Actualizarea informatiilor din acest material va avea loc la cursurile si stagiile

Modulului de Nefrologie

9.1. AFECTAREA RENAL N PARAPROTEINEMII

I. Definiie. Diagnostic. Clasificare
Imunoglobulinele (Ig) monoclonale se definesc prin structura unic, att a lanului
greu, ct i a lanului uor i a specificitii idiotipice. Ele sunt rezultatul unei proliferri
monoclonale limfocitare B, benigne sau maligne.
Existena unei Ig monoclonale poate fi depistat n serul sau/i n urina
pacienilor, prin electroforeza proteinelor.
Electroforeza proteinelor serice este indicat fie cu ocazia unui bilan biologic
sistematic, fie n prezena unei VSH crescute, aparent neexplicate, fie ntr-un anumit
context clinic. Ea relev o band (pic sau spike) monoclonal (foarte ngust) n regiunea
, sau 2. Imunoelectroforeza i/sau imunofixarea sunt mai sensibile i permit, n plus,
identificarea Ig monoclonale (care se mai numete protein sau component M sau
paraprotein); n peste 70% din cazuri, aceast paraprotein este de tip IgG sau IgA.
Electroforeza proteinelor urinare este adesea indicat n faa unei proteinurii
recent descoperite, mai ales la un subiect n vrst de peste 50 ani. Aceasta relev
vrful monoclonal, iar imunoelectroforeza/imunofixarea evideniaz fie o Ig
monoclonal complet, fie doar lanuri uoare monoclonale ( sau ). Aceast
proteinurie cu lanuri uoare este denumit proteinurie Bence-Jones. (De menionat c,
adesea, bandeletele urinare nu detecteaz acest tip de proteinurie!).
Paraproteinemiile (gamapatii monoclonale) se clasific astfel:
A. Benigne (70%)

Reacionale
o Deficite imunitare (congenitale, SIDA etc),
o Boli infecioase, n special virale (VHB, VHC, EBV, CMV, HIV),
o Boli autoimune (sdr. Sjgren, PR, LES),
o Hepatit cronic activ,

o Boli de stocaj (Gaucher)

De natur (semnificaie) nedeterminat (monoclonal gammopathy of

undetermined significance, MGUS) se caracterizeaz prin:

o component M n cantitate mic,
o plasmocite medulare < 10%,
o absena leziunilor litice osoase,
o absena anemiei i a trombocitopeniei,
o absena afectrii renale,
o evoluie imprevizibil: transformarea malign (mielom) este posibil!
(24% n 30 ani), de unde necesitatea supravegherii bianuale.
B. Maligne (30%)

Mielomul multiplu,

Boala Waldenstrm,

Leucemia limfoid cronic i limfoame maligne cu celule B.

II. Mielomul multiplu

Este o proliferare malign monoclonal de plasmocite n mduva osoas, care
secret o Ig monoclonal. Etiologia bolii este necunoscut.
MM reprezint cea mai frecvent tumor malign osoas a adultului i a doua
hemopatie malign, dup LLC. Incidena este de 3-4 cazuri/100.000 loc./an. Vrsta
medie a diagnosticului este 65 ani. Se ntlnete mai frecvent la rasa neagr i la sexul
masculin.
1. Patogeneza MM (fig. 1) este iniiat de un factor necunoscut, care induce
anomalii cromosomiale ntr-o celul B. Aceste anomalii se asociaz cu proliferarea
necontrolat a unei clone de plasmocite imature (celula mielomatoas), care se
acumuleaz n mduva osoas. Consecinele acestei proliferri plasmocitare sunt
urmtoarele:

Celulele disemineaz prin circulaia sangvin, invadnd mduva mai multor

oase (de unde denumirea de mielom multiplu) i, uneori, i alte organe (rinofaringe, ficat,

rinichi etc). Invazia mduvei determin insuficien medular, manifestat prin anemie,
leucopenie i trombocitopenie.

Plasmocitele maligne secret IL-6 (care acioneaz ca un hormon autocrin,

stimulnd proliferarea tumoral), precum i alte citokine (IL-1, TNF, TGF), ce induc
activarea osteoclastelor. n plus, celulele tumorale inhib osteoblastele i osteocalcina.
Ca urmare, se produce o distrucie osoas, ce se traduce prin osteoporoz, leziuni litice
osoase, fracturi, tasri vertebrale i hipercalcemie.

Clona plasmocitar secret o Ig monoclonal (format dintr-un lan greu de tip

, , sau i un lan uor de tip sau ), care poate fi complet i funcional, sau
anormal, cu lanuri uoare n exces (50%) sau exclusiv lanuri uoare (pn la 20% din
cazuri). Prezena masiv a acestei paraproteine n snge se asociaz cu hiperproteinemie,
hipervolemie i hipervscozitate. Dar consecinele cele mai importante rezult din
depunerea sa n diverse esuturi i organe n special la nivelul rinichilor.
2. Manifestrile clinice ale MM sunt polimorfe i constau n:

Manifestri osoase: dureri (lombare, costale, ale membrelor, craniului,

bazinului); fracturi patologice (costale, vertebrale, de col femural care pot reprezenta
modalitatea de debut a bolii n 30% din cazuri); modificri radiologice: lacune fr
osteocondensare marginal (la nivelul craniului, coastelor, bazinului), demineralizare
osoas difuz (n special rahidian), tasri vertebrale (dorsale sau lombare).

Manifestri renale (vezi mai jos).

Manifestri neurologice: compresie medular (paraplegie); neuropatie

periferic (secundar amiloidozei AL, depozitelor de lanuri uoare non-fibrilare sau

depozitelor de Ig n vasa nervorum); sindrom de hipervscozitate confuzie, torpoare,
com (reversibil dup scderea protidemiei); meningit (prin infiltraie plasmocitar);
sindrom de canal carpian (prin amiloidoz).

Manifestri hemoragice, care rezult din: reducerea adezivitii plachetare

(mai ales n cazul unei hiperproteinemii severe), alungirea timpului de trombin

(deoarece Ig monoclonal poate afecta polimerizarea fibrinei), trombocitopenie (n cadrul
insuficienei medulare), deficit de factor X (care este absorbit pe substana amiloid).

Amiloidoza (20%) este de tip AL (format din lanuri uoare de Ig).

Localizarea sa este n special muscular, neurologic, articular, cutanat i cardiac, mai

rar hepatic i renal. Manifestrile clinice cele mai frecvente sunt: sindromul de canal
carpian, macroglosia, hipotensiunea ortostatic i cardiomiopatia restrictiv.

Loc pentru Fig. 1

Complicaiile infecioase sunt secundare deficitului de Ac i deficitului

cantitativ i calitativ al neutrofilelor. Imunitatea celular este conservat (cu excepia

tratamentului imunosupresor). Infecia clasic asociat MM este pneumonia
pneumococic. Se mai pot ntlni infecii stafilococice, streptococice, cu Haemophilus
influenzae sau herpes zoster.

Manifestrile cutanate sunt polimorfe: noduli (prin infiltrarea plasmocitar a

pielii), xantomatoz, piodermit gangrenoas, necroz papuloas, lichen amiloid etc.

Simptomele de hipervscozitate sangvin sunt relativ rare n MM, spre

deosebire de macroglobulinemia Waldenstrm (cu IgM), unde apar n circa 50%. Constau
n sngerri (purpur, echimoze, epistaxis, hemoragii digestive) i tulburri neurologice
(tulburri vizuale, cefalee, insomnie, semne de ischemie cerebral).

Semne de hipercalcemie (30%): astenie, sete, grea.

3. Explorri paraclinice:
Hematologice: anemie, leucopenie, trombocitopenie, tulburri de coagulare,
prezena de plasmocite monoclonale circulante sau chiar leucemie cu plasmocite.
Mielograma evideniaz plasmocite n procente variabile (din cauza repartiiei
neomogene a proliferrii), care pot fi normale morfologic sau distrofice.
Proteinograma seric arat hiperprotidemie total (80150 g/l) i pic monoclonal
la electroforez (localizat n regiunea , sau 2). Imunoelectroforeza i/sau imunofixarea
identific paraproteina. Aceasta poate fi, cel mai frecvent, de tip IgG (50-60%), IgA (2025%) sau lan uor (10%, mai frecvent de tip ). Prezena IgM (12%) este caracteristic
macroglobulinemiei Waldenstrm. Foarte rar se ntlnesc: IgD (2%), IgE (0,01%), lan
greu exclusiv (< 1%), 2 paraproteine (2%) sau nici o paraprotein (MM nesecretant,
1%).

Se asociaz adesea: hipoalbuminemie, creterea 2-microglobulinei, a CRP i a

IL-6.
Explorarea osoas relev: hipercalcemie, hipercalciurie, creterea fosfatazei
alcaline, leziuni osoase radiologice osteoporoz difuz (cel mai frecvent), leziuni litice
multiple (93%) sau solitare (3%), tasri vertebrale, fracturi. Scintigrafia osoas poate fi
util pentru screening-ul leziunilor.
Anomalii urinare: proteinurie Bence-Jones, adesea insuficien renal cronic sau
acut, uneori albuminurie pn la sindrom nefrotic, excepional sindrom Fanconi.
4. Diagnosticul MM necesit cel puin dou criterii din urmtoarele patru:

Plasmocitoz medular 20% (sau < 20% dac este monoclonal),

Paraprotein monoclonal seric,

Lanuri uoare monoclonale n urin,

Leziuni litice osoase radiologice.

5. Clasificarea MM, n funcie de masa tumoral (dup Durie i Salmon):

Stadiul I: MM cu mas tumoral redus (< 0,6 12 celule/m2) necesit toate

criteriile urmtoare:
o Hb > 10 g/dl
o Calcemie < 12 mg/dl (3 mmol/l)
o Absena leziunilor osoase i a tumorilor plasmocitare
o Nivel sczut al paraproteinei: IgG < 50 g/l, IgA < 30 g/l, proteine BenceJones urinare < 4 g/24 h.

Stadiul II: MM cu mas tumoral intermediar implic absena unuia dintre

criteriile stadiului I, dar i absena criteriilor stadiului III.

Stadiul III: MM cu mas tumoral mare (> 1,212 celule/m2) necesit cel

puin unul dintre criteriile urmtoare:

o Hb < 8,5 g/dl
o Calcemie > 12 mg/dl (3 mmol/l)
o Leziuni osoase multiple

o Nivel ridicat al paraproteinei: IgG > 70 g/l, IgA > 50 g/l, proteine BenceJones urinare > 12 g/24 h.
Subclasificare:
A. creatinina < 2 mg/dl
B. creatinina 2 mg/dl

6. Prognosticul MM depinde de:

Stadiul clinic, conform clasificrii de mai sus. Supravieuirea pacienilor

tratai cu Melfalan este > 5 ani n stadiul I i doar 20 luni n stadiul III.

Vrsta pacientului

2-microglobulina > 3 mg/l semnific un prognostic nefavorabil.

CRP (se coreleaz direct cu activitatea IL-6) > 6 mg/l indic de asemenea un

prognostic negativ.

Tipul histologic al MM: plasmocitar, plasmoblastic sau mixt.

7. Complicaiile MM sunt: renale, osoase, neurologice, hematologice, infecioase,

la care se adaug riscul de leucemie asociat chimioterapiei. Dintre aceste complicaii,
riscul cel mai mare de mortalitate se asociaz cu infeciile i cu insuficiena renal.
8. Tratament
a) Terapiile uzuale

Schema Melfalan + Prednison (M/P), numit i cura Alexanian, a fost

introdus n 1970 i rmne i astzi tratamentul clasic (standardul de aur) pentru

majoritatea pacienilor. Doze: Melfalan 0,2 mg/kg/zi + Prednison 2 mg/kg/zi, 4 zile, odat
pe lun, timp de 12 luni. Are avantajul de a fi simpl, necostisitoare, se poate administra
ambulator i pe cale oral. n loc de Melfalan se poate folosi Ciclofosfamida, n aceeai
doz. Un rspuns la tratament se obine la 60% dintre pacieni, dar remisiune complet
numai la 3%.

Polichimioterapiile VMCP-VBAP i ABCM (V = vincristina, C =

ciclofosfamida, A = adriamicina, B = BCNU) au avantaje discutabile n raport cu M/P. Ar

putea fi superioare la pacienii cu elemente de prognostic negativ.

Schemele VAD i VAMP (V = vincristina, A = adriamicina, D = dexametazona

n doze mari, MP = metilprednisolon n doze mari) au avantajul unei inducii mai rapide a
remisiunii i al unei toxiciti medulare reduse, ce permite ulterior administrarea unei
terapii intense. Totui, fa de M/P, nu prelungesc supravieuirea.

Regimul mixt M/D combin avantajele M/P i VAD. Dexametazona n doz

mare, administrat pe cale oral, permite o inducie rapid i nu este mielotoxic, dar
crete riscul infecios (se asociaz cu antibioterapie profilactic).
b) Terapiile intense

Melfalan I.V. 140 mg/m2 determin remisiune complet la 20-30% dintre

pacieni, amelioreaz calitatea vieii i produce remisiuni acceptabile la pacienii care nu

rspund la chimioterapia uzual. Dezavantajele sunt: mielosupresia sever, uneori
ireversibil (asociat cu o mortalitate de 10-20%) i probabilitatea redus de a crete
supravieuirea, dat fiind c majoritatea pacienilor nu realizeaz remisiune complet.

Iradierea corporal total (ICT) se utilizeaz mpreun cu chimioterapia

intens, nainte de grefa meduloosoas.

Grefa de mduv osoas sau de celule-su medulare se practic fie dup o

chimioterapie de inducie rapid VAD sau VAMP (la cei care rspund), fie dup o
chimioterapie intens asociat cu ICT. Exist dou tipuri de gref: autogrefa (de celulesu medulare sau de celule-su recoltate din sngele periferic prin citaferez) i
alogrefa (transplant de mduv de la un donator sntos nrudit sau nenrudit, dar
histocompatibil HLA). Efectuat precoce (MM stadiul I), determin rezultate bune: 30%
dintre pacienii la care se obine remisiune complet se menin astfel i dup 6 ani.
Asocierea terapie de inducie + terapie intens + autogref determin remisiune complet
la 30-50% din cazuri i prelungirea supravieuirii. Pe de alt parte, este o terapie toxic,
grevat de o mortalitate ridicat: 20-30%. Pentru accelerarea restaurrii hematopoiezei, se
pot asocia dup gref G-CSF sau GM-CSF. n concluzie, grefa medular rmne totui un
tratament costisitor, de nalt specialitate, aplicabil, de regul, doar la pacieni relativ
tineri (< 55 ani), cu stare general bun i fr insuficien renal.
7

c) Interferonul-alfa se poate utiliza n trei circumstane: a) n faza de platou dup

terapia de inducie, la pacienii responderi, (situaie n care permite ntrzierea recderilor
i amelioreaz calitatea vieii); b) n faza de inducie, mpreun cu chimioterapia (crete
durata remisiunii i supravieuirea); c) n monoterapie, ca tratament de inducie la
pacienii cu mielom indolent, stadiul I.
d) Radioterapia local este indicat pentru controlul durerii i a leziunilor osoase
locale.
e) Bifosfonaii (precum pamidronatul) sunt inhibitori poteni ai resorbiei osoase.
Se indic pentru tratamentul leziunilor osoase constituite, pentru prevenirea apariiei unor
noi leziuni, ca i pentru prevenirea i tratarea hipercalcemiei. Tratamentul cu bifosfonai
permite reducerea complicaiilor osoase (fracturi, compresie medular), ameliorarea
durerilor i a calitii vieii.
f) Eritropoietina este indicat pentru tratamentul anemiei.
III. Afectarea renal n proliferrile limfoplasmocitare
Paraproteinele se depun la nivelul rinichilor, sub forme diferite (fig. 2),
determinnd o mare varietate de leziuni tubulare, glomerulare i interstiiale (tabel 1), cu
manifestri clinice diverse (tabel 2). Polimorfismul acestor depozite depinde att de
anumite proprieti fizico-chimice ale lanurilor uoare monoclonale, ct i de
caracteristicile mediului intrarenal. La afectarea renal contribuie, n plus, i ali factori,
precum deshidratarea sau hipercalcemia.
Loc pt Fig. 2
Loc pt. Tabel 1
Loc pt. Tabel 2

1. Tubulopatia mielomatoas (TM, nefropatia mielomatoas sau nefropatia cu

cilindri de lanuri uoare) este cea mai important i frecvent form de afectare renal
n MM. Se ntlnete la aproape jumtate dintre pacienii cu MM i la peste 2/3 dintre cei
cu MM i insuficien renal.

Factorii de risc pentru TM sunt:

Stadiul (masa tumoral): 15-20% dintre pacienii n stadiul II B, 70-80%

dintre cei n stadiul III B;

Proteinuria Bence-Jones: 7% din cazurile cu PBJ < 0,5 g/24 h, 40% din

cazurile cu PBJ > 2 g/24 h;

Tipul paraproteinei: IgD > = > IgA > IgG

Patogeneza TM (fig. 3) este explicat astfel:

Lanurile uoare de Ig monoclonal, avnd o mas molecular mic (22 kD), sunt
filtrate glomerular liber, dup care ajung n lumenul tubului proximal, unde sunt
reabsorbite i catabolizate. Capacitatea tubului proximal de a absorbi i metaboliza
lanurile uoare este ns depit de cantitatea mare de paraproteine i afectat de
leziunile tubulare induse de acestea. n consecin, un debit important de lanuri uoare
ajunge la nivelul tubilor distali. Aici, ele se agreg cu proteina Tamm-Horsfall, pentru a
forma cilindri mielomatoi. (Proteina Tamm-Horsfall este o protein glicozilat acid,
sintetizat de celulele ramurii ascendente a ansei Henle, ce reprezint proteina principal
a urinii normale i componenta fundamental a tuturor cilindrilor urinari). Cilindrii
mielomatoi astfel formai precipit i obstrueaz tubii distali. De asemenea, ei
determin leziuni tubulare directe i leziuni interstiiale. Consecina acestor leziuni este
insuficiena renal.
Loc pt Figura 3

Factorii ce pot precipita TM sunt:

Hipercalcemia care induce deshidratare (prin vrsturi sau/i prin diabet

insipid nefrogen), nefrocalcinoz i creterea toxicitii tubulare a lanurilor uoare i a

agregrii acestora cu proteina T-H;

Deshidratarea ce poate surveni ca urmare a vrsturilor, diareei sau unei

stri febrile;

Infeciile urinare;

Produii de contrast iodai (favorizeaz precipitarea cilindrilor);

Medicamentele nefrotoxice (AINS, aminoglicozide).

9

Din punct de vedere anatomo-patologic, n microscopie optic, cilindrii

mielomatoi sunt voluminoi, adesea numeroi, predomin n tubii distali i colectori.
Sunt policromatofili la coloraia tricromic Masson, deni, fracturai i nconjurai de o
reacie giganto-celular (foarte caracteristic). Imunofluorescena identific lanuri uoare
sau , asociate cu proteina T-H. Tubii distali i proximali prezint leziuni degenerative,
atrofia epiteliului i rupturi ale membranei bazale tubulare. n interstiiu se gsete o
reacie celular inflamatorie, edem i fibroz. Glomerulii sunt, de regul, normali.
Manifestrile clinice ale TM sunt (pe lng semnele caracteristice MM: dureri
osoase, anemie etc): insuficiena renal, proteinuria Bence-Jones i albuminuria minim
(< 1 g/24 h), fr hematurie.
Prognosticul TM este rezervat, att din punct de vedere renal, ct i al
supravieuirii pacienilor. Insuficiena renal este ireversibil n jumtate din cazuri.
Supravieuirea medie a pacienilor cu MM i insuficien renal este 17 luni (fa de 3040 luni n absena insuficienei renale). Dac insuficiena renal este reversibil,
supravieuirea medie este 2 ani; n schimb, dac aceasta este ireversibil, supravieuirea
se reduce la numai 5 luni!
Loc pt. Tabel 3
Tratamentul TM are urmtoarele obiective:

Reducerea precipitrii urinare a lanurilor uoare

Scderea produciei de lanuri uoare

Tratamentul de epurare extrarenal (dializa)

Reducerea precipitrii urinare a lanurilor uoare se realizeaz prin:

Hidratarea pacientului (urmrind obinerea unei diureze > 3 l/24 h);

Alcalinizarea urinii (obiectiv: pH urinar 7) crete solubilitatea proteinei T-

H i diminueaz agregarea acesteia cu lanurile uoare de Ig;

Oprirea administrrii de medicamente nefrotoxice (AINS, aminozide etc);

Tratarea infeciilor urinare;

Colchicina (?)

10

Aceste msuri terapeutice sunt suficiente pentru ameliorarea funciei renale la

majoritatea pacienilor cu MM care se prezint cu insuficien renal.
Chimioterapia:
Schema M/P este de elecie, dar are, totui, ca dezavantaje efectul antitumoral lent
i necesitatea reducerii dozelor de Melfalan, care se elimin pe cale renal.
Schema VAD are drept avantaje remisiunea mai rapid i metabolizarea hepatic a
medicamentelor. Procentul de remisiuni este mai mare, dar durata remisiunii i a
supravieuirii sunt echivalente cu cele obinute cu schema M/P. Schema VAD este eficace
pentru tratamentul recderilor (se obin remisiuni n 40% din cazuri) i al MM refractare
(remisiuni n 25%). Dezavantajul principal este toxicitatea ridicat.
Interferonul 2b recombinant se administreaz simultan cu chimioterapia sau ca
tratament de ntreinere. Toxicitatea renal este rar, dar posibil.
Tratamentele intense chimioterapia n doze mari iradierea corporal total
grefa de mduv/celule-su sunt indicate pentru pacienii tineri, fr insuficien renal
sau cu insuficien renal ameliorat rapid dup chimioterapia uzual.
Plasmafereza se poate asocia chimioterapiei i celorlate msuri terapeutice.
Reduce rapid concentraia sangvin a lanurilor uoare, dar eficacitatea pe termen mai
lung este neclar.
Dializa este indicat tuturor pacienilor cu MM i insuficien renal acut sau
cronic terminal, cu excepia cazurilor refractare la chimioterapie. Trebuie iniiat
precoce, pentru a se evita complicaiile uremiei. Dializa peritoneal are o eficacitate
similar hemodializei i este, teoretic, capabil s epureze mai bine lanurile uoare de Ig;
pe de alt parte, riscul de peritonit este relativ ridicat (din cauza leucopeniei i
imunosupresiei induse de chimioterapie). Supravieuirea n dializ a pacienilor cu MM
este redus: 50% la 1 an i 25% la 2 ani. Totui, ameliorarea funciei renale este posibil
chiar dup cteva luni de dializ.
2. Sindromul Fanconi este expresia unei disfuncii tubulare proximale, care, n
forma complet, const n: glucozurie normoglicemic, aminoacidurie total i
hiperfosfaturie cu hipofosfatemie (care se poate complica cu osteomalacie). Mai rar, se

11

pot asocia: acidoz tubular de tip II (prin pierdere de bicarbonai), hipouricemie,

hipokaliemie, hipocalcemie.
Sindromul Fanconi se ntlnete rar n MM, dei alterrile tubulare proximale
anatomo-patologice sunt frecvente. n patogeneza acestui sindrom sunt implicate lanuri
uoare de Ig cu proprieti fizico-chimice particulare (regiunea V rezistent la proteoliz).
Aceste lanuri sunt endocitate n reticulul endoplasmic i n lizozomii celulelor tubulare
proximale, dar, fiind rezistente la proteoliz, se acumuleaz sub form de cristale, care
provoac, la rndul lor, alterri tubulare structurale i funcionale.
Examenul histologic evideniaz prezena cristalelor (ce se coloreaz cel mai bine
cu albastru de toluidin) n celulele tubulare proximale, uneori i n lumenul tubilor,
precum i n celulele tubulare distale i n cilindrii mielomatoi. Se asociaz leziuni
degenerative ale celulelor tubulare (vacuolizare, pierderea marginii n perie, descuamare
parial), atrofii tubulare segmentare, infiltrate celulare i fibroz interstiial focal.
Examenul n imunofluorescen al cristalelor evideniaz lanuri uoare de Ig
monoclonale (n special de tip ). n microscopie electronic, cristalele apar de form
romboid, hexagonal sau ascuit.
3. Amiloidoza imunoglobulinic este constituit din lanuri uoare de Ig
(amiloidoz AL), n special de tip (de 2-3 ori mai frecvent dect de tip ) i, foarte rar,
din lanuri grele (amiloidoz AH). Poate fi asociat MM (5-10% din cazurile de MM),
mai rar altor boli limfoproliferative (Waldenstrm, LLC, limfoame B) sau primitiv cel
mai frecvent, fr o proliferare plasmocitar malign evident (vezi capitolul
Amiloidoza renal). Afectarea cardiac i renal sunt predominante, dar pot fi afectate
i alte organe: tub digestiv, piele, aparat respirator, sistem nervos periferic etc. Durata
medie de supravieuire este de 4 15 luni.
Afectarea renal este caracterizat histologic prin depozite predominant
glomerulare, localizate n mezangiu (depozite amorfe nodulare) i n pereii capilarelor,
ducnd la obliterarea progresiv a glomerulilor. De asemenea, se pot ntlni depozite
tubulare (n membrana bazal tubular), interstiiale i vasculare (arteriole, vasa recta).
Clinic, se manifest prin proteinurie neselectiv, adesea cu sindrom nefrotic.
Hematuria lipsete, iar HTA este moderat. Se poate complica cu tromboza venei renale.

12

Evoluia ctre IRC terminal se produce n cteva luni pn la civa ani. Particularitile
IRC asociate amiloidozei sunt: persistena unei proteinurii importante (chiar nefrotice) i
a unor dimensiuni renale normale sau crescute. Hemodializa este prost tolerat la
pacienii cu afectare cardiac i/sau neuropatie autonom. Transplantul renal se asociaz
cu un risc de recuren a amiloidozei pe grefonul renal de 30%.
4. Boala depozitelor de Ig monoclonale (BDIM) a fost descris de Antonovych i
Randall (1973, 1976). Exist trei entiti, similare din punct de vedere clinic i histologic:

Boala depozitelor de lanuri uoare

Boala depozitelor de lanuri uoare i grele

Boala depozitelor de lanuri grele (excepional)

Afectarea renal se caracterizeaz, histologic, prin:

Leziuni tubulare ntlnite constant, sub forma unor depozite n band,

eozinofile, PAS pozitive, situate pe versantul extern al membranei bazale tubulare (n

special la nivelul tubilor distali i ai ansei Henle);

Leziuni glomerulare glomeruloscleroza nodular este cea mai caracteristic,

dar inconstant, asemntoare celei diabetice;

Leziuni vasculare depozite localizate n pereii vaselor (artere, arteriole,

capilare peritubulare).
n IF, depozitele sunt constituite din lanuri uoare de Ig monoclonale (de tip n
80% din cazuri), iar n microscopie electronic, depozitele apar dense, granulare, fine sau
grosiere.
Clinic, se manifest prin proteinurie variabil: sindrom nefrotic n 25 67% din
cazuri, proteinurie tubular n 25%. Adesea, se asociaz hematurie i HTA. Insuficiena
renal este frecvent, precoce i cu evoluie rapid.
Manifestrile extrarenale sunt n special hepatice (hepatomegalie, alterarea
testelor biologice hepatice, mai rar insuficien hepatocelular sau hipertensiune portal)
i cardiace (cardiomegalie, insuficien cardiac, tulburri de ritm i de conducere). Mai
pot fi afectate: sistemul nervos central sau periferic, ganglionii limfatici, tubul digestiv,
pancreasul, tiroida, suprarenalele etc.

13

MM se afl la originea majoritii cazurilor. Rareori, boala poate fi secundar

altori sindroame limfoproliferative maligne (Waldenstrm, limfoame) sau unor gamapatii
monoclonale benigne, ori poate fi aparent primitiv (15-30%) n absena unei Ig
monoclonale serice sau urinare detectabile (secreie redus? depozitare tisular rapid?).
Trsturile comune i diferenele dintre BDIM i amiloidoza AL sunt descrise n
tabelul 4:
Loc pt. Tabel 4
Supravieuirea pacienilor cu BDIM este foarte variabil, de la o lun la 10 ani.
Supravieuirea medie la 5 ani este de 70%.
Tratamentul n cazurile asociate MM const n chimioterapia acestuia. n absena
malignitii, chimioterapia este indicat n cazurile cu insuficien renal moderat
(pentru prevenirea/ncetinirea evoluiei acesteia) sau n cazurile cu insuficien renal
sever i manifestri extrarenale. Transplantul renal este excepional practicat. Recidiva
bolii pe rinichiul transplantat este regul.
5. Glomerulopatiile cu depozite organizate monotipice se caracterizeaz prin
depozite fibrilare (GN fibrilare) sau microtubulare (GN imunotactoide) n mezangiu i n
pereii capilarelor glomerulare. Spre deosebire de amiloid, fibrilele sunt de dimensiuni
mai mari, nu au structur beta-plisat i nu se coloreaz cu rou de Congo.

GN fibrilare
M.O.

I.F.

GN imunotactoide

Depozite mezangiale, hipercelularitate mezangial i ngroarea pereilor

capilari
Depozite liniare sau granulare

Depozite granulare, subendoteliale sau

n mezangiu i n MBG. Foarte

subepiteliale i mezangiale. Depozitele

rar, depozitele sunt constituite

sunt formate, de obicei din Ig

din lanuri uoare de Ig

monoclonale.

monoclonale.
Asociere cu

Rar

Aproape constant (LLC, limfoame B)

14

boli limfoproliferative
6. Glomerulonefrita cu depozite intracapilare de IgM este specific bolii
Waldenstrm, n care reprezint tipul cel mai frecvent de afectare renal, alturi de
amiloidoz. Se caracterizeaz prin depozite sub-endoteliale de material amorf, PAS
pozitiv i rou Congo negativ, ntr-un numr variabil de capilare, care, n IF, este
constituit din IgM (monoclonale). Uneori, aceste depozite sunt foarte abundente i
voluminoase, formnd trombi, ce obstrueaz lumenele capilare.
7. Crioglobulinemia asociat maladiilor limfoproliferative poate fi de tip I sau de
tip II (vezi Crioglobulinemiile, n cadrul capitolului Afectarea renal n vasculitele
sistemice). Se ntlnete n 5-10% din cazurile cu MM i n 15-20% din cele cu boal
Waldenstrm. Tipul I (crioglobulinemia monoclonal pur) este reprezentat de o Ig
monoclonal complet sau numai dintr-un lan uor (aproape ntotdeauna de tip ). Tipul
II (crioglobulinemie mixt) este constituit dintr-un component monoclonal (cel mai
frecvent, de tip IgM) i un component policlonal (IgG), componentul monoclonal
comportndu-se ca un factor reumatoid anti-IgG.
Afectarea renal este, din punct de vedere histologic, o GN membranoproliferativ sau o GN endocapilar difuz. n M.O. se observ infiltraie monocitar,
depozite (trombi) de-a lungul MBG i intraluminal i ngroarea MBG. n
crioglobulinemia tip II se poate asocia o vasculit a vaselor de calibru mic i mediu. n
IF, se constat depozite de Ig (tipul I) sau IgM, IgG i C3 (tipul II). n M.E., aceste
depozite sunt constituite din structuri organizate (fibrile, tubuli) sau cristaline.
Clinic, se manifest prin proteinurie, pn la sindrom nefrotic, HTA, hematurie
microscopic i insuficien renal.
Bibliografie

Baur-Chaubert A, Delacrtaz F, Schmidt PM. Mylome multiple. Schweiz Med Forum 2005;

5:309316

15

Berden JHM, Assmann KJM. Chapter 11: Renal involvement in collagen vascular diseases

and dysproteinemias. In Atlas of diseases of the kidney, Schrier RW series ed., volume 4, Klahr S, volume
ed. http://www.kidneyatlas.org/book4/adk4-11.pdf

Gertz MA. Managing myeloma kidney. Ann Intern Med 2005;143:835-837.

Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. N Engl J Med 2004; 351:1860-1873

Mougenot B, Ronco P. La biopsie rnale dans les dysprotinmies et les cryoglobulinmies.

En La biopsie rnale, Droz D & Lantz B, eds. Editions Inserm, 1996

Ronco PM, Acouturier P, Mougenot B. Kidney involvement in plasma cell dyscrasias. In

Oxford Textbook of Clinical Nephrology, 3rd edition. Davison, Cameron, Grnfeld et al, eds. Oxford
University Press, New York, 2005

16

Figura 1. Patogeneza mielomului multiplu

Anomalii crs intr-un LB

Clona de plasmocite imature (celula mielomatoasa)

MM
Diseminare
medulara
Alte tesuturi
(rinofaringe,
ficat, rinichi)
Leucemie
cu plasmocite

sange

Invazia M.O.

INSUFICIENTA
MEDULARA
Anemie
Leucopenie
Trombocitopenie

Proliferare continua si acumulare in M.O.

IL-6

IL-1, TNF, TGF

Activarea
osteoclastelor

Inhibarea osteoblastelor
si a osteocalcinei

DISTRUCTIE
OSOASA

Ig
MONOCLONALA

osteoporoza
leziuni litice
fracturi, tasari
hipercalcemie

17

Figura 2. Forme de afectare renal n MM

Proliferare monoclonal limfocitar B

Hiperproducie i secreie de Ig monoclonale

sau de fragmente de Ig

Depozite renale de Ig monoclonale

Fibrile
Amiloidoz
AL

Cristale
Sindrom
Fanconi

Cilindri
Tubulopatie
mielomatoas

Depozite granulare

Boala depozitelor
- de lanuri uoare
- de lanuri grele
- mixte

Structuri organizate
Tubuli, fibrile
Paraproteine
Crioglobuline
GN imunotactoide
GN fibrilare

18

Tabel 1: Leziuni renale n bolile limfoproliferative

LEZIUNI RENALE
TUBULARE
Tubulopatia mielomatoasa
Leziuni tubulare proximale
Sdr. Fanconi
GLOMERULARE
Amiloidoza AL (sau AH)
Boala depozitelor de lanturi de
Ig
monoclonale
Glomerulopatii cu depozite organizate
(fibrilare si imunotactoide)
Crioglobulinemii de tip I si II
Depozite intracapilare de IgM
Altele (GNEC, GNLM)
INTERSTITIALE
Infiltrate de celule tumorale
Nefrocalcinoza
Pielonefrite

Mielom
multiplu

Boala
Waldenstrom

LLC
Limfoame B

+++
+
+

++

++

+
+

++
+
+

+
++
+

+ (exceptional)
+
+

++
-

++
-

19

Tabel 2: Forme de prezentare clinic a afectrii renale n MM

Forma de prezentare

Cauze
Deshidratare

Insuficien renal acut (5-10%)

Hipercalcemie
Tubulopatie mielomatoas
GN extracapilar
Tubulopatie mielomatoas ireversibil

Insuficien renal cronic (45-75%)

Amiloidoz AL
Infiltraie plasmocitar (rar)
Amiloidoz AL

Proteinurie i sindrom nefrotic (50-80%) Boala depozitelor de Ig monoclonale

Crioglobulinemie

Sindrom Fanconi (1%)

Tubulopatie proximal
Pielonefrit

Leziuni secundare

Nefrocalcinoz
Nefropatie hiperuricemic

20

Fig. 3: Patogeneza tubulopatiei mielomatoase

MM

Lanturi usoare de Ig monoclonala

Filtrare glomerulara

Reabsorbtie si catabolizare in tubul proximal

Capacitate depasita/redusa
Leziuni tubulare induse de LU rezistente la proteoliza

Debit crescut de LU in tubii distali

THP sintetizata de celulele tubulare
ale ramului ascendent al ansei Henle

Deshidratarea
(flux tubular )

Agregarea LU cu THP

Hipercalcemia

Precipitare si formarea de cilindri mielomatosi

Leziuni tubulare

Obstructie tubulara

Leziuni interstitiale

INSUFICIENTA RENALA

21

Tabel 3: Factori de prognostic negativ n TM

Pentru funcia renal:

Pentru supravieuire:

Sexul feminin

Stadiul MM

Leziunile interstiiale

Fibroza interstiial

Atrofia tubular

Atrofia tubular

Numrul cilindrilor

Ireversibilitatea insuficienei renale

Creatininemia iniial

Rspunsul la chimioterapie

Rspunsul la chimioterapie

Hipercalcemia

Infeciile

22

Tabel 4: Diagnostic diferenial BDIM vs amiloidoza

BDIM

Amiloidoza AL

Prezentare

Afectare predominant renal sau afectare multivisceral

Afeciuni

Proliferri limfoplasmocitare maligne, n special MM; uneori

subiacente

proliferri benigne; posibil, forme primitive

Ultrastructura
depozitelor
Proprieti
tinctoriale
IF

Granulare, neorganizate

Fibrilare, structur beta-plisat

Rou Congo

Rou Congo +

Predominant

Predominant

23