Progrese in domeniul

cercetarii remielinizarii in
scleroza multipla
Prof. Dr. Ioan Marginean1
Dr. Maria Gabriela Deak2
Dr.Damian Popescu1
Dr.Vitalie Vacaras 1
1 Clinica Neurologie Cluj, UMF Cluj
2 Spitalul Judetean de Urgenta Bistrita

Rolul mielinei in sistemul nervos central

Sistemul nervos functioneaza datorita faptului ca
fibrele nervoase (axonii) transmit informatii intre
celulele nervoase (neuronii) prin impulsuri
electrice
Acest proces este potentat de un strat izolator
aflat in jurul fibrelor nervoase.
Izolarea axonilor este realizata de o substanta
numita mielina.
In sistemul nervos central (creier si maduva)
mielina este secretata de oligodendrocite
In sistemul nervos periferic mielina este
secretata de celulele schwann

O celula Schwann produce mielina pentru un singur axon

O oligodendroglie mielina pentru mai multi axoni

Mielina izoleaz electric fibra,

ceea ce duce la o conductan mai
bun.
Teaca de mielin este ntrerupt
la intervale fixe: Strangulatiile
(nodurile) Ranvier
In fibrele mielinice impulsul se
propag saltator de la un nod la
altul (conducere saltatorie) conducere rapida
In fibrele amielinice propagarea
impulsului se face din aproape in
aproape - conducere lenta

Demielinizarea vs. remielinizare

In scleroza multipla tinta procesului patologic
oligodendroglia si teaca de mielina
Pierderea tecii de mielina = demielinizare
Consecinta imediata a demielinizarii este
scaderea vitezei de conducere pe fibrele
nervoase (neuronii devin mai putin eficienti)
urmata de deficite neurologice.

 Uneori demielinizarea poate fi urmata de un

proces spontan de refacere a mielinei
= remielinizare
Remielinizarea permite refacerea conducerii
nervoase si restabilirea functiilor SNC
In realitate acest proces nu este complet
axonii raman descoperiti partial sau total,
mielina formata este mai subtire si mai scurta.
Astfel axonii devin vulnerabili si se distrug.
Distrugerea axonilor duce si la pierderea
corpului celular.
Demielinizarea de lunga durata = pierdere
neuronala, proces ireversibil deficite
neurologice permanente

1 Primul stagiu al bolii caracterizat prin deficite tranzitorii demielinizare si

inflamatie focala
2. Remisie incompleta a deficitelor pierdere de oligodendrocite, mielina si
suport trofic
3. Progresia deficitelor care devin permanente si se acumuleaza leziuni
axonale

Cum tratam Scleroza Multipla ?

Oprirea
Stimularea
demielinizarii
remielinizarii

Tratamentul SM prin stimularea remielinizarii

Doua obiective:
Reducerea pierderii axonale Obiectivul principal
Restabilirea functiei de conducere nervoase cu
recuperarea deficitelor neurologice
Pentru gasirea unor procedee de stimulare a
remielinizarii s-au studiat mecanismele endogene
ce sunt implicate in remielinizarea fiziologica:
oligodendrocitele mature (celulele producatoare
de mielina) provin din celule precursoare numite
oligodendrocyte progenitor cells (OPC)

 OPC sunt celule stem localizate in zona

subventriculara
Sub actiunea unor factori neurotrofici OPC sufera
un proces de diferentiere, migrare si maturare
pana la oligodendroglia adulta. Aceasta incepe sa
produca mielina
Diferentierea, maturarea si productia de mielina
sunt controlate de substante stimulatoare sau
inhibitoare

 Cunoscand acestea s-au stabilit 3 directii de

atac in vederea stimularii remielinizarii:
1.Promovarea directa a diferentierii OPC
2.Identificarea moleculelor necesare remielinizarii si
suplinirea lor in caz de deficienta
3.Gasirea inhibitorilor naturali ai remielinizarii si
blocarea acestora

Preparate care induc

remielinizarea

Glatiramer Acetate (Copaxone)

Copaxone (glatiramer acetate) este un preparat cunoscut,
existent pe piata de aprox. 16 ani (1996 aprobarea de
comercializare in SUA, 2000 aprobare in UK)

Din punct de vedere chimic polimer care are 4

aminoacizi ce se regasesc si in proteina bazica a mielinei
(PBM)
Mecanismul de actiune este inca incomplet elucidat
Are actiune imunomodulatoare, influentand populatia de
limfocite T reducerea raspunsului imun reducerea
demielinizarii
Avand o structura asemanatoare cu PBM preia
agresiunile produse de anticorpi si protejeaza mielina.
Actioneaza ca un scut

Copaxone impiedica demielinizarea

 In ultimii ani rezultatele unor trialuri clinice arata

ca glatiramer acetatul (GA) are si efect
remielinizant
M. Rodriguez, 2001 demonstreaza ca anticorpii
anti GA pot sa stimuleze remielinizarea axonilor
din maduva
V.Skihar, et al, 2009 glatiramer acetatul
promoveaza oligodendrogeneza si repara mielina
actiunea asupra limfocitelor Th2 ce vor
produce factori neurotrofici ce vor stimula
producerea de oligodendrocite

Oct 2011 Teva anunta ca Glatiramer acetatul

stimuleaza remielinizarea si previne pierderea
neuronala pe un model experimental de soarece
cu encefalomielita autoimuna

Studiu clinic pe subiecti umani ce are ca obiectiv

primar reducerea pierderii axonale pe nervul optic
prin efectele neuroprotectoare ale GA

Nu s-au publicat inca rezultatele

Natalizumab (Tysabri)
Este un preparat relativ nou (a intrat pe piata in
2004)
Din punct de vedere structural este un anticorp
monoclonal (anticorpi produsi din celule imune
identice care sunt clone ale unei singure celule
parinte).
Un
anticorp
monoclonal
are
specificitate pentru un singur tip de antigen
(anticorp monospecific)
Mecanismul de actiune fixarea pe celulele
inflamatoare (4 integrina) si blocarea migrarii
acestora prin peretele vascular spre tesuturi.
Natalizumab impiedica demielinizarea

 SA.Rizvi et al, 2004 natalizumab stimuleaza

remielinizarea
R. Zivadinov et al., 2008 analizeaza modificarea
volumului cerebral la pacienti cu scleroza multipla
tratati cu diferite preparate (printre care si
natalizumab) si concluzioneaza ca natalizumabul
are efect remielinizant
R. Zivadinov et al, 2009 sustine ca
natalizumabul promoveaza remielinizarea, fapt
dovedit prin rezonanta nucleara prin transfer de
magnetizatie

Universitatea Buffalo in colaborare cu BIOGEN

initiaza un studiu clinic de 2 ani finalizat in 2011
care concluzioneaza ca Natalizumab potenteaza
remielinizarea

Fingolimod (Gylenia)
Este un preparat nou (a intrat pe piata europeana in martie 2011)
si este considerat primul medicament modificator
de boala cu administrare orala
Este un derivat de myoricin (un metabolit al
fungusului Isaria sinclairii) cu o structura
asemanatoare cu cea a sfingozinei (un
aminoalcool care este componentul major al
sfingomielinei). Myoricinul a fost folosit initial ca
un imunosupresor natural
Mecanismul de actiune principal sechestrarea
limfocitelor in ganglionii limfatici prevenirea
migrarii limfocitelor spre SNC si blocarea
raspunsului imun

 Datorita acestui mecanism, fingolimodul a fost

folosit initial ca tratament imunosupresor la
pacientii cu transplant de organe
De asemenea s-a dovedit ca fingolimodul
stimuleaza procesul de reparare al celulelor gliale
si precursorilor (A. Horga et al. , 2008)
Fingolimodul stimuleaza diferentierea oligodendrocitelor si productia de mielina (A. Horga et al. , 2008)
Fingolimodul moduleaza raspunsurile multiplelor
celule neurogliale cu efect asupra productiei de
mielina (VE Miron et al. , 2010)

Totusi exista si voci critice care contesta capacitatea

fingolimodului de a produce remielinizare
Subiectul ramane deschis si va fi transat prin urmatoarele
trialuri clinice.

Tratamentul cu celule Stem

 Tratament potential; a generat o emotie considerabila

atat in comunitatea stiintifica cat si in randul pacientilor
Important de a utiliza terminologia exacta: nu toate
celulele stem sunt la fel !
Termenul de celula stem = un tip de celule precursoare
care se pot atat auto-innoi cat si diferentia pe cai
particulare pentru a genera unele sau toate tesuturile
organismului.
4 categorii: celulele stem embrionare, celulele
progenitoare pluripotente,celulele stem mezenchimale
,alte celule stem

a) Celule stem embrionare

De la ovule fertilizate sau embrioni, de obicei in
stadiul de dezvoltare de blastocist
Acestea se considera ca sunt capabile de a se
dezvolta in toate tipurile de celule

Pe ele se concentreaza o intensa activitate de

cercetare, mai ales prin tehnici de clonare
genetica, astfel ca in loc sa se obtina embrioni
umani normali, sa fie posibila clonarea acestor
celule in laborator prin manipulare genetica

b) Celule progenitoare
pluripotente
De la embrioni, fetusi sau nou-nascuti care sunt
deja partial programate la diferentiere pe o cale
particulara (ex. neuroni)

Acest grup cuprinde celule stem pluripotente

neuroepiteliale si precursori neuronali restrictionati
numeric. Au fost identificate la adult in zona
paraventriculara a SNC, contrazicand vechile teorii
care sustineau ca SN la mamifere nu detine o
capacitate innascuta de regenerare

c) Celule stem mezechimale

Derivate de obicei din maduva osoasa.
Sunt utilizate in transplanturile de maduva osoasa
pentru tratamentul afectiunilor hematologice maligne.
In aceste circumstante celulele sunt mobilizate din
maduva in sangele periferic pentru recoltare inaintea
reinjectarii.

Forme mai tinere de celule stem pot fi obtinute daca

maduva osoasa este recoltata direct prin biopsie,
acest tip de celule fiind mai utile in tratamentul SM

d) Alte celule stem

Celule stem din cordonul ombilical

 Toate aceste celule stem au fost considerate ca posibile

surse de celule pentru tratamentul SM.
Totusi, pana in momentul actual, aceste tentative raman
in intregime experimentale.
Nu exista nici o dovada ca vreo fiinta umana a beneficiat
de o transplantare de celule stem pentru tratamentul SM.
Mai trebuie depasite o multitudine de probleme, inclusiv
intelegerea mecanismelor de control ale proliferarii si
diferentierii celulelor, astfel incat sa fie eliminat riscul
teoretic al formarii de tumori.
Alta problema aparuta cu orice transplant de tesut nonself este potentialul de stimulare a unui raspuns imun
fata de celula transplantata

 El este eliminat daca se utilizeaza un tesut autolog (self)

cum sunt celulele stem din maduva osoasa proprie.
Inca o data, orice nou tratament potential ramane
deschis exploatarii de catre practicienii doritori de
castiguri pe seama marilor sperante si a disperarii
pacientilor.
Unele persoane cheltuie mari sume de bani pentru a
calatori in cautarea unor tratamente ne-testate, in
speranta realizarii unei vindecari.
Desi aceste modalitati de actiune sunt in intregime de
inteles, la nivelul actual al cunostintelor stiintifice aceste
persoane sunt pe cale de a fi dezamagite si, mai rau, se
pot expune la riscuri considerabile.

Premiul Nobel pentru Fiziologie:

Celula matura poate fi programata pentru a
deveni celula pluripotenta !!
Pana in acest moment se considera ca numai celulele stem
se pot diferentia in celule specializate
Astfel sunt deschise noi perspective in tratarea unor boli
incurabile in prezent, inclusiv neuroreparatia

Concluzii
Remielinizarea este un proces la fel de
important ca si demielinizarea.
Lipsa remielinizarii duce la leziuni neuronale
urmate de deficite neurologice permanente
Prin cercetare clinica s-a dovedit efectul
remielinizant cert sau probabil al unor preparate
medicamentoase folosite in tratamentul SM
Aceasta lista este deschisa pentru noi
preparate
Celulele stem reprezinta o perspectiva atractiva
de tratare a sclerozei multiple, dar aplicarea
concreta a cercetarilor stiintifice nu este posibila
inca