Curs de medicin intern

Hematologie clinic

GAMAPATIILE MONOCLONALE

Prof. Dr. Galafteon Oltean

Gamapatii monoclonale Date generale
Gamapatiile monoclonale reprezint un grup de afeciuni caracterizate prin proliferarea necontrolat a unei
singure clone celulare ce sintetizeaz o singur clas de Ig detectabil n ser i/sau urin.

Rspunsul imun primar i secundar reprezint un mecanism complex ce include un ansamblu de structuri celulare,
alctuit din macrofage, elemente limfoide de tip B i variatele subtipuri de limfocite T (helper, supresor) i care, n
urma unei cooperri permanente intercelulare, va avea ca punct final producerea de anticorpi specifici
(sintez de Ig) de ctre plasmocitele efectoare.

Molecula de Ig este format prin asamblarea de lanuri grele (H="heavy") i lanuri uoare (L="light"), fiecare celul
plasmocitar producnd un singur tip de lan greu (alfa, gama, miu, delta sau epsilon) i un singur tip de lan uor
(kapa sau lambda). Comanda genetic pentru sinteza acestor lanuri se afl pe gene speciale de pe cromosomi
diferii (un cromosom pentru lanurile grele, un cromosom pentru lanul kapa i altul pentru lanul lambda); sinteza
lor se realizeaz ntr-o celul n mod separat (pe poliribosomi diferii), dup care urmeaz asamblarea celor dou
tipuri de lanuri i eliminarea lor ca Ig n afara celulei (prin exocitoz). Existnd mai multe clase de limfocite
(plasmocite) vor rezulta Ig diferite (sintetizate n mod specific pentru un anumit antigen) aparinnd celor 5 clase
(IgA, IgG, IgM, IgD, IgE) i coninnd att lanuri lambda ct i lanuri kapa. Imunoelectoforetic se va constata o
gama-globulinemie de tip policlonal.

n cadrul unui rspuns imun normal, procesul de excitaie imun, cu fenomene de proliferare celular i sintez de Ig
se stinge spontan dup ndeprtarea cauzei. n unele situaii, fie reactive, fie maligne, o clon celular secretorie
de Ig poate scpa de sub controlul homeostaziei imune i s sufere o transformare malign, cu proliferare
necontrolat i s duc la instalarea unei gamapatii monoclonale. n plasm va apare creterea izolat a unei
Ig format dintr-un singur lan H i un singur tip de lan L (kapa sau lambda), ca o substan omogen format din
molecule identice.

Principalele afeciuni cuprinse n sfera gamapatiilor monoclonale sunt: mielomul multiplu (MM),
macroglobulinemia sau boala Waldenstrom (BW), gamapatia monoclonal de semnificaie nedeterminat
(GMSN), boala lanurilor grele, amiloidoza primar.

G. Oltean - Curs hematologie - Gamapatii 2

monoclonale
MIELOMUL MULTIPLU
Caracterizare

Mielomul multiplu (MM) este o boal malign caracterizat printr-o proliferare monoclonal de
plasmocite, de obicei n mduva osoas, mai rar extramedular. n urma acesteia apar leziuni
distructive osoase, insuficin medular, producia unei paraproteine omogene cu hiper- i
disproteinemie marcate.

Etiopatogenie

MM apare cel mai adesea ntre 50-70 de ani, brbaii fiind mai frecvent afectai dect femeile. n
etiologia bolii au fost incriminai factori virali, fizici i chimici care ar aciona pe un teren genetic
predispozant. De asemenea, este luat n considerare rolul unor stimulri antigenice prelungite din
cursul infeciilor cronice, al expunerii repetate la diverse alergene sau din colagenoze, n
transformarea unei reacii imune prelungite ntr-o proliferare malign.
n forma comun, MM este un plasmocitom intraosos multidiseminat n mduva osoas hematogen
din ntregul sistem osos. Plasmocitele cu caracter malign denumite "celule mielomatoase" sunt
celule tinere, cu diametrul de 15-30 microni, rotunde sau ovale, cu nucleu excentric cu structur
fin. Pot fi evideniai unul sau mai muli nucleoli, anormali, hipertrofiai. Citoplasma este intens
bazofil (albastr) sau roie-violacee (aspect de "celul n flacr) i poate conine vacuole cu
material hialin (corpi Russell), uneori numeroase, cu aspect de mur (celul Mott); n citoplasm
pot fi prezente i cristale azurofile, iar Ig coninut este identic (imunochimic) n toate celulele
mielomatoase.
MM recunoate ca prim pas n patogeneza sa apariia de mutaii somatice ntr-un limfocit B
post-centru germinal sau ntr-un plasmocit. Cea mai frecvent anomalie cromosomial
afecteaz locusul pentru lanul greu de Ig de pe cromosomul 14, dar exist i anomalii ale
cromosomului 13 (asociate cu un prognostic mai nefavorabil al bolii).
Din punct de vedere fiziopatologic, proliferarea intramedular a plasmocitelor cu caracter malign
are consecine locale i consecine la distan, care explic manifestrile clinice ale bolii.

G. Oltean - Curs hematologie - Gamapatii 3

monoclonale
Mielomul multiplu - patogenez
1. Consecine locale ale proliferrii:

a) Plasmocitele tumorale elibereaz o substan solubil identic cu factorul

de activare a osteoclastelor ducnd la o hiperactivare a acestora i la
apariia osteolizei. La apariia osteolizei contribuie i interaciunea
plasmocitelor cu celulele stromale ale mduvei osoase, precum i inhibarea
activitii osteoblastelor. Un rol important revine IL-6, IL-1, TNF i
ligandului RANK care stimuleaz proliferarea mielomatoas, activarea i
proliferarea osteoclastelor. Clinic sunt nregistrate dureri osoase, fracturi
spontane patologice, iar radiologic se constat osteoporoz i leziuni
osteolitice.
b) Catabolismul celular crescut duce la eliberarea calciului din oase, apariia
hipercalcemiei fiind rspunztoare de instalarea unui tablou clinic grav:
obnubilare, constipaie, tulburri de ritm cardiac, sindrom Fanconi renal.
c) Expansiunea tumoral n mduva osoas este rspunztoare de instalarea
insuficienei medulare prin nlocuirea treptat a mduvei osoase
hematogene normale; scderea numrului de eritrocite, leucocite i plcue
sanguine explic instalarea sindromului anemic, creterea susceptibilitii la
infecii, apariia sindromului hemoragipar. Deprimarea hematopoiezei apare
ns tardiv n evoluia MM, la producerea citopeniei concurnd i alte cauze
(amintite n continuare).
G. Oltean - Curs hematologie - Gamapatii 4
monoclonale
Mielomul multiplu - patogenez
2. Consecine la distan ale proliferrii mielomatoase:

a) Se secret n mod necontrolat o Ig cu caracter monoclonal care explic existena hiperproteinemiei totale i a
hiper-gama-globulinemiei, cu constatarea componentului M (de la "monoclonal" sau "mielomatos") prin
migrarea electroforetic uniform a Ig cu structur identic. n funcie de perturbrile pe care procesul neoplazic
le induce n sinteza i/sau excreia Ig, plasmocitele mielomatoase pot elabora molecule ntregi de Ig, molecule de
Ig asociate cu un exces de lanuri uoare libere, numai lanuri uoare sau nu produc (sau nu secret) deloc
molecule de paraprotein.

b) Modificri plasmatice:
- accelerarea VSH (peste 100 mm/h);
- nvelirea cu paraprotein a elementelor figurate sanguine: mascarea ncrcturii electrostatice eritrocitare va duce la
tendina eritrocitelor de a se dispune n rulouri; diminuarea capacitii de migrare i fagocitoz a granulocitelor
crescnd susceptibilitatea la infecii; scderea agregabilitii plachetare va accentua tendina la hemoragii;
-) interferarea paraproteinemiei cu alte proteine plasmatice, ndeosebi cu factorii plasmatici ai coagulrii va fi un alt
factor incriminat n tulburrile de hemostaz i favorizarea sindromului hemoragipar.

c) n anumite situaii Ig monoclonale pot polimeriza i forma agregate moleculare intravasculare, cu modificarea
vscozitii sngelui i apariia de tulburri ale proprietilor reologice (de scurgere) ale sngelui, circulaia
fcndu-se mai anevoios. Se instaleaz sindromul de hipervscozitate cu tulburri neurologice tranzitorii
(secundare fenomene-lor hipoxice): perioade de amauroz, tulburri de echilibru, de memorie sau vorbire,
cefalee, scderea capacitii de concentrare intelectual putndu-se ajunge, n unele cazuri, pn la coma
paraproteinemic.
d) n formele de MM cu eliminare n cantitate crescut de lanuri uoare n urin (proteinuria Bence-Jones) poate
apare insuficiena renal sau amiloidoza. Precipitarea acestor proteine n tubii renali duce la atrofia epiteliilor
tubulare i constituirea insuficienei renale. Modificarea conformaiei structurale normale a lanurilor uoare va
determina o rezisten la proteoliz a acestora, cu depunerea lor n rinichi i n alte organe sub forma amiloidului,
ducnd la tulburri incompatibile cu viaa. Ansamblul acestor leziuni alctuiesc aspectul de "rinichi mielomatos".

e) Afectarea rspunsului imun i a capacitii de aprare se produce ca urmare a reducerii progresive a Ig normale
(policlonale) cu limitarea anticorpogenezei i prin influenarea pe cale umoral a funcionalitii limfocitelor B.

G. Oltean - Curs hematologie - Gamapatii 5

monoclonale
Mielomul multiplu tablou clinic
Simptomatologia clinic a MM este consecina infiltrrii medulare cu plasmocite mielomatoase, a secreiei de
factori activatori ai osteoclastelor i de citokine, a valorilor crescute de imunoglobuline sau lanuri uoare
circulante i a scderii imunitii. MM evolueaz o perioad variabil de timp fr manifestri clinice
zgomotoase.

Modalitile de debut sunt:

a) - cel mai adesea apar dureri osoase sau fracturi spontane ca urmare a afectrii osoase; o mare parte dintre
bolnavi sunt tratai pentru "manifestri reumatismale" n servicii de fizioterapie.
b) - uneori febra, scderea ponderal, durerile de tip nevralgic sau nevritic, parapareza sau sindromul de
hipervscozitate sunt acuze de debut pentru care bolnavii sunt trimii n servicii de neurologie.
c) - la un numr de cazuri boala poate fi depistat, ntmpltor, nc din faza subclinic prin descoperirea unei
VSE accelerate, prin efectuarea unei electroforeze de rutin sau prin evidenierea unei proteinurii
neexplicabile sau a unei insuficiene renale nensoite de HTA.

Manifestrile clinice sunt reflectarea consecinelor locale i la distan ale proliferrii plasmocitare cu
caracter malign. Simptomele cele mai importante ale bolii sunt durerea i modificrile osoase,
sindroamele neurologice i insuficiena renal.
1. Durerea osoas este prezent n 60-70% din cazuri. Are un caracter surd, cu exacerbri i remisiuni
spontane, este accentuat de micare i uneori mbrac un caracter reumatoid. Pot fi prezente tumefacii
sau deformri osoase, iar uneori fracturi spontane (la traumatisme minime: micri brute ale corpului,
tuse, strnut). Determinrile sunt multiple, n oasele cu mduv roie (coaste, clavicule, craniu, vertebre,
centura pelvian i scapular), ceea ce explic localizarea mai frecvent a durerii la nivelul coloanei
vertebrale sau la bazin, devenind ulterior generalizat la toate oasele interesate. n cazuri mai rare pot
apare tumori solitare plasmocitare (cu evoluie ulterioar nspre un plasmocitom difuz). Au fost descrise
i plasmocitoame extramedulare cu cele mai variate sedii (ci respiratorii superioare, bronhii i plmn,
ganglioni i splin, piele, esut subcutanat, tract gastro-intestinal, tiroid, testicul). n MM examenul fizic
poate evidenia durerea osoas n punct fix, semne de ramoliie osoas sau deformri scheletale
(ndeosebi ale peretelui toracic). Splina, ficatul i ganglionii nu sunt, de obicei, mrite.

G. Oltean - Curs hematologie - Gamapatii 6

monoclonale
Mielomul multiplu tablou clinic
2. Manifestrile neurologice sunt produse de prbuirea vertebrelor lezate (cu apariia
de sciatalgii, pareze sau paraplegii), de infiltraiile "amiloidice" a rdcinilor nervilor
periferici (radiculite, nevralgii intercostale) sau de infiltraiile nervilor cranieni
(modificri de vedere, diplopie).
Compresia cordoanelor medulare reprezint o urgen medical. n multe cazuri, pe prim
plan se situeaz somnolena, obnubilarea, dezorientarea temporo-spaial, ca
expresie a sindromului de hipervscozitate (prezent n 20% din cazuri).

3. Manifestrile renale se traduc clinic prin colici nefretice i litiaz renal, nsoite sau
nu de insuficien renal (25% din cazuri). La producerea insuficienei renale n MM
concur mai muli factori: proteinuria Bence-Jones, hipervscozitatea (5% din cazuri),
hiperuricemia, hipercalcemia, infecia urinar, amiloidoza, deshidratarea i utilizarea
de substane de contrast (contraindicate!).

4. Manifestrile generale (astenia, subfebrilitile, alterarea strii de nutriie) nu sunt

specifice bolii; ele sunt prezente, cu accentuare progresiv, n cursul evoluiei MM.
Pot fi ntlnite infiltraii difuze, cu ngroarea dermului, noduli cutanai, redoare
interfalangian sau sindrom de tunel carpian (prin depunere de amiloid), paloare
tegumentar (anemie), diverse manifestri hemoragipare (echimoze, peteii
cutanate, mai ales periorbitale, epistaxis, gingivagii).

G. Oltean - Curs hematologie - Gamapatii 7

monoclonale
Mielomul multiplu ex. paraclinice
1. Perturbarea metabolismului proteic se evideniaz printr-o VSH foarte ridicat care trebuie s atrag atenia
asupra diagnosticului de MM. Proteinograma seric arat hiperproteinemie (8-13 g%) cu scderea albuminelor
i hipergamaglobulinemie. n zona globulinic se evideniaz gradientul M, iar imunoelectroforeza arat
creterea monoclonal a unei fraciuni imunoglobulinice (cel mai frecvent IgG, mai rar IgA, foarte rar IgD sau
IgE).
n peste jumtate din cazuri apare proteinuria Bence-Jones (PBJ), format dintr-un singur tip de lan kapa sau
lambda identic cu acela al proteinei mielomatoase din ser; greutatea molecular mic a acestora favorizeaz
eliminarea lor prin urin. PBJ precipit la 50oC i se dizolv din nou la temperaturi mai sczute sau mai nalte. n
afara acestui test la cald, PBJ mai poate fi evideniat (i dozat) prin imunoelectroforez din urin. n urin mai
poate fi evideniat i o cantitate de albumin, n urma nefropatiei mielomatoase.
n mielomul micromolecular exist numai modificrile urinare, n snge constatndu-se hipoproteinemie,
hipoglobulinemie i VSE normal.
n mielomul nesecretor toate testele sanguine i urinare sunt negative, i numai imunofluorescena poate demonstra
prezena proteinei monoclonale n celulele plasmocitare din mduva osoas.
2. n hemograma periferic sunt prezente de la nceput sau pe parcursul evoluiei bolii: anemia, granulocitopenia,
trombocitopenia. Disproteinemia explic vscozitatea sanguin crescut i tendina hematiilor de a se dispune n
"fiicuri de bani".
3. Examenul mduvei osoase este de cea mai mare importan pentru diagnosticul MM. La efectuarea punciei
osoase, adesea se constat o friabilitate deosebit a esutului osos. Medulograma indic proliferarea
plasmocitelor cu caracter atipic, tumoral (peste 30% din celulele medulare), dispuse difuz sau n cuiburi
printre celelalte elemente celulare. n timp se constat grade variabile de dislocare a seriilor celulare normale prin
nmulirea de celule atipice.
4. Examinrile radiologice osoase evideniaz focare osteolitice de diferite mrimi, rotunde sau ovalare, uneori cu
tendin la confluare; au margini bine delimitate, fr semne de condensare n jur. Leziunile osoase apar n urma
distruciilor osoase fiind evideniate pe calota cranian (aspect "ciuruit"), coaste, vertebre, bazin, femur etc.
Intensitatea lor este proporional cu cantitatea celulelor tumorale prezente n organism. n unele cazuri apare
doar osteoporoz difuz. Pot fi prezente modificri de form ale vertebrelor (tasri, fracturi, prbuiri) sau ale
coastelor (n form de fus, fracturi patologice).
5. Alte examinri: hiperuricemie sau hiperuricurie, hipercalcemie (prezent n 20% din cazuri), alterri ale testelor de
coagulare, azotemie, creterea creatininei serice, prezena de cilindri voluminoi n sedimentul urinar. Valorile
beta-2-microglobulinei (2-MG) sunt crescute (peste 3 mg/l) i sunt un indicator de evolutivitate a bolii.
6. Examinri citogenetice (obinute prin analiza convenional a cariotipului sau prin analiza FISH): cele mai
frecvente sunt monosomiile (8,13,14,16,22), del(13), t(4;14) i del(17p) cu pierderea genei supresoare p53 care
se asociaz cu un prognostic nefavorabil
G. Oltean - Curs hematologie - Gamapatii 8
monoclonale
Mielomul multiplu dg i stadializare
Diagnosticul MM se pune pe criterii majore i pe criterii minore, de o
importan deosebit fiind constatarea plasmocitelor mielomatoase n
mduva osoas sau n plasmocitoamele tisulare.

n funcie de anumite elemente paraclinice se poate aprecia i volumul masei

tumorale (mare, intermediar sau mic) n cadrul sistemului de
stadializare Durie-Salmon.

Un nou Sistem Internaional de Stadializare ia n considerare valoarea

combinat a modificrilor beta-2-microglobulinei i a albuminei serice:
- stadiul I: 2-MG < 3,5 mg/L i albumina seric > 3,5 g/dl.
- stadiul II: situaia intermediar ntre stadiul I i stadiul III.
- stadiul III: 2-MG > 5,5 mg/L

Dup stadiul evolutiv se poate vorbi despre: mieloame manifeste (cele mai
frecvente), mieloame indolente (asimptomatice, rare), mieloame
localizate (plasmocitom solitar) i, extrem de rar, leucemie cu plasmocite
de novo sau ca stadii terminale ale diferitelor tipuri de MM (leucocitoz
pronunat, stare general grav, leziuni osoase minime, component "M"
seric prezent).

G. Oltean - Curs hematologie - Gamapatii 9

monoclonale
G. Oltean - Curs hematologie - Gamapatii 10
monoclonale
G. Oltean - Curs hematologie - Gamapatii 11
monoclonale
Mielomul multiplu dg diferenial
1. Afeciuni evolund cu leziuni osoase: osteoporoza senil, metastazele osoase
carcinomatoase (prostat, tiroid). n aceste situaii lipsesc plasmocitoza medular i
modificrile proteice (componentul M) n snge i urin: metastazele carcinomatoase
au, de obicei, focare de osteoliz nconjurate de condensare osoas.

2. Afeciuni nsoite de disproteinemie:

- boala Waldenstrom (IgM monoclonal, proliferare limfoplasmocitar n mduva
osoas i organele limfoide);

- gamapatia monoclonal de semnificaie nedeterminat (plasmocitoz medular

discret, lipsa leziunilor osoase i a PBJ, titrul componentului M rmne constant
perioade lungi de timp);

- infecii cronice (TBC, osteomielit), hepatopatii cronice, colagenoze (gamapatia

este policlonal, plasmocitoza medular sub 10% i nu are caracter mielomatos);
alte afeciuni (LLC, LMNH) nsoite ocazional de component M.

3. Dg durerilor la nivelul coloanei vertebrale: tumori primare ale vertebrelor, metastaze

vertebrale, spondiloze, discopatii, morb Pott, compresii (tumorale) prevertebrale.

G. Oltean - Curs hematologie - Gamapatii 12

monoclonale
MM evoluie, complicaii, prognostic
Evoluie

MM are o lung perioad de evoluie subclinic. Din momentul diagnosticului evoluia

este progresiv, cu variaii de la caz la caz (de la cteva luni, la 10-15 ani). Ea este
caracterizat prin perioade de recrudescen i remisiuni. n timp se accentueaz
durerile osoase i anemia, apar fracturi, paralizii compresive, iar n faza final se
instaleaz caexia i insuficiena renal.
Supravieuirea medie este n raport de stadiile din Sistemul Internaional de stadializare:
62 luni stadiul I, 44 luni stadiul II, 29 luni stadiul III. Citogenetic, deleia
cromozomului 13 i translocaia cromozomilor 4 i 14 se asociaz cu un prognostic
nefavorabil; translocaia t(11;14) se asociaz cu o supravieuire mai bun.

Elemente de prognostic nefavorabil: insuficiena renal, anemia, hipercalcemia, PBJ

(ndeosebi cu lanuri lambda), titrul paraproteinelor serice, hipervscozitatea (n 5%
din cazuri), volumul masei tumorale, extinderea leziunilor osoase. Creatininemia
peste 2 mg/100 ml confer o evoluie mai sever bolii.

Complicaii
Cele mai frecvente complicaii sunt cele renale, neurologice, hemoragice i infecioase
amintite la simptomatologia clinic.

G. Oltean - Curs hematologie - Gamapatii 13

monoclonale
Mielomul multiplu - tratament
Tratamentul vizeaz reducerea ncrcrii tumoral. Modalitile de tratament al MM sunt
reprezentate de: chimioterapia convenional; corticosteroizi n doz crescut; chimioterapie
intensificat cu transplant autolog sau allogen de celule stem; terapii moderne incluznd
thalidomida sau anologii ei, precum i inhibitori de proteosomi bortezomidul (Velcade).
Tratamentul poate fi amnat la pacienii asimptomatici cu mielom indolent.

1. Chimioterapia convenional. Pacienii cu vrsta sub 65 de ani i stare clinic bun pot fi tratai
cu chimioterapie cu doze mari, urmat de transplant autolog de celule stem (ca tratament
standard). La pacienii mai vrstnici sau la cei tineri la care nu se are n vedere transplantul se va
administra chimioterapie pe cale oral, medicamentul de elecie fiind Alkeranul (Melphalan), ca
agent alkylant, 2-4 mg/zi continuu, sau 10 mg/zi 5 zile pe lun, singur sau n asociere cu
Prednison 40-60 mg/zi. Frecvent se recurge la polichimioterapie administrat sub forma unor
cicluri de 4-5 zile la 21-28 de zile (4-8 cicluri), n diverse combinaii:
- VMCP (vincristin + melphalan + ciclofosfamid + prednison);
- VAD (vincristin + adriamicin + dexametason), uneori ca terapie iniial, mai ales la pacienii cu
funcie renal afectat sau ca pregtire pentru transplantul autolog de celule stem. VAD nu mai
este considerat ca opiunea standard pentru recderile de boal.
La pacienii care au obinut un rspuns stabil la tratamentul iniial (faz de platou) se poate opri
tratamentul

2. Inhibitorul de proteosomi Bortezomid este recent introdus n tratamentul MM, mai ales n
cazurile n recdere sau refractare la tratament. Rezultate superioare au fost recent obinute prin
terapia combinat cu bortezomid (Velcade R) i doxorubicin liposomal pegylat (CaelixR)

3. Thalidomida, singur sau n asociere cu melphalan+dexametasona, poate fi administrat n

cazurile refractare sau cu recdere de boal. Thalidomida poate fi nlocuit cu un analog al
acesteia, lenalidomida (RevlimidR).

G. Oltean - Curs hematologie - Gamapatii 14

monoclonale
Mielomul multiplu - tratament
4. Interferonul alfa, administrat subcutanat 3 MU/zi de 3 ori pe sptmn, timp de 6-12 luni, poate fi
administrat ca terapie de ntreinere a bolii, fie singur, fie n asociere cu cicluri spaiate de
chimioterapie.

5. Alte aspecte ale tratamentului. n cazurile cu insuficien renal (creatininemie peste 2 mg%),
hipercalcemie (peste 11 mg%), uricozurie, infecii severe i anemie pronunat tratamentul
citostatic trebuie amnat pn la corectarea acestora. n aceste situaii se aplic un tratament
adjuvant constnd din: administrarea de snge, echilibrarea balanei hidro-electrolitice,
combaterea hiperuricemiei cu Allopurinol (Milurit), hidratare susinut, administrare de
bifosfonai (pamidronat sau acid zolendronic), per os sau n perfuzie, pentru stimularea
refacerii osoase, calmarea durerii i mbuntirea calitii vieii. Pentru refacerea mduvei
osoase dup chimioterapia aplicat, ndeosebi a anemiei, se poate recurge la preparate de
eritropoietin alfa (EprexR) sau beta (NeorecormonR) cu administrare subcutanat sptmnal
sau la darbepoietin (AranespR) cu administrare la trei sptmni. n anumite situaii
(hipervscozitate accentuat) se poate recurge la plasmaferez pentru reducerea nivelului de
lanuri uoare.
Plasmocitomul tisular poate fi tratat chirurgical (cu excepia celui localizat cefalic sau la gt) sau prin
radioterapie local. Radioterapia are, de asemenea, rol n tratamentul leziunilor focale
simptomatice (calmarea durerii). n cazul prbuirilor vertebrale se poate recurge la
vertebroplastie sau kyphoplastie.

6. Urmrirea evoluiei pacienilor include analiza hemoleucogramei, electroforeza sau/i

determinarea de lanuri uoare din ser i urin, determinarea creatininei, calcemiei i 2-MG la
fiecare 3-6 luni. n cazurile cu dureri osoase se vor efectua radiografii sau rezonan magnetic a
scheletului pentru detectarea de noi leziuni osoase.

G. Oltean - Curs hematologie - Gamapatii 15

monoclonale
MACROGLOBULINEMIA
WALDENSTROM
Macroglobulinemia Waldenstrom (MW) este o afeciune care rezult n urma proliferrii maligne a
unor celule cu caracter limfoplasmocitoid, limfocite B cu memorie secretoare de IgM
(macroglobulin) cu caracter monoclonal.
MW reprezint corespondentul leucemic al limfomului limfoplasmocitoid. Este o boal relativ rar
(inciden < 0,5/100 000/an), cu uoar predispoziie pentru sexul masculin (raport 2:1), mai
frecvent n jurul vrstei de 60-65 ani.

Etiopatogenie

Etiologia MW este necunoscut. n etiopatogenia ei sunt incriminai factori genetici, factori toxici
(azbestul) i factori virali (HTLV-I). Celula care prolifereaz este situat pe o treapt naintat
de difereniere i asociaz caractere ale limfocitului mic i ale plasmocitului.
Aceast celul limfoplasmocitar poate fi ntlnit n circulaie, ceea ce explic aspectele
subleucemice sau leucemice, adesea constatate n BW, precum i expansiunea procesului
neoplazic n splin, ganglioni limfatici, ficat i n alte viscere sau esuturi.
Pot astfel aprea, n evoluia bolii, fenomene de insuficien medular (cu anemie, tendin la infecii,
fenomene hemoragipare), hepatosplenomegalie, adenopatii, semne de afectare a altor organe.
Acumularea IgM n plasm modific vscozitatea i scurgerea sngelui, nvelete elementele
figurate i factorii de coagulare, cu consecine similare celor descrise la mielomul multiplu (MM).
De asemenea, apar complexe IgM + IgG care se pot comporta ca i crioglobuline sau ca factor
reumatoid, provocnd fenomene de tip Raynaud i de poliartrit reumatoid, sau se pot depune
n pereii vaselor mici din piele i glomerulii renali.

i n MW apar disfuncii ale sistemului imunitar rspunztoare de creterea incidenei infeciilor

sau de apariia citopeniilor autoimune. Amiloidoza este mai rar dect n MM i se poate nsoi de
sindrom nefrotic.
G. Oltean - Curs hematologie - Gamapatii 16
monoclonale
MACROGLOBULINEMIA WALDENSTROM
Tablou clinic

Debutul bolii este insidios, cu astenie, scdere ponderal, paloare, anorexie.

n evoluia bolii apar fenomene hemoragipare (epistaxis, gingivoragii, purpur). Adesea este prezent intolerana la
frig, tulburri de vedere, manifestri neurologice (radiculite, nevralgii) i poliartralgii mimnd poliartrita reumatoid.
Polineuropatia are caracter progresiv i este cauzat de depunerea de IgM n tecile mielinice sau de leziuni n
"vasa nervorum". Precipitarea intravascular de crioglobulin se va manifesta clinic prin acrocianoz, fenomene
Raynaud, urticarie "a frigore", purpur, artralgii sau chiar accidente vasculare cerebrale. Cnd vscozitatea
serului depete 4 CP apar manifestri clinice ale sindromului de hipervscozitate similare cu cele din MM i
care pot merge pn la coma "paraproteinemic".
Examenul obiectiv evideniaz adenopatiile, uneori generalizate, hepatosplenomegalia (moderat) i modificrile
cutanate cauzate de precipitarea crioglobulinei.
Aproximativ 25% din cazuri pot evolua cu un tablou clinic atenuat sau pot fi asimptomatice (smoldering MW).

Examinri paraclinice

1. Examenul sngelui periferic detecteaz, n cele mai multe cazuri, anemia moderat, cu eritrocite dispuse n
rulouri. Numrul leucocitelor este normal, adesea ns este prezent o leucocitoz cu caracter subleucemic.
Trombocitopenia, relativ frecvent, este urmarea insuficienei medulare i a distrugerii autoimune. n cazurile cu
anemie hemolitic testul Coombs este pozitiv.
2. Examenul mduvei osoase pune n eviden o mduv hipercelular, cu predominana celulelor limfoplasmocitare
ce au incluzii intracitoplasmatice PAS pozitive (formate din Ig), un procent uor crescut de plasmocite.
Examinarea biopsiei osteo-medulare relev un infiltrat tumoral predominant de tip intertrabecular.
3. Disproteinemia explic accelerarea VSH, creterea titrului proteinelor plasmatice, cu hipergamaglobulinemie de tip
monoclonal prin creterea IgM (ndeosebi cu lanuri uoare kapa), scderea titrurilor IgG i IgA, test Sia pozitiv,
uneori caracterul de crioglobulin al IgM. Proteinuria Bence-Jones este mai rar dect n MM.
4. Examenul imunofenotipic al celulelor leucemice circulante i a celor medulare permite diagnosticul pozitiv i cel
diferenial (de alte limfoproliferri B): pozitivitate pentru markerii pan-B (CD19, CD20, CD22, CD79), IgM
membranare, negativitate pentru CD10, CD23, CD103, CD138, pozitivitate slab, rar pentru CD5.

G. Oltean - Curs hematologie - Gamapatii 17

monoclonale
MACROGLOBULINEMIA WALDENSTROM
Diagnostic

Diagnosticul pozitiv al MW se bazeaz pe 4 grupe de criterii:

Suspiciunea clinic: vrsta peste 50 de ani, hipertrofia organelor limfoide, prezena sindromului
anemic, hemoragic i a celui de hipervscozitate seric (tulburri neurologice).
Examene de orientare: VSH mult accelerat, rulouri eritrocitare, hiperproteinemie cu
hipergamaglobulinemie, test Sia pozitiv, hipervscozitate seric (peste 2 CP).
Examene de prezumpie: proliferare limfoplasmocitar (peste 20-25%) n mduva osoas.
Elemente de confirmare: creterea titrului IgM peste 1.000 mg%, cu scderea titrului IgG i IgA,
caracterul monoclonal al IgM, imonofenotipul celulelor leucemice.

Diagnosticul diferenial se face cu

- alte boli n care poate s apar IgM cu caracter monoclonal cum ar fi LLC i LNH
- afeciuni evolund cu creteri anormale de IgM, cel mai adesea policlonale: cancere viscerale
(plmn, piele, prostat), boli de colagen, infecii cronice (toxoplasmoza), ciroza hepatic

Evoluia

Este variabil, cel mai adesea progresiv, cu supravieuiri de la 2-3 ani la peste 10 ani de zile.
Decesul se produce n urma complicaiilor: infecii (ndeosebi pulmonare), hemoragii,
complicaii neurologice legate de sindromul de hipervscozitate (cu com paraproteinemic), mai
rar insuficien renal.

G. Oltean - Curs hematologie - Gamapatii 18

monoclonale
MACROGLOBULINEMIA WALDENSTROM
n formele cu evoluie lent (aparent staionare) bolnavul se urmrete cu atenie (clinic i laborator), tratamentul fiind
amnat.
Terapia specific devine necesar n formele mai agresive de boal, n caz de simptome marcate (febra recurent,
transpiraii profuze, scdere ponderala semnificativ), anemie simptomatic, organomegalii (limfadenopatie,
splenomegalie) progresive, citopenii evidente secundare infiltrrii medulare - hemoglobin <10g/dl, trombocite <
100 000/mm3, sindrom de hipervscozitate, neuropatie periferic simptomatic, crioglobulinemie simptomatic,
insuficien renal.

Mijloace terapeutice:

A. Tratamentul suportiv: tratamentul infeciilor, roborante, tratamentul hiperuricemiei, tratamentul insuficienei

renale. n prezena sindromului de hipervscozitate, transfuziile de mas eritrocitar se vor administra cu
pruden, existnd pericolul creterii la valori critice ale vscozitii sanguine.

B. Plasmafereza reduce simptomele asociate sindromului de hipervscozitate, manifestrile datorate polineuropatiei.

C. Chimioterapia citostatic:
. chlorambucil -Leukeran (6-10mg/zi, 7-14 zile +/- Prednison), cicluri repetate la 28 zile
. scheme similare celor din MM sau LNH cu malignitate redus; tratamentul se oprete dup obinerea
remisiunii (restabilirea clinic i hematologic, dispariia organomegaliei, reducerea componentului monoclonal) i
se reia la recdere
. analogi purinici- n principal fludarabina (25mg/m2 i.v sau 40 mg/m2 oral, 5 zile pe lun, 4-6 cicluri), mai rar
cladribina (scheme identice cu cele din HCL); ratele de rspuns i calitatea remisiilor sunt superoare
chlorambucilului, ns i complicaiile secundare imunosupresiei sunt mai frecvente. Pentru creterea eficienei se
utilizeaz asocierea fludarabin+ciclofosfamid (FC).
. anticorpi monoclonali anti CD20 (rituximab) utili n principal la pacienii cu citopenii severe, neuropatii
simptomatice; se pot administra n monoterapie sau n asociere cu analogi purinici (fludarabina)
. chimioterapie high-dose urmat de transplant de celule stem hematopoietice (auto sau allotransplant):
indicat doar n cazuri selecionate, la tineri.

G. Oltean - Curs hematologie - Gamapatii 19

monoclonale
GAMAPATIA MONOCLONAL DE
SEMNIFICAIE NEDETERMINAT
Gamapatia monoclonal de semnificaie nedeterminat (GMSN) este o condiie premalign
asimptomatic caracterizat printr-o proliferare monoclonal, limitat de plasmocite n mduva
osoas i absena afectrii de organe int. Este cea mai comun discrazie plasmocitar, cu o
prevalen de 3% n populaia general peste vrsta de 50 de ani. Prevalena crete cu vrsta
ajungnd la 5% peste 75 de ani. Adesea este descoperit ntmpltor, n timpul determinrii
proteinelor serice sau a proteinuriei.

GMSN este caracterizat prin prezena unei proteinemii monoclonale IgG < 3,5 g/dl sau a unei
proteinemii monoclonale IgA < 2 g/dl, prin plasmocitoz medular < 10%, lipsa leziunilor
osteolitice i lipsa manifestrilor clinice de mielom multiplu sau alt afeciune plasmocitar.

GMSN este asimptomatic (prezena durerilor osoase sau a anemiei ndreapt diagnosticul nspre
un mielom multiplu sau alt afeciune plasmocitar). Ea poate s apar n variate condiii,
ndeosebi inflamaii cronice sau stimulri cronice antigenice. Frecvent este asociat cu infecia
cu virusul HIV, n hepatita cronic viral C, n artrita reumatoid i poate s dispar odat cu
tratamentul sau rezolvarea acestor afeciuni.

Mijloacele de diagnostic sunt similare cu cele din MM. Evoluia este cronic, cu un risc de 1% pe an
al progresiei nspre o boal plasmocitar malign (MM) ca urmare a instabilitii genomice ce
caracterizeaz GMSN.

GMSN nu are indicaie de tratament. Se impune o urmrire la intervale de 3-6 luni timp de doi ani
prin efectuarea de electroforeze ale proteinelor serice i urinare, urmrirea hemogramei i
creatininemiei. Ulterior, monitorizarea va fi efectuat anual, iar n cazul evoluiei spre un MM
atitudinea diagnostic i terapeutic va fi identic cu cea descris la MM.

G. Oltean - Curs hematologie - Gamapatii 20

monoclonale