Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Fibrinoliza fiziologica:
Tulburarile H. primare
1. Vasculopatii:
- eresitare Telangirctezia ereditara hemoragica (B. Rendu-Osler)
- dobandite Purpura anafilactica (purpura reumatoida Henoch- Schonlein)
Purpura senila, Purpura hormonala etc.
2. Trombopatii :
ereditare Distrofia trombocitara hemoragica (Sd. Bernard Soulier)
Trombastenia Glanzmann
- dobandite Trombopatiile din IR cronica
Trombocitemiile
Trombopatiile din boli autoimune
Trombopatiile medicamentoase
3. Trombocitopenii:
- cauze centrale ereditare B. Fanconi aplazie medulara congenitala
- dobandite intoxicatii etc.
- cauze periferice PTI (purpura trobocitopenica idiopatica)
- CID (coagulare intravasculra diseminata)
- Hipersplenismul
4. B. von Willebrand
Modificari hemodinamice locale
Vasoconstrictia activa a vasului lezat:
-
Dupa legarea de colagen, FvW sufera modificari conformationale ce induc aparitia afinitatii
acestuia pentru rec. trombocitari (astfel este favorizata recunoasterea FvW de catre GP Ib).
!!! Expunera colagenului element esential (apar sarcini electrice negative).
Trombina rezultata : - activeaza fct. plasmatici XI, VIII, V; are rol in activarea metabolica
plachetara, prin stimularea rec. mb de tip PAR (rec, activati de proteaza), respectiv PAR-1 si
PAR-4).
Fixarea FvW la GP-Ib/IX det. modificari conformationale ale acesteia care stimuleaza proteinesemnal intracitoplasmatice. Sunt activate enzimele plachetare+ PLA2 si PLC.
PLA2 activara mediaza sinteza ac. arahidonic (din fosfolipide mb. trombocitare). Din ac.
arahidonic, pe calea ciclooxigenazei si apoi sub actiunea tromboxan-sintetazei, se formeaza
TxA2.
GPIIb/IIIa repez. rec. specific agregarii, exprimat pe mb. plachetara sub forma de
heterodimer.
o GPIIb, fosforilata in segmentul intracitoplasmatic de catre PKC (sarcoma
cells), sufera modificari conformationale ce se transmit GPIIIa.
o GPIIIa de la nivelul unui pseudopod devine apta sa fixeze un capat al unei
molecule de fibrinigen circulant. Astfel se formeaza punti de fibrinogen intre
pseudopode vecine.
Agregarea plachetara
-
Efectele trombinei
Trombina se fixeaza pe rec. trombocitar specific (GPV) si exercita urmatoarele efecte:
-
Fiziopatologia H. primare
Tulburari ale hemostazei primare
-
Din punct de vedere clinic, in functie de severitatea afectarii H. primare, pacientul poate
prezenta tendinta la hemoragii abundente sau prelungite dua traumatisme, precum si
hemoragii spontane:
-
Fiziopatologia H. secundare
Fct de coagulare
Reactii de coagulare
Cascada coagularii
Functiile trombinei
Inhibitorii proc. de coagulare
Fibrinoliza fiziologica
Fibrinoliza patologica
Coagulopatiile ereditare hemofilia, B. von w; afibrinogemia, deficit de F XIII
- prin defecte asociate (dobandite)
H. secundara
- In vitro, procesul de coagulare se desfasoara simultan cu H. primara; la suprafata
trombocitelor agregate si presupune coagularea, sinereza si retractia cheagului. Exista
2 cai de activare a mec. coagularii: extrinseca si intrinseca
- In vivo, caile coagularii nu funct. simultan. Se constata ca un defect al unei cai nu este
compensat prin functionarea normala a celeilalte (ex. hemofilia A), deci cele 2 cai nu au
ca rezultat comun formarea fibrinei (activarea CI se finalizeaza cu formarea fibrinei;
Activarea CE duce la activarea FXI, FiX, FVIII etc.).
- Coagularea se desfasoara pe principiul cascadei. Rezultatul final al coagularii este
transformarea fibrinogenului in fibrina.
Reactiile coagularii
Functiile trombinei
1. Trombiancliveaza lanturile alfa si beta din structura fibrinogenului; lantul gamma
restant polimerizeaza si formeaza fibrina solubila
Fibrinoliza fiziologica
Definitie: proces de liza a dopului de fibrina care permite reluarea circulatiei sanguine,
dupa repararea leziunii vasculare
Fibrinoliza patologica
-
Fiziopatologia H. secundare
Coagulopatiile
-
Manifestari hemoragice care apar spomtan sau in urma lezarii peretelui vascular,
situatie in care sunt mai abundente si dureaza mai mult decat in conditii normale
Se caracterizeaza de aparitia sangerarilor in doi timpi:
prima sangerare, spontana sau post-traumatica, se opreste dupa un timp (in
conitiile in care H. primara functioneaza normal).
a doua sangerare apare cand vaoconstrictia inceteaza; dopul plachetar,
insuficient ancorat la peretele vascular (in lipsa retelei de fibrina), este
dislocat odata cu reluarea fluxului sangui.
Clasificare coagulopatii:
1. Coagulopatii prin defecte genetice izolate ale factorilor plasmatici ai coagularii:
- anomalii gonozomiale ale cromz. X (hemofilia A,B)
- anomalii autozomale
2. coagulopatii prin defecte dobandite asociate ale factorilor plasmatci ai coagularii:
- hipovitaminoza K
- Insuf. hepatica
- CID
Relatia FVIII F vW
-
F VIII este sintetizat de hepatocite si celulele endoteliale dupa codul unei gene care
apartine cromz. X
FvW este sintetizat de hepatocite si megacariocite dupa codul unei gene care
apartine cromz. 12
Sinteza celor 2 factori este echivalenta dpdv cantitativ, datorita existentei unui
mecanism de control genetic unidirectionat: FvW (monomerii) inhiba supresorul
genei care comanda sinteza FVIII, deci FvW stimuleaza indirect , sinteza FVIII.
acesta este un cofactor care nu participa direct la reactiile enzimatice pe care insa
le favorizeaza (FVIII fixeaza FIX).
Deficitul moderat de FVIII duce la o fixare redusa a FIX, deci la o activare redusa a
FIX, suficienta insa pentru activarea FX. La valori ale concentratiei plasmatice a
FVIII sub 20% din valoarea normala, se formeaza cantitai foarte mici de FIXa,
insuficiente pentru activarea FX.
Deficitul sever de FVIII duce la formarea unor cantitati insuficiente de protrombina
care scindeaza o cantitate mica de protrombina, cu aparitia unei cantitati reduse de
trombina si de fibrina. Dopul plachetar este splab abcorat la nivelul peretelui
vascular si poate fi usor mobilizat odata cu reluare fluxului sangui (dupa disparitia
vasoconstrictiei).
Defectul genetic de FVIII se transmite legat de cromz X si se manifesta la barbati. La
femei gena de pe cromz. X este de obicei normala, astfel incat, boala se poate
manifesta doar daca tatal este hemofilic, iar mama transmite defectul la nivelul
cromz. X (foarte rar).
Forma severa de hemofilie A, in care C% plasmatica a FVIIIC poate reprezenta sub
1% din valoarea normala, se caracterizeaza prin sangerari spontane aparue inca de
la nastere (din CO).
Forma usoara de hemofilie A se caracterizeaza printr-o C% plasmatica a FVIII peste
5% din valoarea normala. Manifetarilehemoragice spontane lipsesc. Pot aparea
sangerari prelungite si mai abundebte dupa extractii dentare, operatii diverse,
accidente etc.
Tipul 1 : deficit cantitativ partial de FvW (mecanism genetic supresor). Scade moderat
conc, plasmatica de FVIII si de FvW (este forma cea mai frecventa)
- scaderea c% plasmatica a monomerilor de FvW determina incapacitatea
plachetelor de aderare la fibrele de colagen (efectuarea H. primare)
- scaderea C% plasmatice a FVIII determina reducerea capacitatii de formare a ret. de
fibrina (afectarea H. secundare).
Clinic, acest tip de boala vW se minifesta prin hemoragii asemanatoare celor
intalnite in hemofilii (formele medii), precum si prin hemoragii caracteristice
tulburarilor H. primare (sangerari mucoase si tegumente).
Tipul 2 : nivel plasmatic, in general, normal al unui FvW disfuntional (prin anormalii
conformationale), cu afinitate crescuta pentru rec. trombocitari specifici (GP-1b); se
tulbura secventa normala de aderare (atasare)plachetara la colagenul vascular (FvW se
leaga mai intai de trombocit si nu se mai poate lega, cu celalalt capat, de rec.
colagenici).
- agregareaintravasculara a plachetelor care apoi sunt eliminate din circulatie
tombocitopenie
- manifestarile hemoragice se datoreaza afectarii H. primare.
- H. secundara nu prezinta mofificari.
Tipul 3: deficitul cantitativ sever al FvW (deficitul global de sinteza a FVIII si FvW, forma
severa a bolii); apare un deficit absolut de sinteza a FvW, datorita deletiei genelor de la
nivelul bratului scurt al cromz. 12 care comanda sinteza FvW.
Absenta monomerilor FvW din circulatie determina supresia genelor care comanda
sinteza FVIII (situat pe cromz. X), cu deicit global de sinteza a FVIII si urmatoarele
consecinte:
1. scaderea C% plasmatica a FvW determina incapacitatea plachetelor de a adera
la fibrele de colagen (afectarea H. secundare)
2. scaderea C% plasmatice a FVIII determina incapacitatea fromarii retelei de
fibrina (afectarea H. secundare).
Clinic: hemoragii care pot aparea inca de la nastere (la sectionarea CO), hemoragii
tegumentare si mucoase, precum si hemartroze.
!!! De obicei, hemartrozele nu sunt insotite de anchiloze datorita lipsei retelei de fibrina.
Deficit de F XIII
-
Defictul de FXIII sau F stabilizator al fibrinei (FSF) este o boala ereditara foarte rara,
FXIII stabilizeaza dopul de fibrina (rol in formarea legaturilor intre lanturile gamma
adiacente).
vinsecarea plagilor
spermatogeneza
implantaarea placentei etc.
Exista medicamente (izoniazida) care se pot lega la nivelul situs-urilor de cuplare a FXIII cu
fibrina si care, astfel, pot mima un deficit de GXIII, prin blocarea activitatii enzimatice a
acestuia.
Coagulopatii prin deficite asociate dobandite
Coagulopatiile prin deficite asociate ale F plasmatici ai coagularii sunt afectiuni dobandite si
pot aparea in situatii patologice diverse:
-
Circuitul vit K
-
Utilizarea vit K
-
La nivelul ficatului, cea mai mare parte a vit K este transformata (la nivelul
microsomilor hepatocitari)
Forma naftochinonica (inactiva) epoxidul de vit K (Forma activa) sub actiunea
carboxilazepoxidazei de la nivelul microsomilor hepatocitari.
O mica parte din vit K este depozitata hepatic
Rolul vit K
-
Vit k este cofactorul in carboxilarea enzimatica a FII, VII, IX, X (factori care necesita
ioni de Ca si vitK pentu a avea activitate biologica).
F vit k dependenti contin spre capatu NH2-terminal secventa poliglutamat cu un
continut bogat in resturi de acid glutamic (secventa de activare).
Vit k activeaza carboxilaza hepatica vitK dependenta care insera o grupare
carboxil (COOH) suplimentara in pozitia gamma a fiecarui rest de acid glutamic.
Resturile gamma- carboxiglutamice confera electronegativitate extremitatii NH2terminale (la acest nivel se ataseaza ionii de Ca care induc F II, VII, IX, X activitate
proteazica: ionii de Ca fixeaza F de coagulare la nivelul suprafetelor fosfolipidice
incarcate electronegativ.
Mecanismele hipovitaminozei K
1. Hipovitaminoza K prin tulburari de aport:
la copilul mic
la adult (regim alimentar carential, antibioterapie)
2. Hipovitaminoza K prin tulburari de absorbtie intestinala (Sd. de malabsorbtie,
colestaza, deficit de lipaze)
3. Hipovitaminoza K prin tulburari de transport (HTP)
4. Hipovitaminova K prin tulburari de utilizare
afectiuni hepatice cronice (ciroza hepatica, mai frecvent ciroza biliara primitiva)
forme supra-acute de hepatita virala acuta.
NN prematur
NN care primesc, direct sau indirect (de la mama, prin secretia lactata), antibiotice;
NN din mame epileptice (barbituricele administrate mamei ajung prin circulatia
fetala si secretia lactata la fat determina cresterea clearance-ului hepatic al vit K).
4.
Modificari de hemostaza in IH
o
o
Activatorul tisular al plasminogenului (tPA) si inhibitorul activatorului plasminogenului 1 (PAI1) nu sunt sintetizati hepatic, dar t-PA este metabolizat (si deci inactivat) hepatic. Prin
reducerea capacitatii hepatice de metabolizare a t-PA in IH poate apare hiperfibrinoliza.
OBS. PAI-1 este o proteina de faza acuta. In IH acuta, prin cresterea PAI-1, echilibrul
fibrinolizei se poate inclina catre hipofibrinoliza. Mecanismele fibrinolizei patologice in IH:
a)
b)
-
a) antitrombianIII
b) fibrinoliza
c) prostaglandine ce efect antiagregant
tumori
tesut traumatizat/ necrozat
hemoliza
accidente obstreticale
interventii chirurgicale pe organe cu continut bogat in FIII (palman, creier, placenta)
alte situatii patologice care presupun eliberarea in cantitati mari a FIII.
In conditii fiziologice:
-
FIII produs de cel. endoteliale este expus pe mb. si realizeaza lagaturi cu FVII, activand
CE
CE este controlata prin inhibitori (inhibitorul proteic al factorului tisular).
LDL
Microparticule circulante derivate din monocite pot exprima la suprafata lor TF.