Limfoamele Maligne Non-Hodgkin (LMNH)

Definitie. LMNH sunt proliferari monoclonale ale celulelor limfoide.

Incidenta. In USA, LMNH reprezinta aprox. 4 % din toate decesele determinate de
cancer. Incidenta e mai mare la barbati decat la femei si la albi decat la negri. Incidenta
creste in progresie logaritmica odatya cu varsta, expunerea la radiatii si substante
chimice.
Etiologie.
1.- factorii de mediu:
-solventi organici, in special benzen; coloranti, azbest, arsenic, cauciuc;
-ingrasaminte, insecticide;
-radiatii, inclusiv secundar iradierii terapeutice etc.

2.- infectii:
-HTLV-1 : virus RNA, care determina nemurirea celulelor limfoide in cultura si
induce LMNH la om;
-Epstein-Barr virus :virus DNA asociat cu Boala Hodgkin, limfomul Burkitt,
carcinomul nazo-faringian si mononucleoza infectioasa 9aceasta din urma fiind o
boala benigna)
-H.pylori : e prima bacterie considerate a se asocial cu un LMNH (de tip MALT
=asociat mucoaselor sau cu un LMNH cu cellule mari);
3.- imunosupresia : fie innascuta (X-linked lymphoproliferative syndrome) sau
dobandita : SIDA, terapie imunosupresiva, primitorii de tranmsplant etc.
4.- chromosomal abnormalities : in special acelea care implica cromosomii: 8, 14, 9,
22, 18, 11, 2, 24, 32 .
Aspecte clinice:
Debut prin sindrom paraneoplazic (scadere ponderala cu >10% din greutate in
ultimile 6 luni, transpiratii profuze, inapetenta, stare subfebrila sau febra, astenie)
sau complet asimptomatic : se deceleaza o adenopatie sau proliferare amigdaliana
sau sd. de compresiune (mediastinala), sd.subocluziv etc.
Laborator :
Se efectueaza investigatia completa (hemoleucograma, tabloul biochimic etc.) dar
exceptand eventualitatea leucemizarii , nu sunt date concludente : se poate
constata un tablou inflamator nespecific (VSH crescut, fibrinogen, proteina C
reactiva crescuta, alfa2 sau beta-globulinele crescute etc.)
Cel mai important factor pentru prognostic este nivelul LDH
 Uneori se poaqte constata sd. de liza tumorala : acid uric crescut, insuficienta
renala secundara ;

Investigatiile imagistice: (radiografii, echografie, examen CT, MRI)sunt necesare pentru

stadializare.

Procedurile de stadializare in LMNH

(Williams)

Initial:
Istoric, inclusiv ocupational;
Examen fizic;
Examen histologic (biopsie cu imunohistochimie OBLIGATORIE)

Laboratory studies :
Hemoleucograma,biochimia completa;
Biopsie medulo-osoasa bilaterala din crestele iliace;
Radiografie toracica;
CT (cranio)-cervico-toraco-abdomino-pelvin;

Ulterior:
Echografie abdomino-pelvina;
MRI
Gallium scan (utila pentru masele tumorale voluminoase);
PET-CT (CT cu emisie de pozitroni) utila pentru localizare tumorala
unica si adenopatii generalizate infracentimetrice;
Punctie rahidiana, CT-scan sau MRI cerebral daca sunt semne sau
simptome neurologice;
EDS, colonoscopie daca exista infiltrarea inelului Waldeyer;
Studii citogenetice si moleculare ;
Imunohistochimie, Imunofenotipare.
Immunohistochemistry.

Diagnostic : NUMAI PRIN BIOPSIE, cu IMUNOHISTOCHIMIE .

Stadializarea clinica a LMNH similara Bolii Hodgkin : a se vedea pag.6 /13 din BH
Factorii Generali de Prognostic:
1. - varsta > 60 ;
2. - LDH >1x normal;
3. status de performanta ECOG (2-4)- a se vedea tabelul;
4. stadiul clinic avansat (III-IV);
5. afectarea extraganglionara splina e considerate ganglion (mai mult de 1 sediu)
In raport de acesti factori de prognopstic, s-au individualizat 4 grupe de prognostic
(=INDICELE DE PROGNOSTIC INTERNATIONAL = IPI)

Status de performanta ECOG

Grad ECOG
0 normal
1 Restrictie in activitatea fizica grea, dar poate efectua munci sedentare
2 Nu poate munci, dar se deplaseaza si petrece>50% din timp in afara
patului
3 In pat sau in fotoliu >50% din zi, dar se poate ingriji
4. Nu se poate ingriji. Sta tot timpul in pat sau fotoliu
5 Decedat

IPI

Nr. factorilor de Supravietuire la 5 ani

Grup de Prognostic prognostic
Scazut 0-1 73%
Scazut-intermediar 2 51%
Inalt-intermediate 3 43%
Inalt 4 or 5 20%

Clasificarea REAL a LMNH

B-Celulare T-Celulare

I.- LMNH cu grad redus de malignitate I.- LMNH cu grad redus de malignitate
(low-risk) : (low-risk) :
-LLC LMNH limfocitic cu celule mici
-LMNH limfoplasmocitic - -leucemia cu cellule limfocitice
B.Waldenstrom granulare mari (T,NK)
 -Hairy-cell leukemia (leuc.cu -Mycosis fungoides/ sd. Sezary
tricholeucocite); -LLC cu celule T adulte si limfomul
-LMNH splenic de zona marginala limfocitic T (HTLV1+)
LMNH de zona marginala
extraganglionar-(MALT-B-cell
lymphoma);si ggl.(monocytoid);
-LMNH centrofolicular grd.I si II;

II.- LMNH Aggresive II.- LMNH Aggresive

(risc intermediar) :
-[LMNH prolimfocitare)
-[Plasmacitoma/ mielom multiplu];
-LMNH cu cellule din manta
-LMNH centrofolicular cu cellule mari
grad III;
-LMNH difuz cu cellule mari B)
-LMNH primar mediastinal timic cu
celule mari B;
-LMNH cu cellule B Burkitt-like;
(risc intermediar) :
-[leukemia prolimfocitara cu limfocite
T)
LMNH cu celule T periferice,
nespecificat
Limfomul angioimunoblastic
Limfomul angiocentric;
LMNH intestinal cu cellule T;
LMNH anaplazic cu cellule T si nule;

III.- LMNH foarte agresive III.- LMNH foarte agresive

(risc inalt) : (risc inalt) :
-[LMNH si Leucemia limfoblastica]; LMNH/leucemie cu celule T
precursoare ;
-LMNH/leucemia Burkitt
LMNH/leucemie cu celule T adulte
-[Leucemia cu plasmocite];

IV [Hodgkins disease]

TRATAMENTUL LMNH

1. Principii generale:
- in LMNH de joasa malignitate:
-(std.I,II ): NU se trateaza;
-std.III,IV: scheme de agresivitate redusa, utilizand agenti alkilanti,
derivati de Vinca Rosea, corticoizi (COP, CP), asociind eventual
anticorpul monoclonal anti-CD20 :Rituximab;-curele se repeta la
21-28 zile;
- in LMNH de grad INTERMEDIAR si in cele FOARTE AGRESIVE :
chimioterapie + anticorp monoclonal anti-CD20 + radioterapie ; LMNH
limfoblastic se trateaza ca si leucemia acuta limfoblastica, implicand si
profilaxia recaderii in SNC. Se poate propune TRANSPLANT ALLOGEN .
 2. Scheme terapeutice:

LMNH de joasa malignitate

Cura COP

Medicatia Calea de administrare Doza

Ciclofosfamida perfuzie 600 mg/mp/zi ziua 1-5
Vincristina perfuzie 2mg in ziua 1
Prednison oral 40 mg/mp/zi ziua 1-5
Cura se repeta la 21 zile; in (se poate adauga in ziua 1 :
general : 6 cure; RITUXIMAB 375 mg/mp)

LMNH de malignitate intermediara-inalta

Cura R-CHOP

Medicatia Doza Cale Ziua

Rituximab 375 mg/mp i.v.foarte lent 1
Ciclofosfamida 750 mg/mp i.v. 1
Doxorubicina 50 mg/mp i.v. 1
Vincristine 2 mg i.v. 1
Prednison 100 mg /zi oral Ziua 1-5
Cura se repeta la 3
saptamani
maximum 8 cure

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA

Definitie: proliferare monoclonala de celule limfoide cu aspect morfologic matur, dar
imunologic incompetente.
In majoritatea cazurilor sunt limfocite B .

Este un Limfom Non-Hodgkin de joasa malignitate ( a se vedea mai sus, LMNH

clasificare, debut, etiologie, investigatii). Riscul major il reprezionta infectiile . DIN
ACEST MOTIV SE VOR EVITA STRICT ORICE FEL DE VACCINURI (agentii sunt
atenuati, dar in conditiile acestei imunodepresii, actioneaza ca si cum ar fi inalt agresivi si
pot da o forma letala de boala).

Diagnostic : peste 5.000 limfocite/mmc in sangele periferic, cu imunomarcajul de mai jos

(Tabel 1). Pacientul poate fi complet asimptomatic, sau cu astenie, adinamie, inapetenta,
scadere ponderala, transpiratii profuze (sindrom paraneoplazic, in stadiile avansate);
progresiv, apar adenopatii, splenomegalie, hepatomegalie.
Nu este necesara biopsia pentru diagnostic.
Diagnosticul diferential :

Tabel LLC-1
Scorul Matutes

Marker Aspect Punctaj Aspect Punctaj

SmIg1 slab 1 moderat/intens pozitiv 0
CD5 pozitiv 1 negativ 0
CD23 pozitiv 1 negativ 0
FMC7 negativ 1 pozitiv 0
CD79b slab 1 intens pozitiv 0

Rezultate : daca afectiunea este LLC, scorul se situeaza intre 3-5; in toate celelalte
afectiuni insotite de limfocitoza : intre 0-2

Clasificarea LLC :

Tabel LLC-2
Stadializarea Rai modificata

Risc Stadiu Caracterizare Supravietuire

Redus 0 Limfocitoza ca unica manifestare >13 ani
Intermediar I Limfocitoza+ggl. 8 ani
II Limfocitoza+ spleno- /(hepato)megalie 5 ani
Inalt III Limfocitoza+anemie(Hb<11g/dl)2 2 ani
IV Limfocitoza+trombocitopenie(<100.000/mmc) 3 1 an

Tabel LLC-3
Stadializarea Binet

Stadiul Aspect clinic Supravietuire mediana

A -fara anemie sau trombocitopenie; 12 ani
<3 arii ganglionare afectate
B -fara anemie sau trombocitopenie; 5 ani
>3 arii ggl.afectate
C -anemie(Hb<10 g/dl)si/sau 2 ani
trombocitopenie(<100.000/mmc

1
=SmIg=Imunoglobuline de suprafata
2
-dar nu prin anemie autoimuna sau sangerari fara legatura cu LLC
3
-dar nu de origine autoimuna sau prin alte afectiuni decat LLC
Evolutie :

- lenta, timp indelungat;

- aparitia adenopatiilor mediastinale sugereaza transformarea intr-un limfom mai agresiv
- imunoblastic, anaplazic sau limfoblastic (sindrom Richter) diagnosticul se
precizeaza prin biopsie.
- rareori se poate constata acutizarea sub forma de leucemie acuta limfoblastica.

Tratamentul:

- strategia :
Se apreciaza timpul de dublare (TD) al populatiei limfocitare;
Daca TD este rapid (1-6 luni) este necesar tratament;
Tratamentul se aplica in stadiile RAI 3 si 4 sau atunci cand exista fenomene de
compresiune (adenopatiile in LLC, ca in orice LMNH de joasa malignitate, NU
determina compresioune locala; daca apar aceste fenomene, inseamna
transformare intr-un alt limfom);

- tratamentul :
Se poate utiliza Chlormabucil (Leukeran) , cp. a 2 mg 0,1-0,15 mg/Kgc/zi timp de
2 saptamani/luna, pana la stabilizarea nr.de leucocite;
Ciclofosfamida + VCR+ PDN in schema COP (a se vedea mai sus, la LMNH);
Fludarabina 25 mg/mp/zi timp de 5 zaile i.v. la 4 saptamani, 6-8 cure;
Fludarabina 30 mg/mp/zi i.v. x trei zile + Ciclofosfamida 300 mg/mp/zi i.v. timp
de trei zile, la fiecare 28 zile (risc de aplazie); se poate asocia Rituximab (anticorp
monoclonal anti-CD20) 375 mg/mp/zi in ziua 1 a curei;
Alemtuzumab (anticorp anti-CD 52) in terapia cazurilor refractare.
Atentie ! Fludarabina este CONTRAINDICATA IN ANEMIA HEMOLITICA; se
obtin rezultate bune in anemia hemolitica utilizand Rituximab (se poate
administra in cura R-COP sau ca monoterapie);

- splenectomia: poate fi o optiune terapeutica in:

splenomegalia tumorala
in anemia hemolitica
in hipersplenism.