Sindromul mielodisplazic

73. Sindromul mielodisplazic

- epidemiologie
- istorie natural
- clasificare TNM si histopatologica,
- simptomatologie,
- diagnostic
- evoluie
- indicaie terapeutic
- principalele asocieri de chimioterapie
 Sindroamele mielodisplazice (SMD) sunt afeciuni
clonale ale celulelor stem (sue)
hematopoietice, caracterizate prin hematopoiez
ineficace (citopenii variabile n sngele
periferic, n contrast cu mduva hematopoietic
normo-/hipocelular), care asociaz risc
crescut de transformare n leucemii acute.
Asocierea creterii i morii celulare anormale
fac din SMD una dintre bolile hematologice cel mai
dificil de tratat [1].
 EPIDEMIOLOGIE
Acest tip de patologie survine, de obicei, la
persoanele vrstnice (vrst medie 60-75 de ani);
doar 8-10% dintre adulii cu SMD au vrste <50
ani. Apariia SMD la copii nu este
excepional, multe cazuri fiind familiale, i
majoritatea asociind o monosomie 7.
n ultimii 20 ani s-a nregistrat o cretere a
incidenei bolii, evaluat actual la 3-15
cazuri/100.000 locuitori/an la persoanele ntre 50-
70 ani, i 15-50 cazuri/100.000 locuitori/an la
persoane peste 70 de ani
 ETIOLOGIE
n marea majoritate a cazurilor, etiologia rmne necunoscut (SMD de novo), dar la 20%
dintre pacieni boala apare ca urmare a expunerii la toxice medicamentoase sau industriale,
sau n contextul unor anomalii constituionale la copii (SMD secundare):
Tratamentul antineoplazic
Aproximativ 80% dintre cazurile de leucemie acut mieloblastic (LAM) care survin dup
tratamentul citostatic al diferitelor neoplazii sunt precedate de o faz de SMD. Cel mai
adesea, sunt implicai agenii alkilani, mai ales n administrare continu pe durate mari. SMD
apar la 3-7 ani de la expunere i asociaz, n 50% din cazuri, pierderea unui cromosom 7
[3,4,5,17]. SMD au fost raportate la 3-5% dintre pacieni care au suferit un transplant de
celule stem medulare autologe, cel mai frecvent (20%) la cei cu LMNH, datorit tratamentului
de condiionare (iradiere corporal total i ageni alkilani) [6,7].
Ageni chimici din mediu sau profesionali
Expunerea la benzen i derivai a fost corelat n mod evident cu apariia de SMD i leucemii
acute precedate de SMD. Date mai puin concludente sunt disponibile pentru expunerea la
insecticide, pesticide sau fumat [8,9].
Boli constituionale la copil
La copiii cu SMD a fost semnalat, n antecedente, o inciden crescut a unor boli
constituionale (anemie Fanconi, sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond,
neurofibromatoz); se asociaz frecvent monosomia 7.
 Patogenie
Mielodisplazia, n esena sa, reprezint rezultatul unei transformri patologice a unei celulei
stem mieloide normale. Faptul c SMD se transform foarte rar n leucemie acut
limfoblastic (LAL) sugereaz c celula implicat n procesul de transformare displazic este

o celul stem angajat deja spre linia mieloid. Trecerea de la aceasta la celula displazic are
loc n urma unor evenimente succesive care confer celulei rezultante o capacitate
proliferativ crescut. Rezultatul final al transformrii este o hematopoiez clonal (fapt
demonstrat iniial prin studierea izo-enzimelor G6PD n celulele hematopoietice) ineficient,
procesul fiind reglat de mutaii genice [18,20,21].
Studiile medulare la pacienii cu SMD au remarcat un turnover celular medular crescut.
Creterea dramatic a ratei diviziunii celulare medulare contrasteaz n mod evident cu
citopeniile periferice, ceea ce a sugerat existena unei apoptoze crescute; aceasta a fost
documentat n celulele CD34+
medulare [19].
Alterarea funciei celulare este un alt element definitoriu al mielodisplaziei. Precursorii
eritrocitari au un rspuns sczut la eritropoietin, ceea ce contribuie la anemie.
n plus, celulele terminale difereniate din SMD au alterri funcionale. Granulocitele mature
au activitate mieloperoxidazic scazut, iar trombocitele au funcia de agregare afectat [1].
Studiile de citogenetic au evideniat anomalii cromozomiale structurale i numerice al cror
studiu ar putea lmuri mecanismul patogenic.
 citogenetica
Analizele au evideniat prezena de anomalii
citogenetice clonale la aproximativ 50% dintre
pacienii cu SMD de novo, i la 80% din cei cu SMD
secundare [11,12,13].
Incidena anomaliilor cromosomiale este crescut n
formele agresive, cu risc evolutiv crescut
(AREB, AREB-t) fa de AR, ARS. Anomaliile cu
prognostic bun (del(5q)) predomin n RA,
iar cele cu prognostic rezervat (monosomia 7) n
cazurile de AREB, AREB-t.
n formele secundare chimioterapiei predomin
monosomia 7, translocaiile, anomaliile
complexe
 Citogenetica continuare:
Analiza cariotipului poate grupa pacienii cu SMD n pacieni cu:
cariotip normal (nu exclude diagnosticul de SMD!) prezent la aproape 1/2 din cazuri,
aparent datorit incapacitii clonei neoplazice de a se divide n cultur.

anomalii cromosomiale echilibrate duc la generarea de oncogene de fuziune; translocaiile

sunt mai frecvente n formele secundare (ex. translocaii implicnd PDGFR- au fost
identificate n 5-10% din cazurile de leucemie mielo-monocitar cronic [LMMC]) [14].
anomalii cromozomiale dezechilibrate (pierderi sau ctigare de material genetic)
plusurile de material genetic mai frecvent semnalate sunt trisomia 8, 11 i 21, dar
anomaliile predominant descoperite n SMD sunt deleii nentmpltoare (sugernd un
mecanism patogenic bazat pe pierderea unor gene supresoare de tumori sau
haploinsuficiena genelor necesare mielopoiezei normale): pierderea crs 7 i Y, deleii
pariale ale crs 5q, 20q, 11q, 7q16; la nivel molecular, aceastea se traduc n: afectarea unor gene
codante pentru GM-CSF, M-CSF, IL-3, PDGF del(5q)
implicarea genei codante pentru eritropoietin del(7q)
implicarea genei codante pentru G-CSF del(17q)
cariotip complex (prezena a >3 anomalii cromozomiale) asociat cu cel mai nefavorabil
prognostic printre subtipurile de SMD i LAM; cazurile de SMD cu cariotip complex
au ans mai mare de a evolua ctre LAM [16].
Anomaliile citogenetice constituie att un factor de prognostic independent, ct i un factor
predictiv pentru rspunsul terapeutic [1,10].
 Imunologie
La pacienii cu SMD au fost puse n eviden anomalii imunologice care afecteaz toate
elementele participante la realizarea rspunsului imunitar:
Limfocitele B (LyB) hipergammaglobulinemie policlonal (mai ales n LMMC), sau
hipogammaglobulinemie; a fost semnalat prezena de globuline monoclonale (unele cu
activitate de autoanticorp anti-eritrocit sau anti-citoplasm neutrofil), i pot fi prezente
anomalii funcionale ale LyB.
Limfocitele T (LyT) pot fi sczute cantitativ cu reducerea predominant a CD4+
, asociind i
anomalii funcionale.
Celulele natural killer (NK) sunt reduse numeric i imature funcional
Monocitele, ca i celelalte linii celulare sangvine, i au originea n clona patologic, ceea
ce le poate afecta numrul, dar mai ales funcia de prezentare a antigenului i de secreie
citokinic [22,23].
Aceste anomalii se traduc n plan clinic prin:
Cretere a susceptibilitii la infecii septicemii cu germeni Gram-negativi,
bronhopneumopatii bacteriene; infeciile fungice i virale sunt rare.
Asociere de patologii autoimune manifestri vasculitice cutanate, sarcoidoz,
granulomatoz Wegener, periarterit nodoas, sindrom Behet, sindrom Sweet, eritem
nodos, sindrom Sjgren, lupus eritematos sistemic, spondilit anchilozant, fasciit cu
eozinofile.
Cretere a complicaiilor autoimune trombopenie cu anticorpi antitrombocitari (20%),
care poate rspunde la tratamentul PTI (steroizi, danazol, imunglobuline I.V.)
Asociere frecvent cu neoplazii (mai ales limfoide i secretante de imunoglobuline)
 DIAGNOSTIC
Diagnosticul de SMD poate fi pus doar dup o
examinare amnunit a frotiului din sngele
periferic, a mielogramei i, eventual, a biopsiei
osoase, i se stabilete pe o combinaie de
trsturi displazice, i nu doar pe una solitar. De
obicei, diagnosticul este de excludere,
impunnd infirmarea carenei n vitamina B12 sau
folai, expunerii la metale grele,
tratamentelor citostatice recente, unui proces
inflamator n evoluie (inclusiv infecie HIV),
sau a unei hepatopatii cronice [1,24-26].
 Examen clinic
SMD nu prezint simptome/semne clinice specifice (datorate n special citopeniilor).
Aproximativ 50% dintre pacieni sunt asimptomatici la diagnostic, atenia fiind atras de
hemograma realizat de rutin sau pentru o alt suferin, sau de manifestri de tip
general ca
inapeten i scdere n greutate. Hematopoieza ineficace progresiv duce la citopenii
periferice n asocieri i severiti variabile, care pot deveni simptomatice:
sindrom anemic progresiv (astenie, fatigabilitate, dispnee de efort) ce poate duce la
confuzia cu o afeciune pulmonar sau cardiac, n special la vrstnici
infecii recurente, cu diferite localizri (30% din cazuri), n contextul neutropeniei i
afectrii funciei neutrofilelor
sindrom hemoragipar (peteii, purpur, echimoze, sngerri gingivale, hematoame la
traumatisme minore), sau (rar) hemoragii severe digestive, urinare, retiniene, n SNC
splenomegalie grad I (10-20% din cazuri, mai frecvent n LMMC), hepatomegalie (5-25%
dintre pacieni), adenopatii (5-15% din cazuri)
afeciuni dermatologice dermatoza neutrofilic acut (sindrom Sweet), pioderma
gangrenosum
 Investigaii paraclinice Hemograma
anemie (80% dintre pacieni) normo-/macrocitar, sau microcitar la cei cu anemie sideroblastic; pe frotiu
pot fi
evideniate anomalii morfologice i precursori nucleai. Diagnosticul de SMD este puin probabil n absena
anemiei.
numr de leucocite normal sau leucopenie (25-30% din cazuri, dar procentajul variaz cu subtipul de SMD
80% din
pacienii cu AREB-t). Cnd monocitele depesc 1.000/mm3
, este vorba de subtipul LMMC; o parte dintre aceti
pacieni se pot prezenta cu leucocitoz 100.000/mm3
. Granulocitele pot prezenta anomalii morfologice cu
hipogranulaie i/sau hiposegmentare (fenomen pseudo-Pelger-Het) i anomalii citochimice (scderea
mieloperoxidazei, creterea -naftil esterazei). Pe frotiu pot fi puse n eviden mielocite i blati. Muli pacieni
prezint limfopenie (subpopulaia CD4+
sczut, subpopulaia CD8+
normal / uor crescut). Celulele NK pot fi
sczute, cu activitate deficitar.
trombocitopenie (40% dintre cei cu anemie sideroblastic, 65% dintre ceilali, <25% din cazuri n LMMC). Se
pot
asocia anomalii morfologice i funcionale.
pancitopenie (35% din cazuri)
Examenul morfologic
Diagnosticul de SMD implic prezena unei displazii evideniabile la examenul n
microscopia optic pe toate cele trei linii celulare medulare, dat fiind expansiunea
monoclonal a unei celule stem multipotente, care duce la o afectare a procesului de
difereniere i maturare avnd drept consecin citopenia periferic

 Pentru diagnosticul SMD i definirea subtipului, este foarte important s se determine

procentul de blati din sngele periferic i mduva osoas, care reprezint un factor
important de prognostic n ceea ce privete supravieuirea i riscul de evoluie spre o leucemie
acut. n funcie de acest procentaj (<5%, 5-20%, 20-30%), prognosticul poate fi stratificat pe
trei nivele.
Din punct de vedere morfologic, au fost descrise trei tipuri de blati. Tipul I celule asemntoare cu
promielocitele, dar au un nucleu cu cromatina foarte lax, cu 1, mai frecvent 2-3
nucleoli, i o citoplasm uor bazofil, fr zona Golgi; granulaiile azurofile, ca i corpii Auer, sunt ntotdeauna
absente.
Tipul II cteva granulaii azurofile, i raport nucleo-citoplasmatic mai mic.
Tipul III peste 20 de granulaii azurofile.
Procentajul de blati utilizat n clasificarea FAB include doar tipurile I i II. Celulele blastice
au, n majoritatea cazurilor, mofologie i imunofenotip mieloblastic (CD13+
, CD14+
, CD33+
,
peroxidaz+
); au fost semnalate cazuri cu celule blastice limfoide (TdT+
, CD19+
, CD10+
) sau
bifenotipice. Blatii exprim markerul de celul stem (CD34+
) mai frecvent dect cei din
LAM, i n 50% din cazuri exprim glicoproteina-P codat de gena multirezistenei la
citostatice (multidrug resistance gene, MDR) ceea ce explic, n parte, rezistena mai mare la
chimioterapie fa de LAM de novo.
Tipul de blati prezeni constituie un factor de prognostic suplimentar. Pacienii cu blati de
 Tipul de blati prezeni constituie un factor de prognostic suplimentar. Pacienii cu blati de
tipul III au un prognostic mai rezervat.

Biopsia osoas
Rolul biopsiei osoase este apreciat diferit, fiind important totui n evaluarea: celularitii medulare
modificrii arhitectonicii medulare aspect sugestiv: localizare anormal a precursorilor imaturi
(abnormal
localization of immature precursors, ALIP)
fibrozei medulare
prezenei de infiltraii focale cu celule blastice
Biopsia osoas poate fi util mai ales n diagnosticarea formelor hipocelulare (10-15% din
cazurile de novo, mai frecvente printre cele post-terapeutice) sau cu mielofibroz, la care
srcia celular la nivelul mielogramei, respectiv puncia alb pot pune probleme n
recunoaterea semnelor de dispoiez.

Analiza citogenetic
Identificarea unei anomalii citogenetice confirm prezena unei boli clonale, ajutnd la
diferenierea SMD de displaziile secundare, reactive, i avnd valoare prognostic. Analiza
citogenetic se va realiza la toi pacienii la care este indicat examenul medular.
 DIAGNOSTIC DIFERENIAL
n general, diagnosticul SMD tipice se realizeaz relativ uor pe baza
anamnezei, i mai ales
aspectului citologic al sngelui periferic i mduvei.
Se poate impune realizarea diagnosticului diferenial cu:
anemia aplastic sau alte cazuri de hematopoiez prin hipoplazie
medular, mai ales n
formele de SMD hipoplazice (dozri de vitamina B12 i acid folic)
modificrile medulare similare celor din SMD, induse iatrogen
(cloramfenicol,
tuberculostatice, penicilamin), prin consum de alcool, intoxicaii cu
plumb/benzen
modificrile medulare din neoplazii, insuficien hepatic sau renal,
colagenoze
modificrile medulare la pacienii infectai cu HIV
Pentru cazurile de LMMC, se impune diferenierea de sindroamele
mieloproliferative (LMC,
osteomielof
 CLASIFICARE
Clasificarea FAB
Asociaia de citologi franco-americano-britanic (FAB) a realizat (1982) o clasificare a SMD
cu semnificaie clinico-evolutiv, prognostic, i terapeutic. Pentru definirea celor 5
subtipuri, s-au luat n considerare: gradul de dismielopoiez, procentul de blati n sngele
periferic i n mduv, procentul sideroblatilor n inel, numrul de monocite din snge i
mduv, prezena corpusculilor Auer [27,28].
Anemia refractar (AR) Aceast form se caracterizeaz prin anemie cu numr sczut de reticulocite (<5%), eventual nsoit
de trombocitopenie
i/sau leucopenie. La nivel medular, pe un fond de hipercelularitate, anomaliile de diseritropoiez sunt prezente izolat, sau
nsoite de semne de disgranulopoiez/ dismegacariopoiez. Ceea ce o difereniaz de alte forme sunt procentul de blati <1%
n periferie i <5% n mduv, monocitele <1.000/mm3
, i sideroblatii <5%. Asociaz anomalii de cariotip n mai puin de
30% din cazuri, marea lor majoritate fiind del(5q). Prognosticul este favorabil.
Anemia refractar sideroblastic (ARS) Aspectul clinic, prognostic i morfologic este similar cu cel din AR, dar procentajul de
sideroblati depete 15%.
Anomaliile de digranulopoiez i dismegacariopoiez sunt mai rare, iar anemia este mai frecvent izolat; spre deosebire de
celelalte forme, trombocitoza este prezent n 25-30% din cazuri. Anomaliile citogenetice sunt mai rare (15-20% din cazuri)
i, n general, nu antreneaz un prognostic rezervat. Complicaia principal o reprezint necesarul transfuzional mare, cu risc
crescut de hemocromatoz secundar.
 Anemia refractar cu exces de blati (AREB) Aceast form se definete prin creterea procentajului de blati
medulari (5-20%), dar cu prezen n sngele periferic <5%.
Disgranulopoieza este evident, mai ales prin hipogranulaie i hiposegmentare. n plan clinic, simptomele i
semnele
datorate citopeniilor, sunt evidente. Anomaliile citogenetice sunt prezente n peste 45% din cazuri, adesea cu
prognostic
negativ (monosomia 7, trisomia 8, anomalii complexe). Prognosticul este mai rezervat, cu un procentaj mai
mare (44%) de
evoluii spre o leucemie acut i mediana duratei de supravieuire diminuat.
Anemia refractar cu exces de blati n transformare (AREB-t) Caracteristicile care permit ncadrarea n
aceast form de SMD sunt: blatii medulari prezeni n proporie de 21-30% i/sau
blati periferici >5%, cu corpi Auer prezeni (indiferent de procentajul medular). Anomaliile de cariotip sunt
prezente n peste
60% din cazuri. Au prognosticul cel mai rezervat, majoritatea evolund spre LAM.
Leucemia mielo-monocitar cronic (LMMC) Elementul definitoriu pentru aceast form este prezena
monocitelor n sngele periferic >1.000/mm3
, eventual cu trsturi
displazice (hiperlobulare, granule citoplasmatice, creterea bazofiliei). Displazia este prezent pe toate cele
trei linii, dar mai
puin sever. Blatii medulari nu depesc 5%. Survine la vrste mai naintate dect celelalte SMD. n plan
clinic, aceast
form se caracterizeaz prin splenomegalie, tendina la formare de exudate ale seroaselor, i infiltrri tisulare
la nivelul pielii,
ficatului, splinei, gingiilor; se nregistreaz o cretere a incidenei fenomenelor autoimune diverse. Dat fiind
aspectul clinic
(splenomegalie), i prezena mai frecvent a leucocitozei, este necesar diagnosticul diferenial cu un sindrom
mieloproliferativ.
 Clasificarea OMS

Organizaia Mondial a Sntii a definit (1999) un nou sistem de clasificare a SMD, care
difer de FAB. n primul rnd, studiul genetic a fost identificat ca o tehnic important i
independent n diagnosticul i n evaluarea prognostic a SMD. n al doilea rnd, anumite
subtipuri (LMMC i AREB-t) au fost reclasificate, i au fost create subtipuri noi: citopenia
refractar cu displazie multiliniar (CRDM), SMD neclasificabil (SMD-n), sindromul 5q.
Conform clasificrii FAB, era necesar cel puin o displazie bilinear pentru a stabili
diagnosticul de SMD; stadializarea OMS accept displazia monolinear pentru diagnosticul
de AR i ARS, cu urmtoarele condiii:
absena altor cauze de displazie
persistena displaziei cel puin 6 luni
Pentru a stabili diagnosticul de SMD, trebuie realizat o reevaluare atent a morfologiei i
corelarea cu manifestrile clinice, pentru c o serie de medicamente i infecii virale
(inclusiv
HIV) pot antrena unele modificari morfologice medulare similare celor care caracterizeaz
SMD [29,30].
LMMC Pacienii cu LMMC constituie un grup heterogen; unii autori au ncercat s fac o
distincie ntre LMMC mielodisplazic
 LMMC

Pacienii cu LMMC constituie un grup heterogen; unii autori au

ncercat s fac o distincie ntre LMMC mielodisplazic
(fr hiperleucocitoz i organomegalie, dar cu pancitopenie
semnificativ i displazie medular trilinear), i LMMC
mieloproliferativ (cu hiperleucocitoz, splenomegalie i simptome
datorate hipermetabolismului). S-a observat, ns, c
prima form evolueaz spre cea de a doua, nct ar trebui privite ca
dou etape ale aceleai afeciuni i nu ca entiti separate.
OMS a plasat LMMC, mpreun cu LMMC juvenil i LMC, ntr-un
grup independent: sindroame
mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/SMP). Analiza acestui grup
de pacieni a individualizat un subgrup, de obicei cu
form proliferativ de LMMC, caracterizat prin t(5;12)(q33;p13).
Consecina acestei translocaii este fuziunea care apare
ntre domeniul tirozinkinazic al receptorului PDGF- i un membru al
familiei ETS de factori de transcripie (TEL),
conducnd la proliferare mieloid crescut; la aceti pacieni s-a
utilizat cu succes tratamentul cu imatinib.
 AREB-t
Datorit tendinei accentuate de evoluie spre LAM, a prognosticului i atitudinii terapeutice similare cu
aceasta, AREB-t a
fost exclus n clasificarea OMS din grupul SMD i trecut n grupul LAM (limita arbitrar pentru
definirea leucemiilor
acute, de 30% blati n mduv, a fost cobort la 20%).
La aceasta se adaug toate mielodisplaziile cu anomalii citogenetice
de tip leucemic: t(8;21)(q22;p22), inv(16)(p13 ;q22), t(15 ;17) 11q23. Aceast schimbare are implicaii
asupra atitudinii terapeutice. n acest context, trebuie reinut faptul c SMD nu sunt definite numai de
procentul de blati, dar i de un ritm
diferit de evoluie a bolii, legat de trsturi biologice distincte care le difereniaz de LAM de novo. n
plus, raspunsurile
terapeutice pot diferi ntre cele dou grupuri de pacieni. Decizia de a trata pacienii care au blati
medulari ntre 20 i 30% cu
terapie intensiv ca n cazul LAM este complex i trebuie individualizat. Clinicianul trebuie s ia n
considerare factori ca
vrsta, antecedentele, citogenetica, comorbiditi, ritmul bolii, statusul de performan.
SMD-n Sistemul de clasificare OMS definete cazurile cu caracteristici SMD, care ns nu se ncadreaz
n nici un alt subtip, ca
SMD-n.
CRDM
Pacienii cu CDRM prezint neutropenie, trombocitopenie, blati >1% n snge i >5% n mduv.
Anomaliile cromosomiale
sunt similare celor din AREB.

Sindromul 5q
Deleia 5q reprezint cea mai frecvent anomalie citogenetic ntlnit n SMD (10-25% din cazurile de
SMD i 5-10% din
cazurile de LAM), izolat sau asociat cu alte anomalii. Deleia 5q este semnalat i n 20% din cazurile de
SMD induse de
chimio-/radioterapie, dar de obicei asociat cu alte anomalii (cel mai frecvent monosomia 7) [31].
Din punct de vedere clinico-biologic i evolutiv, SMD cu del(5q) se mpart n dou categorii:
SMD cu 5q izolat (50% din cazuri, predominan feminin 2.5:1, media vrstei la diagnostic 65-70 ani)
se
caracterizeaz prin anemie sever, recidivant i sistematic care antreneaz un necesar transfuzional
crescut,
asociind constant o macrocitoz adesea marcat. Neutropenia i trombocitopenia sunt prezente n 20% din
cazuri,
trombocitoza fiind mai frecvent semnalat. Splenomegalia (adesea absent n restul SMD) este prezent n
25% din
cazuri. Din punct de vedere al tipului FAB, n 75% din cazuri sunt anemii refractare, AREB n 15% din cazuri,
AREB-t i ARS n restul. Dismegacariopoieza este constant, cu aspect tipic (megacariocite mari,
hipolobulate sau
unilobulate, cu nucleu excentric). Evoluia spre LA este rar (10%), prognosticul fiind relativ bun cu excepia
necesarului transfuzional mare i risc de hemocromatoz secundar (supravieuire median de aproximativ
60 luni).
SMD cu 5q asociat cu alte anomalii (predominan feminin) anemia este constant i recidivant;
leucopenia i
trombocitopenia sunt mai frecvente, trombocitoza fiind semnalat n <10% cazuri. Sub aspect FAB, 66% din
cazuri
SMD secundare tratamentelor citostatice Se manifest printr-o
continuitate a transformrii de la pancitopenie cu displazie i
<5% blati medulari, via SMD de tip
AREB/AREB-t, n LAM. Cel mai frecvent survin dup CHT pe
baz de ageni alkilani (mai ales cu metil-CCNU) pentru
BH, LMNH, MM, cancere gastro-intestinale; n cazul
epipodofilotoxinelor, boala se manifest direct prin LAM.
Majoritatea
cazurilor au cariotip anormal, anomalia depinznd de tratamentul
anterior. Agenii alkilani induc del(5) sau del(7), n timp ce
inhibitorii de topoizomeraz II produc translocaii echilibrate
(11q23;21q22). Circa 1/3 din cazuri sunt neclasificabile
citologic datorit hipocelularitii, fibrozei i procentului crescut
de blati. Prognosticul este rezervat, cu evoluie rapid spre
LAM i rezisten la tratament
 LAM cu displazie trilinear Aproximativ 10-15% din cazurile de LAM de
novo sau aprute n evoluia unui SMD prezint displazii pe cele 3 linii
celulare, fiind mai rezistente la tratament (rat de remisiune cu 20% mai
mic). n plus, prezena displaziilor dup obinerea
remisiunii indic un risc crescut de recdere.
SMD n contextul infeciei cu HIV Aspectul este similar SMD de novo, fr
creterea riscului de transformare n LA.
SMD cu mielofibroz Fibroza medular este prezent la aproximativ 25-
45% din toate tipurile FAB de SMD, iar SMD cu mielofibroz reprezint
5% din toate SMD, mai frecvent n cele induse terapeutic. Se manifest prin
pancitopenie, organomegalie minim, mduv
hipercelular cu fibroz important, displazie pe toate liniile (mai ales
dismegacariopoiez), blati <20%, aceste cazuri avnd
o median de supravieuire mai mic. Aspectul impune diagnosticul
diferenial cu mielofibroza acut, LA cu megacariocite
(absena blatilor megacariocitari), mielofibroza cu metaplazie mieloid
(absena splenomegaliei, dacriocitelor i eritroblasto
 SMD hipocelular 10-15% din cazurile cu SMD (mai frecvent cele induse
terapeutic) prezint mduv hipoplazic, cu celularitate sczut (25-
30%), dar asociaz frecvent anomalii genetice (monosomia 7), spre
deosebire de anemia aplastic. Celularitatea sangvin
sczut i apiratul medular srac fac dificil identificarea anomaliilor
morfologice de dismielopoiez, i aproape imposibil
diferenierea de o anemie aplastic; n acelai timp, trebuie excluse i alte
boli ce evolueaz cu mduv hipocelular (LA
aleucemic, leucemia cu tricholeucocite, limfocitoza cu celule granulare)
[33,34].
SMD la copil SMD reprezint 3-9% dintre neoplaziile hematologice
pediatrice, manifestrile clinico-biologice fiind similare cu ale
adultului. Se folosete tot clasificarea FAB, totui ARS este rar, n schimb
LMMC (denumit juvenil) este mai frecvent
dect la adult. n plan citogenetic, cel mai frecvent apare monosomia 7
(40%), n 20% din cazuri anomaliile fiind complexe;
este asociat adesea cu anomalii constituionale (sindroame Down, Pearson,
Schwachman-Diamond).
 EVOLUIE I PROGNOSTIC
SMD au fost denumite frecvent stri preleucemice, ceea ce subliniaz riscul crescut (10-
40%, n funcie de subtipul din clasificarea FAB) de evoluie spre leucemie acut (cel mai
adesea LAM). Supravieuirea median variaz n funcie de subtip: 20-65 luni n AR i 21-
76
luni n ARS, fa de 5-12 luni n AREB-t.
Dei n SMD au fost definii numeroi factori prognostici asupra evoluiei spre LAM i a
supravieuirii, civa sunt independeni, fiind suficieni n practic: procentul de blati
medulari, importana citopeniei periferice, prezena i tipul de anomalii ale cariotipului.
Pe baza acestor factori au fost create diferite scoruri, cel mai utilizat fiind Sistemul de scor
prognostic internaional (SSPI). O variant a acestuia este scorul Lille [35,36,37].
 PRINCIPII DE TRATAMENT
Obiectivele principale ale terapiei n SMD includ:
amnarea momentului transformrii n leucemie acut
rat sporit a rspunsurilor (clar definite)
ameliorare hematologic cu scderea necesarului transfuzional
scderea incidenei complicaiilor infecioase
ameliorarea calitii vieii
Ori de cte ori este posibil, atitudinea terapeutic se va baza pe scorul prognostic (SSPI),
vrsta i statusul de performan al pacientului, acestea avnd o influen determinant
asupra
toleranei faa de anumite terapii intensive. SSPI va fi calculat n timpul unei faze stabile a
bolii i nu ntr-o faz dezechilibrat (ex. asocierea unui proces infecios activ).
Determinarea stabilitii relative a valorilor hemogramei pe un interval de cteva luni
(urmrirea n timp) este foarte important pentru a aprecia dac boala pacientului este
stabil
sau progreseaz, i inclusiv transformarea incipient n LAM [1,24-26,39,40].
Rspunsul la tratament
Pentru decizia terapeutic n SMD (terapie de susinere, terapie de joas intensitate, terapie
intensiv, i/sau terapii noi, experimentale) este important utilizarea criteriilor de rspuns
standardizate de ctre International Myelodisplastic Syndromes Working Group (IMDSWG)
[41]:
Remisiune complet (RC)
Evaluare medular: <5% mieloblati, cu maturaia normal a tuturor liniilor celulare, fr semne de
displazie. Cnd
precursorii eritroizi constituie <50% dintre celulele medulare nucleate, procentajul de blati se bazeaz pe
toate
celulele nucleate; n caz contrar, acesta se raporteaz la celulele non-eritroide.
Evaluarea sngelui periferic: Hb >11 g/dl (fr transfuzii i fr EPO, persistent >2 luni), PMN >1.500/mm3
(fr
CSF, persistent >2 luni), Tr >100.000/mm3
(fr factor de cretere, persistent >2 luni), blati 0%, fr displazie.
Remisiune parial (RP)
Toate criteriile de la RC, cu excepia:
Evaluare medular: scderea procentului de blati cu >50%, sau trecerea ntr-o form mai puin avansat
din
clasificarea FAB. Celularitatea i morfologia nu sunt relevante.
Boal stabil
Incapacitatea de a obine o RP fr semne de progresie a bolii pe o perioad 2 luni.
Eec terapeutic
Deces n timpul tratamentului, sau progresia bolii (agravarea citopeniilor, creterea procentajului de blati
medulari,
sau stadiu FAB mai avansat decat cel preterapeutic
 Recdere dup RC/RP
Reprezentat prin unul sau mai multe din urmtoarele criterii: Revenirea la procentul de blati medulari
preterapeutic
Scderea granulocitelor/trombocitelor cu >50% fa de nivelul maxim atins n RC/RP
Reducerea Hb cu 2 g/dl
Dependen transfuzional
Progresia bolii
<5% blati medulari: creterea procentului de blati cu >50%, sau la >5%
5-10% blati medulari: creterea procentului de blati cu >50%, sau la >10%
10-20% blati medulari: creterea procentului de blati cu >50%, sau la >20%
>20-30% blati medulari: creterea procentului de blati cu >50%, sau la >30%
Una din urmtoarele: scderea granulocitelor/trombocitelor cu >50% fa de nivelul maxim atins n
RC/RP, reducerea
Hb cu 2 g/dl, sau dependen transfuzional
Transformarea bolii
transformarea n LA (>30% blati medulari)
Rspuns citogenetic
Necesit analiza a 20 metafaze prin examen citogenetic clasic: Major: nici o anomalie citogenetic
detectabil, dac existau preterapeutic
Minor: reducerea metafazelor anormale cu >50% (se poate utiliza suplimentar FISH)
Beneficiu clinic
Evaluarea se face cu ajutorul unor chestionare specifice (ex. FACT): ameliorarea calitii vieii n
termeni fizici, funcionali, emoionali, sociali i spirituali
 Rspuns hematologic (RH)
Trebuie s dureze 2 luni, n absena tratamentului citotoxic, i va fi texprimat prin numrul
de linii influenate pozitiv la fiecare individ.
Rspuns eritrocitar (RE) Major: cretere a Hb cu >2 g/dl (pacieni cu valoare preterapeutic a Hb <11
g/dl); independen transfuzional
(pacieni dependeni de transfuzii de snge)
Minor: cretere a Hb cu 1-2 g/dl (pacieni cu valoare preterapeutic a Hb <11 g/dl); scderea
necesarului
transfuzional cu 50% (pacieni dependeni de transfuzii de snge)
Rspuns trombocitar (RT) Major: cretere absolut a Tr >30.000/mm3
(100%) (pacieni cu nivel preterapeutic al Tr <100.000/mm3
);
stabilizarea valorii Tr i independen transfuzional (pacieni dependeni de transfuzii de mas
trombocitar).
Minor: cretere absolut a valorii Tr de 10.000-30.000/mm3
(>50%) (pacieni cu nivel preterapeutic al Tr
<100.000/mm3
).
Rspuns neutrofilic (RN) Major: cretere absolut a PMN >500/mm3
(100%) (nivel preterapeutic <1.500/mm3
).
Minor: cretere absolut a PMN <500/mm3
(50%) (nivel preterapeutic <1.500/mm3
).
Progresie/recdere dup RH Una din urmtoarele: scderea granulocitelor/trombocitelor cu >50%
fa de nivelul maxim atins n RC/RP, reducerea
Hb cu 2 g/dl, sau dependen transfuzional
 Tratamentul de susinere
Tratamentul de susinere rmne aspectul cel mai important
al strategiei terapeutice la
pacienii cu SMD cu prognostic bun, dar i pentru cei cu
prognostic rezervat a cror vrst sau
status general contraindic utilizarea unor terapii mai
agresive. Obiectivul principal este de a
reduce morbiditatea i mortalitatea, asigurnd n acelai timp
o calitate a vieii
corespunztoare. Terapia de susinere const n
administrarea de produse sangvine i a
antibioticelor atunci cnd sunt necesare, eventual a
chelatorilor de fier i a factorilor de
cretere hematopoietici.
 Terapia intensiv

Chimioterapia intensiv
Scopul CHT este eradicarea clonei neoplazice (mai rezistent dect n alte hemopatii),
permind regenerarea hematopoiezei normale (reziduale), cu remisiuni pe termen lung. Este
rezervat cazurilor cu risc evolutiv nalt i celor transformate n LAM. Deoarece biologia
SMD cu risc nalt este similar celei a LAM, se utilizeaz, cel mai adesea, protocoale de tip
ara-C+antraciclin (3+7 sau 3+5) sau ara-C n doze mari; rezultatele sunt ns mai slabe
(remisiuni mai scurte i recderi mai frecvente), durata aplaziei post-terapeutice este mai
mare, i numrul de decese toxice este superior.
Rspunsul terapeutic pare influenat de:
Vrst rezultate mai bune la pacienii <50-55 ani
Tipul FAB rspunsul este proporional cu procentul de blati medulari (AREB-t rspunde
cel mai bine)
Stadiul bolii rspunsul este superior nainte de transformarea n LAM
Cariotipul medular rspunsul este mai bun n absena anomaliilor defavorabile
(monosomie 7, trisomie 8, anomalii complexe)
Expresia genei MDR (multi-drug resistance)
Prezena de mutaii n gena p53
Caracterul bolii formele induse medicamentos rspund mai puin favorabil dect cele de
novo
Pentru ameliorarea rezultatelor sunt studiate mai multe opiuni:
intensificarea CHT (trecerea de la protocolul 3+5 la 4+7 sau ara-C high-dose) asociind
factori de cretere (G-CSF/GM-CSF) fie pentru reducerea efectelor adverse ale terapiei, fie
pentru recrutarea de celule blastice din faza G0 n faza S.
asocieri cu alte citostatice: fludarabin + ara-C high-dose (protocolul FLA)
fludarabin + ara-C high-dose + G-CSF (protocolul FLAG)
mitoxantron + etoposid
ageni reversori ai genei MDR (chinina), n asociere cu ara-C high-dose