Leucemia mieloida cronica=reprezintă o proliferare clonală datorată unei mutaţii survenite la nivelul unei

celule stem pluripotente

● celulele leucemice rezultate păstrează cap de diferenţiere şi maturare cât şi capacitatea funcţională (cel
puţin parţial), dar au o capacitate proliferativă crescută, predominant pe linia granulocitară
● prolifereaza toate aceste forme intermediare → nu exista hiatus
● rezultă creşterea numărului celulelor de linie granulocitară în măduvă şi trecerea lor în sângele periferic
Etiologie:
● factorii cauzali rămân necunoscuţi în majoritatea cazurilor
● singura etiologie cunoscută este expunerea la radiaţii ionizante
● mai recent: expunerea la benzen şi fumatul (studii extensive nu au reuşit s-o confirme)
Patogenie:
● Crz Ph=este o translocaţie reciprocă de ADN între braţele lungi ale cromozomilor 22 si 9 - t(9;22)
● descoperit în Philadelphia in 1960
● prima anomalie cromozomială in celule neoplazice
● descoperirea a dus la identificarea în celulele LMC a genei de fuziune BCR-ABL si a proteinelor
corespunzatoare
Gena ABL
● este situată pe crs 9 : 9q34.1
● proto-oncogena ABL1 codează o proteină citoplasmatică si nucleară cu activitate tirozin kinază
implicată in procese de diferenţiere celulară, diviziune celulară, adeziune celulară şi răspuns la stress
● activitatea proteinei c-Abl este reglată negativ de către domeniul său SH3
● deleţia domeniului SH3 transformă ABL1 in oncogenă
Gena BCR este situate pe crs 22 : 22q11.21 → codeaza o fosfoproteină cu o activitate serin/treonin kinază
Consecintele prezentei p210 BCR-ABL:
● proteina himerica de fuziune
● p210 are o activitate tirozin-kinazică mult crescută (net superioară echivalentei sale normale, c-abl) cu o
capacitate crescută de autofosforilare şi fosforilarea unor substrate citoplasmatice, activând o serie de
cascade de semnale intracelulare
● proliferare şi expansiune anormală şi necontrolată a celulelor progenitoare şi precursoare posesoare
de Ph1→ expansiunea afectează predominant linia mieloidă dar şi cu implicarea celorlalte linii;
● eliberarea prematură în circulaţie a celulelor precursoare şi dirijarea lor spre situs-uri extramedulare
● tendinţa de a achiziţiona, in evoluţie, noi anomalii cromozomiale care vor permite trecerea spre faza
accelerată şi cea blastică
Simptomatologie:
Debut: insidios, cu astenie, scadere ponderala, anorexie (datorate anemiei sau metabolismului accelerat) sau
asimptomatic
Stare:
● splenomegalie (70-85% semn clinic major): voluminoasa (cea mai mare splina din patologie),
neteda/usor neregulata, nedureroasa mobila, senzatie de jena in hipocondrul stang, senzaţia de
plenitudine gastrică sau de saţietate precoce, balonări, tulburări de tranzit
● hepatomegalie: moderata, mai rar prezenta in 20-45%
● poliadenopatie: rar semnalate → semnifica adesea instalarea fazei accelerate
● manifestari cutanate: leucemide (depunere de celule leucemie la niv pielii), hemoragii, rash
● dureri la compresiunea sternului în dreptul spaţiului V intercostal (semnul lui Craver)
Complicaţii
● anemie, infecţii,
● hemoragii sau tromboze (priapism),
● infarct splenic, ruptura splenică,
● pulmonare (infarct, infecţii),
 ● osoase (dureri, distrucţii, hipercalcemie),
● neurologice (leucostaza, hemoragii, tromboze, infiltraţii subarahnoide),
● metabolice (crize de guta, litiaza urinara)
Paraclinic:
● hemograma
● medulograma
● biopsie medulara
● detectare crz philadelphia
1.Hemograma
Seria alba:
● ↑ hiperleucocitoză cu mielemie =prezență de celule medulare în sânge → prezenta de precursori in toate
stadiile de maturatie
● ↑ bazofilie de 2-4%, depăşind 7% la 10 – 15 % din pacienţi
● ↑ eozinofilie variabilă
Seria rosie: ↓ anemie normocromă, normocitară
Seria trombocitara:↑ trombocitoza 500.000–600.000/mm3, până la 1–2 milioane/mm3, asociază adesea un
deficit funcţional
Frotiu de sange periferic: numeroase leucocite, cu forme tinere ale liniei granulocitare, nr ↑ de trombocite
2.Mielograma
● maduvă bogata, hiperplazică cu o celularitate de 75–90% si reducerea procentului de adipocite medulare
● seria granulocitară predominantă (80-90%) cu toate etapele de maturatie
● hiperplazie megakariocitară si modificari displazice pe toate liniile
Punctia medulara:
● nu este necesara pt dg decat pt realizarea cariotipului
● evidentiaza crz Ph1 in 90% din cazuri → markerul citogenic al bolii
● =translocatia intre crz 22 si 9
3.Biopsia medulară: confirmă hiperplazia ţesutului hematopoietic şi absenţa fibrozei mutilante prezentă în
osteomielofibroza cu metaplazie mieloidă a splinei
4.Alte investigatii:
● fosfataza alcalina leucocitara FAL scazut, chiar absentă, în 90% din cazuri
● ↑ LDH, ac uric (hiperuricemie)→ nespecific cresc in toate leucemiile
● ↑ concentratiei vit B12, a lizozimului seric
● hemostaza → trombocitopatie dobândită cu alungirea TS şi scăderea adezivităţii şi agregabilităţii
plachhiperhistaminemie;
● anomalii ale funcţiilor granulocitare → adezivitate scăzută la stroma medulară, încetinirea migrării
extravasculare, reducerea activităţilor de fagocitoză şi bactericidieetare
5.Cromozomul philadelphia
● analiza citogenetică conventională → studiu cariotipului cel tumorale prin examen citogenic clasic
● fluorescenţa cu hibridizare in situ (FISH)
● polymerase chain reaction (PCR)
● revers transcriptaza PCR (RT-PCR)
● PCR cantitativ (QT-PCR)
Utilitate :
● diagnosticul pozitiv şi diferenţial
● monitorizarea tratamentului
● evaluarea bolii minime reziduale
Evolutie:
● Faza cronică
 ● Faza de accelerare
● Faza de acutizare (transformare blastică)
1.Faza de accelerare
Criterii principale :
● blaştii din sânge şi măduva osoasă > 10-19%
● bazofilia > 20%
● creşterea splinei şi a valorii leucocitelor fără răspuns la trat
● trombocitopenie < 100.000/mm3 sau trombocitoză persistentă (>1milion/mmc)
● apariţia de noi anomalii citogenetice (trisomia 8, izocromozomul 17, un al doilea crs Ph)
Criterii suplimentare
● creşterea dozei terapeutice necesare
● creşterea volumului splenic, rezistenţă la tratament
● fibroză medulară colagenică şi reticulinică
● bazofilie+/- eozinofilie peste 10%
● triada GA > 50.000/mm3 + Ht < 25% + Tr < 100.000/mm3 sub tratament
● febra persistentă, inexplicată, dureri osoase
2.Faza de acutizare
Criterii de definire
● blaştii în sânge sau în măduvă > 20%
● prezenţa de localizări extramedulare ale bolii cu celule blastice
● apariţia de noi anomalii citogenetice, suplimentare:
- hiperdiploidie (68 %)
- pseudodiploidie (23 %)
- hipodiploidie (8 %)
- trisomie 8 (50 %)
- duplicare Ph (40 %)
- pierderea cromozomului Y
Prognostic, scorul Sokal: varsta, splina, trombocite, blasti
Supraviețuirea in funcție de scor
● IS=< 0,8 → risc mic
● IS= 0,8 → risc intermediar
● IS=> 12 → risc mare

Scop terapeutic
Răspuns terapeutic
● răspuns hematologic
● răspuns citogenetic
● răspuns molecular
Durata răspunsului
● supravieţuirea globală (overall survival)
● supravieţuirea fără progresie (progression-free survival)
● durata până la progresie (time to progression)

1.Raspuns hematologic
Răspuns hematologic complet
● normalizarea numărului de leucocite (sub 10.000/mm3)
● dispariţia celulelor imature din sângele periferic
● normalizarea numărului plachetelor (sub 350.000/mm3)
● dispariţia tuturor semnelor şi simptomelor
 ● splina nepalpabilă
Răspuns hematologic parţial
● diminuarea cu cel puţin 50% a leucocitozei, rămânând între 10.000 si 20.000/mm3
● sau remisiune hematologică completă cu persistenţa splenomegaliei

2.Raspuns citogenic: % celule Ph+ in măduvă

● complet: 0
● parţial: < 35
● major: complet + parţial
● minor: 35 - 95
● minim: > 95
● eşec: 100

3.Raspuns molecular
● răspunsul molecular major (RMMaj) = scăderea cu 3 log a nivelului BCR-ABL/BCR comparativ cu
valoarea mediană pretratament (calculată prin măsurarea nivelului BCR-ABL/BCR la 30 pacienţi în
sângele prelevat imediat înainte de începerea studiului)
● răspunsul molec major (RMMaj) = BCR-ABL/BCR 0.045%
● răspunsul molec complet (RMC) = BCR-ABL nedetectabil sau scădere BCR-ABL/BCR cu > 4.5 log
Posibilitati teraputice
● droguri citostatice
● interferon
● Imatinib
● allogrefa de celule stem hematopoietice
● autogrefa de celule stem hematopoietice
● medicaţie experimentală

X.Chimioterapice (antrenează remisiuni hematologice în 70-80% din cazuri, dar fără răspunsuri citogenetice,
astfel încât evoluţia generală a bolii nu este influenţată !!!)
HIDROXIUREE
● antagonist al sintezei de ADN prin inhibarea ribonucleotid reductazei
● doza de atac 50-60 mg/kg/zi cu obţinerea unei remisiuni hematologice în 8-15 zile apoi se continuă prin
tatonare cu 10-15 mg/kg/zi sau 30-80 mg/kg x 2/săptămână
● acţiune rapidă dar fără remanenţă
● toleranţă şi complianţă bună
2.Interferon: doza terapeutică optimă 5 MUI/m2/zi
Evoluţia răspunsului terapeutic :
● răspunsul hematologic complet 3–6 luni,
● răspuns citogenetic 9–12 luni,
● răspunsul citogenetic major 18 luni
Toxicitate:
● toxicitate acută: sindrom pseudogripal febră, frisoane, curbatură, rinoree, astenie majoră, anorexie
● toxicitate cronică: astenie persistentă, scădere in greutate, neurotoxicitate, sindrom depresiv/tentative
de suicid, insomnie, alopecie, hipoplazie medulară, manifestări de tip colagenotic, anemie sau
trombocitopenie autoimune
3.Imatinib mesylate (Gleevec)
● denumit initial STI571 (STI pentru Signal Transduction Inhibitor) este un inhibitor specific al tirozin-
kinazei BCR-ABL
 ● inhibă si unii din receptorii tirosin-kinază din subgrupul III (receptorul c-kit, receptorul PDGF şi
receptorul factorului celulelor stem)
● actioneaza prin blocarea legării ATP pe tirozin kinaza BCR-ABL, inhiband astfel, actiunea enzimei
4.Terapia de prima linie in LMC
● NILOTINIB 600 mg/zi cu posibilitatea ca la cei care au raspuns molecular profund sa se opreasca
tratmentul după 3 ani și să fie strict monitorizați
● DASATINIB 100 mg/zi cu urmărirea răspunsului molecular
5.Allogrefa de celule stem hematopoietice (AGCSH)
● allogrefa de celule stem hematopoietice rămâne singura terapie cu potenţial curativ în LGC
● dar procedura este limitată de existenţa unui donator potenţial şi de toxicitate care limitează vârsta
pacienţilor cu indicaţie potenţială