Curs 1

SINDROMUL ANEMIILOR HIPOCROME MICROCITARE

1. CARE ESTE CEA MAI FRECVENTĂ CAUZĂ DE ANEMIE?
2. CARE ESTE CEA MAI FRECVENTĂ CAUZĂ DE ANEMIE FERIPRIVĂ LA FEMEI?
3. DAR LA BĂRBAŢI?
4. CARE ESTE PRINCIPALA EXAMINARE CARE OFERĂ INFORMAŢII PRIVIND TIPUL DE ANEMIE?

SINDROMUL ANEMIILOR HIPOCROME MICROCITARE

EXAMINAREA FROTIULUI SANGUIN
- În prezenţa unei anemii este importanta studierea morfologiei eritrocitare, prin examinarea
unui frotiu sanguin, pentru a obţine informaţii privind tipul de anemie.
- Prezenţa de hematii hipocrome, microcite la studiul frotiului, se corelează frcvent cu prezenţa
unui volum eritrocitar mediu scăzut şi cu cea a hemoglobinei eritrocitare medii scăzute.
- Aceste caractere definesc un grup frecvent de anemii cu etiologie multiplă.
TIPURI DE ANEMII HIPOCROME, MICROCITARE
• Anemia feriprivă
• Afecţiuni hemoglobinice congenitale (ex. talasemiile)
• Anemia secundară bolilor cronice şi cea din insuficienţa renală cronică (poate fi şi
normocromă, normocitară)
• Anemiile sideroblastice
FIZIOPATOLOGIE
- Anemia feriprivă este consecinţa:
– unui aport alimentar scăzut,
– unor pierderi crescute sau
– a unui necesar crescut de fier.
- Uneori, aceste mecanisme se pot combina.
- În talasemie, scăderea sintezei anumitor lanţuri globinice duce la scăderea sintezei de
hemoglobina (cu microcitoză şi hipocromie) şi la precipitarea lanţurilor globinice normale care
se sintetizează la parametri normali, fapt care favorizează hemoliza, încât talasemia este, în
primul rând, o formă de anemie hemolitică, la fel cu anemiile prin anomalii de structură (nu de
sinteză) a globinei.
- În anemia cronică simplă există un deficit de utilizare a fierului, care este stocat în macrofage.
- În plus, durata de viaţă a hematiilor se scurtează, din cauza stimulării sistemului reticulo-
histiocitar.
- Anemia sideroblastică evoluează cu depozite crescte de fier medular, care se dispune „în inel”
la nivelul sideroblaştilor, perinuclear, în cristele mitocondriale.
- Scade sinteza de hemoglobină din cauza utilizării deficitare a fierului şi hematopoieza este
ineficientă, aşa încât o parte dintre precursorii eritrocitari se distrug intramedular.
HEPCIDINA
- Hepcidina este o proteină - hormon hepatic cu rol reglator cheie în metabolismul fierului,
codificată la om de gena HAMP. Hepcidina se leagă de singura proteina cunoscută a fi implicată
în exportul fierului – ferroportina; induce internalizarea și degradarea ei, limitând în acest fel
cantitatea de fier eliminată în sânge.
- Factorii principali implicați în reglarea hepcidinei sunt: hipoxia, stresul, inflamația și
eritropoieza
- Defectele genetice care afectează sinteza hepcidinei duc la surplus de fier, asociat cu
hemocromatoză ereditară.
- Mutațile genelor HFE și, respectiv, HJV sunt implicate în apariția hemocromatozei adultului,
respectiv, a celei juvenile.
- În anemia din bolile cronice sinteza hepcidinei este crescută prin creșterea citokinelor
inflamatorii, fapt care duce la sechestrare de fier în macrofage, la reducerea eritropoiezei
(indusă de deficitul de fier) și la scăderea absobției de fier la nivel intestinal.
- Dacă nivelele serice de hepcidină sunt mari, tratamentul marțial per os este ineficient,
situație în care este indicat să fie administrat parenteral. Proteina C reactivă poate servi ca
marker surogat.
- Hepcidina serică (și urinară) poate servi la diagnosticul diferențial între anemia prin deficit
de fier (valori scăzute, uneori chiar nedetectabile prin anumite metode uzuale) și anemia cronică
simplă (valori ridicate)
- Chiar în absența anemiei, hepcidina pare a fi un indicator sensibil al deficitului de fier.
- Spre deosebire de hemoglobină sau de hematocrit, hepcidina este un marker timpuriu
al deficitului de fier, împreună cu saturarea transferinei și cu feritina scăzută
ETIOLOGIE
- Cauzele anemiei feriprive:
 Aport alimentar scăzut (malnutriţie, dietă vegetariană)
 Absorbţie intestinală scăzută de fier (selectivă sau malabsorbţie globală)
 Pierderi crescute (afecţiuni care evoluează cu hemoragii digestive, genitourinare,
respiratorii, flebotomii frecvente)
 Creşterea necesarului de fier (sarcina, nou-născutul prematur, sportivii).

- Cauzele anemiei cronice simple:

o Infecţii cronice (ex. supuraţii, tuberculoză pulmonară, febră tifoidă, sifilis, etc)
o Colagenoze (ex. poliartrită reumatoidă, lupus eritematos sistemic, etc)
o Neoplasme solide (ex. carcinoame, etc)
 o Hemopatii maligne (boală Hodgkin)
- Cauzele anemiei sideroblastice:
 Un defect al genei de pe cromozomul X care controlează interacţiunea sintetazei acidului
delta-aminolevulinic cu piridoxal-fosfatul (anemie congenitală)
 Intoxicaţii cu plumb, etanol, hidrazidă, etc
 Colagenoze, neoplasme
 Citostatice alkilante - Ciclofosfamida
 Anemia refractară cu sideroblaşti inelari (entitate componentă a sindr mielodisplazic).

SIMPTOME
- astenie - cefalee - glosodinie - disfagie - palpitaţii - pica

SEMNE
• iritabilitate
• paloare care în cloroză (anemia feriprivă a tinerelor fete) are nuanţă verzui
• piele cu elasticitate pierdută, uscată, cu descuamare în exces
• păr uscat, subţiat, depigmentat, mat şi friabil, cu tendiţă la cădere şi chiar calviţie
• unghii cu luciul pierdut, cu striaţii verticale şi orizontale, friabile, cu platonichie sau
choilonichie (în formă „de lingură”)
• glosită atrofică
• stomatită angulară
• tahicardie
• sufluri „inocente”
• hipotensiune arterial

EXAMINĂRI COMPLEMENTARE
- Numărul de hematii (scăzut)
- Valoarea hemoglobinei sanguine (scăzută)
- Valoarea hematocritului, care exprimă raportul dintre volumul ocupat de elementele figurate
ale sângelui şi cel al plasmei (scăzut)
- Volumul eritrocitar mediu (scăzut)
- Valoarea globulară (subunitară)
- Hemoglobina eritrocitară medie (scăzută)
- Morfologia eritrocitară (hipocromie şi microcitoză)
- Sideremia (scăzută în anemia feriprivă şi în anemia cronică simplă)
- Feritina serică (scăzută în anemia feriprivă şi crescută în anemia sideroblastică)
- Capacitatea totală de legare a fierului (crescută în anemia feriprivă şi scăzută în anemia
sideroblastică) şi/sau siderofilina (crescută în anemia feriprivă)
- Porfirina eritrocitară liberă (crescută în anemia feriprivă şi în anemia cronică simplă)
- Numărul de reticulocite (normal sau scăzut)
- Alte investigaţii: numărul de leucocite, de trombocite, viteza de sedimentare a hematiilor,
bilirubinemia (normală în anemia feriprivă)
- Mielograma permite evaluarea:
o rezervelor de fier medulare (scăzute în anemia feriprivă),
o a numărului de sideroblaşti (scăzut în anemia cronică simplă),
o a cantităţii de hemosiderină din macrofage (crescută în anemia cronică simplă)
o evidenţierea prezenţei sideroblaştilor inelari în anemia sideroblastică.
- Ghidul Asociației Americane de Gastroenterologie a stabilit în 2020 că un nivel al feritnei de
sub 45 mg/mL este indicator al defictului de fier.
- La femeile asimptomatice aflate înainte de menopauză și la menopauză și la bărbații care au
anemie feriprivă este indicată efectuarea endoscopiei digestive superioare și inferioare.
- La pacienții cu anemie feriprivă la care endoscopia bidirecțională nu a descoperit cauza
anemiei, este indicată testarea noninvazivă a posibilei infecții cu helicobacter pylori, iar dacă
infecția cu această bacterie este prezentă, trebuie tratată.
- Dacă pacienții au anemie feriprivă, nu se recomandă efectuarea de rutină a biopsiilor gastrice
cu scopul diagnosticării gastritelor atrofice.
- La pacienții adulți cu anemie feriprivă la care se suspicionează boala celiacă, se recomandă
inițial testarea serologică (anticorpi Ig A și/sau IgG anti-gliadină deamidată, anti-endomisium și
anti-transglutaminază tisulară) +/- HLA DQ2/DQ8 și doar dacă aceasta este pozitivă se vor face
biopsii din mucoasa intestinului subțire.
- La pacienții cu anemie feriprivă asimptomatică și necomplicată la care endoscopia digestivă
bidirecțională este negativă, se recomandă suplimentarea cu fier în locul explorării de rutină a
tubului digestiv cu capsulă endoscopică (Asociația Americană de Gastroenterologie, 2020).

TRATAMENT
Tratamentul anemiilor feriprive se face în funcție de severitatea lor, de modul lor de apariție și
de manifestările clinice ale pacientului.
O anemie relativ brusc instalată este mai greu tolerată față de una apărută și dezvoltată lent.
Pacienții tineri tolerează mai ușor anemiile, chiar severe, pe când vârstincii, care au frecvent și
variate afecțiuni asociate (cardiopatie ischemică, cord pulmonar cronic, etc), devin mai repede
simptomatici în prezența anemiei, care poate agrava și decompensa o cardiopatie preexistentă.
Pacienții cu anemii feriprive severe și simptomatice (inclusiv cei cu instabilitate hemodinamică și
cei cu sângerări care continuă) au indicație pentru transfuzii.
 Acestea previn sau corectează dezechilibrele hemodinamice și nu își propun să restaureze
deficitul de fier.
Se va încerca tratarea cauzei care a produs sângerarea și se va trata deficitul de fier (dar ultimul
nu în regim de urgență).
Dacă pacienții sunt asimptomatici, ei au indicație de tratament inițial cu preparate de fier
administrate per os (circa 200 mg fier elemental/zi).
- Ele se absorb mai bine à jeun.
- Chiar și așa, din cele 200 mg nu se vor absorbi zilnic decât circa 50 mg.
- Nu este clar dacă beneficiile legate de adăugarea acidului ascorbic (cu scopul absorbției)
justifică achiziția lui.
- Creșterea absorbției de fier alimentar și creșterea fixării lui de către eritrocite ar fi favorizată
(după unii autori) de o combinație care include hidrolizat din cartilaj de pește marin, vitaminele
E, C, acid folic, cupru și zinc (supliment alimentar – Captafer), utilă și la cei cu intoleranță la fierul
administrat per os (2x1 comprimat/zi, înainte de mese); raportul cost/eficiență merită analizat.
- La cei cu rezecții gastrice sunt preferate preparatele lichide de fier.
- Tratamentul trebuie să acopere și rezervele de fier (de circa 500-1000 mg).
Cele mai frecvente efecte adverse ale tratamentului sunt grețurile, vărsăturile, constipația și
durerile abdominale.
Dacă apar, se poate încerca și administrarea fierului postprandial, chiar cu riscul scăderii ratei
sale de absorbție.
După 7-10 zile de la începerea terapiei marțiale se constată reticulocitoza, semn al eficienței
tratamentului.
Dacă reticulocitele nu cresc iar pacientul este compliant, iar diagnosticul de anemie feriprivă a
fost cert (feritina scăzută sau deficit marțial constatat în mielogramă), se suspicionează deficitul
de absorbție a fierului.
În acest scop se poate recurge la testul de absorbție a fierului: dacă sideremia nu crește peste
100 microg/dl după 2 ore de la ingestia a circa 100 mg fier elemental, pacientul ar trebui tratat
cu preparate de fier cu administrare parenterală.
Majoritatea preparatelor de fier cu administrare per os oxidează și, din acest motiv, cresc nivelul
hepcidinei; în plus, pot avea efecte adverse, mai ales digestive.
Creșterea hepcidinei scade absorbția fierului și eliberarea lui din depozite.
De aceea, există și opinia conform căreia preparatele de fier cu administrare per os ar fi mai
bine să fie administrare în doză unică și nu de mai multe ori pe zi, tocmai pentru a nu crește
prea mult nivelul hepcidinei.
Pornind de la aceste dezavantaje, a fost creat un complex sucrozomial de pirofosfat de fier
(Sideral forte, capsule cu 30 mg fier sucrozomial + 70 mg vitamina C pe capsulă), care are 2
straturi protectoare etanșe care învelesc produsul farmaceutic activ și îl protejează de contactul
cu sucul gastric acid, încât nu mai oxidează și nu are efecte adverse gastro-intestinale; poate fi
administrat în orice moment al zilei și nu interacționează cu alimente sau cu alte produse
farmaceutice; are mecanisme diferite de absorbție față de celelalte preparate de fier, nu
colorează dinții sau scaunul.
În plus, scade nivelul hepcidinei, care crește absorbția intestinală a fierului și crește mobilizarea
fierului din depozite pentru a fi folosit pentru hematopoieză.
Din acest motiv, el poate fi administrat și la pacienți cu infecții și la care administrarea per os a
altor preparate de fier este ineficientă.
Are eficacitate comparabilă cu cea a fierului administrat intravenos.
- Acest tip de pacient, inclusiv cei cunoscuți anterior cu sindrom de malabsorbție (dintre care nu
trebuiesc uitați cei cu enteropatie glutenică, afecțiune care se manifestă frecvent prin anemie
feriprivă cronică + diaree), și cei la care refacerea rezervelor de fier trebuie să fie rapidă, pot fi
tratați parenteral.
Fierul sucroză și gluconatul feric de sodiu au mai puține efecte adverse față de fierul dextran
(care produce uneori reacții alergice, până la șoc anafilactic). Oricum, perfuzia trebuie atent
supravegheată și trebuie început cu un debit mic, pentru a testa toleranța individuală, care se
crește apoi, progresiv.
Necesarul de fier administrat parenteral se calculează astfel:
masa corporală a pacientului (kg) x 2.3 x (15 – hemoglobina lui, exprimată în g/dl) + rezervele
dorite de fier (500-1000 mg).
Indicațiile tratamentului cu preparate de fier cu administrare parenterală:
1. Intoleranța sau noncomplianța pacientului la preparatele de fier adminstrate per os sau oral.
2. Deficitul de absorbție a fierului sau răspunsul inadecvat la preparatele de fier cu administrare
per os sau orală. Dacă reticulocitele nu cresc după 7-10 zile de tratament cu produse de fier
administrate per os, pacientul este compliant, iar diagnosticul de anemie feriprivă a fost cert
(feritina scăzută sau deficit marțial constatat în mielogramă), se suspicionează deficitul de
absorbție a fierului. În acest scop se poate recurge la testul de absorbție a fierului: dacă
sideremia nu crește peste 100 microg/dL după 2 ore de la ingestia a circa 100 mg fier elemental,
pacientul are indicație de tratament cu preparate de fier cu administrare parenterală. Acești
pacienți, inclusiv cei cunoscuți anterior cu sindrom de malabsorbție (dintre care nu trebuiesc
uitați cei cu enteropatie glutenică, afecțiune care se manifestă frecvent prin anemie feriprivă
cronică + diaree), pot fi tratați parenteral.
3. Boli inflamatorii cronice intestinale, la care preparatele de fier administrate per os nu numai
că nu se absorb suficient, de multe ori, dar pot și irita mucoasa intestinală și agrava evoluția
afecțiunii intestinale.
4. Cei la care refacerea rezervelor de fier trebuie să fie rapidă pot fi tratați parenteral, criza
reticulocitară începe după 7-10 zile și refacerea hemoglobinei sanguine nu se face instantaneu,
așa încât pacienții cu anemii feriprive care trebuiesc operați urgent au indicație pentru transfuzii
de concentrat eritrocitar. La ei, terapia marțială nu poate înlocui necesarul transfuzional.
5. Îmbunătățirea răspunsului la terapia cu preparate de eritropoietină. Tratamentul cu fier
administrat per os nu ameliorează răspunsul terapeutic la eritropoietină; la acești pacienți este
indicat ca fierul să fie administrat parenteral. Astfel administrat, el scade necesarul de
eritropoietină și cel transfuzional. În plus, s-a constatat că produsul carboximaltoză ferică
stabilizează hemoglobina, independent de eritropoietină.
6. Pacienții cu anemie cronică secundară insuficienței renale cronice, aflați sau nu în program de
hemodializă cronică. La ei, terapia cu preparate de fier aplicată prompt poate scădea necesarul
sau chiar dependența de preparate de eritropoietină.
7. Tratamentul deficitului de fier, chiar și în absența anemiei, la pacienții cu insuficiență
cardiacă. Se apreciază că circa jumătate dintre pacienții cu insuficiență cardiacă au deficit de
fier. În insuficiența cardiacă există frecvent deficit de fier, cu atât mai sever cu cât insuficiența
cardiacă este mai importantă. Frecvent există și alți factori care explică anemia la acești pacienți
(ex hemodiluția, uneori scăderea sintezei de eritropoietină, anemia cronică simplă sau un grad
de hemoliză, etc). Pro-BNP este secretat mai ales în ventricul, ca urmare a stresului parietal
miocardic. El este clivat în peptidul natriuretic BNP (forma biologic activă) și NT-proBNP (un
fragment inactiv).
Cele 2 peptide au valoare prognostică și se corelează cu severitatea disfuncției ventriculare
stângi. Există deficit funcțional miocardic și în absența anemiei, chiar și numai în prezența
deficitului de fier, care conferă prognostic nefavorabil insuficienței cardiace, mai important ca
anemia. Carboximaltoza ferică este în măsură să contribuie la reducerea severității insuficienței
cardiace, prin scăderea claselor NYHA, poate crește toleranța la efort, contribuie la ameliorarea
funcției renale, la scăderea duratei de spitalizare și reduce decesele acestor bolnavi.
8. La femeile însărcinate anemice este indicat tratamentul cu preparate de fier administrate per
os în trimestrul I și cu preparate de fier cu administrare parenterală (i.v.) în trimestrul III.
Carboximaltoza este mai bine tolerată (greața, diareea, etc apar mai rar). Când există deficit de
fier, scade eritropoieza. Au indicație pentru preparatele de fier administrate parenteral și
femeile cu anemie simptomatică post- partum sau cele cu meno- și/sau metroragii importante,
la care deficitul de fier nu se corectează cu preparate de fier cu administrare per os, sau
care nu le tolerează.
9. Hemoglobinuria paroxistică nocturnă.
• Observații:
• Cel mai important aspect referitor la securitatea administrării parenterale a preparatelor de
fier este legat de posibilul lor potențial anafilactic și de potențialul de inducere a stresului
oxidativ, prin eliberarea fierului liber. Preparatele de fier care conțin dextran pot avea efecte
adverse severe.
Preparatele de fier injectabil sunt contraindicate la pacienții care au avut reacții prealabile de
hipersensibilitate la preparate de fier (chiar și la cele administrate per os), la cei care au
hipersensibilitate la substanța activă sau la excipienți, în anemia nonferiprivă, în
hemocromatoza primară sau secundară și când există tulburări ereditare privind utilizarea
fierului.
Preparatele de fier injectabil nu se administrează decât în departamente în care personalul
sanitar poate evalua și gestiona (inclusiv aplicâd manevre de resuscitare) o posibilă reacție
anafilactică.
Noile preparate de fier cu administrare parenterală, cum sunt fier- dextranul cu greutate
moleculară mică, sucroza ferică, gluconatul feric, ferumoxytolul (preparat de generația a 3-a),
izomaltoza ferică și carboximaltoza ferică au risc redus de reacții de hipersensibilitate.
Fierul sucroză și gluconatul feric de sodiu au mai puține efecte adverse față de fierul dextran
(care produce uneori reacții alergice, până la șoc anafilactic).
- Tratarea anemiei cronice simple presupune tratarea afecțiunii care este responsabilă de
anemie (dacă este posibil).
- În paralel și în cazurile în care boala de bază nu este curabilă se pot adăuga și alte terapii,
simptomatice.
- Transfuziile sunt indicate doar pentru pacienții simptomatici.
- Cei care nu au afecțiuni asociate severe tolerează nivele ale hemoglobinei până la 8 g/dl,
dar cei cu cardiopatii pot deveni simptomatici și când hemoglobina scade sub 11 g/dl.
Aceștia din urmă au indicație pentru transfuzii de concentrat eritrocitar; dacă transfuzia este
eficientă, o unitate transfuzată crește nivelul sanguin al hemoglobinei, în medie, cu 1 g/dl.
- Ideal este să se evite excesul de transfuzii, care au efecte adverse (hemocromatoză secundară,
fisoane, febră, infecții, reacții alergice până la șoc anafilactic, accidente hemolitice urmate de
insuficiență renală, precipitarea unui edem pulmonar acut, izoimunizare, etc).
- În sindroamele limfoproliferative cronice, mai ales pe durata chimioterapiei, dar și în
mielodisplazii, asocierea terapiei cu eritropoietină (de obicei 30000– 40000 UI/săptămână) +/-
supliment de fier crește nivelul hemoglobinei și contribuie la creșterea calității vieții pacienților.
- Nu toți pacienții cu neoplasme (de exemplu, unii cu neoplazii mieloproliferative sau cu unele
tumori solide) răspund la tratamentul cu eritropoietină.
- Dacă după o lună de tratament nivelul sanguin al hemoglobinei nu a crescut cu cel puțin 1 g/dl,
se dublează doza. Dacă nici așa nu se atinge obiectivul enunțat, se renunță la acest tratament.
Excepție de la această conduită fac sindroamele mielodisplazice, unde scopul terapiei cu
eritropietină este cel puțin reducerea necesarului transfuzional.
- În insuficiența renală cronică sunt necesare doze mai mici de eritropoietină (50-150 UI/kg de 3
ori pe săptămână, sau în doză săptămânală unică).
- Există și eritropoietine cu durată lungă de acțiune, care se administrază mai rar, așa încât
complianța pacienților este de așteptat să crească, dar există riscul creșterii necontrolate a
valorilor hemoglobinei.
- De cele mai multe ori este necesar un supliment de fier.
- Scăderea nivelului sanguin al hemoglobinei în condițiile terapiei cu eritropoietină în doze
adecvate și cu supliment de fier sugerează o hemoragie sau apariția unei infecții.
Și eritropoietinele au efecte adverse:
o alergice,
o trombotice (tromboze venoase profunde, embolii pulmonare, infarcte splenice sau
cu altă localizare),
o hipertensiune arterial
Unele anemii sideroblastice răpund la tratamentul cu vitamina B6.
- Anemia refractară cu sideroblaști inelari este o formă de sindrom mielodisplazic (cu cel mai
bun prognostic dintre formele lui), care necesită uneori eritropoietină și urmărirea evoluției;
când se transformă într-un tip de sindrom mielodisplazic mai agresiv – are indicație de terapie
cu 5-azacitidină, decitabină, acid valproic sau minidoze de citozinarabinozidă, iar când se
transformă în leucemie acută se va face chimioterapia specifică.
- Pacienții politransfuzați (inclusiv cei refractari la eritropoietine) au indicație de tratament cu
chelatori de fier (desferoxamină sau deferasirox).

1. ÎN CARE ANEMIE EXISTĂ HEMATII ÎN SEMN DE TRAS LA ŢINTĂ?

2. CARE SUNT TIPURILE DE ANEMII HIPOCROME MICROCITARE?
3. CARE ESTE ETIOLOGIA ANEMIEI CRONICE SIMPLE?
 SINDROMUL ANEMIILOR MACROMEGALO-BLASTICE
ORICE ANEMIE MACROCITARĂ SE TRATEAZĂ CU ACID FOLIC ȘI/SAU VITAMINA B12?
Anemiile în care volumul eritrocitar mediu este de peste 100 fl se numesc macrocitare.
Asincronismul de maturaţie nucleo-citopalsmatic (nuclei imaturi şi citoplasmă matură) este
cauza megaloblastozei.
TIPURI DE ANEMII MACROCITARE
• anemii megaloblastice
• etilism
• hipotiroidism
• hepatopatii
• alte situaţii:
– anemii hemolitice,
– anemia aplastică,
– sidroamele mielodisplazice.
ETIOLOGIA
• deficitul de acid folic:
– scăderea aportului alimentar (deficit nutritive de vegetale, sugari, prematuri, etilici)
– necesar crescut de acid folic (ex. sarcina, perioada de creştere, hemolize, neoplasme,
hipertiroidism, etc)
– sindroame de malabsorbţie
– alte cauze: tratamente cu methotrexat, triamteren, fenitoină, barbiturice, deficite enzimatice
congenitale, etc).
• deficitul de vitamină B12:
– dietă vegetariană,
– malnutriţie,
– sindroame de malabsorbţie (ex. Rezecţia gastrică, deficitul congenital de factor intrinsec,
anemia Biermer, boala celiacă, boala Crohn, neoplasme sau rezecţii intestinale, malabsorbţia
selectivă de vitamină B12, parazitoze, sindrom de populare bacteriană intestinală, tratamente
cu colchicină, neomicină, etc)
– defect de transport şi de utilizare a cobalaminei.
• anomalii congenitale în metabolismul purinelor şi pirimidinelor
• tratamente cu anumite citostatice (azatioprina, citozinarabinozida, hidroxiureea, 6-
mercaptopurina, etc)
• etilismul cronic
• leucemia acută mieloidă tip 6
• sindroamele mielodisplazice.
 FIZIOPATOLOGIE
- Anemia Biermer este consecinţa deficitului de factor intrinsec, care nu permite absorbţia
vitaminei B12.
El se datorează gastritei atrofice, care evoluează cu aclorhidrie histamino- refractară, produsă
prin conflictul imunologic dintre anticorpii anti-celule parietale gastrice şi/sau anti-factor
intrinsec.
Absenţa îndelungată a adenozil-cobalaminei este responsabilă de acumularea de acid
propionic şi de scăderea sintezei de mielină, mai ales la nivelul cordoanleor medulare
posterioare, fapt ce explică tulburările neurologice din anemia Biermer.
Deficitul de metil-cobalamină împiedică sinteza metioninei şi, în final, duce la scăderea deoxi-
timidinmonofosfatului şi la cea a acidului dezoxiribonucleic.
Consecinţa este hematopoieza megaloblastică.
Tot la scăderea deoxi-timidinmonofosfatului şi la cea a acidului dezoxiribonucleic, urmate
de hematopoieză megaloblastică se ajunge şi în cazul deficitului de acid folic.
SIMPTOME
- parestezii - astenie - cefalee - vertij - tulburări de vedere - zgomote auricular
- glosodinie (arsuri ale limbii) - disfagie - palpitaţii -inapetenţă - senzaţie de plenitudine
- vărsături - epigastralgii - diaree sau constipaţie - dispnee - palpitaţii - dureri anginoase
SEMNE
• paloare cu nuanţă gălbui
• subicter
• elemente purpurice
• tendinţă la vitiligo
• încărunţire precoce
• păr uscat, friabil
• unghii sfărâmicioase
• limbă depapilată, lucioasă, eritematoasă, dureroasă (glosita lui Hunter)
• semne de stomatită
• splenomegalie +/- hepatomegalie
• tulburări ale sensibilităţii profunde şi vibratorii
• deficit motor, mai ales extrapiramidal
• mers ataxic
• hiperreflexie osteo-tendinoasă
• tulburări micţionale
• demenţă
• tulburări psihice (chiar manifestări psihotice)
EXAMINĂRI COMPLEMENTARE
- scăderea numărului de hematii, a hematocritului şi a hemoglobinemiei
- creşterea volumului eritrocitar mediu
- număr scăzut de reticulocite
- prezenţa de granulocite cu nucleu hipersegmentat
- leucopenie
- trombocitopenie
- prezenţa de anticorpi anti-celule parietale gastrice şi/sau anti-factor intrinsec (în
anemia Biermer)
- în mielogramă se constată hiperplazie eritroblastică şi asincronism de maturaţie al
precursorilor elementelor figurate sanguine (măduvă albastră)
- sideremia este normală sau crescută
- lacticdehidrogenaza serică este crescută
- aclorhidrie histamino-refractară la sondajul gastric (în anemia Biermer)
- cobalamina serică scăzută (anemia Biermer)
- nivel seric scăzut de acid folic (în anemia prin deficit de acid folic)
- nivele urinare ridicate de acid metil-malonic şi de homocisteină (crescute în anemia Biermer)
- eliminare urinară crescută de acid formimino-glutamic (în deficitul de aicid folic şi, mai rar, în
deficitul de vitamin B12)
- test Schilling pozitiv (în anemia Biermer)
- urobilinogenurie
- modificări electrocardiografice (aplatizarea undei T).
TRATAMENT
Înainte de începerea tratamentului ar fi ideal să se recolteze sânge pentru dozarea folatemiei și
cobalaminemiei și să se efectueze o biopsie osteo-medulară.
Dacă anemia este severă, pacienții pot fi transfuzați, dar ideal ar fi să nu primească mai mult de
1-2 unități de concentrat eritrocitar, în ritm lent, sub supraveghere atentă, deoarece o
cardiopatie preexistentă se poate decompensa, situație în care se oprește transfuzia și se
tratează insuficiența ventriculară stângă.
- La cazurile care sunt diagnosticate cu anemie severă și nu se poate preciza rapid tipul de
deficit, se poate face tratament cu acid folic + vitamina B12.
În timpul tratamentului este bine să se supravegheze ionograma serică, deoarece pot apare
hipopotasemii, la unii bolnavi, care trebuiesc corectate cu suplimente de potasiu.
Trombocitoza reactivă care apare în cursul tratamentului anemiei impune adăugarea unui
antiagregant plachetar dacă este de peste 800000/mm3
- Tratamentul anemiei macromegaloblastice prin deficit de vitamina B12 va începe dacă
diagnosticul este stabilit sau suspicionat cu mare probabilitate (rezecții gastrice sau ileale
anterioare, macromegaloblastoză + polineuropatie periferică foarte probabil apărută în cadrul
bolii +/- icter, hepatocitoliză, etc) și dacă s-au exclus în prealabil posibile neoplazii (chiar
asociate anemiei).
- Se administrează parenteral ciancobalamină sau hidroxicobalamină, după scheme diferite: de
exemplu, în doze de 100 microg/zi administrate zilnic timp de o săptămână, la 2 zile timp de 2
săptămâni, la 3 zile timp de 3 săptămâni, săptămânal timp de o lună, apoi lunar toată viața,
sau în doze de 1000 microg i.m. administrate la 3-7 zile (în total 6 doze refac depozitele
medulare), după care se continuă cu 1000 microg la 3 luni, ca terapie de menținere.
- În formele cu neuropatie se recomandă doze de 1000 microg, dar nu totdeauna deficitul motor
se corectează după câteva luni de terapie; el poate fi ireversibil. La pacienții la care coexistă un
deficit latent de fier, el se poate agrava în cursul terapiei cu vitamina B12, așa încât, dacă el este
documentat, trebuie corectat, pentru ca anemia să se corecteze.
- Există și păreri că anemia Biermer s-ar putea trata administrând doze mari de vitamina B12
(1000-2000 microg) zilnic, per os, deoarece, chiar în absența factorului intinsec Castle, o mică
parte din ea se absoarbe pasiv, prin mucoase. Acest tip de terapie nu trebuie încercat în formele
severe.
- Înaintea începerii terapiei cu acid folic trebuie să ne asigurăm că nu coexistă un deficit de
vitamina B12, pentru că, în cazul deficitului de vitamina B12, administratea de acid folic va face
să dispară anemia, dar nu și neuropatia, care se va agrava în timp.
- Doze zilnice de 5-15 mg de acid folic, administrate zilnic, pot reface deficitul.
- Durata terapiei depinde de severitatea deficitului și de cauza care l-a produs (inclusiv dacă
persista cauza).
- După 4 luni de terapie, toate hematiile deficitare în folat sunt înlocuite cu cele normale (durata
medie de viață a hematiilor, în mod normal este de circa 120 zile).
- Terapia de lungă durată este necesară în anemiile hemolitice (mai ales la femeile însărcinate,
pentru prevenirea defectelor tubului neural al copilului), la pacienți hemodializați cronic, la
copiii născuți prematur, în enteropatia glutenică nonresponsivă la dietă.
- Dieta inadecvată a celor cu deficit de acid folic este indicat să fie corectată. Dacă terapia cu
acid folic se face cronic, este indicat să se determine anual nivelul seric al cobalaminei.
- Nu toate anemiile megaloblastice răspund la terapia cu acid folic sau vitamina B12: este vorba
despre cele din sindroamele mielodisplazice și leucemiile acute (care nu au indicație pentru
aceste terapii), cele apărute în urma terapiei cu citostatice care inhibă replicarea ADN-ului
(citozinarabinozidă, hidroxiuree, 6-mercaptopurină), cele produse de terapia sindromului
imunodeficienței umane dobândite cu analogi nucleozidici, aciduria orotică (este indicat
tratamentul cu uridină), în defectul genetic al genei ce afectează transportul tiaminei cu mare
afinitate (SLC19A2), în care este recomandat tratamentul cu tiamină.
CARE ESTE CONSECINŢA ABSENŢEI ÎNDELUGATE A ADENOZILCOBALAMINEI? => neuropatie
 ANEMIILE HEMOLITICE

DIAGNOSTICUL DE ANEMIE HEMOLITICĂ

Pentru a diagnostica o anemie hemolitică sunt necesare:
– prezenţa hiperbilirubinemiei indirecte (neconjugate),
– creşterea urobilinogenului urinar,
– reticulocitoza şi
– hiperplazia medulară a seriei eritroide.
De obicei, anemiile hemolitice sunt normocrome, normocitare.
CLASIFICAREA ANEMIILOR NORMOCROME, NORMOCITARE
A) cu răspuns inadecvat al măduvei osoase:
– Tulburări în utilizarea fierului (anemia cronică simplă, anemia sideroblastică – ocazional)
– Boală medulară intrinsecă sau infiltraţie medulară (anemie aplastică, metastaze de carcinom,
leucemii, limfoame, mielom multiplu)
– Deficit de eritropoietină (insuficienţă renală cronică, mixedem, insuficienţă corticosuprarenală,
insuficienţă hipofizară).
B) cu răspuns adecvat la măduvei osoase:
– Hemoragii acute
– Hemoliză.
CLASIFICAREA ETIOLOGICĂ A ANEMIILOR HEMOLITICE
I. Anemii hemolitice intracorpusculare
1. Defecte de membrană (ex. sferocitoza ereditară, eliptocitoza ereditară, hemoglobinuria
paroxistică nocturnă, etc).
2. Defecte enzimatice (ex. deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază, deficit de piruvatkinază)
3. Defecte ale globinei
- anomalii structurale; ex. hemoglobinopatia S, C, D, E, hemoglobine instabile (Köln, Zϋrich),
hemoglobinoze M (Boston, Iwate, etc);
- talasemii
- stări dublu heterozigote (S/Tal, S/C, S/D, etc).
II. Anemii hemolitice extracorpusculare
1.Prin anticorpi
- alloanticorpi (reacţii posttransfuzionale, boala hemolitică a nou-născutului)
- autoanticorpi la cald: anemii hemolitice autoimune cu anticorpi la cald, idiopatice (45% din
cazuri) şi secundare, în limfoproliferări maligne (circa 25% dintre ele), inclusiv leucemia limfatică
cronică (11% dintre pacienți au anemie hemolitică cu anticorpi la cald și chiar mai frecvent după
analogi purinici), boala Waldenström, limfoame nonHodgkiniene, în neoplasmul ovarian, în
afecțiuni imune (25% dintre cazuri) (ex lupus eritematos sistemic – 10% dintre pacienți,
rectocolită hemoragică, trombocitopenia imună primară – în sindromul Evans), alte cauze (circa
5%): administrare de alpha metil-dopa sau alte medicamente, infecții virusale – mai frecvet la
copii, etc
- autoanticorpi la rece: anemii hemolitice autoimune cu anticorpi la rece în: infecţii (cu
mycoplasma, virusul Epstein-Barr), boala aglutininelor la rece primară (cronică) întâlnită în
special în limfoproliferări maligne nonHodgkiniene (76%) (în limfomul limfoplasmocitic - 50%, în
leucemia limfatică cronică și limfomul de zonă marginală - 26%) și în cele transformate în
limfoame agresive după 10 ani de evoluție (3,5%), boala aglutininelor la rece secundară(cronică)
în limfoproliferări cu grad mic sau înalt de malignitate.
2. Prin agenţi infecţioşi (malarie, toxoplasma, Clostridium Welchii, etc)
3. Prin medicamente: prin complexe imune (chinidină, fenacetină, sulfonamide, tiazide,
clorpromazină, izoniazidă) sau prin mecanism haptenic (penicilină, cefalosporine).
4. Prin agenţi chimici (plumb, cupru, zinc, etc).
5. Prin agenţi fizici (arsuri, radiaţii ionizante)
6. Prin factori traumatici (hemoglobinuria de marş, proteze valvulare, coagulare intravasculară
diseminată, sindromul hemolitic uremic, etc)
7. Hipersplenismul
FIZIOPATOLOGIE
• În anemiile hemolitice autoimune cu anticorpi la cald există anticorpi de tip Ig G faţă de
antigeni specifici de pe suprafaţa hematiilor.
• Hemoliza, extravasculară, are loc la nivelul macrofagelor splenice.
• În anemiile hemolitice autoimune cu anticorpi la rece există anticorpi de tip IgM monoclonali
(în 90% din cazuri) sau policlonali, mai rar de tip IgG (3,5% din cazuri) sau IgA (3,5% din cazuri)
care se leagă de hematii la temperaturi sub 32 grade C şi fixează complementul, ducând la liza
eritrocitelor, în principal intravascular. Raportul ƙ/ʎ este anormal în 90% din cazuri. În
hemoglobinuria paroxistică la rece sunt implicați complementul și Ig G.
• În hemoglobinuria paroxistică la rece sunt implicate Ig G şi complementul.
• În hemoglobinuria paroxistică nocturnă există o susceptibilitate crescută a elementelor
figurate ale sângelui, mai ales a hematiilor de a suferi hemoliză intravasculară prin activarea căii
alterne a complementului.
• Alpha-metildopa produce hemoliză printr-un mecanism asemănător celui din anemia
hemolitică autoimună cu anticorpi la cald.
• Beta-lactaminele se fixează pe suprafaţa hematiilor, jucând rol de haptenă iar anticorpii sunt
orientaţi împotriva complexului hematie-haptenă.
• Chinidina, izoniazida sau sulfamidele împreună cu anticorpii de tip Ig G sau Ig M formează
complexe imune care se depun pe eritrocitele care sunt distruse prin mecanism imun, jucând rol
de „spectatori inocenţi”.
• În sferocitoza ereditară există un deficit de spectrină sau de ankirină în membrana eritrocitară,
astfel încât hematia devine sferică, îşi micşorează suprafaţa şi volumul şi este lizată mai uşor în
capilarele splenice.
• Deficitul genetic de glucozo-6-fosfat dehidrogenază afectează aproape exclusiv bărbaţii şi
permite oxidarea hemoglobinei cu formarea de corpi Heinz, „muşcarea” hematiilor în splină şi
hemoliza lor din cauza alterării elasticităţii membranare.
• Deficitul de piruvat-kinază se manifestă printr-o tendinţă crescută la hemoliza extravasculară a
hematiilor, în splină, din cauza unui defect în producerea de ATP.
• În siclemie, înlocuirea acidului glutamic cu valină în poziţia 6 a lanţului beta al globinei, duce la
polimerizarea Hb S când este în forma deoxi, cu deformarea „în seceră” a hematiei şi cu
tendinţă crescută la hemoliza extravasculară.
• Hemoglobinele instabile tind să precipite spontan, cu formarea de corpi Heinz şi hemoliză.
• În methemoglobinemii, methemoglobina are afinitate crescută pentru oxigen.
• În talasemii scade sau lipseşte sinteza anumitor tipuri de lanţuri globinice. Rezultă scăderea
cantităţii de hemoglobină, cu hipocromie şi microcitoză, iar lanţurile globinice normale care se
formează precipită sau formează tetrameri hemoglobinici anormali, încât există predispoziţie
pentru hemoliză.
• În hemolize, durata medie de viață a hematiilor scade la sub 100 de zile și acest fapt nu se
datorează vreunui deficit nutrițional (folați) sau unei cuze endocrine (hipotiroidism).
• Turnoverul normal al eritrocitelor este de 1% pe zi; el poate crește până la maximum 5% pe zi.
• Dintre mecanismele compensatorii fac parte producția de eritropoietină și cea de hematii
(ultima poate crește de 5-8 ori)
ANAMNEZA ŞI TABLOUL CLINIC
- În antecedentele heredo-colaterale ale bolnavilor există uneori rude care au prezentat
icter sau paloare.
- Unii bolnavi semnalează în antecedentele personale transfuzii, iar în prezent pot avea
litiază biliară (cu calculi de bilirubinat de calciu).
- În trecut pot avea episoade asemănătoare celor prezente, care debutează frecvent brusc
(dar uneori şi insidios), cu apariţia icterului flavin sau a palorii cu nuanţă gălbui, legate
uneori de expunerea la frig, declanşate de infecţii sau de consumul unor medicamente
sau alimente, dar şi fără o cauză aparentă.
- Pot avea şi cianoză (methemoglobinemie, hemoglobine cu afinitate alterată pentru
oxigen) sau melanodermie (talasemii).
- În timp, pot apare: splenomegalia, tulburările de creştere, modificări ale masivului facial,
ale craniului, ulcere gambiere (hemoglobinopatii, sferocitoză ereditară).
- În cazurile severe, cu evoluţie lungă, poate apare hepatomegalia.
- În formele acute pot exista urini hipercrome (hemoglobinurice).
 - Poate exista purpură în sindromul Evans (anemie hemolitică autoimună +
trombocitopenie autoimună) sau în hemoglobinuria paroxistică nocturnă (expresia
trombocitopeniei).
- Pot exista semnele clinice ale bolilor care se asociază anemiei hemolitice (infecţii,
colagenoze, limfoproliferări cronice, neoplasme solide, etc).
- În anemia hemolitică autoimună cu anticorpi la rece pot exista fenomen Raynaud şi
acrocianoză.
- Bolnavii pot prezenta şi greţuri, vărsături, dureri abdominale (siclemie, hemoglobinurie
paroxistică nocturnă), cefalee şi chiar tromboze venoase (hemoglobinuria paroxistică
nocturnă).
- Pot avea crize vasoocluzive cu dureri osteoarticulare, toracice, priapism, sau crize
vasoocluzive ale sistemului nervos central (siclemie).
EXAMINĂRI COMPLEMENTARE
• hematocritul (scăzut),
• hemoglobina (scăzută),
• hematiile (număr scăzut)
• durata de viaţă a hematiilor (redusă)
• reticulocitele (crescute)
• volumul eritrocitar mediu (uşor crescut)
• morfologia eritrocitară: policromatofilie, schizocite (hemolize mecanice), microsferocite,
eliptocite, acantocite (deficit de piruvatkinază), hematii „în seceră” (siclemie), hematii cu corpi
Heinz „în prăjitură muşcată” (episoadele de hemoliză din deficitul de glucozo-6-fosfat
dehidrogenază, hemoglobine instabile), hematii „în semn de tras la ţintă” (talasemii,
siclemie), punctaţii bazofile (talasemii, saturnism), eritroblaşti
• leucocite (crescute), trombocite (crescute)
• rezistenţa globulară osmotică (foarte scăzută în sferocitoza ereditară, crescută în talasemii)
• testul de autohemoliză (accentuată în sferocitoza ereditară şi în deficitul de piruvatkinază – în
ultima situaţie nu se corectează la glucoză, dar se corectează la ATP)
• dozarea activităţii glucozo-6-fosfat dehidrogenazei
• methemoglobina (crescută în methemoglobinemii)
• bilirubina indirectă (crescută)
• urobilinogenul urinar (crescut)
• pigmenţii biliari urinari (absenţi)
• hemoglobinurie, hemosiderinurie (în hemolizele intravasculare)
• haptoglobina (care fixează hemoglobina în caz de hemoliză intravasculară este scăzută)
• lacticdehidrogenaza (crescută)
• testul Coombs direct cu ser polivalent (pozitiv în anemiile hemolitice autoimune ca anticorpi
la cald); în anemiile hemolitice autoimune autoanticorpii se atașează de antigenul de pe
suprafața hematiilor
• testul Coombs direct cu ser anti-C3 (pozitiv în anemiile hemolitice autoimune cu anticorpi la
rece)
• aglutininele la rece (titru crescut în anemia hemolitică autoimună cu anticorpi la rece)
• anticorpii Donath-Landsteiner (difazici, prezenţi în hemoglobinuria paroxistică la rece, față de
antigenul P de pe suprafața hematiilor)
• testul hemolizei la sucroză şi testul Ham (pozitive în hemoglobinuria paroxistică nocturnă)
• electroforeza hemoglobinei (talasemii)
• mielograma: hiperplazia seriei eritroblastice.
• flowcytometria este utilă pentru diagnosticul hemoglobinuriei paroxistice nocturne (alături de
testul hemolizei la sucroză și testul Ham): celulele de tip I au nivele normale de CD55 şi de CD59,
cele de tip II au nivele scăzute, iar cele de tip III - absente (proteine de suprafață care dacă ar fi
prezente, ca în mod normal, ar proteja eritrocitele față de complementul activat)
• testul cu proaerolysin marcat fluorescent, care se leagă selectiv de ancora de
glicofosfatidilinozitol, este mai util decât flowcytometria pentru diagnosticul hemoglobinuriei
paroxistice nocturne
• În hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) există o asociere de hemoliză cronică și
continuă (chiar în absența hemoglobinuriei; doar circa 26% dintre cazuri au hemoglobinurie), în
prezența sindromului de insuficiență medulară (anemie aplastică sau sindrom mielodisplazic), și
tromboze. Diagnosticul se pune cu o întârziere medie de peste 3 ani, iar uneori și de peste 10
ani, pentru că este o afecțiune rară și diagnosticul nu este ușor de precizat. Incidența HPN este
de 1-10 cazuri la 1000000 de locuitori. Pacienții au o mutație somatică în cromozomul X al unei
celule stem hematopoietice, care afectează gena PIG-A (phosphatidyl inositolglycan calss A
gene). Mutația duce la un deficit de sinteză de glycosylphosphatidylinositol – moleculă
ancoră care leagă diferite proteine la suprafața celulei. Celulele afectate de mutație (și
progenitorii lor), care formează clona HPN nu au inhibitori ai complementului legați de
membrană – CD55 și CD59.
• Se știe că CD55 inhibă C3 convertaza, iar CD59 blochează complexul de atac membranar prin
inhibiția încorporării de C9 în complexul de atac membranar. Absența proteinelor regulatorii ale
complementului face ca în special hematiile să devină susceptibile la liza mediată de
complement, care se soldează cu hemoliză intra și extravasculară. Hemoliza intravasculară
explică majoritatea manifestărilor clinice ale afecțiunii. Celulele clonei de HPN au absente, în
afară de CD55 și CD59, și alte proteine care se leagă de ancora de glycosylphosphatidylinositol:
CD14, CD15, CD16, CD24, CD33, DAF și membrane cofactor protein (MCP, CD46) în celulele din
sângele periferic, inclusiv în granulocite și monocite.
Există și situații în care CD59 este absentă, dar celelalte proteine sunt prezente; în acest caz, nu
este vorba de HPN; mutația implică doar expresia de CD59 și absența de CD59 nu este rezultatul
mutației genei PIG-A.
• Disfuncția medulară asociată explică trombocitopenia și leucopenia.
• Prezența valorii crescute a LDH și scăderea haptoglobinei serice pledează pentru anemie
hemolitică cu o specificitate de 90%; prezența valorii normale a LDH și o valoare a haptoglobinei
de peste 25mg/dL pledează pentru absența anemiei hemolitice cu o sensibilitate de 92%
• Măduva este bogată şi în cazul mielopatiilor unde distrugerea elementelor figurate este numai
periferică.
• În stadiul final al acestora se realizează un tablou complet de insuficienţă medulară.
TRATAMENT
- În toate formele de anemii hemolitice este indicat suplimentul de acid folic.
- Sferocitoza ereditară este consecința defectului citoscheletului membranar, încât nu există
terapii medicamentoase aplicabile.
- La trecerea hematiilor prin splină, hematiile devin mai sferice, fapt care contribuie la
accelerarea distrucției lor, chiar dacă ele se distrug și în alte teritorii.
- Splenectomia este indicată doar în formele severe (deoarece crește riscul infecțiilor), nu în
primii 4 ani de viață și numai după vaccin antipneumococic +/- antimeningococic +/-
antihaemophilus influenzae tip B (care reduc riscul infecțiilor cu germeni încapsulați), și care
trebuie repetat (e) din 3 în 3 ani.
- Unii pacienți necesită colecistectomie, deoarece sunt predispuși să dezvolte litiază biliară cu
calculi de bilirubinat de calciu, care pot produce colici biliare repetate și chiar icter obstructiv +/-
angiocolite.
-Deficitul de piruvatkinază presupune utilizarea transfuziilor de concentrat eritrocitar, când
este nevoie; dacă sunt numeroase se va evalua necesitatea asocierii de chelatori de fier, pentru
prevenirea hemocromatozei secundare.
- Cazurile severe necesită splenectomie.
- Allogrefa de celule stem periferice poate fi luată în discuție.
- Pacienții cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază au indicație pentru evitarea consumului
de fasole fava și de medicamente care pot induce hemoliză și evitarea infecțiilor.
- Anemia rapid instalată, mai ales la copii, poate impune necesitatea transfuziilor cu concentrat
eritrocitar; dacă apare insuficiența renală acută ea trebuie tratată fie conservator, fie prin
hemodializă acută (mai ales atunci când apare pe fondul unei nefropatii preexistente).
- Dacă transfuziile sunt frecvente, se va lua în discuție necesitatea adăugării de chelatori de fier.
- Anemiile hemolitice autoimune cu anticorpi la cald necesită corticoterapie. Prednisonul,
administrat în doză de 1 mg/kg/zi determină remisiuni rapide la cel puțin 50% dintre pacienți.
Chiar și la cei ce răspund boala poate recidiva. La cei nonresponsivi sau la cei cu recidive, pentru
scăderea sintezei de autoanticorpi, se poate încerca asocierea de corticoizi (în doze mici) cu
imunosupresoare (azatioprină, ciclofosfamidă, ciclosporină, micofenolat mofetil), administrarea
de rituximab (anticorp monoclonal anti-CD20 care produce un răspuns global de 77% și unul
complet de 60%; persistența răspunsului complet la 6 luni - 100% și la 12 luni - 73%), danazol,
alemtuzumab.
Există cazuri grave, care nu răspund la tratament, situație în care se pot încerca transfuziile de
concentrat eritrocitar.
- De multe ori nu se găsește sânge compatibil. Transfuziile pot fi urmate de complicații
(insuficiență renală, agravarea decompensării cardiace, etc), dar uneori contribuie la
menținerea pacientului în viață, până când celelalte tratamente devin eficiente. Efect redus
asupra sintezei de autoanticorpi au: splenectomia, vincristina sau imunglobulinele administrate
intravenos (rată de răspuns 40%). Splenectomia este o soluție pentru cei nonresponsivi și pentru
cei cu recidive frecvente, prin îndepărtarea locului în care are loc cea mai mare parte a
hemolizei (unii pacienți o refuză; nu trebuie uitat că ea crește riscul de infecții, mai ales cu
germeni încapsulați, motiv pentru care pacienții trebuiesc vaccinați în acest scop înainte
de splenectomie și apoi tot la 3 ani). Ea poate fi urmată de vindecare (60%-70% dintre pacienți
răspund), sau de reducerea necesarului de corticoizi și/sau de citostatice.
Eritropoietina crește rata producției de hematii.
• Din păcate, mulți pacienți nu răspund la terapiile expuse sau nu au acces la toate și rămân cu
corticoterapie, de obicei intermitentă, pentru ani de zile; dar valorile hemoglobinemiei se
mențin rar după întreruperea corticosteroizilor și ei au multe efecte adverse, mai ales pe termen
lung. Alte medicamente, noi, aflate în curs de testare: fostamatinib (inhibitor de sky kinază),
inhibitorii de Bruton kinază, inhibitorii receptorului Fc neonatal, inhibitori imunoproteazomali:
bortezomibul sau KZR-616. În cazurile refractare, intră în discuție și auto- sau allogrefa de
celule stem periferice.
• Pacienții cu anemii hemolitice autoimune cu anticorpi la rece necesită evitarea expunerii la
frig, supliment de acid folic, preparate de fier, transfuzii cu concentrat eritrocitar,
plasmafereză în formele grave, eventuală terapie cu ciclofosfamidă, clorambucil sau chiar
eritropoietină.
• În plus, trebuie tratată afecțiunea clonală subjacentă cu rituximab +/- fludarabină sau
cladribină sau rituximab + bendamustină.
• Există trialuri clinice în curs de desfășurare cu eculizumab, sutimlimab (BIVV(TNT)009) și cu
inhibitori de imunoproteazomi (KZR616)
• Asocierea de rituximab + bendamustină este cel puțin la fel de eficientă ca cea dintre
rituximab și fludarabină. De obicei, la pacienții cu anemie hemolitică autoimună cu anticorpi la
rece sunt ineficiente: corticoterpia, administrarea de imunglobuline i.v. și splenectomia.
Sutinlimabul – un inhibitor nou de C1s a fost administrat la pacienți cu boala aglutininelor la
rece primară; el a produs răspunsuri la toți pacienții tratați, cu o creștere a hemoglobinei care a
apărut după o săptămână și cu o creștere maximală mediană a hemoglobinemiei de 4,25 g/dL;
• Într-un alt trial clinic, de faza a 3-a, sutinlimabul administat săptămânal a dus la creșterea
rapidă a hemoglobinemiei (încă după prima doză): cu 1,2 g/dL în prima săptămână și cu 2,3 g/dL
în săpămâna a 3-a
• Peste 50% dintre pacienții cu hemoglobinopatii (ex: siclemie) răspund la terapia cu
hidroxicarbamidum, care crește sinteza de hemoglobină fetală și a numărului de hematii fetale
cu peste 60%, fapt care previne crizele hemolitice și necesarul transfuzional la aceștia. La
responderii parțiali scade necesarul transfuzional cu 50%. Doar puțin peste 18% sunt
nonresponderi la acest medicament.
• Pacienții cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă au indicație nu numai pentru acid folic, ci și
pentru fier (dacă este necesar) și transfuzii de concentrat eritrocitar deleucocitizat, tratament
imunosupresor și corticosteroizi. Pacienții tineri cu donator HLA-compatibil au indicație
pentru allogrefa de celule stem periferice, care le poate aduce vindecarea.
• Un obiectiv important al terapiei pacienților cu HPN este inhibiția complementului, care scade
rapid hemoliza intravasculară (inclusiv nivelul de LDH), duce la rezoluția rapidă a
hemoglobinuriei, reduce necesarul trasfuzional, scade rapid activarea hemostazei.
• Din aceste motive, inhibitorii complementului tind să ia locul allogrefei, asemănător situației
din leucemia granulocitară cronică, unde este preferabilă terapia cu inhibitori ai tirozinkinazei
față de allogrefă.
• Eculizumabul este un anticorp monoclonal umanizat anti-fracțiunea C5 a complementului,
care acționeză prin blocarea activării complementului distal de această fracțiune, reducând
hemoliza; tot el reduce pericolul apariției trombozelor și contribuie la ameliorarea funcției
renale și la îmbunătățirea calității vieții.
• Se administrează i.v. la 2 săptămâni. Pe termen lung, conferă independență transfuzională la
90% dintre pacienți, cu o scădere a numărului de unități de concentrat eritrocitar transfuzate de
peste 50%.
• La peste 90% dintre pacienți scorul nefropatiei cronice se îmbunătățește sau este stabilizat la
36 de luni de administrare.
• Ravulizumabul-cwvz este un alt anticorp monoclonal umanizat care inhibă fracțiunea C5 a
complementului și care are timp de înjumătățire extins (se administrează tot la 8 săptămâni),
aprobat de FDA. El nu este inferior eculizumabului privind scăderea necesarului transfuzional,
normalizarea valorii LDH, scăderii fatigabilității sau rata de stabilizare a hemoglobinei.
Compastatinul se leagă de buzunarul C3 și împiedică legarea lui. Pegcetacoplanul (APL-2) este
un analog de compastatin pegylat.
• Inhibiția căii alternative de activare a complementului se poate face cu factorul D – enzima
limitantă a acestei căi.
• Danicopan este o mică moleculă inhibitorie a factorului D. Este în curs de desfășurare un
studiu cu danicopan + eculizumab (comparativ cu eculizumab în monoterapie). Rezultatele
parțiale arată avantaje privind asocierea de mai sus (hemoglobinemie mai mare, reticulocite mai
mici, bilirubină indirectă mai mică).
• Terapia pacienților cu HPN cu inhibitori ai complementului a făcut să crească semnificativ
supraviețuirea lor, care devine comparabilă cu a populației normale din Marea Britanie.