SINDROMUL ADRENOGENITAL CONGENITAL

Conf. Dr. Eugen Cirdei

Noţiunea de sindrom adrenogenital congenital circumscrie consecinţele clinice şi

biologice ale unor mutaţii genetice în sistemul de sinteză a unor enzime esenţiale pentru
steroidogeneza suprarenală. Deficitele enzimatice induc alterări grave ale producţiei de
steroizi esenţiali (cortizonul şi aldosteronul) şi/sau acumularea excesivă şi morbidă a
unor steroizi masculinizanţi sau cu efect hipertensor, toate având drept rezultat tulburări
serioase în economia hidrosalină, unele ameninţând viaţa, tulburări în morfogeneza
organelor genitale externe, tulburări morfofuncţionale ale aparatului reproducător inclusiv
ale sexualizării pubertare şi ale fertilităţii.
Expresivitatea efectelor induse de către mutaţiile genice specifice sindromului
este foarte variată: există tulburări constituite la naştere (intersex) dar există şi forme
clinice cu debut post-pubertar. Penetranţa acestor mutaţii este de asemenea foarte
variabilă.
Sindromul adrenogenital congenital ca boală genetică poate fi divizat în două
entităţi clinice substanţial diferite: forma clasică (SAGC) şi forma noncl asică (cu debut
tardiv, SAGT).

Clasificare

A.Forma clasică - hiperplazia congenitală a suprarenalelor (HCS)

1.Deficitul de 21 hidroxilază
a) forma simplă virilizantă
b)forma cu pierdere de sare
c) forma criptică (latentă, atenuată)
2.Deficitul de 11 hidroxilază - forma cu hipertensiune arterială
3.Deficitul de 3 beta-hidroxisteroid-dehidrogenază (3β-HSD)
4.Deficitul altor enzime implicate în steroidogeneză.
B. Forma non-clasică (cu debut tardiv)
1. Forma cu virilizare şi infertilitate (deficit latent de 21 hidroxilază sau de
3β-HSD)
2. Forma cu virilizare şi hipertensiune arterială (deficit latent de 11-
hidroxilază).

Sindromul adrenogenital congenital cu deficit de 21-hidroxilază

Cuprinde peste 90 % din cazurile de HCS şi include pierderea de sare ca o urgenţă a

medicinii nou-născutului.

Suprarenalele la făt şi în primii ani de viaţă. La fătul de 3 luni suprarenalele sunt la fel
de mari ca şi rinichiul. La naştere greutatea lor este de 9 gr (0,5 % din greutatea corpului)
şi sunt alcătuite histologic din celule speciale "fetale". Zona fetală se resoarbe după
naştere astfel că la 3 luni greutatea ambelor glande se înjumătăţeşte. După 18 luni
creşterea glandelor se reia proporţional cu creşterea întregului corp (alometrie) dar
structura este alta: o zonă exterioară (glomerulară, cu celule mici şi răspândite în cuiburi),
o zonă centrală (fasciculată, 75 % din greutate, cu celule mai mari aliniate în cordoane,
cu conţinutul lipidic bogat dar neomogen - spongiocite) şi o zonă interioară (reticulară, cu
celule compacte foarte sărace în lipide). Lipidele reprezintă esteri ai colesterolului
necesari pentru steroidogeneză şi reprezintă la nou-născut 4% din greutatea glandei
(20% la adult),

1
 Principalul hormon steroid suprarenal este cortizolul. Sinteza sa porneşte de la
colesterol (captat din sânge sau elaborat in situ din acetat) şi include efectul mai multor
enzime mitocondriale (20 şi 22 hidroxilazele, 20-22 desmolaza) şi citosolice (17 şi 21
hidroxilaza, localizate în reticulul endoplasmic).
Alţi hormoni steroizi sintetizaţi de suprarenală sunt corticosteronul (alcătuind
împreună cu cortizolul grupa glucocorticoizilor şi sintetizaţi predominant în zona
fasciculară), dehidroepiandrosteronul şi delta 4 androstendiona (Δ4AD) (alcătuind grupa
androgenilor sintetizaţi toţi predominent în zona reticulară), desoxicorticosteronul şi
aldosteronul (alcătuind grupa mineralocorticosteroizilor sintetizaţi exclusiv în zona
glomerulară).
Glucocorticoizii şi androgenii au o reglare hipotalamohipofizară
binecunoscută care include ca verigi principale hormonul corticotrop hipofizar (ACTH)
şi corticorelina (CRF, CRH) hipotalamică, ambii cu efect stimulator. Ei se află în relaţie
de feed-back cu nivelul cortizolului plasmatic. Aldosteronul are c reglare separată
(sistemul renină-angiotensină-aldosteron) care nu va fi tratată aici.

Diagnosticul pozitiv

Semne clinice la naştere

a.) Virilizarea se manifestă prin grade variate de ambiguitate ale organelor genitale
externe începând cu clitorolomegalia moderată şi terminând cu sudarea completă a
labiilor şi deschiderea uretrei în centrul unui organ faloid bine structurat şi cu gland.
Diferitele grade de virilizare a organelor genitale externe sunt cuanti ficate după schema
lui Prader (având cinci grade de virilizare). Pentru practică sunt utile de reţinut trei din
cele mai frecvente forme întâlnite la inspecţie: a) clitorisul hipertrofic fără alte anomalii; b)
orificiul perineal unic, plasat în poziţie cu atât mai anterioară cu cât virilizarea este mai
accentuată. Orificiul este capătul distal al unui sinus urogenital în care se deschid uretra şi
vaginul. Labiile mari pot mima un scrot (labioscrotul) în care niciodată nu se palpează
formaţiuni circumscrise. Aspectul se întâlneşte în 9 cazuri din 10, fiind de departe cel
mai frecvent; c) clitoris peniform cu uretră hipospadă sau chiar euspadă. Labiile sunt
complet sudate şi scrotul rudimentar care rezultă nu conţine vreo formaţiune
circumscrisă.
Gradul de virilizare a organelor genitale externe nu este paralel cu gravitatea
bolii. Virilizarea organelor genitale externe îmbracă aspectul de pseudohermafrodism
feminin (PHF), noţiune care implică o structură şi o poziţie normală a organelor genitale
interne (uter, trompe şi ovare) şi o anomalie exclusivă a organelor genitale externe (OGE).
PHF din deficitul de 21-hidroxilază este cea mai frecventă cauză generatoare de intersex
la nou-născut.
b)Pierderea de sare
Se manifestă la 2/3 din cazuri după statistici străine. În ţara noastră proporţia pare
a fi de cel mult o treime. De asemenea apare mai târziu la copiii alimentaţi la sân şi mai
devreme la prematuri. Apar dificultăţi la supt, vărsături, deshidratare, colaps circulator
cu hiponatremie şi hiperkalemie. În esenţă este vorba de o criză de insuficienţă
suprarenală acută la un nou născut cu intersex, prezenţa acestuia din urmă uşurând
diagnosticul şi instituirea reanimării şi a tratamentului hormonal.
La noii născuţi de sex masculin care nu au pierdere de sare, diagnosticul de SAGC nu
se poate face de regulă în primul an de viaţă întrucât OGE sunt normal structurate iar alte
semne clinice lipsesc. în consecinţă la noii-născuţi de sex masculin cu organe genitale
externe normale, pierderea de sare constituie un semn de mare probabilitate pentru HCS.
c) Melanodermia. Este moderată şi inconstantă. Uneori este mai accentuată
hiperpigmentarea organelor genitale externe.

2
 Semne clinice care apar după naştere
La fete virilizarea se manifestă în continuare sub forma apariţiei cu totul premature
a pilozităţii pubiene, prin creşterea liniară excesivă, prin accentuarea clitoromegaliei şi
hipertricozei, prin apariţia sau accentuarea hiperpigmentaţiei melanice, a seboreei, a
acneei, prin dobândirea unor proporţii atletice şi a altor caractere tipic masculine
(musculatură foarte dezvoltată, diametru biacromial mai mare decât diametrul
bitrocanterian, voce groasă, golfuri temporale), prin sudarea prematură a cartilagiilor de
creştere, eventual cu statură finală mai mică, prin apariţia prematură a dezvoltării
mamare şi a altor semne de pubertate precoce secundară adevărată.
Pierderea de sare se atenuează cu vârsta, ea necesitând rareori tratament după 7
ani. Ea se mai manifestă numai cu ocazia diferitelor decompensări produse de greşeli în
conduita terapeutică.
La băieţi primele semne sunt de pseudopubertate precoce izosexuală. Astfel
penisul se hipertrofiază în lungime şi apoi în diametru într-o manieră similară cu a
pubertăţii normale, scrotul se faldurează şi se pigmentează, apare pilozitatea pubiană.
Testiculii sunt de volum mic, contrastând cu hipertrofia celorlalte structuri genitale. Apar
de asemenea celelalte simptome de impregnare androgenică enumerate mai sus (acnee
etc).
La un moment dat testiculii încep să crească de volum denotând începerea
spermatogenezei şi transformarea pseudopubertăţii precoce izosexuale în pubertatea
precoce adevărată secundară. Pierderea de sare are aceeaşi evoluţie ca la fete.

Semne de laborator
La nou-născut semnele de laborator cele mai valoroase sunt cele sanguine. Astfel
există o concentraţie mult peste normal a 17 hidroxiprogesteronei plas matice (17 OHP),
în general nivele peste 2000 ng/dl. Cortizolul plasmatic are nivele lia limita inferioară a
normalului pentru metodă. Cromatina sexuală (obligatorie de efectuat în caz de intersex)
este totdeauna pozitivă. Examenul pelvic ultrasonic pune în evidenţă un mugure uterin pe
linia mediană. În caz de pierdere de sare se notează hiponatremie (sub 130 mEq/dl) şi
hiperkaliemie extremă. Aldosteronul seric este scăzut. În mod obişnuit la nou-născut nu
se practică testul de supresie cu dexametazon. La copilul mare datele de laborator
cuprind aceleaşi tulburări dar apar modificări radiologice, în special avansul mare al
vârstei osoase faţă de vârsta cronologică şi modificări ale excreţiei metaboliţilor
hormonali în urină. Astfel 17 KS sunt mult crescuţi pentru vârstă, în general peste 5 mg/24
h în primul an de viaţă şi până la 20-40 ng/24 h în următorii ani până la pubertate. Se
acumulează metabolitul urinar al 17 OHP-pregnantriolul. Dacă acesta nu se poate
determina, se poate folosi determinarea complexului pregnandiol (CPG) care are valori
peste 5 mg/24 h, de obicei între 10-150 ng/24 h.
Patognomonic este testul de supresie cu dexametazon care arată
supresibilitatea perfectă a marilor excreţii urinare de metaboliţi androgeni până la valori
normale pentru vârstă (în orice caz sub 5 mg/24 h) după un tratament scurt (de 3-4 zile)
cu dexametazon 1 mg/zi. Există o variantă scurtă a testului de supresie cu dexametazon:
se administrează la ora 22 00 0,5 mg dexametazon iar dimineaţa la ora 8 se recoltează
sânge pentru 17 OHP. Nivelul acestuia este sub 350 ng/dl în caz de SAGC prin deficit de
21-hidroxilază.
În cazuri încurcate şi dacă nu se poate altfel se poate practica, în condiţii de
spitalizare, testul la ACTH sintetic scurt: se administrează la ora 8 00 0,25 mg ACTH
sintetic solubil şi se recoltează sânge pentru 17 OHP după 60 minute. În caz de SAGC
prin deficit de 21 hidroxilază valorile la 60 minute sunt foarte mari (mult peste 2000
ng/dl). Acelaşi test se poate aplica urmărind nivelele urinare ale 17 cetosteroizilor şi ale

3
pregnantriolului sau CPG dar se foloseşte ACTH sintetic sub formă intramusculară de
depozit. Testul se poate efectua după 3 ani. Se recomandă 0,5 mg ACTH sintetic depozit
până la 7 ani, 1 mg până la 12 ani şi 2 mg după această vârstă. După 24-48 ore de la injectare
se constată o agravare evidentă a tabloului hormonal urinar: scăderi ale cortizolului şi
creşteri ale 17 CS şi în special ale CPG sau PGT. Riscurile testelor la ACTH sunt
precipitarea unei crize de insuficienţă suprarenală, mai ales în cazurile cu pierderea de
sare. De fapt la acestea din urmă testul la ACTH depozit nu este recomandabil iar testul la
ACTH solubil rămâne la latitudinea specialistului
Cromatina sexuală este totdeauna pozitivă la cazurile de PHF (în care cariotipul
este desigur 46 XX).
La băieţii cu formă virilizantă simplă valorile 17 CS şi PGT (pregnantriol) şi de CPG
sunt mari şi supresibile după dexametazon. În cazuri cu limită se practică testul de
stimulare cu ACTH.

Diagnosticul diferenţial
În forma virilizantă fără pierdere de sare dar cu PHF intră în discuţie PHF idiopatic
şi hermafroditismul adevărat. În cazul ultimelor nu există tulburări hormonale
caracteristice ale SAGC şi nu există evolutivitate, respectiv organele genitale externe îşi
păstrează aspectul de la naştere, nu apare pilozitatea sau alte semne de impregnare
androgenă, nu avansează vârsta osoasă. Dacă există evolutivitate şi nu există stigmate
hormonale clare de viciu de 21 hidroxilază, trebuie suspectat deficitul de 11 hidroxilază
(vezi acolo). Mai poate intra în discuţie SAGC prin deficit de 3βHSD la băieţi în care
există intersexualitate şi pierdere de sare dar se palpează de obicei unul sau doi testiculi
iar cromatina sexuală este negativă. Pierderea de sare la fete fără intersex poate fi
întâlnită în deficitul de 3βHSD sau 20-22 desmolază. Diagnosticul se pune pe baza
nivelelor foarte mari de DHEA circulant.

Forme clinice
1.Forma fără anomalii a organelor genitale externe. Este o formă atenuată în care la
câteva luni după naştere se dezvoltă semne evidente de impregnare androgenă. Uneori
a fost semnalată o clitomegalie moderată de la naştere.
2.Forma simplă virilizantă la băieţi
Este similară cu cea descrisă mai sus. A fost descrisă şi o formă familială apărând
exclusiv la băieţi (recesivitate legată de cromozomul X).
3.Forma cu pierdere de sare permanentă.
Tulburarea nu retrocedează spontan în primii ani de viaţă.
4. Forma cu alte defecte enzimatice asociate.
Au fost descrise asocieri cu deficitul de 20-22 desmolază, cu deficitul de 11
hidroxilază şi cu deficitul de 17 alfahidroxilază. Diagnosticul exact este foarte dificil şi
supravieţuirea limitată. Se au în vedere jaloanele generale ale bolii: pierderea de sare şi
pseodohermafroditismul iar în caz de supravieţuire lungă alterările hormonale complexe.

Etiopatogenia deficitului de 21 hidroxilază suprarenală

Boala este moştenită ca o trăsătură autosomală recesivă monogenică, strâns legată
(linkage) de complexul major de histocompatibilitate HLA situat pe braţul scurt al
cromozomului 6. Determinarea antigenelor HLA la heterozigoţii obligaţi (părinţii
bolnavului) au pus în evidenţă frecvenţa mult mai mare pentru aceştia a haplotipului
Bw47-DR7 (pentru forma cu pierdere de sare) aceasta în pofida faptului că această
configuraţie antigenică este foarte rară la populaţiile (de rasă albă) studiate. Risc crescut de
boală s-a mai descris la haplotipurile B5, B35 şi B40. După unii autori, forma virilizantă simplă
ar corela strâns cu antigenul B5 (Bw51). O deleţie a genei active (baza B) care codează
sinteza enzimei a fost deja detectată la unii pacienţi cu formă clasică de deficit de 21

4
hidroxilază şi alte studii sunt în curs. Există 2 variante alelice ale defectului numite
convenţional sev şi mild. Prima este prezentă în stare homozigotă (sev-sev/) la bolnavi cu
pierdere de sare şi în stare heterozigotă la părinţii lor. A doua este prezentă în stare
homozigotă la pacienţii cu formă non-clasică (cu debut tardiv) de deficit de 21
hidroxilază şi haplotipul cel mai frecvent întâlnit la heterozigoţii obligaţi (părinţii) ai
acestora a fost B14DR1. O mutaţie a codonului 281 a fost demonstrată în gena activă
care dirijează sinteza 21 hidroxilazei la aceşti pacienţi (vezi forma non-clasică).
Heterozigoţii pentru genele anormale ale HCS prin deficit de 21 hidroxilază nu
prezintă semne clinice dar prezintă semne de laborator (aşa-numita formă criptică) şi
anume creşterea anormală a 17 OHP la 60 minute după injectarea a 0,25 mg ACTH
sintetic solubil.
Există şi heterozigoţi concomitent pentru ambele variante ale HCS (scv/mild)
sau numai pentru una din ele. Fenotipul lor este variabil, mergând de la forma cu debut
tardiv până la forma criptică. În esenţă, combinaţiile alelice din deficitul de 21 hidroxilază
permit delimitarea a trei entităţi: a) forma expresivă, cu sau fără pierdere de sare,
homozigotă pentru sev. haplotipul Bw47DR7 şi având heterozigoţii obligaţi (părinţii)
posedând una din formele care urmează; b) forma criptică apărând la heterozigoţii sev sau
mild sau la heterozigoţii dubli sev/mild. Haplotipul este variabil. Tulburările sunt
exclusiv de laborator; c) forma nonclasică (cu debut tardiv) având gena mild în stare
homozigotă şi haplotipul B14DR1.
Prevalenţa generală a bolii în forma clasică fără sau cu pierdere de sare este variabilă
după ţară şi după metoda de determinare (analiza cazurilor sau screen-ing) şi anume de
1/684 (eschimoşii Yupik) până la 1/67000 (Maryland) fiind cuprinsă în medie între
1/5000 şi 1/15000 noi născuţi vii. Frecvenţa variaţiei non-clasice este de 1/100. Frecvenţa
heterozigaţilor este în mod corespunzător mai mare la aceştia din urmă.

Patogenie
Elementul patogenic fundamental este blocarea parţială sau totală a hidroxilării în
poziţia 21 produce restrângerea secreţiei de cortizol şi de aldosteron pe de o parte şi
acumularea de compuşi masculinizanţi slabi proveniţi din activitatea căii delta 5 de
biosinteză pe de altă parte. Întrucât hipersecreţia de androgeni are loc începând cu a
treia lună de viaţă, la fete se produc alterări structurale ale treimii distale a duetului
genital: cutele genitale fuzionează, labiile mari fuzează parţial (labioscrot), tuberculul
genital capătă trăsături de gland, uretra capătă o poziţie din ce în ce mai anterioară şi se
deschide la bază sau chiar în glandul unui clitoris (organ faloid) hipertrofiat. Tractul
genital este nealterat în cele 2/3 superioare: există un sinus urogenital în care se deschide
uretra şi prin care de obicei se face legătura cu un uter normal având trompe normale.
Ovarele sunt normal structurate şi situate. Tot ca urmare a blocării 21 hidroxilării se
acumulează 17 hidroxiprogesterona în cantităţi foarte mari, conducând şi la nivele urinare
foarte mari de PGT şi CPG.
Când apare pierderea de sare? Când secreţia de aldosteron (consecutivă scăderii
secreţiei de corticosteron) scade sub o anumită limită. În esenţă, există un viciu
monoenzimatic clasic care are manifestări diferite şi non-predictabile atât în zona
fasciculată, ACTH dependentă (virilizarea) cât şi în zona gromerulară, renin-
angietensin-dependentă (pierderea de sare) probabil prin diferenţe locale fie ale unor
proteine fie ale unor gene reglatoare având alt locus decât gena structurală afectată în
deficitul de 21 hidroxilază. A fost propusă (şi parţial dovedită) existenţa unui
antimineralocorticoid sintetizat în zona gromerulară dar contribuţia sa exactă la
patogeneza pierderii de sare nu este cunoscută. Nu există o relaţie între gravitatea
enzimopeniei şi prezenţa sau absenţa pierderii de sare.
Care sunt consecinţele insuficienţei latente de cortizol? Întrucât 21 hidroxilarea
este stânjenită în diferite grade, biosinteza cortizolului este defectuoasă în diferite

5
grade. De regulă această insuficienţă este latentă şi se manifestă numai în caz de
suprasolicitare. Astfel, lipsa acută şi bruscă a cantităţilor necesare de cortizol se vădeşte în
caz de stress (intervenţii chirurgicale, pierderi hidrosaline, boli infecţioase, şocuri
termice). În aceste cazuri se produce o insuficienţă suprarenală acută cu nimic diferită de
criza addisoniană. Insuficienţa latentă de cortizol produce în orice caz o secreţie excesivă
de ACTH care răspunde la randul ei de hiperpigmentaţia melanică şi de hiperplazia
zonelor fasciculată şi reticulată.

Evoluţie şi prognostic
Netratată, forma cu pierdere de sare este letală. Tratată, ea se atenuează spontan cu
vârsta astfel că la un moment dat nu mai necesită terapie cu mineraloreglatori.
Decompensările, reanimările repetate sunt nocive pentru maturaţia cerebrală probabil
prin hiponatremie şi hipoxia pe care le produce. În forma fără pierdere de sare pot să
apară decompensări (crize de insuficienţă suprarenală acută) cu ocazia bolilor
intercurente sau a situaţiilor accidentale (traume, intoxicaţii).
Netratate, ambele forme, şi cu şi fără pierdere de sare, duc la sudarea cartilagiilor
de creştere la 7-8 ani, cu hipostatură şi fenotip particular, puternic virilizat.
În strânsă legătură cu fenomenele de maturizare generală prematură apar fenomene
de pubertate precoce secundară acestora. Fetele prezintă dezvoltare mamară şi pot
prezenta menstruaţii (rare) începând de la 9-10 ani. La băieţii netrataţi se măresc
gonadele, pot apărea poluţii (ejacularea) dar fertilitatea lor este scăzută, ca şi dinamica
sexuală.
La cazurile bine tratate, evoluţia este satisfăcătoare, statura finală este la limita
inferioară a normalului iar fertilitatea este restabilită, fiind citate sarcini şi naşteri la
termen (cu cezariană).
Inserţia socială şi profesională a bolnavilor este dificilă la ambele sexe. Pacientele
greşit declarate la naştere (PHF declarate băieţi) şi diagnosticate târziu pun probleme grele
de etică medicală. În aceste cazuri se recomandă amânarea oricărei manevre radicale
după majorat.
În cazurile care au suferit reanimări repetate în primele luni de viaţă pot exista
sechele neurologice iar coeficientul de inteligenţă poate prezenta cifre suboptimale.
Malignizarea este excepţional citată în HCS. Au fost descrise şi tumori benigne
testiculare care au retrocedat după tratamentul corect al bolii.

Tratament
Principii. Se urmăreşte combaterea pierderii de sare şi a colapsului vascular dacă
acestea există, combaterea producţiei excesive de androgeni şi de ACTH hipofizar,
supleerea secreţiei de cortizol şi de aldosteron prin tratament hormonal de substituţie.
Precocitatea este esenţială în toate cazurile şi salvează viaţa în cazurile cu pierdere
de sare. Continuitatea tratamentului este importantă pentru atingerea unei staturi şi a
unei maturizări reproductive normale, pentru obţinerea unei dezvoltări
psihointelectuale optime.

Mijloace. Se foloseşte terapia supresivă cu hidrocortizon pe cale orală în doză de 20

mg/m2/zi în două sau trei prize. Pentru substituiri cu mineraloreglatori cel mai bun este
fluorohidrocortizonul 0,1-0,2 mg/zi. În general, dexametazona nu are o indicaţie specială
ca tratament unic al copiilor cu deficit de 21 hidroxilază. Ca soluţii alternative se pot
folosi cu bune rezultate prednisonul 4 mg/ m2/zi şi cu multă prudenţă la (supra)dozare
dexametazon (0,5-0,25 mg/m2/zi). Ca mineralocorticoid se poate folosi
desoxicorticosteronul (DOC) 5-10 mg/săptămână, în general în două injecţii spaţiate.
Suplimentul de sare de 2-4 gr/zi este un adjuvant util în cazurile cu pierdere de sare.

6
 Individualizări
Crizele de pierdere de sare se tratează cu: perfuzie cu soluţie fiziologică, doză mare
de hidrocortizon intravenos (hemisuccinat 50-200mg/zi), desoxicorticosteron 5 mg
intramuscular (2,5 mg la nou născut), tratamentul cauzei decompensării dacă există o
cauză detectabilă,
La noi-născuţi în criză se recomandă diluarea preparatelor de lapte cu ser
fiziologic.
Gravidele cu risc mare (mame care au născut anterior copii cu HCS) pot fi tratate cu
dexametazon 0,5-1 mg/zi, oral, pentru prevenirea masculinizării fătului, dacă puncţia
amniotică stabileşte boala sigură a fătului. Bolnavele cu SAGC trebuie tratate cu
scrupulozitate în timpul rar întâlnitelor lor sarcini.
Pubertatea precoce secundară nu beneficiază de tratamentele indicate în formele
idiopatice. Se vor evita cu grijă progestativele. De curând s-a propus utilizarea
analogilor de LHRH asociaţi cu terapia corectă de supresie. Rezultatele au fost bune în
termen scurt.
Anomaliile organelor genitale externe beneficiază de terapie chirurgicală
reconstructivă la vârstă adultă. Dacă clitoromegalia este supărătoare şi stânjeneşte inserţia
în grup, se face rezecţia la vârsta de 2-3 ani. Se vor lua precauţii deosebite în privinţa
terapiei cu doze mărite de glucocorticoizi şi mineraloreglatori dacă este cazul cu câteva
zile înainte şi după operaţie.

Urmărirea terapiei cronice cu corticosteroizi şi mineraloreglatori

Se recomandă urmărirea periodică a creşterii staturale, a vârstei osoase, a
eliminărilor urinare de metaboliţi androgenici (şi a nivelului seric al acestora dacă este
posibil), controlul tensiunii arteriale (şi al reninei plasmatice-PRA) în caz de pierdere de
sare. Unii autori au administrat mineraloreglatori şi in cazuri fără pierdere de sare dar
cu PRA mărită (deficit latent) obţinând o supresie mai bună a androgenilor
masculinizanţi cu doze mai mici de glucocorticoizi.

Profilaxie
Include detectarea heterozigoţilor şi sfatul genetic. Detectarea heterozigoţilor
se face în prezent în familiile bolnavilor. Se folosesc determinarea 17 OHP după stimularea
cu corticotropină sintetică (care singură are o precizie de 80%) şi combinată cu
determinarea haplotipului HLA.
După unii autori, metoda ar detecta şi dublii heterozigoţi sev-mild (HCS formă
criptică, fără manifestări clinice) care ar avea un răspuns al 17 OHP mai mare decât
heterozigoţii sev/normal (heterozigoţii adevăraţi ai formei secere).
Detectarea prenatală a bolnavilor este posibilă prin determinarea de 17 OHP în
lichidul amniotic recoltat prin puncţie (în săptămâna a 17-a), asociat cu determinarea
haplotipului HLA la făt şi părinţi, Se pot detecta prin aceeaşi metodă atât feţii heterozigoţi
transmiţători ai bolii cât şi feţii normali ("normo-21 hidroxilazici"). Detectarea prenatală
se recomandă în mod special la gravidele care au mai avut copii afectaţi, în caz de boală
detectată prenatal se poate recurge la întreruperea terapeutică de sarcină. Dacă mama este
afectată ea însăşi, se eontinuă administrarea corticosteroidului până la termen pentru
evitarea virilizării fătului indiferent de haplotip.
Şansele unui heterozigot sănătos de a forma la întâmplare un cuplu cu o heterozigotă
sănătoasă sunt de 0,5% la actuala frecvenţă a genei anormale în populaţie. Un examen
premarital amănunţit în aceste cazuri (de heterozigofie) ca şi în cazurile de bolnavi
constituie un deziderat foarte actual.
Detectarea în masă a HCS prin deficit de 21 hidroxilază este costisitoare şi nu s-a

7
făcut decât în colectivităţi reduse. Ea se bazează pe detectarea 17 CHP în eluatul hârtiei
de filtru impregnată cu sânge recoltat prin puncţie în călcâi (tehnică identică cu cea
practicată în fenilcetonurie şi în hipotiroidismul congenital). Sfatul genetic în deficitul de
21 hidroxilază cuprinde ca măsură generală evitarea consanguinităţii. Un genitor care
provine dintr-o familie în care există bolnavi diagnosticaţi va trebui să evite un genitor
provenind dintr-o familie asemănătoare. Riscul general de recurenţă este de circa 25% la fel
ca în orice boală cu transmisie autosomală recesivă.

Orientare profesională
Se recomandă evitarea profesiunilor cu consum energetic mare precum şi a
locurilor de muncă speciale (subteran, subacvatic, temperaturi ridicate sau scăzute,
izolare mare). În cazurile de deficit psihointelectual (consecutiv diferitelor reanimări)
orientarea ţine seama şi de coeficientul de inteligenţă.

Sindromul adrenogenital congenital prin deficit de 11 hidroxilază

(SAGC cu hipertensiune arterială)

Constituie a doua cauză a SAGC şi este responsabil la 5-8% din total. Incidenţa
generală în populaţie ar fi de 1/100000 naşteri. Enzima în cauză este un citocrom
mitocondrial având o considerabilă heterogenitate ceea ce explică şi marea variabilitate a
manifestărilor clinice. Sinteza enzimei nu este legată de antigenele HLA şi are loc probabil
sub influenţa unor gene situate pe cromozomul 8.

Diagnostic pozitiv şi diferenţial

La naştere semnul esenţial este virilizarea OGE la un nou născut cu cromatina
sexuală pozitivă (pseudohermafrodism feminin). După naştere virilizarea progresivă ia
forma pseudopubertăţii precoce heterosexuale (la fete). La băieţi, după vârsta de 2-3 ani
apare pseudopubertatea precoce izosexuală. Hipertensiunea arterială este detectată după
câţiva ani de viaţă şi este moderată (150/90) dar au fost citate şi cazuri cu encefalopatie
hipertensivă. În primul an de viaţă nu se constată îndeobşte hipertensiune arterială.
Pubertatea precoce secundară poate fi întâlnită în cazurile netratate la fel ca şi în
deficitul de 21 hidroxilază.
Semnele de afectare cardiovasculară (tulburări electrice, modificări ale fundului de
ochi) sunt rare la copii. Melanodermia este comună, la fel ca şi habitusul android,
atletic.
Semnele de laborator sunt patognomonice. În sânge se constată hipokalemie şi
hipernatremie iar nivelul DOC şi al aldosteronului sunt foarte crescute. În urină este
foarte crescut tetrahidrometalolitul compusului S (THS) precum şi 17
hidroxicorticosteroizii (17 OHCS). Valorile 17 CS sunt normale sau moderat crescute.
După testul la dexametazon, valorile serice şi urinare se normalizează.
Diagnosticul pozitiv se face pe baza asocierii PHF fără pierdere de sare cu creşteri
moderate ale tensiunii arteriale şi cu creşteri ale nivelului urinar al THS şi al 17 OHCS,
creşteri perfect supresibile prin dexametazon. Diagnosticul diferenţial se face cu
celelalte vicii congenitale de hormonogeneză suprarenală în special cu deficitul de 17
alfahidroxilază la băieţi, care prezintă hipertensiune. Evoluţia este identică cu a
defectului de 21 hidroxilază. Complicaţiile cardiovasculare generate de hipertensiune pot
agrava uneori evoluţia cazurilor netratate.
Tratamentul glucocorticoid este identic cu al SAGC prin defect de 21
hidroxilază. Hipertensiunea arterială când există, scade de la câteva săptămâni după
instituirea tratamentului. În general, dexametazona este mai promptă (în realizarea
acestui efect) decât alţi corticosteroizi.

8
 În cursul terapiei cu hidrocortizon poate apărea o pierdere de sare prin
hipersupresia DOC. Ajustarea dozelor (dozările serice şi urinare sunt utile) constituie
singurul tratament.

Profilaxie
Nu există mijloace de detectare a heterozigoţilor. Riscul de recurentă este de 25%
ca în orice boală monogenică recesivă.
Orientarea profesională este identică cu deficitul de 21 hidroxilază.

Sindromul adrenogenital congenital prin alte deficite enzimatice

Sunt boli extrem de rare, cu transmisie autosomală recesivă produse de alterarea

unor gene cu localizare necunoscută având drept consecinţe anomalii grave ale
steroidogenezei suprarenale şi supravieţuire limitată.

Deficitul de 3 βHSD
Evoluţia este identică cu a defectului de 21 hidroxilază.
Principalul fenomen recognoscibil la naştere şi acesta numai la băieţi este un defect
de virilizare având drept rezultat pseudohermafrodismul masculin respectiv o
intersexualitate prezentând un labioscrot în care se palpează deseori unul sau chiar doi
testiculi, o uretră hipospadă deschisă la bază sau sub baza unui organ faloid mai mult sau
mai puţin hipoplazic. Uterul (evident) lipseşte.
La fete la naştere nu există nici o tulburare a edificării organelor genitale externe.
Cu vârsta, la băieţi apare prematur pilozitate pubiană şi axilară şi se dezvoltă deseori o
ginecomastie la vârsta pubertăţii.
La fete se instalează o virilizare somatosexuală prepuberală (pseudopubertate
precoce heterosexuală: clitoromegalie, voce groasă, musculatură atletică, etc).
Diagnosticul de laborator este esenţial. Lipsa 3βHSD are drept consecinţă afectarea
gravă a sintezei cortizolului, aldosetronului şi testosteronului şi acumularea de
compuşi masculinizanţi slabi de tipul DHEA. În sânge DHEA este foarte mărit iar Δ4AD
este foarte scăzută, raportul dintre ele fiind mult mai mare decât normal. Nivelul A5-
pregnenolonului este de asemenea foarte ridicat ca şi, ocazional, al 17
hidroxiprogesteronei (reacţie nespecifică cu 17 hidroxipregnenolona). În urină se
excretă mari cantităţi de pregnantriol şi pregnentriol, eventual CPG poate fi el mărit.
Testul de supresie cu dexametazon normalizează valorile în toate cazurile.
La cazurile cu anomalie genitală cromatina sexuală este totdeauna negativă iar
cariotipul 46 XY. Radiologic se constată avans progresiv al vârstei osoase şi sudarea
prematură a cartilagiilor de creştere (în cazurile netratate).
Tratamentul este identic cu al deficitului de 21 hidroxilază inclusiv parametrii de
urmărit. O problemă specială este stabilirea sexului civil. Mulţi pacienţi de sex genotipic
masculin au fost declaraţi la naştere fete întrucât defectul de virilizare era foarte mare, nu se
palpau gonadele şi nu s-a putut face cromatina sexuală. Atribuirea sexului civil cel mai
potrivit se face în funcţie de posibilităţile chirurgicale de coborâre a testiculilor, de
reconstrucţie a uretrei hipospade. Astfel se recomandă gonadectomie prepuberală şi
edificarea unui neovagin. La fete (la subiecţi cu genotip feminin) boala poate să nu aibă
expresie clinică până la pubertate sau nici atunci.

Deficitul de 17-20 desmolază

Aspectul este asemănător cu al deficitului anterior: pseudohermafrodism masculin
cu defect mare de virilizare, pierdere de sare, criptorhidie. Diagnosticul necesită mijloace
cromatografice speciale de localizare a blocajului enzimatic. Sunt descrise numai câteva
cazuri în literatură, toate cu supravieţuire limitată.

9
 Deficitul de 17 alfa hidroxilază. Are expresie clinică evidentă numai la fenotipul
masculin. Există de la naştere pseudohermafrodism masculin (uneori hipospadias) şi
hipertensiune arterială instalată în primele luni de viaţă, uneori cu evoluţie malignă, mai
ales după pubertate. Ginecomastia este uneori notată. Diagnosticul se bazează pe datele
de mai sus. Hipertensiunea arterială necesită diferenţierea de defectul de 11 hidroxilază
care se face pe baza intersexului: cazurile cu intersex cromatin-negativ au defect de 17
alfa-hidroxilază, pe când cazurile cromatin-pozitive au defect de 11 hidroxilază. În plus
la primii, aldosterona plasmatică este scăzută iar PRA este scăzută (prin efectul DOC
care are nivele plasmatice mari). 17-OHCS urinari sunt foarte scăzuţi.
Tratamentul glucocorticoid este identic cu al celorlalte forme. Tratamentul
antihipertensiv este uneori necesar.
Defectul de sinteză şi de producţie al testosteronului în perioada formării OGE este
cauza, în ultimă instanţă, a pseudohermafrodismului. La fete deficitul de 17 alfa-
hidroxilază nu are expresie fenotipică până la pubertate.

Hiperplazia lipoidă a suprarenalei (sindromul Prader) este o formă rară şi fatală de

PHM produsă de lipsa enzimelor care convertesc colesterolul în pregnenolon (în special
colesterolesterhidroxilaza). Colesterolul se acumulează în suprarenalele voluminoase sub
forma incluziunilor lipide bazale. Pierderea de sare este masivă si imediată. Tratamentul
ar consta în tratamemul mineralo- şi glucocorticoid de substituţie.

Sindromul adrenogenital congenital formă non-clasică (forma cu debut tardiv)

Există o categorie destul de numeroasă de fete care la pubertate dezvoltă o
simptomatologie constând în hipertricoză cu trăsături "androide", acnee, tulburări
menstruale de deficit, uneori îngroşarea vocii şi clitoromegalie moderată.
Studiul hormonal a pus în evidenţă la aceste paciente un deficit de 21 hidroxilază
demonstrabil prin concentraţii uşor mărite de 17 OHP plasmatic, concentraţii care
creşteau considerabil după administrarea de ACTH sintetic şi se normalizau complet
după dexametazon. S-au descris eliminări urinare mărite de metaboliţi androgeni şi uneori
de PGT (CPG), eliminări normalizate după administrarea de dexametazon. Acesta este
forma cu debut tardiv al deficitului de 21 hidroxilază caracterizată prin prezenţa mult mai
frecventă decât în populaţia generală a unei variante alelice mild/mild.
Diagnosticul pozitiv al formei cu debut tardiv se face pe baza datelor clinice şi ale
examenelor de laborator ţintă la care mai adăugăm varianta de test la ACTH care, fără a
avea aceeaşi precizie cu a testului bazat pe determinări ale 17 OHP plasmatic, are
avantajul că se poate practica oriunde există posibilitatea de a se determina PGT (CPG)
urinar. Testul se practică la fete în prima jumătate a ciclului sau în amenoree şi constă în
administrarea i,m. a 1 mg ACTH sintetic depozit urmată la 24-48 ore de colectarea urinii
pentru determinarea de 17 KS şi PGT (CPG). La normali cresc numai 17 CS (vezi
diagnosticul insuficienţei suprarenale) iar CPG creşte moderat (nu se dublează niciodată) iar
dacă se dozează PGT acesta aproape că nu se modifică. La pacientele cu deficit de 21
hidroxilază CPG creşte cu 200-300% la fel ca şi PGT urinar care creşte şi mai mult.
Detectarea formei cu debut tardiv a deficitului de 21 hidroxilază este importantă
întrucât constituie o bază obiectivă pentru prescrierea unui tratament cronic de supresie
cu dexametazon (sau alt corticosteroid) în aceste cazuri. Patogenic nu există nici o
documentare asupra prezenţei hiperplaziei suprarenale la aceste paciente (teoretic ea ar
trebui să existe) şi nu se cunoaşte motivul pentru care în ultimă instanţă, deşi există un
defect fie el blând al unei enzime esenţiale, acesta se manifestă numai la pubertate.
La băieţi SAG cu debut tardiv are o expresie clinică mai puţin clară: hirsutism,
acnee, carură atletică în contrast cu o dezvoltare gonadală submediocră (testiculi mici,

10
infertilitale) şi probe de laborator similare cu ale fetelor.
Este cazul să amintim că în cazul hirsutismului pubertar la fete au mai fost descrise cu
mijloace adecvate defecte latente ale 11 beta-hidroxilazei şi 3 beta-hidroxisteroid-
dehidrogenazei. Toate aparţin sindromului adrenogenital cu debut tardiv prin defect
enzimatic atenuat şi se tratează cu glucocorticoizi.

Pubarha prematură
Există destule cazuri de băieţi la care înainte de 9 ani şi fete înainte de 8 ani apare
pilozitate pubiană (pubarha prematură). Studii recente au pus în evidenţă în cel puţin 40%
din cazuri un defect enzimatic latent: fie de 21 hidroxilază (30%) fie de 3βHSD (10%).
Importanţa pubarhei premature ar consta în caracterul de indicator (marker) pentru un
defect parţial de steroidogeneză (în 40% din cazuri). Pubarha prematură nu necesită
tratament glucocorticoid. Obligă la examinarea periodică a pacientului (pacientei) până
după pubertate. Celelalte cazuri de pubarha prematură ar putea reprezenta o entitate în
curs de delimitare hiperresponsivitatea suprarenală la corticotropină (a suprarenalei
androgeno-formatoare) sau adrenarhă exagerată şi prelungită, precum şi cazuri idiopatice.
Unii autori neagă defectele enzimatice în pubertatea prematură la băieţi, atribuind-o
exclusiv acestei hiperresponsivităţi.

Sindromul adrenogenital tumoral.

Tumorile suprarenale virilizante şi feminizante.

Sunt boli rare, excepţional întâlnite în practica endocrino-pediatrică care au efecte

profunde asupra morfologiei aparatului genital şi a dezvoltării generale, efecte care le-a
adus eticheta improprie de sindrom adrenogenital "dobândit".

Diagnostic
Semnele diferă după sex. La băieţi tumorile suprarenale virilizante produc o
pseudopubertate precoce izosexuală cu evoluţie rapidă: acnee intensă îngroşarea
vocii, hipertricoza accentuată, macropenie, hipertrofia, vascularizarea. scrotului, apariţia
rapidă a pilozităţii puboaxilare. Testiculii sunt de volum mic. Uneori apar şi semne de
exces glucocorticoid (în general moderat): striuri, facies lunar, hipertensiune arterială. În
cazuri avansate loja renală este ocupată de o formaţiune dură slab delimitată.
Examenele hormonale constată valori foarte mari, uneori impresionante, ale
tuturor metaboliţilor androgeni. Valori ale 17 CS peste 100 mg nu sunt rare.
Testosteronul seric are valori foarte mari iar CPG (sau PGT) sunt normale sau moderat
mărite. Gonadotropinele serice sunt scăzute.
Testul la dexametazon constată non-supresibilitatea absolută a excesului hormonal
din ser şi urină. Pe acesta bază se pune de altfel şi indicaţia chirurgicală de principiu.
Examenele radiologice (radiografia renală pe gol, urografia) arată deplasări
mari şi unilaterale ale rinichiului şi bazinetului, conturul formaţiunii precum şi, rar dar
patognomonic, calcificări intratumorale. Tomografia computerizată stabileşte exact
dimensiunile tumorii şi înlesneşte abordul chirurgical. Vârsta osoasă este avansată
proporţional cu vechimea procesului.
Diagnosticul diferenţial se face cu: sindromul adrenogenital congenital la băieţi
(vârsta osoasă de regulă mai avansată, eliminări bazale mari ale CPG, testul la
dexametazon arată supresibilitate), pubertatea precoce adevărată (valori nor male ale 17
CS şi ale gonadotropilor, testiculi cu volum mare şi sensibili), cu pubertate precoce prin
exces ectopic ai HCG (gonadotropine serice scăzute sau normale, HCG seric mult
mărit, semne asociate de malignitate hepatică sau pulmonară), cu tumora de rest
suprarenal inclavat în testicul (mărire unilaterală de volum a testiculului).
11
 Tumorile feminizante sunt extraordinar de rare şi se manifestă prin ginecomastie
rapid evolutivă, exces ponderal şi nivele serice şi urinare mărite ale estrogenilor, nivele
neafectate de nici o manevră farmacologică. Semnele radiologice sunt aceleaşi, la fel
ca şi semiologia de lojă renală.
La fete tumorile suprarenale virilizante se manifestă prin semne de
pseudopubertate precoce heterosexuală survenite fără nici un motiv aparent şi cu
evoluţie extrem de rapidă: acnee, hipertricoză, seboree, apariţia prematură a pilozităţii
pubiene şi axilare, moderată hipertrofie clitoridiană, eventual exces ponderal, facies
lunar şi uşoară hipertensiune (în caz de moderată activitate glucocorticoidă a tumorii).
Vârsta osoasă este de asemenea avansată proporţional cu vechimea procesului
Semnele locale şi cele radiologice sunt identice cu ale băieţilor.
Examenele hormonale decelează nivele foarte mari ale androgenilor serici şi ale
metaboliţilor lor urinari. Valorile sunt total neinfluenţate de testul de supresie cu
dexametazon, care constituie şi baza indicaţiei chirurgicale de principiu.
Tumorile suprarenale estrogenice la fete nu se întâlnesc în practică. Ar produce
semne de pubertate precoce cu exces autonom de estrogeni.
Diagnosticul diferenţial se face cu sindrom adrenogenital congenital fără intersex
(testul de supresie la dexametazon pozitiv), cu tumorile de rest suprarenal inclavat în ovar
(examen local, examen ultrasonic), cu tumorile ovariene virilizante (idem).

Etiopatogenie. Evoluţie. Prognostic.

Tumorile suprarenale pot fi benigne (adenom spongiocitar) sau maligne
(adenocarcinoame). Evoluţia este mai rapidă în ultimele şi afectează repede starea generală
prin metastazele (hepatice, osoase, etc) pe care le generează. Compresiunea pe vena
cavă, cu edem mare unilateral al membrului inferior şi sindromul Goldblatt tumoral
(hipertensiune prin compresiunea arterei renale) nu sunt cu totul rare.

Tratament
Se practică neîntârziat după punerea diagnosticului suprarenalectomia totală
unilaterală. În caz de adenom perfect încapsulat se practică adenomectomia. Examenul
extemporaneu este greu de făcut şi rareori necesar din cauza friabilităţii tumorii (care
friabilitate ea însăşi este un semn de malignitate). Adenoamele bine operate prezintă un
prognostic excelent. Nivelele mari ale androgenilor (sau estrogenilor) scad spectacular în
câteva zile, sexualizarea îşi încetează evoluţia, acneea şi seboreea diminuă, hipertricoză
devine staţionară sau regresează. Vocea îngroşată rămâne neschimbată.
În funcţie de maturizarea artificială indusă de excesul tranzitor de androgeni,
pubertatea adevărată se poate declanşa ceva mai devreme, cu mers normal. Adenoamele
nu recidivează.
Adenocarcinoamele prezintă un prognostic sever, în general legat de posibilităţile
de extirpare totală a tumorii. În cazurile favorabile, valorile serice şi urinare mari de
androgeni scad pentru a creşte din nou în caz de eventuală recidivă. În celelalte cazuri
valorile rămân neschimbate.
În cazurile inoperabile sau în cele la care nu s-a putut extirpa în întregime tumora se
recomandă terapia cu mitotan (op'DDD), citostatic specific pentru cancerele suprarenale.
Se administrează 2-6 gr/zi, după vârstă. Toleranţa digestivă nu este prea bună iar rezultatele
favorabile în termen lung nu sunt numeroase.

12