Erori nn scute de metabolism

Erori ale metabolismului glucidic

Glucagon - Ficat Adrenalin - Mu chi Receptor AMPc Protein-kinaza A Citozol

Vasopresina Noradrenalina Receptor Ca2+

Ficat

Concentra ia muscular VIII

Fosforilazo-kinaza inactiv Fosforilazo-kinaza activ

Glicogen sintetaza (b)

Glicogen sintetaza (a) PA Glicogen fosforilaza (a) Glicogen fosforilaza (b) VI Ficat V Mu chi Etape metabolice Enzime de deramificare III Glc-1-P ADP Glc-6-P ATP Glucoz I, II, III, IV, etc Tip de glicogenoz Glicogen E-1-4 Glucozidaza II Lizozom Etape intermediare Activare Inhibi ie

Enzima de IV ramificare

Glicogen

Glucoz (n+1) Glucoz (n)

UDPG UDP UTP Fosfoglucomutaza

UDP Pirofosforilaza

Glucokinaza Glucozo-6-fosfataza MICROSOMI I Fosfofructokinaza Glicoliz

Fosfoglucoizomeraza Fru-6-P Fructozo 1-6 difosfataza Fru-1-6-P2 Neoglucogenez

VII Lactat

Boala: Intoleran a ereditar la fructoz Prevalen a: 1:20.000 (n Elve ia) Transmitere: AR Deficitul: fructozo-1-fosfat-aldolaza Localizare pe cromozomi: necunoscut Efecte: ingestia de fructoz duce la acumulare de fructozo1-fosfat cu depunere, inhibarea glicogenolizei i gluconeogenezei cauz de hipoglicemie.

Glicogenozele
Boala: Glicogenoza de tip I (boala von Gierke) Prevalen a: 1:100.000 Transmitere: AR Deficitul: glucozo-6-fosfataza Localizare pe cromozomi: necunoscut Efecte: deficit n glicogenoliz , cu hipoglicemie; acumulare de glicogen n ficat i rinichi, cauz de organomegalie.

Boala: Glicogenoza de tip II (boala Pompe) Prevalen a: 1:100.000 Transmitere: AR Deficitul: boal lizozomal ; E-1,4-glucozidaza Localizare pe cromozomi: necunoscut Efecte: acumulare de glicogen n lizozomii mu chiului inimii i a mu chilor scheletici; prognostic grav prin insuficien cardiac precoce cu cardiomegalie.

Boala: Glicogenoza de tip III (boala Cori, boala Forbes) Prevalen a: 1:100.000 Transmitere: AR Deficitul: amilo-1,6-glucozidaza (enzim de debran are) Localizare pe cromozomi: necunoscut Efecte: glicogen anormal structural, cu acumulare n ficat i mu chi; form hepato-muscular .

Boala: Glicogenoza de tip IV (boala Andersen) Prevalen a: 1:500.000 Transmitere: AR Deficitul: Amilo (1,4:1,6) transglucozidaza (enzim de ramificare) Localizare pe cromozomi: necunoscut Efecte: acumulare de glicogen anormal n ficat, cauz de ciroz .

Boala: Glicogeneza de tip V (boala McArdle) Prevalen a: 1:500.000 Transmitere: AR Deficitul: fosforilaza muscular Localizare pe cromozomi: necunoscut Efecte: acumulare de glicogen n mu chi, cauz de contracturi musculare i de mioglobinurie.

Boala: Glicogenoz de tip VI Prevalen a: 1:200.000 Transmitere: AR Deficitul: fosforilaza hepatic Localizare pe cromozomi: necunoscut Efecte: acumulare de glicogen n ficat, cauz hepatomegalie. de

Boala: Glicogeneza de tip VII Prevalen a: 1:500.000 Transmitere: AR Deficitul: fosfo-fructo-kinaza muscular Localizare pe cromozomi: necunoscut Efecte: acumulare de glicogen n mu chi, cu intoleran la exerci iile sportive.

Boala: Glicogeneza de tip VIII (Deficit al fosforilazei hepatice) Prevalen a: 1:100.000 Transmitere: X-linkat recesiv Deficitul: fosforilaza-b-kinaza Localizare pe cromozomi: cromosomul X Efecte: acumulare de glicogen n ficat, cauz de hepatomegalie Celelalte glicogeneze (IX-XIII sau XIV ?) sunt mai pu in importante.

Exist 6 tipuri de glicogenoze, repartizate n 3 mari grupe: Glicogenoze prin tulburarea glicogenolizei: Tipul I, III, VI = Glicogenoze hepatice; Tipul V = Glicogenoz muscular . Glicogenoze prin anomalii ale glicogenosintezei: Tipul IV = Glicogenoz hepatic , cu evolu ie spre ciroz (!) Glicogenoz generalizat cu defect de degradare intracelular i acumulare de glicogen n lizozomi (Boala lizozomal ): Tipul II: evolueaz cu hipertrofie cardiac , tahicardie, insuficien cardiac , hipotonie muscular , hepatomegalie, macroglosie etc.

Pentru nsu irea unui ra ionament clinic n fa a unei posibile erori nn scute de metabolism glucidic, vom descrie din toate glicogenozele Glicogenoza de tip I (Deficitul n glucozo-6-fosfataz ) sau Boala von Gierke Etiopatogenie: Glucozo-6-fosfataza este o enzim cheie a metabolismului glucozei, deoarece ea controleaz att glicogenoliza, ct i neoglucogeneza.

Localizarea sa tisular este restrns la ficat, rinichi i intestin. Este vorba de o enzim microsomal , a c rei activitate este legat de func ionarea unui sistem integrat, care asociaz mai mul i compu i: o translocaz T1 bidirec ional , specific Glc-6-P, datorit c reia acest substrat penetreaz n lumenul microsomilor; unitatea catalitic situat pe fa a intern a membranei, asociate unei proteine stabilizatoare, fixnd calciu (proteina SP); o translocaz T2 care permite captura compu ilor fosforila i, precum i efluxul fosfa ilor care provin din hidroliza Glc-6-P; o translocaz T3 specific efluxului glucozei.

Genetic : Glicogenoza de tip I reprezint 30% din totalul glicogenozelor. Boala se transmite dup modul autosomal recesiv. Histologie: Hepatocitele au o talie mare, cu citoplasm clar , cu membrane net vizibile, iar nucleul poate fi vacuolat. Hepatocitele au fost comparate cu celule vegetale. n citoplasm , numeroasele vacuole optic vide traduc steatoza foarte frecvent n aceast glicogenoz , dup fixare cu alcool; colora ie cu acid Schiff, pune n eviden o supranc rcare glicogenic , care dispare prin digestie amilazic .

Clinic

i evolu ie:

n mod clasic, boala debuteaz n perioada neo-natal , copilul prezentnd dup cteva ore de la ultima mas sau n timpul unui episod infec ios, semne de hipoglicemie: -paloare, -sudora ie profuz , -malez , -crize convulsivante (rareori).

Examenul obiectiv pe m sur ce boala evolueaz : se constat un facies de p pu de celuloid, n contrast cu gracilitatea membrelor, un grad de obezitate a trunchiului, abdomenul proiectat nainte. Hepatomegalia este de consisten moale, nedureroas i foarte important , putnd ajunge pn n fosa iliac dreapt . Retardul statural se dominnd apoi aspectul clinic. instaleaz precoce,

Ecografic ( i radiologic) se constat o hipertrofie renal bilateral , iar radiologic o insuficient mineralizare osoas (osteoporoz ), la originea c reia au fost incriminate un hipercortizolism i o acidoz cronic .

n cursul primilor ani de via , copilul este amenin at de manifest ri de hipoglicemie, favorizate de prelungirea timpului dintre mese, o infec ie sau o interven ie chirurgical . Uneori apar accidente hemoragice grave, chiar mortale. Pubertatea este ntrziat , retardul statural tot mai elocvent, n timp ce toleran a la distan area gust rilor i meselor se amelioreaz .

Complica iile de tipul xantoamelor cutanate sau gutei sunt mai pu in frecvente de cnd sunt cunoscute cerin ele unui regim dietetic care s mpiedice manifest rile clinice ale anomaliilor metabolice secundare. La adolescent i adultul tn r suferin a glomerulo-tubular este tot mai important + hipertensiune arterial . Hepatomegalia este prezent la vrsta de adult, fond pe care se observ adesea adenoame multiple, cu posibilitatea degener rii n hepatom.

Explorarea func ional :

Diagnostic

Se apreciaz toleran a la prelungirea intervalului dintre mese i echilibrul metabolic, determinndu-se n paralel nivelul glicemiei (eventual profil glicemic), a lactatului i insulinei (att jeune, ct i noaptea, inclusiv dup alimenta ie). Probele func ionale permit evaluarea indirect a activit ii glucozo-6-fosfatazei: stimularea cu glucagon (1 mg/m2, i.v. sau i.m.) i proba de nc rcare cu galactoz (1 g/kg corp pe cale i.v.) nu pot fi realizate dect dup 3-4 ore de nemncare. n cursul probelor se observ o net cre tere a lactacidemiei i absen a cre terii glicemiei, dimpotriv tendin a la hipoglicemie. Diagnosticul enzimatic: Acesta pretinde punc ie biopsie hepatic , viznd aprecierea activit ii catalitice a glucozo-6-fosfatazei i a translocazelor T1 i T2.

Tratamentul y Obiectivele tratamentului sunt evitarea hipoglicemiei, accelerarea procesului de cre tere, corectarea hiperlactacidemiei, hiperlipoproteinemiei i hiperuricemiei. y Tratamentul este n primul rnd dietetic, cu frac ionarea alimenta iei adaptat toleran ei la nemncare a fiec rui caz. Fiecare mas va fi echilibrat din punct de vedere caloric, a aportului de lipide, proteine, glucide, acestea din urm fiind repartizate regulat, att ziua, ct i noaptea. O suplimentare sub form de glucoz sau dextromaltoz va fi de preferat n locul fructozei sau galactozei, capabile de a majora hiperlactacidemia. Adaosul de bicarbonat de sodiu poate fi necesar cnd lactacidemia este crescut , n infec ii intercurente, interven ii chirurgicale.

 O alimenta ie parenteral continu sau o alimenta ie enteral continu nocturn s-a ncercat, de asemenea, ca tratament de fond: 1/3 din ra ia glucidic cotidian , furniznd n jur de 6 mg/kg/zi de glucoz se administreaz singur sau n amestec cu alte nutriente, restul n mese diurne frecvente. Pentru evitarea hipoglicemiilor grave trebuie s existe un control riguros tehnic al sistemelor de alimenta ie parenteral sau enteral . La copilul mai mare, se prefer hidra ii de carbon cu absorb ie lent , tip amidon de porumb, care permit men inerea unei glicemii stabile n 3-4 prize, combinate sau nu cu mesele. Grefa hepatic a fost propus n gliogenoza de tip I, dar ea r mne rezervat pentru cazuri excep ionale prezentnd adenoame multiple, n timp, intrnd n discu ie i grefa renal .

Boala: Galactozemia Prevalen a: 1:62.000 Transmitere: AR Deficitul: galactozo-1-fosfat-uridil-transferaza Localizare pe cromozomi: cromosomul 9 pe bra ul scurt Efecte: acumulare de galactitol, galactozo-1-fosfat galactonat, cauz de cataract , disfunc ie hepatic renal , retard mintal. i i

Galactozemia rezult datorit blocajului transform rii galactozei n glucoz , enzima implicat ca fiind absent fiind galactokinaza sau galactozo-1fosfat-uridil-transferaza. Consecin a este acumularea i depozitarea n viscere a galactozo-1-fosfatului.

Clinic, pe m sur ce aportul de galactoz cre te (respectiv de lactoz , care se scindeaz n glucoz i galactoz !), dup na tere, se instaleaz tulbur ri digestive de tipul anorexie, v rs turi i diaree, care pretind un riguros diagnostic diferen ial cu o Enterocolit acut sau cu Deficitul primar de lactaz . Dac boala nu este recunoscut precoce i se insist cu aportul de lapte lactozat, la cele de mai sus se asociaz icter, hepatomegalie, apoi splenomegalie, n timp circula ie colateral . Unul dintre semnele de mare importan l constituie cataracta nuclear . n timp, se adaug retardul cre terii + retardul psihomotric, ca ntr-o adev rat encefalopatie metabolic . Frecvent, evolu ia este ntrerupt de deces.

Biologic, se constat galactozurie; hipoglicemie; proteinurie; aminoacidurie generalizat ; absen a din hematii a enzimelor implicate n determinismul bolii. Tratamentul este dietetic, cu obligativitatea precocit ii, respectiv alimenta ie f r galactoz , ceea ce se realizeaz prin lapte praf f r lactoz de tip Nan f r lactoz (Nestle).

Erori ale metabolismului proteic Acestea se clasific n boli cu sintez defectuoas a proteinelor din plasm i n boli prin sinteza defectuoas a hemoglobinii: Sinteza defectuoas a proteinelor din plasm Disproteinemia familial idiopatic ; Hipoproteinemia idiopatic ; Afibrinogenemia congenital ; Hemofilie: A= absen a globulinei antihemofilice (factorul VIII); B= absen a factorului Christmas (factorul IX); C=deficit n antecedentul tromboplastinei plasmatice.

Parahemofilia (boala Owren) = deficitul n factorul V; Hipotrombinemia congenital ; Agamaglobulinemia; Absen a

2-globulinelor

(haptoglobine) - cauz

de

hemoglobinurie; Deficitul n ceruloplasmin (boala Wilson); Analbuminemia congenital .

Sintez defectuoas a hemoglobinei

Hemoglobinopatii (Hemoglobine anormale S, C, D, E, G, H, I, J, K, ...); Talasemiile major i minor .

Erori ale metabolismului aminoacizilor (aminoacidopatii)

Aminoacidopatiile reprezint un grup de erori nn scute legate de o anomalie biochimic genetic determinat a metabolismului acizilor amina i. Sunt cunoscute aminoacidopatii. pn n prezent peste 50 de

Fenotipul acestor anomalii se caracterizeaz printr-o expresie total benign (histidinemia) pn la dezvoltarea insidioas a unei encefalopatii (fenilcetonuria) i la anomalii severe i rapid letale (aciduriile organice, deficite ale ciclului ureei). Cea mai mare parte a acestor anomalii sunt accesibile tratamentelor dietetice i/sau medicamentoase care transform prognosticul spontan dac se stabile te un diagnostic rapid, permi nd astfel instituirea unui tratament precoce.

Patogenia descifrat la majoritatea aminoacidopatiilor const ntr-un mecanism toxic, care se bazeaz pe principiul blocului enzimatic.

G2*, E2* A, B X, Y C, D

Gen i enzim "mutante" Produ i acumula i "en amont" Cale metabolic alternativ Produ i deficitari n aval

Deficitul func ional al unei proteine enzimatice pe o cale metabolic are drept consecin principal acumularea "en amont" de blocaj a unui sau mai multor metaboli i, eventual toxici. Sistemul nervos este unul dintre punctele de impact a acestei toxicit i i multe din aceste anomalii se traduc n faza acut prin com , a a cum se ntlne te n deficitele ciclului ureei (intoxica ie cu amoniac), leucinoz , n aciduriile organice (acidemia propionic i metilmalonic ).

Mecanismul acestei toxicit i acute este probabil multifactorial, asociind procese globale cum ar fi alterarea fluxului sanguin cerebral, a presiunii intracraniene i efecte mai specifice asupra neurotransmiterii i/sau asupra metabolismului energetic cerebral. Cele mai numeroase din acestea sunt probabil reversibile ntr-un stadiu precoce de evolu ie dar pot determina "sechele" definitive n intoxica iile prelungite sau repetate.

n unele aminoacidopatii, "intoxica ia" este progresiv i nu se manifest dect dup mai multe luni, chiar ani, printr-o encefalopatie progresiv , cel mai cunoscut exemplu fiind fenilcetonuria. Toxicele pot determina anomalii de mielinizare, de sintez a proteinelor sau a lipidelor cerebrale i/sau interferarea cu metabolismul neurotransmi torilor. Diferit asociate, aceste interferen e pot determina atrofie, defect de matura ie cerebral , anomalie de morfogenez , de degenerescen sau de disfunc ie. Aceste consecin e pot fi, de asemenea, direct legate de un deficit de sintez sau de degradare a neurotransmi torilor (fenilcetonuria denumit clasic "malign ", aciduria 4-hidroxibutiric , hiperglicemie f r cetoz ).

A 2-a consecin a unui blocaj enzimatic se situeaz "en aval" de blocaj prin caren a produsului reac iei respective. Acest produs poate fi un substrat indispensabil altor c i metabolice de sintez (n special). Astfel, caren a n tirozin din fenilcetonurie este responsabil de un defect de sintez de serotonin , arginina devine un acid aminat indispensabil n deficitele acidului ureei. n cele mai multe cazuri, un singur deficit enzimatic combin mai multe mecanisme de toxicitate. Predominen a unui proces asupra altuia poate varia de la un individ la altul, "angajnd" o variabilitate a expresiei clinice i biologice la subiec ii care au acela i deficit enzimatic.

Cunoa terea i analiza acestor mecanisme de intoxica ie sunt n prealabil necesare pentru stabilirea unei strategii adecvate de tratament. Aminoacidopatiile nu se manifest dect excep ional sub forma unei patologii pu in specifice. Dimpotriv , identificarea bolnavilor se bazeaz pe eviden ierea semnelor clinice i/sau biologice simple, veritabile chei de orientare a diagnosticului. n numeroasele situa ii de urgen , trebuie cunoscut algoritmul diagnostic, la fel ca n patologia cea mai obi nuit i nu ca o ipotez de excludere (!).

Numai cromatografia acizilor amina i nu reprezint elementul "magic" al diagnosticului afec iunii, cele mai multe deficite enzimatice fiind responsabile de acumularea deriva iilor ne-amina i (acizi organici) care pot fi identifica i prin cromatografie n faz gazoas , dublat de o spectografie de mas . Interesul unui asemenea diagnostic, bazat pe patogenie, nu este numai teoretic. Pe de o parte, un num r din aceste anomalii sunt accesibile unor tratamente care sunt cu att mai eficiente cu ct sunt aplicate mai precoce, pe de alt parte, doar diagnosticul precis permite identificarea familiilor cu risc i permite o preven ie.

Sintez a diagnosticului aminoacidopatiilor

Aminoacidul sau grupa de aminoacizi: FENILALANINA

Fenilcetonuria
Prima encefalopatie a c rei origine a fost recunoscut fiind biochimic = deficit n fenilalanin-hidroxilaz . Manifest ri clinice: La na tere copiii sunt normali ! Tulbur ri digestive banale; Leziuni cutanate (eczem ); ca

Convulsii; Dezvoltare neuro-psihic deficitar ; Agita ie permanent , nemotivat ; Comportament bizar; P r blond, ochi alba tri; Microcefalie (frecvent); Urin : miros de oarece !

Biologic yFenilcetone urinare crescute - colora ie verde la reac ia cu perclorur de fier sau cu Phenistex yAcid ortho-hidroxi-fenil-acetic (n urin ): crescut yFenilalanimenia crescut (N 1-3 mg%; pn la 20-50 mg%) Procedeul bacteriologic Guthrie: Test de inhibi ie bacterian : cre terea unei tulpini de B. Subtilis pe un mediu nutritiv este inhibat de un anti-metabolit al fenilalaninei.

Cromatografia acizilor amina i urinari ( i din ser) Eviden ierea deficitului n fenilalanin-hidroxilaz (enzim hepatic ). Tratament: LOFENALAC (nivelul fenilalaninei = Normal; mult sub 10 mg%)

Boala: Fenilcetonuria "variante" Deficitul enzimatic: deficit de sintez a biopterinelor Semnele neurologice: convulsii retard mintal mi c ri anormale hipotonie accese de hipertemie calcifieri intracraniene Semnele extraneurologice: eczem p r-piele deschise la culoare. Teste diagnostice: "Cromatografia acizilor amina i: hiperfenilalaninemia profil anormal al pterinelor (snge, urin , LCR) "Dozare enzimatic (hematii, ficat, fibrobla ti)

Aminoacidul/grupa de aminoacizi: ACIZII AMINA I RAMIFICA I Boala: Leucinoza (Boala urinilor cu miros de sirop de ar ar) Deficitul enzimatic: decarboxilazele de ramificare Semnele neurologice: forme neonatale cu com ; forme tardive cu accese de com , ataxie, retard mental, demielinizare Semnele extraneurologice: mirosul urinii: sirop de ar ar test DNPH pozitiv. Teste diagnostice: >Cromatografia acizilor amina i: cre terea de leucin , valin , isoleucin i prezen a de alloisoleucin ; >Dozaj enzimatic (fibrobla ti)

Boala: Aciduria metilmalonic Deficitul enzimatic: metilmalonyl-CoA sintetaza Semnele neurologice: forme neonatale cu com forme tardive: acces de com , retard mental posibil, sindrom extrapiramidal posibil cu necroz a nucleilor cenu ii. Semnele extraneurologice: retard al cre terii v rs turi cronice anorexie insuficient mineralizare osoas acidocetoz hiper/hipoglicemie pancitopenie. Teste diagnostice: >Cromatografia acizilor amina i: cre terea glicinei >Cromatografia acizilor organici: acidurie organic specific >Dozaj enzimatic (fibrobla ti)

Boala: Aciduria propionic Deficitul enzimatic: propionyl-CoA carboxilaza. Semnele neurologice: forme neonatale cu com forme tardive: acces de com , retard mental posibil, sindrom extrapiramidal posibil cu necroz a nucleilor cenu ii. Semnele extraneurologice: retard al cre terii v rs turi cronice anorexie insuficient mineralizare osoas acidocetoz hiper/hipoglicemie pancitopenie. Teste diagnostice: >Cromatografia acizilor amina i: cre terea glicinei >Cromatografia acizilor organici: acidurie organic specific >Dozaj enzimatic (fibrobla ti)

Boala: Aciduria isovaleric Deficitul enzimatic: isovaleryl-COA dehidrogeneza Semnele neurologice: forme neonatale cu letargie, convulsii, com forme tardive: debut la cteva luni sau ani de via Semnele extraneurologice: v rs turi cetoacidoz ocazional, pancitopenie miros de picioare transpirate. Teste diagnostice: >Cromatografia acizilor amina i: cre terea glicinei >Cromatografia acizilor organici: acidurie organic specific . >Dozaj enzimatic (fibrobla ti).

Boala: Aciduria 3-metilcrotonic Deficitul enzimatic: metilcrotonyl COA-carboxilaza Semnele extraneurologice: miros de urin de pisic Teste diagnostice: >Cromatografia acizilor amina i: cre terea glicinei >Cromatografia acizilor organici: acidurie organic specific . >Dozaj enzimatic (fibrobla ti).

Boala: Aciduria 3 hidroxi-3-metil-glutaric Deficitul enzimatic: 3 hidroxi-3-metil-glutaryl-COA liaza Semnele neurologice: Com hipoglicemic i hipocetotic la foame

Teste diagnostice: >Cromatografia acizilor amina i: acidurie 3-OH-3CH3 glutaric .

Boala: Deficit mutiplu n carboxilaze Deficitul enzimatic:- deficit n holocarboxilaz (forma neonatal ); - deficit n biotinidaz (forme tardive). Semnele neurologice: forme neonatale cu com ; forme tardive: accese de com , ataxie, encefalopatie progresiv , calcific ri ale nucleilor cenu ii, surditatea, atrofie optic Semnele extraneurologice: dermatit , conjunctivit , alopecie Teste diagnostice: >acidoz lactic ; >cromatografia acizilor amina i: acidurie propionic , betametil-crotonic ; >r spuns la biotin ; >dozarea biotinidazei serice, dozarea holocarboxilazei (fibrobla ti sau leucocite)

Boala: Aciduria 3-metil-glutaconic Deficitul enzimatic: metilglutaconyl COA hidrataza Semnele neurologice: encefalopatia sever cu debut precoce Semnele extraneurologice: acidoz , tubulopatie, insuficien hepato-celular

Teste diagnostice: >cromatografia acizilor amina i: acid 3-metil-glutaconic

Aminoacidul sau grupa de aminoacizi: CICLUL UREEI Boala: Hiperamoniemiile primitive Semnele neurologice: forme acute neonatale: com , hipotonie, convulsii forme acute tardive: accese de com , ataxie, tulbur ri de comportament Semnele extraneurologice: forme acute tardive: insuficien a hepatocelular ("Reye"); forme cronice: retard de cre tere, anorexie, v rs turi recurente, hepatomegalie, retard mental, tulbur ri psihiatrice Teste diagnostice: > cromatografia acizilor amina i n snge, urin ; >dozarea acidului orotic n urin ; >activitatea enzimatic participant n ciclul ureei.

Aminoacidul sau grupa de aminoacizi: METIONINA Boala: Homocistinuria clasic Deficitul enzimatic: cistationin - -sintasa Semnele neurologice: retard mental uneori inteligen normal Semnele extraneurologice: aspect marfanoid, tromboze, luxa ie de cristalin, deforma ie scheletic , osteoporoz Teste diagnostice: >cromatografia acizilor amina i: homocistinurie , hipermetioninemie; >dozaj enzimatic (fibrobla ti)

Boala: Cistationinuria Deficitul enzimatic: gamma cistationaza Semnele neurologice: lipsesc Semnele extraneurologice: lipsesc Teste diagnostice: >cromatografia acizilor amina i: cistationin (plasm , urin )

Boala: Cistinoza Deficitul enzimatic:deficit al transportului intralizozomal al cistinei Semnele neurologice: lipsesc sau semne tardive Semnele extraneurologice: tubulopatie (Toni-Debr-Fanconi); opacit i corneene; hipotiroidism; diabet; piele, p r deschise. Teste diagnostice: >dozarea cistinei intraleucocitare

Boala: Hipermetioninemia Deficitul enzimatic: metionin-adenosyl-transferaza Semnele neurologice: lipsesc Semnele extraneurologice: lipsesc/miros particular Teste diagnostice: >cromatografia acizilor amina i: metionina crescut n plasm , urina.

Aminoacidul sau grupa de aminoacizi: TIROZINA Boala:Tirozinoza tip I Deficitul enzimatic: fumaryl aceto-acetaza Semnele neurologice: accese acute de neuropatie (Porfirie like) Semnele extraneurologice: insuficien hepato-celular , hepatocarcinom; tubulopatie (Toni-Debr-Fanconi) Teste diagnostice: >succinylacetona i -amino-levulinat (plasm , urin ) >dozaj enzimatic (ficat, leucocite)

Boala: Tirozinemia de tip II (Richner-Hanhart) Deficitul enzimatic: tirozin-amino-transferaza Semnele neurologice: lipsesc sau retard mental Semnele extraneurologice: keratoconjunctivite hiperkeratoz palmo-plantar Teste diagnostice: >cromatografia acizilor amina i: tirozinemie i tirozinurie >dozaj enzimatic (fibrobla ti)

Boala: Alcaptonurie Deficitul enzimatic: homogentizic-oxidaza Semnele neurologice: lipsesc Semnele extraneurologice: ochronoz , artrite urini negre.

Clasificarea hiperlipemiilor
Tip: HLP tip I (hiperchilomicronemie) Frac iunea lipidic crescut : trigliceride (2000-4000 mg%) Lipoproteinele crescute: chilomicroni Aspectul plasmei: clar cu strat cremos superficial (dup decantare) Deficit: lipoprotein-lipaza Ereditate: AR Tabloul clinic: hepatosplenomegalie moderat , dureri abdominale, v rs turi, celule spumoase, xantoame cutanate Tratament: regim hipolipidic, trigliceride cu lan mediu

Tip: HLP tip II a (hipercolesterolemia familial ) Frac iunea lipidic crescut : Colesterolul la heterozigo i: 300-450 mg% la homozigo i: 700-1000 mg% Lipoproteinele crescute: -lipoproteine Aspectul plasmei: Clar Deficit: Absen a receptorilor pentru LDL sau al ligantului s u natural, apolipoproteina B-100. Ereditate: AD cu afectare grav a homozigo ilor Tabloul clinic: xantoame tendinoase, arc cornean, ateroscleroz cardiopatie la homozigo i prognostic sever precoce,

Tratament: Diet cu colesterol redus cantitativ. Sc derea lipidelor saturate i cre terea celor polinesaturate. Colestiramina.

TIP: HLP tip II b Frac iunea lipidic crescut : Colesterol i Trigliceride Lipoproteinele crescute: lipoproteine (VLDL) Deficit: Necunoscut Ereditate: Boal familial Tabloul clinic: similar tip II a xantoame tendinoase, arc cornean, ateroscleroz precoce, cardiomiopatie la homozigo i prognostic sever Tratament: Dietetic -lipoproteine (LDL) i pre-F-

Aspectul plasmei: Aspect noros

Tip: HLP tip III Familial Broad Betta Disease Frac iunea lipidic crescut : Colesterol i Trigliceride Lipoproteinele crescute: Pre-F-lipoproteine (VLDL) i Flipoproteine (LDL) Aspectul plasmei: Noros cu strat cremos superficial sub ire Deficit: Necunoscut Ereditate: Boal familial Tabloul clinic: Manifestare de obicei numai la adult cu afectare cardiovascular , xantomatoz . Tratament: Reducerea ponderal . Clofibrat. hidrocarbonatelor, reducerea

Tip: HLP tip IV (indus de glucide) Frac iunea lipidic crescut : Trigliceride Lipoproteinele crescute: Pre-F-Lipoproteine (VLDL) Aspectul plasmei: Noros, f r strat cremos superficial Deficit: Necunoscut Ereditate: Cea mai frecvent form cu caracter familial Tabloul clinic: xantoame eruptive, lipemie retinian , abdominale, hiperuricemie, cardiopatie dureri

Tratament: Reducerea aportului de hidrocarbonate. Reducerea ponderal . Clofibrat i Acid nicotinic.

Tip: HLP tip V (variant a tipului IV) Frac iunea lipidic crescut : Trigliceride i posibil colesterol Lipoproteinele crescute: Chilomicroni (VLDL) Deficit: Secundar n diabet Ereditate: Familial Tabloul clinic: xantoame eruptive, hiperuricemie, dureri abdominale, hepatomegalie, pancreatit , test anormal de toleran la glucoz . Tratament: Reducerea aportului Reducerea ponderal . Acid nicotinic. de hidrocarbonate. i pre-F-lipoproteine

Aspectul plasmei: Noros cu strat cremos superficial

Diagnosticul diferen ial al hiperlipoproteinemiilor primare cu hiperlipidemiile secundare

BOALA Mixedem Tipul HLP II sau IV Colesterol i lipide sang. CLS o TG N/o Examin ri T3, T4, Iodemie, R.I.C., scintigrama tiroidian Glicemie, Acetonemie, Ionogram TRATAMENT Extracte tiroidiene

IV Cushing D.Z. juvenil I Obezitate Sindrom nefrotic Pancreatite

TG o

Insulin

IV II sau IV IV sau V

CLS N/o TG o CLS o TG o CLS o TG o

Proteinurie Hipoalbuminemie E2-glob. o Calcifieri pancreatice Tratamentul Diabet bolii de fond Amilazemie o

Regim hipocaloric Tratamentul bolii de fond

Tipuri de HLP n func ie de concentra ia colesterolului i trigliceridelor CLS o o o; TG< 150 mg% p HLP IIa CLS o ; TG = 150-400 mg% p HLP IIb, III, IV CLS o; TG = 400-1000 mg% p HLP III, IV, V CLS o; TG > 1000 mg% p HLP I, V

Hipercolesterolemiile ereditare: cauze genetice i riscuri la vrsta de adult Hipercolesterolemiile sunt afec iuni adeseori ignorate n pediatrie din cauza caracterului lor silen ios (pentru mult timp), n timp ce la adult se tie c prognosticul cardiovascular cel mai sever este dat de formele ereditare, a c ror expresie biologic este detectabil n copil rie. Hipercolesterolemiile copilului corespund unei cre teri permanente (peste 2-3 doz ri jeun) a nivelului low-densitylipoprotein (LDL)-colesterol (> 1,30 g/l sau 5 mmol/l), care va fi cuantificat prin realizarea unei explor ri a unei anomalii lipidice care comport dozarea high-densitylipoprotein (HDL)-colesterol.

Aceste hipercolesterolemii sunt, n general, pure, cu transmisie dominant , corespunznd tipului IIa din clasificarea lui Fredrickson. Aceste forme pure au i patogeneza mai bine cunoscut . Ele rezult dintr-un defect de catabolism al LDL, pe calea receptorului LDL. Majoritatea arat un defect genetic al receptorului LDL sau al ligantului s u natural, apolipoproteina B-100.

Hipercolesterolemia familial prin muta ia receptorului LDL, identificat de peste 30 ani, recunoa te la copil 2 forme: forma homozigot este caracterizat prin apari ia de xantoame plane cutanate la nivelul membrelor i trunchiului, pe de o parte, iar pe de alt parte, prin pl ci ateroscleroase la nivelul aortei ascendente, pe valvele aortice i pe coronare, nc din primul deceniu de via ! n aceast form gravissim , nivelul de mortalitate spontan este, n general, de 100%, naintea vrstei de 30 ani (ca urmare a unui trombus acut coronarian proximal). Singurul tratament reversibil este LDL-afereza.

forma heterozigot , invers, este silen ioas n copil rie, xantoamele tendinoase nefiind prezente (chiar dac ele sunt prezente la 1/3 din p rin ii transmi tori), de i complica iile cardiovasculare se instaleaz , prima manifestare putnd fi moartea subit (1 caz din 2), la un adult sub 40 ani ! A doua mare cauz este deficitul familial n apolipoproteina B-100, forma hepatic de sintez a apo-B i n ligandul natural pentru receptorii care mediaz endocitoza LDL. Muta ia din aceast anomalie perturb interac iunea apo-B cu receptorii celulari i, n consecin , endocitoza LDL. De i prezent n copil rie, hipercolesterolemia este mai moderat i mai ales mai fluctuent , r spunznd mai bine la regimul alimentar i la tratamentul hipolipemiant.

Valorile normale plasmatice la copil, urm toarele:

Concentra ii plasmatice Colesterol total (mg%) LDL-colesterol (mg%) HDL-colesterol (mg%) Apo-B Trigliceride (mg%) nainte de 10 ani dup 10 ani

i patologice ale lipoproteinelor dup Girardet J.P. (2001) sunt

De dorit < 170 < 110 > 40 < 0,9 < 75 < 90

Crescute > 200 > 130 > 1,1 > 100 > 130

Tratamentul hipercolesterolemiei Tratament dietetic: Este unanim admis c tratamentul dietetic constituie, n toate cazurile, prima etap terapeutic , dar trebuie urmat cel pu in 6 luni nainte de a evalua efectul s u i de a ncepe un tratament medicamentos. Dac acest tratament dietetic este bine urmat, poate duce la sc derea nivelului LDL-colesterolului de 7-10%, iar n formele moderate s normalizeze, chiar, colesterolul.

Principii dietetice limitarea aporturilor alimentare n gr simi, astfel nct ele s nu dep easc 30% din aportul energetic total, din care 1/3 trebuie s o constituie acizii gra i satura i, 1/3 acizii gra i poli-nesatura i i 1/3 acizii gra i mononesatura i; limitarea aportului de colesterol la maxim 300 mg/zi; consumul de alimente bogate n vitamina E i al i antioxidan i, precum i de alimente bogate n fibre: legume i fructe, cel pu in odat pe zi; men inerea aportului caloric corespunz tor necesit ilor pentru vrst .

Tratament medicamentos Principii: tratamentul medicamentos nu poate fi aplicat ca prim inten ie, ci dup 6-12 luni de tratament dietetic bine condus i care nu a dus la rezultate satisf c toare; el se va indica, deci, dac dup diet , valoarea LDL-colesterolului este superioar la 190 mg%; medicamentul de prim inten ie, la copil, este Cholestyramina (Questran), a c rui posologie nu este n func ie de greutate, ci de nivelul ini ial de colesterol; dup vrsta de 5 ani se poate prescrie i fibra i (Lipanthyl), sub controlul transaminazelor.

Modul de via n toate cazurile trebuie insistat asupra efectelor benefice ale exerci iului fizic (sub control specializat) i trebuie luptat mpotriva altor factori de risc cardiovascular cum sunt: obezitatea, tabagismul i hipertensiunea arterial , la adolescent.