Sunteți pe pagina 1din 59

Cromozomii sexuali; cromatina sexual

Sex gonadic i sex fenotipic Gena SRY Hormoni Receptori hormonali. Hermafroditism i pseudohermofroditism. Inactivarea cz X Aneuploidii gonosomale Sindromul KLINEFELTER Sindromul TURNER

Diferenierea sexual: 4 componente


Sex gonadic Sex somatic (fenotipic) Caracteristici sexuale teriare (contiina apartenenei la unul din sexe) Orientarea sexual.

Determinismul sexual
Regul general: prezena cz. Y diferenierea gonadei masculine i a caracterelor sexuale masculine; Pe cromozomul Y se afl gena trigger a crei activare = primul movens ( la ~ 4 sptmni dup fertilizare) n cascada de evenimente ce declaneaz diferenierea gonadei masculine. Dup difereniere, testicului, prin secreia androgenilor va determina diferenierea caracterelor sexuale secundare masculine. n absena genei SRY se va diferenia gonada feminin care, prin sintetiza de estrogeni va determin diferenierea fenotipului .

Identitatea sexual
Eveniment
Cromozomial /sexul genetic Sex gonadal XY=brbat XX=femaie Gonada nedifereniat devine testicul sau ovar

Moment al diferenieii
Fertilizrii
6 spt. dup fertilizare

Sex fenotipic

Diferenierea organelor 8 spt dup genitale interne i fertilizare externe pubertate


Contiina apartenenei la un sex Copilrie

Identitatea sexual

Determinism sexual
Gonade indiferente i 2 seturi de ducte genitale

Diferenierea este dictat de informaia genetic a cromozomului Y

Se dezvolt 2 tipuri de ducte genitale .

Cromozomii sexuali
La nivel celular sexul este determinat de prezena cz. sexuali XY XX

Biophoto Associates/Photo Researchers

Sexul cromozomial

XY

XX

X conine sute de gene funcionale Y conine un nr. mult mai mic de gene - Gena SRY, gena trigger care determin transformarea gonadei indiferente n testicul - gene implicate n spermatogenez - gene ce controleaz caractere somatice, - o mare cantitate de ADN repetitiv.

Gene pe cromozomul Y
A fost prima oar vizualizat n 1923 La extremitile braelor se gsesc regiunile pseudoautosomale PAR1 i PAR2 (conin 63 de gene) la nivelul crora pot avea loc recombinri ntre cromozomii X i Y

Cromozomul Y i genele implicate n determinismul sexual prezint 2 regiuni omoloage cu regiuni corespunztoare de pe crz. X situate la ambele extremiti ale braelor (~5% din secv. crz. Y)
=pseudoautosomal regions (PAR) Au loc fenomene de recombinare n timpul gametogenezei Restul de 95% = MSY (male-specific region of the Y)

Cromozom Y

Inversarea sexului gonadic i fenotipic


23,X (+SRY)+23,X46 XX (+SRY) sex gonadic i fenotipic masculin dar infertili 23Y (-SRY)+ 23X 46 XY(-SRY) sex gonadic i fenotipic feminin - aceeai situaie n cazul unei mutaii punctiforme n gena SRY; - Ovare mici ce conin un nr. mic de ovocite

Obinerea oriceilor transgenici pentru gena SRY

Nucleii ovulelor fertilizate, 46,XX au fost injectate cu secvene ADN ce conineau gena Sry i apoi transferate la mame-surogat. Gena Sry s-a ncorporat aleator n cromozomi i s-a transmis subsecvent n cursul diviziunilor celulare. Dup natere, animalele au fost cariotipate pt. stabilirea sexului cromozomial i a prezenei genei SRY.

oricei genotipic de sex , (XX) dar fenotipic masculi

XY male

XX male

Rolul genei SRY 1. Initiaz cascada de evenimente ce determin transformarea gonadei bipoteniale n testicul.
a.Gena SRY este exprimat n creasta genital a embrionului chiar nainte de diferenierea testiculului. b. microinjecia genei Sry n embrionul de oarece XX determin diferenierea sexului ; c. Peptidul SRY este un factor de transcripie ce regleaz expresia altor gene implicate n diferenierea testiculului.

2. Activeaz celulele Sertoli pt a produce hormonul antimullerian ce determin regresia ductelor Mulleriene.
3. Stimuleaz celulele Leydig cells s secrete testosteron care va determina diferenierea ductelor Wolff n epididim, vase deferente i vezicule seminale - Conversia testosteronului n dihydrotestosteron (DHT) va determina diferenierea uretrei, prostatei i penisului.

SRY activeaz o cascad de evenimente (acioneaz ca factor de transcripie)

Determinismul sexual La momentul fertilizrii - este stabilit sexul genetic n spt 6-7 - diferenierea gonadic - dac gena SRY este prezent -difereniere testicul - absena SRY - difereniere ovar SRY - gen trigger

Receptori hormonali i mecanisme de reglare genic


Receptorii de androgeni sunt codificai de o gen situat pe cromoz.X (AR) Mutaiile n aceast gen determin o form de pseudogermofroditism masculin denumit sindromul testiculului feminizant Genetic: 46XY, cu gena SRY funcional Dei testiculele secret o cantitate normal de androgeni, celulele somatice nu pot rspunde la androgenifenotip feminin i sterilitate; organe genitale externe feminine; absena derivatelor Mulleriene.

Sindromul testiculului feminizant


Gena SRY funcional determin dezvoltarea testiculului ce va produce AMH (ce determin involuia ductelor Mulleriene) i testosteron Celulele somatice nu pot rspunde la androgeni dar pot rspunde la cantitile mici de estrogeni sintetizai de glandele suprarenale. La natere: este declarat sexul feminin. Nu prezint 1/3 sup. a vaginului , uter sau trompe (derivate Mulleriene).

Sex cromozomial XX?


- Diferenierea ovarului n absena genei SRY

- n absena testosteronului ductele Wolff duct degenereaz


- In absena AMH- ductele Mulleriene se difereniaz n uter, trome i poriunea superioar a vaginului.

Diferenierea sexual

Anomalii fenotipice determinate de mutaii genice.


Gena SRY Gena hormonului Anti-Mullerian Gene implicate n sinteza testosteronului Fenotip feminin normal persistena ductelor Mulleriene la sexul masc dezvoltarea fenotipului feminin masculinizare la pubertate

Gena ce codific enzima ce

organe genitale externe feminine organe genitale interne masculine

transforma T n DHT

Strile de intersexualitate la nivelul caracterelor sexuale primare i secundare Hermafroditismul adevrat (intersexualitate la nivelul caract.sexuale primare) - Prezena ambelor tipuri de gonade, ambele fiind funcionale (ovotestis/ovar sau Ovar/testicul) - Mecanism genetic: prezena unui segment de pe cz.Y translocat pe X sau alt cromozom somatic sau existena unor mozaicuri gonosomale. Pseudohermafroditism - intersexualitate la nivelul caracterelor sexuale secundare; - masculin i feminin

Gena SRY
Diagnosticul hermafroditismului a. 46, XX cu fenotip masculin, un fragment de pe crz. Y este transferat pe crz X. b. femei cu formula cromozomial 46, XY prezint mutatii n aceeai regiune pe crz. Y. c. Gena SRY (sex-determining region Y) este deletat n cazurile analizate anterior;

Hermafroditism adevrat = intersexualitate la nivelul caracterelor sexuale primare (gonadic)


Formula genetic 46, XX/ 46, XY: chimera, prin fuzionarea a 2 embrioni de sex diferit mozaic celular ( XX/XY) diferenierea ambelor tipuri de gonade ( ovar/testicul) ambiguiti la nivelul organelor genitale; frecvent ginecomastie (dezvolt. gl. mamare).

Pseudohermafroditismul masculin
Formula cromozomial: 46,XY - Gonade masculine (gena SRY funcional) - Exemplu : deficitul activitii 5a-reductazei - Testiculele produc AMH - degenerarea ductelor genitale interne feminine, - Testiculele produc testosteron dezvoltarea ductelor genitale interne de tip masculin; - Nu se sintetizeaz dihidrotestosteron - nu se difereniaz organele genitale externe masculine - evoluie spre fenotipul indiferent feminin

- sunt declarai la natere de sex feminin - masculinizare dup pubertate prin hipersecreie de testosteron

Sindromul testiculului feminizant - Genetic XY i fenotip feminin - Gonade masculine - sinteza AMH degenerena ductelor de tip feminin - sinteza testosteron i DHT - mutaii n gena ce codific receptorul de androgeni situat pe cz.X - celulele nu rspund la androgeni - difereniere sexual ca i cum nu s-ar sintetiza androgeni - degenerena ductelor Wolff -spre deosebire de deficitul de 5-a reductaz - nu pot rspunde la androgeni la pubertate - dezvoltarea glandei mamare.

Pseudohermafroditismul feminin
Expunerea produsului de concepie la o surs de androgeni > spt 12 de via intrauterin malformaii minore ale

organelor genitale externe (megaclitoris) < spt 12 de via intrauterin malformaii genitale majore Surse de androgeni: Prezena la mam a unei tumori virilizante de ovar; Administrarea de androgeni n timpul sarcinii; Ft cu mutaii n genele ce codific sinteza unor enzime implicate n metabolismul androgenilor (Sdr. adreno-genital congenital)

Corpusculi Barr

46,XX

46,XY

Mecanisme de compensare genetic n cazul genelor situate pe cz. X

Inactivarea cromozomului X - n fiecare celul somatic la sexul feminin doar unul din cei 2 cromozomi X este funcional -Inactivarea este aleatorie; organismul feminin = mozaic celular n care este inactivat fie X-ul matern, fie X-ul patern - Mecanism necesar pt. a menine echilibrul genetic ntre sexe ( au de 2 ori mai multe gene corespunztoare cz. X) - Cromozomul X inactiv este vizualizat ca i corpuscul Barr; - inactivarea are loc precoce n timpul perioadei embrionare. - descoperit de Barr n 1949 n nucleii celulelor somatice ale pisicii

Form corpuscul X
Corpuscul heterocromatic cu dimensiuni de 1-1.5m vizibil n interfaz, aderent de membrana nuclear, de form triunghiular sau ovalar.
Corpuscul X

nuclei ai celulelor epiteliale din mucoasa bucal

Corpuscul Barr Caracteristic doar sexului (46,XX); nu exist la sexul (46,XY) Nr = Nr. cz. (X) 1 XXY () cu 1 corpuscul Barr XXX () cu 2 corpusculi Barr...

Factori ce influeneaz apariia corpusulilor sexuali


Activitatea metabolic a celulei ( activitate metabolic sczut frecven crescut); Activitatea mitotic a celulei (celule aflate n diviziune rapid cel embrionare- frecven redus) Tipul de celul examinat (neuronifrecven ); Vrsta celulei; Vrsta individului (n.n. frecven redus); Administrarea de hormoni i medicamente; Tehnica folosit

Inactivarea unui cromozom X, mecanism de compensare genetic


La mamifere doar nucleii celulelor somatice femele conin un corpuscul Barr (form intens condensat a cromatinei). Mary Lyon a explicat acest fenomen: a. Corpusculul Barr reprezint un cromozom X mult condensat n interfaz i relativ inactiv genetic (lionizare) ; inactivarea unui cromozom X este necesar pt. a se asigura echilibrul genetic funcional ntre cele 2 sexe. b. Inactivarea are loc precoce n timpul vieii intrauterine ( ziua 16 postfertilizare ). c. Este aleatorie (X matern/X patern)

d.

e.

Toate celulele care rezult prin diviziunea unei celule pstreaz acelai pattern de inactivare ca celula mam organismul feminin = mozaic genetic. exemple: i. Pisicile () pot avea blana cu pete de culori diferite (negru/orange)

ii. Dispazia ectodermal anhidrotic este o afeciune Xlinkat n care la sexul exist zone de piele cu/ fr glande sudoripare. f. Lionizarea explic de ce prezena cromozomilor X suplimentari este relativ bine tolerat; acest lucru nu este valabil i pt. cromozomii somatici ( moartea produsului de concepie). g. Nr. corpusculi Barr = Nr crz. X -1

Mozaicism ce relev inactivarea aleatorie a unui cromozom X

Femeie heterozigot cu displazie ectodermal anhidrotic

Regiuni unde glandele sudoripare sunt absente

Petele de culoare orange i negre reflect inactivarea aleatorie a unui cromozom X;

Lyon-Hypothesis: X-inactivation celul embrionar

inactivare aleatorie precoce .

Pete de diferite culoari

Dovezi ale inactivrii funcionale a genelor de pe cz. X


Gena G6PDH, situat pe cz. X codific enzima glucozo-6 fosfat dehidrogeneza implicat n metabolismul glucozei; Nivelul enzimei G6PDH este acelai la femeia 46, XX, 47, XXX, dar i n cazul formulelor genetice 46, XY, 47, XXY, 48, XXXY.

Mecanismul Inactivrii cromozomului X


Xq- X-inactivation center (Xic) ~ 1 million pb. localizat gene Xist (X-inactive specific transcript) ce codific un tip special de ARN cu rol important n inactivare gena Xist este activ doar pe crz. X ce va deveni inactiv
Deleii n aceast zon determin imposibilitatea inactivrii crz.X

Aneuploidiile cromozomilor sexuali

Aneuploidii= aberaii cromozomiale numerice 4 tipuri de aneuploidii gonosomale: Sindromul Klinefelter: 47, XXY; 48, XXXY, 49, XXXXY Sindromul Jacobs: 47,XYY Sindromul Turner 45,XO Sindromul triplo-X: 47,XXX sau 48, XXXX

Rezultatul unor nondisjunctii:


Anomalii de segregare ale cromozomilor n timpul meiozei sau mitozei Non-disjuncii n meioza I sau IIgamei nulisomici sau disomici care, prin fertilizare cu gamei normali formeaz zigoi cu trisomie, 47 cromozomi sau cu monosomie, 45 de cromozomi.

Non-disjuncii n mitoz mozaicuri celulare de tipul 46,XX/45,X

Gamei aneuploizi

Sindromul Klinefelter (47,XXY)

cromatina X ( corpuscul Barr )

Barr Bodies are Inactivated X Chromosomes in Females

0
,
Sdr Turner

1
Sdr.Klinefelter

# corpusculi Barr =N-1

Alte mecanisme implicate n inactivarea funcional a cz.X: metilarea ADN-ului ( cultivarea cel. n prezena 5-azocitozinei care previne metilarea ADN reactivarea cz.X inactivat). Acetilarea histonelor

Lionizare = mecanism de compensarea genic


Asigur expresia egal a genelor situate pe crz.X la cele 2 sexe; n fiecare celul somatic la sexul doar un singur crz.X este activ. Femeile sunt heterozigote pentru genele situate pe crz. X (mozaicism genetic)

Mecanismul compensrii genetice n cazul genelor X-linkate


Nucleii celulelor somatice ale organismelor de sex la mamifere conin un corpuscul Barr-un cromozom X mult inactivat n interfaz i inactiv genetic.

Majoritatea genelor situate pe cz. X sunz inactivate; inactivarea nu este definitiv.


Inactivarea este aleatorie i ncepe n ziua 16 post-fertilizare. Descendele unei anumite celule pstreaz acelai patern de inactivare ca i celula-mam mozaic celular. Formarea corpusculului Barr asigur o tolerabilitate bun a cz. X suplimentari; (XXY posed 1 cz. X inactivat; XXX posed 2 cz. X inactivai, etc.).

n mecanismul inactivrii in rol esenial l are regiunea denumit X -inactivation center (Xic). Gena Xist codific un tip particular de ARN care acoper i inactiveaz cz. X.
Corpusculul Barr poate fi uor de evideniat n celulele epiteliale i PMN din sngele periferic.

Nr. corpusculi Barr Formule genetice:

45,X 46, XY 47, XXX 47,XXY 48,XXXY 49, XXXXY

E posibil: formula genetic XY i fenotip feminin?


2 situaii:
1. Gena SRY inactivat prin mutaienu se difereniaz gonada nu se sintetizeaz androgenifenotip feminin. 2. Sindromul testiculului feminizant, exist o rezisten la aciunea androgenilor (mutaie n gena ce codific receptorul de androgeni): cariotip XY, gen SRY funcional, gonad , dar celulele somatice nu pot rspunde la androgeni fenotip feminin dar lipsa derivatelor Mulleriene (uter, trompe uterine, poriunea sup. a vaginului).