LIMFOMUL HODGKIN (LH)

Limfomul Hodgkin = neoplazie a ţesutului limfoid caract prin prezenta celulelor maligne
Reed Sternberg+Hodgkin
LH este o boala rara, incidenta fiind 3-5 cazuri/100.000 locuitori/an. Varsta nediana de
incidenta este 38 ani, afectand in mod egal ambele sexe

ETIOPATOGENEZA:

Factori de risc:
1. Infectia cu virusul Epstein-Barr (EBV) : EBW nu e capabil singur sa induca LH, fiind
necesare alte evenimente pt. transformarea maligna(patogeneza ’’multi-step’’)
2. Factorul ereditar: agregarea familiala a LH e foarte rara
3. Defect imun intrinsec: s-a observat susceptibilitatea ↑ la infectii la unii P vindecati de LH

MANIFESTARI CLINICE

Debutul clinic : insidios, pe parcursul a luni/ani de zile prin adenopatii

supradiafragmatice frecvent în regiunile laterocervicale/supraclaviculare

Ganglionii din LH sunt de regula:

 D >2 cm
 consistenţă fermă
 NEdureroşi
 mobili pe planurile subjacente

In cazurile avansate, pot aparea adenopatiile ’’bulky’’= ggl. cu dim. f mari >10 cm, fixi
dar si splenomegalie, hepatomegalie, infiltrate extraganglionare, leziuni osoase.
Jumatate din P cu LH au adenopatii mediastinale care det.:
 Tuse seacă
 Disfonie
 Edem compresiv = Edem “în pelerină”

Semne generale :
 ↓ în greutate : e semnificativă dacă P a pierdut >10% din G. iniţiala in ultimele 3 Luni.
 Febră tip Pel Ebstein: cu caracter tipic ondulator pe parcursul a sapt/luni.
 Transpiraţiile profuze: in special nocturne

Triada simptomatică = Slăbire-Febră-Transpiraţii= Simptomele B fiind tipică pt. LH, dar

şi pt. alte limfoproliferări maligne
Alte semne, mai putin specifice: prurit,durere la ingestia de alcool,tulburări neurologice.

CLASIFICARE

Clasificarea OMS a LH :
1. LH clasic :
- tip scleroza nodulara
- bogat in limfocite
- tip celularitate mixta
- tip depletie limfocitara
2. LH nodular cu predominenta limfocitara

1
 Caracteristicile clinice, histopatologice, imunohistochimice ale celor 2 categorii de LH
1. LH clasic = forma tipica, frecventa, compus din 4 subtipuri cu urm caractristici:
a. LH clasic, bogat în limfocite (BL) :
 Puţine CRS şi CH.
 Populaţie reactivă abundentă formată în special din Ly T.
 Prognostic favorabil.
b. Scleroză Nodulara (SN): LH SN e cel mai frecvent subtip de LH = 60-70%
 Noduli limfoizi cu CRS şi CH în cantităţi variabile, înconjuraţi de benzi de fibroză.
 Asociat frecvent cu prezenţa de mase ggl. mediastinale.
 Prognostic relativ favorabil.
c. Celularitate Mixtă (CM):
 Număr crescut de CRS şi CH.
 Deseori stadii avansate la diagnostic (stadii III, IV).
 Prognostic nefavorabil.
d. Depleţie Limfocitară (DL):
 Idem LH clasic CM +
 Puţine celule reactive de acompaniament

În LH clasic, CRS şi CH prezinta o expresie :

slabă/absentă a Ag B tipice : CD19, CD20 , CD79a
puternică a Ag de activare : CD 15 , CD 25 , CD 30

2. LH nodular, cu predominanţă limfocitară = forma atipica, rara a LH

 Celule maligne rare, atipice cu nucleu unic, lobulat = celule popcorn
 CD20 pozitiv
 CD15, CD30 negative
 Adenopatii localizate, deseori unice
 Evoluţie lentă, indolentă
 Prognostic favorabil

DIAGNOSTIC

Dg. pozitiv LH = I + II + III

Examene paraclinice:
I. Biopsia ggl. chirurgicală sau biopsia de organ in cazurile rare cand nu exista ggl. biopsiabili =
inv. de electie pt. stabilirea dg. de LH.
Puncţia-biopsie cu ac fin poate orienta dg., dar nu e suficienta pt. un dg.de certitudine.

II. Exam. histopatologic releva aspectul tipic: “granulom Hodgkin” cu celulele maligne Reed-
Sternberg şi Hodgkin - înconjurate de o populaţie reactivă benignă din Ly T si Ly B , granulocite
neutrofile si eozinofile, monocite, Mf, histiocite, plasmocite.
- Celula Reed-Sternberg (CRS)
• este celula malignă tipică din LH.
• celulă gigantă, binucleată, cu nucleoli proeminenţi, intens bazofili
• asemanata cu un “cap de bufniţă”
- Celula Hodgkin (CH) este varianta uninucleată a CRS.
- CRS şi CH = Ly (limfocite) B transformate, care provin din centrul germinativ al
foliculului limfatic.
- Celulele reactive sunt celule normale, dau aspectul de granulom si sunt principal
componenta a ggl. patologici din LH, celulele maligne fiind in minoritate. 

2
III. Exam. imunohistochimic - esential pt. a confirma imunofenotipul celulelor maligne: în
special pozitivitatea CD30 şi CD15 pe CRS si CH în LH clasic.

Alte modificări de laborator frecvente în LH şi care ajută la dg. si prognostic :

• ↑ VSH, ↑ LDH : prognostic nefavorabil
• Leucocitoză cu Neutrofilie, Eozinofilie
• Limfopenie
• RAR: Anemie moderată
• Foarte rar: Trombocitopenie
• Alterarea FA, GGT,BD = Colestaza → infiltrarea hepatica
• Anemie cronică simplă = Fierul seric ↓ cu feritina N/↑

Biopsia osteo-medulară e necesară pt. stadializare, infiltrarea medulară cu CRS şi CH,

semnifica un stadiu avansat IV.
În suspiciune de afectare hepatică/alt organ e utilă biopsia acestuia, deoarece
evidenţierea la exam. histopatologic a unui infiltrat tip granulom Hodgkin semnifica un stadiu
IV.

Explorări imagistice in LH
1.Rx. Toracică :
- poate evidentia lărgirea mediastinului anterior, cu contur policiclic.
- Boală “bulky” = largirea mediastinului > 1/3 din D toracic.
= fact. de prognostic nefavorabil

2.Ecografia : poate evidentia mase ggl. abdominale, infiltrate circumscrise hepatice, splenice.

3. CT = explorare de elecţie pt. stabilirea gradului de extindere al LH

= pt. o primă evaluare se efectuează CT toraco-abdomino-pelvin
= CT se repeta :
- după 3-4 cure de ChT pt. aprecierea răspunsului
- la finalul tratamentului
- oricând există suspiciunea unui răspuns nesatisfăcător/unei recidive

4. PET-CT (positron emission tomography)

= metoda de elecţie pt. aprecierea răspunsului la trat. +gradul de activitate metabolică a
leziunilor descrise la CT.
=e important mai ales la P la care după trat. rămân mase ggl. vizibile la CT
- mase cu activitate metabolică => răspuns incomplet sau recidivă
- mase fara activitate metabolică => ţesut fibros, “cicatriceal” restant

5. IRM : = NU e indicat de rutină în LH.

= E util la P cu tulburări neurologice, avand sensibilitate mai mare decât CT pt. SNC.

Dg. Diferential al LH :
LH trebuie diferentiat de orice afecţiune care poate evolua cu adenopatii:
- Infecţii
- Limfoamele non-Hodgkin
- Leucemiile limfoide
- MTS ggl. ale tumorilor solide
- Sarcoidoza
O problema dificila este dg. diferenţial dintre :
- LH cu prezentare mediastinală
- LNH cu celule B mari de tip primar mediastinal
3
  aspectele clinice şi morfologice pot fi similare, dar dg. e tranşat de
imunohistochimie.
 Celulele maligne in LNH sunt :
• CD20 +
• CD15-negative
• CD30-negative/slab positive

STADIALIZARE

Stadializarea Ann-Arbor ia in considerare:

• Nr. De arii limfatice implicate
• Topografia acestor arii in relatie cu diafragmul
• Interesarea unr orgne non-limfatice
• Prezenta semnelor generale B (febra+transpiratie nocturna+slabire in greutate)

Ariile limfatice luate în considerare in stadializarea Ann Arbor sunt splina si ggl. limfatici:
- Frecvent : cervicali, supraclaviculari, axilari, mediastinali
- Mai rar : abdominali, inghinali

Sistemul de Stadializare Ann-Arbor defineşte 4 stadii:

- Stadiul I : O singură arie limfatică e interesată.
- Stadiul II : Sunt interesate ≥2 arii limfatice, de aceeaşi parte a diafragmului (de obicei
supradiafragmatic).
- Stadiul III : Sunt interesate ≥2 arii limfatice, de ambele părţi ale diafragmului.
- Stadiul IV : Afectare difuză a unui organ non-limfatic (ficat, măduva osoasă,
plămân,altele).

La datele oferite de cele 4 std descries anterior se mai iau in calcul urm caracteristici
1. Prezenta sau absenta unuia sau mai multor Semnele generale B (Febra, ↓ in G,
Transpiratii nocturne): le notam : Absenta = “A”
Prezenţa = “B”
2. Notam cu “E” = Afectarea parţială a unui organ extra-limfatic prin diseminare localizată,
prin contiguitate de la o regiune ganglionară adiacentă.
Af. extra-ggl. localizată trebuie diferenţiată de af. difuză de organ, caracteristică st. IV !
3. Notam cu “X” = Prezenţa maselor tumorale mari (“bulky”) definită ca:
- Mase ganglionare cu D >10 cm sau
- Raport mediastin/torace > 0.33 (măsurat la niv. D6 - D7)
Ex: P cu ADP laterocervicale, supraclaviculare şi mediastinale, transpiraţii nocturne, raport de
0,45 , un infiltrat pulmonar DR, contiguu la adenopatiile mediastinale: st. IIBEX

EVOLUTIE, FACTORI DE PROGNOSTIC, COMPLICATII

Cu un tratament adecvat majoritatea P. se vindeca – 70-80%. Sansa de vindecare

depinde de o serie de factori prognostici.
Factori de prognostic negativ:
1. Stadiile Ann Arbor III şi IV
2. Vârsta ≥40 ani
3. Afectare extralimfatică prin contiguitate
4. VSH >50 mm/h
5. Prezenţa semnelor generale B -cu excepţia st. I
6. >3 arii ganglionare afectate
7. Masa tumorală “bulky”

4
In evaluarea pre-terapeutica se identifica 3 grupe prognostice :
1. LH precoce favorabil : std. AA I – II , fără alţi factori de prognostic negativ
2. LH precoce nefavorabil: std. AA I - II , cu cel putin 1 factor de prognostic negativ
- Exceptie. st. IB fără alţi factori de prognostic neg., care e încadrat în grupul
precedent
3. LH avansat: std. AA III - IV , cu/fără alţi factori de prognostic defavorabil

Complicaţiile LH tin de:

afectarea mecanică, prin compresiune → staza venoasa & limfatica → edem regional
infiltrarea neoplazică a unor organe non-limfatice, prin contiguitate/difuza
Masele ggl voluminoase pot produce staza venoasa si limfatica, cu aparitia edemului
regional:
- Edem in pelerine in cazul adenopatiilor mediastinale , compresive
- Edemul mebrelor in adenopatii axilare, abdominale, inghinale,voluminoase

TRATAMENTUL

Majoritatea P cu LH se vindeca, mai ales daca sunt dg. in st. precoce I-II.
Atitudinea optimă e trat. combinat : ChT + RT, în special la P cu volum tumoral iniţial
mare (“bulky”).

TRATAMENTUL DE LINIA 1 :
Este efectuat imediat dupa dg. si stadializare
a. LH clasic st. I-II favorabil : ChT, schema ABVD 4 cicluri + RT 30 Gy pe masele iniţiale

b. LH clasic st. I-II nefavorabil : ChT schema ABVD 6 cicluri + RT 30-36 Gy

c. LH clasic st. III-IV : ChT schema ABVD/BEACOPP 8 cicluri + RT 30-36 Gy daca:

 iniţial au existat mase bulky sau
 după cele 8 cure persistă mase reziduale >1.5 cm
- La P > 60 de ani :se opteaza pt cure ABVD
- La P < 60 de ani, urmatorii factori adiţionali de gravitate orienteaza trat. spre BEACOPP
mai eficienta in st. avansate dar cu toxicitate mai mare :
 Stadiul IV
 Albumina < 4 g/dl
 Leucocite > 15.000/mmc
 Limfocite < 6%
 Hemoglobina < 10 g/dl
 Sexul masculin
 Vârsta > 50 ani
d. LH Nodular cu predominenţă limfocitară :
- Stadiul IA – se poate opta pt expectativă, după extirparea chirurgicala a ggl. implicat.
- Celelalte stadii:
 atitudine identică cu LH clasic.
 având în vedere pozitivitatea pt. CD20, se poate adăuga Ac monoclonal anti-CD20:
Rituximab, în ziua 1 a fiecărui ciclu de ChT.

TRATAMENTUL DE LINIA 2/3

a. Indicatiile trat. de linia 2 :
 Lipsa răspunsului clinic după 2-3 cure de ChT
 Lipsa răspunsului complet (clinic + imagistic) la bilanţul intermediar - după 4 cure
 Recidivă <12 luni de la obţinerea răspunsului complet
 Recidivă >12 luni cu: st. III-IV sau masă bulky şi/sau semne generale
5
  ! În recidivă la >12 luni, dar cu st. recidivei I-II, fără masă bulky, fără semne generale, se
poate folosi schema de ChT iniţială din trat. de linie 1.

b. Schema de ChT de linia 2 : DHAP / IGEV 4 cicluri + urmate in mod ideal ChT high-dose +
autotransplant de celule stem.

c. Indicatiile trat. de linia 3: - la a 2-a recidivă sau la boala refractară la 2 linii de tratament
Tratament :
 Se foloseşte o schemă de linia a 2a care nu a fost folosită în prealabil.
 ChT high-dose + autotransplant (dacă nu s-a făcut în prealabil)
 În rare cazuri se indică transplantul alogenic de celule stem.

SCHEME DE POLICHIMIOTERAPIE ÎN LH:

- ABVD - repetat la 28 zile, 4-8 cicluri
 Doxorubicin
 Bleomycin
 Vinblastin
 Dacarbazin

- BEACOPP -repetat la 21 zile, 6-8 cicluri

 Bleomycin
 Etopozid
 Doxorubicin
 Vincristin
 Ciclofosfamida
 Procarbazină
 Prednison

- IGEV – repetat la 21 zile, 4 cicluri

 Ifosfamidă
 Mesna
 Gemcitabină
 Vinorelbină
 Prednisolon sau Dexametazonă
 G-CSF

- DHAP – repetat la 21 zile, 4 cicluri

 Cisplatin
 Citozinarabinozidă
 Dexametazonă

EFECTELE SECUNDARE ALE TRAT. LH

Efectele secundare pe termen scurt :

- ChT : alopecie, neuropatie, toxicitate hematologică (toate ↓), greturi, varsaturi
- RT: esofagită, traheită, eritem local, pneumonie, toxicitate hematologică, greturi,
varsaturi
-
Efectele secundare pe termen lung :
- ChT: Fibroza pulmonară
Cardiomiopatie
Depresie imună prelungită
6
 Complicaţii osoase (osteoporoză, necroză aseptică de cap femural)

- RT : Fibroză pulmonară
Cardiomiopatie
Valvulopatii
hipotiroidism
hipogonadism
Mielită

Malignităţile secundare trat. LH

- complicaţiile cele mai temute pe termen lung, putând fi atribuite atât ChT cât şi RT.
- Cele mai frecvente sunt :
Leucemiile acute mieloide: la 3-5 ani de la trat.
Limfoamele Non-Hodgkin: la 5-15 de la trat.