PATOLOGIA GONADELOR

Dezvoltarea si diferentierea sexuala

Se desfasoara in mai multe etape:

1. Sexul cromozomial - se refera la diferentele existente in ceea ce priveste

heterozomii la cele doua sexe. Din cei 46 de cromozomi, la sexul feminin, pe langa
cei 44 de autozomi regasim doi heterozomi identici (XX) in timp ce, la sexul masculin
cromozomii sexuali sunt diferiti (XY). Determinismul cromozomial ia nastere odata cu
procesul de fecundare si unirea celor doi gameti haploizi. Intre cromozomul X si Y
exista o marcata discrepanta legat de marime si de continutul genic. Fenomenul de
compensare de doza se refera la inactivarea unuia din cei doi cromozomi X la sexul
feminin, fenomen ce poate fi evidentiat prin testul Barr.
2. Sexul gonadic. Gonada primitiva sau progonada are potential dublu, se poate
transforma atat in testicul cat si in ovar. Gena cheie in diferentierea testiculara este
gena SRY ce codifica o proteina - factorul de determinare testiculara (testis
determining factor) - capabila sa se lege de ADN, responsabila de diferentierea
spermatogoniilor (din celulele germinale primordiale), dar si a celulelor Sertoli §i a
celulelor Leydig. Procesul implica si alte gene, astfel la formarea testicului
(desavarsita in saptamana 7-8 de dezvoltare intrauterina) participa genele
SOX9, WT-1, AMH, iar la cea a ovarului (diferentierea are loc in saptamana 10)
genele DAX1 sau WNT4.
3. Etapa sexualizarii organelor genitale interne (OGI). Sub actiunea testosteronului si
AMH (hormonului antimullerian) are loc diferentierea ductului Wolf (din care se
formeaza epididimul, ductul deferent, veziculele seminale, prostata) si regresia
canalului Muller. In absenta celulelor Leydig si a celulelor Sertoli, nu se secreta nici
testosteron si nici AMH, ductele Wolff regreseaza si se diferentiaza ductele Muller
din care iau nastere trompele uterine, uterul, portiunea superioara a vaginului.
4. Etapa sexualizarii organelor genitale externe (OGE). Prin androgeni, testosteron si
mai ales dihidrotestosteron (DHT, provenit prin conversia testosteronului in celule
tinta sub actiunea 5 alfa-reductazei) testiculul determina dezvoltarea in sens
masculin a derivatelor sinusului urogenital: fuziunea plicelor uretrale §i formarea
penisului, dezvoltarea glandului din tuberculul genital, fuzionarea plicelor genitale
pentru a forma scrotul. In absenta androgenilor, OGE vor fi de tip feminin (se
formezaza vulva, vaginul inferior)
5. Etapa sexualizarii neuro-comportamentale - determina identitatea sexuala (modul
prin care fiecare se percepe ca apartinand unuia dintre cele doua sexe),
comportamentul, orientarea sexuala (alegerea unui partener sexual) si aspectele
cognitive.
6. Etapa sexualizarii pubertare - se desfasoara tot sub actiunea hormonior sexuali
odata cu debutul pubertatii. OGE se dezvolta complet - aparitia caracterelor sexuale
primare iar cele secundare (statura, musculatura, pilozitate, dispozitia tesutului
adipos, tonalitatea vocii) vor desavarsi fenotipul feminin sau masculin al fiecarui
individ.
 Intersexualitatiile
9

In anul 2006 a fost elaborata o Declaratie de Consens asupra managementului starilor de

intersexualitate ce cuprinde revizuirea nomenclaturii si clasificarii acestor afectiuni. S-a
recomandat renuntarea la termeni precum: intersexual, pseudohermafroditism, hermafroditism,
sindrom de inversare de sex, considerati potential ofensatori la adresa pacientului. A fost
propus in schimb termenul de "boli/afectiuni de dezvoltare sexuala", DSD (disorders of sex
development) pentru toate conditiile congenitale in care dezvoltarea sexului genetic, gonadal si
anatomic este atipica. Necesitatea acestei reevaluari rezida din progresul realizat in
identificarea cauzelor genetice ale anomaliilor sexuale si schimbarea conceptiilor morale in
societatea moderna. Aceasta clasificare cuprinde trei mari categorii:

• 46,XX DSD - gonadele sunt reprezentate la origine de obicei de ovar, dar OGE si OGI
prezinta diferite grade de virilizare sau masculinizare.
o Tulburari ale dezvoltarii ovariene:
■ Ovotestis DSD-cu vechea denumire de hermafroditism adevarat;
■ DSD testicular: duplicatia genei SOX9 sau translocajia genei SRY- fenotipul
este de tip masculin cu semne de hipogonadism, sterilitate si/sau disgenezie
testiculara (situatie in care apare ambiguitatea OGE) ;
■ Disgenezie gonadala 46,XX.
o Sindroame determinate de excesul de androgeni:
■ CAH - deficitul de 21-hidroxilaza, 11 beta- hidroxilaza, 3-beta hidroxisteroid
dehidrogenaza.
■ Deficitul de P-450 aromataza, denumita §i estrogen sintetaza - enzima
exprimata la nivel placentar, ovarian, osos, tesut adipos, SNC, responsabila
de transformarea testosteronului in estradiol. Absenta sa determina virilizarea
fatului de sex feminin intrauterin dar si a mamei in ultimul trimestru de sarcina,
iar la pubertate persoanele afectate dezvolta hipogonadism hipergonadotrop
cu virilizare progresiva.
■ Exces de androgeni de sursa materna: aport exogen, tumori secretante:
ovariene, luteom, CSR.
o Alte manifestari: hipoplazia uterina, uterul bicorn, hemiagenezia sau agenezia
uterina. Acestea se pot asocia cu anomalii renale si ale coloanei vertebrale cervicale
in cadrul sindromului MURCS (mullerian, renal, cervical spine) sau Mayer-
Rokitansky.
• 46,XY DSD - sunt prezente testiculele la origine dar OGE sau/si OGI sunt masculinizate
inadecvat.
o Tulburari ale dezvoltarii testiculare:
■ Disgenezie gonadala (orhitica) pura (sindromul Swyer): la nivelul testiculelor
disgenetice nu se secreta testosteron si AMH, astfel se dezvolta derivatele
mulleriene iar fenotipul va fi feminin, cu OGI feminine (uter, trompe uterine),
infantilism sexual si amenoree primara.
■ Disgenezie gonadala (orhitica) partiala (mutajii WT1, SOX9, SF-1) - poate
apare sindromul Denys-Drash (mutajii in gena supresoare WT1J ce asociaza
tumora Wilms, nefropatie degenerativa si ambiguitatea OGE, cu persistenta
ductelor mulleriene; sindromul WAGR (tumora Wilms, Aniridie, anomalii
Genito-urinare si Retard mental) prin deletie cromozomului 11p13; sindromul
camptomelic (mutajii SOX9J cu membre scurt, displazice, incurbate, fenotipul
OGE fiind variabil.
■ Sindroamul de regresie testiculara (anorhia congenitala, "vanishing testis
syndrome") se refera la situatia in care desi OGE si cele interne sunt normal
conformate pentru sexul masculin, lipsesc testiculi. Se presupune o cauza
vasculara sau torsiunea testiculara aparuta dupa saptamana 20 de dezvoltare
 intrauterina. Testosteronul are valori reduse si nu se stimuleaza cu hCG iar
gonadotropinele sunt crescute. Se recomanda de obicei explorarea
chirurgicala dupa efectuarea CT sau RMN. Uneori asociata anorhiei se
regaseste ambiguitatea OGE, ceea ce presupune existenta unui grad de
disgenezie gonadala.
o Tulburari ale biosintezei si actiunii androgenilor:
■ Defecte ale biosintezei androgenilor - deficitul de StAR; 3 beta-hidroxisteroid
dehidrogenaza; 17,20 liaza (sunt descrise la CAH); 17(3-hidroxisteroid
dehidrogenaza, 5a-reductaza;
■ Defecte ale receptorului pentru LH (hipoplazia celulelor Leydig);
■ Defecte ale activitatii androgenilor - sindromul de rezistenja (insensibilitate)
totala sau partiala la actiunea androgenilor;
■ Defecte ale AMH si AMH-R (hormonul antimullerian §i respectiv receptorul
sau) -clinic OGE sunt de tip masculin, normal conformate, dar sunt prezente
toate derivatele mulleriene (uter, trompe). Testiculele pot fi necoborate si
uneori se descrie infertilitate datorita degenerarii testiculare.
■ Alte variante: criptorhidia, hipospadias izolat.
• DSD ce afecteaza cromozomii sexuali:
o Sindromul Turner cu toate variantele sale genotipice;
o Sindromul Klinefelter §i sindromul 47,XYY;
o Disgenezie gonadala mixta - 45,X/46,XY.

Ovotestis DSD

Este un sindrom extrem de rar, sunt raportate in literatura aproximativ 500 de cazuri. A fost
denumit in trecut hermafroditism adevarat si pentru incadrarea in aceasta categorie este necesara
evidentierea atat a tesutului ovaian (cu foliculi) cat si a celui testicular, la acelasi individ, fie in
aceiasi gonada fie in gonade diferite. Exista urmatoarele variante: ovotestis unilateral; ovar pe o
parte, testicul pe cealalta sau ovotestis bilateral. Fenotipul este extrem de variabil, cel mai frecvent
apare ambiguitatea OGE cu hipospadias, cel putin un testicul este palpabil sau evidentiabil la nivel
inghinal. La pubertate apare de obicei menstruatia (este prezent hemiuter sau rudiment uterin de
partea ovarului sau cu ovotestis) si dezvoltarea glandelor mamare, cu posibila virilizare sau
feminizare in functie de predominanta unuia din cele doua tesuturi. Cariotipul poate fi de tip
46,XX/46,XY in 20% din cazuri, 46,XX in 75% din cazuri sau 46,XY in restul cazurilor.
Managementul acestor cazuri depinde de gradul de ambiguitate a OGE: daca se opteaza pentru
sexul feminin, tesutul testicular trebuie extirpat iar daca marimea falusului si masculinizarea OGE
au determinat optiunea pentru sexul masculin, tesutul ovarian necesita extirparea la pubertate.

Defecte ale biosintezei si actiunii testosteronului

77

Deficitul de lip-hidroxisteroid dehidrogenaza - enzima, responsabila de conversia

androstendionului in testosteron, are mai multe izoforme, una dintre ele se exprima la nivel
testicular iar deficitul ei este responsabil de absenta virilizarii OGE, astfel fenotipul este feminin in
majoritatea cazurilor, cu testicule la nivelul canalelor inghinale si rudiment de vagin. In mod
caracteristic apare la pubertate ginecomastia si o virilizare accentuata datorita conversiei
periferice, extraglandulare a androstendionului in testosteron.
Deficitul de 5a-reductaza tipul II, asemanator precedentului, testiculele sunt normal
diferentiate dar lipseste enzima care transforma testosteronul in DHT, considerat hormonul activ,
de aproximativ 50 de ori mai puternic, in lipsa caruia masculinizarea optima a OGE nu poate avea
loc. Astfel se descrie micropenis, scrot de dimensiuni reduse, hipospadias, sinus uro-genital si
rudiment vaginal care se termina orb. OGI sunt masculine. La pubertate apare din nou virilizarea
accentuata dar fara ginecomastie si acnee. Explicatia rezida din prezenta a doua izoforme
enzimatice, tipul I (se exprima in piele) si II (cu expresie preponderent la nivelul OGE si prostatei).
Diagnosticul se confirma prin evidentierea unui raport crescut T/DHT.
Hipoplazia celulelor Leydig, apare ca urmare a unor mutatii ale receptorului LH/hCG care
determina un fenotip variabil, OGE sunt frecvent de tip feminin dar poate aparea hipospadias si
micropenis, criptorhidie (cu testiculele mici). Derivatele ductelor mulleriene dispar datorita functiei
nealterate a celulelor Sertoli unde se produce AMH. Lipse§te masculinizarea pubertara.
Sindroamele de rezistenta (insensibilitate) la androgeni. Forma completa (sindromul
testiculului feminizant sau Morris) apare datorita mutatiilor genei receptorului androgenic
(androgen receptor, Xq11-q13) si se caracterizeaza prin:
o cariotip 46,XY
o testicule prezente bilateral (la nivel inghinal sau in micul bazin), absenta sau
hipoplazia derivatele ductelor wolffiene,
o OGE de tip feminin, hipoplazia labilor mici si a clitorisului, vagin rudimentar terminat
in fund de sac.
o La pubertate prin cresterea sintezei LH creste si testosteronul plasmatic (valori
similare sexului masculin), care va fi aromatizat in estradiol in tesuturile periferice,
astfel se dezvolta caracterele sexuale secundare de tip feminin, insa lipseste sau
este foarte redusa pilozitatea pubiana si axilara (hairless women). Absenta menarhei
(amenoree primara) este constanta iar inaltimea este de obicei peste medie.
Prepubertar se suspicioneaza clinic in cazul in care la un copil cu fenotip feminin se
evidentiaza o hernie inghinala sau prezenta unei mase de marimea si consistenta testiculului la
nivel labial. Tratamentul consta din extirparea gonadelor (risc crescut de malignizare) de preferat
postpubertar si substitutie cu estrogeni. Uneori este nevoie de consiliere psihologica si reafirmarea
identitatii de tip feminin.
Formele incomplete de rezistenta la androgeni cuprind mai multe variante (sindromul
Reifenstein) cu un spectru de manifestari clinice deosebit de variabil: OGE pot prezenta diferite
grade de ambiguitate sau pot fi de tip masculin cu micropenis, testicule mici, hipospadias. Este
prezent vaginul rudimentar dar uterul este absent. La pubertate apare ginecomastia iar
masculinizarea nu este in general corespunzatoare. Forma considerata a fi manifestarea cea mai
usoara in acest sindrom este infertilitatea (azoospermia din cauza opririi spermatogenezei) la un
barbat cu OGE normal conformate si ginecomastie. La fel ca in forma completa, LH, FSH,
estradiolul, testosteronul plasmatic, bazal si stimulat cu hCG sunt crescute dupa pubertate.
Acest sindrom trebuie diferentiat de alte tipuri de 46,XY DSD in special de disgenezia
gonadala pura, enzimopatiile ce afecteaza biosinteza testosteronului, deficitul de 5a-reductaza -
toate au testosteronul bazal si stimulat cu valori reduse.
In formele cu ambiguitatea OGE decizia de incadrare si crestere a copilului pentru sexul
masculin poate fi luata dupa o cura de 3 luni cu 25 mg testosteron enantat/luna, daca penisul
creste cu cel putin un cm in acest interval, rezistenta la androgeni poate fi depasita iar la pubertate
acestia vor avea nevoie de doze mari de androgeni pentru virilizare completa. Daca se considera
oportuna incadrarea la sexul feminin, gonadectomia prepubertara se impune.

Sindromul Turner
Sindromul Turner reprezinta singura monosomie viabila la om, fiind totodata si una din cele
mai frecvente anomalii cromozomiale umane, apare la aproximativ 1/2500-1/3000 de non-nascuji
de sex feminin.
Manifestari clinice
Prepubertar, diagnosticul se bazeaza pe semnul cardinal al acestui sindrom, retardul major de
cre§tere, ce poate atinge -3 DS. Poate fi prezent de la na§tere insa frecvent devine evident dupa
primii trei ani de viata. Talia finala a acestor fetije in absenja tratamentului cu hormon de cre§tere
nu depa§e§ete 145 cm, avand §i o u§oara tendinja la obezitate.
In plus pot sa apara, inconstant numeroase anomalii:
 o limfedem congenital, ce se poate vizualiza la orice virsta, frecvent la nastere si la
inceperea tratamentului cu estrogeni sau hormon de cre§tere,
o distanta intermamelonara mare, torace latit,
o facies triunchiular, cu aspect matur,
o epicantus, uneori ptoza palpebrala, fante palpebrale antimongoloide,
o urechi proeminente, jos inserate, palat ogival,
o nevi pigmentari frecventi,
o gat scurt, exces de piele pe ceafa §i/sau pterygium coli (pliu cutanat pe fetele laterale
ale gitului),
o insertie pilara occipitala in forma de trident inversat, foarte joasa,
o cubitus valgus, anomalii ale genunchiului, exostoze,
o scurtarea metacarpianului IV,
o unghii hipoplazice, hiperconvexe,
o malformatii renale: rinichi in potcoava,
o malformatii cardiace: valva aortica bicuspida, coarctatie de aorta, stenoza aortica, HTA.
Tulburari de dezvoltare §i diferentiere sexuala: la pubertate devine manifesta disgenezia
ovariana cu hipoplazia sau absenta celulelor germinale §i inlocuirea ovarelor cu bandelete
fibroase, manifestate prin :
o absenta sau hipodezvoltarea caracterelor sexuale secundare: amastie sau hipomastie,

organe genitale externe de tip infantil, pilozitate axilara sau pubiana absenta,
o amenoree primara cu sterilitate primara,

Dezvoltarea neuro-psihica: inteligenta normala sau la limita inferioara a normalului, cu

scaderea perceptiei spatiale §i a capacitatii de abstractizare. Pacientele pot prezenta §i deficite
auditive iar retardul mental se descrie in cazul cromozomului X inelar.
Explorari paraclinice si de laborator
Testul Barr (analiza cromatinei X) este negativ la toate cazurile cu monosomie omogena.
Testul are valori reduse in cazul mozaicismelor sau al monosomiilor partiale datorate anomaliilor
structurale. Cariotipul este esential pentru diagnosticul de certitudine: in 50-60% din cazuri
prezinta o monosomie omogena: 45,X; la 25% din cazuri se intilnesc diferite tipuri de mozaicism:
45,X/46, XX sau 45,X/46,XX/47,XXX iar in restul cazurilor sunt evidentiate anomalii structurale ale
cromozomului X: izocromozomi X de brat lung sau scurt, deletii Xp sau Xq, cromozomi inelari.
Cazuri rare asociaza mozaicism 45,X/46,XY sau un fragment al cromozomului Y, situatie in care
se impune gonadectomia bilaterala datorita riscului de malignizare. Diagnosticul citogenetic poate
fi folosit si pentru diagnosticul prenatal al acestui sindrom.
Absenta bratului scurt al cromozomului X determina hipostatura §i malformatii congenitale, in
timp ce pierderea bratului lung se !nsote§te de disfunctie gonadica.
Estrogeni plasmatici au valori scazute §i gonadotropinele plasmatice (LH, FSH) au valori
ridicate - hipogonadism hipergonadotrop. Consultul ginecologic si ecografia micului bazin
evidentiaza hipoplazia uterina si absenta foliculilor ovarieni, cu ovare hipotrofice sau bandelete
fibroase. Pacientele trebuie monitorizate si cardiologic (ecografie cardiaca).
Diagnosticul diferential
Sindromul Noonan prezinta un fenotip asemanator (hipostatura, facies, g i t palmat) dar
malformatiile cardiace sunt mai severe (stenoza pulmonara, DSV), retardul mental e mai frecvent
prezent §i disgenezia gonadala poate lipsi. Alte boli ce trebuie excluse sunt: hipotiroidismul,
celelalte cauze de hipotrofie staturo-ponderala, disgenzia gonadala pura ( cariotip 46,XY).
Evolutie si prognostic
In copilarie malformatiile cardiace sau renale pot sa dea diferite complicatii iar la varsta adulta,
femeile cu sindrom Turner pot prezenta mai frecvent decit populatia generala: hipoacuzie, HTA,
obezitate, diabet zaharat non-insulinodependent, tiroidite autoimune.
Tratament
Diagnosticul precoce face posibil tratamentul cu hormon de cre§tere recombinant. Sunt
necesare doze aproape de dublul celor folosite la pacientii cu deficit de GH pentru atingererea
taliei predicitive (se discuta despre existenta unei rezistente la actiunea GH/IGF). Profilul de
siguranta al acestui tratament este bun, cu exceptii legate de riscul hipertensiunii intracraniene, al
 scaderii toleranjei la glucoza §i aparijiei diabetului zaharat de tip II precum §i al epifiziolizei capului
femural. Se impune o adaptare a dozelor de GH bazata pe o monitorizare stricta a nivelului IGF-I.
Peripubertar terapia de substitujie estro-progestativa necesita o administrare progresiva,
incepind cu doze reduse de estrogeni (2 apoi 5, 10 si respectiv 20 mcg etinilestradiol/zi timp de 6 -
12 luni fiecare) §i introducerea unui progestativ odata cu aparijia primei mestruatii (noretisteron 5
mg sau medroxiprogesteron acetat 10 mg pentru 7-10 zile). Terapia de substitujie trebuie strict
individualizata astfel incat dezvoltarea pubertata §i sexualizarea sa se faca coordonat cu
cre§terea.

Sindromul Klinefelter
Este consecinja fenotipica a trisomiei heterozomului X sau a altor polisomii ce implica
cromozomii X. Prevalenta este de 1 la 500-600 nou nascuji de sex masculin, multe cazuri raman
nediagnosticate, datorita modificarilor fenotipice reduse si reprezinta principala cauza de
infertilitate sau hipogonadism masculin.
Manifestari clinice
Prepubertar diagnosticul clinic este dificil, fiind suspectat in unele cazuri datorita staturii inalte,
aspectului gracil sau dificultajiilor §colare. La pubertate devine evident urmatorul fenotip
caracteristic:
o statura inalta, cu membre lungi (habitus eunucoid) sau ginoid, cu proporjii apropiate de
normal,
o dezvoltarea intelectuala normala in majoritatea cazurilor, putind prezenta tulburari de
invajare cu dislexie,
o tulburari de comportament, cu iritabilitate, imaturitate, inserjie sociala dificila datorita
inadaptarii psihosociale.
Tulburarile de dezvoltare §i diferenjiere sexuala apar in mod constant, se datoreaza
disgeneziei gonadice cu hialinizarea tubilor seminiferi §i se manifesta prin:
o absenja caracterelor sexuale secundare

o pilozitate faciala, axilara §i tronculara absente,

o pilozitate pubiana redusa, inserjie pilara pubiana de tip orizontal
(triunghiulara),
o dispozijia adipozitajii de tip ginoid, conformajia corpului de tip feminin, cu
diametrul biacromial mai mic decit cel bitrohanterian,
o masa musculara normala sau scazuta, forja musculara constant scazuta,
o vocea cu tonalitate inalta,
o testicule de dimensiuni mici (lungimea nu depa§e§te 2-3 cm), consistenja ferma,

nedureroase,
o penis de dimensiuni reduse, putind fi §i dezvoltat normal cu disociajie peno-orhitica,

o se poate descrie si criptorhidie, hipospadias,

o declinul potenjei, libidoului ce se accentueaza cu inaintarea in varsta,

o in 40-60% - ginecomastie bilaterala, frecvent asimetrica (deficit de T, cu

hipersecrejie consecutiva de LH, stimuland producjia de E2 in testicule; cre§te §i transfor-

marea T in E2) - riscul cancerului mamar este de 20 de ori mai mare faja de barbajii
normali.
o azoospermie ce genereaza sterilitate primara, definitiva.

Explorari paraclinice si de laborator

Testul cromatinei X §i al cromatinei Y sunt pozitive, fiind evidenjiate celule cu unul sau doi
corpusculi Barr. Cariotipul releva: trisomie X libera omogena: 47, XXY in 85% din cazuri; poate fi
evidenjiat un mozaic, cel mai frecvent: 46, XY/47, XXY §i mai rar alte cariotipuri 48, XXXY sau 49,
XXXXY. In 60% din cazuri cromozomul X suplimentar provine de la tata, ca urmare a unei
nondisjuncjii in meioza I iar trisomia in mozaic este secundara unei nondisjuncjii mitotice in
mitozele unui embrion de sex masculin. Prezenja unui numar mai mare de cromozomi X se
asociaza cu cre§terea severitajii modificarilor dismorfice §i retard mental.
 Spermograma evidentieaza aspermie, azoospermie, mai rar oligospermie iar testosteronul
plasmatic este de cele mai multe ori scazut, cu LH normal sau crescut si FSH mult crescut
(productia de inhibina este redusa, datorita lezarii tubilor seminiferi).
Biopsia testiculara evidentieaza hialinizarea tubilor seminiferi, aplazia celulelor germinale,
fibroza peritubulara. Celulele Leydig sunt numeric normale, uneori hiperplazice cu organizare
frecvent pseudoadenomatoasa. In mozaicisme alterarea histologica este mai atenuata, existand
chiar celule germinale §i spermatogeneza - acesti pacienti pot fi fertili.
Uneori este prezenta o toleranta scazuta la glucoza, hiperlipidemie, hipotiroidie.
Diagnosticul diferential
Se face cu alte cazuri de insuficenta orhitica primara sau secundara.
Evolutie si prognostic
Sindromul Klinefelter se poate asocia cu boli pulmonare cronice (emfizem, bron§ita cronica),
tumori mediastinale, varice, boli cerebrovasculare, obezitate, tiroidita autoimuna, hipotiroidism,
diabet zaharat, ulcer peptic, leucemie, osteoporoza, taurodontism cu aparitia de carii precoce.
Prezinta o rata de mortalitate crescuta prin cancer pulmonar, limfom non-Hodgkin §i scazuta prin
cancer de prostata.
Tratament
Scopul terapiei este dezvoltarea completa a caracterelor sexuale secundare la pubertate §i
mentinerea acestora prin substitutie androgenica. Substitutia androgenica se initiaza la varsta de
11-12 ani. Reduce secretia de LH, induce erectii §i face posibil contactul sexual. Totodata scade
riscul de osteoporoza si are efect benefic asupra ginecomastiei. Se poate administra:
o Testosteron enantat (Testoviron): initial 50-100 mg la 3-4 saptamani, se cre§te doza
cu 50 mg la fiecare 2-3 saptamani, pana la doza de fntretinere (200-250mg/2-3
saptamani).
o Testosteronul undecanoat sau testosteron sub forma de plasturi sau gel.

Pubertatea normala

La varsta adolescentei are loc maturizarea cognitiva, psiho-sociala si biologica a unui individ.
Cele mai evidente transformari biologice in aceasta perioada sunt reprezentate de cresterea
staturala si aparitia caracterelor sexuale secundare. Totodata au loc si schimbari ale compozitiei
corporale, dobandirea capacitatii de reproducere, modificarile mineralizarii si marimii oaselor, ale
sistemului cardio-vascular.
In timpul perioadei embrio-fetale, axul hipotalamo-hipofizo-gonadal este activat dar dupa
na§tere, gonadotropii hipofizari scad §i raman inhibati pana la pubertate. Aceasta supresie se
realizeaza la nivel SNC prin inhibitia tonica a generatorului de pulsatii a GnRH, aflat in nucleul
arcuat al hipotalamusului. Glanda hipofiza mentine sensibilitatea pe toata aceasta perioada la
GnRH. Mecanismul inhibitor intrinsec al SNC, raspunzator de blocarea prepubertara a
generatorului de pulsatii GnRH, se realizeaza in primul rand prin acidul gamma-amino-butiric
(GABA) dar si de mecanisme dopaminergice, serotoninergice, opioide. Pubertatea coincide cu
dezinhibarea secretiei pulsatile a GnRH tradusa in primele faze in cre§terea LH la baieti noaptea
iar la fete in aparitia unei secretii ciclice de LH §i FSH.
Pe langa hipotalamus exista si alte structuri neurale ce sunt implicate in aparitia pubertatii iar
leptina (sintetizata si secretata in adipocite) desi nu pare a avea un rol major in declansarea
pubertatii, constituie o componenta necesara in dezvoltarea pubertara.
Exista descrise stadii caracteristice de dezvoltare pubertara, pentru fiecare sex, care prezinta o
succesiune fiziologica, in limite cronologice largi. Intreaga perioada dureaza 4-5 ani, incepe la fete
la varsta de 9-10 ani, iar la baieti intre 11 si 12 ani.
La fetite se monitorizeaza dezvoltarea sanilor (telarha) corespunzator stadiilor de dezvoltare
pubertara elaborate de Tanner si Marshall: B1-B5 (figura nr. 1), a pilozitatii pubiene (pubarha),
P1-P5 (figura nr. 2) §i aparitia primei menstruatii (menarha). Stadiile de dezvoltare a sanilor sunt:
o Stadiul B1: Prepubertar.
o Stadiul B2: Mugure mamar, usoara reliefare a mamelonului si tesutului mamar; largirea
areolei.
 o Stadiul B3: Cresterea in continuare a mugurelui si areolei mamar, fara separarea neta a
conturului lor.
o Stadiul B4: Mamelonul si areola formeaza un al doilea relief deasupra tesutului mamar
dezvoltat.
o Stadiul B5, matur: Mamelonul este proiectat inainte, areola fiind retrasa in conturul
tesutului mamar si mai dezvoltat.

flil
£1, J

Figura 1. Stadiile de dezvoltare pubertara pentru sani la fete-

Tanner B1-B5 (dupa Marshall, WA, Tanner, JM, Arch Dis Child 1970)
Pentru parul pubian la sexul feminin avem urmatoarele stadii de dezvoltare:
o Stadiul P1: Prepubertar, absenta parului pubian.
o Stadiul P2: Fire rare, discret pigmentate, putin ondulate sau drepte la nivelul
labilor mari
o Stadiul P3: Fire mai dese, mai pigmentate si mai ondulate care se extind spre
pubis.
o Stadiul P4: Aspect caracteristic adultului dar fara extindere pe fata interna a
coapselor.
o Stadiul P5: Similar stadiului precedent dar distributie sub forma triunghiulara,
orizontala.
Primul semn de pubertate la fete este telarha, urmata apoi de pubarha, concomitent cu
dezvoltarea vulvei (orificiul vaginal devine orizontal, labiile cresc, se pigmenteaza discret,
clitorisul devine erectil). Uterul, vaginul si ovarele cresc in paralel cu dezvoltarea caracterelor
sexuale secundare iar menarha se instaleaza in medie la 2,6 ani de la debutul telarhei.
Varsta de debut a pubertatii la fete depinde de factori genetici si de mediu (inclusiv diversi
disruptori endocrini). In ultimii ani s-a constatat o reducere a varstei de debut a pubertatii si
deci si a menarhei probabil ca urmare a imbunatatirii conditiilor de viata si a starii de sanatate.
 La baieti se urmare§te dezvoltarea testiculara prin determinarea volumului testicular cu
ajutorul unui orhidometru (elipsoide confectionate din plastic sau lemn cu volum de la 1 la 25
ml), pilozitatea pubiana - Tanner P1-P5 (figura 2) §i dezvolarea organelor genitale externe,
stadiile Tanner G1-G5 (figura 3)

Figura 2. Stadiile de dezvoltare pubertara pentru parul pubian la fete (stanga) §i la baieti (dreapta) -
Tanner P2-P5, (dupa Marshall, WA, Tanner, JM, Arch Dis Child 1970)
Stadiile de dezvoltare a parului pubian la baieti sunt:
o Stadiul P1: Prepubertar, absenta parului pubian.
o Stadiul P2: Fire rare, discret pigmentate, putin ondulate sau drepte la baza
penisului,
o Stadiul P3: Fire mai dese, mai pigmentate si mai ondulate care se extind spre
pubis.
o Stadiul P4: Aspect caracteristic adultului dar fara extindere pe fata interna a
coapselor.
o Stadiul P5: Similar stadiului precedent dar distributie sub forma triunghiulara, se
extinde si pe fata interna a coapselor si pe linia alba spre ombilic.

Figura 3. Stadiile de dezvoltare pubertara pentru organele genitale externe la baieti -Tanner G1-G5,
(dupa Marshall, WA, Tanner, JM, Arch Dis Child 1970)

Pentru dezvoltarea OGE stadializarea este urmatoarea:

o Stadiul G1: Prepubertar, penisul si scrotul similar ca dimensiuni cu cele ale
copiilor mici.
 o Stadiul G2: Cresterea in volum a testiculelor (diametrul de 2 cm) si scrotului.
Schimbarea texturii acestuia (mai ridata).
o Stadiul G3: Marirea penisului (in primul rand in lungime). Cresterea in continuare
a volumului testiculelor (diametrul > 3 cm) si a scrotului.
o Stadiul G4: Cresterea penisului (in lungime si grosime), formarea glandului.
Cresterea volumului testiculelor (diametrul > 4 cm), scrotul devine pigmentat si
ridat.
o Stadiul G5: OGE de tip adult, testicole cu diametrul > 5 cm.
La baieti primul semn de pubertate este cresterea in volum a testiculelor urmat apoi de
aparitia pubarhei. Se dezvolta si prostata si veziculele seminale, apare ejacularea. Treptat apare
pilozitatea axilara, tronculara, faciala si cresterea tonalitatii vocii.
La ambele sexe pe parcursul dezvoltarii caracterelor sexuale secundare apare si
accelerarea cresterii staturale - saltul pubertar, la care contribuie axul GH-IGF1, hormonii
tiroidieni si cei steroidieni gonadali. La fete saltul pubertar incepe mai devreme si velocitatea
maxima este atinsa odata cu menarha, in timp ce la baieti cresterea staturala pubertara incepe
mai tarziu si se incheie cu aproximativ 2 ani dupa cea a fetelor. Estrogenii sunt principalii hormoni
ce stimuleaza maturarea condrocitelor si osteoblastelor, determinand inchiderea cartilajelor de
crestere la ambele sexe.

Pubertatea precoce

Etiopatogenie
Aparijia caracterelor sexuale secundare inainte de 9 ani la baieti §i 8 ani la fete poarta
denumirea de pubertate precoce.
Clasificare:
■ Pubertate precoce adevarata sau centrala (completa), GnRH dependenta - in situajia
in care exista o secrejie pulsatila a GnRH §i activarea prematura a axului hipotalamo -
hipofizar.
■ Pubertate precoce periferica, GnRH independenta- in situajia in care exista o secrejie
ectopica de GnRH la baieji sau o secrejie autonoma de hormoni steroizi periferici
(gonadali sau suprarenalieni) la ambele sexe, independenta de secrejia GnRH
hipotalamic sau de gonadotropi hipofizari.
■ Pubertate precoce incompleta se refera la situajia in care exista o dezvoltare parjiala a
caracterelor sexuale secundare, este considerata de obicei o varianta de dezvoltare
pubertara normala.
Daca pubertatea precoce se !nsote§te de feminizare la fetije §i respectiv virilizare la baieji
termenul folosit este de pubertate precoce izosexuala (pubertatea precoce centrala este
intotdeauna izosexuala). In schimb virilizarea precoce aparuta la fetije §i respectiv feminizarea
precoce la baieji se nume§te pubertate precoce contrasexuala.
Etiologia pubertatii precoce adevarate sau centrale:
7. Idiopatica - apare la 80-90% din cazuri, este mai frecventa la fetije. Nu se poate
identifica o leziune sau o cauza a secrejiei premature pulsatile de GnRH. Poate fi
familiala.
8. Tumori ale SNC si anomalii ale dezvoltarii hipotalamice, cel mai frecvent hamartoame
ale tuber cinereum (prin secrejia TNF alfa, mediaza eliberarea de GnRH) dar si
glioamele optice in neurofibromatoza tip I sau astrocitoamele hipotalamice,
ependimoamele, tumori pineale.
9. Alte leziuni ale SNC: encefalite, abcese craniene, chisturi arahnoidiene, leziuni
vasculare, mielomeningocel, traumatisme, granuloame tuberculoase sau sarcoidiene,
hidrocefalie, iradiere craniana. Aceasta din urma poate determina asociat deficit de GH.
10. Declan§area pubertatii precoce centrale in cazul expunerii prelungite la hormoni steroizi
periferici, de exemplu in hiperplaziile corticosuprarenaliene virilizante tratate ineficient
sau tardiv.
 Manifestari clinice
Din punct de vedere clinic, primele semne sunt cele ale dezvoltarii caracterelor sexuale
secundare aparute mai devreme dar in ordinea descrisa la pubertatea normala (la fete telarha
precede pubarha iar la baieti cresterea volumului testicular este urmata de aparitia p ubarhei). La
ambele sexe se va instala gametogeneza.
Pubertate precoce centrala §i periferica se fnsotesc de o cre§tere a velocitatii staturale, a
dezvoltarii somatice §i a maturarii scheletice. Daca nu se intervine terapeutic aceasta dezvoltare
rapida la nivel epifizar determina o cre§tere rapida in prima faza, urmata de fnchiderea prematura
a cartilajelor de cre§tere §i compromiterea taliei finale. Aceste este paradoxul unui copil inalt
comparativ cu ceilalti copii din generatia sa care va ajunge un adult cu talie finala mica. In plus
perturbarile emotionale datorita imaturitatii intelectuale sunt constante.
Explorari paraclinice $i de laborator
Valorile serice ale estradiolului sau testosteronului ca §i LH §i FSH bazal pot fi crescuti dar
pot fi §i in limite normale §i de aceea trebuie efectuat testul de stimulare cu un superagonist de
GnRH solubil (triptorelin solubil). Testul este sugestiv pentru un debut pubertar adevarat daca LH
la 4 ore de la administrarea SC a Dipherelin solubil este peste 6 mUl/ml, iar E2 la 24 ore de la
administrare depa§e§te 60 pg/ml.
Radiografia de mana pentru evaluarea varstei osoase evidentiaza de obicei o varsta
osoasa superioara varstei cronologice cu minim 1 an.
Ecografia utero-ovariana la fetite este obligatorie:
■ volum uterin este mai mare de 1,8 ml sau lungimea uterului depa§e§te 34 mm sau
se identifica ecografic endometrul diferentiat;
■ ovarele pot prezenta mai mult de 6 foliculi mai mari de 4 mm.
Se impune §i explorarea imagistica CT sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare
§i cerebrale avand in vedere etiologia posibil tumorala (aceasta etiologie este mai frecventa la
baieti).
Diagnosticul diferential
Pubertatea precoce adevarata, centrala trebuie diferentiata de celelate tipuri de dezvoltare
prematura sexuala.
11. Pubertatea periferica precoce poate aparea in cazul existentei unei hipotiroidii severe,
netratate (probabil prin TSH-ul crescut care activeaza direct receptorii FSH), in sindromul
McCune Albright (de§i initial periferica, pubertatea precoce poate deveni centrala),
administrarea de medicamente, cosmetice sau chiar alimente cu un continut ridicat in
hormoni steroizi (iatrogenie).
12. Pubertate precoce periferica izosexuala- la fete poate fi determinata de:
■ chisturi ovariene functionale,
■ tumori ovariene sau suprarenaliene secretante de estrogeni,
■ sindromul Peutz-Jegers - care asociaza hiperpigmentare periorala §i polipi intestinali
cu potential malign.
3. La baieti, pubertatea precoce periferica izosexuala poate aparea in urmatoarele situatii:
■ tumori secretante de hCG la nivel SNC (corioepitelioame, germinoame) sau in alte
regiuni (hepatoame, teratoame);
■ hiperplazia congenitala corticosuprarenaliana (datorita deficitului de 21 -alfa-
hidroxilaza sau 11 hidroxilaza);
■ tumori virilizante adrenale;
■ adenoame secretante ale celulelor Leydig;
■ testotoxicoza (sindrom familial, autozomal dominat dar care se manifesta numai la
baieti, aparut ca urmare a unor mutatii activatoare a genei pentru receptorul LH. Apar
semne de dezvoltare pubertara de la 2 ani, hiperplazia celulelor Leydig cu maturarea
celulelor germinale);
■ sindromul rezistentei la cortizol.
4. Formele incomplete de pubertate precoce, considerate variante ale dezvoltarii pubertare
normale:
 ■ Telarha precoce - apare la fete: tesut mamar dezvoltat precoce uni- sau bilateral, de
obicei inainte de 3 ani. Rata cresterii este normala, estrogenii pot fi usor crescuti dar
LH, FSH au valori normale.Poate regresa spontan.
■ Adrenarha precoce - poate aparea la ambele sexe, se manifesta prin aparitia
pubarhei precoce si a parului axilar. Sursa este de obicei CSR, iar DHEA si DHEA-S
sunt crescuti insa gonadotropii si steroizii gonadali sunt de obicei in limite normale.
Diagnosticul diferential trebuie facut cu CAH cu debut tardiv. Costituie un factor de
risc pentru sindromul de ovarelor polichistice la sexul feminin.
■ Menarha precoce - se presupune o sensibilitate exagerata a uterului la estrogeni, cu
aparitia menstruatiei dar fara alte semne de pubertate.
In formele incomplete se indica efectuarea radiografiei de mana, iar in situajia in care varsta
osoasa nu este avansata, nu se indica alte teste. Totu§i aceste cazuri trebuie urmarite
deoarece fntre 10 §i 20% din formele izolate pot progresa in forme centrale de pubertate
precoce.
5. Pubertate precoce contrasexuala:
■ La fete o virilizare aparuta prematur impune diagnosticul diferential intre:
■ Hiperplazia corticosuprarenaliana prin deficitul de 21 alfa hidroxilaza, 11 -
hidroxilaze, 3(3-hidroxisteroid dehidrogenaza;
■ Sindromul Cushing (neoplasm virilizant adrenal);
■ Tumori ovariene virilizante;
■ Deficitul de aromataza;
■ Sindromul rezistenjei la cortizol;
■ latrogenie: administrare de androgeni.
■ Feminizarea masculina prematura apare in:
■ Tumora corticosuprarenaliana secretanta de estrogeni;
■ Corioepiteliom;
■ Tumora testiculara (sindromul Peutz-Jegers);
■ latrogenie: administrare de estrogeni.

Evolutie, complicatii $i prognostic

In afara de complicatiile locale §i generale ale formelor neidiopatice, apare hipotrofia
staturala prin inchiderea prematura a cartilajelor de cre§tere precum §i dificultati de ordin
psihologic legate de o dezvoltare sexuala prematura.
Tratament
In formele tumorale tratamentul vizeaza cura chirurgicala a formatiunii neoplazice, urmata
de la caz la caz de radio- sau chimioterapie.
Tratamentul cu analogi (superagoni§i) de GnRH este un tratament sigur §i eficient in
formele de pubertate precoce centrala. Preparatul medicamentos realizeaza o adevarata
"gonadectomie medicamentosa" tranzitorie, pe perioada administrarii, printr-un mecanism de
desenibilizare a gonadotropilor hipofizari la actiunea GnRH. Dintre preparate amintim:
■ Nafarelin administrat subcutanat (SC) (4 y g / k g / z i ) sau intranazal (800-1600 y g / z i ) ;
■ Leuprolid cu administrare SC (20-50 yg/kg/zi) sau depot-intramuscular (IM) 11,25 mg la 3
luni;
■ Tryptorelin (Dypherelin)- se poate administra fie SC (20-40 yg/kg/zi) fie depot-IM (3,75 mg
la 28 de zile pentru copii cu greutate peste 20 kg sau % din aceasta doza daca greutatea
este sub 20 kg);
■ Un preparat nou - Histerelin se administreaza sub forma de implant cu eliberare treptata pe
perioada unui an (asigura o eliberare zilnica medie de 65 mcg).
Reactiile adverse sunt rare §i constau din aparitia unor crize de astm bron§ic in situatia
administrarii intranazale, sau de abcese locale in cazul preparatelor depot. Monitorizarea sub
terapie se impune pentru stabilirea dozelor optime. Efecte adverse pe termen lung asupra axului
hipotalamo-hipofizar la intreruperea tratamentului, nu sunt descrise.
Alte optiuni terapeutice:
■ Medroxiprogesteronul acetat - administrat cronic in doze de 10-20 mg/zi, per oral (PO) are
dezavantajul de a produce un efect anabolic cu cre§tere in greutate datorita cre§terii
apetitului- actioneaza prin supresia sintezei de LH, FSH prin efect hipotalamic asupra
secretiei GnRH.
■ Ciproteronul acetat are efect antiandrogenic, antigonadotropic §i de tip progestativ se poate
administra PO in doze de 100 mg/m2/zi.
■ In sindromul McCune Albright §i in testotoxicoza se poate administra: testolactona, letrozol
cu efect de inhibare a aromatizarii androgenilor in estrogeni, spironolactona datorita
efectului sau antiandrogenic sau ketoconazolul care inhiba steroidogeneza.
Monitorizarea tratamentului se face prin urmarirea reducerii ratei de crestere, normalizarea
steroizilor sexuali si involutia caracterelor sexuale secundare.

Pubertatea tntarziata (tardiva)

Se defineste ca fiind absenta declansarii pubertatii si aparitiei caracterelor sexuale

secundare pana la varsta de 14 ani la baieti si 13 ani la fete.
Forma constitutionala este de obicei familiala si apare mai frecvent la baieti, se
caracterizeaza prin debut spontan dar tardiv, uneori dupa 16 ani, al pubertatii, asociat cu
fntarzierea cresterii. Toate formele de hipogonadism hipogonadotrop si hipergonadotrop
prepubertar se vor manifesta clinic cu pubertate intarziata si vor trebui incluse in diagnosticul
diferential. Statura mica si varsta osoasa pot sa constituie elemente orientative: in forma
constitutionala, VO este fntotdeauna fntarziata fata de cea cronologica, fiind corespunzatoare
varstei taliei, cu o rata a cresterii corespunzatoare VO. Atat adrenarha cat si gonadarha (secretia
de hormoni sexuali de la nivel gonadal) sunt absente.
In hipogonadismul hipogonadotrop, inaltimea este de obicei normala, la fel si varsta osoasa
lipseste insa saltul pubertar. Adrenarha poate debuta la varsta normala a pubertatii dar lipseste
gonadarha.
Determinarea gonadotropilor, a estradiolului si testosteronului ne ajuta in diagnosticul
hipogonadismului hipergonadotrop (LH, FSH vor fi crescuti iar estradiol si testoseronul scazuti) dar
nu poate diferentia forma constitutionala de pubertate intarziata de hipogonadismul
hipogonadotrop (in ambele atat gonadotropii cat si steroizii sexuali vor avea valori reduse). Numai
urmarirea periodica poate face in final distinctia intre aceste entitati iar uneori tratamentul se
impune inaintea stabilirii etiologiei. Dozarea PRL, a hormonilor tiroidieni, imagistica regiunii
hipofizare, hipotalamice sau a gonadelor trebuie efectuate in vederea excluderii unor cauze
organice. Boli cronice renale, hepatice, administrarea de medicamente, iradierea, anorexia
nervosa sau obezitatea patologica trebuie luate in considerare inainte de incadrarea in forma
constitutionala, care astfel reprezinta de fapt un diagnostic de excludere.
Tratamentul se indica de obicei dupa varsta de 14 ani, in primul rand in cazurile in care
exista o anxietate marcata legata de intarzierea pubertara; alti recomanda doar urmarirea
periodica si reasigurarea familiei si a pacientilor de absenta unei cauze organice.
La baieti se poate indica testosteron enantat (Testoviron) 50 mg/luna timp de 3-6 luni si
reevaluare dupa 6 luni de pauza. In forma constitutionala volumul testicular creste, la fel si
testosteronul plasmatic si apar restul caracterelor sexuale secundare care progreseaza apoi
normal.
La fete o cura de 3-6 luni de etinilestradiol 5 mcg/zi sau estrogeni conjugati 0,3 mg/zi poate
induce o dezvoltare a glandelor mamare fara sa determine aparitia menarhei.
Atat la baieti cat si la fete absenta progresiei caracterelor pubertare la intreruperea
medicatiei (se pot administra doua cure) sau dupa atingerea varstei de 18 ani sunt foarte
sugestive pentru hipogonadismul hipogonadotrop.
 TESTICULUL

Testiculul adult are un volum de 15-30 ml, cu un diametru mediu de 4,6 cm (limite intre 3,5
- 5,5 cm) si o grosime de 2,1-3,2 cm. Testiculele sunt localizate in scrot, care are rol protectiv §i
de mentinere la o temperatura cu aproximativ 2°C mai redusa decat temperatura abdominala.
Testiculul are doua compartimente functionale:
■ germinal - reprezentat de tubii seminiferi (80-90% din masa testiculara) - contin celulele
liniei seminale §i celulele Sertoli, cu functie nutritiva §i hormonala.
■ endocrin - format de celulele interstitiale Leydig care produc steroizii sexuali:
o androgeni (19 C): testosteron (T), dihidrotestosteron (DHT), dar si cantitati mici
de DHEA, androstendion
o estrogeni (18 C): 17 ^-estradiol, estrona (cantitati mici),
o progestageni (21 C): pregnenolon, 17 a-pregnenolon, 17a-progesteron,
progesteron (cantitati mici).

COLESTEROL

Figura nr.4 Biosinteza androgenilor testiculari

Sinteza hormonala se desfa§oara pornind de la colesterol, prin clivarea lantului lateral §i

transformarea moleculei in pregnenolon, apoi pe calea A4 sau A5 (predominanta), figura nr. 4.
Celulele Sertoli produc:
o AMH (MIF) - hormonul/factorul de inhibitie muleriana
o inhibinele A §i B (peptide reglatoare care inhiba secretia de FSH)
T circula sub forma legata de SHBG - sex hormone binding globulin (60 %) §i albumine
(38%), fractia libera direct accesibila tesuturilor fiind de doar 2 %. Concentratia plasmatica de
SHBG este crescuta de estrogeni, tamoxifen, fenitoin, hipertiroidie, ciroza §i scazuta de
androgeni, glucocorticoizi, GH, hipotiroidie, acromegalie §i obezitate, influentand astfel nivelul
plasmatic al testosteronului total.
Metabolizarea T se face prin conversia periferica in DHT (metabolit mult mai activ decat T)
cu ajutorul 5a-reductazei si in estrogeni prin intermediul aromatazei (in ficat, tesut adipos, creier).
La nivelul ficatului, T este transformat in androsteron §i etiocolanolon, eliminati ca 17-ketosteroizi
urinari (20-30% din ace§tia provin din metabolismul androgenilor testiculari, majoritatea avand
provenienta din androgenii corticosuprarenali). DHT este metabolizat in androstendiol §i
androstentriol.
Actiunile androgenilor la nivelul celulelor tinta se realizeaza prin intermediul receptorului
intracelular de androgeni. Odata ajuns in celula prin difuziune, T direct sau dupa transformare in
DHT se leaga de receptorul specific, formand un complex activ A-R (androgen-receptor) care este
transferat in nucleu, initiind transcriptia unor gene specifice androgen-dependente.
Complexul T-R regleaza:
o formarea OGI prin virilizarea ductelor Wolff,
o secretia de gonadotrofine: FSH §i LH,
o actiunile metabolice: dezvoltarea sistemului muscular, scheletului, anabolic proteic,
cresterea LDL- si scaderea HDL-colesterolului, stimularea eritropoezei.
Complexul DHT-R regleaza:
o diferentierea prenatala a OGE si virilizarea acestora la pubertate,
o dezvoltarea §i functia foliculului pilo-sebaceu, laringelui
o dezvoltarea §i mentinerea caracterelor sexuale secundare.
Comportamentul sexual masculin este determinat prenatal, dezvoltat pubertar §i permanent
stimulat in cursul existentei de catre T dar si de estradiol la nivelul sistemului nervos central.
Reglarea productiei de androgeni se face prioritar prin LH, stimulat intermitent de GnRH
(pulsatii la interval de 90 minute) din hipotalamus. Cre§terea nivelului de T, prin feed-back negativ
inhiba direct secretia de LH hipofizar §i eliberarea hipotalamica de GnRH (dupa aromatizare in
estradiol). T reduce amplitudinea §i frecventa pulsatilor de Gn-RH, iar estradiolul reduce
amplitudinea lor.
Spermatogeneza este un proces complex, cu componente endocrine §i paracrine,
controlat de T §i DHT, in care celulele Sertoli au rol crucial. Androgenii sunt necesari meiozei §i
pot mentine spermatogeneza, cu conditia ca aceasta sa fie initiata de FSH. Celulele Sertoli au
receptori pentru FSH §i testosteron, dar nu §i pentru LH. La pubertate, FSH initiaza
spermatogeneza prin actiune asupra epiteliului germinal in prezenta unei concentratii adecvate de
T intratubular, stimuland in acelasi timp si formarea de receptori pentru LH la nivelul celulelor
Leydig. Controlul de tip feedback negativ este asigurat de inhibina B si estrogeni (produsi in
celulele Sertoli prin aromatizarea androgenilor), care inhiba secretia de FSH. Astfel, nivelele
crescute de FSH reprezinta un indicator fidel pentru anomaliile severe ale spermatogenezei,
determinarea acestuia fiind esentiala in evaluarea infertilitatii masculine.

Explorarea morfo-functionala a testiculului

13. Examenul OGE este esential in evaluarea hipogonadismului masculin.

■ Penisul trebuie examinat pentru prezenta unor malformatii: hipospadias, chordee
(angulare anormala determinata de o placa fibroasa).
■ Volumul testicular estimat cu orhidometrul Prader (la adult normal peste 15 ml). Un
volum scazut poate semnifica o tulburare in dezvoltarea sau regresia tubilor seminiferi.
■ Consistenia testiculara: testiculele mici §i ferme pledeaza pentru procese de hialinizare
§i fibrozare (sdr. Klinefelter); testiculele mici §i elastice sunt normale prebubertar, dar la
adult ele pot indica un deficit de stimulare gonadotropica. Testiculele de dimensiuni
normale, cu consistenta moale sunt caracteristice pentru atrofia aparuta postpubertar.
■ Epididim §i canal deferent - se apreciaza prin palpare.
■ Scrotul trebuie sa fie plicaturat, pigmentat §i cu reflex cremasterian viu.
■ Prezenta caracterelor sexuale secundare
14. Spermograma - sperma se colecteaza prin masturbare in recipiente speciale sau in
prezervative fara spermicide, dupa 2-3 zile de abstinenta sexuala. Specimenul de sperma
va fi examinat dupa 20 de minute pana la maxim 2 ore de la emisie. Starile febrile, efortul
fizic, traumele psihice, starile carentiale, convalescenta, diferite medicamente pot temporar
afecta spematogeneza de aceea se recomanda pentru o evaluare corecta efectuarea a cel
putin trei spermograme la interval de 2-3 luni. Parametrii spermogramei normale (WHO
2010) sunt prezentati in tabel nr. 1
 Normal Patologic Observatii

Volum 1,5-5 ml Aspermie - lipsa spermei Ejaculare retrograda

Hipospermia < 1,5 ml Bolile prostatei
Hiperspermia > 5 ml Inflamatii
Culoare alba Tumori, TBC, litiaza
Hemospermia prostatica
Inflamatii acute,
Piospermia cronice
Nr.spermatozoizi/ml > 15 milioane/ml Oligospermie: <15 infertilitate
milioane/mlAzoospermie: 0
spermatozoizi/ml

Motilitate > 40% spermatozoizi Astenospermie: < 32% infertilitate

mobili,> 32% motilitate rapid motilitate rapid progresiva
progresiva

Morfologie > 4% spermatozoizi cu Teratospermie: < 25% cu Necrospermie: >

morfologie normala (dupa morfologie normala 25% spermatozoizi morti
criterii stricte cu excluderea
spermatozoizilor cu
anomalii usoare)
Timp de 3-25 minute
lichefiere
Potential teste de migrare, infertilitate
fertilizant al supravietuire, vitalitate
spermei studiul reactiei acrozomale
Biochimic carnitina, fructoza, acid functia epididimului,
citric, zinc, fosfataza acida prostatei §i a veziculelor
seminale.
Tabel nr. 1 Parametrii spermogramei normale

15. Evaluarea secretiei hormonale - se determina concentratiile plasmatice ale T total si liber,
DHT, FSH, LH, PRL §i E2.
Testosteronul plasmatic total:
■ Prepubertar: 5- 20 ng/dL (0.17 -0.7 nmol/L)
■ Postpubertar: 300-1000 ng/dL (10 - 35 nmol/L)
Testosteron liber = 50 - 210 pg/ml, DHT = 15 -75 ng/ml, FSH = 5 - 25 mUI/ml; LH = 2,5 -15
mUI/ml, Estradiol (E2) = 15 - 40 pg/ml, PRL= 1-16 ng/ml
16. Ecografia testiculara apreciaza omogenitatea ecostructurii si volumul testicular, poate
identifica carcinoame in situ. Ecografia Doppler este utila in caz de varicocel, iar cea
transrectala a veziculelor seminale poate evidentia aplazia sau agenezia acestora.
17. Evaluarea citogenetica si moleculara (cromatina sexuala, cariotipul, FISH etc) pentru
determinarea anomaliilor cromozomiale de numar §i structura, a microdeletiilor de
cromozom Y. Se indica in cazurile de ambiguitate sexuala §i infertilitatea masculina cu
azoospermie sau oligospermie extrema.
18. Biopsia testiculara diferentiaza azoospermia secretorie de cea excretorie (prin obstructia
cailor de eliminare). Utilizata si in procedurile de fertilizare in vitro cu injectare
intracitoplasmatica a spermatozoizilor (ICSI- intracytoplasmic sperm injection).
19. Test de stimulare cu hCG (actiune LH-like). Se determina T plasmatic inainte §i dupa 4 zile
de administrare de hCG (2000-5000UI). Normal: T se dubleaza dupa ultima administrare a
hCG. Utilizat pentru diagnosticul diferential al criptorhidiei bilaterale de anorhia bilaterala.
 HIPOGONADISMELE MASCULINE

Hipogonadismele masculine definesc deficitul secretiei de androgeni si/sau alterarea

spermatogenezei determinate de cauze testiculare (hipogonadisme primare) sau hipotalamo-
hipofizare (hipogonadisme centrale, tertiare sau secundare). Uneori tulburarile pot afecta toate
nivelele (ex. hipogonadism mixt: al varstnicului, in alcoolism, hemocromatoza).

Hipogonadismul masculin primar

20. Hipogonadismul primar masculin congenital - poate asocia diferite grade de

intersexualitate:
■ Sindromul Klinefelter si alte anomalii cromozomiale (de ex. barbatii 46,XX),
■ Sindromul de regresie testiculara,
■ Defecte enzimatice de sinteza a testosteronului, disgenezia gonadala pura,
■ Sindroamele de rezistenta la actiunea androgenilor,
■ Hipoplazia celulelor Leydig (defect al receptorului de LH),
■ Sindromul Noonan (Turner masculin), transmis AD cu penetranta variabila, cu
genotip §i fenotip masculin, dar stigmate fizice de sindrom Turner clasic.
■ Criptorhidia necorectata - afecteaza in primul rand spermatogeneza.
■ Dystrophia myotonica - forma familiala de distrofie musculara in care 80% dintre
barbatii afectati au hipogonadism primar. Clinic: oboseala progresiva, atrofia
musculaturii faciale §i a extremitatilor, infertilitate.
■ Sindromul "numai celule Sertoli", Del Castillo sau aplazia germinala. Clinic
infertilitate, atrofie u§oara sau moderata a testiculelor, caractere sexuale secundare
normale. Apare azoospermie, FSH crescut, T §i LH normale. Biopsia testiculara:
evidentiaza numai celule Sertoli mature in tubii seminiferi, lipsesc celulele
germinale. A fost descris si in microdeletiile cromozomului Y.
21. Hipogonadismul primar masculin dobandit - evolueaza fara ambiguitati genitale:
■ iradierea gonadelor ,
■ boli infectioase (parotidita epidemica, tbc, sifilis, boli cu transmitere sexuala),
■ traumatisme, torsiunea testiculara,
■ procese autoimune,
■ administrarea de medicamente (citostatice, ketoconazol),
■ orhidectomia bilaterala,
■ afectiuni sistemice cronice: insuficienta renala, ciroza, infectia cu HIV,
• idiopatic.
.Manifestari clinice
Aspectul clinic difera semnificativ in functie de momentul prepubertar sau postpubertar al
instalarii deficitului. Hipogonadismele prepubertare se caracterizeaza prin absenta dezvoltarii
caracterelor sexuale secundare si a comportamentului masculin:
o testiculi mici, hipotrofici, micropenis, scrot nefaldurat, nepigmentat ,
o pilozitate rara/absenta, subtiata, cu forma triunghiulara la nivel pubian,
o pilozitate faciala, toracica, abdominala foarte rara/absenta (androgeni CSR),
o dispozitia tesutului adipos de tip prepubertar (mai ales la nivelul fetei, soldurilor) ,
o ginecomastie/adipomastie,
o nu apare acnea,
o caracterele sexuale secundare nu se dezvolta la nivelul musculaturii §i sistemului
osteoarticular (pot sa apara lordoza, cifoza, scolioza),
o vocea ramane cu timbru inalt,
o randament fizic scazut, motivatie si initiativa reduse,
o frecvent habitus eunucoid: inaltime crescuta pe seama membrelor inferioare, saltul
de cre§tere pubertar mediat de androgeni e§ueaza,
o raportul intre segmentul superior (distanta vertex-pubis) §i cel inferior (distanta
pubis-sol) al corpului in hipogonadismele prepubertare < 1, anvergura bratelor
depa§este cu 5 cm sau chiar mai mult fnaltimea indivizilor cu eunucoidism.
Postpubertar - morfotipul masculin normal este conservat, apare involutia de intensitate
variabila a caracterelor sexuale secundare (demasculinizare), tulburari de dinamica sexula, deficit
energetic, infertilitate. Raportul intre segmentul superior (distanta vertex-pubis) §i cel inferior
(distanta pubis-sol) al corpului > 1 daca debutul a fost postpubertar. Alte semne si simptome:
tegumente subtiri, palide, cu riduri fine, mai ales in jurul ochilor §i gurii, palpitatii, bufeuri de
caldura.
Explorari paraclinice si de laborator
Hipogonadismul primar evolueza cu anomalii ale spermogramei, T normal sau scazut, FSH
§i LH crescute. Se efectueaza: test Barr, cariotip si spermograma dupa pubertate. Uneori este
necesara efectuarea ecografiei si/sau biopsie testiculara. Pacientii cu azoospermie necesita §i
evaluare urologica pentru excluderea unei obstructii ductale. Absenta fructozei din lichidul seminal
semnifica fie absenta veziculelor seminale, fie obstructia bilaterala a acestora.
Osteodensitometria DEXA se impune in toate hipogonadismele indiferent de etiologie,
osteoporoza fiind una din complicatiile formelor netratate.
Determinarea 17-cetosteroizilor urinari, DHEA §i pregnantriolului este utilizata pentru
diagnosticul hiperplaziilor adrenale congenitale care implica defecte enzimatice ale
steroidogenezei in corticosuprarenale §i/sau gonade.
Diagnosticul diferential
Se face in primul rand cu hipogonadismul masculin hipogonadotrop cu urmatoarea
etiologie:
22. Formele congenitale sunt reprezentate de:
■ Deficitul de GnRH sau hipogonadismul hipogonadotrop congenital izolat - absenta
secretiei de GnRH de la nivelul neuronilor hipotalamici sau un defect de actiune al
acestuia la nivelul hipofiziei prin mutatii ale receptorului sau. Cre§terea in copilarie este
normala, dar la pubertate - se dezvolta un habitus eunucoid cu talie inalta.
■ Sindromul Kallman- De Morsier - hipogonadism hipogonadotrop cu anosmie/hiposmie
prin agenezia/hipoplazia bulbului olfactiv.
■ Mutatii ale leptinei sau ale receptorului leptinei - determina hiperfagie, obezitate §i
hipogonadism central.
■ Sindroame cu retard mental: Sindromul Prader-Willi, Sindromul Bardet-Biedl
■ Deficitul izolat de LH - sindromul Pasqualini = sindromul eunucilor fertili. Productia de
FSH se mentine, spermatogeneza este intacta, testiculele sunt cu volum cvasinormal,
dar celulele Leydig sunt absente. Clinic: habitus eunucoid, micropenis, lipsa pilozitatii
sexuale, voce cu timbru inalt.
■ Deficit selectiv de FSH - apare rar, masculinizarea pare normala, dar sunt infertili.
■ Insuficientele hipofizare prin deficite combinate de cauza genetica - mutatii ale HESX1,
Prop-1.
23. Formele dobandite apar in contextul:
o unor leziuni centrale hipotalamo-hipofizare: inflamatii, traumatisme, tumori, inclusiv
adenoame hipofizare, interventii chirurgicale, afectiuni infiltrative, iradiere, alte forme
de insuficienta hipofizara,
o supresiei gonadotropilor prin:
o hiperprolactinemie,
o administrarea de GnRH, a steroizilor sexuali in doze mari, opiacee,
o afectiuni cronice, diabet zaharat tipul II
Ginecomastia apare mai rar ca in forma primara (LH si FSH nu sunt crescuti si nu
stimuleaza aromataza testiculara).
In formele centrale spermograma este constant anormala, nivelele de T si gonadotropine
sunt reduse (LH, FSH pot fi si normale), prolactina poate fi crescuta. Testele dinamice cu GnRH si
clomifen pot oferi informatii asupra cauzei hipofizare sau hipotalamice a deficitului. Este necesara
evaluarea completa adeno- §i neurohipofizara, neuro-oftalmologica §i imagistica (RMN).
Tratament
 Hipogonadismele primare beneficiaza de tratament de substitutie cu androgeni. Se
administreaza:
■ Testosteron enantat sau cipionat 50 - 100 mg/luna IM cu cre§terea progresiva a dozei
(50 -100 mg la 2-3 saptamani) pana la atingerea dozelor de la adult (200 mg IM la 2
saptamani)
■ Testosteron propionat - 3x 25-50 mg IM/saptamana - are durata scurta de actiune,
poate fi utilizat pentru initierea tratamentului la pacientii varstnici;
■ Testosteron undecanoat (Andriol, Undestor po 2-3x40-80 mg/zi; Nebido solutie uleiosa
cu durata lunga de actiune, 1 g IM/3 luni);
■ Testosteron transdermal: plasturi (Androderm sau Testoderm) sau gel 1% (Androgel,
Testogel) - 5 mg/zi;
■ Testosteron in aplicatii pe mucoasa bucala: 2x30 mg/zi;
• Pelete de testosteron in implante subcutanate (Testopel) - 600 mg la 4-6 luni.
Contraindicatiile tratamentului cu androgeni:
■ cu risc mare: cancer de prostata metastatic si cancerul mamar
■ cu risc moderat:
o Nodul prostatic, hiperplazie severa benigna de prostata,
o Nivele crescute inexplicabil de PSA,
o Policitemie (hematocrit > 50%),
o Apnee de somn severa obstructiva,
o Insuficienta cardiaca congestiva severa (NYHA III/IV).
Efectele adverse posibile ale terapiei de substitute androgenica: policitemie, diminuarea
spermatogenezei §i fertilitatii, ginecomastia, alopecie, inducerea sau inrautatirea apneei
obstructive de somn, alterarea functiei hepatice si scaderea HDL - colesterol, dureri la locul
injectiei, reactii cutanate la locul de aplicare.

Criptorhidia

Se defineste ca fiind absenta uni- sau bilaterala a testiculilor din scrot, datorita retentiei lor
pe traiectul normal de coborare. Incidenta difera la prematuri (20-25%) fata de nou-nascuti (2 -
4%). In jurul varstei de 1 an ajunge la 2%, criptorhidia unilaterala este de 5 pana la 10 ori mai
frecventa decat cea bilaterala
Localizare:
■ 50% la orificiul inghinal extern sau au o pozitie scrotala inalta;
■ 19% canaliculari intre cele doua orificii ale canalului inghinal;
■ 9% intraabdominal.
In ectopia testiculara, testiculul este localizat in afara traiectului normal de coborare.
Majoritatea sunt gasiti superficial, sub orificiul inghinal extern, la nivelul coapsei, in triunghiul lui
Scarpa, perineu.
Etiopatogenie
Testiculul §i epididimul coboara in scrot in lunile 7-9 ale vietii intrauterine, astfel testiculele
trebuie sa fie in scrot dupa na§tere sau ajung acolo cel tarziu pana la varsta de 1 an. Etiologia
criptorhidiei nu este pe deplin inteleasa, poate aparea in context:
■ idiopatic, probabil etiologie multifactoriala, dintre genele candidate: Insulin-like
factor 3 (INSL3);
■ p r i n hiposecretia de GnRH sau scaderea sensibilitatii hipofizare la GnRH - in
bolile hipotalamo-adenohipofizare;
■ asociata cu leziuni primare testiculare: in sindromul Klinefelter; 46,XY DSD;
■ determinata de factori locali sau factori de mediu - disruptori endocrini,
expunerea mamei la pesticide, ftalati, bisfenoli (responsabili de cresterea
incidentei criptorhidei in ultimii ani)
In procesul normal de coborare participa intreg axul hipotalamo-hipofizo-gonadal fetal dar si
inhibina, necesara pentru diferentierea gubenaculului testis sau hormonul antimullerian. Presiunea
intraabdominala scazuta §i obstacolele mecanice (canal inghinal ingust in 3% din cazuri) pot devia
testiculele de pe traiectul lor normal, ducand la ectopie.
Manifestari clinice
Testiculul criptorhid se afla cel mai frecvent in canalul inghinal, poate fi palpabil sau nu, pot
fi prezente semne clinice de hipogonadism sau ambiguitatea OGE (hipospadias, micropenis etc).
Examinarea trebuie efectuata intr-o ambianta calma, lini§tita, la temperatura camerei. Se incearca
coborarea testiculului in scrot prin aplicarea unei presiuni continue asupra peretelui abdominal,
dinspre orificiul intern al canalului inghinal spre scrot. Volumul testiculului necoborat este de obicei
mai mic. Trebuie intotdeauna cautate si alte malformatii, in special renale.
Explorari paraclinice si de laborator
o cromatina sexuala §i cariotipul,
o nivelele T §i FSH, LH pot fi limite normale, exceptand cazurile cu hipogonadism §i
anorhidie,
o pot fi necesare dozarea AMH; 17-OH progesteronului, ionograma (excluderea deficitului
de 21 hidroxilaza),
o stimularea cu hCG cre§te nivelul plasmatic de T, dar este ineficienta in anorhidie, proba
fiind utilizata pentru excluderea anorhidiei in caz de criptorhidie bilaterala,
o ecografie, CT, RMN abdominal - mai ales la copii obezi,
o laparoscopie exploratorie
Diagnosticul diferential
Trebuie luate in considerare:
24. testiculele retractile (pseudocriptorhidie): se datoreaza reflexului cremasterian
hiperactiv. Pot fi coborate in scrot, dar dupa eliberare se intorc in canalul inghinal.
Temperatura scazuta, teama, palparea necorespunzatoare pot activa reflexul (mai
accentuat intre 5 si 6 ani).
25. testiculele ectopice: se gasesc in afara traiectului normal de coborare.
26. anorhidia bilaterala: se asociaza cu cresterea gonadotropinelor, scaderea T si lipsa de
raspuns la testul de stimulare cu hCG.
27. hiperplazia adrenala congenitala - formele cu virilizare. Nou nascutii de sex feminin cu
forme severe pot avea la na§tere un fenotip aparent masculin cu criptorhidie bilaterala.
Se recomanda ionograma si cariotipul datorita posibilelor consecinte dezastruoase
(insuficienta suprarenala acuta).
Evolutie si complicatii
Cele mai frecvente sunt: hernia inghinala (aproximativ 90% au asociata hernie inghinala
ipsilaterala, rar simptomatica), strangularea herniei, torsiunea testiculului, traumatisme.
Infertilitatea se descrie la barbatii cu criptorhidie, insa frecventa variaza in functie de
localizarea bilaterala sau unilaterala, iar gradul disfunctiei liniei germinale se coreleaza cu durata
localizarii extrascrotale a testicului.
Malignizarea testiculului criptorhid se descrie de 8 ori mai frecvent comparativ cu a unuia aflat
in pozitie scrotala. Apar frecvent seminoame de obicei la testiculele intraabdominale. Rar,
malignizarea poate apare §i la testiculul contralateral normal. Testiculul lezat exercita o influenta
nefasta §i asupra functiei celuilalt testicul, prin mecanisme fnca neelucidate.
Tratament
Obiectiv: coborarea cat mai precoce a testiculelor in scrot. Este indicata pana la fmplinirea
varstei de 2 ani.
1. Tratament medicamentos:
o Gonadotropine: preparate de hCG (Pregnyl, Choriogonin, Primogonyl, Profasi) doze
dependente de varsta: 2X1500-2500 Ul/saptamana IM, timp de 4 saptamani.
Utilizarea preparatelor de hCG poate fi precedata de administrare de testosteron; au
o rata de succes de maximum 25% daca testiculele sunt palpabile in canalul inghinal
(pozitie prescrotala).
o Gonadoliberine (GnRH) §i agoni§ti: se pot administra intranazal, de 3X/zi timp de 28
de zile, rata de succes similara cu a hCG.
2. Tratament chirurgical: orhidopexie, cat mai precoce, deoarece daca coborarea testiculelor
 in scrot se efectueaza tarziu, prognosticul fertilitatii va fi rezervat. Daca testiculul criptorhid
a fost diagnosticat postpubertar, se poate recomanda orhiectomia, rata de fertilitate
mentinandu-se scazuta, iar riscul de malignitate fiind mare.

Tulburari de dinamica sexuala (disfunctiile sexuale masculine)

Tulburarile de dinamica sexuala (TDS) cuprind:
o Tulburarile libidoului - scaderea sau disparitia dorintei sexuale.
o Disfunctia erectila (DE) - incapacitatea persistenta §i recurenta de a atinge §i/sau a
mentine o erectie suficienta pentru o performanta sexuala adecvata in peste 25% din
tentative.
o Tulburarile de ejaculare - ejaculare precoce sau tardiva, lipsa ejacularii, respectiv
ejaculare retrograda in vezica urinara.
o Tulburarile de orgasm - partiale sau totale.
Erectia poate fi declan§ata prin mecanisme reflexe (integrate prin centrul sacrat al erectiei);
psihogen - prin stimuli vizuali, auditivi sau fantezii erotice si prin mecanisme subcon§tiente (erectii
spontane nocturne). Erectia se produce prin cre§terea debitului arterial, rezistentei venoase §i
compliantei lacunelor vasculare din tesutul erectil (corpii caverno§i §i spongio§i). In mecanismul
erectiei au rol trei componente: neural, vascular §i muscular (interactiunea dintre celulele
endoteliale vasculare si musculatura neteda a corpilor cavernosi este bine documentata). Erectia
poate fi declan§ata si de stimuli erotici, care actioneaza asupra sistemului nervos central de unde
se trimit impulsuri spre centrii vegetativi ai maduvei spinarii (centru toracolombar si sacrat ai
erectiei), care inerveaza corpii caverno§i §i arterele helicine. Neuronii colinergici preganglionari
stimuleaza neuronii nonadrenergici-noncolinergici (NANC) postganglionari care elibereaza ca
mediator oxidul nitric (NO), actionand prin activarea guanilatciclazei si generarea GMPc, astfel are
loc relaxarea musculaturii in corpii caverno§i.
Prin relaxarea arterelor cavernoase §i helicine, cre§te cantitatea sangelui patrunsa §i
retinuta in cavitatile lacunare. Contractia muschiului ischiocavernos duce la realizarea completa a
erectiei. Pierderea erectiei apare cand vasodilatatia indusa de NO dispare, datorita metabolizarii
GMPc mediata de tipul 5 de fosofdiesteraza (5-PDE) intracavernoasa.
Etiopatogenia
28. TDS de origine endocrina determinata de:
o hipogonadism primar §i central,
o hiperprolactinemii,
o disfunctii tiroidiene: hipotiroidie, hipertiroidie,
o sindrom Cushing,
o insuficienta corticosuprarenala,
o diabetul zaharat,
o tumori feminizante.
29. TDS de origine vasculara:
■ dislipidemii (determina ateroscleroza precoce),
■ diabetul zaharat: prin micro- §i macroangiopatie, tulburari metabolice,
■ arteriopatii periferice (trombangeita obliteranta, ateroscleroza obliteranta), tromboze,
obliterarea aortei distale (sindromul Leriche: claudicatio intermittens, DE, membre
inferioare reci, disparitia pulsului la artera dorsalis penis).
30. TDS de origine neurogena: prin leziunile structurilor nervoase participante in mecanismul
erectiei:
o leziuni ale SNC: tumori, metastaze, inflamatii, compresii, epilepsie,
o leziuni ale SNP: discopatii, tumori la nivelul maduvei spinarii, inflamatii, scleroza in
placi, siringomielie, siringobulbie, tabes, traumatisme, polineuropatii (diabetica,
alcoolica §i IR).
31. TDS de origine psihogena consta in erectie incompleta, ejaculare precoce, dar are loc
intumescenta peniana nocturnaiar uneori apare si scaderea libidoului. Apare mai frecvent la
barbati tineri in conditii de anxietate §i inhibitie, in urma unei experiente negative din trecut.
Hipersimpaticotonia poate scadea relaxarea musculaturii netede, necesara erectiei. De obicei are
un caracter tranzitor §i de multe ori este dependenta de partenera.
5. TDS de etiologie mixta:
■ frecventa §i heterogena: fumat, alcoolism.
■ DE iatrogena prin medicatie (se estimeaza ca 25% din DE au aceasta cauza):
guanetidina, antiepileptice, barbiturice, salicilati in doze mari, saruri de brom,
opioidele, cocaina, LSD, marihuana, ha§i§, spironolactona, diuretice tiazidice,
cimetidina, medicatia antidepresiva - inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei.
■ cauze urologice: cancer prostatic, prostatectomie, traumatisme peniene, boala
Peyronie (induratie peniana), boli pelvine, in urma interventiilor chirurgicale
(leziuni intraoperatorii ale penisului, operatii in bazinul mic).
■ boli cronice: tuberculoza pulmonara §i extrapulmonara, boli cardiace, renale, he-
patice, gastrointestinale, insuficienta respiratorie, alcoolism cronic, diabet
zaharat.
Manifestari clinice
Anamneza atenta poate duce la identificarea factorilor de risc - vezi etiopatogenie. Istoricul
psiho-sexual este important: relatia de cuplu, anxietate sexuala de performanta etc. Pot fi prezente
semne clinice sugestive pentru hipogonadism, ginecomastia, sindromul tumoral hipofizar.
Examenul obiectiv cuprinde: testarea sensibilitatii genitale §i perineale pentru evaluarea
eventualelor deficite neurologice, examenul penisului pentru excluderea bolii Peyronie,
examinarea scrotului si testiculelor, reflexul cremasterian (atingerea prin frecare a partii interne a
coapsei antreneaza ridicarea testiculului ipsilateral), evaluarea pulsului femural §i pedios.
Daca libidoul §i erectia sunt pastrate, dar cu ejaculare precoce este foarte probabila forma
psihogena. Libidoul normal cu DE pledeaza pentru impotenta vasculara sau neurogena. Libidoul
§i erectia absente pledeaza pentru impotenta de cauza endocrina (hipogonadism).
Explorari paraclinice si de laborator
32. Examinari de laborator de rutina: hemoleucograma, glicemie, profil lipidic, parametrii hepatici,
renali, PSA (antigen specific prostatic).
33. Dozari hormonale: T, FSH, LH, PRL, TSH, FT4, cortizol etc.
34. Teste specializate -pacientilor selectionati pe baza unor criterii stabilite:
■ evaluare psihiatrica §i psihologica,
■ test de tumescenta nocturna,
■ investigarea vasculara: farmaco-cavernosometrie/grafie, examinari Doppler dupa
administrarea unor medicamente vasoactive, arteriografia peniana,
• imagistica: CT, RMN pelvian, RMN hipofizar,
Tratamentul
o optimizarea stilului de viata: combaterea obezitatii, renuntarea la fumat, alcool,
rezolvarea conflictelor intrafamiliale
o terapia comorbiditatilor
o tratamentul disfunctiilor endocrine
35. Medical: Inhibitori de 5-fosfodiesteraza (sildenafil-Viagra 25-100 mg, tadalafil-Cialis,
vardenafil-Levitra):
o prelungesc efectul relaxant al NO asupra musculaturii netede, imbunatatind
considerabil calitatea §i durata erectiei dar nu stimuleaza libidoul,
o efectele adverse: cefalee, flush-uri faciale, discromatopsie, fotofobie
o Contraindicatii: asocierea cu nitrati, nitriti, antagonisti alfa adrenergici (determina
hipotensiune arteriala de lunga durata, terapia simultana fiind strict interzisa)
stare dupa infarct miocardic sau AVC.
36. Local:
■ Alprostadil (PGE1)- injectii intracavernoase sau administrare intrauretrala printr-un
dispozitiv special. Efecte adverse: durere la locul injectiei, rar priapism, fibroza si
incurbarea corpilor caverno§i, hipotensiune arteriala §i sincopa. Se mai pot folosi
fentolamina, papaverina.
■ Unguent local cu papaverina, minoxidil, nitroglicerina.
■ Dispozitive de vacuum constrictie. Contraindicate la pacientii anticoagulati.
■ microchirurgia vasculara
■ implantarea de proteze maleabile sau gonflabile la nivelul corpilor caverno§i
3. Substante afrodisiace pentru cre§terea libidoului:
■ Yohimbina blocheaza receptorii alfa 2 presinaptici (Yohistrin masc. 1 fiola IM la 2
zile, 5-10 fiole, ulterior 3x1-2 drajeuri/zi, 10-12 zile).
■ Apomorfina (Uprima) §i a-MSH, a-Melanocyte stimulating hormone (Melanotan-II)
au efect agonist dopaminergic, initiaza erectia prin mecanism central.
4. Tratamentul DE psihogene implica: reducerea anxietatii, psihoterapie cognitiv-
comportamentala, terapie de cuplu, tehnici de stimulare controlate.
5. Tratamentul ejacularii precoce, pot fi benefice SSRI (fluoxetine, paroxetina, sertralina,
dapoxetina §i cipalopramul) sau Clomipramina.

Ginecomastia

Define§te dezvoltarea glandei mamare la barbat, datorita hiperplaziei difuze a tesutului ma-
mar, depa§ind diametrul de 0,5 cm. Toate mecanismele implicate in aparitia ginecomastiei
presupun un dezechilibru intre concentratia plasmatica a estrogenilor si testosteronului in
favoarea estrogenilor §i actiunea acestora la nivelul glandei mamare. Ginecomastia apare prin
proliferarea canaliculara §i a stromei conjunctive.
Etiopatogenie
Ginecomastia poate fi un fenomen fiziologic sau patologic. Ginecomastia fiziologica poate
aparea:
■ ginecomastia nou-nascutului - la 30-40% din nou-nascuti; datorata estrogenilor materni
§i placentari.
■ ginecomastia pubertara - cu frecventa de 40-70%, prin cre§terea secretiei de LH, se
retrage spontan in maxim 2 ani de la debut.
■ ginecomastia de andropauza - datorata scaderii secretiei de androgeni §i a conversiei
periferice crescute a androgenilor in estrogeni.
Ginecomastia patologica apare indiferent de varsta §i nu se remite spontan. Cauzele
ginecomastiei:
o Boli endocrine sau stari cu biosinteze patologice sau excese hormonale:
o hipogonadismul primar sau central, congenital sau dobandit
o sindroamele de rezistenta la androgeni: actiunea estrogenilor la nivelul tesutului
glandular mamar prin scaderea/lipsa actiunii androgenilor,
o excesul de aromataza - familial,
o hiperprolactinemia- actioneaza probabil indirect, prin reducerea gonadotropinelor
§i implicit a secretiei de androgeni, favorizand astfel dezvoltarea unui dezechilibru
hormonal in favoarea estrogenilor,
o disfunctii tiroidiene: hipotiroidie dar mai ales hipertiroidie (prin cresterea SHBG,
stimularea activitatii aromatazei periferice, cresterea LH),
o disfunctii corticosuprarenale: tumori adrenocorticale feminizante, sindrom
Cushing, boala Addison (mai rar),
o tumori testiculare: coriocarcinom, tumori trofoblastice (prin hCG) tumorile
celulelor Leydig (estrogeni in exces),
o secretie ectopica de hCG in hepatom, carcinom pulmonar, gastric, renal.
o Boli hepatice: ciroza, cre§te secretia de SHBG (fixeaza predominant testosteron) +
perturbarea metabolizarii estrogenilor.
o Insuficienta renala cronica.
o Procese pulmonare, toracice sau mediastinale: tumora, abces, pleurezi.
o Medicamente, substante cu structura steroidica: estrogeni (folositi in tratamentul
cancerului de prostata), androgeni, antiandrogeni (ex. ciproteron-acetat), spironolactona
(reduce productia de testosteron, antagonizeaza periferic actiunea androgenilor,
interactioneaza cu receptorii estrogenici de la nivelul sanului), derivati cortisolici,
 vitamina D, digitalice (efect estogen-like), fitoestrogenii din marijuana. Fenotiazinele,
metildopa si rezerpina determina ginecomastie prin cre§terea PRL.
o Pacientii cu malnutritie sau boli sistemice pot dezvolta ginecomastie in perioda de
realimentare sau de remisie a bolii (prin oscilatiile secretiilor de gonadotropine).
Stimularea excesiva acuta sau cronica a celulelor Leydig prin gonadotropine altereaza caile
steroidogenezei si favorizeaza o secretie excesiva relativa de estrogeni si precursori ai acestora
comparativ cu productia de testosteron. Acest mecanism poate fi responsabil de ginecomastia
pacientilor cu sindrom Klinefelter, adultilor cu insuficienta celulelor Leydig, ginecomastia aparuta la
pubertate, dar §i cea din cazul tumorilor trofoblastice sau nontrofoblastice secretante de hCG (in
plus, o parte a acestor tumori sunt capabile sa converteasca precursorii estrogenici in estradiol).
Manifestari clinice
Semne si simptome:
■ localizare: uni- sau bilaterala, simetrica sau asimetrica,
■ volum: de la o formatiune lenticulara subareolara pana la marimea unei portocale,
■ mameloanele §i areolele sunt frecvent hiperpigmentate, areolele mamare uneori marite,
■ consistenta dura, elastica, mai ales in formele usoare; in cazul unor dimensiuni mari,
consistenta asemanatoare unui san feminin,
■ poate fi dureroasa spontan sau la palpare ,
■ foarte rar galactoree.
Explorari paraclinice si de laborator
Odata excluse ginecomastia fiziologica si cea indusa de medicamente, se impun:
o determinari biochimice screening pentru afectiuni ale ficatului si rinichilor.
o daca acestea sunt normale, se determina nivelele de T, estradiol, FSH, LH, PRL,
SHBG, hCG, a-feto-proteina, TSH, FT4.
o investigatii imagistice (mamare, testiculare, adrenale, toracice, abdominale,
hipofizare).
Diagnosticul diferential
Ginecomastia patologica trebuie diferentiata de:
37. Lipoame, neurofibroame,
38. Carcinoame mamare - sunt de obicei unilaterale, dureroase si excentrice. Cancerul mamar
apare foarte rar la barbati, dar are o evolutie foarte rapida. Suspiciunea de cancer mamar se ridica
atunci cand procesul tumoral cre§te rapid, invaziv, are o suprafata rugoasa, consistenta
neomogena, aderenta la tesuturi inconjuratoare, prezinta secretie (mai ales hemoragica),
adenopatie axilara.
39. Infiltratie leucemica.
40. Adipomastia poate fi uneori greu de diferentiat (palpare, ecografie mamara) - mai putin ferma,
difuza, fara structura glandulara, insensibila.
41. Ginecomastia fiziologica.
Evolutie si prognostic
Este buna pentru cea indusa de medicamente, dupa sistarea tratamentului. Ginecomastia
fiziologica se monitorizeaza clinic (regresie de obicei spontana in 2-3 saptamani pentru cea
aparuta postpartum §i in 2-3 ani pentru cea pubertara §i din andropauza).
Tratament
Etiologic daca este posibil: ablatia tumorii secretante de hCG, estrogeni, substitutie
androgenica in caz de hipogonadisme. Cele fiziologice sunt tinute de obicei sub observatie, fara
tratament. Cele patologice pot beneficia de tratament:
42. Medicamentos:
o antiestrogenice, SERM: Tamoxifen (10-30 mg/zi), Raloxifen
o inhibitori de aromataza: Testolactona
o androgeni nearomatizabili: DHT - putin eficienti.
o in hiperprolactinemii: agoni§ti dopaminergici (bromocriptina, cabergolina).
43. Chirurgical - mamoplastie de reductie din motive estetice la pacientii cu ginecomastie cu
evolutie indelungata, recidivata, refractara la tratamentul conservator aflata in stadiu
fibrotic.
 3. Radioterapie - iradiere mamara profilactica cu doze mici, la pacientii cu carcinom de
prostata inainte de initierea terapiei cu agonisti GnRH.

Andropauza

Axul gonadotrop functioneaza la parametri maximi intre 20 §i 40 de ani. Peste 45-50 de ani se
poate constata reducerea nivelului T liber, cre§terea SHBG §i FSH. Scade rata de productie a T §i
de asemenea responsivitatea celulelor Leydig la LH. Apare o cre§tere graduala compensatorie a
LH. Sindromul de deficit androgenic la barbatul varstnic poarta numele de hipogonadism cu debut
tardiv (LOH - late onset hypogonadism), ADAM (androgen deficiency in aging male) sau PADAM
(partial androgen deficiency in aging male). Hipogonadismul partial al barbatului varstnic este un
deficit gonadotrop §i testicular simultan datorat apoptozei celulelor Leydig §i unora dintre celulele
din aria preoptica mediala care controleaza simultan functia gonadotropa §i cea sexuala.
Tablou clinic:
■ reducerea dorintei sexuale, a libidoului §i a functiei erectile,
■ modificari de dispozitie cu reducerea activitatii intelectuale, a functiilor cognitive, a
capacitatii de orientare spatiala, fatigabilitate, depresie §i iritabilitate,
■ tulburari ale somnului, instabilitate vasomotorie: palpitatii, bufeuri, transpiratii,
■ diminuarea masei musculare §i a fortei musculare, cre§terea masei grase, in particular a
celei abdominale,
■ reducerea pilozitatii cutanate sexual-dependente §i alte modificari cutanate,
■ reducerea densitatii minerale osoase, cu osteopenie, osteoporoza §i cre§terea riscului
de fractura,
■ poate sa apara scaderea volumului §i consistentei testiculare, ginecomastie,
■ frecvent tulburari metabolice: diabetul zaharat de tip 2, sindrom metabolic §i tulburari
cardiovasculare.
Nivelul T poate fi in limite normale iar cel al T liber sau biodisponibil scade mai evident decat
testosteronul total, LH poate fi normal sau la limita superioara a normalului/u§or crescut, uneori se
descrie oligospermie.
Tratamentul de substitutie androgenica se face de preferinta cu preparate cu actiune scurta,
geluri, plasturi §i mai putin cu cele cu actiune prelungita, cfepof. Cancerul de prostata §i cancerul
mamar reprezinta contraindicatia majora a administrarii T la orice varsta, administrarea T trebuie
obligatoriu precedata de examenul prostatei, determinarea PSA, a lipidogramei, hemogramei §i
investigarea patologiei cardiovasculare. Efectele adverse: policitemia,accentuarea sindromului de
tract urinar inferior, ginecomastia. Monitorizarea tratamentului cu T la barbatul varstnic presupune
determinarea: PSA la fiecare 3 luni in primul an §i apoi, anual, hematocritului (> 54 % se intrerupe
tratamentul pana la revenirea la normal), scorului urologic pentru simptomele hiperplaziei benigne
de prostata.
Nu este recomandata introducerea tratamentului cu T la toti subiectii varstnici cu deficit
documentat de testosteron decat in masura in care se sconteaza un beneficiu care sa fie mult mai
important decat riscurile §i dupa acceptarea de catre subiect a tratamentului in conditiile unei
informari detaliate asupra riscurilor §i beneficiilor acestuia.