Curs 5

LIMFOAMELE MALIGNE NONHODGKINIENE

Limfoamele maligne nonHodgkiniene (LMNH) sunt neoplazii ale celulelor sistemului imun
aflate în diferite stadii de diferențiere, fapt care explică marea lor diversitate morfopatologică,
imunologică, clinică și prognostică.
Modelul de proliferare clonală a liniei sau a subliniei limfoide poate fi nodular, paracortical,
sinusoidal sau difuz și se poate prezenta sub formă leucemică (afectare primară a măduvei
osoase și a sângelui) sau limfomatoasă (tumori ale sistemului imun din ganglioni sau
extranodale, din diferite țesuturi sau organe).
O proliferare malignă care la debut are aspect limfomatos poate evolua spre leucemizare, iar
un tip morfopatologic cu grad de malignitate joasă se poate transforma într-un limfom agresiv.
Mai rar, pot coexista 2 tipuri de proliferare limfomatoasă (chiar și un LMNH cu un limfom
Hodgkin).
OMS a inclus LMNH în clasificarea malignităților limfoide, în funcție de clona celulară care
proliferează (B sau T), de gradul ei de diferențiere și de modelul de proliferare (nodular sau
difuz).
Astfel, se poate constata că a fost inclusă în aceeași entitate leucemia limfatică cronică cu
celule B și limfomul limfocitic cu celule mici B, ca proliferări ale limfocitelor B mature.
Începând din 1950, incidența LMNH este în creștere cu circa 4% anual, cu o ușoară tendință de
scădere a ratei de creștere în ultimii ani.
LMNH sunt mai frecvente la bărbați și la subiecți vârstnici. Cel mai frecvent tip de LMNH este
cel difuz, cu celule mari B (circa 25% dintre limfoame și 30-40% dintre limfoamele maligne
nonHodgkiniene). LMNH cu celule T sunt mai frecvente în Asia și mai ales în Extremul Orient.
Macroglobulinemia Waldenström (MW) constituie circa 1-2% din totalul LMNH; vâsta mediană
la diagnostic este apreciată a fi între 63 și 75 ani; rudele de gradul I ale pacienților au risc de 20
de ori mai mare pentru a dezvolta MW și risc (mai mic) pentru alte limfoproliferări cu lf B.
Creșterea incidenței LMNH are mai multe explicații:
– creșterea populației vârstnice (la care apar circa jumătate din cazurile noi),
– creșterea numărului de subiecți cu deficite imune primare sau secundare (infectați cu virusul
HIV, transplantați, cu poliartrită reumatoidă, sindrom sicca).
În ultimele 2 decenii s-a observat o creștere a incidenței LMNH
extranodale, la care contribuie și perfecționarea examinărilor
complementare utilizate pentru diagnosticul lor.
Paralel cu creșterea incidenței LMNH s-a observat și o creștere a mortalității, dar și o
îmbunătățire a prognosticului acestor neoplazii, datorită progreselor cercetării fundamentale
din imunologie, biologie celulară și moleculară și progreselor terapeutice, inclusiv cu
îmbunătățirea schemelor polichimioterapice, folosirea de anticorpi monoclonali și aplicarea
modalităților de consolidare terapeutică (în special a miniallogrefelor de celule stem
hematopoietice).
ETIOPATOGENEZĂ
Factorii de risc implicați în apariția LMNH sunt genetici, imunologici, infecțioși, chimici și fizici.
• Uneori se observă o incidență familială crescută a LMNH.
• Ele sunt mai frecvente la pacienți cu deficite imune primare:
– ataxia-teleangiectazia – în care există anomalii fenotipice din copilărie și o predispoziție
pentru apariția limfomului în jur de 10 ani;
– sindromul Wiscott-Aldrich – cu eczeme, hipo-IgM, deficit imun celular și trombocitopenie, cu
predispoziție pentru limfoame, inclusiv cerebrale, în copilărie;
– sindromul limfoproliferativ X-linkat – în care infecția cu virusul Epstein-Barr duce la apariția
de limfoame, deseori extranodale, la 25% dintre pacienți;
– imunodeficiențele variabile comune – în care imunglobulinele au valori scăzute și pacienții
fac frecvent infecții cu germeni încapsulați, cu predispoziție pentru limfoame, mai ales
extrandoale, la vârste tinere;
– imunodeficiențele severe combinate – în care limfoamele apar în jur de 2 ani - sau dobândite
(infecția cu virusul HIV – predispune la apariția de LMNH cu limfocite B, agresive, prin
supraexpresia IL-6 la nivelul macrofagelor afectate);
– sprue;
– colagenoze: poliartrită reumatoidă, lupus eritematos sistemic, sclerodermie – mai ales după
tratament imunosupresor îndelungat;
– în alte afecțiuni autoimune: tiroidită Hashimoto, sindrom Sjogren;
– după transplante de organe, de măduvă osoasă sau de celule stem periferice, care necesitau
tratament imunosupresor pentru profilaxia unei posibile reacții grefă contra gazdă severe;
– boala Castelman (hiperplazia ganglionară gigantă sau angiofoliculară); limfomul Hodgkin.
• Circa 2.5% dintre copiii infectați cu virusul leucemiei/limfomului cu celule T uman I (HTLV-I)
sunt predispuși să dezvolte leucemie/limfom cu celule T a adultului (la o vârstă mediană de 54
ani).
• Virusul Epstein-Barr are tropism pentru limfocitele B și nu produce doar mononulcloză
infecțioasă, ci este implicat și în etiopatogeneza limfomului Burkitt (mai frecvent în Africa
centrală), a limfomului primar al sistemului nervos central, a LMNH agresive (ex imunoblastic),
ale celor care apar la pacienți cu imunodeficiență primară dobândită și a limfoamelor cu celule
T/NK nazale, extranodale.
• Infecția cu virusul hepatitic C este implicată în etiopatogeneza LMNH cu celule B, inclusiv a
celor limfoplasmocitoide și a unora extranodale (de glande salivare).
• Infecția cronică produsă de Helicobacter pylori (H pylori) produce o stimulare antigenică de
lungă durată, care antrenează un răspuns imun important, care favorizează apariția de
limfoame ale țesutului limfoid asociat mucoaselor (MALT),
• Expunerea la radiații (inclusiv radioterapia), la diferite substanțe chimice (solvenți organici,
ierbicide) sau medicamente (difenilhidantoină) ar reprezenta alți factori de risc limfomatos.
• Diferiții factori de risc conduc la anomalii genetice multiple.
• Profilul expresiei genice are rol prognostic independent de alți factori: limfoamele difuze cu
limfocite mari B care exprimă gene caracteristice limfocitelor B din centrii germinativi au
prognostic mai bun față de cele care exprimă gene caracteristice limfocitelor B periferice
activate.
MANIFESTĂRI CLINICE
 Pacienții pot prezenta febră, scădere ponderală, transpirații, astenie si prurit.
 În caz de adenomegalii voluminoase, unii pot avea manifestări ale sindromului de
compresiune mediastinală, medulară sau edem limfatic al membrelor.
 În cazul limfoamelor extranodale, pacienții pot avea manifestări dispeptice, semne de
iritație meningeală sau de hipertensiune intracraniană, dispnee restrictivă (în caz de
pleurezie).
 Rareori pacienții sunt asimptomatici când li se descoperă o adenomegalie.
 Adenomegaliile sunt prezente de multe ori în mai multe arii ganglionare și ridică
suspiciunea unui posibil limfom.
 Există și pacienți care nu au adenopatii superficiale decelabile, la care limfomul
debutează prin adenomegalii profunde, care trebuiesc puse în evidență imagistic și apoi
biopsiate.
 Pot fi prezente splenomegalia și/sau hepatomegalia, determinări limfomatoase ale
inelului Waldeyer, ale sistemului nervos central, ale tubului digestiv (responsabile de
tulburările recent sau relative recent apărute ale tranzitului intestinal sau de
manifestările clinice ale sindromului de malabsorbție intestinală), paloare, purpură,
variate infecții (inclusiv zona zoster), leziuni limfomatoase cutanate sau variate
sindroame paraneoplazice (poliradiculopatie demielinizantă, sindrom de neuron motor).
EXAMINĂRI COMPLEMENTARE
Hemoleucograma poate evidenția anemie, trombocitopenie sau trombocitoză reactivă,
uneori leucocitoză cu neutrofilie reactivă, uneori cu descărcare limfomatoasă periferică;
Biopsia ganglionară este esențială pentru stabilirea diagnosticului (ea evaluează
arhitectura ganglionară, stabilește tipul de proliferare, gradul de diferențiere a celulelor
limfomatoase, tipul celular, numărul de mitoze, tipul celulelor reactive, etc);
Imunohistochimia și flowcytometria, prin utilizarea de anticorpi monoclonali poate
contribui la stabilirea tipului celular:
• LMNH cu limfocite B au markeri de linie B: CD19, CD20, CD22, imunglobuline de
suprafață cu lanț lambda sau kappa;
• LMNH cu celule mari, anaplazice, sunt CD30+;
• supraexpresia CD79B pe suprafața limfocitelor B activate din LMNH cu celule mari B
este marker de rezistență a lor la ibrutinib; în schimb, s-a demonstrat că anticorpii
monoclonali anti-CD79B și cei antiCD22 combinați cu monomethyl auristatin E sunt
activi atât asupra subtipului de LMNH cu celule mari B activate, cât și asupra subtipului
cu celule B de centru germinativ, chiar dacă expresia acestor marker imunofenotipici
este slabă;
• limfomul Burkitt este CD19+, CD20+, CD10+, CD38+, CD43+, CD38+,CD95+;
• celule din leucemia limfatică cronică (LLC) cu celule B sunt…
• markerii CD79B (slab/mediu exprimat în LLC cu celule B și puternic exprimat în LMNH
cu celule mici B)…
• cele cu celule de manta sunt…
• limfomul folicular exprimă…
• cele de zonă marginală nu exprimă CD5 (cel de zonă marginală splenică este CD5 ușor
+) și sunt CD22+;
• macroglobulinemia Waldenstrom are următorul imunofenotip…
• limfocitele TH sunt CD4+, iar limfocitele TS sunt CD8+;
• cele 2 tehnici (imunohistochimia și flowcytometria) pot evidenția prezența unor factori
de prognostic negativ la pacienții cu leucemie limfatică cronică…
• leucemia cu celule păroase este…
• LMNH cu limfocite T au markeri de linie T..
• leucemia acută limfoblastică / limfomul cu celule T precursoare precoce exprimă
frecvent CD33…
Teste biochimice uzuale (transaminaze, bilirubină, glicemie, acid uric sanguin,
creatininemie);
Electroforeza proteinelor serice și imunelectroforeza (hipogammaglobulinemie
frecventă în leucemia limfatică cronică sau unele limfoame sau prezența unui pic
monclonal);
Testul Coombs (în suspiciunea de anemie hemolitica autoimună asociată);
Teste de inflamație: VSH, proteina C reactivă;
Beta2-microglobulina;
Lacticdehidrogenaza;
Biopsia osteomedulară servește la stadializarea limfomului și la excluderea altor posibile
afecțiuni medulare concomitente; determinările medulare pot fi nodulare, interstițiale,
mixte și difuze;
Examenul citogenetic arată variate anomalii, prezentate în capitolul de etiopatogeneză;
Examinările imagistice (ecografia, radiografia toracică, computer tomografia, rezonanța
magnetică nucleară) contribuie la depistarea adenopatiilor profunde și, implict, la
stadializarea și, uneori, la estimarea prognosticului;
Endoscopiile și biopsile endoscopice permit diagnosticul unor limfoame extranodale;
Scintigrafia osoasă sau hepatică poate descoperi determinări limfomatoase rare;
Limfografia bipedală se practică excepțional de rar pentru suspiciuni de adenopatii
neconfirmate prin alte investigații.
Pentru diagnosticul de leucemie limfatică cronică (LLC) este necesar ca numărul de
limfocite B monoclonale din sângele periferic să fie ≥ 5000/mm3, iar clonalitatea lor să
fie demonstrată prin restricția lanțului ușor, folosind flowcytometria; celulele leucemice
din frotiul sanguin sunt mici, mature, cu citoplasmă puțină și nucleu dens, fără nucleoli,
cu cromatină parțial agregată; limfocite mai mari, atipice sau prolimfocite pot exista,
dar de obicei nu depășesc 55%.
În absența adenomegaliilor, splenomegaliei, citopeniilor și a simptomelor clinice,
prezența a sub 5000 de limfocite B monoclonale pe mm3 definește limfocitoza
monoclonală B; progresia spre LLC apare în cel puțin 1-2% din cazuri/an
Pentru diagnosticul de MW sunt necesare: prezența infiltratului medular limfomatos cu
celule limfoplasmocitare la examenul histopatologic al fragmentului osos, confirmată
prin imunohistochimie sau flowcytometria aspiratului medular și creșterea monoclonală
a imunglobulinei M, confirmată de electroforeza cu imunofixare.
Circa 90% dintre pacienții cu MW au mutația MYD88L265P în celulele lor
limfoplasmocitare din măduva osoasă (detecția ei în sângele periferic poate oferi
rezultate fals negative), care este absentă în mielomul multiplu, dar poate fi prezentă în
50%–80% dintre gammapatiile monoclonale cu semnificație neprecizată cu IgM și în alte
limfoame, cum este cel de zonă marginal.
Determinarea lanțurilor ușoare libere la pacienții cu MW este indicată când există
suspiciunea de amiloidoză cu lanțuri ușoare sau de afectare renală.
Colorația cu Roșu de Congo a aspiratului de țesut adipos sau a secțiunilor din fragmentul
bioptic medular poate oferi diagnosticul. La acești pacienți sunt utile: ecocardiografia,
examinarea cordului prin rezonanță magnetică nucleară, determinarea peptidului
natriuretic tip pro-b N-terminal (NTproBNP), troponina, proteinuria în 24 de ore, rata de
filtrare glomerulară și testele funcționale hepatice.
Evaluarea adenomegaliilor și a organomegaliilor e preferabil să fie făcută prin computer
tomografie sau rezonanță magnetică nucleară; tomografia cu emisie de pozitroni e
indicată doar dacă se suspectează apariția unui sindrom Richter, situație în care este
indicată biopsia ganglionului celui mai avid de fluorodeoxiglucoză
 Limfomul plasmablastic este un subtip de limfom malign nonHodkginian difuz cu celule
mari B cu morfologie imunoblastică și / sau plasmablastică; el este un subtip agresiv, cu
rată mare de proliferare și are aspect imunofenotipic de limfocit B cu diferențiere
terminală; MIB-1 este + în majoritatea celulelor limfomatoase. ARN-ul virusului Epstein-
Barr poate fi găsit la 70-80% dintre pacienți.
STADIALIZARE
Se aplică stadializarea Ann Arbor, prezentată la limfomul Hodgkin.
EVOLUȚIE, PROGNOSTIC
• Din grupul limfoamelor maligne cu celule B cu grad înalt de malignitate fac parte:
– limfomul difuz cu celule mari (circa 30% dintre limfoamele cu celule B),
– limfomul Burkitt și
– limfomul de manta (circa 1-2%).
• Din grupul celor cu grad mic de malignitate fac parte:
– limfomul de zonă marginală (crica 10%),
– cel folicular (circa 25%),
– cel cu celule mici (limfocitic) și
– cel limfo-plasmocitic.
• Limfomul difuz cu celule mari B are heterogenitate biologică, încât înțelegerea ei permite o
estimare prognostica și un tratament adecvat profilului genetic individual. Profilul expresiei
genice permite împărțirea pacienților în grupe de risc clinic. Astfel, pacienții cu subtipul de
limfom difuz cu celule mari B de centru germinativ au prognostic mai bun față de cei cu limfom
fără celule de centru germinativ.
• Limfomul cu celulele B activate derivă din celule B aflate în proces de diferențiere pornind
de la celule B de centru germinativ spre plasmocite. Limfomul difuz cu celule mari B activate
are prognostic mai nefavorabil față de primul.
• Limfomul cu celule mari B primar mediastinal are profil al expresiei genice similar cu
limfomul Hodgkin. Apare în mediastin și conține frecvent resturi timice amestecate cu masa
tumorală. Este un subtip cu prognostic clinic favorabil.
• Subtipul așa-zis ”double-hit” conține aranjamente cromozomiale ale genelor MYC și BCL2, e
prezent la circa 5% dintre pacienții cu limfomul difuz cu celule mari B și are prognostic foarte
nefavorabil. Subtipul așa-zis ”triple-hit” are rearanjamente cromozomiale ale genelor MYC,
BCL2 și BCL-6 și are grad înalt de malignitate. Subtipurile ”double-hit” și ”triple-hit” sunt
întâlnite la 6-14% dintre pacienții cu limfom malign nonHodgkinian difuz cu celule mari B.
Aceste rearanjamente genetice pot fi evidențiate prin hibridixare prin imunofluorescență in
situ (FISH).
• Analiza imunohistochimică a arătat că supraexpresia proteinelor MYC și BCL2 are valoare
prognostică semnificativă. Această supraexpresie poate să apară si în absența
rearanjamentelor cromozomiale; supraexpresia genei MYC este implicată în așa-zisul double
expressor lymphoma, care are prognostic intermediar la terapia de primă linie de tip R-CHOP
între limfomul fără supraexpresia acestei gene și ”duble hit” sau ”triple-hit lymphoma”.
• Imunohistochimia este folosită curent în practica din clinică pentru identificarea celulei de
origine a limfomului, pentru că este mai puțin costisitoare față de profilul expresiei genice.
Recent, au fost create noi platforme care permit efectuarea digitală a profilului expresiei
genice, pe țesuturi fixate în parafină și ale căror rezultate au o concordanță mai mare cu
profilul expresiei genice clasic față de imunohistochimie. Aceste platforme sunt folosite încă
doar în scop de cercetare.
• Rearanjamentele genei MYC și prezența de ”duble hit” sau ”triple hit lymphoma” constituie
factor de prognostic negativ și în momentul recidivei limfomului.
• Există, deci, câteva subtipuri de limfoame cu risc înalt, așa cum sunt: ”duble hit” sau ”triple-
hit lymphoma”, limfoamele transformate (Sindrom Richter) sau cele cu recidive precoce, care
au tendința să devină refractare la protocoalele chimioterapice standard
• Indexul de prognostic internațional (IPI) analizează:
- vârsta peste 60 de ani,
- statusul de performanță ≥2 (ECOG) sau ≤70 (Karnofsky),
- LDH peste valoarea normală,
- stadiile III sau IV și
- mai mult decât o determinare extraganglionară.
• Risc scăzut au pacienții cu 0-1 factor de risc, scăzut-intermediar cei cu 2 factori de risc,
intermediar-înalt cei cu 3 factori de risc și înalt cei cu 4 sau 5 factori de risc. În funcție de grupa
de risc, supraviețuirile globale la 5 ani ale pacienților cu limfom malign nonHodgkinian difuz cu
celule mari B variază între 73% și 26%, iar rata de răspuns complet între 87% și 44%.
• Indexul de prognostic internațional îmbunătățit (”enhanced”) (NCCN-IPI) analizează 5 factori:
- vârsta (>40 și ≤60 – 1 punct, >60 și ≤75 – 2 puncte și peste 75 ani – 3 puncte),
- nivelul seric al lacticdehidrogenazei (>1 și ≤3 VN = 1 și peste 3 VN = 2 puncte),
- prezența bolii extranodale (1 punct),
- stadiul Ann Arbor 3 sau 4 (1 punct),
- statusul de performanță ECOG ≥2 (1 punct).
• În funcție de aceștia, există 4 grupuri de risc: scăzut (0-1), scăzut-intermediar (2- 3),
intermediar-înalt (4-5), și înalt (6-8). Acest scor prognostic diferențiază mai bine grupurile cu
prognostic scăzut și înalt (supraviețuire globală la 5 ani 96% față de 33%) comparativ cu scorul
IPI (90% față de 54%). Este ușor de aplicat și e un predictor mai bun al supraviețuirii în era post
rituximab pentru pacienții cu limfom malign nonHodgkinian difuz cu celule mari B.
• Limfoamele cu grad mic de malignitate au evoluție îndelungată, dar sunt rareori curabile.
Introducerea rituximabului în tratamentul celor CD20+ (inclusiv în cel de menținere) a
îmbunătățit răspunsul lor la tratament și prognosticul.
• Limfoamele cu grad înalt de malignitate au evoluție rapidă, pacienții sunt frecvent
simptomatici, dar, în general, răspund rapid la tratament; deși acești pacienți sunt predispuși
la recidive, îmbunătățirea schemelor terapeutice (CHOP la 3 sau chiar la 2 săptămâni +/-
filgrastimum sau pegfilgrastimum și asocierea rituximabului la limfoamele CD20+) și
modalitățile de intensificare terapeutică în cazurile în care sunt indicate – auto- sau
miniallogrefe de celule stem periferice) au dus la îmbunătățirea răspunsului terapeutic și a
supraviețuirilor.
• În afara factorilor de risc incluși în scorurile IPI, sunt și alți factori de prognostic negativ:
genul masculin, valoarea crescută a β2-microglobulinei, localizarea în sistmul nervos central
sau mediastinală, bulky disease = masa tum cu dimens mari, prezența semnelor generale, a
semnelor de inflamație (proteina C reactivă și VSH crescute), prezența citopeniilor, limfoamele
difuze, cele cu celule mari sau cele cu limfocite T, limfomul cu celule de manta, cel Burkitt,
prezența anomaliilor citogenetice care au prognostic infaust și răspunsul individual la
tratament. În funcție de acești factori se alege cea mai bună conduită terapeutică.
• Dacă terapia pacienților cu limfom malign nonHodgkinian difuz cu celule mari B cu schema
CHOP + rituximab a dus la supraviețuiri globale de 70% la 5 ani, terapia limfoamelor maligne
cu limfocite T mature și NK cu schema CHOP a dus la supraviețuiri fără progresie de 32% și
globale de doar 52% la 3 ani.
• Tehnici bazate pe array pot fi folosite în viitor, în locul tehnicii FISH. Analiza genetică trebuie
făcută la sub 6 luni de la începerea terapiei.
• Sistemele de stadializare Binet și Rai stabilesc prognosticul pacienților cu LLC.
• În stadiul Binet A: Hb trebuie să fie ≥ 10 g/dL (6.21 mmol/L), trombocitele ≥ 100x109/L și < 3
situri ganglionare afectate; în stadiul Binet B: Hb trebuie să fie ≥ 10 g/dL (6.21 mmol/L),
trombocitele ≥ 100x109/L și ≥ 3 situri ganglionare afectate; în stadiul Binet C: Hb este < 10
g/dL (6.21 mmo/L), iar trombocitele < 100x109/L.
• În sistemul de stadializare Rai: risc scăzut au cei cu Rai 0 - limfocitoză > 5x109/L; risc
intermediar au cei cu Rai 1 – limfocitoză și adenomegalii, și cei cu Rai 2 - limfocitoză și
hepatomegalie și/sau splenomegalie cu sau fără adenomegalii; risc crescut au cei aflați în
stadiul Rai 3 - limfocitoză și Hb < 11 g/dL (6.83 mmol/L) cu sau fără adenomegalii sau
organomegalii și cei aflați în stadiul Rai 4 - limfocitoză și trombocite < 100x109/L cu sau fără
adenomegalii sau organomegalii.
TRATAMENT
-Tratamentul agresiv al limfoamelor poate să ducă la neutropenie severă (polimorfonucleare
neutrofile <500/mm3) febrilă, condiție care se asociază cu o morbiditate și o mortalitate
considerabilă și care presupune costuri importante.
-Profilaxia acesteia, la pacienți cu risc mare sau moderat, se face cu factor de creștere a
coloniilor de granulocite, administrat din prima zi post-chimioterapie.
-Tabelul I: Estimarea riscului de apariție a neutropeniei severe.
OR = odds ratio (cât de puternic se asociază factorul predictiv respectiv cu neutropenia severă)

- În
ansamblu, circa 20% dintre limfoame dezvoltă rezistență la chimioterapia convențională.
-În limfoamele cu celule precursoare ale limfocitelor B (leucemia/limfomul limfoblastic)
tratamentul este asemănător cu cel din leucemia acută limfoblastică cu celule B.
-Limfoamele cu celule mici B (leucemia limfatică cronică cu celule B) au grad mic de
malignitate. Pacienții care la debut au doar afectare medulară, fără citopenii periferice, ci doar
cu limfocitoză, au indicație să fie urmăriți.
-E posibil ca ani de zile să nu necesite tratament, deoarece în stadiul Rai 0 sau Binet A
supraviețuirea mediană este de peste 10 ani.
-Dacă apar citopenii periferice (anemie sau trombocitopenie) (stadiile Rai III și IV sau Binet C)
ei au indicație pentru tratament citostatic.
-La pacienții cu LLC scopul tratamentului este îmbunătățirea calității vieții și prelungirea
supraviețuirii.
-Recomandări: pacienții simptomatici au indicație de tratament
-Deși schema FCR este eficientă privind obținerea remisiunii la pacienți cu LLC aflată în stadiul
Binet A, studiul amintit nu a furnizat dovezi care să modifice atitudinea standard actuală față
de aceștia, care este de “watch and wait”
-La pacienții cu debut ganglionar prognosticul este dictat de indexul IPI; cu cât este mai mare
supraviețuirile spontane sunt mai scurte și necesitatea de chimioterapie în stadii incipiente
este mai mare.
-Pacienții vârstnici și cei cu status de performanță deficitar pot fi tratați cu chlormabucil sau cu
cure de tip COP, COPP, sau dacă nu au fracția de ejecție ventriculară stângă scăzută – CHOP.
-Pacienții tineri și cu status de performanță bun au indicație pentru fludarabină (25 mg/m2
/zi, 3 zile) + ciclofosfamidă (250 mg/m2, 3 zile) +/- corticoterapie + rituximab (anticorp
monoclonal chimeric anti-CD20) (375 mg/m2 /ciclu în limfoame și în primul ciclu al celor
cu leucemie limfatică cronică, la care se continuă cu 500 mg/m2 în celelalte cicluri).
-Prin boală activă se înțelege prezența a cel puțin un criteriu dintre următoarele: Hb < 10 g/dL
(< 6.21 mmol/L) sau trombocite < 100 x 109/L; splenomegalie masivă (polul inferior al splinei la
≥ 6 cm sub arcul costal), progresivă sau simptomatică; adenopatie masivă (≥ 10 cm în axul
lung), progresivă sau simptomatică; limfocitoză progresivă, cu o creștere de ≥ 50% în timp de 2
luni sau timp de dublare limfocitară de < 6 luni (dar, când acesta este singurul criteriu de
începere a terapiei, trebuiesc excluse limfocitozele secundare infecțiilor sau corticoterapiei);
anemia și trombocitopenia autoimune, slab responsive la tratament; afectare extranodală
simptomatică sau funcțională (tegument, rinichi, splină, plămâni); simptome legate de boală:
scădere ponderală de peste 10% în ultimele 6 luni, fatigabilitate semnificativă (status de
performanță ECOG 2 sau mai nefavorabil – nu poate lucra sau efectua activități uzuale); febră
≥ 38.0°C timp de ≥ 2 săptămâni, fără evidențierea vreunei infecții; transpirații nocturne ≥ o
lună, fără evidențierea vreunei infecții (trebuiesc excluși factorii care ar putea determina
asemenea manifestări clinice – ex infecții, altă neoplazie, menopauza, anxietate, tulburări de
somn, mai ales când acestea reprezintă singurul criteriu de începere a terapiei).
-Atitudinea actuală față de pacienții cu LLC este următoarea: dacă pacientul nu are boală
activă (timp de dublare limfocitară peste 1 an, etc), nu are simptome associate afecțiunii și nu
se află în stadiul III sau IV RAI, are indicație pentru observare și monitorizare, cu scopul de a
surprinde progresia.
-Dacă pacientul are status mutat al porțiunii variabile a lanțului greu de Ig sau dacă acesta nu
s-a putut determina, dacă are sub 65 de ani și nu are comorbidități, va primi chimio-
imunoterapie;
-Dacă pacientul are status mutat al porțiunii variabile a lanțului greu de Ig sau dacă acesta nu
s-a putut determina, dar are peste 65 de ani și comorbidități, are indicație pentru chimio-
imunoterapie cu doze reduse;
-Rituximabul asociat chimioterapiei a permis creșterea supraviețuirii globale și a celei fără
progresie, inclusiv în formele de leucemie limfatică cronică refractară sau aflată în recidivă.
Astăzi se folosește și forma cu administrare subcutanată.
-Combinația venetoclax + obinutuzumab este preferabilă pentru pacienții cu comorbidități
comparativ cu chimioimunoterapia.
-Ghidul ESMO din 2020 consideră că chimio-imunoterapia rămâne încă o metodă de terapie de
primă linie adecvată pentru pacienții cu status de performanță bun și IGHV muatat.
-Rituximabul, dar mai ales alemtuzumabul, produce o depresie imună severă și prelungită
(până la 6 luni de la terminarea terapiei), care favorizează apariția a variate infecții (inclusiv
reactivarea unei infecții anterioare cu citomegalovirus); de aceea, pacienții trebuiesc bine
monitorizați și tratați (inclusiv profilactic cu sulfametoxaxol + trimetoprim, pentru profilaxia
infecției cu pneumocystis carinii, și cu aciclovir, pentru profilaxia infecțiilor herpetice; în caz de
infecție cu cytomegalovirus – ganciclovir, valganciclovir, foscarnet).
-Ofatumumabul, chiar în monoterapie, s-a dovedit eficient în circa jumătate din cazurile
refractare la fludarabină sau alemtuzumab.
-Obinutuzumabul este un anticorp monoclonal antiCD20 de tip II, realizat prin glicoinginerie.
-Comparativ cu rituximabul, este mai eficient în tratamentul leucemiei limfatice cronice.
-Asociat cu clorambucilul (combinație utilă mai ales în terapia vârstnicilor), crește
supraviețuirea fără progresie mai mult de dublu comparativ cu clorambucilul administrat în
monoterapie.
-Se tratează doar pacienții care au manifestări clinice generale legate de boală, expresie a
anemiei și / sau trombocitopeniei datorate leucemiei limfatice cornice (LLC) (nu și în cazul
anemiei hemolitice autoimune nelegate de LLC, care necesită, de obicei, corticoterapie), cei la
care volumul ganglionar se dublează în mai puțin de 3 luni, cei la care numărul de limfocite
sanguine se dubleză în mai puțin de 1 an și cei cu determinări extranodale importante.
-Deleția 17p trebuie căutată înainte de tratament, deoarece acești pacienți au supraviețuiri
mediane de doar circa 4 ani.
-La ei se pot încerca: schema FCR, brentuximab + rituximab, rituximab + doze mari de
metilprednisolon, alemtuzumab +/- corticoterapie, lenalidomidă +/- rituximab.
-Dacă există donator compatibil și dacă nu există contraindicații –allogrefa de celule stem
periferice, precedată de obicei de o terapie de condiționare cu intensitate redusă (singurul
tratament potențial curativ), pentru reducerea toxicității sistemice.
-Combinația ibrutinib + rituximab oferă supraviențuiri fără progresie mediene de 79% la 12
luni și de 72% la 18 luni
-Venetoclaxul este un inhibitor al Bcl-2, aprobat pentru terapia leucemiei limfatice cronice.
-In România, venetoclaxul poate fi administrat în monoterapie pacienților adulți cu leucemie
limfatică cronică dacă au deleția 17p sau mutația genei TP53 și dacă nu sunt eligibili pentru un
inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor limfocitelor B sau dacă terapia cu acesta s-a
soldat cu eșec.
-Chiar și întreruperea terapiei cu ibrutinib, idelalisib sau venetoclax (de exemplu, în caz de
efecte adverse) nu necesită imediat un tratament alternativ, mai ales dacă afecțiunea este în
RC. Dar dacă boala progresează rapid sub noii agenți (țintiți), este indicată schimbarea
imediată a terapiei. Dacă recidiva este simptomatică și apare la sub 3 ani de la terpia cu durată
fixă sau pacientul nu a răspuns la tratament, trebuie schimbată schema terapeutică,
independent de tipul primei linii terapeutice (chimio-imunoterapie sau terapii noi). Se pot
alege: venetoclax + rituximab (pentru 24 de luni) sau tratament continuu cu ibrutinib sau
acalabrutinib sau alți inhibitori de Bruton tyrozin-kinază.
-Repetarea schemei FCR nu este recomandată datorită toxicității ridicate și riscului de apariție
a unei neoplazii mieloide secundare.
-În caz de remisiuni lungi (de peste 3 ani) la terapii anterioare limitate în timp, pacienții pot fi
retratați cu aceeași schemă terapeutică, deși datele în acest sens sunt limitate, fără observații
pe termen lung.
-Autogrefa ce cellule stem hematopoietice nu este utilă în LLC. Allogrefa de celule stem
hematopoietice trebuie luată în discuție în următoarele situații: pacienți refractari la chimio-
imunoterapie, cu mutația genei TP53 sau cu del(17p), dar cu răspuns complet la terapia cu noi
inhibitori (allogrefa trebuie discutată cu pacientul ca o opțiune dacă riscul transplantului este
mic); pacienți refractari la chimioimunoterapie și la cea cu inhibitori noi, chiar și la pacienți cu
risc de mortalitate fără recidivă de boală mai mare (indexul comorbidității transplantului de
celule hematopoietice ≥ 3); pacienți cu transformare în sindrom Richter, aflați în remisiune
după terapie, și legat clonal de LLC.
-Terapia cu CAR T-cells sau anticorpi monoclonali bispecifici care stabilesc o legătură între
limfocitul T și celula leucemică [T-cell engager (BiTE) antibodies] în trialuri clinice poate
constitui o alternativă la allogrefă în cazurile de mai sus.
-* În caz de recidivă tardivă și fără prezența del(17p) sau a mutațiilor genei TP53: ibrutinib sau
venetoclax + rituximab sau se repetă terapia de linie I.
-Profilaxia antibiotică și cea antivirusală trebuiesc folosite la cei cu infecții recurente sau cu risc
mare de infecții.
-Sub ibrutinib crește riscul infecțiilor fungice, mai ales dacă se asociază cu corticoterpia.
-Pacienții cu LLC au risc de 2-7 ori mai mare pentru apariția unui neoplasm secundar (cel mai
frecvent – un neoplasm solid, sindrom mielodisplazic sau leucemie acută mieloidă).
-Limfomul de zonă marginală splenică de tip MALT este un limfom cu celule mici și cu
prognostic, în general, bun, dar dependent de indexul IPI. Pacienții la care limfomul este
gastric și sunt infectați cu helicobcter pylori pot beneficia de tripla terapie anti-helicobcter
pylori, care poate duce la regresia limfomului MALT la mai mult de 2/3 din cazuri.
- Și alți agenți microbieini sunt implicați în patogeneza limfoamelor maligne nonHodgkiniene
de zonă marginală: borrelia burgdorferi – în cel cutanat, campylobacter jejuni – în cel al
intestinului subțire, chlamydophila psittaci – în cel al anexelor ocular.
-Virusul hepatitic C este suspectat de a fi implicat în patogeneza limfoamelor maligne
nonHodgkiniene, mai ales de zonă marginală și mai ales în tipul splenic.
-Terapia cu interferon pegylat + ribavirină are importanță în terapia limfoamelor maligne
nonHodgkinene cu celule B de zonă marginală sau cu celule mari.
-Pentru pacienții cu limfom cu celule mari B difuz, noii agenți antivirusali direcți pot fi introduși
nu doar pentru prevenirea recidivelor, ci și precoce, și pentru limitarea toxicității hepatice a
chimioterapiei și a rituximabului, pentru a preveni creșterea viremiei.
-Macroglobulinemia Waldenstöm (MW) asimptomatică nu se tratează. Se apreciază că durata
mediană până la apariția simptomelor depășește 5-10 ani.
-Indicații pentru începerea terapiei sunt: prezența anemiei (datorată proliferării
limfoplasmocitare), a simptomelor B, hipervâscozitatea; indicații mai puțin frecvente sunt:
neuropatia, organomegalia importantă (”bulky disease”) și citopeniile de cauză imună.
-Pentru terapia de linia I sunt recomandate combinații de chimioterapice + rituximab.
-Plasmafereza este indicată înaintea începerii imuno-chimioterapiei la cei cu component
monoclonal important și cu risc ridicat de hipervâscozitate sau alte complicații legate de IgM.
-Cu combinația ciclofosfamidă + dexametazonă + rituximab (indicată mai ales pacienților cu
masă tumorală mică și puține comorbidități) se obțin mai frecvent răspunsuri decât după
rituximab în monoterapie, dar rareori acestea sunt complete.
-O altă soluție terapeutică este bortezomibul (+/- rituximab), care este foarte activ în MW.
-Fludarabina administrată per os si Ibrutinibul poate fi o soluție pentru pacienții vârstnici cu
comorbidități.
- Pacienții la care afecțiunea recidivează la mai puțin de 1 an de la terminarea ultimului
tratament, inclusiv cei refractari la rituximab, au indicație pentru ibrutinib.
-Transplantul allogen de celule stem hematopoietice este limitat în afara trialurilor clinice și
trebuie luat în discuție doar la pacienți foarte bine selectați, tineri, cu afecțiune agresivă și care
nu au răspuns la ibrutinib.
-Limfomul cu celule de manta reprezintă circa 6% din toate limfoamele și are prognostic
rezervat, de cele mai multe ori, mai ales în formele diseminate de la diagnostic (așa cum se
întâmplă frecvent).
-Formele indolente (10-20% din cazuri) (pacienți asiptomatici, cu afectare ganglionară minimă)
nu necesită terapie. Restul sunt forme agresive, cu supraviețuiri mediane de 4-6 ani, pentru
care terapia nu este standardizată. În formele localizate se poate face polichimioterapie și apoi
radioterapie.
-Formele diseminate răspund rareori la tratament.
-Ca terapie de primă linie sau în recidive (sau în formele refractare) se folosesc terapii agresive
(rituximab în combinație cu scheme care includ bendamustină sau fludarabină, cu sau fără
bortezomib sau lenalidomidă, cu cytarabină în doze mari, scheme de salvare sau chiar
hyperC-VAD – folosită în terapia leucemiei acute limfoblastice cu celule B), urmate de auto-
sau allogrefă de celule stem periferice (de obicei cu regimuri de condiționare cu intensitate
redusă).
-Prognosticul pacienților care nu răspund la autogrefă este rezervat: timpul median până la
recidivă – 7 luni.
-EBMT consideră că allogrefa de celule stem periferice este o soluție terapeutică validă pentru
pacienții cu afecțiune recidivată după autogrefă, dacă ea este chimiosensibilă și dacă pacienții
au donator de celule stem hematopoietice adecvat.
-O soluţie pentru pacienţii cu limfom cu celule de manta aflaţi în recidivă post-autogrefă de
celule stem periferice o constituie administrarea de ibrutinib – inhibitor de BTK (component
major şi mediator al semnalizării BCR).
-Pacienții cu limfom folicular au prognostic dependent de tipul de celule (predominant mici,
mari și mici sau predominant mari) si de scorul IPI, care de obicei nu este înalt.
-Pentru pacienții asimptomatici, mai ales vârstnici, se poate adopta strategia supravegherii
atente a evoluției, fără un tratament inițial.
-Cei care necesită tratament pot fi tratați cu monoterapie (ciclofosfamidă, clorambucil) sau
polichimioterapie (COP, CHOP) + rituximab + interferon aplha.
-După obținerea remisiunii complete, pacienții au indicație de tratament de întreținere cu
rituximab (o doză tot la 2 luni, timp de 2 ani).
-Ofatumumabul în combinaţie cu curele CHOP a dus la răspunsuri globale de peste 90%.
Pacienții pot avea recidive și boala se poate transforma în limfom cu celule mari B (sindrom
Richter).
-Obinutuzumabul asociat chimioterapiei a scăzut riscul de progresie a bolii și cel de deces și a
mărit supraviețuirea fără progresie de boală.
-Limfomul difuz cu celule mari B este cel mai frecvent tip (circa o treime din cazuri).
-Limfoamele diagnosticate în stadiile I și II (non-bulky disease) au indicație pentru
polichimioterapie – cel mai frecvent 3-5 cure de tip CHOP + rituximab, urmate de obicei de
radioterapie.
- Cele aflate în stadii mai avansate sau cele cu bulky disease se tratează cu 6-8 cure de tip
CHOP + rituximab.
-Cazurile refractare sau cu recidive pot fi tratate cu polichimioterapie de salvare urmată de
autogrefă de celule stem periferice.
-Pacienții cu limfom malign nonHodgkinian difuz mediastinal primar tratați cu schema R-CHOP
+ radioterapie sau cu schema DA-EPOCH-R au avut supraviețuiri fără progresie la 5 ani mai
bune față de cei tratați doar cu R-CHOP.
-Circa jumătate dintre ei nu răspund la chimioterapia de salvare și, din acest motiv, nu pot fi
tratați cu transplant autolog de celule stem hematopoietice. Cealaltă jumătate suferă recidive
după autogrefă.
-polatuzumab vedotin!!!
-Tipuri de chimioterapie de salvare: cisplatiniu, cytarabină și dexametazonă (DHAP),
ifosfamidă, carboplatin și etopozid (ICE), rituximab, etopozid, metilprednison, cytarabină și
cisplatiniu (R-ESHAP), rituximab, gemcitabină, oxaliplatin (R-GemOx), methotrexat.
-Allogrefa este urmată de rate de recidivă mai mici faţă de autogrefă, dar mortalitatea legată
de allogrefă poate ajunge la 25%.
-Riscul determinărilor limfomatoase în sistemul nervos central (SNC).
-Studii recente au stabilit că profilaxia intratecală a determinărilor cerebrale nu este eficientă
la pacienții tratați cu schema CHOP + rituximab.
-Singura excepție o reprezintă pacienții cu determinări testiculare, la care profilaxia intratecală
trebuie făcută împreună cu tratamentul sistemic specific și radioterapia locală.
-O doză mare de methotrexat (1.5 g/m2), ajustată în funcție de clearance-ul creatininei,
administrată înainte de prima și după ultima cură CHOP + rituximab, este bine tolerată de
subiecții cu vârste de peste 70 de ani.
-O soluție terapeutică nouă pentru pacienții cu limfom malign nonHodgkinian difuz cu celule
mari B refractar sau recidivat, după cel puțin 2 linii de terapie sistemică (inclusiv subtipul
nespecificat altfel, cel mediastinal primar, cel cu grad înalt și cel transformat din limfom
folicular), este tratamentul cu chimeric antigen receptor T-cells (CAR T-cells) – recunoaste
celulele si le distruge.
-Prognosticul pacienților cu limfom plasmablastic este nefavorabil: supraviețuiri globale
mediene de 9 luni și supraviețuiri globale la 2 ani de 10%.
-Limfomul primar al sistemului nervos central este rar.
-Prima linie de terapie indicată este cu methotrexat în doze mari, combinat cu diferite alte
chimioterapice, urmat de consolidare cu radioterapia întregului craniu (ultima înlocuită
progresiv cu chimioterapie).
-Limfomul anaplastic cu celule mari pozitive pentru kinaza limfomului anaplastic (ALK+) are
prognostic mai bun față de formele ALK-, iar etopozidul este indicat, pentru că duce la
rezultate bune.
-Limfomul Burkitt este rar, dar agresiv, și are tendință de invazie meningo-cerebrală.
-Terapia trebuie să înceapă de urgență după stabilirea diagnosticului, să fie agresivă (scheme
asemănătoare celor din leucemia acută limfoblastică) și să includă profilaxia determinărilor
meningo-cerebrale.
-Limfomul de zonă marginală splenică este diagnosticat frecvent după splenectomie.
Splenectomia este frecvent suficientă. Uneori, necesită chimioterapie puțin agresivă.
-Leucemia cu celule păroase (hairy cell leukemia) este o proliferare de celule cu prelungiri
citoplasmatice asemănătoare firelor de păr, care se colorează cu fosfatază acidă tartrat
rezistentă. Pacienții au pancitopenie, splenomegalie și fibroză medulară + infiltrat cu celule
hairy. Tratamentul poate fi făcut cu interferon-alpha, dar sunt mai eficiente pentostatinul și,
mai ales, cladribina (după 7 zile de tratament se obțin frecvent supraviețuiri fără progresie de
boală de câțiva ani).
-Leucemia/limfomul limfoblastic cu celule precursoare T este o afecțiune agresivă, care
necesită scheme de terapie utilizate în leucemia acută limfoblastică.
-Mycosis fungoides este un limfom indolent cu celule T cutanate.
-El se poate extinde ganglionar, visceral și sanguin – sindrom Sezary (definit de prezența a cel
puțin 1000 de celule Sezary/mm3, de obicei de tip helper).
-Leucemia/limfomul cu celule T al adultului este rezultatul infecției cu virusul HTLV-I, care
poate produce și parapareză spastică.
-Limfomul cu celule T/nule mari anaplazice este CD30+ și exprimă frecvent kinaza limfomului
anaplazic (ALK).
-Limfomul cu celule T periferice poate avea fenotip CD4+ (cel mai frecvent), dar poate fi și
CD8+, poate fi prezentă combinația lor sau poate fi NK+.
-Pacienții au prognostic rezervat (frecvent au scor IPI mare) și răspunsul la polichimioterapia
asemănătoare cu cea din limfomul difuz cu celule mari B este mult mai rar obținut.
-Anticorpii bispecifici au specificitate tumorală mai mare şi eficacitate sporită, deoarece
acţionează pe mai multe verigi patogenetice.
-Radioimunoterapia foloseşte anticorpi monoclonali combinaţi cu izotopi radioactive.
-Transformarea într-un sindrom Richter: LLC sau un limfom cu grad mic de malignitate se pot
transforma într-un limfom agresiv. LLC are risc de a se transforma într-un limfom malign
nonHodgkinian cu celule mari B în 2-15% din cazuri, mai ales după mai multe linii de chimio-
imunoterapie.

LIMFOMUL HODGKIN
I. Neoplasme cu celule B mature:
• Leucemia limfatică cronică / limfomul limfocitic cu celule mici;
• Limfocitoza monoclonală cu celule B;
• Limfomul de zonă marginală splenică;
• Leucemia cu celule păroase;
• Leucemia / limfomul cu celule B splenice:
• Limfomul cu celule B mici, difuz, de pulpă roșie splenică;
• Varianta de leucemie cu celule păroase;
• Limfomul limfoplasmocitic:
• Macroglobulinemia Waldenström;
• Gammapatia monoclonală cu semnificație nedeterminată, IgM;
• Boala lanțurilor grele μ;
• Boala lanțurilor grele γ;
• Boala lanțurilor grele λ;
• Gammapatia monoclonală cu semnificație nedeterminată, IgG/A;
• Mielomul multiplu;
• Plasmocitom solitar al osului;
• Plasmocitom extraosos;
• Boala depozitelor de imunglobuline monoclonale;
• Limfomul extranodal de zonă marginală al țesutului limfoid asociat mucoaselor (limfom
MALT);
• Limfomul follicular
• Limfomul cu celule de manta
• Limfomul Burkitt
II. Neoplasme cu celule NK și T mature:
• Leucemia prolimfocitară cu celule T;
• Leucemia limfocitică cu celule T mari, granulare;
• Anomalii limfoproliferative cronice ale celulelor NK:
• Leucemia cu celule NK agresive;
• Limfomul cu celule T pozitiv pentru virusul Epstein-Barr, sistemic, al copilului;
• Tulburare limfoproliferativă hydroa vacciniforme-like;
• Leucemia / limfomul cu celule T al adultului;
• Limfomul cu cleule T / NK extranodal, de tip nazal;
• Limfomul cu celule T asociat enteropatiei;
• Limfomul cu celule T intestinal epiteliotropic monomorfic;
• Tulburare limfoproliferativă cu celule T, indolentă, a tractului gastro-intestinal;
• Limfomul cu celule T hepato-splenic;
• Limfomul cu celule T subcutanat panniculitis-like;
• Mycosis fungoides;
• Sindrom Sézary;
• Tulburări limfoproliferative cu celule T CD30+ cutanate primare:
III. Limfomul Hodgkin:
• Limfomul Hodgkin cu predominanță limfocitară nodulară;
• Limfomul Hodgkin clasic:
o Limfomul Hodgkin clasic cu scleroză nodulară;
o Limfomul Hodgkin clasic bogat în limfocite;
o Limfomul Hodgkin clasic cu celularitate mixtă;
o Limfomul Hodgkin clasic cu depleție limfocitară.
IV. Tulburări limfoproliferative posttransplant:
• Tulburare limfoproliferativă posttransplant tip hiperplazie plasmocitară;
• Tulburare limfoproliferativă posttransplant tip mononucleoză infecțioasă;
• Tulburare limfoproliferativă posttransplant tip hiperplazie foliculară floridă;
V. Neoplasme cu celule histiocitice și dendritice:
• Sarcomul histiocitic;
• Histiocitoza cu celule Langerhans;
• Sarcomul cu celule Langerhans;
• Tumora cu celule dendritice nedeterminate;
• Sarcomul cu celule dendritice interdigitate;
• Sarcomul cu celule dendritice foliculare;
• Tumora cu celule reticulare fibroblastice;
• Xantogranulomul juvenil diseminat;
Limfomul Hodgkin este o limfoproliferare malignă în care există celule Reed Sternberg într-un
mediu inflamator reactiv.
Numele îl datorează medicului englez Thomas Hodgkin, care l-a descries primul, în 1832, când
a prezentat 7 pacienți care aveau adenomegalii și splenomegalie.
ETIOPATOGENEZĂ
Deși s-a sugerat că celula Reed Sternberg ar deriva din histiocite, granulocite, celule reticulare
sau limfocite imature, cele mai multe date susțin că originea ei ar fi reprezentată de lf B.
Se discută de mult rolul posibil al infecției cu virusul Epstein-Barr în patogeneza acestui
limfom, prin stimulare antigenică de lungă durată (la 40-60% dintre pacienți celulele Reed
Sternberg sunt infectate latent cu virusul Epstein Barr).
Activarea susținută a mecanismului NF-kappaB este responsabilă de proliferarea celulelor
Hodgkin și Reed Sternberg și previne intrarea lor în apoptoză.
În ansamblu, se acceptă că pacienții infectați cu virusul HIV ar avea risc de 5-25 de ori mai
mare față de populația generală de a dezvolta un limfom Hodgkin.
Pot interveni și predispoziția genetică (pentru care pledează unele cazuri cu incidență crescută
în familie și asocierea cu antigenele HLA A1, B5, B18) și anomaliile sistemului imun: limfopenie
în stadii avansate, monocitoză, alterarea funcției de secreție macrofagică, deficit imun celular
(în special răspuns tip TH2 ineficient), citopenii autoimune, anticorpi antilimfocitari).
Studii de hibridizare genomică comparativă au stabilit că 4 gene se corelează cu un risc crescut
de apariție a limfomului Hodgkin – boala clasică: COX2, IL10, ILR4, IL18, fapt care subliniază
importanța semnalizării citokinice patologice în patogeneza bolii.
Limfomul Hodgkin clasic are o histologie particulară, în sensul că puținele celule limfomatoase
(sub 1% din populația celulară ganglionară) sunt înconjurate de numeroase celule inflamatorii.
Se consideră că, în mediul ganglionar afectat, interacțiunea dintre celulele stromale și cele
nonmaligne reactive cu celulele Reed Sternberg joacă rol important în patogeneza bolii.
• Prevalența mai mare la bărbați ridică problema rolului hormonal.
• Afecțiunea este mai frecventă la intelectuali, la cei cu status socioeconomic ridicat și la copii
unici.
• Fumatul a peste 14 țigări pe zi crește semnificativ riscul bolii.
• Nu se transmite de la un subiect la altul.
MANIFESTĂRI CLINICE
-Boala debutează de obicei insidios, prin apariția de adenopatii laterocervicale, mai rar
supraclaviculare sau axilare.
-Peste jumătate dinte pacienți au adenopatii mediast la debut, ca singură localizare sau nu.
-Boala debutează rar subdiafragmatic (mai frecvent la bărbați vârstnici).
-Afectarea ganglionilor epitrohleari este excepțional de rară
-Ulterior, boala se extinde în mod previzibil, pe cale limfatică spre alte arii ganglionare și apoi
pe cale hematogenă, fapt care explică determinările secundare splenice, hepatice, din măduva
osoasă sau din alte viscere.
-Ganglionii sunt fermi, elastici, neaderenți de țesuturile din jur și nedureroși (exceptând unele
cazuri de dureri adenopatice după ingestia de alcool).
-Pacienții pot avea manifestări generale (datorate limfokinelor secretate de celulele
Reed Sternberg): febră (peste 380C, persistentă sau recurentă, în ultima lună, care
nu are etiologie infecțioasă), scădere ponderală (peste 10% în ultimele 6 luni), transpirații
nocturne (în ultima lună) sau prurit cutanat – manifestări care pledează pentru activitatea
bolii și servesc la stadializarea limfomului (stadiul B).
-La pacienţii infectaţi cu virusul HIV, limfomul Hodgkin este descoperit frecvent în stadii
avansate, frecvent cu simptome B, cu adenopatii mai ales la extremitatea cefalică şi în
regiunea cervicală, însoţite de determinări extranodale; circa jumătate au afectare medulară şi
virtual toţi sunt coinfectaţi cu gamma-herpesvirus.
-Tipurile cele mai frecvente sunt cu celularitate mixtă şi cu depelţie limfocitară, iar evoluţia
clinică este agresivă.
-Pot exista manifestări paraneoplazice (ex:eritem nodos, sindrom nefrotic, citopenii
autoimune, hipercalcemie, cardiomiopatie prin dilatație, manifestări la nivelul sistemului
nervos central, inclusiv degenerare cerebeloasă sau boală demielinizantă, etc).
-Rareori, pacienții aflați în stadii avansate pot avea hipotensiune arterială; explicația nu este
cunoscută, dar se suspicionează o interacțiune complexă între citokine și mediatorii vasodil.
EXAMINĂRI COMPLEMENTARE
• Biopsia ganglionară, urmată de examenul histopatologic și imunohistochimic al ganglionului
stabilește diagosticul, bazat pe evidențierea celulelor Reed Sternberg, alături de celule
Hodgkin, limfocite B și T nonmaligne, granulocite neutrofile și eozinofile, macrofage,
plasmocite, într-o arhitectură profund modificată, mediu esențial pentru supraviețuirea
celulelor Reed Sternberg.
• Celula Reed Sternberg are markeri imunohistochimici de linie B (CD19+, CD20+, CD22), mai
rar de linie T și markeri de activare celulară (CD25+ și CD30+); ultimul este găsit și în
limfoamele nonHodgkiniene anaplazice și în limfocite infectate cu virusul Epstein Barr.
• Din punct de vedere histologic există următoarele forme:
– cu scleroză nodulară (mai frecventă în SUA și la genul feminin, cu evoluția cea mai bună),
– cu predominență limfocitară (mai frecventă la genul masculin),
– cu celularitate mixtă și
– cu depleție limfocitară (cu evoluție nefavorabilă).
• Biopsie osteo-medulară (pentru stadializarea bolii);
• Hemoleucograma (poate exista trombocitoză reactivă, eozinofilie sau anemie cronică simplă
sau hemolitică autoimună);
• Teste de inflamație (VSH, fibrinogen, proteina C reactivă);
• Electroforeza proteinelor serice;
• Determinări biochimice uzuale (hepatice, renale, glicemie);
• Ecografie;
• Computer tomografie toraco-abdomino-pelvină;
• Tomografia cu emisie de pozitroni (PETCT) poate fi utilă pentru localizarea inițială a bolii, dar
este indicată mai ales după 2-3 cicluri de polichimioterapie, pentru aprecierea răspunsului la
tratrament și la terminarea lui (doar adenopatiile restante care sunt active metabolic la PET-CT
au indicație de continuare a tratamentului sau de retratament);
• Examinare prin rezonanță magnetică nucleara (în afectările osteo-medulare);
• Bronhoscopie și biopsie (dacă este cazul);
• Biopsie hepatică (dacă există suspiciunea de determinări la acest nivel);
• Examen ORL și biopsie (în caz de determinări în sfera ORL);
• Limfangiografia bipedală (rară astăzi);
• Examenul citogenetic nu a evidențiat anomalii genetice specifice, exceptând aneuploidia.
STADIALIZARE (ANN ARBOR):
I. Afectarea unui singur grup ganglionar sau a unei structuri limfoide
II. Există determinări limfomatoase la nivelul a 2 sau mai multe arii ganglionare de aceeași
parte a diafragmului
III. Afectarea de arii ganglionare sau de structuri limfoide supra- și subdiafragmatice: III1 –
abdominală superioară și III2 – abdominală inferioară
IV. Mai mult decât o determinare extraganglionară în orice locație (altfel spus – afectare difuză
extraganglionară) sau orice afectare hepatică sau medulară.
La acestea se adaugă:
– A – asimptomatic;
– B – simptome/semne de activitate a bolii;
– E – determinare solitară a unui țesut extralimfatic, cu excepția ficatului și măduvei osoase;
– b – semne biologice de activitate.
Prin boală în stadii precoce se înțelege limfomul în stadiile I și II (dar stadiul IIb este considerat
frecvent ca fiind avansat).
Circa jumătate dintre cazuri sunt în stadii precoce.
Evoluția naturală (în absența tratamentului) este spre deces, dar istoria naturală este lungă,
afectarea viscerală este rară, ca și cea a simptomelor B sau a celor constituționale.
Când se indică tratamentul trebuie analizat raportul dintre eficacitate și toxicitatea ulterioară.
-Prin boală în stadii avansate se înțelege limfomul din stadiile III și IV (dar stadiul IIb este incus
frecvent aici).
-Urmărirea evoluției pacienților cu discrepanțe de stadializare a confirmat, în marea majoritate
a cazurilor, caracterizarea efectuată prin PET-CT a leziunilor.
-Rezultă că evaluarea pacienților prin PET-CT reprezentă standardul modern dezirabil a fi
aplicat pe scară largă (dar foarte costisitor).
DIAGOSTIC POZITIV ȘI DIFERENȚIAL
• Diagnosticul se stabilește prin examinarea morfologică și imunohistochimică a secțiunulor
din piesa obținută la biopsia ganglionară.
• Nu este indicată puncția ganglionară aspirativă, care prin studiul citologiei poate doar
orienta diagnosticul.
• Studiul secțiunilor ganglionare este important pentru evaluarea arhitecturii ganglionare și a
dispoziției celulare; așa pot fi uneori diagnosticate 2 tipuri de limfoame care coexistă sau
limfomul Hodgkin cu predominanță limfocitară nodulară.
• Trebuiesc excluse alte afecțiuni în evoluția cărora pot apare adenomegalii: infecții cu
etiologii variate (inclusiv tuberculoza sau infecția cu virusul imunodeficienței umane),
reacții medicamentoase, tezaurismoze, colagenoze, limfadenopatia angioimunoblastică,
diferite tipuri de leucemii, limfoame maligne nonHodgkiniene, histiocitoza malignă, metastaze
cu punct de plecare în diferite tumori solide, amiloidoza, sarcoidoza, etc.
EVOLUȚIE ȘI PROGNOSTIC
-Cu strategiile terapeutice moderne, circa 80-90% dintre pacienții cu limfom Hodgkin obțin
remisiune permanentă și pot fi considerați vindecați .
-Cei aflați la debutul terapiei în stadii avansate pot obține supraviețuiri de lungă durată fără
progresia bolii în proproție de peste 75% dacă nu au simptome sau semne care pledează
pentru activitatea bolii (stadiul A) și în proporție de 60- 70% dacă au asemenea manifestări
clinice (stadiul B).
La diagnostic, următorii factori sunt considerați a avea prognostic negativ:
o genul masculin,
o vârsta avansată (peste 40 ani),
o stadiul B,
o formele morfopatologice cu celularitate mixtă și cu depleție limfocitară,
o afectarea a peste 3 arii ganglionare,
o bulky disease (adenomegalii cu diametrul peste 10 cm sau raportul mediastin /
torace peste o treime),
o prezența determinărilor viscerale,
o peste 2 interesări viscerale și
o prezența markerilor biologici de inflamație (VSH peste 40 mm/1 oră).
-Scorul prognostic internațional (IPS) apelează la următorii parametri:
– albuminemie <4 g/dL,
– hemoglobinemie <10,5 g/dL,
– genul masculin,
– stadiul IV după clasificarea Ann Arbor,
– vârsta ≥45 ani,
– leucocitoză ≥15000/mm3 și limfocitoză <600/mm3 sau <8% din numărul de leucocite
-Scorul prognostic internațional (IPS) nu identifică la diagnostic toți pacienții cu prognostic
foarte nefavorabil și nu este aplicabil celor aflați în stadii incipiente.
-Se consideră și că IPS nu are influență prognostică semnificativă asupra pacienților de azi;
doar vârsta (peste 45 de ani) și prezența stadiului IV ar fi semnificative privind prognosticul.
-Prin afecțiune primar-refractară se înțelege progresia bolii în orice moment în timpul primei
linii de chimioterapie sau radioterapie sau recidiva în primele 3 luni de la terminarea
tratamentului.
-Cercetătorii care au studiat profilul expresiei genice la pacienții cu prognostic bun au
constatat că la aceștia sunt supraexprimate genele implicate în inducția apoptozei și în
semnalizarea celulară (inclusiv citokinele).
-La cei cu prognostic nefavorabil sunt supraexprimate genele care intervin în proliferarea
celulară, activarea fibroblaștilor, în procesele de angiogeneză și de remodelare a matricei
extracelulare, iar genele supresoare tumorale sunt subexprimate.
-Imunohistochimia a confirmat că prezența a sub 5% macrofage (celule CD68+) s-a corelat cu o
supraviețuire fără progresie mai lungă; la pacienții aflați în stadii incipiente de boală (IA și IIA)
absența macrofagelor în secțiunile ganglionare s-a corelat cu o rată de supraviețuire specifică
bolii de 100%.
-CD68 este un marker prognostic superior scorului IPS privind predicția supraviețuirii fără
boală, conform mai multor studii, incluzând analize multivariate.
-CD163 este un alt marker specific pentru monocite/macrofage și are semnificație similară cu
CD68, dar este mai specific decât acesta și permite identificarea macrofagelor cu mai multă
certitudine.
-O proporție mare de celule CD20+ dispersate pe fondul secțiunilor ganglionare de limfom
Hodgkin clasic pare să aibă rol prognostic favorabil privind supraviețuirea fără progresie
și supraviețuirea globală în acest tip de limfom.
-Pacienții la care boala reapare după terminarea primului tratament pot fi frecvent vindecați.
-Cei care recad după radioterapie (singură) pot avea supraviețuiri foarte bune după
chimioterapie.
-Cei care recad după chimioterapie (mai ales în formele diseminate) de obicei nu răspund la
chimioterapia în doze standard.
-Totuși, dacă recidiva apare la peste 1 an de la terminarea chimioterapiei pot fi o excepție.
-Pacienții cu afecțiune primar progresivă au prognostic nefavorabil și terapia cu doze mari
este cea mai bună opțiune pentru ei.
-Factori de prognostic negativ la pacienții care recad sunt: recidiva la sub 1 an de la terminarea
tratamentului, recidiva în ariile gangionare iradiate în prealabil și prezența anemiei în
momentul recidivei.
-Dacă pacientul nu are nici unul dintre acești factori de risc, are o rată de supraviețuire globală
de 90%; dacă are 3 factori de risc – de doar circa 18%.
-Lipsa de răspuns la terapia de salvare este un factor de prognostic foarte rău.
-Autogrefa de celule stem periferice poate fi o soluție pentru pacienții sub 65 de ani care nu
răspund la chimioterapie.
-Pacienții care recad după autogrefa de celule stem periferice au o rată de supraviețuire
globală de 40% la 3 ani și de 30% la 5 ani.
-O soluție pentru unii dintre ei ar fi allogrefa de celule stem periferice, iar pentru cei care nu au
donatori compatibili sau la care allogrefa este contraindicată este indicată terapia cu agenți
noi, care au rezultate promițătoare, dar după care supraviețuirile sunt scurte.
-Valoarea predictivă a examinării prin PET-CT după prima cură polichimioterapică este ff utila.
- În stadii limitate sunt considerați pacienții cu LH aflat în stadiile clinice I și II, fără factori de
risc (afectare supradiafragmatică).
- În stadii intermediare se află cei cu afecțiune în stadiile clinice I și II și cu cel puțin 1 factor
de risc (afectare supradiafragmatică).
- În stadii avansate sunt pacienții cu LH în stadiile clinice III și IV.
-Factori de risc sunt:
A – masă mediastinală mare (raport mediastin / torace ≥ 0,35 sau mai mare de o treime din
diametrul transversal maxim al toracelui).
B – vârsta ≥ 50 ani.
C – valoare crescută a VSH [> 50 mm/1 oră dacă pacientul nu are simptome B și > 30 mm/1 oră
dacă are simptome B (febră, transpirații nocturne, pierdere ponderală >10% în timp de 6 luni)].
D - ≥ 4 grupuri ganglionare (afectarea a ≥ 4 din cele 5 grupuri ganglionare supradiafragmatice.
-Evaluarea preterapeutică a oricărui pacient cu LH trebuie să includă: hemoleucograma, VSH,
proteina C reactivă, LDH, transaminazele, fosfataza alcalină serică, albuminemia, detecția
virusurilor hepatitice B, C, și a virusului HIV.
-La acestea, se adaugă investigația cardiologică și testele funcționale respiratorii. La subiecții
aflați la vârstă reproductivă sunt indicate recomandări privind reproducerea și vor fi informați
privind posibilitatea recoltarii de spermă sau oocite care vor putea fi crioprezervate în bănci de
țesuturi, deoarece chimioterapia și radioterapia abdominală pot produce infertilitate
permanent.
TRATAMENT
• Tratamentul inițial al limfomului Hodgkin clasic ține cont de tipul histologic, de stadiul
afecțiunii și de eventualii factori de prognostic nefavorabil.
• Cele mai frecvent utilizate scheme de tratament, sunt: ABVD, MOPP sau o combinație între
ele.
• Schema ABVD (doxorubicină, bleomicină, vinblastină, dacarbazină) are eficiență comparabilă
cu MOPP (mecloretamină, vincristină, procarbazină, prednison), dar are mai puține efecte
adverse.
• Pacienții cu boală refractară sau recidivată au indicație pentru chimioterapie în doze mari,
urmată de autogrefă de celule stem periferice.
• Cei care recad după autogrefă au indicație pentru brentuximab vedotin (BV), allogrefă de
celule stem periferice, chimioterapie paliativă sau pentru includere în trialuri clinice cu
produse noi.
• Examinarea prin PET-CT permite nu numai identificarea ganglionilor și viscerelor afectate la
diagnostic și estimarea masei tumorale, ci servește și la evaluarea răspunsului la tratament și
permite optimizarea terapeutică.
• De-a lungul timpului, s-au restrâns tot mai mult suprafețele asupra cărora se efectuează
radioterapie, pentru scăderea toxicității ei.
• Radioterapia asupra ganglionilor afectați (INRT) eliberează doze semnificativ mai mici
de radiații asupra viscerelor (cord, parotide, plămâni, rinichi, tiroidă) comparativ cu
radioterapia asupra câmpurilor afectate (IFRT), iar volumul toracelui iradiat cu cel puțin 50%
din doza prescrisă inițial este semnificativ mai mică în cazul INRT.
• Ghidul ESMO din 2018 recomadă următoarea conduita terapeutică:
• Pentru afecțiunea aflată în stadii limitate:
Două-3 cure ABVD urmate de evaluarea răspunsului prin PETCT. Dacă pacientul este PET-
CT negativ se recomandă o cură AVBD urmată de radioterapia situsurilor afectate (ISRT) cu
20Gy. Aceste câmpuri de iradiere mai mici oferă un control excelent al bolii, fără necesitatea
unor câmpuri mai mari (IFRT). Dacă radioterapia poate fi omisă la pacienții cu răspuns
metabolic complet la examinarea prin PET-CT intermediară este subiect de dezbatere.
Trialurile clinice au arătat că pacienții tratați prin chimio- și radioterapie, în pofida unui rezultat
PETCT intermediar negativ (scor Deauville ≤ 2), au avut avantaje privind supraviețuirea fără
progresie. Un grup de pacienți care ar putea fi tratat în siguranță doar cu chimioterapie nu
poate fi încă definit.
• Afecțiunea aflată în stadii intermediare se tratează cu 4 cure ABVD urmate de radioterapie
convențională fracționată cu 30Gy [I, A]. La acei pacienți cu vâsta ≤ 60 ani și care sunt eligibili
pentru terapii mai intensive, se recomandă 2 cure BEACOPP escaladat, urmate de 2 cure
ABVD și radioterapie cu 30Gy.
• Rata de recidivă a fost semnificativ redusă la pacienții cu PET-CT intermediar pozitiv tratați cu
2 cure BEACOPP escaladat, față de doar o cura sau de 2 cure ABVD înainte de INRT.
• Afecțiunea aflată în stadii avansate:
Aceasta se tratează în mod uzual doar cu chimioterapie. Radioterapia se adaugă pacienților
cu boală reziduală după chimioterapie. Pacienții cu vârstă ≤ 60 ani au indicație să fie tratați fie
cu 6 cure ABVD fie cu 4-6 cure BEACOPP escaladat, urmate apoi, opțional, de radioterpie
localizată.
• Tratamentul recidivelor:
Pentru majoritatea pacienților cu LH refractar sau recidivat, tratamentul de ales este
chimioterapia cu doze mari (HDCT), urmată de transplant de celule stem hematopoietice
(ASCT). Pacienții cu risc înalt pot beneficia de ASCT în tandem. Terapia de consolidare cu
brentuximab vedotin, administrată pacienților după chimioterapie cu doze mari și autogrefă,
îmbunătățește controlul tumoral al celor care au cel puțin unul dintre următorii factori de risc:
progresia primară a bolii, recidivă precoce (la mai puțin de un an de la terminarea primei linii
terapeutice) și boală extranodală în momentul recidivei. Schemele de salvare, cum sunt DHAP,
ifosfamidă / gemcitabină / vinorelbină (IGEV) sau ifosfamidă / carboplatiniu / etopozid
(ICE), au scopul de a reduce masa tumorală și de a mobilize celulele stem înainte de
chimioterapia cu doze mari și autogrefă.
• La unii pacienți, monoterapia cu brentuximab vedotin duce la negativarea examinării prin
PET-CT și este suficientă ca terapie de salvare înainte de chimioterapia cu doze mari și
autogrefă.
• Anticorpii anti-PD-1 au avut rate înalte de răspuns și remisiuni durabile într-o proporție
importantă de pacienți cu recidivă după chimioterapie cu doze mari, urmată de autogrefă și
tratament cu brentuximab vedotin.
• Allogrefa de celule stem periferice este o opțiune terapeutică potențial curativă pentru cei la
care chimioterapia cu doze mari și autogrefa nu au fost eficiente. Această atitudine trebuie
adoptată după discutarea ei la pacienți tineri, chimiosensibili, cu status de performanță bun,
după analiza atentă a raportului risc / beneficiu.
• Dacă după allogrefă se produce recidiva, o opțiune terapeutică utilă este infuzia de limfocite
ale donatorului (de exemplu, 4 administrări), care poate induce un răspuns complet, cel puțin
temporar.
• În afară de toxicitatea imediată a tratamentului, efectele adverse ale chimioterapiei pot fi
observate, uneori, după mult timp: a doua neoplazie, mai ales după citostatice alkilante (ex
sindrom mielodisplazic, leucemie acută), cardiomiopatie (după antracicline), fibroză
pulmonară (după bleomicină), infertilitate (mai rar la tineri și după ABVD), neuropatii
periferice.
• Efecte adverse tardive ale radioterapiei: cardiopatie ischemică apărută mai repede față de
populația generală, fibroză pulmonară, hipotiroidism, infertilitate (mai rar la tineri), neoplazii
secundare (neoplasm mamar, carcinoame cutanate, sarcoame, neoplasm bronhopulmonar,
neoplasm tiroidian, etc).
• Pentru descoperirea precoce a unui posibil neoplasm mamar postradioterapie toracică este
indicat controlul periodic al femeilor și screening mamografic la 5-10 ani după tratament.
• Fumatul este contraindicat (profilaxia neoplasmului bronhopulmonar și a cardiopatiei
ischemice), colesterolemia e recomandat să fie menținută în limite normale (profilaxia
cardiopatiei ischemice), iar funcția tiroidiană trebuie controlată periodic (la cei care au
efectuat radioterapie toracică).
• O soluție pentru pacienții cu risc foarte ridicat, care îmbunătățește raportul risc/beneficiu, cu
eficacitate crescută și cu toxicitate scăzută, o reprezintă produsul brentuximab vedotin,
pacienții la care afecțiunea recidivează sau progresează după autogrefă de celule stem
periferice sau pentru cei care nu sunt candidați pentru autogrefă și care nu răspund la cel
puțin 2 linii chimioterapice.
• Pacienții care recad sau au boală progresivă după autogrefa de celule stem periferice pot
face chimioterapie de salvare, urmată de terapie cu brentuximab vedotin, produs care
conține un agent antimicrotubular (monomethyl auristatin E), care va fi eliberat selectiv în
limfocitele B CD30+ (din limfomul Hodgkin dar și din limfoame nonHodgkiniene CD30+)
datorită cuplării lui cu anticorpii monoclonali anti-CD30. Se apreciază că rata de răspuns
general ar fi de circa 75%.
• Chiar și administrat în monoterapie la pacienți cu boală refractară sau în recidivă duce la o
rată de răspuns globală de 75% și la răspunsuri complete la 33% dintre ei, rezultate superioare
oricărui agent chimioterapic sau oricărei combinații medicamentaose încercate.
• Deoarece s-a demonstrat că pacienții cu limfom Hodgkin clasic răspund la blocada PD-1, s-a
studiat evoluția pacienților cu limfom Hodgkin refractar sau recidivat tratat cu nivolumab
(medicament anti-PD-1). S-a constatat că nivelul alterărilor genei 9p24.1 s-a asociat cu
supraviețuirea fără progresie; pacienții cu amplificarea acestei gene au avut cea mai lungă
supraviețuire fără progresie sub nivolumab.
• Camrelizumabul este un checkpoint inhibitor anti-PD1.
• Combinația decitabină + camrelizumab poate reversa rezistența la terapia anti-PD-1 la
pacienții cu limfom Hodgkin clasic refractor sau recidivat.
• Chimioterapia de salvare de linia a II-a sau a III-a
Majoritatea schemelor chimioterapice de salvare includ săruri de patiniu sau gemcitabină,
dar nu există trialuri clinice care să indice un beneficiu net privind eficacitatea sau toxicitatea
unei scheme față de alta.
• Cele mai mari progrese în terapia afecțiunii refractare sau recidivate s-au obținut cu BV și
immune checkpoints inhibitors.
• Allogrefa este o opțiune terapeutică și pentru pacienții care nu au răspuns complet la
chimioterapia de salvare, mai ales pentru că cele mai bune rezultate se obțin când allogrefa se
face timpuriu.

Boala cu predominanță limfocitară nodulara

Studiind arhitectura gangionară, în sub 5% dintre cazurile de limfom Hodgkin se constată
existența unui model de dezvoltare nodulară, în care predomină limfocitele mici și sunt
puține celule Reed Sternberg.
Evoluția acestui limfom este cronică, poate recădea și se poate transforma în sindrom Richter
(uneori).
Se apreciază că supraviețuirile sunt de peste 80%.
Tratamentul este asemanator cu al limfomului Hodgkin classic.