Sunteți pe pagina 1din 26

FARMACOLOGIA OCITOCICELOR ŞI TOCOLITICELOR

1. OCITOCICELE

Sunt medicamente care stimulează musculatura netedă uterină.


Clasificare:
După modul de acţiune şi utilizările terapeutice, se împart în două categorii:
 Ocitocice folosite pentru inducerea şi susţinerea travaliului
 oxitocina
 prostaglandine
 Ocitocice folosite pentru prevenirea sau oprirea metroragiilor postpartum care acţionează
prin creşterea predominantă a tonusului uterin:
 ergometrina
 metilergometrina

1.1. OCITOCICELE FOLOSITE PENTRU INDUCEREA ŞI SUSŢINEREA


TRAVALIULUI

Oxitocina
Definitie. Este o peptidă neurohipofizară cu rol important în declanşarea travaliului,
obţinută actualmente prin sinteză. nonapeptid ciclic (9AA) – sintetizata ca precursor inactiv la
nivelul nucleului supraoptic si paraventricular in hipotalamus;
• complexul OXITOCINA – NEUROFIZINA este secretat la nivelul glandei pituitare
(neurohipofizar);
• se elibereaza OXITOCINA endogena si la nivelul celulelor luteale ovariene, endometru si
placenta;
Eliberarea este stimulata de dilatatia colului dar si efectul mecanic al suptului sugarului.
Farmacodinamică:
• Acţiune farmacodinamică la nivel uterin:
- creste activitatea motorie uterina ,aceasta diferǎ cu vârsta sarcinii;
- trimestrul III de sarcinǎ, apare o activitate spontanǎ a uterului care creşte progresiv pânǎ la
momentul expulziei fatului;
- Oxitocina exogenǎ poate iniţia şi creşte contractilitatea ritmicǎ în orice moment al
sarcinii, dar dozele variazǎ cu vârsta sarcinii;
- în ultimul trimestru de sarcinǎ, sensibilitatea uterului creşte de 8 ori la Oxitocina (ultimele
9 sǎptǎmâni maximǎ) asociat cu creşterea numǎrului de receptori uterini pe oxitocinǎ.
• Actiune farmacodinamica pe san: creşte si contractilitatea celulelor mioepiteliale din
canalele galactofore.
Mecanism de acţiune: Acţionează asupra unor receptori specifici de pe membrana
celulelor musculare netede uterine, provocând excitarea acestora; este posibil ca la acţiune să
participe şi prostaglandinele, eliberate sub influenţa hormonului. Produce contracţia celulelor
mioepiteliale ale canalelor galactofore, determinând expulzia laptelui din glanda mamară. Se
fixeazǎ pe receptorii specifici => receptorii membranari cu activarea cǎii PLC – PIP2 – IP3 =>
deschid canalele de calciu => mobilizarea Ca din calciosomi => contracţie; oxitocina creşte
producerea localǎ de Pg endogene care vor stimula contracţia uterinǎ.
Farmacocinetică: Se absoarbe rapid şi complet de la locul injecţiei intramusculare; se
absoarbe şi prin mucoasa orală sau nazală, dar concentraţiile sanguine realizate sunt relativ mici.
Este rapid epurată, T1/2 fiind de câteva minute în cazul injectării intravenoase. T1/2 = 3 – 10 minute;
oral, rapid inactivata de sucul gastric, administrare strict parenterala, perfuzabil; metabolizatǎ
de oxitocinaze hepatice şi renale.

Indicatii terapeutice
A. Inducerea travaliului
Se utilizeazǎ strict în situaţia în care se considerǎ cǎ riscul continuǎrii sarcinii la mama şi
fat este mai mare decât inducerea travaliului cu oxitocinǎ exogenǎ:
- ruptura prematurǎ de membrane;
- retardul de creştere intrauterinǎ;
- insuficienţǎ uteroplacentarǎ;
- fǎt mort, malformat;
- preeclampsia/eclampsia?.
Precauţii: se verificǎ maturitatea pulmonarǎ a fǎtului prin raportul lecitinǎ/sfingomielinǎ
în lichidul amniotic > 2.
B. Corecteazǎ dinamica uterinǎ în cazul augmentǎrii travaliului hipotonic nu sunt
necesare doze mai mari de 10 mUI – 20 Mui.
Observaţii şi precauţii:
- travaliul disfuncţional este mai frecvent la nulipare;
- Oxitocina este indicatǎ într-o fazǎ avansatǎ a dilataţiei colului atunci când nu existǎ
disproporţie cefalopelvicǎ, dar travaliul nu avanseazǎ;
Atentie la epiduralǎ (epidurala reduce eliberarea de oxitocina endogenǎ), în faza de mijloc
a travaliului rezultǎ administrarea de oxitocina exogenǎ faciliteazǎ travaliul.
C. Oxitocina postpartum
Utilizatǎ pentru menţinerea/corectarea statusului contractil, a tonusului uterin şi reducerea
nivelului hemoragiei postpartum (hemostatic).
Se dilueazǎ 20 mUI într-un litru de ser fiziologic şi se administreazǎ perfuzabil 10
mUI/minut iniţial, apoi se scade la 1-2 mUI/minut.
Testul de provocare la Oxitocină urmăreşte evaluarea rezervei respiratorii a unităţii feto-
placentare, în sarcina cu risc, la gravide cu diabet, HTA cronică, preeclampsie sau în retardul de
creştere intrauterină. Se introduce Oxitocina în perfuzie intravenoasă, crescând treptat doza până
se obţin contracţii la intervale de 3 – 4 minute, iar monitorizarea activităţii cordului fetal permite
evidenţierea unei eventuale suferinţe fetale, provocată de contracţiile uterine.
Administrarea de Oxitocina se face tinand cont de urmatoarele aspecte:
 folosirea Oxitocinei, mai ales pe cale intravenoasă, pentru inducerea travaliului, impune
prudenţă, fiind un medicament greu de mânuit; de aceea se administreazǎ în perfuzie
intravenoasă lentă, sub controlul strict al dozării, folosind o soluţie glucozată izotonă;
 contracţiile uterine excesive şi modificările ritmului cardiac fetal impun oprirea imediată a
perfuziei Oxiton fiole, intravenos în soluţie diluatǎ (pev) 10 UI/ml;
 ritm de perfuzare: 1 mUI/minut bolus; apoi se creşte cu 1 mUI/minut la fiecare 30 – 40
minute cu repetare; sau 6 mUI bolus apoi se creşte cu 2 mUI/minut la 20 de minute cu
repetare; !!!!! 400 mUI dozǎ totalǎ în primele luni de sarcinǎ în scop abortive;
 Dacǎ doza de 40 mUI/minut nu determinǎ contracţii = travaliu ineficient = STOP
OXITON.
Observaţie: în cazul travaliului eficient la un moment dat doza necesarǎ trebuie sǎ scadǎ.
Este necesarǎ monitorizarea permanentǎ cardiotocograficǎ a fǎtului şi tensiunea arterialǎ
la mamǎ.
Atenţie la hiperstimulare/tetanie – se întrerupe perfuzia, efectul dispare rapid.
Contraindicatii:
- poziţia anormala a fǎtului-prezentaţie abnormalǎ;
- placentǎ abnormalǎ;
orice intervenţii chirurgicale în antecedente la nivelul uterului matern.
Efecte adverse. Perfuzia prea rapidă poate provoaca cefalee şi vertij. Supradozarea
produce contracţia tetanică a miometrului, cu risc de ruptură uterină.
- hiperstimulare uterinǎ/tetanie;
- efect antidiuretic (la doze peste 20 mUI => intoxicaţie cu apǎ);
- vasodilataţie la mamǎ – arteriodilatatie – hipotensiune arterialǎ şi tahicardie reflexǎ;
- contracţia vaselor ombilicale la fǎt – obliterare – hipoxie fetalǎ;
- traumatisme la traversarea filierei pelvigenitale.
Farmacografie: Oxitocina - Oxitocin f., se administrează în perfuzie i.v. lentă sau i.m.(vezi
tabel)
Carbetocina (Pabal sol. inj. 100 μg/ml)
Definitie: substanta cu actiune ocitocica
Farmacodinamicǎ: la nivelul uterului postpartum creste rata si forta contractiei uterine
spontane (in max. 2 min.).
Mecanism de acţiune: legare selectiva de receptorul oxitocinic la nivelul celulelor
musculare netede uterine => contractie ritmica uterina => creşte frecvenţa contracţiilor existente
şi tonusul musculaturii uterine.
Indicatii terapeutice. O doza unica de 100 μg i.v. adm. dupa extragerea fatului este
suficienta pentru mentinerea unei contractii uterine adecvate si prevenirea atoniei uterine si
hemoragiilor excesive. POSTPARTUM strict!!!
Trebuie avut in vedere urmatoarele aspecte:
- se utilizeazǎ în unitǎţi obstetricale dotate cu terapie intensivǎ;
- acţiunea uterotonicǎ persistǎ câteva ore de la injectarea unicǎ => NU se utilizeazǎ înaintea
extragerii fǎtului;
- în cazul hemoragiei persistente dupǎ administrarea de carbetocinǎ, se iau în considerare
cauze de sângerare secundare: reţinerea de fragmente placentare, lezare uterinǎ, tulburǎri
de coagulare;
-în cazul persistenţei hipotoniei sau atoniei uterine se administreazǎ Oxiton/Ergometrina.
Se prezinta sub forma de ampoule 1 ml/100 μg; Carbetocina se administreazǎ strict i.v.,
sub supraveghere atentǎ, în dozǎ unicǎ fǎrǎ repetare, strict dupǎ extragerea fǎtului, preferabil
înainte de extragerea placentei în intervenţia cezarianǎ.
Contraindicaţii:
- sarcinǎ, NU se utilizeazǎ în inducerea travaliului!!!;
- travaliul înaintea expulziei fǎtului ;
- inducerea naşterii;
- hipersensibilitate la carbetocinǎ, oxitocinǎ;
- boli hepatice şi renale;
- preeclampsia şi eclampsia;
- boli cardio-vasculare severe, epilepsie.
Efecte adverse:
- acţiune antidiureticǎ => retenţie hidrosalinǎ;
- cefalee, migrenǎ; anginǎ pectoralǎ, dispnee;
- greaţǎ, dureri abdominale, vomǎ, prurit, convulsie, comǎ.
Supradozaj :
- hiperstimulare uterina, cu hipertonie şi tetanie => ruptura uterinǎ => hemoragie;
- hiponatremie şi intoxicaţie cu apǎ la perfuzare de lichide concomitente;
- tratament simptomatic şi suportiv: O2, restricţie de lichide, diuretice, corectarea balanţei
electrolitice, anticonvulsivante.
Interacţiuni cu alte medicamente:
- la combinarea cu alcaloizii de ergot şi oxitocinǎ determinǎ HTA;
- administrarea de prostaglandine în asociere creşte activitatea farmacodinamicǎ => nu se
utilizeazǎ împreunǎ;
- anestezice inhalatorii (halotan, ciclopropan) asociate carbetocinei reduc acţiunea ei pe
uter şi determinǎ aritmii.

Prostaglandinele
Clasificare:
După tipul inelului pentaatomic din constituţie, se clasifică în prostaglandine F, E, A şi B;
După numărul dublelor legături: PG 1, 2 şi 3.
Definitie : substanţe cu structura eicosanoidicǎ sintetizate din acid arahidonic sub acţiunea
COX1/COX2. Prostaglandinele (PG) sunt substanţe tisulare active, rezultate prin ciclizarea unor
acizi graşi nesaturaţi.
Farmacodinamică: stimuleaza contracţiile uterine pe uterul gravid şi negravid, eficace
pe tot parcursul sarcinii, efect maxim în ultimul trimestru (sensibilitatea uterinǎ variazǎ cu vârsta
sarcinii). Au implicaţie majorǎ în procesul de maturare a colului în vederea dilǎtarii şi ştergerii
din timpul travaliului (PG E2, F2α). Cresc forţa şi frecvenţa contracţiilor uterine.
Mecanism de acţiune (pentru efectul ocitocic): Acţionează la nivel celular prin
intermediul nucleotizilor ciclici AMPc şi GMPc.
Fixare pe receptori pentru PG situaţi pe membrana celularǎ cu activitatea cǎii PLC – PIP2 – IP3 =
canale de Ca => Ca creşte IC => contracţie.
Indicatii terapeutice: indicaţia principalǎ pentru prostaglandine este inducerea avortului
terapeutic pentru feţi morţi şi malformaţi (avort trimestrul II), când asociazǎ efectul ocitocic cu cel
de înmuiere a colului cu facilitarea evacuǎrii cavitǎţii uterine; inducerea avortului medicamentos
în sarcinile < 9 sǎptǎmâni.
Schema de utilizare: se asociazǎ un analog de PGE1 (Misoprostol) sistemic şi/sau
intravaginal + Mifepristona (RU486) sau Metotrexat.
Se administreaza oral, sublingual, vaginal 0,2 – 2 mg/zi. Cervidil se administreazǎ frecvent
la nivelul colului intracervical 500 mg cu repetare la 6 ore maxim 3 doze/24 h, poziţie supinǎ 30
minute dupǎ administrare. Misoprostol se administreazǎ 25 mg/4h intravaginal pânǎ la 6 doze cu
excepţia uterului cicatricial !!!
Contraindicaţii:
- astm bronşic;
- glaucom;
- operaţie cezarianǎ în antecedente/orice intervenţie chirurgicalǎ la nivel uterin;
- suferinţǎ fetalǎ.
Efecte adverse:
Minore: diaree, colici abdominale, vomǎ, rush, pirexie + frison, cefalee, ameţeli,
leucocitozǎ;
Majore: suferinţǎ fetalǎ, spasmul uterin.
Farmacografie:
PGE2, dinoproston – Propess – sistem cedare vaginalǎ
PGF2α, dinoprost - Prostin F2
Derivaţi sintetici ai PGE2 - Sulproston
Derivaţi sintetici ai PGF2α – Carboprost

1.2. OCITOCICELE FOLOSITE PENTRU PREVENIREA SAU OPRIREA


METRORAGIILOR

Definiţie: clasa de medicamente cu acţiune farmacodinamicǎ în teritoriul musculaturii


netede care determinǎ la nivel uterin apariţia de contracţii augmentate ca forţǎ şi frecvenţǎ urmate
de relaxare, cu sau fǎrǎ creşterea tonusului uterin bazal.

Ergometrina
Definitie. Este un alcaloid produs de secara cornută (Claviceps).
Farmacodinamică. Are acţiuni farmacologice multiple, dar singura relevantă clinic este
acţiunea stimulantă a miometrului influenţând pozitiv toţi cei trei parametrii ai contractilităţii
uterine: frecvenţa, amplitudinea, tonusul; acţiune uterotonică, cu creşterea tonusului bazal; acţiune
hemostatică uterină datorată închiderii sinusurilor venoase din miometru, consecutiv creşterii
tonusului.
Mecanism de acţiune: stimularea motilităţii uterine se datorează acţiunii asupra
receptorilor α-adrenergici, receptorilor alfa 1 adrenergici şi posibil 5HT2 serotoninergici. Acţiunea
cea mai importantǎ este cea directǎ nespecificǎ – musculotropǎ asupra celulelor musculare netede
uterine.
Farmacocineticǎ: absorbţie bunǎ oralǎ, peak-ul concetraţiei plasmatice 90 minute. T1/2
variazǎ între 30 minute şi 2 ore => efectul uterotonic se observǎ dupa 10 minute de la administrarea
orala a unei doze de 0,2 mg. La administrarea i.v. sau i.m. => efectul uterotonic apare în secunde
=> minute (2-5-7 minute).
În condiţiile utilizării imediat după naştere, efectul ocitocic apare în primele secunde după
injectarea i.v., la 7 minute după administrarea i.m. şi la 10 minute după cea orală. Iniţial se dezvoltă
o contracţie tetanică prelungită, cu mişcări contractile ritmice, slabe, care devin mai intense şi
continuă 3 ore sau mai mult.

Indicaţii terapeutice:
- inducerea şi augmentarea travaliului (controversat) - acţiune hemostaticǎ primarǎ !
- controlul hemoragiilor postpartum şi postabortum;
- profilaxia hemoragiilor masive postpartum;
- hemoragii din avorturi incomplete;
- endometrite;
- hipotonii uterine postpartum;
- se foloseşte pentru profilaxia şi tratamentul hemoragiilor postpartum şi postabortum sau
în caz de involuţie uterină imperfectă şi retenţie de lohii.
Se foloseşte sub formă de maleat, în injecţii i.m. sau în urgenţe i.v.;
nu trebuie injectată înainte de degajarea umărului anterior al copilului.
Efecte adverse. Prezintǎ risc de tetanie uterină, cu diminuarea marcată a circulaţiei utero-
placentare şi risc de ruptură uterină, de aceea este necesară monitorizarea TA, a pulsului şi
monitorizare clinică. Alte reacţii adverse rare: greaţă, vomă, creşterea TA, reacţii alergice (chiar
şoc anafilactic).
Farmacografie: Ergometrina- Maleat de ergometrinǎ f.

Metilergometrina
Definitie. Este un produs de sinteză cu proprietăţi asemănătoare Ergometrinei, dar potenţă
mai mare.
Farmacodinamica, mecanismul de actiune, indicatiile terapeutice si contraindicatiile
sunt similare Ergometrinei.
Farmacocinetica. Efectul uterotonic apare imediat după injectarea intravenoasă, la 2 – 5
minute după administrarea i.m. şi la 5 – 10 minute după administrarea orală.
Se administreaza sub formă de maleat sau tartrat. Obişnuit se administrează i.m., după
eliberarea umărului anterior al fătului şi se poate repeta după 2 – 4 ore. Introducerea intravenoasă
se recomandă numai în situaţii de mare gravitate, lent şi sub controlul TA, deoarece sunt posibile
creşteri bruşte ale TA, chiar accidente cerebro-vasculare. In perioada postnatală se poate
administra oral, cel mult o săptămână.

Efecte adverse. Prezintǎ risc de tetanie uterină, cu diminuarea marcată a circulaţiei utero-
placentare şi risc de ruptură uterină, de aceea este necesară monitorizarea TA, a pulsului şi
monitorizare clinică. Alte reacţii adverse rare: greaţă, vomă, creşterea TA, reacţii alergice (chiar
şoc anafilactic).

2. TOCOLITICELE

Clasificare:
 stimulantele β-adrenergice;
 Sulfatul de magneziu;
 Blocantele canalelor de calciu;
 Inhibitoarele sintezei de prostaglandine.
Definitie. Sunt medicamente care provoacă relaxare uterină şi împiedică contracţiile
miometrului, fiind utile pentru profilaxia şi tratamentul iminenţei de avort şi a naşterii premature.
Observaţie: este ineficientǎ daca colul este dilatat > 3 cm!

2.1. STIMULANTELE ΒETA-ADRENERGICE

Acţiune farmacodinamică. Stimulantele adrenergice indicate ca tocolitice, au


predominant acţiuni de tip β2-adrenergic, producând: relaxare uterină, bronhodilataţie,
vasodilataţie. Acţiune farmacodinamicǎ: inhibarea pânǎ la oprirea completǎ a contracţiilor
miometriale cu reducerea concomitentǎ a travaliului uterin.
Mecanism de acţiune: stimuleazǎ receptorii β2 de la nivelul celulelor musculare netede
uterine => activarea adenilatciclazei => creşterea AMPc => Ca iese din celulǎ => relaxare.
Farmacocinetica. Vezi medicatia SNV simpatic
Indicatii terapeutice. Se folosesc în iminenţă de avort sau naştere prematură, hiperkinezie
în cursul travaliului sau pentru pregătirea operaţiei cezariene sau a altor intervenţii chirurgicale pe
uterul gravid. In urgenţe se administrează în perfuzie intravenoasă. Pentru întreţinerea efectului se
poate administra i.m., s.c. sau oral. La debut PEV pânǎ la dispariţia contracţiilor uterine, apoi se
continuǎ cu administrare oralǎ. Dozele administrate sunt urmatoarele:
 Fenoterol PEV 1-3µg/l apoi 5 mg/6 h, 4 zile
 Ritodrina PEV 0,1 – 0,3 µg/l apoi 10 mg/4 h, 4 zile.
 Terbutalina subcutanat 250-500μg la 3-4 ore
Contraindicaţii: afecţiuni cardiace congenitale sau dobândite, diabet insulino-dependent,
risc de hemoragii.
Efecte adverse. Sunt cele obişnuite stimulării beta-adrenergice: tahicardie, palpitaţii,
tremor, anxietate. Mai rar pot da: înroşirea feţei, sudoraţie, greaţă şi vomă, hipokaliemie, HG,
hTA, EPA, hiperreninemie.
Hexoprenalinum
Farmacodinamicǎ. Reduce frecvenţa şi intensitatea sau opreşte contracţiile uterine prin
relaxarea musculaturii uterine, inhiband astefel naşterea spontanǎ. În timpul travaliului contracţiile
puternice sau neregulate sunt normalizate.
Indicatii terapeutice. Tocoliza acutǎ constǎ în suprimarea travaliului în timpul naşterii în
caz de asfixie acutǎ intrauterinǎ sau oprirea travaliului înainte de operaţia cezarianǎ, situaţii în care
se administreazǎ intravenos. Pe termen lung se foloseşte pentru prevenirea travaliului prematur
cu contracţii uterine de intensitate şi frecvenţǎ crescute, când se administreazǎ în perfuzie
intravenoasǎ.
Contraindicaţii: hipertiroidism, afecţiuni cardiace, afecţiuni severe hepatice şi renale,
glaucom cu unghi închis, sângerări genitale severe şi infecţii intrauterine.
Efecte adverse. Datoritǎ selectivitǎţii sale pe receptorii beta2-adrenergici, acţiunea asupra
frecvenţei cardiace şi asupra circulaţiei sanguine materne şi fetale este micǎ. Totuşi se recomandǎ
monitorizarea frecvenţei cardiace şi a tensiunii arteriale a mamei şi alura ventricularǎ a fǎtului.
Farmacografie: Hexoprenalina - Gynipral f.

2.2. ATOSIBAN
Definitie. Peptidǎ de sintezǎ, antagonist competitiv al ocitocinei.
Indicatii terapeutice. Este indicat pentru întârzierea iminenţei de naştere prematură la
gravidele adulte cu: contracţii uterine regulate, cu duratǎ de cel puţin 30 secunde, cu o frecvenţă
de ≥ 4 în 30 minute; dilataţie cervicală de 1 până la 3 cm ( 0-3 cm la nulipare) şi ştergere a colului
uterin de ≥ 50% ; vârsta sarcinii cuprinsă între 24 şi 33 de săptămâni complete; frecvenţă normală
a bătăilor cardiace fetale; iminenţǎ de naştere prematurǎ la vârsta de gestaţie între 24 şi 33
sǎptǎmâni.
Contraindicaţii: vârsta sarcinii sub 24 de sǎptǎmâni sau peste 33 sǎptǎmâni, rupturǎ
prematurǎ de membrane, hemoragie uterinǎ, placentǎ praevia, hematom retroplacentar.

Efecte adverse. Greţuri, hiperglicemie, cefalee, ameţeli, tahicardie, hipotensiune, bufeuri.


Farmacografie: Atosiban – Tractocile, sol. inj.

2.3. SULFATUL DE MAGNEZIU


Farmacodinamica: tocolitic, anticonvulsivant, antihipertensiv .În doze relativ mari, este
un tocolitic eficace.
Mecanism de acţiune: necunoscut, magneziu antagonizeazǎ calciul.
Observaţie: magneziul difuzeazǎ lent prin membrane => acţiune tocoliticǎ eficientǎ, dupaǎ
aproximativ 30 minute de la administrarea i.v.
Indicaţii terapeutice:
Primarǎ: combaterea şi prevenirea convulsiilor tonicoclonice din sindromul de
preeclampsie/eclampsie.
Secundara: uterorelaxant (la concentraţii plasmatice 4-7 mEq/l).
Se administrează în perfuzie endovenoasă. Supradozarea poate deprima periculos inima,
respiraţia şi produce bloc neuro-muscular; poate de asemenea deprimǎ circulaţia şi respiraţia la
nou-născut. Iniţial: 2 – 4 g in bolus sau perfuzie 20 minute rapidǎ urmatǎ de PEV lentǎ 1 – 2 g/h
pânǎ la oprirea contracţiilor; 2 g i.m. la 6 – 8 h sau oral gluconat de Mg 1 g la 2 – 4 h.
Efecte adverse:
- la doze mari;
- se monitorizeazǎ concentraţia plasmaticǎ:
- ≥ 10 mEq/l => dispare reflexul rotulian initial;
- ≥ 12 mEq/l => stop cardio-respirator.
Alte: hTA, tetanie, paralizie

2.4 BLOCANTELE DE CALCIU


Farmacodinamica: tocolitica ,substante cu actiune cardiocirculatorie(vezi medicatia
aparatului cardiovascular)
Mecanism de actiune: blocheaza canalele de calciu => disponibilul de calciu scade =>
scade frecventa si forta contractiilor uterine si tonusul uterin.
Farmacocinetica: (vezi medicatia aparatului cardiovascular)
Indicaţii terapeutice: travaliu prematur indus de HTA de sarcinǎ datoratǎ asocierii
efectului tocolitic cu cel antihipertensiv
Cel mai utilizat blocant Ca este Nifedipina, dar atenţie la efectul de reducere a circulaţiei
fetoplacentare. Doza: 5 – 10 mg nifedipinǎ sublingual cu repetare la 15-20 minute de trei ori pana
la stabilizare apoi 10 – 20 mg Nifedipina oral la 4-6 h.
Efecte adverse: reducere a circulaţiei fetoplacentare. In plus au toate efectele adverse
descrise la medicatia aparatului cardiovascular

2.5 ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE


Farmacodinamica. Tocolitica. Vezi medicatia antiinflamatoare
Mecanism de actiune AINS => blocheaza COX1/COX2 => reduce sinteza de Pg din acidul
arahidonic
Farmacocinetica. Vezi medicatia antiinflamatoare
Indicaţii: reducerea hipertoniei uterine (nu scade contractilitatea!). Inhibă motilitatea
uterină, probabil ca urmare a micşorării sintezei prostaglandinelor uterostimulante prin scăderea
activităţii ciclooxigenazei, enzimă indispensabilă pentru formarea acestora. Indometacina
administrată oral sau în supozitoare timp de 2 zile, poate fi utilă pentru prevenirea naşterii
premature. Ibuprofenul, Acidul mefenamic şi Naproxenul, administrate oral, sunt eficace pentru
uşurarea simptomelor dismenoreei
Efecte adverse: afectare fetalǎ:
- greutate scazutǎ la naştere;
- APGAR mic<5, oligohidramnios;
- închidere prematurǎ a canalului arterial.
Indometacin 50 – 100 mg oral/rectal (supozitoare) de 3 – 4 x/zi, 5 – 7 zile.

Farmacografia substanţelor utile în travaliu


Substanţa activǎ Denmire comercialǎ Doze şi forme
farmaceutice
Oxytocinum Oxytocin Ferring- Soluţie injectabilǎ,
Leciva 2 UI, 5 UI; 1UI/ml
Oxitocina S
Carbetocinum Pabal Soluţie injectabilǎ
Concentraţia 100
mgc/ml
Dinoprostonum Prostin(R) E2 Gel vaginal, 2 mg
Ergometrinum Maleat de Ergometrina Soluţie injectabilǎ,
0,2 Mg/Ml 0,2 mg/ml
Atosibanum Tractocile Soluţie injectabilǎ,
7,5 mg/ml; concentrat
pentru soluţie
injectabilǎ, 7,5mg/ml
FARMACOLOGIA HORMONILOR GONADELOR ŞI INHIBITORILOR ACESTORA

1. ESTROGENII
Sunt hormoni steroizi naturali şi compuşi de sinteză cu proprietăţi feminizante, care
contribuie la asigurarea ciclului menstrual normal, pregătind tractul genital feminin pentru
fertilizare.
Clasificare: in terapeutică se utilizează trei grupe de hormoni:
 Substanţe naturale, sintetizate în ovar, cortico-suprarenală, placentă şi testicul:
• Estrona (foliculina) - considerată substanţa standard pentru estrogeni;
• 17-estradiol (dihidrofoliculina) - cel mai activ estrogen natural;
• Estriol - acţiune mai slabă, comparativ cu estrona.
 Substanţe de semisinteză: etinilestradiol, mestranol, promestrien, estrogenii conjugaţi
 Substanţe de sinteză, derivaţi de stilben: dienestrol, hexestrol, clorotrianisen.
Farmacodinamică. Estrogenii asigură maturarea organelor sexuale, dezvoltarea
caracterelor sexuale secundare şi determină comportamentul sexual feminin pe tot parcursul
perioadei de activitate genitală. Împreună cu progesteronul modifică tractul genital şi glanda
mamară în vederea sarcinii. Scăderea activităţii estrogenice şi progestative la sfârşitul ciclului
menstrual declanşează menstruaţia. S-a constatat de asemenea, că la nivelul organelor “receptoare”
(aparat genital, glandă mamară) estrogenii activează diviziunea celulară, putând duce, în cazul
tratamentului prelungit, la apariţia de tumori uterine, mamare, etc.
Alte acţiuni. Estrogenii cresc debitul cardiac, dilată arterele coronare, scad rezistenţa
arterială; cresc permeabilitatea capilară şi favorizează retenţia hidrosalină; cresc anabolismul
proteic, micşorează toleranţa la glucoză, modifică proteinele plasmatice (cresc LDL şi
trigliceridele); inhibă resorbţia osoasă prin mecanism antagonist cu hormonul paratiroidian. De
asemenea, sub influenţa estrogenilor nivelurile plasmatice ale factorilor coagulării II, VII, IX şi X
cresc, iar nivelul antitrombinei III scade, ceea ce determină o creştere a coagulabilităţii sanguine.
Au mai fost descrise drept consecinţe ale acţiunii estrogenilor, creşterea nivelului plasmatic al
plasminogenului şi scăderea adezivităţii plachetare.
Mecanism de acţiune. Estrogenii acţionează asupra unor receptori specifici situaţi în uter,
vagin, glanda mamară, sistem hipotalamo-hipofizar, oase, ficat. Receptorii sunt de tip nuclear
(superfamilie comună pentru hormonii steroidieni, vitamina D, retinoizi şi hormonii tiroidieni).
Complexul hormon-receptor se leagă de o secvenţă nucleotidică specifică a ADN numită ERE
(element de răspuns estrogenic), influenţând în acest fel transcripţia. Numărul şi marea diversitate
a situsurilor receptoare şi a factorilor de transcripţie conferă specificitatea de celulă/ ţesut a
acţiunilor estrogenice.
Estrogenii naturali (estradiol, estrona, estriol), administraţi oral, suferă efectul primului
pasaj hepatic. Pentru evitarea acestuia se administrează parenteral (implant subcutanat, cale
transdermică, intranazal, intramuscular).
Interrelaţii hormonale:
• Estrogeni-progesteron- efectul este doză-dependent, astfel încât, la doze mici estrogenii
acţionează sinergic cu progesteronul, iar la doze mari inhibă efectele acestuia
• Estrogeni-androgeni- relaţia este antagonică; estrogenii produc la bărbaţi ginecomastie,
scăderea libidoului
• Estrogeni- hormoni hipofizari- la doze mici stimulează secreţia FSH şi LH, iar la doze mari
o inhibă; de asemenea, dozele mici stimulează secreţia de prolactină, iar dozele mari o
inhibă.
Farmacocinetica. Estrogenii naturali circulă în sânge ca atare şi sub formă conjugată,
legaţi de o alfa2- globulină, SHBG (sex-hormon- binding globulin) şi de albumină. Sunt inactivaţi
predominant în ficat şi eliminaţi prin urină, ca glucurono- şi sulfoconjugaţi. Parte din metaboliţi
trec în bilă şi ajung în intestin, apoi intră în circuitul enterohepatic. Cantităţi mici de estrogeni se
elimină prin lapte.
Indicaţii terapeutice. Estrogenii sunt indicaţi la femei în insuficienţa ovariană, oligo- sau
amenoree, precum şi la menopauză.
În amenoreea prin insuficienţă estrogenică se fac asociaţii de estrogeni cu progestative în
cure ciclice. În amenoree şi hirsutism datorate secreţiei excesive de androgeni de către ovar, se
face contracepţie hormonală cu doze relativ mari de estrogeni pentru inhibarea funcţiei ovarului.
În sângerările uterine disfuncţionale profuze se administrează doze mari de estrogeni
injectabil până la oprirea hemoragiei, apoi se continuă tratamentul oral; în sângerări moderate se
fac cure ciclice de asociaţii estro-progestative.
În tulburările de menopauză, estrogenii atenuează simptomele acute: tulburări vaso-
motorii, bufeuri, atrofie vaginală, dar sunt utile şi pentru profilaxia osteoporozei (favorizează
fixarea calciului în oase).
În lipsa de dezvoltare a ovarelor la pubertate, sindrom Turner, administrarea estrogenilor
duce la dezvoltarea organelor sexuale şi a caracterelor sexuale feminine, nu însă şi a ovarului. Se
asociază cu androgeni în doze mici, pentru a evita închiderea precoce a epifizelor de creştere.
La bărbaţi, în cancerul de prostată se utilizează estrogeni nesteroidieni, în doze scăzute
pentru a diminua riscul cardiovascular. Efectul se datorează inhibării secreţiei de gonadotrofine
hipofizare şi antagonizării directe a androgenilor.
Contraindicaţii. Estrogenii sunt contraindicaţi în sarcină, mai ales în primul trimestru,
când pot influenţa tractul genital fetal în dezvoltare şi pot provoca malformaţii la nivelul inimii şi
membrelor; de asemenea, sunt contraindicaţi în perioada de alăptare.Trebuie evitaţi în bolile
hepatice severe sau recente. Antecedentele tromboembolice, boala coronariană, valvulopatiile,
hipertensiunea arterială reprezintă alte contraindicaţii. Tumorile maligne de sân şi uter interzic
estrogenii; aceştia nu trebuie folosiţi nici în prezenţa hemoragiilor genitale nediagnosticate.
Diabetul, hiperlipidemiile, obezitatea sunt contraindicaţii relative. Administrarea estrogenilor se
va întrerupe cu o lună înainte de o intervenţie chirurgicală sau de imobilizare.
Efecte adverse. Estrogenii provoacă frecvent greaţă, care însă se atenuează cu continuarea
tratamentului. Mai rar survin efecte adverse grave, care impun oprirea medicaţiei. Astfel, sub
tratament estrogenic cu doze mari, administrate prelungit, creşte frecvenţa afecţiunilor
tromboembolice, datorită creşterii coagulabilităţii sângelui. Ocazional, se produce hipertensiune
arterială reversibilă, probabil generată de sporirea activităţii sistemului renină-angiotensină-
aldosteron. Estrogenii pot afecta ficatul, cu creşterea tranzitorie a valorilor bilirubinei şi
transaminazelor, rar icter colestatic. Studiile au arătat o creştere a frecvenţei cancerului de
endometru la femeile tratate cu estrogeni în doze mari, timp îndelungat. De aceea se recomandă
utilizarea de doze mici şi asocierea unui progestativ, în tratamentele prelungite.
La bărbaţi pot produce: scăderea libidoului, ginecomastie, atrofie testiculară.
Interacţiuni cu alte medicamente. Diminuă efectele estrogenilor inductorii enzimatici:
fenobarbital, fenitoină, primidonă, carbamazepină, rifampicină, griseofulvină. Estrogenii reduc
efectele hipoglicemiantelor.

Farmacografie:
Subtanţa activă Denumire comercială Doze şi forme farmaceutice
Estradiol Estrace cp 0,5mg;1mg;2mg
Climara STT 3,9mg/12,5cmp
Estreva gel 0,1%
Oestrogel gel 0,06%
Poliestradiol Fosfat Estradurin fl. inj. 80mg
Estriol Ovestin ovule 0,5mg; cremă vag. 1mg
Etinilestradiol Etinilestradiol cp 0,02mg; 0,05mg
Promestrien Colpotrophin cps. vag. 10mg; cremă vag.
1%
Estrogeni Conjugaţi Premarin dj 3mg
Dienestrol Synestrol cremă vag. 0,01%
Hexestrol Sintofolin f 5 mg
Clorotrianisen Clanisen cp 24 mg

2. PROGESTATIVE
Progestativele sunt substanţe naturale sau de sinteză utilizate în patologii cauzate de
insuficienţă fiziologică a secreţiei de progesteron, hormonul indispensabil pentru nidaţie şi
menţinerea sarcinii.
Clasificare:
 Substanţe naturale: progesteron;
 Substanţe de sinteză:
 derivaţi de pregnen: medroxiprogesteron, hidroxiprogesteron, progesteron retard;
 derivaţi de pregnandien: didrogestron, nomegestrol;
 estren derivaţi: alilestrenol, linestrenol, noretisteron, levonorgestrel, dienogest.
Farmacodinamică. Progestativele au rol în fixarea ovulului fecundat, în menţinerea
sarcinii şi pregătesc glanda mamară pentru lactaţie. Derivaţii de pregnen au activitate progestativă
şi antiestrogenică intensă, putând inhiba ovulaţia. Derivaţii de estren au efecte progestative mai
reduse, inhibând eliberarea LH şi ovulaţia. De asemenea, au efect antiestrogenic şi androgenic
redus.
Mecanism de acţiune. Progesteronul se leagă la nivelul unor proteine specifice din
citoplasmă, apoi formează un complex cu receptorii nucleari progesteronici; aceştia sunt distribuiţi
la nivelul tractului genital feminin, în glanda mamară şi SNC (mai ales în hipotalamus şi hipofiză).
Complexul format cu receptorii activează porţiuni specifice de ADN, determinând astfel sinteza
ARNm şi a proteinelor specifice.
Farmacocinetica. Progesteronul natural nu este activ după administrare orală, deoarece
este degradat în tubul digestiv. După administrare injectabilă, este metabolizat rapid în ficat.
Derivaţii de sinteză sunt activi pe cale orală, iar efectul primului pasaj hepatic este redus,
comparativ cu progesteronul.
Indicaţii terapeutice. Progesteronul natural este indicat în sângerări uterine datorate
insuficienţei secretorii a LH. Utilizarea clinică a progestativelor sintetice este dominată de
contracepţia hormonală, iar în asociere cu estrogenii se folosesc ca tratament de substituţie în
menopauză. De asemenea, mai pot fi utile în iminenţa de avort sau avortul habitual, în dismenoree,
endometrioză şi meno-metroragii funcţionale. Cancerul endometrial şi mamar pot avea ameliorări
simptomatice după tratamentul progestativ.
Contraindicaţii. Utilizarea progestativelor cu acţiune androgenică este contraindicată în
timpul sarcinii. O altă contraindicaţie a progestativelor este insuficienţa hepatică, având în vedere
rolul ficatului în epurarea lor. Antecedentele de boală coronariană ischemică şi boală cerebro-
vasculară impun prudenţă în utilizarea progestativelor.
Efecte adverse. Progesteronul natural administrat timp îndelungat, în doze mari, poate
produce fibromatoză multiplă şi retenţie hidrosalină, cu edeme. Progestativele de sinteză pot
provoca relativ rar: anorexie, greaţă, vărsături, creştere în greutate, seboree şi acnee, cefalee, stări
depresive (prin creşterea activităţii monoaminooxidazei). Derivaţii de estren au efect androgenic
şi pot produce virilizare la femei, iar dacă sunt administraţi în timpul sarcinii pot produce
virilizarea fătului feminin şi malformaţii genitale. Câmd sunt utilizate în asociaţii estro-
progestative pot produce creşterea tensiunii arteriale, flebite şi tromboembolii.
Interacţiuni cu alte medicamente. Barbituricele şi fenitoina scad efectul progesteronului.

Farmacografie:
Subtanţa activă Denumire comercială Doze şi
forme
farmaceutice
Progesteron Arefam, Utrogestan cps. 100mg;
200mg
Lutinus cpr. vag.
100mg
Progestogel gel 1%
Medroxiprogesteron Medroxiprogesteron cpr. 10mg
Depo-provera fl. 150mg
Hidroxiprogesteron Proluton Depot f . 150mg
Lentogest f . 341mg
Didrogestron Duphaston cpr. 10 mg
Nomegestrol Lutenyl cpr. 5 mg
Alilestrenol Alilestrenol cpr. 5 mg
Linestrenol Orgametril cpr. 5 mg
Dienogest Vissane cpr. 2 mg

3. STEROIZII ANDROGENI ŞI ANABOLIZANŢI


În această grupă sunt cuprinşi androgenii naturali, precum şi steroizi de sinteză, cu
proprietăţi virilizante şi anabolizante.

3.1. Steroizii androgeni


Clasificare:
 Substanţe naturale: testosteron şi esterii testosteronului: propionat, fenilpropionat, enantat,
cipionat, undecilenat
 Substanţe de semisinteză: metiltestosteron, fluoximesteron, mesterolon, danazol
Farmacodinamică. Hormonii androgeni au în primul rând acţiune virilizantă, asigurând
dezvoltarea caracterelor sexuale primare şi secundare masculine. De asemenea, au acţiune
anabolizantă prin activarea sintezei proteice şi a metabolismului fosfo-calcic la nivelul ţesuturilor
şi organelor. La nivelul oaselor, în perioada prepubertară intensifică osteosinteza şi asigură
creşterea în lungime, iar în perioada postpubertară are loc osificarea cartilajului de creştere şi
oprirea dezvoltării staturale. Alte acţiuni: favorizează depunerea glicogenului în muşchi, produc
retenţie hidrosalină, stimulează eritropoeza, stimulează secreţia glandelor sebacee, cresc absorbţia
intestinală a calciului şi stimulează fixarea în oase.
Mecanism de acţiune. Testosteronul şi alţi steroizi androgenici acţionează asupra unor
receptori nucleari specifici. Complexul activ format cu receptorul se leaga de ADN şi se comportă
ca factor de transcripţie, determinând creşterea sintezei de ARN şi de proteine specifice,
importante pentru funcţiile testosteronului: diferenţierea şi maturarea sexuală, spermatogeneza,
reglarea secreţiei gonadotropinice.
Farmacocinetica. Testosteronul este puţin folosit ca atare din cauza cineticii sale
nefavorabile: când este administrat intramuscular se absoarbe, se metabolizează şi se elimină
repede, iar administrat oral este inactivat în mare parte la primul pasaj hepatic. Având însă o
permeabilitate tisulară bună, poate fi administrat sub formă de implant subcutanat, care asigură
nivelul fiziologic de testosteron pentru 4-5 luni sau sub forma unui sistem transdermic, aplicat pe
pielea scrotului. Enantatul de testosteron este o soluţie uleioasă pentru injectare intramusculară
profundă. La difuzarea esterului din depozit, esterazele desprind rapid restul acid, rezultând
testosteron. Un ester de testosteron pentru uz oral este undecanoatul. Datorită caracteristicilor
acidului gras undecanoic, acest ester este absorbit în circulaţia limfatică, ceea ce îi permite să
ocolească ficatul şi să intre în circulaţia generală prin intermediul canalului toracic.
Metiltestosteronul este mai puţin activ decât preparatele injectabile de testosteron, dar este mai
rapid metabolizat hepatic.
Indicaţii terapeutice. Testosteronul şi compuşii înrudiţi se folosesc în tratamentul
substitutiv al hipogonadismului primar sau dobândit şi în unele forme de neoplasm de sân
hormonodependent. Danazolul este utilizat şi pentru prevenirea crizelor la bolnavii cu edem
angioneurotic ereditar, favorizând sinteza hepatică a unei proteine inhibitoare a primei componente
a complementului.
Contraindicaţii. La bărbaţi cu neoplasm de testicul sau prostată, în adenomul benign de
prostată şi în insuficienţa hepatică severă.
Efecte adverse. La femei pot produce fenomene de virilizare, cu îngroşarea vocii, acnee,
hirsutism. La copii este grăbită închiderea epifizară, cu riscul opririi creşterii. La bărbaţi poate
apare hipertrofia prostatei, priapism, ginecomastie. Mai rar, pot produce icter colestatic şi retenţie
hidrosalină, dar mai slabă, comparativ cu hormonii estrogeni.
Interacţiuni cu alte medicamente. Testosteronul şi derivaţii săi cresc activitatea
anticoagulantelor orale. Administrarea concomitentă de testosteron şi ACTH sau glucocorticoizi
poate accentua formarea de edeme. Medicamente cum sunt: rifampicina, barbituricele,
carbamazepina, fenilbutazona, fenitoina sau primidona pot scadea efectul unor derivaţi de
testosteron.

Farmacografie:
Substanţa activă Denumire comercială Doze şi forme
farmaceutice
TESTOSTERON şi Nebido f 1000mg/4ml
derivaţi Undestor, Testocaps cps. 40mg
Androgel, Testim gel 50mg
Intrinsa, Livensa STT 300µg/24h
Metiltestosteron Metiltestosteron cp. 10 mg
Fluoximesteron Halotestin cp. 10 mg
Mesterolon Proviron cp. 25 mg
Danazol Danocrine cp. 200 mg

3.2. Steroizii anabolizanţi


Farmacodinamică. Sunt compuşi de semisinteză înrudiţi cu testosteronul, care au acţiune
anabolizantă accentuată şi virilizantă moderată. Utilizarea abuzivă, cu risc important de reacţii
adverse a determinat trecerea steroizilor anabolizanti printre substanţele dopante, interzise
sportivilor.
Mecanismul de acţiune constă în stimularea receptorilor androgenici, apărând implicit şi
efectele androgenice (de exemplu virilizare la femei).
Farmacocinetica. Dintre diferiţii compuşi anabolizanţi, metandienona este activă pe cale
orală; nandrolona fenilpropionat şi nandrolona decanoat sunt preparate injectabile intramuscular,
cu acţiune lentă şi durabilă, ceea ce permite administrarea săptămânală şi respectiv odată la 3-4
săptămâni.
Indicaţii terapeutice. Sunt indicaţi în stări de denutriţie şi caşexie, în special la bătrâni,
escare şi arsuri extinse, osteoporoză şi după intervenţii chirurgicale majore.
Contraindicaţii. Nu se utilizează înainte de pubertate, la femei tinere şi în sarcină.
Efecte adverse. Scăderea libidoului, impotenţă şi ginecomastie la bărbaţi, iar la femei
produc fenomene de virilizare. Consumul de steroizi anabolizanţi este asociat cu creşterea riscului
pentru HTA, ischemie miocardică şi moarte subită cardiacă. De asemenea, mai pot produce
hepatotoxicitate, iritabilitate, depresie.
Interacţiuni cu alte medicamente. Steroizii pot îmbunătăţi toleranţa la glucoză şi diminua
necesarul de insulină sau antidiabetice orale la pacienţii diabetici.

Farmacografia
Substanţa activă Denumire comercială Doze şi forme farmaceutice
Metandienona Naposin cpr. 5mg
Danabol cpr. 10mg
Nandrolona fenilpropionat Durabolin f 25mg
Nandrolona F f 100mg
Norbetalon f 25mg
Nandrolona Decanofort f 25mg; 50mg
Decanoat Decadurabolin f 200mg

4. ANTIESTROGENII
Sunt substanţe medicamentoase capabile să antagonizeze specific estrogenii şi să determine
o creştere a secreţiei de gonadotrofine.
Clasificare. În funcţie de mecanismul lor de acţiune deosebim:
 Modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (MSRE): Clomifen, Tamoxifen, Toremifen,
Raloxifen, Bazedoxifen, Lasofoxifen
 Antagonişti ai receptorilor de estrogen: Fulvestrant
Clomifen
Farmacodinamică. Provoacă mărirea ovarului, poate înlătura amenoreea, induce ovulaţia
şi permite fertilizarea.
Mecanism de acţiune. Efectele antiestrogenice se exercită mai ales la nivelul
hipotalamusului şi hipofizei, cu consecinţe stimulatoare pentru secreţia de gonadotrofine.
Farmacocinetica. Se absoarbe din tractul gastro-intestinal, se elimină lent prin ficat şi bilă,
în ciclul enterohepatic. T1/2 în organism este de 5 – 7 zile.
Indicaţii terapeutice. Inducerea fertilităţii când ovulaţia lipseşte, dar funcţia hipofizei este
păstrată; amenoree secundară.
Contraindicaţii. Sarcina, hemoragiile genitale nediagnosticate, chisturile de ovar,
cancerul organelor genitale.
Efecte adverse. Stimulare excesivă a ovarului, cu hipertrofie şi apariţia de chisturi, care
de obicei regresează spontan la oprirea tratamentului. Alte reacţii adverse, relativ frecvente sunt:
instabilitate vasomotorie cu bufeuri de căldură, tulburări de vedere (mecanism neprecizat) care
necesită oprirea medicaţiei. Mai rare sunt: greaţa şi voma, durerile abdominale, nervozitatea,
insomnia, depresia, hipermenoreea sau sângerările intermenstruale.

Tamoxifen
Acţiune farmacodinamică. Tamoxifenul este un derivat de stilben, utilizat în cancerul de
sân metastazat pentru a bloca stimularea estrogenică necesară creşterii celulelor tumorale.
Mecanism de acţiune. Antiestrogen, concurează cu estrogenul pentru situsurile receptoare
din ţesutul ţintă (sân); blochează aportul de estradiol.
Farmacocinetica. Are absorbţie bună după administrarea orală, T1/2 prin distribuţie fiind
de 7-14 ore. Metaboliţii mono- şi dihidroxilaţi ai Tamoxifenului sunt activi.
Indicaţii terapeutice. Cancer de sân metastatic; este eficace mai ales când tumora conţine
receptori estrogenici, situaţie mai frecventă după menopauză.
Contraindicaţii. Sarcina, hipersensibilitate.
Efecte adverse. Sunt relativ frecvente, manifestate prin: greaţă, vomă, anorexie,
metroragii, erupţii cutanate, leucopenie, trombocitopenie, hipercalcemie.
Interacţiuni cu alte medicamente: administrarea concomitentă a anticoagulantelor creşte
riscul de hemoragii. Bromocriptina creşte nivelul Tamoxifenului, în timp ce glutetimid,
medroxiprogesteronul şi rifampicina, scad nivelul acestuia.

Toremifen
Farmacodinamică. Reduce dezvoltarea tumorilor estrogen dependente.
Mecanism de acţiune. Toremifen se leagă specific de receptorii estrogenici, competitiv cu
estradiolul şi inhibă stimularea indusă de estrogen a sintezei de ADN şi a replicării celulare.
Farmacocinetica. Are absorbţie bună după administrarea orală, T1/2 fiind de 2-10 zile.
Indicaţii terapeutice. Cancer de sân metastatic, hormonosensibil, la femei aflate la
menopauză.
Contraindicaţii. Hipersensibilitate, hiperplazie endometrială, afecţiuni hepatice severe,
paciente care prezintă interval QT prelungit, hipokaliemie, aritmii, insuficienţă cardiacă.
Efecte adverse. Cele mai frecvente sunt: bufeuri, transpiraţie, hemoragie uterină, leucoree,
oboseală, greaţă, erupţii cutanate, ameţeli şi depresie. De asemenea, a fost descris un risc de
alungire a segmentului QT.
Interacţiuni cu alte medicamente. Inductorii enzimatici, cum ar fi fenobarbitalul,
fenitoina sau carbamazepina, pot creşte viteza de metabolizare a toremifenului. Există o
interacţiune cunoscută între antiestrogeni şi anticoagulantele de tipul warfarinei care duce la
creşterea marcată a timpului de sângerare. De aceea se recomandă evitarea administrării
concomitente a acestor medicamente.

Raloxifen
Farmacodinamică Ca modulator selectiv al receptorului de estrogen (MSRE), raloxifenul
are activităţi selective agoniste sau antagoniste asupra ţesuturilor responsive la estrogeni. El
acţionează ca agonist asupra ţesutului osos şi parţial asupra metabolismului colesterolului
(scăderea colesterolului total şi LDL), dar nu şi în hipotalamus, ţesuturile uterine sau mamare.
Mecanism de acţiune. Asemănător estrogenilor, acţiunile biologice ale raloxifenului sunt
mediate de legarea cu înaltă afinitate de receptorii estrogenici şi de reglarea expresiei genice.
Această legare determină expresia diferenţiată a unor multiple gene reglate de estrogeni, în diferite
ţesuturi.
Farmacocinetica. Raloxifenul este absorbit rapid după administrare orală şi este distribuit
extensiv în organism. Este puternic legat de proteinele plasmatice (98-99%), iar la primul pasaj
hepatic suferă un proces de metabolizare în glucuronoconjugaţi.
Indicaţii terapeutice. Raloxifenul este indicat în tratamentul şi prevenirea osteoporozei la
femei, postmenopauză. S-a demonstrat reducerea semnificativă a incidenţei fracturilor vertebrale,
dar nu şi a celor de şold.
Contraindicaţii. Hipersensibilitate, tromboembolism venos activ sau în antecedente,
disfuncţii hepatice sau renale severe, hemoragii uterine de etiologie neprecizată. Medicamentul nu
trebuie folosit la femeile de vârstă fertilă şi nici la cele cu semne sau simptome de cancer
endometrial.
Efecte adverse. Bufeuri, evenimente tromboembolice venoase, crampe ale membrelor
inferioare, sindrom gripal, edeme periferice.
Interacţiuni cu alte medicamente. Raloxifenul nu trebuie administrat concomitent cu
colestiramina (sau cu alte răsini schimbătoare de anioni), care scad semnificativ absorbţia şi
circuitul entero-hepatic al raloxifenului.
Fulvestrant
Farmacodinamică. Fulvestrant este un antagonist competitiv al receptorilor estrogenici,
cu o afinitate comparabilă cu cea a estradiolului. Fulvestrant blochează acţiunea trofică a
hormonilor estrogeni, fără ca el să aibă vreo activitate parţial agonistă (asemănătoare cu cea a
estrogenului).
Mecanismul de acţiune este asociat cu fenomenul de scădere a densităţii (down-
regulation) proteinelor receptoare estrogenice.
Farmacocinetica. După injectarea intramusculară, fulvestrant se absoarbe lent, iar
concentraţia plasmatică maximă se obţine după aproximativ 5 zile. Procesul său de metabolizare
nu a fost complet evaluat, dar implică asocieri ale mai multor căi de biotransformare similare celor
urmate de steroizii endogeni.
Indicaţii terapeutice. Este indicat în tratamentul neoplasmului mamar avansat loco-
regional sau metastazat, cu receptori estrogenici, la femei în postmenopauză, în caz de recidivă
survenită în timpul sau după terapia antiestrogenică adjuvantă sau în caz de evoluţie sub tratament
cu un antiestrogenic.
Contraindicaţii. Hipersensibilitate, sarcina şi alăptarea, insuficienţă hepatică severă.
Efecte adverse. Reacţiile adverse raportate frecvent sunt cele la locul injectării, astenie,
greaţă şi creşterea enzimelor hepatice (ALT, AST).
Interacţiuni cu alte medicamente. Studiile clinice privind interacţiunea cu rifampicina
(inductor al CYP3A4) şi ketoconazolul (inhibitor al CYP3A4) nu au evidenţiat modificări
relevante din punct de vedere clinic ale clearance-ului fulvestrant.

Farmacografie.
Substanţa activă Denumire comercială Doze şi forme
farmaceutice
Clomifen Clostilbegyt cpr. 50mg
Aromasin cpr. 25mg
Puregon f 50UI/0,5ml
Tamoxifen Tamoxifen cpr. 10 mg; 20 mg; 30
mg; 40 mg
Tamoneprin cpr. 10 mg
Toremifen Fareston cpr. 60 mg
Raloxifen Raloxa, Evista cpr. 60 mg
Bazedoxifen Combriza cpr. 20 mg
Lasofoxifen Fablyn cpr. 0,5 mg
Fulvestrant Faslodex sol.inj. 250 mg/5 ml
Letrozol cpr. 2,5mg
4.1. INHIBITORII DE AROMATAZĂ
Inhibitorii de aromatază constituie o altă categorie de substanţe antiestrogenice care
acţionează prin inhibarea formării estrogenului. Aromataza este o enzimă a citocromului P450,
care transformă androgeni ca testosteronul şi androstendionul în estradiol şi estronă.
Clasificare:
 Inhibitori steroizi: Formestan, Exemestan
 Inhibitori nesteroidieni: Anastrazol, Letrozol
Acţiune farmacodinamică. Inhibitorii de aromatază acţionează prin eliminarea sintezei
extra-ovariene de estrogeni la pacientele cu cancer de sân.
Mecanism de acţiune. Inhibitorii steroizi se leagă de situsul androgenic al enzimei şi sub
formă der poduse intermediare active, conduc la o inhibare ireversibilă a enzimei. Inhibitorii
nesteroidieni se leagă de un situs diferit al enzimei; prin intermediul inelului lor triazolic,
interacţionează reversibil cu fierul din hemul citocromului P450.
Farmacocinetica. Exemestan, Letrozol şi Anastrazol au absorbţie digestivă rapidă şi
biotransformare aproape completă în metaboliţi inactivi, eliminaţi prin urină. Lentaron i.m. depot
dă naştere unui depozit, caracterizat printr-o eliberare lentă a formestanului în sistemul circulator.
Indicaţii terapeutice. Sunt utilizaţi în principal în terapia cancerului de sân avansat, atunci
când tumora este sensibilă la estrogen, la paciente în postmenopauză.
Contraindicaţii. Hipersensibilitate, sarcină, alăptare, femei în perioada fertilă.
Efecte adverse. Printre efectele adverse predomină acuzele climacterice, datorate scăderii
nivelului de estrogeni, dureri articulare, greaţă, erupţii cutanate. Spre deosebire de Tamoxifen,
folosit pentru aceeaşi indicaţie, inhibitorii de aromatază nu produc creştere endometrială şi nu
cresc riscul de complicaţii tromboembolice.
Interacţiuni cu alte medicamente. Nu se recomandă asocierea inhibitorilor de aromatază
cu medicamente ce conţin estrogeni, cu modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici sau cu
analogi LHRH.

Farmacografia :
Substanţa activă Denumire comercială Doze şi forme
farmaceutice
Formestan Lentaron depot fl. 250mg
Exemestan Exemestan, Exestralan, cpr. 25mg
Aromasin
Anastrozol Anastrozol cpr. 1 mg
Letrozol Letrozol, Zotrol, Femara cpr. 2,5 mg
5. ANTIPROGESTATIVE
Antagoniştii progesteronului împiedică acţiunile acestuia la nivelul uterului, importante
pentru implantarea oului şi dezvoltarea sarcinii.

Mifepristona
Farmacodinamică. Acţionează prin întreruperea dezvoltării sarcinii intrauterine. Produce
înmuierea şi dilatarea colului uterin înainte de întreruperea chirurgicală a sarcinii în primul
trimestru. Asigură inducerea travaliului în cazul decesului fătului în uter.
Mecanism de acţiune. Mifepristona transformă uterul inactiv într-unul activ, prin
declanşarea contracţiilor uterine într-un interval de timp de 24 pana la 36 de ore. De asemenea,
creşte sensibilitatea la efectul prostaglandinelor aproximativ de 5 ori.
Farmacocinetica. După administrarea orală a unei singure doze de 200mg, Mifepristona
este absorbită rapid. T1/2 final este de până la 90 de ore, incluzând toţi metaboliţii mifepristonei
care se pot lega de receptorii progesteronici.
Indicaţii terapeutice. Este folosită în prezent pentru contracepţia postcoitală şi pentru
inducerea avortului în primele două trimestre de sarcină. Alte utilizări posibile, legate de
antagonizarea progesteronului, dar şi a glucocorticoizilor sunt: endometrioza, cancerul de sân şi
alte cancere care conţin receptori pentru progesteron şi glucocorticoizi.
Contraindicaţii. Insuficienţă suprarenală cronică, astm bronşic sever, necontrolat
medicamentos, porfirie ereditară, sarcină extrauterină.
Efecte adverse. Hemoragie, crampe uterine, erupţii.
Interacţiuni cu alte medicamente: Pe baza metabolizării Mifepristonei prin intermediul
CYP3A4, ketoconazolul, itraconazolul, eritromicina şi sucul de grapefruit pot inhiba
metabolizarea acestuia, crescând concentraţiile serice ale mifepristonei. În schimb, rifampicina,
dexametazona, sunătoarea şi anumite anticonvulsivante (fenitoină, fenobarbital, carbamazepină)
pot induce metabolizarea mifepristonei prin reducerea concentraţiile serice ale acesteia.

Farmacografia:
Substanţa activă Denumire comercială Doze şi forme farmaceutice
Mifepristona Mifegyne cpr. 200mg; 600mg

6. ANTIANDROGENII
Clasificare
 Antagonişti ai receptorilor androgenici: Flutamida, Bicalutamida
 Antagonişti de gonadorelină (antagonişti LHRH): Abarelix, Cetrorelix, Ganirelix
 Inhibitori de 5-alfa-reductază: Finasterida, Dutasterida
 Analogii gonadorelinei (analogi LHRH): Leuprorelina, Goserelina, Triptorelina
6.1. Antagonişti ai receptorilor androgenici

Flutamida
Farmacodinamică. Scade efectul hormonilor androgeni în ţesuturile sensibile.
Mecanism de acţiune. Diminuă transformarea testosteronului în dihidrotestosteron. La
nivelul prostatei împiedică legarea dihidrotestosteronului de receptorii androgenici.
Farmacocinetica. După administrarea orală, flutamida este rapid absorbită şi extensiv
metabolizată. T1/2 plasmatică este de aproximativ 8 ore.
Indicaţii terapeutice. Carcinom prostatic inoperabil, metastazat sau invaziv şi la pacienţi
castraţi chirurgical. Se poate administra în asociere cu un agonist LHRH.
Contraindicaţii. Hipersensibilitate la flutamidă.
Efecte adverse. Ginecomastie, galactoree, scăderea libidoului şi spermatogenezei.
Datorită potenţialului hepatotoxic moderat al flutamidei, în timpul tratamentului este necesar
controlul periodic al funcţiei hepatice. În cazul apariţiei de icter, prurit, urină închisă la culoare,
durere în hipocondrul drept, astenie, anorexie, greaţă sau varsături repetate, se recomandă dozarea
enzimelor hepatice.
Interacţiuni cu alte medicamente. Flutamida creşte acţiunea warfarinei şi a altor
anticoagulante orale, cu risc hemoragic. Administrarea concomitentă a flutamidei cu medicamente
având potenţial hepatotoxic, precum şi consumul de alcool, trebuie evitate. De asemenea,
flutamida creşte concentraţia plasmatică a teofilinei.

Bicalutamida
Farmacodinamică. Antiandrogen nesteroidian, lipsit de altă activitate endocrină.
Acţionează prin reducerea dimensiunii tumorii prostatice.
Mecanism de acţiune. Blochează receptorii androgenici şi determină regresia tumorii.
Farmacocinetica. Bine absorbit oral, neinfluenţat de alimente. Enantiomerul S este
eliminat rapid, enantiomerul R se acumulează până la un nivel plasmatic de 10 ori mai mare, având
T1/2 lung.
Indicaţii terapeutice. Carcinom de prostată avansat local sau metastazat, în combinaţie cu
analogi ai LHRH sau cu castrarea chirurgicală.
Contraindicaţii. Hipersensibilitate la bicalutamidă.
Efecte adverse. Prurit, ginecomastie, greaţă, vărsături, diaree, astenie, tulburări sexuale,
bufeuri, edem, diabet zaharat, erupţii, anemie, modificări hepatice.
Interacţiuni cu alte medicamente. Se recomandă prudenţă la asocierea bicalutamidei cu
terfenadină, astemizol, cisaprid, ciclosporină şi blocantele canalelor de calciu. Studiile in vitro au
arătat că bicalutamida poate deplasa anticoagulantele cumarinice de pe situsurile de legare de
proteinele plasmatice.
6.2. Antagonişti de gonadorelină

Abarelix
Farmacodinamică. Acţionează prin reducerea secreţiei de testosteron, hormon implicat în
dezvoltarea majorităţii cancerelor de prostată.
Mecanism de acţiune. Abarelix se leagă direct de receptorii hipofizari ai gonadorelinei,
suprimând imediat sinteza hormonilor hipofizari FSH şi LH.
Farmacocinetica. De la locul injectării intramusculare se absorbe lent, fiind apoi distribuit
pe scară largă în organism.
Indicaţii terapeutice. Cancer de prostată avansat.
Contraindicaţii. Hipersensibilitate, sarcină, alăptare.
Efecte adverse. Sunt numeroase şi se pot manifesta ca: dureri de spate, dispnee, palpitaţii,
ameţeli, cefalee, bufeuri, greaţă, constipaţie sau diaree, insomnie, oboseală, etc.
Interacţiuni cu alte medicamente. Anumite medicamente antiaritmice, ca de exemplu
chinidina, procainamida, amiodarona, sotalol, pot precipita declanşarea efectelor adverse de natură
cardio-vasculară.

6.3. Inhibitori de 5-alfa-reductază


Farmacodinamică. Reduc nivelurile circulante de dihidrotestosteron, cu reducerea
volumului prostatei.
Mecanism de acţiune Finansterida şi Dutasterida inhibă 5-alfa-reductaza, enzima
responsabilă de convertirea testosteronului în dihidrotestosteron. Astfel, stimularea androgenică
este redusă în acele ţesuturi în care dihidrotestosteronul este foma activă, de exemplu în prostată.
Cele două substanţe diminuă antigenul prostatic specific (PSA) de care se ţine seama în timpul
depistării cancerului de prostată.
Farmacocinetica. Absorbţia orală este bună şi metabolizarea în proporţie mare.
Eliminarea se face în mare parte prin fecale, sub formă de metaboliţi şi în mică masură prin urină.
Indicaţii terapeutice Inhibitorii de 5-alfa-reductază, Finansterida şi Dutasterida sunt
utilizaţi in hiperplazia benignă de prostată pentru a micşora glanda şi pentru a facilita micţiunea.
Contraindicaţii. Insuficienţa hepatică severă, hipersensibilitate.
Efecte adverse. Impotenţă, scăderea libidoului, tulburări de ejaculare, ginecomastie.
Interacţiuni cu alte medicamente. Nu au fost evidenţiate interacţiuni medicamentoase
semnificative clinic.

6.4. Analogii gonadorelinei

Leuprorelina
Farmacodinamică. La pacienţii cu cancer prostatic, inhibă secreţia de testosteron, care
stimulează creşterea tumorii.
Mecanism de acţiune. După o stimulare iniţială a LH şi FSH, administrarea prelungită (2-
4 săptămâni) a Leuprolinei determină scăderea secreţiei de gonadotropi, inhibând funcţiile
testiculare, concentraţiile sanguine de androgeni fiind echivalente cu cele observate după castrare.
Farmacocinetica. La pacienţii cu cancer de prostată în stadiu avansat, concentraţiile
plasmatice maxime după injecţia iniţială au fost atinse în 4,4 ore. După creşterea iniţială apărută
după fiecare injectare, concentraţiile plasmatice rămân relativ constante. Nu există evidenţa
acumulării în timpul repetării dozelor. T1/2 plasmatică prin eliminare este de aproximativ 3 ore.
Indicaţii terapeutice. Cancer de prostată cu metastaze.
Contraindicaţii. Compresie medulară, metastaze la nivelul măduvei spinării., la pacienţii
care au fost orhiectomizaţi în prealabil.
Efecte adverse. Iniţial accentuarea semnelor clinice, dureri osoase, hematurie, parestezii,
care dispar după 1-2 săptămâni. Ulterior pot apare: bufeuri, impotenţă, febră, greaţă, vărsături,
erupţii cutanate, ameţeli, cefalee, palpitaţii, dispnee.
Interacţiuni cu alte medicamente. Nu au fost raportate cazuri de interacţiune cu alte
medicamente.

Goserelina
Farmacodinamică. Decapeptid analog GRH, cu potenţă şi durată de acţiune mai mare,
comparative cu gonadorelina.
Mecanism de acţiune. Asemănător Leuprolinei.
Farmacocinetica. Biodisponibilitatea goserelinei este aproape completă. Administrarea
unei doze la fiecare 4 săptămâni asigură menţinerea unor concentraţii eficiente, fără acumulare
tisulară.
Indicaţii terapeutice. Indicat pentru supresia testosteronului în neoplasm de prostată,
precum şi în neoplasmul mamar avansat. Tratamentul endometriozei la femei în pre- şi
postmenopauză.
Contraindicaţii. Hipersensibilitate, sarcină, alăptare.
Efecte adverse. În general bine suportat; uneori produce greaţă, dureri abdominale,
cefalee, tensiune în glanda mamară.
Interacţiuni cu alte medicamente. Nu se cunosc interacţiuni de asociere cu alte
medicamente.

Triptorelina
Farmacodinamică. Inhibă secreţia de gonadotrofine, funcţia testiculară şi ovariană.
Mecanism de acţiune. Acelaşi cu al celorlalţi analogi ai gonadorelinei.
Farmacocinetica. După injectarea intramusculară a formei cu eliberare prelungită, se
observă o fază iniţială de eliberare a substanţei active, urmată de o eliberare constantă, timp de 28
de zile.
Indicaţii terapeutice. Cancer de prostată avansat, pubertate precoce, endometrioză,
fibrom uterin. Este inclus şi în protocolul pentru fertilizare in vitro.
Contraindicaţii. Sarcina şi alăptarea.
Efecte adverse. În cancerul de prostată, la debutul terapiei poate apare o agravare a
simptomelor, mai ales dureri osoase, care dispar după 1-2 săptămâni. În pubertatea precoce pot
apare mici hemoragii genitale după prima injecţie la fetiţe. Când este folosită pentru infertilitate,
triptorelina în asociere cu gonadotropinele poate produce hiperstimulare ovariană, însoţită de
durere pelvină şi/sau ovariană.
Interacţiuni cu alte medicamente. Nu se recomandă asocierea cu medicamente care cresc
concentraţia plasmatică a prolactinei, deoarece acestea reduc nivelul receptorilor pentru LH-RH
de la nivelul hipofizei.

Farmacografie
Substanţa activă Denumire comercială Doze şi forme
farmaceutice
Flutamida Flutamida, Flutasin cpr. 250 mg
Bicalutamida Bicalutamida cpr. 50 mg; 150 mg
Abarelix Plenaxis f 113 mg
Cetrorelix Cetrotide fl. 0,25 mg; 3 mg
Ganirelix Orgalutran f 0,25 mg/0,5 ml
Finansterida Finansteride, Proscar cpr. 5mg
Dutansterida Dutansterida, Avodart cps. 0,5mg
Leuprorelina Eligard sol. inj. 7,5 mg; 22,5
mg; 45 mg
Lucrin Depot fl. 3,75 mg; 11,25 mg
Goserelina Zoladex implant 3,6mg;
10,8mg
Triptorelina Diphereline fl. 3,75mg; 11,25mg
Gonapeptyl zilnic sol. inj. 0,1mg/1ml