Erori înnăscute de metabolism

t s . c om
To rren
e d
ed by M
e a s
Rel
 Eroare înnăscută de metabolism(1908)
O genă –o enzimă(1945)
Boală moleculară(1949)
Boală de metabolism-mai multe mutaţii pentru
boală

Frecvenţa:
- Hipercolesterolemii 1/500 1% <25 ani
- B. Gaucher 1/200.000
 Metabolismul fructozei

Boli genetice metabolism HC Metabolismul galactozei

Glicogenoze
I. Boala: Intoleranţa ereditară la fructoză
Prevalenţa: 1:20.000 (în Elveţia)

Transmitere: AR

Deficitul: fructozo-1-fosfat-aldolaza

Localizare pe cromozomi: 9q21.3-q22.2-10 mutaţii

Efecte: ingestia de fructoză duce la acumulare de fructozo-
1-fosfat cu depunere în ficat , inhibarea glicogenolizei cauză
de hipoglicemie severă.
II. GLICOGENOZELE:

ficat (3-5g/100g ţ. hepatic)

► Glicogen depozitat în
musculatura scheletică
( 1-1,5g/100g t.muscular)

► Glicogenoliza homeostazia glicemică (în absenţa

aportului alimentar)

►lipsa de enzime tezaurizare a glicogenului (glicogenoze)

hipoglicemie
Există 6 tipuri de glicogenoze, repartizate în 3 mari grupe:
 Glicogenoze prin tulburarea glicogenolizei:
•Tipul I, III, VI = Glicogenoze hepatice;
•Tipul V = Glicogenoză musculară.

 Glicogenoze prin anomalii ale glicogenosintezei:

•Tipul IV = Glicogenoză hepatică, cu evoluţie
spre ciroză (!)

 Glicogenoză “generalizată” cu defect de degradare

intracelulară şi acumulare de glicogen în lizozomi
(Boala lizozomală):
•Tipul II: evoluează cu hipertrofie cardiacă,
tahicardie, insuficienţă cardiacă, hipotonie
musculară, hepatomegalie, macroglosie etc.
 Glicogenozele

Boala: Glicogenoza de tip I (boala von Gierke)

Prevalenţa: 1:100.000

Transmitere: AR

Deficitul: glucozo-6-fosfataza

Localizare pe cromozomi: necunoscută

Efecte: deficit în glicogenoliză, cu hipoglicemie; acumulare

de glicogen în ficat şi rinichi, cauză de organomegalie.
 Pentru însuşirea unui raţionament clinic în faţa unei
posibile erori înnăscute de metabolism glucidic, vom descrie din
toate glicogenozele:
Glicogenoza de tip I (Deficitul în glucozo-6-fosfatază)
sau Boala von Gierke

Etiopatogenie: Otto Von Gierke

Glucozo-6-fosfataza este o enzimă cheie a metabolismului

glucozei, deoarece ea controlează atât glicogenoliza, cât şi
neoglucogeneza.
• Localizarea sa tisulară este restrânsă la ficat,
rinichi şi intestin.
• Este o enzimă microsomală, a cărei activitate este
legată de funcţionarea unui sistem integrat, care
asociază mai mulţi compuşi: translocaza T1, T2, T3=
proteine transportoare (transporta glucozo 6-P prin
membrana reticulului endoplasmic din ficat si
rinichi) in sange(glucoza)

deficit proteine transportoare

Acumulare de glicogen in ficat si rinichi

+ hipoglicemie
Genetică:
Glicogenoza de tip I reprezintă 30% din totalul
glicogenozelor.
Boala se transmite după modul autosomal
recesiv.

Histologie:
Hepatocitele au o talie mare, cu citoplasmă clară,
cu membrane net vizibile, iar nucleul poate fi
vacuolat. În citoplasmă, numeroasele vacuole optic
vide traduc steatoza foarte frecventă în această
glicogenoză, după fixare cu alcool; coloraţie cu acid
Schiff, pune în evidenţă o supraîncărcare glicogenică,
care dispare prin digestie amilazică.
Clinică şi evoluţie:

În mod clasic, boala debutează în perioada

neo-natală, copilul prezentând după câteva ore de
la ultima masă sau în timpul unui episod infecţios,
semne de hipoglicemie:
-paloare,
-sudoraţie profuză,
-maleză,
-crize convulsivante (rareori).
 Examenul obiectiv pe măsură ce boala
“evoluează”: se constată un facies de păpuşă de
celuloid, în contrast cu gracilitatea membrelor, un grad de
obezitate a trunchiului, abdomenul proiectat înainte.
Hepatomegalia este de consistenţă moale, nedureroasă şi
foarte importantă, putând ajunge până în fosa iliacă dreaptă.

Retardul statural se instalează precoce, dominând apoi

aspectul clinic.

Ecografic (şi radiologic) se constată o hipertrofie renală

bilaterală, iar radiologic o insuficientă mineralizare osoasă
(osteoporoză), la originea căreia au fost incriminate un
hipercortizolism şi o acidoză cronică.
 În cursul primilor ani de viaţă, copilul este “ameninţat” de
manifestări de hipoglicemie, favorizate de prelungirea
timpului dintre mese, o infecţie sau o intervenţie chirurgicală.

Pubertatea este întârziată, retardul statural tot mai

elocvent, în timp ce toleranţa la distanţarea gustărilor şi
meselor se ameliorează.

La adolescent şi adultul tânăr suferinţa glomerulo-

tubulară este tot mai importantă + hipertensiune arterială.

Hepatomegalia este prezentă la vârsta de adult, fond pe

care se observă adesea adenoame multiple, cu posibilitatea
degenerării în hepatom.
 Diagnostic
Explorarea funcţională:

Se apreciază toleranţa la prelungirea intervalului dintre mese şi

echilibrul metabolic, determinându-se în paralel nivelul glicemiei
(eventual profil glicemic), a lactatului şi insulinei (atât à jeune, cât şi
noaptea, inclusiv după alimentaţie).

Probele funcţionale permit evaluarea indirectă a activităţii glucozo-

6-fosfatazei: stimularea cu glucagon (1 mg/m2, i.v. sau i.m.) şi proba de
încărcare cu galactoză (1 g/kg corp pe cale i.v.) nu pot fi realizate
decât după 3-4 ore de nemâncare. În cursul probelor se observă o
netă creştere a lactacidemiei şi absenţa creşterii glicemiei, dimpotrivă
tendinţa la hipoglicemie.

Diagnosticul enzimatic:
Acesta pretinde puncţie biopsie hepatică, vizând aprecierea
activităţii catalitice a glucozo-6-fosfatazei şi a translocazelor T1 şi T2.
 Tratamentul

 Obiectivele tratamentului sunt evitarea hipoglicemiei, accelerarea

procesului de creştere, corectarea hiper-lactacidemiei,
hiperlipoproteinemiei şi hiperuricemiei.

 Tratamentul este în primul rând dietetic, cu fracţionarea

alimentaţiei adaptată toleranţei la nemâncare a fiecărui caz. Fiecare
masă va fi echilibrată din punct de vedere caloric, a aportului de
lipide, proteine, glucide, acestea din urmă fiind repartizate regulat,
atât ziua, cât şi noaptea.

 O suplimentare sub formă de glucoză sau dextromaltoză va fi de

preferat în locul fructozei sau galactozei, capabile de a majora
hiperlactacidemia.

 Adaosul de bicarbonat de sodiu poate fi necesar când

lactacidemia este crescută, în infecţii intercurente, intervenţii
chirurgicale.
• O alimentaţie parenterală continuă sau o alimentaţie enterală
continuă nocturnă s-a încercat, de asemenea, ca tratament de fond:
1/3 din raţia glucidică cotidiană, furnizând în jur de 6 g/kg/zi de
glucoză se administrează singură sau în amestec cu alte nutriente,
restul în mese diurne frecvente. Pentru evitarea hipoglicemiilor
grave trebuie să existe un control riguros tehnic al sistemelor de
alimentaţie parenterală sau enterală.

• La copilul mai mare, se preferă hidraţii de carbon cu absorbţie

lentă, tip amidon de porumb, care permit menţinerea unei glicemii
stabile în 3-4 prize, combinate sau nu cu mesele.

• Grefa hepatică a fost propusă în gliogenoza de tip I, dar ea rămâne

rezervată pentru cazuri excepţionale prezentând adenoame multiple,
în timp, intrând în discuţie şi grefa renală.
Boala: Glicogenoza de tip II (boala
Pompe)
Prevalenţa: 1:100.000

Transmitere: AR

Deficitul: boală lizozomală; -1,4-

glucozidaza

Localizare pe cromozomi:
necunoscută

Efecte: acumulare de glicogen în

lizozomii muşchiului inimii şi a
muşchilor scheletici; prognostic
grav prin insuficienţă cardiacă
precoce cu cardiomegalie.
Boala: Glicogenoza de tip IV (boala Andersen)

Prevalenţa: 1:500.000

Transmitere: AR

Deficitul: Amilo (1,4:1,6) transglucozidaza (enzimă de

ramificare)

Localizare pe cromozomi: necunoscută

Efecte: acumulare de glicogen anormal în ficat, cauză de ciroză.

III. Galactozemia

Prevalenţa: 1:60.000

Transmitere: AR

Deficitul: galactozo-1-fosfat-uridil-transferaza(G1-PUT)

Localizare pe cromozomi: cromosomul 9 pe braţul scurt

(30 de
mutatii)

Efecte: acumulare de galactitol, galactozo-1-fosfat, cauză

de cataractă, disfuncţie hepatică şi renală, retard mintal.
Galactozemia rezultă datorită blocajului transformării
galactozei în glucoză, enzima implicată ca fiind absentă
fiind galactokinaza sau galactozo-1-fosfat-uridil-
transferaza. Consecinţa este acumularea şi “depozitarea”
în viscere a galactozo-1-fosfatului.
galacto- gal-1P uridil fosfogluco-
kinaza transferaza mutaza
gal --------> gal 1 P ------------------> glc 1 P -----------> glc
6P
 Clinic

► pe măsură ce aportul de galactoză creşte

(respectiv de lactoză, care se scindează în glucoză
şi galactoză !), după naştere, se instalează tulburări
digestive de tipul anorexie, vărsături şi diaree, care
pretind un riguros diagnostic diferenţial cu o
Enterocolită acută sau cu Deficitul primar de lactază.
Dacă boala nu este recunoscută
precoce şi se insistă cu aportul
de lapte lactozat, la cele de mai
sus se asociază icter,
hepatomegalie, apoi
splenomegalie, în timp
circulaţie colaterală.

Unul dintre semnele de mare

importanţă îl constituie
cataracta nucleară.

În timp, se adaugă retardul

creşterii + retardul psihomotric,
ca într-o adevărată
encefalopatie metabolică.

Frecvent, evoluţia este

întreruptă de deces.
Biologic, se constată
•galactozurie;
•hipoglicemie;
•proteinurie;
•aminoacidurie generalizată;
•absenţa din hematii a enzimelor implicate în
determinismul bolii.

Tratamentul este dietetic, cu obligativitatea

precocităţii, respectiv alimentaţie fără galactoză,
ceea ce se realizează prin lapte praf fără lactoză de
tip Nan fără lactoză (Nestle).
Erori ale metabolismului aminoacizilor (aminoacidopatii)

Aminoacidopatiile reprezintă un grup de erori înnăscute

legate de o anomalie biochimică genetic determinată a
metabolismului acizilor aminaţi.

Sunt cunoscute până în prezent peste 50 de

aminoacidopatii.

Fenotipul acestor anomalii se caracterizează printr-o

expresie total benignă (histidinemia) până la dezvoltarea
insidioasă a unei encefalopatii (fenilcetonuria) şi la anomalii
severe şi rapid letale (aciduriile organice, deficite ale ciclului
ureei).
 Patogenia descifrată la majoritatea aminoacidopatiilor
constă într-un mecanism toxic, care se bazează pe principiul
blocului enzimatic.

G2*, E2* Genă şi enzimă "mutante"

A, B Produşi acumulaţi "en amont"
X, Y Cale metabolică alternativă
C, D Produşi deficitari în aval
Prima consecinta:
-acumulare “in amonte”a metabolitilor toxici
COMA -ciclul ureei
- leucinoza
- acidurii organice

PROGRESIV – anomalii de mielinizare, morfogeneza,

degenerescenta
- anomalii de degradare neurotransmitatorilor

fenilcetonuria “maligna”
A II-a cale: “in aval”-carenta in produsi
care sunt indispensabili altor cai
metabolice.

Ex. in fenilcetonurie tirozina

serotonina
 Fenilcetonuria

Prima encefalopatie a cărei origine a fost recunoscută ca

fiind biochimică = deficit în fenilalanin-hidroxilază.

Manifestări clinice:

• La naştere copiii sunt normali !

• Tulburări digestive banale;
• Leziuni cutanate (eczemă);
•Convulsii;
•Dezvoltare neuro-psihică deficitară;
•Agitaţie permanentă, nemotivată;
•Comportament bizar;
•Păr blond, ochi albaştri;
•Microcefalie (frecvent);
•Urină: miros de şoarece !
Biologic
Fenilcetone urinare crescute - coloraţie verde la reacţia cu
perclorură de fier sau cu Phenistex
Acid ortho-hidroxi-fenil-acetic (în urină): crescut
Fenilalaninemia crescută (N 1-3 mg%; până la 20-50 mg%)

Procedeul bacteriologic Guthrie:

Test de inhibiţie bacteriană: creşterea unei tulpini de B.

Subtilis pe un mediu nutritiv este inhibată de un anti-metabolit al
fenilalaninei.
•Cromatografia acizilor aminaţi urinari (şi din ser)

•Evidenţierea deficitului în fenilalanin-hidroxilază

(enzimă hepatică).

Tratament: LOFENALAC
(nivelul fenilalaninei = Normal; mult sub 10 mg%)
HIPERLIPEMIILE- pe baza tipului de LP(Fredrickson)

LP= complexe macromoleculare(Li+P)=forma de transport a

lipidelor
L= CL, CE, TG, PL
P= apoproteine(Apo): ApoA, B,C,D,E

5 clase: chilomicroni-dupa mancare-12h

TG=90-60%
LP cu densitate f.joasa-VLDL
LP cu densitate joasa - LDL colesterol 60%
LP cu densitate intermediara - IDL
LP cu densitate mare - HDL
Tip Chilomi LDL VLDL “restur Enzime
HLP croni i”
VLDL
Tip I clar ++ _ _ AR- LPL TG
(TG=2000mg
%)
Tip II clar - ++ _ AD- receptor colesterol
a + absent pt. LDL
(colesterol=100
0mg%)
Tip II noros - + _ Colesterol+
b + TG

Tip III noros - + ++ Deficit Colesterol +

+ necunoscut TG

Tip IV noros - + ++ Deficit TG +

necunoscut colesterol

Tip V noros + - + Secundar Chilomicron

i +TG
 Diagnosticul diferenţial al hiperlipoproteinemiilor
primare cu hiperlipidemiile secundare
BOALA Tipul Colesterol şi Examinări TRATAMENT
HLP lipide sang.
Mixedem II sau CLS  T3, T4, Iodemie, Extracte
IV TG N/ R.I.C., scintigrama tiroidiene
tiroidiană

Cushing IV
D.Z. juvenil I TG  Glicemie, Insulină
Acetonemie,
Ionogramă
Obezitate IV CLS N/ Regim
TG  hipocaloric
Sindrom II sau CLS  Proteinurie Tratamentul
nefrotic IV TG  Hipoalbuminemie bolii de fond
2-glob. 
Pancreatite IV sau CLS  Calcifieri pancreatice Tratamentul
V TG  Diabet bolii de fond
Amilazemie 
 Tipuri de HLP în funcţie de concentraţia
colesterolului şi trigliceridelor

CLS   ; TG< 150 mg%  HLP IIa

CLS  ; TG = 150-400 mg%  HLP IIb, III, IV
CLS ; TG = 400-1000 mg%  HLP III, IV, V
CLS ; TG > 1000 mg%  HLP I, V
 Valorile normale şi patologice ale lipoproteinelor
plasmatice la copil, după Girardet J.P. (2001) sunt
următoarele:

Concentraţii plasmatice De dorit Crescute

Colesterol total (mg%) < 170 > 200
LDL-colesterol (mg%) < 110 > 130
HDL-colesterol (mg%) > 40
Trigliceride (mg%)
înainte de 10 ani < 75 > 100
după 10 ani < 90 > 130
 Tratamentul hipercolesterolemiei
Tratament dietetic:

► limitarea aporturilor alimentare în grăsimi, astfel încât ele să nu

depăşească 30% din aportul energetic total, din care 1/3 trebuie să o
constituie acizii graşi saturaţi, 1/3 acizii graşi poli-nesaturaţi şi 1/3
acizii graşi mono-nesaturaţi;

► limitarea aportului de colesterol la maxim 300 mg/zi(sugari<

100mg/zi)

► consumul de alimente bogate în vitamina E şi alţi antioxidanţi,

precum şi de alimente bogate în fibre: legume şi fructe, cel puţin
odată pe zi;

► menţinerea aportului caloric corespunzător necesităţilor pentru

vârstă.
Tratament medicamentos
Principii:
•tratamentul medicamentos nu poate fi aplicat ca primă
intenţie, ci după 6-12 luni de tratament dietetic bine condus
şi care nu a dus la rezultate satisfăcătoare; el se va indica,
deci, dacă după dietă, valoarea LDL-colesterolului este
superioară la 190 mg%; (VN< 110mg%)
•medicamentul de primă intenţie, la copil, este
Cholestyramina (Questran), a cărui posologie nu este în
funcţie de greutate, ci de nivelul iniţial de colesterol; după
vârsta de 5 ani se poate prescrie şi “fibraţi” (Lipanthyl),
sub controlul transaminazelor.
BOLI DE TEZAURIZARE (lizozomale)
Deficit in enzime lizozomale(> 40 de enzime)=
hidroxilaze acide
Acumulare in lizozomi a subst. nemetabolizate

moartea celulei

Acumularea substratului nemetabolizat are loc in:

- SNC
- Viscere: ficat, splina: Gaucher, Neiman-Pick,
rinichi: Fabry
miocard: Pompe
Mucopolizaharidoze Mucolipidoze Sfingolipidoze
Dismorfism gorgoilic Dismorfism gorgoilic Normal

Disostoza multipla Disostoza multipla Absenta

MPZ-ahararidurie MPZ-ahararidurie MPZ-ahararidurie
anormala normala normala
Stocare viscerala de Stocare viscerala de Stocare viscerala de
MPZ-aride MPZ-aride si glicolipide glicolipide
MPZ I ( Hurler) Gangliozidoza I Tay-Sachs
MPZ II (Hunter) Gangliozidoza II Niemann-Pick
MPZ III (Sanfilippo) Gangliozidoza III Leucodistrofia
metacromatica
MPZ IV(Morquio) Gangliozidoza IV Gaucher
MPZ V (Ulrich-Scheie) Gangliozidoza V Fabry
MPZ VI (Maroteaux) Gangliozidoza VI
 Mucopolizaharidozele

Sindromul Hurler
Deficit enzimatic: α-iduronidaza
Date clinice şi de laborator:
 autosomal recesiv  opacităţi corneene
 retard mental  cifoză dorsolombară
 hepatoslenomegalie  insuficienţă cardiacă gravă
 hernie ombilicală  heparan sulfat şi dermatan
 facies “grosolan” sulfat în urină
Sindromul Scheie
Deficit enzimatic: α-iduronidaza (incomplet)
Date clinice şi de laborator:
 autosomal recesiv
 opacităţi corneene
 articulaţii rigide
 intelect normal
 heparan sulfat şi dermatan sulfat în urină

Pot exista tipuri intermediare între sdr. Hurler şi

sdr. Scheie.
Sindromul Hunter
Deficit enzimatic: sulfoiduronatsulfataza
Date clinice şi de laborator:
 X-linkat recesiv
 facies grosolan
 hepatoslenomegalie
 retard mintal variabil
 opacităţi corneene
nu sunt prezente
 cifoză
 heparan sulfat şi dermatan sulfat în urină
Sindromul SanFilippo
Deficit enzimatic:
Tip A: sulfenidaza
Tip B: α-N-acetilglucosamidinaza
Tip C: acetil CoA- α-glucosamidin-N-acetat transferaza
Tip D: α-N-acetiglucosamin-6 sulfataza
Date clinice şi de laborator:
 autosomal recesiv
 retard mental sever
 modificări scheletale
 visceromegalie
 trăsături faciale grosiere
 heparan sulfat în urină

Tipurile nu pot fi diferenţiate din punct de vedere clinic.

Sindromul Morquio
Deficit enzimatic: N-acetil-galactosamin-6-sulfataza
Date clinice şi de laborator:
 autosomal recesiv
 modificări scheletale severe
 “platyspondylisis”
 opacităţi corneene
 keratan sulfat în urină
Sindrom Morquio
Anomalii ale scheletului în sindromul Morquio
Sindromul Maroteaux Lamy
Deficit enzimatic: N-acetil-galactosamine-4-sulfataza
Date clinice şi de laborator:
 autosomal recesiv
 facies grosier
 retard al creşterii
 cifoză dorso-lombară
 opacităţi corneene
 hepatosplenomegalie
 intelect normal
 dermatan sulfat în urină
Boala Gaucher=AR
= sfingolipidoza –disostoza multipla absenta
- stocare enzimatica de glicolipide
- MPZ-aharidurie normla
Deficit enzimatic: glucocerebrozid β-glucosidaza

Celule Gaucher în măduvă

I. Forma cronică- tip I (adult)
 mai frecventă la evreii est-europeni
 hepatosplenomegalie
 leziuni osteolitice osoase
 acumulare de glucocerebrosid în lizozomii sistemului RE
 Nu are retard mental
 Traieste 6-8 ani
II.Forma acută neuropatică –tip II (infantila)
 retard mental
 hepatosplenomegalie
 pată maculară cireşie
 celule Gaucher în măduvă
 moartea se produce în 1-2 ani
 acumulare de glucocerebrosid
 în lizozomii sistemului RE şi SNC

III. Neuropatia subacuta (tip III-Juvenila)

- dupa 10 ani-afectare neurologica
- traieste-60ani
GM2 Gangliosidozele: Boala Tay-Sachs, Boala Sandhoff
Deficit enzimatic: β-N acetilhexaminidazele
autosomal recesiv
 b.Tay-Sachs apare, în special, la evreii din Europa de Est
 b.Sandhoff este panetnică
 fenotipurile clinice sunt identice
 debut la 3-6 luni
 hipotonie
 hiperacuzie
retard mental
 pată maculară cireşie
 moartea se produce la 2-3 ani
 formele juvenile şi de tip adult ale bolii Tay-Sachs sunt rare
acumulare de GM1 gangliosid în lizozomii sistemului RE şi SNC
 Sfatul genetic are o importanţă deosebită şi el va
rezulta din toată problematica abordată în cadrul
patologiei induse prenatal.

Diagnosticul prenatal

 Analize ADN:
 deficitul în α antitripsină
1
 talasemia
 distrofia musculară progresivă
 hemofilia A
 hiperplazia congenitală a suprarenalelor
 fenilcetonuria
 Studii enzimatice:
 galactozemia
 sindrom Hunter
 boala urinilor cu miros de sirop de arţar
 boala Gaucher

 Dezordini cromozomiale
 trisomia 13, 18, 21
 deleţii cromozomiale
 sindromul Turner (XO)
 sindromul Klinefelter (XXY)
 α-fetoproteina:
 crescută
defecte ale tubului neural
 obstrucţie intestinală
 hepatită congenitală
 nefroză congenitală
omfalocel
 scăzută
 trisomia 21
 alte trisomii, posibil
 Ultrasonografia
 hidrops fetalis
 hydronefrosis
 defecte ale tubului neural
 obstrucţii intestinale
 boală congenitală de cord
 hernie diafragmatică
 omfalocel
 gastroschisis
 Cordonocenteză:
 anemie fetală
 hipoalbuminemie fetală
 trombocitopenie
 deficitul în α antitripsină
1

 Biopsie cutanată la făt:

 albinism
 epidermoliza buloasă
 xeroderma pigmentosum
 Tot în cadrul sfatului genetic, se fac mari
eforturi, în continuare, pentru punerea la punct
a unor metode precise de depistare a
heterozigoţilor.

Importanţa depistării precoce a erorilor

înnăscute de metabolism rezultă şi din aceea că
o mare parte a acestor boli pot fi tratate sau
mult ameliorate, până nu apar modificări
ireversibile sau agravarea evoluţiei.