BAZA GENETIC A DETERMINISMULUI

SEXUAL LA OM
La om, procesul de sexualizare este
iniiat i controlat genetic:
de genele cromozomilor sexuali
de aciunea unor gene autozomale, care
interfereaz n diferite etape ale procesului
de sexualizare.

Procesul de sexualizare
cuprinde 2 fenomene complexe i
succesive:
determinismul genetic al sexului,
diferenierea sexual.

1. Determinismul genetic al sexului

= stabilirea sexului
genetic i formarea
gonadelor.
Determinismul sexului
are loc n momentul
amfimixiei gameilor
(X sau Y adus de
spermatozoid!

 Ovulele sunt homogametice (crz. X).

Spermatozoizii sunt heterogametici:
50% dintre ei prezint X,
50% cromozom Y.

premizele pentru un "sex ratio".

 n realitate, sexul F .

Cauze:
- hemizigoia sexului masculin gene
letale de pe cromozomul X influena
negativa in dezvoltarea embrio-fetal
masculin.
frecvena embrionilor XY este la avortoni
mortalitatea perinatal la nn de sex masculin
este

 Ali factori organizatori, steroizi gonadali,

hormoni peptidici i receptori tisulari sunt
de asemenea implicai n determinismul
sexual.
Formarea gonadelor este cheia
evenimentelor care conduc la
dezvoltarea fenotipului sexual.

 La 6 sptmni dup fecundare, la

embrionii XY se dezvolta gonadele care
preiau din acest moment iniierea
procesului de difereniere sexual.
La embrionii XX, morfogeneza ovarelor
se ncheie trziu, ctre sptmna 20

2. Diferenierea sexual
Urmeaz etapei determinismului genetic
al sexului i al formrii gonadelor.
Se desfoar pe parcursul dezvoltrii
ontogenetice embrio-fetale, cnd se
formeaz CGI i OGE.

2. Diferenierea sexual
Procesul diferenierii sexuale se ncheie
odat cu maturarea pubertar
neurocomportamental premisele
pentru capacitatea de procreere.
ntreruperea la orice nivel a organizrii
sexuale va avea ca rezultat tulburri n
grade variabile ale dezvoltrii sexuale
normale

Sexualizarea normal implic procese

ordonate:
stabilirea sexului genetic n momentul
concepiei
translaia sexului genetic spre sexul
gonadal
translaia sexului gonadal spre sexul
somatic.

Sexualizarea normal
Diferenierea gonadelor reprezint cheia
evenimentelor care conduc la
dezvoltarea fenotipului sexual, proces
complex, reglat prin mecanisme diferite
de cel puin 30 de gene localizate att
pe cromozomii sexuali ct i pe
autozomi.

 procesul de sexualizare = complex

implicarea mai multor gene gonozomale i
autozomale

pot perturba:
determinismul genetic n formarea
gonadelor,
diferenierea sexual a CGI i a OGE

diferite forme de intersexualiti

Determinismul sexului gonadal: cromozomii

sexuali, gene autozomale
Finalizarea diferenierii gonadale: hormonii
Depirea perioadei critice de aciune a
hormonilor tulburri ale diferenierii
sexuale, n prezena unui sex genetic i
gonadal concordant i normal.

Hormonii
pot exercita efecte asupra
esuturilor unui organism inclusiv
asupra SNC repercursiuni
privind comportamentul sexual din
viaa adultului.

STRUCTURA GENIC A
CROMOZOMILOR SEXUALI
Cromozomii gonozomi s-au difereniat
dintr-o pereche de autozomi, suferind pe
parcursul evoluiei unele remanieri genice.
Cromozomii X i Y prezint diferene
morfo-structurale i de reglaj genic,
deinnd gene cu funcii diferite.

Cromozomul Y
Conine gene de importan major pentru
determinarea sexului masculin.
Pe braul "p" posed un mic segment
omolog unui fragment de pe braul "p" al
cromozomului X, denumit regiune
pseudo-autozomal, cu care se
realizeaz un crossing-over limitat ntre X
i Y.

Cromozomul Y
Dac alinierea cromozomilor X i Y n
meioz este neparalel va avea loc un
crossing-over greit, n urma cruia este
posibil translocarea uneia sau mai multor
gene de pe Y pe X

apariia unor tulburri de sexualizare (de

exemplu, brbaii XX sau femeile XY).

Crossing-over normal (1) i patologic (2) ntre

cromozomii X i Y n timpul spermatogenezei

Gene localizate pe cromozomul Y

pe braul scurt "p", n imediata vecintate a regiunii
pseudo-autozomale (Yp11.2) se afl situat o
regiune numit SRY (sex determining region Y
gene) echivalent cu TDF (testis determining
factor)).
SRY, are un rol covritor n iniierea
masculinizrii, a transformrii primordiilor de
gonade n testicule embrionare,
Proteina specificat de gena SRY acioneaz
direct asupra moleculelor de ADN din celulele
progonadelor.

Gene localizate pe cromozomul Y

Gena HYA plasat pe braul "q" codific Ag H-Y care acioneaz de
asemenea asupra celulelor din
primordiile de gonade, determinnd
mpreun cu SRY transformarea
acestora n testiculi.

Gene localizate pe cromozomul Y

Gena (gene) Sp cu rol n desfurarea
spermatogenezei (sinonime: AZO, AZFAzoospermia Factor).

Regiunea AZF : AZFa, AZFb, AZFc.

Deleiile AZFa (1-5%), severe, cu absena
complet a celulelor Sertoli.
Deleiile AZFb (16%)
Deletiile AZFc (60%), asociate cu blocarea
spermatogenezei.

Gene localizate pe cromozomul Y

Gene STA: dezvoltarea statural, psihocomportamental
Gena TSY ( tooth size) responsabil de
constituirea mrimii dinilor.

!Prezena cromozomului Y este

obligatorie pentru formarea gonadelor
masculine !
Genele sexualizante de pe cromozomul Y
sunt foarte penetrante unul sau mai
muli cromozomi X n plus, nu schimb
sexul gonadic
Ex: 47,XXY; 48,XXXY
dar perturba spermatogeneza i
aspectul fenotipic.

Gene localizate pe cromozomul X

n zona telomeric a braelor "p", o
regiune pseudo-autozomal, omoloag
celei de pe Y i cu care se realizeaz
crossing-over parial ntre X i Y.
Pe braul p: gena AR (receptor
androgenic), specific receptori pentru
androgeni.

enzima 5- -reductaz specificat

de o gen autozomal

activarea testosteronului n DHT

receptorii pentru androgeni + DHT
complex care servete la ptrunderea
hormonului n nucleii celulelor din
primordii i la stimularea transcripiei
n celule, fiind necesar procesului
diferenierii sexuale a cilor genitale
masculine.

Schem reprezentnd rolul genei AR=TFM n masculinizarea

cilor genitale masculine

Gene localizate pe cromozomul X

gene somatice care condiioneaz formarea
unor caractere morfologice, sinteze de proteine
(enzime) etc.
Au fost evideniate regiuni "critice" cu importan
diferit pentru funcia normal ovarian: Xp11.211.4 respectiv Xq11.3-Xq27 .
Cromozomul X joac rol n morfogeneza i
funcia ovarelor; n doz dubl asigur
feminizarea normal.

 La embrionii XX, celulele germinative spre

deosebire de cele somatice, conin 2
cromozomi X activi.
Prezena a 2 cromozomi X activi este
esenial i obligatorie pentru
desfurarea meiozei n foliculii ovarieni.

ETAPELE PROCESULUI DE
SEXUALIZARE

Procesul normal de sexualizare la om se

desfoar pe 7 etape succesive, ntre ele
existnd relaii cauzale i conexiuni.

1. Formarea sexului genetic

are loc n momentul formrii

zigotului (n timpul
fecundrii):
? spermatozoid X sau Y ?

2. Formarea sexului celular

se iniiaz n primele 2 sptmni
= inactivarea la embrionii XX a unuia
din cei doi cromozomi X.

3. Formarea sexului gonadic

a. Formarea gonadei nedifereniate (primordiile
de gonade).
La 3 sptmni dup fecundare se edific n
regiunea mezonefrosului crestele genitale
(primordiile de gonade "indiferente");
sptm. 4-5, n crestele genitale migreaz
dinspre sacul vitelin gonocite (celule cap de
serie pentru gametogenez), populnd cele
dou zone, cortical la exterior i medular la
interior;

 La embrionii XY , sub aciunea genelor de

sexualizare, se va hipertrofia zona medular
edificndu-se astfel testicolele embrionare
(tubii seminiferi i glanda Leydig);
n paralel, gonocitele se vor transforma n
spermatogonii.
Din sptmna 8-9, n testiculii embrionari va
ncepe sinteza testosteronului i a factorului
antimllerian, ambii hormoni jucnd un rol
direct n continuarea diferenierii sexuale
masculine.

 Principalii factori genetici care

determin formarea gonadelor
nedifereniate sunt:
SF1 (Steroidogenic Factor) i
WT1.

b. Determinismul genetic al formrii

testiculelor
La om, transformarea gonadei nediferentiate n
testicule debuteaz n sptmna 6-7 de
gestaie prin diferenierea celulelor Sertoli
primitive.
Acestea vor forma la nceput cordoane apoi prin
aglomerare tubuli nglobnd celulele germinale
i apoi primele rudimente de cordoane
seminifere.

 sptmna 8-9 - se individualizeaz

primele insule de celule Leydig ntre
cordoanele seminifere
formarea testiculelor - terminat n
sptmna 12
coborrea lor progresiv
prsesc abdomenul i ating intrarea n
canalul inghinal se localizeaz n
scrot n cursul ultimelor 2 luni de
gestaie.

 Orientarea gonadei nedifereniat n

testicule necesit prezena a doi factori
indispensabili: SRY i SOX9, urmrind o
cronologie precis, i precednd ca timp,
cu 3-4 sptmni formarea ovarelor.
Este deci un fenomen activ, stimulat de
factori genetici determinani.

Gene responsabile de formarea

testiculelor:

SRY, SOX9 i SF1

Determinismul genetic al formrii

ovarelor
Debutul formrii ovarelor din gonada nedifereniat
este mai tardiv fa de sexul masculin.
Formarea ovarelor necesit o represie a genelor SOX9
i activarea genelor WNT4.
Activitatea genei SF1 extrem de exprimat pe parcursul
formrii testiculelor la sexul feminin pare mai diminuat.

Tranformarea gonadelor nedifereniate n ovare este

un fenomen pasiv, produs n lipsa factorilor
determinani specifici sexului masculin.

La embrionii XX
n absena cromozomului Y,
n primordiile de gonade se va
hipertrofia corticala din care ctre
sptmnile 18-20 se vor forma
ovarele.

La embrionii XX
gonocitele provenite din acelai sac vitelin
ca i la embrionii XY, vor popula corticala
transformndu-se n ovogonii;
acestea vor suferi foarte curnd unele
modificri morfologice, trecnd n ovocite
de ordinul I i vor intra n profaza meiozei
primare (ovogeneza).

4. Formarea cilor genitale interne (CGI)

n luna a II-a a dezvoltrii intrauterine, n
cavitatea abdominal a embrionului se
dezvolt bilateral i concomitent canale
Mller (din care se vor forma ulterior ci
genitale feminine) i canale Wolff (din
care se vor forma ci genitale
masculine), embrionul parcurgnd
astfel o a II-a perioad temporar de
ambivalen sexual.

Formarea cilor genitale interne

Formarea cilor genitale interne

Pn n luna a III-a la embrionii XY, prezena
testiculelor embrionare (a hormonilor
secretai de acetia) va induce formarea
cilor genitale masculine din canalele Wolff
i atrofierea n paralel a canalelor Mller.
La embrionii XX, n aceeai perioad se vor
constitui cile genitale feminine din canalele
Mller, n timp ce canalele Wolff regreseaz.

 experimente efectuate pe embrioni de

mamifere au demonstrat formarea CGI
masculine n mod activ, sub aciunea
testosteronului embriofetal (sinteza lui ncepe
din sptmna 9) i a factorului antimllerian
secretat de celulele Sertoli.
castrarea embrionilor XY a determinat
regresarea canalelor Wolff i implicit,
constituirea n mod pasiv, a CGI feminine.

5. Formarea organelor genitale externe

(OGE)
are loc ntre lunile a III-a i a IV-a ale
dezvoltrii embrio-fetale.
OGE se constituie din primordiile
(tuberculii) ce apar n dreptul sinusului
uro-genital.
n edificarea OGE masculine, la fel ca i la
CGI, un rol covritor l joac testosteronul
embrio-fetal.

Formarea
OGE
masculine

Activare prezena enzimei 5

alfa-reductaza

testosteronul

dihidrotestosteron (DHT).

leag de o protein receptor specificat de

gena "AR" de pe cromozomul X

Constituie DHT-R va aciona asupra celulelor

int din primordiile de OGE, virilizndu-le.

Formarea OGE feminine

La embrionii/feii XX, n mod pasiv,
fr intervenia vreunor factori se
vor constitui OGE conform
modelului feminin.

5. Formarea organelor genitale

externe

6. Etapa diferenierii sexuale

neurocomportamentale i neurohormonale

Cuprinde modularea structurilor nervoase,

n special hipotalamice, conform
cariotipului (a ncrcturii
cromozomice/genice).
Acestora li se adaug treptat
caracteristicile specifice sexului.

Etapa diferenierii sexuale

neurocomportamentale i neurohormonale

La om, controlul sexualitii trece de la

nivel hormonal sub control cortical, astfel
c nvarea social devine esenial
pentru desfurarea unei activiti sexuale
normale.
Dup vrsta de 6 ani, cnd schema
corporal este complet, identitatea
sexual este i ea complet constituit i
stabil.

7. Diferenierea sexual pubertar

este ultima etap,
se instituie caracterele secundare
sexuale i consecutiv, maturitatea
sexual, cu producerea de gamei api de
fecundare.
Vrsta de debut este variabil pentru cele
dou sexe fiind influenat de factori
genetici, sociali, climatici, nutriionali sau
psihici.

 La indivizii cu o dezvoltare sexual normal,

sexul genetic, gonadal, somatic (CGI),
fenotipic (OGE i caractere sexuale
secundare), social i psihologic (definit prin
criterii comportamentale), coincid.
Orice abatere de la etapele mai sus
menionate va perturba procesul diferenierii
sexuale, cu apariia unor tulburri ale
sexualizrii.

INTERSEXUALITATEA
= starea caracterizat prin prezena la un
individ a caracteristicilor ambelor sexe din
punct de vedere fizic, al aparatului
reproductiv i al comportamentului sexual.

starea fenotipic n care indivizii

prezint abateri de la fenotipul sexual
ca brbai sau femei.

INTERSEXUALITATEA
diagnosticat de obicei la natere n cazul
nn cu OGE ambigui
poate scpa diagnosticului n acest
moment dac fenotipic nou-nscutul
se ncadreaz n sexul masculin sau
feminin.

INTERSEXUALITATEA

?!

! Evaluarea unui nou-nscut cu organe

genitale ambigui este complex i
presupune cutarea unor trsturi
fenotipice care pot fi caracteristice i
un istoric familial aprofundat pentru
stabilirea cauzelor, care pot fi multiple.

Clasificarea didactic a strilor cu

intersexualitate
se bazeaz pe tipul de gonad prezent i cuprinde:
1. Hermafroditismul adevrat (HA) stare
intersexual cu ambele structuri gonadale;
2. Pseudohermafroditismul feminin (PHF) dou
ovare;
3. Pseudohermafroditismul masculin (PHM) dou
testicole;
4. Disgenezia gonadal mixt (DGM) testicol i
bandelet ovarian fibrozat;
5. Disgenezia gonadal pur (DGP) bandelete
ovariene fibrozate bilateral;
6. Brbaii XX.

1. Hermafroditismul adevrat

Este o cauz destul de rar a

intersexualitii (sub 10%)
Se caracterizeaz prin prezena att a
esutului testicular ct i a celui ovarian.
Patogenic: exces de producere a
androgenilor fetali.

1. Hermafroditismul adevrat
Gonadele:
pot fi ovar i testicol,
o combinaie dintre acestea = ovotestis
ovotestis i o gonad.

CGI sunt de ambele tipuri existnd i

derivate mulleriene i wolffiene.
OGE sunt ambigui, aspectul lor variind
larg, dar tendina este spre masculinizare.
Morfotipul este variabil.

1. Hermafroditismul adevrat
Majoritatea sunt declarai la natere de sex
masculin
la pubertate 90% dezvolt sni i 40% au cicluri
menstruale.
Cea mai comun form gonadal este
ovotestis-ul fiind prezent la 2/3 dintre pacieni,
constituit din esut testicular i ovarian aezate
cap la cap.
Acesta este nsoit de o singur tromp uterin
i/sau un singur duct deferent, nefuncionale.

1. Hermafroditismul adevrat
Biopsia gonadal confirm
diagnosticul.
Att ovarul , ct i testicolul atunci
cnd sunt prezente se gsesc n
poziie anatomic normal.
Tumorile gonadale sunt rare.

1. Hermafroditismul adevrat
Cariotipul poate fi :
46,XX (60%), 46,XY(15%);
45,X/46 ,XY; 45,X/46 ,XY/47,XYY (25% ),
variate forme de mozaicism;
46,XX/46,XY, stare denumit himerism,mai
puin de 1%.

1. Hermafroditismul adevrat
Prezena esutului testicular la un cariotip 46,XX
poate fi explicat uneori prin translocaia regiunii
SRY de pe cromozomul Y pe un cromozom X
sau pe un autozom.
Este surprinztoare formarea testicolului cnd
nu exist regiunea SRY, n prezena cariotipului
46,XX sugereaz cooperarea cu SRY i a
altor gene situate Y, X i/sau autozomal care
mpreun determin formarea testicolului.

 Mai rar a fost semnalat prezena

cariotipului 46,XY ceea ce face greu de
explicat existena esutului ovarian, pentru
a crui dezvoltare sunt necesari doi
cromozomi X.
Este posibil ca s existe o proporie foarte
redus, greu detectabil de linii celulare
XX.

2. Pseudohermafroditismul feminin (PHF)

Se caracterizeaz prin prezena

cariotipului 46,XX, gonadei feminine i
a unui fenotip virilizat.

Cauzele PHF
Hiperplazia adrenalian congenital prin deficit
enzimatic :
3 beta hidroxisteroid dehidrogenaza ( 3- HSD);
21 hidroxilaza ( 21-OH);
11 beta hidroxilaza ( 11- OH);

Transfer transplacentar de androgeni materni prin:

medicamente administrate n sarcin (progestative de
sintez) ;
tumori materne secretante de androgeni (ovariene,
suprarenaliene);
deficien placentar de aromataz, enzim care
convertete testosteronul n estradiol;

Deficiena de 21 hidroxilaz
Enzima 21-OH este o enzim esenial n
biosinteza hormonilor steroizi
Gena care specific enzima este situata 6p.23
Sindromul determinat se transmite recesiv
autozomal.
Deficitul de enzim duce la blocaj n sinteza
hormonilor steroizi un deficit de
mineralocorticoizi i o supraproducie de
androgeni.

Deficiena de 21 hidroxilaz
Deficiena de mineralocorticoizi induce
pierdere de sodiu, stare denumit
sindrom cu pierdere de sare, manifestat
imediat la natere prin deshidratare
masiv.
Excesul de androgeni este responsabil
de masculinizarea OGE la un ft feminin.

 Gradul de virilizare al
sinusului uro-genital i al
OGE depinde de:
vrsta expunerii la androgeni,
cantitatea androgenilor
prezeni
i puterea virilizant a
androgenilor specifici.

Ambiguitate OGE prin deficien de 21-OH

5 tipuri de virilizare, descrise de Prader:

Dovada virilizrii este dezvoltarea exagerat a

clitorisului
Tipul I : hipertrofie clitoridian ;
Tipul II : hipertrofie clitoridian cu aspect scrotal al
labiilor mari i mici ;
Tipul III : clitorisul este voluminos, orificiile uretral i
vaginal se deschid la nivelul sinusului uro-genital;
Tipul IV : sinusul uro-genital se deschide printr-un orificiu
punctiform la baza clitorisului peniform;
Tipul V : masculinizarea este complet cu pliuri labioscrotale cudate i orificiul uretral situate la extremitatea
organului penoclitoridian.

Sunt distincte 3 forme clinice pentru deficitul

de enzim 21-OH.
1. Forma sever care asociaz virilizare i pierdere de
sare cu posibil deces timpuriu postnatal.
2. Forma cu virilizare i accentuarea acesteia la
pubertate i cu o cretere accelerat n timpul copilriei.
3. Forma cu debut mai tardiv , virilizarea apare n
copilrie sau adolescen, pacientele pot prezenta i
ovare polichistice, oligomenoree sau amenoree,
hirsutism, infertilitate.
Aceast form este considerat a fi starea heterozigot a
mutaiei genice.

Criterii de diagnostic
Clinic prezena virilizrii OGE i a uterului
nivel seric sczut al sodiului, crescut al
potasiului i creterea 17-OH
pregnenolon;
creterea eliminrii de 17 cetosteroizi n
urin;
cariotip XX;
evidenierea mutaiei genice prin analiza
molecular.

Deficiena de 3- steroid dehidrogenaza

Manifestrile constau n ambiguitate
genital mai uoar, pacienii putnd avea
i crize de pierdere de sare.
Deficiena de 11- hidroxilaz
Aceast form prezint retenie de sare i
hipertensiune asociate ambiguitii
sexuale.

3. Pseudohermafroditismul masculin
(PHM)

cariotip 46,XY,
gonade = testicoli
aspectul OGE este contradictoriu, slab
masculinizat, cu ambiguitate i chiar
feminin.
Patogenic, sunt incluse n PHM o
multitudine de stri patologice dintre care
exemplificm :

3. Pseudohermafroditismul masculin
(PHM)
Deficiena de Factor Antimullerian
Deficiena de testosteron, prin mutaii ale genelor ce
specific enzime implicate n biosinteza lui
Deficiena de testosteron, prin hipolazia/aplazia
celulelor Leydig datorit lipsei de LH sau a
receptorilor pentru LH
Deficiena de enzim 5-alfa-reductaza,enzima de
conversie a testosteronului n DHT
Deficit de utilizare a testosteronului (sindrom de
insensibilitate la androgeni)

Deficiena de factor antimullerian

Incidena este redus,
depistarea la natere este dificil
deoarece OGE sunt de sex masculin.
poate fi suspicionat la un biat cu hernie
inghinal unilateral i criptorhidie
contralateral.

Deficiena de factor
antimullerian

Intervenia chirurgical evideniaz uter i

tromp uterin de partea herniei i uneori
prezena unui duct deferent datorit
secreiei de testosteron de ctre testicolul
contralateral.
Trebuie intervenit chirurgical n ncercarea
de a cobor testicolul n scrot datorit
riscului crescut de malignizare.

 PHM datorat deficienei de factor

antimullerian este rareori ereditar, iar
datorit expresivitii la sexul masculin
transmiterea poate fi recesiv X-linkat sau
dominant autozomal.
Consultul genetic este important.

Deficiene n sinteza testosteronului

Sinteza testosteronului se desfoar n 5
etape enzimatice, n fiecare etap putnd
aprea defecte.
Enzimele (20- hidroxialza, 3- hidroxisteroid
dehidrogenaza, 17- hidroxilaza) implicate n trei
dintre aceste etape sunt comune cu cele ale
sintezei hormonilor adrenalieni i deficitul lor
determin att ambiguitate sexual ct i
simptome de hiperplazie adrenalian
congenital.

Deficiene n sinteza testosteronului

17- 20 desmolaza i 17 cetosteroid
reductaza sunt implicate doar n sinteza
androgenilor i defectele lor nu determin
dect ambiguitate genital.

 n perioada de nou-nscut aceti pacieni cu

cariotip 46,XY prezint gonade masculine i
OGE cu ambiguitate.
OGE rspund la tratamentul cu testosteron, iar
copii cu hiperplazie congenital adrenalian
necesit i administrare de hormoni
corticosteroizi i mineralocorticoizi.
Consultul genetic trebuie efectuat deoarece
deficienele se transmit recesiv autozomal.

Deficit de rspuns periferic la testosteron

(sindrom de insensibilitate la androgeni)

Citogenetic persoanele cu sindrom de

insensibilitate la androgeni au cromozomii
sexuali X i Y.
Baza patologic este reprezentat de
absena sau disfuncionalitatea
receptorilor citosolici care leag DHT-ul
pentru a se forma complexul receptorDHT, implicat n virilizarea sinusului
urogenital i formarea OGE masculine.

Deficit de rspuns periferic la testosteron

(sindrom de insensibilitate la androgeni)

Deoarece testicolul a fost prezent n viaa

intrauterin OGI sunt de tip masculin, iar
OGE sunt feminine sau cu grade variabile
de ambiguitate.

 Etiologia este mutaia genei AR (receptor

androgen) localizat Xq12 .
Exist dou forme ale sindromului :
- cu insensibilitate complet la androgeni;
- cu insensibilitate
incomplet.

Forma cu insensibilitate complet la

androgeni
Patogenic n aceast form tipurile de mutaii
anihileaz gena AR determinnd absena
receptorilor androgenici.
Fenotipul de tip feminin, armonios la un cariotip
XY.
Gonada este testicol plasat n labii, canalul
inghinal sau abdominal, dar acesta este
disgenetic.
Cile genitale interne derivate din canalul Wolf
sunt absente sau rudimentare.
OGE sunt tipic feminine, dar vaginul este orb.

Forma cu insensibilitate complet la

androgeni
La pubertate se dezvolt unele caractere secundare ale
sexului feminin (glande mamare) dar cu amenoree
primar.
nainte de pubertate diagnosticul poate fi suspicionat prin
prezena unei structuri la nivel labial, inghinal sau a unei
hernii inghinale. Biopsia acestei structuri evideniaz o
gonad de tip masculin.
Datorit morfotipului feminin sinonimul sindromului cu
insensibilitate complet la androgeni este testicol
feminizant.
Tratamentul const n gonadectomie (avnd risc de
malignizare) i aport estrogenic.

Forma cu insensibilitate complet la androgeni

Forma cu insensibilitate incomplet la

androgeni
Patogenic exist o reducere parial a
funciei receptorilor androgenici la un
cariotip XY.
Aceast form poate fi descoperit din
copilrie cnd OGE prezint semne de
masculinizare ca:
fuziunea labial posterioar,
clitoromegalia.

Forma cu insensibilitate incomplet la

androgeni
Variabilitatea fenotipic este de la tent
feminin, la ambiguitate, pn la tipic
masculin.
Pacienii prezint clitoris peniform,
micropenie, labii cu aspect scrotal cu sau
fr prezena de testicole, sinus urogenital comun, hipospadias, iar la
pubertate ginecomastie i absena unei
virilizri.

Forma cu insensibilitate incomplet la androgeni

n general, datorit aspectului

OGE la natere sunt declarai
de sex masculin.
Hormonal n ambele forme
exist o cretere a
testosteronului, dar n forma
incomplet apare i creterea
hormonului luteinizant.

Deficiena de enzim 5-alfa-reductaza,enzima

de conversie a testosteronului n DHT

Etiologic este datorat unei mutaii recesiv

autozomale a genei ce specific enzima
5-alfa-reductaza, care convertete
testosteronul n forma sa activ DHT.
Cariotipul este 46,XY i testicole
funcionale.

Deficiena de enzim 5-alfa-reductaza,enzima

de conversie a testosteronului n DHT

OGE prezint ambiguitate :

fuziune labio-scrotal,
sinus uro-genital comun,
hipospadias sever
la pubertate datorit aciunii
testosteronului apare o dezvoltare a
penisului fr dezvoltarea prostatei, a
pilozitii faciale care sunt sub controlul
DHT.

5. Disgenezia gonadal mixt

Cariotipul este de tip mozaic 45,X/46,XY.

Gonada este un testicol unilateral situat
deobicei intraabdominal i contralateral o
gonad de tip bandelet fibroas (similar
formaiunii streak din monosomia X)
urmat de structuri mulleriene (tromp
uterin i uter unicorn).

Disgenezia gonadal mixt

OGE variaz de la aspectul feminin la cel masculin,

care imprim sindromului combinaia de trsturi
ntre sindromul Turner i PHM.
Caracteristic este statura mic.
Riscul de malignizare crescut impune
gonadectomia.

6. Disgenezia gonadal pur (sindromul

Swyer)

Sindrom caracterizat prin morfotip feminin

Turner- like, cariotip 46,XY, gonade tip streak,
uter, OGE feminine fr instalarea pubertii i
n unele cazuri poate aprea o hipertrofie
clitoridian.
Patogenic este datorat unei deleii sau mutaii
a genei SRY. Deoarece 80% dintre cazuri
prezint gena SRY normal se presupune c
intervin mutaii ale altor gene care influeneaz
funcionalitatea regiunii SRY.

Disgenezia gonadal pur (sindromul

Swyer)

Aceste femei pot procrea prin tehnici de

inseminare artificial cu ovule de la
donator.
Pentru a preveni malignizarea vestigiilor
gonadale se impune extirparea lor.

7. Brbaii XX
Brbaii XX reprezint o categorie distinct de
hermafroditul XX,avnd morfotip masculin,
testicole mici, azoospermie i fr prezena de
uter sau ovar.
Au fost sugerate diferite mecanisme
patogenice :
cromozom X care a ctigat regiunea SRY pe
braul scurt prin crossing over ntre X i Y n
afara regiunii pseudoautozomal (brbaii XX,
SRY pozitivi);

7. Brbaii XX - mecanisme
mozaicismul cu linia celular XY ascuns
i detectarea numai a liniei celulare
XX(brbaii XX, SRY pozitivi);
mutaia altor gene care coopereaz cu
TDF n formarea testicolului ar explica
brbaii XX fr regiunea SRY (brbaii
XX, SRY negativi).

Brbaii XX = Defect de sexualizare

testicular, 46,XX

("46,XX testicular disorder of sex

development).
Totui n cadrul acestui sindrom prezena
genei SRY este adesea asociat cu o
dezvoltare normal a OGE, n timp ce
absena ei determin ambiguitatea
OGE.Indivizii SRY pozitivi dezvolt mult
mai rar ginecomastie n comparaie cu cei
SRY negativi.

Brbaii XX = Defect de sexualizare

testicular, 46,XX

Indivizii SRY negativi prezint OGE

ambigue de la natere, cuprinznd
hipospadias penoscrotal i criptorhidie i
dezvolt ginecomastie la pubertate n lipsa
tratamentului adecvat.
Indivizii SRY pozitivi sunt adesea
diagnosticai la pubertate pe baza staturii
mai scunde, subdezvoltrii testicolelor i
azoospermiei.