UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE TRGU MURE

CURS DE GINECOLOGIE

Prof. Dr. Rdulescu Constantin

Conf. Dr. Rdulescu Carmen

2013

PATOLOGIA VULVEI
Este foarte variat; unele leziuni vulvare sunt manifestri ale unor boli generale, unele aparin dermato-venerologiei,altele sunt comune vulvei i vaginului i vor fi discutate mpreun. Multitudinea i complexitatea afeciunilor vulvare a fcut necesar creierea unor clinici de profil (n SUA "Vulvar Clinic"),ncadrate cu specialiti de profil. n cele ce urmeaz vor fi descrise bolile vulvei mai frecvent ntlnite n practica ginecologic. MALFORMAII

Cele precoce sunt consecina unei tulburri grave de dezvoltare a regiunii caudale a embrionului i sunt asociate i cu anomalii ale perineului, uretrei, vezicii i rectului i sunt n general incompatibile cu viaa. n agenezia vulvar lipsete rectul, sinusul uro-genital i mugurele caudal. Duplicitatea vulvei este asociat cu duplicitatea extremitii caudale i este incompatibil cu viaa. n agenezia perineului lipsete septul uro-rectal cu formarea unei cloace comune uro-genito-rectal sau n caz de dezvoltare incomplet a perineului fistul recto-perineal (anus vestibular) cu sau fr aparat sfincterian. Atrezia vulvar este consecina lipsei dezvoltrii bureletelor genitale i a rezorbiei membranei uro-genitale cu aplazia labiilor mari sau coalescena labiilor mici asociat cu imperforaia uretrei i a anusului. Lipsa fuzionrii mugurilor genitali produce clitoris bifid sau cu hipospadias adesea asociat cu extrofia vezical prin aplazia peretelui abdominal inferior. Imperforaia himenal. Este cea mai frecvent malformaie vulvar. Lipsa orificiului himenal realizeaz o pseudoamenoree cu criptomenoree. Debutul bolii apare la pubertate i se manifest prin dureri intense cu caracter ciclic cu localizare perineal i abdominal. La examenul local se constat membrana himenal destins, violacee, datorit sngelui menstrual reinut n vagin (hematocolpos). Mai rar, sngele menstrual poate s destind i uterul (hematometrie) i trompele (hematosalpinx) i chiar s se reverse n cavitatea peritoneal realiznd un hemoperitoneu cu risc de infecie i peritonit secundar.

Tratamentul const n incizie larg n cruce a himenului; eventual i o excizie parial a inelului de implantare a acestuia (fig.3.1). Se produce evacuarea unui snge negricios, modificat, n cantitate

abundent. n continuare asistm la instalarea fluxurilor menstruale regulate. Anomaliile vulvare prin intersexualitate pot fi consecutive administrrii

intempestive de androgeni n timpul sarcinii, hiperplaziilor suprarenale sau unor

Fig. 3.1 Imperforaia himenului ( linii de incizie i excizie)

anomalii

cromozomiale Turner i

ca

sindroamele realiznd

Klinefelter, tipuri de

diferitele

pseudohermafroditism

Hipoplazia vulvar. Este manifestarea somatic a unei insuficiene hormonale estrogenice ovariene i se nsoete de un infantilism fenotipic general. Deseori este expresia unui sindrom de agenezie ovarian (Turner). Alipirea labiilor mici. Mascheaz vestibulul i meatul urinar dirijnd jetul de urin posterior. Se poate trata printr-o traciune divergent ce dezunete labiile; n caz de nereuit se incizeaz marginile alipite i se sutureaz separat. Alipirea labiilor mari. Se ntlnete la pseudohermafrodii, labiile reunite avnd aspect scrotal. Se trateaz printr-o incizie median i refacerea separat a celor dou labii (vulvoplastie). Hermafroditismul. Este o tulburare caracterizat prin prezena la acelai individ a unor caractere ce definesc ambele sexe adic lipsa corelaiei celor patru criterii morfologice ce caracterizeaz sexul i anume: cariotipul, structura gonadei, morfologia organelor genitale externe i a celor interne. n hermafroditismul adevrat exist n gonade att elemente

masculine, ct i feminine (ovotestis sau o gonad este testicul i alta ovar). Acest hermafroditism este adevrat numai morfologic dar nu i funcional deoarece acelai individ nu poate s fecundeze ca brbat i s poarte i o sarcin ca o femeie. Indivizii cu gonade feminine i cu organe genitale ambisexuale sunt (pseudo) hermafrodii feminini, iar cei cu gonade masculine i organe genitale externe ambisexuale sunt (pseudo) hermafrodii masculini. Cea mai comun anomalie prezent n hermafroditism este hipertrofia clitorisului, deseori asociat cu coalescena labiilor mari care au aspect scrotal. Hirsutismul este de asemenea deseori prezent. Cauzele hermafroditismului cuprind: o disgenezie gonadic, tratamente cu androgeni sau progestative din grupul 19 norsteroizilor, o hiperplazie congenital sau tumor a suprarenalei ori o tumor virilizant ovarian (arenoblastom) cnd sunt prezente la o gravid ce va da natere unei fetie. Diagnosticul se stabilete prin examenul cariotipului sau prin determinarea cromatinei sexuale dintr-un frotiu bucal, studiul leucocitelor neutrofile care au un lobul accesor nuclear la 2-3% celule la sexul feminin sau determinarea cromatinei sexuale din biopsii prelevate din piele. n disgenezia gonadic sau agenezia ovarian din sindromul Turner organele genitale externe sunt obinuit normale, dar sunt cazuri n care exist o hipertrofie a clitorisului i tip cromozomial masculin. Se presupune c aceti indivizi din cauza unui cromozom masculin absent sau inadecvat au fost feminizai prin estrogenii placentari excesivi. Lipsa unei gonade masculine adecvate duce la tipul de dezvoltare feminin al ftului, tip care este dominant (Jost). n hermafroditismul feminin cu virilizare, cariotipul este feminin, gonada un ovar, dar vulva prezint un clitoris mrit , peniform, fuziunea plicilor labiale i hirsutism. Se presupune n acest caz c la baza anomaliei ar fi o insuficien secretorie de glucocorticoizi a zonei fasciculate corticosuprarenale; stimularea prin ACTH a zonei reticulate duce la hiperplazia acesteia cu creterea secreiei de hormoni androgeni care produc virilizarea. Identificarea sexului dup natere, folosirea glucocorticoizilor i unele intervenii corective (clitoridectomie i vulvoplastie prin desfacerea coalescenei labiilor mari) refac capacitatea funcional de tip

feminin. Unele forme de hermafroditism feminin ce recunosc terapia cu progestative sintetice cu efecte androgene, pot fi corectate ntr-un mod asemntor. La hermafrodiii masculini cu sexcromozomi masculini i gonad ce este un testicul care secret ns estrogeni (sindrom de testicul feminizant) fenotipul este de tip feminin, dar cu amenoree de la pubertate. Deoarece gonadele acestor hermafrodii se malignizeaz frecvent, acestea se extirp i creterea consecutiv a gonadotropinelor se corecteaz prin tratament estrogenic ritmic sau implante de distilben care menin aceste persoane n viaa social ca femei. n acest caz sexul somatic, psihic i social sunt diferite de cel genetic. Exist i o form de hermafroditism masculin caracterizat prin penis nedezvoltat, adesea cu hipospadism, testicule mici, ectopice i scrot parial dehiscent. n aceste cazuri caracterele somatice predominente, comportamentul psihic i social decid terapia corectiv adecvat.
BIBLIOGRAFIE 1. GREENHILL P.J.- Surgical Gynecology.1969, pag.96. 2. HALL R.,FLEMING S.,GYSLER M.,McLORIE P.- The genital tract in female children with imperforate anus. Am.J. Obstet. Gynecol. 151: 169,1985. 3. NETTER H. F.-Reproductive System, vol.II,184, pag139-141. 4. SRBU P.-Patologie Chirurgical.Ed.Med.Buc., volVII, 1976, pag.14-18. 5. SRBU P.,CHIRICU I., PANDELE A., SETLACEC D.- Chirurgie Ginecologic. Ed. Med. Buc., vol. I, 1980, pag 437. 6. STRANTON L.S.-Gynecologic complications of epispadias and bladder extrofy. Am. J.Obstet. Gynecol. 119:749, 1974.

INFLAMAII Unele sunt comune tegumentelor i aparin dermatologiei. Alte inflamaii sunt comune vulvei i vaginului i vor fi descrise mpreun la capitolul vulvovaginitelor. Clinic, vulvitele se manifest subiectiv prin arsuri, mncrimi, i usturimi; la examenul obiectiv se constat n formele acute congestie, edem vulvar, eroziuni, ulceraii, exudate purulente i aglutinarea labiilor la copii. n formele cronice se produce lichenificare, leziuni de grataj, edem i deformarea vulvei.

n afara germenilor patogeni n etiologia vulvitelor au fost descrii factori hormonali, medicamentoi, alergici, traumatici (corpi strini intravaginali, masturbare, excese sexuale), fizici (iradiere, vulvit termal) i careniali (vulvita senil). Tratamentul trebuie s fie etiologic urmrind ndeprtarea factorilor cauzali. Unele vulvite au particulariti specifice i vor fi descrise mai n amnunt. Vulvita micozic. Sporii de micoz sunt ubicuitari i pot fi izolai la o ptrime dintre femeile adulte din zona vulvar, vaginal i perianal. Transformarea acestor forme saprofite n forme patogene active, este favorizat de modificri biologice i biochimice locale i anume: cldura, sudoraia excesiv i iritaia mecanic mai ales la hiperfoliculinice cu pH vaginal intens acid, cu bogie de glucoz i cu scderea florei saprofite Dderlein. Cauzele favorizante cuprind: sarcina, diabetul, tratamentele cu antibiotice, anticoncepionalele orale, imunosupresivele, citostaticele i anemii diverse. Infecia micozic poate fi transmis i prin raport sexual. Au fost identificate nou genuri de micoz n vulvite, dar cel mai frecvent se izoleaz Candida (Monilia) albicans. Clinic, leziunea vulvar ncepe sub form de papule de culoare roie care devin veziculare i apoi se rup, iar suprafaa se acoper de un depozit alb-cenuiu brnzos- mai ales n vulvita diabetic i la fetie. Deseori se produc suprainfecii cu flor microbian patogen i atunci vulva se edemaiaz intens i este roie cu depozite albe difteroide. Simptomele cuprind: pruritul intens, usturime, senzaie de tensiune local, dispareunie, disurie i exacerbarea fenomenelor locale la mers. Diagnosticul se stabilete printr-un examen nativ, coloraii Gram sau Giemsa i prin culturi pe medii Sabouraud sau Nickerson. Pe acesta din urm, dezvoltarea culturilor se produce n 48 de ore la temperatura camerei sub form de colonii de culoare maronie nchis sau negre. Tratamentul vulvitei micozice este comun cu cel al vaginitei obinuit asociat i vor fi descrise mpreun. Vulvita diabetic. Este favorizat de scderea capacitii de aprare a organi smului bolnavei, iritaiei locale prin urini acide i cu coninut de glucoz precum i de obezitate. Local, se constat un eritem intens al vulvei extins i pe faa intern a coapselor, eroziuni i

ulceraii (diabetide vulvare); obinuit este asociat o infecie micozic care apare ca depozite albe pe fondul eritemului intens vulvar. Tratamentul general const n reglarea glicemiei prin insulin sau sulfamide

hipoglicemiante asociat dup caz cu tratamentul micozei i cu msuri locale terapeutice nespecifice. Vulvita gonococic, produs de diplococul Neisser intereseaz vulva n totalitate numai la fetie la care se constat edem important, congestie, exudat purulent verzui i ulceraii. La femeia adult localizarea este caracteristic la nivelul glandelor Bartholin, Skene, a uretrei i mai rar a canalului anal. Din aceste repere se poate recolta exudat pentru identificarea germenului. Este necesar investigarea ntregului tract genital i uneori i a faringelui pentru identificarea i a altor localizri ale infeciei. Formele cronice la adult evolueaz deseori asimptomatic, constituie focare de contagiune i pot fiidentificate i asanate numai prin procedee de depistare activ. Diagnosticul de suspiciune se stabilete prin identificarea diplococilor gram negativi intracelulari i se confirm prin nsmnri pe medii speciale (Martin-Thayer, Young, Mardh). Prelevrile din repere se efectueaz cu o metodologie special datorit rezistenei sczute a gonococului. O reacie RIA pentru anticorpi aglutinani i o reacie de hemaglutinare indirect (IHA) permit identificarea infeciei. Tratamentul const n administrarea de antibiotice (peniciline, cefalosporine, tetracicline, spectinomicin, rowamicin, etc.). Se asociaz tratamentul local al vulvitei i la fetie terapia estrogenic trofic. n formele cronice la adult, trebuiesc asanate focarele ce constituiesc rezervoare de gonococi (uretra, glandele Skene i Bartholin, glandele endocervicale). ancrul moale. Este o boal transmis sexual, produs de bacilul lui Ducrey.. Leziunea apare ca o ulceraie pe labii cu margini net demarcate, cu contur neregulat; uneori ulceraiile sunt multiple. esuturile din jur nu sunt infiltrate, dar totdeauna este prezent o adenopatie inghinal dureroas. Deseori se produce supuraia ganglionilor cu ulceraia pielii (bubon). Diagnosticul se face prin identificarea bacilului lui Ducrey pe frotiuri colorate dup Baritt, prelevate din leziunile ulcerative dup ndeprtarea exudatului sau a zonelor necrotice.

Hemofilus Ducrey este gram negativ, scurt, gros cu capete rotunjite. S-a preparat i un antigen ce permite o intradermoreacie. Tratamentul se face cu gantrisin 4x1 gr/zi, timp de 10 zile sau streptomicin 1 gr/ zi, timp de 10 zile sau tetraciclin per os timp de 7 zile. Local, pot fi folosite splturi cu permanganat de potasiu 1/5000 sau o soluie de hexaclorofen 3% sau Zefiran 1%0. Vulvite granulomatoase Cuprind limfopatia venereum (limfogranuloma inghinale) i granuloma inghinale la care unii mai adaug i leziunile teriare luetice, precum i tuberculoza vulvar. Limfogranuloma inghinale (Limfopatia venereum). Este o afeciune transmisibil sexual produs de chlamydia trachomatis. Clamidiile sunt germeni la limita dintre bacterii i virui, gram negativi, obligator intracelulari unde formeaz colonii caracteristice. Dup o incubaie de cteva zile apare o mic ulceraie care curnd dispare, dar este urmat de adenit inghinal supurat. Ganglionii sufer necroz, ulceraie, fibroz i cicatrizare cu obstrucie limfatic ce duce la elefantiaza vulvei, iar cnd infecia s-a extins perirectal proctit, colit i fibroz secundar cu stricturi rectale (sindrom Jersild). Uneori se produc ulceraii ntinse ale vulvei. Pe aceste leziuni se dezvolt cu o frecven crescut carcinoame vulvare. Diagnosticul clinic de suspiciune se confirm prin culturi speciale, prin intradermoreacia Frei sau mai bine printr-un test de fixare a complementelui. Tratamentul const n administrarea de oxitetraciclin 2 gr/zi n doze egale la 6 ore, timp de 2 sptmni. Vibramicina (Doxycycline hyclate) 2x100 mg/zi per os, minimum timp de 10 zile, este eficace n formele acute, necomplicate. Se mai folosete cu bune rezultate un amestec de sulfadiazin, sulfamerazin i sulfametazin 4x1 gr/ zi. n leziunile ntinse vulvare se pot face vulvectomii parialeurmate de grefe, iar n stricturi rectale colostomie sau rezecie de rect urmat de coborre de sigmoid. Granuloma inghinale. Este o afeciune cronic granulomatoas care se ntlnete la tropice, la populaia de culoare. Leziunea ncepe ca o mic papul care se ulcereaz i se extinde progresiv fiind nsoit de edem sever i o deformaie important a vulvei. Diagnosticul se pune prin evidenierea corpusculilor lui Donovan prin coloraie Giemsa sau Wright din frotiuri recoltate prin raclajul blnd al ulceraiilor.

Tratamentul const n administrarea de oxitetraciclin 2 gr/zi, timp de 4-6 sptmni sau cloramfenicol n aceleai doze dar pe perioade mai scurte cu stricta supraveghere a tabloului sanguin; streptomicina n doze mari- 4 gr/zi timp de 5 zile- produce vindecri n formele incipiente. Leziunile vechi, granulomatoase cu edem elefantiazic, ulceraii i distorsiunea vulvei, beneficiaz de vulvectomii pariale, urmate de grefe. Boala este frecvent urmat de un carcinom vulvar n formele cronice ulcerative. Sifilisul vulvar. ancrul primar. Este frecvent localizat la nivelul vulvei; adesea este asimptomatic i se vindec n 5-8 sptmni fr tratament. Leziunea apare de obicei la 3-4 sptmni dup coitul infectant i este o ulceraie oval cu margini nete. Fundul ulceraiei exudeaz o serozitate i este prezent induraia esuturilor ce nconjoar ancrul. Leziunea poate fi multipl i adenopatia uni sau bilateral. Uneori este greu de difereniat de alte leziuni ulcerative vulvare dup infiltraia esuturilor din jur. Suprainfecia duce la mrirea ulceraiei, a exudaiei i la apariia edemului i durerii. Se suspecteaz un sifilis primar dac leziunea apare ca o ulceraie nedureroas care nu se vindec n 2 sptmni, indiferent de localizare. Sifilisul secundar. Se manifest printr-o reacie general cuprinznd dureri n gt, cefalee, slbiciune, febr i o erupie macular sau papular pe corp. Pot aprea macule sau papule i pe mucoase. Pe vulv, pot aprea leziuni papilomatoase, denumite condiloame late. Acestea sunt proeminente, largi, turtite i pot s se uneasc formnd o mas mare papilomatoas. Leziunile teriale (gomele). Apar pe vulv ca leziuni nodulare sau ulcerative. Se pot infecta secundar i atunci se nsoesc de edem, ulceraie mare, adenopatii, elefantiazis. Diagnosticul n sifilisul primar se face prin identificarea la ultramicroscop a treponemei palidum din ulceraia sifilitic; deoarece poate fi confundat cu alte organisme spiralate se poate izola mai precis numai treponema din punctatul unui ganglion satelit inghinal examinat la ultramicroscop. Dup a patra sptmn de la apariia ancrului, toi bolnavii au seroteste pozitive. Diagnosticul fals pozitiv se nltur prin triplu test (de floculare, de fixare de

complement i un test de imobilizare a treponemei). A fost elaborat i o metod de diagnostic cu anticorpi monoclonali. Tratamentul sifilisului. Se face cu penicilin G cristalin, procainpenicilin (efitard) sau benzatin-penicilin (moldamin); ultimele dou au aciune prelungit i pot fi folosite n doze unice distanate. n caz de intoleran la penicilin se pot folosi alternativ tetraciclina sau eritromicina. Dozele, modul de administrare i numrul curelor aparin specialistului venerolog i sunt diferite n sifilisul primar, secundar, terial, la gravide i n sifilisul congenital. Vulvitele virotice. Sunt variate dup virusul interesat. Cea mai frecvent i mai important este vulvita cu papilomavirui (PAV) care produc condiloame vulvare, incluse de unii n tumorile benigne ale vulvei. Condiloamele acuminate. Sunt considerate boli veneriene produse de PAV umani n special tipurile 6 i 11, singure sau n asociere cu ali PAV care infecteaz tegumentele i mucoasele, unii dintre acetia fiind cancerigeni (vezi i NIC ). Leziunile apar sub form de papiloame mici, multiple i bine reliefate. (fig.3.2).

Fig. 3.2 Condilomatoz vulvar

Fig. 3.3 Sifilis secundar vulvar, papiloma latum

Este necesar diferenierea acestora de sifilisul secundar vulvar "papiloma latum", ce se constat mai frecvent n sifilisul recent contractat n sarcin (fig.3.3 )

Atunci cnd se conglomereaz aceste leziuni realizeaz tumorete ca boabele de mure sau formaiuni voluminoase conopidiforme, mai ales n timpul sarcinii cnd sunt mai frecvente i sufer o hipertrofie important sub influena complexului hormonal gravidic, n special al estrogenilor placentari. Vegetaiile veneriene sunt localizate pe vulv, perineu, vagin i colul uterin, regiunea perineal, canalul anal i chiar rect (Fig. 3.2). Simptomele acuzate de bolnave cuprind: prurit, usturimi, secreie vulvar cu miros neplcut, disurie i dispareunie; formele gigante produc tulburri de mers, subocluzie, retenie de urin. Histologic condiloamele sunt formate dintr-o armtur conjunctiv acoperit de un epiteliu scuamos stratificat i hipertrofiat, adesea cu atipii celulare. PAV infecteaz nucleii celulelor epiteliale ducnd la nmulirea rapid a acestora cu formarea de papile sau leziuni largi, verucoase. n stratul parabazal apar nite celule cu pleiomorfism nuclear, hipercromazie i o vacuolizare citoplasmatic perinuclear denumite koilocite. ntr-o proporie important (10-20%) condilomatoza este asociat sau urmat de cancere vul vare in situ sau chiar invazive incipiente. Leziunile de grani, asociate sau chiar canceroase "warty carcinoma" cuprind: condiloma gigant tip Buscke-Lwenstein, papuloza Bowenoid i carcinomul verucos Ascherman (Fig.3.4). Studii de microscopie electronic au

identificat PAV n nucleii celulelor din condiloame i n unele "warty carcinoma". Au fost dezvoltate antiseruri pentru

antigenii unor virioni PAV prin reacii de imunoperoxidaz-antiperoxidaz. Mai recent au fost dezvoltate tehnici de biologie molecular pentru identificarea PAV i diferenierea celor care produc
Fig. 3.4 Condiloma gigant tip Buscke-Lwenstein

leziuni benigne de cei oncogeni.

Aceste tehnici cuprind Southern blot, Dot-blot pentru care exist chituri accesibile comercial ("vira PAV") i metode PCR, hibridizare in situ i "in situ capture 2". Tratamentele ncercate n condilomatoz sunt foarte variate. Acestea cuprind: cauterizri cu podofilin, acid tricloracetic 85%, crioterapie, extirparea sngernd, electroexcizie, iradiere, cauterizarea cu laser i tratamentul cu interferon. nainte de orice tratament este imperios necesar s se exclud o leziune malign i n acest scop se vor folosi n cazuri ndoielnice toate mijloacele accesibile de diagnostic mai sus descrise din biopsii multiple. Formele cu leziuni mici i n afara sarcinii se pot trata prin aplicaii locale cu soluie de podofilin 25-40% (Condyline sol. 0,5%) n vaselin, protejndu-se tegumentele din jur. Se pot efectua n leziuni extinse aplicaii succesive; alternativ i n sarcin se poate face cauterizarea cu acid tricloracetic sol.85%. Formele tumorale voluminoase se pot electroexciza sau extirpa sngernd cu mici zone de tegumente n jurul bazei de implantare dup care hemostaza se poate realiza prin electrocauter sau ligaturi. Crioterapia folosete o unitate Fron i poate fi folosit att n leziuni limitate, ct i n cele extinse. Congelarea poate interesa ns i pielea sntoas cu scderea capacitii de aprare a acesteia, infecie, cicatrice i tulburri trofice locale. Recent a fost dezvoltat un vaccin profilactic- Silgardpentru PAV tipurile 6,11 i 16,18 care se poate administra ntre 9-26 ani nainte de sexualizare (vezi i NIC). Se administraz 3 doze separate de 0,5 ml intramuscular la 0, la 2 i la 6 luni. n timpul sarcinii se va evita podofilina; de asemenea, exciziile largi ale formaiunilor mari din cauza riscului de hemoragie. Deoarece s-a constatat creterea incidenei papilomatozei laringiene la copii de 4-5 ani nscui din mame ce au prezentat o condilomatoz genital, obstetricienii au stabilit prin consens efectuarea unei operaii cezariene elective n condilomatoza vulvar la gravide pentru profilaxia papiloamelor laringiene la copii. Obinuit, dup natere, formaiunile voluminoase vulvare regreseaz spontan sau chiar dispar. Vulvita cu herpes virus simplex genital (HVS-2). Apare cel mai frecvent n timpul menstruaiei i se vindec spontan ntr-o sptmn. Clinic se manifest prin usturimi,arsuri

i prurit. Local se constat prezena unor grmezi de vezicule pe un fond eritematos intens (Fig.3.5 a). Coninutul veziculelor este iniial clar, apoi seropurulent. Dup un timp, veziculele se sparg i eroziunea subiacent se acoper de o crust care se vindec fr cicatrice. Aceast afeciune este transmis sexual i este provocat de herpes virusul genital (HVS-2). Leziunile primare pot fi extinse, cu ulceraii adnci, coalescente, interesnd vulva (fig. 3.5 b), vaginul i colul uterin, nsoite de adenopatii inghinale, subfebriliti i tulburri subiective intense: usturimi, arsuri, prurit, disurie, dispareunie. Formele recurente sunt cu

simptomatologie mai tears sau chiar absent, iar durata este mai scurt; leziunile sunt veziculo-ulcerative limitate, fr fond papilar proeminent eritematos. S-a constatat o frecven crescut a infeciei cu HVS-2 la bolnave cu HIV sau la cele cu imunodeficiene ori dup tratamente imunosupresoare pentru transplante, mai ales renal. Pentru identificarea direct a HVS-2 din celulele infectate (vulvare, vaginale, cervicale), A.Volpi i col. folosesc o metod cu anticorpi monoclonali (Mab) fluorescein-conjugai care permit diagnosticul infeciei chiar asimptomatic n proporie de 100%.

Fig. 3.5 a. Vulvit acut cu HVS-2

Fig.3.5 b.Vulvit acut cu HVS-2

De asemenea virusul herpes (simplex bucal i genital) poate fi identificat prin culturi pe celule fetale umane (fibroblati). nsmnarea se face din prelevatul obinut prin raclarea uoar a leziunilor floride vulvare. Tratamentul este puin eficace, dar leziunea se autolimiteaz i de obicei este suficient un tratament simptomatic i eventual al suprainfeciilor cu micoze sau bacterii. Tratamentul cuprinde o igien local riguroas i pstrarea uscat a zonei. Pentru calmarea durerii se poate aplica local anestezin sau xilin n preparate vscoase, creme cu hidrocortizon i neomicin (Sinalar N). Se mai folosesc medicaii antialergice, vitamine (C, B1, B2, B12), anxiolitice (xanax, diazepam, etc.) i antipririginoase. HVS-2 are un nveli lipoproteic ce poate fi lezat de ageni lipolitici. Betadine (povidone-iodine) n soluie 1/400 i timolul, distrug virusul prin lipoliz. Cu toate c viruii sunt rapid distrui de aceti ageni lipolitici in vitro, in vivo rmn ns virui intaci n zonele anfractuoase ale ulceraiilor. Vaccinarea cu BCG, vaccinarea cu virusul vaccinei viu sau inactivat prin cldur, un vaccin cu HVS-2 i administrarea de vaccin antipoliomielitic ( cte 4 picturi per os de vaccin Sabin repetat la 3 luni) produce n 75% din cazuri dispariia recidivelor. Inactivarea fotodinamic prin colorani heterociclici de tipul rou neutru 1% sau sulfat de proflavin 0,1% care se aplic local dup care leziunile sunt expuse repetat unor surse variate de lumin timp de 15' pe zi. Leziunile se usuc i fac cruste n 36-48 ore i acest tratament scade i numrul recidivelor. Dar s-a pretins c lumina ar putea altera virusul nct acesta s devin carcinogen. M.Baggish cauterizeaz leziunile cu un laser cu CO2 i N2. Tratamentul actual n formele acute sau recidivante floride const n administrarea lent intravenoas de Acyclovir Na (Zovirax) n doz de 5 mg/kgcorp/zi timp de 7 zile. Zoviraxul ar preveni i apariia recidivelor; se poate administra i sub form de tablete 2x400mg/zi precum i sub form de ungvent local n formele limitate. Se insist asupra terapiei infeciei cu HVS-2 deoarece studii de virusologie, microscopie electronic, imunologie, genetic i

carcinogenez sugereaz implicarea HVS-2 sau a unui virus defectiv provenit din acesta sau numai a unor genoame de HVS-2 n geneza unor carcinoame vulvare. Vulvita cu Herpes zoster (zona vulvar). Localizarea vulvar este rar. Este o boal produs de un virus neurotrop cu o distribuie de-a lungul unuia sau ctorva ganglioni

medulari posteriori. Debutul este de obicei cu febr i dureri nevralgice. Acestea sunt urmate de o erupie eritemato-veziculoas sub form de placarde situate de-a lungul traiectului nervilor abdominogenitali i genitocrurali nsoit de adenopatii satelite. Veziculele se transform n pustule care se sparg i se acoper cu cruste; unele leziuni sunt hemoragice i sunt urmate de cicatrici profunde. Tratamentul local cuprinde aplicarea de plasturi ocluzivi de colodium cu 10% ichtiol urmat dup o sptmn de aplicaii locale de ungvente cu tetraciclin. n faza acut se pot administra analgezice i ACTH sau hidrocortizon. Dac nevralgiile persist dup vindecarea aparent a leziunilor cutanate, se poate face radioterapie, infiltraii cu xilin i se administreaz vitaminele C i B1 n doze mari. Isoprinosine, un imunomodulator s-a dovedit eficace la peste 90% bolnave prin reducerea duratei i severitii bolii precum i n prevenirea recidivelor. Zoviraxul n dozele mai sus menionate s-a dovedit a fi de asemenea eficace. Aftoza genital (vulvita acut Lipschtz). Apare sub form de vezicule ce se sparg i las o ulceraie cu fundul alb-cenuiu; ulceraia se vindec spontan n 7-8 zile fr sechele. Uneori se nsoete i de alte localizri, cel mai adesea bucale (sindrom Bechet). Se crede c este de origine virotic. Alte opinii plaseaz aceast boal printre afeciunile imunitare. Pemfigusul vulgar. Etiologia probabil este virotic i se manifest printr-o serie de bule ce apar la femei btrne sau debilitate mai ales n regiunea vulvar (pemfigus vulgar genital) VULVITE PARAZITARE

Oxiuraza. n vestibul i n vagin pot migra oxiuri, mai ales la copii, realiznd i o vulvit de acompaniament. Tratamentul const n asanarea focarului intestinal cu Vermigal

(Vanquin), Mebendazolum (Vermox), Piperazinum (Nematocton) i msuri de igien local. Scabia. Produs de sarcoptes (acarus) scabiae, se transmite prin contact cu o persoan infectat. Scabia recunoate o recrudescen n ultimii ani. Localizarea vulvar este deseori asociat altor localizri specifice ce permit diagnosticul clinic care se confirm prin identificarea parazitului din leziuni. Uneori leziunile vulvare sunt pustuloase i necesit un tratament general i local cu antibiotice asociat celui antiparazitar; acesta din urm cuprinde

pomezi cu sulf sau insecticide ce conine lindan (gama-benzen hexaclorur) tip unguent antipruriginos CIF sau Topocide. Pediculoza pubian. Este produs de Phthirius Pubis, transmis obinuit prin contact sexual sau indirect prin lenjerie; Fftiriaza pubian este foarte pruriginoas. Tratamentul se poate face cu Topocide sau cu unguent Kwell. INFECII LOCALIZATE

Bartholinita. Este infecia glandei Bartholin cel mai adesea cu germeni piogeni i anume: colibacilul, gonococul, streptococul, stafilococi patogeni i enterococ. n ultimul timp s-a izolat tot mai frecvent din exudate ale glandelor Bartholin, clamidii i micoplasme. Infecia glandei se produce pe cale ascendent prin canalul excretor i este caracteristic femeii adulte. Simptomele subiective dispareunie, uneori febr. La examenul local se constat deformarea vulvei printr-o tumefacie n grosimea unei labii mari; tegumentele prezint congestie i edem (Fig. 3.6). n formele abcedate tumora inflamatorie este renitent i exprimarea glandei poate exterioriza puroi. Evoluia abcesului este invariabil spontan spre i fistulizare atunci cuprind durerea vie vulvo-perineal, jen la mers i ezut,

fenomenele subiective se atenueaz. n formele

cronice glanda apare ca o tumor de dimensiuni

variabile, cel mai adesea sub

Fig.3.6. Abces al glandei Bartholin

forma

unui

chist

constituit de fapt la nivelul canalului excretor.

n alte forme cronice glanda apare ca o tumor de dimensiuni variabile, dur,mobil pe planurile adiacente sau fix, nedureroas. Tratamentul. n formele acute nesupurate se recomand repaos, tratament general cu antibiotice, iar local prinie reci sau bi de ezut. n formele supurate abcesul se incizeaz larg pe faa intern a labiei mici i se dreneaz sau mai bine, pentru evitarea recidivelor, se marsupializeaz ca i chisturile cronice. n formele productive, dure sau cele recidivante chiar dup marsupializri, este indicat extirparea glandei. Skenita. Este infecia glandelor parauretrale Skene, deseori asociat i cu o uretrit, cel mai frecvent cu gonococi, dar se citeaz tot mai des infecii bacteriene asociate cu clamidii i micoplasme. n formele acute se pot forma abcese periuretrale cu tulburri micionale, durere i fenomene inflamatorii locale, iar n formele cronice deseori Skenita este asimptomatic, dar se poate identifica prin compresiunea glandei sau uretrei care este urmat de exteriorizarea unei picturi de puroi. Tratamentul formelor acute cuprinde antibioticoterapia dup natura germenilor i antibiogram i eventual incizia unui mic abces, iar n formele cronice tratament prelungit antibiotic de asanare a focarului.
BIBLIOGRAFIE 1. ADAMSON D.G.-Three-day treatment of vulvovaginal candidiasis. Am. J. Obstet. Gynecol. 158: 1002, 1988. 2. BAKER A.D., THOMAS J., EPSTEIN J., POSSILICO D., STONE L.M.-The effect of prostaglandins on the multiplication and cell-to-cell spread of herpes simplex virus type 2 in vitroAm.J. Obstet. Gynecol. 144: 346, 1982. 3. BOEHM H.F., ESTES W.,WRIGHT F.P., GROWDON F.J. Jr- Management of genital herpes simplex virus infection occuring during pregnancy. Am.J.Obstet.Gynecol., 141: 735, 1981. 4. BOWIE R.W., MANZON M.L., BORRIE-HUME J.C., FAWCETT A., JONES D.H.- Efficacity of treatment regimens for lower urogenital Chlamydia trachomatis infection in women. Am.J.Obstet.Gynecol.142:125,1982. 5. CABRAL A.G.,CABRAL M.F.,FRY D., LUMPKIN K.C., MERCER L., GEPLERUD D.- Expression of herpes simplex virus type 2 antigens in premalignant and malignant human vulvar cells. Am.J.Obstet.Gynecol. 143:611,1982.

6. CALBERTSON C.-Monistat: A new fungicide for treatment of vulvovaginal candidiasis. Am.J. Obstet. Gynecol. 120: 973,1974. 7. CARSON F.L., TWIGGS B.L., FUKUSHIMA M., OSTOW S.L., FRAS J.A., OKAGAKI T.-Human genital papillomavirus infections: An evaluation of immunologic competence in the genital neoplasia-papilloma syndrome. Am.J.Obstet.Gynecol.155: 784,1986. 8. CARVER J., ARNOLDI S.-Herpes simplex virus identification yield radically different levels of sensitivity. Am.J.Obstet.Gynecol.149: 467,1984. 9. CIUC T.-Vulvovaginitele.Ed.Med.Buc.,1986. 10. McCORMACK M.W.-Common sexually transmitted disease and their treatment. Bull. N.Y. Acad.Med. 54: 216-221, 1978. 11. McCORMACK M.W., EVRARD R.J., LAUGHLIN K., ROSNER B., ALPERT S., CROCKITT A.V., McCOMB D., ZINNER H.S.-Sexually transmited conditions among women college students. Am.J.Obstet. Gynecol.139: 130,1981. 12. CRUM P.C., FU S.Y., LEVINE U.R., RICHART M.R., TOWNSEND E.D., FENOGLIO C.M.- Intraepithelial squamous lesions of the vulva: Biologic and histologic criteria for the distinction of condylomas from vulvar intraepithelias neoplasia. Am.J.Obstet.Gynecol.144: 77,1982. 13. CULBERTSON C- Monistat: a new fungicide for treatment of vulvovaginal candidiasis. Am.J.Obstet.Gynecol. 120: 973, 1974. 14. DUGOIS P., AMBLARD P.- Vulvites microbiennes, mycosiques et parasitaires. Pathologie de la Vulve. Ed. Masson, 1970pag.37-38. 15. DUMITRESCU A.-Tratat de Patologie Chirurgical.Ed.Med.Buc., 1983, pag.85-109. 16. GARDNER L.H.- The vulvovaginitides. Progress in Gynecol.vol.VI, 1975, pag.313. 17. GIBBS S.R.-Microbiology of the female genital tract. Am.J.Obstet.Gynecol. 156: 491, 1987. 18. HARGER H.J., PAZIN J.C.,ARMSTRONG A.J.-Characteristic and management of pregnancy in women with genital herpes simplex virus infection. Am.J.Obstet.Gynecol.145: 784,1983. 19. KAUFMAN H.R., BORNSTEIN J., ADAM E., BURCH J., RESSIN B., ADLER-STORTHZ K.-Human papillomavirus and herpes simplex virus in vulvar squamous cell carcinoma in situ. Am.J.Obstet.Gynecol.158: 862,1988. 20. McKAY M.-Cutaneus manifestations of candidiasis. Am.J.Obstet.Gynecol. 158:991, 1988. 21. KOBBERMAN TH., CLARK L., GRIFFEN T.W.-Maternal death secondary to disseminated herpes virus hominis. Am.J.Obstet.Gynecol.137: 742,1980. 22. LEE H.Y.,RANKIN S.J., ALPERT S., McCORMACK M.W.-Microbiological investigation of Bartholins gland abcesses and cyste.Am J.Obstet.Gynecol. 129: 150, 1978.

23. MAGNUSSON S.S, OSKARSSON TH., GEIRSSON T.R., SWEINSSON B., STEINGRIMSSON O., THORARISSON H.-Lower genital infection with Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae in Icelandic women with salpingitis. Am.J.Obstet.Gynecol. 155: 602, 1986. 24. MASTERTON G., HENDERSON J., NAPIER I.R.,MOFLET M.-Current medical research and Opinion, 3: 83, 1975. 25. MEYER J.J.-Les vulvites par irritation et par allergie. Pathologie de la vulve. Ed. Masson and Cie, 1970, pag.250-268. 26. 27. MILSON MONIF I.,FORSSMAN R.G., L.-Repeated candidiasis: Reinfection or recrudescence? simplex type A II review. infection. Am.J.Obstet.Gynecol. 152: 956, 1985. KELLNER R.K., DONELLY H.W.-Congenital herpes

Am.J.Obstet.Gynecol.152: 1000, 1985. 28. NETTER H.F.-Reproductive System, vol. II, 1984, pag.127-133. 29. ODDS C.F.-Cure and Relapse with Antifungal therapy. The Royal Soc.of Med. Vol.70, suppl. 14,1977, pag.24-28. 30. REID R., SCALZI P.- Genital warts and cervical cancer.Am.J.Obstet.Gynecol. 155: 611,1985. 31. REID R, GREENBERG M, JENSEN B.A., WILLET J., DAOUD Y., STANHOPE R.C. SHERMAN I., PHIBBS D.G.- Sexually transmitted papillomavirus infections. The anatomic distribution and pathologic grade of neoplasic lesions associated with different viral types. Am.J. Obstet.Gynecol. 156: 212, 1987. 32. ROBERTSON H.W.-Mycology of vulvovaginitis. Am.J.Obstet. Gynecol. 158: 986, 1988. 33. SCHER J., BOTTONE E.,SIMONDS W.-The incidence and outcome of asymptomatic herpes simplex genitalis in an obstetric population. Am.J.Obstet.Gynecol. 144: 906, 1982. 34. SILLIMAN F.,STANEK A., SEDLIS A., ROSENTHAL J., LANKS W.K., NICASTRI A., BOYCE J.-The relationship between human papillomavirus and lower genital intraepithelial neoplasia in immunosuppressed women. Am.J.Obstet.Gynecol. 150: 300, 1984. 35. SRBU P.- Patologie Chirurgical. Ed.Med.Buc., vol VII, 1976, pag. 20-32. 36. VanSLYKE K.K., MICHEL P.V., REIN F.M.- Treatment of vulvovaginal candidiasis with boric acid powder. Am.J.Obstet.Gynecol. 141: 145, 1981. 37. STEWART M.W., LAURET P.-Dermatoses genitals. Encyclop.Med. Chirurg. 12840. A10 11: 48-52, 1976. 38. VOLPI A., LAKEMAN D.A., STAGNO S.- Monoclonal antibodies for rapid diagnosis and typing of genital herpes infections during pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 147: 813, 1983. 39. VONTVER A.L., HICKOK E.D., REID I., COREY L.-Reccurent genital herpes simplex virus infection in pregnancy: infant outcome and frecvency of asymptomatic recurrences. Am J.Obstet.Gynecol. 143: 75, 1982. 40. WICHMANN K., VAHERY A., LUUKKAINEN R.-Inhibiting herpes simplex virus type 2 infection in human epithelial cells by gossypol, a potent spermicidal and contraceptive agent. Am J.Obstet.Gynecol. 142: 593, 1982.

41. WILLSON J.R., CARRINGTON R.E.-Obstetrics and Gynecology. 6-rd.Ed. 1979, pag. 557-560.

TRAUMATISMELE VULVEI Cele mai frecvente sunt obstetricale; cele ginecologice sunt consecutive unor accidente, violului, deflorrii i unor intervenii rituale efectuate empiric. Traumatismele vulvare se produc prin cdere sau lovire. Pot fi contuzii superficiale, hematoame sau plgi. Vascularizaia bogat a bulbilor vaginali i clitorisului explic apariia frecvent a hematoamelor vulvare, uneori extinse la perineu, vagin i fosele ischiorectale (Fig. 3.7). Regiunea trebuie bine examinat pentru a nu se omite leziuni uretrale, vezicale sau rectale. Contuziile superficiale cu echimoze se trateaz prin repaos, comprese reci, pansamente compresive. Hematoamele voluminoase necesit incizie, evacuarea cheagurilor, hemostaza unei eventuale hemoragii arteriale sau venoase i aplicarea local n loja hematomului a unui meaj strns. General, se vor administra antibiotice. Plgile tiate, nepate sau contuze se vor trata dup principiile generale de tratament ale oricrei plgi.

Fig. 3.7 Hematom traumatic vulvar

Deflorarea reprezint ruperea himenului dup primele raporturi sexuale. De obicei este vorba de mici rupturi nsoite de sngerare redus sau moderat i durere. Uneori hemoragia

este mai abundent i necesit hemostaz i sutura unei plgi de himen crnos. Cteodat,n hipoplazii genitale, rupturile pot interesa perineul, pot fi difuzate la vaginul hipoplazic sau chiar s intereseze un fund de sac vaginal i atunci necesit hemostaz,sutur, ocazional transfuzii. Violul. Se poate nsoi de traumatisme minore, dar i rupturi extinse ale himenului, clitorisului, comisurii posterioare sau difuzate la vagin, perineu, sfincter anal i rect cu hemoragii abundente i oc hipovolemic mai ales la fetie i femei n vrst. Este necesar o inventariere minuioas a leziunilor, recoltarea coninutului vaginal pentru identificarea spermatozoizilor i eventual a unor infecii prin BTS i tratament profilactic cuprinznd antibiotice, metronidazol i zidovudin pentru HIV. Tratamentul local const n hemostaz, sutura leziunilor, drenaj, la nevoie reanimare. Circumcizia. Este o intervenie ritual care se practic pe scar larg n ri din Africa dar i din alte continente. n circumcizia Sunna se extirp glandul clitoridian i prepuiul; n circumcizia comun se extirp clitorisul i o parte a labiilor mici. n infibulare sau circumcizia faraonic se extirp clitorisul, labiile mici i prile interne ale labiilor mari n 2/3 anterioare. Poriunile laterale ale marilor labii se sutureaz ntre ele realiznd o punte peste un orificiu vaginal mic restant posterior, care permite eliminarea urinii i a sngelui menstrual. Aceste intervenii se efectueaz adesea fr anestezie i fr msuri de asepsie sau antisepsie i sunt urmate ntr-o proporie nsemnat de complicaii imediate care constau n oc prin durere i hemoragie. Infibularea poate produce lezarea uretrei i anusului, infecie, retenie de urin i hematocolpos, iar tardiv se produc cicatrici cheloide, abcese, infecie cronic pelvin, dispareunie, sterilitate i tulburri urinare. La natere este necesar uneori o "epiziotomie anterioar" i adesea n prezena riscului leziunilor ntinse vulvare, uretrale, vezicale i ale sfincterului anal i rect se indic operaia cezarian. Aceste mutilri au fost identificate la mumiile egiptene. Din cauza migraiei mari a populaiilor din Africa i Asia de Sud-Est, obstetricienii din rile unde nu se folosesc astfel de practici este necesar s cunoasc aceste leziuni i tratamentele pentru dispareunie, sterilitate i conduit la natere.

OMS i UNICEF (J. Maurice-Progress nr.72, 2006) definesc i reclasific aceste intervenii rituale sub denumirea de FMG/C (female genital mutilation/ cutting- mutilri ale organelor genitale feminine) care constau n excizia parial sau total a organelor genitale feminine externe fr raiuni terapeutice. Se efectueaz cel mai frecvent ntre 5 i 15 ani dar n unele ri chiar la nou-nscute. n 28 de ri din Africa au fost identificate cam 100-140 milioane de tinere supuse acestor intervenii i anual se mai fac cte 3 milioane. n Egipt 90% dintre femei au fost i sunt supuse unor astfel de intervenii rituale; n prezent ns n Egipt i n alte ri Africane aceste practici numai sunt efectuate de persoane empirice (vrjitori, ef de trib) fiind preluate de personal medico-sanitar care respect condiiile minime de asepsie i folosesc materiale de sutur sterile. Tipurile de FMG/C au fost clasificate de OMS n: Tip I: excizia prepuului cu sau fr excizia parial sau total a clitorisului (circumcizia Sunna) Tip II: Excizia clitorisului cu excizia parial sau total a micilor labii (circumcizia comun) Tip III: Se extirp clitorisul, labiile mici i 2/3 anterioare ale labiilor mari (infibulare, circumcizia faraonic) Tip IV: neparea, strpungerea, ntinderea sau incizia clitorisului i/sau a labiilor; cauterizarea prin ardere a clitorisului i esuturilor din jur; jupuirea esuturilor care nconjoar orificiul vaginal (angurya cuts) sau a vaginului (gishiri cuts), introducerea de substane corozive sau ierburi n vagin pentru a produce sngerri, ngroarea i ngustarea introitului i orice alte proceduri care cad n definiia de FMG/C.
BIBLIOGRAFIE 1. GRANT J.L.-Assessment of child sexual abuse : Eighteen montsexperience at the Child Protection Center. Am.J.Obstet.Gynecol. 148: 617, 1984. 2. HERERRA J.A., MACARAEG L.A.- Physicians attitudes toward circumcision. Am. J. Obstet. Gynecol. 148: 825, 1984. 3. MATHIEU J., DARGENT D.- Les lesions traumatiques non-obstetricales de la vulve. Pathologie de la Vulve. Ed.Masson, 1970, pag.309-328. 4. RUSHWAN H.- Etiologic factors in pelvic inflamatory disease in Sudanese women. Am.J.Obstet.Gynecol. 138: 877, 1980. 5. SRBU P.-Patologie Chirurgical. Ed.Med. Buc., vol.VII, 1976, pag. 32-34.

PRURITUL VULVAR Simptom comun unor afeciuni generale sau locale, pruritul vulvar se ntlnete frecvent n serviciile de consultaii ambulatorii de ginecologie. Bolnava localizeaz senzaia de mncrime la nivelul labiilor mari,clitorisului i comisurii posterioare, mai rar la nivelul labiilor mici, vestibulului i orificiului anal. Uneori pruritul este asociat cu senzaia de arsur, usturime i cu tulburri urinare (disurie, polakiurie). Mecanismul nervos al senzaiei de prurit nu este

bine cunoscut, dar se crede c urmeaz fibrele somatice ale durerii, senzaia de mncrime fiind un rspuns particular al senzaiei dureroase mediat ca i aceasta prin tractul lateral spinotalamic. Persistena stimulului duce la nevoia imperioas de grataj local; traumatismul provoac congestie, edem, excoriaii, lichenificare i infecii diverse, accentund senzaia pruriginoas i ntreinnd astfel un cerc vicios. Senzaia de prurit este att de neplcut pentru unele bolnave nct acestea ncearc s o nlocuiasc cu una de durere folosind scrpinatul violent digital sau cu perii aspre sau aplicnd local soluii caustice (iod, alcool concentrat, etc.). Cauzele pruritului vulvar au fost clasificate n generale,sistemice i locale. n afara acestora, a fost descris un grup de cauze psihogene incluse mai nainte n pruritul esenial. Cauze locale genitale. Acestea cuprind: Afeciuni infecioase locale (vulvo-vaginitele micozice, cu trichomonas, Gardnerella vaginalis, nespecifice bacteriene i vulvovaginitele senile). Boli dermatologice locale: herpes, intertrigo, lichen plan, psoriaz i urticarie. Boli parazitare: pediculoza pubian, scabia i oxiuraza. Vulvite de contact prin iritaie cu soluii concentrate de antiseptice, asociaii medicamentoase iritante. Factori mecanici (corpi strini intravaginali la fetie, mers prelungit la obeze, clritul, excese sexuale, etc.). Iritaii sau alergii chimice locale prin: colorani vestimentari, sprayuri, ap Javel, naylon, cauciuc (prezervative), spunuri iritante, anticoncepionale vaginale, soluii acide. Scderea pragului de sensibilitate sau susceptibilitatea individual la unele medicamente aplicate local produc manifestri alergice locale a cror simptom dominant este pruritul. Dintre acestea citm: sulfamidele, antibioticele, antisepticele, fungicide. Distrofiile cronice vulvare (lichen scleros, krauroza i leucoplazia) i cancerul vulvar sunt de asemenea pruriginoase. Cauzele generale cuprind: diabetul zaharat, leucemia, unele anemii, hepatita epidemic acut i hepatitele cronice, insuficiena renal uremic, deficiene vitaminice mai ales vitaminele A, B i F. Pruritul poate fi manifestarea local vulvar a unei alergii generale.

Diagnosticul etiologic se stabilete prin examenul clinic i teste de laborator. Investigaiile vor fi orientate n primul rnd spre cauzele locale innd cont i de vrsta bolnavei. Astfel, la fetie sunt frecvente oxiuraza, vulvo-vaginitele nespecifice, cele micozice i corpii strini intravaginali. La femeile adulte sunt frecvente infeciile vulvo-vaginale prin BTS, parazitozele cutanate (scabia, ftiriaza), dermatozele vulvare, tulburri hormonale (hipo i hiperestrogenia), iritaiile chimice i medicamentoase. La femei mai n vrst se vor cuta cu predominen vulvo-vaginitele careniale estrogenice, distrofiile cronice vulvare i bolile generale sistemice. Pentru identificarea sensibilitii alergice la diferite substane i medicamente se vor efectua teste cutanate intradermice sau teste sofisticate de transformare limfoblastic. n pruritul psihogen se descoper adesea emoii refulate generate de conflicte sexuale produse de un sentiment de inadaptare sexual, frigiditate, teama sau dorina unei sarcini, abandon afectiv, etc. Investigaiile i tratamentul trebuiesc conduse de un specialist n boli psihosomatice. Tratament. Descoperirea factorului etiologic al pruritului vulvoperineal face posibil un tratament eficace n cele mai multe cazuri. n lipsa unui factor etiologic au fost aplicate nenumrate tratamente simptomatice i patogenice, multe dintre ele cu eficacitate limitat. n principiu, n caz de prurit esenial se urmrete eliminarea tuturor cauzelor posibile de iritaie local. Se aplic tratament local prin bi de ezut cu mueel sau permanganat de potasiu 1/20.000; pot fi folosii colorani de tip fluorescein 0,1% sau eozin 1%. Dau bune rezultate pomezile locale cu glucocorticoizi (hidrocortizon, sinalar, locacorten). Se mai poate administra preparatul Bioclin Multi-Gyn Actigel. n carenele estrogenice se aplic tratament estrogenic local sau general. n pruritul prin distrofii cronice vulvare estrogeni intravaginal i preparate de progesteron n unguente locale alternativ cu preparate de hidrocortizon.n pruritul

psihogen:analgezice,somnifere, antihistaminice, anxiolitice, psihoterapie sau hipnoz. n formele rebele, rezistente la tratamentele uzuale sau recidivante s-au propus tratamente chirurgicale care constau n denervarea vulvei (operaia Mering sau Horn). n cazuri particulare (vulvite leucoplazice, cancer vulvar) vulvectomii pariale sau totale.

TUMORI BENIGNE A. Tumori chistice Chistul glandei Bartholin. Este cea mai frecvent tumor chistic ce apare n regiunea vulvar. Se formeaz obinuit canalului de drenaj fiind un dup un abces al glandei Bartholin urmat de obstrucia chist al canalului i nu al glandei propriu-zise.

Uneori obstrucia se produce dup natere n cicatrici perineale ce obstrueaz ductul glandei. Cnd chistul este mic nu produce tulburri i poate fi depistat la un examen de rutin.Chisturile voluminoase produc jen i dispareunie.Coninutul chistului este de obicei clar i pereii sunt tapetai cu epiteliu cubic, turtit sau pavimentos dup zona de formare. La examenul local se constat o tumefacie a unei labii mari situat spre comisura
Fig. 3.8 Chist al glandei Bartholin

posterioar cu deformarea vulvei (Fig. 3.8).

Formaiunea este fluctuent i mobil pe planurile din jur. Tratamentul const n incizia glandei (Fig. 3.9) i marsupializarea chistului (Fig.3.10). n recidive se poate face extirparea chistului printr-o incizie pe versantul mucos vestibular i disecia acestuia mpreun cu glanda adiacent n totalitate pentru a se preveni recidivele. Este necesar o hemostaz minuioas pentru a se evita hematoamele locale uneori voluminoase. Cicatricea local poate crea o asimetrie vulvar uneori cu dispareunie. Marsupializarea chistului este o intervenie mai simpl i mai raional: se face o incizie larg pa faa intern a labiei n afara inelului himenal sau una eliptic care s creeze condiii pentru o fistul permanent (Fig. 3.9). Se sutureaz mucoasa la cmaa chistului cu fire izolate de Dexon sau catgut cromat (Fig. 3.10). Unii aplic i un dren cu tub i bul pn la cicatrizarea traiectului nou creat. Anestezia pentru ambele intervenii este cea local.

Fig. 3.9 Incizia chistului glandei Bartholin

Fig. 3.10 Marsupializarea chistului glandei Bartholin

Chistul sebaceu. Este de obicei asimptomatic dac nu este infectat. Apare ca o tumoret de 3-5 mm situat cel mai adesea pe labiile mari. Se poate trata prin incizie dac este infectat sau se poate extirpa. Hidroadenoma. Este un adenom de gland sudoripar vulvar. Este format din celule cilindrice secretorii i celule mioepiteliale tipice. Formaiunea este bine ncapsulat. Excepional, se poate maligniza (hidroadenocarcinom). Tratamentul const n extirpare urmat de examen histologic. Chistul de incluzie. Dup perineorafii la nateri sau dup plastii perineale invaginarea unui fragment de piele n plag poate duce la apariia unor chiste zise de incluzie. Cnd se infecteaz necesit incizie i drenaj iar n faza rece, extirparea. Chiste ale canalelor Wolf. Sunt chiste mici, translucide, localizate pe himen, clitoris sau labiile mici. Sunt totdeauna benigne i se pot trata prin excizie. Chistul endometriozic. Situat mai adesea spre comisura posterioar a vulvei are un coninut hematic i se mrete n timpul menstrelor. Este foarte dureros. Tratamentul este chirurgical precedat de 2-3 cure lunare de Diphereline.

B.Tumori solide Condiloamele acuminate vulvare descrise de unii la tumorile benigne au fost incluse n afeciunile virotice la pag. Papilomul vulvar este o tumoret mic situat de obicei pe labiile mari i acoperit de tegumente normale. Nu necesit tratament. Fibromul vulvar. Se poate dezvolta din structurile conjunctive ale labiilor, din captul distal al ligamentului rotund sau din esutul conjunctiv pelvin. Apare ca o tumor de obicei sesil, de dimensiuni variabile uneori pediculat (Fig.3.11). Formele voluminoase produc dificulti la mers, miciune i coit. Sunt unele studii ce ar sugera degenerescena lor malign sarcomatoas relativ frecvent. Tratamentul este chirurgical i const n

extirparea tumorii.
Fig. 3.11 Fibrom vulvar

Lipomul vulvar este o tumor rar i se poate confunda cu un chist al canalului Nck sau cu o hernie. Tratamentul este chirurgical. Hemangiomul vulvar poate fi superficial sau profund. Este o tumor rar ce se poate constata de la natere la fetie. Cnd este superficial este de culoare roie-albstrie; localizarea profund este pe bulbi sau corpii cavernoi clitoridieni. Tratamentul chirurgical, mai ales n formele voluminoase. Limfangiomul vulvar, tumor rar, deseori voluminoas, se dezvolt cel mai adesea pe labiile mari. Necesit extirpare chirurgical. Nevii vulvari. Sunt de diferite varieti (joncionali, compui, lateni, intradermici). Importana lor const n faptul c unii pot fi sediul unei degenerescene maligne de tip melanom malign. este

DISTROFII CRONICE VULVARE

Aceste afeciuni au fost ncadrate nainte n grupul "distrofiilor vulvare" i cuprindeau: lichenul scleroatrofic, krauroza i leucoplazia vulvar. Deoarece aceste leziuni distrofice pot fi adesea asociate i substratul histopatologic este asemntor, n 1987, Societatea Internaional de Studiu a Bolilor Vulvei a adoptat o nou clasificare care s fie acceptat de ginecologi, dermatologi i anatomopatologi. Aceasta cuprinde hiperplazia celulelor

scuamoase, lichenul scleros i alte dermatoze: dermatita seboreic, psoriazis, lichenul cronic simplu i lichenul plan. Hiperplazia celulelor scuamoase (HCS) cuprinde leziuni de cauz necunoscut, cele mai multe reprezentnd lichenul simplu cronic. Vrsta pacientei este cel mai frecvent postmenopauzic dar leziunile pot apare i n perioada reproductiv. Simptomul cel mai comun este pruritul i leziunile tegumentului i mucoasei vulvare sunt n relaie i cu leziunile de grataj. Dei aceste leziuni sunt asociate cu ngroarea epiteliului i hipercheratoz, aspectul lor variaz mult. La aceiai pacient pot fi prezente leziuni de grataj, zemuire i cele consecutive diverselor medicaii. Acestea sunt prezente cel mai adesea pe labiile mari, pliurile interlabiale, labiile mici i clitoris i se pot extinde i n afara labiilor mari, perineu i zona perianal. HCS este uneori localizat, elevat i bine delimitat dar alteori aceste leziuni pot fi extensive i cu margini slab delimitate. Cnd gradul de hiperkeratoz este sczut, vulva apare de culoare rou nchis, alteori pot fi observate pete de culoare alb bine definite sau o combinaie a acestora de mai sus. Se observ zone de ngroare, fisuri i escoriaii i acestea necesit o examinare atent deoarece astfel de leziuni se pot observa i ntr-un cancer incipient vulvar. Biopsiile din aceste zone relev o ngroare variabil a stratului cornos (hiperkeratoz) i o ngroare neregulat a stratului malpighian (acantoz) cu ngroarea epiteliului i distorsiunea rete pegs. Poate fi prezent i o parakeratoz. Stratul granular al epiteliului apare ngroat. Se observ constant o reacie inflamatorie n derm cu infiltrat limfo- plasmocitar. Lichenul scleros (LS) a fost mai nainte descris ca krauroz vulvar sau leucoplazie atrofic. Leziunea nu este specific vulvei deoarece poate fi prezent i n alte sedii. Poate

interesa copiii i femeile tinere dar cel mai frecvent se ntlnete n postmenopauz. Simptomul predominent este tot pruritul cu leziuni de grataj, echimoze i ulceraii. Mai multe studii au sugerat c epiteliul din LS este metabolic activ i denumirea de lichen sclero-atrofic este improprie. n leziunea clasic ncadrat ca lichen scleros i atrofic labiile mari apar atrofice, cu suprafaa alb, omogen, sidefie strlucitoare, neted sau uor cudat. Se observ uneori zone eritematoase sau discret pigmentate. Cnd procesul intereseaz i labiile mici acestea apar fie ca o band alb, ngust sau uneori pigmentat lipit de labia mare, fie mai frecvent de aspect hipertrofic, turgescente, albe sau glbui, rigide, de consisten pergamentoas, netede. Interesarea clitorisului i confer acestuia un aspect scleroatrofic alb sidefiu. Prepuiul apare edematos i mascheaz glandul clitoridian realiznd mai trziu o fimoz. Atrofia labiilor mici i fimoza pot fi urmate de sinechii care produc durere i reduc activitatea fizic. Adesea se produc fisuri la nivelul pliurilor naturale ale pi elii n special la nivelul labiilor mici i furetei. Cnd leziunea are extensie perineal apare ca o atrofie alb, mat sau sidefie. n regiunea central prezint o creast ca un cordon dur antero-posterior ctre care converg leziunile labiale sau genitocrurale crend un aspect de "floare de lotus" descris de J.Hewitt. Cnd leziunea este centrovulvar apare alb sidefie cu retracia introitului vaginal i a fost nainte denumit krauroz vulvar (fig.3.12). De cele mai multe ori leziunile sunt ns asociate (Fig.3.13). Alte simptomele n afar de pruritul care este constant cuprind dispareunia pn la imposibilitatea actului sexual (apareunie) i disuria. Caracteristicele microscopice cuprind hiperkeratoza, ngroarea epitelial cu aplatizarea rete pegs, vacuolizarea citoplasmic a celulelor stratului bazal i obstrucia foliculilor piloi. Sub epiderm se observ o zon de colagen omogen fr fibre elastice, de culoare roz, obinuit acelular, uneori edematoas. Sub aceast zon se observ un infiltrat inflamator limfo-plasmocitar (fig.3.14). Lichenul scleros cuprinde adesea focare de epiteliu hiperplastic i atrofic numit mai nainte distrofie mixt. La 5% din paciente cu LS se identific neoplazii intraepiteliale i 4% dezvolt pe fondul acestor leziuni un cancer vulvar la intervale mari de timp.

Fig. 3.12. Krauroz vulvar

Fig. 3.13. Krauroz vulvar i lichen scleros

Fig. 3.14. Lichen scleros. Aspect histologic

Tratament. nainte de orice tratament, care obinuit este de lung durat, este obligatorie efectuarea unor biopsii din zonele reprezentative (fisuri, ulceraii, induraii i zonele ngroate) pentru a exclude un cancer incipient. Msurile de igien cuprind toalet ngrijit vulvar i meninerea uscat a acesteia. Msurile terapeutice se adreseaz n primul rnd pruritului vulvar. Dac vulvita apare eczematoas i cu semne de infecie local, se pot aplica local tampoane cu soluii Burow (acetat de aluminiu). Tratamentul clasic n LS a fost cu

testosteron propionat 2% n ungvente locale aplicat zilnic seara timp de 3-6 luni pn la dispariia pruritului i a leziunilor locale dup care este redus la 1-2 aplicaii sptmnale. n timpul tratamentului ns pot apare fenomene de virilizare. Unele studii au furnizat rezultate bune n aplicaii locale cu progesteron 2% n ungvent hidrofil. Pentru combaterea mai rapid a pruritului la aceste ungvente se poate asocia hidrocortizon 2,5% i anestezice

locale.Ungventele i cremele care conin corticosteroizi fluorinai produc rezultate mai bune (fluocinolon, sinalar, ultralan) n aplicaii locale de 2-3 ori pe zi pentru perioade limitate pn la dispariia inflamaiei i a pruritului cnd vor fi nlocuite cu ungvente numai cu hidrocortizon deoarece steroizii fluorinai pot produce atrofia esuturilor. Tratamentul dureaz 3-4 sptmni. Tratamentul actual de elecie n LS se face cu clobetazol (cloderm, dermasone, dermovate), corticoid foarte puternic, din grupa a 4-a, sub form de creme sau ungvente 0,05% de 2 ori pe zi timp de o lun i apoi o singur aplicaie timp de nc o lun, cu rezultate superioare fa de testosteron i progesteron. n forme rezistente cu hiperplazie i leucoplazii i prurit rebel s-au aplicat electroexcizii, laser, vulvectomie simpl cu grefe, eventual i denervarea vulvei prin operaia Horn sau Mering.
BIBLIOGRAFIE 1.RASPOLLINI M.R., ASIRELLI G., MONCINI D., TADDEI G.L.-A comparative analysis of lichen sclerosus of the vulva and lichen sclerosus that evolves to vulvar squamous cell carcinoma. Am.J.Obstet.Gynecol.197: 592-593, 2007.

NEOPLAZIILE INTRAEPITELIALE VULVARE (NIV) Sunt leziuni caracterizate prin pierderea maturaiei celulelor epiteliale asociate cu hipercromazie i pleomorfism nuclear, creterea densitii celulare, pierderea stratificrii i prezena mitozelor anormale. Dup grosimea leziunilor epiteliale interesate, NIV au fost mprite n uoare, NIV I, moderate, NIV II i NIV III care includ formele severe i cancerul in situ. Pentru aceasta din urm form, NIV III a nlocuit termeni mai vechi ca papuloza Bowenoid, boala Bowen i eritroplazia lui Queyrat. (Fig. 3.15).

Fig. 3.15. Boala Bowen. Corpi rotunzi

NIV apar cel mai frecvent la femei postmenopauzice, vrsta medie este de 50 ani cu o frecven de 2,1 la 100.000 femei pe an. n ultimii ani s-a constatat ns creterea frecvenei la femei mai tinere sub 35-40 de ani, cu triplarea incidenei la femei de ras alb. La mai mult de jumtate din persoanele afectate cu NIV, leziunea este asimptomatic i la restul simptomul predominant este pruritul vulvar. Diagnosticul clinic se stabilete prin inspecia atent a vulvei cu o surs de lumin puternic, leziunile putnd fi evaluate i prin examinarea cu o lup sau mai bine cu un colposcop. n formele uoare aceste leziuni pot apare colorate sau cu variaii n densitatea culorii. Formele severe apar ca papule sau macule izolate sau coalescente unice sau multiple.Leziunile suprafeei pielii cuprind plci hiperkeratozice sau lichenificate de culoare alb i cele mucoase maculare i de culoare roz sau roie.Uneori sunt prezente i zone hiperpigmentate de culoarea mahonului sau brun nchis, netede sau proeminente care nu trebuiesc confundate cu nevii. Aplicarea local de acid acetic 5% i examenul cu colposcopul dup 5' de ateptare permite identificarea mai precis a acestor leziuni care apar aceto-albe. Este necesar examenul ntregii vulve, perineului i a regiunii perianale; adesea leziunile sunt multicentrice i uneori pot fi observate pe un nodul hemoroidal. Leziunile vulvare pot fi identificate i prin aplicarea local de albastru de toluidin 1% urmat dup uscare de soluie de acid acetic 1-2%. Prin creterea densitii celulare i nucleare leziunile apar colorate mai intens i profund n timp ce pielea normal se coloreaz

puin sau deloc. Diagosticul precis se stabilete prin biopsii sub anestezie local cu o pens Keyes sau prin cudarea pielii cu o pens aligator sub care se secioneaz cu foarfecele sau bisturiul zona sau zonele selectate. Caracteristic, leziunile pigmentate proeminente hiperkeratozice adesea sunt sediul unui cancer in situ vulvar i papuloza Bowenoid este o variant a leziunilor pigmentare. La multe dintre leziunile intraepiteliale scuamoase vulvare au fost identificate infecii cu papiloma virui n special tipurile 16,18,31,33,35 i 51 i unele studii au identificat aceti PAV n proporie de 50-90%; sunt totdeauna prezente n carcinoamele condilomatoase i de tip bazaloid mai ales la femei tinere. Importana acestor leziuni const n faptul c urmrite n timp se pot transforma ntr-un cancer invaziv vulvar. Studiile unor piese operatorii au demonstrat la periferia unor cancere vulvare leziuni de NIV, sugernd evoluia bifazic n forme preinvaziv i invaziv la fel ca n cancere de col cu prezena koilocitelor i a tipurilor de PAV oncogeni de mai sus identificai prin tehnici de biologie molecular. Infecia cu HIV, imunomodulatoarele la pacientele cu transplant i fumatul sunt factori de risc. Sunt ns i cancere vulvare mai ales la femei n vrst n care evoluia este unifazic cu invazie de la nceput i fr prezena infeciei cu PAV. Tratament. Papuloza bowenoid la femei tinere are n general o evoluie benign, este o boal transmis sexual i se trateaz ca i condiloamele vulvare; s-au observat i vindecri spontane dup ntreruperea fumatului. Evoluia spre un cancer invaziv este rar (2,6%). Boala Bowen clasic ns apare la femei mai n vrst, evolueaz obinuit pe leziuni distrofice vulvare, este PAV-negativ i evolueaz mai frecvent spre cancer invaziv (25-30%). n formele localizate i singulare tratamentul const n excizia larg n zon sntoas i examenul histologic minuios al leziunii pentru a exclude invazia. n formele mai extinse multicentrice se poate exciza pielea vulvar implicat urmat de aplicarea unei autogrefe recoltat de pe faa intern a coapsei sau fese. Experiena unor autori a artat c pe aceste grefe nu se dezvolt niciodat un NIV dar se poate dezvolta n tegumentele alturate dac excizia nu a fost efectuat n esut sntos. n leziuni ntinse sau multicentrice la femei tinere, vulvectomia simpl superficial (skinning vulvectomy) urmat de grefe furnizeaz rezultate cosmetice i funcionale optime. La femei mai n vrst este de preferat efectuarea unei vulvectomii simple. Alternativ

exciziilor, unii aplic distrugerea leziunilor cu cauterul, criochirurgie sau laser. Vindecarea ns dup aceste procedee este lent, dureaz 1-3 luni i se nsoete de durere i adesea de infecie local. Tratamentul cu laser n NIV s-a extins n ultimii ani dar uneori necesit 25 cauterizri succesive i se efectueaz sub anestezie general. Cauterizarea superficial furnizeaz rezultate cosmetice excelente i sunt descrise tehnici care permit selectarea profunzimii cauterizrii. Cnd aceasta depete 3 mm sunt distrui foliculii piloi i vindecarea se produce lent, uneori n 2-3 luni; adesea leziunea se infecteaz i cicatricile dup vindecare sunt inestetice. Zonele cauterizate sunt dureroase i necesit o toalet riguroas vulvar cu aplicare local de steroizi pentru grbirea regenerrii i analgezice pe cale oral i anestezice aplicate local pentru combaterea durerii. Laser cauterizarea ns nu permite examenul histologic al leziunilor care pot conine o leziune invaziv incipient. Profilactic, femeile tinere sunt sftuite s-i examineze vulva cu o oglind i la constatarea unor leziuni s se adreseze medicului. Tratamentele mai sus descrise trebuie s in cont de vrsta femeii, rezultatele cosmetice i dorina de-a prezerva activitatea sexual chiar la femei n vrst. Boala Paget. Descris de J.Paget la sn i de Dubreuilh n localizarea vulvar, este rar i a fost la nceput izolat la femei n vrst dar studii actuale au identificat aceast localizare tot mai frecvent la femei mai tinere. Simptomul principal este pruritul vulvar. Leziunea poate fi unic dar cel mai adesea este multifocal cu localizri variate labial, clitoridian, perineal sau perianal. Vulva este roie, hiperemic i leziunile sunt net demarcate i ngroate cu focare de excoriaii sau induraii. Pe zonele hiperemice se observ adesea pete albe superficiale dnd impresia de leucoplazie, aspect de "prjitur cu glazur". Microscopic, epiteliul este ngroat i dezorganizat de mase cu celule mari cu citoplasma clar, granulat i nuclei inegali ca mrime i colorabilitate. Se observ i mitoze n numr variabil frecvent atipice.

Fig. 3.16 Boala Paget vulvar

Au fost difereniate 2 forme ale bolii Paget: una de tip CIS cu evoluie lent, dezvoltat din elementele epiteliale ale stratului germinativ care se difereniaz din celulele apocrine ale epiteliului i anexele pielii din jur i a 2-a form ce apare profund n epiteliul glandelor anexe care este de fapt un adenocarcinom invaziv al glandelor apocrine, frecvent localizat perianal i adesea asociat cu alte malignoame nevulvare (20%). Tratamentul n localizrile la nivelul epidermului cu caractere de CIS vulvar se poate face cu excizie larg n esut sntos, studiul histologic minuios al marginilor zonei excizate care trebuie s fie libere de tumor. n cazul marginilor pozitive la un examen extemporaneu i studiul minuios al piesei extirpate se poate face o excizie secundar mai larg. Zona denudat poate fi acoperit cu o gref. Cnd studiul histologic relev un adenocarcinom invaziv al glandelor apocrine tratamentul este identic cu al cancerului invaziv vulvar.
BIBLIOGRAFIE 1. TIEN LE, HICKS W., MENARD C.,HOPKINS L., FUNG KEE FUNG M.- Preliminary results of 5% immiquimod cream in the primary treatment of vulva intraepithelial neoplasia grade 2/3. Am.J.Obstet.Gynecol, 194: 377-80, 2006.

CANCERUL VULVAR INCIPIENT Warton a descris n 1974 o entitate de cancer vulvar n care extensia n suprafa a fost .2 cm i n profunzime sub 5 mm pe care a numit-o microcarcinom vulvar caracterizat prin lipsa sau raritatea invaziei ganglionare. Deoarece o metaanaliz a lui DiSaia arat c

frecvena invaziei ganglionare n formele de mai sus poate fi de 11,4% Societatea Internaional de Studiu al Bolilor Vulvei (SISBV) a definit carcinomul microinvaziv vulvar un cancer scuamos cu un diametru msurat n suprafa 2 cm i n profunzime invazia stromal 1mm msurat de la jonciunea epitelio-stromal de la cea mai superficial papil dermic adiacent. Interesarea spaiilor vasculare exclude tumora din cancerul microinvaziv. superficiali. Invazia spaiilor vasculare i gradul de malignitate 3 exclude cazul din stadiul Ia.

Fig. 3.17 Cancer vulvar incipient cu perle cheratozice, aspect histologic

n aceste leziuni lipsesc sau sunt foarte rare metastazele ganglionare (sub 3%), nu necesit limfadenectomie inghinal i au fost incluse n stadiul TIaN0M0. Clinic, tabloul local este asemntor cu al cancerului in situ (NIV III) sau se poate observa o leziune mic ulcerativ sau exofitic care trebuie depistat cu atenie cnd leziunile sunt multicentrice. Vrsta bolnavelor este tnr (45-50 ani), sugernd un interval de 10 ani pentru convertirea unui carcinom in situ ntr-un carcinom invaziv. Aceast difereniere permite o selectare mai riguroas a tratamentului care se poate rezuma la o vulvectomie radical fr

limfadenectomie sau vulvectomie radical cu limfadenectomia biopsic a ganglionilor inghinali superficiali. Invazia spaiilor vasculare i gradul de malignitate 3 exclude cazul din stadiul Ia. CANCERUL VULVAR CLINIC INVAZIV

Este un cancer scuamos invaziv vulvar al femeilor n vrst (65-75 de ani) dar poate apare i la femei mai tinere, de 35-40 de ani. Frecvena acestuia este de 5% dintre tumorile maligne genitale, fiind a 5-a localizare dup sn, col, corpul uterin i ovare i nsumeaz cca 1% din toate malignoamele femeii. Incidena este variabil n state i teritorii, frecvena

medie anual fiind de 2,1 %000. Localizarea cea mai frecvent este la nivelul labiilor mari dar localizrile pot fi i pe labiile mici, clitoris, vestibul i comisura posterioar.Uneori leziunile sunt multiple sau simetrice pe labii. Etiopatogenez. Cancerul vulvar se ntlnete mai frecvent la femei n vrst cu diabet, obezitate i arterioscleroz. De asemeni la cele cu imunosupresie (HIV) sau cele tratate cu imunosupresoare (LED, transplant). Au fost observate cancere vulvare dezvoltate pe vulvite granulomatoase (sifilis, limfogranulomatoz); la 30% paciente leziunea apare pe fondul unei distrofii cronice vulvare. Frecvena este mai mare la muncitoarele agricole cnd au fost folosite insecticide i ierbicide; consumul de ap cu concentraii mare de arsenic a fost de asemeni corelat cu o inciden crescut (Taiwan). n unele cancere vulvare este implicat ca factor etiologic, iradierea. Relaiile dintre infeciile cu PAV oncogeni, NIV i cancerul invaziv vulvar au fost discutate la pag. Studii mai vechi corelau incidena crescut a cancerului

vulvar la femei care au prezentat o infecie cu HVS-2 n perioada activ genital. Semne subiective. Acuzele bolnavei cuprind: pruritul, constatarea prezenei tumorii, a ulceraiei dureroase, leucoreea, sngerarea i disuria. Cel mai frecvent simptom acuzat de bolnave este pruritul vulvoperineal i este cu att mai frecvent cu ct leziunea a aprut pe un fond de distrofie cronic vulvar. Prezena tumorii mai ales n formele voluminoase este semnalat de bolnave care o descriu ca o proeminen (Fig.3.18) sau ulceraie. Deseori, mai ales n formele ulcerative extinse, este prezent durerea de intensiti variabile nsoit de leucoree serosanguinolent care pteaz lenjeria sau de sngerri intermitente sau continuie.

Dispareunia este de asemeni semnalat de unele bolnave. Disuria este prezent cnd leziunea intereseaz uretra iar usturimile dup miciuni sunt consecina efectului local iritant al urinei. Cnd extensia este peri sau intrauretral poate apare o retenie sau o incontinen de urin. n cancerele perianale se constat prurit perianal, exudaie i n infiltraii mai mari, incontinen. Cnd s-au produs adenopatii inghinale mari, acestea pot fi semnalate de ctre bolnave (Fig. 3.19).

Fig. 3.18 Cancer vulvar exofitic

Fig. 3.19 Cancer vulvar ulcerativ (1) Adenopatie inghinal (2)

Examenul local obiectiv evideniaz prezena tumorii adesea pe fondul unei distrofii cronice vulvare. n formele incipiente cancerul vulvar poate apare ca o proemine papiloamatoas dur, eventual cu zona cea mai ridicat ulcerat. n formele ulcerative se observ pe o zon infiltrat de dimensiuni variabile prezena unei ulceraii cu margini neregulate sngernde. n formele mai avansate leziunile de tip exofitic apar ca mase neregulate, proeminente, fungoide, cu zone ulcerate sngernde sau necrotice i baza infiltrat i dureroas. Localizarea clitoridian apare de obicei ca o exofiie papilomatoas (Fig. 3.16); n formele avansate de aspect conopidiform este dureroas i sngernd.

Localizrile posterioare sunt mai frecvent ulcerative i pot interesa comisura posterioar, tegumentele perianale i canalul anal. Palparea ganglionilor inghinali poate evidenia adenopatii mici, cu ganglioni duri i mobili, nedureroi de partea leziunii sau bilateral sau ganglioni voluminoi, duri, lemnoi, adereni de planurile profunde, n stadii avansate ulcerai i cu limfedemul membrului inferior corespunztor. Tactul vaginal poate evidenia extensia tumorii la vagin, uretr, vezic, sau prezena unor maligniti concomitente pe vagin i colul uterin. Palparea pereilor laterali ai escavaiei poate diagnostica n formele avansate adenopatii iliace. Tactul rectal evideniaz extensia formelor ano-vulvare n spaiul rectovaginal i n canalul anal. Diagnosticul pozitiv se sprijin pe examenul clinic i se confirm prin efectuarea unor biopsii din zona sau zonele cele mai suspecte. Diagnosticul histopatologic. Cancerul vulvar este obinuit de tip pavimentos intens sau moderat difereniat. Exist i forme anaplazice, nedifereniate cu malignitate mare i metastazare rapid. n formele difereniate sau moderat difereniate se observ mase neregulate de celule epidermoide care invadeaz corionul. Au fost descrise forme cheratinizante, necheratinizante i parial cheratinizante. Celulele sunt n general mari, poliedrice sau variate ca dimensiuni i aspecte, nucleii hiperplazici i hipercromatici. Celulele sunt orientate anarhic, cu polaritatea pierdut, lipsesc spinii intercelulari i sunt prezente frecvente mitoze atipice, bizare.

Fig. 3.20. Cancer vulvar cheratinizat. Perle cheratozice

Formele cheratinizante cuprind straturi concentrice de celule scuamoase cu creterea cornificrii spre centru realiznd aa-zisele perle cheratozice Suprafaa epiteliului este de obicei absent prin ulceraie iar n stroma peritumoral se observ o reacie inflamatorie intens. Se pot observa i forme mixte scuamo-bazale n care coexist celule imature de tip bazal alturi de celule difereniate, mature, cu perle. n localizrile clitoridiene se ntlnesc mai frecvent forme imature, anaplazice, denumite de Taussig forme sarcomatoide (sarcoma like type) cu mare malignitate. Dup proporia celulelor difereniate i nedifereniate s-au descris i la cancerul vulvar grade de malignitate: gradul I fiind nalt difereniat, gradul II moderat difereniat i gradul III nedifereniat, cu mare malignitate. Evoluie. Extensia cancerului vulvar se face din aproape n aproape i pe cale limfatic. Tumora poate invada prin extensie linear sau prin confluena leziunilor zone mari ale labiilor, vulva n ntregime sau s se extind la vagin, uretr i vezic, sfincterul anal i rect. Metastazarea se face pe cale limfatic, prima staie ganglionar fiind ganglionii inghinali superficiali. Bogia limfaticelor i ncruciarea acestora explic frecvena interesrii bilaterale ganglionare inghinale. De la ganglionii inghinali superficiali difuziunea intereseaz ganglionii inghinali profunzi (femorali) i apoi ganglionii iliaci externi, obturatori, hipogastrici i iliaci comuni. n formele avansate sunt interesai i ganglionii aortico-cavi. n cancerele clitoridiene s-a susinut i posibilitatea unor metastaze directe iliace, prima staie inghinal fiind ocolit. Dei s-a susinut c ganglionul lui Cloquet din grupul profund, situat ntre vena femoral i ligamentul inghinal este ganglionul "sentinel" pentru cancerul clitoridian, examenele ganglionilor extirpai au artat cu o frecven mai mare invazia ganglionilor inghinali superficiali situai deasupra fasciei cribriforme. Clasificarea stadial a cancerului vulvar,adoptat de FIGO n 1995 n sistemul TNM, bazat pe constatrile chirurgicale, este urmtoarea: Stadiu 0: Cancer in situ, carcinom intraepitelial (Tis) Stadiu I, T1 N0 M0:Tumor limitat la vulv i/sau perineu egal sau mai mic de 2 cm n dimensiunea cea mai mare. Fr metastaze ganglionare.

Stadiu Ia: Tumor de 2 cm sau mai mic n dimensiune limitat la vulv sau perineu i cu invazie stromal pn la 1 mm. Fr metastaze ganglionare. Stadiu Ib: Tumor de 2 cm sau mai mic limitat la vulv sau perineu, cu invazie stromal mai mare de 1 mm. Fr metastaze ganglionare. Stadiu II, T2 N0 M0: Tumor limitat la vulv i/sau perineu mai mare de 2 cm n diametrul cel mai mare. Fr metastaze ganglionare. Stadiu III: Tumor de orice dimensiune cu: T3 N0 M0 (1) Extindere la uretra inferioar i/sau vagin sau anus i/sau T3 N1 M0, T1 N1 M0, T2 N1 M0 (2) Metastaz ganglionar regional unilateral Stadiul IV: Stadiu IVa: T1 N2 M0, T2 N2 M0 T2 N2 M0, T3 N2 M0: Tumora invadeaz oricare din urmtoarele zone: uretra superioar, mucoasa vezicii urinare, mucoasa rectal, oasele pelvine i/sau metastaze ganglionare regionale bilaterale T4 orice N M0 Stadiul IVb: Orice metastaz la distan inclusiv invazia ganglionilor limfatici pelvini Orice T, orice N, M1 T: tumora primar, N:adenopatii, M:metastaze Tratamentul cancerului vulvar, este n esen chirurgical. Radioterapia preoperatorie nu este indicat deoarece creiaz condiii nefavorabile de vindecare a actului chirurgical i aceste cancere epidermoide sunt n general radiorezistente; n unele forme poate fi folosit radioterapia profund extern pelvin. Chimioterapia a furnizat pn n prezent rezultate modeste. n tratamentul radical chirurgical trebuie avut n vedere c neoplasmul vulvar este adesea multifocal i c difuzeaz limfatic i contralateral. Deoarece este un cancer al femeilor n vrst deseori tarate, principiile chirurgiei oncologice lrgite trebuiesc confruntate cu riscurile unei intervenii mari delabrante la femei cu capacitate de vindecare sczut. n general, tratamentul conform concepiei oncologice comport extirparea larg a organului bolnav, vulvectomia radical i a ganglionilor tributari- limfadenectomie inghinal superficial i profund- eventual i pelvian. n raport cu stadiul clinic au fost propuse urmtoarele intervenii:

Pentru

stadiul

I,

T1N0M0,

forme

microinvazive,

vulvectomie

radical

fr

limfadenectomie inghinal. Pentru formele profund invazive sau T1N1M0, se ncepe cu limfadenectomia inghinal superficial de partea tumorii; n caz de invazie a ganglionilor inghinali superficiali se face i limfadenectomia inghinal profund precum i limfadenectomia inghinal contralateral urmate de vulvectomie radical (lrgit). Cnd nu sunt metastaze superficiale inghinale, vulvectomie radical. Pentru stadiul II, se efectueaz vulvectomie lrgit cu limfadenectomie inghino-femoral bilateral (operaia Basset). Pentru stadiul III, limfadenectomie inghino-femoral bilateral urmat de vulvectomie lrgit; n caz de ganglioni inghinali profunzi invadai, unii recomand i o limfadenectomie pelvin extraperitoneal pentru ganglionii iliaci externi, obturatori, iliaci interni i iliaci comuni (operaia Way). Alternativ, se poate face operaia Basset cu iradiere profund postoperatorie a ganglionilor obturatori, iliaci, eventual i aortico-cavi dac au fost diagnosticai cu CT, RMN cu sau fr puncie biopsic (punch biopsy). Pentru extensia la uretra inferioar se poate efectua o rezecie de 1-2 cm a uretrei care n general nu afecteaz continena urinar. Pentru stadiul IV, cu invazia uretrei superioare,vezicii sau a canalului anal i rectului sau propus vulvectomii lrgite i exenteraii pelvine variate precum i limfadenectomii inghinale i iliace. Complicaiile postoperatorii. Vulvectomia lrgit cu limfadenectomie este o intervenie larg, mutilant i unii au comparat-o din punct de vedere estetic cu mastectomia bilateral.Complicaiile sunt frecvente, legate de amploarea interveniei, vrsta bolnavelor i starea lor general. Dehiscena i necroza tranelor este frecvent (30-50%), fiind dependent de calitatea precar a esuturilor la btrne, limforagie, infecia comun i debridrile largi. Cnd a existat o preiradiere, dehiscena este regula i vindecarea lung, trenant, de luni de zile cu cicatrici cheloide, inestetice. Folosirea bisturiului electric duce la rezultate similare. Limforagia i infecia sunt frecvente; preventiv se pot parial evita prin ligatura minuioas intraoperatorie a cordoanelor limfatice, bandaj compresiv sau drenaj aspirativ cu dispozitive tip Hemovac sau Penrose. Tromboflebitele sunt relativ frecvente; s-a

propus pentru evitarea acestora heparinoterapia preventiv, hemostaz minuioas, disecia blnd a venelor femorale i mobilizarea precoce. Accidentele cardio-vasculare i embolice sunt rspunztoare de 2- 5% decese postoperatorii. Complicaiile tardive cuprind: edemele membrelor inferioare uneori persistente de tip elefantiazic. Pentru evitarea acestora s-au propus incizii oblice inghinale, transpoziia muchiului croitor, pansament compresiv, chiloi elastici. Herniile crurale pot s apar dac nu se sutureaz corect ligamentul inghinal i tendonul conjunct la ligamentul lui Cooper. Disfuncia sexual este obinuit; tulburri urinare sunt de tip spray micturition sau incontinen. Rezultatele sunt n general nesatisfctoare i aceste intervenii sunt greu acceptate i suportate de bolnavele n vrst. Au fost comunicate unele rezultate prin folosirea unor citostatice: Bleomicin sau asociere de citostatice secveniale, Methotrexat pentru blocarea celulelor maligne n faza S (fenomen de sincronizare), Hidroxiureea pentru lezarea celulelor blocate n faza S i Vincristin pentru distrugerea celulelor aflate n fazele G2 i M ale ciclului celular. Statistici cuprinznd loturi mari au comunicat supravieuiri peste 5 ani fr recidive pentru stadiu I fr adenopatii de 90-95%, pentru stadiu II fr adenopatii de 65-80%, pentru stadiile III i IV sub 25%; n prezena adenopatiilor la stadiile I i II supravieuirile au fost cnd adenopatiile erau inghinale superficiale sub 45% i sub 15-20% atunci cnd au fost interesai ganglionii inghinali profunzi sau cei iliaci.
BIBLIOGRAFIE 1. HAUSPY J., BEINER M., HARLEY I., EHRLICH L., RASTY G., COVENS A.- Sentinel lymph node in vulvar cancer. Cancer,110:1015-23, 2007. 2. WEIKEL W., SCHMIDT M, STEINER E., KNAPSTEIN P.G., KOELBL H.- Surgical therapy of recurrent vulvar cancer. Am.J.Obstet.Gynecol, 195: 1296-302, 2006. 2. DAVIS G- Vulvar Intraepithelial Neoplasia: Clinical Manifestations, pg.365-370. Colposcopy- Cervical pathology textbook and atlas, 3rd revised and enlarged edition, Thieme Stuttgard- New york, 1998, Burghardt E, Pickel H, Girardi F. 3. HEIM K, WIDSCHWENDTER A, SZEDENIK H, GEIER A, CHRISTENSEN N D, BERGANT A, CONCIN N, HPFL R- Specific serologic response to genital human papillomavirus types in patients with vulvar precancerous and cancerous lesions. Am J Obstet Gynecol, 2005; 192: 1073-83.

ALTE TUMORI MALIGNE VULVARE Cancerul cu celule bazale al vulvei. Este o form rar, cu evoluie lent i fr metastazare cu excepia formelor asociate bazo-scuamoase. Clinic apare ca o ulceraie cu margini ridicate localizat de obicei pe labiile mari; se aseamn cu "ulcus rodens" din alte localizri pe tegumente. Histologic se caracterizeaz prin prezena de celule de tip bazal cu nuclei intens colorai sub form de cordoane ce invadeaz stroma. Tratamentul const n excizie larg sau vulvectomie simpl. Leziunea este radiosensibil i poate fi tratat la femei tinere i prin iradiere local cu protecia structurilor nvecinate, prin ecrane de plumb. Melanomul malign vulvar. Este o tumor malign rar, cu o frecven de 4,8% din toate tumorile vulvare. Apare de obicei pe un nev pigmentat, joncional sau compus avnd o evoluie extrem de rapid, metastazant. Sarcina favorizeaz dezvoltarea melanoamelor i Horman i Lemptis, au comunicat 4 cazuri cu metastaze transplacentare la ft. n caz de suspiciune, biopsia trebuie prelevat larg, n esut sntos. Evoluia rapid impune un tratament prompt radical- vulvectomie lrgit cu limfadenectomie- i dei extensia tumorii este rapid i obinuit fatal, au fost comunicate i cazuri cu vindecri durabile dup operaie radical n formele cu invazie superficial, -sub 1-2 mm-. Cancerul glandei Bartholin. Este o localizare rar, sub 1% din toate malignoamele vulvare. Se confund deseori cu o tumor benign sau cu o bartholinit cronic. n formele tipice glanda are consisten dur, lemnoas; poate apare i ca un nodul care prin necroz s creeze senzaia de consisten chistic. n formele avansate infiltraia esuturilor din jur i ulceraia sugereaz rapid diagnosticul de malignitate dar destrucia larg face dificil diferenierea de un carcinom vulvar avansat. Histologic poate fi un adenocarcinom cnd neoplazia are punct de plecare acinii glandulari sau cancer pavimentos cnd are originea n canalele excretoare; au fost descrise i forme mixte, adeno-scuamoase.

Tratamentul este chirurgical i const n vulvectomie lrgit cu limfadenectomie inghinal i iliac. Sarcomul. Apare la vrste mai tinere i poate fi rabdo sau leiomiosarcom; au fost descrise i forme mixte carcinosarcoame mai frecvent cu localizare pe clitoris. Se extind i metastazeaz rapid. Tratamentul const n vulvectomie lrgit cu limfadenectomie bilateral. Recidivele sunt frecvente i prognosticul rezervat. Tumori metastatice vulvare. Pot fi metastaze reale sau propagri de vecintate de la alte tumori maligne. Cele mai frecvente metastaze sunt provenite din carcinoame genitale: cancerul de col uterin, cancerul vaginal, adenocarcinomul endometrial i mai ales coriocarcinomul. Alte metastaze pot proveni de la uretr i tubul digestiv.

PATOLOGIA VAGINULUI MALFORMAII Malformaiile vaginului sunt relativ frecvente i variate; datorit corelaiei strnse ntre dezvoltarea sinusului urogenital, canalelor Mller, rinichilor i cilor excretorii urinare; deseori se ntlnesc anomalii de dezvoltare asociate. La acestea se mai pot asocia anomalii vertebrale i tulburri n dezvoltarea fenotipului feminin n hermafroditisme i n sindroame adrenogenitale congenitale. Cea mai frecvent malformaie care de fapt este o agenezie utero-vaginal este reprezentat de sindromul Mayer-Rokitansky-Kster-Hauser. Alte malformaii cuprind lipsa fuziunii celor dou canale Mller sau lipsa resorbiei septului sagital dintre acestea. Se produce n primul caz un uter didelf cu col dublu i dou vagine separate; n formele incomplete se poate ntlni un uter cu dou coluri i dou canale vaginale, iar ocazional un hemivagin poate prezenta o aplazie a poriunii inferioare realiznd o colpohematometrie unilateral. Lipsa resorbiei pereilor fuzionai ai celor dou canale mlleriene produce septuri vaginale sagitale complete sau incomplete cu uter unic sau bilocular i col unic. Septurile transversale sunt consecina lipsei tunelizrii la nivelul jonciunii dintre canalele mlleriene reunite i sinusul urogenital sau a unei aplazii pariale vaginale. Aceste diafragme pot fi complete sau pot avea orificii de drenaj a sngelui menstrual i pot fi situate n treimea superioar, medie sau inferioar a vaginului. Hipoplazia congenital a vaginului inclus de unii n grupul malformaiilor este probabil consecina unei tulburri de impregnare estrogenic i se nsoete obinuit i de hipoplazia organelor genitale interne.
AGENEZIA VAGINAL.

Forma cea mai frecvent de agenezie vaginal este reprezentat de sindromul MayerRokitansky-Kster-Hauser care const n lipsa congenital a vaginului la care se asociaz un uter rudimentar, bicorn i necanalizat, trompele i ovarele fiind normale.Fenotipul este

feminin, proporiile corpului, snii, pilozitatea, funciile endocrine i cariotipul sunt normale. Aceast anomalie se nsoete frecvent de malformaii renale i vertebrale. Diagnosticul de agenezie vaginal se stabilete de obicei dup pubertate cnd se

constat o amenoree primar sau dup primele tentative nereuite de coit. n formele incomplete cu uter tunelizat i aplazia poriunii inferioare a vaginului simptomele constau n dureri ciclice produse de hematocolpos i hematometrie. n agenezia vaginal examenul local constat o vulv normal sau hipoplazic cu orificiul uretral deseori mai jos situat, cam la egal distan ntre clitoris i comisura posterioar a vulvei. Sub orificiul uretral se constat o mic depresiune oarb ce ar corespunde introitului vaginal.(Fig. 4.1) n formele incomplete de agenezie

vaginal se pot observa traiecte de 1-3 cm care se termin n fund de sac. La Tactul rectal se constat lipsa uterului i uneori se pot palpa dou mici formaiuni pline oblice, paramediane, legate de o brid orizontal care corespund uterului bicorn rudimentar necanalizat. Examenul ecografic confirm lipsa

corpului uterin sau prezena unor coarne necanaliculate; adesea i anomalii renale asociate.
Fig. 4.1 Agenezie vaginal

Laparoscopia evideniaz coarnele mlleriene rudimentare pline, legate proximal de o brid endopelvin orizontal median; distal acestea se continu de la nivelul inseriei ligamentelor rotunde cu trompe normale. Ovarele sunt normale sau micropolichistice.

Urografia care este un examen obligator n agenezia vaginal, poate identifica ntr-o proporie important a cazurilor anomalii ale rinichilor i cilor urinare: rinichi unic, n potcoav sau ectopia renal intrapelvian unii sau bilateral. Bolnavele cu agenezie vaginal cnd sunt informate asupra acestei malformaii i a imposibilitii de a avea relaii sexuale i sarcini prezint tulburri psihice, stare de inferioritate, se izoleaz i evit societatea brbailor dei majoritatea lor prezint un impuls sexual. Unele bolnave nu accept formarea unui vagin artificial din ignorarea funciei sexuale sau din considerente morale sau religioase; altele refuz raporturile sexuale care permit pstrarea calibrului i permeabilitii vaginului dup vaginoplastii i astfel compromit rezultatele tardive funcionale. Progresele actuale permit la aceste bolnave o poliovulaie controlat cu IVF i ET la o mam surogat (acceptoare). Tratamentul ageneziei vaginale are drept scop creierea unui neovagin sau vagin zis artificial printr-o vaginoplastie sau neocolpopoez. Au fost imaginate de-a lungul anilor numeroase tehnici ingenioase pentru corectarea acestei anomalii, unele dintre acestea avnd doar interes istoric. A. Metodele sngernde de vaginoplastie urmresc formarea unui canal vaginal prin presiune continu sau intermitent exercitat la nivelul depresiunii situate ntre uretr i comisura posterioar a labiilor i direcionat apoi ntre vezic i rect pn la obinerea unui canal convenabil ca profunzime i diametru.

Fig. 4.2 Vaginoplastie Frank Formarea unui nou canal

Fig. 4.3 Vaginoplastie Frank Dilataia neovaginului format

1.n metoda lui Frank se fac dilataii cu tije de sticl sau plastic de dimensiuni progresive pn la obinerea unui canal de 5-6 cm dup care tnra este ncurajat s-i menin i dilate canalul nou format prin relaii sexuale.(Fig. 4.2 i 4.3) 2.J.M. Ingram descrie n 1981 o tehnic nou de presiune continu pentru tratamentul ageneziei precum i stenozei vaginale folosind o a de biciclet de care sprijin dilatatoare progresive ca lungime i diametre, de tip Lucite. Bolnava pregtit psihologic, i aplic singur dilatatoarele potrivite n mod progresiv ca dimensiuni i calibru precum i ca durat aezndu-se pe aua de biciclet i efectund concomitent alte activiti care s o distrag de la starea de repulsie care nsoete de regul aplicarea incomod a dilatatoarelor din metoda lui Frank. Meninerea dilatatoarelor este autodirijat de bolnavncare le extrage atunci cnd apare o senzaie de discomfort. Pentru ncurajare, dup primele edine noua pacient este contactat i are o discuie liber cu o persoan ce a folosit cu succes aceast metod. Autorul a obinut rezultate foarte bune cu aceast metod n sindromul Rokitansky- KsterHauser, n retracii scleroase dup operaia Abbe-McIndoe, n stenoze vaginale diverse postoperatorii i chiar n septuri transversale perforate. B. Metodele sngernde cuprind:

Fig. 4.4 a Vaginoplastia Wharton, Clivajul spaiului recto-vaginal

Fig. 4.4. b Vaginoplastia Wharton. Continuarea clivajului recto-vaginal

1.Vaginoplastia Wharton. Const n clivajul larg al spaiului rectovezical i dup o hemostaz minuioas se plaseaz n spaiul nou format un tutore nvelit ntr-un condom care se menine pn se realizeaz o alunecare a epiteliului vestibulului vaginal n canalul nou creat i epitelizarea acestuia. (Fig. 4.4, a i 4.4, b). Intervenia este grevat de riscul lezrii vezicii i rectului n timpul clivajului, care se pot evita prin introducerea unei sonde n uretr i vezic i controlul decolrii posterioare prin tact rectal. Meninerea prelungit a tutorelui n spaiul decolat poate produce infecii, fistule prin necroz de decubit, infecii urinare i tardiv de regul se produce retracia cicatriceal dup extragerea acestuia. Clivajul spaiului recto-vezical constituie ns unul din timpii principali ai procedeelor vagino-plastiilor cu grefe cutanate sau intestinale. 2.Vaginoplastia McIndoe. Tehnica descris de McIndoe n 1938 cu variantele i perfecionrile acesteia (Abbe, Counseller, Dan Alessandrescu, Mller) const n clivajul spaiului inter-vezicorectal ca n operaia Wharton n care se introduce ns un cilindru lung de 8-12 cm i cu diametrul de 3 cm, cu extremitatea superioar hemisferic i cea inferioar plat, peste care se aplic o gref liber de piele prelevat de pe faa intern a coapsei, fes sau abdomen. Operaia se ncepe cu prelevarea grefonului dermo-epidermic de dimensiuni convenabile pentru a acoperi cilindrul tutore care se introduce n vagin. Locul prelevrii este obinuit faa intern a coapsei dar se poate preleva i de pe regiunea fesier sau abdomenul inferior. Dimensiunile grefei sunt aproximativ 25/10 cm i prelevarea se poate efectua cu un dermatom sau cu un bisturiu fin. Tutorele vaginal poate fi confecionat din lemn de balsa peste care se poate aplica un strat de cauciuc spongios, din acrilat, silastic sau alte materiale plastice cu oarecare elasticitate pentru a nu produce leziuni de decubit. Cilindrul tutore poate fi gurit central i cu orificii periferice pentru toalet local. Grefa de piele este aplicat pe tutore cu partea sngernd spre exterior i mulat pe acesta prin suturi fine de catgut cromat. Inciziile pentru decolarea spaiului vezico-rectal pot fi verticale (McIndoe), n Y (P Mller) sau transversale (D. Alessandrescu). Se cliveaz sub control spaiul vezico-rectal pn la peritoneu. Se introduce o sond Foley n vezic i apoi cilindrul tutore cu grefonul n spaiul clivat. Captul dinspre introitul neovaginului creat este fixat, prin suturi de mtase, de

labii sau cu ajutorul unor centuri speciale cu dispozitive elastice ce permit fixarea portgrefonului n vaginul nou format (Fig. 4.5). Dup dou sptmni se ndeprteaz tutorele sub anestezie general, se inspecteaz felul n care a prins grefa i n continuare se folosete un cilindru elastic, de preferat din elastomer de silicon gonflabil i deformabil care va fi purtat nc 5-6 luni; sunt recomandate apoi raporturi sexuale regulate care menin lungimea i calibrul neovaginului i mpiedic retracia cicatriceal. La nevoie, tutorele poate fi introdus pe timpul nopii. Complicaiile intraoperatorii ale vaginoplastiei McIndoe cuprind: leziuni ale uretrei, vezicii i rectului, hemoragii mari, greu de stpnit, deschiderea accidental a cavitii peritoneale. Leziunile de

vecintate se repar imediat, dar crearea neovaginului se amn cu 10-12 luni. Complicaiile postoperatorii cuprind: fistule recto, uretro i vezico-vaginale prin decubit, infecia patului neovaginului cu respingerea total sau parial a grefei,
Fig. 4.5 1 Vaginoplastia McIndoe 1-locul de prelevare a grefei cutanate 2 seciune ilustrnd grefa cutanat pe tutore n spaiul recto-vezical creat

granuloame la nivelul suturilor grefonului, infecii urinare i infecii, cicatrice vicioase ale regiunii donatoare.

Tardiv, se poate produce retracia cicatriceal a vaginului nou creat i uneori elitrocel sau enterocel. Aprecierea rezultatelor poate fi subiectiv, furnizat de cei doi parteneri coitali i obiectiv, prin msurarea lungimii, lrgimii i evaluarea elasticitii neovaginului. Diferite statistici comunic rezultate bune i satisfctoare n proporie de 85-95%, superioare tuturor celorlalte metode folosite; dar aici intervine i subiectivismul adepilor metodei, iar aceast proporie pare prea seductoare ca s fie i adevrat.

Dei se produce un orgasm la 70% dintre bolnavele cu neovagine cu grefe tegumentare precum i exudaie n timpul coitului, testul Schiller este negativ i grefa pstreaz foliculii piloi i glandele sudoripare. M.R. Smith a studiat prin biopsii, receptorii estrogenici din citosolul neovaginelor cu grefe de tegumente i a gsit c sunt asemntori cu cei din tegumente i de 8 ori mai sczui dect cei dintr-un vagin normal sau format prin metoda Frank. 3.Vulvovaginoplastia Williams. Procedeul folosete pentru construirea unui vagin artificial esuturi provenite din labii i perineu. De la descrierea iniial din1964 i pn n 1975 Williams E.A. a operat cu rezultate satisfctoare 65 de bolnave. n ultimii ani tot mai muli ginecologi devin adepii acestei metode simple i eficace, pe care o folosim i o recomandm i noi cu cldur. Bolnava este pregtit ca pentru o colporafie. Anestezia poate fi peridural sau local. Poziia bolnavei este ginecologic cu abducia coapselor i flexia nu prea exagerat a gambelor. Sond Foley n vezic. Se face o incizie n form de U, ramurile verticale ale acesteia fiind situate pe zona cea mai proeminent a marilor labii la 4 cm distan de orificiul uretrei; cele dou ramuri verticale sunt reunite de o incizie orizontal care trece prin perineu la nivelul furetei (Fig. 4.6). Incizia intereseaz tegumentele, esutul subcutanat i muchii superficiali ai perineului i se mobilizeaz lambourile astfel preparate (Fig. 4.7). Cu fir 0, nnodat spre lumenul noului vagin se sutureaz mucoasa i tegumentele interne pn dincolo de unghiurile inciziei n U testnd mereu lungimea i calibrul vaginului nou creat cu un tub de sticl (Fig. 4.8). Pentru a obine suport i o grosime corespunztoare, peste prima linie de sutur sunt aproximai muchii superficiali ai perineului i grsimea (Fig. 4.9).

Fig. 4.6 Vulvo-vaginoplastia Williams. Linia de incizie n U.

Fig. 4.7 Vaginoplastia Williams. Mobilizarea lambourilor

Fig. 4.8 Vulvo-vaginoplastia Williams. Sutura mucoasei i tegumentelor interne

Fig. 4.9 Vulvo-vaginoplastia Williams. Refacerea perineului

n continuare se sutureaz tegumentele perineului cu fire izolate de a subire, aspectul final al suturii fiind n Y (Fig. 4.10). Sonda vezical se menine o sptmn cnd se scot firele perineale. Controlul calibrului neovaginului se face dup 6

sptmni cnd se pot aplica i dilataii cu cilindri de sticl de dimensiuni convenabile. Adncirea,
Fig. 4.10. Vulvo-vaginoplastia Williams. Aspect final

lrgirea

direcionarea

acestui nou vagin n axul normal se obin prin raporturi sexuale.

C. Colpoplastii prin autotransplante cu segmente de intestin Sunt tot mai rar folosite datorit riscului vital pe care-l comport chirurgia pe intestin i a rezultatelor funcionale deseori nesatisfctoare. Secreiile digestive produc iritaii cronice vulvo-perineale i un miros neplcut. Raporturile sexuale traumatizeaz mucoasa digestiv care sngereaz cu uurin. Infecia produce poliadenomatoz i lipsa esutului conjunctiv de susinere alturi de trauma mecanic, prolapsuri de mucoas. Tardiv, se poate produce retracia cicatriceal a spaiului clivat care ngusteaz<lumenul segmentului intestinal implantat. 1. Procedeul Baldwin-Mori. O ans prececal cu pedicul vascular i mezenter lung se separ de ileon i se coboar n spaiul intervezicorectal n prealabil pregtit. Se restabilete continuitatea ileonului printr-o anastomoz termino-terminal. n procedeul Baldwin, se coboar la vulv i se deschide mijlocul segmentului de intestin rezecat, realizndu-se un neovagin dublu, n eav de puc. n procedeul Mori se alungete pediculul mezenteric printr-un artificiu de tehnic i se coboar antiperistaltic ca tub unic. 2. n procedeul Schubert se rezec pe cale joas poriunea terminal a rectului i canalul anal i acest segment este transplantat n spaiul decolatal neovaginului. Captul superior al

rectului este cobort i fixat la anus restabilindu-se astfel continuitatea tubului digestiv terminal. Att procedeul Baldwin- Mori , ct i Schubert sunt mai mult de domeniu istoric. 3. Colpoplastia cu ans sigmoidian este singurul procedeu folosit din cnd n cnd, principala indicaie fiind eecul unei vaginoplastii Abbe-McIndoe. Metoda a fost imaginat de Albrecht n 1911 i este cunoscut sub denumirea de operaia lui Aleksandrov sau Schmidt. Principiul metodei const n formarea unui neovagin folosind un segment de sigmoid care se coboar n spaiul dintre vezic i rect n prealabil clivat. Operaia se poate efectua n dou echipe sau numai una, careefectueaz timpul perineal, apoi abdominal i din nou perineal. n timpul abdominal se apreciaz lungimea i motilitatea ansei de cobort precum i vascularizaia acesteia. Se secioneaz 1-2 trunchiuri sigmoidiene la distan de ansa de cobort i se conserv artera mezenteric inferioar pentru nutriia segmentului de transplantat. Segmentul trebuie s aib 15-18 cm i este secionat ntre dou perechi de pense intestinale. Poriunea superioar a segmentului este cobort pe o pens la vulv, iar cea inferioar (dinspre rect) este nchis n dou straturi i va deveni fundul vaginului. Se reconstituie continuitatea sigmoidului printr-o anastomoz termino-terminal i se nchide cu grij brea din mezosigmoid. Captul proximal al neovaginului se poate fixa la plica peritoneal dintre cele dou cordoane mulleriene avnd grij s nu fie jenat circulaia pediculului vascular mezenteric inferior i s nu existe bree prin care s se produc ocluzii postoperatorii. Captul proximal se mai poate fixa la promontoriu. Captul distal al ansei coborte se sutureaz cu fire separate la mucoasa vestibular. Mortalitatea postoperatorie este de 3-5% i principala cauz este peritonita. Agenezia vaginal total cu uter funcional. Este o malformaie foarte rar care se nsoete de retenie de snge n uter i trompe, eventual revrsarea acestuia i n peritoneu. Kazancigil R. A descris n anul 1956 o tehnicde histero-vestibulostomie cvare cuprinde clivajul vezico-rectal pn la nivelul colului destins de hematometrie; n timpul urmtor se efectueaz printr-o laparotomie incizia fundului uterin, evacuarea sngelui acumulat i

coborrea colului cu o pens spre spaiul clivat. Se deschide pe cale joas colul cobort i marginile acestuia se fixeaz la mucoasa vestibular. Agenezia vaginal parial. Poate fi superioar, mijlocie sau inferioar (fig 4.11).

Fig. 4.11 Agenezie vaginal parial

Se nsoete dup pubertate de obicei de hematometrie i hematocolpos. Tratamentul const n incizia transversal a mucoasei vestibulare n caz de aplazie joas sau a mucoasei fundului de sac inferior cnd aplazia intereseaz treimea medie sau superioar. Se foreaz larg spaiul intervezico-rectal al nivelului zonei de aplazie rezecnd eventual i unele benzi fibroase prezente uneori la acest nivel ce pot produce stenoze secundare. Se identific fundul de sac vaginal superior care se incizeaz de asemenea transversal. n continuare se sutureaz cu fire separate cele dou margini de mucoas. Vaginul obinut este mai scurt isusceptibil de retracie la nivelul fostei zone de aplazie. Diafragme vaginale cu orificiu de drenaj Produc dispareunie mai ales dac sunt localizate n treimea inferioar sau medie i distocie la natere n oricare localizare. Deasupra zonei ngustate colul uterin este invizibil i mucoasa este infectat datorit stazei; de aceea tratamentele chirurgicale ale acestor diafragme trebuie s fie precedate de un tratament antiinflamator i trofic mai ales al poriunii supradiafragmatice. Dilataiile i rezeciile acestor diafragme nu sunt soluii favorabile. Dou tehnici, plastia n V a lui Granjon i plastia n Z a lui R. Mousset produc cele mai bunbe rezultate funcionale.

Tehnica lui Granjon const ntr-o incizie n "V" inversat pe faa inferioar, accesibil, a mucoasei diafragmului cu vrful spre orificiul acestuia urmat de disecia triunghiului. Se incizeaz apoi peretele superior al mucoasei diafragmului dup o linie care corespunde bisectoarei unghiului inferior preparat; se sutureaz vrful lamboului inferior la vrful breei superioare. n continuare se sutureaz cu fire izolate bordurile latrale de ambele pri ale acestui fir median. Se repet aceiai timpi i pe poriunea anterioar a diafragmului. Plastia n "Z" a lui R. Musset const ntr-o incizie pe relieful diafragmului de la un bord la altul al vaginului; la cele dou capete ale inciziei se fac dou incizii ajuttoare n unghi de 60 fa de prima pe cele dou versante ale diafragmului (fig. 4.12 ). Se disec cu instrumente fine cele dou lambouri pstrnd subepitelial destul esut conjunctiv pentru a mpiedica necroza lor.

Fig. 4.12. Diafragm vaginal. Plastie n Z tip Musset. Incizia lambourilor.

Fig. 4.13 Diafragm vaginal. Plastie Musset. Inversarea lambourilor

Se inverseaz lambourile trecnd la dreapta lamboul inferior i la stnga pe cel superior astfel rezultnd o mrire a circumferinei vaginului dar i o scurtare a adncimii acestuia (Fig.4.13.). Se sutureaz lambourile curbate (fig.4.14). n diafragme strnse se pot aplica dou sau chiar trei plastii n Z. n caz de diafragme multiple se pot trata n edine operatorii succesive.

Fig. 4.14 Diafragm vaginal. Plastie Musset. Sutura lambourilor inversate.

Septurile vaginale sagitale complete (ca n uterul didelf) sau uter dublu cu col dublu i vagin dublu i cele incomplete se trateaz prin excizia septului i refacerea vaginului unic cu surget de afrontare i hemostaz pe fiecare tran iar cnd produc distocie la natere pentru a nu se smulge se pot seciona n planul mijlociu cu afrontarea separat a marginilor cu un surget.(fig. 4.15, 4.16)

Fig. 4.15. Sept sagital vaginal col dublu

Fig. 4.16 Cura unui sept vaginal sagital

INFLAMAII Inflamaiile vaginului se numesc vaginite sau colpite; ele sunt asociate deseori cu cele vulvare costituind vulvovaginite. Unele vulvovaginite se nsoesc de inflamaia glandelor anexe (Bartholonite, Skenite) uretrei (uretrite) i mai ales a colului uterin (exo i endocervicite). n raport cu agenii cauzali vaginitele pot fi infecioase (bacteriene, parazitare, micozice, virotice), prin ageni chimici (toxice, medicamentoase, alergice) i prin ageni fizici (vaginit de iradiere, prin corpi strini). Vaginitele sunt variabile i n raport cu vrsta bolnavei i capacitatea de aprare a epiteliului de nveli. La fetie, mucoasa vaginal este subire cuprinznd doar stratul bazal i cteva straturi intermediare; acest fapt explic relativa frecven a vulvovaginitelor cu germeni banali, uneori cu gonococi i frecvent asociate de prezena corpilor strini i a paraziilor (oxiuri) ptruni n cavitatea vaginal ngust. La femeia adult, se ntlnesc mai frecvent vaginitele prin boli transmisibile sexual (BTS), dar unele infecii (cu gonococ de exemplu) sunt rare datorit grosimii epiteliului, diferenierii acestuia estrogen induse, precum i florei Dderlein care creiaz un pH acid i mpiedic dezvoltarea germenilor patogeni. Lipsa diferenierii spre stratul superficial (cornificarea) ca n timpul sarcinii sau dup folosirea contraceptivelor orale combinate, favorizeaz infeciile vaginale micozice. Simptomatologia vaginitelor este dominat de prezena unei scurgeri numit leucoree. Exceptnd scurgerile din cervicite izolate i din cancerul cervical i endometrial, celelalte leucorei sunt invariabil produse de infeciile vaginale. Arsurile, sunt consecina iritaiei vulvare produs de leucoree i sunt accentuate de miciune crend deseori confuzii cu cistita. Pruritul vulvovaginal este al treilea simptom ca frecven cu o inciden maxim n colpita micozic. Mirosul dezagreabil nsoete totdeauna colpita cu Gardnerella vaginalis precum i pe cea cu trichomonas. Colpitele ce nsoesc neoplaziile cervicale i uterine se caracterizeaz printr-o leucoree sero-sangvinolent purulent cu miros putrid datorit germenilor anaerobi. Alt simptom prezent mai ales n vaginitele acute este dispareunia.

Examenul obiectiv cuprinde inspecia vulvei, perineului i a coapselor pentru a depista iritaiile inflamatorii locale. Se exprim orificiile glandelor anexe ale vulvei i uretrei. Se examineaz cu valvele sau cu un speculum pereii vaginali i colul. Epiteliul vaginal normal este roz fr depozite i secreii i nu sngereaz la aplicarea valvelor. n caz de infecie se constat congestia cervico-vaginal, coninut vaginal abundent, edem al mucoasei vaginale i friabilitate crescut. Se recolteaz din fundul de sac vaginal posterior, canalul cervical i eventual glandele anexe ale vulvei i uretr, exudat pentru examen direct, frotiuri pentru coloraii Gram i secreie pentru nsmnri pe medii speciale de culturi i pentru antibiograme. Uneori examenele i prelevrile trebuiesc repetate; cel mai convenabil este bine s se fac imediat nainte sau la sfritul menstruaiei, sftuind bolnava s evite raporturile sexuale i irigaiile vaginale cu 24 de ore nainte de recoltare.
COLPITA CU TRICHOMONAS VAGINALIS

Infecia cu parazitul monocelular flagelat, trichomonas vaginalis, este frecvent la femeia adult; diverse statistici comunic o frecven de 10% la persoane aparent sntoase i de 20% la ginecopate i multe persoane sunt purttoare pauci sau asimptomatice. Localizarea principal a parazitului este vaginal dar poate fi izolat i din glandele anexe (Bartholin, Skene), cile urinare inferioare, vezic i glandele endocervicale. Calea comun de contaminare este cea sexual. La mai muli dintre partenerii coitali asimptomatici ai bolnavelor cu trichomoniaz genital se poate izola parazitul din uretr, prostat sau lichidul seminal. n forma clinic de infecie acut bolnava prezint o leucoree galben verzuie, aerat i cu miros neplcut. Bolnava mai acuz arsuri vulvare, prurit, dispareunie i disurie prin uretrita asociat. Tactul vaginal precum i aplicarea specumului sau a valvelor sunt dureroase. Examenul cu valvele pune n eviden un coninut vaginal cu caracterele mai sus menionate. Mucoasa vaginal este congestionat, deseori cu aspect granular, cu micropapule prezente mai ales n fundul de sac vaginal posterior; uneori sunt prezente ulceraii mici i multiple confernd epiteliului un aspect peteial. Edemul, congestia i infiltraia

papilar dau mucoasei un aspect zmeuriu. Colul este congestionat cu depozit mucopurulent i sngereaz cu uurin la aplicarea valvelor. Rareori, mai ales n sarcin colpita poate avea un caracter emfizematos cu zgomote caracteristice prin deplasarea bulelor la examenul cu valvele. La examenul colposcopic se vd proeminee papilare roii iar cnd se aplic un badijonaj cu Lugol aspectul mucoasei este de fond maroniu cu puncte glbui iod negative, la nivelul reliefului papilar (colpit difuz) sau n forma confluent zone iod negative cu contur ters alternnd cu zone iod pozitive (colpit n focar). n urin se constat prezena de leucocite, hematii i trichomonai mobili. n formele cu debut mai puin zgomotos i n cele cronice bolnava acuz doar o leucoree apoas, cenuie, aerat cu miros dezagreabil care este mai abundent pre i mai ales postmenstrual; pH-ul vaginal este alcalin. Diagnosticul se stabilete prin examenul microscopic al unei picturi de coninut vaginal prelevat cu o valv nelubrefiat; pictura groas se aplic pe o lam i peste aceasta se mai pune o alt pictur de ser fiziologic cldu i lama se examineaz imediat la microscop cu un mritor mijlociu. Parazitul este recunoscut ca avnd forma de par, este de dimensiuni ceva mai mari dect ale unui leucocit i jumtate din dimensiunile celulelor cornificate;prezint micri neregulate care permit identificarea cu uurin pe preparatul nativ. Pentru identificarea i mai uoar se pot folosi colorani vitali ca rou neutru 1%, eosin 0,2% sau albastru de triptan 2% care coloreaz celulele epiteliale vaginale i leucocitele iar trichomonaii mobili rmn incolori. Din frotiuri uscate parazitul poate fi identificat prin coloraie Giemsa. Culturile permit identificarea parazitului n infecii cronice cu parazii rari i permit de asemenea controlul vindecrilor. Trichomonasul este piriform, lung de 15-20 microni, are 4 flageli anteriori i un axostil posterior. Pe o latur are membran ondulat. Deseori infecia trichomoniazic este asociat cu colpite cu ali germeni aerobi i anaerobi, micoplasme, clamidii sau cu micoze i aceste infecii mixte justific un tratament asociat. Fiind flagelat mobil, ca i spermatozoidul, de acesta se pot ataa germeni ce pot fi transportai de parazit n cile genitale superioare, uretr i vezic. Tratamentul trichomoniazei genitale se face cu derivai de 5-nitroimidazol. Acetia cuprind: metronidazolul, tinidazolul, nimerazolul i ornidazolul care sunt la fel de eficace.

Metronidazolul este activ n administrarea per os deoarece este rapid i cu uurin absorbit din tractul intestinal i i exercit efectele trichomonicide la doze chiar mai joase dect cele uzuale att n infecia vaginal ct i n cea cervical i vezical la femei precum i urinar i prostatic la brbai.Tratamentul actual recomandat este de 2gr n doz unic la ambii parteneri; unii recomand 1,5 gr (3x2 tablete a 250 mg/zi) 2 zile sau 3x1 tablete/zi a 250mg, timp de 7-10 zile. n timpul sarcinii unii contraindic tratamentul cu metronidazol n primul trimestru avnd efecte toxice pe aparatul acustico-vestibular fetal i se poate folosi numai cel local vaginal (ovule vaginale de 0,5g.) n trimestrele II i III. n timpul tratamentului cu metronidazol este interzis consumul de buturi alcoolice. De asemeni tratamentul este contraindicat la bolnavi cu boli acute ale sistemului nervos. n discrazii sanguine se va administra cu pruden i sub controlul riguros hematologic. Tinidazolul (Fasigyn) prezint avantajul c poate fi administrat per os ntr-o singur doz de 2 g (4 tablete de 0,500 g) la ambii parteneri sau n doze de 0,040 g/kgcorp, dup masa de sear. Contraindicaiile sunt asemntoare cu cele ale metronidazolului. Ornidazolul (Tiberal) se poate administra n infeciile acute 3 tablete 0,5 g n doz unic, seara la ambii parteneri i n formele cronice 2x1 tbl/zi, dup mese,5 zile.

VULVOVAGINITELE MICOZICE

Sunt infecii ale vaginului i vulvei produse de 9 specii diferita de Candida (Monilia) albicans (96%) i mai rar de Torulopsis glabrata (4%). Se apreciaz c fiecare a 5-a femeie prezint o micoz vaginal latent sau activ iar la gravide incidena crete progresiv cu vrsta sarcinii fiind de 50-60% n ultimul trimestru. Cu toate c unii includ infecia cu candida albicans printre bolile transmisibile sexual, micoza vaginal este prezent i la virgine. La nou-nscui, o stomatit cu candida poate fi consecina infeciei de origine matern prin trecerea prin filiera pelvigenital. Se recunoate totui c micoza vaginal este o boal a vrstei adulte, n perioada activ sexual. Factorii predispozani implicai n creterea actual a incidenei micozelor vaginale cuprind:

(1) Folosirea abuziv a antibioticelor cu spectru larg,care modific ecologia vaginului prin distrugerea lactobacilului Dderlein permind dezvoltarea candidei albicans sau prin infecia vaginal dup colonizarea tubului digestiv cu micoze consecutiv tratamentului cu tetracicline i colonizarea vaginului prin defecte de igien local. (2) Sarcina, prin creterea ncrcrii glicogenice n straturile intermediare ale epiteliului vaginal i lipsa diferenierii superficiale ca o consecin a predominenei progesteronice ar explica frecvena mare a micozelor i creterea incidenei de la 20% n primul trimestru la 60% n ultimul trimestru. (3) n mod similar contraceptivele orale, prin blocarea diferenierii epiteliului vaginal spre straturile superficiale i expunerea straturilor intermediare bogate n glicogen creeaz condiii favorabile dezvoltrii micozelor. (4) Diabetul se nsoete de o vulvovaginit. Se presupune c bogia n glicogen i iritaia vulvovaginal prin urini acide ar fi factori favorizani; mai important dect acestea este scderea capacitii de aprare a organismului femeii diabetice. (5) Malnutriia, bolile caectizante, careniale i endocrine se nsoesc de o inciden crescut a micozelor vaginale. Acestea cuprind: leucemiile, anemiile cronice feriprive, hipotiroidismul, boala Addison. (6) Cauze iatrogene, generate de diverse terapii mai ales imunosupresive, citostatice anticanceroase, medicaia antiparazitar, metronidazolul i radioterapia. (7) SIDA se nsoete de infecii micozice persistente faringo-esofagiene, pe tegumente i n sfera genital ca boal oportunist. Alte cauze cuprind: toaleta local defectoas prin splarea i tergerea anusului spre vulv; folosirea chiloilor de nylon care menin o temperatur i o umiditate local favorabil dezvoltrii parazitului precum i traume locale la femei grase cu pielea vulvar macerat. Nu trebuie s fie neglijat infecia prin raport sexual i tratamentul femeii cu colpit micozic va fi efectuat concomitent cu al partenerului coital mai ales dac acesta prezint o balanit evident. Diagnostic. Principalele simptome cuprind pruritul intens, chinuitor, senzaia de arsur vulvovaginal. Pruritul pare a fi o manifestare alergic deoarece lipsete n micozele bucale.

Bolnavele mai observ prezena unei leucorei alb, brnzoas i mai rar apoas fr caractere specifice. Disuria i arsurile vulvare sunt consecina scurgerii urinii sau unei leziuni uretrovezicale concomitente. Raporturile sexuale sunt dureroase, uneori imposibile. Examenul cu valvele este dureros i evideniaz o mucoas vaginal roie, zmeurie sau violacee cu depozite albe, groase, aderente. Alteori leucoreea este alb-cenuie sau glbuie i n aceste cazuri numai examenul microscopic identific micoza. Se pot identifica concomitent infecii cu candida la nivelul unghiilor de la mini i picioare, mucoasa bucal, anus, tegumente i ocazional au fost descrise septicemii micozice urmate de decese. Nu exist totdeauna o coresponden ntre intensitatea simptomelor subiective i constatrile obiective; uneori vulva i vaginul prezint semne evidente de inflamaie cu zone erodate acoperite de depozite pseudodifterice i bolnava prezint puine acuze subiective i alteori o leucoree aparent banal i nespecific provoac simptome alarmante ce constau n prurit, usturimi, disurie, dispareunie, insomnii i tulburri nevrotice asociate. Recderile frecvente dup tratamente i reinfeciile creiaz conflicte de natur psihosexual urmate de refuzul actului sexual, conflicte conjugale i divor. Deoarece n formele asimptomatice care reprezint 15% din toate micozele vulvovaginale examenul coninutului vaginal identific obinuit numai spori de candida fr prezena miceliilor unii consider c acest tablou ar reprezenta un fenomen de simbioz i nu aplic nici un tratament dac bolnava nu prezint acuze. Diagnosticul de laborator se face prin examen nativ, frotiuri i prin nsmnri. Examenul nativ const n prelevarea unei picturi din coninutul vaginal care se dilueaz cu ser fiziologic i cu o pictur de KOH soluie 10% ce produce disoluia altor elemente sau particule din frotiu permind identificarea sporilor, filamentelor miceliene i a conidiilor.(fig. 4.17). Aceleiai elemente pot fi identificate printr-o coloraie Gram sau Giemsa. Pentru nsmnri se folosete mediul de transport Stuart i inocularea se face pe medii cu geloz (Sabouraud) sau pe mediuNickerson pe care cresc colonii de culoare neagr. Metodele speciale de tipizare pot identifica tulpina de Candida precum i de Torulopsis glabrata care este patogen la om. n formele rezistente se poate face testarea la micostatice.

Fig. 4.17 Micoza vaginal ( aspect M.E.)

Tratamentul micozelor vulvovaginale se face cu derivai de (extrase din diverse specii de streptomices) i cu derivai de imidazol.

antibiotice polienice

Din primul grup cel mai cunoscut este stamicinul (nistatin) care se administreaz local sub form de globule sau tablete de 500.000UI. Tratamentul dureaz 14-20 de zile i const n administrarea a cte o tablet dimineaa i seara intravaginal n primele 7 zile i apoi numai cte o tablet seara n urmtarele 10 zile.Aplicarea tabletelor va fi precedat de o spltur vulvovaginal cu ap bicarbonat 10%0 sau cu irigaii succesive aplicate nainte de fiecare tablet cu soluie de bicarbonat 10%0 i acid boric 5%0 pentru a modifica ph-ul vaginal n zone nefavorabile dezvoltrii parazitului. Cnd se constat i prezena unei micoze digestive se va administra per os timp de 10 zile 3x2 drajee de 500.000 UI stamicin. La diabetice se asociaz tratamentul insulinic iar la consumatoarele de contraceptive orale se vor folosi alte metode sau mijloace anticoncepionale.Nu au fost observate rezistene dup tratamente repetate; recidivele sunt consecina duratei insuficiente a tratamentului, dozelor inadecvate sau reinfeciilor. Principalii derivai de imidazol cuprind clotrimazolul (Canesten) i miconazolul (Monistat, Mycoheal, Gynozol) care sunt activi i pe ali dermatofii. Tratamentul cu clotrimazol se face sub form de tablete care se aplic local intra vaginal timp de 10-14 zile. Se obin rezultate bune cu un tratament numai de 6 zile i chiar 3 zile cte 2 tablete pe zi, aplicate intravaginal. Miconazolul se aplic local intravaginal sub form de globule i

creme care sunt bine tolerate. Se mai poate administra oral i intravenos n micozele sistemice. n administrarea local o cur de tratament dureaz 7-14 zile. Lomexinul, alt derivat imidazolic prezint avantajul c poate fi administrat n doz unic sau repetat la 4-5 zile; sub form de crem 2% poate fi folosit n administrare local i pentru tratamentul partenerului. Derivaii de fluconazol (Mycosyst, diflazon) sunt antifungice sistemice i se pot administra per os sau i.v. Ali compui mai puin eficace cuprind: acidul boric sub form de capsule vaginale, ovule de betadin, violetul de genian, soluie apoas 5% sau alcoolic 1% n badijonaj local i glicerina boraxat n soluie 15-20% care pot fi folosite concomitent i n tratamentul partenerului coital. Cu toate c simptomele subiective cedeaz rapid dup diferite tratamente aplicate n micozele vaginale sunt frecvente recidivele i reinfeciile. Cele mai frecvente ci de reinfecii sunt cea sexual, prin lenjeria care nu este fiart i de la tubul digestiv. n general, se vor trata numai micozele acute timp de 3-6 zile.

COLPITA CU GARDNERELLA (HAEMOPHILUS) VAGINALIS

A fost izolat n 1955 din grupul vaginitelor nespecifice de H.Gardner i D.Dukes. Incidena acestei vaginite este de 10-15% la femei n activitate genital i este considerat ca o BTS. Agentul patogen este un bacil mic, Gram negativ, Gardnerella vaginalis (GV). Acesta paraziteaz suprafaa celulelor pavimentoase descuamate de care se ataeaz astfel c pe un preparat nativ proaspt aceste celule apar cu suprafaa punctat sau granulat i celulele au fost numite de H.Gardner "clue cells". Dac pe pictura de coninut vaginal se adaog KOH 5% se eman mirosul caracteristic de pete alterat "fish odor". Din frotiu lipsesc lactobacilii Dderlein i leucocitele. Bacilul poate fi cultivat pe mediul Casman (agar snge cu 5% snge de iepure defibrat). Au fost preparai anticorpi fluoresceni specifici din ser de iepure imunizai. Partenerul sexual reinfecteaz femeia dac nu urmeaz un tratament concomitent. Au fost descrise ns i septicemii cu haemophilus la nou nscui i infecii parietale la bolnave cu colpite la care s-au efectuat histerectomii sau operaii cezariene. Infecia cu GV este frecvent polimicrobian cuprinznd anaerobi care produc mirosul specific,

micoplasme, clamidii i ali germeni aerobi Gram pozitivi i negativi realiznd aa numita "vaginoz bacterian". Clinic se caracterizeaz printr-o leocoree alb-cenuie, omogen, urt mirositoare, cteodat uor aerat. Mirosul dezagreabil de pete alterat este produs de germeni anaerobi (bacteroides sp.,streptococi anaerobi, peptostreptococi, asociai n proporie de 20-40% cu GV) care elibereaz amine i compui alifatici rezultai din metabolismul microbian; mirosul se accentueaz dup raportul sexual deoarece lichidul spermatic cu pH alcalin face ca aceti compui s devin volatili. Tratamentul. Metronidazolul per os, 2x0,500 g/zi, timp de 7 zile ar fi tratamentul de elecie. Se va trata obligatoriu i partenerul coital concomitent, cu acelai agent terapeutic i n aceleai doze. Doxiciclina, tbl a 0,100 g/zi, timp de 10-12 zile, ambii parteneri pare a fi de asemenea un tratament de elecie. Clindamicina sub form de crem 2% (Dalacin) n aplicaii locale zilnice, 3 zile consecutiv sau per os 2 x 0,600 gr/zi, ar avea aceeai eficacitate; crema poate fi folosit i pentru partener n aplicaii locale. Dalacinul gravide n trimestrul II i III de sarcin.
VAGINITE NESPECIFICE

poate fi administrat i la

La femeia adult activ sexual studiile bacteriologice au identificat 3 pn la 9 germeni patogeni sau potenial patogeni n coninutul vaginal. Este necesar diferenierea colonizrii vaginului de infecie i aceasta se poate face prin determinarea unitilor formatoare de colonii (UFC/ml coninut vaginal). Se consider infecie cnd numrul UCF este de peste 107. Germenii izolai sunt Gram+ i negativi, areobi i anaerobi, micoplasme, clamidii i virui. Proveniena acestor germeni este tegumentar i enteral i mai ales prin BTS. Au fost introduse tehnici noi de izolare a acestor germeni (Bio Mrieux) i de testare a sensibilitii acestora la diferite antibiotice.
ntr-un studiu efectuat de noi, la paciente supuse histerectomiilor cei mai frecveni germeni izolai n vagin au fost: streptococi grupa A i B hemolitici 2,8%, S. aureus 1,5%, S. albus 7%, enterococi 11%, n special streptococus fecalis, E.coli 8% i 10-21% la femei postmenopauzice i purttoare de DIUC, Klebsiella 2%, Proteus 1%, gonococ 0,5%, chlamidia trachomatis 6,8%,

micoplasme 12% unici sau n asocieri variate. n vaginoza bacterian pe lng GV s-au izolat anaerobi din specii de Bacteroides (20%)i streptococi anaerobi (10%), micoplasme i enterobacterii.

Tratamentul acestor colpite se face cnd sunt prezente semne subiective (usturimi, prurit, dispareunie, disurie,etc.) cu antibiotice general i local (ex. Dalacin V), irigaii vaginale, eventual estrogeni local la femei n vrst i cu pruden i la fetie.

VAGINITELE LA FETIE

Sunt favorizate de mucoasa fragil neprotejat de estrogeni. Necesit un examen minuios pentru excluderea corpilor strini intravaginali cu speculum de fetie i un examen al materiilor fecale pentru excluderea oxiurazei ano-genitale, Tratamentul trebuie s fie cauzal. n formele severe ca n vulvovaginita gonococic la tratamentul cu antibiotice se asociaz i mici cantiti de estrogeni (etinilestradiol, estriol) timp de 1-2 sptmni.
VAGINITELE SENILE

Apar dup menopauz sau n senium i sunt de tip carenial estrogenic peste care se suprapun diverse infecii. Uneori purtarea unui pesar pentru prolaps le favorizeaz sau amplific. Leucoreea, pruritul i sngerarea sunt simptomele comune. Deseori colul este greu abordabil din cauza unei stenoze vaginale precervicale de involuie i sngerrile ridic probleme dificile de diagnostic diferenial cu un carcinom. Tratamentul const n aplicaii intravaginale de globule cu estrogeni: estradiol , estriol (Ovestin) sau ungvente cu estrogeni (Lanoladiol), eventual asociate cu sulfamide sau antibiotice.

VAGINITELE VIROTICE

Cele mai frecvente sunt cele produse de herpes virus simplex tip 2 (HVS-2) i papilomavirui (PAV) obinuit asociai cu localizri vulvare i cervicale. Sunt mai frecvente n sarcin. Tratamentul este comun cu cel al localizrilor vulvare i cervicale; n sarcin nu se fac aplicaii cu podofilin n condiloame.

SINDROMUL DE OC SEPTIC (SST)

Este un sindrom de oc produs de toxinele eliberate dintr-un focar de infecie cu stafilococ auriu. Apare ntr-o proporie de peste 95% la femei tinere care folosesc tampoane intravaginale n timpul menstruaiilor din materiale intens absorbante care permit colonizarea vaginului cu stafilococ aureu. SST a fost introdus de CDC (Center for Disease Control) n nomenclatorul bolilor din SUA n 1979 i pn n anul 1980 au fost descrise 905 cazuri de oc toxic cu o letalitate de 13%. La perineorafii dup expulzia ftului i a placentei unii introduc un tampon mare de vat nvelit n tifon cu "codi", naintea orificiului uterin pentru a efectua intervenia. Noi am avut 2 cazuri de SST la luze cu astfel de tampoane care au fost abandonate n vagin. Dup ndeprtarea tamponului s-a izolat din lohii n cultur pur un stafilococ auriu ntr-un caz i asociat cu E. Coli n altul.
Exotoxinele stafilococice, n special pirogen C i enterotoxina F produc o boal multisistemic (SST) cu tablou clinic care cuprinde febr, rash urmat de descuamare, hipotensiune i interesarea a trei sau mai multe organe sau sisteme: gastrointestinal cu vrsturi i diaree, muscular cu mialgii intense i creterea creatinfosfokinazei, renal cu leucocite n sediment i creterea ureei i creatininei sanghine, hepatic cu creterea transaminazelor i bilirubinei, hematologic cu trombocitopenie sub 100.000/m3, leucocitoz, hipoproteinemie i acidoz metabolic. Diagnosticul diferenial se face cu boli exantematoase, alergice, gastrointestinale i alte afeciuni nsoite de oc septic.

Tratamentul preventiv const n renunarea la toroanele intravaginale. Tratamentul curativ cuprinde ndeprtarea toroanelor vaginale sau drenajul coleciilor (abcese, flegmoane) cu stafilococ aureu i tratamentul general al ocului toxico-septic cuprinznd reechilibrarea hidroelectrolitic, sanghin, antibiotice, glucocorticoizi, vasopresori, mas trombocitar sau plasm proaspt, medicaie vasoactiv i cnd e necesar ventilaie asistat. ADENOZA VAGINAL (AV) Este o anoimalie caracterizat prin prezena epiteliului cilindric de tip endocervical pe suprafaa vaginului sau n submucoasa acestuia sub forma unor structuri glandulare care secret mucus.(fig. 4.18)

Fig. 4.18. Adenoza vaginal. Aspect microscopic

Semnalat sporadic nainte de 1970, a aprut sub forma unui val epidemic dup acest an la fete i tinere femei a cror mame au fost tratate n primele 4 luni de sarcin cu estrogeni sintetici nesteroizi de tip dietilstilbestrol (DES) i mai rar hexestrol (sintofolin) i dienestrol pentru prevenirea unor avorturi habituale. La tinere DES-espuse s-a constatat pe lng adenoza vaginal i o cretere impresionant a adenocarcinomului cu celule clare cu localizare vaginal i cervical pe fondul acestor adenoze. Din anul 1971, FDA a interzis folosirea DES i a congenerilor acestora. n patogeneza AV se presupune c estrogenii sintetici nesteroizi administrai n perioada de embriogenez ar produce blocarea progresiunii craniale a epiteliului pavimentos al plcii vaginale care nlocuiete epiteliul cilindric mllerian pn la orificiul extern al colului. Alte studii au identificat i alte anomalii ale tractului genital feminin, n special anomalii mlleriene. Diagnosticul se stabilete prin anamnez i examenul local. Anamneza furnizeaz uneori DES expunerea n uter. Cnd AV este limitat este asimptomatic, ns cnd este extins se nsoete de leucoree mucoas sau muco-purulent abundent, uneori sangvinolent dup traumatismul local i la contact sexual care este nsoit de dispareunie. La examenul cu valvele se pot observa mici zone izolate sau confluente asemntoare pseudoeroziunii cervicale din ectopie sau ectropion.

Colposcopia pune n eviden dup badijonarea cu acid acetic aspectul de "boabe de strugure" ca n ectopie i prezena orificiilor glandulare sau a unor formaiuni chistice echivalente oulelor Naboth. Testul Lahm-Schiller este negativ pe zonele de adenoz.

Tueul vaginal furnizeaz o senzaie nisipoas sau grunat la palparea pereilor vaginali. Au fost descrise de E. Sandberg aspecte specifice de AV care cuprind adenoza de suprafa sau efluent, adenoza chistic, pseudopolipul, proeminena n form de corol a fundurilor de sac, membran mucoas i benzi fibroase precervicale, ngustarea i obliterarea unui fund de sac. Noi am observat astfel de modificri la paciente fr DES expunere n uter. AV are n general o tendin natural de vindecare prin metaplazie pavimentoas dar au fost semnalate cancere n situ i invazive cel mai adesea adenocarcinom cu celule clare sau cancer in situ i invaziv de tip pavimentos. Tratament. Numrul cazurilor s-a restrns dup interzicerea DES expunerii n uter. Formele limitate, asimptomatice necesit numai supraveghere pn la involuie i vindecare. Leziunile ntinse cu leucoree, sngerri i metaplazii atipice au necesitat tratamente constnd n vaginectomii pariale, crioterapie sau mai bine cauterizare cu laser.

Fig. 4.19 Adenoza vaginal i an cervical (E. Sandberg)

Fig. 4.20 Adenoz chistic vaginal (E. Sandberg)

Fig. 4.21 Adenoz mucoas n corol (E. Sandberg)

Fig. 4.22 Membran mucoas vaginal i col tip I (E. Sandberg)

Fig. 4.23 Obliterarea fundului de sac lateral (E. Sandberg)

Fig. 4.24 Adenocarcinom cu celule clare.

Fig. 4.25 Evoluia adenozei vaginale (dup Allan B.P. i colab)

6. TUMORI CHISTICE VAGINALE Chisturile Gardner. Se dezvolt din resturi Wolffiene. Sunt situate pe bordul anterolateral al vaginului; cele unice pot fi voluminoase i proemin prin orificiul vulvar.(fig. 4.26) Au un perete conjunctiv fibros sau hialinizat cptuit la interior de un epiteliu cilindric ciliat sau cubic. Pot produce dispareunie cnd sunt voluminoase, necesitnd extirparea lor. Chistul de incluzie. Se ntlnete pe peretele posterior al vaginului deasupra comisurii posterioare i se formeaz prin includerea unor fragmente de epiteliu vulvar sub mucoasa vaginal cu ocazia refacerii unei perineotomii sau a unei colporafii posterioare. Epiteliul inclus prezint descuamare celular i de keratin care sufer fenomene degenerative dnd natere

unor formaiuni chistice cu un coninut galben brnzos. Produc dispareunie i se pot infecta. Tratamentul const n incizie i drenaj cnd sunt infectate; n stare inactiv se pot extirpa.

Fig. 4.26 Chist Gartner, (a) aspect la inspecie cu valvele; (b) aspect la examenul cu valvele

Chistul endometriozic. Este de obicei situat n fundul de sac vaginal posterior unde poate fi n conexiune cu o endometrioz a spaiului rectovaginal.(fig. 4.27) La acest nivel pot apare i ca noduli roii violacei sau ulceraii sngernde. Leziunea este dureroas mai ales pre i intramenstrual cnd formaiunea se mrete, devine mai dur prin structurile endometriale care

menstrueaz. Se nsoete de dispareunie nalt i uneori sngerri la raportul sexual. Diagnosticul se stabilete printr-o biopsie. Diagnosticul diferenial se face cu cancerul vaginal i cu o metastaz de coriocarcinom.
Fig. 4.27 Endometrioza fundului de sac vaginal posterior

Tratamentul este comun cu cel al endometriozei cu alte localizri: se administreaz progestative de sintez (Danazol), derivai de super LRH (Diphereline) i tratament chirurgical. Tumorile solide vaginale sunt foarte rare i cuprind: papilomul, fibromiomul, mixomul i adenomiomul. Tratamentul lor este chirurgical. NEOPLAZIILE INTRAEPITELIALE VAGINALE (NIVa) Sunt leziuni caracterizate prin prezena atipiei celulare cu caracter malign n parte sau n totalitatea grosimii epiteliului pavimentos vaginal, cu pierderea arhitectoniei i polaritii celulare, creterea proliferrii, cu prezena mitozelor tipice sau atipice dar fr strpungerea membranei bazale. Ca i la colul uterin NIVa au fost clasificat n forme uoare (NIVa I), moderate (NIVa II) i severe (NIVa III); acestea din urm includ i cancerul in situ vaginal. Aceste leziuni sunt ns mult mai rare fa de cele similare de pe colul uterin. Au fost observate leziuni multiple concomitente ale tractului genital pe col, vagin i vulv sugernd sensibilitatea epiteliului pavimentos la un stimul oncogen comun. Leziunile pot apare la periferia unui cancer invaziv cervical extins pe vagin sau de la o leziune vulvar extins spre vagin i n acest caz este vorba de un NIVa secundar. NIVa secundar poate apare dup histerectomii lrgite cnd coleretul vaginal extirpat a fost insuficient i n acest caz leziunile sunt prezente n jurul bontului vaginal. Pot apare ns pe vagin cel mai frecvent n treimea superioar mai ales n fundul de sac vaginal posterior, exocolul i endocolul fiind indemne la examenul citologic, colposcopic i biopsic i n acest caz se poate vorbi de o NIVa respectiv CIS vaginal primitiv. Au fost observate i leziuni de CIS la intervale mari dup un tratament iradiant i chirurgical pentru cancerul de col i n acest caz iradierea pare a fi factorul etiologic al acestor leziuni. Studiile citologice i biopsice au identificat i n NIVa prezena frecvent a celulelor koilocite i tehnicile de biologie molecular au identificat infecii cu papiloma virui oncogeni. Pe fondul acestor leziuni se pot ca i n cancerul colului uterin dezvolta din NIVa i CIS vaginal, la intervale mari un cancer vaginal invaziv. Vrsta medie de apariie a acestor leziuni este mai avansat sugernd o rezisten mai mare a epiteliului vaginal la PAV

carcinogeni cu excepia CIS-ului vaginal i a cancerului vaginal cu celule clare la persoane DES expuse n uter care poate apare la adolescente i la tinere. Leziunile sunt n general asimptomatice; pot fi identificate prin examene citotumorale cervicovaginale de rutin care pot pune n eviden ASCUS, LGSIL sau HGSIL (pag. ). n formele vaginale primare colul este indemn la examenul citologic, colposcopic i biopsia endocervical. La examenul cu speculum se constat leziuni unice sau multiple cu zone indurate sau erozive uneori de culoare roie zmeurie. Examenele citologice din zonele suspecte pun n eviden SIL i colposcopia zone acetoalbe, mozaicism, baz de leucoplazie sau eroziuni pe aceste zone. Biopsiile din zonele cele mai severe stabilesc diagnosticul de NIVa sau CIS; n leziunile multifocale sunt necesare biopsii multiple pentru a exclude invazia. Tratamentul trebuie s in cont de ntinderea i severitatea leziunilor precum i de vrsta pacientei. n leziunile mici, unifocale se pot face excizii ale zonelor implicate eventual urmate de grefe. n leziunile multiple, ntinse, vaginectomii totale cu neovagin din grefe libere de tegumente. Unii folosesc tratamentul local cu 5-fluorouracil (5-FU) sub form de crem 5% pe zonele interesate cu protecia vaginului indemn i vulvei prin toroane sau diafragme; aplicaiile se fac seara i dimineaa se ndeprteaz 5-FU printr-o irigaie. Se pot face 8-10 aplicaii care se pot repeta dup o pauz de 2 sptmni sau n urmtorul ciclu. n ultimii ani este mai agreat terapia local cu un laser cu CO2 sub control colposcopic sau dup badijonare cu Lugol cu un control riguros al profunzimii care s nu depeasc 1-1,5 mm; leziunile pot fi cauterizate n mai multe edine. Vindecarea se poate produce cu pstrarea supleii vaginului dar uneori se pot produce cicatrici urmate de dispareunie.

CANCERUL PRIMITIV INVAZIV AL VAGINULUI

Este o tumor rar, de tip epidermoid a crei inciden este de 1-2% din toate tumorile sferei genitale. Nu se cunosc factorii favorizani ai carcinomului vaginal dar este posibil ca acetia s fie comuni cu cei ai cancerului de col uterin. Evoluia bifazic cu NIVa i apoi cancer invaziv precum i unele studii virusologice sugereaz implicarea PAV oncogeni n etiologia acestei tumori. Se pare c epiteliul vaginal este mai receptiv la infecii cu PAV

oncogeni i conversiunea unor NIVa n cancer invaziv mai lent (1520 de ani). Este diagnosticat un cancer primitiv vaginal atunci cnd investigaiile colului uterin sunt negative, nu sunt alte tumori genitale sau extragenitale care s produc metastaze n vagin i cnd carcinomul a aprut la un interval mare dup tratamentul iradiant pentru un cancer de col (peste 5-10 ani) i n acest caz factorul oncogen ar putea fi iradierea sau pe vaginul restant la intervale mari dup o histerectomie pentru afeciuni benigne. Dup histerectomii lrgite pentru cancer de col uterin apariia pe bontul vaginal al unui cancer poate fi consecina ablaiei insuficiente de coleret de protecie i n acest caz este de fapt un cancer secundar sau un NIVa extins de la col fiind tot secundar sau unui NIVa vaginal independent. Simptomele i semnele cancerului primitiv vaginal sunt n general comune cu cele ale cancerului de col i corp uterin. Simptomul cel mai frecvent este sngerarea vaginal iniial aprut dup contact sexual i toaleta local i apoi continu. Suprainfecia obinuit a esutului tumoral de la flora vaginal face ca deseori simptomul principal s fie o leucoree purulent sanghinolent urt mirositoare care produce iritaie vulvar i prurit. Cnd tumora a invadat peretele vezical apare disuria i hematuria i n invazia rectal tenesme, diaree i melen. Cnd esutul tumoral invadant sufer procese de necroz, n fazele avansate se produc fistule vezico i recto-vaginale. Diagnosticul clinic se stabilete prin examenul local care trebuie efectuat cu grij retrgnd progresiv valvele sau speculum i expunnd succesiv pereii vaginali din fundurile de sac pn la vulv. Localizarea cea mai frecvent a tumorii este pe peretele posterior, n fundul de sac vaginal.Tueul vaginal permite stabilirea localizrii i extensiei tumorii iar tueul rectal i cel vagino-rectal, foarte importante, permit evaluarea extensiei tumorale spre organele nvecinate i parametre. Gradul de extensie poate fi precizat prin cisto i rectoscopie i mai recent prin CT i prin RMN utile mai ales pentru metastazele ganglionare. Formele anatomo-clinice cuprind o form exofitic, uneori conopidiform care poate umple tot vaginul fcnd imposibil diferenierea de un carcinom de col. Forma ulcerativ poate interesa numai pereii vaginului dar n stadiile avansate produce penetraia n organele vecine cu constituirea de fistule vezico sau recto-vaginale. Forma infiltrativ se prezint ca o

induraie interesnd o zon a peretelui vaginal i n formele mai avansate fascia vezico sau rectovaginal, fixnd vezica sau rectul la vagin. Extensia tumorii se face din aproape n aproape i pe cale limfatic. Extensia spre colul uterin cu interesarea acestuia face imposibil diferenierea leziunii primitive.Extensia n profunzime intereseaz fasciile recto i vezicovaginale cu fixarea vezicii i rectului la vagin i cnd s-a produs i penetraia mucoasei acestor organe, formarea de fistule. Extensia limfatic pentru treimea superioar a vaginului se face spre ganglionii obturatori i iliaci i accesor spre cei presacrai iar pentru treimea inferioar spre ganglionii inghinali. n localizrile din zona mijlocie a vaginului extensia se poate face spre ambele grupe ganglionare. Calea comun a limfaticelor intereseaz n formele mai avansate i ganglionii aortico-cavi. Diagnosticul anatomo-patologic se stabilete printr-o biopsie prelevat la vedere; n formele incipiente, biopsia se face intit sub colposcop. Biopsia relev prezena unui cancer pavimentos n marea majoritate a cazurilor; poate fi cu celule mari, cu celule mici sau intermediare. Diagnosticul diferenial se face cu: condiloamele vaginale, endometrioza fundului de sac posterior, adenoza vaginal ulcerat i mai rar cu vaginitele granulomatoase. Stadializarea clinic, preoperatorie stabilit de FIGO cuprinde: Stadiul 0: Carcinom in situ, carcinom intraepitelial Stadiul I: Tumor limitat la peretele vaginal Stadiul II: Tumora intereseaz esutul subvaginal dar nu s-a extins la peretele pelvin Stadiul III: Tumora s-a extins la peretele pelvin Stadiul IV: Tumora a invadat mucoasa vezicii urinare sau a rectului sau s-a extins n afara micului bazin; edemul bulos sau deformarea vezicii urinare sau a rectului nu reprezint o dovad acceptat de invazie a acestor organe. Stadiul IVA: Extindere la organele adiacente sau extensia direct dincolo de micul bazin. Stadiul IVB: Metastaze la distan n organe. A fost efectuat i o stadializare postoperatorie histopatologic n sistemul TNM cu valoare terapeutic i prognostic

Tratament. n localizrile din treimea superioar stadiile I i II tratamentul este asemntor cu cel al cancerului de col la stadii echivalente. Alternativ unii folosesc tratament local cu radioizotopi n aplicaii locale sau sub form de implante interstiiale sau numai cu iradiere profund local cu acceleratori lineari sau betatroane. Pentru formele joase histrectomie lrgit cu colpectomie total i limfadenectomii iliace i inghinale eventual urmate de iradiere. n formele avansate cu invazia vezicii i rectului s-au propus diverse exenteraii pelviene cu derivarea ureterelor sau/i sigmoidului la piele. Prognosticul este n funcie de stadiul clinic, localizare, gradul de malignitate, invazia ganglionar i calitatea tratamentului. Este n general mai rezervat dect al cancerului de col la stadii echivalente. Divese statistici cuprinznd loturi mai mari comunic rate de supravieuiri peste 3-5 ani pentru stadiul I de 50-65%, stadiul II: 40-45%, stadiul III: mai puin de 20%, stadiul IV: 0-5% paciente. ADENOCARCINOMUL CU CELULE CLARE (ACC) Pn n anul 1965 au fost comunicate cteva cazuri sporadice de localizare vaginal a adenocarcinomului cu celule clare. Dup 1970 Herbst i Scully au semnalat apariia unui val epidemic de ACC dup DES expunere n uter, cu localizare vaginal 60% i cervical 40% cu un vrf de inciden maxim n anii 73-75. Aceste cancere au aprut n special la adolescente i tinere de 15-22 de ani a cror mame au fost tratate n timpul sarcinii cu DES i congenerii acestuia n special n primul trimestru de sarcin pentru avorturi habituale (vezi i pag. 53 adenoza vaginal). A fost alctuit la propunerea lui A. Herbst un proiect DESAD (adenoz vaginal dup expunere la DES n uter) i un registru pentru cercetarea carcinogenezei transplacentare hormonale (RRHTC). n 1971, FDA a interzis folosirea acestor hormoni la gravide i n 1979 OMS a recomandat evitarea administrrii i a hormonilor naturali n timpul sarcinii. Estrogenii, n special DES, ar inhiba proliferarea plcii vaginale i nlocuirea epiteliului mllerian cu cel pavimentos producnd i alte efecte malformative pe uter nafara adenozei vaginale. Estrogenii i n special DES, ca i cocarcinogeni peste care ar aciona factori virotici (PAV), genetici sau chimici ar facilita dezvoltarea acestor ACC cu o inciden la persoane DES expuse de 0,7 -

14%0. Pn n 1981 au fost nregistrate 400 de cazuri la tinere ntre 7 i 29 de ani cu vrsta medie de 18,9 ani. Suprimarea tratamentelor estrogenice n primul trimestru de sarcin a dus i la reducerea spectacular a ACC vaginal i cervical. Au fost semnalate i cancere scuamoase n zonele de transformare din adenoza vaginal precum i forme

adenoscuamoase. Tratamentele aplicate au fost asemntoare cu cele ale cancerului vaginal epidermoid. Dup operaii radicale pentru formele limitate unii au recomandat crearea unui neovagin cu grefe tegumentare. Pentru stadiile incipiente ratele de supravieuiri au fost ceva mai bune dect cele ale cancerului vaginal epidermoid i pentru stadiile avansate similare. CANCERUL VAGINAL SECUNDAR Este mai frecvent dect cel primitiv, extensia cancerului de col fiind comun la nivelul vaginului. Cancerul endometrial metastazeaz pe vagin i s-a susinut i nsmnarea vaginului n timpul unei histerectomii pentru adenocarcinom endometrial. Implantarea se face obinuit la nivelul bontului vaginal dar au fost observate i localizri n treimea inferioar. Cancerul ovarian poate metastaza secundar i n vagin prin extensie de la o tumor cu localizare n Douglas. O metastaz vaginal adesea n fundul de sac vaginal posterior poate fi primul semn al unui coriocarcinom. Alte forme secundare pot avea ca origine rectul, vezica, vulva, uretra, glandele Bartholin i mai rar, melanoame.

SARCOMUL VAGINAL Este o tumor extrem de rar i se ntlnete la vrsta copilriei, fiind denumit sarcoma botrioides. Tumora este de tip mezodermal cu aspecte histologice variate, uneori de tip anaplazic, alteori mixomatos sau de tip sarcom muscular nedifereniat. Apare ca o mas polipoid care se extriorizeaz prin vagin i este extrem de malign.Tratamentele ncercate iradiant i chirurgical radical sunt de obicei ineficace.

COLUL UTERIN METODE DE INVESTIGAIE

Metodele clinice cuprind: expunerea colului cu valvele sau cu un speculum i examenul digital care cuprinde tueul vaginal i vaginorectal. Metodele paraclinice cuprind: colposcopia, speculoscopia, Pap-sure, cervicografia, exploararea ecografic cu sond vaginal, cervicoscopia i exploarrile cu CT i RMN. Metodele de laborator cuprind pentru sterilitate: studiul biofizic, biochimic, enzimatic i biologic al glerei cervicale. Pentru precancerul i cancerul preclinic: examenul citotumoral cervical (Pap), tehnici de biologie molecular (HC-2, PCR), biomarkeri, precum i biopsii pentru diagnosticul NIC (neoplaziilor intraepiteliale cervicale) i cancerului invaziv preclinic i clinic. Pentru flora patogen din secreiile endocervicale: examenul nativ, prin diverse coloraii i nsmnri pe medii specifice.Tehnici imunologice (EIA, ELISA) i de biologie molecular pentru prezena infeciei i identificarea germenilor (IgA din coninutul cervical, IgG i IgM din serul sanghin). Amnunte privind aceste tehnici vor fi prezentate la capitolele respective de patologie. BOLILE COLULUI UTERIN MALFORMAII Sunt rareori izolate, ele ntovresc de cele mai multe ori pe cele ale uterului i ale vaginului. n ageneziile simetrice bilaterale sunt prezente dou coarne mlleriene rudimentare necanaliculate ataate la cte o tromp normal. Colul i vaginul lipsesc i aceast entitate a fost denumit sindrom Rokitansky-Kster-Hauser. Descrierea acestui sindrom a fost deja prezentat la patologia vaginului. n ageneziile bilaterale asimetrice care sunt foarte rare, o parte a unui corn uterin sau ambele pot fi tunelizate pn la niveluri inegale i variate; colul este absent sau lipsete canalul cervical. Tabloul clinic se instaleaz dup vrsta pubertii i const ntr-o amenoree primar nsoit de dureri ciclice prin refluxul sngelui menstrual prin trompe n peritoneu.

Tratamentul const n extirparea acestor coarne rudimentare. Bolnavele rmn amenoreice i sterile. n ageneziile unilaterale exist de o parte un hemiuter denumit unicorn i de partea opus o agenezie mllerian variabil. Uterul unicorn adevrat este cel n care lipsete complet canalul mllerian contralateral. Uterul pseudounicorn se caracterizeaz prin prezena unui hemiuter de o parte iar de partea opus matricea mllerian poate fi reprezentat de: (1) corn uterin rudimentar canaliculat fr col; (2) corn uterin i col canaliculat dar neconectat cu vaginul hemiuterului permeabil i (3) corp uterin rudimentar cu col canaliculat conectat cu un vagin izolat la care lipsete poriunea inferioar a acestuia. La aceste bolnave simptomele apar de la instalarea primei menstruaii i se caracterizeaz printr-o dismenoree intens nsoit uneori i de semne de iritaie peritoneal care se succed i la menstrele urmtoare. ntre menstruaii este prezent o durere pelvian permanent de intensitate variabil i unii au constatat prezena unei endometrioze prin reflux aprut la femei tinere care explic durerea alturi de distensia produs prin acumularea sngelui menstrual (Sanfilippe J., 1986). La tactul rectal (i la cel vaginal dac este posibil) se constat prezena hemiuterului permeabil i alturi de acesta o formaiune de dimensiuni variabile fluctuent i dureroas, ntins sub nivelul hemiuterului permeabil dac este prezent un hemihematocervix sau un hemihematocolpos, formaiune care crete n dimensiuni n timpul menstrelor. Diagnosticul este suspicionat pe baza semnelor subiective i a examenului obiectiv i precizat prin ecografie, histeroscopie, laparoscopie, CT i RMN. Soluiile terapeutice propuse i efectuate n aceste cazuri cuprind: (1) Cnd exist o aplazie sau lips de canaliculare a colului i corn uterin rudimentar canaliculat cu flux menstrual retrograd, soluia terapeutic const n extirparea cornului rudimentar i a trompei (pentru a se evita o sarcin ectopic prin migrare peritoneal a gameilor) i conectarea ovarului i a ligamentului rotund la hemiuterul comunicant cu vaginul (vezi cap. Malformaii uterine). (2) Cnd exist canal cervical obstruat i este prezent hematometria i un hematocervix, soluia terapeutic cea mai sigur const tot n efectuarea unei

hemihisterectomii. Intervenia este dificil din cauza modificrilor de rapoarte anatomice i a profunzimii hematocervixului. P. Mller a constatat ns cel mai adesea lipsa rinichiului i a ureterului de partea bolnav, element care poate fi stabilit printr-un examen ecografic sau o urografie efectuat nainte de intervenie, intervenie ce se poate face n condiii de securitate (fig. 3.1). Ovarul i ligamentul rotund de partea bolnav se conecteaz la hemiuterul comunicant cu vaginul. O soluie alternativ conservatoare const n conectarea colului la vaginul permeabil al hemiuterului contralateral printr-o intervenie n dou echipe sau numai pe cale abdominal sau vaginal. Se realizeaz un uter bicorn, bicervical cu vagin unic. Aceast intervenie este ns adesea urmat de stenoza colului conectat la vaginul unic cu recidiv de retenie menstrual retrograd. (3) n caz de hemihematocolpos soluiile chirurgicale sunt asemntoare cu cele de mai sus. Conectarea vaginului orb la cel permeabil se poate efectua numai pe cale vaginal ns este adesea urmat de stenoza gurii de anastomoz, soluia radical de

hemicolpohisterectomie fiind mai bun (fig. 3.2).

Fig. 3.1 Schema extirprii unui hemiuter cu hematometrie

Fig. 3.2 Schema unei hemicolpohisterectomii

n malformaiile bifide pot exista dou coluri corespunztoare uterelor bicorne sau col septat sagital, atunci cnd bifiditatea este parial, numai intern. Uneori septul poate interesa

numai colul uterin (biforis), corpul uterin fiind neseptat. n aceste cazuri, care se pot identifica prin examen clinic, HSG sau printr-o histeroscopie, septul cervical sagital poate fi extirpat printr-o intervenie simpl descris de Palmer: se dilat cele dou canale cervicale pn la Hegar 8. Se aplic 2 pense Kocher pe sept i acesta se secioneaz ntre pense. Pensele se las a demure timp de 24- 48 ore. O soluie alternativ este secionarea cu o ans ataat unui histeroscop urmat de cauterizarea zonelor sngernde (Lin L.B., 1987). Stenoza congenital a orificiului cervical extern beneficiaz de secionarea bicomisural a orificiului cu un diatermocauter sau un laser; o soluie alternativ const n dilataii cu bujii Hegar i aplicarea local de laminarii. Stenoza congenital a orificiului intern sau a canalului cervical beneficiaz de asemenea de dilataii i aplicare local de laminarii. Insuficiena cervico-istmic zis disfuncional sau care este asociat hipoplaziilor uterine are particularitatea c apare de la prima sarcin i beneficiaz de cerclajul colului uterin. Cnd este asociat cu o hipoplazie uterin, progestativele de sintez (Utrogestan, Duphaston) pot fi asociate cu unele succese n meninerea sarcinilor pn n perioada de viabilitate fetal. Atrezia colului uterin se identific prin prezena unei proeminene n centrul domului vaginal fr orificiu extern i canal cervical; adesea se asociaz i cu o atrezie a istmului i amenoree fr reflux. Aplazia colului uterin este o malformaie n care lipsete poriunea intravaginal i adesea i cea supravaginal a colului uterin mpreun cu istmul. Nu se nsoete de retenie menstrual. Tratamentul teoretic ar consta n forarea unui canal cervical n atrezie i/sau respectiv o anastomoz utero-vaginal n aplazie. Rezultatele funcionale sunt ns nesatisfctoare.
BIBLIOGRAFIE 1. BEN-BARUCH G., MENCZER J., MASHIAK S., SERR D.M.- Uterine anomalies in DES-exposed women with fertility desorders. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 60: 395, 1981.

2. DALY D.C., TOHAN N., WALTERS C., RIDDICH D.H.-Hysteroscopic resection of the uterine septum in the presence of the septate cervix. Fertil. Steril. 39: 560, 1983. 3. FAYEZ A.J., MUTIE G., SCHNEIDER J.P.- The diagnostic value of hysterosalpingography and hysteroscopy in infertile investigation. Am. J. Obstet. Gynecol. 156: 558, 1987. 4. HALL R., FLEMINNG S., GYSLER M., McLORIE G.- The genital tract in female children with imperforate anus. Am. J. Obstet. Gynecol. 151: 169, 1985. 5. HEINONEN P.K.,SAARIKOSKI S., PYSINEN P.-Reproductive performance of women with uterine anomalies. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 61: 157, 1982. 6. KASER O., IKLE A.F.-Atlas der Gynecologischen Operationen. Ed. Georg Thieme Verlag. Stuttgard, 1965:97. 7. LaSALA G.B.,SACHETT F., DESANTI L.- Panoramic diagnostic microhysteroscopy. Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl. 141, 1987. 8. LEIBERMAN J.R.,SCHUSTER M., PIURA B., CHAIM W., COHEN A.- Mllerian malformations and simultaneus pregnancies in dydelphy uteri. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 59: 89, 1980. 9. MLLER P., DELLENBACH P.- Chirurgie des malformations uterines. Enciclop. Md. Chirurg. 41675: 118. 10. NICULESCU M., SRBU P.- Tratat de Patologie Chirurgical. Red. E. Proca. Ed. Med. Bucureti, 1983, pg.47. 11. PATEL J., LEGER J.-Nouveau Trait de Tchnique chirurgicale. Masson & Cie. Paris, 1969: 139- 155. 12. RDULESCU C.- Ginecologie 2. Ed. Medical, Bucureti, 1995: 170-182. 13. SERENSEN S.S.- Estimated prevalence of mllerian anomalies. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 67: 441, 1988.

INFECIILE COLULUI UTERIN CERVICITELE Infeciile colului uterin, cervicitele sunt frecvente i prezint importan deosebit n practica ginecologic i obstetrical; colul uterin este cel mai important rezervor n special pentru bolile transmise sexual (BTS) dar i pentru ali germeni patogeni sau potenial patogeni aerobi i anaerobi. Din endocol germenii patogeni pot difuza pe cale canalicular spre endometru, trompe i cavitatea peritoneal realiznd infecii difuzate sau generalizate, pe cale limfatic, realiznd frecvent parametrite ca n infeciile cu micoplasme i pe cale sanghin, realiznd tromboflebite septice pelvine, septicopioemii i septicemii.

Clinic, cervicitele au fost clasificate n acute i cronice. Cervicitele acute se nsoesc de leucoree abundent, cele cronice sunt asimptomatice sau paucisimptomatice ns consituie un rezervor permanent pentru infecii difuzate mai ales pentru BTS la partenerii sexuali. Dup localizare, cervicitele au fost mprite n exo i endocervicite, ultimele fiind mai frecvente datorit prezenei criptelor mucoase glandulare endocervicale i nveliului epitelial unistratificat. n zonele de transformare de pe exocol sunt frecvente inflamaiile datorit jonciunilor scuamocilindrice ntinse cu prezena de glande mucoase pe exocervix i a epiteliului unistratificat (ectopie, ectropioane); epiteliu pavimentos normal al exocolului este mai rezistent la infecii ca i cel vaginal. Unele infecii ns cum sunt cele cu trichomonas, micoze i Gardnerella vaginalis (GV) pot interesa att exocervixul ct i vaginul realiznd cervicovaginite sau colpocervicite. Dup circumstanele etiologice cervicitele au fost mprite n cervicite prin BTS, cervicite de cauz obstetrical i cervicite iatrogene. Dup vrst, cervicitele au fost mprite n cervicite la fetie, prepuberale, ale femeii adulte active sexual i cervicite atrofice postmenopauzice i senile. Anatomoclinic cervicitele au fost clasificate n difuze i n focar, eritematoase, erozive, ulcerative, ulceronecrotice, gangrenoase, emfizematoase, hipertrofice, atrofice,

glandulochistice, etc. Dup agenii patogeni cervicitele au fost clasificate n infecii cu protozoare, micozice, bacteriene i virotice. n urma pandemiilor postbelice cu gonococ unii au clasificat endocervicitele n gonococice i negonococice. n epoca noastr ns sunt mult mai frecvente endocervicitele cu chlamidii, micoplasme i cele virotice fa de cele gonococice. Factorii favorizani ai cervicitelor cuprind: 1. Raportul sexual produce: lezarea mucoasei cervicale, tamponarea pH-ului acid prin pHul lichidului spermatic alcalin i modificarea capacitii de aprarea a barierei biologice a mucusului endocervical. Sexualizarea precoce, frecvena raporturilor sexuale i numrul partenerilor purttori de ageni patogeni ai BTS sunt n direct relaie cu infeciile colului uterin. Spermatozoizii i trichomonasurile mobile din lichidul spermatic cu infecie sunt crui pentru gonococ, E.coli i ali germeni care se ataeaz de acetia realiznd infecii

canaliculare ascendente n endometru i trompe, mai ales la tinere la care lipsa ovulaiilor permite pe toat durata ciclului menstrual penetraia germenilor patogeni prin glera cervical permisiv (Keith,1984). Ectopiile zise congenitale ale tinerelor fete expun o suprafa mai mare de mucoas endocervical cu glande prezent pe exocervix, receptiv agresiunii germenilor patogeni.
Folosirea CO combinate scade riscul de BTS prin impermiabilizarea mucusului cervical pentru germeni (gonococ) i spermatozoizi cu un RR de 0,6/ 1 fa de martore. CO administrate sub 18 ani au ns alte efecte adverse. DIU (dispozitivele contraceptive intrauterine) impregnate cu progestative la nulipare tinere ar reduce riscul de infecii transmise sexual. Studii comparative au demonstrat ns c CO la tinere sub 18 ani eliberate de grija unor sarcini nedorite au mai muli parteneri sexuali i o frecven mai crescut de raporturi sexuale i de fapt riscul de infecii prin BTS la acest grup este chiar mai mare fa de cele fr contracepie.

Infeciile prin BTS nfloresc n mediul economico-social sczut, promiscuitatea merge mn n mn cu poluarea sexual i BTS. 2. Menstruaia constituie un moment critic favorabil infeciilor cervicale i ascendente, cnd lipsa de educaie i promiscuitatea determin tnra femeie s aibe relaii sexuale n aceast perioad.
Endometru denudat i sngele stagnat n cavitatea uterin favorizeaz difuziunea infeciei endocervicale la endometru i anexe; se consider c 2/3 din infeciile cu gonococ i posibil i cu chlamidii i micoplasme sunt consecina relaiilor sexuale din timpul menstruaiei cnd tnra nu folosete prezervative.

3. Toroanele endovaginale att de greit mediatizate n epoca actual rein sngele menstrual care este un mediu optim de dezvoltare pentru germenii patogeni n special cu stafilococ auriu care poate produce SST (sindrom de oc toxic). 4. Dispozitivele intrauterine contraceptive (DIUC) folosite de milioane de femei cresc riscul de endocervicit, endometrit i boal inflamatorie pelvian (BIP) de 2-9 ori fa de nepurttoare i acest risc este maxim (RR 6-9/1) la nulipare fa de multipare. Infecia endocervical se poate instala sau accentua chiar de la inserie; tija i firul de control produc iritaie mecanic permanent, scderea rezistenei barierei mucoase i difuzarea germenilor patogeni din vagin n endocervix i endometru. S-a susinut c tija nvelit cu fir spiral de cupru ar avea efecte bactericide n special pentru gonococ; studii mai noi au infirmat aceste

observaii iniiale. S-a constatat i o frecven crescut a colonizrii endocervixului cu enterobacterii (E.coli, enterococi, Klebsiella, Proteus, etc.) la purttoare de DIUC. 5. Manevrele iatrogene care traumatizeaz endocolul sunt factori favorizani ai endocervicitelor; manevrele nesterile i traumatismul local al mucoasei endocervicale la dilataia canalului cervical, curetajul endocervical, instilaiile i insuflaiile cervico-utero-tubare diagnostice i terapeutice, HSG, histeroscopia i unele intervenii (biopsii, conizaii, trahelorafii, cerclaje n sarcin) reprezint tot attea cauze iatrogene ale cervicitelor. 6. Avortul medical i mai ales cel provocat favorizeaz endocervicite uneori cu alur grav. 7. Rupturile colului uterin cu eversarea mucoasei endocervicale i expunerea epiteliului acesteia cu glande (ectropion) agresiunii germenilor patogeni din vagin. Colul beant, cel alungit hipertrofic i cel prolabat, prin tulburrile circulatorii, modificarea capacitii biologice de aprare i iritaie mecanic favorizeaz infeciile endocervicale. 8. Colul canceros conine invariabil germeni patogeni, mirosul dezagreabil putrid, fiind dat de anaerobi. 9. Msuri elementare de igien aplicate incorect favorizeaz apariia cervicitelor. Acestea cuprind: toaleta incorect a vulvei dup defecaie i urinat, irigaii vaginale cu soluii antiseptice care modific biocenoza vaginal i produc fenomene iritative vaginale i cervicale i folosirea abuziv i nejustificat a unor globule ce conin antibiotice care modific echilibrul biologic vaginal i favorizeaz selecia unor germeni patogeni n dauna lactobacilului Dderlein. Simptomatologie. Leucoreea este constant prezent n cervicitele acute i n cervico-vaginite. Este mucopurulent sau net purulent de culoare galben sau verzuie uneori sanguinolent sau cu striaii de snge. Se nsoete de fenomene iritative vulvare, -usturime i prurit-, disurie, dispareunie i proctit. n cervicitele cronice leucoreea este variabil, uneori cu debacluri intermitente. Bolnava acuz o senzaie neplcut de umiditate i discomfort i este nevoit s poarte permanent vat; n lipsa acesteia glerele infectate pteaz lenjeria i dup uscarea acesteia apare impregnat, apretat. Dup traumatisme cervicale (Toalet nalt, coit) sau n

formele erozive, leucoreea poate fi intermitent sanghinolent uneori sub form de pete bine delimitate n masa de secreie tulbure. Dar multe endocervicite sunt asimptomatice iar unele femei consider leucoreea ca un fenomen natural i astfel multe purttoare cronice de BTS sunt surse ascunse de infecii veneriene (gonococi, clamidii, micoplasme, virui). Durerea lipsete n cervicitele izolate dar este prezent dac cervicita este asociat cu o parametrit sau cu o boal inflamatorie pelvin (BIP). Parametritele care sunt frecvent asociate cervicitelor cronice, se caracterizeaz prin durere surd n micul bazin accentuat de ortostatism prelungit, la efort, raporturi sexuale i la menstre. Sterilitatea prin endocervicit cronic este implicat ntr-o proporie modest (5-7%) de cazuri i poate fi imputat factorului cervical numai dac s-a exclus obstrucia tubar prin pusee repetate de BIP. Infeciile endocervicale cu micoplasme adesea produc imobilizarea spermatozoizilor prin imunoglobuline A care genereaz anticorpi antispermatici; tratamentul acestor infecii uneori este urmat n mod spectacular de instalarea unor sarcini. Diagnosticul clinic se stabilete prin examenul cu valvele sau cu un speculum vaginal. La un examen planificat, mai ales ntr-o cervicit cronic, bolnava este sftuit s nu aib raporturi sexuale i s nu-i fac irigaii vaginale cu 24-48 ore nainte de a se prezenta la medic. Se introduc valvele sau un speculum nelubrefiat cu grij, pentru a nu se produce eroziuni traumatice; uneori acestea sunt greu de evitat mai ales n colpite senile sau cnd sunt pe exocol zone de transformare ntinse cu inflamaie. Aspectul colul ui uterin este foarte variat att n cervicitele acute dar mai ales n cele cronice i numai uneori examenul vizual poate preciza un diagnostic etiologic al cervicitei. n cervicitele acute colul este hiperemic, edemaiat, de culoare roie violacee. Exocolul cu epiteliul pavimentos apare cu mici zone congestive granulate sau confluente.Uneori se constat mici eroziuni bine delimitate care sugereaz o cervicit herpetic. Alteori sunt prezente zone mai ntinse exulcerate cu contur net ca ntr-un ancru luetic. Cnd este prezent o ectopie sau un ectropion, mucoasa endocervical eversat este tumefiat, roie, adesea cu depozite muco-purulente sau difteroide. n cervicitele acute din cadrul avorturilor cu infecie colul este deschis, tumefiat, de culoare violacee i uneori prezint zone ntinse erozive sau traumatice consecutive manevrelor abortive. n inflamaiile cu anaerobi colul este

mrit de volum, edemaiat, de culoare violacee nchis sau crmizie murdar, friabil i n infecii gangrenoase poate fi emfizematos. Scurgerile endocervicale sunt sanguinolente nchise sau crmizii i sunt foarte urt mirositoare. n cervicitele puerperale colul este deschis, edematos, uneori cu difterizaii pe rupturile sau fisurile recente i lohiile sunt modificate n raport cu germenii implicai n endometrita concomitent. Cnd infecia este cantonat la endocervix se observ scurgeri endocervicale mucopurulente sau franc purulente. n cervicita cronic se observ o gler tulbure mucopurulent care se scurge prin orificiul extern sau apare la exprimarea colului cu valvele. Exocolul inflamat cronic prezint aspecte clinice foarte variate la examenul cu valvele. Formele banale cuprind ectopii i remanieri nsoite de congestie, zone erozive sau papilare acoperite de mucus tulbure care uneori se detaeaz greu. Alteori aspectul este de col hipertrofic, deformat prin prezena glandelor obstruate acoperite de epiteliu pavimentos (ou Naboth) de culoare glbuie cu vase vizibile n pnz de pianjen. Uneori colul este intens deformat, boselat sau tapiroid aspect numit de unii hipertrofie adenomatoas de col sau cervicit glandulochistic. n sarcin colul apare congestionat, violaceu, cu zone de ectopie de aspect polipos, acoperite de depozite mucopurulente. Foarte rar aspectul colului este de tip ulceronecrotic sau ulcerovegetant pseudotumoral ca n cervicitele TBC sau cu actinomicoze. n formele atrofice colul este mic, cu mucoasa palid, pichetat de zone congestive difuze sau confluente i se erodeaz uor la aplicarea valvelor; marginile zonelor traumatizate apar rsucite. Acest tablou se observ n colpita atrofic postmenopauzic. Examenul colposcopic permite identificarea colpitelor difuze i n focar ale exocolului pavimentos precum i a leziunilor distrofice (ectopii,remanieri); permite diferenierea acestora de NIC. Dar att ectopiile i remanierile ct i leziunile displazice se nsoesc adesea de o inflamaie cronic cervical. Glandele deschise i nchise (ou Naboth) conin germeni patogeni rspunztori de infecia cronic i colposcopul nu poate diferenia o inflamaie cronic de o leziune displazic situat n criptele glandulare. Endocervixul nu poate fi explorat colposcopic dect n eversiunile nsoite de beane cervicale largi sau cu un specul special endocervical. Leziunile definite colposcopic ca displazii cervicale ce corespund unui NIC sau

chiar cancer incipient preclinic au ca substrat o inflamaie cervical cronic cu papilomavirui care produc mult mai frecvent condiloame plate sau inversate dect aspecte vegetante ca cele din localizrile vulvare. Echivalenele colposcopice ale infeciilor cervicale cu papilomavirui corespund frecvent petelor aceto-albe iod negative, bazei de leucoplazie sau mozaicului. Uneori chiar ectopiile i remanierile tipice sau anormale i chiar epiteliul normal din jurul acestor leziuni pot fi sediul unei infecii cu papilomavirui.Cu toate acestea examenul colposcopic rmne un examen indispensabil n diferenierea inflamaiilor de leziunile precanceroase (NIC). Examenul citologic. Au fost observate modificri citologice n frotiurile citotumorale cervicovaginale n infeciile colului uterin i unii au ncercat chiar s defineasc prezena inflamaiei i chiar a unor tipuri specifice de infecii cervicale prin modificri caracteristice ale celulelor descuamate. Frotiurile Papanicolaou din infecile cervicale sunt populate de un numr crescut de leucocite, celule endocervicale descuamate, celule metaplazice imature i germeni. Modificrile inflamatorii ale celulelor cervicale descuamate cuprind: creterea dimensiunilor celulare, modificri de colorabilitate citoplasmic, vacuolizarea celulelor pavimentoase, haloul perinuclear i incluzii citoplasmatice. Modificrile nucleare cuprind: mrirea de volum, multinucleaia, hipercromazia, granularitatea cromatic neregulat, proeminena nucleolar i incluziuni virotice nucleare. Gupta a descris modificri caracteristice celulare n infeciile cu chlamydia trachomatis mai ales n celulele metaplazice mature dar acestea nu au fost confirmate de ali autori.
Aspectul celular descris de Gupta n infecii cu chlamydia trachomatis se aseamn cu cel al koilocytelor din infecii cu PAV i unii citologi folosesc termeni de "celule koilocitiforme", "pseudokoilocite" n ASCUS i LSIL (vezi precancerul colului uterin).

n infeciile cu papilomavirui caracteristic este prezena celulei koilocite n frotiuri. n infeciile cu HVS-2 au fost descrise incluzii nucleare caracteristice la coloraia Giemsa. Diagnosticul pozitiv al unei endocervicite a fost codificat atunci cnd n prezena sau chiar absena semnelor subiective (leucoreea) se constat la examenul cu valvele o scurgere purulent sau mucopurulent din canalul cervical i cnd un frotiu endocervical colorat Gram identific peste 10 leucocite pe un cmp microscopicx1000. Odat stabilit diagnosticul de

endocervicit sunt necesare eforturi pentru identificarea agenilor patogeni rspunztori de infecie. Deseori flora patogen endocervical este asociat. Diagnostic etiologic. Metodologia identificrii agenilor cauzali ai infeciilor cervicale cuprinde: (1) Expunerea colului cu valvele sau speculum nelubrefiat; (2) inspectarea vizual a exo i endocervixului accesibil; (3) stabilirea diagnosticului clinic de cervicit; (4) prelevarea de pictur groas din fundul de sac vaginal posterior i din endocervix n vederea

examenului nativ pentru trichomonas i micelii; aplicarea de KOH 10% pentru identificarea colpitei i endocervicitei cu GV (Gardnerella vaginalis); (5) prelevarea de frotiuri din aceleai zone pentru colorare cu albastru de metilen (micoze) i Gram, eventual i pentru alte coloraii; prelevarea de coninut endocervical pentru metode speciale de diagnostic (ELISA, anticorpi monoclonali fluoresceni, prelevri pentru tehnici de biologie molecular (PCR, hibridizare in situ, in situ capture-2, Dot-Blot, Southern Blot, etc); (6) prelevare de frotiuri tip BabePapanicolaou din cele 2 repere; (7) nsmnri din endocervix pe medii de transport sau mai bine direct pe medii specifice pentru identificarea germenilor cauzali.
Cteva medii mai curent folosite cuprind: mediul Diamond pentru trichomonas, Sabouraud pentru micoze, Thayer-Martin pentru gonococi, McCoy sau HeLa 229 pentru chlamydia trachomatis, agar A7B pentru mycoplasma hominis, bulion U9B pentru ureaplasma urealiticum, mediul Todd-Hewitt pentru streptococi B; pentru anaerobi, mediu special de transport sau medii difereniate de culturi i de identificare a acestora. Pentru infeciile virotice prelevrile, transportul i nsmnrile se fac prin metode speciale, difereniate.

(8) Examen colposcopic eventual prelevri de biopsii intite din zone suspecte de infecii virotice (papillomavirui). Au fost dezvoltate mai multe metode imunologice pentru identificare serologic a unor infecii cervicale prin determinarea IgG i IgM din ser i IgG i IgA din exudatul endocervical. n cervicitele cronice determinrile de VSH i de leucocite nu au valoare; de asemenea determinrile de protein "C" reactiv. Din studiul unor populaii feminine aparent sntoase i a unor grupuri de risc se pot trage unele concluzii privind frecvena unor germeni izolai din col, asocierile cele mai des ntlnite, dinamica difuziunii infeciilor cervicale, factorii de risc, epidemiologia BTS i relaiile dintre infeciile cervicale, NIC i cancerul cervical invaziv. n rile industrializate predomin infeciile prin BTS, n special cu clamidii, gonococ, micoplasme i virui; n rile nedezvoltate

sunt frecvente infeciile prin BTS, dup avort provocat i cele puerperale cu streptococi, E.coli i anaerobi. n unele zone i teritorii sunt frecvente i infecii specifice (schizostomiaza n Egipt). Unele cervicite au particulariti specifice, o frecven mai mare i se nsoesc mai frecvent de infecii difuzate sau sunt implicate (PAV) n etiopatogeneza NIC i a cancerului de col i necesit o prezentare mai ampl. Trichomonas vaginalis este izolat din endocervix i vagin la 7-10% femei aparent sntoase, sexual active i la 20% ginecopate. Produce o colpocervicit i diagnosticul i tratamentul acestei infecii au fost descrise la trichomoniaza vaginal. Candida albicans i Torulopsis glabrata sunt izolate din endocervix i din vagin unde produc colpite i cervicite; au fost pe larg descrise la colpitele micozice. Treponema palidum. Localizarea cervical a ancrului primar este dificil de apreciat fiindc aceast localizare este asimptomatic. Ocazional un ancru sifilitic poate fi confundat clinic cu un cancer incipient. Schisostoma haematobium. Infecia produce cervicite i PID. Schisostomiaza este frecvent n Uganda, Zimbabwe i Egipt cuprinznd 38-50% din populaia feminin (Muir D, 1980). Gardnerella vaginalis se izoleaz i din endocervix la femei active sexual cu o frecven mare (10-20%). Aspectul secreiei endocervicale este fluid, alb-cenuiu urt mirositor; colposcopic corespunde unei colpite difuze sau n focar i este frecvent asociat cu infecia cu chlamydia, mycoplasme i anaerobi realiznd "vaginoza bacterian" descris de Gardner i Dukes. Neisseria gonorrhoeae. Este n unele ri nedezvoltate cel mai frecvent microorganism izolat din endocervix. Incidena real este greu de apreciat, multe forme evolueaz de la nceput ca o leucoree banal i se cronicizeaz n urma unor tratamente incomplete sau incorecte, reprezentnd un rezervor formidabil de contagiune. Dup pandemia postbelic incidena a sczut datorit terapiilor antibiotice atingnd un nadir prin anii 58-60 dup care sexualizarea precoce, folosirea de CO i DIUC i automedicaia incorect a produs selectarea unor sue rezistente cu dublarea incidenei ctre sfritul secolului trecut. Au fost

izolate din endocervix 28 de specii dintre care 2 sunt nepatogene. Localizarea primar este la suprafaa mucoasei epiteliului endocervical ns aa cum s-a artat gonococul mai poate fi izolat din uretr, glandele Skene i Bartholin, criptele rectale i glandele faringelui de unde trebuiesc efectuate frotiuri i nsmnri. n formele acute, zgomotoase, infecia gonococic se manifest prin scurgere abundent, purulent verzuie, disurie, tenesme rectale. La examenul local se constat congestie, edem i friabilitatea mucoasei exocervicale din zonele de transformare care sngereaz la atingerea cu valvele; prin canalul cervical se scurge secreia abundent, purulent, verzuie. n formele cronice simptomele sunt terse i cuprind o leucoree moderat asociat sau nu cu disurie. Se apreciaz c 80% dintre cervicitele cu gonococ sunt asimptomatice constituind un rezervor important de contagiune. Infecia rmne cantonat la 80-90% femei n endocervix prin unele particulariti locale i ale speciei de gonococ. Difuziunea la endometru i trompe se produce mai frecvent la adolescente sub 18 ani, la negrese i la speciile de gonococ ce produc pe mediul Thayer-Martin colonii transparente piliate. Diagnosticul etiologic n infeciile recente se face prin frotiuri i nsmnri din endocervix i alte sedii mai sus amintite. Este relativ uor n formele acute; n formele cronice ns, numrul germenilor se reduce prin efectul local al IgA, germenii rmn cantonai n criptele endocervicale i n glandele din zonele de transformare deschise sau obstruate. Deoarece prelevrile incorecte i transportul duc adesea la rezultate fals negative este de dorit ca nsmnrile s se fac direct la masa ginecologic i nu pe mediu de transport. Au fost elaborate metode cu Mab, RIA, MicroHA i PCR care furnizeaz rezultate pozitive superioare. Tratament. Tradiional, gonococul este considerat sensibil la antibiotice -lactam, chinolone i tetracicline. De peste 3 decenii au fost recunoscute specii de gonococi rezisteni la antibiotice lactam att de tip plasmidic ct i cromozomial. Asocierea de inhibitori de lactamaze (sulbactam, acid clavulanic), ca n preparatele Unasyn, Augmentin, Timentin, mresc eficacitatea tratamentului. n formele cronice se pot asocia antibiotice lactam cu chinolone i tetracicline n tratamente prelungite timp de 7-10 zile, la care se asociaz i antimicozice vaginale. Glandele din zonele de ectopie, remanieri ca i criptele endocervicale

unde sunt cantonai n formele cronice gonococii fiind surse de recderi impun uneori o electrocauterizare sau o cauterizare cu laser. Chlamydia trachomatis (CT). Infecia cu chlamydia trachomatis este specific uman i au fost izolate 15 serotipuri; serotipurile A, B, Ba i C produc trachom, serotipurile D-K produc afeciuni genitale i conjunctivale la aduli, conjunctivit i pneumonie la nou-nscui i serotipurile L1-L3 limfogranuloma venereum. Cervicita cu CT este cea mai frecvent localizare a unei infecii prin BTS, cel puin n rile industrializate unde incidena este de 625%.
n judeul Mure, studii efectuate de noi la gravide, ginecopate i femei aparent sntoase cu teste imunologice (Clamitest) i nsmnri pe medii HeLa au artat o inciden de 6,8%. Un test de biologie molecular, APTIMA, care identific concomitent infecia cu gonococ i chlamydia trachomatis a furnizat o inciden de 5,8% la femei aparent sntoase.

Infecia endocervical cu CT se nsoete frecvent i de o uretrit i poate difuza canalicular la endometru i trompe unde produce salpingite adesea urmate de sterilitate i sarcini ectopice i la peritoneul perihepatic unde produce perihepatit (sindromul Fitz-HughCurtis, "ficat n corzi"). n timpul sarcinii infecia cervical cu CT a fost implicat n etiologia unor avorturi, nateri premature, RSM cu corioamniotit, febr intrapartum, endometrit precoce i tardiv n postpartum i conjunctivit i pneumonii la nou-nscui. Unele studii au implicat CT n precipitarea evoluiei NIC. Infecia cu CT se asociaz adesea cu cea gonococic i au fost dezvoltate teste comune pentru identificarea ambelor infecii. Diagnostic. Clinic endocervicita cu CT este asimptomatic sau se manifest printr-o leucoree necaracteristic. La examenul local se constat prezena unei scurgeri mucopurulente sau net purulente din canalul cervical. Colul prezint semne variabile de cervicit cuprinznd eritem, edem i friabilitatea mucoasei, mai ales pe zonele de ectopie sau ectropion; frecvent ns scurgerea endocervical este redus i necaracteristic. Diagnosticul de laborator urmrete identificarea chlamidiilor care sunt bacterii mici cu parazitism obligatoriu intracelular unde se dezvolt sub form de incluzii cu 2 forme structurale: corpusculi elementari care reprezint particula infecioas i corpii reticulai, forma metabolic activ i reproductiv. Diagnosticul de endocervicit cu CT este sugerat la o coloraie Gram cnd sunt prezente peste 10 leucocite PMN pe un cmp microscopic x1000. Examenul are o

sensibilitate de 91%, specificitate ns numai de 65% i VPP de 35%,confirmat prin culturi. Gupta a descris n infecii cu CT la coloraia Pap prezena unor celule "metaplazice atipice" cu citoplasm vacuolat, nuclei hipercromatici i nucleoli proemineni (fig. 3.1 ) dar aceste modificri nu constituie un test diagnostic de siguran.

Fig.3.1 Endocervicita cu Clamydia trachomatis Frotiu endocervical ( dup Shafer i col.,1985 )

Diagnosticul de siguran se face prin nsmnri pe medii de cultur de fibroblaste embrionare lezate cu ciclohexemid sau iradiere, mediile HeLa 229 sau McCoy. Metoda este greoaie i necesit mult timp. Recoltarea se face din endocervix cu tampoane de calciu alginat i mediu de transport este sucroz tamponat care conine antibiotice pentru ali germeni. Au fost dezvoltate i metode cu anticorpi monoclonali care prezint avantajul c pot fi efectuate rapid i au o specificitate de pn la 90-95%. Metodele serologice de identificare a infeciei cu CT folosesc tehnici de MIF dar au valoare numai cnd infecia este prezent dac se produce seroconversia la 2 determinri succesive a IgG, dac valorile sunt crescute i cnd sunt prezeni IgM peste diluia 1/8. Uneori infecia endocervical cu CT nu este urmat de creterea anticorpilor serici i unii au dezvoltat tehnici care s identifice infecia endocervical prin determinarea anticorpilor IgA specifici din coninutul endocervical cu

metode MIF, ELISA i RIA; un test Gen-Probe APTIMA, identific concomitent infecia cu CT i gonococ. Tratamentul clasic, de elecie se face cu doxiciclin la bolnav i partenerul coital 200mg/zi 1-3 zile i n continuare 100mg/zi pn la 14-21 de zile. Alternativ pot fi folosite chinolone n special ofloxacina (Zanocin) 2x200 mg/zi sau Zanocin
OD

400mg/zi timp de 7-10

zile la ambii parteneri. Azitromicina (Sumamed) tbl. 500 mg n doz unic de 1g/zi la ambii parteneri, 3-5 zile. n sarcin, tetraciclinele i unele chinolone fiind contraindicate se poate administra Eritromicin tbl. de 0,250-0,500 mg, 1,5-2g/zi, timp de 5-7 zile la care se asociaz tratament antimicozic. Cervicita cu micoplasme. Sunt patogene la om i au fost izolate din endocervix mycoplasma hominis (MH) i ureaplasma urealiticum (UU). Mycoplasmele sunt cele mai mici bacterii (200nm) i cele mai simple ca organizare celular; lipsa unui perete celular rigid permite aderena acestora la membranele celulei gazd cu iniierea unor reacii autoimune datorit transferului de antigene de la celula gazd. Au fost izolate peste 90 de specii, cele patogene la om produc infecii respiratorii, ale tractului urogenital i articulare. Aceste infecii sunt frecvente la femei active sexual; pentru MH frecvena este de 20-30% i pentru UU de 30-50%. MH produce cervicit, uretrit, endometrit, parametrit i salpingit i a fost implicat n steriliti de cauz cervical i tubar, unele complicaii ale sarcinii (avort, natere prematur prin corioamniotit, febr intrapartum) i infecii meningeale i pulmonare la nounscui. Izolarea se face pe un mediu specific, agar A7B pentru MH i bulion U9B pentru UU. Firma Bio-Mrieux furnizeaz medii de transport i de culturi i posibilitatea determinrii sensibilitii la antibiotice pentru micoplasme. Au fost dezvoltate i tehnici serologice de identificare (IHA, IMF, MI) i teste ELISA pentru IgG, IgM i IgA, markerul enzimatic fiind fosfataza alcalin, cu o concordan care se apropie de 80-90% fa de culturi.Micoplasmele sunt sensibile la tetracicline, n special doxiciclina, eritromicina, clindamycin i ofloxacin (Zanocin) n doze similare cu cele pentru CT. Streptococii de grup B. Se izoleaz pe medii selective la 5-25% din culturile endocervicale de la femei aparent sntoase i sunt mai frecvent izolai n timpul sarcinii. Sunt izolai cam la 20% din infeciile obstetricale i produc frecvent septicemii. Sunt implicai

n avorturi septice, amniotite, endometrite puerperale i infecii neonatale. De aceea au fost propuse metode de screening pentru streptococii din grupele A i B, -hemolitici n sarcin. Identificarea lor n timpul sarcinii prin culturi din col mai ales la femei cu rupere prematur de membrane, travaliu prematur i febr intrapartum i tratamentul prompt scade morbiditatea prin infecii puerperale i neonatale. Tratamentul eficace este cu antibiotice -lactam, peniciline i cefalosporine. Alternativ poate fi folosit eritromicina. Enterococii (streptococi grupa D). Cel mai frecvent se izoleaz din col i vagin, endometru, supuraii pelvine i parietale. Streptococus foecalis este prezent n culturi n studiile noastre la 7-11% femei aparent sntoase. Se ntlnete n infeciile obstetricale, mai ales dup operaii cezariene se izoleaz din endocol la 10-25% operate. S-a constatat c administrarea cefalosporinelor pentru prevenirea infeciilor n operaiile obstetricale i ginecologice crete numrul infeciilor postoperatorii cu streptococus foecalis (Gibbs R, 1983). Tratamentul de elecie al infeciilor cu streptococus foecalis cuprinde penicilina i un aminoglicozid (gentamicina). Ampicilina asociat cu vancomycina pot fi folosite alternativ. Enterococii sunt rezisteni la administrarea numai a penicilinei sau gentamicinei, precum i la toate cefalosporinele i tetraciclinele. Sunt eficace i combinaiile de antibiotice -lactam cu acid clavulanic sau sulbactam, inhibitori ai -lactamazelor ca Unasyn (ampicilin i sulbactam) i Augmentin (amoxicilin i acid clavulanic). Staphilococus aureus se izoleaz la 3-5% la femei aparent sntoase din vagin i endocol i la femei cu SST(sindrom de oc toxic) n proporie de 100%. S.aureu conine lactamaze i de aceea tratamentul include pe lng meticilin i nafcilin asocieri de inhibitori de -lactamaz (Unasyn, Augmentin, Timentin) i Vancomicina. E.coli, germene gram negativ aerob, este frecvent izolat din vagin i endocol (1020%), mai frecvent la menstre, n perioada ovulatorie, la purttoare de DIUC i la femei care folosesc diafragme i capioane cervicale contraceptive sau care au infecii urinare recurente. Este uneori izolat n asociere cu S. aureus n SST. Colonizarea vaginului i endocervixului este mai frecvent i la femei n postmenopauz sau castrate, carena estrogenic fiind un

factor favorizant. Este implicat n 10% din infeciile pelvine la ginecopate, ns cel mai adesea n avortul septic, corioamniotit i infecii puerperale. Antibioticele de elecie sunt aminoglicozizii, chinolonele i cloramfenicolul dar unele tulpini sunt sensibile i la cefalosporine. Staphilococus epidermidis este uneori izolat din endocol, adesea n urma unor tehnici defectuoase de prelevare i nsmnare. Germenii anaerobi. Peptostreptococii sunt prezeni n culturile din endocol la femei aparent sntoase n vaginoza bacterian i la 20-60% n infeciile supurative ginecologice i obstetricale. Asocierile cu gonococ, CT i GV sunt frecvente, aceste infecii favorizeaz suprainfecia cu anaerobi i supuraii genitale. Sunt sensibili la antibiotice -lactam, clindamicin i metronidazol. Bacteroides (bivius, disiens, fragilis, melaninogenicus) sunt anaerobi Gram negativi izolai din endocol la femei sntoase i din diverse afeciuni supurative ale tractusului genital. Frecvena acestor anaerobi este mai mare la purttoare de DIUC, consumatoare de CO, n vaginoza bacterian i la gravide aparent sntoase. Infeciile cu Chlamydia i gonococi favorizeaz colonizarea endocolului i apoi a endometrului i trompelor cu bacteroides sp. care produc supuraii intrapelviene. Sunt frecvent asociai n avortul septic i endometritele puerperale mai ales dup operaie cezarian. Agenii terapeutici eficace cuprind: clindamicina, metronidazolul i cloramfenicolul; sensibilitatea la cefalosporine este variabil. Clostidium perfringens a fost izolat de unii din endocol mai ales n timpul sarcinii la femei aparent sntoase. Este posibil s fie de origine intestinal i numai facultativ patogen n prezena unor leziuni sau infecii asociate. Cel mai frecvent este izolat din canalul cervical i snge n formele grave de avort provocat cu infecie i insuficien hepato-renal. Cervicitele virotice. Cei mai frecveni virui izolai i implicai n afeciunile genitale cuprind: papillomaviruii (PAV) oncogeni i neoncogeni; primii implicai n NIC i cancerul de col uterin i vor fi descrii la aceste capitole, herpes virus simplex 2 (HVS-2), virusul imunodeficienei umane (HIV), citomegalovirusul (CMV) i virusul defectiv B19.

Infecia cu HVS-2 este o boal veziculo-ulcerativ transmis sexual i obinuit recurent. Dowdle a identificat n 1967 dou serotipuri majore de herpes virus simplex, tip I bucal (HVS-1) i tip II (HVS-2) genital. Se consider c 90% dintre infeciile cu HVS-1 sunt orale i numai 10% genitale i invers, 90% dintre infeciile genitale sunt cu HVS-2 i numai 10% cu HVS-1. Exist multe forme asimptomatice i de cele mai multe ori recurenele sunt mai puin zgomotoase dect prima infecie. Localizarea cervical i cea vaginal sunt mai greu de identificat pentru un medic neavizat. Prezena concomitent a leziunilor vulvare uureaz diagnosticul clinic. n forma clinic cea mai sever boala debuteaz dup un contact sexual cu un partener infectat dup 3-7 zile de incubaie; simptomele iniiale cuprind arsuri i parestezii dup care apar leziunile primare sub form de papule, vezicule sau mici ulceraii rspndite pe vulv, plicile genitocrurale, vagin i colul uterin. n scurt timp veziculele se sparg i leziunile apar ca mici i multiple ulceraii cu o areol roie n jur. Uneori sunt prezente reacii inflamatorii intense, cuprinznd febr, eritem, edem local i limfadenit inghinal. Bolnava acuz durere intens cu localizare vulvar, senzaie de tensiune local, dispareunie i leucoree. Sunt prezente i tulburrile urinare produse de scurgerea urinii acide pe leziunile vulvare, dar ocazional au fost izolai virui din celulele urinare descuamate i au putut fi identificate leziuni ulcerative de uretrit i cistit cu HVS-2. Cervicita cu HVS-2 este adeseori singura manifestare a infeciei. Faza de veziculaie nu este aproape niciodat observat; de cele mai multe ori se constat ulceraii multiple cu sau fr areol n jur. Rareori leziunea cervical este extins, ulceronecrotic, friabil i sngernd sugernd tabloul unui cancer de col de care trebuie s fie difereniat. Majoritatea bolnavelor care au avut o form acut prezint recidive la intervale variabile, de intensitate i asocieri variate; de cele mai multe ori localizrile cervicale sunt pauci sau asimptomatice i numai identificarea corpusculilor virali din celulele infectate sau examenele serologice pot recunoate aceste recurene. Reactivarea infeciei cu HVS-2 se produce cu ocazia menstruaiei, n sarcin, stri febrile, iradiere solar, stri emoionale, operaii. n toate cazurile cresc prostaglandinele locale i in vitro s-a demonstrat creterea multiplicrii virotice cnd se adaug n mediu PGE2. n stri de imunodepresie se poate constata persistena erupiilor floride i ca manifestare

oportunist n SIDA cnd se asociaz frecvent cu o micoz cervicovaginal i mai ales esofagian persistent. Diagnosticul clinic de cervicit cu HVS-2 este uurat dac alturi de leziunile cervicale se gsesc i leziuni vulvare. Diagnosticul de laborator. n leziunile floride dar i n coninutul endocervical i n raclatul exocervical din zonele erozive se pot identifica celule gigante multinucleate n care sunt prezeni corpi de incluzie care sunt agregate de particule virale. Culturile pe celule fetale umane (fibroblati) permit identificarea virusului dar sunt greoaie i de durat. A fost elaborat o metod cu anticorpi monoclonali fluoresceni care permite identificarea rapid a infeciei cu HVS i diferenierea tipului bucal de cel genital. Warford A. i colab. (1986) au comparat sensibilitatea i specificitatea unei metode ELISA cu culturile din col, la femei cu infecii cu HVS-2 asimptomatice; sensibilitatea metodei ELISA a fost de 34,3% i specificitatea de 98,1%. Metodele cu anticorpi monoclonali i ELISA sunt valoroase mai ales n sarcin pentru stabilirea conduitei la natere. Storz i colab. (1985) au studiat cu o metod micro-RIA prezena unei infecii cu HVS-1 folosind ca antigen glicoproteina VP-123 i HVS-2 cu glicoproteina VP-119. Autorii au gsit la tinere sexual active prezena infeciei cu HVS-2 la 5% sub 19 ani i la 27% peste 23 ani. Cu un partener coital incidena a fost 1,8% i cnd au fost peste 4, a crescut la 22%. n general, la un screening serologic incidena infeciei cu HVS-2 se ntlnete la 10% femei aparent sntoase i la 20% ginecopate. Incidena unei infecii cu HVS-2 clinic, confirmat prin nsmnri este de 1-2% . Infecia cu HVS-2 a fost implicat n apariia cancerului de col uterin; acum se consider c poate fi asociat n infecii cu PAV oncogeni. n sarcin, Nahmias a gsit culturi pozitive la 0,65% gravide iar la nou-nscui doar un caz la 7500; infecia la nou-nscut ns este deosebit de grav cu o mortalitate de 85% datorit hepatitei, encefalitei virotice i CID. Tratamentul cu A-ARA (adenin arabinosid) nu a ameliorat prognosticul la nou-nscui. Studiile lui Vontver L. i colab (1982), Harger J i colab (1983) privind infecia cu HVS n sarcin converg spre prerea c infecia florid, contractat n timpul sarcinii este mai periculoas dect recidivele i dintre acestea cele flori de sunt mai periculoase pentru nou-nscui dect cele asimptomatice. Autorii recomand urmrirea

gravidelor cu infecie cu HVS-2 prin culturi cervicale, de Walford cu o metod ELISA i de A.Volpi cu anticorpi monoclonali fluoresceni sptmnal, n ultima lun de sarcin. Dac culturile sunt pozitive naterea se va termina artificial, printr-o operaie cezarian nainte de ruperea membranelor sau cel mai trziu la 4 ore dup o rupere spontan prematur. Pasajul ftului prin canalul cervical cu leziuni floride de HVS-2 prezint riscul de infecii grave la nounscut. Sunt consemnate n litaratur i cteva cazuri de decese materne n timpul sarcinii sau n luzie prin viremie cu HVS-2 care a produs hepatit, encefalit i CID. Tratamentul infeciei cu HVS-2 a fost descris la vulvita cu HVS. Stimularea aprrii imune se poate face cu Aciclovir (Zovirax) i Vidarabine. Cervicitele cu papilomavirui cu i fr potenial oncogen vor fi descrise la precancerul colului uterin. Infecia cu virusul imunodeficienei umane (HIV) a crescut vertiginos n ultimele 2 decenii prin transmitere heterosexual, depind transmiterea iniial homosexual, prin injecii de droguri la toxicomani i prin preparate de snge. A fost izolat virusul HIV din infecia endocervical att n limfocitele T4 infectate ct i liber i acest fapt ar putea justifica prezentarea infeciei cu HIV ca boal transmisibil sexual. Principalul rezervor de diseminare l constituie femeile active sexual care sunt adesea i toxicomane i prostituate. A fost dovedit i transmiterea infeciei cu HIV de la mam la ft i la nou-nscut i mecanismele de infecie ar fi cea transplacentar n sarcin, n timpul naterii prin contactul ftului cu sngele matern din leziunile prilor moi sau din secreia endocervical i prin lapte, de la mama infectat la sugar. Este asociat adesea i cu o infecie cu PAV i unii consider precancerul i cancerul de col uterin alturi de sarcomul Kapoi i limfoamele nehodkiniene ca boli oportuniste n infecia cu HIV. Relaiile dintre sarcin i infecia cu HIV sunt prezentate n cri de obstetric i extensia amenintoare heterosexual a infeciei cu HIV a impus consilierea pacientei gravide i mai nou i a bolnavei cu NIC i cancer invaziv cervical pentru efectuarea investigaiilor necesare depistrii infeciei. Diagnosticul clinic al SIDA este sugerat de infeciile oportuniste i prin examenul de laborator care relev scderea numrului de limfocite, n special a limfocitelor T4 helper sub 200/mm3 i a raportului T4/T8 care n mod normal este 2. Anticorpii anti HIV pot fi identificai

prin metode EIA (test de screening), Western Blot i IFA (imunofluorescen). Virusul poate fi cultivat din sngele bolnavei cu SIDA, antigenul viral p24 i ARN sau ADN viral din coninutul cervical, lapte, sperm, sngele placentar i sngele nou-nscuilor provenii din mame cu SIDA (ntr-o proporie de 22-44%). Msurile de ncetinire a rspndirii infeciei cuprind educaia sexual; n esen constituirea unor cupluri sntoase bazate pe ncredere reciproc i fidelitate; evitarea partenerilor sexuali necunoscui, n special a celor din grupele de risc. Este necesar testarea donatorilor de snge, de sperm i de organe pentru transplante. Folosirea numai pentru o singur administrare a seringilor. A fost semnalat i transmiterea de la bolnavi cu SIDA la personalul sanitar de ngrijire prin ptrunderea virusului prin plgi nepate sau alte leziuni, ns acest mod de infecie este cu mult mai redus pentru HIV fa de virusul hepatitei B. nsmnarea artificial cu sperm din bnci s nu se fac dect la 6 luni dup recoltare i dup ce donatorul a fost din nou investigat i nu prezint dup acest interval anticorpi anti HIV. Tratamentul bolnavelor cu SIDA aparine unor uniti speciale din seciile de Boli Infecioase. Cervicita tuberculoas. Localizarea este extrem de rar. C. Rdulescu afirm c n peste 50 de ani de activitate n care a examinat clinic i colposcopic zeci de mii de coluri, nu a ntlnit nici una. Localizarea cervical este obinuit concomitent celei utero-anexial prin nsmnare hematogen sau limfatic retrograd sau prin difuziune de la o endometrit TBC. Au fost semnalate i cazuri rare de tuberculoz izolat a colului posibil produs prin nsmnare direct pe cale sexual de la un partener cu orhiepididimit TBC. Anatomoclinic au fost descrise forme ulceroase, exofitice (vegetant), miliar i interstiial. Ridic probleme de diagnostic diferenial cu cancerul de col, sifilisul cervical i alte cervicite granulomatoase sau ulcerative precum i cu endometrioza cervical. Tratamentul este comun cu cel al altor localizri tuberculoase cu care adesea se asociaz.
BIBLIOGRAFIE 1. ADLER-STORTHZ K., DREESMAN R.G., KAUFMAN H.R., MELNICK L.J., ADAM E.- A prospective study of herpes simplex virus infection in a definited population in Houston, Texas. Am. J. Obstet. Gynecol.151:582, 1985.

2. ARYA O.P., TABER S.R., NSANZE H.- Gonorrhea and female infertility in rural Uganda. Am. J. Obstet. Gynecol. 138: 929, 1980. 3. BAKER A.D, THOMAS J., EPSTEIN J., POSSILICO D., STONE L.M.-The effect of prostaglandins on the multiplication and cell-to-cell spread of herpes simplex virus type 2 in vitro. Am. J. Obstet. Gynecol. 144: 346, 1982. 4. BAKER A.D, THOMAS J.-The effect of prostaglandin E2 on the initial immune response to herpes simplex virus infection. Am. J. Obstet. Gynecol. 151: 586, 1985. 5. BOWIE R.W., MANZON M.L., BORRIE-HUME J.C.,FAWCETT A., JONES D.H.-Efficacy of treatment regimens for lower urogenital Chlamydia trachomatis infection in women. Am. J. Obstet. Gynecol. 142: 125, 1982. 6. BROWN M.M.,CASELL H.G., McCORMACK M.W., DAVIS K.J.-Measurement of antibody to Mycoplasma hominis by an enzymelinked immunoassay and detection of class- specific antibody responses in women with postpartum fever. Am. J. Obstet. Gynecol. 156: 701, 1987. 7. BURK D.R., KADISH S.A.,CALDETIN S., ROMMEY L.S.-Human papillomavirus infection of the cervix detected by cervicovaginal lavage and molecular hibridization: Correlation with biopsy results and Papanicolaou smear. Am. J. Obstet. Gynecol. 154: 982,1986. 8. CLAD A., FREIDANK H.M., KUNZE M., SCHNOECKEL U., HOFMEIER S., FLECKEN U., PETERSEN E.E.- Detection of seroconversion and persistence of Chlamydia trachomatis antibodies in five different serological testes. Eur. J. Clin. Microbiol Infect Dis, 19: 932-937, 2000. 9. ESCHENBACH A.D.- A review of the role of beta-lactamase producing bacteria in obstetric-gynecologic infections. Am. J. Obstet. Gynecol. 156: 495, 1987. 10. FOLLEN M.M., LEVINE U.R., CARILLO E., RICHART M.R., NUOVO G., CRUM P.C.,- Colposcopic correlates of cervical papillomavirus infection. Am. J. Obstet. Gynecol. 157: 809, 1987. 11. GIBBS S.R.-Microbiology of the female genital tract. Am. J. Obstet. Gynecol. 156: 491, 1987. 12. GENIUS S.J.,GENIUS S.K.- Managing the sexually transmitted disease pandemic: A time for reevaluation. Am.J. Obstet. Gynecol, 191: 1103-12, 2004 13. HAUKKAMAA M., STRANDEN P., JOUSIMIERS-SOMER H., SIITONEN A.-Bacterial flora of the cervix in women using different methods of contraception. Am. J. Obstet. Gynecol. 154: 520, 1986. 14. HARRISON R.H., COSTIN M.,MEDER B.J., BOWNDS M.L., SIMA A.D.,LEWIS M.- Cervical Chlamydia trachomatis infection in university women: Relationship to history, contraception, ectopy and cervicitis. Am. J Obstet. Gynecol. 153: 244, 1985. 15. HILL C.W., BOLTON V., CARLSON R.J.- Isolation of acquired immunodeficiency syndrome virus from the placenta. Am J. Obstet. Gynecol. 157: 10, 1987. 16. MOSCICKI B., SHAFER M.A., MILLSTEIN G. S., IRWIN E. CH., SCHACHTER J.-The use and limitations of endocervical Gram strain and mucopurulent cervicitis as predictors for Chlamydia trachomatis in female adolescents. Am. J. Obstet. Gynecol. 157: 65, 1987. 17. NAGASHIMA T.- A high prevalence of chlamydial cervicitis in postmenopausal women. Am. J. Obstet. Gynecol. 156: 31, 1987. 18. PAO C.C, LIN S.S., YAND E.T., SOONG K.Y., LEE S.P., LIN Y.J.- Deoxyribonucleic acid hybridization analysis for the detection of urogenital Chlamydia trachomatis infections in women. Am. J. Obstet. Gynecol. 156: 195, 1987. 19. POSTMA M., WELTE R., van den HOEK A., van DOORNUM G., MULDER-FOLKERTS D., COUTINHO R., JAGER H.- Cost-effectiveness of screening asymptomatic women for Chlamydia trachomatis. The importance of reinfection and partner referral. HEPAC, 1:103-110, 2000, Springer-Verlag, 2000. 20. PHILLIPS A.J- Treatment of non-albicans Candida vaginitis with amphotericin B vaginal suppositories. Am. J. Obstet. Gynecol, 192: 2009-13, 2005. 21. PEIPERT J.F., LAPANE KATE L., ALLSWORTH JENIFER E., REDDING C.A., BLUME J.L., LOZOWSKI F., STEIN M.D.- Women at risk for sexually transmitted diseases: correlates of intercourse without barrier contraception. Am. J. Obste.Gynecol, nov. 2007: 474-476. 22. REID R., SCALZI P.- Genital warts and cervical cancer. Am. J. Obstet. Gynecol. 155: 611, 1985.

23. SHAFER M.A., CHEW L.K., KROMHOUT K.L., BECK A., SWEET L.R., SCHACHTER J., KING B.E.Chlamydial endocervical infections and cytologic findings in sexually active female adolescents. Am. J . Obstet. Gynecol. 151: 765, 1985. 24. STONE M.K., GRIMES A.D., MAGDER S.L.- Personal protection against sexually transmitted diseases. Am. J. Obstet. Gynecol. 155; 180, 1986. 25. SWEET L.R.-Symposium:The role of beta-lactamase inhibitor combinations in the management of obstetric-gynecologic infections. Am. J. Obstet. Gynecol. 156: 491, 1987. 26. WARFORD L.A., LEVY A.R., REKRUT A.K., STEINBERG E.-Herpes simplex virus testing of an obstetric population with an antigen enzime-linked immunoabsorbant assay. Am. J. Obstet. Gynecol. 154: 21, 1986. 27. VORA G.J., STUART ELISABETH S.- A role for the Glycolipid Exoantigen (GLXA) in Chlamydial infectivity. Current Microbiology, 46: 217-223, 2003.

DISTROFII CERVICALE Din unele semnalri din literatur i pe baza studiului a 320 de tinere a cror mame au fost tratate cu DES i ali estrogeni sintetici nesteroizi sau cu estrogeni naturali, Sandberg a descris n 1976 pe lng adenoza vaginal, o serie de modificri la nivelul domului vaginal i colului uterin pe care le consider specifice DES expunerii n uter: (a) cervix tip I (fig.3.2 ) n care se observ un an circular pe exocol, complet sau incomplet, cu poriunea central acoperit de epiteliu cilindric (ectopie) i cea dinafar de epiteliu pavimentos; (b) cervix tip II (fig.3.3 ) cu orificiul extern al colului n plnie acoperit de epiteliu cilindric sau cu ectopie ntins nafara orificiului,

Fig.3.2 Cervix tip I Sandberg ( guler cervical )

Fig.3.3 Cervix tip II - Sandberg ( orificiu extern n plnie )

(c) cervix tip III (fig. 3.4 ) cu ectopie ntins care ocup toat poriunea intravaginal a colului, (d) protuberan cervical anterioar epiteliu cilindric sau epiteliu pavimentos, (fig.3.5) ca o creast de coco acoperit de

Fig.3.4 Cervix tip III Sandberg (ectopie ntins)

Fig.3.5 Protuberan cervical anterioar tip creast de coco cu ectopie Sandberg

(e) pseudopolipul, (fig.3.6) o proliferare a epiteliului endocervical care proemin prin orificiul extern cu o baz larg de implantare i protuberana cervical anterioar (fig.3.7) n creast de coco.

Fig.3.6 Pseudopolip cervical - Sandberg

Fig. 3.7 Protuberan cervical anterioar tip creast de coco acoperit de epiteliu pavimentos Sandberg

Noi am observat de mai multe ori clinic i n cabinete de colposcopie astfel de modificri dar nu am putut stabili o corelaie ntre aceste anomalii i DES expunerea n uter. Astfel de modificri le-am observat la tinere a cror mame nu au primit tratament estrogenic n sarcin (Rdulescu C, 1995).
BIBLIOGRAFIE ANTONIONI A.D., BURKE L.,FRIEDMAN A.E.- Natural history of diethylstilbestrol associated genital tract lesions: Cervical ectopy and cervicovaginal hood. Am. J. Obstet. Gynecol. 137: 847, 1980. FENOGLIO C.M.,FERENCZY A., RICHARD R.M.,TOWNSEND D.- Scanning and transmision electron microscopic studies of vaginal adenosis and the cervical transformation zone in progeny exposed in utero to diethylstilbestrol. Am. J. Obstet. Gynecol. 126/2: 170,1976. FORSBERG J.G.- Cervicovaginal epithelium: its origin and development. Am. J. Obstet. Gynecol. 115: 1025, 1973. HERBST A.L.,COLE P.,COLTON T.,ROBBOY S.J.,SCULLY R.E.- Age incidence and risk of DESrelated clear cell adenocarcinoma of the vagina and cervix. Am. J. Obstet. Gynecol. 128/1:43, 1977. HERBST A.L.,HUBBY M.M., AZIZI F., MAKII M.M.-Reproductive and gynecologic surgical experience in diethylstilbestrol-exposed daughters. Am. J. Obstet. Gynecol. 141:1019, 1981. LEWIS J.L.,NORDQVIST S.R.B., RICHART R.M.- Studies of nuclear DNA in vaginal adenosis and clear-cell adenocarcinoma. Am. J. Obstet. Gynecol. 115/6: 737, 1973. MANGAN E.C., GIUNTOLI L.R., SETLACEK V.T., ROCERETO T., RUBIN E., BURTNETT M.,MIKUTA J.J- Six years experience with screening of a diethylstilbestrol-exposed population. Am. J. Obstet. Gynecol. 134/8: 860, 1979. MATTINGLY R.F.,STAFL A.- Cancer risk in diethylstilbestrol-exposed offsprings. Am. J. Obstet. Gynecol. 126/5 : 543, 1976. RDULESCU C, Ginecologia 2, Editura Medical, Bucureti, 1995: 209-212. ROBBOY J.S.- Dysplasia and cytologic findings in 4589 young women enrolled in diethylstilbestroladenosis (DESAD) project. Am. J. Obstet. Gynecol.140: 579, 1981. SANDBERG E.C., DANIELSON R.W., CAUWET R.W., BONAR B.E.-Adenosis vaginae. Am. J. Obstet. Gynecol. 93/2: 209, 1965. SANDBERG E.C.-Benign cervical and vaginal changes associated with exposure to stilbestrol in utero. Am. J. Obstet. Gynecol. 125: 777, 1976. SANDBERG E.C, HEBARD J.C.-Examination of young women exposed to stilbestrol in utero. Am. J. Obstet. Gynecol. 128: 364, 1977. SIDERS D.B., PARROT M.H., ABELL M.R.-Gland cell prosoplasia (adenosis) of vagins. Am. J. Obstet. Gynecol. 91/2: 190, 1965. STAFL A., MATTINGLY F.R.- Vaginal adenosis: a precancerous lesion? Am. J. Obstet. Gynecol. 120: 666, 1974. STILLMAN J.R.- In utero exposure to diethylstilbestrol: Adverse effects on the reproductive performance in male and female offspring. Am. J. Obstet. Gynecol. 142: 905, 1982. ULFELDER H.- Stilbestrol, adenosis and adenocarcinoma. Am. J. Obstet. Gynecol. 117/6: 794, 1973.

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17.

TUMORI BENIGNE Polipii cervicali. Sunt tumori benigne cel mai frecvent pediculate, dezvoltate din

mucoasa i esutul conjunctiv endocervical.

Anatomoclinic apar ca formaiuni rotunjite de dimensiunile de la un bob de mazre pn la o nuc uscat cu zon de inserie endocervical n canal sau la nivelul orificiului extern. (fig.3.8)

Fig. 3.8- Polip cervical de dimensiunea unui bob de mazre

Fig.3.9- Polip cervical pediculat

Mai rar dimensiunile lor sunt mai mari, de civa centimetri, putnd fi identificai de pacient cu ocazia toaletei (fig.3.9, 3.10) sau chiar extriorizai prin vulv, uneori "n limb de pisic". Polipii sunt de culoare roie vie sau mai nchis i se pot necrobioza parial sau n totalitate cnd sunt de culoare maroniu nchis, friabili, sngernzi i adesea suprainfectai.

Fig. 3.10- Polip cu inserie endocervical

Anatomopatologic pot fi mucoi, fibroadenomatoi- cnd conin glande endocervicale- i fibromatoi; n sarcin uneori conin mucoas endocervical transformat decidual i se numesc polipi deciduali. Polipii sunt adesea asimptomatici dar uneori se constat prezena unei leucorei apoas, sero-purulent sau sanghinolent; unii sngereaz cu ocazia toaletelor i la raportul sexual. Diagnosticul se stabilete printr-un examen cu valvele, tueul vaginal putnd omite identificarea lor cnd sunt mici dar precizeaz inseria endocervical la tueul endocervical cnd colul este ntredeschis permind diferenierea de un fibrom submucos uterin n stare nscnd. Cnd se omite examenul cu valvele la o gravid cu polip decidual sngernd, tumora se poate confunda cu un avort incipient. Localizarea endocervical a inseriei polipului este astzi uor de precizat printr-un examen ecografic cu sond vaginal, prin cervico-histeroscopie.TC i RMN, investigaii scumpe, nu sunt folosite n practica curent. Tratamentul const n extirparea polipului prin torsionare i chiuretajul sau cauterizarea bazei de implantare. Este obligator examenul histopatologic deoarece au fost semnalate cazuri de NIC sau chiar cancer invaziv pe suprafaa acestor polipi i uneori un cancer endocervical exofitic care proemin prin col poate fi confundat cu un polip cervical banal; invers un polip sngernd cu zone de necrobioz i infecie poate fi confundat cu un cancer endo sau exocervical. Fibromul cervical. Este o localizare rar (2%) a fibromului uterin i poate fi situat n poriunea intravaginal a colului sau n cea endopelvin; poate fi submucos sau intramural deformnd colul n totalitate sau numai o parte a acestuia. Cnd sunt dezvoltai n poriunea intrapelvian a colului produc tulburri ale organelor de vecintate i anume retenie de urin i tenesme rectale; cei situai lateral la baza ligamentelor largi produc tulburri similare cu cei istmici, intraligamentari. Nodulii endocervicali submucoi sesili deschid colul i pot fi identificai la un tueu endocervical i cnd sunt pediculai se pot exterioriza prin orificiul extern al colului (in situ nascendi) (fig.3.12 ). Fibromul endocervical n stare nscnd poate suferi necrobioz aseptic, septic sau chiar gangrenoas. Diagnosticul se stabilete prin examenul cu valvele i tueul vaginal care permite stabilirea localizrii cervicale a fibromului; adesea i uterul este polifibromatos, fapt important

de precizat pentru conduit. Un examen ecografic cu sond vaginal precizeaz mai bine mrimea i localizarea acestor noduli, la nevoie i cervico-histeroscopie, TC (tomografie computerizat) sau RMN.

Fig. 3.12 Fibrom endocervical n stare nscnd

Diagnosticul diferenial se face cu: polipul cervical, adenomul sau adenomatoza polichistic a endocolului i cu fibromiomul submucos uterin n stare nscnd prin col. Un nodul n necrobioz ulcerat i sngernd, cu un cancer de col. Tratamentul fibromului uterin endocervical submucos cu pedicul lung se face prin torsionare i chiuretajul sau cauterizarea bazei de implantare cnd sngereaz. Extirparea se poate face i sub histeroscop, mai ales cnd baza de implantare este mai larg, cnd se poate i morsela; alternativ se poate trata printr-o cervicotomie cu enucleere i refacerea colului. Cnd nodulul este n stare de necrobioz septic i uterul polifibromatos, este de preferat s se extirpe nti nodulul cervical, s se administreze antibiotice i apoi s se efectueze o histerectomie. Condiloma acuminatum. La nivelul colului, se pot dezvolta formaiuni papilomatoase, uneori voluminoase de tip "warty condyloma" care recunosc o infecie cu PAV 6 i 11 i sunt

benigne. Condilomatoza izolat cervical este rar; de cele mai multe ori este asociat cu cea vulvar i vaginal. Histologic se identific n epiteliul de nveli celulele koilocite. Mai frecvent pe col sunt prezente i pot fi identificate colposcopic i prin biopsii condiloamele plate sau inversate implicate n NIC i cancerul cervical. Condiloamele cervicale se pot trata prin electroexcizie sau ablaie cu un laser. Endometrioza cervical. Apare pe exocol ca formaiuni chistice de culoare albstruie i n timpul menstrelor pot crete n volum avnd un lizereu rou maroniu n jur. Cnd se dezvolt pe buza posterioar a colului pot avea un aspect ulcero-vegetant i se pot extinde i n fundul de sac vaginal posterior, spaiul recto-vaginal i ligamentele utero-sacrate. Leziunea prezint formaiuni chistice cu aspect de mure, zone ulcerate, proeciuni papilomatoase i zone necrotice care sngereaz cu uurin ridicnd probleme dificile de diagnostic diferenial clinic cu un cancer de col extins la vagin sau de vagin extins la col. Biopsia clarific diagnosticul. Tratamentul este cel comun cu al endometriozei externe, cu Danazol sau mai bine cu Super-LRH (Diphereline), urmat de tratament chirurgical de consolidare. Hipertrofia adenomatoas. Glandele mucoase dintr-o zon de transformare

exocervical i din criptele endocervicale, prin obstrucie dau natere la chisturi de dimensiuni variabile (de la 1-2 mm pn la 1-2 cm) deformnd colul uterin. Aceste formaiuni chistice cu suprafaa de culoare alb-glbuie (ou Naboth) acoperit de o mucoas mai palid pe care drumuiesc vase cu distribuie tipic se pot observa cu ochiul liber sau mai bine cu un colposcop. Obstrucia glandelor endocervicale deformeaz colul ca n nodulii fibromatoi intramurali dar un examen ecografic a colului uterin cu sond vaginal sau o cervicoscopie precizeaz natura lor de formaiuni chistice. Tratamentul n formele exocervicale se poate face prin electrocauterizare sau electroexcizie sau mai bine cauterizare cu un laser. Conizaia sngernd sau cilindrizarea cu laser snt soluii alternative atunci cnd se constat prezena i a unor leziuni displazice pe col.
BIBLIOGRAFIE 1. FALCONE T., FERENCZY A.- Cervical intraepithelial neoplasia and condyloma. An analysis of diagnostic accurancy of posttreatment follow-up methods. Am. J. Obstet. Gynecol. 154: 260, 1986. 2. KISTNER W.R.- Gynecology. Principles and practice. III-Ed. 1980: 122-124.

3. NOVAK R.E., JONES S.G., JONES W.H.Jr.- Novaks Textbook of gynecology. IX-Ed. 1976: 240-244. 4. Rdulescu C.-Ginecologie 2, Editura Medical, Bucureti, 1995: 213. 5. SRBU P.- Tratat de Patologie Chirurgical. Vol.VII (sub red. E. Proca). Ed. Med. Bucureti, 1983: 170175. 6. SRBU P.- Patologie Chirurgical. Vol.VII (sub red. Th. Burghele) 1976: 85-91.

PRECANCERUL COLULUI UTERIN NEOPLAZII INTRAEPITELIALE CERVICALE (NIC, CIN) Introducere, definiii, istoric. Neoplaziile intraepiteliale cervicale (NIC) cuprind o gam de modificri epiteliale atipice de diferite intensiti produse de Papilomavirui (PAV) oncogeni care pot constitui etape intermediare n transformarea epiteliului normal exo sau endocervical n epiteliu canceros. Anomaliile celulare din NIC au elemente comune cu cele canceroase la examenele citologic, histologic, histochimic i genetic fr a acoperi ns n totalitate toate elementele i criteriile de diagnostic ale cancerului de col uterin. Modificrile celulare la nivelul epiteliului exo i endocervical pot interesa parial sau toat grosimea epiteliului cu creterea proliferrii, pierderea stratificrii normale i a polaritii celulare. Modificrii histopatologice caracteristice NIC cuprind: 1. Inhibiia maturaiei. Celulele epiteliale de tip imatur bazal i parabazal, ocup peste 1/3 din toat grosimea epiteliului cervical. Modificarea este ns necaracteristic fiind prezent i n inflamaii, traumatisme, refaceri i remanieri iar pe de alt parte maturizarea poate fi prezent i n esutul canceros (formarea de perle keratozice n carcinoame cu celule mari). 2. Creterea proliferrii. Se ntlnesc pe toat grosimea epiteliului mitoze tipice dar mai ales atipice; la epiteliul normal sunt prezente mitoze tipice numai n straturile bazale. 3. Pleiomorfismul celular. Se ntlnesc variaii de dimensiuni celulare, form i colorabilitate ns cele mai importante sunt modificrile nucleare. 4. Modificrile nucleare cuprind: creterea n volum de 3 ori fa de nucleul celulelor parabazale, modificri de colorabilitate (n relaie cu anaplazia), de aspect (nuclei inegali, de aspecte bizare, cu nmuguriri) i modificri numerice nucleolare. Atipiile nucleare constituie cel mai important element de diagnostic al celulei neoplazice.

5. Pierderea polaritii celulare. Se observ orientarea variabil a celulelor n raport cu membrana bazal; n formele cele mai severe dispare complet arhitectonica epitelial. Clasificarea NIC. Richart a clasificat iniial NIC n patru grade dup intensitatea modificrilor atipice; NIC IV corespunde cancerului in situ. Deoarece displazia sever (NIC III) este deseori dificil de difereniat de un CIS, Richart i dup acesta cei mai muli anatomopatologi, OMS i FIGO au inclus n NIC III displaziile severe i CIS. Pentru uz clinic i concepia ncetenit mai ales la clinicieni unii descriu separat NIC III (neoplazia sever, suspiciunea intens de CIS) i cancerul in situ, menionnd nc o dat unitatea i succesiunea acestor leziuni i imposibilitatea actual de a le diferenia net, cel puin n unele cazuri: NIC I (displazia uoar) se caracterizeaz printr-o hiperplazie a stratului bazal cuprinznd 1/3 din grosimea epiteliului, cu mitoze frecvente i pleiomorfism celular dar mai ales nuclear ns cu pstrarea maturaiei n straturile superficiale (fig. 3.13). Se observ prezena celulelor koilocite, martore ale unei infecii cu PAV.

Fig. 3.13 Neoplazie intraepitelial cervical I (uoar) cu koilocite

NIC I corespunde n clasificarea citologic Bethesda 2001 cu LSIL; sunt prezente celule koilocite i poate fi produs i de PAV neoncogeni. Opiniile anatomopatologilor la reexaminri sunt concordante doar n 51% din cazuri dup stabilirea iniial a diagnosticului.

NIC II (displazia moderat) se caracterizeaz prin prezena celulelor atipice cu nuclei pleiomorfi la peste jumtate din grosimea epiteliului cervical ns cu conservarea maturaiei i polaritii celulelor n straturile superficiale (fig.3.14).

Fig. 3.14 NIC II/III

NIC III (displazia sever, suspiciune intens de CIS) cuprinde inhibiia maturaiei pn la straturile superficiale unde poate fi prezent o maturaie de obicei incomplet. Restul epiteliului cervical are caracterele atipiei canceroase cu pleiomorfism intens, mitoze atipice i pierderea polaritii celulare (fig.3.15 a, b,c).

Fig. 3.15 a NIC III (sever)- CIS

J.Reagan i D.Swan au clasificat displaziile dup tipurile celulare de origine: epiteliul nativ scuamos ar produce displazii ce preced cancerul keratozic, displazia metaplastic, cancerul cu celule mari i hiperplazia celulelor de rezerv subcilindrice, cancerul cu celule mici. Dup Jean de Brux i colab. celulele de rezerv pot genera att cancere scuamoase ct i cilindrice sau nedifereniate.

Fig. 3.15 b - NIC III cu koilocite

Fig. 3.15 c Leucoplakie i NIC III

Fig. 3.16 Tranziie ntre epiteliul normal i NIC I-III

Leziunile din NIC pot fi izolate sau multicentrice cu acela tip de NIC sau cu trecere progresiv de la epiteliu normal la NIC I-III. n fig. 3.16 se observ trecerea progresiv de la un epiteliu stratificat cu koilocite la NIC IIII; se observ i infiltratul cu limfocite i macrofage sub membrana bazal.
Istoric. nc de la nceputul secolului trecut, anatomopatologi competeni i contiincioi au observat la periferia unor cancere invazive cervicale leziuni limitate la epiteliul de nveli n care modificrile celulare individuale i de grup ntruneau caracteristicile malignitii ns fr penetraie stromal. De asemeni, cu ocazia examenelor histopatologice a unor coluri din piesele de histerectomii efectuate pentru variate indicaii s-au observat uneori leziuni care ntruneau n totalitate criteriile malignitii ns erau strict limitate la epiteliul de nveli al colului uterin i aceste leziuni au fost numite cancer in situ, intraepitelial sau preinvaziv. Aceste leziuni nu ntrunesc ns definiia de cancer care include o proliferare celular anarhic cu tendin invaziv i destructiv care se extinde din aproape n aproape sau/i pe cale vascular - limfatic sau sanghin- interesnd alte esuturi i organe i care netratat duce la suprimarea biologic a gazdei. Cancerul presupune deci atipie celular i heterotopie adic prezena celulelor tumorale n afara locului de origine, de debut a procesului tumoral malign (Hinselman 1926, A.Babe 1927).Studiul acestor leziuni i a evoluiei lor n timp a fost posibil prin introducerea colposcopului (Hinselman 1926), o lup bilocular cu lumin axial care mrete de 8-50 de ori i care permite identificarea unor leziuni specifice care nu se vd cu ochiul liber numite displazii cervicale. Din biopsii prelevate din aceste zone, Hinselman a descris atipii epiteliale de diferite intensiti limitate la o parte din epiteliu sau interesnd ntreaga sa grosime pe care le-a numit atipii simple, respectiv agravate, acestea putnd prezenta extensie n suprafa, n profunzime sau n glande. Reprezentani ai colii germane de colposcopie au clasificat imaginile colposcopice i corespondentul lor biopsic sub denumirea de atipii, anaplazii, precancer de col, cancer preinvaziv. Examenul colposcopic s-a extins din Germania n Frana i alte ri din Europa, inclusiv n Romnia, devenind un examen de rutin la ginecopate i a fost "redescoperit" de americani, japonezi i australieni care au perfecionat att aparatura ct i interpretarea acestor leziuni. Sisteme foto ataate la colposcop fotocolposcoape- i mai recent videocolposcoape au permis identificarea acestor leziuni i urmrirea lor dinamic n timp. Deoarece examenul colposcopic nu se preteaz unui screening, unii au propus cervicografia exocolului efectuat direct sau mai bine dup badijonare cu acid acetic sau cu Lugol ca metode de screening mai ales n ri nedezvoltate; cervicografiile anormale pot fi selectate de un colposcopist care s defineasc mai minuios leziunile specifice i prin biopsii intite natura leziunilor intraepiteliale i severitatea lor. Al 2-lea progres important n studiul acestor leziuni a derivat din observaiile lui A. Babe din 1927 i G.Papanicolaou din 1928 care au constatat c celulele canceroase i cele atipice din leziunile cervicale, se descoameaz i pot fi identificate pe frotiuri permind diagnosticul bolii prin examenul cito-tumoral cervico-vaginal. Din 1941, Papanicolaou i Traut au introdus un examen citologic cu 3 frotiuri recoltate de pe suprafaa exocervixului, din canalul cervical i fundul de sac vaginal posterior, folosind o coloraie original, tricromic pe care au aplicat-o ca metod standard de depistare n mas sub form de frotiu cito-tumoral cervicovaginal la femei aparent sntoase dar cu risc, citoscreeningul cervico-vaginal, care este n relaie direct cu debutul i frecvena activitii sexuale.

S-a constatat o relaie direct ntre activitatea sexual i apariia leziunilor precanceroase i a cancerului de col uterin. Studii mai vechi au imputat diverse infecii (sifilis, gonoree, Trichomonas, chlamidii i HVS-2) ca factori etiologici ai cancerului de col. Studii mai

recente au demonstrat implicarea infeciei cu Papilomavirui (PAV) oncogeni n etiologia precancerului i a cancerului de col uterin. Au fost dezvoltate metode de identificare a PAV oncogeni prin tehnici de biologie molecular. Actualmente se consider NIC i cancerul invaziv de col ca boli transmise sexual produse de PAV oncogeni. Studii care au urmrit infecia cu PAV la tinere sub 25 de ani sau dup sexualizare, au comunicat o inciden a acesteia de 28-46% i pn la 65 de ani de 85%. De cele mai multe ori ns infecia este tranzitorie, nu produce leziuni clinice semnificative sau acestea se vindec n 1-2 ani prin aprarea imun umoral i celular a gazdei. Avnd n vedere incidena crescut a infeciei cu HPV n comparaie cu prevalena cancerului cervical i ali factori trebuie s fie implicai n transformarea malign a mucoasei cervicale. Printre aceti cofactori au fost implicai: fumatul, contraceptivele orale, multiparitatea, infeciile cu alte boli transmise sexual ca HIV, HVS-2, deficiene ale imunitii umorale i celulare, tratamente imunodepresive, n special n transplante de organe.
O rar excepie o constituia adenocarcinomul cu celule clare (ACC) cervical i vaginal hormonal indus n special prin DES (dietilstilbestrol)-expunere n uter, dar i cu ali estrogeni sintetici (hoexestrol, dienestrol) i naturali. Aceste tratamente sunt actualmente interzise i ACC este acum extrem de rar.

Metodele de baz n diagnosticul NIC cuprind: examenul cito-tumoral cervical, colposcopia i biopsia la care s-au adugat metode prin tehnici de biologie molecular a determinrii PAV-ADN pentru papilomaviruii oncogeni. Examenul clinic dup expunerea colului cu un speculum sau cu valve care permite inspectarea zonei de transformare a epiteliului endocervical-exocervical nu furnizeaz modificri sugestive pentru un NIC. Rareori pot fi observate zone albe proeminente care corespund unei leucoplazii i zone erozive care nu trebuiesc confundate cu eroziunile produse de introducerea specumului. Mai recent i mai ales n ri subdezvoltate au fost introduse speculoscopia i cervicografia ca metode de screening care permit selectarea unor modificri ale exocervixului sugestive pentru un NIC. n Pap-sure-speculoscopy, cu o iluminare axial ataat la un speculum dup expunerea colului i recoltarea frotiului Pap, se badijoneaz colul cu acid acetic 3-5% i se

semnaleaz citologului prezena zonelor aceto-albe i caracterul acestora. n mod similar dup recoltarea frotiurilor se badijoneaz colul cu Lugol i se semnaleaz citologului zonele iod-negative pentru o mai bun selectare a lamelor care trebuiesc studiate mai minuios. Cervicografia, care const n fotografierea colului dup badijonare cu acid acetic sau/i cu soluie Lugol i care poate fi o metod de screening, n prezena zonelor aceto-albe sau iod negative concomitent sau independent de examenul Pap; pacientele cu leziuni acetoalbe sau iod negative cu contur net sunt selectate pentru examene colposcopice i biopsice. Cervicografia i speculoscopia pot constitui metode de screening acolo unde lipsesc specialiti citologi i colposcopiti.
EXAMENUL CITO-TUMORAL CERVICAL

Prelevarea frotiurilor. Femeia este avertizat nainte de recoltare cu 24 de ore s nu aib raport sexual, s nu-i fac spltur vaginal, s nu foloseasc tratamente vaginale (globule, creme, spermicide, etc.) i recoltarea s se fac de preferin n faza estrogenic a ciclului. Se expune colul cu un speculum sau cu valve nelubrefiate i se recolta n metoda original descris de Papanicolaou 3 frotiuri: de pe exocervix, din canalul cervical i din fundul de sac vaginal posterior. Ulterior au fost introduse i alte metode de recoltare numai cu 2 frotiuri, exo i endocervical sau un frotiu pe care se trec succesiv celulele recoltate de pe exocervix i din canalul cervical.
Au fost descrise i metode de autoprelevare15 cu un tampon sau cu un cub de burete ataat la un fir de a introdus de ctre pacient n jurul orificiului extern al colului seara i a doua zi se efectueaz frotiuri din secreia care mbib cubul extras; metoda a fost abandonat din cauza rezultatelor frecvente fals pozitive, negative sau neinterpretabile.

Clasic, recoltrile se efectuau prin grataj exocervical cu o spatul Ayre de plastic sau lemn i din endocervix cu o periu. Cu aceste metode mai puin de 20% din celulele recoltate ajung pe frotiu i sunt inomogen distribuite; inflamaia i prezena leucocitelor, hematiilor, suprapunerea celulelor, mucusul, corpi strini i uscarea frotiurilor fac dificil interpretarea acestora. Mai recent au fost imaginate i se folosesc dispozitive conice, cervical brush, cu ajutorul crora se recolteaz prin rotaie la 360 din endocervix i din zona de transformare din jurul

orificiului canalului cervical celulele care sunt ntinse pe acelai frotiu cu fixare prin uscare sau mai bine prin fixare n alcool metilic 95%. Pentru omogenizarea frotiurilor, recoltarea se face acum n recipiente cu mediu lichid (thin layer). Recoltrile n mediu lichid permit efectuarea frotiurilor, examinri bacteriologice, examinri de biologie molecular: hybrid capture II (Hc-2), CARD, PCR, etc. a PAV oncogeni i neoncogeni i reexaminri de control n caz de interpretri discordante, contradictorii sau de control a unor comisii privind calitatea examinatorului prin repetarea examinrii lor (Preserve Pap) la intervale mari (peste 2 ani). Colorarea frotiurilor se face prin metoda original tricromic a lui Papanicolaou care cuprinde hematoxilin Harris pentru nuclei, orange G i eozin pentru citoplasm.
Coloraiile alternative: Giemsa, Shorr, Dnil-Muster, hematoxilin-eozin, etc. s-au dovedit inferioare coloraiei iniiale Papanicolaou (frotiuri Pap) deoarece nu pun clar n eviden anomaliile nucleare i koilocytele, celule infectate cu PAV.

Interpretarea frotiurilor. Sunt sugestive pentru malignitate urmtoarele modificri constatate pe frotiu: micorarea volumului citoplasmatic cu creterea raportului nucleocitoplasmatic (N/C) i pierderea contururilor celulare cu aspect de nuclei deni liberi. Cele mai importante modificri sunt ns cele nucleare care cuprind: mrirea anormal a acestora (de 3 ori fa de nucleul celulelor parabazale), anomalii de form prin alungire, lobulare, nmugurire, aspecte bizare sau monstruoase, pierderea sau neregularitatea conturului nuclear i hipercromazia nuclear, datorat creterii anormale a coninutului de ADN prin aneuploidie. Alte modificri cuprind: creterea numrului de mitoze mai ales a celor anormale, modificri de relaie intercelular- placarde neregulate celulare cu lipsa membranelor citoplasmatice, nuclei goi- i pierderea polaritii celulelor descuamate n grupuri mai ales la celulele endocervicale. Aceast metod a fost automatizat (AutoPap-Assisted Cytological Screening) cu aparatur tip Auto-Pap Screening System 300 (Focal Point) care permite selectarea frotiurilor negative care nu mai trebuiesc revizuite (NFR: non further review) de cele care trebuiesc parial revizuite de citolog pe zone marcate (PR: partial review) i de cele care trebuiesc

complect revizuite (Process Review) prin repetarea recoltrii frotiului care conine puine celule sau este neinterpretabil. Implicarea infeciei cu PAV poate fi identificat n frotiuri i pe seciuni histologice prin prezena celulelor koilocyte. Acestea sunt celule de dimensiunile celulelor parabazale, cu nuclei mrii de volum de peste 3 ori fa de cei normali, cu condensare neregulat a cromatinei i cu un halou clar perinuclear. Clasificarea frotiurilor. Papanicolaou a clasificat frotiurile cito-tumorale n 5 clase:
Clasa I. Celule normale

Clasa II. Celule cu modificri atipice benigne Clasa III. Citologie sugestiv dar neconcludent pentru malignitate. Clasa IV. Citologie puternic sugestiv de malignitate Clasa V. Citologie concludent pentru malignitate

Screeningul citologic cervical. Papanicolaou i Traut au introdus n 1941 examenul cito-tumoral ca o metod de depistare n mas la femei aparent sntoase dar cu risc de leziuni precanceroase i de cancer incipient de col. Screeningul citologic a fost iniial recomandat la femei ntre 35 i 65 de ani, NIC fiind identificat mai frecvent la 30-35 de ani, CIS n medie la 38,5 ani i cancerul clinic invaziv la 49 de ani. S-a constatat ns c infecia cu PAV apare frecvent dup debutul activitii sexuale i monitorizarea leziunilor cervicale precanceroase prin examene citologice, colposcopice i biopsice a artat c leziunile apar dup vrsta de 20 de ani sau dup sexualizare. Actualmente OMS recomand recoltarea primului frotiu n primele 6 luni dup sexualizare, repetarea acestuia dup nc 6 luni i un an i dac 2-3 frotiuri sunt negative distanarea lor la 3 ani pn la 65 de ani dup care pot fi recoltate la 5 ani. Prin aplicarea citoscreeningului de mas n Columbia Britanic18 unde au fost examinate anual
1/2 pn la 2/3 din populaia de risc (dup vrsta de 20 ani sau dup debutul activitii sexuale), a sczut incidena cancerului cervical invaziv de la 28,4%000 n1955 la 4,8%000 n 1974. n SUA, dup introducerea cito-screeningului, incidena cancerului de col a sczut de la 24%000 nainte de 1960 la 8,5 %000 la populaia feminin alb i 11,5 %000 la negrese dup anul 2000. n SUA ns, statisticile consemneaz c din 41 milioane femei de peste 40 de ani doar 28 milioane mai au uterul, restul fiind

histerectomizate nainte de aceast vrst i din aceast cauz a sczut incidena cancerului de col uterin. (C. Rdulescu, 1995).

Valoarea citoscreeningului s-a dovedit incontestabil i s-a extins mai nti n rile dezvoltate i apoi n cele n curs de dezvoltare.
n judeul Mure prin introducerea examenelor cito-tumorale de mas, a crescut numrul depistrilor neoplasmelor preclinice (NIC, CIS i std.IA) de la sub 5% n perioada 1963-1972 la peste 65% n perioada 1973-1982 i supravieuirile peste 5 ani n cancerul invaziv, prin depistarea n stadii curabile, au crescut de la sub 50% n perioada fr screening la peste 85% n perioada cu screening (C. Rdulescu, 1995)87,89, 90.

Aceste examinri dinamice prin cito-Pap confirmate histologic ca neoplazii intraepiteliale cervicale (NIC), au demonstrat evoluia bifazic a leziunilor de la NIC uoar, moderat i sever la CIS pe un interval de 5-15 ani de la contractarea infeciei cu PAV i a CIS n cancer invaziv n 1-3 ani. NIC nu se convertesc obligator n cancer invaziv, cele mai multe leziuni rmn staionare sau involueaz i dispar spontan n relaie cu capacitatea de aprare imun celular fa de infecia cu PAV, tipul de PAV-oncogen sau neoncogen-i a diverselor tratamente aplicate n NIC. Prevalena screeningului de mas efectuat n laboratoare bine dotate au furnizat o inciden medie de 2%0 CIS i 20%0 NIC. Au fost comunicate rezultate fals negative pn la 2-5% i fals pozitive pn la 20-30%. Principalele cauze ale rezultatelor fals pozitive i negative cuprind: recoltri, fixri sau colorri incorecte a frotiurilor, prezena inflamaiilor cervico-vaginale care modific aspectul celular, al regenerrilor din zonele de transformare, a fenomenelor involutive i atrofice

postmenopauzice i gradul de competen al citologului. Repetarea frotiurilor dup tratamentul infeciilor i de caren estrogenic a permis o interpretare mai corect a acestora n special a celor din clasa III Pap, suspecte sau sugestive dar neconcludente de NIC. Pentru reducerea rezultatelor fals pozitive i mai ales fals negative au fost dezvoltate mai multe clasificri dup cea original Papanicolaou, pe care le rezumm n tabelul de mai jos dar care au fost abandonate prin introducera sistemului Bethesda.
PAPANICOLAU 1941 SALL SI COL STONE SI COL 1965 I II III IV V

NEGATIVE

SUSPECTE

POZITIVE

OSTEGARD SI COL 1973 SCHULMAN SI COL 1974 CALANOG SI COL . CITOADVISORY COM., 1974 B.BJERRE 1976 NEIGHBOR SI COL 1976 P. SNIDER SI COL 1976 TANAKA SI COL 1977 SI COL

NEGATIVE

INFLAMATIE

DISPLAZIE USOARA, MEDIE

DISPLAZIE SEVERA, C.I.S SUSPECT

CANCER

NEGATIVE

ATIPIE BENIGNA ATIPIE

DISPLAZIE USOARA, MOD. DISPLAZIE SAU C.I.S.

POZITIV DISPLAZII SEV. C.I.S., C.I.

NEGATIVE

NEOPL. NESIGUR

MODERATA

SEVERA

NEGATIVE

DUBIOS

SUSPECT

POZITIV

NEGATIVE

SUSPECTE ALTELE NEGATIVE USOR ABNORMAL(BENIGN) DEFORMAT(BENIGN) DECAT

POZITIVE

NEGATIVE

POZITIVE SUSPECT MALIGN MALI GN CELU

NORMAL

CANEVINI 1977

SI

COL

NEGATIVE

INFLAMATORIE

DISPLAZIE MOD

USOARA,

DISPLAZICE SEVERE

LE MALI GNE

AUTOMATIC SCREENING

NEGATIVE
Discarioz
Frotiu inadecvat Negativ uoar

INAPRECIABILE

POZITIVE

Clasificarea britanic

moderat

sever cancer invaziv?

Neoplazie intraglandular

Modificri borderline

Citoscreeningul cu rezultate fals pozitive i mai ales fals negative i implicaiile juridice generate de unele femei testate recent, sub 1-3 ani, care au dezvoltat un cancer cervical invaziv n acest interval a impus reconsiderarea metodelor privind recoltarea, fixarea, colorarea i interpretarea frotiurilor i o nou clasificare a frotiurilor stabilit de un grup de experi n Bethesda, n 1988, revizuit n 1991 i n 2001. Sistemul Bethesda este derivat din colaborarea a peste 400 de specialiti care i-au exprimat consensul asupra aspectelor frotiurilor i din acest consens a fost distribuit un atlas de citologie pentru definirea leziunilor.
SISTEMUL BETHESDA 200113, 108

Modul de recoltare: Pap convenional, n mediu lichid, etc. Caracterizare general. O prim evaluare se face asupra calitii frotiurilor.

Satisfctor pentru evaluare (descrie prezena sau absena componentelor celulare endocervicale, din zona de transformare i a altor indicatori de calitate) Nesatisfctor pentru evaluare (specific motivul) Interpretare/ Rezultat Negativ pentru leziune intraepitelial sau malignitate (NILM) Opional se poate preciza n buletinul cito: a)Organisme: Trichomonas vaginalis Organisme fungice morfologic compatibile cu Candida Modificare a florei sugestiv pentru bacterioza vaginal Bacterii morfologic compatibile cu speciile de Actyinomyces Modificri celulare asociate cu virusul Herpes simplex b) Alte modificri non-neoplazice: Modificri celulare reactive asociate cu: inflamaia (include reparaia tipic), iradierea, dispozitivul intrauterin contraceptiv Celule glandulare benigne posthisterectomie Atrofia Altele:celule endometriale la femei peste 40 de ani Anomalii ale celulelor epiteliale 1. Celule scuamoase -Celule scuamoase atipice ASC de semnificaie nedeterminat (ASC-US, ASCUS) fr a se putea exclude o leziune de grad nalt (ASC-H) -Leziuni scuamoase intraepiteliale de grad sczut (LG-SIL, LSIL) cuprinznd infecia cu PAV/displazia uoar/CIN1 -Leziuni scuamoase intraepiteliale de grad nalt (HG-SIL, HSIL) cuprinznd displazia moderat i sever (CIS/CIN2 i CIN 3)

-Cu imagini suspecte de invazie (dac invazia este suspectat) -Cancer cu celule scuamoase 2. Celule glandulare Categoria raportat ca NILM (mai sus) -Celule atipice: endocervicale, endometriale, glandulare fr alt specificaie (NOS) sau specificat n comentarii -Celule atipice glandulare/endocervicale sugestive pentru neoplasm ( AGC) - Adenocarcinomul endocervical in situ (AIS) - Adenocarcinom: endocervical,endometrial, extrauterin (tubar, ovarian), fr alt specificaie (NOS) 3. Alte neoplasme maligne (specificai) 4. Educaie i sugestii (opional) Sistemul Bethesda revizuit impune unele comentarii: O prim evaluare se refer la corectitudinea recoltrii i colorrii derivat din examinarea frotiului care poate fi satisfctor, parial satisfctor sau nesatisfctor pentru un diagnostic citologic cu menionarea cauzelor pentru care este nesatisfctor sau parial interpretabil:(1) frotiu prea gros sau cu numr redus de celule ori absente din exo sau endocervix, cu poluarea prin infecie cu precizarea acesteia (trichomonas, GV, micoz, HVS-2, etc.), prezena hematiilor, leucocitelor, mucusului, altor celule dect cele cervicale, coloraii incorecte, etc., cele nesatifctoare necesitnd o nou recoltare i interpretare; (2) frotiu normal (NILM), (3) frotiu n care este prezent atipia celulelor scuamoase (ASCUS: Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance) i respectiv glandulare de cauz nedeterminat (AGUS: Atypical Glandular Cells of Undetermined Significance). (4) LSIL (Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion) n care sunt prezente celule atipice scuamoase de grad sczut respectiv glandulare de grad sczut (LGIL) cu prezena celulelor koilocite, martore ale unei infecii cu PAV i corespund histologic cu NIC I, (5) HSIL (High Grade Squoamous Intraepithelial Lesion), atipii severe ale celulelor scuamoase respectiv glandulare (HGIL) ce corespund cu NIC II i III din clasificarea Richart i OMS, frotiuri n care pot fi sau nu fi prezente celule koilocite. Reclasificrile din 1991 i 2001 au reconsiderat grupurile

ASCUS i AGUS, au introdus o nou categorie, ASC-H (Atypical Squamous Cells-cannot exclude HSIL), celule scuamoase atipice fr a se putea exclude HSIL i au precizat criteriile citologice de diagnostic pentru cancerul scuamos i glandular (endocervical, endometrial, endotubar, etc.) i a altor neoplasme cu recomandri privind conduita pentru unificarea acestora4. Tehnicile perfecionate de recoltare (n mediu lichid), de colorare i de interpretare automat au permis excluderea impresiilor subiective din interpretarea frotiurilor.
n SUA la 55 milioane femei testate anual (2006, Donna Dehn i col.)34 se identific 4,16 milioane femei cu categorii de diagnostic echivoc dintre care peste 2 milioane cu ASCUS, 1,65 miloane LSIL, 0,310 miloane cu AGC i 0,200 milioane cu ASC-H. Costul anual al acestor investigaii este de 3-5 miliarde de dolari. n acelai timp sunt diagnosticate 0,330 milioane cazuri noi cu HSIL (CIN II, III) i numai 9700 cancere invazive cu 3700 de decese. Un studiu efectuat de ASCUS-LSIL Triage Study Group (ALTS)7,8 a urmrit strategiile alternative pentru conduita la pacientele cu ASCUS nrolnd 3488 de paciente n 3 grupe urmrite n continuare timp de 2 ani prin testri repetate la 4-6 luni62, alt grup n care citologia cu ASCUS a fost urmat de examen colposcopic i al 3-lea grup prin testarea HPV-ADN din recoltrile efectuate n lichid n strat subire (thin layer). Dup 2 ani s-au efectuat electroexcizia cu ans (LEEP) n HSIL (CIN II,III) i n cazurile de persisten a LSIL. n toate cele 3 grupuri diagnosticul de CIN III a fost de 8-9% dup 2 ani. Cu colposcopia i biopsia imediat sensitivitatea a fost de 53,6 %, prin triajul cu HPV-ADN de 55,6% i prin citologie repetat, 54,6%. Cu un singur test HPV s-au identificat 92,4% femei cu CIN III, prin repetarea citologiei 95,4% i 67,1% prin colposcopie. Grupul de studiu a concluzionat c triajul HPV-ADN n ASCUS are o rat de depistare identic cu colposcopia i biopsia dirijat pentru CIN III. Unii au considerat colposcopia i biopsia sub colposcop ca standard de aur (gold standard) dar studii de control au artata c biopsiile cervicale sub colposcop pot omite 33 pn la 50% din HSIL datorit prelevrilor greite i localizrilor endocervicale ce nu pot fi identificate colposcopic. Citologia repetat n ASCUS necesit mai multe examinri citologice i colposcopice dect triajul prin HPV-ADN. Corolarul acestor constatri este c n ASCUS i LSIL un screening HPVADN negativ exclude posibilitatea unor diagnostice fals negative de HSIL i cancer. Citologia singur n diferite comunicri furnizeaz erori diagnostice fals negative ntre 1,6 i 26%. n plus n prezena cancerului invaziv esutul necrotic, inflamaia i sngerarea mascheaz uneori rarele celule maligne att n cancerul exocervical ct mai ales n cel endocervical care poate fi omis n proporie ridicat de pn la 30%. Noi considerm o eroare de conduit efectuarea examenului citologic la o pacient cu macrocarcinom cervical evident clinic care poate fi diagnosticat direct prin biopsie. Au fost descrise i infecii asociate cu PAV oncogeni respectiv PAV oncogeni i neoncogeni i nu se tie dac n infecii cu mai multe tipuri de PAV acestea se poteniaz sau se nhib reciproc. PAPILOMAVIRUII UMANI (PAV, HPV)

Progresele realizate n virusologie, i de biologie molecular au precizat c exist o relaie direct ntre sexualizare, infeciile cu papilomavirui, precancerul i cancerul invaziv cervical.

Papilomaviruii umani, clasificai n familia Papovaviridae, sunt virui cu afinitate specific pentru tegumente i mucoase; au o structur circular, cu ADN dublu stratificat, cu un numr de 7500-8000 perechi de nucleotizi39,119 i genomul acestora a fost codificat.

Fig. 3.17.-Harta genetic a HPV16 ADN (Dup Shah i Howley,citai de Favre M.39 i col, 1997)

Au fost identificate 7 gene n poriunea iniial (Early) a genomului PAV (primele 35004000 perechi de baze) denumite E1-E7; genele E1 i E2 au rol n replicarea genomului viral i transcripia acestuia, E4 n codificarea proteinei L1, E5 i n special E6 i E7 n imortalizarea i transformarea malign31. n zona L (Late) a genomului sunt genele care codific proteinele L1 i L2 capsidice. Virusul mai are o zon care nu codific (NCR: No Coding Region). Dup diferenele n secvenele nucleotizilor ai ORF (Open Reading Frame) ai genei L1 au fost identificai mai mult de 120-150 tipuri diferite de HPV. Dintre acestea 41 de tipuri infecteaz tegumentele i mucoasele anogenitale. Studii epidemiologice au mprit aceste tipuri de HPV ntr-un grup de risc crescut pentru displazii i cancerul cervical (16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66 i 68) i alt grup de risc sczut (6,11, 40, 41, 42, 54 i 57) care produc condiloame genitale. HPV n NIC I au o rat de replicare mare n timpul maturaiei epiteliului scuamos al colului n plasmide (episomi) dar n leziunile de grad nalt (CIN II, III) i cancer, adesea infeciile sunt neproductive, pot duce la integrarea HPV n genomul gazdei dar au un numr sczut de copii de HPV ADN n plasmide. ncrcarea viral deci, nu

constituie o dovad a integrrii n genom i consecutiv a transformrii maligne. Dac s-a produs integrarea HPV n genomul gazdei, se produce o reducere a multiplicrii virusului prin represarea ORF E1 i E2 de oncoproteinele E6 i E7 i imortalizarea celulelor gazdei (transformare malign). Oncoproteina E6 interacioneaz cu proteina p53 (a genei 53 tumor supresiv), urmat de degradarea prematur a acesteia i instalarea unui ciclu celular fr oprire. Oncoprotena E7 se fixeaz specific pe pRb (proteina genei retinoblastomului Rb); aceast fixare este urmat de eliberarea factorului transcripional E2F care asigur oprirea fazei G1/S a ciclului celular. P16INK4a este o kinaz inhibitorie ciclin dependent care regleaz negativ proliferarea celular inhibnd hiperfosforilarea pRb via complexul cdk 4/6. Expresia crescut a p16INK4a a fost bine demonstarat n cancerul cervical i este consecina inactivrii pRb prin E7. Astfel determinarea p16INK4a constituie un biomarker care permite identificarea CIN fiind un martor al expresiei genice a HPV fa de numai prezena infeciei virotice. Determinarea acestei proteine ar permite selectarea acelor cazuri de infecie cu HPV care ar evolua spre forme severe de precancer i cancer de col uterin. Un kit citologic pentru p16INK4a permite din colecii de Thin Prep pe lng frotiuri Pap, identificarea infeciei cu PAV oncogeni i determinarea amplificrii acestei proteine care este crescut n CIN II, III i cancerul invaziv de col. Cu coloraii IHC a acestei proteine (p16
INK4a

) se determin localizarea biomarkerului

n plasmide n mod difuz i n nucleu sub form punctat; fixarea n nucl eu ar semnifica integrarea virusului n genomul gazdei i este prezent n formele severe de precancer (HSILNIC III) i n cancerul invaziv cervical. Imposibilitatea cultivrii viruilor dar identificarea lor la ME (microscopul electronic) i izolarea de ADN i ARN viral din celulele infectate a permis clasificarea acestora n oncogeni i neoncogeni.
Mai multe linii celulare derivate din cancere de col printre care HeLa, SiHa i Caski au permis studiul HPV-urilor oncogeni. Celulele HeLa conin aproximativ 10 copii incomplete ale genomului HPV 18 integrate n celulele tumorale i ADN-ul viral este activ transcripional. n linia de celule HeLa genomul HPV 18 este integrat cu 50 kilobaze de nucleotizi alturi de oncogena c-myc din cromozomul 8. Liniile celulare SiHa i Caski conin ADN-HPV 16 integrat. n celulele liniei SiHa este prezent o singur copie de HPV 16 i n Caski aproximativ 600 de copii de ADN viral integrat la nivelul altor cromozomi dect 8.

PAV oncogeni produc imortalizarea celulelor de rezerv (subcilindrice) bazale sau parabazale cu blocarea diferenierii acestora i transformare malign; cei neoncogeni nu permit mai mult de 8 culturi succesive a celulelor infectate. Din grupul PAV oncogeni au fost izolai 13 tipuri cu risc oncogen nalt, cel mai frecvent izolate fiind HPV 16 pentru keratinocite i 18 pentru celulele glandulare; alte PAV cu risc oncogen mai sczut cuprind tipurile:26, 31,33,35,39,45,51,52,56,58,59 i 68. PAV neoncogene sau cu risc sczut pentru mucoasele genitale sunt 6 i 11 care produc condiloame genitale i 40,42,43,44,54,57. Identificarea acestori virui se face prin tehnici de biologie molecular: Southern Blot, Dot-Blot (Northern Blot) care folosete mARN i reverstranscriptaze, PCR (Polimerase Chain Reaction)-hibridare in situ i Hybrid Capture- 2 i mai recent microarray analysis.
Principiul acestor metode se bazeaz pe legile lui Watson-Crick: pe dublul strat al ADN, totdeauna adenina este cuplat de timidin (AT) i guanina de citozin (GC) pe spirale sens sau antisens. Dac cele 2 straturi se separ prin tehnici variate, un fragment de investigat se hibridizeaz (se unete) cu cel n care nucleotizii sunt complementari acestuia. n tehnica Southern Blot pot fi identificate unul sau mai multe fragmente de ADN de controlat din milioane de fragmente obinute prin digestia enzimatic a ntregului genom uman. Aceast metod aplic principiul separaiei pe gel i hibridizarea cADN a ntregii gene sau a unei pri din ea. Fragmentul de studiat poate fi identic cu al genei normale i n acest caz hibridizarea confirm prezena genei normale din ADN-ul de studiat iar n lipsa complementaritii nucleotizilor hibridizarea nu are loc n parte sau n totalitate marcnd astfel zone de point mutation, deleii, inserii , etc. Principiile de baz ale tehnicii Southern Blot se pot aplica la un mARN izolat i hibridat cu reverstranscriptaz (ADN-ARN) n care caz tehnica se numete Nothern Blot; cnd se aplic la proteine poart numele de Western Blot (DeVita TV Jr i col)36. n PCR (Polymerase Chain Reaction) cu o gen sau o sond specific ADN se poate rapid sintetiza prin nclzire i rciri succesive mii sau milioane de copii ale fragmentului de interes n scurt timp. Analizele microarrays de ADN pot msura simultan nivelul de expresie a sute sau mii de gene dintr-o prob de mARN. Astfel, probele de expresie pot fi folosite pentru a compara nivelul de transcripie genic n condiii clinice n scopul: - de a identifica biomarkerii de diagnostic i prognostic al bolilor - de a clasifica bolile (tumori cu prognostic diferit care nu pot fi identificate prin examene microscopice) -monitorizrii unui rspuns la tratament -nelegerii mecanismelor implicate n geneza bolilor. Din aceste motive microanalizele ADN sunt considerate importante i unelte noi pentru descoperiri n medicina clinic. Tenicile de microarrays au permis marcarea i identificarea concomitent a PAV oncogeni implicai n NIC i cancerul invaziv i neoncogeni implicai n condiloame genitale.

Sunt accesibile comercial chituri pentru identificarea prin tehnici Dot Blot (Vira PAV) i Hybrid Capture 2 (compania Digene, HC 2) a infeciilor cu PAV. Laboratoare perfecionate pot identifica cu markeri ADN, tipuri de PAV dintr-o leziune i un tratament mai agresiv a leziunilor n infecia cu virusuri oncogene, n special PAV 16 i 18. S-a constatat ns n NIC i cancerul de col distribuii geografice predominente cu diverse tipuri de PAV: n Europa i America de Nord n special 16 pentru keratinocite i 18 pentru celulele glandulare endocervicale; la sud americane tipul 31, la negrese tipul 45 i n Coreea de Sud cu TMA n ordine tipurile 16, 56 i 18. Precizarea tipului ntr-o leziune cervical difereniaz pacientele susceptibile de a dezvolta un HSIL sau HGIL i apoi dup un interval variabil (1-3 ani) a unui cancer invaziv de cele cu PAV 6, 11, cu risc oncogen sczut (LSIL,LGIL) la care leziunea este de tip NIC I i care de obicei involueaz spontan sau rmne n acest stadiu indefinit. n raport cu factorii de risc asociai de cancer, amploarea infeciei virotice i repetarea acesteia, capacitatea de aprare imun a gazdei i n infeciile cu virusurile oncogene, leziunile pot rmne staionare pe perioade ndelungate, pot s dispar sau s evolueze spre un cancer invaziv. Transformarea malign n sensul invaziei, n infecia cu virui oncogeni se poate produce n 10-15 ani de la contractarea infeciei; PAV 18 ar produce mai rapid transformarea malign explicnd apariia unor cancere endocervicale sub 1-3 ani de la o testare n care frotiul cito-tumoral a fost negativ. Testarea PAV nu poate fi folosit ns ca o metod de screening, se poate face atunci cnd citologia i eventuale biopsii au identificat HSIL sau HGIL sau pe biopsii NIC II i III. Testarea HPV ADN. Exist 3 metode principale pentru detectarea HPV: (1) hibridizare direct (Southern Blot, Dot Blot, hibridizare in situ), (2) amplificarea prin PCR (Polimerase Chain Reaction), (3) TMA (Tumor Microarray Analysis) (Dehn Donna i col, 2007)34. (1) Hibridizarea direct se bazeaz pe mperecherea complementar a unei probe marcate de antigeni HPV sau acizi nucleici (ADN sau mARN) cu ADN sau ARN din frotiuri cervicale sau din biopsii parafinate. Probele biotinate pot fi detectate prin substrate cromogenice i analiza poate fi automatizat pentru uz clinic (Ventana Benchmark Staining System). S-au obinut mbuntirea sensibilitii cu amplificarea semnalului, prin folosirea

probelor fluorescente prin CARD (Catalysed Reporter Deposition)23 care folosete nano probe pentru a accede la antigenii nucleari (Nanoprobes Yaphank). Mai accesibile comercial sunt probe de ADN care conin secvene grupate pentru tipizarea HPV. Cu teste de la Enzo Life Sciences i DakoCytomation se pot detecta tipurile 16 i 18 de HPV fr a se putea face distincia dintre ele. Unele firme furnizeaz coktailuri de probe cu oligonucleotizi sau cu markeri individuali. Firma Ventana furnizeaz o metod cromogenic- INFORM HPV- care conine 13 genotipuri de HPV de risc oncogen. Hibridizarea in situ prezint avantajul c poate identifica infecia n celule specifice (normale, cu koilocyte, tumorale) precum i localizarea lor episomal sau n genom. Costurile nc ridicate n hibridizri multiple in situ sunt limitative pentru folosirea acestora n practic. Hybrid Capture 2 (HC-2) cu tehnologia Digene este singurul test pentru detectarea HPV la femei de peste 30 de ani aprobat de FDA (Food and Drug Administration). Se face printr-o analiz de hibridizare ntr-o soluie faz care duce la amplificarea semnalului. Analiza folosete probe de ARN care reacioneaz cu 13 HPV-ADN oncogeni (16,18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68) sau cu 5 HPV neoncogeni (6, 11, 42, 43, 44); acetia din urm nu sunt ns folosii n practica clinic. Hibrizii ARN- ADN sunt captai de anticorpi monoclonali, fixai pe pereii a 96 de godeuri i detectai prin anticorpi antihibrizi prin chemiluminiscen. Detectarea este mai precis cnd probele de determinat sunt colectate n mediu de transport pentru eantioane (Specimen Transport Medium) dect n PreservCyt. Rezultatele se exprim ca o proporie a intensitii semnalului n RLU (Relative Light Units) fa de un test etalon de 1pg/ml HPV-ADN de control care constituie pragul unui rezultat pozitiv furniznd astfel o msur semicantitativ a ncrcrii virale. Testul HC-2 furnizeaz numai prezena unora din cele 13 tipuri de HPV i nu identific un anumit PAV specific. (2) Amplificarea. Tehnologiile PCR amplific mici poriuni de HPV-ADN astfel permind testarea unor probe cu celule sau esut puin, cu un ADN de calitate mai sczut sau cu mai puine copii virale. O secven int de ADN poate fi amplificat de 1 milion de ori ntr-o or. Analizele PCR necesit laboratoare separate pentru prepararea markerilor i pentru reaciile PCR. Exist 2 tipuri principale de teste PCR, tip specific i de consens. n tipul specific se amplific un singur genotip de HPV; de aceea sunt necesare reacii multiple PCR efectuate

separat pentru a identifica din fiecare prob genotipul HPV. Analizele de consens permit detecia unui spectru larg de tipuri de HPV. Markerii sunt destinai s se fixeze pe regiuni specifice ale diferitelor genotipuri. Regiunea L1 este nu numai nalt conservat, ea este folosit i pentru clasificarea tipurilor de HPV n raport cu nrudirea unor anumite secvene ale acestora. Iniial s-au folosit markeri perechi de tip MY09/11 cu o precizie relativ. Acum acest marker a fost nlocuit cu seturi de oligonucleotizi obinui prin gruparea tipurilor de virus prin omologia secvenelor n aceleai regiuni MY09/11 primeri. Aceasta a rezultat n 5 oligonucleotizi n sens (upstream) i un set de 13 oligonucleotizi n antisens pentru primerul PGMY09. Setul de primeri amplific un fragment de 450 perechi de baze. Primerul GP5+/6+ amplific un fragment din regiunea L1. Primerii SPF10 amplific numai o regiune de 65 perechi de baze cu 10 primeri diferii PCR, 6 n sens i 4 n antisens. Aceti primeri conin un nucleotid inozin care se potrivete cu fiecare baz pentru a optimiza regiunile int ale diferitelor genotipuri de PAV. Anumite diferene dintre laboratoare folosind seturile de mai sus au furnizat rezultate contradictorii argumentate de unii prin faptul c regiunea L1 ar fi degradat n timpul integrrii virale n genomul gazdei i astfel ar furniza rezultate fals negative. Ali autori au gsit c integrarea HPV ar produce degradarea ORF (Open Reading Frame) E2 urmat de pierderea proteinelor reglatorii transcripionale i expresia continu a oncoproteinelor E6 i E7. (3) Au fost construite i seturi de markeri din regiuni ale genelor E6 i E7. Gheit T i col.47 au introdus o metod senzitiv i specific -APEX- n care combin amplificri multiple PCR din L1 i E6/E7 cu tehnici TMA (Tumor Microarray Analysis) prin care identific 19 tipuri de HPV oncogeni. Dup amplificarea ADN int cu PCR, tipul specific de HPV poate fi determinat prin hibridizarea acizilor nucleici, endonucleaze de restricie sau secvenializare. ntr-o analiz de microtitrare, produi amplificai prin PCR marcai cu biotin sunt ataai de pereii a 96 de plci cu streptavidin. Fragmentele imobilizate sunt denaturate apoi hibridizate cu probe de ADN marcate cu digoxigenin complementare secvenelor tipului specific de HPV. O reacie colorimetric este ultima treapt i densitatea optic este determinat cu un sistem de nregistrare. n tehnica LiPA se adaug enzimatic partea terminal poli(dT) la captul 3 al probelor de ADN i acestea sunt imobilizate pe nitroceluloz sau benzi de nylon

n linii paralele n poziii definite. Hibridizarea unei linii specifice definete tipul de HPV. Aceast analiz este dependent de o reacie colorimetric i de compararea poziiilor care rezult la o linie de baz stabilit. Numrul genotipurilor de HPV care pot fi determinate variaz cu fragmentele specifice ale firmei. Exist variate metode de revers hibridizare care permit un grad nalt de corelaie ntre aceste metode pentru identificarea unei infecii cu un singur virus. Unele studii au gsit c testul INNO-LIPA are o mare sensitivitate pentru infecii multiple datorit unor produi PCR mici derivai din primerii SPF10 folosii n analiz. n testul HPV Amplicor care este o determinare PCR se poate identifica prezena a 13 genotipuri de HPV-ADN, gena beta globulinei umane fiind controlul pozitiv. Pentru detectarea unui NIC sever (CIN II/III), testul Amplicor HPV are o sensitivitate de 95,2%, o specificitate de 42,4%, o valoare predictiv pozitiv de 33,7% i o valoare predictiv negativ de 96,7% fa de colposcopie (96,5%, 36,3%, 30,9% i respectiv 97,2%). Sandri MT i col 100 au comparat testul Amplicor HPV cu HC-2 i au constatat c ambele teste furnizeaz rezultate comparabile dar Amplicor HPV are o mai mare senzitivitate i precizie n detectarea CIN III. Dar acest test este mai scump fa de HC-2. Klassen i col.63 au descris o analiz microarray ADN cu care pot detecta 53 de tipuri de HPV prin folosirea markerilor HPV biotinai imobilizai pe lame de sticl impregnate cu streptavidin. Produsele PCR marcate cu digoxigenin sunt hibridizate pe markeri i identificate cu un sistem laser sau colorimetric. Mai multe firme (GenomicTree, MyGene, Coreea de Sud i Daiichi Pure Chemicals/ Toshiba, Japonia) au introdus tehnici tumor microarray cu ADN Chips pentru identificarea genotipurilor de HPV. RFLP (Restriction fragment length polymorphism) folosete variate enzime de restricie (endonucleaze) care secioneaz ADN-ul la perechi de baze identice. Fragmentele de diferite dimensiuni rezultate care confer un tip de band unic pentru fiecare tip de HPV pot fi detectate prin electroforez pe gel de agaroz. Pentru selectarea endonucleazelor de folosit trebuie preparat o hart de restricie pentru fiecare genom de HPV pentru a determina numrul de seciuni i enzima care trebuie s fie folosit n segmentul de ADN amplificat. De exemplu Ras I poate diferenia 6 dintre cele mai frecvente tipuri de HPV; HPV 31 are o singur zon secionat i HPV 18 are 4. Metoda este ieftin dar necesit munc intensiv

manual i sunt necesare mai multe seciuni cu enzime de restricie i un volum mare de produi PCR. Identificarea prin secvenializare direct dei relativ scump pentru o pacient poate fi efectuat din produi PCR i au fost dezvoltate metode rapide pentru analiza de rutin a probelor. Genotipul PAV poate fi identificat prin comparare cu secvene existente n baza de date BLAST. Metoda ns prezint o lips de sensitivitate cnd se ncearc secvenializarea direct n scopul detectrii mai multor tipuri de HPV dintr-o singur prob i nu poate fi nc aplicat n practica clinic. Au fost dezvoltate i alte metode rapide specifice, sensitive i cost eficiente pentru detectarea infeciei cu HPV i a genotipului specific. Suspensia Luminex xMAP array teoretic ar permite detecia a 100 de genotipuri diferite de HPV prin probe de oligonucleotizi specifici fiecrui tip cuplai cu fluorocromi spectrali distinci pe perle de polistiren i analizate cu Luminex 100. Produsele PCR biotin marcate sunt hibridizate cu probele fixate pe perle. Luminexul analizeaz fiecare perl cu 2 lasere separate i clasificate dup hibridizarea de la suprafa. Primeri de tip GP5+/6+, MY09/11 i E7 s-au dovedit eficieni n detectarea att a infeciilor unice ct i multiple. Testul Invader (Third Wave Technologies) furnizeaz reactivi specifici (ASRs) i const ntr-un sistem de amplificare a semnalului pentru diferenierea intelor de ADN pe baza variaiilor secvenelor de nucleotizi dintr-o regiune specific a HPV-ADN. Detecia genotipurilor necesit determinri separate care sunt fcute n 96 de plci, format clinic standardizat. Cu o metod PCR real- time i o prob de albumin de control, Carcopino i col.24 au corelat persistena i amploarea infeciei cu HPV 16 i 18 i severitatea leziunii cervicale, metod superioar HC-2, care este tot semicantitativ. Testul PreTect HPV-Proofer. Expresia oncogenelor E6 i E7 este necesar pentru degradarea continu a p53 i pRb i transformarea malign a celulelor. O firm din Norvegia (NorChip AS) a dezvoltat o metod PreTect HPV-Proofer assay pentru identificarea mARN al E6 i E7 prin amplificarea mai multor secvene de acizi nucleici i detectarea semnalului luminos; un control intern cu un mARN a unei ribonucleoproteine specifice A elimin rezultatele fals negative datorit degradrii ARN. Testul HPV-Proofer pozitiv semnific

integrarea oncogenelor E6 i E7 i identific femeile cu risc crescut pentru o infecie persistent. Molden i col.74 care au urmrit 77 femei cu ASCUS sau LSIL timp de 2 ani ntr-un program de screening pentru cancerul cervical au artat c femeile testate pozitiv cu PreTect HPV- Proofer au dezvoltat de 70 de ori mai frecvent un CIN II/ III n intervalul studiat fa de cele cu testul negativ i metoda ar permite un triaj al femeilor cu citologie ASCUS i LSIL care vor evolua spre HSIL i cancer invaziv. Gen-Probe (San Diego, California) a dezvoltat testul APTIMA HPV asemntor testului APTIMA pentru detecia concomitent a infeciei cu Chlamydia trachomatis i Neisseria gonorrhoeae. Testul folosete hibridarea unui rARN din prob cu markeri de ADN luminescent marcai care formeaz hibrizi ADN-ARN pentru oncogenele E6 i E7 i identific femeile cu risc crescut de infecie persistent i progresiv cu PAV oncogeni. Biomarkeri imunocito i imuno-histochimici. Identificarea unor biomarkeri pentru infeciile cu HPV oncogeni ar crete specificitatea deteciei NIC sever i cancerului invaziv. Studiile recente de TMA (Tumor Microarray Analysis) au urmrit identificarea genelor amplificate n NIC i cancer. Santin i col. (2005)101 au identificat amplificarea a 240 de gene prin TMA n cancerul cervical fa de mucoasa cervical normal. Nivelele cele mai ridicate de overexpression" (amplificare) n NIC sever i cancerul cervical cuprind genele p16INK4a, proteinele 2, 4 i 5, de meninere a minicromozomilor, ciclina D1, prostaglandi n E sintetaza, topoizomeraza 2 alfa (TOP 2a) i factorul 1 de transcripie E2F. Gena proteinei supresoare p16INK4a i inhibitorul kinazei ciclin dependente (cdk) acioneaz ca antioncogene prin blocarea fosforilrii pRb mediat prin cdk4 i cdk6 urmat de inhibiia transcripiei E2F dependent i inhibiia progresiei ciclului celular din punctele cheie G1 i S. Reprimarea expresiei genei p16INK4a prin hipermetilare sau mutaie este un

eveniment comun ntlnit n tumorile maligne la om. n cele mai multe cancere cervicale inactivarea pRb prin HPV E7 duce la amplificarea reciproc a p16INK4a datorit unui feed-back negativ ntre pRb i p16INK4a. Astfel amplificarea p16INK4a n NIC i cancerul de col reprezint un biomarker al catabolismului pRb mediat de oncoproteina E7 a HPV i reflect tulburarea mecanismelor care controleaz proliferarea celular i indic infecia persistent cu risc

crescut de precancer i cancer cervical. Studii IHC au indicat c p16

INK4a

este comun crescut

n NIC sever i cancerul de col uterin i este rar identificat n mucoasa cervical normal. Determinarea acestui biomarker permite identificarea din ASCUS i LSIL a infeciilor cu evoluie spre HSIL i cancer invaziv. De asemeni biomarkerul este crescut n adenocarcinomul in situ i ACE endocervical. Au fost efectuate mai multe studii care au demonstrat c acest biomarker este n relaie pozitiv cu diagnosticul citologic i histologic i este rar pozitiv n frotiurile normale (0-18%). n HSIL IHC pentru p16INK4a a fost gsit pozitiv n 81-100% din cazuri i n cancerul scuamos cervical de 97-100%, corelat pozitiv cu biopsiile din NIC II, III i cancerul invaziv. ntr-o evaluare a lui Donna Dehn i col. (2007)34 derivat din 10 studii privind expresia genei p16INK4a, amplificarea a fost gsit n frotiul normal la 11%, n ASCUS de 45%, n LSIL de 46%, n HSIL de 96% i n cancerul invaziv de 99%. Evaluri mai recente au artat c determinarea biomarkerului sub form difuz n plasmide se coreleaz cu leziuni citologice de tip ASCUS i AGC. Cnd localizarea este n nucleu izolat sau/i asociat difuz n plasmide semnific ncorporarea virusului oncogen n genomul gazdei i corespunde leziunilor severe de NIC i de cancer invaziv. Au fost testai i ali biomarkeri prin coloraii imunocitochimic i imunohistochimic pentru TOP2A i MCM2 printr-o tehnic ProExC test (TriPath Imaging). Ali biomarkeri cuprind

modificarea expresiei p14ARF, p53 i PCNA (Antigenul de Proliferare Celular Nuclear) care dup Jian -Li Wang i col (2004)120 ar fi markeri ai HPV de risc crescut de cancer invaziv i determinrile lor repetat pozitive ar identifica cazurile cu evoluie a precancerului de col spre cancer. Cu toate c unii sancioneaz terapeutic precancerul i cancerul de col numai pe baza examenului citologic cei mai muli ginecologici i oncologi n prezena unor leziuni definite citologic fie ele Pap III-V, fie leziuni moderate sau severe Bethesda (HSIL, HGIL), folosesc trepiedul diagnostic clasic cito-colpo-biopsic.

EXAMENUL COLPOSCOPIC

Acest examen identific leziunile prezente pe exocol i parial i din canalul cervical cnd colul este ntredeschis sau cu ajutorul unui microspeculum cervical. Anumite filtre ataate aparatului permit o evaluare mai corect a leziunilor atipice vasculare5,9,20,87. Tehnica examenului colposcopic const n expunerea colului cu un speculum nelubrefiat avnd grij s nu se traumatizeze exocolul. Se pot face iniial prelevri pentru examen citotumoral cervical i bacteriologic dup care se badijoneaz colul uterin cu acid acetic glacial 3 5% care coaguleaz mucusul i prin deshidratarea citoplasmei celulare, cnd raportul nucleocitoplasmatic este crescut, zonele patologice apar aceto-albe. Se inspecteaz exocolul identificndu-se diversele leziuni care pot fi "memorate" pe o fi colposcopic sau mai bine pe o fotocolpogram sau videocolpogram. Se badijoneaz apoi colul cu soluie Lugol (sol. iod metaloid 1 gr, iodur de potasiu 2 gr, ap distilat 100 ml), efectundu-se un test LahmSchiller care difereniaz epiteliile bogate n glicogen care se coloreaz n brun de cele anormale, ce se coloreaz slab sau deloc. Din zonele suspecte colposcopic se pot preleva biopsii intite pentru examene histopatologice. Examenele succesive permit evaluarea evoluiei dinamice a leziunilor. Au fost descrise clasic, urmtoarele aspecte colposcopice: colul normal; inflamaii (colpite difuze i n focar); zona de transformare tipic i atipic; tumori benigne (polipi) i maligne (exofiii i ulceraii neoplazice). Zona de transformare tipic (normal) conine epiteliu scuamos stratificat, metaplazie scuamoas, chisturi Naboth, glande nchise i deschise i vase cu arborizaie normal. Aceast zon ocup o suprafa mai mult sau mai puin ntins n jurul orificiului exocervical i este zona de interferen a epiteliului cilindric cu cel scuamos endocervical. Zona de interferen cilindroscuamoas este rar linear n jurul orificiului extern cervical; de obicei exist zone de interferen cilindro-scuamoase multiple, consecina aciunii hormonilor ovarieni (n special estrogeni), pH-ului acid vaginal produs din metabolismul florei Dderlein, inflamaiei locale, traumatismului, remanierilor din timpul sarcinii i aceste interferene realizeaz zone de transformare primitive i secundare. Zona de transformare atipic se formeaz sub influena infeciei cu PAV care se fixeaz n urma traumatismelor mucoasei cervicale pe celulele subcilindrice (de rezerv) sau

ale stratului bazal i parabazal. Celulele epiteliale metaplazice sunt transformate n celule metaplazice atipice ntr-un stadiu nedifereniat caracterizat n primul rnd prin creterea raportului nucleo-citoplasmatic, atipie nuclear, reducerea citoplasmatic cu lipsa ncrcrii cu glicogen i disrupia punilor intercelulare (desmozomi). Celulele se aseamn cu cele din stratul parabazal dar nucleul lor are dimensiuni de 3 ori mai mare fa de celulele parabazale normale. Zona atipic se manifest colposcopic prin modificri epiteliale i vasculare a cror intensitate este n relaie direct cu severitatea NIC. Identificarea acestora se face dup badijonare cu acid acetic 3-5% i cuprind: epiteliu aceto-alb, leucoplazie (leucoplakie), vase anormale (mozaic i punctaie sau baz ), vase atipice i ulceraii. Intensitatea acestor anomalii epiteliale i vasculare sunt n relaie direct cu severitatea NIC, existnd anomalii uoare, moderate i severe care corespund NIC I i respectiv NIC II sau III i dup clasificarea Bethesda LSIL sau LGIL, respectiv HSIL i HGIL9, 20. Epiteliul aceto-alb este cel care se coloreaz n alb dup aplicarea de acid acetic 3-5%. Acidul acetic produce o deshidratare celular apropiind nucleii anormali care reflect lumina i produc tente variate de alb n raport cu grosimea celulelor metaplazice anormale. n metaplazii imature i inflamaie intensitatea coloraiei albe este sczut. Densitatea culorii variaz cu severitatea leziunii, de la un alb slab care dispare dup cteva minute de la badijonare pn la o coloraie dens cenuie-alb persistent cu margini nete n prezena leziunilor severe5. Pe acelai col pot fi prezente zone aceto-albe de intensiti variate i examinatorul trebuie s selecteze pe cele intense, opace, cu margini bine delimitate, situate cel mai frecvent la jonciunea scuamo-cilindric, care corespund leziunilor celor mai severe de unde poate preleva biopsii sub colposcop. Uneori n jurul orificiilor glandulare, se poate observa un coleret aceto-alb, epiteliul din jur putnd fi normal sau de intensitate variabil aceto-alb i aceste modificri pot corespunde unei metaplazii atipice glandulare. Aplicarea Lugolului pe aceste zone aceto-albe nu le coloreaz n brun datorit lipsei glicogenului din epiteliul atipic. n zonele metaplazice imature n care nu s-a difereniat stratul intermediar care se ncarc cu glicogen, coloraia poate fi iod negativ sau slab iod pozitiv i marginile sunt difuze, nu nete.

Leucoplazia (leucoplakia) apare ca o pat alb adesea proeminent i se poate vedea i cu ochiul liber, naintea aplicrii acidului acetic. Corespunde unui proces de hiper sau paracheratoz. Reprezint numai uneori un proces neoplazic, adesea este consecina ncrcrii cu keratin prin iritaie cronic (exemplu prolaps, diafragm sau capion cervical, infecie cronic). Leucoplazia groas, neregulat cu aspect de "zpad rvit" impune prelevarea de biopsie deoarece poate reprezenta substratul unui NIC sever sau chiar a unui cancer invaziv cheratinizant. Leucoplazia se vede i direct fr aplicare de acid acetic la examenul cu speculum sau speculoscopie (fig.3.18).

Fig. 3.18-Leucoplazie de tip verucos

Punctaia (baza de leucoplazie) reprezint un aspect colposcopic produs de reflectarea sngelui din capilarele papilelor stromale care pot i penetra epiteliul. Aspectul

colposcopic al punctaiei este foarte variabil, uneori punctele roii sunt mici i egal distribuite pe o zon aceto-alb i corespund unei leziuni uoare (CIN 1, LSIL). Alteori punctaia este neregulat, proeminent, papilar sau ombilicat datorit procesului adaptativ vascular n formarea atipiei din NIC i CI i colposcopistul trebuie s diferenieze aceste leziuni pentru a preleva biopsii intite din zona cu reacie vascular anormal sau atipic cea mai sever.

Fig.3.19-Baz de leucoplazie (Punctaie)

Baza de leucoplazie nu trebuie confundat cu aspecte de punctaie produse de inflamaia cervical i vaginal (cu Trichomonas, GV, micoze, etc.) n care aspectul este de coloraie maronie sau brun a fondului epiteliului cu mici proeminene albe la testul Lugol i corespunde unei colpite difuze. Cnd aspectul de punctaie fin este pe o zon care se coloreaz galben deschis sub form de pete la coloraia Lugol, acesat modificare corespunde unei colpite n focar i nu unei displazii. Mozaicism (mozaicul). Cnd stroma i reeaua capilar crescut datorit NIC sau cancerului incipient este presat ntre insulele de epiteliu atipic n proliferare, apare la examenul colposcopic o imagine de zon alb, nconjurat de o reea de culoare roie distribuit sub aspect de mozaic; acesta poate fi fin i omogen distribuit (hipertrofia vascular nefiind intens) ca pietrele unui pavaj regulat (fig. 3.19). Cnd leziunea apare pe o zon aceto-alb net cu aspect neregulat, inegal, proeminent ce se observ bine la colposcop cu un filtru verde, leziunea corespunde adesea unui NIC II, III (HSIL) sau chiar unui cancer invaziv incipient (fig.3.20).

Fig. 3.19- Mozaic fin

Fig. 3.20 Mozaic grosolan

Fig.3.21- Exofiie cu zone de baz papilar,mozaic i vase tipice (cancer invaziv)

Vasele atipice. ntr-o zon aceto-alb intens, prezena unor vase aberante lipsite de arborizaii normale cu aspect de tirbuon, virgul sau agrafe de pr, sunt semne severe de microinvazie. Aceste modificri sunt consecina proliferrii tumorale i stimulrii adaptative prin VEGF (factorul de cretere vascular endotelial). Modificrile vasculare nu trebuiesc confundate cu cele de pe suprafaa oulor Naboth care au arborizaii regulate, cu cele din inflamaii, dup iradiere i din condiloame. Eroziunile sunt pierderi superficiale ale epiteliului i ulceraiile sunt pierderi mai mari, interesnd i stroma. Cnd aceste leziuni sunt prezente pe o zon de transformare atipic, sunt considerate neoplazice i pot fi sediul unui NIC sever sau cancer invaziv incipient. La colposcop apar ca pierderi de substan pe zona aceto-alb sau iod negativ de culoare roie uor sngernde. Trebuiesc difereniate de eroziunile produse de traumatismul la introducerea specumului (epiteliul este detaat cu marginile rsucite) i de cele din inflamaii (de exemplu eroziunile din HVS-2 i ulceraia din ancrul luetic). Sunt intens sugestive pentru o displazie sever, CIS sau cancer invaziv incipient: mozaicul neregulat, proeminent, baza grosolan, ombilicat sau proeminent, papilar, leucoplazia verucoas, zonele cu vascularizaie anormal, eroziunile adevrate pe fond displazic i exofiiile5,9,87, 88. Instruirea n colposcopie se poate face n 6-12 luni alturi de un colposcopist experimentat sau dup o perioad mai scurt de iniiere urmat de autoinstruire cu ajutorul imaginilor din atlase colposcopice i de corelare a imaginilor vizuale cu cele histopatologice din biopsiile prelevate sub colposcop5,9,88. Numrul biopsiilor inutile (din zonele cu leziuni banale) scade pe msura perfecionrii examinatorului. Colposcopia nu trebuie neleas ca o metod alternativ sau competitiv citologiei; nu se poate aplica ca o metod de investigaie n mas dei unii au propus efectuarea unui screening prin cervicografii din care colposcopistul poate seleciona pacientele i cu coluri pentru un baz de anormale leucoplazie examen mai minuios i prelevare de biopsii intite. Are ns o valoare deosebit n precizarea sediului leziunilor i intensitii lor n cazurile n care citologia este pozitiv sau sugestiv pentru un neoplasm permind prelevarea unor biopsii dirijate. Cnd citologia este persistent pozitiv i colposcopia negativ se impune chiuretajul endocervical sau mai bine o conizaie biopsic.
Fig.3.20- Mozaic grosolan

BIOPSIA CERVICAL

Este i acum considerat de unii metoda suveran de diagnostic n NIC i carcinoamele cervicale incipiente. Biopsiile n suprafa ale exocolului se fac cu pense ciupitoare Kevorkian-Jounge sau Gaylor. Au fost propuse mai multe tipuri de biopsii: (a) biopsia n cadran n care se fac prelevri periorificial la orele 3, 6, 9, 12 ale exocolului; acestea reduc rezultatele fals negative dar nu le exclud i metoda ncarc munca histopatologului. Variante a acestei biopsii o constituie prelevrile din zonele aceto-albe sau iod negative la un test Lahm-Schiller. (b) Electroexcizia cu ans diatermic extirp toat zona acetoalb sau iod negativ n esut sntos i din jurul orificiului extern cervical (LEEP)19. Se face cu dispozitive cu anse de mrimi variabile cu fir incandescent foarte subire (0,2 mm) de oel sau tungsten care excizeaz prin cauterizare un con n i n jurul orificiului cervical incluznd zona de transformare pn n esut sntos i n profunzime dup adncimea dorit. Marginile poriunii excizate prin cauterizare sunt foarte subiri i permit histopatologului aprecierea electroexciziei fcute n esut sntos din seciunile piesei extirpate. Cu dispozitive improvizate sau manevre inadecvate metoda prezint dezavantajul c nu permite histologului examenul marginilor cauterizate pentru evaluarea exciziei n esut sntos19. (c) Biopsia dirijat colposcopic are cea mai mare valoare diagnostic atunci cnd leziunile sunt localizate la nivelul zonei de jonciune sau pe exocervix87. Permite i un studiu dinamic al leziunilor cnd se face succesiv; unele leziuni dispar dup o simpl biopsie (biopsie excizie sau modificri locale ce blocheaz evoluia NIC) mai ales cnd infecia este cu PAV neoncogeni.Colposcopiti competeni ajung dup efectuarea multor biopsii pe care le numeroteaz eventual examinnd i seciunile alturi de un anatomopatolog competent, s poat selecta cnd leziunile sunt ntinse sau multifocale zona cu leziunile cele mai severe (C. Rdulescu, 1995)87. (d) Biopsia endocervical prin chiuretaj este obligatorie cnd citologia este repetat pozitiv i colposcopia negativ.

(e) Conizaia la rece (cold cone biopsy) este o metod curent de diagnostic i tratament definitiv sau de etap la femei cu citologie suspect sau pozitiv pentru precancer i cancer preclinic de col uterin (std. IA1)87.

Fig. 3.22 Localizrile NIC

n principiu, conizaia const n extirparea unei poriuni conice din colul uterin centrat de orificiul cervical, n afara zonelor iod negative exocervicale i n jurul canalului cervical pe o profunzime care s depeasc criptele glandulare pn la nivelul orificiului intern i s extirpe sediile posibile ale localizrii NIC (fig.3.22).
Extirparea conoid a colului uterin ca metod de tratament n neoplazii este cunoscut nc din secolul XIX. Lisfrank a efectuat n 1815 prima conizaie la un carcinom exofitic cervical. n 1861, Sims a suturat dup o conizaie pentru cancer cervical marginile colului uterin cu fire de argint. n 1916, Sturmdorf a descris tehnica sa de acoperire a bontului cervical cu fire care i poart numele. n 1935, Crossen a introdus electroconizaia, abandonat ulterior din cauza dificultilor de interpretare anatomopatologic a conului extirpat i riscurilor de hemoragie i de infecie dup cderea escarei. Dup introducerea screeningului citologic cervico-vaginal, conizaia a devenit o metod curent de diagnostic i tratament definitiv sau de etap la femei cu citologie sugestiv sau pozitiv pentru CIN i cancer de col incipient. Au fost descrise nenumrate variante tehnice (Dillon 1958, Harper 1967, Davis 1972) la care patul sngernd al colului amputat era tamponat fr sutur. A. Garland Jones (1973)46 descrie o tehnic care const n injectarea colului cu soluie de vasopresin 1% i sutura buzelor bontului cervical peste o me mbibat cu vasopresin. Conizaia diagnostic a fost folosit n sarcin (Claman27 1974, Van Negel78 1976, B.Bjerre16 1976, Lee66 1977 etc.).

Au fost propuse i efectuate n scop diagnostic i mai ales terapeutic mai multe conizaii succesive n caz de CIN sau CIS restant sau recidivant16. S-a ajuns n acest fel la exagerri, efectundu-se conizaii la orice fel de citologie suspect sau neconcludent i unii au efectuat

conizaii chiar n sarcin cnd n general intervenia este contraindicat din cauza riscului de hemoragie i avort. Astfel B. Bjerre16, comunic c s-au efectuat 2099 conizaii n Malm, un ora cu 260.000 locuitori n interval de 15 ani. Perfecionarea citologilor i "redescoperirea" colposcopului care permite biopsii intite pe exocervix au restrns n ultimii ani indicaiile exagerat de largi i nejustificate ale acestei intervenii care este grevat de o serie de riscuri (Lee66 1978, Munteanu77 1985, Rdulescu C871995 etc.). Conizaia se poate efectua la rece (biopsie conic sngernd), prin electroexcizie (LETZ) sau cu un laser. Indicaiile conizaiei cu valoare diagnostic i terapeutic sunt (C. Rdulescu87): -Femeie tnr care nu are copii sau care nu i-a ncheiat planificarea familiei, purttoare de displazie sever sau chiar CIS identificate la biopsii exo sau endocervicale. Conizaia se efectueaz n acest caz n scopul excluderii invaziei i terapeutic, pentru nlturarea leziunii. -Citologie persistent sugestiv sau pozitiv pentru NIC sau chiar CIM cu examen colposcopic negativ sau neconcludent prin biopsii dirijate. - Citologie persistent pozitiv, colposcopie negativ sau nesatisfctoare, curetaj endocervical negativ (localizare n glande exo sau endocervicale). -Citologie pozitiv sau suspect, colposcopie cu leziune ntins i biopsie dirijat colposcopic cu leziune incert c ar reprezenta zona cea mai sever afectat. -Citologie pozitiv sau sugestiv, colposcopie negativ, curetaj endocervical neconcludent. Au fost descrise nenumrate variante tehnice, unele economice n care se excizeaz mucoasa exocervical cu leziuni i n endocervix pe o nlime de 1,5-2,0 cm i 0,5-0,6 cm grosime n jurul canalului cervical (conizaie tip I). n conizaia tip II se extirp un con mai mare interesnd exocervixul nafara leziunilor conturate cu test Lahm-Schiller i canalul cervical pn aproape de orificiul intern, cu o zon perimucoas de 0,5-1cm. Conul extirpat este marcat la ora 12 sau 6 preferabil nsoit de o cervicografie, sau fi colposcopic pentru a uura munca anatomopatologului care trebuie s examineze mai cu atenie zonele cu leziunile cele mai severe.

Prezentm tehnica folosit de noi care este derivat din procedeul Sturmdorf. Anestezia poate fi peridural joas sau local. Se expune colul uterin care poate fi infiltrat cu vasopresin 1%0 pentru reducerea hemoragiei. Printr-un desen colposcopic, cervicografie sau un test Lahm-Schiller se contureaz zona de transformare anormal de extirpat. Se apuc colul uterin cu 2 pense tireball de buza anterioar i posterioar n zone sntoase. Tractionnd lateral de col, se aplic la orele 3 i 9 cte un fir de hemostaz transmucos, pe vasele cervico-vaginale. Cu un bisturiu bine ascuit i ngust (eventual cu lam dubl sau/i cudat) se secioneaz circular n afara leziunii (zonei iod-negative) cu bisturiul inut oblic, spre canalul cervical, un con care cuprinde zona iod negativ ectocervical i care se ngusteaz spre orificiul intern la 5-6 mm (fig.3.23).

Fig. 3.23 Conizaie biopsic: 1 ligatur pe vasele cervico-vaginale; 2 linia de incizie

Fig. 3.24 Conizaia. Extirparea conului

Se continu excizia conului n profunzime n jurul canalului cervical pe o nlime de 1,52 cm i o grosime de 0,5-0,6 cm (fig.3.24).

Fr a se decola mucoasa se aplic cte un fir tip Sturmdorf posterior i anterior i nc 1-2 fire laterale de capitonare (fig.3.25 a,b,c,d). Drenaj endocervical cu me.

Fig. 3.25 a

Fig. 3.25 b

Fig. 3.25 c

Fig. 3.25 d

Fig. 3.25 - a,b,c,d Conizaia. Hemostaz cu fire Sturmdorf modificate

Dup intervenie i dup vindecare colul arat ca de multipar. Sngerarea intraoperatorie este uneori destul de abundent. Deoarece nu decolm mucoasa anterior i posterior nu se produce interiorizarea mucoasei exocervicale n canalul cervical i zona de jonciune este accesibil examenelor colposcopice ulterioare de control.

n tehnica descris de Green

citat de 77

se acoper suprafaa denudat cu 3 fire de catgut

care se leag ntre ele. Se ncepe cu trecerea prin grosimea colului a unui fir care apoi nsileaz mucoasa de 2-3 ori i este scos dinspre canalul cervical n afar. Se procedeaz identic i cu celelalte fire i capetele se noad perechi (fig. 3.26). Dup vindecare colul prezint o cicatrice stelat.

Fig. 3.26 Conizaia dup tehnica Green

Evaluarea radicalitii interveniei se face prin studiul riguros al conului extirpat. n caz de leziuni restante se poate considera o reintervenie (cauterizare cu laser, conizaie repetat, amputaie de col, histerectomie). Metoda Sturmdorf interiorizeaz jonciunea scuamocilindric, poate "ascunde" leziuni restante care se dezvolt la acest nivel. Modificarea tehnic fcut de noi nu produce aceast interiorizare, jonciunea scumocilindric este vizibil la examene colposopice dup vindecare. Complicaiile conizaiilor au fost clasificate n precoce i tardive. Sngerarea intraoperatorie poate fi stpnit prin infiltrarea colului cu soluii vasoconstrictoare (vasopresin, noradrenalin) i ligaturile laterocervicale la orele 3 i 9. Sngerarea precoce este ns frecvent cnd patul conului extirpat nu este acoperit. i n procedeele cu acoperire se poate produce sngerare prin dezunire, cel mai adesea la scoaterea meei endocervicale. Sngerrile tardive pot fi concomitente menstrei din postconizaie. n metodele n care patul conului este cauterizat prin electrocauter sau cu laser, sngerrile sunt frecvente dup

cderea escarei i adesea orificiul extern este conic i cicatriceal, uneori deformat prin formare de ou Naboth i este nesatisfctor pentru o interpretare colposcopic ulterioar datorit cicatricii. Global, complicaiile hemoragice sunt prezente la 5-12% femei conizate n raport cu tehnica folosit. Complicaiile infecioase sunt de asemenea relativ frecvente i cuprind: cervicite, endometrite, parametrite i PID. Frecvena lor este pe diferite statistici de 312%. Unii folosesc o profilaxie cu antibiotice administrnd cefalosporine de a 2-a sau a 3-a generaie cu 6 ore nainte de intervenie i la 6 i 12 ore dup aceasta. Cnd este prezent infecia exo sau a endocervixului, aceasta se trateaz nainte de interveni e. Mai multe observaii n care s-a indicat o histerectomie dup o conizaie (cnd s-a diagnosticat un cancer invaziv incipient) au semnalat o inciden crescut (15-33%) de infecii pelviene, abdominale i dehiscene de bont vaginal dac histerectomia a fost efectuat dup 3-14 zile de la conizaie. Majoritatea autorilor consider necesar ca histerectomia dup conizaie s se fac imediat dup un examen histologic extemporaneu, sau cel mai trziu la 1-3 zile. Dac nu s-a efectuat n acest interval s se fac dup 5-6 sptmni pentru a se evita aceste complicaii infecioase (Lhe67, 1971, Rdulescu88, 1995). Antibioticoterapia preventiv reduce sau anuleaz acest risc. Complicaiile tardive ale conizaiei cuprind: cervicite, parametrite, stenoze cervicale cu dismenoree, sterilitate secundar, insuficien cervico-istmic cu ruperea prematur a membranelor, avort, natere prematur i distocie cervical la natere. Efectuarea unei conizaii oblig femeia s se prezinte ritmic la exa mene de control. S. Munteanu i col.77, care a compilat din literatur 25 studii efectuate ntre 1955 i 1983, care au urmrit leziunile reziduale de la 4203 conizaii, constat o frecven medie de 27,8% leziuni reziduale deduse din studiul conului sau pe piesele de histerectomie, cu limite foarte largi (18,8-53%). Ostegaard81 n 1980 pe un studiu cuprinznd 516 cazuri ajunge la concluzia sceptic c examenul histologic al marginilor conului extirpat nu poate anticipa nici localizarea, nici gradul i nici frecvena leziunilor restante constatate la o histerectomie ulterioar. Pe de alt parte deoarece leziunile cele mai severe sunt situate n zona de transformare, leziunile reziduale cu CIN de grad mai sczut fiind mai la periferie, prin temporizare i urmrire riguroas, se ctig timp la unele femei tinere pn la completarea

numrului de copii dorii. Leziunile reziduale au fost deopotriv observate pe ectocervix, la vrful conului i n glande (fig. 3.27). Aceste motive au constituit un argument n plus pentru scderea popularitii conizaiei ca metod de tratament definitiv. Mai recent studii de TMA (Tumor Array Microanalysis) au demonstrat amplificarea unor gene implicate n oncogenez n esutul aparent sntos citologic i histologic i acest lucru explic recidivele cu toate c examenul histologic minuios al conului a artat zon de protecie perilezional.

Fig. 3.27 Localizri probabile ale leziunilor restante dup conizaie (Adelman, Hajdu 1967)

S-a imputat conizaiei i posibilitatea diseminrii celulelor canceroase n caz de cancer invaziv incipient cu interesarea spaiilor vasculare, mai ales limfatice. n ceea ce privete conizaia n timpul sarcinii, noi o proscriem n mod categoric. Complicaiile hemoragice, infecia, avortul i naterea prematur sunt argumente majore mpotriva acestei intervenii. Mai multe examene citologice exo i endocervicale, colposcopia i biopsiile intite colposcopic pot stabili un diagnostic de etap fr s fie necesar o conizaie. Un CIS identificat n timpul sarcinii poate fi sancionat terapeutic dup natere cu att mai mult cu ct interpretarea diagnostic este dificil i dispariia unor cancere in situ dup natere semnific dup unii mai degrab o eroare de diagnostic histologic dect reversibilitatea leziunii. n sarcin se trateaz numai cancerul invaziv, leziunile de precancer se reevalueaz la 4-6 sptmni dup natere. Prelucrarea histologic a piesei de conizaie.

Conul este secionat de-a lungul canalului cervical fiind transformat ntr-un trapez din care se fac seciuni la intervale de 3-5 mm (Adelman i Haidu1) sau seciunile se fac pe toat lungimea colului la intervale de 3-5 mm (Lhe67); se numeroteaz i fiecare seciune se include separat n parafin. Anatomopatologul precizeaz gradul de NIC sau de cancer cu invazie minim (CIM), sediul, extinderea i dac a rmas sau nu esut displazic pe marginile exocolului la nivelul vrfului conului sau n glande i n acest caz conizaia nu are valoare de tratament radical. (fig 3.28 a, 3.28 b)

Fig. 3.28 a Prelucrarea piesei de conizaie (K. J. Lhe 1977)

Dac intervenia s-a fcut cu marginile conului extirpat verificate histologic n esut sntos, poate fi considerat radical, cu rezervele mai sus amintite. n general conizaia este considerat terapeutic radical la femei la care un examen cito-tumoral la 3 luni este negativ i alte 2-3 examene efectuate la intervale de 6 luni sunt negative i la care PAV-ADN este de asemeni negativ.

Fig. 3.28 b Prelucrarea conului extirpat dup Adelman i Haidu

Conizaia la rece nu este o intervenie lipsit de riscuri. Este o intervenie sngernd i se pot produce i sngerri secundare dac bontul s-a acoperit cu mucoas decolat care se necrozeaz sau este decolat de o sngerare submucoas. Extirparea larg a colului i mai ales a endocervixului a crui glande secret mucus important n migraia i capacitaia spermatozoizilor poate fi urmat de subfertilitate sau chiar sterilitate. n sarcini se pot produce avorturi i nateri premature sau invers distocii de col la natere prin cicatricea dup conizaie care impun operaii cezariene27. Laser-conizaia i laser- cilindrizarea. Laserii sunt aparate care emit radiaie electromagnetic n aceiai faz temporal i spaial a ciclului de und10.
O astfel de radiaie este numit "lumin coherent". Deoarece undele laser sunt paralele i monocromatice, acestea pot fi centrate pe un obiectiv cu o intensitate mult mai mare dect undele obinute din surse convenionale. Fotonii emii prin excitarea unui mediu din spectrul electromagnetic mijlociu (lumina vizibil, infrarou, microunde) nu produc ionizaie ca cei cu lungimi de und foarte scurt (raze gama, X, UV). Absorbia fotonilor emii de un astfel de mediu produce cldur local prin vibraie molecular. Astfel de laseri sunt cei chirurgicali care au lungimi de und n zona infraroie sau vizibil i efectele lor biologice sunt n principal termice. Efectul produs de un laser chirurgical este determinat de extincia undelor pe msura penetraiei n esuturi. Laserul cu CO2 conine un amestec convenabil de CO2, N2 i He i emite lumin coherent intens n faza infraroie cu lungimi de und de 10,6 m. Deoarece radiaia emis de un laser cu CO2 este n spectrul nevizibil, pentru direcionarea undei n camera laserului cu CO2 se ataeaz un alt mic laser cu helium-neon care este capul vizor al acestuia. Un sistem de lentile aliniaz cele dou unde. Laserul cu CO2 poate fi ataat la un microscop de microchirurgie, direct sau printr-un bra articulat cu ajutorul unor lentile de focalizare. Un micromanipulator permite orientarea undei n cmpul operator. Alt sistem cuprinde un bra multiarticulat cu oglinzi care se poate ataa la un colposcop; piesele din capt care pot fi manipulate conin lentile de dimensiuni variabile pentru alegerea diametrului spotului dorit. Schimbarea lentilelor cu lungime focal diferit mrete diametrul spotului. Dac se dubleaz diametrul spotului, suprafaa crete de 4 ori. Densitatea puterii este o msur a puterii n wai pe unitate de arie. Creterea dimensiunilor spotului de 4 ori (exemplu de la 0,5 la 2 mm) reduce densitatea puterii de 16 ori. Diametrele largi ale undei laser sunt folosite pentru vaporizarea unor

suprafee largi n timp ce cele nguste (0,5-1 mm) pentru incizii profunde. Diametrul spotului se poate modifica dup voie prin micarea piesei care conine sistemul optic n planul focal dup cum operatorul dorete s produc numai cauterizare sau incizie profund. Puterea n wai pe suprafa ideal ar trebui s fie uniform dar n realitate profilul este de tip Gaussian cu scderea densitii puterii spre periferie; densitatea puterii este n relaie cu puterea n wai nmulit cu diametrul focal al spotului. Mai recent a fost introdus un laser Nd YAG care poate fi folosit alternativ fa de cel cu CO2 dei firma nu recomand folosirea acestuia n NIC.

Efectele biologice. Energia la locul de impact al undelor laser este foarte intens i este absorbit de esuturi datorit coninutului lor crescut n ap. Se produce fierberea instantanee prin flash a apei intra i extracelular i vaporii produi prin distensie produc exploziv ruperea esuturilor. Detritusurile celulare sunt evacuate cu vaporii. nclzirea moleculelor (proteine, nucleoproteine) din zona de impact se face pn la incandescen. Configuraia geometric a defectului produs de laser i profunzimea leziunii produse este n funcie de diametrul spotului i are aspectul de crater hemisferic n funcie de densitatea puterii (PD= power density) i timpul de expunere. Suprafaa craterului este acoperit de o zon ngust de carbonizare, desicaie i deshidratare. Marginile sunt puin ridicate. Vaporizarea produce i sterilizarea pe zona craterului. Lateral de zona de vaporizare se produce o injurie termal gradual pe msur ce energia termic se risipete n esuturile alturate. Injuria termal produce lateral de crater o zon de necroz de 100-500 n funcie de timpul de expunere7,8,9.

Fig. 3.29 Efectele biologice ale cauterizrii cu un laser

Vasele din aceste zone sunt coagulate explicnd faptul c laser-chirurgia este nesngernd sau puin sngernd. n afara zonei de necroz exist o a treia zon de injurie subletal termal (Fig. 3.29). Primul rspuns este un efect fotofizic iar cel de al doilea este un rspuns ntrziat al gazdei produs de reacia inflamatorie din zonele nclzite dar care nu au fost expuse combustiei. Dac timpul de expunere este prelungit, necroza termal poate fi mai larg i vindecarea se produce cu fibroz tisular. Avantajele laserului fa de chirurgia la rece i crioterapie sunt (C. Wright123, 1984): (1) precizie microchirurgical; (2) ndeprtarea complet a esutului bolnav pe suprafaa i profunzimea dorit; (3) efecte minime pe esuturile adiacente cu vindecare rapid; (4) tratament rapid, lipsit de durere cu rat ridicat de succese fr cicatrice sau complicaii; (5) hemostaz concomitent; (6) posibilitatea identificrii bolii persistente i aplicrii unui nou tratament cu uurin. Un CIN se poate dezvolta n zona de transformare pe ectocervix, endocervix n ambele zone i n glande sau cripte endocervicale de obicei fr a depi adncimea de 5 mm. ndeprtarea esutului bolnav se poate face cu laser prin vaporizare cnd leziunea este exocervical (fig.3.30), prin excizie cilindric cnd leziunea este endocervical (fig.3.31) sau printr-un procedeu combinat cnd leziunea este i exo, endocervical i n glande (Wright128 1984, Baggish11,12, 1985). Cnd CIN este numai ectocervical se face vaporizarea cu laser. In prealabil examenele citologic, colposcopic i biopsiile exo i endocervicale trebuie s precizeze c leziunea este numai pe exocervix i nu este un cancer invaziv deoarece distrugerea cu laser nu furnizeaz esut pentru examen histopatologic. Distrugerea esutului bolnav este de aspect crateriform i se realizeaz cu un laser de 750-1000 W/cm2 la o profunzime de 6 mm, care s realizeze vaporizarea criptelor profunde (fig. 3.30) . Cnd leziunea este numai endocervical (citologia i biopsia endocervical pozitiv, citologia, colposcopia i biopsii exocervicale negative) se efectueaz excizia cilindric cu laser. Intervenia se face sub anestezie general. Se prepar vaginul cu soluii dezinfectante

care s nu conin alcool (pericol de combustie). Se face o histerometrie. Se apuc colul n afara zonei de excizat.

Fig. 3.30 Vaporizarea cu laser

Fig. 3.31 Excizie cilindric cu laser

Se aplic suturi hemostatice la orele 3 i 9 sau se injecteaz o soluie de vasopresin n col. Se circumscrie n jurul orificiului extern cu un spot de 0,5 mm i PD de 1000-2500 W/cm2 o incizie la distan de 6 mm de lumenul canalului cervical. Plimbnd spotul se face excizia unui cilindru centrat pe canalul cervical de 1,5-2 cm nlime i 6 mm grosime n jurul canalului. Marginea superioar a cilindrului se secioneaz cu un bisturiu cnd apare obinuit o sngerare. Se schimb PD la 600-1000 W/cm2 i se cauterizeaz zona de excizie. Seciunea zonei superioare se poate face i cu un laser pulsat (fig. 3.31). Cilindrul obinut se deschide la ora 12 i se fixeaz n formol, n vederea examenului histopatologic.Numai partea extern a cilindrului care este cauterizat este neinterpretabil. Volumul cilindrului este de 3 ori mai mare dect a unui con obinut printr-o conizaie la rece i asigur ndeprtarea unui NIC n glandele profunde (fig. 3.32). Cnd CIN este att exo ct i endocervical se folosete un procedeu combinat de excizie i vaporizare11 (fig.3.33).

Se circumscriu sub colposcop liniile de excizie cilindric din endocervix i de vaporizare ectocervical (fig.3.34). Se extirp cilindrul endocervical a crui grosime din lumenul canalului cervical s fie de 6 mm i nlimea de 15-20 mm (fig 3.35, a i b).

Fig. 3.32 Volumul cilindrului n raport cu o conizaie la rece.

Fig. 3.33 Procedeu combinat de excizie cilindric i vaporizare cu laser

Fig. 3.34 - Liniile de cilindrizare i cauterizare cu laser

Fig. 3.35 a i b Excizia cilindrului cervical

Fig. 3.36 Seciunea bazei cilindrului i cauterizarea patului acesteia

Fig. 3.37 Cauterizarea exocervixului dup extirparea cilindrului

Se secioneaz cilindrul extirpat i scznd PD se cauterizeaz zona de excizie a cilindrului. (fig.3.36). Se vaporizeaz apoi i zona exocervical cu NIC sub colposcop pn la o profunzime de 6 mm (fig. 3.37). Defectul obinut prin procedeul combinat de excizie-vaporizare are aspectul de plrie de cowboy.

n NIC II- III se pot folosi procedee identice avnd grij ca excizia i vaporizarea s se efectueze n esutul sntos periferic deoarece tehnicile de identificare a PAV au demonstrat infecie virotic i n esuturile periferice aparent normale din jurul leziunilor.
Laserul se instaleaz ntr-o sal de operaie special amenajat n care nu se introduc, folosesc sau stocheaz alcool, gaze inflamabile sau gaze anestezice. Operatorii trebuie instruii i n timpul manipulrii aparaturii vor purta ochelari protectori i masc. Gazele rectale pot fi aprinse n timpul unei intervenii. Particulele arse i vaporii sunt aspirate cu sisteme speciale de vacuum care protejeaz cile respiratorii ale operatorului.

Complicaiile laser vaporizrii i exciziei sunt reduse; acestea cuprind sngerri n timpul interveniei mai ales dac se face excizie sau dup cderea escarei, PID, uneori o stare de disconfort pasager. Vindecarea- susin unii autori- se produce fr cicatrice i fr stenoze cervicale, colul lund aspectul normal dup 2 luni. Nu se fac irigaii vaginale i raporturile sexuale sunt permise dup 6-8 sptmni. Controlul vindecrii se face prin examene citologice i colposcopice la 3, 6 i 9 luni. Se consider CIN restant dac examenele cito Pap i colpo sunt pozitive n primul an dup intervenie i recidiv dup 1 sau 2 ani. Pionierii terapiei CIN cu laser comunicau rate ridicate de eecuri (Stafl112, 1977 de 20%, Bellina,1981 de 7,7%); prin introducerea tehnicilor nuanate i selecia riguroas a cazurilor pentru vaporizare, excizie sau procedeu combinat, rata de eecuri la prima cauterizare a sczut la 4,4 % (Wright128, 1984; Rubinstein96 1984), 6% n NIC III, 5,1% (Indman55, 1985) sau numai 3% (Baggish12, 1986). Dup 2 sau 3 edine vindecarea se produce n proporie de 97-98% (Wright129 i Baggish12).
TRATAMENTUL NIC

Tratament profilactic n profilaxia infeciilor cu PAV pot fi incluse cstoria la vrsta maturizrii sexuale, formarea de cupluri fidele, folosirea limitat de contraceptive orale, preferabil folosirea prezervativului i screeningul citologic. Primul vaccin din lume mpotriva cancerului de col uterin- Silgard (Gardasil)- ce a fost obinut de laboratoarele Merck (testat pe 21.000 de femei voluntare din SUA) a primit und verde din partea FDA pentru a fi comercializat. Vaccinul este destinat fetelor cu vrsta cuprins ntre 9 i 15 ani i are rolul de a proteja mpotriva infeciilor cu patru tipuri ale

virusului HPV: tipurile 16,18 oncogene i 6 i 11 neoncogene. Se administraz 3 doze de 0,5 ml i.m., a 2-a la 2 luni i a 3-a la 6 luni de la prima administrare. Laboratoarele GlaxoSmithKline au preparat un vaccin Cervarix- cu rolul de a proteja mpotriva infeciei cu Papillomavirusul uman, tipurile 16 i 18, recomandat fetelor i femeilor cu vrste cuprinse ntre 10 i 25 de ani; se administreaz cte o doz la 0, 1 i 6 luni i.m., cu eficacitate susinut pn la 4,5 ani (evaluat de Harper M. Diane i col. n Lancet, 2006) prin studiul anticorpilor plasmatici i a leziunilor de col comparativ cu un lot martor. Protecia s-ar exinde n plus i asupra altor HPV oncogeni, 31 i 45 care au o structur apropiat a genei L1. n msura n care n Europa i SUA incidena infeciei cu PAV 16 este de 45-55% i cu PAV 18 de 10-12% iar cele 2 vaccinuri nu protejeaz pentru toate infeciile cu PAV oncogeni, ambele vaccinuri nu au o eficacitate profilactic absolut. Nu se tie dac nu sunt necesare rapeluri la anumite intervale de timp (5-10 ani). Vaccinul Silgard care protejeaz i de infecia cu PAV 6 i 11, administrat la tinere, reduce incidena condiloamelor genitale care cresc exuberant n sarcin i sunt implicate i n infeciile laringiene la nou-nscui i copii provenii din mame infectate. n Clinica Ginecologie II din Tg. Mure frecvena condiloamelor genitoanale este de aprox. 1 la 60 gravide i administrarea vaccinului ar avea efect protectiv. Numai studii prospective ar putea arta dinamica modificrii incidenei NIC i cancerului de col produs de ceilali papilomavirui i variaiile acestora n diferite ri i teritorii. n plus vaccinul este scump i ncarc bugetul statului i pe cel familial. Tratament curativ Opiniile asupra conduitei n NIC deriv din studiile dinamice ale acestor leziuni. Pentru displaziile uoare (NIC I ) unii au susinut expectativa, mai ales la adolescente i femei tinere care doresc copii; dar s fie supravegheate prin examene repetate citologice, colposcopice i eventual biopsice. Alte opinii20,30 sugereaz atitudinea agresiv, leziunile s fie tratate imediat ce au fost descoperite, deoarece nu se cunoate sau se poate dificil urmri potenialul lor malign. Progresele realizate prin introducerea tehnicilor de biologie molecular n identificarea tipurilor de PAV oncogeni, n special 16 i 18 i a unor biomarkeri ca p16INK4a cu includerea acestuia n genomul celulei gazd, ar permite o selectare mai riguroas a tratamentului care

trebuie s fie mai agresiv n prezena acestora. n NIC cu koilocite la care se identific PAV 6 i 11 tratamentul se poate temporiza; la femei tinere ns de cele mai multe ori leziunile pot s dispar sau s rmn staionare mult timp. Ghiduri de consens asupra conduitei n NIC (2001 i 2006) Un grup de experi din SUA a publicat un ghid de consens asupra conduitei n NIC n anul 2001 pe baza examenelor citologice, colposcopice i biopsice. n anul 2006, un grup de 146 experi, care reprezentau 29 de organizaii i societi profesionale, a revizuit ghidul de consens din 2001 privind conduita n leziunile atipice epiteliale (AEC) i glandulare (AGC) dup evaluarea acestora prin examene citologice Bethesda 2001, examene colposcopice, biopsice i de biologie molecular n special HC 2 (hybrid capture 2) i CARD. Aceste recomandri au fost stabilite de Societatea American pentru Colposcopie i Patologie cervical (ASCCP) mpreun cu organizaii profesionale din SUA i alte ri i sunt accesibile pe website ASCCP ( www.asccp.org). Ghidul de consens asupra conduitei n NIC 2006 a fost stabilit n urma studiului ALTS (ASCUS-LSIL Triage Study), a unor analize i metaanalize i a introducerii testelor moleculare pentru HR-HPV (papiloma virui oncogeni) la femei de peste 30 de ani, metode acceptate de FDA. Termenii privind diverse intervenii n NIC sunt evaluai ca: recomandat, cnd sunt dovezi privind eficacitatea metodei derivate din studii randomizate i trialuri mari, preferat, cnd este selectat o anumit metod din mai multe, acceptat cnd sunt opiuni multiple derivate din studii limitate sau din opiniile unor specialiti i neacceptat cnd este lipsit de eficacitate sau este urmat de efecte adverse. Clasificarea A-E este folosit pentru a indica criteriile n argumentarea pro i contra a unei anumite conduite i numerele romane I-III sunt folosite pentru a indica calitatea dovezilor pentru o anumit recomandare. Tabelul de mai jos derivat din mai multe studii i publicat de Wright T.C.Jr. i col 127. n 2007 rezum conduita n diversele leziuni ale colului uterin identificate citologic prin sistemul Bethesda 2001 i prin biopsii: Clasificarea recomandrilor Justificarea recomandrilor:

A. Probe clare i beneficii clinice evidente care susin recomandarea folosirii metodei B. Dovezi moderate privind eficacitatea care susin recomandarea folosirii metodei C. Nu sunt dovezi sigure care s susin folosirea unei metode, dar recomandarea poate fi fcut cu alte argumente D. Argumente moderate privind lipsa de eficacitate sau privind reaciile adverse susin o recomandare de nefolosire a metodei. E. Argumente solide privind lipsa de eficacitate i consecinele negative susin recomandarea de nefolosire. Modalitatea de argumentare: I. II. Dovezi extrase din cel puin un studiu randomizat. Dovezi din cel puin un studiu clinic fr randomizare, n studii analitice cazcontrol de cohort (preferabil din mai multe centre) sau din studii seriate pe termen lung sau rezultate spectaculoase din experimente necontrolate III. Dovezi bazate pe experiena clinic, studii descriptive sau rapoarte ale unor comitete de experi, susinute de opiniile unor specialiti recunoscui n domeniu. Terminologia folosit pentru recomandri: Recomandat- Argumente bune care susin folosirea cnd numai o opiunie este disponibil Preferat- Opiunea cea mai bun (sau una din cele mai bune) dintre celelalte opiuni multiple Acceptabil- Selectarea uneia dintre opiunile multiple atunci cnd exist informaii indicnd fie superioritatea altei opiuni fie cnd nu exist date n favoarea unei anume opiuni Neacceptabil- Argumente solide mpotriva folosirii Generaliti. Dei ghidurile se bazeaz pe dovezi ori de cte ori este posibil, pentru unele situaii clinice, dovezile de nalt calitate sunt limitate i n aceste situaii conduita s-a bazat numai pe consensul opiniei experilor. Aceste recomandri privind conduita nu se pot

substitui judecii clinice. Evaluarea clinic trebuie totdeauna folosit cnd se stabilete o linie de conduit la o pacient luat n particular deoarece este imposibil de dezvoltat linii de conduit care s se aplice n toate situaiile. Pentru clasificarea citologic este folosit sistemul Bethesda 2001 care utilizeaz termenii LSIL i HSIL pentru leziunile precanceroase. Clasificarea histologic folosete un sistem de 2 termeni: CIN I pentru LSIL i CIN II, III pentru HSIL. Este important de notat c LSIL citologic nu este echivalent cu CIN I histologic i CIN II, III nu este echivalent cu HSIL. Ghidurile din 2006 au introdus testarea HPV cu metode care au fost validate analitic i clinic i care s-au dovedit c au sensibilitate, specificitate, valoare predictiv pozitiv i negativ pentru precancerul i cancerul cervical. Testele trebuiesc restrnse numai la tipurile de HPV oncogene; HPV neoncogene nu au nici un rol n evaluarea femeilor cu citologie cervical anormal. Grupuri populaionale. Un rezultat citologic identic poate avea un risc de CIN II, III sau cancer la grupe variate de femei. Adolescentele (sub vrsta de 20 de ani) constituie un astfel de grup special de populaie care au o prevalen crescut a infeciei cu HPV, anomalii celulare citologice minore (ASC i LSIL) dar un risc foarte sczut de cancer invaziv cervical n comparaie cu femeile mai n vrst. Mai multe studii au dovedit c marea majoritate a infeciilor cu HPV contractate dup sexualizare se vindec spontan ntr-un interval de 2 ani dup infecie i au puin valoare clinic pe termen ndelungat. De aceea efectuarea colposcopiei la adolescente pentru anomalii minore citologice nu este necesar deoarece poate genera indicaii de tratamente inutile urmate de sechele. Gravidele constituie de asemeni un grup special populaional. Singura indicaie de tratament al neoplaziilor cervicale n sarcin este cancerul invaziv. De aceea este rezonabil s se amne examenul colposcopic i biopsiile la gravide pn dup natere cnd citologia este ASCUS sau LSIL. Chiuretajul endocervical este contraindicat n sarcin. Consensul privind conduita la femei cu teste citologice anormale ASC (Celule scuamoase atipice) n sistemul Bethesda din 2001, ASC cuprinde dou grupe: ASC-US i ASC-H (celule atipice scuamoase fr a se putea exclude HSIL). ASC este cel mai puin reproductibil dintre

toate categoriile citologice anormale. Prevalena cancerului invaziv la femei cu ASC este de 1-2 %0; la femei cu ASC-H este mai frecvent i unii consider ASC-H ca un HSIL echivoc. Date clinice din studiul ALTS i din alte analize i metaanalize au dovedit c dou examene citologice efectuate la 6 luni interval, testarea HPV-ADN i un singur examen colposcopic satisfctor sunt la fel de eficiente n urmrirea femeilor cu ASCUS. Testarea dubl citologic i HPV ADN din PreserveCyt reflex (la prima recoltare) sau din o nou colecie recoltat concomitent, scutete 40-60% paciente de a se prezenta la examen colposcopic i este costefectiv. Grupuri speciale de populaii La femei cu ASCUS prevalena testului HPV-ADN pozitiv se schimb cu vrsta. La adolescente i femei tinere este mai frecvent. Asocierea ASCUS cu HPV-ADN este urmat de ndrumarea spre colposcopie a unui numr mare de femei tinere cu risc de precancer. ASCUS este mai rar la femei dup menopauz i riscul de cancer este relativ sczut. De aceea testarea HPV-ADN este mai indicat la acest grup deoarece selecteaz mai puine femei pentru examen colposcopic. Opinii mai vechi au susinut c ASCUS ar fi mai frecvent la femei cu infecie cu HIV, HVS-2 i n alte stri de imunosupresie dar studii mai recente au artat c leziunile cervicale severe (NIC II, III) i de cancer invaziv au o frecven similar cu a populaiei de femei luat n general. Gravidele cu ASCUS au un risc de cancer sczut i unele studii au artat c asocierea colposcopiei nu ar fi necesar. Conduita recomandat la femei cu ASCUS La femei cu ASCUS, din studiul ALTS i alte studii, conduita recomandat cuprinde fie un program de testare citologic repetat la 6 luni, fie examen colposcopic sau testarea HPVADN (A I). Femeile cu ASCUS i HPV-ADN negativ pot fi urmrite citologic la 12 luni (B II); cele cu HPV-ADN pozitiv se urmresc la fel ca cele cu LSIL i se trimit la examen colposcopic (A II). Se indic testarea endocervical la femei la care nu s-au gsit leziuni la examenul colposcopic (B II) i la cele cu colposcopie nesatisfctoare adic la care nu se poate examina zona de transformare (A II) dar este acceptat la femei cu colposcopie satisfctoare la care se identific o leziune n zona de transformare (C II).

La femei cu ASCUS i HPV oncogeni pozitivi conduita acceptabil dup colposcopie, la care din biopsii intite nu se identific CIN, este repetarea testului la 12 luni sau repetarea citologiei la 6 i 12 luni (B II). Se recomand ca testarea HPV-ADN s nu se fac la interval mai mic de 12 luni (E III). Dac se alege un program de repetare a citologiei la femei cu ASCUS se recomand testarea prin examene citologice la 6 luni pn ce dou teste consecutive sunt NILM (A II), dup care pacienta este inclus n citoscreeningul de rutin (A II). Dac se efectueaz colposcopie la o femeie cu ASCUS i din biopsiile intite nu se identific CIN (B III) se recomand repetarea unui examen citologic la 12 luni. La femei la care s-a identificat un CIN la biopsiile intite colposcopic, tratamentul este cel cuprins n indicaiile ghidului pentru CIN. Din cauza tratamentului nejustificat, procedurile excizionale (LEEP) nu se accept la femei cu ASCUS n lipsa unui diagnostic biopsic de CIN II, III. ASCUS la grupe speciale de populaie Adolescentele cu ASCUS se urmresc citologic anual (B II); dup 12 luni numai adolescentele cu H-SIL sau mai mult la citologia repetat sunt ndrumate la colposcopie. La 24 de luni cele cu ASCUS sau mai mult se trimit la colposcopie (A II). Sunt inacceptabile testrile HPV-ADN i colposcopia la adolescente cu ASCUS (E II). Dac s-a efectuat testarea ADN rezultatul nu influeneaz conduita. La femei cu imunosupresie i n menopauz conduita este aceeai ca i la populaia luat n general (B II). La gravide peste 20 de ani cu ASCUS conduita este aceeai ca la negravide. Examenul colposcopic se va face numai la 6 sptmni n postpartum (C III). Nu se face chiuretaj endocervical la gravide (E III). Conduita n ASC-H Pacientele cu ASC-H se ndrum la colposcopie (A II); la cele la care nu se identific CIN II-III este acceptabil fie urmrirea citologic la 6 i 12 luni, sau determinarea HPV-ADN (C III). ndrumarea la colposcopie se face numai la cele cu test pozitiv ASCUS sau mai mult, la examenele citologice repetate (B II) sau care au HPV-ADN pozitiv. Dac testarea HPVADN este negativ sau dou teste citologice repetate sunt NILM se ndrum pacienta la screeningul citologic de rutin.

LSIL Din testele bazate pe recoltare n mediu lichid LSIL a fost prezent la 2,9% din populaia din SUA testat i LSIL este un bun indicator al infeciei cu HPV. O metaanaliz a lui Arbyn M. i col. (2004) a artat c HPV-ADN oncogeni sunt prezeni la 76,6% femei cu LSIL. Prevalena CIN II-III identificat la colposcopia iniial a fost de 12-16%. Din studiul ALTS riscul de CIN II-III ar fi acelai la femei cu LSIL sau cu ASCUS care sunt pozitive la HPV-ADN oncogeni i conduita este aceeai cu excepia femeilor dup menopauz. Grupuri speciale de populaie La adolescente cu LSIL regresia spre NILM este foarte frecvent dei aceasta se produce adesea dup muli ani i de aceea testarea HPV-ADN este de valoare mic. n unele studii s-a constatat c prevalena LSIL cu HPV-ADN pozitiv i CIN II-III scade pe msur ce femeia nainteaz n vrst. De aceea femeile dup menopauz cu LSIL se trateaz mai puin agresiv dect cele din premenopauz i ar fi atractiv un triaj cu HPV-ADN. Conduita la femei cu LSIL Se recomand colposcopia cu unele excepii (A II). La negravide se face testarea endocervical cnd colposcopia nu identific leziuni (B II) sau la cele cu colposcopie nesatisfctoare (A II). Este acceptat examenul colposcopic cu biopsie cnd colposcopia identific leziuni n zona de transformare (C II). La femei cu LSIL la care nu se identific colposcopic CIN II-III conduita acceptat este testarea la 12 luni pentru PAV oncogeni sau repetarea examenului citologic la 6 i 12 luni (B II). Dac HPV-ADN este negativ sau dou examene citologice sunt NILM se revine la examenul citologic de rutin (A I). Femeile cu CIN se trateaz dup ghidul de consens pentru CIN din 2006. Dac nu se gsete CIN nu se face ablaie sau excizie n LSIL (E II). LSIL la grupuri speciale de populaie La adolescente se recomand testarea anual (A II). Dup un an, numai cele cu HSIL la citologia repetat se ndrum la colposcopie. Dup 2 ani de urmrire, cele cu ASCUS sau mai mult se trimit la colposcopie (A II). La adolescente cu LSIL este inacceptabil determinarea HPV-ADN (E II). Dac s-a efectuat fr indicaie rezultatul nu influeneaz conduita.

Femei n postmenopauz. Cnd se identific LSIL se include reflex testarea HPV-ADN sau repetarea examenului citologic la 6 i 12 luni i a celui colposcopic (C III). Dac testul HPV-ADN este negativ sau nu s-a identificat la biopsia sub colposcop CIN, se repet citologia la 12 luni. Dac citologia este ASCUS sau mai mare sau HPV-ADN este pozitiv se recomand colposcopia (A II). Dac dou citologii repetate sunt NILM se revine la screeningul de rutin. La gravide peste 20 ani cu LSIL se recomand examen colposcopic (B II). Nu se accept chiuretajul endocervical (E III). Este acceptabil i amnarea examenului colposcopic la 6 sptmni dup natere (B III). La gravidele cu biopsie sub colposcop cu histologie CIN II-III se recomand urmrirea n postpartum (B III). n sarcin nu se recomand repetarea examenului citologic sau colposcopic la aceste femei (D III). HSIL Frecvena HSIL n diferite studii este de 0,7% i este variabil cu vrsta; la femei sub 30 de ani este de 0,6% n comparaie cu 0,2% la grupul de femei de 40-49 ani i 0,1% la 50-59 de ani. Examenul colposcopic identific leziuni de NIC II-III la 53-66% femei i LEEP la 8497%. Cca 2% au cancer invaziv. Nu este necesar un examen HPV-ADN sau citologie repetat la femei cu H-SIL, la cele mai multe este necesar un procedeu excizional i muli au recomandat n acest caz identific i trateaz. Trebuie remarcat ns c multe adolescente i femei tinere cu leziuni de NIC II-III regreseaz spontan. Conduita la femei cu HSIL Cu excepia unor grupe populaionale, n HSIL se recomand un LEEP imediat sau biopsie sub colposcop cu evaluare endocervical (B II). Cnd nu se identific NIC II-III se poate accepta urmrirea citologic sau colposcopic la 6 luni timp de un an cnd colposcopia este satisfctoare i testarea endocervical negativ (B III); alternativ, un procedeu excizional este de asemenea acceptabil, revizuirea examenelor cito (PreserveCyt) colpo i biopsice i aceast revizuire impune conduita (B II). Dac se alege urmrirea cu examene cito i colposcopice se recomand un procedeu excizional la 6 sau 12 luni (C III). Dup un an de observaie femeile cu 2 examene NILM intr n screeningul citologic de rutin. Dac colposcopia este nesatisfctoare la HSIL, se recomand un procedeu

excizional cu excepia gravidelor (B II). Ablaia nu este acceptabil n urmtoarele circumstane: nu s-a fcut biopsie sub colposcop, NIC II-III nu este diagnosticat histologic sau evaluarea endocervixului identific NIC de orice grad (E II). De asemenea nu se accept un triaj citologic sau testare pentru HPV-ADN. HSIL la grupe speciale de populaie Adolescente. Dup citologie HSIL este recomandat colposcopia. Nu se accept imediat excizia electrochirurgical la adolescente (A II). Cnd NIC II-III nu este identificat histologic se prefer observaia cu examen citologic i colposcopic la fiecare 6 luni timp de 24 luni cnd examenul colposcopic este satisfctor i testarea endocervical negativ (BIII). n cazuri excepionale se admite un diagnostic excizional (B III). Dac n timpul urmririi se identific colposcopic o leziune de grad nalt sau citologia HSIL persist un an, se recomand biopsia (B III). Dac se identific histologic NIC II-III, tratamentul trebuie s se fac conform ghidului de management al femeilor cu NIC elaborat n 2006. Dac HSIL persist timp de 24 de luni fr a se identifica NIC II, III, se recomand o excizie diagnostic (B III). Dup 2 rezultate consecutive NILM, adolescentele i tinerele fr leziuni colposcopice de grad nalt vor fi urmrite prin cito screeningul de rutin (B III). Cnd colposcopia este nesatisfctoare, citologia este HSIL sau se identific NIC de orice grad la evaluarea endocervical, se recomand un procedeu de excizie diagnostic (B II). Gravide. Se recomand examen colposcopic la gravidele cu citologie HSIL. (A II). Se biopsiaz leziuni sugestive de NIC II-III sau cancer, dar se accept i biopsia altor leziuni (B III). Chiuretajul endocervical este inacceptabil la gravide (E III) ca de altfel i excizia diagnostic cu excepia suspiciunii de cancer invaziv (E II). Se recomand reevaluarea la 6 sptmni postpartum a gravidelor cu HSIL la care NIC II,III nu a fost diagnosticat (C III). AGC (Celule glandulare atipice) Examenele citologice cu AGC sunt relativ rare; n SUA, frecvena nregistrat n 2003 era de 0,4% (Davey i col, 2004)33. Cu toate c AGC este frecvent produs de afeciuni benigne ca modificri reactive n inflamaii i polipi, ginecologul trebuie s fie avertizat c AGC poate fi prezent n neoplazii inclusiv adenocarcinomul colului, endometrului, ovarului i trompelor. Studii mai recente au comunicat c 9-38% femei cu AGC au CIN II- III , AIS sau

cancer invaziv n proporie de 3-17%. Cancerele sunt mai puin frecvente la femei sub 35 de ani i sarcina pare s nu influeneze frecvena acestuia. Nici examenul citologic i nici testarea HPV-ADN oncogeni nu au suficient sensibilitate pentru triajul femeilor cu AGC. De aceea spectrul larg de neoplazii asociate cu AGC trebuie s cuprind teste multiple. Acestea includ: colposcopia, citologia endocervical prin recoltare cu periua, testarea HPV i biopsia endocervical i endometrial. Deoarece fiecare din aceste teste au o sensibilitate sczut, sunt necesare procedee excizionale chiar dac testele iniiale au fost negative la femei cu AGC i suspiciune de neoplazie, AIS sau cnd citologia repetat este AGC. La femei de peste 40 de ani se ntlnesc relativ frecvent celule endometriale benigne i ocazional celule stromale i histiocite cu o frecven de 0,5- 1,8%. La femei mai tinere, rar sunt asociate cu o patologie semnificativ. Tratamentul hormonal poate crete frecvena descuamrilor celulare benigne endometriale la femei dup menopauz dar nu exclud o patologie semnificativ la acest grup. La femei histerectomizate se pot ntlni celule glandulare benigne provenite din focare de adenoz vaginal benign sau din prolapsul unei trompe n vagin. Conduita la femei cu AGC Dup identificarea citologic AGC se recomand colposcopia cu testare endocervical la toate subcategoriile de AGC i AIS (A II). La femei de peste 35 de ani se recomand i chiuretaj endometrial n asociere cu colposcopia i testarea endocervical (B II). Chiar la femei sub 35 de ani cu sngerri uterine este recomandat biopsia endometrial i endocervical. Dac nu se gsete patologie endometrial sau endocervical, se recomand colposcopie (A II). Se recomand i testarea HPV-ADN concomitent cu colposcopia la femei cu citologie atipic endocervical, endometrial sau celule glandulare nespecificate NOS (C III). Folosirea numai a testului HPV-ADN sau un program de citologie repetat este inacceptabil pentru triajul iniial al subcategoriilor de AGC i AIS (E II). Conduita n continuare. Conduita recomandat dup examenul colposcopic la femei investigate i pentru HPV oncogeni la care s-a identificat AGC sau celule endocervicale, endometriale sau glandulare NOS care nu au CIN identificat histologic, const n repetarea examenului citologic asociat cu testarea HPV-ADN la 6 luni dac testul iniial a fost pozitiv i la 12 luni dac testul HPV-ADN a fost negativ (C II). Se recomand reexaminarea

colposcopic la femeile care ulterior au devenit pozitive pentru HPV oncogeni sau la care sau gsit ASCUS sau mai mult la citologia repetat. Dac ambele teste sunt negative, pacientele se includ n testarea citologic de rutin (B II). Conduita dup examenul colposcopic la femei la care nu s-a determinat HPV oncogeni cu celule atipice endocervicale, endometriale sau glandulare NOS i care nu au CIN sau neoplazie glandular identificat histologic este s se repete testul citologic la interval de 6 luni; dup 4 rezultate negative (NILM) femeile pot fi incluse n testul citologic de rutin (C III). Dac se identific NIC i nu neoplazie glandular histologic, conduita este n funcie de severitatea NIC. Dac la examenul colposcopic iniial nu se identific o leziune invaziv, se recomand ca femeile cu AGC sau AGC NOS care sugereaz neoplazia sau n caz de AIS endocervical, s fie supuse unui procedeu excizional diagnostic (A II) i biopsia-excizie s aibe marginile interpretabile (B II). Biopsia endocervical s fie precedat de un test citologic endocervical (B II). AGC la grupe particulare de populaie La gravide, identificarea iniial de AGC va fi urmat de investigaii similare cu cele de la negravide cu excepia chiuretajului endocervical i biopsiei endometriale care sunt inacceptabile (B II). Alte forme de anomalii glandulare La examenul citologic al femeilor nainte de menopauz la care se identific celule epiteliale stromale sau stromale endometriale sau histiocite, nu se recomand o evaluare n plus (B II). La femeile postmenopauzice la care se identific celule benigne endometriale, se recomand testarea endometrial indiferent de simptome (B II). Dup histerectomie, dac examenul citologic identific celule glandulare benigne, nu mai este necesar o evaluare n plus (B II). Folosirea testului HPV-ADN ca metod de screening Datorit rezultatelor fals pozitive i fals negative al examenului citologic, de mare interes s-a considerat testarea concomitent i a HPV oncogeni ca metod de screening asociat. Cele mai multe infecii cu HPV oncogeni se produc ns la adolescente i femei tinere i testele pozitive scad cu vrsta odat cu vindecarea spontan. De aceea, testarea

HPV n opinia ghidului din 2006 este ca acest screening asociat de rutin s se aplice numai la femei de peste 30 de ani. Sensibilitatea testului HPV-ADN pentru detecia NIC II sau mai mult la femei de peste 35 de ani a fost gsit de Cuzick J i col. (2006)32 de 95% fa de examenul citologic de la un prag de ASCUS de numai 60%. Combinarea acestor teste are o valoare predictiv negativ (VPN) de 99-100%. FDA a aprobat testarea concomitent a tipurilor oncogene de HPV i examen citologic la femei de peste 30 de ani. Ghidurile privind combinarea testelor de screening au fost dezvoltate de NCI, ASCCP; ACS (Societatea

American de Cancer) a reunit aceste lucrri n 2003. n 2006, Conferina de Consens a revzut i modificat ghidurile stabilite anterior. Au aprut dou domenii controversate i anume stabilirea intervalului la care trebuiesc supuse din nou screeningului femeile cu teste citologice i de HPV oncogeni negative precum i femeile cu HPV oncogeni pozitivi i citologie negativ. Femeile cu teste negative citologic i pentru HPV, au un risc mai mic de 1%0 de a avea NIC II sau mai mult i studiile prospective au artat c riscul de a dezvolta un NIC III pe o perioad de 10 ani este foarte sczut. (Wright TC jr i col 125. 2004, Khan MJ61 i col. 2005). Mai puin de 2% daneze de 40-50 de ani cu test citologic i HPV negative au prezentat CIN III sau mai mult ntr-o perioad de 10 ani de urmrire (Kjaer S62 i col., 2006). Se consider rezonabil un screening citologic i pentru HPV oncogen la femei de 30 de ani i peste aceast vrst la intervale de 3 ani. ntr-un studiu a lui Fetterman B42 i col. din 2006 (Kaiser Northern California) care a cuprins peste 213.000 femei de 30 de ani i peste, prevalena testelor HPV pozitive a fost de 6,5% dar 58% dintre acestea au avut o citologie negativ. Femeile cu HPV oncogeni pozitiv trebuiesc informate asupra riscului de-a dezvolta un NIC sever sau mai mult, investigate privind sursa infeciei i a infectivitii lor. Riscul de a avea un NIC II sau mai mult la femei cu citologie negativ i HPV oncogeni pozitivi variaz ntre 2,4 i 5,1 % (Clavel C i col29, 2001, Ronco G94. i col, 2006). n studiul ALTS cnd colposcopia s-a fcut dup examenul citologic, incidena NIC II sau mai mult a fost de 10,2 % la femei cu ASCUS la care nu s-a efectuat determinarea de HPV oncogeni. Este important de tiut c multe femei de 30 de ani i peste, HPV pozitive, devin negative n timpul urmririi. ntr-un strudiu prospectiv din Frana a lui Clavel C i col29, 2001, 60% dintre femeile cu HPV oncogeni pozitivi au devenit negative dup 6 luni. Pe baza acestor consideraii, urmrirea

conservativ cu repetarea citologiei i testului HPV dup 12 luni pare s fie conduita cea mai raional la femei cu citologie negativ i HPV pozitive iniial. Femeile care la testri repetate au HPV oncogeni persistent pozitivi trebuiesc investigate colposcopic n timp ce cele negative la ambele teste pot fi supuse unui screening repetat la intervale de 3 ani. Genotipuri de HPV Dintre HPV oncogeni cu riscul cel mai crescut de NIC II sau mai mult sunt tipurile HPV 16 i 18 ; ntr-un studiu pe 10 ani, NIC III i HPV 16 a fost identificat la 21% paciente i 18% cu HPV 18 n timp ce cu ceilali HPV oncogeni proporia a fost de doar 1,5% (Khan MJ61 i col, 2005). Schlecht i col103, 2001 au gsit rezultate similare. Unii autori (Khan i col61, 2005) au propus ca femeile cu citologie negativ i HPV oncogeni pozitivi s fie supuse investigaiilor tipului de HPV i cnd sunt prezeni HPV 16 i 18 s fie ndrumate la colposcopie; cele cu alte tipuri de HPV s fie retestate dup 12 luni deoarece citologia ar fi putut fi fals negativ. n recomandrile Ghidului de consens, testarea HPV-ADN s se fac numai pentru HPV oncogeni de risc nalt i nu este recomandat pentru HPV neoncogeni (E I). Cnd sunt prezente rezultate divergente la femei peste 30 de ani la care citologia este NILM dar au un test HPV pozitiv, se recomand repetarea citologiei i testului HPV la 12 luni (B II). Dac la repetarea testului HPV, acesta este pozitiv, se recomand colposcopia (A II). Pn la stabilirea consensului 2006, deoarece FDA nu a aprobat tipizarea genotipului, n viitor, se recomand la femei cu NILM dar cu HPV pozitiv genotipizarea HPV 16 i 18 (A II). Ghidul de consens din 2006 privind conduita la femei cu NIC i AIS n ghidul de consens din 2006, dup studiul publicaiilor nou aprute de biologie molecular a fost modificat semnificativ conduita recomandat n ghidul prin consens din 2001. A fost modificat semnificativ conduita ablativ sau excizional la toate femeile cu citologie de grad sczut (ASCUS, LSIL) i cu diagnostic histologic de NIC I indiferent dac examenul colposcopic a fost sau nu satisfctor. Tratamentul a fost n special descurajant la adolescente. Conduita de baz la NIC II,III a suferit modificri minore dar au fost extinse opiunile pentru o conduit conservativ la adolescente. S-a precizat i conduita la femei cu adenocarcinom endocervical in situ (AIS) confirmat biopsic.

Liniile directoare de tratament ale ghidului de conduit prin consens din 2006 se aseamn cu cele din 2001 folosind termenii recomandat, preferat, acceptabil i

neacceptabil. Din ghid literele A-E sunt folosite pentru a indica tria (justeea) recomandrii pentru folosirea sau mpotriva folosirii unei opiuni. Cu literele romane I-III este marcat calitatea dovezilor dup fiecare recomandare. Clasificarea histologic ncorporat n ghidurile de conduit este a unui sistem de stratificare care aplic termenii de NIC I la leziunile de grad sczut i NIC II,III la leziuni precursoare de grad nalt. LSIL citologic nu este ns totdeauna echivalent cu NIC I i HSIL nu este echivalent cu NIC II,III. Grupul de experi recunoate ns c acest ghid nu trebuie s se substituie judecii clinicianului care trebuie folosit totdeauna ntr-un caz luat individual deoarece este imposibil de dezvoltat ghiduri care s se aplice n toate cazurile. Metode de tratament Pentru tratarea unui NIC se pot folosi att metode ablative (distructive) ct i excizionale care ndeprteaz esutul afectat. Metodele ablative cuprind: crioterapia22, laser cauterizarea11,12, electrofulguraia35 i coagularea la rece. Metodele excizionale ndeprteaz leziunea i furnizeaz esut pentru examenul histopatologic. Acestea cuprind: conizaia la rece (conizaia sngernd), procedee de excizie electrochirurgical electrochirurgical. Toate aceste metode elimin NIC i scad riscul de cancer de col invaziv. S-a remarcat de mult timp c, conizaia chirurgical crete riscul de infertilitate, PID i n sarcin: avort, ruperea prematur a membranelor, natere prematur cu fei cu greutate mic sau foarte mic dar s-a dovedit c i laser conizaia i procedeele de electroexcizie cu ans pot avea efecte similare asupra sarcinilor ulterioare. Nu sunt acceptate metode nechirurgicale n NIC. Ageni topici nu au fost evaluai n trialuri clinice; dei sunt de mare interes vaccinurile HPV, acestea nu au fost probate n timp suficient ca efective i nu acoper protecie pentru toate tipurile de PAV oncogen. cu ans (LEEP, LLETZ), laser conizaia i conizaia cu ac

De aceea alegerea unei opiuni luat individual este n funcie de vrst, paritate, dorina femeii de a mai avea copii, preferinele acesteia dup informare, examenele citologice i tratamentele anterioare, felul urmririi, experiena operatorului i lipsa vizualizrii zonei de transformare. Urmrirea dup tratament Eecurile terapiei fie ablative fie excizionale au fost evaluate ntre 5 i 15%19,25, fr diferene semnificative ntre ele i cele mai multe recidive apar la 2 ani dup tratament. n plus, pacientele tratate pentru NIC II, III rmn cu un risc crescut de a dezvolta un cancer invaziv ntr-un interval variabil de timp. ntr-un studiu al lui Soutter i col.107 din 2006, incidena cancerului invaziv pe un interval de pn la 20 de ani dup un tratament pentru NIC a fost de 56%000 de 10 ori mai mare dect la populaia din SUA i de aceea urmrirea dup tratamentul iniial este esenial. Protocoalele de urmrire cuprind: citologia, colposcopia i asocierea acestora la care se adaug testrile HPV-ADN pentru HPV oncogeni recomandate la intervale variabile care ns nu au fost evaluate nc n studii clinice randomizate. Dup unii, introducerea determinrilor HPV-ADN ntr-un program de screening ar fi egal sau ar depi citologia (90% dup 6-24 luni fa de 70% numai cu examenul citologic). Sensibilitatea ar crete n asocierea citologiei cu testarea HPV-ADN i valoarea predictiv negativ, la 99-100%. Grupuri specifice de populaie Adolescentele (13-20 de ani) i femeile tinere sexualizate au un risc foarte sczut de cancer invaziv dar au o inciden crescut de NIC cu o rat foarte mare de regresie. Gravidele prezint un risc minim de transformare a unui NIC II,III n cancer invaziv i ratele de regresie n postpartum sunt mari. n sarcin se trateaz numai cancerul invaziv. NIC I Este un grup heterogen de leziuni din cauza unei heterogeniti de diagnostic histopatologic (HP). Mai puin de jumtate din diagnosticele de NIC I stabilite de un anatomopatolog luat individual sunt confirmate de grupe de experi. n plus distribuia de PAV oncogeni n NIC I este diferit de cea din NIC II,III; un NIC I poate fi produs i de HPV

neoncogeni. NIC I este un grup heterogen i ca evoluie cnd este studiat cu HPV-ADN sau cu biomarkeri (de exemplu p16 INK4a) sau cu alte metode de biologie molecular. Deoarece n NIC I exist o rat crescut de regresie spontan de pn la 90% n 2-4 ani (70% cu HPV oncogeni i 90% cu HPV neoncogeni) mai ales la adolescente i femei tinere, unii se abin de la orice tratament. n plus prin studiul ALTS (ASCUS- LSIL Triage Study) multe cazuri de NIC II,III diagnosticate iniial ca NIC I au fost omise iniial la o reevaluare colposcopic, din studii retroactive din lichidul congelat de Preserve Cyt i prin biopsiile intite luate anterior i riscul acestor omisiuni ar fi de 12%. Riscul de a avea un NIC II,III sau AIS este mai mare la femei cu NIC I cnd este precedat de un examen citologic HSIL sau AGC dect la femei cu NIC I precedat de un examen cito ASC sau LSIL. Conduita recomandat n 2006 la acest grup este diferit de cea din 2001 cnd diagnosticul s-a stabilit cu LEEP. Tratamentul recomandat la femei cu NIC I Diagnosticul de NIC I precizat ca ASCUS, ASC-H sau LSIL trebuie investigat fie cu HPV- ADN la fiecare 12 luni fie cu un examen citologic la 6-12 luni (B II). Dac HPV-ADN este pozitiv sau citologia repetat este ASCUS sau mai sever se recomand un examen colposcopic. Dac HPV-ADN este negativ sau dou examene citologice succesive arat NILM, se recomand revenirea la cito-PAP de rutin la 3 ani (A II). Dac NIC I persist cel puin 2 ani se accept fie urmrirea n continuare fie dac colposcopia este satisfctoare un tratament (C II) de excizie sau ablaie. Dac colposcopia este nesatisfctoare, NIC este endocervical sau femeia a fost nainte tratat (A III) se recomand un procedeu excizional. Metoda aleas va fi decis de clinician n raport cu resursele i experiena sa i valoarea clinic a unei paciente luate individual (A I). La paciente cu NIC I i colposcopie nesatisfctoare nu se accept un tratament ablativ (E I). La paciente cu leziuni vaginale i cervicale nu se accept un tratament cu podofilin (E II); de asemenea este inacceptabil histerectomia ca tratament primar i principal n NIC I (E II). NIC I precedat de examen citologic HSIL sau AGC-NOS (nespecificat) Se accept un procedeu excizional sau urmrirea citologic i colposcopic la 6 luni timp de un an. Dac citologia se negativeaz, examenul colposcopic este negativ i examenele endocervicale (citologie, biopsie) sunt de asemeni negative (B III), se recomand i revizia

examenelor anterioare i dac se obine o nou ncadrare, conduita este dup aceast interpretare revizuit (B II). Dac se alege observaia cu examenul citologic i colposcopic, se recomand un procedeu excizional la femei cu HSIL i AGC-NOS repetate la 6-12 luni (C III). Dup un an de observaie, femeile cu 2 examene citologice consecutive negative (NILM) sunt ncadrate la examenele de rutin. La femei cu NIC I precedat de HSIL sau AGC-NOS i colposcopie nesatisfctoare, cu excepia gravidelor (B II), se recomand de asemenea un procedeu excizional. NIC I la grupuri speciale de populaie Adolecente: se recomand urmrirea anual n caz de NIC I (A II). Dup 12 luni de urmrire numai cele cu HSIL sau mai mult sunt trimise la colposcopie. La 24 luni n caz de ASCUS sau mai mult, se recomand examen colposcopic (A II); nu se accept urmrirea cu HPV- ADN (E II). Gravide: n caz de NIC I histologic se urmrete pacienta fr tratament (B II). Nu se accept tratament ablativ sau excizional n NIC I la gravide (E II). NIC II,III Cuprind leziuni ncadrate nainte ca displazie moderat (NIC II) sau sever (NIC III sau CIS). Dei grupul NIC II este mai heterogen i cu anse mai mari de regresie dect NIC III, distincia dintre acestea este dificil. n SUA, NIC II este considerat pragul de unde se aplic un tratament i acesta este identic n NIC II,III n ghidul de consens din 2006. Conduita: Tratamentul iniial recomandat este att de ablaie ct i de excizie cnd la o biopsie anterioar s-a diagnosticat HP un NIC II,III (A I). Pentru un NIC II,III recurent se recomand un procedeu de diagnostic excizional (E II); nu este acceptat ablaia cnd colposcopia este nesatisfctoare (A II). Nu se accept observaia i urmrirea n NIC II,III prin citologie i colposcopii succesive (E II), cu unele excepii. De asemenea histerectomia este inaceptabil ca tratament primar n NIC II,III (E II). Urmrirea dup tratament: sunt acceptate testarea HPV-ADN la 6 luni-1 an (B II) sau examene citologice i colposcopice la 6 luni (B II) sau examen colposcopic i testare endocervical prin citologie i biopsii. Dac HPV-ADN este negativ i 2 sau mai multe examene sunt NILM se trece la un examen anual de rutin pentru cel puin 20 de ani (A I). Un

tratament repetat sau histerectomia sunt inacceptabile (E II). Dac NIC II,III este identificat la marginile unui procedeu excizional n endocervix, este recomandat o reevaluare la 4-6 luni citologic i endocervical (B II). Se accept i un procedeu excizional repetat (C III); de asemenea histerectomia dac procedeul excizional repetat este pozitiv. Un procedeu de excizie diagnostic sau histerectomie sunt acceptabile la femei cu NIC II,III persistent sau recurent. NIC II,III la grupuri de populaie speciale Adolescente i femei tinere. La tinere cu NIC II, III fr altfel de specificri se admite o supraveghere de 24 luni cu citologie i colposcopie la 6 luni interval, dac examenul colposcopic este satisfctor (B III). La NIC II, observaia este preferabil dar tratamentul este acceptabil. Tratamentul este recomandat cnd diagnosticul histologic este de NIC III sau cnd colposcopia este nesatisfctoare (B III). Dac examenul colposcopic arat leziuni progresiv mai severe sau de grad mai sever persistente timp de un an, se repet biopsia (B III). Dup 2 examene citologice NILM i colposcopie negativ, adolescentele i femeile tinere intr n screeningul citologic de rutin (B II). Se recomand tratament dac NIC III este identificat succesiv sau dac NIC II, III persist timp de 24 de luni (B II). Gravide. n lipsa cancerului invaziv sau n sarcina avansat, este acceptabil supravegherea cu examene citologice i colposcopice la intervale de 3 luni (B II). Dac leziunea se agraveaz sau citologia sugereaz invazia, se poate repeta biopsia. Este acceptabil amnarea reevalurii dup 6 sptmni postpartum (B II). Se recomand o biopsie diagnostic numai dac se suspecteaz invazia (B II); fr invazie nu se aplic tratament (E II). Reevaluarea citocolposcopic nu se face mai devreme de 4 sptmni n postpartum (C III). AIS (Adenocarcinomul in situ) Este mai rar ntlnit dect NIC II, III. n SUA n intervalul 1991-95 incidena cancerului epidermoid in situ era de 41,4%000 i AIS doar de 1,25%000, dar aceast inciden a crescut de 6 ori n intervalul 1960-1990. Colposcopul nu poate evalua extensia leziunii n canalul cervical. AIS este adesea multifocal i studiul marginilor nu este edificator pentru exci zia complet. De aceea pentru AIS, histerectomia este considerat conduita preferenial la

femei care i-au terminat planificarea familial. La cele care doresc s-i pstreze fertilitatea, s-a dovedit curativ n majoritatea cazurilor un procedeu excizional. n caz de eec (persistena AIS, recurene sau adenocarcinom invaziv care are o frecven de 8% identificat prin studiul marginilor excizionate sau prin chiuretaj endocervical), se indic histerectomie. S-a observat c recidivele apar mai des dup LEEP fa de conizaia biopsic sngernd. n AIS, dup excizie se recomand histerectomie (C III). Se accept i urmrirea conservativ dac se doresc sarcini n plus (A II). Evoluia CIN, prognostic. Studiile dinamice citologice, colposcopice, biopsice ale NIC au artat c unele pot s dispar spontan, dup o biopsie sau diverse tratamente nespecifice. Alte leziuni pot rmne staionare pe perioade lungi de ani, zeci de ani. n sfrit, un numr variabil (5-15%) dup diveri cercettori se convertesc n cancere invazive (fig.3.38) CARCINOM NORMAL
a d

CANCER
c

DISPLAZIE

b e?

IN SITU

INVAZIV

Fig. 3.38. Dinamica evolutiv a neoplaziilor cervicale (Coppleson i Brown 1976)

Evoluia este reversibil pn la NIC III i ireversibil n cancerul invaziv. Studiile actuale prin tehnici de biologie molecular privind relaiile dintre infeciile cu diferite tipuri de PAV au artat c durata transformrii n cancer invaziv este mai scurt cu PAV 18, este frecvent cu PAV 16 i este aproape totdeauna staionar sau involueaz cu PAV neoncogeni 6 i 11. Au fost observate regresii spontane de CIS depistat n sarcin, dup nateri. Ratele evolutive de la NIC, CIS i cancer invaziv sunt controversat apreciate dup cum au fost evaluate prin examene citoPap sau Bethesda, colposcopice, biopsice, dup tipul de PAV oncogen i intervalele de studii.Statisticile derivate din mai multe studii, au comunicat proporii de vindecri spontane de 35-40%, staionare 50-60% i conversiunea unui NIC n cancer invaziv n 2-6 % i chiar 15% dup alte studii.
BIBLIOGRAFIE 1. ADELMAN H.C., HAIDU S.I.-Role of conization in the treatment of cervical carcinoma in situ. M.J.Obstet.Gynecol.98: 173, 1967.

2. ALGECIRAS-SCHIMNICH ALICIA, POLICHT F., SITAILO SVETLANA, SONG M., MORRISON L., SOKOLOVA IRINA- Evaluation of quantity and staining pattern of Human Papillomavirus (HPV)- infected epithelial cells in thin-layer cervical specimens using optimized HPV-CARD Assay. Cancer (cancer Cytopathol), 111:330-8, 2007. 3. ALTEKRUSE S. F., LACEY J. Jr, BRINTON L.A., GRAVITT P.E., SILVERBERG S.G., BARNES W.A. Jr, GREENBERG M.D., HADJIMICHAEL O.C., McGOWAN L, MORTEL R, SCHWARTZ P.E., HILDESHEIM A.- Comparison of human papillomavirus genotypes, sexual and reproductive risk factors of cervical adenocarcinoma and squamous cell carcinoma: Northeastern United States. Am J Obstet Gynecol 2003; 188; 657-63. 4. ALTKINS K.A., JEONIMO J., STOLER M.H.- Description of Patients With Squamous Cell Carcinoma in the atypical Squamous Cells of Undetermined Significance/ Low-Grade Squamous Intraepithelial Lesion Triage Study, Cancer (Cancer Cytopathology), 2006;108:212-221. 5. APGAR B.S., BROTZMAN G.L., SPITZER M- Colposcopy. An Integrated Textbook and Atlasrd Cap.13.High-Grade Squamous Intraepithelial Lesion, 2 edition, Saunders, 2008, pg. 231-261. 6. ARBYN M., BUNTINX F, VAN RANST M., PARASKEVAIDIS E, MARTIN-HIRSCH P, DILLNER J.Virologic versus cytologic triage of women with equivocal Pap smears: a meta-analysis of the accuracy to detect high-grade intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 280-93. 7. The ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) Group- Results of a randomized trial on the management of cytology interpretations of atypical squamous cells of undetermined significance. Am J Obstet Gynecol 2003; 188:1383-92. 8. The ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) Group- A randomized trial on the management of low-grade squamous intraepithelial lesions cytology interpretations. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 1393-1400. 9. BADEA MIHAELA, VRTEJ P.-Sinopsis de patologie cervical preinvaziv, Editura Info Medica, Bucureti, 2003, pg1-290. 10. BAGGISH M.S.-High-power-density carbon dioxide laser therapy for early cervical neoplasm. Am.J.Obstet.Gynecol. 136/1: 117,1980. 11. BAGGISH M.S., DORSEY H.J.-Carbon dioxide laser for combination excisional-vaporisation conization. Am.J.Obstet.Gynecol.151:23,1985. 12. BAGGISH M.S- A comparison between laser excisional conization and laser vaporisation for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Am.J.Obstet.Gynecol. 155: 39, 1986. 13. BEREK J.S.- Simplification of the New Bethesda 2001 Classification System. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: S2-5. 14. BERKOVA Z., KAUFMANN R.H., UNGER E.R., REEVES W.C., ADAM E.- The effect of time interval between referral and colposcopy on detection of human papillomavirus DNA and on outcome of biopsy. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 932-7. 15. BERNSTEIN A., VITNER S., WEBBER M.J.- Evaluation of a new tampon device for cervical autocollection and mass screening of cervical cancer and its precursors. Am.J.Obstet.Gynecol 151: 351, 1985. 16. BJERRE B., ELIASSON G., LINELL F., SDERBERG H., SJBERG N.O.- Conization as only treatment of carcinoma in situ of the uterine cervix. Am.J.Obstet.Gynecol. 125/2:143,1976. 17. BOYCE J.G., LU T., NELSON J.H., FRUCHTER R.G.- Oral contraceptives and cervical carcinoma. Am.J. Obstet.Gynecol. 128:761,1977. 18. BOYES D.A., NICHOLS T.M., MILLNER A.M., WORTH A.J.-Recent results from the British Columbia screening program for cervical cancer. Am.J.Obstet.Gynecol.128/6: 692,1977. 19. BROCKMEYER A.D., WRIGHT J.D., GAO F., POWELL M.A.- Persistent and recurrent cervical dysplasia after loop electrosurgical excision procedure. Am J Obstet Gynecol, 2005, 192: 1379-81. 20. BROTZMAN G.L., APGAR B.S.- Abnormal transformation Zone, pg.173-186. Colposcopy- Cervical rd pathology textbook and atlas, 3 revised and enlarged edition, Thieme Stuttgard- New york, 1998, Burghardt E, Pickel H, Girardi F. 21. BRUX J.,DUPR-FROMENT J.-Junctional areas in squamous cell carcinoma of the cervix. Am.J Obstet.Gynecol. 93/2 :181, 1965.

22. BRYSON P.C.S., LENEHAN P.,LICKRISH M.G.- The treatment of grade 3 cervical intraepithelial neoplasia with cryotherapy: A 11-years experience. Am.J.Obstet.Gynecol. 151: 201, 1985. 23. BURK D.R., KADISH S.A., CALDERIN S., ROMNEY L.S.-Human papillomavirus infection of the cervix detected by cervicovaginal lavage and molecular hybrid 156ization: correlation with biopsy results and Papanicolaou smear. Am.J.Obstet.Gynecol. 154:982,1986. 24. CARCOPINO X, HENRY M, BENMOURA D, et al.- Determination of HPV type 16 and 18 viral load in cervical smears of women referred to colposcopy. J Med Virol. 2006; 78: 1131-1140 25. CHAO A., LIN C.-T., HSUEH S., CHOU H.-H., CHANG T.-C., CHEN M.-Y., LAI C.-H. Usefulness of human papillomavirus testing in the follow-up of patients with high-grade cervical intraepithelial neoplasia after conization. Am J Obstet Gynecol, 2004; 190: 1046-51. 26. CHO N.H., AN H.J., JEONG J.K., KANG S.S., KIM J.W., KIM Y.T., PARK T.K.- Genotyping of 22 human papillomavirus types by DNA chip in Korean women: comparison with cytologic diagnosis. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 56-62. 27. CLAMAN A.D., LEE N.-Factors that relate to complications of cone biopsy. Am.J.Obstet.Gynecol. 120/1: 124, 1974. 28. CLARKE A.E., HATCHER J., McKEOWN-EYSSEN E.G., LICKRISH M.G.- Cervical dysplasia: association with sexual behavior, smoking and oral contraceptive use? Am.J.Obstet.Gynecol. 151:612, 1985. 29. CLAVEL C, MASURE M, BORY JP et al.-Humanpapillomavirus testing in primary screening for the detection of high-grade cervical lesions: as study of 7932 women. Br J Cancer 2001; 89: 1616-1623. 30. COX J.T., SCHIFFMAN M., SOLOMON D.- Prospective follow-up suggests similar risk of subsequent cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 among women with cervical intraepithelial neoplasia grade 1 or negative colposcopy and directed biopsy. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 1406-12. 31. CRAWFORD L., TOMMASINO M.- Oncogenes and antioncogenes in the development of HPV associated tumors. Clinics in Dermatology, 1997; 15: 207-215. 32. CUZICK J., CLAVEL C, PETRY KU et al. Overview of the European and North American studies on HPV testing in primary cervical cancer screening. Int. J. Cancer 2006; 119:1095-101. 33. DAVEY DD, NEAL MH, WILBUR DC, COLGAN TJ, STYER PE, MODY DR.- Bethesda 2001 implementation and reporting rates: 2003 practices of participants in the College of American Pathologists Interlaboratory Comparison Program in Cervicovaginal Cytology. Arch Pathol Lab Med 2004; 128:1224-9. 34. DEHN DONNA, TORKKO C. KATHLEEN, SHROYER R.K.-Human papillomavirus testing and molecular markers of cervical dysplasia and carcinoma. Cancer (Cancer Cytopathol) 111:1-14, 2007. 35. DEIGAN A.E., CARMICHAEL A.J., OHLKE D.I., KARCHMAR J.- Treatment of cervical intraepithelial neoplasia with electrocauter: A report of 776 cases. Am.J.Obstet.Gynecol.154: 255,1986. 36. DeVITA T.V. Jr., HELLMAN S., ROSENBERG A.S.-Cancer Principles and Practice of oncology. 3rd Ed. 1989, pg. 155, 192, 1114. 37. DiSAIA P.J.- shedding a new light on Bethesda III: New technologies in cervical screening. Am J Obstet Gynecol, 2003; 188: S1-S5. 38. DUNN T.S., JAZBEC A., AWAD R.R., BATAL H.- Papanicolaou screening in an urgent care setting. Am J Obstet Gynecol, 2005;192: 1084-6. 39. FAVRE M., RAMOZ N., ORTH G.- Human Papillomaviruses: General Features. Clinics in Dermatology, 1997; 15:181-198. 40. FELDMAN M.J., LINDZEY E.M., SREBNIK E., KENT D.R., GOLDSTEIN A.I.,NELSON M.-Abnormal cervical cytology in the teenager. A continuing problem. Am.J.Obstet.Gynecol. 126/4: 418, 1976. 41. FELIX J.C.- The science behind the effectiveness of in vivo screening. Am J Obstet Gynecol, 2003; 188: S8-12. 42. FETTERMAN B., SHABER R, PAWLICK G, KINNEY W.-Human papillomavirus DNA testing in routine clinical practice for prediction of underlying cervical intraepithelial neoplasia 2,3+ at initial evaluation and in follow-up of women with atypical glandular cell Papanicolaou tests. J Low Genit Tract Dis 2006; 3:179.

43. FIGGE D.C., CREASTMAN W.T.-Cryotherapy in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Am.J.Obstet.Gynecol. 62: 353, 1983. 44. FRABLE W.J.-Screening for cervical cancer-Controversy and contention or thoughtful analysis. Cancer (Cytopathol.), 111: 143-144, 2007. 45. FRAZER I.- Strategies for immunoprophylaxis and immunotherapy of Papillomaviruses. Clinics in Dermatology, 1997; 15: 285-297. 46. GARLAND J.A.-Cervical cone biopsies with the use of a solution of vasopressin and oxidized gauze packing. Am.J.Obstet.Gynecol.117/2 :188, 1973. 47. GHEIT T, LANDI S, GEMIGNANI F, et al.-Development of a sensitive and specific assay combining multiplex PCR and DNA microarray primer extension to detect high-risk mucosal human papillomavirus types. J Clin Microbiol. 2006; 44: 2025-2031. 48. GRAINGER A.D., ROBERTS K.D., WELLS M.M., HORBELT V.D.- The value of endocervical curettage in the management of the patients with abnormal cervical cytologic findings. Am.J. Obstet.Gynecol. 156: 625, 1987. 49. GUILLAUD M., BENEDET J.L., CANTOR S.B., STAERKEL G, FOLLEN M., MacAULAY C.- DNA ploidy compared with Human papilloma Virus Testing (Hybrid Capture II) and Conventional Cervical Cytology as a primary screening test for Cervical High-grade lesions and Cancer in 1555 patients with biopsy confirmation. Cancer, 2006;107:309-318. 50. GUIDO R., SCHIFFMAN M., SOLOMON D., BURKE L.- Postcolposcopy management strategies for women referred with low-grade squamous intraepithelial lesions or human papillomavirus DNA-positive atypical squamous cells of undetermined significance: A two-year prospective study. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 1401-5, 51. GUIJON B.F., PARASKEVAS M., BRUNHAM R.- The association of sexually transmitted diseases with cervical intraepithelial neoplasia: A case-control study. Am.J.Obstet.Gynecol. 151: 185, 1985. 52. HARPER M. DIANE, FRANCO E.L., WHEELER M. COSETTE, MOSCICKI ANNA-BARBARA, ROMANOWSKI BARBARA, ROTELI-MARTINS M. CECILIA, JENKINS D., SCHUIND ANNE, CLEMENS COSTA SUE ANN, DUBIN G.- Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. The Lancet. 2006; 367 (9447):1757-1765. 53. HATCH K.D., BEREK J.S.-Intraepithelial disease of the cervix, vagina and vulva, cap.16, Novaks Gynecology: Berek J.S., 2002, Ed. Lippincott Williams & Wilkins 54. HEMMINGSSON E., STENDAHL U., STENSON S.-Cryosurgical treatment of cervical intraepithelial neoplasia with follow-up of five to eight years. Am. J.Obstet. Gynecol. 139: 144, 1981. 55. INDMAN D.P., ARNDT C.B.- Laser treatment of cervical intraepithelial neoplasia in an office setting. Am.J.Obstet.Gynecol. 152: 674, 1985. 56. INSINGA R.P., GLASS A.G., BRENDA B.R.- The health care costs of cervical human papillomavirusrelated disease. Am J Obstet Gynecol, 2004, 191, 114-20. 57. INSINGA R.P., GLASS A.G., BRENDA B.R.- Diagnoses and outcomes in cervical cancer screening: A population- based study. Am J Obstet Gynecol 2004; 191: 105-13. 58. JOHNSON C. Conventional Cytology, pg. 52-56. Colposcopy- Cervical pathology textbook and atlas, 3rd revised and enlarged edition, Thieme Stuttgard- New York, 1998, Burghardt E, Pickel H, Girardi F. 59. KAUFMAN R.H., IRWIN J.R.- The cryosurgical therapy of cervical intraepithelial neoplasia. Am.J.Obstet.Gynecol. 131: 381, 1978. 60. KAUFMAN R.H, JANES O.G., COX H.A.- Cervical conization with frozen section diagnosis. Am.J.Obstet.Gynecol. 92/1:71, 1965. 61. KHAN MJ, CASTLE PE, LORINCZ AT, et al. The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1072-9. 62. KJAER S, HOGDALL E, FREDERIKSEN K et al.- The absolute risk of cervical abnormalities in high-risk human papillomavirus- positive, cytologically normal women over a 10-year period. Cancer Res 2006; 66:10630-6.

63. KLAASSEN CH, PRINSEN CF, de VALK HA, HORREVORTS AM, JEUNINK MA, THUNNISSEN FB.DNA microarray format for detection and subtyping of human papillomavirus. J Clin Microbiol. 2004; 42: 2152-2160. 64. LARSSON G.-Conization for preinvasive and early invasive carcinoma of the uterine cervix. Acta Obstet. Scand. Suppl. 114,1983. 65. LEE C., MANCUSO V., CONTANT T., JACKSON R., SMITH-McCUNE K. Treatment of women with low-grade squamous intraepithelial lesions on cytologic evidence or biopsy results by board- certified gynecologists. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 693-8. 66. LEE N.H.-The effect of cone biopsy on subsequent pregnancy outcome. Gynecologic Oncology 6: 1-6, 1978. 67. LHE J.K.-Early squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Gynecologic Oncology 6: 10-30, 1978. 68. LOWY D.R.- HPV infection: future prospects. Clinics in Dermatology, 1997; 15: 299-302. 69. MANDELBLATT J.S.- Costs and benefits of different strategies to screen for cervical cancer in lessdeveloped countries. Journal of the National Cancer Institute, 2002; 94:1469-1483. 70. MAO C., HUGHES J.P., KIVIAT N., KUYPERS J., LEE S.-.K, ADAM D.E., KOUTSKY L.A.- Clinical findings among young women with genital human papillomavirus infection. Am J Obstet Gynecol 2003;188: 677-84. 71. McNEELEY G.S. Jr.-New cervical screening techniques. Am J Obstet Gynecol, 2003;189: S40-S41. 72. MOLDEN T, NYGARD JF, KRAUS I et al.- Predicting CIN 2+ when detecting HPV mRNA and DNA by PreTect HPV-proofer and consensus PCR: a 2-year follow-up of women with ASCUS or LSIL. Pap smear. Int J Cancer. 2005; 114: 973- 976. 73. MOLDEN T, KRAUS I, KARLSEN F, SKOMEDAL H, NYGARD JF, HAGMAR B- Comparison of human papillomavirus messenger RNA and DNA detection: A cross-sectional study of 4,136 women >30 years of age with a 2-year follow-up of high-grade squamous intraepithelial lesion. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005; 14: 367-372. 74. MOLDEN T, KRAUS I, KARLSEN F, SKOMEDAL H, HAGMAR B- Human papillomavirus E6/E7 mRNA expression in women younger than 30 years of age. Gynecol Oncol 2006; 100: 95-100. 75. MONK B.J., WENDY R.B.- Does the ALTS trial apply to the community-based practitioner? Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 1381-1382. 76. MOSELEY R.K.,DINH V.T.,HANNIGAN V.E., DILLARD A.E., YANDELL B.R.- Necessity of endocervical curettage in colposcopy. Am.J.Obstet.Gynecol. 154: 992, 1986. 77. MUNTEANU S., GALATR N.- CIN (Neoplayie intraepitelial a colului uterin) vol.15. Enciclop. Oncologic, Cluj- Napoca, 1985. 78. NAGELL van J.R., PARKER J.C., HICKS L.P., CONRAD R., ENGLAND G.- Diagnostic and therapeutic efficacy of cervical conization. Am.J.Obstet.Gynecol. 124/2: 134, 1976. 79. NEGRI G., RIGO B., VITTADELLO F, MIAN C., EGARTER-VIGL E.-Abnormal cervicovaginal cytology with negative human papillomavirus testing. Cancer, 111:280-4, 2007. 80. O'CONNOR D.M.- Normal Transformation Zone, pg.147-157. Colposcopy- Cervical pathology textbook and atlas, 3rd revised and enlarged edition, Thieme Stuttgard- New york, 1998, Burghardt E, Pickel H, Girardi F. 81. OSTERGARD D.R.-Cryosurgical treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Obstet. Gynecol. 56:23, 1980. 82. PARHAM G.P.- Comparison of cell collection and direct visualization cervical cancer screening adjuncts. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: S13-20. 83. POPKIN D.R., SCALI V., AHMED M.N.- Cryosurgery for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Am.J.Obstet.Gynecol. 130: 551, 1978. 84. PRETORIUS R.G., PETERSON P., AZIZI F., BURCHETTE R.J.-Subsequent risk and presentation of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) 3 or cancer after a colposcopic diagnosis of CIN 1 or less. Am.J.Obstet.Gynecol., 195:1260-5, 2006. 85. RAAB S.S., JAJA C.A., CONDEL J.L., DABBS D.J.- Improving Papanicolaou test quality and reducing medical errors by using Toyota production system methods. Am J Obstet Gynecol, 2006;194: 57-64.

86. RDULESCU C.- Progrese actuale n patogeneza i diagnosticul displaziilor i cancerului preclinic de col uterin. Vol. Displaziile i cancerul incipient de col uterin, 1982. 87. RDULESCU C.- Ginecologie, vol.2, Ed.Med.Buc.,1995, pg.217-268. 88. RDULESCU C., SCHULLER L., NANDRI V., SALC H.- Studiul concordanei biopsiilor dirijate colposcopic, conizaiilor biopsice i examenul histopatologic al uterelor dup histerectomii n neoplaziile incipiente ale colului uterin. Vol. Displaziile i cancerul incipient de col uterin, 1982. 89. RDULESCU C., BOGA K., NANDRI V.- Cytology and colposcopy as combined diagnostic methods in the detection of dysplasia and early cervical carcinoma. IX. World Congress of Gynecology and Obstetrics, Tokio, 1979. 90. RDULESCU C., VARGHA TUDORA, SLJAN ILEANA, SCHULLER I.- Citoscreeningul n reducerea morbiditii prin cancerul invaziv cervical. Conferina Naional, Braov, 1989. 91. REID R., CAMPION M.J.- HPV-associated lesions of the cervix: biology and colposcopic features. Clinical Obstetrics and Gynecology, 1989; 32: 157-166. 92. RENSHAW A.- Complaining about quality assurance in gynecologic cytology. A window that is now closing. Cancer (Cancer Cytopathol.), 111: 141-142,2007 93. ROHAN T.E., BURK R.D., FRANCO E.F.- Toward a reduction of the global burden of cervical cancer. Am J Obstet Gynecol 2003; 189: S 37-S39. 94. RONCO G, SEGNAN N, GIORGI-ROSSI P, et al. Human papillomavirus testing and liquid-based cytology: results at recruitment from the new technologies for cervical cancer randomized controlled trial. J Natl Cancer Inst 2006; 98:765-74. 95. ROSENTHAL D.L., GEDDES S., TRIMBLE C.L., CARSON K.A., ALLI P.M.- The PapSpin: A reasonable alternative to other, more expensive liquid-based Papanicolaou tests. Cancer (Cancer Cytopathology),2006;108:137-143. 96. RUBINSTEIN E.-Koilocytotic metaplasia and intraepithelial neoplasia of the uterine cervix. Treatment with CO2- Laser surgery. Acta Obst. Gynecol. Scand.Suppl. 125: 25,1984. 97. RYLANDER E., ISBERG A., JOELSSON I.-Laser vaporization of cervical intraepithelial neoplasia. Acta. Obstet. Gynecol. Scand. Suppl. 125: 33, 1984. 98. SAINT M., GILDENGORIN G., SAWAYA G.- Current cervical neoplasia screening practices of obstetrician/ gynecologists in the US. Am J Obstet Gynecol, 2005, 192: 414-21. 99. SANDMIRE H.F., AUSTIN S.D., BECHTEL R.C.-Carcinoma of the cervix in oral contraceptive steroid and IUD users and nonusers. Am. J. Obstet. Gynecol. 125/3 : 339, 1976. 100. SANDRI MT, LENTATI P, BENINI E, et al.- Comparison of the Digene HC2 Assay and the Roche AMPLICOR human papillomavirus (HPV) test for detection of high-risk HPV genotypes in cervical samples. J. Clin Microbiol. 2006; 44: 2141-2146. 101. SANTIN AD, ZHAN F, BIGNOTTI E, et al.- Gene expression profiles of primary HPV16and HPV18- infected early stage cervical cancers and normal cervical epithelium: identifications of novel candidate molecular markers for cervical cancer diagnosis and therapy. Virology. 2005; 331: 269-291. 102. SANTOS A.L.F., DERCHAIN S.F.M., SARIAN L.O., MARTINS M.R., MORAIS S.S., SYRJNEN K.J.- Performance of Pap smear and human papilloma virus testing in the follow-up of women with cervical intraepithelial neoplasia grade 1 managed conservatively. Acta Obstetricia et Gynecologica 2006; 85: 444-450. 103. SCHLECHT NF, KULAGA S, ROBITAILLE J et al.- Persistent human papillomavirus infection as a predictor of cervical intraepithelial neoplasia. JAMA 2001; 286: 3106-14. 104. SHERMAN M.E., DASGUPTA A, SCHIFFMAN M., NAYAR R., SOLOMON DIANE-The Bethesda Interobserver Reproducibility Study (BIRST). Cancer (Cancer Cytopathol), 111: 15-25, 2007. 105. SIGURDSSON K., SIGVALDASON H.- Longitudinal trends in cervical cytological lesions and the effect of risk factors. A 30-year overview. Acta Obstetricia et Gynecologica 2006; 85: 350-358. 106. SOLOMON D, DAVEY D, KURMAN R, et al.-The 2001 Bethesda System: terminology

for reporting results of cervical cytology. JAMA 2002; 287: 2114-2119. 107. SOUTTER WP, SASIENI P, PANOSKALTSIS T- Longterm risk of invasive cervical cancer after treatment of squamous cervical intraepithelial neoplasia. Int J Cancer 2006; 118: 2048-55. 108. SPITZER M., JOHNSON C.-Terminology in cervical cytology: The Bethesda System, pg rd 41-50, Colposcopy- Cervical pathology textbook and atlas, 3 revised and enlarged edition, Thieme Stuttgard- New york, 1998, Burghardt E, Pickel H, Girardi F. 109.SPITZER M., PINTO A.B.M.- Lower Genital Tract Intraepithelial Neoplasia in the Immunocompromised Women, pg. 415-423.Colposcopy- Cervical pathology textbook and atlas, 3rd revised and enlarged edition, Thieme Stuttgard- New York, 1998, Burghardt E, Pickel H, Girardi F. 110. SPITZER M.- Guidelines for the management of colposcopic findings, pg.472-479. Colposcopy- Cervical pathology textbook and atlas, 3rd revised and enlarged edition, Thieme Stutt gard- New York, 1998, Burghardt E, Pickel H, Girardi F. 111. STRANDER B.,ANDERSSON-ELLSTRM AGNETA, MILSOM I., RDBERG T., RYD W.-Liquid-based cytology versus conventional Papanicolaou smear in an organized screening program. A prospective randomized study. Cancer (Cancer Cytopathol.), 111: 285-91, 2007. 112. STAFL A., WILKINSON E.J., MATTINGLY R.F.-Laser treatment of cervical and vaginal neoplasia. Am.J.Obstet. Gynecol. 128/2 :129-136, 1977. 113. TANAKA N., IKEDA H., UENO T., WATANABE S., IMASATO Y., RASHIDA R.Fundamental study on automatic cyto-screening for uterine cancer: New system of automated apparatus (CYBEST) utilizing the pattern recognition method. Acta Cytologica 21/1: 85-89, 1977. 114. TANAKA N., IKEDA H., UENO T., TAKAHASHI M., IMASATO Y., WATANABE S., KASHIDA R.- Fundamental study of automatic cyto-screening for uterine cancer: Feature evaluation for the pattern recognition system. Acta Cytologica 21/1: 7278,1977. 115. TANAKA N., IKEDA H., UENO T.,WATANABE S., IMASATO Y.-Fundamental study of automatic cyto-screening for uterine cancer: Segmentation of cells and computer simulation. Acta Cytologica 21/1: 79-84, 1977. 116. TSUKADA Y., PIVER M.S., BARLOW J.J.-Microglandular hyperplasia of the endocervix following long-term estrogen treatment. Am.J.Obstet.Gynecol. 127/8: 888,1977. 117. TRONI GRAZIA MARIA, CARIAGGI MARIA PAOLA, BULGARESI P.,HOUSSAMI N., CIATTO S.-Reliability of sparing Papanicolaou test conventional reading in cases reported as No Further Review at AutoPap-Assisted Cytological screening. Cancer (Cancer Cytopathol), 111:93-8, 2007 118. URCUYO R., ROME R.M.,NELSON J.H.- Some observations on the value of endocervical curettage performed as an integral part of colposcopic examination of patients with abnormal cervical cytology. Am.J.Obstet. Gynecol. 128/7: 787, 1977. 119. de VILLIERS E.M.- Papillomavirus and HPV Typing. Clinics in Dermatology, 1997; 15:199-206. 120. WANG J.-L., ZHENG B.-Y., LI X.-D., NGSTRM T., LINDSTRM, WALLIN K-L.Predictive significance of the alterations of p16INK4A, p14ARF, p53 and proliferating Cell nuclear antigen expression in the progression of cervical cancer.Clinical Cancer Research,10:2407-2414, 2004. 121.WAXMAN A.G.- Low-Grade Squamous Intraepithelial Lesion, pg. 225-247. Colposcopyrd Cervical pathology textbook and atlas, 3 revised and enlarged edition, Thieme Stuttgard- New york, 1998, Burghardt E, Pickel H, Girardi F. 122. WEISMILLER D.G.- Triage of the abnormal Papanicolaou smear and colposcopy in pregnancy, pg.391- 413. Colposcopy- Cervical pathology textbook and atlas, 3rd revised

and enlarged edition, Thieme Stuttgard- New york, 1998, Burghardt E, Pickel H, Girardi F. 123. WRIGHT C.V.- Colposcopic features of cervical adenocarcinoma in situ and adenocarcinoma and management of preinvasive disease, pg. 301-320. ColposcopyCervical pathology textbook and atlas, 3rd revised and enlarged edition, Thieme Stuttgard- New york, 1998, Burghardt E, Pickel H, Girardi F. 124. WRIGHT T.C. Jr, COX T., MASSAD L.S., CARLSON J., TWIGGS L.B., WILKINSON E.J.- 2001 Consensus Guidelines for the management of Women with Cervical Intraepithelial Neoplasia. Am J Obstet Gynecol 2003; 189: 295-304. 125. WRIGHT T.C. Jr, SCHIFFMAN M.,SOLOMON D. ET AL.- Interim guidance for the use of human papillomavirus DNA testing as an adjunct to cervical cytology for screening. Obstet. Gynecol 2004; 103: 304-9. 126. WRIGHT T.C. Jr, MASSAD L.S., DUNTON C.J., SPITZER M., WILKINSON E.J., SOLOMON DIANE- 2006 consensus guidelines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia or adenocarcinoma in situ. Am. J. Obstet. Gynecol., oct. 2007: 340-345. 127. WRIGHT T.C. Jr, MASSAD L.S., DUNTON C.J., SPITZER M., WILKINSON E.J., SOLOMON DIANE- 2006 consensus guidelines for the management of women with abnormal cervical cancer screening tests. Am.J.Obstet.Gynecol.,oct.2007: 346-355. 128. WRIGHT C.V.-Laser surgery for cervical intraepithelial neoplasia. Acta Obst. Gynecol. Scand. Suppl. 125 : 17, 1984. 129. WRIGHT C.V., RIOPELLE A.M., RUBINSTEIN E., RYLANDER E., JOELSSON I.- CO2 laser and cervical intraepithelial neoplasia. Acta Obst. Gynecol. Scand. Suppl. 125: 15, 1984. 130. YOUNG JENNIFER L., JAZAERI A.A., LACHANCE J.A.,STOLER M.H., IRVIN W.P., RICE L.W., ANDERSEN W.A., MODESITT SUSAN C.-Cervical adenocarcinoma in situ: the predictive value of conization margin status. Am.J.Obstet.Gynecol.,aug.2007:195197.

CANCERUL INVAZIV INCIPIENT (STADIUL IA)

ntre NIC III i cancerul cervical invaziv, evident la expunerea colului cu un speculum sau valvele, a fost izolat o form n care leziunea nu poate fi pus n eviden i ncadrat dect printr-un studiu complet histologic al colului uterin, al unei piese de conizaie biopsic, dintr-o electroexcizie larg cu ans sau dintr-o biopsie sub colposcop din zona cea mai sever a leziunii confirmat apoi prin examen anatomopatologic. Aceast form caracterizat prin strpungerea limitat a membranei bazale i extindere mic n suprafa i profunzime a fost numit cancer invaziv incipient, cancer invaziv preclinic, microcarcinom, cancer cu invazie superficial minim (CIM) sau cancer cu invazie stomal minim. Leziunea a fost ncadrat n clasificrile stadiale FIGO i OMS ca stadiu IA. Conform acestei clasificri stadiul IA a fost mprit n dou substadii: IA1 n care diametrul maxim al leziunii este sub 7 mm i invazia stromal msurat de la membrana bazal nu este mai mare de 3 mm i stadiul IA2

n care diametrul n suprafa a leziunii este tot de 7 mm i invazia stomal msurat de la membrana bazal este mai mare de 3 mm dar nu peste 5 mm. Prezena celulelor tumorale n spaiile vasculare nu modific stadializarea dar se consemneaz n buletinul histopatologic deoarece s-a constatat din limfadenectomii cnd aceste spaii erau invadate o proporie de sub 2% de invazie a ganglionilor limfatici iliaci i obturatori mai ales n stadiul IA2. Diagnosticul cancerului invaziv n stadiul IA este n esen histologic. Anamneza i examenul obiectiv clinic sunt adesea neconcludente. Uneori bolnava poate relata sngerri de contact sau leucoree sero-sanguinolent. Examenul cu valvele poate identifica o mic zon de eroziune sngernd, examenul colposcopic zone aceto-albe cu atipii vasculare i un test Lahm-Schiller, zone iod negative cu contur net. Citologia exfoliativ este pozitiv, mai rar sugestiv. Cnd leziunea este exocervical, colposcopia poate evidenia leziuni displazice de tipul zonelor matrix severe: leucoplazie verucoas, mozaic grosolan neregulat sau proeminent, baz papilar, erozio vera pe fond displazic i zone cu vascularizaie atipic. Biopsia n suprafa stabilete adesea diagnosticul de cancer invaziv incipient dar nu poate preciza gradul de extensie n suprafa i n profunzime. Cnd colposcopia este negativ, biopsia endocervical poate stabili un diagnostic de invazie dar nu i ntinderea i profunzimea acesteia. Conizaia larg sau excizia unui cilindru cu un laser urmat de prelucrarea minuioas i n totalitate a piesei extirpate de un anatomopatolog contiincios preferabil dup procedeul Lhe sau tehnici similare acesteia, permite evaluarea exact a sediului leziunii, ntinderii acesteia n suprafa i mai ales n profunzime precum i interesarea capilarelor limfatice. De asemeni, se poate aprecia dac excizia conului s-a efectuat n esut sntos sau a rmas esut neoplazic n afara patului conului extirpat.
n stadiul IA1, forma cu invazie stromal minim se observ proiecii ascuite sau rotunjite care ntrerup continuitatea membranei bazale i ptrund n stroma imediat subepitelial. n unele seciuni aceste proiecii par separate de esutul neoplazic epitelial dar cnd se urmresc la microscop seciunile succesive adiacente, se constat continuitatea lor cu esutul canceros intraepitelial (fig 3.39). Invazia stromal nu trebuie confundat cu invazia unei glande n cadrul unui CIS n care membrana bazal a glandei este pstrat (fig. 3.40). n stadiul IA2 (microcarcinom) se observ o invazie circumscris sau n reea a stromei sub epiteliul canceros, izolat sau n conexiune cu acesta (fig. 3.41). Alteori se observ aspecte de coloane subiri "n corn de cerb" extinse n strom de la epiteliul de suprafa canceros. Uneori se observ prezena unor grupe de celule tumorale n capilare limfatice sau venoase i aceste aspecte sunt mai frecvent ntlnite cnd invazia este mai profund

(peste 3-5 mm) i au un prognostic mai rezervat deoarece s-au gsit la aceste bolnave metastaze n ganglionii limfatici iliaci ntr-o proporie de 0,5-2% la evalurile histologice postoperatorii. Ambele forme ale cancerului invaziv incipient stadiu IA pot fi prezente sub un epiteliu cu CIS, fie acesta exocervical pavimentos, fie endocervical sau din glande. Seciunile tangeniale ale glandelor cu CIS pot simula un microcarcinom dar studiul atent al seciunilor difereniaz un CIS cu debut ntr-o gland sau cu extindere glandular de un cancer microinvaziv.

Fig. 3.39 Cancer invaziv incipient de col ( stadiul I A1 )

Fig. 3.40 Cancer de col invaziv incipient cu invazie stromal

Fig. 3.41 CIS cu invazie n glande (diferit de cancerul invaziv incipient)

Fig. 3.42 Cancer invaziv I A2

Stabilirea diagnosticului de cancer invaziv incipient nu este totdeauna uor. A.Seldis i col. studiind n 1979 piesele de biopsie la 265 bolnave diagnosticate iniial ca purttoare de cancere microinvazive, au confirmat prezena invaziei reale numai la 133 dintre acestea.

Fig. 3.43 Cancer in situ cu invazie glandular simulnd invazia stromal

Tratament. Datorit faptului c i cancerul cu invazie minim (stadiu IA1) ar avea un comportament biologic asemntor cu cel dintr-un CIS, la o femeie tnr care dorete copii, electroexcizie, o conizaie larg n esut sntos sau un procedeu combinat de excizie cilindric i vaporizare cu laser urmat de studiul minuios al conului sau cilindrului extirpat cnd marginile sunt lipsite de tumor i nu snt interesate canalele limfatice, se poate considera un tratament de etap suficient. Bolnava trebuie s accepte urmrirea riguroas ritmic cito-colposcopic i de PAV-ADN din 3 n 3 luni n primul an i apoi tot la 6 luni. Aceast urmrire trebuie s fie permanent sau pn la terminarea planificrii familiei cnd poate fi pus n discuie o intervenie radical. La femei mai n vrst care nu mai doresc copii i care au peste 35-40 ani cnd invazia stromal este minim se poate face o histerectomie extracapsular cu coleret vaginal de protecie. Unii comunic recidive mai ales pe bolta vaginului n proporie de 5%. Cnd penetraia este mai profund (peste 3 sau 5 mm) conduita

cea mai prudent este cea radical. La femei pn la 45 ani se pot pstra ovarele care nu sunt niciodate interesate. Operaia recomandat este o histerectomie total lrgit economic cu limfadenectomia staiei I ganglionare deoarece n medie, 1,2% bolnave cu stadiu IA (DiSaia) pot avea metastaze n ganglionii iliaci. Operaia se poate face i prin laparoscopie sau pe cale vaginal sub control laparoscopic,eventual limfadenectomia se poate face sub laparoscop. Nu se recomand tratament actinic la femei tinere deoarece suprim funcia ovarian i dup unii creeaz riscuri de cancer prin nsi iradiere local.
E.Aburel a recomandat n stadiul IA, n forme cu invazie stromal cu totul incipient, efectuarea unei colpocervicectomii lrgite subfundice pe cale abdominal i Pandele a descris o tehnic similar pe cale vaginal. Este necesar studiul extemporaneu al unor seciuni din bontul istmic pentru a se evita lsarea de esut neoplazic la acest nivel. Conectarea zonei istmice sau supraistmice la vagin produce ns o strmtare conic a boltei vaginului urmat de dispareunie.

Recidivele dup tratamentele zise radicale n stadiul IA de 3-8% (adenopatii i cancer pe bontul vaginal) par mai degrab consecina incorectei ncadrri a bolnavelor, care au prezentat leziuni mai avansate.
BIBLIOGRAFIE 1. CREASMAN T.W., SOPER T.J., CLARKE-PEARSON D.- Radical hysterectomy as therapy for early carcinoma of the cervix. Am. J. Obstet.Gynecol. 155: 964, 1986. 2. FOUSHEE S.J.H.,GREISS C.F- Stage IA squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Am. J. Obstet. Gynecol. 105: 46, 1969. 3. INTERNATIONAL FEDERATION OF GYNECOLOGISTS AND OBSTETRICIANS- Changes in definition of clinical staging for carcinoma of the cervix and ovary. Am.J.Obstet. Gynecol. 156: 263, 1987. 4. KOLSTAD P.- Carcinoma of the cervix stage IA. Am. J. Obstet. Gynecol. 104: 1015, 1969. 5. LARSSON G.- Conization for preinvasive and early invasive carcinoma of the uterine cervix. Acta. Obstet. Gynecol. Scand. Suppl. 114, 1983. 6. LARSSON G, GULLBERG B., ALM P., GRUNDSELL H.- Prognostic factors in early invasive carcinoma of the uterine cervix. Am. J. Obstet. Gynecol. 146: 145, 1983. 7. LHE J.K.- Early squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Gynecol. Oncology 119, 5: 669, 1974. 8. LHE J.K.- Early squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Gynecol. Oncology 6: 51-59, 1978. 9. LHE J.K., BURGHARDT E., HILLEMANN S.,KAUFMANN C., OBER K., ZANDER J.- Early squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Gynecol. Oncology 6: 31-50, 1978. 10. MUSSEY E., SOULE H.E., WELCH S.J.- Microinvasive carcinoma of the cervix. Am. J. Obstet. Gynecol. 125: 87, 1976. 11. Van NEGELL R.J., GREENWELL N., POWELL F.D., DONALDSON S.E., HANSON B.M., GAY C.E.Microinvasive carcinoma of the cervix. Am. J. Obstet. Gynecol. 145: 981, 1983. 12. ROME M.R.,URCUYO R., NELSON H.J.Jr.- Observations on the surface of the abnormal transformation zone associated with intraepithelial and early invasive squamous cell lesions of the cervix. Am. J. Obstet. Gynecol. 129: 565, 1977. 13. RUCH M.R., PITCOCK A.J.,RUCH A.W.Jr.- Microinvasive carcinoma of the cervix. Am. J. Obstet. Gynecol. 125: 87, 1976.

14. SELDIS A., SALL S., TSUKADA Y., PARK R., MANGAN Ch., SHINGLETON H., BLESSING A.JMicroinvasive carcinoma of the uterine cervix. Am. J. Obstet. Gynecol. 133: 64, 1979. 15. TeLINDE R.W.- Demonstration of the relationship of carcinoma in situ to invasive carcinoma of the cervix. Am. J. Obstet. Gynecol. 115: 1022, 1973. 16. TOWELL H.M., BANOGAN P., NASH A.D.- Cytology and colposcopy in the diagnosis and management of preclinical carcinoma of the cervix uteri : a learning experience. Am. J. Obstet. Gynecol. 124: 924, 1976.

CANCERUL INVAZIV CLINIC DE COL UTERIN (Macrocarcinomul clinic cervical)

Este cancerul care poate fi diagnosticat clinic la expunerea cu un speculum i prin tueul vaginal i rectal avnd ca simptome principale sngerarea prin vagin sau scurgere sero-sanghinolent purulent. Din datele statistice internaionale n fiecare an se consemneaz 500.000 de cancere de col i 250.000 femei mor prin aceast tumor; 80% din aceste cancere sunt consemnate n rile nedezvoltate sau n curs de dezvoltare unde nu se face o supraveghere profilactic a populaiei de risc i nu sunt accesibile metodele moderne de diagnostic i tratament. n lumina datelor prezentate n capitolul anterior privind eficacitatea metodelor de diagnostic precoce a precancerului i cancerul invaziv preclinic,

macrocarcinomul clinic cervical ar reprezenta o form neglijat a leziunilor preinvazive. Studii convingtoare citologice, colposcopice i biopsice au demonstrat n majoritatea cazurilor evoluia bifazic, ndelungat a acestei tumori, leziunile intraepiteliale precednd cu ani, zeci de ani apariia cancerului invaziv, interval n care depistarea i tratamentul acestora ar preveni invazia iar tratamentele conservatoare aplicate n NIC, CIS i chiar cancerul invaziv minim (IA1) ar pstra funciile genitale ale femeii. Se admite totui existena unor forme rapid invazive posibil monofazice sau n care evoluia bifazic este att de rapid nct faza preclinic este foarte scurt ca n unele cancere de tip histologic nedifereniat i aceste forme nsumeaz pe diferite statistici 15-30% din toate malignoamele cervicale. Studiile de biologie molecular au demonstrat implicarea papiloma viruilor oncogeni n etiologia precancerului i cancerului cervical, transmii pe cale sexual n special PAV (HPV) 16 i 18, acesta din urm fiind implicat n evoluiile mai rapide i n formele endocervicale.

Factorii favorizani cuprind n primul rnd raportul sexual prin care se transmit infeciile cu PAV oncogeni. ntr-adevr, sexualizarea reprezint un factor de risc major pentru leziunile precanceroase i cancerul de col.
F.Gagnon care a studiat certificatele de deces la 13.000 clugrie din Quebecul Francez, nu a gsit nici un cancer cervical. J.T.Nix a studiat foile de observaie i protocoalele necropsice la 100.000 clugrie catolice din S.U.A. i a gsit doar un singur caz de cancer cervical la o femeie de 93 de ani.

Debutul activitii sexuale la vrst tnr cnd mucoasele cervicale nu i-a atins maturitatea i capacitatea de aprare imun reprezint un factor favorizant important; frecvena raporturilor sexuale i numrul de parteneri coitali sunt de asemeni importante deoarece furnizeaz i ntrein continuu o cantitate de virui care poate depi capacitatea de aprare imun a femeii.
Studii n care s-a investigat numrul de parteneri sexuali, frecvena infeciei cu PAV a acestora i frecvena relaiilor sexuale a acestora cu alte femei, n special prostituate au demonstrat o relaie direct ntre intensitatea activitii sexuale i apariia cancerului cervical; se cunoate frecvena mult crescut a cancerului de col la prostituate.

Condiiile socio-economice i lipsa educaiei merg mn n mn cu poluarea sexual, lipsa educaiei i riscul de infecie cu HIV; acest lucru explic frecvena cea mai mare n rile nedezvoltate i cele n curs de dezvoltare. Ali factori favorizani cuprind: fumatul, contraceptivele orale, sarcinile instalate la vrst tnr, imunodeficienele, tratamentele imusupresive n transplante i infecia cu HIV asociat celei cu PAV; unii consider cancerul cervical ca o boal oportunist n SIDA alturi de sarcomul Kapoi i limfoamele nehodkiniene. Factorul hormonal, incontestabil demonstrat la tinere DES expuse n uter, n deceniile 8 i 9 ale secolului trecut, a fost implicat n adenocarcinoamele cu celule clare vaginale i cervicale; DES i congenerii lui ar aciona fie ca cocarcinogeni ai infeciei virotice cu PAV fie ca i carcinogeni direci. Incidena Din datele OMS, incidena anual cea mai crescut a cancerului de col este n Africa (30-50%000),urmate de Asia de Sud i America de Sud cu valori de 10-30 %000; este doar de 4-11%000 n Europa de Vest i n cea de Est, inclusiv n Romnia, de 10-20%000. n SUA, de 7,3%000 pentru populaia alb i de 11,7%000 la negrese. Valorile cele mai ridicate sunt consemnate n Brazilia, Columbia, India i Tailanda. Incidena mai sczut n rile

dezvoltate este n relaie cu supravegherea populaiei de risc prin screening cito-tumoral cervical care identific leziunile precanceroase, n special displaziile severe care preced cu 10-15 ani dezvoltarea cancerului invaziv; tratamentul acestor leziuni previne dezvoltarea cancerului cervical. Grupele de vrst cel mai frecvent interesate sunt ntre 45 i 59 de ani. Studiile recente arat creterea frecvenei la vrste tinere, filiaia leziunilor este sugerat i de incidena maxim a NIC i CIS sub 30-35 de ani, cancerul invaziv incipient la 38,5 ani i a cancerului invaziv clinic la 53 de ani. Anual n lume (80% n rile n curs de dezvoltare) se nregistreaz cca 500.000 femei cu cancer cervical dintre care 273.000 decedeaz din cauza acestuia (Parkin Cancer J Clin, 2005). Simptomatologie. Semnele subiective sunt variabile n raport cu stadiul clinic. n formele incipiente bolnavele prezint mici sngerri prin vagin care apar la raportul sexual sau cu ocazia toaletelor vaginale. Debutul poate fi marcat i de prezena unor scugeri rozate urt mirositoare. Sngerrile menstruale pot fi prelungite sau urmate de scurgeri serosangvinolente. Pe msur ce boala evolueaz, scurgerile sero-sanguinolente apoase sau purulente, urt mirositoare, devin permanente. Pe fondul acestora, spontan sau cu ocazia traumatismelor locale apar hemoragii nete uneori n cantiti mari. Durerea n cancerul de col uterin este un simptom tardiv. Poate fi prezent i n stadiile I i II n localizrile endocervicale n care masa tumoral obstrund canalul cervical produce piometrie urmat de colici uterine i debacluri sero-sanguinolent-purulente. Durerea mai poate fi consecina infeciei tumorii i difuziunii acesteia canaliculare, sau n parametre. n formele avansate durerea este produs de invazia parametrelor cu interesarea plexului lombosacrat i este iradiat de-a lungul nervilor sciatici. Durerea permanent cu paroxisme colicative i localizare lombar este consecina distensiei ureterale i hidropionefrozei. Invazia vezicii se nsoete de polakiurie mai ales nocturn. Orice bolnav cu cancer de col care are mai mult de 2-3 miciuni pe noapte n lipsa unei cistite, trebuie intens suspectat de invazie vezical. n formele avansate invazia vezicii urmat de fistule vezicovaginale se nsoete de scurgere de urin prin vagin. n mod similar, ns mai rar, invazia rectului este urmat de fistule recto-vaginale i eliminare de coninut intestinal i gaze prin vagin. Infiltratul tumoral din parametre produce staz D.M. i col.,

limfatic i venoas i bolnavele pot prezenta n formele avansate limfedem al membrelor inferioare sau tromboflebite. n formele generalizate, n afara semnelor de impregnaie neoplazic, simptomatologia este foarte polimorf n raport cu prezena diferitelor metastaze (pulmonare, hepatice, peritoneale, osoase, cerebrale, etc.). Forme anatomo-clinice. Stabilirea formelor anatomo-clinice se face prin examenul cu valvele sau cu un speculum vaginal i prin tueu vaginal, iar pentru invazia parametrelor prin tueu rectal i vagino-rectal. Localizarea cancerului cervical poate fi: exocervical i endocervical. Formele anatomo-clinice n localizarea exocervical sunt: 1.Forma exofitic. n raport cu dimensiunile tumorii colul prezint o formaiune exofitic, vegetant, de la dimensiuni reduse pn la un aspect conopidiform, care poate s umple ntreg vaginul. Tumora este de culoare roie cenuie, uneori cu depozite necrotice, dur i sngereaz cu uurin la atingere. 2.Forma ulcerativ. Se prezint ca o ulceraie de dimensiuni variabile, uneori restrns numai pe o suprafa mic a exocolului, de obicei periorificial; alteori, mai ales n formele avansate, colul este complet disprut fiind nlocuit de un crater adnc, dur, sngernd, acoperit de mas necrotic care ocup toat poriunea sa intravaginal. 3.Forme mixte ulcero-vegetante n care leziunile vegetante i ulcerative sunt asociate. 4. Forma infiltrativ. Este mai frecvent n cazurile de cancer endocervical.Colul este mrit de volum, dur, lemnos, cu orificiul extern ntredeschis prin care se pot vedea la examenulul cu valvele muguri tumorali care proemin prin orificiul extern sau o sngerare dinspre canalul endocervical; la tueul vaginal sau vagino-rectal colul este mrit de volum, dur, lemnos i destins n poriunea lui mijlocie "n butoia", localizarea endocervical fiind mai frecvent de tip infiltrativ. mprirea n form exocervical i endocervical este mai mult didactic deoarece cancerul exocervical se poate extinde n endocervix iar cel endocervical pe exocervix. Extinderea i metastazele. Extensia cancerului cervical se face din aproape n aproape "n pat de ulei", pe cale limfatic i posibil i sanguin venoas, mai ales n formele intens maligne i n cele avansate. Extensia n esutul exocervical sau vaginal pavimentos se

face fie prin cancerizare progresiv, uneori cu pstrarea straturilor superficiale aparent normale, fie prin apariia concomitent a unor focare de cancerizare multiple, uneori separate de esut aparent normal sau cu NIC. Extensia n parametre se poate produce din aproape n aproape ns mai frecvent pe cale limfatic. Sunt invadate ligamentele cardinale i uterosacrate. n formele avansate esutul canceros atinge peretele osos lateral pelvian la tactul rectal, tot parametrul fiind dur, lemnos,"ngheat". Prinderea esutului pericervical nglobeaz ureterele pe care le obstrueaz prin compresie circular din afar sau prin invazia limfaticelor ureterale. Se produce hidroureter uni sau bilateral i hidronefroz urmat de hidropionefroz i insuficien renal. Invazia direct, dar mai ales limfatic, intereseaz i fascia cervico-vezical apoi adventicea vezical, detrusorul i n cele din urm mucoasa vezicii i esutul tumoral proemin sub form de muguri la un examen cistoscopic. Necroza tumoral este urmat de constituirea fistulelor vezico-vaginale. n mod asemntor, dar mai rar, extensia posterioar de la col la vagin intereseaz fascia pericervical i aponevroza recto-vaginal urmat de fixarea rectului, invazia parietal a acestuia, apoi a mucoasei i constituirea de fistule recto-vaginale. Extensia limfatic este precoce. Chiar n formele incipiente se observ prezena unor cuiburi tumorale n spaiile capilare limfatice din stroma cervical; de la locul ptrunderii n spaiile capilare limfatice i sanguine, embolii tumorali ajung n ganglionii limfatici. Calea principal de diseminare este cea lateral spre ganglionii paracervicali (ai arterei uterine i periureterali) i apoi spre ganglionii obturatori, iliaci externi i interni, ai bifurcaiei arterei iliace primitive, iliaci comuni i aortico-cavi. O cale secundar a fost descris de-a lungul

limfaticelor ligamentelor utero-sacrate, la ganglionii sacrai laterali, rectali superiori, promontorieni i apoi pe calea comun la ganglionii lomboaortici. O cale accesorie este cea a limfaticelor ce drumuiesc de-a lungul ureterelor i ajung la ganglionii iliaci comuni, promontorieni i aorticocavi. n formele avansate sau dup iradiere sau limfadenectomii incomplete prin blocarea celor 3 ci de diseminare descrise pot fi interesai retrograd i ganglionii femorali i interfesieri sau prin colateralele peretelui abdominal spre ganglionii din mediastinul posterior. Cile eferente aorticocave se continu cu cisterna chili i ductul toracic situat n mediastinul posterior. Acesta din urm se vars printr-un arc la jonciunea dintre

vena subclavie stng i vena jugular stng cuprinznd n sistemul limfatic eferent i ganglionii scalenici stngi. Acest aranjament anatomic explic de ce o treime din bolnavele cu cancere de col avansate care au adenopatii aorticocave au i metastaze n ganglionii supraclaviculari stngi; la orice bolnav cu cancer de col avansat, palparea ganglionilor supraclaviculari stngi constituie o manevr clinic obligatorie, care de altfel sunt interesai i n alte cancere genitale, n special ovarian. Metastazele peritoneale se produc prin limfaticele subseroase cu constituirea de exudat peritoneal care conine celule tumorale ce pot nsmna ntreaga cavitate peritoneal. Decesele n cancerul cervical se produc cel mai frecvent (65%) prin insuficien renal consecutiv hidro i pionefrozei. Alte bolnave mor prin infecii generalizate (peritonite, septicemii) sau prin hemoragii masive vaginale; mult mai rar, decesele se produc prin caexie progresiv canceroas. Stadializarea cancerului de col uterin dup OMS i FIGO Stadiu 0: Carcinom in situ, carcinom intraepitelial Stadiu I: Cancer strict limitat la colul uterin Stadiu IA: Cancer invaziv identificat numai microscopic; toate leziunile macroscopice

chiar cu invazie superficial sunt cancere n stadiul IB. Invazia este limitat la strom; profunzimea invaziei s nu depeasc 5 mm msurai de la baza epiteliului de suprafa sau glandular de unde i are originea carcinomul i extinderea orizontal (lrgimea) s nu fie mai mare de 7 mm. Stadiu IA1: Invazia stromal nu este mai mare de 3 mm n adncime i nu este mai larg de 7 mm Stadiu IA2: Invazia stromal este mai mare de 3 mm dar nu peste 5 mm i nu mai larg de 7 mm. Implicarea spaiului vascular limfatic sau venos nu trebuie s modifice stadializarea dar se consemneaz n buletinul histopatologic. Stadiu IB:Cancer clinic limitat la col sau leziuni preclinice mai mari dect stadiul IA. Stadiu IB1: Leziuni clinice sub 4 cm n diametrul cel mai mare

Stadiu IB2: Leziuni clinice mai mari de 4 cm. Stadiu II: Cancerul s-a extins la vagin pn n treimea inferioar sau invadeaz parametrele fr a atinge pereii osoi pelvini. Stadiu IIA: Cancerul invadeaz vaginul pn deasupra treimii inferioare dar fr semne de invazie a parametrelor. Stadiu IIB: Cancerul invadeaz parametrele fr a atinge pereii osoi pelvini Stadiu III: Cancerul cervical s-a extins la vagin pn n treimea inferioar sau la parametre pn la pereii osoi pelvini; trebuiesc incluse toate cazurile cu hidronefroz sau rinichi nefuncional, cu excepia celor cunoscute ca avnd alte cauze. Stadiu IIIA: Cancerul s-a extins pn n treimea inferioar a vaginului dar nu pn la pereii osoi pelvini dac parametrele sunt invadate. Stadiu IIIB: Cancerul de col s-a extins pn la pereii osoi pelvini. Prezena hidronefrozei sau a rinichiului nefuncional ncadreaz bolnava n acest stadiu. Stadiu IV: Cancerul s-a extins dincolo de tractul genital. Stadiu IVA: Cancerul a invadat vezica urinar sau rectul inclusiv mucoasa acestora Stadiu IVB: Cancerul s-a extins n afara micului bazin sau a produs metastaze la distan

Fig. 3.26 Cancer de col. Stadiul IA

Fig. 3.27 Cancer de col. Stadiul IB

Fig. 3.28 Cancer de col. Stadiul IIA

Fig. 3.29 Cancer de col. Stadiul IIB

Fig. 3.30 Cancer de col. Stadiul IIIA

Fig. 3.31 Cancer de col. Stadiul IIIB

Fig. 3.32 Cancer de col. Stadiul IVA

Fig. 3.33 Cancer de col. Stadiul IVB

Diagnosticul clinic stadial se stabilete printr-un examen cu valve vaginale sau speculum, prin tueu vaginal i rectal care este obligator, sau vagino-rectal. n stadiul IB, la examenul cu valvele se constat n raport cu forma anatomo-clinic o exofiie sau ulceraie la nivelul colului uterin, de dimensiuni variabile, cu zone sngernde sau acoperite de depozite necrotice. La tactul vaginal, tumora sau ulceraia sunt dure, colul este neregulat, friabil i sngereaz intens la un examen mai energic. n formele infiltrative

endocervicale, la tueul vaginal i vaginorectal, colul este dur, lemnos, destins n poriunea central n form de butoia. Uterul i anexele sunt normale sau cu leziuni nespecifice. La tactul rectal esuturile dintre col i pereii laterali ai escavaiei pelvine sunt suple. n stadiul IIA, cnd cancerul de col a invadat vaginul pn n treimea medie, fundurile de sac vaginale sunt aplatizate, retractate i pot prezenta leziuni erozive sau muguri tumorali sngernzi. La tactul vaginal zona invadat a vaginului este cartonat, neregulat, fr suplee, sngernd i cu exofiii. n stadiul IIB, cnd se produce invazia juxtauterin a parametrelor, la tactul vaginal, dar mai ales la cel rectal se constat o infiltraie dur uni sau bilateral a bazei ligamentelor largi sau utero-sacrate, nedureroas, poriunea dinspre peretele lateral osos este nc supl i uterul i pstreaz mobilitatea. n stadiul IIIA, form clinic pur foarte rar, vaginul este ngust, cartonat n totalitate i prezint infiltraii nodulare sau ulceraii diseminate, sngernde. n stadiul IIIB, forma obinuit evolutiv avansat, la palparea zonelor situate ntre bordurile laterale ale colului i istmului i pereii laterali ai escavaiei prin tact vaginal sau mai bine rectal sau vagino-rectal, se simte un infiltrat dur, lemnos, care fixeaz colul uterin de pereii laterali pelvini, neexistnd spaiu suplu, liber ntre mna abdominal i degetele latero cervicale. Uterul este fixat i senzaia tactil este de "pelvis ngheat". Palparea fosei lombare poate identifica rinichiul mrit de volum, hidronefrotic. n stadiul IVA vezic, fundul de sac vaginal anterior este cartonat, interesnd i baza vezicii. n mod asemntor, interesarea rectului fixeaz acest organ la col i vagin iar tactul rectal poate evidenia muguri tumorali. Examenul cu valvele poate pune n eviden traiecte fistuloase vezico i/sau recto-vaginale. Confirmarea invaziei acestor organe n formele nefistulizate se face prin cistoscopie respectiv rectoscopie. Formele generalizate au o simptomatologie variabil dup organele interesate. Metode paraclinice de diagnostic. Examenul ecografic, n special cu sonda vaginal pune n eviden masa tumoral cervical sau esut tumoral n canalul cervical i invazia variabil a parametrelor.n formele

endocervicale eventual o hematopiometrie. Cu sonda abdominal examenul rinichilor poate identifica n stadiul IIIB distensia ureterocaliceal i hidronefroza. Tomografia computerizat este lipsit de valoare n diagnosticul extensiei n parametre dar are valoare n diagnosticul invaziei ganglionare mai ales n diagnosticul invaziei ganglionilor aortico-cavi. Rezonana magnetic nuclear permite diagnosticul de tumor, extensia n parametre i ganglioni, dar acest examen este scump. Urografia poate evidenia un hidroureter sau un rinichi mut i traiectele fistuloase vezico sau ureterovaginale. Cistoscopia pune n eviden invazia vezical parietal prin prezena pliurilor fixe interureterale i trigonale i a edemului bulos. Cnd mucoasa este invadat se vd mugurii tumorali intravezicali sau orificiile traiectelor fistuloase. Rectoscopia evideniaz interesarea mucoasei rectale i prezena fistulelor. Limfografia n vog acum 3-4 decenii a fost abandonat. Au fost dezvoltate i tehnici de puncie biopsic ganglionar sub ecran US, dup CT sau RMN, urmate de examen histopatologic.Metoda poate fi folosit i n identificarea esutului tumoral n parametre. n raport cu stadiul clinic, un grup de oncologi din SUA a identificat invazia ganglionar dup stadiul clinic la 5,6 % bolnave n stadiul IB, 18,2% n stadiul IIB i 33% n stadiile III i IV. Alte studii arat o frecven mai mare dar H. Robert atrage atenia asupra unor confuzii ntre adenopatiile maligne i endometrioza ganglionar, frecvent dup a 4-a decad de vrst, esutul epitelial endometriozic fiind confundat cu cel canceros metastazic i astfel se explic unele vindecri spectaculoase dup limfadenectomii asociate histerectomiilor lrgite. Diagnosticul histopatologic. Biopsia exocervical se prelev la vedere din esutul tumoral; n localizrile endocervicale cu curet Volkman, fenestrat sau n formele mai incipiente dintr-o conizaie. Examenul cito-tumoral este inutil din cauza necrozei masei tumorale, a infeciei i hemoragiei totdeauna prezente, poate furniza rezultate fals negative regretabile. Formele histopatologice ale tumorilor epiteliale maligne ale colului uterin dup clasificarea OMS modificat (2003), sunt:

Carcinomul scuamos Carcinomul scuamos microinvaziv Carcinomul scuamos invaziv Carcinomul cheratinizat Carcinomul necheratinizat Carcinomul bazaloid Carcinomul verucos Carcinomul condilomatos (warty) Carcinomul papilar Carcinomul de tip limfoepitelial Carcinomul scuamo-tranziional Adenocarcinomul Adenocarcinomul microinvaziv Adenocarcinomul invaziv Adenocarcinomul mucinos Endocervical Intestinal Cu celule n "inel cu pecete" Cu deviaie minim Viloglandular Adenoicarcinomul endometrioid Adenocarcinomul cu celule clare Adenocarcinomul seros Adenocarcinomul mezonefric Alte tumori epiteliale maligne Carcinomul adenoscuamos Carcinomul cu celule tip "glassy" Carcinomul adenoid-chistic Carcinomul adenoid bazal

Tumorile neuroendocrine Tumora de tip carcinoid (tipic, atipic) Carcinomul cu celule mici Carcinomul cu celule mari Carcinomul nedifereniat Cancerul epidermoid (scuamos) este cel mai frecvent, intereseaz dup invazia membranei bazale stroma cervical sub form de cuiburi epiteliale maligne, uneori cu formare de perle cheratozice; se constat adesea embolusuri tumorale care intereseaz spaiile capilare limfatice i mai rar venoase, semne de malignitate crescut. n strom este prezent un infiltrat inflamator cu limfocite i polimorfonucleare. Histolologic, variante ale carcinomului scuamos includ: cancer cu celule mari cheratinizat, cu celule mari necheratinizat i cu celule mici. Tumorile cu celule mari cheratinizate sunt formate din placarde i cuiburi de celule cu membrane celulare distincte, citoplasm eozinofil i nuclei pleiomorfici. n centrul acestora se observ prezena perlelor cheratozice. (fig. 3.34).

Fig. 3.34 Carcinom epidermoid cu celule mari

Carcinomul cu celule mari necheratinizat prezint cheratinizri individuale celulare dar nu formeaz perle cheratozice. Cancerul cu celule mici cuprinde carcinomul scuamos nedifereniat i carcinomul cu celule mici anaplazic. Carcinomul cu celule mici anaplazic (fig. 3.35) se aseamn cu carcinomul pulmonar cu celule mici. Celulele anaplazice infiltreaz

difuz colul uterin, au puin citoplasm i nuclei rotunzi sau ovali, cromatin compactat neregulat, nucleoli abseni sau mici i mitoze frecvente. Sunt prezente zone de necroz i uneori se observ celule bizare, gigante, fuziforme asemntoare celor dintr-un sarcom i de aceea autori mai vechi le-au numit carcinosarcoame. Deoarece au existat confuzii ntre carcinomul necheratinizat cu celule mici i carcinomul cu celule mici cu trsturi neuroendocrine, clasificarea OMS din 2003 le introduce pe acestea din urm pe baza examenelor imunohistochimice i de microscopie electronic ntr-o categorie separat. Alte forme mai rare cuprind: carcinomul verucos, papilar, scuamo-tranziional i condilomatos (warty carcinoma- Buscke-Lwenstein). Cancerul verucos clinic are un aspect conopidiform, histologic este format din epiteliu scuamos bine difereniat cu atipii i activitate mitotic redus; aceast form ar avea o capacitate invaziv i metastazant mai redus.

Fig. 3.35 Carcinom epidermoid cu celule mici

Fig. 3.36 Carcinom epidermoid cu celule mari i mici

Adenocarcinomul se dezvolt din epiteliul cilindric endocervical sau glandular i clasic ar reprezenta 4-6% din toate cancerele cervicale. Studii mai recente au artat o frecven mult mai mare (20-30%) din toate tumorile maligne cervicale. Adenocarcinomul mucinos n formele bine difereniate are o structur glandular dens cu ramificaii, acoperit de epiteliu uni sau polistratificat cu mucus intracelular sau intraglandular; uneori mucusul difuzeaz n strom, adenocarcinom "coloid". n formele mai puin difereniate atipia celular este mai accentuat i producia de mucin sczut i se pierde diferenierea glandular; n formele nedifereniate aspectul este de adenocarcinom solid care poate fi identificat numai prin prezena mucinei intracitoplasmatice. Au fost mai recent identificate prin coloraii difereniate i IHC adenocarcinoame mucinoase cu celule de tip intestinal, cu celule n inel cu pecete, cu deviaie minim, villoglandulare. Alte forme de adenocarcinom endocervical cuprind: adenocarcinomul endometrioid, papilar seros cu structur similar cancerului seros ovarian, adenocarcinom cu celule clare i adenocarcinomul mezonefric. Cancerul adenoepidermoid este o form mixt mai frecvent cu localizare endocervical i cu malignitate crescut. Acest tip s-ar dezvolta din celule de rezerv cu difereniere att spre epiteliu scuamos ct i glandular. Epiteliul scuamos poate prezenta uneori cheratinizare cu formare de perle. Unele studii au consemnat frecvena crescut a metastazelor ganglionare. La carcinomul adenoscuamos au fost izolate forme cu celule tip glassy, adenoid chistice i adenoid bazal. Din grupul tumorilor neuroendocrine maligne au fost izolate 2 forme: tumora de tip carcinoid i carcinomul cu celule mici. n ultimii ani din tumorile maligne cu aspect polipoid sau exofitic, coloraii IHC au izolat i un tip de carcinom cu celule mari i activitate neuroendocrin. Carcinomul nedifereniat reprezint o categorie de carcinoame cervicale n care sunt incluse acele tumori la care aspectul microscopic nu permite clasificarea lor ntr-una din categoriile anterioare. Diagnosticul diferenial se face cu carcinomul scuamos slab difereniat, adenocarcinomul cervical slab difereniat, carcinomul cu celule tip glassy i carcinomul cu celule mari (de tip neuroendocrin). Prognosticul acestei tumori este rezervat.

Gradul de malignitate. Clasificrile actuale mpart carcinoamele cervicale n 3 grade de malignitate:gradul I, difereniat, gradul II parial difereniat i gradul III, nedifereniat. Gradul de malignitate are importan prognostic; formele nedifereniate sunt cele mai maligne dar i cele mai radiosensibile i ar necesita un tratament iradiant obligator indiferent de stadiul clinic. Se pot ns observa celule intens anormale, cu activitate mitotic ridicat chiar i n formele zise mature ale epitelioamelor cheratozice. Tratamentul macrocarcinoamelor cervicale. Mijloacele de tratament cuprind: tratament profilactic (vaccinare- vaccinul Silgard sau Cervarix), actinoterapia, tratamentul chirurgical unice sau asociate. Chimioterapia dei nc controversat asociat tratamentului actinic ar furniza rezultate superioare privind vindecrile i ratele de supravieuiri. Aplicarea unui tratament ntr-un cancer de col uterin trebuie s fie difereniat dup stadiul clinic, gradul de malignitate al tumorii, vrsta bolnavelor i un bilan complet funcional i metabolic al organismului acesteia. Tratamentul iradiant. Este tratamentul preferenial al majoritii serviciilor oncologice din lume att n formele curabile ct i n cele avansate. Argumentele n favoarea tratamentului actinic sunt urmtoarele: (a) cancerele cervicale epidermoide (mai puin adenocarcinoamele) sunt radio-sensibile; (b) iradierea colului canceros produce sterilizarea oncologic a acestuia ntr-o proporie ridicat (95-98%); (c) tratamentul iradiant este eficace pe zone greu accesibile tratamentului chirurgical cum sunt zona extern a pediculilor subureterali i paracolposul; (d) tratamentul iradiant corect aplicat sterilizeaz oncologic ganglionii limfatici, cel chirurgical este deseori incomplet i comport riscul nsmnrilor neoplazice ce se produc cu ocazia limfadenectomiei; (e) exist mai puine riscuri i contraindicaii pentru tratamentul iradiant dect pentru cel chirurgical radical sau supraradical. Inflamaiile asociate endouterine sau supuraiile anexiale pot fi tratate cu antibiotice, respectiv extirpate chirurgical nainte de radioterapie. Mijloacele de tratament iradiant cuprind curiterapia cu radioizotopi (radiaii gama de origine intranuclear) i aparatura de megavoltaje care cuprinde aparatul de Co60(1 MeV), acceleratoare lineare i de tip betatron care pot furniza 10-45 MeV. Izotopul cel mai frecvent folosit n curiterapia intracavitar este Ra226,care este un izotop natural i izotopii artificiali

Co60,Cs137i Ir192. Radioterapia se bazeaz pe efectul letal al radiaiilor ionizante asupra celulelor canceroase care sunt mai sensibile dect celulele normale. Curiterapia intracavitar. Substana radioactiv este inclus n sonde, perle, dispozitive n tandem cu aplicatoare speciale autostatice (Flechter-Suit) sau mulaje vaginale. Colul este dilatat pentru aplicarea endocervical i endouterin, iar pentru aplicarea substanei radioactive n fundurile de sac vaginale laterale se folosesc dispozitive ovoidale legate de un separator. Din tehnicile devenite clasice: Paris, Manchester i Stockholm au derivat i alte variante. La aplicaii concomitente intrauterin, intracervical, la nivelul orificiului extern al colului i n fundurile de sac laterale vaginale au fost determinate curbe de izodoze prin sonde dozimetrice introduse n vezic i rect i calcularea iradierii diferitelor structuri prin computere (Fig. 3.37).

Fig. 3.37 Curbe de izodoze de iradiere pentru punctele A i B

Se consider c depirea dozei tumoricide de 5500-6000 rad aplicat pe structurile nvecinate (vezic, intestine, recto-sigmoid) produc leziuni permanente ale acestor organe. Au fost introduse aparate de inserie automat de microdoze -afterloading- urmate de calculul izodozelor (n g) care apoi sunt nlocuite cu dozele de iradiere tumoricide ( n mg), operatorul fiind protejat de ecrane speciale.

Iradierea profund extern urmrete sterilizarea oncologic a poriunii externe a parametrelor i a ganglionilor pelvini situai n afara zonei de aciune tumoricid a curiterapiei locale. Au fost folosite maini de cobalt i acum se folosesc acceleratoare lineare i betatroane care furnizeaz megavoltaje ce permit o cretere a randamentului iradierii profunde, reducerea reaciilor la nivelul tegumentelor, scurtarea duratei de iradiere i reducerea iradierii esuturilor vecine sntoase i a oaselor pelvine. TC i RMN permit identificarea ganglionilor invadai i iradierea acestora cu protecia ficatului i rinichilor cu plci de plumb. Efectele radioterapiei asupra cancerului cervical. Efectele iniiale ale iradierii cuprind inhibiia diviziunii nucleare apoi apariia unor modificri degenerative cu picnoz nuclear i vacuolizare citoplasmatic.esuturile iradiate prezint o hiperemie iniial urmat de leziuni degenerative, infiltraii inflamatorii i apoi o reacie fibroas progresiv. Arteriolele deseori prezint fenomene de trombarterit cu scderea irigaiei locale. Este dificil de precizat nainte de 3 luni prezena esutului malign activ restant sau a recidivelor. Complicaiile tratamentului iradiant. Manifestrile precoce cuprind: astenie, adinamie, greuri, vrsturi, diaree. Alte tulburri cuprind: reacii hematologice, urinare, cutanate, flebite i reacutizarea unor procese inflamatorii. Reaciile mai tardive cuprind: rectita de iradiere consecutiv leziunilor mucoasei i endarteritei vaselor nutritive. Dozele mari (de peste 55 Gy) produc stricturi rectale, ce pot necesita colostomie permanent i fistule recto-vaginale. Vezica i ureterele sunt interesate n ordine imediat. Leziunile vezicale cuprind cistita de iradiere cu polachiurie, disurie, nicturie, incontinen de urin. Leziunile detrusorului i scleroza pelvin postradic produc un sindrom de vezic mic iar iradierea mai intens fistule vezico-vaginale. Fibroza extensiv postiradiere pelvin realizeaz stricturi ureterale cu hidropionefroz i insuficien renal. Fibroza pelvin realizeaz uneori tablouri clinice asemntoare bazinului ngheat neoplazic i succesele unor pelvectomii efectuate dup iradiere pot fi explicate de intervenii efectuate pe pelvisuri cu reacii fibroase intense etichetate drept recidive neoplazice postiradiere. Au fost citate fracturi ale capului femoral dup iradiere mai ales lateral cu ortovoltaje.Iradierea pe zone operate cu aderene intestinale poate produce ulceraii intestinale cu perforaii i peritonite secundare. Scleroza

pelvin favorizeaz apariia limfedemului membrelor inferioare i a tromboflebitelor. Scleroza vaginal urmat de dispareunie este o alt complicaie greu acceptat de femeile tinere. La pacientele diagnosticate clinic n stadiile IB, IIA i IIB, dozele de iradiere se aplic uniform pe micul bazin, terapia iradiant fracionat n doze de 1,70 Gy (170 cGy) ntr-un total de 24 edine pe o durat de 5-6 sptmni; doza total este de 40-42 Gy. n stadiul III i IVA, doza de iradiere extern poate fi de 50-52 Gy pe micul bazin n 30 de fraciuni, de 170 cGy fiecare. Dup terminarea iradierii externe se completeaz tratamentul cu curieterapie cu una sau 2 doze folosindu-se implante intrauterine tip tandem i ovoizi, realiznd o iradiere intracavitar i n punctul A a parametrului de 80-85 Gy, n punctul B de 55 Gy iar maximul dozei admise pentru vezic i rect trebuie s fie sub 65-70 Gy. Rezultate. Aprecierea rezultatelor se face prin supravieuirile peste 5 ani fr recidive. Diverse statistici mari dau supravieuiri globale (pentru toate stadiile) de 48-50%; pentru stadiul IB 90-95%, std.II 55-65%,std. III 20-25% i std. IV 0-15%. Chimioterapia. Tratamentul iradiant n zonele suboxigenate poate produce leziuni

subletale ale celulelor maligne care sunt sursa persistenei tumorii sau se pot dezvolta recidivele tumorale dup terminarea tratamentului iradiant. Au fost ncercate mai multe asocieri cu citostatice (hidroxiuree, ciclofosfamid, ifosfamid, topotecan, etc.) la tratamentul iradiant sau chirurgical concomitent sau succesiv acestora. Studiile actuale converg spre ideea c asocierea unui preparat de cisplatin sau carboplatin ar reduce incidena persistenei tumorale i a recidivelor i ar crete ratele de supravieuiri cu tumor persistent sau recidivant mai ales n formele avansate i a vindecrilor n formele curabile (stadiul IB, IIB) demonstrate prin curbe Kaplan Meier din loturi studiate. Dup Fu KK administrarea cisplatinului n asociere cu iradierea extern ar inhiba afectarea subletal celular prin iradiere i ar sincroniza celulele canceroase cervicale din ciclul celular la o faz radiosensibil. ntr-o metaanaliz publicat n Cochrane comunicat de Green n 2005 cuprinznd 19 studii la care s-a administrat sptmnal cisplatin 40 mg/m2 pe durata tratamentului iradiant (5-8 sptmni), ratele de vindecri n stadiile curabile (IB, IIB) i de supravieuiri n formele avansate (stadiile IIIB, IVA) au fost superioare n regimul asociat cu cisplatin fa de numai tratament iradiant. Un studiu efectuat de Stehman BF i col n 2007 a

confirmat aceste rezultate superioare pentru paciente n stadiu IB. Tratamentul citostatic asociat celui iradiant amplific ns efectele toxice imediate i tardive ale fiecruia dintre acestea. Regimul sptmnal a fost recomandat ambulator. Pentru reducerea efectelor toxice, Einstein HM i col (Cancer 2007) au recomandat un regim de 5 zile de cisplatin n doze de 20 mg/m2/zi repetat la 21 de zile cu spitalizare, hidratare i administrarea antiemeticelor asociat tratamentului iradiant (5-8 sptmni) i a obinut rezultate superioare privind ratele de vindecri i de supravieuiri cu tumor persistent sau recidivant fa de tratamentul cu cisplatin n doz de 40 mg/m2 administrata sptmnal concomitent cu cu radioterapia (45 Gy radioterapie extern i 29 Gy brahiterapie evaluat n punctul A). Aceast cur ar menine concentraii ridicate de cisplatin pe durat mai ndelungat (5 zile) i tratamentul cu spitalizare, hidratare i antiemetice ar reduce ar reduce efectele toxice ale citostaticului. Supravieuirea la 3 ani fr semne de recidiv a fost de 90% n lotul tratat cu cisplatin administrat 5 zile consecutiv pe sptmn, la interval de 21 zile, asociat radioterapiei comparativ cu 76% la pacientele tratate cu cisplatin administrat odat pe sptmn, asociat radioterapiei. Tratamentul chirurgical. Chirurgia radical ca tratament unic al cancerului de col uterin a avut i mai are nc adepi. Meigs a rezumat argumentele pentru chirurgie ca tratament unic al cancerului de col uterin: (a) exist cancere rezistente la tratamentul iradiant; (b) dac colul este extirpat nu mai pot apare recidive pe col; (c) chirurgia amenin mai puin vezica i intestinul dect iradierea; (d) exist vindecri prin extirparea ganglionilor invadai. n plus, chirurgia nu este urmat de o serie de complicaii grave ale radioterapiei cum sunt: cistita i rectita de iradiere, scleroza pelvin extensiv, stenozele strnse vaginale i castrarea de iradiere inutil n formele curabile (stadiile I i IIA) la femei tinere. Pentru stadiile IB i IIA s-au recomandat nc de la nceputul secolului XX un grup de intervenii denumite colpohisterectomii lrgite pe cale abdominal (Wertheim) sau vaginal (Schauta). Deoarece s-au observat ganglioni invadai relativ frecvent chiar din stadiul IB clinic (mai ales ale staiei I-a ganglionare) s-a propus "de principiu" i evidarea ganglionilor iliaci comuni, iliaci externi i hipogastrici, obturatori i ai arterei uterine ca timp obligator n colpohisterectomiile lrgite abdominale i aceste intervenii au fost denumite limfadeno-

histero-colpectomii lrgite (LHCL) iar n interveniile radicale vaginale limfadenectomii extraperitoneale asociate (tip Navratil, S.Mitra) sau mai recent sub laparoscop. Colpohisterectomia lrgit tip Wertheim (Histerectomia radical Wertheim) const n extirparea uterului cu colul canceros i un coleret de protecie subtumoral vaginal, variabil dup extensia pe vagin a neoplasmului, a anexelor i cilor de difuziune a tumorii i anume a parametrelor cu disecia ureterelor i extirparea poriunii interne a pediculilor subureterali, a ligamentelor utero-sacrate i a paracolposului. n ceea ce privete ganglionii, Wertheim extirpa numai ganglionii iliaci mrii, verosimil invadai. Mortalitatea prin tratamentul chirurgical al cancerului de col uterin a sczut n mod impresionant datorit progreselor actuale n anestezie, reanimare i terapie intensiv postoperatorie. E. Wertheim comunica o mortalitate intra i postoperatorie la nceputul secolului 20 de 20-30% i T. Ionescu de 40%. Mortalitatea prin colpohisterectomie Schauta a fost iniial de numai 2,5%. n 1951, Meigs comunica o mortalitate prin tehnica sa de histerectomie radical de 1,6% i Brunschwig n 1955 de 1,3%. n 1985, Wingo i colab. care au studiat mortalitatea prin histerectomii n SUA n anii 1979 i 1980 comunicau o rat a mortalitii prin histerectomii radicale pentru cancer de 3,78%0. Institutul Oncologic din ClujNapoca pe serii mari are doar 0,20% mortalitate intra i postoperatorie precoce prin LHCL. Limfadeno-histero-colpectomia lrgit (LHCL). n aceast intervenie, fa de operaia Wertheim, se extirp de principiu ganglionii i cile limfatice principale de difuziune ale neoplasmului de col uterin din prima staie ganglionar cuprinznd ganglionii arterei uterine, iliaci externi i interni, obturatori i parial a celei de a doua staii cuprinznd ganglionii iliaci comuni. Tehnici mai complete efectueaz celulectomii pelvine complete extirpnd larg esutul celulo-adipos i limfoganglionar pelvin n scopul ndeprtrii cilor limfatice accesorii de difuziune i astfel de tehnici au fost descrise de Toma Ionescu, Meigs, Brumschwig, Magara, Huguier. Pentru stadiile IA2 i IB1 au fost dezvoltate i tehnici operatorii sub laparoscop. LHCL este indicat n cancere de col stadiul IB i IIA i furnizeaz pe diferite statistici supravieuiri de 5 ani fr recidive de 78%-83% pentru stadiul IB i 65%-70% pentru stadiul IIA. Pentru stadiul IIB specialitii recomand o preiradiere local cu Ra sau Cs precum i profund extern pe poriunile laterale ale parametrelor i ganglionilor pelvini urmat de

histerectomie radical cu limfadenectomie. Dac se gsesc ganglionii iliaci invadai se recomand i o iradiere postoperatorie. Invazia ganglionar reduce sub 25% ansele de supravieuire ale bolnavelor indiferent dac tratamentul a fost numai chirurgical sau asociat, radio-chirurgical, dei sunt unii care susin c asocierea radio-chirurgical ar furniza cea mai ridicat rat a supravieuirilor. Pentru stadiul IIIA cu sau fr preiradiere se efectueaz limfadeno-histerectomie lrgit cu colpectomie total n una sau 2 echipe. n stadiul IIIB unilateral tratamentul obinuit este cel iradiant. Au fost dezvoltate i intervenii supraradicale de tipul celulectomiei Huguier cu intenia de extirpare a totalitii esutului conjunctiv i limfatic pelvian dup ligatura vaselor iliace interne la origine i la locul de ptrundere n zonele de distribuie pe peretele lateral i posterior al micului bazin care se extirp n bloc cu pediculii subureterali i utero-sacrai n totalitate, dezgolind astfel ramurile plexului nervos lombo-sacrat, muchii ridictori anali i obturatori. Aceste intervenii sunt foarte sngernde i produc ischemia ureterelor i vezicii pe care le i denerveaz i sunt adesea urmate de fistule vezico i uretero-vaginale. Pentru stadiul IV cu invazia vezicii sau/i a rectului, parametre suple sau invadate parial i lipsa adenopatiilor extrapelviene controlate prin biopsii extemporanee, cu accepiunea bolnavelor au fost recomandate i efectuate un grup de intervenii mutilante numite exenteraii pelvine care cuprind hemipelvectomia anterioar, hemipelvectomia posterioar i pelvectomia total. Iniiatorul acestor intervenii a fost Brunschwig, care a obinut supravieuiri de peste 5 ani la 20% din bolnavele sale operate, deci rezultate superioare celor din chirurgia cancerelor pulmonare, gastrice i pancreatice. n hemipelvectomia anterioar, se extirp n bloc uterul cu anexele, parametrele, ganglionii pelvini, vezica, poriunea terminal a ureterelor i vaginul. Ureterele pot fi implantate n rect sau mai bine derivate la piele direct sau prin intermediul unei anse ileale. n hemipelvectomia posterioar se extirp vaginul, uterul, anexele i rectosigmoidul, captul proximal al sigmoidului fiind derivat la piele (colostomie umed permanent). n pelvectomia total se extirp vaginul, planeul pelvin, uterul i anexele sale, vezica i rectosigmoidul, precum i poriunea intrapelvin a ureterelor; captul proximal al sigmoidului i ureterele se deriv la piele. Exist o serie de variante tehnice, mai ales n ceea

ce privete chirurgia derivativ urinar. Interveniile se pot efectua mai bine n dou echipe, sunt de lung durat i extrem de ocante i sngernde. Produc invaliditi permanente i n general sunt greu acceptate de bolnave. ntr-un studiu a lui Wright DJ i col. din 2007 cuprinznd 594 paciente, metastazele n parametre au fost prezente la 10,8%. Invazia a fost n relaie cu tipul histologic, invazia cervical profund, dimensiuni peste 4 cm a tumorii cervicale, extensia uterin i vaginal, metastazele din micul bazin i cele paraaortice. Riscul a fost sczut cnd suprafaa interesat a fost sub 4 cm, nu au fost metastaze ganglionare pelviene i nu s-au gsit invazii ale spaiului limfovascular. Extensia n parametre este un predictor puternic al recidivelor i a scderii supravieuirilor. Invazia parametrelor este rar la pacientele cu tumori mici, fr invazia spaiului limfovascular i ganglioni pelvini negativi. Sunt necesare studii n plus pentru a evalua necesitatea parametrectomiei la pacientele cu risc sczut. Complicaiile tratamentului chirurgical. Mortalitatea intra i postoperatorie imediat este variabil n funcie de vrsta bolnavelor, obezitate, diabet, boal varicoas, patologia cardiovascular asociat i mai ales de stadiul clinic i dup tipul de intervenie. n pelvectomii sunt raportate decese intraoperatorii de 15-24%. Decesele cele mai frecvente intraoperatorii sunt produse de accidente cardiace i hemoragii mari, greu de stpnit. Leziunile vezicale se produc n timpul decolrii vezico-vaginale dac aprecierea stadial a fost eronat, n caz de preiradiere sau manevre brutale. Leziunile ureterale cuprind seciunea ureterelor total sau parial, traumatizarea prin pensare i ligatura acestora precum i devitalizarea lor prin telefonizare endopelvin larg. Aceste leziuni sunt frecvent urmate de fistule ce apar precoce n leziunile nesuturate sau tardiv, fistulele ischemice. Leziunile vezicale i ureterale sunt variabile pe diverse statistici dup tipul de intervenie de la sub 1% n LHCL la 10-12% n histerectomiile lrgite tip Meigs, Huguier i Brunschwig. Preiradierea, mai ales profund extern cu megavoltaje amplific riscul fistulelor urinare necrotice, precum i a stenozelor ureterale tardive. Devitalizarea prin preiradiere, tulburri de irigaie postoperatorii i inflamaie creeaz dificulti n tentativele de cur chirurgical a acestor fistule i predispun la recidive. Tulburrile vezicale sunt consecina denervrii pariale sau totale a vezicii prin extirparea larg a pediculilor subureterali i utero-sacrai. La acestea se

adaug leziunile vezicale de iradiere i infecia frecvent (staz, drenaj, sondaje repetate). Tulburrile funcionale n histerectomiile radicale Wertheim sau LHCL cedeaz de obicei spontan dup 2-3 sptmni. Uneori prin scleroza postiradiere i dup celulite pelvine se produc tulburri vezicale permanente prin leziune anatomic grav a vezicii care este mic, scleroas, retractat, inextensibil i paretic cu dilataie retrograd uretero-pielic i infecii ce duc secundar la compromiterea funcional a rinichilor. Complicaiile hemoragice pot fi consecina leziunilor vaselor mari (iliace externe i hipogastrice) intraoperatorii, mai ales n celulectomii largi. Necesit uneori suturi vasculare mai ales pentru vasele iliace externe. Sngerarea din pediculii subureterali pe parametre infiltrate neoplazic sau preiradiate este greu de stpnit. Postoperator pot apare hematoame pelviene sau parietale, care s necesite reintervenii pentru hemostaz i drenaj. Complicaia septic cea mai de temut este celulita pelvin difuz. Este favorizat de devitalizare prin preiradiere, decolri largi, sngerarea difuz i lipsa unui drenaj corect. Se manifest prin febr, stare septic, desunirea bontului vaginal cu scurgeri sangvinolent purulente, necroz septic peribont, tulburri urinare. Tratamentul cuprinde antibioticoterapie masiv, corticoterapie, medicaie antiinflamatorie nesteroid; deseori vindecarea se face cu preul unei scleroze pelvine extinse realiznd un "blindaj" al micului bazin greu de difereniat de o recidiv neoplazic, cu tulburri urinare i rectale permanente. Limfocelul pelvin i limfedemul membrelor inferioare, mai frecvente dup limfadenectomii extraperitoneale, sunt rezistente la tratament dar uneori dispar spontan dup intervale mari. Tromboflebitele pelvine sunt prezente n 2-5% din cazurile operate i pot fi oculte. Tratamentul preventiv heparinic nu este totdeauna eficace. Ocluziile intestinale sunt mai frecvente n interveniile dup iradiere; n interveniile mai radicale sunt frecvente ileusurile dinamice postoperatorii. Dei s-au realizat perfecionri continui n tratamentul iradiant i chirurgical al cancerului colului uterin invaziv aplicate fie izolat sau asociate, rezultatele globale au produs ameliorri modeste a proporiilor supravieuirilor peste 5 ani. Marile realizri n cancerul colului uterin sau produs prin vaccinarea profilactic (cu vaccinul Silgard), extinderea depistrii n mas a leziunilor premaligne i tratamentul acestora i prin creterea proporiilor de depistare precoce a cancerului preclinic (std.IA) ce se poate trata i vindeca practic n proporii de

100%.Introducerea acestor metode la toat populaia feminin de risc ar putea realiza teoretic n viitor o cretere de la 50% la 80% a depistrii formelor incipiente curabile cu o reducere corespunztoare a mortalitii prin cancerul de col n care deja s-au realizat cele mai mari succese de terapie preventiv i curativ din toat oncologia.
CANCERUL PE COL RESTANT

Este o form relativ rar i apare pe bontul cervical la intervale variabile dup efectuarea unei histerectomii subtotale. Lrgirea indicaiilor pentru histerectomia total a redus n ultimul timp incidena acestei forme. Tratamentul prezint dificulti deoarece lipsa uterului mpiedic iradierea endouterin cu izotopi iar aderenele vezicii i rectului de bontul cervical canceros creeaz dificulti tehnice pentru o intervenie radical. n practic, n formele curabile se poate aplica fie un tratament iradiant local i profund extern i se poate i opera o bolnav de la nceput sau dup o iradiere prealabil. Statisticile dau rate de supravieuire asemntoare cu cele ale cancerului cervical cu uter prezent la stadii echivalente.
CANCERUL DE COL N TIMPUL SARCINII

n general statisticile arat o agravare a cancerului prin prezena strii de gestaie. Incidena cancerului invaziv n sarcin este din fericire mic, n jud. Mure este de 1 la 5.000 sarcini. Tratamentul n primele luni de sarcin este identic cu cel din afara sarcinii. n sarcini mai avansate (peste 6 luni) cnd ftul a devenit viabil i mai ales dac ansele de vindecare ale femeii sunt reduse se amn aplicarea unui tratament iradiant sau operator pn aproape de viabilitate fr riscuri pentru ft; dup extragerea ftului printr-o operaie cezarian se aplic un tratament potrivit actinic, chirurgical sau asociate n raport cu stadiul clinic. n formele curabile se poate efectua o histerectomie lrgit imediat dup extragerea ftului prin histerotomie.

Fig. 3.72 Cancer de col uterin i sarcin de 14 sptmni

CANCERUL INVAZIV PE COL PROLABAT Poate fi rezolvat n stadii curabile (IB i IIA) printr-o colpohisterectomie lrgit vaginal eventual urmat de limfadenectomie extraperitoneal ca n procedeele lui S. Mitra sau Navratil, sau mai binefiind vorba de femei n vrst- de iradiere profund extern pe grupele ganglionare iliace. Prezentm un cancer de col la o femeie de 83 de ani care a fost rezolvat printr-o colpohisterectomie tip Schauta (fig.3.73).

Fig. 3.73 Cancer pe col prolabat

1. 2. 3. 4.

5. 6. 7. 8. 9. 10.

11. 12. 13.

14. 15. 16. 17. 18. 19.

20. 21. 22.

BIBLIOGRAFIE ARNESON N.A., MING SHIAN KAO- Long-term observation of cervical cancer. Am.J.Obstet.Gynecol. 156: 614, 1987. AVERETTE E.H., GIRTANNER SEVIN U.B.- Radical hysterectomy for cervical cancer-when is it indicated? Contemporary Obst.Gyn. 139-155, 1985. AYIOMAMITIS A.- The epidemiology of cancer of the uterine cervix in Canada: 1931-1984. Am.J.Obstet.Gynecol. 156: 1075, 1987. BLYTHE G.J., HODEL A.K., WAHL P.T., BAGLAN J.R., LEE A.F., ZIVNUSKA R.-Paraaortic node byopsy in cervical and endometrial cancers: does it affect survival? Am. J.Obstet.Gynecol. 155: 306, 1986. BUCHSBAUM H.- Extrapelvic lymph node metastases in cervical carcinoma. Am. J. Obstet.Gynecol. 133/7:814-824, 1979. BURGHARDT E., PICKEL H., HAAS J., LAHOUSEN M.- Prognostic factors and operative treatment of stages IB to IIB cervical cancer. Am. J.Obstet.Gynecol. 136: 988, 1987. BUTLER P.A.-Incidence and natural history of cervical cancer. Progress in Reproductive Health Research, 2004; 65: 2. CARMICHAEL A.J., CLARKE H.D., MOHER D., OHLKE D.I., KARCHAMAR J.E.-Cervical carcinoma in women aged 34 and younger. Am.J. Obstet. Gynecol. 154: 264, 1986. CASTLE P.E., SIDERI M., JERONIMO J, SOLOMON DIANE, SCHIFFMAN M.-Risk assessment to guide the prevention of cervical cancer. Am.J.Obstet.Gynecol, oct.2007:356-358. CHARGUI R., DAMAK T., KHOMSI F., HASSOUNA J.B., CHAIEB W., HECHICHE M., GAMOUDI A., BOUSSEN H., BENNA F., RAHAL K.- Prognostic factors and clinicopathologic characteristics of invasive adenocarcinoma of the uterine cervix. Am J Obstet Gynecol 2006;194: 43-8. CHIRICU I.- Tratat de Patologie Chirurgical (Red. PROCA C.). vol. VII. Ed. Med. Buc.,1983, pag.178-213. CRAMER D.W., CUTTER S.J.- Incidence and histopathology of malignancies of the female genital organs in the United States. Am.J.Obstet. Gynecol. 118/4 : 443, 1974. CRAWFORD E.J., ROBINSON L.S., VAUGHT J.- Carcinoma of the cervix. Results of treatment by radiation alone and by combinated radiation and surgical therapy in 335 patients. Am.J.Obstet.Gynecol. 91/4 : 480, 1965. CREASMAN T.W., SOPER T.J.,CLARKE-PEARSON D.- Radical hysterectomy as therapy for early carcinoma of the cervix. Am. J. Obstet. Gynecol. 155: 964, 1986. DARGENT D, ANSQUER Y, MATHEVET P- Technical development and results of left extraperitoneal laparoscopic para-aortic lymphadenectomy for cervical cancer. Gynecol Oncol, 77:87-92, 2000. DiSAIA P.J, CREASMAN T.W.-Clinical Gynecologic Oncology. 2-nd Ed. Mosby Comp., 1984, pag. 61121. DeVITA T.V.,HELLMAN S.,ROSEMBERG A.S.-Cancer. Principles & Practice of Oncology 3-rd Ed. 1114-1134, 1989. DUNNE E, DATTA DS,MARKOWITZ LE- A review of prophylactic Human Papillomavirus vaccines:recommendations and monitoring in the US. Cancer;113 (10 suppl):2995-3003, 2008. EINSTEIN M., NOVETSKY A.P., GARG M.,HAILPERN SUSAN M.,HUANG GLORIA S.,GLUECK A., FIELDS A.L., KALNICKI S.,GOLDBERG G.L.-Survival and toxicity differences between 5-Day and weekly Cisplatin in patients with locally advanced cervical cancer. Cancer, 109: 48-53, 2007. FU KK.- Biological basis for the interaction of chemotherapeutic agents and radiation therapy. Cancer: 1985; 55 (9 Suppl): 2123-2130. FEDERKOW M.D., ROBERTSON I.D., DUGGAN A.M., NATION G.J., McGREGOR E.S., STUART E.C.G.- Invasive squamous cell carcinoma of the cervix in women les than 35 years old: Reccurrent versus nonreccurrent disease. Am.J. Obstet. Gynecol. 158: 307, 1988. GREEN J, KIRWAN J, TIERNEY J, et al.- Concomitant chemotherapy and radiation therapy for cancer of the uterine cervix. Cochrane DatabaseSyst Rev, July 20, 2005: CD 002225.

23. HIGGINS R., BUSSEY MARY, NAUMANN W., HALL J., TAIT D., HAAKE M.- Concurrent carboplatin and paclitaxel with pelvic radiation therapy in the primary treatment of cervical cancer. Am.J.Obstet.Gynecol, aug.2007: 205-206. 24. INTERNATIONAL FEDERATION OF GYNECOLOGIST AND OBSTETRICIANS. (Announcement). Changes in definitions of clinical staging for carcinoma of the cervix and ovary. Am. J.Obstet. Gynecol. 156: 263-264, 1987. 25. KAPLAN A.L., HUDGINS P.T., WALL J.A.- Postiradiation pelvic fibrosis simulating recurrent carcinoma. Am. J. Obstet. Gynecol. 92/1 : 117-124, 1965. 26. KRIVAK T.C., McBROOM J.W., ELKAS J.C.-Cervical and vaginal cancer, cap.31, Novaks Gynecology: Berek J.S., 2002, Ed. Lippincott Williams & Wilkins 27. LACOUR R.A., GARNER E.I.O., MOLPUS K.L., ASHFAQ R., SCHORGE J.O.- Management of cervical adenocarcinoma in situ during pregnancy. Am J Obstet Gynecol, 2005, 192:1449-51. 28. LOKICH J, ANDERSON N.-Dose intensity for bolus versus infusion chemotherapy administration: review of the literature for 27 anti-neoplastic agents. Ann Oncol. 1997; 8: 15-25. 29. LEES H.D., SINGER A.- A Colour Atlas of Gynecological Surgery. Vol. III. Wolfe Med. Publish. 144196, 1979. 30. MARSDEN E.D.,CAVANAGH D.,WISNIEWSKI J.B., ROBERTS S.W., LYMAN H.G.-Factors affecting the incidence of infectious morbidity after radical hysterectomy. Am. J. Obstet. Gynecol.152: 817, 1985. 31. NAGELL J.R.,van MARUYAMA Y., PARKER J.K., DALTON W.D.- Small bowell injury following radiation therapy for cervical cancer. Am. J. Obstet. Gynecol. 118/2: 163-167, 1974. 32. NELSON H.J.Jr., HELIMAN M.L.- Atlas of Radical Surgery. Appleton-Century-Crofts. 95:111, 1969. 33. OBRIEN M.D.,CARMICHAEL A.J.- Presurgical prognostic factors in carcinoma of the cervix Stage IB and IIA. Am. J. Obstet. Gynecol. 158: 250, 1988. 34. PAPAIOANNOU A.N., CRITSELIS A.N., VOLK H. Long term survival after compound hemipelvectomy. Surgery, Gynecology and Obstetrics 144: 175-178, 1977. 35. PARKIN DM, BRAY F, FERLAY J, PISANI P.- Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin, 2005; 55: 74-108. 36. PETERS K.R., THOMAS D.,SKULTIN G., HENDERSON E. B.- Invasive squamous cell carcinoma of the cervix after recent negative cytologic test results- A distinct subgroup? Am.J.Obstet. Gynecol. 158: 926, 1988. 37. PETTY M.W., LOWY O.R., OYAMA A.A.- Total abdominal hysterectomy after radiation therapy for cervical cancer: use of omental graft for fistula prevention. Am. J. Obstet. Gynecol. 154: 1222, 1986. 38. POWELL C.M., PERKINS C.A., PIMM V.M., JETALLY Al., WATTIE L.M., DURRANT L., BALDWIN W.R., SYMOND M.E.- Diagnostic immaging of gynecologic tumors with the monoclonal antibody 791/T/36. Am. J. Obstet. Gynecol. 157: 28, 1987. 39. RDULESCU C.- Ginecologie 2. Ed.Med.Buc., 1995, pag. 274-327. 40. REYNOLDS R.K.- Squamous Cervical Cancer: Invasion and Microinvasion, pg.279-300. ColposcopyCervical pathology textbook and atlas, 3rd revised and enlarged edition, Thieme Stuttgard- New york, 1998, Burghardt E, Pickel H, Girardi F. 41. ROSE G.P., HERTERICH E.E., BOUTSELIS G.H, MOESHBERGER M., SACHS L.- Multiple primary gynecologic neoplasm. Am.J. Obstet. Gynecol. 157: 261, 1987. 42. SANO T., UEKI M.- Stromal reactions to squamous cell carcinoma of the cervix. Am. J. Obstet. Gynecol. 156: 906, 1987. 43. SCHORGE J.O., LEA J.S., GARNER E.O., DUSKA L.R., MILLER D.S., COLEMAN R.L. Cervical adenocarcinoma survival among Hispanic and white women: A multicenter cohort study. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 640-4. 44. SCHNEIDER A., GRUBERT T.- Diagnosis of HPV infection by recombinant DNA technology. Clinical Obstetrics and Gynecology, 1989; 32: 127-133. 45. SENEKJIAN K.E., YOUG M.J., WEISER A.P.,SPENCER E.C., MAGIC E.S., HERBST L.A.- An evaluation of squamous cell carcinoma antigen in patients with cervical cell carcinoma. Am. J. Obstet. Gynecol. 157: 433, 1987.

46. SIGURDSSON K., SIIGVALDASON H.- Effectiveness of cervical cancer screening in Iceland, 19642002: a study on trends in incidence and mortality and the effect of risk factors. Acta Obstetricia et Gynecologica, 2006; 85: 343-349. 47. SRBU P., CHIRICU I., PANDELE A., SETLACEC D.- Chirurgia Ginecologic. Vol. II. Ed. Med. Buc., 1981, pag. 637- 872. 48. SOPER T.J., BLASZCZYK M.T.,OKE E., PEARSON C.D., CREASMAN T.W.- Percutaneus nephrostomy in gynecologic oncology patients. Am. J. Obstet. Gynecol. 158: 1126, 1988. 49. STANHOPE R.C.,SYMMONDS E.R.- Palliative exenteration- What, when and why? Am. J. Obstet. Gynecol. 152: 12, 1985. 50. STEHMAN F.B., ALI S., KEYS H.M., MUDERSPACH L.I., CHAFE W.E., GALLUP D.G., WALKER J.L., GERSELL D.- Radiation therapy with or without weekly cisplatin for bulky stage 1 B cervical carcinoma: follow-up of a Gynecologic Oncology Group trial. Am.J. Obstet. Gynecol., nov. 2007: 503-505. 51. STOCKWELL H.G., LYMAN G.H.- Cigarette smoking and the risk of female reproductive cancer. Am. J. Obstet. Gynecol. 157: 35, 1987. 52. STOME M.L.,WEINGOLD A.B.,SALL S.- Cervical carcinoma in pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 93/4: 479- 484, 1965. 53. TAVASSOLI FA, DE VILEE P- Tumours of breast and female genital organs, IARC Press Lyon, 2003. 54. TO W.C.A., GORE H., SHINGLETON M.H., WILKERSON A.J., SOONG J.S., HATCH D.K.- Lymph node metastasis in cancer of the cervix: a preliminary report. Am. J. Obstet. Gyneco. 155: 388, 1986. 55. UENO Y., SUGIMOTO C., ONOYAMA Y., IMURA T., YOSHIDA Y., NAKAJIMA N.- Rectal injuries following radiation therapy for cervical cancer. Radiologia clin. 45: 435- 442, 1976. 56. UNDERWOOD B.P.,WILSON C.W.,KREUTNER A., MILLER III C.M., MURPHY E.- Radical hysterectomy: a critical review of 22 years experience. Am. J. Obstet. Gynecol. 134/8: 889-898, 1979. 57. VERGOTE I, POUSEELE B, VAN GORP T, VANACKER B, LEUNEN K, CADRON I, NEVEN P, AMANT F- Robotic retroperitoneal lower para-aortic lymphadenectomy in cervical carcinoma: First report on the technique used in 5 patients. Acta Obstetricia et Gynecologica, 87; 783-787, 2008. 58. WANG J.-L., ZHENG B.-Y., LI X.-D., NGSTRM T., LINDSTRM, WALLIN K-L.- Predictive significance of the alterations of p16INK4A, p14ARF, p53 and proliferating cell nuclear antigen expression in the progression of cervical cancer.Clinical Cancer Research, 10:2407-2414, 2004. 59. WARD K.-Microarray technology in obstetrics and gynecology: A guide for clinicians. Am.J.Obstet.Gynecol, 195: 364-72, 2006. 60. WINGO A.P., HUEZO M.C., RUBIN L.G.,ORY W.H., PETERSON B.H.- The mortality risk associated with hysterectomy. Am. J. Obstet. Gynecol. 152: 803, 1985. 61. WRIGHT J.D., GRIGSBY P.W, BROOKS REBECCA, POWELL M., GIBB R.K., GAO F., RADER JANET S., MUTCH D.G.-Utility of parametrectomy for early stage cervical cancer treated with radical hysterectomy. Cancer, 110: 1281-6, 2007. 62. YESSAIAN A., MENDIVIL A.A., BREWSTER W.R.- Population characteristics in cervical cancer trials: Search for external validity. Am J Obstet Gynecol, 2005, 192:407-13.

UTERUL
METODE DE EXPLORARE Metode clinice. Examenul general al unei femei poate furniza unele elemente orientative

n patologia uterului cnd sunt prezente unele tulburri de dezvoltare, anomalii ale fenotipului i stigmate ale unor boli genetice sau endocrine. Examenul genital extern vizual poate identifica unele malformaii sau agenezii vaginale care sugereaz i posibilitatea ageneziei sau a malformaiilor uterine. Tueul vaginal combinat cu palparea abdominal este examenul de baz n evaluarea datelor semiologice normale i patologice ale corpului uterin. Examenul se efectueaz cel mai bine pe masa ginecologic ce vezica i rectul n prealabil golite. Tueul vaginal este posibil numai la femei adulte sexualizate i se efectueaz cu o mnu de cauciuc umectat, dup o toalet a organelor genitale externe. Examenul se face bidigital, cu indexul i mediusul, dar n unele situaii particulare numai cu un deget. Cu policele i indexul minii opuse se deschide fanta vulvar i se introduc degetele examinatorului cu blndee. Dup examenul digital al vaginului i colului uterin, se examineaz corpul uterin bimanual, degetele vaginale palpnd uterul prin domul vaginal i mna abdominal deprim concomitent peretele hipogastrului, imediat deasupra simfizei.(Fig. 6.1)

Fig. 6.1 Examen ginecologic bimanual. Tueu vaginal.

Tueul vaginal combinat cu palparea abdominal, permite aprecierea poziiei, formei, mrimii, consistenei, mobilitii i sensibilitii uterului. Poziia normal, de anteversoflexie se identific prin palparea corpului uterin ntre degetele vaginale introduse prin fundul de sac anterior (anteflexia) i mna abdominal sau prin prinderea colului uterin cu indexul n fundul de sac vaginal anterior i mediusul n cel posterior.Cnd uterul este retroversat sau retroversoflectat, cele 2 degete vaginale introduse n fundul de sac posterior vaginal palpeaz peretele posterior al uterului, mna abdominal, mai ales la obeze, percepe puine elemente. Dac retrodeviaia este mobil, se poate ncerca redresarea uterului: mna vaginal mpinge napoi colul uterin i cea abdominal prin manevre blnde, basculeaz anterior corpul uterin. Manevra este posibil uneori i prin mpingerea cu degetele prin fundul de sac posterior vaginal a peretelui posterior uterin, micare sincronizat cu mna abdominal. Uterul retroversat fixat, nu poate fi redresat prin aceste manevre. Cnd corpul uterin este laterodeviat, colul este orientat spre un fund de sac lateral i corpul uterin se palpeaz lateral de axul mediosagital al micului bazin. Uterul elevat se palpeaz deasupra strmtorii superioare, iar cel prolabat n axul vaginului la diferite niveluri fa de strmtoarea inferioar; n prolapsul total, uterul poate fi prins ntre degetele examinatorului n afara introitului vaginal.

Forma normal a uterului este de trunchi de con turtit antero-posterior. n timpul sarcinii, forma uterului se schimb n raport cu vrsta gestaiei; modificrile de form n stri patologic sunt descrise la diagnosticul acestora. Mrimea uterului se apreciaz la examenul bimanual i dimensiunile normale sunt n funcie de vrst, paritate, faza ciclului uterin; modificrile de mrime din sarcin au fost descrise n cursul de obstetric. Creterea volumului uterin n stri patologice ginecologice se exprim n centimetri sau raportul dintre fundul uterin i repere de pe peretele abdominal, cu condiia ca uterul s nu fie elevat. Consistena corpului uterin negravid este ferm, elastic; consistena scade n sarcin, la menstre, n inflamaii acute i n carcinomul endometrial cu invazia miometrului. Mobilitatea. Uterul este un organ mobil i nafara sarcinii mobilizarea corpului antreneaz o deplasare invers a colului uterin care se mic solidar, n jurul punctului fix al zonei cervico-istmice. Sensibilitatea. Comprimarea blnd a uterului nu este dureroas i nici manevrele de deplasare; uterul devine dureros n inflamaii proprii sau structurilor de vecintate (parametre, anexe) i n endometrioz. Tueul rectal combinat cu palparea abdominal, permite explorarea organelor genitale interne la virgine, n aplaziile vaginale i este indispensabil n unele afeciuni cum sunt cancerul de col i corp uterin pentru stadializare, n retroversii fixate, endometrioz i tumori retrouterine.

Fig. 6.2 Examen ginecologic bimanual. Tueul vagino-rectal.

Tueul vagino-rectal completeaz i precizeaz unele date care sunt nesigure sau confuze la examenele separate i permite aprecieri de finee n unele stri patologice genitale sau ale intestinului terminal.(Fig. 6.2)
Metode paraclinice

Examenul ecografic a intrat n practica curent ginecologic i permite studiul mrimii uterului, grosimea endometrului i a miometrului, prezena unor noduli de fibrom i identificarea unor malformaii uterine. Histerometria permite evaluarea lungimii cavitii uterine i separat a canalului cervical. Constituie de cele mai multe ori o manevr care precede biopsia de endometru sau evaluarea mrimii uterului ntr-un avort medical sau spontan cu resturi. Histerometrul permite i manipularea uterului la un examen laparoscopic. Histeroscopia este o metod endoscopic care permite examenul direct, vizual al endocervixului i al cavitii uterine, identificarea unor modificri patologice, prelevarea de biopsii i unele intervenii.Microhisteroscoapele actuale cu diametrul sub 5mm permit examenul endouterin fr anestezie i dilataia canalului cervical. Folosirea luminii reci i a sistemelor optice perfecionate i a unor echipamente cu camere de luat vederi, imagini video sau cinematografice sunt perfecionrile cele mai recente. Histeroscopia permite prelevarea de biopsii din endometre normale i cu diferite neoformaiuni: polipi endometriali, leiomiom submucos. Metoda stabilete diagnosticul de sinechie uterin, permite inserii de tuburi endoscopice n trompe n scop diagnostic, explorri n steriliti de cauz uterin, malformaii uterine, cancer de endometru. Histeroscopia operatorie permite sinechioliza, extirparea unor polipi i noduli mici de fibromiom, extracie de corpi stini (DIUC). Histerografia rar se efectueaz independent, de cele mai multe ori n cadrul unei HSG. Are larg utilitate n sterilitate, sinechii uterine, malformaii, unele inflamaii (tbc endometrial), polipi i hiperplazie de endometru. Laparoscopia permite inspectarea vizual direct a suprafeei externe endopelviene a corpului uterin i a celorlalte organe genitale interne. Este indispensabil n unele steriliti, n endometrioz, malformaii i n inflamaii utero-anexiale.

Biopsia de endometru este intervenia cea mai comun diagnostic n practica ginecologic. Metoda clasic folosete dilataia canaluluiu cervical i curetajul uterin. Alte metode folosesc sonde aspirative (Novak, Randall, Karman, Isaaks), aspiraia Vabra, periajul endometrial i lavajul uterin cu presiune negativ. Pentru recoltri de coninut endometrial n vederea unor studii biochimice, bacteriologice i citologice au fost imaginate nenumrate metode i dispozitive. Tomografia axial computerizat (TC) furnizeaz imagini privind forma, dimensiunile uterului n totalitate, a cavitii uterine i a pereilor, prezena unor tumori. Aparatura de rezonan magnetic mai recent introdus n practica ginecologic furnizeaz imagini de mare acuratee privind forma i dimensiunile uterului, grosimea endometrului, prezena unor tumori (exemplu a fibroamelor), localizarea i dimensiunile acestora, diagnosticul de cancer endometrial i extinderea acestuia n miometru, precum i anomalii i malformaii uterine. MALFORMAII UTERINE Organogeneza uterului presupune dezvoltarea concomitent i simetric a celor dou canale Mller, secvenializat n etape succesive bine definite ale embrio i organogenezei. Deoarece inductorii aparatului genital par comuni cu cei ai aparatului urinar, cel puin n unele perioade i anomaliile de dezvoltare ale celor dou aparate sunt adesea comune. Din canalele mlleriene deriv trompele, uterul i cea mai mare parte a vaginului i tulburrile de dezvoltare sunt frecvent asociate de-a lungul tractusului genital realiznd uneori malformaii complexe care ridic probleme dificile de diagnostic i de tratament. Unele malformaii atest o sensibilitate inegal a celor dou canale mlleriene la noxe, care produc anomalii asimetrice, frecvent asociate cu anomalii renale sau ale cilor urinare de aceiai parte. Corpul uterin se dezvolt dintr-o mic poriune a canalelor Mller reunite, colul uterin n perioada fetal i n copilrie fiind predominent fa de corpul uterin. Dezvoltarea impetuoas a corpului uterin se produce dup pubertate sub influena hormonilor ovarieni care i exercit efectele asupra receptorilor estrogenici ai endometrului i miometrului. Unele tulburri de dezvoltare se produc nc din perioada de embriogenez i cuprind aplaziile complete sau incomplete, bilaterale sau unilaterale, cu sau fr leziuni renale

concomitente; lipsa alipirii celor dou coarne mlleriene, a rezorbiei pereilor interni reunii sau a umplerii spaiului dintre cele dou canale reunite, produc malformaii variate, uneori complexe i greu de definit. Aceste anomalii pot avea la origine cauze genetice sau pot fi consecina unor noxe care au acionat n diferitele etape de dezvoltare ale aparatului genital feminin. Unii includ ns n grupul malformaiilor i hipoplaziile uterine care pot avea la origine unii factori tardivi dependeni de tulburri de maturizare a gonadostatului, absena sau numrul redus al receptorilor uterini ai steroizilor ovarieni; dar receptoriii estrogenici par a fi determinai genetic i este greu de definit dac o hipoplazie este primitiv sau secundar. Incidena malformaiilor uterine nu este bine cunoscut; unele anomalii sunt minore i dac i hipoplazia uterin este inclus n acest grup, incidena depete 2-5% din cazuistica unei clinici. Cele mai multe anomalii se descoper dup pubertate, fiind n relaie cu tulburri ale ciclului menstrual, dificulti n efectuarea actului sexual prin anomalii vaginale asociate, dismenoree, sterilitate primar sau infertilitate. n anomalii unilaterale necomunicante refluxul sngelui menstrual prin trompe spre abdomen i infecia acestuia poate fi urmat de peritonite. Anomaliile aparatului urinar frecvent asociate impun efectuarea examenelor ecografice i urografiei. Adesea anomalia este identificat cu ocazia unei laparotomii sau laparoscopii. Mijloacele de diagnostic cuprind: anamneza, examenul local genital care poate identifica anomaliile vaginale asociate (vagin dublu, col dublu necanaliculat sau absent), tueul vaginal i vagino-rectal care poate identifica malformaii duble, examenul ecografic cu sond abdominal i vaginal, laparoscopia, TC i RMN. Indicaia acestor ultime 3 examene se impune atunci cnd examenul clinic sau investigaii de exemplu pentru sterilitate sugereaz posibilitatea unei malformaii. Malformaiile au fost grupate n: aplazii simetrice i asimetrice, utere duble, septate (cloazonate) i comunicante. Aplaziile uterine Aplazia uterin bilateral complet este incompatibil cu viaa deoarece se nsoete i de aplazia rinichilor i a fost identificat i la avortoni.

Aplazia uterin bilateral incomplet n forma comun este sindromul MayerRokitansky-Kster-Hauser (MRKH) care const n prezena unui rudiment de uter necanaliculat asociat cu lipsa complet sau incomplet a vaginului.(Fig. 6.3)

Fig. 6.3 Agenezie utero-vaginal. Sindrom Rokitansky-Kster-Hauser

Se nsoete frecvent de aplazia unui rinichi, rinichi n potcoav sau ectopie renal unilateral. Este nsoit de amenoree primar i pacienta solicit consult medical cu ocazia primelor tentative de raport sexual care sunt imposibile. Soluiile terapeutice au fost descrise la neocolpopoez.

Fig. 6.4 Malformaii uterine a uter septat b uter subseptat c uter unicorn

Aplazia uterin unilateral complet (uter unicorn) se produce prin oprirea dezvoltrii segmentului uterin a unuia dintre canalele Mller.(Fig. 6.4 c) De partea hemiuterului la ecografie i laparoscopie anexa este normal i de partea opus poate fi prezent anexa n totalitate, numai ovarul sau aceasta s lipseasc; cnd anexa este absent se observ lipsa rinichiului de aceeai parte sau ectopia intrapelvian a acestuia. Diagnosticul se stabilete obinuit la femeia adult cnd aceasta solicit consult medical pentru sterilitate adesea asociat cu dismenoree sau hipomenoree sau avort habitual prin asociere cu insuficiena cervico-istmic. Examenul clinic identific uterul mic laterodeviat, HSG, o imagine alungit fusiform deplasat lateral care se continu cu trompa. Examenul ecografic i laparoscopia stabilesc diagnosticul. Uterul pseudounicorn se caracterizeaz prin prezena unui corn uterin i anexa acestuia de o parte i de partea opus un nodul rudimentar necanaliculat sau canaliculat n comunicare cu trompa dar nu i cu hemiuterul.(Fig. 6.5)

Fig. 6.5 Aplazie unilateral uterin incomplet (uter pseudounicorn)

Fig. 6.6 Corn rudimentar canaliculat

Mucoasa cornului poate fi receptiv la hormonii ovarieni dup pubertate i n acest caz se produce reflux menstrual ciclic n peritoneu cu dismenoree de intensitate variabil i risc de infecie cu formare de abcese i peritonit. Cnd uterul rudimentar este comunicant cu

hemiuterul cu dezvoltare mai apropiat de normal, implantarea n acesta a unei sarcini urmeaz o evoluie similar cu cea a unei sarcini ectopice, destinderea i ruperea acestuia poate duce la hemoragii intraperitoneale cataclismice. (Fig. 6.6) Diagnosticul clinic se bazeaz pe dismenoree i semnele de iritaie ciclic peritoneal care coincid cu fluxul menstrual normal din hemiuterul comunicant cu vaginul. Examenul ecografic i cel laparoscopic precizeaz diagnosticul. Uneori o laparotomie de urgen pentru hemoperitoneu sau peritonit prin infecia sngelui scurs retrograd, stabilesc diagnosticul. Conduita const n extirparea cornului rudimentar n bloc cu trompa omonim. Se fixeaz apoi ligamentul uteroovarian i ligamentul rotund la bontul cornului amputat (Fig. 6.8)

Fig. 6.8 Fixarea ligamentului uteroovarian la bontul cornului amputat (schem)

Fig. 6.9 Uter didelf

Uterul didelf (duplex separatus). Cele 2 canale mlleriene n poriunea uterin se dezvolt independent i sunt prezente 2 caviti vaginale separate printr-un perete sagital. Fiecare tromp este ataat de cornul extern uterin.(Fig. 6.9) Fiecare cavitate uterin este independent funcional i sarcinile se pot dezvolta n fiecare dintre acestea; mai rar o cavitate vaginal poate fi obstruat i n acest caz se produce un hematocolpos de partea respectiv.(Fig. 6.10)

Fig. 6.10 Uter didelf cu vagin dublu, unul obstruat cu hematocolpos.

Distensia poate interesa i cavitatea uterin i trompa (hematometrie-hematosalpinx) cu hemoperitoneu ciclic i n aceste cazuri apar dup pubertate fenomene dureroase abdominale nsoite de semne de iritaie peritoneal concomitente cu menstruaiile provenite de la hemiuterul impermiabil. Diagnosticul se poate stabili prin anamnez, examen local, HSG efectuat prin ambele coluri, ecografie, TC, RMN i laparoscopie. Deoarece cele 2 cornuri uterine complet separate sunt hipoplazice i colurile sunt incompetente diagnosticul poate fi sugerat de avorturi repetate produse la sarcini din ce n ce mai mari. Tratamentul se impune pe uterul cu vagin necomunicant i const n hemihisterectomie de partea obstruat. Uterul bicorn este o anomalie simetric produs prin lipsa umplerii cu esut muscular a zonei fundului uterin i lipsa rezorbiei septului sagital format din alipirea celor 2 canale mlleriene i n acest caz uterul este bicorn bicervical; cnd s-a produs rezorbia septului la

nivelul colului acesta este unic i este bicorn unicervical.(Fig.6.11 b) Vaginul poate s fie unic sau dublu prin sept vaginal sagital. Cnd vaginul este dublu i un hemivagin este impermiabil se poate produce hematocolpos, eventual i hematometrie, hematosalpinx i hemoperitoneu. Cu toate c uterul bicorn este considerat o anomalie simetric, uneori un hemiuter este mai mic sau chiar corn rudimentar permiabil.

Fig. 6.11 a uter bicorn bicervical ; b uter bicorn unicervical

Diagnosticul este suspectat clinic la anamnez i examenul obiectiv i este confirmat prin ecografie n special cu sond vaginal, HSG i mai ales prin laparoscopie. Acuzele bolnavei cuprind dispareunia cnd vaginul este septat, avorturi repetate la vrste tot mai mari prin insuficiena cervico-istmic, prezentaii anormale cnd sarcina a ajuns n ultimul trimestru. Uterul bicorn unicol poate beneficia n sarcin de un cerclaj uterin i la natere de o operaie cazarian dac ftul este aezat anormal. Se opereaz cnd exist vagin necomunicant sau hematometrie prin stenoz sau imperforaia unui canal cervical. Uterele septate. Sunt anomalii care constau n lipsa rezorbiei sau rezorbia incomplet a septului median rezultat din alipirea celor 2 canale mlleriene. Cnd septul este complet de la fundul uterin pn la orificiul extern al colului, uterul este septat total (fig. 6.4 a), cnd intereseaz numai cavitatea uterin n totalitate este uter septat corporeal, cnd numai o parte a uterului este interesat uterul este subseptat.fig. 6.4 b) Adesea i vaginul este septat

complet n continuarea septului cervical sau incomplet sub orificiul cervical existnd o comunicare n domul vaginal. Simptomatologia uterului septat este similar cu cea a uterului bicorn. Dismenoreea este frecvent i dup sexualizare este frecvent sterilitatea i avorturile repetate. Examenul obiectiv identific prezena septului vaginal total sau parial. Cnd este total orificiul cervical este mprit n 2 pri obinuit inegale. n uterul septat corporeal diagnosticul poate fi suspectat cu ocazia unui chiuretaj. Uneori, cu ocazia unei operaii cezariene pentru aezare oblic sau transvers se identific septul i mai rar, o placent extins pe sept poate fi cauza unei hemoragii n delivren. HSG poate preciza diagnosticul de uter sept dac dispozitivul de fixare pe col este de tip ventuz sau dac injectarea substanei se face cu 2 tije concomitent sau succesiv. Acum diagnosticul este mult uurat prin ecografie cu sonda abdominal i vaginal care identific septul ntre cele 2 caviti cptuite cu endometru. Histeroscopia identific cu uurin uterele septate parial i TC i RMN sunt metode de precizare a diagnosticului cnd celelalte investigaii sunt neconcludente. Laparoscopia are mai puin valoare diagnostic deoarece uterul apare unic dar se observ frecvent un an medio-sagital pe fundul uterin de adncime i extindere variabil. Tratamentul uterului septat const n metroplastii diverse; astzi sunt posibile datorit popularizrii tehnicilor de histeroscopie i elaborrii instrumentarului necesar interveniilor endouterine sub histeroscop. Uterul comunicant este o varietate de uter septat incomplet n care rezorbia septului median s-a produs la nivelul istmului nct cele 2 caviti comunic ntre ele. Imaginea pe HSG este n "X" cu divergena celor 2 canale cervicale ihemicavitilor uterine n unghi ascuit. Cnd vaginul este dublu, o cavitate vaginal poate fi nchis i se poate produce un hematocolpos parial datorit drenajului dintre cele 2 caviti prin orificiul istmic comun. Tratamentul chirurgical al uterelor bicorn unicervical simetric septat sau subseptat i a celui comunicant comport soluii operatorii similare; nu se indic n uterul bicorn unicol, septat subseptat sau comunicant dect dac femeia este steril sau dorete copii sau a avut cel puin 3 avorturi spontane n antecedente produse sigur de anomalia uterin i atunci cnd repaosul cu spitalizare, betamimeticele i cerclajul colului uterin s-au dovedit inoperante.

Clasic, n uterul bicorn, unicervical sau cu sept incomplet median s-a recomandat operaia Strassmann care const ntr-o incizie de la un corn uterin la altul "n a"(fig. 6.12), excizia pintenului sagital dac este prezent (fig. 6.13) i refacerea cavitii uterine unice printr-o sutur n sens sagital n 2 planuri.(fig. 6.14) n uterele cu sept corporeal median, se excizeaz n "V" pereii anterior i posterior (fig. 6.15) i se reface cavitatea uterin unic (operaia Jones) n 2 straturi (fig. 6.16). O variant const n incizia longitudinal a uterului pn la nivelul istmului, excizia marginilor septului i refacerea cavitii uterine (Te Linde)(fig. 6.17, 6.18) sau fr excizie (Bret-Palmer).(fig. 6.19 a, b i c)

Fig. 6.12 Operaia Strassmann. Incizia celor dou matrice

Fig. 6.13 Operaia Strassmann. Incizia transversal a unui pinten sagital

Fig. 6.14 Operaia Strassmann. Refacerea unei caviti uterine unice

Fig. 6.15 Cura unui sept median corporeal (Jones). Incizia n V

Statisticile lui Strassmann i Andreoli care cuprind 460 de cazuri au comunicat pn la 85% sarcini duse pn n preajma termenului cu nateri spontane i numai 15% operaii cezariene, cicatricile fiind rezistente dup aceste intervenii. n epoca noastr ns este un act de curaj acceptarea unei nateri pe cale vaginal dup o metroplastie. Metroplastiile sub histeroscop, mai ales n caz de utere septate au nlocuit n bun parte interveniile prin laparotomie septul putnd fi incizat cu foarfecul sau cu ans diatermic eventual sub dublu control histeroscopic i laparoscopic.

Fig. 6.16 Cura unui sept median uterin. Operaia Te Linde

Fig. 6.27 Reconstituirea cavitii uterine (Te Linde)

Fig. 6.18 a, b, c - Cura unui sept median uterin. Operaia lui Bret-Palmer

Hipoplazia uterin este definit ca o dezvoltare insuficient n mrimea uterului la femeia adult cu 2 forme majore: (a) uterul zis fetal, n care lungimea colului depete pe cea a corpului uterin care este sub 2,5-3 cm i (b) uterul infantil n care toate dimensiunile sunt mai mici i lungimea colului este egal cu cea a cavitii uterine la exploararea cu un histerometru, HSG, ecografie sau histeroscopie. Adesea hipoplazia este asociat cu malformaii majore dar i cu anomalii minore care pot fi identificate ecografic prin HSG i histeroscopie. Imaginea pe HSG poate fi triunghiular, cu arcuirea spre interior a fundului uterin, cilindric, n "Y" sau n "T". Etiopatogenia uterului hipoplazic cuprinde factori genetici, noxe care ar tulbura multiplicrile celulare n perioada de organogenez, insuficiena ovarian cu pubertate ntrziat sau tulburarea receptivitii uterului prin concentraia sczut de receptori estrogenici. Simptomatologia cuprinde menarha tardiv, dup 16-18 ani, urmat adesea de menstre reduse i distanate. n formele severe poate fi prezent o amenoree primar cu valori de E2 sub 10-30 pg/ml. Dismenoreea de grade variabile este adesea prezent. Dup sexualizare poate fi prezent o sterilitate primar; caracteristic este producerea avorturilor la vrste

gestaionale tot mai mari. Sarcinile succesive cresc dimensiunile uterului nct dup 3-5 avorturi se poate produce o natere prematur sau chiar la termen dac nu este prezent o insuficien cervico-istmic hipoplazic sau traumatic sau dac infecia uterin i endotubar dup avorturile repetate nu au produs o sterilitate obstructiv. Diagnosticul de hipoplazie uterin este sugerat de anamnez, fenotipul infantil al tinerei sau cu stigmate genetice. Tactul

vaginal, histerometria, ecografia cu sond vaginal i abdominal, HSG, histeroscopia eventual TC i RMN furnizeaz date precise asupra dimensiunilor uterului, grosimii pereilor i a endometrului. Diagnosticul se poate stabili precis prin laparoscopie. Valorile E2 plasmatice sunt foarte sczute i adesea se constat lipsa ovulaiei. Diagnosticul diferenial se face uterul atrofic din sindromul de hipogonadism hipogonadotrop, cu uterele cicatriciale endometrita TBC. Tratamentul hipoplaziei uterine se difereniaz dup factorii etiologici. n hipoplazia uterin cu amenoree primar sau cu oligo-raromenoree se poate ncerca timp de 3-6 luni tratament hormonal cu estrogeni naturali sau etinilestradiol administrai ciclic care s produc hipertrofia miometrului. Cnd hipoplazia este nsoit de sterilitate se poate ncerca stimularea ovulaiei cu GnRH, HMG i HCG sau clomid. Dac hipoplazia uterin este nsoit de insuficien ovarian adesea tratamentele au doar valoare substitutiv mai ales dac lipsesc receptorii de estrogeni (ReE) miometriali i endometriali. Tratamentele n avorturi habituale prin hipoplazie sunt menionate n cursul de obstetric. cu sinechii sau dup infecii, n special dup

TRAUMATISMELE UTERINE
1. PERFORAIILE UTERINE

Sunt accidente traumatice, de cele mai multe ori iatrogene produse n timpul unor manevre instrumentale endouterine efectuate n scop diagnostic sau terapeutic. Aceste manevre cuprind: histerometria, dilataia colului uterin, biopsia de endometru sau cura unor malformaii (septuri uterine) i sinechii, oarb sau sub histeroscop. Cele mai frecvente perforaii ns sunt obstetricale i se produc n timpul efecturii unui avort i pot fi produse de specialiti familiarizai cu tehnica controalelor uterine sau pot fi consecina unor manevre delictuale practicate de femeia nsi sau de o alt persoan n scop abortiv. Efectuarea manevrei n condiii de clandestinitate i tinuirea acesteia sunt urmate de dificulti i ntrzieri n stabilirea diagnosticului i tratamentului, uneori cu consecine grave asupra femeii.

Perforaiile uterine sunt leziuni care intereseaz parial sau n totalitate peretele uterin; uneori se asociaz cu leziuni viscerale ale organelor de vecintate pelviene sau/i abdominale. Perforaiile uterine sunt adesea consecina necunoaterii poziiei reale a uterului datorit omiterii unui examen genital preoperator care este obligator sau examinrii neglijente a bolnavei. Uneori sunt i dificulti n stabilirea poziiei normale a uterului (obezitate, femei nedisciplinate, etc.) i n acest caz este bine ca examenul s se efectueze sub anestezie, care permite apoi efectuarea interveniei. Factorii favorizani ai perforaiilor uterine cuprind: stenoza canalului cervical, fragilitatea uterului gravid, hipoplaziile i malformaiile uterine, cicatricele uterine cunoscute, necunoscute sau nerecunoscute de femei. Clasificare. Perforaiile uterine pot fi istmice sau corporeale; pot interesa toat grosimea peretelui inclusiv peritoneul sau pot fi incomplete. Perforaiile intraperitoneale pot fi simple sau complicate cu leziuni viscerale asociate: anse intestinale, mezenter, vezic, recto-sigmoid; pot fi exteriorizate prin col epiplonul sau anse intestinale. Perforaiile pot interesa un uter gol, ca n cazuri de biopsii de endometru sau golit de resturi ovulare, parial golit sau la nceputul unui avort medical. Unele perforaii ginecologice ca n caz de piometrie i cancer endometrial, comport riscul de diseminare a infeciei uterine, iar n caz de ACE i de esut neoplazic. Perforaiile din timpul tentativelor de evacuare a unei mole sunt extrem de sngernde; la fel de sngernde sunt i leziunile istmice produse cu ocazia tentativei de evacuare a unei sarcini cervicale. Sunt semnalate perforaii uterine prin arm alb ori glon sau traumatisme abdominale n accidente de circulaie la gravide. Perforaiile uterine cunoscute produse cu ocazia unor manevre mai ales diagnostice ginecologice ca de pild o biopsie de endometru sunt n general benigne. Identificarea efraciei peretelui uterin se face prin alunecarea instrumentului (histerometru, Hegar, curet mic) dincolo de rezistena opus de peretele uterin. Dac uterul a fost examinat n prealabil, leziunea se recunoate uor. Conduita const n spitalizarea bolnavei n repaos la pat, pung cu ghea pe abdomen i controlul curbei termice, pulsului i tensiunii arteriale; la acestea se adaug i examene genitale zilnice clinice i ecografice. Se administreaz ocitocice i antibiotice. Spitalizarea va fi de minimum 7 zile. Evoluia este de cele mai multe ori favorabil. Femeia va fi informat asupra accidentului pentru a preveni alte manevre intrauterine prea

apropiate sau o ruptur uterin la o sarcin sau natere ulterioar. Dac perforaia se produce la o bolnav la care se efectueaz un curetaj biopsic pentru un carcinom endometrial, se vor administra antibiotice i metronidazol (esutul neoplazic este obinuit infectat cu anaerobi) i intervenia radical se va efectua imediat sau ct mai repede dup accident; riscul infeciei este n acest caz asociat i cu cel al diseminrii neoplazice. Dac perforaia se produce la o ginecopat cu metropatie hemoragic, se poate adopta cu mult pruden o conduit expectativ mai ales dac endometrul hiperplazic a fost evacuat. Riscul de infecie este relativ crescut, sngerarea endometrial prelungit este adesea nsoit i de endometrit. Se vor face nsmnri din endocol i se vor administra antibiotice i uterotone. Dac femeia este multipar i n vrst de peste 35-40 ani se prefer efectuarea unei histerectomii, ct mai aproape de momentul accidentului. Dac perforaia s-a produs la o bolnav cu piometrie, se administreaz antibiotice i se efectueaz o histerectomie cu drenaj abdominal i vaginal; atitudinea radical este dictat i de faptul c piometria se ntlnete la femei n vrst i este adesea asociat cu cancerul endometrial. Dac perforaia se face n timpul unei sinechiolize sub histeroscop, leziunea poate fi imediat identificat dac histeroscopia s-a asociat cu o laparoscopie. Conduita este n general de expectativ i manevrele de adezioliz endouterine nu vor fi reluate dect cel mai devreme dup 3 luni. O conduit similar se adopt i dac se produce o perforaie cu ocazia seciunii unui sept uterin sub histeroscop. Conduita n perforaiile uterului gravid a fost descris n alt parte (vezi avortul, vol I, curs de obstetric- Carmen Rdulescu).
2.ADERENELE (SINECHIILE) UTERINE

Alipirea anormal a pereilor cavitii uterine i/sau a canalului cervical poate fi produs prin: (a) puni sau bride care leag peretele anterior uterin de cel posterior sau pereii canalului cervical; (b) prin sinechii n care alipirea se face direct, fr punte intermediar fibroconjunctiv; (c) simfiza uterin n care alipirea pereilor endouterini este total, cavitatea uterin fiind suprimat. Sinechia uterin se poate produce dup un avort autorizat sau medical dac abrazia endometrului a fost excesiv sau dac a fost insuficient astfel c sngerrile au impus un nou control uterin dup un interval de 1-2 sptmni i dac n

aceste circumstane a fost prezent i infecia. Au fost semnalate sinechii i dup avorturi efectuate prin aspiraie cu Vabra, sngerrile produse de resturi necesitnd recontroale prin curetaj. Unele statistici semnaleaz formarea sinechiilor uterine dup natere atunci cnd un control instrumental iterativ a fost efectuat la 1-2 sptmni de la prima intervenie (sindrom Asherman). Sinechiile uterine mai pot apare dup tamponament uterin i la nivelul cicatricii dup operaia cezarian. n sinechiile post-abortum sunt implicate irigaiile endouterine cu substane caustice (alcool, tinctur de iod, rivanol, spun, etc.) folosite n scop abortiv. Controlul instrumental al cavitii uterine unic poate fi urmat de sinechie dac curetajul este dur, insistent i prelungit i produce ndeprtarea stratului bazal de refacere a endometrului. Cnd sunt prezente resturi ovulare vechi, acestea se organizeaz, devin aderente de pereii uterini i necesit controale mai agresive care pot detaa fibre miometriale din pereii vecini zonei cu resturi aderente i consecina este constituirea sinechiilor. Curetajul energic din mol poate fi urmat de asemenea de sinechie. Infecia, trombozele locale, retracia miometrului care pune n contact pereii uterini direct sau prin intermediul unui dop fibrinos favorizeaz apariia aderenelor.La acestea se adaug lipsa stimulului estrogenic proliferativ din luzie, prin repausul ovarian indus de prolactin care mpiedic epitelizarea zonelor denudate i vindecarea se face cicatriceal, nespecific, cu constituirea aderenelor pereilor uterini. Aderena este la nceput lax, dar ulterior se transform n cicatrice fibroas dur, ce alipete definitiv pereii uterini pe ntinderi variabile. Produc sinechii cel mai frecvent curetajele iterative efectuate la 10-14 zile de la natere (sindrom Asherman). Scleroza stromal a endometrului i fibroza miometrului subendometrial se asociaz frecvent cu sinechiile uterine. n sinechiile tuberculoase, endometrul este distrus de foliculii tuberculoi i reacia conjunctiv productiv, dup eliminarea zonelor necrotice de cazeificare alipete pereii uterini realiznd aderene intime ntinse, frecvent simfize uterine. n sinechiile vechi, totale sau foarte ntinse, uterul este mai mic de volum, mai dur i adesea deformat. n sinechiile cervico-istmice, uterul poate fi mrit de volum i mai moale, la seciune se scurge sngele acumulat deasupra obstacolului. Endometrul la acest nivel este cubic sau turtit prin compresiune. n sinechiile recente, aderenele au n general puni, sunt laxe i se pot desface cu relativ uurin. n cele vechi

pereii sunt acolai de benzi conjunctive rezistente, fr plan de clivaj i uneori zona central a fostei caviti este ocupat de o mas fibroas, dur. Stroma este fibroas, structura vascular modificat, fr arteriole spiralate i bazale, vasele fiind incluse neregulat n esutul cicatriceal. n zona de contact cu miometru se pot ntlni insule de aspect adenomiozic.Cnd sunt bride sau sinechii restrnse poate apare o sarcin. Aceste zone pot fi sediul unor nidaii defective sau unor aderene anormale de placent. Simptomatologie. Amenoreea i sterilitatea secundar sunt simptomele cele mai frecvent ntlnite. Valorile plasmatice de E2, P, FSH i LH sunt normale. Sterilitatea secundar prin sinechie uterin se ncadreaz n grupul IV OMS. Uneori ns tulburrile sunt asociate; hemoragia care a impus controlul uterin n postpartum sau postabortum poate fi vinovat de un sindrom Sheehan asociat. Cnd sinechia este cervico-istmic total, se acumuleaz sngele menstrual n cavitatea uterin i bolnava acuz fenomene dureroase ciclice. Hipo i oligomenoreea nsoesc formele mai limitate de sinechii; n formele extremecnd sinechiile sunt minime-bolnava observ doar o reducere a duratei i debitului menstrual, iar n sinechiile majore, menstrele pot fi semnalate doar cu o sngerare minim de cteva ore sau o zi. Uneori aderenele uterine nu produc tulburri ale fluxului menstrual sau nu sunt sesizate de bolnave. Afectarea funciei de reproducere este frecvent (30-50%) i adesea bolnava cu sinechii uterine solicit consult medical pentru avorturi repetate sau pentru o sterilitate secundar. Instalarea unei steriliti dup o natere cu control instrumental tardiv sau dup avort cu curetaje repetate trebuie s sugereze imediat posibilitatea sinechiei uterine i precizarea diagnosticului se poate face cu uurin printr-o histerografie sau histeroscopie uneori numai printr-o explorare cu un histerometru. Sterilitatea poate fi produs prin: obstrucie mecanic, atrofia endometrului vecin sinechiilor, leziuni asociate endocervicale i prin obstrucia orificiilor tubare din coarnele uterine. Mai rar o hemoragie n post-partum cu oc hipovolemic asociat cu un curetaj uterin poate fi urmat de o insuficien hipofizar secundar asociat cu o sinechie uterin traumatic. Pe lng tulburrile de nidaie i placentaie, bridele endouterine pot favoriza avorturi i nateri premature, anomalii de prezentaie, inserii anormale de placent (pe bride, zone

vecine sinechiilor sau pe istm) uneori deformri ale unor segmente fetale; n perioada placentar pot apare hemoragii prin anomalii de decolare a placentei. Diagnosticul se bazeaz pe datele anamnestice mai sus descrise, amenoreea, sterilitatea secundar i dismenoreea. La examenul obiectiv uterul este uneori mai mic i dur, n aderenele vechi i ntinse; n caz de criptomenoree poate fi puin mrit de volum, mai moale i dureros. Rareori se pot observa puni care leag marginile orificiului cervical extern. Pentru precizarea diagnosticului de sinechie uterin i stadializarea acesteia au valoare: examenul ecografic, histerometria, histerografia i mai ales histeroscopia. n sinechiile sau simfizele uterine, la examenul ecografic nu se observ endometrul. n sinechiile pariale pot fi observate ntreruperi ale liniei i conturului cavitii uterine i zone inegale ale grosimii endometrului. Datele ecografice sunt mai precise cnd examenul se face din diferite incidene, att cu sonda vaginal ct i cu cea abdominal. Histerometria se face cu un histerometru butonat flexibil. Cnd cavitatea uterin este abordabil, se pot "palpa" cu histerometrul traiecte rectilinii sau neregulate; n sinechiile laterale, este limitat explorarea lateral a cavitii i cnd sunt centrale, histerometrul se oprete la distane variabile de orificiul extern.n aderenele recente, ptrunderea instrumentului permite uneori ruperea bridelor i cnd este prezent o criptomnoree, se scurge snge lacat, negricios. n aderenele vechi, ntinse, instrumentul nu poate fi introdus dect pn la nivelul obstruciei i tentativele de nvingere a obstacolului pot fi urmate de angajarea pe ci false i producerea perforaiilor uterine. Histerografia este o metod mai precis de diagnostic care permite stabilirea sediului i ntinderii sinechiilor; permite clasificarea aderenelor n severe, moderate i minime. Prezena sinechiilor se identific prin imaginile lacunare care se observ n canalul cervical i n cavitatea uterin. Imaginile lacunare pot fi unice sau multiple, centrale sau periferice, cu deformarea imaginii triunghiulare a cavitii uterine. Cnd sinechia istmic este total cavitatea uterin nu se injecteaz i apare adesea reflux vascular pericervical. n aceste cazuri nu se poate preciza amploarea aderenelor endouterine. n sinechia corporeal ntins, pot apare traiecte neregulate lineare ntortocheate i reflux vascular. n simfiza uterin, cavitatea nu se impregneaz dar este prezent refluxul vasculo limfatic. n tuberculoza genital imaginea cavitii uterine poate fi de simfiz uterin cu reflux, n trefl sau cu zone lacunare

multiple. Histeroscopia

este o metod endoscopic care permite vizualizarea direct a

canalului cervical i a cavitii uterine. Dac histeroscopia urmrete i tratamentul sinechiilor, intervenia se face n spital, cu anestezie general, cu dilataia colului uterin. Tratament profilactic. Msurile preventive urmresc evitarea pe ct posibil a circumstanelor etiologice formrii aderenelor uterine. Cnd un control al cavitii uterine este strict necesar la natere, se va prefera cel manual, indicaia curetajului uterin la natere s fie destinat numai unor situaii de excepie. Controlul uterin la natere trebuie s fie blnd, dar corect aplicat n timp i s urmreasc ndeprtarea resturilor placentare i de decidu; recontrolul n luzie se nsoete de o inciden mare de sinechii uterine. Combaterea avortului provocat i limitarea avortului medical sunt de asemenea msuri preventive eficace pentru sinechiile uterine. Identificarea cauzelor unor avorturi habituale i tratamentul acestora precum i evacuarea ct mai rapid a resturilor ovulare n sarcinile oprite n evoluie sunt msuri preventive eficace. Tendina actual de lrgire a indicaiilor operaiilor cezariene trebuie privit cu mult sim critic ca i a unor intervenii conservative care deschid cavitatea uterin. Vaccinarea BCG la natere a redus mult incidena endometritelor tuberculoase i a sechelelor acestora. Estrogenii administrai n luzie, n caz de chiuretaj uterin pentru resturi placentare dup 1-3 sptmni de la natere,sunt indicai pentru refacerea prin proliferare hormonal a endometrului. Tratament curativ. Aderenele endouterine constituite se trateaz difereniat dup vechimea, localizarea i ntinderea lor.Tratamentul urmrete reinstalarea menstrelor la bolnavele amenoreice i a sterilitii secundare. Interveniile urmresc desfacerea aderenelor endouterine i stimularea refacerii endometrului restant care s acopere zonele eliberate. n obstrucii ale canalului cervical sau zonei istmice, tratamentul trebuie s asigure drenajul liber al sngelui menstrual. n sinechiile recente, cu vechime de cel mult 6 luni- un an i care nu sunt prea ntinse i intim aderente, dup verificarea poziiei uterului, se poate ncerca cu mult pruden cateterismul canalului cervical i a cavitii uterine. Se dilat apoi canalul cervical i deplasarea lateral a hegarelor sau a unei curete boante permit ruperea aderenelor; se introduce apoi n cavitatea uterin o sond Foley sau un DIUC (sterilet). Manevra endouterin poate fi urmrit concomitent printr-o laparoscopie. Pentru refacerea

endometrului, se administreaz estrogeni timp de 2 luni n doze relativ mari: etinil -estradiol 3x0,050 mg/zi, estradiol beta 1-2 mg/zi, Premarin 1,25 mg sau 2,5 mg/zi. n ultimele 5-10 zile de tratament se poate asocia un progestativ progesteron natural micronizat (Utrogestan) 2x200 mg/zi sau MPA 10-15 mg/zi pentru a prentmpina eventualele hemoragii de privaiune hormonal. Baloanele endouterine se scot dup 15-20 zile i steriletele dup 2-3 luni. Aceste intervenii oarbe au fost nlocuite n clinicile dotate cu operaii sub histeroscop. n sinechiile vechi, uneori se poate fora cavitatea uterin cnd aderenele sunt laxe sau pe zone mici i multiple i acestea se smulg n timpul interveniei dintr-o zon de inserie, iar aplicarea unui sterilet menine pereii cavitii distanai prevenind recidivele. Forarea cavitii uterine pe cale abdominal sau abdomino-vaginal n sinechii ntinse sau simfize are dezavantajul unei cicatrici pe uter i furnizeaz rezultate modeste. Astzi n sinechii vechi, se face o histerografie iniial diagnostic i se completeaz diagnosticul n mod avantajos i nuanat printr-o histeroscopie. Se secioneaz aderenele sub histeroscop preferabil cu o laparoscopie concomitent ntr-o singur edin sau n mai multe. Un nou examen histeroscopic permite evaluarea rezultatelor interveniei anterioare i eventual completarea acesteia. Tehnicile de microchirurgie permit secionarea bridelor i a aderenelor cu o bun hemostaz la vedere prin splarea continu cu circuitul de lichid endouterin. Se folosesc pentru secionarea bridelor foarfece ce se pot introduce prin tubul endoscopului, rezectoscoape cu ans electric, electrod monopolar sau cu un laser. Interveniile se fac sub anestezie i control laparoscopic. Mai multe studii descriu tehnici de sinechioliz endouterin sub histeroscop precum i rezultatele acestora privind reinstalarea menstrelor i a sarcinilor. n simfizele uterine strnse i n cele tuberculoase cu endometru adesea absent nici tehnicile actuale sub histeroscop nu pot rezolva unele amenorei i steriliti primare (tbc) sau secundare. n aceste cazuri, dac funcia ovarian a acestor bolnave este normal sau corectabil, se pot induce poliovulaii controlate, recoltri de ovule, fertilizarea acestora in vitro i implantarea lor n uterul unei gazde de ocazie.

TULBURRI DE STATIC La femeia adult normal n ortostatism uterul se gsete n centrul micului bazin ntre vezic i rect, ntr-o poziie denumit anteversoflexie. Anteversia este nclinarea axei colului uterin nainte fa de cea a vaginului ntr-un unghi care se apropie de 90; poziia vaginului este aproape orizontal iar orificiul extern al colului orientat spre peretele posterior al vaginului. Corpul uterin este nclinat nainte fa de col ntr-un unghi de 110-130 sizuat la nivelul istmului realiznd anteflexia corpului uterin fa de col. Aceast poziie asigur o bun irigare a organului, drenajul secreiilor endometriale i mai ales a sngelui menstrual precum i o rezisten central cu repartizare radiar n toate direciile la creterile de presiune intraabdominale. Poziia de anteversoflexie este asigurat de condensrile esutului conjunctiv fibros, elastic i a celui muscular n jurul centrului de rezisten situat la nivelul istmului, colului uterin i a domului vaginal denumit retinaculul uterin. Structurile de suspensie cele mai importante sunt reprezentate de ligamentele uterosacrate care menin anteversia i mpiedic rularea uterului din zona de protecie a escavaiei sacrate nainte i n jos spre hiatusul genitourinar, la creterile de presiune din abdomen. Ligamentele cardinale suspend n plan frontal uterul i n sinergie cu ligamentele uterosacrate se opun alunecrii acestuia prin canalul vaginal. esutul conjunctiv care umple spaiile dintre organele pelvine ce este consensat n jurul structurilor vasculare, asigur un bun drenaj venos al organelor din micul bazin care sunt bine vascularizate. Consensrile dintre organele genitale i cele din jur (fascia

pubouretrocervical, subvezical i prerectal) alctuiesc o structur de rezisten monolit n micul bazin. Factorii hormonali- n special hormonii estrogeni- menin o troficitate i o plasticitate adaptativ (de exemplu n sarcin) a acestor structuri de rezisten dotate cu receptori hormonali ca i esuturile organelor genitale nsi. Planeul pelvian care constituie peretele inferior al abdomenului, prin chinga muchilor ridictori anali i n special prin fasciculul puboanal se contract reflex la creterile de presiune din abdomen; centrul tendinos este deplasat nainte i n sus i hiatusul genital tras nainte de contracia fasciculului puboanal. Cu toate c uterul este suspendat deasupra planului muchilor ridictori, acest

mecanism asigur distribuia liniilor de for derivate din creterea presiunii din abdomen n afara zonei de minim rezisten a hiatusului urogenital. Factori variai- traumatici, hormonali, constituionali i involutivi postmenopauzicmodific structurile de rezisten care menin uterul n poziie normal i produc deviaii i deplasri uterine. La acetia se mai adaug factori inflamatori, tumorali, adenomioza uterin precum i unii factori iatrogeni. RETRODEVIAIILE UTERINE Sunt deviaii n plan sagital ale uterului care intereseaz colul i corpul uterin fa de un ax care ar trece transversal la nivelul istmului, nct colul uterin basculeaz spre simfiza pubian i corpul uterin spre Douglas, realiznd retroversia uterin. Alteori numai colul este mpins nainte, corpul uterin pstrnd poziia de anteflexie. Mai frecvent att unghiul de versie ct i cel de flexie sunt deschise posterior realiznd tabloul unei retroversoflexii. Mai rar, uterul este situat cu axul colului deschis nainte i numai corpul uterin este retroflectat. Cteodat, uterul situat n retroversoflexie este i mpins (de exemplu de un fibrom istmic) sau tras prin retracie (de exemplu n urma unei pelviperitonite) napoia centrului micului bazin realiznd o retropoziie, asociat cu o retroversoflexie. Unele utere hipoplazice pot fi situate ntr-o retroversie asociat cu o hiperanteflexie. La femei n vrst adesea axul uterului este situat n cel al vaginului realiznd o poziie intermediar care favorizeaz telescoparea uterului n vagin care este favorizat i de involuia i atrofia postmenopauzic. Retrodeviaiile uterine se ntlnesc frecvent n practica ginecologic i se apreciaz c 20% sau chiar 25% dintre femei au o retroversie uterin cel mai adesea asimptomatic sau paucisimptomatic i aceste femei au o via sexual normal i sunt fertile. Retrodeviaiile primare sunt congenitale i se asociaz cu un deficit general al esutului conjunctiv i a straturilor de suport uterine; adesea se observ o scurtare a peretelui vaginal anterior care permite bascularea posterioar a uterului. Au fostdescrise cazuri de retroversii prin scurtarea ligamentului infundibulo-pelvin, ovare sus situate i uter basculat napoi. Retroversia mobil se constat obinuit la fetie prepubere. La pubertate, secreia ovarian de estrogeni produce o cretere a corpului uterin fa de col urmat de bascularea nainte a corpului; uterele

infantile sunt adesea cu un col gracil, istm alungit i corpul uterin hipoplazic situat n retroversoflexie; mai rar retroversia este asociat unei hiperanteflexii. Unele tinere nulipare prezint stigmate ale unei insuficiene a esutului conjunctiv i tonusului musculaturii netede; acestea au ptoze intestinale, renale, hernii, varice i adesea retroversii uterine asociate i cu prolaps. S-a stipulat i posibilitatea unei tulburri de receptivitate uterin; o stimulare mai mare a peretelui uterin anterior ar produce retroflexia uterin i una insuficient o hiperanteversie. S-a susinut i o tulburare de dezvoltare a ligamentelor rotunde dar studii actuale atribuie un rol minor acestor ligamente n meninerea poziiei normale a uterului i scurtarea acestora prin diferite procedee de ligamentopexii este adesea urmat de recidiva retrodeviaiei. Retrodeviaiile secundare- postpartum sau dup avorturi mari- recunosc factori traumatici secundari actului naterii cu slbirea, dilacerarea i alungirea sistemului ligamentar de ancorare a uterului i lrgirea hiatusului genital prin distensia i dilacerarea planeului pelviperineal. Se adaug la acestea subinvoluia uterin care ascunde adesea o endometrit cu o evoluie torpid i lipsa mobilizrii precoce i a gimnasticii medicale necesar grbirii involuiei uterine i refacerii tonusului musculaturii abdominale i perineale. Alteori ns activitatea fizic intens nceput imediat dup natere- mai ales la femei cu parturiii multiple la care nu s-a respectat repausul postnatal cu aparatul de suspensie i susinerenerefcutepermit instalarea retroversiei uterine urmat adesea i de prolaps. Sarcinile repetate asociate de creterea vascularizaiei i congestiei, infecii endometriale i nlocuirea parial a esutului muscular cu cel fibros, prin creterea dimensiunilor i a greutii uterului permit retroversiile uterine la aa-zisele utere metritice ale marilor multipare. Un efect asemntor au avorturile repetate, mai ales cele mari care au fost nsoite i de o infecie endometrial. Dup menopauz, fibroza uterin nsoit de atrofia i flasciditatea aparatului ligamentar produce deviaia uterului n axul vaginului i slbirea prin atrofie postmenopauzic a aparatelor de suspensie i de susinere i instalarea prolapsului la aceste utere mici scleroase situate n axul vaginului sau n retroversie net. Retrodeviaiile uterine fixate sunt adesea consecina unei patologii infecioase prin boli transmisibile sexual, postabortum sau postpartum. Exudatele inflamatorii din Douglas se

organizeaz n aderene fibroase care se retract i trag napoi de peretele posterior al uterului sau de fundul acestuia. Mai rar o tuberculoz peritoneal, un apendice sau un diverticul rupt pot realiza un tablou asemntor. Ocazional, un abces tubar situat anteuterin cu o reacie pelviperitoneal poate deplasa i apoi fixa uterul n retroversie. Patologia tumoral produce retroversie secundar de obicei mobil. Un chist dermoid dezvoltat n spaiul preuterin (semnul lui Kstner) deplaseaz uterul napoi ca i un fibrom sesil sau pediculat care apas sau retrage uterul napoi, spre Douglas. Endometrioza pelvin- mai ales cea care intereseaz spaiul rectouterin- deplaseaz i fixeaz uterul n retropoziie. Se consider c o retroversie uterin mobil datorit tulburrilor de drenaj a sngelui menstrual produce o implantare de fragmente endometriale prin reflux n spaiul decliv rectouterin cu fixarea secundar a uterului n retroversie. Fiziopatologie. Dup deplasarea posterioar a corpului uterin- indiferent de factorul etiologic primar- apar modificri vasculare caracterizate prin distorsiunea ptrunderilor arteriale i mai ales staz n vene prin obstrucia parial a ntoarcerii venoase. Deficitul esutului conjunctiv de susinere, a celui elastic vascular i perivascular i a musculaturii netede a venelor pelviene alturi de factorul mecanic produc dilataia varicoas a venelor din ligamentul larg i infundibulopelvian. Ovarele i trompele sunt prolabate n fundul de sac Douglas, napoia uterului care este mare, iniial moale i apoi dur. Ovarele adesea degenereaz chistic i staza vascular i edemul local cronic produce o reacie fibroas prin proliferare conjunctiv cu reducerea ovulaiilor sau chiar o sterilitate secundar. Endometrul la uterele retroversate este congestionat, edemaiat i lipsa drenajului sngelui menstrual este urmat pe lng reflux, de infecie care poate difuza pe cale canalicular n trompe pe care le obstrueaz sau/ i la cavitatea peritoneal cu constituirea de perimetrite sau anexite i fixarea uterului retroversat. Rareori uterul retroversat fixat- n cazul instalrii unei sarcini- se poate inclava n pelvis cu retenie acut de urin, chiar sfacel vezical i avort. Uterele hipoplazice retroversate se nsoesc de o frecven mai mare a avorturilor spontane i a sarcinilor extrauterine. S-a susinut c unele steriliti asociate retroversiei ar putea fi produse i prin deplasarea nainte a colului uterin care ar ndeprta orificiul extern de fundul de sac vaginal

posterior, receptaculul spermatic. Congestia prin staz favorizeaz apariia endo i exocervicitelor, ectopiilor i uneori a unei leucorei tenace, suprtoare. Simptomatologia retroversiei uterine este foarte variat i adesea este intricat de factorii cauzali (infecie, endometrioz, etc.). Retroversiile uterine la femei tinere nulipare sunt cel mai adesea asimptomatice. Cnd se nsoesc de hipoplazie uterin se pot manifesta prin tulburri menstruale prin insuficien. La sportive de performan uneori o retroversie poate s fie nsoit de o amenoree cel puin pe durata pregtirii unui concurs. Femeile cu utere mari, retroversate, prezint cel mai adesea o durere pelvin proiectat n regiunea sacrat i accentuat de ortostatismul prelungit i efortul fizic. Durerile se accentueaz spre sear i dispar n cursul nopii dac bolnava doarme n poziie ventral. Uneori este prezent o senzaie de greutate n micul bazin mai ales n ortostaism. Constipaia este frecvent i defecaia este nsoit de durere i golire incomplet. Sindromul premenstrual este adesea prezent i de regul este urmat de dismenoree. Menstrele abundente cu cheaguri i colicile uterine sunt frecvente la femei cu retroversii fixate sau cu utere mari, metritice. Leucoreea nsoete de asemenea aceste retroversii. Scderea fertilitii i chiar sterilitatea pot fi atribuite unei retroversii uterine cel mai adesea prin asociere de factori inflamatori i de endometrioz; factorul mecanic al receptaculului spermatic, cel uterin datorit tulburrilor circulatorii i ovarian prin anovulaie sunt incriminai n unele forma de retroversii. Dispareunia nalt este produs de ovarele polichistice czute n Douglas. Retroversia poate fi incriminat ca o cauz de avort cnd uterul este hipoplazic, retroversat sau n caz de ncarcerare a unui uter fixat. Diagnosticul de retroversie uterin este relativ uor; rareori corpul uterin retroversat trebuie difereniat de o tumoare retrouterin (fibrom, chist, hematocel organizat). Diagnosticul de sarcin incipient n uterul retroversat este mai dificil de stabilit i necesit uneori un test biologic sau imunologic i/sau un examen ecografic. Tratament. Retroversiile uterine asimptomatice sau cu simptome minore la femei tinere nu se trateaz; este bine ca examinatorul s nu insiste asupra prezenei deviaiei i s nu-i sugereze bolnavei unele simptome posibile. Adesea am fost confruntai cu bolnave nevrotice fr acuze subiective care solicitau imperios o intervenie corectiv pentru "o retrovers" care

a fost iatrogen "programat". Alte simptome atribuite retroversiei ca durerea sacrat pot fi produse de o spondiloz i nu se corecteaz printr-o suspensie uterin. Dismenoreea sub form de crampe urmat de eliminri mai abundente de snge menstrual poate fi parial ameliorat prin poziia genupectoral, analgezice i antiinflamatorii nesteroidale eventual asociate cu progestative de sintez orale. Unii au observat o ameliorare net a dismenoreei i polimenoreei la femei cu utere metritice retroversate dup 3-6 cure de amestecuri estroprogestative. S-a recomandat n cazuri de dureri pelvine sau lombosacrate efectuarea aa zisei probe a pesarului. Se repune uterul n poziie normal care se menine cu un pesar tip Smith-Hoodge timp de 3 luni i dac simptomatologia dispare i apoi reapare dup suprimarea pesarului, ar fi necesar o corectare a deviaiei uterului. Dar pesarul produce leziuni locale iritative i de decubit i nu este agreat de cei mai muli ginecologi. La femei curetroversii asociate i cu un descens uterin, lrgirea hiatusului genital i descensul pereilor vaginului, interveniile pe cale vaginal sunt cel mai adesea suficiente. Indicaiile unui tratament operator n retroversii s-au restrns mult i pot fi luate n consideraie numai dup o explorare minuioas a fiecrui caz. O retrodeviaie fixat implicat n avorturi mari (luna III-IV) n mod repetat poate constitui o astfel de indicaie. Dup asanarea inflamaiilor tubare asociate de retroversie i sterilitate, adezioliza i

repermeabilizarea trompelor poate fi urmat de o cloazonare a Douglasului i eventual de o scurtare a ligamentelor rotunde. Dac se efectueaz o anexectomie pentru un proces inflamator sau tumoral benign i se acoper bontul cu ligamentul rotund, este bine s se scurteze simetric i cel opus pentru a se evita o laterodeviaie secundar. Miomectomia unui fibrom istmic sau al peretelui anterior uterin poate fi urmat de o peritonizare tip Pestalozza. O retroversie asociat unui enterocel poate beneficia de o Douglasectomie sau de o cloazonare fr s mai fie necesar i o ligamentopexie. Un uter retroversat metritic asociat unor tulburri menstruale prin exces i de dureri pelvine la o femeie n preajma menopauzei beneficiaz mai bine de o histerectomie, preferabil de efectuat pe cale vaginal. Endometrioza pelvin tratat hormonal (danazol, linestrenol, diphereline) asociat unei retroversii uterine poate constitui indicaia unei intervenii corective. n retroversia din sindromul Masters-Allen tratamentul propus de aceti autori produce ameliorri uneori

spectaculare. Asocierea rezeciei nervului presacrat efectuat de unii "de principiu" n retroversiile dureroase nu ni se pare eficient. Deoarece nu suntem adepii interveniilor corective n retroversiile mobile nu vom descrie nici una dintre nenumratele tehnici folosite; la femei tinere unii ascund intenia de sterilizare chirurgical sub pretextul corectrii retrodeviaiei uterine. Cei interesai de astfel de tehnici pot consulta cri i reviste mai vechi i mai recente care se ocup cu descrierea acestora. SINDROMUL MASTERS-ALLEN Acest sindrom descris de H.W. Masters i M.W.Allen n 1955 sub denumirea de "laceraia traumatic a suportului uterin" este caracterizat printr-o retroversie mobil a uterului, mobilitate exagerat a colului uterin i durere pelvian. Acest sindrom apare frecvent la femei tinere cu constituie longilin astenic care au nscut de mai multe ori dei poate fi ntlnit ocazional i la o nulipar. Se produce cel mai adesea dup nateri traumatizante cu fei mari i traumatisme obstetricale care produc o ntindere i o dilacerare a esutului conjunctiv de suspensie i de orientare a uterului.

Distensia i dilacerarea esutului conjunctiv al ligamentelor largi i alungirea mijloacelor de suspensie-ligamentele cardinale i utero-sacrate- explic tabloul clinic. Caracteristic sindromului este dilacerarea esutului conjunctiv subperitoneal al foiei posterioare a ligamentului larg uneori nsoit i de ruptura vertical a foiei peritoneale. Prin transparena peritoneului se vd vasele parauterine mult ectaziate i ureterul. Uneori se observ o depresiune a foiei posterioare a peritoneului prin dispariia esutului conjunctiv de susinere sau chiar o cicatrice linear sau stelat. Dilataia varicoas a venelor ligamentului larg se explic tot prin srcia esutului conjunctiv i dilacerarea acestuia precum i prin staza produs de retroversia uterin. Ligamentele uterosacrate i cardinale sunt subiate i alungite iar uterul este retroversat, mobil, czut n Douglas. Se adaug la aceste leziuni o adncire important a Douglasului cu o gur larg a sacului de enterocel. Ovarele sunt czute n Douglas i sunt adesea sclero-chistice. Acuzele bolnavelor cuprind: durerea pelvian exagerat la ortostatism i efort fizic, cu iradiere n regiunea lombosacrat; dispareunia nalt constant prezent.

La examenul obiectiv se constat retroversia mobil a uterului, o mobilitate anormal a colului uterin n toate direciile i ovare adesea palpabile. Mobilizarea uterului i mai ales a colului uterin produce durere. Discordana dintre acuzele subiective cu coloratur individual pentru fiecare bolnav i constatrile obiective relativ srace fac pe muli specialiti s eticheteze bolnava drept nevrotic i adesea verdiczul comunicat acestora este "c nu are nimic obiectiv"; sau se recomand analgezice i anxiolitice cu valoare simptomatic cu toate c bolnavele se preteaz unei intervenii chirurgicale cu valoare curativ. Tratamentul acestui sindrom este chirurgical i const n lrgirea breei peritoneale sau incizia vertical strict a seroasei peritoneale, identificarea marginilor retractate a fasciei subperitoneale- avnd grij s nu lezm venele varicoase sau ureterul- i sutura acestora. Se sutureaz separat peritoneul ligamentului larg; dac este prezent un enterocel se recomand o cloazonare a Douglasului sau mai bine o Douglasectomie, plicaturarea ligamentelor uterosacrate i eventual i o histero-ligamentopexie. PROLAPSUL UTERIN Modificarea de static care const n coborrea din micul bazin prin hiatusul urogenital a uterului este denumit prolaps uterin. Datorit relaiilor strnse cu pereii vaginali, vezica, fundul de sac posterior recto-uterin i rectul, prolapsul uterin se nsoete i de alunecarea acestor organe din poziiile lor normale anatomice realizndu-se prolapsuri complexe: colpocel (prolabarea pereilor vaginali), cistocel sau colpocistocel (cnd i vezica urinar este antrenat), rectocel (prolabarea peretelui anterior al rectului solidar cu peretele vaginal posterior), elitrocel (hernierea douglasului). Exist foarte rar i un prolaps uterin izolat (histerocel) la nou-nscute (adesea asociat cu o spina bifida) i la tinere virgine i nulipare la care se recunoate drept factor cauzal o debilitate general constituional a esutului conjunctiv de susinere. Aceste bolnave prezint adesea ptoze viscerale i hernii cu localizri variate. Prolabarea uterului mpreun cu pereii vaginali, vezica, eventual rectul i obinuit i Douglasul, colul uterin fiind deasupra introitului vaginal, poart numele de prolaps genital de

gradul I. n prolapsul genital de gradul II colul obinuit alungit se exteriorizeaz prin orificiul vulvar permanent sau numai n ortostatism sau efort; uterul a rmas nc organ intrapelvian. n prolapsul genital de gradul III, uterul i-a pierdut domiciliul intrapelvin, fiind ieit complet n afara vulvei mpreun cu pereii vaginului i peretele posterior al vezicii, Douglasul i uneori i peretele anterior rectal. Etiopatogenie. a) Factorii favorizani. Principala cauz favorizant a prolapsului o constituie sarcina i naterea. n timpul sarcinii se produce prin hipertrofie i imbibiie o alungire i o relaxare a mijloacelor de orientare i de suspensie ale uterului. n timpul naterii, trecerea prezentaiei prin filiera pelvigenital exercit un efect traumatic asupra mijloacelor de suspensie i de susinere ale uterului. Dilacerarea prin craniul dur a esuturilor retinaculului uterin, cu alterarea ulterioar a esutului elastic i muscular al acestor structuri produce slbirea i relaxarea mijloacelor de suspensie (ligamentele cardinale, uterosacrate i pubovezicouterine). Coborrea craniului mai ales cnd unghiul anterior al simfizei este larg (se apropie de 180) precum i unele manevre forate de mpingere (Kristeler) produc lezarea mijloacelor de susinere ale vezicii, uretrei, a peretelui vaginal anterior i a fasciei vezicovaginale. Se creiaz condiii favorabile pentru colpocel anterior, cistocel i incontinen de urin. Cel mai important mijloc de susinere, fascicolul puboanal al muchilor ridictori anali i centrul principal de susinere al organelor pelvine, nucleul tendinos, sunt lezate n timpul expulziei. Se produc rupturi de perineu uneori cu leziune ale tegumentelor i mucoasei vaginale, alteori ascunse, interstiiale. Dac nu se face o refacere corect a rupturilor perineale sau mai bine n cazurile indicate, o perinectomie zis profilactic urmat de refacerea planurilor chingii perineale se ajunge la compromiterea mijloacelor de susinere cele mai importante ale uterului. La acestea se adaug retroversia uterin (prin relaxarea mijloacelor de orientare i greutatea uterului n postpartum) care modificnd axul normal de anteversieflexie, situeaz uterul n axul vaginului permind telescoparea acestuia la efort. Se adaug n perioda perimenopauzic scderea troficitii organelor genitale i a elementelor de susinere din jur prin carena progresiv estrogenic, modificrile esutului conjunctiv i elastic-legate de vrst i un teren

neurodistrofic special, la aceste bolnave constatndu-se frecvent i alte prolapsuri (splanchoptoz) i hernii. b) Factori determinani. Factorul mecanic eficient care duce la prolaps este efortul care crete presiunea intraabdominal. Muncile grele, ridicare de greuti, ortostatismul prelungit, efortul de defecaie la constipatele cronice i tusea mresc presiunea intraabdominal (la fumtoare,n afeciuni respiratorii cronice). Mecanismul de producere al prolapsului. n mod normal la un efort care crete presiunea intraabdominal uterul situat n anteversieflexie este proiectat spre vezic i simfiz cu corpul iar colul uterin este mpins posterior; se pun n tensiune ligamentele de suspensie i axele uterului i vaginului devin aproape perpendiculare. Concomitent, se produce o contracie reflex a muchiului ridictor anal care prin fascicolul su puboanal apropie peretele posterior al vaginului de simfiz nchiznd vaginul cruia i face o coloan de susinere pe nlime i borduri. n cazul n care sunt realizate condiiile descrise mai sus pentru prolaps, apsarea uterului prin presiunea intraabdominal se face n axul vaginului realizndu-se telescoparea acestuia spre orificiul vulvar. Alungirea mijloacelor de suspensie permit aceast coborre i alterarea celui mai important mijloc de susinere-fascicolul puboanal- nu i mai realizeaz funcia de ching funcional de susinere. Vaginul rmne deschis permind coborrea uterului mpreun cu a pereilor vaginali mai ales anterior, a vezicii i Douglasului.(fig. 6.19)

Fig. 6.19

Simptome. Cnd prolapsul nu este prea accentuat, acuzele bolnavelor sunt vagi i cuprind o senzaie de greutate n etajul inferior al abdomenului, discomfort, tulburri urinare; cnd prolapsul este mai avansat (grad II sau III) femeia constat prezena unei formaiuni care se exteriorizeaz prin vulv iniial la efort, apoi permanent. Se adaug tulburri urinare (polakiurie, disurie) uneori retenie de urin n cistocele voluminoase pe care bolnava nsi le reduce ca s-i goleasc vezica. Contactul pereilor vaginali i a colului cu lenjeria femeii provoac eroziunea de decubit i se nsoete de o leucoree serosangvinolent sau sngerri care pot alarma bolnava. Examenul ginecologic constat la inspecie vulva deschis, beant, uneori cicatrici perineale; la efort, se exteriorizeaz prin orificiul vaginal peretele anterior al vaginului i vezica n cistocelul anterior, peretele posterior n colpocelul posterior. Cnd este un prolaps de gradul II, efortul produce exteriorizarea colului uterin n afara introitului vaginal iar n prolapsul de gradul III ntreg uterul cu pereii vaginului, alctuiesc la exterior o formaiune piriform; deseori colul uterin prezint o ulceraie de decubit.

Fig. 6.20 Prolaps genital gradul II

Fig. 6.21 Prolaps genital gradul III (complet)

La tactul vaginal se constat vaginul larg, planeul perineal relaxat, colul alungit hipertrofic sau atrofic i n caz de prolaps de gradul III apucnd formaiunea piriform, degetele examinatorului se ntlnesc napoia ei confirmnd sediul acesteia n afara micului bazin. Uterul este de obicei mic i retroversat. Examenul cu valvele este inutil n prolapsul de gradul III, n celelalte cazuri confirm datele tueului vaginal i pune n eviden eroziunea de decubit obinuit benign. Sondarea vezicii i tactul rectal evideniaz dac punga unui colpocel conine i aceste organe. Uneori sunt necesare examene complementare pentru diagnosticul unei incontinene de urin ntr-un colpouretrocel i o biopsie din ulceraia cervical. Diagnosticul pozitiv n prolaps este uor dar trebuie s precizeze varietatea prolapsului i gradul acestuia. Rareori se pun probleme de diagnostic difrenial cu chisturi vaginale, diverticuli sau tumori. Tratament. Msurile profilactice cuprind asistena corect la natere, perineotomii profilactice, refacerea corect a rupturilor de perineu, evitarea manevrelor Kristeler i mobilizarea precoce a luzelor. Tratamentul nechirurgical al prolapsului la btrne (peste 70 ani) sau la bolnave cu risc vital operator const n introducerea unor pesarii sau inele care ascensioneaz colul i uterul prolabat. Trebuiesc aplicate msuri severe de igien local pentru evitarea leziunilor ulcerative produse de acestea. Se scot seara, se fac bi decongestionante cu mueel, se aplic local unguente cu estrogeni. Tratamentul chirurgical cuprinde un numr mare de intervenii pe cale vaginal, abdominal sau mixt, multe dintre acestea abandonate. n prolapsul pereilor vaginali cu cistocel, eventual rectocel la femei tinere la care se constat relaxarea planeului pelvian i care i-au ncheiat planificarea familiei se efectueaz o colporafie anterioar i posterioar cu miorafia ridictorilor anali. Aceasta const n refacerea pereilor vaginali i a aponevrozelor de susinere, repunerea vezicii i jonciunii cistouretrale n poziie normal i refacerea chingii muchilor ridictori anali. n prolapsul de gradul I i II cu alungirea hipertrofic a colului la femei de 45-65 ani, o intervenie eficace este tripla operaie Manchester (Donald-Fothergill).

Tripla operaie de la Manchester se bucur de o larg popularitate n tratamentul prolapsului de gradul I i mai ales de gradul II cu alungire hipertrofic de col uterin. Descrierea iniial a interveniei aparine lui Donald n 1888 i modificrile ulterioare au fost propuse de Fothergill; popularizarea procedeului aparine unui elev al acestora W.F. Shaw, care o recomand ca o operaie de elecie "pentru toate bolnavele cu prolaps uterin, indiferent de vrst, poziie social sau paritate". Tripla operaie de la Manchester combin amputaia colului uterin cu colporafia anterioar i plicaturarea ligamentelor cardinale pe faa anterioar a istmului uterin, cu colporafia posterioar i miorafia ridictorilor anali. Astzi, indicaiile interveniei au fost restrnse fa de cele propuse iniial de W.F.Shaw (1933). Operaia nu este de recomandat la femei tinere la vrsta procreaiei deoarece prin amputarea colului uterin aceast intervenie predispune la sterilitate, avorturi, nateri premature precum i la distocia cervical. Stenoza colului uterin produce uneori dismenoree. Aplicarea metodei la prolapsul cu histerometrie sub 8 cm nu justific amputarea colului uterin. n prolapsul genital complet (gradul III) fixarea ligamentelor cardinale la istmul prolabat este urmat de recidive i n acest caz este de preferat o histerectomie vaginal. Cnd uterul este mare, metritic i retroversat, operaia nu amelioreaz acuzele bolnavei (durerea sacrat, greutatea n micul bazin). Cu aceste limitri, operaia Manchester este o intervenie potrivit la femei cu prolaps de gradul I i mai ales II cu alungire hipertrofic de col uterin. Deoarece uterul nu se extirp, intervenia trebuie s fie totdeauna precedat de un curetaj biopsic fracionat pentru excluderea unui cancer endocervical sau de endometru. Biopsia se poate efectua i la nceputul interveniei fiind urmat de un examen extemporaneu. Operaia este relativ uoar, poate fi efectuat i la femei mai n vrst tarate i exceptnd unele cazuri de enterocel asociat nu necesit deschiderea cavitii peritoneale. n clinica de Ginecologie din Tg.Mure au fost efectuate n ultimii 30 de ani un mare numr de operaii Manchester. nainte de intervenie se va trata ulceraia vaginal dac este prezent i vaginul se va troficiza cu unguente cu estrogeni naturali i vitamina A. Anestezia poate fi peridural, rahidian sau general. Infiltraia submucoas vaginal uureaz decolrile. Bolnava se aeaz pe masa de operaie n poziie ginecologic.

Interpoziia vezico-vaginal a uterului a fost descris de Th. Watkins n 1899 sub denumirea de traspoziie vezico-vaginal a uterului, n cazuri de prolaps uterin cu cistocel voluminos. n Europa este cunoscut sub denumirea de operaie Wertheim-Schauta care a descris o tehnic similar dup 3 ani. Operaia care era frecvent folosit n deceniile 3-5 ale secolului nostru i-a pierdut din popularitate. Operaia este contraindicat la femei tinere care mai pot nate i cei ce o efectuau secionau i legau i trompele. Datorit interpoziiei uterului napoia peretelui vaginal anterior se produce o scurtare a acestuia i o reducere a elasticitii care tulbur funcia sexual. O boal subsecvent a uterului ca metroragiile

perimenopauzice, dezvoltarea unor fibroame i mai ales a unui cancer de endometru sunt motivele principale care au sczut interesul pentru aceast intervenie. Se mai practic nc de unii la femei postmenopauzice cu uter de mrime normal cu prolaps fr alungire de col i cu cistocel voluminos. Unii amputeaz colul alungit i fixeaz ligamentele cardinale ca n operaia Manchester pe faa anterioar a istmului. Ocazional, interpoziia uterului poate fi folosit ca un artificiu tehnic n cura unei fistule vaginale nalte. Histerectomia vaginal n relaie cu prolapsul uterin poate fi abordat sub mai multe aspecte: (a) ca tratament preventiv al prolapsului de bont vaginal atunci cnd intervenia este efectuat pentru alte afeciuni dect prolapsul genital; (b) pentru tratamentul unui prolaps uterin asociat altor afeciuni care au constituit indicaia principal a histerectomiei vaginale; (c) histerectomia vaginal pentru prolapsul genital care urmrete pstrarea funciei sexuale; i (d) colpohisterectomia vaginal pentru prolaps complet care suprim definitiv funcia sexual. Opiniile privind histerectomia vaginal ca metod de tratament n prolapsul uterin avansat (gradul II i III) sunt mprite; unii consider histerectomia vaginal ca o metod de elecie n prolapsul uterovaginal iar ali specialiti o consider ca o metod de tratament cu eficacitate redus deoarece mijloacele de suspensie ale boltei vaginului (ligamentele uterosacrate i cardinale) sunt atrofice la femeile n vrst i nu asigur- indiferent de artificiile de tehnic folosite-o ancorare solid a boltei vaginului fiind adesea urmate de recidive. Proporia acestora este apreciat la 15-25%. Aceste constatri au determinat pe unii specialiti (Richter R., 1981, Nicolls D, 1982) s fixeze bontul vaginal dup histerectomie la ligamentul sacrospinos. Ali specialiti fixeaz preventiv sau dup recidive la intervale variabile dup

histerectomia vaginal bolta vaginului la sacru (Birnbaum 1973, Cowan 1980, Symmonds 1981, Addison 1985, Drutz 1987). Histerectomia cu vaginectomie total sau subtotal. Este recomandat de unii la femei n vrst la care funcia sexual poate fi sacrificat. Aceste tehnici foarte variate cuprind (Williams): (1) extirparea complet a pereilor vaginali; (2) histerectomia vaginal; (3) sutura muchiului pubo-coccigian pe linia median care asigur suport pentru vezic i rect; (4) sutura mucoasei vestibulului vulvar. Complicaiile intraoperatorii cuprind leziunile vezicii, ureterelor i mai rar ale rectului. Cele vezicale pot fi reparate n timpul interveniei. Leziunile ureterale pot fi evitate dac se cateterizeaz ureterele preoperator. Sngerrile intraoperatorii sunt n geberal reduse. Complicaiile postoperatorii ale histerectomiilor vaginale pentru prolaps cuprind: infeciile vezicale care sunt prezente la 25-35% dintre operate. Administrarea preventiv preoperatorie a antibioticelor nu pune la adpost bolnavele de infecia consecutiv sondajelor reetate i nici stimularea detrusorului cu mijloace farmacologice cuprinznd inhibitori ai colinesterazei (Kalymin) sau prostaglandine precum i iritante ale mucoasei vezicale (mercurocrom 0,5%, 30 ml, Johnson,1969). Infecia vezical postoperatorie se trateaz cu antibiotice conform uroculturii i antibiogramei i cu dezinfectante urinare. Alte complica;ii cuprind hematomul bontului vaginal uneori cu formare de abces care se previne prin sutura corect a tranei vaginale la peritoneu i se trateaz prin deschidere digital a bontului urmat de drenaj i eventual antibioterapie intit. Hemoragia intraperitoneal este rar i se evit prin extraperitonizarea pediculilor i drenaj. Tromboflebitele postoperatorii sunt relativ frecvente (5%) i ocazional o bolnav poate deceda printr-o embolie pulmonar. Complicaiile cardiovasculare sunt previzibile la bolnavele cu cardiopatii, hipertensiune arterial, diabet i obezitate att intra ct i postoperator. Recidivele de prolaps sunt relativ frecvente dup histrectomie (5-15%) i greu de apreciat deoarece urmrirea n timp lipsete pe cel mao multe statistici. Colpocleisisul parial sau total sunt operaii geriatrice rezervate femeilor cu prolaps complet genital sau de vagin restant care nu mai au activitate sexual. Cnd uterul este

prezent este necesar s se efectueze o dilataie i un curetaj pentru a se exclude un cancer de endometru. Operaia Neugebauer-Le Fort. Const ntr-o colpectomie subtotal cu avivarea rectovezical i conservarea a dou tunele vaginale laterale care permit comunicarea colului uterin cu exteriorul. Operaia Labhardt este un colpocleisis subtotal care se poate efectua la femei n vrst cu sacrificarea funciei sexuale. Vaginul este extirpat n totalitate cu excepia unei poriuni din zona suburetral din care se confecioneaz un tub de grosimea unui creion, pn la nivelul orificiului uterin.

PROLAPSUL BONTULUI CERVICAL DUP HISTERECTOMIA SUBTOTAL Se ntlnete tot mai rar odat cu restrngerea indicaiilor acestei intervenii. Colul prolabat este bine s fie extirpat i bolta vaginal suspendat printr-un procedeu de culdoplastie; prezena frecvent a unui entrocel impune i cura acestuia. O col porafie anterioar i una posterioar consolideaz intervenia. Suspensia bontului cervical printr-o sacro-cervicopexie cu me de mersilne, teflon sau fascia lata poate fi eventual luat n consideraie dac intervenia abdominal urmrete i tratamentul altor leziuni. n acest caz este imperios necesar s se efectueze investigaii pentru excluderea unei neoplazii sau chiar cancer endocervical (examen cito-tumoral, colposcopie, biopsie intit i endocervical). La femeile n vrst se poate efectua un colpocleisis sau o colpocervicectomie larg cu sacrificarea funciei sexuale. INFLAMAIILE UTERULUI Infeciile uterului sunt cunoscute sub denumirea de metrite, termen vag, folosit abuziv de clinicieni. Infecia mucoasei uterine poart numele de endometrit; cnd inflamaia a depit bariera endometrial interesnd i muchiul uterin se folosete termenul de endomiometrit. Dac infecia intereseaz toate straturile peretelui uterin, inclusiv peritoneul, leziunea este definit de unii ca metrit total sau panmetrit. Localizarea inflamaiei numai la nveliul peritoneal uterin este definit ca perimetrit i cum aceasta este obinuit asociat cu o leziune anexial i perianexial termenul de perimetroanexit este mai cuprinztor. In raport

cu evoluia lor clinic inflamaiile uterine pot fi acute sau cronice, acestea din urm putnd evolua de la nceput sau adesea fiind urmarea unor infecii acute incorect sau incomplet tratate. ENDOMETRITELE Inflamaiile mucoasei uterine poart numele de endometrite. De cele mai multe ori sunt consecina infeciilor microbiene dar o reacie inflamatorie poate s apar n urma unei agresiuni prin ageni fizici (sterilet sau radioizotopi aplicai local) sau chimici (instilaii endouterine cu diferite substane iritante); aceste inflamaii sunt urmate n mod obinuit i la scurt timp de cantonarea agenilor microbieni pe mucoasa n prealabil lezat.
Mijloace de aprare antiinfecioas a uterului. Fiind un organ cavitar care comunic cu exteriorul prin intermediul vaginului i cu cavitatea peritoneal prin trompe, uterul este un "carefoar" ntre mediul extern i cel intern. La femeia adult cnd menstrueaz, cavitatea uterin denudat este o plag deschis prin pierderea barierei mucoase i prezena sngelui menstrual, excelent mediu de cultur. Cu toate acestea infeciile endometrului sunt mai rare dect cele ale endocervixului de exemplu, datorit unor multiple mecanisme de aprare i de protecie prin particularitile organelor din jur. Astfel, cavitatea vaginal virtual-cel puin la nulipare- cptuit de un epiteliu relativ gros i rezistent la femeia adult, cu un coninut cu pH acid i flor saprofit Dderlein, reprezint un mediu ostil dezvoltrii i ascensiunii florei patogene. Glera cervical formeaz o barier biologic mpotriva ascensiunii germenilor patogeni prin mecanisme multiple, unele incomplet cunoscute. La femeia adult activ sexual, mucusul endocervical este impermeabil pentru spermatozoizi i unii germeni (gonococul) n a 2-a jumtate a ciclului menstrual cnd este opac i dens, sub influena progesteronului. Spermatozoizii i trichomonasurile sunt implicai ca ageni crui pentru anumii germeni (colibacili, gonococi). n mucusul cervical ca i n "sucul endometrial" se gsesc substane bactericide i bacteriostatice ca lizozimul i lactoferina; imunoglobulinele, n special IgA i IgG, care au valori maxime n faza proliferativ preovulatorie-cnd valorile de lizozim sunt mai sczute ca o adaptarea biologic pentru procesul de fecundaie. Inhibitorii de proteinaze protejeaz epiteliul endocervical i endometrial de digestia consecutiv inflamaiilor locale. Macrofagele, prezente n glera cervical i endometru au rol n aprarea local celular. Cavitatea uterin este virtual i lama ngust de suc endometrial cu concentraii de IgG i IgA mai ridicate dect n plasm alturi de macrofage realizeaz o barier eficient de aprare biologic antimicrobian. Eliminarea ciclic a endometrului la femeia adult ar ndeprta dup unii eventuale focare inflamatorii superficiale permind reacoperirea cu un endometru indemn. Densificarea spre stratul bazal a leucocitelor i macrofagelor n condiiile unui epiteliu denudat prin menstruaie sau post-partum (bariera leucocitar Bumm) realizeaz un obstacol n calea penetraiei profunde a germenilor patogeni. Se admite c femeia adult activ sexual are o cretere local a capacitii de aprare antimicrobian prin "vaccinri" succesive produse de prezena germenilor saprofii i a celor patogeni n cile genitale inferioare.

Cu toate aceste mijloace i mecanisme de aprare local infeciile endometrului sunt frecvente mai ales dup avorturi i nateri. Endometritele ginecologice sunt adesea marcate

de o simptomatologie tears, mascat de infecia endocervical sau de un PID pe care adesea l precede sau se asociaz.
Endometritele obstetricale, dup avort cu infecie i cele puerperale, sunt mult mai zgomotoase i cu evoluie mai sever datorit scderii capacitii de aprare imun din sarcin i asocierii de germeni patogeni aerobi i mai ales anaerobi. Infecia endometrului postabortm i cea puerperal sunt dezbtute n crile de obstetric n cadrul avortului cu infecie i a infeciilor puerperale i nu vor fi discutate n acest capitol care se va ocupa numai de endometritele ginecologice. Incidena endometritelor obstetricale (prin avort i infecie puerperal) este mai ridicat n rile n curs de dezvoltare unde i frecvena avortului provocat este mai mare i naterile nu sunt asistate n servicii de specialitate dotate cu baz material i specialiti calificai.

n rile industrializate, sunt mai frecvente endometritele ginecologice prin BTS i prin manevre iatrogene diagnostice i terapeutice. Cea mai frecvent cauz de endometrit iatrogen este cea consecutiv introducerii unui DIUC; alte manevre cuprind dilataiile canalului cervical, cauterizrile electrice sau cu laser, conizaia biopsic, crioterapia leziunilor cervicale, insuflaiile i instilaiile utero-tubare, HSG, histerometria, histeroscopia i aplicaiile locale de izotopi radioactivi. Cile de propagare a infeciei la endometru. Cu toate c au fost efectuate unele studii privind relaiile dintre infecia endocervical, endometrial i endosalpingian nu se cunosc bine relaiile de concomiten sau succesiune via canalicular dintre acestea. Infecia endometrului se poate produce cu germeni cantonai n cile genitale inferioare (vagin, endocervix) pe cale canalicular ascendent. S-a stipulat (Freiberg i Keith) c spermatozoizii pot fi cruii care nsmneaz endometrul mai ales cu gonococ i colibacil dar posibil i cu ali germeni (clamydii). De asemenea, trichomonasurile mobile pot transporta n cavitatea uterin germenii patogeni din vagin i endocol. Mucusul cervical din perioada estrogenic este aspirat printr-un efect de vacuum cu ocazia raportului sexual i odat cu spermatozoizii pot fi nsmnai i ageni patogeni ai BTS (gonococ, clamydii, posibil i MH i UU) n cavitatea uterin. Sub influena progesteronului, mucusul opac i dens devine impermeabil att pentru spermatozoizi ct i pentru germeni i uterul relaxat nu mai prezint fenomenul de vacuum n orgasm; acest fapt explic de ce femeile ce consum CO combinate au un RR de

PID i probabil i de endometrit mai redus. n timpul menstrelor se pierde bariera mucoas endometrial (ca i n postpartum) i factorii enzimatici i imunoglobulinele endometriale cu rol protectiv i acest fapt explic de ce salpingita gonococic (probabil precedat de o endometrit) se instaleaz frecvent n timpul sau imediat dup terminarea menstruaiei. Aprarea natural poate fi ns "forat" printr-o nsmnare masiv cu germeni patogeni, de exemplu de la un partener cu gonoree sau uretrit clamydian sau prin germeni mai viruleni (de exemplu gonococi ce formeaz colonii transparente piliate) indiferent de faza ciclului menstrual. Un DIUC cu fir de control poate exercita un efect de aspiraie prin capilaritate a germenilor patogeni din endocervix spre endometru. nsmnarea exogen se poate produce i iatrogen prin manevrele mai sus amintite i constituie o modalitate frecvent de infecie endometrial. S-a susinut i posibilitatea nsmnrii endometrului descendent canalicular de la o endosalpingit dar aceast posibilitate este verosimil numai n infecia tuberculoas. Infecia tuberculoas a endometrului ns este probabil cel mai frecvent hematogen i este concomitent cu cea tubar. Semnele clinice ale endometritelor sunt relativ terse sau chiar pot lipsi. Clasic, endometrita se manifest prin sngerare intermenstrual, dureri n abdomenul inferior i dispareunie nalt; la examenul obiectiv se observ sngerarea uneori prezent, semnele locale de endocervicit concomitent, uterul moale i dureros la palpare i o sensibilitate la micarea colului; durere cu mpstare sau mas tumoral dac este prezent i o salpingit asociat. Leucocitoza i creterea VSH-ului sau a proteinei C reactive nu sunt obligatorii. Confirmarea unei infecii endometriale presupune inspectarea vizual a endometrului care s prezinte semnele infeciei, recoltarea exudatului din cavitatea uterin sau a unei biopsii de mucoas care s ateste prezena inflamaiei i mai ales izolarea germenilor patogeni fr a polua ns materialul biologic cu exudat endocervical. Inspectarea direct a endometrului este astzi posibil prin histeroscopie care a devenit n unele servicii o metod curent de diagnostic endoscopic. Dar histeroscopia este contraindicat n endometrite i ea nsi poate produce endometrit. Imaginea histeroscopic a endometritei nespecifice este de edem i congestie a mucoasei cu aspect de cpun. Se observ deseori sufuziuni sanguine sub epiteliul de nveli. n endometrita folicular sau granulomatoas prin tbc sau

corpi strini (lipiodol, talc, etc.) se obsserv mici formaiuni albe sau cenuii glbui pe un endometru mai tumefiat, edematos sau congestionat. n endometrita hipertrofic, mucoasa este ngroat, uneori polipoid, edemaiat, uor sngernd. n endometrita atrofic, mucoasa este subiat, palid cu sufuziuni sanguine. Histeroscopia poate identifica prezena inflamaiei alturi de o hiperplazie polipoid sau un ACE. De asemenea, histeroscopia identific inflamaia prezent n jurul unui corp strin, cel mai adesea un sterilet. Aspiraia endometrial transcervical permite recoltarea de exudat endometrial pentru studii microscopice, nsmnri de identificare a agenilor patogeni prin culturi, metode cu Mab fluoresceni, metode ELISA i de imunofluorescen pentru IgA i IgM. Pentru a nu "polua" coninutul endometrial cu cel al unei endocervicite, se terge colul cu povidone-iodine, se aspir mucusul endocervical cu hrtie de filtru, se badijoneaz canalul cervical cu alcool iodat. Recoltarea se face cu un cateter ntr-o canul special Pro-Ception. Dup ce cateterul a luat contact cu peretele uterin se aspir cu o sering de suciune lichidul endometrial retrgnd progresiv cateterul prin canul. Aspiratul este inoculat pe medii pentru gonococ, CT, MH, UU, HVS-2, CMV i ali germeni aerobi sau anaerobi precum i pentru identificri directe (cu Mab pentru CT). Diagnosticul bacteriologic poate fi stabilit i printr-o spltur endometrial tip Gravlee Jet Washer sau cu Vabra.
Biopsia endometrial diagnostic se efectueaz cu o canul de suciune tip Novak sau cu Vabra. Materialul extras se fixeaz n formol i se coloreaz cu HE i cu metil verde pironin care permite numrarea plasmocitelor pe un numr de seciuni la o mrire x 400. Se consider c este prezent o endometrit atunci cnd sunt minimum 10 plasmocite pe fiecare din cmpurile studiate i dup numrul acestora precum i prezena granulocitelor inflamaia a fost gradat de la I la III. Biopsia apiraie cu Vabra sau cu sonda de suciune nu este infailibil deoarece endometrita poate fi numai focal i biopsia s poat fi prelevat dintr-o zon negativ. O biopsie sub histeroscop ar fi din acest punct de vedere mai eficient.

n endometritele ginecologice prin BTS asociate cu endocervicite i PID, recoltrile concomitente de exudat endocervical i endometrial prin tehnicile mai sus descrise i din Douglas i trompe sub laparoscop au furnizat rezultate uneori coerente privind filiaia inflamaiei ascendente canaliculare dar i discordane n sensul c au fost identificai germeni diferii sau asociai din aceste sedii sugernd c i endometrul lezat de gonococ sau CT poate fi populat i de ali germeni aerobi i anaerobi. Pot exista endometrite limitate care s

se asocieze cu salpingite sau salpingite "mute" la examenul laparoscopic cum sunt cele produse de CT n jurul unui DIUC.
ENDOMETRITA PRIN BTS este produs de NG i CT. Tabloul clinic este variat, adesea

dominat de un PID concomitent sau de infecia cilor urinare. Infecia endometrial poate fi ns i ocult, cu puine manifestri clinice. n formele acute bolnava acuz dureri hipogastrice, scurgeri purulent sanguinolente, disurie, uneori febr. La examenul obiectiv se constat prezena leucoreei purulent-sanguinolente i la examenul genital uterul este mrit de volum, mai moale i dureros. Leucocitoza i creterea VSH-ului sunt inconstante. Explorrile endoscopice- de altfel contraindicate- pun n eviden un endometru tumefiat, congestionat cu zone hemoragice subepiteliale. n infecia cu CT uneori endometrita este limitat, zonal. Examenul anatomopatologic arat infiltrate polimorfonucleare i plasmocitare dispuse n straturile superficiale ale endometrului, n corionul subepitelial i n jurul glandelor. Tehnicile de identificare a NG i CT din endocervix i endometru pun n eviden agentul patogen; uneori infecia cu CT i NG este asociat. Tratamentul endometritelor cu NG i CT este cel descris la endocervicite i PID cu care deseori se asociaz.
ENDOMETRITA PRIN DIUC. Steriletele contraceptive intrauterine sunt confecionate din material plastic elastic, flexibil i "neiritant" i unele sunt impregnate cu bariu pentru a putea fi urmrit inseria corect sau eliminarea involuntar neobservat de purttoare. Sunt de diferite forme i dimensiuni i unele sunt echipate pe tija principal cu un fir spiral subire de cupru (Cu-7, Copper T) care ar avea efecte spermicide i bactericide. Alte dispozitive sunt impregnate cu progesteron (Progestasert) sau cu levonorgestrel (Nova T). Fiecare sterilet este echipat cu 1-2 fire de nylon fixate de captul inferior al dispozitivului care se exteriorizeaz prin canalul cervical n vagin pentru identificare i eventual extracie.

Incidena bolii inflamatorii pelvine dup introducerea unui DIUC este frecvent i este apreciat pe diferite statistici cu un RR de 1,6-9,3 fa de nepurttoare. Riscul este mult mai mare la nulipare fa de multipare. La 2 sptmni dup introducere, steriletul este invariabil populat de germeni. Infecia endometrial poate s apar imediat dup inserie dac nu se respect contraindicaiile (mai ales infeciile vaginale, cervicale i anexiale) sau dac introducerea se face incorect, prin manevre nesterile. Iritaia mecanic endouterin produce scderea capacitii de aprare local antimicrobian. Modificrile calitilor secreiei

endometriale scad capacitatea de aprare local. Stagnarea sngelui menstrual i sngerrile intermitente (spotings) constituie un mediu excelent pentru dezvoltarea germenilor patogeni din endocol. Au fost citate decese prin stri sincopale n momentul introducerii i perforaii ale peretelui uterin. Contactul permanent al steriletului cu peretele uterin produce leziune de decubit i au fost observate perforaii uterine, cu eliminarea dispozitivului n cavitatea peritoneal urmate de peritonite, hemoperitoneu sau ocluzii. Purttoarele de DIUC "eliberate" de grija unor sarcini nedorite pot avea raporturi sexuale mai frecvente i cu mai muli parteneri i consecutiv, o cretere a incidenei endometritei prin BTS. Mai multe studii au identificat pe sterilete extrase prezena CT n culturi la femei asimptomatice. Au fost de asemenea observate cu o frecven crescut infecii endometriale i PID cu colibacili, diverse specii de actinomices i anaerobi. Au fost communicate i abcese uterine i infecii gangrenoase cu sfrit letal. Se apreciaz c riscul de deces prin DIUC este de 1-2 %ooo purttoare/ani. Avortul septic constituie o complicaie grav la o purttoare de sterilet i nu este rar deoarece sarcinile pot aprea la 1-3% femei/ani cu dispozitive intrauterine. Aceste efecte adverse au determinat firmele din SUA s nu mai produc i s pun n vnzare dispozitive contraceptive intrauterine. Legislaia noastr permite introducerea de sterilete din anul 1990. Tratamentul unei endometrite prin DIUC const n administrarea de antibiotice preferabil dup o antibiogram efectuat din coninutul endouterin; steriletul se extrage dup cteva zile de antibioterapie, preferabil n timpul menstruaiei cnd colul este deschis i se continu antibioterapia nc cteva zile. Dac firul de control este pierdut extracia se poate face dup dilataia colului uterin cu o pens sau mai bine sub controlul histeroscopului. Extracia steriletului este obligatorie dac endometrita se nsoete de PID.
ENDOMETRITA CRONIC HIPERTROFIC. Endometrul este mult ngroat, uneori polipoid

cu un infiltrat inflamator limfocitar i caracteristic, plasmocitar. Stroma este uneori hialinizat, scleroas. Acest tip de endometrit se ntlnete mai frecvent la femei n perimenopauz i este adesea asociat cu polipi mucoi sau fibroame submucoase care ntrein inflamaia cronic. Aspectul histocitohormonal este de hiperplazie endometrial glandulo-chistic sau adenomatoas. Uneori se identific un cancer endometrial.

ENDOMETRITELE ATROFICE.

Apar la femei n postmenopauz sau la castrate.

Mucoasa este atrofic cu puine glande; se constat un infiltrat inflamator n strom care prezint i fenomene de scleroz. n unele zone, la femei n vrst se pot observa metaplazii pavimentoase.
PIOMETRIA. n forma comun este o endometrit atrofic, mai rar hipertrofic nsoit de

acumularea de exudat purulent n cavitatea uterin n urma stenozei cervicale sau unui cancer endocervical. O piometrie ns se poate produce i iatrogen dup conizaie, electrocoagularea canalului cervical, aplicaii de radioizotopi pentru cancer endocervical sau de endometru sau prin adenocarcinom endometrial infectat, mugurii tumorali obstrund canalul cervical. Tabloul clinic cuprinde febr intermitent, dureri hipogastrice i scurgere purulent prin vagin cu caracter intermitent, sub form de debacluri. La examenul local se constat stenoza cervical, sinechia canalului cervical sau tumor. Uterul este mrit de volum, mai moale i dureros i uneori la exprimarea acestuia prin palpare bimanual se scurge puroi sanguinolent din abunden. Tratamentul piometriei const n administrarea de antibiotice i dilataia canalului

cervical; dup drenarea puroiului sub antibiotice, n zilele urmtoare se poate efectua o biopsie endocervical sau de endometru, cu mare blndee deoarece exist riscul perforaiei uterine mai ales cnd este prezent un adenocarcinom endometrial cu penetraie profund miometrial.
ENDOMETRITA TUBERCULOAS

Localizarea infeciei cu bacilul Koch la nivelul mucoasei uterine este a doua ca frecven dup cea tubar cu care se asociaz ntr-o proporie important (2/3 cazuri). Cel mai adesea nsmnarea endometrului cu bacili tuberculoi se produce pe cale hematogen concomitent cu cea tubar de la afectul primar pulmonar sau din focarele secundare de diseminare reactivate. Mai rar, propagarea se produce de la un afect primar abdominal. Propagarea infeciei tuberculoase se poate produce prin contiguitate de la trompe i acest mecanism este considerat de unii ca fiind cel mai frecvent. Este posibil i nsmnarea pe

cale limfatic de la ganglionii mezenterici sau dintr-o leziune de vecintate entero-peritoneal. Se accept-ca o eventualitate foarte rar-nsmnarea direct prin raport sexual de la un partener bolnav de orhiepididimit tbc. Tabloul clinic al unei endometrite tbc este foarte variabil; cel mai frecvent se ntlnesc formele paucisimptomatice sau latente. La vrste tinere uneori debutul este zgomotos i este dominat de semnele localizrii tubare concomitente, a unei peritonite cu ascit sau pleuroperitonit bacilar (Fernet-Boullard). Acestea se nsoesc de febr sau stare subfebril, slbire, durere i balonare abdominal i prezena ascitei libere la examenul local. Cel mai frecvent ns endometrita tbc activ se manifest prin tulburri menstruale de tipul menometroragiilor de lung durat, rebele la un tratament cu progestative sau amestecuri estroprogestative ca cele din CO. Alteori dup o perioad variabil de sngerri neregulate se instaleaz o amenoree secundar i sterilitate i investigaiile destinate precizrii cauzelor acestora identific o infecie actual sau antecedent de endometrit tbc. Durerea pelvian cronic, amenoreea i sterilitatea sunt manifestrile sechelare ale unei endometrite tbc. Aceste tablouri variate n prezena unor antecedente sugestive pentru infecia cu b.Koch permit selecionarea i includerea bolnavelor n loturile de investigat n vederea stabilirii diagnosticului de endometrit bacilar.
Examenul histerografic relev (E.Aburel): (a) cavitate uterin mic i neregulat, aspect de uter atrofic; (b) contururile cavitii neregulate cu aspect dinat sau ondulat; (c) sinechiile uterine care sunt frecvente, uneori cavitatea nu se opacifiaz n totalitate, alteori sunt pariale, interesnd mai ales zonele coarnelor uterine sau istmul; cavitatea poate oferi o imagine de trefl sau deget de mnu; (d) uneori se observ imagini diverticulare produse de ulceraiile adnci rmase dup evacuarea unor conglomerate de noduli cazeificai. Examenul HSG este contraindicat n formele active nsoite de menometroragii, febr i VSH ridicat.

Histeroscopia, metod care a intrat n practica curent n ultimii ani, permite vizualizarea direct a leziunilor endometriale i prelevarea la vedere a biopsiilor i fragmentelor de endometru cu leziuni, pentru nsmnri.

Biopsia de endometru este un examen suveran n stabilirea diagnosticului. Poate fi efectuat prin chiuretaj, aspirare sau sub histeroscop. Este contraindicat n formele acute, atunci cnd sunt prezente mase tumorale anexiale inflamatorii sau de ascit.
Este de preferat ca biopsia s se efectueze cu 1-3 zile nainte de debutul menstrei sau n prima zi a acesteia deoarece foliculii Kster parcurg un ciclu evolutiv de 18-33 zile trecnd prin stadiu de folicul limfocitar epiteloid i apoi matur propriu-zis. Foliculii maturi Kster se caracterizeaz prin prezena celulelor gigante de tip Langhans nconjurate de o coroan radiar de celule epiteloide iar la periferie de limfocite. Pentru unii, prezena numai a foliculilor epiteloizi, limfoizi sau infiltratelor limfocitare nodulare sunt suficiente pentru diagnosticul endometritei tbc.

Diagnosticul bacteriologic presupune izolarea b. Koch prin examen direct, nsmnri sau inoculri la animale sensibile. Examenul direct se poate face din exudatul cervico-endometrial sau din centrifugatul lichidului de spltur endometrial; coloraia specific pentru bacili acidoalcoolo-rezisteni este Ziehl-Nielsen. Deoarece leziunile sunt paucibacilare, ansele de izolare a bacilului tuberculos sunt reduse. Culturile se fac pe mediul Lwenstein din snge menstrual sau retrobiopsic sau dintr-un lichid de lavaj endometrial ca n tehnica Gravlee (Gravlee jet wascher). Diagnosticul se mai poate stabili prin inoculare intraperitoneal la cobai sau intracranian la oareci. Formele anatomoclinice ale endometritei tbc cuprind: (a) forma miliar, frecvent asociat cu leziuni miliare i cu alte localizri; uterul este mrit de volum i moale i endometrul este presrat de granulaii cenuii glbui; (b) forma ulcero-cazeoas n care leziunile miliare au confluat, s-a produs necroza cazeoas i exulcerarea acestora. Uneori aceste leziuni sunt extinse i dincolo de endometru, realiznd o metrit ulcero-cazeoas; (c) endometrita hipertrofic care se ntlnete mai ales la femei n vrst la care leziunile sunt asociate de o hiperplazie endometrial uneori de aspect polipoid. Sinechia uterin reprezint numitorul comun al cicatrizrii leziunilor endometriale cu distrugerea endometrului funcional i aderena pereilor ntr-un uter mic, atrofic. Uneori sinechia este parial i se mai pot observa foliculi tuberculoi n unele zone nc active. Tratamentul endometritei tbc este identic cu cel al salpingitei bacilare cu care adesea se asociaz. Tratamentul sechelelor endometritei tbc este descurajant. Tuberculoza

endometrial este cea mai frecvent cauz de sterilitate din grupul IV OMS. Sinechia uterin sau distrugerea endometrului funcional fr sinechie este urmat de o amenoree definitiv. Uneori mai pot rmne insule de endometru funcional care asigur sngerri ciclice i excepional chiar instalarea unor sarcini, dar acestea sunt urmate de avorturi i nateri premature. METRITELE

Inflamaiile uterului sunt denumite cu un termen generic metrite. Acestea survin cel mai adesea dup infecia endometrului i sunt de fapt endomiometrite. Miometritele pot fi acute i cronice. n miometrita acut simptomele subiective cuprind durere hipogastric i leucoree purulent (datorat endometritei asociate), frecvent sanguinolent. La examenul obiectiv se observ scurgerea purulent sau purulent sanguinolent prin canalul cervical. Uterul este moale, pstos, dureros, mrit de volum i necontractil. Febra este de obicei prezent, nsoit de frisoane. Leucocitoza i creterea VSH-ului sunt inconstante. La un examen laparoscopic, uterul este mrit de volum, edemaiat, violaceu, moale. Dac este extirpat i secionat endometrul este edematos, congestionat, friabil i acoperit de false membrane sau exudat purulent. La examenul microscopic se observ o infiltraie masiv cu leucocite n stroma endometrial, n esutul conjunctiv dintre fibrele musculare i miometru prezint diferite forme de degenerescen. Vasele sunt congestionate, unele trombozate cu infiltrate inflamatorii masive n jur. n abcesul uterin semnele clinice sunt n general cele ale miometritei acute la care se adaug o sensibilitate localizat ntr-o zon bine delimitat corespunztoare abcesului unde i peretele este mai moale i uneori fluctuent. Abcesele uterine pot fi multiple i se pot deschide n cavitatea peritoneal fiind urmate de peritonite grave. n gangrena uterin, frecvent ntlnit n avortul septic dar posibil i n patologia ginecologic (dup perforaii, sterilet, radioizotopi, infecie uterin grav pe substrat

neoplazic) tabloul clinic este de obicei foarte sever, cu oc septic, insuficien hepato-renal, uneori CID. Predomin infecia cu germeni anaerobi. Uterul este mrit de volum, moale, friabil, de culoare crmizie cenuie cu zone necrotice, negricioase violacei. Cnd sunt infecii cu clostridii uterul este infiltrat gazos i palparea acestuia produce crepitaii. n cavitatea peritoneal se observ o serozitate sanguinolent nchis, urt mirositoare. Microscopic se observ leziuni necrotice ntinse, tromboze vasculare, edem i infiltraii inflamatorii de intensitate variabil. Tabloul clinic este foarte grav i chiar n condiiile unui tratament corect, precoce i intensiv i a ndeprtrii uterului, sfritul este frecvent letal. Metritele cronice sunt entiti prost definite i termenul este folosit frecvent i abuziv de ginecologi. Deoarece tabloul anatomopatologic este definitoriu, o metrit cronic se caracterizeaz prin infiltraie inflamatorie limfoplasmocitar a esutului conjunctiv din grosimea peretelui uterin i reducerea numeric i calitativ a fibrelor musculare i elastice care sunt nlocuite de esut conjunctiv scleros difuz. Dup nateri sau avorturi repetate se observ deseori la femei de peste 35-40 ani c uterul este mrit de volum, de consisten ferm, adesea retroversat fixat i cu ligamentele uterosacrate ngroate i dureroase la deplasarea anterioar a colului sau tentativele de redresare. Tabloul clinic este polimorf i cuprinde: 1) Durere surd abdominal cu iradieri variate, exacerbat la ortostatism prelungit, frig, umiditate,efort fizic; 2) Dispareunia nalt este frecvent, uneori intens, rebel la tratamentele uzuale ale dismenoreei primare. Tulburrile de ciclu menstrual sunt comune i cuprind meno i metroragii care anemiaz bolnava. Aceste metrite au mai fost numite scleroz sau fibroz uterin, uter cu subinvoluie cronic, uter metritic, fibromatos. Cel mai frecvent diagnosticul diferenial al acestor metrite se face cu adenomioza uterin care prezint un tablou clinic similar. Tratamentul acestor metrite cronice este deziluzionant i pentru bolnav i pentru medic. Unele ameliorri ale durerii, SPM i dismenorei precum i sngerri neregulate se pot obine prin administrarea de progesteron sau progestative de sintez: edometril, MPA sau clormadinon cte o tablet pe zi, ntre zilele 16-25 ale unui ciclu menstrual. Fizio i balneoterapia produc rezultate inconstante sau ameliorri trectoare i uneori nu pot fi aplicate din cauza sngerrilor pe care le induc prin congestie pelvian. Multe dintre aceste

bolnave beneficiaz dup tratamente conservatorii ndelungate i inoperante de o histerectomie total de obicei cu pstrarea anexelor i aceast conduit o preferm la femei de peste 40-45 ani. Metrita atrofic. Unii folosesc termenul de metrit atrofic postmenopauzic sau metrit senil pentru uterele mici, retroversate dar mobile la femei n vrst. Este de fapt un fenomen de involuie i deoarece nu este acompaniat de tulburri (cu excepia asocierii cu prolapsul) nu necesit tratament. INFLAMAIILE ESUTULUI CONJUNCTIV SUBPERITONEAL

esutul conjunctiv situat ntre peritoneul pelvian i muchii planeului pelvian este distribuit sub form de esut celular lax de umplere i esut condensat sub form de ligamente n jurul organelor pelviene i de densificri conjunctive perivasculare. Densificrile conjunctive din jurul istmului uterin sunt situate n plan sagital paramedian (ligamentele pubo-vezico-uterine i uterosacrate) i n plan frontal (ligamentele cardinale) i formeaz mpreun retinaculum uteri. La nivelul acestora se gsesc cile limfatice principale ale jumtii superioare a vaginului, colului uterin, istmului i jumtii inferioare a uterului. Reeaua venoas este bogat reprezentat: la nivelul ligamentului larg venele uterine i ovariene formeaz plexul pampiniform i sunt larg anastomozate cu venele vaginului, vezicii i rectului. Difuziunea inflamaiilor spre spaiul celular pelvisubperitoneal se produce n principal pe cale limfatic i n infeciile grave i pe cale venoas. Infeciile esutului conjunctiv densificat din jurul istmului uterin au fost numite anatomoclinic parametrite. Au fost difereniate parametrite anterioare (rare), parametrite laterale-cnd sunt interesate ligamentele cardinale- i parametrite posterioare (Schultze, Freund, Kehrer) cnd sunt interesate ligamentele uterosacrate.Acestea sunt de cele mai multe ori forme cu evoluie cronic de la nceput. Formele acute exudative se ntlnesc frecvent dup avorturi i nateri, mai ales dup operaii cezariene complicate cu hematoame n parametre, suprainfectate.

Flegmonul tecii hipogastrice, se dezvolt la baza ligamentului larg i este delimitat inferior de muchii ridictori anali, superior de foiele ligamentului larg, medial de bordul istmului uterin, lateral de peretele escavaiei, anterior de vezic iposterior de rect. Flegmonul ligamentului larg este localizat ntre foiele ligamentului larg dar este situat deasupra bazei ligamentului larg. Flegmonul pelvi-parietal este foarte rar; poate fi identificat palpator median i inferior de spina iliac antero-superioar (zona extern a spaiului pelvi-rectal superior) i intereseaz spaiul celulo-ganglionar ntre vasele iliace externe i hipopgastrice (fig. 6.79).

Fig. Sediul flegmoanelor esutului conjunctiv pelvian : 1 flegmon al tecii hipogastrice; 2 flegmon lig. larg; 3 flegmon pelviparietal

Celulita pelvian difuz este infecia esutului conjunctiv subperitoneal n totalitate. Se ntlnete n formele grave de avorturi, infecii puerperale i operaii obstetricale (operaie cezarian). O form particular de celulit pelvian este cea care apare dup histerectomii, n special cele lrgite. Aceste celulite pot aprea i dup o histerectomie simpl dar sunt de regul limitate n jurul bontului vaginal unde se formeaz un hematom care intereseaz spaiul subvezical i pre-rectal decolate i lateral se extind n zona intern a parametrelor i paracolposului. O alt form de parametrit infiltrativ este cea de infiltrat dur al spaiului

pelvi-subperitoneal care apare dup un tratament iradiant care produce la examenul vaginal sau tactul rectal senzaia de "pelvis ngheat" fr ca infiltratul s fie neoplazic. Aceast infiltraie lemnoas este ntovrit de tulburri vezicale, rectale, edem limfatic al membrelor inferioare i staz uretero-pielic. Schematizarea infeciilor spaiului pelvisubperitoneal este relativ deoarece extinderea acestora este foarte variat. Difuziunea acestor flegmoane este de asemenea variat i imprevizibil. Flegmonul bazei ligamentului larg poate migra de-a lungul colateralelor hipogastricei spre rect,peretele lateral al vaginului,n spaiul prevezical, fosa ischiorectal, spaiul obturator i triunghiul lui Scarpa. Flegmoanele nalte ale ligamentului larg pot migra spre peretele abdominal sub arcada crural i canalul inghinal i n sus spre loja lombar. Etiologie, factori de risc. Colul uterin este populat chiar la femeia normal cu o flor bogat patogrn sau potenial patogen. Traumatismele colului cum sunt cele produse de natere,avort, dilataii cervicale, biopsii, conizaii i amputaii, crioterapia, cauterizrile i explorrile endoscopice uterine produc leziuni ale barierei mucoase endocervicale i perturbarea mecanismelor de aprare local ale glerei endocervicale. Infecia parametrelor se produce n principal pe cale limfatic iposibil i sanguin. nsmnarea parametrelor se produce din uter n avorturile cu infecii i n infeciile puerperale. Unele infecii prin BTS au o predilecie particular pentru difuziunea limfatic spre parametre cum sunt cele cu mycoplasme. Colul canceros este constant populat cu germeni aerobi i mai ales anaerobi i infiltraia parametrelor uneori este dificil de difereniat dac este produs prin extindere tumoral sau infecie. Dup histerectomii lrgite care comport delabrri mari tisulare cu limforagie i sngerri difuze, infecia spaiului pelvisubperitoneal este frecvent. Dac s-a efectuat o iradiere local cervicouterin i una profund extern nainte de intervenie, devitalizarea esuturilor prin boala de iradiere local crete riscul infeciei postoperatorii mai ales dac nu se face o antibioticoterapie zis preventiv i nu se asigur un drenaj aspirativ corect. O celulit peribont sau difuz poate aprea i dup histerectomii simple dac nu s-a asanat un focar de infecie vaginal, endocervical sau de endometru. Mai

multe studii au constatat infecii ale parametrelor i celulite difuze dup histerectomii efectuate la intervale scurte dup o conizaie biopsic pentru un NIC. Infeciile acute ale spaiului pelvisubperitoneal. Semne clinice, diagnostic. Deoarece infeciile spaiului pelvisubperitoneal sunt adesea intricate i cu cele utero-anexiale i ale peritoneului pelvian, tabloul clinic este adesea polimorf. Celulitele pelviene aprute dup un avort septic sau cele puerperale se deosebesc clinic de cele ginecologice i acestea din urm dup factorii cauzali (BTS, manevr iatrogen, histerectomie, etc.). Durerea este constant prezent, este localizat n abdomenul inferior, ntr-o fos iliac sau hipogastru i are iradieri variate.Tulburrile organelor de vecintate cuprin disuria, polakiuria i retenia de urin n parametritele anterioare, tenesme rectale, constipaie n cele posterioare; durere ntr-o fos iliac cu iradiere spre lombe n flegmoanele ligamentului larg sau spre coapse n cele ale tecii hipogastrice. Uneori sunt prezente i tulburri digestive (greuri, vrsturi). Leucoreea sau scurgeri purulente sau sanguinolente murdare, urt mirositoare sunt prezente n diferite forme, n cele postoperatorii uneori sub form de debaclu. Febra (38-40) este nsoit uneori de frisoane i n formele grave de supuraie pelvian, de un tablou de septicopioemie dac sa produs o tromboflebit supurat pelvian.Abdomenul este uneori balonat i este dureros la palpare n etajul inferior. Durerea poate fi localizat predominent n hipogastru sau ntr-o fos iliac; n celulitele difuze pelviene sensibilitatea intereseaz tot abdomenul inferior. n flegmonul ligamentului larg sepoate identifica ntr-o fos iliac un infiltrat sau o zon fluctuent, mat percutoriu, care se extinde spre osul iliac, arcada crural i ombilic. n flegmonul pelviparietal se palpeaz un infiltrat imediat sub spina iliac anterosuperioar extins n profunzime spre fosa iliac extern. La tactul vaginal flegmonul tecii hipogastrice se simte ca un infiltrat dur sau fluctuent care pleac de la bordul cervicoistmic, bombeaz prin fundul de sac lateral vaginal i se extinde spre peretele lateral al micului bazin i este foarte dureros. n parametrita anterioar, colul este mpins napoi i uneori i n sus de un infiltratcare ocup spaiul vezico-uterin i bombeaz spre fundul de sac anterior. n flegmonul ligamentului larg, infiltratul este situat mai sus, ntre cornul uterin, osul iliac, ombilic i arcada inghinal, baza ligamentului larg fiind liber. n flegmonul pelviparietal, uterul i anexele sunt libere: examenul genital deceleaz un

infiltrat independent de organele genitale interne pe peretele lateral al excavaiei pelviene. n celulite pelvian difuz uterul este nglobat ntr-un infiltrat difuz care se extinde uneori pn la peretele lateral al excavaiei nglobnd i baza vezicii i rectul iar n jos, n jurul vaginului. Examenele de laborator arat o leucocitoz variabil i creterea VSH-ului. Proteina C reactiv este peste 2 mg%. Examenele radiologice sunt de valoare limitat; n celulitele grave cu anaerobi pot aprea imagini gazoase n micul bazin. Explorrile cu CAT pot preciza prezena i extensia unor flegmoane. Examenele ultrasonice pot decela imagini interpretabile n flegmoanele spaiului pelvisubperitoneal. Punciile transvaginale sau transabdominale (eventual ghidate prin ecografie sau CAT) permit recoltarea exudatelor inflamatorii pentru studii bacteriologice i determinarea sensibilitii la antibiotice. n formele acute aprute dup histerectomii, recoltarea se poate face din exudatul prezent la nivelul bontului vaginal dehiscent. Diagnosticul diferenial al infeciilor spaiului pelvisubperitoneal se face cu infeciile organelor genitale interne (abces tubo-ovarian, abces al Douglasului) i cu pelviperitonite cu care adesea se asociaz. n flegmoanele subperitoneale drepte cu apendicita acut sau plastronul periapendicular. Supuraiile peri i pararectale cu afeciuni difuzate ale intestinului terminal. Evoluia infeciilor acute trece printr-o faz de congestie inflamatorie cu edem i vasodilataie, cu zone de infiltraie dur urmat de necroz i apoi o faz de supuraie. Flegmoanele colectate se pot deschide prin fistule n zonele n care au migrat i mai rar n cavitatea peritoneal. Faza iniial de congestie i edem este reversibil dac se aplic un tratament intens i bine condus, la o bolnav cu o reactivitate bun. Celulitele pelviene care apar dup histerectomii la care este asigurat un bun drenaj i un tratament bine condus se pot vindeca cu sechele minime. De cele mai multe ori ns, evoluia este spre cronicizare cu organizare fibroas, retracii ale parametrelor i deviaii ale uterului. Tratamentul preventiv urmrete evitarea i combaterea tuturor factorilor de risc ai

infeciilor peri i parauterine. Asanarea focarelor cervical i vaginal nainte de efectuarea unor manevre diagnostice i terapeutice; respectarea riguroas a regulilor de asepsie la nateri; profilaxia individual i social a BTS. Deoarece multe infecii ale esutului celular

subperitoneal apar dup manevre abortive delictuale, combaterea avortului prin msuri educative i supravegherea atent a gravidelor, educaiei familiei n spiritul fidelitii dintre parteneri, dragostei pentru copil i protecie social pentru gravidele necstorite sunt msuri eficiente. Tendina actual de extindere tot mai mare a operaiilor cezariene care a ajuns pe unele statistici la o frecven de 25-45%, a readus pe prim plan complicaiile infecioase ale acestei intervenii. Deoarece endocolul gravidelor normale conine n mod frecvent germeni patogeni aerobi (streptococi, stafilococi, colibacili, enterococi, clamidii i mycoplasme) i anaerobi (streptococi anaerobi, peptostreptococi i mai ales specii de bacteroides) sau potenial patogeni (Gardnerella vaginalis, Stafilococus epidermidis, Streptococul foecalis, Seraia, etc.) exist o tendin actual de profilaxie a infeciilor la operaia cezarian prin administrarea preventiv a unor cefalosporine de generaia a 2-a (cefoxitin, moxalactam) i a 3-a (cefotaxime, cefotetan, rocephin) sau peniciline cu spectru larg la care se asociaz un inhibitor de betalactamaze (sulbactam, acid clavulanic). Se administreaz cefoxitin sau moxalactam 2 g i.v. dup clamparea cordonului ombilical i alte dou doze la 6 sau 8 ore sau numai o doz de cefotetan de 2 g imediat dup pensarea cordonului ombilical. Pentru profilaxia complicaiilor septice dup histerectomii abdominale i vaginale- mai ales ale spaiului pelvisubperitoneal- (hematom i abces de bont, infiltrat peribont, celulit difuz pelvian) a fost recomandat de asemenea administrarea de cefalosporine n doze unice (cefotetan) sau repetate de 3 ori. Prima doz se administreaz cu 30 minute nainte de anestezie i urmtoarele dou la interval de 3, 6 sau 8 ore. Tratamentul infeciilor acute ale esutului celular subperitoneal trebuie s fie precoce, energic i pe ct posibil etiologic, dup germenii patogeni implicai. De asemenea trebuie inut seama de contextul n care s-a produs infecia (avort septic, infecie puerperal, operaie cezarian, dup histerectomie, etc.). Infeciile periuterine postpartum i postabortum sunt descrise mpreun cu tratamentul acestora n crile de obstetric. Infeciile esuturilor moi periuterine de cauz ginecologic au unele particulariti dup cum sunt produse prin BTS, manevre iatrogene sau dup operaii abdominale sau vaginale (n special histerectomii).

Bolnava se interneaz n spital, st n repaus la pat cu pung cu ghea pe abdomen (unii prefer cldur local). nainte de instituirea unui tratament antibiotic se vor face recoltri pentru identificarea germenilor patogeni implicai. Recoltrile din canalul cervical i coninutul endometrial n formele infiltrative, neabcedate furnizeaz date asupra florei posibil implicat n unele forme de parametrite ginecologice; au valoare diagnostic n cele aprute postpartum sau n avortul cu infecie. n formele cu supuraii, punciile coleciilor purulente permit recoltarea de exudat pentru examene bacteriologice i o antibioticoterapie intit. n celulitele pelviene postoperatorii colectarea exudatului pentru nsmnri se face din bontul vaginal dehiscent sau dup deschiderea acestuia. Flegmoanele ligamentului larg se deschid i dreneaz pe cale trans sau extraperitoneal. Pn la sosirea unei antibiograme se pot administra asocieri de antibiotice care s acopere un spectru ct mai larg bacterian. Asocierea cea mai comun cuprinde penicilin sau peniciline cu spectru larg, un aminoglicozid (gentamicina) i metronidazol sau tinidazol pentru anaerobi. Crombeholme administreaz Ampicilin 2 g i sulbactam 1 g la 6 ore, gentamicin 1,5 mg/ kgcorp la 8 ore i metronidazol 15 mg/kgcorp doza de atac i apoi 7,5 mg/kgcorp i.v. din 6 n 6 ore. Alt asociere este de clindamycin 600 mg i.v. la 6 ore i gentamicin cte 80 mg la 8 ore, sau gentamicin n doze de 1,5 mg/kgcorp i.v. la 8 ore. Deoarece cefalosporinele de generaia 2 i 3 au activitate larg antibacterian inclusiv pe anaerobi, au fost propuse tratamente cu cefoxitin, cefotaxime i moxalactam n doze de 2 g la 8 ore i.v. cu rezultate remarcabile. Cefotetane, (o cefalosporin) poate fi administrat n doze de 1-2 g/zi Sweet R. Asociaz cefotetane, 2 g/zi i doxycicline 0,100 g la 12 ore i.v. n formele grave de infecii. Eficacitatea acestor asocieri este mare i durata tratamentului este n medie de 5-6 zile. Parametritele cronice. Suntconsecina unei parametrite acute sau a unei celulite pelviene avnd o relaie direct etiologic cu o natere, avort, manevr iatrogen sau BTS; dar se pot dezvolta de la nceput ca forme clinice infiltrative i nu se poate stabili o legtur de cauzalitate net sau cert cu una dintre aceste cauze. Anatomoclinic pot fi difereniate parametrite anterioare, laterale i posterioare. Semnele subiective sunt foarte variate ca intensitate, unele bolnave avnd acuze reduse, minime; altele, pe lng durerea pelvian care domin tabloul clinic prezint tulburri variate de tip

nevrotic sau adevrate psihoze. n formele comune, durerea are sediul pelvian, predominent ntr-o fos iliac; pe un fond dureros permanent, apar exacerbri la ortostatism prelungit sau efort fizic, n premenstru sau la debutul menstruaiei i aceste dureri sunt accentuate de frig i umiditate atmosferic. Raportul sexual este dureros, durerea are caractere particulare de dispareunie nalt. Cu timpul, aceste femei devin frigide i refuzul actului sexual genereaz conflicte conjugale i divor. Alte simptome sunt ale organelor de vecintate: constipaie, balonare, tenesme rectale i tulburri urinare (disurie i polakiurie). Tulburrile nevrotice cuprind: nelinite, iritabilitate, senzaie de arsur, frig sau prurit suprapubian, uneori depresie, mai rar psihoze agresive. Capacitatea de munc a acestor bolnave este sczut- prin durere sau medicaie anxiolitic- i randamentul unei munci fizice sau intelectuale este de asemenea diminuat. Aceste bolnave solicit imperios medicamente de ultim achiziie, mai ales antibiotice, refuz consultul unui specialist de medicin

psihosomatic sau psihiatru i numai rbdarea i tactul medicului specialist evt conflictele din serviciile ambulatorii. Un examen citotumoral neconcludent asociat fondului dureros permanent pelvian induce la unele bolnave psihoza cancerului. La examenul obiectiv pot fi individualizate diferite forme clinice: n parametrita anterioar, uterul este tras sub simfiz, fundul de sac anterior este uneori scurtat i dureros; retropulsia uterului este dureroas. Acest tablou se ntlnete frecvent dup o operaie cezarian segmentar transvers urmat de parametrit anterioar dar trebuie difereniat de o endometrioz vezicoistmic, la nivelul cicatricei segmentare. n parametrita lateral, se palpeaz prin fundul de sac vaginal lateral corespunztor o infiltraie dur, dureroas, adesea nsoit i de laterodeviaie uterin prin retracie. Deplasarea colului uterin spre partea opus este dureroas ca i a corpului uterin. n parametrita posterioar se palpeaz ligamentele uterosacrate ngroate i infiltrate i mobilizarea anterioar a colului provoac o durere vie; cteodat fundul de sac vaginal posterior este scurtat, fr suplee i Douglasul este cartonat i dureros. Diagnosticul diferenial al parametritelor se face cu cel al infeciilor salpingo-ovariene (unii folosesc adesea denumirea de parametroanexit), cu endometrioza spaiului vezicoistmic sau a ligamentelor uterosacrate (frecvent la femei peste 35 ani adesea nulipare) sau pelvian.

Diagnosticul diferenial se mai face cu retroversia uterin i ptoza ovarelor degenerate microchistic n Douglas i uneori cu un sindrom Master's-Allen la care ns uterul este hipermobil i parametrele suple. Cnd infiltraia dur a parametrului se nsoete de leziuni exo sau endocervicale cu sngerri, medicul practician va efectua toate investigaiile necesare pentru excluderea unui cancer de col (examen citotumoral, colposcopie, biopsie) i nu va sugera sau avansa acestuia. Celulita pelvian cronic este dominat subiectiv de durerea pelvian asociat uneori de tulburri vasculare (edeme ale membrelor inferioare, boal varicoas, limfedem cronic), de tulburri ale organelor de vecintate intestinale (constipaie, balonare, hemoroizi, chiar fenomene subocluzive) i urinare (polachiurie, disurie, distensie ureteropielic retrograd). La examenul obiectiv se constat un infiltrat dur a retinaculului uterin cu fixarea uterului i un diagnostic de neoplasm dect dup confirmarea sigur a

reacie dureroas la tentativele de mobilizarea a acestuia. Uneori tot micul bazin este infiltrat, pn la peretele osos al escavaiei pelviene, tablou descris de unii ca "pelvis ngheat" care se poate ntlni i n afara cancerului neglijat de col uterin (std. III B). Uneori dup un tratamnet iradiant sau/i operator pentru un cancer de col este greu de difereniat dac celulita cronic infiltrativ este rezultatul unei reacii particulare dup iradiere, unei celulite pelviene postoperatorii sau dezvoltrii infiltrative masive de neoplasm restant n parametre. Punciile biopsice pot clarifica n parte acest diagnostic diferenial dar de cele mai multe ori evoluia clinic va spune ultimul cuvnt. "Vindecarea" prin intervenii radicale sau derivative (uretere la piele, anus iliac) a unor bolnave sugereaz c scleroza extensiv pelvian este de tip inflamator sau consecina bolii de iradiere i nu a invaziei canceroase. Tratamentul parametritelor cronice este de lung durat i uneori rezultatele nu sunt satisfctoare. Dezideratul principal este reducerea fenomenelor dureroase prin oprirea i eventual resorbia exudatelor i proceselor locale de fibroz progresiv. Un regim igienodietetic urmrete repausul relativ mai ales n perioadele dureroase. Se ve recomanda schimbarea locului de munc dac acesta se desfoar n ture de noapte, n frig i umezeal. Reducerea efortului fizic i a ortostatismului prelungit. Regim alimentar sau

medicaie care s asigure un tranzit intestinal regulat. Tratamentul cervicitelor cronice care

prin pusee repetate ntrein sau agraveaz parametritele. Irigaiile vaginale calde i clismele medicamentoase cu analgezice au valoare psihogen. Tratamentele antiinflamatorii nesteroide au valoare n formele dureroase dar nu pot fi administrate prelungit din cauza efectelor adverse. Corticoterapia, recomandat cu cldur de unii nu mpiedic de cele mai multe ori extensia procesului de scleroz i mai ales nu are efecte rezolutive locale n cele mai multe cazuri. n formele nc active (cu VSH crescut, exudate i infiltrate recente) antibioticele cu spectru larg asociate corticoterapiei i terapiei antiinflamatorii cu inhibitori de prostaglandine, produc efecte fevorabile remarcabile. Tratamentul local, prin infiltraii cu anestezice asociate cu glucocorticoizi i enzime antiinflamatorii, la mod acum 2-3 decenii mai este folosit de unii "prin inerie" mai ales dac i bolnavele l accept i "cred n eficacitatea acestuia." Rezultate mai bune se obin prin fizioterapie i o valoare incontestabil are balneoterapia prin aciunea rezolutiv local i efectele favorabile generale alturi de odihn, stimulii pozitivi ai factorilor naturali din diverse staiuni asupra psihismului i ntregului organism al bolnavei. Curele balneare trebuie repetate 2-3 ani i ntre acestea se poate asocia un tratament "rezolutiv" medicamentos. Uneori o sarcin produce resorbia infiltratelor din parametre i dispariia tulburrilor subiective mai spectacular dect cele mai sofisticate scheme terapeutice. Dac posibilitile tratamentului medical au fost epuizate i durerea pelvian i celelalte tulburri asociate n parametrite persist, unii au recomandat tratamente chirurgicale. SE recomanda frecvent n urm cu 2 decenii rezecia de nerv presacrat (operaia Cotte-Aburel) asociat eventual cu revizia anexelor, desfacerea unor aderene, corectarea unei tulburri de static, etc. Personal nu suntem convini de utilitatea acestei intervenii n parametrite i rareori o mai indicm sau efectum. La femei n vrst de peste 38-40 ani la care

tratamentele mai sus enumerate s-au dovedit ineficace, o histerectomie (mai ales n prezena unor leziuni asociate) suprim fenomenele inflamatorii i este surprinztor uneori de constatat la 6-8 sptmni dup operaie un bont vaginal i parametre suple, nedureroase la o bolnav care anterior avea un uter "metritic" cu tulburri de ciclu menstrual, dismenoree, ligamente uterosacrate sau cardinale ngroate i foarte dureroase.

INFLAMAIILE PERITONEULUI PELVIN. PELVIPERITONITELE

Inflamaia seroasei peritoneale care acoper organele micului bazin poart numele de pelviperitonit. Reacia peritoneal perisalpingian sau periuterin limitat a fost numit de unii perisalpingit, respectiv perimetrit i limitarea inflamaiei numai la peritoneul organelor genitale interne, perimetroanexit. Inflamaia peritoneului ligamentelor largi mpreun cu esutul celular dintre foiele ligamentului larg, este definit de unii ca periparametrit. Exudatul tubar acumulat n Douglas, unde produce o reacie inflamatorie este numit de unii douglasit. Pelviperitonita este o boal a femeii adulte, active sexual; rareori se ntlnete la femei n vrst i atunci recunoate o difuziune retrograd canalicular sau limfatic de la o piometrie, dintr-o endometrit senil sau un carcinom endometrial. Pelviperitonita la fetie este rar i adesea de cauz extragenital: apendicit acut, diverticulit sau n unele ri unde se practic circumcizia ritual la fete, consecutiv acesteia. Infeciile peritoneului pelvian se produc prin BTS i manevre iatrogene n rile avansate economico-social i sunt mai ales postabortum i postpartum n rile nedezvoltate sau n curs de dezvoltare. La acestea se mai adaug unele cauze particulare, cum sunt cele propagate de la organele de vecintate. Scurgerea exudatului endotubar prin ostiumul abdominal i conexiunile limfatice ale trompelor i ovarelor cu peritoneul pelvian explic difuziunea infeciei tubare iniial la peritoneul perianexial i apoi extinderea acesteia n tot micul bazin. Exudatul inflamator se acumuleaz i n Douglas unde poate produce un abces; prezena florei intestinale i

diferenele de germeni izolai din exudatul tubar i din Douglas ar sugera c tulburrile de permeabilitate ale peretelui intestinal ar permite migrarea florei intestinale pe cale limfatic n aceste colecii. Un abces tubo-ovarian sau un piosalpinx situat n Douglas produce i inflamaia peritoneului de vecintate care se poate extinde interesnd tot peritoneul pelvian; de asemenea, ruptura unei pioanexe n condiiile n care strmtoarea superioar este blocat de epiploon i anse intestinale, este urmat de o pelviperitonit purulent cu mare risc de difuziune spre cavitatea mare peritoneal. Un hematocel pelvian se poate suprainfecta fie prin difuziune de la intestin, fie n urma unor puncii care au fost neconcludente i au dus la

temporizarea interveniei. Un apendice inflamat cu sediul pelvian poate genera o pelviperitonit.Difuziunea de la o infecie endometrial se poate produce n timpul unei menstruaii, prin refluxul utero-tubar de snge menstrual care conine germeni patogeni i acest mod de nsmnare peritoneal se observ frecvent n infecia gonococic. n metrite de diferite cauze, infecia peritoneului se produce prin difuziune limfatic. Pelviperitonitele prin manevre iatrogene sunt consecina inoculrii directe prin instrumente nesterile sau mai ales prin antrenarea florei endocervicale prin uter i trompe n peritoneul pelvian. Astfel insuflaiile i instilaiile utero-tubare, HSG, nsmnrile artificiale, curetajele biopsice, avortul medical, histeroscopia pot fi urmate de pelviperitonite dac nu s-au respectat contraindicaiile i msurile corecte de asepsie i antisepsie. Lipiodolul produce o iritaie chimic a peritoneului ca i unele substane folosite n instilaiile utero-tubare (sulfatiazol, streptomicina). Tot n grupul cauzelor iatrogene este introducerea de DIUC care produce frecvent endometrit, PID i uneori i pelviperitonit prin difuziune canalicular, limfatic sau prin efracia peretelui uterin datorit decubitusului prelungit. Sterilizarea pe cale abdominal dar mai ales vaginal (larg folosit n India) este grevat de o inciden statistic semnificativ de infecii peritoneale. Interveniile pe organele genitale interne, mai ales cele conservatorii pe inflamaii incomplet stinse, au un risc crescut de pelviperitonit. Talcoza peritoneal, reaciile inflamatorii consecutive folosirii unor materiale de sutur produc fibroz, aderene ntinse i procese productive granulomatoase prin corpi strini. Pelviperitonitele puerperale de cauz exogen sau endogen sunt mai frecvente acum dect n urm cu 2-3 decenii. Datorit extinderii indicaiilor operaiilor cezariene, sunt frecvente pelviperitonitele dup aceast intervenie. Riscul este n raport cu intervalul scurs de la ruperea membranelor pn la efectuarea interveniilor, numrul examinrilor vaginale, administrarea profilactic de antibiotice; de asemenea de o seam de amnunte tehnice privind izolarea corect a cavitii peritoneale sau efectuarea unei intervenii extraperitoneale, detalii tehnice privind sutura segmentului inferior, toaleta corect a cavitii peritoneale i drenajul, atunci cnd este necesar. Multe pelviperitonite sunt consecina avortului provocat, mai ales prin manevre umede. Introducerea de substane caustice (spun, alcool, iod, rivanol) prin canalul cervical n primele 4 luni-cnd nc nu s-a produs coalescena caducelor- permite

ptrunderea liber a lichidului n micul bazin. Se produce o reacie inflamatorie chimic acut, uneori cu fenomene intense dureroase i chiar stri de oc i nsmnarea concomitent cu germeni exogeni (prin instrumente nesterile) sau cu flor antrenat din endocol, deseori mixt aerob i anaerob. Este posibil i ascensiunea secundar pe mucoasele canalului genital prealabil lezat sau prin difuziune de la intestin urmate de pelviperitonite grave, uneori peritonite primitive nsoite de tot cortegiul complicaiilor grave ale avortului provocat (oc septic, CID, IRA, etc.). Clinic, pelviperitonitele au fost clasificate n acute i cronice; cele acute n seroase i purulente i cele cronice n fibroadezive i mixte, cu procese adezive i colecii multiple exudative cu caracter chistic. Pelviperitonita seroas apare la inspecia micului bazin cu ocazia unei laparotomii (sau laparoscopii care este de unii contraindicat) sub forma unei congestii intense cu pierderea luciului prin depolisarea stratului de nveli, cu rare depozite de fibrin i exudat seros acumulat n Douglas. Pelviperitonita purulent. La laparotomie micul bazin este obinuit blocat la strmtoarea superioar de epiploon i anse intestinale aderente, conglomerate, congestionate i alipite prin depozite de fibrin (diafragm pelvian Bernutz); dup ndeprtarea acestora, se observ n micul bazin exudat purulent fie sub forma unei colecii unice, fie mai multe abcese, cel mai adesea centrate n jurul orificiilor tubare sau n Douglas, separate de aderene mai mult sau mai puin dense, fibrinoase, recente. Abcesul Douglasului, este o variant de pelviperitonit purulent dezvoltat cel mai adesea n jurul unui piosalpinx sau pioovar; mai rar coninutul este purulent-sanguinolent ca ntr-un hematocel suprainfectat. Semnele clinice. Diagnostic. Simptomele pelviperitonitei acute cuprind: (a) durerea, cu sediul n jumtatea inferioar a abdomenului, intens, accentuat de micri care solicit musculatura abdominal; (b) tulburri digestive variate care cuprind meteorism, grea, vrsturi, constipaie sau mai frecvent tenesme rectale cu 2-3 scaune diareice pe zi; (c) tulburri urinare care cuprind disuria, polakiuria i retenii de urin mai ales n formele postoperatorii. La acestea se mai adaug uneori scurgeri vaginale serosanguinolente sau leucoree muco-purulent. Starea general este alterat n mod variabil. Este totdeauna

prezent febra uneori cu valori ridicate. La examenul abdomenului se observ c acesta este balonat, mai ales n etajul subombilical; sunt pstrate micrile respiratorii de tip costal inferior i abdominal. Zgomotele hidroaerice sunt prezente, uneori mai rare. Palparea etajului inferior abdominal produce durere vie cu aprare voluntar, mai rar este prezent contractura. La tactul vaginal- care este foarte dureros- se constat mpstarea fundurilor de sac, uneori fluctuen dureroas n Douglas. Uterul este greu de delimitat din cauza aprrii locale voluntare, yonele anexiale sunt mpstate, foarte dureroase i conin uneori formaiuni tumorale inflamatorii. Examenele de laborator pun n eviden o leucocitoz cu neutrofilie, creterea VSH-ului i a proteinei C reactive (peste 2 mg%). Examenul ecografic poate stabili sediul i mrimea coleciilor de exudat i ghida o puncie transabdominal. Cu rezonan magnetic se poate stabili i mai precis sediul i dimensiunile coleciilor. Diagnosticul se stabilete pe baza semnelor clinice subiective i obiective, paraclinice i de laborator. Diagnosticul bacteriologic- care pune n eviden de cele mai multe ori o pluralitate de germeni aerobi i anaerobi- necesit puncii n Douglas, intite n colecii anexiale prin vagin sau dirijate ecografic sau prin TAC pe cale transabdominal. n pelviperitonitele postabortum i postpartum identificarea germenilor se poate face i din coninutul uterin. Diagnosticul diferenial n formele acute, incipiente, se face cu un PID, metrite i parametrite acute care de altfel produc totdeauna i o reacie de vecintate limitat a peritoneului. Uneori o congestie intens pelvian poate fi confundat cu o pelviperitonit. Sarcina ectopic, cu hematocel pelvian poate preta la confuzii. Torsiunea acut a unei anexe poate simula tabloul uneipelviperitonite. Este necesar s se depun toate eforturile pentru diferenierea pelviperitonitei de o peritonit generalizat de la nceput sau produs secundar prin difuziune, deoarece tergiversarea interveniei poate duce la pierderea bolnavei. Evoluia pelviperitonitelor este rareori favorabil, spre vindecare integral. Aceasta este posibil n formele acute de peritonit seroas identificat imediat i tratat prompt cu doze mari de antibiotice. De cele mai multe ori se produc diverse complicaii sau evoluia este spre cronicizare cu formarea de aderene i microcolecii latente. Coleciile purulente se pot

deschide i fistuliza n vagin, rect, vezic. Evoluia cea mai grav este de difuziune spre marea cavitate peritoneal. Semnele peritonitei generalizate se pot instala brusc, zgomotos, ca dup ruptura unui abces sau mai lent; uneori n mod neltor din cauza reactivitii sczute a bolnavelor (ca n cele postabortum sau puerperale) i antibioticelor care mascheaz tabloul clinic. Balonarea abdomenului n ntregime, semnele clinice i radiologice de staz gastric i intestinal, dispariia micrilor intestinale, scaune diareice repetate, tahicardia i hipotensiunea alturi de alterarea rapid a strii generale, sunt elemente care alerteaz asupra difuziunii n marea cavitate. Focarul septic din micul bazin poate fi cauza unei septicemii sau septicopioemii cu localizri variate. Evoluia cu vindecare incomplet, cu recidive dezvoltate din microcolecii reziduale sau suprainfecii, este frecvent. Se produc aderene ntinse ntre organele micului bazin, deviaii ale uterului, distrofii chistice ovariene cu tulburri de ciclu menstrual, SPM i dismenoree intens, femeia fiind o adevrat infirm. ntre aderene se formeaz noi abcese ce produc recidive i aglutinarea anselor ce pot fi cauza unor ocluzii intestinale. Sechelele tardive reziduale cuprind durerea persistent pelvian, tulburrile de ciclu menstrual, sterilitatea, dispareunia i tulburri ale organelor de vecintate (digestive, urinare). Tratamentul pelviperitonitei acute se face n spital, cu urmrirea bolnavei pe fi de terapie intensiv. Se recomand repaus la pat i pung cu ghea pe abdomenul inferior.Medicaia de baz este cea antibiotic. Deoarece cel mai adesea infecia peritoneului este cu o pluralitate de germeni aerobi i anaerobi (mai ales specii de bacteroides n formele supurate) pn la obinerea unei antibiograme se asociaz doze mari de peniciline (2-5 milioane UI la 4-6 ore) cu un aminoglicozid (gentamicin 3x 80 mg) i metronidazol (7,5 mg/kgcorp la 6-8ore).Alternativ, pot fi folosite peniciline cu spectru larg (ampicilina, oxaciclin, cloxacilin) cte 1-2 g la 6 ore asociate eventual cu inhibitori sinucigai de betalactamaze (sulbactam, acid clavulanic). Alte asocieri cuprind clindamycin 3x600 mg/zi i gentamicin 3x80 mg/zi. Datorit sferei largi de aciune pe o multitudine de germeni aerobi i anaerobi, unii folosesc asocieri de cefalosporine din generaia I-a (cefalotin, cefazolin, cefalexin) cu aminoglicozide (gentamicin sau kanamicin) i metronidazol; sau de generaia a II-a (cefotoxin, moxalactam) n doze mari (1-2 g la 6-8 ore i.v.) eventual n asociere cu

clindamycin sau metronidazol. Cefalosporinele de generaia a III-a (cefotaxime, rocephin i mai ales cefotetan) n doze de 1-2 g la 8-12 ore par a fi cele mai eficace. Sweet R.comunic rezultate foarte bune n asocierea de cefotetan 2 g i doxicycline 0,100 g administrate i.v. la 12 ore. n general, cefalosporinele de generaia II i III sunt scumpe i greu de procurat i administrarea lor prelungit nu este lipsit de riscuri. Se asociaz ntotdeauna la tratamentul antibiotic antimicozice (nistatin) per os i intravaginal (nistatin,clotrimazol). Dup caz, se aplic un tratament general de susinere sau reechilibrare hidroelectrolitic i sanguin i unii asociaz i corticoterapia atunci cnd sunt prezente semnele de oc septic. Evoluia favorabil dup 4-6 zile de tratament const n reducerea sau dispariia durerii, scderea febrei, leucocitozei i Vsh-ului i la examenul local a sensibilitii i mpstrii locale. Formele acute seroase se pot vindeca integral i o laparoscopie efectuat la un interval mare dup stingerea procesului inflamator poate identifica un pelvis liber sau cu aderene laxe perianexiale i uneori cu mici formaiuni chistice pe suprafaa peritoneului. n formele supurate i colectate la tratamentul medical se poate asocia colpotomia cu drenaj pentru un abces al Douglasului sau mai recent evacuarea transabdominal prin suciune a coleciilor cu canule instalate sub ecograf. n formele colectate dup tratamentul cu antibiotice de atac se recomand laparotomia cu rezolvarea focarului septic i drenaj larg abdominal i vaginal. Laparotomia de urgen se impune n cazurile de difuziune spre marea cavitate peritoneal sau n avortul septic cu focar intrauterin i pelviperitonit dup principiul unei urgene amnate de 24-48 ore. Tratamentul pelviperitonitelor cronice cu focare latente sau reactivate este mai ales chirurgical dup o prealabil ncrcare cu antibiotice. Se va izola cu grij marea cavitate peritoneal i n raport cu importana leziunilor se poate efectua o intervenie conservativ pentru funcia menstrual sau numai conservarea unuia sau ambelor ovare la femei tinere. n formele cu colecii multiple anexiale i peritoneale mai ales la femei peste 35 ani care au deja copii, histerctomia cu anexectomie uni sau bilateral, adezioliz i drenaj larg. Este necesar s se evalueze exact riscul de recidive pe anexe restante, deoarece reinterveniile n condiiile grele produse de aderene multiple epiploice i mai ales intestinale sunt dificile i pline de riscuri.

HIPERPLAZIILE DE ENDOMETRU Definiie Hiperplaziile de endometru includ o varietate de modificri histologice caracterizate prin proliferarea elementelor glandulare i stromale nsoite de o cretere adaptativ a vascularizaiei i uneori i de o infiltraie cu celule rotunde. Modificrile proliferative pot interesa tot endometrul sau pot fi limitate la arii mai restrnse sugernd posibilitatea existenei i a unor factori locali n producerea lor. Frecven. Etiopatogenie Hiperplaziile endometriale pot aprea la toate vrstele dar se ntlnesc cel mai frecvent n perioada perimenopauzic. Studii care au urmrit constelaia hormonal- n special a steroizilor sexuali- la femei cu hiperplazii endometriale, au constatat c acestea apar n condiiile unei stimulri excesive estrogenice prelungite sau nebalansat cu progesteron. La femei n perioada premenopauzic, prin epuizarea foliculilor api de maturizare i transformare n corpi galbeni se produce un stimul prelungit estrogenic nebalansat de progesteron; n aceast perioad sunt cel mai frecvent observate i hiperplaziile endometriale. n perioada postpubertar ciclurile menstruale sunt anovulatorii datorit imaturitii centrului ciclic rspunztor de secreia pulsatil de LRH i de aceea se pot observa modificri hiperplazice la tinere de 13-16 ani ce corespund metropatiei hemoragice juvenile. De cele mai multe ori ns aceste hiperplazii dispar odat cu instalarea ciclurilor ovulatorii. La femeia adult, hiperplaziile endometriale se ntlnesc n SOP; datorit frecventei transformri a acestor hiperplazii n ACE, chiar n perioada de activitate genital, necesit o supraveghere atent i un tratament corespunztor. Tot la femei n plin activitate genital hiperplaziile endometriale pot aprea n distrofii chistice ovariene spontane sau ca o consecin a unor dereglri hormonale, dup degenerescenele chistice ovariene n cadrul unor inflamaii anexiale sau n urma insultei ovariene traumatice sau vasculare cu ocazia unor intervenii pe ovare. Hiperplaziile endometriale se ntlnesc i la bolnave cu endometrioz ovarian sau pelvin care recunoate tot hiperestrogenia i anovulaia ca factori etiologici. n tumorile ovariene hormonal active estrogenice (tumori cu celule granuloase i tecale), hiperplazia endometrial este regula; frecvent, mai ales n postmenopauz aceast

hiperplazie se transform ntr-un cancer endometrial. Biopsii efectuate n perioada zis de repaus genital au identificat ocazional hiperplazii endometriale la femei asimptomatice, mai ales la obeze, diabetice i hipertensive; la acestea, stimulul estrogenic rspunztor de hiperplazie este endogen i apare printr-o conversiune a androstendionului n estron i a testosteronului n estradiol n masa de esut gras; adipocitele au echipament enzimatic (aromataz) necesar acestei conversiuni. Insuficienele hepatice, prin lipsa inactivrii estrogenilor tari sau prin sinteza deficitar de SHBG produc o hiperestrogenie relativ sau o cretere a titrului estrogenilor plasmatici liberi accesibili receptorilor endometriali. Hiperplazia endometrial poate fi produs experimental la animale prin administrare de estrogeni i a fost observat la femei dup administrarea prelungit de estrogeni n insuficiene ovariene, la femei castrate la care uterul a fost pstrat i mai ales dup menopauz, pentru combaterea tulburrilor neurovegetative i a fenomenelor degenerative. La acestea din urm s-a constatat o cretere important a incidenei hiperplaziilor de endometru i a cancerului endometrial. Riscul de hiperplazie i CE datorit fenomenelor proliferative i oncogene produse de estrogeni este n direct relaie cu estrogenul folosit, durata, ritmul de administrare i mai ales dac s-a asociat sau nu un progestativ pentru combaterea fenomenelor hiperplazice estrogen-induse. Tablou clinic Tabloul clinic al hiperplaziilor endometriale este dominat de sngerri uterine neregulate, prelungite, uneori abundente. Aceste sngerri pot apare la intervale scurte, relativ regulate dar cel mai adesea apar dup o perioad variabil de amenoree fiind deci rare, abundente i prelungite. Acest tablou clinic se ntlnete n cazuri de aa zise "metropatii hemoragice" juvenile i premenopauzice. Dac hiperplazia s-a produs n urma unei terapii estrogenice, sngerarea apare dup ntreruperea acesteia ca o hemoragie de privaiune hormonal, obinuit dup 2-7 zile. Sngerarea apare i n cursul estrogenoterapiei, mai ales cnd se folosesc doze mici administrate fr ntrerupere pe perioade ndelungate. La femeia adult, tabloul clinic poate fi mai complex i variat: uneori se poate identifica la originea hiperplaziei un sindrom de ovare polichistice (SOP), ocazional un chist folicular, distrofii chistice post-operatorii sau chiar o tumor ovarian hormonal activ (tumor cu celule

granuloase i tecale). Metroragiile se nsoesc uneori de dureri colicative abdominale datorate acumulrii de snge i cheaguri; se poate observa prezena unor lambouri groase, uneori polipoide de endometru. Diagnosticul clinic Corespunde metropatiei hemoragice juvenile n perioada postpubertar i metropatiei hemoragice perimenopauzice ctre sfritul perioadei de activitate genital. Unele circumstane etiologice sugereaz aceast hiperplazie, n special estrogenoterapia la femei postmenopauzice dar i n perioada de activitate genital n insuficiene ovariene tratate cu estrogeni. La femeia adult se va investiga anovulaia ca element sugestiv i anumite afeciuni (SOP, chist folicular, ovare distrofice etc.). Unele metode paraclinice aplicate mai ales n perioadele dintre sngerri pot identifica ngroarea mucoasei fr ns s precizeze dac este numai hiperplazie sau eventual un ACE, o polipoz endometrial etc. Acestea cuprind: Histeroscopia, metod care permite vizualizarea endometrului hiperplazic sau polipos i prelevarea unor biopsii intite din zonele cele mai intens hiperplaziate sau suspecte de ACE; aceste leziuni precum i unii polipi pot fi omii la un curetaj uterin. nc din 1987 La Sala i col. comunic imagini endouterine convingtoare prin aceast tehnic. Histerografia arat imagini neregulate, festonate, eventual lacunare n zonele polipoide i este un examen care poate fi folosit n perioada dintre sngerri. Ecografia mai ales cu sond vaginal permite evaluarea grosimii i a unor modificri ale ecostructurii endometrului precum i excluderea altor cauze de sngerri (sarcin, fibrom submucos, polipi, cancer etc.). Tomografia computerizat permite aprecierea grosimii endometrului i unele elemente de difereniere fa de un polip sau cancer endometrial. Rezonana magnetic nuclear evalueaz mai precis grosimea i conturul cavitii uterine. Biopsiile aspirative cu sond Novak,Vabra, Pipelle permit un diagnostic histologic din materialul extras dar pot furniza rezultate fals negative pentru un ACE asociat i sunt de recomandat numai cnd se urmresc rezultatele unui tratament cu progestative dup un

diagnostic de hiperplazie endometrial stabilit printr-un chiuretaj care a ndeprtat n totalitate mucoasa uterin hiperplaziat. Deoarece diagnosticul de hiperplazie endometrial este n esen un diagnostic histologic, stabilirea acestuia se face numai printr-un curetaj uterin care s recolteze ct mai mult din endometru, pentru a exclude mai ales mici zone de transformare malign i s identifice leziunile cele mai severe. Descuamarea endometrului hiperplaziat se face pe zone "n tabl de ah" i n mod neregulat; n unele zone ncepe refacerea, n altele nc nu s-a produs descuamarea, alte zone sunt denudate. Sngerarea prelungit, retenia de cheaguri i lambouri n uter favorizeaz apariia endometritei care la rndul ei mpiedic refacerea zonelor denudate i devitalizeaz zonele parial refcute explicnd astfel sngerrile prelungite, uneori de sptmni. Prin evacuarea endometrului hiperplazic i a celui devitalizat se favorizeaz i hemostaza astfel c un curetaj uterin are ntr-un anumit sens i o valoare terapeutic pe lng cea diagnostic i de aceea este codificat de unii ca "biopsic i hemostatic". Diagnosticul anatomopatologic Cnd se deschide un uter extirpat cu hiperplazie de endometru se constat de cele mai multe ori o ngroare a mucoasei de 8-12 mm sau mai mult, pe alocuri avnd aspect polipoid. Uneori ngroarea mucoasei este zonal sau inegal pe ntreaga suprafa i nlime a mucoasei. Mai rar, pe un endometru atrofic pot fi mici focare hiperplazice ce se pot identifica numai microscopic. Curetajul uterin biopsic i hemostatic, furnizeaz n hiperplaziile de endometru (HE) de cele mai multe ori un material abundent; n proliferrile intense, material foarte abundent uneori polipoid sau pseudotumoral. Examenul histologic stabilete diagnosticul de hiperplazie endometrial. Hiperplazia endometrial este o proliferare anormal neinvaziv a glandelor endometriale i celulelor stromale din care rezult aspecte morfologice a glandelor de form i dimensiuni variabile cu creterea raportului dintre glande i strom n comparaie cu endometrul proliferativ normal.

Clasificare. Hiperplaziile endometriale sunt mprite n 2 grupe principale: hiperplazie cu i fr atipie. Aceste leziuni sunt la rndul lor mprite n hiperplazii simple i complexe n raport cu proliferarea glandular. Redm mai jos clasificarea propus de ISGP (The International Society of Gynecological Pathologist) n 1994 i acceptat de OMS n 1995: Hiperplazii (fr atipii) Simple Complexe (adenomatoase) Hiperplazii atipice Simple Complexe (adenomatoase cu atipii) Hiperplazia simpl. Este caracterizat printr-o mare variabilitate a dimensiunilor glandulare. Unele glande pot fi foarte mari, dilatate chistic i cptuite de un epiteliu turtit subire i atrofic, inactiv. Acest aspect corespunde aa zisei hiperplazii chistice inactive ("Swiss cheese" hiperplasia). Alteori, unele glande sunt dilatate chistic, alturi de glande asemntoare cu cele din faza proliferativ a endometrului normal, mrginite de celule cilindrice nalte, adesea pseudostratificate. Mitozele celulare pot fi normale sau mai frecvente i pot fi identificate att n glande ct i n strom. Nu sunt semne de atipie celular. n hiperplazia simpl i stroma ia parte la procesul hiperplazic dar cu pstrarea raportului dintre glande i strom. Uneori stroma apare focal hipercelular.

Fig. 6.80 Hiperplazie chistic simpl

Aspectul ecografic cu sond vaginal poate fi de endometru ngroat cu cavitati inegale transsonice. Hiperplazia complex. Este caracterizat prin aglomerri glandulare cu puin strom ntre acestea. Glandele sunt spate la spate, cu deformri i ngrmdiri ale celulelor n lumenul acestora. Epiteliul este proliferativ cu pseudostratificare i mitoze frecvente. Lipsete atipia celular. Stroma este celular, srac i cu focare ncrcate cu lipide. Procesul poate fi focal sau s intereseze ntreg endometrul. Frecvent hiperplazia complex este combinat cu focare de hiperplazie simpl i de endometru normal (fig 6.81).

Fig. 6.81 Hiperplazie complex (adenomatoas) de endometru fr atipie.

Hiperplaziile atipice. Se caracterizeaz prin atipii celulare prezente n glandele endometriale, fie ele cu aspect de atipie simpl, fie complex.(fig. 6.82) Glandele sunt foarte neregulate n form i dimensiuni, foarte apropiate, cu zone ndoite spre interior i aspect de tufe ale epiteliului. Diagnosticul atipiei se bazeaz pe aspectul citologic. Celulele au dimensiuni, contururi, polaritate i colorabilitate diferit. Nucleii sunt mrii de volum, mai frecvent rotunzi dect ovali, veziculari i cu nucleoli proemineni. Celulele sunt stratificate fa de pseudostratificarea din hiperplaziile simple sau adenomatoase fr

atipii, cu pierderea polaritii n raport cu membrana bazal. Sunt prezente adesea i aspecte de mitoze atipice. Atipiile nucleare prezint i ele grade variate de intensitate i constituie principalul criteriu care definete severitatea hiperplaziei adenomatoase.

Fig. 6.82 Hiperplazie complex (adenomatoas cu atipii)

Deoarece studii efectuate n timp la bolnave cu metropatii hemoragice sau sub tratamente estrogenice au constatat c unele forme histologice pot s dispar spontan sau dup tratamente cu progestative, altele pot persista pe perioade ndelungate i o parte dintre acestea pot s se transforme n timp ntr-un adenocarcinom, s-a ncercat ca i n cazul displaziilor o clasificare histologic utilizabil pentru clinician n ceea ce privete conduita. Studii prin biopsii succesive au constatat o filiaie a unor leziuni: de la o hiperplazie simpl fr atipii sau adenomatoas fr atipii la una simpl cu atipii sau adenomatoas cu atipii i apoi evoluia spre un cancer endometrial. Sherman (1979) a propus ca aceste leziuni s fie numite neoplazii sau displazii i gradate dup intensitatea fenomenelor proliferative i a

atipiilor celulare. Schema de la pg.98 rezum o astfel de clasificare i relaiile histogenetice cu cancerul endometrial. (fig. 6.79). Hiperplazia adenomatoas atipic sever a fost echivalat de unii cu cancerul in situ al endometrului sau cu stadiul 0 i corespunde i adenomului malign descris de alii tot ca stadiul 0 al adenocarcinomului. Carcinomul in situ a fost descris de Hertig i se bazeaz pe prezena unor celule mari, eozinofile cu citoplasm abundent. Nucleii sunt palizi cu granule mici de cromatin i membran nucler neregulat, plisat, festonat. Nu este prezent invazia stromal. Adesea leziunea este limitat i muli anatomopatologi cred c ACE ncepe cu o leziune focal a epiteliului glandular. Aceast clasificare nu este acceptat de toi anatomopatologii care nglobeaz leziunea n hiperplazia sever adenomatoas.

Fig. 6.79 Evoluia hiperplaziilor endometriale spre andenocarcinom (Sherman)

Relaiile dintre hiperplaziile endometriale i ACE au fost studiate retroactiv prin examene histologice repetate la femei cu hemoragii perimenopauzice, fie prospectiv prin

biopsii repetate. Gusberg a studiat biopsiile la 562 femei cu hiperplazie endometrial adenomatoas i a constatat c 18% dintre acestea au dezvoltat un ACE la 1-30 ani de la diagnosticul iniial de hiperplazie adenomatoas. Dup Wentz, 26% dintre femei cu hiperplazie adenomatoas, 75% cu hiperplazie adenomatoas atipic i 100% cu cancer in situ vor face un cancer endometrial invaziv n 1-4 ani. Sherman i Brown care au studiat retroactiv endometre la 135 femei cu cancer endometrial care fuseser biopsiate anterior cu 2-18 ani, au constatat la 72% bolnave cu ACE o biopsie antecedent care arta o hiperplazie adenomatoas de endometru; 18% au prezentat leziuni staionare sau au involuat. Deoarece diverse grade de leziuni pot fi ntlnite n acelai endometru, Sherman numete aceste modificri carcinoame intraepiteliale de endometru cu o subclasificare dup gravitate n ICE1, care corespunde hiperplaziei adenomatoase, ICE2 hiperplaziei adenomatoase atipice i ICE3 cancerului in situ. Denumirea de cancer intraepitelial este discutabil; ar putea fi folosit pentru stadiul 0 (adenomul malign). Mai potrivii sunt termenii de hiperplazie adenomatoas atipic uoar, moderat i sever i unii rezerv denumirea de cancer in situ numai pentru adenomul malign (Gusberg S). Evoluia potenial spre agravare progresiv dar i mai rapid (n 1-2 ani), reversibilitatea unor leziuni mai ales la femei tinere i lipsa unor criterii mai sigure de diagnostic (ultrastructur, ADN, cariotip, markeri specifici, particulariti ale receptorilor etc.) produc nc confuzii n definirea i conturarea clar a acestor leziuni. Estrogenoterapia mai ales dup menopauz produce hiperplazii i relaiile dintre terapia estrogenic i cancerul endometrial vor fi discutate n alt parte (vezi ACE, factori de risc). Dup Kurman RJ i col (1985), din studiul a 170 hiperplazii netratate, progresiunea spre un cancer endometrial se produce la 1% din hiperplaziile simple, la 3% din cele complexe, la 8% din simple atipice i la 29% din hiperplazii complexe atipice. Unii consider c unele forme de CE (cancer seros papilar, cu celule clare, mixte, etc.) se pot dezvolta direct din epiteliul de nveli al endometrului fr a fi precedate de hiperplazie endometrial. DES expunerea n uter ar putea fi n corelaie cu cancerul cu celule clare (ACC).

Tratamentul Tratamentul hiperplaziilor endometriale la femei tinere urmrete instalarea ovulaiilor sau combaterea fenomenelor proliferative prin administrarea ciclic de progestative. La femei n perioada perimenopauzic, cnd leziunile nu sunt severe (hiperplazie simpl sau adenomatoas) se pot ncerca tratamente cu progestative pentru balansarea fenomenelor proliferative estrogenice. n hiperplaziile adenomatoase atipice i adenomul malign, conduita const ntr-o histerectomie total cu anexectomie bilateral. Aceast schem general necesit unele precizri. La femei tinere cu metropatii hemoragice, endometrul este greu accesibil unei biopsii. Dac examenul clinic este negativ i bolnava se prezint cu metroragii, se reface endometrul cu estrogeni naturali sau sintetici dup care se administreaz progestative naturale, de pild Duphaston, 10 mg/zi ca ntr-un ciclu artificial cu CO secveniale. Acest tratament se poate repeta 2-3 luni; se pot folosi numai progestativele sau CO din a treia generaie (Marvelon, Nordette) sau Diane dac sunt prezente i fenomene de virilism. La femeia adult se va stabili n primul rnd cauza hiperplaziei. Cnd sunt cicluri anovulatorii, la femei care doresc copii, se pot administra inductori de ovulaie (Clomid i hCG sau HMG i hCG sau LRH pulsatil) atunci cnd femeia solicit i tratamentul unei steriliti asociate. Dac nu dorete copii, dup curetajul biopsic diagnostic, se instituie un tratament cu progestative (Duphaston, megestrol sau clormadinon) administrate ritmic ntre zilele 16 i 25 ale ciclului. Alternativ pot fi folosite 3-6 cure cu CO care anuleaz efectele hiperplazice endometriale. n formele severe de hiperplazie este necesar controlul biopsic nainte i dup tratament. n distrofiile chistice ovariene, tratamentul de elecie este cu CO care suprim funcia ovarian i produc regresia formaiunilor chistice ovariene. Tratamentul se recomand pentru 3-6 cicluri succesive. Dac hiperplazia de endometru apare n cadrul unui SOP care este considerat de unii o stare precanceroas, se instituie tratamente care s induc ovulaii (de exemplu cu Clomid i hCG) potrivite i pentru sterilitatea asociat; la femei ce nu doresc copii amestecuri de CO sau progestative de sintez. La o femeie n perimenopauz cu hiperplazie adenomatoas atipic, conduita const n histerectomie total cu anexectomie bilateral. Aceeai conduit operatorie se adopt i dac la sngerri repetate biopsiile arat o progresiune a leziunilor hiperplazice sau dac dup administrarea unor progestative reapar

modificri hiperplazice. Uneori se observ n astfel de cazuri prezena unui ACE alturi de leziunile hiperplazice. Histerectomia cu anexectomie bilateral se efectueaz la orice vrst dac este prezent o tumor malign cu celule granuloase i tecale; la femeile tinere ns, dac leziunea este unilateral i benign se conserv uterul i ovarul sntos. La femei perimenopauzice, cu hiperplazii moderate, se poate recomand un tratament ciclic cu progestative (Duphaston 10-20 mg/zi, zilele 16-25 ale ciclului sau megestrol acetat 20 mg/zi n acelai ritm). n caz de risc operator major, la bolnave perimenopauzice cu hiperplazie adenomatoas i pentru unii chiar cu cancer in situ se pot administra doze mari de progestative care au efecte antimitotice i produc regresia endometrului. Se poate folosi Duphaston n doze de 1 g/sptmn timp de 6 sptmni; alii recomand acest tratament 3-4 luni. S-a constatat ns c dup 6 sptmni dispar receptorii de progesteron din endometru i tratamentul n continuare devine inutil. Tratamentul conservativ necesit biopsii repetate de control pn la atrofia endometrului i apoi controale ritmice deoarece hiperplazia poate recidiva. La femei n postmenopauz sngerrile atestate ca hiperplazii de endometru chiar

moderate se sancioneaz cu H+Ab deoarece adesea este prezent un ACE ntr-o zon limitat care poate scpa unei biopsii; metroragia este unori produs de o tumor ovarian hormonal activ. Dac hiperplazia a aprut consecutiv unui tratament estrogenic acesta se suspend sau este nlocuit cu amestecuri secveniale de estrogeni slabi i progestative neandrogene. Relaiile dintre estrogenoterapia n postmenopauz, hiperplazia de endometru i ACE, precum i tratamentul acestora se vor discuta la cancerul de endometru. Mai multe studii care au urmrit receptorii de estrogeni (ERe) i de progesteron (PRe) au demonstrat i n hiperplaziile premergtoare ca i n ACE unele forme cu PRe-negative i acestea nu pot beneficia de tratament cu progestative. Artificiile tehnice de stimulare a formrii PRe cu tamoxifen sunt discutabile deoarece acesta nsui poate produce CE i conduita cea mai prudent i mai neleapt n aceste cazuri este efectuarea unei histerectomii cu anexectomie bilateral.

POLIPII ENOMETRIALI Definiie Sunt proliferri localizate ale elementelor glandulare i stromale ale endometrului. Polipii pot fi sesili sau pediculai, unici sau multipli i n acest ultim caz pot produce un aspect de polipoz endometrial. Localizarea cea mai frecvent este fundic i dac sunt pediculai se pot exterioriza prin canalul cervical. De cele mai multe ori sunt benigni, rareori pot fi punctul de plecare al unui adenocarcinom endometrial, atunci cnd baza de implantare este indemn i endometrul din vecintate nu prezint modificri maligne. Denumirea de polip endometrial fr specificaie este mai ales o noiune clinic i se refer cel mai adesea la polipi benigni, deoarece i un fibrom, cancer sau sarcom endometrial pot avea un aspect macroscopic polipoid. Polipii endometriali se ntlnesc cu cea mai mare frecven la femei n pre i postmenopauz. La 10% femei autopsiate dup menopauz se ntlnesc polipi endometriali care au fost asimptomatici. Uneori se constat prezena unor polipi la femei histerectomizate pentru fibrom, adenomioz uterin sau pentru prolaps genital atunci cnd uterul este secionat, fr simptome caracteristice n antecedente. Simptome La femei n activitate genital polipii pot fi asimptomatici sau acuzele bolnavelor pot fi dominate de alte boli frecvent asociate: fibrom uterin, adenomioz, hiperplazii endometriale cu meno-metroragii. n formele neasociate, se observ adesea mici sngerri mai ales postmenstruale pe intervale variabile de 4-5 zile. Uneori sunt prezente i sngerri intermenstruale, cu snge negricios i cu mucus. Dup menopauz, polipii sunt asimptomatici sau se pot nsoi de sngerri mici i neregulate. Adesea aceste sngerri pot fi puse n relaie cu folosirea ndelungat de estrogeni pentru combaterea tulburrilor degenerative climacterice. Examenul obiectiv Este de cele mai multe ori negativ. Dac un polip cu pedicul suficient de lung este exteriorizat prin canalul cervical, acesta poate fi pus n eviden la examenul cu valvele ca o formaiune situat la nivelul orificiului extern sau n afara acestuia, de culoare roie sau

violacee, uneori sngernd datorit ulceraiei prin necroz ischemic. La tactul vaginal, urmrind pediculul formaiunii- dac colul uterin este deschis i canalul cervical permeabil- se constat c implantarea acestuia este dincolo de orificiul cervical intern. Cnd canalul cervical este nchis nu se poate preciza originea endocervical sau endouterin a polipului. Curetajul uterin Indicat pentru sngerri anormale dac este destul de amnunit i insistent, poate extrage odat cu endometrul i un polip sau prezena acestuia poate fi simit de cel ce manipuleaz cureta, care "sare" peste o formaiune alungit, moale sau mai ferm, prezent n cavitate. Au fost imaginate i pense special destinate extraciei unui polip, cum este pensa lui Josey. Nu rareori ns, dup efectuarea uneia sau mai multor biopsii pentru metropatii hemoragice sau sngerri postmenopauzice, ginecologi cu experien care au indicat o histerectomie sunt surprini de prezena unuia sau mai multor polipi endometriali pe care nu "i-au sesizat" sau extras cu ocazia biopsiilor de endometru anterioare. Diagnostic Diagnosticul de polip endometrial n prezena unor simptome sugestive poate fi precizat printr-o histerografie, care arat o imagine lacunar n cavitatea uterin umplut cu substan de contarst. Polipii mici pot fi invizibili, fiind nconjurai de substana opac care i mascheaz. Uneori polipii sunt greu de difereniat de sinechii uterine zonale; un examen ecografic poate uneori stabili diagnosticul. Histeroscopia este metoda de baz care permite stabilirea diagnosticului de polipi endometriali, localizarea acestora, conformaia i fondul endometrial pe care se dezvolt. Tehnicile moderne de chirurgie sub histeroscop permit i extirparea polipilor, indiferent de localizare i dimensiuni. Anatomie patologic Polipii endometriali sunt formaiuni rotunde, ovoide sau alungite cu dimensiuni variabile, cel mai frecvent de 2-4 cm lungime i 1-2 cm grosime. Baza polipilor poate fi larg i bogat vascularizat sau subire, cnd formaiunea este pediculat. Cei acuai prin col pot prezenta diferite grade de necrobioz. Culoarea lor este variat; cei inactivi din post-menopauz sunt

albi-glbui, iar n perioada activ genital sunt de culoare roie sau violacee. Localizarea cea mai frecvent este la nivelul fundului uterin. Cei maimuli polipi- mai ales n perioda postmenopauzic- sunt constituii din glande dilatate chistic, cptuite de un epiteliu plat sau cilindric; n jurul glandelor se observ o strom inactiv de tip bazal i nveliul de suprafa este format de un epiteliu plat sau cubic. Dup Novac i Richardson aceti polipi inactivi ar reprezenta semnele unei "hiperplazii regresive". n unii polipi identificai dup menopauz, stroma este dens i hialinizat consecutiv scderii vascularizaiei. Ali polipi care se ntlnesc mai ales la femei n premenopauz- sau care au primit tratamente estrogenice- pot prezenta semne nete de hiperplazie chistic sau adenomatoas. Stroma acestora este lax i edematoas i mitozele sunt frecvente. Au fost ns semnalate cazuri n care polipul prezenta semne tipice de hiperplazie adenomatoas, cancer n situ sau chiar invaziv, endometrul de vecintate fiind normal sau hiperplazic. Ocazional, un polip malign extirpat a fost singura manifestare a unui carcinom endometrial, histerectomia subsecvent nu a mai identificat leziuni maligne. Se observ ns frecvent n materialul biopsic sau n piesele operatorii (10-15%) asocierea unui adenocarcinom de endometru cu polipi endometriali. Faptul c la un numr relativ important de bolnave au fost identificai polipi cu ocazia unor biopsii pentru metroragii periclimacterice nainte de apariia unor cancere endometriale, sugereaz un factor etiologic comun n patogeneza acestora, posibil un exces de estrogeni nebalansat progesteronic sau o receptivitate anormal zonal a endometrului care permite dezvoltarea acestora. Polipii inactivi descoperii n postmenopauz sunt martorii uneihiperstimulri temporare antecedente i pot fi "activai" printr-o estrogenoterapie intempestiv. Tratament Identificarea polipilor endometriali n serviciile nzestrate cu echipament i specialiti n micro-histeroscopie a permis o difereniere a conduitei n raport cu vrsta bolnavei, varietatea de polip stabilit prin biopsia excizie sub histeroscop i o securitate pentru bolnav; examenul endoscopic permite extirparea tuturor polipilor i urmrirea bolnavelor prin aceai metod. Histeroscopia permite i prelevarea de biopsii de endometru din zonele vecine i de la distan de polipi, modificrile acestuia avnd valoare n adoptarea unui tratament

conservator sau radical. La o femeie tnr, de 30-40 ani, potenial nc apt de a purta sarcini, tratamentul trebuie s fie n esen conservator. Se extirp polipii i se prelev sub histeroscop biopsii multiple de endometru. Dac endometrul este hiperplazic cum se ntmpl de exemplu ntr-un SOP, pe lng ndeprtarea polipului sau polipilor, se instituie un tratament hormonal cu progestative de tip Duphaston, megestrol sau clormadinon sau CO combinate; n lipsa aparaturii de histeroscopie, diagnosticul se poate stabili printr-un curetaj uterin minuios la o bolnav careprezint meno-metroragii. Tratamentul se difereniaz dup criteriile de mai sus. La o femeie n vrst cu polipi endometriali inactivi prin "hiperplazie regresiv",extirparea polipilor sub histeroscop sau prin curetaj nu necesit un tratament n plus ci numai supraveghere. n prezena unor polipi cu hiperplazie adenomatoas, adenom malign sau cancer endometrial invaziv cu localizare numai la nivelul polipilor sau/i a endometrului de vecintate, conduita este radical i const n histerectomie total cu anexectomie bilateral. Tumorile hormonal active (cu celule granuloase sau tecale) nsoite de hiperplazie endometrial, polipi sau cancer endometrial se trateaz radical. FIBROMUL UTERIN Este o tumor benign format din esut muscular neted de tip miometrial i din esut conjunctiv (fibrocite i fibre conjunctive). Dup predominena esutului conjunctiv sau muscular tumora a fost numit fibrom, miom (leiomiom) sau fibromiom. Fibromul uterin poate fi unic, dar de cele mai multe ori sunt prezeni mai muli noduli (polifibrom uterin, uter polifibromatos).
La femei n preajma menopauzei, mai ales la mari multipare sau la femai cu multe nateri i avorturi n antecedente, se constat adesea c uterul este mrit de volum, cu conturul regulat i consisten dur. Aceast modificare a fost numit de unii fibroz sau fibromatoz difuz uterin, uter metritic sau fibros.

Frecven. Fibromul uterin este foarte frecvent, statistici mari consemneaz prezena acestuia la 4-10% femei. ntr-un cabinet ambulator de ginecologie, 10-20% femei consultate au un fibrom uterin; ntr-o secie de specialitate cam 30-40% bolnave internate au un fibrom i 40-50% din activitatea unei secii de chirurgie ginecologic o constituie interveniile pentru fibromiom ca boal unic sau asociat. n sarcin, frecvena fibromului este de 1-3%.

Fibromiomul apare i se dezvolt n perioada activ genital a femeii, incidena maxim fiind ntre 40-49 ani, cnd sunt depistate peste 90%. Dup menopauz, fibroamele prezente

involueaz i altele nu mai cresc. Este o tumor hormonal dependent de estrogeni. Etiopatogenie, histogenez. Frecvena fibromiomului uterin este pus n relaie cu o serie de factori de risc care cuprind: creterea duratei medii de via a femeilor i instalarea menopauzei la vrste tot mai avansate (de la 49 la 53 ani), a crescut i incidena general a fibromioamelor i a vrstelor de inciden maxim, un factor rasial este sigur implicat n apariia acestor tumori deoarece este de 3-5 ori mai frecvent la negrese fa de populaia alb; la acestea din urm, femeile cu tenul nchis fac mai des fibroame fa de blonde. Probabil c n apariia fibroamelor sunt implicai factori genetici; s-a observat cu o frecven mai mare apariia n aceeai familie a acestei tumori (mam, fiice, nepoate, etc.). Este posibil ca depresia unor gene s scape de sub control n perioada adult a femeii i fie prin stimularea unor celule multipotente fie prin ridicarea blocajului inhibiiei de contact celular s se produc dezvoltarea acestor tumori. S-a constatat o frecven mai mare a fibroamelor la nuligeste fa de multipare. La nuligeste- care frecvent sunt i sterile- s-a explicat dezvoltarea mai frecvent a tumorii printr-o hiperestrogenie nebalansat de progesteron datorit lipsei ovulaiilor. Secreia crescut de estrogeni implicat n patogeneza fibromiomului este dovedit i prin asocierea altor afeciuni estrogen-dependente cu fibromul uterin: hiperplazia de endometru, cancerul de corp uterin i de sn, tumorile de granuloas i tecale, endometrioza intern. Este posibil ca formarea nodulilor s se produc i printr-o tulburare local a receptorilor miometriali a cror densitate s creasc datorit unui stimul prelungit estrogenic, mai ales dac n masa miometrial se gsesc celule tinere (mezenchimale, miometriale) susceptibile unei proliferri necontrolate. Histogeneza fibroamelor este controversat: s-a susinut c acestea s-ar dezvolta din celule embrionare mlleriene, din celule cu potenial de multiplicare crescut-"genitoblati"sau din celule mezenchimale multipotente care pot da natere leiomioamelor n anumite condiii prin stimularea creterii elementelor musculare netede i conjunctive. Alte studii par a demonstra c fibromiomul se poate dezvolta chiar din celule musculare adulte, din celule

conjunctive interstiiale sau din adventicia vascular. n general se recunoate un factor local favorizant i stimulul hormonal ca elemente determinate n geneza acestor tumori. Leppert C P i col. n 2006 au studiat comparativ profilul de exprimare ntre miometrul normal i cel din fibroame prin mARN- RT PCR (microarray analysis) pentru mai multe gene implicate n formarea matricei extracelulare i au gsit diferene n activitatea TGF- B3 i a altor gene implicate n formarea colagenelor proteoglicanilor i elastinei. Aspectul la microscopul electronic (ME) de fibre de colagen scurte, dezordonat aliniate n fibrom fa de miometrul normal ar fi consecina unei activiti crescute a miofibroblastelor care nu sufer un proces de apoptoz, fenomen asemntor cu formarea cheloidelor n procesul de vindecare. Frecvena ma icrescut a fibroamelor la negrese la care i cheloidele sunt de asemenea mai frecvente, ar fi n relaie cu scderea dermatopoetinei, o protein extracelular are se fixeaz de decorin i regleaz expresia TGF- B3. Pirfenidona folosit n tratamentul profilactic al fibrozei pulmonare indus de bleomicin a fost propus de Stewart i col. i n tratamentul fibromului uterin. Forme anatomo-clinice. Localizri topografice. Fibromul uterin se poate dezvolta n grosimea peretelui uterin- intramural, sub seroasa peitoneal- subseros sau sub mucoasa uterin- submucos. n raport cu poriunile uterului, localizarea poate fi corporeal n plin mas miometrial sau mai frecvent spre un perete, prin care bombeaz. Nodulii subseroi corporeali pot avea o baz larg de implantare- sesili sau un pedicul ngust, de lungime variabil- pediculai. Cei submucoi pot s proemine spre cavitatea uterin pe care o

deformeaz, pot ocupa cavitatea uterin avnd baza larg de implantare sau pot fi pediculai; n aceste din urm cazuri datorit contraciilor uterine pediculul se alungete, colul se deschide i tumora poate bomba la nivelul orificiului cervical extern sau nodulul poate fi expulzat n vagin, fibrom submucos uterin pediculat n "stare nscnd". Nodulii fibromatoi istmici se pot dezvolta subvezical i n acest caz, prin deformarea i limitarea extensiei acesteia s produc tulburri urinare (fig.6.83). Cnd se dezvolt posterior, pot umple Douglasul, se pot inclava i pot comprima rectul i sigmoidul. Uneori un nodul istmic sau corporeal inferior se dezvolt ntre foiele ligamentului larg i produce varietatea denumit intraligamentar. n aceste condiii compresiunea ureterului poate produce hidronefroz;

compresiunea vaselor iliace edem i dilataii varicoase, eventual tromboflebite ale membrului inferior corespunztor i compresiunea limfatic, edem limfatic.

Fig. 6.83 Localizrile fibromiomului uterin: a subseros pediculat; b intramural; c de corn uterin cu deplasarea trompei; d submucos pediculat; e submucos pediculat acuat n col; f cervical; g intraligamentar; h - istmic

Cnd se dezvolt n grosimea colului fibromul produce deformri ale acestuia i cnd este situat subvezical i anterior, prin compresiunea jonciunii cisto-uretrale produce retenie de urin. De cele mai multe ori ns nodulii sunt multipli, mresc n mod variabil dup dimensiunile lor i deformeaz uterul i i schimb poziia intrapelvian. Cnd sunt voluminoi

se pot dezvolta spre cavitatea abdominal i sunt accesibili la examenul extern. Rareori, un fibromiom subseros cu pedicul subire i torsiune lent poate s se detaeze de uter i s-i ctige o irigaie secundar, cel mai adesea din epiploon, "fibromiom parazitar". Dimensiunile nodulilor de fibrmiom sunt variate: cei mici pot fi microscopici sau de 1-2 mm; cei mari pot atinge dimensiuni considerabile. Dimensiunile mijlocii sunt de 5-10 cm, dar se pot observa noduli gigani care pot ajunge pn la mrimea unui uter gravid la termen i greutatea lor poate fi de 5-10 kg sau mai mult. Cnd se secioneaz uterul, nodulii apar circumscrii i n general bine delimitai de esutul muscular din jur printr-o pseudocapsul care de fapt este format din esut conjunctiv i muscular uterin care este comprimat pe msur ce tumora crete n dimensiuni. Consistena nodulilor este ferm, cu excepia cazurilor n care s-a produs hemoragie sau diferite tipuri de degenerescen. Culoarea este alb cenuie sau rozat dup gradul de vascularizaie i prezint diverse modificri n caz de necrobioz sau alte degenerescene. Cnd nodulul este secionat pe mijloc, prin retracia miometrului din jur proemin n afar. Cnd este proaspt secionat se pot vedea benzile musculare care se intersecteaz sub form de vrtejuri. Structura microscopic. Nodulul de fibrom este format din fibre musculare i conjunctive n proporii variabile. Fibrele musculare sunt dispuse n benzi de diferite dimensiuni orientate n toate sensurile uneori formnd vrtejuri; n centrul vrtejurilor se gsesc capilare sanguine.(fig. 6.84)
Dimensiunile celulelor din fibrom sunt ceva mai mari dect ale fibrelor miometriale normale.esutul conjunctiv este prezent n cantitate variabil ntre celulele i vrtejurile musculare. Reeaua vascular (cu excepia degenerescenei teleangiectazice) este srac; n zona pseudocapsulei se observ de cele mai multe ori o reea arteriolar "n centur" de la care pornesc ramuri arteriolare care strbat spaiile conjunctive ale unitilor micronodulare componente. n benzi i vrtejuri se gsesc capilare situate central. Venele dreneaz sngele din unitile nodulilor, strbat radiar spaiile conjunctive dintre unitile nodulare i se reunesc la nivelul capsulei unde formeaz o reea periferic, uneori cu adevrate lacuri venoase. Vasele din nodulul de fibrom prezint adesea fenomene de arterioscleroz uneori pn la obstrucia lor complet. Cnd obstrucia vascular arterial este brusc i masiv se produc fenomene de necrobioz aseptic. Cnd mai ales circulaia venoas de ntoarcere este jenat se observ o aa-zis degenerescen edematoas. Cnd vascularizaia este excesiv- cu dilataii sub form de lacuri- nodulul devine moale i turgescent i aceast modificare se numete degenerescen teleangiectazic. Extensia unor procese de tromboz generat de necrobioz sau infecie din masa nodulului spre vasele pelvine explic frecvena tromboflebitelor n fibromiom. Dac esutul conjunctiv hialinizat sufer necroze zonale, poate aprea

benzilor i

o degenerescen chistic. Zonele necrozate, mai ales n fibroame vechi, inactive, de dup menopauz, se pot impregna cu calciu i aceste calcificri pot fi identificate printr-o radiografie pe gol. n timpul sarcinii i mai ales a luziei se poate produce o degenerescen acut numit de unii degenerescen roie; pe seciune, nodulul are aspect de carne crud. Aceast modificare se produce printr-o hemoragie datorat obstruciei venoase, cnd tromboza endometrial se extinde la nivelul venelor tumorii.Exist posibilitatea degenerescenei sarcomatoase a unui fibrom i incidena este apreciat pe diverse statistici ntre 1-6%o. Aceast transformare malign poate fi suspectat cnd un fibrom cunoscut crete brusc n dimensiuni, devine mai moale i cnd apar metroragii la femei dup menopauz. S-a observat mai ales n sarcin o cretere a densitii celulare, fibrom dens celular sau modificri celulare bizare, fibromiom bizar i aceste modificri trebuie s fie difereniate de sarcom; principalele criterii sunt frecvena mitozelor i gradul de atipie nuclear.

Fig. 6.84 Structura microscopic a fibromiomului

Simptomatologie. Multe fibroame de dimensiuni mici i mijlocii evolueaz asimptomatic i sunt depistate la un examen de rutin. Sngerrile menstruale anormale sunt principalul simptom pentru care bolnavele cu fibromiom solicit un consult medical.
La nceput bolnava acuz menstre mai abundente, prelungite, eventual nsoite de cheaguri. Pe msur ce fibromioamele cresc-mai ales cele cu dezvoltare spre cavitatea uterin- sngerrile menstruale se prelungesc, intervalul dintre menstre putnd rmne constant. Apoi se scurteaz

progresiv i intervalele dintre menstre sau acestea devin neregulate. Menstrele abundente, prelungite i care apar la intervale neregulate, tot mai apropiate, sunt caracteristice fibromiomului.

Sngerrile abundente i prelungite produc o anemie hipocrom uneori important, pentru care multe bolnave se interneaz n servicii de hematologie sau boli interne. Substratul sngerrilor anormale este de cele mai multe ori o hiperplazie a endometrului prin exces de estrogeni, lipsa ovulaiei i o descuamare prelungit a endometrului hiperplazic; o refacere ntrziat i endometrita care se instaleaz pe zonele denudate ntrein sngerarea n continuare. Se observ uneori sngerri prelungite i n cazuri de endometru fr hiperplazie, cu leziuni arteriosclerotice n stroma endometrial mai ales n fibromatoz difuz uterin sau cnd este asociat cu endometrioz. Distensia miometrului prin noduli intramurali multipli mpiedic contracia uterului i favorizeaz de asemenea sngerrile prelungite. Durerea este un simptom rar n fibromiomul uterin necomplicat. Datorit

hiperestrogenismului nebalansat, durerea poate fi prezent premenstrual ca o senzaie de tensiune n micul bazin nsoit i de o tensiune dureroas mamar; alteori este prezent o durere cu sediul sacrat iradiat n lombe, uneori destul de intens dac fibromul este asociat cu o adenomioz uterin. Durerea din timpul menstrelor (dismenoree simptomatic) poate avea un caracter colicativ datorit distensiei uterului prin prezena cheagurilor sau obstruciei pariale a scurgerii sngelui menstrual prin noduli istmici. n fibroame submucoase pediculate, durerea colicativ nsoit de metroragie este prezent pn la expulzia nodulului n vagin. Durerea este prezent i este permanent cu localizare la nivelul nodulului n fibromul n necrobioz. n acest caz este prezent i o stare subfebril i tulburri digestive: senzaie de "gur rea", greuri, balonare abdominal, constipaie, tensiune dureroas n etajul inferior abdominal. VSH-ul este crescut i uneori este prezent i o leucocitoz moderat. n fibromul subseros pediculat complicat prin torsiune acut, simptomele sunt alarmante; durerea abdominal este adesea nsoit de semnele unui abdomen acut. Perceperea masei tumorale n hipogastru sau abdomen de ctre bolnava nsi este posibil atunci cnd tumora a depit micul bazin. Leucoreea abundent, cu accentuare premenstrual este un simptom comun n fibromul uterin; secreia cervical este filant, translucid sau murdar cnd se nsoete de

endocervicit sau/i de endometrit. n nodulii submucoi poate s apar mai ales postmenstrual o adevrat hidroree. Cnd nodulii submucoi sufer fenomene de necroz, scurgerile sunt serosanguinolente, fetide, produse prin infecia cu anaerobi. n obstruciile canalului cervical prin noduli submucoi pot fi prezente descrcri intermitente de coninut sero-purulent sanguinolent de tip "vomic uterin". Tulburrile funcionale ale organelor de vecintate. Tulburrile vezicale cel mai adesea ntlnite, sunt miciunile frecvente uneori nsoite de o senzaie de jen suprapubian. n localizrile istmice sau cervicale anterioare supravaginale se poate produce retenie de urin eventual urmat de pseudoincontinen prin supraplin. Dac un nodul este inclavat n escavaia sacrului sau tot uterul este retroderivat, ncarcerat n micul bazin i fixat prin

aderene este prezent constipaia, o senzaie de apsare permanent pe intestinul terminal, uneori dureri colicative mai frecvent premenstrual. Rareori se poate instala un sindrom subocluziv sau chiar ocluziv. Compresiunea vaselor mari din micul bazin i retenia hidric prin hiperestrinism produce edeme pasagere premenstruale sau permanente; distensia venelor membrelor inferioare cu varice accentuate i staz care favorizeaz apariia tromboflebitelor. Aceste fenomene sunt unilaterale i pot fi accentuate ntr-un fibrom cu dezvoltare intraligamentar. Compresiunea ureterului n fibromiomul intraligamentar poate produce hidroureter i hidronefroz. n fibroamele dezvoltate n parametru-uneori din esutul conjunctiv al acestuia- au fost descrise compresiuni ureterale prin nglobarea conductului n masa tumorii. Explorri. Examenul general la bolnavele purttoare de fibromioame uterine pune n eviden adesea semne de hiperestrogenie: fenotipul este de tip ginecoid accentuat, frecvent bolnavele sunt obeze, cu tenul mai nchis, pigmentat. Snii sunt mai mari, suculeni uneori cu mastopatie chistic. Sunt relativ frecvente varicele membrelor inferioare i hemoroizii. Examenul abdomenului furnizeaz date importante dac tumora este voluminoas i a depit graniele micului bazin. Uneori tumora este foarte mare i destinde poriuni importante ale cavitii abdominale, excepional toat cavitatea abdominal. La percuie se constat c tumora are convexitatea n sus. Palparea abdomenului identific o formaiune dur, cu

conturul mai neregulat i boselat, de cele mai multe ori mobil la deplasarea spre flancuri, nedureroas. Tumora nu-i schimb consistena n timpul palprii. Examenul cu valvele se efectueaz pe masa ginecologic dup golirea vezicii i rectului. De cele mai multe ori datele sunt negative n sensul c localizarea cervical a fibromului este rar (3-5%). Se observ ns frecvent prezena sngerrii dinspre cavitatea uterin. Cnd un nodul fibromatos submucos pediculat este n "situs nascendi", se poate observa colul larg deschis care contureaz o formaiune a crei circumferin poate fi la nivelul orificiului extern sau cnd este expulzat n vagin manevrele cu valvele permit

identificarea pediculului. Nodulul n aceste cazuri este obinuit rou, violaceu, cu suprafa erodat i sngernd, iar cnd s-a produs necrobioza i infecia poate fi violaceu, gangrenos i coninutul vaginal mirositor. Cnd nodulul nu a depit orificiul extern se poate identifica colul deschis i conturul inferior al polipului fibros; uneori numai colul este scurtat i deschis. Cnd un nodul de fibrom se dezvolt pe o buz n poriunea intravaginal a colului uterin aceasta apare deformat n raport cu sediul nodulului. Cnd fibromul este cervical sau istmic supravaginal, colul este mult elevat, uneori greu accesibil fiind mpins sub simfiz sau spre excavaia sacrului de o formaiune care ocup fundul de sac vaginal anterior respectiv posterior. Tactul vaginal combinat cu palparea abdomenului furnizeaz date eseniale pentru diagnostic, cnd tumora este numai pelvian. Se constat c uterul este mrit de volum, de dimnsiuni variabile. Conturul organului este deformat dup sediul nodulului sau nodulilor. Suprafaa uterului este boselat, policiclic, fr margini ascuite. n lipsa unei sarcini asociate sau diferitelor tipuri de degenerescen consistena este ferm, dur. Mobilitatea este de cele mai multe ori pstrat cu excepia nodulilor dezvoltai ntr-un parametru cnd uterul este inclavat n Douglas sau cnd este prezent infecia periuterin sau sechelele acesteia care au fixat organul. Uterul cu fibromiom necomplicat nu este dureros. Dac uterul tumoral se mobilizeaz cu mna abdominal lateral, se constat o deplasare solidar a colului n sens opus; invers, deplasarea colului uterin ntr-un sens antreneaz deplasarea solidar a corpului uterin tumoral. Cnd nodulii sunt pe borduri palparea printr-un fund de sac vaginal i abdomen nu identific un an de delimitare ntre uter i formaiuni; fac excepie

nodulii subseroi pediculai, care pot avea o mobilitate independent de uter dar deplasarea uterului n sensul opus tumorii antreneaz i formaiunea prin pedicul dac acesta nu este prea lung. Cnd un nodul submucos este n "situ nascendi" poate fi identificat de degetele din vagin ale examinatorului i palparea pediculului de fixare poate stabili originea cervical, istmic sau corporeal a implantrii acestuia. Tueul rectal completeaz datele tactului vaginal, permite inspectarea mai amnunit a nodulilor din Douglas i prezena sau lipsa anului de delimitare a tumorii de bordul uterin. Pentru precizarea diagnosticului de fibrom-eventual a asocierii acestuia cu sarcina sau alte afeciuni- precum i pentru stabilirea unei conduite sunt necesare mai multe examene complementare: Reacia de sarcin exclude o gestaie n primele luni, cnd consistena inegal a uterului preteaz la confuzii cu un fibrom. Stabilete o eventual asociere de fibromiom uterin i sarcin. Examenul ecografic care este recomandat n toate cazurile de fibrom uterin, stabilete de cele mai multe ori apartenena tumorii la uter i exclude diagnosticul de sarcin. Precizeaz numrul, dimensiunile i sediul nodulilor. Histeroscopia permite vizualizarea direct a unor noduli mici intrauterini i permite eventual extirparea acestora sub histeroscop. Laparoscopia permite un diagnostic diferenal cu tumori ovariene, sarcin ectopic, unele formaiuni tumorale inflamatorii cu perei groi (pioanexe), tumori extrapelviene etc. Tomografia axial computerizat permite stabilirea diagnosticului de fibrom uterin,

dimensiunile i localizarea acestuia. Aparatura de rezonan magnetic furnizeaz informaii precise n diagnosticul fibromului uterin, sediul i dimensiunile nodulilor. Metoda nu este ns accesibil tuturor unitilor de ginecologie, dar imaginile communicate sunt convingtoare pentru valoarea diagnostic a acesteia. Cnd bolnava se prezint cu o hemoragie abundent, curetajul uterin hemostatic i biopsic este obligator i diagnosticul de fibrom este sugerat de mrimea cavitii la histerometrie precum i la explorarea endouterin cu cureta care sesizeaz neregularitatea acesteia. De altfel, curetajul biopsic fracionat este obligator ori de cte ori se urmrete efectuarea unei intervenii conservatoare sau cnd se suspecteaz asocierea cu un cancer de endometru sau endocervical. Alte examene obligatorii nainte de a se decide conduita ntr-un fibrom uterin cuprind: examenul citotumoral cervical, examenul

coninutului vaginal i examenul colposcopic cnd examenul citologic este sugestiv sau pozitiv pentru un NIC sau cancer cervical. Explorrile radiologice cuprind: radiografia micului bazin- care poate depista calcificri n fibrom-, urografia mai ales n tumorile intraligamentare, pentru a se identifica dislocaia sau compresiunea ureterului eventual un rinichi ectopic pelvin i irigografia n tumorile dezvoltate din peretele uterin posterior. Pentru stabilirea conduitei este necesar examenul general pe aparate i sisteme, o evaluare corect a strii funcionale cardiovasculare, gradului de anemie i a unor afeciuni posibil asociate (obezitate, diabet zaharat, boal varicoas, etc.); se impune efectuarea i unor teste de laborator care s aprecieze exact starea de sntate a femeii i riscurile unor tratamente. Diagnosticul pozitiv se stabilete prin anamnez, examenul abdominal i cel local i examinrile paraclinice i de laborator mai sus descrise. Diagnosticul diferenial ridic uneori unele probleme dar examinrile paraclinice i de laborator permit cu relativ uurin diferenierea dintre fibrom i sarcin.Tumorile de ovar produc cel mai frecvent confuzii de diagnostic i dac tumora ovarian este malign i intervenia temporizat poate avea urmri grave asupra bolnavei. n general, tumorile ovariene sunt mai frecvent de consisten inegal, solid i chistic uterul chiar cnd este mpins sub simfiz sau n Douglas poate fi identificat alturi de masa tumoral ovarian i exist an de delimitare ntre tumor i corpul uterin. Examenele paraclinice pot clarifica diagnosticul. Infeciile anexiale cronice cu formaiuni tumorale anexiale aderente de uter i cu perei groi pot fi confundate cu un fibrom. Anamneza, examenul local atent, examenele de laborator i mai ales o ecografie pot preciza diagnosticul. Endometrioza uterin (adenomioza) se asociaz frecvent cu fibromul sau fibromatoza uterin. Adenomioza are un tablou simptomatic mai zgomotos: durerea, mai ales menstrual i uterul "n acordeon" pot sugera diagnosticul pe care-l poate confirma histeroscopia sau numai examenul histologic postoperator. Indirect, o laparoscopie sugerez adenomioza dac este prezent i o endometrioz pelvian. Malformaiile uterine pot fi deosebite de fibromiom prin ecografie, laparoscopie sau HSG. Cancerul de corp uterin cnd a invadat miometrul produce o mrire a organului i metroragii. Asocierea cu fibromul uterin este frecvent (15-30%) i se poate

ajunge la o conduit regretabil dac se indic o opoeraie conservatoare sau limitat la o bolnav care nu a fost investigat printr-o biopsie de endometru. Cancerul endocervical manifestat prin metroragii ca i fibromul (uneori asociat acestuia) dac nu este identificat poate genera o eroare grav de conduit, dac se efectueaz o histerectomie subtotal sau chiar o histerectomie total intracapsular destinat fibromului uterin. Cancerul de col uterin, mai ales dac este preclinic, poate coexista cu un fibrom uterin i de aceea sunt necesare investigaii de rutin pentru diagnosticul acestuia, obligator la o femeie tnr la care fibromul ar justifica o intervenie sau un tratament conservativ. Citologia, colposcopia, biopsiile exo i endocervical eventual o conizaie pot stabili diagnosticul de cancer de col preclinic.

Necrobioza sau chiar gangrena nodulului in situ nascendi seamn uneori la examenul vizual cu un cancer exocervical cu zone albe-cenuii de necroz. Dar nodulul n stare nscnd cu necrobioz este moale i consistena cancerului este dur i palparea napoia nodulului identific marginile colului uterin. Rinichiul ectopic pelvian poate produce confuzii cu un fibrom dac nu se efectueaz o urografie sau mai bine un examen ecografic.Tumori ale esutului mezenchimal pelvian, uneori chiar fibroame fr conexiune cu uterul sunt rariti i nu sunt considerate erori cu consecine amenintoare pentru viaa bolnavei dac nu sunt maligne i nu este amnat sau tergiversat o intervenie n astfel de situaii. Evoluie, transformri i degenerescene. Fibroamele nesancionate printr-o

intervenie au tendina s creasc; cu ct au aprut la vrste mai tinere creterea este mai rapid, cu toate c n practic se observ excepii. Sarcinile aprute la purttoare de fibroame prin secreia placentar de estrogeni produc hipertrofia att a esutului muscular i conjunctiv al uterului ct i a nodulilor fibromatoi care au aceeai structur. Involuia din luzie intereseaz deopotriv uterul ct i nodulii de fibrom dar n general, acetia rmn mai mari dect dimensiunile avute nainte de sarcin. Creterea fibroamelor este amplificat dup 40 ani cnd numrul ciclurilor ovulatorii scade an de an i efectul antiproliferativ i de difereniere a progesteronului se reduce i apoi dispare. Dup menopauz, fibroamele au o tendin natural de involuie, prin nlocuirea componentei musculare cu cea conjunctiv, reducerea fibrocitelor i creterea fibrelor conjunctive care devin dense; concomitent, prin scderea estrogenilor se produce i o arterioscleroz cu reducerea irigrii tumorii. Fibroamele devin

dense, dure, de culoare alb-sidefie. n zonele cu necrobioz se depune calciu i nodulii devin duri i grei, ca nite pietre. Este degenerescena calcar a fibroamelor pe care o ntlnim numai dup menopauz la intervale relativ mari (fig.6.85). Au fost observate cazuri de degenerescen osoas a unor fibroame i mecanismul de producere al acesteia nu este bine cunoscut. De altfel acest tip de degenerescen este rar ntlnit n buletinele histologice de la fibroame operate.

Fig. 6.85 Degenerescena calcar a fibromului uterin.

Fig. 6.86 Necroza aseptic a fibromiomului uterin

Degenerescena edematoas produs prin blocarea circulaiei venoase de ntoarcere este mai frecvent n sarcin i luzie. Fibromul crete brusc n volum, este mai moale dar nu este dureros. Pe seciune are zone gelatinoase, galben-verzui sau mixomatoase. Necroza aseptic (fig. 6.86) este o complicaie produs prin ocluzia arterial a tumorii. Cnd degenerescena este lent, coninutul zonei de necroz poate fi pstos sau lichid realiznd un tip de degenerescen chistic.(fig. 6.87) Necrobioza septic se ntlnete cel mai frecvent n localizrile

submucoase pediculate. Torsiunea pediculului produce

ischemia i necrobioza nodulului sau polipului fibros i infecia mai ales cu anaerobi, gangrena umed a

acestuia (fig. 6.88).

Fig.6.87. Degenerescena chistic a fibromiomului uterin

Fig. 6.88 Nodul fibromatos n necrobioz septic acuat prin col.

Transformarea malign se manifest clinic prin creterea i nmuirea tumorii i apariia unor metroragii, sugestive la femei cunoscute ca purttoare de fibrom mai ales n postmenopauz. Este rar, contestat de unii. Influenele reciproce dintre fibromul uterin i sarcin. Fibromul fiind o tumor hormonal dependent care recunoate o hiperestrogenie relativ sau absolut i lipsa sau rrirea ovulaiilor poate fi o cauz de sterilitate. n afar de factorul hormonal, fibromul uterin poate aciona ca factor de sterilitate prin compresiunea jonciunii tubo-uterine i tulburarea migraiei gameilor sau a oului fecundat. Nodulii submucoi nsoii de hemoragii i infecie mpiedic nidaia. Prin factorul mecanic, att deformarea cavitii uterine ct i tulburarea distensiei unui miometru mpnat cu noduli, fibromiomul produce frecvent avort. Uneori sarcina se dezvolt pn n perioada de viabilitatea fetal dar naterea se declaneaz prematur. Nodulii care proemin intracavitar mpiedic acomodarea ftului i pot produce prezentaii distocice. Cnd un nodul este istmic, produce obstacol praevia. Nodulii submucoi pot determina inserii vicioase de placent, att n ceea ce privete profunzimea penetraiei trofoblastului ct i localizarea joas. n timpul naterii fibroamele produc pe lng distocie mecanic adesea i una dinamic. n perioadele III i IV pot aprea hemoragii prin lipsa retraciei uterine i anomalii de decolarea a placentei. n luzie, fibroamele submucoase se pot infecta i necrobioza. Sarcina produce creterea nodulilor de fibrom, nmuierea acestora i diferite tipuri de necrobioz prin asinergismul adaptrii vasculare la creterea tumorii. n luzie, involuia rapid se nsoete frecvent de necrobioz i infecie. Asociaii patologice. Fibromul uterin se poate asocia cu adenomioza uterin, cu hiperplaziile endometriale (care recunosc o stimulare estrogenic nebalansat de progesteron), cu mastopatia fibrochistic, cu ovarele polichistice. Inflamaiile anexiale sunt frecvente n prezena fibromioamelor mai ales cele endocervicale. Dintre tumorile maligne cel mai frecvent se observ asocierea dintre fibromiom i cancerul de endometru. Cancerul de sn hormonal dependent se asociaz adesea cu fibromul. Cancerul de col este mai des ntlnit n asociere cu fibromul dect la o populaie sntoas martor. Tumorile cu celule granuloase i tecale, secretante de estrogeni se nsoesc (15-30%) de fibroame uterine. Cu toate c se admite dezvoltarea unui sarcom dintr-un fibromiom, nu este nc rezolvat

controversa dac fibromiomul a degenerat malign sau sarcomul s-a dezvoltat de la nceput sau cele dou tipuri de tumori au coexistat. La purttoarele de fibrom s-au observat mai frecvent: obezitate, HTA, cardiopatii ischemice, arterioscleroz, diabet, boal varicoas i tromboflebite. Tratamentul fibromiomului uterin nu poate fi standardizat. Fiecare bolnav prezint particulariti care trebuie bine cntrite nainte de a se adopta conduita. Vrsta femeii, dimensiunile tumorii, dorina de a avea copii, acuzele subiective ale bolnavei precum i constatrile obiective i asocierea cu alte stri patologice impun aceast conduit difereniat. La femei tinere, cu fibroame mici i mijlocii, asimptomatice sau paucisimptomatice care nu au sau mai doresc copii (sau la care fibromul nu constituie cauz de sterilitate) nu se recomand nici un tratament. Femeia va fi examinat ritmic la 6 luni interval. Evaluarea creterii tumorii se va face preferabil de acelai examinator sau prin msurtori n aceeai perioad a ciclului cu un ecograf (congestia premenstrual mrete dimensiunile fibromului). Dac menstruaiile sunt mai abundente i mai prelungite, la femei sub 45 ani cu fibroame mici i mijlocii i femeia are copii, tratamentul poate fi conservativ urmrind pe de o parte ncetinirea creterii tumorii i pe de alt parte combaterea sngerrilor menstruale excesive i a hiperplaziei

endometriale. La aceste msuri se adaug corectarea anemiei prin administrare de preparate de fier i vitamine i un regim hiperproteic. Medicaia antiestrogenic a fost destinat blocrii creterii tumorii i a hiperplaziei endometriale. Danazolul, un izoxazol al etisteronului are efecte antiestrogenice centrale prin blocarea LRH-ului i a secreiei mediociclice de LH i efecte directe inhibitorii asupra steroidogenezei ovariene prin inhibarea diverselor enzime implicate; n plus un efect slab androgen precum i efecte progestative i antiprogestative. Produce efecte virilizante reduse, atrofia endometrului prin reducerea foliculogenezei, blocarea ovulaiei i a steroidogenezei.Indicaia major a danazolului este n endometrioz dar poate fi folosit i n fibromiom sau n asocierea acestora n doze de 2x400 mg/zi timp de 6 luni. Diphereline, un super-LRH n doz de 3,75 mg lunar, inhib axa hipofizo-ovarian, reduce E2 seric i volumul fibromioamelor.Coutinho i colab. au folosit pentru regresiunea fibromioamelor, administrarea gestrinonului, un antiestrogen i antiprogestativ n doze de 2x5 mg pe sptmn sau 3x2,5 mg i au constatat reducerea de volum a fibroamelor la peste

2/3 bolnave i instalarea unei amenorei dup 4 luni de tratament. Pentru reglarea ciclurilor la femei cu menometroragii pot fi folosite cu succes progesteron natural micronizat: Utrogestan, capsule de 100 mg sau derivai de pregnandien tip Duphaston, tablete de 10 mg. Progestativele din grupul noretindronului (Norlutate) sau linestrenolului, utilizate n trecut, n doze de 5-10 mg/zi, ntre zilele 16-25 ale unui ciclu sau n caz de sngerri mai abundente sau extinse pe toat durata ciclului, 5-10 mg/zi ntre zilele 5-25 ale unui ciclu au efecte androgene, scad HDL-C i cresc LDL-C favoriznd o ateroscleroz i de aceea sunt preferate preparatele de progestative naturale. Tratamentul chirurgical al fibromiomului uterin este indicat n urmtoarele situaii: a) dimensiuni mari sau cretere rapid cu excepia celei din sarcin; b) localizare submucoas nsoit de menometroragii; c) fibroame pediculate subseroase (cu risc de torsiune) i submucoase (cu risc de torsiune, necrobioz, gangren); d) dac vezica sau rectul sunt comprimate sau deplasate nct sunt prezente simptome din partea acestora; e) dac fibromiomul este intraligamentar sau nu poate fi difereniat de o tumor ovarian cu mijloacele de investigaie accesibile; f) dac exist o patologie pelvian asociat, ca de pild endometrioz sau PID; g) dac este prezent o sterilitate sau avorturi repetate ce par produse de prezena fibromiomului; h) fibromioame complicate sau cu diverse degenerescene.

Miomectomia Const n extirparea unuia sau a mai multor noduli de fibrom. Se efectueaz la femei tinere la care investigaiile preoperatorii nu au identificat o patologie asociat care s contraindice intervenia. La femei tinere cu sterilitate i fibromiom uterin se vor efectua i investigaii pentru sterilitate, inclusiv spermograma soului. Bonney comunic sarcini dup

miomectomii n proporie de 40%. Bolnava trebuie avertizat asupra posibilitii recidivelor de fibrom dup miomectomie care sunt frecvente, n unele studii de 10%. n fibroamele subseroase pediculate, operaia const n ligatura i secionarea pediculului i n cele intramurale n enuclearea nodulului sau nodulilor. Prin dezvoltarea tehnicilor de microhisteroscopie i a instrumentarului de

microchirurgie endouterin dup distensia cavitii cu CO2 cu debit variabil i presiune constant care asigur o bun vizualizare i acces, se pot extirpa polipi fibromatoi endouterini pediculai sau chiar sesili intramurali. Miomectomia poate fi efectuat i sub laparoscop. Miometrectomia este o intervenie destinat extirprii unor noduli de fibromiom mari sau multipli n bloc cu poriuni mai mult sau mai puin ntinse de perete uterin. Au fost dezvoltate nenumrate tehnici, cea mai popular la noi este miometrectomia sagital Aburel. Intervenia este indicat la femei tinere (sub 40 ani) de preferat multipare, cu noduli multipli fibromiomatoi situai mai ales n plan median sau paramedian, indiferent de localizarea n profunzime a acestora. Este necesar s se exclud nainte de intervenie leziunile premaligne sau maligne cervicale i endometriale, inflamaii anexiale i sarcina; de asemeni adenomioza uterin deoarece intervenia poate produce nsmnri peritoneale de endometrioz. Principiul metodei const n extirparea nodulilor printr-un lambou seromuscular anterior cu profil triunghiular care intereseaz toat grosimea miometrului, are vrful la nivelul istmului i baza spre fundul uterin. Nodulii restani dinspre borduri se enucleiaz pe rnd cu esutul miometrial n exces. Se deschide transversal cavitatea uterin i se extirp nodulii, eventual prezeni intracavitar; se croiete i posterior un lambou asemntor cu cel anterior i se extirp i la acest nivel nodulii intramurali rmai n afara lamboului. Se reface n dou straturi peretele uterin anterior i posterior. Se poate acoperi suprafaa inciziilor cu o gref liber de epiploon. Dac cavitatea uterin este larg i neregulat se poate reduce cu ocazia exciziei celor dou lambouri. Operaia este destul de sngernd i uneori necesit administrarea de snge peroperator sau postoperator. Cu toate c miometrectomia este compatibil cu sarcini ulterioare-n concepia autorului metodei- o sarcin dup miometrectomie sagital comport

riscul de dehiscen i ruptur uterin. Noi efectum aceast intervenie tot mai rar, poate de 2-3 ori la cele 200-300 intervenii anuale pentru fibromiom uterin. Histerectomia subtotal const n extirparea corpului uterin purttor al nodulilor fibromatoi. Intervenia este indicat cnd colul uterin este indemn i parametrele suple.

Fig. 6.95 Histerectomie subtotal. nchiderea bontului istmic i fixarea pediculilor anexiali la bordurile acestuia.

Intervenia se poate efectua facil i rapid, prin numeroase variante n raport cu situaia intraoperatorie i poate fi asociat cu extirparea uneia sau ambelor anexe cnd femeia este n vrst sau cnd anexele prezint leziuni inflamatorii, endometriozice sau tumorale. Indicaiile histerectomiei subtotale s-au restrns mult n ultimul timp datorit riscului potenial de cancerizare a colului restant i a cervicitelor i parametritelor postoperatorii. Intervenia poate fi luat n consideraie la bolnave cu risc operator major la care durata operaiei trebuie s fie ct mai scurt sau cnd dificulti tehnice insurmontabile nu permit efectuarea unei histerctomii totale. Histerectomia subtotal se poate efectua i pe cale vaginal. Histerectomia total este intervenia cel mai frecvent indicat la bolnave cu

polifibromatoz uterin n vrst de peste 40 ani. La femei peste 45 ani, datorit riscului potenial al unor neoplasme pe ovare restante, unii extirp sistematic i anexele.

Histerectomia total se poate efectua att pe cale abdominal ct i vaginal i mai nou i sub laparoscop. Accidentele intraoperatorii cuprind hemoragiile i leziuni ale organelor de vecintate. Hemoragiile se previn prin ligatura corect, eventual dubl a pediculilor vasculari cu fire de a. Sngerarea poate fi consecina unei ligaturi incorecte sau derapate. Pstrarea pe fire lungi a pediculilor lombo-ovarieni sau utero-anexiali pentru orientare este uneori urmat de deraparea firelor i n acest caz hemostaza trebuie refcut. Retracia vaselor ovariene scpate din ligatur, eventual i cu constituirea unui hematom local necesit izolarea ureterului, disecia ngrijit a hematomului, identificarea i ligatura vaselor. Alte hemoragii se pot produce cu ocazia ligaturii arterelor uterine, parametrelor i paracolposului. Histerectomia intracapsular este mai sngernd dect cea standard. Cnd este prezent i o endometrioz sau o inflamaie cronic a parametrelor, sngerarea difuz este mai frecvent. Hemostaza n parametre se face prin pensarea strict a vaselor; la distan de bordurile uterine, necesit izolarea ureterului pentru a nu fi prins n ligaturi. Leziunile vezicale i ureterale produse accidental se repar imediat i tratamentul acestora este descris n alt parte. Leziunile intestinale se repar prin enterorafie sau dup caz, rezecie urmat de anastomoz. Dup histerectomii, poate aprea o aa zis morbiditate febril caracterizat prin temperatur peste 38C, la dou termometrizri succesive efectuate la interval de 6 ore dup 24 ore de la intervenie. Morbiditatea infecioas apare cel mai frecvent dup a treia zi de la intervenie i se caracterizeaz clinic pe lng febr, prin prezena unui focar infecios. Aceste sedii cuprind: infiltratul peribont cu dehiscen, hematomul peribont cu abces, celulita difuz i abcesul pelvian, pelviperitonita i peritonita. n zona de sutur a peretelui abdominal abcesul parietal, uneori precedat de un hematom sau serom. Vrsta naintat, diabetul, anemia, obezitatea, cardiopatia, bolile imunosupresive sunt factori de risc ai infeciei. Frecvent sunt prezente infecii urinare produse n urma sondajelor i parezei vezicale. Profilaxia cu antibiotice se face cu un antibiotic n doz unic administrat i.v. perioperator (nainte de anestezie sau dup cel mult 2 ore de la intervenie), eventual repetat de 2-3 ori la 4-6 ore postoperator la paciente cu risc crescut de infecie. Antibioticele care se

folosesc pentru profilaxie cuprind: cefalosporine de generaia 2 i 3 n doze de 1,5-2 gr. sau asocieri de ampicilin cu sulbactam (Unasyn), amoxicilin cu acid clavulanic (Augmentin), ticarcilin cu acid clavulanic (Timentin), cefoperazon cu sulbactam (Sulperazon), chinolone sau clindamicina care se poate administra i intraperitoneal. n prezena focarelor (de perete, peribont, abces pelvin, etc) acestea se dreneaz i se asociaz un tratament curativ de 3-5 zile sau mai mult cu cefalosporine sau chinolone n asociere cu metronidazol sau clindamicin pentru anaerobi, pn se obine o antibiogram din nsmnrile din focar dup care tratamentul poate fi intit dup sensibilitatea germeniloir patogeni. Hemoragiile postoperatorii se recunosc uor dac abdomenul, respectiv bontul vaginal, a fost drenat. Balonarea cu matitate deplasabil, paloarea i hipotensiunea care se reinstaleaz dup transfuzie sugereaz intens hemoragia intraabdominal sau din parametre eventual difuzat. Conduita const n reintervenie de urgen, hemostaz i drenaj. Tromboflebitele dup histerectomii sunt relativ frecvente (1-3%). Prevenirea acestora se face prin administrarea heparinelor cu molecul mic (Fragmin, Fraxiparin, Calciparin, Inohep) postoperator. Complicaiile tardive cuprind durerea pelvian, eventraiile postoperatorii i prolapsul bontului vaginal restant. Complicaiile psihosomatice dup histerectomii sunt frecvente i n caz de castrare asociat se ntreptrund cu cele ale unei menopauze artificiale. Gama

acestor complicaii este larg de la tulburri minore depresive pn la psihoze care necesit asistena unui psihiatru. ADENOMIOZA UTERIN (ENDOMETRIOZA INTERN) Definiie Adenomioza uterin este o varietate de endometrioz caracterizat prin prezena unor insule de endometru activ situate n grosimea peretelui uterin, a miometrului, sub jonciunea dintre miometru i endometru. Deoarece localizarea eratic a insulelor de endometru activ n afara uterului a fost clasificat ca endometrioz extern,localizarea n grosimea peretelui uterin se mai numete i endometrioz intern. Adenomioza uterin poate s apar izolat,

sub form de focare nodulare sau poate fi difuz, interesnd toat masa miometrial i n acest caz uterul este mrit de volum omogen i simetric. Inciden Incidena real a adenomiozei uterine nu este cunoscut deoarece diagnosticul se confirm numai printr-un examen histologic al uterului extirpat. La femei decedate n vrst de peste 40 ani, examenele necropsice au identificat o adenomioz uterin la 30-50% utere examinate; adenomioza uterin este constatat la 10-20% utere extirpate n servicii mari de ginecologie. Endometrioza intern este o boal a femeiiadulte, incidena maxim este ntre 40 i 50 ani i 80% dintre acestea sunt multipare. Mai mute studii au consemnat asocierea frecvent cu fibomioamele uterine (50%), hiperplazia i cancerul de endometru, endometrioza extern (15%) i salpingitis istmica nodosa (10%), aceste interrelaii sugernd un factor comun, posibil hormonal estrogenic n patogeneza bolii. Anatomie patologic Uterul cu adenomioz este de cele mai multe ori mrit de volum, mai dur i mai greu dect cel normal.

Fig. Adenomioz uterin. Seciune prin peretele uterin

Fa de greutatea normal medie de 60 g a uterelor de multipare de peste 40 ani, cel adenomiozic cntrete n medie 125 g. De cele mai multe ori creterea n volum este simetric prin ngroarea difuz a pereilor. Cnd este secionat, peretele uterin apare mult ngroat, dur, cu suprafaa convex i boselat. Suprafaa de seciune este format din zone trabeculare groase care nconjoar zone cu aspect granular i zone mici glbui sau chistice, de culoare nchis brune sau ciocolatii care conin snge vechi. Zona dinspre endometru este neregulat sau proemin spre bazala endometrului (fig.). n formele izolate se pot observa mici noduli, fr delimitare de masa miometrial vecin cu densificare conjunctiv n jurul lor numii impropriu de unii adenomioame. Cnd proemin spre seroas sau endometru, tentativele de enucleere ca ntr-o miomectomie nu identific psudocapsula caracteristic fibroamelor. Microscopic adenomioza uterin se caracterizeaz prin prezena esutului endometrial cuprinznd glande i strom n masa miometrial la distan de cel puin 1-2 cmpuri cu un mritor mare de jonciunea endometrial. Insulele de adenomioz sufer obinuit modificri ciclice ca i endometrul normal i frecvent se observ hemoragii stromale recente sau vechi marcate prin prezena macrofagelor ncrcate cu hemosiderin. Unele focare seamn cu stroma endometrial bazal i nu sufer modificri ciclice. Cnd sunt prezente glande, se observ uneori corespunztor fazei endometriale modificri ciclice ale acestora; ocazional au fost observate hiperplazii glandulare simple sau adenomatoase, iar n sarcin, modificri deciduale n strom. Uneori focarele sunt lipsite de glande, elementele celulare seamn cu cele ale stromei endometriale i pot fi confundate cu un sarcom stromal endometrial. Au fost descrise (Hernandez i Woodruff, 1980) hiperplazii atipice adenomatoase n focarele de adenomioz sau chiar adenocarcinoame, unele asociate i cu ACE, dar i fr endometru malign; s-au observat excepional i transformri de tip sarcom endometrial dintr-o stomoz miometrial i forme asociate de carcinosarcom. Histogenez Au fost avansate mai multe teorii privind formarea adenomiozei i este posibil s fie implicate mai multe mecanisme de producere. Pentru unii, adenomioza s-ar forma prin

invazia direct i extensia endometrului bazal n miometru care ste apoi izolat n masa miometrial. Traumatismele uterine (nateri, avorturi, inflamaii) ar fi factori patogenici. Alternativ, a fost susinut invazia miometrului din mezoteliul peritoneal care ar suferi o

metaplazie endometrial. Ali factori etiologici implicai au fost: metaplazia esutului mezenchimal, a unor resturi mlleriene incluse n grosimea miometrului sau de tip mezonefrotic; s-a susinut c modificri ale inhibiiei locale de contact sub influena diverilor stimuli ar putea explica formarea adenomiozei. Deoarece stimulii naturali de cretere ai endometrului i miometrului sunt hormonii estrogeni, acetia au fost implicai n etiopatogeneza adenomiozei uterine. Hasebz i Thurlow (1982) au produs la puii de oricioaic DES expus n timpul gestaiei, adenomioze extensive uterine. Alte studii imput adenomioza unei hiperprolactinemii posibil de origine extrahipofizar. Investigaiile unor familii n care mai multe rude care au avut adenomioz sugereaz un factor ereditar etiopatogeneza bolii. Diagnostic Simptomele clinice ale adenomiozei sunt confuze ca i datele examenului obiectiv i diagnosticul poate fi numai suspectat clinic. Semnele subiective cel mai frecvent ntlnite cuprind: 1. Tulburri de ciclu menstrual prin exces i anume menstre mai apropiate, mai n

prelungite i mai abundente; uneori sunt precedate de mici sngerri premenstruale. 2. Dismenoreea secundar, uneori cu caracter colicativ, mai ales cnd este prezent i o retroversie uterin, este un semn relativ frecvent. 3. Dispareunia este prezent inconstant dar este frecvent cnd adenomioza uterin se nsoete de o endometrioz a ligamentelor utero-sacrate, de PID cronic i retroversie uterin fixat. 4. Durerea pelvian permanent cu exacerbare pre i intramenstrual iradiat spre rect i sacru este prezent uneori n adenomioza izolat dar mai ales cnd se asociaz cu endometrioza extern. Examenul obiectiv identific de cele mai multe ori un uter mrit de volum, mai globulos, simetric n adenomioza difuz i uneori cu suprafaa boselat, dur n forma nodular. Dac

bolnava este examinat premenstrual uterul este mai mare, globulos, dur i sensibil i dup menstruaie diminu n volum i nu mai este dureros (uter n acordeon). Variaiile de volum pot fi identificate i cu un ecograf dac se msoar dimensiunile organului pre- i postmenstrual. Uneori este frecvent o ngroare a ligamentelor utero-sacrate prin endometrioz sau o parametrit asociat i adesea i o retroversie uterin. Histerografia n unele cazuri poate fi de ajutor n stabilirea diagnosticului; cavitatea uterin este mrit de volum i la expunerile laterale se observ adesea traiecte de material radio-opac n grosimea miometrului. Diagnosticul de adenomioz clinic se suspecteaz dac la o femeie de 40-50 ani, multipar, sunt prezente tulburri de menstre prin exces, dismenoree i dac examenul obiectiv evideniaz un uter mrit de volum omogen, globulos sau cu suprafaa discret boselat i dac examenul pre i postmenstrual arat variaii de volum ale uterului. Diagnostic diferenial Se face cu fibromul sau fibromatoza uterin, hipertrofia uterin idiopatic a femeii multipare, sindromul de congestie premenstrual, cu ACE, fibromul submucos i endometrioza pelvian. Tratament Tratamentul conservativ hormonal nu ofer dect rareori o ameliorare net i persistent a acuzelor bolnavei. Administrarea de progestative de tipul linestrenolului ntre zilele 5-25 ale ciclului, n doze de 5 mg/zi sau Duphaston, 10 mg/zi n acelai interval produce uneori ameliorarea simptomelor subiective i reducerea tulburrilor de ciclu, dar dup ntreruperea acestui tratament tulburrile reapar. Gestrinonul, furnizeaz rezultate superioare prin reducerea edemului i congestiei locale. Administrarea de amestecuri estro-progestative amplific tulburrile subiective i are valoare n stabilirea diagnosticului. Tratamentul de elecie al adenomiozei uterine const ntr-o histerectomie cu sau fr extirparea anexelor.

CANCERUL DE ENDOMETRU (CE)

Este o tumor malign care se dezvolt din epiteliul de nveli i elementele glandulare ale mucoasei uterine fiind obinuit un adenocarcinom endometrial (ACE).
Se folosete i denumirea de cancer de corp uterin (CCU) care este imprecis iar denumirea de adenocarcinom endometrial definete histologic o entitate clinic i este discutabil deoarece ocazional se pot ntlni i alte forme histopatologice.

Frecven. Statisticile recente au demonstrat o cretere important a frecvenei cancerului endometrial, fiind al 4-lea n ordinea frecvenei tumorilor maligne la femei (dup sn, plmn i rectocolon). n 1990, n SUA, ACS (American Cancer Society) comunica 4000 de decese prin CE, n anul 2000, 6500 decese i n 2004 la 45320 cazuri noi, 7090 decese. n SUA se fac anual peste 1 milion de histerectomii; in 1990, dintre cele 43 milioane femei de peste 40 ani doar 27 milioane mai aveau uterul si anexele. (Westhoff Carolyn, 1991). Cu toate ca unii considera H+Ab ca avand si valoare profilactica pentru cancerele de col, uter si ovare, incidenta CE este totusi in crestere si daca presupunem ca s-ar fi pastrat uterul la aceste femei incidenta ar fi trebuit s fie dubl.(Carmen Radulescu). Creterea incidenei CE a fost pus n relaie cu creterea duratei de via la femei, cu obezitatea i cu tratamentele estrogenice. Factori de risc. Profilul endocrino-metabolic. R.W.Kistner i Mac Mahon au descris un "profil" al bolnavei cu cancer endometrial: "femeie de peste 55 ani, cu stare socio-economic bun, celibatar sau nuligest, obez, hipertensiv i cu diabet clinic sau latent care a prezentat o menopauz tardiv i eventual n antecedente un sindrom de ovare polichistice, are o tumoare ovarian estrogen secretant sau care a fost expus unor tratamente estrogenice." Unii factori de risc au fost studiai epidemiologic: -Vrsta. Dei cancerul endometrial poate fi ntlnit i la femei tinere (1-2% sub 40 ani) incidena maxim se ntlnete la grupul de vrst 55-70 ani i vrsta medie este de 63 ani. Curba creterii duratei de via la femei este paralel cu a incidenei CE. - Rasa. Cu toate c n SUA frecvena CE este mai mare la populaia alb de vrst mai avansat, la Africo-Americane CE apare la vrste mai tinere, este depistat n stadii mai tardive i cuprinde forme cu agresivitate biologic crescut (cancer seros papilar, cu celule clare, adenoepidermoide i nedifereniate).

-Nuliparitatea. Peste 50% dintre bolnavele cu cancere de endometru sunt nulipare fa de numai 8% bolnave cu cancere de col uterin; nuliparitatea a fost corelat cu lipsa ovulaiei, sindroamele de ovare polichistice i/sau hiperplazii interstiiale ovariene la care stimularea continu sau excesiv estrogenic a fost nebalansat de progesteron n perioada de activitate sexual. -Menopauza tardiv. Studii comparative au gsit o vrst medie a menopauzei la bolnave cu CE de 53 ani fa de numai 49 ani la un lot martor. La bolnavele cu CE adeseori menopauza este precedat de sngerri premenopauzice. -Greutatea corporal. Obezitatea este prezent la peste 80% dintre bolnavele cu CE i dup P.MacDonald excesul ponderal crete riscul de cancer endometrial de 8 ori fa de normoponderale, mai frecvent cnd adipozitatea este de tip troncular. Masa esutului gras a fost pus n relaie direct cu capacitatea acestuia de a converti dup menopauz androstendionul suprarenal n estron, adipocitele fiind echipate cu enzime de aromatizare. Cnd au fost studiate n raport cu procentajul fa de greutatea ideal, valorile estronei i estradiolului au fost constant mai crescute la obeze. n afara produciei excesi ve periferice de estrogeni (prin adipocite la obeze) exist i o scdere a sintezei hepatice de SHBG i deseori o hipotiroidie care explic concentraiile mai crescute de estradiol liber accesibil pe celulele endometriale int unde pot induce efecte proliferative. Prezena i a unei hiperandrogenii la obeze explic scderea capacitii serice a SHBG pentru estrogeni, prin competiie cu androgenii. Hipotiroidia scade rata de sintez hepatic a proteinei transportoare, SHBG explicnd excesul de estrogeni liberi activi. Creterea ratei de sintez a estrogenilor-mai ales liberi-exercit efecte carcinogene sau co-carcinogene asupra receptorului endometrial. -Dieta. La paciente supraponderale cu CE se constat o asociere a regimului cu carne, ou, grsimi i glucide; grsimile cresc riscul de absorbie i reabsorbie a estrogenilor din intestin. Invers, la vegetariene care consum legume proaspete, fructe i pete, incidena CE este mai sczut. - Fumatul la femei de 40-60 ani ar scdea riscul de CE. Lawrence i col. au evaluat o scdere cu 30% a RR de CE la fumtoare mai ales obeze.

-Diabetul clinic se ntlnete la 20-40% din bolnave cu ACE i cel preclinic la mai mult de 50% dintre acestea;constituie un factor de risc mai ales prin obezitatea asociat dar posibil i prin celelalte perturbaii metabolice. Riscul relativ pentru o femeie cu diabet de a face un cancer de endometru este dup M.Elwood de 2,8. -Hipertensiunea arterial constituie un factor de risc de 2,1 i este prezent la peste jumtate din bolnavele cu CE; riscul este mult mai mare dac este asociat cu obezitatea i diabetul. -Insuficiena hepatic responsabil de scderea inactivrii estrogenilor i de scderea producerii de SHBG a fost observat deseori la bolnave cu CE dei unele studii nu au demonstat o inciden crescut a CE la cirotice. Tratamentele estrogenice i adenocarcinomul endometrial. Combaterea sindromului menopauzic, a osteoporozei, a arteriosclerozei i atrofiei genito-mamare, a impus nc din deceniile 5-6 ale secolului trecut aplicarea unor tratamente estrogenice la femei dup menopauz. Creterea frecvenei CE a fost pus n relaie cu terapia estrogenic.
Observaii clinice au artat c tratamentul prelungit cu dietilstilbestrol (DES) n disgenezii ovariene a produs la 10% din bolnave CE. Pe un studiu retrospectiv la femei postmenopauzice 70% din femei cu CE au folosit estrogeni i numai 23% din loturile martore. Diverse studii au evaluat riscul relativ n funcie de tipul de estrogen, dozele administrate, modul de administrare (continuu sau intermitent) i mai ales durata administrrii. Riscul relativ (RR) a fost la folosirea sub 4 ani de 5,6 i peste 7 ani de 13,9. n studiul lui P.MacDonald i colab. din 1977 RR global a fost de 4,9 i a crescut la 7,9 cnd estrogenii au fost folosii peste 3 ani. Riscul a fost mai crescut cu DES fa de estrogenii conjugai i la acetia riscul este dependent de sulfatul de estron. Dup MacDonald riscul a fost mai mare cnd au fost administrate doze de 1,25 mg/zi de Premarin sau mai mari, n mod continuu. Riscul de CE poate fi redus la minimum dac terapia estrogenic se face ciclic cu doze mici sau este asociat cu cea progestativ. Toate studiile au constatat c la consumatoarele de estrogeni cancerele endometriale au fost cu agresivitate biologic mai sczut; formele histologice au fost difereniate (gradul I), cu invazie miometrial i ganglionar absent sau sczut i majoritatea au fost depistate precoce n stadiul I, datorit supravegherii ritmice a acestor bolnave.

n general, lucrrile recente recunosc riscul de CE dup administrarea de estrogeni i sugereaz pruden la administrarea acestora, folosirea dozelor minime eficace administrate ciclic pe termen scurt, de 1-2 ani sau asociate cu progestative. Progestogenii ns cresc riscul cardiovascular i de cancer mamar. Se recomand suprimarea tratamentului la apariia sngerrilor, controale ecografice a grosimii endometrului i biopsice repetate. Riscul de CE trebuie considerat n contextul beneficiilor terapiei estrogenice la bolnavele postmenopauzice

cu valoare n prevenirea osteoporozei, bolilor cardiovasculare i atrofiei genitomamare, cu informarea i acordul pacientei. Contraceptivele orale. CDC (Centers for Disease Control) din SUA a apreciat c folosirea peste 1 an a CO combinate, prin modificrile atrofice la nivelul endometrului, scad riscul de CE (RR: 0,6) i efectul protectiv ar dura 10 ani. Alte studii ns au constatat o frecven crescut de CE dup folosirea anticoncepionalelor orale secveniale prin lipsa descuamrii endometriale protective lunare. Sngerarea ciclic dup contraceptive s-ar produce cu o descuamare incomplet. Minipilulele- care produc o descuamare i mai redusar putea plasa multe femei tinere n grupul de risc de a dezvolta un CE. Lipsa descuamrii protective ar permite prin persistena mutaiilor spontane sau a carcinogenilor externi (virotici, spermatici, etc.) n prezena factorului mitotic estrogen (n calitate de co-carcinogen) apariia n timp a cancerului endometrial. Unele studii au artat creterea frecvenei CE dup tratamente prelungite cu tamoxifen pentru cancerul mamar. Tamoxifenul, un antiestrogen folosit pe scar larg n tratamentul cancerului mamar ar avea efecte slabe estrogenice asupra endometrului. Dou studii: NSABP i SEER au furnizat rezultate contradictorii privind relaiile dintre tamoxifen i CE. Riscul relativ dup NSABP ar fi de 2,3 i ar fi mai frecvente formele agresive biologic de CE. Studiile SEER constat c formele histologice ar fi de tip endometrioid cu prognostic mai bun. Pacientele tratate cu tamoxifen trebuie supuse unui screening anual ecografic pentru evaluarea grosimii endometrului i unor metode de biopsie aspiraie (de exemplu cu o sond Pipelle). Ali factori de risc sau asocieri: fibroamele uterine care recunosc de asemenea o estrogenodependen, tumori ovariene feminizante- cu celule granuloase, sindroamele adreno-genitale, cancere de sn estrogen-dependente, polipii sau polipoza endometrial pot preceda sau se pot asocia cu un CE; adenomioza miometrial este asociat cu CE n

proporie de 16-60% i produce confuzii privind invazia miometrial la examenul ecografic. Etiopatogenez. Dei etiologia precis a CE nu este cunoscut, exist nenumrate argumente care ar sugera c tumora se dezvolt n urma unui stimul estrogenic prelungit nebalansat de progesteron. Argumentele clinice constau n asocierea mai frecvent a CE cu sindromul de ovare polichistice, steriliti prin anovulaie, tumori feminizante,cancere de sn i

fibrom. Adesea la bolnavele care vor dezvolta un CE se ntlnesc sngerri perimenopauzice i la biopsiile succesive se constat iniial un endometru proliferativ hiperplazic simplu apoi cu hiperplazie adenomatoas tipic, apoi atipic, urmat de transformarea

adenocarcinomatoas. n CE ar exista insule endometriale nereceptive la progesteron care stimulate numai prin estrogeni se hiperplaziaz i sufer independent transformarea malign.
Nenumrate studii au artat c dup menopauz sursa principal de estrogeni o constituie androstendionul suprarenal care este convertit n estron i aceast conversiune se produce pe lng ficat i n esutul gras, adipocitele avnd echipamentul enzimatic de aromatizare necesar acestei conversiuni. Alt surs postmenopauzic de androgeni o constituie zona interstiial a ovarelor. S-a constatat la bolnavele cu cancere endometriale o cretere a LH i o hiperplazie interstiial ovarian, surs de androgeni, precum i o cretere a ratei de conversiune instantanee a androstendionului n estron la canceroase fa de martore. Studii statistice au demonstrat c obezitatea nsi crete n postmenopauz riscul de CE de 8 ori fa de normoponderale.

Receptorii endometriali. Estrogenii difuzeaz direct n celulele endometriale i se fixeaz pe un receptor nuclear (ReE). Complexul ReE ptrunde n nucleu, modific informaia genetic (ADN i mARN) i exercit efecte proliferative i mitotice celulare cu apariia de mutaii spontane i erori de replicare urmate de imortalizarea unor celule care devin anarhice. Mai recent au fost descrii 2 ReE i care au fost clonai i pot fi identificati prin studii imunohistochimice (IHC). Efectul estrogenilor este direct (carcinogen) sau de potenare a altor carcinogeni (virotici, chimici, fizici, etc).
n citosol, estrona i estradiolul sunt interconvertibile dar raportul estradiol/estron este de 14/1 n faza proliferativ i n hiperplaziile endometriale i de numai 2/1 n cea secretorie. Ptrunderea n nucleu din citozol este ns inegal pentru estron i estradiol. Dup E.Gurpide numai estradiolul ptrunde n nucleu. Efectele de cretere celular presupun o convertire a estronei n 17-estradiol nainte de ptrunderea acesteia n citosolul celulei endometriale sau direct n nucleul celulei nsi i aceast conversiune este facilitat de lipsa progesteronului. Numrul receptorilor estrogenici este autoreglat, afinitatea i fixarea maxim a E2 se face n faza proliferativ avansat i scade n cea secretorie de 10 ori. Endometrul proliferativ hiperplazic i cel cu adenocarcinom se comport asemntor cu cel din faza proliferativ maxim, cnd i fixarea ReE pe nucleu este maxim.

Progesteronul ptrunde n celulele endometriale prin difuziune i se fixeaz pe doi receptori specifici, ReP A i ReP B, fixare dependent de prezena receptorilor estrogenici nucleari. Fixarea P de receptori este urmat de modificri ale conformaiei proteinelor receptoare i de fixarea complexelor ReP ADN cu modificarea expresiei genei sub controlul a doi promotori diferii, fiecare dnd natere la un mARN distinct produs de ReP A si ReP B. Sunt dovezi ca ar exista i un alt mecanism de fixare a progesteronului i metaboliilor

acestuia pe membranele celulare ca de pild n hepatocite i celulele SNC. Progesteronul inhib formarea receptorilor pentru estrogeni prin stimularea sintezei enzimei estradiol 17 dehidrogenaz, care convertete estradiolul n estron. Aceasta din urm nu ptrunde n nucleu sau ptrunde n cantiti mici i astfel progesteronul blocheaz sau diminu efectele proliferative i mitotice celulare ale E2. Progesteronul ar modifica i structura lipidic a membranelor nucleare reducnd ptrunderea -estradiolului n nucleu. ReP sunt prezeni i n nucleii de stroma endometrului. n cele mai multe cancere endometriale este exprimat izoforma ReP A i aceasta este n relaie cu gradul de malignitate al CE. (Thijssen HHJ, 2005).
Enzima E2-17-dehidrogenaz se gsete n cantitate de 10 ori mai mare n faza secretorie maxim fa de cea proliferativ. Aceste date confirm unele efecte favorabile observate dup administrarea de progestative de sintez (MPA i Megestrol) n hiperplaziile endometriale i n ACE hormonal dependent. O metod de determinare a sensibilitii unui CE la progestative const n transplantarea esutului tumoral obinut la curetajul biopsic sau la operaie n cavitatea peritoneal a oarecelui nud, testarea sensibilitii la MPA i determinarea i a ReE i ReP.

Nu toate cancerele endometriale sunt hormonal dependente. Exist forme mai ales anaplazice ce apar mai frecvent la femei n vrst care nu sunt obeze, nu au primit tratamente estrogenice i nu sunt incluse n grupul altor factori de risc. Aceste tumori sunt de obicei fr receptori hormonali i au o agresivitate biologic crescut. Se consider c mutaii spontane, erori n timpul replicaiei sau influena unor carcinogeni diveri (virotici sau alii) produc astfel de tumori endometriale. Recent, s-a demonstrat o conversiune local la nivel tumoral a precursorilor androgeni n estrogeni prin amplificarea aciunii genei aromatazei sub influena unor activatori indui de HER2/ neu (receptor EGF2) i tratamentele cu antiaromataze i antiVEGF ar bloca sau diminua sinteza local de estrogeni i difuziunea i metastazarea tumoral. Depistare precoce. Citologia cervico-vaginal. Pentru cancerul de col dispunem de examenul citotumoral cervical, o metod simpl, ieftin, eficace i uor accesibil medicului practician pentru depistare precoce. Cancerul endometrial se gsete ntr-o zon ascuns, greu accesibil examenelor uzuale. Celulele endometriale se descuameaz mai greu i intermitent, recoltarea nu se face direct de pe leziune, colul n postmenopauz este deseori stenotic; de

asemenea alterarea celulelor face dificil o interpretarea citologic i nu permite distinciaimportant pentru clinician- ntre un adenocarcinom endocervical i unul endometrial. Citologia cervico-vaginal permite depistarea CE ntr-o proporie variabil de 30-75%. Screeningul cito-histologic endometrial folosete aspiraia simpl cu sonde

(Novak,Randall, Karman,Isaaks, Pipelle) ataate la o sering sau la un aparat de vacuum; precizia acestor metode este n jur de 85-95%. "Perierea endometrial" (endometrial brushing), metod de biopsie superficial endometrial cu sonde ce detaeaz poriuni din stratul superficial al endometrului poate evidenia un ACE n proporie de 50-90% cazuri. Cu helixul lui Milan-Markley- o spiral cu palet-care se introduce n cavitatea uterin i prin rsucire permite recoltarea de material pentru biopsie, J.Cramer a obinut material la 86% femei investigate cu o precizie a metodei confirmat dup histerectomii de 97%. Lavajul endouterin cu recuperarea lichidului introdus prin col permite un diagnostic corect la o proporie de 80-90% bolnave dar comport riscul de diseminare prin tube n cavitatea peritoneal a celulelor tumorale i a infeciilor. Lavajul cu presiune negativ a lui Gravlee (Gravlee jet Washer) const n splarea aspirativ a endometrului cu un instrument care are un rezervor i o sering conectat cu o canul dubl; aspirarea prin sering antreneaz lichidul din rezervor n cavitatea uterin pe care o spal i apoi este recuperat n sering iar coninutul acesteia este centrifugat i colorat direct pe lame sau dup includere n parafin. Metoda permite un diagnostic pozitiv n proporie de 95%. O. Niklasson i colab. determin din li chidul de lavaj izoenzimele lactat dehidrogenazei (LD1-LD5); n ACE exist o cretere a LD total i/sau o distribuie anormal a izoenzimelor. Toate aceste metode ns nu pot fi folosite ca metode de screening la populaia de risc (n peri i postmenopauz) n depistarea CE. Examenul ecografic pentru unii, poate constitui un test de screening anual la femei postmenopauzice prin detectarea grosimii endometrului. Este de preferat s se fac cu o sond vaginal. La femei postmenopauzice endometrul este subire, sub 5 mm grosime, liniar, ecodens; n CE endometrul este ngroat i inomogen. La femei premenopauzice,

grosimea variabil a endometrului hiperplazic prin stimulare estrogenic nebalansat cu progesteron sau la femei postmenopauzice supuse unui tratament estrogenic face dificil de difereniat de hiperplaziile endometriale simple sau adenomatoase precum i polipii endometriali de un cancer i numai biopsiile endometriale stabilesc diagnosticul. n CE, endometrul este inomogen reflectiv cu limite neclare fa de miometru i uneori prezint mici zone chistice. Alteori este prezent lichid transsonic n cavitate care pune n eviden suprafaa neregulat a endometrului, uneori de aspect polipoid, imagine ce poate fi mai bine pus n eviden cu o sonohisterografie. n invazia cervical cu stenoz i hemato-piometrie, cavitatea poate fi transonic sau granular cu mase tumorale de aspect pseudopolipos. n invazia miometrial, zona mioendometrial este neregulat cu zone ecodense de intensiti variabile, neregulate, uneori greu de difereniat de o adenofibromatoz. Cnd tumora s-a extins la organele pelvine este adesea greu de difereniat de o tumor ovarian cnd este prezent i ascita. Explorarea Doppler color la femei postmenopauzice pune n eviden o reducere a fluxului vascular endometrial. n CE, se produce o angiogenez tumoral, cu vase dilatate fr media musculo-elastic i cu scderea IR (indicele de rezisten) att n esutul tumoral ct i n vasele uterine i un IP (indice de pulsatilitate) mediu de 0,5 (limite 0,3-0,92). La o grosime a endometrului sub 5 mm nu ar fi necesar un chiuretaj biopsic. Grosimea endometrului peste 8 mm sugereaz posibilitatea unui CE, necesit o biopsie i ecografia ar avea o sensibilitate de 100%, o specificitate de 96% i valoare predictiv pozitiv de 87% (Varner i col.). Ecografia poate aprecia i invazia miometrial la peste 75% din cazuri i ar avea o valoare similar cu a RMN. Curetajul aspirativ se face cu canule fixate la aparate de suciune asemntoare celor folosite pentru avorturi terapeutice. Cu metoda VABRA, Y.Einert obine material endometrial la peste 90% cazuri din care poate face o interpretare corect histopatologic ntr-o proporie similar. Metoda ideal de dignostic-biopsia fracionat de endocervix i endometru-dup dilataia canalului cervical-nu poate fi o metod de depistare n mas. Ate metode de diagnostic:

Histerografia, folosit n trecut, permite evaluarea suprafeei endometrului care este franjurat, polipoid, neregulat i diferenierea formelor localizate de cele difuze i diagnosticul diferenial cu polipii endometriali i fibroamele submucoase. Nu se mai folosete deoarece comport riscul de diseminare a tumorii i infeciei. Histeroscopia permite biopsia intit sub controlul vizual al leziunilor focale endometriale care pot scpa la o dilataie a canalului cervical i la un chiuretaj biopsic clasic. Histeroscopia poate fi utilizat i pentru evaluarea canalului endocervical. Sonohisteroscopia cu lichid permite diferenierea dintre un CE, polipi endometriali i fibrom submucos dar creiaz riscul de diseminare tumoral. Tomografia computerizat permite evaluarea mrimii uterului, grosimea endometrului, invazia miometrial i prezena adenopatiilor. Rezonana magnetic nuclear (RMN) este o metod modern de diagnostic i de stadializare a CE. Permite n formele incipiente identificarea zonei de tranziie mioendometrial i cu Gadolinium, ca substan de contrast, invazia miometrial. RMN permite stabilirea invaziei endocervicale a parametrelor, rectosigmoidului, vezicii, prezena ascitei i invazia ganglionar n formele avansate. Diagnostic clinic Hemoragia aprut la o femeie dup un an sau mai muli de la instalarea menopauzei constituie semnul clinic esenial de cancer endometrial. La nceput sngerarea este redus, intermitent i pteaz lenjeria; apoi devine tot mai frecvent i n cele din urm continu, purulent sanguinolent, urt mirositoare. La femeile nc menstruate diagnosticul clinic de suspiciune este mai dificil i adesea se confund cu metropatiile hemoragice climacterice. Dar i n aceste cazuri sngerrile prelungite impun biopsia. Leucoreea seromucopurulent, intermitent sanguinolent este al doilea semn clinic de cancer endometrial. Durerea cu caracter colicativ hipogastric precede debaclurile unei piometrii n stenozele cervicale iar cnd este continu semnific infecie asociat sau extensie tumoral n parametre.

Orice bolnav cu "profil" de ACE care prezint aceste semne trebuie s fie minuios examinat i supus investigaiilor biopsice. La examenul cu valvele se observ colul indemn, uneori mic, greu accesibil prin stenoza vaginal precervical. Se poate observa scurgerea de snge proaspt sau mai frecvent serosanguinolent-purulent, urt mirositoare, prin canalul cervical. La tueul vaginal n formele incipiente, fr invazie miometrial, uterul este mic, ferm, mobil. In formele mai avansate cu invazie miometrial sau cu piometrie, uterul apare mrit de volum i mai moale, comprimarea acestuia putnd exterioriza coninut sero-sanguinolent. Uterul poate fi mai mare i dur n caz de asociere cu fibroame sau adenomioz. Cnd extensia s-a produs n parametre sau n organele vecine (vezic, rect) apar simptome asemntoare cu cele ale extensiei cancerului de col. Histerometria, ca examen adjuvant obligator care precede biopsia permite n lipsa unor fibroame care mresc i deformeaz cavitatea diferenierea stadiului I n Ia (sub 8 cm) i Ib (cavitate peste 8 cm), din vechea clasificare FIGO. Diagnostic histopatologic. Biopsia de endometru este metoda suveran de diagnostic al CE. Dup efectuarea dilataiei canalului cervical curetajul trebuie efectuat fracionat, separat pentru endocervix i separat pentru endometru, pentru diferenierea cancerelor endocervicale de cele endometriale i pentru diagnosticul stadiului II al ACE (cancer endometrial extins n canalul cervical).
Abrazia endometrului trebuie fcut sistematic pe toi pereii endocavitii i eventual n anfractuozitile produse de fibroame asociate. Polipii endometriali trebuie extrai deoarece pot fi sediul unui ACE, restul endometrului putnd fi numai hiperplazic. Este de dorit ca biopsia de endometru s se efectueze sub protecie de antibiotice iar n cazul unei piometrii cavitatea uterin trebuie s fie mai nti drenat i abia apoi s se efectueze intervenia.

Riscurile curetajului biopsic cuprind: perforaiile uterine, mai ales n formele cu invazie miometrial i infecie, diseminarea esutului canceros prin tube i/sau pe cale limfatic spre cavitatea peritoneal, diseminarea unei infecii asociate. Dac rezultatul biopsiei este negativ i este necesar evaluarea n continuare a bolnavei, se impune efectuarea unei histeroscopii.

Diagnosticul diferenial al CE se face cu: a) cancerul endocervical ; n prezena unui adenocarcinom cervical i endometrial concomitent deseori este imposibil de precizat originea primar a tumorii dar tratamentul este practic identic. b) Metroragiile disfuncionale climacterice care se difereniaz de CE printr-o biopsie de endometru. c)Tumorile ovariene estrogen secretante, n special tumorile cu celule granuloase, nsoite de metroragii i hiperplazii endometriale sau CE. Orice ovar palpabil la o femeie dup menopauz la care au aprut i metroragii necesit i o biopsie endometrial. d) Metroragiile prin supradozri estrogenice n climax trebuie investigate prin biopsii endometriale repetate. e) Polipii cervicali i endometriali sngernzi,f) sngerrile traumatice i inflamatorii din vaginitele atrofice, g) metroragiile prin tulburri de coagulare. Anatomie patologic. Macroscopic CE poate mbrca dou forme: difuz i circumscris. n forma difuz este interesat tot endometrul sau o mare suprafa a acestuia. (fig. 6.106).

Fig. 6.106 Cancer de endometru. Forma difuz.

Masa neoplazic poate avea aspect polipoid, cerebroid, necrotic sau ulcerativ i este dur i friabil spre deosebire de polipoza endometrial benign n care esutul este moale i rezistent. n invazia miometrial se observ mase tumorale albicioase cenuii care strpung musculatura uterului care apare mrit de volum i mai moale. Invazia peritoneului se face obinuit sub form nodular i reprezint zone de invazie limfatic subperitoneal sau de invazie direct transmiometrial. n forma circumscris aspectul este limitat- exofitic, papilar, polipoid sau ulcerativ- cu localizare n orice zon endometrial, mai frecvent pe peretele posterior.(fig. 6.107). Aceast form nu reprezint o faz incipient a formei difuze deoarece CE poate s rmn limitat la o suprafa restrns de endometru dar s prezinte infiltraie profund n musculatur i eventual i metastaze ganglionare.

Fig. 6.107 Cancer de endometru. Forma circumscris.

Microscopic 1. Adenocarcinomul endometrioid este forma cea mai comun (80-90%); se caracterizeaz prin anomalii glandulare i prin atipii epiteliale. (fig. 6.112 a, b, c, pg 161-2)

Modificrile arhitecturale ale glandelor se caracterizeaz prin creterea lor numeric i prin contur glandular neregulat cu rsuciri bizare. Alteori glandele sunt strns ngrmdite, moderat atipice, cu epiteliul n unele zone de aspect normal iar n altele cu semne evidente de atipie celular i mitoze multiple, deseori anormale realiznd tabloul descris sub denumirea de adenom malign. n alte forme glandele apar mult atipice, cu epiteliul multistratificat i cu celule cu modificri anaplazice marcate. n formele nedifereniate structura glandular este disprut, aspectul fiind de structur dens de celule atipice cu pierderea polaritii, cu nuclei inegali ca aspect i mrime i cu mitoze anormale. Invazia stromal a celulelor epiteliale este comun n formele nedifereniate dar lipsa acesteia nu exclude malignitatea atunci cnd celelalte semne sunt prezente. Deseori se observ metastaze miometriale sau limfatice fr semne de invazie a bazalei glandulare. Modificrile celulare sunt extrem de polimorfe: celulele pot fi rotunde, poligonale, ngrmdite, cu nuclei intens colorai, cu mitoze multiple tipice i atipice. Anatomopatologii au izolat mai multe variante ale adenocarcinomului endometrioid: a) Adenocarcinom cu metaplazie scuamoas. Acestea cuprind adenoacantomul (fig.6.108) i carcinomul adenoscuamos.(fig. 6.109)

Fig. 6.108 Adenoacantom.

Fig 6.109 Carcinom adenoscuamos

b) Adenocarcinom vilo- glandular sau papilar (2% din carcinoamele endometrioide). n aceste forme celulele sunt aranjate de-a lungul septurilor fibro-vasculare, ceea ce confer tumorii un aspect papilar, dar cu meninerea caracteristicilor de celule endometrioide. ntotdeauna sunt bine difereniate, se comport ca tumorile endometrioide obinuite i trebuie difereniate de carcinoamele seroase papilare. c) Adenocarcinomul secretor (1% din carcinoamele endometrioide). Apare cel mai frecvent n primii ani de menopauz. Tumora cuprinde glande bine difereniate, cu vacuole intracitoplasmatice, similare endometrului aflat n prima parte a fazei secretorii. d) Adenocarcinomul cu celule ciliate, este extrem de rar; apare mai frecvent n postmenopauz i este favorizat de tratamentul estrogenic exogen. 2. Carcinomul mucinos, reprezint 5% din CE. Mai mult de 50% din tumor este alctuit din celule cu mucin intracitoplasmatic. Se aseamn histologic cu adenocarcinomul mucinos bine difereniat ovarian i endocervical. 3. Carcinom papilar seros endometrial (CESP) reprezint 3-4% dintre CE. Se remarc printr-o agresivitate biologic crescut; aspectul histologic este asemntor cu al cancerului seros papilar ovarian. Aceste neoplasme au o arhitectur papilar cu celule tumorale ce

acoper septuri largi fibrovasculare. Celulele tumorale prezint o atipie crescut i prezint pleomorfism marcat.(fig. 6.110)

Fig. 6.110 Cancer seros papilar endometrial

4. Adenocarcinomul cu celule clare este o form rar dar foarte malign. (fig.6.111).

Fig. 6.111 - Adenocarcinomul endometrial cu celule clare

Histologic se aseamn cu cancerele cu celule clare de vagin i col DES induse i cu ACC ovarian. Celulele prezint nuclei cu atipie marcat i citoplasm abundent clar, eozinofil. De obicei prezint un aspect histologic mixt cu tipurile papilar, tubulochistic, glandular i solid. 5. Carcinomul scuamos este un CE rar ntlnit; se ntlnete mai frecvent la femei mai n vrst. Unele tumori sunt pure, dar majoritatea prezint elemente glandulare n cantitate redus. Pentru a putea stabili originea primar endometrial, este necesar demonstrarea absenei legturii cu epiteliul scuamos cervical sau diseminrii la nivelul acestuia. Carcinomul scuamos se asociaz frecvent cu stenoza cervical, inflamaia cronic, piometrie, complicaii care sunt descoperite n momentul stabilirii diagnosticului. Prognosticul acestui tip de CE este nefavorabil. 6. Adenocarcinomul mixt reprezint un CE n care se combin dou sau mai multe variante microscopice. Prin convenie, fiecare component trebuie s reprezinte cel puin 10% din tumora respectiv. Prognosticul depinde de prezena variantelor agresive. 7. Carcinomul nedifereniat este o tumor rar, care apare la o vrst medie de 64 de ani. Include acele tumori care nu prezint difereniere glandular sau scuamoas. Are un prognostic rezervat, similar cu al adenocarcinomului endometrioid slab difereniat. Au fost semnalate n literatur i forme de CE exterm de rare: carcinomul tranziional, cu aspect microscopic asemntor carcinomului urotelial de vezic urinar i carcinomul cu celule mici, asemntor cu carcinomul cu celule mici pulmonar. Carcinoame secundare metastatice: de la ovare, trompe, col uterin, vezica urinar, intestin. n formele avansate este greu de difereniat originea primar a tumorii chiar cu abdomenul deschis i adesea, mai ales n formele nedifereniate, nici examenul histopatologic nu poate identifica originea tumorii primare. Sunt i malignoame concomitente cu tipuri histologice identice sau diferite, de exemplu carcinom seros papilar ovarian i ACC endometrial. Gradul de malignitate. Se consider trei grade de malignitate dup criteriul glandular i celular: Gradul I cu structura glandular pstrat

Gradul II cu structura glandular parial pstrat Gradul III cuprinde tumori solide cu structura glandular disprut.(fig. 6.112,a, b, c)

Fig. 6.112 a,b Adenocarcinom endometrioid: a gradul I b gradul II

c Fig. 6.112 - Adenocarcinom endometrioid: c gradul III

Gradul celular- dup proporia celulelor atipice i a mitozelor.

Au fost efectuate determinri de cariotip n cancere endometriale. Formele difereniate sunt mai frecvent diploide sau tetraploide, cele anaplazice, aneuploide.Dezvoltarea tehnicilor de citometrie de absorbie i mai ales a indexului ADN prin citometrie de flux, a permis o evaluare rapid a coninutului de ADN i a ploidiei n CE; bolnavele cu aneuploidie au forme biologic de CE mai agresive, cu invazie precoce miometrial i limfatic cu recidive mai frecvente i prognostic rezervat. Acestea nu rspund la tratamente cu progestative (nu au PRe).

Gradul de difereniere histopatologic. Cazurile de CE se grupeaz dup gradul de difereniere n: G1: sub 5% tumoare solid nescuamoas i nemorular G2: 6-50% tumor solid nescuamoas i nemorular G3: peste 50% tumoare solid nescuamoas i nemorular. Indicele de ADN, Go/G1 i de proliferare n fazele S i G2 a ciclului celular ar avea o valoare prognostic asupra ratei supravieuirilor. Extensia cancerului endometrial. Se face: din aproape n aproape la structurile adiacente, pe cale limfatic, prin nsmnri spontane sau n timpul manoperelor dignostice i terapeutice n peritoneu i vagin i pe cale hematogen la distan. Extensia din aproape n aproape constituie modul obinuit de invazie miometrial i a canalului cervical. Invazia

miometrial este mai precoce i mai profund n cancerul seros papilar, adenoepidermoid i mai ales n formele nedifereniate ale gradului III de malignitate. Unele studii au demonstrat c incidena adenopatiilor maligne crete cu profunzimea invaziei miometriale. Invazia vascular n miometru este factor de prognostic: prezena celulelor tumorale n vasele limfatice i venoase ntunec mult prognosticul. Extinderea limfatic prezint unele particulariti: deoarece limfaticele uterului nsoesc att vasele uterine ct i pe cele ovariene metastazele pot aprea n localizrile joase n ganglionii hipogastrici, iliaci externi i comuni i abia apoi n cei periaortici, iar n localizrile fundice direct n ganglionii periaortici pe calea limfaticelor din jurul vaselor ovariene. Din punct de vedere al evoluiei clinice, histopatologic, IHC, cu biomarkeri, cADN i TMA (tumor microarray analyisis), cancerul de endometru a fost mprit n dou tipuri: tipul I de CE (endometrioid), cel mai frecvent (80-85% cazuri), apare mai frecvent la femei mai tinere, nulipare sau paucipare, cu profil de risc (obezitate, HTA, diabet). Pacientele au un istoric de hiperestrogenie nebalansat de progesteron, cu menometroragii perimenopauzice, la care eventuale biopsii de endometru repetate n antecedente, au identificat hiperplazii endometriale iniial simple i apoi complexe, n special complexe atipice. La aceste paciente, producia crescut de estrogeni este proprie, prin conversiunea androgenilor suprarenali n estrogeni n special de adipocite. Tot n acest tip sunt incluse unele CE, consecutive administrrii tratamentelor estrogenice pentru combaterea tulburrilor de menopauz. Tipul histologic este endometrioid cu grad de malignitate sczut (I sau II), are ReE i mai ales ReP. Cu citometrie de flux (flow citometry) tipul celular este diploid sau poliploid i indicele de mitoz sczut. Evoluia tumorii este lent, cu agresivitate biologic sczut, deseori CE este limitat numai la endometru, cu penetraie miometrial absent sau redus, cu lipsa invaziei vasculare n miometru i lipsa metastazelor n limfoganglionii iliaci i aortico-cavi. Tratamentul standard la acest tip este histerectomie total cu anexectomie bilateral i coleret vaginal; prognosticul este bun, ratele de supravieuiri peste 5 ani sunt de 85-90%. n formele mai avansate ale acestui tip, prelungesc durata supravieuirilor i tratamentul iradiant, cu

progestative (MPA i megestrol) i chimioterapia n special cu cisplatin i taxol. n studii IHC s-a identificat o glicoprotein, glycodelin, sintetizat n prezena progesteronului care ar fi un

factor care reduce difuziunea i metastazele tumorale prin reducerea unor oncogene din celulele CE (Koistinen H i col, 2005).
Transfecia unei linii celulare de CE HEC-1B cu glycodelin cADN n sens- nu i antisens- a demonstrat o reducere a proliferrii,modificrilor morfologice i scderea expresiei unor gene antiapoptotice, Bcl X L, MUC 1 i Hsp 70.

Expresia crescut a glycodelinului are valoare prognostic favorabil i n cancerul de sn i ovar; este n relaie invers cu a vimentinului a crei prezen n CE este n relaie direct cu agresivitatea biologic a tumorii i cu lipsa de rspuns la tratamente cu progestative, citostatice i iradiere. Studii genetice au constatat (amplificarea) expresia

crescut a genei de restricie PTEN, K-ras i inactivarea genelor de reparare mismatch ADN care duc la instabilitatea microsateliilor prezente n CE de tip I i n hiperplaziile endometriale complexe atipice. Tipul II de CE (10-15%) apare mai frecvent la femei mai n vrst dar i la vrste mai tinere la negrese i la asiatice. Clinic are o agresivitate biologic crescut, cu invazie miometrial, vascular i limfatic precoce, fiind astfel identificat n stadii avansate. Ratele de supravieuiri la 5 ani sunt sub 20-30%. Histopatologic cel mai frecvent sunt cancere endometriale papilare seroase (CE PS), cu celule clare (ACC), nedifereniate, adenoepidermoide, mixte i carcinosarcoame. Aceste CE de tip II nu au ReE i ReP. La flow citometry tipul celular este aneuploid i cu indicele de multiplicare crescut. La CE de tip II au fost identificai mai muli markeri i proteine bioactive: Infiltraia cu mastocite. Mastocitele (M) sunt de dou tipuri: (1) M
L

a cror activare i

degranulare produce triptaz care este n relaie cu angiogeneza, neovascularizaia, invazia i metastazarea tumoral. (2) M TC care produc att triptaz ct i chimaz. Dac ntr-o cultur de CE se introduce triptaz se constat o cretere a neovascularizaiei prin stimularea unor factori de cretere TGF-, FGF -2 i n special VGF, a unor citokine (IL 8), TNF i a altor factori de semnalizare intercelular i a receptorilor acestora.
n mai multe tipuri de tumori inclusiv n cancerul de sn, de ovar, limfoame, melanoame, unele leucemii, prezena M T este n relaie direct cu angiogeneza care poate fi identificat prin numrarea microvaselor cu un microscop special.

Au fost identificai 2 MAb murini pentru markerul endotelial CD31 i pentru triptaz (MAb AA1) care permit identificarea ICH cu o tehnic streptavidin peroxidaz a prezenei triptazei i numrarea microvaselor.

Au fost dezvoltate tehnici de tratamente cu ageni antitriptaz, anti VEGF i au intrat n triale de tratament a cancerelor de sn, ovar i CE de tip II. Receptorul factorului de cretere vascular II (HER 2 / neu). Expresia crescut

(overexpression) a protooncogenei HER 2/neu joac un rol important n reglarea proliferrii i diferenierii celulare. Produsul genei HER 2/ neu (c-erbB2) asemntor cu ar receptorului EGF2 este o protein receptoare transmembranar cu rol important de coordonare a reelei complexului erb B n creterea i diferenierea celular. n cancerele de sn, ovar i mamar, mai multe studii au artat c expresia crescut a acestei gene este un factor independent de prognostic nefavorabil n aceste cancere cu rezisten la tratament i cu scderea semnificativ a ratelor de supravieuiri, tumorile avnd o agresivitate biologic crescut. Anomalii ale structurii expresiei i ale activitii proteinelor sintetizate de protooncogena HER 2/ neu contribuie la dezvoltarea i meninerea unui fenotip malign n CE SP. Santini i col. (2005) au demonstrat amplificarea expresiei oncogenei HER 2/ neu n CE SP care ar putea explica prognosticul mai sever al acestui tip de cancer la populaia afro-american din SUA. Autorul cu o metod IHC a vidin-biotin imunoperoxidaz- folosind MAb anti HER 2/neu au dovedit agresivitatea biologic mai crescut a CE SP la negrese dar aceai agresivitate a putut fi dovedit i la populaia caucazian. Sunt n studii tratamente cu Transtuzumab (Herceptin), un anticorp anti HER 2/ neu umanizat folosit deja n cancerele de sn i ovar, n prezent i n triale n CE SP i alte CE de tip II. Expresia Ciclooxigenazei 2 (Cox-2) i aromatazei n CE. Ciclooxigenazele sunt enzime implicate n biosinteza prostaglandinelor (PG). Cox-1 este exprimat constitutiv n cele mai multe esuturi, nu fluctueaz i este responsabil de biosinteza normal de PG n procesele fiziologice. Cox-2 sintetizeaz cantiti excesive de PG n asociere cu durerea, febra i inflamaia i nu este sintetizat n esuturile normale cu excepia endometrului menstrual i n foliculi la ovulaie. Mai multe studii au artat o sintez anormal crescut de Cox-2 n anumite cancere n relaie cu diverse oncogene, factori de cretere i citokine. Gena Cox-2 este o gen implicat precoce n creterea, diferenierea celular i ar avea un rol

important n geneza tumorilor. Mecanismul exact prin care Cox-2 ar promova tumorogeneza nu este clar. Studii pe modele de animale i la om asociaz amplificarea expresiei Cox-2 cu inhibiia apoptozei, angiogeneza, promovarea mutagenezei, a factorilor de cretere, proliferarea celular i invazia tumoral. Expresia crescut a Cox-2 a fost dovedit n variate tumori solide n special n cancerul colo-rectal (Lynch II), de sn, plmn, ovarian i mai recent n CE. Mai multe studii au demonstrat eficacitatea unor tratamente cu antiinflamatorii nesteroide (NSAID) i mai recent cu inhibitorii selectivi de Cox-2 n strile precanceroase i cancerul colo-rectal, precum i n alte cancere solide inclusiv CE SP cu expresia Cox-2. Amplificarea genei Cox-2 ar fi dependent de gena HuR (ELAVL1: proteina embrioletal uman) care se leag de regiunea netranslat 3 a mARN Cox-2 creia i crete stabilitatea i concentraia proteinei Cox-2. Expresia genei aromatazei este n relaie cu creterea local a Cox-2 prin PGE2. Aromataza joac un rol important n conversiunea local a precursorilor androgeni n estrogeni i tumorogenez. Creterea ns a proteinei Cox-2 este tardiv n CE. Unele studii au demonstrat o ntrziere a prevenirii apariiei cancerului pe fondul rectocolitelor ulceroase i cancerului familial tip Lynch II prin administrarea de antiinflamatorii nesteroide specifice Cox-2. Tratamentul cu antiaromataze, Celocoxib (CAAN) a fost introdus ca un adjuvant n tratamentul unor cancere avansate care exprim Cox-2. n tipul II de CE se constat amplificarea genei HER -2/neu, mutaii pe gena p53, Cox-2 i aromatazei. Nivelele de Cox-2 n mai multe tipuri de cancer sunt reglate de gena HuR (ELAVL1: human embryonic-lethal abnormal vision-like protein). Kalikreinele sunt serin proteaze implicate n diverse activiti celulare care cuprind: coagularea, vindecarea pereilor, digestia i n rspunsuri imune dar i n invazia tumoral i metastaze. Kalikreina 10 (hK 10) este o serin proteaz implicat n creterea i invazia mai multor tumori. Expresia genei hK 10 a fost gsit semnificativ crescut n CE SP fa de ce l endometrioid la fel ca i n cancerul primar ovarian seros i nu a fost gsit n cancerul endometrioid. Constituie un biomarker n diagnosticul precoce, monitorizarea i predicia rspunsului la tratament n CE SP (Santin A D i col, 2006) i alte CE de tip II. Se poate determina printr-o metod mARN- RT-PCR i prin ELISA a proteinei hK10 preoperator; au un prognostic mai nefavorabil dect cele care nu exprim hK10. din ser,

Mai multe gene din familia kalikreinelor; hK4, hK5, hK10, hK7, hK 8 i hK9 au semnificaie prognostic n cancerul ovarian (Diamandis E. P, Yousef G.M.,2002, Santin AD, Diamandis E.P.,Bellone S, 2005).

Diamandis EP, Bellone S i col. (2005) au constatat i o cretere a hK6 n CE SP. Clasificarea stadial a cancerului de corp uterin, FIGO (1990) (fig. 6.111): Stadiul I Stadiu I a G1,2,3: Tumor limitat la endometru Stadiu I b G1,2,3: Invazie mai mic de jumtate de miometru Stadiu I c G1,2,3: Invazie de peste jumtate din grosimea miometrului Stadiul II Stadiu II a G1,2,3: Invazie numai a glandelor endocervicale Stadiu II b G1,2,3: Invazia stromei cervicale Stadiul III Stadiu III a G1,2,3: Tumora invadeaz seroasa i/sau anexa i/sau citologie peritoneal pozitiv Stadiu III b G1,2,3: Metastaze vaginale Stadiu III c G1,2,3: Metastaze n ganglionii limfatici pelvini sau paraaortici Stadiul IV Stadiu IV a G1,2,3:Tumora invadeaz mucoasa vezicii urinare sau a rectosigmoidului Stadiu IV b: Metastaze la distan inclusiv n ganglionii limfatici intraabdominali sau inghinali.

Fig. 6.111 Stadializarea cancerului de endometru

Tratament. Mijloacele terapeutice n cancerul endometrial cuprind: tratamentul chirurgical, iradiant, hormonoterapia i chimioterapia. Tratamentul CE trebuie difereniat dup stadiul clinic, tipul histologic, gradul de malignitate i diveri biomarkeri. Vrsta, starea cardiovascular, renal i metabolico-endocrin a bolnavelor permit ca 85-90% dintre acestea s poat fi operate cu un risc acceptabil.

Tratamentul chirurgical. Constituie tratamentul de baz al CE. Cam 70-80% dintre cancerele endometriale sunt depistate n stadiul I, n care este posibil o terapie radical chirurgical. Explorarea intraoperatorie permite diagnosticul stadial real, invazia miometrial, a colului uterin, ganglionar, peritoneal i a anexelor; n acest mod se poate planifica o iradiere dirijat postoperatorie. Cei mai muli ginecologi i oncologi susin o terapie chirurgical primar n stadiul I. naintea oricrei intervenii pentru CE explorarea cavitii peritoneale este obligatorie i trebuie efectuat dup o anumit ordine: 1) incizie larg median pubo-ombilical, prelungit paraombilical stng. Dac incizia a fost Pfannenstiel, ntr-un caz fr diagnostic preoperator, se prelungete la nevoie pn la nivelul spinelor iliace antero-superioare; pentru lrgirea cmpului operator se poate seciona i inseria suprapubian a muchilor drepi abdominali. 2) se aspir lichidul peritoneal din Douglas; n lipsa acestuia se spal pelvisul, spaiile parietocolice i subdiafragmatice cu ser fiziologic i din lichidul de lavaj extras se efectueaz separat examene cito-tumorale; 3) se exploreaz ficatul, epiploonul, anexele i peritoneul parietal i visceral pentru identificarea unor eventuale metastaze; 4) se controleaz lanurile ganglionare ncepnd cu ganglionii lombo-aortici, promontorieni, iliaci i cei pelvini; 5) se aplic dou pense lungi pe bordurile uterului pentru a evita diseminarea esutului tumoral prin trompe n peritoneu i prin canalele limfatice n parametre, ganglionii pelvini i lomboaortici, apoi se inspecteaz vizual i palpator mrimea i consistena uterului, starea parametrelor i a organelor de vecintate (vezica, rectul). Aceste manevre sunt obligatorii pentru stadializarea FIGO (1990), la care se adaug i secionarea uterului dup ndeprtare pentru identificarea extinderii la col i extinderea miometrial. Examenul clinic, ecografia, CT i RMN preoperatorii nu furnizeaz adesea rezultate concordante cu aceste explorri intraoperatorii pentru stadializare i conduit.

Histerectomia total cu anexectomie bilateral (Ht+Ab) pe cale abdominal este tratamentul standard aplicat de cei mai muli specialiti n stadiul I clinic, Ia i Ib n CE de tip I (endometrioide). Extirparea anexelor este obligatorie deoarece pot fi sediul unor metastaze microscopice. Intervenia trebuie s fie efectuat prin manipulri blnde pentru a se evita nsmnarea peritoneal prin trompe sau cea limfatic. Histerectomia se face cu peritonectomie larg, iar colul uterin se extirp extracapsular, mpreun cu un mic coleret vaginal deoarece pot apare recidive pe bontul vaginal. Dac CE este de tip II (CESP, ACE nedifereniat, etc.) i n stadiul Ic unii recomand i o limfadenectomie de principiu pelvin i aortico-cav pentru stadializare corect i planificarea unei terapii complementare. Histerectomia vaginal cu anexectomie bilateral constituie o indicaie mai rar i de necesitate la bolnave n vrst, cardiace, hipertensive i obeze; este criticabil deoarece uterul canceros este manipulat i masat n timpul interveniei, se poate rupe i esutul tumoral s nsmneze peritoneul i bontul vaginal. Histerectomia vaginal asistat laparoscopic, metod mai recent intrat n practic, permite i limfadenectomia ganglionilor pelvini, lomboaortici i biopsii din zonele suspecte de invazie peritoneal identificate laparoscopic. Pentru stadiul II (a i b) tratamentul standard este tot H +Ab urmat de tratament iradiant; unii recomand o histerectomie lrgit cu limfadenectomie pelvin i eventual i aortico-cav. Pentru stadiul III pe lng H+Ab simpl sau lrgit este necesar limfadenectomia pelvin i aortico-cav urmate de tratament iradiant i citostatic. n stadiul IV tratamentul este paleativ; unii mai efectueaz n stadiul IVa exenteraii pelvine (pelvectomii). Decesele intra i postoperatorii imediate se produc la 1-3,5% din bolnave. Apar mai frecvent la bolnave n vrst cu afeciuni cardio-vasculare, la obeze, diabetice i cu BTE . Complicaiile postoperatorii se ntlnesc la o proporie ridicat a bolnavelor operate (15-25%). Acestea cuprind: ischemii i tromboze coronariene, hemoragii cu hematoame intrapelviene i parietale, tromboflebite i embolii pulmonare adesea mortale, dehiscene ale

peretelui abdominal cu evisceraii, celulite pelvine, peritonite i leziuni ureterale i vezicale traumatice sau prin ischemie, mai ales atunci cnd tratamentul operator a fost precedat de cel iradiant. Tratamentul complicaiilor se face cu antibiotice administrate profilactic,

anticoagulante, cardiotonice, la nevoie antidiabetice i cardiotonice. Tratamentul iradiant. Poate fi aplicat preoperator i postoperator n metodele asociate sau poate fi un tratament unic pentru bolnavele cu contraindicaie operatorie sau n formele avansate. Dac n stadiul I statisticile furnizeaz rate de supravieuiri asemntoare numai cu tratament chirurgical sau cu asociere radium-chirurgie, n tumori de tip II, cu grade de malignitate III, n cele cu invazie miometrial profund i a spaiilor vasculare, radioterapia constituie o metod care amelioreaz mult ratele de supravieuiri. Tratamentul iradiant unic pentru stadiile I i II la paciente cu contraindicaii operatorii (10-15%) const n aplicaii de radioizotopi intravaginal i intrauterin urmat de iradiere profund extern; unele servicii oncologice obin rezultate similare tratamentului chirurgical. Pentru CE n stadii curabile tratamentul chirurgical urmat de o terapie de iradiere individualizat este cel mai larg acceptat. Tratamentul iradiant utilizeaz radioizotopi pentru iradierea endouterin i a bolii vaginului i iradierea profund extern cu o main de
226 60

Co care furnizeaz raze gama, cu

acceleratoare lineare de megavoltaje (11-40MeV) sau cu un Betatron care furnizeaz raze X. Dintre izotopii radioactivi cel mai des folosit este Ra cu care exist experiena cea mai vast. Mai recent au fost introdui n arsenalul terapeutic i ali izotopi: 60Co, 137Cs, 192Ir.
Bolnava care se va supune iradierii trebuie pregtit psihologic deoarece suspecteaz prezena tumorii maligne i de aceea este necesar s fie informat asupra posibilitilor curative ale tratamentului modern iradiant. n timpul aplicrii de radioizotopi se administreaz antibiotice. Serviciile de radioterapie asociaz un tratament citostatic cu Cisplatin sau Carboplatin care amelioreaz circulaia prin tumora pe care o sensibilizeaz la tratamentul iradiant. Deoarece metodele clasice (Paris, Stockholm, Manchester) comport riscul iradierii personalului curant , au fost dezvoltate tehnici de "afterloading" care folosesc instalaii de tip Cathetron, Ralstron sau Buchler. n aceste tehnici se introduc radioizotopii din containere prin tuburi flexibile de conducere n uter i n vagin la bolnava anesteziat. n metoda afterloading pe un tutore conductor vaginal sau dispozitiv Fletcher-Suit se introduc microdoze de radioizotop (de exemplu 50 g n loc de 50 mg), se controleaz poziia corect a acestora i se determin prin curbe de izodoze cantitatea de iradiere eliberat la nivelul mucoasei uterine, n punctele A i B, pe bolta vaginului i la nivelul mucoasei vezicale i rectale. La nevoie, se corecteaz dozele i poziiile aplicatorului prin radiografii i dozimetrie. Dup aceste manevre i calcule prealabile cu microdoze nepericuloase, cu ajutorul unei maini situate n afara camerei de

iradiere se introduc dozele de izotop precis calculate n mg. Aceste metode permit i scurtarea timpului de iradiere de la zeci de ore, zile, la numai 8'-10' folosindu-se doze mari pe durat scurt n aplicaii unice sau multiple. Doza total de iradiere endouterin este de 4000-5000 cGy, pentru bolta vaginului de 4000-4500 cGy. Izodozele din vezic i rect nu trebuie s depeasc 2000-2500 cGY pentru a se evita necroze i fistule.

Iradierea profund extern cu maina de cobalt, accelerator linear sau cu un Betatron permite completarea unor doze tumoricide pe structurile profunde (mai ales ganglioni) fr leziuni importante ale pielii. Dozele folosite sunt de 3000-4000 cGy. Dac s-au identificat prin CT sau RMN adenopatii aortico-cave, cu ecranarea ficatului i rinichilor se pot aplica doze suplimentare de 2500-3000 cGy pe acest teritoriu ganglionar. n CE endometrioid Ic G3, n CE de tip II i n stadiul II i III tratamentul iradiant local poate precede actul chirurgical. n aceste forme unii recomand tratament iradiant extern profund naintea actului chirurgical, dozele putnd fi de 4500-5000 cGY. Complicaiile tratamentului iradiant. Complicaiile locale precoce cuprind: vaginita de iradiere (care obinuit se remite spontan), tulburrile urinare (disurie, tenesme vezicale, hematurie), digestive (diaree, tenesme, proctit, rectoragii). Mai rar pot aprea supuraii locale, difuzate (anexite, parametrite, pelviperitonite) sau chiar peritonite. Complicaiile tardive cuprind: stenoza vaginal cu dispareunie, limfedem al membrelor inferioare, tromboflebite pelviene cu embolii, tulburrile de castrare la bolnavele

premenopauzice, cistita i proctita de iradiere, fistule vezico i rectovaginale i fistule intestinale (cnd iradierea a fost precedat de operaii i s-au produs aderene intestinale n micul bazin). Iradierea parametrelor poate produce "betonarea" acestora prin fibroz i consecutiv ocluzie ureteral i insuficien renal. Leziunile scheletului prin iradiere profund cu megavoltaje sunt rare, dar prin iradiere convenional cu raze X erau frecvente necrozele ischemice de col femural. Leziunile cutanate sunt de asemenea reduse cu aparatura modern de megavoltaje. Tratamentul hormonal. O proporie de 40-60% dintre CE au ReE i mai ales ReP nucleari i sunt susceptibile la o terapie cu progestative de sintez. Progestagenii produc inhibiia axei hipotalamo-hipofizare cu scderea gonadotropinelor, reducerea simptomelor

neurovegetative perimenopauzice i au un efect anabolizant. La nivelul endometrului scad rata de sintez a ADN i ARN i consecutiv sinteza de proteine i a proliferrilor celulare, fapt dovedit prin reducerea ncorporrii timidinei marcate pe autoradiografii. Studiile histologice efectuate dup administrarea de medroxiprogesteron acetat (MPA) sau Megestrol (Megace) prin biopsii prelevate secvenial la bolnave cu ACE cu ReP+ au demonstrat fenomene de maturaie celular cu difereniere, secreie, metaplazie epitelial i atrofie. Progestativele ns cresc riscul de boli cardio-vasculare i de cancer mamar.
Progestativele produc ngustarea pereilor glandulari, transformarea celulelor cilindrice n cubice, micorarea glandelor i scderea activitii mitotice urmate de regresie glandular i reacie stromal decidual. Din pcate, concentraia ReP+ este n relaie invers cu gradul de anaplazie.

Terapia cu progestative are efecte favorabile n formele avansate sau n recidive ale ACE. Cei mai muli autori aplic terapia cu progestative n doze de 150 mg/zi de MPA per os sau Depo-Provera 150-200 mg i.m. sptmnal pentru prevenirea recidivelor, n tumor restant postoperatorie i n formele avansate. Unii au scos din uz MPA i folosesc Megace 150-200 mg/ zi. Rspunsul favorabil poate fi evaluat cel mai devreme dup 3 luni de tratament i nlocuirea unui progestativ care s-a dovedit ineficace cu un altul nu a ameliorat rezultatele. Din pcate, formele cele mai agresive biologic, cancerele endometriale anaplazice sunt lipsite de ReP+ i terapia cu progestative produce o ntrziere a utilizrii unor metode mai sigure i mai eficace n aceste cazuri. Terapia cu MPA este n general bine tolerat; unii recomand pruden n prezena riscului de boal tromboembolic i n insuficiena hepatic. Tratamentul cu progestative nu este codificat, unii folosesc o terapie pe termen scurt 3-6 luni, rspunsurile favorabile nu depesc 15-30% i ratele de supravieuiri n formele avansate sunt de 3-6 luni. Analogi de GnRH au fost ncercai n terapia CE pe loturi mici i durate variabile; rezultatele sunt neconcludente i contradictorii. Chimioterapia. Tratamentul cu citostatice n cancerul endometrial este rezervat formelor avansate, recidivelor i formelor rezistente la progestative (ReP-).
Au fost comunicate remisiuni durabile sau tumori staionare cu diverse asociaii: doxorubicin 37,5 mg/m2 i ciclofosfamid 500 mg/m2 aplicate lunar sau o combinaie de ciclofosfamid 400 mg/ m2 i.v.,

doxorubicin 40 mg/ m2 i 5 fluorouracil 400 mg/m2 la 3 sptmni asociate cu Megestrol acetat 160 mg/zi sau doxorubicin 50 mg/m2 i cisplatinum 50 mg/m2 repetate lunar.

Cea mai frecvent asociaie folosit n recidive i forme avansate, este cu cisplatin i taxol (paclitaxel) care furnizeaz rspuns complet la 10-15% paciente, parial la 20-30% i o prelungire a duratei supravieuirilor de 4-12 luni. Riscurile majore ale chimioterapiei asociate de mai sus cuprind mielosupresia, ototoxicitate, hepato-, nefrotoxicitatea i leziuni miocardice mai ales la femei n vrst, cu boli cardio-vasculare, hepatice, renale, diabet i obezitate. Alte metode de tratament. Pe baza unor studii IHC cu biomarkeri i TMA (tumor microarray analysis) sunt n studiu- aa cum s-a mai artat- tratamente cu MAb antiHER/2neu Transtuzumab (Herceptin)-, anti-VEGR, anti aromataz i inhibitori specifici de Cox-2. Factorii de prognostic n cancerul endometrial, aa cum s-a mai artat, cuprind: vrsta, rasa, CE familial (Lynch II), stadiul clinic i mai ales intraoperator (FIGO), tipul histologic, gradul de malignitate, penetraia miometrial i vascular, extensia n afara uterului, biomarkeri de evoluie nefavorabil i tipul de tratament aplicat. Rate de supravieuiri dup unii factori de prognostic din evaluri statistice sunt: a) Stadiul clinic. Ratele de supravieuiri de peste 5 ani sunt de 85-90% pentru stadiul I, 5560% pentru stadiul II, 30% pentru stadiul III,0-9% pentru stadiul IV. b) Gradul de malignitate. Supravieuirile peste 5 ani n raport cu gradul de malignitate sunt: 90% pentru G1, 70% pentru G2 i 50% pentru G3. Penetraia miometrial profund este de prost prognostic deoarece n aceste cazuri la peste 40% bolnave sunt prezente metastaze mai ales ganglionare. Mai multe studii demonstreaz o scdere de la peste 85% supravieuiri peste 5 ani cnd lipsete invazia miometrial sau este superficial la sub 50% cnd invazia intereseaz 2/3 din grosimea miometrului. Este important invazia vascular; practic nu sunt supravieuiri peste 3 ani cnd este prezent invazia miometrial profund, vascular i grad de malignitate III.

c) Dup tipul histologic: n tipul I endometrioid, G1, supravieuirile pete 5 ani sunt peste 90 95%, n tipul II (CE SP, ACC, nedifereniate, mixte, etc.) vindecrile durabile n aceste forme sunt sub 35-40% indiferent de tratamentele aplicate. d) Vrsta: n afara factorilor de risc, la vrste mai naintate s-au observat mai frecvent forme anaplazice i de tip II. Pe un studiu a lui P.Ng i col. (1970) rata supravieuirilor peste 5 ani a fost de 90% la bolnave sub 60 ani i numai 65% la bolnave peste 60 ani. ntr-un studiu efectuat (Ilyes L, 2007) n Clinica Ginecologie II din Tg. Mure, care acoper cam 40% din asistena populaiei feminine, n intervalul 1983-2002 au fost nregistrate 206 paciente cu CE. Pe grupe de vrst, 14,07 % au fost sub 50 de ani, 36,83 ntre 50-60 ani, 47,10% peste 60 de ani. Din cele 206 paciente, 93 (45,14%) au fost nulipare sau paucipare; obezitatea a fost prezent la 34,95%; HTA la 51,91% i diabetul doar la 8,73%, menopauza tardiv la 36,89% paciente. Dup stadii, 130 (61,1%) au fost n stadiul I, 41 (19,9%) n stadiul II, 25 (12,13%) n stadiul III i 10 (4,85%) n stadiul IV. Dup gradul de malignitate, 48,54% au fost ncadrate n G1, 29,61% n G2 i 21,85% n G3. La 170 paciente (82,52%) tratamentul a constat n H+Ab, la 15 paciente, histerectomie vaginal cu anexectomie, la 3 , histerectomie lrgit cu limfadenectomie i 14 paciente au fost cu forme avansate sau au beneficiat de tratament iradiant. n 111 cazuri (53,8%), s-a asociat un tratament postoperator cu MPA. Ratele de supravieuiri derivate din curbele Kaplan-Meier cuprind supravieuirile globale (fig), dup stadiul bolii (fig),dup gradul de malignitate (fig.) i dup asocierea cu un tratament cu MPA. n general rezultatele noastre se apropie de cele comunicate pe loturi restrnse sau mai largi n literatura de specialitate.
BIBLIOGRAFIE 1. Abeler VM, Kjorstad KE. Clear cell carcinoma of the endometrium: a histopathologic and clinical study of 97 cases. Gynecol Oncol 1991; 40: 207-217. 2. Assikis VJ, Jordan VC. Gynecologic effects of tamoxifen and the association measured endometrial carcinoma. Int J Gynecol Obstet 1995; 49: 241-257. 3. Akram T, Maseelall P, Fanning J. Carboplatin and paclitaxel for the treatment of advanced or recurrent endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol, 2005; 192: 1365-7. 4. Dessole S, Rubattu G, Farina M, Capobianco G, Cherchi PL, Tanda F, Gallo O, Ambrosini G. Am J Obstet Gynecol, 2006;194:362-8. 5. DiSaia PJ, Creasman WT-Clinical Gynecologic Oncology, Sixth Edition. Adenocarcinoma of the uterus, 2002,pg.137-172 6. Dotters DJ. Preoperative CA125 in endometrial cancer: Is it useful? Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 13281334.

7. Dubeshter B, Warshal DP, Angel C, et al. Endometrial carcinoma: the relevance of cervical cytology. Obstet Gynecol 1991; 77: 458- 462. 8. FIGO. Annual report on the results of treatment in gynecologic cancer. Int J Gynecol Obstet 1989; 28: 189193. 9. Fisher B, Constantino JP, Redmond CK, et al. Endometrial cancer in tamoxifen-treated breast cancer patients: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14. J Natl Cancer Inst 1994; 86: 527- 537. 10. Fowler JM, Ramirez N, Cohn DE, Kelbick N, Pavelka J, ben-Shachar I, Morrison C.- Correlation of cyclooxygenase-2 (Cox-2) and aromatase expression in human endometrial cancer: Tissue microarray analysis. Am J Obstet gynecpl, 2005; 192: 1262-73. 11. Gerber B, Krause A, Heiner M, et al. Effect of adjuvant tamoxifen in postmenopausal women with breast cancer: a prospective long-term study using transvaginal ultrasound. J Clin Oncol 2000; 18: 3464-3470. 12. Goff BA, Kato D, Schmidt RA et al. Uterine papillary serous carcinoma: patterns of metastatic spread. Gynecol Oncol 1994; 54: 264-268. 13. Goff BA, Rice LW. Assessment of depth of myometrial invasion in endometrial adenocarcinoma. Gynecol Oncol 1990; 38: 46-48. 14. Gordon AN, Fleischer AC, Dudley BS, et al. Preoperative assessment of endometrial adenocarcinoma by sonography (US) and magnetic resonance imaging (MRI). Gynecol Oncol 1989; 34: 175-179. 15. Granberg S, Wikland M, Karisson B et al. Endometrial thickness as measured by endovaginal ultrasonography for identifying endometrial abnormality. Am J Obstet Gynecol 1991; 164: 47-52. 16. Hanson MB, Van Nagell JR, Powell DE, et al. The prognostic significance of lymph-vascular space invasion in stage I endometrial cancer. Cancer 1985; 55: 1753-1757. 17. Hendrickson M, Ross J, Eifel P, et al. Uterine papillary serous carcinoma: a highly malignant form of endometrial adenocarcinoma. Am J Surg Pathol 1982; 6: 93-108. 18. Hoskins WJ, Perez CA, Young RC- Principles and practice of Gynecologic Oncology, 3rd Edition, Lippincott Williams & Wilkins, cap.32. Corpus: Epithelial Tumors, 2000, pg.919-959. 19. Kadar N, Malfetano JH, Homesley HD. Determinants of survival of surgically staged patients with endometrial carcinoma histologically confined to the uterus: implications for therapy. Obstet Gynecol 1992; 80: 655-659. 20. Kaunitz AM, Masciello A, Ostrowski M, et al. Comparison of endometrial biopsy with the endometrial Pipelle and Vabra aspirator. J reprod Med 1988; 33: 427-431. 21. Kavanagh JJ, Singletary SE, Einhorn N, DePetrillo AD.- Cancer in women. Blackwell Science, Inc., Cap 20. Evaluation, Diagnosis, and Treatment of Corpus Cancer, 1998, pg.288-309. 22. Koistinen H, Seppl M, Nagy B, Tapper J, Knuutila S, Koistinen R.- Glycodelin reduces carcinomaassociated gene expression in endometrial adenocarcinoma cells. Am J Obstet gynecol 2005;193:1955-60. 23. Levy T, Golan A, FRCOG, Menczer J.- Endometrial endometrioid carcinoma: A glimpse at the natural course. Am J Obstet Gynecol 2006; 195: 454-7. 24. MacMahon B.- Risk factors for endometrial cancer. Gynecol Oncol 1974; 2: 122-129. 25. Rdulescu Constantin- Ginecologie 2, Editura Medical, Bucureti, 1995. Cancerul de endometru, pg.516544. 26. Ribatti D, Finato N, Crivellato E, Marzullo A, Mangieri D, Nico B, Vacca A, Beltrami CA.- Neovascularization and mast cells with tryptase activity increase simultaneously with pathologic progression in human endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol 2005;193: 1961-5. 27. Querleu D, Leblanc E, Cartron G, Narducci F, Ferron G, Martel P.-Audit of preoperative and early complications of laparoscopic lymph node dissection in 1000 gynecologic cancer patients. Am J Obstet Gynecol, 2006;195:1287-92. 28. Santin AD, Bellone S, Siegel ER, Palmieri M, Thomas M, Cannon MJ, Kay HH, Roman JJ, Burnett A, Pecorelli S.-Racial differences in the overexpression of epidermal growth factor type II receptor (HER2/neu): A major prognostic indicator in uterine serous papillary cancer. Am J Obstet Gynecol 2005;192:813-8. 29. Tobon H, Watkins GJ. Secretory adenocarcinoma of the endometrium. Int J Gynecol Pathol 1985; 4: 328335.

30. Vardi JR, Tadros GH, Anselmo MT, et al. The value of exploratory laparotomy in patients with endometrial carcinoma according to the new International Federation of Gynecology and Obstetrics staging. Obstet Gynecol 1992; 80: 204-208. 31. Varner RE, Sparks JM, Cameron CD et al. Transvaginal sonography of the endometrium in postmenopausal women. Obstet Gynecol 1991; 78: 195-199. 32. Wilson TO, Podratz KC, Gaffey TA, et al. Evaluation of unfavorable histologic subtypes in endometrial adenocarcinoma. Am J Obstet Gynecol 1990; 162: 418-426. 33. Zhu L, Le T, Popkin D, Olatunbosun O.- Quality-of-life analysis in the management of endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol, 2005; 192:1388-90.

SARCOAMELE UTERINE Definiie. Sunt tumori uterine primare de origine mezodermal, dezvoltate din esutul conjunctiv, muscular neted sau de provenien disontogenetic. Frecven. Sarcoamele uterine sunt tumori rare, frecvena pe diferite statistici nu depete 3-5% din toate tumorile maligne uterine i nu mai mult de 1,2-2,3%000 femei/ani ( Harlow i col, SEER,1996), dar sunt de o deosebit agresivitate biologic. Se ntlnesc i la vrste tinere i la copii (sarcoma botrioides), n perioada de activitate genital, dar cel mai frecvent la femei postmenopauzice. Sunt mai frecvente la rasa neagr. n clinicile de ginecologie din Tg.Mure, n intervalul 1963-2005, la un numr total de 552 malignoame uterine au fost nregistrate 27 sarcoame (4,89%). Semnele clinice subiective. Principalul semn clinic este hemoragia vaginal, prezent la 80% din aceste tumori, mai ales la cele cu debut endometrial. Durerea este inconstant i este semnalat pe diferite statistici la 15-20% din bolnave. Perceperea masei tumorale pelviabdominale este prezent numai cnd tumora a depit micul bazin. Alte acuze cuprind o leucoree persistent, tulburri vezicale i de tranzit intestinal, mas tumoral sesizat de bolnav n vagin. Uneori o sput hemoptoic este revelatoare pentru o metastaz pulmonar i durerea lombosacrat pentru metastaze osoase. Semne clinice obiective. La examenul cu valvele se constat scurgerea de snge prin canalul cervical, uneori mas tumoral care proemin prin col, polipoid, moale, sngernd. La tueul vaginal uterul este mrit neomogen de volum, consistena mai moale; n formele extinse se percepe o mas tumoral neregulat care umple ntregul bazin i se poate extinde

spre cavitatea abdominal. n formele infiltrative tumora este fix, aderent de pereii laterali ai excavaiei pelviene. Diagnosticul poate fi suspectat clinic mai ales la femei n postmenopauz la care sunt prezente metroragii i tumoare uterin. Biopsia de endometru sau din masa tumoral care proemin prin canalul cervical permite stabilirea uneori a unui diagnostic histologic nainte de adoptarea unei conduite. Metodele moderne de explorare (ecografie, histeroscopie, CT, RMN), pot facilita un diagnostic de suspiciune i pot stabili gradul de extensie al tumorii. Cele mai multe sarcoame se suspecteaz intraoperator prin prezena ascitei cu celule tumorale,metastaze ganglionare i viscerale. La deschiderea uterului se gsete tumoare moale, fr capsul, polipoid, glbuie roiatic, eventual cu necroz sau hemoragie central i penetraie miometrial Extensia. Se face din apoape n aproape i pe cale vascular.Extensia miometrial se produce sub form de benzi ce invadeaz miometrul pe care-l comprim fr a produce fenomene locale de necroz. Penetraia miometrial este un factor important de pronostic, extensia n treimea extern a miometrului scade mult ansele de supravieuiri. Metastazele limfatice loco-regionale produc invazia organelorde vecintate i a peritoneului pelvian. Gezler G. i colab. comunic n 1986 valoarea prognostic a splturii peritoneale la bolnave cu tumori mixte mlleriene; prezena celulelor tumorale n centrifugatul lichidului de lavaj peritoneal scade mult ansele de supravieuire ale bolnavelor chiar dac stadiul clinic este I. Dac lichidul de lavaj peritoneal la un sarcom n stadiul I nu conine celule tumorale, ansele de supravieuire sunt de 7 ori mai mari dect cele ale bolnavelor cu celule maligne. S-a crezut c metastazrile n sarcoame se produc numai sau preponderent pe cale venoas. ntr-un studiu al lui Aaro, metastazele au fost de 30% n plmni, 35% n micul bazin, 23% n abdomen i 7% n vagin i coloana vertebral. Extensia pe cale limfatic spre ganglionii pelvieni i periaortici a fost mult timp considerat rar i de aceea tratamentul de elecie a fost considerat histerectomia total cu anexectomie bilateral la bolnavele operabile. DiSaia ns a constatat la 28 bolnave cu tumori mixte mezodermale apreciate clinic n stadiul I, atunci cnd a efectuat limfadenectomii diagnostice, prezena ganglionilor pelvieni invadai la 35,7% din bolnave i a celor periaortici. Aceast frecven mare a metastazrii ganglionare explic

recidivele frecvente i rata supravieuirilor de 1-2 ani foarte sczut (15-25%) chiar la bolnave cu sarcoame aparent n stadii incipiente. Clasificarea stadial a sarcoamelor uterine este asemntoare cu cea a CE. Diagnostic histologic. Sarcoamele uterine au fost mprite dup criteriile lui Ober (1959), Kempson (1970), Hendricksen (1981) i acceptate de GOG (DiSaial, 2002) n: 1. Leiomiosarcom (LMS) 2. Sarcom stromal endometrial (SSE) a) cu malignitate sczut b) cu malignitate crescut 3. Sarcoame mixte mlleriene (SMM) a) homoloage (carcinosarcomul) b) heteroloage (rabdomiosarcom, condrosarcom, osteosarcom,limfosarcom etc.) Agresivitatea biologic a acestor tumori se pune n eviden prin numrul mitozelor pe un cmp microscopic cu mritor mare (CMM) dup criteriile lui Hendrickson i Kempson La citometria de flux indicele ADN gsete aneuploidia la 30-70% din aceste tumori i un IM (G0/ S, G2) crescut n relaie cu numrul mitozelor. Cam 70% sarcoame uterine se asociaz cu forme anormale ale proteinei antioncogene p53. Leiomiosarcomul (LMS) Poate apare la orice vrst, ns incidena maxim este ntre 40 i 60 ani. Mai multe studii au relevat n antecedentele bolnavelor iradierea pelvian, efectuate n medie cu 10-20 de ani nainte de apariia tumorii. Incidena acestei iradieri este semnalat la 7% din seria lui Aaro i la 8% din seria lui Wheelock. Din seria de 105 cazuri a lui Aaro, 20% leiomiosarcoame au aprut n masa unui fibromiom. Simptomele i semnele clinice sunt comune tuturor sarcoamelor. Diseminarea este

frecvent i precoce, adesea vascular i cuprinde adenopatii iliace i aortico-cave, metastaze intraabdominale, hepatice i pulmonare. La examenul obiectiv se constat prezena unei tumori pelviene cu cretere rapid de consisten mai moale, care poate fi etichetat drept un fibrom n degenerescen mai ales la bolnave cu menstre. La examenul macroscopic al tumorii extirpate, leziunea seamn cu un fibrom n degenerescen. n

general tumorile sunt mari, au consistena moale, cerebroid, culoarea glbuie cenuie, suprafaa neregulat i nu sunt ncapsulate. n centrul acestor tumori se observ adesea zone de necroz, hemoragie i degenerescen chistic. La examenul microscopic, leiomiosarcomul se caracterizeaz prin celularitate bogat, pleiomorfism, hipercromazie i lipsa polaritii celulare. Dei atipiile celulare au fost gradate dup intensitatea lor n uoare, moderate i severe, elementul de baz care stabilete diagnosticul este numrul mitozelor pe un cmp microscopic la un mritor mare (CMM) (obiectiv 40, ocular 10) (fig. 6.112 c). Dup criteriile lui Hendrickson i Kempson, se numr 10 CMM i se face o medie a numrului mitozelor. Se consider leiomiosarcom, dac alturi de atipiile celulare sunt cel puin 5 mitoze pe un CMM. Gradul de malignitate este sczut dac numrul mitozelor este ntre 5 i 9, moderat dac este ntre 10 i 20 i sever, peste 20.
Mai multe studii retrospective, care au urmrit i soarta bolnavelor iniial diagnosticate ca purttoare de sarcoame uterine, au difereniat aceste tumori maligne de "leiomiomul celular" n care celularitatea este bogat dar celulele fuziforme sunt aranjate regulat i lipsesc mitozele sau sunt rare i "leiomiomul bizar" care conine celule multinucleate gigante, celule vacuolizate i modificri de polaritate dar lipsesc mitozele i acest tablou se ntlnete adesea n fibroame benigne cu degenerescen (fig. 6.112, a b, c). Alte aspecte histologice cu prognostic bun fa de leiomiosarcom care n unele clasificri sunt incluse n diagnosticul diferenial al LMS i SSE cuprind: 1.Leiomiomatoza peritoneal diseminat caracterizat prin noduli miomatoi diseminai n cavitatea peritoneal, probabil produs prin metaplazia celulelor mezenchimale subperitoneale sub influena hormonilor steroizi (E i P) sau care au consumat CO. Aspectul clinic este malign i cel histologic, benign. Conduita const n H+Ab i extirparea nodulilor diseminai din cavitatea peritoneal. 2. Leiomioame uterine cu metastaze. Este o afeciune rar n care fibromioame benigne produc metastaze, cel mai adesea n plmni i noduli limfatici. Aceste tumori sunt stimulate de E2.Tratamentul cuprinde: castrarea, suprimarea tratamentelor estrogenie externe, cu progestageni i agoniti de GnRH. Evoluia acestor cazuri este favorabil. 3. Leiomiomatoza intravenoas se caracterizeaz prin formarea de noduli benigni din fibrele netede ale stratului mijlociu venos, sub form de prelungiri ca i viermii wormlike- care se extind de la fibroamele uterine n vasele parametrale i hipogastrice i pot fi confundate cu un sarcom stromal de grad sczut. Au fost comunicate recidive n cav i cord. Estrogenii sunt factori de stimulare a acestor tumori. Tratamentul este H+Ab i extirparea nodulilor intravasculari. 4. Leiomioblastoamele sunt tumori ale muchilor netezi, diagnosticate histopatologic ca leiomioame epiteloide, clear cell sau plexiforme. Cuprind mai ales celule rotunde, au mai puin de 5 mitoze pe un CMM i un prognostic favorabil. 5. Leiomiosarcomul mixoid are un aspect gelatinos, cu o strom mixomatoas i invazia esuturilor i a vaselor subiacente. Rata de mitoze este sub 5 pe CMM, au un prognostic relativ bun i nu rspund la radio i chimioterapie.

Fig.

a. leiomiom celular

b. leiomiom bizar

c. leiomiosarcom

Sarcomul stromal endometrial (SSE) Este mai frecvent la femei ntre 45 i 50 de ani i la 1/3 apare dup menopauz. Aaro citeaz un SSE aprut la vrsta de 13 luni. Spre deosebire de LMS, nu este n relaie cu paritatea, iradierea i rasa. Simptomele sunt comune sarcoamelor: hemoragii vaginale, durerea n abdomenul inferior i perceperea de ctre pacient a masei tumorale n abdomenul inferior. Semne clinice. La examenul cu valvele se constat: sngerare prin colul adesea ntredeschis, uneori mas polipoid progredient prin col. La tueul vaginal: uter mrit de volum, neregulat, de consisten moale sau inegal. Examene ecografic, CT sau RMN pot sugera diagnosticul i gradul de extensie a tumorii. Uneori diagnosticul este o surpriz la o bolnav cu metroragie etichetat ca disfuncional perimenopauzic. La o proporie important de bolnave, diagnosticul se poate stabili preoperator printr-un curetaj biopsic sau prin biopsia unui polip exteriorizat prin canalul cervical. Histologic, SSE se caracterizeaz prin cordoane dense de celule rotunde sau fuziforme, nedifereniate, uniforme cu numeroase mitoze; numrul de mitoze pe CMM alturi de atipie, infiltraia miometrial a spaiilor vasculare i a organelor de vecintate caracterizeaz agresivitatea biologic a tumorii (fig. 6.113 a, b, c).

c Fig. 6.113 Sarcom stromal endometrial: a,b,c

La citometria de flux indicele ADN i de mitoz completeaz datele histologice privind agresivitatea tumoral. Jensen a izolat o form de sarcom stromal de grad mai sczut pe care o numete sarcom endometrioid, caracterizat prin prezena unor celule asemntoare cu cele din

endometrioz dar fr glande, cu prezena atipiilor i a mitozelor. SSE infiltreaz endometrul i difuzeaz sub form de cordoane n masa miometrial; se pot observa i ptrunderi n vase Tumorile mixte mezodermale omoloage Se caracterizeaz histologic prin prezena n masa tumoral a unei componente carcinomatoase, uneori cu formare de glande atipice i a unei componente sarcomatoase cu celule atipice, nedifereniate, fuziforme sau rotunde cu mitoze frecvente. De aceea se mai numesc carcinosarcoame (fig. 6.114).

Fig. 6.114 Carcinosarcom endometrial (tumoare mixt mezodermal omoloag)

Tumori mixte mezodermale heteroloage Au incidena maxim la femei n vrst, cu o medie la 67 de ani. Conin pe lng structuri mezodermale mlleriene i alte structuri de provenien mezodermic. Cel mai frecvent se ntlnete rabdomioblastele, celule cu citoplasma eozinofil abundent, cu nucleu situat excentric i uneori cu dubl striaie (rabdomiosarcom). Aceast tumoare este de o mare malignitate. Mai rar, se gsesc formaiuni difereniate spre condro i osteosarcom.

Prognosticul sarcoamelor uterine. Este n general nefavorabil. Este dependent de stadiul clinic, penetraia miometrial, tipul de sarcom (rabdomiosarcomul este foarte malign, sarcomul endometrioid are o evoluie mai lent), gradul de malignitate apreciat dup intensitatea atipiilor i mai ales numrul de mitoze pe un cmp la mritor mare. Prezena celulelor tumorale n lichidul de lavaj peritoneal ntunec mult prognosticul ca i invazia ganglionar. Tseng L. i colab. (1986) au studiat capacitatea unor sarcoame de a sintetiza estrogeni prin determinarea aromatazei n culturi din tumori i inoculri la oareci atimici. Activitatea aromatazei a fost gsit la 8 sarcoame uterine la valori situate n limitele sau deasupra endometrului proliferativ, deci unele sarcoame pot sintetiza estrogeni. La sarcoame ReP pozitive, progesteronul poate inhiba activitatea aromatazei i la aceste tumori o terapie cu progestative ar putea fi util. Tratamentul standardizat al sarcoamelor uterine este histerectomia total cu

anexectomie bilateral. n unele tumori extinse la organele din jur se pot efectua intervenii mai largi, de extirpare sau reducie tumoral; n prezena ganglionilor pelvini i aortico-cavi, limfadenectomia acestora ar crete ratele de supravieuiri. Iradierea asociat nu a produs o ameliorare a ratei supravieuirilor care este n general de 15-35% pentru stadiul I. Deoarece unele sarcoame au ReP+ n unele studii s-a asociat un tratament hormonal cu progestative (Megestrol) dar ameliorarea ratelor de supravieuiri sunt modeste. Deoarece recurenele apar precoce (n primul an) unii apreciaz rata supravieuirilor dup 1 i 2 ani, recidivele mai tardive sunt rare cu excepia SSE de grad sczut. A fost ncercat i monochimioterapia cu: vincristina, actinomycina D, doxorubicina, ciclofosfamid, ifosfamid, cisplatin i chimioterapia combinat tip VAC (vincristin-adriamicin, ciclofosfamid), VACp (vincristin, adriamicin, cisplatinum), AVD (doxorubicin, vincristin, dicarbazin= DTIC) cu rezultate neconcludente (Rose i colab. 1987, Covens i colab, 1987). Rezultate mai bune au fost obinute cu CP (ciclofosfamid- cisplatinum), PAC (cis-platin,adriamicin, ciclofosfamid) i mai recent cisplatin sau carboplatin n asociere cu taxol (paclitaxel). Pentru stadiile I i II Covens L. i colab. comunic supravieuiri globale de 33,8% la 2 ani i 17,5% la 5 ani. Nici o bolnav cu ganglioni pozitivi nu a trit 2 ani. Nu au fost diferene semnificative n ratele de supravieuiri

atunci cnd tratamentul chimioterapia.

a fost numai chirurgical i cel asociat cu radio, hormono i

Biliografie fibrom uterin 1.Leppert C.P.i col.- A new hypothesis about the origin of uterine fibroids based on gene expression profiling with microarrays. Am J obstet Gynecol, 2006, 195: 411-20. 2. Stewart i col. Pirfenidone for the treatment of uterine leiomyomas: pilot studz data. J Soc Gynecol Invest, 1999,6: 229A. 3. Diamandis E.P, Zousef G.M.- Human tissue kallikreins: a family of new cancer biomarkers. Clin. Chem 2002; 48: 1198-205. 4. Santin AD, Diamandis EP, Bellone S, Soossaipillai A, Cane S, Palmieri M et al. Human Kallicrein 6: a new potential serum biomarker for uterine serous papillary cancer. Clin Cancer Res 2005; 11: 3320-5. 5.Santin AD, Diamandis EP, Bellone S, Moira M, Bandiera E, Palmieri M, Papasakelariou C, Katsaros D, Burnett A, Pecorelli S. Overexpression of kallikrein 10 (hK10) in uterine serous papillary carcinomas. Am J Obstet Gynecol 2006; 194, 1296-302. Sarcoame uterine 1. Aaro LA, Symmonds RE, Docherty MD- Sarcoma of the uterus: a clinical and pathologic study of 177 cases. Am J Obstet Gynecol 1966; 94: 101-109. 2. DiSaia PJ, Creasman WT-Clinical Gynecologic Oncology, Sixth Edition. Sarcoma of the uterus,2002, pg.173184. 3. Harlow BL, Weiss NS, Lofton S: The epidemiology of sarcomas of the uterus. J Natl Cancer Inst 76:399,1996 4.Hendriksen HM, Hornboll P- Endometrial stromal sarcoma. Acta Obstet Gynecol Scand 60: 385,1981. 5. Hoskins WJ, Perez CA, Young RC- Principles and practice of Gynecologic Oncology, 3rd Edition, Lippincott Williams & Wilkins, cap.33. Corpus: Mesenchymal Tumors, 2000, pg.961-979. 6. Kavanagh JJ, Singletary SE, Einhorn N, DePetrillo AD.- Cancer in women. Blackwell Science, Inc., Cap 21. Pathology of Uterine Sarcomas., 1998, pg 310-319. 7. Kempson RL, Bari W: Uterine sarcomas: Classification, diagnosis and prognosis. Hum Pathol 1:331, 1970. 8. Rdulescu Constantin- Ginecologie 2, Editura Medical, Bucureti, 1995. Sarcoamele uterine, pg.545-552. 9. Wheelock BJ, Krebs BH, Schneider V, goplerud RD-Uterine sarcoma: Analysis of prognostic variables in 71 cases. Am J Obstet Gynecol, 151: 1016, 1985.

TROMPELE BOALA INFLAMATORIE PELVIAN (PID, BIP) SALPINGITELE Inflamaia epiteliului endotubar sau a trompei n totalitate poart numele de salpingit; datorit vecintii orificiului pavilionar cu ovarele, acestea sunt uneori interesate de procesul inflamator i unii descriu n comun inflamaiile trompelor i ovarelor sub denumirea de salpingo-ovarite. Exudatul inflamator eliberat prin ostiumul tubar i conexiunile limfatice ale trompelor i ovarelor cu mezosalpinxul i peritoneul ligamentului larg fac ca inflamaia s intereseze i aceste structuri, ceea ce ar justifica ncadrarea lor sub denumirea comun dar imprecis de anexite. Precizarea localizrii anatomice a inflamaiei i limitelor acesteia sunt posibile numai prin examene endoscopice (laparoscopie) sau printr-o laparotomie i n ultimul deceniu tot mai muli specialiti definesc aceste inflamaii ca "boal inflamatorie pelvian" BIP sau PID (pelvic inflammatory disease). Cum salpingita este pe departe cea mai frecvent dintre aceste localizri, termenii de PID i salpingit sunt folosii de unii alternativ, cu semnificaie identic. PID este definit clinic ca o boal acut febril la o femeie cu dureri pelviene i semne de infecie genital. Salpingitele se ntlnesc la femei tinere, sexual active i recunoaterea acestora precum i aplicarea unor tratamente corecte previn sau reduc rata recidivelor, cronicizrii i mai ales a sechelelor numite de unii boal inflamatorie pelvian rezidual; aceasta se caracterizeaz prin durere pelvian, sterilitate i o frecven crescut a sarcinilor ectopice. Clasificarea etiologic a inflamaiilor trompelor pn acum 3 decenii era de salpingite tuberculoase i netuberculoase; a acestora din urm n gonococice i negonococice. Introducerea culdocentezei i mai ales a tehnicilor de recoltare sub laparoscop a exudatului tubar i perfecionarea metodelor de identificare a germenilor patogeni au dus la izolarea mai multor germeni din exudatul tubar; astzi se tie c incidena salpingitelor acute cu clamydia trachomatis sunt tot att de frecvente ca i cele gonococice i un numr important de salpingite sexual transmise sunt cu micoplasme i posibil i cu ureaplasma urealiticum. Au fost identificai din trompe i ali germeni patogeni sau potenial patogeni gram pozitivi i negativi, aerobi i anaerobi i cele mai multe salpingite- mai ales cele cronice i recidivantesunt produse de asociaii microbiene variate. Exist dup unii o dinamic a infeciei tubare: infecia iniial este cu gonococ sau clamydia care produc leziuni la nivelul endoteliului tubar "pavnd drumul" pentru o flor variat aerob i anaerob cel mai adesea asociat. O clasificare etiopatogenic acceptat a salpingitelor acute este cea a lui Westrm (1980) care include cea mai mare parte a salpingitelor: I. Salpingita primar: cuprinde infecii care urc din tractul genital inferior. A. Cauze sau factori exogeni: 1. PID veneric prin BTS: cu neisseria gonorrhoeae, cu clamydia trachomatis, cu mycoplasme (posibil i ureaplasma urealiticum) 2. PID iatrogenic, de la o infecie cervical la trompe prin: manevre diagnostice, manevre terapeutice, inserie de DIUC. B. Prin ageni endogeni: ascensiunea florei endovaginale, endocervicale i perianale.

II. Salpingita secundar: infecia trompei este produs prin difuziune direct de la organele pelviene nvecinate, cel mai adesea de la apendice. Salpingita tbc este secundar prin difuziune hematogen sau limfatic. Incidena anual a PID n rile dezvoltate la femei n vrst de 15-39 ani este de 1013%o cu un vrf de 20%o la grupa de vrst de 20-24 ani i recunoate n principal BTS (75%) i manevrele iatrogene (20%); o proporie mult mai mic este de PID dup avort i infecii puerperale (5%). Incidena real probabil c este mai mare, multe cazuri de PID prin BTS se trateaz ambulator i nu se nregistreaz. n rile nedezvoltate i n curs de dezvoltare prevalena anual a PID este mult mai ridicat; pe lng salpingitele prin BTS o proporie ridicat (40-50%) de PID este consecutiv avortului provocat i infeciei puerperale. Se adaug n plus morbiditatea prin boli tropicale (schisostomiaz, filarioz) i a unor practici rituale (circumcizia la fete) care produce PID imediat dup efectuare sau n urma complicaiilor traumatice urmate de infecii la nateri. Factori de risc. Factorul principal de risc n PID este raportul sexual n relaie direct cu infeciile veneriene. La clugrie, salpingita este o raritate i este secundar, difuzat cel mai adesea de la o apendicit sau este de etiologie bacilar. Principalii ageni patogeni implicai n salpingitele prin BTS sunt gonococul, clamydia trachomatis (CT) i mycoplasmele. La femei cu salpingite acute se izoleaz un gonococ din endocervix n proporie de 20-40%. Gonococul poate fi nsmnat direct prin glera cervical permisiv (din faza estrogenic a ciclului menstrual) ataat de spermatozoizii mobili care joac rol de crui aa cum a demonstrat Keith i col. n 1984, prin studii n vivo i n vitro. Trichomonasurile mobile, izolate de aceiai autori din uter purtau gonococi i colibacili ataai sub flageli; gonococul ns poate s rmn cantonat n mucusul endocervical i n alte repere din cile genitale inferioare (uretr, glande Skene i Bartholin) i nsmnarea trompei s se produc la intervale variabile printr-o manevr iatrogen (introducerea unui DIUC, avort) sau n condiii de scdere a rezistenei la infecie a bolnavei (de exemplu n sarcin).
Dei au fost studiate relaiile dintre infecia endocervical i salpingita gonococic, riscul de difuziune canalicular a infeciei prin endometru la epiteliul tubar nu este clar apreciat. Mai multe studii au artat c la 90% femei cu salpingit gonococcic confirmat prin izolarea germenului sub laparoscop din exudatul tubar, se izoleaz infecia gonococic i din endocervix. S-a constatat ns c numai 10-19% dintre purttoarele cronice de gonococ n endocervix fac o salpingit i s-a dedus c un factor cervical ar juca un rol protectiv n diseminarea infeciei spre trompe. Clinicienii au observat c salpingita gonococic apare cel mai frecvent (2 din 3 cazuri) n timpul sau imediat dup terminarea unei menstre. Explicaia const n dispariia barierei mucoasei endometriale prin denudare, a capacitii de aprare imune umorale (scad IgA i IgM din glera cervical i endometru) i celulare i acumularea i stagnarea sngelui n cavitatea uterin unde constituie un excelent mediu de cultur. Un factor important n mecanismul nsmnrii trompelor este refluxul uterotubar al sngelui menstrual frecvent constatat cu ocazia laparotomiilor i laparoscopiilor intramenstruale.. Sexualizarea precoce este un factor important de risc; la 13 ani una din 8 tinere active sexual face un PID cu gonococ sau CT, la 15 ani una din 10 i la 24 ani numai una din 80; riscul crete de asemenea n raport cu numrul partenerilor coitali i frecvena relaiilor sexuale, cu un coeficient de x2 sau x4 dac numrul partenerilor este de 4 sau mai muli. Frecvena crescut de PID gonococic la tinere sub 15 ani a fost pus n relaie cu lipsa ovulaiilor i formarea corpului galben i respectiv a secreiei de progesteron. Progesteronul produce modificri ale mucusului care devine o barier biologic pentru

spermatozoizi i pentru gonococ nu ns i pentru CT. Dup vrsta de 20 de ani, majoritatea ciclurilor sunt ovulatorii i RR scade la jumtate i este maxim numai n fazele menstrual i estrogenic. La consumatoarele de CO combinate, prezena progestativului care face mucusul cervical impermeabil pentru spermatozoizi i gonococ reduce RR de PID la 0,6 fa de neconsumatoare de CO considerat 1. S-a constatat ns c folosirea CO nu are efecte protective i fa de CT i mycoplasme.Studii bacteriologice au demonstrat c din cele 30 serotipuri de gonococi, cei ce formeaz colonii transparente piliate produc cel mai frecvent salpingite i au fost izolate colonii cu anumit structur antigenic patogene pentru mucoasa tubar.

Factorii de risc iatrogeni sunt multipli i se ntlnesc mai frecvent n rile dezvoltate unde se efectueaz mai multe investigaii diagnostice i manevre terapeutice. Cea mai frecvent cauz de risc iatrogen este inseria unui DIUC i riscul este maxim la nulipare(8/1). Prezena unui sterilet endouterin favorizeaz infecia tubar nu numai cu BTS ci i cu ali germeni din vagin i endocervix i au fost observate frecvent salpingite cu colibacili, enterococi i anaerobi cultivai deopotriv din exudatul salpingian i de pe sterilet. Avortul medical se complic cu un PID ntr-un procent de 0,5% n rile dezvoltate i 12% n cele nedezvoltate.Avortul provocat ns este urmat de un PID ntr-o proporie mult mai mare (10-15%). Alte manevre iatrogene ce pot fi urmate de un PID cuprind: dilataia canalului cervical, biopsia endocervical i de endometru, insuflaia i instilaiile uterotubare diagnostice, HSG, histeroscopia i laparoscopia. Alt cauz de PID iatrogen este sterilizarea sub laparoscop, prin laparotomie sau culdotomie posterioar. Tratamentele cervicitelor cronice i mai ales ale NIC prin crioterapie, electrocauterizare sau cu laser precum i conizaia la rece, cu ans electric sau cu laser sunt urmate ntr-o proporie statistic semnificativ de infecii anexiale i ale parametrelor. Naterea poate fi urmat de un PID puerperal fie prin asisten incorect sau necalificat, fie prin exacerbarea florei patogene i saprofite endogene. n rile nedezvoltate predomin infeciile anexiale dup avort cu infecie i cele puerperale. Cura balnear i fizioterapia incorect recomandate-naintea stingerii unei infecii-poate produce recidive. n unele ri din Africa se practic pe scar larg circumcizia la fete tinere care poate fi urmat imediat de PID sau ulterior, prin retenia urinii n vagin napoia labiilor aproximate sau la nateri cnd acestea se rup sau trebuie secionate i sunt adesea urmate de infecii ce pot difuza la organele genitale interne. Simptomatologie i diagnostic. Principalele simptome i semne ale BIP sunt urmtoarele: Durerea domin tabloul clinic n PID. Apare dup un eveniment sugestiv sau evocator pentru o infecie genital: aventur sexual, avort, introducere de DIUC, manevre iatrogene diagnostice sau terapeutice sau dup natere. Caracterele durerii ns sunt foarte variate: uneori este intens, lancinant i imobilizeaz bolnava la pat, alteori este surd, cu exacerbri la mers, ortostatism prelungit, raport sexual,micri brute sau este de mic intensitate, bolnava acuz doar o senzaie de jen sau disconfort n abdomenul inferior. Iradierea durerii este variat, obinuit spre sacru sau lombe, rdcina coapselor, spre hipogastru fiind n acest caz nsoit de tulburri urinare sau spre rect cu tenesme. Mai rar durerea poate avea o localizare sau iradiere nalt ca n asocierea unui PID cu o perihepatit, crend confuzie cu o colecistopatie. n infeciile cu clamydia trachomatis durerea este mai

atenuat, surd i chiar poate lipsi cu toate c la o laparoscopie se constat o salpingit purulent net. Febra peste 38 este un simptom inconstant i se ntlnete la mai puin de 50% din bolnavele cu PID. Dac bolnava s-a automedicat sau a primit tratamente nainte de internare febra poate lipsi sau s fie prezent numai o stare subfebril. Semne de iritaie peritoneal care cuprind balonare, tulburri de tranzit, greuri i vrsturi, tenesme rectale, sunt inconstante i variabile. Tulburrile urinare: polakiurie, disurie, mai rar retenie de urin sunt uneori prezente ntr-un PID. Metroragia sau sngerrile neregulate sunt prezente la 40% dintre bolnave i sunt consecina endometritei asociate sau tulburrilor hormonale ovariene cnd acestea sunt interesate de procesul inflamator. Congestia pelvian este un factor adjuvant. Leucoreea semnalat de bolnav sau constatat la examenul obiectiv este un simptom frecvent (65%) dar uneori este banal, fr relaie direct corelativ cu un PID; ntr-o proporie important de cazuri este absent. Examenul obiectiv furnizeaz urmtoarele semne: La examenul abdomenului se constat frecvent un meteorism moderat, durere la palparea uneia sau ambelor fose iliace i aprare muscular voluntar local; lipsete contractura. La examenul cu valvele se observ adesea prezena unei endocervicite mucopurulente n PID prin BTS, firul de control i endocervicit n PID cu DIUC, scurgere sanghinolent maronie murdar i mirositoare n PID cu avort septic, lohii modificate n PID puerperal. Tueul vaginal trebuie fcut cu mult blndee i rbdare, ncercnd s-I distragem atenia bolnavei. n mod constant examenul unei zone anexiale produce durere; durerea este produs uneori i la palparea fundului de sac de partea anexei interesate de PID sau la mobilizarea lateral a colului uterin. Cteodat ambele zone anexiale sunt dureroase dar totdeauna durerea este inegal, predomin de o parte. Palparea bimanual poate identifica: a) o mpstare discret a unei zone anexiale sau bilateral; b) o rezisten cu margini neprecise; c) trompe ngroate care ruleaz pe degete; sau d) mas tumoral de dimensiuni variabile, cu perei groi i sensibilitate relativ sczut, aderent de pereii escavaiei sau de Douglas care adesea este de asemenea mpstat sau cartonat atunci cnd s-a constituit deja o pioanex, de obicei n PID recidivant sau cu evoluie torpid. Examenele de laborator pun n eviden un VSH mai mare de 15 mmHg la o or i o leucocitoz de peste 8000/mm3, dar acest din urm semn este inconstant. Creterea proteinei "C" reactive peste 20 mg/l. Determinarea izoamilazelor specifice genitale din exudatul din Douglas extras prin culdocentez sau sub laparoscop care scad sub valori de 1,5 activitate amilazic, ar avea valoare n diagnosticul PID. Determinarea leucocitelor din lichidul peritoneal este mai precis dect leucocitoza din snge. Laparoscopia n PID. ncepnd cu anul 1960, n mai multe clinici din Suedia examenul laparoscopic a fost considerat ca un examen de rutin n PID. Semnele laparoscopice ale unui PID cuprind: a) tumefiere i eritem tubar; b) la nivelul fimbriilor sau prin ostiumul pavilionar se constat prezena exudatului seropurulent; c) uneori se observ membrane pe trompe, ovare, peritoneul mezosalpingian i al ligamentului larg; d) n salpingitele supurate (piosalpinx) mase tumorale asociate cu celelalte semne ale inflamaiei. Introducerea unui

cateter sub laparoscop permite aspirarea exudatului endotubar i efectuarea nsmnrilor pentru stabilirea diagnosticului etiologic. Laparoscopia permite stabilirea i unui diagnostic de sindrom Fitz-Hugh-Curtis n infeciile cu gonococ i clamydia trahomatis. S-a constatat flor diferit uneori ntre exudatul salpingian i cel din Douglas. S-a gsit mai frecvent n Douglas flor intestinal i unii cred c iritaia peritoneal i staza intestinal ar permite transudarea germenilor din intestin. Laparoscopia n PID acut este o metod invaziv care comport un risc de complicaii anestezice majore de 3%0, o mortalitate de 5,2%000, este costisitoare i nu este acceptat de unii dect n cazuri bine selecionate. Culdocenteza permite extragerea exudatului din Douglas i nsmnarea acestuia pe medii pentru un diagnostic etiologic i pentru un diagnostic diferenial, n special cu sarcina ectopic. Examenul ecografic, CT i RMN sunt metode moderne de diagnostic pozitiv i diferenial. Formele anatomo-patologice. Laparoscopia permite stabilirea sediului leziunii: cel mai frecvent este la tromp (salpingit)uneori i la ovar (salpingo-ovarit) sau la peritoneul mezosalpingian i al ligamentului larg, cel mai adesea al foiei posterioare (anexit). Salpingita cataral se caracterizeaz prin congestie i edem tubar, congestia fimbriilor i exudat seros sau seropurulent la nivelul ostiumului; uneori aglutinarea franjurilor pavilionari. Salpingita cataral minim este o entitate care scap uneori i examenului laparoscopic deoarece lipsete adesea congestia i edemul tubar sau sunt localizate i numai aspirarea endotubar de exudat confirm prezena endosalpingitei. Se ntlnete adesea la femei cu PID produs de un sterilet intrauterin i este frecvent implicat o infecie cu clamydia trachomatis. Salpingita purulent. Se ntlnete deopotriv n infecii gonococice, cu CT sau flor asociat. Edemul i congestia trompei sunt intense i prin ostiumul tubar se scurge un exudat net purulent. Se poate constata i prezena exudatului acumulat n Douglas. Adesea se observ false membrane i aderene laxe perisalpingiene; cteodat franjurii pavilionari sunt aglutinai i este necesar deschiderea ostiumului sub laparoscop pentru prelevare de exudat endotubar sau puncia ampulei. Perisalpingita-parametrita. A fost observat frecvent n contextul unei infecii cu mycoplasme. Se constat edem i congestie a ligamentului larg, depozite fibrinoase i aderene peritubare cu congestia i edemul trompei i exudat endotubar absent sau minim. Difuziunea infeciei este cel mai adesea de la col pe cale limfatic i intereseaz parametrul i secundar i trompa din afar nspre lumen. Piosalpinxul acut. Apare la cteva zile de la debutul semnelor de infecie pelvian sau se instaleaz n mod torpid. Abcesul tubar ns este de cele mai multe ori consecina unor pusee de PID repetate. Flora este asociat i conine anaerobi. Diagnosticul pozitiv clinic se stabilete pe baza datelor anamnestice, semnelor de infecie genital i semnelor de laborator. Studiile laparoscopice au constatat c diagnosticul bazat pe criterii clinice a fost corect la verificarea laparoscopic n numai 65% din cazuri iar pentru alii numai la 50%; la 12% cazuri diagnosticate clinic ca PID, examenul laparoscopic a identificat alte afeciuni ginecologice; la 15% bolnave examinate pentru alte afeciuni dect

PID, laparoscopia a identificat un PID i la 23% bolnave examenul laparoscopic indicat pentru un PID nu a identificat nici o patologie intrapelvian. Diagnostic diferenial. Salpingita acut poate fi confundat cu una dintre urmtoarele afeciuni i invers, acestea pot fi etichetate drept PID: Apendicita acut- ridic probleme de diagnostic diferenial cu o salpingit acut dreapt. Sarcina ectopic-cu sau fr hematocel peritubar sau n Douglas poate fi confundat cu un PID, Torsiunea tubar sau anexial i endometrioza pelvin. Un PID asociat de o perihepatit (sindrom Fitz-Hugh-Curtis) poate simula o colecistit acut. Hemoragia de ovulaie, chistul ovarian drept cu hemoperitoneu pot simula tabloul unei salpingite acute; refluxul utero-tubar al sngelui menstrual, relativ frecvent cnd se nsoete de durere pelvian, poate simula tabloul unei salpingite acute sugernd infecia gonococic., Litiaza urinar, infeciile urinare joase, sigmoidita, miomul subseros n necrobioz sau torsiune, congestii pelviene dureroase de etiologie variat, pelvipatia fr substrat organic pot fi confundate cu un PID. Diagnosticul etiologic al unui PID presupune izolarea agentului patogen cauzal. n salpingitele acute prin BTS se izoleaz gonococul i CT. n formele cronicizate, n salpingitele post-abortum i puerperale, n cele iatrogene i n supuraiile anexiale se ntlnete o flor patogen asociat. n abcesul tubar sau tubo-ovarian, prezena anaerobilor este aproape constant. n prezena unei salpingite, izolarea din exudatul endocervical al unui gonococ sau clamydii sugereaz intens c i salpingita este gonococic sau clamydian. ntr-o proporie important cei doi ageni patogeni pot fi asociai. Uneori exudatul endotubar conine o flor diferit de cea endocervical. Aplicarea unor tratamente pentru PID bazate pe o antibiogram cervical pot fi incorecte sau incomplete. Metoda de identificare direct a florei din exudatul salpingian este cea laparoscopic. Urmtoarele metode de recoltare a exudatului dintr-un PID pot fi folosite de clinician: (1) puncia Douglasului (culdocentez)furnizeaz exudat scurs prin ostiumul tubar; un abces al Doulglasului sau o anex tumoral supurat este accesibil direct la o culdocentez. Cnd recoltarea se face din anexe tumorale sau abces al Douglasului uneori nsmnrile rmn sterile. Gonococul i CT dispar rapid din acest exudat cu toate c pot persista n endoteliul trompelor. (2) Puncia intit ntr-un piosalpinx acut este posibil pe cale vaginal sau abdominal sub control ecografic. ntr-un PID din avortul septic sau puerperal, nsmnrile se fac din canalul cervical sau cavitatea uterin, flora de obicei este polimorf i identic. Laparoscopia diagnostic n PID permite recoltarea la vedere a exudatului de la nivelul franjurilor pavilionari din ostiumul tubar i din Douglas; cnd salpingita este limitat se poate aspira exudat din endosalpinx i s-a recomandat prelevarea i a unor mici biopsii superficiale mucoase unde mai persist gonococul i CT. Dac laparoscopia s-a efectuat dup aplicarea unor tratamente sau competiia bacterian a redus concentraia acestora sau apariia anticorpilor a produs reducerea lor numeric, este de dorit ca nsmnrile pe medii de cultur s se fac imediat, n sala de operaii i nu prin intermediul unor medii de transport. Pentru o orientare rapid terapeutic se pot efectua i examene directe din exudat prin coloraii Gram i pentru gonococ sau/i CT au fost dezvoltate metode asemntoare sau chiar superioare culturilor. nsmnrile pentru gonococi se fac pe mediile Thayer-Martin, Sng, Young sau Mardh, pentru clamydii pe mediile McCoy sau HeLa 229, pentru mycoplasme agar A7B, pentru Ureaplasma urealiticum bulion U9B, pentru streptococi Todd-Hewitt; se folosesc medii

difereniate pentru coli i enterobacterii i medii speciale de transport i de culturi pentru anaerobi. Germenii cei mai frecvent izolai din salpingitele acute prin BTS sunt Neisseria gonorhoeae i chlamydia trachomatis; sunt frecveni i mycoplasma hominis i ureaplasma urealiticum.Dintre bacteriile aerobe, streptococii hemolitici i nehemolitici din grupa B i D (enterococi). Colibacilul se izoleaz frecvent n salpingite supurate i adesea este asociat cu anaerobi la salpingitele purttoarelor de DIUC i n PID-ul din avortul septic i infeciile puerperale. Dintre germenii anaerobi prezeni mai ales n anexitele macrolezionale, cei mai frecvent ntlnii sunt streptococii anaerobi i mai ales diferite tipuri de bacteroides (fragilis, bivius, disiens, melaninogenicus).n prezena unui PID prin avort septic provocat, se poate izola uneori din endocol sau din snge Clostridium perfringens. Au fost dezvoltate metode de identificare direct a unor germeni patogeni din exudatul tubar; astfel pentru gonococ i clamydia trachomatis, metode cu anticorpi monoclonali fluoresceni i metode ELISA pentru determinri directe. Metodele serologice cuprind micro-IHA i RIA pentru anticorpi IgG i IgM, metode MIF (microimunoflorescen) i ELISA pentru IgG i IgM din plasm i IgA din exudat tubar i chiar o metod de recombinare a ADN (Southern Blot Hibridisation) pentru clamydii. Apariia seroconversiei, titruri ridicate de la nceput sau n cretere la dou determinri succesive sunt de valoare n stabilirea unui diagnostic etiologic de salpingit acut. PIOSALPINXUL ABCESUL TUBO-OVARIAN Obstruarea orificiului abdominal al trompei prin aglutinarea fimbriilor pavilionare urmat de acumularea exudatului purulent n lumenul tubar i formarea unei tumori inflamatorii poart numele de piosalpinx. Abcesul tubar se poate forma la primul puseu de salpingit sau dup salpingite repetate care au produs iniial obstrucia i au lezat mucoasa endotubar cum se ntmpl n infeciile cu gonococ i CT ce "netezesc drumul" infeciilor secundare cu ali germeni, n special anaerobi. O treime din salpingitele acute se complic cu un piosalpinx. Datorit vecintii pavilionului tubar cu ovarul, exudatul purulent vine n contact cu peretele acestuia, eventual cu cavitatea unui folicul ovarian rupt sau prin efracia peretelui acestuia; alteori reacia peritoneal produs de scurgerea exudatului prin ostiumul abdominal formeaz o pung care nglobeaz ovarul i infecia intereseaz mai muli foliculi care pot evolua ca microabcese independente (pioovar) sau cavitatea tubar s comunice cu cavitatea unui sau mai multor chisturi ovariene supurate realiznd astfel un abces tuboovarian. Exudatul purulent scurs n Douglas, care adesea conine i o tromp sau o anex supurat produce o reacie local peritoneal. Colecia din Douglas bombeaz prin spaiul rectovaginal. Aderenele peritoneale, epiploice i intestinale limiteaz extensia infeciei spre marea cavitate peritoneal i n acest caz se formeaz o colecie n spaiul recto-uterovaginal, realiznd un abces al Douglasului. Uneori infecia intereseaz ambele anexe, peritoneul rectouterin i vezicouterin i al ligamentelor largi i exudatul este ndiguit spre strmtoarea superioar de aderene ntinse epiploice i intestinale realiznd o pelviperitonit supurat. Extinderea spre cavitatea peritoneal din aproape n aproape i mai ales prin ruperea spontan a abcesului produce complicaia cea mai grav, peritonita generalizat. Un abces

tuboovarian se poate rupe i n urma unui examen ginecologic brutal sau dup manevre diagnostice i terapeutice (puncii, colpotomii). Incidena i factorii de risc. n rile industrializate, predomin pioanexele consecutive infeciilor transmisibile sexual i manevrelor iatrogene diagnostice i terapeutice; un rol important l dein abcesele tubare dup introducerea unui DIUC mai ales la primipare. n rile nedezvoltate sau n curs de dezvoltare, abcesele tubo-ovariene se ntlnesc frecvent dup avort, mai ales cel provocat i dup nateri; dar un numr mare de pioanexe sunt consecutive i infeciilor transmise sexual. S-a stipulat c infecia gonococic i cea cu CT ar leza iniial mucoasa tubar i ar favoriza infecia cu ali germeni care prin competiia polimicrobian ar duce la dispariia germenilor din infecia iniial (gonococul i CT) care au "tiat prtie" pentru aceste infecii secundare. Pentru ali autori salpingita este aproape totdeauna o boal polimicrobian de la nceput. Diagnosticul clinic al unui abces tubar sau tubo-ovarian se stabilete prin prezena urmtoarelor semne subiective i obiective: durerea este aproape ntotdeauna prezent i este localizat ntr-o fos iliac n abcesul tubo-ovarian unilateral sau n tot etajul inferior abdominal n leziunile bilaterale; este de intensitate variabil i iradiaz spre rdcina coapselor, lombe sau hipocondrul drept cnd se poate nsoi i de o perihepatit. Sunt frecvent prezente tulburri urinare i digestive. Cnd s-a format un abces n Douglas, sunt prezente tenesme rectale, uneori i scaune diareice. Febra este constant prezent, uneori peste 39, alteori este de tip intermitent cu ascensiuni vesperale frecvent nsoit de frisoane; uneori este prezent doar o stare subfebril i rareori poate lipsi. Leucoreea este variabil i n abcesele tubo-ovariene puerperale, lohiile sunt modificate iar n cele postabortum este prezent o scurgere sanguinolent murdar adesea urt mirositoare. La examenul obiectiv se constat balonare abdominal i sensibilitate uni sau bilateral n fosele iliace nsoite de aprare voluntar. Examenul cu valvele este dureros, cnd s-a constituit un abces al Douglasului. Tactul vaginal identific mas inflamatorie uni sau bilateral sub form de rezisten difuz n faza incipient i apoi tumor bine delimitat, frecvent fix, cu perei groi i sensibilitate variabil. Uneori se poate stabili prezena unei fluctuene. Cnd s-a format un abces n Douglas, acesta bombeaz prin fundul de sac vaginal posterior i este fie dur, fie fluctuent. Examenele de laborator pun n eviden leucocitoz i VSH crescut peste 30 mm/or. Proteina C reactiv este peste 2 mg%. Mai multe examene paraclinice permit stabilirea cu mare precizie a diagnosticului. Ecografia pune n eviden mase anexiale de dimensiuni variabile, uneori de tip chistic cu ecouri interne multiple. Tomografia axial computerizat (CAT) identific tumora inflamatorie, dimensiunile acesteia i raporturile cu organele din jur. Aparatura de rezonan magnetic furnizeaz de asemeni imagini clare i sugestive. Diagnosticul bacteriologic este foarte important; identificarea germenilor prezeni i stabilirea sensibilitii acestora la antibiotice este cheia succesului terapeutic. n anexitele

tumorale ginecologice flora endocervical nu se coreleaz bine cu cea din exudatul tubar; n cele obstetricale (postabortum, postpartum) flora din endometru este obinuit identic cu cea din tromp. n abcesul Douglasului, exudatul pentru nsmnri poate fi obinut printr-o puncie sau cu ocazia unei colpotomii; n pioanexe, printr-o puncie intit. Se pot recolta i hemoculturi n timpul ascensiunilor febrile cu frison i din focarele septice cu ocazia laparotomiilor. Abcesul tubo-ovarian este produs aproape ntotdeauna de o infecie polimicrobian, 4-8 specii de aerobi i anaerobi, Gram pozitivi i negativi. Frecvena anaerobilor a fost evaluat la 50-90% din pioanexe. Meniunea de "exudat steril" de cele mai multe ori ascunde defecte de recoltare, transport i nsmnri, mai ales pentru germeni anaerobi; frecvena anaerobilor este de 50-90%. Muli germeni aerobi i anaerobi produc beta-lactamaze i alte enzime care se acumuleaz n exudat i inhib activitatea antibioticelor. Dintre germenii Gram pozitivi, streptococii din grupul B se ntlnesc la 20% dintre infeciile pelviene cel mai adesea postpartum i n avorturile cu infecii din stadiul II i III. Enterococii (streptococii D) se ntlnesc n infecii anexiale ntr-o proporie important i dintre acetia streptococus faecalis este frecvent prezent n abcese tubo-ovariene postoperatorii, cel mai adesea dup operaii cezariene la care s-au administrat profilactic peniciline i cefalosporine. Stafilococus aureus i epidermidis sunt izolai rar din abcesele anexiale (2,5%). Dintre germenii Gram Negativi aerobi, E. Coli este cel mai frecvent prezent n infeciile pelviene mai ales postabortum i la purttoarele de DIUC. Poate produce oc septic, CID i IRA. Alte enterobacteriaceae izolate din abcese cuprind Klebsiella, Proteus, Enterobacter i Pseudomonas. Gonococul este frecvent izolat din abcese tubare (2,5%) i ntr-o proporie similar a fost izolat i Gardnerella vaginalis. Dintre germenii anaerobi Gram pozitivi, peptostreptococii i peptococii sunt prezeni la 20-60% abcese tubo-ovariene i dintre germenii Gram negativi anaerobi, diverse specii de bacteroides (fragilis, bivius, disiens, melaninogenicus) sunt tot mai frecvente (40-55%). Clamydia trachomatis se izoleaz rar din abcesele anexiale dar este adesea prezent (ca i gonococul) n culturile din endocol i impune n acest caz asocierea unui tratament specific. Evoluia unui piosalpinx sau a unui abces tubo-ovarian este adesea imprevizibil. Evoluia favorabil sub tratament medical se caracterizeaz prin: scderea febrei i normalizarea curbei termice, reducerea progresiv pn la dispariie a durerii, scderea leucocitozei i a VSH-ului i reducerea progresiv a maselor anexiale evaluate prin examene clinice repetate i cu metode paraclinice (ecografie, CAT). Complicaia cea mai frecvent a unui abces tubo-ovarian este ruptura acestuia urmat de peritonit generalizat i aceasta impune tratamentul chirurgical de urgen. Mai rar abcesele tubo-ovariene se pot fistuliza prin deschiderea spontan n rect, caracterizat printr-un debaclu purulent nsoit de fenomene de proctit i o ameliorare temporar a strii bolnavei dar suprainfecia cu flora intestinal este regula i evoluia ulterioar este de supuraie cronic. Deschiderea n vagin se poate produce spontan sau dup puncii i colpotomii. Deschiderea n vezic sau alte viscere este excepional de rar. Evoluia spre pelviperitonit i peritonit generalizat se poate produce i fr ruperea abcesului. Persistena sub tratamentul medical a formaiunilor tumorale, recidivele, pioovarul multilocular cu evoluie febril sau subfebril prelungit asociat cu tulburri de ciclu menstrual, formarea de aderene cu tulburri de tranzit intestinal, sunt

posibiliti evolutive ale unui abces tubo-ovarian care impun schimbarea conduitei conservatoare ntr-un tratament chirurgical. Tratamentul se aplic individualizat dup particularitile fiecrui caz. Conduita poate fi medical sau chirurgical i aceasta din urm imediat sau ca urgen amnat, radical sau ct mai posibil conservativ. La femei tinere este imperios necesar pstrarea funciei menstruale i dac este posibil i procreative, mai ales cnd nu au sau mai doresc copii. Pe de alt parte nu trebuie ezitat atunci cnd riscul vital impune o intervenie care sacrific funcia genital. Incertitudinea n stabilirea diagnosticului clinic sau a unei complicaii (ruptura mai ales) evoluia imprevizibil sub tratament medical, lipsa mijloacelor paraclinice sau a unui laborator bine utilat precipit sau ntrzie adoptarea unei conduite corecte. Piosalpinxul rspunde mai bine la tratamentul medical dect pioovarul sau abcesul tubo-ovarian. Localizrile unilaterale permit conservarea funciei genitale sau chiar i procreative dup o anexectomie. Pioanexele voluminoase bilaterale care nu rspund prompt la tratamentul medical bine condus sunt mai frecvent susceptibile de evoluie spre peritonit prin difuziune sau ruptur. Cnd leziunea este central, n contact cu Douglasul, se poate accepta ca un tratament de etap- o colpotomie cu drenaj (fig. 5.1). Pioanexele din avorturile cu infecie stadiul II se trateaz radical imediat dup stabilizare cardiocirculatorie dac sunt nsoite de oc toxic, CID, IRA; sau dup principiul urgenei amnate.

Fig. 5.1 Colpotomie cu drenaj transvaginal

Abcesul tubo-ovarian rupt este o urgen chirurgical. Dac bolnava este echilibrat circulator se administreaz antibiotice ntr-o ven ncanulat i se trece imediat la actul operator. Dac sunt prezente semne de oc se ncearc o stabilizare cardiocirculatorie ntr-un serviciu de terapie intensiv dup care se trece imediat la actul operator. Dup particularitile fiecrui caz se administreaz soluii de glucoz i electrolii, snge la nevoie, tonicardiace, glucocorticoizi, heparin sau trasylol, dopamin, etc i la un risc anestezic i operator acceptabil se trece la actul chirurgical. Antibioticele trebuie s acopere un spectru ct mai larg

bacterian; avnd n vedere frecvena mare a anaerobilor din speciile de Bacteroides, asocierea cu alte antibiotice a metronidazolului sau clindamycinei este obligatorie. Din exudatul peritoneal sau din trompe se fac nsmnri pentru o antibioticoterapie intit. Tratamentul chirurgical poate fi limitat la extirparea anexei bolnave i drenaj atunci cnd abcesul tubo-ovarian este unilateral i se exclude un focar de infecie n uter. Cnd leziunea este bilateral sau focarul primar de nsmnare este n uter, ca n avort, se procedeaz la histerectomie total cu anexectomie bilateral i drenaj larg, abdominal i vaginal. Metodele moderne de terapie intensiv, antibioticele i terapia chirurgical agresiv au redus mortalitatea n abcesele tubo-ovariene rupte de la peste 80% nainte de 1945 la 3,5-7% ct comunic cele mai multe statistici actuale. Piosalpinxul sau abcesul tubo-ovarian nerupt se trateaz iniial conservator. Se administreaz cefalosporine 1-2 gr i.v. la 6-8 ore asociate cu metronidazolul 2gr/zi per os sau supozitoare sau mai bine 15 mg/kg corp doza de atac i apoi 7,5 mg la interval de 8 ore i.v. ori clindamicina i.v. ntr-o doz de atac de 600 mg urmat de doze de 300-600 mg la 6 ore. Dac este prezent un DIUC acesta se ndeprteaz. Tratamentul iniial se corecteaz dup antibiogramele obinute din puncia tumorii inflamatorii. Aceste tratamente produc n mod obinuit dup 48-72 ore un rspuns favorabil n 2/3 din cazuri care const n scderea febrei, reducerea leucocitozei i a VSH-ului, o ameliorare a simptomelor subiective i reducerea masei tumorale. Tratamentul se continu timp de 3-4 sptmni pn la normalizarea curbei termice, a leucocitozei i VSH-ului, reducerea sau dispariia simptomelor subiective i mai ales a masei tumorale urmrit clinic, prin ecografie, eventual CAT. Asocierea tratamentului antiinflamator cu glucocorticoizi i antiprostaglandine este controversat. ntr-o proporie important de cazuri (30-40%) se produc recidive sau rmn sechele, cele mai comune fiind hidrosalpinxul sau chistul tubo-ovarian postinflamator. Acestea necesit adesea intervenii de asanare sau de chirurgie plastic tubar pentru sterilitate. Cnd se constat persistena febrei, creterea dimensiunilor masei tumorale inflamatorii, creterea leucocitozei i a VSHului uneori extinderea deasupra micului bazin i mai rar ruptura abcesului se trece la tratament chirurgical. Dac abcesul este unilateral este suficient o anexectomie cu drenaj larg, la femei tinere care doresc copii. Au fost comunicate sarcini dup aceast intervenie ntr-o proporie important de 10-15%. Dac abcesul este bilateral sau exist focar septic intrauterin se mai poate conserva un ovar sau poriuni sntoase a acestuia la femei tinere. n caz contrar, soluia obinuit este de histerectomie total, pentru asigurarea unui bun drenaj cu anexectomie bilateral. Se fac nsmnri n sala de operaie din exudat i din pereii piogeni ai anexelor pe medii specifice i nu de transport. Se dreneaz prin vagin i drenajul abdominal se face prin contraincizii. Pentru evitarea infeciilor peretelui, unii efectueaz o sutur ntrziat, dup 2-3 zile, a pielii i esutului subcutanat. BOALA INFLAMATORIE PELVIAN REZIDUAL
SALPINGITELE I SALPINGO-OVARITELE CRONICE

Incidena.Unele salpingite acute evolueaz asimptomatic sau paucisimptomatic i nu sunt identificate i tratate iar mecanismele de aprare imun produc vindecarea lor incomplet. Alte inflamaii au o evoluie torpid, trenant cu reactivri i perioade de regres i cu instalarea ulterioar a unor tulburri funcionale: durere pelvian, sterilitate, tulburri de ciclu, sarcini ectopice. Salpingitele evolueaz n pusee repetate, dac focarul cervical nu a

fost asanat. Multe salpingite se cronicizeaz datorit unor tratamente incomplete sau incorecte; un exemplu comun l constituie asocierea unei infecii cu gonococ i cu CT n care se trateaz numai infecia gonococic nu i cea clamydial. ntrzierea uni tratament ntr-un PID acut duce la constituirea unor leziuni ale mucoasei tubare cu scderea capacitii de aprare imun i suprainfecii repetate cu germeni patogeni sau potenial patogeni. Folosirea DIUC pe scar larg a mrit numrul infeciilor cronice ale endometrului i trompelor i multe femei refuz extragerea corpului strin i asanarea focarului de infecie cronic. Exist i particulariti individuale care explic de ce o infecie cu aceiai germeni tratat corect se vindec la o bolnav i la alta se cronicizeaz sau produce sechele. Examenul clinic nu poate diferenia o leziune cronic dar activ de o sechel postinflamatorie i VSH-ul i leucocitoza sunt adesea lipsite de valoare. Inspecia vizual sub laparoscop a leziunilor i confirmarea bacteriologic mai ales din biopsii de mucoas tubar pot ns permite acest diferenieri. Frecvena actual a inflamaiilor cronice i a sechelelor de PID este apreciat la 15-17% femei active sexual i este n cretere. Diagnostic. Se ntlnete frecvent la interogarea bolnavei existena unuia sau a mai multor episoade de PID sau a unor circumstane favorabile (avort, introducere de DIUC, libertinaj sexual, etc.). Acuzele bolnavelor cuprind: durerea, leucoreea, tulburrile de ciclu menstrual i sterilitatea. Durerea este variabil ca intensitate, este adesea surd, cu exacerbri la efort, ortostatism prelungit, frig, umezeal, raport sexual. Dispareunia este de tip nalt. Uneori este prezent o sacroileit, sechela unei salpingite gonococice sau durerea nalt, consecina unei perihepatite cu gonococ sau CT (sindrom Fitz-Curtis-Hugh).Leucoreea este inconstant dar deseori prezent. Tulburrile de ciclu menstrual asociate frecvent cu o dismenoree sunt acuze principale i au adesea ca substrat distrofia sclero-chistic a ovarelor. Sterilitatea de cauz tubar este frecvent motivul pentru care bolnava solicit consult medical. Unele anexite cronice sunt asimptomatice i sunt descoperite cu ocazia controalelor active. Examenul local cu valvele relev adesea o leucoree datorit endocervicitei concomitente. Palparea pelvisului este dureroas. Uterul este frecvent mai mare i dur, metritic i mobilizarea acestuia produce durere. Leziunile anexiale sunt variate: trompa poate fi numai discret ngroat i sensibil dar poate fi groas i dur sau tumoral, chistic. Ovarele uneori sunt palpabile, microchistice i dureroase. Cteodat examenul obiectiv este negativ dar prezena unei steriliti tubare confirmat prin examene paraclinice este edificatoare. Examenele de laborator, n special leucocitoza,VSH-ul i proteina C reactiv sunt de valoare relativ, neconcludente. Examenele paraclinice au valoare n precizarea diagnosticului i a diagnosticului diferenial. La examenul ecografic se observ imagini de hidrosalpinx sau chist tubar ovarian sau ovare micropolichistice. Laparoscopia permite inventarierea leziunilor tubare, eventual i ovariene, uneori identificarea germenilor patogeni din exudate nchistate prin puncie sau din mici biopsii tubare. Instilaia utero-tubar cu un colorant permite i stabilirea permeabilitii tubare. Laparoscopia permite i stabilirea formei anatomo-clinice de salpingit sau de PID sechelar i chiar o leziune specific tbc n prezena necrozei cazeoase. Alte examene care stabilesc mai ales diagnosticul de anexite cronice tumorale sunt examenul CAT i RMN.

Diagnosticul diferenial este uor de stabilit prin laparoscopie. Se face cu: distrofia chistic ovarian, SOP, tumorile ovariene i paraovariene, endometrioza pelvian, sindromul Masters-Allen, sarcina ectopic nveterat, parametritele fr leziuni salpingo-ovariene, fibromul subseros i diverse afeciuni ale organelor de vecintate (apandicita cronic, litiaz, sigmoidit). Formele anatomoclinice ale salpingitelor cronice i salpingo-ovaritelor cuprind: salpingita parenchimatoas hipertrofic, salpingita sclero-atrofic, hidrosalpinxul, chistul tuboovarian,ovarita chistic sau sclerochistic. Tratamentul salpingitelor cronice i sechelelor acestora se face difereniat, n raport cu vrsta bolnavei, dorina de a avea copii, acuzele subiective i importana leziunilor locale. Bolnavele necesit spitalizri repetate, concedii medicale, program de munc redus sau schimbarea locului de munc, cure balneare repetate. Repausul la pat cu spitalizare este recomandat la toate bolnavele cu leziuni active. Cnd procesul inflamator este stins, se va prescrie un repaus relativ. Se vor distana relaiile sexuale i se va ndeprta un eventual DIUC. Antibioticele i au indicaia n formele torpide, trenante, care evolueaz deseori cu subfebriliti i VSH mrit i pentru asanarea focarelor de difuziune, mai ales cel endocervical. Se vor depune toate eforturile pentru identificarea florei patogene restante care poate rensmna trompele. Se vor prefera antibiotice cu sfer larg de activitate antimicrobian n cure continue sau intermitente (4-5 zile pe sptmn) sau conform practicii cunoscute de administrare intramenstrual cnd circulaia este mai activ n focare i asanarea lor mai eficient. Unii folosesc i azi administrarea local de antibiotic, glucocorticoizi i enzime antiinflamatorii. Dup perioada de entuziasm de acum 2-3 decenii, aceste metode au fost abandonate. Medicaia glucocorticoid antiinflamatorie este controversat. Studii laparoscopice pe loturi comparabile nu au demostrat vreun beneficiu al acestei medicaii. Medicaia antiinflamatorie nesteroid cu diverse antiprostaglandinice este justificat n unele forme nc nestinse i n cele dureroase, nsoite de dismenoree. Bolnava trebuie supravegheat pentru riscuri i efecte adverse nedorite. Hormonoterapia este justificat n anexitele cronice i sechelele acestora nsoite de menometroragii. Sunt indicate CO n distrofii chistice ovariene cu tulburri de ciclu i fenomene congestive dureroase. Balneoterapia. Produce efecte subiective i obiective favorabile reale n inflamaiile cronice genitale anexiale i n parametrite. Cura balneoclimatic exercit un efecte prin aciunea factorilor de mediu (soare, aer, umiditate, repaus). Tratamentul chirurgical se adreseaz formelor rezistente sau recidivante dup tratamente medicale corect aplicate, formelor dureroase i celor pseudotumorale. La femei tinere numai dup investigaii complete i pe cazuri selecionate pentru restabilirea permeabilitii tubare. Se aplic dup ce toate posibilitile de tratament medical au fost epuizate. La femei tinere care doresc copii i la care investigaiile pentru o sterilitate prin obstrucie tubar (HSG, laparoscopia) au pus n eviden condiii favorabile pentru o intervenie de dezobstrucie tubar se poate aplica un tratament chirurgical de permeabilizare i au fost dezvoltate tehnici de chirurgie sub microscop. Cu unele excepii rezultatele nu sunt

prea bune; statistici din servicii de sterilitate dei comunic permeabilizri temporare sau durabile de 40-50%, sarcinile apar ntr-o proporie mult mai modest. Chirurgia plastic tubar a cedat n parte locul tehnicilor de IVF-ET care furnizeaz rezultate mai bune i unii recomand chiar extirparea trompelor bolnave pentru a nu se produce sarcini ectopice prin migrare retrograd a embrionilor transferai. La femei mai n vrst cu planificarea familiei terminat care au salpingite cronice recidivante, dureroase i eventual i leziuni uterine (fibroame, displazii cervicale, adenomioz) se poate indica o histerectomie cu pstrarea ovarelor (sau a unui ovar sntos) pentru meninerea funciei hormonale. Chistul tubo-ovarian voluminos beneficiaz de anexectomie unilateral; un hidrosalpinx mare de salpingectomie. La o laparotomie cu intenie conservativ trebuie avut n vedere posibilitatea unei noi intervenii, mai ales n prezena aderenelor ntinse care fac ca o relaparotomie s fie dificil i cu multe riscuri pentru bolnav. Aderenele ntinse fac ca bolnava s ajung n serviciile de chirurgie general pentru ocluzii. BOALA INFLAMATORIE PELVIN TUBERCULOAS Cea mai frecvent localizare a infeciei tuberculoase la nivelul aparatului genital feminin este cea tubar, salpingita tbc. Deoarece leziunea este adesea extins i la ovare i peritoneul pelvian precum i la endometru, unii folosesc definiia de boal inflamatorie pelvian (PID) tbc. Frecvena tuberculozei genitale este diferit n raport cu nivelul economic i social din diferite state i teritorii i cu asistena medical i vaccinarea BCG la natere. Deoarece ginecologii se ntlnesc rar cu cazuri noi de tuberculoz genital, adesea uit s ia n discuie posibilitatea unui PID tbc i uneori diagnosticul se stabilete la o laparoscopie ori o laparotomie, sau constituie o surpriz histopatologic. Studii statistice au constatat schimbarea distribuiei pe vrste a infeciei genitale tbc la femeie: se constat n ultimele dou decenii o cretere a incidenei la femei mai n vrst, peri i postmenopauzice, n "dauna" grupelor de vrst tnr. n unele ri nedezvoltate sau n curs de dezvoltare din Asia i Africa, tuberculoza genital este nc endemic. Astfel n India, etiologia tbc este confirmat la 6% cazuri de PID acut i 26% cazuri de PID cronic i n unele teritorii din Africa este i mai frecvent. O proporie important (6-10%) dintre femeile cu sterilitate-mai ales primar-au ca substrat etiologic infecia tubar bacilar. Din toate localizrile, tuberculoza genital are o frecven de 2% i doar 5-10% din toate cazurile de PID. Localizarea genital este adesea asociat cu cea renal i la unele femei se precizeaz etiologia tbc a unei anexite dup ce s-a diagnosticat tuberculoza renal. Localizarea salpingian este cea mai frecvent i ntr-o proporie de 90%, salpingita tbc este bilateral. Localizarea endometrial concomitent este frecvent (60%) i 25% dintre femeile cu salpingit tbc au i leziuni ovariene specifice. Etiopatogenie. Tuberculoza genital este produs de Mycobacterium tuberculosis (hominis) ntr-o proporie de peste 85% i de mycobacterium bovis, 15%. n ultimii ani datorit eradicrii tuberculozei bovine, numrul infeciilor cu M.bovis a sczut mult i cazurile noi depistate au contractat primoinfecia cu muli ani n urm.

Localizarea genital a infeciei cu B.Koch este de regul secundar. Afectul primar (complexul primar Ranke) este localizat la 85% din persoane care au contractat primoinfecia, la nivelul plmnilor; la 10-15% infecia primar este digestiv adesea cu M. bovis i doar 25% persoane fac un complex primar laterocervical ganglionar. Foarte rar n faza primar prin diseminri hematogene masive pot fi interesate i organele genitale n cazul unei granulii generalizate (meningeale, peritoneale, etc.). Dup vindecarea leziunilor din afectul primar i constituirea alergiei tuberculoase mai pot persista focare tuberculoase restante n stare dormand dar cu bacili vii la nivelul leziunilor primare pleuro-pulmonare, intestinale, peritoneale, ganglionare sau osoase de unde n condiii de scdere a capacitii de aprare imun se produce contaminarea secundar a organelor genitale interne. Aceast contaminare este posibil i printr-o reinfecie datorit convieuirii cu bolnavi cronici care elimin bacili. Localizarea secundar la nivelul organelor genitale interne se produce de regul pe cale hematogen i este concomitent la trompe, ovare i endometru. Mai rar contaminarea este limfatic de la focare intestinale sau ganglionare. Factorii de risc ai tuberculozei genitale sunt cei ai tuberculozei n general. Subalimentaia, carenele proteice i de vitamine, convieuirea cu persoane bolnave de tuberculoz activ, condiii proaste de locuin i grele de munc sunt condiii favorizante. Sunt factori favorizani ai localizrii genitale maturizarea hormonal, asocierea cu debutul activitii genitale, cu excese sexuale, promiscuitatea i condiiile igienico-sanitare precare. Se admite i posibilitatea infeciei la femei de la un partener cu orhiepididimit tbc. Creterea frecvenei la vrsta peri i postmenopauzic ar putea fi pus n relaie cu tulburrile hormonale specifice acestei vrste, cu scderea capacitii de aprare imun, cu tratamente hormonale (estrogenii sunt factori de difuziune) larg rspndite, destinate combaterii fenomenelor degenerative din climax. Formele anatomoclinice cuprind: A. Forme evolutive: Salpingita miliar, Piosalpinxul tbc, Salpingita ulcero-cazeoas, Abcesul rece tubar, Hidrosalpinxul tuberculos. B. Formele cronice cuprind: Salpingita sclero-atrofic tbc, Salpingo-ovarita tbc, Pelviperitonita tbc, Pelviperitonita cazeoas Sechelele de tuberculoz genital la femei n formele comune cuprind: uter mic, dur, atrofic, adesea cu sinechie, trompe scleroatrofice sau moniliforme, aderene mai mult sau mai puin ntinse periuteroanexiale. Simptomatologia unui PID tuberculos este foarte variat, adesea neltoare i se preteaz la multiple confuzii diagnostice. Manifestrile pot fi acute, zgomotoase, imitnd un PID cu germeni ai BTS sau pot fi fruste, oculte, necaracteristice, paucisimptomatice. Durerea este prezent la jumtate dintre bolnave i are intensitate i iradieri diferite.Menometroragiile sunt consecina endometritei asociate i a leziunilor ovariene

directe. Multe forme perimenopauzice se manifest clinic sub form de metropatii hemoragice premenopauzice i diagnosticul este o surpriz anatomopatologic din endometrul extras prin chiuretaj biopsic i hemostatic. Amenoreea este forma comun a tuberculozei endometriale asociate n forma sechelar, dup vindecare i se nsoete de sterilitate. Forma comun este de amenoree secundar precedat de o perioad de hipo-oligomenoree. Sterilitatea este un simptom comun n tuberculoza genital i aceasta asociat frecvent cu amenoreea i durerea pelvin la o bolnav cu antecedente de tuberculoz pleuropulmonar sau cu alte localizri, n prezena unor semne locale de salpingit, permit stabilirea unui diagnostic aproape de certitudine. Semnele generale ale impregnaiei tuberculoase- subfebriliti, transpiraii nocturne, apetit sczut, slbire- se ntlnesc n formele evolutive dar n mod inconstant. ntr-o proporie important, infecia tubar se instaleaz i evolueaz asimptomatic i este depistat retroactiv prin tulburrile funcionale sechelare: amenoree, durere pelvin, sterilitate. Examenul obiectiv identific trompe ngroate care ruleaz pe degetele examinatorului, mpstare anexial sau mas tumoral de dimensiuni variabile. Examene paraclinice Ecografia permite identificarea lichidului de ascit n formele exudative i a maselor anexiale cu caractere transonice solide sau lichide, deseori asociate. Histerosalpingografia mult timp creditat cu valoare cert n tuberculoza utero-anexial i-a pierdut mult din faima iniial i este contraindicat n formele acute sau evolutive cu manifestri clinice (febr, VSH ridicat,menometroragii etc.) Laparoscopia indicat astzi i n formele evolutive permite n unele forme tipice (de exemplu granulice, fistulizate, cu cazeum) un diagnostic sigur; de asemenea permite prelevarea de material biopsic pentru examen microscopic i de exudat sau mici fregmente pentru nsmnri sau inoculri. Laparotomia exploratorie permite inspectarea leziunilor, recoltarea de material biopsic sau exudat pentru nsmnri i rezolvarea chirurgical n continuare a leziunilor. Examenele de laborator: VSH este crescut mult n formele evolutive; n formele cronice, stabilizate poate fi normal. Leucograma calitativ arat limfocitoz, dar acest semn de laborator este inconstant.

Intradermoreacia la tuberculin pozitiv arat instalarea alergiei tuberculoase dar nu i prezena leziunii tbc genitale. Este sugestiv cnd reacia este ampl i persistent. Alte examene radiologice (pulmonare, urografice, CAT) pot identifica leziunile de origine ale primoinfeciei; CAT i rezonana magnetic permit identificarea leziunilor anexiale cu o precizie mai mare dect ecografia.
Diagnosticul histopatologic se bazeaz pe punerea n eviden a foliculului Kster (granulomul tuberculos) care este alctuit dintr-o celul gigant de tip Langhans nconjurat de celule epitelioide dispuse radiar; la periferie, sunt limfocite sub form de coroan. Unii confirm un diagnostic histopatologic i n prezena unor foliculi epitelioizi sau a unor infiltrate nodulare limfocitare. Identificarea foliculilor tuberculoi presupune fie biopsia sub laparoscop

fie extirparea parial sau total a trompei bolnave. Identificarea foliculilor Kster din endometru cu ocazia unei biopsii nu este confirmatorie dect la 2/3 cazuri deoarece salpingita tbc poate exista i fr o asociere de leziune endometrial. Diagnosticul bacteriologic presupune izolarea din leziunea tubar a bacilului Koch; acesta este acido-alcool rezistent la coloraia Ziehl-Nielsen. ntr-o salpingit acut exudativ cu ascit, B.Koch poate fi identificat direct din centrifugatul lichidului peritoneal. Dintr-un exudat tubar recoltat sub laparoscop identificarea este dificil deoarece bacilii sunt rari. ntr-o asociere cu endometrita tbc, b. Koch poate fi izolat uneori din coninutul cervico-uterin. Identificarea prin culturi se face pe mediu Lvenstein cu manipulri laborioase ce cer timp pn la creterea b. tuberculoi i uneori sunt negative dac prelevrile au fost incorecte sau culturile s-au infestat cu ali germeni. Produsele biologice pentru confirmarea direct a unei salpingite tbc cuprind: exudatul peritoneal din formele ascitice, fragmente biopsice din nodulii subseroi sau din mucoasa tubar, exudat tubar aspirat din ostiumul tubar sau extras prin puncii, toate recoltate sub laparoscop. Exudatul tubar de nsmnat mai poate fi extras prin puncii vaginale intite, sub ecograf. n prezena unei salpingite, nsmnrile de snge menstrual sau postbiopsic endometrial au valoare diagnostic dac sunt pozitive pentru b. Koch i pentru salpingita tbc, dar rezultatele negative nu infirm prezena izolat a acesteia. n leziunile renale asociate cu salpingite, identificarea b. Koch din urin este intens sugestiv evideniiind c i salpingita este tuberculoas. Inoculrile cu material infectat cu b. Koch intraperitoneal la cobai sau intracranian la oarece stabilesc diagnosticul dup 2-3 sptmni. Au fost dezvoltate recent metode mai rapide de diagnostic a infeciei tuberculoase; o metod gaz-lichid cromatografic de identificare a infeciei tuberculoase (Mardh-Tisdall) i metode de identificare a acizilor tuberculo-stearic i C32 mycocerosic din exudate. Diagnosticul diferenial se face cu cel de BIP prin BTS sau consecutiv infeciilor obstetricale i cu endometrioza pelvin. Infecia tuberculoas nsoit de menometroragii mai ales la extremitile perioadei active genitale, trebuie difereniat de menometroragiile disfuncionale mai ales c acestea se nsoesc de formaiuni chistice ovariene ce pot fi confundate cu leziuni inflamatorii. Amenoreea dintr-un PID tbc trebuie difereniat de alte tipuri de amenorei. Formele tumorale de tbc genital pun n discuie un diagnostic diferenial cu malignoamele ovariene, cu care rareori se pot chiar asocia. Tratament Profilaxia cuprinde msuri generale de prevenire a infeciei tuberculoase i pentru infecia genital unele msuri cu caracter particular. Vaccinarea BCG la nou-nscui, izolarea copiilor de mamele infectate i n general de bolnavii cu leziuni deschise care elimin bacili are valoare profilactic sigur. Unii aplic o chimioterapie cu izoniazid (HIN) la contacii bolnavilor cu focare deschise, n special la copii i tinere pubere i adolescente. Tratamentul corect al infeciei primare previne nsmnarea hematogen a trompelor. Alte msuri cuprind consumul laptelui de provenien incert numai fiert. Tratamentul curativ folosete chimioterapicele i antibioticele anti-tuberculoase. Acestea au fost mprite n medicamente anti-tuberculoase majore, primare sau de prim alegere i antituberculoase de rezerv sau de releu care pot fi folosite atunci cnd s-a produs o

rezisten la unul sau mai multe din primul grup, cnd sunt contraindicate la bolnave cu afeciuni asociate (hepatice, renale) sau cnd au produs reacii adverse. Medicamentele anti-tuberculoase majore cuprind izoniazida (HIN), etambutolul, rifampicina i streptomicina; cele de rezerv sau releu cuprind pirazinamida, etionamida, protionamida, acidul aminosalicilic i antibioticele cicloserina, capreomicina, viomicina, kanamicina i amikacina. Medicaia anti-tuberculoas trebuie s fie asociat pentru a-I crete eficacitatea asupra diverselor tipuri de populaii de b. Koch, s fie de lung durat, n medie de 12-18 luni i s fie individualizat. Tratamentul unui PID tuberculos evolutiv cuprinde: (1) un regim continuu de atac sau de baz n forme cronice sau latente pe o durat de 6-12 sptmni n asociere tripl: HIN 300 mg/zi (sau 5-10 mg/kg corp)+ etambutol 15 mg/kg corp/zi + streptomicina 1gr/zi sau rifampicina 600 mg/zi; (2) regimul de ntreinere sau intermitent de 9-12 luni care const n administrarea bisptmnal de HIN 15 mg/kg corp/zi+ rifampicin 750-900 mg/zi sau streptomicin 1 gr/zi sau alt antibiotic de releu (kanamicina). Mai pot fi asociate HIN i etambutol (50 mg/kg corp/zi) sau pirazinamid sau toate trei. Mijloacele terapeutice complementare cuprind calciterapia pentru combaterea fenomenelor de demineralizare induse n special de rifampicin, vitamine din grupul C i B, n special piridoxin pentru prevenirea nevritelor i hepatoprotectoare. Asocierea cu glucocorticoizi pentru limitarea proceselor productive este ndoielnic dar unii o mai folosesc i n prezent. Dup terminarea tratamentului medicamentos se recomand cure repetate heliomarine 1-2 pe an cu supraveghere atent pentru depistarea recderilor cnd trebuie reluate curele cu tuberculostatice. Tratamentul chirurgical. Este rareori destinat formelor acute sau evolutive. Este obligator n asocieri cu tumori maligne genitale (cancer de endometru, tromp sau ovare). Chirurgul surprins de o pelviperitonit miliar cu ascit la o femeie tnr evacueaz lichidul ascitic, iradiaz pelvisul i abdomenul cu o lamp de ultraviolete i aplic tratamentul antituberculos dup schemele mai sus descrise. Dac femeia este n peri sau postmenopauz se face o histerectomie cu anexectomie bilateral mai ales dac sunt leziuni asociate (fibrom, endometrioz etc.) i aplic apoi un tratament anti-tuberculos. n formele tumorale: piosalpinx, abces tubo-ovarian, fistule, salpingite nodulare etc. tratamentul chirurgical urmrete ndeprtarea focarelor susceptibile de reactivare. La femei tinere care doresc copii i care nu au i leziuni endometriale asociate s-au ncercat intervenii conservatorii plastice tubare; rezultatele sunt descurajatoare. Mai recent, n prezena unor salpingite cu obstrucii sau chiar fr dar cu alterarea funcional motorie i secretorie tubar se recomand salpingectomie bilateral urmat de poliovulaie indus, recoltare de ovule pentru fertilizare n vitro i transfer de embrioni dac endometrul este indemn i receptiv hormonal (la histeroscopie i biopsie) sau la o purttoare de ocazie cnd i endometrul este lezat.. Bolnava supus tratamentului anti-tuberculos va beneficia de concedii prelungite i n prezena sechelelor, pensionare temporar sau definitiv.

TORSIUNEA ANEXIAL Torsiunea anexial este o entitate relativ bine cunoscut de ginecologi i de chirurgi dar din pcate mai puin bine recunoscut n epoca noastr cnd unii specialiti au abandonat bunul obicei al vechilor practicieni de a proceda la o anamnez minuioas i la un examen local atent n urma crora unele simptome i semne obiective sugereaz diagnosticul sau chiar l impun. Explorrile paraclinice-cu excepia laparoscopiei-sunt neconcludente; muli consider-n prezena unor semne de abdomen acut- c nu este necesar un efort de gndire pentru un diagnostic diferenial, laparotomia urmnd s stabileasc un diagnostic precis i o conduit adecvat. Durerea brusc i prezena unei mase anexiale trebuie s includ n gndirea ginecologului i posibilitatea unei torsiuni anexiale deoarece temporizarea interveniei poate duce la gangrena anexei care eventual ar fi putut fi salvat. Frecvena real a torsiunii de anexe nu este prea bine cunoscut deoarece bolnavele sunt operate deopotriv n serviciile de ginecologie i de chirurgie general pentru aduli i pentru copii. Hibbard L., care a studiat incidena torsiunii anexiale ntr-un spital mare din SUA pe un interval de 10 ani gsete o frecven de 2,7%. Intr-un studiu efectuat de noi, ntr-un interval de 15 ani n clinicile de ginecologie din Tg. Mure frecvena a fost de 1,07%. Torsiunea anexial se ntlnete la toate vrstele: se ntlnete frecvent la copii, este cel mai frecvent ntlnit la femei adulte tinere negravide i gravide dar i n postmenopauz. La acestea din urm cel mai frecvent se ntlnete torsiunea unei tumori ovariene benigne. Structurile anexiale interesate n torsiune sunt ovarul, trompa i chisturile paraovariene (hidatida Morgagni) sau diverse combinaii ale acestora. Cel mai frecvent se torsioneaz un ovar cu tumor benign, mai ales un chist dermoid la o fat sau o femeie tnr. Urmeaz chisturile ovariene benigne seroase i mucoide i tumorile solide de ovar. Se torsioneaz ns i ovarele cu chisturi foliculare sau luteinice a cror diametru depete 5 cm cnd dac au o situaie polar sau excentric pe ovar. Torsiunea ovarului este rareori independent i se observ atunci cnd pediculii lombo i utero-ovarian sunt alungii, subiai i apropiai; de cele mai multe ori este interesat i trompa i intraoperator se observ schimbarea raporturilor normale ale inseriei trompei, ligamentului utero-ovarian i a ligamentului rotund la nivelul cornului uterin; tentativele de luxare a tumorii din abdomen pot produce detorsionarea anexei i leziunile observate (edem, congestie, eventual gangren) nu pot fi explicate dac nu s-a inspectat "in situ". Torsiunea ovarului n sarcin este relativ frecvent semnalat i s-ar explica prin dislocarea anexelor din sediul lor pelvian. Torsiunea unei tumori maligne de ovar este posibil att timp ct tumora nu a depit capsula i nu a contractat aderene cu organele din jur. Tumorile inflamatorii i cele endometriozice se torsioneaz mult mai rar datorit aderenelor contractate relativ precoce. Torsiunea trompei este posibil cnd este prezent un hidrosalpinx, hematosalpinx, sarcin ectopic, piosalpinx liber sau o tumor primitiv tubar neaderent. Sunt semnalate

n literatur cazuri tot mai frecvente de torsiune a poriunii distale a trompei n afara unei zone istmice atrofice unde s-a efectuat o sterilizare tip Pommeroy sau prin electrocauterizare sub laparoscop i n viitor este posibil ca frecvena acestui tip de torsiune s creasc. Torsiunea unei tumori paraovariene (cel mai frecvent hidatid Morgagni) este relativ frecvent i poate fi independent sau s intereseze i trompa dar rareori toat anexa. Cnd torsiunea intereseaz numai un chist paraovarian este posibil o operaie conservatoare pentru anex. Torsiunea trompei normale este rar i se crede c unele hematosalpinxuri fr sarcin ectopic s-ar produce secundar torsiunii unei trompe normale. Se crede ca mecanism de producere c traiectul spiral al venelor din mezoovar i arcadelor tubare i variaiile de flux i de presiune venoas ar explica torsiunea anexei aparent normale; multe torsiuni de acest fel se produc n preziua sau n prima zi de menstruaie cnd exist o congestie vascular pelvian i variaii de presiune venoas i arterial. La acestea se adaug uneori alungirea pediculilor ovarieni i a trompelor care au poriunea ampulopavilionar liber. Torsiunea comun, frecvent ntlnit presupune existena unei afeciuni anexiale care i crete greutatea. S-a stipulat c peristaltismul intestinal ar putea antrena torsiunea anexei. De cele mai multe ori ntlnim ns n istoricul bolnavei apariia durerii provocat de torsiune n urma unei micri brute, cel mai adesea o micare de rotaie ntrerupt brusc; alteori se ntlnete un traumatism abdominal sau schimbri de presiune intra-abdominal prin tuse sau defecaie. Deoarece epoca noastr este i cea a popularizrii i extinderii exerciiului fizic cel puin la persoane tinere (gimnastic, jogging, aerobic, dans modern), se consider c incidena torsiunii anexiale va crete n viitor. Semne clinice. Diagnostic. Principalul simptom semnalat de bolnave este durerea care apare brusc, de cele mai multe ori n urma unei micri brute; la jumtate din bolnave durerea este violent, sediul ntr-un flanc sau o fos iliac cu iradiere pelvian sau spre coaps. Durerea este nsoit adesea de greuri i vrsturi. Uneori se asociaz o sngerare vaginal dac torsiunea a precedat menstruaia sau dac s-a torsionat o tromp gravid. Bolnava prezint o stare subfebril care nu depete n mod obinuit 38. La examenul obiectiv abdomenul este balonat cu sensibilitate ntr-un quadrant inferior unde se poate uneori palpa i o mas n tensiune. Lipsete aprarea local i zgomotele intestinale dei diminuate, sunt prezente. La examenul ginecologic se poate palpa o mas anexial dureroas i durerea mai poate fi produs prin manipularea colului i mai ales a pediculului anexial (prin tact rectal mai bine) care este n tensiune i dureros (semnul Warneck). Douglasul este liber sau puin mpstat i o culdocentez n cazul de torsiune cu gangrena anexei furnizeaz un lichid sanguinolent care se preteaz la confuzii cu o sarcin ectopic sau infarct intestinal. Examenele de laborator arat adesea o leucocitoz nu prea mare (sub 10.000/ mmc) i o cretere moderat a VSH-ului. Radiografia pe gol poate identifica prezena unui chist dermoid sau a unei mase anexiale neclare i uneori cteva imagini hidroaerice intestinale. Laparoscopia este de real folos i a ctigat mult n popularitate n ultimii ani. Uneori ns aderenele care se formeaz n jurul anexei torsionate i prezena lichidului sanguinolent n Douglas creeaz confuzie cu un abces tubo-ovarian; aceast eroare poate fi evitat dac se inspecteaz relaiile anormale ntre tromp, ligamentul utero-ovarian i rotund produse de

torsiune la nivelul cornului uterin. Ecografia care identific prezena masei anexiale nu poate stabili prezena torsiunii. Diagnosticul diferenial. Pe mai multe studii diagnosticul preoperator de torsiune a fost confirmat intraoperator doar n 50-60% din cazuri; invers, afeciuni diverse genitale i extragenitale sunt diagnosticate drept torsiune de anex la 35-40% dintre bolnave. Deoarece multe torsiuni anexiale sunt internate n serviciile de chirurgie i fiindc torsiunea anexei drepte este mai frecvent, cea mai comun confuzie este cu apendicita. Alte diagnostice preoperatorii fals pozitive sau negative cuprind sarcina ectopic, boala inflamatorie pelvian, endometrioza, diverticulit, obstrucie intestinal, fibromul subseros, hemoragie intratumoral ovarian sau chist ovarian rupt. Mai rar o litiaz renal sau invaginaie intestinal pot fi luate n discuie. Laparotomia identific sediul torsiunii i organele interesate; sunt unele studii care au semnalat direcia de torsiune i numrul spirelor complete (de 360). Uneori torsiunea este incomplet (180) i unele observaii laparoscopice neconfirmate la o laparotomie ulterioar nu exclud i posibilitatea detorsionrii spontane. Torsiunea cronic presupune un debut mai puin zgomotos i prezena uneori a mai multor rsuciri produse succesiv. Anexa (sau structuri ale acesteia) poate fi numai congestionat i edemaiat, cnd circulaia limfatic i numai parial cea venoas sunt interceptate. Cnd anexa este strangulat fr necroz, este de culoare violacee i detorsionarea (eventual urmat de infiltraia cu xilin a pediculilor) produce recolorarea normal a organului. Cnd s-a produs necroza, ovarul sau anexa interesat sunt de culoare negricioas roiatic, friabile i n Douglas este constant prezent un lichid sanguinolent nchis. Anexa torsionat i neglijat cteva zile capt aderene n jur sau este aderent de epiploon. Histologie. Spectrul leziunilor produse de torsiune este variabil de la un simplu edem cu hiperemie, la edem masiv cu leziuni ischemice urmate de fibroz, neovascularizaie i migraie; n formele cele mai severe se observ infarctizare cu necroz i excepional absorbie sau calcificare. Tratament. Torsiunea anexial este o urgen ginecologic i este necesar s se depun toate eforturile pentru identificarea acesteia. Deoarece cele mai multe bolnave sunt tinere, conservarea trompei i ovarului constituie un obiectiv important. Aceasta se poate realiza prin detorsionarea anexei i rezecia chistului sau tumorii benigne ovariene. Detorsionarea i urmrirea cu abdomenul deschis a recolorrii anexei este recomandat de unii (Way) dar muli chirurgi se tem de o embolie pulmonar prin migrarea unui cheag din pediculul lombo-ovarian i primul lor gest este pensarea acestuia. n realitate embolia pulmonar este excepional de rar. O situaie fericit pentru bolnava tnr este torsiunea izolat a unui chist paraovarian cnd anexa poate fi n ntregime pstrat. Torsiunea unei trompe cu leziuni preexistente (hidro, pio sau hematosalpinx) impune extirparea acesteia. Chistele ovariene benigne se pot extirpa dup detorsionare i astfel o parte din ovar se poate conserva. Cnd leziunea este gangrenoas se face anexectomie. O situaie clar care impune o intervenie radical (histerectomie cu anexectomie bilateral) este torsiunea ovarului sau trompei cnd acestea au leziuni maligne. n situaii neclare, se impune deschiderea tumorii torsionate, inspectarea coninutului acesteia i un examen histologic extemporaneu. Histerectomia cu anexectomia uni sau bilateral se mai practic la femei n

vrst de peste 40-45 ani n prezena unor leziuni asociate (fibrom, adenomioz, NIC, inflamaie cronic, TBC, etc.). ENDOMETRIOZA Definiie. Este o boal care se caracterizeaz prin localizarea ectopic- adic n afara cavitii uterine-de esut endometrial activ (glande i strom) care produce o reacie inflamatorie cronic n esutul afectat (cel mai adesea n ovare, trompe i cavitatea peritoneal). Endometrioza apare i se dezvolt numai la femeia adult cu cicluri menstruale i esutul endometrial ectopic este receptiv la modificrile ciclice hormonale ovariene estrogenice i progestative similare cu ale endometrului normal, endouterin. Endometrioza recunoate obligator prezena unui stimul estrogenic; a fost rar descris i la bolnave amenoreice cu disgenezii gonadice tratate cu estrogeni, la femei cu amenorei primare prin anomalii mlleriene dar cu ovare funcionale precum i la femei n postmenopauz tratate cu estrogeni.
Au fost descrise i endometrioze vezicale la brbai operai de cancer prostatic i apoi tratai cu estrogeni.

Termenul de endometrioz a fost introdus de Sampson n 1921, care a emis i teoria mecanismului principal de producere, prin reflux tubar i implantare. Dei s-au realizat progrese importante dup introducerea laparoscopiei diagnostice i n tratamentul chirurgical sub laparoscop i a celui hormonal al endometriozei, nc mai sunt date contradictorii privind incidena, etiopatogenia, histogeneza i diversele tratamente n variatele forme i localitri ale bolii. Studii recente par a sugera c endometrioza se poate dezvolta la femei susceptibile de a contracta boala prin mai multe mecanisme care recunosc factori genetici manifestai printrun deficit imunitar. Clasificarea anatomo-clinic a endometriozei. Clasificarea cea mai comun a endometriozei are la baz localizarea leziunilor: 1. Endometrioza intern sau adenomioza se caracterizeaz prin prezena leziunilor n grosimea peretelui uterin sau n poriunea interstiial a trompei. 2. Endometrioza extern propriu-zis sau adevrat cuprinde localizrile din afara uterului cu urmtoarele subdiviziuni dup sediul acestora: a) Intraperitoneal cu localizri: genitale: pe ovare, trompe, ligamente largi i utero-sacrate i extragenitale: pe rect, vezica urinar, anse intestinale, cec, apendice, epiploon etc. b) Extraperitoneal cu localizri: genitale: pe vulv, cicatrici perineale, vagin, col uterin, sept recto-vaginal; extragenitale: pe cicatrici abdominale, ombilic, ganglioni limfatici, ureter, rinichi, ficat, vezica biliar, pleur, plmni, sni, membre etc.

c) Forme mixte sau asociate, intra- i extraperitoneale, genitale sau extragenitale. Etiopatogenez. Etiologia endometriozei nc rmne necunoscut. Au fost avansate mai multe teorii asupra mecanismelor de producere a diverselor localizri ale endometriozei susinute cu argumente clinice i experimentale i acestea pot fi grupate n trei categorii: 1. Teoriile transplantaiei care susin c endometrul uterin este transportat pe diferite ci i se implanteaz n zone ectopice. 2. Teorii metaplazice care consider c endometrioza s-ar produce prin metaplazia epiteliului coelomic, unor resturi mlleriene sau ale mezenchimului. 3. Teoriile inductive care susin c anumite substane chimice eliberate din cavitatea uterin cu ocazia menstrelor refluate n abdomen ar aciona direct sau prin sistemul imun pe zone sensibile unde produc metaplazia unor celule n esut endometrial. 1. Teoria refluxului tubar i a implantrii directe. (Sampson,1921). Endometrioza sar dezvolta din insule de endometru viabil descuamat cu ocazia menstrelor i antrenat printrun reflux utero-tubar n cavitatea peritoneal unde se implanteaz i se dezvolt. Laparotomiile i mai ales laparoscopiile efectuate n timpul menstruaiei au confirmat prezena unui reflux utero-tubar de snge menstrual care conine i fragmente de endometru viabil. Implantarea s-ar face direct pe peritoneu sau mai nti pe ovare unde ar produce chisturi endometriozice care se pot rupe i s nsmneze secundar suprafeele peritoneale ale micului bazin i eventual alte zone extrapelviene. Fragmentele de endometru din fluxul menstrual refluat sunt viabile, fapt dovedit prin culturi in vitro i experimental la maimu prin obstrucia colului. Endometrioza ligamentelor utero-sacrate i a Douglasului, a doua ca frecven dup cea ovarian s-ar explica prin vecintatea acestora fa de orificiile tubare.
S-a observat mai frecvent apariia endometriozei la femei cu malformaii mlleriene fr drenaj cervical; n stenoze cervicale, retroversii uterine i n dismenoree spasmodic la care blocarea parial sau total a drenajului normal-obstrucia mecanic sau disfuncional- produce o scurgere excesiv retrograd de snge i fragmente de endometru prin trompe spre cavitatea pelvian.

Laparotomii i laparoscopii efectuate n timpul menstrelor au confirmat refluxul sngelui menstrual n peritoneu n proporie de 90-99% la femei n perioada de reproducere; cu toate acestea doar 1-6% dintre femei dezvolt o endometrioz, sugernd c i ali factori trebuie s fie implicai n dezvoltarea endometriozei. Aceti factori ar cuprinde modificri ale endometrului uterin, un rspuns imun modificat sau un mediu peritoneal care ar favoriza sau chiar stimula implantarea endometrului ectopic n cavitatea peritoneal. Tipurile de implant. Cnd s-au studiat variatele aspecte ale endometriozei identificat la laparoscopii sau la laparotomii (Roddick i col. 1960,Vasquez i col.1984) prin biopsii examinate la MO i ME, au fost identificate trei tipuri de endometrioz: implante libere, implante incluse i implante vindecate (Brosens IA, 1991).
(a) Primul tip (implante libere) are o structur de polipi sau conopid, crete spre suprafa sau acoper o structur chistic; se caracterizeaz prin prezena epiteliului de suprafa care nvelete o strom endometrial. Glandele endometriale pot fi prezente sau absente. Acest tip prezint modificri ciclice cu sngerri n timpul ciclului menstrual i rspund la terapia supresiv cu hormoni.

(b) Al doilea tip (implante incluse) nu au epiteliu de suprafa, sunt localizate n interiorul esutului sau sunt parte a implantelor care se dezvolt liber. Acestea prezint ramificaii n strom adesea profunde n esutul n care sunt localizate, uneori conectate unele de altele. n timpul ciclului menstrual se produc modificri rare i nu se observ modificri secretorii avansate i sngerri la menstruaie. n faza luteal se produc dilataii capilare i venoase dar nu se produce necroza vaselor i sngerare. n timpul menstruaiei implantele nchise se comport ca endometrul bazal i n general nu rspund sau rspund parial la tratamentul hormonal. (c) Al treilea tip (implante vindecate) se caracterizeaz prin noduli sau cicatrice fibroase turtite care conin numai glande dilatate chistic cu epiteliu subire, strom srac de celule fusiforme, nconjurat de esut conjunctiv. Lipsa esutului stromal funcional i includerea implantelor n esut cicatriceal fac ca aceste leziuni s nu fie sensibile la stimuli i la tratament hormonal. Prezena stromei n esutul endometriozic este de importan vital pentru supravieuirea esutului ectopic. n timpul vindecrii, esutul fibros nlocuiete stroma endometrial dar niciodat nu crete n esuturile epiteliale. Cnd stroma a disprut, structurile epiteliale se modific i nu mai rspund la modificrile hormonale ciclice.

Receptorii steroizi. n implantele endometriozice, ReE i ReA sunt la nivel minim i nu prezint modificri ciclice att de pronunate ca cele din endometrul normal ciclic. ReP dei prezeni, par biologic inactivi n esutul endometrial. Aceste fapte explic de ce rspunsul la tratamentele hormonale nu produc modificri favorabile n toate tipurile de implante. 2.Diseminare vascular sanghin i limfatic. Prezena endometriozei n afara cavitii peritoneale (n piele, plmni, rinichi, ganglioni, etc.) nu poate fi explicat prin teoria refluxului lui Sampson. La femei cu agenezie uterin sau cu utere rudimentare fr endometru au fost observate cazuri de endometrioz care nu pot fi explicate prin teoria refluxului. Halban a postulat c endometrioza s-ar produce prin metastaze benigne de esut endometrial ectopic prin sistemul limfatic i sanguin. Javert a adus dovezi microscopice de diseminare vascular sanguin i limfatic a endometriozei. Sampson a acceptat ulterior i posibilitatea transplantului insulelor de endometru pe cale venoas pentru a explica localizrile la distan de micul bazin. Diseminarea iatrogen. Numeroase comunicri au semnalat apariia unor focare de endometrioz dup intervenii obstetricale i ginecologice: pe cicatricea abdominal dup operaii cezariene, miomectomii, histerectomii, pe col dup rupturi, incizii, conizaii sau cauterizri i pe cicatrici perineale dup rupturi sau perineotomii. Studii experimentale au demonstat c endometrioza se poate produce din celulele endometriale exfoliate, fapt dovedit experimental la femeie de Ridley i col. nc din 1958. 3.Ipoteza metaplaziei epiteliului celomic a fost emis de Ivanov n 1898 i susinut de R. Mayer n 1919. n aceast concepie, iritaia repetat a mezoteliului peritoneal din care deriv canalele mlleriene, epiteliul germinal al ovarelor i peritoneul pelvian, la care se adaug diveri factori ca de pild cei inflamatori, imuni, hormonali, factori de cretere i citokine pot produce modificri metaplazice ale epiteliului celomic multipotent n esut endometrial. Stimuli hormonali anormali n special estrogenici ar sta la originea acestei metaplazii. Aceast teorie explic endometrioza peritoneal dar nu i pe cea pleural, tot celomic, care este foarte rar precum i localizrile extraperitoneale.

4.Teoriile induciei stipuleaz c anumite substane chimice eliberate de endometrudar nu endometrul nsui-ar putea stimula mezenchimul nedifereniat care s sufere o transformare metaplazic n glande endometriale i strom. 5.Factori genetici. Mai multe studii au artat implicarea unor factori genetici n endometrioz. Boala este mai frecvent la unele familii. Riscul de endometrioz ar fi de peste 7 ori mai mare la rudele de gradul I de partea matern i este mai frecvent la gemenele monozigote. Dup unii, endometrioza este consecina unui defect imun specific, transmis genetic i intensitatea acestui defect imun celular imprim precocitatea i gravitatea bolii. 6. Factori imuni. Au fost constatate modificri att n imunitatea umoral ct i n cea celular la femei cu endometrioz. Studiile au fost efectuate ns la femei cu endometrioz i nu s-a stabilit nc dac aceste modificri imune sunt cauza sau consecina bolii. Au fost observate modificri n sistemul umoral imun prin identificarea n ser i lichidul peritoneal al unor anticorpi antiendometriali. Au fost identificai mai muli autoanticorpi sugernd activarea celulelor policlonale B care au dus la ipoteza conform creia endometrioza este o boal autoimun. Modificrile imunitii umorale pot fi ns secundare unor mecanisme celulare imune deficitare. Unele studii recente par a demonstra existena unui deficit imun celular n etiologia endometriozei. n cavitatea peritoneal se gsesc celule monocite/macrofage care reprezint un sistem imun local celular cu rol n ndeprtarea corpilor strini intraperitoneali inclusiv a spermatozoizilor i a sngelui menstrual care conine esut endometrial viabil. Cnd numrul i capacitatea de aprare al macrofagelor este sczut sau cnd refluxul menstrual depete capacitatea acestor celule de a cura sngele menstrual cu fragmente endometriale, acestea se pot implanta n peritoneu n special n peritoneul micului bazin i ovare. Alte ipoteze derivate din studii clinice i experimente pe maimue (Dmowski i colab., 1984) au demonstrat att la maimue ct i la femei alterri importante ale mecanismelor imune celulare n endometrioz. Autorii de mai sus au observat o scdere a unei reacii intradermice la antigenii autologi endometriali evaluat prin intensitatea infiltraiei limfocitare perivasculare. De asemenea s-a observat o scdere a trasformrii blastogenice a limfocitelor in vitro, ca rspuns la antigeni autologi endometriali. Limfocitele de la femei cu endometrioz puse n contact cu celule endometriale autoloage marcate cu 51Cr lizeaz semnificativ mai puine dintre acestea fa de limfocitele prelevate de la controale. Studii privind competena imunologic la femei cu endometrioz fa de martore sntoase nu au demonstrat ns diferene semnificative n frecvena manifestrilor alergice, a unor boli autoimune i bolii canceroase. Macrofagele din peritoneu au un rol n fagocitarea unor detritusuri i a spermatozoizilor i maturarea lor se nsoete de creterea unor enzime i de producerea de prostaglandine n lichidul peritoneal, precum i a unor factori de cretere posibil implicai n apariia i dezvoltarea endometriozei. Citokine i factori de cretere. Sunt polipeptide cu activitate biologic ridicat, descrise iniial c ar fi produse de macrofage i limfocite dar acum se tie c sunt produse i de alte tipuri celulare. Acestea au rol n creterea, diferenierea i activitatea celular. Cresc n inflamaie, infecie i procese imune. Sunt produse local, autocrin sau paracrin. Cnd sunt n exces, scap n torentul circulator i determinarea lor ar putea fi folosit ca biomarkeri din plasm sau din lichidul peritoneal pentru diagnosticul biochimic al endometriozei, evitnd astfel metode invazive ca laparoscopia sau laparotomia. Mai multe studii au gsit valori

crescute n ser ale IL-1, IL-6, TNF dar rezultatele sunt controversate, metodele nu sunt standardizate, sensibilitatea, specificitatea i valoarea predictiv pozitiv, sczute. Determinrile din lichidul peritoneal au furnizat de asemeni rezultate neutilizabile n practica ginecologic. Dezvoltarea esutului endometriozic este n relaie direct cu neovascularizaia esutului ectopic i unele studii (Bourlev V. i col., 2006) au urmrit valorile FGF-2 (Fibroblastic Growth Factor 2) i VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) implicate direct n angiogenez. Valorile acestor markeri au fost gsii crescui n plasm, transudatul peritoneal i la coloraii IHC cu avidin-biotin peroxidaze (ABC). Intensitatea coloraiei celulelor Ki-67 implicate n neovascularizaie este diferit n raport cu activitatea mitotic din diferitele tipuri de leziuni endometriozice active sau inactive (roii, negre, albe). Antigenul CA 125 este crescut mai ales n formele severe ale bolii (std.III, IV) i poate fi folosit n diagnosticul i monitorizarea unor tratamente medicale. Prostaglandinele. Studii laparoscopice la femei cu endometrioz sau steriliti inexplicabile au comparat cantitatea lichidului peritoneal cu cea de la martore normale i concentraia unor prostanoizi, metabolii ai PG.
esutul endometriozic ca i cel endometrial normal produce PGI2 (prostaciclin) i tromboxan (TxA2). Studiul metaboliilor prostanoizi (6-ceto-PGF1) pentru prostaciclin i TxB2 pentru tomboxan care sunt crescui n lichidul peritoneal din endometrioz i ar putea furniza o explicaie pentru unele steriliti cu trompe patente prin tulburarea motilitii tubare (Kostimies I.A. i col., 1984). Studii de control efectuate de Mudge i col. (1985) i Chaco i col. (1986) nu au confirmat ns aceste constatri, concentraiile prostanoizilor fiind normale la bolnave cu endometrioz i la martore normale. Administrarea de Ibuprofen, un inhibitor de prostaglandin-sintetaz, nu a modificat volumul lichidului peritoneal i concentraia acestor metabolii PG i nu a fost eficace n tratamentul sterilitilor asociate cu o endometrioz discret pelvian.

Nu s-au gsit diferene semnificative n concentraiile PG n fazele foliculare i luteale. Unii cercettori au comunicat concentraii de PG mai mari n lichidul peritoneal la femei cu endometrioz dar rezultatele sunt contradictorii.
Aceste contradicii sunt explicate prin durata de njumtire foarte scurt a PG, diferene n tehnicile de colectare, selectarea controalelor i a zilelor de ciclu, precum i de diferenele dintre aspectele histologice i activitatea implantelor endometriozice.

Inciden, factori de risc. Datele statistice din literatur sunt foarte variate privind incidena bolii. Cele mai multe studii se refer la frecvena confirmat prin examenul histologic postoperator. Alte statistici includ examene laparoscopice cu sau fr confirmare biopsic. n medie, incidena bolii este de 6,2% (Caroline Overton, 2002). Kistner a descris un "profil" al bolnavei cu endometrioz: n general este vorba de o femeie alb,
n vrst de 30-40 ani, slab, inteligent, egocentric, cu spirit competitiv, care are menstre regulate, ovulatorii i este nulipar sau paucipar; femeia i-a amnat voluntar data primei nateri i provine dintr-un mediu social-economic ridicat.

Endometrioza extern se ntlnete cel mai frecvent la femei ntre 30 i 40 ani, dar 15% pot fi i sub 30 ani. Boala este mult mai frecvent la rasa alb fa de negrese i asiatice cu excepia japonezelor. Frecvena este mai mare n mediul urban, la femei cu stare socioeconomic bun. Endometrioza este o raritate la femeile din rile n curs de dezvoltare cu natalitate ridicat (America de Sud, India, Africa) la care prima sarcin apare la vrste foarte tinere, n general sub 20 ani. Boala este mai frecvent la nulipare sau la femei cu unul sau

puini copii, la care s-au observat menstre regulate ovulatorii, cu intervale sub 28 de zile i durat peste 7 zile, fr sarcini pe perioade lungi de peste 5 ani i care i-au planificat la vrste mai avansate (peste 30 ani) prima natere. Asocierea dintre sterilitate i endometrioz este frecvent, fr s se poat stabili adesea relaiile de cauz-efect dintre acestea. Au fost observate cazuri de sterilitate inexplicabile-la femei cu cicluri ovulatorii i trompe permeabilela care laparoscopii repetate au identificat o endometrioz discret i unele tratamente (cu danazol, diphereline) au fost urmate dup ntreruperea acestora de sarcini. n antecedentele bolnavelor cu endometrioz se gsesc frecvent intervenii ginecologice sau obstetricale. Astfel se constat endometrioz pe cicatrice vechi perineale, pe colul uterin dup cauterizri sau conizaii, noduli endometriozici n grosimea peretelui abdominal la nivelul cicatricelor de laparotomie sau ale spaiului vezico-uterin dup operaii cezariene segmentare. De asemeni se pot dezvolta endometrioze pelviene dup intervenii conservative pe ovare i uter; rezecii pariale de ovare, miomectomii, miometrectomii, plastii tubare pentru sterilitate etc. Mai multe lucrri au semnalat apariia unei endometrioze pelviene dup insuflaii utero-tubare pentru sterilitate i noi am constatat uneori apariia unei endometrioze dup instilaii terapeutice utero-tubare repetate cu antibiotice pentru PID. Endometrioza are o inciden mai mic la femei care folosesc CO combinate, atrofia endometrului ectopic fiind asemntoare cu a celui endouterin. Anatomie patologic. Indiferent de localizare, structurile de baz care se observ la examenul microscopic n endometrioz sunt asemntoare cu cele ale endometrului. Acestea cuprind epiteliu de tip endometrial, glande sau structuri glandulare i stroma asemntoare cu cea din mucoasa uterin, uneori cu vase spiralate i fibre musculare netede. Se adaug la acestea prezena unor hemoragii stromale recente sau vechi i un infiltrat cu macrofage ncrcate cu hemosiderin i limfocite. esutul endometrial ectopic sufer modificri ciclice ca i endometrul uterin. n general ns, modificrile ciclice din esutul endometriozic sunt n ntrziere fa de cele ale endometrului cu 2-3 zile i modificrile secretorii sunt mai discrete sau adesea lipsesc.
S-au determinat ReE i ReP din esutul endometrial i endometriozic i activitatea 17HSD nainte i dup un tratament cu danazol sau MPA. ReE i activitatea 17HSD nu au prezentat variaii ciclice ca n endometrul normal i ReP n faza luteal au fost adesea sczui sau abseni, sugernd c reglarea hormonal nu este identic n cele 2 tipuri de esuturi. Structura de baz din endometrioz uneori este att de modificat nct cu greu esutul poate fi identificat histologic. n formaiunile chistice mari din ovare, acumularea de coninut ciocolatiu comprim pereii chistului cu glande i strom endometrial nct peretele este format din esut fibros i numai seciuni multiple pot identifica ici colo structuri glandulare; sunt prezente ns macrofagele ncrcate cu hemosiderin i infiltratul cu limfocite n esutul fibros i aceste semne indirecte sunt suficiente pentru un diagnostic histopatologic de endometrioz (Berqvist A. i col., 1991).

n unele leziuni endometriozice se poate observa prezena unor celule deciduiforme sau a unor nuclei dezgolii nconjurai de un reticul delicat sau de artere de tip spiral ici colo cu semne de hemoragie recent sau mai veche, cu infiltrat limfocitar i macrofage cu hemosiderin, iar glandele lipsesc i aceste aspecte justific ncadrarea leziunii sub denumirea de stromoz. Forme anatomo-clinice.

(1) Endometrioza ovarian este cel mai frecvent ntlnit la un examen laparoscopic sau la o laparotomie. n formele incipiente se observ mici pete albstrui sau brune pe suprafaa ovarelor sau n grosimea corticalei. Se crede c implantele se produc pe suprafaa extern a ovarului i pe msur ce cresc, cortexul ovarian se invagineaz astfel nct chisturile care se formeaz sunt ataate de suprafaa ovarului. Scurgerea din zona invaginat duce la formarea de aderene, bride, mai ales pe suprafaa posterioar a ovarului, n fosa ovarian i pe peretele posterior al ligamentului larg. Uneori toat suprafaa intraperitoneal a ovarelor este acoperit de aderene unele laxe, altele mai strnse, fibroase. Densitatea acestor aderene este un factor de prognostic n sterilitatea asociat cu endometrioza. ncercrile de mobilizare a ovarului duc la ruperea chistului i eliberarea coninutului. Chistul endometrial benign (endometriom) al ovarului poate fi microscopic sau de dimensiuni mari, de 8-10 cm diametru.
Iniial chisturile pot fi multiple, dar n formele avansate pot conflua ntr-unul de dimensiuni mari i pe msur ce cresc i se produce hemoragie n strom se nconjoar de esut fibros i devin aderente la foia posterioar a peritoneului ligamentului larg, la sigmoid sau la anse subiri. Pe seciune, chisturile endometriozice au un coninut gudronos, ciocolatiu. Caracteristic pentru endometrioz este lipsa unui plan de clivaj fa de esuturile vecine. Uneori cavitile chistice conin formaiuni polipoide sau papilare care necesit imperios diferenierea microscopic de un carcinom endometrioid. Chistul endometrial trebuie difereniat de chisturile hemoragice, foliculare i luteale care n general conin snge mai proaspt i cheaguri i au plan de clivaj spre stroma ovarian.

(2) Endometrioza peritoneului pelvin se constat frecvent la laparotomii efectuate pentru alte indicaii sau la laparoscopii la bolnave sterile, asimptomatice. De cele mai multe ori se observ mici formaiuni roii, albstrui sau brune, cel mai adesea situate pe peretele posterior al istmului uterin imediat deasupra ligamentelor uterosacrate, la nivelul acestora sau/i pe peritoneul prevezical. Uneori se observ la laparotomie sau laparoscopie leziuni minime "nepigmentate" care apar fie ca mici zone opacifiate peritoneale, zone de aderene, mai ales dedesubtul ovarelor, defecte circulare peritoneale sau zone ncreite, cicatriceale. Acestea pot coexista cu pete mici roii aprinse sau galbene maronii sau formaiuni mici chistice ce pot fi confundate cu chisturi Walthard i care impun biopsii pentru stabilirea diagnosticului. Astfel de leziuni se ntlnesc cu mare frecven n steriliti "inexplicabile" la femei tinere cu ovulaii i trompe permeabile. (3) Endometrioza ligamentelor utero-sacrate i peritoneului recto-uterin este frecvent. n formele incipiente se observ pe peritoneul ligamentelor utero-sacrate mici formaiuni albstrui sau brune, cicatrici sau mici noduli n jurul crora seroasa este ncreit. n formele mai avansate, ligamentele utero-sacrate sunt mult ngroate, dure i prezint nodoziti care pot fi identificate la tueul vaginal. n formele i mai avansate, proliferarea fibroas reunete cele dou ligamente utero-sacrate i umple spaiul dintre col i rect (fig.5.2). (4) Endometrioza recto-vaginal. n aceast form leziunile se extind n sus spre sigmoid, n jos n spaiul rectovaginal i lateral spre parametre realiznd uneori tabloul unui "pelvis ngheat" care nglobeaz eventual ureterele producnd hidronefroz i penetreaz n peretele rectal din afar nuntru; rareori intereseaz i mucoasa.
Cnd mucoasa rectal este interesat, apar rectoragii la menstre i leziunea poate fi identificat cu un rectoscop. n astfel de cazuri endometrioza se extinde n spaiul rectovaginal i n peretele posterior al vaginului i la examenul cu valvele, acesta este "burat" de formaiuni mici chistice violacee sau mai mari, de culoare brun nchis ca nite mure coapte; uneori zona se erodeaz sau ulcereaz

i ridic probleme clinice dificile de diagnostic diferenial cu un cancer primitiv al vaginului. Infiltratul masiv din parametre ridic uneori probleme de diagnostic diferenial cu un cancer genital sau rectal avansat, mai rar cu un sarcom stromal.

Fig. 5.2 Endometrioza ligamentelor utero-sacrate i spaiului recto-uterin. Seciune medio-sagital

(5) Endometrioza tubar se manifest fie sub form miliar subperitoneal-cel mai frecvent n zona ampulo-pavilionar-fie sub form nodular, imtnd o "salpingitis istmica nodosa", fie sub form infiltrativ, obstructiv i nodular; n care caz este vinovat de o sterilitate tubar mecanic. Adesea sunt prezente i bride peritubare. (6) Endometrioza tractusului urinar este rar; localizarea subseroas vezico-uterin sub form de mici pete colorate este frecvent dar de cele mai multe ori asimptomatic. Cnd ns este infiltrativ i intereseaz detrusorul i mucoasa, bolnava acuz hematurie ciclic cu

disurie sever; la cistoscopie se pot observa leziuni pe mucoas ca boabele de dud, violacei. Interesarea istmului uterin i a vezicii se constat adesea dup operaii cezariene segmentare i noi am observat astfel de leziuni mai ales cnd s-au folosit fire nerezorbabile la sutura segmentului. Endometrioza ureterului poate fi consecina unei infiltraii din afar, ca n endometrioza ligamentelor utero-sacrate i a spaiului recto-vaginal, extins la parametrele laterale. Consecina este obstrucia conductului, iniial pasager cu distensie uretero-pielic intermitent cu ocazia menstrelor, asociat adesea cu dureri lombare i piurie; dac leziunea progreseaz, se produce obstrucie retrograd permanent. O urografie n timpul menstrei permite stabilirea diagnosticului i un tratament cu progestative sau mai bine cu danazol sau GnRha amelioreaz uneori spectacular acuzele bolnavei. Endometrioza izolat a ureterului este rar dar grav deoarece poate duce la compromiterea funciei rinichiului corespunztor. (7) Endometrioza ligamentului rotund poate interesa poriunea intrapelvian a acestuia sub forma colorat sau nodular, sau traiectul parietal, din canalul inghinal. n acest ultim caz apare ciclic un nodul dureros cu ocazia menstrelor. (8) Intestinul subire este rar interesat de endometrioz. De cele mai multe ori se observ aderene ntre anse i o endometrioz pelvian, obinuit ovarian. Se produce ngroarea peretelui intestinal i aderene ntre anse care sunt rsucite, conglomerate. Simptomele cuprind dureri cu sediu peri- sau subombilical i fenomene subocluzive cu crampe, vrsturi i balonri abdominale intermitente. Acestea necesit uneori rezecii largi intestinale. Au fost descrise i endometrioze apendiculare i cecale i ale ileonului terminal i noi am vzut un astfel de caz care a necesitat o hemicolectomie dreapt. (9) Endometrioza ombilical ca i cea din cicatricele de laparotomie se nsoete de dureri i nodul care se tumefiaz ciclic; uneori se observ i o sngerare ombilical care nsoete menstruaia i care sugereaz diagnosticul. (10) Endometrioza ganglionar se pare c este destul de frecvent; nu trebuie s fie confundat cu invaziile ganglionare din carcinoamele genitale i unele studii au semnalat aceste confuzii care explicau vindecri spectaculare dup limfadenectomii pentru cancer genital i uneori chiar anatomopatologi versai pot confunda epiteliul endometriozic benign cu adenopatii maligne reale. Diagnostic. Stabilirea diagnosticului de endometrioz pelvin presupune o etap clinic, una laparoscopic i confirmarea biopsic. n formele incipiente, discrete, simptomele pot lipsi i examenul obiectiv poate fi negativ; alteori simptomele pot fi alarmante cu toate c examenul obiectiv furnizeaz puine elemente necesare stabilirii diagnosticului. Coloratura variat a semnelor subiective i lipsa unor semne caracteristice la examenul obiectiv preteaz la confuzii i multe bolnave cu endometrioz sunt ndelung tratate pentru parametrite, anexite sau distrofii chistice ovariene. Pentru clinician, "secretul" stabilirii diagnosticului de endometrioz este s se gndeasc la posibilitatea existenei acesteia n prezena unor semne subiective i obiective sugestive pentru boal. Ecografia, CAT, rezonana magnetic nu furnizeaz elemente sau imagini caracteristice diagnostice cu excepia endometrioamelor ovariene.

Laparoscopia i n lipsa acesteia laparotomia care permit examenul vizual al leziunilor sunt de nenlocuit n stabilirea diagnosticului de endometrioz extern, permite identificarea leziunilor, prelevarea de biopsii, stadializarea bolii i unele manevre terapeutice. Diagnosticul clinic al endometriozei pelviene se bazeaz pe urmtoarele simptome: -Dismenoreea. Durerea la menstruaie, secundar i progresiv este considerat de unii patognomonic pentru endometrioz. Durerea este de tip difuz cu iradieri diverse, mai rar spasmodic, cnd este asociat i cu endometrioza intern (adenomioza), stenoza cervical i retroversie uterin fixat. Dismenoreea este secundar, adic aprut dup mai muli ani de menstre nedureroase. Caracterul progresiv, n sensul c la nceput dismenoreea este numai intramenstrual, dar apoi se extinde i n perioada premenstrual i nc 2-3 zile de la terminarea menstrei i este din ce n ce mai intens trebuie s contureze n gndirea clinicianului existena endometriozei. -Durerea pelvian, variabil ca intensitate, localizare i difuziune, exacerbat la menstreuneori la efort fizic, frig, umezeal i la raportul sexual- se ntlnete frecvent n tabloul clinic al endometriozei. n localizrile recto-sigmoidiene, pe ligamentele utero-sacrate sau septul recto-vaginal, defecaia dureroas accentuat la menstre i eventual nsoit de rectoragie este caracteristic acestor localizri. -Dispareunia nalt este un simptom comun, mai ales n localizrile pe ligamentele uterosacrate i n Douglas; rrirea sau chiar refuzul raportului sexual sunt caracteristice. -Sngerrile anormale uterine cuprind mici metroragii premenstruale, menstre mai abundente i mai prelungite, uneori adevrate meno-metroragii. Aceste sngerri sunt consecina unor disfuncii ovariene care recunosc uneori lipsa ovulaiei sau o insuficien de corp galben. -Hematuria nsoit de disurie este caracteristic endometriozei vezicale i rectalgia nsoit de rectoragie intramenstrual n localizrile recto-sigmoidiene cu interesarea mucoasei acestora. -Sterilitatea primar sau secundar este prezent la 40-60% femei cu endometrioz i adesea este inexplicabil n endometrioze discrete sau nepigmentate la femei cu cicluri ovulatorii i trompe patente. Aceste simptome variat asociate prezint particularitatea care are valoare patognomonic c sunt ritmate de ciclul menstrual i o anamnez ngrijit, inteligent condus poate scoate n eviden acest caracter de mare valoare diagnostic. Examenul obiectiv al bolnavei cu endometrioz extern este adesea mult mai srac n elemente de diagnostic dect acuzele subiective culese la anamnez. Uneori endometrioza extern se asociaz cu focare externe extragenitale ca de pild noduli pe cicatrici perineale sau de laparotomii, endometrioza colului uterin sau a fundului de sac vaginal posterior, care sunt accesibile examenului direct cu speculum sau valve. Tueul vaginal poate identifica ngroarea ligamentelor utero-sacrate i prezena unor nodoziti dure pe acestea sau n Douglas care trebuie difereniate de parametrite i de metastazele locale ale unui cancer ovarian, cnd i ovarul este tumoral prin chist endometrial. n formele severe, infiltraia dur i neregulat intereseaz i faa anterioar a rectului, septul recto-vaginal i ligamentele cardinale dnd senzaia palpatorie de pelvis ngheat. Retroversia uterin fixat, dureroas, asociat de infiltraia parametrelor- mai ales a ligamentelor utero-

sacrate- n lipsa unui PID sau a unui proces tumoral, este caracteristic endometriozei. Interesarea anexelor se identific la examenul local prin prezena unei mase anexiale de dimensiuni variabile, de consisten chistic, cnd localizarea este ovarian sau de cordon dur i nodular cnd localizarea este tubar. Puncia unui endometriom ovarian- care este o manevr greit indicat deoarece comport riscul diseminrii- furnizeaz snge gudronos, caracteristic. Unele leziuni endometriozice genitale joase asociate unei anamneze sugestive, dar cu examenul micului bazin negativ sau cu modificri discrete, sunt adesea indicative pentru endometrioza pelvian. Diagnosticul diferenial clinic al endometriozei externe se face cu dismenoreea primar, dismenorei secundare produse de alte cauze (cel mai adesea un PID cronic), leziuni ovariene benigne (chisturi disfuncionale sau distrofice), tumori maligne ovariene (cnd este prezent mas anexial i nodoziti n Douglas) i mai ales cu un PID cronic. Diagnostic laparoscopic. Introducerea laparoscopiei ca procedeu ginecologic de rutin a permis stabilirea unui diagnostic corect i precoce n endometrioza pelvian. Examinatorul trebuie s fie familiarizat cu anatomia micului bazin, s tie s recunoasc unele leziuni (pete albe, aderene, cicatrici) care au drept substrat endometrioza i s-i nsueasc tehnicile de prelevare a biopsiilor sub laparoscop i unele procedee terapeutice.
Pentru o evaluare corect este necesar s se examineze ntreg peritoneul i organele micului bazin accesibile, n special peritoneul fundurilor de sac vezico i recto-uterin, ligamentele uterosacrate i foiele posterioare ale ligamentelor largi, mai ales zonele fosetelor ovariene; urmeaz examenul ovarelor, trompelor, uterului, rectului i sigmoidului. Zonele inaccesibile din variate motive (aderene, uter retroversat fixat, fosete ovariene inabordabile) se consemneaz n protocolul operator. n prezena unor simptome sugestive, se examineaz i zona ceco-apendicular i ansele subiri terminale. Examenul laparoscopic poate identifica leziuni discrete, cu totul incipiente, mai ales n unele steriliti inexplicabile. Acestea au fost definite ca: (1)"Endometrioz nepigmentat" i cuprind: a) zone mici albe, opace peritoneale; b) zone cu aderene, mai ales subovariene; c) defecte peritoneale circulare cu suprafaa din jur plisat i retractat; d) pete roii sau echimotice, nconjurate de o zon congestiv; e) la acestea se adaug un semn indirect, exces de lichid n Douglas. Biopsiile efectuate din aceste zone au identificat la 81% prelevri prezena glandelor i a stromei endometriale. (2)"Endometrioza pigmentat" este o form mai veche de leziune n care este prezent hemoragia stromal sau ncrcarea macrofagelor cu hemosiderin. La examenul laparoscopic leziunile apar ca mici pete pe peritoneu de dimensiunile unui bob de mei, de culoare albstruie, violacee sau brun-maronie. Aceste pete se observ pa suprafaa ovarului care pare "ars de praf de puc", n fosetele ovariene, ligamentele utero-sacrate, uter, trompe i peritoneul fundurilor de sac vezico i recto-uterin. (3) n endometrioza tumoral ovarian se pot observa zone proeminente sau chisturi ciocolatii de diferite dimensiuni pe suprafaa ovarelor i dac capsula este opac, n jurul zonei acestor chisturi se observ un lizereu maroniu produs de depozitarea hemosiderinei. n endometrioza ligamentelor uterosacrate i a Douglasului, se observ ngroarea variabil a ligamentelor, uneori cu nodoziti i mas fibroas n Douglas, pe care pot fi prezente formaiuni chistice cu coninut nchis, ca boabele de mure, uneori confluente. Aceleai formaiuni pot fi observate pe suprafaa recto-sigmoidului n endometrioza acestora. Trompele cu leziuni endometriozice pot fi ngroate, nodulare sau cu aspect de hematosalpinx vechi. ngroarea cribriform i unele leziuni veziculare necolorate trebuie difereniate

de inflamaia cronic i iritaia peritoneal prin substane de contrast dup HSG i numai biopsiile permit aceast difereniere.

Alte examene endoscopice care permit diagnosticul vizual al unei endometrioze asociate celei pelviene cuprind colposcopia, pentru localizrile cervicale i vaginale nalte, rectoscopia, pentru endometrioza mucoasei rectale i cistoscopia, pentru endometrioza mucoasei vezicale. Aceste examene vizuale permit i prelevarea de biopsii. Laparotomia exploratorie permite vizualizarea leziunilor din micul bazin i din cavitatea peritoneal, prelevarea la vedere a biopsiilor i aplicarea unui tratament conservator sau radical dup caz. Pentru cei nefamiliarizai cu leziunile discrete, dar uneori i cu cele extinse, diagnosticul de endometrioz poate fi o surpriz anatomopatologic. Diagnosticul anatomopatologic Este suveran n stabilirea conduitei. Este bine ca leziunile identificate sub laparoscop sau extirpate cu ocazia unei laparotomii s fie marcate de operator care s solicite examenul imediat amnunit al acestora. n formele cu esut fibros ntins, numai seciunile multiple pot identifica leziunile endometriozice. Uneori un chist endometriozic cu perei scleroi i glande turtite i rare nu poate fi identificat ca endometriom cu toate c chirurgul a observat coninutul tipic, ciocolatiu, dect dup seciuni multiple care s identifice structuri glandulare cu epiteliu turtit sau strom caracteristic sau numai prezena macrocitelor ncrcate cu hemosiderin i a infiltratului inflamator cu limfocite. Evoluie, complicaii. Studii asupra evoluiei naturale a endometriozei externe permit unele observaii din care deriv unele linii de conduit: a) nu exist totdeauna o relaie direct ntre extensia leziunilor i intensitatea simptomelor acuzate de bolnave; b) endometrioza progreseaz de cele mai multe ori lent, n intervale de ani, zeci de ani; c) leziunile regreseaz n timpul sarcinilor i definitiv dup menopauz; d) endometrioza se malignizeaz relativ rar. De cele mai multe ori bolnavele solicit consult medical i tratament pentru acuzele dureroase, dispareunie, tulburri de ciclu menstrual prin exces i pentru sterilitate. Caracterul ritmat de menstruaie al tulburrilor subiective se poate menine la aceeai intensitate pe durate lungi de timp dar de cele mai multe ori extensia focarelor de endometrioz pelvian se nsoete de o agravare progresiv a simptomelor care impune administrarea unui tratament. Multe bolnave la care nu se stabilete de la nceput un diagnostic corect sunt tratate ndelung- de cele mai multe ori pentru un PID cronic- cu antibiotice, analgezice, antiinflamatorii nesteroide i cure balneare care nu produc ameliorri i bolnavele exasperate de ineficacitatea tratamentelor solicit uneori insistent o laparotomie.
Prezena unor simptome sugestive trebuie s aduc pe primul plan al gndirii clinicianului posibilitatea unei endometrioze externe i cele mai multe erori de diagnostic sunt generate de faptul c ginecologul nu se gndete c substratul acuzelor ar putea fi endometrioza. Folosirea actual pe scar larg a laparoscopiei a permis identificarea mai frecvent i mai rapid a bolii, stadializarea acesteia i selectarea unor tratamente adecvate. Unele endometrioze sunt descoperite cu ocazia unei laparotomii pentru steriliti inexplicabile, tratamentul durerii pelviene, i eventual pentru corectarea unei retroversii fixate, sau alte afeciuni. Un endometriom ovarian voluminos se poate rupe i revrsatul gudronos intraperitoneal produce semnele unui abdomen acut care impune laparotomia i stabilete diagnosticul cauzal. n mod similar, puncia unei formaiuni anexiale etichetat inflamatorie din care se extrage snge ciocolatiu stabilete diagnosticul corect dar impune i msuri terapeutice

adecvate. Unele chisturi endometriozice se pot infecta, rupe sau fistuliza n peritoneu sau organele cavitare vecine, dar aceast eventualitate este deosebit de rar. De mai multe ori noi am observat c dup o intervenie conservativ cu ocazia creia s-a produs ruperea unui endometriom ovarian urmat de diseminare, a urmat o agravare rapid i progresiv mai ales dac nu s-a recomandat un tratament corect postoperator. Endometrioza tumoral ovarian, care ridic probleme dificile de diagnostic diferenial cu o tumor malign, endometrioza recto-sigmoidian nsoit de defecaie dureroas i rectoragii, cea vezical manifestat prin cistalgie i hematurie ciclic sunt forme evolutive grave; endometrioza intestinal, mai ales ileal, cu fenomene subocluzive impune o intervenie de urgen. De asemeni hidronefroza intermitent, care nu rspunde prompt la un tratament conservator se opereaz deoarece poate produce compromiterea funcional a rinichiului corespunztor. Transformarea malign a unui endometriom ovarian nu este prea rar. Criteriile acestei transformri au fost postulate nc din 1921 de Sampson i cuprind: 1) ovarul trebuie s fie sediul unei endometrioze; 2) tumora trebuie s fie un adenocarcinom endometrioid ; 3) trebuie s se demonstreze histologic zone de tranziie ntre endometrioza benign i adenocarcinomul endometrioid. Relaiile dintre aceste leziuni sunt discutate la cancerul de ovar endometrioid. Mai rar au fost observate adenocarcinoame cu celule clare ovariene alturi de focare endometriozice. Mai multe observaii au semnalat sarcoame stromale endometriale alturi de leziuni de endometrioz. Au fost descrise cteva sarcoame endometrioide dezvoltate n rect i sigmoid dintr-o endometrioz recto-sigmoidian sau dintr-un focar din Douglas sau spaiul recto-vaginal. Au fost descrise de asemenea asocieri cu cancerul endometrial, adenocarcinoame dezvoltate din insule de adenomioz uterin i sarcoame stromale endometriale.

Clasificarea endometriozei. Au fost propuse mai multe clasificri ale endometriozei externe, cele mai cunoscute sunt ale lui Acosta din 1973 i Kistner din1977. ASRM (American Society for Reproductive Medicine) a clasificat endometrioza n 1979 pe care a revizuit-o n 1985 i n 1997. Redm fia cu clasificarea ASRM din 1997:
Numele pacientei........................................................................................ Data............................. Stadiul I (Minim): 1-5 puncte Laparoscopie............Laparotomie.............Fotografie.................. Stadiul II (Uoar): 6-15 pct. Tratament recomandat................................................................ Stadiul III (Moderat) : 16-40 .................................................................................................... Stadiul IV (sever): > 40 .. Total scor:.. Prognostic..
PERITONEU

ENDOMETRIOZ Superficial Profund D S Superficial Profund Superficial

< 1 cm

1-3 cm

> 3 cm

1 2 1 4 1

2 4 2 16 2

4 6 4 20 4

OVAR

Profund OBLITERAREA FUNDULUI DE SAC POSTERIOR ADERENE

OVAR

4 Parial 4
< 1/3

16

20 Complet 40

1/3 2/3

> 2/3

D S D S

Fine Dense Fine Dense Fine Dense Fine Dense

1 4 1 4 1 4* 1 4*

2 8 2 8 2 8* 2 8*

4 16 4 16 4 16 4 16

Se consemneaz proporia (%) implantelor superficiale cu R (Red): rou, rou-roz, rou aprins, vezicule albe, cu W (White): opacifieri, defecte peritoneale, galben-brune i cu B (Black): negre, depozite de hemosiderin, albastre. Totalul trebuie s fie 100%.

pelvin i se refer la diagnosticul intraoperator, laparoscopic sau prin laparotomie fr consemnarea localizrilor extraperitoneale, a lichidului din Douglas i a confirmrii biopsice a leziunilor inventariate. Unii autori au descris endometrioze sub peritoneul aparent normal i alii din biopsii prelevate la vedere nu au consemnat endometrioza mai ales cea nepigmentat; de aceea incidena endometriozei stabilit laparoscopic variaz ntre 15-45% pe diferite studii. Laparoscopia nu poate evalua implantele n profunzime, dar poate schimba scorul dup diverse tratamente conservative i operatorii. Aceast fi are n parte o valoare prognostic privind fertilitatea: n stadiile I i II pot apare sarcini spontane sau dup tratamente hormonale, n stadiile III i IV, ratele spontane sau dup tratamente fie hormonal e sau chirurgicale sunt mult mai reduse. Endometrioz................................... Patologie asociat........................

TROMP

*Dac pavilionul tubar este complet nchis se modific punctajul la 16.

Aceast fi nu consemneaz relaiile cu simptomele pacientei, n special durerea

Tratamentul endometriozei Conduita n endometrioza genital vizeaz urmtoarele obiective majore: profilaxia, analgezia i supravegherea atent, tratament medical i tratamentul chirurgical conservativ sau radical. Alegerea tratamentului este dictat de vrsta femeii, starea familial, dorina de a concepe, severitatea simptomelor, stadiul bolii i rspunsul la tratamentele anterioare. Cnd se selecteaz un tratament hormonal trebuie evaluate efectele adverse, rspunsul individual i cost-eficiena acestuia. Tratamentul profilactic. Educaia populaiei feminine n general i a persoanelor cu risc crescut n special, trebuie s urmreasc constituirea cuplurilor prin cstorie imediat dup maturizarea sexual i naterea primului copil s se produc ct mai repede dup sexualizarea femeii. Completarea numrului dorit de nateri s se fac n anii urmtori, intervalul dintre nateri s nu depeasc 3-4 ani. Dac naterile sunt planificate la intervale mai mari, unii recomand o profilaxie a endometriozei cu contraceptive orale cu coninut sczut de estrogeni sau numai cu progestative care produc atrofia endometrului i reduc riscul de reflux menstrual. Deoarece mecanismul principal de producere a endometriozei este nsmnarea retrograd a fragmentelor de endometru cu ocazia menstrelor, iritaia mezoteliului peritoneal i diseminarea vascular sau limfatic se vor evita toate manevrele iatrogene diagnostice sau terapeutice care pot favoriza refluxul menstrual i nsmnarea peritoneului pelvian. Acestea cuprind examenele genitale n timpul menstruaiei i dac sunt imperios necesare se vor face cu mult blndee. Se contraindic instilaiile i insuflaiile utero-tubare diagnostice i terapeutice, HSG i biopsiile de endometru n timpul menstruaiei sau perimenstrual, deoarece comport riscul implantrilor ectopice, fapt dovedit experimental. Unele intervenii ginecologice pe colul uterin cum sunt electrocauterizrile, conizaiile efectuate la femei tinere n mod abuziv, prin nsmnare direct pe col sau stenoz cervical secundar favorizeaz refluxul tubo-abdominal al sngelui menstrual. n stenozele cervicale primitive sau secundare dilataia colului uterin are valoare de tratament profilactic pentru endometrioz.

Toroanele vaginale absorbante, pe lng riscul de SST, prin jenarea drenajului natural al sngelui menstrual pot favoriza endometrioza. O observaie proprie pe care nu am ntlnito n literatur este endometrioza aprut dup purtarea ndelungat a unui DIUC. Dispozitivul contraceptiv, care produce adesea i polimenoree, prin tija central favorizeaz refluxul sngelui menstrual i implantarea ectopic. Tinerele trebuie educate s evite relaiile sexuale n timpul menstrelor; pe lng riscul de infecie, n timpul orgasmului se produce descrcare de ocitocin i ADH care favorizeaz refluxul utero-tubar. Cu ocazia unor intervenii conservative n micul bazin, se recomand splarea cavitii peritoneale pentru a distruge eventualele implante endometriale cnd o intervenie de urgen (de exemplu pentru o torsiune anexial) se face n timpul menstruaiei. n epoca actual histeropexiile pe utere mobile nu-i mai au justificare iar corectarea unei retroversii fixate nu are valoare de tratament preventiv, adesea fixarea este consecutiv endometriozei deja constituit eventual n asociere cu un PID. Sarcina exercit efectele protective cele mai eficace cel puin pentru 2-3 ani la persoane cu risc.
Creterea endometriozei n ultimele decenii a fost pus n relaie cu reducerea natalitii i planificarea primei sarcini i nateri dup muli ani de la cstorie, atunci cnd unele cupluri consider c i-au terminat instruirea profesional i au realizat condiii sociale i economice necesare ngrijirii copilului.

S-a constatat o inciden mai sczut a endometriozei la femei ce au folosit CO nainte de prima sarcin sau ntre acestea dac au fost mai distanate. Cu toate c endometrioza este o boal a femeilor cu cicluri normale ovulatorii, au fost identificate i asocieri de endometrioz cu anovulaie, SOP, sindroame de amenoree-galactoree cu anovulaie i n alte hiperprolactinemii. Sindromul de folicul luteinizat nerupt, a fost gsit de Brosens la 70% femei cu endometrioz. Observaia i analgezia sunt recomandate la femei tinere care au acuze reduse i date obiective minime la examenul genital. Dismenoreea este simptomul major care se trateaz i medicaia de elecie n aceste cazuri cuprinde substane antiinflamatorii nesteroide (NSAIDs), inhibitori ai prostaglandin-sintetazei.
Aspirina, indometacinul, naproxenul i ibuprofenul au efecte remarcabile n dismenoreea din endometrioz i se administreaz per oral de 2-3 ori pe zi sau sub form de supozitoare n timpul menstrelor pe durata prezenei fenomenelor dureroase.Deoarece mai multe studii au demonstrat c esutul endometriozic ca i endometrul normal produce prostaglandine, acest tratament are i o valoare patogenic. NSAIDs nc produce ulceraii digestive i unii pretind c ar bloca ovulaia cnd sunt ingerate la mijlocul ciclului. Cnd este prezent retroversia uterin, la menstruaie, bolnava se va culca n decubit ventral cte 10-15 minute n fiecare or i n timpul nopii va dormi n decubit ventral. La acestea se pot asocia anxiolitice i seara, hipnotice. Dac nu este dorit un copil, se pot prescrie CO cu coninut sczut de estrogeni.

La femei cstorite se va recomanda insistent sarcina i naterea cu valoare de tratament hormonal natural. Hormonii steroizi placentari produc o decidualizare a insulelor de endometru eratic cu necroza i rezorbie parial sau total. Dup sarcin, acuzele subiective se reduc sau chiar dispar pe perioade ndelungate de timp i dac sarcinile se succed la intervale scurte (sub 2-3 ani), examenele laparoscopice nu mai identific endometrioz ci numai focare cicatriceale, atrofice i inactive. Dac nu apare o sarcin dorit n intervalul de

un an, sau dac la examenele succesive clinice, ecografice sau cu CT i RMN se constat dezvoltarea focarelor de endometrioz (de exemplu, ngroarea ligamentelor utero-sacrate i nodoziti n Douglas, ovar chistic palpabil, retroversie cu tendin de fixare) perioada de observare i analgezie se ntrerupe i se trece la un tratament hormonal activ. Evaluarea evoluiei leziunilor se poate face cel mai bine prin examene laparoscopice. Tratamentul hormonal. Observaiile c sarcina reprezint un tratament hormonal natural" profilactic i curativ n endometrioz prin producerea amenoreei, anovulaiei i transformarea decidual a focarelor ectopice urmate de resorbia acestora a sugerat folosirea unor tratamente hormonale care s suprime ovulaia sau s produc o menopauz hormonal temporar. Contraceptivele orale combinate (CO) cu doze mici de estrogeni au efecte de atrofie i decidualizare att a endometrului ct i a insulelor eratice; reduc fluxul i refluxul menstrual. Studii care au urmrit semnele subiective n comparaie cu un placebo au semnalat o reducere important a durerii pelviene, dismenoreei, n mai mic msur a dispareuniei nalte. Folosirea ndelungat ns a acestor preparate mai ales dup 35 de ani comport riscurile BTE, accidentelor cardiovsculare, cancerului de sn, hiperprolactinemiei, obezitii. Efecte similare au fost observate n asocieri de estrogeni conjugai (Premarin de 0,625 mg) cu MPA 2,5 sau 5 mg n administrri prelungite. Au fost obinute unele rezultate n administrarea progestativelor n regim prelungit (levonorgestrel, MPA, Megestrol) n cicluri de 21 de zile. Aceste regimuri se nsoesc adesea de sngerri uterine neregulate i n administrarea de MPA per os de la 30 mg/ zi pn la 300 mg/zi nu s-au observat diferene n ameliorarea n principal a durerii. Administrarea de MPA injectabil (Depo Provera) produce iniial sngerri neregulate i n administrare prelungit, amenoree secundar. Dispozitivele intrauterine cu levonorgestrel (Mirena) au furnizat unele rezultate privind durerea pelvin i dismenoreea (Vercellini P i col.,1999). Se nsoesc la nceput de sngerri neregulate, balonri i cretere n greutate. Nu sunt studii pe loturi mari asupra efectelor benefice a acestui tratament pe termen lung. Noi am constatat de mai multe ori mici sngerri neregulate (spotings) dup introducerea dispozitivului cu solicitarea pacientei de extragere a acestuia. Gestrinonul, un norsteroid trienic s-a dovedit c are efecte remarcabile antiestrogenice i antiprogestative. Administrat n doze de 5 mg de dou ori pe sptmn timp de 3-6 luni produce regresia focarelor endometriozoice i dispariia simptomelor subiective. Danazolul, un izoxazol al 17-etiniltestosteronului (etisteron) este un hormon androgen slab. Danazolul are efecte de inhibiie asupra funciei hipotalamo-hipofizare, steroidogenezei ovariene, receptorilor hormonali i metabolismului steroizilor sexuali.
Danazolul n doze de 600-800 mg/zi scade FSH i LH hipofizar, scade receptorii gonadotropi i de E2 din foliculii ovarieni, scade foliculogeneza i secreia de estrogeni, valorile plasmatice de E2 fiind cele din faza folicular incipient. Suprim ovulaia n doze de peste 400 mg/zi. Are un efect direct asupra steroidogenezei, prin blocarea mai multor enzime implicate n sinteza estrogenilor i a progesteronului reflectate i prin scderea cAMP din granuloas i teac. Reduce concentraia de ReE2 i ReP din foliculi i endometru i sinteza prostaglandinelor avnd efect bun asupra dismenoreei, prin scderea contractilitii miometriale. Danazolul scade sinteza SHBG i deplaseaz testosteronul de pe SHBG i astfel explic efectele androgene ale hormonului. Prin fixarea pe

receptorii de E2, P i A i inhibiia funciei foliculare, danazolul are un efect antiestrogenic i antiprogestaional, producnd astfel un mediu ostil dezvoltrii endometriozei.

Administrat n doze iniiale de 600-800 mg/zi timp de 1-3 luni urmate de 200-400 mg/zi timp de 6-8 luni produce reducerea sau dispariia acuzelor subiective, anovulaie, amenoree i atrofia insulelor endometriale ectopice. Dup ntreruperea tratamentului, s-au observat remisiuni subiective durabile i cnd endometrioza a fost asociat cu o sterilitate s-a observat apariia sarcinilor n proporii importante. Dup tratamente prelungite cu doze mari poate ns aprea defeminizarea, masculinizarea, acneea, hirsutismul, creterea n greutate, riscuri de accidente vasculare cerebrale sau cardiace (crete LDL, scade HDL). n formele mai severe de endometrioz rezultatele sunt mai modeste, nu cu mult peste valorile progestativelor de sintez. Agonitii de GnRH: Nafarelin, Buserelin, Goserelin, Triptorelin (Dipherelin). Prin substituirea unor aminoacizi n molecula de LRH (GnRH) au fost sintetizai o serie de produi cu aciune intens i prelungit asupra secreiei de gonadotropine hipofizare care au fost numii agoniti de LRH sau super-LRH, sau GnRHa.
Prin substituirea celui de-al 6-lea aminoacid, L-glicin din molecula de LRH cu D-alanin n poziia 2 printr-un grup naftil a fost sintetizat un analog de GnRH numit NAFARELIN. Spre deosebire de LRH care este rapid metabolizat de endopeptidazele i de carboxiamid peptidazele hipofizare (T al unui LRH este de 2-8 minute), acest analog are un T de 240 min. i o mare afinitate pentru receptorii membranari de LRH din hipofiz.Ca i LRH-ul se fixeaz pe receptorii specifici ai celulelor secretorii de hormoni gonadotropi din hipofiz i produce iniial o cretere a eliberrii de FSH i de LH, dar apoi, dup epuizarea rezervelor apare o perioad prelungit de scdere a sintezei i a eliberrii de hormoni gonadotropi. Scderea prelungit de FSH i de LH este urmat de o stare prelungit de hipogonadism ovarian prin blocarea creterii foliculilor i a steroidogenezei. Valorile de E2 plasmatic scad sub 10-30 pg/ml plasm i a progesteronului sub 1 ng/ml plasm. Mecanismul prin care agonitii de GnRH produc iniial o cretere a eliberrii de FSH i de LH i apoi o scdere paradoxal a sintezei i a eliberrii acestora nu este bine cunoscut: inhibiia s-ar produce prin lipsa cuplrii receptorului membranar activat cu mediatorii intracelulari ai transmisiei semnalului, fenomen denumit desensibilizare sau printr-o scdere a numrului receptorilor de suprafa de GnRH fenomen numit de reglare reductiv.

Creterea iniial de FSH i de LH dureaz 1-2 sptmni dup administrarea unui agonist dup care se instaleaz un tablou de hipogonadism hipogonadotrop. Dup 1-2 luni apare o amenoree cu anovulaie. Scderea estrogenilor produce atrofia endometrului dar i a insulelor de endometrioz extern i pe acest efect se bazeaz tratamentul cu agoniti n endometrioz. Nafarelinul i Buserelinul se administreaz intranazal n doze mici de 400 g/zi (2x200g) sau n doze mari de 800 g/zi (2x400g) sau sub form de injecii subcutanate. Durata tratamentului este de 6 luni. Diphereline (Triptorelin) se poate administra n injecii subcutanate, fiole de 3,75 mg lunar timp de 5-6 luni. Eficacitatea tratamentului cu Diphereline a fost urmrit prin studii laparoscopice efectuate nainte i dup tratament i prin studii clinice care au urmrit ameliorarea sau dispariia simptomelor subiective i semnelor obiective ale endometriozei. Aceste tratamente ns sunt foarte scumpe.

Au fost efectuate dup un protocol comun studii clinice i laparoscopice comparative pe loturi de bolnave cu endometrioz tratate cu nafarelin 400 i 800 g/zi i danazol 400-800 mg/zi timp de 6 luni i rezultatele au fost comunicate n 1990 de un grup din SUA i unul din Europa. Evaluarea rezultatelor s-a fcut dup scorul AFS (American Fertility Society). Acesta este un scor de severitate al endometriozei pe baza intensitii celor 3 simptome cardinale-dismenoree, dispareunie i durere pelvin- i a datelor culese la examenul obiectiv genital privind mobilitatea uterului, infiltraia ligamentelor uterosacrate i prezena unor mase tumorale anexiale: scorul este 0,cnd lipsesc simptomele subiective i semnele obiective (diagnosticul numai laparoscopic);scorul este 1 cnd sunt semne subiective i obiective discrete; scorul este 2 cnd sunt fenomene dureroase i semne locale moderate; scorul este 3, cnd fenomenele dureroase sunt intense, uterul fixat, parametrele sunt ngroate i sunt prezente mase tumorale anexiale. Ambele tratamente au consemnat dispariia simptomelor subiective la peste 50% bolnave, ameliorri evidente apreciate prin scorul AFS la peste 90% i eecuri numai la 4-8%. Examenele laparoscopice de control dup tratament au consemnat dispariia leziunilor la 20% bolnave i reducerea acestora la alte 60%; la 10% bolnave leziunile au rmas nemodificate i la 4-8% s-au agravat. Dup Barlow, rata crud de fertilitate la bolnave sterile tratate cu Nafarelin n primul an dup ntreruperea tratamentului este de 26% fa de numai 10% cu danazol; rata fecunditii lunare este de 2% pentru nafarelin, respectiv 0,9% pentru danazol. La mai mult de 50% bolnave din cele dou loturi, rezultatele favorabile subiective i obiective au persistat nc 6 luni dup oprirea tratamentului.

Efectele adverse ale medicaiei cu GnRHa sunt comparabile cu cele ce apar n menopauz sau dup castrare, dar sunt reversibile. Acestea cuprind: valurile de cldur, o atrofie moderat genito-mamar, scderea libidoului, cefalee, insomnii i o rinit prin iritaie cronic cu Sprayul de nafarelin. Cel mai important efect advers ns este demineralizarea osoas-mai ales a oaselor trabeculare- atunci cnd se folosesc doze mari, prelungite (800 g/zi).
Scderea masei osoase dup 6 luni de tratament este de 2-6%, se aseamn cu cea din postmenopauz i este dovedit prin creterea plasmatic de fosfataz alcalin precum i a raportului calciu/creatinin i hidroxiprolin/creatinin urinar. Studiile de absorbiometrie fotonic nainte i dup tratamente cu agoniti de GnRH au confirmat reducerea coninutului mineral al oaselor trabeculare (vertebre) dar nu i oasele lungi. Din fericire, dup 6 luni de la ntreruperea tratamentului se produce remineralizarea osoas. Demineralizarea osoas poate fi prevenit prin asoiere la tratamentul cu GnRHa de doze mici de estrogeni conjugai (Premarin 0,625 mg/zi, ziua 1-25) singuri sau asociai cu MPA (5-10 mg/zi, zilele 16-25 de Premarin).

Tratamentul chirurgical. Bolnavele cu endometrioz extern pot solicita consult medical i tratament pentru durere pelvin, dismenoree, dispareunie, tulburri de ciclu menstrual sau/i pentru sterilitate. Att tratamentul hormonal ct i cel chirurgical comport anumite riscuri respectiv complicaii imprevizibile i bolnava trebuie s fie informat asupra acestora; pe de alt parte, cu toate c endometrioza are o evoluie lent, benign, leziunile pot evolua uneori rapid i excepional se pot maligniza. O bolnav care solicit tratament pentru tulburrile subiective i nu este actualmente interesat de a avea copii, poate fi tratat simptomatic, dar trebuie s fie avertizat asupra interferenei de perspectiv a endometriozei cu fertilitatea i c sarcina este cel mai bun tratament al bolii. Femeile tinere la care se identific o endometrioz uoar sau moderat, vor fi investigate minuios, se va exclude factorul masculin i ali factori de sterilitate feminin, dar tratamentele eroice" cu super-LRH, cu danazol sau/i chirurgical nu se recomand nainte de 1-2 ani, deoarece n acest interval

poate surveni spontan o sarcin. Aceste bolnave se vor urmri riguros clinic, eventual i laparoscopic i n caz de boal cu caracter progredient tratamentul se poate iniia i mai precoce. De cele mai multe ori ns, stabilirea diagnosticului de endometrioz este laparoscopic sau chirurgical i adesea constituie o surpriz intraoperatorie, n practica curent nu sunt folosii biomarkerii diagnostici ai endometriozei din cauza cost-eficienei sczute. Leziunile intraperitoneale endometriozice identificate laparoscopic sau la laparotomie se inventariaz minuios i se selecteaz biopsii pentru diagnostic histopatologic deoarece costurile unui tratament cu danazol i mai ales cu GnRHa sunt scumpe i trebuiesc justificate. Tratamentul laparoscopic. In endometrioza difuz peritoneal suspectat sau identificat la o endoscopie diagnostic se efectueaz excizia unor focare pentru diagnostic urmate de distrugerea minuioas cu electrocauterul sau cu laserul a tuturor focarelor. Se desfac i se cauterizeaz aderenele periovariene i se fulgureaz leziunile prezente pe ovare. Laparoscopia din pcate nu poate stabili n toate cazurile tipurile leziunilor de suprafa, incluse, nepigmentate i mai ales infiltraia acestora n profunzime. n unele zone: fosa ovarian, foia posterioar a ligamentului larg, ligamentele utero-sacrate, focarele nu pot fi cauterizate mai profund existnd riscul de lezare a ureterelor. Dup tratamentul iniial laparoscopic, se indic tratament cu danazol n doze mai mici (200-400 mg/zi) timp de 2-3 luni sau cu diphereline o fiol la 3-4 sptmni urmate de o verificare laparoscopic i dac mai sunt nc leziuni restante active sau nou aprute, acestea se pot fulgura sub laparoscop i tratamentul hormonal mai poate fi prelungit cu doze ajustate dup caz. Studii care au urmrit rezultatele chirurgiei sub laparoscop au consemnat o reducere a fenomenelor dureroase n proporie de 40-80% dar din pcate durata acestor ameliorri a fost temporar de 4-12 luni (Sutton CJ i col.,1990,1994, 1997, Bussaca M 2006). Tratamentele ulterioare hormonale i chirurgia laparoscopic repetitiv nu au furnizat rezultate superioare. n ceea ce privete sterilitatea, prin distrugerea focarelor s-a produs reducerea exudatului peritoneal i concentraia prostaglandinelor i unii au comunicat instalarea de sarcini dup aceste tratamente dar nu sunt studii comparative privind creterea ratelor de fertilitate dup tratament chirurgical, diagnostic laparoscopic urmat de tratament hormonal sau numai laparoscopii diagnostice la femei neinteresate de a avea copii. Tratamentul chirurgical al endometrioamelor. Adezioliza periovarian este adesea urmat de deschiderea endometrioamelor cu scurgere de lichid gudronos. n acest caz se spal cavitatea peritoneal pentru a preveni implantele secundare; excizia i cauterizarea pereilor endometrioamelor este adesea urmat de ameliorarea simptomelor subiective i n unele studii i a ratei fertilitii. Cnd intervenia se face prin laparotomie, se desfac i extirpdac este posibil sub lup sau microscop- aderenele peri-uterotubare i hemostaza se face cu material de sutur fin (dexon 5-0) sau prin cauterizare. Dac trompele sunt obstruate, dup caz se pot efectua condonoliz, neosalpingostomie sau rezecii pariale segmentare. Implantrile ampulei tubare n uter au o rat de succes modest. Studii mai vechi recomandau extirparea larg a nervului presacrat (Cotte-Aburel) la nceputul sau sfritul interveniei i dup desfacerea aderenelor n uterul fixat retroversat, un procedeu de histeropexie pentru a nu a nu jena evoluia extrapelvin a unei eventuale sarcini ulterioare. Aceste intervenii sunt n general actualmente abandonate. Lichten i Bombard (1987), cnd

endometrioza este nsoit de dispareunie intens, au propus o denervaie a plexului paracervical (op. LUNA) i mai recent Gurgan T. i col. (1992) au efectuat o ablaie a plexului paracervical cu un laser CO2 dar rezultatele acestror intervenii au fost modeste. Se constat uneori dup extirparea endometrioamelor sau un drilling pe suprafaa ovarelor cu chisturi endometriozice, dispariia sindromului de folicul nerupt la examene ecografice urmat de sarcini. Mai multe studii ns (Ragni G, 2005, Bussaca M, 2006) au constatat o reducere a rezervei foliculare ovariene i semne de insuficien ovarian dup extirparea acestor endometrioame mai ales cnd sunt multiple i bilaterale cu afectarea fertilitii. n aceste condiii se creiaz dificulti i n combaterea sterilitii prin tehnici de poliovulaii controlate urmate de IVF i ET. n astfel de cazuri se poate indica un tratament chirurgical ct mai conservativ dup care se ateapt rezultatele timp de 1-2 ani. La femei cu endometrioz i sterilitate de durat, care solicit imperios tratamentul acesteia se ncepe cu administrarea de super-LRH care produc o pseudomenopauz. Tratamentul dureaz 3-4 luni dup care se face o nou verificare laparoscopic i dac leziunile au disprut, s-au redus sau au devenit inactive la verificarea vizual i biopsic se poate atepta 1-2 ani apariia unei sarcini. Dac sunt nc leziuni active se poate indica un tratament operator imediat, care urmrete prin asanarea focarelor restante creterea anselor de fertilizare. Deoarece efectul protectiv al unei sarcini este de 2-3 ani, bolnavele cu o sarcin dup tratamentul endometriozei sunt ncurajate s nasc la intervale mici (sub 2-3 ani). n insuccese dup tratament hormonal i chirurgical al endometriozei se recomand tehnici de reproducere asistate prin IVF i ET. Ambele tipuri de tratamente sunt scumpe i sunt accesibile numai celor cu stare material bun sau n rile n care aceste tratamente sunt gratuite prin contractele de asigurri. n general tratamentul medical al endometriozei nu produce ameliorri ale sterilitii cnd este comparat n studii duble cu paciente netratate dar diagnosticate cu endometrioz. ntr-un studiu multicentric Marcoux S. i col. (Canadian Collaborative Group on Endometriosis,1997), n care s-au aplicat tratamente laparoscopice pentru sterilitate la endometrioze minime i moderate i care a fost comparat cu un grup fr tratament, ratele de succes pn la 3 ani la grupul tratat au fost de 30% i la grupul martor numai de 17%. n alt studiu din clinici din Italia, comunicat de Parazzini F. n 1999 n care un lot de paciente la care s-a efectuat ablaia laparoscopic n comparaie cu un lot martor ratele de succes au fost de 19,6% la grupul tratat fa 22,2 % la grupul de control cnd au fost comparate la un an de la nceperea studiului. Dac operaia nu a realizat extirparea radical a leziunilor sau s-a produs deschiderea endometrioamelor n peritoneu, se recomand postoperator un tratament de consolidare cu Diphereline sau danazol timp de 2-3 luni. Tratamentul chirurgical al endometriozei recto-vaginale. Endometrioza profund cu noduli fibrotici care intereseaz fundul de sac Douglas i infiltreaz adesea peretele anterior al rectului i fundul de sac posterior vaginal care produce durere pelvian permanent i dispareunie nalt, nu rspunde la tratamentul hormonal i la tratamentul de cauterizare local sub laparoscop. Au fost propuse i efectuate (Fedele L, 2005) extirpri largi ale ligamentelor utero-sacrate, esutului fibrotic dintre rect, col i vagin i n infiltraia acestuia din urm i rezecii ale fundului de sac vaginal posterior. n raport cu radicalitatea acestor intervenii este necesar identificarea i disecia ureterelor uneori dificil din esutul fibrotic i

gsirea unor spaii de decolare a rectului i a colului. nterveniile pot fi urmate de fistule recto-vaginale i uretero-vaginale. Chirurgia radical a endometriozei pelviene se aplic la femei cu leziuni ntinse genitale i eventual extragenitale care sunt n vrst de peste 35-40 de ani. Intervenia standard const n histerectomie cu anexectomie bilateral. De multe ori sunt dificulti tehnice din cauza aderenelor la organele vecine, infiltraia scleroas a spaiului recto-cervico-vaginal i interesarea organelor de vecintate (sigmoid, rect, vezic, ureter, intestin). esutul scleros din spaiul recto-uterin nu trebuie extirpat n totalitate deoarece se produce atrofia i resorbia acestuia dup castrarea chirurgical. Tratamentul iradiant n scopul castrrii n endometrioz a fost abandonat sau se mai aplic extrem de rar. Iradierea poate induce cancere genitale i leziunile intestinale produse consecutiv acesteia, produc dificulti tehnice insurmontabile dac se indic ulterior o laparotomie. ENDOMETRIOZA I STERILITATEA Prevalena general a cuplurilor sterile este de 10-15%. Incidena endometriozei n general, la populaia feminin este de 1-2 %. Implicarea endometriozei n sterilitate demonstrat prin studii laparoscopice este de 15-25%. Cnd sterilitatea este prezent la o femeie la care ciclurile sunt ovulatorii i trompele permeabile, implicarea endometriozei n aceste cazuri este de 80%. S-a calculat c riscul de sterilitate la o femeie cu endometrioz este de 20 de ori mai mare fa de populaia feminin sntoas martor. Un alt argument privind implicarea endometriozei n sterilitate const n faptul c tratamentul endometriozei este frecvent urmat de apariia sarcinilor la femei sterile la care laparoscopia a identificat prezena bolii. Mecanismele prin care endometrioza produce sterilitate sunt multiple i complexe, unele nu prea bine cunoscute. Aderenele endopelviene i chisturile endometriozice multiple sunt uneori asociate cu anovulaie, sindrom de folicul luteinizat nerupt, tulburri n captarea i transportul tubar al ovulului, fertilizarea i migraia acestuia. Urmtoarele mecanisme au fost implicate n asocierile endometriozei cu sterilitatea, mai ales n formele uoare i medii: 1.Dispareunia nalt, uneori sever produce o adevrat groaz pentru raportul sexual i bolnavele evit coitul a crui frecven scade progresiv. Cnd activitatea sexual a debutat la femei de peste 30-35 ani cu endometrioz, se asociaz i o reducere a fertilitii n relaie cu vrsta. 2.Tulburri de ovulaie. Mijloacele actuale mai precise de studiu a interrelaiilor hormonale au demonstrat c o proporie important de bolnave cu endometrioz (40-70%) au cicluri anovulatorii i la unele s-a identificat ocazional un SOP. Anovulaia a fost implicat la 10-15% femei cu endometrioz i sterilitate. Sindromul de folicul luteinizat nerupt a fost demonstrat la femei cu endometrioz (Brosens), n prezena unor cicluri bifazice, aparent ovulatorii.

3.Insuficiena de corp galben. Au fost efectuate determinri plasmatice de progesteron la femei cu sterilitate i endometrioz i Brosens a constatat scurtarea fazei luteale cu valori sczute ale P plasmatic n ziua 21-a a ciclului. Unele studii histologice au identificat defecte ale corpului galben i involuia accelerat a acestuia. Insuficiena progesteronic ar sta la originea incidenei crescute a avorturilor precoce la femei cu endometrioz prin tulburri de ovoimplantaie.
Un mecanism posibil de sterilitate la femei cu endometrioz ar putea fi un fenomen autoimun iniiat de endometrul ectopic i ndreptat mpotriva endometrului uterin care ar tulbura implantaia i ar fi rspunztor de unele avorturi menstruale. Weed i colab au demonstrat acest fenomen autoimun posibil prin anticorpi fluoresceni din clasa IgG i fraciunea C3 a complementului, prezeni n endometru. Mai multe studii au semnalat asocierea frecvent dintre galactoree i endometrioz cu toate c valorile plasmatice de prolactin au fost gsite la limita superioar a normalului.

4. Rolul prostaglandinelor. Exudatul peritoneal din Douglas i coninutul acestuia n unele prostaglandine au fost gsite crescute la femei cu endometrioz chiar discret sau incipient, nepigmentat. Mai multe studii au confirmat creterea a PGF2 n esutul endometriozic i fluidul peritoneal iar macrofagele din acest fluid produc TxA2 i peritoneul elibereaz prostacicline. Prostaglandinele ar putea fi implicate n dismenoreea secundar din endometrioz, ar putea crete motilitatea tubar i uterin tulburnd astfel transportul tubar al oului i implantarea acestuia. PGF2 este implicat i n luteoliza prematur. 5.Rolul macrofagelor din lichidul peritoneal. Macrofagele, care sunt diferite calitativ n lichidul peritoneal la femei cu endometrioz ar elibera i unii factori de cretere care stimuleaz dezvoltarea implantelor eratice endometriale n peritoneu. Ele au capacitatea de a fagocita spermatozoizii i ar menine un mediu ostil implantrii. Tratamentul sterilitii asociat cu endometrioza. Nu sunt scheme standardizate i n sterilitate intervin mai muli factori printre care vrsta femeii, felul sterilitii (primare sau secundare), gradul endometriozei i asocierea cu ali factori cum sunt anovulaia, insuficiena corpului galben, hiper-PRL, SOP i factorii mecanici produi de endometrioz nsi sau de asocierea cu un PID. Cnd factori diveri ca anovulaia, insuficiena de corp galben, hiperPRL sau SOP sunt asociai unei endometrioze pelviene discrete, se vor trata mai nti acetia i numai dac, dup corectarea lor, sterilitatea persist se va trata endometrioza propriu-zis; tratamentele ns pot fi i asociate.
Mai multe studii care au identificat o endometrioz incipient printr-o laparoscopie au semnalat apariia spontan a unor sarcini dup o perioad nu prea lung de ateptare (1-2 ani). Tratamentele eroice i scumpe care au de altfel i o eficacitate relativ cum sunt cele cu danazol, GnRHa sau operatorii este mai nelept s fie indicate dup scurgerea acestui interval. Pe de alt parte, urmrirea clinic este nesigur i evoluia leziunilor imprevizibil n sensul c aceasta poate fi uneori rapid. Dar i o intervenie efectuat pripit, de pild ndeprtarea unui endometriom sau mai multe, prin diseminarea focarelor poate produce rezultate dezastruoase.

La o bolnav cu sterilitate i endometrioz uoar i medie dup 1-2 ani, tratamentul cu Diphereline sau danazol pare a furniza cele mai bune rezultate.
Se va investiga cuplul steril i minimum de examinri trebuie s cuprind spermograma soului, determinri plasmatice de E2, PRL i a P pentru identificarea ovulaiei i eventual a unei insuficiene de corp galben; o biopsie de endometru, examene ecografice n perioada ovulaiei pentru excluderea unui sindrom de folicul luteinizat nerupt; laparoscopie pentru inventarierea leziunilor i un test de

permeabilitate tubar efectuat n timpul laparoscopiei sau o HSG. Dac aparent numai endometrioza este cauza sterilitii i este de grad uor sau moderat se va institui un tratament cu Diphereline sau cu danazol din prima zi a unui ciclu menstrual. Un examen laparoscopic efectuat la 3-6 luni constat dac mai sunt leziuni restante i n raport cu datele acestui examen se ajusteaz n continuare durata tratamentului sau eventual se indic un tratament chirurgical asociat.

Unele manevre terapeutice, ca de pild cauterizarea unor leziuni endometriozice, se pot face sub laparoscop. Mai multe studii au confirmat prin examene laparoscopice o regresie a leziunilor n proporie de 50-80%. Dup tratamentul cu super-LRH sau danazol se observ concepii spontane la multe femei care au prezentat anterior o sterilitate de lung durat.
Pe mai multe studii proporia sarcinilor dup tratamente cu Diphereline este de peste 70% n formele uoare, 50% n formele medii i sub 30% n cele severe. Unele studii au remarcat recurene dup tratamentul cu super-LRH sau Danazol fie din vechile focare fie ca leziuni noi i proporia acestora se ridic la 25-40% la 3 ani dup tratamentul iniial. De aceea se recomand n cazul n care nu apare o sarcin n primul an, atunci cnd laparoscopia identific leziuni restante un tratament chirurgical.

Aparatura de laparoscopie actual permite efectuarea unor intervenii care constau n desfacerea aderenelor peritubare i periovariene, codonoliz i cauterizarea focarelor mici de endometrioz. Dac laparoscopia iniial sau subsecvent identific endometrioame ovariene mari (peste 2-3 cm) tratamentul chirurgical este bine s fie efectuat dup o cur mai scurt cu doze mai mari de danazol (4x200 mg/zi) timp de 6-8 sptmni sau cu Diphereline, o fiol la 3-4 sptmni timp de 3-4 luni urmat de excizia leziunilor peritoneale, endometrioamelor ovariene i cura distorsiunilor anexiale prin aderene. Dup operaie, se face o nou cur scurt cu Diphereline cu doze ajustate dup intensitatea leziunilor, cu durat de 3-6 luni. Rezecia focarelor de endometrioz urmat de o nou cur cu Danazol sau Diphereline produce rezultate modeste (sub 25-35%) n sterilitate. Cnd trompele sunt larg interesate, se prefer recoltarea de ovule, fertilizarea n vitro i implantarea de embrioni (IVF i ET). Unii chiar extirp preventiv n acest caz trompele afectate pentru a evita sarcini ectopice prin reflux.
BIBLIOGRAFIE 1. Acosta AA, Buttram CC Jr., Besch PK, Malinak RL, Franklin RR, Vanderheyden JD- A proposed clasification of endometriosis. Obstet Gynecol. 1973, 42: 19-25. 2. American Society for Reproductive Medicine. Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: 1996. Fertil Steril 1997; 67:817-21. 3. Berquist Ch.-Effects of nafarelin versus danazol on lipid and calcium metabolism. Am J Obstet Gynecol,1990,162: 589. 4. Bergqvist A.-Receptor mechanisms in endometriotic and endometrial tissue. In: Shaw RW, ed. Advances in Reproductive Endocrinology. Volume I: Endometriosis. Carnforth, UK: Parthenon Publishing 1989: 53. 5. Bergqvist A- Steroid receptors in endometriosis. In: Thomas E, Rock J, eds. Modern Approaches to Endometriosis. London: Kluwer Academic, 1991:33. 6. Berkkanoglu M, Arici A- Immunology and endometriosis. Am J Reprod Immunol 2003; 50: 48-59. 7. Bourlev V, Larsson A, Olovsson M- Elevated levels of fibroblast growth factor-2 in serum from women with endometriosis. Am J Obstet Gynecol, 2006, 194: 755-9.

8. Brosens I A. The endometriotic implant. In Thomas E, Rock J, eds. Modern Approaches to Endometriosis. London: KLUWER Academic, 1991:21. 9. Brosens I- Endometriosis and the outcome of in vitro fertilization. Fertil Steril 2004; 81:1198-200. 10. Busacca M, Riparini J, Somigliana E, Oggioni G, Izzo S, Vignali M, Candiani M- Postsurgical ovarian failure after laparoscopic excision of bilateral endometriomas. Am J Obstet Gynecol, 2006,195: 421-5. 11. Busacca M,, Chiaffarino F, Candiani M, Vignali M, Bertulessi C, Oggioni G, Parazzini FDeterminants of long-term clinically detected recurrence rates of deep, ovarian and pelvic endometriosis. Am J Obstet Gynecol, 2006, 195: 426-32. 12. Chacho JK, Chacho SM, Andresen JP, Scommegna A- Peritoneal fluid in patients with and without endometriosis: Prostenoids and macrophages and their effect on the spermatozoa penetration assay. Am J Obstet Gynecol 1986, 154: 1290. 13. DeLeon FD, Vijayakumar R, Brown M, Rao CHV, Yussman MA, Schultz G. Peritoneal fluid volume, estrogen and progesterone, prostaglandin and epidermal growth factor concentrations in women with and without endometriosis. Obstet Gynecol 1986; 68: 186-94. 14. DHooghe TM, Debrock S, Hill JA, Meuleman C- Endometriosis and subfertility: is the relationship resolved? Semin Reprod Med 2003; 21: 243-53. 15. Dmowski WP, Steele RW, Baker GF. Deficient cellular immunity in endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1981; 141: 377-83. 16. Dmowski WP. Etiology and histogenesis of endometriosis. Ann NY Acad Sci 1991; 622: 236-41. 17. Exacoustos C, Zupi E, Amadio A, Szabolcs B, De Vivo B, Marconi D, et al- Laparoscopic removal of endometriomas: sonographic evaluation of residual functioning ovarian tissue. Am J Obstet Gynecol 2004; 191:68-72. 18. Fedele L, Bianchi S, Zanconato G, Raffaelli R, Berlanda N- Is rectovaginal endometriosis a progressive disease? Am J Obstet Gynecol 2004; 191: 1539-42. 19. Fedele L, Bianchi S, Zanconato G, Berlanda N, Borruto F, Frontino G- Tailoring radicality in demolitive surgery for deeply infiltrating endometriosis. Am J Obstet Gynecol 2005, 193:114-7. 20. Ferrero S, Petrera P, Remorgida V, Ragni N- Endometriosis at 2nd surgery- residual or recurrent disease. Fertil Steril 2005; 83: 815. 21. Ford J, English J, Miles WA, Giannopoulos T- Pain quality of life and complication following the radical resection of rectovaginal endometriosis. BJOG 2004; 111: 353-6. 22. Gurgan T, Urman B, Aksu T, Develioglu O, Zeyneloglu H, Kisnisci HA. Laparoscopic CO2 laser uterine nerve ablation for treatment of drug-resistant primary dysmenorrhea. Fertil Steril 1992; 58; 422-4. 23. Kistner RW, Siegler AM, Behrman SJ- Suggested classification for endometriosis: relationship to infertility. Fertil Steril 1977; 28: 1008-10. 24. Kistner WR- Gynecology. Principles and practice. Third ed. 1979: 439-466. 25. Kenneth E, Davis C. Outcomes and treatment options in rectovaginal endometriosis. Curr Opin Obstet Gynecol, 2005; 17: 399-402. 26. Koninckx PR. Deeply infiltrating endometriosis. In: Brosens I, Donnez J eds. Endometriosis: Research and Management. Carnforth, UK: Parthenon Publishing, 1993: 437-46. 27. Kostimies IA, Tehnunen A, Ylikorkala O- Peritoneal fluid 6-keto-prostaglandin F1, thromboxane B2 in endometriosis and unexplained infertility. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl.123: 19,1984. 28. Lichten EM, Bombard J. Surgical treatment of primary dysmenorrhea with laparoscopic uterine nerve ablation. J Reprod Med 1987; 181-5.

29. Marcoux S, Maheux R, Berube S. Laparoscopic surgery in infertile women with minimal or mild endometriosis. Canadian Collaborative Group on Endometriosis. N Engl J Med 1997; 337: 217-22. 30. Matalliotakis IM, Mahutte NG, Goumenou AG, Arici A- Twenty-year history of endometriosisassociated pelvic pain: Too much surgery or not enough? Am J Obstet Gynecol, april, 2003: 11031105. 31. Meyer R. Uber den stand der frage der adenomyositis und adenomyome im allgemeinen und ins besondere uber adenomyositis seroepithelialis und adenomyometritis sarcomatosa (in German). Zentralb Gynak 1919; 36: 745-50. 32. Mol BW, Bayram N, Lijmer JG, et al.- The performance of CA 125 measurement in the detection of endometriosis: a meta-analysis. Fertil Steril 1998; 70: 1101-8. 33. Mudge JT, James JM, Jones RW, Walsh AJ- Peritoneal fluid 6-keto prostaglandin F1 levels in women with endometriosis. Am J Obstet Gynecol, 1985, 152:901. 34. Muzii L, Bellati F, Plotti F, Manci N, palaia I, Zullo MA, et al. Ultrasonographic evaluation of postoperative ovarian cyst formation after laparoscopic excision of endometriomas. J Am Assoc Gynecol Laparosc 2004; 11:457-61. 35. Overton C, Davis C, McMillan L, Shaw RW- An Atlas of endometriosis- The Encyclopedia of Visual Medicine Series, Second Edition, The Parthenon Publishing Group, 2002:1-96. 36. Parazzini F. Ablation of lesions or no treatment in minimal- mild endometriosis in infertile women: a randomized trial. Gruppo Italiano per Io studi dellEndometriosi. Hum Reprod 1999; 14: 1332-4. 37. Parazzini F, Bertulessi C, Pasini A, Rosati M, Di Stefano F, Shonauer S et al.- Determinants of short term recurrence rate of endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005; 121: 216-9. 38. Ragni G, Somigliana E, Benedetti F, Paffoni A, Vegetti W, Restelli L, Crosignani PG- damage to ovarian reserve associated with laparoscopic excision of endometriomas: A quantitative rather than a qualitative injury. Am J Obstet Gynecol, 2005, 193:1908-14. 39. Rdulescu Constantin- Endometrioza extern n Ginecologie 2, Ed. Medical, Bucureti,1995: 600-629. 40. Ridley JH, Edwards KI. Experimental endometriosis in the human. Am J Obstet Gynecol 1958; 76:783-90. 41. Roddick JW, Conkey G, Jacobs EJ- The hormonal response of endometrium in endometriotic implants and its relationship to symptomatology. Am J Obstet Gynecol 1960: 79; 1173-7. 42.Sampson JA. Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity. Am J Obstet Gynecol 1927; 14:422-69. 43. Sampson JA. The development of the implantation theory for the origin of peritoneal endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1940; 40: 549-57. 44. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Endometriosis and infertility. Fertil Steril 2004; 81: 1441-6. 45. Vasquez G, Cornille F, Brosens IO. Peritoneal endometriosis: scanning electron microscopy and histology of minimal pelvic endometriotic implants. Fertil Steril 1984; 42: 696-703. 46. Vercellini P, Frontino G, Pietropaolo G, Gattei U, Daguati R, Crosignani PG- Deep endometriosis: definition, pathogenesis, and clinical management. J Am Assoc Gynecol Laparosc 2004; 11:127-36 47. Vercellini P, Pietropaolo G, De Giorgi O, Daguati R, Pasin R, Crosignani PG- Reproductive performance in infertile women with rectovaginal endometriosis: Is surgery gworthwhile? Am J Obstet Gynecol, 2006,195:1303-10. 48. Vignali M, Bianchi S, Candiani M, Spadaccini G, Oggioni G, Busacca M- Surgical treatment of deep endometriosis and risk of recurrence. J Minim Invasive Gynecol 2005; 12: 508-13.

CANCERUL PRIMAR AL TROMPEI UTERINE Este o tumor malign rar care se dezvolt din mucoasa tubar de unde se extinde spre peretele salpingian i organele din jur. Poate nsmna direct peritoneul pe cale canalicular sau prin difuziune limfatic. Metastazeaz frecvent n ganglionii periaortici. Frecvena este de 0,15-0,3%. Cu toate c a fost semnalat i la vrste mai tinere (la 18 ani), incidena maxim a cancerului tubar este n decadele 6 i 7 de via. Mai mult de jumtate dintre bolnave sunt nulipare i 70% sunt postmenopauzice. Dei au fost fcute unele speculaii privind rolul posibil al tuberculozei, bolilor venerice i endometriozei n patologia acestei localizri, studiile actuale nu au confirmat aceste supoziii. Au fost semnalate alte neoplazii n antecedentele acestor bolnave i rolul posibil al iradierilor acestora n dezvoltarea ulterioar a cancerului tubar. Semnele clinice ale cancerului tubar sunt: (1) Sngerrile vaginale, mai ales la femei n postmenopauz la care exploarrile cervicale i biopsia de endometru sunt negative, iar la examenul obiectiv se constat prezena unei mase anexiale.
Sindromul clasic, de descrcare intermitent sub form de debacluri de lichid tubar sanguinolent glbui chihlimbariu (hidrops tubae profluens) se ntlnete foarte rar. Cel mai adesea se constat sngerri neregulate prin canalul cervical sau o scurgere glbuie intermitent. Uneori sngele este de culoare nchis, maroniu.

(2) Durerea pelvian are localizarea ntr-o fos iliac sau este bilateral, cnd cancerul intereseaz ambele trompe. Durerea poate lipsi, sau s fie de mic intensitate. (3) Mas sau rezisten pelvian. Uneori tumora este semnalat de bolnav atunci cnd este voluminoas. De cele mai multe ori se constatat cu ocazia unui examen genital i adesea se confund cu un carcinom ovarian. n formele mai avansate pot fi prezente tulburri ale organelor de vecintate (vezicale, intestinale). Dac s-a produs carcinomatoza peritoneal, apare ascita care poate fi identificat la examenul clinic al abdomenului. n formele avansate ale cancerului tubar este prezent adenopatia supraclavicular stng i inghinal. n formele diseminate simptomele sunt polimorfe i necaracteristice. Anatomie patologic. Localizarea cancerului primitiv tubar cea mai frecvent este n regiunea ampular sau n jumtatea extern a trompei. Masa tumoral dezvoltat de la nivelul epiteliului destinde trompa i produce aglutinarea franjurilor pavilionari nct leziunea apare ca un hidro sau un hematosalpinx. Dac se deschide trompa, se observ prezena n lumenul acesteia a unei mase polipoide, moale, friabil, alb-cenuie. Alteori mugurii tumorali proemin prin ostiumul tubar uneori tumora este de dimensiuni mici i sunt citate cazuri n care s-au efectuat intervenii neradicale i diagnosticul a fost o surpriz anatomo-patologic. Alteori tumora este voluminoas, dar masa principal este n lumenul tubar. n conglomeratele tumorale care intereseaz organele din jur (ovarul, uterul, etc.) adesea este greu de precizat dac sediul primar a fost cel endotubar. La 15-20% din bolnave, localizarea

poate fi bilateral. Examenul microscopic pune n eviden de cele mai multe ori adenocarcinoame (fig.5.5 ). Au fost descrise rareori forme mixte, adenoscoamoase sau tumori mixte mezodermale de tip carcinosarcom.
Hu C.Y. i colab. au clasificat adenocarcinoamele tubare n trei tipuri: (1) papilar care este cel mai nalt difereniat; (2) alveolopapilar, n care se observ nc structuri papilare glandulare la suprafaa masei tumorale solide, dense; (3) forma solid, fr structur glandular numit alveolomedular. Dup structura papilar glandular prezent i intensitatea atipiilor, adenocarcinoamele tubare au fost clasificate n 3 grade de malignitate. Gradul I, nalt difereniat corespunde formei papilare a lui Hu i col., gradul II, papilar i solid formei alveolo-papilare i gradul III, cel mai nedifereniat i malign, formei medulare (solid); la acesta din urm se observ frecvent invazia spaiilor vasculare capilare. Adesea ns, la aceai tumor se observ prezena n diferite zone a celor 3 tipuri.

Fig. 5.5 Adenocarcinom de tromp

Ci de difuziune. Diseminarea cancerului tubar se produce pe 3 ci: (1) din aproape n aproape, cuprinznd peretele tubar, seroasa i apoi organele de vecintate (uterul, ovarul, vezica, colonul); (2) pe cale canalicular, prin desprinderea de cuiburi tumorale endotubare i nsmnarea peritoneului; (3) pe cale limfatic, spre ganglionii periaortici n primul rnd i spre cei ai bifurcaiei vaselor iliace. Rareori anastomozele limfaticelor din treimea medie a trompei cu cele ale ligamentului rotund permit metastazarea n ganglionii inghinali (sau prin blocaj limfatic i embolie tumoral retrograd). Diagnostic. Este sugerat de cele 3 simptome: sngerare prin col, durere pelvian, mas tumoral anexial. Rareori poate fi difereniat de o tumor ovarian. Examenul citotumoral cervicovaginal pune n eviden n 60% din cazuri prezena unor celule tumorale de tip glandular. Dac curetajul endocervical i de endometru nu identific o localizare tumoral la nivelul acestora, n prezena masei anexiale diagnosticul de cancer tubar poate fi

intens suspectat. Spltura peritoneal printr-o culdocentez poate de asemeni furniza celule tumorale fr a preciza sediul lor de origine. Ecografia (Fig)., CAT, RMN sunt metode paraclinice de mare ajutor pentru diagnosticul adenocarcinomului tubar. Laparoscopia permite diagnosticul de cancer tubar i diferenierea de o localizare ovarian. Cu mijloacele clasice, diagnosticul de localizare tubar se stabilete rareori, cele mai multe confuzii se fac cu cancerul de ovar.

Fig. Adenocarcinom seros cu grad nalt de malignitate al fimbriei trompei stngi. Bolnava R.I. 52 de ani. FO: 305200/2009, imagine ecografic preoperatorie

La femei mai tinere, cancerul tubar se confund adesea cu anexitele macrolezionale, cu localizarea tubar a unei tuberculoze i cu leziunile endometriozice ale anexelor. Stadializare clinic. Cancerul tubar a fost stadializat ntr-un mod asemntor cu cel ovarian.
Redm stadializarea FIGO a cancerului tubar: Stadiu 0: Cancer in situ Stadiu I: Tumora este limitat la tromp sau trompele uterine Stadiu IA: Tumor limitat la o tromp cu extensie la submucoas sau muscular dar fr a penetra suprafaa seroas; fr ascit Stadiu IB: Tumor limitat la ambele trompe, cu extensie la submucoas sau muscular dar fr a penetra suprafaa seroas; fr ascit Stadiu IC: Tumor n stadiu IA sau IB extins prin sau la seroasa tubar; sau cu ascit care conine celule maligne sau cu celule maligne la centrifugatul de spltur peritoneal. Stadiu II: Tumora intereseaz una sau ambele trompe uterine cu extensie pelvin Stadiu IIA: Extindere sau metastaze la uter sau ovare Stadiu IIB: Extindere la alte esuturi pelvine Stadiu IIC: Tumor n stadiul IIA sau IIB cu ascit ce conine celule maligne sau cu centrifugatul lavajului peritoneal pozitiv Stadiu III: Tumora intereseaz una sau ambele trompe uterine, cu implante peritoneale la marea cavitate abdominal sau cu ganglioni retroperitoneali sau inghinali pozitivi. Metastazele superficiale hepatice ncadreaz cazul n stadiul III. Cancerul pare clinic limitat la micul bazin dar exist extindere malign verificat histologic la intestinul subire sau epiplon.

Stadiu IIIA: Tumora este clinic limitat la micul bazin dar exist diseminri microscopice demonstrate histologic la suprafeele peritoneale abdominale; cu ganglioni negativi. Stadiu IIIB: Tumora intereseaz una sau ambele trompe cu implante verificate histologic ale suprafeelor peritoneale abdominale dar care nu depesc 2 cm n diametru; ganglioni limfatici negativi Stadiu IIIC: Implante abdominale peste 2 cm n diametru sau ganglioni inghinali sau retroperitoneali pozitivi. Stadiu IV: Tumor interesnd una sau ambele trompe cu metastaze la distan. Dac este prezent revrsat pleural, trebuie ca citologic s fie pozitiv pentru a ncadra cazul respectiv n stadiul IV.Metastazele parenchimatoase hepatice echivaleaz cu stadiul IV.

Tratament. Pentru stadializarea intraoperatorie i conduit se va face o explorare minuioas a cavitii peritoneale ca i n cancerul de ovar (pag ). Pentru stadiul IA, IB i IIA, tratamentul clasic standardizat este de histerectomie total cu anexectomie bilateral. Pentru stadiul IC i IIC cu extensie la anexe i ascit s-a recomandat: histerectomie total cu anexectomie bilateral, omentectomie i aplicare intraperitoneal de radioizotopi: Au198 sau P32 (fosfat cromic) 15 mCI. Alternativ poate fi aplicat un tratament postoperator cu citostatice. Pentru stadiul IIB se pot efectua intervenii mai mari cu intenia de eradicare a focarelor metastazice sau numai o histerectomie cu anexectomie bilateral urmat de iradierea micului bazin (5000 Rad) sau/i citostatice. Pentru stadiul III, conduita este asemntoare cu cea corespondent din cancerul de ovar: histerectomie total cu anexectomie bilateral, omentectomie, apendicectomie, reducerea chirurgical a maselor tumorale accesibile ; fosfat cromic radioactiv P32 intraperitoneal. Radioterapie postoperatorie cu megavoltaje pe micul bazin i abdomen cu ecranarea ficatului i rinichilor sau moving strip. Ddeoarece mucoasa tubar are ReP, au fost ncercate tratamente cu progestative de sintez. Pentru stadiul IV, au fost ncercate tratamente cu citostatice. Rezultate. Din statistica Mayo, supravieuirile peste 5 ani au fost de 40%. Rezultatele sunt mai bune n stadiul IA,IB,IIA (50-60% supravieuiri). Sunt de ru prognostic formele solide nedifereniate (grad de malignitate III) cu invazia tumoral a spaiilor limfatice, prezena celulelor tumorale n lichidul de lavaj, metastazel ganglionare pe care citostaticele sunt inactive i formele avansate (stadiile IIB, C,III i IV). Nu au fost communicate ameliorri statistice prin tratamentul iradiant i cel chimic ns numrul mic de bolnave tratate dup diverse scheme sau asocieri nu permit extragerea unor concluzii clare privind metodele cele mai optime de tratament.

MENOPAUZA Climacteriul este o perioad de declin a funciei genitale care marcheaz tranziia dintre etapa reproductiv a femeii i cea de senescen. Menopauza este un eveniment central al acestei perioade i const n oprirea definitiv a menstruaiilor. n raport cu momentul menopauzei climacteriul a fost mprit n trei perioade: Premenopauza, etap caracterizat prin reducerea progresiv pn la dispariie a fertilitii; durata acestei perioade este variabil ncadrat n timp n diferite coli; cei mai muli o ncadreaz ntr-un interval de 3-5 ani care preced oprirea menstruaiilor. n general ncepe la 38-40 de ani i adesea, n afara reducerii fertilitii, nu area manifestri clinice. Menopauza corespunde opririi definitive a menstrelor i poate fi definit a posteriori dup un an de la ultima sngerare. Postmenopauza, perioad ndelungat care se extinde de la ultima menstruaie i pn la ncetarea complet i definitiv a funciei genitale. Unii au mprit aceast perioad ntr-o postmenopauz precoce, care ar corespunde primilor 1-3 ani dup oprirea menstrelor i o postmenopauz tardiv, care se continu cu senium. Postmenopauza tardiv se ntinde pn la 58-60 de ani. Potrivit definiiilor OMS, perimenopauza este perioada care precede imediat instalarea menopauzei i se extinde apoi 1-2 ani dup aceasta, fiind echivalent cu climacteriul; dovezile actuale arat c aceast ncadrare este prea comprimat n timp, durata climacteriului fiind mult mai mare. Din trei studii (SWAN, STRAW i mai recent PENN-5) efectuate la femei ntre 35-47 de ani, n SUA au fost introduse urmtoarele definiii ale acestei perioade de tranziie: (1) premenopauza toat perioada fertil a femeii n care ciclurile se succed regulat la 22-35 de zile fr modificarea lungimii acestora; (2) perioada de tranziie precoce este definit prin schimbarea lungimii unui ciclu cu 7 zile; (3) perioada de tranziie tardiv n care sunt prezente 3 pn la 11 luni de amenoree i postmenopauza cnd durata amenoreei este 12 luni (studiile SWAN i STRAW). n studiul PENN-5, Clarisa R. Garcia i col.,din 2005 mai introduc un stadiu zis de premenopauz tardiv n care lungimea unui ciclu se modific cu 7 zile, tranziia precoce n care dou cicluri se modific cu 7 zile, tranziia tardiv cnd sunt 311 luni de amenoree i postmenopauza cnd sunt 12 luni de amenoree. n premenopauza tardiv i tranziia precoce scade inhibina B i crete FSH iar LH i E2 sunt nemodificai. n tranziia tardiv scade inhibina B, crete FSH i LH i scade E2. Menopauza se instaleaz obinuit ntre 44 i 53 de ani, n medie la 51 de ani fr diferene din perioada antic i cea actual care contrazic unele studii mai vechi care susineau c la nceputul sec. XX menopauza aprea n medie cu 4 ani mai devreme. Se

consider c menopauza este precoce dac apare nainte de 40 de ani i este tardiv dac se instaleaz dup 53 de ani. Menopauza este natural cnd se instaleaz spontan i este artificial cnd survine prin castrare chirurgical sau prin iradiere. O menopauz farmacodinamic se poate realiza prin tratament cu agoniti de GnRH n perioada fertil,care este reversibil. Mai muli factori printre care cei mai importani sunt cei genetici, rasiali, geografici, socio-economici, culturali, psihoafectivi i medicali influeneaz larg momentul instalrii menopauzei. Menopauza i perioada de sterilitate constituie o caracteristic a speciei umane, animalele care i pierd funcia de reproducere mor. Dei climacteriul este cunoscut de mult timp, a devenit o problem social, psihologic i medical abia n secolul XX, o dat cu creterea duratei medii de via a femeii. S-a descris i la brbai o andropauz, ncadrat n parametri mai puin precii. Din acest punct de vedere menopauza poate fi considerat ca o perioad nou n viaa femeii care trebuie s preocupe pe demografi, organizatori ai procesului muncii, psihologi, economiti i mai ales pe medici. Ultimul secol i cel actual sunt caracterizate printr-o explozie demografic care conform unor date de perspectiv va continua i dup anul 2005; concomitent, datorit condiiilor economico-sociale, culturale i asistenei medicale mereu perfecionate, sperana de via a crescut progresiv, odat cu creterea populaiei globului. n perioada antic populaia lumii cunoscute nu depea 300 milioane de oameni i durat medie de via a femeilor era sub 25 de ani; la sfritul Evului Mediu populaia s-a dublat i durata de via a femeii era de circa 35 de ani. Abia prin anul 1850 populaia globului a atins cifra de 1 miliard, dar durata medie de via era nc sub 40 de ani. Explozia demografic a secolului XX a determinat o cretere rapid a populaiei globului i concomitent o mbtrnire a acesteia. Durata medie de via a crescut progresiv; dup anul 2000 n unele ri dezvoltate a depit 80 de ani pentru femei (la brbai este cu 4-10 ani mai sczut), iar n rile n curs de dezvoltare 58 de ani; sunt variaii mari n funcie de dezvoltarea economico-social, asistena sanitar, factori geografici i rasiali. n 1960 populaia feminin de peste 45 de ani era de 0,33 miliarde, n 1986 aproape o jumtate de miliard; dup anul 2000 peste 20% i se apreciaz c prin procesul de mbtrnire a populaiei n jurul anilor 2025 va fi de 50% din populaia globului. Din totalul populaiei, n Romnia n 2005 populaia feminin de peste 51 ani era de 23%. Astfel, datorit speranei de via crescut fiecare femeie triete azi 25-30 de ani din viaa sa dup menopauz. n aceast perioad apar diverse tulburri, unele considerate specifice climaxului, iar altele ca ateroscleroza, bolile cardiovasculare, osteoporoza, afeciunile musculo-articulare, fenomenele involutive genito-mamare, tulburrile generale i psihice sunt greu de difereniat de procesul general de mbtrnire. Aceste tulburri necesit preocupri sociale i asisten medical; ONU a elaborat un plan internaional de aciune n care stabilete c bolile nu trebuie s fie neaprat componente eseniale ale btrneii i pe msur ce brbaii i femeile ating vrste din ce n ce mai avansate, invaliditile majore trebuie comprimate ntr-o perioad ct mai scurt de timp imediat nainte de moarte. Realizarea acestor deziderate necesit investiii din ce n ce mai mari pentru salarii, pensii, asisten social, supraveghere i ngrijire medical. Mecanismul de producere al menopauzei are la baz epuizarea numeric i funcional a foliculilor ovarieni. Foliculii ovarieni i succesorii acestora, corpii galbeni, sunt cele mai importante surse de steroizi sexuali n perioada de activitate genital a femeii.

Numrul de foliculi este programat genetic i dup natere nu mai are loc nmulirea lor. Numrul maxim este atins la 20 de sptmni de via fetal i este de 5 milioane; scad apoi prin atrezie, nct la natere sunt 12 milioane, la pubertate sunt cam 300.000, din care doar 380-450 ovuleaz. Selecionarea foliculilor pentru cretere se face n perioada adult n raport cu sensibilitatea lor la aciunea hormonului de recrutare FSH. Pe msur ce acetia sunt consumai n perioada fertil pentru cretere, dezvoltare i secreie de estrogeni i cte unul i pentru ovulaie i transformare n corp galben, are loc o epuizare progresiv a aparatului folicular, nct doar 500-1000 foliculi mai populeaz ovarele imediat nainte de menopauz.

Ctre sfritul perioadei fertile, cnd nc mai exist circa 10.000 de foliculi ovarieni, este probabil ca acetia s fie mai puin sensibili la aciunea FSH, s secrete cantiti mai mici de estrogeni i s dezvolte mai puini receptori pentru FSH i LH; are loc i o scdere a produciei ovariene de inhibin. Din cauza scderii activitii secretorii estrogenice se reduce feedback-ul negativ al estrogenilor asupra hipotalamusului i hipofizei i consecutiv crete secreia de FSH. Reducerea secreiei foliculare de E2 atinge din cnd n cnd niveluri sub cele eficiente preovulatorii care s induc o descrcare de LH i ovulaia. Mai muli cercettori au observat nc din jurul vrstei de 35 de ani o reducere a numrului ciclurilor ovulatorii i aceast reducere crete ca frecven pe msur ce femeia se apropie de menopauz. S-a descris i o tulburare central a mecanismului de feedback pozitiv estrogenic asupra hipotalamusului, dar acesta pare s fie consecina scderii nivelurilor de E2. Cu toate c unele cicluri sunt ovulatorii, capacitatea secretorie de E2 i de P a corpilor galbeni scade cu vrsta, precum i durata de via a acestora; n reproducerea asistat, inducia unor ovulaii la femei mai n vrst necesit cantiti mult mai mari de HMG i HCG dect la cele tinere. Producia luteal de E2 i P sczut, exercit un efect de feedback negativ insuficient asupra hipofizei (direct i/sau via hipotalamus) i valorile de FSH cresc i se menin ridicate, ca i cele de LH. Dezvoltarea neregulat de foliculi i atrezia lor exercit efecte de stimulare neregulat asupra endometrului cu modificarea frecvenei sngerrilor menstruale; biopsiile de endometru relev adesea hiperplazie endometrial datorit stimulrii estrogenice nebalansat de progesteron, modificare secretorie insuficient sau ntrziat sau faz proliferativ neregulat. Aceste tulburri de ciclu menstrual preced instalarea menopauzei i sunt variate n raport cu tulburrile cantitative i de durat a secreiei steroizilor ovarieni.Epuizarea progresiv a foliculilor atinge la un moment dat un prag sub care stimularea proliferrii endometriale se oprete i menstrele dispar. Se instaleaz menopauza. Intervine probabil i o scdere a reactivitii biologice a receptorilor endometriali pentru E2 i a celor de P, a cror sintez este estrogen-dependent. n stimulrile prelungite de E2 ns, chiar cu valori sczute fa de cele din perioada fertil, fr balansare progesteronic pot s apar hiperplazii endometriale i uneori chiar cancer endometrial hormonal dependent. Determinrile de E2 plasmatic n perioada premenopauzic arat valori sczute- mai ales n ciclurile anovulatorii-fr vrful mediociclic, valori n general sub 30-50 pg/ml plasm; valorile de FSH cresc de 10-20 de ori (de la 5-25 mUI/ml la 40-50 mUI/ml) i cele de LH de trei ori, fr s ating ns nivelurile secreiei mediociclice. Raportul dintre LH i FSH este de 0,4-0,7 fa de 1 la femei tinere. Dup menopauz, n 12-24 de luni se consum cei din urm foliculi ovarieni rmai, care mai pot fi stimulai de FSH i LH s se dezvolte pn n anumite faze de atrezie. Privaiunea de estrogeni determin o cretere n plus a valorilor de FSH i LH, ultimul fiind eliberat

pulsatil, posibil prin creterea activitii secretorii de GnRH i de pulsaiile celor doi hormoni nu coincid. Nivelurile de hormoni gonadotropi ating un maximum la 2-3 ani dup menopauz, dup care scad lent, meninndu-se peste valorile de la femeia adult nc 10-15 de ani, cnd se instaleaz perioada senil. n postmenopauz, ovarul nu rmne ns inactiv hormonal. Dac se determin n acest perioad nivelurile de androstendion (A) i mai ales de testosteron (T) nainte i dup anexectomie bilateral, se constat scderea nivelurilor de T i mai puin de A. Nivelurile de estron (E1) scad puin, deoarece aceasta provine din conversiunea periferic n special din esutul gras a A suprarenal. Determinrile de hormoni din sngele venos ovarian la femei postmenopauzice au artat valori mari de T, A i chiar E2 fa de cele din sngele periferic, demonstrnd c stroma ovarian i mai ales celulele hilare produc androgeni, n special T i ntr-o mai mic msur A i chiar E2. n unele cazuri se pot observa hiperplazii stromale i mai ales ale celulelor hilare, cu o producere crescut de androgeni. Conversiunea periferic a A n E1 i T n E2 explic la obeze dezvoltarea postmenopauzic a unor adenocarcinoame endometriale. Culturile de esut stromal i hilar au demonstrat i in vitro capacitatea ovarului postmenopauzic s produc androgeni i estrogeni, dar se pare c producia in vivo este mult mai sczut. Secreia de androgeni de ctre ovarul din postmenopauz este stimulat de LH. Unele manifestri de hiperandrogenie, care apar destul de frecvent la femei n postmenopauz sunt explicate de aceast producie crescut ovarian de androgeni. Androgenii sunt produi n special de suprarenale care contribuie n totalitate la sinteza de DHEA, n proporie de 80% la producerea de A (20% este de provenien ovarian) i de 50% de T. Androgenii se menin la niveluri relativ constante n postmenopauz i ncep progresiv s scad dup 10-15 ani, o dat cu instalarea perioadei de senescen. Scderea de E2 plasmatic se nsoete i de o scdere a PRL hipofizare.
Determinri RIA ale valorilor plasmatice de FSH, LH, CRH, ACTH, -endorfin i -lipotropin au demonstrat n postmenopauz valori crescute fa de cele premenopauzice i o cretere prompt i semnificativ n timpul valurilor de cldur. Creterea CRH induce descrcarea de DHEA, cortizol, A i T. Creterea GnRH-ului determin creterea de FSH i de LH pulsatil. Eliberarea de GnRH i CRH ar fi consecina activrii neuromediatorilor i neuromodulatorilor de la nivel hipotalamic sau suprahipotalamic n timpul valurilor de cldur. Antagonitii opioizi inhib aceste valuri, ca i clonidina. Aceast activare ar putea fi consecina scderii E2 din neuroreceptori. Studiile lui T.Svensson atribuie nucleului locus coeruleus (LC) un rol central n reacia organismului la stres; acest centru conine neuroni ce particip la starea de veghe, care sunt activai de diveri stimuli (auditivi, vizuali, psihosociali, etc.), declannd reacii adaptative la modificrile de mediu extern, activarea lor ducnd la secreia de noradrenalin. De asemenea aceti neuroni primesc aferene vegetative de la diverse organe interne (aparat cardiovascular, plmn, tub digestiv) i reacioneaz la stimuli umorali. Neuronii din LC sunt conectai cu nucleul amigdalian, cortexul, sistemul limbic i hipotalamusul. Neuronii din LC conin receptori de endorfin i alte neuropeptide i mai ales receptori de estrogeni. Modificrile mediului hormonal pot afecta reactivitatea LC fie prin receptori (estrogenici, morfinici), fie prin modificarea sensibilitii receptorilor 2, care moduleaz reacia organismului la diveri stimuli interni i externi. S-a constatat o tulburare a reaciilor noradrenalinei din LC n migrene, stri de anxietate, deprivaiunilor de droguri (alcool, opiacee, tutun). Scderea estrogenilor circulani poate induce prin tulburarea activitii neuronilor coordonatori din LC o reactivitate modificat, care s se manifeste prin apariia valurilor de cldur, anxietii, cefaleii, modificrilor de comportament cu

iritabilitate sau depresiune, att de frecvente n climax. De asemenea ar explica n parte i apariia sindromului de vezic i de intestin iritabile. Terapia cu clonidin, un agonist al receptorilor 2 s-a dovedit n parte eficient n combaterea unora dintre aceste tulburri, n special a valurilor de cldur, care corespund unei pierderi brute a tonusului simpatic noradrenergic sau creterii brute a epinefrinei.

Tulburarea mecanismelor nervoase diencefalice consecutive scderii secreiei de estrogeni din climacteriu intereseaz i alte glande endocrine. Modificrile secretorii hipofizare determin n primul rnd creterea secreiei de hormoni gonadotropi, dar crete i secreia de TSH, ACTH, GH i proopiomelanocortina. Hipercorticismul apare adesea la femei n perimenopauz i hiperandrogenia induce hirsutism, piele gras, rrirea prului scalpului, ngroarea vocii i creterea n greutate. Creterea cortizolului i GH explic n parte i exteriorizarea unui diabet preclinic. Creterea secreiei de cortizol este implicat n osteoporoz i unele modificri somatice de tip cushingoid. Creterea GH explic unele modificri acromegaloide, care se observ la unele femei n postmenopauz. Adesea menopauza se nsoete de un hipertiroidism. mbtrnirea stromei ovariene i a corticosuprarenalei este urmat de reducerea progresiv a hormonilor androgeni i estrogeni derivai din acetia dup un numr de 10-15 ani de la menopauz. Dispare complet cornificarea vaginal i apar fenomene atrofice intense ale organelor genitale i snilor. Modificrile sunt variate de la o femeie la alta n funcie de factori genetici, grsimea corporal, capacitatea de fixare i de inactivare a estrogenilor, stresul corticosuprarenalelor i probabil ali factori. Tabloul clinic al climacteriului este foarte variat i cuprinde unele modificri specifice care sunt n direct relaie cu scderea estrogenilor i alte tulburri metabolice i nervoase- n care complexul hormonal climacteric este intricat cu fenomenele de involuie i cu influenele mediului social. Unii consider simptomele specifice perimenopauzei numai sngerrile premenopauzice,tulburrile vasomotorii, modificrile genito-mamare i urinare i dintre simptomele nervoase, insomnia. Tulburrile metabolice cuprind ateroscleroza i accidentele cardiovasculare consecutive acesteia, generate de tulburarea metabolismului lipidic i glucidic. Osteoporoza, fenomenele distrofice osteo-articulare, precum i variate tulburri nervoase, n care carena estrogenic i tulburrile de involuie capt coloraturi variate sub influena mediului social. ANOMALIILE MENSTRUALE. Neregularitile menstruale sunt primul semn clinic al climaxului. La nceput, ciclurile pot fi regulate, dar investigaiile hormonale deceleaz creterea de la an la an a frecvenei ciclurilor anovulatorii. La o proporie care nu depete 20% din femei, ciclurile se distaneaz i se reduc pe msur ce are loc declinul secreiei estrogenice. La alte femei intervalele se alungesc i stimularea prelungit estrogenic induce hiperplazii endometriale. O scdere brusc a estrogenilor genereaz o hemoragie de privaiune hormonal, care este abundent i prelungit; adesea se constat la examenul genital prezena unor chisturi foliculare. Alteori, stimularea prelungit estrogenic provoac menstre neregulate, abundente i de lung durat, femeia i pierde calendarul. Tulburrile de flux menstrual prin exces sunt etichetate drept metropatii hemoragice sau menometroragii disfuncionale premenopauzice dac nu se deceleaz cauze organice ale metroragiei. Acestea cuprind: tumor ovarian cu celule granuloase, fibrom submucos, polip

cervical, endometrioz, carcinom de col sau de endometru i mai rar tulburri ale echilibrului fluido-coagulant, care trebuie excluse nainte de a se decide un tratament conservativ al metropatiei hemoragice. Tratamentul acestor tulburri const n evacuarea endometrului hiperplaziat printr-un chiuretaj hemostatic i biopsic i n raport cu rezultatul histopatologic, aplicarea unui tratament hormonal corectiv. Acesta const n administrarea unui progestativ de preferat natural -progesteron micronizat, Utrogestan, 1-2 tbl. de 100 mg/zi sau didrogestron, Duphaston, de 10 mg,1-2 tbl./zi ntre zilele 16-25 ale unui ciclu, ziua biopsiei fiind considerat prima zi. Aceste preparate sunt preferate acum n locul MPA (medroxiprogesteron acetat) i linestrenolului n doze de 5-10 mg/zi, tot 10 zile pe ciclu. Dac hiperplazia endometrial este important sau sngerrile apar nainte de ziua a 16-a se pot administra n doze mai mici progestative ntre zilele 5 i 25 ale unui ciclu. Durata tratamentului trebuie restrns la 3-6 luni deoarece aceti derivai pot determina efecte metabolice nefavorabile i mai recent au fost implicai i n creterea incidenei cancerului mamar hormonal dependent. Repetarea hemoragiilor poate constitui o indicaie pentru o histerectomie; adesea, napoia acestor metropatii hemoragice disfuncionale se ascund adenomioze uterine, fibroz stromal subendometrial, tulburri funcionale ale arteriolelor spiralate i de receptivitate endometrial. VALURILE DE CLDUR sunt cele mai frecvente simptome ale menopauzei care produc disconfort i scad calitatea vieii femeii i de aceea pacientele climacterice solicit consultaii i tratament medical. Apar n perioada de tranziie i se accentueaz dup instalarea menopauzei; sunt variate ca frecven (de la 1-2 la 20-25 crize/zi), intensitate i durat (n medie de 2-3'). Dup o castrare chirurgical se instaleaz imediat n zilele urmtoare i adesea sunt severe. n menopauza natural ating un maximum de intensitate i frecven dup 1-3 ani, dup care se reduc progresiv i dispar dup 10-15 ani. Apar spontan sau pot fi declanate de diveri factori emoionali i de stres.
Clinic, n forma sa complet, valul ncepe cu o senzaie de cldur n regiunea claviculei, care apoi se extinde pe torace, regiunea cervical i pe fa i este nsoit de o senzaie de nepturi. Se observ congestia feei i toracelui, urmat de transpiraii. Adesea valurile de cldur se nsoesc de palpitaii, dureri precordiale, senzaii de lein. Pot s apar concomitent i alte manifestri neurovegetative: cefalee, ameeli, senzaie de tensiune cefalic, acroparestezii, tulburri digestive i urinare. Mai multe studii au constatat c aceste valuri de cldur sunt precedate de descrcri de vrf de LH i pot fi reproduse la femeia adult prin Clomid i administrarea intravenoas de CRH. Se nsoesc de o cretere a temparaturii cutanate, modificri de tensiune arterial i de ritm cardiac i au fost uneori confundate cu unele crize din hipertiroidie i chiar din feocromocitom.

TRANSPIRAII NOCTURNE sunt echivalente valurilor de cldur din timpul zilei. Au o frecven similar valurilor de cldur, se repet de 2-3 ori pe noapte n formele comune, dar uneori de 8-10 ori/noapte i femeia este nevoit s-i schimbe lenjeria de mai multe ori. Datorit repetrii lor, tulbur odihna femeii i se nsoesc de o insomnie rebel. Mecanismul precis al acestor tulburri nu este bine definit, dar exist un acord general c instabilitatea vasomotorie este consecina unei tulburri a echilibrului dintre hipotalamus i sistemul nervos vegetativ, probabil n urma unei adaptri necorespunztoare a organismului la deficiena

estrogenic. Tulburrile vasomotorii par s fie mediate de activarea neuronilor din LC i modificrilor n secreia de noradrenalin. Tratament. (A).Tratamentul hormonal de substituie. Deoarece n patogenia valurilor de cldur este implicat carena de estrogeni, tratamentul raional ar consta n administrarea substitutiv a acestora. n SUA, n urm cu patru decenii s-au extras din urina de iap gravid sulfai de estron conjugai equini un preparat, Premarin (Pregnant Mare Urine). Acest preparat a fcut epoc i se mai folosete i acum n combaterea valurilor de cldur. Premarinul (Presomen) este comercializat sub form de tablete de 0,625 i 1,25 mg i a fost i este nc folosit fie n administrare continu n dozele de mai sus la femei histerectomizate, fie intermitent cu pauze de 5-7 zile dup 28 de zile. La femei cu uterul prezent, pentru prevenirea hemoragiilor prin suprastimulare cu estrogeni i eventual dezvoltarea unui ACE (adenocarcinom endometrial) se asociaz MPA 2,5 mg/zi, sau MPA, duphastone sau Utrogestan intermitent n ultimele 10-14 zile ale curei lunare de tratament cu Premarin. Unele scheme cuprind asocierea progesteronului sau MPA n ultimele 10-14 zile ale unui tratament continuu cu Premarin timp de 3 luni. Cnd valurile de cldur i transpiraiile nocturne sunt frecvente i intense doza zilnic de Premarin de 0,625 mg s-a dovedit insuficient i unii au folosit doze mai mari, de 1,25 mg/zi. Mrirea dozelor zilnice i prelungirea duratei tratamentului s-a dovedit din studii pe loturi mari (de cohort, case-control, dublu orb cu placebo) ncepute dup 1998: WHI (Women Health Initiative), MWS (Million Women Study), HERS 1 i 2 (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study), etc. care au urmrit beneficii/riscuri ale acestor tratamente c estrogenii nebalansai cu progestative cresc incidena hiperplaziilor endometriale, ale ACE i a bolii tromboembolice venoase. n asociere cu progestative sunt protective pentru cancerul endometrial (RR:0,6) dar cresc cnd depesc 5 ani de tratament incidena bolii coronariene, a infarctului miocardic (IM), accidentelor vasculare cerebrale (RR de 1,6-2), demenei i mai ales a cancerului de sn, (RR:1,3-2). Asocierea de progestative, naturale, derivai de 17-OH-progesteron (MPA, Ciproteron acetat, Clormadinon) sau de 19-norsteroizi cresc incidena cancerului de sn (RR:1,5-2). Folosirea alternativ a estrogenilor naturali (-E2) n diverse combinaii cu progestative (Cliogest, Activelle, Femoston, Climen) sau n aplicaie E2 per cutan, nu pune la adpost pacienta de aceste riscuri. De aceea studiile actuale recomand folosirea pe termen scurt (1-2 pn la 5 ani) a estrogenilor conjugai sau naturali n doze minime eficiente cu avertizarea asupra riscului i acordul pacientei, supravegherea ritmic prin examen general, ecografie endometrial i mamar, mamografii la 1-2 ani, lipidogram, etc. (B).Tratamente alternative nehormonale. Pentru combaterea valurilor de cldur, a transpiraiilor nocturne i evitarea efectelor nedorite ale tratamentelor hormonale au fost ncercate urmtoarele tratamente alternative: (1) Ageni agoniti adrenergici folosii i n tratamentul HTA, cuprind metil dopa, clonidina i lofexidina. Metildopa fa de un placebo s-a dovedit c ar reduce incidena valurilor de cldur. Clonidina n mai multe studii a furnizat rezultate variabile i are i efecte adverse care cuprind: greuri, depresie, cefalee, slbiciune i acum nu mai este recomandat.

Lofexidina, folosit iniial la consumatoarele de heroin, ar reduce cu 60-70% valurile de cldur. (2) Antideprimante. Inhibitorii selectivi ai serotoninei, paroxetina i venlafaxina ar avea unele efecte inhibitorii pe valurile de cldur n doze subterapeutice. ntr-un studiu, paroxetina n doze de 12,5-5 gr/zi fa de un placebo ar avea un efect favorabil (62% fa de 38% placebo). Din acelai grup, fluoxetina 20 mg/zi ar avea o eficacitate de 50%. Venlafaxina, un inhibitor selectiv al fixrii de noradrenalin n doze de 75-150 mg/zi ar reduce cu 61% valurile de cldur, dar produce efecte adverse care cuprind: gur uscat, apetit sczut, grea, constipaie. (3) Anticonvulsivante. Gabapentin, n doze de 900 mg/zi, ar avea o eficacitate de 5467% n reducerea n special a valurilor de cldur. n tabelul de mai jos derivat din mai multe studii prezentm eficacitatea diverselor tratamente pentru combaterea valurilor de cldur i transpiraiilor nocturne:
Estrogeni Progesteron Clonidin Inhibitori selectivi de serotonin (paroxetine, fluoxetine) SNRI (venlafaxine) Gabapentin Placebo 80-90% 50-60% 40% 60% 60% 55% 25-40%

Studii epidemiologice au relevat faptul c la asiatice (japoneze, chinezoaice, indoneziene, etc.) incidena, frecvena i intensitatea valurilor de cldur i tulburrile asociate sunt mult mai sczute fa de populaia din Europa i America de Nord. Acest fapt nu a fost pus n relaie cu un factor rasial ci cu consumul crescut de produse de soia i alte plante care conin fitoestrogeni n special genistein i daidzein. n regimul alimentar al japonezelor consumul zilnic de produse de soia este de 100 de ori mai mare dect la populaia din America i Europa. S-a considerat c un consum zilnic de proteine de soia de 25-60 mg sau de 40-60 mg izoflavone ar putea controla valurile de cldur. Au fost introduse preparate care cuprind laptele de soia, tofu sau pulbere de proteine de soia n diverse preparate care sunt i o surs bogat de proteine i calciu. Efectele preparatelor de soia n combaterea valurilor de cldur, din studii la populaia din Europa i SUA sunt contradictorii; la asiatice, consumul pe termen lung ar explica frecvena mai sczut a acestor tulburri.
Au fost identificai 20 de fitoestrogeni n 300 de plante, printre acestea usturoiul, ptrunjelul, grul, orezul, curmale, viine, mere, vin i cafea dar boabele de soia sunt pe departe cele mai bogate n fitoestrogeni. Dup structur, izoflavonele (daidzein i genistein) au asemnri structurale cu estrogenii dar se aseamn mai mult structural cu modulatorii sintetici selectivi al receptorilor de estrogeni cum sunt tamoxifenul i raloxifenul care sunt de 200 de ori mai slabi dect afinitatea receptorului pentru E2. Indienii din America folosesc tradiional black cohosh (cinifungae racemosa) pentru boli variate la femei inclusiv tulburrile de menopauz. Preparatul german Remifemin reduce valurile de cldur pe termen scurt i lung ntr-un studiu comparat cu un placebo dar s-a dovedit experimental la oarece c favorizeaz metastazarea cancerului de sn.

Trifoiul rou (trifolium pratense) conine fitoestrogeni (formononetin, biachanina, daidzein, genistein i coumestrol). Un preparat, Promensil cu 40 mg izoflavone nu a furnizat ns diferene fa de un placebo. Dong quai (Angelica Sinensis) preparat tradiional chinez pentru reglarea ciclurilor i combaterea dismenoreei, nu reduce valurile de cldur i este contraindicat n cancerul de sn. Rdcina de Ginseng (Panax Ginseng) este afrodisiac asiatic cu activitate estrogenic dar este fr efect pe valurile de cldur.
Wild (Mexican) Yan (discorea villosa) rdcin de ignam, conine fitosteroizi, diosgenin i saponin din care s-au sintetizat progestinii din CO.

Vitamina E 800 mg/zi este recomandat la paciente cu cancer de sn care au fost castrate pentru combaterea valurilor de cldur, ar produce scderea frecvenei acestora. n concluzie, reducerea valurilor de cldur la femei n menopauz amelioreaz calitatea vieii lor. Cei mai eficace sunt estrogenii dar efectele adverse dup o terapie prelungit cuprind: ACE, cancerul de sn, BTE venos; n asociere cu progestativele: IM, AVC i cancerul de sn. Sunt puine soluii alternative acceptabile. Progesteronul oral sau i.m. furnizeaz unele rezultate dar ar fi implicat n patogeneza cancerului de sn, clonidina i metildopa au dat rezultate modeste. Antidepresivele ca paroxetina i fluoxetina, vanlafaxina i anticonvulsivantul gabapentin par a furniza rezultate ncurajatoare. Extractele de plante au intrat n tratamente alternative fr date tiinifice, preparatele de soia i izoflavonele au rezultate incerte, vitamina E fr rezultat. Multe conin estrogeni cu risc echivalent i furnizeaz rezultate ce nu depesc un placebo. MODIFICRI REGRESIVE ALE TRACTULUI GENITOMAMAR I URINAR constituie sechele pe termen lung ale deficitului estrogenic ovarian i se dezvolt progresiv dup ani de la menopauz, evoluia lor fiind variabil n raport cu factori genetici, dieta, exerciiul fizic, masa esutului adipos, consumul de alcool, fumatul i altele. Tratamentele estrogenice ntrzie sau reduc o parte din aceste modificri atrofice, meninnd lung timp femeia ntr-o stare de sntate fizic i mintal acceptabil. Efectele generale ale privaiunii de estrogeni cuprind modificarea habitusului feminin, reducerea prului pubian i de pe cap, ncreirea, sbrcirea pielii i reducerea n nlime prin tasare vertebral. Modificrile aparatului genital sunt cele mai evidente i pot fi stopate sau ntrziate de o terapie estrogenic. Vulva. Pielea vulvei i pierde elasticitatea i se subiaz; grsimea subcutanat dispare i labiile mari i clitorisul devin mai mici. Secreiile glandelor anexe se reduc i apoi dispar. Introitul vaginal devine beant din cauza pierderii esutului elastic. Ca un rezultat al retraciei, orificiul extern uretral este tras n jos i napoi i este adesea deschis i cu ectropionul mucoasei. Aceste modificri, alturi de parturiiile antecedente favorizeaz instalarea unei incontinene de urin. Atrofia mucoasei trigonale i infecia adesea prezent fac dificil diferenierea dintre incontinena de urin la efort i impetuozitatea micional. Atrofia i alterrile muchilor, ligamentelor i fasciilor planeului pelvian sunt fenomene degenerative

care duc la slbirea mijloacelor de susinere ale organelor pelviene i favorizeaz apariia prolapsului genito-urinar. Vaginul sufer fenomene de involuie anatomice i funcionale. Diminu att lungimea ct i calibrul acestuia. Modificrile cele mai importante survin n treimea superioar unde fornicele devine mai puin pronunat, se aplatizeaz i i pierde supleea prin dispariia esutului adipos perivaginal. Colul devine atrofic i uneori este greu de explorat, prin prezena unei stricturi vaginale precervicale. Mucoasa vaginal capt o culoare alb-glbuie, pliurile rugale dispar i sngereaz uor la examenul cu valvele. Mucoasa fragilizat se infecteaz uor, realiznd tabloul colpitei senile. Secreiile vaginale se reduc, pH crete i dispare bacilul Dderlein. Pe seciuni mucoasa apare atrofic, cu reducerea straturilor componente la numai 3-4 i a coninutului de glicogen. Frotiul citovaginal hormonal n menopauza avansat este de tip atrofic. Simptomele acuzate de bolnave cuprind senzaia de uscciune a mucoasei, arsuri, prurit i o dispareunie progresiv. Frecvent este prezent o infecie i atunci apare o leucoree adesea striat cu snge, care pune probleme de diagnostic diferenial cu un cancer endometrial sau vaginal. Fenomenele locale involutive pot fi stopate n mod spectaculos cu o terapie estrogenic general sau mai bine local, sub form de globule, unguente sau tablete vaginale. Dup ntreruperea tratamentului ns fenomenele locale de caren estrogenic reapar. Uterul se micoreaz din cauza pierderii de lichid interstiial i celular i devine dur prin transformarea parial a miometrului n esut fibros. Poziia acestuia este obinuit n axul vaginului sau n retroversie mobil. Endometrul arat modificri atrofice, care progreseaz pe msur ce se reduce stimularea estrogenic i uneori apar insule de metaplazie pavimentoas. Ocazional se pot observa hiperplazii n primii ani dup menopauz, mai ales la persoane obeze, prin stimularea estrogenic extraovarian i uneori, cancer endometrial. Endometrul poate fi reactivat aproape n orice moment printr-o terapie cu estrogeni exogeni. Ovarele se micoreaz progresiv, devin dure i scleroase. Cu ocazia unei histerectomii fcut n primul an dup menopauz se mai pot ntlni foliculi activi i excepional corpi galbeni receni. Uneori ovarele sufer o hiperplazie tecal i aceste modificri se nsoesc de hiperandrogenie. Snii. Dup o fals hipertrofie care apare n perioada perimenopauzic i care corespunde unei acumulri de grsime, snii sufer n menopauza tardiv modificri atrofice; lobulii se reduc i unii dispar, tubii galactofori colabeaz i n continuare elementele glandulare sunt nglobate n esutul areolar; grsimea subcutanat dispare i snii sunt mici, flati i pendulari. TULBURRILE NERVOASE DIN MENOPAUZ. ncetarea funciei menstruale asociat cu tulburrile vasomotorii are un rsunet adnc asupra psihismului bolnavelor. Factori psihologici i psihosociali pot amplifica aceste tulburri. Unele condiii sociale-femei necstorite, divorate sau fr copii-pot accentua aceste tulburri. Sindromul menopauzal neurovegetativ determin la unele femei cu sistem nervos neechilibrat, o stare de nelinite i senzaie c a nceput btrneea. Repetarea valurilor de cldur asociat cu manifestri de coloratur variat ngrijoreaz aceste femei, care solicit consultaii multiple la diveri specialiti. Sngerrile neregulate creeaz teama de cancer i amplific starea de nelinite. Insomnia provocat de repetatele transpiraii nocturne sau prezent i n lipsa acestora duce la o stare

de oboseal permanent, de nelinite i iritabilitate. Modificarea imaginii corporale prin ngrare, hirsutism, transpiraii, piele umed i gras, apariia plicilor cutanate pe fa i gt, modificrile atrofice ale snilor constituie substratul unor tulburri psihosomatice frecvent ntlnite n aceast perioad. La acestea se adaug scderea libidoului i dispareunia, constant prezent n postmenopuza tardiv. Unele stri conflictuale sunt determinate de anumite evenimente din familie: divor, decese, eecuri profesionale, abandon conjugal, statutul de femeie casnic desprit de colectivul n care i-a desfurat activitatea profesional. Unele femei, din cauza oboselii, iritabilitii, instabilitii psihoafective provoac conflicte n colectivele de munc; randamentul lor productiv este sczut. Alterrile strii de sntate mintal se ntlnesc la 10-15% din femei n acest perioad i cuprind: depresiuni, anxietate, stri neurastenice, tulburri fobice, tulburri obsesive de constrngere, psihoze i alcoolism. Au fost identificai receptori i de E2 n tot encefalul i mai ales n centrii memoriei, n hipocamp i lobul amigdalian i din aceast cauz interesul tratamentului cu estrogeni pentru prevenirea declinului cognitiv. Date experimentale la obolan cu doze mici de E2 s-au dovedit protective; ar preveni moartea neuronal, ar optimiza mecanismele de supravieuire celular, ar crete densitatea sinaptic i ar scdea activitatea celulelor gliale. Cnd sunt administrai n prezena leziunilor neuronale, estrogenii sunt ineficace. La femei dup menopauz i mai ales n senium, se constat o scdere progresiv a receptorilor de E2 i a sensibilitii acestora la estrogeni. S-a susinut c aciunea estrogenilor ar fi numai pe astrocite, celule de susinere i de nutriie i ar favoriza transmisia colinergic i activitatea colin acetiltransferazei cu rol neurotrofic i antiamiloid important n combaterea demenei i bolii Alsheimer. Datele clinice au demonstrat dup menopauza natural i cea artificial prin H+Ab un declin al memoriei verbale. Zec a revzut 42 de studii n care a urmrit efectul THS fa de placebo asupra memoriei i funciei cognitive la femei postmenopauzice sntoase. Testele cognitive i de memorie au furnizat rezultate net superioare la persoanele tratate fa de martore. Alte metaanalize ns au artat c testele nu au inut cont de nivelul sociocultural, starea de sntate, nutriia pacientelor i performanele raiunii abstracte. O metaanaliz din 10 studii case-control i 2 prospective la persoane tratate cu Premarin au demonstrat pe lng un efect ndoielnic privind testele de memorie i cognitive, o cretere a incidenei demenei i bolii Alsheimer la paciente tratate cu TSH fa de martore. OSTEOPOROZA este o boal sistemic scheletal caracterizat prin scderea masei osoase i deteriorarea arhitecturii esutului osos, conducnd n cele din urm la oase fragile, subiri, susceptibile la fracturi. Osul este un esut viu n continu formare i resorbie. Zonele compacte ale oaselor care cuprind 80% din schelet sunt remodelate anual n proporie de 10%, iar osul trabecular (spongios) mai intens, cam 40% anual. Exist un echilibru ntre formarea i resorbia osoas, ntre activitatea osteoblastelor i a osteoclastelor. La femeie, masa de os compact ajunge la o greutate maxim la 35 de ani, dup care ncepe s scad lent, cu 0,12 % anual, iar osul spongios atinge maximum de dezvoltare la 30 de ani, dup care scade cu 0,19% pe an pn la menopauz. Dup menopauz, ritmul pierderii osoase este accelerat, pierderea anual fiind de 1%, astfel c ntre 30 i 80 de ani se pierde cam 30% din toat masa osoas. Formarea i pierderea de os este dependent de mai muli factori, printre care cei mai importani sunt: rasa, exerciiul fizic, nutriia, echilibrul hormonal,

consumul de toxice (cafea, fumat, alcool) i unele medicamente (n special glucocorticoizii, furosemidul, tetraciclinele i izoniazida). Estrogenii sunt steroizii sexuali majori care controleaz creterea, remodelarea i homeostazia scheletului n timp ce importana progesteronului este mai puin definit. Estrogenii previn osteoporoza prin creterea absorbiei intestinale, activarea osteoblastelor i creterea reabsorbiei renale de calciu.
Osteoblastele, osteoclastele i osteocitele conin receptori estrogenici funcionali, dei concentraia lor este mai mic dect n esuturile tractusului genital. Celulele osoase conin ambii receptori estrogenici ER i ER , dei distribuia n diferitele compartimente ale osului difer: ER predomin n osul cortical, n timp ce ER predomin n osul trabecular. Dup menopauz, scderea estrogenilor accelereaz procesul de demineralizare osoas. Studii la femei ovariectomizate sau la cele cu ntreruperea substituiei estrogenice au artat o cretere a produciei de IL-1, TNF i GMCSF. Iniierea substituiei estrogenice la o lun dup ovariectomie determin normalizarea rapid a produciei de citokine. Estrogenii stimuleaz sinteza unor factori anti-osteoclastici, inclusiv IL-1 ra (antagonistul receptorului de IL-1), OPG (Osteoprotegerin) i TGF (Tumor growth factor beta), care este un puternic mitogen pentru osteoblaste i un inhibitor al osteoclastelor. Estrogenii reduc proliferarea osteoclastelor i stimuleaz apoptoza precursorilor; antagonizeaz efectele GM-CSF i PTH/PTH-rp (Parathyroid hormone-related peptide) de difereniere a precursorilor; inhib secreia enzimelor implicate n degradarea matricei osoase (catepsine) i reduc rspunsul osteoclastelor la aciunile resorbtive.

Osteoporoza nu este prezent dect la 25% din femei n menopauz i s-a observat c o fac mai frecvent femeile scurte i subiri cu oase gracile, cele cu istoric familial de osteoporoz, cu menopauz prematur sau indus chirurgical. Osteoporoza la persoanele peste 65 de ani se nsoete ntr-o proporie ridicat de fracturi, care intereseaz oasele spongioase, n special colul femural, extremitatea distal a radiusului i corpurile vertebrale. Osteoporozele au fost clasificate n: (A) Primare:- osteoporoza idiopatic juvenil i a adultului tnr - osteoporoza de involuie tip I (postmenopauz) i tip II (B)Secundare. Acestea cuprind osteoporozele prin: osteopatii congenitale, sindroame de malabsorbie, poliartrit reumatoid, boli endocrine (hipercorticism, hipogonadism, hipertireoz i hiperparatireoz, diabet insulinodependent), insuficien renal cronic, tumori (mielom multiplu, leucemii), alcoolism cronic i dup unele medicaii (cortizon, heparin, citostatice, furosemid, tetracicline i izoniazida). Osteoporoza este o boal tcut, simptomatologia pierderii osoase fiind frecvent inaparent pn cnd o cdere poate cauza o fractur osoas. Osteoporoza avansat poate duce la tasare vertebral, producnd simptome severe precum: durerea de spate, scderea n nlime sau deformri ale coloanei vertebrale precum cifoza, fracturi. Depistarea osteoporozei se face prin: DEXA (Dual X-ray Absorptiometry) reprezint testul considerat standardul de aur n diagnosticul osteoporozei. Doza de iradiere nu depete 1-3 mrem, n comparaie cu cei 2050 mrem administrai pentru o radiografie toracic. Scanarea DEXA a coloanei vertebrale dureaz aproximativ 5 minute. Eficacitatea tratamentului este verificat prin efectuarea periodic de investigaii prin acest test.

DEXA este metoda curent de diagnostic i monitorizarea a tratamentului osteoporozei; se exprim prin scorurile T i Z. Scorul T arat abaterea pacientului fa de densitatea masei osoase a adultului tnr. Scorul Z arat abaterea fa de persoanele de aceeai vrst i sex. Scorul Z este adesea diferit de scorul T i nu definete osteoporoza. n cazul n care ambele scoruri sunt sub 2,5, acestea sugereaz osteoporoza secundar. Se consider osteopenie scderea densitii osoase sub o deviaie standard fa de valoarea medie a adultului tnr, mai exact valoarea scorului T ntre 1 i 2,5 deviaii standard. Prin osteoporoz se nelege scderea densitii minerale osoase, scor T sub 2,5 deviaii standard fa de valoarea medie a adultului tnr. Alte metode de diagnostic care nu au intrat n practica de monitorizare a osteoporozei cuprind: absorbiometria cu foton unic (Single Photon Absorptiometry, SXA), tomografia computerizat cantitativ periferic (Periphereal Quantitative Computed Tomography, PQCT) i RMN. Markerii biologici cuprind determinarea factorilor implicai n formarea osului, osteocalcina (ng/ml) i fosfataza alcalin osoas i ai rezorbiei osului, telepeptida C (CTX) i N-terminal al colagenului de tip 1 (NTX). Tratamentul osteoporozei postmenopauzice. Exist o relaie bine stabilit ntre osteoporoza postmenopauzic prin caren estrogenic i aa zisele osteoporoze secundare. Osteoporoza este implicat n fracturi la femei mai frecvent la 10-15 ani dup instalarea menopauzei. Pn n 1998, tratamentul a fost bazat pe cel substitutiv estrogenic pentru prevenirea pierderii osoase. La femei mai n vrst tratamentul cel mai frecvent folosit cuprinde 1-1,5 gr calciu/zi i vit.D 400-800 UI. Tratamentul profilactic. Exerciiul fizic hipertrofiaz oasele i tnra femeie trebuie si fac o zestre osoas care s o protejeze dup menopauz. Imobilizarea la pat accelereaz pierderea osoas la valori de 4% pe lun i exerciiul n ortostatism doar 4 ore pe zi previne acest pierdere. La sportivele de performan cum sunt alergtoarele amenoreice cu mas adipoas sczut i concentraii sczute de estrogeni, masa osoas este mai redus i acestea fac adesea fisuri vertebrale. Dieta trebuie s cuprind alimente bogate n calciu i precursori ai vitaminei D: lapte, produse lactate, ou, carne, legume (fasole, linte, soia, varz, ptrunjel), fructe (nuci, alune, portocale, grapefruit).O diet cu un coninut normal de calciu de 1 gr/zi la femeia adult i 1,5 gr/zi n postmenopauz menine echilibrul osos. Calciul este absorbit din intestin prin difuziune pasiv, prin proteine de transfer i printr-un transport activ. La copii absorbia este mai intens (75%), iar la aduli mai redus (40%). Calciul carbonic este cel mai bine absorbit, urmat de calciul lactic i gluconic. Prin acizii fitic, uronic i oxalic, fibrele de celuloz, cerealele i unele fructe scad absorbia intestinal. Cafeaua, fumatul i alcoolul scad absorbia intestinal de calciu. La persoane mai n vrst care nu se expun la soare, administrarea de vit. D sub form activat de 1,25 (OH)2 Dcalcitriol n doze de 400- 800 UI/zi previne osteoporoza. Estrogenii, ca tratament profilactic au fost folosii pe scar larg n prevenirea osteoporozei. Premarinul a fost pe larg folosit n SUA i mai apoi i n Europa (Presomen). Dozele au fost de 0,625 mg/zi n administrare continu sau intermitent cu pauze de 5-7 zile lunar, cu rol att n combaterea tulburrilor neurovegetative, atrofiei genito-mamare,

tulburrilor urinare ct i a osteoporozei. Dozele de 0,625 mg s-au dovedit la unele femei insuficiente pentru combaterea acestor tulburri i a osteoporozei i unii au folosit doze de 1,250 mg/zi. Deoarece la femei cu uterul pstrat administrarea continu a estrogenilor produce hiperplazii endometriale i cnd este prelungit peste 7-10 ani, cancer de endometru, au fost sintetizate combinaii de Premarin cu MPA (medroxiprogesteron acetat), Premella la femei cu uter intact i Cyclo-Premella la cele castrate chirurgical. Premarinul a fost nlocuit cu estrogenul natural -E2 administrat secvenial n combinaii cu progestativeCyclo-Proginova cu norgestrel, Cliogest i Activelle cu estradiol i noretisteron, Femoston (estradiol i didrogesteron), Climen (estradiol i ciproteron acetat). Studiile WHI ( Women Health Initiative) au semnalat la paciente tratate cu estroprogestative peste 5 ani o cretere a frecvenei cancerului de sn (RR:1,5-2), BTE, IM i AVC. A fost ncercat i administrarea estrogenilor naurali pe cale transcutanat sub form de plasturi (Climara, Dermestril, Estracomb, Estraderm, etc.) sau sub form de gel (Estreva, Oestrogel) asociai n unele scheme cu progesteron natural (Utrogestan, Duphaston) administrat n ultimele 7-10 zile ale ciclului de tratament lunar i aceste regimuri care evit prima trecere hepatic, dup studiile franceze E3N i Esther, ar reduce riscul de cancer de sn i de BTE fr a le suprima ns. Tratamente alternative ale osteoporozei. Din cauza riscurilor unui tratament prelungit cu estrogeni au fost introduse n practica curent tratamente noi ale osteoporozei care stimuleaz formarea osoas i scade resorbia acestuia, scznd fracturile vertebrale i cele periferice i acestea cuprind: (A) Biofosfonaii sunt inhibitori puternici ai resorbiei osoase. Se administreaz la femei peste 60 de ani cu scor T sub 2,5 DEXA sau cu antecedente de una sau mai multe fracturi.
Etidronatul (Didronel), cel mai vechi biofosfonat, se administreaz n capsule de 400 mg/zi n prezena a minim o tasare vertebral sau n prevenirea osteoporozei la paciente care primesc corticoterapie cu peste 7,5 mg/zi de prednison. Alendronatul (Fosamax), capsule de 5, 10 i 70 mg. Risendronat (Actonel) , capsule de 5 i 35 mg/zi. Relaxifine (Evista, Optruma), administrat sub form de capsule 60 mg/zi, diminueaz fracturile vertebrale dar nu i pe cele de femur. Aceste preparate se administreaz cu precauie cu cel puin o jumtate de or nainte de alimentaie, buturi sau alte medicamente; refluxul gastro-esofagian constituie o contraindicaie a acestora mai ales al alendronatului i risendronatului.

(B) Modulatori selectivi ai receptorilor de estrogeni (SERM) sunt o clas de molecule ce se fixeaz selectiv pe receptorii de E2 i au efecte agoniste i antagoniste pe alte esuturi. Precursorul lor cel mai cunoscut este Tamoxifenul folosit n tratamentul cancerului de sn dar este stimulator pe endometru.
Raloxifenul administrat dup menopauz sau la femei cu scor T sub 2,5, din studiul MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) reduce tasrile vertebrale i mai puin fracturile osoase periferice. Efectele adverse cuprind riscul de BTE venoas, nu ns i a celor cardiovasculare; produce crampe musculare ale gambelor i crete manifestrile neurovegetative de menopauz.

(C) Ageni anabolici osoi. Fragmentul hormonului paratiroidian rh (PTH1-34) paradoxal, prin efectele anabolizante crete densitatea osului trabecular, o scade pe cea a osului cortical dar i crete grosimea; crete de asemeni sinteza colagenului i a esutului conjunctiv osos.

Preparatul rh PTH1-34 recombinant, Teriparatide (Forsteo) crete cu 10% masa i densitatea osoas, reduce cu 65% tasrile vertebrale i cu 50% fracturile femurale. Se administreaz subcutanat sub form de injecii zilnice dar este foarte scump (400 Euro/lun). Deoarece experimental produce la obolan osteosarcoame FDA recomand folosirea lui maximum 18 luni. Alte efecte nedorite cuprind: dureri n gambe, cefalee, vertije, hipercalcemie i hipercalciurie i o cretere a incidenei litiazei urinare.

(D) Ranelatul de stroniu (Protelos) stimuleaz formarea osului i reduce resorbia acestuia. Dozele sunt de 1 gr/zi pe cale oral, crete densitatea osoas vertebral i femoral. Reduce cu 41% fracturile osoase (studiul SOTI) i cele ale extremitilor (studiul TROPOS) dup tratament de 3 ani cu 2 gr/zi. Scheme terapeutice combinate. Efectul anabolic osos se suprim odat cu ntreruperea tratamentului i au fost ncercate diverse scheme terapeutice continue sau secveniale n curs de studiu de exemplu secvene PTH/agent antiosteoclastic. Sinteza indicaiilor terapeutice ar cuprinde: De la 50 la 55 de ani, perioad de prevenire a pierderii osoase mai ales trabeculare cnd este prezent sindromul climacteric i modificrile atrofice genitale i tulburrile urinare -dac nu sunt contraindicaii- se poate administra o terapie substitutiv hormonal (TSH) cu informarea pacientei asupra riscurilor i accepiunea acesteia. Pacienta trebuie urmrit ritmic prin examene clinice i de laborator, ecografia endometrului i mamografie. De la 55 la 65 de ani tratamentul de prim linie cuprinde la femei cu risc de fracturi, biofosfonai i ranelat de stroniu; rh PTH1-34 este foarte scump i n msura n care Asigurrile nu pltesc compensaii pentru aceste tratamente sunt mai greu accesibile populaiei cu venituri mici sau medii. De la 65 la 75 de ani vrste n care se produce cel mai frecvent fractura osului sentinel i tasarea vertebral adesea necunoscut dup efectuarea densitometriei se recomand tratament cu raloxifen, biofosfonai i ranelat de stroniu. Peste 75 de ani cnd crete exponenial incidena fracturilor de os femoral se recomand micare i exerciiu fizic moderat, administrare de calciu i vitamin D3, eventual biofosfonai cnd osteoporoza este foarte accentuat. TULBURRI METABOLICE N MENOPAUZ. Determinrile de lipoproteine plasmatice i de colesterol total pe grupe de vrst i sex au demonstrat c la femei n grupa de vrst 15-45 de ani valorile de colesterol total i LDL-C sunt mai mici dect la brbai i de HDL-C (n special HDL2-C) care exercit efecte protective asupra formrii sub intima arteriolar de ateroame, erau mai mari, furniznd astfel o explicaie a diferenelor dintre sexe privind incidena IM i a AVC prin ateroscleroz. Estrogenii naturali i cei alchilai (EE2) ns cresc VLDL-C i trigliceridele plasmatice, care exercit de asemenea efecte aterosclerotice. Dup menopauz, valorile lipoproteinelor plasmatice tind s se egalizeze cu cele de la brbai la vrste echivalente, furniznd astfel o explicaie a creterii incidenei IM i la femei. Estrogenii cresc substratul plasmatic de renin, rezistena periferic la insulin, unii factori ai coagulrii, activatorul tisular al plasminogenului, scad antitrombina III i activitatea anticoagulant a proteinelor S i C. Prin aceste aciuni exercit efecte hipertensive, diabetogene i trombogene, unele din aceste efecte adverse fiind sinergice cu cele ale progestativelor. Cnd sunt prezeni unii factori de risc (fumatul, hiperlipemiile, obezitatea, diabetul, sedentarismul,

folosirea antecedent a CO mai ales dup 35 de ani, tipul de sistem nervos competitiv), administrarea de estrogeni n menopauz crete riscul de BTE venoas i arterial (IM i AVC) precum i prin arterioscleroza cerebral a frecvenei demenei i a sindromului Alsheimer. Din studiile largi mai sus menionate s-a constat n raport cu dozele de estrogen i durata tratamentului creterea incidenei BTE venoase. Cnd s-a administrata o terapie de substituie hormonal pentru sindromul climacteric i osteoporoz la femei cu boal coronarian sau IM s-a constat c frecvene accidentelor a crescut dup aceast terapie, estrogenii neavnd efect protectiv pentru acestea prin creterea HDL-C sau modificarea raportului HDL/LDL. De asemeni frecvena BTE venoas, IM i ACV i la femeile sntoase supuse TSH a fost dubl sau mai mare n raport cu dozele i durata tratamentului. De aceea TSH poate fi folosit dac pacienta o dorete cu doze minime pe o durat ct mai scurt i cu evaluare la 6-12 luni. Pentru celelalte tulburri, n special osteoporoza, TSH este justificat numai n perioada iniial i pe durat scurt. Ca a doua linie de tratament n restul perioadei postmenopauzice s se foloseasc preparatele mai noi accesibile (biofosfonai, SERM, ranelatul de stroniu). Dac efectele carcinogene sau co-carcinogene pentru cancerul de endometru pot fi combtute prin asociere cu progestative, incidena cancerului de sn cu TSH cu estrogeni n postmenopauz crete cu un RR de 1,3-1,5 i dac se asociaz progestativele crete i mai mult (RR:1,5-2). Studiile actuale sugereaz suprimarea sau reducerea THS numai pentru tratamentul sindromului climacteric intens timp de 1-2 ani; pentru celelalte tulburri, tratamentele alternative descrise mai sus. Bibliografie 1. Afssaps (l'Agence franaise de scurit sanitaire des produits de sant) - Mise au point actualise. Traitement hormonal substitutif de la mnopause (TSH). La Revue du PraticienMdecine Gnrale. Tome 18, No 637/638 du 26 Janvier 2004; 59-62. 2. Crstoiu Monica, Zamfir Lavinia, Rdoi C, Vasiliu Cristina, Vasile Simona, Crstoiu C, Horhoianu V.- Actualiti de diagnostic i tratament n osteoporoz, Gineco. ro.,nr. 2/decembrie 2005, pg.28-30 3. Cirillo DJ, wallace RB, Rodabough RJ, Greenland P, LaCroix AZ, Limacher MC, Larson JC- Effect of estrogen therapy on gallbladder disease. JAMA, January 19, 2005, Vol 293, No. 3, 330-339. 4. Chanson P- Historique du traitement hormonal substitutif de la mnopause. La Revue du Praticien, 2005; 55: 369-376. 5. Davis AS, Gilbert K, Misiowiec P, Riegel B- Perceived effects of testosterone replacement therapy in perimenopausal and postmenopausal women:an internet pilot study. Health Care for Women International, 2003, 24: 831-848.

6. Di Carlo C, Sammartino A, Di Spiezio Di A S, Tommaselli GA, Guida M, Mandato VD, D' Elia A, Nappi C- Bleeding patterns during continuous estradiol with different sequential progestogens therapy. Menopause, 2005, Vol.12, No.5:520-525. 7. Gol M, Baris N, Guneri S, Posaci C-The effect of raloxifene on cardiac autonomic regulation in osteoporotic women. Am J Obstet Gynecol, 2006; 194: 1249-54. 8. Gracia CR, Sammel M, Freeman EW, Lin H, Langan E, Kapoor S, Nelson DB- Defining menopause status: creation of a new definition to identify the early changes of the menopausal transition. Menopause , 2005, vol 12, No.2: 128-135. 9.Grigorie D.- Actualiti n patogenia osteoporozei postmenopauz.Gineco.ro nr./decembrie 2005, pg.1011 10. Gueyffier F, Cornu Catherine- Traitement hormonal de la mnopause et risque artriel. La Revue du Praticien, 2005; 55: 383-386. 11. Haimov-Kochman R, Hochner-Celnikier D -Hot flashes revisited: Pharmacological and herbal options for hot flashes management. What does the evidence tell us. Acta Obstet Gynecol Scand 2005:84: 972-979. 12. Heitmann C, Greiser E, Dren M-The impact of the Women's Health Initiative randomized Controlled Trial 2002 on perceived risk communication and use of postmenopausal hormone therapy in Germany. Menopause, Vol. 12, No.4, 2005: 405-411. 13. Heller DA, Gold CH, Ahern FM, Pringle KE, Brown TV, Glessner MR- Changes in elderly women's health-related quality of life following discontinuation of hormone replacement therapy, BMC Women's Health 2005, 5:7;1-15. 14. Hendrix SL- Menopausal hormone therapy informed consent. Am J Obstet Gynecol 2003; 189:S31-S36. 15. Imai A, Sugiyama M, Furui T, Tamaya T- Treatment of perimenopausal women with uterine myoma: successful use of a depot GnRH agonist leading to a natural menopause. Journal of Obstetrics and Gynaecology (september 2003), Vol. 23, No.5, 518-520. 16. Jirapinyo M, Theppisai U, Manonai J, Suchartwatnachai C, Nelleman Jorgensen L- Effect of combined oral estrogen/progestogen preparation (Kliogest) on bone mineral density, plasma lipids and postmenopausal symptoms in HRT-nave Thai women. Acta Obstet Gynecol Scand 2003; 82: 857-866. 17. Kaleli B, Yildirim B, Demir S, Alatas E- Effects of low-dose 17--estradiol plus norethisterone acetate and tibolone on fasting plasma homocysteine levels in postmenopausal women. Acta Obstet Gynecol Scand 2003:82: 1107-1111. 18. Kelley GGA, Kelley K- Exercise and bone mineral density at the femoral neck in postmenopausal women: A meta-analysis of controlled clinical trials with individual patient data. Am J Obstet Gynecol, 2006, 194, 760-7.

19. Krmer EA, Seeger H, Krmer B, Wallwiener D, Mueck AO- The effects of progesterone, medroxyprogesterone acetate and norethisterone on growth factor- and estradiol-treated human cancerous and noncancerous breast cells. Menopause. 2005, vol 12, No.4: 468-474. 20. Lacut Karine, Oger E- Traitement hormonal de la mnopause et risque thromboembolique veineux. La Revue du Practicien, 2005, 55:389-392. 21. Lenihan JP Jr- Comparison of the quality of life after nonsurgical radiofrequency energy tissue micro-remodeling in premenopausal and postmenopausal women with moderate-tosevere stress urinary incontinence. Am J Obstet Gynecol 2005, 192:1995-2001. 22. Meyer VF- Medicalized menopause, U.S.Style. Health Care for Women International, 2003, 24: 822-830. 23. Oskay UY, Beji NK, Yalcin O- A study on urogenital complaints of postmenopausal women aged 50 and over. Acta Obstet Gynecol Scand 2005; 84: 72-78. 24. Orvieto R, Bar-Hava I, Dicker D, Bar J, Ben-Rafael ZZ, Neri A- Endometrial polyps during menopause: characterization and significance. Acta Obstet Gynecol Scand 1999; 78: 883886. 25.Ouzounian Sophie, Chabbert-Buffet Nathalie -Surveillance d'une femme mnopause. La revue du practicien, 2005, 55,403-409. 26. Peltecu Gh, Iane AM, Dragnea G- Tulburri neurovegetative n menopauz- Gineco.ro, nr.4/iulie 2006, pg.34-35 27. Ravnikar Veronica- The new hormone therapy problem: do we solve it with long-cycle progesterone therapy? Menopause: The Journal of The North American Menopause Society vol 12, no.6, 2005,pp. 664-667. 28. Rdulescu Constantin-Ginecologie vol.1,Ed. Medical, Bucureti,1988, pg 195-213. 29. Ribot C, Trmollires Florence, Pouills- Traitement de l'ostoporose postmnopausique. La Revue du Practicien, 2005, 55: 393-492. 30. Sheikh M, Sawhney S, Khurana A, Al-Yatama M- Alteration of sonographic texture of the endometrium in post-menopausal bleeding. A guide to further management. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79: 1006-1010. 31. Skouby SO- Consequenses for HRT following the HERS II and WHI reports: The primum non nocere is important, but translation into quo vadis is even more essential. Acta Obstet Gynecol Scand 2002: 81: 793-798. 32. Stadberg E, Mattsson L-A, Milsom I- Factors associated with climacteric symptoms and the use of hormone replacement therapy. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79: 286-292.

33. Stahlberg Claudia, Pedersen Anette T, Lynge Elsebeth, Ottesen B- Hormone replacement therapy and risk of breast cancer: the role of progestins. Acta Obstet Gynecol Scand 2003; 82:335-344. 34. Stnculescu ruxandra, Bneanu R- Tratamentul osteoporozei prin terapie de substituie hormonal, modulatori selectivi de receptori estrogenici i fitoestrogeni- Gineco.ro, nr.4/iulie 2006, pg.26-29. 35. This P- Traitement hormonal substitutif et risque du cancer du sein. La Revue du Praticien, 2005; 55: 377-382. 36. Thunell L, Stadberg E, Milsom I, Mattsson LA- Changes in attitudes, knowledge and hormone replacement therapy use: a comparative study in two random samples with 6-year interval. Acta Obstet Gynecol Scand 2005;84:395-401. 37. Verhoeven MO, van der Mooren MJ, van de Weijer PH, Vverdegem PJE, van der Burgt LMJ, Kenemans P. Menopause, 2005, Vol. 12, No. 4, 412-420. 38. Yasui T, Umino Y, Takikawa M, Uemura H, Kuwahara A, Matsuzaki TT, Maegawa M, Furumoto H, Miura M, Irahara M-effects of postmenopausal hormone therapy every day and every other day on lipid levels according to difference in body mass index. Menopause. 2005, Vol12 no.2, pp. 223-231.

CONTRACEPIA Cuprinde totalitatea metodelor i mijloacelor care se opun instalrii unei sarcini. Unii difereniaz contracepia ca metod preventiv, de intercepie care cuprinde metode care se opun fecundaiei i implantrii oului fecundat i de avort care const n ntreruperea medical sau instrumental a sarcinii. Dup normele OMS un contraceptiv ideal trebuie s fie sigur, ieftin, uor de administrat, s nu produc efecte adverse, s menin sngerrile regulate ciclice i s fie rapid reversibil n sensul c ntreruperea acestuia s fie urmat de cicluri normale i revenirea fertilitii. Un astfel de contraceptiv ideal nu a fost nc realizat.
Preocupri contraceptive au existat din cele mai vechi timpuri dar aveau la baz metode empirice. Contracepia tiinific modern s-a dezvoltat impetuos odat cu progresele n biologie, biochimie, tehnici chirurgicale de sterilizare i industria materialelor plastice i a cauciucului i a aprut ca necesitate odat cu nmulirea necontrolat a populaiei terei din ultimele dou secole.
Explozia demografic a fcut ca populaia globului care numra n 1850 un miliard de locuitori s ajung n 1930 la 2 miliarde; n continuare, a crescut rapid n 1961 la 3 miliarde, n 1976 la 4 miliarde, n 1987 a ajuns la 5 miliarde i n anii 2000 la 6,5 miliarde. Unele calcule prospective prevd o stabilizare a populaiei globului la cca 11 miliarde n anul 2150. Creterea populaiei, nensoit de msuri privind o nou ordine economic mondial merge mn n mn cu poluarea solului i a apelor, defriarea, deertizarea, epuizarea resurselor energetice i reducerea resurselor planetare ale vieii.

Planificarea numrului de copii constituie un drept al fiecrui cuplu, dar constituie i o problem intern a fiecrei ri, care urmrete pstrarea tinereii unui popor, o cretere demografic raional i un excedent natural care s menin proporia dintre grupele de vrst. Este dreptul fiecrei femei sau a fiecrui cuplu s stabileasc numrul de copii ai familiei, momentul dorit al concepiei i intervalul dintre sarcinile dorite.
Cu toate acestea nc i n mileniul 3 dei sunt accesibile metode contraceptive variate, de sterilizare i de planificare familial nc mai apar sarcini nedorite care se rezolv prin avort electiv cu riscurile inerente ale acestuia-accidente anestezice, traumatice prin perforaie, tromboembolice, toxice, hemoragice i mai ales infecioase care pun viaa femeii n pericol mai ales dac sunt efectuate de persoane necalificate i n condiii tehnice necorespunztoare i adesa genereaz sechele cu efecte negative asupra fertilitii. Avortul provocat delictual nc mai contribuie substanial la mortalitatea matern.

Contracepia folosete metode variate a cror eficacitate poate fi apreciat prin numrul de eecuri, adic sarcini aprute la 100 de femei care folosesc timp de un an o metod contraceptiv (indicele Pearl). 1. METODE NATURALE

a)Alptarea prelungit. Secreia crescut de prolactin inhib axul hipotalamohipofizar, secreia mediociclic de LH i ovulaia; prolactina n exces are i o aciune direct inhibitorie asupra activitii secretorii hormonale a corpului galben.
Studiile lui Delvoye i col. la mame din Zair care alptau n primii 2 ani din postpartum au demonstrat o hiper-PRL n primele 15-18 luni. Amenoreea a fost prezent la 25% femei care aveau valori de PRL de peste 25 ng/ml plasm i la 50% femei cnd PRL era peste 40 ng/ml.

b) Metoda de abstinen ritmic. Se bazeaz pe evitarea raporturilor sexuale n jurul ovulaiei. La femei cu cicluri regulate de 28 zile ovulaia i fecundaia se produc aproximativ n ziua 14-a a ciclului avnd n vedere c ovulul degenereaz dac nu este fecundat n 12-24 ore i spermatozoizii supravieuiesc 2-3 zile n cile genitale ale femeii; datorit variaiei ovulaiei se consider perioada fertil, de risc, ntre a 11-a i a 18-a zi numrate napoi de la data menstruaiei ce va veni (Knaus-Ogino).
Cnd ciclurile sunt neregulate, o metod recomandat de R.Kistner const n nregistrarea intervalelor dintre menstre pe timp de un an; se scade cifra 18 din ciclul cel mai scurt i cifra 11 din cel mai lung; intervalul ntre aceste date este considerat fertil. De exemplu, dac ciclurile variaz ntre 25 i 32 zile, atunci perioada de risc de concepie este situat ntre ziua 7 i a 21-a deci cuplul este obligat s practice abstinen timp de 2 sptmni, durat n general neacceptat mai ales de cuplurile tinere.

n general, metoda abstinenei periodice are o proporie de eecuri de 15 sarcini la 100 femei/ani. c) Determinarea datei ovulaiei. nregistrarea temperaturii bazale. Este o metod relativ precis a datei probabile a ovulaiei; schimbarea produs prin efectul termogenic al progesteronului marcheaz momentul producerii acesteia. nregistrrile trebuie fcute mai multe luni pentru identificarea variaiilor individuale i stabilirea unei marje de siguran. Stabilirea ovulaiei prin determinarea anticorpilor anti-LH din urin. Femeia nsi printr-o determinare zilnic ELISA din urindipstick in home- poate afla exact momentul ovulaiei. Modificrile mucusului cervical. Se bazeaz pe glera abundent, filant, transparent preovulatorie care devine redus, opac, fr elasticitate dup ovulaie. Metoda Billings const n examinarea glerei i evitarea relaiilor sexuale cnd glera prezint caractere preovulatorii i pentru siguran i 3-4 zile cnd are caractere postovulatorii. d) Coitul ntrerupt este o metod foarte veche, consemnat i n Biblie (pcatul lui Onan). Const n ejacularea n afara vaginului. De fapt, n timpul ereciei, n lichidul uretral exist totdeauna un numr restrns de spermatozoizi care pot produce o fecundaie. Ejacularea ntre labii sau pe clitoris, care satisface unele femei poate fi urmat de sarcini. Riscul de sarcini este de 10-20 la 100 femei/ ani. e) Metoda toaletei vaginale. Splarea imediat a vaginului cu un lichid uor acid ndeprteaz lichidul spermatic i reduce motilitatea spermatozoizilor rmai. 2. SPERMICIDELE VAGINALE Sunt preparate sub form de globule, creme sau geluri care se introduc n vagin nainte de fiecare coit. Conin spermicide de tip nonoxinol-9, octoxinol-9 sau menfegol. Eficacitatea acestora impune introducerea ct mai profund, precervical a spermicidului. Durata

eficacitii este de o or i spltura vaginal trebuie s fie evitat timp de 6 ore. Nu s-a demonstrat un efect teratogenic al acestora. Preparate ca Orto-cream, Semicid, Gynol II, etc. sunt folosite i n aplicare pe condoame, diafragme vaginale i obturatoare cervicale pentru a crete efectul anticoncepional al acestora. Eecurile cuprind 5-12% sarcini la 100 femei/ani. 3. METODE MECANICE Fallopius, un anatomist italian din secolul XVI a fost primul care a imaginat un condom de mtase n scop protectiv mpotriva luesului. a.Prezervativele (condoamele). Odat cu dezvoltarea industriei cauciucului, condoamele au fost confecionate din cauciuc fin cu grosimea de 0,6-0,7 mm; unele au i un rezervor pentru lichidul seminal. Sunt lubrefiate cu substane hidrosolubile, unele cu spermicide i cu o inscripie de control al calitii. Au i avantajul de a preveni bolile venerice.
Condomul scade intensitatea excitaiei sexuale pentru ambii parteneri i de aceea nu prea este agreat. n plus, se poate rupe sau lichidul seminal s alunece pe lng inelul de etanare. Protejeaz dar nu absolut pentru BTS i infecii cu PAV care induc stri precanceroase de col uterin. Rezervorul i lubrefiantul spermicid reduce incidena eecurilor. Latexul ns produce la unele femei reacii alergice.

Condoamele cu elastomeri sintetici termoplastici sau din poliuretani produc mai rar reacii alergice ns se rup mai frecvent. Ratele de eec ale condomului sunt de 3-4 la 100 femei/ani. b.Obturatoarele cervicale i vaginale sunt dispozitive de diferite forme i dimensiuni care se introduc naintea coitului. Acestea pot fi impregnate cu creme sau geluri spermicide. -Obturatorul cervical (Prentif) se prezint ca o cup flexibil din cauciuc natural de dimensiuni variabile care se plaseaz n jurul bazei colului uterin. Se poate asocia cu un spermicid aplicat nainte de folosire i poate fi inut cel mult 48 de ore dup raportul sexual. Costul este mare i uneori inseria este incorect mai ales la multipare. -Diafragmele cu spermicide sunt confecionate dintr-un inel metalic care conine o membran elastic impregnat cu gel sau crem spermicid care se aplic profund, precervical. Sunt de diferite dimensiuni i se introduc cu cel mult 2 ore nainte de coit i se menin in situ 6 ore dup raportul sexual.Meninerea n plus a acestora poate produce un SST (sindrom de oc septic). -Condomul feminin (Reality) este confecionat pentru a preveni sarcina i BTS inclusiv HIV. Dispozitivele sunt confecionate din poliuretan cu un inel cu membran ocluziv la captul proximal care este introdus retrosimfizar naintea colului uterin i al doilea inel distal, mai larg i deschis care rmne n afara vaginului. Materialul din care este confecionat este impermeabil pentru spermii i germeni patogeni inclusiv virui (CMV, HIV, HVS-2, hepatit B, PAV). Actul sexual are loc n interiorul cilindrului; are ns o rat de eec (rupere, coit nafara condomului) de 8%. Recent, au fost introduse inele impregnate cu progesteron sau cu estrogeni i alte progestative care fac mucusul cervical impermeabil pentru spermatozoizi. 4. DISPOZITIVELE INTRAUTERINE CONTRACEPTIVE (DIUC) Sunt confecionate din material plastic elastic, flexibil i neiritant, unele impregnate cu bariu pentru a putea fi urmrit inseria corect sau eliminarea neobservat de purttoare.

Sunt de diferite forme i dimensiuni. Acestea pot fi de tip Lippes-Loop, Saf-T-Coil, Multiload, Margulis, etc. DIUC tip Cu-7 i Copper-T sunt echipate pe tija principal i brae cu un fir spiral subire de cupru cu efecte spermicide i antimicrobiene. Cele tip Progestasert conin pe tija principal progesteron i tipurile Nova-T, LNg-IUD i Mirena conin levonorgestrel. Acestea elibereaz progesteronul sau progestativul care impermeabilizeaz mucusul cervical i produc fenomene atrofice ale endometrului amplificnd efectul anticoncepional mecanic cu cel hormonal. Modul de aciune al DIUC este controversat. Pentru unii DIUC ar mpiedica ascensiunea spermatozoizilor, capacitaia i fertilizarea deci ar fi contraceptiv i interceptiv; pentru alii ar mpiedica implantarea preembrionilor n uter i ar fi de fapt abortiv.
S-a susinut c DIUC ar accelera transportul tubar al oului i consecutiv ar produce un defect de implantaie pe un endometru nepregtit hormonal sau modificat prin progestative. n aceast aseriune , DIUC sunt de fapt abortive i nu contraceptive propriu-zise. Introducerea corpului strin n uter provoac o reacie inflamatorie local. Dup introducere, endometrul din vecintate, lichidul endometrial i spirala sunt invadate de leucocite; dup un timp pe DIUC sunt ataate un numr impresionant de macrofage. Concomitent apare i o reacie umoral cu creterea imunoglobulinelor, n special IgG, n lichidul uterin. Iritaia local activeaz mai multe sisteme enzimatice tisulare i din lichidul endometrial. Astfel este activat sistemul kalicrein-kinine, rspunztor de vasodilataia local, durere i sngerare; kininele activeaz i plasminogenul. Mastocitele elibereaz histamin i heparin care amplific fenomenele congestive i uneori hemoragia local superficial. Leucocitele i macrofagele ataate de corpul strin sau prezente n secreia endometrial elibereaz citokine i prostaglandine precum i activatori ai plasminogenului care cresc contractilitatea uterin i hemoragia. Ali activatori sunt eliberai din esutul n contact cu corpul strin (activatorul tisular, urokinaz). Creterea plasminei duce la activarea fibrinolizei intracavitare i explic sngerrile frecvente inter i intramenstruale ale purttoarelor de DIUC i unele efecte favorabile ale terapiei cu EACA, acidul tranexamic sau trasilolului. Liza granulocitelor elibereaz o serie de proteinaze (elastaza, proteinaze colagenolitice neutre, catepsina G) care sunt inhibate n plasm de 1 antitripsina, 2-macroglobulina i antitrombina III. Echilibrul dintre activatorii i inhibitorii fibrinolizei i a proteinazelor/antiproteinazelor din lichidul uterin este important pentru capacitaia spermatozoizilor, n special activarea acrosinei. Aceste tulburri enzimatice ar fi cel puin n parte rspunztoare de tulburarea capacitaiei spermatozoizilor i a procesului normal de implantare al blastocistului. Mecanisme similare enzimatice ar produce i cuprul eliberat din dispozitivele de tip Cu-7 sau Copper-T. Inflamaia din peretele uterin i modificrile secreiei endometriale probabil c joac un rol capital n imobilizarea, lipsa capacitrii i liza spermatozoizilor, deci efectul contraceptiv ar fi de intercepie i nu de avort.

Introducerea DIUC se face n ziua a 4-a a unui ciclu menstrual cnd colul este permiabil; unii introduc steriletul n ziua a 6-a de luzie sau dup avort electiv dar n acest caz ratele de eliminare i riscul de infecie sunt crescute. Fiecare dispozitiv are un echipament special n ambalaj steril pentru inserie. Introducerea se face dup un examen minuios care trebuie s aprecieze poziia i dimensiunile uterului. Contraindicaiile pentru inseria dispozitivului cuprind: sarcina, infeciile vaginale, cervicale i anexiale, malformaiile uterine, uterul cicatricial, NIC, nuliparitatea i menometroragiile. De aceea sunt obligatorii nainte de inserie un minim de examinri care s includ leucograma, VSH, un examen de urin i examene ale coninutului cervico-vaginal: bacteriologice i cito- Pap. Pentru a preveni antrenarea florei endocervicale n uter unii

recomand un tratament profilactic de exemplu cu doxiciclin 2 x 0,100 g /zi, 1-2 zile nainte de inserie i 3-5 zile dup efectuarea acesteia i un tratament spasmolitic n timpul inseriei. Au fost citate perforaii i stri sincopale n momentul introducerii dispozitivului. Colicile uterine i sngerrile sunt comune dup introducere i n ciclurile urmtoare. n general, menstrele sunt mai prelungite i cantitatea de snge de la fiecare menstruaie mai mare. Adesea, mai ales n primele luni, apar sngerri intermitente (spottings) variabile ca frecven i intensitate care determin femeia s solicite ndeprtarea dispozitivului. Eliminrile se produc mai frecvent n primele luni fiind variabile de la un dispozitiv la altul; statisticile apreciaz ntre 7 i 19 la 100 femei/ ani eliminrile spontane. Sngerrile i durerea sunt prezente la 4-12% purttoare i sarcinile n uter i extrauterine ntre 1 i 35 la 100 femei/ani. Incidena bolii inflamatorii pelvine este frecvent, RR fa de nepurttoare este apreciat pe diferite statistici ntre 1,6 i 9 i este mai mare la nulipare fa de multipare. Infecia poate apare chiar de la inserie prin nerespectarea contraindicaiilor i manevre nesterile i apoi prin BTS. Femeia "eliberat" de grija sarcinilor poate avea raporturi sexuale mai frecvente i cu mai muli parteneri. Iritaia mecanic, sngerrile intermitente i stagnarea endouterin a sngelui sunt factori favorizani. Perforarea peretelui uterin se poate produce la introducere sau ulterior prin leziune de decubit i dispozitivul s ajung n cavitatea peritoneal cu producerea de peritonite, hemoperitoneu sau ocluzii. Avortul septic constituie o complicaia sever la purttoarele de DIUC i se apreciaz c riscul de deces prin DIUC este de 1-2 la 100.000 femei/ani. Acum sunt agreate numai dispozitivele cu cupru i progestative.
5.CONTRACEPIA HORMONAL

Cuprinde metode care folosesc hormoni steroizi destinate mpiedicrii instalrii unei sarcini i cuprind urmtoarele grupe: a.Pilulele contraceptive combinate care conin un amestec format dintr-un estrogen sintetic, etinilestradiolul (EE2) i un progestativ de sintez; se apreciaz c actualmente cam 45% femei n rile industrializate i 5% n cele nedezvoltate au folosit sau folosesc CO combinate. b.Pilule numai cu progestative de sintez, c.Metode cu progestini injectabili pentru aciune de lung durat, d.Combinaie injectabil, "Lunelle" de estradiol cypionate 5 mg (E2C) i medroxiprogesteron acetat (MPA), 25 mg i.m. care se administreaz lunar. Rata de eec este de 0,1-1 la 100 femei/ani. e.Implant de etonorgestrel, metabolit al desogestrelului n vinil acetat (ImplanonOrganon) cu dispozitiv de inserie subcutanat cu efect contraceptiv pe durat de 3 ani. Produce adesea sngerri neregulate. Implanonul este preferat implantului de levonorgestrel care conine 6 capsule de progestativ (Norplant). f. LNG IUS (levonorgestrel intrauterine system) tip "Mirena", este un dispozitiv intrauterin n T care conine pe tija principal 52 mg levonorgestrel ntr-un rezervor de plastic de unde este eliberat n uter i are o aciune prelungit. n primele luni produce adesea sngerri neregulate. Rata de eec este de 0,5 la 5 ani. g. Inel vaginal contraceptiv (Nuvaring, Ortho Evra) este un dispozitiv care elibereaz zilnic 15 g EE2 i 150 g etonorgestrel n circulaia sistemic ce poate fi aplicat de femeie cu

uurin n vagin timp de 3 sptmni cu o sptmn de pauz. Sngerrile ciclice sunt regulate i metoda este agreiat de multe femei. h. Metoda transdermal sptmnal. Dispozitivul elibereaz zilnic n circulaia sistemic 150 g de norelgestromin (NGMN), metabolitul norgestimatului i 20 g EE2 timp de 7 zile; plasturii se aplic pe abdomen, fese sau spate sptmnal timp de 3 sptmni i o sptmn pauz. Are siguran contraceptiv ca i CO, efectele nedorite putnd fi iritative locale.
CONTRACEPTIVE ORALE COMBINATE (CO)

Estrogenul sintetic coninut n fiecare pilul este etinil-estradiolul (EE2) i n primele CO, mestranolul (M) care este un prohormon ce este demetilat n ficat i transformat n EE2 n proporie de 50-60%. Mai recent, au aprut pilule care conin estrogenii naturali 17 -E2 i E3 asociate cu noretisteron (Kliogest) sau E2 asociat cu levonorgestrel (Ciclabil, Ciclo-Menorete) sau cu MPA (Ciclo-Premella). nlocuirea EE2 cu E2 a urmrit evitarea efectelor adverse ale acestuia; aceste preparate se foloseau ns n tratamentul menopauzei. Dintre cei 16 progestogeni inclui n CO combinate, cei mai frecvent utilizai sunt noretindronul, noretinodrelul, levonorgestrelul, desogestrelul, norgestimatul, gestodenul i mai recent un derivat de spironolacton, drospirenone cu efecte antiandrogene. Modul de aciune al CO se bazeaz pe aciunea conjugat sinergic a doi hormoni steroizi, de blocare a ovulaiei prin inhibarea secreiei hipotalamice a LRH (GnRH) i a hipofizei de FSH i mai ales a vrfului mediociclic de LH. De asemenea, progestogenii modific glera cervical care devine impermeabil pentru spermatozoizi i n asociere cu estrogenii produc modificri atrofice ale endometrului care devine inapt pentru ovoimplantaie. Aceste ultime dou moduri de aciune sunt caracteristice pilulelor de a treia generaie i a CO numai cu progestogeni. Estrogenul semisintetic inclus n CO combinate sau secveniale este etinil-estradiolul (EE2); n primele CO (Enovid) a fost folosit derivatul 3-metil ester al acestuia, mestranolul. Etinil-estradiolul este foarte activ pe cale bucal; dozele iniiale din CO din anii 1960 au fost de 0,080 mg (Norinyl, Ortho-Novum) i de 0,150 mg pentru Mestranol (Enovid). Dozele de EE2 au fost sczute la 0,050-0,035 mg/zi,n CO din generaia a 2-a i n CO actuale la 0,0250,020 mg. EE2 este de 50 de ori mai activ dect -estradiolul (-E2); cnd au fost comparate ns efectele de inhibiie a FSH-ului i de cretere a SHBG (sex hormone binding globulin), PZP (pregnancy zone protein) i ceruloplasminei, EE2 este de 100 ori mai potent dect E2.
OH C CH

OH

OH C CH O

HO

HO

CH3

Estradiol

Etinilestradiol

Mestranol

Absorbia i metabolismul EE2. Absorbia se face rapid n intestinul superior; o parte a hormonului este sulfoconjugat n peretele intestinal la C3 astfel c numai 50-60% din hormonul liber este bioaccesibil. EE2 absorbit este transportat n plasm fixat de albumine i

foarte puin de SHBG a crei sintez o stimuleaz dar care are o afinitate mult mai mare pentru androgeni i 19-norsteroizii din CO. EE2 este metabolizat la nivelul ficatului prin sistemul oxidativ care cuprinde citocromii P-450 i P-448, citocrom C reductaza, o flavoprotein i NADPH. Oxidarea EE2 se face n special la C2 dar i la C4, C6, C14 i C16 metabolii care sunt glicuronoconjugai i eliminai prin urin. O parte a EE2 este eliminat n bil sub form sulfo sau glicuronoconjugat i recirculat entero-hepatic dup hidroliza hormonului conjugat de ctre bacteriile din intestinul gros n special din genul Clostridium, astfel c dup o administrare oral se observ o nou cretere a concentraiilor plasmatice dup 12-14 ore. Aceste particulariti explic unele tulburri ale absorbiei i recirculrii hormonului.
Absorbia poate fi modificat prin laxative i diaree precum i n celiachie. Sulfoconjugarea din peretele intestinal poate fi redus competiional de vitamina C i paracetamol crescnd astfel concentraia hormonului liber. Glicuronoconjugarea poate fi alterat competiional de rifampicin, fenobarbital, oxazepam i alte droguri. Circulaia entero-hepatic i mai ales recirculaia dup hidroliza din colon poate fi tulburat ca urmare a administrrii de antibiotice. n literatur au fost consemnate cteva concepii aprute la femei ce au luat concomitent CO i antibiotice. n general ns dup 4-5 zile de antibioticoterapie se produce rezisten i recircularea hormonului nu mai este tulburat. Au fost observate variaii ale absorbiei i n funcie de regimul alimentar. La vegetariene fitoestrogenii pot competiiona cu sulfoconjugarea intestinal a EE2 i lipsa grsimilor din alimentaie scade absorbia intestinal a hormonilor steroizi care sunt liposolubili. Regimurile cu multe proteine cresc inactivarea hepatic prin stimularea sistemului oxidativ; invers, un regim hipoproteic, scade capacitatea de fixare pe albuminele plasmatice i produce EE2 liber n exces. Sinteza SHBG este sczut la obeze, hipotiroidiene i la femei cu afeciuni hepatice la care i sistemul oxidativ i glicuronoconjugarea sunt mai sczute. Citocromii P-450 sunt de mai multe feluri i sunt sub control genetic explicnd astfel variaii metabolice ntre indivizi; sunt mai sczui la populaia alb din Europa i America de Nord fa de negrese. Dieta, alcoolul, fumatul, diverse medicaii i strii patologice variate se pot interfera cu metabolismul hepatic al EE2 i progestogenilor din CO mai ales cei acetilenici;hidroxilarea acestora la grupul etinil duce la apariia unor intermediari de tip epoxizi care degradeaz grupul hem al citocromului P-450 NF cu apariia unor precursori de porfirin i creterea coproporfirinei. Asocierea EE2 cu 19-norsteroizi cu grup etinil la C17 amplific acest fenomen care trebuie s fie cunoscut i corect interpretat.

Mecanisme de aciune. EE2 are aciuni independente i aciuni sinergice sau antagonice cu progestativele de sintez. Principala aciune sinergic folosit n CO este de inhibiie a ovulaiei prin reducerea pulsaiilor mediociclice de LRH i consecutiv a secreiei hipofizare de gonodotropi. Aciunile specifice ale EE2 cuprind creterea angiotensinogenului, substratul de renin i consecutiv apariia HTA la consumatoare de CO; EE2 crete prolactina plasmatic i unele studii au corelat apariia prolactinoamelor hipofizare prin EE2 din CO. EE2 crete trigliceridele plasmatice, HDL-C i VLDL-C i scade LDL exercitnd efecte antiaterogene antagonice progestogenilor 19-norsteroizi. EE2 modific echilibrul fluidocoagulant -crete fibrinogenul, factorii VII,IX i X, adezivitatea plachetar- scade antitrombina III i proteinele anticoagulante C i S. Aceste modificri sunt implicate n creterea incidenei BTE (bolii tromboembolice) la consumatoarele de CO. De asemeni, EE2 crete CBG, cortizolul i testosteronul total plasmatic i scade DHEA prin inhibiia secreiei de ACTH sau printr-un efect direct asupra cortexului suprarenal. Studiile epidemiologice au imputat

mestranolului i EE2 tromboflebita profund n gambe i emboliile pulmonare. n asocierea cu 19-norsteroizii din CO, apariia accidentelor cardiovasculare: infarct miocardic i accidente vasculare cerebrale. De aceea dozele ambelor componente din CO au fost sczute progresiv pn la cele minime eficace i n plus s-au introdus noi progestative n scopul reducerii acestor efecte adverse potenial letale. Scderea la valori minime a celor 2 componente nu a suprimat ns aceste efecte adverse dar a redus mult incidena lor. Scderea EE2 i a progestativelor din pilule a crescut ns indicele Pearl de la 0,5 la 2/100 femei ani. EE2 produce i un efect diabetogen n asociere cu progestativele prin scderea glicemiei jeun, teirea i prelungirea testului de hiperglicemie provocat i hiperinsulinemie prin stimularea aparatului insular pancreatic. n CO secveniale i mai ales n cele trifazice s-a ncercat "mimarea" funciei ovariene variind cantitile celor 2 componente ale CO n 2 sau 3 faze; progestativul s-a meninut n primele 2 sptmni n doza minim pe pilul care produce impermeabilitatea mucusului cervical pentru spermatozoizi. Progestativele sintetice (progestini, progestogeni) inclui n CO aparin urmtoarelor grupuri chimice: a) Derivaii testosteronului care cuprind:etisteronul, care are n plus fa de testosteron un grup etinil n poziia 17; dimetisteronul, care are n plus fa de etisteron un grup metil n poziia 6, care i mrete activitatea de 6-8 ori. Nu se mai folosesc n CO CH3

C C
C CH

OH

OH
C CH

CH3
Dimetisteron

Testosteron

Etisteron

b) Derivaii 19-nortestosteronului. Acetia au o structur cu 18 atomi de carbon prin lipsa grupului metil (C19) de la carbonul 10 i de aceea se numesc 19 norsteroizi, cu puternic aciune progestativ i reducerea efectelor androgene. Pot fi mprii n urmtoarele grupe: b1) Derivaii 3-oxo-19-norsteroizi, care au o grupare ceto n poziia C3 i cuprind: noretindronul (noretisteronul), care se aseamn cu etisteronul, dar i lipsete grupul metil n poziia 19; noretindronul acetat n poziia 3, biologic cu activitate dubl i etinodiolul diacetat (n poziiile C3 i C17) cu activitate biologic superioar fa de noretindronul acetat; noretinodrelul care este tot un 19 norsteroid, cu grupul etinil la poziia 17 , dar are o dubl legtur n poziia C5-10 n loc de cea obinuit dintre C4-5. Norgestrelul este tot 19-norsteroid, asemntor cu noretindronul, de care se deosebete ns prin prezena unui grup etil n loc de metil la C13. Aceast modificare crete de 10 ori puterea progestaional a norgestrelului fa de noretindron.

OH C CH O
Noretindron

OH C CH

OAc C CH OAc

OAc
Noretindron acetat

Etinodiol diacetat

OH C CH

CH3 CH 2

OAc C CH

O
Noretinodrel

O Norgestrel

b2) Derivaii 3-desoxo-19-norsteroizi, la care lipsete gruparea ceto n poziia 3 i cuprind: linestrenolul (Orgametril, Endometril), care se deosebete de noretindron prin lipsa oxigenului la C3. Este un progestativ puternic, cu efecte androgene slabe i este anabolizant; alilestrenolul, progestativ norsteroid cu efecte gestagene, lipsit de efecte androgene care a fost considerat eficace n unele ameninri de avort cu substrat hormonal, efect acum contestat.
CH2 OH

OH C CH

CH
CH2

OH H2C

C CH

Linestrenol

Alilestrenol

Desogestrel

Desogestrelul este un compus progestaional puternic inhibitor al axei hipotalamohipofizare, care poate fi folosit i fr asociere de estrogeni. Norgestimatul este un progestogen de a treia generaie care acioneaz ca un prohormon fiind transformat n intestin i ficat n progestative active i anume 17 diacetil norgestimat, 3-ceto norgestimat i levonorgestrel. Dozele uzuale de norgestimat din contraceptivele orale sunt de 0,125 mg. Gestodenul este cel mai puternic progestativ recent sintetizat, folosit n contraceptivele orale combinate n doze de 0,05-0,1 mg/tablet.Este uor absorbit i n CO trifazice ar avea cele mai reduse efecte adverse asupra metabolismului glucidic i al lipoproteinelor.
O OCCH3 C CH
OH C CH

HON

Norgestimat

Gestoden

c) Derivaii 17-OH-progesteronului acetat, cuprind:medroxiprogesteronul acetat (MPA), cu un grup metil la C6 n plus fa de 17-OH-progesteronul acetat, un derivat cu efecte progestative, uor androgene i corticoide. Megestrolul acetat, care fa de MPA are o dubl legtur ntre C6-C7; clormadinona acetat, care se deosebete de megestrol prin prezena Cl la C6 i ciproteronul acetat, un progestativ antiandrogen cu efecte favorabile de acnee, seboree i hirsutism, inclus n CO de tip Diane.
CH3 C=O OAc H H H O CH3 Medroxiprogesteron acetat O CH3 C=O OAc H H H O Hidroxiprogesteron acetat CH3 C=O OAc H H H O O Cl Cl Ciproteron acetat Clormadinon acetat Relaiile dintre structura chimic, activitatea biologic i afinitatea pentru receptori. Activitatea progestaional este n relaie cu unele grupe funcionale ale nucleului steroidului. Structura 3-ceto-4 en este necesar fixrii de receptorul de progesteron (ReP). Reducerea dublei legturi C4-5 sau a grupului 3-ceto scade afinitatea de fixare. Un grup nesaturat ca cel etinil la C17 crete puterea progestaional a derivatului. Acetilarea moleculei la C3 i/sau la C17 scade capacitatea de fixare pe receptori, dar crete puterea progestaional, probabil prin catabolism ntrziat. ndeprtarea grupului metil C19 crete puterea de fixare pe ReP, dar i pe cei androgenici (ReA). Noretinodrelul ns, care are dubl legtur la C5, are efecte progestative i estrogene. Dublele legturi n 9 i 11 cresc fixarea de ReP. Un grup metil sau un halogen n poziia C6 ca la MPA, clormadinon i megestrol cresc activitatea progestaional i nlocuirea grupului metil cu unul etil la C13 crete de asemenea activitatea progestaional, norgestrelul fiind cel mai puternic progestagen. Activitatea acestor derivai este predominent progestativ, dar unii au i alte activiti. Compuii 19-norsteroizi au i efecte H 2C CH3 C=O OAc
H H H

CH3 C=O
OAc

CH3 Megestrol acetat

biologice androgene i se fixeaz pe ReA. Noretinodrelul, prin schimbarea dublei legturi-la 5 n loc de 4 pierde activitatea androgen i are n schimb o uoar activitatea estrogenic. Cu toate c MPA este un derivat de pregnan are oarecare activitate androgen. Grupul metil de la C6 induce o afinitate pentru receptorii de glucocorticoizi. Unii progesteroni au afinitate sczut in vitro pentru receptori i mai multe studii au demonstrat c acetia sunt activai prin transformarea n organism n produi activi. Astfel, linestrenolul, noretisteronul acetat, etinodiolul i chiar noretinodrelul sunt transformai n noretisteron (noretindron) cnd sunt administrai per oral. Desogestrelul este considerat tot un prohormon; este metabolizat rapid n ficat n 3 ceto-desogestrel, care este metabolitul progestativ activ. Conformaia spaial a progestagenilor are mare importan privind activitatea biologic i fixarea de receptori a acestora. Grupul etinil al progestagenilor este n poziia cis sau . Configuraia spaial a moleculei are mare importan n fixarea pe receptori; de exemplu, configuraia a norgestrelului este singura activ, l-enantiomerii acestuia fiind inactivi. Unii progestageni manifest flexibilitate n sensul c se leag de mai muli receptori. Au fost fcute studii care au urmrit proprietile estrogene ale unor progestageni. Deoarece esutul gras la femei n postmenopauz (dar i n perioada de activitate genital) convertete androstendionul n estron i testosteronul n estradiol, s-a urmrit dac grupul 17 -etinil-19nortestosteron nu poate fi convertit n etinil estradiol. Se pare c grupul etinil al 19-norsteroizilor este rezistent la degradarea hepatic i numai cantiti foarte mici sunt transformate n metabolii estrogeni (sub 0,1%).

Activitatea pentru receptori. Deoarece diversele substane progestative de sintez au o afinitata inegal pentru receptorii de progesteron i unele au i afinitate pentru receptori de androgeni, estrogeni i corticoizi, este important din punct de vedere clinic alegerea unui progestativ pentru un tratament planificat.
Efectele androgene ale unor progestogeni cresc riscul aterogenezei, deci a infarctului miocardic, trombozei i hemoragiei cerebrale, provoac apariia acneii i hirsutismului i, prin efectul anabolic, un exces ponderal. Metabolitul principal al desogestrelului, 3-ceto-desogestrelul, este cel mai puternic progestativ; urmeaz levonorgestrelul i apoi noretisteronul care este i metabolitul activ al linestrenolului i noretinodrelului. Noretinodrelul are afinitatea cea mai ridicat pentru receptorii de estrogeni i trebuie preferat alturi de cyproteron n SOP i hiperandrogenii, iar afinitatea pentru receptorii de androgeni este cea mai crescut pentru levonorgestrel i este mai sczut pentru noretisteron i 3-cetodesogestrel. Derivaii 17-OH-progesteronului au afinitate crescut pentru receptorii de progesteron; pentru cei de androgeni este nul pentru megestrol i clormadinon, foarte sczut pentru MPA care are i receptivitate mic pentru receptorii corticoizi. Afinitatea norgestimatului deriv din cei trei metabolii activi ai acestuia iar norgestrelul are afinitate similar cu a gestodenului fa de receptorii de progesteron i de androgeni.

Absorbie, biotransformare, metabolism. Progestativele de sintez sunt absorbite n intestinul superior i nu sunt dovezi care s ateste recircularea lor prin bil. Aa cum s-a mai artat, unii progestageni sunt prohormoni care-i exercit activitatea lor biologic dup o biotransformare: noretisteronul acetat, etinodiolul diacetat, linestrenolul i noretinodrelul se transform n noretisteron (noretidron), desogestrelul n 3-cetodesogestrel, norgestimatul n diacetil-norgestimat, 3-ceto-norgestimat i levonorgestrel i produsul activ antiandrogen al cyproteronului, este 15-OH-ciproteron. Absorbia prohormonilor activi se face mai lent dect a

celor activi. Au fost efectuate studii comparative dup o administrare unic a unei doze active de NET i a celorlali prohormoni progestogeni i gestogeni activi, dup o cur de CO i dup administrarea pe termen lung (3-6 luni).
S-au fcut evaluri comparative dup administrarea drogului i simularea pe computer a concentraiilor plasmatice probabile dup o administrare unic sau integrat pe termen lung. Au fost urmrite concentraia maxim (Cmax (ng/ml), timpul maxim (Tmax) n ore de la administrare la concentraia maxim, T1/2, concentraia la 24 ore i AUC (aria de sub curb(ng/or/ml), prin determinri RIA la hormonul activ i metaboliii prohormonilor. Prohormonii au un Tmax, timp de njumtire, AUC i clearence-ul metabolic mai prelungite dect NET i posibil s exercite un efort crescut pentru ficat n transformarea lor n NET sau ali hormoni activi precum i o acumulare la doze succesive dup administrarea repetat.Au fost ns observate variaii importante intra i interindividuale i n general concentraiile plasmatice dup administrri prelungite au fost mai mari dect dup cea unic sau cea simulat pe computer. Aceste variaii imprevizibile mai ales la persoane predispuse (vrsta peste 35 ani, obezitate, hiperlipemii, consum de alcool i fumat) ar constitui un factor n plus de risc pentru accidentele cardiocirculatorii, cerebrale vasculare i a diabetului i nu un efect per se al CO. Selectarea persoanelor de risc ns este dificil -necesit multe examene sofisticate-i imprevizibil chiar la combinaiile de CO din generaia a III-a.

Efecte metabolice 1. Funcia hepatic. Dozele mari de NET i precursorii acestuia cresc nivelele de transaminaze i rata de eliminare a BSP; acelai fenomen a fost observat i cu MPA. Aa cum s-a mai artat prohormonii supun hepatocitul la un efort funcional n plus pentru biotransformare. Hormonii C17 alchilai stimuleaz sinteza lecitinei hepatice i a precursorilor prostaglandinelor i ar putea s contribuie prin tromboxan la complicaiile vasculare ce apar sub CO. S-a constatat la femei ce au avut un icter colostatic n sarcin recidive sub CO. Mai multe studii au remarcat frecvena crescut a colecistopatiilor la consumatoarele de CO ce a fost pus n relaie cu creterea colesterolului din bil. Au fost observate adenoame i hiperplazii nodulare focale hepatice i ocazional chiar carcinoame hepatocelulare. Adenoamele hepatice se pot rupe i astfel pot produce hemoragii intraabdominale dar aceast eventualitate este foarte rar. Folosirea steroizilor sexuali i a CO este contraindicat la bolnave cu afeciuni hepatice precum i n unele defecte enzimatice genetice (boala Gilbert, sindrom Rotor) i n porfirii. 2. Metabolismul glucidic. Norsteroizii cresc insulina seric i scad tolerana la glucoz, efecte induse de grupul -etinil de la C17. Dup administrri prelungite de progestogeni i CO au fost observate niveluri crescute de glucoz i insulin plasmatic, n general reversibile dup stoparea CO cu toate c au fost communicate i cazuri rezistente care au necesitat tratament corectiv. Sunt persoane de risc pentru CO, femei care au avut o hiperglicemie n timpul sarcinii, cele cu istoric de diabet n familie, cu obezitate i vrst mai avansat. Creterea glicemiei sub CO s-a explicat prin stimularea GH, creterea cortizolului liber i mai nou prin alterarea receptorilor de insulin i creterea consumului de piridoxin. Variaiile coninutului de progestogeni din CO determin aceste modificri. Studiul receptorilor de insulin din hematii i monocite, a glicemiei i a insulinemiei a artat c tulburrile echilibrului glicemic sunt provocate n ordine de norgestrel, etinodiol i noretindron i sunt reduse sau absente n CO trifazice cu doze mici de gestoden.

3. Metabolismul proteic. CO cu 19 norsteroizi i MPA n mai mic msur- prin fixarea pe receptorii androgeni au efecte anabolice urmate de cretere n greutate. Levonorgestrelul i noretindrona scad sinteza hepatic de SHBG, PZP,CBG,TBG. Scderea SHBG crete concentraia plasmatic de testosteron i DHT libere explicnd astfel efectele androgene (acnee, hirsutism) care se observ la unele femei. Aceste efecte sunt diminuate cu desogestrel, lipsesc n CO cu noretinodrel iar cyproteronul prin metabolitul activ 15-OH-CY are efecte antiandrogene (Diane, Androcur). 4. Metabolismul lipidic. Lipidele sunt insolubile n ap i sunt transportate n plasm ca lipoproteine; acestea cuprind componeni proteici -apoproteine- i lipidele de transport, trigliceridele,colesterolul i fosfolipidele.Lipoproteinele au fost clasificate n raport cu densitatea lor n VLDL,LDL i HDL. VLDL sunt sintetizate n ficat i intestin i transport trigliceridele din intestin n ficat i esuturi unde sunt hidrolizate de o lipaz n glicerol i acizi grai, surse de energie. O parte din apoproteina B este cedat n ficat din VLDL n LDL. LDL transport mai ales colesterolul n plasm, pe care-l cedeaz esuturilor i glandelor endocrine pentru sinteza hormonilor steroizi. Creterea LDL se asociaz cu creterea depunerii colesterolului sub intima arteriolelor deci cu procesul de ateromatoz. HDL3, o fraciune a HDL, scoate prin difuziune prin membranele celulare colesterolul liber din esuturi, care este esterificat la suprafaa HDL prin lecitin colesterol acil-transferaz i formeaz HDL2. Scderea HDL i mai ales a HDL2, prin reducerea ratei de ndeprtare a colesterolului din esuturi,favorizeaz ateroscleroza. La femei dup pubertate i nainte de menopauz se constat nivele sczute de VLDL i LDL i mai ridicate de HDL i un raport HDL/LDL mai ridicat fa de brbai la vrste echivalente. Diferenele de sex sunt n relaie cu hormonii sexuali i explic riscul aterogen mai sczut la femei i durata de via mai mare a acestora.Nivelele de HDL-C mai crescute la femei au fost puse n relaie cu un efect supresiv al EE2 asupra lipazei endoteliale hepatice. La menopauz scade HDL-C i crete LDL-C i dup cinci ani de la instalarea acesteia riscul de infarct miocardic este egal la femei fa de brbai. Studii efectuate de RCGP pe un lot mare de consumatoarele de CO au constatat creterea incidenei infarctului miocardic i a hemoragiilor i trombozelor vasculare cerebrale. Aceste accidente au fost mai frecvente la femei care prezentau i ali factori de risc cardiovascular i anume: hiperlipidemii constituionale i hipercolesterolemii, diabet, obezitate, HTA i erau consumatoare exagerate de alcool i tutun; la acestea s-a mai adugat i o anumit structur psihic competitiv. Sub CO crete nivelul plasmatic de trigliceride (50%), colesterol (5-10%) i LDL i scade HDL n special fraciunea HDL2 antiaterogen. Scderea HDL-C cu creterea LDL-C i a colesterolului liber a fost pus n relaie cu norsteroizii din CO. n ordinea acestor efecte, levonorgestrelul este cel mai activ ca i gestodenul iar derivaii de noretisteron au efecte mai sczute. Contraceptivele cu doze mici de EE2 i 19 NS, mai ales cele din generaia a III-a trifazic induc astfel de modificri ntr-o proporie mult mai redus i accidentele cardiovasculare i cerebrale sunt mai rare. Particularitile individuale privind metabolismul lipoproteinelor sub influena CO fac ca aceste modificri aterogene s fie variabile i independente de dozele de steroizi din CO. Riscul de infarct miocardic crete cu vrsta: peste 35 de ani, folosirea nentrerupt de CO peste 5 ani, fumatul, HTA , hiperlipidemia, diabetul, un istoric de HTA familiar i HTA i eclampsie n timpul sarcinilor la consumatoarele de CO. CO cresc de 4 ori riscul de infarct peste 35 de ani;

dac se asociaz cu fumatul, RR crete de 39 ori i cu HTA de 170 ori. Aproximativ 5% din consumatoarele de CO fac o HTA dac folosesc pilulele mai mult de 5 ani. Adesea accidentele vasculare cerebrale apar la persoane cu HTA i sunt precedate de crize de migren care constituie contraindicaii pentru folosirea CO. Mecanismul hemostazei este alterat de ambele componente ale CO. n peretele arterial modificarea echilibrului lipoproteinelor-n special scderea HDL2 favorizeaz ateromatoza, lezarea intimei i agregarea trombocitar posibil i creterea tromboxanului. EE2 poate interveni secundar prin modificarea factorilor coagulrii i anume creterea fibrinogenului, a factorilor VII, VIII, IX,X i XII, scderea antitrombinei III , proteinelor C i S i a activatorilor tisulari ai plasminogenului. De asemenea CO cresc probabil prin EE2 complexele de monomeri de fibrin prezente la 27% din consumatoarele de pilule. Boala tromboembolic venoas este direct dependent de componenta estrogenic a preparatului i unele studii au corelat incidena BTE n relaie direct cu cantitatea de EE2 din pilule; pilulele combinate actuale conin numai 0,020 chiar 0,015 mg EE2 i frecvena BTE a sczut paralel cu coninutul de EE2 din CO. Se consider acum acceptabile CO care conin 0,0200,035 mg EE2 i 0,150 mg desogestrel sau levonorgestrel sau 1 mg de noretindron. Anomalii congenitale. La feii de sex feminin expui intrauterin la CO pot apare anomalii ale organelor genitale externe. Gestanonul era considerat de unii un progestativ eficace n meninerea sarcinilor n caz de risc de avort. La foste consumatoare de CO apare uneori n sarcin relativ precoce o HTA rezistent la medicaia hipotensoare i cu accidentarea frecvent a produsului de concepie.CO scad secreia lactat cnd sunt folosite n timpul luziei i nu se cunosc riscurile tardive asupra copiilor mai mari. Modificrile de ciclu menstrual. CO combinate n doze joase sau cele numai cu progestative precum i MPA injectabil se pot nsoi de sngerri intermitente; MPA poate produce amenoree reversibil. Amenoreea (postpill amenorrheae) apare la 5% dintre consumatoarele de CO de peste 5 ani i poate fi reversibil sau ireversibil; adesea se nsoete de galactoree cu PRL crescut i microadenom prolactinic. Rspunde la terapia cu 2-bromergocriptin. Neoplasmele. CO cresc incidena cancerului de col (RR:1,30-1,50), sn (RR:1,6-2,2), hepatocelular i de ci biliare (RR:2-2,60), posibil i a melanoamelor maligne. Aceste riscuri sunt n funcie de vrsta debutului contracepiei, durata folosirii i ras. Pentru cancerul de col folosirea CO nu pare a influena direct incidena NIC i cancerului invaziv, aceast inciden fiind n relaie cu "poluarea sexual" i infeciile cu PAV (papilomavirui) oncogeni. Mai multe studii au demonstrat c CO au rol protectiv pentru cancerul de ovare (RR: 0,60) prin blocarea ovulaiilor, de endometru (RR:0,46) i colo- rectal. Unele CO secveniale cu etisteron administrat 5 zile au fost urmate de cancere endometriale i acestea au fost scoase din uz. CO produc rar hamartoame hepatice; produc mai frecvent prolactinoame hipofizare. Alte reacii adverse ale CO. Cuprind greuri i vrsturi dup ingestia primelor pilule, creterea n greutate prin efectul anabolic al 19-norsteroizilor care poate fi limitat prin regim. Estrogenii produc uneori mastodinie i SPM. CO pot produce modificri ale libidoului i norsteroizii produc uneori acnee, seboree, hirsutism. Sunt mai rare erupii cutanate variate, cloasm inestetic, tulburri oculare (retinite, conjunctivite); n timpul consumului de CO pot apare tulburri psihice i

uneori cefalalgii i manifestri migrenoide care impun ntreruperea de urgen a folosirii acestora. n tabelul de la pg.369 sunt rezumate efectele adverse ale contraceptivelor hormonale:
1. Potenial letale: a. Cardiovasculare
-infarct miocardic -hemoragie sau tromboz cerebral -tromboz profund a gambelor -embolie pulmonar -migren focal -HTA -cancer de col: RR:1,6-2,2/1 -cancer mamar:RR: 0,8-1,6/1 -cancer hepatobiliar - melanom malign -adenom hepatic,hiperplazie adenomatoas nodular - adenom hipofizar prolactinic

b. Neoplasme-

2. Tumori benigne

3. Anomalii congenitale -efecte dismorfogenice la fei feminini 4. Vezica biliar

-colestaz -colecistit -colelitiaz

5.Sterilitate

-post-pill amenorea
-post-pill amenorea-galactorea -cresc factorii I, VII,VIII,IX,X,XII - crete coagulabilitatea sngelui -scade antitrombina III -scad proteinele C i S -scad activatorii tisulari ai plasminogenului -modific factorul V (Leyden)

6. Efecte hematologice

-modific echilibrul fluido-coagulant: -cresc FDP-urile

7.Boli metabolice exacerbate de CO -hepatit cronic

-icter colostatic -diabet -hiperlipidemie -obezitate -hirsutism (seboree,acnee,hirsutism) -boli enzimatice (sindrom Rottor,Gilbert) -porfirii -post-pill HTA -HTA n sarcin 9. Efecte adverse minore -greuri, vrsturi, diaree -cloasm

8. HTA

10. Exces ponderal 11. Sarcin subsecvent

-erupii tegumentare variate, etc -micoz vaginal -herpes gestationes -efect anabolic prin 19 norsteroizi -HTA n sarcin -herpes gestationes -micoz vaginal

12. Modificri psihice -de libidou -exagerare

-frigiditate -psihoze variate -accentuarea unor psihopatii

Efecte favorabile ale CO. n afar de efectul contraceptiv, prevenirea instalrii unei sarcini nedorite,intrauterin sau ectopic, CO exercit i alte efecte favorabile asupra funciilor genitale: Reglarea ciclurilor menstruale. La femei cu cicluri neregulate ca interval, durat i cantitate de flux menstrual, CO produc cicluri regulate la 27-28 de zile cu flux redus de 3-5 zile, nedureros. CO au astfel indicaii n dismenoree, sindroame de ovare polichistice i n menoragii. Menoragiile se nsoesc de anemie feripriv cronic i CO prin reducerea cantitii i duratei menstrelor previne anemia feripriv. Unele CO au 7 tablete cu coninut de fier i vitamin C care se administreaz n continuarea celor 21 tablete cu preparate hormonale combinate. CO au efecte protective asupra cancerului de endometru, de ovar i posibil i colorectal. Unele studii au demonstrat c CO au efecte favorabile n boala fibrochistic a snilor neproliferativ i n distrofiile chistice ovariene prin blocarea axului hipotalamo-hipofizo ovarian. Datorit progestativelor coninute n CO care impermeabilizeaz mucusul cervical reduce incidena bolii inflamatorii pelviene mai ales prin BTS. Prin reducerea sub CO a fluxului menstrual i duratei acestuia scade i riscul de sindrom de oc toxic (SST) prin folosirea tampoanelor intravaginale absorbante. Unele studii au consemnat scderea incidenei artritei reumatoide sub CO i a altor boli ale colagenului. EE2 din CO ar crete masa osoas sau ar reduce fenomenul de demineralizare osoas progresiv. Unele CO care conin ciproteron i drospirenon au efecte antiandrogene, reduc seboreea, acneea i hirsutismul. Contraceptivele numai cu progestative dar i unele combinate au efecte favorabile n endometrioza pelvian. Unele studii par a demonstra c CO ar avea unele efecte favorabile n boala tiroidian, ulcerul duodenal i n unele colagenoze. Progestativele combinate se administreaz zilnic ntre zilele 5-25 ale unui ciclu, menstruaia echivalent unei hemoragii de privaiune hormonal apare dup 2 zile de la ntreruperea pilulelor. Pentru a obinui femeile cu ritmicitatea ingerrii pilulelor, unele preparate conin pentru cele 7 zile rmase pilule inerte sau preparate de fier i vitamine. n acest fel, femeia este obinuit s ingere zilnic ct timp urmrete un efect anticoncepional cte o pilul. n tabelul de la pag. 371 rezumm efectele favorabile ale contraceptivelor hormonale:
1.Previne sarcina i complicaiile acesteia -intrauterin (RR: 98-99,5% femei/ani)

-ectopic (RR:12% femei/ani)

2. Efect protectiv asupra cancerului:

-endometrial: RR:0,8/1 -ovarian: RR:0,6 -colorectal -sni (boala fibrochistic neproliferativ) -ovar:distrofii chistice ovariene, tumori benigne -boala inflamatorie pelvin -SST (sindrom de oc toxic) -artrita reumatoid -dismenoree -menometroragii -SOP (sindrom de ovare polichistice)

3.Tumori benigne 4. Endometrioz 5. Infecii 6. Anemia sideropriv 7. Boli ale esutului conjunctiv 8. Corecteaz tulburrile menstruale

9. Crete masa osoas 10.Scade acneea, seboreea i hirsutismul -ciproteron

-drospirenon

11.Alte boli

-boal tiroidian
-ulcer duodenal

Dac pacienta omite o pilul poate lua n ziua urmtoare dou deodat sau distanate; cu minipilule dac a nceput dup ziua a 7-a se recomand abinerea 7 zile de la relaii sexuale sau folosirea unui mijloc de barier sau spermicide. Dac ntreruperea sau omisiunea este de peste 4-5 zile preovulator n afara abstinenei sau contracepiei mecanice poate folosi o contracepie de urgen. Tabletele omise se mai folosesc pentru a nu modifica ritmicitatea ciclului menstrual; n caz c se

ingereaz, prelungesc ciclul.

-Reprezentare grafic a modului de administrare a contraceptivelor orale combinate

Contraceptivele orale au fost propuse de Pincus i Chang i aprobate de FDA n 1959 sub form de Enovid, care coninea noretinodrel 9,85 mg i mestranol 0,150 mg pentru fiecare pilul. Ulterior dozele de noretinodrel au fost sczute la 5 mg i mestranol la 0,075 mg (Enovid 5) i apoi la 2,5 mg respectiv 0,100 mg (Enovid 2,5). Au aprut apoi preparate cu progestative mai active i n

doze mai reduse cuprinznd etinodiolul diacetat (Ovulen, Conova), noretindronul (Nrinyl 2, Norinyl 1), noretindronul acetat (Norlestrin 2,5; Norlestrin 1, Zorane). Deoarece au fost semnalate accidente mai ales tromboembolice care au fost imputate estrogenului din preparat, mestranolul a fost redus la 0,050 mg i nlocuit cu etinil-estradiol. n Zorane 1,5/30 doza de EE2 a fost redus la 0,030 mg i cea de noretindron la 1,5 mg; n Zorane 1/20, doza de noretindron a fost de 1 mg i de EE2 doar de 0,020 mg. Preparatele Modicon i Brevicon conin doar 0,50 mg noretindron i 0,025 mg EE2. ntre timp a fost sintetizat norgestrelul, inclus n preparate Ovral n doze de 0,50 mg asociat cu EE2 0,050 mg i Lo/Ovral cu doar 0,03 mg de norgestrel i 0,030 mg EE2. A fost sintetizat apoi levonorgestrelul, inclus n CO n doze de 0,250 mg alturi de EE2 n doze de 0,050 mg (Nordiol, Neogynon) i respectiv levonorgestrel 0,150 mg i EE2 0,030 mg n preparatele Nordette, Neovletta i Microgynon. Un preparat al firmei Organon cuprinde un progestativ foarte activ, desogestrelul n doze de 0,150 mg i EE2 0,030 mg n preparatul Marvelon.

n tabelul de mai jos sunt reprezentate dozele de EE2 i progestativele din CO din primele generaii i cele ce se folosesc acum:
Progestativ Noretinodrel mg 9,15 5,00 2,50 1,00 2,00 2,00 1,00 1,00 1,00 1,00 Estrogen mestranol mg 0,150 0,100 0,100 0,100 0,080 0,080 0,050 0,080 0,050 0,035 Denumire Enovid Enovid 5 Enovid 2,5 Ovulen Conova Norinyl Non-Ovlon, Ovcon,Demilem Ortho-Novum Ortho-Novum 1/50 Ortho-Novum 1/35, Norinyl 1+35 Neel 1/35, Norcept E 1/35 etc. Norlestrin 2,5 Norlestrin 1/50, Zorane Zorane 1,5/30 Zorane 1/20, Loestrin Ovral Lo/Ovral Nordiol, Neogynon, Microgynon generaia I I I I I I I I I II

Etinodiol diacetat

mestranol EE2

Noretindron

mestranol EE2

Noretindron acetat

2,50 1,00 1,50 1,00 0,50 0,30 0,250 0,150 0,100 0,150 0,150 0,075 0,075 0,06

EE2

0,050 0,050 0,030 0,020 0,050 0,030 0,050 0,050 0,020 0,030 0,020 0,030 0,020 0,015

I I II III I II II

Norgestrel

EE2 EE2 EE2 EE2 EE2 EE2 EE2 EE2 EE2 EE2

Levonorgestrel

Microgynon 21, Nordette, Levlen II Alesse, Loette III Marvelon, Desorelle, Desogen Mercillon, Novinette, Mircette Femoden, Minute Logest, Harmonette Minesse II III II III III

Desogestrel

Gestoden

Norgestimat Ciproteron Ac Drospirenone Dienogest

0,25 2,00 3,00 2,00

EE2 EE2 EE2 EE2

0,035 0,035 0,030 0,030

Cilest Diane 35 Jeanine

III II III

Contraceptive orale combinate monofazice Scderea progresiv i a dozelor de progestini i nlocuirea acestora cu alte preparate a fost urmarea studiilor serioase efectuate de diferite grupuri mari de medici, n special RCGP, care au demonstrat efectele cardiovasculare adverse ale progestogenilor, precum i a altor efecte nefavorabile (diabetogene, androgene, neoplazice hepatice i hipofizare). Cifrele de afaceri ale firmelor productoare de CO au ajuns de ordinul miliardelor i acestea patroneaz consftuiri, simpozioane pentru preparatele noi lansate precum i publicaii n care sunt evideniate inocuitatea i eficacitatea noilor "vedete" de CO proaspt lansate. nsi unele publicaii cu pretenie de rigurozitate tiinific sugereaz sau induc prin transparena ideilorsubiectivismul autorilor aservii n cercetarea respectivelor firme. Reducerea dozelor de EE2 i progestogeni a sczut n mod real RR de accidente cardiovasculare, BTE precum i a altor riscuri i efecte adverse, dar nu le-a suprimat complet. n acelai timp, minipilulele combinate au sczut eficacitatea contraceptiv de la 99,5 la 100 femei/ani la consumatoare de CO clasice la 97-98 la 100 femei/ani la consumatoare de pilule de a 3-a generaie. Scderea dozelor de EE2 din CO a crescut i incidena sngerrilor neregulate (spotings) i a sngerrilor pseudomenstruale n caz de omiterea ingerrii uneori a unei singure pilule. n scopul mririi eficacitii anticoncepionale pentru a se "substitui" funcia hormonal normal a ovarului i efectele pe receptori au fost imaginate i alte metode de administrare a preparatelor estro-progestative contraceptive. Acestea cuprind: Metoda secvenial n care ntre zilele 5-15 ale ciclului se administreaz numai un estrogen sintetic i ntre zilele 16-25 un amestec de estrogen i progestativ sintetic. Aceast metod nu s-a bucurat de popularitate i de preparate contraceptive standardizate; este ns folosit n tratamentul tulburrilor de menopauz. Metoda bifazic cuprinde preparate estroprogestative combinate n doze difereniate care se administreaz diferit n primele 10 zile fa de urmtoarele 11 zile. Astfel, n preparatele Biphasil i Sequilar se administreaz n primele 10 zile levonorgestrel 0,050 mg i EE2 0,050 mg, iar n urmtoarel 11 (zilele 15-25 ale ciclului indus), levonorgestrel 0,125 mg i EE2 0,050 mg.
-Reprezentare grafic a modului de administrare a anticoncepionalelor bifazice

Tabel cu contraceptive bifazice

Progestativ mg Estrogen mg. Durat Denumire tratament

Levonorgestrel

0,050 0,125

EE2

0,050 - 10 zile 0,050 - 11 zile

Anteovin Biphazil, Sequilar

Noretindron

0,50 1,00

EE2

0,04 0,03

10 zile 11 zile

Ortho-Novum 10/11 NEE 10/11 Jenest 28

Aceste preparate sunt mai "fiziologice", cresc eficacitatea contraceptiv i scad incidena sngerrilor neregulate, intermitente. Metoda trifazic folosete tot pilule combinate cu doze variabile de EE2 i progestogeni.

Reprezentare grafic a modului de administrare a anticoncepionalelor trifazice n tabelul de mai jos prezentm astfel de combinaii trifazice Progestativ mg Estrogen mg. Durat tratament 0,030 - (6 zile) + 0,040 - (5 zile) + 0,030 - (11 zile) 0,035 - 7 zile 0,035 - 7 zile 7 zile 0,035 0,035 0,035 0,020 0,030 0,035 0,035 0,030 0,030 0,035 0,035 7 zile 7 zile 7 zile 7 zile 7 zile 7 zile 6 zile 5 zile 10 zile 7 zile 7 zile Denumire

Levonorgestrel

0,050 0,075 0,125 0,50 0,75

EE2

Coral, Triphazil Trinordiol, Trilevlen Triquilar, Triregol Ortho-Novum 7/7/7 1,00

Noretindron

EE2 0,035 -

Noretindron

0,50 1,00 0,50 1,00 1,00 1,00 0,050 0,100 0,150 0,180 0,215

EE2

Tri - Norinyl

Noretindron acetat

EE2

Estrostep

Desogestrel

EE2

Laurina

Norgestimat

EE2

Ortho-Tri-Cyclen

0,250

0,035

7 zile

n preparatul Triquilar (Trinordiol) se administreaz levornorgestrel 0,050 mg asociat cu EE2 0,030 mg 6 zile, apoi 0,075 mg levonorgestrel cu 0,040 mg EE2 timp de 5 zile i apoi 0,125 mg levonorgestrel i 0,030 mg EE2 timp de 11 zile. n Ortho-Novum 7/7/7 dozele de noretindron sunt de 0,3; 0,5 i 1 mg, fiecare cte 7 zile, iar coninutul de EE2 este constant de 0,035 mg. Toate aceste combinaii urmresc reducerea riscurilor i a efectelor adverse la un efect anticoncepional maxim. Minipilulele numai cu progestative se administreaz non stop, au o eficacitate anticoncepional ceva mai redus i se nsoesc de menstre neregulate i destul de des de sngerri intermitente. Astfel de preparate sunt cele de noeretindron 0,350 mg/zi (Nor-Q.D., Micronor) sau de norgestrel 0,075 mg/zi (Ovrette). Contraceptivele injectabile. Au intrat n practica contraceptiv medroxi-progesteronul acetat n soluie microcristalin (Depo-Provera) i noretisteronul enantat (NET-OEN, Noristerat) care este metabolizat n noretindron i o doz de 200 mg i.m. este suficient pentru a bloca ovulaiile timp de 2 luni. Eficacitatea este de 95 la 100 femei/ani, comparabil cu a CO. Se observ c ambele preparate produc dup primele administrri sngerri neregulate i dup un an 50% femei devin amenoreice. S-a ncercat asocierea de MPA sau NET-OEN n doze de 25 mg i respectiv 50 mg cu estradiol benzoat pentru a menine sngerrile lunare pseudomenstruale. Implante subcutanate. Justificarea acestor preparate este meninerea unor doze minime fr efecte adverse i cu eficacitate prelungit. Dac apar efecte adverse se pot imediat ndeprta. Un astfel de preparat este Norplant care are 6 capsule de silastic umplute cu levonorgestrel ce se plaseaz subcutanat (n anestezie local) cu un trocar. n primele 612 luni, mecanismul principal de aciune este de supresie a ovulaiilor, dar aciunea contraceptiv se mai poate prelungi nc 2-5 ani prin efectele asupra mucusului cervical i a endometrului. n primul an ns se produc la 20% din femei tulburri de ciclu manifestate prin sngerri intermitente dar apoi ciclurile se regleaz, persist numai efectul contraceptiv cu o eficacitate de 95 la 100 femei/timp de 5 ani. Au fost confecionate i implante numai cu 1 sau 2 capsule de levonorgestrel sau 3-ceto-desogestrel. Implantul cu etonorgestrel (ImplanonOrganon) are efect contraceptiv 3 ani i este preferat Norplantului. Inele vaginale contraceptive. Sunt inele umplute cu un progestagen, de pild levonorgestrel care este eliberat n vagin n doze mici dar suficiente pentru a modifica mucusul cervical, care devine impermeabil pentru spermatozoizi. Dozele mici absorbite nu produc efectele generale metabolice i cardiovasculare ale progestogenilor. Dispozitive intrauterine anticoncepionale au pe tija lor o capsul care elibereaz progestativul: Progestasert, Nova-T i mai nou LNG-IUS (Mirena). Aceste dispozitive pe lng efectul mecanic modific i endometrul pe care-l fac inapt pentru fecundaie. Super GnRH (LRH). Mai muli produi din acest grup ce pot fi administrai sub form de spray nazal (buserelin, naserelin, histrelin) sau subcutanat (Diphereline). Prin blocarea axului hipotalamo-hipofizo-ovarian produc amenoree i sterilitate. Sunt folosii acum n special n endometrioz i n tratamentul preoperator al fibroamelor uterine dar pot fi considerai i ca ageni anticoncepionali deoarece realizeaz amenoree i sterilitate reversibil. Preparatele

sunt ns foarte scumpe i printre efectele negative datorit menopauzei induse produc fenomene de demineralizare osoas. Contracepia de urgen. Are rolul de a preveni instalarea unei sarcini nedorite dup unul sau mai multe raporturi sexuale neprotejate sau n caz de rupere a unui prezervativ n timpul coitului. Un studiu din SUA din 1994 evalua la 3 milioane anual numrul sarcinilor nedorite i una din dou femei ntre 14 i 45 ani a avut cel puin o sarcin nedorit n acest interval. Contracepia de urgen are i rolul de a reduce numrul avorturilor elective (la cerere) cu tot cortergiul complicaiiilor acestora. Metodele contraceptive de urgen cuprind combinaii de EE2 i levonorgestrel, tablete numai cu levonorgestrel i DIUC cu Cupru (Copper T). CO de urgen conin 2- 4 tablete special ambalate de firme, fiecare avnd n compoziie 100-120 g de EE2 i 0,50-0,60 mg levonorgestrel (metoda Yuzpe). Sunt peste 20 astfel de preparate accesibile. Alt metod folosete numai 1-2 tablete de levonorgestrel n doze de 0,75 mg (Plan-B, Postinor-2, Norlevo) care se folosesc mai frecvent n Europa. Prima doz de 1-2 tablete n metoda Yuzpe, se administreaz ct mai aproape de raportul sexual neprotejat cel mai trziu la 72 ore, dup care efectul contraceptiv scade progresiv n funcie de interval pn la 120 ore. Urmtoarea doz se ia la 12 ore dup prima. Efectele adverse cuprind n special greaa i vrsturile care impun ingerarea unei noi tablete; tratamentul profilactic cu meclizin reduce incidena vrsturilor. Contraindicaiile cuprind o sarcin deja prezent sau apariia migrenei dup prima tablet, istoric de accident vascular cerebral, infarct miocardic sau BTE. Nu sunt date asupra riscului de malformaii la ft n caz de sarcin deja prezent sau aprut dup CO de urgen. Mecanismul de aciune ar fi de inhibiie sau ntrzierea ovulaiei cnd tabletele au fost ingerate n faza estrogenic nainte de ovulaie sau de modificri histologice i biochimice ale endometrului care mpiedic implantarea preembrionului cnd au fost luate n primele 7 zile dup ovulaie. Sunt posibile i alte mecanisme ca tulburarea funciei corpului galben, alterarea transportului tubar al spermiilor sau zigotului sau inhibiia direct a fertilizrii. Este dificil de evaluat indicele Pearl dup CO de urgen dar se apreciaz c este de cel puin 75%. Aplicarea unui dispozitiv contraceptiv cu cupru (Cu-7, Cooper-T) n faza estrogenic a unui ciclu cu coit neprotejat sau n primele 5 zile dup ovulaie, asigur o protecie mpotriva unei sarcini nedorite de 99%. Contracepia imun. Efectele adverse ale CO i mecanice au stimulat cercetri n gsirea unor metode imune n scopul intercepiei spermatogenezei, capacitii spermiilor, penetraiei acestora prin zona pellucida blocnd astfel fertilizarea i alte metode imune care s impiedice penetraia preembrionului n endometru. Astfel au fost preparai i sunt n stare de experiment anticorpi anti beta FSH crora li s-a asociat toxoid tetanic, difteric sau ricin pentru a amplifica reacia imun. Acetia au fost destinai pentru producerea unei steriliti masculine. Talwar a experimentat n India un vaccin cu anticorpi anti beta hCG sau un rest terminal al acestuia amplificai imun cu aceleai toxine n scopul blocrii maturizrii foliculare i ovulaiilor. Au fost experimentai i anticorpi mpotriva unor antigeni de suprafa ai spermatozoidului ca de pild dehidrogenaza lactic C4 (LDH-C4). Sunt n studiu anticorpi pentru glicoproteinele din zona pellucida ZP2f, ZP3f care blocheaz penetraia

spermatozoizilor n ovul. Alte zone de atac i intercepie cuprind metode destinate blocrii implantrii preembrionului. La oarece a fost preparat un vaccin mpotriva strypsinei, enzim care produce digestia zonei pellucida nainte de implantare. Administrarea antiprogesteronului RU-486 (Mifepriston) care este inclus n avortul medical n asociere cu prostaglandinele a fost experimentat i ca interceptiv al implantaiei. ntr-o evaluare exhaustiv R.G. Edwards sugereaz nenumratele puncte de atac posibile la nivelul spermiei, ovulului i endometrului care ar putea constitui metode contraceptive prin blocarea fertilizrii i implantrii oului fecundat. La femei fertile succesul implantrii este de 20%, 5 din 6 preembrioni nu se implanteaz. Complexitatea acestui fenomen la care particip hormoni, citokine, prostaglandine, molecule de adeziune (fibronectin, vibronectin, laminin, desmin, vimentin, citokeratine) n general integrine i cadherine i procese imune complexe ar permite n viitor prin dezvoltarea unor metode imune intercepia implantrii oului.
STERILIZAREA CHIRURGICAL FEMININ

Cuprinde metode destinate ntreruperii tranzitului tubar al gameilor prin obstrucia lumenului tubar prin ligatur, clipsuri, secionare sau electrocoagulare i deci a fertilizrii. Acestea se realizeaz prin procedee chirurgicale pe cale abdominal prin minilaparotomii, pe cale vaginal i mai nou sub laparoscop i histeroscop. Sterilizarea chirurgical face parte din procedeele care urmresc o planificare raional a familiei. Considerate iniial ireversibile, tehnicile actuale de microchirurgie de restabilire a permiabilitii tubare i de IVF i ET permit restabilirea fertilitii la femei sterilizate. Dei inacceptabil, mutilarea prin histerectomie dup planificarea familiei este recomandat de unii ca o metod sigur i "preventiv" pentru cancerul de col i de endometru. Sterilizarea chirurgical se poate efectua oricnd dar frecvent se practic cu ocazia operaiei cezariene. La femeile care au nscut pe cale vaginal unii prefer efectuarea sterilizrii chirurgicale n luzia imediat, cnd trompele uterine sunt accesibile la nivelul ombilicului; alii practic sterilizarea chirurgical la 12 ore dup naterea pe cale natural cnd starea nou-nscutului poate fi mai bine evaluat. Exist mai multe tehnici chirurgicale de sterilizare prin ntreruperea permeabilitii tubare: Metoda Irving const n secionarea trompei, nfundarea captului medial al acesteia printr-un mic tunel creat n peretele posterior al miometrului i a captului proximal al segmentului diastal tubar n mezosalpinx. Acest procedeu se practic din ce n ce mai rar. Metoda Pomeroy const n ligaturarea unei bucle efectuate din trompa uterin i excizia acesteia deasupra ligaturii. Este o metod simpl i eficient. Metoda Parkland const n extirparea unei poriuni de cca 2,5 cm lungime din poriunea mijlocie a trompei, n zona avascular a mezosalpinxului i ligaturarea capetelor libere proximal i distal al trompei respective. Metoda Madlener este asemntoare operaiei Pomeroy doar c, cotul buclei care se face din tromp este strivit i apoi ligaturat cu fir neabsorbabil, fr rezecie. Metoda Kroener const n ligatura tubar la nivelul ampulei i rezecia poriunii distale a acesteia, inclusiv a fimbriilor.

Metoda Svulescu: se secioneaz trompa la nivel istmic, se leag cele 2 capete care se suprapun pe o distan de 1,5 cm i se mai leag odat mpreun. Sterilizarea chirurgical pe cale vaginal const n ptrunderea prin colpotomie (prin fundul de sac vaginal posterior) sau culdotomie n cavitatea peritoneal, identificarea trompelor uterine i efectuarea ligaturii tubare printr-una din metodele mai sus amintite. Metoda are un risc infecios mai mare i o rat mai mare de eec. Sterilizarea chirurgical pe cale laparoscopic se face prin ntreruperea continuitii tubare prin cauterizare bipolar, secionarea trompelor n poriunea cauterizat sau aplicarea unui inel Fallope pe o bucl din tromp ca n procedeul Madlener sau utilizarea unor cleme tip: Filshie, Hulka, Bleier sau Tupla. Sterilizarea sub histeroscop const n vizualizarea orificiilor tubare i obliterarea lor. Rata mare de eec limiteaz utilizarea acestei metode. Complicaiile sterilizrii chirurgicale sunt anestezice, hemoragice, septice i prin lezarea structurilor adiacente leziuni-arsuri intestinale cu ocazia cauterizrilor mai ales unipolare sub laparoscop, sindromul postligatur tubar discomfort pelvin, distrofie chistic ovarian, menoragie, eecul producerii sterilizrii cu dezvoltarea subsecvent a sarcinii ectopice, deces prin embolie pulmonar, embolie gazoas, infarct miocardic. Peterson i colab. au estimat n perioada 1977-1981,frecvena cazurilor fatale la 8%ooo iar Hatcher i colab n 1998 au raportat o rat a mortalitii de 1,5 %ooo femei supuse sterilizrii chirurgicale sub laparoscop, mai puin dect mortalitatea matern care are o rat de aproximativ 8 %ooo. Sterilizarea se practic n unele ri i la brbai prin vasectomie. Preparea unor anticorpi monoclonali care sunt actualmente sub studiu (vaccinuri contraceptive) pot constitui metodele viitorului. Efectele demografice ale contraceptivelor Este dificil de stabilit cte femei folosesc n lume CO. n 1977, M.Belsey aprecia din vnzrile de CO i unele date statistice incomplete, c n rile dezvoltate au folosit CO ntre 15 i 30% dintre femeile de vrst reproductiv (15-44 ani), iar n rile n curs de dezvoltare cam 5-6%. n 1979, O. Meirik i col. prin analogie cu ratele de fertilitate ale demografilor descrie o rat general contraceptiv, rate pe grupe de vrst i rata total de contracepie. n 1965 doar 50%0 femei foloseau o contracepie, iar n 1977, 450%0. Concomitent numrul naterilor la fiecare femeie n rile industrializate a sczut n medie de la 2,41 n 1965 la 1,77 dup 1975, valoare care nu reface nici numrul procreatorilor. Dac i avortul este legalizat i sterilizarea femeii sau a brbatului prin vasectomie admis, perspectivele scderii demografice sunt i mai mari. n acelai timp, se produce i o modificare a proporiilor grupelor de vrst: scade numrul copiilor, a populaiei adulte implicat n activiti socioeconomice i prin creterea duratei de via, crete proporia persoanelor vrstnice inactive, dependente social. Prin comparaie, ratele de fertilitate n rile nedezvoltate din Africa, Asia de Sud-Est i America de Sud sunt n medie ntre 6 i 8 copii pentru fiecare cuplu i proporia copiilor i a adulilor este superioar fa de cea a persoanelor vrstnice. Scderea natalitii, reducerea excedentului natural pn la valori negative i creterea duratei de via pe lng mbtrnirea populaiei dintr-un teritoriu sau ar, are i efecte economice negative directe. n rile nedezvoltate i n curs de dezvoltare, datorit inechitii actuale economice i

dependenei de rile dezvoltate, populaia este subnutrit i cu o mare mortalitate prin risc obstetrical n rndul copiilor i prin boli cu extindere n mas. Recomandri privind contracepia i planificarea familial Ca o conduit general, la tinere sub 18-20 ani sexualizate, adesea cu mai muli parteneri se recomand folosirea prezervativelor i a condomului feminin mai ales n zonele endemice i la populaii cu risc crescut de BTS. La tinere virgine cu menometroragii, SPM i dismenoree se pot recomanda CO combinate care regleaz ciclurile, reduc sngerrile, tulburrile premenstruale i anemia feripriv; pentru cele cu seboree, hirsutism, CO cu ciproteron (Diane) sau drospirenon. CO combinate pe lng efectul contraceptiv la tinere prin impermiabilizarea mucusului cervical ar reduce i infeciile cu unele BTS, n special gonococice dar nu i cu clamidii, micoplasme sau virotice n special cea cu HIV. Nu se recomand dispozitive intrauterine la nulipare, acestea pe lng sngerri neregulate produc un risc crescut de infecii (RR 4-8 fa de nepurttoare de 1). La femei cu cupluri stabile, ntre 20-35 ani, obinuit cstorite, pot fi folosite CO pn la planificarea primei sarcini i distanarea ntre acestea pn la realizarea numrului de copii dorii. Conduita presupune i fidelitate ntre partenerii cuplului, n caz contrar exist riscul de BTS. Dup prima sau primele nateri se pot folosi DIUC de preferat cu cupru sau tip LNGIUD. Extinderea indicaiilor de operaii cezariene a permis efectuarea sterilizrii chirurgicale dup 2 sau mai multe nateri. Alternativ, la femei cu planificarea familial terminat, se poate face o sterilizare chirurgical prin mini-laparotomie, colpotomie sau mai bine sub laparoscop. Cu accepiunea acestuia, partenerul poate fi vasectomizat. Avnd n vedere riscurile sporite dup 35 ani mai ales la fumtoare, consumatoare de alcool, obeze, hipertensive, diabetice i cu alte afeciuni care contraindic sau cresc riscul de accidente n special cardiovasculare, ginecologii n general nu agreeaz CO sau alte metode estro-progestative. Se pot ns folosi dispozitive endouterine cu cupru sau progestogeni sau o contracepie injectabil pe termen lung tip Implanon sau Norplant care poate fi suprimat dac apar efecte adverse. Bibliografie 1. Alliende ME, Cabezn C, Horacio F, Kottmann C- Cervicovaginal fluid changes to detect ovulation accurately. Am J Obstet Gynecol, 2005, 193: 71-5. 2.Boutaleb Y, Goldzieher JW-Toward a new standard in oral contraception. Procceedings of a symposium held at the XIII World Congress on Fertility and Sterility. Am J Obstet Gynecol, 1990, 163, no.4:1379-1420. 3.Burkman R, Schlesselman J, Zieman M-Safety concerns and health benefits associated with oral contraception. Am J Obstet Gynecol, 2004,190,S5-22. 4.Burkman RT- The transdermal contraceptive system.Am J Obstet Gynecol, 2004, 190, S4953.4. 5. Edwards RG-Implantation, interception and contraception. Am J Obstet Gynecol. 6. Endrikat J, Klipping C, Cronin M, Gerlinger C, Ruebig A, Schmidt, Dsterberg B- An open label, comparative study of the effects of a dose-reduced oral contraceptive containing 20 g

ethinyl estradiol and 100 g levonorgestrel on hemostatic, lipids and carbohydrate metabolism variables. Contraception, 2002; 65: 215-221. 7. Foster DG, Harper CC, Bley JJ, Mikanda JJ, Induni M, Saviano EC, Stewart FHKnowledge of emergency contraception among women aged 18 to 44 in California. Am J Obstet Gynecol, 2004, 191,150-6. 8. Harper CC, Minnis AM, Padian NS- Sexual partners and use of emergency contraception. Am J Obstet Gynecol 2003;189:1093-9 9. Heinemann LAJ, Lewis MA, Assmann A, Thiel C- Case-control studies on venous thromboembolism: bias due to design? A methodological study on venous thromboembolism and steroid hormone use. Contraception, 2002; 65: 207-214. 10. Joffe H, Cohen LS, Harlow BL- Impact of oral contraceptive pill use on premenstrual mood: Predictors of improvement and deterioration. Am J obstet Gynecol 2003; 189: 1523-30. 11. Johnson LK, Edelman A, Jensen J- Patient satisfaction and the impact of written material about postpartum contraceptive decisions. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 1202-4. 12. Johansson EDB, Sitruk-Ware R- New delivery systems in contraception: Vaginal rings. Am J Obstet Gynecol, 2004, 190, S54-9. 13. Johansson EDB- Future developments in hormonal contraception. Am J Obstet Gynecol, 2004, 190, S69-71. 14. Kaunitz AW-Enhancing oral contraceptive success: The potential of new formulations. AmJ Obstet Gynecol, 2004, 190, S23-9. 15. Kaunitz AM- Beyond the pill: New data options in hormonal and intrauterine contraception. Am J Obstet Gynecol,2005; 192:998-1004. 16. Kuhl H.-Pharmacokinetics of oral contraceptive steroids and drug interaction. Am J Obstet Gynecol,1990,163, no.6: 2113-2218. 17.Lidegaard , Edstrm B, Kreiner S- Oral contraceptives and venous thromboembolism: a five-year national case-control study.Contraception, 2002; 65:187-196. 18. Lidegaard , Kreiner S- Contraceptives and cerebral thrombosis: a five-year national case-control study. Contraception, 2002; 65: 197-205. 19. Luca Vasile-Anticoncepie, anticoncepionale, Ed. Medical, Bucureti, 1991. 20. Mishell D Jr.-State of the art in hormonal contraception:An overview. AmJ Obstet Gynecol 2004, 190, 51-4. 21. Ragan RE, Rock RW, Buck HW- Metoclopramide pretreatment attenuates emergency contraceptive-associated nausea. Am J Obstet Gynecol 2003; 188:330-3. 22. Schlaff WD, Lynch AM, Heather DH, Cedars MI, Smith DL- Manipulation of the pill-free interval in oral contraceptive pill users: The effect on follicular suppression. Am J Obstet Gynecol, 2004, 190, 943-51.

23. Shlay JC, Mayhugh B, Foster M, Maravi ME, Barn AE, Douglas JM- Initiating contraception in sexually transmitted disease clinic setting: A randomized trial. Am J Obstet Gynecol 2003; 189:473-81. 24. Shulman LP, Nelson AL, Darney PD- Recent developments in hormone delivery systems. Am J Obstet Gynecol, 2004, 190, S39-48. 25.Shiraishi K, takihara H, Naito K- Influence of interstitial fibrosis on spermatogenesis after vasectomy and vasovasostomy. Contraception, 2002; 65: 245-249. 26.Smith KB, van der Spuy ZM, Cheng L, Elton R, Glasier AF- Is postpartum contraceptive advice given antenatally of value? Contraception, 2002; 65: 237-243. 27.Sonnenberg FA, Burkman RT, Speroff L, Westhoff C, Hagerty CG- Cost-effectiveness and contraceptive effectiveness of the transdermal contraceptive patch. Am J Obstet Gynecol, 2005;192:1-9. 28.Trussell J, Ellertson Charlotte, Stewart Felicia, Raymond G Elizabeth, Shochet Tara-The role of emergency contraception. Am J Obstet Gynecol,2004, 190, S30-8. 29. Van Look PFA- Emergency contraception: a brighter future. Entre nous. The European Magazine for Reproductive and sexual Health, No 39, autumn 1998, pg. 4-6. 30.Viberga I, Odlind V, Zodzika J- Practices and perceptions on intrauterine contraception among Latvian obstetrician-gynecologists. Acta Obstetricia et Gynecologica 2006; 85: 585588. 31. Wang Christina, Swerdloff RS.-Male hormonal contraception. Am J Obstet Gynecol, 2004, 190, S60-8. 32. WHO Geneva 2002-Selected Practice Recommendations for Contraceptive Use. 33. White T, Jain JK, Stanczyk FZ- Effect of oral versus transdermal steroidal contraceptives on androgenic markers. Am J Obstet Gynecol, 2005, 192: 2055-9. 34. Wiegratz I, Lee JH, Kutschera E, Bauer HH, von Hayn C, Moore C, Mellinger U, Winkler UH, Gross W, Kuhl H- Effect of dienogest-containing oral contraceptives on lipid metabolism. Contraception, 2002; 65: 223-229.