Sunteți pe pagina 1din 47

Sub. 1.

Dgn de lab al produciei i disrtuciei de eritrocite


Dgn de lab al eritropoiezei:
Hemograma:
nr hematii, Ht, Hb, VEM, CHEM;
nr reticulocite, indice reticulocitar
Coloraii speciale pt evidenierea precursorilor eritrocitari. Sideroblastii medulari: sunt eritroblasti medulari de
diferite varste care contin granule de Fe neheminic, siderozomi, granule care se pun in evidenta cu ajutorul
coloratiei PERLS (albastru de Berlin) si se gasesc in cantitate normala sau crescuta in eritroblasti si macrofage.
Siderocitele = eritrocite cu granule de Fe nelegat de hemoglobina. Sideroblastii au granule de Fe sub forma de
granule fine de culoare verde inchis (1-4 granule).
Reticulocitele = 0,5-2% din numarul eritrocitelor in sangele periferic. = eritrocite imature care circula 1-3 zile.
Se numesc reticulocite din cauza retelei reticulofilamentare care se observa in interiorul lor in coloratia
supravitala albastru briliant de cresyl. n anemiile hemolitice si cele hiposideremice, reticulocitele stagneaza mai
putin in MO si persista mai mult in sangele periferic. O anemie instalata brusc determina o descarcare masiva de
reticulocite din maduva. Cresterea numarului de reticulocite semnifica o hiperactivitate medulara eficienta si are
loc in anemii hemolitice cu maduva hiperplazica; Hemoragii; Tratamentul eficace din anemiile carentiale
(feripriva, megaloblasticadupa tratament cu B12, cand criza reticulocitara este spectaculoasa: 0,1-2% 20-30%)
Frotiu de sange periferic si de MO colorat MGG:
reticulocitele apar ca celule rotunde, policromatofile, cu diametrul mai mare decat al ertrocitelor mature
elementul major al eritropoezei normoblastice este prezena unei cantitati moderate de cromatin nuclear
condensata n eritroblastii policromatofili. Un procent redus de eritroblasti 1-2% parcurg anormal etapele de
proliferare si maturare si ei vor fi recunoscui si fagocitati de macrofagele medulare. Aceasta pierdere potentiala de
eritrocite ca urmare a distructiei eritrocitare intramedulare = eritropoeza ineficienta. Aceasta devine importanta in
transformarea megaloblastica a MO.
Frotiu colorat cu albastru briliant crezyl :
numar crescut de reticulocite (celule rotunde discret policromatofile de aspect bleu-cenusiu cu diametru
mai mare dect hematiile adulte; in interior prezint precipitate bazofile cu aspect granular sau filamentar formate
din ARN-ribosomal)
Frotiu din MO col MGG : hiperplazie eritroida.
Stabilirea duratei de viat a eritrocitului prin met radioizoropice.
Dgn de lab al distruciei de eritrocite: tese de hemiloz intravasc i extravasc.
Sub 3. Hemoliza markeri - biochimici
- bilirubina indirect crescut; descrcare crescut de urobilinogen n urin; nu se coreleaz perfect cu intensitatea
hemolizei ficatul normal are mare capacitate de conjugare a bilirubinei;
- LDH (2);
-consumarea haptoglobinei libere din plasm. Haptoglobina sczut e cel mai fidel indicator al apariiei Hb n
plasm (plasma roz n tubul de hematocrit)
- morfologici hiperplazia eritroid medular; retic
Didactic hemoliz intravascular/extravascular
Indicatori ai hemolizei intravasculare: Hemoglobinemia culoarea roz a plasmei n tubul de Ht;
-Hemosiderinuria evideniat prin reacie Pearls a sed urinar; rezena Fe n urin sub form de hemosiderin ca
urmare a descuamrii cel epit ale tubilor contori proximali care au catabolizat dimerii filtrai din plasm;
-Hemoglobinuria culoarea rubinie, semnal puseu de hemoliz i.v. intens i recent; LDH crescut
Situaii:
- anemie, reticulocitoz i tromboctioz fr bil indirect crescut = hemoragie intern
- anemie, reticulocitoz, tromboctioz i tabloru leuco + eritroblastic al formulei leucocitare = inf sever
- anemie, reticulopenie i bil indirect crescut = reitropoiez ineficient (hemoliz decompensat).

Sub. 4. Variaii i anomalii morfo-funcionale ale eritrocitelor


I.
Variaii mrime
Microcite - microcitoza fiziologic - sub 20% ajung pn la 1-1,5 sub 7; microcitoza patologic - peste din
hematii au: sub 6, VEM de 60- 803, suprafaa 1002 (N=120-135); scade ncrctura cu Hbanulocit;
frecvent prezente : anemii hipocrome, talasemii, an.hemolitice
Macrocite - peste 9, VEM 1003 , pierd zona central mai decolorat prin modificarea grosimii. Fiziologic
(sub 20%) i la nou-nscut (primele 2 sptmni); patologic - situaii ce determin reticulocitoz: insuficiena
hepatic, nefropatii cronice, cancer (gastric, pancreatic), dup iradiere, tratament cu citostatice, antivirale.
Anizocitoza prezena unui numr mare de hematii cu diametre diferite + poikilocitoza=anizopoikilocitoz
Megalocite - d=12-15, VEM= 120-1403, CHEM nu depete 1/3 din VEM (hipercromia fiind doar aparent);
semnificaie patologic ntotdeauna
Schizocitele - fragmente de eritrocite, d= 2-3 , form rotund sau neregulat; durata de via redus, capacitate
funcional sczut; pot fi fragmente de eritrocite patologice, de eritrocite normale, prin fragmentare mecanic sau
de fagocitare parial a eritrocitelor; sunt caracteristice hemolizelor traumatice sau microangiopatice, dar pot fi
prezente i n anemii feriprive, megaloblastice, chimioterapie anticanceroas
II. Variaii de culoare. Determinate de persistena organitelor citoplasmatice (mai ales ribozomi), ncrcare
diferit cu Hb; creterea VEM-ului sau a grosimii, impresia fals pe frotiu de suprancrcare cu Hb (anemii
hipercrome). Policromatofilia - eritrocite tinere (roz-albstrui) N(1-2%); ntlnite n an. hemolitice (regenerare
intens), mieloscleroz (tulburarea citodiabazei). Acromocitele provin din eritroblati policromatofili sau bazofili
care i-au expulzat de timpuriu nucleul; sunt mai mari dect reticulocitele (d=10-12 ), necolorate, apar ca
macrocite palide; au aceeai semnificaie cu reticulocitele/precursori nucleai. Eritrocitele hipocrome anulocit n
an. hipocrom feripriv, talasemii. Anizocromia - prezena concomitent a mai multor tipuri de coloraii
III. Variaii de form
Eliptocitele / ovalocitele - fiziologic un numr redus; primar sau secundar anemie Biermer, feripriv, etc
Pokilocite - forme diferite, negeometrice pe acelai frotiu; rachet, par, corn (keratocite), pictur, virgul, clopot
(codocite), lacrim, etc. Traduce regenerare intens i patologic. Fragilitate crescut. Prezent n: anemii
hemolitice grave, careniale severe, eritropoiez extramedular, sindroame paraneoplazice, leucemii
Eritrocite ciupite (knitocite) - eritrocite din care s-a desprins un fragment cu aspecte diferite selocite, coaj de
ou,etc. Fragilitatea proprie e.g. An. Biermer. Traume puternice proteze valvulare, CID, microangiopatie
Eritrocite excavate (stomatocite, codocite, etc) - anemii hipocrome severe, intoxicaii, cancere, etc
Platicite (leptocite) - VEM normal, diametrul longitudinal crescut, grosime sczut; semn de tras la int, plrie
mexican talasemii, splenectomizai. Rezisten osmotic crescut
Sferocitele - N <1%, d<6 , VEM normal, suprafaa sczut cu 20-30%, pierdere de membran eritrocitar.
Rotunjirea scade plasticitatea; mult mai fragile n medii hipotone; hemoliza corectat cu glucoz (testul de
autohemoliz). Sferocitoza ereditar, anemii hemolitice extraeritrocitare, hipofosfatemii
Drepanocitele sau eritrocitele n secer - polimerizarea liniear a HbS, eritrocite rigide, hemoliz crescut
Acantocitele (frunze de acant) - numite i picnocite, echinocite (arici de mare). Eritrocitele normale incubate 24h
la 370 C pot prezenta acest aspect, aspectul dispare n mediu cu albumin. Frotiu incorect ntins. Prezente n
uremie, ciroz, alcoolism cronic, malnutriie sever, neoplazii, abetalipoproteinimia
IV. Incluziile eritrocitare. Corpusculii Howell-Jolly - resturi de nucleu (de crs); granulaii rotunde, dense, colorate
n albastru-nchis, violet, unice/multiple (2-3), de 1-3, vizibile n coloraia MGG; diviziuni anormale an.
Biermer, an.grave; splenectomizai/ aplazie splenic. Granulaii bazofile (punctaii bazofile) - pe frotiu MGG
granule minuscule albastre, albastru-violaceu, pe toat suprafaa eritrocitului; agregate ribosomale , bogate n
ARN+mitocondrii+fier neheminic (siderosomi). n intoxicaii cu Pb, talasemii, alterri ale sintezrei Hb
Inele Cabot - linie fin cu circuit nchis de culoare roie purpurie; resturi de fus mitotic, care nu au fost resorbite
dup terminarea telofazei. n intoxicaii cu Pb, anemii grave cu regenerare crescut ca semn al tulburrii mitozei
Corpii Heinz - agregate de Hb denatutrat prin oxidare, apar numai n eritrocite mature. Coloraii supravitale (crezil
violet, albastru de Nil, violet de metil, albastru brillant de crezil). Particule unice sau nr mic. frecvente n
hemoglobinopatii cu Hb instabile, enzimopatii, talasemii, medicamente cu proprieti oxidative. Splina ciupete
aceti corpi, abundeni dup splenectomie
2

Anemii
Generaliti
Definiie = scderea Hb, Ht, GR cu mai mult de 10% din valoarea standard. OMS= brbai Ht<39%, Hb<13g/dl;
femei= Ht<36%, Hb <12g/dl; Semn pentru boal sau mecanism de boal. Trebuie definite - caracteristicile
morfologice ale anemiei, mecanismul anemiei, cauza care a declanat acest mecanism i tratamentul cel mai
potrivit.
Hemograma investigaia primar obligatorie n suspiciunea de anemie. Parametrii eritrocitari implicai n
clasificarea
anemiilor:
Cantitatea
eritrocitelor
existente
n
circulaie

GR,
Ht, Hb ; Mrimea eritrocitelor VEM; ncrcarea cu Hb a eritrocitelor HEM,CHEM; Producia m.o. de eritrocite
reticulocitoza; Variaia dimensiunilor eritrocitelor - RDW
1. Evaluarea cantitativ a eritrocitelor existente n circulaie
Hb - 10-12g/dl an uoar
- 7-10g/dl- moderat
- <7 g/dl- sever
Orientativ simptomatologia funcie de rapiditatea instalrii anemiei, vrsta, starea aparat cardio-vascular;
instalat lent- asimptomatic la valori mici ale Hb; adaptarea la hipoxie- ajustarea curbei disocierii Hb+frecvenei
cardiace; n anemii 2,3 difosfoglicerat eritrocitar- eliberarea mai uoar a oxigenului de ctre oxiHb sporete
oxigenerea tisular pn la 30%
2+3 VEM,HEM,CHEM
Clasificarea morfologic - studiul frotiului de snge, calcularea indicilor eritrocitari
>80% din anemii pot fi descifrate corect prin examinarea frotiului de snge
Normocitar (VEM80-94fl) normocrom (CHEM32-36g/dl) n:insuf.med,leuc.,hemoragie ac., IRcr
Macrocitar (VEM>94) normocrom (CHEM 32-36 g/dl) n an. megaloblastice, an macrocitare nonmegaloblastice
Microcitar (VEM<80) hipocrom (CHEM <30) n carena de fier, an. cr simpl (inflamcr, infecii , neoplasm),
talasemii, an sideroblastice
Hipocromia este semnal al produciei de Hb : defect n formarea hemului - ncorporarea a Fe n inelul
protoporfirinic, lipsa Fe carena marial, stocarea Fe n macrofagele medulare (an cr simpl) sau blocarea Fe n
peretele mitocondriilor (an sideroblastice). sintezei globinei talasemii. Cele mai rspndite anemii pe glob an
prin caren de Fe; an cr simpl; talasemiile
4. reticulocitele
-m.o normal produce n 24 h 90x106 retic/l =0,5-1,5% din eritrocitele circulante
- n anemiile severe necesar corecie - % ret x Ht bolnav
Ht ideal (45%)
Dup cifra reticulocitelor an regenerative retic ; hiporegenerative retic. An + reticulocitoz= mecanism
periferic (sngerare/hemoliz). Reticulocitopenie= an de cauz central semn pentru scderea produciei i
ineficiena produciei
- Apreciere suplimentar a produciei de eritrocite la anemici
- Indicele de producie a reticulocitelor (IP) IP >3 hiperregenerare; IP < 2 hiporegenerare se asociaz cu
reticulocitopenie. Retic - dg diferenial hemoliz/ alte cauze de regenerare activ (posthemoragie acut,
postterapie)
reticulocite de stress la anemici mai mari i mai policromatofile
Hemoliza markeri - biochimici bilirubina indirect crescut; descrcare crescut de urobilinogen n urin;
nu se coreleaz perfect cu intensitatea hemolizei ficatul normal are mare capacitate de conjugare a bilirubinei;
LDH (2); consumarea haptoglobinei libere din plasm
- morfologici hiperplazia eritroid medular; retic
Didactic hemoliz intravascular/extravascular
Indicatori ai hemolizei intravasculare: Hemoglobinemia culoarea roz a plasmei; Hemosiderinuria;
Hemoglobinuria culoarea rubinie, semnal puseu de hemoliz i.v. intens i recent
5. Variaia dimensiunilor eritrocitelor RDW. Indice anormal traduce heterogenitatea volumelor eritrocitare
(anizocitoz) sau prezena unei duble populaii. RDW variaz numai n sensul creterii: Cretere izolat a RDW:
3

anemie carenial la debut sau SMD la debut. RDW + curb bimodal reparaia an carenial; RDW+VEMan feripriv; RDW normal +VEM -thalasemie.
Hiperplazie eritroid medular cu reticulocite = eritropoiez eficient (hemoliz/hemoragii acute)
-cu retic - eritropoiez ineficient (liza intramedular a precursorilor) n
carena B12,acid folic, diseritropoiez. Examinarea obligatorie a m.o
- Hipocromie analiza Fe medular, depistare sideroblati inelari
- retic cu pancitopenie aplazie, insuficien de producie, LA
- Dispunerea eritrocitelor n rulouri
- Reacie leucoblastic coexistena eritroblati cu precursori granulocitari maturi
VEM, CHEM
1. bilan Fe
- feripriv , cr simpl
2. electroforeza Hb
- sideroblastic, talasemie
Anemie + retic: VEM, CHEM=N
1. ex. M.o.
- megaloblastic, nonmegaloblastic
2. bilan catalizatori
VEM=N, CHEM=N
puncie /biopsie m.o.
aplazie med, dislocare med (neopl, fibroz) bilan Fe, ex. genetic
Anemie+retic
VEM, CHEM variabile: hemolize, sechestrare splenic, stare posthemoragie acut. Tb:
1.Teste de hemoliz. 2. Frotiu medular. 3. Hemoliza imuna test Coombs, aglutinine la rece, hemolizine bifazice.
4. Fragilitate osmotic, autohemoliza. 5. Test HAM. 6. Test de siclizare.7. Electroforeza Hb
Clasificarea morfologic
A. Anemia microcitar feripriv, thalasemie, sideroblastic, inflamaia cronic, cu Hb instabile
B. Anemia macrocitar
cu megaloblastoz medular - deficit vit B12,acid folic; aciduria orotic ereditar;
fr megaloblastoz medular - aplastic; sdr. Diamond- Blackfan; hipotiroidism; boli hepatice; infiltrare
medular; diseritropoietic
C. Anemia normocitar
Hemolitic congenital - defecte enzimatice; defecte membranare; Hb patii
Hemolitic dobndit - mediat de Ac; microangiopatic; infecii
Pierdere acut
IRcr
Clasificarea fiziopatologic
A. Dezordini ale produciei de GR n care rata produciei < gradul anemiei
1. Insuficiena medular: Anemia aplastic congenital, dobndit; Aplazia pur a seriei roii - congenital
(sdr Diamond-Blackfan) sau dobndit eritroblastopenia pur a copilului; Sdr hipoplazie medular-insuficien
pancreatic; Infiltrare medular malignitate (osteopetrosis, mielofibroza)
2. Producie improprie de eritropoietin : IR cr, Hipotiroidism, hipoparatiroidism, Inflamaie cr, Malnutriie
proteic, Hb cu afinitate sczut pentru O2
B. Afectarea maturrii seriei eritroide i eritropoieza ineficient
1. Maturarea anormal a citoplasmei : Deficit de fier, Thalasemii, Anemia sideroblastic, Intoxicaii
2. Maturarea anormal a nucleului: Deficit de vit B12, Deficit de acid folic, Anomalii ereditare n
metabolismul folailor, An cu rspuns la tiamin, Orotic aciduria
3. Anemia diseritropoietic congenital (I,II,III,IV)
4. Protoporfiria
5. Anemia sideroblastic refractar cu vacuolizarea precursorilor medulari i disfuncie pancreatic
C. Anemii hemolitice: Defecte ale Hb, Ale membranei GR, Ale metabolismului GR, Mediate de Ac, Injurii
mecanice ale GR , Injurii termice, Injurii induse de ageni oxidani , Infecii, HPN, Anomalii ale membranei GR
induse de lipide plasmatice

Sub. 2
Metabolismul fierului
Organismul conine 4-5 g de fier sub form: heminic- Hb, mioglobin, citocromi, peroxidaze, catalaze i
neheminic siderofilina (sau transferina)+feritina+hemosiderina= forme de transport i stocaj
Pierderi , aport, absorbie. Pierderi cotidiene f. mici-mg/zi transpiraie, descuamare celular, fanere, urin,
fecale. Hemoragia - 1l snge=0,5g fier; o sngerare de 10 ml/zi 5 mgFe/zi; pierderi mai mari la femei 2-3
mg/zi; hemoragiile patologice, chiar mici i repetate
Aport: alimentaia normal 10-25 mg Fe/zi se absoarbe doar 10-20%
Absorbia : n duoden- n 1-2 ore sub form de Fe2+ , dup eliberarea de proteinele alimentare n caz de
a secreiei gastrice ( pepsin) scade absorbia Fe. Mai puin n jejun Fe trece de la polul intestinal la polul
sanguin al celulei intestinale, pe siderofilin care l va transporta la locul utilizrii. 2 atomi Fe +1 molecul de
siderofilin
Reglarea absorbiei fierului: Fe din celula intestinal parte siderofilina; restul rmne n celul i eliminat
odat cu ea. Procentul de Fe care trece pe siderofilin este condiionat de nivelul de saturaie a siderofilinei - cu ct
necesiti > livreaz mai repede Fe , deci se desatureaz mai repede crete absorbia. n carene severe exces de
siderofilin circulant (sinteza siderofilin) - grad de desaturare , deci absorbia. Chiar n caz de necesiti
crescute absorbia celulei intestinale din alimente nu depete5-10 mg/zi
Utilizarea fierului pentru eritropoiez. Cea mai mare cantitate de Fe n GR- 3g Hb. Zilnic 1/120 din masa
hematiilor distrus zilnic 15-30mg Fe eliberat din Hb i reintrodus n eritropoiez (circuit nchis). Circuit
nchis distrucia GR normale n macrofagele din m.o., mai puin splin, ficat Fe recuperat i retransmis
eritroblatilor pe 2 ci: Cea mai mare parte transportat de Mf eritroblatilor pe siderofilinse fixeaz pe mb
eritroblatilor i elibereaz cei 2 atomi; O mic parte injectat direct de macrofage n citoplasma eritroblatilor prin
rofeocitoz
Rezervele de fier: Normal 0,6-1,2 g Fe stocate n macrofage m.o., splin, ficat sunt de 2 tipuri Rapid
disponibile feritin, molecul mare (GM 650000Da) format din protein (apoferitin)+Fe; Lent disponibil
hemosiderina.
Rezerve < la femei600mg, la brbat 1,2g. n plasm se afl permanent puin Fe, care este fixat pe siderofilin
130+60%ml. Limita inferioar 70 la brbai, 60 la femei. Normal siderofilina nu este saturat la ntreaga sa
capacitate poate fixa pn la 300-350 Fe. Dup absorbie - 20% cantitate n rezerve; 80% eritropoiezei
Necesiti fiziologice crescute de Fe: Sarcina - aport pentru ft 300mg, pierderi la natere 200mg, aport zilnic
8-10 mg. Fiziologic, lunar la femei. N.n- rezerve hepatice de la mam epizate n cteva luni. Rezerve
constituite n ultimele luni de sarcin carena frecvent la prematuri; Adolescena - perioad de cretere
accelerat; la fete coincide cu menarha
Explorarea metabolismului fierului

Dozarea fierului seric (sideremia) 130+60%ml

Coeficient de saturaie al siderofilinei (N30%) dozare indirect a siderofilinei; exist i o dozare


direct prin tehnica radioimunologic < utilizat

Capacitatea de legare a Fe

Concentraia feritinei serice: brbai 90 g/ml, femei 30 g/ml

Evaluarea receptori pentru transferin

Fe medular coloraia Perls

Fe urinar n suprancrcarea cu Fe eliminare dup administrare de chelatori

Ferocinatica Fe59
Variaii patologice ale Fe seric i capacitii totale de fixare a Fe

rezerve Fe, Fe seric i capacitatea total de fixare a Fe prin creterea siderofilinei (mecanism rglator)
absorbia la nivel intestinal. capacitatea total de fixare a Fe apare naintea Fe seric primul semn din carena
marial i ultimul care se corecteaz sub tratament

Sdr inflamator perturb repartiia Fe n organism cu acumularea n macrofagele medulare fr returnarea


ctre eritropoiez; Fe se nsoete de o capacitatea total de fixare a Fe : Fe crescut n rezerve nu stimuleaz
sinteza siderofilinei; Hipercatabolism al siderofilinei

n supraincrcarea cu Fe- Fe seric pn la saturarea complet a siderofilinei hemocromatoza

siderofilinei n insuficienta hepatic (sinteza) sau pierdere n exces prin urin Sdr. nefrotic
5

Sub. 6. Anemii hipocrome


Definiie grup de anemii care prezint deficit cantitativ al sintezei Hb -CHEM<32+2%, VEM<903
Etiopatogenie Afectarea sintezei Hb vine din 3 compartimente:
Tulburri ale metabolismului fierului
a) Scderea cantitii totale de fier n organism depleia depozitelor
b) Repartiia anormal a fierului:
Compartimentul circulant - transferina poate fi sczut (genetic atransferinemia congenital sau dobndit);
scade cantitatea de Fe ctre eritroblati anemie hipocrom fr hemosiderin n m.o.dar cu hemocromatoz
depuneri excesive n macrofagele hepatice; deficitul de cupru (transportor ceruloplasmina) aciune de feroxidaz
care menine Fe3+ legat de transferin (malnutriie, hrnire artificial)
Compartimentul utilizrii Fe n m.o. (rar afectat): afectarea genetic a receptorului pentru transferin Sdr.
Shahidi-Nathan-Diamond; mecanism autoimun Ac anti receptor
Compartimentul depozitelor de Fe (frecvent): boli cronice: infecioase, inflamatorii, de colagen, neoplazii;
Fe blocat n macrofagele hepatice, splenice, m.o.
Tulburare n sinteza protoporfirinei: blocaj n sinteza HEM; blocarea unor enzime - delta aminolevulin sintetaza,
coproporfirinogen oxidaza, hemsintetaza. Fe se depune n mitocondrii sideroblati inelari- an. Sideroblastice
Tulburare n sinteza globinei boli talasemice
Diagnosticul de laborator
- Examenul morfologic al sngelui periferic: hipocromie, microcitoz, anizopoikilocitoz; punctaii bazofile +
anizocitoz marcat i frecvente schizocite (talasemie, an feripriv veche); dimorfism eritrocitar + punctaii
bazofile = an sideroblastice
Metabolismul fierului: Fe seric ; capacitatea total de fixare a Fe. Coeficientul de saturare a transferinei30% - sub
16% an feriprive; peste 30% talasemii; peste 90% an sideroblastice. Aprecierea depozitelor de fier: hemosiderina
medular coloraia Perls, feritina circulant - femei - 35g/l, brbai- 69 g/l; absorbia intestinal a Fe, eliminarea
urinar a Fe N= 0,1-3,6 mg/24 ore. Investigarea sintezei protoporfirinei : PLE- protoprfirina liber eritrocitar N=
15-80g/dl GR; an feripriv de 5x ; an sideroblastice (blocaj enzimatic); ARSI PLE pn la 1750 g/dl
blocajul hemsintetazei. Investigarea sintezei globinei: electroforeza Hb, Hb instabile- denaturarea la cald, HbF
denaturarea alcalin
Anemia feripriv
Deficit prelatent - depozite n macrofage, feritinei serice
Deficit latent - epuizarea depozitelor de Fe (absent), absorbia Fe, saturaia transferinei sub 16%, PLE,
feritinei serice, Hb normal.
Anemie - depozite absente: feritina sub 10 g/l, fier seric, saturaia transferinei sub 16%, Hb
Cauze - pierderi crescute balana negativ; aport insuficient; creterea consum
Efecte histopatologice: tract digestiv limb, esofag, stomac, intestin subire: exfoliere + subierea mucoaselor;
Sdr. Plummer (disfagie). esut osos- lrgirea spaiilor diploe
Diagnostic pozitiv: Examen clinic; Ex snge - modif cantitative, calitative; constante + indici eritrocitari; nr.
Leucocite moderat, FL normal, Tr moderat sau 30%. M.o. - normo/hiperplazie eritroblastic, Eb zdrenuii,
hemosiderinei; Feritina
Terapia Fe. Rspuns terapeutic la tratament 2-4 luni: n cteva zile dispar cefaleea, oboseala, paresteziile.
Reticulocitoza- 3-4 zile Fe injectabil 7-12 zile p.o. Hb crete cu 50% n 3-5 spt. Regenerarea papile- 1-2 spt, 3
luni mucoase
Atransferinemia
Congenital - transmitere autosomal recesiv; dg laborator - anemie (3,2-9 g/dl); Fe seric , transferina - 0-39
g/dl, capacitatea total de fixare a Fe sub 50 g/dl, depunere masiv de Fe mai ales n ficat - hemocromatoz
secundar - sdr nefrotic proteinurie; ITU cronice; eritroleucemii; anomalii funcionale ale transferinei induse
de complexe imune IgG legate de transferin. Tratament plasm proaspt+transferin
Anemia prin deficit de cupru Anemia nu influenat de terapia cu Fe. Dg pozitiv dozarea ceruloplasminei+ Cu.
Cu - N= 70g/dl; ceruloplasmina 12mg/dl. Manifestri clinice anemie, sdr nefrotic, boala Wilson
Tratament 0,2mg sruri de Cu /kgcorp- reticulocitoz
6

Sindromul Shahidi Nathan- Diamond Normal transferina +Fe se fixeaz pe receptori glicoproteici pe mb
EB endocitoza complex receptor- transferina- Fe fuziune cu endosomi acidifiere i eliberarea Fe pe mb
extern a mitocondriei. Patologic blocarea aport de Fe ctre EB an hipocrom cu suprancrcarea depozitelor
Anemia din bolile cronice Caracteristici - scderea moderat a Hb, scderea Fe seric, feritina seric crescut,
scderea capacitii de saturare a transferinei, scderea sideroblatilor medulari, depozite mari n macrofagele m.o.,
hiperplazie eritroid moderat, durata de via a hematiilor sczut
Patogenie - sdr de stress hematologic indus de activarea macrofagelor i limfocitelor: sechestrarea Fe n
macrofage, distruciei eritrocite n splin, diminuarea activitii progenitori eritroizi, activitatea LTCD4.
Sechestrarea Fe n macrofage determinat de producia crescut de IL-1 care stimuleaz sinteza unei
cantiti mari de apoferitin, de cantitii de lactoferitin care fixeaz o cantitate mai mare de Fe n macrofageinutilizabil pentru eritropoiez i de creterea receptorilor pentru transferin pe macrofage
diminuarea activitii progenitori eritroizi inhibitori circulani prostaglandine, TNF
+scderea conc de transferin circulant + absorbiei intest a Fe scade eliberarea Fe din celula intestinal
Diagn diferenial cu An feripriv, An. hemolitic prin medicamente Fe, bilirubin , test Coombs pozitiv
Hemosideroza pulmonar idiopatic
Definiie - hemoragii intraalveolare, blocarea Fe n macrofagele pulmonare, anemie microcitar sever
Etiologie nu e precizat. sugerate - alergia la lapte de vac, rspuns autuimun la un epiteliu pulmonar anormal
sau anomalii ale fibrelor elastice
Morfopatologie degenerare+hiperplazia+descuamarea celulelor epit alveolar + dilatarea i proliferarea capilar,
degenerarea fibrelor elastice, scleroza vaselor pulmonare
Dg laborator An hipocrom, microcitar, Fe seric, capacitatea de fixare a Fe; Bilirubina poate fi crescut;
Reticulocitoz, Eritropoieza hiperplazic, Prezena siderofagi n sput
Dg diferenial - sdr Goodpasture GN cr + hemosideroz pulmonar
depunere de Ac anticolagen pe membrana bazal glomerular i alveolar
Anemii sideroblastice
Definiie grup de anemii motenite/dobndite caracterizate prin: Sideroblati inelari n m.o., Hipersideremie,
Saturaie crescut a transferinei, Hipocromie i microcitoz. E o consecin a perturbrii etapei finale de includere a
Fe n nucleul porfirinic (prin scderea protoporfirinei) exces de Fe ce se depune n mitocondriile EB, n Mf.
Eritropoieza ineficient; hemoliz intramedular (Eb neviabili)
Patogenie - deficite enzimatice n sinteza protoporfirinei (deltaaminolevulinsintetaza, hemsintetaza) nu explic
diseritropoieza, megaloblastoza sau scderea nivel de acid folic sanguin. Piridoxina coenzim esenial pentru
prima etap de sintez a protoprfirinei - din aceast reacie rezult o coenzim necesar sintezei timidinei din
structura ADN megaloblastoza. Mutaii genice (deltaaminolevulinsintetaza) de pe crX
Clasificare
Anemii sideroblastice ereditare -Tip I Heilmeyer legata de sex (an crX) - deficit de deltaaminolevulinsintetaza,
deficit de coproporfirinogen oxidaz. Tip II Heilmeyer- autosomal recesiva
Anemii sideroblastice dobndite - an sideroblastic idiopatic dobndit (SMD); an sideroblastice secundare
(neoplazii, infecii, inflamaii, toxice)
Anemii sideroblastice ereditare tip I Heilmeyer Apare numai la brbai
Patogenie - scderea deltaaminolevulinsintetaza la 50% ; scderea afinitii pentru pridoxal fosfat; sensibilitate
crescut la o proteaz mitocondrial
Examen laborator - an sever hipocrom microcitar; anizopoikilocitoz, hiperplazie eritroid, punctaii bazofile,
megaloblastoz inconstant; sideroblati inelari 10-40%; PLE sczute
Anemii sideroblastice secundare Medicamente i substane chimice; tuberculostatice HIN interfer
metabolismul piridoxinei; Cloramfenicolul inhib sinteza hemsintetazei; Citostatice; Alcoolul - dimorfism
eritrocitar: sideroblati inelari 10-65%, vacuolizarea citoplasmei, megaloblastoz, PLE crescut, blocheaz
conversia piridoxinei n piridoxal fosfat; Intoxicaia cronic cu plumb (saturnism)
Patogenie complex Component hemolitic periferic prin lezarea membranei eritrocitelor; Anomalii de sintez a
protoprfirinei eritropoiez ineficient prin EB neviabili; Blocheaz deltaaminolevulindehidraza i hemsintetaza
eliminare urinar crescut de deltaaminolevulindehidraza N- 2,4 mg/l /24h ; 10-20X mai mare. PLE crescut,
eliminare urinar crescut de coproporfirin, uroporfirin. Plumbemia N= 15-40 g/dl; de la 80g crescut
7

tratamentul intoxicaiei obligatorii. Test de mobilizare a Pb cu 0,5-1g EDTA dac eliminarea urinar creste peste
80-100g - dg de saturnism. Clinic - lizereu gingival cenusiu, colici abdominale, paloare, polinevrit
Laborator reticulocitoz, punctaii bazofile peste 5%; sideroblati inelari; fragilitate mecanic crescut, fe seric
crescut
ANEMII HEMOLITICE
DIAGNOSTICUL AH: Semne clinice subicter +/- anemie; Hiperbilirubinemia indirect + urobilinogen urinar +
reticulocitoz + hiperplazie eritroid; Asociate: LDH, haptoglobinei. Hiperbilirubinemia indirect poate fi
gsit i n: hemoragii din seroase sau esuturi, ictere familiale (Gilbert). Inspecia plasmei: Hb liber, bilirubin;
Urinei: Galben: HEV, Rou: HIV
Hemosiderinuria: coloraia Perls (rapid cu soluie apoas de sulfur de amoniu 30%: o pic sediment+o pic reactiv)
Depistarea cauzelor: Anchetarea utilizrii de: medicamente, substane chimice, infecii; La tineri: antecedente
familiale (puseu icteric), personale. mprejurrile ce s-au asociat cu hemoglobinurie
Inspecia frotiului de snge periferic: De obicei anemie normocrom asociat cu hipocromie: hemoglobinopatie,
terapia de prob cu Fe. Pierderi cronice de Fe hipocromie. Eritrocite n semn de tras la int -talasemii.
Sferocitoza ereditar, AHAI, AH cu corpi Heinz, hipersplenism
Investigaii:Testul Coombs direct obligatoriu (Ig G), Ac la cald; Aglutinine la rece pentru Ig M + test Coombs
direct cu ser antiC + test Cooms indirect cu ser antiM: Autoaglutinarea la rece: rcirea suspensiei de E in ser 60min
cuburi de ghea nclzire rapid la 37Chemoliz; Un test Coombs pozitiv cu ser anticomplement fr
demonstarea aglutinrii sau hemolizei nu are semnificie diagnostic de AHAI; n AH induse de medicamente
testul Coombs devine pozitiv numai n prezena medicamentului
Schizocitoza - hemoliz IV mecanic
AH PRIN DEFECT DE MEMBRAN
A. PATOLOGIA SCHELETULUI MEMEBRANAR ERITROCITAR
1. AH CRONICE: sferocitoza, ovalocitoza, piropoikilocitoza
2. AH INTRAVASCULARE ANICTERICE: Hb-uria de mar
B. PATOLOGIA STRATULUI MEDIU (LIPIDIC)
1. Tulburrile stratului lipidic bilaminat: acantocitoza ereditar
2. Tulburrile componentelor lipoproteice: stomatocitoza, xantocitoza ereditar
C. PATOLOGIA STRATULUI SUPERFICIAL
1. Anomalia ereditar din boala grupului Rh nul
2. AH autoimune dobndite
PATOLOGIA SCHELETULUI MEMEBRANAR ERITROCITAR
SFEROCITOZA EREDITAR
Definire: boal genetic ce duce la anomalii structurale ale stratului intern al membranei eritrocitare, cu o
heterogenitate genetic foarte mare i care se manifest prin AH, icter, reticulocitoz, splenomegalie i stigmate
eritrocitare: microsferocitoz, scderea rezistenei osmotice, autohemoliza spontan crescut, care se corecteaz cu
glucoz, sechestrare eritrocitar splenic crescut
ETIOPATOGENIE: Boal cu transmitere genetic nedominat. Baza molecular: mutaii la nivelul proteinelor din
structura citoskeletului:
o Lanurile i ale spectrinei;
o Spectrine instabile fr capacitate de legare cu proteinele 4.1 i deci inactiv;
o Defecte ale anchirinei hemolize severe. S-ar prea c este defectul primar, fiind consecina unei
ncorporri reduse n membrana E diminuarea depunerii de spectrin n membran. n circulaie aceste hematii
sunt mai fragile i pierd din material structural membranar scderea fosfolipidelor i colesterolului cu 15-20%.
Dup circulri i recirculri sferocite cu flexibilitate redus splin sechestrare fagocitoz
EXAMENE DE LABORATOR: Anemia microsferocitar (20-25% din E sunt sferocite), Reticulocitoz (absent n
crizele aplastice), Semne de regenerare: policromatofile, resturi nucleare (corpi Jolie, inele Cabot), eritroblati,
curba Price-Jones cu 2 vrfuri, hiperplazei eritroid, Rezistena osmotic sczut, Autohemoliz cu corectare la
glucoz, Bilirubin indirect , Haptoglobina sau absent, Sideremia: variabil, cel mai frecvent uor

OVALOCITOZA SAU ELIPTOCITOZA EREDITAR


Definire: grup heterogen de dezordini ale structurii membranei E, manifestat printr-un procent de E ovale nsoit
sau nu de AH. Frecvent sunt asimptomatice
Patogenie: boal ereditar cu transmitere dominat recesiv; disfuncionaliti ale spectrinei; defect de legare cu
banda 4.1; deficiena glicoforinei C
Manifestri clinice: absente/moderate/compensate; uneori descoperite ntmpltor
PIROPOIKILOCITOZA EREDITAR Variant de AH de membran ce se manifest morfologic cu o
poikilocitoz important ce se amplific la nclzirea sngelului in vitro. Transmitere autozomal recesiv; pare o
combinaie de sfero- i ovalocitoz (defeciuni calitative sau/i cantitative ale lanurilor spectrinei)
Tablou clinic i de laborator: sindrom anemic sever, rezisten osmotic sczut, dependen de transfuzii, crize
hemolitice severe deglobulinizare; lizri eritrocitare + celelalte teste pt AH normale
HEMOGLOBINURIA DE MAR: Hemoliz brutal fr icter; Asocierea cu efortul fizic; Urini roii
hemoglobinurie. Patogenie: lezarea citoscheleletului cu creterea sensibilitii la traume mecanice.
Diagnostic diferenial: HPN, striviri musculare, porfirii hepatice, malarie
TULBURRI ALE STRATULUI LIPIDIC
ACANTOCITOZA
1. abetalipoproteinemie familial autozomal recesiv, rar; deficit de sintez a proteinei B, fraciune ce
se cupleaz cu componentele lipidice i migreaz n zona i pre . Rezult scderea fosfolipidelor i acizilor grai
i creterea colesterolului. Sindr anemic: datorit tulburrilor metabolismului lipidic i carenei de factori necesari
eritropoezei; acantocite. Hemoliza mai ales prin tulburri reologice (nu pot trece prin vasele cu dimensiuni mici)
2. acantocitoze ereditare fr a lipoproteinemii
STOMATOCITOZA EREDITAR Modificarea lipoporteinelor integrate n membrana E adncitur
necolorat ce traverseaz E (stoma: gur) Cretera coninutului lipidic (fosfatidilcolin) n stratul lipidic al
membranei; permeabilitii pt Na i K exces de ap i conc Hb; fragilitii osmostice i autohemoliz
XEROCITOZA EREDITAR Defect n structura lipoproteic a membranei (dezechilibru) pierderi de
substan sferocite. Dup incubare/efort fizic se desprind formaiuni mielinice de pe suprafaa E, cu pierderea
coninutului n ap, zbrcirea (prun uscat): pompa de Na nu funcioneaz normal, se pierde K i rezisten
osmotic crescut
HEMOGLOBINURIA PAROXISTIC NOCTURN
Definiie: boal clonal dobndit ce afecteaz celula stem mieloid printr-un defect structural al membranei
externe, ce se transmite descendenilor celulari eritrocitari, granulocitari i trombocitari (alterarea exprimrii unor
glicoproteine ce inhib asamblarea fraciunilor complementului n complexe cu potenial litic pe suprafaa acestor
celule. Lipsite de protecie, celulele devin vulnerabile la aciunea litic a complementului activat din plasm). La
nivelul E proces cronic de hemoliz intravascular cu accese hemolitice nocturne
Etiopatogenie: afecteaz ambele sexe, la toate vrstele; inciden redus; defectul de membran celula stem
mieloid este monoclonal (o singur izoenzim G6PD); aceast clon are un avantaj selectiv de dezvoltare n
dauna populaiei normale
EXAMENE DE LABORATOR
Pancitopenie: anemie + macrocitoz+policromatofilie; schizocite n crize; leucopenie+neutropenie (60%); FAL
/absent; MO hipercelular cu precdere eritropoez, hemosiderina absent. Bilirubina indirect+Hb crescut n
plasm. Urini hipercrome cu Urobilinogen, Hb i Hemosiderin . Fragilitatea osmotic i mecanic normal. Test
Coombs negativ (uneori pozitiv cu ser anticomplement). Hb normal. Scade haptoglobina. Hiposideremiespolierea rezervelor
Test serologic specific:
1. testul cu ser acidifiat (Ham): ser normal acidifiat (pH 6,5 - 7) hemolizeaz consatant E-HPN i nu cele normale
2. testul cu sucroz (for ionic ) favorizeaz activarea C i ataarea de hematii
3. testul lizei prin Ac (Dacie, Lewis i Tills): concentraii mici de Ac izoimuni n prezena C favorizeaz liza
E din HPN
Diagnostic pozitiv AH fr cauz evident; Caren Fe fr etiologie; Pancitopenie; Tromboze repetate

AH PRIN REACII IMUNE


Definiie: AH induse de mediatori: Ac specifici anti Ag E normale care sunt repartizate diferit la persoane
alloAc/autoAc sau Ac specifici pentru medicamente. AlloAg sunt Ag E normale care sunt repartizate diferit la
persoane diferite pe suprafaa E Ag de sistem; introducerea de alloAg nespecifice repetat rspuns imun
alloAc hemoliza E cu Ag necompatibile; postransfuzie; sarcini incompatibile. AutoAc exprim o stare de
boal deoarece sunt atacate E cu Ag proprii; ele produc liza att a hematiilor proprii ct i a E izocompatibile
administrate terapeutic. Medicamentele = haptene devenind imunogenice numai dup fi hemxarea pe un Ag
eritrocitar sau plasmatic. Ac sunt ndreptai mpotriva medicamentului (hapten) complexe imune pe suprafaa E
hemoliz imun
EVIDENIEREA AC FIXAI PE ERITROCITE Depinde de: Structura molec a Ac (IgM sau IgG), Densitatea
receptorilor Ag pe suprafaa E, Mediul n care se produce reacia (fora ionic)
Ac care sunt IgM sunt aglutinani n SF; IgG neaglutinani: test Coombs, soluii macromleculare, trat enzim E
Testul Coombs: molec de Ig fixate pe E prin fragm Fab expun situsurile antigenice ale fragmentului Fc; reactiv
antiglobulin uman obinut prin imunizarea animalelor (iepure, capr) conine Ac anti IgG, A, M C3
monospecific
TEST COOMBS DIRECT - evideniaz Ig si fraciuni de C fixate in vivo pe E (debarasate de proteinele
plasmatice prin splare) cu ajutorul serului polivalent anti--globulin uman, apoi cu seruri monospecifice.
Negativitatea testului nu exclude existena Ac (concentraia de Ig fixate pe E) metode mai sensibile.
Pozitivitate: a) IgG cnd sunt numai Ac IgG; b) IgG+C3 c) C3 (non-). Foarte rar: IgA i IgM: se
detaeaz uor prin splare i fixeaz totdeauna C3
Semnificaie diagnostic: definirea AHAI, relevarea unui alloAc antimedicament, relevarea complexelor imune
circulante, 1 persoan/3000-10000 prezint test Coombs +
AH INDUSE DE ALLOANTICORPI
I Hemoliza posttransfuzional Ac naturali/Ac imuni
Accidentele posttransfuzionale cu Ac imuni legate de Ag fa de care nu exist Ac naturali. Factori de
alloimunizere: imnogenicitatea Ag E; capacitatea de reacie imun a primitorului. Cele mai frecvente Ag din
sistemul Rh i Kell. Ex clasic imunizarea anti-Rh: persoan Rh (-) primete transfuzii cu Rh (+) apar lent (1-2
luni) allo Ac anti Rh ndeprteaz E prin mecanisme fiziologice. AlloAc sunt nedecelabili. La o nou expunere
ripost imun rapid Ac IgG ataai de AgRh hemoliz extravascular (fr C). IzoAc naturali r
hemolitice: rapid, puternic
Examene de laborator Anemie sever, Leuco- i monocitopenie (prin consum n condiiile unei creteri a
complexelor imune), Trombopenie CID, Hiperbilirubinemie indirect, haptoglobinei, Alterarea probelor de
coagulare (TMF +)
II BOALA HEMOLITIC A NOU-NSCUTULUI
Etiopatogenie: prezena de E fetale n circulaia mamei imunizare Ac tip Ig ce trec prin placent
hemoliza ftului; punerea n eviden a E fetale n sngele mamei testul Kleihauer (hematiile fetale + Hb F
rezistente n mediu acid) n primul trimestru de sarcin
Alloimunizarea de sarcin n sistemul Rh Ac antiRh imunizare transplacentar primul nscut nu face boala
hemolitic. Traversarea transplacentar a Ig materne se face datorit unor site-uri de transfer de pe cele
trofoblastice pentru poriunea Fc a Ac Ac se detaeaz de AgRh a E fetale fagocitoz hemoliz
extravascular
Diagnostic Prenatal urmrirea mamei; serologic; bilirubina n lichid amniotic; determinarea Rh-ului E fetale.
Cercetarea alloAc anti Rh; titrul Ac cea mai mare diluie care produce test Coombs + ; creterea rapid a titrului
risc fetal major amonicenteza dup 28 spt determinarea spectrofotometric a concentraiei de bilirubin
Diagnosticul BHNN la natere: triada: anemie, eritroblasti n periferie, bilirubin indirect ; nepotrivirea Rh-ului
mam-ft; demonstrarea existenei Ac antiRh: E copil, ser mam; test Coombs direct copil-pozitiv; test Coombs
indirect mam pozitiv
Alloimunizarea de sarcin n sistemul ABO: rare, mai puin severe. Datorit exprimrii Ag A i B i pe alte
celule dect E fixeaz Ac materni mai ales pe endoteliul placentar titrului de Ac imuni. Ac imuni grupali au
putere hemolitic redus. Diagnostic serologic greu pt c: test Coombs direct pe E copil nagativ; dgn se pune
pe baza a dou negativiti: absena incompatibilitii Rh, eluarea Ac specifici de grup de pe E copil
10

AH AUTOIMUNE
Definire: AH care au drept factor patogen autoAc cu specificitate pt Ag normale ale membranei E, acionnd
neselectiv att asupra E autologe ct i asupra E transfuzate
Patogenie: ruperea toleranei imune (obinut pe parcursul vieii embriofetale prin restricia clonelor de Lf B i T
self-reactive). Clonele ce apar tardiv cu specificitate fata de Ag cu apariie trzie sunt mai puin restrictive (de ex,
fa de Ag I care se elaboraz progesiv dup natere). Supresia celulelor autoreactive ar fi asigurat de ctre Lf T
CD8+ specifice ele fiind coordonate de buna funcionare a unor celule T auxiliare (helper) Cd4+, Cd45+ R+
Mecanisme ce opereaz selectiv in geneza AHAI: Reactivitate ncruciat i mimare molecular (AHAI
postinfecie cu Mycoplasma: auto Ac anti I); Stimularea policlonal a LfB (HIV, tumori); Activare nativ a Lf B
(LED: proliferarea Lf B este de 10x mai mare ca a Lf normale). Hiperreactivitate LfBdisfuncia reglrii LfT
(supresia)pierderea controlului LfB autoreactive: Proliferarea malign a LfB: autoAc monoclonali, exprimarea
pe suprafaa (s Ig) de receptori imunoglobulinici cu acelai izotip (), specificitatea autoAc este anti I
Clasificarea serologic a AHAI
1. AHAI la cald: - idiopatic (50%)
- dobndit (50%): boli cu substrat autoimun, neoplasme limfoide, infecii (hepatite,
CMV, MNI, varicela, gripa), alte tumori (ovar, cec, renal, mamar), medicamente (metil dopa, acid mefenamic)
2. AHAI la rece idiopatice 10%
- dobndite 90%: LED, neoplasme limfoide (LLC, LMNH, boal Waldenstrom), infecii
(mycoplasma, MNI, CMV, HIV, grip, spirochete), tumori (cancer pulmonar, colon, ovar, sarcom Kaposi)
AHAI cu auto Ac la cald: Apare tardiv ca o complicaie a bolii de baz, concomitent cu diagnosticul etiologic
Clinic: - debut insidios: paloare, icter, urini hipercrome; hemoliza intrasplenic hiperplazie uoar
Laborator: anemie + reticulocitoz; reticulocitopenia arat un proces hemolitic brutal ce distruge i R sau
eritroblastopenie prin atacul autoAc asupra precursorilor MO; policromazia; stigmate provocate de contactele cu
macrofagele splenice: sfericizare, ombilicri, proiecii digitiforme. MO: hiperplazie eritroid (normo-/megalo),
eritrofagocitoze, infiltraie limfoid moderat
Markeri serologici
- test Coombs direct (+): ser antiglobulinic polivalent 90%; ser anti IgG
- test Coombs direct (-): titru mic de autoAc; molec de C3d
- test Coombs indirect (+)prognostic prost (titru mare de autoAc)
- au specificitate antiRh (anti e i E)
AHAI cu autoAc la rece
Etiologie: boala aglutininelor la rece (BAR) IgM cu specificitate anti Ii; hemoglobinuria paroxistic a frigore
(HPF) autoAc bifazici Donath Landsteiner IgG ce se ataeaz la temperaturi sczute i la temperaturi ridicate
activeaz C liza intravascular
Examene de laborator: semne de hemoliz: anemie, reticulocitoz, BI , urobilinogenurie; autoaglutinare pe
lam/tub de hemoliz (ocazional); aglutinare constant la +4C n mediu salin; titruri crescute de aglutinine la rece
n ser; test Coombs direct negativ ser anti IgG
n HPF: provocarea hemolizei sngelului de bolnav dup expunere 1h i 30 min la ghea urmat de nclzire la
37C; test Coombs (-) i slab (+) cu ser antiC
HEMOGLOBINOPATII
Definire: boli ereditare n care este afectat sinteza sau structura globinei din Hb, manifestri reduse: AH i foarte
rar cianoz sau poliglobulie. Exist i hemoglobinpatii dobndite prin aciune toxic (metHb)
Hb-patiile: calit: Hb anormal i cantit (sindr talasemice): blocarea total sau parial a sintezei unor lanuri
Fiziopatologia Hb-patiilor
I. Hb-patii asociate cu anomaii ale HEM-ului.
II Hb-patii asociate cu metHb-emie ereditara. III Hb-patii asociate cu policitemei familiala (contact 12 locul
de legare a 2,3 DPG). IV Hb-patii asociate cu AH+cianoza (contact 12 scaderea afinitatii pt O2). V Hb-patii
asociate cu sdr talasemic clinic (fuziune de gene, alungiri catenare reducerea ratei de sinteza a Hb)
Diagnostic de laborator : anemia : semne de hemoliza, modificari morfologice ale E ; examene speciale : test de
siclizare, Hb alcalino-rezistenta, Coloratia pt corpi Heinz, Test de stabilitate termica, Electroforeza Hb, Finger
print, Cromatografia aa
11

SICLEMIA (DREPANOCITOZA,Hb-patia S)
Hb-patie calitativ AH cronic; mutaie la nivelul genelor reglatoare HbS cu sensibilitate sczut n
forma redus (neoxigenat) precipitare tactoizi E n secer, scderea afinitii pt O2; prezenta HbF ce
insoteste HbS = benefica; fenomenul de siclizare explica: hemoliza, trombozele vasculare
Diagnostic de laborator
homozigoti : anemie severa, reticulocitoza (5-25%) ; sange periferic : anizopoikilocitoza, macrocitoza,
hipocromie moderata, hematii in tinta, hematii alungite/coluroase, punctatii bazofile, eritroblasti ; leucocitoza,
trombocitoza ; VSH scazut (incapacitatea E de a forma rulouri) ; Resistenta osmitica crescuta ; Sideremia crescuta ;
Bilirubinemia variabila ; Ex de urina : suferinta renala (hematurie, urobilinogen crescut, D = 1010) ; Test de
siclizare (+) : 1-2 ore de incubare 40-50% din E; Electroforeza Hb: HbS = 25-45%, HbA2 > 3, HbA1 = restul,
Uneori Hb F
HEMOGLOBINOPATIA C
Produce hemoliza. n lantul a Hb A acidul glutamic este inlocuit cu lizina. Electroforeza HbC migreaza lent la
pH = 8,6. Solubilitatea HbC scazuta E rigide sechestrare splenica crescuta. Clinic: heterozigoti: nemanifesti ;
homozigoti : AH medie/usoara, Splenomegalie, E in tinta. Electroforeza Hb aproape toata este HbC
Hemoglobine instabile Hb anormaleinstabilitate disociere, precipitare corpi Heinz se fixeaz pe membrana
hematiei prin legturi disulfidice alterri membranare splin reinere - distrugere (macrofage). Redare
circulaiei dup reinerea corpi Heinz; modificri ale lanurilor . Modificrile morfologice asemntoare cu
talasemia
Dg - testul de stabilitate termic (Dacie) + testul cu izopropanol pozitive. Coloraia corpi Heinz
Sindroame talasemice
Def- afeciune ereditar n care scderea producerii de Hb datorat unei blocri pariale sau totale a sintezei unuia
din lanurile polipeptidice ale globinei (Hb-patie cantitativ).
An microcitar hipocrom hipersideremic; Eritropoiez ineficient; Hemoliz; Splenomegalie; Transm ereditar
-Talasemia - Blocarea parial (+) sau total (0) a sintezei lanurilor
Forme - 0 talasemie homozigot anemia Cooley sever
- + - forma - sever mediteranean, uoar - african
- - talasemia cu valori normale ale Hb A2 i Hb F (silent thalasemia)
- Talasemia ()0 absena total a i forma heterozigot HbF 2-30%, homozigot HbF 100%
Fiziopatologie Eritropoieza ineficient +duratei de viaa a eritrocitelor. Blocarea sintezei lanurilor exces de
lanuri precipitare incluzii intraeritrocitare. Intensitatea tulburrilor depinde de severitatea deficitului de
lanuri i eficiena compensrii prin creterii sintezei lanurilor (F)mai puin . Studii cu izotopi radioactivi 2
populaii de eritroblati: de talie mic cu foarte puin HbF i cu multe incluzii celulare, deteriorri morfologicedurata scurt, distrui intramedular; cu talie mare, cu mult HbF , mai puine modificri morfologice, durata de
via lung. n splin alterrile membranei eritrocitare se accentueaz. Tulburri de sintez a hem-ului- secundare.
Hepatosplenomegalie
Examene de laborator
- Talasemia major - Hb -5-7g/dl; VEM,CHEM, VEM variabil; dezordine eritrocitar hipocromie,
anizopoikil-ocitoz- frecvente hematii n int, ovalocite, schizocite, pictur; inele Cabot, corpi Jolly, punctaii
bazofile; Eritroblati 5-20%; policromatofilie, reticulocitoz
- Talasemia minor
- anemie moderat, uoar; dezordini eritrocitare moderate; bilirubina indirect,
urobilinogen urinar i rezistena osmotic crescut
m.o. - major hemosiderina medular i sideroblati- crescute; minor- sideroblati normali
Electroforeza Hb: Major Hb F (N-sub 2%)- 20-90%, A2 normal sau uor crescut. Minor Hb A2 -crescut,
4-6%; HbF- 2-5%
- Talasemia: Blocarea parial sau total a sintezei lanurilor . Aspect clinic i hematologic asemntor talasemia. blocate - cresc i
Methemoglobinemiile. Def afeciuni ereditare sau dobndite prezena unei cantiti crescute de methb M
Etiopatogenie:
1) - methb ereditar: deficit enzimatic , anomalii structurale ale globinei
2) - methb dobndit cea mai frecvent; substane toxice, droguri . (nitrii, anilina, sulfonamide)
12

Fiziopatologie methb forma oxidat nu mai leag reversibil oxigenul hipoxie. Mecanismul de meninere a Fe2+
dependent de methb-reductaza care necesit buna funcionare a NADH (diaforazaI) Glutationul i acidul ascorbic
intervin n reducerea Methb neenzimatic. Deficitul ereditar de diaforaza I cantitatea format normal dar se
acumuleaz din cauza deficitului enzimatic. Prezena de Hb M toate heterozigote , forma homozigot neviabil
Cianoza la natere HbM cu afectarea lan ; la 2-3 luni cu afectarea lan
Examen de laborator: Gr, Hb, Ht normale la cele ereditare; la cele dobndite valori sczute, reticulocitoz,
hemoliza i.v.; Dozarea Methb - fotometric valori peste 2%, spectroscopic; Electroforeza Hb la ph 7 - normal la
cele toxice; Fracie lent la ereditare; Corpi Heinz inconstant la cele toxice
ENZIMOPATII ERITROCITARE
Definiie AH nesferocitare, ereditare prin lipsa parial sau total a activitii unei enzime eritrocitare, cu evoluie
acut sau cronic. Frecvente - deficit glucozo-6-fosfatdehidrogenaza, piruvat-kinaza
Deficitul de deficit glucozo-6-fosfatdehidrogenaza
Afectat prima parte a ciclului pentozelor scznd potenialul reductor (NADP) care proteja structurile funcionale
eritrocitare, de oxidare. Gena structural situat pe cr X: transmitere legat de sex leziunea genetic heterogen;
sinteza unei cantiti reduse de enzim; sinteza de enzime cu afinitate sczut pentru substrat; sinteza de enzime
instabile sau alterate. Femeile heterozigote - dubla populaie eritrocitar. Brbaii motenitori - deficit exprimat.
Exist 300 de izoenzime G-6-PD la caucazieni frecvent izoenzima M
Etiopatogenie Factori declanatori ai hemolizei medicamente (antimalarice, antipiretice, sulfamide,
antibiotice,etc), infecii virale, bacteriene, modificri ale pH-ului sanguin, unele alimente. Mecanismul hemolizei
deficitul G-6-PD incapacitatea untului pentozelor de a genera sufucient glutation redus alterarea membranei
celulare liza hematiei
Examen de laborator n cursul hemolizei: An hipocrom, CHeinz prezeni, Uneori anizopoikilocitoz,
macrocitoz, Policromatofilie, corpi Jolly; Reticulocitoz; M.o.- hiperplazie eritroid, Test screening reducerea
MetHb n prezena albastrului de metilen; Rezistena osmotic normal; Dozarea G-6-PD test cianur-ascorbat ce
msoar capacitatea eritrocitelor de a preveni oxidarea Hb indus de ascorbat
Deficitul de piruvat- kinaza. Deficit piruvat- kinaza scade capacitatea de metabolizare a glucozei scade
concentraia de ATP. Testul de autohemoliz 24-48 ore pozitiv fr/ cu corecie parial la glucoz
Anemii aplastice
Definiie - afectarea sistemului hematopoietic ce duce la pancitopenie cu mduv hipo sau aplazic, datorit
depopulrii i nlocuirii cu esut adipos. Etiologie congenital sau dobndit
(75%): toxice
chimice+medicamente (doz+reacii alergice), benzen inhibarea sintezei ADN CFC-GM, cloramfenicolul (1-2
luni), fenilbutazona- aciune asupra celulelor stem, iradierea. Infecii - virale - hepatite acute virale (cea mai
frecvent), brbai tineri, la 2 luni de la episodul acut, prognostic nefavorabil; parvovirusul B19 se replic n
eritroblati. Dou forme clinice acut i cronic; VEB, CMV
Patogenie Lezarea celulelor stem. Pancitopenia manifest CS sub1%. Patogenie imun
anomalii limfocitare - proliferri LT la stimuli specifici, modificarea raport TH/TS (N=2); eliberarea de
interferon i IL-2 suprim creterea precursorilor hematopietici
culturi precursori hematopietici limfocitele pacienilor cu an aplastice inhib dezvoltarea coloniilor
granulomonocitare i eritroide
imunosupresie prin autoAc
Examen de laborator
Snge - citopenie - de obicei an macrocitar + trombopenie; leucopenia poate lipsi PN cu granulaii mari; retic ;
sideremia +feritina ; m.o - hipocelular cu elemente stromale: macrofage, mastocite, adipocite, fibroblati; puncie
alb biopsie grsime sporit, hipoplazie
Criterii de definire a anemiei aplastice severe: Granulocite sub 500/l; Tr sub 20000/l; Reticulocite sub 1%;
m.o.- celularitate sub 25% din normal; celularitate sub 50% din normal + 75% din celule restante nehematopoietice
Clasificare - globale (pancitopenice) - congenitale an. Fanconi sau dobndite
- pariale - eritrocitare - congenitale Blackfand Diamond; dobndite
- granulocitare - congenitale- Schwachman Diamond; dobndite agranulocitoza
- megacariocitare - congenitale radius; dobndite
Anemii aplastice globale (pancitopenice)
13

congenital, an Fanconi - manifest n prima decad de via; asociat cu malformaii, retard mental, hipoplazie
renal, microcefalie, microftalmie, strabism, absena police, radius. An normocrom normocitar; transmitere
autosomal recesiv; anomalii cromosomiale; 10% din cazuri evolueaz spre LAM
Anemii aplastice pariale
- Aplazia eritroid dobndit: anemii cu criz aplastic (sferocitoza ereditar, AHAI, HPN, infecii virale)
cronic - frecvent femei, vrst medie, patogenie imun asociere boli colagen, LLC, sarcina, medicamente
Aplazia eritroid congenital Diamond- Blackfand vrste mici 2 sp-1 an; transmitere autosomal recesiv;
malformaii congenitale reduse (strabism, distrofie); tulburare imun rspuns la cortizon+evidenierea unui
supresor eritroid; afectat metabolismul triptofanului eliminare acid antranilic prin urin. Dg - anemie
aregenerativ; scderea eritroblastilor pn la dispariie; transformare megaloblastic; sideremie crescut
Aplazia granulocitar dobndit (agranulocitoza): infecii de mare gravitate; neutropenie sever - sub
200/l reducerea sau absena granulopoiezei; monocitoza compensatorie 30-50%; mecanism imun declanat de
medicamente fenilbutazon, fenotiazine
Aplazia granulocitar congenital - SchwachmanDiamond: primul an de via/prima decad;
neutropenie absena precursorilor eritroizi n m.o.; steatoree + displazie osoas+retard mental+nu exist
monocitoza compensatorie; prognostic sever
Anemii diseritropoietice congenitale
Definiie grup rar de anemii congenitale cu eritropoiez ineficient, eritroblati multinucleai, hemocromatoz
secundar, rezisten la tratament
Eritropoiez ineficient - hiperplazie eritroid cu nr. normal/uor crescut de reticulocite; distrucie intramed a EBl
Diseritropoieza (modificri calitative ale eritroblati): anomalii morfologice (multinucleariti, puni internucleare,
cariorexie, megaloblastoz); anomalii ale membranei eritrocitare (aranjament antigenic, reacii serologice
particulare, creterea unor enzime eritrocitare)
Caracteristici: Apare n copilrie; Frecvent bilirubina indirect , splenomegalie; diseritropoieza cu distrucie
intramedular; Anomalii serologice, hemocromatoz
Clasificare
ADC tip I - rar, transmitere autosomal recesiv, anemie moderat - anizocitoz cu macrocitoz i pikilocitoz,
inele Cabot. M.o - anomalii eritroblati bazofili, meloblastoz, diviziune incomplet, binucleariti, puni
cromatiniene
ADC tip II HEMPAS: cea mai frecvent; deficien genetic a N-acetil-glucosamil transferaza II enzima
necesar glicozilrii proteinelor de membran; gp anormale cu tendin la agregare; Ag HEMPAS- glicolipide
anormale; transmitere autosomal recesiv. Dg - anemie moderat - Hb sub 11g/dl, anizopikiocit, hipocromie, Eb
binucleai n snge;m.o.: hiperplazie eritroid cu binucleariti 10-30%, PAS neg, sideroblati . Bilirubina
indirect ; comportament serologic HAM pozitiv cu alte seruri dect cel propriu; test cu sucroz negativ.
Eritrocitele HEMPAS hemoliza legat de apariia unui Ac IgM care leag complementul; recunoate agHEMPAS.
Aceste hematii au cantitate crescut de ag i
ADC tip III rar, transmitere autosomal dominant; evoluie asimp de obicei; anemie uoar+ eritrocite gigante;
M.o.- hiperplazie eritroid, Eb multinucleai (peste12 nuclei); HAM negativ
Dg diferenial ADC: Anemii megaloblastice, Sindroame talasemice, Anemii sideriblastice, SMD, HPN, LAM6
Anemii megaloblastice
Definiie - tulburarea diviziunii celulare prin scderea acizilor nucleicitransformarea megaloblastic i
hematopoieza ineficient, datorate deficitului de vitamin B12 sau acid folic
Fiziopatologia megaloblastozei: vitamina B12 i acidul folic - coenzime n metabolismul unor aminoacizi, sinteza
nucleotidelor purinice (ADN, ARN) i transformarea uridinei n timidin (ADN).
Consecina deficit:
1. Alungirea intervalului intermitotic cu blocarea ultimelor diviziuni. Morfologic - asincronism de maturare nucleocitoplasmatic, mitoze atipice (multipolare, cromosomi subiri), tendina de nmugurire a nucleului+
hipersegmentare (seria megacariocitar i granulocitar) i cariorexis + resturi nucleare n seria eritrocitar;
2. Hematopoieza ineficient;
3. Anemia - stimulare eritropoietinic- hiperplazie eritroblastic - consum crescut anemie = cerc vicios
14

Anemii megaloblastice prin deficit de vitamin B12


Vitamina B12 (ciancobalamina)
Structura-porfirin special (corina) cu un atom de cobalt central legat de grupare cian + o parte nucleotidic
Rol de coenzim: 5 deoxiadenozi- cobalamina - izomerizarea metilmalonil CoA n succinil-CoA (metabolismul
acidului propionic) blocarea duce la tulburri n sinteza mielinei + eliminare crescut de acid metilmalonic;
metil-cobalamina transport de radical metil sinteza metioninei din homocistein i 5- metiltetrahidrofolat
mediat de cobalamin-metionin sintetaza; donatorul de grupri metil = metil-tetrahidrofolatul (singura cale de
regenerare a FH4 din forma metil- FH4 )
Aport: nu e sintetizat de om; Zilnic se absorb- 1-5g din alimente. n stomac e separat de proteine i conjugat
unui transportor propriu Factor intrinsec = glicoprotein secretat de celulele parietale gastrice din regiunea
fundic; i legat de proteina R necesar pH acid pentru creterea afinitii de legare. Transportat pn la ileonul
terminal unde e captat de receptori specifici n prezena ionilor de Ca i Mg la pH alcalin. n plasm fixat pe
transportori specifici - transcobalamina I foarte avid; TCII transfer rapid vitamina celulelor. 200-900pg/ml.
Rezervele - hepatice, suficiente pentru 4 ani. Excreia - urinar + biliar
Clasificarea deficitului de B12
Deficit de aport
- absolut = a) inhbiia sintezei AND (adm de citostatice), b) aport insuficient (malnutriie, vegatarieni), c)
eliberare insuficient din complexele proteice, d) consum n intestin (botriocefal), e) absorbie intest insuficient
(lipsa FI, absena receptor factor intrinsec- Sdr. Immershuld, mec genetic, autoimun - 80% dintre biermerieni
autoAc antifactor intrinsec, anticelul parietal gastric; sau eliminarea substratului secretor = rezecie; deficit de
fixare a complexului B12-FI defect genetic sau pH sczut; afectarea transp transcelular prin leziuni intracelulare,
alcoolism, iradieri, limfoame)
- relativ: consum crescut: sarcina, hipertiroidie, boli proliferative eliminare crescut
Deficit de utilizare deficit de fixare i depozitare (ciroza hep), blocare a reaciilor enzimatice prin defecte
congenitale sau prin analogi structurali ai vit B12
Anemia Addison-Biermer: Cea mai frecvent i mai bine studiat (pernicioas). Forma congenital tineri;cu
transmitere autosomal-recesiv; fr leziuni de gastrit sau ac anti FI. Forma comun - 50-60 ani: absena FI
atrofia mucoasei gastrice; mecanism poligenic. Bolnavul: un mare anemic - suport bine; ten deschis + ochi
albatri=tip veneian; subicter. Sdr anemic+sdr digestiv+sdr neurologic
Anemia: hemoliza intramed - eritropoieza ineficient; extramedular - macrocitele distruse mai repede n splin
Sdr digestiv: Apetit sczut, Limba depapilat, Tulburri deglutiie, Malabsorbie, Maldigestie
Sdr neurologic: incurabil fr vit B12
Diagnostic
Tablou hematologic: pancitopenie cu anemie sever, Hb 4, 6,7 g/dl, Reticulocite sczute; Frotiu snge - prezena
macrocite, megalocite, hematii cu corpi Jolly, poikilocitoz discret, eritroblati megaloblati oxifili. Leucocite ;
polisegmentarea granulocite - prima care apare ultima care dispare; TR , cu anizocitoz. M.o. - intens
hipercelular: seria eritrocitar - modificri megaloblastice incipiente, minore mduva albastr megaloblati
cu citoplasma albastr asincronism de maturaie N/C, megaloblast policromatofil, oxifil- corpi Jolly; seria
granulocitar - metamielocit gigant (d=80), granulocite hipersegmentate (6-8lobi); seria megacariocitar megacariocite explodate segmentare intens a nucleu cu apariia de segmente detaate
Alte explorri: Aciditatea gastric anaciditate histamino-rezistent; Fibroscopie - mucoasa f. neted; splare cu
rou de Congo - absena mucus (lipsete FI); Test Schilling - adm de vit B 12 radioactiv pentru absorbie;
injectare i.m vit B12 nonradioactiv pentru exces de vit B 12 eliminare urinar important se msoar
radioactivitatea urinar peste 10-15% din vitamina radioactiv a ajuns n urin. n Biermer sub 5% -se
corijeaz cu FI. n malabsorbie este sczut nivelul (nu sub 5%) dar nu se corecteaz cu FI. Testul nu se face dac
cu 8 zile nainte a primit vit B12. Dozarea vit B12 n ser (turbidimetric, radioizotopi). Dozarea metilmalonic n
urin. Tratament Adm vit B12. La 24 ore dispare megaloblastoza. La 4 zile criza reticulocitar maxim 9 zile.
Tratament toat viaa la birmerieni
Deficit de acid folic Acid folic= poliglutamai exist n legume verzi, cereale, ficat i carne. Necesitatea zilnic 50g. Folaii instabili la aer i cldur (se distrug 50-90% prin fierbere).Absorbia - jejun sub form de
monoglutamat prin mecanism activ; dac aportul este masiv se produce difuzie pasiv. n plasm legai de
15

albumine, 2-macroglobuline, transferine. Nivelul 6-12ng/ml. Rezervele repartizate n toate esuturile (mai ales
ficat) dar slabe, epuizabile n 2 spt - 4 luni. Hematiile cantiti importante de folai sub forma de
pteroilpoliglutamat. Excreia fecale, urin. Rol sinteza ac timidilic (ADN).
Clasificarea deficitului de acid folic:
Deficit cantitativ: a)absolut 1. prin aport alimentar insuficient; 2. prelucrare intestina insuficient; 3.
absorbie intest insuf (deficit genetic malabsorbie congenital, rezecie de intestin, inhibarea transp trans-cel prin
alcool); b) relativ: consum crescut de acid folic n sarcin, proliferri celulare crescute (mieloproliferri, purpur
trombocitopenic idiopatic)
Deficit de de utilizare: nu avem folai activi: 1. blocarea conversiei coenzimelor folice, defect congenital
enzimatic, analogi structurali (medic antifolice), lipsa unor mediatori ca B12; 2. tulburarea captrii i depozitrii ac
folic captare hepatic sczut (ciroz), mobilizare crescut din depozite (deficit de B12); 3. tulburri mixte
alcoolism, infecii, insuf renal, neoplazii
Sub. 10. Sindroame mielodisplazice
Definiie boli clonale ale celulelor stem hematopoietice, survenind predominant la persoane vrstnice,
caracterizate prin hematopoiez ineficace determinnd citopenii variabile n sngele periferic, care contrasteaz cu
o mduv hematopoietic normo- sau hipocelular. Se nsoesc de risc crescut de transformare in leucemii acute.
Asocierea unei creteri i a unei mori celulare anormale (greu de tratat)
Epidemiologie : - Mediana vrstei 60-75ani; Creterea incidenei n ultimii 20 de ani
Etiopatogenie SMD de novo; SMD secundare -20% tratamentului antineoplazic - ageni alkilani- la 3-7 ani
dup expunere; iradiere, ageni chimici - benzen i derivaii insecticide, pesticide, fumat; boli constituionale la
copil anemia Fanconi, sdr Down. Mecanism de prod: Boli clonale premaligne sau mg ale celulei stem deficitul
funciei maturative + capacitate proliferativ scpat de sub control; Clona displazic punct de plecare o celul
stem pluripotent cu potenial evolutiv mieloid i limfoid; apoptoz precoce a celulelor medulare la aceti pacieni
Examen citogenetic: Anomalii citogenetice la 30-50% - SMD de novo; 80% - SMD secundare. Del 5q Cea mai
frecvent anomalie, 75% din AR (anemia refractar); Prognostic mai bun mai rar spre LA. Del 17p asociaz
exces de blati n mduv +mutaii ale p53. Monosomia 7 a 2-a ca frecven la bolnavii aduli i pe primul loc la
copii; Prognostic rezervat
Biologia molecular Acumularea de anomalii motenite i dobndite care afecteaz oncogenele i genele
supresoare de tumori: Del bra lung cr 5 (5q) , Del7q cu implicarea genei eritropoietinei, Del 17 implicarea
genei FSC-G
Anomalii imunologice Anomaliile limfocitelor B - hipergamaglobulinemie policlonal ( mai ales la cei cu
LMMC)sau hipogamaglobinemie; deficit funcional; Limfocite T sczute cu reducerea CD4 + anomalii
funcionale; Anomalii monocitare - deficit funcional /numeric;
Consecine: infecii - bacteriene (gram-negativi), Complicaii autoimune Trpenie+anticorpi antitrombocitari,
Asocierea crescut a unor neoplazii mai ales limfoide
Diagnostic. Paraclinic: Hemograma: Anemie - 80% din pacieni, normo / macrocitar /microcitar (an
sideroblastica), incluzii bazofile, anizopoikilocitoz. Leucocite - normal/sczut leucopenie - 25-80% din
pacieni; anomalii morfologice granulocite cu hipogranulaie i/sau hiposegmentare (pseudo-Pelger-Huet) +
anomalii citochimice - scderea MPO (mieloperoxidazei) i creterea alfa-naftil-esterazei; prezente - mielocite,
blati, limfopenie cu scderea CD4; monocite peste 1000/mmc LMMC unii ajung la 100.000/mmc. Trombocite
frecvent trcitopenie. Pancitopenie 35% din cazuri
Examenul m.o.: Anomaliile calitative sunt cele care predomin i nu cele cantitative; Diseritropoieza:
megaloblastoza cu asincronism de maturaie nucleocitoplasmatic; sideroblati n coroan coloraia Perls
sideroblati peste 5 granule de feritin; eritroblati multinucleai, forma bizar a nucleului, puni cromatiniene,
corpi Jolly. Disgranulopoieza: hiposegmentare, dispunerea cromatinei n blocuri, nuclei cu aspect inelar; Anomalii
citoplasmatice hipogranulaie/hipergranulaie. Dismegacariopoieza: Micromegacariocite (forme pitice), nuclei
mici sau mari, hipogranulare (deficit n granulaii dense disfuncie plachetar). Procentul de blati din snge i
mduv sub 5%, 5-20%, 20%-30%. Morfologic 3 tipuri de blati: Tipul I - nucleu cu cromatina foarte lax, 2-3
nucleoli, citoplasma uor bazofil. Fr granulaii i corpi Auer; Tipul II au granulaii, raport nucleocitoplasmatic mai mic; Tipul III- peste 20 granulaii
16

Clasificarea FAB (franco-americano-britanic) Are la baz gradul de dismielopoiez, procentajul de blati din
snge i mduv, prezena corpilor Auer, procentul de sideroblati inelari, nr. monocite din snge i mduv
1. Anemia refractar (AR) Anemie cu numr sczut de reticulocite , sub 5%; Blati sub 1% n snge + sub
5% n mduv; Monocite sub 1000/mmc; Sideroblati inelari sub 15%; Prognostic favorabil; del5q
2. Anemia refractar sideroblastic (ARSI) La fel cu AR dar procentul de sideroblati peste 15%;
Anomaliile genetice rare. Complicaia principal- transfuzii hemocromatoza
3. Anemia refractar cu exces de blati (AREB): Procent blati n mduv peste 5% dar sub 20%, n
snge sub 5%. Anomalii genetice cu prognostic rezervat - monosomia 7. Prognostic mai rezervat 45% spre LA
4. Anemia refractar cu exces de blati n transformare (AREB-t). Blati medulari 21-30%. Blati
periferici peste 5%. Prezeni corpi Auer. Prognostic rezervat - LAM
5. Leucemia mielo-monocitar cronic (LMMC): Monocite n snge peste 1000/mmc cu trsturi
displazice cu hiperlobulare, granule citoplasmatice, creterea bazofiliei. Blatii sub 5%; Splenomegalie, leucocitoz
dg diferenial sdr. Mieloproliferativ
Clasificarea OMS: Reclasificate LMMC+AREB-t
Noi subtipuri - citopenie refractar cu displazie multiliniar (CRDM); SMD neclasificabil (SMD-n); sdr 5qLMMC - OMS definete sindroame mielodisplazice/mieloproliferative = LMMC + Leucemia mielomonocitar
juvenil + LGC
AREB-t - exclus din SMD i trecut la LAM limita arbritar de blati n mduv a cobort de la 30% la 20%.
- sunt adugate toate mielodisplaziile cu anomalii citogenetice de tip leucemic: t(8;21), inv16, t(15,17)
SMD-n - SMD care nu se ncadreaz ntr-un subtip de SMD
CRDM neutropenie + trombocitopenie, blati sub 1% n snge i sub 5% n md, anomalii similare celor AREB
Sdr 5q-, Singular sau asociat (monosomia 7). SMD cu 5q- izolat - reprezint 50% din cazuri - femei, 65-70 ani.
Anemie sever, recidivant + macrocitoz, splenomegalie,necesit transfuzii repetate; n 75% anemii refractare;
evoluia spre LA rar; suprav 5 ani. SMD cu 5q- asociat cu alte anomalii cu predominan feminin,
FAB=AREB,AREB-t; supravieuire 10-12 luni; leucopenie, trombocitopenie
SMD hipocelular - 10-15% din SMD; frecvent printre cazurile induse terapeutic; asociaz frecvent monosomia 7
SMD la copil - 3-9% din neoplaziile hematologice; monosomia 7 cea mai frecvent; aceeai clasificare ARSI
rar, LMMC juvenil mai frecvent. Evoluie i prognostic Stri preleucemice riscul crescut LA (LAM) 1040%; Supravieuirea AR 2-5 ani, ARSI- 2-6 ani, AREB-t 5-12luni.
Prognostic: bun:blati 5-10%, cariotip normal sau cu anomalii izolate, citopenie o singur linie; intermediar: blati
11-20%, anomalie crs 7 sau mai multe anomalii crs-male, afectate 2 linii celulare; ru : >20% blati, multe
anomalii crsmale, afectare pe 3 lini celulare.
Oncogeneza viral. Oncogena - gena ce codific o protein cu potenial transformant, celula normalmalign.
poate fi transmis de virus oncogena viral. Transformarea indus de virus: Modificarea funciei i specificitii
antigenice a celulei n care este integrat genomul viral i care-i confer proprieti neoplazice. Transformarea poate
fi indus i fr integrarea genomului viral, de ali factori dect virusuri e.g.carcinogene. Virusurile tumorale
ARN: Oncornavirinae, Flaviviridae- VHC, Oncornavirinae. La om - HTLV-1 leucemii/limfoame cu celule T;
HTLV-2 leucemia cu celule proase
Virusurile tumorale ADN papilomavirusurile, v. Ebstein-Barr, VCM, Hepadnaviridae - virusul hepatitei B
Anti oncogene: Rb i p53 supresor. Retinoblastom (tumor recesiv) gena Rb codific proteina 105 KDa
supresor al creterii. Proteina E1A (adenovirus) implicat n tumorogenez n celula transformat de virus este
complexat cu o protein de 105kDa adenovirusul inactiveaz proteina cu rol de inhibiie a creterii P53 - 1979,
60% din cancerele umane: colon, ficat, prostat pulmon, cervix, vezica urinar.
Sub. 7. Boli mieloproliferative cronice
Definiie - grup de afeciuni caracterizate prin proliferare clonal neoplazic a unor celule derivate din celule stem
hematopoietice pluri (CSP) sau multipotente.
Clasificare LMC (leucemia mieloid cronic sau granulocitar cronic- LGC); Policitemia vera; Trombocitemia
esenial; MMM (mielofibroza cu metaplazie mieloid), MMA (metaplazia mieloid agnogenic)
Caracteristici: Concentraii crescute ale uneia sau mai multor tipuri celulare- E,TR,Gr, Mono; In cursul evoluiei
primele 3 entiti dezvolt mielofibroz; Transformarea lor in LA; Dg diferenial dificil SMD
17

LMC (LGC)
Definiie - transformarea neoplazic a CSP capabil de difereiere ctre toate liniile hematopoietice. Celule
leucemice rezultate pstreaz capacitatea de difereniere i maturare ct i capacitatea funcional (parial), dar - cu
capacitate proliferativ crescut predominant pe linia granulocitar creterea seriilor granulocitare n toate
stadiile de maturare.
Crs Philadelphia (Ph1) (t 9, 22) Prezent la nivelul liniei granulocitare, monocitare, eritrocitare, megacariocitare,
parte din limfocitele B = implicat CSP; este markerul bolii. 90% din pacienti Ph+ (ex. citogenetic); 5% - Ph neg,
BCR-ABL +, translocaia evideniat prin tehnici de biologie molecular; 5% Ph-, BCR-ABL-.
Epidemiologie: 15-20% din leucemiile adultului; incidena maxim 25-50 ani; Rar sub 18 ani; Sex masculin
Patogenie: afectarea proliferrii, diferenierii i apoptozei celulare. Consecine: Proliferare i expansiune anormal
i necontrolat a celulelor progenitoare i precursoare posesoare de Ph1; Expansiunea afecteaz seria granulocitar
dar si eritroid i limfoid; Eliberarea prematur n circulaie a celulelor precursoare i dirijarea lor spre situsuri
extramedulare; Tendina de a achiziiona in evoluie noi anomalii cromozomiale
Examene de laborator
Hemograma: Leucocitele - cresc progresiv i conxcomitent cu creterea splinei; frecvent peste 100.000/mmc
(50000-300000); formula leucocitar - esenial pt dg: curba distribuiei 2 vrfuri - segmentate+nesegmentate
neutrofile, metamielocite + mielocite, bazofilele crescute procentual (5-10%) i n valoare absolut, eozinofilie
moderat. Morfologia eritrocite, granulocite, trombocite normala; pot fi prezeni eritroblati aprox 5%. Anemie
normocitar normocrom. Trombocitele - la 50% din bolnavi depesc 400000/mmc dar pn 1000000/mmc. Rar
Tr citopenie. M.O. - hipercelular raportul G/E este 10-15/1 . Necesar pentru evidenierea Ph1 i dg diferenial.
FAL frotiu snge sczut n neutrofile segmentate sau nesegmentate. Acid uric crescut. Transcobalamina I
i III produse de neutrofile cresc , crete i Vit B12.
Evoluie
Faza cronic (FC) mediana 3-5 ani (10-20 ani); clona leucemic se comport ca o tumor benign - numai
proliferare fr blocaj de maturaie, iar funcia aproape normal; bolnavi tratai i urmrii n ambulator; deces
rareori - complicaii (leucostaza, ruptura splinei), boli asociate, tratament citostatic. 2 termeni - faza cronic
precoce primul an de evoluie; - faza cronic secundar reapariia fazei cronice dup tratamentul eficient al
fazei de acceleraie sau blastice. Criterii de dg: Leucocitoz cu formula leucocitar caracteristic; Bazofilie
absolut; Monocite sub 3%; Trombocite 400000/mmc; Modificri displazice minime sau absente
Faza accelerat (FA): Muli o includ n faza blastic; Debutul greu de precizat. Criterii: Blati >5 dar <20%,
Bazofilie >20%, Anemie i/sau trombocitopenie, Trombocitoz neinfluenat de tratament, Timp de dublare a
leucocitelor < 5 zile, Fibroza m.o, Displazia uneia sau mai multor serii celulare, Anomalii citogenetice
suplimentare, Splenomegalie progresiv neinfluenat de tratament, Febra neinfecioas, Lipsa raspuns la tratament
convenional primul element de alarma, Durata fazei- aprox 1 an. Importana recunoaterii - schimbarea terapiei
poate readuce bolnavul n faza cronic secundar
Faza blastic (FB) Se poate instala lent dup FA sau brusc. Manifestri LA. Grupul internaional de studiu al
LMC: Blati 20% n snge sau mduv, Blati + promielocite 30% n snge sau 50% n m.o., Mase tumorale
extramedulare (ggl, oase, subcutan)
Citologic FB - 65% -LAM, 30% - LAL
Criterii majore 30% MB+Pr= LAM; 20% LB= LAL Criterii minore: m.o: 1.Fibroza reticulinic,
2.Displazia 1 sau > linii, 3.Bazofilie i eozinofilie >20%, 4.Noi anomalii citogenetice. Snge 5. 20-30 % MB +
Prom (LAM), 6.Tr <100000/mmc,7.Hb < 10g/dl, 8.L> 50.000/mmc.Clinice:9.Tumori blastice extramedulare,
10.Febr > 380 C 7 zile (etiologie neprecizat), 11. Pierdere ponderal peste 10%, 12. Creterea splinei cu 25%
Diagnostic: 1Major sau 3minore
Diagnostic diferenial: Alte BMPC; Tablou leuco-eritroblastic (boli colagen, metastaze n m.o, hemoragie acut,
oc, alergii medicamentoase cu cretere moderat a leucocitelor, civa precursori granulocitari i eritroblati;
Reacie leucemoid (leucocitoz ( sub 50.000/mmc), deviere la stnga a formulei leucocitare infecii; FAL
crescut).
Rspunsul la tratament Hematologic complet - normalizarea L (sub 9.000/mmc), Tr (sub 450.000), Dispariia
semne i simptome; Hematologic parial - Diminuarea cu cel puin 50% a leucocitozei, Remisiune hematologic
18

complet + persistena splenomegaliei; Rspuns citogenetic - Nul Ph n toate celulele analizate; Minim 35-95%
din celule; Parial 5-34% din celule; Complet absenta celule Ph
Concluzii: Termen de vindecare se aplic pacienilor la care este absenta gena BCR/ABL; TMO (transplant m.o.)
singura metod care duce la supravieuire pe termen lung fr semne de boal limitat de vrst (sub 40 ani), faza
bolii, donator compatibil, centru de transplant
OMS
Leucemia cronic cu neutrofile f.rar, L 25.000/mmc , 80% PMN (segmentate+nesegmentate),
precursori sub 10%; splenomegalie, Ph absent, Excluderea altei BMPC
Leucemia cronic cu eozinofile i sindromul hipereozinofilic f. Rar: eozinofilie n snge i mduv peste
6 luni, infiltrate cutanat i afectare organic. Se exclud eozinofiliie de alte cauze.
SMD/SMP - LMMC, LMCA (leucemia mieloid cronic atipic), Leucemia mielomonocitar juvenil
LMMC - n snge monocitoz peste 1000/mmc. Nu Ph sau BCR/ABL; sub 20% blati (mieloblati,monoblati ,
promonocite) n snge i m.o.; displazia pe una sau mai multe linii celulare; dac displazia absent se dovedete
anomalie citogenetic clonal, sau monocitoz persistent timp de 3 luni, dar au fost ndeprtate cauzele de
monocitoz
LMCA (leucemia mieloid cronic atipic): Absenta Ph i BCR/ABL. Prezena displazie marcat granulocitar.
Leucocitoz cu - neutrofilie, formula vrfurile din LMC, nu bazofilie, nu monocitoz absolut, prezena displaziei
eritroide, megacariocitare. Supravieuire sub 2 ani (LA, insuficiena medular)
Leucemia mielomonocitar juvenil (Leucemia mieloid cronic juvenil, sdr juvenil mono7): Copiii sub 5 ani
(rar adolesceni); leucocitoz cu predominana neutrofile i monocite; Fr bazofilie i eozinofilie;
Trombocitopenie; Ph absent i BCR/ABL-. Nu rspunde la tratament. Criterii de difereniere FC LMC, LMCA, LMMC
FC
LMCA
LMMC
Ph i BCR/ABL
+
Leucocitoz
+++
++
+
Bazofilie
2%
<2%
<2%
Monocitoz
<3%
3-10%
>10%
Prom+mielocite+metam (periferie)
>20%
10-20%
10%
Blati (periferie)
<2%
>2%
<2%
Displazie granulocitar
++
+
M.O. Hiperplazie eritroid
+
Policitemia vera
Definiie - hiperproducie predominant sau exclusiv de eritrocite. Proliferarea are caracter clonal, independent
de controlul exercitat de eritropoietin. Are mai multe stadii: Asimptomatic- splenomegalie, eritrocitoz izolat,
Tr.citoz izolat. Faza policitemic eritrocitoz, Trcitoz, Leucocitoz, splenomegalie, tromboze, hemoragie,
prurit. Faza inactiv - nu necesit flebotomie sau chimioterapie; posibil deficien de fier. Metaplazie mieloid
postpolicitemie: anemie, leucoeritroblastoz, TRpenie sau Trcitoz, splenomegalie, semne generale febr,
scdere ponderal; LAM.
Criterii OMS de diagnostic
A1 - creterea masei eritrocitare >25% din valoare sau Hb >18,5g/dl la brbai i 16,5g/dl la femei; 23-29 ml/kg la
femei, 26-32 ml/kg la brbai. A2 - exclus eritrocitoza secundar hipoxiei (pO 2 92%); produciei inadecvate de
Epo prin tumor; Hb cu afinitate mare pentru oxigen. A3 splenomegalie. A4 - anomalie genetic alta dect Ph,
BCR/ABL n clona medular. A5 - in vitro CFU eritroide endogene
B1 - trombocitoz > 400.000/mmc. B2 - L > 12.000/mmc. B3 - biopsie m.o panmieloz cu predominan
eritroid i megacariocitar. B4 nivel seric sczut al Epo
Diag PV = A1+A2 i oricare A; A1+A2 i oricare 2 categ B
LA n 5-20% din cazuri
Prognostic neg - vrsta peste 70 ani, anemie sever Hb sub 10 g/dl; TR citopenie sub 100000/mmc; precursori
granulocitari n periferie; anomalii cromozomiale
Supravieuirea: Netratai 50% decedeaz n 18 luni de la primul semn (tromboza);
Tratai exlusiv flebotomii 50% mor n primii 3 ani;
Tratai cu citostatice 7-13 ani
19

Trombocitemia esenial
Definiie: Tulburare clonal a produciei de trombocite. Originea CSP din m.o.
Rar, 50-70 ani, Femeile mai frecvent. Dg este de excludere. Criterii Pozitive - TR 600.000/mmc; m.o proliferare megacariocitar cu nr crescut de megacariocite mature; De excludere: Nu PV, Nu LMC, Nu MMM, Nu
SMD, Nu Trombocitoze reactive - inflamaie/infecie, neoplazii, splenectomii
Prognostic: 64-80% - supravieuiesc 10 ani. Cauze deces tromboze, LA. Pacienii tineri au prognostic mai bun.
Pacientii Ph+ mor n 2-7 ani. Ageni chimioterapici accelereaz LA
MMM (mielofibroza cu metaplazie mieloid), MMA (metaplazia mieloid agnogenic), Mielofibroz cronic
idiopatic Caracterizat prin Proliferare clonal a celulelor stem hematopoietice din mduv, Proliferare
nonclonal reactiv a celulelor stromale medulare (fibroblati, osteoblati) care duce la mielofibroz (MF) i
osteomieloscleroz (OMS), Hematopoiez extramedular (metaplazie mieloid) n splin, ficat. Consecina =
Insuficien medular progresiv cu pancitopenie
Tablou clinic splenomegalia (pn n pelvis). Tablou hematologic frotiu snge: frecvente hematii n pictur,
rare granulocite imature, megatrombocite, fragmente de megacariocite
Dg diferenial: Alte BMPC, SMD, Mielofibroza secundar, Incidena maxim -50-70 ani
Tratament Asimptomatici urmrie periodic; Simptomatici hidroxiuree, busulfan, interferon alfa
Evoluie 5-22% - LA; Supravieuirea 1-30 ani; Indicatori nefavorabili - peste 60 ani, splenomegalia, Hb sub 10
mg/dl, leucopenia (sub 4000/mmc) sau leucocitoza (peste 14ooo/mmc).
Cauze deces: infecii, hemoragii, tromboze, LA, insuficien hepatic
Sub. 8 Leucemia limfatic cronic (LLC)
Definiie: Sindrom limfoproliferativ cronic caracterizat prin proliferare clonal i acumularea de limfocite cu
aspect morfologic relativ matur, dar cu funcie imatur. Iniial prezente n mduva osoas i snge apoi se
acumuleaz n ggl, splina, ficat. Cinetica lent - acumularea de limfocite patologice, mai mult prin inhibarea
apoptozei dect prin proliferare sensibilitate relativ sczut la chimioterapice. Epidemiologie: 30% din leucemii,
Peste 50-55 ani, Sex masculin.
Etiologia: insecticide, ierbicide, fertilizatori, Radiaii ionizante, cmp electromagnetic, industria cauciucului
benzen, tetraclorura de carbon, xilen, HTLV I,II, virusul Ebstein- Barr; Agregari familiale
Originea celulei leucemice 95% LB - panB- CD19,CD20,CD21, CD24, CD5, CD10. Ig membranare n cantitate
redus cu aceleai tip de lan uor; n 90% din cazuri CD5 (panT). 5% LT. LB CD5+ normale n esutul fetal (80%
din LB cordon ombilical) i adult (5-30% din LB circulante), implicate n secreia de autoAc; posibil celula de
origine rspunztoare pentru prezena autoAc n LLC
Citogenetic i biologie molecular: FISH (hibridizare in situ cu fluorescen), PCR
Trisomia 12 - prima anomalie recurent n LLC. Cromosomul 12 conine nr mare de gene implicate neoplazii;
asociat cu forme agresive. Deleia 13q14 - implic o gen supresoare de tumori; prognostic mai bun. Deleia
11q22-23 - inactivarea unei gene supresoare de tumori (ATM), la vrste mai tinere , evoluie mai rapid terapie
mai agresiv + gref. Deleia 17p13 - mutaii ale genei p53; eec terapeutic. Anomalia 14 q32 - transformare
prolimfocitar, limfomatoas; chimiorezisten; situs gena codant pentru lanuri grele Ig
Manifestri clinice: Poliadenopatie superf, nedureroas, hipertrofie amigd, Splenomeg, Hepatomeg, Infiltrate cut.
Examen paraclinic Hemograma - hiperleucocitoz cu hiperlimfocitoz persistente; limfocite n valoare absolut
peste 5000/mmc, frecvent cu morfologia unui limfocit matur normal; anemie normocrom/normocitar;
Trombocitopenie; neutropenie. M.o.: infiltraie medular limfocitar, peste 30%; ly matur, mic, cu nucleu
hipercrom, cromatin dens fr nucleoli, citoplasma= band fin n jurul nucleului; biopsia - tipul histologic
infiltraie intersitiial, difuz (rezervat), nodular (prognostic bun). Biospia ganglionar Nu e necesar pentru dg
aspect LMNH subtipul limfocitic. Suspiciune de transformare n limfom agresiv. Tulburri imunologice:
Hipogamaglobulinemie, Prezena Ig monoclonale, Prezena auto Ac FR, AAN, etc
Criterii dg pozitiv: Grupul internaional pentru studiul LLC/ Grupul de lucru al National Cancer Institute 1.
Limfocitoz sanguin peste 5000/mmc sau peste 10.000/mmc, format predominant din limfocite cu aspect matur,
prolimfocitele nu depesc 55%. 2. infiltrare medular limfocitar peste 30%. 3. majoritatea limfocitelor sanguine
sunt monoclonale cu fenotip B cu coexpresia CD19, CD20, CD24, CD5.
Dg = 1+2 sau 3; dac L<5000/mmc = 2+3
20

Diagnostic diferenial
1. Limfocitoze benigne sau reactive, Infecii virale, bacteriene la tineri, sunt tranzitorii; limfocitoza policlonal
persistent cu LB - femei, 40-50 ani, fumtoare; limfocite mature cu nucleu bilobat, fr CD5
2. Limfocitoze maligne: a. Limfom limfocitic difuz - limfocitoza sanguin redus sau absent; b. Limfom
limfoplasmocitar - difereniere plasmocitar; m.o. - mielofibroz, hiperplazie mastocitar. c. Boala Waldenstrom
d.Limfom splenic cu limfocite viloase- domin splenomegalia, imunofenotipare. e. Leucemia cu tricholeucocite
f.Leucemia cu prolimfocite g. Limfomul folicular biopsia ggl, ex. Citogenetic, t (14,18). h. Limfomul cu celule
din manta imunofenotipare
Stadializarea
Clasificarea Rai (1975)
Stadiu
tablou clinico-biologic
grupa risc
supravieuire
O
limfocitoz snge+m.o
sczut
peste 10 ani
I
0 + adenopatie
intermediar
8 ani
II
I + spleno i/ sau hepatoADP
intermediar
6 ani
III
II + Anemie Hb<10g/dl
crescut
3 ani
IV
III + TR <100000/mmc
crescut
2 ani
Clasificarea Binet (1981)
Stadiu
tablou clinico-biologic
grupa risc
supravieuire
A
Hb>10 g/dl, TR> 100000/mmc+ <3 arii ggl
sczut
peste 10 ani
B
Hb>10 g/dl, TR> 100000/mmc + 3 arii ggl
intermediar
5 ani
C
Hb<10 g/dl, TR< 100000/mmc,indiferent de nr ariilor
crescut
2,5 ani
Grupul internaional pentru studiul LLC A/O, B/I+II, C/III+IV
Monserrat a definit smoldering LLC : Hb >13 g/dl, limfocitoz sub 30.000/mmc, infiltraie medular nodular;
30% din LLC
Factori prognostici nefavorabili: Stadiu avansat C, III,IV, Procent crescut de prolimfocite sau celule atipice n
snge; infiltraie medular difuz; Timpul de dublare a limfocitelor sub 12 luni; Nivel seric crescut LDH; Fenotip
anormal ( CD13); Cariotip anormal; Rspuns insuficient la tratament
Tratament. Indicaii de instituire: Prezena semne de insuficien medular- Anemie i/sau Trombocitopenie;
Simptome generale febra, transpiraii profuze, scdere ponderal peste 10%; Adenopatii voluminoase, spleno
i/sau hepatomeg; Limfocitoz peste 250.000/mmc; Timpul de dublare a limfocitelor sub 12 luni; Stadiile III,IV,
prezena anomalii citognetice; Anemie i/sau Trombocitopenie autoimune rezistente la corticosteroizi; Progresie
brusc a bolii n cazurile cu evoluie indolent
Criterii de rspuns la tratament: Rspuns complet: lipsa semn, simptomelor, limfocite<4000/mmc, neutrofile
peste 1500/mmc, TR peste 100000/mmc, Hb peste 11 g/dl, m.o.-normal sau infiltrare nodular. Tb s se menin 2
luni. Rspuns partial regresia din C n B sauA, din B n A. Reducerea vol ggl la jumtate, scderea ly din
periferie cu 50% + unul dintre: neutrofile >1500, Tr > 100000, Hb>11, care s se menin cel puin 2 luni. Boala
progresiv : cretere cu 50% a diam a cel puin 2 arii ggl care au fost msurai la 2 spt; apariia de noi adenopatii
de la o examinare la alta; creterea cu 50% a splinei ficat; creterea cu 50% a Ly circulante; apariia n procent
ridicat a prolimfocitelor circulante Boala staionar (stabil): absena RC, RP, absena semnelor de progresie a bolii
Leucemia prolimfocitar - variant rar a LLC. LB 80%,T20%; Splenomegalie masiv, frecvent hepatomegalie,
adenopatii nesemnificative, Limfocitoz peste 100000/mmc+ , anemie+, Trpenie, Prolimfocite cu talie mare,
nucleu rotund cu nu cleoli, citoplasma bazofil abundent, Lipsa CD5. Evoluie subacut 3 ani
LLC cu celule T. Limfocitele LLC-T - nu au Igs, au CD2, CD3, CD5, CD4
1. LLC-T adevrat sau LLA-CD4 Leziuni cutanate+ neurologice; Seamn cu LLC-B; Fenotip limfocit de
tip helper, Supravieuire 2 ani. Tratament LLC-B
2. LLC-CD8- limfocitoza cu limfocite mari granulare. Caracteristic prezena limfocite mari granulare,
citoplasma abundent, granulaii azurofile, peste 1000/mmc; Evoluie blnd
3. Leucemia/limfomul cu celule T a adultului LLTA: Ac anti-HTLV-I; Celula nucleu polilobat CD1, CD2,
CD3, CD4; Refractar la tratament
4. Leucemia prolimfocitar cu celule T, LPT se deosebete de LPB doar prin leziunile cutanate. Fenotip CD4,
CD8 sau mixt. Evoluie 6 luni
21

Hairy cells leukemia leucemia cu celule proase


Definiie - form rar de limfoproliferare cronic a adultului, caracterizat prin splenomegalie asociat uneori cu
hepatomegalie, n absena adenopatiilor superficiale, pancitopenie frecvent i prezena de celule mononucleare
anormale n snge, mduva osoas i splin; celulele au numeroase prelungiri pe suprafaa lor HC (HairyCell)
Epidemiologie: Sex masculin, 50 ani (26-81)
Celula de origine: LyB neoplazic - rearanjri clonale ale genelor pentru Ig i exprim panB: CD19,CD20,CD22,
Ig de suprafa; lipsesc CD5, CD21, CD23. CD11c este exprimat de macrofage, tricoleucocite i Ly B din
proliferri maligne. CD22 e prezent pe suprafaa monocitelor, macrofagelor i a unor PMN. CD103 este cel mai
util marker pt diferenierea fa de celelalte limfoproliferri. DB44 este la fel de util ca CD103. Tricoleucocitele
mai exprim i Ag Tac (CD25).
Ex citogenetic: trisomia 3, trisomia 5, trisomia 21, monosomia 7, anomalii ale crs 5
Examene paraclinice
Hemograma - pancitopenia 40-60% din cazuri insuficiena medular prin infiltrare cu HC + fibroz reticulinic
+ sechestrare splenic; Anemia adesea macrocitar poate asocia eritroblastoz sanguin, rar Hb sub 8; trombopenia
este moderat, sub 50.000/mmc doar la 30% din cazuri; neutropenie pot fi sub 500/mmc ; monocitopenie n
90% din cazuri. Exist i forme hiperleucocitare la 20% - nu mai mult de 50.000/mmc. M.o puncia - dg de
certitudine; adesea eec din cauza fibrozei- dg de insuficien medular. Citologie HC: celula mononucleata,
d=10-25, citoplasma albastru deschis, abundent, lipst frecvent de granulaii; nucleu rotund , ovalar, reniform,
cromatina fin, omogen, uneori nucleol vizibil; aspect mai degrab monocitoid; examen n contrast de faz
preparat proaspt, efectuat din concentrat leucocitar, simple sau coloraie supravital prelungiri citoplasmatice
lungi. Citochimie reacia pozitiv pentru izoenzima 5 a fosfatazei acide rezistent la denaturarea cu acid tartric.
Biopsia medular infiltraie difuz , ou prjit, sau fagure de miere din cauza aspect HC - difereniaz de
LLC. Fibroz reticulinic difuz coloraie argentic
Stadializarea clinic
Stadiul I - Hb > 12g/dl+ splin 10 cm sub rebord sau Hb > 8,5g/dl + splina<4 cm sub rebord
Stadiul II - Hb > 12g/dl+ splin >10 cm sub rebord sau Hb = 8,5-12g/dl + splina 4 -10 cm sub rebord sau Hb<
8,5g/dl + splina<4 cm sub rebord
Stadiul III - Hb = 8,5-12g/dl + splina >10 cm sub rebord sau Hb< 8,5g/dl + splina > 4 cm sub rebord.
Dgn diferenial necesar cnd aspectul citologic e incert. Tb luate n calcul toate proliferrile n care avem
splenomegalie cu adenopatie absent i eventual pancitopenie. Cel mai greu e cu LLC, leucemia cu prolimfocite i
limfomul splenic cu limfocite viloase. Ne ajut imunofenotiparea care e obligatorie pt toate cz atipice clinic i/sau
morfologic i n care reacia fosfatazei acide tartrat rezistente este negativ.
Complicaii: pneumopatii, septicemii; asocierea cu alte neoplazii: cancer colo-rectal, mielom, LMNH, cancer de
sn, de prostat etc.
Tratament ncepe cnd Hb<10g/dl, TR<100.000/mmc, neutrofile <1000/mmc, pac are infecii grave recurente,
splenomegalia simptomatic, infiltrare tisular cu HC, faza leucemic L peste 20.000/mmc, complic autoimune.
Rspuns complet Hb>12g/dl, TR> 100.000/mmc, Neutrofile > 1500/mmc, Absena HC din m.o. Rsp parial: toate
diminuate, dar cu 50% din valoarea preterapeutic. Rspuns minor - normalizarea unei linii celulare
Sub.9. Leucemii acute (LA)
Minidefiniie Boli neoplazice ale celulelor stem nedifereniate sau parial difereniate caracterizate prin oprirea
diferenierii i maturaiei lor, asociat sau nu cu trecerea lor n periferie. Boli cu caracter clonal: stimulul leucemic
(virusuri, mutaii transformante etc) induce transform o celul sau un grup de celule, modificare profund n
genomul celular responsabil de pierderea capacitii de difereniere i maturaie, cu proliferare aberant;
independena fa de factorii de mediu extern prin dobndirea proprietii de a-i sintetiza singure factorii de
cretere stimulare autocrin; sensibilitate numai la factorii de cretere endogeni - stimulare paracrin; imortalitate
n culturi de celule in vitro
Epidemiologie LAL - la brbai 2,8/oo000, femei 2,3/oo000; distribuie bimodal 2 vrfuri : la 3-5 ani, dup 40
ani; mai puin frecvent la negri, mai frecvent n nordul Europei. LAM predomin la brbai (2-3/oo000)
Etiologie: viral HTLV I i HTLV II (Hairy cell leukemia), Nonviral: radiaii ionizante; benzen; cloramfenicol,
fenilbutazona, citostatice; factori ereditari tendina de aglomerare n unele familii.Asocierea cu boli genetice
22

Leucemogeneza i etapele transformrii maligne n LA


Clonalitatea LA detectarea examene citogenetice, tehnici ale biologiei moleculare
Leucemogeneza viral: Prezena provirusului HTLV I n momentul diagnosticului n toate limfocitele T. Etapele prin inseria HTLV I indus transformarea malign; expansiunea clonei maligne gena tax implicat n
replicarea viral selecteaz genele celulei gazd favorabile creterii celulare , e.g., gena IL-2, factor esenial al
creterii limfocitelor T
Leucemogeneza nonviral: Rolul oncogenelor celulare: rol esenial n transcrierea ADN, diviziunea celular,
diferenere i maturaiei celulelor normale
Anomaliile oncogenelor n LA
Mutaiile oncogenelor 50-70% din cazuri n LAM; cel mai frecvent oncogenele ras ce apar precoce n celulele
stem hematopoietice i preced mutaiile cromosomale; mutaii punctiforme: modificarea p21 cu rol n transducie
prin legarea de GTP. n LAL, 63% din cazuri oncogena p53, mutaii punctiforme
Amplificarea oncogenelor pierderea controlului diviziunii celulare, n final proliferare necontrolat ntlnit
frecvent n proliferrile maligne ale liniei B i LAP.
Rearanjrile de gene i oncogene cele mai frecvent ntlnite i cu cele mai severe consecine n transformarea
malign; prezente n translocaiile cromosomale care au o frecven crescut n LAP (80%), LAM, LAL.
Caracteristici majoritatea translocaiilor sunt nentmpltoare, recurente i, de obicei, restrnse la o linie celular.
Sunt implicate gene reglatoare ale creterii i diferenierii celulare.
Efectele transformrii clonale a celulelor stem hematopoietice
1.Autocrinia i paracrinia - dobndirea unei independena totale sau pariale fa de factorii de cretere din mediu
care n mod normal controleaz dezvoltarea, diferenierea, maturarea celular. Celulele maligne i sintetizeaz
singure factorii de cretere autocrinie; sunt sensibile la stimularea prin factori din interiorul celulei paracrinie
2. Alterarea cilor de transducie a semnalelor ctre nucleu. Transformarea clonal induce modificri n cile
de transducie e.g., amplificarea oncogenelor care codific proteinkinaze face calea inoperant n transmiterea
semnalelor ctre nucleu
3. Blocarea diferenierii i maturrii celulare Etap esenial n transformarea malign. Consecin a
transformrii clonale, autocriniei. eveniment adiionale.g. mutaia unei oncogene celulare trebuie s fie nsoit
de pierderea antioncogenelor sau anomalii cromosomale adiionale sau cooperarea cu alt oncogen
4. Reacia organismului fa de transformarea malign: antioncogenele sau genele supresoare de tumor sunt
alele de tip slbatic ale oncogenelor care nu au fost afectate. Mutaiile braului scurt al crs 17 frecvente n LA, dac
alela nu este afectat.
Cinetica celulelor leucemice n LA. Timpul scurs de la o diviziune la alta este de 3x mai lung. Timpul de tranzit n
m.o. 7-104 zile. Inhibitorii hematopoiezei normale n LA: Dislocarea prin expansiunea tumoral; Blatii din
LA sintetizeaz inhibitori ai hematopoiezei
Examenul citogenetic al leucemiilor acute
Anomaliile cromosomiale sunt dobndite i au caracter clonal.
Studiul citogenetic are importan practic: Permite nelegerea mecanismului leucemogenezei; Permite
identificarea de proto-oncogene i anti-oncogene cu rol important n controlul procesului de proliferare i
difereniere celular, n apoptoz. Unele anomalii cromozomiale au corespondent morfologic e.g. t(8,21) LAM2,
t(15,17) LAM3, t(8,14) LAL3 sau semnificaie prognostic. Este practicat pe punctat medular, recomandabil n
momentul diagnosticului, nainte de tratament.
LAM
Anomalii cromosomiale detectate n 70% din cazurile de LAM. Pot fi numerare (pierderi sau ctiguri) sau
structurale (deleii, translocaii, inversiuni, inserii). t (8,21)(q22q22) asociat morfologic cu LAM2
Inversiunea cromosomului 16, inv 16 (p13, q23) sau t(16,16)(p13,q22) asociat LAM4 cu eozinofile anormale
nmduv.Pronostic favorabil cu procentaj crescut de remisiuni. t(15,17)(q22,q12) 90% pacieni cu LAM3
(LAP); genele RAR normale (,,) codific receptori ai acidului retinoic, sunt receptori nucleari, fac parte din
familia receptorilor steroizi i tiroidieni. Transmit semnale ADN-ului celular n urma legrii cu acidul retinoic, care
este implicat n creterea i diferenierea seriei mieloide. Proteina receptor RAR are 6 regiuni A-F, cea mai
important este regiunea C prin care se leag de ADN-ul nuclear; prin regiunea E se leag de acidul retinoic. Gena
PML codific proteine de tip zinc - finger, tot protein nuclear, are 3 domenii active - de legare cu AND.
23

Translocarea duce la formarea de gene fuzionate hibride.Proteinele himere au urmtoarele anomalii funcionale
alterarea funcional, reprim gene reglatoare de transcriere, intr n competiie cu receptorii normali RAR i PML
asupra locurilor de legare la ADN
CARE blocheaz maturaia promielocitului
Acidul retinoic n doze mari se leag eficient de receptorii hibrizi, permite depirea blocajului maturativ.
t(11,17)(q23,q21) are frecven redus n LAP, implic genele RAR i PLFZ (promyelocyte leukemia zinc finger).
n LAP numai simpla t(15,17) sau (11,17) este suficient pentru a produce blocajul de maturare.
Anomalii ale cromosomului 11(t/del q23) fie deleie parial a braului lung, fie de o translocaie 11q23 cu un alt
cromosom 4,9,19. semnalate n LAM4-5.
t(9,22) semnalat n LAM1 i LAM2 pune probleme de diagnostic diferenial cu LGC acutizat de la debut.
Prognostic rezervat. Anomalia prezent n esutul hematopoietic din mduva osoas i splin.
t(6,9), rar semnalat n LAM1, LAM2, LAM4 secundare unui sindrom mielodisplazic. Alte anomalii nespecifice
- trisomia 8 prognostic rezervat; monosomia 7; monosomia 5 sau deleia 5 - frecvena crete cu vrsta, ridicnd
suspiciunea unei mielodisplazii precedente sau subjacente.,
Clasificarea OMS a LAM
OMS utilizeaz urmtoarele criterii: morfologice, imunofenotipice, genetice, clinice
Patru categorii majore:
1.LAM cu anomalii genetice recurente t(8,21)(q22,q22) (AML1/ETO)
- inv16(p13,q22)sau t(16,16)
- LAP(leucemia acut promielocitar) t(15,17)(q22q12); PML/RAR
- 11q23, t (9,11), t (11,19),t(4,11)
2. LAM cu displazie multiliniar
3. LAM i SMD induse terapeutic
4. LAM nencadrate n primele 3 categorii
- LAM cu difereniere minim sinonim LAMo FAB
- LAM fr maturare LAM1
- LAM cu maturare LAM2
- Leucemia acut monoblastic i monocitar LAM5a, LAM5b
- Leucemia acut eritroid LAM6
- Leucemia acut megacarioblastic LAM7
- leucemia acut cu bazofile
- Panmieloza acut cu mielofibroz
- Sarcom mieloid
Leucemia acut cu liniaritate ambigu: LA nedifereniat, LA biliniar, LA bifenotipic
Cea de a 4-a categorie reflect clasificarea FAB cu unele modificri semnificative procentul de blati 20% n
mduv sau periferie n t(8,21)(q22q22), inv16(p13q22), t(16,16)(p13q22)
CITOCHIMIA
Mieloperoxidaza (MPO) - specific liniei mieloblastice; indicat o-toluidina sau amino-etil-carbazol ca substrat
indicator. Activitatea mieloperoxidazic este stabil pentru 4 sptmni pe frotiuri necolorate pstrate la ntuneric.
Limfoblatii i megacarioblatii MPO-negativi. Activitatea mieloperoxidazei n mieloblast este granular i
concentrat n zona aparatului Golgi. Monoblatii pot fi MPO-negativi sau MPO- pozitiv sub form de granule
fine.
Negru Sudan B activitate similar MPO n mieloblast i monoblast; stabil luni de zile pe lame necolorate.
Specificitatea pentru linia mieloid este inferioar MPO, dar reacia este mai evident. Limfoblatii rare cazuri
Negru Sudan granule gri
Esterazele nespecifice Enzime care hidrolizeaz esteri alifatici i aromatici utiliznd diferite substane pentru a
distinge celulele seriei monocitare de celulele seriei granulocitare.
Alfa-naftil-butirat (ANB): Marcher specific liniei monocitare. Activitate puternic cu aspect difuz n monocite, cu
aspect localizat, punctiform n limfocitele T helper mature. n granulocite, eritroblati, plasmocite absent sau slab
pozitiv.Indicaii: identificarea LAM5a,5b; componentei monocitare LAM4, LMMC.
24

Alfa-naftil-acetat (ANA): Reacie pozitiv total inhibat cu NaF n monocite. Megacarioblatii i eritroblatii
punctaii multifocale n citoplasm, parial rezistente la inhibiia cu NaF. Neutrofilele reacie negativ sau slab
pozitiv. Limfoblastul reacie pozitiv, variabil inhibat cu NaF. Indicaii- diagnostic LAM4,LAM5; diferenierea
LA monocitare de alte tipuri de LAM.
Imunofenotiparea Obligatorie diferenierea LAM cu difereniere minim de LAL; recunoaterea leucemiei
megacariocitare; diferenierea liniei B, T n LAL. Realizat prin flow citometrie sau imunohistochimie pe lam.
Panelul anticorpilor utilizai n clasificarea leucemiilor acute: Precursori hematopoietici CD34, HLA-Dr, TdT,
CD45; Linia limfocitar B - CD19, CD20, CD22, CD79a; Linia T - CD2,CD3,CD5,CD7; Linia mieloblastic CD12,CD33, CD15, MPO, CD17; Megacarioblati - CD41,CD61
Metode moleculare
RT-PCR (Reverse transcriptase polymerase chain reaction); FISH (fluorescence insitu- hibridisation) Pt
evidenierea blatilor restani
Examinarea trebuie fcut naintea administrrii tratamentului.
1. LAM cu anomalii genetice recurente
a. LAM cu t(8,21)(q22,q22) (AML1/ETO) afectat celula stem mieloid cu difereniere predominant neutrofil;
cu maturare pe linia neutrofil; principalul tip morfologic corelat LAM cu maturare (LAM2) dar, sunt i cazuri
fr maturare sau cu difereniere monocitar. Predomin la tineri. Frecvent rspuns terapeutic; prognostic
nefavorabil CD56, anomalii cromosomale adiionale
b.LAM cu inv16(p13,q22)sau t(16,16) CFB/MYH11 celula de origine-celula stem bipotent granulo-monocitar
Morfologic leucemie acut mielomonocitar cu numr variabil de eozinofile anormale n mduv n toate stadiile
de maturare (granulaii imature, mai mari, violet-purpurii, foarte dense; hiposegmentarea nucleului la eozinofilele
mature) naftol-ASD-cloracetat esteraza slab pozitiv (n eozinofilele normale negativ). Numr sczut de
neutrofile mature n mduv. Predomin la tineri. Prognostic favorabil dac se administreaz doze mari de
citarabin n faza de consolidare
c. LAP t(15,17)(q22q12); PML/RAR i variante. Celula de origine celula stem cu potenial de difereniere pe
linia granulocitar. LAM cu predominana promielocitelor anormale (LAM3) 100% blati granulaii azurofile, corp
Auer. Forma - tipic-hipergranular blast cu nucleu neregulat, reniform sau bilobat, granulaii mari roz, roii,
violete; corpi Auer n fagot; forma micro(hipo) granular predomin nucleii bilobai, absena granulaiilor,
corpi Auer prezeni, numr foarte crescut de leucocite. MPO intens pozitiv ntotdeauna. Rspunde la ATRA (acid
altransretinoic) + antracicline. Variante: t(11,17)(q23q21), t(5,17)(q32q12); t(11,17)(q13q21) rezistente la terapie
d. LAM cu 11q23 - celula de origine celula stem multiliniar. Morfologia liniei monocitare (monoblati celula
mare cu citoplasma abundent, moderat sau intens bazofil, cu granulaii azurofile fine i vacuole cu nucleu rotund
cromatina fina i 1-2 nucleoli, promonocite- nucleu neregulat i delicat, citoplasma bazofil i granulat, uneori cu
granulaii mari i vacuole) MPO negativ + esteraze nespecifice intens +. 2 categorii LAM la copii; post - terapie
cu DNA topoizomeraza II.
2. LAM cu displazie multiliniar leucemie acut cu 20% blati n snge, mduva osoas i displazie pe cel
puin 2 linii celulare mieloide, incluznd n general linia megacariocitar. Displazia trebuie s fie prezent n
50% din celulele unei linii. Disgranulopoieza: neutrofile hipogranulaii n citoplasm, nuclei hiposegmentai
(pseudo Pelger-Huet), bizarerii ale nucleului observate mai ales pe frotiu de snge. Diseritropoieza:
multinucleariti, nuclei megaloblastici, cariorexis, fragmente nucleare. Dismegacariopoieza: megacariocite
normale, mari, pitice; cu nucleu monolobat sau nuclei separai multipli.
EVALUAREA MORFOLOGIC NAINTE DE TRATAMENT: poate fi de novo sau urmare a unui SMD.
Asociaz anomalii genetice similare cu cele din SMD (deleii de cromosom 5,7,8,9,11). Celula de origine CSP
3. LAM/SMD post- terapeutice Dup terapie citotoxic(ageni alkilani, inhibitori de topoizomerazaII) i/sau
radioterapie. LAM/SMD dup terapie cu ageni alkilani 5-6 ani de la expunere (10luni- 16 ani); iniial ca SMD;
pot fi LAM2,LAM5,LAM6,LAM7. Anomalii genetice similare LAM cu displazie multiliniar, SMD de novo.
Refractare la tratament, supravieuire scurt. Perioada de laten 1 an-10 ani. Lipsete faza de SMD. Morfologie
LAP,LAM5 i chiar LAL
4. LAM nencadrate n primele 3 categorii

25

Bazele clasificrii morfologia, citochimia, maturarea. Blatii apreciai la 500 celule difereniate n mduv, la 200
de elemente n periferie. Dac cifra de eritroblati >50% din totalitatea celulelor medulare, procentul de blati se
exprim la populaia noneritroid. Blatii n LAM
- Tip I citoplasma bazofil fr granulaii; cromatina fin cu 1-2 nucleoli; talie variabil
- Tip II tip I+ granulaii azurofile (cteva) i corpi Auer.
- Tip III talie mare, mai multe granulaii azurofile (~ 20)
1.LA cu difereniere minim LAMo. Blati de tip I greu de difereniat de limfoblati ; MPO negativi sau slab
pozitivi. Necesar imunofenotiparea. Celula de origine CSH n stadiu precoce de difereniere mieloid.
Evolueaz cu leucocitoz, numr crescut de blati. Genetica trisomia 13,8,14, monosomia 7. Prognostic prost,
rata de remisiune sczut, recdere precoce
2.LAM fr maturaie LAM1. Celula de origine CSH n stadiu precoce de difereniere mieloid. Blati tipI+II
trebuie s depeasc 20% din totalitatea celulelor noneritroide, pot ajunge la 90%. > 3% blati MPO+. CD13,
CD33, CD117. Prognostic prost, n special la cei cu hiperleucocitoz
3. LAM cu maturaie LAM2. Celula de origine precursori cu potenial de difereniere pe linia neutrofil i
monocitar. 30-45% din LAM. Toate vrstele , 20% sub 25 ani, 40% peste 60 ani. Blati I+II: 20%-90%. 10%
neutrofile n diferite stadii de maturare (promielocite+mielocite+PMN). < 20% monocite. > 3% blati MPO+.
Precursori eozinofili frecvent crescui. Anomalii genetice nespecifice, inv (16), t (8,21). Prognostic frecvent
rspunde la terapie agresiv; cazurile cu eozinofilie i inv (16) au prognostic favorabil. (FAB LAM III = LAP =c)
4. LA monoblastic i monocitar reprezint LA cu difereniere monocitar n clasificarea OMS. Corespondent
FAB LAM 5a monoblastic, LAM 5b monocitar, LAM4 mielomonocitar blati > 20% , iar dintre
acetia peste 20% sunt monoblati i promonocite; n periferie monocite peste 5000/mmc, peste 20% din blati
medulari reacia pentru esteraze pozitiv
LAM4: Lizozim seric mult crescut. Frecvent t (11;19). Subtipul M4 cu eozinofile n mduv pn la 30%
eozinofile anormale. Prognostic favorabil
LAM5 - 80% monoblati+promonocite+monocite. 20% neutrofile
LAM5a nedifereniat - monoblati 80%. Orice vrst, dar predomin la tineri. M.o.- mduv hipercelular cu
predominana blati cu mult citoplasm, nucleoli proemineni; monoblati reacioneaz cu Ac antilizozim i nu
cu Ac antiMPOx
LAM5b difereniat promonocite 20%; peste 49 ani, brbai; asociat cu t(8,16). Eritrofagocitoza sugereaz
asocierea cu t (8,16). M.o. promonocite reacioneaz cu Ac antilizozim i CD68; acelai pattern i n
localizrile extramedulare. Monoblatii +promonocite esteraze nespecifice intens pozitive naftil butirat
esteraza, -naftil acetat i naftol ASDD-acetat inhibabile cu NaF. Imunofenotipare - antigene mieloide
CD13,CD33,CD117; difereniere monocitar CD14,CD4,CD11b,Cd11c, CD64, CD68, CD36 +lizozim. Celula de
origine celula stem orientat ctre difereniere monocitar. Prognostic evoluie agresiv
5. Leucemia eritroid LAM6. n clasificarea OMS 2 subtipuri
- eritroleucemia (LAM6a) m.o. - 50% din populaia nucleat sunt precursori eritroizi i 20% blati tip
I+II n populaia noneritroid. Toate stadiile de maturare a liniei eritroide prezente, displazici cu nuclei
megaloblastoizi i/sau forme multinucleate, citoplasma poate conine vacuole. Poate fi displazie megacariocitar.
Celula de origine Celula stem multipotent. PAS+ n precursorii eritroizi. MPO + n mieloblati. Imunofenotipare
Ac antiglicoforina A i Hb A; mieloblati CD13,CD33,CD117. Predomin la aduli; 5-6% din cazurile de
LAM. Dg diferenial cu AREB, LAM cu maturare, LAM cu displazie multiliniar; dac displazia 50% celule
mieloide sau megacariocitare clasificate la LAM cu displazie multiliniar
- leucemia eritroid pur(LAM6b)- >80% din celulele medulare celule imature de linie eritroid, numr redus
de blati mici asemntori celor din LAL, MPO negativi, alfa-naftil-acetat esteraza pozitivi, PAS+. Ac
antiglicoforina A i Hb A , absena markeri mieloizi.Celula de origine BFU/E, CFU-E. - f.rar, orice vrst
- Evoluie nefavorabil
6. Leucemia acut megacarioblastic LAM7. Celula de origine CS cu orientare megacariocitar i posibil linia
eritroid. Leucemia acut n care 50% din blati sunt de linie megacariocitar.MPO negativ n megacarioblati,
esteraze nespecifice pozitive. Morfologie blati de linie megacariocitar: 12-25; nucleu neregulat cu cromatin
reticular, 1-3 nucleoli; citoplasma bazofil n cantitate moderat, cu prelungiri. Uneori blati mici, cu
predominana nucleului asemntor LAL. n snge micromegacariocii mici, cu 1-2 nuclei rotunzi, cromatina
26

dens i citoplasma matur, fragmente de megacarioblati, plachete mari displazice, neutrofile hipogranulare.
Citochimie MPOneg n megacarioblati. PAS+, fosfataza acid+, esteraze nespecifice+. Activitate peroxidazic a
membranei nucleare i reticulului endoplasmic peroxidaza plachetar (PPO).La copii asociere frecvent cu
t(1,22) i prognostic nefavorabil.
Variant LAM/mieloproliferare tranzitorie n sindromul Down. Copiii cu sindrom Down au predispoziie pentru
leucemii acute n special LAM, subtipul LAM7, cu posibilitatea de a intra spontan n remisiune pentru 1-3 luni.
FISH anomalii genetice adiionale n precursorii eritroizi i megacarioblati. Trisomia 21, asociat frecvent
trisomia 8. Prognostic recuren dup a2-a remisiune; nefavorabil
7. Leucemia acut cu bazofile - blati nedifereniai, granulaii anormale colorate metacromatic cu albastru de
toluidin, MPO negativ; imunofenotipare CD34,CD33,CD13
8. Panmieloza cu mielofibroz extrem de rar; displazie multiliniar, cu predominana de megacarioblati i
megacariocii i fibroz extins. OMS dac predomin megacarioblatii alturi de fibroz medular termen LA
megacarioblastic; dac mduva osoas fibroas imaturitate i displazie pe toate liniile celulare panmieloz acut
cu mielofibroz
Manifestri clinice. Semne i simptome generale: alterarea strii generale, febra/subfebriliti, transpiraii,
inapeten, scdere ponderal, dureri osoase. Semne i simptome datorate insuficienei medulare: sindrom anemic,
sindrom infecios, sindrom hemoragic. Semne i simptome datorate proliferrii leucemice (sdr. tumoral):
hipertrofie gingival dureroas LAM4, LAM5, hepato-splenomegalie, adenopatii rare, prezente n LAM 4,
LAM5 (voluminoase) confuzii cu LMNH i Hodgkin,
Hematodermia sau leucemia cutis noduli violacei, nedureroi, mai ales n formele monocitare
Sarcomul granulocitar sau cloromul tumor unic extramedular predominant orbitar i sinusurile nazale
Infiltrarea SNC (la diagnostic i recderi) mai rar ca n LAL. Mai frecvent la vrste tinere, n formele cu
hiperleucocitoz i n cele cu component monocitar.
Diagnostic de laborator
Hemograma: Hiperleucocitoz cu predom blatilor granulari i corpi Auer, pancitopenie pe liniile normale
(anemie, neutropenie, trombopenie). Forme sub- sau aleucemice pancitopenie i absena cel blastice n sg perif.
Medulograma Mduv cu aspect monomorf cu predominana de blati mieloizi
Alte investigaii Lizozim sanguin i medular , LAM4, LAM5. CIVD- constant n LAM3, frecvent n LAM5.
Ionogram, uricemie, uricozurie, uree i creatinina crescute n sindromul lizei blastice. Rx pulmonar
Prognostic factori prognostici
1. Factori legai de pacient: Vrsta de peste 45 ani i sub 2 ani factor foarte important. Sexul masculin
procent mai redus de rspuns. Patologii asociate
2. Factori legai de caracteristici ale LAM Formele secundare, Formele citologice Mo,M5,M6,M7,M3 varianta
microgranular, Imunofenotipare prezena CD34, CD15 sau absena CD13, Cd14. Ex. Citogenetic important factor alturi de vrst: prognostic bun t(8,21), t(15,17); intermediar trisomia 8, 7, inv 16, del
5,7,3. rezervat del 11q23, t(9,22)
3. Factori legai de masa tumoral - hiperleucocitoza, peste 40.000/mmc la diagnostic. Sdr. tumoral la
diagnostic hepato-sleno- adenomegalie, hematodermie
4. Factori legai de rezistena celulor leucemice la citostatice Prezena unor markeri ai chimiorezistenei gp170. Obinerea sau nu a remisiunii complete i durata pn la instalarea acesteia
Tratamentul Strategia - tratamentul de inducie al remisiunii complete; postinducie de consolidare, de
ntreinere.Scop - obinerea remisiunii complete (RC): dispariia semnelor clinice de infiltrare tumoral, dispariia
semnelor de insuficien medular prezena n periferie -neutrofile peste1000/mmc, peste 100.000/mmc
trombocite, absena blatilor n periferie, n m.o. sub 5% blati.
Eec terapeutic: deces precoce sub tratament sau n timpul aplaziei, datorat complicaiilor infecioase sau
hemoragice; rezistene absolute sau relative cu reapariia celulelor blastice dup ieirea din perioada de aplazie;
aplazie posterapeutic de peste 2 luni; persistena localizrilor extramedulare

27

LAL (Leucemii acute limfoblastice)Clasificarea FAB


LAL1 - populaia limfoblastic cvasiomogen, cu celule mici cu raport nucleo-citoplasmatic crescut, nucleu cu
cromatina omogen dar uor condensat; nucleoli mici, adesea invizibili, citoplasma redus cantitativ, bazofil.
80% din LAL copil, 30% LAL adult
LAL2 - populaie heterogen ca dimensiuni i aspect, celule mai mari, nucleu neregulat, 1 sau mai muli nucleoli
proemineni, citoplasma mai abundent cu bazofilie variabil. 67% cazuri LAL adult, 20% LAL copil
LAL3 - de tip Burkitt. Forma cea mai rar (sub 3%) cu pronostic rezervat. Celule mari, nucleu regulat, cromatina
fin granular, dispus omogen; nucleoli mari i evideni, citoplasma abundent, intens bazofil, cu vacuole. 5% din
cazuri pot prezenta granulaii azurofile. Celulele leucemice pot infiltra orice organ frecvent afectate : ggl, splina,
ficatul, tegumentul, testiculele, SNC. SNC - infiltrat n 80% din cazuri, mai ales n formele cu celule T. E locul cel
mai frecvent de recdere a bolii la copil
Forme citologice atipice
LAL granular - blati cu granulaii azurofile, MPO negative, slab PAS pozitive; frecvent LAL cu celule B.
LAL cu celule n oglind cu mner - aspect particular dat de prelungiri citoplasmatice tip uropod
LAL hipoplazic
Clasificarea fenotipic
Antigene cu specificitate de linie: Ig de suprafa cu molecula asociat CD79 pentru linia B, receptorul celulelor T
(TCR) cu molecula asociat CD3 pentru linia T. 85% din LAL sunt de origine B
LAL de origine B (LAL B): 90% exprim : HLA-DR, CD19,CD24, CD10 (CALLA), CD9. se submpart n

LAL cu celule pre-B precoce (celule pro-B) forma cea mai primitiv de blati . CD19, cCD22, CD24,
TdT, mai ales CD10 (Comon Acute Lymphoblastic Leukemia Antigen- CALLA). Nu exprim imunoglobuline pe
suprafa sau intracitoplasmatic. 70% cazuri copil, 50% din cazurile adultului
LAL cu celule preB- CD22, CD20 i mai ales lanuri grele miu intracitoplasmatice i de suprafa
LAL cu celule B 1-2 % din LAL. Exprim Ig complete adesea IgM. 73% sunt de tip LAL3. pronostic
prost, supravieuire 6 luni.
LAL-T - 10-15% din totalul LAL
LAL cu protimocite blatii exprim CD7 cel mai precoce antigen al seriei T, CD3 intracitoplasmatic
LAL cu timocite precoce , imature n plus exprim CD5, CD2 (receptorul de formare a rozetelor cu
eritrocite de oaie, rozete-E)
LAL cu timocite intermediare n plus CD1,CD4i CD8
LAL cu timocite mature n care blatii exprim CD3, TdT i fie CD4 fie CD8.
LAL cu limfocite T mature- blatii pierd expresia CD1 i TdT
n LAL T n 10-40% din cazuri blatii pot exprima antigene mieloide CD13,CD33,CD15.
Anomaliile cromosomale n LAL n 80-90% din cazuri
- Numerice - frecvente n LAL - clona hipodiploid; clona hiperdiploid - asociat frecvent cu LAL-B comun
(pre-B precoce) i prognostic bun. Numr normal dar modificri structurale pseudodiploidie
- Structurale - cromosomul PHILADELPHIA ,t(9,22) - cazurile la copil i 65% din cazurile la adult proteina
190kD . Morfologic LAL2 iar imunologic celule B imature. Prognostic rezervat.
- t (4,11) - L AL1, LAL2, celule B imature, asociaz uneori marcheri mieloizi sau monocitoizi.
Hiperleucocitoz, splenomegalie; prognostic rezervat
- T (8,14) - LAL3 i limfom Burkitt. Implicat gena myc de pe cromosomul 8 i gene codante ale
lanurilor uoare ale Ig. Asociaz sdr tumoral important, implicarea SNC. Prognostic rezervat
- T (1,19) 30% din LAL pre-B la copil, prognostic nefavorabil
- Anomalii care afecteaz genele codante ale TCR t (1,14) i t (11,14)
Diagnosticul de laborator
Hemograma - hiperleucocitoz (n 60% din cazuri); exist forme sub sau aleucemice
Medulograma - precizarea diagnosticului - pozitiv i de subtip
Alte explorri: CID (mai rar), LDH, vit B12 crescute, ionograma, ureea, creatinina, calcemia, fosforemia i
magnezemia, uricemia, uricuria, puncia lombar. Rx toracic

28

Diagnostic diferenial cu Adenopatii febrile/limfocitoze reactive mononucleoza infecioas, toxoplasmoza,


bruceloz; Artrita reumatoid juvenil, LED; Tumori solide cu metastaze medulare; LAM0 i LAM7; LMNH cu
celule din manta, varianta blastic; LMNH hepatosplenic cu limfocite T
Forme clinice
LAL comun (pre-B precoce) - 2/3 din formele copilului; prognosticul cel mai bun
LAL pre-B t (1,19) - hiperleucocitoz la diagnostic, recidive frecvente medulare i n SNC, supravieuire scurt
LAL cu celule B mature (tip Burkitt) rar, LAL3, t (8,14); implic frecvent SNC, nu rspunde la tratament standard
pentru LAL , durata supravieuire scurt; rspunde la terapiile agresive pentru limfom Burkitt
LAL-T - mai frecvent la sexul masculin, hiperleucocitoz i mas tumoral mediastinal, atingerea SNC
LAL mixte - cu dubl populaie limfo i mieloblastic, prognostic sever
LAL secundare unei LMC
LAL cu cromosom Philadelphia - mai frecvent la adult, hiperleucocitoz, numr crescut de blati circulani i de
trombocite, prognostic rezervat, terapie mai agresiv. Prognostic. 5 factori:Leucocitoza peste 30.000/mmc la
diagnostic; Vrsta sub 1 an sau peste 10 ani; la adult peste 50 ani; Fenotipul leucemiei T prognostic mai bun;
Prezena unor anomalii citogenetice: crs Ph, t (4,11) , t (1,19) prognostic rezervat; Durata pn la obinerea
rspunsului terapeutic peste 4 sptmni , rezervat.
Ali factori - sexul masculin, mas mediastinal, LAL2, LAL3; Hb -8-10 g/dl; trombocitopenia; LDH > 1000U/l
LAL cu risc standard - LAL T fr atingere neuromeningee, remisiune complet n 4 spt; LAL B fr atingere
neuromeningee, sub 30000/mmc la diagnostic, fr t (9,22), t (4,11), t (1,9) sau anomalii crs 11.
LAL cu risc crescut - LAL T fr remisiune dup tratament de inducie. LAL B - L peste 30.000/mmc. CD10-,
CD20-. LA mixt. Absena remisiunii dup 4 sptmni. Prezena t (9,22), t (4,11), t (1,9) sau anomalii crs 11. LAL
T sau B cu atingere neuromeningee.
Sub.11. SINDROAME HEMORAGICE
1.PURPURELE VASCULARE =patologia hemostazei primare; se datoreaz unui deficit funcional sau structural
al peretelui vascular n timp ce Tr i vW+Fg sunt normali.
Clinic: prezena de pete hemoragice, roii violacei care nu dispar la vitropresiune, nedureroase, datorate
extravazrii aparent spontane a sgelui n tegumente i mucoase. Pot evolua n pusee i dispar n cteva zile cu
modificri de culoare n funcie de degradarea Hb( rou-violet-verde-galben).
Tipuri de purpure: peteial pete mici, rotunde, bine delimitate; echimotic pete hem mari, imprecis delimit;
nodular purpur de tip infiltrativ; necrotic peteii/echimoze n zona de necroz
Laborator: nr tr N, adezivitate/agregare N, TC, TQ, TT, Fg N; Rumpell-Leede+
Tipuri etiologice:
1)purpure vasculare autoimune: purpure alergice purpura reumatoid Henoch-Schoenlein; purpure
medicamentoase: atropina, aspirina, antivit K, chinina, barbiturice; purpura fulminans
2)purpure vasculare infecioase: bacteriene: meningococ, sepsis, TBC, endoc, leptospiroza, scarlatin; virale:gripa,
rujeola, rubeola, varicel; rickettsiene; protozoare: malarie
3)purpure vasculare prin malformaii structurale: telangiectazia hemoragic ereditar; fragilitate capilar ereditar;
fragilitate capilar dobndit: scorbut, purpura senil, corticoterapia prelungit, diabet;
4)purpure vasculare de etiologie mixt: purpura prin autosensibilitae: hipersensibilitate la ADN, purpura
psihogen; paraproteinemii: purpura hiperglobulinic primitiv, purpura crioglobulinemic, purpura
hiperglobulinic din ciroza hepatic, sarcoidoza; purpura ortostatic; purpure dermatologice:dermatita pigmentar
cu lichenificare, purpura anular telangiectazic
PURPURA REUMATOID (HENOCH-SCHOENLEIN) =conflict imun la nivelul endoteliului vascular
Clinic: dureri abd colicative, nefrit, artrit, purpur peteial; aprute la baieti 4-11 ani i adultul tnr (femei);
inciden max iarna
Laborator: sdr inflamator prezent: VSH crescut, Le crescute cu neutrofilie; IgG (in spec), M,A crescute;
hematurie, proteinurie; teste hemostaz N; Rumpell-Leede +.
Evoluie-prognostic: favorabil, uneori evolueaz cu recderi. Durata primului atac 3-4 spt.
29

PURPURA TROMBOCITAR 2 tipuri: 1. purpura trombocitopenic; 2. tr-penie


1.PURPURE TROMBOCITOPENICE =sdr hemoragic ce asociaz purpura + tr-penie (scderea nr de tr sub
150.000/mmc); sdr hemoragic se caracterizeaz prin anomalii ale hemostazei primare. Sdr hemoragic cutaneomucos manifestat prin: purpur peteial i echimotic, predominant la membrele inferioare i n zonele de frecare
i presiune; hemoragii mucoase: gingivoragii, epistaxis, bule hemoragice bucale (semn sugestiv); hemoragii de
seciune cu sngerare prelungit la nivelul plgiilor accident, chirungicale sau stomatologice; menometroragii,
hemoragii dig, mai ales dac exist leziuni preexistente; hemoragii retiniene, cerebro-mening (cele mai grave)
Clasificare etiologic:
A)Trombocitopenii centrale(deficit de producie)
1.dobndite primitive: aplazii medulare(rad ionizante), intoxicaie alcoolic acut, infecie viral, invadarea
mduvei :leucemii acute, limfoame, mielom, metastaze
2.dobndite secundare: toxice:diuretice, sruri de aur, estrogeni, biseptol; intoxicaie alcoolic acut; infecie
viral; invadarea mduvei :leucemii acute, limfoame, mielom, metastaze
3.constituionale: autosomal recesive: boala Fanconi, Bernard-Soulier; autosomal dominante:b.May-Heg.
B)Trombocitopenii periferice
1.prin exces de distrugere:
mecanism autoimun(prin auto Ac): I: PTI ac, cr; II: purpure din boli autoimune (LES); purpure din SLP (LLC)
mecanism imunoalergic medicamentos(CI circulante): fenilbutazon, aspirin, heparine, sulfamide,
prin alloimunizare(prin allo Ac): incompatibilitate transfuzional , incompatibilitae feto-matern
mec neimune: Microangiopatii difuze: sdr hemolitic uremic; Septicemii, paludism; Mecanic: proteze valv
2.prin exces de consum: CID; CID localizat: hemangiom gigant
3.prin tulburare de repartiie: Hemoragii masive; Transfuzii masive de sge conservat (diluie); Hipersplenism
Apariia sdr hemoragic nu este strict corelat cu cifra plachetar: ntre 50.000-100.000/mmc sngerrile survin n
contextul unei cauze adugate (sdr inflamator infecios, trombopatie asociat, anemie); sub 50.000 spontane i
mai ales sub 20.000/mmc
Testele hemostazei: Tr sczute sub 50.000/mmc (de obicei); TS alungit; modificarea retractibilitii cheagului;
testul Rumpell-Leede +; testele de coagulare N
PURPURA TROMBOCITOPENIC IDIOPATIC
1.PURPURA TROMBOCITOPENIC IDIOPATIC ACUT
Este o boal prin Complexe Imune (CI). Debutul coincide cu mom n care n serul bolnavului exist titrul cel
mai mare de Ac antivirali. Sunt mai frecvente cazurile la femei, mai ales dup pubertate. 65% din cazuri sunt
inainte de vrsta de 21 ani. Tr pot fi distruse prin: 1.CI circulante ce se leag nespecific pe rec mb tr: duc la
distrucia prematur a tr n sist macrofagic (ptr PTI ac post rubeol); 2. tr pot absorbi pe suprafaa lor Ag virale,
urmat de legarea Ac antivirali i apoi de legarea pe rec macrofagului; 3. sau cnd PTI cronicizeaz s-au evideniat
Ac anti-tr
Semne clinice: Debut: frecvent brusc marcat de apariia de echimoze/ epistaxis precedate de obicei de o inf viral
2-21 zile( inf de CRS/ rubeol, varicel/ postvaccinare); purpura cutanat este frecvent intalnit. Atinge : regiunile
subclaviculare, gleznele, zonele declive dup care se generalizeaz; poate s apar de la forma de peteie
punctiform pn la hematom. Sunt prezente i sngerri ale mucoaselor: epistaxis, gingivoragii hemoragii
viscerale: cerebrale/meningeene:oblig la adm prednisonului; hemoragii digestive: hematemez, melen;
hemoragii renale: hematurie
Semnele hematologice: Nr scazut de Tr sub 30.000/mmc; frecvent sunt prezente macrotrombocite; Dac e
prezent anemia ea este la debut normocrom, normocitar, apoi devine hipocrom, microcitar (dat sngerrilor);
Poate fi prezent hiperleucocitoz reactiv, cu limfocitoz i eozinofilie(dat mec autoimun); Timp de sngerare
peste 10 min; Retracia cheagului sczut; T H uor prelungit; Restul de teste plasmatice sunt N. Medulogram: N,
dar este prezent bogia megacariopoiezei: nr de megacariocite este crescut, dar majoritatea sunt imature. Durata
de via a plachetelor, determinat prin marcajul plachetelor transfuzate este f scurt (cteva ore). Determinarea Ig
asociate tr = niv crescut de Ig G. Diag diferenial:Celelalte Tr-penii: tr-penia intrainfecioas; Leucemia
30

acut:puncia medular ne lmurete; Tr-penia din tromboze; Sdr hemolitic uremic: exist hemoliz i
microangiopatie; Tr-penii induse de diverse droguri (MM)
Prognostic:nivelul tr revine la N in aprox 6 spt, dar in 80-90% din cz evoluia este ondulatorie, cu numeroase
recurene, care se ntind pe parcursul a 6 luni. Riscul hemoragiei cerebrale este f crescut n primele 2 spt.Tratam:
adm de prednison i gama-globulin iv; transfuzii de mas trombocitar.
2. PURPURA TROMBOCITOPENIC IDIOPATIC CRONIC (PURPURA HEMORAGIC, BOALA
WERLHOF) PTI cr
Afeciune a adultului (inciden crescut la femei) care arareori se rezolv spontan i este implicat mec
autoimun. Are o evoluie cr, autontreinut, care se poate complica cu hemoragii severe. Boala poate evolua spre
alte boli autoimune/boli neoplazice.
Etiologie i patogenie: controversate. Unii autori: maturare defectuoas a megacariocitului. Alii:distrugerea
plachetelor complet formate. La maj pac:Ig-ele asociate plachetelor sunt crescute.
SI rspunde la Ag-ele asociate tr prin producerea de Ac specifici sau prin activarea imunitii mediate celular
a)imunitatea umoral rol central. Diferii factori etiologici duc la apariia unui Ag asociat tr; astfel se modific
Ag-nicitatea tr. RI iniial ca rspuns la aceast modificare apare n Splin i MO. n timp se dezv celule cu memorie
ptr Ag-ul specific care circul i permite un RI generalizat. Sinteza de Ac antiplachetari apare iniial n S, apoi n
MO (Ig G) ac se leag de Ag asociat trombocitului i are ca rezultat fagocitoza prin intermediul rec Fc al
macrofagului. Dac se leag o cantit mai mare de Ig G, se activeaz Compl i se fixeaz i C3b pe supraf tr (aa are
loc o fagocitoz mai mai eficient). Aceti autoAc sunt prez n conc diferite (30-90%) n spec Ig M i G, i are ca
Ag-ne int gp II b/III a. Splina are un rol deosebit ptr c aici se ndeplinesc 4 condiii ideale ptr distrugerea tr: 1.
loc de sintez a Ac a plachetari; 2.depozit de tr; 3.zon activ a sist macrofagic;4. circulaie ncetinit. Uneori Ac
anti-tr se leag de megak: inhib plachetoformarea. Durata de via a tr este sczut, compensator cresc nr de mgk.
b)imunit mediat celular este activat; apar limfokine ndreptate spre tr.
Asocierea cu alte boli autoimune: de obicei, tr-penia se asoc cu boli autoimune i este consid ca o PTI II. PTI
a fost corelat cu HLA B8, B12 , DRw2.
Rolul hormonilor: s-a obs niv crescute de estrogeni (PTI prepubertar/premenopauz)
Manif clinice: Apar la grupa de vrst cel mai frecvent 20-50 ani, de 3x mai frecvent la femeie, fr antecedente
infecioase. Debut insidios. Instalarea simptomelor se face lent sub form de menoragii, epistaxis, peteii,
echimoze dup traumat minime.
Dgn de lab: Nr de plachete- este ntre 30.000-75.000, plachetele fiind gigante (megatrombocite 40%), care se corel
cu nr crescut de megak n MO. Este un semn indirect al produciei tr accelerate ca urmare a unei distrugeri
crescute. An normocrom, normocitar dat hemoragiilor (dac sunt repetate duc la deficit de Fe). Dac tr-penia se
asoc cu AH, atunci T Coombc este +. Le i FL sunt normale sau poate aprea deviere la stg (mai ales ca modificri
postsngerare). Rar se observ aderarea tr la granulocite i mo (satelitism trombocitar).
MO: nr crescut de megak cu predom formelor tinere, bazofile (semn al unei inhibiii de maturaie). Nr mare de
forme bazofile se explic prin: eliberarea prematur a tr din MO (ca urmare a stimulului reprezentat de tr-penia din
periferie) sau dat injuriei det de autoAc anti-tr asupra mgk mature. Aceti Ac pot exercita un efect citotoxic asupra
cel progenitoare megak i duc la aplazia megak.
Testele de hemostaz arat modif legate de tr-penie: TS crescut; fragilitate capilar crescut; retracia cheagului
sczut; TQ sczut
Fosfataza acid seric este crescut i arat creterea recircularii plachetelor.
Teste ptr determinarea Ig G asoc tr i a Ac anti-tr
n timp splina este palpabil; n ea exist un nr crescut de macrofage cu grade diferite de digestie a plachetelor.
n splin este i un nr crescut de plasmocite perivascular dem mec autoimun.
Diagn +: se bazeaz pe 3 crit clinice+ 4 crit lab:
Clinic: 1. sngerri cutanate i mucoase; 2. absena Smeg; 3.absena unor afeciuni ce produc tr-penie
Lab: 1. tr-penie cu nr crescut de megatrombocite; 2. mgk N sau crescute n MO; 3. durata de via a tr este sczut;
4. nivel crescut de Ac anti-tr
Diagn dif:
de nr fals sczut de tr produs de aglutinine dependente de EDTA/tr gigante;
31

cauze obinuite de tr-penie: sarcin, tr-penie indus de medicam (heparin), inf virale, hiperS asoc cu boal cr de F.
Alte cauze: SMD, trpenii cg, purpura trombotic tr-penic, CID cr.
Asoc cu alte boli: autoimune, limfoprolif.
TROMBOCITOPENII PRIN MEC NEIMUNE DE DISTRUGERE ACCELERAT A PLACHETELOR
PURPURA TROMBOCITOPENIC TROMBOHEMOLITIC (PTT)
=este un sdr de agregare intravasc a tr (trombi hialini diseminai n vase mici) care se caract prin: purpur
trombopenic, AH microangiopatic, tulburri neurologice fluctuante, afectare renal, febr
La copil, similarul PTT este SHU care face parte din grupa microangiopatiilor trombotice n care are loc un
consum local de tr cu generare minim intravasc de trombin. SHU se caract prin: tr-penie, IRA, AH intravasc cu
schizocite. Se ntlnete mai ales la sugari/copii sub 6 ani, dar i la adult s-a dem ulterior i se asoc frecvent cu
anumite infecii, anomalii imunologice, sarcina, utilizarea CO.
Este o purpur trombocitopenic n care sunt prezente agregate plachetare, fibrin i anomalii subendoteliale n
capilarele glomerulare i n arteriolele renale. Subst hialin PAS+ care e prezent la nivelul glomerulilor este form
din tr i fibrin. Prezena schizocitelor la ac pac este elem de dgn ptr hemoliza mecanic local: hematiile se rup
cnd trec prin vasele ngustate. ansa acestor pac astzi este dializa
Etiopatogenie PTT: Caracterizat printr-un deficit de prelucrare i inactivare a multimerilor factorului vW care
sunt produi n endoteliul vascular. Factorii declanatori det eliberarea i adsorbie n exces a acestor produi la
nivelul plachetelor; se form trombi plachetari diseminai.
Laborator: tr sczute sub 20.000/mmc; durata de via a tr este mult sczut, ca urmare a consumului; teste
hemostaz N; doar PDF uor crescut; Hb 6-10 g/dl; Retic crescute peste 5%; Frotiu:frecv macrocite policromat i
Ebl, alturi de hematii fragmentate (abs fragmentrii exclude diagn de PTT). Hemoliza predom intravasc duce la:
creterea LDH, scderea Hpt, Hb-urie, hemosiderin-urie, Creterea BI, T Coombs i T Hamm negative. Leucocite
- crescute cu deviere la stga; MO - hipercelular cu hiperplazia seriei mgk; poate exista i diseritropoiez.
Criterii de diagn: 3M+2m
Majore: 1. tr-penie sub 75.000/mmc; 2. AH microangiop; 3. Hb sub 10; 4. retic peste 5%; 5. tulb neurologice
Minore: 1. febr peste 38C; 2. proteinurie hematurie microsc; 3. fr evid de CID: TQ, APTT, Fib N; 4.
microtrombi pe biopsie de es.
DgnDif: PTT de SHU; PTT de CID n care pe lng tr-penie se adaug anomalii multiple ale testelor de
hemostaz, dat consumului fact de coag; PTT de sdr HELLP (AH+ enz hepatice crescute + nr sczut de tr +
preeclampsie): insuf hep, convulsii, CID.
2.TROMBOCITOPATII =anomalii funcionale ale trombocitelor; = sdr hemoragice severe, tip cutaneo-mucos
A)Trombocitopatii constituionale
I.boli prin anomalii ale mb tr
1)Anomalii ale funciei trombocitare prin deficitul unui receptor efector:
Trombastenia Glanzman: rar, transmitere autosomal recesiv; n familiile studiate consang; anomalie a
gp IIb-IIIa (receptor ptr fg, vW, fibronectin, cu rol n agregarea plachetar):se caract prin abs/scderea marcat a
fc de agregare tr i formarea unui dop hemostatic ineficient.
Manif hem: la natere manif hemoragice apar la homozigoi purpur la niv ariilor de presiune, epistaxis sever.
Laborator: nr Tr N, TS prelungit (tehn Ivy peste 15 min), adezivitate plachetar: N, agregare plachetar: absent
indiferent de inductor. Agregarea n prezena ristocetinei prezent, dar urmat de dezagregare masiv. Retracia
cheagului absent(este necesar Fp7=trombostenina). Dozare vW: N. Dozare fg: N. Ex frotiu sge: absena
agregatelor plachetare. Bilanul coagulrii :N
Boala Bernard-Soulier(distrofia trombocitar hemoragipar, sdr trombocitelor gigante)
Caract prin: anomalii de structur a tr: plachete gigante, cu numeroase vacuole, complexe mb lrgite, nr crescut
de granulaii dense; modif ale mgk; anom fc ale tr: agreg N cu ADP, adrenalin, colagen. Caracteristic abs agreg
indus de ristocetin sa fib bovin.
Laborator: tr nr sczut, de talie mare i cu anomalii morfologice (diam 3-7); caracterizat prin alungirea TS
(peste 15min); agregarea plachetar: n prezena ADP, colagen, ac arahidonic: N, agregarea plachetar n prezena
ristocetinei sau F VIII bovin: absent. Retracia cheagului: N. Dozarea FvW (cromogen+imunologic): N
32

(diferena cu boala vW n care agregarea la ristocetin este absent). Consum de protrombin sczut (caract a
bolii). Activitatea procoagulant plachetar este disociat: creterea Fp 3 i absena F XI adsorbit
2)Anomalii ale funciei trombocitare prin deficitul unui receptor agonist
Anomalia izolat a rspunsului la colagen: deficit gp Ia-Iia
Anomalia izolat a rspunsului la ADP
II.Anomalii ale granulelor plachetare:
1)Anomalii ale granulelor alfa ()
Sdr plachetelor cenuii (trombocite mari gri cenuii absena granulaiilor alfa):TS alungit, agregare tr N,
reducerea constituenilor gran alfa: Fg, trombospondina, tromboglobulina, Fp4
An Paris-Trusseau: anom tr+retard mintal+anom schelet
An Quebec
2)Anomalii ale granulelor dense(care conin ADP, ATP, Ca, serotonin)
Sdr Hermansky-Pudlak: asociaz albinism + sdr hemoragipar cu nr tr N i TS alungit.
Sdr Wiskott-Aldrich: sex masculin, deficit imunitar mixt, tr sczute sub 50.000/mmc; m.e.: coninut redus
n granulaii dense
Aplazia radial cu trombocitopenie
Sdr Chediak-Higashi: albinism oculo-cutanat parial cu fotofobie+neuropatie periferic+tendina la infecii
bacteriene i virale+sdr hemoragipar.
III.Anomalii ale mecanismului secretor: 1.Anomalii ale metab ac arahidonic (sint Tx A2); 2. defecte ale
transduciei semnalului.
IV. deficit primar al activ procoagulante (Fp3)
B)Trombocitopatii dobndite : Boli autoimune, Bolile mieloproliferative, Gamapatii monoclonale, Bypass
cardiopulmonar, Uremia, Hepatopatiile cr, Anomalii ale funciei trombocitare induse de medicam (amitriptilina,
propranolul, aspirina, AINS, papaverina, vincristina, vinblastina, colchicina)
COAGULOPATIILE
I.COAGULOPATII EREDITARE
1)Hemofiliile
2)Alterri ereditare ale fg (rare): cantitative: afibrinogenemia, hipofibrinogenemia, calitative:disfibrinogenemia
3)Deficit ereditar de protrombin(F II)
4)Deficit ereditar de F V (parahemofilie)
5)Deficit ereditar de F VII
6)Deficit ereditar de F X (hemofilia C): f rar (1/1mil), la evrei.
7)Deficit ereditar de F XII
8)Deficit ereditar de prekalicrein
9)Deficit ereditar de F XIII
II.COAGULOPATII DOBNDITE
1)Deficit n sinteza factorilor coagulrii
Deficit n sinteza factorilor dependeni de vitam K
a)boala hemoragic a nn: hemoragii din a2a-a3a zi de via prin sngerri ombilicale, melen, purpur,
hemoragii cerebrale. Teste lab: crescute:TP, aPTT, TT; teste specifice ptr II, VII;IX;X; prot C i S
b)alte cauze: sdr colestatice intra si extrahepatice, sdr de malabs, deficit nutriional, adm antagoniti vitam K
Boala hepatic: fiecare compartiment al hemostazei poate fi alterat
2)Distrucia sau consumul excesiv al factorilor coagulrii: CID
3)Prezena inhibitorilor patologici ai coag: Ac specifici anti-factori coag.
4)Alte coagulopatii: Dup transfuzii masive; Sngerri asociate cu circulaia extracorporeal; Anomalii induse de
medicamente
HEMOFILIILE
33

Definiie: sunt 2 boli hemoragice ereditare, care au la baz un defect de coagulare plasmatic asemntor
(deficien sever sau funcionarea defectuoas a fraciunii coagulante a unei globuline antihemofilice) i se
caracterizeaz printr-o simptomatologie clinic asemntoare i o transmitere genetic identic (recesiv, legat de
sex). Boala este manifest numai atunci cnd crs X anormal nu e cuplat cu un crs X normal; de aceea boala e prez
la brbai i e transmis de femei purttoare a tarei.
Rolul FVIII i IX n coagulare:
n mod N, o cantit minim de FVIII asigur o activitate procoagulant eficient; lipsa/scderea sa important (peste
80%) provoac manif hemoragice. Rolul principal la F VIII n coag const n aceelerarea ratei de clivaj a F X de
ctre F IX activat. n plasm F VIII se gsete legat covalent de F vW, lucru ce l protejeaz de proteoliz, i crete
sinteza i i permite s se concentreze n locurile unde se produce o hemostaz activ (datorit fixrii FvW de
proteinele matricei subendot i de tr)
Structura FVIII: sinteza are loc n citopl hepatocitelor; gena responsabil se afl pe braul lung al crs X. F VIII este
un complex molecular uria cu 3 fraciuni distincte: F VIIIc este fraciunea coagulant, cea mai activ; identific
prin testul de coagulare cronometric. F VIII-Ag denumit i marea freciune antigenic (este total inactiv n
coagulare, dar f activ immunologic). F VIII-vW denumit i frac antisngerare, forma activ n hemostaz;
mediaz agregarea tr prin ristocetin. Gena factorului VIII este localizat pe braul lung al crs X. Prin analiza aa s-a
obs c molecula factorului VIII este asemnat cu ceruloplasmina. Anomaliile genei factorului VIII pot fi
structurale, pot fi mutaii genice punctiforme sau pot fi deleii; rezultanta este fie apariia unui codon non sens i
sinteza unei proteine inactive sau funcia proteinei nu este modificat (mutaia nu codific funcia).
Structura F IX: sinteza are loc n ficat, depend de vit K1. F IX nu se consum n coagulare; prez 2 fraciuni: F Ixc,
responsabil de activit coagulant i F IX-cAg realiz suportul proteic (este inactiv). Gena factorului IX localizat
pe braul lung al crs X; pot fi mai multe fenotipuri ptr hemofilia B cu prezena proteinei antigenic demonstrat,
inactiv sau activ. Variantele moleculare ptr factorul IX - ob tot prin mutaii punctiforme/deleii. Pot fi: hemofila
Bm: e alungit timpul de tromboplastin dac utilizm tromboplastin de bou. Alte variante: varianta factor IX
Alabama; varianta factor IX Leyden: simpt se amelioreaz cu vrsta.
Etiopatogenie: n mod N, sinteza de F VIIIc i F IXc are loc n F; sinteza este indus de cte o pereche distinct de
gene, situate alturi (cte una ptr fiecare factor) situate pe crs X. Nivelul produciei de factor este reglat de ctre o
alt pereche de gene, aezate crs somatici. Aceste gene sunt stimulate de fraciunea antigenic a F VIII i F IX, i
astfel acionnd asupra celor productoare determ c% plasmatic a fraciunii coagulante a globulinei antihemofilice
(A sau B). Astfel, variaiile de activitate sunt f largi (50%-150%). La bolnavi, gena productoare este deficient NU
prin lips, ci prin inhibiie (boala se datoreaz acestor gene productoare a VIIIc care sunt inhibate).Astfel, exist 5
grade de severitate, condiionate de niv plasmatic al factorului deficient (VIIIc sau IXc): Forma sever - sub 1%;
Forma medie-sever 1-2%; Forma medie 2-5%; Forma uoar 5-25%; Forma inaparent (cripto) 25-40%
Hemofilia A: datorat deficitului: Cantitativ F VIII (VIII-C i VIII-Ag) i Calitativ (VIII-C i VIII-Ag N)
Evideniate mutaii: Cu oprirea sintezei F VIII:hemofilie sever; Mutaia unei baze (schimbarea unui aa): hemofilie
uoar; Cu sintez de factor inactiv. Transmis pe linie matern (gena pe crs X), aproape exclusiv la biei, dar i la
femei (femei homozigite, sdr Turner XO).Exist cazuri (rare) de hemofilie dobndit: anticorpi anti-F VIII
Hemofilia B: =deficit cantitativ/calitativ F IX;gena pe braul lung al crs X . Forme de hemofilie B: deficit
cantitativ; deficit calitativ; hemofilia B Leyden deficit cantitativ sever instalat nainte de 15ani i care
recupereaz treptat i parial dup pubertate.
Clinic: Hemofilia A nu se distinge clinic de B. Hemofilia A (hemofilie) cauzat de defic F VIIIc. Hemofilia B
(b.Christmas) cauzat de defic F IXc. La membrii afectai ai unei familii, nivelul deficienei F VIIIc (respectiv F
IXc) i grd de severitate al bolii sunt aproape identice. Debutul bolii prin hemoragii cnd copilul se mobilizeaz, iar
n formele moderate debut la adolescen. La natere sngerarea la tierea cordonului ombilical este N, deoarece
exist factor VIII i IX din sngele matern. Evoluia are loc n puseuri hemoragice separate de perioade de via N.
Episoadele hemoragice pot fi declanate de un mec minor/spontane.
Sdr hemoragic se poate clasif:
a)hemoragii exteriorizate (rar): n ordinea descrescnd a frecv: sgerare dentar, epistaxis, hematurie,
sgerare digestiv, gingivoragii, sngerare ale pielii i buzelor. Hemoragii postraumatice: apar tardiv dup
traumatism i disproporionate n raport cu intensitatea traumatismului
34

b)neexteriorizate: subcutanate(echimoze i hematoame superficiale); intramusculare (hematoame prof);


intra i interviscerale (SNC risc vital); intracavitare( abdomen, pleur, pericard, articulaii). Cele mai frecv sunt:
hemartroze (70%) la 2-4 ani sunt repetitive, favorizate de traumat minore (glezne, genunchi, coate) i
hematoame(30% - subcutanate/submucoase, ale lojelor musculare, intraosoase,hematom de psoas (dac e sever
poate duce la oc cu paralizie crural).
Diagnostic: F imp n dgn este istoricul clinic:cnd/cum au aprut hemoragiilr, dac au mai fost cazuri n
familie. Recoltare prob de snge: se folosete citrat n c% 3,8%; oxalat anhidru tb s fol o c% de 1,34%. Testele
efectuate la un martor N sunt obligatorii. Dup cum se tie, alungirea TH i APTT cu TQ normal reprez o
deficien plasmatic a cii intrinseci i cu ct rezultatele sunt mai alungite este sigur defic de F VIII sau IX
(hemofilie A sau B). Trb fcut o investigare mai largit:
1.teste cu rezultate normale:
o nr tr - N i TQ N elimin din dgn dif trombopeniile i parahemofiliile (n care TQ este alungit).
o TS, TT, rezistena capilar, retracia cheagului sunt N
o F VIII-Ag i F IX-Ag care elimin boala vW.
2.teste cu rezultate anormale:
TH i APTT sunt alungite; cazurile fruste sunt decelate doar de APTT (este testul cheie).

Testul de generare al tromboplastinei (TGT) este timpul de incubare n vederea generrii protrombinazei
intrinseci. Este caracteristic i confirm diagn bolii:
TGTglobal este prelungit n ambele tipuri de hemofilii.
TGT plasmatic alungit, TGT seric N: hemofilie A
TGT plasmatic N, TGT seric alungit: hemofilie B
Test de confirmare: determinarea niv de F VIIIc sau F IXc
TPS este ntotdeauna f scurtat
Fib plasmatic are val N sau uor crescute
TLCE este N sau crescut.
Dgn Dif cu: trombopenii, sdr hemofilioide n funcie de TGT, hipoprotrombinemia, parahemofiliile, boala
vWillebrand, afibrinogenemia, prez unor inhibitori (Ac) de tip IgG.
BOALA VON WILLEBRAND =sdr hemoragipar constituional datorat unui deficit ereditar cantitativ sau
calitativ al factorului vW, transmis AD, asociind clinic hemoragii de tip capilar, asociate cu manifestri moderate
de tip hemofilic. Asociaz o anomalie a hemostazei primare i un defict n factorul VIIIc al coagulrii. Este cea mai
frecvent boal ereditar cu prevalen de 1%
Funciile FvW: un situs de fixare a F VIII la partea amino-terminal; un situs de fixare a heparinei; 3 situsuri de
fixare a gpIb trombocitar; un situs de fixare la colagen; un situs de fixare la sulfatide; un situs de fixare a gpIIb
IIIa trombocitare la partea carboxi-terminal
Etiopatogenie:n boala vW exist o deficien total a F VIII, adic a celor 3 fraciuni constitutive ale sale (C, Ag,
vW). Anomalia este mult mai complex dect cea din hemofilia A (care nu privete dect o singur fraciune a
molec de F VIII frac C). Defeciunea privete 2 perechi de gene de pe crs 12: Una din perechi sintetizeaz
FVIII-vW n boala vW acestea sunt inhibate i nu mai sintetizeaz F VIII-vW: efect - afectarea atarii tr la
structuri endoteliale i subendoteliale cu alterarea hemostazei primare acest lucru determin prelungirea TS (sdr
hemoragic capilar). Cealalt pereche de gene reprezint inductoarele produciei de F VIII-Ag (care este stimulul
biologic normal al genelor reglatoare ptr niv de producie al FVIII-c) n boala vW avem lipsa de stimulare prin
aceste gene reglatoare (DDif cu hemofilia care e determinat de inhibiia genelor productoare de F VIIIc). Nivelul
sczut al FVIIIc determ sdr hemoragic tip hemofilic.
Clinic: sdr hemoragic cu predominan cutaneo-mucoas dar prin scderea FVIII rezult i o coagulare deficitar.
Manifestare particular: hemoragii amigdaliene spontane. Mai rar manif tip hemofilic(hematoame, hemartroze)
Explorri paraclinice:
1)teste N: nr tr, morfologia plachetar, retracia cheagului, TH i TQ, Agregare plachetar la ADP i adrenalin.
2)teste cu rezultate difazice : APTT la cz este alungit, la este N; TPS n 75% din cz este scurtat;
Rezistena capilar pozitiv
35

3)teste cu rezutate anormale: Adezivitatea plachet n vivo i in vitro este deficitar (aproape 0%). Agregabilitatea
plachet la ristocetin este f mult diminuat (aproape de 0%): plasma de testat pus n prezena tr N i ristocetin; se
formeaz legturi ntre gpIb trombocitar i FvW; rezult viteza de agregare d.p. cu c% Fvw. TGT global i
plasmatic sunt alungite. F VIII-Ag, VIIIc, VIII-vW sunt mult diminuate. TS este ntotdeauna alungit (n jur de
15min); dup adm a 1g de aspirin, alungirea se 2X sau chiar se 3X (aspirina mrete deficiena de hemostaz I a
pac, adugnd deficitului constituional de adezivitate plachetar un deficit indus de agreg plachetar).
DD: 1.de hemofilia A n care: F VIII-Ag(este N), F VIII-vW(este N), TS (N);
2. de trombopenii prin nr sczut de tr;
3. de trombopatii prin testul agrg la ADP i adrenalin (mult diminuat) probleme de DD dificil cu:
-sdr Bernard soulier aici: defectul este plachetar i const n lipsa din glicocalix a gp1 (care are situsuri ptr
FVIII-vW i ristocetin) ca urmare agregarea la ristocetin este nul (ca n B vW). F VIII-c i VIII-Ag sunt N.
Plachetele sunt gigante
-trombastenia Glanzman: defectul este plachetar i const n lipsa din glicocalix a gp III care are situsurile ptr
trombostenin (ca urmare aici retracia cheagului este nul, iar n B vW este N); agregarea la ristocetin este N (n
B vW este nul).
TROMBOZE I TROMBOFILIE- explorarea hemostazei la un pacient cu antecedente trombotice
Tromboze(arteriale/venoase) urmate sau nu de accidente embolice= boala trombo-embolic. Exist 3 factori
implicai n formarea trombusului: modificri n reologia sangvin, modificri n factorii activatori i inhibitori
circulani ai coagulrii, modificri la nivelul peretelui vascular.
Trombofilie = termen utilizat ptr a desemna anomaliile constituionale sau dobndite ale mecanismelor
hemostazei, ce pot predispune la tromboze.
Principalele anomalii asociate cu risc trombotic sau trombo-embolic:
deficitul de : AT III, protein C, protein S, cofactorul II al heparinei, factor V
mutaia genei protrombinei
prezena de Ac-antifosfolipidici: sdr trombotic asociat cu anticoagulant lupic; sdr trombotic asociat cu Ac
anticardiolipin; sdr trombotic asociat cu subgrupe de Ac antifosfolipide
Investigare: hemograma (sdr mieloproliferativ).
-Evaluarea global a coagulrii: TQ, aPTT, TT, Fg,
-Dozarea F II, V, VII; dozarea proteinelor implicate n tromboz: AT III, Prot C, Prot S
-Defect de alungire a aPTT n prezena proteinei C activat purificat; rezultatele se exprim prin: aPTT pacient cu
prot C activat/aPTT pacient fr prot C activat. Limita infer a testului de rferin 2-2,5.
-Dozarea factorilor participani la fibrinoliz
-Evidenierea Ac antifosfolipidici: teste de coagulare dependente de fosfolipide i care sunt alungite n prezena
antifosfolipidelor: aPTT; timpul de tromboplastin diluat(TQ nu este sensibil la anticoagulante lupice astfel c
tromboplastina tb diluat); timpul cu venin de viper Russell n prezena fosfolipidelor diluate.
SDR FIBRINOLITIC (fibrinoliza primar)
Definiie: este un sdr hemoragic provocat de o activitate fibrinolitic excesiv, sau de o lips de activitate
antifibrinolitic.
Etiopatogenie: Acest sdr apare ori de cte ori predomin activitatea activatorilor i lipsete cea a inhibitorilor, ptr
c apare un dezechilibru. Scderea inhibitorilor apare n: afec hepatice grave, defic cong de antiplasmin, sdr CID
Fibrinoliza poate apare ca o: tulburare primar datorit unei coagulri intravasculare simple. Poate fi cauzat de:
creterea activatorilor plasminogenului (spontan) sau de introducea n circulaie de activatori ptr liza anumitor
trombui (terapeutic):SK i UK. Tulburare secundar datorit unei coagulri intravasculare diseminate. n toate
cazurile urmarea este eliberarea de plasmin, care prin aciunea sa litic asupra fibrinei, fg, FV i F VIII d natere
sdr hemoragic.
Diagn de laborator fibrinoliz I:
-TH, PTT, PTTK, TQ pot fi uor prelungite (PDF interfereaz cu funciile plachetare i cu aciunea de
policondensare a monomerilor de fibrin, iar plasmina lizeaz fib, F V, F VIII)
-TLCE este scurtat; cu ct este mai scurt cu att sdr fibrinolitic este mai grav.
36

-testul Astrup (plci de fibrin) permite individualizarea agentului cauzal al fibrinolizei : activator sau plasmin.
-PDF + pn la ++++
-fib - sczut (scade pe msur ce fibrinoliza e mai accentuat)
-restul testelor de hemostaz i coag: N
COAGULAREA INTRAVASCULAR DISEMINAT (CID)
Definiie: este o boal tromboembolic, denumit sdr de defibrinare/ coagulopatie de consum. Este un sdr
caracterizat clinic printr-o intricare de manifestri trombotice i hemoragice i fiziopatologic printr-o generare
intravascular extins de fibrin (datorit cii extrinsece a coagulrii produs de o eliberare de material
coagulant) i o activare a cii intrinsece (datorit unei leziuni difuze a endoteliului vascular) sau a unei agregri
generalizate a trombocitelor.
Fiziopatologic: Este un proces de activare exagerat i accelerat a reaciilor n cascad care au loc n coagularea
fiziologic, reacii care duc la depunerea de cheaguri n teritoriul microcirculaiei ntregului arbore vascular. n
procesul de coagulare i depunere de trombi pe endoteliul vascular se consum factori ai hemostazei
(coagulopatie de consum) ducnd la o stare de hipocoagulabilitate. Tabloul apare mixt, paradoxal: apariia de
microtrombi + hemoragii difuze. Este o boal trombohemoragic sistemic care asociaz: activarea sist
procoagulant, activarea sist fibrinolitic, consumul inhibitorilor i insuf multiorganic. Se succed 2 mecanisme:
1.coagulare intravascular CID I; 2.fibrinoliza secundar reacional CID II
Circumstanele de apariie a CID n faza acut:
1.ptrunderea n circulaie de tromboplastin tisular: sarcina patologic, accidente obstetricale, neoplazie de
diseminare, LA, AH ac, transfuzii incompatibile, arsuri, embolia pulmonar, Zdrobiri tisulare ntinse, traumatisme
craniene, mucturi veninoase
2.Invazie de toxine bacteriene sau virale: septicemii cu anaerobi, inf virale grave, inf cu C.perfringens, Ps aerug
3.conflicte imunologice: LED,PTI, MM, alergii severe
4.alterri endoteliale diseminate: vasculite acute
5.tulburri de circulaie: oc, circulaie extracorporeal
6. deficit de clearance hepatic: afeciuni hepatice acute grave, hepatite cronice active, viroze, tumori hepatice
Circumstane de apariie a CID n f cronic: boli maligne cr, IMA, sarcoidoz, anevrism aortic, hemangiom
gigant, eclampsie, LED
Tulburarea de baz o constituie activarea hemostazei in vivo, cu efect asupra tr i plasmei. Aceasta duce la
activarea plachetelor, cu aderarea lor, urmat de eliberarea I, cu realizarea agregrii plachetare reversibile. Se
activeaz coagularea pe cale extrinsec cu formarea trombinei exogene, ce transform agregarea reversibil n
ireversibil, i realiz trombusul plachetar. Are loc eliberarea II cu eliberarea din trombocit a factorilor plachetari. Se
instaleaz o trombopenie de consum.(=I factor patogenic al sdr hemoragic al CID). Activarea coagulrii pe calea
intrinsec duce la formarea trombinei endogene, care acioneaz pe fibrinogen, formnd cheagul de fibrin,care
nglobnd n textura sa trombusul plachetar, form un dop ce obstr capilarul respectiv. Efectul ac proces este triplu:
1. ocluzii n microcirculaia org cu fragmentarea eritrocitelor din circulaie i producerea de leziuni ischemice
tisulare care duce la starea de oc. 2. apariia de monomeri de fibrin. 3. inducerea fibrinolizei secundare (CID II)
Consumul de fibrinogen duce la fibrinogenopenie.(= al 2lea factor patogenic).
n timpul coagulrii pe calea intrinsec sunt consumai factorii II, V,VIII, XI, XII ceea ce det
hipocoagulabilitate accentuat.(=al 3lea factor patogenic)
Activarea plasmei provoac i activarea kininelor vasoactive care prin vasodilataie crete starea de
oc i intensific sdr hemoragic.(al 4lea factor)
Instalarea fibrinolizei II (CID) d natere la FSP care prin aciunea lor antagonist asupra
plachetelor i polimerizrii monomerilor de fibrin accelereaz sdr hemoragic.(al 5lea factor)
Tot n cadrul fibrinolizei sunt lizai:fg,FV,FVIII,ceea ce intensific sdr hemoragic.(al 6lea factor)
Clinic: 3 caracteristici:
1. tipul sdr: cronic sau acut (atenuat sau sever).
2. localizarea: general (diseminat) sau localizat.
3. faza cronologic: de coagulare (CID I) sau/i de fibrinoliz II (CID II).
n formele acute manif cele mai frecv sunt: sdr hemoragic i tulburri ischemice produse de prez
microtrombozelor diseminate (manif care se adaug la boala de baz).
37

n formele cr hemoragia este rareori manifestarea predominant, ea aprnd mai mult legat de boala de baz.
n general domin trombozele venoase sau arter ale MI.
Diagnostic de laborator:
1.iniial anemie microangiopatic cu reticulocitoz; pe frotiu schizocite.
2.semne de hemoliz intravascular: crete Hb i LDH; scade haptoglobina.
3. instalarea strii de hipercoagulabilitate(trombogenia) care precede ntotdeauna CID. Ac etap este relativ
scurt, i se eviden accelerarea net a coagulrii:
- nr tr N sau crescut.
- TS N. PTTK i TQ N (sau PTTK uor scurtat).
- Fg - N sau crescut.
- TARS (testul activrii reziduale n ser) i TT (timp de trombin) sczut, datorit activrii F VII, IX i X.
- TMF(test monomeri fibrin) N sau slab +.
-AT III N.
-TLCE N. PDF N. Plasminogen N. Agregarea plachetar crescut. Odat pus n eviden, starea de
hipercoag tb combtut cu tratam adecvat i monitorizat n continuare ptr a mpiedica instalarea CID.
4.CID I coagulare in vivo (atunci cnd std trombogen este depit). Ruperea echilibrului fluido-coag al sgelui i
instalarea coagulrii diseminate in vivo consum factorii coagulrii. Se obs o hipercoagulabilitatea rezidual
moderat, urmat de o hipocoagulabilitate ce devine tot mai accentuat:
- nr tr sczut (prin consum),
- TS N sau uor crescut,
-PTTK i TQ alungite (dat consumului de F VIII, FV i F II),
- Fg - este unoeri N, dar deseori moderat sczut (datorit consumului),
- TARS (testul activrii reziduale n ser) i TT (timp de trombin) pot fi uor scurtate sau revenite la N.
- TMF(test monomeri fibrin) intens +. AT III are nivelul mult sczut (consum).
- TLCE N/uor scurtat.
- PDF ncepe s se pozitiveze sau este nc N.
- plasminogen N/uor sczut (adsorbie crescut pe reeaua de fibrin a microcheagurilor).
- agregarea plachetar N/uor crescut.
Dac ac faz nu a fost diagn i tratat, ea trece n faza urmtoare, de CID II, n cadrul creia apare o
hiperfibrinoliz, care complic i agraveaz bilanul biologic i tb clinic.
5.CID II hiperfibrinolizsecundar compensatoare(=fibrinoliza II). Instalarea fibrinolizei II de compensaie
cu liz a factorilor coag duce la o hipocoag imp cu plasminogenul i antiplasminele f sczute: nr tr se menine uor
sczut sau revine la N,
-TS este apreciabil alungit
-PTTK i TQ sunt mult alungite
-Fg - este mult sczut
-TARS (testul activrii reziduale n ser) i TT (timp de trombin) sunt apreciabil alungite
-TMF(test monomeri fibrin) se menine moderat +
-AT III se menine sczut
-TLCE este mult scurtat
-PDF intens +++
-plasminogen f sczut
-agregarea plachetar a revenit la N
Toate aspectele de normalizare din coagulogram se dat fen de supraproducie compensatorie a factorilor, indus
de consumul crescut al acestora

38

Sub. 5. HEM0STAZA SI FIBRINOLIZA: (mecanisme, reglare, explorare in laboratorul clinic)


Hemostaza = mecanism de aparare a organismului care apare in urma lezrii unui vas de snge, asigurnd oprirea
hemoragiei si repararea leziunii endoteliale. Sistemul hemostatic cuprinde proteine plasmatice, trombocite si celule
endoteliale, care iniiaz reactii complexe ce duc la formarea unei reele tridimensionale de polimeri de fibrin. La
realizarea hemostazei contribuie 2 sisteme enzimatice cu actiune antagonist, aflate in echilibru: sistemul coagulant
i sistemul fibrinolitic
Sistemul coagulant este asigurat de interventia a 3 mecanisme: vascular, plachetar si plasmatic. Decurge in 2
faze: primara si secundara. Hemostaza primara este sinonoma cu etapa vasculo-plachetara si consta in aparitia
imediata a trombului plachetar cu efect protectiv imediat; survine in decurs de secunde de la momentul agresiunii si
stopeaza pierderea de sange din vasele mici (capilare, arteriole, venule). Hemostaza secundara sau definitiva, care
prin intermediul coagularii consolideaza trombul friabil pana la vindecarea leziunii, prevenind recurenta sangerarii
in zilele consecutive lezarii vasculare. Sangerarile prin tulburaile hemostazei primare au tabloul clinic dominat de
leziuni cutaneo-mucoase (purpura, peteii, echimoze etc.), iar cauza cea mai frecventa este afectarea cantitativ i
calitativa a trombocitelor, mai rar cea vasculara. n cazul afectarii hemostazei secundare, tabloul clinic cuprinde
hemoragii profunde (hematoame, sufuziuni, hemartroze) prin deficite ale cascadei coagularii.
Hemostaza primara
Mecanismul vascular realizeaza vasoconstricie reflex a vasului sangvin afectat cu oprirea provizorie a
sngerarii, controlata de sistemul nervos simpatic si amine vasoactive. Participa 2 componente: endoteliul vascular
i structurile subendoteliale. Arteriolele si venulele produc vasoconstrictia fibrelor musculare netede din peretele
vascular cu diminuarea calibrului vasului; reducerea calibrului vascular faciliteaza contactul trombocitelor cu
structurile subendoteliale; permite acumularea factorilor de coagulare activati la locul injuriei vasculare; reduce rata
de inactivare hepatica a acestora. Capilarele nu conin fibre musculare parietale, limiteaza hemoragia prin aderenta
la celulele endoteliale si prin contractia straturilor subendoteliale miofibrilare. Peretele vascular participa la
hemostaza prin eliberare de: tromboplastina tisulara ce activeaza calea extrinseca a coagularii; ADP care mediaza
agregarea plachetara; bradikinina, angiotensina II . Celulele endoteliale sintetizeaza factorul von Willebrand
(esenial n aderarea tr la endoteliu), activatori ai plasminogenului, prostaciclina, trombomodulina.
Mecanismul plachetar realizeaza formarea trombusului plachetar. Plachetele sunt factorul celular al hemostazei.
Trombocitul are normal aspectul unui disc cu diametrul de 3-4m, volum mediu de 8m, iar numarul normal de
este de 150.000-400.000/l. Principalele componente structurale ale trombocitului sunt: membrana celulara, sist
microtubular, sistemul tubular dens, granule variate, sistem canalicular deschis de comunicare cu mediul exterior.
1) Membrana celulara contine numeroase glicoproteine ce functioneaza ca receptori de suprafata: > glicoproteina Ib
(GP Ib) se leaga de vWF si mediaza aderarea la struct subendot ale vasului lezat; > glicoproteina IIb (GP IIb-IIIa)
leaga fibrinognul si mediaza interactiunea trombocit-trombocit. > factorul Va membranar leaga factorul Xa; >
receptorii trombinici si ADP-azici prezinta importan pentru stimularea de catre ADP si asigura legatura cu calea
acidului arahidonic (AA) cu eliberarea de tromboxan A2 (TXA2) care stimuleaza ulterior agregarea plachetara.
2) Microtubulii si microfilamentele. Microtubulii sunt compusi din tubulina, participa la formarea citoscheletului in
asociere cu microfilamentele ce contin actina si contribuie la formarea pseudopodelor plachetare.
3) Sistemul tubular dens serveste ca rezervor plachetar de calciu. Reprezinta si sediul ciclooxigenazei trombocitare
i sintezei prostaglandinelor. Elibereaz inductorii activrii plachetare = serotonin, ADP.
4) Granulele depoziteaz diverse substane ce se secret n timpul agregrii plachetare
i. granulele electron - dense conin concentraii mari de ADP, calciu, serotonin ce poteneaz agregarea
39

ii. alfa granulele depoziteaz factor 4 plachetar, beta tromboglobulina, factorul de cretere derivat din
trombocite (PDGF=plateled derived growth factor), fibrinogen, factor V, factor von Willebrand i glicoproteine
cu rol n adeziune: trombospondina i fibronectina.
5)Canaliculii formeaz o reea de invaginaii cu aspect pseudovacuolar ce cresc suprafaa intern a trombocitului.
Coninutul granulelor este expulzat prin intermediul acestui sistem.
Funciile trombocitelor n hemostaza primar:
1)Adeziunea
1)Adeziunea plachetara.
plachetara. n
conditii normale plachetele nu adera de endoteliul vascular deoarece acesta produce
prostaglandina I2, un puternic inhibitor al plachetelor. Aderarea plachetelor la endoteliu este condiionata de lezarea
vasului. Aderarea trombocitului la fibrele din subendoteliul vascular se face prin intermediul unui receptor specific
pentru colagen reprezentat de GP Ia i IIa, reprezentnd prima intervenie a celulei n procesul coagulrii.
Interaciunea trombocit - perete este stabilizat de factorul von Willebrand ce realizeaz legtura ntre un receptor
plachetar situat pe GP Ib i fibrele de colagen subendotelial. n urma eliberrii coninutului granulelor se modific
suprafaa plachetei, astfel nct fibrinogenul s se poat ataa la un complex format din GP IIb i IIIa membranare.
2)Agregarea plachetara este stimulata de aderarea plachetelor la straturile subendoteliale ale vasului sangvin
lezat; este reglat prin: modificarea nivelului nucleotidelor ciclice, influxului de Ca2+, hidrolizei fosfolipidelor
membranare, fosforilrii proteinelor intracelulare. Legarea epinefrinei, colagenului sau trombinei de receptorii de
suprafa activeaz fosfolipaza A i C care catalizeaz eliberarea acidului arahidonic din fosfatidilinozitol i
fosfatidilcolin. O parte din acidul arahidonic este convertit n tromboxan A2 (TXA2) care activeaz la rndul sau
fosfolipaza C. Formarea TXA2 este catalizat de enzima ciclooxigenaz. Din precursorii endoperoxidici se
sintetizeaz i prostaciclina (PGI2) ce inhib fosfolipaza C prin creterea AMPc intracelular. Procesul de agregare
este iniial reversibil, dar pe msur ce au loc modificri structurale i funcionale ale trombocitelor, procesul
devine ireversibil. O mic parte din trombocitele agregate rmn nedistruse i au rol n orientarea filamentelor de
fibrin pentru care reprezint puncte de ancorare, determinnd retracia cheagului.
Hemostaza secundara
Mecanismul plasmatic: Mecanismul plachetar asigura substratul la nivelul caruia factorii coagulrii se activeaza si
initiaza cascada coagularii care duce in final la formarea cheagului de fibrina. Realizeaza hemostaza permanenta
prin formarea cheagului de fibrina insolubil. Factorii coagularii sunt glicoproteine, in general enzime de tip serinproteaza prezente iniial sub forma inactiva (zimogeni); ei participa la coagulare doar sub forma activata. In urma
activrii, acetia sunt transformai prin proteoliz limitat n cursul procesului de coagulare. Factorii coagularii
sunt sintetizati la nivelul ficatului cu excepia factorului von Willebrand (sintetizat de celulele endoteliale). La
sinteza lor participa si megacariocitele (fibrinogen, factl V, factorul XIII) si macrofagele (factorul V, VII, IX, X).
Activarea factorului II, VII, IX depinde de vitamina K, n absena creia factorii sunt sintetizai, dar inactivi.
Factorii plasmatici ai coagularii, transformai in forme active sunt: unii complet consumati (I, V, VIII), alii parial
consumati (III, XI, XII), iar alii nu se vor consuma si vor fi gasiti in ser (VII, IX, X). Ei pot fi grupai n 3 tipuri:
1. factori ai fazei de contact (XI, XII);
2. factori dependeni de vitamina K (II, VII, IX, X);
3. factori trombinosensibili (I, V, VIII, XIII).
Fact I = Fg, fact II = protrombina, fact III = fact tisular, fact VIII = fact antihemofilic A
Procesul de coagulare poate fi subimprit teoretic n 3 faze:1. generarea protrombinazei (Xa, V, Ca2+, fosfolipide)
pe cale intrinsec; 2. generarea protrombinazei pe cale extrinsec; 3. transformarea Fg n fibrin.
Mecanismul coagularii se desfasoara pe 2 cai: extrinseca si intrinseca, iar secvena finala este comuna. Calea
extrinseca difera de calea intrinseca in functie de originea factorului de start.
I.
Faza de contact (calea intrinsec de iniiere a coagulrii) ncepe n urma activrii F XII dup contactul
cu structurile subendoteliale la nivelul leziunii vasculare (calea sanguina). F XII, KMM i prekalicreina formeaz
un complex ce se ataeaz pe fibrele de colagen; dup legarea de KMM, F XII e lent convertit ntr-o proteaz
40

activ (XIIa) ce convertete apoi prekalicreina n kalicrein i F XI n F XIa. Kalicreina accelereaz transformarea
F XII n F XIIa n timp ce F XIa particip n reaciile de coagulare. Cantiti mici de kalicrein formeaz din
molecula kininogenului, bradikinina care activeaz la rndul su F XII. Pacienii cu deficit de F XII, KMM i
prekalicrein au hemostaza aparent normal i nu au sngerri clinice. Urmatoarea reacie este activarea F IX n
prezena F XIa i Ca2+. Factorul IXa formeaz cu fosfolipidele (FL) acide de origine plachetar i F VIII un
complex capabil s transforme F X n F Xa. n lipsa factorului VIII, factorul IXa poate activa F X foarte lent i n
proporie foarte redus, acionnd doar n calitate de cofactor. Complexul F IXa, F VIII, Ca2+ i FL activeaz
factorul X cu apariia a dou forme biologic active de factor X: F Xa alfa i F Xa beta cu activitate enzimatic
identic. A fost descris i o activare "aparent direct" a F X independent de prezena factorilor VIII i XI sau a
activatorilor din calea extrinsec. Factorul Xa, componentul principal al complexului protrombinazic catalizeaz
transformarea protrombinei n trombin; acest complex include: F Xa, F V/Va, Ca2+ i FL din membrana
trombocitelor normale stimulate, ceea ce determin localizarea reaciei de generare a trombinei strict la nivelul
leziunii vasculare. Factorul V i Va (produs prin proteoliza F V n prezena unor cantiti mici de trombin) se
leag pe suprafaa trombocitelor activate. In afara acestuia n granulele alfa exist importante cantiti de F V care
este secretat n plasm n timpul reaciei de eliberare plachetar. Factorul Va protejeaz F Xa de aciunea
inhibitorilor specifici i a proteinei C activate (o proteaz vitamino-K dependent). Proteoliza limitat a F V sub
aciunea unei cantiti reduse de trombin duce la obinerea unui complex protrombinazic mult mai activ dect n
lipsa acestei modificri.
II.
Calea extrinsec de generare a protrombinazei Din punct de vedere teoretic se admite existena acestei
ci alternative dei practic s-a observat c deficiena unui factor de coagulare implicat numai n una din cile de
generare a protrombinazei se traduce prin sindroame hemoragice. Prin urmare, in vivo este obligatorie funcionarea
normal a ambelor ci. Unul din punctele de interferen ar putea fi activarea F IX sub influena complexului factor
III - factor VII format pe calea extrinsec. Factorul declansator este sucul celular pus in libertate de celulele
tesutului lezat (tromboplastina factor proteic, cefalina factor fosfolipidic). Factorul tisular (III) se afl inclus n
membrana celulelor endoteliale i fibroblatilor fiind eliberat n urma lezrii vasculare; factorul tisular leag prin
componentele lipidice att F VII ct i F X care este activat. Factorul VII are activitate proteazic slab spontan,
dar prin interaciunea cu F III i mrete activitatea de 45 de ori. Sub aciunea trombinei, kalicreinei, F Xla i
plasminei, F VII se poate activa n prezena fosfolipidelor i calciului. Aceast trombin este redus cantitativ, iar
aciunea ei nu este de transformare a fibrinogenului in fibrina. Intervine in ultima faz a mecanismului vasculoplachetar, cand este transformat trombusul lax (agregare reversibila) in trombus ferm (agregare ireversibila) cu
declansarea fenomenului de release secundar cu eliberarea factorilor plachetari cu rol in calea intrinseca. Trombina
extrinseca este similara celei intrinseci, singura deosebire este ca au functii biologice diferite. Conversia
protrombinei in trombina se mai poate realiza si de catre tripsina si stafilocoagulaza. Prezena F XIII are rolul de
colonizare a fibrinei cu fibroblasti; acestia prolifereaza intens si determina vindecarea plagii. Transformarea
protrombinei n trombin se realizeaz sub aciunea complexului protrombinazic sau a unor cantiti minime de
trombin format n primele momente ale reaciei. Transformarea fibrinogenului n fibrin are loc sub aciunea
trombinei, enzim cu mare specificitate de substrat.
Formarea fibrinei are loc n 3 etape:
1) Iniial trombina elibereaz din fiecare lan alfa al fibrinogenului cte o polipeptid A de la captul aminoterminal. Aceasta schimb structura conformaional a fibrinogenului i duce la polimerizarea longitudinal a
moleculelor. Apoi se elimin fibrinopeptida B din lanul beta facilitnd polimerizarea transversal. Molecula astfel
modificat de fibrinogen este monomerul de fibrin.
2) Etapa de polimerizare. In urma eliberrii fibrinopeptidelor A i B se formeaz o reea tridimensional de
fibrin care este instabil deoarece monomerii sunt legai prin legturi slabe de hidrogen.
41

3) Etapa de stabilizare are loc sub aciunea F XIIIa care transform fibrin solubil n fibrin insolubil.
Sinereza = este proprietatea unui gel de a-i reasambla constituienii n structuri cu grad mai mare de reticulare n
scopul creterii stabilitii. Ca efect al sinerezei, lichidul de imbibiie este expulzat din ochiurile reelei de fibrin,
cheagul hemostatic reducndu-i volumul la 1/5 din cel iniial.
Retracia cheagului presupune reducerea lungimii filamentelor de fibrin prin participarea trombosteninei din
trombocitele intacte, cu functionalitate normala. Trombocitele din reea prezint pseudopode pe a cror membran
se ataeaz fibrinogenul. Prin contracia trombosteninei se produce scurtarea filamentelor de fibrin i expulzarea
elementelor sangvine nefixate. In urma retraciei se obine cheagul ferm.
Controlul coagulrii
Necesitatea autocontrolului reaciilor de coagulare este dictat de faptul c formarea cheagului este un proces
limitat n spaiu i timp n condiiile n care factorii de coagulare sunt ubicuitar prezeni n organism. Dupa iniierea
coagularii, se activeaza mecanisme reglatorii, in lipsa crara se produce tromboza generalizata.
Acceleratori fiziologici ai coagulrii
formarea trombinei accelereaz agregarea trombocitelor, activeaz factorii V i VIII i autocatalizeaz
transformarea protrombinei n trombin.
eliberarea de fosfolipide trombocitare crete concentraia local a reactanilor din sistem;
inhibitorii heparinei i antiplasminelor aflai n trombocit.
Inhibitori fiziologici ai coagulrii
Principalele cai de anihilare ale unui exces de factori activati sunt: legarea lor de catre inhibitori; diluarea de
catre torentul circulator; clearence-ul de catre sistemul reticulo-endotelial al complexelor formate dintre factorul
activat si inhibitorul acestuia. Cei mai importanti inhibitori sunt:
Antitrombina III (cofactorul heparinic I): este cel mai puternic inhibitor si formeaz complexe cu toate serinproteazele factorilor coagularii cu excepia F VII. Rata formrii complexelor e accelerat de heparin i de
molecule heparin-like pe suprafaa celulelor endoteliale. Aceast proprietate a heparinei de a accelera activitatea
antitrombinei st la baza aciunii anticoagulante a heparinei. Deficitul ei poate fi congenital sau dobandit:
postterapeutic (heparina, asparaginaza) sau prin boala (insuficienta hepatica, sindrom nefrotic, CID, tromboza
venoasa, septicemie)
Cofactorul II al heparinei e o protein plasmatic ce inhib numai trombina n prezena heparinei, iar deficitul
(boli hepatice, diabet zaharat, septicemie, CID) predispunela un risc trombogen crescut.
Proteinele C i S
Proteina C: este vitamino K-dependent, este o proenzima care se activeaz sub aciunea trombinei ce o
transform n serin-proteaz. Activarea proteinei C este accelerat prin legarea de o protein prezent pe celulele
endoteliale: trombomodulina. Funcia inhibitorie a proteinei C necesit prezena proteinei S, fosfolipidelor
trombocitare i calciului. Proteina C activat are aciune proteolitic selectiv asupra F Va i F VIIIa. Este
inactivata de heparina.
Proteina S: circula 60% legata de proteina C, iar 40% libera; accelereaza si intareste ac proteinei C
Scderea nivelului de antitrombin sau protein C i S (sau existena unor forme moleculare disfuncionale)
este responsabil de strile pretrombotice sau de hipercoagulare, iar excesul duce la un sindrom hemoragic.

42

Sistemul fibrinolitic = actioneaza asupra depozitelor de fibrina de pe vasele sangvine, protejnd organismul
impotriva trombozelor. Sistemul fibrinolitic cuprinde n primul rnd enzima cu aciune proteolitic asupra fibrinei
insolubile: plasmina care se formeaz prin modificarea structural a unei proenzime inactive - plasminogenul. Ali
constituieni ai sistemului fibrinolitic sunt: activatorii fiziologici ai plasminogenului care iniiaz fibrinoliza prin
transformarea plasminogenului n plasmin i inhibitorii naturali ai fibrinolizei cu rol de autocontrol al acestui proces.
Plasminogenul (P) este o glicoprotein cu concentraie seric n jur de 10-12 mg%. Plasmina este o endopeptidaz. In
condiii normale degradeaz numai fibrina. Prin pierderea patologic a specificitii de aciune poate degrada i alte
proteine plasmatice (F V, F VIII, fibrinogen). Fibrinoliza const in desfacerea enzimatica a fibrinei in fragmente care
nu mai sunt capabile sa formeze o reea eficienta. Succesiunea reaciilor de fibrinoliz cuprinde cele 3 etape
consecutive: activarea plasminogenului; degradarea fibrinei; inactivarea plasminei.
I. Activarea plasminogenului.
Activatori tisulari: n numeroase esuturi exist o protein ce poate induce transformarea plasminogenului n
plasmin, denumit activator tisular al plasminogenului (t-PA). Plmnul, uterul i prostata au coninut crescut de
t-PA, explicnd hemoragiile masive dup interveniile pe aceste organe ca urmare a declanrii fibrinolizei. t-PA
este prezent n cantitate mare i la nivelul celulelor endoteliale de unde este eliberat.
Activatori plasmatici : factorul XIIa activeaz F XI i prekalicreina cu formarea F XIa i kalicreinei care au
capacitatea de a activa direct plasminogenul, putnd fi considerai activatori intrinseci. Urokinaza activeaz numai
plasminogenul liber circulant, nu i pe cel legat de reeaua de fibrin. Streptokinaza e o protein izolat din culturi
de streptococi beta hemolitici. Obinuit acest proces are loc aproape exclusiv sub aciunea activatorului tisular (tPA) eliberat n condiii de staz venoas din endoteliul vascular. t-PA se fixeaz pe cheagul de fibrin n paralel cu
fixarea plasminogenului, ambele suferind modificri ce duc la formarea plasminei active. Dup degradarea
fibrinei, plasmina se desprinde de pe fragmentele proteice rezultate din proteoliz i este inactivat de inhibitorii
plasmatici.
II. Degradarea fibrinei. Sub aciunea proteolitic a plasminei asupra fibrinei sau fibrinogenului, se scindeaz
iniial unele polipeptide din lanurile alfa i beta rezultnd fragmentul X. Acesta este degradat n fragmentul Y i n
continuare n produi finali D i E cu mas molecular mic.
III. Inactivarea plasminei
Inhibitorii plasminei prezeni n snge i urin, sunt proteine ce scad activitatea sistemului fibrinolitic in vivo. Mai
importante sunt: alfa-2-antiplasmina cu aciune rapid, inhib rapid plasmina, intervine n formarea fibrinei
stabile i n procesul de absorbie a plasminogenului pe reeaua de fibrin.i alfa-2-macroglobulina - care
acioneaz lent dup ce ntreaga cantitate de alfa-2-antiplasmin este cuplat cu plasmina. Are aciune nespecific
inhibnd n afara plasminei i trombina sau kalicreina.
Antiplasmina inactiveaz aproape instantaneu plasmina desprins de pe fibrin (circulant), intervine n cuplarea
plasminogen-fibrin i n reacia de transformare a fibrinei solubile n fibrin insolubil. Cuplarea plasminei cu
antiplasmina este inhibat de acidul aminocaproic i acidul tranexamic. Dup ce toat antiplasmina circulant se
cupleaz cu plasmina intervine alfa-2-macroglobulina care inhib lent enzima.
Explorarea fibrinolizei:
Metode directe: timpul de liza a cheagului euglobinic; metoda plcilor de fibrina; determinarea plasminogenului
Metode indirecte:: decelarea produsilor de degradare a fibrinei (FDP); determinarea Fg; det nivelului F VIII si F V

43

Explorarea hemostazei:
hemostazei:
1. teste de coagulabilitate globala: timpul de coagulare (6-10 min); timpul Howell (60-120 sec)exploreaza
coagulabilitatea globala intrinseca; toleranta la heparina "in vitro".
2. testele hemostazei vasculare:
Metode directe: timpul de sangerare (2-4 min prin metoda Duke); rezistenta capilara (compresiune cu garoul).
Metode indirecte: explorarea trombocitului:
*functii dinamice: retractia cheagului, teste de agregare trombocitara (ADP, epinefrina, collagen, ristocetina),
teste de adezivitate plachetara (la sticla rehidrofugata).
*functii tromboplastic: det factorului 4 plachetar, det fact 3 plachetar; testul de generare a tromboplastinei.
-morfologie trombocitara: pe frotiu de sange periferic.
3. explorarea fazei I a coagulrii:
o timpul de cefalina (PTT);
o timpul de cefalina activata (PTTK);
o timpul de protrombina serica - investigheaza factorul 3 plachetar, factorii V, VIII, IX, X, XI, XII;
o dozarea factorilor antihemofilici (VII si IX);
o determinarea factorilor XI, XII;
o testul de generare a tromboplastinei
4. explorarea fazei a 2-a a coagularii:
Se determina activit cx protrombinic format din factorii: II, V, VII, X dupa schema coagularii extrinseci.
Determinarea timpului de protrombina (Quick)
determinarea factorului II (protrombina)
determinarea factorului V (proaccelerina)
determinarea factorului VII (proconvertina)
determinarea factorului X (Stuart-Prower)
trombotestul lui Owen (masoara simultan factorii II, VII, IX, X, care scad in tratamentele cu vitamina K)
5. explorarea fazei a 3-a a coagularii (fibrinoformarea sub influenta trombinei):
determinarea fibrinogenului
timpul de trombina
determinarea factorului XIII (stabilizator al fibrinei)
6. evidentierea Ac antiplachetari:
-testul de inhibiie a retractiei cheagului
-testul Karpatkin
7. determinarea anticoagulantilor circulani:
timpul de tromboplastina partial activata (PTFK)
determinarea nivelului seric de anti-F VIII
determinarea nivelului anti-F IX
8. determinarea inhibitiei fiziologice:
determinarea nivelului de AT III
determinarea proteinei C
determinarea prot S
determinarea anticoagulantului lupic
9. teste pentru determinarea strii de hipercoagulabilitate:
-testul monomerilor de fibrina
44

-testul activarii reziduale a serului (TARS).


Sub. 12. Sistemul ABO i Rh
Antigenele sistemului ABO
a) Antigene fixate pe celule: Hematii, Leucocite, Trombocite, Celulele esuturilor cu excepia celulelor
nervoase, esutului conjunctiv, celulelor Malpighi. Sunt glicolipide = aglutinogene determin aglutinarea
suportului corpuscular-eritrocitar, n prezena Ac-pilor omologi; sunt alcool solubile
b) Antigene libere secretate de celulele mucoase sub dependena urmtoarelor sisteme genetice Sese, Hh, OAB.
Prezente n: saliv, lacrimi, urina, suc gastric. Sunt glicoproteine.
Alela genei H,- h este foarte rar. Forma homozigot hh este cunoscut ca fenotipul Bombay (Oh). Eritrocitele
acestor persoane nu posed antigenele H,A sau B. Serul lor conine ntotdeauna anticopi anti-H, anti-A,anti-B, antiA,B. Pot fi transfuzai numai cu snge provenit de la o persoan cu fenotip Bombay.
Antigenele H,A,B apar n sprmna a-6- a de via embrionar (stadiul de proeritroblast) la nou-nscut
determinm grupa sanguin prin metoda Beth-Vincent. Numrul situsurilor antigenice de pe un eritrocit normal de
adult 800000.La nou-nscut doar 25-50%. Numrul situsurilor antigenice poate s scad se schimb grupa
sanguin (hemopatii maligne)
Secretor/nesecretor. Subiecii care posed gena Se sunt secretori 80% (SeSe,SeSe) au substana H n saliva i
alte secreii mpreun cu substane A, B sau A i B , n funcie de grupul sanguin. 20% nesecretori homozigot se.
Subgrupele antigenelor A i B
80% din subiecii de grup A, AB aparin subgrup A1 respectiv A1 B; 20% din A, AB aparin A2,respectiv A2 B.
Subgrupele apar datorit prezenei alelelor A 1 sau A2. Eritrocitele A2 au mai puin antigen A; plasma celor cu
grup A2 sau A2 B poate conine Ac anti-A1.
Subgrupele antigenului B mai puin frecvente
Importana practic a subgrupelor: Un A sau B slab poate s nu fie recunoscut de serurile test anti-A/anti-B un
subiect de grup A slab va fi etichetat ca O, iar unul A2 B sau A3 B drept B. Se va executa i metoda seric Simonin
Cantitatea de antigen H: Eritrocitele de grup O conin cea mai mare cantitate; cele A, B cea mai mic. Ocazional
anti-H pot fi prezeni la subieci A1 i A1B. O> A2> A2 B>B> A1> A1B
Relaia grup sanguin ABO i boli. Un subiect de grup A poate dobndi un antigen B ntr-o infecie bacterian
eliberarea unei deacetilaze care convertete N-acetil-D-galactozamina n -galactozamina similar galactozei (grup
B) - eritrocitele pacientului apar de grup AB ( 5 din 7 cazuri de carcinom tract GI). Riscul- un pacient cu B
dobndit s fie transfuzat cu sge de grup AB (hemoliz prin producerea de Ac hiperimuni anti-B).
-Antigenele A,BH motenite se asociaz cu predispoziia pentru anumite boli: grup A 1,2x risc pentru carcinom
gastric; Grup O 1,4x - ulcer peptic; Nesecretorii de A,B, H 1,5x ulcer peptic; Cantitatea de vWF subiecii
grupO cu 25%< factor vonWillebrand. Antigen H accelereaz clearance-ul vWF printr-un mecanism mediat de
fucoz. Antigenele A,BH sunt slab exprimate pe suprafaa eritropcitelor la pacienii cu leucemii
Anticorpii sistemului OAB (antiA, antiB, anti-H)
De tip natural la natere omul posed n plasm anticorpi anti-A,antiB indui de substane ABH-like
prezente n alimentaie sau mediul nconjurtor: de tip regular- apar la la toate persoanele crora le lipsete Ag-ul
omolog; sunt IgM aglutinani, cu activitate la 40C, dar cu potenial litic la 37C. Nu traverseaz placenta.
De tip imun coexist adesea cu cei naturali . Apar n urma heteroimunizrii - administrarea de vaccinuri,
preparate farmacuetice care conin substane de grup A sau B sau aloimunizrii transfuzii incompatibile, mama
grup O ft grup A sau B. Sunt IgG, cu activitate maxim la 37C, hemolizani, traverseaz placenta. Titrul Ac antiA i anti-B variaz cu vrsta, grupul sanguin, starea fiziologic. Titruri mari- la aduli tineri de grup O, titrul anti-A
>anti-B la acetia. Cnd titrul anti-A + anti-B la grupul O este mai mare DONATORI UNIVERSALI
PERICULOI. In acest caz sngele poate fi transfuzat numai la grup O sau ca mas eritrocitar/ eritrocite splate i
la grup A sau B. Dac mama grup O, ft grup A traverseaz placenta boala hemolitic a n.n.
Ac anti-H reacioneaz puternic cu hematiile de grup O i A2 ; se comport ca aglutinine la rece. Excepie
fenotipul Bombay - este de tip IgM , hemolizani la 370C
Ereditatea grupului sanguin OAB

45

Pe locusul OAB din crs 9 apar 4 alele A1, A2 , B i O. Genele A i B sunt considerate dominante fa de O i
codominante ntre ele. Gena A1este dominant fa de A2. Fiecare printe transmite copilului o singur gen. 4
reguli utilizate n expertizele medico-legale
Ag-nele A sau B nu pot fi prezente la copil dac nu se gsesc la unul sau ambii prini
Un printe de grup AB transmite fie Ag A fie B, nu poate avea copil cu grup O
O persoan de grup O nu poate avea copil de grup AB
Ag-nele A1, A2, pot s apar la copil numai dac sunt prezente cel puin la unul din prini
Sistemul Rhesus
Un sistem complex peste 30 de antigene. OMS sistem Fisher - un complex de gene combinaii de 3 antigene
alternative C sau c, D sau d, E sau e. Gena d este considerat amorf nu codific niciun antigen exprimat pe
eritrocit. RH locus este situat pe cromosomul1 format din 2 gene RHD i RHCE. RHCE are 4 alele CE,Ce,ce,
cE. D negativ - albi deleia genei RHD ; negri- mutaie punctiform, deleie parial, recombinare. Nu formeaz
aloanticorpi dup expunerea la eritrocite D pozitive. Donatorii cu D slab trebuie considerai Rh(D) pozitivi pot
induce Ac dac sngele lor este transfuzat la subiect Rh negativ. Fenotipul parial D lipsa unuia sau mai multor
epitopi- apare prin schimb de ADN ntre RHD i RHCE
O persoan CDe de la un printe i cde de la cellalt = genotip CDe/cde (R1 /r). Antigenul Rh evideniat cu
ajutorul anticorpului corespunztor, cu excepia anti-d care nu exist. Nu se poate face serologic distincia ntre DD
i Dd doar prin studiul arborelui genealogic. La o femeie cu Ac anti-D i istoric de copil cu boala hemolitic a n.n
RH DNA typing test prenatal - poate fi fcut precoce nainte ca Rh s fie exprimat pe eritrocite se prelev
lichid amniotic (amniocite) i celule trofoblastice; poate fi folosit chiar snge maternal, conine ADN fetal.
Antigenele Rh sunt prezente numai pe eritrocite, fac parte din structura membranei. Absena complet a
antigenelor Rh (fenotipul Rh nul) se poate asocia cu sferocitoza, stomatocitoza ereditar. Explicaia apariiei
acestui fenotip: Tip amorf homozigoie pentru alele silenioase RH; Tipul reglator (mai frecvent) homozigoie
pentru gena supresoare autosomal (X0r) independent de RH locus
Anticorpii sunt descrii Ac fa de toate antigenele Rh cu excepia anti-d aprui prin aloimunizare dup sarcina,
transfuzii; cu excepia Ac naturali anti-E, anti-Cw
Ac imuni predominant IgG (IgG1/IgG3) dar pot avea i o component IgM; reacioneaz optim la 370C; nu leag
complementul; evideniai mai bine dac se folosesc eritrocite tratate enzimatic; hemoliza cnd apare este
extravascular (splenic)
Ac anti-D este cel mai important clinic. Hemoliz posttransfuzional. Cauz comun a bolii hemolitice a n.n
nainte de introducerea profilaxiei cu Ig anti-D. Este nsoit de anti-C n 30% cazuri i anti-E n 2%. Dup prima
transfuzie cu eritrocite D pozitive, manifestrile apar n 2-5 luni; nu i ntr-o sarcin dac cantitatea de D este
sczut , dar o nuo sarcin (nuo expunere la hematii D pozitive)- rspuns imun secundar. n afara anti-D , anti-c
este cel mai frecvent evideniat i poate fi implicat n boala hemolitic a n.n
Semnificaia clinic a sistemului Rh
Incompatibilitatea de sarcin descoperirea utilizrii Ig anti-D la femeile cu sarcini incompatibile a redus mult
procentul aloimunizrii.
Transufuzie incompatibil n sistemul Rh accident transfuzional; evitat prin executarea testelor de
compatibilitate.
Utilizat n testele de filiaie ca i OAB.
Utilizarea n studiile antropologice.
Studiul Ac din unele anemii hemolitice
Reguli transfuzionale de compatibilitate.
Transfuzia strict compatibil este imposibil
1. Determinarea grupei OAB prin metoda Beth-Vincent i metoda Simonin att n sngele pacientului ct i
n sngele de transfuzat. Determinarea factorului Rh(D) n sngele pacientului i n sngele de transfuzat.
2. Transfuzia se face obligatoriu izogrup
3. Cercetarea anticorpilor imuni, iregulari obligatorie la: Femei cu antecedente obstetricale, Pacieni
politransfuzai, Pacieni Rh(D) negativi, Pacieni la care se practic exsanguinotransfuzia
4. Pacienii Rh(D) negativi primesc obligatoriu snge Rh(D)negativ
46

5. Efectuarea probei de compatibilitate direct, proba major eritrocite din flaconul de snge + ser de la
bolnav
6. Ultimul control obligatoriu la patul bolnavului:verificarea grupei pacientului i a sngelui din flacon
Conduita pentru cazurile urgente
- Determinarea grupei ABO,Rh; Controlul obligatoriu la patul bolnavului
Accidentele transfuziei de snge
1.
Imediate. ocul transfuzional prin snge incompatibil: Rapid dup primii 15-30 ml snge
tahipnee, tahicardie, dureri lombare, frison, febr, hta, IRA. Hemoliz intra,extravascular. Hemoliza intravasc are
3 consecine: colaps- oc, CID, IRA. Dgn hemolizei intravasc: cantit f mici (5ml de sg) dau pt unii pac simpt care
pot aprea la sfritul transfuziei (hipo, agamaglobulinemie). Dac nu se observ imediat simpr i nu se intervine
imediat apare ocul posa-transfuzional propriu-zis: CID cu hemoragii n pnz n plaga operatorie, Tr sczute, Fg
sczut, prezena prod de degradare ai fibrinei. IRA instal.n 12-24 h de la transfuzie i poate dura 4-12 zile
2.
Tardive Infecioase, Izoimunizarea. Accidente imunologice: Ac imuni prezeni la politransfuzai
(fiecare bolnav care a primit deja sg integral sau concentrate leucocitare, trombocitare sau eritrocitare i care va
mai primi din nou unul din aceste produse in interval de 7-15 zile apar Ac imuni.Cauze: nu au fost evidentiati
Ac inainte de transfuzie sau erau la titru foarte scazut si sunt evidentiati doar prin probe de compatibilitate cu
eritrocite papainate sau test Coombs indirect. Hemoliza care se produce este extravasculara.
Exita 2 forme clinice: 1. reactie hemolitica extravasculara precoce, care apare in primele 1-24 h de la transfuzia
incompatibila. Pacientul face frison, HTA; in urmatoarele 12-24 h apare icter de tip hemolitic, creste bilirubina,
splenomegalie. 2. reactie hemolitica extravasculara intarziata: frecvent la politransfuzati din cauza distrugerii
eritrocitare transfuzionale. Apare in ziua 4-21 de la o transfuzie aparent compatibila: scade treptat Hb, creste
bilirubina libera, apare un icter variabil, splenomegalie la rebord. Lab: determinarea Hb, Ht, test Coombs,
evidentierea anticorpilor prin test Coombs direct: slab pozitiv imediat dupa transfuzie, evident dupa ziua 4. Se
negativeaza pe masura ce eritrocitele donator sunt distruse.

47