Cretoiu Roua Anamaria

Seria a II-a, grupa 14

Boala von Gierke

Boala cu stocare de glicogen tip I /deficitul de glucozo-6-
fosfataza

Boala tip I cu stocare de glicogen se datoreaza unui defect al glucozo-

6-fosfatazei din ficat, rinichi si mucoasa intestinala. Poate fi impartita in
doua subtipuri: tipul Ia, in care enzima glucozo-6-fosfataza este deficitara, si
tipul Ib, care se datoreaza unui defect al translocazei care transporta
glucozo-6-fosfatul prin membrana microzomala. in ambele afectiuni
defectele conduc la o conversie inadecvata in ficat a glucozo-6-fosfatului in
glucoza si acest fapt face ca indivizii afectati sa fie susceptibili la
hipoglicemie prin infometare.

in aceasta afectiune, transmisa autosomal recesiv, exista un deficit de

glucoza-6-fosfataza. Se manifesta prin hipoglicemie aparuta in primul an al
etii, asociata cu falimentul cresterii, lordoza lombara, adipozitate accentuata,
xan-toame situate periarticular si pe fese si tendinta la hemoragii. Exista
hepatomegalie dar fara splenomegalie.

Boala von Gierke este intalnita frecvent la populatia infantila insa a fost
descrisa si la adulti. La acesti bolnavi eliminarea de glucoza libera din glico-
genul hepatic este minima, deoarece este impiedicata transformarea glucozo-
6-fosfatului in glucoza si in acest fel in permanenta exista pericolul
hipoglicemiei si consecintelor acesteia.

Simptomatologia clinica
Tabloul clinic este dominat de:
- hepatomegalie de consistenta crescuta, uneori ajungand pana la creasta
iliaca,
- hiperlacacidcemie in timpul perioadei neonatale, dar mai frecnt se prezinta
la varsta de 3-4 luni cu hepatomegalie si/sau hipoglicemie. Acesti copii pot
prezenta facies ca de papusa cu obrajii grasi, extremitati relativ fine, statura
mica si abdomen protuberant datorita hepatomegaliei masive;
- rinichii sunt mariti, dar splina si inima au dimensiuni normale.
- halena acetonemica (respiratia miroase a acetona)
- retard staturo-ponderal
- hipertrigliceridemia poate determina aspectul „laptos" al plasmei, iar
colesterolul si fosfolipidele sunt de asemenea crescute. Anomaliile lipidice
se aseamana cu hiperlipidemia tip IV si se caracterizeaza prin cresterea
valorilor de lipoproteine cu densitate foarte mica (VLDL) si lipoproteine cu

1
Cretoiu Roua Anamaria
Seria a II-a, grupa 14

densitate joasa (LDL), niveluri crescute de apolipoproteine B, C si E si

valori normale sau scazute de apolipoproteine A si D. Hepatocitele sunt
destinse de glicogen si grasime, cu vacuole lipidice mari si proeminente. Nu
exista fibroza asociata. Hipertrigliceridemia determina un risc crescut de
pancreatita, dar ateroscleroza precoce nu a fost documentata. Agregarea
plachetara alterata poate reduce riscul aterosclerozei
- obezitate tronculara
- musculatura este in general redusa, cu hipotonie musculara si pareze
musculare datorita hipoglicemiei care determina tulburari de statica si mers.
- caracterele secundare si pubertatea apar tardiv
- accidentele hipoglicemice sunt frecvente, au evolutie recidivanta, sunt
precipitate de perioade de foame si se traduc prin stare de rau cu transpiratii,
convulsii si coma. In cursul evolutiei se instaleaza guta, nefropatia urica si in
cazuri rare apare hepatocarcinomul.
Hiperuricemia este prezenta la copilul tanar, dar guta apare rar inainte de
pubertate.
In ciuda hepatomegaliei, enzimele hepatice sunt in general normale sau
aproape normale. Poate sa apara diaree intermitenta (mecanismul nu este
cunoscut).
Ranirea usoara si epistaxisul sunt asociate cu prelungirea timpului de
sangerare ca rezultat al alterarii adeziunii plachetare.
Toate aceste constatari se gasesc atat in boala tip Ia, cat si in cea tip Ib, dar
tipul Ib prezinta o caracteristica suplimentara data de infectii bacteriene
recurente datorita neutropeniei si alterarii functiei neutrofilelor. Ulceratiile
mucoasei orale si intestinale sunt comune si poate sa apara boala
inflamatorie intestinala.

Examene paraclinice

- Glicemie mai mica de 40 mg%;

- Acidul lactic > 150 mg/dl;
- Lipide > 700 mg/dl;
- Uricemie > 7 mg/dl (415,36 iimol/l);
- Uree moderat crescuta; -TTGO de tip diabetic;

Diagnosticul
Diagnosticul este confirmat prin dozarea glucozo-6-fosfatazei in hepatocitele
prelevate prin biopsie hepatica. Diagnosticul bolii tip I poate fi suspectat pe
baza aspectului clinic si a valorilor plasmatice anormale de lactat si lipide. In
plus, administrarea de glucagon sau epinefrina determina o crestere mica sau

2
Cretoiu Roua Anamaria
Seria a II-a, grupa 14

absenta glucozei sangvine, dar creste semnificativ nivelul de lactat. Un

diagnostic definitiv necesita totusi o biopsie hepatica pentru a demonstra fie
deficitul de glucozo-6-fosfataza, fie de translocaza. Diagnosticul molecular
poate fi actualmente realizat pentru majoritatea pacientilor cu boala cu
stocare de glicogen tip Ia.

Diagnosticul diferential
Diagnosticul diferential trebuie efectuat cu alte cauze de hipoglicemie
organica sau functionala si hepatomegaliile de alta etiologie.

Evolutie si prognostic
Accidentele hipoglicemice, cetoacidoza, hemoragiile si infectiile
severe sunt greu de controlat si au prognostic fatal. Dintre complicatiile
tardive se mentioneaza sechelele neurologice, guta, nefropatia urica,
cardiopatia ischemica.
Prognosticul bolii este greu de apreciat, supravietuirile putand atinge in
unele cazuri pana la 40 ani sau mai mult.
Desi tipul I de boala afecteaza in special ficatul, sunt implicate de
asemenea multiple sisteme organice. In general, guta devine simptomatica in
jurul pubertatii ca rezultat al hiperuricemiei indelungate. Pubertatea este
deseori intarziata, dar fertilitatea pare sa fie normala. In jurul celei de-a doua
sau a celei de a treia decade de viata, cei mai multi pacienti cu tipul I de
boala dezvolta adenoame hepatice care pot fi hemoragice si, in cazuri rare,
se pot transforma malign. Alte complicatii sunt reprezentate de
hipertensiunea pulmonara si osteoporoza.
Boala renala este o complicatie tardiva si aproape toti pacientii peste
20 de ani au proteinurie. Multi pacienti pot prezenta hipertensiune, litiaza
renala, nefrocalcinoza si clearance alterat al creatininei. Hiperfiltrarea
glomerulara, cresterea fluxului plasmatic renal si microalbuminuria pot sa
apara inainte de debutul proteinuriei masive. La pacientii tineri,
hiperfiltrarea si hiperperfuzia pot fi singurele semne de anomalie renala.
Odata cu avansarea bolii renale, glomeruloscleroza focal-segmentara si
fibroza interstitiala sunt evidente la biopsie. La unii pacienti, deteriorarea
functiei renale si progresia catre insuficienta necesita dializa.
Alte anomalii ale functiei renale sunt reprezentate de amiloidoza,
sindrom Fanconi-like si defecte de acidifiere tubulara renala distala.
Cresterile perfuziei renale si a volumului sangvin matern, care apar in
mod normal in timpul sarcinii pot exacerba problemele renale, in plus,
hipoglicemia poate fi mai dificil de controlat.

3
Cretoiu Roua Anamaria
Seria a II-a, grupa 14

Tratament
Tratamentul igieno-dietetic consta in asigurarea unui aport crescut de
glucide pe cale orala care sa asigure prin digestie necesarul de glucoza, cu
restrictie de lipide animale si cu proteine avand valoare biologica mare, cel
putin 2,5-3 g/kg
Tratamentul se adreseaza mentinerii unui nivel normal de glucoza
sangvina si se realizeaza prin infuzia continua nazogastrica de glucoza sau
administrarea orala de cereale cu amidon nepreparate. Hranirea prin picurare
nazogastrica in perioada infantila precoce se poate realiza cu formule
enterale elementale sau doar cu glucoza pentru a mentine o stare de
normoglicemie pe parcursul noptii; alimentatia frecventa cu alimente cu un
continut bogat in carbohidrati se realizeaza in cursul zilei.
Cerealele cu amidon nepreparate actioneaza ca o forma cu eliberare
lenta a glucozei si pot fi administrate la copiii sub 2 ani in doze de l,6g/kg la
fiecare 4 ore. Cu cat copilul creste, regimul cu amidon poate fi schimbat la
fiecare 6 ore si poate fi administrat oral ca lichid (greutate:volum = 1:2) intr-
o doza de 1,75-2,5 g/kg corp.
Deoarece fructoza si galactoza nu pot fi transformate in glucoza
libera, aportul lor alimentar trebuie restrans si este necesara suplimentarea
dietei cu multivitamine si calciu.
Alopurinolul este administrat toata viata pentru scaderea nivelului
acidului uric.
La pacientii cu boala tip Ib au fost utilizati cu succes factorii de
stimulare ai coloniei granulocit-macrofagica pentru a corecta neutropenia, a
scadea severitatea infectiilor bacteriene si pentru a ameliora boala
inflamatorie cronica a intestinului.
Inainte de o interventie chirurgicala trebuie evaluat status-ul de
sangerare. Timpul de sangerare prelungit poate fi corectat prin perfuzia
intranoasa continua de glucoza timp de 24-48 de ore inaintea interntiei
chirurgicale. Vasopresina poate fi administrata in timpul interventiei pentru
a reduce complicatiile hemoragice, iar concentratiile de glucoza trebuie
mentinute in limite normale pe tot parcursul interntiei chirurgicale.

Prognostic in trecut, multi pacienti cu boala tip I mureau si

prognosticul era rezervat pentru cei care supravietuiau. Complicatiile pe
termen lung discutate mai sus apar la toti adultii a caror boala nu a fost
tratata adecvat in copilarie. Diagnosticul precoce si initierea tratamentului
eficient au ameliorat rezultatele, dar nu se cunoaste daca pot fi evitate
complicatiile pe termen lung printr-un control meolic eficient.

4
Cretoiu Roua Anamaria
Seria a II-a, grupa 14

Boala cu stocare a glicogenului tip I este o afectiune autosomal-

recisiva. Atat boala tip Ia, cat si cea tip Ib a fost raportata in multe grupuri
etnice, dar tipul la este mai rar intalnit la negri. Gena structurala pentru
glucozo-6-fosfataza este localizata pe cromozomul 17; 3 mutatii comune
(R83C, BOX, Q347X) sunt responsabile pentru 70% din alelele cunoscute
ale bolii. Depistarea purtatorilor si diagnosticul prenatal sunt posibile prin
utilizarea tehnicilor moleculare.

Metabolismul glicogenului

1. Degradarea glicogenului
- enzima : glicogen fosforilaza
- se formeaza glucozo-1-fosfat
- actioneaza la capetele nereducatoare, pana la ultimele 4 resturi de
glucoza
2. Deramificarea
- enzime : - amilo-1,4-1,6-glucan transferaza
- amilo-1,6-glucozidaza
3. Izomerizarea glucozo-1-fosfat la glucozo-6-fosfat
- enzima: glucomutaza (Mg 2+)
4. in ficat: glucozo-6-fosfatul este hidrolizat, sub actiunea glucozo-6-
fosfatazei la glucoza care trece in circulatie in scopul satisfacerii nevoilor
energetice ale tesuturilor. Glucozo-6-fosfatul nu intra in glicoliza.
In muschi: nu exista enzima. Glucozo-6-fosfatul va intra in glicoliza,
servind ca sursa de energie.

5. Calea lizozomala de degradare a glicogenului

- enzima : α-glucozidaza lizozomala

Boala tip III cu stocare de glicogen (deficit al enzimei de liza a ramificatiilor,

dextrinoza la limita) Boala tip III este rezultatul deficitului enzimei de liza a ramificatiilor
glicogenului. Enzima de liza a ramificatiilor si fosforilaza sunt responsabile de

5
Cretoiu Roua Anamaria
Seria a II-a, grupa 14
degradarea completa a glicogenului; cand enzima de liza a ramificatiilor este deficitara,
liza glicogenului este incompleta si se acumuleaza un glicogen anormal care prezinta
lanturi externe scurte si care seamana la limita cu dextrina.
Semne clinice si de laborator Deficitul de enzima de liza a ramificatiilor
glicogenului determina hepatomegalie, hiperglicemie, statura scurta, miopatie scheletala
variabila si cardiomiopatie. Afectiunea implica de obicei atat ficatul, cat si musculatura si
este denumita boala cu stocare de glicogen tip IIIa. Totusi, la aproximativ 15% din
pacienti afectiunea pare sa implice doar ficatul si in acest caz este clasificata ca tip IIIb.In
timpul perioadei infantile si a copilariei, boala poate fi aproape de nediferentiat de tipul I
de boala deoarece hepatomegalia, hipoglicemia, hiperlipidemia si retardarea cresterii sunt
comune in ambele tipuri de afectiuni. Poate fi prezenta splenomegalia, dar in tipul III
rinichii nu sunt mariti.
Este remarcabil faptul ca la majoritatea pacientilor cu tipul III de afectiune
hepatomegalia si simptomele hepatice se amelioreaza cu varsta si frecnt dispar dupa
pubertate. Ciroza hepatica franca este rara, exceptand pacientii japonezi.
La pacientii cu afectare musculara (tipul IIIa), slabiciunea musculara este in general
minima in timpul copilariei, dar se poate agrava in timpul celei de a 3-a sau a 4-a decade
de viata, cand se manifesta ca slabiciune usor progresiva si astenie musculara.
Modificarile electromiografice (EMG) sunt corespunzatoare miopatiei generalizate, iar
conducerea nervoasa poate fi anormala.
Hipertrofia ventriculara este frecventa, dar disfunctia cardiaca franca este rara.
Simptomele hepatice pot fi atat de usoare, incat diagnosticul nu este silit pana la varsta
adulta, cand devine manifesta boala neuro-musculara.
Histologia hepatica se caracterizeaza prin distensie generalizata a hepatocitelor de catre
glicogen si prin prezenta de septuri fibroase. Fibroza si lipsa de lipide diferentiaza tipul
III de glicogenoza de tipul I. Fibroza poate varia de la fibroza periportala minima la
ciroza nodulara si pare, in majoritatea cazurilor, sa fie neprogresiva.
Diagnostic in boala cu stocare de glicogen tip lila, activitatea deficitara a enzimei de liza
a ramificatiilor poate fi demonstrata la nivelul ficatului, musculaturii scheletice si inimii.
In contrast, pacientii cu tip IIIb prezinta deficitul acestei enzime doar la nivelul ficatului,
nu si la nivelul musculaturii. Diagnosticul definitiv si desemnarea subtipului de boala
necesita teste enzimatice, efectuate atat la nivelul ficatului, cat si al musculaturii.

TRATAMENT
Tratamentul dietetic este mai putin strict fata de tipul I. Daca este prezenta hipoglicemia,
mesele frecnte bogate in hidrocarbonate cu cereale cu amidon ca supliment sau
alimentarea cu picatura pe timpul noptii sunt eficiente. Dieta cu continut proteic crescut
in timpul zilei plus perfuzia enterala continua cu proteine pe timpul noptii pot fi incercate
la pacientii cu miopatie, dar nu este silit daca un astfel de regim este eficient. Pacientii nu
necesita restrictia dietetica de fructoza si galactoza asa cum se intampla la cei cu tipul I
de boala.