Tulburări ale dezvoltării sexuale

Fiecare embrion la concepţie are potenţial bisexual. Gonadele nediferenţiate dezvoltă din
regiunea medulară testiculul; din regiunea corticală se formează ovarele.Ducturile interne
primordiale derivate din canalele Wolff şi Müller sunt amândouă prezente ; dezvoltarea
ulterioară a organelor genitale externe depinde de formarea testiculului sau ovarului.
Dezvoltarea fătului masculin sau feminin depinde de :
 genele (la sexul masculin SRY, SOX9,SF1; la sexul feminin
WNT4,DAX1,TAFII 105 ) determinante pentru dezvoltarea gonadelor
 funcţia gonadelor în timpul vieţii intrauterine
Dacă genele determinante pentru dezvoltarea testiculului nu funcţionează, dezvoltarea
ovariană devine determinantă pentru sexul embrionar.
Dacă testiculul se dezvoltă, acesta produce testosteronul şi substanţa inhibitoare
nesteroidă a canalelor Müller (MIS).Aceşti hormoni ghidează direct şi indirect dezvoltarea
sistemului ductal intern , ca şi a organelor genitale externe.
De fapt, organele genitale interne şi externe a fătului feminin, se dezvoltă în absenţa
hormonilor ovarieni.
Definirea unui individ ca bărbat sau femeie se face pe baza însumării tuturor parametrilor
dimorfismului sexual:
• sexul genetic (46XX,46XY)
• sexul gonadal ( ovar, testicul )
• sexul organelor genitale interne şi externe
• pubertate cu dezvoltarea caracterelor sexuale secundare
• sexul neurocomportamental-identificarea sexuală
Cea mai frecventă anomalie majoră a procesului de diferenţiere sexuală este sindromul
Klinefelter ( 47 XXY sau 48 XXXY ) cu frecvenţa 1/ 500 persoane de sex masculin.
Cauzată de nondisjuncţia perechii XX de cromozomi omologi, este asociat cu
ginecomastie, infertilitate, diferite grade de maturare sexuală incompletă, uneori
hipoandrogenism , aspect eunucoid.
La sindromul clasic corpusculul Barr –cromatina sexuală- este prezent.
Pseudohermafroditismul defineşte organe genitale externe în contradicţie cu sexul dat de
cariotip.Există pseudohermafroditism masculin cu cariotip 46 XY şi organe genitale externe
submasculinizate.
Pseudohermafroditismul feminin are cariotip 46 XX şi organe genitale externe
masculinizate. Hermafroditismul adevărat e definit de ţesut glandular gonadal ce conţine
ambele elemente , ovarian şi testicular( foliculi şi tubi seminiferi )-ovotestis. În 70% din
cazuri , cariotipul este 46XX şi uterul prezent; organele genitale externe sunt feminine sau
cu sex ambiguu, iar aceste persoane sunt crescute ca femei.
 Au ovotestis bilateral sau numai pe o parte şi testicul sau ovar pe partea
opusă.Diagnosticul de certitudine este doar histologic, din biopsia gonadală.Mai rar
cariotipul poate fi mozaicism 46XX/46XY şi foarte rar 46XY.
La aceste cariotipuri se asociază prezenţa unilaterală a unui ovar , cu testicul
contralateral.
Ovarul este anatomic şi funcţional mai bine dezvoltat decât testiculul, de aceea se
recomandă la naştere acordarea sexului feminin la hermafroditismul adevărat.

Pseudohermafroditismul masculin are modificări ale cariotipului sau nu:

1. sindroame de deleţie -fără linia celulară Y . 45,X- sindromul Turner - cu statură
mică, palat înalt, ogival, pterygium coli-gât gros cu pliuri cutanate- torace lat în
formă de scut, malformaţii cardiace şi renale, cubitus valgus. Există şi mozaicisme
45 X/ 46XY cu disgenezie gonadală mixtă, cu un testicul şi contralateral o gonadă
fibroasă cu risc de malignizare15-25 %. Sindromul Noonan se întâlneşte la
ambele sexe, cu aspectul somatic de Turner, dar cu cariotip normal şi gonade
adecvate, ca şi fenotipul. Retardul mental şi întârzierea pubertară sunt frecvente.
2. sindroame de deleţie cu linia celulară Y (45,X/46,XY- mozaicismele mai sus
descrise)
3. 46,XY cu :- disgenezie gonadică ( sindromul Swyer –disgenezie gonadală
feminină cariotipul este XY, fenotip feminin, fără caractere sexuale secundare şi
fără menstre,prezenţa de gonadă fibroasă-streak gonad- ridică problema
malignizării 25-35%)
4. deficienţă de MIS (sau sindromul de duct persistent Müller):criptorhidism –lipsa
coborârii testiculare, hernie inghinală, testiculul normal are adiacent trompe, uter
şi porţiunea superioară a vaginului.
5. agonadia: sindromul de pelvis gol, fără organe genitale interne prezente şi cu
organe genitale externe de aspect feminin, fără caractere sexuale secundare.
Laboratorul indică nivele ridicate ale FSH şi LH.
6. mutaţia de receptor LH poate duce la apariţia unor organe genitale masculine
externe la naştere , dar cu lipsa pubertăţii ; o altă variantă nu expune la androgeni
deloc fătul în viaţa intrauterină şi rezultatul este fenotipul feminin pe cariotip
46XY.
7. mutaţia de gene ale enzimelor steroidogenezei implicate în sinteza androgenilor,
duce la submasculinizări ale organelor genitale externe până la ambiguitate
genitală( coborâre anormală a testiculelor, lipsă de dezvoltarea a
falusului,eventual asociat cu un mic sac vaginal orb )
8. lipsa de răspuns complet sau incomplet la androgen (sindromul de rezistenţă la
androgeni ). La cariotipul 46 XY se asociază fenotipul feminin şi riscul
malignizării testiculelor la varianta de sindrom cu lipsă de răspuns complet; există
şi variante incomplete de răspuns la androgeni, ce duce la formarea de fenotip
 masculin.La fenotipul feminin , testiculele prezente frecvent în regiunile inghinale
sau labiale, nu pot produce diferenţierea organelor genitale de tip masculin,
spermatogeneza este absentă, dar MIS( factorul de inhibiţie a ductului Müller )
este prezent; ca urmare trompele şi uterul sunt absente , iar vaginul este scurt şi
orb, există şi ţesut glandular mamar, ca şi o talie peste cea a unei femei.La
fenotipul masculin din formele incomplete de răspuns la androgeni,apar
hipospadiasul, ginecomastia , infertilitatea, pilozitate normală axilară şi pubiană ,
dar fără pilozitate facială şi toracică.
9. anormalităţi non endocrine-sindromul benzilor amniotice, rubeola congenitală,
anomalii ale altor cromozomi decât cei legaţi de sex-pierderea braţului lung al
cromozomului 13; acestea pot duce la absenţa de gonade sau de penis,falus
duplicat,epispadias, etc.

Pseudohermafroditismul feminin e asociat cu:

1. 46 XX cu sex inversat masculin, se datorează schimbării de părţi variabile ale
ADN –ului de pe cromozomul Y pe X ,în cursul meiozei. Aceşti indivizi
rămân fenotipic masculin, până la pubertate sau la evaluarea fertilităţii
;testiculele adulte sunt mici sau cu criptorhidie, părul pubian este mai degrabă
ca la sexul feminin, penisul mic, hipospadiasul rar prezent, azoospermia este
regula prin absenţa spermatogenezei.
2. hiperplazie congenitală a glandelor suprarenale ( asociată cu deficienţe de
enzime ale steroidogenezei-21 hidroxilaza ce apare la 1/5000-1/15000
naşteri,sau deficit de 11 beta hidroxilaza , 3 beta hidroxi steroid
dehidrogenaza).
Circa 75 % din deficienţele de 21 hidroxilază au varietatea cu pierdere de
sare.
La naştere aceşti feţi dezvoltă hiponatriemie, hiperkalemie,creşterea sodiului urinar,
concentraţie scăzută de aldosteron în ser şi în urină, activitate plasmatică a reninei
crescută.Fără diagnostic , la 2 săptămâni apare criza pierderii de sare, cu hrănire proastă,
diaree, letargie, hipotensiune, hipoglicemie şi colaps cardiovascular.
 46 XY au sex masculin şi deficit de 21 hidroxilază fără ambiguitate genitală, deci
sunt recunoscuţi doar când dezvoltă criza enumerată.
 46 XX au sex feminin şi cu deficitul de 21 hidroxilază , ambiguitate genitală, ceea ce
face diagnosticul facil la naştere.
 Deficitul de 11 beta hidroxilază este o raritate, ce duce la acumulare de
deoxicorticosteron,retenţie de sare şi hipertensiune.
 Deficitul de 3 beta hidroxisteroid dehidrogenază este o boală autosomal recesivă şi
afectează steroidogeneza gonadelor dar şi a glandelor suprarenale.
La femei apare o virilizare uşoară a organelor genitale externe; la sexul masculin o
masculinizare incompletă a organelor genitale externe.
În timpul copilăriei o pubarchă prematură afectează ambele sexe (o formă foarte rară are
nivelul seric de hidroxipregnenolon peste 290 nmol/L ), iar la adult asemenea deficienţă a fost
asociată cu sindromul de ovar polichistic insulino rezistent ( tot cu valori serice mari ale
hidroxipregnenolonului )
 3. deficienţe ale aromatazei fetale / placentare. Deficienţa de aromatază
placentară se datorează unei mutaţii recesive la gena responsabilă . Ca urmare,
androgenii placentari nu sunt aromatizaţi. În consecinţă , mama şi fătul de sex
feminin au semne de virilizare de diferite grade.Fătul de sex masculin cu 46 XY
are fenotip normal.
4. expunere maternă la androgeni medicamentoşi sau tumorali.Tumori ca
luteomul, arenoblastomul, epiteliale metastatice, ale celulelor Leydig pot
masculiniza fătul feminin .Administrarea de derivaţi de testosteron sintetici ca
ethisteronul, norethindronul pot da aceleaşi efecte.
5. anormalităţi non endocrine, non cromozomiale- duc la ambiguităţi ale
organelor genitale externe idiopatice , notate la naştere.

Ambiguitate genitală
Diagnosticul de ambiguitate genitală in utero , poate fi supicionat ecografic din al doilea
trimestru de sarcină, dar greu poate fi tranşat cu certitudine, chiar la o sarcină mai mare.
În trimestrul II se poate face o amniocenteză , pentru cariotip , dar şi pentru determinarea
din lichidul amniotic a 17 hidroxiprogesteronului, care creşte în hiperplazia congenitală de
glande suprarenale.
Această patologie este cea mai frecventă la feţii cu organe genitale externe cu
ambiguitate,mai rar ambiguitatea apare după expunerea la exces de androgeni, sau şi mai rar
este hermafroditism adevărat.

Diagnosticul ambiguităţii organelor genitale externe în sala de naştere

O anomalie a diferenţierii sexuale trebuie suspicionată la nou născuţii de sex masculin cu
hipospadias, criptorhidism, epispadias, micropenis; la fel prezenţa de clitoromegalie sau
tumoră inghinală la sexul aparent feminin.
Pentru ambiguitatea organelor genitale externe se poate apela la clasificarea lui Proder.
Acesta a clasificat în 6 grade tipul de organe genitale externe ale nou născutului, după
dimensiunea falusului, numărul orificiilor perineale, gradul fuziunii pe linia mediană.
• gradul 0 este fenotipul feminin obişnuit ( un clitoris normal nu depăşeşte 1 cm )
• gradul I prezintă clitoris hipertrofic
• gradul II are clitoris mare şi labii plicaturate
• gradul III prezintă ambiguitate cu falus, labioscrot, orificiul perineal comun pentru uretră
şi vagin
• gradul IV –micropenis, hipospadias
• gradul V-fenotip masculin normal ( lungimea penisului este de 3- 4 cm , testicule în
scrot)
Criza psihosocială pe care o declanşază ambiguitatea organelor genitale externe la
naştere, este cu atât mai greu de consiliat , cu cât diagnosticul definitiv de sex poate necesita
investigaţii suplimentare.
Testele includ dozarea 17 hidroxiprogesteronul plasmatic ( deficite de 21 şi 11 beta
hidroxilază), cariotip( metoda mai rapidă- fluorescent in situ hybridization-FISH ), test de
stimulare la HCG, ecografie pelvină, biopsie de gonade ( rezistenţa parţială la androgeni,
deficit de formare de testosteron, disgenezia gonadală mixtă, hermafroditismul
adevărat),testosteronul şi DHEA-S plasmatic (tumori androgenizante ), estrogenii (deficienţa
de aromatază placentară).
 Prezenţa testosteronului normal sau ridicat în prezenţa unui nivel normal de 17
hidroxiprogesteron , indică prezenţa testiculului .
La feţii de sex masculin , la naştere valorile MIS sunt de 30-70 ng / ml; la sexul feminin
sunt nedetectabile .În prezenţa unui cariotip normal, 46XY, valori serice de testosteron scăzut
şi MIS normal, sugerează o deficienţă de enzime ale steroidogenezei, sau un hermafroditism
adevărat.Uneori chiar tactul rectal, cateterizarea vezicii urinare, cistoscopia,vaginoscopia,
laparoscopia cu biopsie, alături de RMN sunt necesare diagnosticului de certitudine.
Consilierea pe termen lung cuprinde discutarea operaţiilor corectoare ce se pot efectua, ca
şi sfaturi genetice legate de sarcinile ulterioare.
Deficienţele enzimatice sunt rezultatul unor mutaţii autosomal recesive, cu risc de
recurenţă de 25 % la sarcinile ulterioare.
Dacă hiperplazia de glandă suprarenaliană fetală este suspicionată, se poate administra
glucocorticoid gravidei, pentru supresia androgenilor suprarenalieni fetali. Stabilirea timpurie
a sexului fetal masculin, prin puncţie –biopsie de trofoblast sau amniocenteză , va duce la
încetarea admninistrării continue de glucocorticoizi gravidei.