LIMFOAMELE COPILULUI

PLAN

LIMFOM HODGKIN

LIMFOM NON-HODGKIN
- epidemiologie
- clasificări
- tablou clinic
- tratament
 LIMFOAME - GENERALITĂŢI

INCIDENŢĂ
Al treilea cel mai frecvent cancer la copil
Aprox. 10-12% din malignităţile copilului

DEFINIŢIE
Tumori ale organelor limfatice ← proliferarea monoclonală a
elementelor citologice: limfocite, histiocite sau precursori
nediferenţiaţi ai acestora

Afectează: ganglioni, splină, inel Waldayer, timus, tub digestiv /

orice organ sau sistem care cuprinde astfel de celule
 LIMFOMUL HODGKIN

DEFINIŢIE

Proces malign al sistemului limforeticular

← proliferare tumorală malignă primară a tesutului

limfoid ganglionar (foarte rar extraganglionar)

- histologic: prezenta celulei Sternberg-Reed (clasica si

variante) alaturi de o celule reactive netumorale: limfocite
normale, eozinofile, plasmocite, histiocite, PMN-uri, vase
de neoformatie si fibroza
 INCIDENŢĂ

Dr Thomas Hodgkin - 1832

6% din cancerele copilăriei

Peste vârsta de 5 ani, rar sub 10 ani

băieţi
peak: vârsta 15-19 ani (15% în SUA)
(sex M=F)
 EPIDEMIOLOGIE
Infecţii virale: - EBV
- citomegalic
- herpes 6

EBV a fost incriminat ca factor cauzator al bolii atât prin studii

epidemiologice, cât şi serologice; a fost identificat genom viral în celulele
Sternberg-Reed. EBV e asociat cu un risc x 4!, reactivarea EBV poate
precede dezvoltarea bolii, uneori chiar cu cativa ani

Predispoziţia genetică
- agregarea familială
- gemeni monozigoţi
- asociere cu anumite antigene HLA
Imunodeficienţe: congenitale (ataxia-telangiectazia) dobândite
(infecţia cu HIV)
 PATOGENIE

Patognomonic: - celula Sternberg-Reed (SR):

mare (15-45μm diametru)
nuclei multipli sau multilobulați,
provine din celulele germinale de tip B = LIMFOM CU
CELULE B !
- cel. Hodgkin - mononucleată
- infiltrat inflamator: - limfocite
- histiocite
- eozinofile
- monocite
- stroma
celulele asemănătoare :
mononucleoza infecțioasă (infecție cu EBV)
limfom non-hodgkin.
Celula Sternberg-Reed este considerată un marker al LH,
dar celulele asemănătoare mai pot fi întâlnite și în
mononucleoza infecțioasă (infecție cu EBV) sau limfom
non-hodgkin.
LH este caracterizat prin prezența de celule Sternberg-Reed
înconjurate de un infiltrat inflamator alcătuit din procente
diferite de limfocite, celule plasmatice și eozinofile, în
funcție de subtipul histologic al LH.
Studii moleculare – 98% cazuri – celulele tumorale = celule
B clonale cu originea in centrul germinal al ganglionului
limfatic  B. Hodgkin = LIMFOM CU CELULE B
derivate din centrul germinal
Chantada G, Hospital JP Garrahan Buenos Aires, Argentina
Raul C. Ribeiro RC, St. Jude Children’s Research Hospital Memphis, Tennessee, USA
CELULA STERBERG REED
Celula Sternberg-Reed
CLASIFICAREA HISTOPATOLOGICA REAL

(Revised European-American classification of lymphoid

neoplasm)

Limfom Hodgkin nodular predominant

limfocitar

PROGNOSTIC
Limfom Hodgkin clasic
 Bogat limfocitar
 Scleroza nodulara
 Celularitate mixta
 Depletie limfocitara
 CLASIFICAREA HISTOPATOLOGICA
A LH CLASIC

Bogat limfocitară Rare celule SR, numeroase

limfocite B, scleroză discretă

Celularitate mixtă Celule RS, numeroase celule

inflamatorii, limfocite, histiocite,
eozinofile, celule plasmatice

Scleroza nodulară Celule SR, limfocite reactive,

eozinofile, celule plasmatice,
având grade variate de
fibroză/scleroză

Depleție limfocitară Celule RS pleomorfe, rare

limfocite reactive
 HISTOLOGIA LIMFOMULUI Hodgkin

 SCLEROZA NODULARA (NS) - Ganglionii limfatici

laterocervicali inferiori, mediastinali, etc, contin limfocite
normale si reactive si celule STERNBERG REED despartite prin
benzi de tesut fibros
 PREDOMINENTA LIMFOCITARA (LP) - Ganglionii limfatici
sunt compusi din limfocite reactive si celule maligne L&H cu
aspect de „popcorn”, cu putine celule Reed-Sternberg .
 CELULARITATE MIXTA (MC) Ganglioni limfatici au celule
Reed-Sternberg si celule inflamatorii.
 DEPLETIE LIMFOCITARA (LD) - Exista 2 variante diferite ale
acestei categorii: una cu plaje de celule maligne; cealalta cu
putine celule Reed-Sternberg limfocite si tesut fibros
 Predominanta limfocitara nodulara a limfomului Hodgkin
 Predominanta limfocitara nodulara

• Distributie unimodala de varsta:

3:1 preponderenta B/F
• Interesare periferica ganglionara
• Stadii localizate < 20% B
• Evolutie indolenta, cu recaderi
tardive
• 2-3% risc de a face LMNH tip B
 Scleroza nodulara

Crestere nodulara cu benzi fibroase

• Celule SR si variante lacunare
• Gradingul poate afecta prognosticul
• 60-80% in tarile in curs de
dezvoltare
• Adolescenti/adulti tineri
• Distributie egala pe varste
• Clinic localizari supradiafragmatice
 Celularitate mixta

• Celule SR numeroase, varianta

mononucleara
• Cea mai frecventa histologie
sub 10 ani
• Ganglioni abdominali, splina
• Infiltrat difuz, fara scleroza
 Depletie limfocitara

• Infiltrat hipocelular, difuz, cu

fibroza si necroza
• Celule SR clasice si varianta
sarcomatoasa
• <1% din cazurile de LH.
• Inainte era clasificat ca LMNH
• In tarile in curs de dezvoltare
• Stadii avansate cu debut
abdominal, splina, ficat si maduva
hemopoetica
 MANIFESTĂRI CLINICE

Adenopatie - cervicală (75%)

- supraclaviculară (25%)
- axilar (9%)
- infradiafragmatic (6%).
Ganglionii - elastici / fermi,
- nedureroşi la palpare.
↓
conglomerat ganglionar fix pe planurile subiacente
MANIFESTĂRI CLINICE
 MANIFESTĂRI CLINICE
Splenomegalia ~ 30% cazuri

Hepatomegalia 5%

Masele tumorale mari („bulky mediastinal

disease” > 10 cm) → compresiuni:
 mediastinale sau hilare - dispnee / sindrom
mediastinal, compresie VCS;
 hilare hepatice – colestaza,
 abdominale – sdr subocluzive;
 retroperitoneale – anurie, IR postrenala
 MANIFESTĂRI CLINICE

Extensie directă la nivel pulmonar, pericardic

(pericardita), pleural (pleurezie), costal (lize), etc

Sistemul osos –afectare vertebrală cu compresie spinală

și prăbușirea corpilor vertebrali (prognostic negativ)

Diseminarea hematogena – afectarea MO:

anemie
neutropenie
trombocitopenie
 MANIFESTĂRI CLINICE

Semne generale (33% din cazuri la debut):

febră neexplicată
transpiraţii nocturne profuze
slăbire în greutate > 10% in ultimele 6 luni
prurit generalizat
astenie
paloare  icter

Suceptibilitate la infectii (imunitate celulara): TBC,

fungi, virale (HZV), protozoare (P. carinii)
 STADIALIZARE CLINICĂ (Ann Arbor)

Stage I Stage II Stage III Stage IV

A: absence of B symptoms
B: fever, night sweats, weight loss
Chantada G, Hospital JP Garrahan Buenos Aires, Argentina
Raul C. Ribeiro RC, St. Jude Children’s Research Hospital Memphis, Tennessee, USA
 STADIALIZARE CLINICĂ

Clasificarea Ann Arbor (revizuită în 1989)

STADIU
I Implicarea unui singur grup ganglionar sau un singur organ
extralimfatic
II Implicarea a 2 sau mai multe grupe ganglionare, de aceeași
parte a diafragmului
III Implicarea de grupe ganglionare situate de ambele părți ale
diafragmului +/- localizare splenică
IV Boală diseminată a unuia sau mai multor organe, cu sau fără
implicare ganglionară
SIMPTOME
A Absența simptomelor generale
B Febră (> 38oC), scădere ponderală > 10% din greutatea
corporală, prurit, transpirații nocturne
 PARACLINIC
HLG: - anemie normocroma, normocitara
- AHAI – stadii avansate
- leucocitoza moderata, limfopenie, eozinofilie -
(15-20% din pacienţi)
- trombocitoza reactiva
Ex MO: modif reactive; std IV
Hiperuricemie
LDH , FA serica  (= afectare osoasă)
Bilirubina, TGO, TGP, Uree, creatinină
Prognostic nefavorabil:
 anemia și leucocitoza
 limfocitopenia sugerează un stadiu avansat al bolii
 LDH crescut și albumina scăzută – prgn. nefavorabil
Testele inflamatorii – VSH, proteina C reactivă cu valori ridicate se
asociază cu prognostic nefavorabil și pot fi utilizate pentru aprecierea
răspunsului bolii la tratament, evaluarea creatininei și bilirubinei sunt
necesare anterior începerii tratamentului chimioterapic pentru eventuale
 PARACLINIC

Radiografia toracică (F+P)

 CT toraco-abdomino-pelvina (nativa + subst. contrast)
Ecografia abdomino-plevină
RMN
Scintigrafia osoasă – decelarea leziunilor osoase la
pacienții cu FA cu valori mari.
PET-Scan - aprecierea activității tumorale
Biopsia ganglionară, confirmă diagnosticul de LH
Biopsia de măduvă osoasă – aprecerea invaziei medulare
RADIOGRAFIE TORACICĂ
 DIAGNOSTIC POZITIV

Biopsia excizională a unui ganglion afectat -

evidenţierea tipului histologic şi a celulei
Sternberg-Reed.
 DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL

adenopatii: - Mononucleoză infecțioasă

- toxoplasmoză,
- tuberculoză,
- infecții atipice cu micobacterii
- Limfom non-hodgkin (LNH)
- boala ghearelor de pisică
Boli metastatice (neuroblastoame, sarcoame)
Hiperplazie de timus
Artrită reumatoidă, lupus eritematos sistemic
Sarcoidoză, boală granulomatoasă cronică
 TRATAMENT

In lipsa tratamentului – 90% mortalitate in decurs

de 2-3 ani
Terapii actuale – curabilitate 80%

OBIECTIV:
de a oferi pacientului cea mai mare sansa de
vindecare in conditiile unui risc cat mai scazut de
morbiditate cauzata de tratament
 TRATAMENT

Funcţie de - tipul histopatologic

- stadiul bolii

chimioterapie + radioterapie.
↓
induce diminuarea masei tumorale/
remisiune pentru stadiile I, II și IIIA.
↓
răspuns nesatisfăcător / stadiile IIIB și IV
↓
radioterapie.
 TRATAMENT

RADIOTERAPIA:

doze curative de 35-40 Gy fără chimioterapie

adjuvantă

doze de 15-25 Gy în asociere cu chimioterapie.

 TRATAMENT

CHIMIOTERAPIE:

 fiecare agent să fie activ individual împotriva tumorii

 agenţii să difere prin mecanismul de acţiune

 toxicităţile lor să nu se însumeze.

 TRATAMENT

CHIMIOTERAPIE

 Scheme de polichimioterapie – contin 4 – 7 agenti citostatici

 Administrare periodica – cicluri de 21 – 28 zile

 Nr de cicluri – dependent de stadiul de boala, protocolul

terapeutic

COMBINATIE RADIOTERAPIE - CHIMIOTERAPIE

 TRATAMENT
Combinații de agenți citotoxici administrați lunar (2-6 cure)

    Toxicitate

(C)OPPA Ciclofosfamidă (Cytoxan), Infertilitate,

vincristina (Oncovin), cardiomiopatie
procarbazina, prednison,
doxorubicina (Adriamycin)

OEPA Vincristina (Oncovin), etoposide, Cardiomiopatie

prednison, doxorubicin
(Adriamycin)
ABVD Doxorubicin (Adriamycin), Fibroză pulmonară
bleomicina, vinblastina,
dacarbazina
 ABVD

Adriamicina 25mg/m2 ziua 1 si 8 perfuzie

Bleomicina 10 mg/m2 ziua 1 si 8 perfuzie
Vinblastina 6 mg ziua 1 si 8 ivd
Dacarbazina 375 mg/m2 ziua 1 si 8 perfuzie

 Sunt necesare protocoale antiemetice forte

 Ciclurile contin 2 ABVD in 4 saptamani ( 1 ABVD la 2sapt.)
 Se deruleaza 6 cicluri ABVD, separate de cate 2 saptamani.
 TRATAMENT

MASURI GENERALE

Hidratare > 3000 ml/zi + diureza coresp.

Hipouricemiante + alcalinizarea urinii
Antiemetice
Profilaxia infectiilor
Factori de crestere (G-CSF, Epo)
Protectoare gastrice
Tratamentul durerii, depresiei…
 COMPLICATIILE TRATAMENTULUI

 Imediate
 Digestive – inapetenta, greata, varsaturi
 Allopecie
 Dermatologice - Pigmentari cutanate, rush
 Neurologice – parestezii, hipoestezii
 Hematologice – citopenii
 Cardiologice – IC
 Hepatocitoliza, colestaza
 Hiperuricemie, IR
 FACTORI DE PROGNOSTIC FAVORABIL

Număr redus de ganglioni implicați

Absența maselor tumorale mari
Absența simptomelor generale (A)
Absența atingerii extraganglionare
Stadiile I, II și IIIA

Supravieţuire la 5 ani: peste 95%

 FACTORI DE PROGNOSTIC NEFAVORABIL

Masă mediastinală „Bulky disease”

Simptome generale B
Tipul histologic: depleție limfocitară
Vârsta: prognostic rezervat la adolescenți față de
copii
Stadiul IIIB, IV
LIMFOMUL MALIGN NON-HODGKIN

neoplazie a sistemului limfatic și a precursorilor săi,

cu alterarea genetică a proliferării, diferențierii și
apoptozei.

Transformarea malignă poate să apară în oricare din

precursorii subtipurilor celulelor limfoide.

Atunci când există o atingere importantă a măduvei

spinării, manifestările clinice se aseamănă cu cele ale
leucemiilor.
 DEFINITIE

boala heterogenă dpdv morfologic și citogenetic →

dificil de clasificat

Evaluarea histopatologică, inclusiv

imunofenotiparea rămâne cea mai larg folosită
metodă de clasificare a limfoamelor.
 EPIDEMIOLOGIE

60% dintre limfoamele copilului

Peak: 7-11 ani

sex M > sex F

Infecţii virale: - EBV

Imunodeficienţe: congenitale (ataxia-telangiectazia, sdr.

Wiskott-Aldrich) dobândite (infecţia cu HIV)

De novo
 CLASIFICAREA HISTOLOGICĂ A LNH
Tipul histologic % Imunofenotip Localizare

Limfom Burkitt și 50% Celule B Abdomen

limfom Burkitt-like

Limfom cu celule B 7-8% Celule B Abdomen

Limfom limfoblastic 30% Celule pre-B sau Torace, noduli

pre-T limfatici,
sistem osos

Limfom cu celule 7-8% Celule T Noduli

mari, anaplastice limfatici, piele,
țesuturi moi,
sistem osos

Limfom neclasificat < 5% Celule non-T Variabil

LIMFOM CU CELULA MARE B
 LIMFOMUL BURKITT (LB)

macroscopic - infiltrat difuz, cu celule mici, omogene, cu

nuclei rotunzi sau ovalari, 1-3 nucleoli proeminenți
bazofilici și citoplasmă eozinofilică.

Celulele maligne - fenotip B

- sunt negative pentru enzima deoxi-
nucleotidil-transferaza (TdT).

Markerii celulari: CD20+, BCL6+, CD10+ și BCL2-.

translocații cromozomiale: t(8:14) sau t(8:22).

 LIMFOMUL BURKITT (LB)

TIPURI CLINICO-EPIDEMIOLOGICE:

endemic - localizare - la nivelul mandibulei (90%)

- abdomen
- altele: orbită, ovare, structuri
intraperitoneale, rinichi, intestin, SNC.

sporadic - localizare - ganglionii limfatici,

- abdomen
- altele: cavitatea orală, orofaringe și
măduva osoasă

asociat infecției HIV.

Chantada G, Hospital JP Garrahan Buenos Aires, Argentina
Raul C. Ribeiro RC, St. Jude Children’s Research Hospital Memphis,
Tennessee, USA
BURKITT LYMPHOMA

Massive intraperitoneal
invasion by Burkitt lymphoma

Retroperitoneal and renal

extension

Chantada G, Hospital JP Garrahan Buenos Aires, Argentina

Raul C. Ribeiro RC, St. Jude Children’s Research Hospital Memphis,
Tennessee, USA
 LIMFOMUL CU CELULE B

 proliferări ale celulelor mari limfoide tip B, cu nuclei mari.

 Arhitectura normală a țesuturilor limfatice și extra limfatice este
afectată difuz, cu extindere spre țesuturile moi perilimfatice.
 Celulele maligne exprimă markeri precum CD19, CD20, CD22 si
CD79a.
 > 20% se manifestă ca boală mediastinală primară (limfom
mediastinal primar cu celule B).
 se prezintă în mod similar cu limfomul Burkitt, dar este mai
frecvent localizat, cu leziuni focale la nivelul splinei, ficatului,
plămânilor și mase mediastinale.
 Afectarea măduvei osoase și a SNC - mai rar
 LIMFOMUL LIMFOBLASTIC

 celule omogene cu citoplasmă redusă, nuclei rotunzi sau ovalari,

cu cromatină fin punctată și nucleoli greu vizibili.

 pozitiv pentru TdT

 > 70% imunofenotip de celule T, restul de 25% cu imunofenotip

de precursori ai celulelor B.

 Clinic: - mase mediastinale, +/- pleurezie sau/și sdr. de

obstrucție a venei cave superioare.
- +/- atingeri ale splinei și ficatului. - adenopatie
periferică, infltrarea pielii și a țesuturilor moi.
Mediastinal involvement by lymphoblastic lymphoma
 LIMFOMUL CU CELULE MARI, ANAPLASTICE

proliferare a celulelor pleomorfice mari, cu citoplasmă abundentă,

cu nuclei excentrici, cu nucleoli multipli sau unici proeminenți.

Fenotipul predominant - celulă T, dar se pot întâlni și celule non-

T, celule B sau celule NK.

Toate limfoamele cu celule mari sunt CD30+.

Localizări: - regiunea cervicală.

- altele: pielea, țesuturile moi, sistemul osos, mediastinul sau
plămânii.
Pielea este cea mai frecventă localizare extralimfatică.
Simptome generale (febra, scăderea ponderală ) - frecvente
 MANIFESTĂRI CLINICE

Simptome generale nespecifice:

oboseală,
anxietate,
greață,
anorexie,
scădere ponderală,
febră.  
 MANIFESTĂRI CLINICE

Simptome - în funcție de localizarea LNH:

Abdomen (regiunea ileocecală, mezenter, retroperitoneu,

ovare):
- spasme dureroase,
- vărsături
- constipație,
- invaginație
- abdomen acut similar apendicitei acute
- ileus
- ascită
 MANIFESTĂRI CLINICE

Mediastin:
- Tuse,
- stridor,
- dipsnee,
- wheezing
- Edemul gâtului și al feței, cu dispnee marcată
(poate indica sdr. de venă cavă superioară)
- Pleurezie
- Tulburări respiratorii prin afectarea
amigdalelor și adenoizilor, ganglionilor nazo-
faringieni, laringelui și glandelor parotide
 MANIFESTĂRI CLINICE

Ganglioni limfatici periferici (ggl fermi, nedureroși)

- gr. cervicale,
- supraclaviculare
- inghinale

Alte localizări:
- Sistem nervos central
- Nervii cranieni și periferici
- Piele, mușchi, sistem osos, gonade 
 STADIALIZARE CLINICĂ

I O singură localizare extralimfatică sau o singură regiune

limfatică, excluzând mediastinul și abdomenul

II O singură localizare extralimfatică cu implicare

ganglionară, de aceeași parte a diafragmului

III O singură localizare extralimfatică cu implicare

ganglionară, de ambele părți ale diafragmului
Tumori primare intratoracice (mediastinale, pleurale,
timice)
Boală primară extensivă intraabdominală, nerezecabilă
Tumori primare paraspinale sau epidurale

IV Oricare dintre manifestările de la stadiile anterioare

asociate cu implicarea sistemului nervos sau a măduvei
osoase la momentul diagnosticului
 DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL

Afectare ganglionară din cadrul bolilor infecțioase

Sindrom limfoproliferativ autoimun (ALPS)
Limfom Hodgkin
Boli metastazante
Leucemie acută limfoblastică (> 25% blaști în măduva
osoasă = LAL; <25% blaști în măduvă sugerează LNH
stadiul IV)
Rabdomiosarcom,
nefroblastom,
neuroblastom
Tuberculoza
HIV
Diagnostic diferential LH si LMNH
 Debut unicentric  Debut multicentric

 Extindere ordonata  Extindere haotica

 Implicarea grupelor ggl  Implicarea grupelor ggl

centrale sau axiale periferice

 Ggl mezenterici si inelul  Ggl mezenterici si inelul

Waldayer sunt rar implicati Waldayer frecvent implicati

 Afectari extra ggl rare  Afectarile extra ggl frecvente

 TRATAMENT

Funcție de stadializarea clinică (boală localizată sau

diseminată) și subtipul histologic.

Precoce (creștere rapidă → dublarea volumului în

mai puțin de 48 ore, complicații amenințătoare de
viață)
 COMPLICAȚII

Sindrom de liză tumorală

Invaginație intestinală
Obstrucție ureterală
Tamponadă cardiacă,
insuficiență respiratorie
Paraplegie,
afectare meningeală
 PARACLINIC

HLG, frotiu de sânge periferic

Biochimie: enzime hepatice, uree, creatinină, LDH, acid
uric, ionogramă, calciu, fosfor
Biopsie medulară bilaterală (limfoblaști)
Puncție lombară
Radiografie toracică (F+P)
CT cervicală, toracică, abdominală, pelvină
RMN cerebral și spinal la pacienții cu semne neurologice.
PET-CT : evaluarea tuturor localizărilor bolii.
Imunofenotipare (ţesut tumoral, fluide)
 TRATAMENT

MĂSURI TERAPEUTICE INIȚIALE:

Supravegherea diurezei,
Monitorizarea creatininei, electroliților, acidului uric
și a enzimelor hepatice
Hidratare i.v. cu 3l/m2 pe 24h
Alcalinizarea urinii : bicarbonat izoton 14g/l
Allopurinol (10mg/kg/zi)
 TRATAMENT

CHIRURGICAL : - biopsie
- abdomen acut.

CHIMIOTERAPIE
- intensivă, 3-6 luni
- Combinații: vincristina, corticosteroizi, ciclofosfamidă sau ifosfamida,
doxorubicina, etoposide, metotrexat (doză mare 5g/m2), ARA-C doză mare 2-3
g/m2
- Prevenția afectării SNC cu metotrexat și ARA-C +
chimioterapie intratecală

TERAPII IMUNOLOGICE
- anticorpi monoclonali anti CD20 (Rituximab) împotriva proteinelor de
suprafață a celulelor B + chimioterapie.

RADIOTERAPIE ← afectare SNC

 DE RETINUT

Al treilea cancer ca frecvenţă

Tumori ale organelor limfoide
Adenopatia laterocervicala - cea mai frecventă
manifestare a LH (dură, nedureroasă, fixă)
Cel Sterneberg-Reed = dg + LH
LH= curabil cu tratament
LNH agresiv, adesea generalizat de la debut
Trat: chimio+/- radioterapie
Hidratare+alcalinizare+hipouricemiante la debutul
trat