Curs 3

Sindroame mielodisplazice (SMD)

Sindroamele mielodisplazice (SMD) sunt un grup heterogen de neoplazii hematologice,
consecință a afectării celulei stem neoplazice, caracterizat prin insuficiența măduvei osoase
[care duce la citopenii (anemie macrocitară, trombocitopenie și neutropenie) și complicațiile
legate de ele].
În circa 90% dintre SMD poate fi pusă în evidență prezența clonalității, prin prezența
anomaliilor citogenetice sau a mutațiilor genetice somatice.
Markerul SMD este displazia, care constă în morfologia anormală a celulelor. SMD au tendința
să progreseze spre transformare în leucemie acută, fapt care se constată la circa 30% dintre
pacienți.
Din păcate, circa 50-60% dintre pacienții cu SMD decedează din cauza complicațiilor afecțiunii.
EPIDEMIOLOGIE
- Este frecventă sau chiar cea mai frecventă hemopatie malignă sau mieloidă la subiecții
vârstnici.
- Vârsta mediană la diagnostic este de aproximativ 70 de ani.
- Se apreciază că numai în SUA apar anual circa 40000 de cazuri noi.
- Incidența globală este estimată a fi de 3,7-4,8/100000 de locuitori și de 34-47/100000 de
subiecți peste 75 de ani
DIAGNOSTIC
• Este important faptul că diagnosticul SMD se bazează, în principal, pe studiul morfologiei
frotiului sanguin, al aspiratului medular și al biopsiei osteo-medulare.
• Nu există teste adjuvante (ca flowcytomeria sau biologia moleculară).
• De cele mai multe ori, diagnosticul este stabilit de morfologi și hematoanatomopatologi.
• Criteriile minimale de diagnostic includ prezența citopeniei, a criteriilor considerate decisive
pentru SMD și excluderea altor cauze de citopenii sau de modificări morfologice.
• Pentru citopenie peldează o valoare a hemoglobinemiei de sub 11 g/dl, un număr de
polimorfonucleare neutrofile de sub 1500/mm3 sau un număr de trombocite sub
100000/mm3.
Criterii considerate decisive pentru SMD:
• 1. Prezența celulelor displazice într-una sau mai multe linii celulare. Fiecare medic de
laborator numără 500 de celule din fiecare linie celulară.
- Dacă cel puțin 10% din celulele apartinând unei anumite linii sunt displazice se poate
afirma prezența displaziei în acea linie celulară.
- Exemple de displazii ganulocitare: nuclei hipo- sau hipersegmentați sau nuclei conectați
printr-o punte subțire de cromatină – anomalia pseudo-Pelger-Hüet.
 - Exemple de displazii megacariocitare: nuclei detașați sau anomalii de conformație
nucleară.
- Exemple de displazii din linia eritroidă: nuclei multilobați; prezența sideroblaștilor inelari
poate fi evidențiată pe lame colorate cu albastru de Prusia, unde se constată granule de
culoare albastru deschis dispuse perinuclear
2. Prezența a 5-19% blaști (în mod normal, ar trebui să fie sub 5% în măduva osoasă).
3. OMS a stabilit în 2008 că prezența anumitor anomalii citogenetice sau a cariotipului anormal
tipic pentru SMD sunt în măsură să facă un diagnostic prezumtiv de SMD (de exemplu:
citopenie și deleție 5q pledează pentru SMD, fără necesitatea evidențierii displaziilor).
4. Evidențierea clonalității.
SMD este un diagnostic de excludere a altor cauze care pot mima SMD (afecțiuni hematologice
clonale, afecțiuni reactive, infecții sau deficite nutriționale): etilism, deficit de vitamina B12,
acid folic, cupru, diferite infecții (inclusiv cea cu virusul HIV), afecțiuni autoimune [lupus
eritematos sistemic, sindrom Felty (artrită reumatoidă, splenomegalie, neutropenie),
trombocitopenie imună primară, etc], consumul anumitor medicamente (diferite citostatice, ca
methotrexat sau azatioprină), sindroame congenitate (ex anemia Fanconi), alte afecțiuni
hematologice (anemie aplastică, neoplasme mieloproliferative, leucemie cu limfocite
mari granulare, etc).
!! Nu orice displazie observată la studiul mielogramei înseamnă SMD.
Se suspectează un SMD pornind de la constatarea prezenței de citopenii în sângele periferic și
de la studiul frotiului sanguin.
EXAMINĂRI COMPLEMENTARE
Pentru diagnosticul de SMD sunt esențiale: aspiratul medular și biopsia osteomedulară.
Aspiratul medular este examinarea cheie pentru stabilirea procentului de blaști medulari.
Biopsia osteo-medulară (cu fragmente de minimum 1,5, dar ideal de cel puțin 2 cm lungime)
este importantă pentru aprecierea celularității.
Flowcytometria și examenul citogenetic din aspiratul medular și din sânge periferic, ambele
colectate atât în vacutainere heparinizate cât și cu EDTA aduc informații utile.
Citomorfologia necesită probe recoltate în vacutainere cu EDTA, iar studiul metafazelor la
examenul citogenetic necesită probe heparinizate.
La MD Anderson Cancer Center, la circa 15-20% dintre pacienții diagnosticați inițial ca având
SMD s-a schimbat diagnosticul la internări ulterioare.
Experiența hemato-patologului este importantă pentru identificarea displaziilor.
Nu examinarea flowcytometrică trebuie să stabilească procentajul de blaști, deoarece, din
cauza erorilor de eșantionaj ei pot fi sub- sau supraestimați (frecvent, proba poate fi diluată).
Ea este utilă pentru recunoaștere blaștilor, nu a procentului lor.
Dacă pacientul a primit recent terapie cu filgrastim sau pegfilgrastim, procentul de blaști poate
fi crescut din cauza factorului de creștere administrat.
Unele anomalii citogenetice sunt suficiente pentru diagnosticul prezumtiv de SMD, dar
anomalii ca trisomia 8, -7 sau deleția 20q nu apar exclusiv în SMD, ci și în alte afecțiuni
mieloide.
Mutațiile genetice somatice, inclusiv cele descoperite prin next-generation sequencing ajută la
stabilirea diagnosticului, dar nu fac parte dintre criteriile de diagnostic ale SMD.
Blaștii medulari trebuiesc exprimați ca procent din numărul total al celulelor medulare, nu din
cel al celulelor noneritroide.
Mutații citogenetice dezechilbrate prezente în SMD: -7 sau del(7q) (în 10% din SMD primare),
del(5q) / pierdere 5q (în 10% din SMD primare).
CLASIFICAREA OMS A SMD DIN 2016
Tipuri de sindrom Numărul de linii Numărul de Procentul de Procentul de Citogenetica
mielodisplazic displazice citopenii sideroblaști inelari blaști din măduva
(SMD) din totalul osoasă (MO) / din
celulelor eritroide sângele periferic
(SP)

SMD cu displazie 1 1 sau 2 <15%/<5% (1) <5% in MO/ <1% Oricare (3)
uniliniară in SP (2)
SMD cu displazie 2 sau 3 1-3 <15%/<5% (1) <5% in MO/ <1% Oricare (3)
multiliniară in SP (2)
SMD cu
sideroblaști inelari

- cu displazie 1 1 sau 2 ≥15%/≥5% (1) <5% in MO/ <1% Oricare (3)

uniliniară in SP (2)
- cu displazie 2 sau 3 1-3 ≥15%/≥5% (1) <5% in MO/ <1% Oricare (3)
multiliniară in SP (2)
SMD cu deleție 5q 1-3 1 sau 2 Deloc sau <5% in MO/ <1% Deleție 5q izolată
izolată in SP (2) sau cu o altă
orice % anomalie
(exceptând -
7/deleția 7q) (4)

(1)Dacă este prezentă mutația SF3B1 care codifică protein Splicing factor 3B subunit 1 și care
este întâlnită preponderant la pacienții cu sideroblaști inelari (la 70-80% dintre aceștia).
(2)Și fără corpi Auer.
(3)Cu excepția cazului în care îndeplinește toate criteriile pentru SMD cu del 5q izolată.
(4)Pacienții cu deleție 5q +/- o altă anomalie au răspuns similar la tratament (așa cum
este cel cu lenalidomidă).
Noua clasificare OMS a SMD include criteriile de diagnostic ale leucemiei mielomonocitare
cronice (LMMC): SMD/sindrom mieloproliferativ cronic, când numărul de monocite depășește
1000000/microL și 10% dintre leucocite.
Mutațiile genelor TET2, ASXL1, DNMT3A și EZH2 conferă bolii aspect biologic de displazie, în
timp ce mutațiile genelor implicate în mecanismele de semnalizare celulară, cum sunt JAK2,
NRAS, KRAS și CBL, îi conferă aspect biologic de afecțiune mieloproliferativă.
Deci, există o LMMC dominant mielodisplazică și una dominant mieloproliferativă.
CLASIFICAREA OMS A SMD CU RISC CRESCUT
Tipuri de sindrom Numărul de linii Numărul de linii Procentul de Procentul de Citogenetica
mielodisplazic displazice citopenice sideroblaști inelari blaști din măduva
(SMD) din totalul osoasă (MO) / din
celulelor eritroide sângele periferic
(SP)

SMD cu exces de
blasti (EB)
SMD-EB1 0-3 1-3 Deloc sau orice % 5-9% în MO sau 2- Oricare
4% în SP (1)
SMD-EB2 0-3 1-3 Deloc sau orice % 10-19% în MO sau
5-19% în SP sau
corpi Auer

SMD Oricare
neclasificabile
- cu 1% blaști în 1-3 1-3 Deloc sau orice % <5% in MO, =1% Oricare
sângele periferic in SP (1,2)
(SP)
- cu displazie 1 3 Deloc sau orice % <5% in MO/ <1% Oricare
uniliniară și in SP (1)
pancitopenie
- bazată pe 0 1-3 <15% <5% in MO/ <1% Cele care definesc
cariotip in SP (1) SMD
(1) Și fără corpi Auer.
(2) Procentul de 1% blaști în MO trebuie să fie documentat la cel puțin 2 ocazii diferite
SPECTRUL HEMATOPOIEZEI CLONALE
În hematopoieza clonală cu potențial nedeterminat (HCPND) pacienții pot avea mutații
somatice identificate (ca TET2 sau DNMT3A) și o mică allele burden cu frecvență allelică
variabilă (tipic sub 20%).
Ei nu trebuie să aibă citopenii importante sau displazie, dar au risc crescut pentru a progresa
spre afecțiuni hematologice, nu doar SMD, cu risc de aproape 0,5-1%.
Prin citopenie idiopatică și cu semnificație nedeterminată (CISND) înțelegem prezența de
citopenii, în absența displaziei în MO.
Circa jumătate dintre acești pacienți vor dobândi o mutație somatică, situație pe care o
denumim citopenie clonală cu semnificație nedeterminată (CCSND).
Prezența displaziei diferențiază CISND sau CCSND de SMD este prezența displaziei.
APRECIEREA RISCULUI ÎN SMD
• Riscul se referă la transformarea în leucemie acută sau la mortalitate.
• Estimarea riscului oferă informații prognostice, utile pentru pacient, persoanele care-l
îngrijesc și pentru medic.
• În plus, este utilă pentru alegerea tratamentului adecvat.
• Ajută inclusiv la aprecierea raportului risc / beneficiu în privința allogrefelor, care constituie
singura opțiune curativă în tratamentul SMD.
• Allogrefa duce la vindecări la 40-50% dintre pacienți, dar moratlitatea legată de această
procedură este de circa 20%.
• Trebuie să se stabilească dacă riscul afecțiunii depășește riscul legat de procedură.
• Allogrefa trebuie făcută precoce sau imediat la pacienții cu risc înalt?
• Și agenții hipometilanți oferă un avantaj de supraviețuire pacienților cu risc înalt.
• Pentru ei se vor alege agenții hipometilanți dacă afecțiunea are caractersitici de risc înalt.
SISTEMUL DE SCOR PROGNOSTIC INTERNAȚIONAL (IPSS)
El este utilizat din 1997. El permite cuantificarea riscului individual. Pacienții cu risc înalt au
supraviețuiri sub o jumătate de an și unul din 4 va evolua spre leucemie acută în câteva luni.
Datorită evoluției nefavorabile a acestui grup de pacienți este indicat să fie luată în discuție
posibilitatea realizării allogrefei de celule stem periferice.
Dacă pacientul are una dintre următoarele mutații TP53, ETV6, ASXL1, EZH2 sau RUNX1 grupul
său de risc va crește cu 1 (ex risc intermediar-1 + mutația ASXL1 = risc intermediar-2). Aceasta
explică heterogenitatea pacienților din aceeași clasă de risc (care nu sunt evaluați din punct de
vedere al prezenței acestor mutații).
Scorul are limite. De exemplu, dificultatea cuantificării citopeniei. Dacă pacientul are 95000 de
trombocite/mm3 sau 12000/mm3, scorul riscului este considerat același, deși experiența clinică
arată că riscul este diferit. În plus, informațiile citogenetice sunt privite simplist. De aceea, s-a
creat scorul IPSS revizuit.
VALOAREA SCORULUI
Variabila prognostică 0 0,5 1,0 1,5 2,0
Blaști medulari <5% 5-10% - 11-20% 21-30%
Cariotip* Bun Intermediar Nefavorabil - -
Citopenii** 0/1 2/3 - - -
SCOR TOTAL
0 0,5 1,0 1,5 2,0 ≥2,5
RISC Scăzut Intermediar 1 Intermediar 2 Înalt
Supraviețuirea mediană (ani) 5,7 3,5 1,5 0,4
*Cariotip bun = cel normal, del(5q), del(20q); intermediar = alte anomalii ale cariotipului;
nefavorabil = cel complex (≥3 anomalii) sau anomalii ale cromozomului 7.
**Hemoglobinemie sub 10 g/dl; numărul absolut de neutrofile sub 1800/mm3; trombocite sub
100000/mm3.
GRUPURILE CITOGENETICE DIN SCORUL IPSS-R
Grupul de risc Caritipurile incluse (19 Supraviețuire a mediană Proporția pacienților din
categorii) (luni) acest grup
Foarte bun Del(11q), -Y 60,8 2,9%
Bun Normal, del(20q), del(5q) 48,6 65,7%
izolată sau cu altă anomalie,
del(12p)
Intermediar +8, del(7q), i(17q), +19, +21, 26,1 19,2%
orice anomalie singură sau
dublă nelistată, 2 sau mai
multe clone independente
Nefavorabil Del(3q), -7, dublă anomalie 15,8 5,4%
cu del(7q), cariotip complex
cu 3 anomalii
Foarte nefavorabil Complex cu >3 anomalii 5,9 6,8%

SISTEMUL DE SCOR PROGNOSTIC BAZAT PE CLASIFICAREA PROPUSĂ DE OMS (WPSS)

• AR = Anemie refractară; ARSI = Anemie refractară cu sideroblaști inelari; CRDM = citopenie
refractară cu displazie multiliniară; CRDM-SI = citopenie refractară cu displazie multiliniară și
sideroblaști inelari; AREB = anemie refractară cu exces de blaști.
• *Bun = normal, -Y, del(5q), del(20q); Intermediar = alte anomalii ale cariotipului; Nefavorabil
= complex (≥3 anomalii) sau anomalii ale cromozomului 7.
• **Dependența de transfuzii de concentrat eritrocitar a fost definită ca având cel puțin o
transfuzie tot la 8 săptămâni pe durata a 4 luni.
• ***Bazată pe o cohortă validată.
• Este un scor dinamic, validat, care prezice evoluția pretransplant, dar în el nu sunt incluse
SMD/SMP sau neoplasmele mieloproliferative necalsificate.
IMPORTANȚA MUTAȚIILOR SOMATICE
Mutațiile somatice prezente la pacienții cu SMD se asociază cu caracteristici clinice și prezic
prognosticul independent de scorul IPSS-R.
Bejar R lucrează la un nou scor de risc - Molecular Prognostic Scoring System (IPSSRm), care să
țină cont de variabilele clinice și patologice și de mutațiile genetice.
Tehnologiile tip next-generation sequencing și cele de secvențiere profundă pot contribui la
descoperirea de factori patogenici cheie în SMD, incluzând mutații somatice și recunoașterea și
aprecierea heterogenicității clonale și a dinamicii ei în timpul evoluției bolii.
Heterogenitatea moleculară este rezultatul varietății mutațiilor și a combinațiilor lor.
Aceste noi tehnici moleculare permit și distincția între diferitele subentități ale SMD, între
sindroamele mieloproliferative, SMD/mieloproliferative și sindroamele overlap intre SMD sau
diferite stadii și variante de SMD, bazate pe profilul molecular.
Unele mutații sau combinația lor poate avea aplicații prognostice.
Există mutații nou-descoperite sau cunoscute de mult care pot avea valoare prognostică
și pot afecta managementul clinic al SMD.
Unele mutații constituie ținte moleculare foarte bune.
De exemplu, terapiile cu agenți hipometilanți și cu cei eritropoietici pot fi aplicați pe baza
profilului molecular.
Prezența mutației DNMT3A se asociază cu supraviețuiri mai scurte la pacienții cu SMD.
Dar mutația TET2 se asociază cu o rată semnificativ mai mare de răspuns la azacitidină.
TRATAMENTUL SMD CU RISC SCĂZUT
• Majoritatea pacienților cu SMD au risc scăzut.
• Din această categorie terapeutică fac parte: cei cu risc scăzut și intermediar-1 IPSS și cei cu
risc foarte scăzut, scăzut și intermediar IPSS-R.
• Obiectivele și principalele mijloace terapeutice sunt:
- tratamentul suportiv cu transfuzii (de concentrat eritrocitar +/- concentrat trombocitar) și
factori de creștere;
- imunosupresia cu ciclosporină și antitimoglobulină;
- tratament imunomodulator (lenalidomidă);
- inhibitori de ADN-metiltransferază (5-azacitidină sau decitabină).
Factorii de creștere hematopoietici de sinteză au scopul de a crește producția de eritrocite,
granulocite și trombocite. Ei promovează creșterea și diferențierea și inhibă apoptoza.
Majoritatea pacienților cu SMD au anemie. Când ea este simptomatică trebuie tratată
(încercând să evităm transfuziile), pentru creșterea calității vieții.
Agenții stimulatori ai eritropoiezei (eritropoietina-alpha și darbepoetinul) și-au dovedit
eficacitatea.
Dozele recomandate variază între 30000-80000 UI/săptămână pentru epoietina-alpha și 150-
300 μg/săptămână, s.c., pentru darbopoitin.
Sotaterceptul este un nou agent eritropoietic care ameliorează anemia prin bolcajul
mecanismului TGF. El este eficient mai ales în prezența mutației SF3B1, pacienți la care rata de
răspuns este maximizată. Natura acestei interacțiuni nu este cunoscută, dar similar cu cazul
lenalidomidei în sindromului 5q-, există o relație puternică între răspuns și o leziune moleculară
anumită.
Luspaterceptul este un alt agent de maturare eritroidă din clasa I.
Pacienții sunt predispuși să răspundă la tratamentul cu agenți stimulatori ai eritropoiezei cu cât
nivelul eritropietinei serice este mai mic înaintea începerii terapiei (răspunsuri mai bune la
valori ale eritropietinei serice de sub 200 U/L).
De aceea, ei nu sunt indicați la valori ale eritropoietinei serice de peste 500 U/L.
Cu cât necesarul tranfuzional este mai mic, cu atât sunt mai mari șansele de răspuns la agenți
stimulatori ai eritropoiezei (de exemplu, la cei transfuzați cu sub 2 unități de concentrat
eritrocitar pe lună șansele de răspuns sunt mari, față de cei cu necesar transfuzional lunar de 2
sau mai multe unități).
În afară de nivelul eritropoietinei și necesarul transfuzional absent sau redus (sub 2
unități/lună), alte criterii pentru terapia cu agenți stimulatori ai eritropoiezei sunt: examen
citogenetic normal, absența blaștilor medulari și scor IPSS scăzut sau intermediar-1.
Este recomandat ca răspunsul la agenții stimulatori ai eritropoiezei să fie evaluat după 12
spătămâni de tratament.
Prin răspuns complet la acest tratament se înțelege creșterea stabilă a hemoglobinemiei peste
11,5 g/dL, iar prin răspuns parțial – creșterea hemoglobinemiei cu peste 1,5 g/dL sau dispariția
necesarului transfuzional.
Majoritatea pacienților răspund la această terapie (peste 70%). După obținerea răspunsului,
trebuie aleasă doza cea mai mică eficientă pentru menținerea nivelului țintă (12 g/dl).
Prezența mutațiilor somatice individuale recurente (ASXL1, DNMT3A, SF3B1,TET2) nu
influențează răspunsul la agenți stimulatori ai eritropoiezei la pacienții cu SMD cu risc scăzut și
nici mărimea clonei mutante, dar prezența a peste 2 mutații prezice o supraviețuire mai scurtă.
Riscul trombotic al pacienților cu SMD cu risc scăzut tratați cu agenți stimulatori ai eritropoiezei
nu este mai mare față de cel al pacienților netratați, dar este cu totul diferit față de cel al
pacienților cu alte neoplazii hematologice.
De aceea, nu este necesar vreun trament antitrombotic, exceptând pacienții trombofilici.
Durata răspunsului la agenți stimulatori ai eritropoiezei variază între 20 și 24 de luni și este mai
scurt în cazul SMD cu risc scăzut și del(5q).
Adăugarea filgrastimului poate contribui la îmbunătățirea răspunsului, dar puține studii
prospective randomizate susțin acest efect synergic.
Lipsa de răspuns sau recidiva anemiei sub tratament cu agenți stimulatori ai eritropoiezei poate
fi explicată de progresia SMD, de deficitul funcțional de fier și, mai rar, de deficitul de acid folic
sau cel de vitamina B12.
Pentru pacienții cu SMD care nu au semne de progresie a hemopatiei maligne, următoarea
alegere terapeutică depinde de anomaliile de cariotip identificate
TRATAMENTUL SMD CU RISC SCĂZUT ȘI DEL(5Q)
• Pacienții cu SMD cu risc scăzut sau intermediar-1 și del(5q) care este dependent de transfuzii
au indicație pentru lenalidomidă.
• În Europa lenalidomida este indicată la aceste categorii de pacienți doar dacă alte opțiuni
terapeutice (agenți stimulatori ai eritropoiezei sau factor de creștere a coloniilor de
granulocite) sunt inadecvate sau insuficiente.
• Thalidomida a fost folosită în anii 1950 ca sedativ, hipnotic și antiemetic la femei însărcitate,
când a dus la apariția de malformații la nou-născuți. Cercetările supra ei au continuat și au
stabilit că are efecte antineoplazice și în special antimielomatoase.
• Lenalidomida și pomalidomida sunt derivați ai ei cu acțiune antimielomatoasă superioară ei.
Lenalidomida este activă și în SMD.
• Ea a fost aprobată pentru terapia pacienților cu deleție 5q. Observațiile clinice empirice au
stat la baza utilizării celor 3 medicamente de mai sus în mielomul multiplu și în SMD cu deleție
5q și nu înțelegerea mecanismului lor de acțiune.
Lenalidomida este eficientă în SMD cu del(5q) înainte de apariția dependenței transfuzionale.
Doza de lenalidomidă de 10 mg/zi, administrată timp de 21 de zile dintr-un ciclu de 28 de zile
este mai eficientă decât cea de 5 mg/zi privind obținerea independenție transfuzionale.
Obținerea independenței trasfuzionale se asociază cu scăderea riscului de progresie a SMD spre
transformare în leucemie acută cu 45% și scăderea riscului de deces cu 51%.
• Puțini pacienți cu SMD cu risc scăzut și del(5q) nu au indicație pentru lenalidomidă: cei cu
insuficiență renală severă și cei cu citopenii severe (nu doar anemie).
• Totuși, ajustarea dozei de lenalidomidă și asocierea de filgrastim pot permite tratamentul, dar
monitorizarea funcției renale și a celei tiroidiene este obligatorie.
• Dintre pacienții cu del(5q) trombocitopenici tratați cu lenalidomidă și eltrombopag jumătate
răspund la primul ciclu al tratamentului.
• Asocierea eritropoietinei (60000 UI/săptămână) la lenalidomidă (10 mg/zi, 21 de zile dintr-un
ciclu de 28 de zile), în timpul a 4 cure chimioterapice, a dus la creșterea răspunsului
eritropoietic de la 23,1% (în absența terapiei cu eritropoietină) la 39,4% (cu eritropoietină
asociată).
Prezența cariotipului complex la pacienții tratați cu lenalidomidă are influență negativă privind
supraviețuirea globală și favorizează progresia spre leucemie acută.
• Factori de risc privind progresia pacienților cu SMD cu risc scăzut și del(5q) spre leucemie
acută sunt: prezența de > o anomalie citogenetică adițională la del(5q), proporția de blaști
medulari și mărimea necesarului transfuzional.
• Lenalidomida nu numai că nu crește riscul de progresie spre leucemie acută, dar conferă și un
posibil beneficiu prinvind supraviețuirea pacienților dependenți de transfuzii cu concentrat
eritrocitar și care au del(5q).
• Factori asociați cu risc scăzut de deces: tratamentul cu lenalidomidă, genul feminin, nivelul
mai mare de hemoglobină și numărul mai ridicat de trombocite.
  Mutațiile TP53 sunt mai frecvent întâlnite la pacienții cu del(5q) izolată și cu cariotip
complex cu -5/5q- și au și ele influență negativă privind supraviețuirea globală, dar
prezența lor nu este suficientă pentru excluderea acestor pacienți de la tratamentul cu
lenalidomidă după pierderea răspunsului la agenți stimulatori ai eritropoiezei.
 Cei care nu răspund sau cei care-și pierd răspunsul la lenalidomidă pot fi tratați cu
azacitidină (dar doar în afara Europei).
TRATAMENTUL SMD CU RISC SCĂZUT ȘI FĂRĂ DEL(5Q)
TRATAMENTUL NEUTROPENIEI
Neutropenia, prezentă ca citopenie unică este rar descoperită în câteva subtipuri de SMD la
diagnostic. Aceste cazuri au mai frecvent un prognostic bun și au risc mai mic de evoluție spre
leucemie acută mieloida.
Susceptibilitatea mare față de infecții este explicată de prezența defectelor funcționale
intrinseci ale neutrofilelor displazice, a supraîncărcării cu fier și a limfocitelor B, T și a celulelor
killer naturale ineficiente.
Deși filgrastimul este folosit pe scară largă în neutropenia febrilă, în combinație cu agenți
stimulatori ai eritropoiezei sau în timpul terapiei cu agenți hipometilanți, nu există studii
sistematice privind rolul lui în modificarea evoluției afecțiunii, ca supraviețuire globală,
progresie spre leucemie acută mieloidă sau prevenirea infecțiilor.
De obicei, pacienții care decedează din cauza infecțiilor fac parte din subcategeoriile de SMD cu
risc mai înalt.
TRATAMENTUL TROMBOCITOPENIEI
• Mai puțin de 20% din cazuri prezintă trombocitopenie severă, care favorizează decesele la
pacienții cu SMD cu risc scăzut, prin hemoragii severe – a treia cauză de deces ca frecvență
(13% dintre ele).
• Trombocitele displazice au deficite funcționale intrinseci, care favorizează și ele apariția
hemoragiilor. Severitatea trombocitopeniei are semnificație prognostică.
• Transfuziile de concentrat trombocitar sunt imunogene și nu au efect de durată.
• Agenții hipometilanți și lenalidomida pot agrava trombocitopenia la începutul administrării
lor, crescând riscul hemoragipar.
• Agenții care stimulează trombopoieza și funcția plachetară ar putea fi o opțiune terapeutică
utilă.
• Dintre medicamentele cu asemenea acțiuni, 2 au demonstrat că sunt eficiente și sigure.
!! Romiplostimul este un peptid trombopoietin-mimetic, rezultantul unei fuziuni între un peptid
și un anticorp, care se poate lega de receptorul de trombopoietină și stimulează astfel
producția de trombopoietină, fără să fie competitiv cu trombopoietina endogenă.
• El este aprobat pentru terapia trombocitopeniei imune primare cronice, dar el crește durabil
numărul de trombocite și în SMD cu risc scăzut în doză de 750 microg/săpt, s.c.
• S-a observat o creștere a procentului de blaști, dar nesemnificativă față de martori.
• Nivelul sanguin de trombopoietină ar putea fi un criteriu de selecție a pacienților pentru
romiplostim sau eltrombopag.
Eltrombopagul – un agonist sintetic, nonpeptidic al receptorului pentru trombopoietină, se
leagă de domeniile transmembranar și juxtamembranar ale receptorului de trombopoietină.
• Este aprobat pentru terapia trombocitopeniei imune primare și a anemiei aplastice.
• Eficacitatea lui este în curs de evaluare la pacienți cu SMD cu risc scăzut și număr de
trombocite sub 30000/mm3.
• Se pare că circa o treime dintre pacienți au un oarecare răspuns la doze de peste 50 mg/zi.
• Eltrombopagul și romiplostimul au fost folosite în combinație cu agenții hipometilanți pentru
a reduce severitatea trombocitopeniei la primele cicluri de tratament.
• Romiplostimul a redus nivelul trombocitopeniei și a scăzut riscul hemoragipar în timpul
terapiei cu azacitidină și decitabină.
TRATAMENTUL PANCITOPENIEI
Antitimoglobulina și ciclosporina produc ameliorări hematologice la unii pacienți.
Cei care au citopenii în 2 sau 3 linii hematologice rămân în grupul de SMD cu risc scăzut doar
dacă examenul citogenetic este normal și dacă nu au blaști în mielogramă. Azacitidina și
decitabina pot fi opțiuni în asemenea cazuri.
TRANSPLANTUL ALLOGEN DE CELULE STEM HEMATOPOIETICE
• Acesta este singura opțiune curativă pentru pacienții cu SMD și risc scăzut.
• Pacienții vârstnici cu SMD cu speranță de viață destul de lungă și calitate a vieții rezonabilă
sunt mai puțin potriviți pentru allogrefă, care are toxicitate și mortalitate mare.
• El trebuie propus cazurilor selectate de pacienți tineri când severitatea bolii și riscul ei de
progresie sunt mari.
TRATAMENTUL SMD CU RISC ”MAI ÎNALT” (INTERMEDIAR-2 ȘI ÎNALT IPSS)
Aceste subtipuri de SMD au risc major de progresie spre leucemie acută mieloidă și au
supraviețuiri scurte.
Tratamentul își propune ca, ori de câte ori este posibil, să modifice evoluția naturala a
afecțiunii, apelând la allogrefe de celule stem periferice, agenți hipometilanți și (mai rar acum)
chimioterapie (în special intensivă, cu combinații de antracicline și cytarabină).
Tratamentul de referință de linia I este cel cu agenți hipometilanți, în majoritateaSMD cu risc
înalt.
Agenții hipometilanți
Pentru pacienții din această categorie care nu au comorbidități majore și care nu
sunt eligibili pentru allogrefă este recomandat tratamentul cu azacitidină.
Azacitidina s-a dovedit a fi superioară chimioterapiei convenționale (de exemplu:
minidoze de cytarabină sau chimioterapie LAM-like). Decitabina nu a produs un
avantaj clar de supraviețuire față de tratamentul convențional în două trialuri clinice
de faza a treia.
Se recomandă administrarea azacitidinei în doză de 75 mg/m²/zi s.c., timp de 7 zile, în cicluri cu
durata de 28 de zile.
Sunt necesare cel puțin 6 asemenea cicluri înaintea evaluării eficacității ei.
Schema de tratament cu durata de 5 zile, care duce la răspunsuri similare cu schema cu 7 zile
de terapie la SMD cu risc scăzut, nu și-a demonstrate superioritatea privind supraviețuirea la
pacienții cu SMD cu risc mai înalt.
În trialul AZA-001 s-a comparat azacitidina cu regimurile convenționale (cel mai bun tratament
suportiv, minidoze de cytarabină sau chimioterapie de inducție standard).
Supraviețuirea mediană a gupului tratat cu azacitidină a fost de 24,5 luni, iar a celor tratați cu
regimuri convenționale – 15 luni.
Mortalitatea celor tratați cu azacitidină a fost cu 58% mai mică față de a celor tratați cu
regimuri convenționale.
Este primul trial clinic care a semnalat îmbunătățirea supraviețuirii cu azacitidină la acești
pacienți.
În plus, circa 49% dintre cei tratați cu azacitidină au avut o îmbunătățire a parametrilor
hematologici, față de 28,7% dintre cei tratați cu scheme convenționale.
Sub azacitidină, ameliorări s-au constatat în seria eritroidă și cea megacariocitară; nu și în cea
granulocitară.
Azacitidina administrată singură a dus la rezultate mai bune comparativ cu azacitidina asociată
cu entinostat (un inhibitor de histondezacetilază), deoarece în brațul al doilea s-a administrat o
doză de azacitidină mai mică, din cauza toxicității cumulative.
Un review sistematic a analizat rezultatele administrării azacitidinei timp de 7 zile consecutive,
7 zile dar cu 2 zile de pauză intercalate (5-2+2) și timp de 5 zile consecutive.
Rata de răspuns global a fost de 44,8%, 45,8% și, respectiv, 41,2%. Studiul susține
superioritatea schemei cu administrare în 7 zile.
În afară de obținerea remisiunii complete sau parțiale, îmbunătățirea hematologică
(ameliorarea citopeniilor) trebuie considerată ca fiind indicator de răspuns la tratament,
deoarece s-a constatat că se asociază cu prelungirea supraviețuirii.
Când se asociază azacitidina cu lenalidomida, cele mai bune rezultate se obțin administând
azacitidină în doză de 75 mg/m2, 5 zile, urmată de lenalidomidă 25 mg/zi, în zilele 6-11.
Asocierea de venetoclax (3+3 escaladări cu doze până la 800 mg/zi) cu azacitidină sau cu
decitabină a dus la remisiuni complete/incomplete la 70%, respectiv 75% dintre pacienți, dar
studiul a trebuit întrerupt mai mult de jumătate din durata lui din cauza citopeniilor.
TRANSPLANTUL ALLOGEN DE CELULE STEM HEMATOPOIETICE
• Este singura modalitate terapeutică potențial curativă pentru pacienții cu SMD cu risc ”mai
înalt”.
• Majoritatea pacienților au peste 70 de ani și, din acest motiv, nu sunt eligibili pentru
allogrefă.
• Sub 10% dintre pacienții cu SMD sunt allogrefați.
• Factori predictivi privind supraviețuirea post-allogrefă sunt:
- vârsta,
- comborbiditățile fiecăruia,
- scorurile IPSS și IPSS-R,
- examenul citogenetic,
- tipul regimului de condiționare a grefei și
- selecția donatorului.
• De ei trebuie ținut cont când se ia decizia terapeutică.
• Toți pacienții din această categorie cu vârste de sub 70 de ani (uneori chiar și cu vârste mai
mari, dacă sunt în formă fizică bună) trebuiesc evaluați pentru eligibilitate și se trece la
căutarea de donatori potențiali familiali (HLA-identitici sau cu un singur antigen diferit) sau
HLA-identici nonfamiliali.
• Pacienții allogrefați după condiționare cu intensitate redusă, care au sub 10% blaști înainte,
au șanse mici de recidivă.
• O comparație retrospectivă a stabilit că pacienții cu risc scăzut sau intermediar-1 (IPSS) au
avut o îmbunătățire a duratei supraviețuirii globale dacă transplantul lor s-a făcut cu întârziere,
pe când cei cu risc intermediar-2 și înalt au prezentat o creștere a duratei supraviețuirii globale
dacă au fost supuși transplantului precoce.
• Dar, pacienții care au fost examinați au fost grefați doar cu măduvă osoasă, au avut donatori
HLA identici, iar regimurile de condiționare au fost mieloablative. În practica obișnuită din
clinici există însă mulți pacienți vârstnici, care nu tolerează regimurile mieloablative.
• O altă analiză a studiat pacienți supuși regimurilor de condiționare cu intensitate redusă
(nonmieloablative) cu busulfan, administrat timp de 2 zile, sau supuși iradierii corporeale totale
cu 2 sau 4 Gy.
• Cercetări recente au stabilit că pacienții cu SMD care au mutația P53 și care sunt allogrefați
au prognostic foarte rezervat, deoarece afecțiunea recidivează repede post-grefă, înainte ca
efectul grefă contra SMD să apară.
• Doar circa 10% dintre ei au supraviețuiri pe termen lung.
• Și pacienții cu SMD și mutație RAS au tendință crescută la recidivă, dar ei pot fi allogrefați
după condiționare mieloablativă completă, eliminând efectual advers al prezenței mutației
RAS.
• Pacienții cu SMD și cu mutația genei JAK2 au risc crescut de mortalitate non-legată de
recidivă.
• După allogrefă, pacienții pot supraviețui fără SMD sau cu SMD sau pot deceda prin complicații
ale transplantului +/- SMD
PERSPECTIVE
Mutațiile prin fuziune (majoritatea heterozigote) sunt ținta unei noi clase de agenți – inhibitorii
spliceosomali, care utilizează principiul letalității sintetice.

LEUCEMIILE ACUTE
DEFINIȚIE
Leucemiile acute sunt afecţiuni clonale ale celulelor stem nediferenţiate sau parţial
diferenţiate, în care apar infiltrate medulare şi extramedulare cu celule atipice, care nu se pot
diferenţia şi nici matura.
ETIOLOGIE
Factori de risc:
– radiaţii electromagnetice şi ionizante (ex. radioterapia, expunerea medicilor radiologi,
supravieţuitorii bombardamentelor atomice);
– există o predispoziţie familială şi o incidenţă mai mare la subiecţi cu anumite afecţiuni
congenitale;
– expunerea la solvenţi organici (deşi numai o proporţie mică dintre cei expuşi dezvoltă
leucemii);
– ingestia anumitor medicamente (citostatice alkilante, cloramfenicol, fenilbutazonă);
– infecţia cu virusul HTLV-I;
– anumite afecţiuni hematologice pot evolua spre leucemii acute:
• sindroamele mielodisplazice,
• entităţile care compun sindromul mieloproliferativ cronic,
• hemoglobinuria paroxistică nocturnă,
• radioterapia sau tratamentul cu medicamente alkilante la bolnavi cu limfoame maligne
nonHodgkiniene, limfom Hodgkin sau cu mielom multiplu.
CARACTERISTICI
SMD au tendința să progreseze spre transformare în leucemie acută, fapt care se constată la
circa 30% dintre pacienți.
Din păcate, circa 50-60% dintre pacienții cu SMD decedează din cauza complicațiilor afecțiunii.
CLASIFICARE
Conform clasificării Franco-Americano-Britanice, în funcţie de caracterele morfologice se
disting:
A. Leucemii acute limfoblastice (LAL):
• L1 (cu celule mici);
• L2 (macrolimfoblastică); - nu se poate face studiind frotiu sangv, doar IHC
• L3 (cu celule Burkitt, care au citoplasmă bazofilă, cu vacuole). – prognostic nefavorabil
Peste 90% dintre bolnavii cu LAL au limfoblaşti atipici care conţin transferaza
deoxinucleotidilterminală, iar peste jumătate dintre limfoblaştii din LAL conţin granule
citoplasmatice de glycogen PAS-pozitive.
B. Leucemii acute mieloblastice (LAM):
– M0 (minim diferențiată);
– M1 (mieloblastică fără maturație);
– M2 (mieloblastică cu maturație);
– M3 (promielocitară);
– M4 (mielo-monoblastică);
– M4Eo (varianta cu creșterea numărului de eozinofile medulare anormale);
– M5 (monoblastică);
– M6 (eritroleucemia);
– M7 (megacarioblastică).
Circa 10-20% dintre bolnavii cu LAM au corpi Auer în citoplasma blaştilor din LAM2 şi LAM3
(granule primare anormale).
Mieloblaştii, promielocitele şi monoblaştii sunt pozitivi la coloraţiile pentru mieloperoxidază şi
negru Sudan.
Monoblaştii sunt pozitivi la coloraţia pentru α-naftil butirat esterază.
Eritroblaştii atipici din LAM6 sunt PAS-pozitivi, iar megacarioblaştii conţin mieloperoxidază
plachetară.
Există şi leucemii acute bifenotipice, în care blaştii conţin markeri mieloizi şi limfoizi.
OMS a propus urmatoarea clasificare:
I – LAM cu translocații citogenetice recurente (cu peste 20% blaști în mielogramă sau în sângele
periferic)
II – LAM cu displazie multiliniară
III – LAM și sindroame mielodisplazice legate de tratament
IV – LAM neincluse în altă categorie
PROGNOSTIC
• Rata de supraviețuire globală la 5 ani a pacienților cu LAM este de 25-40%.
• Cu schema de tratament 3+7: LAM cu prognostic favorabil obțin remisuni complete (RC) în
proporție de 90% din cazuri, cu supraviețuiri la 5 ani de 30-80%; cele cu prognostic intermediar
obțin RC în proporție de 50-80% din cazuri, cu supraviețuiri la 5 ani de 5-60%; cele cu
prognostic nefavorabil obțin RC în proporție de 20-50% din cazuri, cu supraviețuiri la 5 ani de
sub 10%.
• Pacienții cu LAM care exprimă gena galectinei 3 (LGALS3) și CD74 au supraviețuiri globale
mediene de doar 24,3 săptămâni și durate de remisiuni mediene de 17,8 săptămâni; nici un
astfel de pacient nu a supraviețuit mai mult de 1 an
• Se consideră că are risc înalt orice LAL cu oricare dintre următorii factori: leucocitoză peste
30000/mm3 (la LAL-B) și peste 100000/mm3 (la LAL-T); fenotipul B CD19, CD79a, CD10, CD22
intracitoplasmatic; vârsta peste 60 de ani; t(9;22), t(1;19), t(4;11).
• Expresia aberantă de CD123, CD13 și CD56 a celulelor din LAL B se corelează negativ cu
supraviețuirea fără progresie și cu cea globală.
• Alți markeri cu expresie aberantă întâlniți pot fi: CD10, CD20, CD34, CD38 și CD45, care pot
servi pentru detecția bolii minime reziduale, împreună cu CD22 sau CD24. În neoplasmul cu
celule dendritice plasmocitoide blastice (agresiv) sunt prezenți unul sau mai mulți dintre
următorii markeri: CD4+, CD56+, CD123+, TCL-1+ și antigenul dendritic sanguin-2
(BDCA2)/CD303+) și lipsesc antigenele specifice de liniaj ale celulelor neoplazice;
• Pot exista markeri mieloizi (ex. CD 33, CD68 sau CD43), mai ales CD68 – exprimat în mod
caracteristic atât în granulocite și histiocite, cât și în celule plasmacitoide normale la circa
jumătate dintre subiecți.
• Scorul de risc Sanz a fost elaborat după o analiză care a inclus pacienți cu leucemie acută
promielocitară PML/RAR alphapozitivă înrolați în studiile GIMEMA și PETHEMA, tratați cu
inducție și 3 cicluri de consolidare. Analiza prin regresie logistic multivariată a supraviețuirii fără
recidivă a permis împărțirea pacienților în 3 grupe de risc: scăzut (leucocite </= 10 x 10(9)/L și
trombocite > 40 x 10(9)/L), intermediar (leucocite </= 10 x 10(9)/L și trombocite </= 40 x
10(9)/L), și înalt (leucocite > 10 x 10(9)/L).
Omisiunea chimioterapicelor nonantraciclinice din schema AIDA nu s-a asociat cu reducerea
eficacității antileucemice.
TABLOUL CLINIC
În leucemiile acute debutul este acut. Treptat, se constituie 3 sindroame, a căror asociere e
înalt sugestivă pentru diagnostic:
– sindrom hemoragipar (de obicei consecinţă a trombocitopeniilor severe prin dislocare
medulară, dar cel mai exprimat e în LAM3, prin coagulare intravasculară diseminată şi / sau
fibrinoliză);
– sindrom anemic (în principal prin dislocare medulară sau secundar hemoragiilor);
– sindrom infecţios (germenii implicaţi sunt de obicei bacterii, mai rar fungi sau virusuri).
SIMPTOME
Mulţi bolnavi acuză:
o dureri osoase sau articulare,
o astenie recent apărută,
o inapetenţă.
SEMNE
• Percuţia crestei tibiale e frecvent dureroasă.
• Noduli cutanaţi roşii-violacei, adenomegalii, hepato-splenomegalie şi hipertrofii gingivale pot
fi constatate în LAM4 şi LAM5. !!!!!!!! (examen)
• Adenopatii, hepato-splenomegalie, sindrom meningeal sau paralizii de nervi cranieni se
întâlnesc în LAL.
• Determinări neurologice pot exista şi în LAM, mai ales în formele hiperleucocitare, cu nivel
crescut de LDH, în tipurile LAM5 sau LAM4 cu eozinofile.
• Determinări testiculare cu celule atipice pot exista în LAL.
• Când numărul de celule atipice este mare (de obicei peste 50000 / mm3) există riscul apariţiei
insuficienţei respiratorii acute, datorită infiltratelor interstiţiale, a microtrombilor capilari, a
hemoragiilor, a zonelor de necroză şi de infiltraţie parenchimatoasă.
• Pot exista şi semne periferice de leucostază: tromboze, necroze sau priapism.
EXAMINĂRI COMPLEMENTARE
 Se constată frecvent prezenţa anemiei şi a trombocitopeniei.
 Numărul de leucocite este extrem de variabil (există forme “aleucemice”,
normoleucemice şi variante hiperleucocitare).
 Prezenţa în formula leucocitară a “hiatusului leucemic” este caracteristică (în sânge
există blaşti leucemici şi celule mature, fără precursori intermediari).
 Uneori, celulele leucemice pot lipsi din sânge.
 Particularităţile morfologice ale blaştilor leucemici, pozitivitatea coloraţiilor citochimice şi
imunofenotiparea contribuie la stabilirea tipului de leucemie acută.
 În mielogramă se constată de obicei o proliferare monomorfă de celule atipice (peste
30%), cu scăderea proporţiei de celule normale; măduva osoasă poate fi şi hipoplazică,
cu ţesut adipos abundent şi cuiburi de celule leucemice.
 Fibroza medulară poate fi prezentă în LAM7.
Aspectul microscopic al mielogramei unui pacient cu leucemie acută mieloidă apărută pe fond
se sindrom mielodisplazic.
  Modificări biochimice:
– hiperuricemie (expresie a turnoverului celular crescut al celulelor atipice),
– hiperpotasemie (consecinţă a lizei celulare rapide); la pac cu trombocitoza putem avea falsa
hiperK -> facem ionograma plasmatica, nu serica !!!
– hipopotasemie (prin creşterea muramidazei sau a lizozimului, care are toxicitate la nivelul
tubilor renali proximali), -> ff greu de corectat (adm 200 mEq KCl/zi si bolnavul e tot in hipoK);
in hipoK severe se asociaza KCl cu Mg pt a fi mai efficient !!!
– hipo- sau hipercalcemie,
– hiperfosfatemie (rezultat al lizei celulare), hiperfosfaturie (expresie a nefropatiei de tub
proximal),
– hiperlizozimemie, hiperlizozimurie, hipocolesterolemie (il consuma celulele leucemice; daca
pacientul nu raspunde la tratam se corecteaza si colesterolul) şi hipoalbuminemie.
 Se cunosc numeroase anomalii citogenetice, care afectează frecvent oncogene celulare,
importante pentru stabilirea prognosticului fiecărui bolnav.
 Exemple dintre LAM:
– prognostic favorabil, cu probabilitatea de a obține RC în 84-91% din cazuri și cu supraviețuiri
globale la 5 ani de 55-65%, au:
- t(8;21) fără del(9q) sau cariotip complex;
- t(15;17) cu orice anomalie;
- inv.(16)/t(16;16)/del(16q) cu orice anomalie;
– prognostic intermediar, cu probabilitatea de a obține RC în 76-86% din cazuri și cu
supraviețuiri globale la 5 ani de 40%, au:
- +6, +8, -Y, del(12p) și cariotipul normal;
– prognostic nefavorabil, cu probabilitatea de a obține RC în 55-63% din cazuri și cu
supraviețuiri globale la 5 ani de 11-14%, au:
- t(9;22), t(8;21) cu del(9q) sau cariotip complex,
- t(6;9), -5/del(5q),
- -7/del(7q),
- inv(3q)
- anomaliile 11q23, 20q, 21q, del(9q),
- 17p anormal și
- cariotip complex (adică ≥3 anomalii);
– prognostic necunoscut au: toate celelalte aberații cromozomiale clonale cu <3 anomalii.
 Exemple dintre leucemiile acute limfoblastice/limfoame cu celule B precursoare:
– cu prognostic nefavorabil: t(9;22)(q34;q11) sau bcr-abl; t(4;11); t(v;11q23 – LAL a copilului
MLL; t(1;19)(q23;p13) E2A/PBX1; și
– cu prognostic bun: t(12;21)(p12;q22) ETV/CBF-α;
– LAL/limfomul cu celule T precursoare au prognostic intermediar; leucemia/limfomul cu celule
Burkitt are următoarele anomalii citogenetice: t(8;14), t(2;8), t(8;22), cu prognostic nefavorabil.
!!! Virusul Ebstein Barr da MONONUCLEOZA INFECTIOASA, dar si LIMFOMUL BURKITT (la
mediteraneni).
PROGNOSTIC
• Cu schema de tratament 3+7:
 LAM cu prognostic favorabil obțin remisuni complete (RC) în proporție de 90% din cazuri,
cu supraviețuiri la 5 ani de 30-80%;
 cele cu prognostic intermediar obțin RC în proporție de 50-80% din cazuri, cu
supraviețuiri la 5 ani de 5-60%;
 cele cu prognostic nefavorabil obțin RC în proporție de 20-50% din czuri, cu supraviețuiri
la 5 ani de sub 10%.
Megacarioblaști din leucemia acută mieloidă tip 7

 Se consideră că are risc înalt orice LAL cu oricare dintre următorii factori:
– leucocitoză peste 30000/mm3 (la ALL-B) și peste 100000/mm3 (la LAL-T);
– fenotipul B CD19, CD79a, CD10, CD22 intracitoplasmatic;
– vârsta peste 60 de ani;
– t(9;22), t(1;19), t(4;11).
TRATAMENT
• Tratamentul suportiv al pacienților cu leucemii acute este indicat să se desfășoare în unități
protejate pentru terapia aplaziilor medulare, asemănătoare cu cele în care se tratează
pacienții transplantați medular (ideal sub flux laminar de aer purificat și cu dietă sterilă).
- 1 luna; daca face allogrefa, sta mai mult
• Înainte de începerea chimioterapiei este indicat ca pacienților să li se monteze un cateter
venos central sau o cameră implantabilă (dificil la trombocitopenii severe, in CID; poate fi
folosita 6-12 luni), prin care pot fi perfuzați și transfuzați, cu reducerea inconvenientelor legate
de puncțiile venoase repetate, inclusiv riscul flebitelor și al celulitelor de la locul puncțiilor.
• Există și catetere impregnate cu antibiotice (în unele servicii)
*Celulele sunt distruse toate din maduva, cu o terapie dura inaintea grefei -> apoi allogrefa
*Cel venite prin allogrefa, cel donatorului lupta si impotriva cel leucemice reziduale (mai buna
decat autogrefa, dar cu multiple complicatii: boala veno-ocluziva, citoliza marcata, icter,
citopenii, hiperpigmentare – “marocani”) => alogrefa = gest disperat
*In leuc granulocitara cronica nu mai e necesara allogrefarea, se folosesc inh de TIROZIN-
KINAZA, cu rezultate fff bune
• Personalul sanitar trebuie să ia măsuri speciale pentru respectarea igienei și prevenirea
infecțiilor nosocomiale. Aceste măsuri trebuiesc luate pe durata terapiei citostatice + pe
perioada aplaziei medulare (care durează, în general, 14-21 zile).
• Dintre factorii de creștere hematopoietici, filgrastimul și pegfilgrastimul (factori de creștere a
coloniilor de granulocite) și molgramostimul (factor de creștere a coloniilor de granulocite și
macrofage) sunt indicați uneori pe durata aplaziilor medulare (de obicei după terminarea
chimioterapiei, chiar înainte ca granulocitele neutrofile să scadă sub 500/mm3 și până la
creșterea lor peste 1500/mm3), dar s-a constatat că reducerea duratei aplaziilor medulare
cu 5-7 zile pe care o determină nu este acompaniată de o reducere semnificativă a ratei
infecțiilor sau a spitalizării.
*Se folosesc mai ales in LAL, mai rar in LAM (cel din LAM au Rp pe supraf pt fact de crestere
=>adm controversata), sunt scumpe
• Acești factori de creștere nu au îmbunătățit nici proporția de RC (remisiuni complete),
supraviețuirile fără progresie de boală sau supraviețuirile generale; în plus, sunt scumpi.
• Dar cel mai mare neajuns al lor este legat de faptul că celulele din LAM au pe suprafața lor
receptori pentru ei, încât administrarea lor este, în principiu, controversată (există suspiciunea
că folosirea lor ar putea stimula proliferarea blaștilor leucemici).
• De aceea, ei se administrează la pacienți relativ vârstnici, cu aplazii lungi și complicate cu
infecții, în timpul inducției și consolidării la vârstnici cu LAM pe fond de sindrom mielodisplazic,
la cei cu cure polichimioterapice agresive (ex schema FLAG, sau curele de inducție și
consolidare din leucemiile acute limfoblastice, situații în care administrarea lor este prevăzută
în protocoalele terapeutice).
• Eficiența terapiilor nu este nici crescută nici diminuată de folosirea lor.
• Transfuziile cu concentrat trombocitar (ideal este cel recoltat prin afereză – reduce riscul
alloimunizărilor) trebuie făcute pentru a asigura un număr de trombocite peste 10000-
20000/mm3.
• Numărul lor trebuie să fie chiar mai mare dacă pacienții sunt febrili sau dacă prezintă
hemoragii.
• Hipertensiunea arterială trebuie prevenită și rapid tratată, deoarece, pe fond de
trombocitopenie, pot apare complicații hemoragice, chiar redutabile.
• Dacă transfuziile trombocitare sunt ineficiente se recomandă administrarea de concentrate
trombocitare HLA-compatibile (in Ro nu se face fenotiparea donarilor de trombocite).
• Transfuziile cu concentrat eritrocitar se fac pentru a menține nivelul hemoglobinei sanguine
peste 8 g/dl.
• Valori mai ridicate se asigură la pacienți cu coagulare intravasculară diseminată, care au
hemoragii sau insuficiență cardiacă.
• Produsele sanguine este indicat să fie deleucocitizate (sau cel puțin sărac leucocitizate),
pentru a reduce riscul alloimunizării și pe cel al reacțiilor febrile.
• Iradierea lor este recomandată pentru a evita reacția grefă contra gazdă la toți aplazicii (în
special cei care urmează să fie supuși allogrefelor) și este obligatorie post-allogrefe medulare.
• Pacienții care nu au anticorpi anti-citomegalovirus (CMV) și urmează să fie allogrefați au
indicație pentru transfuzii cu produse CMV-negative (la nevoie); dacă ele nu sunt disponibile,
se vor administra cel puțin produse deleucocitizate.
• Cu cât aplazia medulară este mai lungă, cu atât crește riscul infecțiilor.
• Profilaxia infecțiilor pacienților aplazici este foarte importantă, deoarece ei sunt extrem de
sensibili la orice infecție, care le poate produce de multe ori șoc septic inaugural, uneori letal.
• Eradicarea focarelor dentare înainte de începerea chimioterapiei (dacă este posibil, sub
profilaxie antibiotică), gargara cu bicarbonat de sodiu, badijonajul bucal cu glicerină boraxată,
utilizarea de nistatin sau clotrimazol oral sunt menite să reducă riscul infecțiilor (inclusiv
fungice) în cavitatea bucală.
• Utilitatea decontaminării intestinale, pe durata aplaziei, este controversată, dar ea se face cu
scopul de a reduce popularea bacteriană și micotică a intestinului, sursă de infecții locale și
sistemice.
• Se poate folosi o chinolonă (2x1 comprimat/zi) (dar utilizarea ei duce relativ rapid la
rezistență multimedicamentoasă) sau rifaximinul (3x2 comprimate/zi) (antibiotic nerezorbabil,
dar nu există încă studii care să certifice eficiența lui în acest domeniu).
• Se pot utiliza (dacă sunt disponibile) vancomicina + colimicina + gentamicina per os (este
indicată includerea lor în cașete).
• În plus – fluconazolul (200 mg de 2 ori/zi), posaconazolul (la mese care e bine să conțină
lipide, pentru o absorbție mai bună) sau voriconazolul (toxic hepatic, cardiac – prelungirea
intervalului QT, torsada vârfurilor, ocular, renal, risc de pancreatită acută sau sindrom
Stevens-Johnson), pentru profilaxia infecțiilor fungice.
• Aciclovirul previne reactivarea unei infecții herpetice.
• Tututror pacienților aplazici este indicat să li se recolteze cel puțin săptămânal: urocultură,
coprocultură, exudat faringian, spută (dacă expectorează).
• Orice germen patogen descoperit trebuie tratat prompt, înainte de apariția unei infecții
sistemice.
• Dacă pacienții aplazici devin febrili, se va încerca stabilirea cauzei febrei (anamneză + examen
obiectiv atent), se vor recolta hemoculturi și se va incepe antibioterapia empirică față de
germenii gram-negativi, în funcție de particularitățile epidemiologice din fiecare spital/secție.
• E indicată terapia cu spectru larg: un carbapenem (imipenem/cilastatin, meropenem sau
ertapenem), o cefalosporină de generația a III-a cu activitate antipseudomonas (ceftazidim,
cefepim, ceftriaxonă) + un aminoglicozid, doza unica/zi (toxic renal!) sau o penicilină
semisintetică cu acțiune antipseudomonas (piperacilină) + aminoglicozid.
*Aplazia medulara se mentine cam 2-3 sapt
• De multe ori germenii sunt rezistenți la multiple antibiotice; de aceea, este indicat ca la
subiecții cu risc crescut să se asocieze, cel puțin pe termen limitat (până la sosirea
antibiogramei) colistinul (nefrotoxic!), față de care rezistența medicamentoasă apare
excepțional de rar.
• Pentru subiecții alergici la peniciline ar putea fi utilizat aztreonamul (un monobactam).
• La circa 50% dintre pacienți nu se poate stabili cauza febrei (febră fără documentație
bacteriologică sau micologică).
• Dacă ei rămân febrili timp de 3 zile, în pofida terapiei antibiotice, au indicație pentru
asocierea vancomicinei (nefrotoxică!) sau a linezolidului, pentru suspiciunea de
infecție cu germeni gram-pozitivi.
• Dacă febra persistă 7 zile, se adaugă un antimicotic i.v. (voriconazolul este mai puțin
toxic(hepatic) față de amfotericina B și este la fel de eficient; la cei care nu răspud la el se pot
încerca amfotericina-B lipozomală sau caspofunginul). Infecțiile fungice invazive sunt o mare
provocare privind tratamentul pacienților imunosupresați, inclusiv a celor cu aplazie medulară
postchimioterapică.
• Diagnosticul diferențial față de infecțiile bacteriene este frecvent complicat și poate conduce
la întârzierei în începerea terapiei antifungice empirice.
• Accesibilitatea și performanța detecției antigenelor fungice specifice și a testelor PCR pentru
identificarea lor este încă limitată, în timp ce biomarkerii stării septice sunt mai frecvent
disponibili. S-a constatat că următoarea combinație de biomarkeri pledează pentru o infecție
fungică invazivă la pacienți cu deficit imun: proteina C reactivă peste 120 (>>; n<5), cu
procalcitonina <1.25 (n) sau cu presepsina <170 (n).
• Este indicat ca antibioterapia și terapia antifungică să fie continuate până la ieșirea din aplazie
(deși de multe ori este scumpă); doar în situații particulare se va face dezescaladarea
(renunțarea, pe rând, la câte un antibiotic / antimicotic) pt a evita rezistenta.
*Rct grefa contra gazda – e benefica !!! (omoara si celulele leucemice restante). Dupa allogrefa-
asteptam 3 sapt pt ca noua maduva sa produca celule. La autografa NU se produce asta.
• Aspergilloza invazivă este cea mai frecventă infecție fungică diagnosticată la pacienții cu
leucemii acute și una dintre principalele cause de morbiditate și de mortalitate la pacienții
hematologici, mai ales la cei cu leucemii acute, deși managementul și evoluția acestora s-a
îmbunătățit în urma progreselor terapeutice.
• Prevalența aspergillozei invazive la pacienții cu leucemie este estimată a fi de 12.7%.
• De multe ori tratamentul ei începe prea târziu, deoarece diagnosticul se stabilește tardiv; în
plus, criteriile pentru recunoașterea aspergilozei invasive constituie o provocare.
• Mortalitatea la pacienții cu aspergiloză invazivă și leucemie acută a fost de 33,8% în ziua 84 și
cea atribuită infecției fungice invazive a fost de 26.9% (39/145) într-un studiu German recent.
• Neutropenia profundă și prelungită, produsă sau accentuată de chimio-, radio- și
imunoterapie (anticorpii monoclonali) deprimă în plus sistemul imun și favorizează infecții
variate, chiar și cu germeni oportuniști, inclusiv cu aspergillus.
• În plus, transplantul allogen de celule stem hematopoietice, care îmbunătățește cert
rezultatele terapeutice ale pacienților și se bazează în mare parte pe reacția grefă contra
leucemie, profilaxia și terapia reacției grefă contra gazdă și corticoterapia deprimă suplimentar
apărarea imună, pe termen lung.
• Metodele uzuale de diagnostic (examinarea microscopică a secrețiilor și fungigrama) au
sensibilitate scăzută și durează mult, încât diagnosticul se stabilește târziu și tratam întârzie.
• De aceea, este indicată profilaxia de rutină a acestor pacienți și, la nevoie, tratamentul
empiric, până la confirmarea diagnosticului.
• Metodele de diagnostic rapide și sensibile, care nu se bazează pe culturi, sunt detecția
antigenului galactomannan și (1,3)-β-Dglucan și detecția antigenemiei aspergillare prin RT-PCR
sau secvențiere genomică diagnosticului.
• Pacienții care au fost colonizați sau au avut infecții cu specii de aspergillus au indicație pentru
profilaxie antiaspergillara.
• Voriconazolul este recomandat pentru inițierea terapiei în aspergilloza invazivă, dar are
toxicitate hepatică, motiv pentru care pacienții trebuiesc atent monitorizați.
• Amfotericina B lipozomală este o alternativă la terapia inițială. Pentru pacienții cu
aspergilloză refractară se pot utiliza combinații de antifungice, ca o echinocandină
(caspofungin, micafungin sau anidulafungin) + voriconazol sau amfotericină B.
• Din păcate, există specii de aspergillus rezistente la azoli.
• Tratamentul leucemiilor acute mieloide nu va începe cu o cură agresivă, dacă numărul de
leucocite este de peste 50000/mm3, din cauza riscului de a induce sindrom de liză tumorală
(risc de hiperK, IRA, tulb grave de ritm cardiac).
• Pentru prevenirea lui se vor administra hidroxiuree + alopurinol + perfuzii alcaline (pentru
alcalinizarea urinii și prevenirea precipitării uraților – nu pp in mediu alcalin!!).
• De altfel, perfuziile alcaline sunt indicate pe durata tuturor curelor polichimioterapice.
• Nivelul creatininemiei, al clearance-ului la creatinină (chiar în cazul unei creatininemii
normale) și cel al potasemiei trebuiesc cunoscute înainte de începerea tratamentului.
• Pentru ca potasiul seric să reflecte realitatea trebuie ca sângele din care se va lucra
ionograma serică să nu fie recoltat după efort fizic sau după stază sangină prelungită
produsă cu garoul și nu de la brațul la care există montată o perfuzie. Potasiul crește mai
frecvent la femei, poate crește în hemolize, când există transfer crescut din spațiul
intracelular în cel extracelular (ex în acidoze), în insuficiență renală, la unii pacienți cu
mielom multiplu simptomatic (la cei cu creatininemie crescută; dacă nivelul sanguin al
creatininei este peste 2 mg/dl – constituie criteriu CRAB) sau în insuficiența cardiacă (se
estimează că circa 11% dintre pacienții cu insuficiență cardiacă ar avea hiperpotasemie
medie-severă și ea crește paralel cu creșterea clasei NYHA).
• Trebuie acordată atenție și medicamentelor pe care le primește pacientul: inhibitorii enzimei
de conversie a angiotensinei, sartanii, beta-blocantele, spironolactona sau combinația sacubitril
/ valsartan pot crește potasemia; când rata de filtrare glomerulară este între 30- 60 ml/min și
1,73 m2, este recomandată reducerea dozei ultimului produs de la 49 mg / 51 mg x 2 / zi la 24
mg / 26 mg x 2 / zi la pacienții cu insuficiență cardiacă simptomatică cronică și cu fracție de
ejecție redusă; sacubitrilul inhibă endopeptidaza (enzimă care produce degradarea peptidelor
natriuretice), este implicat în reglarea tonusului vascular, a natriurezei și a echilibrului funcției
cardiace; valsartanul este antagonist al sistemului renină angiotensină aldosteron care
acționează blocând selectiv receptorii AT1 și scade aldosteronul plasmatic (care acționează
asupra insuficienței cardiace producând vasoconstricție, retenție hidrosalină, etc).
• În caz de hiperpotasemie adevărată preexistentă, pacienții pot fi tratați cu patiromer (un
polimer neabsobabil care cuplează potasiul din colon și crește eliminarea lui prin scaun – la
început un pachet de 8,4 g de pudră pentru suspensie orală; doza se poate crește pănâ la 25,2
g/zi; nu este indicat în urgențe, din cauza acțiunii sale întârziate) sau sodiumzirconium-
citosilicat (nici el nu se absoarbe din intestin, absoarbe potasiul și amoniul; efectul lui apare la
1-6 ore de la administrare, cu scăderea evidentă a potasemiei în primele 4 ore de la
administrare); efecte adverse ale ultimului produs: edeme, constipație, hipopotasemie; poate
fi admnistrat în sarcină și în perioada alăptării.
• Tratamentul de inducție se bazează pe asocierea de citozinarabinozidă (un antimetabolit
care după fosforilarea intraceluleră inhibă sinteza ADN-ului) cu o antraciclină (inhibitoare de
topoizomerază II, care produce efracții ale ADN-ului).
• Se folosește frecvent schema 3+7: idarubicină (12 mg/m2/zi, i.v., în zilele 1-3) sau
daunorubicină (60-80 mg/m2/zi, i.v, în zilele 1-3) + citozinarabinozidă (100 mg/m2/zi, i.v. în
perfuzie continuă, în zilele 1-7).
• Se poate asocia etopozidul, care poate crește durata remisiunii complete (RC).
• Există și opțiunea de a asocia unei antracicline (în aceleași doze) citozinarabinozidă în doză
mare (ex 1.5 g/m2/zi, i.v., în zilele 1-4), care intră în cantitate mai mare intracelular și saturează
enzimele care ar inactiva-o; astfel, crește metabolitul ei activ 1-β
Darabinofuranilcitozintrifosfat, care este încorporat în ADN, inhibând sinteza lui; în acest fel,
contribuie la depășirea rezistenței inițiale la doze standard. În plus, durata RC este mai mare
după antraciclină + citozinarabinozidă în doză mare.
• Efectele adverse ale citozinarabinozidei în doze mari: mielosupresie severă, toxicitate
cerebeloasă (mai ales la cei cu insuficiență renală și la vârstnici) și pulmonară.
• Dacă la ieșirea din aplazie în mielogramă există încă peste 5% blaști (la o celularitate
medulară ≥ 20%) (deci, dacă nu s-a obținut RC) se mai face o cură de inducție.
• Lipsa obținerii RC se poate datora rezistenței medicamentoase a celulelor leucemice, aplaziei
medulare fatale sau reconstituirii deficitare a celulelor stem normale.
• Aceeași rezistență la tratament sau deces apar mai des la vârstnici, la cei cu LA secundare
chimioterapiei pentru alte afecțiuni maligne, mielodisplaziilor, sau neoplaziilor
mieloproliferative cronice.
• Dacă nu se obține RC după 2 cure de inducție, pacientul are indicație pentru allogrefă de
celule stem periferice, dacă are donator compatibil și dacă pacientul are sub 70 de ani, fără
afecțiuni asociate grave.
• O soluție pentru pacienții cu vârstă ≤ 65 de ani și cu leucemie acută mieloidă primară sau
secundară cu risc înalt poate fi asocierea de panobinostat (un inhibitor de histodezacetilază).
• După obținerea RC (de obcei la 65-75% dintre adulții sub 60 de ani), dacă pacientul avea la
evaluarea inițială prognostic favorabil (conform citogeneticii și probelor de biologie moleculară)
are indicație pentru tratament de consolidare (pentru eradicarea celulelor leucemice
reziduale) cu citozinarabinozidă în doze mari (ex perfuzie i.v. de 3 ore cu 1 g/m2 la 12 ore
interval, în zilele 1, 3 și 5).
• Dozele mai mari de 1 g/m2 nu și-au dovedit superioritatea privind supraviețuirea, din cauza
creșterii efectelor adverse. Nu se recomandă mai mult de 4 cure polichimioterapice de
consolidare. E preferabil ca în caz de recăderi să se reia chimioterapia (cu alte chimioterapice),
decât să se facă tratament continuu, din cauza toxicității cumulative a chimioterapicelor.
• FDA a aprobat în 2020 folosirea azacitidinei pentru tratamentul continuu al adulților cu
leucemie acută mieloidă care au obținut prima remisiune completă (nu e citostatic), cu sau fără
restaurare hematopoietică completă, după terapie de inducție, și care sunt neeligibili pentru
terapie intensivă în scop curativ.
*Actioneaza prin mecanism citogen: hipermetilarea ADN ului; mec epigenetice=diferentiaza
celulele organismului in fct de ADN
• Dacă pacientul are prognostic intermediar sau nefavorabil (conform citogeneticii și probelor
de biologie moleculara din momentul diagnosticului) după obținerea RC are indicație de
allogrefă de celule stem periferice de la un donator HLA-compatibil familial sau din fișierul
(registrul) internațional.
• Transplantul allogen de celule stem hematopoietice și cel haploidentic de măduvă osoasă au
permis extinderea accesului la transplant a pacienților care nu au un donator HLA-compatibil.
*Transplantul haploidentic=nu e 100% compatibil HLA, dar se face la tineri netarati; rct contra
gazda e foarte pronuntata, dar adm CICLOFOSFAMIDA doza mare pt a evita r imune exagerate.
*Daca nu se produce reactia contra gazda se opresc Ciclofosfamida/Micofenolatul de mofetil,
pt ca noi cautam sa avem o rct contra gazda, controlabila, pt efectul ei benefic!!
• Până se poate realiza efectiv grefa se mai pot face 1-2 cure polichimioterapice în așteptare.
• Allogrefa de celule stem periferice este o modalitate de intensificare terapeutică, dar nu este
lipsită de complicații: boală grefă contra gazdă (chiar gravă, care pune în pericol viața
pacienților), boală venoocluzivă, infecții variate, insuficiență renală indusă de ciclosporină, etc.
• Reacția grefă contra gazdă controlabilă este benefică, deoarece ea presupune și o
componentă de reacție grefă contra leucemie (adică față de boala minimă reziduală).
Absența reacției grefă contra gazdă este cauză de recidivă.
• Superioritatea allogrefei față de autogrefă constă, în principal, în prezența reacției grefă
contra leucemie în prima.
• Autogrefele pot fi contaminate cu celule leucemice reziduale, dar purjarea lor de aceste
celule reziduale nu a dus la scăderea ratei recidivelor.
• Pacienții vârstnici și cei cu status de performanță deficitar au indicație doar pentru mini-doze
de citozinarabinozidă, care nu duc însă decât la supraviețuiri de scurtă durată.
• Transplantul haploidentic de celule stem hematopoietice a permis extinderea accesului la
transplant a pacienților care nu au un donator HLA-compatibil.
• Un trial clinic randomizat unicentric a inclus pacienți cu leucemie acută și limfom Hodgkin și
non-Hodgkin aflate în remisiune, care au fost transplantați cu 2 unități de sânge de cordon
ombilical sau care au primit un transplant HLAhaploidentic, după condiționare cu fludarabină,
ciclofosfamidă și iradiere corporeală totală cu 200 sau 300 cGy, sau, respectiv, cu
ciclofosfamidă, fludarabină și iradiere corporeală totală cu 200 cGy.
• Profilaxia reacției grefă contra gazdă s-a făcut cu ciclofosfamidă și mycofenolat mofetil la cei
transplantați cu sânge de cordon ombilical și cu tacrolimus la cei care au primit un transplant
HLA-haploidentic.
• Incidența mortalității fără recidivă la 2 ani a fost semnificativ mai mare la cei transplantați cu
sânge de cordon ombilical (18%), față de cei care au primit un transplant HLA-haploidentic
(11%); supraviețuirea globală la 2 ani a fost semnificativ mai mică în grupul transplantat cu
sânge de cordon ombilical (46%, față de 57%).
• Incidența reacției grefă contra gazdă și reconstituirea hematologică (neutrofile și trombocite)
nu au variat semnificativ între grupuri.
• În absența unui donator HLA-compatibil familial sau din registrul internațional, se poate opta,
deci, pentru o grefă haploidentică (de la donator familial, cu cel puțin jumătate din cele 10
allele testate identice cu ale pacientului), dar, în principiu, riscurile legate de reacția grefă
contra gazdă mai agresivă și de infecțiile care pot să apară mai frecvent necesită un
management particular (ex grefă T-depletată, folosirea de megadoze de celule stem, un
tratament antibiotic mai adecvat, regim de condiționare cu intensitate redusă, etc).
• Reconstituirea imună întârziată și dificilă, responsabilă de infecțiile post-grefă (frecvent
virusale, inclusiv tardive) este o problemă care trebuie rezolvată. Principalul pericol care poate
să apară în cazul allogrefelor de celule stem hematopoietice haploidentice este reacția
grefă contra gazdă.
• Pentru prevenirea ei se administrează două infuzii de câte 3 ore de ciclofosfamidă în zilele 3
și 4 postgrefă. Ciclofosfamida se metabolizează la nivelul citocromului P450 în metaboliți activi;
principalul este 4-hidroxiciclofosfamida, care există în echilibru cu tautomerul ei –
aldofosfamida; alt metabolit activ este fosforamida mustard – produsul care este responsabil în
cea mai mare parte de efectele ciclofosfamidei; cea mai mare parte dintre acești metaboliți
este oxidată de aldehid-dehidrogenază, pentru a forma produși netoxici (ex.
carboxiciclofosfamida). Alopurinolul, carbamazepina și fenitoinul cresc toxicitatea
ciclofosfamidei.
• Scopul administrării de ciclofosfamidă este de a induce apoptoza limfocitelor T alloreactive
din grefon, responsabile de reacția grefă contra gazdă. Limfocitele T non-alloreactive din grefon
au aldehiddehidrogenază, care le permite să scape de citotoxicitatea ciclofosfamidei, fără să
intre în apoptoză.
• Reacția grefă contra gazdă acută este mai frecventă la pacienți de peste 30 de ani, pe când
genul nu o influențează.
• Ordinea alegerii donatorului pentru transplantul allogen haploidentic: copilul, fratele, sora,
tatăl, mama pacientului.
• Supraviețuirile globale sunt mai lungi în cazul allogrefelor intrafamiliale de la frați (sibling),
față de allogrefele haploidentice. În prezent, pe plan mondial, circa 25% dintre transplantele
hematopoietice cu celule stem sunt haploidentice, dar riscul recidivei după un asemenea
transplant este de circa 40%, încât transplantul allogen haploidentic nu trebuie să fie prima
alegere.
• În cazul apariției unei reacții agresive grefă contra gazdă, prima opțiune terapeutică este
corticoterapia. În cazul eșecului terapiei cu metilprednisolon, sunt indicate terapii anticitokinice
combinate cu basiliximab și etanercept.
• Basiliximabul (Simulect) este un anticorp monoclonal chimeric murin-uman față de lanțul α
(CD25) al receptorului pentru IL-2 al limfocitelor T; el previne replicarea limfocitelor T pe
receptorul cărora s-a legat și previne activarea limfocitelor B.
• Etanerceptul este o proteină de fuziune între receptorul TNF și porțiunea terminală a IgG1;
este inhibitor de TNF.
• În afară de reacția grefă contra gazdă acută sau cronică, boala venoocluzivă, riscul de infecții
variate, urmărirea pe termen lung a pacienților allogrefați a constatat existența riscului apariției
celei de-a doua neoplazii. Astfel, din 4905 supraviețuitori ai allogrefelor cu celule stem
hematopoietice efectuate pentru afecțiunui maligne (4500) sau nonmaligne (405) din sfera
hematopoietică, de-a lungul a 45 de ani, au apărut 581 de neoplasme ulterioare (număr din
care s-au exclus cazurile de carcinoame tegumentare bazale și scuamoase), la un număr de 499
de pacienți.
• După o perioadă de urmărire mediană de 12,5 ani, s-a concluzionat că incidența cumulativă a
neopasmelor ulterioare la 30 ani după allogrefă ar fi de 22%; raportul incidenței standardizate a
fost de 2,8 ori mai mare față de cea a populației de aceeași vârstă și gen.
• Rapoartele cele mai mari ale incidenței standardizate le-au avut următoarele localizări:
neoplasmul osos, cel al cavității bucale, tegumentar, al sistemului nervos central și al glandelor
endocrine.
• Cele mai mari riscuri (”excess absolute risks”) au fost pentru neoplasmul mamar, cel al
cavității bucale și cel tegumentar.
• Cei care au fost expuși la iradiere corporeală totală nefracționată sau cu doze fracționate mari
au avut cea mai mare incidență a neoplasmelor ulterioare. Pacienții expuși la iradiere
corporeala totală cu doze mici au avut incidență comparabilă cu chimioterapia mieloablativă
singură, dar dublă față de populația generala.
• Pacienții vârstnici și cei cu status de performanță deficitar au indicație doar pentru mini-doze
de citozinarabinozidă, care nu duc însă decât la supraviețuiri de scurtă durată. Folosirea de
anticorpi monoclonali față de antigene de pe suprafața celulelor leucemice constituie un
obiectiv de cercetare.
• Există și inhibitori de FLT3, c-Kit, RAS, care constituie obiect de cercetare. Inhibitorii de FLT3
(sunitinib, midostaurin, lestaurtinib, quizartinib – inhibitor de generația a 2-a, care are
specificitate mai mare față de FLT3) pot fi o soluție pentru pacienții care au această mutație,
dar celulele leucemice dezvoltă relativ rapid rezistență la acești inhibitori.
• Midostaurinul este disponibil și în România. Este indicat în doză de 50 mg x 2 /zi (la 12 ore
interval), cu alimente și un pahar de apă, în zilele 8-21 ale chimioterapiei de inducție și de
consolidare la pacienții cu leucemie acută mieloidă FLT3ITD+ și FLT3TKD+ (în cicluri de 28 de
zile). Se oprește cu 48 de ore înainte de condiționarea grefei și dacă numărul de PMN scade sub
1000/mm3 sau cel de trombocite sub 50000/mm3.
• Trebuie monitorizată electrocardiograma (risc de QT lung). În monoterapie, quizartinibul a
permis obținerea de RC la 40-50% dintre pacienți, fără aplazie, într-un trial clinic de faza I/II.
Studii care-l utilizează în combinație cu chimioterapia sunt în curs de desfășurare. Utilizarea lui
ar putea constitui o etapă terapeutică pre-allogrefă.
• La pacienții cu leucemie acută mieloidă purtători ai mutației FLT3-ITD, tratamentul de
menținere cu sorafenib (inhibitor de multiple tirozin-kinaze) a dus la o prelungire semnificativă
a supraviețuirii fără recidivă după transplantul allogen de cellule stem hematopoietice,
comparativ cu grupul martor (care a primit placebo).
• S-a descris o subpopulație de celule rezistente, care persistă (deci, supraviețuiesc după
expunerea la citostatic), numite ”drug-tolerant persisters" (DTPs), în absența mutațiilor care să
le confere rezistență. Quizartinibul, un inhibitor selectiv al FLT3, reglează genele inflamatorii din
DTPs și, astfel, conferă susceptibilitate la glucocorticoizi.
• Asocierea de inhibitori de FLT3 cu glucocorticoizii crește distrucția celulelor FLT3 mutante, nu
și pe cea a celulelor nonmutante, prin creșterea reglării dependentă de receptorii GC ai
proteinei proapoptotice BIM și prin creșterea degradării proteasomale a proteinei
antiapoptotice MCL-1. Această asociere are potențial de eliminare a subpopulației de celule
DTPs și, prin urmare, previne boala minimă reziduală, rezistența mutațională la medicamente și
recidiva leucemiei acute mieloide FLT3-mutant pozitive.
• În leucemia acută promielocitară (LAM3), descrisă pentru prima dată în 1957, există o formă
clasică în care promielocitele maligne au numeroase granule mari și corpi Auer (conglomerate
liniare de granule), uneori grupați (care se manifestă frecvent cu număr mic de leucocite), și o
variantă microgranulară, cu nuclei bilobați și granule foarte mici, care nu pot fi vizualizate în
microscopie optică; pacienții cu forma variantă au leucocitoză și prognostic rezervat (decese
precoce sau tendință la recidivă).
• Evaluarea iniţială va include, pe lângă mielogramă (poate diagnostica şi asocierea unei
mielodisplazii), examenul citogenetic [t(15;17)], flowcytometria (celule CD33 intens
pozitive, CD45+, HLA-DR-, CD34-), examenul de biologie moleculară (mutaţia PML-RAR-alpha,
uneori şi alte mutaţii, ca FLT3-ITD).
• În leucemia acută promielocitară (LAM3) inducția va include acidul all-trans-retinoic (ATRA)
(45 mg/m2/zi, per os), care induce diferențierea celulelor promielocitare maligne: antraciclină +
ATRA (2 cure) sau citozinarabinozidă + antraciclină + ATRA (2 cure) sau ATRA + trioxid de
arseniu (2 cure). Trioxidul de arsen distruge promielocitele maligne, dar nu le diferenţiază.
• Dacă nu se folosește ATRA, circa 10% dintre pacienți riscă să decedeze prin coagulare
intravasculară diseminată indusă de componente granulare din celulele necrozate.
• ATRA, la rândul lui, poate determina apariția sindromului acidului retinoic.
• Corticoterapia și terapia de susținere sunt indicate pentru tratamentul sindromului.
• Pacienții refractari la ATRA obțin răspunsuri după tratamentul cu trioxid de arseniu
în proporție de 85%.
• Consolidarea (după obținerea RC) se va face tot cu antraciclină + ATRA (2 cure) sau ATRA +
trioxid de arseniu (6 cure).
• Apoi, dacă examenul de biologie moleculară (PCR) pentru mutația PML/RARα este negativ
(boală minimă reziduală nedetectabilă) pacienții au indicație pentru terapie de menținere timp
de 2 ani cu ATRA +/- 6-mercaptopurină + metotrexat; vor fi monitorizați prin PCR tot la 3 luni
(scump!).
• Dacă numărul inițial de leucocite a fost sub 10000/mm3 se poate lua în discuție absența
terapiei de menținere.
• Dacă nu s-a obținut RC după inducție, pacienții au indicație pentru a fi incluși în trialuri clinice,
sau autogrefă de celule stem periferice în a 2-a RC cu trioxid de arseniu, sau pentru allogrefă de
celule stem periferice sau trioxid de arseniu (dacă au făcut tratament anterior cu antraciclină și
dacă nu se poate face allogrefa) sau gentuzumab ozogamicin (anticorp monoclonal umanizat
anti-CD33 conjugat cu calicheamicină – un antibiotic antitumoral puternic).
• Dacă pacienții recad < 12 luni de la obținerea RC, au indicație pentru trialuri clinice sau pentru
allogrefă în a 2-a RC.
• Dacă recad la peste 12 luni de la obținerea RC se repetă aceeași schemă de inducție, după
care au indicație de allogrefă (în a 2-a RC).
• Dacă pacientul este vârstnic, se va lua în discuție posibilitatea administrarii de gentuzumab
ozogamicin +/- 5-azacitidină sau 5-aza-2'-deoxicitidina (analogi nucleozidici ai citidinei, care
inhibă ADN-metiltransferaza și reversează metilarea aberantă din celulele leucemice; deci,
acționează prin mecanism epigenetic); RC apar la circa 30% dintre pacienți; induce
mielosupresie, boala venoocluzivă, toxicitate la administrare, reacții care diminuă sub
corticoterapie.
• Ce progrese s-au făcut în ultimii ani în tratamentul leucemiei acute mieloide? Gentuzumabul
ozogamicin este indicat la pacienți cu risc citogenetic bun și intermediar, midostaurinul și alți
inhibitori de FLT3 sunt utili pentru terapia pacienților cu leucemie acută mieloidă cu mutația
FLT3, preparatele lipozomale de daunorubicină și cytarabină pot fi administrate celor cu
leucemie acută secundară, iar adulții cu status de performanță bun sunt tot mai frecvent
allogrefați.
• Tratamentul de menținere în leucemia acută mieloidă
• De ce ar fi necesară terapia continuă? Pentru că blaștii leucemici reziduali pot supraviețui
terapiei, pot expanda și pot contribui la recidiva leucemiei; sunt necesare terapii care să
acționeze în faza de postremisiune pentru a încetini proliferarea, a modifica sau a eradica
celulele leucemice reziduale, contribuind la reducerea șanselor de recidivă și pentru că terapia
de condiționare are toxicitate cumulativă.
• Anumite categorii de pacienți cu leucemie acută mieloidă ar putea beneficia de pe seama
terapiei de menținere: majoritatea celor cu vârste peste 60 de ani cu supraviețuiri fără boală la
5 ani estimate a fi scurte și intoleranți la o terapie de consolidare extinsă, pacienți cu
comorbidități care exclud posibilitatea transplantului, pacienții cu mutații cu risc înalt și
pacienții care nu sunt candidați pentru transplant din cauza stilului de viață sau din cauza
deciziei lor.
• Avantajele terapiei de menținere: este ușor de administrat, nu necesită sprijin sau îngrijiri din
partea membrilor familiei; în general, este ușor tolerată (toxicități modeste pot să apară după
terapia de inducție sau consolidare și sunt mai dificil de manageriat); este accesibilă. După 10
cicluri consecutive de câte 3 săptămâni cu histamin hidroclorid și IL-2 supraviețuirea fără
leucemie a pacienților cu leucemie acută de novo sau secundară a fost semnificativ mai mare
comparativ cu lotul de control, dar nu și supraviețuirea globala.
• Tratamentul leucemiei acute limfoblastice la copii are protocoale speciale și rata ei de
vindecare este înaltă (circa 90%).
• Adulții au anomalii citogenetice adverse frecvente și răspund mai puțin bine la chimioterapie
(doar circa jumătate sunt supraviețuitori îndelungați fără recidivă de boală).
• Adulții cu leucemie acută limfoblastică au indicație pentru terapie de inducție care include
alcaloizi de vinca, o antraciclină, corticoterapie + citostatice alkilante (ex ciclofosfamidă) și
antimetaboliți.
• Toți pacienții necesită profilaxia afectării meningo-cerebrale (radioterapie craniană cu 24 Gy
și injecții intratecale de metotrexat, citozinarabinozidă și dexametazonă), deoarece encefalul
este un sanctuar în care pot persista celulele leucemice și locuri de unde boala poate recidiva,
ca și testicolele de altfel.
• Un exemplu de terapie de inducție este HyperCVAD/Metotrexat/Citozinarabinozidă (conduce
la o rată de RC de 91%), care presupune 4 cicluri de chimioterapie care conțin ciclofosfamidă,
mesna, vincristină, doxorubicină și dexametazonă, care alternează cu alte 4 cicluri de
chimioterapie cu metotrexat, leucovorin, citozinarabinozidă și metilprednisolon.
• Dacă subiecții sunt bcr-abl pozitivi, se va asocia imatinib mesilat (600 mg/zi, circa 3 ani, atât
cât dureză chimioterapia).
• După obținerea RC, pacienții cu risc standard vor continua cu terapia de consolidare și cu cea
de menținere.
• După obținerea RC, cei cu risc înalt (bcr-abl pozitivi) au indicație pentru allogrefa de celule
stem periferice.
• Dacă nu au donator HLA-compatibil sau dacă vârsta sau afecțiunile asociate nu le permit
efectuarea allogrefei, vor continua terapia la fel cu pacienții cu risc standard + imatinib mesilat.
• Dacă recidiva apare la peste 2 ani de la obținerea RC se poate relua chimioterapia inițială, cu
care sunt șanse să se obțină o nouă RC. Dacă recidiva apare mai repede sau dacă afecțiunea
este rezistentă la tratament, se recomandă folosirea unei scheme alternative de tratament,
care să includă alte chimioterapice, agresivă, includerea pacientului în trialuri clinice sau
allogrefa de celule stem periferice. Ea este cu atât mai eficientă cu cât masa celulelor leucemice
pregrefă este mai mică. Prognosticul pacienților la care boala recidivează este rezervat, chiar
dacă se obține a 2-a sau a 3-a RC. Blinatumomabul este un anticorp cu dublă specificitate de
legare: cu fragmentul lui anti-CD3 se leagă de limfocitele T și cu fragmentul antiCD19 – de
limfocitele B maligne. Odată activate de blinatumomab, limfocitele T citotoxice suferă o
proliferare tranzitorie și elibererază cytokine proinflamatorii (uneori potențial periculoase când
eliberarea este masivă). Este util pentru acțiunea lui asupra bolii minime reziduale.
• Pentru pacienții care urmează să fie supuși transplantului allogen de celule stem
hematopoietice, radioterapia extinsă a SNC trebuie avută în vedere la pacienții cu LAL sau LAM
care au istoric de afectare a SNC. Este recomandat ca radioterapia SNC să nu înceapă mai
repede de cel puțin 2 săptămâni de la ultima administrare intravenoasă sau intratecală de
metotrexat sau de cytarabină. Totuși, dacă radioterapia este necesară deoarece pacientul este
simptomatic, trebuie luat în discuție un interval mai scurt – de 2-3 zile.
• Alegerea între o radioterapie extinsă (cranio-spinală) sau limitată se face în funcție de
supraviețuirea pe termen lung estimată a fiecărui pacient. Neurotoxiciatea legată de terapie
trebuie suspicionată la pacientul cu simptome ale SNC pretratatat cu doze mari. Doza de
radioterapie recomandată este între 18 și 24 Gy. Pentru cei cu determinare leucemică masivă în
SNC, doza indicată este de 23,4 Gy, administrați în fracțiuni de câte 1,8 Gy.

1. ÎN CE AFECŢIUNE EXISTĂ CELE MAI MARI SPLENOMEGALII?

2. CE ESTE ŞI CE SEMNIFICAŢIE ARE HIATUSUL LEUCEMIC?
3. ÎN CE TIP DE LEUCEMIE EXISTĂ HIPERTROFII GINGIVALE?