Actualizarea informatiilor din acest material va avea loc la cursurile

si stagiile Modulului de Nefrologie

8. MICROANGIOPATIIL TROM!OTIC
Sindromul de microangiopatie trombotic (MAT) se definete histologic prin prezena
de trombi n arteriolele terminale i n capilarele de la nivelul diverselor esuturi i organe.
Clinic, se manifest prin anemie hemolitic mecanic i trombocitopenie periferic, asociate
cu variate suferine viscerale.
Exist dou forme clasice de MA! purpura trombocitopenic trombotic (PTT) i
sindromul hemolitic i uremic (S!). "n afara acestora, sindroame de MA se pot #nt$lni i #n
alte circumstane patologice, precum! sindromul anticorpilor antifosfolipidici %SA&'(, tumori
maligne, chimioterapie anticanceroas, grefa de celule)su hematopoietice, infecia cu *+,,
sindromul *E''& %la femeia gravid sau post)partum(, *A malign, unele forme de C+,-,
hemangioame gigante i hemangioendotelioame.
Mecanismul fiziopatologic comun tuturor formelor de MA este le"area endoteliului
vascular. .actorii de agresiune vascular sunt foarte diveri! infecii, neoplazii, medicamente,
grefe etc. 'eziunile endoteliale induc aderarea i agregarea plachetar, cu formarea de
trom/i plachetari #n microcirculaie.
I. P"RP"RA TROM!OCITOPNIC# TROM!OTIC# $PTT%
Este o form foarte grav de MA, care se poate asocia cu insuficiene viscerale
multiple. -in punct de vedere evolutiv, & se clasific astfel! sporadic %episod unic, urmat
de vindecare(, recidivant %cu recderi frecvente i regulate( i intermitent %recderi
neregulate(.
&. 'izio(atologie
0
#olul infeciilor #n declanarea /olii este sugerat de o/servaia c numeroase episoade
de & se asociaz cu diverse microorganisme, ca! Streptococcus pneumoniae, $egionella
pneumophila, $isteria monoc%togenes, M%cobacterium tuberculosis, #ic&ettsia mooseri,
'orrelia burgdorferi, 'artonella( )hrlichia( $eptospira( erpesviridae sau *r%ptococcus
neoformans. "n cursul infeciilor, anumite Ag micro/iene %precum lipopolizaharidele( i
mediatori ai inflamaiei %+'1, +.2, 2.3( pot leza celulele endoteliale vasculare, induc$nd
degranularea acestora, expresia unor molecule de adeziune pe suprafaa lor i producia de
chemo4ine, ce stimuleaz migrarea, aderarea i activarea &M2, care, la r$ndul lor, vor
contri/ui la agravarea leziunilor endoteliale. Celulele endoteliale lezate5activate eli/ereaz #n
plasm diferite su/stane proagregante, #n special megamultimerii factorului von +illebrand
(MM+) i factorul de activare plachetar %&A.(.
,eficitul protea"ei A,AMTS -.. .actorul von 6ille/rand %.v6( este o glicoprotein
multimeric, sintetizat de mega4ariocite i de celulele endoteliale, ce are ca funcie
principal declanarea formrii trom/usului plachetar. 7dat eli/erai #n plasm, MM6 se
leag de glicoproteina +/3 i de complexul glicoproteic ++/5+++a, pentru a induce agregarea
plachetelor. 8lterior, MM6 sunt clivai #n multimeri cu greutate molecular mic, su/
aciunea unei metaloproteaze, sintetizate #n principal de ficat! A,AMTS -.. &urpura
trom/ocitopenic trom/otic se caracterizeaz printr)un deficit sever al acestei protea"e %9
:; fa de normal(. -eficitul este fie constituional %c$nd se asociaz cu & recidivant, la
copil(, fie dob/ndit, datorat unui auto)anticorp de tip +g<= acest auto)Ac poate fi tranzitoriu
%determin$nd un episod izolat de &( sau persistent %determin$nd & intermitent(.
Acumularea #n circulaie a MM6 favorizeaz agregarea plachetar excesiv, asociat
cu trombocitopenie de consum i formare de microtrombi, ce o/strueaz capilarele. >ezult
ischemie tisular i fragmentarea hematiilor #n aceti trom/i, cu generarea de schi"ocite
(anemie hemolitic microangiopatic)0
a% PTT congenital) (sindromul !psha12Schulman)
Se datoreaz unui deficit genetic de A-AMS 0?. Au fost descrise p$n #n prezent
circa :@ de mutaii diferite ale genei acestei enzime, care se exprim printr)un deficit de
sintez sau de secreie ori prin producia unei enzime nefuncionale. Modul de transmitere este
autosomal recesiv, iar copiii afectai de & sunt, de regul, du/li heterozigoi %sunt purttori
A
a dou alele mutante diferite, motenite de la am/ii prini( i au un deficit sever de A-AMS
0?.
*% PTT la adult
"n maBoritatea cazurilor, este o boal autoimun, datorat unor auto2Ac inhibitori ai
A-AMS 0?. Aceti auto)Ac pot avea un efect neutralizant sau, mai rar, opsonizant %scurt$nd
durata de via a enzimei( ori de #mpiedicare a legrii enzimei de endoteliu. 'a unii pacieni,
se asociaz cu AA2 sau cu alte maladii autoimune, precum poliartrit, sindrom SBCgren, lupus
discoid, lupus eritematos sistemic %'ES( sau tiroidit. "n rare cazuri, & la adult poate fi
expresia tardiv a unui deficit genetic de A-AMS 0?.
+. Manifest)ri clinice
PTT a adultului survine cu predilecie la femei %raport .!D E ?!A(, #n a patra decad de
via. +ncidena este de @,F cazuri50@@.@@@ loc.5an, dar #n cretere net #n ultimii ani.
,ebutul /olii este /rutal, adesea precedat de un prodrom de tip infecios %astenie,
artralgii, mialgii, dureri a/dominale(.
ipic, & se caracterizeaz prin pentada3 febr( manifestri neurologice( insuficien
renal( anemie hemolitic mecanic i trombocitopenie periferic.
4ebra este prezent #n 1@)0@@; din cazuri. &oate fi legat de eli/erarea unor su/stane
pirogene #n cursul ischemiei tisulare sau de un proces infecios.
Afectarea neurologic se constat #n circa G@; din cazuri. Se caracterizeaz prin
apariia /rusc i caracterul fugace, put$nd implica diferite teritorii, intermitent, la intervale de
c$teva ore. Manifestrile clinice cuprind! cefalee, confuzie, o/nu/ilare p$n la com,
hemipareze, dizartrie, afazie, >7 vii, convulsii.
5nsuficiena renal este #nt$lnit #n aproape :@; din cazuri. Este, de regul, moderat.
8neori, afectarea renal se exprim doar prin proteinurie %su/)nefrotic( sau5i hematurie.
Alte manifestri! digestive %dureri a/dominale, vrsturi, pancreatit(, cardiace %dureri
anginoase, tul/urri de repolarizare(, pulmonare %insuficien respiratorie(, oculare.
8neori, manifestrile de suferin visceral lipsesc, iar & se exprim doar prin
tul/urri hematologice! hemoragii %purpur, echimoze, hematoame, hemoragii digestive sau
cere/rale( i sindrom anemic.
?
PTT congenital se manifest la copii, de o/icei #naintea v$rstei de 0@ ani, uneori chiar
de la natere, prin anemie hemolitic, trom/ocitopenie, afectare renal i manifestri
neurologice. +niial intermitente, aceste manifestri tind s se cronicizeze cu timpul.
Anamneza poate releva cazuri familiale similare.
,. -(lor)ri (araclinice
Anemia este sever, cu caracter regenerativ %reticulocite H 0A@.@@@5mm
?
(, iar frotiul
sangvin evideniaz schizocite, care demonstreaz caracterul mecanic al hemolizei. estul
Coom/s este negativ. Diliru/ina neconBugat i '-* sunt crescute, iar haptoglo/ina este
foarte sczut.
Trombocitopenia este constant, adesea 9 A@.@@@5mm
?
. *emostaza este normal, cu
excepia -)dimerilor, care pot fi uor crescui.
*utarea unui proces infecios, care poate fi la originea episodului de &, tre/uie s
fie sistematic.
AA6 pot fi prezeni, suger$nd caracterul autoimun, do/$ndit al &.
Studiul activitii A,AMTS -. este o/ligatoriu la toi copiii cu MA sau cu
trom/ocitopenie, pentru diagnosticul diferenial al & cu S*8 i cu purpura
trom/ocitopenic idiopatic. -eterminarea nivelului activitii A-AMS 0? #n cursul
perioadelor de remisiune permite aprecierea riscului de recidiv a /olii. 'a adult, studiul
enzimei este facultativ, utilizat de o/icei #n scop de cercetare, mai puin #n practica clinic.
)7amenul histologic al pieselor /ioptice %piele, rinichi, tu/ digestiv etc( evideniaz
leziuni de MA! ocluzia capilarelor i a arteriolelor terminale prin trom/i plachetari, asociai
cu hialinoz endotelial i su/endotelial, fr necroze sau infiltrate inflamatorii. rom/ii sunt
/ogai #n .v6 %spre deose/ire de S*8, unde predomin fi/rina(. "n practic, documentarea
histologic este rareori necesar pentru diagnosticul de &.
.. Tratament
ratamentul & este o urgen. Se recomand spitalizarea pacienilor #n servicii de
terapie intensiv, at$ta timp c$t trom/ocitele sunt 9 :@.@@@5mm
?
.
Schimburile plasmatice reprezint tratamentul de /az al & la adult, aduc$nd
volume mari de plasm, deci de A-AMS 0?. -ac aceste schim/uri nu pot fi efectuate #n
F
urgen, se poate recurge iniial la transfuzii de plasm %?@ ml54g5zi(, dar acestea comport
risc de hiperhidratare i hiperprotidemie, cu sindrom de hiperv$scozitate. Schim/urile
plasmatice permit, #n plus, sta/ilizarea nivelului seric al auto)Ac anti)A-AMS 0?.
ratamentul tre/uie continuat "ilnic( p/n la atingerea i meninerea unui nivel normal al
trombocitelor %H 0:@.@@@5mm
?
( timp de cel puin FI ore. Se urmresc, de asemenea,
normalizarea concentraiei '-*, a reticulocitelor i a haptoglo/inei. 8neori sunt necesare zeci
de schim/uri plasmatice. -up o/inerea remisiunii, scderea ritmului schim/urilor tre/uie s
fie progresiv, urmrind cu atenie orice semn de recidiv, care impune reluarea schim/urilor
zilnice. Monitorizarea titrului Ac anti)A-AMS 0? ar putea deveni, #n viitor, instrumentul cel
mai util pentru adaptarea tratamentului #n faza de reducere i pentru predicia recidivelor.
'a copiii cu & cronic, este necesar o plasmaterapie regulat %de o/icei, dou
edine pe lun(, cu rol curativ i preventiv, prin transfuzii de plasm sau prin schim/uri
plasmatice.
Tratamente asociate. *orticoi"ii #n doze mari pot fi utili #ntr)un numr de cazuri de
& cu manifestri pur hematologice. Se administreaz #n continuarea plasmaterapiei!
prednison 0 mg54g5zi, ? sptm$ni, apoi scdere progresiv. -ei & la adult este o /oal
autoimun, eficacitatea corticoterapiei #n acest context rm$ne incert. erapia antiagregant
plachetar este logic, dar crete riscul hemoragic i nu se indic dec$t dac trom/ocitele sunt
H :@.@@@5mm
?
. Alte tratamente, precum heparina, fi/rinoliticele, prostaciclina i vitamina E s)
au dovedir inutile i chiar periculoase. "n viitor, se sper c o proteaz purificat sau
recom/inant va putea #nlocui plasmaterapia.
Tratamentul simptomatic cuprinde! tratamentul *A %cu +ECA(, suplimente de folai,
transfuzii de concentrat eritrocitar. Cu excepia hemoragiilor grave, transfuziile de concentrat
plachetar sunt contraindicate, deoarece acestea pot maBora generarea de microtrom/i.
ratamentul unui eventual factor declanator %infecie( este indispensa/il. Convulsiile necesit
tratament profilactic specific, insuficiena renal sever impune adesea hemodializ, iar
insuficiena respiratorie grav poate motiva o ventilaie asistat, de preferin non)invaziv
%intu/area oro)traheal fiind grevat de risc infecios i hemoragic(.
Circa I@; din cazuri rspund favora/il la plasmaterapie. "n ca"urile refractare
%a/sena ameliorrii plachetelor dup : zile de tratament( se poate recurge la schim/uri
plasmatice de dou ori pe zi, #n asociere cu vincristin %0,:)A mg5sptm$n, timp de ?)F
:
sptm$ni(. &erfuzia de +g polivalente +.,. a fost raportat ca eficace de ctre unii autori. -e
asemenea, la pacienii cu afectare neurologic maBor refractar la plasmaterapia intensiv, s)a
mai propus ciclofosfamida.
#ecidivele pot surveni #n ?@; din cazurile de & la adult. .azele acute se trateaz la
fel ca i episodul iniial. "n situaiile cu recidive frecvente, se poate recomanda splenectomie
%#ntr)o perioad de remisiune(. 7 alternativ promitoare pentru pacienii cu A-AMS 0?
persistent sczut pare s fie rituxima/)ul %anti)C- A@(.
II. /IN0ROM"L 1MOLITIC 2I "RMIC $/1"%
S*8 se caracterizeaz printr)un sindrom de MA localizat #n mod particular la nivelul
microcirculaiei renale.
&. 'izio(atologie
Exist dou tipuri de S*8! 0( S! post2diareic, numit i S*8 epidemic, care se
#nt$lnete mai frecvent la sugar i la copilul mare= A( S! atipic, care survine fr legtur cu
un episod diareic. S*8 post)diareic este declanat de infecii cu entero/acterii secretante de
veroto7ine, capa/ile s lezeze endoteliul vascular. )0 coli %#n special serotipul 8-9:3:( i
Shigella d%senteriae sunt cel mai frecvent implicate. &atogeneza S*8 atipic este #nc
insuficient lmurit.
/1" (ost3diareic $e(idemic%. oxina secretat de Shigella dJsenteriae se numete shiga, iar toxinele
produse de E. coli sunt denumite shiga2li&e, datorit analogiei structurale cu shiga)toxina. Aceste toxine sunt
eli/erate #n tu/ul digestiv, apoi trec #n circulaie i se fixeaz pe celulele endoteliale, #n special de la nivel renal,
prin intermediul unor receptori specifici. -up ce ptrund #n celulele)int, toxinele induc moartea acestora prin
apoptoz, ca urmare a inhi/rii sintezelor proteice celulare. Celulele endoteliale lezate eli/ereaz factori ai
coagulrii, factorul de activare plachetar %&A.( i inhi/itorul activatorului plasminogenului %&A+(, care particip
la generarea de microtrom/i plachetari, /ogai #n fi/rin, #n capilarele glomerulare, ceea ce determin o
insuficien renal acut. "n plus, verotoxinele sunt capa/ile s activeze direct plachetele %favoriz$nd agregarea
lor( i polinuclearele %induc$nd agresiunea acestora asupra celulelor endoteliale(.
1
/1" ati(ic. "n S*8 al adultului, #n producerea leziunilor endoteliale ar putea fi implicate virusuri(
bacterii( medicamente sau chiar un factor circulant de origine renal.
'a copil, S*8 atipic este asociat cu un deficit genetic al factorului al complementului, deficit
responsa/il de o activare persistent a complementului pe cale altern, dar rolul acestei anomalii #n patogeneza
S*8 este incert= se presupune c activarea complementului, prin factorul C?a, ar stimula neutrofilele i
agregarea plachetar, #n timp ce C:a poate activa celulele endoteliale. 'ocalizarea cu predilecie a leziunilor la
nivel renal nu este explicat. >ecent, au fost descrise i deficite do/$ndite de factor *, uneori #n cadrul unui
SA&'.
8nele cazuri de S*8 la copil au fost asociate cu infecii pneumococice. 2euraminidaza pneumococic
poate demasca antigenul homsen).riedenreich, situat pe suprafaa hematiilor, a celulelor endoteliale i
glomerulare, ce are drept rezultat legarea de acesta a unor +gM circulante i, consecutiv, agregare plachetar i
leziuni endoteliale i glomerulare.
+. Manifest)ri clinice
a/loul clinic este dominat de insuficiena renal acut, la care se asociaz adesea o
TA sever. Afectarea neurologic este mai rar dec$t #n & i este atri/uit, de regul,
complicaiilor *A sau tul/urrilor meta/olice.
S*8 epidemic survine, de o/icei, la copii %de la v$rsta de o lun, p$n la 0I ani(, dar
se poate #nt$lni i la adult. +nstalarea /olii este precedat cu c$teva zile de un episod de diaree,
adesea sangvinolent. Calea de ptrundere a germenilor #n intestin este prin consumul de
produse lactate, c$rnai sau ap contaminat. Mai rar, /acteria infecteaz iniial tractul urinar.
8n proces infecios poate fi i la originea unor cazuri de S*8 atipice.
,. -(lor)ri (araclinice
Sunt indicate aceleai explorri ca i #n cazul &.
Anemia are aceleai caractere %hemoliz mecanic(, dar trombocitopenia este mult mai
puin sever dec/t n PTT.
Se pot #nt$lni anomalii discrete ale hemostazei, precum! scderea fi/rinogenului i a
factorilor , i ,++ i creterea &-., a activatorului tisular al plasminogenului i a &A+.
'a pacienii cu S*8 post)diareic se cerceteaz serologia )0 coli 8-9:3: i
veroto7ina acesteia #n scaun %prin &C>(. 'a pacienii cu S*8 atipic tre/uie dozate!
concentraia *. %care poate fi sczut, ca urmare a activrii C pe cale altern(, factorul
K
%dac se constat hipocomplementemie( i activitatea A,AMTS -. %diagnostic diferenial cu
&(.
'iopsia renal nu se indic sistematic, ci doar c$nd diagnosticul de S*8 este incert. "n
prezena trom/ocitopeniei, aceasta se recomand a se realiza pe cale transBugular. Examenul
histologic evideniaz trombi intracapilari, fr necroz sau inflamaie a peretelui vascular. Se
asociaz turgescena celulelor endoteliale, decolarea lor de pe MD<, hialinoz su/endotelial,
leziuni ale celulelor mezangiale. Arteriolele pot fi sediul unui proces de endarterit
proliferativ, uneori cu trom/oze intraluminale, care agraveaz prognosticul.
.. Tratament
Tratamentul simptomatic cuprinde! antihipertensive %+ECA i5sau sartani(, folai,
adesea hemodializ.
"n S! epidemic, plasmaterapia nu este necesar, prognosticul fiind excelent doar cu
tratament simptomatic. Anti/ioticele sunt inutile i chiar periculoase. 8n sfert dintre pacieni
rm$n cu sechele funcionale renale, iar circa 0@; decedeaz sau aBung la +>C terminal.
"n schim/, S! atipic la copil evolueaz frecvent ctre +>C terminal. >ata
recidivelor dup transplant renal este ridicat. "n cazurile cu deficit de factor *, plasmaterapia
cronic profilactic sau doar #n puseele de /oal poate ameliora prognosticul.
"n S! atipic al adultului, plasmaterapia nu s)a dovedit formal eficace, spre deose/ire
de &. Cu toate acestea, maBoritatea clinicienilor o recomand, fie su/ form de transfuzii de
plasm, fie su/ form de schim/uri plasmatice. Eliminarea unui eventual factor declanator
%infecii, medicamente( este crucial. Lumtate din cazuri se vindec fr sechele. >ecuperarea
funciei renale este mai lent dec$t recuperarea hematologic. 8neori, evoluia este ctre +>C
terminal. >ecderile sunt mai rare dec$t #n &.
ALT CA"4 0 MAT
MAT asociate sarcinii. "n cursul sarcinii sau post)partum pot apare &, S*8 sau sindrom
*E''&. Acesta din urm este mai specific sarcinii, se difereniaz de primele dou prin asocierea hepatocitolizei
i a C+,- i impune extracie fetal.
MAT asociate grefei de celule3su5) 6emato(oietice. "n acest context, sunt implicate iradierea
corporal, infeciile sau anumite medicamente imunosupresoare, ca ciclosporina. -e asemenea, MA poate fi
I
favorizat de o reacie de gref)contra)gazd. %Ciclosporina favorizeaz MA prin mai multe mecanisme!
reducerea activrii proteinei C, scderea produciei de prostaglandine i creterea produciei de trom/oxan,
creterea agregrii plachetare.(
MAT la (acien7ii cu cancer. Se asociaz #n special cu adenocarcinoame! stomac %:@;(, s$n,
pulmon, prostat. .iziopatologia nu este /ine cunoscut %microem/olii tumoraleM cito4ineM(.
MAT asociate cu medicamente sau to-ice! ticlopidina, clopidogrelul, mitomicina, estro)
progestativele, interferonul alfa etc.
MAT asociat infec7iei cu 1I8 %posi/il prin Ac anti)A-AMS 0?(.

III. /IN0ROM"L ANTICORPILOR ANTI'O/'OLIPI0ICI $/APL%
&. 0efini7ie
Doal autoimun, caracterizat prin prezena de Ac antifosfolipidici %A&'(, asociat cu
complicaii trombotice sau;i obstetricale.
Este cauza cea mai frecvent de trom/ofilie dob/ndit.
Survine la tineri %A@)F@ ani(.
SA&' poate fi primar sau secundar0 .ormele secundare se asociaz cel mai frecvent cu
$)S %:@;(, poliartrita reumatoid %A:;(, mai rar cu alte /oli autoimune.
A&', de regul fr complicaii trom/otice, pot fi #nt$lnii #n numeroase circumstane!
Doli autoimune %#n afar de 'ES(! sclerodermie, sdr. SBCgren, sdr. Sharp, /oala *orton, miastenie,
tiroidit, trom/ocitopenie autoimun=
+nfecii! virale %*+,, ,*A, ,*D, ,*C, ED,, parvovirus D0G(, /acteriene %/oala 'Jme, sifilis,
tu/erculoz, salmonelle, ric4etsii(, parazitare %malarie(=
Medicamente! procainamida, fenotiazine, chinidina, hidralazina, /eta)/locante, estro)progestative,
interferon=
*emopatii maligne sau tumori solide=
Altele! +>C, ciroz, sarcoidoz.
+. 'izio(atologie
A&' nu interacioneaz direct cu fosfolipide, ci cu anumite proteine plasmatice, ce se
fixeaz pe fosfolipide anionice, precum cardiolipina sau fosfatidilserina. -intre proteinele)
G
int ale A&' face parte, #n primul r$nd, beta < glicoproteina 5 (beta< =P 5), o protein seric
format din : domenii structurale, cu rol fiziologic de anticoagulant sla/. A&' se pot lega de
diveri epitopi ai /etaA <& +, dar se pare c numai Ac ce au specificitate pentru un anumit
epitop al domeniului 0 se asociaz cu manifestri clinice %trom/oze(. Alte proteine)int sunt!
protrom/ina, proteina C, proteina S i anexina ,.
8neori, A&' pot determina prelungirea timpului de coagulare in vitro, pro/a/il prin
inhi/area formrii protrom/inazei %un complex constituit din factorii ,a, Na i protrom/ina,
pe un suport fosfolipidic(, care este, la r$ndul su, necesar generrii trom/inei. Acest efect,
numit Oanticoagulant lupicP, este caracteristic unor Ac anti)/eta A <& + i anti)protrom/in.
A&' pot fi evideniai fie direct, printr)un test E'+SA ce folosete ca su/strat
cardiolipina %OAc anticardiolipiniciP( sau;i indirect, prin alungirea timpului de coagulare
dependent de fosfolipide %efectul de Oanticoagulant lupicP( %vezi mai Bos O-epistarea A&'P(.
"n prezena A&', am/ele tipuri de teste pot fi pozitive sau numai unul dintre ele.
Cum se explic trombo"ele vasculare asociate A&'M Au fost incriminate mai multe
mecanisme!
activarea monocitelor, a plachetelor i a celulelor endoteliale %ca urmare a reaciei
A&' cu Ag mem/ranare ale acestor celule(=
/locarea cii anticoagulante a proteinei C=
inhi/area fi/rinolizei=
creterea generrii trom/inei.
*omplicaiile obstetricale %avorturi, nateri premature( pot fi consecina infarctelor
placentare, dar i unor mecanisme non)trom/otice, precum inhi/area proliferrii trofo/lastice
sau activarea complementului pe calea clasic de ctre A&'.
,. Manifest)ri clinice9
Trombo"e venoase. Mai frecvente dec$t cele arteriale. &ot interesa orice teritorii,
inclusiv neo/inuite! vene cave, vene renale, suprarenale, mezenterice, port, suprahepatice,
pulmonare, retiniene etc.
Trombo"e arteriale. &ot avea orice localizare, dar mai frecvent cere/rale %carotidian H
verte/ro)/azilar(. %vezi Ta*elul &(.
0@
*omplicaii obstetricale. Avorturi repetate, cu ft morfologic normal. %Aproximativ
0:; din cazurile cu avorturi spontane repetate #nt$lnite #n serviciile de o/stetric se datoreaz
SA&'.(
Manifestri hematologice! anemie hemolitic, trom/ocitopenie autoimun.
Manifestri cardiace! #ngrori valvulare, endocardit 'i/man)Sachs %steril(, cu sau
fr complicaii em/olice.
Manifestri neurologice non2trombotice! coree, surditate, tul/urri cognitive, mielit
transvers, ischemie multifocal %ce mimeaz scleroza multipl(.
Manifestri cutanate! livedo reticularis, ulcere i necroze cutanate.
Sterilitate %ce s)ar datora unei specificiti anti)spermatozoid, anti)ovul sau anti)uter a
A&'(.
Aterosclero" accelerat. A&' reacioneaz cu '-' oxidate, form$nd complexe
imune, care sunt mai rapid fagocitate de macrofagele din peretele vascular. Acestea se
transform #n celule spumoase, care vor contri/ui la constituirea striurilor lipidice i, #n fine,
la dezvoltarea plcilor de aterom. Manifestrile aterosclerozei pot surveni #n a/sena
hiperlipidemiei i la v$rste tinere. Alte complicaii sunt atero)em/olismul i trom/ozele
repetate ale stent)urilor vasculare.
SAP$ fulminant se #nt$lnete, din fericire, foarte rar. Este un sindrom de insuficien
multiorganic datorat unei microangiopatii trom/otice, care intereseaz cel mai frecvent
rinichiul, plm$nul, S2C i pielea. Are o evoluie sever, cu deces #n peste :@; din cazuri, #n
c$teva zile sau sptm$ni.
.. 0e(istarea APL9
Serologie luetic disociat! ,->' Q, &*A R
Ac anti2cardiolipinici, de tip +g< sau +gM, evideniai prin )$5SA, #n prezena
/etaA <& +, confirmai prin A determinri la interval de H 1 sptm$ni. Se consider
semnificativi la un titru H A@ 8<&' sau H A@ 8M&'. Exist i teste E'+SA specifice pentru
depistarea Ac anti)/etaA <& + i a Ac anti)protrom/in.
00
Loc (t. Ta*elul I
Ac anti2protrombina" %Santicoagulant lupic>( la A determinri la interval de H 1
sptm$ni, depistai prin! 0. alungirea T* dependent de fosfolipide, A. a/sena corectrii prin
adugare de plasm normal, ?. corectare prin adaus de fosfolipide #n exces, F. excluderea
altui factor inhi/itor, ca anti),+++ sau heparina. estele de coagulare cele mai folosite sunt!
timpul de trom/oplastin parial activat %A&( ce utilizeaz trom/oplastin parial
sensi/il la anticoagulant lupic, timpul de diluie >ussell cu venin de viper %->,,( i
timpul de coagulare cu 4aolin %TC(. Se recomand utilizarea a dou teste diferite. &rezena
anticoagulantului lupic se coreleaz cu un risc de trom/oz mai mare dec$t Ac
anticardiolipinici.
:. Criterii de diagnostic %Sapporo, 0GGI(!
Criterii clinice:
a( Trombo"e vasculare! arteriale, venoase sau ale vaselor mici, la nivelul oricrui
organ sau esut
/( *omplicaii obstetricale!
a0 8nul sau mai multe avorturi, cu ft morfologic normal, 0@ sptm$ni de
sarcin, sau
b0 8na sau mai multe nateri premature, cu nou)nscut morfologic normal,
?F sptm$ni de sarcin, din cauza unei preeclampsii severe sau a unei
eclampsii, sau
c0 rei sau mai multe avorturi spontane consecutive, 9 0@ sptm$ni de
sarcin.
Criterii de laborator:
a( Ac anti cardiolipinici
/( Ac anti2protrombina" (?anticoagulant lupic>)
%vezi mai sus O-epistarea A&'P(
-iagnosticul SA&' necesit cel puin 0 criteriu clinic Q 0 criteriu de la/orator.
;. Tratamentul /APL
0A
Se /azeaz pe medicaia anticoagulant. "n cazuri excepionale %de exemplu, #n SA&'
fulminant( se indic, suplimentar, imunosupresoare. ransplantul de mduv autolog a fost
#ncercat cu succes #n cazuri refractare de 'ES cu SA&' secundar. 2oi terapii promitoare,
care #ns nu au intrat #n practica curent, sunt hidroxiclorochina i rituxima/.
Trombo"ele venoase se trateaz iniial cu heparin +.,. sau heparine fracionate S.C.,
apoi cu antivitamine T %A,T( &.7., urmrind meninerea 56# ntre < i .. "n cazul unei
trom/oze grave, este recomanda/il o anticoagulare mai intens, cu +2>)int #ntre ? i F
%dei aceasta crete riscul hemoragic(. ,urata optim a tratamentului nu se cunoate. -ecizia
stoprii A,T la un moment dat sau a continurii sale pe termen nelimitat %toat viaa( va fi
individualizat, in$nd seama, pe de o parte, de severitatea i localizarea trom/ozei iniiale,
precum i de asocierea altor factori pro)trom/otici, i, pe de alt parte, de riscul hemoragic
asociat medicaiei.
Trombo"ele arteriale cerebrale au un risc de recuren varia/il. "n cazurile cu risc #nalt
%de exemplu! anticoagulant lupic, Ac anticardiolipinici #n titru mare, factori de risc asociai,
accidente trom/otice repetate(, se recomand A@A pe termen lung. "n funcie de gradul de risc
estimat, +2>)int va fi desemnat #ntre A i ? sau #ntre ? i F. "n cazurile cu risc redus %de
pild, Ac anticardiolipinici #n titru mic, fr ali factori de risc(, aspirina este o alternativ
rezona/il. &entru trom/ozele extra)cere/rale, conduita profilactic nu este clar, dar A,T
sunt adesea Bustificate, #n funcie de severitatea i localizarea trom/ozei.
&entru prevenirea complicaiilor sarcinii la pacientele cu SA&' i antecedente
o/stetricale, se recomand aspirin K:)0@@ mg5zi #n asociere cu heparin fracionat #n doz
preventiv, imediat dup confirmarea ecografic a unei sarcini intrauterine. %A,T sunt
contraindicate, av$nd risc teratogenU(. Aspirina se #ntrerupe la #nceputul sptm$nii ?1, iar
heparina se continu p$n la 1 sptm$ni dup natere. -ei aceasta este conduita standard,
studii mai noi nu au demonstrat superioritatea com/inaiei aspirin Q heparin fa de aspirina
singur sau chiar fa de place/oU 'a gravidele cu SA&' i antecedente trom/otice, dar fr
antecedente o/stetricale, se recomand doar heparin pe parcursul sarcinii i A,T post)
partum. Se impune supravegherea sarcinii, prin echografie fetal i echografie)doppler a
arterelor uterine i om/ilical.
ratamentul trombocitopeniei asociate SA&' este similar cu cel al purpurei
trom/ocitopenice idiopatice, /azat pe imunosupresoare i splenectomie.
0?
ratamentul SAP$ fulminant include! tratarea factorilor precipitani %infecii, puseu de
'ES(, anticoagulante, imunosupresoare %corticosteroizi #n doze mari(, eventual plasmaferez
sau +g +.,.
<. Afectarea renal) =n /APL
Survine rar %9 ?; din cazuri(. Manifestrile renale #n cadrul SA&' rezult ca urmare a
unor trom/oze, ce pot apare la orice nivel al vascularizaiei renale! trunchiul i ramurile arterei
renale, arterele intraparenchimatoase, arteriole, capilare glomerulare, vene renale. Spectrul
acestor manifestri cuprinde! stenoza arterei renale, *A malign, infarcte renale, trom/oza
venei renale, MA, trom/oza grefonului renal. >ecent, au fost raportate complicaii renale
non)trom/otice, precum glomerulonefrite.
Steno"a arterei renale %SA>( poate fi consecina trom/ozei sau, mai rar, a
aterosclerozei arterei renale. Se asociaz cu *A renovascular, uneori malign. 8n studiu a
artat c tratamentul anticoagulant, cu meninerea +2> #ntre ? i F amelioreaz controlul A,
sta/ilizeaz sau #m/untete funcia renal i, uneori, poate duce chiar la reversi/ilitatea
stenozei. Aceste /eneficii nu au fost o/inute #n cazul #n care +2>)int a fost A R ?.
ipertensiunea arterial poate fi consecina leziunilor vasculare renale, de la SA> la
MA. Ea poate fi adesea sever, rezistent la tratament, sau chiar malign. ratamentul
cuprinde, pe l$ng medicaia antihipertensiv, administrarea de A,T, #n cazurile cu leziuni
trom/otice documentate.
Microangiopatia trombotic este leziunea vascular intrarenal cea mai caracteristic.
Se manifest prin *A, proteinurie i insuficien renal. &roteinuria este de o/icei moderat,
dar poate fi i de nivel nefrotic. Spre deose/ire de S*85&, #n MA din SA&' lipsesc
anemia hemolitic microangiopatic, schizocitele i trom/ocitopenia sever. Examenul
histologic evideniaz leziuni de MA la nivelul vaselor intrarenale, inclusiv al capilarelor
glomerulare. &rognosticul este varia/il, dar +>C terminal survine rar.
=lomerulonefrite asociate SA&' au fost raportate sporadic, de diferite tipuri!
nefropatie mem/ranoas, <S.S, leziuni minime, <2 mezangial cu C? sau <2 crescentic.
Trombo"a venei renale se manifest, de o/icei, prin apariia /rusc a unui S2.
0F
Transplantul renal la pacienii cu SA&' se asociaz cu un risc crescut de trom/oz
vascular i de pierdere a grefonului renal, precum i de complicaii trom/otice sistemice.
Aceste riscuri rm$n semnificative chiar i #n cazurile tratate cu A,T.
'a pacienii cu $)S, nefropatie lupic i SA&' secundar, leziuni histologice renale de
MA pot fi evideniate la A5? din cazuri. 'a aceti pacieni, apar mai frecvent crescents,
necroze i scleroz glomerular, iar prognosticul funcional renal este mai nefavora/il dec$t la
pacienii cu 'ES fr SA&'. -iferenierea glomerulonefritei lupice prin complexe imune de
glomerulopatia trom/otic asociat SA&' este crucial, deoarece tratamentul este diferit!
imunosupresoare #n primul caz, anticoagulante #n al doilea caz. -esigur, aceast difereniere
nu este posi/il dec$t prin /iopsie renal.
!i*liografie
Amirla4 +, Amirla4 D. *aemolJtic uraemic sJndrome! an overvieV. 6ephrolog% A@@1= 00!A0?)A0I
Dertolaccini M', Thamashta MA, *ughes <>,. -iagnosis of antiphospholipid sJndrome. 6at *lin
Pract #heumatol A@@:= 0%0(!F@)F1
Coppo &, ,ernant L&, ,eJradier A et al. hrom/otic throm/ocJtopenic purpura and other throm/otic
microangiopathJ sJndromes. )M* ematol A@@:= A!0F)?F
-WCruz -&. >enal manifestations of the antiphospholipid sJndrome. $upus A@@:= 0F!F:)FI
'im 6, CroVther MA, Ei4el/oom L6. Management of antiphospholipid anti/odJ sJndrome.
BAMA A@@1= AG:!0@:@)0@:K
2orris M, >emuzzi <. *emolJtic uremic sJndrome. B Am Soc 6ephrol A@@:= 01!0@?:)0@:@
>o/ertson D, <reaves M. Antiphospholipid sJndrome! an evolving storJ. 'lood #ev A@@1= A@!A@0R
A0A
8thman +, Thamashta M. Antiphospholipid sJndrome and the 4idneJs. Semin Arthritis #heum
A@@1= ?:!?1@)?1K
0:
Ta*el &. Manifest)ri trom*otice =n /APL
Manifest)ri trom*otice =n /APL
Membre! rom/oz venoas
profund5superficial, ischemie acut
periferic, arterit digital, gangren.
S6*! A+, infarct cere/ral,
encefalopatie ischemic acut,
demen vascular multi)infarct, sdr.
Sneddon %E leucoencefalopatie
multifocal Q livedo reticularis(,
trom/oz arterial5arteriolar
retinian.
*ord! ischemie miocardic,
infarct, trom/i murali.
Pulmon! /oal trom/o)em/olic,
*A&, hemoragii alveolare difuze.
@ene cave! sdr. de ,CS sau ,C+.
Aorta i ramurile sale! sdr. de
arc aortic, claudicaii ale mem/relor,
gangrene.
Me"enter! angor, infarct
mezenteric.
#inichi! trom/oz de arter5ven
renal, infarct renal, *A
renovascular, microangiopatie
trom/otic.
4icat! trom/oz de ven port
sau arter hepatic, *&, infarct
hepatic, sdr. Dudd)Chiari.
Suprarenale! trom/oz de ven
S>, hemoragie S>, /oala Addison.
Placenta! trom/oz arterial,
venoas sau capilar, avorturi
em/rionare sau preem/rionare
repetate, moarte fetal, eclampsie,
ischemie placentar, prematuritate.
01