LEUCEMIA ACUTA LIMFOBLASTICA

◤
 ◤
DATE GENERALE
▪ Leucemia acută limfoblastică (LAL) este cea mai frecventă neoplazie
diagnosticată la copil.
▪ Incidenţa este apreciată la 40 din 1 milion de copii <15 ani în S.U.A.
▪ Vârful de incidenţă este localizat la vârstele de 2-6 ani la populaţia de rasă
albă, dar nu şi la negri.
▪ LAL este mai frecventă la băieţi decât la fete; această diferenţă creşte cu
vârsta.
▪ Markerul diagnostic morfologic al LA este prezenţa
formei blastice = o celulă relativ nediferenţiată cu
cromatina nucleară distribuită difuz cu unul sau mai
mulţi nucleoli şi citoplasmă bazofilă.
 ◤
CLASIFICARE
▪ În 1976, grupul colaborativ de lucru Franco-Americano-Englez (FAB) a
dezvoltat un sistem de clasificare bazat pe trăsăturile morfologice ale
leucemiilor acute.
▪ LAL au fost împărţite în 3 clase:
▪ L1 – cu limfoblaşti de mici dimensiuni, cu citoplasma translucidă şi fără
nucleoli
▪ L2 – cu limfoblaşti de talie mare, cu dimensiuni heterogene, cu
citoplasmă abundentă, cu nucleoli proeminenţi şi membrane nucleare
reniforme
▪ L3 – cu limfoblaşti de talie mare, cu citoplasma intens bazofilă, cu
vacuolizare citoplasmatică accentuată şi unul sau mai mulţi nucleoli
 ◤
CLINIC

▪ Simptomele generale: febra, transpiraţii, scădere ponderală, anorexie

▪ Manifestările de insuficienţă medulară:
▪ anemie: astenie, paloare, dispnee (eventual), suflu sistolic anemic
▪ trombocitopenie: sindrom hemoragic cutaneomucos, purpură/peteşii,
echimoze difuze, hemoragii: epistaxis, gingivoragii, hematurie, melenă,
hemoragii SNC etc.
▪ neutropenie: infecții diverse cu febră prelungită, ex: angine recidivante,
care nu cedează la antibiotice, afte, pneumonii, diarei, otite, artrite,
flegmoane. Acestea au caracter sever, prelungit, recurent
◤
◤
Sindromul tumoral de infiltraţie a organelor este manifestat prin:
▪ Dureri osoase (prin infiltrare osoasă limfocitară) - copilul refuză să mai meargă
▪ Adenomegalii
▪ Hepatomegalie
▪ Splenomegalie
▪ Infiltrație renală (IRA)
▪ Tumefacţie testiculară
▪ Papule dermice (leucemide)
▪ Protruzie oculară (infiltratii retroorbitare)
▪ Tumefacții parotidiene
▪ Dispnee, sindrom de cavă superioară (edem toracic „în pelerină”, echimoze toracice,
circulaţie colaterală toracică, jugulare turgescente)
▪ Semne neurologice (semne de iritaţie meningeană) prin infiltraţie leptomeningiană,
pareze de nervi cranieni, diverse grade de comă.
 ◤
PARACLINIC

▪ Bilanţul iniţial include anamneza, istoricul familial şi un examen fizic complet,

urmat de examenul măduvei osoase, a lichidului cefalo-rahidian, radiografia
toracică.
▪ Examenul măduvei osoase rămâne baza diagnosticului, studii
specializate precum examenul citochimic şi evaluarea imunofenotipică a
celulelor din sângele periferic şi măduvă, examenele moleculare (reacţia de
polimerizare în lanţ a reverstranscriptazei , RT-PCR) ale LAL sunt utilizate
pentru determinarea prognosticului şi tratamentului.
▪ Diagnosticul pozitiv de certitudine de LAL este
stabilit prin examinarea măduvei osoase obţinute la
copil din spina iliaca postero-sup / creasta iliacă.
 DIAGNOSTIC
◤
Mielograma relevă:
▪ Citologia medulară sau microscopică: >20% celule blastice;
▪ Examenul imunohistochimic: corelaţia clasificării LAL prin clasificarea FAB (L1,
L2, L3), mărimea şi regularitatea formei celulelor.
Mielograma este completată de următoarele examene:
▪ Imonofenotiparea celulelor medulare în suspensie prin citometria de flux cu:
▪ Confirmarea caracterului hematopoietic al proliferării (CD34)
▪ Caracterul B: prezenţa de antigene ale liniei B prin CD10, CD19, CD20,
CD22, CD79a,
▪ Caracterul T: prezenţa antigenelor liniei T prin: CD2,
CD3,CD4,CD7,CD,CD8.
Cariotip hematologic medular:
▪ Ploidia celulelor blastice (normoploidie: 46 de cromozomi, hipo: <46, hiper> 46).
▪ +/- anomalii structurale: deleţii, inserţii, pericentrici, duplicări, translocaţii.
▪ Cromozomul Philadelphia t(9;22), prezent la circa 5% din pacienţii pediatrici cu LAL, conferă
un prognostic nefavorabil, mai ales când este asociat cu valori crescute ale leucocitelor
▪ Trombocitele pot fi scăzute
▪ Anemia este variabilă, (Hb, Ht, GR)
▪ Testele inflamatorii sunt crescute (VSH, Fg, alfa2globulinele)
▪ Probe renale si hepatice pot fi modificate dacă există infiltrări ale organelor sau liza
tumorala
▪ Anomalii hidro-electrolitice şi acido-bazice: hiper K, hiper P, hipo K, hiperuricemie, acidoză
metabolică
▪Examenul LCR: căutarea invaziei neuromeningee iniţiale (prezenţa de blaşti leucemici)
▪ De asemenea analiza
citochimica a LCR ne poate
arăta infiltrarea medulară a
SNC.
▪ Se consideră infiltrarea SNC
peste 5 leuc/mmc in LCR
 ◤
EXPLORARI COMPLEMENTARE

▪ Examene imagistice în funcţie de tabloul iniţial:

▪ Radiografia toracică, ecografia abdominala şi sau testiculară
▪ RMN cerebral
▪ Examen oftalmologic: FO
▪ Bilanţ preterapeutic:
▪ Bilanţ pretransfuzional: grup sanguin, Rh
▪ Sindrom de liză tumorală: uricemie, kaliemie, calcemie, fosforemie
▪ Culturi microbiene: hemoculturi, exudate, uroculturi, coproculturi
 ◤
DIAGNOSTIC POZITIV

▪ Suspiciune clinica + aspectul hematologic periferic

▪ Confirmare: punctia medulara
▪ Tipul de leucemie dpdv al riscului
▪ Momentul evolutiei: LAL la debut, in remisiune completa, in recadere
medulara/SNC, testiculara
 ◤
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

▪ Sindrom febril de alta etiologie: infectioasa (bacteriana, virala parazitara),

reumatismala
▪ Sindrom adeno-hepato-splenomegalic de alta etiologie
▪ Aplazie medulara
▪ Purpura trombocitopenica
 TRATAMENT

▪ Tratamentul copiilor cu LAL a devenit progresiv tot mai complex. Tratamentul curativ în
prezent determină rate de vindecare de 70% iar 95% din pacienţi prezintă răspunsuri
complete (RC) de durată. Principala modalitate terapeutică la copii cu LAL este
reprezentată de asociaţiile de chimioterapie sistemică.
▪ Terapia LAL la copii poate fi împărţită în 5 faze:
▪ inducţia remisunii, consolidarea precoce şi tardivă
▪ tratamentul bolii SNC
▪ tratamentul de menţinere
▪ discontinuitatea terapeutică şi urmărirea pacienţilor pe termen lung ca şi
monitorizarea efectelor secundare
▪ tratamentul recidivelor medulare, ale SNC, testiculare şi combinate
 CHIMIOTERAPIA DE INDUCŢIE
▪ Obiectivul inducţiei remisiunii este obţinerea remisiunii complete (RC), adică de a elimina în
măsură cât mai mare celulele leucemice în limitele toleranţei biologice şi a restabili statusul
hematologic normal al pacienţilor.
▪ Majoritatea centrelor hemato-oncologice utilizează asociaţia de cel puţin 3 citostatice pentru
a obţine remisiunea: Vincristina (VCR), Prednison (PDN) sau Dexametazona, L-Asparaginaza
cu Doxorubicină sau Daunorubicina.
▪ Citoreducţia rapidă este asociată cu scăderea posibilităţii de apariţie a clonelor celulare
chimiorezistente şi de creştere a supravieţuirii fără boală. Inducţia remisiunii cu această
asociaţie survine la peste 95% din cazuri.
▪ Pacienţii ce necesită peste 4 săptămâni pentru a obţine o remisiune pe termen lung prezintă
un prognostic nefavorabil.
▪ Evoluţia este mai puţin favorabilă la pacienţii cu peste 25% blaşti în măduva osoasă sau
persistenţă în sângele periferic după o perioadă de 1 lună de terapie de inducţie.
 TRANSPLANTUL DE CELULE STEM

Transplantul de celule stem hematopoietice (TCSH) este utilizat în timpul primei RC

pentru tratamentul copiilor cu risc foarte crescut de eşec la tratament:
▪ Pacienţii cu cromosom Ph1+, indiferent de numărul iniţial de leucocite
▪ Pacienţii care prezintă LAL cu t(4;11)
▪ Pacienţii cu hipodiploidie sau BCR/ABL la evaluarea citogenetică
▪ Pacienţii care răspund lent, cu > 25% blaşti la sfârşitul terapiei de inducţie sau > 5%
blaşti la sfârşitul terapiei de consolidare
▪ Decizia de a practica TCSH alogeneic la momentul recăderii tardive (definită ca
recidiva care survine la interval mai mare de 6 luni după completarea terapiei iniţiale)
ramâne opţională.
 PROFILAXIA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

▪ Profilaxia presimptomatică a SNC reprezintă o componentă obligatorie a

tratamentului LAL la copil. Tratamentele eficace aplicate astăzi în profilaxia
leucemiei localizate SNC, determină o scădere a incidenţei recidivelor la nivelul
SNC de la 50% la 6-10%. Mai multe protocoale de tratament au fost testate,
incluzând MTX intratecal şi RT (2400 cGy) în asociere cu terapia triplă cu MTX,
Hidrocortizon şi Ara-C.
 CONSOLIDAREA SI INTENSIFICAREA

▪ Intensificarea precoce şi tardivă pare să aibă un efect de scădere a recidivelor la

nivelul măduvei osoase.
▪ O dată remisiunea obţinută, concomitent cu profilaxia SNC, majoritatea
protocoalelor cuprind consolidarea sau intensificarea.
▪ Intensificarea imediată postinducţie variază considerabil în funcţie de protocoalele
centrelor de referinţă. În unele protocoale se administrează asociaţii de citostatice
fără rezistenţă încrucişată (citostatice ce nu au fost iniţial utilizate) cu intenţia
eradicării clonelor leucemice rezistente.
 TERAPIA DE MENŢINERE

▪ Protocoalelor de menţinere actuale constau din utilizarea săptămânală de

METOTREXAT zilnică de 6-MERCAPTOPURINA per os (modalităţi de
administrare de tip „puls” – intermitentă – sau regulată. Durata terapiei de
menţinere trebuie să acopere minim 2 ani de la opţinerea remisiunii complete
clinice şi morfologice.
▪ Durata totală a tratamentului este de 24- 30 de luni.
 ◤
EVOLUTIE

Leucemia acută recidivată

▪Prognosticul unui copil cu LAL recidivată depinde de 2 factori importanţi: timpul
până la recidivă şi sediul acesteia. Dacă recidiva survine fie după terapie de
prima linie, fie la un interval scurt de timp, prognosticul pe termen lung al
pacienţilor cu recidiva medulară este nefavorabil, cu şansă de 20% de
supravieţuire pe termen lung.
▪Dacă recidiva survine la un interval > 1 an de la întreruperea terapiei iniţiale sau
după ce această terapie a devenit discontinuă, prognosticul este mai bun: 40-
50% dintre pacienţi ating supravieţuirea fără boală pe termen mai lung de 1 an
prin utilizarea terapiei de salvare.
 COMPLICATII
◤

Complicatii precoce: Complicații tardive:

▪ Leucostaza •Tulburări de creștere somatică
▪ Sindromul de liza tumorala •Tulburări endocrine
•Psiho-sociale
▪ Compresia mediastinala •Neoplazii
▪ Sindrom de cava superioara
▪ Infectii
▪ Hemoragii
▪ Tromboze
 LEUCEMIA ACUTA
MIELOIDA
◤
 ◤
DATE GENERALE

▪ Leucemia acută mieloidă (LAM) reprezintă 15-20% din leucemiile copilului; în

fiecare an se diagnostichează în S.U.A. 2500 cazuri noi. Cele mai multe
dintre leucemiile vârstei neonatale sunt de tip LAM. Este egal distribuită la
grupurile etnice.
▪ Marea majoritate a copiilor nou-diagnosticaţi cu LAM pot obţine remisiune
completă după chimioterapia de inducţie şi vor prezenta o supravieţuire fără
boală la 4 ani de aproximativ 60%.
 ◤ CLASIFICARE
Cea mai utilizată clasificare morfologică-histochimică a LAM a fost elaborată de French-American-
British (FAB) Cooperative Group, care clasifică LAM în următoarele subtipuri:
▪ M0: leucemia acută mieloblastică fără diferenţiere localizată
▪ M1: leucemia acută mieloblastică fără maturare
▪ M2: leucemia mieloblastică cu maturare
▪ M3: leucemia acută promielocitară (ProAL sau LAP cu prezenţa translocaţiei 15;17)
▪ M3V: leucemia acută promielocitară – varianta microgranulară
▪ M4: leucemia acută mielomonocitară (LAMM)
▪ M4Eo: leucemia acută mielomonocitară cu eozinofile
▪ M5: leucemia acută monocitară (LAMo)
▪ M5a: LAM fără diferenţiere (monoblastică)
▪ M5b: LAM cu diferenţiere (monoblaşti sub 80%)
▪ M6: eritroleucemia acută
▪ M7: leucemia acută megacariocitară
 ◤
DIAGNOSTIC

▪ Diagnosticul de LAM este stabilit atunci când infiltrarea medulară cu blaşti leucemici
ce prezintă caracteristicile morfologice şi histochimice ale unuia din subtipurile FAB)
este > 30%, sau în urma biopsiei unei formaţiuni denumită cloroma (numită şi
sarcom granulocitic).
▪ Coloraţiile speciale histochimice (mieloperoxidaza, PAS, Sudan, esteraza) se
utilizează completând examenul citologic medular
 ◤
STADIALIZARE

▪ Leucemia este întotdeauna diseminată la nivelul sistemului hematopoietic la

momentul diagnosticului, chiar şi la copiii cu LAM care se prezintă cu cloroame
izolate. Dacă nu primesc tratament sistemic, aceştia dezvoltă invariabil LAM în
interval de luni sau ani.
▪ LAM poate invada ţesuturile non-hematopoietice, precum: meninge, creier, ţesuturi
parenchimatoase, ovare, testicul sau piele (leucemide cutanate). LAM
extramedulară este mai frecventă la nou-născut decât la copiii mai mari.
 ◤
Tratament

▪ Baza tratamentului LAM este chimioterapia sistemică în asociaţii policitostatice.

Tratamentul optim al LAM la copil reclamă controlul măduvei osoase şi a bolii
sistemice. Profilaxia SNC este o parte integrantă a majorităţii protocoalelor
terapeutice ale LAM, dar acesta nu a demonstrat până în prezent că ameliorează
supravieţuirea.
▪ Tratamentul LAM este subîmpărţit în 2 sau 3 faze: inducţia (pentru obţinerea
remisiunii), consolidarea remisiunii şi/sau intensificarea postremisiune.
 ◤
Tratament

▪ Remisiunea în LAL si LAM la copii şi adolescenţi este definită ca acel status

caracterizat prin: valori normale ale hemoleucogramei sanguine periferice (globule
albe, trombocite), măduvă de aspect hipocelular sau normal, cu mai puţin de 5%
blaşti şi fără prezenţa semnelor clinice sau simptomelor de boală, inclusiv SNC sau în
alte sedii extramedulare.
 ◤
Tratament

▪ Faza de inducţie în LAM constă în administrarea cel mai frecvent de Citarabină

(Ara-C) şi o antraciclină (Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin). Aceşti 2
agenţi în asociaţie sau nu cu Etoposid şi 6-Tioguanină constituie actual baza celor
mai frecvente protocoale de chimioterapie de inducţie în LAM. Pentru obţinerea
remisiunii este necesară inducerea unei aplazii medulare profunde (cu excepţia M3).
Deoarece chimioterapia de inducţie determină mielosupresie severă, mortalitate şi
morbiditate datorată infecţiilor secundare şi hemoragiilor, tratamentul va fi efectuat
numai în centre pediatrice specializate.
 ◤
Tratament

▪ Transplantul alogen de măduvă osoasă de la un donator HLA - identic compatibil

pare să ofere copiilor cu LAM la prima remisiune cea mai bună şansă pentru
supravieţuire pe termen lung în comparaţie cu protocoalele cu chimioterapie de
întreţinere convenţionale.
▪ Tratamentul leucemiei acute promielocitare
▪ Clinic, acest subtip este caracterizat de prezenţa unei severe coagulopatii la
momentul diagnosticului. Mortalitatea este frecventă la momentul perioadei de
inducţie datorită complicaţiilor hemoragice.
▪ Majoritatea copiilor cu LAP (FAB-M3) ar putea obţine remisiune completă prin
utilizarea agenţilor de diferenţiere precum acidul all-trans-acid retinoic (ATRA).
 ◤
LEUCEMIA MIELOIDA CRONICA

▪ Leucemia mieloidă cronică (LMC) este cea mai frecventă boală mieloproliferativă la
copil, reprezentând circa 2-5% din toate cazurile de leucemii.
▪ Există două tipuri de leucemii mieloide cronice:
a. leucemia mieloidă de tip adult (cu cromozom Ph pozitiv)
b. leucemia mielomonocitică de tip juvenil (LMMJ)
▪ Aceste boli, în fazele iniţiale, sunt asociate cu un număr mare de celule ale liniei albe în
sânge, ilustrând procesul de maturare secvenţială a celulelor liniei mieloide.
▪ LMMJ este caracterizată prin monocitoză şi aceasta ajută la diferenţierea de LMC de
tip adult
 ◤ Leucemia mieloidă cronică de tip adult (Ph pozitivă)

▪ Leucemia mieloidă cronică de tip adult la copil este un proces proliferativ cronic a
celulelor primare pluripotente (stem) caracterizat prin:
▪ prezenţa cromozomului Philadelphia (Ph)
▪ afectarea elementelor mieloide, eritroide, megacariocitice, elemente de tip B şi uneori T
▪ un proces bifazic (cronic şi blastic) sau trifazic al evoluţie clinice

▪ Faza cronică reprezintă o acumulare masivă de elemente granulocitare în toate stadiile

de maturare; acestea răspund relativ uşor la chimioterapia de citoreducţie. Faza
cronică poate dura luni sau ani. Ulterior, toţi pacienţii cu LMC (cronică, accelerată şi
faza blastică) dezvoltă o faza acută (blastică), relativ rezistentă la tratament.
 ◤
CROMOSOMUL PHILADELPHIA

▪ Cromozomul Ph este rezultatul rupturilor cromozomilor 9 şi 22, cu o translocaţie

reciprocă afectând materialul genetic distal de pe cromosomii 9 şi 22 desemnată ca
t(9;22) (q34;q34;q11). Ca o consecinţă a acestei translocaţii, proto-oncogena c-abl
este transpusă din poziţia normală de pe cromosomul 9 pe cromosomul 22, adiacent
regiunii de ruptură (bcr) a genei BCR. Prin juxtapoziţionarea genei c-abl la regiunea
bcr ia naştere o oncogenă himerica bcr/abl. Această nouă gena bcr/abl codifică o
proteină de 210 kDa, ce creşte activitatea unei tirozinkinaze şi capacitatea de
autofosforilare, iar modificările apar atât în celulele hematopoietice normale în
celulele de LMC.
▪ Simptomele de debut, diagnosticul şi factorii prognostici în LMC de tip adult la copii
sunt asemănătoare cu cele adultului.
 ◤ CLINIC

▪ Instalarea este adesea insidioasă. Tot mai frecvent, în 25-37% din cazuri, descoperirea
este întâmplătoare, ocazionată de un examen sistematic al hemogramei. De obicei,
simptomele apar când leucocitele depăşesc cifra de 30 000/mm 3. Debutul clinic poate fi
marcat de semne funcţionale ca: astenie, anorexie, scădere în greutate, senzaţie de
jenă în hipocondrul stâng, senzaţia de plenitudine gastrică sau de saţietate rapidă,
balonări, tulburări de tranzit, alterarea stării generale, datorate anemiei, splenomegaliei,
sau unui metabolism accelerat. Uneori debutul este marcat direct de complicaţii: criză
de gută, infarct splenic, priapism, hemoragii, tromboze.
▪ Examenul clinic evidenţiază:
▪ splenomegalie (70-85%) – semn clinic major; adesea monstruoasă, putând fi uneori corelată
invers proporţional cu durata fazei cronice;
▪ hepatomegalie – este semnalată mai rar, în 20-45% din cazuri;
▪ adenopatii – sunt rar prezente, conferind un prognostic rezervat. Apariţia lor semnifică
adesea instalarea fazei accelerate;
 ◤
PARACLINIC
Investigaţii paraclinice:
▪ Hemograma – este sugestivă pentru diagnostic. Evidenţiază:
▪ hiperleucocitoză, cel mai adesea majoră, peste 100.000/mm3 în 70% din cazuri, cu 30-
40% neutrofile. Analiza frotiului de sânge periferic pune în evidenţă mielemie importantă
cu prezenţa precursorilor mieloizi în toate stadiile de maturaţie: mieloblaşti, promielocite,
mielocite, metamielocite şi nesegmentate;
▪ bazofilele sunt de obicei crescute dar mai puţin de 10-15% din pacienţi au procentaje
peste 7%. Creşterea bazofilelor spre 15-20% survine în faza accelerată.
▪ eozinofilele sunt crescute.
▪ anemie normocromă normocitară discretă;
▪ trombocitoză 500.000-600.000/mm3, rar mai importantă, asociind adesea un deficit
funcţional, de unde posibilitatea de apariţie a unor manifestări trombotice sau, din contra,
hemoragice.
 ◤
PARACLINIC
▪ o măduvă bogată, hiperplazică, cu o celularitate de 75-90% şi reducerea grăsimii
medulare.
▪ seria granulocitară este net predominantă (80-90%), cu toate etapele de maturaţie şi o
deviere la stânga a curbei de maturaţie mult mai evidentă ca în periferie.
▪ adesea, se remarcă o hiperplazie megakariocitară şi modificări displazice pe toate
liniile celulare.
▪ puncţia medulară nu este necesară pentru diagnostic decât pentru realizarea
cariotipului, care pune în evidenţă cromozomul Ph1 în 90% din cazuri (markerul
citogenetic al bolii) şi este eventual utilă pentru diagnosticul diferenţial.
▪ biopsia medulară confirmă hiperplazia ţesutului hematopoietic şi absenţa fibrozei
mutilante din osteomielofibroză.
 ◤
PARACLINIC

▪ fosfataza alcalină leucocitară este evident scăzută, chiar absentă, în 90% din cazuri.
Acest aspect este semnalat şi în hemoglobinuria paroxistică nocturnă, unele cazuri de
mielofibroză idiopatică şi LAM.
▪ creşterea importantă a concentraţiei serice a vitaminei B12 şi a lizozimului seric;
▪ examenul hemostazei indică o trombopatie dobândită cu alungirea TS şi scăderea
adezivităţii şi agregabilităţii plachetare. Este posibilă o alungire a timpului de
protrombină (TQ) prin asocierea unui deficit de factor V.
▪ creşterea uricemiei şi uricuriei, creşterea LDH;
▪ creşterea histaminemiei şi a metaboliţilor săi urinari.
 ◤

Faza accelerată
▪ Faza accelerată este o fază de tranziţie spre transformarea blastică. Durata mediană
este de 3-9 luni. Această etapă este destul de imprecis caracterizată. Ea se poate
manifesta prin :
▪ Clinic: pacienţii pot fi asimptomatici, dar mai frecvent acuză febră, alterarea stării
generale, scădere în greutate, transpiraţii nocturne, dureri osoase, creşterea progresivă
de volum a splinei. Semnele şi simptomele sunt tot mai greu de controlat sub
tratamentul uzual.
▪ Laborator: hemograma evidenţiază o hiperleucocitoză dificil controlabilă de
tratamentul standard, cu anomalii ale celorlalte linii celulare (anemie progresivă,
trombopenie sau trombocitoză), asociind creşterea procentului de eozinofile şi bazofile.
Procentul de blaşti creşte în sânge şi măduvă, fără a depăşi cifra de 30% în măduvă
(mieloblaşti + promielocite >30 % în măduvă).
▪ Citogenetică: examenul cariotipului evidenţiază apariţia de anomalii cromozomiale
suplimentare la cromosomul Ph1.
Faza de acutizare
▪ Este modul constant de evoluţie a bolii după 1-10 ani. Aproximativ 20-40 % din pacienţi evoluează
direct, fără a trece prin faza de accelerare. Se manifestă prin:
▪ astenie, anorexie, scădere în greutate, febră, transpiraţii, prurit;
▪ instalarea unei insuficienţe medulare cu anemie, trombopenie, cu număr variabil de GA şi
celule blastice circulante;
▪ eozinofile şi mai ales bazofile crescute în sânge (bazofile >20%). Bazofilia extremă se poate
asocia cu hiperaciditate şi ulcer peptic;
▪ în măduvă celulele blastice reprezintă peste 30% din celulele medulare;
▪ creşterea FAL;
▪ apariţia de anomalii citogenetice suplimentare – aproximativ 70-80% din cei intraţi în faza
blastică posedă anomalii citogenetice adiţionale cromozomului Ph1. Acestea sunt:
hiperdiploidie (68%), pseudodiploidie (23%), hipodiploidie (8%), trisomie 8 (50%), duplicare
Ph (40%), izocromozom 17 (25%), pierderea cromozomului Y.
▪ Transformarea blastică poate fi medulară sau extramedulară, cu apariţia de tumori localizate
(pseudocloroame). Acestea pot avea diverse localizări: vertebrală, ganglionară, pleurală, cutanată
etc. Transformarea poate fi mieloblastică (60%), luând toate aspectele clinice şi biologice de LAM,
limfoblastică (25%), cu un prognostic şi un răspuns terapeutic mai bun, şi mai rar în leucemie
nediferenţiată (15%).
 ◤
Diagnosticul diferenţial
▪ Reacţiile leucemoide din infecţii severe, cancere, mari sindroame inflamatorii, mielemia este
mai redusă, cu forme mai mature, fosfataza alcalină limfocitară (FAL) este crescută, anomaliilor
citogenetice sunt absente.
▪ Poliglobulie primitivă, trombocitemie esenţială - leucocitoza şi mielemia sunt moderate,
absenţa Ph1, FAL este crescută.
▪ Leucemii acute - blastoza medulară depăşeşte 30%, asocierea unei insuficienţe medulare.
▪ Leucemia mielo-monocitară cronică - în practică se disting două forme: sindromul mielo-
monocitar cronic aparţinând sindroamelor mielodisplazice, şi leucemia mielo-monocitară cronică
aparţinând sindroamelor mieloproliferative.
▪ Leucocitoza din inflamaţiile cronice - infecţiile bacteriene severe sau persistente, necrozele,
escarele, neoplaziile se pot asocia cu leucocitoză reactivă, dar mielemia este redusă (5%),
biopsia medulară este normală, fosfataza alcalină leucocitară este crescută, iar examenul
citogenetic arată absenţa cromozomului Philadelphia.
 TRATAMENT
◤

▪ Imatinibul, este un inhibitor al protein-tirozin kinazei.

▪ Transplantul alogeneic de celule stem hematopoietice este indicat la pacienţii cu un
donor compatibil şi trebuie preconizat în faza cronică precoce.
▪ Tratamentul cu hidroxiuree utilizează protocoale de chimioterapie intermitentă pentru a
menţine globulele albe (GA) la valori cuprinse între 10.000 – 50.000/mm³ sau scheme
continui de administrare care controlează GA la valori între 2.000 şi 5000/mm³.
▪ Înaintea începerii tratamentului, copilul va fi tratat pentru complicaţiile metabolice,
hiperleucocitoză şi complicaţiile sale, aşa cum a fost descris anterior.
▪ Tratamentul cu Interferon-α determină o supravieţuire medie de 60-65 de luni cu
obţinerea remisiunii citologice durabile în 25% din cazuri.
▪ Tratamentul cu imatinib este superior terapiei convenţionale în termenii răspunsului
citogenetic şi a supravieţuirii şi este de preferat în cazul în care nu se poate opta pentru
transplant alogenic de măduva osoasă în absenţa unui donator HLA-identic.
▪ Tratamentul fazei blastice constă în tratamentul convenţional chimioterapic asemănător
cu cel aplicat în LAM; rezultatele sunt însă dezamăgitoare.
 ◤ LEUCEMIA MIELOMONOCITARĂ JUVENILĂ (LMMJ)

▪ Leucemia mielomonocitară juvenilă (LMMJ) este caracterizată de proliferarea

elementelor monocito-macrofagice maligne.LMMJ este subîmpărţită în două categorii:
▪ leucemia mielogenă juvenila cronică (LMCJ) cu următoarele trăsături: morfologie
LMMJ în absenţă translocaţiei t (9;22), creşterea hemoglobinei fetale HbF (>10%) şi
absenţa monosomiei 7.
▪ sindromul monosomiei 7, caracterizat de prezenţa la vârste de sub 4 ani a oricărui tip
de mielodisplazie asociată cu monosomia cromozomului 7.
 ◤
LEUCEMIA MIELOMONOCITARĂ
JUVENILĂ (LMMJ)

▪ LMMJ prezintă o incidenţă de 0,6 cazuri la un milion de copii, reprezentând 18% din
toate cazurile de sindrom mielodisplazic la copiii cu vârste de sub 15 ani. 7% din
cazurile de LMMJ sunt asociate cu neurofibromatoza tip 1; LMMJ a fost descrisă la
gemenii genetic identici. 40% din LMMC debutează la vârstele de sub 1 an şi 60%
din cazuri debutează înaintea vârstei de 2 ani. LMMJ predomină la sexul masculin
cu în raport M/F este de 2,1:1%.
 ◤
CLINIC

▪ LMMJ se prezintă cu febră şi infecţii recurente respiratorii, digestive, cutanate.

▪ Examenul obiectiv descoperă prezenţa unui rash facial, adenopatii generalizate,
splenomegalie, uneori asociată de hepatomegalie, tulburări de coagulare, asociate
simptomelor particulare unei infecţii ca : amigdalita, bronşiolita,
bronhopneumonia,diareea,etc
 ◤
CRITERII DE DIAGNOSTIC
▪ adenohepatosplenomegalie
▪ sângerări la nivelul organelor şi sistemelor
▪ paloare sau rash cutanat
▪ absenţa translocaţiei t (9;22)
▪ prezenţa de blaşti medulari < 20%
▪ prezenţa monocitozei sangvine > 1 x 10 9/l şi prezenţa a cel puţin două trăsături din
următoarele: a). creşterea spontană a progenitorilor celulari macrofagici (GM-CFU), b).
creşterea valorilor Hb F, c) prezenţa în periferie a precursorilor medulari mieloizi, c). GA>
10 x10 9/l şi d). anomalii cromozomale.
▪ Prognosticul pacienţilor cu LMMJ este nefavorabil; media de supravieţuire este de mai
puţin de 9 luni.
 ◤
TRATAMENT
Tratamentul LMMJ constă din:
▪doze crescute de agenţi alkilanţi, radioterapia corporală totală (TBI) şi
transplantul tratamentul de elecţie cu potenţial curativ când un donator
compatibil este disponibil.
 LIMFOAME MALIGNE

◤
 LIMFOMUL HODGKIN
▪ Poate afecta copiii de toate varstele dar este comun peste 5 ani si la adolescent

▪ Hodgkinul mai are o incidenta crescuta la adultul tanar

▪ Baietii sunt mai afectati dacat fetele in afara perioadei de adolescenta cand
incidenta pe varste este egala.

▪ Limfomul Hodgkin a fost descris pentru prima oara de Dr Thomas Hodgkin in 1832.

▪ Este o malignitate a sistemului limfatic

• Sub varsta de 5 ani boala Hodgkin este rara, iar intre 5-10 ani e mai frecventa la
baieti
• 10% - 15% din toate cazurile de Hodgkin sunt diagnosticate la adolescentii intre 13
si 16 ani
• Patognomonic pentru Hodgkin sunt celulele Reed-Sternberg si variantele ei,
celulele Hodgkin.
• Exista dovezi ca celulele neoplazice provin din linia limfocitelor B. Virusul
Epstein-Barr virus (EBV) are interferente cu boala in 40-50% din cazuri. S-a
dovedit ca interleukina13, o citokina naturala poate fi produsa in exces de
celule canceroase Hodgkin.
• Triggerul in boala Hodgkin este inca necunoscut. INFECTIOS?
• Casa unifamiliala
• Mama cu educatie superioara
• Familie mica
• Status socio economic crescut
GENETIC
• Concordanta relativa de gradul 1
• Concordanta de gemeni monozigoti
• Asociere de HLA

DEFICITE IMUNITARE
•Hipogamaglobulinemie
•Ataxie-telangiectazie
•SIDA
•Medicamente
 CELULA STERBERG REED

• Deriva din celulele preapoptotice ale

centrului germinativ B. Si-au pierdut
identitatea de celule B
• Activitatea lor arata activare aberanta
la multiplele semnale pe diverse cai
 HISTOLOGIA LIMFOMULUI Hodgkin

1.SCLEROZA NODULARA (NS). Ganglionii limfatici laterocervicali inferiori,

mediastinali, etc contin limfocite normale si reactive si celule STERNBERG
REED despartite prin benzi de tesut fibros
2.PREDOMINENTA LIMFOCITARA (LP). Ganglionii limfatici sunt compusi din
limfocite reactive si celule maligne L&H cu aspect de „popcorn„, cu putine celule
Reed-Sternberg.
3.CELULARITATE MIXTA (MC). Ganglioni limfatici cu celule Reed-Sternberg si
celule inflamatorii.
4.DEPLETIE LIMFOCITARA (LD). Exista 2 variante diferite ale acestei categorii:
una cu plaje de celule maligne; cealalta cu putine celule Reed-Sternberg
limfocite si tesut fibros. Predominanta limfocitara nodulara a limfomului
Hodgkin.
 Predominanta limfocitara nodulara

• Distributie unimodala de varsta:

mediana 30 ani
• 3:1 preponderenta B/F
• Interesare periferica ganglionara
• Stadiii localizate
• < 20% B
• Evolutie indolenta cu recaderi
tardive
• 2-3% risc de a face LMNH tip B
 Scleroza nodulara

• Crestere nodulara cu benzi fibroase

• 60-80% in tarile in curs de dezvoltare
• Adolescenti/adulti tineri
• Distributie egala pe varste
• Clinic localizari supradiafragmatice
 Celularitate mixta

• Celule SR numeroase, varianta mononucleara

• 15-30% se intalnesc la adultul tanar
• Cea mai frecventa histologie sub 10 ani
• Ganglioni abdominali, splina
• Infiltrat difuz, fara scleroza
 Depletie limfocitara

• Infiltrat hipocelular, cu fibroza si

necroza
• Celule SR clasice, si varianta
Sarcomatoasa <1% din cazurile de
LH.
• Inainte era clasificat ca LMNH
• Frecvent la adulti, HIV(+)
• In tarile in curs de dezvoltare
• Stadii avansate cu debut
abdominal, splina, ficat, maduva
hematopoetica
 SEMNE SI SIMPTOME
• TUMEFACTIE NEDUREROASA a unui ganglion/grup ganglionar, sau un
gruo de ganglioni care dureaza de saptamani si este rezistenta la alte
antibiotice: laterocervical superior, supravlavicular unilateral, posibil axilar,
inghinal
• Tuse, dispnee in afectarile mediastinala
• Evoluție sistemică;
• Diseminarea ordonată de la un ganglion limfatic afectat la ceilalți; în fază
tardivă, diseminare hematogenă în urma invaziei vasculare;
• Splenomegalie, mai rar hepatomegalie;
• Uneori semne generale: febra, transpiratii nocturna, prurit generalizat,
scadere in greutate, uneori petesii, pierdere în greutate, episoade febrile,
astenie.
 DIAGNOSTIC POZITIV

• Biopsie
• Rx, CT and RMN,
• Probe inflamatorii (VSH, Fg, LDH)
• Punctie medulara
 Particularităţile de evoluţie şi tratament care
deosebeşte BH la copii de aceea a adulţilor

• La copil, debutul bolii este de obicei localizat în grupele ganglionare

superficiale
• Aspectele histologice favorabile predomină faţă de cele defavorabile
• Semnele de evolutivitate clinico-histologică sunt mai puţin exprimate
• Răspunsul la terapie este mai bun la vârstele mici comparativ cu cele mai
mari
• Laparotomia şi splenectomia sunt procedee puţin utilizate, fiind grevate de
complicaţii majore
• Stadiul I: afectarea unei singure regiuni ganglionare;
• Stadiul II: afectarea a 2 regiuni ganglionare de aceeași parte a diafragmei;
• Stadiul III: afectarea ariilor ganglionare situate pe ambele părți ale
diafragmei; posibila afectarea splinei
• Stadiul IV: boală diseminată in ficat, plamani, maduva, SNC
• A: cu semne sistemica: febra, transpiratii nocturne, pierdere la mai mult de
10% din G
• B: fara semne sistemice
• Examen fizic
• Antecedente
• HLT, probe inflamatorii
• Rg
• CT scan, positron emission tomography (PET) scan, RMN toracic, abdominal,
pelvin
• Scan cu galiu pentru captare ganglionara
• Biopsie sau punctie medulara
• Rar laparotomie exploratorie cu biopsii
• Limphangiograma
◤
 TERAPIA

• Chimio-radioterapie in functie de stadiu

• Efecte secundare: greata, voma, alopecie, risc crescut de infectii,
sangerari, oboseala, diaree, fenomene hemoragice
 TRATAMENT
• Tratamentul BH la copil a cunoscut în ultimii ani o tendinţă de a utiliza tratamente
multimodale, cu scăderea numărului curelor de chimioterapie şi reducerea dozelor
de iradiere numai la ariile afectate de boală. Polichimioterapia şi radioterapia
determină rate de vindecare la 80-90% din pacienţii pediatrici cu BH.

• RT a scăzut în doză, durată, câmpuri de iradiere şi poate fi omisă la unii pacienţi.

• Regimurile de CHT actuale omit agenţii alkilanţi şi antraciclinele pentru a scădea

riscul de a doua neoplazie, pierderea fertilităţii şi cardiotoxicitate tardivă, substituirea
Etoposid cu Procarbazina la băieţi pentru a preîntâmpina sterilitatea.

• Rata de vindecare în boala Hodgkin la 5 ani este de 95-100%

• Tratamentele actuale sunt grevate de efecte secundare tardive la 10-20 de ani de la

tratament După sterilitate, cele mai frecvente efecte secundare tardive (cu un risc
cumulativ de 6,5%) sunt neoplaziile tardive: precum cancerele mamare, leucemii,
tiroidă, osteosarcoame, sarcoamele de părţi moi, stomac, esofag, toate, în relaţie cu
radioterapia.
 ABVD

• Adriamicina 25 mg/m2 ziua 1 si 8 perfuzie

• Bleomicina 10 mg/m2 ziua 1 si 8 perfuzie
• Vinblastina 6 mg ziua 1 si 8 ivd
• Dacarbazina 375 mg/m2 ziua 1 si 8 perfuzie
• Se fac 4-6 cicluri la interval de 4 saptamani, fiecare ciclu fiind alcatuit din 2
administrari de cele 4 citostatice la 14 zile interval
• Sunt necesare protocoale antiemetice forte
 CHIMIOTERAPIA

• ABVD - Adriamicin (Doxorubicin), Bleomicin, Vinblastin (Velban),

Dacarbazi (DTIC)
• MOPP - Mechlorethamine, Vincristin, Prednison, Procarbazine
• MOPP alternand cu ABV
• MOPP alternand cu ABVD
• ChlVPP - Chlorambucil, Vinblastin, Procarbazin, Prednison
• Chimioterapia se administraza in doze pe metru patrat de suprafata
corporala
• Ciclurile contin 2 ABVD in 4 saptamani. (1 ABVD la 2 saptamani)
• Se deruleaza 6 cicluri, fiecare cu ABVD, separate intre ele de 2 saptamani.
 PROGNOSTIC

Stadiile avansate de BH prezintă un prognostic nefavorabil. Subtipul histologic este

mai curând un factor predictiv al recidivei posterapeutice, dar terapiile eficace
disponibile actual au diminuat semnificaţia acestuia, deşi copiii cu BH cu DL continuă
să prezinte un prognostic nefavorabil faţă de alte subtipuri histologice.

Limfopenia este semnul unei boli avansate şi este un element prognostic nefavorabil.
Neutrofilia şi eozinofilia nu prezintă o semnificaţie prognostică. Valorile crescute ale
vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH) sunt un semn biologic de boală avansată,
iar asocierea la stadiul I este un indiciu că boala ocultă este mai extinsă decât s-a
evaluat anterior, dacă nu este prezentă infecţia.
 LIMFOMUL NONHODGKININIAN

• Limfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH) la copil reprezintă 6% din

cancerele pacienţilor cu vârste <20 ani. Incidenţa este de 1-1,5 la 100.000
locuitori. LMNH ocupă locul al treilea ca frecvenţă printre malignităţile
copilului (după leucemiile acute şi tumorile cerebrale), reprezentând
aproape 12% din toate cancerele pediatrice nou-diagnosticate.
• Deşi nu există o incidenţă strict dependentă de vârstă, LMNH survin
preponderent în decada a doua de viaţă şi sunt mai rare la copii de vârste
<3 ani.
 LMNH ale copilului se împart în 3 mari categorii:

•limfoamele limfoblastice (30%)

•limfoamele cu celule mici neclivate (de tip Burkitt şi non-Burkitt) (50%)
•limfoamele cu celule mari (20%)
LIMFOM CU CELULA MARE B
 Sistemul de stadializare a LMNH la copil, clasificarea Murphy

1.Stadiul I
• o singură tumoră sau o singură arie extraganglionară, fără atingerea mediastinului şi
abdomenului (în afara mediastinului şi abdomenului)
2.Stadiul II
• o singură tumoră, cu afectare ganglionară regională
• două sau mai multe arii ganglionare afectate situate de aceeaşi parte a diafragmului
• este prezentă o tumoră gastrointestinală rezecabilă, frecvent în regiunea ileo-cecală,
cu sau fără afectare ganglionară mezenterică
3.Stadiul III
• două sau mai multe tumori localizate deasupra şi dedesubtul diafragmului
• toate tumorile primare intratoracice (mediastinale, pleurale, timice)
• toate tumorile abdominale extinse
• toate tumorile paraspinale sau epidurale, indiferent de dimensiune
4.Stadiul IV
• oricare din situaţiile descrise la stadiile anterioare, dar la care se adaugă fie
afectarea SNC, fie a măduvei osoase, sau a ambelor. Afectarea măduvei osoase
este definită ca prezenţa de 5% a celulelor maligne în măduvă, cu aspect de
periferie sangvină normală. Pacienţii cu limfoame limfoblastice cu >25% celule
maligne în măduva osoasă sunt consideraţi ca având leucemie şi vor fi trataţi ca
atare.
 CLINICA

• Adenopatii
• Hepatosplenomegalii
• Fenomene de compresie mediastinala: tuse, dispnee, pletora, edem toracic
superior
• Masa abdominala, compresii, invaginatii, hemoragii digestive, icter obstructiv
• Std IV: anemie, neutropenie, trombocitopenie, infiltrare SNC cu convulsii,
semne meningeene, pareze de n. cranieni
◤

Chantada G, Hospital JP Garrahan Buenos Aires, Argentina

Raul C. Ribeiro RC, St. Jude Children’s Research Hospital Memphis,
Tennessee, USA
 Laborator si imagistica

• Teste hematologice si biochimice

• Biopsia chirurgicala
• Ex maduvii hematopoietice, LCR
• Rg, Ecografii, scintigrafii, CT, RMN
• Culturi bacteriene
 LIMFOM BURKITT
◤

Massive intraperitoneal invasion by

Burkitt lymphoma

Retroperitoneal and renal extension

Chantada G, Hospital JP Garrahan Buenos Aires, Argentina

Raul C. Ribeiro RC, St. Jude Children’s Research Hospital Memphis, Tennessee, USA
 LMNH – dezvoltare mediastinala
◤
 COMPLICATII

BOALA
• Compresii
• Hemoragii
• Infectii

TERAPIE
• Aplazii
• Cardiace
• Digestive
• Tardive: crestere, reproducere. Prezenta neoplaziilor
secundare
 Factorii prognostici în LMNH ale copilului

A. Factori favorabili (80% supravieţuire la 2 ani)

afectarea primară:
ganglionii periferici
localizarea abdominală
stadiul I şi II
B. Factorii nefavorabili
stadiul bolii:
stadiul III şi IV
stadiul IV cu afectare SNC
localizare:
stadiul II, parameningian
toate stadiile extraganglionare, LMNH extralimfatice ale capului şi gâtului (sinusuri,
maxilare, orbită, scalp)
• prezenţa revărsatului pleural în stadiul III cu celule mici neclivate
• remisiune incompletă iniţială în interval de până la 2 ani
• LDH seric >1000 U/l
• proteina-receptor IL-2 >1000 U/L
• acidul uric >7,5 µg/dl
 Tratament

• LMNH la copil sunt limfoame de agresivitate crescută şi vor fi tratate prin

asociaţii de chimioterapie la toţi pacienţii. Există trei situaţii potenţiale de
urgenţă, ce pot fi adesea întâlnite în cazul evoluţiei LMNH la copil şi care
trebuie cunoscute:
• sindromul de cavă superioară
• sindromul de liză tumorală (adesea în limfoamele cu celule mici subclivate)
• urgenţele abdominale chirurgicale (hemoragie digestivă, ocluzie prin
volvulus, perforaţie intestinală)

Aceste situaţii de urgenţă trebuie anticipate şi tratate imediat, înaintea terapiei

cu citostatice.
RT este indicată în tratamentul complicaţiilor vitale precum: sindromul de
compresiune de VCS (SCS), obstrucţia uretrală tumorală, icter prin
compresiune hilară hepatică. RT cu scop profilactic pe SNC este
controversată. Totuşi, RT poate fi utilizată terapeutic în numeroase protocoale
de tratament a limfomului limfoblastic în stadii avansate, cu invazie SNC.
• Rolul chirurgiei în LMNH este limitat. Trebuie preconizată numai la pacienţii
la care se poate presupune că rezecţia totală poate fi întreprinsă (ex.:
boala localizată intestinal) fără procedee mutilante, cu sacrificii importante
de organ (ex.: amputaţie chirurgicală facială maxilară extinsă) sau alte
proceduri excesiv de radicale.

• La pacienţii cu limfoame diseminate nu sunt recomandate rezecţiile

chirurgicale, dar prezenţa unei tumori nerezecabile în asociere cu o tumoră
total rezecabilă, nu contraindică chirurgia. În general, chirurgia în LMNH
ale copilului prezintă un rol predominant diagnostic prin biopsii ganglionare
sau puncţia-biopsie (fine needle biopsy).
 CHIMIOTERAPIA
• Stadiul I, II, III (LMNH localizate)
• Opţiunile terapeutice la LMNH sunt:
• protocoale de chimioterapie cu asociaţii de Vincristină (VCR), Doxorubicină
(ADB), Ciclofosfamidă (CTX), Prednison (PDN), 6-Mercaptopurina (6-MP)
şi Metotrexat (MTX) in CHOP + MTX, alternând cu administrarea
intrarahidiană de MTX; COMP (CTX, VCR, MTX, PDN); LSA2-L2; LMB 91
(pentru limfoamele de grup B).
• Stadiul IV de LMNH
• Pacienţii cu stadiul IV (cu invazia măduvei osoase sau SNC) prezintă o
supravieţuire pe termen lung cu rate de răspuns de 45-75%.
• Opţiunile terapeutice sunt:
• protocolul BFM: PDN, VCR, Daunorubicina, Asparaginaza, CTX,
Citarabina, MTX, Mercaptopurina.
• protocolul LSA-2-L2 cu 10 citostatice: VCR, PDN, CTX, Daunorubicina,
Citarabina, MTX I.T., Thioguanina, Asparagina, Carmustina, Hidroxiuree,
MTX.
• protocolul LMB-89
 TRATAMENT

• Chimioterapie
• Radioterapie
• Chirurgie
• Monitorizarea parametrilor sange
• Examinarile succesive ale maduvei hematopoetice si LCR
• Antibiotice
• Terapie suportiva
• Transplant de celule stem
• Urmarire pe termen lung a complicatiilor supravietuitorilor si descendentilor
• Scopurile sunt: determinarea raspunsului la terapie, detectarea bolii
recurente, efectele tardive ale tratamentului