Defini ia pubert ii

Ansamblul fenomenelor de matura ie, att somatice, ct i psihice care aduc copilul la starea adult

Repere cronologice i cauze

Pubertatea survine la 95 % din cazuri ntre:
8-13 ani la fat 10-14 ani la b iat

Determinan ii declan rii pubertare:

factori genetici factori de mediu

Caracteristici
Pubertatea decurge prin secre iile neurohormonale ce au ca int gonadele Durata medie: 3 ani Mari varia ii inter-individuale No iunea de vrst osoas Nici un mijloc nu permite predic ia vrstei cnd se va declan a pubertatea natura calitativ exact a transform rilor morfologice pe care le va suporta copilul

Manifest ri clinice ini iale

La fat : mugur mamar (11 ani) La b iat: o volumului testiculelor (11,5 - 12 ani)

Evaluarea clinic pubertar

(Stadiile Tanner)

Stadializarea dezvolt rii snilor

Stadiul 1 Tanner
Stadiu prepubertar
Absen a esutului mamar palpabil Areole < 2 cm. diametru Mameloane invaginate, netede sau proeminente

Stadiul 2 Tanner

Apar mugurii snilor esutul mamar devine vizibil i palpabil Areola ncepe s se l rgeasc Mamelonul se dezvolt pn la diferite grade

Stadiul 3 Tanner

Cre terea i ridicarea ntregului sn Mameloanele sunt la nivelul sau deasupra planului median al esutului mamar

Stadiul 4 Tanner

Proiec ia areolei i mamelonului deasupra conturului general al snului Dezvoltarea mamar este incomplet

Stadiul 5 Tanner

Sn matur n contur i propor ii

Stadializarea dezvolt rii p rului pubian

Stadiul 1 Tanner
Stadiu prepubertar - absen a p rului pubian

Stadiul 2 Tanner
Apari ia p rului pubian lung, aspru, r sucit, situat de-a lungul labiei mari

Stadiul 3 Tanner
P rul aspru, r sucit se ntinde pn la mons pubis

Stadiul 4 Tanner
Prezen a p rului de tip adult n grosime i textur , dar p rul nu este distribuit la fel de larg ca la adul i i nu se ntinde c tre fa a intern a coapselor

Stadiul 5 Tanner
P r pubian de tip adult; se ntinde c tre coapse

Abera iile pubert ii

Pubertatea precoce Pubertatea ntrziat sau ntrerupt Dezvoltarea pubertar asimetric Pubertatea heterosexual Ambiguit i genitale la na tere

Pubertatea precoce

Defini ie, clasificare

Dezvoltarea pubertar nainte de 8 ani Pubertate precoce central (real ): prin activarea axului hipotalamo-hipofizar Pubertate precoce periferic (pseudopubertate precoce): prin secre ia hormonilor n periferie (frecvent de c tre neoplasme)

Pubertatea precoce central : cauze

Constitu ional (idiopatic ) Neoplasme hipotalamice (hamartoame) Malforma ii congenitale (hidrocefalie, craniostenoze, chist arahnoid) Procese infiltrative (histocitoza cu celule tip Langerhans) Post iradiere Traumatism Infec ie

Pubertatea precoce periferic : cauze

Neoplasme secretoare de gonadotropine HCG (pinealoame, coriocarcinoame, teratoame, hepatoblastoame) LH (adenoame hipofizare) Neoplasme gonadale Estrogensecretante (tumori cu celule granuloase, tumori ale cordoanelor sexuale gonadale) Androgensecretante (arenoblastoame, teratoame)

Pubertatea precoce periferic (cont.)

Hipersecre ie gonadal autonom (chisturi, sd. Mc CuneAlbright) Iatrogenic (ingestia de estrogeni sau androgeni)

Pubertatea precoce periferic (cont.)

Hiperplazia adrenal congenital (deficit de: 21hidroxilaz , 11- hidroxilaz , 3- hidroxisteroid dehidrogenaz ) Neoplasme adrenale (adenoame, carcinoame)

Adrenala normal in situ

Adrenala normal

Adrenala normal (sec iune)

Adrenala
Hipoplazie (sd. Adisson) Normal Hiperplazie (sc. Cushing)

Neoplasme adrenale

Adenom cortical adrenal

Carcinom cortical adrenal

Hi er lazia a re al c

e ital

Deficit e: 21-hi r xilaz 11- hi r xilaz 3- hi r xister i ehi r e az

Hi er lazie a re al , hi lazie a erivatel r mllerie e ( vare, tube, uter)

Deficitul de 21 hidroxilaz
mpiedic conversia 17 -OH-progesteronului n 11 deoxicortizol i a progesteronei n deoxicorticosteron; precursorii se vor acumula i vor fi transforma i n androgeni

eficitul de

hidroxilaz (cont.)

Excesul androgenic va determina masculinizarea organelor genitale externe (hipertrofia clitorisului i fuziunea pliurilor labio-scrotale)

Deficitul de 21 hidroxilaz (cont.)

Alte manifest ri: pierderea de sare, hiponatremia, hipokalemia i hipotensiunea

Deficitul de 21 hidroxilaz (cont.)

Feti ele cu o astfel de deficien enzimatic au o nchidere prematur a epifizelor i o statur mai mic la vrsta adult

Deficitul de 3- hidroxisteroid dehidrogenaz

Este mai rar Afecteaz sinteza glucocorticoizilor, mineralcorticoizilor i a hormonilor sexuali Tipic, nivelurilor de 17 hidroxipregnenolon sunt crescute i DHEA

Forma clasic este destul de rar , iar feti ele au o masculinizare nesemnicativ

Deficitul de 11 hidroxilaz
Reprezint 8% din situa iile de hiperplazie adrenal congenital Incapacitatea de a transforma 11 deoxicortizolul n cortizol Acumularea de 11 deoxicortizol i deoxicorticosteron 11 deoxicortizolul se va transforma n androgeni, conducnd la virilizare, iar deoxicorticosteronul va ac iona ca mineralcorticoid, determinnd frecvent hipertensiune

Tratamentul hiperplaziei adrenale congenitale

Administrarea de hidrocortizon sau echivalente pentru suprimarea produc iei hipofizare ACTH i, astfel, suprimarea produc iei androgenice

Tratament (cont.)
n cazul deficitului 21 hidroxilazei este necesar i o terapie mineralcorticoid pentru a balan a pierderea de sare Anomaliile clitoridiene vor necesita plastie chirurgical

Evaluarea copilului cu pubertate precoce

Dozarea gonadotropinelor bazale i a func iei tiroidiene Determinarea concentra iei de estradiol circulant la feti e cu dezvoltare izosexual i a androgenilor la feti e cu dezvoltare heterosexual niveluri crescute de estrogeni: existen a unei tumori produc toare de estrogeni, probabil ovarian (tumora cu celule granuloase) excesul androgenic sugereaz o tumoare androgensecretant ovarian sau corticosuprarenalian

Pubertatea ntrziat sau ntrerupt

Caracteristici
Nici un mugur mamar la 13 ani Nici o pilozitate pubian la 14 ani Nici o menarh la 16 ani Interval > 5 ani ntre apari ia mugurului mamar i menarh

Fa de o ntrziere pubertar
Prima chestiune care se pune: Este un simplu decalaj fiziologic (ntrziere simpl / pubertate ntrziat ) sau de un real proces patologic ?

ntrzierea pubertar simpl

ntrziere constitu ional de cre tere cu pubertate amnat Cauza nr.1 la b iat, care pare de o vrst mai mic dect vrsta sa cronologic Curba de cre tere este adesea inferioar mediei, dar ntotdeauna armonioas Vrsta osoas ntrziat (2-2,5 ani) Istoric familial (patern) similar

ntrzierea de cre tere genetic

Greutatea i talia la na tere sunt adesea < 3 percentile pentru vrsta gesta ional Istoric familial de statur mic Curb statural paralel la 3 percentile Vrsta osoas corespunz toare vrstei cronologice

ntrzierea pubertar patologic

Origine periferic / gonade (hipogonadism hipergonadotropic) Sindromul Turner Digenezia gonadic pur Origine central (hipogonadism hipogonadotropic) Corolar al unei maladii cronice

Hipogonadismul hipergonadotrop
Niveluri sc zute de steroizi ovarieni (insuficien ovarian ) i crescute de gonadotropine hipofizare (FSH > 30mIU/ml; normal < 20mIU/ml) Unul dintre sindroamele genetice ce caracterizeaz aceast categorie este sindromul Turner

Sindromul Turner

Cariotip 45X, de i pot exista i multe forme mozaicate (45X/46XX; 45X/46XY)

n l imea la adult este < 147cm Inteligen a este n general normal , dar apar defecte cognitive (ex: nu disting forma obiectelor)

Malforma ii cardiovasculare

Coarcta ie de aort (sec . transversal )

Coarcta ie de aort (sec . longitudinal )

Malforma ii renale (rinichi n potcoav )

Snii nu se vor dezvolta la pubertate, dar va exista p r pubian i axilar Nevi pigmentari multipli, pavilioane auriculare joase, gt gros (pterigium colli), torace l it, scurtarea metacarpianului IV

nghii hiperconvexe

Gonadele sunt de tip feminin, dar sunt rudimentare, fibroase, cu produc ie sc zut de estrogeni

Limfedem, pavilioane auriculare joase, gt gros (pterigium colli)

Limfedem

Efectuarea cariotipului este obligatorie la feti ele care cresc ncet i prezint infantilism sexual Se va c uta prezen a cromozomului Y, care oblig la extirparea gonadelor pentru prevenirea unui neoplasm cu celule germinale

Tratament
Tratamentul vizeaz administrarea de STH pentru regularizarea cre terii i dep irea n l imii de 145 cm, care este caracteristic sindromului Pentru a produce maturarea sexual , se vor administra estrogeni la pubertate (12-13 ani) i numai dup tratamentul cu STH Se vor putea ob ine cicluri artificiale prin administrarea ulterioar de estro-progestative

Disgenezia gonadal pur

Apare la persoane cu fenotip feminin Cariotp 46XX sau 46XY Ovare alungite, fibroase (benzi fibroase) Nivelul de FSH este foarte crescut (bandeletele ovariene nu produc hormoni steroizi sau inhibin ) Disgenezia 46XY este denumit i sindrom Swyer i necesit extirparea gonadelor pentru prevenirea dezvolt rii unui neoplasm cu celule germinale Tratament: estrogeni

Hipogonadismul hipogonadotrop
FSH i LH sunt <10mIU/ml Poate apare i la feti ele la care pubertatea este ntrziat constitu ional Deficitul izolat de gonadotropine apare, mai ales, ca urmare a unei disfunc ii a generatorului pulsatil de GnRH, dect ca o insuficien hipofizar

Cauze de hipogonadism hipogonadotrop

Tumori hipotalamice i hipofizare Iradierea SNC Boli cronice severe nso ite de malnutri ie Anorexia nervoas Hiperprolactinemia Sindromul Kallmann (displazia olfactogenital ) Sindromul Prader-Labhardt-Willi Sindromul Laurence Moon-Bardet-Biedl

Craniofaringiomul
Cea mai frecvent tumor hipotalamo-hipofizar la copii Are localizare supra elar i determin cefalee, tulbur ri vizuale, ntrzierea pubert ii Radiografia eviden iaz tumora ce poate fi chistic sau solid cu arii de calcificare Tratamentul este chirurgical i/sau radioterapic

Adenom hipofizar

Hiperprolactinemia
Este asociat frecvent cu niveluri sc zute de LH i FSH, de i galactoreea nu poate apare n absen a unei dezvolt ri complete a snului Cauze: prolactinoame hipofizare medicamente (opiacee) hipotiroidia (nivelul crescut de TRH determin i hiperprolactinemie)

Malnutri ia i anorexia nervoas

Bolile cronice severe nso ite de malnutri ie pot determina o ntrziere a pubert ii Sc derea n greutate la mai pu in de 80% din greutatea ideal , va duce la o deficien de GnRH hipotalamic Anorexia nervoas este nso it de amenoree

Sindromul Kallmann
(Displazia olfactogenital )

Anosmie, hipogonadism Cauza este un deficit enzimatic ce ar controla migrarea celulelor (din care provin neuronii ce produc GnRH) din placa olfactiv n hipotalamus; gena i are localizarea pe cromozomul X

Diagnosticul diferen ial al ntrzierii pubertare

ntrziere constitu ional de cre tere (pubertate amnat ) Statur mic familial / genetic Maladie cronic Endocrinopatie Anomalie cromozomial RCIU Displazii scheletice

Evaluarea ntrzierii pubertare

Curbe de cre tere Istoric nutri ional / obiceiuri alimentare Antecedente personale Istoric familial Examen fizic Vrsta osoas Bilan nutri ional / hormonal

Pubertatea asincron

Caracteristici
Dezvoltarea pubertar deviaz de la pattern-ul normal pubertar Este caracteristic insensibilit ii la androgeni (ex:testiculul feminizant) Indivizii afecta i prezint dezvoltarea excesiv a snilor (n general stad. 3 Tanner) n raport cu dezvoltarea p rului pubian i axilar

Testiculul feminizant
Indivizii 46XY prezint testicule bilaterale, organe genitale externe feminine, vaginul terminat orb sau absent, al turi de absen a derivatelor mlleriene (uter, tube) Lipsa structurilor mlleriene (uter i trompe) se datoreaz hormonului anti-mllerian (AMH) produs de celulele Sertoli testiculare

Testiculul feminizant (cont.)

Testiculii sunt normali, dar au o localizare anormal n abdomen, n canalul inghinal (se produc frecvent hernii) sau n labii ntruct, fenotipic, individul are caracteristici feminine, doar cariotipul poate preciza exact sexul genetic, situa ie care poate avea implica ii psihologice profunde Gonadele (testiculele) trebuie extirpate dup pubertate din cauza riscului crescut de malignizare, pacienta urmnd, apoi, administrare de estrogeni

Testiculul feminizant (cont.)

Cauza este rezisten a esuturilor periferice la ac iunea hormonilor androgeni secreta i n cantit i normale sau lipsa unor receptori celulari pentru androgeni Absen a enzimei 5 alfa-reductaza, nc din via a fetal , duce la imposibilitatea transform rii testosteronului n forma sa activ , 5 alfa-dihidrotestosteron, explicnd lipsa de ac iune a androgenului pe celul Afec iunea este ereditar , transmis de femei s n toase, dar f r pilozitate axilar i atinge aproximativ 50% din fe ii masculini

Pseudopubertatea heterosexual

Caracteristici
Pseudopubertatea heterosexual este caracterizat prin dezvoltare caracteristic sexului opus ce survine la vrsta la care ar fi trebuit s se manifeste pubertatea normal Cea mai comun cauz de dezvoltare heterosexual la vrsta pubert ii este sindromul de ovar polichistic(PCOS), care poate fi definit ca o hiperandrogenie LH-dependent

Sindromul de ovar polichistic (PCOS)

Defini ie

PCOS = disfunc ie ovulatorie i manifest ri asociate

 anovula ie* i infertilitate  hiperandrogenism*  acnee, hirsutism, alopecie  cre terea rezisten ei la insulin , diabet zaharat
*Criterii necesare i suficiente

PCOS fenotip

Hirsutism

Alopecie

Madalena Ventura of Naples

Jose de Ribera, 1631 (Toledo, Spain) O mam a 7 copii, n vrst de 52 de ani, al ptnd ultimul copil. La vrsta de 37 ani hirsutismul devine evident. Adashi et al., cap. 82 hiperandrogenismul gesta ional

Hipertricoz congenital lanuginoas ; la vrsta de 4 ani, aceast feti a prezentat numai o pilozitate fin dispus la nivelul membrelor, m surnd doar 1,5 cm

PCOS: morfologia ovarian

Riscurile sau consecin ele PCOS din momentul diagnosticului precoce la vrsta de sub 20 de ani

Factori etiologici incrimina i

Cortex ovarian ngro at LH crescut Produc ie excesiv de androgeni ovarieni prin perturbarea activit ii citocromului ovarian P-45017a Produc ie excesiv de androgeni suprarenalieni Rezisten a la insulin Hiperprolactinemie Factori genetici i hiperinsulinemie

Ovarian drilling pentru cortex ovarian ngro at

menstrual normal
GnRH pulses

IU/L

 FSH  LH

Menses

Cycle Day

Rezisten a la insulin
Cauze

i PCOS

genetice (echivalentul masculin: alopecie prematur )  obezitate



Adipocitele ( inta clasic a insulinei)



deficien a n transportul glucozei Glut 4

Hiperinsulinemia favorizeaz produc ia de androgeni

Rezisten a la insulin
Pituitary LH

i PCOS

Ovary Anovulation

Insulin
Glucose uptake
Muscle

Androgens

Adrenal

ulina i androgenii

SHBG

Insulin
Androgens

Free T

inea androgenilor

HEAS

90 %
60 %

10 %

Androstendione 40 %

Adrenal
25 %

Peripheral tissue

Ovary

50 %
Testosterone

25 %

lina i anovula ia
LH response

Normal
10 LH response 2

Atresia 8

PCOS

Insulin

O - criterii US

- volumul ovarian
The image cannot be displayed. Your computer may not have enough memory to open the image, or the image may have been corrupted. Restart your computer, and then open the file again. If the red x still appears, you may have to delete the image and then insert it again.

- stroma ovarian

> 10 foliculi <10 mm la periferie (semnul colierului)

Aspecte US n PCO

Tratament: obiective *

Reducerea produc iei i a nivelurilor circulante de androgeni Protec ia endometrului mpotriva estrogenilor Colaborare strns pentru schimbarea stilului de via n vederea atingerii unei mase corporale optime Reducerea riscurilor pentru boli cardiovasculare i DZ Inducerea ovula iei n vederea ob inerii unei sarcini
*Speroff Clinical gynecologic endocrinology and infertility 2000

Antiandrogeni
Spironolacton (Aldactone) - diuretic care economise te K (antagonist receptor aldosteron) Finasteride (Proscar, Propecia) - inhibitor de 5 - reductaz (T DHT) Flutamide (Eulexin) - blocheaz receptorii nucleari pentru androgeni Corticosteroizi (dexametazon , prednison) - hipersecre ie adrenal (DHAS > 500 mg/dL) GnRHa (Lupron) - suprim hipersecre ia ovarian (T) ( i adrenal ?) Ketoconazole (Nizoral) - suprim sinteza de androgeni adrenal i ovarian

Prevenirea cancerului endometrial

COC cre te SHBG scade testosteronul liber MPA - posibil apari ia ovula iei

Beneficiile dietei i exerci iilor fizice

Cycle control

Androgens

Insulin resistance

Cardiovascular risk

Dac se dore te sarcina: induc ia ovula iei

Clomifen citrat Gonadotropine Chirurgical Agen i anti-insulinici

Menopauza nu este o boal

Menopauza

Defini ie Perimenopauza i climacteriul Endocrinologie Simptome / Riscuri pe termen scurt i lung Terapia de substitu ie hormonal (TSH)

Defini ie
ncetarea menstrua iilor n urma absen ei func iei ovariene (grec. menos = lun ; pausis = oprire) oprire) Survine la o vrst medie de 51 de ani Vrsta la care se instaleaz pare s fie determinat genetic i nu este dependent de ras Menopauza apare mai devreme la fum toare (cu 1,5 ani), la nulipare i la histerectomizate

Perimenopauza
Include premenopauza (tranzi ia menopauzal ), menopauza i postmenopauza Dureaz n medie 4 ani Fluctua ii hormonale Cicluri neregulate Schimb ri de dispozi ie Bufeuri sau valuri de c ldur / transpira ii nocturne Reproducere posibil

Climacterium
Aceast perioad a mai fost denumit climacterium (climactir = (climactir treapta sc rii) pentru a sublinia coborrea pe scara vie ii rii)

Endocrinologie

Sc derea i eventual ncetarea activit ii foliculare ovariene Ovarele r spund tot mai pu in la gonadotropii hipofizari (FSH/LH)

Endocrinologie (cont.)
Cresc FSH i LH Scad estradiolul i progesteronul Estrogenul menopausal predominant este estrona (valori mai mici dect cele premenopauzale) Niveluri reduse de androgeni

Consecin ele deficien ei estrogenice

Dispozi ie, libido, cogni ie Boli cardiovasculare Dureri la sni sni Simptome uro-genitale uro-

Usc ciune vaginal Osteoporoz

Simptome comune

Tulburarea pattern-ului patternmenstrual Vasomotorii Psihologice Condi ii atrofice

Anomaliile Anomaliile menstruale din premenopauz

Caracteristici
Alungirea sau, mai frecvent, mic orarea perioadei de timp lungirea sau, orarea dintre menstrua ii Anovula ia este tot mai frecvent , progesteronul lipse te, iar estrogenii, de i produ i n cantitate mic , r mn cu o ac iune dominant i prelungit asupra endometrului, determinnd hiperplazii endometriale - risc de cancer endometrial endometrial Menstrua iile devin abundente (hipermenoree), prelungite, prelungite, (menometroragii) menometroragii)

Tratament
Compensare a deficitului progesteronic MPA 10mg/zi, ntre zilele 15-25 ale ciclului 15Linestrenol 5-10mg/zi, n aceea i perioad 5Chiuretaj uterin frac ionat (ini ial endocervical i apoi endometrial) n hemoragii importante (scop hemostatic i biopsic) hemoragii biopsic) Tratament chirurgical (abla ie de endometru, histerectomie) dac metroragiile se repet Histerectomie (leziuni preneoplazie sau neoplazice) neoplazice)

Bufeurile i transpira iile nocturne

Caracteristici
Valuri bru te de c ldur pe gt i fa gt 75% din femeile la menopauz femeile Dureaz 1-3 minute, putnd apare de 15-30 ori/zi Transpira ii abundente, nro irea fe ei, insomnie

Caracteristici
Apar cu circa 1 an nainte i persist aprox. 1-3 ani dup 1menopauz Sunt declan ate de o cre tere a frecven ei i intensit ii pulsa iilor de Gn RH din hipotalamus ce perturb func ia centrului termic

Tratament
Estrogeni Estrogeni conjuga i 17-beta17-beta-estradiol patch-uri cutanate ce elibereaz doze de 50mg/zi patchimplant subcutanat cu eliberare lent a hormonului timp de 6-8 luni 6Asocierea de progestative pentru sc derea riscului de pentru neoplasm endometrial MPA10MPA10-30mg/zi Megestrol acetat 20-40mg/zi, 14 zile pe lun 20Clonidina (agonist alfa-adrenergic) 0,05mg x 2/zi agonist alfa-adrenergic)

Simptomele psihologice

Anxietate Depresie Insomnie Oboseal Iritabilitate Sc derea memoriei, lipsa concentr rii Sc derea libidoului

Dispari ia menstrua iei mpreun cu tulbur ri vasomotorii influen eaz n diferite grade psihicul Se constat o iritabilitate excesiv , insomnii rebele, st ri depresive determinate de modificarea imaginii externe, anxietate, sc derea libidoului, dispareunie, st ri nemastenice, cefalee, vertij

Modific ri degenerative genitogenito-mamare

Atrofia esuturilor estrogen - dependente

Mic orarea snilor Atrofia i sub ierea vaginului Atrofia i sub ierea vulvei Atrofia trigonului vezical Atrofia general a pielii Sc derea suportului oferit de plan eul pelvin

Caren a ndelungat estrogenic induce modific ri la nivel genital Pielea din regiunea vulvar se sub iaz , gr simea subcutanat dispare, labiile devin tot mai mici, clitorisul se mic oreaz Introitul vaginal devine deschis prin pierderea elasticit ii, atrofiat, orificiul uretral este tras n jos i apare ectropiomul mucoasei

Vaginul

Vaginul prezint o scurtare i o strmtare a fundurilor de sac care se terg, se pierde suple ea prin dispari ia esutului adipos perivaginal Pliurile vaginale se terg, epiteliul se sub iaz , se atrofiaz cu reducerea straturilor la 3-4, sngereaz u or la atingere sau la traumatisme minore Frotiul citovaginal hormonal este de tip atrofic, con inutul de glicogen e sc zut, iar flora Dderlein absent

Unele paciente acuz senza ie de prurit, usc ciunea mucoasei, arsuri, dispareunie Se poate supraad uga o infec ie manifestat prin leucoree uneori sanguinolent Acestea sunt simptomele vaginitei atrofice n menopauz care r spund foarte bine la un tratament local combinat estrogenic i antibiotic

Colul se atrofiaz , apare o mucoas palid , uscat cu mici puncte ro ii, orificiul extern devine punctiform Corpul uterin involueaz prin transformarea miometrului n esut fibros Endometrul se atrofiaz , dispare delimitarea dintre straturile sale Pot apare zone de metaplazie pavimentoas Ovarele devin dure, mici, scleroase

Snii
Snii se pot m ri u or n menopauz prin acumulare de gr sime, ulterior gr simea dispare, lobulii se reduc, snii devin mai fla ti, pendulari. esutul glandular dispare devenind esut celular fibros. esutul vaginal, la fel ca i uretra i baza vezicii urinare, sunt foarte sensibile la estrogeni. Caren a estrogenic poate avea i manifest ri urinare = disurie, polakiurie, infec ii urinare recurente. Modific rile atrofice vaginale, scurtarea uretrei, precum i al i factori locali pot determina apari ia incontinen ei urinare de efort care, n formele u oare, poate fi influen at de tratament estrogenic subtitutiv.

VAGINAL DRYNESS/ITCHING
 Decreased

production and volume of vaginal fluid  Loss of vaginal elasticity and thinning tissues  Painful intercourse

VAGINAL ITCHING/DRYNESS Treatment

 Vaginal


lubricants

KY jelly, Replens, Astroglide

 Estrogen  Frequent

intercourse

SEXUALITY
 Women


affected differently

  

Vaginal dryness and thinning can lead to painful intercourse Vaginal infections Irritability or moodiness Changes in self-image as a result of selfmenopause

Sngerarea n postmenopauz postmenopauz

Cauze organice

Vaginit atrofic Polip endometrial Polip cervical Fibromiom uterin Carcinom de endometru Cancer ovarian

Cauze func ionale func

Prezen a anormal a estrogenilor exogeni - TSH xogeni endogeni ndogeni

tumori estrogen secretante conversie periferic (ficat, esut adipos) (ficat, crescut a androgenilor n estrogeni

Ecografie Ecografie vaginal : grosimea endometrial grosimea

Manifest ri cardiovasculare

Caren a de estrogeni la menopauz este asociat cu cre terea riscului pentru boli cardiovasculare: infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale, HTA Diabetul zaharat, hipercolesterolemia, via a sedentar i fumatul constituie factori de risc suplimentari Hiperestrogenia influen eaz metabolismul lipidic, colesterolul i LDL-C, crescnd semnificativ la menopauz LDLAdministrarea de terapie hormonal substitutiv estrogenic i progestativ a dus la sc derea colesterolului, cre terea HDLHDL-C i diminuarea riscului de boli cardiace la femeia n menopauz .

SNC

Deficien a estrogenic cu efecte asupra SNC, determinnd dificult i de concentrare i pierderea memoriei recente Terapia substitutiv estrogenic a sc zut riscul apari iei bolii Alzheimer

Osteoporoza

Defini ie
Descre terea masei osoase pn n momentul n care p r i specifice ale scheletului sunt att de sub iri nct prezint o susceptibilitate crescut la fracturi sau sunt deja prezente fracturi

Factori de risc
Menopauza prematur Istoric familial de osteoporoz Cafeina Fumatul Ovarectomia Utilizarea diureticelor Immobilizarea Hiperparatiroidismul Utilizarea steroizilor Alcoolul

Vrsta Este direct asociat pierderii de mas osoas Dup menopauz rata de osteoporoz este de 5% pe an din totalul masei osoase i se pare c este n leg tur att cu deficien a estrogenic , dar i cu sc derea nivelului de STH cu vrsta Ereditatea Are un rol important, determinnd masa osoas maxima la care ajunge o femeie i indirect, rata de pierdere osoas Femeia Afro-American are mas osoas mai mare dect femeia alb Existen a osteoporozei n familie este un factor de risc

Estrogenii Dup menopauz , pierderea osoas este de 3-5% pe an, fiind maxim n primii 5 ani Hipoestrogenemia influen eaz direct activitatea osteoblastelor, alternd balan a calciului Estrogenii previn osteoporoza prin cre terea absorb iei intestinale i a reabsorb iei renale de calciu, i prin activitatea osteoblastelor Aportul de calciu Suplimentarea de calciu de 1.000mg/zi la femeia n menopauz sub terapie estrogenic previne pierderea osoas Calciul carbonic este cel mai bine absorbit, urmat de calciul lactic i cel gluconic.

Activitatea fizic Este cea care permite o hipertrofiere a oaselor, ducnd la cre terea masei osoase la femeia tn r i protejnd-o la menopauz Repausul la pat i sedentarismul accelereaz pierderea de mas osoas Consumul unor toxice Fumatul ar favoriza osteoporoza

Osteoporoza la femeile peste 65 ani se nso e te de fracturi ce intereseaz oasele spongioase mai frecvent colului femural, extremitatea distal a radiusului, corpurile vertebrale Depistarea radiologic a osteoporozei gamadensitometrie osoas la nivelul radiusului, colului femural sau corpurilor vertebrale par a fi modalitatea de prevenire a fracturilor prin instituirea unei terapii combinate estrogenic i calciu

Compara ie ntre osul osteoporotic i osul normal

Os osteoporotic

Os normal

Prevalen
Este problema osoas prevalent la vrstnici 45% din femeile > 45 de ani

Inciden
Vrsta (ani) B rbat 60 - 64 70 - 80 1,6% 19% Femeie Femeie 15% 71%

Riscuri
40% din femeile 75 de ani sufer o fractur vertebral , de old sau a articula iei minii

Osteoporosis - Diagnosis
 Bone
   

density scan=DXA scan

Minimal radiation exposure $150$150-$200 Usually measures spine, hip and femoral neck T-score most important
Measure risk of fracture based on score

Fiziopatologie

Vrful densit ii osoase este atins n decada a 3-a 3mb trnirea i sc derea estrogenilor conduc la o excesiv activitate osteoclastic

Fiziopatologie (cont.)
Dup menopauz osul pierde rapid calciu i colagen cu o rat de 2,5 % pe an n primii 20 de ani 30% pierdere osoas cortical 50% pierdere osoas trabecular rabecular

LONG-TERM IMPLICATIONS LONG OSTEOPOROSIS  HEART

DISEASE  ALZHEIMERS DISEASE

OSTEOPOROSIS Whos at risk?

    

Thin frame, small size Caucasian/Asian Family history Smoking Caffeine

   

Steroids or thyroid medications Diet low in calcium Physically inactive Alcohol

OSTEOPOROSIS
 Estrogen

helps retain calcium  Up to 20% bone mass lost in 1st 5-7 yrs  1.5 million fractures each year from osteoporosis  Most common fractures hip,spine and wrist  Hip fracture most devastating


20% die from conditions related to hip fxs

Osteoporosis - Diagnosis
 Bone
   

density scan=DXA scan

Minimal radiation exposure $150$150-$200 Usually measures spine, hip and femoral neck T-score most important
Measure risk of fracture based on score

Osteoporosis Prevention and Treatment

 Weight-bearing Weight-

exercise 3X/week  Calcium-1500 mg per day Calcium 

Vitamin D-400 IU per day DMagnesiumMagnesium-280 mg per day Decreases risk of fracture by 50-75% 50If estrogen stopped, rapid bone loss

 Estrogen
 

OsteoporosisOsteoporosis-Prevention and Treatment



Alendronate (Fosamax)
 

NonNon-hormonal 50% decrease in fractures 40% decrease in fractures 5 years beyond menopause Nasal spray or injection 4040-50% decrease in spinal fractures May prevent breast cancer, heart disease

Calcitonin
  

Raloxifene (Evista)
 

OSTEOPOROSIS
HOW DO I SELECT A TREATMENT THATS BEST FOR ME?

HEART DISEASE
 #1

KILLER OF ALL WOMEN 45 YEARS AND OLDER IN U.S.  Risk for women begins to rise in 40s and 50s  By 65, females equal males in risk  High blood pressure, heart failure, clogged arteries, heart attacks

HEART DISEASE
 Why
 

do women have later heart disease than men?

Higher HDL in younger women After menopause, cholesterol and LDL rise
6% increase cholesterol 11% increase in triglycerides 10% increase in LDL 6% decrease in HDL

Heart Disease-Risk Factors Disease    

Family History Smoking Overweight Diabetes Menopause

  

High cholesterol High blood pressure Lack of activity and exercise

HEART DISEASE Prevention

 Modify


lifestyle

Exercise, diet, smoking 4040-50% decrease in heart disease DecreaseS LDL by 20% Increases HDL by 13% Estrogens are anti-oxidants anti Many direct and indirect effects on vessels

 Estrogen
   

HEART DISEASE HERS Trial

 2763

women with heart disease  HRT may increase risk of another event in first 5 years  HRT not recommended in women with history of heart disease

MOOD, MEMORY AND ALZHEIMERS DISEASE

 Effect
 

of Estrogen on Cognitive Function

Shown to affect verbal memory Potential link to changes in mood

Estrogen indirectly increases serotonin Studies show decreased insomnia, irritability, headache and anxiety

May play a role in evolution of Alzheimers disease

More studies need to be done

Menopauza i riscul cardio-vascular cardioDup menopauz , n jurul vrstei de 60 de ani riscul bolii coronariene se doubleaz La b rbat riscul bolii cardiace este de 3,5 ori mai mare dect la femeie 20 de ani dup menopauz , riscul este acela i Rata deceselor prin IM este de 10 ori mai mare dect cea prin osteoporoz de 3 ori mai mare dect cea prin cancer la sn sau pulmonar

Mecanismul protec iei estrogenice mpotriva IM

Modific ri n profilul lipidic Scad LDL Cresc HDL Efect protectiv direct asupra peretelui arterial cu sc derea form rii pl cii aterosclerotice

Evaluation of Menopausal Patient 1:

 History:


Symptoms (vaso-motor, uro-genital, skin (vasouroand joint)

fibroids, liver disease, cancer, hypertension



Past hx IHD, fractures, thrombosis,

Family hx IHD, oesteoporosis, breast CA

 Examination:
   

Evaluation of Menopausal Patient 2:

General (include BMI and BP) Breast Abdomen Pap and PV examination FSH (if diagnosis uncertain) Mammogram Lipid profile ?bone densitometry

 Investigations:
   

Management of the Menopause

1. 2. 3. Diagnosis Consultation Lifestyle advice

4. Hormone Replacement Therapy

Beneficii Riscuri

LIFESTYLE ADVICE
Moderate weight bearing exercise Maintain normal weight Non smoking Minimise caffeine ingestion Decrease alcohol consumption to safe levels Adequate dietary or supplementary calcium 1000mg per day on HRT 1500mg per day not on HRT

What is HRT?
 Low

dose natural oestrogen with low dose progestogen to protect endometrium if uterus present.  Compared with synthetic oestrogens used in OCP  Usually in tablet form, can be taken as implant, creams, patches or vaginal pessaries

Conventional Hormone Replacement Therapy (HRT)

 ESTROGEN  PROGESTERONE  ?TESTOSTERONE

CONVENTIONAL HRT
 PILLS  PATCHES  CREAMS

CONVENTIONAL HRT


ESTROGENS


PROGESTINS
     

    

Premarin, Cenestin Alora, Ogen Climara, Ortho-est OrthoEstraderm, Vagifem Vivelle, Estring Estrace

Provera Cycrin Megace Aygestin Prometrium Crinone

CONVENTIONAL HRT
 HRT
    

COMBOS

Estratest CombiCombi-patch Prempro OrthoOrtho-prefest Femhrt

Androgens (Male hormones)

 Testosterone


Near normal first 5 years after menopause

 Androstenedione-ovarian Androstenedione

androgen

Decreases 75% after menopause

 DHEA-S-adrenal DHEA

androgen

Decreases 50% after menopause

ANDROGENS
 Replacement

may improve libido, quality of life, sense of well-being well Undesirable side effects


Voice changes, facial hair, enlarged clitoris, acne

 Creams,

patches, injections  Most benefit in young women with surgical menopause

DHEADHEA-S
 Claims

of preventing aging, increased bone density, stronger immune system  Study-no improvement in libido, mood or Studywellwell-being  Risks high blood pressure, diabetes, obesity, liver damage  No standardized doses

HRT the pros

 Hot

flashes, night sweats  Vaginal dryness, itching  Osteoporosis prevention and treatment  Heart disease prevention  Changes in mood?  Possible Alzheimers prevention

Reasons for not using HRT

 Fear

of breast cancer  Risk of bleeding  Weight gain concern  Aversion to medicalization of menopause

Reasons for not using HRT



BREAST CANCER
 

1 in 8 women will develop breast cancer in lifetime More than 50 studies fail to demonstrate increased incidence of breast cancer on HRT Data suggest:
Use of progestin doesnt protect from breast Ca Family hx of breast Ca-no increased risk on HRT Ca Hx of benign breast disease-no increased risk on HRT disease-

Reasons for not using HRT

 BREAST


CANCER

Nurses Health Study

69,000 post-menopausal women post 16 years follow-up follow Slight increased risk in current long-term users long(greater than 5 years of use) Many difficulties in study

*All studies show improved survival in women on estrogen

Reasons for not using HRT

 Bleeding

more than 75% will have no periods after 11 cycles  Weight gain studies show no increased gain on HRT


Metabolism slows about 0.5% per year

 Medicalization

of menopause

Reasons for not using HRT

 OVARIAN


CANCER

Recent article in Washington Post

211,581 postmenopausal women answered questionnaire Showed increased risk in women who used HRT for > 10 years Findings may or may not be relevant to HRT today

Benefits of HRT
1. Reduces risk of osteoporotic fracture by

2. 3. 3. 4.

80%. Reduces risk of IHD and stroke by 50%. Reduces death from cancer 20% Increases life by average 4.2yrs Ameliorates symptoms of estrogen deficiency -vasomotor and urogenital problems

Management of the Menopause

1. 2. 3. Diagnosis Consultation Lifestyle advice

4. Hormone Replacement Therapy

LIFESTYLE ADVICE
Moderate weight bearing exercise Maintain normal weight Non smoking Minimise caffeine ingestion Decrease alcohol consumption to safe levels Adequate dietary or supplementary calcium 1000mg per day on HRT 1500mg per day not on HRT

What is HRT?
 Low

dose natural oestrogen with low dose progestogen to protect endometrium if uterus present.  Compared with synthetic oestrogens used in OCP  Usually in tablet form, can be taken as implant, creams, patches or vaginal pessaries

Benefits of HRT
1. Reduces risk of osteoporotic fracture by

2. 3. 3. 4.

80%. Reduces risk of IHD and stroke by 50%. Reduces death from cancer 20% Increases life by average 4.2yrs Ameliorates symptoms of estrogen deficiency -vasomotor and urogenital problems

Incidence of Osteoporosis
Age Years 60 - 64 70 - 80 Male 1.6% 19% emale 15% 71%

OESTROGEN
A) ORAL

Brand Minimum Name Premarin 0.625 mg Ogen mg Progynova mg Ovestin

Constituents Dose Conjugated equine oestrogens Piperazine oestrone sulphate Oestradiol valerate Oestriol

1.25

1 2

B) PATCHES
Brand Dosage Name Regimen Estraderm 4 days Menorest 4 days Climara Type of Patch Constituents

Reservoir Matrix

Estradiol

33-

Estradiol

Matrix

Estradiol

C) TRANSDERMAL GEL Sandrena Oestriol 1mg daily

D) IMPLANTS Estradiol

50 mg

6 monthly

E) CREAM Local vaginal

Dienoestrol Vagifem

PROGESTOGEN
A) ORAL

Brand Name Constituents Dose Provera * Medroxyprogesterone 10 mg Primolut * Norethisterone 5 mg Duphaston Dydrogesterone 10 mg Androcur Cyproterone Acetate 2 mg *most common
B) TRANSDERMAL

Minimum

Estracombi (Combined with estradiol)

Norethisterone

Treatment Regimens


Continuous combinedcombined Daily oestrogen and progesterone therapy  Amenorrhoea 80-90% in 12 months 80 Breakthrough bleeding common first 6/12 Continuous Oestrogen + Cyclical progestogen: - produces small withdrawal bleed each month - Minimum 10 days progestogen per month Continuous oestrogen alone:

SIDE EFFECTS
       

Mild Nausea Abdominal bloating Irritability Weight gain Breast tenderness Skin reactions with patches (5-15%) (5Return of menstruation or irregular bleeding Breast cancer

Breast Cancer and HRT

studies with conflicting results  Overall relative risk 1.3 times baseline with long term use  Offset by other benefits:
 Numerous
 

Decreased risk of dying from cancer overall Decreased risk endometrial, ovarian and bowel Lower overall mortality with long term use

Contraindications to Hormone Replacement Therapy

Unexplained vaginal bleeding. (until endometrial pathology excluded). Active breast cancer Active endometrial cancer Severe or active liver disease

Relative Contraindications
Fibroids ? Endometriosis ? Past history of or PE ? Cholelithiasis ?

Which one to use

Start Simple  Change things simply  Alter one thing at a time  minimal dose for bone / heart


Reasons why women reject hormone replacement therapy

1. 2. 3. 4. 5. Fear of Malignancy Problems with bleeding Weight gain Breast tenderness Social Issues

- Only 10-25 % of postmenopausal women 10take Hormone replacement therapy. - Of prescriptions written 50% are filled and only 40% who started continue