Sunteți pe pagina 1din 76

OVARUL

Dr. Corina Lichiardopol

Anatomie, fiziologie
Insuficiena ovarian prematur
Sindromul Turner, triplo X
Sindromul ovarelor polichistice
Infertilitatea endocrin feminin
1
Menopauza
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

OVARUL
organ pereche, ovoid 2-5cm/ 1,5-3cm/ 0,5-1,5cm; 10-20g
ataat de ligamentul larg prin mezovarium
Structura ovarului
cortex - epiteliul germinal, foliculi
medulara - strom
hil - nervi, vase i celule hilare
secret androgeni
Funciile ovarului
hormonogenetic
gametogenetic

2
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

Foliculii ovarieni

Unitatea funcional a ovarului; ovocit, celule

granuloase, tecale

Dezvoltarea foliculilor pn la foliculul antral

este controlat de mecanisme intraovariene

Dezvoltarea foliculilor antrali depinde de FSH

Aciunea peak-ului de LH asupra foliculului matur

De Graaf determin ovulaia

3
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
Corpul galben
Provine din foliculul dominant, dup ovulaie
- celulele granuloase se transform n celule granuloase luteinice
- celulele tecale se transform n celule tecale luteinice
- celule K (macrofage)

Durat de via 14+2 zile apoi se transform n corp albicans


Dac se produce fecundaia, sub aciunea hCG corp galben de sarcin
4
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

STEROIDOGENEZA OVARIAN

colesterol

progestageni -21 atomi carbon

androgeni 19 atomi carbon

estrogeni -18 atomi carbon

5
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

Ipoteza dou celule-doi gonadotropi


Receptorii pentru gonadotropi
membranari, cuplai cu proteina G
Receptorul FSH exclusiv la nivelul
celulelor granuloase stimuleaz
aromataza
Receptorul LH apare la nivelul
celulelor granuloase preovulator
(indus de FSH) stimuleaz ovulaia
Receptorul LH
- la nivelul celulelor tecale i
interstiiale stimuleaz producia de
androgeni
- la nivelul CG - progesteron
6
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

Steroidogeneza extraovarian - estrogeni


Aromataza
- esut adipos, fibroblastele din piele
- convertete androstendionul (ovar, CSR) n estron
- estrona se transform n E2 sub aciunea 17HSD1
- important n menopauz, obezitate
Fiziologic
- expresia aromatazei n hipotalamus are
importan pentru reglarea secreiei de
gonadotropi
- n creier - sexualizare
Patologic
- aromataza din esuturi patologice
(cancer mamar, endometrioz) crete concentraia local a E2 7
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

Steroidogeneza extraovarian - androgeni


Androstendionul circulant poate fi convertit n testosteron n esuturile periferice
sub aciunea 17HSD3
DHEA de origine ovarian sau CSR poate fi convertit n androstendion i apoi n
testosteron
T sub aciunea 5 reductazei se
transform m DHT (cel mai puternic
androgen) poate genera virilizare
- 5 reductaza tip1 piele, ficat
T se poate aromatiza n E2 (relevan
n cancerul mamar, endometrial cu
creterea concentraiei locale)

8
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
Rata producerii (PR), rata secreiei (SR), rata clearance-ului
metabolic (MCR) i concentraia normal a steroizilor sexuali
Steroid Reproductive MCR (L/day)PR (mg/day) SR Reference Values
Hormone Phase (mg/day)
Men Testes
Androstenedione 2200 2.8 1.6 2.8-7.3 nmol/L
Testosterone 950 6.5 6.2 6.9-34.7 nmol/L
Estrone 2050 0.15 0.11 37-250 nmol/L
Estradiol 1600 0.06 0.05 <37-210 pmol/L
Estrone sulfate 167 0.08 Insignificant 600-2500 pmo/L
Women Ovary
Androstenedione 2000 3.2 2.8 3.1-12.2 nmol/L
Testosterone 500 0.19 0.06 0.7-2.8 nmol/L
Estrone Follicular 2200 0.11 0.08 110-400 pmol/L
Luteal 2200 0.26 0.15 310-660 pmol/L
Postmenopausal 1610 0.04 Insignificant 22-230 pmol/L
Estradiol Follicular 1200 0.09 0.08 <37-360 pmol/L
Luteal 1200 0.25 0.24 699-1250 pmol/L
Postmenopausal 910 0.006 Insignificant <37-140 pmol/L
Estrone sulfate Follicular 146 0.1 Insignificant 700-3600 pmol/L
Luteal 146 0.18 Insignificant 1100-7300 pmol/L
Progesterone Follicular 2100 2 1.7 0.3-3 nmol/L
Luteal 2100 25 24 19-45 nmol/L
9
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

Transportul steroizilor
97% din E, P, T , cortizol circul legai de proteine transportoare sintetizate n ficat
- SHBG i albumina transport E, T
Factori care influeneaz legarea steroizilor
- CBG i albumina transport P, cortizol Binding
Legarea influeneaz biodisponibilitatea Factors and Endocrine Capacity
Status SHBG CBG
hormonilor Exogenous estrogen

Pregnancy
Metabolizare: hidroxilare, sulfatare,
Exogenous androgens
glucuronoconjugare Anabolic steroids NC
Synthetic progestins (androgenic NC
properties)
Thyroid hormone
(hyperthyroidism)
Prolactin (hyperprolactinemia) NC

Growth hormone (acromegaly) NC

Old age (men) NC


Postmenopausal
Obesity NC
10
Hyperinsulinemia
Metabolizarea estrogenilor
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

MECANISMUL DE ACIUNE AL HH STEROIZI (SPECIFIC)


Acioneaz pe receptori nucleari
- E pe Er, ER
Acioneaz pe receptori citoplasmatici
- P pe PRA i PRB
- T pe AR
Mecanismul de aciune
- hormonul ptrunde n celul i se leag de
receptorul specific formnd un complex
hormon-receptor
- complexul H-R sufer transformri conformaionale (de exemplu dimerizarea)
disociaz de heat shock proteins (HSP) i este fosforilat
- complexul HR se leag de secvene ADN specifice (elemente de rspuns hormonal
declannd transcripia genelor int)
- interacioneaz cu molecule - coactivatoare 11
- corepresoare
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

MECANISMUL DE ACIUNE AL HH STEROIZI

Rspunsul depinde de:

- nivelul plasmatic al hormonului

- disponibilitatea intracelular ex.: aromatizare,

transformarea T n DHT

- numrul receptorilor:

- upregulation: ex. E2 induce expresia PR

- down regulation

- rata degradrii receptorilor

12
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

MECANISMUL DE ACIUNE AL HH STEROIZI

Nespecific (efecte nongenomice) pe receptori membranari

- E2 stimuleaz NOS vasodilataie

- P stimuleaz mobilitatea

i reacia acrozomal a

spermatozoizilor

- E i T inhib apoptoza

Mecanisme nongenomice de aciune ale hh steroizi13


ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

EFECTELE FIZIOLOGICE ALE HH OVARIENI

Efecte asupra glandei mamare

E- proliferarea sistemului ductal

P creterea acinilor i a stromei

androgenii efect inhibitor

E, P, PRL i lactogenul placentar

lactaie

(efect permisiv Gh, Ins, T4, cortizol)

14
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

EFECTELE FIZIOLOGICE ALE HH


OVARIENI
Efecte uterine
dimensiuni, contractilitate;

la pubertate E creterea uterului, forma din

cilindric devine piriform

endometru - pars basalis (C)


Endometru faz proliferativ
- pars functionalis (B) ce conine

glandele endometriale (A)

- E efect proliferativ

- P efect secretor

P decidualizarea, implantarea, meninerea


sarcinii Endometru faz secretorie
15
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

EFECTELE FIZIOLOGICE
ALE HH OVARIENI
Diferenierea sexual pubertar
Androgenii suprarenali i gonadici
induc pubarha

E induc telarha, menarha

Efecte osoase

Promoveaz creterea liniar;


nchid cartilajele de cretere

Stimuleaz apoziia de mas


osoas n adolescena cu achiziia
peak bone mass

Meninerea masei osoase dup 16


ncheierea creterii
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

EFECTELE FIZIOLOGICE ALE HH OVARIENI

Efecte asupra SNC

Asupra HT i HF

- E exercit feedback pozitiv i negativ

- E stimuleaz celulele lactotrope s produc PRL

- P exercit feedback negativ

Efecte nervos centrale

- E - comportamentul sexual

- P - reglarea temperaturii

- n doze mari efect hipnotic, inhib centrii respiratori

17
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

EFECTELE FIZIOLOGICE ALE HH OVARIENI


Efecte metabolice ale estrogenilor
- scad lipemia, LDL colesterol (rol antiaterogen)
- cresc HDL colesterol, TG
- efect antiandrogen, vasodilatator (NO)
Alte - la nivel hepatic cresc sinteza de proteine transportoare TBG, SHBG, CBG
- cresc sinteza factorilor coagulrii
- inhib eritropoeza
- efect trofic tegumentar (antagonizeaz androgenii)
- retenie hidrosalin
Efecte metabolice ale progesteronului
- reduc sensibilitatea la insulin
- cresc LDL, scad HDL (proaterogen)
Alte - scad reabsorbia sodiului

- competiioneaz cu androgenii la nivelul foliculului pilos i glandelor sebacee


18
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

CONTROLUL NEUROENDOCRIN AL CICLULUI MENSTRUAL


Prima zi a menstrei marcheaz nceputul fazei foliculare
Durat 25-35 zile (medie 28) pe baza lungimii variabile a fazei foliculare; faza
luteal este mai constant (10 pn la 16 zile n 95% din cicluri)
n faza folicular se recruteaz foliculii sub aciunea FSH
- nivelul E2 crete
- cnd nivelul E2 este 360-500pg/ml
timp de 36 ore declaneaz feedback la estrogeni

peak LH

ovulaie

19
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
INSUFICIENA OVARIAN PREMATUR
Definiie - insuficien ovarian primar (hipergonadotrop) ce apare sub 40 de ani;
spectrul clinic variaz de la amenoree primar (absena menarhi) la depleie
prematur a foliculilor ovarieni cu amenoree secundar
Prevalena - 5-10% din femeile evaluate pentru amenoree
- 1: 10000 pn la 20 ani
- 1: 1000 pn la 30 ani
- 1: 100 pn la 40 ani
Majoritatea sunt forme sporadice, dar exist i forme
familiale (4-31%) autozomal dominante i X linkate
Etiologie congenital i dobndit; idiopatic
Dobndit: - iatrogen - ovariectomie
- chimioterapie (n special ciclofosfamid)
- radioterapie (400-800 rads)
- autoimun - izolata sau n cadrul poliendocrinopatiilor 20
- infecioas: virus urlian, herpes, cytomegalovirus
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
INSUFICIENA OVARIAN PREMATUR sindrom BPES

Cauze congenitale
aberaii numerice ale cromozomului X: sindrom
Turner (pur sau mozaic), sindrom triplo X
deleii ale cromozomului X
mutaii ale unor gene X linkate: POF1 (Xq26-28), POF2A (Xq22)
- DIAPH2, POF2B (Xq21), POF4 (Xp11.2) - BMP15, ATRX (ataxie telangiectazie)
premutaia FMR1 (Xq27.3) gen responsabil de sindromul X fragil (macroorhitie i
retard mintal) la sexul masculin
mutaii ale unor gene autozomale implicate n dezvoltarea ovarului
- FOXL2 (POF3) 3q22 - sindromul blefarofimoz, ptoz, epicantus inversus (BPES)
mutaii ale genelor ce codific gonadotropii (foarte rare) i receptorii lor
mutaii ale genelor implicate n steroidogeneza ovarian:
- 3BHSD2,CYP17,CYP19
- StAR
sindromic: galactosemie, pseudohipoparatiroidism (mutaii GNSA), gene implicate n
repararea ADN (sindrom Nijmegen, Cockayne, Werner),leucodistrofie(EIF2),deficit
fosfomanozmutaza(PMM2) 21
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

INSUFICIENA OVARIAN PREMATUR


Tablou clinic

spectru larg de la lipsa sexualizrii pubertare cu


amenoree primar; statur mic n sindromul Turner;
mare n disgenezia gonadal XX datorit nchiderii
tardive a cartilajelor de cretere

Amenoree secundar (majoritatea cazurilor) + simptome


de menopauz + infertilitate

debut insidios sau brusc Pacient cu IOP 28 ani

Cariotip 46,XX

22
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

INSUFICIENA OVARIAN PREMATUR


Diagnostic pozitiv
hormonologic: hormonii ovarieni (E2, inhibin, progesteron) scad i nu cresc
dup stimularea cu hCG
- gonadotropii cresc (FSH > 30UI/l - 2 determinri la interval de 3 luni)
- AMH i inhibina B sczute
morfologic - ecografie genital- hipoplazia uterului, aspect prepubertar n
formele cu amenoree primar
- laparoscopie - ovare atrofice
genetic - cariotip; diagnostic molecular

23
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

INSUFICIENA OVARIAN PREMATUR


Diagnostic diferenial
amenoreea primar - absena uterului (sindrom Rokitanski Kuster Hauser Mayer)
atrezie vaginal, imperforaie himenal
rezisten complet la androgeni
amenoreea secundar:
-sarcin,
- hipogonadism hipogonadotrop
funcional (amenoree de stress, de exerciiu, n afeciunile tiroidei, CSR)
lezional (tumori, traumatisme, infecii la nivelul HT, HF)
hiperprolactinemie
hiperplazia adrenal congenital
ovar polichistic - gonadotropi normali, androgeni crescui
sinechie uterin
24
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

INSUFICIENA OVARIAN PREMATUR


Tratamentul
substituie estroprogestativ la femeile nehisterectomizate (de preferat preparate cu
estradiol + progestativ - Cicloprogynova, Angeliq, Femoston, Activelle); la
histerectomizate se poate administra estradiol (Estrofem, Climara plasturi)
trateaz simptomele vasomotorii
previne atrofia tractului genital
menine masa osoas
tratamentul infertilitaii
prezervare de esut ovarian nainte de radioterapie, chimioterapie
FIV cu oocit donat

25
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
SINDROMUL TURNER
Definiie - sindrom determinat de
haploinsuficiena genelor de pe
cromozomul X (absena parial sau
total a unui cromozom X) caracterizat
prin fenotip feminin, insuficiena
ovarian primar, hipostaturalitate i
stigmate somatice
Incidena - 1: 2500 nou nscui vii de sex feminin; 1% din zigoi (97% din
embrionii cu cariotip 45,XO se pierd n primele 3 luni de sarcin)
Etiologie - nondisjuncia cromozomilor X (sau pierderea unui cromozom X n
cursul gametogenezei (45,XO pur)
erori mitotice la nivelul zigotului (genereaz mozaicisme sau 45,XO pur dac se
pierd liniile celulare complementare)
cromozomi X anormali - deleii Xp, izocromozomi Xq, Xring 26
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

SINDROMUL TURNER
Tablou clinic
prenatal - ntrziere a creterii intrauterine (IUGR) Nou nscut pterigium colli, urechi
jos implantate, malformate
higrom al gtului
malformaii cardiace i renale
la natere - greutate mic 2500g
stigmate

29 sptmni higrom al gtului 27


ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

SINDROMUL TURNER
Tablou clinic
n copilrie - hipostaturalitate, stigmate
la pubertate - lipsa dezvoltrii glandei mamare
amenoree primar
n cazul mozaicismelor - dezvoltarea
pubertar normal urmat de amenoree
secundar

Limfedem 28
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

SINDROMUL TURNER
Stigmate somatice
facies triunghiular, inserie joas a prului pe frunte i
ceaf, urechi jos implantate, malrotate, gt palmat
(pterigium colli)
torace n scut cu areole mamare distanate
cubitus valgus
scurtarea metacarpianului III (semn Archibald)
pumn n baionet (semn Madelung)
distrofia platoului tibial intern (semn Kossowitz)
unghii hipoplazice, hiperconvexe

29
Inserie joas a prului pe ceaf
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
SINDROMUL TURNER
Malformaii cardiovasculare
anomalii ale circulaiei limfatice (limfedem, pterigium, unghii)
anomalii cardiovasculare: coarctaie de aort, valv aortic bicuspid (evolueaz
spre stenoz sau insuficien aortic), prolaps de valv mitral
Malformaii renale - malrotaii, duplicaii pieloureterale, agenezie renal
unilateral, rinichi n potcoav, rinichi polichistic

30
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

SINDROMUL TURNER
Hipostaturalitatea

nlime final 145cm datorit

haploinsuficienei SHOX (Xp)

lipsei saltului statural pubertar

Insuficien ovarian

pentru structurarea ovarului normal - necesari 2 cromozomi X

depleie accelerat a foliculilor ovarieni ovare streak

lipsa estrogenilor - hipoplazia OGI, lipsa dezvoltriii glandei mamare


31
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

SINDROMUL TURNER
Patologie asociat
Scolioz
Otite medii repetate; hipoacuzie
neurosenzorial
Exces ponderal, sindrom metabolic
Diabet zaharat
Tiroidit cronic autoimun
Hipertensiune arterial
Diagnostic prenatal
Triplul test: alfafetoprotein i estriol , hCG (trimestrul II)
Cariotip - lichid amniotic (dup 11 sptmni)
- viloziti coriale (la 8 sptmni)
Ecografie fetal (trimestrrul II) IUGR, poli sau oligohidramnios, higrom al gtului,
malformaii cardiovasculare i renale
32
n copilrie cariotip la fetiele cu hipostaturalitate
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

SINDROMUL TURNER
Diagnostic pozitiv
Citogenetic: cariotip 45,XO sau mozaicism (45,XO/46,XX)
variante: 46,XXp-, 46,Xxqi, 46,XXr
- cromatina Barr absent n sindromul Turner pur (45,XO)

33
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

SINDROMUL TURNER
Diagnostic pozitiv
Hormonologic hipogonadism hipergonadotrop
(E2 sczut; FSH, LH crescui)
Morfologic ecografic hipoplazia uterului,
ovarele nu se vizualizeaz
Radiografie carpian scurtarea
metacarpianului IV

Diagnosticul malformaiilor cardiovasculare: ecografie, RMN


Diagnosticul malformaiilor renale: ecografie, urografie, uroculturi repetate
Diagnosticul patologiei asociate: TSH, ATPO, glicemie, lipidogram , audiogram,
monitorizarea tensiunii arteriale 34
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

SINDROMUL TURNER
Tratamentul
Tratamentul hipostaturalitii hormon de cretere (GH) obinut prin recombinare
genetic 0,054microg/kgc s.c./zi
- asigur obinerea masei osoase maxime
- se administreaz pn la nchiderea cartilajelor de cretere sau pn cnd creterea
se reduce la 2cm/an
Tratamentul insuficienei ovariene substituie estroprogestativ
- se iniiaz cu doze mici de estrogeni (5gEE/zi sau 0,125mg estrogeni conjugai
sau 0,5mgE2/zi) la pubertate 1-2 ani apoi se administraz estroprogestative (CO,
HRT) pn la 45-50 ani
- induce i menine caracterele sexuale secundare, troficitatea tractului genital, masa
osoas
Tratamentul malformaiilor chirurgical, medical
Tratamentul patologiei asociate 35
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
SINDROMUL TRIPLO X
Definiie sindrom generat de prezena
unui cromozom extranumerar la sexul
feminin (47,XXX) datorit
nondisjunciei

Incidena 1: 1000

Tablou clinic

- Greutate mic la natere

- Retard mintal, clinodactilie

- Funcia ovarian

- normal (dar pot avea descendeni

cu cromozom X extranumerar)
36
- anormal pubertate tardiv, IOP
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

SINDROMUL DE OVAR POLICHISTIC VIRILIZANT


Etiologia hiperandrogenismului
Definiie tulburare
multisistemic, reproductiv i
metabolic, caracterizat prin
hiperandrogenism, tulburri de
ciclu menstrual (anovulaie
cronic), infertilitate i ovare cu
aspect polichistic, iar metabolic
prin tendina la obezitate,
insulinorezisten, dislipidemie.

37
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
SINDROMUL DE OVAR POLICHISTIC VIRILIZANT
Criteriile Rotterdam (2003) dou din urmtoarele
Oligo/anovulaie

Semne clinice i biochimice de hiperandrogenism

Aspect ecografic polichistic al ovarelor (volum > 10ml; >12 foliculi sub 1cm)

la paciente la care s-au exclus alte cauze de hiperandrogenism

38
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
SINDROMUL DE OVAR POLICHISTIC
VIRILIZANT
Tablou clinic
Hirsutismul pr terminal la nivelul buzei superioare,
menton, submenton, pretragian, linia alb, brae, coapse ,
presacrat (sindromul de virilizare exces mare de androgeni,
asociaz hirsutismul cu alopecie temporal, ngroarea vocii,
involuia glandei mamare, creterea masei musculare,
clitoromegalie)

- scor Ferrimann Gallway peste 6

Anomalii menstruale (75%)

- menarha apare mai devreme

- bradimenoree; 20% amenoree secundar

39
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
SINDROMUL DE OVAR POLICHISTIC
VIRILIZANT
Tablou clinic
Infertilitate, rat crescut de avort spontan

Obezitate 50% din paciente; distribuie

android (abdominal) a esutului adipos

Tulburri metabolice

- insulinorezisten (20-40%); poate duce la DZ Acanthosis nigricans

- dislipidemie

Alte manifestri cutanate acnee, seboree

Acantozis nigricans

40
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
SINDROMUL DE OVAR POLICHISTIC
VIRILIZANT
Fiziopatologie
Creterea frecvenei i amplitudinii pulsurilor GnRH - LH
Aromatizarea excesului de androgeni genereaz estrogeni ce
exercit feedback(+) i cresc LH
Anovulaia cronic deficit P (P ncetinete pulsatilitatea
GnRH)
Androgenii n exces mpiedic feedback-ul negativ exercitat
de E2, P
Teaca foliculilor se hiperplaziaz i secret androgeni sub
aciunea LH; androgenii scad SHBG mrindu-i
biodisponibilitatea
Insulina are efect LH like asupra celulelor tecale
Celulele granuloase sunt mai sensibile la FSH (insulin,
IGF2)
Crete numrul foliculilor (prin aciunea insulinei i IGF2)
dar acetia au cretere i dezvoltarea defectuoas, nu ajung la 41
maturare i degenereaz chistic
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
SINDROMUL DE OVAR POLICHISTIC VIRILIZANT
Genetica

Gene candidate implicate n sinteza i aciunea steroizilor, secreiei de gonadotropi,


metabolismului glucidic, receptorul pentru dopamin, calpaina 10, leptina, fibrilina 3

Predispoziie fetal

- expunere la androgeni

- SGA

Predispoziie prepubertar

- pubarha prematur

- obezitatea

42
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
SINDROMUL DE OVAR POLICHISTIC VIRILIZANT
Consecine pe termen lung

Hiperplazie endometrial (efect estrogenic) cancer endometrial

- lipsa progesteronului

- creterea androstendion aromatizare n estrogeni

- obezitate cu creterea aromatizrii

Diabetul zaharat

Dislipidemie - colesterolul, LDL,

TG; HDL

HTA crete riscul de 4 ori

Creterea riscului cardiovascular

43
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
SINDROMUL DE OVAR POLICHISTIC VIRILIZANT
Diagnostic pozitiv
Hormonologic cresc testosteronul (free T), androstendionul i DHEAS,
17hidroxiprogesteronul (pn la 3ng/ml; peste ridic suspiciunea de CAH nonclasic)

- SHBG sczut

- crete LH i raportul LH/FSH (normal 1:2)

- PRL uor crescut la 20-40%

Metabolic dislipidemie, TTOG, insulinemie,

HOMA-IR

Morfologic

- ecografic aspect polichistic

- ovare mrite fr aspect polichistic

sugereaz hipertecoza
44
Diagnostic diferenial cortizol, ACTH, test de stimulare cu ACTH
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

SINDROMUL DE OVAR POLICHISTIC VIRILIZANT


Tratament

Obiective: inhibarea produciei de androgeni, blocarea aciunii androgenilor, reducerea


hiperinsulinemiei, inducerea ovulaiei

Contraceptive orale - suprim steroidogeneza ovarian (DIANE-35 conine ciproteron acetat

ce inhib 5 reductaza)

- cresc SHBG i legarea androgenilor

- previn hiperplazia endometrial

Antiandrogeni - Spironolactona, Flutamid blocheaz AR

- Ciproteron, Finasterid inhib 5 reductaza

Creterea senzitivitii la insulin: Metformin, tiazolidindione

Inducerea ovulaiei: - Clomifen, FSH, LH;

- chirurgical - rezecie cuneiform de ovar 45


ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
INFERTILITATEA ENDOCRIN FEMININ
Definiie incapacitatea de a concepe dup un an de via sexual neprotejat

primar (nici o sarcin n antecedente) Fertilitatea n funcie de vrst

secundar (cel puin o sarcin)

reversibil, spre deosebire de sterilitate

crete cu vrsta; recomandabil la

femeile peste 35 ani evaluarea s

se fac dup 6 luni, iar la cele

> 40 ani imediat

fecundabilitate - probabilitatea de a obine o sarcin n cursul unui ciclu menstrual


(normal 25%)

fecunditate - probabilitatea de a obine un nou nscut viu/ciclu


46
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
INFERTILITATEA ENDOCRIN FEMININ
Prevalena afecteaz 10-15% din cupluri
feminin 37%
masculin 8%
ambii parteneri 35%
idiopatic 5%
15% din cupluri dobndesc sarcina n cursul evalurii

47
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
INFERTILITATEA ENDOCRIN FEMININ
Fiziologia infertilitii Polip endometrial - histeroscopie

anomalii n producerea oocitelor (anovulaie, depleie


folicular)
anomalii ale tractului reproductiv afectnd transportul
spermei, oocitului i embrionului (factori tubari, uterini,
cervicali, peritoneali)
anomalii ale implantaiei (factori embrionari, endometriali)
anomalii n producerea spermatozoizilor
anomalii ale tractului reproductiv masculin
condiii complexe - factori imunologici
Uter n T - histerosalpingografie

Histerosalpingografie 48
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
INFERTILITATEA ENDOCRIN FEMININ
ETIOLOGIE
1. Cauze hipotalamice
PET - histiocitoz
1.1 Leziuni
defecte n structuralizarea HT
tumori: craniofaringiom, germinom, gliom, chist
arahnoid, metastaze
traumatisme accidentale i chirurgicale
infecii - meningite, meningoencefalite
cauze vasculare - sicklemie, accidente vasculare

afeciuni infiltrative: sarcoidoz, histiocitoz X, hemocromatoz

1.2 Funcional (vezi amenoreea funcional HT) 35% din cazuri


stress, exerciii fizice intense, malnutriie, anorexie nervoas, boli cronice

1.3 Idiopatic 49
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
INFERTILITATEA ENDOCRIN FEMININ
2. Cauze hipofizare

defecte n structuralizarea HF

tumori secretante i nesecretante;

de vecintate cu efect de mas

seciunea tijei, empty sella

traumatisme

afeciuni granulomatoase
MRI Sheehan syndrome
afeciuni infiltrative

necroz postpartum (sindrom Sheehan); apoplexie HF

hipofizit limfocitar autoimun

iradiere 50
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
INFERTILITATEA ENDOCRIN
FEMININ Ooforit cu citomegalovirus

3. Cauze ovariene (50%)


3.1. Congenitale
disgenezie ovarian (sindrom Turner,
disgenezie ovarian pur)
defecte ale receptorilor pentru gonadotropi
defecte enzimatice n biosinteza steroizilor

3.2. Dobndite
iatrogene: ovariectomie, chimioterapie,
citostatice
infecii i inflamaii
autoimunitate
hiperandrogenism, ovar polichistic;
hipertecoz 51
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
INFERTILITATEA Uter septat RMN T2
ENDOCRIN FEMININ
4. Alte cauze
pot afecta producia, metabolismul,
receptivitatea la hormonii axei
reproductive sau pot genera
hiperprolactinemie
boli endocrine
- hiper i hipotiroidism
- hiper i hipocorticism, CAH
boli nonendocrine: AIDS, insuficien
hepatic, renal (efectul bolii sau
tratamentelor aplicate)
52
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

INFERTILITATEA
ENDOCRIN
FEMININ
Clasificarea etiologic (WHO)

WHO I - hipogonadism

hipergonadotrop

WHO II - disfuncie ovarian cu

estrogeni prezeni

WHO III - hipogonadism

hipogonadotrop

53
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

EVALUAREA
CUPLULUI INFERTIL
Anamneza
viaa sexual - frecvena, mijloace
contraceptive, sarcin n
antecedente (cu acelai sau cu alt
partener)
antecedente personale patologice,
tratamente urmate
expunere la radiaii, substane
chimice, disruptori endocrini
fumat, consum de alcool (> 12g/zi)
partenera: vrsta la menarh,
caracterele ciclurilor menstruale
54
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
EVALUAREA CUPLULUI INFERTIL
Examen fizic

starea de nutriie - subponderalitate < 18,5kg/m2

- supraponderalitate 25-29,9kg/m2

- obezitate > 30kg/m2

bilanul caracterelor sexuale secundare

organele genitale externe i interne

partenera - curba temperaturii bazale

(to crete cu cteva zecimi de grad n

faza luteal; documenteaz prezena

ovulaiei)

55
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
EVALUAREA CUPLULUI INFERTIL
Spermograma
volum, pH, nr/ml, mobilitate, morfologie

prezena leucocitelor - spermocultur, examen urologic

azoospermie - biopsie testicular - difereniaz


azoospermia de cauz urologic (tract obstruat) de cea
adevrat (cariotip, deleii ale cromozomului Y,dozare
testosteron, FSH, LH, PRL, imagistic)

TESE

56
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
EVALUAREA CUPLULUI INFERTIL
Documentarea ovulaiei

P n faz luteal > 10ng/ml

rezerva folicular - FSH (ziua 3 < 10mUI/ml

- inhibina B

- AMH
Mucus cervical
examenul glerei cervicale
Mucus cervical - frotiu
examenul citohormonal vaginal

test postcoital

dozarea anticorpilor antispermatici

57
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
EXPLORAREA INFERTILITII ENDOCRINE FEMININE
Diagnostic hormonologic: FSH, LH, PRL

Teste de explorare dinamic n hipogonadismul secundar (gonadotropi normali sau

sczui)

- Clomifen citrat 50mg x 2/zi x 5 zile - cresc gonadotropii n disfuncia hipotalamic

i apare ovulaie; negativ n cazul leziunilor

- Testul cu gonadoliberin - pozitiv n leziunile HT sau ale tijei

- negativ n leziunile HF

- Testul cu E - verific feedback-ul pozitiv la estrogeni

1mg EE. determin peak de LH i ovulaie 58


ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
TRATAMENTUL INFERTILITII ENDOCRINE
Tratament etiologic
Prezervarea de oocite nainte de Rxterapie,
chimioterapie
Mijloace de tratament
Msuri igienodietetice pentru normalizarea
greutii
Renunarea la fumat
CLOMIFEN - indicat n special n WHO II
(estrogeni prezeni)
- SERM; leag receptorii HT pentru E2 blocnd
feedback-ul negativ exercitat de E2 cu creterea GnRH
- 50-100 mg/zi x 5 zile/ciclu ncepnd cu ziua 3-5
- nu se folosete > 12 cicluri
- R.a. - crete riscul de tumori ovariene, bufeuri, dureri anexiale, grea, cefalee, tulburri
59
vizuale
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

TRATAMENTUL INFERTILITII ENDOCRINE FEMININE

Clomifenul se poate asocia cu:

glucocorticoizi; la femeile cu DHEAS peste 2g/ml

0,5mg/zi DXM - scade LH i producia SR de androgeni

5mg Prednison - la femeile cu CAH

pretratamentul cu estroprogestative

FSH (Puregon, Gonal F, Bravelle)

sau FSH/LH (Luveris, Repronex)

Metformin 500mg x 3/zi la femei cu hiperinsulinemie i ovare polichistice 60


ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

TRATAMENTUL INFERTILITII ENDOCRINE FEMININE


Inhibitorii de aromataz - blocheaz sinteza E2, reduc feedback-ul negativ

la E2 crete FSH

de elecie la femei cu antecedente de cancer estrogen dependent

Letrozol (Femara) 2,5-7,5mg/zi

Anastrozole 1mg/zi

Gonadotropi - la femeile WHO I, sau cele la care nu s-au obinut rezultate cu


Clomifen

rFSH (Puregon, Gonal F, Bravelle) 75-150mUI/zi din ziua 2-4 (n monoterapie la


femeile cu ovar polichistic)

rFSH + LH 75UI/75UI (Luveris, Repronex)


61
hCG (Pregnyl, Ovidrel) 5000UI/zi 1-2 zile cnd foliculul a ajuns la 2cm
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

TRATAMENTUL INFERTILITII ENDOCRINE FEMININE


Gonadoliberin administrat pulsatil la 90

min n doz de 75-100ng/puls la femeile WHO I

Bromocriptin - la femeile cu hiperprolacti-

nemie 2,5-7,5mg/zi; macroprolactinoamele au

risc de cretere n cursul sarcinii 10%

Tehnici de fertilizare

IUI - inseminare intrauterin de sperm

GIFT - transfer intratubar de gamei

IVF-ET - fertilizare in vitro cu transfer

de embrion
62
se poate apela la donare de oocite
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

MENOPAUZA
Menopauza - ultima menstruaie; marcheaz declinul vieii reproductive feminine
perimenopauza - simptome vasomotorii i tulburri ale ciclului menstrual apar cu
civa ani nainte de menopauz
postmenopauza - perioada de dup ultima menstruaie
creterea duratei de via - 1/3 dup menopauz

63
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
MENOPAUZA
Vrsta la menopauz 50-52 ani
factorii genetici sunt responsabili n proporie de 87%
apare mai devreme n contextul unui status socioeconomic precar, malnutriiei,
dietei vegetariene, la fumtoare, altitudine
- factori etnici - la femei afroamericane hispanice, se instaleaz mai devreme
fa de caucaziene
apare mai trziu la multipare

64
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

MENOPAUZA
Fiziopatologie
1. Pierderea receptivitii ovariene la stimularea
gonadotrop
2. Scderea numrului foliculilor prin creterea
ratei atreziei i disfunciei foliculare (rata
accelerat de atrezie la 37-38 ani)
- insuficien gametogenetic - precede cu >
10 ani menopauza
scderea secreiei de inhibin n faza
folicular
creterea FSH
reducerea fecunditii

Valorile FSH, E2, inhB,A,,LH i P la femei 20- 65


34 ani (rou) fa de femei 35-46 ani (verde)
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
MENOPAUZA Stadiile mbtrnirii reproductive
Fiziopatologie
n perimenopauz apar:
menstre neregulate, cicluri anovulatorii
cu maturare neregulat a foliculilor
crete secreia de E2 n faza folicular
precoce
progesteron normal sau sczut
diagnostic diferenial: fibromatoza
uterin, polipi, hiperplazie endometrial,
cancer endometrial Foliculii ovarieni n ontogenie
simptome vasomotorii datorate
fluctuaiilor hormonale
scderea fertilitii
creterea FSH n ziua a 3-a reflect
scderea marcat a prognosticului de
sarcin; scderea inhibinei B i AMH
reflect rezerva folicular diminuat
66
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

MENOPAUZA Valori hormonale n postmenopauz

Fiziopatologia menopauzei
foliculii mbtrnii devin rezisteni la FSH i
prin urmare scade inhibina B i estradiolul
cresc FSH i LH peste 20mUI/ml prin
scderea feedback-ului negativ
crete LH stimulare stromal cu
producerea de androstendion (virilizare)
androstendion-ul se aromatizeaz n estron
(estrona sulfat este estrogenul circulant
predominant la menopauz)
aromatizare extraovarian - esut adipos
(relevan n obezitate), ficat, muchi, os,
mduv osoas, fibroblaste, foliculul pilos
SHGB scade determinnd nivel mai mare al
67
T liber
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
MENOPAUZA Effects of Estrogen on Brain Function
Tablou clinic - sistemul nervos Organizational actions
central Effects on neuronal number, morphology, and connections
occurring during critical stage of development
Episoade vasomotorii (bufeuri) - la 75%; Neurotrophic actions
la 10-15% severe Neuronal differentiation
- disiparea cldurii prin vasodilataie, Neurite extension
Synapse formation
diaforez cu scderea temperaturii Interactions with neurotrophins
centrale (dereglarea termostatului HT Neuroprotective actions
prin modificarea catecolaminelor Protection against apoptosis
centrale) Antioxidant properties
Anti-inflammatory properties
tulburri ale somnului Augmentation of cerebral blood flow
depresie Enhancement of glucose transport into the brain
Blunting of corticosteroid response to behavioral stress
declin cognitiv Interactions with neurotrophins
crete riscul de apariie al demenei Effects on neurotransmitters
Acetylcholine
Alzheimer Noradrenaline
Serotonin
Dopamine
Glutamate
-Aminobutyric acid
Neuropeptides
Effects on glial cells
Effects on proteins involved in Alzheimers disease
Amyloid precursor protein
Tau protein
Apolipoprotein E
68
Adapted from Henderson VW: Estrogen, cognition, and a womans risk of Alzheimers disease. Am J Med
103 (suppl 3A): 11-18, 1997.
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

MENOPAUZA
Tablou clinic - scderea colagenului

n primii 5 ani se pierde 30% din


colagenul din piele

scade troficitatea pielii

atrofia mucoasei vaginale, a vezicii


urinare i uretrale prolaps genital,
incontinen urinar, prurit, dispareunie

Modificare pH urinar cu creterea


riscului de infecii

Involuia uterului i glandelor mamare


69
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

MENOPAUZA
Tablou clinic - osteoporoza
pierderea de mas osoas, n special la
nivelul osului trabecular ncepe din
premenopauz - 2,5% pe an
35% din femeile caucaziene dezvolt
osteoporoz dup menopauz, cu creterea
riscului de fractur - 40%
DXA, CT cantitativ Valorile scorului T (DXA)
- scorul T msoar numrul DS fa de
femeile de 20 de ani
markeri ai turnoverului osos
resorbie: crosslaps, hidroxiprolina
urinar
formare: osteocalcin, fosfataza alcalin
70
osoas
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol
MENOPAUZA
Osteoporoza
E2 n asociere cu GH, IGF1 asigur dublarea masei
osoase la pubertate pentru atingerea masei osoase
maxime (peak bone mass)
estrogenii - supreseaz activitatea osteoclastelor
inducnd apoptoza lor
stimuleaz osteoblastele
inhib producerea de citokine proinflamatorii
(IL-1, IL-6, TNF) ce stimuleaz resorbia
cresc producia de TGF ce inhib resorbia
se pierde n special mas trabecular (20-30%) i
mai puin cortical (5-10%) n primii 4-8 ani dup
menopauz

71
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

MENOPAUZA
Efecte cardiovasculare
crete riscul cardiovascular, boala coronarian este
responsabil de 31% din decese la femei dup menopauz
instalarea menopauzei sub 35 de ani crete riscul de infarct
miocardic de 3 ori
crete colesterolul, LDL i scade HDL (profil proaterogen)
apare rezistena la insulin

disfuncie endotelial prin scderea NOS


balana coagulrii se menine 72
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

MENOPAUZA
Efecte ale mbtrnirii

schimbarea compoziiei corporale cu creterea masei adipoase cu 100%,


reducerea masei musculare cu 20-50%

creterea greutaii corporale

reducerea secreiei de insulin

scad GH, PRL, DHEA, androgenii

73
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

TRATAMENTUL MENOPAUZEI
Tratament de substituie hormonal (HRT) indicat la femeile cu simptome
vasomotorii i vulvovaginale, individualizat (aproximativ 5 ani)

efect protectiv, cu reducerea mortalitii cu 30-40% la femeile fr boli


cardiovasculare, previne osteoporoza

riscuri - boala endometrial (monoterapie estrogenic), cancer mamar (terapie EP -


5 ani, RR 1,2-1,6; E reduc riscul), sngerri vaginale, HTA, tromboembolism, risc
de angin pectoral i infarct la femeile cu boal coronarian preexistent

alternativ: SERM (selective estrogen receptor modulators), androgeni, tibolone,


fitoestrogeni

tratamentul osteoporozei

74
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

TRATAMENTUL MENOPAUZEI
Combinations
Hormonal Treatment Available for Oral
CEE + MPA (0.625 mg) + MPA (2.5 or 5 mg)
Postmenopausal Women CEE + MPA (0.45 mg) + MPA (1.5 mg) (not yet available)
Micronized estradiol (1 mg) + norethindrone acetate (0.5 mg)
Ethinyl estradiol 5 g; norethindrone, 1 mg
Estrogens Transdermal
Oral Patch, 0.05 mg estradiol with 140 g or 250 g norethindrone
Oral CEE, 0.3, 0.625, 0.9, 1.25, and 2.5 mg acetate
Piperazine estrone sulfate, equivalent of 0.625, 1.25, and 2.5 mg
Esterified, 0.3, 0.625, 0.9, 1.25, and 2.5 mg Androgens
Micronized estradiol, 0.5, 1, and 2 mg Oral
Transdermal Esterified estrogen and methyltestosterone (0.625/1/25 mg and
Estradiol patches, 0.025, 0.0375, 0.05, 0.75, and 0.10 mg/day 1.25/2.5 mg)
Estradiol gel, 1.5 and 3 mg (not yet available) Transdermal
Patch, 150 g/300 g in development
Vaginal
Cream, CEE (0.0625%), estradiol (0.01%) Bisphosphonates
Estradiol ring, 2 mg; vaginal tablets, 25 g Alendronate, 5 and 10 mg daily; 35 and 70 mg weekly
Parenteral Risedronate, 5 mg
Intramuscular injections should be avoided Etidronate, 200 mg (intermittent)

Progestins Selective Estrogen Receptor Modulators


Oral Raloxifene, 60 mg
Medroxyprogesterone acetate, 2.5, 5, and 10 mg
Norethindrone acetate, 5 mg Others for Osteoporosis
Tibolone, 2.5 mg
Micronized progesterone, 100 and 200 mg Human parathyroid hormone I-34
Vaginal
Micronized progesterone, 100 mg CEE, conjugated equine estrogens; MPA, medroxyprogesterone
Progesterone gel, 4% and 8% acetate.
75
ENDOCRINOLOGIE GINECOLOGIC dr. Corina Lichiardopol

Thank you

76