HEMATOLOGIE CLINICĂ

Sub redacția
Ionela ROTARU
Alina Daniela TĂNASE

Editura Medicală Universitară

Craiova, 2020
 Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României
ROTARU, IONELA

Hematologie clinică / Ionela Rotaru, Alina Daniela

Tănase..– Craiova : Editura Medicală Universitară, 2020
Conţine Bibliografie; Index
ISBN 978-973-106-336-2
I. Tănase, Alina Daniela

616

EDITURA MEDICALĂ UNIVERSITARĂ CRAIOVA.

Acreditată CNCSIS Nr. 54/2001
Str. Petru Rareş 2-4, 200654 Craiova
Tel / Fax: +40 251 502 179
e-mail: editura.medicala.universitara@gmail.com

Copyright © 2020 Editura Medicală Universitară

Toate drepturile asupra acestei ediţii sunt rezervate EMUC. Orice reproducere integrală sau parţială, prin orice
procedeu, a unor pagini din această lucrare, efectuate fără autorizaţia editorului este ilicită şi constituie o
contrafacere. Sunt acceptate reproduceri strict rezervate utilizării individuale sau citări justificate de interesul
ştiinţific, cu specificarea respectivei citări.

Copyright © 2020 Editura Medicală Universitară

All rights reserved. This book is protected by copyright. No part of this book may be reproduced in any form
or by any means, including photocopying, or utilized by any information storage and retrieval system without
written permision from the copyright owner.

Machetare & Tipar: Printex srl

Str. Electroputere, nr. 21, Craiova, Dolj
Tel.: +40 251 580 431; e-mail: office@printex.ro
www.printex.ro
 AUTORI

Ionela ROTARU
Conferenţiar universitar
Şef Clinica Hematologie Craiova
UMF Craiova

Alina Daniela TĂNASE

Profesor universitar
Şef Departamentul de transplant medular / IC Fundeni Bucureşti
Universitatea Titu Maiorescu Bucureşti / Facultatea de medicină

Horia BUMBEA
Conferenţiar universitar
Clinica Hematologie Spitalul Universitar Bucureşti
UMF Carol Davila Bucureşti

Ana Maria PĂTRAŞCU

Asistent universitar
Clinica Hematologie Craiova
UMF Craiova

Carmen Ionelia POPA

Doctorand UMF Craiova
 CUPRINS

Capitolul I - HEMATOPOIEZA  7
1. Generalități  7
2. Mielopoieza  10
3. Ontogeneza limfoidă  10

Capitolul II - ANEMII  15
4. Generalități, clasificare, tablou clinic, explorări paraclinice  15
5. Anemii hipocrome microcitare  17
6. Anemia megaloblastică  25
7. Anemii hemolitice  30
8. Anemia aplastică  44

Capitolul III - LEUCEMII ACUTE  53

9. Generalități  53
10. Leucemogeneza  54
11. Clasificare  54
12. Leucemii acute mieloblastice  57
13. Leucemii acute limfoblastice (nonmieloblastice)  68
14. Leucemii acute cu linie de proliferare ambiguă  76

Capitolul IV - NEOPLAZII MIELOPROLIFERATIVE CRONICE  81

15. Clasificare  81
16. Leucemia mieloidă cronică  83
17. Policitemia vera  93
18. Trombocitemia esenţială  99
19. Metaplazia mieloidă cu mielofibroză  106

Capitolul V - SINDROAME LIMFOPROLIFERATIVE CRONICE  117

20. Leucemia limfocitară cronică  117
21. Limfomul Hodgkin  125
22. Limfoame maligne nonHodgkiniene  133

Capitolul VI - GAMAPATII MONOCLONALE  167

23. Gamapatia monoclonală cu semnificaţie nedeterminată  167
24. Mielomul multiplu  170
25. Macroglobulinemia Waldenstrom  183
Capitolul VII - SINDROAME HEMORAGIPARE  191
26. Generalităţi  191
27. Sindroame hemoragipare prin anomalii vasculare  195
28. Sindroame hemoragipare prin anomalii ale trombocitelor  198
29. Sindroame hemoragipare prin anomalii plasmatice  203
30. Sindroame hemoragipare prin anomalii ale fibrinolizei  207

Capitolul VIII - TRANSPLANTUL MEDULAR  211

31. Generalităţi  211
32. Definiţie, tipuri de transplant, indicaţii  211
33. Descrierea procedurii de transplant  212
34. Complicații posttransplant  221

Capitolul IX - CAR T-cell  225

35. Generalități  225
36. Experiența clinică  225
 Capitolul I
HEMATOPOIEZA
1. Generalități
Hematopoieza este procesul prin care
iau naștere elementele figurate ale sângelui.
Formarea elementelor celulare sanguine,
presupune un proces extrem de complex,
care se desfășoară continuu și care este su-
pus unor mecanisme reglatoare la care par-
ticipă factori de creștere, citokine, hormoni
reglatori (eritropoietina, trombopoietina),
factori care sunt secretați, în mare parte, de
celulele stromei medulare.
Sediul hematopoiezei în viața intrauteri-
nă este sacul Yolk în primele două luni, fi-
catul și splina între lunile a doua și a șaptea.
Începând cu luna a șaptea, măduva osoasă
hematogenă devine sediul principal al hema-
topoiezei. La copii, rol în hematopoieză are
măduva din toate oasele, în timp ce la adult
doar măduva din oasele scurte, late și din
epifizele oaselor lungi păstrează capacitatea
de a genera elemente figurate ale sângelui.
Structural, măduva osoasă este alcătu-
ită din stroma medulară (conține fibre de
reticulină, lamele osoase, adipocite, fibro-
blaști, arteriole, sinusoide, venule…) și
țesut hematoformator (alcătuit din celulele
aflate în mitoză și diferite stadii de diferen-
țiere, de la celula stem multipotentă până la
celulele adulte, care vor părăsi măduva și
vor trece în sângele periferic).
La adult, celulele hematopoietice sunt
găzduite în aşa numitele “nişe”, alcătuite
din vase de sânge, celule stromale, proteine
ale matrixului extracelular, celule endoteli-
ale. Prin interacţiunea acestora cu celulele
stem hematopoietice, micromediul medular
asigură condiţii optime celulelor stem he-
matopoietice pentru a-şi păstra capacitatea
de autoreplicare şi diferenţiere.
Celula stem hematopoietică este o ce-
lulă multipotentă, capacitatea multipotentă
însemnând că poate genera mai multe tipuri
celulare diferite, dar care aparțin aceluiași
țesut, țesutul sanguin. Poate fi identificată
prin imunofenotipare, markerul caracteris-
tic fiind CD34. Celulele stem CD34+ re-
prezintă 3-5% din celularitatea medulară.
Acestea au fost identificate și în sângele
periferic, dar într-un procent mult mai mic,
0,1%. Celulele stem periferice reprezin-
tă principala sursă de celule utilizată în
transplantul de celule stem.
Proprietățile celulei stem hematopoieti-
ce sunt autoreplicarea și diferențierea.
Compartimentul celulelor stem hema-
topoietice se menține constant de-a lungul
vieții, în condițiile unui organism sănătos.
Aceasta se datorează capacității de autore-
plicare a celulei stem hematopoietice. Prin
urmare, atunci când este necesară producția
de elemente figurate în sângele periferic,
din compartimentul celulelor stem multi-
potente, se recrutează o celulă, care, prin
autoreplicare, va da naștere la două celule
identice între ele și identice cu celula din
care provin. Una dintre acestea, se întoarce
în compartimentul celulelor stem pentru a
îl menține constant, iar cealaltă intră în pro-
cesul de diferențiere și generează celulele
adulte din sângele periferic.
Sub influența unor stimuli de diferenți-
ere și în urma interacțiunii cu micromediul
medular, din celula stem multipotentă iau
naștere celulele stem orientate către linia
-8-
mieloidă, respectiv limfoidă. Celulele mie-
loide sunt dependente de interacţiunea cu
structurile mezenchimale, conjunctivo-vas-
culare şi osoase ale măduvei osoase, iar ce-
lulele limfoide de interacţiunea cu celulele
epiteliale de origine endotelială, stroma
mezenchimală a timusului, a splinei şi a
ganglionilor limfatici.
Ulterior diferenţierii linie mieloidă – li-
nie limfoidă, prin etape succesive de dife-
rențiere şi maturare, iau naștere progeni-
torii hematopoietici, din care se formează
celulele cap de serie și precursorii hemato-
poietici. Pe măsură ce se avansează de la
celula stem multipotentă către progenitorii
și precursorii hematopoietici, capacitatea
de autoreplicare scade și capacitatea de di-
ferenţiere crește. Schematic, hematopoieza
este reprezentată în figura 1.1.
La nivelul măduvei osoase hematogene,
90% dintre celulele hematopoietice se află
într-un compartiment de repaus, inactiv, al-
cătuit din celule aflate în faza G0 a ciclului
celular. Restul formează compartimentul
activ, alcătuit din celule care, sub influenţa
unor factori epigenetici, părăsesc faza G0,
intră în ciclul celular şi dau naştere elemen-
telor figurate.
Afectarea celulelor stem hematopoieti-
ce, a precursorilor sau progenitorilor hema-
topoietici, determină dereglarea producției
de elemente figurate ale sângelui, care se
traduce prin apariția afecțiunilor hemato-
logice maligne sau nonmaligne. Reducerea
cantitativă a țesutului hematoformator in-
duce apariția hipo/aplaziei medulare, afec-
țiune nonmalignă, dar cu potențial de evo-
luție clonală către sindrom mielodisplazic,
hemoglobinurie paroxistică nocturnă sau
leucemie acută. În leucemiile acute, boli
maligne ale precursorilor hematopoietici,
blocarea maturării precursorilor hematopo-
ietici determină acumularea de celule tine-
re, blaști, în măduva osoasă hematogenă,
care sufocă hematopoieza normală restantă.
Proliferarea clonală exagerată a liniilor mie-
loide determină apariția neoplaziilor mie-
loide cronice: leucemia mieloidă cronică,
Hematologie clinică
policitemia vera, trombocitemia esențială
sau metaplazia mieloidă cu mielofibroză.
Celulele stem din măduva osoasă hema-
togenă sunt celule stem somatice, adulte.
Ȋncă din 1961, sunt publicate informații
despre existența în măduva osoasă hema-
togenă a două tipuri de celule stem: o po-
pulație de celule stem hematopoietice din
care se formează elementele figurate ale
sângelui și o populație de celule medulare
stromale, care, se pot diferenția în celulele
care alcătuiesc stroma medulară (celule ale
țesutului conjunctiv, celule osoase, adipo-
cite…). Celule stem adulte, nespecializate,
localizate în țesuturi diferențiate, au fost
descoperite ulterior în cord, creier, epi-
derm, ficat… Rolul lor este acela de a repa-
ra țesuturile, prin înlocuirea celulelor uzate.
Spre deosebire de celulele stem embrionare
(fetale), celulele stem adulte au capacitate
replicativă limitată la aproximativ 50-70
de diviziuni. Fiecare replicare determină
scurtarea telomerilor, formați din secvențe
de baze purinice și pirimidinice care alcă-
tuiesc regiunea terminală a cromozomilor.
Scurtarea telomerilor cu fiecare ciclu repli-
cativ, induce alterarea acidului dezoxiribo-
nucleic (ADN), ceea ce determină, în final,
moartea celulei.
Ȋncă din 1990, a fost identificată în mă-
duva osoasă hematogenă o populaţie de
celule stem hematopoietice clonale, purtă-
toare ale unor anomalii moleculare, simi-
lare celor din leucemia acută, la indivizi
sănătoşi, fără evidenţe clinice sau biologice
de boală malignă hematologică. Cele mai
frecvente mutaţii detectate sunt: DNMT3A,
TET2, JAK2 şi ASXL1. Incidenţa hemato-
poiezei clonale creşte cu vârsta: <1% sub
50 de ani, >10% peste 70 de ani, ajungând
la >20% la >90 de ani. Termenul utilizat
în prezent este cel de hematopoieză clona-
lă cu potenţial nedeterminat (CHIP Clonal
Hematopoiesis of Indeterminate Potential).
Prezenţa CHIP poate reprezenta etapa pre-
neoplazică a dezvoltării neoplaziilor he-
matologice şi a afecţiunilor vârstnicilor, în
special a afecţiunilor cardiace.
Hematopoieza -9-

Figura 1.1 - Reprezentarea schematică a hematopoiezei

- 10 -
2. Mielopoieza
Mielopoieza este procesul prin care se
formează elementele figurate care aparțin
liniei mieloide și care provin din celula
stem orientată mieloid.
Progenitorii nu sunt celule identificabi-
le morfologic pe frotiul de aspirat medular.
Existenţa lor a fost dovedită de capacitatea
acestor celule de a forma colonii în culturi
celulare: celule formatoare de colonii/uni-
tăţi granulo-eritro-megacario-monocitare
(CFU-GEMM), celule formatoare de colo-
nii/unităţi eritrocitare (CFU-E) …
Primele celule identificabile, în micro-
scopie optică, la examenul morfologic al
frotiului de măduvă osoasă, sunt celulele cap
de serie: proeritroblastul pentru seria eritro-
blastică, mieloblastul pentru seria mieloidă,
megacarioblastul pentru seria megakarioci-
tară, monoblastul pentru seria monocitară.
De la celula cap de serie până la celula adul-
tă, pe care o regăsim în sângele periferic,
sunt parcurse mai multe etape de maturare:
proeritroblast – eritroblast bazofil – eritro-
blast policromatofil – eritroblast oxifil – re-
ticulocit – hematie adultă pentru seria eritro-
citară; mieloblast – promielocit – mielocit
– metamielocit – granulocit nesegmentat –
granulocit segmentat pentru seria granuloci-
tară; megacarioblast – megacariocit granular
– megacariocit trombocitogen – trombocit;
monoblast – promonocit – monocit pentru
seria monocitară.
Principalul reglator al eritropoiezei este
eritropoietina, hormon sintetizat în lizo-
zomii din aparatul juxtaglomerular renal.
Rol stimulator al eritropoiezei exercită şi
hormonii androgeni, tiroidieni, în timp ce
estrogenii au efect inhibitor.
Granulopoieza este reglată prin acțiunea
în principal a factorilor de stimulare sau
inhibare a coloniilor granulocitare, sinteti-
zați de către limfocitele T, fibroblaști, ma-
crofage, celulele endoteliale, componente
ale stromei medulare.
Trombopoietina este principalul fac-
tor stimulator al megacariopoiezei. Este
Hematologie clinică
un hormon glicoproteic care se sintetizea-
ză în principal în ficat, dar și în rinichi.
Trombopoietina este sintetizată, de aseme-
nea, de celulele stromei medulare.
3. Ontogeneza limfoidă
Limfopoieza este procesul prin care se
formează elementele figurate care aparțin
liniei limfoide și care provin din celula stem
orientată limfoid. În ontogeneza limfoidă se
disting două etape: prima se desfășoară în
organele limfoide centrale (măduva osoasă
hematogenă și timusul) și reprezintă etapa
antigenindependentă, iar cea de a doua, se
desfășoară în organele limfoide periferice
(ganglioni limfatici, splina) și reprezintă
etapa antigendependentă.
Ontogeneza limfoidă B
Etapa antigenindependentă se desfășoa-
ră la nivelul măduvei osoase hematogene și
presupune parcurgerea mai multor etape în
cursul cărora se sintetizează și se asamblea-
ză lanțurile ușoare și grele ale imunoglobu-
linei de suprafață (SIg), receptorul pentru
antigen al limfocitului B. Limfocitul pro-B
se transformă în limfocit pre-B, rol impor-
tant în această transformare având interleu-
kina 7 (IL7). În stadiul de pre-B, exprimă
CD19, CD20 (markeri panB care se găsesc
pe limfocitele B în toate stadiile de matura-
re, cu excepția celui de plasmocit), antigene
ale complexul major de histocompatibilita-
te de clasa II (CMH II), antigenul CD10
(CALLA antigenul comun al leucemiei
acute limfoblastice) şi intracitoplasmatic,
lanţuri grele µ de imunoglobulină.
Atunci când un limfocit B exprimă pe
suprafață receptorul pentru antigen, SIg,
care la sfârșitul etapei antigenindependen-
te este în principal de tip IgM, părăsește
măduva osoasă hematogenă, ajunge în or-
ganele limfoide secundare, unde, matura-
rea continuă, după contactul cu antigenul
(etapa antigendependentă a ontogenezei
limfoide B). Limfocitele B care nu au luat
Hematopoieza
contact cu antigenul se mai numesc limfo-
cite B virgine sau naive, reprezintă aproxi-
mativ 60% din limfocitele circulante și ex-
primă pe suprafață markerii CD5-, IgM+,
IgD+, CD27- (45%) sau CD5+, IgM+,
IgD+, CD27- (15%).
În cadrul etapei antigendependente,
care se desfăşoară la nivelul foliculilor
limfatici din zona corticală a ganglionului
limfatic, se produc două fenomene impor-
tante: switch-ul izotipic, care constă în în-
locuirea lanțului greu al imunoglobulinei
de suprafață și mutațiile somatice, care
au loc la nivelul regiunii hipervariabile
a receptorului pentru antigen, cu scopul
creșterii specificității în recunoașterea an-
tigenică. Mutațiile somatice în regiunea hi-
pervariabilă a receptorului pentru antigen
se datorează apariției unor antigene noi de
suprafață, antigene activatoare, cum sunt:
CD5, CD25 (receptorul pentru IL2), CD71
(receptorul transferinei). Imunofenotipul
limfocitelor B din centrul folicular (CD5-)
diferă astfel, de cel al limfocitelor din zona
de manta (CD5+).
După întâlnirea cu antigenul, rezultă
plasmocite care sintetizează anticorpi de
tip IgM, implicaţi în răspunsul imun pri-
mar. În răspunsul imun secundar, se sinte-
tizează anticorpi de tip IgG. Limfocitele B
de memorie, care reprezintă aproximativ
40% din limfocitele circulante, exprimă pe
suprafață CD27, marker care nu apare pe
limfocitul precentru germinativ. Prin dife-
rențiere către plasmocit, limfocitul B pierde
markerii de activare și exprimă noi antige-
ne de suprafață: CD38+, PAC-1, iar intraci-
toplasmatic lanţurile grele µ sunt înlocuite
cu lanţuri γ şi α. Plasmocitele se dispun în
mare majoritate (70-80%) la nivelul intes-
tinului, în măduva osoasă, splină şi gangli-
onii limfatici.
În neoplaziile limfoide, identificarea
markerilor de suprafață ai celulei maligne
proliferante, permite stabilirea corelației în-
tre celula proliferantă și corespondentul ei
celular normal, aflat într-o anumită etapă a
ontogenezei limfoide B.
- 11 -
Ontogeneza limfoidă T
Celulele progenitoare migrează la nive-
lul timusului din măduva osoasă hemato-
genă și își definitivează maturarea sub in-
fluența mediului timic. Similar limfocitului
B, limfocitul T este matur atunci când are
asamblat și exprimat pe suprafață recepto-
rul pentru antigen, numit TCR (T cell re-
ceptor). Diferențierea limfocitelor T este
influenţată de anumite interleukine, cea
mai importantă fiind IL7. Alte citokine im-
plicate sunt IL1, IL2 şi IL4.
Fiecărei etape de maturare îi corespun-
de o anumită configurație a markerilor de
suprafață. Markerul CD7 este primul expri-
mat pe progenitorii timocitelor (preT) din
măduva osoasă. Deoxi nucleotidil transfe-
raza terminală (TdT) este o enzimă speci-
fică pe care o conțin progenitorii T (blaștii
leucemici din leucemia acută limfoblastică
de tip T sunt pozitivi pentru TdT, ceea ce
dovedește că limfoproliferarea este cu ce-
lule T imature, cu imunofenotip central). În
toate stadiile de diferențiere, pe suprafața
precursorilor sunt exprimați markerii CD7
și CD2.
Receptorul TCR este alcătuit din două
lanțuri polipeptidice, de tip αβ în 95% din
cazuri, sau de tip γδ în 5% din cazuri. La
nivelul timusului, limfocitele T sunt su-
puse unui proces de selecție, în urma că-
ruia, limfocitele T care reacționează cu
propriile structuri, denumite autoreactive,
intră în apoptoză, fiind astfel eliminate.
Aproximativ 98% din timocite mor în tim-
pul procesului de maturare din timus, în
timp ce, cele 2% rămase, devin celule T
imunocompetente. Procesele descrise se
desfășoară la nivelul corticalei timice, iar
limfocitele T, care au exprimat pe suprafață
receptorul TCR, sunt în această etapă du-
blu pozitive: CD4+ și CD8+. Atunci când
limfocitele imature migrează din corticală
în medulara timică, pierd unul dintre mar-
kerii CD4 sau CD8 și, de asemenea, pierd
TdT. Limfocitele T mature CD4+ (helper)
și CD8+ (supresoare), părăsesc timusul,
- 12 -
trec în sângele periferic și migrează spre
organele limfoide periferice (ganglionii
limfatici, splină). Zonele timodependente
sunt zonele paracorticale ale ganglionilor
limfatici și pulpa albă a splinei. În prezen-
ța antigenului, limfocitele T devin celule
efectoare și se diferențiază în subpopulații
limfocitare, unele cu rol în amplificarea
răspunsului imun (limfocitele Th), altele
în reducerea intensității acestuia (limfoci-
tele Ts).
Raportul normal Th/Ts este de 1,5-2.
Limfocitele Th recunosc antigenul pre-
zentat de celula prezentatoare de antigen
în cooperare cu moleculele CMH de clasa
II, iar limfocitele Ts recunosc antigenul
prezentat de celula prezentatoare de anti-
gen în cooperare cu moleculele CMH de
clasa I.
Limfocitele T citotoxice (Tctx) repre-
zintă un subset limfocitar care provine din
limfocitele Ts, ca urmare a stimulării de
către IL2. Au rol în secreția de limfokine
şi sunt implicate în răspunsul imun celular
şi în reacţia de hipersensibilitate întârziată.
Rolul lor major este de distrugere a celule-
lor tumorale sau infectate viral.
Limfocitele de tip natural killer (NK),
sunt un subset de limfocite care iau naşte-
re din precursorii limfoizi. Celulele NK nu
exprimă receptor de suprafaţă TCR, mar-
kerul CD3 caracteristic limfocitelor T sau
SIg, receptori ai limfocitelor B.
Celulele NK exprimă pe suprafață
markerii CD16 și CD56, iar până la 80%
din celulele NK exprimă CD8. Rolul lor
este similar celui al limfocitelor Tctx,
în sensul că distrug celulele tumorale
sau infectate viral. Perturbarea funcții-
lor limfocitelor NK are rol important în
procesul de carcinogeneză. Fiecărui sta-
diu de maturare și diferențiere a limfo-
citului T îi corespunde un imunofenotip
particular, astfel încât prin identificarea
markerilor de suprafață se poate stabili
cu certitudine poziția celulei respective
în cadrul ontogenezei limfoide T. În sta-
diul cel mai timpuriu, cel de protimocit,
Hematologie clinică
markerii exprimați pe suprafața celu-
lei sunt CD34+, CD2+, CD7+, iar CD5,
CD38 lipsesc. Timocitele imature expri-
mă antigenele CD5+ şi CD7+ şi conţin
CD3+ intracitoplasmatic, în stadiile tim-
purii. Ulterior exprimă CD3+, CD5+ şi
CD6+ pe suprafață.
Limfocitele T reprezintă aproximativ
80% din totalul limfocitelor circulante din
sângele periferic.
Bibliografie
1. Antoniani C, Romano O, Miccio A.
Concise Review: Epigenetic Regulation
of Hematopoiesis: Biological Insights and
Therapeutic Applications. Stem cells trans-
lational medicine 2017; 6: 2106–2114.
2. Doulatov S, Notta F, Laurenti E et al.
Hematopoiesis: A human perspective. Cell
Stem Cell 2012; 10:120–136.
3. Haas S, Trumpp A, Milsom MD. Causes
and consequences of hematopoietic stem
cell heterogeneity. Cell Stem Cell. 2018;
22 (5): 627-638.
4. Kondo M, Wagers A.M, Markus G,
Prohaska M.S, Scherer D.C et al. Biology of
Hematopoietic Stem Cells and Progenitors:
Implications for Clinical Application.
Annual Review of Immunology. 2013;
Vol.21:759-806.
5. Laurenti E, Gottgens B (2018) From hae-
matopoietic stem cells to complex differen-
tiation landscapes. Nature 553:418-426.
6. Midic D, Rinke J, Perner F, Müller V et al.
Prevalence and dynamics of clonal hema-
topoiesis caused by leukemia-associated
mutations in elderly individuals without
hematologic disorders. Leukemia. 2020;
Vol. 34: 2198–2205.
7. Pinho S, Frenette P.S. Haematopoietic stem
cell activity and interactions with the niche.
Nature Reviews Molecular Cell Biology.
2019; Vol. 20: 303–320.
8. Seita J, Weissman IL (2010) Hematopoietic
stem cell: self-renewal versus differentiati-
on. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med 2:
640–653.
Hematopoieza - 13 -

9. Shen J, Tao H and Li Z. Current View on 11. Yamamoto R, Wilkinson AC, Nakauchi H.
Hematopoiesis and Beyond, Stem Cells in Changing concepts in hematopoietic stem
Clinical Practice and Tissue Engineering, cells. Science. 2018; 362: 895-896.
Rakesh Sharma, 2018, IntechOpen.
10. Takafumi Y. “Hierarchy” and “Holacracy”;
A Paradigm of the Hematopoietic System.
Cells 2019; 8, 1138.
 Capitolul II
ANEMII
4. Generalități, clasificare, tablou
clinic, explorări paraclinice
Anemia se definește ca scăderea va-
lorii hemoglobinei sub limita inferioară a
normalului, care la femei este de 12 g/dl,
iar la bărbați 13 g/dl, conform criteriilor
OMS (Organizația Mondială a Sănătății).
Pe lângă încărcarea cu hemoglobină, sunt
modificate numărul hematiilor și hemato-
critul. Anemia se însoțește de o serie de
simptome comune, nespecifice cel mai
frecvent, indiferent de cauza anemiei. Nu
este o afecțiune de sine stătătoare, ci, mai
degrabă, un sindrom, ce întotdeauna are
cel puțin o cauză, care trebuie obligatoriu
investigată și îndepărtată, atunci când este
posibil. Întotdeauna, valoarea hemoglobi-
nei și a parametrilor care caracterizează
seria eritrocitară, trebuie interpretate co-
relat cu restul parametrilor hemoleucogra-
mei complete: indici eritrocitari, număr de
reticulocite, număr de leucocite, număr de
trombocite, formula leucocitară și aspec-
tul frotiului de sânge periferic. Toți acești
parametri, pot oferi informații importante,
în funcție de care se stabilește și indicația
pentru examenul măduvei osoase hema-
togene, metodă invazivă de investigație,
care nu este indicată de rutină în sindro-
mul anemic.
Clasificare
Se realizează în funcție de mai multe
criterii: morfologic, funcțional, valoarea
hemoglobinei.
Clasificarea morfologică identifică trei
categorii de anemii, în funcție de valoarea
indicilor eritrocitari, în principal volumul
eritrocitar mediu (VEM).
y anemii normocrome normocitare: VEM
80-95 fl sau µ3, CHEM 32-36%. Exem-
ple: anemia hemolitică, anemia posthe-
moragică, anemia aplastică, anemia din
metastazele medulare ale unor neoplazii
solide;
y anemii hipocrome microcitare: VEM
<80 fl sau µ3, CHEM <30%. Exemple:
anemia feriprivă, talasemia, anemia din
inflamația cronică, anemia sideroblastică
(entitate a sindromului mielodisplazic);
y anemii normocrome macrocitare: VEM
>95 fl sau µ3, CHEM 32-36%. Exem-
ple: anemia megaloblastică prin deficit
de vitamina B12 sau acid folic, anemia
din afecțiuni hepatice, anemia indusă de
tratamentul cu antifolice, anemia asociată
consumului de alcool, anemia din sindro-
mul mielodisplazic.
Clasificarea funcțională identifică două
categorii de anemii, în funcție de valoarea
reticulocitelor (Rt), care oferă informații
asupra capacității de producție a măduvei
osoase hematogene.
y anemii regenerative: reticulocite crescu-
te. Exemple: anemia hemolitică imună
sau nonimună, anemia posthemoragică.
y anemii hipo/aregenerative: reticuloci-
te scăzute. Exemple: anemia aplastică,
anemia din leucemia acută, metastazele
medulare, anemiile carențiale.
În cazul unui sindrom anemic sever,
numărul de reticulocite poate fi fals cres-
cut, datorită expulzării precoce din măduva
- 16 -
osoasă hematogenă a reticulocitelor, în în-
cercarea organismului de a acoperi deficitul
de hematii din sângele periferic.
De aceea, în anemiile severe, numărul
de reticulocite trebuie corectat prin calcu-
larea indicelui de producție reticulocitară,
în funcţie de valoarea Rt şi a hematocritului
(Ht), utilizând formula: IPR = Rt% x (Ht
pacient/Ht normal)/ timpul de maturare în
sângele periferic. Timpul de maturare este
timpul necesar unui reticulocit din sânge-
le periferic pentru a deveni hematie adultă.
În condiții normale, un reticulocit necesită
trei zile de maturare pentru a ajunge în sta-
diul de hematie adultă: două zile maturarea
se desfașoară în măduvă și o zi în sângele
periferic. Datorită expulzării precoce a reti-
culocitelor în periferie, în anemiile severe,
timpul de maturare din sângele periferic se
modifică astfel: la Ht 35% creşte la 1,5 zile,
la Ht 25% creşte la 2 zile şi la Ht 15% creş-
te la 2,5 zile.
Clasificarea în funcție de valoarea he-
moglobinei (severitate):
y anemii ușoare Hb 10-12 g/dl;
y anemii moderate Hb 8-10 g/dl;
y anemii severe Hb 5-8 g/dl;
y anemii foarte severe Hb <5g/dl.
Valoarea hemoglobinei trebuie interpre-
tată, însă, în context clinic, foarte important
fiind impactul pe care valoarea hemoglobi-
nei îl are asupra organismului. Importanță
deosebită, la un pacient cu anemie, au: vâr-
sta pacientului, rapiditatea cu care s-a insta-
lat anemia, starea funcțională a aparatului
cardiovascular. Aşadar, aceeași valoare a
hemoglobinei poate fi bine tolerată de un
pacient tânăr, fără comorbidități, la care
anemia s-a instalat lent, comparativ cu un
pacient vârstnic, cu tare cardiace, la care
anemia s-a instalat rapid.
Contextul etiologic al anemiilor este ex-
trem de variat:
y anemii carențiale: anemia feriprivă, me-
galoblastică;
y anemia posthemoragică acută;
y anemii prin distrucție eritrocitară crescu-
tă: imună sau nonimună;
Hematologie clinică
y anemia din infecția și inflamația cronică;
y anemii prin intoxicații (saturnism);
y anemia din bolile neoplazice;
y anemii din bolile endocrine: mixedem,
insuficiența corticosuprarenală;
y anemia din sarcină;
y anemia din parazitoze;
y anemia din ciroză.
În majoritatea cazurilor, etiologia unui
sindrom anemic este multifactorială. De
exemplu, anemia din bolile neoplazice
poate fi determinată de blocarea fierului
în macrofage, de chimio sau radioterapie,
de invadarea neoplazică a măduvei osoase
hematogene (metastaze medulare), de he-
moliza microangiopată care apare în coa-
gularea intravasculară diseminată ce poate
însoți neoplazia.
Tablou clinic
Simptomatologia este nespecifică, de
intensitate variabilă, în funcție de rapidi-
tatea cu care se instalează sindromul ane-
mic, vârsta pacientului şi comorbiditățile
existente:
y manifestări generale determinate de defi-
citul de oxigenare la nivelul țesuturilor și
în special la nivelul sistemului nervos: as-
tenie fizică, amețeli, cefalee, astenie psi-
hică, tulburări de atenție și concentrare;
y manifestări cardiovasculare: determinate de
creșterea debitului cardiac. Sunt reprezen-
tate de precordialgii, palpitații, tahicardie;
y manifestări senzoriale: acufene, fosfene,
vertij, tulburări ale gustului;
y manifestări respiratorii: dispnee la efor-
turi mici sau chiar dispnee de repaus.
În anemia posthemoragică acută sau
anemia hemolitică acută, intravasculară, ta-
bloul clinic este dominat de alterarea rapidă
a stării generale, transpirații abundente, du-
reri abdominale difuze, în contextul prăbu-
șirii tensiunii arteriale.
Examenul obiectiv poate decela:
y paloare tegumentară;
y subicter/icter scleroconjunctival (anemii-
le megaloblastice, hemolitice);
Anemii
y semne neurologice (deficit de B12);
y splenomegalie (anemii hemolitice secun-
dare);
y hemocromatoză cutanată (talasemii);
y ragade comisurale, unghii friabile în defi-
citul cronic de fier;
y sufluri cardiace pluriorificiale.
Explorări paraclinice
ƒ hemoleucograma completă cu indici
eritrocitari, formula leucocitară și frotiu de
sânge periferic;
ƒ determinarea numărului de reticulocite;
ƒ investigarea metabolismului fierului în
cazul anemiilor hipocrome microcitare: si-
deremie, feritina serică, capacitatea totală
de legarea a fierului (CTLF), coeficientul
de saturație al transferinei (CS);
ƒ electroforeza de hemoglobină, când se
suspicionează hemoglobinopatii;
ƒ bilirubina totală, directă, indirectă,
când suspiciunea diagnostică este anemia
hemolitică;
ƒ testul Coombs, când suspiciunea diagnos-
tică este anemia hemolitică autoimună;
ƒ dozarea vitaminei B12 și/sau a acidului
folic, când suspiciunea diagnostică este
anemie megaloblastică;
ƒ determinarea activității glucozo 6 fosfat
dehidrogenazei (G 6 PDH), piruvatkinazei
(PK) nu se indică de rutină, doar când se
suspicionează deficitul congenital al aces-
tor enzime;
ƒ medulograma se indică la un pacient cu
anemie atunci când:
y anemia se însoţește de granulocitopenie
și/sau trombocitopenie;
y există deviere la stânga a formulei leuco-
citare și eritroblaști în sângele periferic,
aspect ce poate sugera invazia neoplazică
a măduvei sau un sindrom mieloprolife-
rativ cronic;
y există celule tinere, blaști și hiatus leuce-
mic (lipsa formelor intermediare) în sân-
gele periferic;
y anemia se asociază cu dispunerea în ru-
louri a hematiilor pe frotiul de sânge
- 17 -
periferic, aspect care sugerează gamapa-
tia monoclonală;
y dacă, după investigații, nu se decelea-
ză o posibilă cauză a anemiei care nu se
însoțește de alte modificări ale hemoleu-
cogramei și se suspicionează sindrom
mielodisplazic cu risc scăzut (anemie
refractară), examenul morfologic trebuie
completat cu examenul histopatologic al
fragmentului de os obţinut prin biopsie
osteomedulară (BOM).
5. Anemii hipocrome microcitare
ANEMIA FERIPRIVĂ
Generalități
Anemia feriprivă se datorează deficitu-
lui cantitativ de fier.
Între 30-70% din populație prezintă de-
ficit de fier, fiind cea mai comună cauză de
anemie atât în Statele Unite cât şi la nivel
mondial. În Statele Unite ale Americii, su-
plimentarea cu fier a anumitor alimente, a
redus mult incidenţa globală şi severitatea
deficitului de fier, care rămâne încă o pro-
blemă pentru anumite grupe populaționale:
persoane cu dietă carenţată în fier, cu infecţii
parazitare, cu sângerări gastrointestinale cro-
nice. Majoritatea gravidelor care nu primesc
fier suplimentar în cursul sarcinii, dezvoltă
deficit de fier, datorită necesităţilor crescute.
Etiopatogeneză.
Metabolismul fierului.
Fierul se găsește într-o varietate de ali-
mente, carnea fiind cea mai bogată sursă.
Fierul este absorbit sub forma de fier
hemic şi fier feros (Fe2+), absorbţia fiind
redusă în aclorhidie. Absorbția fierului are
loc la nivelul duodenului, prin intermediul
receptorului divalent metal transporter 1
(DMT1). Este eliberat din enterocit prin
feroportină și apoi este preluat de către
transferină, molecula principală de trans-
port a fierului.
- 18 - Hematologie clinică
Transferina transportă fierul la nivelul prin plasmă, pentru reutilizare. Fierul care
măduvei pentru eritropoieză, sau, la fi- depășește aceste necesități, este depus în
cat, sediul principal al depozitelor de fier. depozite.
Transferina fixează aproximativ 100 µg Fe/ Deoarece organismul nu dispune de un
dl, valoare care reprezintă concentrația se- mecanism fiziologic de eliminare a exce-
rică a fierului. Capacitatea totală de lega- sului de fier, absorbţia acestuia este foarte
re este de 300 µg /dl, deci, în mod normal, bine controlată, rolul principal revenind
transferina este saturată în proporție de hepcidinei.
30%. Restul reprezintă capacitatea latentă Hepcidina este un hormon peptidic
de legare a fierului. sintetizat în principal în ficat, cu rol re-
Feritina şi hemosiderina sunt formele glator negativ asupra fierului plasmatic,
de stocare a fierului. Cantitatea totală de Fe având ca efect scăderea eliberării de fier
din organism este de 4-5 g, repartizată în din enterocit şi din celulele sistemului
patru compartimente: reticulo-endotelial.
y hemoglobină, aproximativ 3 g; Sinteza de hepcidină este stimulată de
y compartimentul de transport, aproxima- inflamație sau atunci când depozitele de
tiv 3 mg reprezentat de transferină; fier ale organismului sunt saturate. Hipoxia
y compartimentul de depozit, aproximativ şi creşterea necesarului de fier pentru eritro-
1,5 g, reprezentat de feritină şi hemosi- poieză inhibă sinteza hepatică a hepcidinei.
derină; Condițiile etiopatogenice care determi-
y fierul tisular, aproximativ 300 mg, re- nă scăderea fierului din organism, sunt pre-
prezentat de enzime care conţin fier cum zentate în tabelul 5.1.
sunt citocromii, catalazele, peroxidazele.
Necesarul zilnic de fier este de 20-25 Tablou clinic
mg. Din alimentație se absoarbe 1 mg,
iar restul rezultă din degradarea hemoglo- Simptomatologie
binei. Eritrocitele au o durată de viață de
120 de zile, astfel încât 0,8% din globule- Simptomele anemiei prin deficit de
le roșii sunt distruse și înlocuite în fiecare fier depind de severitatea anemiei, vâr-
zi. Cea mai mare parte a fierului rezultat stă, comorbidități, și de rapiditatea in-
din distrucția hematiilor senescente, trece stalării anemiei. Uneori, pacienții pot fi
Tabel 5.1 - Etiologia anemiei feriprive
• sângerări gastrointestinale datorită unor leziuni benigne sau maligne: ulcer
gastroduodenal, gastrită hemoragică, hemoroizi, hernie hiatală, varice esofagiene,
Pierderi crescute neoplazii digestive, colită ulceroasă
• neoplazii genitale
• sângerări date de medicamente: salicilați, corticosteroizi, antiinflamatoare
nesteroidiene, anticoagulante, antiagregante plachetare
• hemoliza intravasculară
• sângerări genitourinare (meno/metroragii)
• boala Won Willebrand
• telangiectazia hemoragică ereditară
• donare repetată de sânge

Necesități crescute • sarcină

• lactație
• perioada de creștere la copii
• gastrectomie
• bypass duodenal
Aport insuficient • chirurgie bariatrică
• entropatie glutenică
• infecție cu Helicobacter pylori
• aclorhidrie
• malnutriţie
Anemii
asimptomatici, când anemia se instalează
lent şi organismul se adaptează la scăderea
hemoglobinei. Simptomele și semnele da-
torate hipoxiei celulare sunt reprezentate
de astenie, dispnee, vertij, sincopă, cefa-
lee, tahicardie.
La vârstnici, anemia feriprivă poate pro-
voca tulburări cardiovasculare manifestate
prin dispnee de efort, palpitații, extrasistole,
insuficiență cardiacă sau angină pectorală.
Sindromul Plummer Vinson este rar și
se caracterizează prin disfagie, deficit de
fier și prezența inelelor esofagiene. Acesta
este asociat cu un risc pentru a dezvolta
carcinom scuamos faringian sau esofagian,
care apare la 3-15% din cazuri. Deficitul de
fier pare să fie dominant în patogenia sin-
dromului Plummer-Vinson și, prin urmare,
administrarea suplimentelor cu fier, repre-
zintă principalul tratament. Inelele esofagi-
ene pot fi dilatate endoscopic, dacă disfagia
persistă în ciuda terapiei cu fier.
Ulterior, se recomandă anual, efectuarea
de endoscopii gastrointestinale superioa-
re, pentru detectarea eventualelor leziuni
neoplazice.
Anemia afectează capacitatea de tole-
ranţă la efort la adulți, determină tulburări
de concentrare la copii, ca rezultat al trans-
portului redus al oxigenului la țesuturi.
Examen clinic
Paloarea tegumentară este semnul clinic
constant. Afectarea celulelor epiteliale cu un
turnover crescut duce la apariția semnelor
specifice: limbă roșie, depapilată, cheilită,
glosită atrofică, sindrom Plummer Vinson,
modificări unghiale. Glosita atrofică se ob-
servă la cazurile grave. La 50% din cazuri
poate apărea sindromul Pica, ce semnifică
ingestia de pământ, hârtie, cretă etc.
Explorări paraclinice
ƒ hemoleucograma completă. Hemoglo-
bina, hematocritul, volumul eritrocitar me-
diu (VEM), concentrația de hemoglobină
- 19 -
eritrocitară medie (CHEM) sunt scăzute.
Numărul de reticulocite este scăzut, cu
excepția sângerărilor acute. Prezenţa tro-
mbocitozei sugerează pierderea cronică de
sânge.
ƒ investigarea metabolismului fierului: si-
deremie, feritina serică, capacitatea totală de
legare a fierului (CTLF). Sideremia este scă-
zută sub valorile normale, care la femei sunt
de 50-120 µg/dl și la bărbat de 70-150 µg /
dl. Feritina serică este, de asemenea scăzută,
normal 10-159 ng/ml la femei și 12-300 ng/
ml la bărbați. CTLF este crescută.
ƒ nivelul receptorului solubil al transfe-
rinei măsoară indirect eritropoieza și este
crescut la pacienții cu anemie feriprivă.
Nu este o investigație de rutină în practi-
ca medicală. Acest test nu este modificat
în anemia din inflamația cronică și poate
diferenția anemia feriprivă de anemia din
infecţia şi inflamaţia cronică, din bolile ne-
oplazice, reumatismale ...
ƒ examenul măduvei osoase nu se indică
decât excepțional, de exemplu dacă anemia
se însoțește și de alte citopenii inexplica-
bile. Altfel, examenul măduvei evidenți-
ază prezența eritroblaștilor cu citoplasma
„zdrențuită”, feriprivi și hemosiderină me-
dulară scăzută la colorația cu ferocianură
de potasiu. Hemosiderina fiind forma de
depozit a fierului oferă informații despre
rezervele de fier. Aceleași informații se ob-
țin, însă, prin determinarea nivelului seric
al feritinei.
ƒ determinarea coeficientului de satura-
ție al transferinei nu este necesară pentru
diagnostic, având importanță atunci când
valorile feritinei sunt neconcludente.
ƒ investigaţii imagistice suplimentare
pentru identificarea cauzei anemiei.
Diagnostic pozitiv
Este suspicionat clinic pe baza simpto-
melor și semnelor clinice și confirmat pe
baza examenelor paraclinice care trebuie să
asocieze:
y anemie hipocromă microcitară
- 20 -
y sideremie scăzută
y feritina serică scăzută
y CTLF crescută
y condiția etiopatogenică ce a determinat
deficitul de fier
Stabilirea cu certitudine a diagnosticului
de anemie feriprivă trebuie obligatoriu urma-
tă de investigații suplimentare pentru depista-
rea cauzei care a determinat deficitul de fier.
Întrucât, frecvent, anemia feriprivă este
prima manifestare clinică a unei neoplazii
digestive sau genitale, prin sângerari mici
şi repetate, oculte, investigațiile care urmă-
resc identificarea cauzei anemiei oferă șan-
sa diagnosticării, în stadiu incipient, posibil
curabil, al unei neoplazii.
Diagnostic diferențial
Anemia feriprivă trebuie diferențiată
de celelalte anemii hipocrome microcitare
(tabelul 5.2): talasemia minoră, anemia din
inflamația cronică și anemia sideroblastică
(entitate care poate fi congenitală sau poate
aparține sindromului mielodisplazic).
Principii de tratament
După stabilirea diagnosticului de ane-
mie feriprivă, se iniţiază terapia cu prepara-
te de fier, însă identificarea şi îndepărtarea
cauzei, atunci când este posibil, sunt etape
obligatorii de parcurs.
Administrarea preparatelor de fier se
poate face pe cale orală sau parenterală.
Calea orală este preferabilă, administrarea
Tabel 5.2 - Diagnosticul diferenţial în anemiile hipocrome microcitare
Sideremie Feritina
Anemia feriprivă ꜜ ꜜ
Talasemia minoră
N/ꜛ N/ꜛ
Anemia din inflamaţia cronică ꜜ ꜛ
Anemia sideroblastică ꜛ ꜛ
CTLF – capacitatea totală de legare a fierului, PLE – protoporfirina liberă eritrocitară, FSP – frotiu de sânge
periferic
Hematologie clinică
injectabilă fiind recomandată în cazuri
selectate.
Studii recente arată că dozele mici admi-
nistrate oral sunt mai eficiente și mai bine
tolerate comparativ cu dozele cuprinse între
100 și 200 mg pe zi, întrucât dozele mari pot
determina o toxicitatea mediată de specii re-
active de oxigen (ROS) a fierului neabsorbit
prin mucoasa intestinală. Fierul neabsorbit
poate produce, de asemenea, modificări în
compoziția microbiomului intestinal, cu re-
ducerea Lactobacillus și Bifidobacterium,
îmbunătățirea potențialilor patogeni
(Enterobacteriaceae), rezultând inflamație
crescută și diaree. Alte reacții adverse frec-
vente, cum ar fi greață, vărsături, constipație
sau diaree pot duce la necomplianță la tera-
pie, în 30%-70% din cazuri. Astfel, există un
mare interes pentru dezvoltarea compușilor
bine tolerați, de exemplu, fier sucrosomial,
polipeptidă cu fier hem și fier care conține
nanoparticule. De reținut că, o creștere ușoa-
ră a fierului seric, activează hepcidina pentru
a limita absorbția acestuia.
Unele studii au arătat o creștere a nive-
lului de hepcidină la 48 de ore după admi-
nistrarea de sulfat feros, arătând că fierul în
doză mică (60 mg/zi), utilizat alternativ (un
comprimat la două zile), prezintă o absorb-
ție mai crescută. De asemenea, dozele divi-
zate în două sau trei aplicații pe zi sunt mai
puțin eficiente față de administrarea unică,
datorită creșterii hepcidinei.
Eficienţa administrării preparatelor de
fier poate fi certificată la 7-12 zile prin
creșterea semnificativă a numărului de
CTLF PLE FSP
ꜛ ꜛ hipocromie, microcitoză
poikilocitoză, hematii „în
N N semn de tras la țintă”
ꜜ ꜛ hipocromie, normocromie
ꜜ N/ ꜛ punctații bazofile
Anemii
reticulocite, fenomen denumit criză reti-
culocitară. După aproximativ o lună de la
administrarea fierului oral, hemoglobina
crește cu aproximativ 50%, iar după două
luni se normalizează. Este necesară conti-
nuarea terapiei pentru o perioadă între 4 şi
6 luni pentru refacerea depozitelor. Pentru
sângerările cronice, atunci când nu poate fi
îndepărtată cauza, tratamentul cu fier poate
fi continuat indefinit.
Terapia parenterală este folosită actual
în siguranţă, datorită faptului că preparatele
noi au un risc mai scăzut de a dezvolta reac-
ții de hipersensibilitate, dar se recomandă,
totuşi, ca administrarea acestora să se reali-
zeze numai în spital.
Terapia intravenoasă are efect mai ra-
pid, iar toxicitatea gastrointestinală este
absentă.
Fierul intravenos este disponibil sub
forme diferite. Gluconatul de fier și fierul
sucrozat se administrează zilnic, în timp ce
carboximaltoza ferică, ferumoxitol, fierul
dextran cu greutate moleculară mică și izo-
maltozida de fier se pot administra săptă-
mânal, în doze de 1-1,5 g/săptămână.
Terapia intravenoasă reprezintă o alter-
nativă pentru pacienții:
y care nu răspund la terapia orală;
y cu sindroame de malabsorbţie, gastrite,
ulcer gastric, hemoragie digestivă recen-
tă;
y cu intoleranţă la preparatele orale: greaţă,
epigastralgii, constipaţie, vărsături;
y necesităţi foarte mari de fier care depă-
şesc, aportul pe cale orală;
y pacienţi necooperanţi.
Fierul intravenos în doză mare poate
crește hemoglobina sau depozitele de fier,
administrat profilactic, înainte de o inter-
venție chirurgicală. Astfel, se poate redu-
ce necesarul postoperator de transfuzii de
sânge. Schemele în doze mari reduc spita-
lizarea şi necesităţile transfuzionale și sunt
foarte utile atunci când se dorește o recupe-
rare rapidă a valorilor hemoglobinei, cum
ar fi în al doilea și al treilea trimestru de
sarcină, sau în anemia postpartum. Unele
- 21 -
studii au identificat un risc crescut pentru
infecții la pacienții dializați ce au primit
perfuzii cu preparate de fier în vederea evi-
tării transfuziilor cu masă eritrocitară, risc
neconfirmat de alte studii, care au comparat
loturi diferite de pacienți, care au primit fier
oral, fier intravenos sau placebo, fără a găsi
diferențe semnificative în ceea ce privește
riscul pentru infecții.
Tratamentul profilactic cu preparate de
fier administrate oral se recomandă donato-
rilor onorifici de sânge.
TALASEMIA MINORĂ
(TARA TALASEMICĂ)
Generalităţi
Talasemia minoră poate fi diagnosti-
cată la orice vârstă, fiind relativ frecvent
întâlnită în practica medicală. Pacienții
sunt cunoscuți cu un istoric de anemie
microcitară. Impactul asupra valorilor
hemoglobinei este variabil, la o parte
dintre pacienți acesta este minor, prezen-
tând chiar valori normale sau la limita in-
ferioară a normalului. Semnele constant
prezente pe hemoleucogramă sunt VEM
scăzut şi poikilocitoză marcată pe frotiul
de sânge periferic.
Pacienţii cu talasemie minoră sunt, în
general, asimptomatici. Ȋn perioadele simp-
tomatice, cel mai comun simptom este as-
tenia fizică.
Tablou clinic
La examenul clinic, pe lângă paloarea
moderată, pacienții cu talasemie minoră
pot prezenta o splenomegalie de grad mic.
Pot avea o incidență mai mare a litiazei bi-
liare pigmentare, cu calculi de bilirubinat
de calciu. Atât splenomegalia cât şi litiaza
biliară pigmentară, se explică prin faptul
că, hematiile care poartă hemoglobina
anormală, sunt rigide și sunt hemolizate în
splină.
- 22 -
Investigații paraclinice
ƒ hemoleucograma cu anemie hipocromă
microcitară cu VEM foarte scăzut <60-65
µ3. Reticulocitele sunt normale sau ușor
crescute. Frotiul de sânge periferic eviden-
țiază poikilocitoză marcată, cu hematii hi-
pocrome, hematii „în semn de tras la țintă”;
ƒ investigarea metabolismului fierului: si-
deremie şi feritină serică normale sau cres-
cute, CTLF normal;
ƒ electroforeza de hemoglobină identifi-
că scăderea ușoară a hemoglobinei A1 și o
creștere moderată a hemoglobinei A2, care
reprezintă 2-5%. Uneori, pe electroforeză,
se identifică și un procent mic de hemoglo-
bină fetală.
Pacienții cu talasemie minoră au un
prognostic bun, supraviețuiesc similar po-
pulației generale, pot desfășura activitate
normală. Perioadele simptomatice se dato-
rează epuizării rezervelor de acid folic ale
organismului, secundar hemolizei cronice.
Talasemia minoră trebuie diferenţiată de
anemia feriprivă, fiind uneori confundate,
deoarece ambele entități, morfologic, sunt
anemii hipocrome microcitare.
Principii de tratament
Identificarea pacienților cu talasemie
minoră este importantă din punct de vede-
re terapeutic, deoarece, spre deosebire de
anemia feriprivă, tratamentul cu preparate
de fier nu se recomandă decât excepțional
şi pe perioadă scurtă de timp, strict în cazu-
rile în care deficitul de fier este dovedit (de
exemplu femei tinere cu menstre abunden-
te, cu pierderi exagerate care nu pot fi recu-
perate, la care investigarea metabolismului
fierului confirmă deficitul de fier).
În aceste situații, administrarea prepara-
telor de fier se indică pe perioade scurte, cu
monitorizarea atentă a sideremiei și feriti-
nei, în vederea prevenirii supraîncărcării cu
fier.
Administrarea de antimalarice, anti-
biotice sulfonamide și vitamina C trebuie
Hematologie clinică
evitată la purtătorii de tară talasemică, de-
oarece favorizează absorbţia fierului.
Pacienţii cu talasemie minoră au indica-
ţie de tratament cu acid folic (vitamina B9),
periodic, deoarece procesul de hemoliză
cronică consumă rezervele de acid folic ale
organismului.
Administrarea acidului folic se indică
în perioadele simptomatice și profilactic
primăvara şi toamna, când alimentaţia este
săracă în aport de folaţi. Doza recoman-
dată este de 5 mg/zi, 15 zile/lună, 3 luni
consecutiv.
Stabilirea unui diagnostic corect este
esențială pentru screeningul prenatal și sfa-
tul genetic acordat cuplurilor în care am-
bii parteneri prezintă defect heterozigot.
În aceste cazuri, există un risc de 25% ca
defectul să fie moștenit de la ambii părinți,
rezultând un copil cu talasemie majoră (for-
ma homozigotă).
ANEMIA DIN INFLAMAȚIA
CRONICĂ
Generalități
Anemia din inflamația cronică (AIC)
apare într-un context de inflamaţie cronică
(tuberculoză, sifilis), neoplazie, sau boală
autoimună (lupus eritematos sistemic, po-
liartrită reumatoidă). Același mecanism al
anemiei poate fi implicat și în anemia aso-
ciată obezității, îmbătrânirii, în anemia din
insuficiența renală, boli cardiovasculare,
diabet zaharat și boli inflamatorii intesti-
nale, dar, de cele mai multe ori, anemia în
aceste afecțiuni este multifactorială.
AIC ocupă locul doi, ca frecvență, după
anemia feriprivă. Incidența AIC crește cu
vârsta, fiind prezentă la 77% dintre persoa-
nele cu vârstă înaintată.
Din punct de vedere morfologic, apro-
ximativ 80% din cazurile de AIC sunt
anemii normocrome normocitare, restul
de 20% fiind anemii hipocrome microci-
tare. Principalul mecanism de producere
este reprezentat de sechestrarea fierului în
Anemii
macrofage, care devine astfel indisponibil
pentru sinteza hemului.
Etiopatogeneză
Mecanismul de producere al AIC a fost
înțeles odată cu descoperirea peptidei ex-
portatoare de fier, feroportina, și a reactan-
tului de fază acută hepcidina.
Nivelul adecvat de hepcidină este
menținut de factori reglatori precum pro-
teine morfogene osoase (BMP), hemoju-
velina, coreceptorul BMP, proteaze pre-
cum furina și matriptaza-2 și citokinele
inflamatorii.
În AIC, prin eliberarea citokinelor
proinflamatorii, crește nivelul de hepci-
dină, care se leagă de feroportină, urma-
tă de internalizarea și degradarea acestui
complex. Prin urmare, fierul rămâne blo-
cat în enterocite și macrofage, cu scă-
derea cantităţii de fier disponibil pentru
eritropoieză.
“Furtuna de citokine” din inflamaţia
cronică are rol esenţial în creşterea nive-
lului hepcidinei, printr-un efect mediat de
JAK şi STAT3.
Dintre citokinele inflamatorii, cele
mai importante sunt: factorul de necroză
tumorală alfa (TNFα), IL6, IL1, interfe-
ronul gama (IFNγ). Principalele citokine
Tabel 5.3 - Rolul citokinelor în metabolismul fierului şi în eritropoieză
Citokine Mecanism de acţiune
TNFα scade sinteza eritropoietinei
IFNγ inhibă sinteza eritropoietinei
IL6 crește concentrația Fe,
prin activarea DMT-1
IL4 și IL10 cresc activitatea proteinelor implicate în
reglarea metabolismului fierului
TNFα – factor de necroză tumorală α, IFNγ – interferon γ, DMT-1 – divalent metalic transporter 1, mARN –
acid ribonucleic mesager, IL6 – interleukina 6, TfR – receptorul pentru transferină, Il4 – interleukina 4, IL10
– interleukina 10.
- 23 -
implicate în AIC, mecanismul de acţiune
şi efectele lor asupra eritropoiezei sunt
prezentate în tabelul 5.3.
Alte mecanisme implicate în AIC, îna-
fara sechestrării fierului în sistemul reti-
culoendotelial cu imposibilitatea utilizării
acestuia în procesul de sinteză al hemului,
sunt:
y reducerea eritropoiezei prin inhibiția ce-
lulor precursoare de către IL6;
y scăderea concentrației eritropoietinei (ci-
tokinele, lipopolizaharidele bacteriene și
IFN-γ induc formarea de oxid nitric și ra-
dicali liberi de oxigen, care inhibă direct
expresia eritropoietinei în vitro, astfel,
este posibil ca, aceste specii reactive de
oxigen, să inhibe factorii de transcripție
care induc sinteza eritropoietinei, sau să
deterioreze celulele secretoare de eritro-
poietină);
y supraviețuirea redusă a hematiilor cauza-
tă de factori extracorpusculari prin dis-
trugerea precoce, după 80-90 de zile, de
către macrofagele splenice.
Tablou clinic
În AIC tabloul clinic este dominat de
semnele bolii de bază, context în care
se decelează anemie, în general mode-
rată. Simptomele asociate anemiei sunt
Efecte asupra metabolismului Fe și eritropoiezei
Stimulează creșterea feritinei
Stimulează fagocitoza eritrocitelor degradate
Inhibă direct eritropoieza
Crește nivelul Fe intracelular, prin stimularea DMT-1 și
inhibarea feroportinei
Crește producția de oxid nitric, prin creșterea expresiei
mARN-ului
Scade transferina (TfR) prin reducerea expresiei ARN
a TfR
- 24 -
nespecifice, dar au impact asupra statusu-
lui de performanță și asupra calității vieții
pacientului. În general, pacienții resimt o
stare permanentă de astenie fizică.
Explorări paraclinice
ƒ hemoleucograma evidențiază anemie
normocromă normocitară în majoritatea
cazurilor (75-80%), normo sau hiporege-
nerativă, în general moderată, cu valori ale
hemoglobinei între 8-10 g/dl. Ȋn restul ca-
zurilor, anemia este hipocromă microcitară;
ƒ markerii inflamatori sunt crescuți: pro-
teina C reactivă, IL6, VSH;
ƒ investigarea metabolismului fierului.
Sideremia este scăzută, în schimb feriti-
na serică are valori crescute. Această si-
tuație se denumește deficit relativ de fier.
Deficitul relativ de fier trebuie diferențiat
de deficitul absolut de fier din anemia feri-
privă, în care rezervele de fier sunt scăzute
sau epuizate. De aceea, pentru aprecierea
corectă a deficitului de fier, valorile side-
remiei şi feritinei serice trebuie interpretate
împreună.
Diagnostic diferențial
ƒ alte anemii normocrome normocitare
y anemia prin diluţie din neoplasmele
avansate, mielomul multiplu, boala Wal-
denstrom
y anemia hemolitică. Sideremia este nor-
mală sau crescută, reticulocite crescute,
bilirubina totală crescută pe seama frac-
ţiunii indirecte, semnele hemolizei pre-
zente, test Coombs pozitiv în hemoliza
autoimună.
ƒ alte anemii hipocrome microcitare
y anemia feriprivă: sideremie și feritină se-
rică scăzute, CTLF crescută. Deoarece la
pacienții cu neoplazii, mecanismul poate
fi mixt, blocarea fierului în macrofage și
pierderi prin hemoragii mici și repeta-
te, pentru diferențiere se poate recurge
la dozarea nivelului seric sau urinar al
hepcidinei: în anemia de etiologie mixtă
Hematologie clinică
hepcidina este scăzută, în timp ce în AIC
nivelul hepcidinei este crescut.
y talasemia minoră: sideremie și feritină se-
rică normale sau crescute. Electroforeza
de hemoglobină evidenţiază valori între
2-5% ale fracțiunii A2 a hemoglobinei.
Evoluţie și prognostic
Evoluția este cea a bolii de bază, prin ur-
mare, reducerea markerilor inflamatori prin
tratamentul specific al bolii de bază se co-
relează cu ameliorarea sindromului anemic.
Prezența anemiei poate avea impact nu
numai asupra calității vieții pacientului, dar
și asupra accesului la tratamentul bolii de
bază. De exemplu, în AIC din bolile neo-
plazice, valori scăzute ale hemoglobinei
pot determina întârzieri în administrarea
tratamentului citostatic.
Principii de tratament
Pacienții cu anemie severă sau cu ane-
mie moderată, dar care nu este tolerată cli-
nic, cu fenomene de decompensare cardia-
că, au indicație pentru tratament substitutiv
cu masă eritrocitară.
Tratamentul cu preparate de fier, se in-
dică, numai dacă, este dovedit un deficit
absolut de fier, care coexistă AIC. Se prefe-
ră preparatele cu administrare intravenoasă.
Preparatele noi de fier, cum este fierul
sucrozomial (Sideral Forte), și-au dovedit
eficiența în anemia din inflamația cronică,
prin reducerea nivelului hepcidinei, reușind
să deblocheze o parte din fierul stocat în
macrofage. Se administrează în doză de 30
mg/zi 1-2 luni, creșterea așteptată a valorii
hemoglobinei fiind între 0,5-1,5 g/lună.
Se pare că administrarea de eritropoie-
tină crește disponibilitatea fierului pentru
eritropoieză prin inhibarea formării IL1
și IL6 prin calea dependentă de NF-kB.
Tratamentul cu eritropoietină se indică pa-
cienților cu boli neoplazice în curs de chi-
mioterapie, cu anemie moderată, între 8-10
g/dl și pacienţilor cu insuficiență renală.
Anemii
Odată cu progresul înregistrat în înțe-
legerea mecanismului patogenezei AIC,
au apărut și agenți terapeutici noi aflați în
studiu, cum sunt antagoniștii de hepcidină.
Deoarece administrarea acestora s-ar
asocia cu eliberarea unor cantități mari de
fier din depozite, ceea ce ar induce o scă-
dere a sintezei de eritropoietină endogenă,
se recomandă asocierea antagoniştilor de
hepcidină cu eritropoietină.
Aceste terapii urmează a fi validate în
studii clinice.
6. Anemia megaloblastică
Generalități
Anemiile megaloblastice reprezintă un
grup de afecțiuni ce apar prin afectarea sin-
tezei acidului dezoxiribonucleic (ADN),
caracterizate prin transformare megaloblas-
tică și hematopoieză ineficientă.
Anemia macrocitară (VEM cuprins între
95-120 µ3) are o incidență de 4% în popu-
lația generală, însă anemia megaloblastică
(VEM >120 µ3) este mult mai rar întâlnită.
Anemia megaloblastică prin deficit de
acid folic are o incidență mai mare în țările
defavorizate, datorită malnutriției, la vârst-
nici sau la femeile însărcinate.
Totuși, odată cu administrarea supli-
mentelor vitaminice la vârstnici și pe par-
cursul sarcinii, incidența la aceste categorii,
a scăzut semnificativ.
Etiopatogeneză
Cauzele anemiei macrocitare sunt re-
prezentate în principal de deficitul de acid
folic, vitamină B12 sau deficite mixte.
Vitamina B12 (cobalamina) este un mi-
cronutrient esențial, solubil în apă, necesar
tuturor celulelor din organism cu un rol im-
portant în metabolismul celular, în special
pentru sinteza timidinei, care intră în com-
ponenţa ADN-ului.
Aceasta nu se sintetizează în organism,
necesarul zilnic, de 1-2 ‎μg, fiind preluat din
- 25 -
alimentație. Sursele alimentare principale
de vitamina B12 sunt carnea, peștele, ouăle
și produsele lactate. Produsele vegetale și
fructele sunt sărace în cobalamină. Întrucât
depozitele de la nivelul ficatului sunt de
aproximativ 2-3 mg, suficiente pentru 3-5
ani, persoanele vegetariene sau cu gastrec-
tomie totală, dezvoltă tardiv anemie mega-
loblastică prin deficit de B12.
Absorbția vitaminei B12 este un proces
complex, care începe cu producția proteinei
R de către glandele salivare. Până la nivel
gastric, vitamina B12 este legată nespecific
de proteinele alimentare. Ȋn stomac, sub
acţiunea acidului gastric și pepsinei, vita-
mina B12 se leagă de proteina R. Celulele
parietale gastrice secretă factor intrinsec.
Complexul B12-proteină R ajunge la nivel
duodenal, unde tripsina și alte enzime pan-
creatice eliberează vitamina B12 de protei-
na R. La acest nivel, se leagă de factorul
intrinsec, rezultând complexul B12-factor
intrinsec ce traversează jejunul și ajunge la
nivelul ileonului terminal, unde se leagă de
receptorul cubam de pe suprafața celulelor
mucoasei ileale, absorbindu-se.
Vitamina B12 este transportată în cir-
culație, cu ajutorul proteinei de transport,
transcobalamina II (TCII). Complexul B12-
TCII se leagă de receptorii membranari ai
transcobalaminei de pe celulele din țesu-
turi, care permit internalizarea complexului
sub formă de particule lizozomale, cu eli-
berarea ulterioară a cobalaminei intracelu-
lar. Vitamina B12 liberă este ulterior dispo-
nibilă pentru metabolismul celular.
Folații, la fel ca și vitamina B12, repre-
zintă un grup de substanțe ce nu pot fi sin-
tetizate în organism. Aceştia se găsesc pre-
ponderent în produsele de origine vegetală,
în fructe și în legumele verzi, necesarul zil-
nic pentru organism fiind asigurat din dietă.
Aportul zilnic este de aproximativ 600-
1 000 μg, dintre care necesarul zilnic este
de 100-200 μg, ce se absoarbe din alimen-
tație la nivelul duodenului și jejunului pro-
ximal sub formă de acid dihidrofolic. La
nivel plasmatic este transportat legat de
- 26 -
albumină. Depozitele totale de acid folic
sunt de aproximativ 10-12 mg fiind sufici-
ente pentru 3-5 luni. Valoarea serică norma-
lă a folaţilor este 5-20 ng/ml.
Întrucât anemia prin deficit de acid folic
se datorează rar malabsorbției, cauza cea
mai frecventă fiind dieta deficitară, formele
orale de acid folic reprezintă cea mai bună
variantă de tratament. Folații sunt disponi-
bili fie sub formă sintetică numită acid fo-
lic, fie sub formă naturală numită acid fo-
linic. Perioada de administrare depinde de
recuperarea hematologică, continuându-se
până la revenirea la normal a hemoglobinei
sau continuu, în caz de anemii hemolitice
cronice, sindroame mielodisplazice, mie-
lofibroză și la pacienții dializați. Profilactic,
acidul folic trebuie administrat la femeile
însărcinate, în caz de nutriție parenterală,
la pacienții dializați, în anemiile hemolitice
congenitale sau dobândite.
Aşa cum am amintit, atât vitamina B12
cât și acidul folic intervin în sinteza timidi-
nei, care intră în componența ADN.
Vitamina B12 este formată dintr-un nucleu
tetrapirolic centrat pe un atom de cobalt, la
care se leagă un radical: hidroxicobalami-
nă, metilcobalamina, adenozilcobalamină
și ciancobalamină. Metilterahidrofolatul
transferă gruparea metil cobalaminei, re-
zultând metilcobalamina și tetrahidrofola-
tul. Metilcobalamina este coenzimă a me-
tioninsintetazei, enzimă care catalizează
reacția de transformare a homocisteinei în
metionină. Gruparea metil este transfera-
tă homocisteinei, rezultând metionina. În
deficitul de vitamina B12 și acid folic este
blocată conversia metiltetrahidrofolatului
în tetrahidrofolat, prin demetilare, cu scă-
derea sintezei metioninei din homocisteină,
consecință a deficitului de cobalamină, re-
spectiv metilcobalamină. Scade sinteza de-
oxitimidinmonofosfatului, secundar scade
sinteza timidinei şi se acumulează metilte-
trahidrofolat. Acest mecanism este denumit
capcana folaților.
Prin urmare, acidul folic intervine di-
rect în sinteza acizilor nucleici, în timp ce
Hematologie clinică
vitamina B12 intervine prin mecanism indi-
rect, prin intermediul capcanei folaţilor.
Transformarea megaloblastică se datorea-
ză unui deficit de sinteză a ADN-ului, care
determină o alungire a intervalului intermito-
tic, cu blocarea ultimelor diviziuni „de matu-
raţie”. Astfel nucleul rămâne tânăr, în timp ce
citoplasma prezintă caractere de maturitate,
aspect denumit asincronism nucleo-citoplas-
matic. Prezența de mitoze atipice, granuloci-
te și megacariocite cu nucleu hipersegmentat
se explică prin tulburarea diviziunii celulare.
O parte dintre aceste celule, care nu ajung în
stadiul final de celule funcţionale, sunt dis-
truse intramedular, proces denumit hemato-
poieză ineficientă. Secundar, creşte sinteza
de eritropoietină şi apare hiperplazia seriei
roşii în măduva osoasă hematogenă, cu in-
versarea raportului serie granulocitară/serie
eritrocitară (G/E), în favoarea seriei eritroci-
tare. Hematopoieza ineficientă se manifestă
şi în seriile granulocitară şi megacariocitară,
astfel explicându-se scăderea moderată a nu-
mărului de granulocite şi trombocite în sân-
gele periferic.
În deficitul de B12, pot apare manifestări
neurologice la o treime dintre pacienţi. Se
pare că mecanismul de apariţie al leziunilor
neurologice este diferit de cel care induce
transformarea megaloblastică. Aminoacizii
ca valina, izoleucina, metionina, treonina,
etc. trec prin procese metabolice pentru a fi
convertiți în propionil-coenzima A, ulteri-
or în metilmalonil-coenzima A, ce va ceda
gruparea metil adenozilcobalaminei, rezul-
tând succinil-coenzima A, cu rol în produc-
ția de energie pentru ciclul Krebs. În cazul
deficitului de B12, gruparea metil nu se mai
transferă adenozilcobalaminei, acumulân-
du-se acid metilmalonic. Este posibil ca ni-
velul seric crescut al acidului metilmalonic
să fie responsabil de deficitul de mieliniza-
re, interferând cu o producţie anormală de
acizi graşi nesaturaţi.
Un alt posibil mecanism al apariţiei lezi-
unilor neurologice ar putea fi acela că, defi-
citul de cobalamină, interferă cu citokine şi
factori de creştere cu efect neurotoxic.
Anemii - 27 -

Condiţiile etiopatogenice care conduc la secretorie de acid gastric și factor intrinsec,

deficitul de vitamina B12 sau acid folic sunt fiind însoțită de o creștere compensatorie a
prezentate în tabelul 6.1. nivelului plasmatic de gastrină. Scăderea
factorului intrinsec determină reducerea
ANEMIA BIERMER absorbției vitaminei B12. Gastrita atrofică
autoimună cronică din anemia Biermer,
Anemia Biermer sau anemia pernicioa- afectează corpul și fornixul stomacului şi
să se produce printr-un mecanism autoimun poate fi identificată prin endoscopie diges-
direcționat, în mod specific, împotriva ce- tivă superioară cu biopsie.
lulelor parietale gastrice și/sau a factorului Pacienții cu gastrită atrofică autoimună
intrinsec. cronică prezintă un risc crescut pentru neo-
Deteriorarea celulelor mucoasei pa- plazii gastrice, în special adenocarcinoame
rietale gastrice, determină insuficiență și neoplasme neuroendocrine.
Tabelul 6.1 - Clasificarea etiopatogenică a deficitului de vitamina B12 şi folaţi
Deficitul de vitamină B12
• malnutriţie severă prelungită
• regimuri vegetariene stricte
• prin proliferare bacteriană (diverticuli intestinali, anastomoze, fistule, stricturi, aclorhidrie…), prin
paraziţi intestinali (infestare cu botriocefal)
Deficit • lipsa FI
cantitativ • deficit de fixare a complexului FI-vit. B12 pe receptorii ileali: prin defect genetic (sindromul
absolut Immerslund), insuficienţă pancreatică (sindromul Zollinger-Ellison)
• boli cu afectarea ileonului terminal: enteropatia glutenică, boala Crohn
• rezecții ileale întinse
• rezecții gastrice totale
• inhibiţie metabolică a sintezei în tratamentul cu: Metotrexat, 6-Mercaptopurina, Azatioprină,
Hidroxiuree, Cytosar

Deficit • sarcină
cantitativ • hipertiroidie
relativ • hematopoieză hiperactivă
• boli proliferative

Deficit de • deficit congenital al TC II

utilizare • ciroza hepatică
• defecte enzimatice congenitale: deficit de metilmalonil Co A mutază...
Deficitul de folați
• malnutriţie
• fierbere prelungită a alimentelor
• sindroame de maldigestie: tranzit accelerat, rezecţie gastrică
Deficit • sindroame de malabsorbţie: sprue tropicală, enteropatia glutenică
cantitativ • rezecţii de jejun proximal
absolut • consum de alcool
• anticonvulsivante
• anticoncepţionale orale
• boli intestinale inflamatorii
• malabsorbţia congenitală de folaţi
• sarcină
Deficit • eritropoieză hiperactivă: anemii hemolitice, boli mieloproliferative, cancere, dermatite exfoliative
cantitativ • alcoolism
relativ • hepatite
• tratament cu antifolice
• lactaţie prelungită
• tratament cu antifolice
• alcoolism
Deficit de • infecţii
utilizare • uremie
• sarcină
• ciroza hepatică
• boli neoplazice şi inflamatorii cronice
- 28 -
Tablou clinic
Simptomatologie
Manifestările clinice din anemia
Biermer, pot fi grupate în trei sindroame:
anemic, digestiv şi neurologic.
y sindromul anemic. Clinic, pacienții acuză
amețeli, astenie fizică, dispnee de efort,
palpitații.
y sindromul digestiv. Se manifestă prin tul-
burări de deglutiție, senzație de arsură la
nivelul limbii, inapetență, epigastralgii,
greață, vărsături, diaree.
y sindromul neurologic. Este prezent la
30% dintre pacienți. Uneori domină ta-
bloul clinic sau poate reprezenta modali-
tatea de debut.
Se manifestă prin parestezii simetrice la
nivelul membrelor, deficite motorii, tulbu-
rări de echilibru, mers talonat, „sindromul
picioarelor neliniştite”. Pot apare, de ase-
menea, manifestări psihotice, iritabilitate,
tulburări de memorie, atenţie, concentrare,
agitaţie, halucinaţii în stadiile mai avansa-
te. Severitatea manifestărilor neurologice
nu se corelează cu severitatea anemiei.
Examen clinic
ƒ paloare tegumentară cu tentă ușor subic-
terică a sclerelor, datorată distrugerii intra-
medulare a precursorilor eritroizi;
ƒ limbă roșie, depapilată, în special la ni-
velul vârfului și marginilor (glosita Hunter);
ƒ diminuarea sau abolirea reflexelor os-
teo-tendinoase, tulburări ale sensibilității
profunde, manevra Romberg pozitivă;
ƒ sufluri cardiace pluriorificiale.
Explorări paraclinice
ƒ hemoleucograma. Evidențiază un număr
de eritrocite scăzut, hemoglobină scăzută
cu VEM crescut în general >120 µ3, frec-
vent cu leucopenie și trombocitopenie mo-
derate. Numărul de reticulocite este scăzut.
Pe frotiul de sânge periferic se identifică
Hematologie clinică
macro-ovalocite, incluziuni intraeritrocita-
re (corpusculi Howell-Jolly, inele Cabot,
punctații bazofile), neutrofile hipersegmen-
tate (≥1% din neutrofile cu şase sau mai
mulți lobi nucleari, ≥5% cu cinci lobi) și
deviere ușoară la stânga a formulei leuco-
citare, cu prezența de mielocite, metamie-
locite. Uneori, pe frotiul de sânge periferic,
pot fi prezenţi câţiva megaloblaşti, semn
inconstant.
ƒ LDH seric crescut;
ƒ bilirubina totală ușor crescută cu fracţi-
unea indirectă crescută, datorită hemolizei
intramedulare;
ƒ haptoglobina scăzută;
ƒ vitamina B12 scăzută. Transformarea
megaloblastică a măduvei osoase hemato-
gene apare la valori <100 pg/ml;
ƒ medulograma. Examenul morfologic al
măduvei osoase evidenţiază o inversare a
raportului G/E în favoarea seriei eritrocita-
re, transformare megaloblastică a morfolo-
giei celulare normale, domină eritroblaştii
de dimensiuni mari, transformaţi mega-
loblastic, cu asincronism nucleo-citoplas-
matic (nucleu tânăr, citoplasma matură).
Modificările apar în grade diferite până la
anomalii celulare extreme, cu aspectul de
măduvă “albastră”, determinat de bazofi-
lia citoplasmei megaloblaştilor. În seria
granulocitară, se observă metamielocite
gigante, iar în seria megacariocitară apare
accentuarea tendinţei la hipersegmentare
a nucleului, megacariocite mici cu nucleu
„explodat”.
ƒ determinarea anticorpilor anticelulă pari-
etală, antifactor intrinsec și dozarea gastrinei.
Sensibilitatea anticorpilor anti factor intrinsec
este redusă, până la 30-50%, însă prezența
acestora confirmă diagnosticul. Gastrina poa-
te crește și în alte afecțiuni cum ar fi sindro-
mul Zollinger-Ellison, terapia cu inhibitori ai
pompei de protoni sau antagoniști ai recepto-
rului H2, infecția cu Helicobacter pylori sau
în insuficiența renală;
ƒ endoscopia digestivă superioară este
obligatorie şi evidenţiază atrofie gastrică în
2/3 superioare ale stomacului.
Anemii
Diagnostic diferențial
ƒ Diferențierea deficitului de vitamina B12
de deficitul de acid folic este importantă,
deoarece administrarea tratamentului cu
acid folic la un pacient cu anemie prin de-
ficit de vitamina B12 poate precipita sau ac-
centua sindromul neuro-anemic. Prezenţa
sindromului neuro-anemic, este argumen-
tul clinic în favoarea deficitului de vitami-
na B12. Dozarea vitaminei B12 şi a folaţilor
serici diferenţiază cele două deficite în ma-
joritatea cazurilor.
Ȋn situațiile în care, anemia este ma-
crocitară, pacientul nu prezintă sindrom
neuro-anemic, iar atât valoarea vitaminei
B12 cât și a acidului folic sunt la limita in-
ferioară a normalului, se indică efectuarea
testelor metabolice: determinarea acidului
metalmalonic şi al homocisteinei serice. În
deficitul de vitamină B12 ambele sunt cres-
cute, în timp ce în deficitul de acid folic
doar homocisteina crește, acidul metilma-
lonic având valori normale.
ƒ Alte anemii macrocitare, fără
megaloblastoză:
y anemii congenitale diseritropoietice
y anomalii congenitale de metabolism: aci-
duria orotică şi metalmalonică
y mixedem
y sindroame mielodisplazice: anemii re-
fractare
y hepatopatii cronice: ciroze, hepatite cro-
nice
y inhibitori metabolici medicamentoşi: ai
sintezei purinelor (6-Mercaptopurina,
Tioguanina, Azotioprina), pirimidinelor
(Citozinarabinozida, Fluorouracil) sau
deoxiribonucleotidelor (Hidroxiuree)
ƒ Sindromul mielodisplazic cu exces de
blaști (AREB - anemia refractară cu exces
de blaşti) și leucemia acută M6 FAB (eri-
troleucemia din clasificarea franco-ame-
ricano-britanică), în cazul prezenței cito-
peniilor și a megaloblastozei medulare.
Diferențierea se realizează pe baza exa-
menului măduvei osoase hematogene, care
în sindromul mielodisplazic evidențiază
- 29 -
modificări displazice pe toate liniile celula-
re și infiltrat cu celule blastice între 5-19%,
iar în leucemia acută infiltrat mieloblastic
>20%.
Principii de tratament
În anemia megaloblastică prin deficit
de vitamină B12, tratamentul constă în sub-
stituţie cu preparate de vitamina B12, cu
scopul deblocării hematopoiezei şi remite-
rii manifestărilor neurologice, atunci când
sunt prezente.
Preparatele sunt disponibile sub for-
mă de ciancobalamină, hidroxicobalami-
nă și metilcobalamină, în Europa cea mai
folosită fiind hidroxicobalamina. Forma
de prezentare a preparatelor de vitamina
B12 poate fi comprimate, spray intranazal/
sublingual sau fiole pentru administrare
intramusculară.
Administrarea intramusculară este re-
comandată pentru pacienții cu tulburări de
absorbție, în caz de gastrectomie, rezecții
ileale extinse, la pacienții cu boală Chron
și în cazul afectării neurologice, datori-
tă repleției mai rapide. În cazul prezenţei
sindromului neuro-anemic, tratamentul
se iniţiază cu doză mare, 1 000 μg/zi, in-
jectabil, încercându-se astfel recuperarea
leziunilor neurologice, în general reversi-
bile complet, dacă nu sunt mai vechi de 6
luni. Tratamentul se va administra zilnic
timp de 7-10 zile, apoi săptămânal pentru
o lună, lunar până la normalizarea valorii
hemoglobinei, sau toată viața, în caz de re-
zecții gastrice, ileale și anemie Biermer, cu
o doză de 100 μg/lună. Administrarea orală
se recomandă în deficitele uşoare/modera-
te. Doza recomandată pentru administrarea
orală este 1 000-2 000 μg/zi.
După tratament, simptomatologia se
îmbunătățește rapid cu excepția simptome-
lor neurologice ce se remit lent și uneori
incomplet. Paraclinic, urmărirea eficienței
terapiei se realizează prin determinarea
numărului de reticulocite, care va crește
semnificativ după 5 zile de la administrarea
- 30 -
injectabilă. Hemoglobina şi aspectul hemo-
leucogramei se normalizează după aproxi-
mativ 4-6 săptămâni.
Pacienții cu anemie Biermer, necesită
supravegherea endoscopică anuală a sto-
macului sau la interval de maxim 2 ani, da-
torită prezenței gastritei atrofice, care aso-
ciază risc de trei ori mai mare comparativ
cu populația generală de a dezvolta cancer
gastric.
7. Anemii hemolitice
Generalități
Hemoliza fiziologică este mecanismul
prin care hematiile îmbătrânite, sunt în-
depărtate din circulație. Fiziologic, după
120 de zile, hematiile exprimă markeri de
senescență, sunt recunoscute de macrofa-
ge și distruse, în principal, la nivel splenic.
Rata de distrucție zilnică a hematiilor nu
afectează numărul acestora, eritropoieza și
hemoliza fiziologică fiind într-un echilibru
dinamic.
Există însă, condiții etiopatogenice aso-
ciate cu scurtarea de duratei viață şi distruc-
ție exagerată a hematiilor. Deoarece măduva
osoasă hematogenă are capacitatea de a creș-
te producția eritrocitară de 5-7 ori, hemoliza
poate fi compensată, când capacitatea de
regenerare medulară reușește să suplinească
distrucția exagerată. Hemoglobina se men-
ține încă la limite normale, singurul semn
prezent care trădează distrucția eritrocitară
crescută este reticulocitoza. Când este depă-
șită capacitatea măduvei, apare dezechilibru
între producție și distrucție, în favoarea di-
strucției și valoarea hemoglobinei scade, iar
hemoliza devine decompensată.
Etiopatogeneză
Sediul hemolizei patologice poate fi ex-
travascular sau intravascular.
În hemoliza extravasculară splina este
principalul organ implicat, prin intermediul
sistemului reticulo-endotelial de la acest
Hematologie clinică
nivel. Macrofagele aderă la eritrocite şi
emit pseudopode care înglobează hematia
la nivel citoplasmatic. Aici are loc distru-
gerea celulei, membrana este lizată de că-
tre enzimele din lizozomi și se eliberează
hemoglobina. Din catabolismul compo-
nentelor membranare rezultă aminoacizi,
lipide, fosfolipide. Compușii eliberați vor
lua parte la circuitele metabolice ale orga-
nismului. În urma degradării hemoglobinei,
rezultă globina și hemul. Globina este hi-
drolizată în aminoacizi, ce vor fi utilizaţi în
procesele metabolice. Din hem se eliberea-
ză fier, monoxid de carbon și biliverdină.
Monoxidul de carbon este transportat la
plămâni, unde are loc eliminarea acestuia
sub formă de dioxid de carbon. 10% din
fierul eliberat din componenţa hemului este
depus la nivelul macrofagelor sub formă de
feritină, restul trece în sânge, este preluat
de transferină, ajunge la măduvă şi este
utilizat pentru sinteza precursorilor de li-
nie eritroidă. Biliverdina este convertită cu
ajutorul bilivedinreductazei în bilirubină
liberă, care este preluată de către albumină
și transportată la ficat, unde se conjugă cu
acidul glucuronic, rezultând bilirubina con-
jugată. Bilirubina conjugată se elimină din
colecist în intestin, prin bilă, fiind transfor-
mată în urobilinogeni. O parte din urobili-
nogeni este reabsorbită prin circulația por-
tală, ajungând la nivel hepatic unde trece în
circulație și se elimină la nivel renal. O altă
parte se elimină prin scaun, dând culoarea
brună a materiilor fecale.
În hemoliza intravasculară apar distrucţii
acute, masive ale hematiilor, ameninţătoare
de viaţă. Se eliberează în circulaţie hemo-
globină liberă, care nu poate fi convertită
rapid în bilirubină, ajunge în plasmă pe care
o colorează în roz (hemoglobinemie).
O parte din hemoglobina liberă din plas-
mă, se elimină prin urină (hemoglobinurie),
motiv pentru care se poate instala insufici-
enţa renală acută, prin precipitarea hemoglo-
binei în mediul acid pe care îl întâlneşte la
nivel renal. Hemoglobinuria este un semn
exclusiv de hemoliză intravasculară, rapid
Anemii - 31 -

tranzitoriu. Atunci când hemoglobina liberă
eliminată urinar nu este în cantitate foarte
mare, este reabsorbită şi catabolizată la nive-
lul tubilor renali. Fierul rezultat prin catabo-
lizarea hemoglobinei şi depus în tubii renali
se elimină ca hemosiderină urinară (hemosi-
derinurie), prin descuamarea celulelor.
Dacă hemoglobinuria este un semn de
hemoliză intravasculară care poate fi sur-
prins doar în episodul acut, hemosideri-
nuria poate fi surprinsă şi la 2-3 zile după
episodul hemolitic acut, fiind un indicator
important al hemolizei intravasculare. În
acelaşi timp cu hemoglobina, în hemoli-
za intravasculară se eliberează şi canti-
tăţi mari de lactatedhidrogenază (LDH).
Valoarea crescută a LDH-ului seric repre-
zintă un marker important al hemolizei
intravasculare.
Principalele condiții etiopatogenice aso-
ciate cu hemoliza extra sau intravasculară
sunt prezentate în tabelul 7.1.
Ȋn funcție de cauza care determină he-
moliza (tabelul 7.2), anemiile hemolitice
se clasifică în două mari categorii: corpus-
culare, când cauza hemolizei este un defect
al hematiei (majoritatea sunt congenitale)
și extracorpusculare, când cauza hemolizei
este una exterioară hematiei, imună sau
nonimună.
Tablou clinic
Simptomatologie
În hemoliza cronică, debutul este pro-
gresiv, pacientul acuzând cefalee, oboseală,
palpitaţii, dispnee de efort, dureri precordi-
ale de tip anginos. În hemoliza acută, de-
butul este brutal, clinic pacientul prezintă
paloare, icter, febră cianoză, dispnee, dureri
abdominale, oligurie. Din anamneza pot fi
identificaţi factorii declanşatori ai episodu-
lui acut, cum sunt infecţia, inflamaţia, in-
tervenţia chirurgicală.
Examen clinic
Clinic există paloare tegumentară, icter
sclero-tegumentar. Icterul este prezent în
20% din cazuri; 50% din pacienţi prezintă
splenomegalie şi hepatomegalie. Acestea
sunt întâlnite în general în formele secun-
dare şi aparţin tabloului clinic al bolii de
bază. Ȋn hemoliza acută intravasculară,
apare hemoglobinurie.

Tabel 7.1 - Condiţii etiopatogenice asociate cu hemoliza extra sau intravasculară

Sediul hemolizei Cauze
• Anemii hemolitice autoimune la cald sau la rece
• Deficite enzimatice
• Hemoglobinopatii
• Defecte de membrană
• Afecțiuni hepatice
Hemoliza extravasculară • Hipersplenism
• Infecții: malarie
• Agenți oxidanți: dapsona, nitriți, diverși coloranți
• Alți agenţi: Pb, Cu, veninul de șarpe, păianjen
• Leucemia cu limfocite granulate mari(LGL)
• Administrarea de Ig iv
• Purpura trombocitopenică tromboembolică (PTT)
• Coagulare intravasculară diseminată (CID)
• Sindromul hemolitic uremic
• Stenoza strânsă de aortă
• Proteze valvulare metalice
Hemoliza intravasculară • Incompatibilitatea în sistemul AB0
• Infecții: malarie severă, sepsis dat de Clostridium
• Hemoglobinuria paroxistică nocturnă
• Boala aglutininelor la rece
• Mușcături de șarpe
• Hemoglobinuria paroxistică la frig
- 32 - Hematologie clinică
Tabel 7.2 - Clasificarea anemiilor hemolitice
Congenitale Dobândite
Defecte ale membranei
• sferocitoza Hemoglobinuria paroxistică nocturnă
• ovalocitoza
• pyropoikilocitoza
Anemii hemolitice Enzimopatii
corpusculare • deficit de glucozo 6 fosfat dehidrogenaza
(G-6-PDH)
• deficit de piruvat kinază (PK)
Deficit de sinteză al globinei
• calitative: hemoglobinopatii (siclemia…)
• cantitative: talasemiile
Prin mecanism imun Prin mecanism nonimun
Prin distrucție mecanică
• stenoze valvulare strânse
• valve cardiace artificiale
• hemoglobinuria de marș
• anemii hemolitice microangiopate (CID,
PTT)
Transfuzia incompatibilă
Anemii hemolitice Cauze infecțioase
Boala hemolitică a nou-născutului
extra-corpusculare • mononucloza infecțioasă
Hemolize postmedicamentoase • pneumonii virale
Anemia hemolitică autoimună • infecții cu Clostridium
Substanțe chimice/toxice
• pesticide
• insecticide
• ciuperci otrăvitoare
• toxine/venin de șarpe, păianjen,
scorpion

Explorări paraclinice 2. demonstrarea răspunsului medular, a

ƒ hemoleucograma completă. Evidențiază
anemie normocromă normocitară. Alte mo-
dificări care pot apare pe hemoleucogramă
sunt atribuite bolii de bază în cadrul careia
apare hemoliza;
ƒ reticulocite crescute;
ƒ bilirubina totală crescută cu creșterea
fracțiunii indirecte a bilirubinei;
ƒ urobilinogen crescut;
ƒ haptoglobina serică scăzută;
ƒ hemoglobinemie, hemoglobinurie și
hemosiderinurie;
ƒ test Coombs pozitiv în cazul în care me-
canismul hemolizei este imun;
ƒ electroforeza hemoglobinei în anemiile
hemolitice congenitale;
Diagnostic pozitiv
Necesită parcurgerea următoarelor etape:
1. stabilirea diagnosticului de anemie:
hemoglobină şi hematocrit scăzute;
caracterului regenerativ prin determi-
narea numărului de reticulocite care
este întotdeauna crescut. Trebuie co-
rectat în anemiile severe prin calcula-
rea IPR;
3. identificarea semnelor distrucţiei eri-
trocitare: bilirubina totală crescută pe
seama fracţiunii indirecte, urobilino-
gen crescut, haptoglobina serică scăzu-
tă, hemoglobinemie, hemoglobinurie,
hemosiderinurie;
4. stabilirea sediului hemolizei, intra sau
extravasculară. Semne exclusive de
hemoliză intravasculară sunt hemoglo-
binemia, hemoglobinuria şi hemoside-
rinuria;
5. stabilirea caracterului imun sau noni-
mun al hemolizei prin efectuarea tes-
tului Coombs;
6. diagnosticul etiologic al hemolizei
imune: idiopatică sau secundară. În ca-
zul hemolizei secundare, identificarea
entităţii în cadrul căreia apare.
Anemii
Diagnostic diferențial
Anemiile hemolitice trebuie diferențiate
de alte anemii regenerative:
y anemia posthemoragică: bolnavul are su-
ficiente rezerve de fier, iar producția de
hematii este crescută, pentru a restabili
homeostazia sanguină;
y după tratamentul cu fier, vitamină B12
(criza reticulocitară);
y administrarea de eritropoietină;
y recuperarea măduvei hematogene după
infecții, medicamente sau abuz de alco-
ol.
SFEROCITOZA EREDITARĂ
Generalități
Sferocitoza ereditară (SE) este caracte-
rizată prin scurtarea duratei de viață a he-
matiilor datorată unor defecte membranare
congenitale.
Boala are transmitere autosomal domi-
nantă în 75% din cazuri, restul cazurilor au
transmitere autosomal recesivă sau apar în
urma unor mutaţii spontane. Sunt prezente
anomalii cantitative și calitative ale spectri-
nei, ankirinei, deficite combinate ale celor
două, deficit de proteina 3 deficit de pro-
teină 4.2. Defectele oricăreia dintre aceste
proteine determină instabilitatea stratului
lipidic membranar, rezultând modifica-
rea formei eritrocitelor care devin sferice
(sferocite), sunt rigide şi sunt hemolizate
extravascular.
La nord-europeni, SE este cea mai frec-
ventă dintre anemiile congenitale.
Tablou clinic
Forme clinice ale microsferocitozei
ereditare:
y moderată: 60-75% din cazuri, se manifes-
tă prin anemie uşoară/moderată, spleno-
megalie moderată, icter intermitent;
y uşoară: 20-30% din cazuri, sunt for-
me asimptomatice sau prezintă
- 33 -
splenomegalie minimă, fără anemie. Sunt
formele diagnosticate tardiv;
y severă: 5% din cazuri, se manifestă prin
anemie hemolitică severă, necesităţi
transfuzionale şi răspuns incomplet la
splenectomie.
Simptomatologia depinde, aşadar,
de vârsta la care boala debutează şi de
severitate. Triada diagnostică clasi-
că este reprezentată de anemie, icter şi
splenomegalie.
Anemia poate lipsi în formele uşoare
şi, în general, este ușoară sau moderată, ra-
reori severă. Icterul este mai pronunţat la
nou-născut, între 30-50% dintre adulţii cu
sferocitoză ereditară, având istoric de icter
în prima săptămână de viață. La copii şi
adulţi, icterul este intermitent, apare în epi-
soadele accentuate de hemoliză, declanşa-
te de infecţii virale, expunere la frig, stres,
starea de graviditate.
Splenomegalia, semn clinic prezent la
75% dintre pacienți, nu se corelează cu se-
veritatea bolii.
Explorări paraclinice
Hemoleucograma poate evidenția scă-
derea ușoară sau moderată a hemoglobinei,
VEM normal sau ușor scăzut și creșterea
CHEM.
Pe frotiul de sânge periferic sunt prezen-
te sferocite.
Numărul de reticulocite crescut între
5-20%, bilirubina indirectă și LDH-ul seric
sunt crescute.
Testul de fragilitate osmotică, realizat
prin suspendarea hematiilor în soluţii sa-
line de concentraţii diferite, confirmă fra-
gilitatea acestora. Hemoliza e determinată
prin măsurarea fracţiunii de hemoglobină
totală eliberată din hematiile hemolizate în
mediul extracelular la o concentraţie sali-
nă progresiv diluată, în condiţii de incuba-
re 18-24 de ore, la temperatura de 37o C.
Studiul proteinelor membranare este o
investigaţie costisitoare, nu se indică de ru-
tină, dar are o specificitate >90%.
- 34 -
Complicaţii
ƒ agravarea anemiei prin crize de hemo-
liză acută
ƒ hipoplazie medulară declanşată de in-
fecţia cu parvovirusul B19
ƒ litiază biliară pigmentară, prezentă la
40-80% dintre pacienţi
ƒ ulceraţii cronice la nivelul membrelor
inferioare
Tratament
Pentru formele moderate sau severe se
poate administra acid folic 1-5 mg/zi, pen-
tru refacerea rezervelor consumate în pro-
cesul de hemoliză cronică.
Splenectomia, în trecut intervenție de
primă linie pentru formele moderate sau
severe, prezintă beneficii de scurtă durată,
cum ar fi creșterea hemoglobinei, scăderea
internărilor pentru transfuzii și scăderea
complicațiilor legate de hemoliză. Totuși,
splenectomia prezintă risc pentru sepsisul
cu pneumococ sau Haemophilus Influenzae
şi risc de tromboză. În prezent, splenecto-
mia este recomandată, în special pentru ca-
zurile severe, după vârsta de 6 ani.
În caz de litiază biliară simptomatică
este necesară colecistectomia.
Pentru pacienţii cu crize hemolitice acu-
te, însoţite de anemie severă, se indică su-
port transfuzional cu masă eritrocitară.
SICLEMIA
Generalități
Siclemia (Drepanocitoza/Anemia falci-
formă) este o afecțiune cauzată de o muta-
ție în lanțul β al globinei, prin care acidul
glutamic este înlocuit cu aminoacidul vali-
nă. Gena care codifică lanţul β al globinei
se găseşte pe cromozomul 11.
Apare mai frecvent în regiunile tropica-
le, unde malaria este frecventă.
Pacienţii la care mutația este prezentă în
una din cele două alele ale genei, deși nu
Hematologie clinică
devin imuni la malarie, sunt mult mai tole-
ranți la infecție, au simptome mai puțin se-
vere și au o mortalitate mult mai mică prin
infecţia malarică.
Transmiterea este autozomal recesivă.
Speranța de viață a pacienților cu sicle-
mie este de 50 de ani.
Etiopatogeneză
Consecinţa mutației punctiforme la ni-
velul genei β globinei, este sinteza unei
hemoglobine anormale, hemoglobina S
(HbS). Ȋn condiţii de hipoxie se produce
polimerizarea acesteia, transformând he-
matiile în formă de semilună/seceră, mult
mai puţin deformabile comparativ cu he-
matiile normale, care au formă de disc bi-
concav. Eritrocitele rigide se blochează în
sinusoidele arteriale și venoase ale țesutu-
lui scheletic, rezultatul fiind tromboza, care
conduce la infarct al osului. Episoadele
sunt recurente și conduc la infarcte osoase
ireversibile și osteonecroză. Secundar apar
osteoliza, osteonecroza, mieloscleroza, re-
acție periostală, vertebre în H (vertebre de
pește sau semnul Reynold). Scurtarea dura-
tei de viață a eritrocitelor conduce la hiper-
plazia secundară, compensatorie a măduvei
osoase, care determină creșterea cavităților
medulare, înlocuirea osului trabecular și
subțierea corticalelor.
Tablou clinic
În general, siclemia este diagnosticată
la copiii cu vârste cuprinse între 3 luni și
3 ani. Caracteristica clinică a bolii este re-
prezentată de accidente vaso-ocluzive recu-
rente. Frecvența acestora scade după vârsta
de 10 ani, dar după această vârstă, crește
incidența complicațiilor.
Clinic pacienții cu siclemie prezintă:
y anemie cronică;
y întârziere în creștere și dezvoltare;
y crize dureroase intermitente;
y susceptibilitate crescută la infecții;
y microinfarcte în diferite organe.
Anemii - 35 -

Calitatea vieții pacienților cu siclemie Tabel 7.3 - Principalele manifestări clinice din
este afectată de dureri osoase, articulare, siclemie
abdominale și disfuncție multiorganică. La Organul/Sistemul Manifestări
pacienții cu forme severe, se poate ajunge afectat
la afectare de organ ireversibilă datorată le- Neurologic • Accidente vasculare
• Infarcte silențioase
ziunilor ischemice recurente și inflamației • Deficit cognitiv
cronice. Principalele cauze de deces sunt Ocular • Retinopatie
sepsisul, accidentele vasculare cerebrale,
Musculo-scheletal • Durere acută și cronică
embolia pulmonară, insuficiența renală. • Necroză avasculară
Accidentul vascular cerebral (AVC) are
Cardiac • Cardiomegalie
o incidență de 47%-66% la pacienții care • Hipertensiune pulmonară
nu au primit tratament, cu o scădere sem- Pulmonar • Sindrom toracic acut
nificativă a incidenţei la pacienţii transfu- • Pneumopatii cronice
zați cronic. Pacienții cu siclemie necesită • Hipoxie nocturnă
monitorizare prin ecografia Doppler, teh- Renal • Hipostenuria
• Necroză papilară
nică noninvazivă, pentru evaluarea vase- • Nefropatie
lor intracraniene. Ecografia Doppler tre-
Splină • Sechestre splenică
buie să se efectueze începând cu vârsta de • Hipersplenism
2 ani la pacienții cu forme severe. Pentru a Ficat/Colecist • Icter
preveni complicațiile de tip AVC, la paci- • Litiaza biliară
enții cu siclemie, se recomandă efectuarea Coagulare • Hipercoagulabilitate
de transfuzii cronice cu masă eritrocitară Genito-urinar • Enurezis nocturn
pentru reducerea hemoglobinei patologi- • Pubertate întârziată
ce. Manifestările clinice în funcție de or- • Priapism
gan sau sistem la pacienții cu siclemie sunt
descrise în tabelul 7.3. hemoglobinei S la electroforeza de hemo-
globină. Testul de siclizare este pozitiv: in
Explorări paraclinice vitro, în conditii de hipoxie, hematiile capă-
tă formă de seceră.
ƒ hemoleucograma. Evidențiază anemie
moderată sau severă, normocitară. Numărul Principii de tratament
de reticulocite este crescut. Pe frotiul de
sânge periferic se identifică hematii în for- Singura metodă curativă o reprezintă
mă de seceră, prezența de eritroblaști și cor- allotransplantul medular. Supravieţuirea la
pi Jolly. Leucocitoza este constant prezentă pacienţii care primesc allotransplant de ce-
în siclemie, dar creşterea leucocitelor > 20 lule stem depăşeşte 80%.
000/mm3, cu deviere la stânga a formulei În crizele dureroase intense, se admi-
leucocitare, ridică suspiciunea de infecție: nistrează, în general, opiozi. Crizele mo-
y bilirubina indirectă, LDH-ul, transamina- derate pot fi controlate prin administrarea
zele și acidul uric sunt frecvent crescute; de antiinflamatoare nesteroidiene sau ace-
y electroforeza de hemoglobină identifică taminofen și codeină. Hidratarea este obli-
hemoglobina S. gatorie. Pentru formele severe de anemie
se utilizează transfuzii cronice cu masă
Diagnosticul pozitiv eritrocitară, administrarea de acid folic 1
mg/zi, sau medicamente ce cresc nivelul de
Diagnosticul este sugerat de coexis- hemoglobină fetală, cum ar fi eritropoieti-
tenţa hemolizei cu fenomene vaso-oclu- na umană recombinată, Hidroxiureea sau
zive şi este confirmat prin evidenţierea 5-Azacitidina.
- 36 -
Creșterea producției de hemoglobină
fetală întârzie transformarea eritrocitelor în
formă de seceră și scade frecvența și seve-
ritatea crizelor vaso-ocluzive.
Profilaxia cu penicilină reduce semni-
ficativ incidența infecției cu Streptococcus
pneumonie și scade mortalitatea, la pacien-
ţii cu indicaţie de splenectomie.
TALASEMIA
Generalități
Structural, hemoglobina este un tetra-
mer, cu greutatea moleculară de 64 000
daltoni, în componenţa căreia intră patru
subunităţi, fiecare formată dintr-un lanţ po-
lipeptidic şi o grupare prostetică, neprotei-
că, hemul, care leagă ionii de fier.
Principala hemoglobină la adult este
hemoglobina A1, alcătuită din două lanţuri
α şi două lanţuri β. Talasemia reprezin-
tă o afecțiune genetică care apare datorită
tulburărilor de sinteză a unuia dintre cele
două tipuri de lanțuri globinice ale hemo-
globinei. În funcție de defectele care apar
la nivelul lanțurilor polipeptidice globinice,
există două tipuri majore de talasemie: alfa
talasemia și beta talasemia.
Alfa talasemia
Alfa talasemia este o afecţiune conge-
nitală care se caracterizează prin scăderea
sau absenţa sintezei lanţului α al globinei.
Transmiterea defectului se realizează auto-
somal recesiv. Genele care codifică lanţul
α sunt în număr de patru, câte două pe fi-
ecare cromozom 16. Ȋn funcţie de numărul
genelor afectate, se disting patru tipuri de α
talasemie:
 hidropsul fetal Bart. când sunt afectate
toate cele patru gene. Este o anomalie
incompatibilă cu viaţa.
 hemoglobinoza H când sunt afecta-
te trei din cele patru gene. Se mani-
festă prin icter, hemoliză cronică și
hepato-splenomegalie.
Hematologie clinică
 talasemia minoră când sunt afectate
două din cele patru gene.
 purtător silenţios (silent thalassemia)
când este afectată una cele patru gene.
Este forma asimptomatică.
Beta talasemia
Beta talasemia reprezintă o afecţiune
genetică cu transmitere autosomal recesi-
vă care se datorează mutaţiilor genei care
codifică lanţul beta al globinei, consecința
fiind apariția unor defecte în sinteza acestor
lanţuri.
Până în momentul actual, au fost iden-
tificate peste 200 de tipuri de mutații care
pot să apară la nivelul acestei gene, confir-
mând, astfel, înalta variabilitate genotipică
a bolii.
Beta talasemia minoră (tara talasemică)
reprezintă forma heterozigotă a bolii, fără
implicații clinico-biologice semnificative,
în timp ce beta talasemia majoră (anemia
Cooley), forma homozigotă, se însoţeşte de
tulburări de dezvoltare și asociază manifes-
tări clinice severe.
Beta talasemia are o incidenţă globală
de aproximativ 1/100 000 de locuitori, cu
o frecvenţă mai mare în cadrul populaţiilor
din zona mediteraneană, în Asia de Sud-
Est și în anumite zone ale Africii, esti-
mându-se că 1,5% din populaţia lumii este
purtătoare a tarei β talasemice. Incidența
la nou născuţii homozigoţi este de 60 000
de cazuri pe an. Ȋn România, conform ul-
timele date publicate, existau 240 de paci-
enţi talasemie majoră, cu vârste cuprinse
între 0 şi 50 de ani.
TALASEMIA MAJORĂ
(ANEMIA COOLEY)
În beta talasemia majoră, defectul
homozigot al genelor care codifică lanțul β
al globinei se traduce prin alterarea severă a
sintezei lanțurilor β, rezultând un dezechili-
bru major între lanțurile α și β, în defavoa-
rea clară a celor din urmă.
Anemii
Etiopatogeneză
În beta talasemia majoră, sinteza lanțu-
rilor α ale globinei este normală. Întrucât
sinteza lanțurilor β este deficitară, în lo-
cul acestora se sintetizează lanțuri γ, care
prin legare de lanțurile α formează he-
moglobina fetală, prezentă la pacienții cu
talasemie majoră în proporții variate, în
general >60%. Sinteza de lanțuri γ însă
nu este compensatorie, ceea ce înseamnă
că rămân lanțuri α libere în exces, care
precipită, formează agregate insolubile
în interiorul precursorilor eritrocitari și a
hematiilor, celule care astfel devin rigide.
O parte dintre aceste celule sunt distruse
intramedular, iar altele vor fi hemolizate
precoce, în momentul traversării sinusoi-
delor splenice.
Pentru că excesul de lanțuri α este res-
ponsabil de hemoliză, intensitatea distruc-
ției eritrocitare se corelează cu cantitatea
de lanțuri α în exces și nu cu procentul de
hemoglobină fetală.
Consecințele defectului de sinteză a lan-
țurilor α și hematopoiezei ineficiente sunt:
y hiperplazia măduvei osoase hematogene,
care își crește producția, în încercarea de
a compensa deficitul de hematii din sân-
gele periferic
y apariția focarelor de hematopoieză extra-
medulară, în principal în splină și ficat
Tablou clinic
Debutul în talasemia majoră este în pri-
mul an de viață, când se decelează anemie
severă.
Expansiunea măduvei osoase hema-
togene, determină la copii deformări ale
oaselor late: facies mongoloid, vicii de
implantare dentară, boltă palatină ogivală.
Apar întârzieri în dezvoltarea staturo-pon-
derală, în apariția caracterelor sexuale
secundare.
La examenul clinic, sunt prezente sem-
nele hemolizei cronice: icter sclero-tegu-
mentar, urini hipercrome.
- 37 -
Stetacustic se decelează sufluri
pluriorificiale.
Splenomegalia este constant prezentă.
Crește progresiv, este în general de grad
mare, şi poate da fenomene compresive.
Creşterea în dimensiuni a splinei se dato-
rează apariţiei de focare de hematopoieză
extramedulară, dar şi faptului că splina este
sediul hemolizei.
Hepatomegalia este prezentă, dar mai
puţin importantă comparativ cu spleno-
megalia. Ficatul poate creşte foarte mult
în dimensiuni la pacienţii cu talasemie su-
puşi splenectomiei, datorită, în principal,
mutării focarelor de hematopoieză extra-
medulară din splină în ficat. Din această
cauză, splenectomia este o indicație de
excepție.
Pacienţii cu talasemie pot prezenta litia-
ză biliară pigmentară, secundară hemolizei
cronice.
Pacienţii politransfuzaţi prezintă hi-
perpigmentare cutanată (hemocromato-
ză).
Explorări paraclinice
ƒ hemoleucograma completă. Hemoglo-
bina este scăzută, indicii eritrocitari VEM,
CHEM, HEM sunt, de asemenea, scăzuți.
Numărul de reticulocite este crescut. Fro-
tiul de sânge periferic evidențiază poikilo-
citoză și microcitoză, mult mai accentuată
decât în cazul talasemiei minore, cu predo-
minanța eritrocitelor în “semn de tras la țin-
tă”. În sângele periferic există eritroblaști,
care semnifică prezența focarelor de hema-
topoieză extramedulară.
ƒ bilirubina totală şi indirectă crescute
ƒ urobilinogen crescut
ƒ LDH seric crescut
ƒ glicemia poate fi crescută, la pacienții
cu diabet zaharat secundar hemocromatozei
ƒ electroforeza de hemoglobină eviden-
țiază scăderea marcată a hemoglobinei
A1, care reprezintă 20-40% și un pro-
cent crescut de hemoglobină fetală, între
60-80%.
- 38 -
Diagnostic pozitiv
Se suspicionează în primul an de viață
la un nou-născut cu anemie severă, semnele
hemolizei prezente și splenomegalie.
Confirmarea diagnostică se obține prin
efectuarea electroforezei de hemoglobină.
Rezultatul electroforezei de hemoglobină
efectuată până la vârsta de 1 an trebuie in-
terpretat cu prudenţă, ținând cont de faptul
că, până la această vârstă, în sânge, persistă
un procent variabil de hemoglobină fetală.
Diagnosticul prenatal în sarcinile cu risc
crescut presupune analiza ADN-ului extras
din celule fetale obținute prin amniocente-
ză. Se recomandă ca testarea să se efectue-
ze între săptămânile 15-18.
Diagnostic diferențial
ƒ anemia sideroblastică congenitală.
Morfologic ambele sunt anemii hipocrome
microcitare, însă diferențierea este relativ
ușoară, întrucât în măduva osoasă hemato-
genă se identifică sideroblaști inelari și ni-
velul seric al protoporfirinei eritrocitare este
crescut în anemia sideroblastică congenitală.
ƒ anemii diseritropoietice congenitale. Se
caracterizează prin modificări morfologice
ale precursorilor eritrocitari. Valoarea he-
moglobinei fetale este normală.
ƒ leucemia cronică juvenilă
ƒ anemia aplastică
Evoluție și prognostic
Speranţa de viaţă a bolnavului cu ane-
mie Cooley s-a îmbunătățit constant. Până
nu demult o afecțiune cu evoluție fatală
încă din copilarie, a devenit în prezent o
boală cu evoluție cronică, cu speranță de
viață care depășește 40 de ani.
Talasemia intermediară se deosebește
de forma majoră prin clinică mai puţin ex-
primată, necesități transfuzionale mai mici
şi o speranță de viaţă mai mare.
Prognosticul este mai bun la paci-
enții care primesc substituție cu masă
Hematologie clinică
eritrocitară, astfel încât valoarea hemo-
globinei să se mențină între 9-10,5 g/dl și
tratament chelator de fier continuu, pentru
prevenirea complicațiilor induse de hemo-
cromatoza secundară.
Complicaţii
Complicaţiile infecțioase sunt frecven-
te, în general bacteriene, pot fi cauzatoare
de deces. Necesită intervenție terapeutică
energică și oprirea terapiei chelatoare de
fier, întrucât chelatorii de fier cresc agresi-
vitatea germenilor.
Hemocromatoza secundară. Pacienții cu
talasemie sunt dependenți de transfuzii repe-
tate de masă eritrocitară, fiecare unitate de
masă aducând și o cantitate de fier, care, în
absența tratamentului chelator se depune în
țesuturi: tegumente, cord, plămân, pancreas:
y la nivel hepatic, hemocromatoza secun-
dară determină fibroză cu evoluţie către
ciroză secundară hemocromatozică;
y hemocromatoza cardiacă. Apare de obi-
cei în al doilea deceniu de viaţă. Clinic
se manifestă prin apariţia tulburărilor
de ritm (extrasistole) şi a modificări-
lor EKG (alungirea intervalului PR). În
timp, se instalează insuficienţa cardiacă
congestivă. Complicaţiile cardiace con-
stituie principala cauză de deces la pa-
cienţii care nu decedează dintr-o cauză
infecţioasă;
y complicaţiile endocrine datorate hemo-
cromatozei secundare se traduc cel mai
frecvent prin reducerea toleranţei la glu-
coză, hipogonadism, hipotiroidism, hipo-
paratiroidism cu hipocalcemie şi tetanie
sunt cele mai frecvente. Depunerile de
fier la nivelul pancreasului determină
apariţia diabetului zaharat secundar.
Principii de tratament
Transplantul medular allogenic asigură
curabilitatea și se indică cât mai rapid după
stabilirea diagnosticului, înaintea instalării
complicațiilor.
Anemii
O altă metodă curativă este reprezenta-
tă de terapia genică ce vizează înlocuirea
genelor patologice cu unele normale în
propriile celule stem hematopoietice ale
pacientului pentru a corecta eritropoieza
ineficientă. Se indică pacienților care nu
pot fi supuși transplantului allogen. Un
exemplu de terapie genică o reprezintă
Zynteglo, o populație autologă, îmbogățită,
CD34+, modificată genetic, prin înlocuirea
genelor defecte. Se practică într-un centru
specializat și necesită parcurgerea mai mul-
tor etape: se mobilizează și se recoltează
prin afereză celulele stem ale pacientului,
ulterior sunt livrate către o unitatea de fa-
bricație autorizată, unde sunt modificate
genetic. Produsul rezultat este crioprezer-
vat și, ulterior, expediat către un centrul de
tratament calificat. Înainte de administrarea
tratamentului, pacientul trece prin mai mul-
te sesiuni de chimioterapie care utilizează
în general Busulfan, cu scopul de a distruge
măduva hematogenă a pacientului, urmând
ca hematopoieza să se refacă cu ajutorul
celulelor CD34+ sănătoase, corectate gene-
tic. Rezultatele terapiei ar trebui să dureze
pentru tot restul vieții pacientului. Terapia
genică nu este disponibilă în România, dar
a fost recent aprobată în Europa.
Pentru pacienţii cu talasemie majoră,
transfuziile de sânge constituie un trata-
ment pe termen lung. Obiectivul îl repre-
zintă menținerea hemoglobinei la valori de
9-10 g/dl, valoare care asigură, pe lângă
combaterea simptomelor determinate de
anemie și suprimarea eritropoiezei inten-
se. Principalul dezavantaj al transfuziilor,
efectuate la un interval de 2-6 săptămâni,
îl reprezintă aportul suplimentar de fier.
Fiecare unitate de sânge transfuzată aduce
în organism aproximativ 200 mg de fier,
care se depune în țesuturi și determină he-
mocromatoză secundară.
Profilactic, pentru prevenirea su-
praîncărcării cu fier, se administrează
Desferasirox (Exjade). Doza iniţială este de
20 mg/kgc, dozele ajustându-se ulterior, la
fiecare 3 sau 6 luni, în funcţie de necesităţi
- 39 -
şi de răspunsul la tratament. Exjade se ad-
ministrează zilnic, de preferinţă la aceeaşi
oră, cu cel puţin 30 de minute înaintea me-
sei. Forma de prezentare este de compri-
mate, care se dizolvă într-un pahar cu apă
sau suc de fructe. Necesită funcție renală
normală la inițierea terapiei și monitoriza-
rea funcției renale pe tot parcursul terapiei.
Splenectomia ar putea avea efect favorabil
prin îndepărtarea principalului sediu al he-
molizei şi al hematopoiezei extramedulare.
Ameliorarea este însă de scurtă durată, pen-
tru ca ambele procese se mută în ficat, care
poate ajunge la dimensiuni impresionante,
uneori ocupând întreg abdomenul.
Colecistectomia poate fi necesară la pa-
cienții cu talasemie majoră, care prezintă
complicaţii induse de litiaza biliară.
Un medicament nou, promițător, este
Luspatercept (Reblozyl), aprobat în noiem-
brie 2019 de către FDA (Food and Drug
Administration), pentru tratamentul ane-
miei în beta-talasemie și sindroame mie-
lodisplastice. Este primul și singurul agent
ce reglează maturarea eritrocitară în stadiul
tardiv, reducând necesarul transfuzional.
Acesta este disponibil și în Europa, din
aprilie 2020. Principala restricţie este cea
legată de costul ridicat, prețul pentru o sin-
gură doză (1 mg/kg la 3 săptămâni s.c), în
SUA, este de peste 7 000 dolari, pentru o
persoană de aproximativ 50 Kg.
DEFICITUL DE GLUCOZO 6 FOSFAT
DEHIDROGENAZĂ (G-6-PDH)
Deficitul de G-6-PDH reprezintă forma
cea mai frecventă de anemie congenitală
prin deficit enzimatic. Transmiterea este
X-linkată. Femeile purtătoare ale defectu-
lui sunt asimptomatice, dar transmit boala,
care se manifestă la descendenţii de sex
masculin. La sexul feminin, boala este cli-
nic manifestă la homozigoți.
Incidenţa deficitului de G-6-PDH este
estimată la 3% din populaţia globului.
Există variaţii mari ale incidenţei pe glob,
zonele mai afectate fiind Africa, America
- 40 -
Centrală, Orientul Mijlociu şi Asia de Sud-
Est. În Japonia, incidenţa ajunge la 30%.
Se caracterizează prin pusee de hemo-
liză, de obicei, acută şi mai rar cronică,
declanşate de consumul anumitor medica-
mente, infecţii, acidoză.
Clasificarea OMS a deficitului de G-6-
PDH (tabelul 7.4) identifică, în funcţie de
activitatea enzimatică, cinci clase de deficit
de al enzimei, cu incidenţă şi grad de seve-
ritate diferit. Manifestările clinice se core-
lează cu severitatea deficitului.
Tablou clinic
Manifestările clinice variază în primul
rând în funcţie de severitatea deficitului
enzimatic. La nou-născuţi, hemoliza poate
Hematologie clinică
debuta în zilele 2-7 de viaţă, cu evoluţie
autolimitată în 1-2 săptămâni. Declanşarea
crizei hemolitice la nou-născut este fa-
vorizată de hipoglicemie, vitamina K şi
de activitatea redusă în mod fiziologic a
glutationperoxidazei.
Majoritatea pacienţilor sunt asimpto-
matici şi cu tablou hematologic normal.
Principalii factori declanşatori ai episodu-
lui hemolitic acut sunt: medicamente (ta-
belul 7.5), acidoza, infecţiile, consumul
de fasole vicia fava, efortul fizic intens.
Medicamentele oxidante ingerate postna-
tal, în timpul alăptării, pot fi transmise în
laptele matern și pot produce hemoliză acu-
tă la copiii cu deficit de G-6-PDH.
După o perioadă de 2-3 zile de la ex-
punerea la factorul declanşator, apar febra,

Tabel 7.4 - Clasificarea OMS a deficitului de G-6-PDH

Clasa Categorie Activitatea enzimatică Prevalența
<1%
I Foarte sever Rară
anemie hemolitică cronică
1-10% Mai comună la populația asiatică și
II Sever hemoliză acută intermitentă mediteraneană
10% din populația masculină de
III Moderat 10-60% culoare din SUA
IV Absent 60-150% Rară
V Activitate crescută >150%

Tabel 7.5 - Agenți terapeutici oxidanți

Medicamentul Principala indicație terapeutică
Dapsonă Tratamentul leprei
Flutamidă Antiandrogen utilizat in neoplasmul de prostată
Mafenid unguent Antibacterian cu acțiune topică
Furazolidon Antidiareic cu acţiune bactericidă
Albastru de metilen Antidot pentru methemoglobinemia indusă medicamentos
Acid nalidixic Antibiotic utilizat în tratamentul infecţiei urinare
Nitrofutantoină Antibiotic utilizat în tratamentul infecţiei urinare
Ciprofloxacin Antibiotic utilizat în tratamentul infecţiei urinare
Fenazopiridină Analgezic utilizat în tratamentul disuriei
Sulfanilamidă Antifungic utilizat în tratamentul vulvo-vaginitei cauzată de Candida Albicans
Sulfacetamidă Antibiotic cu uz oftalmologic
Sulfametoxazol Antibiotic utilizat sub formă de preparate combinate (Bactrim, Septral)
Rasburicase (Elitek) Adjuvant în terapia antineoplazică
Primachine Agent antimalaric
Anemii
durerile abdominale, diareea, iar urina de-
vine roşie până la maronie (hemoglobinu-
rie), ca urmare a hemolizei intravasculare.
Bolnavul devine icteric, clinic se decelează
tahicardie, hepatosplenomegalie, iar în for-
mele grave, se poate instala şocul hipovole-
mic şi chiar decesul.
Severitatea manifestărilor clinice se ac-
centuează cu înaintarea în vârstă.
Explorări paraclinice
ƒ hemoleucograma. Ȋn puseele de hemoli-
ză acută indică o anemie normocromă, nor-
mocitară, de la moderată până la severă, cu
reticulocitoză marcată şi prezenţa corpilor
Heinz în reticulocite. Numărul tromboci-
telor poate fi normal, crescut sau moderat
scăzut;
ƒ bilirubina indirectă este crescută;
ƒ există hemoglobinurie, care trădează
hemoliza intravasculară;
ƒ teste semicantitative care evidenţiază
scăderea formării de NADPH. G-6-PDH
catalizează nicotinamid adenin dinucle-
otid fosfat (NADP) în forma sa redusă,
NADPH, care protejează celulele de stresul
oxidativ. NADPH reduce glutation peroxi-
daza ce realizează eliminarea peroxizilor
de hidrogen din celulă, a căror acumulare ar
fi dăunătoare. La nivel eritrocitar, aceasta
reprezintă singura modalitate de generare
a NADPH, prin urmare hematia are o pre-
dispoziție crescută de distrucție prin stres
oxidativ;
ƒ teste cantitative, care confirmă deficitul
de G-6-PDH şi testele de biologie molecu-
lară, care evidenţiază mutaţia la nivel gene-
tic nu sunt folosite în mod uzual.
Principii de tratament
Nu există un tratament specific al defi-
citului de G-6-PDH. Pacienții sunt sfătuiți
să evite factorii declanșatori ai hemolizei,
efortul fizic intens și sportul de performan-
ță. Rareori, anemia poate fi suficient de se-
veră pentru a necesita substituţie cu masă
- 41 -
eritrocitară. Totuşi, transfuzia de masă
eritrocitară este indicată când hemoglo-
bina scade sub 8g/dl sau în perioadele de
exacerbare a hemolizei. Splenectomia este
recomandată numai în cazuri excepţionale:
hipersplenism, splină de dimensiuni foarte
mari care determină fenomene compresive,
riscurile splenectomiei depăşind beneficiul.
ANEMII HEMOLITICE AUTOIMUNE
Generalități
Anemia hemolitică autoimună (AHAI)
este o afecțiune în care distrucţia eritrocita-
ră este determinată de autoanticorpi antieri-
trocitari de tip IgG, IgM, rar IgA.
Prin urmare, distrucția eritrocitară este
mediată imun. Este o afecțiune relativ rară,
cu o incidență de aproximativ 1-3 cazuri la
100 000 de locuitori pe an. Anemia hemoli-
tică autoimună reprezintă >90% din anemi-
ile hemolitice.
Etiopatogeneză
Autoanticorpii antieritrocitari care me-
diază hemoliza autoimună sunt denumiți la
cald sau la rece, în funcţie de temperatura
la care se leagă de suprafața eritrocitelor și
declanșează hemoliza. AHAI pot fi idiopa-
tice sau secundare, în general, bolilor autoi-
mune sau limfoproliferărilor cronice (tabel
7.6).
Cele mai frecvente sunt anemiile he-
molitice cu anticorpi la cald, reprezentând
65-70% din totalul AHAI. Sunt mediate de
anticorpi de tip IgG, care se leagă de he-
matii la 37°C. Liza se produce extravascu-
lar, prin fagocitoza eritrocitară mediată de
anticorpii care se leagă de receptorii Fc ai
macrofagelor tisulare.
Hemoliza la rece este mediată de au-
toanticorpi de tip IgM, fixatori de comple-
ment, care pot aglutina eritrocitele la tem-
peraturi scăzute. Reprezintă 20-25% din
AHAI. Ȋn hemoliza la rece, importantă este
ampliaţia termică a anticorpilor, însemnând
- 42 -
Tabel 7.6 - Cauzele anemiilor hemolitice autoimune
secundare
AHAI cu Boli autoimune:
anticorpi la • lupus eritematos sistemic
cald • poliartrita reumatoidă
• tiroidita autoimună Hashimoto
Sindroame limfoproliferative cronice
• leucemia limfocitară cronică
• macroglobulinemia Waldenstrom
• limfoame maligne
nonHodgkiniene
Sindroame mieloproliferative cronice
• metaplazia mieloidă cu
mielofibroză
Tumori solide
Secundare consumului unor
medicamente
AHAI cu Boala aglutininelor la rece
anticorpi la • Infecţii cu virusul Epstein Barr
rece (VEB)
• Boli autoimune: lupus, poliartrită
reumatoidă
• Limfoproliferări maligne
Hemoglobinuria paroxistică la frig
• Sifilis
• Oreion
• Rujeolă
temperatura până la care anticorpii rămân
fixaţi pe suprafaţa hematiilor şi pot activa
complementul.
În hemoglobinuria paroxistică la rece,
autoanticorpii antieritrocitari de tip IgG
se leagă de hematii la frig şi activează liza
mediată de complement când celulele sunt
încălzite la 37oC.
Acești autoanticorpi de tip IgG, nu-
miți Donath-Landsteiner, au fost descriși
la pacienții cu sifilis secundar. În prezent,
incidența sifilisului secundar este scăzută
și hemoglobinuria paroxistică la rece este
descrisă, cel mai frecvent, asociată infecți-
ilor virale. Este o formă rară, reprezentând
1-3% din AHAI.
Tablou clinic
Simptomatologie
Debutul simptomatologiei poate fi lent,
progresiv sau poate fi brusc.
În hemoliza cronică, debutul este pro-
gresiv, pacientul acuză simptome nespeci-
fice cum sunt cefalee, oboseală, palpitaţii,
Hematologie clinică
dispnee de efort, dureri precordiale de tip
anginos. Pe fondul hemolizei cronice, pot
apare episoade de acutizare.
În hemoliza acută, debutul este brutal,
clinic pacientul prezintă paloare, icter, fe-
bră, cianoză, dispnee, dureri abdomina-
le, oligurie, hemoglobinurie. În hemoliza
acută se instalează șocul hipovolemic. Din
anamneză, pot fi identificaţi factorii declan-
şatori ai episodului acut, cum sunt infecţia,
inflamaţia, intervenţia chirurgicală.
În AHAI există un risc crescut pentru
complicații tromboembolice, de aceea în
caz de suferință respiratorie și dureri toraci-
ce, acestea trebuie luate în considerare.
Examen clinic
Clinic există paloare tegumentară, icter
sclero-tegumentar. Icterul este prezent în
20% din cazuri; 50% din pacienţi prezintă
splenomegalie şi hepatomegalie. Prezența
organomegaliilor importante este frecven-
tă în formele secundare şi aparţin tabloului
clinic al bolii de bază.
Explorări paraclinice
ƒ hemoleucograma completă. Valorile
hemoglobinei și hematocritului sunt vari-
abile, în funcție de gradul de hemolizei și
capacitatea de compensare a măduvei he-
matogene. Volumul eritrocitar mediu poate
fi normal sau crescut, datorită numărului
crescut de reticulocite.
ƒ indicele reticulocitar este crescut, în
marea majoritate a cazurilor > 3%, însă la
debut, la 15-40% dintre pacienți este sub
2%, fiind necesar un interval de timp până
ce producţia medulară creşte. Pacienții pot
prezenta leucocitoză ușoară, rar fiind întâl-
nită neutropenia. AHAI se poate asocia cu
trombocitopenie severă, în cadrul sindro-
mului Evans. Frotiul de sânge periferic
relevă de obicei poikilocitoză moderată,
anizocitoză, policromatofilie și un număr
variabil de sferocite, în AHAI cu anticorp
la cald.
Anemii
ƒ semnele distrucției eritrocitare: ni-
vel crescut al bilirubinei totale pe seama
fracțiunii indirecte și al LDH-ului seric.
Haptoglobina este scăzută la majoritatea
pacienților cu AHAI.
ƒ testul Coombs pozitiv confirmă caracte-
rul autoimun al hemolizei. Testul Coombs
direct identifică prezența anticorpilor anti-
eritrocitari fixați pe suprafața eritrocitelor.
Testul Coombs este pozitiv atunci când pe
suprafaţa eritrocitului se află > 400-500
molecule de Ig. Se realizează prin incuba-
rea hematiilor pacientului cu anticorpi anti
IgG și anti C3a. Testul Coombs indirect
identifică anticorpii liberi, din serul paci-
entului, prin incubarea serului pacientului
cu eritrocite normale de grup 0 și adaos de
anticorpi anti IgG și anti C3a. Dacă apare
aglutinare in vitro, testul Coombs este po-
zitiv. Pozitivitatea testului Coombs nu se
corelează cu intensitatea hemolizei, preci-
zează numai caracterul imun al hemolizei.
ƒ imposibilitatea determinării grupei
de sânge ridică suspiciunea de anemie
hemolitică.
ƒ prezența doar a complementului C3b,
poate sugera că hemoliza a rezultat prin
prezența unei aglutinine la rece sau a unei
IgG Donath-Landsteiner.
Diagnostic diferențial
ƒ anemia posthemoragică acută;
ƒ anemiile hemolitice congenitale;
ƒ anemia hemolitică din sepsis, în spe-
cial asociată infecției cu Clostridium
perfringens;
ƒ prezența schizocitelor pe frotiul de
sânge periferic sugerează hemoliza
microangiopată;
ƒ la pacienții vârstnici, malnutriți, trebu-
ie excluse anemia prin deficit vitamina B12
sau deficiențele de vitamina C;
ƒ alte afecțiuni care evoluează cu icter.
La pacienții transfuzați anterior, trebuie
luată în considerare posibilitatea ca anti-
corpul antieritrocitar să fie un alloanticorp.
În afecțiunile hepatice și în cazul infecției
- 43 -
HIV, testul Coombs poate fi fals pozitiv,
semnele de hemoliză fiind absente.
Prin urmare, diagnosticul de AHAI este
stabilit prin corelarea anamnezei cu ma-
nifestările clinice, testele care confirmă
distrucția eritrocitară, testul Coombs care
stabileşte caracterul imun al hemolizei.
Rareori, la cazuri selectate, sunt necesare
studii suplimentare de laborator.
Evoluție și prognostic
Evoluţia poate fi cronică, cu acutizări
periodice. Alteori, un episod acut este ur-
mat de o perioadă de remisiune îndelungată
sau de “vindecare” aparentă. Prognosticul
AHAI secundare depinde de prognosticul
bolii de bază.
Principii de tratament
În hemolizele acute şi masive, însoțite de
prăbușirea valorilor hemoglobinei, este ne-
cesară, de urgenţă, substituţia cu masă eritro-
citară. Transfuziile se indică izogrup. Dacă
nu se poate determina grupa de sânge, dato-
rită aglutinării spontane a hematiilor, se ad-
ministrează masa eritrocitară de grup OI Rh
negativ, numai cu eritrocite spălate (pentru a
nu se aduce în circulaţie cantităţi suplimen-
tare de albumine şi complement). Formele
severe, care evoluează cu insuficiență rena-
lă, pot necesita, uneori, hemodializă.
Tratamentul AHAI cu anticorpi la cald
Corticoterapia. Reprezintă terapia de li-
nia întâi. Se administrează Prednison 1-1,5
mg/kgc. După normalizarea valorii hemo-
globinei se reduce doza în paliere, cu 5 mg/
săptămână. Se continuă cu o doză de între-
ținere de 10 mg/zi, timp până la negativarea
testului Coombs. Majoritatea pacienților
răspund după 2-3 săptămâni. Doza poate fi
crescută până la 2 mg/kgc, dacă nu se obți-
ne un răspuns inițial.
De urgență, se poate opta pentru puls tera-
pie cu Metilprednisolon, 15 mg/kgc/zi, 3 zile.
- 44 -
Pacienţii care nu obţin răspuns după 3-6
luni de tratament corticoterapic, sau care
recad, prezentând episoade de acutizare
în cursul corticoterapiei, au indicaţie de
tratament cu imunoglobuline administrate
intravenos, 0,4 g/kgc/zi timp de 5 zile, sau
splenectomie. Administrarea imunoglobu-
linelor are efect tranzitoriu, se utilizează în
urgență, acționând prin paralizia sistemului
monocito-macrofagic.
Splenectomia. Se indică pacienților care
nu tolerează corticoterapia, nu răspund la
corticoterapie sau necesită o doză de întreți-
nere a la long >10 mg/zi pentru controlul he-
molizei. Reprezintă terapia de linia a doua.
Ȋntre 40-80% dintre pacienți răspund
la splenectomie și aproximativ 20% men-
țin răspunsul pe termen lung. În timp, s-au
redus semnificativ morbiditatea și mortali-
tatea legate de splenectomie, odată cu fo-
losirea metodei laparoscopice, utilizarea
antibioterapiei profilactice și a profilaxiei
antitrombotice. Totuși, rămâne un mic pro-
cent de pacienți, cu risc crescut pe termen
lung pentru sepsis.
Terapia cu Rituximab reprezintă o altă
opțiune din linia a doua, anticorpii mono-
clonali anti CD20 scăzând producția lim-
focitelor B de anticorpi antieritrocitari.
Efectele adverse posibile sunt neutropenia
tardivă, leucencefalopatia multifocală pro-
gresivă sau reactivarea virusului herpetic, a
virusului hepatitic B, cu insuficiență hepa-
tică fulminantă.
Pacienții refractari la primele două linii
de tratament pot beneficia de:
y tratament imunosupresor. Doza recoman-
dată este de 2-3 mg/kgc/zi (100-250 mg),
cu o tolerabilitate bună pe termen lung
pentru majoritatea pacienților.
y Ciclofosfamidă. Se poate administra oral
în doză de 50-100 mg/zi sau intravenos
în doză de 50 mg/kgc, timp de 4 zile. În
general, obțin răspuns 40-60% dintre pa-
cienţi, însă numai 20-30% dintre aceștia
mențin răspunsul. Efectele adverse ale
Ciclofosfamidei includ greața, supre-
sia medulară cu neutropenie, sterilitate,
Hematologie clinică
cistită hemoragică, fibroza vezicii urina-
re, rar mielodisplazie sau leucemie secun-
dară, ca și complicații tardive. Asocierea
Ciclofosfamidei cu Rituximab și corti-
costeroizi este eficientă pentru AHAI cu
anticorpi la cald secundare neoplaziilor
limfoproliferative cronice.
y alte opțiuni terapeutice: plasmafereza,
Ciclosporina, Micofenolat mofetil 500-
100 mg/zi sau Sirolimus.
Pentru pacienții cu AHAI secundare,
important în controlul hemolizei secundare
este tratamentul specific al bolii de bază.
Tratamentul AHAI cu anticorpi la rece
AHAI cu anticorpi la rece au, de obicei,
o evoluție autolimitată, în special în cazu-
rile secundare infecției cu Mycoplasma
pneumoniae și limfoproliferărilor cronice.
În AHAI cu anticorpi la rece se indică
întreruperea expunerii la frig, măsură uneori
suficientă pentru remiterea hemolizei. Ȋn for-
mele severe, poate fi necesar tratament sub-
stitutiv cu masă eritrocitară și corticoterapie,
cu prudență și pe perioadă scurtă la pacienții
cu infecții, de exemplu Dexametazonă în
doză mare 40 mg/zi timp de 4 zile.
În boala aglutininelor la rece, severă,
Rituximabul în doză de 375 mg/m2 repre-
zintă actual terapia de primă linie.
8. Anemia aplastică
Generalități
Anemia aplastică sau aplazia medulară
este o afecțiune nonclonală, nonmalignă,
dar cu potențial de evoluție clonală, carac-
terizată prin incapacitatea celulei stem de
a susține hematopoieza eficientă, datorită
reducerii cantitative a țesutului hematofor-
mator din măduva osoasă hematogenă.
Deşi nu este o boală clonală, la o treime
dintre pacieții cu aplazie medulară există în
măduva osoasă hematogenă o populație clo-
nală foarte redusă, purtătoare a unor anoma-
lii moleculare, într-un număr redus de gene
Anemii
(DNMT3A, ASXL1 cu prognostic nefavora-
bil și BCOR cu prognostic favorabil).
Se pare că prezența acestei populații
clonale, este predictivă pentru evoluția că-
tre boli clonale clinic manifeste (sindrom
mielodisplazic, leucemie acută), aceleași
anomalii fiind prezente și în populația de
celule clonale din aceste afecţiuni.
Anemia aplastică este o afecțiune rară,
cu o incidență de 2 cazuri noi la 1 000 000
locuitori pe an în Europa şi 7,4 cazuri noi la
1 000 000 locuitori în China şi Thailanda.
Nu există diferențe în ceea ce privește dis-
tribuția pe sex sau rasă.
Vârsta tânară este mai frecvent afecta-
tă, incidența maximă fiind între 15-25 ani.
Incidența crește, de asemenea, după 60 de
ani.
Etiopatogeneză
Anemia aplastică poate fi congenitală
sau dobândită. Dintre formele congenitale,
cea mai frecventă este anemia Fanconi, di-
agnosticată frecvent în copilărie.
Aplazia medulară dobândită, deși în
25% din cazuri este asociată expunerii la
anumiți factori etiologici, rămâne idiopati-
că în 75% din cazuri (tabelul 8.1).
Factorii etiologici incriminați în etiopa-
togeneza aplaziei medulare pot acționa prin
mecanism direct, şi anume prin distrugerea
celulelor stem sau progenitoare din mădu-
va osoasă, sau prin mecanism indirect, care
presupune declanșarea unor mecanisme
imune responsabile de supresia imună a ce-
lulei stem.
Tabelul 8.1 - Clasificarea etiopatogenică a aplaziei medulare
Congenitală
Anemia Fanconi
• anomalii de pigmentare a pielii
• anomalii staturo-ponderale și ale membrelor
• malformaţii ale urechii
• hipogonadism
• malformații renale
Diskeratoza congenitală
Sindromul Shwachman-Diamond
Anemia aplastică familială
Anemia aplastică din sindromul Down
- 45 -
Radiațiile ionizante
Expunerea la radiații ionizante afectează
celulele aflate în ciclu replicativ, în special
cele foarte tinere: celulele stem și celulele
progenitoare. În funcție de doză, expunerea
la radiații determină aplazie sau hipopla-
zie tranzitorii în 2-4 săptămâni, sau deces
dacă doza este foarte mare. La o doză <3
Gy apare limfopenie. Dacă doza este >3 Gy
scad reticulocitele, granulocitele, tromboci-
tele. Doza letală la om este 9 Gy. Important
de menționat este faptul că hipo/aplazia
medulară apare după expunerea la radiații
în doză mare și timp scurt. Expunerea repe-
tată la doze mici, datorită potențialului de
inducere a instabilității cromozomiale și a
anomaliilor genetice, determină mai frec-
vent sindrom mielodisplazic sau leucemii
acute secundare.
Medicamente
ƒ Citostatice. Chimioterapia determină o
aplazie medulară în general tranzitorie, cu
revenirea hematopoiezei după 3-5 săptă-
mâni, în funcție de tipul de citostatic şi doză.
ƒ Cloramfenicolul. Utilizarea Cloramfe-
nicolului poate determina aplazie medulară
dependentă de doză, care este reversibilă la
întreruperea administrarii. Există și posibi-
litatea, 1/40 000 de administrări, a apariției
aplaziei severe, ireversibilă, independen-
tă de doză, prin mecanism idiosincrazic.
Acesta a fost motivul pentru care, medica-
mentul a fost scos din uz în administrare pe
cale parenterală.
Dobândită
Secundară 25% Idiopatică 75%
Radiații
Medicamente
Virusuri
Boli autoimune
Timom, carcinom timic
Reacția grefă contra gazdă
Hemoglobinuria paroxistică nocturnă
Sarcina
Toxice
- 46 -
ƒ Alte medicamente: antiticonvulsivante,
antivirale, antiinflamatoare nesteroidiene,
sărururi de aur, antitiroidiene.
Virusurile
Virusurile care pot determina aplazie me-
dulară sunt: virus hepatitic non-A, non-B,
non-C, herpes-virusuri, retrovirusuri, inclu-
siv HIV, parvovirusul B19. Aplazia indusă de
virusurile hepatitice poate apărea în timpul
afecțiunii hepatice sau la câteva luni de la
aceasta, fără o corelație între leziunea hepa-
tică și gravitatea afecțiunii hematologice, de
obicei aplazia fiind severă.
Alte cauze rare:
ƒ fasceita eozinofilică, asociată lupusului
eritematos diseminat
ƒ reacția de grefă contra gazdă, complica-
ție imună a allotransplantul de celule stem
periferice
ƒ hemoglobinuria paroxistică noctur-
nă, boală clonală în care apare hemoliză
intravasculară
ƒ timomul și carcinomul timic. Excizia
chirurgicală a acestora determină vindeca-
rea aplaziei medulare.
ƒ sarcina poate asocia, într-un număr re-
dus de cazuri, anemie aplastică moderată
ƒ expunerea la toxice: hidrocarburi aroma-
tice (benzen, toluen), ierbicide, insecticide
În încercarea de a explica patogeneza
aplaziei medulare, au fost studiate celulele
stem, stroma medulară, micromediul me-
dular, factorii de creştere hematopoietici, şi
s-a constatat că:
y măduva osoasă hematogenă și sângele
periferic ale pacienților cu aplazie medu-
lară, conțin un număr crescut de limfocite
citotoxice, care produc cantități exagerate
de citokine, în special IFNγ și TNF, care
inhibă proliferarea precursorilor hemato-
logici și stimulează apoptoza.
y celulele stem sunt reduse cantitativ în mă-
duva pacienților cu aplazie și au o capa-
citate redusă de a forma colonii în culturi
Hematologie clinică
celulare, chiar în prezența unor cantități
crescute de factori de creștere.
y celulele stromale sunt normale din punct
de vedere funcțional și produc cantități
normale de factori de creștere. În plus,
refacerea hematopoiezei normale după
allotransplant medular este un alt argu-
ment că stroma medulară este normală.
y factorii de creștere hematopoietici sunt
produși în cantități normale.
Ȋn concluzie, celulele stem hematopoie-
tice sunt reduse cantitativ şi răspund slab la
stimularea factorilor de creştere hematopo-
ietici, în timp ce stroma medulară rămâne
intactă. Limfocitele citotoxice, prezente în
număr crescut, joacă rol central, prin secreţia
de citokine, ce induc supresia celulelor stem
hematopoietice şi stimulează apoptoza.
Mecanismul implicat în patogeneza
aplaziei medulare, în >80% din cazuri, este
unul imun: supresia imună a celulei stem.
Argmentele care sprijină această teorie
sunt:
y limfocitele prezente în măduva bolnavi-
lor cu anemie aplastică sunt capabile să
inhibe hematopoieza de la un individ să-
nătos.
y răspunsul la terapia imunosupresoare cu
ser antitimocitar și Ciclosporină.
y prezența unei populații de limfocite T
CD8+ activate, care sintetizează IFNγ și
TNFα în cantități mari, producând inhiba-
rea proliferării celulelor hematopoietice.
y reacția grefă contra gazdă, în care sistemul
imun al donatorului nu recunoaște ca self
organismul primitorului, determinând apa-
riția unei reacții imune care, dacă nu este
controlată, evoluează către deces.
y asocierea cu unele afecțiuni imune.
Tablou clinic
Simptomatologie
Debutul poate să fie insidios, cel mai
frecvent, sau brusc, prin infecție severă
sau prin sindrom hemoragipar important,
la nivel cerebral sau digestiv. Majoritatea
Anemii
pacienților au o stare generală bună, discre-
pantă cu valorile prăbușite ale constantelor
hematologice. Manifestările clinice sunt
nespecifice și se datorează citopeniilor:
y amețeli, cefalee, palpitații, dispnee de
efort, manifestări clinice ale sindromului
anemic
y sindrom hemoragipar clinic determinat
de trombocitopenie
y sindrom febril, expresia clinică a neutro-
peniei
Examen clinic
ƒ paloare tegumentară;
ƒ leziuni purpurice, echimoze, gingi-
voragii, metroragii, peteșii și ulcerații
oro-faringiene;
ƒ prezența organomegaliei impune inves-
tigații suplimentare, întrucât, în aplazia me-
dulară, organomegalia lipsește.
Explorări paraclinice
ƒ hemoleucograma completă: anemie, în
general normocromă, normocitară, severă,
uneori având caracter macrocitar, hiporege-
nerativ, reticulocite scăzute, trombocitope-
nie mai mult sau mai puțin severă în funcție
de gradul de severitate al anemiei aplastice,
neutropenie, limfocitoză relativă;
ƒ investigații biochimice uzuale: teste he-
patice, glicemie, creatinină, uree, acid uric;
ƒ teste virale: virusurile hepatitice nonA,
nonB, nonC, CMV, VEB, HIV;
ƒ dozare vitamina B12, acid folic;
ƒ anticorpi antinucleari, factor reumatoid;
ƒ test de sarcină la femeile tinere, în peri-
oada fertilă;
ƒ imunofenotipare din sângele perife-
ric: utilă pentru identificarea clonei HPN+
(hemoglobinurie paroxistică nocturnă),
prezentă la aproximativ 50% dintre paci-
enții cu aplazie medulară în momentul di-
agnosticului. Populația HPN+ se identifică
prin prezența pe suprafața granulocitelor a
glicozilfosfoinozitolului. Este important,
pentru monitorizarea progresiei către HPN.
- 47 -
Pacienții tratați a la long cu imunosupre-
soare au risc crescut de evoluție către HPN.
Riscul de evoluție către HPN poate fi în-
depărtat numai prin allotransplant medular.
Clona HPN+ este rezultatul mutațiilor so-
matice la nivelul genei PIGA (fosfoinozitol
glucozamin transferaza A);
ƒ examenul măduvei osoase hematogene.
Puncția medulară, frecvent, nu reușește să
aspire măduvă osoasă hematogenă, astfel
încât aprecierea corectă a celularității me-
dulare necesită biopsie osteomedulară cu
examen histopatologic. Examenul histo-
patologic descrie măduvă săracă, cu ţesut
hematopoietic care ocupă mai puţin de 30%
din secţiune, cu ţesut hematopoietic restant
redus, dar cu aspect morfologic normal,
fără caractere de megaloblastoză. În mădu-
va osoasă, pe lângă insulele de hematopo-
ieză restantă, celularitatea este formată în
majoritate din adipocite, celule stromale și
rare limfocite și plasmocite. Fibroza me-
dulară este absentă și nu există infiltrare
medulară cu alte celule patologice (blaşti
leucemici, celule metastatice ale unor ne-
oplazii solide).
Diagnostic pozitiv
Diagnosticul pozitiv este suspicionat
clinic și confirmat de investigațiile pa-
raclinice, care trebuie să identifice cri-
teriile obligatorii de diagnostic, stabilite
de International Aplastic Anemia Study
Group (IAASG). Pentru diagnosticul po-
zitiv de certitudine sunt necesare crite-
riul central și minim două dintre criteriile
periferice.
y Criteriul central: țesut hematoformator
<30% la biopsia osteomedulară cu aspec-
tul histopatologic descris mai sus;
y Criterii periferice:
− hemoglobina <10 g/dl;
− granulocite <1 500/mm3;
− trombocite <50 000/mm3;
IAASG definește următoarele criterii
pentru aplazia medulară severă (criteriul
central și minim două criterii periferice):
- 48 -
y Criteriul central: celularitate medulară
<25% sau celularitate medulară între 25-
50%, dar cu <30% ţesut hematoformator;
y Criterii periferice:
− reticulocite <20 000/mm3;
− neutrofile <500/mm3 (<200/mm3 în
formele foarte severe);
− trombocite <20 000/mm3.
Identificarea formelor severe, conform
criteriilor de mai sus, este importantă pen-
tru abordarea terapeutică a pacienților cu
aplazie medulară, așa cum se va detalia în
continuare.
Diagnostic diferențial
Aplazia medulară trebuie diferențiată de
alte afecțiuni care evoluează cu pancitope-
nie (tabelul 8.2).
Uneori, aplazia medulară este dificil de
diferențiat de sindromul mielodisplazic hi-
poplazic, dar diagnosticul diferenţial este
foarte important, deoarece sindromul mie-
lodisplazic necesită terapie citostatică.
Utilă pentru diferenţiere este identifica-
rea celulelor stem hematopoietice CD34+,
care, în aplazia medulară sunt scăzute, iar
în sindromul mielodisplazic sunt normale
sau crescute, în general >3%.
Prezența sideroblaștilor inelari, mielo-
blaștilor și a megacariocitelor displazice
lipsesc în aplazia medulară și sunt prezente
în sindromul mielodisplazic.
Evoluție și prognostic
Aplazia medulară severă are prognos-
tic extrem de sever. 70% dintre pacienți
decedează în primii 2 ani de la diagnostic,
în absența allotransplantului de celule stem
sau eșecului la terapia imunosupresoare.
Pacienții la care nu se reușește corectarea
constantelor hematologice în primele 3
luni, au prognostic rezervat. Principalele
cauze de deces sunt reprezentate de com-
plicațiile hemoragice sau infecțioase.
Aplazia medulară moderată are prognos-
tic mai bun. Pacienții care primesc tratament
Hematologie clinică
Tabelul 8.2 - Cauzele pancitopeniilor
Mecanism Cauze
Scăderea Aplazia medulară
producţiei Infiltrarea măduvei osoase
• leucemii acute
• hairy cell leukemia
• mielom multiplu
• limfoame cu invadarea
măduvei
• mielofibroza
• metastaze ale unor neoplazii
solide
Hematopoieză Sindroame mielodisplazice
ineficientă hipoplazice
Deficit de vitamina B12
Deficit de acid folic
Creşterea Hipersplenism hematologic
distrucţiei Boli autoimune: lupusul eritematos
periferice sistemic, sindromul Sjogren
Hemoglobinuria paroxistică
nocturnă
Mielosupresia Medicamente
Iradiere
imunosupresor a la long, prezintă risc cres-
cut de progresie către hemoglobinurie paro-
xistică nocturnă, sindrom mielodisplazic sau
leucemie acută.
Complicații
Complicațiile în aplazia medulară sunt
determinate de citopeniile din sângele peri-
feric. Cele mai frecvente sunt hemoragiile,
care pot fi cutaneo-mucoase cel mai frec-
vent, dar și hemoragii digestive, hemoragii
la nivelul sistemului nervos central, ame-
ninţătoare de viaţă.
Infecțiile, datorate granulocitopeniei
severe, sunt mai frecvent bacteriene, pot
evolua sever către septicemie şi reprezintă
o cauză importantă de mortalitate alături de
complicaţiile hemoragice.
Pacienții care beneficiază de allotran-
splant medular pot dezvolta reacție grefă
contra gazdă acută sau cronică, complicații
care vor fi detaliate la capitolul transplant
medular.
Complicațiile tardive sunt reprezentate
de evoluția către boli clonale.
Anemii
Principii de tratament
Aplazia medulară este o afecțiune se-
veră, în care singura metodă curativă este
reprezentată de allotransplantul de celule
stem, care reușește restaurarea hematopo-
iezei normale. Pentru pacienții care nu be-
neficiază de allotransplant de celule stem,
tratamentul este paleativ și constă în terapie
imunosupresoare.
Tratamentul de fond
Principii generale ale tratamentului de
fond:
y la diagnostic pacientul trebuie încadrat în
una dintre formele severă/foarte severă
sau moderată/ușoară.
y pacienții cu forme severe/foarte severe,
tineri, sub 40-50 de ani, cu donator com-
patibil, preferabil înrudit, au indicaţie de
allotransplant de celule stem. Deoarece
mortalitatea legată de transplant crește cu
vârsta, decizia pentru allotransplant tre-
buie luată de comun acord cu pacientul,
după aprecierea cât mai corectă a rapor-
tului risc/beneficiu.
y pacienții cu forme severe/foarte severe
care nu beneficiază de allotransplant de
celule stem primesc terapie imunosupre-
soare, cu efect paleativ.
y răspunsuri superioare se obțin prin asoci-
erea a două imunosupresoare: Globulina
antitimocitară și Ciclosporină.
y evaluarea răspunsului la terapia imuno-
supresoare se realizează la 3-6 luni de la
inițiere. Aproximativ 60-70% dintre pa-
cienţi obțin răspuns complet la 6 luni de
la iniţierea terapiei, care se traduce prin:
independenţă de transfuzii, granulocite
>1 500/mm3 şi trombocite >150 000/
mm3.
y asocierea agoniștilor receptorilor de trom-
bopoietină (Eltrombopag), 150 mg/zi, la
terapia imunosupresoare, crește rata răs-
punsurilor complete la 90%.
y recăderea după imunosupresoare apare la
30-60% dintre pacienți.
- 49 -
y pacienții recăzuți după terapia imunosu-
presoare răspund la reluarea terapiei cu
imunosupresoare, a căror administrare se
recomandă a se continua până la 2 ani.
y pacienții refractari la linia întâi sau a
doua de imunosupresoare, sau cei care
evoluează către sindrom mielodispla-
zic sau leucemie acută, pot beneficia de
allotransplant de la donator neînrudit sau
haploidentic.
y pacienții cu aplazie moderată/ușoară sunt
monitorizați și tratați cu terapie suportivă.
Cei care evoluează către forme severe, cu
agravarea citopeniilor, urmează protoco-
lul pacienţilor cu anemie aplastică severă.
Medicamentele imunosupresoare utili-
zate în aplazia medulară sunt:
y Globulina antitimocitară (ATG) de cal
(Lymphoglobuline) 15-40 mg/kgc/zi,
zilele 1-4 sau ATG de iepure (Thymo-
globuline) 2,5-3,5 mg/kgc/zi, zilele 1-5.
Administrarea se realizează lent, intra-
venos, cu durată de 12-16 ore și necesită
premedicație pentru prevenirea reacţiilor
adverse imediate (rush, hipotensiune ar-
terială, şoc anafilactic, sindrom de detre-
să respiratorie acută) sau tardive (boala
serului, care apare între zilele 7-14 de la
iniţierea administrării şi se manifestă prin
artralgii, mialgii, febră, rush). Premedi-
cația constă în: Metilprednisolon: 5 mg/
kgc prima doză, 2 mg/kgc a doua doză,
1mg/kgc dozele 3,4,5, Paracetamol 1g,
i.v, Dexclorfeniramina 5 mg i.v.
y Ciclosporina A (CSA), 12 mg/kgc/zi, 180
zile, apoi continuu maxim 2 ani. După
obținerea răspunsului, doza se scade lent,
până la o doză minimă care controlează
valorile constantelor hematologice.
Alte opțiuni terapeutice:
y corticoterapia 1 mg/kgc/zi cu scăderea în
paliere a dozei. Poate fi eficientă pe peri-
oade scurte, însă administrarea a la long
induce efecte adverse, iar recăderea la
întreruperea administrării este constantă.
y hormonii androgeni, cresc sensibilitatea
celulelor hematopoietice la factorii de
creştere şi stimulează producţia endogenă
- 50 -
de eritropoietină. Rata de răspuns este li-
mitată, 45%, rezultatele sunt tranzitorii,
necesitând 6-10 luni de tratament, cu
efecte adverse importante (ex. hirsutism).
Tratamentul de susţinere
Se adresează corectării citopeniilor:
y administrarea de masă eritrocitară, atunci
când există sindrom anemic sever;
y masă trombocitară, când numărul de tro-
mbocite scade sub 10 000/mm3 sau sub
20 000/mm3, dacă pacientul prezintă sin-
drom hemoragipar clinic manifest gene-
rat de trombocitopenie;
y prezența sindromului febril presupune
urmarea protocolului pentru neutropenie
sau neutropenie febrilă, dacă numărul de
granulocite este <500/mm3. Se indică,
în principiu, iniţierea antibioterapiei cu
spectru larg, adaptată ulterior conform
rezultatului antibiogramei.
Administrarea factorilor de creștere he-
matopoietici este limitată, având în vedere
sensibilitatea scăzută a progenitorilor he-
matopoietici la acțiunea acestora. Se indică
la pacienții cu neutropenie severă, febrilă,
amenințătoare de viață, cu efecte însă scă-
zute și tranzitorii.
Pacienții care primesc substituție cu
masă eritrocitară a la long, au indicaţie de
tratament chelator de fier, pentru scăderea
valorilor feritinei serice, prevenirea hemo-
cromatozei secundare și a complicațiilor
induse de aceasta.
Bibliografie
1. Bacigalupo A. How I treat acquired aplas-
tic anemia. Blood 2017; 129:1428-36.
2. Barcellini W, Fattizzo B, Cortelezzi A.
Autoimmune hemolytic anemia, autoim-
mune neutropenia and aplastic anemia
in the elderly. Eur J Intern Med. 2018;
58:77-83.
3. Brodsky RA. Acquired Aplastic Anemia.
Greer JP, Arber DA, Glader B, List AF,
Means RT Jr, Paraskevas F, Rodgers GM,
Hematologie clinică
eds. Wintrobe’s Clinical Hematology. 13th
ed. Philadelphia, PA: Wolters Kluwer/
Lippincott Williams & Wilkins; 2014.
965-74.
4. Brodsky RA. Warm Autoimmune
Hemolytic Anemia. N Engl J Med. 2019;
381(7):647-65.
5. Camaschella C. Iron deficiency. Blood.
2019; 133(1): 30-39.
6. Camaschella C. Iron-deficiency anemia. N
Engl J Med. 2015;372(19):1832-43.
7. Cappellini MD, Fiorelli G. Glucose-6-
phosphate dehydrogenase deficiency.
Lancet. 2008; 371(9606):64-74.
8. Chan KW, McDonald L, Lim D, Grimley
MS, Grayson G, Wall DA. Unrelated cord
blood transplantation in children with
idiopathic severe aplastic anemia. Bone
Marrow Transplant. 2008; 42(9): 589-95.
9. De Loughery TG. Iron Deficiency Anemia.
Med Clin North Am. 2017; 101(2):319-332.
10. Derivan M, Ferrante C. Aplastic anemia.
Clin J Oncol Nurs. 2001; 5(5):227-9.
11. Eitan Fibach, Eliezer A. Rachmilewitz.
Pathophysiology and treatment of pati-
ents with beta-thalassemia – an update.
F1000Research 201; 6:2156.
12. Fraenkel P.G. Understanding anemia of
chronic disease. Hematology Am Soc
Hematol Educ Program. 2015:14-18.
13. Gargiulo L, Zaimoku Y, Scappini B, et
al.Glycosylphosphatidylinositol-speci-
fic T cells, IFN-γ-producing T cells, and
pathogenesis of idiopathic aplastic anemia.
Blood 2017; 129:388-92.
14. Giammarco S, Peffault de Latour R, Sica
S, et al. Transplant outcome for patients
with acquired aplastic anemia over the age
of 40: has the outcome improved? Blood
2018; 131:1989-92.
15. Green R, Allen LH, Bjørke-Monsen AL,
Brito A, Guéant JL, Miller JW, Molloy
AM, Nexo E, Stabler S, Toh BH, Ueland
PM, Yajnik C. Vitamin B12 deficiency. Nat
Rev Dis Primers. 2017; 17040 (3):1-20.
16. Green R, Mitra AD. Megaloblastic
Anemias: Nutritional and Other Causes.
Med Clin North Am. 2017;101(2):297-317.
Anemii
17. Hannibal L, Lysne V, Bjørke-Monsen AL,
Behringer S, Grünert SC, Spiekerkoetter U,
Jacobsen DW, Blom HJ. Biomarkers and
Algorithms for the Diagnosis of Vitamin
B12 Deficiency. Front Mol Biosci. 2016;
3:27.
18. Hartung HD, Olson TS, Bessler M. Acquired
aplastic anemia in children. Pediatr Clin
North Am. 2013; 60(6):1311-36.
19. Helmi N, Bashir M, Shireen A, Ahmed
IM. Thalassemia review: features, dental
considerations and management. Electron
Physician. 2017; (3):4003-4008.
20. Hill A, Hill QA. Autoimmune hemolytic
anemia. Hematology Am Soc Hematol
Educ Program. 2018; (1):382-389.
21. Kalfa TA. Warm antibody autoimmune
hemolytic anemia. Hematology Am Soc
Hematol Educ Program. 2016; (1):690-697.
22. Kekre N, Zhang Y, Zhang M-J, et al. Effect
of antithymocyte globulin source on outco-
mes of bone marrow transplantation for se-
vere aplastic anemia. Haematologica 2017;
102:1291-8.
23. Lidonnici, MR; Ferrari, G. „Gene therapy
and gene editing strategies for hemoglo-
binopathies”. Blood Cells, Molecules &
Diseases. 2018; 70: 87–101.
24. Liebman HA, Weitz IC. Autoimmune
Hemolytic Anemia. Med Clin North Am.
2017; 101(2):351-359.
25. Liu CY, Fu R, Wang HQ, et al. Fas/FasL in
the immune pathogenesis of severe aplastic
anemia. Genet Mol Res 2014;13: 4083-8.
26. Lopez A, Cacoub P, Macdougall IC,
Peyrin-Biroulet L. Iron deficiency anaemia.
Lancet. 2016; 387(10021):907-16.
27. Luzzatto L, Arese P. Favism and Glucose-
6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency. N
Engl J Med. 2018; 378(1):60-71.
28. Luzzatto L, Nannelli C, Notaro R. Glucose-
6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency.
Hematol Oncol Clin North Am. 2016;
30(2):373-93.
29. Luzzatto L, Risitano AM. Advances in un-
derstanding the pathogenesis of acquired
aplastic anaemia. Br J Haematol. 2018;
182(6):758-776.
- 51 -
30. Madu A.J, Ughasoro M.D. Anaemia of
Chronic Disease: An In-Depth Review.
Med Princ Pract. 2017; 26(1):1-9.
31. Nawal Helmi, Mawahib Bashir, Ayesha
Shireen, Iffat Mirza Ahmed. Thalassemia
review: features, dental considerations and
management. Electronic Physician. 2017,
Vol. 9, Issue: 3: 4003-4008.
32. Neal S. Young, M.D. Aplastic Anemia. N
Engl J Med 2018; 379;17: 1643-1656.
33. Noronha SA. Acquired and Congenital
Hemolytic Anemia. Pediatr Rev. 2016;
37(6):235-46.
34. Olnes MJ, Scheinberg P, Calvo KR, et al.
Eltrombopag and improved hematopoiesis
in refractory aplastic anemia. N Engl J Med
2012; 367:11-9.
35. Ogawa S. Clonal hematopoiesis in acquired
aplastic anemia. Blood 2016;128: 337-47.
36. Phillips J, Henderson AC. Hemolytic
Anemia: Evaluation and Differential
Diagnosis. Am Fam Physician. 2018;
98(6):354-361.
37. Poggi M, Sorrentino F, Pugliese P,
Smacchia MP, Daniele C, Equitani F, et
al. Longitudinal changes of endocrine
and bone disease in adults with β-thalas-
semia major receiving different iron che-
lators over 5 years. Ann Hematol. 2016;
(5):757-63.
38. Powers JM, Buchanan GR. Diagnosis
and management of iron deficiency
anemia. Hematol Oncol Clin North Am.
2014;28(4):729-45.
39. Short MW, Domagalski JE. Iron deficiency
anemia: evaluation and management. Am
Fam Physician. 2013;87(2):98-104.
40. Siri-Angkul N, Chattipakorn SC,
Chattipakorn N. Diagnosis and treatment
of cardiac iron overload in transfusion-de-
pendent thalassemia patients. Expert Rev
Hematol. 2018; 11 (6):471-479.
41. Socha DS, et al. Severe megaloblastic
anemia: Vitamin deficiency and other cau-
ses. Cleve Clin J Med. 2020.
42. Teramura M, Kimura A, Iwase S, Yonemura
Y, Nakao S, Urabe A, et al. Treatment of
severe aplastic anemia with antithymocyte
- 52 -
globulin and cyclosporine A with or without
G-CSF in adults: a multicenter randomized
study in Japan. Blood. 2007; 110:1756–61.
43. Valdez JM, Scheinberg P, Young NS,
Walsh TJ. Infections in patients with
aplastic anemia. Semin Hematol. 2009;
46(3):269-76.
44. Weatherall, D. J. „The Thalassemias:
Disorders of Globin Synthesis”. Williams
Hematology (9e ed.). McGraw Hill
Professional.2015, p. 725.
45. Weiss G. Anemia of Chronic Disorders:
New Diagnostic Tools and New Treatment
Strategies. Semin Hematol. 2015;
52(4):313-320.
Hematologie clinică
46. Winterbourn CC, Cheah F-C. Favism and
Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase
Deficiency. N Engl J Med. 2018;
378(11):1067-8.
47. Xu L-P, Jin S, Wang S-Q, et al. Upfront
haploidentical transplant for acquired se-
vere aplastic anemia: registry-based com-
parison with matched related transplant. J
Hematol Oncol 2017; 10:25.
48. Zaidi AU, Callaghan MU, Ravindranath.
Favism and Glucose-6-Phosphate
Dehydrogenase Deficiency. N Engl J Med.
2018. 15;378(11):1067.
 Capitolul III
LEUCEMII ACUTE
9. Generalități
Leucemiile acute (LA) sunt neoplazii ale
celulei stem sau ale progenitorilor hemato-
poietici, care suferă transformarea malig-
nă, proliferează clonal la nivelul măduvei
osoase hematogene și sufocă hematopoie-
za normală. Consecința infiltrării cu blaști
leucemici a măduvei, este apariția citope-
niilor în sângele periferic. Transformarea
malignă este un proces care se desfășoară
în trepte și presupune acumularea de ano-
malii genetice dobândite, care dereglează
procesul de maturare și proliferare celulară.
Celula transformată malign, capătă avantaj
de proliferare și va da naștere clonei malig-
ne, prin capacitatea de autoreplicare pe care
o capătă.
Epidemiologie
Incidența leucemiei acute mieloblastice
(LAM) este de aproximativ 5 cazuri la 100
000 locuitori, în timp ce, în leucemia acută
limfoblastică (LAL) incidenţa este de 1,5
cazuri la 100 000 locuitori. Incidența LAM
este mai mare la bărbați, comparativ cu fe-
meile. Pe măsură ce vârsta este mai avansa-
tă, leucemiile acute cu anomalii recurente
sunt mai rare, în schimb creşte incidența
leucemiilor acute asociate sau secundare
mielodisplaziei și a celor secundare chimio/
radioterapiei. Media vârstei la diagnostic
este de 70 de ani în LAM, cazurile diagnos-
ticate sub vârsta de 45 de ani fiind rare.
LAL afectează în special copiii și adulții
tineri, fiind cea mai frecventă neoplazie la
copii. Un al doilea vârf al incidenței LAL se
înregistrează în decada a 6-a.
Factori etiologici
Principalii factori cu rol în leucemoge-
neză sunt:
ƒ factorii de mediu:
y expunerea la radiații, în scop terapeutic
sau accidental, datorită inducerii unei in-
stabilități cromozomiale, care, poate de-
termina acumularea de leziuni genetice
cu caracter nonletal, capabile să declan-
șeze procesul de transformare malignă;
y hidrocarburile aromatice (benzen), induc
inițial sindrom mielodisplazic care evolu-
ează către leucemie acută, cu prognostic
nefavorabil;
y solvenți organici;
y insecticide;
y ierbicide;
y tratamentul chimioterapic, în speci-
al substanțele alkilante și inhibitorii de
epidopofilotoxină (Etoposid). Leucemi-
ile secundare tratamentului cu Etoposid
apar, în medie, la un an după expunerea
la citostatic. Leucemiile secundare trata-
mentului cu substanțe alkilante apar, în
medie, la 3 ani și ating un maxim al inci-
denței la 7 ani. Au prognostic nefavorabil
şi se însoţesc de anomalii ale cromozomi-
lor 5 și 7.
ƒ virusurile. Implicarea etiologică a viru-
surilor în leucemogeneză a fost demonstra-
tă cu certitudine la animale. La om, infecția
cu HTLV1 (Human T Leukemia Virus 1) se
asociază cu leucemia/limfomul de tip T al
adultului.
- 54 -
ƒ factorii genetici și congenitali. Există
forme de leucemii acute, recunoscute ca
entități distincte în clasificarea OMS din
2016 a neoplaziilor mieloide, asociate unor
anomalii genetice congenitale, de exemplu,
leucemia acută asociată sindromului Down
Leucemiile acute secundare radio/chi-
mioterapiei și formele care apar la paci-
enții cu transplant de organ care primesc
tratament imunosupresor îndelungat, sunt
considerate forme secundare, au prognos-
tic nefavorabil și se însoțesc de mortalitate
crescută.
10. Leucemogeneza
Leucemogeneza este un proces care se
desfășoară în trepte și care constă în acu-
mularea de anomalii citogenetice și mole-
culare care dereglează programul diferenți-
erii și maturării celulare.
Mutațiile de clasa I sunt cele care deter-
mină creșterea ratei de proliferare a celulei
transformată malign și induc capacitatea
de autoreplicare a acestora (AML1-ETO,
PML-RARA, rearanjamente MLL, CBFB-
SMMHC). Ulterior, apare o mutație de
clasa a II-a, care blochează diferențierea.
Astfel rezultă o populație de celule identice
(clonale), blocate în stadiul de precursor,
cu avantaj de proliferare față de celulele
precursoare normale. Această populație
formează clona malignă, se expansionează
la nivelul măduvei osoase hematogene, he-
matopoieza normală restantă fiind redusă.
Blaștii leucemici părăsesc apoi măduva şi
sunt identificaţi pe frotiul de sânge perife-
ric, aspectul clasic fiind de “hiatus leuce-
mic”, ceea ce semnifică absența formelor
intermediare de maturare între blast și ele-
mentele mature, acestea din urmă, fiind re-
zultate din hematopoieza normală restantă.
Cele mai frecvente anomalii genetice și
moleculare în leucemiile acute sunt:
y translocații: anomalii recurente;
y rearanjamente genetice;
y deleții;
y inversii;
Hematologie clinică
y mutații punctiforme;
y alterarea expresiei unor gene.
Schema activării celulare presupune
existenţa unui stimul (ligand), a receptoru-
lui pentru ligand, mecanisme transducţio-
nale şi mecanisme transcripţionale. Această
secvență, conform căreia funcționează ori-
ce celulă, se finalizează cu codificarea sin-
tezei unor proteine care modulează apopto-
za, diferenţierea, maturarea şi multiplicarea
celulară. Anomaliile citogenetice și/sau
moleculare pot deregla oricare dintre aceste
mecanisme. În leucemiile acute, principa-
lele căi patogenice implicate sunt cele care
interferă cu mecanismele transducţionale şi
transcripţionale.
11. Clasificare
Clasificarea franco-americano-britanică
(FAB), deși ia în considerare numai crite-
riul morfologic, este încă utilizată în practi-
că. Identifică două tipuri de leucemii acute,
mieloblastice și limfoblastice (nonmielo-
blastice), fiecare cu mai multe subtipuri
morfologice.
Clasificarea FAB a leucemiei
acute mieloblastice
LAM0 – cu blaști nediferențiați.
Morfologic, blaștii leucemici sunt de di-
mensiuni mari, conțin granulații intraci-
toplasmatice vizibile în microscopia elec-
tronică, nu și optică. Diagnosticul poate
fi stabilit imunofenotipic, celulele blastice
exprimând pe suprafaţă CD33, CD34 (mar-
ker de celulă stem). Reprezintă 2-3% din
totalul leucemiilor acute mieloblastice.
LAM1 – fără diferenţiere. Morfologic,
blaștii leucemici au dimensiuni mari, conțin
fine granulații azurofile intracitoplasmati-
ce și chiar corpi Auer, >3% dintre celule
sunt mieloperoxidazo-pozitive (MPOX+).
Reprezintă 20% din totalul leucemiilor
acute mieloblastice.
LAM2 – cu diferenţiere. Morfologic,
blaștii leucemici au dimensiuni mari, cu
Leucemii acute
citoplasmă abundentă și numeroase granu-
lații azurofile intracitoplasmatice, cu corpi
Auer. Se caracterizează prin prezenţa unei
diferenţieri dincolo de promielocit, pentru
10% din populația blastică. Poate asocia
t(8;21) cu prognostic favorabil. Reprezintă
20-25% din totalul leucemiilor acute
mieloblastice.
LAM3 – promielocitară. Morfologic,
blaștii leucemici sunt uşor de recunoscut în
microscopia optică: au dimensiuni mari, cu
numeroase granulaţii azurofile de dimen-
siuni mari şi corpi Auer numeroşi, dispuşi
în citoplasmă, care, uneori, acoperă nucle-
ul. Aceasta reprezintă varianta clasică, ce
asociază t(15;17), cu prognostic favorabil.
Există şi M3v (variantă), în care blaştii sunt
de dimensiuni mici, nucleul este neregu-
lat, lobulat, granulaţiile sunt mici, fiind
vizibile numai în microscopia electronică.
Reprezintă 8-15% din totalul leucemiilor
acute mieloblastice. M3v reprezintă 20-
25% din totalul cazurilor de leucemii acute
promielocitare.
LAM4 – mielomonocitară. Populația
blastică din măduva osoasă este formată
dintr-un amestec de mieloblaști și mono-
blaști, fiecare linie reprezentând mai mult
de 20%. Mieloblaștii conțin corpi Auer
intracitoplasmatic. Monoblaștii sunt celu-
le cu dimensiune mai mare comparativ cu
mieloblaștii, nucleu rotund-ovalar, cu cro-
matină fină, cu numeroase granulații azu-
rofile intracitoplasmatic. Mieloblaștii sunt
MPOX pozitivi, iar reacția esterazelor este
pozitivă în monoblaști. LAM4v (variantă)
este varianta cu eozinofile anormale, aso-
ciază frecvent inv cr16 (inversia cromozo-
mului 16), cu prognostic favorabil. LAM4
reprezintă 20-25% din totalul leucemiilor
acute mieloblastice.
LAM5 – forma monoblastică. 80% din
populația celulară noneritroidă este repre-
zentată de monoblaști, promonocite și mo-
nocite. Morfologic sunt celule cu nucleu cu
cromatină fină, citoplasmă bazofilă, boga-
tă, fără granulații. Există două subtipuri:
slab diferenţiată sau monoblastică (70-80%
- 55 -
dintre celule sunt monoblaști cu aspectul
descris mai sus) şi varianta diferenţiată (pe
lângă monoblaşti, care se găsesc într-un
procent mai redus, există şi 20% promono-
cite şi monocite). Această formă se caracte-
rizează prin infiltrate cutanate şi hipertrofii
gingivale. Reprezintă 5% din totalul leuce-
miilor acute mieloblastice.
LAM6 – eritroleucemia. Este rară, >50%
din elementele medulare aparţin liniei eri-
troide și obligatoriu, minim 20% din po-
pulaţia noneritroidă, este reprezentată de
mieloblaști. Există anomalii multiple, mor-
fologice ale liniei eritroide, megaloblasto-
ză, anomalii nucleare, celule cu doi nuclei,
similare celor din sindroamele mielodis-
plazice. Reacția PAS (periodic acid Schiff)
este pozitivă. Imunofenotipic, glicoforina
A este pozitivă (marker de suprafaţă al ce-
lulelor seriei eritroide). Reprezintă 5% din
totalul leucemiilor acute mieloblastice.
LAM7 – megacarioblastică. Morfologic,
populația blastică este reprezentată de
megacarioblaști în stadii diferite de dife-
rențiere: unii de dimensiuni mici, cu ci-
toplasmă redusă, nuclei cu nucleoli greu
vizibili și cromatina condensată, alții de
dimensiuni mai mari, cu citoplasmă boga-
tă, cu granulații azurofile. Asociază fibroză
medulară datorită proliferării fibrelor de
reticulină, iar celulele blastice au caracter
nediferenţiat. Blaştii sunt MPOX negativi,
dar pozitivi pentru peroxidaza placheta-
ră. Imunofenotipic, sunt prezenţi markerii
CD41, CD61. Reprezintă 1% din totalul
leucemiilor acute mieloblastice.
Clasificarea FAB a leucemiei
acute limfoblastice
LAL1 – morfologic, populația blasti-
că are aspect omogen, alcătuită din blaşti
de dimensiuni mici, cu raport nucleo-cito-
plasmatic crescut, citoplasma redusă, mo-
derat bazofilă. Nucleul prezintă cromatină
condensată, nucleolii sunt în număr redus
sau nu sunt vizibili. Are prognostic favora-
bil. Reprezintă 80% din totalul leucemiilor
- 56 - Hematologie clinică
acute limfoblastice la copil și 30% din tota- asemenea, identifică expresia aberantă a
lul leucemiilor acute limfoblastice la adult. markerilor mieloizi pe limfoblaști și invers,
LAL2 – morfologic, populația blastică sau prezența a două populații blastice, ca-
are aspect heterogen, determinat de dimen- zul leucemiilor bifenotipice sau bilineale.
siunea diferită a celulelor maligne. Blaştii Panelul minim recomandat pentru stabi-
au nucleu rotund, cu 1-2 nucleoli vizibili, lirea apartenenței proliferării la linia mie-
cu cromatină mai laxă şi cu citoplasmă loidă sau limfoidă B/T cuprinde markerii
mai abundentă, bazofilă. Are prognostic prezentaţi în tabelul 11.1.
intermediar. Reprezintă 67% din totalul Folosirea unor paneluri extinse, (ta-
leucemiilor acute limfoblastice la copil și belul 11.2), este utilă pentru caracteriza-
18-20% din totalul leucemiilor acute lim- rea şi a unor subtipuri de LAM, cum sunt
foblastice la adult. LAM cu proliferare a liniei eritrocitare sau
LAL3 – Burkitt-like. Morfologic, celu- megacariocitare.
lele blastice sunt asemănătoare cu cele din
limfomul Burkitt. Sunt celule de dimen- Clasificarea imunofenotipică a
siuni mari, cu nucleu regulat, cu nucleoli leucemiei acute limfoblastice
proeminenți, mari, prezintă vacuole intra-
citoplasmatice. Are prognostic nefavorabil. ƒ LAL de origine B – 85% din cazuri:
Reprezintă 2-3% din totalul leucemiilor y LAL proB sau preB timpuriu. Exprimă
acute limfoblastice. CD34, HLA-DR, TdT, CD19, CD22.
Imunofenotiparea, prin identificarea Lipsesc lanţurile grele intracitoplasmati-
markerilor de suprafaţă, caracterizează ce şi antigenul CALLA;
mult mai exact celulele blastice, reușind să y LAL B forma comună. Exprimă acelaşi
diferențieze leucemia acută mieloblastică imunofenotip pro B şi în plus are CD10
de leucemia acută limfoblastică, în 98% din (CALLA) pozitiv. Sunt prezente rearan-
cazuri. Examenul imunofenotipic din aspi- jamente ale lanţurilor grele ale imunoglo-
rat medular este extrem de util și în cazurile bulinelor de suprafaţă (SIg);
de leucemii nediferențiate (LAM0), în iden- y LAL preB exprimă HLA-DR, CD19,
tificarea markerilor cu impact prognostic CD20, CD10, lanţuri µ intracitoplasma-
și în orientarea atitudinii terapeutice. De tic;
Tabel 11.1 - Panel minim recomandat pentru stabilirea apartenenţei la linia celulară în leucemia acută
Linie mieloidă MPO (Citometrie în flux, imunohistochimie, citochimie) sau
Diferențiere monocitară (cel puțin 2 din următorii: NSE, CD11c, CD14, CD64, lizozim)
Linie limfoidă T CD3 intens citoplasmatic sau CD3 de suprafață
CD19 intens și cel puțin unul din următorii, intens exprimați: CD79a, CD22 citoplasmatic
Linie limfoidă B sau CD 10 sau CD19 slab și cel puțin 2 din următorii, intens exprimați: CD79a, CD22
citoplasmatic sau CD 10
MPO - mieloperoxidaza, NSE - esteraza nonspecifică

Tabel 11.2 - Markerii imunofenotipici necesari pentru stabilirea apartenenţei la linia celulară
Linia celulară Markeri
Linia mieloidă cMPO, CD13, CD33, CD117, CD14, CD15, CD65s, CD64
Linia B cCD79a, cµ, CD19, CD22, CD10, SIg
Linia T cCD3, CD7, CD2, CD5, CD1a, CD3
Linia megakariocitară CD41, CD61, CD42
Linia eritroidă CD36, glicoforina A
cCD3 – CD3 intracitoplasmatic, cµ - lanţ µ intracitoplasmatic, SIg – imunoglobulină de suprafaţă
Leucemii acute
y LAL-B matur exprimă fenotip B matur:
HLA-DR, CD19, CD20, CD22, CD10.
LAL3 din clasificarea FAB, exprimă mar-
keri de linie B şi în plus CD37. Caracte-
ristică este expresia SIg (IgM), caracteris-
tică ce apropie celula de o celulă matură.
Clinic evoluează cu masă tumorală mare,
are prognostic nefavorabil şi reprezintă
aproximativ 3% dintre cazurile de LAL.
ƒ LAL de origine T (LAL-T) – 10-15%
din cazuri:
y LAL pro T. Celula proliferantă corespun-
de stadiului de protimocit. Exprimă pe
suprafață CD7, TdT și intracitoplasmatic
CD3;
y LAL-T preT. Exprimă pe suprafață TdT,
CD7, CD2, CD5, CD8 şi CD3 intracito-
plasmatic;
y LAL T cortical. Exprimă, în plus, pe su-
prafaţă markerii CD 4, CD1;
y LAL cu celule T mature. Blaştii leuce-
mici pierd expresia TdT şi CD1 şi expri-
mă pe suprafaţă CD3 şi TCR, alături de
CD2, CD5, CD7, CD4+/-, CD8+/-.
Clasificarea OMS a leucemiilor acute
Odată cu progresul tehnicilor de investi-
gaţii paraclinice, introducerea obligatorie a
examenelor imunofenotipic, citogenetic și
molecular în diagnosticul leucemiilor acu-
te, a apărut necesitatea unei noi clasificări,
care să ia în considerare informaţiile oferite
de acestea.
Clasificarea OMS din 2016, a neopla-
ziilor mieloide acute (tabelul 11.3) și lim-
foide acute (tabelul 11.4), păstrează entităţi
din clasificarea OMS anterioară, dar adau-
gă unele noi, o parte ca entităţi provizorii.
12. Leucemii acute mieloblastice
Tablou clinic
Debutul simptomatologiei în leucemia
acută mieloblastică este de dată recentă, pa-
cienții adresându-se medicului după câteva
zile, rareori după mai mult de 2 săptămâni
- 57 -
Tabel 11.3 - Clasificarea OMS a neoplaziilor
mieloide acute
1. LAM cu anomalii genetice recurente
LAM cu t(8;21) (q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1
LAM cu inv (16) (p13.1q22) sau t(16,16) (p13.1;q22);
CBFB-MYH11
LAP cu PML-RARA
LAM cu t(9;11) (p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A
LAM cu t(6;9) (p23;q34.1); DEK-NUP214
LAM cu inv(3) (q21.3q26.2) sau t(3;3)(q21.3;q26.2);
GATA2, MECOM
LAM (megakarioblastică)cu t(1;22) (p13.3;q13.3);
RBM15-MKL1
Entitate provizorie: LAM cu BCR-ABL1
LAM cu NPM1 mutant
LAM cu mutație bialelică a CEBPA
Entitate provizorie: LAM cu mutație RUNX1
2. LAM cu modificări mielodisplazice
3. LAM secundare chimio/radioterapiei
4. LAM neclasificate în niciuna dintre categoriile
anterioare (NOS)
LAM cu diferențiere minimă
LAM fără maturare
LAM cu maturare
Leucemie acută mielomonocitară
Leucemie acută monoblastică/monocitară
Eritroleucemia
Leucemia acută megacarioblastică
Leucemia acută bazofilică
Panmieloza acută cu mielofibroză
5. Sarcomul mieloid
6. Proliferări mieloide asociate Sindromului Down
Mielopoieza anormală tranzitorie
Leucemia mieloidă asociată sindromului Down
Tabel 11.4 - Clasificarea OMS a neoplaziilor
limfoide acute
1.Leucemia acută/limfomul limfoblastic B
Leucemia acută/limfomul limfoblastic, NOS
Leucemia acută/limfomul limfoblastic cu anomalii
citogenetice recurente
Leucemia acută/limfomul limfoblastic cu t(9;22)
(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
Leucemia acută/limfomul limfoblastic cu t(v;11q23.3)
rearanjament KMT2A
Leucemia acută /limfomul limfoblastic cu t(12;21)
(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1
Leucemia acută /limfomul limfoblastic cu hiperdiploidie
Leucemia acută /limfomul limfoblastic cu hipodiploidie
Leucemia acută /limfomul limfoblastic cu t(5;14)
(q31.1;q32.3) IL3-IGH
Leucemia acută /limfomul limfoblastic cu t(1;19)
(q23;p13.3); TCF3-PBX1
Entitate provizorie: Leucemia acută /limfomul
limfoblastic BCR-ABL1-like
Entitate provizorie: Leucemia acută /limfomul
limfoblastic cu iAMP21
2. Leucemia acută/limfomul limfoblastic T
Entitate provizorie: Leucemia acută limfoblastică cu
celule precursoare early T
Entitate provizorie: Leucemia acută/limfomul
limfoblastic cu celule NK (natural killer)
- 58 -
din momentul în care devin simptomatici.
Debutul poate fi prin manifestări nespeci-
fice: alterarea stării generale, inapetență,
transpirații, scădere ponderală, dureri osoa-
se, febră fără context infecțios.
Principalele manifestări clinice sunt de-
terminate de insuficiența medulară care se
manifestă prin pancitopenie. Sindromul ane-
mic determină astenie fizică, amețeli, cefa-
lee, tahicardie, dispnee. Sindromul infecțios
se datorează granulocitopeniei și se mani-
festă prin infecții, febră. Sindromul hemo-
ragipar este indus de trombocitopenie și se
manifestă prin hemoragii cutanate (purpură,
echimoze) sau mucoase (epistaxis, gingivo-
ragii, metroragii). Coagularea intravasculară
diseminată poate apărea în special în leu-
cemia acută promielocitară și poate determi-
na un sindrom hemoragipar sever.
Sindromul tumoral se datorează infiltră-
rii cu blaști leucemici a diferitelor țesuturi
și organe:
y hipertrofii gingivale, mai frecvent în
LAM4, LAM5;
y hepatosplenomegalie, mai frecvent în
LAM4, LAM5. În cazul puseului blastic
din leucemia mieloidă cronică, spleno-
megalia este de grad mare, 4 sau 5;
y adenopatii, mai frecvente în leucemia
acută limfoblastică. În leucemia acu-
tă mieloblastică sunt mai frecvente în
(a)
Figura 12.1 - Sarcom granulocitic la nivelul braţului faţă (a) şi profil (b). Tumoră unică, roşie violacee, cu
diametrul 7/7 cm, care deformează braţul în treimea inferioară.
Hematologie clinică
LAM4, LAM5, forme care evoluează cu
masă tumorală mare;
y sarcomul granulocitic (figura 12.1 a, b),
este o tumoră unică, extramedulară ce
poate fi localizată la nivelul mediastinu-
lui, tubului digestiv, orbitei, sinusurilor
etc. Incidența este de 5-10% şi are pro-
gnostic nefavorabil. Sarcomul granuloci-
tic apare mai frecvent în LAM1, LAM2;
y determinări cutanate (leucemia cutis)
sunt reprezentate de infiltrări blastice
dermo-epidermice, cu aspect de noduli
roșii-violacei, indolori (figura 12.2 a, b,
c, d). Biopsia leziunilor cu examen his-
topatologic evidențiază prezența blaștilor
leucemici. Apar mai frecvent în formele
cu masă tumorală mare și alte determinări
extramedulare;
y sindromul de leucostază cerebrală sau pul-
monară, se instalează la valori ale leucoci-
telor mai mari de 100 000-150 000/mm3;
y determinări la nivelul sistemului nervos
central (SNC). Sunt mai rare comparativ
cu LAL. Pot fi asimptomatice, sau, se pot
manifesta ca formațiune tumorală loca-
lizată care determină clinic sindrom de
hipertensiune intracraniană (cefalee, văr-
sături, tulburări de vedere, letargie). Clinic
pot apărea paralizii ale unor nervi cranieni;
y sindromul Sweet (dermatoza acută neu-
trofilică) se manifestă ca leziuni cutanate
(b)
Leucemii acute - 59 -

(a) (b)

(c) (d)
Figura 12.2 - Leziuni cutanate determinate de infiltrări blastice ale tegumentelor în LAM4 (a, b), sub formă de
noduli, diseminaţi la nivelul abdomenului, toracelui şi regiunii lombare. Determinări cutanate în LAM5 (c, d),
sub formă de infiltrate hemoragice diseminate, predominant la nivelul gambelor şi abdomenului.
determinate de acumularea locală de neu- 1. Teste diagnostice și prognostice
trofile. Este un sindrom paraneoplazic ce
poate precede cu câteva luni debutul cli- ƒ hemoleucograma are aspect caracte-
nic al bolii. Se datorează stimulării celu- ristic: bicitopenie sau pancitopenie, hiatus
lelor din derm de către IL1, IL6, G-CSF, leucemic în formula leucocitară. În formele
factori de creștere ai blaștilor leucemici. aleucemice, nu există descărcare de blaști
Administrarea preparatelor cortizonice în sângele periferic, dar medulograma con-
determină remiterea leziunilor. firmă diagnosticul.
ƒ medulograma este investigația para-
Explorări paraclinice clinică care stabilește diagnosticul de cer-
titudine prin prezența infiltratului blastic
Pot fi grupate astfel: medular >20%. Biopsia osteomedulară se
1. teste diagnostice și prognostice recomandă în cazurile cu puncție medulară
2. teste care evaluează statusul biologic “albă”, ceea ce semnifică eșecul recoltării
al pacientului măduvei prin puncție aspirație (ex. LAM7,
3. alte teste care evoluează cu fibroză medulară).
- 60 -
Pentru stabilirea apartenenței la linia
mieloidă și încadrarea prognostică este
obligatorie parcurgerea următoarelor etape:
ƒ examenul morfologic al aspiratului
medular și frotiului de sânge periferic.
Mieloblaștii sunt în general celule de di-
mensiuni mari, cu nucleu mare, cromatina
nucleară laxă, cu 3-4 nucleoli vizibili, cu
granulații azurofile și corpi Auer intracito-
plasmatic. Caracteristicile morfologice sunt
orientative, singurul criteriu morfologic care
stabilește, cu certitudine, apartenența la linia
mieloidă, este prezența corpilor Auer.
ƒ teste citoenzimatice. Mieloblaștii sunt
mieloperoxidazo-pozitivi și pozitivi pentru
negru Sudan. Esterazele nonspecifice, en-
zime caracteristice seriei monocitare, sunt
pozitive în formele cu proliferare monoci-
tară, LAM4, LAM5. Mieloblaștii din LAM6
sunt PAS+, la fel ca și limfoblaștii. Prin
urmare, reacțiile citoenzimatice sunt utile,
dar nu pot diferenția cu certitudine proli-
ferarea mieloidă de cea limfoidă, existând
blaști negativi pentru toate reacțiile citoen-
zimatice, fără corpi Auer, care sunt totuși
mieloblaști (ex. LAM0, LAM7).
ƒ examen flowcitometric (imunofenotipic)
necesită o probă de 2-3 ml aspirat medular
și stabilește cu certitudine apartenența blaș-
tilor leucemici la linia mieloidă. Markerii de
linie mieloidă sunt CD33, CD117, MPOc.
În leucemia acută mieloblastică fără dife-
rențiere (LAM0), pe lângă CD13, CD33,
CD117, sunt pozitivi markerii de celulă
stem: CD34, TdT, HLA-DR şi CD7 (marker
de linie limfoidă, exprimat frecvent asociat
cu markerii de celulă stem). Markerii de li-
nie monocitară, pozitivi în LAM4, LAM5,
sunt CD14, CD64, CD11b. În LAM6, eri-
troblaștii leucemici sunt pozitivi pentru
glicoforina A și CD36. Megacarioblaștii
din LAM7 exprimă CD41(GP IIb/IIIa),
CD61(GP IIIa).
ƒ examenul citogenetic. Necesită un eșan-
tion de 2-3 ml aspirat medular. Evaluarea
citogenetică se face pe minim 20 metafaze.
Clona anormală este atunci când, minim 2
celule, din cele 20 analizate, poartă aceeași
Hematologie clinică
anomalie citogenetică. Examenul citogene-
tic identifică anomalii la 48-50% dintre pa-
cienți. Anomaliile citogenetice oferă infor-
mații prognostice importante, care, corobo-
rate cu datele examenului molecular, ghi-
dează strategia terapeutică. În leucemiile
acute mieloblastice, există anomalii citoge-
netice recurente (care apar în același tip de
leucemie acută), cum sunt t(8;21), t(15;17),
inv16 asociate cu anumite tipuri morfologi-
ce: LAM2, LAM3, respectiv LAM4. Del5q-,
del 7- sunt prezente în leucemiile acute se-
cundare unui sindrom mielodisplazic și au
prognostic nefavorabil. Absența anomalii-
lor citogenetice, nu se traduce obligatoriu
printr-un prognostic favorabil. Dezvoltarea
tehnicilor de biologie moleculară, a de-
monstrat o mare heterogenitate a grupului
leucemiilor acute mieloblastice cu cariotip
normal. Prin urmare, coroborarea informa-
țiilor obținute prin examen citogenetic și
molecular, determină o încadrare prognos-
tică mult mai exactă a leucemiilor acute.
ƒ examenul molecular. Screeningul mole-
cular trebuie să includă genele:
y NPM1, CEBPA şi RUNX1, deoarece de-
finesc entități distincte conform clasifică-
rii OMS a neoplaziilor mieloide;
y FLT3 – duplicația în tandem (FLT3-ITD)
și mutațiile în domeniul tirozinkinazei
(FLT3-TKD), încărcătura alelică wild-ty-
pe (WT) cu implicații atât prognostice,
dar și terapeutice, fiind ținta terapiei cu
inhibitori de FLT3;
y mutații ale TP53 și ASXL1, care asociază
prognostic nefavorabil.
Paneluri mai extinse nu sunt utilizate în
mod uzual în practica medicală, dar sunt stu-
diate în trialuri, cu scopul unei abordări per-
sonalizate a terapiei, atât prin caracterizarea
prognostică cât mai exactă la diagnostic cât
și prin studierea unor terapii noi, țintite.
2. Teste care evaluează statusul
biologic al pacientului
ƒ identificarea antecedentelor personale și
heredocolaterale, a comorbidităților;
Leucemii acute
ƒ determinarea statusului de performanţă
ECOG, care oferă informații despre capaci-
tatea pacientului de a tolera chimioterapia
intensivă, cu intenție curativă;
ƒ investigații uzuale: VSH, hemoleuco-
gramă completă cu formulă leucocitară,
glicemie, uree, creatinină, transaminaze,
bilirubină, examen sumar de urină;
ƒ LDH seric;
ƒ acid uric seric;
ƒ teste de coagulare;
ƒ teste virale pentru virusurile hepatitice,
HIV, CMV;
ƒ radiografie cord-pulmon;
ƒ EKG;
ƒ ecocardiografie, pentru aprecierea frac-
ției de ejecție a ventriculului stâng.
3. Alte teste
ƒ test de sarcină la femeile în perioadă
fertilă;
ƒ conservarea de ovocite sau spermă, la
solicitarea pacientului;
ƒ pentru pacienții tineri, eligibili pentru
allotransplant, tipizare HLA pentru pacient
și membrii familiei, posibili donatori de ce-
lule stem hematopoietice;
ƒ dacă este posibil, recoltarea și păstrarea
în bănci de celule, de probe de măduvă și
sânge periferic, de la diagnostic și din mo-
mente diferite ale tratamentului (remisiune
completă, recădere), pentru studii de biolo-
gie moleculară al căror rezultat poate ghida
abordarea terapeutică ulterioară.
Diagnostic pozitiv
Diagnosticul de leucemie acută se sus-
picionează clinic și este confirmat de he-
moleucograma completă și medulogramă,
care evidențiază infiltrat blastic medular
>20% (criteriu major de diagnostic).
Testele citoenzimatice și în special analiza
imunofenotipică din aspiratul medular, stabi-
lesc apartenența proliferării la linia mieloidă.
Examenul citogenetic și testele de bi-
ologie moleculară sunt obligatorii pentru
- 61 -
aprecierea riscului prognostic și stabilirea
strategiei terapeutice.
Diagnostic diferențial
Diagnosticul diferențial trebuie să
excludă alte cauze de bicitopenii sau
pancitopenii:
ƒ Scăderea producției:
y aplazia medulară;
y invadarea neoplazică a măduvei;
y hairy cell leukemia;
y mielofibroză.
ƒ Creșterea distrucției în periferie:
y boli autoimune;
y hemoglobinuria paroxistică nocturnă;
y hipersplenism hematologic.
ƒ Mielosupresia secundară:
y tratamentul cu medicamente mielosupre-
sive;
y iradierea.
ƒ Hematopoieza ineficientă:
y sindroame mielodisplazice.
Leucemia acută mieloblastică este relativ
ușor de diferențiat de toate aceste entități,
prin absența blaștilor din sângele periferic
și măduva osoasă. Excepție fac sindroame-
le mielodisplazice, în care blaștii sunt pre-
zenți în sângele periferic și infiltrează mă-
duva hematogenă, dar într-un procent <20%.
Sindromul mielodisplazic poate precede
leucemia acută, sau elementele de mielodis-
plazie pot coexista cu leucemia acută. Ȋn am-
bele cazuri, prognosticul este nefavorabil.
Cel mai important diagnostic diferențial
este cu leucemiile acute limfoblastice sau cu
leucemiile acute cu linie de proliferare am-
biguă, investigația care diferențiază cu certi-
tudine aceste entități fiind imunofenotiparea
din aspirat medular. Diferențierea este esen-
țială pentru alegerea terapiei corecte.
Evoluție și prognostic
În absența tratamentului specific, leu-
cemia acută mieloblastică are evoluție rapid
fatală, în câteva săptămâni. Cu tratament
specific, leucemia acută mieloblastică, la
- 62 -
pacienții tineri care primesc chimioterapie
intensivă, se poate vindeca. În ciuda pro-
greselor înregistrate în diagnostic și terapie,
supraviețuirea pe termen lung este scăzută
și scade cu vârsta. Rata de supraviețuire la
5 ani este de aproximativ 65% la pacienții
sub 15 ani și numai 15-17% la adult.
Stabilirea diagnosticului de certitudine
și încadrarea prognostică reprezintă o ur-
gență în vederea inițierii terapiei specifice.
Au fost identificați o serie de factori cu im-
pact prognostic în LAM, însă cea mai bună
caracterizare prognostică este realizată prin
coroborarea informațiilor furnizate de exa-
menul citogenetic și testele moleculare.
Astfel, în 2017, European Leukemia Net
(ELN), identifică trei grupe prognostice în
LAM, prezentate în tabelul 12.1.
RUNX1 şi ASLX1 nu trebuie interpre-
tați ca markeri de prognostic nefavorabil
atunci când coexistă cu factori de prognos-
tic favorabil. Mutația TP53 apare în special
în formele de LAM cu cariotip complex.
Gena FLT3 codifică sinteza unor pro-
teine care fac parte din familia proteine-
lor ce alcătuiesc receptorul tirozinkinazic.
Proteina FLT3 se leagă de ligandul aceste-
ia, exprimat pe suprafața anumitor celule și
activează o serie de semnale intracelulare
importante în proliferarea și supraviețuirea
celulelor, în special a celulelor progenitoare
hematopoietice.
Hematologie clinică
Mutațiile genei FLT3 sunt mutații so-
matice care apar în leucemiile acute mie-
loblastice cu cariotip normal. Cea mai frec-
ventă mutație, care apare în aproximativ
35% din cazuri, este duplicația în tandem,
care înseamnă copierea și inserarea, în
continuarea secvenței originale, a unei sec-
vențe scurte de ADN. Aceasta duce la al-
terarea domeniului juxtamembranar, astfel
receptorul rămâne activat continuu, capabil
să declanşeze căile de activare intracelula-
re, fără a lega ligandul FLT3. Consecința
constă în activarea continuă a receptorului,
care transmite stimuli continui de prolifera-
re la nucleu.
Inițial, formele de leucemie acută mie-
loblastică cu mutație FLT3-ITD erau consi-
derate high-risk și pacienții tineri, eligibili
pentru allotransplant, aveau indicație de
allotransplant în prima remisiune comple-
tă. Ulterior, s-a constatat că pacienții cu
mutație NPM1 și FLT3-ITD low, răspund
favorabil la tratamentul specific. Aceste di-
ferenţe sunt explicate de încărcătura alelică
diferită: FLT3-ITD low corespunde unei în-
cărcături alelice < 0,5, iar FLT3 high cores-
punde unei încărcături alelice > 0,5. Astfel,
recomandarea ELN este de a încadra paci-
enții cu mutație NPM1 şi FLT3-ITD low,
în categoria cu prognostic favorabil, deci
fără indicație de allotransplant în prima re-
misiune completă. În aproximativ 15% din

Tabelul 12.1 - Grupe ELN de prognostic în leucemiile acute mieloblastice

Prognostic favorabil
(low risk)
Prognostic intermediar
(intermediate risk)
Prognostic nefavorabil
(high risk)
t(8;21) (q22;q22.1) RUNX1-RUNX1T1
inv16 (p13.1q22) sau t(16;16) (p13.1;q22) CBFB-MYH11
NPM1 mutat, fără FLT3-ITD sau cu FLT3-ITDlow
CEBPA bialelic mutat
NPM1 mutat şi FLT3-ITDhigh
NPM1 Wild-type fără FLT3-ITD sau cu FLT3-ITDlow (fără anomalii genetice cu
prognostic nefavorabil)
t(9;11) (p21.3;q23.3) MLLT3-KMT2A
anomalii citogenetice care nu se asociază cu prognostic favorabil sau nefavorabil
t(6;9) (p23;q34.1); DEK-NUP214
t(v;11q23.3) rearanjament KMT2A
t(9;22) (q34.1;q11.2); BCR-ABL1
inv3(q21.3q26.2) or t(3;3) (q21.3;q26.2); GATA2, MECOM(EVI1)25 sau del(5q); 27;
217/abn(17p)
cariotip complex
NPM1 Wild-type şi FLT3 high
RUNX1 mutat
ASXL1 mutat
Mutație TP53
Leucemii acute
cazurile de LAM cu cariotip normal apar
mutații în domeniul tirozinkinazic al FLT3
(FLT3-TKI).
Alți factori cu impact prognostic în
LAM:
y vârsta pacientului;
y prezența comorbidităților;
y status de performanță ECOG 3 sau 4;
y leucocitoză >40 000/mm3 la diagnostic;
y masa tumorală mare la diagnostic;
y eșecul obținerii remisiunii complete după
un ciclu de chimioterapie;
y formele secundare sindroamelor mielo-
displazice și/sau tratamentelor citostatice
sau radioterapice;
y LAM0 cu blaști nediferențiați, CD34+.
Complicații
ƒ hemoragice. Se manifestă prin hemo-
ragii cutaneo-mucoase, cea mai severă, și
cauză importantă de mortalitate, fiind he-
moragia meningee. Sunt determinate de
trombocitopenie, dar și de tulburări ale coa-
gulării, în special coagulare intravasculară
diseminată (CID), complicație mai frecven-
tă în LAM3;
ƒ infecțioase. Sunt determinate de gra-
nulocitopenia severă, datorată bolii dar şi
indusă de chimioterapia agresivă. Infecțiile
pot fi în principal bacteriene, dar și vira-
le sau fungice şi pot evolua sever, către
septicemie;
ƒ sindromul de leucostază. Se poate insta-
la sindromul de detresă respiratorie acută în
cazul leucostazei pulmonare sau sindromul
de leucostază cerebrală, manifestat prin tul-
burări ale stării de conștiență până la comă,
accidente vasculare cerebrale ischemice.
Se datorează rigidității blaștilor leucemici,
care pot bloca vasele mici pulmonare sau
cerebrale. De aceea, în cazurile de LAM cu
număr crescut de leucocite la diagnostic,
citoreducția reprezintă o urgență;
ƒ sindromul de liză tumorală. Este declan-
șat de inițierea terapiei specifice, în cazuri-
le cu masă tumorală importantă. Se mani-
festă prin hiperuricemie, insuficiență renală
- 63 -
acută, hiperpotasemie, hiperfosfatemie şi
hipocalcemie. Hidratarea corespunzătoare
și administrarea de Milurit, previne insta-
larea sindromului de liză tumorală, care
poate fi sever şi poate determina decesul
pacientului;
ƒ meningita leucemică. Este mai frec-
ventă în leucemia acută limfoblastică, dar
poate fi prezentă şi în cazurile de LAM cu
număr de leucocite >100 000/mm3;
ƒ paralizii ale nervilor cranieni;
ƒ complicaţii iatrogene induse de terapia
specifică: toxicitate hematologică, cardio-
miopatie dilatativă indusă de antracicline,
reactivarea CMV la pacienții care primesc
allotransplant de celule stem periferice.
Principii de tratament
Terapia leucemiilor acute cuprinde tra-
tamentul suportiv și tratamentul de fond,
care se adresează clonei leucemice.
La pacienții tineri, fără comorbidități se
tentează eradicarea clonei leucemice, deci
obiectivul terapiei de fond este curabilita-
tea. La pacienții vârstnici, peste 60 de ani,
care nu tolerează chimioterapia intensivă,
obiectivul este paleativ și asigurarea unei
bune calități a vieții. Între 60-65 de ani to-
lerabilitatea pentru chimioterapia intensivă
cu intenție curativă trebuie apreciată pen-
tru fiecare pacient, existând pacienți fără
comorbidități și cu un status biologic bun,
care pot primi chimioterapie intensivă.
Tratamentul suportiv:
ƒ Administrarea de masă eritrocitară
pentru corectarea sindromului anemic, la
pacienții cu Hb mai mică de 7 g/dl. Se re-
comandă utilizarea preparatelor de sânge
deleucocitate și excluderea dintre donatori
a membrilor familiei, în cazul pacienților
candidați pentru allotransplant, în vederea
evitării izoimunizării.
ƒ Administrarea de masă trombocitară, se
indică pacienților cu număr de trombocite
<10 000/mm3 sau la pacienții cu număr mai
- 64 -
mare, dar cu sindrom hemoragipar clinic
manifest.
ƒ Profilaxia infecțiilor. Din punct de ve-
dere al riscului infecțios, leucemia acută
este o afecțiune cu risc infecțios crescut,
indus atât de boala în sine, cât și de neu-
tropenia secundară terapiei specifice. Se
recomandă profilaxia infecțiilor bacterie-
ne prin administrarea de fluorochinolone
(Ciprofloxacin, Levofloxacin) și a infec-
ţiilor fungice (Posaconazol, Voriconazol,
Fluconazol) pe toată durata neutropeniei.
Profilaxia antivirală se administrează pe
durata neutropeniei și poate fi prelungi-
tă și înafara perioadei de neutropenie, pe
toată perioada în care pacientul primește
tratament specific pentru boala de bază.
Pacienții cu infecții documentate, sunt tra-
tați cu antibioterapie specifică, în concor-
danță cu antibiograma.
ƒ Hidratare i.v și per os cu asigurarea unei
diureze minime de 2 000 ml
ƒ Pacienții care primesc tratament de con-
solidare cu Cytosar high dose (Citarabină în
doză mare), trebuie monitorizați pentru a sur-
prinde manifestări clinice de toxicitate cere-
brală, situație în care terapia trebuie întrerup-
tă. De asemenea, se recomandă administrarea
profilactică de picături oculare, cu un prepa-
rat care conține corticoid, de 3-4 ori/zi, pentru
profilaxia conjunctivitei indusă de Cytosar.
ƒ Utilizarea factorilor de creștere granu-
locitari se recomandă în cursul terapiei de
consolidare a remisiunii complete. În cazul
administrării factorilor de creștere, contro-
lul măduvei osoase hematogene, nu trebuie
efectuat mai devreme de 7 zile de la ulti-
ma doză de factor de creștere administrată,
pentru a nu apărea un numar fals crescut de
mieloblaști în măduvă.
Tratamentul de fond
Alegerea terapiei de linia întâi se efec-
tuează în funcție de vârsta pacientului și
riscul prognostic.
La pacienții <60 de ani, terapia de fond
are intenție curativă și trebuie să parcurgă
Hematologie clinică
două etape obligatorii: inducerea remisi-
unii complete și consolidarea. Vârsta cro-
nologică este însă numai un indicator ori-
entativ, mult mai importantă fiind vârsta
biologică. De aceea, atât ELN cât și EBMT
(European Society on Blood and Marrow
Transplantation), recomandă allotransplan-
tul medular în prima remisiune completă, la
pacienții cu risc intemediar și crescut, vârsta
biologică fiind cea în funcție de care se se-
lectează pacienții candidaţi pentru allotran-
splant, alături, desigur, de celelalte criterii.
Remisiunea hematologică completă se
definește ca revenirea la statusul biologic
al pacientului anterior îmbolnăvirii, aspect
normal al hemoleucogramei cu hemoglobi-
na >10g/dl, granulocite >1 000/mm3, trom-
bocite >100 000/mm3, formulă leucocitară
normală, fără blaști în sângele periferic
și reducerea infiltratului blastic medular
<5%. Remisiunea hematologică completă
nu echivalează cu vindecarea, dar este un
prim pas, obligatoriu, pentru obținerea cu-
rabilității. De aceea, tratamentul de induce-
re a remisiunii complete, trebuie urmat de
terapia de consolidare.
Terapia de inducere a
remisiunii complete
Terapia standard este cura “3/7”,
care asociază Idarubicina 12 mg/m2 sau
Daunoblastina 60-90 mg/m2 timp de 3 zile
și Cytosar 100-200 mg/m2, 7 zile consecu-
tiv. La pacienții FLT3+, se adaugă aces-
tei combinații, Midostaurin (inhibitor de
FLT3), 50 mg la 12 ore, zilele 8-21.
Pentru pacienții încadrați în grupa
prognostică high risk, se recomandă utili-
zarea de regimuri chimioterapice mai in-
tensive de inducere a remisiunii comple-
te: Cytosar high dose, 2 g/m2 la 12 ore, 6
zile asociat cu Idarubicină 12 mg/m2 sau
Daunoblastină 60 mg/m2 timp de 3 zile;
Fludarabină 30 mg/m2 asociat cu Cytosar
2g/m2 şi Idarubicina 8 mg/m2.
Terapia de inducere a remisiunii comple-
te este urmată de o perioadă de hipoplazie
Leucemii acute
medulară severă, cu maxim între zilele
7-14, urmată de recuperarea hematologică.
Răspunsul la terapia de inducere poate fi
complet (remisiune completă conform de-
finiției de mai sus), parțial (reducerea pro-
centului de blaști din măduvă, care se men-
ține însă peste 5%), sau poate lipsi, în cazul
bolii refractare (situaţie în care, refacerea
hematologică presupune de fapt refacerea
clonei leucemice).
Boala minimă reziduală
Detectarea bolii minime reziduale
(BMR) este utilă pentru a aprecia profun-
zimea răspunsului la tratament. Tehnicile
utilizate sunt suficient de sensibile pentru
a detecta prezența celulelor leucemice care
nu pot fi cuantificate prin examenul morfo-
logic. Aceasta semnifică faptul că pacienții
în remisiune completă hematologică, așa
cum a fost definită anterior, pot fi BMR+
sau BMR-.
Detecția BMR se recomandă la pacien-
ții care primesc chimioterapie intensivă cu
intenție curativă, în prima remisiune com-
pletă și înaintea allotransplantului.
În principal se utilizează imunofenoti-
parea, cu minim 6-8 culori, care identifică
celulele blastice reziduale cu imunofenotip
malign și tehnici de biologie moleculară, în
situația în care la diagnostic a fost detec-
tat un marker molecular. Ȋntrucât la >90%
dintre pacienții cu LAM se identifică un
marker molecular, recomandarea ELN este
de monitorizare a BMR prin PCR: NPM1,
RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11,
PML-RARα. Tehnici mai costisitoare de
detecție a BMR sunt reprezentate de sec-
vențierea ADN, (next generation sequen-
cing - NGS). Se utilizează secvențierea țin-
tită pe paneluri de 20-50 gene.
Detectarea BMR în prima remisiune
completă este importantă pentru aprecierea
riscului de recădere și ghidarea strategiei
terapeutice postremisiune. Pacienții care
obțin remisiunea completă după terapia
inițială de inducere și sunt BMR-, au risc
- 65 -
foarte scăzut de recădere. Mai mult, pentru
pacienții încadrați în categoria cu prognos-
tic favorabil la diagnostic, dar cu BMR+
după terapia inițială de inducere, se poate
recomanda allotransplant în prima remisi-
une, datorită riscului crescut de recădere.
Pozitivarea BMR la un pacient negativ la
terminarea protocolului terapeutic (induce-
re+consolidare), semnifică “recădere mole-
culară”, care, în medie după 3-6 luni, va fi
urmată de recăderea hematologică.
Terapia de consolidare
Pentru pacienții din categoria cu pro-
gnostic favorabil, care obțin răspuns com-
plet, se continuă cu terapia de consolidare
cu Cytosar high dose, în monoterapie sau
asociat cu anticorpi monoclonali anti CD33
(Gemtuzumab Ozogamicin), 3-4 cicluri la
21 zile.
Pentru pacienții din categoria cu pro-
gnostic intermediar sau nefavorabil, care
obțin răspuns complet, se indică allotrans-
plant de celule stem periferice de la donator
preferabil înrudit sau, în absenţa acestuia,
neînrudit. Pacienții care nu pot primi allo-
transplant, au indicaţie de terapie de con-
solidare cu Cytosar high dose, asociat cu
Gemtuzumab Ozogamicin și Midostaurin
(pentru pacienții FLT3+).
Monitorizarea după terminarea
protocolului terapeutic
După terapia de consolidare, se reco-
mandă monitorizare, clinică și biologică, la
interval de 1-3 luni în primii 2 ani, apoi la
interval de 3-6 luni până la 5 ani. Repetarea
medulogramei se indică pacienților cu
suspiciune de recădere: citopenii de cauză
neexplicată, blaști în sângele periferic.
Tratamentul de fond pentru
pacienții recăzuți/refractari
Cea mai bună alegere pentru pacienții
cu boală refractară o reprezintă înscrierea
- 66 -
într-un trial clinic. Ȋn absenţa acestei posibi-
lităţi, atitudinea corectă este inducerea unei
noi remisiuni complete, urmată, în cazuri-
le chimiosensibile, cu donator compatibil,
de allotransplant medular. Pentru pacienţii
recăzuți după allotransplant se recomandă,
de asemenea, includerea pacientului într-un
trial clinic.
Alte opţiuni: agenți hipometilanți,
Cytosar în doze reduse, cu intenție palea-
tivă. Toate opțiunile trebuie discutate cu
pacientul și decizia finală să fie a acestu-
ia, existând și pacienți care optează numai
pentru tratament suportiv.
La pacienții >60 de ani terapia de fond
are în general intenție paleativă. Totuşi,
există pacienți peste 60 de ani, cu status
biologic foarte bun, fără comorbidități, la
care chimioterapia intensivă este o opțiune.
La această categorie de pacienți, atitudinea
este similară cu cea recomandată pacienți-
lor sub 60 de ani.
Pentru pacienții care nu tolerează re-
gimuri chimioterapice intensive, se re-
comandă utilizarea agenților hipometi-
lanți (Azacitidină, Decitabină) în mono-
terapie sau asociat cu inhibitori de FLT3
(Sorafenib) la pacienții FLT3+, Cytosar în
minidoze, Hydroxiuree.
Agenții hipometilanți (Azacitidina,
Decitabina) au mai multe mecanisme de ac-
țiune, dar, în principal, determină hipome-
tilarea ADN, ceea ce inhibă sinteza ADN și
induce moartea celulară.
Azacitidina, în plus față de Decitabină,
este încorporată și în ARN și exercită efect
citotoxic direct asupra celulelor hematopo-
ietice anormale din măduva osoasă. Celulele
sensibile la acțiunea Azacitidinei sunt cele
aflate în proliferare, de aceea, expunerea la
Azacitidină trebuie să fie repetitivă, continuă.
Azacitidina se administrează subcutanat, 7
zile lunar, minim 6 luni.
Decitabina inhibă selectiv ADN metil-
transferaza, având ca rezultat hipometilarea,
ceea ce determină reactivarea genelor de su-
presie tumorală, induce diferenţierea celula-
ră și, ulterior, moartea celulară programată.
Hematologie clinică
Decitabina se administrează continuu, lunar,
până la pierderea răspunsului și progresia
bolii. Ȋn absenţa răspunsului, tratamentul se
întrerupe. Pacienții cu răspuns terapeutic,
continuă tratamentul până la pierderea răs-
punsului sau progresia bolii.
Pacienții care sunt diagnosticați cu sar-
com mieloid (boala extramedulară loca-
lizată), sunt tratați cu chimioterapie siste-
mică, similar cu cei cu boală generalizată.
În cazul în care există formațiune tumorală
reziduală postchimioterapie sistemică, se
recomandă radioterapie localizată.
Tratamentul leucemiei acute
promielocitare (LAP)
Leucemia acută promielocitară (LAM3
din clasificarea FAB) reprezintă o formă
particulară în ceea ce privește tabloul cli-
nic și abordarea terapeutică. Deși coagula-
rea intravasculară diseminată (CID) poate
apărea în orice formă de leucemie acută
mieloblastică, este mult mai frecventă în
LAP, deoarece granulațiile celulelor blas-
tice conțin substanțe procoagulante, care,
deversate în circulație, declanșează casca-
da coagulării. De aceea, stabilirea rapidă a
diagnosticului de certitudine și inițierea te-
rapiei reprezintă o urgență. Particularitatea
de tratament este dată de particularitatea
genetică și moleculară a LAM3: prezenţa
t(15;17), în care este implicat receptorul
acidului retinoic (RARα). Acest receptor
este dependent de acidul retinoic și are rol
în mecanismele transcripționale. La nivel
molecular, translocația se traduce prin apa-
riția genei de fuziune PML-RARα, mar-
kerul molecular al LAP.
Acidul all-trans retinoic (ATRA) este
un metabolit de vitamina A din familia re-
tinoizilor. Retinoizii au rol în creșterea și
diferențierea celulară. Capacitatea ATRA
de a induce diferențierea blaștilor din LAP,
de a debloca maturarea acestora, au stat la
baza utilizării acestuia în linia întâi de tra-
tament, terapie ce a modificat semnificativ
supraviețuirea în LAP, care poate ajunge
Leucemii acute
la 80-90% la 10 ani. Administrarea ATRA
cât mai precoce ameliorează sindromul
hemoragipar. Totodată însă, datorită capa-
cității de deblocare a maturării și diferen-
țierii blaștilor leucemici, poate declanşa
sindromul de diferențiere manifestat prin
febră, detresă respiratorie, epanșamente
pleurale în absența unor evidențe infecți-
oase. Numărul de leucocite crește și este
necesară citoreducția rapidă. Pentru preve-
nirea sindromului de diferențiere, se admi-
nistrează Prednisolon 0,5 mg/kgc/zi conco-
mitent cu ATRA. Dacă manifestările clinice
sunt prezente, se recomandă administrarea
de Dexametazon, 3-5 zile.
Trioxidul de arsen, în asociere cu
ATRA, induce răspunsuri complete la
>95% dintre pacienţi. Mecanismul de acți-
une al Trioxidului de arsen nu este complet
elucidat. In vitro, Trioxidul de arsen deter-
mină fragmentarea ADN-ului celulelor leu-
cemice din LAP şi degradarea proteinei de
fuziune PML-PARα.
Ghidul de tratament a fost actualizat de
către ELN în 2019 și recomandă abordarea
terapeutică în LAP în funcţie de numărul de
leucocite la diagnostic, care împarte LAP
în două categorii prognostice: LAP low risk
(leucocite <10 000/mm3) sau LAP high risk
(leucocite >10 000/mm3). Strategia terape-
utică urmează aceleași etape obligatorii ca
și în celelate tipuri de leucemii acute mie-
loblastice, respectiv inducție și consolida-
re+/-terapia de menținere.
LAP low risk
ƒ inducerea remisiunii complete: se reali-
zează cu asocierea ATRA cu Trioxidul de
arsen. Evaluarea răspunsului se realizează
prin controlul măduvei osoase între zilele
20-35. Răspuns optim semnifică obținerea
remisiunii complete.
ƒ consolidarea se recomandă a fi inițiată
precoce, după recuperarea hematologică şi
este suficientă o secvență de consolidare
care constă în 4 cicluri a câte 8 săptămâni,
care utilizează aceeași asociere.
- 67 -
Rata de curabilitate este ridicată utili-
zând această strategie terapeutică. Dacă
Trioxidul de arsen nu este disponibil, se
poate utiliza în asociere cu ATRA o antraci-
clină, dar în acest caz terapia de consolida-
re trebuie urmată de terapia de menținere 2
ani, cu Metotrexat+Purinethol.
ƒ postconsolidare ghidul NCCN (National
Comprehensive Cancer Network) reco-
mandă monitorizarea răspunsului mole-
cular prin PCR (detecția genei de fuziune
PML-RARα) timp de 2 ani, la fiecare 3
luni. ELN (European Leukemia Net) reco-
mandă monitorizarea moleculară numai la
pacienții high risk sau care sunt MRD+ la
terminarea terapiei de consolidare, deoare-
ce toți pacienții low risk tratați cu asocie-
rea Trioxid de arsen+ATRA, au fost BMR
- înaintea inițierii terapiei de menținere.
Această categorie de pacienți, are risc foar-
te redus de recădere.
ƒ rolul terapiei de menținere în LAP low risk
a devenit incert după introducerea Trioxidului
de arsen, ca standard în tratamentul de indu-
cere a remisiunii complete, în special la pa-
cienţii care obțin răspuns molecular complet.
Tratamentul recăderilor de
boală la pacienții low risk:
ƒ la pacienții cu recădere precoce, în pri-
mele 24 de luni, se tentează o nouă remisiu-
ne completă, utilizând asocierea Trioxid ar-
sen+ATRA+antraciclină sau Gemtuzumab
Ozogamicin până la confirmarea remisiunii
morfologice medulare (blaști <5%). Riscul
de recădere este mai mare în primii 2 ani de
la obținerea remisiunii complete.
ƒ pacienții care recad tardiv, la mai mult
de 24 luni de la documentarea răspunsului
complet, primesc tratament de reinducere
a remisiunii complete, cu aceeași asociere
medicamentoasă utilizată în linia întâi, ur-
mat de tratament de consolidare.
ƒ afectarea sistemului nervos central poate
apare la 10% dintre pacienții cu recădere de
boală. La aceștia, se recomandă administra-
rea intratecală de Cytosar+Metotexat.
- 68 -
ƒ pacienții care obțin remisiune morfolo-
gică și moleculară (BMR-), pot fi îndrumaţi
către departamentul de transplant, pentru
autotransplant medular sau continuă terapia
de consolidare cu Trioxid de arsen, 6 cicluri.
Pacienții în remisiune morfologică, dar cu
BMR+ au indicație de allotransplant. Pentru
pacienții în remisiune morfologică, dar cu
BMR+ noneligibili pentru allotransplant, se
recomandă înscrierea într-un trial clinic.
LAP high risk
ƒ inducerea remisiunii complete.
Regimurile utilizate în formele high risc
asociază Trioxidul de arsen și ATRA cu an-
tracicline (Idarubicină, Daunoblastină), la
pacienții fără tare cardiace, cu FEV păstrată.
Pentru pacienții cu tare cardiace și FEV scă-
zută sau alungirea intervalului QT, antraci-
clina se înlocuiește cu anticorp monoclo-
nal anti CD33, Gemtuzumab Ozogamicin.
Controlul măduvei osoase pentru confirma-
rea remisiunii complete se indică în ziua 28.
ƒ consolidarea utilizează asocieri de me-
dicamente și este etapă obligatorie a trata-
mentului. Spre deosebire de pacienții low
risk, cei high risc primesc trei secvențe de
consolidare cu ATRA și antraciclină, ATRA
şi Mitoxantron, ATRA, antraciclină și
Cytosar. Pentru pacienţii care dezvoltă fe-
nomene de toxicitate la Trioxidul de arsen,
se recomandă administrarea de anticorpi
monoclonali anti CD33.
ƒ postconsolidare, se recomandă monito-
rizarea răspunsului molecular prin PCR
ƒ terapia de menținere se recomandă în
formele high risk, și presupune asocierea
Metotrexat cu Purinethol, pentru o perioa-
dă de 2 ani.
Tratamentul recăderilor de boală
la pacienții cu LAP high risk:
ƒ la recădere, strategia este de a induce
o nouă remisiune completă, prin asoci-
eri medicamentoase, alese în funcție de
regimul folosit în linia întâi și efectuarea
Hematologie clinică
allotransplantului medular la pacienții ti-
neri cu donator HLA înrudit preferabil, sau
neînrudit. Pentru pacienţii noneligibili pen-
tru allotransplant se recomandă înscrierea
într-un trial clinic.
13. Leucemii acute limfoblastice
(nonmieloblastice)
Tablou clinic
Cele mai frecvente acuze subiective
sunt nespecifice: astenie fizică, transpirații,
inapetență. Febra este frecventă și poate fi
explicată printr-o complicație infecțioasă.
Ȋn absența infecției, febra se datorează cito-
kinelor pirogene eliberate de celulele blasti-
ce. Pacienții cu tumoră mediastinală acuză
tuse seacă, dispnee. Durerile osoase apar la
un sfert dintre pacienți datorită expansiunii
medulare determinată de proliferarea clo-
nei leucemice. Sunt generalizate, sunt mai
frecvente la copii și pot mima reumatismul
articular acut, mai ales în context febril.
Sindromul anemic se manifestă prin astenie
fizică, amețeli, cefalee, palpitații, precordial-
gii. Pacienții cu determinări cerebrale prezin-
tă cefalee, vărsături în jet, paralizii de nervi
cranieni. La examenul obiectiv se decelează
adenopatii periferice frecvent generalizate,
hepato-splenomegalie. Adenopatiile sunt, în
general, indolore, de dimensiuni medii, dar
există și posibilitatea evoluției cu adenopatii
tumorale, sau cu tumoră mediastinală, care
poate determina fenomene de compresiune.
Formele cu tumoră mediastinală sau cu in-
teresare timică trebuie diferențiate de limfo-
mul limfoblastic, limfoproliferare în >95%
din cazuri de linie T.
Explorări paraclinice
Pot fi grupate astfel:
1. teste diagnostice și prognostice;
2. teste care evaluează statusul biologic
al pacientului și prezența determinări-
lor extramedulare;
3. alte teste.
Leucemii acute
1. Teste diagnostice și prognostice
ƒ hemoleucograma evidențiază leucoci-
toză importantă, frecvent >100 000/mm3.
Hiatusul leucemic este prezent în formu-
la leucocitară. Anemia și trombocitopenia
sunt cvasiconstante.
ƒ medulograma este investigația para-
clinică ce stabilește diagnosticul de cer-
titudine prin prezența infiltratului blastic
medular >20%. Prin puncție aspirativă se
recoltează măduvă hematogenă necesară
examenului morfologic, imunofenotipic
și citogenetic. Examenul imunofenotipic
se poate efectua și din sângele periferic,
la pacienții cu leucocitoză peste 50 000/
mm3.
Pentru stabilirea apartenenței la linia
limfoidă și încadrarea prognostică este
obligatorie parcurgerea următoarelor etape:
ƒ examenul morfologic al aspiratului
medular și frotiului de sânge periferic.
Limfoblaștii sunt în general celule de di-
mensiuni mai mici comparativ cu mielo-
blaștii, cu nucleu unic, cromatina nucleară
condensată, cu 1-2 nucleoli sau fără nucle-
oli vizibili în microscopia optică, cu cito-
plasmă bazofilă, agranulară, în cantitate
redusă.
ƒ examene citoenzimatice. Limfoblaștii
sunt pozitivi pentru reacția PAS.
ƒ imunofenotiparea stabilește cu certitu-
dine apartenența blaștilor leucemici la linia
limfoidă și subclasifică leucemia acută lim-
foblastică în funcție de stadiul de maturare
al celulei proliferante, corespunzătoare eta-
pei de maturare din ontogeneza limfoidă B.
Marea majoritate a leucemiilor limfoblasti-
ce sunt proliferări de linie B (85%).
Markerii de suprafață care caracterizea-
ză imunofenotipic leucemiile acute lim-
foblastice și clasificarea imunofenotipică
sunt prezentate în tabelul 13.1.
Markerii care stabilesc, cu certitudine,
apartenența la linia limfoidă sunt:
ƒ pentru linia B CD19, CD79a, cCD22;
alți markeri TdT, CD10 CD20, CD24,
cIgM, SIg (kappa or lambda)
- 69 -
ƒ pentru linia T cCD3; alți markeri TdT,
CD1a, CD2, CD5, CD7, CD4, CD8, TCR
α/β sau γ/δ.
ƒ examenul citogenetic și molecular. Cea
mai necesară informaţie, care trebuie obţi-
nută rapid prin examenul citogenetic com-
pletat de RT-PCR (Real Time Polymerase
Chain Reaction), este prezența cromozo-
mului Ph (Philadelphia) și a genei de fuziu-
ne BCR-ABL p190.
Anomaliile citogenetice și moleculare
cu impact prognostic, sunt:
ƒ Prognostic favorabil:
y Hiperdiploidia (51-65 de cromozomi).
Dintre acestea, cel mai favorabil prognos-
tic are prezența concomitentă a trisomiilor
4, 10, 17;
y T(12;21) (p13;q22): ETV6-RUNX1.
ƒ Prognostic nefavorabil:
y Hipodiploidia (<44 cromozomi);
y T(4;11);
y T(9;22) (q34;q11.2): BCR-ABL1 (Ph+),
prezentă în 25% din cazuri;
y Cariotip complex cu >5 anomalii cromo-
zomiale;
y Rearanjament MLL;
y LAL-Ph like (cazurile cu expresie genică
similară LAL Ph+, dar fără cromozom Ph
și rearanjament BCR-ABL);
Tabel 13.1 - Markerii de linie limfoidă şi clasificarea
imunofenotipică a leucemiilor acute limfoblastice
Linia celulară Markeri
Linia T
protimocite cCD3, CD7
timocite imature cCD3, CD7, CD2, CD5
T cortical cCD3, CD1a
T matur cCD3, CD3
Linia B
pro-B cCD79a, CD19, CD22
pre-B cCD79a, CD19, CD22, CD10
pre-B de tranziție cCD79a, CD19, CD22, cµ
B matur cCD79a, CD19, CD22, SIg
cCD3 – CD3 intracitoplasmatic, cCD79a – CD79
intracitoplasmatic, cµ - lanţ µ intracitoplasmatic, SIg
– imunoglobulină de suprafaţă
- 70 -
y amplificarea intracromozomială a cromo-
zomului 21 (iAMP21).
2. Teste care evaluează statusul
biologic al pacientului și prezența
determinărilor extramedulare
ƒ identificarea antecedentelor personale și
heredocolaterale, a comorbidităților;
ƒ determinarea statusului de performanță
ECOG care oferă informații despre tolera-
bilitatea pacientului la chimioterapia inten-
sivă, cu intenție curativă;
ƒ investigații uzuale: VSH, hemoleuco-
grama completă cu formulă leucocitară,
glicemie, uree, creatinină, transaminaze,
bilirubină, examen sumar de urină;
ƒ LDH seric crescut, corelat cu masa
tumorală;
ƒ acid uric seric;
ƒ ionograma serică;
ƒ calcemie, potasemie, fosfatemie pentru
sindromul de liză tumorală;
ƒ teste de coagulare;
ƒ teste virale pentru virusurile hepatitice,
HIV, CMV;
ƒ radiografie cord-pulmon;
ƒ EKG;
ƒ ecocardiografie pentru aprecierea fracți-
ei de ejecție a ventriculului stâng;
ƒ CT sau RMN cerebral, dacă există simp-
tome neurologice;
ƒ puncție lombară dacă se suspicionează
meningita leucemică;
ƒ ecografie scrotală și testiculară (suspi-
ciune de determinări testiculare);
ƒ CT gât, torace, abdomen, pelvis sau
PET-CT dacă este disponibil, când se sus-
picionează determinări extramedulare.
3. Alte teste
ƒ test de sarcină, la femeile în perioada
fertilă;
ƒ conservarea de ovocite sau spermă, la
solicitarea pacientului;
ƒ pentru pacienții tineri, eligibili pentru
allotransplant, tipizare HLA pentru pacient
Hematologie clinică
și membrii familiei, posibili donatori de ce-
lule stem hematopoietice;
Diagnostic pozitiv
Diagnosticul de leucemie acută limfoblas-
tică se supicionează clinic și este confirmat
de hemoleucograma completă și medulogra-
ma care evidențiază infiltrat blastic medular
>20% (criteriu major de diagnostic).
Analiza imunofenotipică din aspiratul
medular stabilește apartenența proliferării
la linia limfoidă, precizează linia limfoidă
B sau T și încadrează boala în unul dintre
subtipurile imunofenotipice.
Examenul citogenetic și testele de bi-
ologie moleculară sunt obligatorii pentru
aprecierea riscului prognostic și stabilirea
strategiei terapeutice.
Diagnostic diferențial
ƒ adenopatii infecțioase, în special da-
torită faptului că apar în context febril.
Adenopatiile din infecțiile care se însoțesc
de limfocitoze periferice (ex. mononucleo-
za infecțioasă, infecția cu citomegalovirus,
bruceloza), sunt sensibile spontan şi la pal-
pare. Aspectul normal al sângelui periferic
și măduvei osoase, exclude diagnosticul de
leucemie acută limfoblastică;
ƒ alte citopenii: aplazia medulară, citope-
nii de cauză imună, metastaze medulare ale
unor neoplazii solide, purpura trombocito-
penică imună;
ƒ reumatismul articular acut la copii;
ƒ limfoame maligne nonHodgkiniene
(LMNH) în stadiul IV, de exemplu limfo-
mul zonei de manta sau limfomul zonei
marginale. Evoluează cu organomegalie și
cu invazia măduvei osoase hematogene,
urmată de descărcare leucemică în sângele
periferic. Diagnosticul de certitudine se sta-
bilește pe biopsia ganglionară cu examen
histopatologic, imunohistochimic, citoge-
netic și de biologie moleculară;
ƒ leucemia acută mieloblastică sau leu-
cemia cu linie de proliferare ambiguă, pe
Leucemii acute - 71 -

baza examenului imunofenotipic al celule- 4 săptămâni de la inițierea terapiei spe-

lor blastice;
ƒ puseul blastic al leucemiei mieloide
cronice, care în 20% din cazuri, este de
tip limfoblastic. Clinic splenomegalia este
importantă, iar paraclinic examenul citoge-
netic evidențiază markerul citogenetic, cro-
mozomul Ph și markerul molecular, gena
de fuziune BCR-ABL p210.
Evoluție și prognostic
Evoluția LAL, în absența tratamentului
specific, este fatală. Cu tratament specific,
LAL este o afecțiune curabilă în procente
variabile. La copii, rata de curabilitate poa-
te ajunge la 90%. La adult rata curabilității
se situează între 40-60% şi scade la <20%
la vârstnici, peste 70-75 de ani.
Răspunsul la tratament este variabil, în
funcție de o serie de factori prognostici.
Alături de factorii genetici și moleculari
enumerați anterior, alți factori cu impact
prognostic negativ, sunt:
y număr de leucocite >30 000/mm3 la dia-
gnostic;
y vârsta: la copii înafara vârstei 1-10 ani și
la adult vârsta >60 de ani;
y sexul masculin;
y masă tumorală mare;
y prezența determinărilor extramedulare;
y LAL3 Burkitt like;
y absența obținerii remisiunii complete la
cifice.
y imunofenotipul: proB CD10-, proT
CD1a-, CD3- pe suprafață, T matur
CD1a-, CD3+ pe suprafață;
y BMR+. Obținerea răspunsului molecular
complet (BMR-), cuantificat prin flow-
citometrie și/sau RT-PCR, este cel mai
important factor de prognostic pentru su-
praviețuirea globală și supraviețuirea fără
progresie de boală în LAL.
Monitorizarea BMR în diferite momente
cheie ale protocolului terapeutic are impor-
tanță prognostică extrem de importantă și
ghidează strategia terapeutică ulterioară. Se
recomandă detectarea BMR atunci când se
obține remisiunea completă hematologică,
după terminarea terapiei de consolidare, îna-
intea allotransplantului de celule stem, la pa-
cienții cu recădere de boală, după obținerea
unei noi remisiuni hematologice complete.
Coroborând factorii prognostici clasici
cu informațiile oferite de detectarea BMR,
se identifică 3 grupe prognostice, prezenta-
te în tabelul 13.2.
Complicații
Pot fi determinate de boala în sine, sau
pot fi induse de tratamentul chimioterapic.
Complicațiile determinate de citope-
nii sunt similare celor din leucemia acută
mieloblastică.

Tabel 13.2 - Grupe prognostice în leucemia acută limfoblastică

Factori prognostici
Grupa de risc
La diagnostic Pe parcursul terapiei
Leucocite <30 000/mm3 (LAL-B)
Risc standard LAL-preB RC rapidă, sub 3 săptămâni
(standard risk) BCR-ABL- BMR < săptămâna 16
LAL-T timic BMR - săptămâna 52
Vârsta <50 de ani
Leucocite >30 000/mm3
(LAL-B) RC tardiv, mai mult de 3 săptămâni
Risc crescut LAL pro-B BMR > în săptămâna 16 sau în
(high risk) LAL early T sau T matur săptămâna 52 sau oricând, pe parcursul
MLL+ terapiei
Vârsta >50 de ani
Risc foarte crescut
(very high risk) BCR-ABL+
- 72 -
Sindromul de liză tumorală este mai
frecvent în LAL, deoarece, în general,
masa tumorală este mare la diagnostic și,
inițierea numai a corticoterapiei, poate de-
termina liză tumorală severă, ce poate con-
duce chiar la exitus.
Meningita blastică este prezentă la di-
agnostic, în medie, numai la 5% dintre
pacienţi, dar poate afecta jumătate dintre
pacienţii cu LAL în evoluţie, în absenţa
tratamentului profilactic al determinărilor
la nivelul SNC. Totuşi, afectarea SNC este
mai frecventă în LAL decât în LAM.
Determinările testiculare apar la 15-
17% dintre pacienți, mai frecvent la copii.
Principii de tratament
Tratamentul suportiv
Este similar celui din LAM și se adre-
sează corectării sindromului anemic prin
administrarea de masă eritrocitară. Pentru
prevenirea complicațiilor hemoragice se
indică masă trombocitară. Neutropenia se-
veră, <500 granulocite/mm3, este prezen-
tă la aproape 80% din pacienți în cursul
terapiei de inducere a remisiunii comple-
te. Profilaxia complicaţiilor infecţioase
constă în administrarea de chinolone şi
antifungice. Ȋn infecţiile dovedite, tera-
pia antibiotică energică este obligatorie,
conform antibiogramei. Spre deosebire
de LAM, utilizarea factorilor de creștere
granulocitari este recomandată și în cursul
terapiei de inducere a remisiunii complete,
la cazurile cu risc de neutropenie febrilă,
care poate asocia infecții severe, genera-
toare de mortalitate.
Ȋn LAL, înaintea inițierii terapiei spe-
cifice, este necesară o prefază a tratamen-
tului de inducere a remisiunii, în care, pa-
cientul primește tratament cortizonic cu
Prednison 20-60 mg/zi sau Dexametazonă
16 mg/zi, asociat sau nu cu Vincristină
sau Ciclofosfamidă, hidratare abundentă,
Allopurinol, corectarea dezechilibrelor hi-
droelectrolitice. Această fază durează între
Hematologie clinică
3-5 zile, previne sindromul de liză tumora-
lă şi câştigă timp pentru aflarea rezultatelor
testelor imunofenotipice şi citogenetice.
Răspunsul la tratamentul administrat în
prefază, oferă şi informaţii asupra chimio-
sensibilităţii bolii, existând chiar studii în
care, răspunsul bun la corticoterapie este
asociat cu un răspuns mai bun la tratamen-
tul specific.
Tratamentul de fond
Scopul este curabilitatea, la pacienții ti-
neri, care tolerează chimioterapie intensivă.
Pentru pacienții peste 60-65 de ani, trata-
mentul are scop paleativ.
Abordarea terapeutică a pacientului cu
LAL este diferită pentru diferite grupe de
vârstă:
y între 15/18 ani și 35/40 de ani, grupă de
vârstă denumită grupa pacienților ado-
lescenți și adulți tineri. La această cate-
gorie de pacienţi se utilizează protocoale
inspirate din cele utilizate în pediatrie.
y între 35/40 ani și 55/60 de ani, grupă de
vârstă denumită grupa pacienților adulți.
Include pacienții fără comorbidități im-
portante, care pot primi chimioterapie in-
tensivă cu intenție curativă.
y peste 55-60 de ani, grupă de vârstă de-
numită grupa pacienților vârstnici. Pen-
tru fiecare pacient din această grupă, se
evaluează indicația pentru chimioterapie
intensivă, în funcție de comorbidități și
statusul de performanță.
y peste 70-75 de ani, grupa pacienților fra-
gili, pacienți candidați pentru chimiotera-
pie cu intenție paleativă.
O a doua stratificare în ceea ce priveș-
te abordarea terapeutică, se realizează în
funcție de prezența sau absența cromozo-
mului Philadelphia. Pacienții Ph1+ primesc
asociat chimioterapiei tratament cu inhibi-
tori de tirozinkinază atât în inducție cât și
ca terapie de menținere.
La pacienții tineri, la care obiectivul
este curabilitatea, detectarea BMR este
extrem de importantă, pentru evaluarea
Leucemii acute - 73 -

profunzimii răspunsului la tratament și ƒ Inducerea remisiunii complete;

ghidarea strategiei terapeutice ulterioare.
Evaluarea răspunsului molecular şi moni-
torizarea bolii minime reziduale se poate
realiza prin imunofenotipare, în minim 6-8
culori (identifică celulele cu imunofenotip
malign), PCR pentru detectarea genelor de
fuziune (ex. gena de fuziune BCR-ABL)
și secvențiere ADN, care identifică rea-
ranjamentul clonal al genelor care codifică
imunoglobulina de suprafață sau receptorul
TCR. Sensibilitatea imunofenotipării în
detectarea BMR este de 10-4 (<0,01 celule
neoplazice în măduva osoasă), ceea ce în-
seamnă că poate identifica o celulă malig-
nă la 10 000 celule analizate. Sensibilitatea
PCR și secvențierii ADN ajunge la 10-6
(<0,0001 celule neoplazice în măduva
osoasă), ceea ce înseamnă că poate identi-
fica o celulă malignă la 1 000 000 celule
analizate. Utilizarea atât a imunofenotiparii
cât și a PCR reprezintă situația ideală, care
evită rezultate fals negative.
Criteriile care definesc răspunsul la tra-
tamentul de fond în LAL (tabelul 13.3)
sunt hematologice şi moleculare.
Ca principiu general, terapia specifică în
LAL trebuie să parcurgă 4 etape obligatorii:
Tabel 13.3 - Definirea răspunsului la tratamentul de fond în leucemia acută limfoblastică
Terminologie Criterii
Remisiune hematologică
completă Celule leucemice nedetectabile microscopic în măduva osoasă, sânge periferic, lichid
(RHC) cefalorahidian (blaști <5% în măduva osoasă)
ƒ Profilaxia SNC;
ƒ Consolidarea precoce;
ƒ Terapia de menținere.
Scopul primei etape a terapiei este obți-
nerea remisiunii complete hematologice și
chiar moleculare. Cu cât răspunsul obținut
este mai rapid și mai profund (BMR negati-
vă în prima remisiune completă hematolo-
gică), cu atât supraviețuirea fără progresie
de boală și supraviețuirea globală sunt mai
mari.
Există mai multe scheme terapeuti-
ce, majoritatea asociind corticoterapi-
ei o antraciclină, Vincristină, cu sau fără
Ciclofosfamidă și Cytosar. De asemenea, în
inducerea remisiunii, se utilizează o enzimă
citostatică, Asparaginaza, forma pegylată
fiind în special recomandată. Ca și preparat
corticoid, se preferă Dexametazonul, deoa-
rece penetrează bariera hematoencefalică.
Terapia combinată, chimioterapie+inhi-
bitor de tirozinkinază, reprezintă standardul
de tratament în LAL Ph+, deoarece a adus
un beneficiu important de supraviețuire:
aproximativ 50% comparativ cu <20%.
Pacienții tineri, Ph+, în prima remisiune
completă, au indicație de allotransplant

Remisiune moleculară
completă (MolRC/BMR Pacient în RHC
absentă) BMR nedectabilă molecular (sensibilitate >10-4)

Remisiune moleculară Pacient în RHC, nu în MolRC

(MolR/BMR absentă, Nivel scăzut nedetectabil BMR (< 10-4, mai puțin de o celulă leucemică la 10 000 de
dar mai puțin decât celule analizate)
MolRC) Se cuantifică prin citometrie în flux multiparametrică (limita de detecție între 10-3 şi 10-4,
sensibilitate înaltă)
Eșec molecular Pacient în RHC, dar nu în MolRC sau MolR
(MolFail /BMR BMR cuantificabilă (> 10-4, mai mult de o celulă leucemică la 10 000 de celule analizate)
prezentă) Se cuantifică prin citometrie în flux multiparametrică (limita de detecție între 10-3 şi 10-4)

Recădere moleculară Pacient în RHC, anterior cu MolRC sau MolR cu

(MolRec /BMR Pierderea MolRC sau MolR (> 10-4, mai mult de o celulă leucemică la 10 000 de celule
recădere) analizate)
Se cuantifică prin citometrie în flux multiparametrică (limita de detecție între 10-3 și 10-4)
Pierderea RHC
Recădere Recădere hematologică (>5% blaști în MO)
Recădere extramedulară (SNC sau alte localizări)
- 74 -
de celule stem, LAL Ph+ încadrându-se
în grupa de risc foarte crescut (very high
risk). Terapia de menținere posttransplant,
cu inhibitori de tirozinkinază, este reco-
mandată pentru o perioadă de 1-2 ani.
Monitorizarea răspunsului la tratament se
realizează prin monitorizarea transcriptului
BCR-ABL.
Profilaxia sistemului nervos central
Evaluarea afectării SNC se realizează
prin puncție lombară cu examen morfolo-
gic al lichidului cerebrospinal și cuantifi-
carea numărului de leucocite, în funcție de
care se apreciază gradul afectării SNC:
y gradul 1 - absenţa limfoblaștilor, indife-
rent de numărul de leucocite
y gradul 2 - prezența limfoblaștilor și leu-
cocite <5/mcL
y gradul 3 - prezenţa limfoblaștilor și leu-
cocite >5mcL
Pacienții cu afectarea SNC de la dia-
gnostic au indicație de iradiere craniană
totală, până la nivelul C2, cu o doză totală
de 18 Gy, fracționat 2 Gy/zi, în funcție și de
intensitatea chimioterapiei utilizate.
Profilaxia SNC reprezintă o etapă
obligatorie în terapia LAL, indiferent de
prezenţa sau absenţa afectării SNC la di-
agnostic, deoarece la nivelul SNC pot ră-
mâne celule blastice după obţinerea re-
misiunii hematologice, care pot fi cauza
recăderilor ulterioare. Se realizează prin
administrarea intratecală de triplă asocie-
re Metotrexat+Cytosar+Dexametazon. Se
iniţiază o dată cu recuperarea numărului de
trombocite, în cursul terapiei de inducere a
remisiunii complete.
Terapia de consolidare
La pacienţii cu LAL Ph-, terapia de con-
solidare este ghidată de grupa de risc pro-
gnostic şi rezultatul evaluării BMR.
ƒ La pacienții standard risk cu BMR-,
consolidarea constă în administrarea de
cure citostatice cu doze mari, alternativ
Hematologie clinică
Metotrexat 1,5-3 g/m2, Cytosar1-3 g/m2,
cure citostatice de tip HyperCVAD, 4-6
cicluri de consolidare. Citostaticele admi-
nistrate în doză mare în cursul terapiei de
consolidare, traversează bariera hematoen-
cefalică, cu eficiență și asupra sanctuarelor
leucemice de la nivelul SNC.
ƒ La pacienții tineri high risk, cu
BMR-, se indică allotransplantul de celule
stem periferice.
ƒ Pacienții standard risk și high risk în
remisiune completă, cu BMR+, au in-
dicație de allotransplant în consolidare,
deoarece BMR+ asociază risc crescut de
recădere. Pentru cei cu BMR+, se reco-
mandă obținerea negativării BMR înaintea
efectuării allotransplantului. Pacienții cu
BMR+ au indicație de terapie de consoli-
dare prin imunoterapie, cu Blinatumumab
(Blincyto), anticorp bispecific: se leagă
de markerul CD3 de pe suprafața limfoci-
telor T și markerul CD19 de pe suprafața
celulelor B. Astfel, se formează o sinapsă
citolitică, între limfocitele T citotoxice și
celulele neoplazice, se eliberează enzime
proteolitice care distrug celulele țintă, ne-
oplazice, dar și alte limfocite B CD19+,
nonneoplazice. Administrarea Blincyto la
pacienții cu BMR+, poate determina nega-
tivarea BMR și poate reprezenta o punte
pentru allotransplantul de celule stem, la
pacienții tineri, până la găsirea unui dona-
tor compatibil.
Similar SNC, testiculul poate fi sediu al
recăderilor. Pacienții cu determinări testi-
culare la diagnostic ce persistă după trata-
mentul de inducere a remisiunii complete,
primesc iradiere testiculară cu o doză to-
tală de 24 Gy, fracționat câte 2Gy/zi, con-
comitent cu primul ciclu de consolidare a
remisiunii.
Terapia de menținere
Se adresează pacienților care nu sunt
eligibili pentru allotransplant, care nu au
donator compatibil sau care refuză proce-
dura allotransplantului și care obțin răspuns
Leucemii acute
molecular complet (BMR-). Se inițiază
după terapia de consolidare.
Terapia de menținere se continuă 2-3
ani după obținerea răspunsului complet și
constă în administrarea de Metotrexat p.o
săptămânal și Purinethol zilnic. La fiecare
3 luni se efectuează reinducerea remisiunii,
cu Vincristină o zi și Prednison 5 zile.
Monitorizarea la terminarea protocolu-
lui terapeutic, presupune:
y examen obiectiv;
y hemoleucogramă completă;
y analize uzuale.
Ȋn primul an, monitorizarea de realizea-
ză lunar sau la 2 luni, în următorul an la
interval de 3-6 luni, iar în următorii 3 ani la
interval de 6-12 luni.
Medulograma la pacienții Ph-, se indi-
că numai pentru monitorizarea BMR, dacă
este disponibilă testarea, la 3-6 luni, pen-
tru o perioadă de 5 ani. Scopul este de a
surprinde precoce recăderea moleculară.
Pentru pacienții Ph+, monitorizarea mole-
culară se realizează prin cuantificarea tran-
scriptului BCR-ABL, utilizând probă de
sânge periferic.
Tratamentul de fond pentru
pacienții recăzuţi/refractari
Abordarea terapeutică a pacienților re-
căzuţi (care recad după obținerea unui răs-
puns complet) sau refractari (care nu obțin
remisiunea completă după terapia de indu-
cere), este extrem de dificilă și este ghidată
de câteva principii importante, care trebuie
evaluate înainte de decizia terapeutică:
y este obligatorie evaluarea imunofenoti-
pică, citogenetică și moleculară, pentru
a exclude leucemia acută secundară tera-
piei citostatice, pentru identificarea unor
markeri de suprafață care pot fi ținte tera-
peutice, pentru identificarea unor protei-
ne de fuziune BCR-ABL like;
y la pacienții Ph+ care recad, este obli-
gatorie analiza mutațională, pentru a
detecta mutațiile prezente în domeniul
tirozinkinazei, în funcție de care se alege
- 75 -
inhibitorul de tirozinkinază în linia a doua
de tratament;
y pacienții care nu au primit allotransplant
de celule stem periferice, dar pentru care
allotransplantul reprezintă o opțiune (ti-
neri, cu boala chimiosensibilă), se indică
tipizare HLA și demararea urgentă a gă-
sirii unui donator înrudit (preferabil) sau
neînrudit;
y pacienții care recad după allotransplant
și pentru care allotransplantul reprezintă
încă o opțiune, pot primi un al doilea allo-
transplant sau infuzie de limfocite;
y pacienții cu recădere tardivă (la mai mult
de 3 ani), pot repeta protocolul de induce-
re a remisiunii complete, utilizat în linia
întâi.
Factorii importanți în alegerea strategiei
terapeutice la pacienții recăzuți/refractari
sunt:
y vârsta;
y prezența comorbidităților;
y LAL-B/LAL-T;
y LAL Ph+;
y prezența afectării extramedulare, în spe-
cial la nivelul SNC;
y intervalul de timp la care apare recăderea
y tipul și dozele de chimioterapie primite
în linia întâi, în special doza totală de an-
tracicline;
y toxicitățile induse de terapia primită ante-
rior recăderii.
În cazul recăderilor precoce (în primii 3
ani), dacă există posibilitatea, pacientul tre-
buie înscris într-un trial clinic. În afara tri-
alurilor clinice, atitudinea este următoarea:
Pacienții LAL Ph+ recăzuți/refractari:
y analiza mutațională;
y schimbarea inhibitorului de tirozinkinază
cu un altul, în funcție de rezultatul anali-
zei mutaționale;
y inducerea unei noi remisiuni prin asoci-
erea inhibitor tirozinkinază cu chimiote-
rapie;
y la pacienții cu rezistență sau intoleranță la
inhibitorii de tirozinkinază și LAL-B, in-
ducerea remisiunii utilizând terapia imu-
nologică (Blinatumumab);
- 76 -
y pacienții care obțin cel puțin un răspuns
hematologic complet și sunt eligibili, au
indicație pentru allotransplant.
Pacienții LAL Ph- recăzuți/refractari:
y Blinatumumab reprezintă prima opțiune
pentru LAL-B;
y polichimioterapie care include Clofarabi-
ne sau Nelarabine pentru LAL-T;
y polichimioterapie de tip HyperCVAD,
Cytosar high dose, polichimioterapie care
conține agenți alkilanți;
y pacienții care obțin cel puțin un răspuns
hematologic complet și sunt eligibili, au
indicație pentru allotransplant.
Pentru pacienții >60-65 de ani recăzuți/
refractari, opțiunile terapeutice trebuie
adaptate comorbidităților existente, cân-
tărind atent riscurile și beneficiile. Fiind
pacienți care nu tolerează chimioterapie in-
tensivă, tratamentul are intenție paleativă.
14. Leucemii acute cu linie
de proliferare ambiguă
Examenul imunofenotipic, așa cum am
amintit deja, identifică apartenența celulei
proliferante la una dintre liniile mieloidă
sau limfoidă B/T. Există însă cazuri, cu ex-
presie aberantă pe celulele blastice, a unor
markeri specifici pentru altă linie celulară.
De exemplu, expresia markerilor CD13,
CD33, caracteristici liniei mieloide, pe ce-
lulele blastice din LAL-B sau LAL-T sau
expresia CD7, CD56, markeri de linie T,
pe celulele blastice din LAM. Acestea au
fost denumite leucemii acute bifenotipice.
De asemenea, au fost identificate cazuri în
care, proliferarea clonală este reprezenta-
tă de două populații blastice, una care ex-
primă markeri mieloizi și cealaltă markeri
limfoizi. Acestea au fost denumite leucemii
bilineale. Ambele variante se asociază cu
prognostic nefavorabil.
Criteriul de diagnostic pozitiv în leu-
cemiile acute cu proliferare bilineală este
același ca şi în LAM sau LAL, respectiv
mai mult de 20% infiltrat blastic în mădu-
va osoasă hematogenă, procent care rezultă
Hematologie clinică
din însumarea procentelor celor două popu-
lații identificate imunofenotipic. Nu există
o limită minimă a uneia dintre populații,
condiția fiind numai aceea ca suma lor să
depășească 20%.
În clasificarea OMS a neoplaziilor
mieloide, este inclusă categoria leucemi-
ilor acute cu fenotip mixt (MPAL Mixed
Phenotype Acute Leukemia). Această cate-
gorie include cinci entităţi distincte (tabe-
lul 14.1), inclusiv leucemiile bifenotipice
sau bilineale.
Incidența MPAL, conform definiției
OMS, este în jur de 2% din totalul leuce-
miilor acute, cu o ușoară predominanță la
bărbați. Sunt în general forme cu risc cito-
genetic crescut, asociind anomalii cu pro-
gnostic nefavorabil: rearanjament KMT2A
(mai frecvent la copii), prezența genei de
fuziune BCR-ABL (mai frecvent la adult),
cariotip complex.
Markerii utilizaţi pentru diagnosticul
MPAL, conform OMS, sunt prezentaţi în
tabelul 14.2.
Din categoria leucemiilor acute MPAL,
în clasificarea OMS, sunt excluse LAM
cu anomalii recurente t(8;21), t(15;17),
inv(16), faza blastică a leucemiei mieloide
cronice, LAM secundare mielodisplaziei
sau tratamentului citostatic/radioterapic.
În LAM cu t(8;21), blaștii leucemici
coexprimă frecvent CD19, CD79a și PAX,
markeri de linie B. Coexpresia CD19 în
LAM cu t(8;21) asociază prognostic favo-
rabil, de aceea, cazurile bifenotipice, care
morfologic se încadrează LAM2, trebuie
evaluate rapid citogenetic. Cele cu t(8;21)
sunt tratate cu regimuri chimioterapice
de tip LAM, cele fără t(8;21) sunt înca-
drate ca MPAL bifenotipice și tratate cu
regimuri chimioterapice de tip LAL. Prin
urmare, coexpresia markerilor limfoizi în
LAM cu risc citogenetic favorabil, nu mo-
difică prognosticul în LAM.
Diferențierea formelor MPAL cu cari-
otip complex de LAM cu mielodisplazie
asociată, este dificil de realizat și reprezin-
tă o provocare, deoarece, în LAM asociate
Leucemii acute
Tabel 14.1 - Clasificarea OMS a MPAL
Leucemia acută nediferențiată
Leucemia acută cu fenotip mixt cu t(9;22) (q34.1;q11.2); BCR-ABL
Leucemia acută cu fenotip mixt cu t(v;11q23.3); rearanjament al KMT2A
Leucemia acută cu fenotip mixt B/mieloidă, neclasificată altfel
Leucemia acută cu fenotip mixt T/mieloidă, neclasificată altfel
Tabel 14.2 - Markeri necesari diagnosticului MPAL
Mieloidă MPO (Citometrie în flux, imunohistochimie, citochimie) sau
Diferențiere monocitară (cel puțin 2 dintre următorii: NSE, CD 11c, CD14, CD64, lizozim)
Linie T CD3 intens citoplasmatic sau CD3 de suprafață
CD19 intens și cel puțin unul dintre următorii, intens exprimați: CD79a, CD22 citoplasmatic
Linie B sau CD 10 sau CD19 slab și cel puțin 2 dintre următorii, intens exprimați: CD79a, CD22
citoplasmatic sau CD 10
MPO- mieloperoxidaza, NSE- esteraza nonspecifică
mielodisplaziei, citogenetic, există mo-
dificări cariotipice complexe. Pentru a le
diferenția, trebuie luați în calcul mai mulți
parametri: caracteristicile pacientului (vâr-
sta mai avansată, antecedentele personale 3.
patologice), modificări displazice la exa-
menul morfologic al măduvei osoase, blaș-
tii leucemici să întrunească criteriile pentru
ca proliferarea să fie cu fenotip mixt, exa-
menul citogenetic să evidențieze anomalii 4.
citogenetice multiple asociate mielodispla-
ziei, secvențiere ADN care evidențiază mu-
tații somatice asociate proliferării limfoide
sau mieloide: ex. mutații NOTCH în cazul 5.
componentei limfoide T.
Abordarea terapeutică a pacienților cu
MPAL este dificilă, presupune tratament
chimioterapic care să țintească secvențial
clona malignă, cu fenotip mixt, mieloid și 6.
limfoid.
Bibliografie
1. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. 7.
The 2016 revision to the World Health
Organization classification of myeloid
neoplasms and acute leukemia. Blood. 8.
2016;127(20):2391–2405.
2. Béné MC, Nebe T, Bettelheim P,
Buldini B, Bumbea H, Kern W, et al.
Immunophenotyping of acute leukemia
- 77 -
and lymphoproliferative disorders: a
consensus proposal of the European
Leukemia Net Package 10. Leukemia.
2011;25(4):567–74.
Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.
Proposals for the classification of the acu-
te leukaemias: French-American-British
(FAB) Co-operative Group. Br J Haematol.
1976; 33(4): 451–458.
Charles N.J, Boyer D.F. PhMixed-
Phenotype Acute Leukemia Diagnostic
Criteria and Pitfalls DArch Pathol Lab
Med. 2017; Vol 14; 141:1462–1468.
Dhédin N, Huynh A, Maury S, et al;
GRAALL group. Role of allogeneic stem
cell transplantation in adult patients with
Ph-negative acute lymphoblastic leukemia.
Blood. 2015; 125(16): 2486-2496.
Döhner H, Estey E, Grimwade D, et al.
Diagnosis and management of AML in
adults: 2017 ELN recommendations from
an international expert panel. Blood. 2017;
129(4): 424-447.
Dombret H, Gardin C. An update of current
treatments for adult acute myeloid leu-
kemia. Blood. 2016;127(1):53-61.
Dongen JJM, Velden VHJ, Brüggemann
M, Orfao A. Minimal residual disease di-
agnostics in acute lymphoblastic leukemia:
need for sensitive, fast, and standardized te-
chnologies. Blood 2015; 125: 3996–4009.
- 78 -
9. Estey E, Grimwade D, Amadori S et al.
Diagnosis and management of AML in
adults: 2017 ELN recommendations from
an international expert panel Hartmut
Dohner. Blood, 2017; Vol 129, 4.
10. Fenaux P, Mufti GJ, Hellstr ¨om-Lindberg
E, et al. Azacitidine prolongs overall sur-
vival compared with conventional care re-
gimens in elderly patients with low bone
marrow blast count acute myeloid leu-
kemia. J Clin Oncol. 2010; 28(4): 562-569.
11. Grunwald MR, Levis MJ. FLT3 tyrosine
kinase inhibition as a paradigm for targe-
ted drug development in acute myeloid
leukemia. Semin Hematol. 2015; 52(3):
193-199.
12. Ho AD, Schetelig J, Bochtler T, Schaich
M, Schäfer-Eckart K, et al. Allogeneic
stem cell transplantation improves sur-
vival in patients with acute myeloid leu-
kemia characterized by a high allelic ratio
of mutant FLT3-ITD. Biol Blood Marrow
Transplant. 2016; 22: 462-469.
13. Kajal B, Chang H. Acute myeloid leukemia
with myelodysplasia-related changes de-
monstrating mixed-lineage phenotype.
Blood. 2016; 128(12):1663.
14. Keegan T, Ries LA, Barr RD, Geiger
AM, Vollmer D, Pollock BH, Bleyer A.
Comparison of cancer survival trends in
the United States of adolescents and young
adults with those in children and older
adults. Cancer. 2016; 122:1009–1016.
15. Lo-Coco, F, Avvisati, G, Vignetti, M,
Thiede C, Orlando S.M, Iacobelli S;
Ferrara, F, Fazi, P, Cicconi, L, Di Bona E.
et al. Retinoic acid and arsenic trioxide for
acute promyelocytic leukemia. N. Engl. J.
Med. 2013; 369, 111–121.
16. Lori S. Muffly, MD, MS, Natalie Reizine,
MD, and Wendy Stock, MD. Management
of Acute Lymphoblastic Leukemia in
Young Adults. Clinical Advances in
Hematology & Oncology. 2018; Vol 16,
Issue 2, 138-146.
17. Majhail NS, Farnia SH, Carpenter PA,
et al; American Society for Blood and
Marrow Transplantation. Indications for
Hematologie clinică
autologous and allogeneic hematopoietic
cell transplantation: guidelines from the
American Society for Blood and Marrow
Transplantation. Biol Blood Marrow
Transplant. 2015; 21(11):1863-1869.
18. Maurillo, L, Venditti, A., Spagnoli, A.,
Gaidano, G. et al. Azacitidine for the tre-
atment of patients with acute myeloid leu-
kemia: Report of 82 patients enrolled in an
Italian Compassionate Program. Cancer
2012; 118, 1014-1022.
19. Mi, J.Q, Li, J.M, Shen, Z.X, Chen, S.J,
Chen, Z. How to manage acute promye-
locytic leukemia. Leukemia 2012; 26,
1743–1751.
20. Mrozek, K, Marcucci, G, Nicolet, D,
Maharry, K.S, Becker, H. et al. Prognostic
significance of the European LeukemiaNet
standardized system for reporting cytoge-
netic and molecular alterations in adults
with acute myeloid leukemia. J. Clin.
Oncol. 2012; 30, 4515–4523.
21. National Comprehensive Cancer Network
(NCCN) 2020. Acute Myeloid Leukemia,
Version 3.20120 NCCN Clinical Practice
Guidelines in Oncology.
22. Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger
L, Gaidzik VI, Paschka P, et al. Genomic
classification and prognosis in acute mye-
loid leukemia. N Engl J Med. 2016; 374:
2209-2221.
23. Paul S, Kantarjian H, Jabbour EJ. Adult
Acute Lymphoblastic Leukemia. Mayo
Clin Proc 2016; 91: 1645–1666.
24. Porwit A, van de Loosdrecht AA,
Bettelheim P, Brodersen LE, Burbury K,
Cremers E, et al. Revisiting guidelines for
integration of flow cytometry results in the
WHO classification of myelodysplastic
syndromes-proposal from the International/
European LeukemiaNet Working Group
for Flow Cytometry in MDS. Leukemia.
2014;28(9):1793–8.
25. Pratcorona M, Brunet S, Nomdedéu J,
Ribera JM, Tormo M, et al. Favorable
outcome of patients with acute myelo-
id leukemia harboring a low-allelic bur-
den FLT3-ITD mutation and concomitant
Leucemii acute
NPM1 mutation: relevance to post-remis-
sion therapy. Blood 2013; 121: 2734-2738.
26. Ravandi F, Jorgensen JL, O’Brien SM, et
al. Monitoring of minimal residual disease
assessed by multi-parameter flow cytome-
try is highly prognostic in adult patients
with acute lymphoblastic leukemia. Br J
Haematol 2016; 172:392-400.
27. Short NJ, Jabbour E, Sasaki K, Patel K,
O’Brien SM, Cortes JE et al. Impact of
complete molecular response on survival
in patients with Philadelphia chromoso-
me-positive acute lymphoblastic leukemia.
Blood 2016; 128: 504-507.
28. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL,
Laumann K, Geyer S, et al. Midostaurin
plus Chemotherapy for Acute Myeloid
Leukemia with a FLT3 Mutation. N Engl J
Med 2017; 377: 454-464.
- 79 -
29. Terwilliger T, Abdul-Hay M. Acute lymp-
hoblastic leukemia: a comprehensive revi-
ew and 2017 update. Blood Cancer Journal
2017; 7, e577.
30. Weinberg OK, Seetharam M, Ren L,
Alizadeh A, Arber DA. Mixed phenol-
type acute leukemia: a study of 61 cases
using World Health Organization and
European Group for the Immunological
Classification of Leukaemias criteria. Am
J Clin Pathol. 2014; 142(6): 803–808.
31. Wolach O, Stone RM. How I treat mi-
xed-phenotype acute leukemia. Blood.
2015; 125(16): 2477–2485.
32. Yang F, Anekpuritanang T, Press RD.
Clinical Utility of Next-Generation
Sequencing in Acute Myeloid Leukemia.
Mol Diagn Ther. 2020; 24: 1-13.
 Capitolul IV
NEOPLAZII MIELOPROLIFERATIVE CRONICE
15. Clasificare
Neoplaziile mieloide sunt proliferări
clonale ale celulelor hematopoietice apar-
ținând liniei mieloide. Pot fi acute, atunci
când maturarea celulară este blocată sau
cronice, situaţie în care, maturarea se des-
fășoară normal.
Clasificarea neoplaziilor mieloide:
ƒ Neoplazii mieloide acute – Leucemia
acută mieloblastică, abordată în capitolul
III.
ƒ Neoplazii mieloide cronice (tabelul
15.1) care cuprind:
a. neoplazii mieloproliferative cronice;
b. neoplazii mieloide/limfoide cu eozin-
ofilie și rearanjament PDGFRA, PD-
GFRB, FGFR1 sau PMC1-JAK2;
c. neoplazii mielodisplazice/mieloproli-
ferative (de tranziție) (SMD/NPM);
d. sindroame mielodisplazice.
Neoplaziile mieloproliferative cronice se
deosebesc de neoplaziile mieloide asociate
cu mielodisplazie (neoplazii mielodisplazi-
ce/mieloproliferative și sindroame mielodis-
plazice), prin absența modificărilor displazi-
ce în măduva osoasă hematogenă (diseritro-
poieză, disgranulopoieză, monocitoză).
Neoplaziile mieloproliferative cronice
reprezintă proliferări clonale în care, ano-
malii ale unor celule stem pluripotente apar-
ținând liniei mieloide, generează un număr
crescut de elemente figurate ale sângelui.
Proliferarea autonomă a țesutului mieloid
se desfășoară la nivelul măduvei osoase he-
matogene, dar și extramedular (metaplazie
mieloidă), în principal la nivelul splinei,
Tabelul 15.1 - Clasificarea OMS a neoplaziilor
mieloide cronice
Neoplasme mieloproliferative (NMP)
Leucemia mieloidă cronică (LMC), BCR-ABL+
Leucemia cronică cu neutrofile
Policitemia vera (PV)
Mielofibroza primară (MFP)
MFP, prefibrotic/stadiul incipient
MFP, fibrotic/stadiul avansat
Trombocitemia esențială (TE)
Leucemia cronică cu eozinofile, nespecificată altfel
(NOS)
Neoplasme mieloproliferative neclasificabile
Mastocitoza
Neoplasme mieloide/limfoide cu eozinofilie şi
rearanjament al PDGFRA, PDGFRB, sau al FGFR1
sau cu PCM1-JAK2
Neoplasme mieloide/limfoide cu
rearanjament PDGFRA
Neoplasme mieloide/limfoide cu rearanjament
PDGFRB
Neoplasme mieloide/limfoide cu
rearanjament FGFR1
Neoplasme mieloide/limfoide cu rearanjament
PCM1-JAK2 - entitate provizorie
Neoplasme mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/
NMP)
Leucemia mielomonocitară cronică (LMMC)
Leucemia mieloidă cronică atipică (LMCa), BCR-
ABL-
Leucemia mielomonocitară cronică juvenilă
(LMMJ)
SMD/NMP cu sideroblaști inelari și trombocitoză
(SMD/NMP-S-T)
SMD/NMP neclasificabile
Sindroame mielodisplazice (SMD)
SMD cu displazie unilinială
SMD cu sideroblaști inelari (SMD-SI)
SMD-SI şi displazie unilinială
SMD-SI şi displazie multilinială
SMD cu displazie multilinială
SMD cu exces de blaşti
SMD cu del 5q izolată
SMD neclasificabile
Citopenia refractară a copilăriei - entitate provizorie
- 82 -
dar și la nivelul ficatului și a ganglionilor
limfatici. Consecința este creșterea în di-
mensiuni a acestora, datorită focarelor de
hematopoieză extramedulară. Deși proli-
ferarea interesează toate liniile celulare, în
general, proliferarea dominantă este a une-
ia dintre linii, rezultând entități clinice dis-
tincte, în ciuda unor caracteristici comune,
de exemplu prezența splenomegaliei. Fiind
proliferări clonale, asociază markeri mole-
culari utili atât pentru stabilirea diagnos-
ticului pozitiv de certitudine cât și pentru
tratament, reprezentând ținte terapeutice.
În anumite cazuri, de exemplu în leucemia
mieloidă cronică, markerii moleculari sunt
utilizați și pentru monitorizarea răspunsului
la tratamentul specific.
Caracteristici ale neoplaziilor mielopro-
liferative cronice:
ƒ Sunt boli ale celulei stem pluripotente;
ƒ Sunt boli clonale, caracter dovedit
de prezența unor markeri citogenetici și
moleculari;
ƒ Proliferarea interesează toate liniile ce-
lulare, dar predominant una dintre acestea;
ƒ Tabloul clinic și hematologic sunt di-
ferite, în funcție de linia celulară predomi-
nant afectată;
ƒ Afectarea fiind la nivelul celulei stem,
există forme de tranziție și se pot transfor-
ma din una în alta;
ƒ Deși inițial maturarea celulară este nor-
mală, pot evolua către leucemie acută;
ƒ Transformarea în leucemie acută este în
general de tip mieloblastic, dar posibilitatea
transformării blastice de tip limfoblastic în
20% dintre cazurile de leucemie mieloidă
cronică, este un argument în plus că afecta-
rea este la nivelul celulei stem;
ƒ Au potențial de evoluție clonală, ceea ce
semnifică faptul că pot acumula noi anoma-
lii citogenetice și moleculare;
Neoplaziile mieloproliferative cronice,
se clasifică în mieloproliferări Ph/BCR-
ABL pozitive (leucemia mieloidă cronică)
şi Ph/BCR-ABL negative (trombocitemia
esenţială, policitemia vera, metaplazia mie-
loidă cu mielofibroză).
Hematologie clinică
Ȋn leucemia mieloidă cronică, prezenţa
cromozomului Philadelphia (Ph) şi a genei
BCR-ABL care codifică proteina p210 cu
activitate tirozinkinazică, este mecanismul
prin care se explică proliferarea exagera-
tă a liniilor mieloide şi în special a seriei
granulocitare.
Ȋn neoplaziile mieloproliferative cronice
Ph/BCR-ABL negative, au fost identificate
mutații somatice la nivelul unor exoni speci-
fici ai genelor JAK2, MPL și CALR, respon-
sabile de inițierea mieloproliferării clonale.
Sunt denumite mutații driver fenotipice şi
acţionează prin activarea directă sau indirec-
tă a căii JAK2/STAT. Cea mai frecventă din-
tre acestea este mutația JAK2 V617F, locali-
zată în exonul 14, care este întâlnită în toate
entităţile: >95% din cazurile de policitemia
vera și aproximativ 50-60% din cazurile
de trombocitemie esenţială şi mielofibroză
primară. Ȋn 2-3% din cazurile de tromboci-
temie şi 3-5% din cazurile de mielofibroză,
sunt prezente mutaţii ale MPL. Majoritatea
cazurilor de trombocitemie şi mielofibroză
negative pentru JAK şi MPL, prezintă muta-
ţii ale calreticulinei (CALR). Mutaţia CALR
determină activarea receptorului MPL (re-
ceptorul pentru trombopoietină). Cazurile
la care nu se identifică niciuna dintre cele
trei mutaţii, sunt denumite “triplu negati-
ve”. Prin tehnici mai sensibile, secvenţiere
de ultimă generaţie (NGS Next Generation
Sequecing), în cazurile “triplu negative” se
evidenţiază alte anomalii moleculare, care
confirmă caracterul clonal al proliferării.
Unele cazuri de trombocitemie sunt
asociate cu hematopoieză policlonală, su-
gerând faptul că acestea reprezintă, mai de-
grabă, afecțiuni benigne ale trombocitelor,
ca trombocitoza ereditară, decât neoplazii
mieloproliferative veritabile.
Deși majoritatea cazurilor de neoplazii
mieloproliferative cronice Ph/BCR-ABL
negative apar sporadic, studiile epidemio-
logice au arătat că aproximativ 7-8% din
pacienții afectați provin din familii în care
au fost diagnosticate mai multe cazuri de
neoplazii mieloproliferative cronice, Mai
Neoplazii mieloproliferative cronice
mult, rudele de gradul întâi ale pacienților
prezintă un risc de 5-7 ori mai mare de a
dezvolta boala.
16. Leucemia mieloidă cronică
Generalități
Leucemia mieloidă cronică este cel mai
frecvent neoplasm mieloproliferativ cronic,
primul asociat cu o anomalie citogenetică,
prezența cromozomului Philadelphia (Ph),
anomalie dobândită, descrisă pentru pri-
ma dată de către Nowell și Hungerford în
1960. Cromozomul Ph a fost denumit cro-
mozomul 22 scurtat, care rezultă în urma
schimbului inegal de material genetic, în-
tre brațele lungi ale cromozomilor 9 și 22:
t(9;22) (q34; q11). Constatarea că precurso-
rii granulocitari, eritroizi, megacariocitari
și uneori chiar limfoizi poartă această ano-
malie citogenetică, demonstrează că celula
de origine este reprezentată de celula stem,
înainte de diferențierea către liniile mieloi-
dă și limfoidă.
Figura 16.1 - Reprezentarea schematică a t(9;22)
- 83 -
LMC reprezintă aproximativ 15% din
leucemiile adultului. Nu există diferențe
semnificative între sexe în ceea ce priveș-
te incidența, iar vârsta medie la diagnostic
este de 57 de ani.
Etiopatogeneză
Etiologia bolii este necunoscută.
Anomalia citogenetică caracteristică LMC
este dobândită, însă factorii declanșatori ai
apariției ei rămân necunoscuți. Au fost in-
criminați factori virali, expunerea la radia-
ții, agenți chimici, fără a putea fi dovedită
o relație de cauzalitate directă. Necunoscut
este, de asemenea, timpul de la apariția
anomaliei citogenetice şi până la declanșa-
rea manifestărilor clinice specifice bolii.
Cromozomul Ph rezultă în urma trans-
locației t(9;22) (q34; q11), reprezentată
grafic în figura 16.1, care presupune un
schimb de material genetic între brațele
lungi ale cromozomilor 9 și 22. Pe bra-
țul lung al cromozomului 9 se găsește
gena ABL (Abelson), o protooncogenă,
- 84 -
care reprezintă omologul celular normal
al oncogenei virale din virusul leucemiei
murine Abelson. Rolul ei se exercită în
proliferarea celulară, codificând sinteza
unei proteine cu activitate tirozinkinazică,
implicată deci în proliferarea celulară. În
urma t(9;22) rezultă gena de fuziune BCR-
ABL, care codifică sinteza unei proteine
de 210 KDa, denumită p210, cu activitate
tirozinkinazică exagerată, responsabilă de
rata de proliferare crescută, în principal a
seriei granulocitare.
Există mai multe puncte de ruptură la
nivelul brațului lung al cromozomului 22,
denumite major, minor și micro, care de-
termină apariția a trei tipuri de transcript
BCR-ABL, care codifică proteinele p210,
p190 și respectiv p230 (figura 16.2):
ƒ BCR-ABL major atunci când punctul de
ruptură este situat în zona majoră, care cu-
prinde exonii 12-16, numiţi şi b1-b5. Exonii
implicaţi sunt b2 sau b3, rezultând două ti-
puri de transcript, e13a2 (b2a2) sau e14a2
(b3a2). Ambele variante codifică proteina
p210, caracteristică LMC. Nu există dife-
rențe între LMC cu transcript b2a2 și cea
cu transcript b3a2, cu excepția faptului că
formele b3a2 asociază mai frecvent trom-
bocitoză importantă.
Figura 16.2 - Reprezentarea grafică a variantelor transcriptului BCR-ABL
Hematologie clinică
ƒ BCR-ABL minor atunci când punctul
de ruptură este situat la nivelul exonului
e1. Rezultă transcriptul e1a2, care codifică
proteina p190, caracteristică LAL Ph+.
ƒ BCR-ABL micro atunci când punctul de
ruptură este situat la nivelul exonului e19.
Rezultă transcript e19a2 (c3a2), ce codifică
proteina p230, caracteristică leucemiei cro-
nice forma cu neutrofile.
Rolul proteinei p210 este extrem de im-
portant, deoarece determină fosforilarea
unor substrate proteice, care la rândul lor
activează cascade de semnale intracelulare
cu rol determinant în procesele de creştere,
diferenţiere şi supravieţuire celulară.
În 5-10% dintre cazurile de LMC, mar-
kerul citogenetic, cromozomul Ph poate
să nu fie identificat la examenul citogene-
tic. Tehnicile de biologie moleculară (PCR
Polimerase Chain Reaction) identifică însă
gena de fuziune BCR-ABL în 100% din ca-
zurile de LMC, ceea ce înseamnă că absența
BCR-ABL exclude diagnosticul de LMC.
Gena de fuziune BCR-ABL este impor-
tantă în stabilirea diagnosticului pozitiv de
certitudine, reprezintă ținta terapiei cu inhi-
bitori de tirozinkinază și este utilizată pen-
tru monitorizarea răspunsului molecular la
tratament.
Neoplazii mieloproliferative cronice
Tablou clinic
Majoritatea pacienților, până la 90%,
sunt diagnosticați în faza cronică a bolii.
Simptomatologie
Ȋn faza cronică, până la 50% dintre
pacienți pot fi asimptomatici, boala fiind
descoperită cu ocazia unor investigații de
rutină (analize uzuale, ecografie care evi-
dențiază splenomegalie). Alteori, în faza
cronică simptomatologia este nespecifică,
reprezentată de astenie fizică, inapetență,
scădere ponderală, transpirații, senzație de
sațietate precoce, dureri osoase moderate,
jenă în hipocondrul stâng. Debutul în faza
cronică poate fi anunțat și de manifestările
clinice ale unei complicații: durere intensă
în hipocondrul stâng, colică renală, pria-
pism, manifestări neurologice determinate
de leucostază, accidente trombotice sau he-
moragice, criza de gută, hemoragie digesti-
vă superioară (incidența ulcerului gastroin-
testinal este crescută la pacienții cu LMC
datorită hiperhistaminemiei, secundară
bazofiliei).
Ȋn fazele accelerată sau blastică, pacien-
tul este întotdeauna simptomatic, la simp-
tomele generale adăugându-se simptome
legate de citopenii: amețeli, palpitații, disp-
nee de efort (datorită anemiei), manifestări
hemoragipare (datorită trombocitopeniei).
Examen clinic
Ȋn faza cronică, prezența splenomega-
liei este semnul cel mai constant. Splina
devine palpabilă când numărul de leuco-
cite depășește 50 000/mm3 și crește para-
lel cu creșterea numărului de granulocite,
scade paralel cu scăderea numărului de
granulocite la inițierea terapiei specifice.
Acest paralelism este valabil pentru faza
cronică și nu se respectă în fazele acce-
lerată și blastică. Splenomegalia în LMC
este de grad mare, III, IV sau V, una dintre
cele mai mari splenomegalii din patologie.
- 85 -
Ficatul poate crește în dimensiuni în evo-
luție, hepatomegalia fiind aproape con-
stant prezentă, dar mai puțin importantă
decât splenomegalia.
Ȋn fazele accelerată sau blastică, sunt
prezente paloare tegumentară, purpură,
echimoze.
Prezența adenopatiilor sau a infiltrărilor
cutanate este mai frecventă în formele Ph -
și în fazele accelerată și blastică.
Explorări paraclinice
Hemoleucograma completă are aspect
caracteristic în faza cronică:
y hemoglobina normală sau la limita inferi-
oară a normalului;
y leucocitoză importantă, frecvent depășeș-
te 100 000/mm3;
y trombocite normale sau crescute, uneori
peste 1 000 000/mm3;
y formula leucocitară deviată la stânga,
până la mieloblast, cu prezența tuturor
formelor intermediare de maturare, dova-
dă a maturării normale în seria granulo-
citară;
y mieloblaști <5% în sângele periferic;
y bazofilie (5-15%) și eozinofilie;
y în formula leucocitară, există două vâr-
furi: mielocite+metamielocite și segmen-
tate+nesegmentate.
În fazele accelerată și blastică, aspec-
tul hemoleucogramei se modifică: apare
anemia, trombocitopenia sau se accentu-
ează trombocitoza, în formula leucocitară
crește procentul de mieloblaști, scade pro-
centul formelor intermediare (mielocite,
metamielocite), începe să se contureze un
hiatus leucemic asemănător celui din leu-
cemia acută. De asemenea, crește procentul
de bazofile.
Investigaţii biochimice
Acidul uric seric și LDH-ul seric
sunt crescute, corelat cu masa tumora-
lă. Hiperuricemia se datorează degradării
nucleoproteinelor eliberate din distrucţia
celulară și poate fi accentuată de inițierea
terapiei citoreductoare.
- 86 -
Datorită bazofiliei există hiperhistami-
nemie, care explică incidența mai mare a
ulcerului gastrointestinal la pacienții cu
LMC.
Vitamina B12 şi capacitatea de legare a
vitaminei B12 sunt crescute, datorită produ-
cerii în exces de transcobalamină I şi III de
către granulocite.
Testele de coagulare pot fi alterate,
secundar trombopatiei asociate: timp de
sângerare alungit, tulburări în aderarea și
agregarea trombocitară. Alterarea funcții-
lor trombocitare explică posibilitatea apa-
riției complicațiilor hemoragice, chiar la
pacienții cu număr normal sau crescut de
trombocite.
Fosfataza alcalină leucocitară este scă-
zută. Crește sau are valori normale în in-
flamaţii sau infecţii severe, în remisiunea
bolii (sub tratament), când evoluează către
mielofibroză, în faza accelerată sau blasti-
că, în sarcină.
Examenul măduvei osoase hematogene
este obligatoriu pentru diagnosticul pozitiv.
Din aspiratul medular se efectuează exa-
men morfologic și citogenetic.
La examenul morfologic se descrie
măduvă bogată, hipercelulară, în care do-
mină seria granulocitară, cu raport G/E
crescut (normal raportul G/E este 3/1,
în LMC crește la 10-15/1). Procentul de
blaști în măduvă este variabil în funcție de
faza bolii (vezi criteriile de diagnostic al
fazelor). În faza cronică mieloblaștii sunt
<5%. Seria megacariocitară este normală
sau crescută.
În faza accelerată procentul de mie-
loblaști depășește 5%, iar în faza blastică
20%, similar leucemiei acute. Bazofilia se
accentuează, depășește 20%.
Examenul citogenetic evidențiază pre-
zența cromozomului Ph în aproximativ
95% din cazuri. Dacă la examenul cito-
genetic cromozomul Ph este absent şi
persistă suspiciunea de LMC, examenul
molecular, care identifică gena de fuziu-
ne BCR-ABL, confirmă diagnosticul de
certitudine. Aceasta semnifică faptul că,
Hematologie clinică
schimbul de material genetic între brațele
lungi ale cromozomilor 9 și 22 a avut loc,
chiar dacă la examenul cariotipului nu s-a
evidențiat un cromozom 22 mai scurt (Ph).
Absența genei BCR-ABL b2a2 sau b3a2 la
examenul molecular exclude diagnosticul
de LMC.
Formele Ph- și BCR-ABL-, numite
LMC atipice în clasificarea WHO a neopla-
ziilor mieloide, sunt mai degrabă încadrate
în neoplaziile mieloproliferative de tranzi-
ție (SMD/NPM), în care coexistă şi modi-
ficări displazice în seria granulocitară. Alte
caracteristici ale formei atipice sunt:
y leucocitoză cu neutrofilie;
y prezența de precursori în sângele perife-
ric;
y bazofilie care nu depășește 2%;
y monocitoză minimă (10%);
y măduvă hiperplazică prin proliferarea
seriei granulocitare care asociază modifi-
cări displazice, fără displazii în seria eri-
trocitară și megacariocitară;
y infiltrate blastice cu mieloblaști <20%;
y absența criteriilor OMS de diagnostic
pentru LMC BCR-ABL+, policitemia
vera (PV), metaplazie mieloidă cu mie-
lofibroză (MMM), trombocitemie esenți-
ală (TE).
În faza blastică, apar anomalii citoge-
netice suplimentare (dublu cromozom Ph,
izo17q, trisomie 8, trisomie 19), fapt ce
semnifică evoluția clonală.
Examenul molecular este obligatoriu
pentru diagnosticul pozitiv de certitudine,
se efectuează prin RT-PCR care identifică
și cuantifică transcriptul BCR-ABL. Se
efectuează la diagnostic (PCR calitativ) și
ulterior periodic (PCR cantitativ), pentru
monitorizarea răspunsului molecular.
Analiza mutațională, care identifică
mutații în domeniul tirozinkinazei, se indi-
că pacienților la care există eșec de răspuns
la tratament, așa cum va fi definit în conti-
nuare, conform criteriilor ELN (European
Leukemia Net), sau în caz de evoluție către
faza accelerată sau blastică. Nu se indică la
diagnostic.
Neoplazii mieloproliferative cronice - 87 -

Diagnostic pozitiv importantă în sângele periferic, prezența

cromozomului Ph la examenul citogenetic
Se suspicionează clinic, la un pacient cu și a transcriptului BCR-ABL p210 la exa-
splenomegalie și este confirmat pe baza ur- menul molecular.
mătoarelor investigații obligatorii: ƒ Leucemia mielo-monocitară cronică
y hemoleucograma completă; (LMMC). Există două forme: forma mie-
y medulogramă; loproliferativă și forma mielodisplazică.
y examen citogenetic; Caracteristică este monocitoza persistentă,
y examen molecular; >10% în sângele periferic. Asociază orga-
OMS a elaborat criteriile de diagnostic nomegalie importantă. Diagnosticul pozitiv
pozitiv obligatorii, pentru fiecare dintre presupune excluderea celorlalte neoplazii
fazele bolii: cronică, accelerată și blastică, mieloproliferative cronice, conform criteri-
prezentate în tabelul 16.1. ilor obligatorii de diagnostic.
ƒ Alte neoplazii mieloproliferative cro-
Diagnostic diferențial nice. Diferențierea se realizează pe baza
criteriilor obligatorii de diagnostic pozitiv
ƒ Reacții leucemoide. În infecțiile severe, pentru fiecare afecţiune în parte.
neoplazii, pot apărea tablouri hematologice
care să sugereze o mieloproliferare cronică: Evoluție și prognostic
leucocitoză, devierea la stânga a formulei
leucocitare. Leucocitoza însă, este de or- Evoluția naturală a bolii se desfășoară
dinul zecilor de mii, nu depășește în gene- în trei faze: cronică, accelerată și blasti-
ral 50 000/mm3, devierea la stânga nu este că. Boala poate fi diagnosticată în oricare
până la mieloblast, lipsesc eozinofilia și dintre cele trei faze, însă, majoritatea cazu-
bazofilia. În plus, modificările hemoleuco- rilor, se prezintă la medic în faza cronică.
gramei apar în contextul bolii de bază, care Din faza cronică, boala poate evolua în faza
domină tabloul clinic. blastică, trecând prin faza accelerată, sau
ƒ LMC diagnosticată în faza blastică se direct, faza accelerată lipsind (criză blasti-
diferențiază de leucemia acută de novo prin că). Fără tratament, faza cronică durează în
aceea că în puseul blastic splenomegalia medie între 2 și 5 ani, există însă și cazuri
este de grad mai mare, hiatusul leucemic cu evoluție mai lungă, care poate depăși
nu este foarte bine conturat, bazofilia este chiar 10 ani. Durata fazei accelerate este
Tabelul 16.1 - Criterii OMS de diagnostic al fazelor în LMC
• Splenomegalie semnificativă, de grad mare III, IV sau V
• Leucocitoză cu devierea la stânga până la mieloblast a formulei leucocitare, Mbl <5%, cu două
Faza cronică vârfuri NS+S, Mc+Mtc
• Bazofilie absolută, dar <15%
• Prezenţa cromozomului Ph (95%)
• Prezenţa genei BCR-ABL b2a2 sau b3a2 la examenul molecular
• Blaşti 10-19% în sângele periferic sau MO
• Bazofile >20%
• Trombocitopenie <100 000/mm3 neindusă de tratament sau trombocitoză >1 000 000/mm3,
Faza accelerată nonresponsivă la tratament
• Leucocitoză şi splenomegalie progresive, nonresponsive la tratament
• Evoluţie clonală citogenetică (anomalii noi, neevidenţiate în momentul diagnosticării fazei
cronice)

Faza blastică • Blaşti >20% în măduvă

• Prezenţa unor infiltrate blastice extramedulare

Mbl – mieloblaşti, NS – granulocite nesegmentate, S – granulocite segmentate, Mc – mielocite,

Mtc – metamielocite, MO – măduva osoasă
- 88 -
mult mai scurtă, în medie între 3 și 18 luni.
Faza blastică durează cel mai puțin, între 3
și 6 luni.
Evoluția naturală a bolii a fost mult mo-
dificată de terapia specifică, însă impact
major asupra supraviețuirii pacienților cu
LMC a avut terapia țintită cu inhibitori de
tirozinkinază, care au devenit standardul de
tratament în ultimii 20 de ani. Astfel, spe-
ranța de viață a pacienților tratați cu inhibi-
tori de tirozinkinază a crescut de la 4-5 ani,
la 20-25 de ani.
Pentru pacienții diagnosticați în faza
cronică, au fost elaborate mai multe sco-
ruri prognostice în LMC, care iau în cal-
cul atât parametri clinici cât și paraclinici.
Scorurile prognostice au fost elaborate cu
scopul de a ghida alegerea terapiei, dar și
pentru a aprecia riscul de progresie a bo-
lii. Unele dintre acestea, cum sunt scorul
Sokal, elaborat în era chimioterapiei con-
venționale și scorul EURO elaborat în era
terapiei cu Interferon, sunt mai puțin uti-
lizate actual. Scorul prognostic elaborat
după introducerea terapiei cu inhibitori de
tirozinkinază (TKI) se numește EUTOS
și este foarte simplu de calculat, în func-
ție de dimensiunile splinei și procentul de
bazofile din sângele periferic, utilizând
formula: 7 x procentul de bazofile + 4 x
dimensiunea splinei (măsurată în cm care
depășesc rebordul costal). În funcție de
valoarea obținută, pacienții sunt încadrați
în două grupe prognostice:
y risc înalt >87;
y risc scăzut <87.
Scorul este predictiv pentru obținerea
remisiunii complete citogenetice la 18 luni
de la inițierea Imatinibului, ceea ce se core-
lează cu supraviețuirea pe termen lung.
Identificarea grupelor de risc prin utili-
zarea scorurilor prognostice este importan-
tă și în alegerea TKI utilizat în linia întâi de
tratament, în condițiile în care, pentru pri-
ma linie de tratament sunt disponibile mai
multe opțiuni de TKI. Scorul prognostic se
calculează la diagnostic, înainte de inițierea
terapiei specifice.
Hematologie clinică
Scorul ELTS (EUTOS long-term sur-
vivor) este predictiv pentru probabilitatea
de deces legată de boală, deoarece mulți
pacienți decedează din alte cauze, în timp
ce boala se află încă în remisiune. Se cal-
culează în funcţie de vârstă, dimensiunea
splinei, procentul de blaşti în sângele peri-
feric şi numărul de trombocite. În funcție
de valoarea obţinută, pacienții sunt grupați
în trei grupe de risc:
y risc scăzut ELTS ≤1,5680;
y risc intermediar ELTS >1,5680 dar
≤2,2185;
y risc înalt ELTS >2,2185.
Fazele accelerată și blastică au prognos-
tic nefavorabil comparativ cu faza cronică.
Alți factori prognostici sunt reprezen-
tați de anomalii citogenetice suplimentare
asociate cromozomului Ph la diagnostic:
trisomia 8, trisomia 19, 11q23, cariotip
complex, del 7q. Aceste anomalii sunt pre-
dictive pentru răspuns suboptimal la TKI și
risc de progresie a bolii și încadrează pa-
cienții în grupa de risc crescut citogenetic.
Abordarea terapeutică a pacienților cu risc
citogenetic crescut este similară pacienților
cu risc prognostic crescut.
Prezența fibrozei medulare este de ase-
menea factor de prognostic nefavorabil.
Complicații
În faza cronică sunt determinate de sple-
nomegalie, leucocitoză și hiperuricemie:
y fenomene de compresiune;
y infarct splenic;
y ruptură de splină;
y leucostază pulmonară;
y leucostază cerebrală;
y criză de gută;
y colică renală;
y priapism;
În faza accelerată și blastică complica-
țiile sunt datorate citopeniilor și sunt si-
milare celor din leucemia acută: infecții,
hemoragii.
Complicațiile induse de tratamentul
specific:
Neoplazii mieloproliferative cronice
y retenţie hidrică, rush cutanat, greaţă, du-
reri osoase - Imatinib;
y epanşamente pleurale - Dasatinib;
y tulburări cardiace: alungirea intervalului
QT, moarte subită - Nilotinib;
y creșterea enzimelor pancreatice - Nilo-
tinib, Bosutinib.
Principii de tratament
Singura metodă curativă în LMC este
reprezentată de allotransplantul medular,
deoarece reușește eradicarea clonei malig-
ne și refacerea unei hematopoieze normale.
Până la descoperirea TKI, reprezenta indi-
cație de primă linie la pacienții cu LMC în
fază cronică, în primul an al fazei cronice,
tineri, cu donator HLA compatibil.
Faza cronică
Începând cu anul 2001, în tratamentul
LMC s-a introdus terapia țintită cu Imatinib,
primul TKI descoperit. Tratamentul cu TKI
nu are intenție curativă, deoarece acționează
prin anihilarea efectului proteinei p210, fără
a avea efect asupra clonei maligne.
Monitorizarea răspunsului la terapia cu
TKI se realizează prin PCR cantitativ, care
cuantifică valoarea transcriptului BCR-
ABL. Există posibilitatea ca transcriptul să
devină nedetectabil, dar aceasta nu semnifi-
că faptul că transcriptul a dispărut sau boala
este vindecată, ci doar că este nedetectabil
prin mijloacele actuale, a căror sensibilitate
este limitată. De aceea, termenul de “răspuns
molecular complet” trebuie evitat sau înlo-
cuit cu “transcript molecular nedetectabil”.
În funcție de profunzime, răspunsul mo-
lecular (MR molecular response) poate fi:
y MR3 - răspuns molecular major. Cores-
punde unui nivel al transcriptului <0,1%,
ceea ce semnifică o reducere de 3 log, de
la 1012 la 109 celule maligne.
y MR4 - transcript <0,01%, sau o reducere
cu 4 log. Test suficient de sensibil încât
poate detecta prezenţa unui transcript
BCR-ABL la 10 000 de gene ABL.
- 89 -
y MR4,5 - transcript <0,0032, sau o reducere
cu 4,5 log. Test suficient de sensibil pen-
tru a detecta un transcript la 32 000 gene
ABL.
y MR5 - transcript <0,001, sau o reducere
cu 5 log. Test suficient de sensibil pentru
a detecta un transcript la 100 000 gene
ABL.
y MR6 - transcript <0,0001, sau o reducere
cu 6 log. Test suficient de sensibil pentru
a detecta un transcript la 1 000 000 gene
ABL (metodele disponibile actual nu pot
atinge acest prag).
Datorită supraviețuirii globale excelente
la 10 ani de la inițierea terapiei, în jur de
85% și mortalității asociate allotransplan-
tului medular, în jur de 20-30%, terapia cu
TKI a devenit standardul de tratament în
LMC.
Terapia de linia întâi
În linia întâi de tratament se poate uti-
liza oricare dintre TKI de generația I sau
a II-a: Imatinib, Dasatinib, Nilotinib sau
Bosutinib, conform actualizării din 2020 a
ghidului ELN.
Alegerea TKI se realizează în funcție de
profilul pacientului (vârstă, comorbidități),
profilul prognostic (risc prognostic crescut
sau scăzut) și profilul de siguranță TKI (to-
xicitățile asociate medicamentului).
Profilul pacientului
Întrucât TKI de generația a II-a (Dasatinib,
Nilotinib, Bosutinib) induc răspunsuri sem-
nificativ mai rapide, mai profunde și mai
durabile, sunt preferate Imatinibului la pa-
cienții tineri sub 50 de ani, cu speranță de
viață crescută și posibilitatea discontinuării
terapiei la un moment dat.
Profilul prognostic
Imatinibul, pentru care există și me-
dicamente generice ce au redus semni-
ficativ costurile legate de tratament, se
- 90 -
administrează pacienților cu risc prognostic
scăzut. Dasatinibul sau Nilotinibul sunt in-
dicate pacienților cu risc prognostic crescut,
deoarece, probabilitatea de a obține un răs-
puns optim, așa cum va fi definit în continua-
re, este mai mare, comparativ cu Imatinibul.
Profilul de siguranță al TKI
Administrarea Imatinibului se asocia-
ză cu retenție hidrică, edeme periferice și
periorbitare, amețeli, dureri osoase, du-
reri musculare. Pacienții care urmează te-
rapie a la long, pot dezvolta insuficiență
renală (5-10%). În general, administrarea
Imatinibului se asociază cu efecte adverse
care pot fi controlate, dar care au impact
asupra calității vieții pacientului.
Dasatinibul poate determina apariția de
epanșamente pleurale, deci trebuie evitat la
pacienții cu istoric de afecțiuni pulmonare,
cardiace (insuficiență cardiacă), hiperten-
siune arterială necontrolată. De asemenea,
Dasatinibul nu se recomandă pacienților
aflați în tratament anticoagulant, datorită
riscului hemoragic crescut.
Nilotinibul poate determina crește-
rea valorilor glicemiei, de aceea nu se
Hematologie clinică
recomandă ca terapie de linia I pacienților
cu diabet zaharat necontrolat și se reco-
mandă prudență în utilizarea Nilotinibului
la pacienții cu istoric de diabet sau pancre-
atită. Întrucât Nilotinibul determină alungi-
rea intervalului QT și chiar moarte subită,
este recomandat să se evite administrarea la
pacienții cu afecțiuni cardiace. Nilotinibul
asociază, de asemenea, risc de complicații
trombotice, ischemice, fenomene vasooclu-
zive, ischemii arteriale.
Criteriile care definesc răspunsul hema-
tologic, citogenetic și molecular la trata-
mentul specific sunt prezentate în tabelul
16.2.
Pe baza acestor definiții, ELN a elabo-
rat criterii de răspuns optim, eșec terapeutic
sau de atenționare, care ghidează atitudinea
terapeutică în continuare, prezentate în ta-
belul 16.3.
Monitorizarea pentru evaluarea răspun-
sului hematologic la tratament, presupune
efectuarea repetată a hemoleucogramei, la
2-3 zile iniţial, apoi, la 2 săptămâni, până la
obținerea răspunsului hematologic.
Evaluarea citogenetică se recomandă
la diagnostic și ulterior pacienților cu ano-
malii adiționale la diagnostic, sau în caz de

Tabelul 16.2 - Definiţia răspunsului hematologic, citogenetic şi molecular în leucemia mieloidă cronică
Răspuns hematologic (RH) Criterii
L <10 000/mm3
Absența precursorilor granulocitari
RH complet Bazofile <5%
Trombocite <450 000/mm3
Splina nepalpabilă
Răspuns citogenetic (RCy)
RCy complet Ph absent în toate metafazele analizate
RCy parțial Ph prezent în 1%-35% din metafazele analizate
RCy minor Ph prezent în 36%-65% din metafazele analizate
RCy minimal Ph prezent în 65-95% din metafazele analizate
RCy absent Ph prezent în >95% din metafazele analizate
Răspuns molecular (MR)
MR major BCR-ABL <0,1%
MR profund
BCR-ABL <0,01% sau
MR4 BCR-ABL nedetectabil la minim 10 000 de gene ABL
BCR-ABL <0,0032% sau
MR4,5 BCR-ABL nedetectabil minim 32 000 de gene ABL
Neoplazii mieloproliferative cronice - 91 -

Tabelul 16.3 - Evaluarea răspunsului la terapia cu TKI, utilizaţi ca terapie de primă linie (ELN 2013)
Optimal Atenționare Eșec terapeutic
La inițierea Anomalii cromozomiale suplimentare în celulele
terapiei - Ph+ -
Risc înalt conform scorului Sokal sau Hasford
3 luni Ph+ <35% și/sau Ph+ 36-95% și/sau Ph+ >95% și/sau
BCR-ABL ≤10% BCR-ABL >10% absenţa RHC
6 luni Ph+ 0% și/sau Ph+ 1-35% și/sau Ph+ >35% și/sau
BCR-ABL ≤ 1% BCR-ABL 1-10% BCR-ABL >10%
12 luni BCR-ABL≤0,1% BCR-ABL 0,1-1% BCR-ABL >1% și/sau
Ph+ >0%
În orice BCR-ABL ≤0,1% Creşterea nivelului transcriptului BCR-ABL Pierderea RHC
moment Anomalii citogenetice supli-mentare Pierderea RCCy
Pierderea MMR
Anomalii citogenetice
suplimentare

rezistență/eșec terapeutic, pentru a exclude Criteriile de răspuns molecular optim,

anomalii citogenetice adiționale, precum și
în cazul progresiei către fază accelerată sau
blastică. Deoarece evaluarea răspunsului
citogenetic prin examen cariotipic clasic,
necesită recoltarea de măduvă osoasă, deci
o metodă invazivă, monitorizarea răspun-
sului citogenetic poate fi înlocuită de moni-
torizare FISH și PCR, utilizând eșantioane
de sânge periferic. Un pacient cu FISH ne-
gativ la 6 și 12 luni, cu răspuns molecular
optim, major la 1 an, cu transcript BCR-
ABL <0,1%, poate fi ulterior monitorizat
numai prin PCR pentru cuantificarea nive-
lului BCR-ABL, monitorizarea moleculară
fiind mai sensibilă comparativ cu cea cito-
genetică. Cu alte cuvinte, un pacient cu răs-
puns molecular major, cu siguranță se află
și în răspuns citogenetic complet.
atenționare și eșec terapeutic, dar și ritmici-
tatea cu care se recomandă a fi evaluat răs-
punsul molecular, conform ELN 2020, sunt
prezentate în tabelul 16.4.
Primul control al nivelului transcriptului
se efectuează la 3 luni după inițierea tera-
piei. Pacienții care obțin răspuns molecu-
lar precoce, definit ca o scădere a nivelului
transcriptului BCR-ABL <10%, au șanse
foarte mari să obțină un răspuns molecular
major la 1 an, adică o scădere a transcrip-
tului <0,1%, ceea ce se corelează cu supra-
viețuire crescută fără progresie de boală.
Răspunsul molecular precoce este un mar-
ker predictiv important pentru supraviețui-
rea globală și o primă țintă terapeutică.
A doua țintă terapeutică importantă, este
reprezentată de răspunsul molecular major,

Tabelul 16.4 - Evaluarea răspunsului la tratamentul cu TKI de primă linie în LMC conform ELN 2020
Răspuns optimal Atenționare Eșec terapeutic
La inițierea - ACA cu risc înalt sau -
terapiei scor ELTS înalt
La 3 luni ≤10% >10% >10%
La 6 luni ≤1% >1-10% >10%
La 12 luni ≤0,1% >0,1-1% >1%
În orice moment, ≤0,1% >0,1-1% sau >1% sau
după 12 luni pierderea MMR mutații care conferă rezistență sau
ACA cu risc înalt

ACA – anomalii citogenetice adiţionale, ELTS EUTOS - scor al supravieţuirii de lungă

durată, MMR (Major Molecular Response) - răspuns molecular major
- 92 -
care corespunde unui nivel al transcriptului
<0,1% (MR3) şi semnifică răspuns optim
la tratament. Pacienții cu răspuns optim,
au supraviețuire pe termen lung care se
apropie de 100% și risc de progresie a bolii
foarte scăzut.
Răspunsul molecular profund, definit
ca nivel al transcriptului BCR-ABL <0,01
(MR4) sau mai mult (MR4,5, MR5, MR6), re-
prezintă un indicator important atât pentru
supraviețuirea pe termen lung, cât și pentru
posibilitatea discontinuării terapiei, la un
moment dat, la pacienți selectați.
Pacienții cu răspuns optim conform cri-
teriilor din tabelul 16.4, continuă tratamen-
tul a la long. Pacienții cu BCR-ABL >10%
la 3 luni sunt reevaluați la 6 luni și, dacă
transcriptul se menține >10%, se ia în con-
siderare schimbarea TKI.
Pentru toți pacienții la care se ia în con-
siderare schimbarea TKI și declararea re-
zistenței, eșecului terapeutic sau recăderii,
trebuie mai întâi atent verificată aderența
pacientului la tratament.
Terapia de linia a doua
Pacienții cu rezistență (10-15% dintre
pacienții tratați cu Imatinib și <10% din-
tre pacienții tratați cu TKI de generația a
II-a) sau eșec terapeutic necesită schim-
barea TKI utilizat în linia întâi cu un al-
tul, în funcție de profilul de toxicitate dar
și de rezultatele analizei mutaționale, care
detectează mutațiile din domeniul tirozin-
kinazei, unele dintre ele conferind rezis-
tență la anumiți TKI. Tehnica recomandată
pentru identificarea mutațiilor în domeniul
tirozinkinazei este NGS (next generation
Tabelul 16.5 - Alegerea terapiei în funcţie de profilul mutaţional al BCR-ABL
Terapie
Bosutinib
Dasatinib
Nilotinib
Ponatinib, Omacetaxine
HCT allogenic sau trialuri clinice
Hematologie clinică
sequencing). În tabelul 16.5 sunt prezenta-
te opțiunile de terapie, în funcție de profilul
mutațiilor identificate.
Pacienții care au primit Imatinib în li-
nia întâi, pot fi tratați cu oricare dintre
Dasatinib, Nilotinib sau Bosutinib. Cei care
au TKI de generația aII-a în linia întâi, pot
primi oricare dintre ceilalți TKI, cu excep-
ția Imatinib. Țintele terapeutice și monito-
rizarea răspunsului la tratamentul de linia a
doua sunt similare cu cele utilizate pentru
linia întâi de tratament.
Ponatinibul este TKI de generația a III-a,
indicat pacienților cu rezistență la TKI de
generația a doua (Dasatinib, Nilotinib,
Bosutinib) sau celor care prezintă mutație
T315I. Administrarea Ponatinibului se aso-
ciază cu toxicitate cardiacă la 30% dintre
pacienți, severitatea fiind corelată cu doza.
De aceea, se recomandă ca, la pacienții cu
factori de risc cardiovascular, inițierea să se
realizeze cu doză redusă, 30 mg/zi, even-
tual în două prize a câte 15 mg, crescând
ulterior doza până la 45 mg/zi, priză unică,
doza zilnică recomandată.
Discontinuarea terapiei cu TKI
Decizia de întrerupere a terapiei trebuie
să fie una luată de comun acord cu paci-
entul și poate fi o opțiune numai când sunt
îndeplinite anumite condiții, expuse în ta-
belul 16.6.
După întreruperea TKI, pacienții
trebuie monitorizați din punct de ve-
dere molecular lunar, într-un laborator
standardizat, pentru a surprinde cât mai
precoce recăderea moleculară (creșterea
valorii transcriptului BCR-ABL peste
Mutaţii
T315I, V299L, G250E sau F317L
T315I/A, F317L/V/C sau V299L
T315I, Y253H, E255K/V, F359V/C/I sau G250E
Niciuna
Niciuna
Neoplazii mieloproliferative cronice - 93 -

Tabelul 16.6 - Criterii de discontinuare a terapiei cu TKI conform ELN 2020

Obligatorii
• Pacienții cu LMC numai în prima fază cronică (nu există studii pentru alte situații)
• Pacienți motivați, cu abilități de comunicare
• Acces la PCR înalt cantitativ, folosind scala internațională, cu răspuns rapid al testărilor PCR
• Pacienți care sunt de acord cu monitorizare frecventă, după întreruperea tratamentului (lunar, în primele 6 luni, la
interval de 2 luni, în următoarele 6 luni și la interval de 3 luni, după primul an)
Minime
• Prima sau a doua linie, dacă intoleranța a fost singurul criteriu pentru înlocuirea TKI
• Transcriptul tipic BCR-ABL b2a2 sau b3a2
• Mai mult de 5 ani de terapie cu TKI
• Răspuns molecular profund menținut mai mult de 2 ani
• Niciun eșec terapeutic anterior
Optime:
• Mai mult de 5 ani de terapie cu TKI
• Răspuns molecular profund menținut mai mult de 3 ani, la nivelul MR4
• Răspuns molecular profund menținut mai mult de 2 ani, la nivelul MR4,5

0,1%), situație în care reluarea terapiei
este obligatorie.
Probabilitatea de a păstra răspunsul mo-
lecular major după discontinuarea terapiei,
este de aproximativ 50%. 80% dintre recă-
deri apar în primele 6-8 luni de la întrerupe-
re. Recăderile după un an de la întrerupere
sunt mult mai rare, dar posibile. 90-95%
dintre pacienți obțin un nou răspuns mole-
cular major la reluarea terapiei, de obicei cu
același preparat, dacă nu există contraindi-
cații, legate de efectele adverse, de reluare
a aceluiași TKI.
La întrerupere, 20-30% dintre pacienți
pot acuza dureri musculare, artralgii, care
cedează la administrarea de Paracetamol.
În cazul în care simptomatologia persistă,
se recomandă administrarea de antiinfla-
matoare nesteroidiene sau corticoterapie
orală.
Faza blastică
Progresia către faza blastică poate sur-
veni precoce în formele cu risc citogenetic
crescut sau tardiv. Progresia tardivă este
din ce în ce mai rară, datorită eficienței te-
rapiei fazei cronice. Supraviețuirea pacien-
ților cu progresie blastică nu depășește un
an. Faza blastică poate fi de tip mieloblas-
tic (80% din cazuri) sau limfoblastic (20%
din cazuri). Examenul imunofenotipic dife-
rențiază cele două tipuri de proliferări, cu
tratament diferit. Faza blastică de tip lim-
foid răspunde mai bine la tratament, compa-
rativ cu transformarea de tip mieloblastic.
Abordarea terapeutică presupune chimi-
oterapie intensivă asociată cu TKI ales în
funcție de analiza mutațională, urmate de
allotransplant la pacienții tineri cu donator
compatibil. TKI recomandat pacienților cu
rezistență la TKI de generația a II-a este
Ponatinibul. Pentru pacienții care nu tole-
rează chimioterapie intensivă, se optează
pentru tratament chimioterapic mai puțin
intensiv, cu intenție paleativă.
17. Policitemia vera
Generalități
Policitemia vera (PV) este boală neopla-
zică încadrată în neoplaziile mieloprolifera-
tive cronice BCR-ABL negative, fiind cea
mai frecventă dintre acestea. Proliferarea
interesează toate liniile celulare, dar în prin-
cipal seria eritroblastică. Consecința este
reprezentată de creșterea masei eritrocitare
circulante, creșterea vâscozității sângelui și
risc de accidente trombotice. Istoria natura-
lă a bolii se caracterizează prin posibilitatea
de a evolua către mielofibroză secundară,
sindrom mielodisplazic sau leucemie acută
mieloblastică.
Vârsta medie la diagnostic este între 60-
65 ani, diagnosticul la pacienți sub 30 de
- 94 -
ani fiind excepțional. Incidența în Europa
este de 1,5 cazuri noi pe an la 100 000 locu-
itori la femei și 2,8 cazuri noi pe an la 100
000 locuitori la bărbați.
Etiopatogeneză
Factorii etiologici sunt necunoscuți.
Celulele stem clonale anormale din PV in
vitro formează colonii celulare în absența
stimulării cu eritropoietină, ceea ce deno-
tă o proliferare autonomă, independentă de
stimularea cu factori de creștere.
Mecanismul patogenic este explicat
prin prezența mutației genei Janus-kinaza
2 (JAK2), genă implicată în căi de semna-
lizare intracelulară. Anomalia JAK2 kinazei
este o mutație clonală dobândită și constă
într-o mutaţie punctiformă prin care guani-
na este înlocuită cu timidină, mutaţie care se
traduce prin înlocuirea valinei cu fenilalani-
nă (V617F). Consecința este reprezentată de
anihilarea controlului inhibitor al activităţii
catalitice a kinazei şi o proliferare, indepen-
dentă de citokine, a liniilor celulare. Mutaţia
este localizată la nivelul exonului 14, în mai
mult de 95% din cazurile de PV. Cazurile de
PV JAK2 negative pentru mutație la nivelul
exonului 14, trebuie investigate pentru mu-
tație la nivelul exonului 12.
Mutaţia JAK2kinazei V617F este pre-
zentă și în 50% din cazurile de tromboci-
temie esențială (TE) și metaplazie mieloi-
dă cu mielofibroză (MMM). Identificarea
Jak2kinazei demonstrează caracterul clo-
nal al mieloproliferării. Prezența mutației
JAK2kinazei V617F determină creșterea
fosforilării transmițătorului de semnal al
Tabelul 17.1 - Anomalii moleculare şi impactul lor prognostic în policitemia vera
Gena mutantă Caracteristici
Hematologie clinică
transcripției (STAT – signal transducer acti-
vator of transcription), care se traduce prin-
tr-o expresie crescută a STAT 3 și STAT5
în celulele medulare. Au fost identificate și
mutații adiționale cu implicații prognostice
în PV: ASLX1/SRSF2/IDH1/2/RUNX1.
Profilul molecular în PV și prognosticul
anomaliilor moleculare sunt prezentate în
tabelul 17.1.
Citokinele joacă un rol important în
patogenie. Pacienții cu PV prezintă ni-
veluri crescute ale MIP1α (Macrophage
Inflammatory Proteins), GM-CSF
(Granulocyte Macrophage colony stimula-
ting factor), IFN- α (Interferon α) şi IFN-γ
(Interferon γ), VEGF (Vascular Endothelial
Growth Factor). Nivelul citokinelor se co-
relează cu evoluția clinică: nivelul crescut
de MIP1α se asociază cu număr crescut de
trombocite, nivelul crescut de GM-CSF,
IFN- α se asociază cu supraviețuire scăzută,
iar nivelul crescut de IFN-γ, VEGF, MIP1α
se asociază cu tromboze arteriale.
Numărul crescut de bazofile, identifica-
te prin markerul de suprafață CD63, se co-
relează cu încărcătura alelică a JAK2, fiind
mai mare la pacienții cu încărcătură alelică
mai mare de 50%.
Tablou clinic
Simptomatologie
Acuzele clinice ale pacienților cu PV
sunt determinate de creșterea vâscozi-
tății sângelui: amețeli, cefalee, acufe-
ne, fosfene, crize de angină, fenomene
Raynaud. Simptomele sunt accentuate de

ASLX1 Supraviețuire generală scăzută, comparativ cu alte mutații

Afectează supraviețuirea neasociată cu mielofibroza

IDH1/2, RUNX1 Afectează supraviețuirea neasociată cu leucemia

Vârste mai tinere
JAK2 exon12 Hb și Ht mai crescute
Număr scăzut de leucocite și trombocite, în momentul diagnosticului
Rate similare de tromboză, evoluție către mielofibroză, leucemie cu mutaţia JAK exon 14
Neoplazii mieloproliferative cronice
deshidratare. Debutul poate fi printr-o com-
plicație, în general accidente ischemice,
ocazie cu care se decelează valori crescute
ale hemoglobinei și hematocritului.
Complicaţiile trombotice, pot fi pre-
zente de la debut la o treime dintre pa-
cienți. Pot fi arteriale sau venoase și pot
apărea în teritorii atipice. În 30% din
cazuri, localizarea este intraabdominală:
tromboză de venă portă, tromboza vene-
lor suprahepatice. La pacienţii cu PV şi
tromboze în teritoriile atipice, se reco-
mandă extinderea investigațiilor, în sen-
sul determinării profilului trombofilic:
mutaţia F V Leiden, mutaţia FII protrom-
binic, antitrombina III.
Pruritul generalizat, accentuat de băile
fierbinți datorită vasodilatației, se explică
prin hiperplazia mastocitară, ce determină
eliberarea de mediatori vasoactivi. Apare la
jumătate dintre pacienți. Incidența crescută
a ulcerului gastroduodenal la pacienții cu
PV se datorează hiperhistaminemiei.
Astenia fizică, simptom cu impact asu-
pra calității vieții, este consecința excesului
de citokine, responsabil și de transpirații
nocturne, dureri osoase, prurit, febră.
Examenul clinic
La examenul obiectiv se constată pre-
zența eritrozei generalizate, cu tentă viola-
cee, mai accentuată la nivelul extremităților
și a tegumentelor expuse la soare.
Splenomegalia este prezentă la 75%
dintre pacienți, de gradul 1, 2 sau mai rar 3.
Hepatomegalia este rară, find prezentă
la aproximativ 30% dintre pacienți.
Datorită pruritului persistent, se pot
identifica leziuni de grataj.
Explorări paraclinice
Hemoleucograma evidențiază valori
crescute ale hemoglobinei și hematocritu-
lui. Hematocritul depășește frecvent 60%.
Leucocitoza și trombocitoza pot fi prezente,
PV fiind mieloproliferare cronică în care sunt
- 95 -
afectate toate liniile celulare. Creșterile sunt
însă moderate: leucocitoză în jur de 20 000/
mm3, trombocitoză 500 000-800 000/mm3.
Hiperuricemia este constant prezentă și
poate determina manifestări clinice de tip
gută.
Eritropoietina serică este scăzută, spre
deosebire de eritrocitozele secundare, reac-
tive, în care nivelul seric al eritropoietinei
este normal sau crescut.
Examenul măduvei osoase hematogene
se realizează prin puncție biopsie osteo-
medulară. Nu se indică puncția aspirativă.
Examenul histopatologic al biopsiei osoase
evidențiază o măduvă bogată, hipercelulară
pe toate liniile mieloide. Deși fibroza medu-
lară nu e constant prezentă de la diagnostic,
poate apărea în evoluție. În seria megacari-
ocitară se descrie prezența de megacarioci-
te de diferite dimensiuni, dar cu maturație
conservată. Biopsia osteomedulară nu este
obligatorie, dacă mutația JAK2kinazei este
prezentă și nivelul seric al eritropoietinei
este scăzut, în condițiile în care există va-
lori crescute persistente ale hematocritului
>55,5% la bărbați și >49,5% la femei. În
absența mutației JAK2kinazei, atât la nive-
lul exonului 14 cât și la nivelul exonului 12,
biopsia osteomedulară devine obligatorie
pentru confirmarea diagnosticului pozitiv,
alături de scăderea eritropoietinei serice.
Biopsia este utilă și în aprecierea gradului
de fibroză medulară, fibroza medulară ex-
tinsă fiind un factor predictiv de evoluție
către metaplazie mieloidă cu mielofibroză.
Analiza moleculară ce identifică muta-
ția JAK2kinazei este obligatorie pentru di-
agnostic, se recomandă la diagnostic și este
o analiză calitativă.
Pacienții cu mutație JAK2 la nivelul
exonului 12 sunt mai tineri, fără leucocito-
ză și trombocitoză. Nu există diferențe în-
tre cele două variante de mutație în ceea ce
privește incidența complicațiilor tromboti-
ce, rata de evoluție către mielofibroză sau
leucemie acută sau rata de mortalitate.
Ecografia abdominală confirmă
splenomegalia.
- 96 - Hematologie clinică
Tabelul 17.2 - Criterii OMS 2016 de diagnostic în policitemia vera
Criterii majore • Hb >16,5 g/dl la bărbaţi şi >16 g/dl la femei sau Ht >49% la bărbaţi sau >48% la
femei, sau, o creştere a masei eritroide cu >25%
• Biopsia osteomedulară care evidenţiază hipercelularitate (panmieloză), cu proliferare
eritroidă, granulocitară şi megacariocitară şi megacariocite mature de diferite
dimensiuni
• Prezenţa anomaliei JAK2kinazei V617F sau a mutaţiei JAK2 la nivelul exonului 12
Criteriu minor • Nivel seric scăzut al eritropoietinei serice

Tabelul 17.3 - Cauzele poliglobuliilor secundare

Diagnostic pozitiv Cauze Exemple
• Boala pulmonară cronică
Pacienții cu suspiciune de PV trebuie Hipoxia de cauză
• Şunturi cardiace dreapta-
investigați pentru identificarea criteriilor stânga
centrală • Intoxicația cu monoxid
obligatorii de diagnostic, așa cum au fost de carbon
formulate de OMS, în 2016 (tabelul 17.2) • Eritrocitoza fumătorilor
Pentru diagnosticul pozitiv de certitu- • Stenoza de artera renală
Hipoxia de cauză renală • Boli renale în fază
dine trebuie îndeplinite toate criteriile ma- terminală
jore, sau, în absența mutaţiei JAK2kinazei, • Hidronefroza
primele două criterii majore plus criteriul • Tumori
• Carcinom hepatocelular
minor. • Hemangioblastom
Secreție anormală de cerebelos
EPO • Adenom/carcinom
Diagnostic diferențial paratiroidian
• Leiomiom uterin
• Feocromocitom
ƒ Poliglobuliile secundare. Creșterea va- • Meningiom
lorilor hemoglobinei poate fi autonomă, așa • Eritropoietină
cum se întâmplă în PV, sau reactivă, secun- Indusă medicamentos • Hormoni androgeni
dară unor stimuli (tabelul 17.3). • Diuretice
ƒ Celelalte entități ale neoplaziilor mie- Consumul excesiv de
alcool
loproliferative cronice. Diferențierea se
Eritocitoza posttranspant
realizează pe baza criteriilor obligatorii de renal
diagnostic.
mieloidă, care apoi se transformă blastic.
Evoluție și prognostic Incidența mielofibrozei postPV, la 10 ani
de la diagnostic, este estimată între 5-6%,
Evoluția pacienților cu PV în absența iar la 15 ani, între 6-14%. Factorii de risc ai
tratamentului specific este de scurtă durată, evoluției către mielofibroză sau LAM sunt
datorită complicaţiilor, mediana supravie- prezentați în tabelul 17.4.
țuirii fiind de 1,5-3 ani. Speranța de viață a Pacientul nou diagnosticat cu PV trebu-
pacienților cu PV crește cu tratament la 14 ie încadrat într-o grupă de risc prognostic:
ani pentru pacienții >60 de ani și cu 10 ani y risc scăzut: pacienți <60 de ani, fără com-
mai mult pentru pacienții < 60 de ani. plicații trombotice în antecedente;
În evoluție, complicațiile trombotice y risc crescut: pacienți >60 de ani, cu com-
apar la 50% dintre pacienți. Pacienții cu plicații trombotice în antecedente.
PV pot evolua către LAM în 10% dintre
cazuri, sau către metaplazie mieloidă cu Complicații
mielofibroză în 20% dintre cazuri. Evoluția
către LAM se poate face prin transformare ƒ Complicații trombotice, determinate de
directă (puseu blastic) sau, mai frecvent, hipervâscozitate. Sunt cele mai frecven-
printr-o etapă intermediară de metaplazie te complicaţii în PV, pot fi manifestarea
Neoplazii mieloproliferative cronice - 97 -

de debut sau pot apărea în evoluția bolii. care nu apar, însă, niciodată spontan.
Pacienții trebuie investigați pentru identi- ƒ Criza de gută determinată de valoarea
ficarea factorilor de risc pentru tromboză crescută a acidului uric.
asociați, care obligatoriu trebuie corectați. ƒ Ulcer gastric. Pacienții cu PV au pre-
International Working Group for MPN dispoziție crescută pentru ulcer gastric atâ
Research and Treatment (IWGMRT), esti- datorită hiperhistaminemiei, cât şi infecției
mează incidența trombozelor la diagnostic cu Helicobacter pylori.
la 23%, majoritatea venoase (16%) și numai ƒ Transformarea în leucemie acută. Este
7% arteriale. Factorii de risc pentru apariția favorizată de chimioterapie. Transformarea
complicațiilor trombotice sunt: vârsta >60 este în marea majoritate a cazurilor de tip
de ani și istoricul de tromboze. Factorii de mieloid, dar există și posibilitatea transfor-
risc adiționali sunt insuficiența cardiacă mării de tip limfoblastic, dovadă a afectării
congestivă, hipertensiunea arterială, fuma- celulei stem pluripotente în PV.
tul, leucocitoză >15 000/mm3. Mai mult, ƒ Transformarea în mielofibroză. Este sus-
există studii în care, hipertensiunea arteri- picionată la pacienții la care apare anemia,
ală este identificată ca factor de risc pentru cu prezența de “hematii în lacrimă” (da-
tromboză chiar și la pacienții cu risc scăzut. criocite), pe frotiul de sânge periferic, ta-
Dimpotrivă, prezența fibrozei medulare se blou leucoeritroblastic, însoţite de creșterea
asociază cu risc scăzut de tromboze. Cele volumului splenic. Biopsia osteomedulară
mai frecvente accidente trombotice sunt: evidențiază prezența fibrozei medulare.
y accidente vasculare cerebrale; Diagnosticul mielofibrozei postPV necesită
y infarct miocardic; cumulul mai multor criterii (tabelul 17.5).
y tromboze venoase profunde;
y tomboză de venă retiniană; Principii de tratament
y sindrom Budd-Chiari, mai frecvent la fe-
mei; PV este o afecțiune incurabilă.
y microtromboze (eritromelalgia, acciden- Obiectivele terapiei specifice sunt:
te ischemice tranzitorii) mai rar decât în y reducerea riscului complicațiilor trombo-
trombocitemia esențială (TE). tice;
ƒ Complicații hemoragice, datorate alte- y reducerea riscului sângerărilor;
rării funcțiilor trombocitelor. La valori >1 y ameliorarea simptomatologiei și reduce-
500 000/mm3, trombocitele adsorb și de- rea riscului de evoluție către mielofibro-
termină proteoliza multimerilor cu greutate ză secundară, sindrom mielodisplazic sau
moleculară mare de factor von Willebrand, leucemie acută.
consecința fiind boala von Willebrand do- Pacientul nou diagnosticat cu PV tre-
bândită. Aceasta predispune la hemoragii, buie încadrat în una dintre grupele de risc
Tabelul 17.5 - Criterii de diagnostic în mielofibroza post policitemia vera
Criterii obligatorii (ambele criterii trebuie îndeplinite)
• Documentarea diagnosticului anterior de PV în conformitate cu criteriile OMS 2016
• Fibroză medulară grad 2-3 (pe o scală 0-3) sau de grad 3-4 (pe o scală 0-4)
Criterii adiționale (cel puțin două criterii trebuie îndeplinite)
• Anemie sau pierderea necesității flebotomiilor în absența terapiei citoreductoare
• Tablou leucoeritroblastic al sângelui periferic
• Splenomegalie în creștere definită ca splină palpabilă la mai mult de 5 cm sub rebordul costal stâng sau
splenomegalie recent decelată
• Apariția a cel puțin unui simptom constituțional (scădere ponderală mai mult de 10% din greutate, în ultimele 6
luni, transpirații nocturne, febră >37,5°C
- 98 - Hematologie clinică
prognostic și investigat pentru factori de valorii hematocritului se realizează prin
risc adiționali: insuficiența cardiacă, hi- flebocenteze repetate. Pacienții cu risc
pertensiune arterială, fumat, dislipidemie. crescut care primesc tratament citoreductor
Pacienții fumători trebuie să renunțe la au indicație de asociere a terapiei antiagre-
fumat. gante în cazul în care au istoric de tromboze
Indiferent de grupa de risc, flebocente- arteriale sau terapie anticoagulantă sistemi-
zele repetate se indică până la corectarea că în cazul în care au istoric de tromboze
valorilor hematocritului, la o valoare mai venoase.
mică de 45%. Flebocenteza, nu mai mult de Deși nu există dovezi în favoarea riscu-
250 ml sânge/flebocenteză, se efectuează în lui leucemogen al Hidroxiureei, se pare că
paralel cu hidratarea, pentru a nu accentua administrarea îndelungată asociază totuși
sindromul de hipervâscozitate. În funcție un risc mai mare de evoluție către leucemie
de rata de proliferare, flebocentezele se pot acută. De aceea, la pacienții tineri sub 60
efectua lunar sau la interval de câteva luni. de ani cu risc crescut, care necesită terapie
Pacienții cu risc scăzut care prezintă citoreductoare, se administrează Interferon
factori de risc cardiovasculari și în speci- α în linia întâi. Interferonul este și alegerea
al hipertensiune arterială, microtromboze în cazul pacientelor tinere cu risc crescut,
(accidente ischemice tranzitorii, eritrome- însărcinate.
lalgie), leucocitoză sau simptome de boa- Pacienții rezistenți sau intoleranți la
lă activă (scădere ponderală semnificativă, Hidroxiuree, aproximativ 10%, au indi-
astenie fizică marcată, prurit persistent care cație de tratament cu Peg-Interferon α sau
nu cedează la antihistaminice), au indicație Busulfan. Administrarea Busulfanului
de tratament antiagregant cu doze mici de în linia a doua crește riscul de evoluție
Aspirină, 40-100 mg/zi, preferabil în două către leucemie acută sau de apariție a
doze, continuu, asociat flebocentezelor neoplaziilor secundare. Pacienții non-
repetate. responsivi/intoleranți și la Hidroxiuree
Pacienții cu risc crescut au indicație de și la Interferon pot primi tratament cu
tratament citoreductor cu Hidroxiuree, cu Ruxolitinib (inhibitor de JAK2kinază).
doză inițială între 500-1 000 mg/zi, doză Pentru a stabili rezistența/intoleranța la
care se ajustează în funcție de valoarea Hydroxiuree trebuie îndeplinite anumite
hematocritului. Întrucât Hidroxiureea acți- criterii (tabelul 17.6).
onează neselectiv pe toate liniile celulare, Ȋn PV, asocierea anticoagulant cu antia-
controlul periodic al hemoleucogramei este gregant plachetar nu se indică, datorită ris-
recomandat. Există situații în care admi- cului hemoragic crescut.
nistrarea Hidroxiureei determină scăderea Pacienții cu PV care necesită o inter-
numărului de leucocite și/sau trombocite, venție chirurgicală programată necesită
dar nu reușește controlul valorilor hemato- valori normale ale hematocritului cu 3 luni
critului, aceasta limitând posibilitatea creș- anterior intervenției și întreruperea admi-
terii dozei. Pentru acești pacienți, controlul nistrării antiagregantului plachetar cu 7 zile
Tabelul 17.6 - Definiţia rezistenţei/intoleranţei la Hidroxiuree în policitemia vera
• Flebocenteze necesare pentru a menține Ht <45%, după 3 luni de administrare, a cel puțin 2g/zi de Hidroxiuree sau
• Mieloproliferare necontrolată (trombocite >400 000/mm3, după 3 luni de administrare, a cel puțin 2g/zi de
Hidroxiuree sau
• Neutrofilie absolută <1 000/mm3 sau trombocitopenie <100 000/mm3 sau Hb <10 g/dl, după cea mai mică doză de
Hidroxiuree administrată pentru obținerea răspunsului hematologic complet sau parțial sau
• Eșec în reducerea splenomegaliei cu 50%, apreciată prin palpare sau persistența simptomelor determinate de
splenomegalie după 3 luni de administrare, a cel puțin 2 g/zi de Hidroxiuree sau
• Ulcerații la nivelul membrelor inferioare sau alte toxicități nonhematologice: afectare cutaneomucoasă,
simptomatologie digestivă, pneumonie sau febră la orice doză de Hidroxiuree.
Neoplazii mieloproliferative cronice
Figura 17.1 - Algoritm terapeutic în policitemia vera
anterior. Tratamentul antiagregant se poate
relua la 24 ore postintervenție chirurgicală.
În situația în care sunt necesare intervenții
chirurgicale laborioase sau ortopedice, care
accentuează riscul trombotic, se indică tra-
tament anticoagulant cu heparine cu greu-
tate moleculară mică.
Abordarea terapeutică a pacienților cu
PV este prezentată schematic în figura
17.1.
18. Trombocitemia esenţială
Generalități
Trombocitemia esențială (TE) este ne-
oplazia mieloproliferativă cronică BCR-
ABL negativă cea mai frecventă. Este boa-
lă clonală a celulei stem pluripotente, care
dobândește o anomalie moleculară ce îi
conferă avantaj de proliferare. Anual sunt
diagnosticate în jur de 2,5 cazuri noi la 100
- 99 -
000 locuitori. Incidenţa crește cu vârsta,
majoritatea cazurilor fiind diagnosticate
între 50-60 de ani. Afectează predominant
sexul feminin. Speranța de viață a pacienți-
lor cu TE este similară cu cea a populației
generale, în absența complicațiilor trombo-
tice și/sau hemoragice.
A fost descrisă pentru prima dată în
1934, la un pacient care prezenta mani-
festări hemoragipare și număr crescut de
trombocite. De aceea a fost denumită,
iniţial, trombocitemie hemoragică.
Progenitorii megacariocitari din mădu-
va osoasă hematogenă a pacienţilor cu TE,
în culturi celulare, generează colonii, în
absența adaosului de trombopoietină, ceea
ce semnifică faptul că proliferarea este au-
tonomă, în absența stimulilor. Proliferarea
interesează seria megacariocitară, conse-
cința fiind creșterea exagerată a numărului
de trombocite. Celelalte linii celulare sunt
normale.
- 100 - Hematologie clinică
Etiopatogeneză rolul de a menține receptorul inactiv, în
absența stimulării cu trombopoietină, pre-
Factorii etiologici sunt necunoscuți. venind stimularea exagerată și producția
Mecanismele care determină creșterea crescută de trombocite. Mutația afectează
proliferării megacariocitare sunt incomplet această regiune, care astfel va fi stimulată
cunoscute, fiind emise mai multe teorii: în absența trombopoietinei. Producția de
ƒ prezența unor anomalii moleculare do- trombopoietină este normală, dar nive-
bândite, identificate la 80-90% dintre pa- lul seric al acesteia este crescut, datorită
cienți: mutația JAK2kinazei, la 50-65%, alterării mecanismelor de clearance. Mai
calreticulinei (CALR) la 15-30% şi MPL mult, receptorii pentru trombopoietină au
(gena receptorului pentru trombopoie- expresie crescută pe suprafața precursori-
tină) la 4-8%. Spre deosebire de polici- lor megacariocitari și a megacariocitelor
temia vera, mutația JAK2kinazei în TE tinere din măduva osoasă. Pacienții MPL
se găsește numai în stare heterozigotă. pozitivi prezintă un număr mai mare de
Încărcătura alelică este mai mică decât în trombocite și valori mai scăzute ale hemo-
PV și este prezentă predominant în seria globinei. Anomaliile moleculare și impac-
megacariocitară și mai puțin în seriile eri- tul lor prognostic în TE sunt prezentate în
trocitară și granulocitară. În TE, mutația tabelul 18.1.
JAK2kinazei V617F generează reducerea ƒ alterări funcționale ale celulelor mi-
fosforilării STAT5, în condițiile în care, cromediului medular, cu rol reglator în
STAT3 fosforilat este normal sau crescut. megacariopoieză;
STAT3 exercită rol reglator al megacario- ƒ răspuns exagerat al megacarioritelor la
poiezei, astfel explicându-se, măcar parți- acțiunea unor citokine cu rol stimulator, de
al, producția crescută de trombocite în TE. exemplu IL3;
Durata de viață a trombocitelor este nor- ƒ răspuns diminuat la TGFβ (Transforming
mală. Pacienții JAK2 pozitivi au risc mai Growth Factor beta), factor inhibitor al
mare de a dezvolta complicații trombotice, megacariopoiezei.
în evoluție. Principalul factor de creştere Mecanismele care explică apariția com-
implicat în reglarea producției de trom- plicațiilor trombotice și/sau hemoragice
bocite este trombopoietina. Receptorul sunt de asemenea complexe, pe lângă nu-
membranar al trombopoietinei este co- mărul crescut de trombocite și trombopatie
dificat de gena MPL (Myeloproliferative asociată, fiind implicați și alți factori cum
Leukemia Virus Oncogene). Mutația MPL sunt:
alterează funcționarea receptorului pen- y boala von Willebrand dobândită, de-
tru trombopoietină, care, în mod normal, terminată de adsorbția factorului von
conține o porțiune transmembranară, cu Willebrand pe suprafața trombocitelor,
Tabelul 18.1 - Anomalii moleculare şi impactul lor prognostic în trombocitemia esenţială
Gena mutantă Trombocitemie esențială
JAK2kinaza • Risc crescut de tromboză comparativ cu mutația CALR
CALR • Risc scăzut de tromboză comparativ cu mutația JAK2 kinazei
• Nicio diferență în ceea ce privește supraviețuirea globală sau transformarea în
mielofibroză sau leucemie, comparativ cu mutația JAK2kinazei în TE
• Mutația CALR nu modifică scorul IPSET predictiv pentru tromboză în TE
MPL • Număr mai mare de trombocite
• Valori mai scăzute ale hemoglobinei
TP53 • Asociat cu supraviețuire liberă de boală inferioară
Alte anomalii IDH2/EZH2/ • Prezența a cel puțin uneia din aceste variante/mutații este asociată cu supraviețuire
TP53/RUNX1 globală scăzută, independent de vârstă sau cariotip.
Neoplazii mieloproliferative cronice
contribuie la apariția complicațiilor he-
moragice;
y deficite dobândite ale unor inhibitori na-
turali ai coagulării, cum sunt proteina C,
proteina S sau antitrombina III, contri-
buie la apariția complicațiilor tromboti-
ce.
Tablou clinic
Simptomatologie
În majoritatea publicațiilor se menți-
onează că, în medie, 50% dintre pacienții
cu TE sunt asimptomatici în momentul di-
agnosticului, descoperind întâmplător un
număr crescut de trombocite la controale
de rutină sau cu ocazia investigațiilor efec-
tuate pentru altă patologie.
Caracteristica TE este coexistența mani-
festărilor trombotice cu cele hemoragipare.
Manifestările hemoragipare sunt mai frec-
vente la cazurile cu număr foarte crescut de
trombocite, >1 500 000/mm3.
Manifestările neurologice datorate unor
tromboze în microcirculație, sunt cele mai
frecvente acuze și sunt reprezentate de:
y cefalee;
y accidente ischemice tranzitorii (AIT);
y scotoame;
y amauroza;
y fosfene;
y acufene;
y tulburări de memorie;
y hemipareze tranzitorii.
Eritromelalgia se manifestă prin pa-
restezii și senzație de arsură şi dureri la
nivelul extemităților, în special la nivelul
picioarelor, care capătă un aspect conges-
tiv. Manifestările sunt declanșate de expu-
nerea la căldură și sunt ameliorate la rece.
Eritromelalgia este un semn caracteristic
TE, dar poate apărea și în cazurile de PV
care evoluează cu număr crescut de trom-
bocite. Se datorează microtrombozelor ar-
teriolare și inflamației induse de acestea. Se
ameliorează la administrarea de Aspirină și
antiinflamatoare nesteriodiene.
- 101 -
Aproximativ o treime dintre pacienți,
prezintă manifestări de tip vasomotor ex-
primate clinic prin cefalee, tulburări de ve-
dere, parestezii ale extremităților, amețeli.
Examenul clinic
Evidențiază semnele complicațiilor
trombotice sau hemoragice, dacă sunt
prezente.
Splenomegalia, semn clinic constant în
mieloproliferările cronice, este prezentă la
marea majoritate a pacienților, de obicei de
grad I sau II. La o parte dintre pacienți sple-
nomegalia este evidențiată doar ecografic,
având aspect globulos.
Hepatomegalia însoțește splenomegalia
la 15% dintre pacienți.
Explorări paraclinice
Hemoleucograma evidențiază valori
crescute ale trombocitelor, care constant,
pe hemoleucograme repetate, depășesc 400
000/mm3. Frecvent însă, numărul trombo-
citelor depășește 1 000 000/mm3 și poate
ajunge la valori impresionante de 10 000
000/mm3. Morfologic, pe frotiul de sânge
periferic, trombocitele prezintă anizocito-
ză, domină macrotrombocitele, cu anomalii
de formă și structură. Uneori, pe frotiul de
sânge periferic, apar fragmente de megaca-
riocite. Trombocitele au tendința de a for-
ma conglomerate, fiind distribuite pe frotiu
în grupuri.
Valoarea hemoglobinei poate fi normală
sau ușor scăzută, anemia fiind de tip micro-
citară hipocromă, feriprivă, datorită pierde-
rilor repetate. Fiind mieloproliferare croni-
că, o treime dintre pacienți poate prezenta
valori ușor crescute ale hemoglobinei,
niciodată însă la nivelul celor din PV.
Similar PV, numărul de leucocite poa-
te fi ușor crescut, până la 20 000 leucocite/
mm3.
Examenul măduvei osoase hematogene
se efectuează prin biopsie osteomedulară și
este obligatoriu, pentru a diferenția TE de
- 102 - Hematologie clinică
cazurile de mielofibroză primară care de- formulate de OMS, în 2016 (tabelul 18.2).
butează cu trombocitoză. Pentru diagnostic trebuie îndeplinite
La examenul histopatologic al frag- toate cele patru criterii majore sau primele
mentului de os se evidenţiază celularitate trei majore plus criteriul minor.
medulară normală, rareori uşor crescută.
Cazurile cu panmieloză moderată sau cres- Diagnostic diferențial
cută sugerează mai degrabă un debut de po-
licitemia vera, în TE seriile eritrocitară și ƒ Trombocitoze reactive. Valoarea trom-
granulocitară fiind în general normale sau bocitelor de obicei nu depășește 1 000 000/
foarte puțin crescute. În măduvă există un mm3, trombocitele au morfologie normală,
număr crescut de megacariocite, de dimen- asociază risc scăzut de complicații trombo-
siuni mari, unele gigante, cu nuclei polilo- tice sau hemoragice, splenomegalia lipseș-
baţi şi citoplasmă matură. Nu există fibroză te dacă nu există patologie asociată și este
reticulinică, aspect extrem de important în prezent un context care poate explica proli-
diferențierea TE de stadiul timpuriu al mie- ferarea trombocitară reactivă. Principalele
lofibrozei primare. Dacă la biopsia osteo- cauze ale trombocitozelor secundare/reac-
medulară sunt descrise modificări displazi- tive, sunt prezentate în tabelul 18.3.
ce, pentru excluderea unui sindrom mielo- ƒ Celelalte entități ale neoplaziilor mie-
displazic 5q- care evoluează cu tromboci- loproliferative cronice. Diferențierea se
toză, se indică examenul citogenetic pentru realizează pe baza criteriilor obligatorii de
evidențierea anomaliei citogenetice. diagnostic.
Examenul molecular pentru detectarea
mutației JAK2kinazei, MPL sau CALR este Evoluție și prognostic
obligatoriu pentru diagnostic, fiind unul
dintre criteriile obligatorii ale diagnosticu- TE este o afecțiune în care supraviețui-
lui pozitiv, conform criteriilor OMS. rea depășește 20 de ani, fiind cea mai lungă
Timpul de sângerare poate fi alungit. dintre neoplaziile mieloproliferative croni-
Hiperuricemia se datorează turnoveru- ce BCR-ABL negative. Practic, speranța de
lui celular crescut. viață a acestor pacienți este similară cu cea
LDH-ul seric prezintă valori crescute, a populației generale.
corelate cu masa tumorală. Evoluția către leucemie acută este mult
Ecografia abdominală confirmă mai rară comparativ cu PV și este estima-
splenomegalia. tă la 2-5% la 15 ani, în timp ce procentul
pacienților care evoluează către mielofi-
Diagnostic pozitiv broză se situează între 4-11%. Atât supra-
viețuirea generală cât și riscul de evoluție
Pacienții cu suspiciune de TE trebuie către leucemie acută sau mielofibroză nu
investigați pentru identificarea criteriilor sunt influențate de tratamentul specific.
obligatorii de diagnostic, așa cum au fost Scopul tratamentului specific este de a
Tabelul 18.2 - Criterii OMS 2016 de diagnostic în trombocitemia esenţială
Criterii majore • Număr de trombocite >450 000/mm3
• Proliferare în special megacariocitară la biopsia osoasă, cu megacariocite de dimensiuni
mari, dar cu morfologie matură, cu nuclei polilobați. Creștere nesemnificativă a seriilor
granulocitară și eritrocitară și foarte rar creșterea fibrelor de reticulină (gradul 1).
• Excluderea celorlalte neoplazii mieloproliferative cronice (LGC, PV, MMM, SMD),
conform criteriilor OMS, a sindroamelor mielodisplazice sau a altor neoplazii mieloide.
• Demonstrarea prezenței unui marker clonal, prezența anomaliei Jak2kinazei V617F,
CALR, MPL.
Criterii minore • Prezența unui alt marker clonal sau absența unei cauze de trombocitoză reactivă.
Neoplazii mieloproliferative cronice - 103 -

Tabelul 18.3 - Principalele cauze ale trombocitozelor secundare/reactive

Cauze Exemple
Neoplazii Neoplasm pulmonar
Neoplasm gastro-intestinal
Neoplasm ovarian
Neoplasm de sân
Limfoame
Posthemoragii mici și repetate Anemia feriprivă
Postsplenectomie
Inflamații și infecții cronice Boli ale țesutului conjunctiv
Tuberculoza
Boala inflamatorie a intestinului
Recuperarea hematologică După tratament cu B12 și acid folic
Activitate fizică susținută
Postmedicamentos Tratament cu Vincristină, Vinblastină

reduce riscul complicațiilor trombotice și Sexul masculin se asociază cu risc cres-

hemoragice.
Identificarea factorilor de risc este ex-
trem de importantă, atitudinea terapeutică
fiind adaptată riscului prognostic. Scorul
IPSET (International Prognostic Score for
Thrombosis in Essential Thrombocythemia)
revizuit, este scorul prognostic în funcție de
care terapia antiagregantă și citoreductoare
este personalizată în TE. Parametrii în func-
ție de care se calculează scorul prognostic
sunt vârsta, istoricul de tromboze și prezen-
ţa mutației JAK2kinazei/MPL, rezultând
patru grupe prognostice (tabelul 18.4).
Factorii de risc adiționali grupelor pro-
gnostice sunt reprezentați de factorii car-
diovasculari, identificarea și corectarea
acestora fiind obligatorie înaintea oricărei
decizii terapeutice.
Riscul pentru complicații trombotice ar-
teriale este mai mare la pacienții:
y 60 de ani;
y cu istoric de tromboze;
y leucocitoză;
y factori de risc cardiovascular.
Tabelul 18.4 - Grupe de risc prognostic în trombocitemia esenţială
Grupa prognostică Vârsta
Risc foarte scăzut < 60 ani
Risc scăzut < 60 ani
Risc intermediar > 60 ani
Risc crescut > 60 ani
cut pentru complicații trombotice venoase.
Risc scăzut de a dezvolta tromboze au paci-
enții cu număr foarte crescut de trombocite
și mutație CALR.
Complicații
ƒ complicații trombotice. Incidența com-
plicațiilor trombotice variază în limite foar-
te largi, între 10-85% la diagnostic, dar apar
în evoluție la marea majoritate a pacienților
cu TE. Trombozele pot fi arteriale sau ve-
noase, pot interesa teritorii atipice (trombo-
za de venă axilară, sindrom Budd Chiari,
vena splenică, vena portă, tromboza vene-
lor mezenterice).
ƒ complicațiile hemoragice sunt mai frec-
vente la pacienții cu trombocitoze >1 000
000/mm3
ƒ transformarea în leucemie acută. Cele
mai frecvente tipuri morfologice sunt
LAM4 sau LAM7. Pacienții la care transfor-
marea leucemică survine dupa tratamentul
cu Hidroxiuree prezintă deleție a brațului
Istoric tromboze Mutații
și NU JAK2/MPL absent
și NU JAK2/MPL prezent
și NU JAK2/MPL absent
sau DA JAK2/MPL prezent
- 104 - Hematologie clinică
scurt al cromozomului 17. Evoluția clinică Există situații în care, pacienții din aceas-
este extrem de agresivă, sunt frecvent ca- tă grupă prognostică, prezintă creșteri im-
zuri chimiorezistente, cu supraviețuire me- portante ale valorilor trombocitelor, care
die de 4 luni. determină complicații hemoragice. În aces-
ƒ evoluţia către mielofibroză. Clinic sple- te situații se indică terapie citoreductoare,
nomegalia se accentuează progresiv, apare pentru reducerea numărului de trombocite,
anemia, aspect de tablou leucoeritroblastic până la remiterea manifestărilor.
în sângele periferic (devierea la stânga a Pacienții din grupa prognostică cu risc
formulei leucocitare și prezența de eritro- scăzut au indicație de tratament antiagre-
blaști pe frotiul de sânge periferic), numărul gant în priză unică. La pacienții din ace-
de trombocite scade. Criteriile de diagnos- eași grupă prognostică, dar cu factori de
tic în mielofibroza postTE sunt prezentate risc cardiovascular asociați se recomandă
în tabelul 18.5. tratament antiagregant plachetar de două
ori pe zi. Această abordare se bazează pe
Principii de tratament constatarea că, în priză unică, Aspirina, la
pacienții cu număr crescut de trombocite,
TE este o boală incurabilă, la care tra- nu reușește o inhibare eficientă a sintezei
tamentul nu influențează supraviețuirea tromboxanului A2, cu rol în creşterea agre-
globală, scopul fiind acela de prevenire a gării trombocitare.
complicațiilor trombotice sau hemoragice Grupa de risc intermediar a fost des-
amenințătoare de viață. prinsă din grupa de risc crescut, după cer-
Medicamentele utilizate sunt antiagre- cetări care au demonstrat că vârsta >60 de
gante plachetare și antiproliferative. ani, singură, nu reprezintă un factor de risc
Abordarea terapeutică se realizează în înalt. Pentru pacienții din această grupă
funcție de grupa prognostică în care este în- prognostică, există opțiunea terapiei cito-
cadrat pacientul la diagnostic (figura18.1). reductoare, însă, inițierea acesteia, trebuia
La pacienții din grupa prognostică cu să ia în calcul prezența factorilor de risc
risc foarte scăzut, dacă nu prezintă factori adiționali cardiovasculari. Pacienții >60
de risc cardiovascular se recomandă evita- de ani, fără istoric de tromboze, CALR
rea terapiei antiagregante, având în vedere pozitivi, JAK2/MPL negativi, fără factori
că pot asocia boală von Willebrand dobân- de risc cardiovasculari, au risc foarte scă-
dită, care crește riscul hemoragic. Dacă zut de a dezvolta complicații trombotice,
sunt prezenți factori de risc cardiovascular, similar celor din grupa de risc scăzut. De
administrarea de Aspirină în doze mici și aceea, pentru aceștia, tratamentul antia-
priză unică previne trombozele arteriale. gregant este suficient.
Tabelul 18.5 - Criterii de diagnostic în mielofibroza post trombocitemie esenţială
Criterii obligatorii (ambele criterii trebuie îndeplinite)
• Documentarea diagnosticului anterior de TE în conformitate cu criteriile OMS 2016
• Fibroza medulară grad 2-3 (pe o scală 0-3) sau de grad 3-4 (pe o scală 0-4)
Criterii adiționale (cel puțin 2 trebuie îndeplinite)
• Anemie sau scăderea Hb cu ≥ 2g/dl, față de valoarea de referință
• Tablou leucoeritroblastic al sângelui periferic
• Splenomegalie în creştere, definită fie ca splină palpabilă la mai mult de 5 cm sub rebordul costal stâng sau
splenomegalie recent decelată
• Apariția a mai mult de un simptom constituțional (scădere ponderală cu mai mult de 10% din greutate, în ultimele 6
luni, transpirații nocturne sau febră >37,5°C
• Creșterea nivelului de lactat dehidrogenază (LDH)
Neoplazii mieloproliferative cronice
Figura 18.1 - Algoritm terapeutic în trombocitemia esenţială
Pacienții încadrați în grupa de risc
crescut, conform criteriilor de mai sus,
au indicație de terapie citoreductoare,
datorită riscului crescut de complicații
trombotice. Asocierea terapiei antiagre-
gante se recomandă la pacienții cu isto-
ric de tromboze arteriale. Pacienții care
prezintă complicații trombotice venoase
sunt tratați cu tratament anticoagulant
sistemic.
- 105 -
Medicamentele utilizate pentru ci-
toreducție în TE sunt Hidroxiureea,
Interferonul, Busulfanul și Anagrelidul.
În linia intâi se recomandă utiliza-
rea Hidroxiureei sau Interferonului α.
Hidroxiureea are acțiune neselectivă, astfel
încât este necesară monitorizarea valorilor
hemoglobinei și a leucocitelor, care pot
scade. Doza zilnică recomandată este de
500-1 000 mg/zi. La pacienții tineri, care
- 106 -
Tabelul 18.6 - Definiţia rezistenţei/intoleranţei la Hidroxiuree în trombocitemia esenţială
• Trombocite >600 000/mm3, după 3 luni de administrare, a cel puțin 2g/zi de Hidroxiuree (2,5 g/zi la pacienții cu G
>80 kg)
• Trombocite >400 000/mm3 și leucocite <2 500/mm3, la orice doză de Hidroxiuree
• Trombocite >400 000/mm3 și Hb<10 g/dl, la orice doză de Hidroxiuree
• Ulcerații ale membrelor inferioare sau alte leziuni cutaneomucoase
• Febră legată de administrarea de Hidroxiuree
necesită citoreducție sau la gravide cu TE,
se recomandă utilizarea Interferonului α, 3
MUI de 3 ori/ săptămână.
În linia a doua, la pacienții intoleranți
sau rezistenți la Hydroxiuree (tabelul 18.6),
se recomandă utilizarea Busulfanului, Peg-
Interferonului α sau Anagrelidului.
Busulfanul se administrează în li-
nia a doua la pacienții nonresponsivi
la Hidroxiuree, doza fiind de 2-4 mg/
zi. Studiile pe loturi largi de pacienți cu
PV nu au confirmat potențialul leuce-
mogen al Hidroxiureei, Busulfanului sau
Interferonului.
Anagrelidul se recomandă a se utiliza
în linia a doua, întrucât, deși efectele sunt
similare, pacienții care primesc Anagrelid
în linia întâi prezintă incidență mai mare a
trombozelor arteriale, a complicațiilor he-
moragice și risc mai mare de progresie că-
tre mielofibroză. Avantajul Anagrelidului
este acțiunea selectivă pe seria trombocita-
ră, deoarece inhibă maturarea megacarioci-
telor. Doza recomandată este de 2 mg/zi.
Administrarea Peg-Interferonului α este
sigură și determină răspunsul clinic la 70-
80% dintre pacienți și răpuns molecular
la 10-20% dintre pacienți, în special la cei
care prezintă mutația CALR. Doza reco-
mandată este de 90 µg/săptămâna s.c.
Pacienții cu hiperuricemie necesită hi-
dratare și administrarea de Milurit.
19. Metaplazia mieloidă
cu mielofibroză
Generalități
Metaplazia mieloidă cu mielofibro-
ză sau mielofibroza primară (MF) se
încadrează în neoplaziile mieloprolife-
rative cronice BCR-ABL negative. Se
Hematologie clinică
caracterizează prin fibroză medulară, he-
matopoieză ineficientă, clonală, spleno-
megalie, prezența de focare de hematopo-
ieză extramedulară și potenţial de evoluție
către leucemie acută. Mielofibroza este
determinată de proliferarea clonală a celu-
lei stem hematopoietice pluripotente, care
este însoțită de proliferarea reactivă, non
clonală a fibroblaștilor. Boala evoluează
în două faze: faza proliferativă, urmată de
faza de epuizare medulară, pe măsură ce
fibroza medulară avansează.
Este cea mai gravă mieloprolifera-
re BCR-ABL negativă, cu o incidență de
0,5-1,5 cazuri noi la 100 000 locuitori/an.
Repartiția pe sexe este aproximativ egală,
iar vârsta medie la diagnostic este de 65
de ani. Supraviețuirea medie este de 5 ani,
dar poate varia de la 1 an pentru formele
cu evoluție agresivă, la mai mult de 10 ani,
pentru formele cu evoluție mai lentă.
Etiopatogeneză
Deși nu au fost identificați factori etio-
logici, indivizii cu expunere la radiații, sol-
venți organici şi în special la hidrocarburi
aromatice, au risc crescut de a dezvolta MF.
Mecanismul patogenic este explicat,
parțial, de prezența mutațiilor JAK2kinazei,
CALR sau MPL. Mutația JAK2kinazei
V617F este identificată în 50-60% din ca-
zuri. Forma homozigotă a mutației, carac-
teristică PV, este întâlnită la numai 13% din
cazuri, restul prezentând varianta heterozi-
gotă a mutației. Formele cu mutație homo-
zigotă au, în general, evoluție agresivă, de-
oarece prezintă şi anomalii citogenetice cu
prognostic nefavorabil. Mutația determină
activitate tirozinkinazică exagerată, perma-
nentă și sensibilitate crescută a progenito-
rilor hematopoietici la acțiunea citokinelor.
Neoplazii mieloproliferative cronice
Proliferarea clonală a celulei stem care
afectează și seria megacariocitară, determină
megacariopoieză ineficientă, care înseam-
nă formarea unor trombocite cu tulburări de
granulare, deversarea conținutului granular
extracelular sau liza intramedulară a megaca-
riocitelor. Deversarea extracelulară a conținu-
tului granulelor trombocitelor atrage elibera-
rea în exces a factorilor de creștere cu rol în
trombopoieză (TGFα-Transforming Growth
Factor α, TGFβ-Transforming Growth Factor
β, PDGF-Platelet Derived Growth Factor), a
unui inhibitor de colagenază, precum și elibe-
rarea de factori chemotactici ai fibroblastelor.
Megacariocitele patologice sintetizează și fac-
tori de creștere endoteliali (EGF-Epidermal
Growth Factor), fibroblastici (bFGF-basic
Fibroblast Growth Factor), IL1. Inițial, fibro-
blastele medulare determină creșterea fibrelor
de reticulină, apoi domină fibroza colagenică
și, în final, apare osteoscleroza.
Prin urmare, crește producția de colagen
și proliferarea fibroblastelor la nivelul mă-
duvei osoase hematogene, fibroza medulară
se extinde progresiv, ducând la alterarea ar-
hitectonicii medulare. Secundar fibrozei me-
dulare, în măduvă, procesul de hematopoie-
ză devine ineficient, consecința fiind apariția
focarelor de hematopoieză extramedulară,
predominant la nivelul splinei și ficatului.
Megacariocitele patologice din măduva
osoasă produc și citokine cu rol angiogene-
tic. Creșterea microvascularizației se core-
lează cu fibroza medulară. Pacienții cu MF
prezintă niveluri serice crescute de VEGF
(Vascular Endothelial Growth Factor).
Sindromul inflamator care însoțește
proliferarea clonală se manifestă prin nive-
luri serice crescute ale citokinelor proinfla-
matorii. Mai mult, unele citokine au rol în
evoluția clonală: IL8, IL10, IL15, IL2.
Mutația MPL, care implică recepto-
rul pentru trombopoietină, este prezentă în
5-10% din cazuri.
Pacienții JAK2 și MPL negativi, sunt po-
zitivi pentru mutația CALR la nivelul exo-
nului 9 în proporție de 20%. CALR codifică
sinteza unei proteine cu rol în homeostazia
- 107 -
calciului. Calreticulina intră în compoziția
reticulului endoplasmatic, care stochează
ioni de calciu. Anomaliile funcționale ale
calreticulinei interferă cu proliferarea celu-
lară, activând căi de semnalizare intracelu-
lare mediate JAK. 10-15% dintre pacienți
sunt negativi pentru JAK2, CALR și MPL,
aceste cazuri find denumite “triplu negati-
ve”. Indiferent de anomalia moleculară iden-
tificată, chiar și în cazurile triplu negative,
mecanismul patogenic central este acela de
activare a căii de semnalizare JAK-STAT.
Identificarea anomaliilor moleculare stau la
baza terapiei țintite în MF, cu inhibitori de
JAK2kinază (Ruxolitinib/Jakavi).
Tablou clinic
Cel mai constant semn clinic este re-
prezentat de splenomegalie, care ajunge în
timp la dimensiuni impresionante, cea mai
mare splină din patologie. Uneori ocupă
întreg abdomenul. Se consideră că splina
crește cu aproximativ 1 cm pe an.
Simptomatologie
Aproximativ un sfert dintre pacienți
sunt asimptomatici, boala fiind diagnosti-
cată cu ocazia investigării unei splenome-
galii. Uneori, pacienții asimptomatici des-
coperă la controale de rutină modificări ale
hemoleucogramei: valori crescute ale leu-
cocitelor cu deviere la stânga a formulei și
eritroblaști, trombocitoză.
20% dintre pacienți prezintă simptome
constituționale nespecifice: astenie fizică,
transpirații abundente, scădere ponderală,
dureri osoase.
Anemia determină astenie fizică, fati-
gabilitate, amețeli, dispnee, palpitații. Este
frecventă la pacienții cu MF, în grade va-
riabile și influențează în mod semnificativ
calitatea vieții acestor pacienţi.
Splenomegalia determină senzație de
greutate în hipocondrul stâng, sațietate pre-
coce, constipație. Infarctele splenice sunt
frecvente la pacienții cu MF. Se manifestă
- 108 -
prin durere intensă în hipocondrul stâng,
apărută brusc, iradiată în umărul stâng, ac-
centuată de efort și respirații ample și une-
ori subfebrilitate. Resorbția incompletă a
hematoamelor subcapsulare determină în
timp apariția suprafeței boselate a splinei,
aspect care trădează infarcte splenice repe-
tate în antecedente.
În faza de epuizare medulară, când fibro-
za medulară este extensivă și apar citopeni-
ile severe, apar manifestări hemoragipare.
Examenul clinic
Evidențiază la majoritatea pacienților
anemie și prezența hepatosplenomegaliei.
Hepatomegalia este prezentă la 50% din-
tre pacienți. Adenopatiile apar la 10-15%
dintre pacienți, au dimensiuni mici și sunt
indolore. Acestea reprezintă sedii ale hema-
topoiezei extramedulare.
Pacienții cu infarct splenic prezintă fre-
cătură splenică.
Pot fi decelate semne de tromboze ve-
noase sau arteriale, în principal profunde dar
și periferice, mai frecvent la pacienții care
asociază și factori de risc cardiovascular.
Pacienții cu hipertensiune portală, da-
torată creșterii fluxului sanguin prin axul
splenoportal și trombozelor venei splenice
sau a venelor intrahepatice, prezintă ascită,
edeme, semne de encefalopatie portală, he-
moragie digestivă superioară prin ruptura
varicelor esofagiene.
Explorări paraclinice
Hemoleucograma completă are aspect
caracteristic:
y hemoglobina scăzută, anemie normo/ma-
crocitară de severitate diferită;
y leucocite crescute, în general fără a depă-
și 50 000/mm3;
y formula leucocitară prezintă deviere la
stânga și există eritroblaști în sângele
periferic. Hematiile pe frotiu au aspect
de “hematii în lacrimă”. Prezența tablo-
ului leucoeritroblastic semnifică prezența
Hematologie clinică
focarelor de hematopoieză extramedu-
lară. În fazele de epuizare medulară și
fibroză extensivă, numărul de leucocite
scade sub valoarea minimă normală;
y trombocite crescute în faza prolifera-
tivă, uneori la valori >1 000 000/mm3.
Pe frotiu se descriu macrotrombocite și
fragmente de megacariocite. Numărul de
trombocite scade în fazele finale.
Medulograma este obligatorie. În faza
proliferativă puncția medulară evidenția-
ză măduvă bogată, hipercelulară în special
pe seria megacariocitară și granulocitară.
Frecvent însă, puncția medulară este ”albă”,
ceea ce înseamnă că nu se pot aspira grunji
medulari. Biopsia osteomedulară este obli-
gatorie și reușește să aprecieze corect atât
fibroza medulară cât și celularitatea medu-
lară restantă. Periostul este extrem de dur și
atât puncția cât și biopsia se efectuează cu
dificultate.
Linia megacariocitară prezintă prolife-
rare exagerată de megacariocite cu atipii
celulare: dimensiuni variate de la micro-
megacariocite la megacariocite gigante,
hipolobulate, cu raport nucleo-citoplas-
matic în favoarea nucleului. Deși atipiile
megacariocitare sunt prezente în toate mie-
loproliferările cronice, în MF sunt cel mai
bine exprimate. Fibroza medulară este de
tip reticulinic și colagenic, iar în evoluție
apare osteoscleroză și crește componenta
adipoasă. Între benzile scleroase se eviden-
țiază prezența de insule de hematopoieză.
Sinusoidele medulare sunt destinse și exis-
tă vase de neoformație.
Consensul european pentru aprecie-
rea gradului de fibroză medulară (tabelul
19.1), identifică patru grade de fibroză
medulară.
Alte explorări paraclinice:
y acid uric crescut;
y LDH seric crescut;
y nivelul seric al vitaminei B12 crescut;
y hiperhistaminemie;
y teste de coagulare.
Analiza moleculară pentru identificarea
mutației JAK2kinazei, CALR sau MPL.
Neoplazii mieloproliferative cronice - 109 -

Tabelul 19.1 - Consensul european pentru gradul fibrozei medulare

Grad Descriere
MF 0 Fibre de reticulină lineare, care nu se intersectează şi care corespund măduvei osoase normale
MF 1 Fibre de reticulină care se intersectează, formează o reţea, în special în ariile perivasculare
Creşterea şi densificarea reţelei de reticulină, uneori fascicule focale de colagen şi/sau osteoscleroză
MF 2 focală
Fibroză reticulinică densă, cu multiple intersectări şi fibroză colagenică crescută, frecvent asociată cu
MF 3 osteoscleroză

În cazurile triplu negative, dacă este dis-
ponibil, se indică NGS (Next Generation
Sequencing) pentru stabilirea clonalității și
identificarea mutațiilor somatice cu impact
prognostic. Principalele anomalii adiționale
cu impact prognostic sunt EZH2, ASXL1,
SRSF2, IDH1/2.
Examenul citogenetic nu este obliga-
toriu pentru diagnostic, dar este important
pentru aprecierea prognosticului. Pacienții
la care examenul citogenetic evidențiază
trisomia 8, deleţia 7, deleţia 5, izocromo-
zom 17q, rearanjament 11q23 au prognos-
tic nefavorabil.
Tipizarea HLA este necesară la paci-
enți selectați, tineri cu risc prognostic înalt,
candidați pentru allotransplant medular, în
vederea demarării identificării unui donator
HLA compatibil.
Diagnostic pozitiv
Diagnosticul pozitiv este suspicionat
clinic la un pacient cu splenomegalie, cu
aspectul caracteristic al hemoleucogramei
și este confirmat pe baza criteriilor obli-
gatorii de diagnostic pozitiv, actualizate de
OMS în 2016 (tabelul 19.2).
Diagnosticul pozitiv de certitudine pre-
supune prezența celor trei criterii majore şi
minim un criteriu minor, confirmat la două
determinări consecutive.
Diagnostic diferențial
y mielofibroza secundară/reactivă care în-
soțește afecțiuni maligne sau nonmalig-
ne, expunerea la toxice (tabelul 19.3);
y leucemia acută care evoluează cu mie-
lofibroză. Majoritatea sunt forme de leu-
cemie mieloidă, LAM7. Prezintă pancito-
penie, cu măduvă săracă, infiltrată blas-
tic. Prognosticul este extrem de sever, cu
evoluție rapid fatală;
y sindromul mielodisplazic hipoplazic cu
mielofibroză. Există pancitopenie, mă-
duvă cu modificări displazice ale tuturor
liniilor celulare medulare și fibroză me-
dulară. Prognosticul este rezervat. Clinic
lipsește splenomegalia;

Tabelul 19.2 - Criterii OMS 2016 de diagnostic în metaplazia mieloidă cu mielofibroză

Criterii majore • Proliferare megacariocitară cu atipii (megacariocite de dimensiuni diferite, de la mici
la gigante, cu raport nucleo-citoplasmatic alterat, nuclei polilobați, însoțită de fibroză
reticulinică. În absența fibrozei reticulinice, anomaliile megacariocitare se însoțesc
de creșterea celularității medulare, proliferare granulocitară și frecvent scăderea
eritropoiezei (stadiul prefibrotic al metaplaziei)
• Excluderea altei neoplazii mieloproliferative cronice conform criteriilor OMS de
diagnostic
• Prezența anomaliei JAK2V617F sau a altui marker clonal (ASLX1, EZH2, TET2,
IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1) sau excluderea fibrozei medulare reactive (infecții, boli
autoimune sau alte afecțiuni inflamatorii cronice, hairy cell leukemia sau alte neoplazii
limfoide, cancere metastazante sau mielopatii toxice)
Criterii minore Anemia neatribuită anterior unei alte comorbidități
• Leucocitoză >11 000/mm3
• Tablou leucoeritroblastic
• LDH seric crescut
• Splenomegalie importantă
- 110 -
Tabelul 19.3 - Cauzele mielofibrozei reactive
• Radiații
Expunere la agenți • Benzen
chimici/fizici • Arsenic
• Estrogeni
• Tuberculoza
Infecții • Sifilis
• Infecții virale-HIV
Boli autoimune • Lupus eritematos sistemic
• Sclerodermia
• Hipo/hiperparatiroidism
• Deficit de vitamina D
Afecțiuni non-maligne • Boala Gaucher
• Boala Paget
• Neoplasme de prostată,
sân, plămân, gastric
• Leucemia cu celule
Afecțiuni maligne păroase
• Limfom Hodgkin
• Metastaze medulare
• Mielom multiplu
y celelalte neoplazii mieloproliferative cro-
nice, pe baza criteriilor de diagnostic.
Evoluţie și prognostic
Evoluția este, în general, lent progresi-
vă. Deși există și cazuri cu evoluție rapidă
și deces în primul an de la diagnostic, majo-
ritatea evoluează pe o perioadă de peste 10
ani, timp în care citopeniile se accentuează
progresiv și apar complicații trombotice,
Tabelul 19.4 - Scoruri prognostice în metaplazia mieloidă cu mielofibroză
Parametru IPSS
Hematologie clinică
infecțioase. Dintre toate mieloproliferările
BCR-ABL negative, în MF, transformarea
în leucemie acută este cea mai frecventă, în
jur de 20% după 10 ani de evoluție.
Principalele cauze de deces în MF, sunt:
y transformarea în leucemie acută;
y complicațiile infecțioase;
y complicațiile trombotice;
y hipertensiunea portală;
y insuficiența hepatică;
y a doua neoplazie.
Evoluția este mult influențată de fac-
torii de risc. În MF au fost elaborate mai
multe scoruri prognostice (tabelul 19.4),
pe măsură ce au fost validați factori cu
impact prognostic semnificativ, o dată cu
dezvoltarea tehnicilor de investigații: IPSS
(International Prognostic Scoring System),
DIPSS (Dinamic International Prognostic
Scoring System), DIPSS-plus (Dinamic
International Prognostic Scoring System
plus), MIPSS 70 (Mutation-enhances IPSS),
MIPSS 70plus (Mutation-enhances IPSS
plus). Scorurile prognostice sunt utilizate
pentru aprecierea supraviețuirii mediane și
extrem de utile pentru identificarea pacien-
ților tineri din categoria de risc prognostic
înalt, la care allotransplantul medular repre-
zintă opțiunea terapeutică adecvată.
DIPSS-Plus
DIPSS

Vârsta >65 ani 1 1 1

Hb <10 g/dl 1 2 2
Leucocitoză >25 000/mm 3
1 1 1
Blaști >1% în sângele periferic 1 1 1
Simptome constituționale 1 1 1
Anomalii ale cariotipului - - 1
Dependența transfuzională - - 1
Trombocite <100 000/mm3 - - 1
la diagnostic oricând Oricând
Supraviețuirea medie în ani în funcție de grupa prognostică
Grupa de risc IPSS DIPSS DIPSS-Plus
Scăzut 11.3 (0 pct) - (0pct) 15.4 (0 pct)
Intermediar-1 7.9 (1 pct) 14.2 (1 pct) 6.5 (1 pct)
Intermediar -2 4.0 (2pct) 4 (2-3 pct) 2.9 (2-3 pct)
Înalt 2.3(≥ 3 pct) 1.5 (≥ 4 pct) 1.3 (4-6 pct)
Neoplazii mieloproliferative cronice
Calcularea IPSS se realizează în funcție
de cinci parametri:
y vârsta;
y prezenţa simptomelor constituţionale;
y anemie <10 g/dl;
y leucocite >25 000 mm3;
y blaşti >1% în sângele periferic;
Pentru fiecare parametru se acordă câte
un punct prognostic și, în funcție de puncta-
jul cumulat, rezultă patru grupe prognosti-
ce. Scorul IPSS se calculează la diagnostic.
Scorul DIPSS se calculează oricând pe
parcursul evoluției bolii, utilizează aceeași
parametri, numai că, pentru anemia sub
10g/dl, se acordă 2 puncte prognostice.
Scorul DIPSS-plus include în plus alți
trei parametri:
y cariotip complex sau prezența a una sau
două dintre următoarele anomalii: triso-
mie 8, 7q-, 5q-, inv3, rearanjament 11q23;
y dependența de transfuzii;
y trombocitopenie <100 000/mm3.
Scorul MIPSS 70 (Scorul Mutation-
Enhanced International Prognostic Score
System for Transplantation Age Patients
with Primary Myelofibrosis) se calculea-
ză la pacienții sub 70 de ani. Este util pen-
tru selecția pacienților pentru transplant
allogeneic.
Scorul MIPSS 70plus se calculează la
pacienții peste 70 de ani, utilizează atât in-
formațiile oferite de cariotip cât și pe cele
furnizate de examenul molecular și inclu-
de în plus și profilul mutațiilor somatice
cu risc prognostic înalt: EZH2, ASXL1,
SRSF2, IDH1/2.
Ultimele două scoruri sunt mai puțin
utilizate în practica clinică datorită, accesu-
lui limitat la tehnici de biologie moleculară
avansate.
Complicații
Sunt determinate în principal de:
ƒ organomegalie. Splenomegalia poate
determina fenomene de compresiune, du-
reri abdominale, hipersplenism hematolo-
gic. Pot apărea infarcte splenice repetate,
- 111 -
ruptura de splină la traumatisme minore.
Hepatomegalia complicată cu hipertensiu-
ne portală care are cauze multiple: hemato-
poieza intrasinusală, tromboza de vene su-
prahepatice, compresiune sau tromboză de
vena portă, splenomegalie cu hipertensiune
portală de aport;
ƒ fibroza medulară care determină pan-
citopenie. Anemia are cauze multiple: in-
suficiența de producție, hipersplenismul
hematologic, hemodiluția, mecanism imun.
Granulocitopenia predispune la infecții se-
vere, care pot determina decesul pacientu-
lui. Trombocitopenia predispune la compli-
cații hemoragice cu risc vital, la care con-
tribuie și tulburările de coagulare asociate;
ƒ apariția focarelor de hematopoieză ex-
tramedulară. Sunt localizate în principal în
splină și ficat, dar se pot localiza și la ni-
velul ganglionilor limfatici, retroperitoneal,
în regiunea ileo-cecală, mezenteric;
ƒ evoluția bolii către leucemie acută,
care este de tip mieloid şi poate îmbrăca
orice aspect morfologic, de la M0 la M7.
Prognosticul transformării acute este ex-
trem de sever, fiind leucemie secundară
care survine la un pacient cu evoluție de
ani în care a primit terapie citostatică ante-
rior transformării și care prezintă o măduvă
epuizată, cu fibroză medulară extinsă și he-
matopoieză restantă redusă.
ƒ alte complicații:
y insuficiență cardiacă;
y litiază urică, criza de gută datorată hipe-
ruricemiei;
y hemoragie digestivă superioară prin rup-
tura de varice esofagiene apărute în con-
textul hipertensiunii portale;
y neoplazii limfoide pot fi diagnosticate
concomitent cu neoplaziile mieloproli-
ferative cronice BCR-ABL negative, sau
pot apărea în cursul evoluției acestora.
Principii de tratament
MF este o boală incurabilă. Singura te-
rapie cu intenție curativă, care se adresea-
ză eradicării clonei maligne și restaurează
- 112 -
hematopoieza normală este allotransplan-
tul medular, care se indică numai cazuri-
lor selecționate, cu risc prognostic înalt.
Restricțiile în ceea ce privește allotrans-
plantul sunt legate de vârsta pacientului,
rata mare a mortalității și dificultatea găsirii
unui donator compatibil.
Tratamentului fiind unul paleativ, ur-
mărește ameliorarea simptomatologiei, o
bună calitate a vieții și reducerea riscului
de transformare în leucemie acută.
Abordarea terapeutică a pacientului cu
MF, fie că este primară fie că este secun-
dară, post PV sau postTE, se realizează în
funcție de riscul prognostic calculat la dia-
gnostic, prin utilizarea scorului IPSS.
Pacienţii cu risc scăzut și intermediar
1, asimptomatici, nu au indicație tratament
specific. Supravegherea acestor pacienți
se realizează periodic la 3 luni, clinic și
biologic.
Dacă pacienții din aceste categorii
prognostice acuză astenie fizică, amețeli
și simptomele pot fi explicate de prezența
anemiei, acestea nu trebuie interpretate ca
simptome constituționale, decât dacă per-
sistă după corectarea valorilor hemoglo-
binei. Se investighează sindromul anemic
și se corectează eventualele deficite care
pot fi asociate (fier, acid folic), se exclu-
de mecanismul imun al anemiei sau se
administrează corticoterapie, dacă acesta
este dovedit. Dacă sunt excluse alte cauze,
corectarea valorilor hemoglobinei atunci
când anemia este moderată, între 8-10 g/dl,
se poate realiza prin administrarea de eri-
tropoietină. Administrarea eritropoietinei
se indică atunci când valoarea serică a eri-
tropoietinei este <500 mU/ml. Eficiența se
apreciază după 3 luni.
Dacă valoarea eritropoietinei serice
este >500 mU/ml, Danazolul este eficient
în ameliorarea valorilor hemoglobinei la o
treime dintre pacienți, determinând scăde-
rea necesităților transfuzionale ale acesto-
ra. Doza zilnică recomandată este 400-600
mg/zi pentru minim 6 luni, cu reducerea
progresivă a dozei, până la doza minimă
Hematologie clinică
care controlează valoarea hemoglobinei.
Pacienții cu anemie severă necesită tra-
tament substitutiv cu masă eritrocitară.
Pacienții care prezintă simptome consti-
tuționale (astenie fizică marcată, transpira-
ții, scădere ponderală semnificativă, sple-
nomegalie progresivă care crește cu >25%
în ultimele 3 luni sau splenomegalie simp-
tomatică - fenomene compresive, fenome-
ne de hipersplenism hematologic, infarcte
splenice repetate...), au indicație de terapie
specifică. Au fost elaborate chestionare care
conțin întrebări referitoare la simptomato-
logia pe care o acuză pacienții. Aceștia sunt
rugați să completeze chestionarele acor-
dând un punctaj de la 0 la 10 pentru fiecare
simptom în parte, pentru a aprecia influența
acestora asupra calității vieții pacientului,
dar, în special pentru a aprecia corect boala
simptomatică, ce are indicaţie de terapie cu
inhibitori de JAK2kinază.
Principalele opțiuni terapeutice sunt re-
prezentate de:
ƒ Hidroxiuree, eficientă în reducerea vo-
lumului splinei;
ƒ Interferon, diminuează fibroza medula-
ră, dar efectul a fost dovedit la un număr
redus de pacienți;
ƒ Imunomodulatori (Lenalidomida, Ta-
lidomida), s-au dovedit eficienți la pacienții
cu anomalie 5q-;
ƒ Inhibitorii de JAK2kinază (Ruxolitinib/
Jakavi). Au efect în controlul simptomelor
constituționale și reducerea volumului spli-
nei, dar nu s-au dovedit eficienți în ameli-
orarea fibrozei sau a citopeniilor. Eficiența
tratamentului se apreciază după primele 6
luni. Răspuns favorabil înseamnă reduce-
rea volumului splinei cu cel puțin 50%. În
cazul răspunsului favorabil, terapia trebuie
continuată cât timp beneficiul se menține.
Doza inițială este corelată cu numărul de
trombocite: 5 mg de două ori pe zi dacă nu-
mărul de trombocite este între 50 000-100
000/mm3, 15 mg de două ori/zi dacă nu-
mărul de trombocite este cuprins între 100
000-200 000/mm3 și 20 mg de două ori/zi
dacă numărul de trombocite este mai mare
Neoplazii mieloproliferative cronice
de 200 000/mm3. Dozele inițiale scăzute
se cresc treptat, la interval de 4 săptămâni,
în funcție de valorile parametrilor hema-
tologici. Pacienții care primesc tratament
cu Ruxolitinib au risc crescut de infecții.
Înaintea inițierii terapiei pacienții trebuie
investigați în acest sens și orice infecție
trebuie tratată. Riscul este crescut pentru
reactivarea infecției tuberculoase, infecți-
ei cu virus hepatitic B sau virusul varice-
lo-zosterian. De asemenea, administrarea
Ruxolitinibului se asociază cu risc crescut
de a dezvolta neoplazii cutanate.
Pacienţii cu risc crescut și intermediar
2, tineri <45 de ani cu donator compatibil
înrudit au indicație de allotransplant me-
dular. Pentru pacienții noneligibili pentru
allotransplant, dacă există posibilitatea, se
recomandă înscrierea într-un trial clinic.
Pacienții simptomatici sunt tratați cu inhi-
bitori de JAK2kinază, similar celor cu risc
scăzut sau intermediar 1.
Splenectomia se indică excepțional, nu-
mai pacienților cu splenomegalie impor-
tantă, simptomatică, refractară la terapia cu
Ruxolitinib. Rata mortalității perioperatorii
este între 5-10%, iar rata morbidității posts-
plenectomie în MF ajunge la 25%.
Pacienților care prezintă splenome-
galie simptomatică, cu contraindicație de
splenectomie și intoleranță la inhibitorii de
JAK2kinază, li se recomandă iradierea polu-
lui inferior al splinei, cu doze mici, fracționate,
între 0,5 şi 1 Gy, zilnic sau de 2-3 ori pe săp-
tămână, până la o doză totală de 6 Gy. Splina
conține focare de hematopoieză extramedu-
lară foarte sensibile la iradiere, motiv pentru
care pot apare citopenii extrem de severe. De
aceea, în timpul radioterapiei, este necesar
controlul permanent al hemoleucogramei.
Corticoterapia se indică pacienților cu
anemie hemolitică autoimună. Doza utili-
zată este 1 mg/kgc/zi, cu scăderea în pali-
ere. Doze mici de cortizon se pot utiliza şi
pentru ameliorarea trombocitopeniei.
Alopurinolul se administrează pentru
corectarea valorilor crescute ale acidului
uric seric.
- 113 -
Pacienții cu anemie severă și necesități
transfuzionale crescute, necesită tratament
chelator de fier cu Deferasirox (Exjade),
inițiat când valorile feritinei serice depă-
șesc 2 500 ng/ml.
Tratamentul transformării în leucemie
acută este extrem de dificil. Diagnosticul
este stabilit prin evidenţierea prezenței a
mai mult de 20% blaști în măduva osoasă
și sângele periferic. Mediana supraviețuirii
în cazul transformării blastice este de 3-4
luni, indiferent dacă tratamentul constă în
chimioterapie intensivă sau numai terapie
suportivă. În plus, rata de mortalitate aso-
ciată chimioterapiei intensive este în jur de
35%. Pacienții care obțin răspuns complet
și sunt eligibili pentru allotransplant au cea
mai bună evoluție, 25% dintre aceştia, su-
praviețuiesc la 2 ani.
Rezultate mai bune, fără toxicitate ri-
dicată asociată, au fost obținute, pe loturi
mici de pacienți, prin utilizarea agenților
hipometilanți (Azacitidină, Decitabină),
cu o mediană a supraviețuirii de 11-12
luni.
Bibliografie
1. Alvarez-Larran A, et al. Busulfan in pati-
ents with polycythemia vera or essential
thrombocythemia refractory or intolerant
to hydroxyurea. Ann. Hematol. 2014; 93,
2037–2043.
2. Alvarez-Larrán A, Kerguelen A and
Hernández-Boluda JC. Frequency and
prognostic value of resistance/intolerance
to hydroxycarbamide in 890 patients with
polycythaemia vera. Br J Haematol 2016;
172(5):786-793.
3. Appleby N, Angelov D. Clinical and labo-
ratory assessment of a patient with throm-
bocytosis. Br J Hosp Med (Lond). 2017; 78
(10):558-564.
4. Araki M, Yang Y, Masubuchi N, et al.
Activation of the thrombopoietin receptor
by mutant calreticulin in CALR-mutant
myeloproliferative neoplasms. Blood.
2016;127(10):1307-1316.
- 114 -
5. Aruch D, Mascarenhas J. Contemporary
approach t essential thrombocythemia and
polycythemia vera. Curr Opin Hematol.
2016; (2):150-60
6. Barbui T, et al. Philadelphia chromoso-
me-negative classical myeloproliferative
neoplasms: revised management recom-
mendations from European LeukemiaNet.
Leukemia 2018; 32, 1057–1069.
7. Barbui T, Thiele J, Vannucchi AM, et
al. Rationale for revision and proposed
changes of the WHO diagnostic criteria
for polycythemia vera, essential throm-
bocythemia and primary myelofibrosis.
Blood Cancer J. 2015; 5, e337.
8. Campiotti L, Suter MB, Guasti L, Piazza R,
GambacortiPasserini C, Grandi AM, et al.
Imatinib discontinuation in chronic mye-
loid leukaemia patients with undetectable
BCR-ABL transcript level: a systematic
review and a meta-analysis. Eur J Cancer.
2017; 77:48–56
9. Castagnetti F, Gugliotta G, Breccia M,
Stagno F, Iurlo A, Albano F, et al. Long-
term outcome of chronic myeloid leukemia
patients treated frontline with imatinib.
Leukemia. 2015; 29:1823–31.
10. Cortes JE, Saglio G, Kantarjian HM et al.
Final 5-year study results of DASISION:
the dasatinib versus imatinib study in tre-
atment-naive chronic myeloid leukemia
patients trial. J Clin Oncol 2016; 34:
2333–2340.
11. Cross NC, White HE, Colomer D,
Ehrencrona H, Foroni L, Gottardi E, et
al. Laboratory recommendations for sco-
ring deep molecular responses following
treatment for chronic myeloid leukemia.
Leukemia. 2015; 29:999–1003.
12. Cross NC, White HE, Müller MC, Saglio
G, Hochhaus A. Standardized definitions
of molecular response in chronic myeloid
leukemia. Leukemia. 2012; 26:2172–5.
13. De Stefano V, et al. Leukocytosis is a risk
factor for recurrent arterial thrombosis in
young patients with polycythemia vera
and essential thrombocythemia. Am. J.
Hematol. 2010; 85, 97–100.
Hematologie clinică
14. Eskazan AE, Sadri S, Keskin D, Ayer M,
Kantarcioglu B, Demirel N, et al. Outcomes
of chronic myeloid leukemia patients 980
A. Hochhaus et al. with early molecular
response at 3 and 6 months: a comparati-
ve analysis of generic imatinib and glivec.
Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2017;
17:804–11.
15. Guglielmelli P, Carobbio A, Rumi E, et al.
Validation of the IPSET score for thrombo-
sis in patients with prefibrotic myelofibro-
sis. Blood Cancer Journal. 2020; 10:21.
16. Harrison CN, et al. Long-term findings
from COMFORT-II, a phase 3 study of
ruxolitinib vs best available therapy for
myelofibrosis. Leukemia 2016; 30, 1701.
17. Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V, Gui-
lhot J, Saussele S, Rosti G, et al. Predicting
complete cytogenetic response and subsequ-
ent progression-free survival in 2060 pati-
ents with CML on imatinib treatment: the
EUTOS score. Blood. 2011; 118:686–92.
18. Hehlmann R, Lauseker M, Saussele S,
Pfirrmann M, Krause S, Kolb HJ, et al.
Assessment of imatinib as first-line treat-
ment of chronic myeloid leukemia: 10-year
survival results of the randomized CML
study IV and impact of non-CML determi-
nants. Leukemia. 2017; 31:2398–406.
19. Hehlmann R, Mu¨ller MC, Lauseker M et
al. Deep molecular response is reached by
the majority of patients treated with ima-
tinib, predicts survival, and is achieved
more quickly by optimized high-dose ima-
tinib: results from the randomized CML-
Study IV. J Clin Oncol 2014; 32: 415–423.
20. Kanakura Y, Shirasugi Y, Yamaguchi H,
Koike M, Chou T, Okamoto S, et al. A pha-
se 3b, multicenter, open-label extension
study of the long-term safety of anagreli-
de in Japanese adults with essential thro-
mbocythemia. Int J Hematol. 2018; 108
(5):491-498
21. Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A et
al. Dasatinib versus imatinib in newly
diagnosed chronic-phase chronic mye-
loid leukemia. N Engl J Med 2010; 362:
2260–2270
Neoplazii mieloproliferative cronice
22. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J H, et
al.. European Collaboration on LowDose
Aspirin in Polycythemia Vera Efficacy and
safety of low-dose aspirin in polycythemia
vera. N. Engl. J. Med 2013; 350(2):114-124.
23. Levine RL, Pardanani A, Tefferi A and
Gilliland DG Role of JAK2 in the patho-
genesis and therapy of myeloproliferative
disorders. Nat Rev Cancer 2007; 673–683.
24. Marchioli R. et al. Vascular and neoplas-
tic risk in a large cohort of patients with
polycythemia vera. J. Clin. Oncol. 2005;
23, 2224–2232.
25. Moulard O, Mehta J, Fryzek J, Olivares
R, et al. Epidemiology of myelofibro-
sis, essential thrombocythemia, and
polycythemia vera in the European Union.
Eur J Haematol 2014; 92:289–297.
26. Pizzi M, Silver R, Barel T, et al.
Recombinant interferon-α in myelofibrosis
reduces bone marrow fibrosis, improves its
morphology and is associated with clinical
response. Mod. Pathol. 2015; 28, 1315.
27. Rea D, Nicolini FE, Tulliez M, Guilhot
F, Guilhot J, GuerciBresler A, et al.
Discontinuation of dasatinib or nilotinib in
chronic myeloid leukemia: interim analysis
of the STOP 2G-TKI study. Blood. 2017;
129:846–54.
28. Richter J, So¨derlund S, Lu¨bking A et al.
Musculoskeletal pain in patients with chro-
nic myeloid leukemia after discontinuati-
on of imatinib: a tyrosine kinase inhibitor
withdrawal syndrome? J Clin Oncol 2014;
32: 2821–2823.
29. Rosti G, Castagnetti F, Gugliotta G,
Baccarani M. Tyrosine kinase inhibitors in
chronic myeloid leukaemia: which, when,
for whom? Nat Rev Clin Oncol. 2017;
14:141–54.
30. Rumi E, Cazzola M. How I treat essential
thrombocythemia. Blood 2016; Vol128, 20,
2403-2415.
31. Rumi E, Pietra D, Ferretti V, et al;
Associazione Italiana per la Ricerca
sul Cancro Gruppo Italiano Malattie
Mieloproliferative Investigators. JAK2 or
CALR mutation status defines subtypes of
- 115 -
essential thrombocythemia with substanti-
ally different clinical course and outcomes.
Blood. 2014;123(10):1544-1551.
32. Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al.
Nilotinib versus imatinib for newly dia-
gnosed chronic myeloid leukemia. N Engl
J Med 2010; 362: 2251–2259.
33. Saußele S, Richter J, Hochhaus A, Mahon
FX. The concept of treatment free remissi-
on in chronic myeloid leukemia. Leukemia.
2016; 30: 1638–1647.
34. Schieber M, Crispino J.D,Stein B.
Myelofibrosis in 2019: moving beyond
JAK2 inhibition. Blood Cancer Journal.
2019; 9:74.
35. Sever M, Newberry K J and Verstovsek
S. Therapeutic options for patients with
polycythemia vera and essential thro-
mbocythemia refractory/resistant to
hydroxyurea. Leuk Lymphoma 2014;
55:2685–2690.
36. Shah NP, Guilhot F, Cortes JE, Schiffer
CA, le Coutre P, Brummendorf TH, et al.
Long-term outcome with dasatinib after
imatinib failure in chronic-phase chronic
myeloid leukemia: follow-up of a phase 3
study. Blood. 2014; 123:2317–24.
37. Shah NP, Rousselot P, Schiffer C et al.
Dasatinib in imatinib-resistant or -intole-
rant chronic-phase, chronic myeloid leu-
kemia patients: 7-year follow-up of stu-
dy CA180-034. Am J Hematol 2016; 91:
869–874.
38. Silver RT, Krichevsky S, Gjoni S and Cross
NCP. Evaluation of serum erythropoietin
values as defined by 2016 World Health
Organization criteria for the diagnosis of
polycythemia vera. Leuk Lymphoma 2016;
58(11):2768-2769.
39. Soderlund S, Dahlen T, Sandin F, Olsson-
Stromberg U, Creignou M, Dreimane A, et
al. Advanced phase chronic myeloid leu-
kaemia (CML) in the tyrosine kinase inhi-
bitor era—a report from the Swedish CML
register. Eur J Haematol. 2017; 98:57–66.
40. Steegmann JL, Baccarani M, Breccia
M, Casado LF, GarciaGutierrez V,
Hochhaus A, et al. European LeukemiaNet
- 116 -
recommendations for the management and
avoidance of adverse events of treatment
in chronic myeloid leukaemia. Leukemia.
2016; 30:1648–71.
41. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe
ES, Pileri SA, Stein H, et al. WHO clas-
sification of tumours of haematopoietic
and lymphoid tissues. 4th ed. Vol 2; Lyon:
International Agency for Research on
Cancer. 2017; ISBN-13: 9789283244943.
42. Tefferi A, Alessandro M, Vannucchi and
Tiziano Barbui. Essential thrombocythemia
treatment algorithm 2018. Tefferi et al.
Blood Cancer Journal (2018) 8:2.
Hematologie clinică
43. Tefferi A, et al. Survival and prognosis
among 1545 patients with contemporary
polycythemia vera: an international study.
Leukemia 2013; 27, 1874–1881.
44. Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera
and essential thrombocythemia: 2017 up-
date on diagnosis, risk-stratification, and
management. Am J Hematol. 2017 Jan. 92
(1):94-108
45. Tefferi A, Vannucchi AM, Barbui T.
Essential thrombocythemia treatment algo-
rithm 2018. Blood Cancer J. 2018; 8 (1):2.
 Capitolul V
SINDROAME LIMFOPROLIFERATIVE CRONICE
20. Leucemia limfocitară cronică
Generalități
Leucemia limfocitară cronică (LLC)
este cea mai frecventă limfoproliferare
cronică. Este datorată unui defect în apop-
toză (moartea celulară programată), care
determină acumulare progresivă de celule
incompetente imunologic, inițial în mădu-
va osoasă, ulterior în ganglionii limfatici,
splină și eventual alte țesuturi.
Majoritatea cazurilor sunt diagnosticate
între 50-70 ani, extrem de rar sub vârsta de
30 ani, incidența crescând progresiv, după
vârsta de 70 ani. Vârsta medie la diagnostic
este 65 ani. Incidența bolii este în Europa
de aproximativ 4 cazuri la 100 000 locui-
tori/an și crește la >30 cazuri la 100 000 de
locuitori/an, la grupa de vârstă >80 ani.
Etiopatogeneză
Agregarea familială este întâlnită în spe-
cial la rudele de gradul întâi ale pacienţilor
cu LLC. Riscul apariţiei LLC crește progre-
siv cu vârsta, fiind de două ori mai mare la
bărbați decât la femei. În LLC a fost descris
fenomenul de anticipare, care înseamnă apa-
riţia unor forme mai severe de boală, la vâr-
ste din ce în ce mai tinere, la generaţii suc-
cesive. Boala este mai rară în Asia și există
diferențe mari ale incidenței în diferite regi-
uni, speculându-se implicarea unor factori
de mediu, care să explice aceste diferențe.
Totuşi, factorii de mediu nu par a juca un rol
major în patogeneza LLC.
Principalii factori predispozanți sunt:
ƒ Factori ocupaționali. Se descriu cazuri
de LLC la persoane cu expunere la agenți
chimici sau industriali;
ƒ Agenți fizici. Radiațiile ionizante nu sunt
dovedite ca agenți cauzali în LLC, în schimb,
există date care susțin implicarea radiațiilor
neionizante (câmpuri electro-magnetice);
ƒ Agenți chimici: benzen, produse petro-
liere, industria de cauciuc, stireni și bu-
tadiene, etilen-oxid și derivate, industria
chimică;
ƒ Ȋngrășăminte chimice (în special DDT)
- fermieri și muncitori agricoli cu expunere;
ƒ Alte ocupații: minerit, textile, coloranți
de păr, șoferi;
ƒ Factori de mediu și stilul de viață.
Se descrie o incidență crescută a LLC la
fumători;
ƒ Istoricul medical: infecții, alergii, boli
autoimune (lupus eritematos sistemic,
scleroza multiplă, artrita reumatoidă), ana-
lize radiologice;
ƒ Agregarea familială. Istoricul de LLC
sau altă limfoproliferare cronică ar consti-
tui unul dintre cei mai puternici factori de
risc pentru apariția LLC;
Limfocitele B se formează din precur-
sorii medulari în etapa medulară a onto-
genezei limfoide B, continuă diferențierea
ca limfocit B matur naiv, secretor de imu-
noglobulină M (IgM), migrează către foli-
culii limfoizi din organele limfoide secun-
dare (ganglioni, splină, plăci Peyer, etc.)
unde își desăvârșește maturarea, în etapa
postmedulară a ontogenezei. La intrarea
în foliculul limfoid secundar, prin zona
de manta, limfocitul naiv coexprimă CD5,
- 118 -
un antigen de suprafață considerat de linie
T. Limfocitul naiv se află în mod normal
în zona mantalei foliculului limfatic și în
cantitate foarte mică în sângele periferic la
unii indivizi, are origine fetală, self-reac-
tivă, și este denumit convenţional limfocit
B-1a.
LLC este o boală de acumulare a aces-
tor celulele B imature, naive, „arestate” în
faza G0 a ciclului celular, care au păstrat
o competență imunologică parţială. Noile
date din literatură sugerează că derivă din
limfocitele B competente, selectate prin
expansiune clonală și eventual transfor-
marea lor prin stimulare antigenică repeta-
tă și răspuns imun la antigenele proprii sau
externe. Astfel se explică existența celor
două tipuri evolutive diferite de LLC, in-
dolent și progresiv, primul având ca celulă
de origine limfocitul B cu mutație soma-
tică („somatic mutated cell”) dependentă
de celula T, iar al doilea având celulă de
origine limfocitul B fără mutație somatică
(„somatic unmutated cell”), independentă
de celula T.
Semnale intercelulare, apărute și ca ur-
mare a micromediului în care se află aces-
te celule B, înclină balanţa între semnalele
anti-apoptotice și semnalele pro-apoptoti-
ce, în favoarea primelor și a supravieţuirii
celulare, prin activarea genelor anti-apop-
totice BCL2, survivin, MCL1.
Tablou clinic
Simptomatologie
Aproximativ un sfert dintre pacienții cu
LLC sunt asimptomatici. Aceștia sunt dia-
gnosticați întâmplător, cu ocazia unor in-
vestigații de control sau pentru o altă pato-
logie, ocazie cu care se descoperă prezența
leucocitozei cu limfocitoză >5 000/mm3, în
sângele periferic.
Pacienții simptomatici prezintă:
ƒ simptome constituționale: astenie fizică,
inapetență, scădere ponderală, febră, tran-
spirații profuze;
Hematologie clinică
ƒ simptome determinate de anemie: ame-
țeli, cefalee, palpitații, dispnee;
ƒ manifestări hemoragipare, rare în LLC,
datorate trombocitopeniei, în stadiile
avansate.
Examen clinic
ƒ poliadenopatie generalizată. Adenopati-
ile sunt simetrice, de dimensiuni mici, cu
diametrul de 1-2 cm, elastici, indolori, fără
tendință de a forma conglomerate, fără fe-
nomene de periadenită și fără tendința de a
genera fenomene de compresiune;
ƒ splenomegalia. Splina are dimensiuni
moderate, grad II, III, dar există și forme
splenomegalice în care splenomegalia do-
mină tabloul clinic;
ƒ hepatomegalia apare la 50% dintre
pacienți;
ƒ paloare tegumentară, în stadiul avansat,
când se instalează anemia de cauză centra-
lă, prin infiltrat medular cu limfocite în pro-
cent crescut;
ƒ icter sclerotegumentar, la pacienții care
prezintă anemie hemolitică autoimună se-
cundară (AHAI), complicație frecventă în
LLC.
ƒ rar se pot descrie infiltrări extragangli-
onare, cel mai frecvent descoperite la au-
topsii, chiar la nivelul sistemului nervos
central (SNC);
Explorări paraclinice
ƒ hemoleucograma completă. Evidențiază
leucocitoză cu limfocitoză >5 000/mm3
în valoare absolută. În stadiile avansate,
există anemie și trombocitopenie. Pe fro-
tiul de sânge periferic se identifică limfo-
cite cu aspect morfologic matur și “umbre
nucleare” Gumprecht, datorate fragilității
limfocitelor maligne. Uneori, se descriu pe
frotiu prolimfocite: limfocite de talie mare,
cu nucleu cu cromatină condensată și nu-
cleoli centrali proeminenți. În LLC clasică,
prolimfocitele nu depășesc 10%, iar în LLC
forma atipică sunt între 11-54%. Cazurile
Sindroame limfoproliferative cronice
în care prolimfocitele din sângele periferic
sunt >55% aparțin leucemiei prolimfocita-
re cronice, forma agresivă, care poate fi de
novo sau poate apărea în evoluția LLC.
ƒ investigații biochimice: GPT, GOT, bili-
rubină, glicemie, creatinină;
ƒ LDH seric, beta-2 microglobulina serică
și acid uric seric;
ƒ test Coombs când se suspicionează he-
moliza imună;
ƒ teste virale Atg HBs, anticorpi anti HCV,
citomegalovirus (CMV), test HIV;
ƒ examenul morfologic al măduvei osoa-
se hematogene. Nu este obligatoriu pentru
diagnostic, dar se indică în situațiile în care
există citopenii care nu pot fi explicate prin
alt mecanism, de exemplu imun. Măduva
osoasă în LLC e hipercelulară, cu aspecte
variabile ale infiltratului limfoid care repre-
zintă >30%. Infiltratul medular este inițial
nodular, dar poate deveni difuz în stadiile
avansate;
ƒ imunofenotiparea din sânge periferic
identifică limfocite monoclonale cu imu-
nofenotip specific >5 000/mm3: CD5+,
CD19+, CD20+ slab, CD23+, sIg slab,
CD43+, CD79b slab, CD200+ și clonali-
tate kappa sau lambda a lanțurilor ușoare
confirmată prin flowcitometrie (restricție
lanțuri ușoare kappa/lambda);
ƒ examen citogenetic și de biologie mo-
leculară. Se indică atunci când sunt în-
trunite criteriile de inițiere a terapiei spe-
cifice. Examenul citogenetic evidențiază
anomalii citogenetice în 40% din cazuri:
trisomia 12 sau deleţia 13q cu prognostic
favorabil, 11q - care se asociază cu masa
tumorală mare. Examenul molecular, mai
sensibil comparativ cu examenul citogene-
tic clasic, evidențiază anomalii moleculare
clonale în 80% din cazuri. 17% dintre pa-
cienţi prezintă mutaţia p53 și/sau del 17p
care se asociază cu eşec terapeutic şi rezis-
tenţă la tratament. Determinarea statusului
nemutat, a del 17p și mutației p53 pe lângă
prognosticul nefavorabil pe care îl asociază
(supraviețuire globală 2-5 ani), sunt impor-
tante pentru alegerea terapiei de linia întâi.
- 119 -
Statusul mutațional se determină o singură
dată, pentru că rămâne neschimbat pe par-
cursul evoluției la același pacient. Statusul
nemutat reprezintă 50% din cazurile de
LLC, se caracterizează prin instabilitate ge-
netică, cu tendința de a acumula anomalii
cu prognostic nefavorabil. Determinarea
del 17p prin FISH și mutației p53 prin teh-
nici de biologie moleculară se recomandă
de fiecare dată când pacientul are nevoie de
tratament, deoarece pot apărea în evoluţie
și conferă rezistență la tratament;
ƒ biopsia ganglionară cu examen histo-
patologic și imunohistochimic nu se indică
pacienților cu LLC, deoarece este o metodă
invazivă, care nu aduce informații supli-
mentare pentru diagnostic. Aspectul este de
limfom limfocitic difuz, similar LLC, care
se abordează terapeutic identic. Examenul
histopatologic evidențiază un infiltrat lim-
foid pseudotrabecular, nodular sau difuz.
Diferența este reprezentată de faptul că, în
limfomul limfocitic difuz domină compo-
nenta tumorală, iar în LLC, dominant este
tabloul hematologic leucemic. Excepția o
reprezintă suspiciunea de sindrom Richter,
care pentru confirmare necesită obligatoriu
biopsie ganglionară.
Diagnostic pozitiv
Criteriile obligatorii de diagnostic
ESMO 2016 (European Society for Medical
Oncology) pe baza recomandărilor IWCLL
(Blood, 2008):
y Limfocitoză monoclonală cu celulă B >5
000/mm3 cu durată de cel puțin 3 luni;
y Limfocitele B circulante sunt monoclo-
nale şi au imunofenotip specific: CD5+,
CD19+, CD20+ slab, CD23+, sIg slab,
CD43+, CD79b slab, CD200+ și raport
kappa/lambda clonal dovedit prin imun-
ofenotipare.
Stadializare
În LLC sunt utilizate două sisteme
de stadializare, Rai utilizată mai mult în
- 120 -
Statele Unite și introdusă în practică în
1975 (tabelul 20.1) și stadializarea Binet,
utilizată mai mult în Europa și introdusă în
practică în 1981 (tabelul 20.2).
Evaluarea prognosticului utilizând ca și
criteriu numai stadializarea clinică nu este
suficientă. Ȋn special în stadiile inițiale,
sunt necesari factori prognostici suplimen-
tari. În plus, stadializarea clinică nu face
diferența între anemia hemolitică autoimu-
nă și trombocitopenia imună și anemia și
trombocitopenia cauzate de infiltrarea
medulară.
Diagnostic diferențial
ƒ limfocitoze reactive, benigne:
y infecții bacteriene (TBC)
y infecții virale (mononucleoza infecțioasă,
citomegalovirus, pertussis)
y limfocitoza persistentă cu celulă B poli-
clonală (familială sau la fumători)
y splenomegalia hiperreactivă din malarie
cu limfocitoză B.
ƒ limfocitoza monoclonală B (MBL - Mo-
noclonal B Lymphocytosis). Limfocitoza
monoclonală B a fost recent introdusă, ca
entitate distinctă, în clasificarea OMS din
Hematologie clinică
2016 a neoplaziilor limfoide. Se caracteri-
zează prin prezența în sângele periferic a
limfocitelor cu imunofenotip similar celui
din LLC, dar numărul absolut de limfocite
nu depăşeşte 5 000/mm3, lipsesc adenopa-
tiile, splenomegalia, anemia şi/sau trombo-
citopenia. Incidenţa creşte cu vârsta: 0,3%
sub 40 de ani, 2,1% între 40-60 de ani şi
5,2% între 60-90 de ani. Rudele de gradul
I ale pacienţilor cu LLC au o incidență mai
mare a MBL. Progresia către leucemie lim-
focitară cronică este de 1-2% pe an;
ƒ alte limfoproliferări cronice cu descăr-
care în sângele periferic, cu limfocitoză:
limfomul zonei de manta, limfomul zonei
marginale, limfomul MALT sau folicu-
lar. Diagnosticul de certitudine îl stabileș-
te imunofenotiparea din sângele periferic,
coroborată cu examenul histopatologic și
imunohistochimic al biopsiei ganglionare.
ƒ macroglobulinemia Waldenstrom. Se
caracterizează prin organomegalie și pre-
zența unui component monoclonal seric de
tip IgM;
ƒ leucemia prolimfocitară. Diagnosticul
necesită prezenţa în sângele periferic a mai
mult de 55% prolimfocite, celule mari cu
nucleu rotund/ovalar, cu nucleol vizibil.

Tabelul 20.1 - Stadializarea RAI

Supravieţuirea medie
Stadiul Grad de risc Criterii (ani)
Limfocitoză sânge periferic și măduvă osoasă (criterii de
0 Scăzut diagnostic) >10
I Scăzut Limfocitoză + limfoadenopatii
Limfocitoză + splenomegalie și/sau hepatomegalie +/-
II Intermediar limfoadenopatii
7
Limfocitoză + anemie Hb <11 g/dl +/- limfoadenopatii +/-
III Intermediar splenomegalie +/- hepatomegalie
Limfocitoză + trombocitopenie <100 000/mm3 +/- anemie
IV Crescut 1,5
+/- limfoadenopatii +/- splenomegalie +/- hepatomegalie

Tabel 20.2 - Stadializarea Binet

Supravieţuirea medie
Stadiul Grad de risc Criterii (ani)
A Scăzut Arii limfoide implicate < 3 >10
B Intermediar Arii limfoide implicate >3 5
C Crescut Anemie și/sau trombocitopenie 2
Sindroame limfoproliferative cronice - 121 -

Clinic există splenomegalie gigantă, ade- internaţional (IPI-LLC), în funcție de cinci

nopatiile fiind absente sau nesemnificative. parametri. Pentru fiecare parametru se acor-
Imunofenotipic, celula malignă nu exprimă dă un punctaj, iar prin adunarea punctelor
CD5 şi exprimă CD20 intens pozitiv; se obține scorul prognostic. Calcularea
ƒ limfomul splenic cu limfocite viloase. scorului prognostic la diagnostic este uti-
Leucocitoza este moderată, de obicei nu lă deoarece estimează timpul mediu până
depăşeşte 25 000/mm3, iar în sângele peri- când pacientul nou diagnosticat necesită
feric se identifică limfocite cu fine prelun- iniţierea terapiei. IPI-CLL este prezentat
giri citoplasmatice, asemănătoare celulelor în tabelul 20.3, iar categoriile de risc pro-
“hairy“, din leucemia cu celule păroase, dar gnostic, conform IPI-LLC, sunt prezentate
de dimensiuni mai mici. Imunofenotiparea în tabelul 20.4.
stabileşte diagnosticul de certitudine; Întrucât analizele moleculare pentru
ƒ limfoproliferări cu celulă T: sindromul identificarea statusului mutațional sunt
Sezary, leucemia prolimfocitară T, leu- costisitoare și nu sunt disponibile pe scară
cemia-limfomul cu celulă T a adultului largă în practica clinică, au apărut publicații
(ATLL), leucemia cu limfocite mari granula- în care se propune înlocuirea statusului mu-
re, limfomul cu celulă T tip periferic cu limfo- taţional cu timpul de dublare al limfocite-
citoză. Pot evolua cu descărcare leucemică și lor, deoarece statusul nemutat se corelează
limfocitoză, însă imunofenotiparea stabilește cu o rată mare a proliferării, deci cu o scă-
apartenența limfoproliferării la linia T. dere a timpului de dublare al limfocitelor.
Urmează ca această înlocuire a parametri-
Evoluție și prognostic lor pentru calcularea scorului prognostic, să
fie validată în studii clinice.
Evoluția în LLC este în general indolen-
tă, presărată cu perioade asimptomatice, în Complicații
care pacientul necesită numai supraveghe-
re, și perioade de boală activă, în care este Complicațiile LLC se pot datora bolii
necesar tratamentul specific. sau pot fi induse de tratamentul specific.
Prognosticul este însă individual, exis-
tând cazuri în care boala progresează rapid, Tabelul 20.3 - Scorul prognostic IPI-LLC
are un comportament agresiv, cu supravieţu- Factor prognostic Puncte
ire foarte scăzută, care nu depășește 2-3 ani. prognostice
Principalii markeri prognostici în LLC Del17p sau mutatia p53 4
sunt: Status nemutat 2
y clinici și serologici; Beta2 microglobulina >3,5 mg/l 2
y genetici și moleculari. Stadiul I-IV Rai 1
Factorii prognostici validați în cadrul Vârsta > 65 ani 1
trialurilor clinice includ:
y analiza citogenetică – tehnica FISH: del Tabelul 20.4 - Categorii de risc prognostic în LLC,
17p (sau/și mutaţia p53 prin secvenţiere) conform IPI-LLC
prezentă în 5% din cazuri la diagnostic și
Perioada liberă
până la 10% în evoluție, del 11q, 12p; Scor Categoria de tratament la
prognostic prognostică
y statusul mutațional IgHV, expresia muta- 5 ani
ției IgHV varianta V3.21; 0-1 Risc scăzut 78%
y markeri imunofenotipici: expresia CD38, 2-3 Risc intermediar 54%
expresia ZAP-70; 4-6 Risc crescut 32%
Similar limfoamelor maligne, în LLC
7-10 Risc foarte crescut 0%
a fost elaborat un indice de prognostic
- 122 -
ƒ Complicațiile autoimune în LLC:
y anemia hemolitică autoimună. Ȋn special
AHAI cu anticorpi la cald, mai frecventă
în stadiile avansate și la pacienții tratați cu
Fludarabina sau Leukeran în monoterapie;
y trombocitopenia autoimună. Este mult
mai rară decât AHAI, aproximativ 2%,
şi uneori poate să coexiste cu AHAI (sin-
drom Evans), iar în peste 1/3 din cazuri,
testele pentru imunoglobulinele antitrom-
bocitare sunt pozitive;
y neutropenia autoimună. Este mult mai
frecventă în leucemia limfocitară cu lim-
focite mari granulare (LGL), dar poate
apărea şi în LLC;
y aplazia eritroidă pură. Apare mai frecvent
tot în LGL, dar poate apărea uneori şi în
LLC.
ƒ Complicații infecțioase. Infecțiile re-
prezintă o cauză frecventă de morbiditate
şi mortalitate la pacientul cu LLC. Aproape
80% dintre pacienți, prezintă complica-
ții infecțioase în cursul evoluției bolii.
Cauzele sunt imunosupresia determinată
de boală (hipogamaglobulinemia), dar și de
tratament (corticosteroizi, analogi de puri-
ne, alchilanți, anticorpi monoclonali). Cele
mai frecvente infecții sunt cele bacteriene,
care afectează tractul respirator, dar şi in-
fecțiile cu germeni oportuniști (candida,
herpesvirusuri), datorate imunosupresiei
prelungite a celulelor T. Incidența compli-
cațiilor infecțioase se corelează cu stadiul
bolii, terapiile anterioare, răspunsul terape-
utic, vârsta, gradul de neutropenie, hipoga-
maglobulinemia, alterarea funcției renale.
ƒ Nefropatia urică. Prezența unei mase
tumorale importante, la pacientul cu LLC,
creşte riscul unei descărcări mari în ser a
acidului uric, rezultat al metabolismului
proteic al celulelor tumorale. La apariţia hi-
peruricemiei, contribuie şi eliberarea cres-
cută de acid uric, prin distrugerea celulelor
tumorale, în timpul chimioterapiei.
ƒ Transformarea Richteriană/Sindromul
Richter. Transformarea histologică a unei
limfoproliferări cronice de grad mic (“low
grade”) într-o limfoproliferare de grad mai
Hematologie clinică
înalt, se numeşte transformare richteriană.
Incidența sindromului Richter în LLC se
situează între 2-10% și transformarea este
în marea majoritate a cazurilor (90%) în
limfom malign nonHodgkin difuz cu celulă
mare B (DLBCL). În restul, de 10%, trans-
formarea Richteriană este de tip limfom
Hodgkin.
ƒ Transformarea prolimfocitară. Survine
la 2% dintre pacienți. Boala este agresivă,
cu prognostic nefavorabil.
ƒ Apariția celei de a doua neoplazii. Este
favorizată de statusul imunodeprimat al
pacienților, dar și de faptul că supraviețu-
irea în LLC este de lungă durată. A doua
neoplazie poate fi cel mai frecvent nonhe-
matologică (neoplasm pulmonar, melanom
malign, carcinom bazocelular, sarcoame de
părți moi, etc.), dar și hematologică, mult
mai rar, <1% din cazuri (mielom multiplu,
leucemie acută, hairy cell leukemia, macro-
globulinemie Waldenstrom).
ƒ Insuficiența medulară. Insuficiența me-
dulară apare de obicei în faza terminală a
bolii, sau poate fi secundară tratamentului
chimioterapic. Există ipoteze care susțin o
patogenie autoimună.
Principii de tratament
În LLC evoluția fiind indolentă, 1/3
dintre pacienți nu necesită terapie, 1/3 au
nevoie de inițierea terapiei la un moment
dat în timpul monitorizării, 1/3 necesită tra-
tament de la diagnostic.
Principii generale ale abordării terapeu-
tice în LLC:
y se confirmă diagnosticul de certitudine
pe baza criteriilor de diagnostic, enume-
rate mai sus;
y se stabilește necesitatea inițierii terapiei
specifice prin identificarea a cel puțin
unui criteriu obligatoriu de inițiere a te-
rapiei;
y la pacienții cu masă tumorală mare, îna-
intea iniţierii terapiei specifice, se reali-
zează profilaxia sindromului de liză tu-
morală (hidratare, uricozurice);
Sindroame limfoproliferative cronice
y pacienții cu hipogamaglobulinemie, care
primesc regimuri ce conțin Fludarabină
sau sunt candidați la corticoterapie pe
termen lung necesită profilaxie antiinfec-
țioasă;
y evaluarea pacientului și încadrarea în una
din grupe: pacienți tineri fără comorbi-
dități candidați la chimioimunoterapie
agresivă („fit“) sau vârstnici, tarați cu co-
morbidități care nu tolerează chimioimu-
noterapia agresivă („non fit“);
y se alege strategia terapeutică în funcție de
vârsta și comorbiditățile pacientului;
y pacienții tineri fără comorbidități, „fit“,
au indicație de chimioimunoterapie.
Standardul “de aur” este reprezentat de
combinația Rituximab+Fludarabină+Ci-
clofosfamidă (RFC) 6 cicluri la 28 zile;
y pacienți tarați, cu comorbidități sau vârst-
nici „non-fit” au indicație de tratament
cu regimuri terapeutice cu monoterapie
cu Ibrutinib, Idelalisib, sau asocieri Ve-
netoclax cu Obinutuzumab, noi anticorpi
monoclonali anti CD20, (Ofatumumab
sau Obinutuzumab) asociați cu cloram-
bucil sau analogi purinici (Fludarabina)
sau combinații FC „lite” (Fludarabina și
Ciclofosfamidă), BR (Bendamustină și
Rituximab), imunomodulatori (Lenalido-
midă);
y la pacienții cu deleție 17p sau mutație a
p53, opțiunea de tratament este de a depă-
și chimiorezistența prin regimuri terape-
utice bazate pe Ibrutinib, (Idelalisib sau
Venetoclax ca alternative), Alemtuzumab
şi transplant de celule stem cu intensitate
redusă (RIC-SCT).
Fiind o boală incurabilă, obiectivul te-
rapiei specifice este reprezentat de asigu-
rarea unei bune calități a vieții, prevenirea
complicațiilor și creșterea supraviețuirii.
Predispoziția de a dezvolta neoplazii secun-
dare este un argument în plus de amânare a
terapiei specifice la pacienții asimptomatici,
datorită adăugării riscului indus de terapia
citostatică de a dezvolta o altă neoplazie.
Criterii OMS de iniţiere a terapiei
specifice:
- 123 -
y prezenţa simptomatologiei de tip B (fe-
bră, scădere ponderală semnificativă, as-
tenie fizică marcată, transpiraţii nocturne
ce obligă la schimbarea lenjeriei)
y stadiile avansate când există insuficiență
medulară care determină Hb <10g/dl, și/
sau trombocitopenie <100 000/mm3
y splenomegalie importantă (>6 cm sub
rebordul costal), progresivă sau simpto-
matică
y adenopatie semnificativă (>10 cm diame-
tru), progresivă sau simptomatică
y limfocitoză progresivă cu >50% în 2 luni
sau dublarea limfocitozei în mai puţin de
6 luni
y apariţia complicaţiilor autoimune care nu
cedează la corticoterapie
y determinări extranodale simptomatice:
cutanate, pulmonare, etc.
Pacienții în stadiile 0 sau A sunt su-
pravegheați și monitorizați pentru apa-
riția simptomatologiei sau a unuia dintre
criteriile de inițiere a terapiei („watch and
wait”).
Pacienții care necesită terapie specifi-
că, beneficiază de unul dintre următoare-
le mijloace terapeutice care pot fi grupate
astfel:
ƒ Monochimioterapia+/-imunoterapie
y Chlorambucil (Chl)+Rituximab sau Ofa-
tumumab sau Obinutuzumab (anticorpi
anti CD20).
y Bendamustină+Rituximab (BR)
ƒ Polichimioterapia+/-imunoterapie
y Fludarabina+Ciclofosfamida+Rituximab
(FCR)
y Ciclofosfamida+Vincristina+/-Adriblas-
tina+Prednison+Rituximab (RCHOP/
RCVP)
ƒ Medicamente inovative:
y anticorpi monoclonali: Alemtuzu-
mab+/-Rituximab, Ofatumumab
y imunomodulatori: Lenalidomida
y inhibitori ai BTK (Brutonkinază): Ibru-
tinib
y inhibitori ai PI3K (Inozitol-3-fosfatkina-
za): Idelalisib
y inhibitori ai BCL2: Venetoclax
- 124 -
ƒ Terapii complementare:
y Splenectomia este o atitudine terapeuti-
că rar utilizată în LLC, în hipersplenism
cu citopenii rezistente la corticoterapie și
chimioterapie, anemie hemolitică și/sau
trombocitopenie autoimună rezistente la
corticoterapie, splenomegalie tumorală,
simptomatică.
y Radioterapia, excepţional utilizată în
LLC, pentru ameliorarea simptomelor
datorate compresiei nervoase sau a orga-
nelor vitale, osteolize, „bulky disease”.
y Leucafereza reduce organomegalia și
îmbunătățește numărul trombocitelor și
nivelul hemoglobinei, utilă pentru paci-
enții cu insuficiență medulară care sunt
refractari la terapia standard, sau pentru
pacienții cu limfocitoză extremă.
ƒ Tratament suportiv.
y Hiperuricemia se corectează prin hidrata-
re și administrarea de uricozurice (Allo-
purinol, Rasburicase, etc). Acestea se
administrează și pentru profilaxia sindro-
mului de liză tumorală, în special la paci-
enții cu masă tumorală mare în momentul
instituirii terapiei specifice.
y Substituția cu masă eritrocitară se indică
pacienților cu anemie severă. Pacienții la
care anemia apare prin mecanism autoi-
mun, au indicație de corticoterapie (ex.
Prednison 1 mg/kgc/zi).
y Splenectomia este indicație de excepție.
Atunci când terapiile medicamentoase
nu se dovedesc eficace, şi complicațiile
autoimune persistă, splenectomia devine
obligatorie.
y Tratamentul profilactic cu Aciclovir se
indică pacienților aflați în tratament chi-
mioimunoterapic.
Anticorpii monoclonali
ƒ Anticorpi monoclonali anti CD20: ge-
neraţia întâi, Rituximab, sau generaţia a
doua Ofatumumab, Obinutuzumab. Se ad-
ministrează în monoterapie sau în asociere
cu Clorambucil. Combinația este indica-
tă la pacienții cu comorbidități/less fit. Se
Hematologie clinică
administrează 6 cicluri la interval de 28
zile. Combinația RFC reprezintă standardul
de tratament la pacienții „fit”, care poate
induce o perioadă liberă de boală între 3-5
ani. Se administrează 6 cicluri la interval de
28 de zile.
ƒ Anticorpii monoclonali anti CD52
Alemtuzumab (MabCampath-1H) utilizat
în special în tratamentul pacienților cu pre-
zența mutației p53 și/sau del 17p. Asocierea
Alemtuzumab cu Rituximab se însoţeşte de
risc de reactivare virală CMV foarte mare.
Combinația poate fi utilă în tratamentul
pacienților cu trombocitopenie. Se admi-
nistrează pe o perioadă de 12 săptămâni, 3
administrări pe săptămână plus Rituximab,
săptămânal.
Pacienții care au indicație de tratament
cu anticorpi monoclonali, necesită evalua-
rea infecției cu virus B. Pacienţii care pre-
zintă anticorpi anti HBs la un titru care nu
asigură protecția, au indicație de terapie an-
tivirală cu Entecavir concomitent cu terapia
specifică. Tratamentul este monitorizat în
colaborare cu medicul de boli infecţioase.
Antitirozinkinaze
ƒ Ibrutinib (inhibitor al tirozin kinazei
Bruton) este alegerea de linia I la pacien-
ții less fit sau cu del 17p/mutație p53, dar
și la pacienți fără comorbidități (ghidurile
NCCN) sau la pacienții cărora li s-a admi-
nistrat cel puțin un tratament anterior. Se
administreazaă zilnic, până la progresia bo-
lii sau intoleranță.
ƒ Idelalisib (inhibă PI3Kδ). Se recoman-
dă în asociere cu Rituximab la pacienții
care nu tolerează sau au contraindicație de
Ibrutinib.
Inhibitori de BCL2
ƒ Venetoclax. Reprezintă o alternativă:
y când nu este posibilă administrarea de
primă linie a Ibrutinibului sau Idelalisi-
bului sau la cazurile recăzute/refractare.
Se administrează în monoterapie.
Sindroame limfoproliferative cronice
y când se constată recădere după chimioi-
munoterapie și Ibrutinib. Se administrea-
ză în monoterapie.
y în prima linie, în special la pacienții cu
comorbidități, combinația Venetoclax cu
Obinutuzumab (administrare 24 luni) a
fost recent aprobată
y la pacienţii cu recădere sau boală refrac-
tară la prima linie de tratament, Veneto-
clax în combinație Rituximab (adminis-
trare 24 luni)
Transplantul allogen cu celule stem
Ȋn LLC este indicat la pacienții tineri care
nu au răspuns la terapia de prima linie cu ana-
logi de purine, cu recădere timpurie sub 12
luni după terapii incluzând analogi de purine
sau care prezintă deleția 17p sau mutația p53.
Decizia pentru indicaţie de allotransplant nu
este una de rutină şi este restricţionată de o
serie de factori: vârsta pacientului, existenţa
unui donator compatibil, comorbidităţile pa-
cientului. Decizia pentru efectuarea allotran-
splantului trebuie luată după o discuţie cu pa-
cientul şi aprecierea raportului risc/beneficiu,
rata de mortalitate fiind semnificativă.
Fiind o boală incurabilă, recăderile sunt
o constantă în LLC. Pacienţii care recad în
primii 2-3 ani după terapie de primă linie cu
RFC, sau care sunt refractari la RFC au indi-
caţie de terapie cu Ibrutinib sau combinația
Venetoclax cu Rituximab.
Pentru pacienţii recăzuți tardiv, după
2-3 ani de la prima remisiune, se poate re-
peta linia întâi sau se poate iniţia Ibrutinib
sau combinația Venetoclax cu Rituximab.
Inhibitorii de BCL2 (Venetoclax) se in-
dică pacienţilor cu del 17p care au primit
cel puţin o linie de terapie anterioară sau
sunt rezistenţi la Ibrutinib.
21. Limfomul Hodgkin
Generalități
Limfomul Hodgkin (LH) a fost descris
de către Thomas Hodgkin în anul 1832.
- 125 -
Este o limfoproliferare cronică particulară
prin aceea că celulele maligne reprezintă
o minoritate din totalul masei tumorale,
reprezentând numai 1-2%, restul masei tu-
morale fiind reprezentată de infiltratul in-
flamator reactiv polimorf.
Incidența se situează în jur de 10% din
totalul limfoamelor maligne și 0,5% din
totalul neoplaziilor. Este cea mai comună
neoplazie la adolescenții între 15-19 ani.
La adulți, distribuția pe vârste are caracter
bimodal, cu două vârfuri, primul în jurul
vârstei de 30 de ani și cel de al doilea în
jurul vârstei de 60 de ani.
Etiopatogeneză
Etiologia este încă incomplet elucidată,
în ciuda progreselor înregistrate în iden-
tificarea celulei de origine a limfomului
Hodgkin, care pentru mult timp a fost greu
de stabilit.
Celula malignă din limfomul Hodgkin
exprimă markeri de limfocit B, T, NK şi
chiar de celule dendritice, de aceea, imu-
nofenotiparea nu a reuşit să stabilească
apartenenţa acesteia la una dintre liniile
celulare. Celula malignă are capacitatea de
a pierde și a câştiga markeri de suprafață,
în încercarea de a supraviețui. Stabilirea
apartenenţei cu certitudine la linia limfoidă
B, a fost posibilă prin tehnici de biologie
moleculară, care au demonstrat prezenţa
rearanjamentului clonal al genelor care co-
difică porţiunea variabilă a lanţurilor grele
ale imunoglobulinei de suprafaţă, recepto-
rul pentru antigen al limfocitului B.
La nivelul centrului germinativ din fo-
liculul limfatic, în cursul maturării anti-
gen-dependente a limfocitului B se produc
mutații somatice la nivelul regiunii hiper-
variabile a receptorului pentru antigen.
Scopul este acela de a rezulta limfocite B
cu receptor cu specificitate înaltă pentru
antigen. În cursul acestui proces, rearan-
jamentul receptorului pentru antigen poa-
te fi și unul nefavorabil, rezultând limfo-
cite cu receptor fără specificitate înaltă în
- 126 -
recunoşterea antigenului. În condiții nor-
male, aceste celule, cu rearanjament eșuat,
intră în apoptoză și nu traversează centrul
germinativ.
În limfomul Hodgkin una dintre aceste
celule este salvată de la apoptoză, pierde
și capătă markeri noi cu scopul de a scăpa
sistemului de supraveghere al organismu-
lui, de a șunta apoptoza și de a supraviețui.
Celula capătă un aspect monstruos, supra-
viețuieşte și proliferează clonal determi-
nând apariția limfomului Hodgkin clasic.
În forma atipică a limfomului Hodgkin
celula de origine este un limfocit B cu rea-
ranjament reușit al receptorului pentru an-
tigen, care a traversat centrul germinativ și
care, la un moment dat, suferă transformare
și proliferare clonală.
Factorii care declanșează transforma-
rea malignă rămân necunoscuți. În forma
clasică se pare că un rol important, în 50-
70% din cazuri, îl are virusul Epstein Barr
(VEB).
Factorii etiologici implicați în limfomul
Hodgkin sunt:
ƒ factori virali. Rolul exact al VEB în apa-
riția limfomului Hodgkin nu este în totalitate
elucidat. Deși virusul este ubiqvitar și poate
fi detectat în stare latentă la un număr mare
de purtători, doar unul din 1 000 de purtători
dezvoltă patologia neoplazică. Riscul de îm-
bolnăvire este de 4 ori mai mare la pacienții
cu un episod de mononucleoză infecțioasă,
timpul până la debutul limfomului Hodgkin
fiind în medie de 4 ani. 50% din forma cla-
sică a limfomului Hodgkin este VEB+, cel
mai frecvent până la 70% în tipul histologic
cu celularitate mixtă. Implicarea VEB este
susținută și de identificarea ARN-ului viral
în celulele tumorale.
ƒ factori genetici. Componenta genetică
este explicată prin riscul crescut de limfon
Hodgkin la rudelor pacienților diagnosti-
cați. Totodată, riscul de a dezvolta limfom
de tip Hodgkin, este de până la 100 de ori
mai crescut, în cazul gemenilor monozigoți.
ƒ statusul imunodeprimat. Incidența
limfomului Hodgkin este de aproximativ
Hematologie clinică
15 ori mai mare la pacienții cu infecție
HIV. Majoritatea cazurilor sunt VEB+.
Limfomul Hodgkin este mai frecvent la
pacienții care au primit un transplant de
organ sau pacienții cu istoric de boli autoi-
mune: lupus eritematos sistemic, poliartrita
reumatoidă.
Clasificare
Clasificarea OMS a limfomului
Hodgkin, identifică două mari forme: for-
ma atipică și forma clasică cu patru subti-
puri, cu caracteristici histopatologice, imu-
nohistochimice și terapeutice distincte.
ƒ Limfom Hodgkin cu predominenţă
limfocitară, forma nodulară - 5% (forma
atipică)
ƒ Limfom Hodgkin forma clasică - 95%
y cu scleroză nodulară;
y cu celularitate mixtă;
y cu depleţie limfocitară;
y forma clasică bogat limfocitară;
Limfomul Hodgkin cu predominență
limfocitară forma atipică: are prognostic
favorabil. Celula malignă este celula “po-
pcorn”, pozitivă pentru CD20. În infiltratul
inflamator reactiv polimorf domină limfo-
citele B. Prognosticul este favorabil, cu o
rată a remisiunilor complete foarte mare și
o rată a recăderilor foarte redusă.
Limfomul Hodgkin clasic forma cu
scleroză nodulară este cel mai frecvent tip
histologic, reprezentând aproximativ 70%
din formele clasice. Histologic, se caracte-
rizează prin prezența celulelor lacunare și
Sternberg Reed, separate de benzi de fibro-
ză. În 80% din cazuri evoluează cu tumoră
mediastinală și în 50% din cazuri cu tumoră
cu diametrul mai mare de 10 cm (bulky).
Limfomul Hodgkin clasic forma cu
celularitate mixtă reprezintă 20-25% din
totalul formelor clasice. Este mai frecvent
la pacienții HIV pozitivi. Proteina laten-
tă membranară 1 (LMP1) și ARN-ul viral
ale VEB, sunt identificate în celulele tu-
morale, în 70% din cazurile cu celularitate
mixtă.
Sindroame limfoproliferative cronice
Limfomul Hodgkin clasic forma cu de-
pleție limfocitară este cea mai rară varian-
tă histologică, <1% și are prognosticul cel
mai sever.
Tablou clinic
Simptomatologie
Acuzele pacienților cu limfom Hodgkin
sunt nespecifice: astenie fizică, inapetenţă,
scădere ponderală, transpirații predominant
în jumătatea superioară a corpului, prurit
generalizat, febră ondulantă. Importante
în stadializarea bolii, sunt simptomele de
tip B, care trebuie obligatoriu identificate,
dacă sunt prezente:
y scădere ponderală semnificativă >10%
din greutatea corporală anterioară, în ul-
timele 6 luni
y transpirații profuze, care obligă la schim-
barea lenjeriei
y febră, în absența unei infecții
Pacienții cu mase tumorale importante pot
prezenta fenomene de compresiune: sindrom
de compresiune pe vena cavă superioară cu
edem și cianoză “în pelerină”, la pacienții
cu tumoră mediastinală importantă, sindrom
Claude Bernard Horner (ptoză palpebrală,
enoftalmie, mioză) prin compresiune pe sim-
paticul cervical, hidronefroză unilaterală prin
compresiunea ureterului, când există masă
tumorală abdominală importantă.
Durerile osoase pot fi explicate de de-
terminări osoase, care apar la 5-30% dintre
pacienți. Aspectul leziunilor osoase poate fi
de tip osteolitic, osteocondensant sau mixt
și cel mai frecvent apar prin contiguitate.
Examen clinic
Adenopatiile sunt semnul clinic cel mai
constant. De cele mai multe ori pacienții se
prezintă la medic pentru apariția de adeno-
patii, cu debut clasic la nivel laterocervical
stâng înalt. Ganglionii au consistență crescu-
tă, sunt indolori, pot forma conglomerate, nu
modifică tegumentul de acoperire. Progresia
- 127 -
în limfomul Hodgkin, de regulă, se realizea-
ză din aproape în aproape, din stație limfati-
că în stație limfatică. O particularitate a ade-
nopatiilor din limfomul Hodgkin este faptul
că devin dureroase, la scurtă vreme, după
ingestia de alcool.
Splenomegalia. Când este prezentă în-
cadrează pacientul în stadiul III de boală,
splina fiind prima stație limfatică sub-
diafragmatică. Este în general de gradul I
sau II, rareori de grad mai mare.
Pacienții cu tumoră mediastinală pot
prezenta la examenul obiectiv circulație
colaterală la nivelul toracelui anterior.
Datorită pruritului persistent, rebel la
tratamentul cu antihistaminice, pot fi pre-
zente leziuni de grataj. 10% din cazuri pre-
zintă debut subdiafragmatic, cu adenopatii
intraabdominale, retroperitoneale.
Explorări paraclinice
Investigaţiile obligatorii în diagnosticul
şi evaluarea limfomului Hodgkin se pot
grupa în următoarele categorii:
Investigaţii pentru evaluarea
statusului biologic al pacientului:
ƒ hemoleucograma completă cu formula
leucocitară
ƒ VSH, fibrinogen sunt crescute
ƒ LDH seric crescut
ƒ acid uric seric
ƒ albumina serică
ƒ evaluarea funcţiilor hepatică şi renală
ƒ ionograma serică
ƒ testare virală: virusuri hepatitice B, C,
virusul HIV, anticorpi anti VEB de tip IgM
sau IgG
Investigaţii pentru stabilirea extensiei
bolii, necesare pentru stadializare.
ƒ radiografie cord-pulmon postero-anteri-
oară şi profil
ƒ ecografie abdominală
ƒ computer tomograf torace, abdomen,
pelvis.
ƒ tomografia cu emisie de pozitroni
- 128 -
(PET-CT) este indicată atât în cadrul bilan-
ţului preterapeutic, cât şi pentru evaluarea
răspunsului la chimioterapie (terapie ghida-
tă PET-CT).
ƒ biopsia osteomedulară cu examen histo-
patologic se indică pentru evaluarea afec-
tării măduvei osoase, dacă PET-CT nu este
disponibilă la diagnostic. Utilizarea PET-
CT apreciază mai corect afectarea medu-
lară, comparativ cu biopsia osteomedulară,
deoarece evaluează întreaga măduvă osoa-
să hematogenă.
Investigaţii opţionale, în funcţie
de particularităţile cazului:
ƒ hormoni tiroidieni
ƒ biopsie hepatică în caz de colestază fără
cauză cunoscută
ƒ rezonanţa magnetică nucleară (RMN)
pentru determinările osoase
ƒ ecografie cardiacă cu aprecierea fracţiei
de ejecţie a ventricului stâng (FEV) înainte
de utilizarea antraciclinelor
ƒ test de sarcină pentru femeile în peri-
oada fertilă. Se recomandă recoltarea şi
păstrarea de ovocite sau spermă pentru pa-
cienţii tineri, care pot deveni infertili post
chimioterapie.
Investigaţii necesare stabilirii
diagnosticului de certitudine:
ƒ biopsia ganglionară cu examen histo-
patologic și imunohistochimic. Biopsia
ganglionară (sau de organ, în rarele cazuri
în care nu există afectare ganglionară) re-
prezintă investigaţia diagnostică standard.
Aceasta presupune excizia unui ganglion
sau a unui grup ganglionar. Testele imuno-
histochimice diferenţiază forma clasică de
forma atipică: celulele maligne din forma
clasică sunt CD15, CD30 pozitive şi CD20
negative, iar cele din forma atipică sunt
pozitive pentru CD20 şi negative pentru
CD15, CD30.
Examenul histopatologic al biopsiei
ganglionare evidențiază prezența celulelor
Hematologie clinică
maligne înconjurate de un infiltrat inflama-
tor reactiv polimorf alcătuit din limfocite,
plasmocite, eozinofile… Celula malignă
în limfomul Hodgkin este denumită celula
Sternberg Reed și are un aspect particular:
diametrul mare, aproximativ 50 microni,
cu citoplasmă abundentă eozinofilă/am-
fofilă, nucleul mare, polilobat, cu multiple
incizuri, cromatina nucleară fină. Nucleul
prezintă 1-2 nucleoli mari dispuşi “în ochi
de bufniţă”. Este întâlnită în forma clasică,
în special în forma cu scleroză nodulară. Pe
lângă aceasta, există alte trei variante ale
acesteia: celula Hodgkin, celula lacunară
și celula “popcorn”. Celula Hodgkin este
varianta mononucleară a celulei Sternberg-
Reed, are dimensiuni mai mici, nucleu ro-
tund sau uşor ovalar, central, cu un singur
nucleol. Celula lacunară are citoplasma
retractată, existând un gol între nucleu şi
membrană (artefact în urma fixării pre-
paratului histologic). Se întâlneşte frec-
vent în formă cu scleroză nodulară. Celula
“popcorn” este denumită astfel după aspec-
tul nucleului. Este o celulă de dimensiuni
mici, cu nucleul răsucit, citoplasmă redusă
cantitativ. Este celula caracteristică formei
atipice a limfomului Hodgkin.
Examenul imunohistochimic evidenția-
ză, pe suprafața celulelor Sternberg-Reed, a
unor antigene prezente pe limfocitele acti-
vate: CD30 (Ki1), CD 25, HLA-DR, CD 71.
Fenotipul celulelor maligne diferă, după
tipul histologic. În forma atipică, celula
malignă exprimă markeri de linie B CD19,
CD20, CD22, CD75. În formele histologi-
ce clasice celulele maligne sunt negative
pentru CD20 și CD 45, dar pozitive pentru
CD15 şi CD30. În tabelul 21.1 sunt pre-
zentate principalele diferențe între forma
atipică și forma clasică.
Diagnostic pozitiv
Diagnosticul pozitiv de certitudine este
susținut de aspectul examenului histopa-
tologic al unui ganglion limfatic, care evi-
dențiază prezența celulelor maligne într-un
Sindroame limfoproliferative cronice - 129 -

Tabel 21.1 - Principalele diferenţe limfom Hodgkin forma atipică/forma clasică

Caracteristici Limfom Hodgkin forma atipică Limfom Hodgkin forma clasică
Celula Sternberg-Reed Rară/absentă Întotdeauna prezentă
CD15 - +
CD30 Uneori + +
CD20 + -
CD45 + -
VEB - 30-50 ….. 70%
Infiltrat reactiv Bogat în limfocite B Bogat în limfocite T

infiltrat inflamator reactiv polimorf. Testele şi mortalitatea determinate de complicaţiile

imunohistochimice completează examenul tardive, apărute la mai mult de zece ani de
histopatologic și încadrează boala în forma la terminarea chimioterapiei şi/sau radiote-
atipică sau clasică, în funcție de markerii rapiei, erau semnificative. A apărut, astfel,
identificați pe suprafața celulelor maligne. necesitatea reducerii intensității terapiei,
fără ca aceasta să aibă impact asupra ratei
Stadializare remisiunilor complete, a vindecărilor și a
supraviețuirii pe termen lung. Abordarea
Stadializarea Ann Arbor (tabelul 21.2), terapeutică actuală este ghidată PET-CT,
este cel mai vechi sistem de stadializare s-a renunţat la iradierea pe câmpuri extinse,
utilizat, atât în limfomul Hodgkin cât și în iar numărul și intensitatea ciclurilor de chi-
limfoamele nonHodgkiniene. Este încă fo- mioterapie se stabilesc în funcție de stadiul
losită în practica clinică, dar trebuie utiliza- prognostic. Având la bază stadializarea Ann
tă coroborat cu factorii de risc. Arbor, s-au definit stadii prognostice prete-
Fiecare stadiu se subîmparte în A sau rapeutice, tratamentul de fond fiind adaptat
B în funcţie de absenţa, respectiv prezen- acestor stadii. Conform acestei stadializări
ţa semnelor simptomelor de tip B. În cazul preterapeutice există trei stadii: limitat, in-
afectării localizate extralimfatice, prin con- termediar și avansat (tabelul 21.3).
tiguitate, se notează la stadiu, indice E. Factorii de risc sunt cei enumeraţi mai
Deşi pacienţii cu limfom Hodgkin se vin- jos, cu menţiunea că, este suficientă pre-
decau în procent foarte mare, morbiditatea zenţa numai a unuia dintre aceştia pentru
Tabelul 21.2 - Stadializarea Ann Arbor
Stadiul Caracteristici
I o singură afectare limfatică +/- afectare extralimfatică cu caracter localizat
II două sau mai multe arii limfatice interesate de aceeaşi parte a diafragmului +/- afectare extralimfatică
cu caracter localizat
III două sau mai multe arii limfatice interesate de o parte şi de alta a diafragmului +/- afectare
extralimfatică cu caracter localizat
IV afectare difuză, prin diseminare pe cale hematogenă a unui organ extralimfatic: plămân, ficat, măduvă
osoasă hematogenă

Tabelul 21.3 - Stadializarea preterapeutică în limfomul Hodgkin

Stadiul Caracteristici
limitat stadiul I sau II Ann Arbor fără factori de risc (supradiafragmatic)
intermediar stadiul I sau II Ann Arbor cu cel puţin un factor de risc (supradiafragmatic)
avansat stadiile III şi IV Ann Arbor
- 130 -
a încadra pacientul în stadiul prognostic
intermediar:
y masă tumorală mediastinală cu diame-
trul mai mare cu 1/3 din diametrul trans-
vers al toracelui, apreciat pe radiografia
cord-pulmon posteroanterioară.
y vârsta peste 50 de ani.
y VSH mai mare de 50 mm/h în absenţa
simptomatologiei de tip B, sau VSH mai
mare de 30 mm/h în prezenţa simptoma-
tologiei de tip B.
y mai mult de patru teritorii ganglionare
interesate.
Diagnostic diferențial
ƒ adenopatii infecțioase. Apar în context
infecțios, sunt sensibile spontan și la pal-
pare, pot prezenta fenomene celsiene local,
regresează prin tratarea infecției și admi-
nistrarea de antiinflamatoare nesteroidiene.
În mononucleoza infecțioasă, adenopatiile
se pot însoți și de o ușoară splenomegalie
și alterarea testelor hepatice. Determinarea
anticorpilor anti VEB evidențiază nivel
crescut al anticorpilor de tip IgM.
ƒ tuberculoza ganglionară. Adenopatiile
din tuberculoză se însoțesc de fenomene
celsiene locale, au tendința de a fistuliza,
eliminând cazeum.
ƒ metastazele ganglionare ale unor neo-
plazii solide. Adenopatiile au consistență
crescută, dură, formează conglomerate și
apar în contextul clinic al bolii de bază.
ƒ alte limfoproliferări maligne. Diagnos-
ticul diferențial de certitudine este susținut
de testele imunohistochimice, citogenetice
și de biologie moleculară.
Evoluție și prognostic
Cu tratament specific, evoluția în lim-
fomul Hodgkin este favorabilă, cu o rată a
supraviețuirii la 5 ani în jur de 92% pentru
stadiul limitat și 75% pentru stadiul avan-
sat. Boala Hodgkin a fost prima neoplazie
hematologică curabilă. Rata curabilită-
ții este de 80-90%. Totuși 15-20% dintre
Hematologie clinică
pacienți prezintă rezistență primară la tra-
tament sau recad, frecvent în primii 2 ani.
Recăderile după 5 ani sunt excepționale.
Prognosticul în stadiile localizate I sau
II este determinat de factorii de risc prezen-
tați mai sus, care subîmpart stadiul localizat
în stadiul localizat cu prognostic favorabil
(stadiul prognostic limitat) și stadiul locali-
zat cu prognostic nefavorabil (stadiul pro-
gnostic intermediar).
Alți factori cu impact prognostic nega-
tiv în limfomul Hodgkin sunt:
y stadiul avansat
y tipul histologic cu depleţie limfocitară
y sexul masculin
y limfopenia <600/mm3 și monocitoza
>900/mm3
y albumina serică scăzută. Se corelează cu
valori crescute ale IL6, TNF alfa, IL1, ci-
tokine responsabile de simptomatologia
de tip B.
y nivel seric crescut al beta2 microglobu-
linei. Beta2 microglobulina este o com-
ponentă a sitemului HLA-I, prezentă pe
suprafața celulelor nucleate. Este sinteti-
zată de către limfocite, iar producția este
stimulată de citokinele inflamatorii. Este
marker prognostic în numeroase limfoa-
me, inclusiv în limfomul Hodgkin. În
funcție de stadiu, prezintă valori crescute
la 5-30% dintre pacienți. Valorile crescu-
te se asociază cu risc de recădere.
Complicații
Complicațiile în limfomul Hodgkin pot
fi determinate de boală sau pot fi deter-
minate de terapia specifică. Complicaţiile
tardive sunt responsabile de morbiditate şi
mortalitate ridicate.
Complicațiile bolii:
y compresiuni determinate de adenopatiile
voluminoase
y leziuni osoase osteolitice prin contiguita-
te de la ganglionii de vecinătate
y citopenii de cauză centrală, la pacienții în
stadiul IV, cu măduvă osoasă invadată de
celulele neoplazice
Sindroame limfoproliferative cronice
y manifestări neurologice
y infecții, în special virale, datorită alterării
imunității de tip celular
Complicaţiile tardive, legate de terapia
specifică:
y fibroză pulmonară
y pericardită de iradiere
y enterită de iradiere
y sterilitate la pacienții tineri
y disfuncții tiroidiene
y neoplasme secundare: neoplazii solide
pulmonare, de sân, tiroidiene, gastrice,
col uterin. Riscul este de 13% la 15 ani și
crește la 22% la 25 de ani.
y alte neoplazii hematologice: leucemii
acute nonlimfoblastice
Principii de tratament
Tratamentul specific al limfomului
Hodgkin are intenție curativă.
Principii generale de tratament în limfo-
mul Hodgkin:
ƒ se stabilește diagnosticul pozitiv de
certitudine prin examen histopatologic și
imunohistochimic
ƒ se stabilește extensia bolii conform sta-
dializării Ann Arbor
ƒ se încadrează pacientul în unul dintre
stadiile prognostice preterapeutice
ƒ tratamentul de fond constă în chimio-
terapie sistemică asociată cu radioterapie
localizată
ƒ cura standard este ABVD (Doxorubicină
25 mg/m2 iv, zilele 1 şi 15, Bleomycin 10
mg/m2 i.v, zilele 1 şi 15, Dacarbazină 375
mg/m2 i.v, zilele 1 şi 15, Vinblastină 6 mg/
m2, i.v, zilele 1 şi 15)
ƒ la pacienții tineri, care necesită in-
tensificarea chimioterapiei, se utilizează
BEACOPP escaladat (Doxorubicină 35
mg/m2, i.v ziua 1, Ciclofosfamidă 1 250
mg/m2, i.v, ziua 1, Etoposid 200 mg/m2, i.v
zilele 1-3, Bleomycin 10 mg/m2, i.v, ziua 8,
Vincristină 2 mg, i.v, ziua 8, Procarbazină
100 mg/m2, p.o, zilele 1-7, Prednison 40
mg/m2, p.o, zilele 1-14)
- 131 -
ƒ în forma atipică, la chimioterapia cla-
sică se asociază anticorp monoclonal anti
CD20 (Rituximab), întrucât celulele malig-
ne sunt CD20 pozitive
ƒ tratamentul este ghidat PET-CT
ƒ confirmarea răspunsului complet se rea-
lizează prin PET-CT
ƒ la recădere, se indică repetarea biopsi-
ei ganglionare cu examen histopatologic și
imunohistochimic
ƒ pacienții recăzuţi/refractari au indicație
de chimioterapie intensivă urmată de auto-
transplant de celule stem periferice
ƒ pacienții cu recădere postautotrans-
plant au indicație de tratament cu anticorpi
monoclonali anti CD30, în forma clasică
(Brentuximab Vedotin)
ƒ pacienții care recad după Brentuximab
Vedotin au indicație de tratament cu inhi-
bitori de PD-1 (Programmed Death Cell
Protein 1 - Nivolumab)
ƒ pacienții cu multiple recăderi sau chimi-
orezistență sunt încurajați pentru înscrierea
în trialuri clinice
ƒ allotransplantul medular nu este o in-
dicație de rutină în limfomul Hodgkin,
dar poate fi o opţiune la cazuri selectate,
la fel ca şi CAR T-cell (Chimeric Antigen
Receptor T-cell)
În stadiul limitat (figura 21.1), se admi-
nistrează două cicluri de polichimioterapie
tip ABVD asociat cu radioterapie localiza-
tă 20 Gy, dacă evaluarea PET-CT nu este
disponibilă.
Când PET-CT este disponibil, pacien-
ţii cu stadiu limitat sunt evaluați PET-CT
după primele două cicluri ABVD. În cazul
în care, PET-CT-ul nu evidenţiază leziuni
active metabolic, se continuă cu un ciclu
ABVD şi radioterapie localizată 20 Gy.
Dacă PET-CT-ul evidenţiază leziuni active
metabolic, se intensifică chimioterapia și se
administrează două cicluri BEACOPP es-
caladat și radioterapie localizată 30 Gy.
În stadiul intermediar (figura 21.2), se
administrează patru cicluri ABVD urma-
te de radioterapie localizată 30 Gy, dacă
- 132 -
Figura 21.1 - Abordarea terapeutică în limfomul Hodgkin stadiul limitat
Figura 21.2 - Abordarea terapeutică în limfomul Hodgkin stadiul intermediar
evaluarea PET-CT nu este disponibilă. La
pacienţii tineri, sub 60 de ani, care tolerea-
ză chimioterapie mai agresivă se poate opta
pentru chimioterapie mai intensivă care
constă în două cicluri BEACOPP escaladat,
două cicluri ABVD şi radioterapie localiza-
tă 30 Gy.
Când PET-CT este disponibil, pacienţii
cu stadiu intermediar sunt evaluați PET-CT
după primele două cicluri de chimioterapie.
În cazul în care, PET-CT-ul nu evidenţia-
ză leziuni active metabolic, se continuă cu
două cicluri ABVD şi radioterapie localiza-
tă 30 Gy. Dacă PET-CT-ul evidenţiază lezi-
uni active metabolic, se continuă cu două
cicluri BEACOPP escaladat, urmate de ra-
dioterapie localizată 30 Gy.
Hematologie clinică
În stadiul avansat (figura 21.3), dacă
evaluarea PET-CT nu este disponibilă, se
administrează 6 cicluri ABVD sau 6 cicluri
BEACOPP escaladat la pacienţii tineri sub
60 de ani, care tolerează chimioterapia
agresivă, urmate de radioterapie localizată,
dacă există tumoră reziduală cu diametrul
mai mare de 2,5 cm.
Când PET-CT este disponibil, evaluarea
PET-CT se efectuează după primele două
cicluri de chimioterapie. În funcție de ab-
sența sau prezența leziunilor captante, se
continuă cu același regim chimioterapic
sau se optează pentru intensificare, până la
6 cicluri de chimioterapie. Pacienții cu lezi-
uni active de boală, PET-CT pozitive cu di-
ametrul mai mare de 2,5 cm după 6 cicluri,
Sindroame limfoproliferative cronice
Figura 21.3 - Abordarea terapeutică în limfomul Hodgkin stadiul avansat
au indicație de radioterapie localizată, ţintit
pe leziunile reziduale active. Pacienţii cu
PET-CT negativ, întrerup terapia specifică.
Tratamentul formei atipice:
Stadiul IA
y necesită extirparea ganglionului afectat,
după care, se poate opta pentru expecta-
tivă sau se poate administra radioterapie
localizată 30 Gy;
y în caz de recădere – Rituximab în mono-
terapie;
y Stadiile IB-IV;
y atitudine similară celei din forma clasică;
y se asociază Rituximab, 375 mg/m2, în
ziua 1 a fiecărui ciclu de chimioterapie;
Monitorizarea pacienților cu limfom
Hodgkin după terminarea protocolului
terapeutic:
ƒ evaluarea la 3 luni în primele 6 luni
prin examen clinic, HLG, VSH și teste
biochimice;
ƒ evaluare la 6 luni în intervalul 6 luni și 4
ani prin examen clinic, HLG, VSH și teste
biochimice;
ƒ evaluare anuală după 4 ani prin examen
clinic, HLG, VSH și teste biochimice;
- 133 -
ƒ evaluarea prin tomografie computeriza-
tă nu se recomandă în absența simptomato-
logiei clinice;
ƒ evaluarea după 5 ani:
y funcția cardiacă deoarece antraciclinele
de tipul Doxorubicină sau Epirubicină au
toxicitate cardiacă şi pot determina car-
diomiopatie dilatativă. În plus, pacienții
cu iradiere pe mediastin, pot dezvolta,
tardiv, pericardită de iradiere;
y tensiunea arterială și hormonii tiroidieni
datorită riscului crescut de cancer tiroidi-
an după iradiere cervicală;
y hemoleucograma completă, existând ris-
cul de LAM secundară chimio/radiotera-
piei;
y mamografie anuală, deoarece, iradierea
mediastinală sau axilară, crește riscul
apariției cancerului de sân.
22. Limfoame maligne
nonHodgkiniene
Generalități
Limfoamele maligne nonHodgkiniene
(LMNH) sunt proliferări maligne, clonale,
ale celulelor care aparțin țesutului limfoid
- 134 -
(limfocite, histiocite). Caracteristicile clini-
co-biologice sunt extrem de variate, transfor-
marea malignă surprizând celulele în diferite
etape ale maturării lor. Datorită faptului că,
celulele limfoide circulă în întreg organismul,
afectarea este cel mai frecvent generalizată.
Pot debuta la nivelul ganglionilor lim-
fatici, dar până la 25% din cazuri debu-
tează extraganglionar: limfoame primitive
gastrice, hepatice, ale SNC, testiculare, ale
oro-faringelui… Marii diversități a celule-
lor limfoide îi corespunde o mare diversita-
te a tipurilor de limfoame maligne.
Reprezintă aproximativ 5% din totalul
neoplaziilor, sunt cea mai frecventă hemo-
patie malignă, pot afecta orice vârstă, in-
clusiv copiii, dar incidența crește cu vârsta,
fiind mai frecvente după vârsta de 30 de
ani. Vârsta medie la diagnostic este 60-65
de ani. La copii, LMNH ocupă locul trei ca
frecvență, după leucemiile acute și tumorile
cerebrale. La adulți, există o ușoară predo-
minanță la sexul masculin.
LMNH de linie B sunt mai frecvente
în Europa (80-85% comparativ cu 10-15%
de linie T), în timp ce în Japonia, incidența
LMNH de linie T este în jur de 50%. La
adult, LMNH sunt de cinci ori mai frec-
vente comparativ cu limfomul Hodgkin
(LH).
Etiopatogeneză
Rolul limfocitelor B este acela de a sin-
tetiza anticorpi împotriva antigenelor, în
timp ce limfocitele T au rol principal în re-
cunoașterea antigenului în colaborare cu ce-
lulele prezentatoare de antigen. Cooperarea
între celulele limfoide are drept conse-
cință funcționarea eficientă a sistemului
imunitar și protecția împotriva infecțiilor.
Stimularea antigenică repetată determină o
proliferare exagerată a limfocitelor B, care
crește riscul apariției unor anomalii geneti-
ce întâmplătoare responsabile de transfor-
marea malignă și care predispun la acumu-
larea unor anomalii ulterioare, successive,
responsabile de inducerea avantajului de
Hematologie clinică
creştere şi supravieţuire a celulelor trans-
formate malign.
În etiologia LMNH, cei mai importanți
factori implicați, sunt:
ƒ anomalii citogenetice și moleculare.
Transformarea malignă în LMNH este o
acumulare a unor anomalii genetice și mo-
leculare care implică proto-oncogene sau
gene supresoare tumorale, a căror conse-
cință este imortalizarea celulelor care poar-
tă aceste anomalii. Astfel, celulele purtă-
toare ale acestor anomalii se caracterizează
prin creșterea proliferării și supraviețuirii.
Anomaliile genetice identificate în LMNH
pot fi grupate în:
y primare. Sunt anomalii recurente asocia-
te cu un anumit tip histologic și care sunt
implicate în procesul de transformare
malignă. Majoritatea anomaliilor prima-
re sunt translocații care implică cromo-
zomii pe care se găsesc localizate gene-
le care codifică lanțul greu și lanțurile
ușoare ale imunoglobulinei de suprafață
(SIg), receptorul pentru antigen al limfo-
citului B (cromozomul 14 pentru lanțul
greu, cromozomul 2 pentru lanțul ușor
kappa și cromozomul 22 pentru lanțul
ușor lambda), cromozomul 8, care găz-
duiește oncogena C-MYC, cromozomul
11, pe care se găsește oncogena BCL1,
cromozomul 18, pe care se găsește on-
cogena BCL2. Translocațiile care impli-
că acești cromozomi determină ruperea
echilibrului între oncogene și antionco-
gene, ceea ce înseamnă activarea unor
oncogene sau supresia unor antioncoge-
ne. Dintre antioncogene, cea mai impor-
tantă este antioncogena p53, denumită și
“gardianul genomului uman”. Exemple
de anomalii citogenetice recurente în
LMNH: t(14;18) cu supraexpresia BCL2
în limfomul folicular, t(11;14) cu su-
praexpresia BCL1 în limfomul de manta,
t(8;14) cu supraexpresia C-MYC în lim-
fomul Burkitt.
y secundare. Sunt anomalii care au specifi-
citate mai redusă și care sunt implicate în
progresia bolii.
Sindroame limfoproliferative cronice
ƒ infecții. În cazul infecțiilor virale, ADN-
ul viral este încorporat în genomul celulei
gazdă, celulă care capătă proprietăți de au-
toreplicare și suferă transformarea malig-
nă. Proliferarea exagerată și transformarea
malignă a limfocitelor B, se însoțesc de su-
presia limfocitelor T. Principalele virusuri
implicate în etiopatogeneza limfoproliferă-
rilor maligne sunt:
y virusul Ebstein-Barr (VEB), care are tro-
pism pentru limfocitul B. Este implicat
într-o varietate de limfoame, în special
la pacienții cu imunosupresie congenitală
sau dobândită, iar în Africa, unde infecția
are caracter endemic, VEB este asociat
limfomului Burkitt endemic.
y Human T Leukemia Virus 1 (HTLV1),
care are tropism pentru limfocitul T. In-
fecția cu HTLV1 are răspândire endemi-
că în Japonia, Caraibe, Africa. Pacienții
purtători ai virusului pot dezvolta, în 5%
din cazuri, un sindrom limfoproliferativ
de tipul leucemia/limfomul cu celule T a
adultului (ATLL).
y virusul imunodeficienței umane (HIV).
Datorită imunosupresiei severe, asociată
infecției, pacienții cu infecţie HIV au risc
de până la 100 de ori mai mare de a dez-
volta limfom malign, care, frecvent, este
agresiv sau înalt agresiv, de tipul limfo-
mului difuz cu celulă mare B sau a limfo-
mului Burkitt.
y infecția cu Helicobacter pylori este im-
plicată în etiopatogeneza limfoamelor
maligne ale țesutului limfatic asociat mu-
coaselor (MALT). Tratarea infecției cu
Helicobacter pylori determină, în stadiile
incipiente, vindecarea bolii.
y virusul hepatitic C. Persistenţa virusului în
organism determină stimularea proliferării
clonale a limfocitelor B. Ȋn cursul proli-
ferării, pot apare erori genetice întâmplă-
toare, majoritatea fiind cele care afectează
rearanjamentul genetic al lanțurilor imu-
noglobulinei. Acestea crează premizele
supraviețuirii unor celule care au capacita-
tea de a acumula anomalii noi, celule care
proliferează și supraviețuiesc excesiv.
- 135 -
y Herpes virus 8 (HHV8), implicat în pato-
genia sarcomului Kaposi și a bolii Castle-
man.
ƒ factori de mediu. Printre factorii de
mediu incriminați se numără substanțe-
le chimice (pesticide, ierbicide, solvenți
organici), expunerea la radiații, dar și tra-
tamente chimioterapice în antecedentele
pacientului.
ƒ imunosupresia. Afecțiunile care asoci-
ază imunosupresie, crează condițiile unui
risc crescut de apariție a LMNH, fie că este
vorba de imunodeficiențe congenitale (sin-
dromul Wiscott Aldrich, imunodeficiențe
congenitale combinate…), imunodeficien-
țe dobândite (infecția HIV) sau de stări de
imunodeficiență induse de tratament (trata-
mentul a la long cu imunosupresoare). La
pacienții imunodeprimați, sunt mai frec-
vente limfoamele cu debut extraganglionar,
afectarea cea mai comună fiind la nivelul
tractului gastrointestinal.
ƒ boli autoimune. Pacienții cu sindrom
Sjogren au risc de a dezvolta limfoame de
tip MALT. Tiroidita autoimună Hashimoto
este prezentă la 25-50% dintre pacienții cu
limfoame primitive tiroidiene, cel mai frec-
vent tip histologic fiind limfomului difuz
cu celulă mare B.
Clasificare
Ultima clasificare a neoplaziilor limfoide
a fost actualizată de OMS în 2016. Aceasta
ia în considerare linia celulară proliferan-
tă, stadiul de maturare al celulei care sufe-
ră transformarea malignă, particularitățile
morfologice, genetice și moleculare. Pentru
prima dată, în clasificare, au fost incluse și
câteva entități provizorii. Clasificarea OMS
(tabelul 22.1) a neoplaziilor limfoide cu-
prinde >40 de neoplazii limfoide B și >25 de
neoplazii limfoide T și NK.
Clasificarea limfoamelor în funcție
de agresivitatea clinică este importan-
tă, întrucât abordarea terapeutică este di-
ferită. Aceasta identifică trei categorii
clinico-evolutive:
- 136 -
Tabelul 22.1 - Clasificarea OMS a neoplaziilor
limfoide
Neoplazii limfoide B cu imunofenotip central
Leucemia acută limfoblastică/ Limfomul limfoblastic B
Neoplazii limfoide B cu imunofenotip periferic
Leucemia limfocitară cronică/ Limfomul limfocitic difuz
Limfocitoza monoclonală B*
Leucemia prolimfocitară B
Limfomul de zonă marginală splenică
Hairy cell leukemia (Leucemia cu celule păroase)
Limfomul/leucemia splenic cu limfocite B neclasificabilă
Limfomul splenic difuz al pulpei roşii cu limfocite
B mici
Hairy cell leukemia -varianta
Limfomul limfoplasmocitic
Macroglobulinemia Waldenstrom
Gamapatia monoclonală cu semnificație nedeterminată,
IgM*
Boala lanțurilor grele µ
Boala lanțurilor grele ɣ
Boala lanțurilor grele α
Gamapatia monoclonală cu semnificație nedeterminată
(MGUS), IgG/A*
Mielom multiplu
Plasmocitom solitar osos
Plasmocitomul extraosos
Boala depozitelor de imunoglobuline monoclonale*
Limfomul zonei marginale extraganglionare a țesutului
limfatic asociat mucoaselor (MALT)
Limfomul zonei marginale ganglionare
Limfomul zonei marginale ganglionare pediatric
Limfomul folicular
Neoplazia foliculară in situ*
Limfomul folicular duodenal*
Limfomul folicular pediatric*
Limfomul cu celulă mare B cu rearanjament IRF4*
Limfom centrofolicular primitiv cutanat
Limfomul zonei de manta
Neoplazia in situ cu celule ale zonei de manta*
Limfomul difuz cu celulă mare B (DLBCL), NOS
Cu fenotip de centru germinativ*
Cu fenotip activat*
Limfomul cu celulă mare B bogat în limfocite T/histiocite
DLBCL primitiv al sistemului nervos central (SNC)
DLBCL primitiv cutanat, tip picior
DLBCL EBV+, NOS*
Ulcer cutaneo-mucos EBV⁺*
DLBCL asociat cu inflamația cronică
Granulomatoza limfoidă
DLBCL primitiv mediastinal (timic)
DLBCL intravascular
Limfomul cu celulă mare B ALK1⁺
Limfomul plasmablastic
Limfomul primitiv al seroaselor
DLBCL HHV8⁺, NOS*
Limfomul Burkitt
Limfomul Burkitt-like cu anomalie 11q*
Limfom B înalt agresiv cu rearanjament C-MYC și BCL2
și BCL6
Hematologie clinică
Limfom B înalt agresiv nespecificat altfel, NOS*
Limfom B neclasificabil, cu aspect intermediar între
DLBCL și limfomul Hodgkin clasic
Neoplazii limfoide T cu imunofenotip central
Leucemia acută limfoblastică/ Limfomul limfoblastic T
Neoplazii limfoide T și NK cu imunofenotip periferic
Leucemia prolimfocitară T
Leucemia cu limfocite mari granulare T
Limfoproliferări cronice cu celule NK
Leucemia cu celule NK
Limfomul T sistemic EBV+ al copilăriei
Leucemia /limfomul cu celule T a adultului
Limfomul extraganglionar cu celule NK-T, tip nazal
Limfomul T asociat enteropatiei
Limfomul cu celule T intestinal monomorfic
epiteliotropic*
Limfoproliferări indolente cu celule T ale tractului
gastrointestinal*
Limfomul T hepatosplenic
Limfomul T subcutanat paniculitic like
Mycosis fungoides
Sindrom Sezary
Limfoproliferări T primitiv cutanate, CD30+
Papuloza limfomatoidă
Limfom cu celule mari anaplazice primitiv cutanat
Limfom primitiv cutanat ɣδT
Limfom primitiv cutanat CD8⁺, agresiv, cu limfocite T
citotoxice, epidermotrop
Limfom primitiv cutanat CD8⁺*
Limfoproliferări cu celulă mică/medie T CD4⁺*
Limfom T periferic nespecificat altfel, NOS
Limfom T angioimunoblastic
Limfom folicular T*
LimfomT periferic cu debut ganglionar cu fenotip T
helper*
Limfom cu celule mari anaplazice ALK+
Limfom cu celule mari anaplazice ALK-*
Limfomul cu celule mari anaplazice asociat implantului
mamar*
Neoplazii ale celulelor histiocitare și dendritice
Sarcomul histiocitic
Histiocitoza Langerhans
Tumori cu celule dentritice interdigitate
Sarcom folicular cu celule dentritice
Tumoră cu celule reticulare fibroblastice
Xantogranulomul juvenil diseminat
Maladia Erdheim-Chester*
Limfoproliferări posttransplant (PTLD-
posttransplant lymfoproliferative disorders)
Hiperplazia plasmacitică PTLD
Mononucleoza infecțioasă PTLD
Hiperplazia foliculară floridă PTLD*
Limfoproliferări polimorfice PTLD
Limfoproliferări monomorfice PTLD (cu celule tip NK)
Limfom Hodgkin clasic PTLD
Entitățile provizorii sunt marcate cu italic.
Entitățile nou indroduse, comparativ cu clasificarea
WHO din 2008, sunt marcate cu *.
Sindroame limfoproliferative cronice
ƒ Limfoame indolente (de mică maligni-
tate). Se caracterizează prin evoluție lentă,
oscilantă, pot prezenta spontan perioade
de remisiune, pot fi asimptomatice pentru
perioade îndelungate și sunt incurabile.
Exemple: limfomul limfocitic difuz, limfo-
mul limfoplasmocitoid, limfoame MALT,
limfomul folicular de gradul 1 şi 2, limfo-
mul zonei marginale.
ƒ Limfoame agresive (de malignitate înal-
tă). Evoluția este rapidă în absența trata-
mentului, devin rapid simptomatice, sunt
curabile în proporţie variată prin chimio-
terapie agresivă. Exemple: limfomul difuz
cu celulă mare B, limfomul folicular, lim-
fomul anaplazic.
ƒ Limfoame înalt agresive, cu evoluție și
tratament similare leucemiei acute. Sunt
limfoproliferări cu evoluție rapid fatală în
câteva săptămâni în lipsa tratamentului.
Se tratează cu regimuri polichimioterapice
utilizate în leucemia acută. Exemple: lim-
fomul limfoblastic, limfomul Burkitt, lim-
fomul cu celule B înalt agresiv cu rearanja-
ment C-MYC și BCL2 și BCL6.
Tablou clinic
Simptomatologie
Simptomatologia clinică în LMNH este
heterogenă. Ȋn LMNH indolente, poate
exista o perioadă asimptomatică, care se
poate întinde chiar pe parcursul mai multor
ani. Ȋn limfoamele agresive, debutul simp-
tomatologiei este rapid, în câteva luni.
y simptome de tip B: febră fără context in-
fecțios evident, scădere ponderală semni-
ficativă >10% din greutatea anterioară în
ultimele 6 luni, transpirații profuze care
obligă la schimbarea lenjeriei. Sunt mai
frecvente în limfoamele agresive și este
important de identificat prezenţa acesto-
ra în limfoamele indolente, deoarece re-
prezintă un criteriu de inițiere a terapiei
specifice.
y jenă în hipocondrul stâng și senzație
de sațietate precoce, în formele care
- 137 -
evoluează cu splenomegalie importantă
y fenomene de compresiune determinate
de mase tumorale ganglionare. Sunt mai
frecvente în LMNH agresive. Prezența
unei tumori mediastinale poate determina
tuse seacă, dispnee, compresiune pe vena
cavă superioară cu edem și cianoza “în
pelerină”. Compresiunea ureterului prin
conglomerate ganglionare intraabdomi-
nale poate determina hidronefroză unila-
terală. Compresiuni pe rădăcinile nervoa-
se care pot determina pareze sau paralizii.
y în limfomul limfoblastic, pacienții pot
prezenta la debut sindrom hemoragipar
clinic manifest, datorat trombocitopeniei
secundare prin infiltrarea măduvei osoase
cu celule neoplazice, tabloul clinic fiind
asemănător leucemiilor acute
y limfedem al membrelor, mai frecvent in-
ferioare, determinat de stânjenirea circu-
lației de întoarcere, datorită unor conglo-
merate ganglionare inghinale
Examen clinic
ƒ paloare tegumentară și echimoze, pur-
pură, peteșii la pacienții cu pancitopenie
de cauză centrală. Afectarea măduvei osoa-
se hematogene este frecventă în limfoa-
mele indolente, în special în limfomul de
zonă marginală, limfomul zonei de manta.
Frecvența mai mare a determinărilor medu-
lare în limfoamelor indolente se explică prin
perioada lungă asimptomatică, majoritatea
pacienților cu limfoame indolente fiind di-
agnosticați în stadii avansate. Descărcarea
limfocitelor în sângele periferic realizează
aspecte leucemice.
ƒ adenopatiile periferice sunt generaliza-
te, indolore. În LMNH indolente, ganglio-
nii sunt de dimensiuni mici, 1-2 cm, mobili,
elastici, indolori, nu au tendința de a forma
conglomerate (figura 22.1a), nu modifică
tegumentul, nu se însoțesc de fenomene
celsiene și excepțional pot da fenomene
de compresiune. În LMNH agresive, ade-
nopatiile sunt asimetrice (figura 22.1b),
au consistență crescută, au tendința de a
- 138 -
(a)
Figura 22.1 - Adenopatii laterocervicale. Limfom folicular gradul 2 (a), adenopatii simetrice, consistenţă
elastică, mobile. Limfom difuz cu celulă mare B (b), conglomerat ganglionar laterocervical drept, 12/7 cm,
consistenţă crescută, aderent la planurile profunde.
forma conglomerate și dau mai frecvent
fenomene de compresiune. La pacienții
asimptomatici, descoperirea întâmplătoa-
re a unei adenopatii, conduce la stabilirea
diagnosticului.
ƒ splenomegalia este prezentă la exame-
nul clinic în majoritatea cazurilor, are di-
mensiuni variabile. Uneori este cea mai im-
portantă organomegalie, adenopatiile fiind
nesemnificative, de exemplu în limfomul
zonei marginale splenice sau în leucemia
cu celule păroase.
ƒ hepatomegalia în cadrul limfoproliferă-
rii se explică prin existența determinărilor
de boală la nivel hepatic. Afectarea hepatică
poate apărea atât în limfoamele indolente cât
și în cele agresive. Când există determinări
hepatice în limfoamele indolente, funcția he-
patică este, în general, conservată, în timp ce
în limfoamele agresive, determinările hepa-
tice se însoțesc de alterarea funcţiei hepatice.
ƒ leziunile cutanate pot apărea rareori, ca
determinări secundare în limfoamele cu de-
but ganglionar. În limfoamele primare cu-
tanate se pot prezenta sub formă de plăci
infiltrative, noduli, ulcerații diseminate pe
întreg tegumentul sau pot îmbrăca aspect
de tumoră localizată.
ƒ determinări extralimfatice: SNC cu pa-
reze și paralizii de nervi cranieni, pulmo-
nare, cutanate sunt mai frecvente în limfoa-
mele agresive
Hematologie clinică
(b)
ƒ afectarea inelului Waldayer. Impune in-
vestigarea endoscopică a stomacului, fiind
frecvent asociate.
Explorări paraclinice
Screening obligatoriu
ƒ hemoleucograma completă. Poate evi-
denția citopenii (anemie, trombocitopenie)
în stadiile avansate, care pot fi de cauză
centrală sau de cauză imună. În limfomul
limfoblastic, în stadiul IV, în formula leu-
cocitară, se pot identifica limfoblaști. În
limfomul zonei marginale sau în limfo-
mul zonei de manta, poate apărea aspect
de descărcare leucemică (leucocitoză cu
limfocitoză).
ƒ VSH
ƒ analize biochimice uzuale pentru evalu-
area funcției hepatice, renale: transaminaze,
fosfataza alcalină, gamaglutamiltransami-
naza, bilirubina, uree, creatinina, glicemie
ƒ LDH seric şi beta2 microglobulina seri-
că, indicatori ai masei tumorale
ƒ acid uric seric
ƒ electroforeza proteinelor serice. În lim-
fomul limfoplasmocitoid evidențiază pre-
zența unui component monoclonal seric, în
zona gama a benzii de electroforeză.
ƒ reticulocite și test Coombs în cazul sus-
piciunii de anemie hemolitică
Sindroame limfoproliferative cronice
ƒ screening viral: antigen HBs, anticorpi
antiHVC, VEB, CMV, test HIV
ƒ ecografie cardiacă și determinarea frac-
ției de ejecție a ventriculului stâng (FEV)
ƒ examenul lichidului cefalorahidian
(LCR) în limfoamele înalt agresive în sta-
diul IV
Investigații în scop diagnostic
ƒ biopsia ganglionară sau a structurii ex-
tralimfatice interesate cu examen histopa-
tologic, imunohistochimic, citogenetic și
de biologie moleculară.
Investigații care stabilesc extensia
bolii, necesare stadializării
ƒ radiografie cord-pulmon postero-anteri-
oară
ƒ ecografie abdominală
ƒ computer tomografie torace, abdomen,
pelvis pentru identificarea adenopatiilor
profunde și a determinărilor extralimfatice
ƒ PET-CT este foarte eficientă în stabilirea
extensiei bolii şi în special în ceea ce priveș-
te afectarea măduvei osoase hematogene,
pentru că evaluează întreaga măduvă, spre
deosebire de biopsia osteomedulară. Pentru
cazurile în care PET-CT nu este disponibil,
pentru evaluarea afectării măduvei osoase,
se indică biopsia osteomedulară cu examen
histopatologic și imunohistochimic. Biopsia
osteomedulară (BOM) are dezavantajul că
evaluează numai o zonă limitată din măduvă
și poate fi fals negativă, dacă infiltratul me-
dular malign este focal și nu difuz.
ƒ radiografie osoasă, dacă se suspicio-
nează leziuni osoase prin contiguitate de la
ganglionii de vecinătate
ƒ rezonanța magnetică nucleară (RMN),
dacă se suspicionează interesări nervoase
sau compresiuni.
Diagnostic pozitiv
La un pacient cu suspiciune de
limfoproliferare la care se practică
- 139 -
biopsia ganglionară în scop diagnostic, este
important:
y să se diferențieze proliferarea reactivă de
proliferarea malignă, clonală
y să se încadreze limfoproliferarea malig-
nă în unul dintre subtipurile histopato-
logice
Diagnosticul pozitiv de certitudine ne-
cesită, așadar, biopsia ganglionară sau a
unei structuri extralimfatice afectate, piesa
de biopsie fiind analizată histologic, imun-
ofenotipic, citogenetic și molecular.
Examenul histopatologic
Informațiile oferite de examenul histo-
patologic sunt limitate. Prin examen histo-
patologic se poate aprecia dacă proliferarea
este cu celulă mică sau mare, dacă arhitec-
tura ganglionară este păstrată sau distrusă,
dacă infiltratul cu celule maligne este focal
sau difuz.
Examenul imunohistochimic
Analiza imunohistochimică diferenți-
ază în primul rând o proliferare reactivă,
policlonală de una malignă, clonală. În
plus reușește stabilirea cu certitudine a
apartenenței celulei proliferante la linia
celulară. Tot prin imunohistochimie se
pot identifica proteine codificate de anu-
mite oncogene (proteina BCL2, C-MYC,
BCL6), proteine implicate în ciclul celular
care dau informații asupra ratei de pro-
liferare (Ki67 Proliferating Cell Nuclear
Antigen) sau proteine virale (proteina de
latență membranară LMP1, asociată in-
fecției cu VEB). Utilizează anticorpi mo-
noclonali care identifică markerii de pe
suprafața celulei maligne. Antigenele de
suprafață specifice liniei B sunt CD19,
CD20, CD22, SIg cu un singur tip de lanţ
uşor, iar cele specifice liniei T sunt CD2,
CD3, CD7. Markerul CD30 este pozitiv în
limfoamele anaplazice, dar este exprimat
şi pe suprafaţa celulelor Sternberg-Reed şi
pe limfocitele B şi T activate.
- 140 -
ƒ Examenul citogenetic
Identifică anomaliile citogenetice recu-
rente, asociate unui anumit tip histopatolo-
gic de limfom. Cele mai frecvente anomalii
citogenetice în limfoamele maligne sunt:
ƒ t(14;18) (q32;q21). Apare în >85%
din cazurile de limfom folicular și peste
25% din cazurile de limfoame agresive. În
schimbul de material genetic sunt implica-
te oncogene BCL2 localizată pe cromozo-
mul 18 și gena care codifică lanțul greu al
SIg, receptorul pentru antigen al limfoci-
tului B. Supraexpresia BCL2 exercită efect
antiapoptotic.
ƒ t(11;14) (q13;q32). Este întâlnită în lim-
fomul zonei de manta. În translocație sunt
implicate oncogena BCL1, reglatoare a ci-
clului celular situată pe cromozomul 11 și
gena care codifică lanțul greu al SIg situată
pe cromozomul 14.
ƒ t(2;5) (p23;q35). Se întâlnește în majo-
ritatea limfoamelor anaplazice. Sunt impli-
cate nucleofosmina (NPM) și gena kinazei
limfomului anaplazic (ALK1).
ƒ t(14;18) (8q24). Se întâlnește în limfo-
mul Burkitt și Burkitt-like, în special formele
asociate infecției HIV. Rezultatul anomaliei
este alterarea expresiei C-MYC, protoonco-
genă care codifică o fosfoproteină nucleară
implicată în ciclul celular și apoptoză.
ƒ t(11;18) (q21;q21) şi t(1;14) (p22;132).
Sunt prezente în limfoamele MALT. În
translocații sunt implicate genele MALT1,
respectiv BCL10. Supraexpresia MALT1 și
BCL10 determină sinteza unor proteine im-
plicate în activarea factorului nuclear kap-
paB (NF-kappaB), consecința fiind activa-
rea și stimularea limfocitelor B.
Biologie moleculară
Există mai multe tehnici de analiză mo-
leculară: hibridizare în situ, Southern Blot,
reacţia în lanţ a polimerazei (PCR). PCR-
ul are avantajul sensibilităţii ridicate. Poate
identifica anomalii moleculare prezente în-
tr-un număr redus de celule, de aceea este
utilă și în detectarea bolii minime reziduale.
Hematologie clinică
Utilizează ADN extras din fragmente de țe-
suturi. Este utilizată frecvent în practica me-
dicală, devenind din ce în ce mai accesibilă.
Studiul expresiei genice prin secvențiere
de ultimă generaţie NGS (Next Generation
Sequecing) este costisitor și nu se utilizează,
încă, de rutină în practica medicală. Oferă
informații despre funcționarea celulei.
În fiecare celulă a organismului, care
conţine un set complet de gene identice,
numai o parte dintre acestea sunt exprima-
te, în funcţie de caracteristicile celulei re-
spective. Analiza expresiei genice se referă
la identificarea informației genice codante.
Genele active codifică sinteza unor protei-
ne implicate în funcționarea normală a ce-
lulei. Prin determinarea tipului şi cantității
de ARNm (ARN mesager), se poate deter-
mina care dintre gene este activă și cum re-
acționează celula la acțiunea unor stimuli.
Tehnica microreţelei de ADN (DNA mi-
croarray) permite analiza expresiei a sute
sau mii de gene în acelaşi timp, prin deter-
minarea fragmentelor de ARNm legate spe-
cific de gena codantă care le-a generat. Prin
utilizarea tehnicilor microarray, au fost de-
scrise subtipuri clinice şi biologice noi, de
exemplu limfomul difuz cu celulă mare B
cu fenotip de centru germinativ şi limfomul
difuz cu celulă mare B cu fenotip activat,
subtipuri ale aceleiași boli, DLBCL.
Stadializare
Stadializarea Ann Arbor (tabelul 22.2)
utilizată pentru mult timp atât în limfoame-
le nonHodgkin cât și în limfomul Hodgkin,
identifică patru stadii, în funcție de extensia
bolii.
Dacă există afectare extralimfatică prin
contiguitate, se adaugă la stadiu E.
Fiecare stadiu se subîmparte în A (fără
semne generale) sau B cu semne generale
(febră peste 38 C în absenţa unei infecţii, ce
durează de peste două săptămâni, pierdere
ponderală peste 10% din greutatea corpora-
lă în ultimele 6 luni, transpiraţii abundente
care obligă la schimbarea lenjeriei).
Sindroame limfoproliferative cronice - 141 -

Tabelul 22.2 - Stadializarea Ann Arbor

Stadiul Caracteristici
afectarea unei singure arii limfatice/a unei singure structuri limfoide +/-
I o afectare extralimfatică cu caracter localizat
afectarea a două sau mai multe arii limfatice de aceeaşi parte a diafragmului (mediastinul este considerat
II o singură localizare, ganglionii hilari bilaterali sunt consideraţi două localizări) +/-
afectare extralimfatică cu caracter localizat
afectarea ganglionilor sau a structurilor limfoide de ambele părţi ale diafragmului +/-
III afectare extralimfatică cu caracter localizat
afectarea ganglionilor sau a structurilor limfoide de ambele părţi ale diafragmului cu determinare
IV obligatorie extraganglionară, prin diseminare pe cale hematogenă şi afectare extralimfatică cu caracter
difuz (măduvă osoasă, ficat, determinări pulmonare multiple, bilateral).

În 2014, o echipă multidisciplinară de y dacă evaluarea PET-CT este disponibilă,

experți propune un nou sistem de stadia- biopsia osteomedulară nu se indică
lizare, denumit stadializarea Lugano sau y evaluarea afectării hepatice se realizează
Ann Arbor modificată (tabel 22.3), adop- prin PET-CT care poate descrie creșterea
tată ulterior în 2015 în ghidurile NCCN difuză sau focală a captării
(National Comprehensive Cancer Network). y se renunță la substadializarea A sau B în
Principiile care stau la baza acestui nou sis- funcție de absența sau prezența semne-
tem de stadializare sunt: lor generale, deoarece nu are implicații
y PET-CT se recomandă în evaluarea prete- prognostice
rapeutică a limfoamelor cu captare cres- Stadializarea Lugano este importantă
cută pentru fluorodeoxiglucoză: DLBCL, din punct de vedere al abordării terapeuti-
limfomul folicular, limfomul Hodgkin. ce, cu mențiunea că stadiul II bulky poate
Pentru celelalte tipuri histologice cu cap- fi considerat stadiu limitat sau avansat în
tare scăzută, se recomandă în evaluarea funcție de tipul histologic de limfom și de
preterapeutică utilizarea CT. factorii prognostici.
y CT cu substanță de contrast este reco-
mandată înaintea iradierii, deoarece mă- Diagnostic diferențial
soară cu precizie dimensiunea tumorii
y afectarea splenică este evaluată prin PET- ƒ adenopatii de cauză infecțioasă: mo-
CT, luând în considerare o limită inferi- nonucleoza infecțioasă, infecția HIV, tu-
oară a diametrului splinei de 13 cm berculoza ganglionară, boala ghearelor
Tabelul 22.3 - Stadializarea Lugano
Stadiul Caracteristici
Limitat
Un singur ganglion, un singur grup ganglionar sau o singură structură limfatică interesată: splina, inel
I Waldayer, timus
II Adenopatii multiple de aceeași parte a diafragmului.
Toate adenopatiile mediastinale sunt considerate o singură regiune limfatică interesată, adenopatiile
hilare se numără separat de mediastin. Numărul ariilor limfatice interesate se notează ca indice. Ex.
II3
Adenopatie unică sau adenopatii multiple plus afectare extralimfatică localizată prin contiguitate
II bulky* Stadiul II cu tumoră bulky (tumoră cu diametrul >10 cm)
Avansat
Adenopatii multiple de ambele părți ale diafragmului sau adenopatii supradiafragmatice și interesare
III splenică de boală
IV Afectarea difuză a unuia sau mai multor organe extralimfatice, cu sau fără determinări ganglionare
- 142 -
de pisică… În general, adenopatiile apar
în context clinic infecțios, au dimensiuni
moderate, sunt sensibile spontan și la pal-
pare, regresează total sau parțial prin tra-
tarea infecției și tratament antiinflamator.
Adenopatiile din tuberculoza ganglionară
se însoțesc de fenomene celsiene și au ten-
dința de a fistuliza.
ƒ metastaze ganglionare ale unor neopla-
zii solide: neoplasm gastric, de sân, pulmo-
nar… Au consistență rescută, uneori dură/
lemnoasă, nu se însoțesc de fenomene in-
flamatorii locale și apar în contextual clinic
al bolii neoplazice.
ƒ sarcoidoza. Trebuie diferențiată de lim-
fomul primitiv mediastinal. În sarcoidoză,
valorile angiotensinconvertazei sunt în ma-
joritatea cazurilor crescute. Biopsia forma-
țiunii tumorale cu examen histopatologic și
imunohistochimic stabilește diagnosticul
de certitudine.
Evoluție și prognostic
Limfoamele maligne indolente au o
evoluție care se întinde pe mai mulți ani,
frecvent >10 ani, de aceea, prognosticul ad
vitam este unul bun. În unele cazuri, perioa-
da asimptomatică până în momentul în care
pacienții necesită terapie specifică poate fi
de câțiva ani. După inițierea terapiei, evo-
luția este marcată de perioade de remisiune
completă și recăderi repetate.
Limfoamele agresive devin rapid simp-
tomatice, în câteva săptămâni sau luni.
Fiind caracterizate de o rată mare de proli-
ferare, chimioterapia intensivă poate indu-
ce remisiune completă în proporție de până
60-80%. Restul de 20-40% dintre pacienți
nu obțin remisiune completă la terapia de
linia întâi. Aproximativ jumătate dintre cei
care obțin remisiunea completă recad și ne-
cesită reluarea terapiei.
Pentru aprecierea riscului prognostic, în
limfoamele agresive, a fost elaborat indice-
le de prognostic international (IPI), calculat
în funcție de 5 parametri: vârsta, statusul de
performanță ECOG, LDH-ul seric, numărul
Hematologie clinică
determinărilor extralimfatice, stadiul bolii
(tabelul 22.4).
Statusul de performanță ECOG se defi-
nește astfel:
ECOG Definiție
0 pacient capabil să desfăşoare o activitate
normală, fără restricţii
1 activitate fizică limitată, dar pacientul poate
desfăşura o activitate moderată
2 pacient în ambulator, capabil să se îngrijească
singur, dar nu poate lucra
3 pacientul se poate ocupa de sine în mod
limitat, peste 50% din timp îl petrece în pat
Pentru fiecare factor de prognostic nega-
tiv se acordă un punct prognostic şi, prin în-
sumarea lor, se calculează scorul prognostic.
În funcție de acest scor, pacientul nou dia-
gnosticat este încadrat în una dintre grupele
prognostice prezentate în tabelul 22.5.
Rata remisiunilor complete de boală,
la pacienții din grupele de risc intermediar
crescut și crescut, se situează în jur de 45%,
comparativ cu cei din grupele de risc scăzut
și intermediar scăzut care obţin remisiunea
completă în 85% din cazuri. Supraviețuirea
la 5 ani este de trei ori mai mică pentru pa-
cienții cu risc crescut comparativ cu cei cu
risc scăzut (25% versus 75%).
Similar scorului prognostic elaborat pen-
tru limfoamele agresive, în limfoamele fo-
liculare se utilizează indicele de prognostic
Tabelul 22.4 - Scorul prognostic IPI
Parametru Prognostic negativ
Vârsta >60 ani
ECOG >1
LDH –ul seric crescut
Număr de determinări >1
extralimfatice
Stadiul bolii III sau IV
Tabelul 22.5 - Grupe de risc prognostic IPI
Grupa de risc Scor prognostic
Scăzut 0-1
Intermediar scăzut 2
Intermediar crescut 3
Crescut 4-5
Sindroame limfoproliferative cronice - 143 -

internațional în limfomul folicular (FLIPI) Tabelul 22.6 - Scorul prognostic FLIPI1

prezentat în tabelul 22.6, calculat prin cu- Parametru Prognostic negativ
mularea punctelor prognostice acordate pen- Vârsta >60 ani
tru fiecare dintre următorii parametri: vârsta, Stadiul Ann Arbor III - IV
stadiul Ann Arbor, valoarea hemoglobinei și Hemoglobină <12 g/dl
numărul determinărilor extraganglionare. LDH–ul seric crescut
Pentru fiecare factor de prognostic ne- Numărul determinărilor
gativ se acordă un punct prognostic şi se ganglionare >4
calculează scorul prognostic prin însuma-
rea punctelor. În funcție de acest scor, paci- Tabelul 22.7 - Grupe de risc prognostic FLIPI1
entul nou diagnosticat este încadrat în una Grupa de risc Scor prognostic
dintre grupele prognostice de risc scăzut, Scăzut 0-1
intermediar sau crescut (tabel 22.7). Intermediar 2
Scorul FLIPI se calculează în momentul Crescut 3-5
diagnosticului și este predictiv pentru su-
praviețuirea globală. Supraviețuirea globa-
Tabelul 22.8 - Scorul prognostic FLIPI2
lă la 10 ani depășește 70% pentru pacienții
Parametru Prognostic negativ
încadrați în grupa de risc prognostic scăzut
comparativ cu numai 30-32% pentru grupa Vârsta >60 ani
pacienților cu risc crescut. Afectarea măduvei osoase prezentă
hematogene
Ulterior, acesta a devenit scor FLIPI1,
fiind elaborat scorul FLIPI2 (tabelul 22.8), Hemoglobina <12 g/dl
care se calculează utilizând următorii para- Beta2microglobulina crescută
metri: vârsta, valoarea hemoglobinei, dia- Adenopatie semnificativă diametrul maxim >6 cm
metrul celei mai mari adenopatii, afectarea
măduvei osoase hematogene și valoarea ƒ abordarea terapeutică în LMNH este
beta2 microgobulinei serice. Se calculea- diferită în funcție de agresivitatea clinică,
ză pentru pacienții cu limfom folicular în astfel încât un diagnostic pozitiv corect,
momentul în care se stabilește necesitatea complet și încadrarea în grupa limfoamelor
inițierii terapiei specifice și este predictiv indolente sau agresive sunt obligatorii
pentru supraviețuirea fără progresie de ƒ identificarea prezenței simptomatologi-
boală. ei de tip B, important în special în limfoa-
În funcție de scorul prognostic se iden- mele indolente
tifică trei grupe: cu risc scăzut (0-1 puncte ƒ scopul terapiei specifice în limfoamele
prognostice), cu risc intermediar (2 puncte indolente este paleativ, cu excepția limfoa-
prognostice) și cu risc crescut (3-5 puncte melor diagnosticate în stadiul IA, curabile
prognostice). Grupa de risc prognostic se prin exereză chirurgicală și radioterapie lo-
corelează cu supraviețuirea fără progresie calizată. Cazurile diagnosticate însă în sta-
de boală (76% în grupa cu risc scăzut com- diul curabil sunt foarte rare, întrucât evolu-
parativ cu 29% în grupa cu risc crescut) ția este asimptomatică, de obicei pacienții
și supraviețuirea globală la 5 ani (96% în cu limfoame indolente fiind diagnosticați
grupa cu risc scăzut comparativ cu 59% în în stadiul avansat.
grupa cu risc crescut). ƒ limfoamele indolente asimptomatice,
indiferent de stadiu, necesită supraveghere
Principii de tratament ƒ terapia specifică se inițiază în limfoame-
le indolente simptomatice, cu masă tumora-
Principii generale ale tratamentului spe- lă mare, când sunt prezente complicații sau
cific în LMNH: semne de progresie
- 144 -
ƒ recăderea de boală este o constantă în
limfoamele indolente şi este obligatoriu să
fie confirmată prin repetarea biopsiei, pen-
tru a exclude o eventuală transformare his-
tologică agresivă
ƒ scopul terapiei specifice în limfoamele
agresive este vindecarea, la pacienții care
tolerează chimioterapia agresivă
ƒ tratamentul specific în limfoamele agre-
sive se inițiază imediat după stabilirea dia-
gnosticului pozitiv de certitudine
ƒ în scopul obținerii răspunsului optim la
tratament, respectarea ritmului ciclurilor de
chimioterapie și a dozelor complete sunt
extrem de importante în limfoamele agre-
sive cu intenție curativă
ƒ pentru a facilita tratamentul specific op-
tim, tratamentul suportiv și administrarea
factorilor de creștere granulocitari și a eri-
tropoietinei sunt recomandate
ƒ tratamentul standard de linia în-
tâi în limfoamele agresive este repre-
zentat de cura CHOP (Ciclofosfamidă,
Adriblastină, Oncovin şi Prednison).
În limfoamele de linie B, se asociază la
CHOP, anticorp monoclonal anti CD20
(Rituximab).
ƒ anumite forme histologice de LMNH
beneficiază de tratament de menținere, de
exemplu limfomul folicular sau limfomul
zonei de manta în care se recomandă trata-
ment de menținere cu Rituximab la interval
de 2 luni, în următorii 2 ani după obținerea
răspunsului complet
ƒ limfomul limfoblastic se tratează cu pro-
tocoale similare celor din leucemia acută
ƒ suspiciunea de recădere necesită repeta-
rea biopsiei ganglionare pentru confirmare
histopatologică şi imunohistochimică a re-
căderii de boală
ƒ pacienții cu limfoame agresive recăzuți/
refractari au indicație de chimioterapie in-
tensivă urmată de autotransplant de celule
stem periferice
ƒ radioterapia. În limfoame se recomandă
a se utiliza radioterapia țintită, cu determi-
narea volumului tumorii prin simulare CT.
ƒ evaluarea răspunsului la terapia
Hematologie clinică
specifică, în limfoamele agresive, se reali-
zează prin PET-CT
Principalele mijloace terapeutice sunt:
Chimioterapia clasică
În limfoamele de mică malignitate uti-
lizarea Leukeran monoterapie sau asociat
corticoterapiei se indică pacienților vârst-
nici. Cure de tip CVP (Ciclofosfamidă,
Vincristină, Prednison) pot fi o opțiune
pentru aceeași grupa de pacienți. La pa-
cienții tineri, se poate opta pentru combi-
nația Leukeran cu anticorpi monoclonali
(Rituximab).
Agenți alkilanți
Bendamustina în asociere cu Rituximab
se indică la pacienții cu limfom de zonă
marginală, sau folicular ca terapie de linia
întâi.
Anticorpii monoclonali
Rituximabul, anticorp monoclonal anti
CD20, în monoterapie sau în asociere cu
chimioterapia clasică sau cu analogi de
purină și-au dovedit eficiența în limfoamele
B indiferent de agresivitatea lor. Anticorpi
monoclonali anti CD20 de generația a
doua: Obinutuzumab.
Brentuximab Vedotin, anticorp mono-
clonal anti CD30 se utilizează în asociere
cu chimioterapia la pacienții cu limfoame
maligne T, atât la pacienții nou diagnosti-
cați cât și la cei cu recădere de boală.
Alemtuzumab, anticorp monoclonal
anti CD52 este utilizat în limfoamele de li-
nie T, recăzute.
Analogii de purină
Fludarabina se poate administra în mo-
noterapie sau în asociere cu Ciclofosfamida.
Pacienții care primesc tratament cu
Fludarabină au risc crescut de infecții si nu
se recomandă a se asocia cu corticoterapie.
Cladribina este analogul de purină de
elecție în leucemia cu celule păroase.
Inhibitori de fosfoinozitol 3 kinaza
(Idelalisib)
Reprezintă o opțiune terapeutică pentru
pacienții cu limfom limfocitic difuz sau
limfom folicular după minim două linii de
terapie anterioare.
Sindroame limfoproliferative cronice
Inhibitori de Bruton tirozinkinază
Ibrutinib. Indicat în linia a doua de tra-
tament la pacienții cu limfom al zonei de
manta, limfom al zonei marginale.
Imunomodulatori: Lenalidomida
Inhibitori de proteazomi
Bortezomib. Se indică în asociere cu chi-
mioterapia pacienților cu limfom al zonei de
manta sau DLBCL cu fenotip activat.
Autotransplantul de celule stem perife-
rice în limfoamele agresive recăzute
Allotransplantul de celule stem periferi-
ce la cazuri selectate
CAR T-cell (Chimeric Antigen Receptor
T cell) la cazuri selectate, pacienți tineri cu
limfoame refractare la mai multe linii de
tratament, recăzuți după transplant de celu-
le stem.
Tratamentul suportiv
Anemia, când este determinată de in-
filtrarea măduvei cu celule maligne se co-
rectează prin tratamentul specific și suport
transfuzional, indicat în funcție de valoarea
hemoglobinei și de modul în care pacien-
tul tolerează anemia. Pacienții cu anemie
hemolitică, secundară limfoproliferării, au
indicație de tratament corticoterapic. Când
valoarea hemoglobinei este cuprinsă între
8-10 g/dl și anemia este indusă de chimi-
oterapie, se indică corectarea anemiei prin
administrarea de eritropoietină, 40 000 UI/
săptămână, s.c, până la o valoare a hemo-
globinei de maxim 12 g/dl. Continuarea ad-
ministrării eritropoietinei peste această va-
loare, predispune la complicații trombotice.
Profilaxia neutropeniei asociată chimio-
terapiei, poate fi:
y primară, atunci când pacientul primește
regimuri chimioterapice asociate cu risc
de neutropenie >20% sau risc de neutro-
penie între 10-20% dar cumulează și alți
factori de risc cum sunt vârsta, stadiul
avansat, anemie…
y secundară, atunci când pacientul a expe-
rimentat un episod de neutropenie la ci-
clurile anterioare de chimioterapie.
- 145 -
Se utilizează factori de creștere granu-
locitari cu administrare zilnică (Filgrastim)
sau se poate opta pentru formele cu acţiu-
ne prelungită (Peg-Filgrastim). Acestea din
urmă sunt preferate în cazul regimurilor
chimioterapice cu administrare la 21 zile,
aceasta fiind și perioada lor de acțiune.
Factorii de creștere granulocitari se admi-
nistrează la 24-48 ore de la terminarea ci-
clului de chimioterapie.
Profilaxia sindromului de liză tumorală
manifestat prin hiperuricemie, hiperfosfa-
temie, hiperpotasemie și hipocalcemie, în
special la pacienții cu limfoame agresive și
cu masă tumorală mare la diagnostic. Se re-
alizează prin hidratarea abundentă și admi-
nistrarea de Allopurinol 300-600 mg/zi sau
Rasburicase, doză unică 3-6 mg.
Profilaxia antivirală cu Entecavir la paci-
enții purtători de antigen HBs care primesc
tratament cu anticorpi monoclonali anti
CD20, datorită riscului reactivării infecției
virale. Tratamentul cu Entecavir se menține
12 luni după terminarea chimioterapiei.
Pacienții care primesc terapie de sal-
vare cu Metotrexat în doză mare necesită
alcalinizare urinară cu 24 ore anterior ad-
ministrării. Cytosarul în doză mare poate
determina conjunctivită, care poate fi pre-
venită prin administrarea profilactică de pi-
cături oftalmice care conțin cortizon.
LIMFOMUL LIMFOBLASTIC
Este o neoplazie a celulelor precursoare
T în >90% din cazuri sau a celulelor pre-
cursoare B în <10% din cazuri. Ȋn clasifica-
rea OMS a neoplaziilor limfoide, limfomul
limfoblastic şi leucemia acută limfoblastică
sunt considerate o singură entitate, denu-
mită leucemia acută limfoblastică/limfom
limfoblastic. Ȋn limfomul limfoblastic, ta-
bloul clinic este dominat de masa tumorală
(adenopatii, tumoră mediastinală impor-
tantă, splenomegalie). Când sunt prezente
determinările ganglionare şi/sau extralim-
fatice, iar infiltrarea cu limfoblaşti a mă-
duvei osoase hematogene este <20%, se
- 146 -
utilizează termenul de limfom limfoblastic.
Dacă în măduvă există >20% limfoblaşti,
se utilizează termenul de leucemie acută
limfoblastică. Diferenţierea este mai mult
didactică, întrucât tratamentul este acelaşi.
Limfomul limfoblastic reprezintă 2%
din totalul limfoamelor nonHodgkinie-
ne. Incidenţa limfomului limfoblastic este
mică, în jur de 0,2 cazuri noi la 100 000
locuitori, cu două vârfuri ale incidenţei, în
jurul vârstei de 20 şi respectiv 50 de ani.
Din punct de vedere al agresivităţii cli-
nice, limfomul limfoblastic este o limfopro-
liferare înalt agresivă, curabilă însă, la 75%
dintre pacienţii copii şi 50% dintre pacienţii
adulţi, prin chimioterapie intensivă.
Clinic evoluează cu mase tumorale im-
portante, tumoră mediastinală bulky, epanşa-
mente pleurale, pericardice, sindrom de com-
presiune pe vena cavă superioară, determinări
extralimfatice la nivelul sistemului nervos
central, testicular, cutanat... Adenopatiile pe-
riferice sunt prezente la marea majoritate a
pacienţilor. Tumora mediastinală importan-
tă apare în limfomul limfoblastic T şi poa-
te determina dispnee, tuse seacă iritativă,
disfagie. Simptomele de tip B sunt prezente
de la debut. 80% dintre cazuri se prezintă în
stadiul IV de boală. Determinările la nivelul
SNC sunt prezente la 5-10% dintre cazuri la
diagnostic, dar afectează în evoluţie până la
o treime dintre pacienţi. Sindromul hemora-
gipar apare la pacienţii aflaţi în stadiul IV, cu
afectarea măduvei osoase şi trombocitopenie
severă. Ca şi în leucemia acută limfoblastică,
afectarea testiculară poate fi prezentă.
Factorii cu importanţă prognostică în
limfomul limfoblastic, sunt:
y vârsta >30 de ani
y stadiile avansate (III sau IV din stadiali-
zarea Ann Arbor)
y afectarea măduvei osoase hematogene
y afectarea SNC
y prezenţa simptomelor de tip B
y IPI >2
y LDH seric crescut
y timpul până la obţinerea răspunsului
complet la tratament
Hematologie clinică
Diagnostic pozitiv
Se stabileşte pe baza examenulul histo-
patologic şi imunohistochimic al unui gan-
glion limfatic.
Examenul histopatologic evidenţiază
prezenţa unor celule cu dimensiuni medii,
cu cromatină nucleară fină, cu nucleoli
care, fie nu se disting, fie sunt în număr
mic, 1-2, citoplasmă bazofilă, redusă can-
titativ, celule care morfologic nu pot fi
diferenţiate de limfoblaştii din LAL1 din
clasificarea FAB.
Examenul imunofenotipic stabileşte dia-
gnosticul de certitudine. Imunofenotipul în
limfomul limfoblastic T evidenţiază CD3+,
CD4+ CD8+ or CD4- CD8–, CD2+/–,
CD5+/–, CD7+/–, TdT+, CD34+/–,
CD10+/–, iar în limfomul limfoblastic
B CD19+, CD10+, CD20+/–, CD22+/–,
TdT+, HLA-DR+, CD34+/–, Slg–.
Limfomul limfoblastic este o boală cu-
rabilă prin chimioterapie intensivă. Terapia
de fond urmăreşte aceleaşi principii, etape
şi utilizează aceleaşi protocoale din LAL.
LIMFOMUL ZONEI DE MANTA
Limfomul zonei de manta este denumit
astfel întrucât celula de origine este lim-
focitul B din zona de manta a foliculului
limfatic. Reprezintă aproximativ 3-5% din
totalul cazurilor de limfoame nonHodgkin.
Anual sunt diagnosticate 1-2 cazuri noi la
100 000 locuitori, incidența fiind mai mare
la sexul masculin, raport 3/1.
Deși, din punct de vedere histologic,
este încadrat în grupa limfoamelor indolen-
te, există cazuri cu evoluție agresivă, fiind
considerat cel mai agresiv limfom indolent.
Datorită posibilității de a evolua agresiv,
este abordat terapeutic similar limfoamelor
agresive.
Clinic pacienții cu limfom al zonei de
manta devin rapid simptomatici, prezin-
tă simptome de tip B, iar tabloul clinic
este dominat de splenomegalie în forme-
le agresive. Există și forme indolente,
Sindroame limfoproliferative cronice
asimptomatice mult timp. Frecvent evo-
luează cu descărcare leucemică în sângele
periferic.
Diagnosticul pozitiv
Necesită biopsie ganglionară cu examen
histopatologic și imunohistochimic, exa-
men citogenetic și molecular. În prezența
descărcării leucemice care confirmă afec-
tarea medulară, biopsia osteomedulară cu
examen histopatologic și imunohistochi-
mic sau imunofenotiparea din sângele pe-
riferic pot susține diagnosticul, prin identi-
ficarea celulelor maligne cu imunofenotip
particular.
Examenul histopatologic identifică pre-
zența în zona de manta a foliculului lim-
fatic a unei populații de limfocite atipice,
mici sau medii, cu nucleu neregulat, inci-
zat, citoplasma redusă, cu mitoze frecven-
te. În stadiile inițiale infiltratul are aspect
nodular. Pe măsură ce boala progresează,
centrul folicular nu mai poate fi distins și
arhitectura ganglionară este distrusă. Acest
aspect este întâlnit în forma clasică. Forma
agresivă a bolii, forma blastoidă, prezintă
la examenul histopatologic infiltrat cu nu-
meroase celule de talie medie sau mare, de
aspect blastic-like.
Testele imunohistochimice identifică
imunofenotipul particular al celulei proli-
ferante: CD5+, CD19+, CD20+, Ciclina
D1+ intens, SIgM/SIgD, FMC7 + raport
clonal kappa/lambda, CD23 slab+ sau ne-
gativ, CD200 slab+ sau negativ. Absența
CD10 diferențiază limfomul zonei de man-
ta de limfomul folicular. Cazurile negative
pentru Ciclina D1 sunt SOX11+ (proteina
codificată de gena SOX11 care face parte
din factorii transcripționali). Testele imu-
nohistochimice trebuie să includă și deter-
minarea Ki67, indice de proliferare nucleară
care oferă informații asupra agresivității
formei histologice. Formele cu Ki67 < 30%
au evoluție indolentă. Totuși valoarea Ki67
nu ghidează strategia terapeutică. Studiul
expresiei genice nu a evidențiat diferențe
- 147 -
între cazurile pozitive pentru Ciclina D1 și
cele negative, ceea ce înseamnă caracteris-
tici clinico-patologice similare pentru cele
două entități. Atitudinea este similară în
ambele forme.
Examenul citogenetic evidențiază pre-
zența t(11;14), anomalie citogenetică re-
curentă în care sunt implicați cromozomii
11, pe care se găsește gena care codifică
Ciclina D1 și cromozomul 14 pe care se gă-
sește gena care codifică lanțul greu al SIg.
Rezultatul este reprezentat de supraexpre-
sia Ciclinei D1, implicată în ciclul celular.
Examenul molecular precizează carac-
terul clonal al limfoproliferării prin demon-
strarea rearanjamentul clonal al genelor
care codifică lanțul greu al SIg. Este util,
alături de SOX11+, pentru diagnosticul ca-
zurilor Ciclină D1 negative. Mutația p53
este asociată formei blastoide, cu Ki67 >
30% și răspuns nefavorabil la chimiotera-
pia convențională și chiar la transplant de
celule stem periferice.
Pe baza examenului clinic, histopato-
logic, imunohistochimic şi a testelor de
biologie moleculară, sunt identificate două
subtipuri clinico-morfologice și moleculare
de limfom al zonei de manta: forma clasi-
că cu status nemutat SIg, SOX11+ şi forma
leucemică (10-20%), cu status mutat al SIg,
afectarea măduvei, descărcare leucemică,
splenomegalie.
Evoluție și prognostic
Prognosticul în limfomul zonei de man-
ta este nefavorabil, chiar cu tratament spe-
cific. Prognosticul este mai bun la pacienții
tineri tratați cu chimioterapie intensivă ur-
mată de autotransplant de celule stem peri-
ferice. Supraviețuirea medie este de 3 ani şi
numai 5-10% dintre pacienți supraviețuiesc
la 10 ani.
Cei mai importanți factori cu impact
prognostic negativ în limfomul zonei de
manta sunt:
y statusul de performanţă scăzut;
y afectarea SNC la diagnostic;
- 148 -
y forma blastoidă;
y Ki67 >30%;
y statusul nemutat;
y mutația p53 sau supraexpresia p53 la
imunohistochimie;
y cariotip complex. Minim trei anomalii
cromozomiale suplimentare, exceptând
t(11;14);
y grupa de risc crescut conform MIPI.
MIPI (Mantle cell lymphoma
International Prognosis Index) se calcu-
lează în funcție de vârstă, statusul de per-
formanță, valoarea LDH-ului seric și nu-
mărul de leucocite și identifică trei grupe
prognostice: risc scăzut, risc intermediar și
crescut, cu diferențe înalt semnificative sta-
tistic în ceea ce privește supraviețuirea glo-
bală între grupa pacienților cu risc scăzut și
cea a pacienților cu risc crescut.
Principii de tratament
Limfomul zonei de manta este o boală
incurabilă, scopul tratamentului fiind con-
trolul simptomatologiei și creșterea supra-
viețuirii. Deși este un limfom indolent, stra-
tegia “watch and wait” aplicată în limfoa-
mele indolente asimptomatice este potrivită
numai în cazuri selectate, cu masă tumorală
mică, localizate, asimptomatice. Nu există
factori predictivi ai progresiei bolii.
Limfomul zonei de manta se abordea-
ză terapeutic în funcție de stadiu și masa
tumorală.
În stadiile I sau II cu masă tumorală
mică se poate opta pentru radioterapie loca-
lizată, 30-36 Gy, sau 2-3 cicluri de chimio-
terapie urmate de radioterapie localizată de
consolidare, similar terapiei DLBCL. Dacă
masa tumorală este mare, sau există factori
de prognostic negativ, se indică chimiotera-
pie sistemică, de tip R-CHOP.
Stadiile III sau IV la pacienții simpto-
matici și cu masă tumorală mare au indi-
cație de chimioterapie sistemică. În alege-
rea terapiei de linia întâi trebuie să se ia
în calcul vârsta pacientului, simptomele
și factorii de risc. La pacienții tineri, care
Hematologie clinică
tolerează chimioterapie intensivă, se prefe-
ră inducția cu doze mari de Cytosar în aso-
ciere cu Rituximab, sau Rituximab Hyper
CVAD, urmată de autotranplant de celule
stem periferice. Pentru restul pacienţilor,
standardul de tratament este reprezentat
de 6 cicluri R-CHOP. Inducția cu regimuri
chimioterapice care conțin Bortezomib au
demonstrat o dublare a supraviețuirii fără
progresie de boală. Pacienții cu status bi-
ologic alterat, cu multiple comorbidități
primesc regimuri chimioterapice mai puțin
intensive sau tratament suportiv.
Terapia de menținere în limfomul zo-
nei de manta, cu Rituximab monoterapie la
pacienții cu inducție R-CHOP este obliga-
torie, întrucât a demonstrat beneficiu sem-
nificativ în ceea ce privește supraviețuirea
fără progresie de boală și supravieţuirea
globală.
Recăderea este o constantă în evoluția
limfomului zonei de manta. Când se sus-
picionează recăderea, se indică obligatoriu
repetarea biopsiei cu examen histopatolo-
gic și imunohistochimic care să confirme
recăderea și să excludă o eventuală a doua
neoplazie.
Opțiuni terapeutice la recădere:
Ibrutinib. Inhibitor de Bruton tirozinki-
nază, care inhibă proliferarea și supravie-
țuirea celulelor neoplazice. Recent s-a de-
monstrat că Ibrutinibul traversează bariera
hematoencefalică, ceea ce ar putea fi un
argument pentru utilizarea sa în linia întâi
de tratament la pacienții cu afectare SNC.
Pacienții care primesc Ibrutinib la prima re-
cădere, obțin răspuns în 77% din cazuri, cu
37% răspunsuri complete, răspunsuri care
se mențin în medie 36 de luni, compara-
tiv cu cei care primesc Ibrutinib după mai
multe linii de tratament. 11% dintre paci-
enții tratați cu Ibrutinib dezvoltă fibrilație
atrială, necesită monitorizare cardiacă și au
contraindicație pentru tratament anticoagu-
lant cu antivitamine K datorită riscului he-
moragic crescut. Alți inhibitori de Bruton
tirozinkinază: Acalabrutinibul, are risc he-
moragic și de fibrilație atrială mai scăzut,
Sindroame limfoproliferative cronice
comparativ cu Ibrutinibul. Rămâne încă o
problemă managementul tratamentului la
pacienții care sunt intoleranți sau sunt re-
zistenți la inhibitori de Bruton tirozinkina-
ză şi care trebuie să întrerupă tratamentul,
studii clinice ulterioare urmând să stabi-
lească opțiunile terapeutice eficiente pentru
această categorie de pacienţi.
Ibrutinib în combinație cu Rituximab s-a
dovedit o asociere eficientă în studii clinice
Chimioterapia are rezultate inferioare
Ibrutinibului
Inhibitori de BCL2 (Venetoclax).
Asocierea Venetoclax cu Ibrutinib se află
în fază de studii clinice, pentru pacienții cu
recădere de boală.
Lenalidomida cu Rituximab, rezultate
inferioare Ibrutinibului, dar poate fi o op-
țiune pentru pacienții refractari sau intole-
ranți la Ibrutinib.
Allotransplantul de celule stem periferi-
ce poate fi o opțiune pentru pacienții tineri
cu risc crescut, cu mutație p53. 30% dintre
pacienții care primesc allotransplant, supra-
viețuiesc pe termen lung.
CAR T-cell, pentru pacienții tineri, cu
recăderi multiple, chimiorezistente, cu pro-
gresie după inhibitori de Bruton tirozinki-
nază. Asociază rată crescută de mortalitate.
LIMFOMUL ZONEI MARGINALE
Limfomul zonei marginale are ca celulă
de origine limfocitul B din zona marginală
a foliculului limfatic din ganglionul lim-
fatic, din zona marginală splenică sau din
ţesutul limfatic asociat mucoaselor. Rezultă
astfel trei entități distincte, cu caracteristici
clinico-biologice, evolutive și terapeutice
diferite.
Limfoamele zonei marginale reprezintă
între 5-15% din totalul limfoamelor non-
Hodgkiniene, aproape 70% dintre acestea
fiind reprezentate de formele extranodale,
cu debut în ţesutul limfatic asociat mucoa-
selor. Limfomul zonei marginale splenice
reprezintă aproximativ 20%, cele mai rare
fiind formele nodale, cu o incidență <10%.
- 149 -
LIMFOMUL ZONEI MARGINALE
EXTRANODAL AL ȚESUTULUI
LIMFATIC ASOCIAT MUCOASELOR
MALT (MUCOSA-ASSOCIATED
LIMPHOID TISSUE)
Are evoluție indolentă, prognostic favo-
rabil, supraviețuirea la 5 ani depășind 85%.
Pe lângă tractul digestiv, cel mai frecvent
afectat, debutul poate fi în țesutul limfatic
din plămân, tiroidă, sân, glande salivare
etc. Simptomatologia este dependentă de
aceste localizări.
Etiopatogeneză.
În etiopatogeneza limfomului zonei
marginale cu debut în țesutul limfatic asoci-
at mucoaselor sunt implicate infecțiile cro-
nice care determină stimularea antigenică
repetată a celulelor B: Helicobacter pylori
în limfomul MALT gastric, Campylobacter
jejuni în limfomul MALT al intestinu-
lui subțire, Achromobacter xylosoxidans
în limfomul MALT pulmonar… Statusul
imun pare să joace un rol în etiopatogeneză,
tiroidita Hashimoto și sindromul Sjogren
putând fi factori de risc pentru evoluția
către sindrom limfoproliferativ în limfo-
mul MALT tiroidian și respectiv limfomul
MALT al glandelor salivare.
Limfomul MALT gastric, cea mai frec-
ventă localizare a limfomului de zonă mar-
ginală extranodal, debutează în jurul vârstei
de 60 de ani și are o incidență mai mare la
sexul feminin. Apariția limfomului MALT
este de obicei precedată de o perioadă de
inflamație cronică, infecția cu Helicobacter
pylori determinând stimularea antigenică
repetată a limfocitelor B, dintre acestea se-
lectându-se celula care va da naștere clonei
maligne.
Simptomatologia este nespecifică: epi-
gastralgii, sindrom dispeptic, hemoragii
digestive.
Investigațiile paraclinice recomandate
pacienților cu limfom MALT gastric sunt:
y hemoleucograma completă
- 150 -
y evaluarea funcțiilor hepatică şi renală
y LDH seric şi beta2 microglobulina pentru
aprecierea masei tumorale
y teste serologice pentru Helicobacter
pylori și/sau determinarea antigenului în
scaun
y endoscopia digestivă superioară (EDS)
cu biopsie în scop diagnostic: leziunile
sunt frecvent multiple
y ecoendoscopia care apreciază profunzi-
mea leziunilor la nivelul peretelui gastric
y teste virale: Atg HBs, anticorpi anti HCV,
test HIV
y teste imagistice pentru a exclude alte de-
terminări de boală
y biopsia osteomedulară pentru a exclude
determinările la nivelul măduvei osoase
hematogene
Diagnosticul pozitiv
Se stabilește pe examenul histopatologic
și imunohistochimic al biopsiei gastrice.
Examenul histopatologic evidențiază
infiltrat cu limfocite de aspect morfologic
heterogen, cu aspect de centrocite, unele
cu aspect monocitoid, printre care se gă-
sesc centroblaste și imunoblaste. Prezența
leziunilor limfoepiteliale nu este patog-
nomonică pentru limfomul MALT, fiind
prezentă și în alte limfoproliferări reactive
sau clonale.
Examenul imunohistochimic identifi-
că pe suprafața celulelor maligne prezența
markerilor CD20, SIgM, CD79a, CD21,
CD35 și absența CD5, CD10, CD23 și
Ciclina D1 (care susțin diagnosticul dife-
renţial cu limfomul folicular și limfomul
zonei de manta).
Examenul citogenetic nu este obligatoriu
pentru diagnosticul pozitiv, dar în 30-50%
din cazuri evidențiază prezența t(11;18), în
care este implicată gena MALT1. În urma
translocației, rezultă o genă de fuziune care
codifică o proteină ce stimulează prolife-
rarea și supraviețuirea celulară, inhibând
în același timp apoptoza, prin activarea
căii factorului nuclear kB (NF-kB). Alte
Hematologie clinică
anomalii citogenetice sunt trisomiile cro-
mozomilor 3 și 18.
Stadializarea utilizată în limfomul gas-
tric MALT este stadializarea Lugano (tabe-
lul 22.9).
Prognosticul în limfomul MALT gas-
tric se apreciază prin calcularea scorului
prognostic internațional, denumit MALT-
IPI, în funcție de: vârstă >70 de ani, stadiul
IV și valoarea crescută a LDH-ului seric.
Pentru fiecare se acordă un punct prognos-
tic, pacienții cu risc scăzut cumulează un
punct prognostic, cei din grupa intermedi-
ară 2 puncte prognostice, iar cei din gru-
pa de risc crescut, 3 puncte prognostice.
Supraviețuirea fără evenimente legate de
boală scade de la 70% pentru pacienții cu
risc scăzut, la 29% pentru pacienții din gru-
pa de risc crescut.
Principii de tratament
Boala este curabilă în stadiile localiza-
te prin eradicarea infecției cu Helicobacter
pylori sau radioterapie localizată.
Stadiul localizat I-II
ƒ tratamentul de eradicare a infecției cu
Helicobacter pylori se indică la toți pacien-
ții cu limfom MALT gastric, indiferent de
stadiu, inclusiv la cei Helicobacter pylori
Tabel 22.9 - Stadializarea Lugano în limfomul MALT
gastric
Stadiul Caracteristici
I Leziune unică sau leziuni multiple localizate
strict la nivelul stomacului
II Extensie intraabdominală
II1 Afectare ganglionară locoregională
II2 Afectare ganglionară intraabdominală la
distanță
Leziunea gastrică depășește seroasa și
III invadează local organele sau țesuturile de
vecinătate
Leziune unică sau leziuni multiple localizate
IV strict la nivelul stomacului
Afectare extranodală diseminată, sau afectare
ganglionară de ambele părți ale diafragmului
Sindroame limfoproliferative cronice
negativi, deoarece pot fi implicate alte spe-
cii de Helicobacter. Se recomandă tripla
asociere: Claritromicină plus Amoxicilină
sau Metronidazol 14 zile şi obligatoriu un
inhibitor de pompă de protoni, 4 săptămâni.
Evaluarea răspunsului la tratament se efec-
tuează la 2 săptămâni de la întreruperea
terapiei.
ƒ pacienții care nu răspund la tratamen-
tul de eradicare a infecției cu Helicobacter
pylori, au indicație de radioterapie loca-
lizată, care să cuprindă stomacul şi gan-
glionii perigastrici, cu o doză totală de
24-30 Gy, administrată fracționat în 3-4
săptămâni.
ƒ chimioterapia sistemică, chimioimuno-
terapia sau imunoterapia se indică la:
y pacienți simptomatici în stadiul avansat
y pacienți cu contraindicație pentru radio-
terapie
y pacienții cu boală recăzută după terapia
de eradicare a infecției sau radioterapiei
y când există evidențe de transformare his-
tologică
Fiind limfom CD20+, în limfomul zonei
marginale, Rituximabul monoterapie sau în
combinație cu Clorambucil, Bendamustină
sau Lenalidomidă și-au dovedit eficiența,
administrate pentru 4-6 cicluri. Terapia de
menținere nu influenţează perioada liberă
de boală sau supraviețuirea globală.
Evaluarea răspunsului la tratament pre-
supune biopsii seriate gastrice, efectuate
la 2-3 luni de la întreruperea terapiei și,
ulterior, de două ori pe an, pentru a confir-
ma remisiunea histologică. Supravegherea
endoscopică a stomacului este necesară și
datorită riscului de şase ori mai mare de
apariția a adenocarcinomului gastric, la
pacienții cu limfom gastric de zonă margi-
nală. Chiar dacă leziunile histologice per-
sistă, sau reapar la evaluările ulterioare,
pentru pacienții asimptomatici, fără boală
diseminată sau masă tumorală mare, mo-
nitorizarea este suficientă. Reluarea tera-
piei se indică pacienților simptomatici, cu
masă tumorală mare sau cu leziuni gastri-
ce progresive.
- 151 -
LIMFOMUL ZONEI
MARGINALE SPLENICE
Limfomul zonei marginale este cel mai
comun tip histologic de limfom cu origine
în splină. Este o limfoproliferare indolentă,
cu speranță de viață care depășește 10 ani,
deși o treime din cazuri pot evolua agresiv,
situație în care supraviețuirea nu depășește
4 ani. Ca și alte tipuri de limfoame indo-
lente, poate evolua către un limfom agre-
siv, DLBCL, însă exceptional, în <5% din
cazuri. Celula de origine este limfocitul B
din zona marginală din pulpa albă splenică.
Vârsta medie la debut este de 65 de ani,
fără diferențe a repartiției pe sexe.
Etiopatogeneză
În etiopatogeneza limfomului de zona
marginală splenică, similar limfoamelor
MALT, stimularea antigenică repetată poa-
te acționa ca factor declanșator al prolife-
rării maligne. A fost descrisă asocierea în-
tre limfomul de zonă marginală splenică și
purtătorii de virus C, existând posibilitatea
ca eradicarea infecției să inducă remisiunea
bolii hematologice.
Tablou clinic
Tabloul clinic este dominat de spleno-
megalie, adenopatiile în general lipsesc sau
sunt nesemnificative. Ficatul și măduva
osoasă hematogenă sunt afectate secundar.
Uneori, la pacienții asimptomatici, boala
poate fi diagnosticată pornind de la inves-
tigarea unor citopenii (anemie, trombocito-
penie) care pot fi de cauză imună sau se-
cundare hipersplenismului. Splenomegalia
importantă se manifestă clinic prin discom-
fort abdominal, dureri abdominale, consti-
pație prin compresiune.
Investigațiile paraclinice
Recomandate pacienților cu limfom de
zonă marginală splenică sunt:
- 152 -
y hemoleucograma completă cu reticulocite;
y evaluarea funcțiilor hepatică şi renală;
y LDH seric și beta2 microglobulina pentru
aprecierea masei tumorale;
y screening pentru virusul hepatitic C;
y teste virale: Atg HBs, test HIV;
y test Coombs;
y teste imagistice pentru a exclude alte de-
terminări de boală;
y biopsia osteomedulară.
Diagnosticul pozitiv
Întrucât afectarea medulară este urmată
de descărcarea celulelor maligne în sângele
periferic, pentru diagnostic nu este necesară
splenectomia, acesta fiind susținut pe ana-
liza imunofenotipică a celulelor maligne
din sânge sau examenul imunohistochimic
al fragmentului de os obținut prin biopsie
osteomedulară. Celulele tumorale exprimă
CD20, SIgM, CD79a și sunt negative pen-
tru CD5, CD23 și CD10, CD43, CD103.
Absența CD103 și anexina 1 negativă dife-
rențiază limfomul zonei marginale splenice
de leucemia cu celule păroase.
Screeningul pentru virusul hepatitic C
este important, deoarece cazurile pozitive
beneficiază de terapie antivirală.
Prognostic
Este în general favorabil, dar există o se-
rie de factori cu prognostic nefavorabil, cu
impact asupra supraviețuirii:
y anemia și trombocitopenia
y prezența adenopatiilor generalizate, alte-
le decât cele din hilul splenic
y LDH seric crescut
y valori scăzute ale albuminei serice
Principii de tratament
Limfomul de zonă marginală splenică este
o limfoproliferare indolentă în care terapia
specifică are intenție paleativă. De aceea, la
pacienții asimptomatici, fără citopenii, tra-
tamentul specific nu se inițiază, cu excepția
Hematologie clinică
pacienților purtători de virus C care au indica-
ție de tratament antiviral. Inițierea precoce a
terapiei specifice nu aduce niciun beneficiu în
ceea ce privește supraviețuirea fără progresie
de boală sau supraviețuirea globală.
Ghidul ESMO stabileşte drept criterii de
inițiere a terapiei specifice urmatoarele:
ƒ splenomegalia progresivă
ƒ citopenii progresive:
y anemie <10 g/dl
y granulocite <1 000/mm3
y trombocitopenie <80 000/mm3
Prima opțiune terapeutică la pacienții
care necesită tratament este Rituximabul
în monoterapie, 375 mg/m2/săptămână, 4-8
administrări. Răspunsul este rapid favora-
bil la >80% dintre pacienți și durabil, 60%
dintre pacienți fiind fără progresie de boală
la 10 ani.
Alte opțiuni terapeutice:
y agenți alkilanți: Clorambucil, Ciclofosfa-
midă monoterapie, sau în combinație cu
Rituximab
y splenectomia. Se indică pacienților care
nu răspund la tratamentul cu Rituximab.
y chimioimunoterapia de tip R-CHOP se in-
dică pacienţilor cu boală generalizată, cu
simptome constituționale (scădere ponde-
rală semnificativă, astenie fizică marcată,
transpirații abundente) sau care prezintă
semne de transformare în limfom agresiv.
LIMFOMUL ZONEI MARGINALE
GANGLIONARE (NODAL)
În limfomul zonei marginale nodal, ce-
lula de origine este limfocitul B din zona
marginală a foliculului limfatic din gangli-
onul limfatic. Este cea mai rară formă de
limfom al zonei marginale și reprezintă
aproximativ 1,5% din neoplaziile limfoide.
Vârsta medie de debut este 60 de ani, am-
bele sexe fiind afectate în mod egal.
Etipatogeneza
Etiopatogeneza rămâne necunoscută.
Similar celorlalte două forme de limfom de
Sindroame limfoproliferative cronice
zonă marginală, se pare că inflamația croni-
că joacă un rol important în transformarea
malignă, fără a se putea stabili însă o corela-
ție directă între infecțiile virale sau boli au-
toimune care să explice inflamația cronică.
Tablou clinic
Tabloul clinic este dominat de prezența
poliadenopatiei periferice, cel mai frecvent
cu localizare laterocervicală. Majoritea pa-
cienților se prezintă la medic în stadii avan-
sate (III sau IV), boala fiind asimptomatică
mult timp. Numai un sfert dintre pacienți
prezintă la debut simptome de tip B. Alte
simptome cum sunt amețeli, dispnee, cefa-
lee, palpitații, sindrom hemoragipar pot fi
explicate de citopeniile de cauză centrală,
determinate de infiltrarea măduvei osoase
cu celule neoplazice.
Investigații paraclinice
ƒ hemoleucograma completă cu
reticulocite;
ƒ evaluarea funcțiilor hepatică și renală;
ƒ LDH seric și beta2 microglobulina pen-
tru aprecierea masei tumorale;
ƒ teste virale: Atg HBs, anticorpi anti
HCV, test HIV;
ƒ biopsie ganglionară cu examen histopa-
tologic și imunohistochimic;
ƒ teste imagistice: CT cervical, torace,
abdomen, pelvis pentru stabilirea extensi-
ei bolii. Examenul PET-CT se recomandă
cazurilor cu suspiciune de transformare în
limfom agresiv;
ƒ biopsia osteomedulară.
Diagnosticul pozitiv
Necesită coroborarea datelor obținute prin
examenul histopatologic și imunohistochimic
ale unui ganglion limfatic cu datele obținute
prin investigațiile imagistice care exclud de-
terminările extranodale sau splenice.
Examenul histopatologic evidențiază o
populație morfologic heterogenă de celule,
- 153 -
reprezentată de centrocite, monocitoide,
limfoplasmocite, centroblaste și imuno-
blaști, fiind foarte asemănător cu examenul
histopatologic din limfomul zonei margina-
le extranodal.
Examenul imunohistochimic eviden-
țiază markeri de linie B: CD20, CD79a și
PAX5. Între 45-100% din cazuri sunt pozi-
tive pentru BCL2.
Prognosticul
Prognosticul este în general bun, cu su-
praviețuiri de lungă durată. Există studii
în care utilizarea indicelui de prognostic
FLIPI din limfoamele foliculare s-a dovedit
util în aprecierea prognosticului. Fiind lim-
fom indolent, pacienții pot rămâne asimp-
tomatici perioade lungi de timp, evoluția pe
termen lung fiind o succesiune de perioade
asimptomatice şi perioade simptomatice.
Principii de tratament
Tratamentul în limfomul zonei margi-
nale cu debut ganglionar are intenție pa-
leativă, nu este standardizat și în general,
strategia terapeutică este cea din limfomul
folicular.
Pacienții cu boală localizată au indicație
de radioterapie țintită.
În formele simptomatice, cu citopenii
datorate infiltrării medulare, masă tumorală
mare cu fenomene de compresiune, se in-
dică chimioterapie sistemică în combinație
cu Rituximab. Intensitatea terapiei se stabi-
lește în funcție de vârstă, comorbiditățile și
statusul de performanță ale pacientului.
LIMFOMUL FOLICULAR
Limfomul folicular este al doilea cel mai
frecvent tip de limfom malign, după lim-
fomul difuz cu celulă mare B. Reprezintă
20% din totalul limfoamelor nonHodgkini-
ene și aproximativ 70% din totalul limfoa-
melor indolente. Anual sunt diagnosticate 5
cazuri noi la 100 000 locuitori. Limfomul
- 154 -
folicular apare cel mai frecvent la persoa-
nele adulte, vârsta medie fiind de 65 ani,
rareori fiind diagnosticat sub 18 ani.
Etiopatogeneză
În etiopatogeneza limfomului folicular
au fost implicați mai mulți factori: boli au-
toimune, imunodeficiențe congenitale sau
dobândite, pesticidele, insecticidele, fuma-
tul, sprayurile de păr.
Celulele maligne își au originea în lim-
focitele B din centrul germinativ de la nive-
lul foliculului limfatic secundar (centrocite
și centroblaști), având un pattern de creș-
tere folicular. Formele cu număr mare de
centroblaști au evoluţie agresivă. La acest
nivel, al centrului folicular, în mod normal,
se produce proliferarea și diferențierea an-
tigen dependentă a limfocitelor către celule
B de memorie și plasmocite.
Tablou clinic
Aproximativ 80% dintre pacienții cu
limfom folicular sunt asimptomatici la de-
but, restul prezentând simptome de tip B.
Adenopatiile tumorale care dau fenomene
de compresiune și afectarea altor organe
extralimfatice sunt rare în limfomul folicu-
lar, dar pot fi prezente în formele agresive.
Maduva osoasă hematogenă este inva-
dată rapid, la 2/3 dintre pacienți.
Investigații paraclinice
ƒ hemoleucograma completă
ƒ investigații biochimice uzuale
ƒ LDH seric, beta2 microglobulina
ƒ acid uric seric
ƒ electroforeza proteinelor serice
ƒ antigen HBs, anticorpi anti HCV, test
HIV
ƒ biopsie ganglionară cu examen histopa-
tologic, imunohistochimic
ƒ examen citogenetic și molecular pen-
tru evidențierea rearanjamentului BCL2
(opțional)
Hematologie clinică
ƒ EKG și ecografie cardiacă pentru apre-
cierea fracției de ejecție a ventriculului
stâng
ƒ investigații imagistice pentru stabilirea
extensiei bolii: ecografie abdominală, CT.
PET-CT se recomandă în stadiile localizate,
pentru excluderea altor determinări de boa-
lă, sau, în cazul suspiciunii de transformare
agresivă.
Diagnostic pozitiv
Necesită biopsia ganglionară cu exa-
men histopatologic și imunohistochimic.
Examenele citogenetic și molecular nu sunt
obligatorii pentru diagnosticul pozitiv, dar
evidențiază anomalii citogenetice recurente
și supraexpresia unor oncogene implicate
în proliferarea clonală.
Examenul histopatologic identifică, din
punct de vedere histologic, conform OMS,
trei grade de limfom folicular, în funcție de
numărul de centroblaști aflați pe câmpul
de examinare (magnificație 40x): gradul
1 între 0-5 centroblaști pe câmp, gradul 2
între 6-15 centroblaști pe câmp și gradul
3 cu mai mult de 15 centroblaști pe câmp.
Gradul 3 este subîmpărțit în 3A (sunt pre-
zente și centrocite) și 3B (foliculi compuși
din centroblaști). Cele mai frecvent întâlni-
te sunt formele de grad 1 și 2. Gradul 1, 2
și gradul 3 A sunt considerate forme indo-
lente, iar gradul 3 B este inclus în categoria
limfoamelor agresive.
Imunohistochimic, celulele maligne
exprimă CD19, CD20, CD22, CD79a și
CD10 (60%), BCL2, fiind negative pentru
CD5, CD43, CD23 (în cea mai mare parte)
și CD11c. În cazul limfomului folicular de
grad 1 și 2, indicele de proliferare Ki67 este
exprimat în mai puțin de 20% din celulele
tumorale. Celulele tumorale pot exprima
BCL6 într-o proporție mică, mai frecvent
în limfomul folicular de grad 3B şi are
prognostic nefavorabil.
Citogenetic, în 85% dintre limfoa-
mele foliculare, se evidențiază t(14;18),
translocație întâlnită și în DLBCL (30%
Sindroame limfoproliferative cronice
din cazuri) şi care produce supraexpresia
BCL2. Aceasta duce la blocarea apoptozei
celulelor maligne.
Examenul molecular identifică rearan-
jamentul BCL2 și alte anomalii moleculare
cu rol în supraviețuirea și proliferarea celu-
lelor tumorale.
Prognosticul
Deși prognosticul limfomului folicular
este în general unul foarte bun, boala poate
fi fatală pentru subgrupul pacienților la care
apare transformarea histologică în forme
agresive.
Prognosticul este apreciat prin cal-
cularea indicelui de prognostic interna-
țional pentru limfomul folicular FLIPI1
sau FLIPI2, prezentate în partea generală.
Limfoamele foliculare de grad 1 sau 2 pot
evolua către limfom agresiv de grad 3B sau
DLBCL.
Supraviețuirea globală la 10 ani, în era
Rituximab, este apreciată la peste 80%,
principala cauză a mortalității legată de
boală fiind determinată de transformarea
histologică în forme agresive.
Principii de tratament
Tratamentul pentru stadiul I și II con-
stă în radioterapie pe câmpurile implicate
(IFRT), cu doză totală de 24 Gy, împărțită
în 12 fracțiuni. Rezultatele sunt foarte bune,
supraviețuirea globală la 10 ani se situează
între 60-80%, cu o mediană a supraviețuirii
de 19 ani. Din păcate, fiind forme asimpto-
matice, mai puțin de 10% dintre cazuri sunt
diagnosticate în stadiile I sau II. Pacienții
care recad după radioterapie au prognos-
tic bun și răspund favorabil la tratamentul
chimioimunoterapic.
Alte alternative pentru stadiile loca-
lizate sunt: watch and wait la pacienții
cu risc prognostic scăzut (după o medi-
ană de 7 ani de urmărire, 63% dintre pa-
cienți nu au necesitat tratament specific),
- 155 -
imunoterapie (Rituximab) sau chimioi-
munoterapie (R-CVP) la pacienții cu risc
prognostic crescut.
În stadiile avansate, III și IV, pacien-
ții asimptomatici sunt supravegheați cli-
nico-biologic periodic, tratamentul spe-
cific fiind inițiat dacă este prezent unul
dintre următoarele criterii, deoarece, în
10-20% din cazuri poate apărea regresia
spontană:
y adenopatii cu diametrul >7 cm (bulky)
sau adenopatii cu diametrul >3 cm în trei
arii ganglionare distincte
y splenomegalie simptomatică
y compresiuni tumorale, epanșamente
pleurale sau pericardice
y LDH seric sau beta2 microglobulina
crescute
y simptome de tip B prezente
Pentru pacienții cu indicație de trata-
ment specific se administrează cure de tip
R-CHOP, repetate la 21 zile, în total 6 ci-
cluri, urmate de terapie de menținere cu
Rituximab la interval de 2 luni, timp de 2
ani.
În cazul suspiciunii de recădere, se in-
dică rebiopsie ganglionară pentru confir-
mare, datorită riscului de transformare în
forme histologice agresive. La recădere
se utilizează regimuri chimioterapice care
conțin un anticorp monoclonal anti CD20.
Asocierea Rituximab cu Bendamustină
s-a dovedit eficientă în câteva trialuri cli-
nice, atât în linia întâi cât și la recădere.
Inhibitorii PI3K cum ar fi Copanlisib,
Duvelisib, Idelalisib, sunt indicați în cazul
bolii recăzute sau refractare, pentru care
s-au utilizat 2 linii terapeutice anterioare.
Transplantul autolog de celule stem peri-
ferice poate fi o alternativă pentru paci-
enții cu recădere precoce, în primul an al
remisiunii, dar nu reprezintă o indicație
de rutină. Pacienții tineri cu recăderi mul-
tiple, cu boală chimiosensibilă pot fi pro-
puși pentru allotransplant de celule stem
sau CAR T-cell, de asemenea, indicate de
excepție, la cazuri selectate.
- 156 -
LIMFOMUL DIFUZ CU
CELULĂ MARE B (DLBCL)
DLBCL este cel mai frecvent subtip
histologic de limfom nonHodgkin, repre-
zentând aproximativ 30% din totalul lim-
foamelor nonHodgkiniene, anual fiind
diagnosticate 3,8 cazuri noi la 100 000 de
locuitori.
Factorii de risc identificaţi în DLBCL
sunt:
y antecedente heredocolaterale de limfoa-
me maligne
y boli autoimune
y infecția HIV
y obezitatea la adulții tineri
y expunerea la toxice
În funcție de celula de origine și de căile
de activare celulară, există două forme de
DLBCL cu evoluție clinică, prognostic și
răspuns la tratament diferite:
ƒ DLBCL cu fenotip de centru germinativ.
y Celula de origine este limfocitul B din
centrul germinativ
y Mecanismul oncogenic implică t(14;18),
cu supraexpresia oncogenei BCL2
y Exprimă pe suprafață markeri de linie
B: CD10+, BCL6+, CD5+/-, CD23+/,
BCL2+/-, MUM1-, Cyclin D1-
Evoluția este de obicei favorabilă, cu o
supraviețuire la 5 ani de 60%
ƒ DLBCL cu fenotip activat
y Celula de origine este limfocitul B post
centru germinativ, în stadiul plasmablas-
tic
y Mecanismul oncogenic implică activarea
constitutivă a căii NF-KB
y Exprimă pe suprafață markeri de linie
B: CD20+, BCL6+/-, CD10-, CD79a+,
CD5+/-, CD23+/-, BCL2+/-, MUM1+,
Cyclin D1-
Evoluția este de obicei nefavorabilă, cu
o supraviețuire la 5 ani de 35%.
Din punct de vedere imunohistochimic,
cazurile cu expresia proteinei C-MYC şi
BCL2 sunt denumite dublu expresor, ma-
joritatea aparținând categoriei DLBCL cu
fenotip activat. Dubla expresie C-MYC şi
Hematologie clinică
BCL2 la testele imunohistochimice, repre-
zintă factor de prognostic nefavorabil.
DLBCL prezintă o mare heterogenitate
din punct de vedere molecular.
C-MYC este o protoncogenă localiza-
tă pe cromozomul 8, care codifică sinteza
unui factor transcripțional cu rol în prolife-
rarea și supraviețuirea celulară. BCL2 este
o oncogenă situată pe cromozomul 18 care
codifică proteina BCL2, cu rol antiapop-
totic. BCL6 este o oncogenă care reglează
expresia altor gene cu rol în proliferarea,
maturarea și supraviețuirea celulară.
Cazurile care, la examenul molecular,
prezintă rearanjament C-MYC, BCL2 și/
sau BCL6 sunt denumite dublu și respec-
tiv triplu hit. Ambele sunt incluse în cate-
goria denumită limfoame B cu grad înalt
de malignitate cu rearanjament C-MYC,
BCL2 și/sau BCL6 (HG-DLBCL - High-
Grade Diffuse B-Cell Lymphoma), în
noua clasificare OMS a neoplaziilor lim-
foide. În aceeași categorie sunt incluse și
cazurile cu aspect histopatologic de tran-
ziție între DLBCL și limfomul Burkitt.
HG-DLBCL reprezintă între 6-13% din
totalul DLBCL și au evoluție clinică înalt
agresivă.
Tablou clinic
Pacienții cu DLBCL se prezintă de obi-
cei cu mase adenopatice ce cresc rapid în
dimensiuni, majoritatea la nivel cervical
sau abdominal. Adenopatiile sunt în gene-
ral de dimensiuni mari, au tendința de a for-
ma conglomerate și pot da frecvent feno-
mene de compresiune. Simptomatologia de
tip B este prezentă la aproximativ 30% din
pacienți la debut. Determinările extranoda-
le și afectarea neoplazică a măduvei osoase
hematogene, sunt prezente la aproximativ o
treime dintre pacienți.
Investigații paraclinice
ƒ hemoleucograma completă
ƒ investigații biochimice uzuale
Sindroame limfoproliferative cronice
ƒ LDH seric
ƒ acid uric seric
ƒ beta2 microglobulina
ƒ electroforeza proteinelor serice și deter-
minarea valorii albuminei serice
ƒ antigen HBs, anticorpi anti HCV, test
HIV
ƒ biopsie ganglionară cu examen histopa-
tologic, imunohistochimic
ƒ examen citogenetic și molecular
ƒ EKG și ecografie cardiacă pentru apre-
cierea fracției de ejecție a ventriculului
stâng
ƒ investigaţii imagistice pentru stabilirea
extensiei bolii: ecografie abdominală, CT.
PET-CT este cea mai eficientă investigație
de stabilire a extensiei bolii și stadializare.
Evaluarea afectării măduvei osoase hema-
togene prin PET-CT oferă informații supe-
rioare celor obținute prin biopsie osteome-
dulară, de aceea, când investigația PET-CT
este disponibilă, biopsia osteomedulară nu
se indică.
Diagnostic pozitiv
Diagnosticul de certitudine se stabilește
în urma biopsiei ganglionare care presupu-
ne excizia unui ganglion limfatic cu diame-
trul mai mare de 1 cm, cu examen histopa-
tologic și imunohistochimic.
La examenul histopatologic se eviden-
țiază infiltrarea difuză cu celule de talie
medie-mare, cu nucleoli mari și citoplasmă
abundentă, care distrug arhitectura ganglio-
nară în totalitate.
Imunohistochimic, celulele maligne
sunt pozitive pentru CD19, CD20, CD22,
CD79a, CD45, SIgG. Formele cu fenotip
de centru germinativ sunt pozitive pen-
tru IRF4/MUM1 (Multiple Myeloma 1/
Interferon Regulatory Factor 4 protein).
Din punct de vedere citogenetic un fac-
tor de prognostic negativ este reprezentat
de t(14;18), cu supraexpresia BCL2, care
ridică suspiciunea de transformare din lim-
fom folicular în DLBCL.
- 157 -
Prognosticul
Este apreciat prin încadrarea pacientului
în una dintre grupele prognostice conform
IPI, prezentat în partea generală. În plus,
formele cu fenotip activat au prognostic
nefavorabil comparativ cu formele cu celu-
le ale centrului germinativ. Formele dublu
expresor au prognostic nefavorabil, deşi
majoritatea aparţin categoriei cu fenotip de
centru germinativ. Cel mai nefavorabil pro-
gnostic este asociat HG-DLBCL cu rearan-
jament C-MYC, BCL2 și/sau BCL6.
Principii de tratament
DLBCL este limfom agresiv, curabil
prin chimioimunoterapie intensivă.
Strategia de tratament se alege în func-
ție de vârstă, IPI, stadiul bolii și capacita-
tea pacientului de a tolera chimioterapia
intensivă.
Stadiu localizat (I sau II) cu masă tumo-
rală <7,5 cm:
y 3 cicluri R-CHOP + radioterapie locali-
zată sau
y 4-6 cicluri R-CHOP +/- radioterapie lo-
calizată
y Stadiu localizat (I sau II) cu masă tumo-
rală >7,5 cm:
y 6 cicluri R-CHOP + radioterapie locali-
zată
Stadiu avansat (III sau IV)
y 6 cicluri R-CHOP cu evaluarea PET-CT
a răspunsului la tratament după 2-4 ci-
cluri.
La tineri, fără comorbidități, în formele
cu prognostic nefavorabil se poate opta pen-
tru inducerea remisiunii complete cu asoci-
eri citostatice mai intense, în combinaţie cu
Rituximab: R-ACVBP, R-DA-EPOCH.
Pacienții care nu răspund la terapia de
inducere a remisiunii complete, au indicație
de intensificare a terapiei, boala fiind de-
clarată refractară. Pacienții tineri, primesc
chimioterapie intensivă urmată de autotran-
splant de celule stem periferice.
- 158 -
Cazuri selectate cu risc prognostic înalt
și mai mult de o recădere de boală, pot fi
recomandate pentru allotransplant de celule
stem sau CAR T-Cell. În mod special pen-
tru cazurile cu risc prognostic crescut, HG-
DLBCL este încurajată înscrierea într-un
trial clinic.
Pentru formele BCL2 pozitive, asocie-
rea Venetoclax la chimioterapia standard, a
demonstrat rezultate încurajatoare. Întrucât
în DLBCL cu fenotip activat este implica-
tă calea de activare a factorului de necroză
tumorală TNFα, asocierea Bortezomibului
(inhibitor de proteozomi) și-a dovedit efici-
ența. Ibrutinibul (inhibitor de tirozinkinază
Bruton) și Lenalidomida (imunomodulator)
în asociere cu chimioterapia standard au re-
zultate promițătoare în studii clinice.
Hematologie clinică
periferice. Sunt un grup heterogen de lim-
foproliferări cronice, care reprezintă apro-
ximativ 10-15% din totalul limfoamelor
maligne. Pot avea debut nodal (ganglionar)
sau extranodal. Limfoproliferările cronice
cu imunofenotip T au prognostic nefavo-
rabil comparativ cu limfoproliferarile cro-
nice cu imunofenotip B. Limfoamele T pe-
riferice cu debut cutanat sunt entități dis-
tincte în clasificarea neoplaziilor limfoide
a OMS și sunt definite ca limfoproliferări
cu celule T care debutează la nivel cutanat,
fără alte determinări extracutanate la dia-
gnostic. Principalele tipuri de limfoame cu
celule T periferice sunt prezentate în tabe-
lul 22.10.
Etiopatogeneza

LIMFOAME CU CELULE Etiopatogeneza ste necunoscută, totuși,

T PERIFERICE limfomul T asociat enteropatiei apare la pa-
cienți cu boală celiacă și este mai frecvent
Limfoproliferările maligne care au la populația nordică europeană.
drept celulă de origine un limfocit T sau Leucemia/Limfomul cu celule T pe-
NK matur, periferic, care a traversat timu- riferice este mai frecvent în Japonia și
sul, sunt denumite limfoame cu celule T Caraibe, incidența crescută fiind explicată
Tabelul 22.10 - Limfoame cu celule T periferice
Limfoame cu celule T periferice NOS
Limfomul T angioimunoblastic
Limfoame cu celule T
periferice nodale Limfom anaplazic ALK+
Limfom anaplazic ALK-
Limfom anaplazic ALK- asociat implantului mamar (entitate provizorie)

Limfoame cu celule T Limfom T asociat enteropatiei

periferice extranodale Limfomul cu celule NK/T
Limfomul T hepatosplenic

Limfoame cu celule T
periferice primare cutanate
Mycosis fungoides
Sindrom Sezary
Limfoproliferari cutanate primare CD30+
Limfom primitiv cutanat anaplazic
Papuloza limfoplasmocitoidă
Limfom T paniculitic-like
Limfom extranodal cu celule NK/T, tip nazal
Limfom primar cutanat cu celule T periferice NOS (not otherwise specified)
Limfom primar cutanat T γ/δ
Limfom primar cutanat TCD8+ epidermotropic cu limfocite T citotoxice
Limfom primar cutanat T acral CD8+
Limfoproliferari cutanate primare cu limfocite T mici/medii CD4+

Leucemia prolimfocitară T
Forme leucemice Leucemia cu limfocite T mari granulare
Leucemia cu celule NK
Leucemia/Limfomul T al adultului
Sindroame limfoproliferative cronice
prin infecția cu caracter endemic cu HTLV1
(Human T Leukemia Virus 1).
Principalele mecanismele implicate în
patogeneza limfoamelor T sunt:
y dereglarea căilor de semnalizare care
controlează diferențierea și maturarea
limfocitelor T
y modificări ale micromediului peritumoral
y infecția cu virusuri limfotrope (HTLV1)
Clinic
În general, pacienții se prezintă cu poli-
adenopatie generalizată și simptome de tip
B de la debut. Limfomul angioimunoblas-
tic este diagnosticat deseori în stadii avan-
sate și afectarea măduvei osoase, splinei,
ficatului dar și cea cutanată, sunt frecven-
te. În limfomul anaplazic apar determină-
rile la nivelul SNC. De asemenea, anemia
(a)
(c)
Figura 22.1 - Aspecte clinice de Mycosis fungoides: forma tumorală (a), plăci (b), forma ulcerată (c), forma
infiltrativă (d).
- 159 -
hemolitică autoimună este o complicație
mai frecventă în acest tip de limfom.
Leucemia/Limfomul cu celule T a adul-
tului afectează predominant adultul tânăr.
Este o formă extrem de agresivă, care evo-
luează cu invadarea măduvei osoase cu
>20% celule neoplazice și mase tumorale
bulky, în special cu localizare mediastinală.
Limfoamele T cutanate pot îmbrăca as-
pecte clinice variate, de la leziuni sub for-
mă de plăci, noduli, tumori localizate, la
infiltrări cutanate difuze și aspect de eritro-
dermie generalizată (figura 22.1).
Diagnostic pozitiv
Necesită coroborarea datelor oferite
de examenul clinic cu investigațiile pa-
raclinice. Diagnosticul pozitiv de certi-
tudine se stabilește pe baza examenului
(b)
(d)
- 160 -
histopatologic al unui ganglion limfatic
sau fragment cutanat în formele cutanate
cu teste imunohistochimice, citogenetice și
moleculare.
În limfomul anaplazic ALK+
(Anaplastic Lymphoma Kinase), celulele
maligne au nuclei excentrici, reniformi cu
o zonă perinucleară eozinofilă și citoplas-
ma abundentă. Dimensiunea celulelor vari-
ază de la mici la mari. În varianta clasică,
celulele maligne sunt de dimensiuni mari
și uneori de tip Sternberg Reed-like. Când
citoarhitectura ganglionară este distrusă
parțial, celulele maligne sunt dispuse in-
tersinusoidal și pot mima aspectul metas-
tazelor tumorale. Celulele maligne sunt po-
zitive pentru CD30, CD2, ALK+, EMA+,
CD25+, CD4+/−, CD3+/−. Majoritatea ca-
zurilor, 60%, se însoţesc de t(2;5), în urma
căreia rezultă gena de fuziune NPM1-ALK.
Hematologie clinică
Proteina ALK, produsul de sinteză al genei
de fuziune are activitate oncogenă.
Aspecul histopatologic şi imunohisto-
chimic este similar în limfomul anaplazic
ALK-, cu excepția pozitivității pentru ALK.
Forma ALK- are prognostic nefavorabil
comparativ cu cea ALK+, formele ALK-
asociind frecvent rearanjamentul p53.
În limfomul angioimunoblastic, infiltra-
tul cu celule maligne este difuz și conține
celule neoplazice alături de limfocite, histio-
cite, imunoblaști, plasmocite. Se evidențiază
proliferarea endoteliului venulelor. În zona
paracorticală sunt prezenți imunoblaști.
Imunohistochimic celulele neoplazice sunt
pozitive pentru CD3, CD4, CD10, BCL6.
Imunoblaștii din zonele interfoliculare sunt
pozitivi pentru CD20, CD79a. În 70-80%
din cazuri, la examenul citogenetic, se evi-
dențiază trisomii ale cromozomilor 3 sau 5.

Tabel 22.11 - Stadializarea limfoamelor cutanate Mycosis fungoides/Sindrom Sezary

Stadiul Descriere
IA Leziuni cutanate sub formă de pete sau plăci <10% din suprafața corporală
>5% din limfocitele circulante sunt celule Sezary, dar <1 000/mm3
IB Leziuni cutanate sub forma de pete sau plăci >10% din suprafața corporală
>5% din limfocitele circulante sunt celule Sezary, dar <1 000/mm3
IIA IA sau IB
Adenopatii clinic prezente cu/fără confirmare histologică, dar cu păstrarea arhitecturii ganglionare
>5% din limfocitele circulante sunt celule Sezary, dar <1 000/mm3
IIB Tumori cutanate
Adenopatii absente sau clinic prezente cu/fără confirmare histologică, dar cu păstrarea arhitecturii
ganglionare
>5% din limfocitele circulante sunt celule Sezary, dar <1 000/mm3
III Eritrodermie generalizată
Adenopatii absente sau clinic prezente cu/fără confirmare histologică, dar cu păstrarea arhitecturii
ganglionare
>5% din limfocitele circulante sunt celule Sezary, dar <1 000/mm3
IVA1 Pete, plăci, tumori sau eritrodermie generalizată
Adenopatii absente sau clinic prezente cu/fără confirmare histologică, dar cu păstrarea arhitecturii
ganglionare
>1 000 celule Sezary/mm3 identificate prin imunofenotipare
IVA2 Pete, plăci, tumori sau eritrodermie generalizată
Adenopatii periferice cu confirmare histologică și distrugerea arhitecturii ganglionare
Oricare dintre:
<5% celule Sezary, dar <1 000/mm3sau
>5% din limfocitele circulante sunt celule Sezary, dar <1 000/mm3 sau
> 1 000 celule Sezary/mm3 identificate prin imunofenotipare
IVB Pete, plăci, tumori sau eritrodermie generalizată
Oricare dintre:
adenopatii absente sau
adenopatii clinic prezente cu/fără confirmare histologică, dar cu păstrarea arhitecturii ganglionare sau
adenopatii prezente cu confirmare histologică și cu distrugerea arhitecturii ganglionare, dar cu
Afectare viscerală
Sindroame limfoproliferative cronice
În Mycosis fungoides, aspectul histopa-
tologic nu este caracteristic și poate fi con-
fundat cu infiltratul inflamator. Totuși, sunt
prezente câteva celule atipice cu dimensiuni
mici sau medii și nucleu cerebriform în epi-
derm. Au tendința de a se dispune linear în
stratul bazal al epidermului. Microabcesele
Pautrier sunt sugestive pentru Mycosis
fungoides, dar nu sunt obligatorii pentru
diagnostic. Imunohistochimic, celulele
maligne sunt pozitive pentru CD3, CD4,
CD5 și negative pentru CD8, frecvent fără
expresia CD7. În sindromul Sezary, forma
cu descărcare leucemică, celulele maligne
cu nucleu convolut similar celor din țesutul
cutanat, sunt prezente în sângele periferic și
pot fi identificate prin flowcitometrie, având
același profil al markerilor de suprafață.
Examenul molecular evidențiază rea-
ranjamentul clonal al genelor care codifică
receptorul pentru antigen al limfocitului T
(TCR), demonstrând caracterul clonal al
limfoproliferării T.
Evoluție și prognostic
Limfoamele cu celule T periferice no-
dale sunt limfoame agresive, pentru care
aprecierea riscului prognostic se realizează
prin utilizarea IPI. Sexul masculin este fac-
tor de prognostic nefavorabil. Răspunsul la
tratament este nefavorabil, numai o treime
dintre pacienții cu limfoame cu celule T
periferice obținând răspunsuri de lungă du-
rată. Recăderile sunt agresive și în general
rezistente la tratament.
În cele mai frecvente limfoame T cuta-
nate, respectiv Mycosis fungoides şi forma
generalizată a acestuia, sindromul Sezary,
au fost identificați următorii factori inde-
pendenți de prognostic:
y stadiul bolii
y vârsta >65 ani
y transformarea histologică în limfom cu
celula mare
Mycosis fungoides și sindromul Sezary
sunt afecțiuni incurabile, cu excepția stadiu-
lui IA. Pacienţii din stadiul IA au o speranță
- 161 -
de viață similară cu cea a populației generale,
de 97-98%, la 10 ani. Mediana supraviețuirii
în formele tumorale, stadiul IIB, este de 3,2
ani, în stadiul III (eritrodermie generalizată)
de 4-6 ani și scade la 1,5 ani pentru pacienții
aflați în stadiul IVA sau IVB.
Principii de tratament
Nu există tratament standardizat în lim-
foamele T, strategia terapeutică fiind adap-
tată vârstei, scorului IPI și comorbidităților.
Înscrierea într-un trial clinic este o opțiune
în limfoamele T.
Principii generale:
ƒ în formele nodale se recomandă 6 cicluri
CHOP sau CHOEP. Pacienții cu boală lo-
calizată (stadiul I) primesc 3 cicluri CHOP
sau CHOEP și radioterapie localizată de
consolidare.
ƒ alte opțiuni: asocieri medicamentoa-
se care conțin Metotrexat, Gemcitabină,
Ifosfamidă, Carboplatin, sunt recomandate
în special în formele extranodale
ƒ la pacienții cu limfom anaplazic ALK+
cu IPI >2, se recomandă consolidare prin
autotransplant de celule stem periferice
ƒ pacienții cu Mycosis fungoides stadiul
IA sau IB, au indicație de terapie cu: topi-
ce locale cu corticoizi sau PUVA terapie
(Psoralen and Ultraviolet A). Alte opțiuni:
topice locale cu Mecloretamin, Interferon.
ƒ pacienții cu Mycosis fungoides în sta-
dii avansate, au indicație de chimioterapie
sistemică care să conțină Doxorubicină
lipozomală, Gemcitabină, dar răspunsul
este de scurtă durată. Rezultate superioare
se obțin la pacienții cu Mycosis fungoides
în stadii avansate sau sindrom Sezary care
sunt pozitive pentru CD30, prin utilizarea
Brentuximab Vedotin, anticorp monoclo-
nal anti CD30. Mai mult de jumătate dintre
pacienți obțin răspuns, după 12 săptămâni
de tratament, cu o durată medie a răspunsu-
lui de 32 săptămâni. La pacienții tineri, cu
boală refractară, o opțiune terapeutică este
reprezentată de allotransplantul de celule
stem periferice.
- 162 -
Bibliografie
1. Abrisqueta P, Scott DW, Slack GW, et al.
Observation as the initial management stra-
tegy in patients with mantle cell lympho-
ma. Ann Oncol. 2017; 28(10): 2489- 2495.
2. Alberti-Violetti S, Talpur R, Schlichte M et
al. Advanced-stage mycosis fungoides and
Sezary syndrome: survival and response to
treatment. Clin Lymphoma Myeloma Leuk
2015; 15: e105–e112.
3. Ansell SM. Immunotherapy in Hodgkin
Lymphoma: The Road Ahead. Trends
Immunol. 2019;40(5):380-386.
4. Ansell SM. Hodgkin Lymphoma:
Diagnosis and Treatment. Mayo Clin Proc.
2015;90(11):1574-1583.
5. Ansell SM. Hodgkin lymphoma: 2018
Update on diagnosis, risk-stratificati-
on, and management. Am J Hematol.
2018;93(5):704-715.
6. Becnel MR, Nastoupil LJ. Follicular
Lymphoma: Past, Present, and Future.
Curr Treat Options Oncol. 2018 May
24;19(7):32.
7. Byrd JC, Lin TS, Grever MR. Treatment
of relapsed chronic lymphocytic leukemia:
old and new therapies. SeminOncol.
2006;33(2):210-219.
8. Böll B, Görgen H. The treatment of ol-
der Hodgkin lymphoma patients. Br J
Haematol. 2019;184(1):82-92.
9. Borchmann S, Engert A. The genetics of
Hodgkin lymphoma: an overview and
clinical implications. Curr Opin Oncol.
2017;29(5):307-314.
10. Broadfoot J, Johnson PWM. Response-
adapted therapy in Hodgkin lympho-
ma. Hematol Oncol. 2017;35 Suppl
1:33-36.
11. Broccoli A, Zinzani PL. The role of tran-
splantation in Hodgkin lymphoma. Br J
Haematol. 2019;184(1):93-104.
12. Capelle LG, de Vries AC, Looman CW,
et al. Gastric MALT lymphoma: epide-
miology and high adenocarcinoma risk in
a nation-wide study. Eur J Cancer. 2008;
44:2470e2476.
Hematologie clinică
13. Carbone A, Roulland S, Gloghini A, Younes
A, von Keudell G, López-Guillermo A,
Fitzgibbon J. Follicular lymphoma. Nat
Rev Dis Primers. 2019; 12;5(1):83.
14. Casulo C. How I manage patients with folli-
cular lymphoma. Review Br J Haematol.
2019;186(4):513-523.
15. Casulo C, Friedberg JW, Ahn KW, et al.
Autologous transplantation in follicular
lymphoma with early therapy failure: a
National LymphoCare Study and Center
for International Blood and Marrow
Transplant Research Analysis. Biol Blood
Marrow Transplant. 2018; 24:1163-1171.
16. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et
al. Recommendations for initial evaluati-
on, staging, and response assessment of
Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma:
the Lugano classification. J Clin Oncol.
2014;32(27):3059-3068. Doi:10.1200/
JCO.2013.54.8800
17. Dada R. Diagnosis and management of folli-
cular lymphoma: A comprehensive review.
Eur J Haematol. 2019 Sep;103(3):152-163.
18. D’Amore F, Gaulard P, Trümper L,
Corradini P, Kim W, Specht L, Bjerregaard
M, Pedersen1 & Ladetto M. Peripheral
T-cell lymphomas: ESMO Clinical Practice
Guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Annals of Oncology 2015; 26
(Supplement 5): v108–v115.
19. Deepesh P. Lad, V. Tejaswi, Nishant Jindal,
Pankaj Malhotra, Alka Khadwal, Gaurav
Prakash, et al. Modified CLL International
Prognostic Index (CLLLIPI) using lym-
phocyte doubling time (LDT) in place of
IgHV mutation status in resource-limited
settings predicts time to first treatment and
overall survival. Leukemia & Lymphoma
2020, Vol. 61, No. 6, 1512–1515.
20. Delgado J, Pillai S, Phillips N, et al. Dose
reduced-intensity allogeneictransplantation
confer a survival advantage to patients with
poor prognosis chronic lymphocytic leu-
kaemia? A case control retrospective analy-
sis. Ann Oncol. 2009; 20(12):2007-2012.
21. Dreyling M, Campo E, Hermine O,
Jerkeman M, Le Gouill S, Rule S,
Sindroame limfoproliferative cronice
Shpilberg, Walewski J and Ladetto M.
Newly diagnosed and relapsed mantle
cell lymphoma: ESMO Clinical Practice
Guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Annals of Oncology 2017; 28
(Supplement 4): iv62–iv71.
22. Dreyling M, Ghielmini M, Rule S, Salles
G, Vitolo U, Ladetto M. Newly diagno-
sed and relapsed follicular lymphoma:
ESMO Clinical Practice Guidelines for
diagnosis, treatment and follow-up. Annals
of Oncology 2016; 27 (Supplement 5):
v83–v90.
23. Dreyling M, Santoro A, Mollica L, et al.
Phosphatidylinositol 3-kinase inhibition
by copanlisib in relapsed or refractory in-
dolent lymphoma. J Clin Oncol. 2017; 35:
3898-3905.
24. Eichhorst B et al, 2015. Chronic lympho-
cytic leukemia: ESMO Clinical Practice
– Guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up.
25. Engert A. Treatment of elderly Hodgkin
lymphoma patients. Hematol Oncol.
2019;37 Suppl 1:92-94.
26. Eskelund CW, Dahl C, Hansen JW, et al.
TP53 mutations identify younger mantle
cell lymphoma patients who do not bene-
fit from intensive chemoimmunotherapy.
Blood. 2017; 130(17): 1903- 1910.
27. Evens AM, Vanderplas A, LaCasce AS, et
al. Stem cell transplantation for follicular
lymphoma relapsed/refractory after prior
rituximab: a comprehensive analysis from
the NCCN lymphoma outcomes project.
Cancer. 2013; 119: 3662-3671.
28. Faizan M, Kashif RUA, Anwar S, Safdar
M. Familial Hodgkin Lymphoma. J Coll
Physicians Surg Pak. 2017;27(9):572-573.
29. Herrera AF, Rodig SJ, Song JY, et al.
Outcomes after Allogeneic Stem Cell
Transplantation in Patients with Double-
Hit and Double-Expressor Lymphoma.
Biol Blood Marrow Transplant.
2018;24(3):514-520.
30. International CLL-IPI working group.
An international prognostic index for
patients with chronic lymphocytic
- 163 -
leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis
of individual patient data. Lancet Oncol.
2016;17(6):779–790.
31. Jain P, Wang M. Mantle cell lymphoma:
2019 update on the diagnosis, pathogenesis,
prognostication, and management Review
Am J Hematol. 2019 Jun;94(6):710-725.
32. Kalpadakis C, Pangalis GA, Angelopoulou
MK, et al. Should rituximab replace sple-
nectomy in the management of splenic
marginal zone lymphoma? Best Pract Res
Clin Haematol. 2018; 31: 65e72.
33. Keating MJ, O’Brien S, Kontoyiannis D,
et al. Results of first salvage therapy for
patients refractory to a fludarabine regi-
men in chronic lymphocytic leukemia.
LeukLymphoma. 2002;43(9): 1755-1762.
34. Kesavan M, Eyre TA, Collins GP. Front-
Line Treatment of HighGrade B Cell Non-
Hodgkin Lymphoma. Curr Hematol Malig
Rep. 2019;14(4):207-218.
35. Kuo PY, Jatiani SS, Rahman AH, et al.
SOX11 augments BCR signaling to dri-
ve MCL-like tumor development. Blood.
2018; 131(20): 2247- 2255.
36. LaCasce AS. Treating Hodgkin lymphoma
in the new millennium: Relapsed and re-
fractory disease. Hematol Oncol. 2019;37
Suppl 1:87-91.
37. Landsburg DJ, Hughes ME, Koike A, et al.
Outcomes of patients with relapsed/refrac-
tory double-expressor B-cell lymphoma
treated with ibrutinib monotherapy. Blood
Adv. 2019;3(2):132-135.
38. Longley J, Johnson PWM. Options for
first line therapy of Hodgkin lympho-
ma. Hematol Oncol. 2019;37 Suppl
1(Suppl Suppl 1):82-86.
39. Maddocks K. Update on mantle cell lymp-
homa. Blood. 2018; 132(16): 1647-1656.
40. Mathas S, Hartmann S, Küppers R.
Hodgkin lymphoma: Pathology and biolo-
gy. Semin Hematol. 2016;53(3):139-147.
41. Mauro FR, Foa R, Cerretti R, et al.:
Autoimmune hemolytic anemia in chronic
lymphocytic leukemia: clinical, therapeu-
tic, and prognostic features. Blood 2000;
95 (9): 2786-92.
- 164 -
42. Michiel van den Brand, J. Han, van Krieken
JM. Recognizing Nodal Marginal Zone
Lymphoma: Recent Advances and Pitfalls.
A Systematic Review. Haematologica
.2013; 98(7).
43. Morschhauser F, Fowler NH, Feugier P,
et al. Rituximab plus Lenalidomide in
Advanced Untreated Follicular Lymphoma.
N Engl J Med. 2018; 379: 934-947.
44. Mottok A, Steidl C. Biology of classi-
cal Hodgkin lymphoma: implications for
prognosis and novel therapies. Blood.
2018;131(15):1654-1665.
45. Murray PG, Young LS. An etiological role
for the Epstein-Barr virus in the pathogene-
sis of classical Hodgkin lymphoma. Blood.
2019; 134(7): 591-596.
46. Nagavalli Somasundaram and Soon Thye
Lim. Overview of T-cell Lymphomas.
Chapter in Peripheral T-cell Lymphomas.
Intech Open, 2019. 1-13.
47. Parikh SA, Strati P, Tsang M, et al. Should
IGHV status and FISH testing be per-
formed in all CLL patients at diagnosis?
A systematic review and meta-analysis.
Blood. 2016;127(14):1752–1760.
48. Patrascu AM, Rotaru I, Surlin V, Patrascu
S. Diffuse large B-cell lymphoma.
Intech Open. Chapter in Normal and and
Malignant B-cell, 2020. eBook (PDF)
ISBN: 978-1-78985-602-6.
49. Patrascu AM, Rotaru I, Olar L, Patrascu S
et al. The prognostic role of Bcl-2, Ki67,
c-MYC and p53 in diffuse large B-cell
lymphoma. Rom J Morphol Embryol 2017,
58(3):837-843.
50. Preetesh Jain, Michael Wang. Mantle cell
lymphoma: 2019 update on the diagnosis,
pathogenesis, prognostication, and mana-
gement. Am J Hematol. 2019; 94:710–725.
51. Prince HM, Kim YH, Horwitz SM,
Dummer R, Scarisbrick J, Quaglino P, et
al. Brentuximab vedotin or physician’s
choice in CD30-positive cutaneous T-cell
lymphoma (ALCANZA): An internatio-
nal, open-label, randomised, phase 3, mul-
ticentre trial. Lancet (London, England).
2017;390(10094):555-566.
Hematologie clinică
52. Rotaru I, Ciurea T, Foarfa C, Tanase
AD, Gaman G. The Diagnostic
Characteristics of a Group of Patients
with Primary Gastric Lymphoma :
Macroscopic, Histopathological and
Immunohistochemical Aspects. Rom J
Morphol Embryol 2012, 53(2):343-350.
53. Rotaru I, Tanase AD, Nacea JG, Patrascu S,
Olteanu OA, Patrascu AM. Heterogeneity
among diffuse large B-cell lymphoma: new
entities in WHO classification, a first step
in personalized therapy. Rom J Morphol
Embryol 2019, 60(1):41–48.
54. Rozovski U, Keating MJ, Estrov Z. Why is
the immunoglobulin heavy chain gene mu-
tation status a prognostic indicator in chro-
nic lymphocytic leukemia? Acta Haematol.
2018;140(1):51–54.
55. Savage KJ, Mottok A, Fanale M. Nodular
lymphocyte-predominant Hodgkin lympho-
ma. Semin Hematol. 2016;53(3):190-202
56. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P,
et al. Follicular lymphoma internatio-
nal prognostic index. Blood. 2004; 104:
1258-1265.
57. Spinner MA, Advani RH, Connors JM,
Azzi J, Diefenbach C. New Treatment
Algorithms in Hodgkin Lymphoma: Too
Much or Too Little? Am Soc Clin Oncol
Educ Book. 2018; 38 :626-636.
58. Straus DJ. Limited-Stage Hodgkin
Lymphoma: Minimizing Toxicity [pu-
blished correction appears in Cancer J.
2019 Mar/Apr;25(2):164]. Cancer J. 2018;
24(5): 223-229.
59. Tam CS, Khouri I. The role of stem cell
transplantation in the management of chro-
nic lymphocytic leukaemia. HematolOncol.
2009;27(2):53-60.
60. Thieblemont C, Cascione L, Conconi A, et
al. A MALT lymphoma prognostic index.
Blood. 2017; 130: 1409e1417
61. Thieblemont C, Zucca E. Clinical aspects
and therapy of gastrointestinal MALT
lymphoma. Best Pract Res Clin Haematol.
2017; 30: 109e117.
62. Trautinger F, Eder J, Assaf C et al. European
Organisation for Research and Treatment
Sindroame limfoproliferative cronice
of Cancer consensus recommendations for
the treatment of mycosis fungoides/Se´zary
syndrome – update 2017. Eur J Cancer
2017; 77: 57–74
63. Tsimberidou AM, Keating MJ.
Treatment of fludarabine-refractory
chronic lymphocytic leukemia. Cancer.
2009;115(13):2824-2836.
64. Virmani P, Zain J, Rosen ST et al.
Hematopoietic stem cell transplant for
mycosis fungoides and Se´zary syndrome.
Dermatol Clin 2015; 33: 807–818
65. Von Keudell G, Younes A. Novel the-
rapeutic agents for relapsed classical
Hodgkin lymphoma. Br J Haematol.
2019;184(1):105-112.
66. Wierda WG, Kipps TJ, Mayer J,
Stilgenbauer S, Williams CD et al.
Ofatumumab as single-agent CD20 immu-
notherapy in fludarabine-refractory chro-
nic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol.
2010; 1;28(10):1749-55.
67. Willemze R, Hodak E, Zinzani P, Specht L,
Ladetto M. Primary cutaneous lymphomas:
ESMO Clinical Practice Guidelines for dia-
gnosis, treatment and follow-up. Annals of
Oncology 29 (Supplement 4): iv30–iv40,
2018.
- 165 -
68. Wundisch T, Thiede C, Morgner A, et al.
Long-term follow-up of gastric MALT
lymphoma after Helicobacter pylori eradi-
cation. J Clin Oncol. 2005; 23: 8018e8024.
69. Xu J, Wang L, Li J, et al. SOX11-negative
mantle cell lymphoma: Clinicopathologic
and prognostic features of 75 patients. Am
J Surg Pathol. 2019; 43(5): 710- 716.
70. Yoshida I. Rinsho Ketsueki.
2017;58(10):1973-1982.
71. Zaucha JM, Chauvie S, Zaucha R, Biggii
A, Gallamini A. The role of PET/CT in
the modern treatment of Hodgkin lympho-
ma. Cancer Treat Rev. 2019;77: 44-56.
72. Zucca E, Arcaini L, Buske C, Johnson
P. W, Ponzoni M, Raderer M, Ricardi U,
Salar A, Stamatopoulos K, Thieblemont
C, Wotherspoon A & Ladetto M. Marginal
zone lymphomas: ESMO Clinical Practice
Guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Annals of Oncology 2020.
Volume 31, Issue 1; 17-29.
73. Zullo A, Hassan C, Ridola L, et al.
Eradication therapy in Helicobacter
pylori-negative, gastric low-grade muco-
sa-associated lymphoid tissue lympho-
ma patients: a systematic review. J Clin
Gastroenterol. 2013;47: 82.
 Capitolul VI
GAMAPATII MONOCLONALE
Termenul de gamapatii monoclonale re-
unește un grup de afecțiuni care au în co-
mun prezența în ser sau urină a unei imu-
noglobuline sau a unui lanț ușor de imuno-
globulină, sintetizate de o populație clonală
de celule plasmocitare. Imunoglobulina
sau lanțul ușor sunt identice, fiind sinteti-
zate de o populație de celule plasmocitare
identice (clonale), transformate malign.
Acestea sunt denumite generic “component
monoclonal”. Caracterul monoclonal este
confirmat de aspectul curbei electrofore-
tice, de electroforeza proteinelor serice cu
imunofixare care în plus identifică și tipul
de lanț ușor al imunoglobulinei proliferante
sau tipul de lanț ușor liber și de dozarea lan-
țurilor libere în ser cu raport kappa/lambda
monoclonal.
Limfoproliferările care interesează
plasmocitele, numite discrazii plasmocitare
cuprind:
ƒ Gamapatia monoclonală cu semnifi-
cație nedeterminată (MGUS Monoclonal
Gammopathy of Undetermined Significance)
ƒ Mielomul multiplu
y Secretant – cu component seric sau urinar
y Nesecretant (<1%) – fără component se-
ric sau urinar, dozarea lanțurilor libere în
ser normală
y Smoldering/asimptomatic
y Mielomul osteosclerotic/sindromul
POEMS (Polineuropathy, Organomegaly,
Endocrinopathy, Monoclonal protein,
Skin lesions)
y Leucemia cu plasmocite
ƒ Plasmocitomul solitar/extramedular
ƒ Macroglobulinemia Waldenstrom/Lim-
fomul limfoplasmocitic
ƒ Amiloidoza primară
ƒ Boala lanțurilor grele gama, alfa sau
miu
23. Gamapatia monoclonală cu
semnificaţie nedeterminată
Generalități
Gamapatia monoclonală cu semnifi-
caţie nedeterminată (MGUS) se caracteri-
zează prin prezența unui component seric,
cu valoare care nu depășește 3g/dl şi infil-
trat plasmocitar clonal <10% la un pacient
asimptomatic, fără alterări organice se-
vere (anemie, afectare renală, hipercalce-
mie sau leziuni osoase osteolitice) și fără
semne clinice și paraclinice de neoplazie
limfoplasmocitară.
Este o descoperire de laborator, cu oca-
zia altor investigații, care necesită numai
monitorizare paraclinică periodică, ce con-
stă în cuantificarea valorii componentului
monoclonal la fiecare 6 luni în primii 2-3
ani, apoi anual dacă rămâne stabil.
Pacienții sunt informați cu privire la
simptomele care ar putea sugera evoluția
către o boală clonală, în care este necesară
intervenția terapeutică.
Tocmai datorită posibilității de evoluție
către o boală clonală, termenul de gamapa-
tie monoclonală benignă a fost înlocuit cu
cel de gamapatia monoclonală cu semnifi-
caţie nedeterminată.
Incidența în populația generală se situ-
ează între 1-3%. Aceasta crește cu vârsta:
5,3% la pacienți >70 de ani și 7,5% la paci-
enți >80 de ani.
- 168 -
Incidența MGUS este mai mare de 2-3
ori la populația din Africa, mai mare la rasa
neagră și dublă la afro-americani compara-
tiv cu caucazienii.
Etiopatogeneză
În jumătate dintre cazuri, se identifică
anomalii citogenetice care implică cromo-
zomul 14, pe care se află localizate genele
care codifică sinteza lanțului greu al SIg,
receptorul pentru antigen al limfocitului B.
Impactul oncogen are loc în momentul
în care, în ontogeneza limfoidă B, au loc
mutațiile somatice sau switch-ul izotipic.
Aceste anomalii, importante în inițierea și
menținerea proliferării clonale, nu explică
și progresia bolii. Anomaliile responsabile
de progresie apar ulterior, întâmplător (teo-
ria “dublei lovituri”).
În general, gamapatiile monoclonale se
caracterizează printr-o creștere a vaselor
de neoformație care furnizează nutrienți și
factori de creștere celulelor transformate
malign. Există studii care au demonstrat o
creștere a procesului de angiogeneză pe mă-
sură ce proliferarea clonală evoluează de la
MGUS, la mielom smoldering, mielom activ
simptomatic sau mielom recăzut/refractar.
Explorări paraclinice
Identificarea componentului monoclo-
nal nonIgM necesită obligatoriu investi-
gații suplimentare pentru excluderea unei
neoplazii plasmocitare.
y hemoleucograma completă este normală
y examenul măduvei osoase hematogene
evidenţiază plasmocite clonale <10%
y biopsie osteomedulară cu imunohisto-
chimie. Confirmă infiltratul clonal cu
plasmocite CD38+ în măduva osoasă, re-
stricție k/λ
y calcemia are valoare normală
y creatinina serică este normală
y electroforeza proteinelor serice cu imun-
ofixare evidenţiază component monoclo-
nal, dar cu valoare <3 g/dl
Hematologie clinică
y proteinuria/24 ore și electroforeza protei-
nelor urinare cu imunofixare
y dozarea lanțurilor libere în ser cu calcu-
larea raportului (importanță prognostică)
y examene imagistice pentru excluderea
leziunilor osoase. IMWG (International
Myeloma Working Group) recomandă
investigațiile imagistice numai în cazu-
rile cu risc prognostic crescut. Evaluarea
leziunilor osteolitice necesită tomografie
computerizată a întregului corp, cu doze
mici (Low-dose Whole Body Computed
Tomography). Dacă nu este disponibilă,
se recomandă examen RMN. În situația
în care tomografic se identifică leziuni
osteolitice, se recomandă examen PET-
CT. Investigațiile imagistice se utilizează
în cursul monitorizării numai în cazul în
care pacientul este simptomatic sau exis-
tă semne de progresie a bolii (creșterea
valorii componentului monoclonal). In-
vestigațiile imagistice nu sunt recoman-
date în MGUS tip IgM, deoarece, în acest
caz, progresia se realizează către macro-
globulinemia Waldenstrom, afecţiune în
care leziunile osteolitice lipsesc.
y examenul citogenetic este normal la ma-
joritatea pacienților. Uneori se identifică
t(11;14), t(4;14), t(14;16), deleție 13q-,
fără implicații clinice.
Clasificare
Ȋn funcţie de tipul componentului mo-
noclonal, există trei subtipuri de MGUS,
caracterizate prin pattern şi rată de progre-
sie diferite (tabel 23.1).
Cazurile nonIgM sunt în marea majori-
tate de tip IgG și IgA. Cazurile IgD repre-
zintă 0,1%, iar cele IgE sunt excepționale.
Diagnostic pozitiv
Criteriile obligatorii pentru diagnosticul
MGUS sunt:
y component monoclonal seric <3 g/dl;
y infiltrat plasmocitar clonal <10% în mă-
duva osoasă hematogenă;
Gamapatii monoclonale - 169 -

Tabelul 23.1 - Clasificarea MGUS

MGUS IgM MGUS Non-IgM MGUS cu lanțuri uşoare

1. CM seric non-IgM <3g/dl

1. CM seric Ig M <3g/dl 1. Raport FLC <0,26 sau >1,65
2. Infiltrat limfoplasmocitar
2. Infiltrat limfoplasmocitar medular 2. Creșterea nivelului de lanțuri ușoare (k la
medular <10%
<10% pacienții cu FLC >1,65 şi λ, la pacienții cu
3. Lipsesc:
3. Lipsesc: FLC <0,26)
• anemie
• anemie 3. Absența imunofixării pentru lanțurile grele
• hipercalcemie
• hipervâscozitatea 4. Absența CRAB
• insuficiența renală
• hepatomegalie 5. Infiltrat medular plasmocitar clonal <10%
• splenomegalie • leziuni osoase 6. CM urinar <500 mg/24 h
• adenopatii
Risc de progresie
Risc de progresie Risc de progresie
0,5% pe an
1% pe an 0,3% pe an
Pattern de progresie
Pattern de progresie Pattern de progresie
MM
MW MM cu lanțuri ușoare
Plasmocitom solitar
Amiloidoză Amiloidoză
Amiloidoză

y absența leziunilor organice severe reunite y afecțiuni maligne:

sub acronimul CRAB (hipercalcemie, afec-
tare renală, anemie, leziuni osteolitice);
Pentru diagnostic este necesară prezența
tuturor celor trei criterii.
Diagnostic diferențial
− neoplazii nonhematologice, tumori so-
lide: melanom, neoplasm de sân, ovar,
pulmonar, prostată;
− neoplazii hematologice: leucemii acu-
te, sindroame mielodisplazice, sin-
droame mieloproliferative.

ƒ mielomul multiplu smoldering/activ pe Evoluție și prognostic

baza criteriilor obligatorii de diagnostic;
ƒ macroglobulinemia Waldenstrom pe
baza criteriilor obligatorii de diagnostic;
ƒ amiloidoza primară caracterizată de de-
punerea de amiloid în țesuturi;
ƒ limfomul limfoplasmocitic în care com-
ponentul monoclonal se asociază cu organo-
megalie (adenopatii, hepatosplenomegalie);
ƒ gamapatia monoclonală cu semnificație
renală care întrunește criteriile de diagnos-
tic pentru MGUS și insuficiența renală cu
depuneri de imunoglobuline la nivel renal,
evidențiate în imunofluorescență;
ƒ alte condiții care asociază prezența unui
component monoclonal seric:
y afecțiuni nonmaligne:
− dermatologice: crioglobulinemia, pio-
derma gangrenosum, lupus discoid;
− imune: boli autoimune, reacții postme-
dicamentoase;
− hematologice: boala von Willebrand
dobândită, boala aglutininelor la rece;
− oftalmologice: keratopatia cristalinului;
Riscul de progresie către mielom multi-
plu simptomatic sau smoldering în MGUS
nonIgM este de 10%/an în primii 5 ani, 3%/
an în următorii 5 ani și scade la 1-2%/an în
următorii 10 ani.
Stratificarea riscului prognostic, care
apreciază riscul de progresie al MGUS,
se realizează în funcție de următorii
parametri:
y component monoclonal seric > 1,5 g/dl;
y MGUS non-IgG (ex. MGUS IgA, IgM şi
IgD);
y raport anormal al lanțurilor libere în ser;
În funcție de prezența acestor parametri,
IMWG (International Myeloma Working
Group) identifică patru grupe prognostice,
utile pentru monitorizarea pacienților dia-
gnosticați cu MGUS:
y risc scăzut - 0 - risc de progresie 2% la
20 de ani;
y risc intermediar scăzut - 1 - risc de pro-
gresie 10% la 20 de ani;
- 170 -
y risc intermediar crescut - 2 - risc de pro-
gresie 18% la 20 de ani;
y risc crescut - 3 - risc de progresie 27% la
20 de ani.
Pacienții cu risc scăzut necesită moni-
torizare la 6 luni în primii 2-3 ani. În cazul
în care componentul monoclonal se men-
ține stabil, monitorizarea se recomandă la
2-3 ani. Acest grup de pacienți nu necesită
examenul măduvei osoase hematogene sau
radiografii osoase la diagnostic.
Pacienții cu risc intermediar și crescut
necesită supraveghere inițial la 6 luni, apoi
anual, datorită riscului crescut de progresie.
Examenul măduvei osoase hematogene se
recomandă la diagnostic pentru a exclude
o neoplazie plasmocitară (mielom smolde-
ring sau mielom activ).
În MGUS nu se recomandă tratament
specific, întrucât pacienții sunt asimp-
tomatici și inițierea terapiei precoce nu
influențează progresia către neoplazii
plasmocitare clonale. De aceea, atitudinea
corectă este aceea de monitorizare a simp-
tomatologiei și a constantelor biologice,
care să surprindă momentul în care apare
progresia.
24. Mielomul multiplu
Generalităţi
Mielomul multiplu (MM) este o afecţiu-
ne neoplazică a limfocitului B care a traver-
sat centrul germinativ, ajuns în stadiul final
al maturării, fie o celulă B de memorie, fie
un plasmablast, care suferă transformarea
malignă, proliferează clonal şi infiltrează
măduva osoasă hematogenă.
Mielomul multiplu reprezintă 1% din
totalul afecţiunilor maligne și aproximativ
10% din totalul malignităților hematologi-
ce. Vârsta medie la diagnostic este de 66
ani, însă 10% din cazuri sunt diagnosticate
la pacienți sub 50 de ani și 2% la pacienți
sub 40 de ani.
Aproape toți pacienții diagnosti-
cați cu mielom multiplu prezintă o etapă
Hematologie clinică
asimptomatică, anterioară diagnosticului,
de MGUS sau mielom smoldering.
Etiopatogeneză
Studii epidemiologice au evidențiat fap-
tul că muncitorii care lucrează în agricultu-
ră, industria alimentară și petrochimică au
risc crescut de a dezvolta MM. De aseme-
nea, riscul este mai crescut la fermierii care
folosesc ierbicide și insecticide (clordan)
și la personele expuse la benzen și alți sol-
venți organici. Există dovezi, neconfirmate
încă, în legătură cu expunerea pe termen
lung la vopsea de păr și riscul de a dezvolta
MM.
Apariția clonei maligne în gamapatiile
monoclonale este rezultatul unui eveni-
ment genetic inițial, declanșator care are
loc în centrul germinativ, în etapa onto-
genezei limfoide B în care se desfășoară
procesul mutațiilor somatice și switchul
izotipic. Rezultatul este apariția unei dis-
crazii plasmocitare premaligne (MGUS).
Progresia ulterioară se datorează unor eve-
nimente genetice, epigenetice și biologice
(dublu impact) care au loc în celulele clo-
nale și în micromediul medular. Mutațiile
genetice apar și pe parcursul evoluției bolii
și conferă o mare heterogenitate în diferite
subclone. În MM, există subclone care se
manifestă succesiv. Distrugerea uneia, cea
care determină manifestarea clinică a bolii,
este urmată de exacerbarea alteia, neatin-
să de tratament și care devine dominantă.
Heterogenitatea genetică este cea care ex-
plică apariția rezistenței la diferite medica-
mente utilizate în terapia MM.
În funcție de cariotip, MM se clasifică
în nonhiperdiploid cu <45 sau >78 cromo-
zomi și hiperdiploid cu 48–75 cromozomi
(care reprezintă 50-60% din cazuri). În tipul
nonhiperdiploid, sunt identificate transloca-
ții care implică cromozomul 14. Tipul hi-
perdiploid se caracterizează prin trisomii în
cromozomii impari: 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, 21.
Rol important în patogeneza MM
au stroma și micromediul medular.
Gamapatii monoclonale
Interacțiunea celulelor mielomatoase cu
stroma şi micromediul este responsabilă
de apariția osteolizelor, de asigurarea unui
mediu propice supraviețuirii și proliferării
celulelor mielomatoase. Celulele microme-
diului medular cu rol important în supravie-
țuirea celulelor mielomatoase și în patoge-
nia MM sunt celulele stromale, fibroblaste-
le, adipocitele, osteoclastele, macrofagele,
celulele dendritice și limfocitele. Celulele
stromei medulare secretă citokine care fa-
vorizează proliferarea, induc rezistență la
apoptoză, determină rezistență la terapie a
celulelor maligne.
In vitro, adipocitele favorizează prolife-
rarea, supraviețuirea și migrarea celulelor
mielomatoase. Pe baza constatării că sunt
numeroase la pacienții vârstnici, s-a spe-
culat că adipocitele ar putea avea un rol în
pategenia MM.
Celulele stem mezenchimale sunt ce-
lule precursoare care au capacitatea de
autoreplicare și de a se diferenția în fibro-
blaste, adipocite, condrocite, osteoblaste,
osteocite. Celulele mezenchimale din
MM și cele de la un individ sănătos dife-
ră prin profilul genomic și prin producția
de citokine. Celulele stem mezenchima-
le din MM produc cantități mai mari de
VEGFA, IL-6, IL-1β şi TNF, care stimu-
lează proliferarea celulelor mielomatoa-
se și inhibă proliferarea osteoblastelor.
Osteoblastele sunt componentele celulare
ale osului responsabile de formarea struc-
turii osose, în timp ce osteoclastele sunt
celule responsabile de distrucția osoasă.
Cele două tipuri celulare în condiții fizi-
ologice se află în echilibru. La pacienții
cu MM, componenta osteoblastică este
redusă în timp ce componenta osteoclas-
telor crește, dezechilibru care determină
leziuni litice osoase.
Celulele mielomatoase secretă factor
de creștere hepatocitar HGF (Hepatocyte
Growth Factor) și peptidul înrudit cu hor-
monul paratiroidian PTHrP (Parathyroid
Hormone-related Peptide) care împreună
cu citokinele inflamatorii MIP1α, IL6, IL11
- 171 -
și IL1 formează așa numitul factor de acti-
vare al osteoclastelor (FAO). Consecința o
reprezintă distrucția osoasă crescută.
Osteoclastele și celulele mielomatoase
se influențează reciproc. Această interac-
țiune este importantă clinic deoarece de-
termină boala osoasă în MM manifestată
prin leziuni litice, osteopenie și fracturi pe
os patologic. Creșterea osteoclastogenezei
este determinată în mare parte de compo-
ziția anormală a mediului solubil din mă-
duva osoasă. Citokine care cresc activita-
tea osteoclastelor, cum sunt MIP1α, IL6,
IL7, și IL3 au concentrații crescute în se-
rul pacienților cu MM comparativ cu indi-
vizii sănătoși și contribuie la boala osoasă
din MM. IL6 are rol central în patogenia
mielomului multiplu. Nivelul seric al IL6
se corelează cu gradul de activitate al bo-
lii, fiind scăzut în stadiile inițiale și foarte
crescut la cazurile aflate în progresie de
boală, cu boală rezistentă sau refractară.
Mecanismul molecular al efectului antios-
teoblastic al celulelor maligne din MM se
datorează dereglării unor căi de activare și
semnalizare intracelulară, în principal de-
reglarea RUNX2 în celulele mezenchima-
le stromale și în progenitorii osteoblastici
diferențiați.
Ȋn culturi celulare împreună cu celule-
le mezenchimale stromale, osteoblastele
cresc sinteza de IL6, citokină esențială în
proliferarea celulelor mielomatoase, dar şi
în angiogeneză.
Vasele de neoformație și densitatea
crescută a acestora reprezintă un marker
al progresiei bolii de la MGUS la mielom
smoldering și MM. Prezența lor și densi-
tatea crescută după chimioterapie în doză
mare și transplant de celule stem semnifică
prognostic nefavorabil. De asemenea, celu-
lele endoteliale ale pacienților cu MM sunt
diferite din punct de vedere al profilului
expresiei genice de celulele endoteliale ale
pacienților cu MGUS.
Limfocitele Th sunt scăzute la pacienții
cu mielom, cu impact asupra diferențierii
normale a limfocitelor B.
- 172 -
Tablou clinic
Simptomatologie
Durerile osoase sunt cel mai frecvent
simptom la pacienții cu mielom multiplu
şi apar la 70% dintre pacienți. Durerile se
accentuează progresiv, devin permanente.
Inițial cedează parțial la antialgice obișnuite
sau antiinflamatoare, ulterior devin refracta-
re la medicația antialgică, și sunt accentuate
de mișcare. Cel mai frecvent, durerile sunt
localizate la nivelul coloanei vertebrale lom-
bare, care poate suferi tasări ale vertebrelor
cu compresiune pe rădăcinile nervoase sau
chiar compresiuni medulare. Uneori durerile
pot mima reumatismul articular. La pacienții
vârstnici, pot fi intrepretate în contextul unor
modificări degenerative în cadrul vârstei,
pacienții adresându-se frecvent serviciului
de fizioterapie, ocazie cu care se decelează
anemie și valori crescute ale VSH-ului, care
impun lărgirea explorărilor paraclinice. În
timp, pot apărea deformări ale oaselor, frac-
turi spontane sau la traumatisme minime pe
os patologic. Alteori, investigarea unei du-
reri localizate, decelează o formațiune tu-
morală localizată, osoasă sau de părți moi.
Biopsia formațiunii cu examen histopatolo-
gic și imunohistochimic confirmă diagnosti-
cul de plasmocitom. Plasmocitomul de părți
moi poate avea diferite localizări: ganglioni,
splină, căi respiratorii, tract gastrointestinal,
tiroidă, testicul, plămân.
Simptomele neurologice pot fi determi-
nate de prăbușirea vertebrelor sau prin for-
mațiune tumorală plasmocitară de vecinăta-
te, care determină sindrom de compresiune
medulară, de infiltrarea rădăcinilor nervoa-
se datorată amiloidozei secundare, sau se
pot datora sindromului de hipervâscozitate.
Clinic pot apare dureri radiculare, nevralgii
intercostale, pareze, paralizii, tulburări de
vedere, diplopie.
Sindromul de hipervâscozitate de-
termină tulburări ale stării de conștienţă
până la comă, somnolență, dezorientare
temporo-spaţială.
Hematologie clinică
Anemia determină astenie, dispnee de
efort, amețeli, palpitații.
Manifestările generale sunt nespecifice
și constau în fatigabilitate, scădere ponde-
rală, se accentuează în evoluția bolii și la
pacienții cu boală refractară, progresivă.
Examenul clinic
Poate decela paloare tegumentară, du-
rere în punct fix, deformări osoase, dureri
la percuția coloanei lombare. Uneori, la
examenul obiectiv se evidențiază prezența
unor formațiuni tumorale, de părți moi sau
osoase (stern, coaste).
Manifestările cutanate pot fi: purpură
crioglobulinemică, sindrom Raynaud, pur-
pură de flagelare (dacă există amiloidoză
secundară).
Pacienții care asociază amiloidoză se-
cundară, prezintă clinic sângerări gingivale
spontane sau provocate de periajul dentar,
sindrom de tunel carpian, edem alb, moale,
pufos, care lasă godeu şi are tendinţă la ge-
neralizare, cardiopatie restrictivă, cu tulbu-
rări de conducere, insuficienţă respiratorie
de tip restrictiv.
Explorări paraclinice
Investigarea pacientului cu suspiciune
de mielom multiplu necesită:
ƒ anamneză și examen clinic
ƒ VSH prezintă valori foarte crescute,
>100 mm/1h
ƒ hemoleucogramă completă cu formu-
lă leucocitară și frotiu de sânge periferic:
anemie normocromă normocitară, uneori
însoțită de leucopenie și trombocitopenie
când infiltratul medular plasmocitar este
foarte crescut, hematii dispuse “în fișicuri”
pe frotiul de sânge periferic
ƒ teste biochimice care să evalueze obli-
gatoriu funcția renală, hepatică
ƒ calcemie: poate fi crescută datorită
osteolizelor
ƒ LDH seric și beta2 microglobuli-
na serică: pot fi crescute. Sunt utile
Gamapatii monoclonale
pentru aprecierea masei tumorale și pentru
stadializare
ƒ proteine totale și electroforeza prote-
inelor serice: evidențiază valori crescute
ale proteinelor totale, pe seama gama-
globulinelor. În zona gama a benzii de
migrare electroforetică se evidențiază un
vârf înalt și ascuțit, care semnifică faptul
că imunoglobulinele (Ig) care determină
acest vârf sunt clonale, identice. Aspectul
de vârf (spike monoclonal) se datorează
migrării într-o bandă îngustă a câmpu-
lui electroforetic a imunoglobulinelor
monoclonale.
ƒ determinarea valorii albuminelor serice,
parametru util pentru stadializare
ƒ dozarea imunoglobulinelor serice: va-
lori crescute ale unui tip de Ig, cea clona-
lă şi scăderea valorii celorlalte Ig norma-
le. Componentul monoclonal este de tip
IgG în 53% din cazuri, de tip IgA în 20%,
lanţuri uşoare libere în 17%, IgD în 2%.
Aproximativ 7% din cazurile de mielom
multiplu nu prezintă component monoclo-
nal seric la diagnostic.
ƒ electroforeza proteinelor serice cu imu-
nofixare: identifică tipul Ig monoclonal și
tipul de lanț usor
ƒ proteinuria/24 ore
ƒ electroforeza proteinelor urinare cu
imunofixare: identifică tipul de lanț ușor
din urină
(a)
Figura 24.1 - a,b. Mielom multiplu, frotiu de măduvă osoasă colorație Giemsa, imersie. Se evidenţiază
prezenţa de numeroase plasmocite cu nucleu excentric, cromatină condensată, citoplasmă bazofilă, halou
perinuclear.
- 173 -
ƒ examenul măduvei osoase hematogene:
se recomandă atât puncția aspirație cât și
biopsia osteomedulară, întrucât în MM in-
filtratul plasmocitar este focal. Din aspira-
tul medular se efectuează examen morfolo-
gic, citogenetic și analiza FISH (imunoflo-
rescenţă in situ). Medulograma evidențiază
infiltrat plasmocitar cu plasmocite mielo-
matoase monoclonale >10%. Morfologic,
plasmocitele maligne prezintă anomalii de
morfologie: nucleu excentric, cu cromati-
nă care nu respectă dispoziţia „în spiţe de
roată” a plasmocitului normal, unele multi-
nucleate, citoplasmă bogată (figura 24.1 a,
b). Markerii exprimaţi de celula mieloma-
toasă sunt CD38, CD138, CD45. În majo-
ritatea cazurilor, aproape 90%, celula mie-
lomatoasă exprimă aberant CD56, CD117.
Absența CD56 se asociază cu o evoluţie
mai agresivă şi determinări extramedulare.
ƒ examenul citogenetic clasic sau FISH
(recomandat) evidențiază monosomii ale
cromozomilor 8, 13, 14, 16, 22, del 13,
t(4;14), t(11;14), t(14;16), t(14;20), anoma-
lii ale cromozomului 1. Del(17p), cu pier-
derea expresiei genei supresoare p53, se
asociază cu un prognostic nefavorabil.
ƒ investigații imagistice:
y computer tomograf al întregului corp cu
doze mici LDWBCT (Low Dose Whole
Body Computed Tomography) reprezin-
tă standardul recomandat de IMWG în
(b)
- 174 - Hematologie clinică

(a) (b)
Figura 24.2 - Radiografie calota craniană. A. Leziuni osteolitice multiple în regiunea parietală. B. Aspect de
“craniu mâncat de molii”

evaluarea leziunilor osoase în mielomul vertebrei, secundară prăbușirii platoului

multiplu. Evaluarea se poate realiza și vertebral (figura 24.3).
utilizând PET-CT. Simpla captare cres- y rezonanța magnetică nucleară (RMN) se
cută nu este suficientă pentru confirma- recomandă pentru evidențierea leziuni-
rea bolii osoase în mielom, fiind nece- lor osteolitice atunci când LDWBCT sau
sară evidențierea leziunilor osteolitice PET-CT nu sunt disponibile. Este supe-
localizate. Cele două tehnici sunt reco- rioară acestora în descrierea plasmoci-
mandate și pentru investigarea leziunilor toamelor și a leziunilor neurologice de-
osoase în mielomul smoldering, deoare- terminate de sindromul de compresiune
ce, prezența leziunilor osoase osteolitice medulară.
>5 mm vizibile CT sau PET-CT, sem-
nifică boală osoasă prezentă, adică un Diagnostic pozitiv
criteriu CRAB prezent, suficient pentru
diagnosticul de mielom activ, situație în Diagnosticul în mielomul multi-
care este obligatorie terapia specifică. plu este suspicionat clinic, confirmat de
Conform IMWG, prezența osteoporozei
sau a compresiunii vertebrale în absența
leziunilor osteolitice nu sunt suficiente
pentru a confirma afectarea osoasă în
mielom. Radiografiile osoase standard,
recomandate în absența accesului la
LDWBCT sau PET-CT, sunt cele care
evaluează prezența osteolizelor la nive-
lul oaselor scurte și late: calota craniană
(figura 24.2 a), coloana vertebrală lom-
bară, plastron costal. Leziunile osteoliti-
ce sunt multiple, de dimensiuni care, în
general, nu depășesc 1 cm, fără lizereu
de osteocondensare. Aspectul extrem
la nivelul calotei este clasic descris ca
“craniu mâncat de molii” (figura 24.2 Figura 24.3 - Radiografie coloană toracică. Tasare
b). La nivelul coloanei apare aspectul vertebrală T11, prăbuşirea platoului vertebral
de vertebră “cuneiformă”, prin tasarea superior T10.
Gamapatii monoclonale - 175 -

investigațiile paraclinice și necesită urmă- important, IMWG a elaborat stadializa-

toarele criterii obligatorii, actualizate de rea prognostică (ISS International Staging
IMWG în 2014: System), care identifică trei stadii prognos-
Plasmocitoză medulară clonală >10% tice, în funcție de valoarea beta2 microglo-
sau plasmocitom extramedular şi unul sau bulinei și albuminei serice (tabel 24.2).
mai multe dintre următoarele: Prin includerea altor doi parametri în
ƒ I. prezenţa unor alterări organice severe ISS, respectiv valoarea LDH-ului seric și
atribuite proliferării plasmocitare reunite anomaliile citogenetice cu impact prognos-
sub acronimul CRAB: tic, a rezultat R-ISS (Revised International
y hipercalcemie >11 mg/dl, Staging System), prezentat în tabelul 24.3.
y insuficienţă renală, creatinină >2 mg/dl Tabelul 24.1 - Stadializarea Salmon Durie în
y anemie (<10g/dl) mielomul multiplu
y leziuni osteolitice (una sau mai multe le-
Stadiul Criterii
ziuni osteolitice evidenţiate radiologic,
tomografic sau PET-CT). Stadiul I Hb>10 g/dl
Calcemie <12 mg/dl
ƒ II. unul sau mai mulţi dintre următo- Absența leziunilor osoase sau plasmocitom
rii biomarkeri de malignitate, în absenţa solitar osos
Component monoclonal redus
CRAB: • Ig G <5g/dl
y plasmocitoză medulară clonală >60% • Ig A <3g/dl
• Lanțuri ușoare în urină <4g/24h
y raportul lanţurilor libere >100
Stadiul II Nu sunt întrunite criteriile de stadiul I sau
y mai mult de o leziune focală cu diametrul III
>5 mm la examenul RMN osos Stadiul Valoarea Hb <8.5 g/dl
III Calcemie >12 mg/dl
Leziuni osoase multiple
Stadializare Component monoclonal crescut
• Ig G >7g/dl
• Ig A <5g/dl
Prima stadializare utilizată în MM a fost • Lanţuri uşoare în urină >12g/24h
stadializarea Salmon-Durie (tabelul 24.1),
încă utilizată. Identifică în MM trei stadii, în Tabel 24.2 - Stadializarea ISS în mielomul multiplu
funcţie de valoarea componentului monoclo-
Stadiul Parametri Supraviețuirea
nal, prezenţa anemiei, hipercalcemiei şi a le- prognostic medie (luni)
ziunilor osoase osteolitice. Pentru încadrarea IPI I albumina ˃3,5 mg/dl
în stadiul I este obligatorie prezenţa tuturor favorabil beta2 microglobulina 62
˂3,5 mg/dl
criteriilor, iar pentru încadrarea în stadiul III
este suficientă prezenţa unui singur criteriu. IPI II
intermediar
• albumina ˂3,5
mg/dl și beta2
Fiecare stadiu se subîmparte în A, dacă microglobulina ˂3,5 44
valoarea creatininei este <2mg/dl sau B, mg/dl sau
• beta2 microglobulina
dacă valoarea creatininei este >2 mg/dl. între 3,5 și 5,5 mg/dl
Ulterior, întrucât beta2 microglobuli- IPI III beta2 microglobulina 25
na s-a demonstrat a fi un factor prognostic nefavorabil ˃5,5 mg/dl

Tabelul 24.3 - Stadializarea R-ISS în mielomul multiplu

Stadiul ISS Anomalii FISH LDH Supravietuire
Risc standard
R-ISS I ISS I Fără anomalii cromozomiale sau cu t(11;14), Normal 82 luni
t(6;14)
R-ISS II Intermediar R-ISS I şi R-ISS III 62 luni
Risc crescut
R-ISS III ISS III Del 17 p și/sau t(4;14) şi/sau t(14;16); anomalii Crescut 40 luni
ale cromozomului 1
- 176 - Hematologie clinică
Stadializarea R-ISS apreciază mult mai fi- Diferențierea discraziilor plasmocitare este
del supraviețuirea fără progresie de boală și extrem de importantă, în unele situații fiind
supraviețuirea globală în MM. necesară numai monitorizare clinico-bio-
logică, în altele impunându-se tratament
Diagnostic diferențial specific, în funcție de entitatea clinică.
Diagnosticul diferențial al mielomului mul-
Mielomul multiplu activ/simptomatic, tiplu activ/simptomatic, se bazează pe iden-
trebuie diferențiat în primul rând de alte tificarea criteriilor obligatorii de diagnostic
discrazii plasmocitare cu care are în co- pentru fiecare dintre discraziile plasmocita-
mun prezența componentului monoclonal. re, și sunt prezentate în tabelul 24.4.
Tabelul 24.4 - Diagnosticul diferenţial al discraziilor plasmocitare
MGUS non IgM - component monoclonal seric non IgM <3 g/dl
- infiltrat plasmocitar clonal <10% în măduva osoasă
- absența leziunilor organice severe CRAB

- component monoclonal seric non IgM <3 g/dl

MGUS IgM - infiltrat limfoplasmocitar clonal <10% în măduva osoasă
- anemia, simptomele constituționale, adenopatiile, sindromul de hipervâscozitate,
hepatosplenomegalia sunt absente. Prezenţa lor sugerează o limfoproliferare malignă.
- component monoclonal seric IgG sau IgA 3g/dl sau urinar 500 mg/24 ore și/sau
Mielom smoldering - plasmocitoză medulară clonală 10-60%
- absența leziunilor organice CRAB sau a amiloidozei

Macroglobulinemia - infiltrat limfoplasmocitar în măduva osoasă CD19, CD20, CD22, CD79a, CD38 în componenta
Waldenstrom plasmocitară, CD22 (+dim), CD25+, CD27+, IgM+ și
- component monoclonal seric de tip IgM
- infiltrat plasmocitar clonal în măduva osoasă >10%
Mielom multiplu - absența componentului monoclonal seric sau urinar
nesecretant - raport normal al lanțurilor libere în ser
- prezența Ig monoclonale intracitoplasmatic în celulele plasmocitare din măduvă
Criterii obligatorii
• polineuropatie demielinizantă
• proliferare plasmocitară clonală aproapre exclusiv de tip λ
Criterii majore
boala Castleman
• leziuni osoase osteosclerotice
• VEGF (Vascular endothelial growth factor) crescut
POEMS Criterii minore
• organomegalie: splenomegalie, hepatomegalie, adenopatii)
• ascită, edeme, epansamente pleurale
• endocrinopatii care afectează tiroida, paratiroidele, pancreasul..
• leziuni cutanate: hiperpigmentări, hipertricoză, acrocianoză
• trombocitoză, poliglobulie
Diagnostic pozitiv: criterii obligatorii + minim un criteriu major + minim un criteriu minor
- formațiune tumorală localizată unică
Plasmocitomul - histopatologic și imunohistochimic infiltrat plasmocitar clonal CD138+ și/sau CD38+, restricție
solitar k/λ
- infiltrat plasmocitar clonal absent în măduva osoasă
- absența componentului monoclonal seric/urinar
Leucemia cu - plasmocite în sângele periferic >2 000/mm3
plasmocite - >20% plasmocite în sângele periferic
- prezența de amiloid la nivelul țesuturilor, colorație roşu Congo
Amiloidoza - electroforeza serică și/sau urinară cu imunofixare identifică lanțuri monoclonale în general λ
primară - raport k/λ anormal
- infiltrat plasmocitar medular clonal
- identificarea de lanțuri grele α, γ, µ sau δ în ser, cel mai frecvent γ
Boala lanțurilor - absenţa lanţurilor libere uşoare în ser
grele - clinic aspect de limfoproliferare cronică: LMNH de zonă marginală, LMNH limfoplasmocitic,
LLC
Gamapatii monoclonale
Mielomul smoldering sau asimptomatic
nu necesită tratament. Excepție fac paci-
enții cu mielom smoldering cu risc crescut
de progresie către mielom activ, respectiv
pacienții care prezintă două sau trei dintre
următoarelor criterii:
y component monoclonal seric >2g/dl
y raportul lanțurilor libere în ser >20
y infiltrat plasmocitar medular clonal >20%
Alți factori de progresie importanți în
mielomul smoldering sunt:
y creșterea progresivă a componentului
monoclonal
y infiltrat plasmocitar clonal 50-60%
y t(4;14) sau del 17p sau anomalii ale cro-
mozomului 1
y o leziune focală decelabilă RMN
y leziuni focale PET-CT captante, dar fără
leziuni osteolitice
Rata de progresie către mielom multi-
plu a mielomului smoldering este de 10%
pe an în primii 5 ani, scade la 3% pe an în
următorii 5 ani, şi 1% pe an după 10 ani. În
mielomul smoldering cu risc crescut, rata
de progresie către mielom multiplu crește
la 25%/an în primii 2 ani.
Identificarea pacienților cu risc de progre-
sie crescut este importantă, deoarece aceștia
necesită terapie specifică: fie Lenalidomida
cu Dexametazon, fie, dacă este posibil, vor fi
înscriși într-un trial clinic.
(a)
Figura 24.4 - Leucemie cu plasmocite. a. Frotiu sânge periferic coloraţie Giemsa, imersie. Se evidenţiază
prezenţa de numeroase plasmocite cu nucleu excentric, cromatină condensată, citoplasmă bazofilă, halou
perinuclear b. Leucemie cu plasmocite. Plasmablast gigant, monstruos, cu şase nuclei, cu nucleoli vizibili, în
măduva osoasă.
- 177 -
Pacienții diagnosticați cu plasmocitom so-
litar necesită investigații suplimentare pentru
excluderea bolii sistemice, generalizate. Dacă
nu sunt întrunite criteriile de mielom multi-
plu, pacienții cu tumoră plasmocitară loca-
lizată au indicație de exereză chirurgicală și
radioterapie localizată cu o doză tumoricidă
de 40-50Gy, atitudine terapeutică cu intenție
curativă. Există cazuri cu plasmocitom solitar
cu minimă invazie medulară, în care criteriile
de diagnostic sunt aceleași, dar, în plus, pre-
zintă infiltrat clonal medular <10%.
Leucemia cu plasmocite este o afecțiune
cu prognostic extrem de grav, cu speranță
de viață de câteva luni. Poate fi de novo,
sau poate apare în evoluția mielomului
multiplu. Se caracterizează prin prezenţa
în sângele periferic a mai mult de 2 000
plasmocite/mm3 (figura 24.4 a). Ȋn mădu-
va osoasă, există infiltrat cu plasmocite şi
plasmablaşti, celule de dimensiuni mari,
cu nuclei multipli, cu nucleoli vizibili (fi-
gura 24.4 b). Starea generală a pacientului
este alterată, evoluţia este rapid progresi-
vă şi răspunsul la tratament nefavorabil.
Supravieţuirea medie este între 6-9 luni.
Evoluție și prognostic
Evoluția în mielomul multiplu este
progresivă, cu perioade de remisiuni și
(b)
- 178 -
recădere. Remisiunile sunt de durată din ce
în ce mai scurtă. Această evoluție este ex-
plicată de marea heterogenitate a populației
plasmocitare clonale și se datorează faptu-
lui că majoritatea celulelor clonei maligne
se află în stadiul G1 al ciclului celular, ceea
ce înseamnă că nu pot fi distruse de trata-
mentul citostatic. Supraviețuirea variază
foarte mult, de la câteva luni la 10-15 ani
și este corelată cu factorii de prognostic.
Pacienții cu risc crescut citogenetic nu su-
praviețuiesc mai mult de 2 ani, indiferent
de terapia primită.
Prognosticul este apreciat prin încadra-
rea în una dintre grupele prognostice ale
ISS sau R ISS, prezentate mai sus.
Cea mai fidelă caracterizare prognostică
este cea obţinută cu ajutorul informaţiilor
oferite de FISH. Anomaliile citogenetice
identificate prin FISH împart cazurile de
mielom multiplu în cazuri cu risc standard
și cazuri cu risc crescut (tabelul 24.5).
Complicații
Complicații infecțioase. Sunt frecvente
și pot determina decesul. De aceea, trebu-
ie prevenite, identificate și tratate energic
atunci când apar. Cauza principală este
reprezentată de scăderea producției de an-
ticorpi (Ig normale) la care se adaugă de-
ficiențe în desfășurarea răspunsului imun
umoral, scăderea numărului de limfocite
Th, alterări ale funcției granulocitelor și
complementului.
Complicații osoase. Sunt reprezentate
de fracturi pe os patologic, uneori la trau-
matisme minore (strănut) sau chiar spontan.
Plasmocitoamele osoase pot apărea în evo-
luția bolii, afectează în principal vertebrele,
sternul, calota și determină deformări ale
acestora. Leziunile osteolitice afectează pre-
dominant oasele scurte și late, dar pot apărea
și la nivelul oaselor lungi (humerus, tibie).
Hipercalcemia. Se datorează creșterii
valorilor serice ale calciului, secundar os-
teolizelor. Clinic se manifestă prin greaţă,
vărsături, constipaţie, dureri abdominale,
Hematologie clinică
Tabelul 24.5 - Stratificarea riscului citogenetic în
mielomul multiplu
Grupa de risc Anomalia Procentul
Trisomii
Risc standard t (11;14) 75%
t (6;14)
t (4;14)
t (14;16)
t (14;20)
del (17p)
Risc crescut câştiguri ale 1q 25%
dublu „hit”: oricare 2
factori de risc
triplu „hit”: oricare 3
factori de risc
poliurie, polidipsie, tulburări ale stării de
conştienţă, până la comă.
Sindromul de hipervâscozitate. Este de-
terminat de prezența în cantitate exagera-
tă a Ig monoclonale. Riscul de a dezvolta
sindrom de hipervâscozitate este cel mai
mare în discraziile plasmocitare cu com-
ponent de tip IgM (macroglobulinemia
Waldenstrom), deoarece molecula de IgM
are o structură pentamerică și tendință cres-
cută de a polimeriza. În mielomul multi-
plu apare mai frecvent când componentul
monoclonal este de tip IgA, care are struc-
tură dimerică, apoi IgG (în special IgG3).
Manifestările clinice ale sindromului de
hipervâscozitate apar la valori ale proteinei
monoclonale >3g/dl IgM, >4g/dl IgA, >6g/
dI IgG. Vâscozitatea apei este egală cu 1
cp (centipoise, a 100-a parte dintr-un poise,
unitate de măsură denumită după numele fi-
zicianului francez Poiseuille). Vâscozitatea
normală a sângelui este mai mică de 1,8 cp.
Majoritatea pacienţilor devin simptomatici
la o valoare de peste 6-7 cp.
Complicații neurologice. Cea mai gravă
complicație neurologică este sindromul de
compresiune medulară, care reprezintă o
urgență. În absența intervenției terapeutice
în 6-12 ore, determină paralizie. Se admi-
nistrează de urgență Dexametazon în doză
mare, radioterapie localizată de necesitate,
sau, se intervine chirurgical prin laminec-
tomie decompresivă. Alte complicații neu-
rologice: polineuropatie senzitivo-motorie,
leucoencefalită multifocală.
Gamapatii monoclonale
Complicații hematologice. Determinate
de citopeniile secundare infiltrării măduvei
osoase cu plasmocite. Sindromul hemora-
gipar se explică numai parțial prin trombo-
citopenia de cauză centrală. La apariția sa
contribuie și alterarea funcțiilor tromboci-
tare, precum și interacţiunea dintre proteina
monoclonală și factorii coagulării I, II, V,
VII, VIII.
Amiloidoza. Apare la 20% dintre paci-
enţi. Diagnosticul de amiloidoză se stabi-
leşte prin evidenţierea depunerilor de ami-
loid prin coloraţia roşu Congo la nivelul ţe-
suturilor: biopsie din grăsimea abdominală,
puncţie biopsie osoasă, puncţie biopsie re-
nală. Apariția amiloidozei în evoluția mie-
lomului multiplu agravează prognosticul.
Neoplazii secundare. Apar la pacienții
la care supraviețuirea este de lungă dura-
tă și care primesc multiple linii terapeuti-
ce. Cele mai frecvente neoplazii secundare
sunt neoplasme de sân, digestive și mai rar
leucemii acute secundare.
Principii de tratament
Mielomul multiplu este o boală incura-
bilă, prin urmare, scopul principal al tera-
piei de fond este reprezentat de prelungirea
supraviețuirii, alături de controlul simpto-
melor și creșterea calității vieții.
Principii generale ale tratamentului de
fond:
ƒ pentru inițierea terapiei specifice, este
obligatorie identificarea criteriilor de mie-
lom multiplu activ/simptomatic;
ƒ pacienții care întrunesc criteriile de ini-
țiere a terapiei trebuie încadrați în grupa de
risc standard sau de risc înalt, pentru fiecare
pacient stabilindu-se în același timp eligibi-
litatea pentru autotransplant de celule stem;
ƒ pacienții eligibili pentru autotransplant
parcurg trei etape ale tratamentului specific:
inducerea remisiunii complete, consolidarea
prin autotransplant și terapia de menținere.
Pacienții noneligibili pentru autotransplant
primesc tratament de inducere a remisiunii
complete și terapie de menținere.
- 179 -
ƒ inducerea remisiunii complete utilizea-
ză regimuri cu triplă asociere: inhibitor de
proteazomi (Bortezomib), imunomodulator
(Lenalidomidă) și cortizon (Dexametazon)
VTD;
ƒ deși nu vindecă boala, autotransplantul
asigură o perioadă liberă de boală de mai
lungă durată comparativ cu orice altă terapie;
ƒ se recomandă, dacă este posibil, recol-
tarea de celule stem pentru două grefoane,
unul conservându-se;
ƒ dublu autotransplant sau transplantul
în tandem recomandat pacienților cu risc
crescut până nu demult, nu își mai găsește
indicația în era noilor molecule, fiind actual
indicat numai în trialuri clinice;
ƒ pacienții cu boală agresivă, progre-
sivă sau cu plasmocitoame extramedu-
lare multiple, au indicație de intensi-
ficare a chimioterapiei: Daratumumab
(anticorp monoclonal anti CD38) în
asociere cu VTD, polichimioterapie
tip PAD (Bortezomib+Dexametazon+
Doxorubicin);
ƒ pacienții care primesc Lenalidomidă
necesită profilaxie antitrombotică cu antia-
gregant plachetar în cazurile cu risc trom-
botic scăzut sau anticoagulant în cazurile
cu risc trombotic crescut;
ƒ calea preferată de administrare a
Bortezomibului este subcutanată, deoarece
incidența și severitatea neuropatiei secun-
dare indusă de acesta este mai redusă com-
parativ cu administrarea i.v.;
ƒ obținerea bolii minime reziduale nega-
tive are prognostic favorabil și asigură o
perioadă liberă de boală de mai lungă dura-
tă, dar nu influențează decizia terapeutică.
Standardul recomandat de IMWG pentru
negativarea BMR este 10-5, ceea ce cores-
punde unei metode suficient de sensibilă,
astfel încât poate detecta o celule malignă
la 100 000 celule analizate;
ƒ ca și principiu general, pe parcursul evo-
luției, un pacient cu mielom multiplu tre-
buie să primească, la un moment dat, toate
clasele de medicamente dovedite eficiente,
în funcție de comorbidități.
- 180 - Hematologie clinică
Criteriile de boală activă, care impun y >1 leziune focală pe RMN (cu dimensiu-
iniţierea terapiei de fond, sunt: ne de ≥ 5mm)
y Hipercalcemie ≥11,5 mg/dl Pentru inițierea terapiei specifice este
y Insuficienţă renală: creatinină serică >2 suficientă prezența unui singur criteriu
mg/dl sau clearance de creatinină <40 dintre cele enumerate mai sus. Evaluarea
ml/min răspunsului la tratament (tabelul 24.6),
y Anemie: normocromă, normocitară; scă- se efectuează prin cuantificarea compo-
derea Hb cu >2 g/dl faţă de normal sau nentului monoclonal şi a celulelor malig-
<10 g/dl ne plasmocitare din măduva osoasă.
y Leziuni osoase: osteolize multiple sau Răspunsul profund (răspuns molecular
fracturi pe os patologic complet), aşa cum va fi definit în conti-
y Plasmocitoză medulară ≥60% nuare, se corelează cu perioada liberă de
y Raport k/λ anormal: boală. Spre deosebire de leucemia mielo-
y ≥100 (component monoclonal de tip idă cronică, monitorizarea răspunsului în
lanț usor k) mielomul multiplu prin PCR nu este utili-
y <0,01 (component monoclonal de tip zată, încă, în practica clinică.
lanț usor λ)
Tabelul 24.6 - Evaluarea răspunsului la terapia specifică în mielomul multiplu
Tipul de răspuns Criterii
Răspuns molecular complet - Răspuns complet și PCR- cu sensibilitate de 10-5
Răspuns complet - Stringent CR plus
imunofenotipic - Absența plasmocitelor clonale în măduva osoasă la analiza a minim 1 000 000 celule
medulare analizate prin flowcitometrie în >4 culori
- CR, conform definiţiei de mai sus şi
Răspuns complet stringent - Raportul lanţurilor uşoare k/λ normal
(sCR) - Absenţa plasmocitelor clonale la imunohistochimie sau citometrie de flux în 2-4 culori
- Imunofixare negativă în ser şi urină
Răspuns complet (CR) - Dispariţia tuturor plasmocitoamelor de părţi moi
- < 5% plasmocite în măduva osoasă
- Component monoclonal seric şi urinar decelabil prin imunofixare dar nu la electroforeză,
Răspuns parţial foarte bun sau
(VGPR) - Reducerea cu ≥90% a componentului monoclonal seric şi a componentului monoclonal
urinar <100 mg la 24 ore
- Reducerea cu 50% a componentului monoclonal seric şi reducerea componentului
monoclonal în urină pe 24 ore cu ≥90% sau până la <200 mg la 24 ore
- În cazul în care componentul monoclonal seric şi urinar sunt nemăsurabile, e necesară
o reducere ≥ 50% a diferenţei dintre nivelul lanţurilor uşoare libere implicat şi normal în
locul criteriilor referitoare la componentul monoclonal.
Răspuns parţial (PR) - Dacă nivelul componentului monoclonal seric şi urinar este nemăsurabil, iar lanţurile
libere în ser sunt nemăsurabile, e necesară o reducere ≥50% a celulelor plasmocitare din
măduvă osoasă în locul criteriilor referitoare la componentul monoclonal, cu condiţia ca
infiltrarea iniţială a MO ≥30%.
- Reducerea cu ≥50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de părţi moi.
Boala stabilă (SD) - Neîndeplinirea criteriilor de CR, VGPR, PR
- Creşterea cu 25% faţă de valoarea răspunsului minim, pentru unul sau mai multe din
criteriile de mai jos:
componentul monoclonal seric - creşterea absolută trebuie să fie ≥0,5 g/dl.
component monoclonal seric cu ≥1g/dl, dacă cel mai mic component monoclonal a fost
≥5 g/dl
Boala progresivă (PD) component monoclonal urinar - creşterea absolută trebuie să fie ≥200 mg/24 ore.
Sau
- Identificarea de noi leziuni osoase sau de ţesuturi moi (ex. plasmocitoame) sau creşterea
dimensiunilor unor leziuni preexistente.
- Apariţia unei valori crescute a calciului seric >11,5 mg/dl care nu poate fi explicată prin
alt mecanism.
Gamapatii monoclonale
Tratamentul pacienților cu mielom
multiplu nou diagnosticat
Pacienţii eligibili pentru autotransplant
Majoritatea pacienților cu mielom mul-
tiplu sunt eligibili pentru autotransplant,
contraindicațiile fiind extrem de limitate:
insuficiențe severe de organ, infecții severe
necontrolate, infecția HIV. Vârsta nu este un
obstacol pentru transplantul autolog, în mie-
lom, putând fi indicat până la 65–70 de ani.
Risc standard
y inducerea remisiunii complete cu 4 ci-
cluri VRD (Bortezomib+Lenalidomidă
+Dexametazon);
y evaluarea răspunsului conform criterii-
lor de mai sus;
y pacienții care obțin cel puțin VGPR pri-
mesc consolidare prin autotransplant;
y a doua alternativă după inducerea remi-
siunii complete, la pacienții care obțin
răspuns complet, este de a se recolta ce-
lule stem, care sunt conservate, urmând
să se administreze la recădere. După re-
coltare, se continuă cu 5-8 cicluri VRD,
până la maxim 12 cicluri în total;
y post autotransplant sau după cele 12 ci-
cluri de tratament se indică terapie de
menținere cu Lenalidomidă, 10mg/zi,
până la maxim 2 ani;
y pacienții care nu răspund la terapia de
inducere sunt declarați refractari și ur-
mează protocolul pentru boală recăzută/
refractară;
Risc crescut
y inducerea remisiunii complete cu 3- 4
cicluri VRD sau 3-4 cicluri Daratumu-
mab (anticorp monoclonal anti CD38) +
VRD;
y pacienții high risk au indicație de trans-
plant în tandem (dublu autotransplant în
decurs de 6 luni);
y pacienții care obțin cel puțin VGPR pri-
mesc consolidare prin autotransplant;
y postautotransplant se indică terapie de
menținere cu Bortezomib, 1,4 mg/m2 la
două săptămâni pentru maxim 2 ani;
- 181 -
y pacienții care nu răspund la terapia de
inducere sunt declarați refractari și ur-
mează protocolul pentru boală recăzută/
refractară;
y regimurile care conțin Melphalan nu
sunt recomandate în inducție la pacienţii
cu indicaţie de autotransplant, pentru că
există riscul eşecului de recoltă de celule
stem periferice.
Pacienții noneligibili pentru
autotransplant
ƒ inducerea remisiunii complete cu 8-12
cicluri VMP (Bortezomib + Melphalant
+ Prednison) sau 9 cicluri DaraVMP și
Daratumumab monoterapie până la progre-
sia bolii;
ƒ menținere cu Lenalidomidă la pacienții
cu risc standard sau Bortezomib la pacienții
cu risc crescut;
ƒ pacienții care nu răspund la terapia de
inducere, sunt declarați refractari și ur-
mează protocolul pentru boală recăzută/
refractară.
Tratamentul pacienților cu mielom
multiplu recăzut/refractar
Recăderile sunt o constantă în evoluţia
mielomului multiplu, apar la perioade din
ce în ce mai scurte şi trădează atât apariţia
unei rezistențe la tratament, cât şi modifi-
cări în biologia bolii. Cu fiecare recădere,
celulele tumorale devin mai agresive, cu
rată de proliferare mai mare. Se explică prin
aceea că heterogenitatea mielomului multi-
plu se manifestă prin existența de subclone
maligne care ies în prim plan succesiv şi se
manifestă ca şi clone principale, selectate
posibil şi de terapiile anterioare.
Pacienții cu MM refractar şi recăzut sunt
cei care au obținut cel puţin un răspuns minor
sau mai bun, urmat de recidivă şi progresie în
terapia de salvare sau înregistrează progresie
în termen de 60 zile de la ultima terapie.
Alegerea terapiei la pacienții recăzuți/
refractări este dificilă și trebuie să ia în
- 182 -
considerare mai mulți factori:
y momentul recăderii;
y terapia primită anterior;
y răspunsul obținut la terapia anterioară și
durata acestuia;
y agresivitatea recăderii;
y statusul de performanță al pacientului la
recădere;
y autotransplant efectuat anterior recăderii.
Optiunile terapeutice în cazul recăderi-
lor sunt reprezentate de:
y inhibitori de proteazomi de generaţia a
doua: Carfilzomib, Ixazomib;
y imunomodulatori, analogi de Lenalido-
midă și Talidomidă: Pomalidomidă;
y anticorpi monoclonali: Daratumumab,
Elotuzumab;
y inhibitori de deacetilază: Panobinostat;
y Doxorubicină lipozomală.
La recădere, se recomandă asocie-
rea a trei medicamente, dintre care două
să fie neutilizate în terapia anterioară.
Autotransplantul medular se indică pa-
cienților cu boală chimiosensibilă, in-
diferent dacă au primit sau nu anterior
autotransplant.
Tratamentul complicațiilor
și tratamentul suportiv
Anemia. Anemia severă în care valoa-
rea hemoglobinei este mai mică de 8 g/dl,
are indicație de terapie substitutivă cu masă
eritrocitară. În cazurile cu anemie modera-
tă cu valori ale hemoglobinei între 8-10 g/
dl, la pacienții în curs de chimioterapie, se
indică tratament cu eritropoietină cu admi-
nistrare săptămânală, 40 000 UI/săptămâ-
nă, până la o valoare a hemoglobinei de 12
g/dl. Continuarea administrării eritropoie-
tinei peste această valoare, predispune la
complicații trombotice.
Hiperuricemia. Se corectează prin hi-
dratarea corectă și administrarea de Milurit
300 -600 mg/zi.
Hipercalcemia. Necesită hidratare cu so-
luție salină, diuretice, alcalinizare. Când va-
loarea calcemiei este crescută >12 mg/dl, se
Hematologie clinică
recomandă tratamentul cu bifosfonați, doză
unică, cu excepția pacienților care prezintă
afectare renală: acid zolendronic (Zometa) 4
mg i.v. în perfuzie cu durată de 20 min sau
Pamidronat 90 mg i.v în perfuzie cu dura-
tă de 2 ore. Este necesară ajustarea dozelor
la pacienții cu afectare renală, în funcție de
valoarea clearancelui de creatinină și este in-
terzisă administrarea la pacienții cu clearan-
ce al creatininei <30 ml/min.
Bifosfonații cu administrare orală se
recomandă tuturor pacienților cu mielom
multiplu simptomatic, cu funcție renală
normală, pentru o perioadă de maxim 2
ani. Administrarea a la long poate induce
necroză aseptică de mandibulă, care poate
apărea la 10% dintre pacienți, motiv pentru
care, la inițierea terapiei cu bifosfonați, se
recomandă examen stomatologic. Se indică
întreruperea administrării bifosfonaţilor cu
3 luni anterior extracțiilor dentare.
Insuficiența renală. Pacienții cu valori
crescute ale creatininei serice la diagnostic,
necesită obligatoriu inițial corectarea valori-
lor acidului uric seric, calcemiei, eliminarea
medicamentelor nefrotoxice (antiinflamatoa-
re nesteroidiene), hidratare corespunzătoare,
monitorizarea diurezei, a ionogramei serice
și corectarea dezechilibrelor electrolitice.
Pacienții care, după corectarea acestor para-
metri rămân, cu valori ale creatininei >2 mg/
dl sunt încadrați în stadiul B al bolii, conform
stadializării Salmon Durie. La aceștia se evi-
tă administrarea regimurilor chimioterapice
care conțin Melphalan. Cazurile cu afectare
renală cu indicație de hemodializă sunt îndru-
mate către nefrologie, inițierea procedurii fi-
ind decisă de către medicul nefrolog.
Sindromul de hipervâscozitate. De ur-
gență se indică plasmafereza. Dacă nu este
disponibilă, se inițiază de urgență tratamen-
tul specific, pentru a reduce componen-
tul monoclonal, responsabil de creșterea
vâscozității.
Tratamentul complicațiilor osoase.
Pentru prăbușirea vertebrală însoțită de
compresiune radiculară și durere intensă se
poate indică vertebroblastie transcutană prin
Gamapatii monoclonale
injectarea de ciment în corpul vertebral, care
reușește stabilizarea vertebrei și ameliorarea
rapidă a durerii. Fracturile pe os patologic
sunt stabilizate prin intervenție chirurgicală
ortopedică. Pentru durerile osoase localiza-
te, intense, se poate recomanda radioterapie
localizată, cu o doză de 30 Gy.
Profilaxia și tratamentul infecțiilor.
Deși nu există recomandări standard refe-
ritoare la profilaxia antiinfecțioasă, la paci-
enții cu MM se recomandă vaccinarea anti-
gripală anuală și administrarea profilactică
de Aciclovir 200 mg de două ori/zi, în spe-
cial la pacienții care primesc tratament cu
Bortezomib sau Daratumumab. În cazul in-
fecțiilor dovedite, tratamentul trebuie să fie
energic, respectând ghidurile de diagnostic
și tratament al infecțiilor.
25. Macroglobulinemia
Waldenstrom
Generalități
Macroglobulinemia Waldenstrom (MW)
a fost descrisă în 1944 de către Jan Gosta
Waldenstrom. OMS definește MW a și lim-
fom limfoplasmocitic cu component mono-
clonal de tip IgM, limfoproliferare care se în-
cadrează în categoria limfoamelor indolente,
din punct de vedere al agresivității clinice.
Reprezintă aproximativ 2% din totalul
limfoamelor maligne nonHodgkiniene.
Vârsta medie la diagnostic este de 70 de
ani, iar speranța de viață a pacienților sub
70 de ani este de 10 ani, scade la 7 ani pen-
tru pacienții între 70-80 de ani și la numai 4
ani pentru pacienții >80 de ani.
Incidenţa este mai mare la bărbați și,
spre deosebire de mielomul multiplu, boala
afectează predominant caucazienii compa-
rativ cu afro-americanii. Incidența estimată
este 7,3 la 1 000 000 locuitori pentru bărbați
și 4,2 la 1 000 000 locuitori pentru femei.
Etiopatogeneză
Etiologia MW nu este cunoscută,
- 183 -
factorii etiologici implicați fiind factorii de
mediu, familiali, genetici și virali.
Implicarea factorilor genetici a fost spe-
culată pornind de la constatarea agregării
familiale a MW. Rudele de gradul unu ale
pacienţilor cu MW au risc de 20 de ori mai
mare de a face boala. Există, de asemenea,
o incidență mai crescută a altor limfopro-
liferări B, la aceeași categorie a rudelor de
gradul unu.
Se consideră ca pacienții cu MW pre-
zintă anterior diagnosticului bolii MGUS
de tip IgM. În ciuda incidenței crescute a
infecției cu virus hepatitic C la pacienții cu
MW, nu a fost demonstrată o corelație între
infecție și apariția bolii.
În peste 90% din cazuri în celulele lim-
foplasmocitare ale pacienților MW se iden-
tifică mutația somatică MYD88 (Myeloid
differentiation primary response 88), care
codifică sinteza proteinei cu aceeaşi denu-
mire, implicată în transmiterea semnalelor
între celulele implicate în răspunsul imun.
Aceasta nu este criteriu obligatoriu de dia-
gnostic în MW, fiind prezentă și în 50-80%
din cazurile de MGUS IgM, dar și în alte
limfoproliferări maligne, de exemplu lim-
fomul zonei marginale.
Tablou clinic
Tabloul clinic este determinat de prezen-
ța infiltratului limfoplasmocitar la nivelul
măduvei osoase hematogene, splinei, gan-
glionilor limfatici, dar și, mai rar la nivel
pulmonar, digestiv, cutanat și de prezența
componentului monoclonal seric de tip IgM.
Simptomatologie
ƒ manifestări nespecifice: astenie fizi-
că, inapetență, scădere ponderală, febră,
transpirații profuze, predominant nocturne;
ƒ manifestări neurologice explicate de
sindromul de hipervâscozitate. Devine cli-
nic manifest când valoarea IgM este mai
mare de 3g/dl. Clinic pacienții prezintă
cefalee, amețeli, somnolentă, pareze, crize
- 184 -
convulsive;
ƒ tulburări de vedere explicate de sindro-
mul de hipervâscozitate;
ƒ manifestări digestive: diaree, hemora-
gii, sindrom de malabsorbție;
ƒ manifestări cutanate: infiltrate de celule
limfoplasmocitare care determină aspect de
noduli sau placarde eritematoase sau roșii
violacee, predominant la nivel facial;
ƒ manifestări hemoragipare care se da-
torează interacțiunii dintre componentul
monoclonal IgM și funcțiile trombocitelor.
IgM se atașează de suprafața trombocitelor
și determină tulburări ale aderării și agregă-
rii trombocitare. La apariția manifestărilor
hemoragipare contribuie faptul că IgM mo-
noclonală interferă cu unii factori ai coagu-
lării: FV, FVII, FVIII;
ƒ manifestări de tip crioglobulinemie: sin-
drom Raynaud, acrocianoză, livedo reticular,
care sunt explicate de faptul ca IgM se poate
manifesta, uneori, ca aglutinină la rece.
Examen clinic
ƒ identifică organomegalie, determinată
de infiltrarea, în primul rând a organelor
limfoide: adenopatii periferice și profunde,
hepatosplenomegalie;
ƒ paloarea tegumentară se poate datora
infiltratului limfoplasmocitar din măduva
osoasă sau hemolizei secundare.
Explorări paraclinice
Obligatorii
ƒ hemoleucograma completă cu reticulo-
cite, formulă leucocitară și frotiu de sânge
periferic. Poate evidenția anemie, bi sau
pancitopenie, reticulocite crescute dacă
anemia este hemolitică şi, uneori, prezența
de limfoplasmocite în sângele periferic;
ƒ evaluarea funcției hepatice și renale:
transaminaze, bilirubină, fosfatază alcalină,
uree, creatinină;
ƒ dozarea imunoglobulinelor serice evi-
dențiază valori crescute ale IgM;
ƒ electroforeza proteinelor serice identifică
Hematologie clinică
spike monoclonal în zona gamaglobulinelor;
ƒ electroforeza proteinelor serice cu imu-
nofixare identifică tipul de Ig și tipul de lanț
ușor;
ƒ electroforeza proteinelor urinare cu imu-
nofixare identifică lanțuri ușoare monoclo-
nale în urină la 40-80% dintre pacienți;
ƒ acidul uric și LDH-ul seric prezintă
valori crescute care se corelează cu masa
tumorală;
ƒ beta2 microglobulina serică, utilă pen-
tru aprecierea riscului prognostic;
ƒ antigen HBs, anticorpi antivirus C, test
HIV;
ƒ biopsia osteomedulară cu examen his-
topatologic și imunohistochimic/medulo-
grama. La examenul frotiului de măduvă
se descrie prezența unui infiltrat cu lim-
focite, unele cu diferențiere plasmocitară,
care la examenul imunofenotipic exprimă
pe suprafață markerii CD19, CD20, FMC7,
CD22 slab pozitiv, CD25, CD27, IgM și
sunt negative pentru CD5, CD10, CD11c
sau CD103, acești din urmă markeri fiind
utili pentru diferențierea de alte limfoame
maligne (folicular, manta…). Populaţia
plasmocitară este pozitivă pentru CD138+,
CD38+. Examenul histopatologic al bio-
psiei osteomedulare evidenţiază infiltrat
limfoplasmocitar >10% (limfoplasmocite
sau limfocite cu diferențiere plasmocitară,
cu pattern de infiltrare intertrabecular). La
testele imunohistochimice celulele maligne
au imunofenotipul descrise mai sus;
ƒ biopsia ganglionară cu examen histopa-
tologic și imunohistochimic, dacă se efec-
tuează, evidențiază un aspect histopatologic
și imunohistochimic similar celui din bio-
psia osteomedulară. Biopsia ganglionară
nu este obligatorie pentru diagnostic, dacă
biopsia osteomedulară este disponibilă;
ƒ evaluarea determinărilor extramedulare
prin computer tomografie torace, abdomen,
pelvis. Se indică pacienților care necesită
inițierea terapiei specifice.
Opționale (în funcție de manifestările
clinice)
ƒ crioglobuline;
Gamapatii monoclonale
ƒ test Coombs;
ƒ titru aglutinine la rece;
ƒ vâscozitatea serică;
ƒ screening pentru boală von Willebrand
câștigată;
ƒ proteinurie/24 ore;
ƒ puncție grăsime abdominală/coloratie
Roșu Congo/examen lumină polarizată;
ƒ lanțuri libere serice;
ƒ troponine cardiace;
ƒ electromiogramă;
ƒ testare moleculară pentru identificarea
mutației MYD88 sau testare moleculară
pentru pentru mutațiile în gena CXCR4,
a doua cea mai frecventă anomalie mole-
culară după mutația MYD88, dacă sunt
disponibile.
Diagnostic pozitiv
Diagnosticul pozitiv se bazează pe date
obținute din anamneză, examenul clinic și
testele paraclinice:
y antecedente de MGUS IgM sau antece-
dente heredocolaterale de MW sau alte
limfoproliferări maligne B;
y simptomatologie de tip B, organomega-
lie, sindrom neurologic, sindrom de hi-
pervâscozitate;
y component monoclonal de tip IgM;
y biopsie osteomedulară cu infiltrat limfo-
plasmocitar;
y imunohistochimie pentru identificarea
markerilor specifici.
Criteriile obligatorii de diagnostic:
y prezența unui component monoclonal de
tip IgM;
y infiltrat limfoplasmocitar medular >10%;
y imunofenotip particular: IgM monoclo-
nal (raport k/λ >5), CD19, CD20, CD22,
CD25, CD27 prezenți și CD5, CD23 şi
CD10 absenți. Populația plasmocitară ex-
primă CD138+, CD38+ și CD45-.
Diagnostic diferenţial
ƒ MGUS IgM, în care infiltratul lim-
foplasmocitar medular este <10% și
- 185 -
componentul monoclonal IgM <3g/dl
ƒ alte limfoproliferări B:
y limfomul folicular (CD10+);
y limfomul zonei de manta (CD5+, CD23),
y leucemia limfocitară cronică: leucocitoză
cu limfocitoză (CD5+, CD23+);
y mielomul multiplu: leziuni osteolitice,
plasmocitoză medulară clonală (CD38+,
CD138+, CD56+);
y smoldering Waldenstrom pentru a dife-
renția pacienții cu MW care nu necesită
tratament specific de cei care au indicație
de inițiere a terapiei. Pacienții cu smolde-
ring Waldenstrom prezintă infiltrat lim-
foplasmocitar >10% în măduva osoasă
și component monoclonal >3g/dl, dar nu
prezintă organomegalie sau simptomato-
logie determinate de prezența componen-
tului monoclonal.
Evoluție și prognostic
Evoluţia MW parcurge o primă etapă
asimptomatică, urmată de o etapă în care
pacientul devine simptomatic, apar organo-
megaliile, complicațiile și tratamentul spe-
cific este obligatoriu. Ca toate limfoamele
indolente, MW este o boală incurabilă, a
cărei evoluție este presarată cu perioade de
remisiune și recădere.
Supraviețuirea globală în MW este de
8 ani, 66% dintre pacienți supraviețuind în
medie 10 ani.
Prognosticul în MW se apreciază prin
calcularea scorului internațional de pro-
gnostic IPSSWM (International Prognostic
Staging System for Waldenström
Macroglobulinemia), în funcție de cinci
parametri: vârsta, valoarea hemoglobinei,
numărul de trombocite, valoarea beta2 mi-
croglobulinei și valoarea componentului
monoclonal. Scorul IPSSWM și grupele de
risc sunt prezentate în tabelul 25.1.
Complicații
ƒ infecțioase datorită imunosupresiei
ƒ anemie hemolitică autoimună secundară
- 186 - Hematologie clinică
Tabelul 25.1 - Scor IPSSWM şi grupele de risc în macroglobulinemia Waldenstrom
Factor prognostic Valoare
Vârsta >65 ani
Hemoglobina <11,5 g/dl
Numărul de trombocite <100 000/mm3
Beta2 microglobulina >3
IgM monoclonal >7
Stratificarea riscului și durata medie de supraviețuire
Categoria de risc Scor Supraviețuirea medie în luni
Scăzut 0 sau 1 (cu excepția vârstei) 142,5
Intermediar 2 sau vârsta >65 ani 98,6
Înalt >2 43,5

ƒ neuropatie periferică datorată leziunilor Pacienții cu masă tumorală mică și

de demielinizare. Acestea se datorează pro-
prietății proteinei monoclonale de a acționa
ca anticorp împotriva glicoproteinei asoci-
ată mielinei
ƒ sindrom de hipervâscozitate
ƒ accidente vasculare ischemice
ƒ complicații hemoragice
ƒ amiloidoza secundară
Principii de tratament
fără comorbidități au indicație de tera-
pie cu anticorpi monoclonali anti CD20
(Rituximab) în monoterapie sau în asociere
cu Ciclofosfamidă și Dexametazon (DRC),
6 cicluri. Această asociere induce o perioa-
dă liberă de boală mai mare de 4 ani.
Pacienții cu masă tumorală mică, dar cu ci-
topenii severe sau comorbidități au indicație de
terapie cu agenți alkilanți, Rituximab sau ana-
logi de purină (Fludarabina) în monoterapie.

Fiind o limfoproliferare indolentă în care Tabelul 25.2 - Criterii de iniţiere a terapiei în

terapia specifică nu are intenție curativă, pa- macroglobulinemia Waldenstrom
cienții asimptomatici necesită numai moni- Criterii clinice
torizare. Durata fazei asimptomatice poate Febra recurentă, transpirații nocturne, pierdere în
fi între 5-10 ani. Iniţierea terapiei specifice greutate, fatigabilitate
necesită prezenţa unor criterii clinice sau pa- Hipervâscozitate
raclinice (tabelul 25.2) de boală activă. Adenopatii simptomatice sau ”bulky” (diametrul maxim
>5 cm)

Tratamentul de linia întâi Hepatomegalie simptomatică și/sau splenomegalie

Organomegalie simptomatică și/sau infiltrare tisulară
sau la nivelul organelor
Alegerea terapiei de linia întâi în MW
trebuie să ia în considerare mai mulți Neuropatie periferică determinată de MW
parametri: Criterii paraclinice
y prezentarea clinică Crioglobulinemie simptomatică
y masa tumorală Anemie simptomatică prin aglutinine la rece
y prezența citopeniilor Anemie hemolitică autoimună și/sau trombocitopenie
y prezența complicațiilor Nefropatie determinată de MW
Prezenta sindromului de hipervâscozi- Amiloidoză determinată de MW
tate clinic manifest necesită plasmafere-
Hb <10 g/dl
ză de urgență, care reușește să îndepăr-
teze din circulație, cantitatea mare de Ig Trombocite <100 000/mm3
monoclonală. Nivel Ig M >6 g/dl
Gamapatii monoclonale - 187 -

Pacienții cu masă tumorală mare răs- necesită monitorizare cardiologică, în-

pund favorabil la administrarea a 6 cicluri trucât poate induce episoade de fibrilație
Bendamustină în asociere cu Rituximab. atrială paroxistică. Supraviețuirea globa-
Alte opțiuni terapeutice sunt Bortezomi- lă la 2 ani depășește 95%. Ibrutinibul este
bul monoterapie sau în asociere cu Rituxi- mai eficient la pacienții cu MW și muta-
mabul, inhibitorii de Bruton tirozinkinază ție MYD88.
(Ibrutinib). Administrarea Bortezomibului Pacienții care au contraindicație pentru
este recomandată pe cale s.c, pentru a redu- Ibrutinib și recad la >3 ani, pot primi ace-
ce riscul și severitatea neuropatiei induse de lași regim terapeutic utilizat în linia întâi.
acesta, în condițiile în care pacienții cu MW Criteriile de evaluare a răspunsului la
au incidența crescută a neuropatiei periferi- tratamentul specific în MW sunt prezentate
ce. Ibrutinibul în linia întâi de tratament se în tabelul 25.3.
indică pacienților care nu sunt eligibili pen-
tru chimioimunoterapie, și este foarte efici- Tratamentul suportiv și simptomatic
ent la pacienții cu recădere de boală.
Pacienții cu anemie severă sau anemie
Tratamentul pacienților cu moderată simptomatică necesită suport
boală recăzută/refractară transfuzional.
În cazul în care se asociază anemie he-
Cea mai bună opțiune pentru pacienții molitică autoimună se indică tratamentul
cu boală recăzută/refractară este repre- cortizonic, Prednison 1 mg/kgc/zi cu scă-
zentată de Ibrutinib, 420 mg/zi, adminis- derea în paliere a dozei.
trat p.o, continuu, până la progresia bolii Hidratarea și administrarea de Milurit
sau până la intoleranță. Medicamentul controlează hiperuricemia și asigură diure-
este în general bine tolerat, dar pacienții za normală.
Tabelul 25.3 - Criterii de răspuns la terapie în Macroglobulinemia Waldenstrom
Tipul de răspuns Criterii
• imunofixare negativă pentru componentul seric monoclonal Ig M
• nivel seric Ig M normal
Răspuns complet (CR)
• regresie completă a adenopatiilor și splenomegaliei, dacă au fost prezente la diagnostic
• aspirat medular sau PBO de aspect normal

• nivel detectabil al proteinei monoclonale Ig M

Răspuns parțial foarte • reducere cu ≥90% a nivelului seric inițial al Ig M
bun (VGPR) • regresie completă a afectării extramedulare (ex. adenopatii, splenomegalie), dacă a fost
prezentă la diagnostic
• fără semne și simptome noi de boală activă

• nivel detectabil al proteinei monoclonale IgM

• reducere cu ≥50%, dar mai mică de 90% față de nivelul seric inițial al Ig M
Răspuns parțial (PR) • regresie a afectării extramedulare (ex. adenopatii, splenomegalie), dacă a fost prezentă la
diagnostic
• fără semne și simptome noi de boală activă

• nivel detectabil al proteinei monoclonale IgM

Răspuns minor (MR) • reducere cu ≥25%, dar mai mică de 50% față de nivelul seric inițial al Ig M
• fără semne și simptome noi de boală activă
• nivel detectabil al proteinei monoclonale IgM
• reducere cu <25% sau o creștere cu mai puțin de 25% față de nivelul seric inițial al IgM
Boală stabilă (SD) • fără progresie extramedulară (adenopatii, splenome-galie)
• fără semne și simptome noi de boală activă
• creșterea cu ≥25% a nivelului seric al IgM față de cea mai mică valoare înregistrată
Boală progresivă (PD) (nadir) și/sau
• progresia parametrilor clinici definitorii pentru MW
- 188 -
Bibliografie
1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al.
Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN
estimates of incidence and mortality worl-
dwide for 36 cancers in 185 countries. CA
Cancer J Clin 2018; 68:394.
2. Broyl A, Hose D, Lokhorst H, de Knegt Y,
Peeters J, Jauch A, et al. Gene expression
profiling for molecular classification of
multiple myeloma in newly diagnosed pa-
tients. Blood. 2010; 116:2543–53.
3. Castillo JJ, Gertz MA. Secondary malig-
nancies in patients with multi-ple myelo-
ma, Waldenstrom macroglobulinemia and
monoclonal gam-mopathy of undetermi-
ned significance. Leuk Lymphoma. 2017;
58:773-780.
4. Castillo JJ, Olszewski AJ, Cronin AM,
Hunter ZR, Treon SP. Survival trends
in Waldenstrom macroglobulinemia: an
analysis of the surveillance, epidemiology
and end results database. Blood. 2014;123:
3999-4000.
5. Castillo JJ, Olszewski AJ, Kanan S, Meid
K, Hunter ZR, Treon SP. Overall survival
and competing risks of death in patients
with Wal-denstrom macroglobulinaemia:
an analysis of the surveillance, epide-mi-
ology and end results database. Br J
Haematol. 2015; 169:81-89.
6. Cavo M, Terpos E, Nanni C, et al. Role of
18F-FDG PET/CT in the diagnosis and ma-
nagement of multiple myeloma and other
plasma cell disorders: a consensus statement
by the International Myeloma Working
Group. Lancet Oncol 2017; 18: e206.
7. Dimopoulos MA, Hillengass J, Usmani S,
et al. Role of magnetic resonance imaging
in the management of patients with multi-
ple myeloma: a consensus statement. J Clin
Oncol 2015; 33:657.
8. Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, et al.
Daratumumab, lenalidomide, and dexame-
thasone for multiple myeloma. N Engl J
Med. 2016;375: 1319-1331.
9. Dimopoulos MA, Trotman J, Tedeschi
A, et al. Ibrutinib for patientswith
Hematologie clinică
rituximab-refractory Waldenstrom’s
macroglobulinaemia(iNNOVATE): an
open-label substudy of an international,
multicen-tre, phase 3 trial. Lancet Oncol.
2017; 18:241-250.
10. Dispenzieri A, Katzmann JA, Kyle RA,
Larson DR, Melton LJ, Colby CL, Therneau
TM, Clark R, Kumar SK, Bradwell A,
Fonseca R, Jelinek DF, Rajkumar SV.
Prevalence and risk of progression of li-
ght-chain monoclonal gammopathy of
undetermined significance: a retrospecti-
ve population-based cohort study. Lancet.
2010; 375(9727): 1721-8.
11. Dutta AK, Grady JP, Hewett DR, Bik To
L, Fink L, Zannettino ACW. Whole exome
sequencing of paired MGUS/SMM to MM
patients reveals novel subclonal tumour
evolution models in disease progression of
multiple myeloma. Blood 2017; 130:391.
12. Fernandez de Larrea C, Kyle RA, Durie
BG et al. Plasma cell leukemia: consensus
statement on diagnostic requirements, res-
ponse criteria and treatment recommendati-
ons by the International Myeloma Working
Group. Leukemia 2013; 27: 780–791.
13. Gertz MA. Acute hyperviscosity: syn-
dromes and management. Blood. 2018;
132:1379–1385.
14. Gertz MA. Waldenström macroglobulinemia:
2018 update on diagnosis, risk stratification,
and management. Am J Hematol 1-11.
15. Go RS, Rajkumar SV. How I manage mo-
noclonal gammopathy of undetermined sig-
nificance. Blood. 2018; 131 (2):163-173.
16. Hillengass J, Moulopoulos LA, Delorme S,
et al. Whole-body computed tomography
versus conventional skeletal survey in pati-
ents with multiple myeloma: a study of the
International Myeloma Working Group.
Blood Cancer J 2017; 7: e599.
17. Hillengass J, Usmani S, Rajkumar SV, et
al. International myeloma working group
consensus recommendations on imaging in
monoclonal plasma cell disorders. Lancet
Oncol 2019; 20: e302.
18. Kastritis E, Gavriatopoulou M, Kyrtsonis
MC, et al. Dexamethasone, rituximab, and
Gamapatii monoclonale
cyclophosphamide as primary treatment
of Waldenstrom macroglobulinemia: final
analysis of a phase 2 study. Blood. 2015;
126:1392-1394.
19. Kyle RA, Larson DR, Therneau TM, et al.
Long-term follow-up of monoclonal gam-
mopathy of undetermined significance. N
Engl J Med. 2018; 378:241-249.
20. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV,
Larson DR, Plevak MF, Offord JR, et al.
Prevalence of monoclonal gammopathy of
undetermined significance. N Engl J Med.
2006 Mar 30. 354 (13):1362-9.
21. Lakshman A, Rajkumar SV, Buadi FK, et
al. Risk stratification of smoldering multiple
myeloma incorporating revised IMWG dia-
gnostic criteria. Blood Cancer J. 2018; 8:59.
22. Laubach J, Garderet L, Mahindra A et al.
Management of relapsed multiple myelo-
ma: recommendations of the International
Myeloma Working Group. Leukemia 2016;
30: 1005–1017.
23. Mateos MV, Hernandez MT, Giraldo P,
et al. Lenalidomide plus dexamethasone
versus observation in patients with hi-
gh-risk smouldering multiple myeloma
(QuiRedex): long-term follow-up of a ran-
domised, controlled, phase 3 trial. Lancet
Oncol. 2016;17: 1127-1136.
24. Moreau P, Hulin C, Macro M et al. VTD
is superior to VCD prior to intensive the-
rapy in multiple myeloma: results of the
prospective IFM2013-04 trial. Blood 2016;
127: 2569–2574.
25. Owen RG, Pratt G, Auer RL, et al.
Guidelines on the diagnosis and manage-
ment of Waldenstrom macroglobulinaemia.
Br J Haematol. 2014; 165:316-333.
26. Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K, et
al. Daratumumab, bortezomib, and dexa-
methasone for multiple myeloma. N Engl
J Med. 2016; 375:754-766.
27. Palumbo A, Rajkumar SV, Dimopoulos
MA, et al. Prevention of thalidomide- and
lenalidomide-associated thrombosis in
myeloma. Leukemia. 2008; 22:414-423.
28. Paiva B, Montes MC, Garcia-Sanz R.
Multiparameter flow cytometry for the
- 189 -
identification of the Waldenstrom’s clo-
ne in IgMMGUS and Waldenstrom’s
Macroglobulinemia: new criteria for di-
fferential diagnosis and risk stratification.
Leukemia 2014; 28(1): 166-173.
29. Rajabi M, Mousa SA. The role of angio-
genesis in cancer treatment. Biomedicines
2017; 5:34.
30. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo
A, et al. International Myeloma Working
Group Updated criteria for the diagnosis of
multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15:
e538-e548.
31. Rotaru I, Badea M, Foarfa C, Tanase AD.
Micromolecular multiple myeloma with
chronic kidney failure in a young female
patient on continuous haemodialysis – case
report. Rom J Morphol Embryol 2013,
54(1):187-190.
32. Rotaru I, Gaman G, Dumitrescu D, Foarfa
C. Secondary plasma cell leukemia. Rom J
Morphol Embryol 2012, 53(4):1073-1076.
33. Seckinger A, Jauch A, Emde M, Beck S,
Mohr M, Granzow M, et al. Asymptomatic
multiple myeloma - background of pro-
gression, evolution, and prognosis. Blood
2016; 128:235.
34. Shoeib SA, Mohsen EA, Abdelhafez MA,
Elkholy HY and Fouad MF. Waldenstrom’s
Macroglobulinemia: An In-depth Review.
Blood Res Trans J 2019. 3(1): 7-11.
35. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer sta-
tistics, 2020. CA Cancer J Clin.
36. Sonneveld P, Avet-Loiseau H, Lonial S et
al. Treatment of multiple myeloma with
high-risk cytogenetics: a consensus of the
International Myeloma Working Group.
Blood 2016; 127: 2955–2962.
37. Treon SP, Gustine J, Xu L,
et al. MYD88 wild-type
WaldenstromMacroglobulinaemia: di-
fferential diagnosis, risk of histological
trans-formation, and overall survival. Br J
Haematol. 2018; 180:374-380
38. Treon SP, Tripsas CK, Meid K, et al.
Ibrutinib in previously treatedWalden-
strom’s macroglobulinemia. N Engl J Med.
2015; 372:1430-1440.
- 190 -
39. Uddin Z, Maennle D, Russell K, Boltri JM.
Monoclonal gammopathy of undetermined
significance: Using risk stratification to
guide follow-up. J Fam Pract. 2015 Jul. 64
(7): E5-E12
40. van de Donk NW, Mutis T, Poddighe PJ,
Lokhorst HM, Zweegman S. Diagnosis,
risk stratification and management of
Hematologie clinică
monoclonal gammopathy of undetermined
significance and smoldering multiple mye-
loma. Int J Lab Hematol 2016; 38:110–22.
41. Wang H, Chen Y, Li F, et al. Temporal
and geographic variations of Waldenstrom
macroglobulinemia incidence: a large
population-based study. Cancer. 2012;
118:3793-3800.
 Capitolul VII
SINDROAME HEMORAGIPARE
26. Generalităţi
Menţinerea echilibrului fluido-coagu-
lant presupune mecanisme complexe care
să evite înclinarea balanţei în favoarea sân-
gerărilor sau hipercoagulării. Hemostaza
este mecanismul prin care organismul se
opune sângerării. Hemostaza fiziologică,
la care participă factori vasculari, tisulari,
plasmatici, reuşeşte oprirea sângerărilor
care apar datorită lezării vaselor mici, prin
formarea cheagului ce obstruează leziu-
nea până la refacerea endoteliului vascular
lezat.
Hemostaza fiziologică se desfăşoară în
trei timpi:
1. timpul vasculo-plachetar (primar, pro-
vizoriu)
2. timpul plasmatic (secundar, definitiv)
3. fibrinoliza
Aceşti timpi nu se succed unul altuia, se
suprapun în mare parte şi se finalizează cu
refacerea peretelui vascular lezat, oprirea
sângerării şi repermeabilizarea vasului.
ƒ 1. Timpul vasculo-plachetar (hemosta-
za primară). Presupune în primul rând in-
tervenţia vasului prin vasoconstricţie, me-
canism care încearcă să limiteze pierderea
de sânge. Trombocitele aderă la endoteliul
lezat, aderarea fiind facilitată de eliberarea
factorului von Willebrand din endoteliu.
Interacţiunea cu factorul von Willebrand
conduce la activarea trombocitelor şi eli-
berarea conţinutului granulelor de tip α
(PF4 - factorul plachetar 4 şi βTG - β tro-
mboglobulina) şi δ (ADP, serotonină, cal-
ciu), sinteza de tromboxan A2 şi expunerea
fosfolipidelor membranare, în special a PF3
(factorul plachetar 3) cu rol în coagulare.
Activarea este urmată de agregare prin le-
garea fibrinogenului la receptorii GPIIbIIIa
trombocitari şi formarea cheagului alb. În
acelaşi timp, se activează cascada coagulă-
rii pe calea intrinsecă, deoarece, structurile
subendoteliale expuse de leziunea vasului
activează factorul XII al coagulării, în pre-
zenţa kininogenului cu greutate moleculară
mare (HWMK).
ƒ 2. Coagularea se desfăşoară în patru
etape:
y generarea protrombinazei
y formarea trombinei
y transformarea fibrinogenului în fibrină
y retracţia cheagului
Este etapa în care intervin factorii coa-
gulării, activaţi în cascadă, finalul fiind
apariţia cheagului de fibrină, definitiv,
roşu (deoarece conţine hematii). Factorii
coagulării sunt în număr de 12 (tabelul
26.1), la care se adaugă prekalicreina şi
HWMK, asimilaţi ca factori ai coagulării.
Majoritatea sunt sintetizaţi în ficat, iar unii
dintre aceştia şi de către endoteliile vascu-
lare (FIII, FV, FVIII). Factorii dependenţi
de vitamina K sunt: FII, FVII, FIX şi FX.
Clasic, activarea cascadei coagulării se
poate realiza pe cale intrinsecă, de către
factori exclusiv sanguini sau, pe calea ex-
trinsecă, de către factori de origine tisulară.
Cele două căi de activare se întâlnesc pe ca-
lea comună care începe cu formarea com-
plexului tenazic (FVIIIa-FIXa) şi activarea
FX (figura 26.1).
Rolul FXa este de transformare a protro-
mbinei în trombină. Sub acţiunea trombinei,
- 192 - Hematologie clinică
Tabelul 26.1 - Factorii coagulării şi rolul lor în
coagulare
Factorii coagulării Rol
FI Fibrinogen Substrat al fibrinei
FII Protrombină Substrat al trombinei
FIII Tromboplastină, factor Cofactor
tisular (FT)
FIV Ca++ Cofactor
FV Proaccelerina Cofactor cu rol în
activarea trombinei
FVII Proconvertina Iniţierea coagulării pe
calea extrinsecă
FVIII Factor antihemofilic A Activarea FX
FvW Factor von Willebrand Aderarea trombocitară
Transportator al FVIII
FIX Factor antihemofilic B Activarea FX
(Christmas)
FX Factor Stuart-Prower Activarea protrombinei
Figura 26.1 - Schema clasică a cascadei coagulării FXI Factor Rosenthal Activarea FIX
FXII Factor Hageman (de Activarea coagulării pe
fibrinogenul se transformă în fibrină şi se contact) calea intrinsecă
formează cheagul definitiv. Ulterior inter- FXIII Factor stabilizator al Legarea monomerilor
fibrinei de fibrină (rezultă cheag
vine fibrinoliza, prin care cheagul este în- rezistent la fibrinoliză)
depărtat, după repararea leziunii peretelui PK Prekalicreina Activarea FXII al
vascular şi vasul se repermeabilizează. coagulării (facilitează
Acest model de activare în cascadă este activarea coagulării pe
cale intrinsecă)
util pentru interpretarea testelor de labora-
HWMK Kininogenul cu Activarea FXII al
tor care investighează calea extrinsecă, ca- greutate moleculară mare coagulării şi kalicreinei
lea intrinsecă şi respectiv calea comună. (facilitează activarea
coagulării pe cale
In vivo însă, coagularea este un proces intrinsecă)
complex, desfăşurat pe o cale comună par-
curgând trei faze şi în care rolul central este Factorii notaţi cu italic sunt factorii dependenţi de
deţinut de interacţiunea dintre factorul tisu- vitamina K.
lar (FT) şi FVII (figura 26.2).
Faza I: iniţierea coagulării. Este declan- FT-FVIIa, prin feed-back pozitiv. Rolul
şată odată cu eliberarea FT din endoteliul principal în continuare este preluat de
lezat. Acesta activează FVII. Complexul trombocite, care aderă la endoteliul lezat,
FT-FVIIa activează FX şi FIX. Protrombina fiind activate parţial în procesul de adera-
este transformată în trombină sub acţiunea re şi ulterior complet, de cantităţi mici de
FXa. De asemenea FXa determină activa- trombină. Trombina activează şi factorii V,
rea FV. Deşi cantitatea de trombină rezulta- VIII, XI care cresc formarea protrombinei.
tă este foarte redusă, aceasta este suficientă FXIa activează FIX, FVIII acţionând ca şi
pentru a iniţia formarea cheagului. cofactor. FIXa acţionează ca şi cofactor al
Faza II: amplificarea. Presupune stimu- factorilor X şi V.
larea producţiei de trombină, rol impor- Faza III: propagarea. Complexul te-
tant în stimularea formării în continuare a nazic format din FVIIIa-FIXa activează
trombinei având FVIIa, care determină for- FX. Activarea este mult mai rapidă decât
marea unei cantităţi mai mari de complex în cazul complexului FT-FVIIa din etapa
Sindroame hemoragipare
Figura 26.2 - Reprezentarea schematică modificată a cascadei coagulării
de iniţiere. Rezultă FXa care împreună cu
FVa transformă protrombina în trombi-
nă în prezenţa FP3 şi a ionilor de calciu.
Trombina transformă fibrinogenul în fibri-
nă, rezultând cheagul alb, definitiv, stabil
prin intervenţia factorului XIII (stabilizator
al fibrinei).
Procesul coagulării este supus unor
mecanisme reglatoare complexe. Pentru a
evita starea de hipercoagulabilitate, proce-
sul coagulării trebuie oprit la un moment
dat, prin intervenţia inhibitorilor naturali
ai coagulării: proteina C, proteina S, anti-
trombina III (ATIII), inhibitorul plasmatic
al factorului tisular (TFPI). Deficitul con-
genital al acestor inhibitori induce stări de
hipercoagulabilitate. AT III neutralizează
trombina şi FXa format iniţial, dar şi ac-
tivitatea factorilor IXa, XIa. Proteina C şi
proteina S inactivează FVa şi FVIIIa. TFPI
inhibă FXa, iar complexul TFPI-FXa inhi-
bă complexul FT-FVIIa.
ƒ Fibrinoliza este procesul prin care chea-
gul de fibrină este îndepărtat. Fibrinoliza
poate fi activată pe cale tisulară, prin elibera-
rea activatorului tisular al plasminogenului.
- 193 -
Declanşatorul fiziologic al fibrinolizei îl
reprezintă însuşi cheagul sanguin, care ex-
cită proprioceptorii endoteliali din capilare.
În procesul de fibrinoliză, plasminogenul,
o proteină circulantă inactivă sintetizată în
ficat, este transformat în plasmină ce de-
termină liza cheagului. Formarea plasmi-
nei începe în mijlocul cheagului format, se
desfăşoară centrifug şi determină reperme-
abilizarea progresivă a lumenului capilar.
Rezultă produşi de degradare ai fibrinoge-
nului (PDF). O parte dintre aceştia au efect
inhibitor asupra coagulării prin diminuarea
agregării trombocitare şi prin inhibarea for-
mării fibrinei. Plasmina poate determina fi-
brinoliza sistemică, dacă nu este inactivată
de inhibitorul circulant al plasminei şi anu-
me, α2 antiplasmina. Fibrinoliza este inhi-
bată şi de inhibitorii activatorilor plasmi-
nogenului (PAI1 şi PAI2). α2 antiplasmina,
PAI1 şi PAI2 sunt inhibitori naturali ai fibri-
nolizei. Inhibitorii artificiali ai fibrinolizei
se folosesc în prevenirea fibrinolizei acute
după intervenţii chirurgicale laborioase,
de exemplu acidul epsilon amino caproic
(EACA) şi acidul tranexamic.
- 194 -
În concluzie, hemostaza eficientă necesi-
tă existenţa unui perete vascular cu structură
şi funcţionalitate normală, număr normal de
trombocite funcţionale, prezenţa factorilor
de coagulare, factorilor fibrinolizei, inhibi-
torilor naturali ai coagulării şi fibrinolizei în
cantitate şi cu activitate normale.
Clasificarea etiopatogenică a sindroa-
melor hemoragipare (tabelul 26.2) cuprin-
de patru categorii majore de cauze care pot
induce hemoragie. În clinică, există desigur
şi sindroame hemoragipare în care meca-
nismul este mixt, cauzele fiind intricate.
Pentru investigarea sindromului hemo-
ragipar sunt necesare:
ƒ Anamneza
y durata sindromului hemoragipar
y antecedente de sângerare personale sau
heredocolaterale
y sângerare spontană sau declanşată de
traumatisme
y intensitatea traumatismului care declan-
şează sângerarea
y expunere la toxice
y consumul unor medicamente
ƒ Examenul obiectiv
y leziuni purpurice care dispar sau nu la di-
gitopresiune
Tabelul 26.2 - Cauzele sindroamelor hemoragipare
Cauze Exemple
Anomalii vasculare Telangiectazia ereditară Rendu Osler
Purpura Henoch Schonlein
Purpura ortostatică
Purpura senilă datorată atrofiei ţesuturilor cutanate şi subcutanate
Purpura vasculară din amiloidoză
Purpura vasculară din scorbut
Purpura vasculară infecţioasă purpura fulminantă din meningită sau septicemia meningococică;
endocardita infecţioasă: purpură cu localizare supraclaviculară.
Hematologie clinică
y echimoze, dimensiunea şi dispunerea
acestora
y dispunerea leziunilor
y sângerări mucoase, bule hemoragice
ƒ Examene de laborator:
y hemoleucograma completă cu examina-
rea frotiului sanguin, numărătoarea de
trombocite, evaluarea modificărilor mor-
fologice ale trombocitelor şi ale hemati-
ilor
y dozarea fibrinogenului
y determinarea timpului de sângerare care
investighează timpul vasculo-plachetar
al hemostazei, oferind informaţii despre
vas, trombocite şi factorul von Wille-
brand
y determinarea timpului şi indicelui de pro-
trombina (PT). Investighează calea ex-
trinsecă şi comună a coagulării (I, II, V,
VII, X). Valoarea normală 12-16 secunde.
y determinarea timpului parţial de trombo-
plastină activat (APTT). Investighează
calea intrinsecă şi comună a coagulării (I,
II, V, VIII, IX, X, XI, XII). Valoarea nor-
mală 25-30 secunde.
y determinarea timpului de trombină (TT).
Este prelungit în hipo şi disfibrinogene-
mii, în prezenţa PDF, în tratamentul cu

Anomalii Trombocitopatii
trombocitare Congenitale - sindromul Bernard Soulier (deficit de GPIb), trombastenia Glanzmann (deficit de
GPIIbIIIa)
Dobândite - NMPC, tratament cu AINS, insuficienţă renală
Trombocitopenii

Anomalii plasmatice Deficitul cantitativ al factorilor coagulării: hemofilia, hipo/afibrinogenemia…

Anomalii ale Anomalii ale fibrinolizei primare

fibrinolizei Anomalii ale fibrinolizei secundare (CID)

GPIb-glicoproteina Ib, GPIIbIIIa-glicoproteina IIbIIIa, NMPC-neoplazii mieloproliferative cronice, AINS-

antiinflamatoare nesteroidiene, CID-coagulare intravasculară diseminată
Sindroame hemoragipare
Tabelul 26.3 Interpretarea PT şi APTT
PT APTT
prelungit normal
normal prelungit
prelungit prelungit
heparină. Valoarea normal 15-20 secun-
de.
y determinarea timpului de liză a cheagului
euglobulinic (TLCE). Evaluează fibri-
noliza. Valoarea normală 180±30 min la
bărbaţi şi 150±30 min la femei.
y PDF, monomeri de fibrină (MF), D-di-
meri
y retracţia cheagului. Valoare normală 20-
40%.
În majoritatea cazurilor, aceste investi-
gaţii sunt suficiente pentru a stabili cauza
sindromului hemoragipar. Investigaţii mai
amănunţite, care necesită laboratoare speci-
alizate şi tehnici costisitoare pot fi utile, în
situaţia în care, investigaţiile de screening
enumerate mai sus, nu elucidează cauza
sindromului hemoragipar:
y dozarea factorilor coagulării
y timpul de reptilază (TR; N: 15-20 secun-
de)
y investigarea funcţiilor plachetare
y determinarea de activatori şi inhibitori
y fibrinoliza spontană (N: 5-10%)
y alte teste
PT şi APTT se interpretează împreună şi
oferă informaţii despre condiţiile etiopato-
genice care explică instalarea sindromului
- 195 -
Cauze
Boală hepatică
Tratament cu antivitamine K (anticoagulante orale)
Deficit de vitamina K (nou născuţi, malabsorbţie, aport
insuficient, scăderea producţiei intestinale bacteriene
datorită antibioterapiei)
Deficit sau inhibitori ai factorilor II, VII, X
Hipofibrinogenemie sau disfibrinogenemie
Prezenţa heparinei în plasmă (concentraţii mari)
Supradozare heparină
Boala von Willebrand
Deficit sau inhibitori ai factorilor VIII, IX, XI, XII
Deficit sau inhibitori ai prekalikreinei sau HMWK
Hipofibrinogenemie sau disfibrinogenemie
Recoltare incorectă (traumatism tisular excesiv)
Anticoagulant lupic
Boli hepatice
Supradozare dicumarinice
Deficit de vitamina K
Deficit sau inhibitori ai factorilor II, V, X
Coagulare intravasculară diseminată
Hipofibrinogenemie, disfibrinogenemie
Supradozare heparină
Anticoagulant lupic
Amiloidoza asociată cu deficit de FX
hemoragipar (tabelul 26.3). Astfel APTT
prelungit şi PT normal indică deficitul unor
factori ai căii intriseci (VIII, IX, XI sau
XII) sau prezenţa anticoagulantului lupic,
APTT normal şi PT prelungit indică deficit
de factori ai căii extrinseci (în special factor
VII), în timp ce ambele prelungite pot indi-
ca un deficit de factori I, II, V, X.
27. Sindroame hemoragipare
prin anomalii vasculare
Sunt determinate de fragilitatea vase-
lor mici (capilare, arteriole, venule) care
permite extravazarea unor cantităţi mici
de sânge, ceea ce clinic se traduce prin
apariţia leziunilor purpurice: peteşii mici,
de culoare roşie-violacee, care în leziuni-
le capilare sunt uşor reliefate, catifelate,
dispar la digitopresiune. Pot fi determi-
nate de anomalii congenitale ale vaselor
(boala Rendu-Osler) sau se pot datora fra-
gilităţii dobândite a vaselor mici (purpura
Henoch Schonlein, scorbut, septicemii,
meningita meningococică, endocardita
infecţioasă…)
Deoarece vasul este cel care intervine
în timpul vasculo-plachetar al hemostazei,
- 196 -
paraclinic timpul de sângerare este prelun-
git, numărul de trombocite, PT şi APTT
sunt normale.
TELANGIECTAZIA EREDITARĂ
(BOALA RENDU-OSLER)
Este o afecţiune cu transmitere autozo-
mal dominantă. Totuşi în 5-10% din cazuri
nu sunt identificate mutaţii şi se pare că rol
important declanşator are VEGF (Vascular
Endothelial Growth Factor). 20% dintre
pacienţi nu au istoric familial de sângerări
recurente în familie.
Incidenţa este de 1-2 cazuri la 100 000
locuitori, fără diferenţe între sexe sau zone
geografice. Alterarea fibrelor elastice şi
musculare din peretele vaselor mici, deter-
mină fragilitate vasculară crescută şi favo-
rizează hemoragiile.
Clinic manifestările hemoragipare apar
din copilărie, dar sunt mai frecvente după
vârsta de 20 de ani. Cele mai frecvente he-
moragii sunt cele mucoase, în special epis-
taxis recurent prezent la 98% din cazuri,
dar pot apărea hemoragii şi în alte teritorii,
afectarea vaselor mici fiind sistemică.
La nivel cutanat, leziunile de la nivelul
palmelor şi degetelor pot fi unica manifes-
tare la 70% dintre pacienţi. 65% prezintă
leziuni mucoase la nivelul buzelor şi limbii
şi între 20-40% ambele localizări (palme şi
degete plus buze şi limbă).
La nivel pulmonar manifestările pot fi:
hemoptizie, hemotorax, dispnee, cianoză,
hipoxie, 8% dintre pacienţi putând prezenta
hemoragii pulmonare masive.
La nivelul tractului gastrointestinal, lezi-
unile sunt localizate cel mai frecvent, până
la 80% din cazuri, la nivelul stomacului şi
intestinului subţire. Un sfert dintre pacienţii
cu leziuni gastrointestinale prezintă sânge-
rări digestive. 80% dintre pacienţi prezintă
malformaţii venoase hepatice, dar numai
8% prezintă simptome. Malformaţiile ar-
teriovenoase pot determina hipertensiu-
ne portală. Leziunile sunt decelate prin
ultrasonografie Doppler, tomografie sau
Hematologie clinică
rezonanţă magnetică nucleară.
Telangiectaziile de la nivelul sistemu-
lui nervos central predispun la complicaţii
hemoragice care pot conduce la disabilităţi
sau chiar deces, la o treime dintre pacienţi.
Se recomandă, de aceea, la pacienţii cu
boala Rendu Osler screeningul SNC prin
rezonanţă magnetică nucleară. Leziunile
decelate necesită corecţie chirurgicală prin
embolizare sau microchirurgie.
La examenul obiectiv se decelează le-
ziuni vasculare de culoare roşie-violacee
şi dimensiuni variabile, de la leziuni punc-
tiforme până la 3 milimetri, localizate mai
ales pe faţă, buze, limbă, periunghial şi pe
mucoasele labială şi linguală. Leziunile
dispar la digitopresiune, spre deosebi-
re de leziunile purpurice determinate de
trombocitopenie.
Paraclinic este alungit timpul de
sângerare cu restul timpilor care inves-
tighează coagularea în limite normale.
Hemoleucograma completă poate evi-
denţia anemie hipocromă microcitară.
Investigarea metabolismului fierului con-
firmă anemia feriprivă, determinată de
pierderile repetate.
Pentru diagnostic este necesară prezenţa
a minim trei dintre următoarele criterii:
y telangiectazii prezente la nivelul feţei, ca-
vităţii orale, mâinilor
y epistaxis recurent
y malformaţii arterio-venoase la nivelul
viscerelor
y istoric familial de sângerare
Prognosticul este agravat de prezenţa
sângerărilor la nivelul viscerelor, cauza cea
mai frecventă a mortalităţii fiind hemoragii-
le digestive, în special intestinale. Leziunile
progresează cu vârsta şi, odată cu acestea şi
frecvenţa hemoragiilor. Majoritatea pacien-
ţilor au speranţă de viaţă normală, dar 10%
au risc crescut de deces prin hemoragii la
nivelul organelor vitale.
Tratamentul este paleativ şi se adresea-
ză complicaţiilor hemoragice. Se pot apli-
ca hemostatice locale, cauterizarea vaselor
la nivelul mucoasei nazale (efect de scurtă
Sindroame hemoragipare
durată întrucât se dezvolta leziuni satelite
în jurul zonei cauterizate), mergând până
la rezecţii în cazul hemoragiilor digestive.
Tehnici moderne pot realiza embolizarea,
care se recomandă însă în linia a doua,
după utilizarea topicelor locale, troficelor
de capilar, agenţilor angiogenetici de tipul
Bevacizumab.
Datorită sângerărilor cronice, pacienţii
cu boala Rendu Osler prezintă deficit de
fier care trebuie diagnosticat şi corectat.
Pacienţii cu boala Rendu Osler sunt can-
didaţi pentru administrarea profilactică de
preparate de fier.
PURPURA HENOCH SCHONLEIN
Este mai frecventă la copil şi adultul tâ-
năr, se datorează infecţiei streptococice ca
şi reumatismul articular acut şi glomerulo-
nefrita acută, fiind o vasculită mediată IgA.
Infecţia streptococică determină formarea
de complexe imune care activează comple-
mentul şi induc leziuni atât ale vaselor mici
(capilare şi arteriole) cât şi leziuni perivas-
culare. Secundar, complexele imune induc
formarea de fibrină prin efectul procoagu-
lant pe care îl exercită.
Incidenţa anuală este de 10-20 cazuri
noi la 100 000 copii pe an, predominant la
sexul masculin.
Clinic debutul este la 1-3 săptămâni
de la episodul de angină streptococică.
Leziunile purpurice sunt prezente la toţi
pacienţii, reliefate, catifelate, simetrice, si-
tuate decliv la nivelul membrelor inferioa-
re, mai accentuate periarticular. Lipsesc la
nivelul feţei, palmelor, plantelor, toracelui
şi abdomenului şi se accentuează în ortosta-
tism. Afectarea articulară apare la 75-80%
din cazuri, se pot manifesta ca dureri la ni-
velul articulaţiilor mari şi nu lasă sechele.
Sindromul abdominal afectează 50%-75%
dintre pacienţi şi constă în dureri abdomi-
nale difuze, diaree, colici, hemoragii, reac-
ţie peritoneală. Afectarea renală este pre-
zentă la 20-60% dintre pacienţi, manifes-
tată prin hematurie macro şi microscopică,
- 197 -
proteinurie, explicate de leziunile de glo-
merulonefrita acută care însoţesc boala.
Diagnosticul pozitiv, conform criteri-
ilor EULAR/PRINTO/PRES (European
League Against Rheumatism/Paediatric
Rheumatology International Trials
Organisation /Paediatric Rheumatology
European Society) necesită asocierea pur-
purei vasculare peteşiale predominant la
nivelul membrelor inferioare (criteriu obli-
gatoriu) cu minim unul dintre următoarele
criterii:
y dureri abdominale difuze cu debut acut
y leziuni de vasculită sau glomerulonefrită
proliferativă cu depozite predominant de
IgA
y artrită sau artralgii cu debut acut
y afectare renală cu hematurie sau protei-
nurie
Paraclinic sunt prezente semnele infla-
matorii (VSH crescut, fibrinogen), hiper-
gamaglobulinemie de tip IgA în special,
complement seric scăzut, complexe imune
circulante prezente. În exudatul faringian
se poate identifica Streptococul hemolitic,
iar titrul ASLO (antistreptolizina O) este
crescut.
Evoluţia este limitată, manifestările
clinice regresând într-un interval variabil,
între 1-6 săptămâni. La 1% dintre pacienţi,
există riscul evoluţiei către insuficienţă re-
nală cronică, ireversibilă.
Tratamentul este în majoritatea cazuri-
lor suportiv, simptomatic. Pentru durerile
articulare se indică tratament cu antiinfla-
matoare nesteroidiene, care trebuie însă
evitate la pacienţii cu afectare renală. Se
utilizează antialgice uzuale pentru contro-
lul durerii. La cazuri selectate, în formele
severe, cu sindrom inflamator important
sau dureri abdominale importante, persis-
tente, se poate indica tratament corticote-
rapic cu Prednison în doză de 30-40 mg/
zi, pe perioadă scurtă. Există studii care
evaluează asocierea corticoterapiei cu tra-
tament imunosupresor (Ciclosporină) la
această categorie de pacienţi, fără a exista
un consens care să se regăsească într-un
- 198 -
ghid terapeutic. La pacienţii cu evidenţă de
infecţie, se recomandă tratament antibiotic
cu Penicilină, urmat de administrarea de
Moldamin, cu scopul sterilizării focarelor
infecţioase care au declanşat boala.
28. Sindroame hemoragipare
prin anomalii ale trombocitelor
Se pot datora alterării funcţiei (trombo-
patii) sau numărului de trombocite (trom-
bocitopenii). Anomaliile funcţiilor trombo-
citare pot fi congenitale, determinate de de-
ficite ale glicoproteinelor membranare, sau
dobândite. În trombopatii, numărul şi du-
rata de viaţă a trombocitelor sunt normale.
Trombopatii congenitale
Se datorează deficitului congenital al
glicoproteinelor membranare (GPIb în sin-
dromul Bernard Soulier sau GPIIbIIIa în
trombastenia Glanzmann).
GPIb este receptorul pentru factorul von
Willebrand, factorii V, VIII şi XI. Deficitul
acesteia afectează aderarea trombocitelor
la endoteliul lezat. Clinic apar manifestări
hemoragipare cutaneo-mucoase, iar para-
clinic, pe frotiul de sânge periferic se iden-
tifică trombocite gigante.
Deficitul de GPIIbIIIa are impact asupra
agregării trombocitare, manifestările hemo-
ragipare sunt prezente încă din primul an de
viaţă şi sunt, în general, severe. Paraclinic
timpul de sângerare este alungit, iar testele
care investighează agregarea trombocitară
sunt alterate: agregare scăzută la ADP, co-
lagen, trombină.
Trombopatii dobândite
y neoplazii mieloproliferative cronice:
LMC, TE, PV
y gamapatii monoclonale: mielom multi-
plu, macroglobulinemia Waldenstrom
y boli hepatice cronice
y sindromul hemolitic-uremic
y administrarea de Aspirină datorită defici-
tului de eliberare al conţinutului granule-
lor trombocitare, în principal de ADP
Hematologie clinică
y administrarea de Dipiridamol datorită de-
ficitului de agregare
y ingestia de alcool
Trombocitopenii
Trombocitopenia se defineşte ca scăde-
rea numărului de trombocite sub 150 000/
mm3. Trombocitele sunt produse în măduva
osoasă hematogenă, un megacariocit gene-
rând zilnic între 5 000 şi 10 000 de trombo-
cite. Durata de viaţă a unui trombocit este
în medie 8-10 zile, perioadă după care sunt
distruse la nivelul splinei. În splină se gă-
sesc 30% din trombocite, restul fiind pre-
zente în circulaţie.
Sindrom hemoragipar clinic manifest
apare atunci când numărul de trombocite
scade sub 100 000/mm3. La un pacient cu
trombocite scăzute sub 150 000/mm3 dar
fără sindrom hemoragipar clinic manifest,
trebuie exclusă pseudotrombocitopenia de-
terminată de:
y prezenţa macrotrombocitelor
y aglutinarea trombocitelor atunci când re-
coltarea se face pe EDTA
y prezenţa fenomenului de satelism (ab-
sorbţia trombocitelor la suprafaţa neutro-
filelor)
Severitatea trombocitopeniei se co-
relează cu severitatea manifestărilor
hemoragipare:
y între 50 000-100 000/mm3 hemoragii la
traumatisme severe sau intervenţii chirur-
gicale
y între 30 000-50 000/mm3 hemoragii la
traumatisme minore
y sub 30 000/mm3 sângerări spontane
y sub 10 000/mm3 sângerări ameninţătoare
de viaţă (hemoragie meningee)
În funcţie de cauza care a generat scăde-
rea numărului de trombocite, există:
ƒ Trombocitopenii de cauză centrală. Se
datorează scăderii producerii trombocitelor
la nivelul măduvei osoase hematogene. În
măduvă, megacariocitele sunt scăzute, cu
trombocitoformare redusă.
y hipoplazia/aplazia medulară
Sindroame hemoragipare - 199 -

y infiltraţie medulară în leucemii/limfoame Tabel 28.1 - Medicamente care pot induce

y deficit de acid folic, vitamina B12 prin trombocitopenii secundare
trombocitopoieză ineficientă Amiodaronă
y sindroame mielodisplazice Captopril
Medicaţie Chinidină
ƒ Trombocitopenii de cauză periferică. cardiologică Digoxin
Trombocitoformarea este normală la nive- Metildopa
Procainamidă
lul măduvei osoase, dar trombocitele sunt
Blocante ale receptorilor Ranitidină
distruse, consumate, în periferie. H2 Cimetidină
y prin mecanism imun Amphotericina B
− purpura trombocitopenica imună (PTI) Etambutol
− trombocitopenia imună secundară - Fluconazol
Ganciclovir
boli autoimune, neoplazii Tienam
− trombocitopenia imună acută post- Medicaţie antimicrobiană Izoniazidă
Rifampicin
virală. Este mai frecventă la copii, se Penicilină
instalează la câteva săptămâni de la o Sulfonamide
Biseptol
infecţie virală şi este, de obicei, spon- Vancomicină
tan reversibilă. Anticoagulante Heparină
− postmedicamentoasă (tabel 28.1)
Diclofenac
− purpura neonatală, posttransfuzională Antiinflamatoare Indometacin
nesteroidiene
y prin mecanism nonimun Ibrupofen
− CID (coagulare intravasculară disemi- Antiepileptice Fenitoină
Carbamazepină
nată)
− PTT (purpura trombocitopenică trom- Morfină
Allopurinol
boembolică) Acetaminofen
− SHU (sindromul hemolitic uremic) Altele Acetazolamidă
Chinină
− sindrom Hellp (gravide cu eclampsie, Colchicină
anemie hemolitică nonimună, hepato- Diazepam
citoliză, trombocitopenie)
y prin sechestrare splenică (hipersplenism apar după infecţia cu virusul varicelo-zos-
hematologic) terian, virusul hepatitic C sau virusul HIV,
distrucţia trombocitelor se pare că se dato-
PURPURA TROMBOCITOPENICĂ rează stresului oxidativ şi speciilor reacti-
IMUNĂ (PTI) ve de oxigen şi nu fagocitozei acestora de
către macrofagele splenice. Este vorba de
Trombocitopenia imună este defini- fapt de o reactivitate încrucişată între an-
tă ca şi scăderea izolată a numărului de ticorpii dirijați împotriva antigenelor virale
trombocite sub 100 000/mm3, cu valori și cei care se leagă de GPIIb/IIIa, însă la o
normale ale celorlalţi parametri hemato- secvenţă diferită de cea care leagă autoanti-
logici şi cu frotiu de sânge periferic de corpii adevăraţi. În această situaţie, distruc-
aspect normal, în absenţa unei cauze care ţia trombocitelor nu implică fragmentul Fc
să explice numărul scăzut de tromboci- al macrofagului sau complementul seric.
te. Mecanismul distrucţiei trombocitelor De aici şi răspunsul bun la administrarea
este mediat imun. imunoglobulinelor intravenoase numai în
Autoanticorpii antitrombocitari se leagă trombocitopenia imună mediată de macro-
de GPIIbIIIa de pe suprafaţa trombocitelor fage şi complement (blocarea receptorilor
care vor fi captate şi distruse de macrofa- macrofagici).
gele splenice, prin intermediul receptorului Terminologia utilizată în trombocitope-
Fc. În cazul trombocitopeniilor imune care nia imună este:
- 200 -
y Trombocitopenie imună primară nou dia-
gnosticată în primele 3 luni de la diagnos-
tic
y Trombocitopenie imună primară persis-
tentă între 3-12 luni
y Trombocitopenie imună primară cronică
dacă persistă peste 12 luni
Clasificarea trombocitopeniilor imune:
ƒ Primare (idiopatice) 80% :
y acute
y cronice
ƒ Secundare 20%
y boli autoimune: LES, PR, tiroidita auto-
imună
y boli limfoproliferative: LLC, limfoame
y infecţii: HIV, VEB
La copii în >80% cazuri PTI sunt forme
acute, cu debut brusc, în context infecţios.
Afectează în mod egal ambele sexe. La
adulţi domină formele cronice, debutul este
lent, insidios, fără context infecţios asoci-
at, sunt mai frecvente formele secundare şi
afectează predominant sexul masculin.
PTI acută (trombocitopenia
infecţioasă)
Reprezintă aproximativ 90% din trom-
bocitopeniile copilului. Debutul este brusc,
în plină stare de sănătate, la un pacient cu
istoric recent de infecţie virală (rujeola, ru-
beola, infecţie VEB), evoluţia fiind în ge-
neral autolimitată, cu recuperare spontană.
Apar sângerări spontane cu sedii foarte va-
riate: gingivoragii, epistaxis, menometro-
ragii, melenă, hematurie. În cazurile foarte
grave, hemoragiile pot avea cele mai varia-
te sedii: oculare, meningeene, cerebrale etc.
Nu apar niciodată hemartroze şi hematoa-
me intramusculare. Rareori se descrie sple-
nomegalie uşoară (prezenţa splenomegaliei
pune sub semnul întrebării diagnosticul de
PTI). Mai puţin de 1% din cazuri dezvoltă
hemoragie intracraniană. Durata de viaţă a
trombocitelor este scăzută.
Măsurile terapeutice nu influenţează
evoluţia naturală a bolii. Scopul terapiei
este de a creşte numărul de trombocite şi
Hematologie clinică
astfel de a preveni instalarea hemoragiei
intracraniene.
Peste 90% din cazuri se remit în săptă-
mâni, maxim 6 luni. Cazurile persistente
peste 12 luni se cronicizează.
PTI cronică (autoimună)
Este cea mai frecventă boală hemato-
logică nonmalignă, afectează mai frecvent
adultul tânăr între 20-40 de ani, predomi-
nant sexul feminin. Debutul este insidios
iar evoluţia, în general, cronică.
Clinic există un istoric de sângerări
uşoare sau moderate, uneori, numărul scă-
zut de trombocite fiind descoperit întâm-
plător. Manifestările hemoragice sunt mai
uşoare decât în formă acută, şi tabloul cli-
nic este dominat de elementele cutanate.
Sângerările severe, ameninţătoare de viaţă
apar la pacienţii cu trombocitopenii severe,
la care există risc crescut de sângerare la
nivel SNC.
Paraclinic numărul de trombocite este
<20 000/mm3 în formele acute, în formele
cronice situându-se între 30 000-100 000/
mm3. Pe frotiul de sânge periferic sunt pre-
zente macrotrombocite, cu diametrul de
3-4 µ, care sunt trombocite tinere rezultate
din producţia accelerată, datorită distrucţiei
crescute. În formele cronice, datorită sân-
gerărilor repetate, se poate instala anemia
hipocromă microcitară. Trombocitopenia
autoimună se poate asocia cu anemia he-
molitică autoimună (sindrom Evans).
Examenul măduvei osoase hematogene
se recomandă la pacienţii cu PTI >60 de
ani, pentru excluderea sindromului mielo-
displazic ca şi cauză a trombocitopeniei.
Timpul de sângerare este alungit, în
timp ce PT, APTT, fibrinogenul au valori
normale.
Identificarea anticorpilor antitromboci-
tari specifici legați de glicoproteinele mem-
branare este posibilă doar la 50-60% dintre
cazurile de PTI, deoarece testele actuale nu
au sensibilitate şi specificitate adecvată. Un
test pozitiv nu exclude o trombocitopenie
Sindroame hemoragipare
autoimună secundară, iar un test negativ
nu exclude PTI. De aceea, nu este o inves-
tigaţie obligatorie şi are o utilitate contro-
versată. Totuşi, se recomandă a se efectua
şi interpreta coroborat cu medulograma, la
pacienţii >60 de ani, pentru excluderea sin-
dromului mielodisplazic.
Testarea virală este obligatorie: HIV,
HCV, atg HBs.
Determinarea concentraţiei de trom-
bopoietină serică a devenit utilă odată cu
introducerea în tratamentul PTI refractare
a agoniştilor de trombopoietină. Fiind o
glicoproteină cu sinteză hepatică, în bolile
hepatice, scade nivelul de trombopoietină
endogenă, cu atât mai mult cu cât afectarea
hepatică este mai severă. Nivelul trombopo-
ietinei este invers proporțional cu numărul
de trombocite circulante. În PTI, această
corelaţie nu se menţine. O explicație poate
fi creşterea clearanceului trombopoietinei,
îndepărtată din circulaţie odată cu trombo-
citele de ai căror receptori este legată. De
asemenea, există un răspuns scăzut al pre-
cursorilor megacariocitari la trombopoieti-
na endogenă. Un alt mecanism ar putea fi
reprezentat de blocarea receptorilor pentru
trombopoietină prin mecanism autoimun.
Aceste constatări au stat la baza utilizării
tratamentului cu agonişti de trombopoieti-
nă, un nivel de trombopoietină mai mic de
300 ng/ml corelându-se cu răspunsul bun la
tratament.
Diagnosticul pozitiv este de excludere şi
se bazează pe anamneză, examenul obiec-
tiv şi investigaţiile paraclinice.
Diagnosticul diferenţial presupune
excluderea:
ƒ pseudotrombocitopeniei: aglutinarea
“în vitro” a trombocitelor produsă de aglu-
tinine dependente de EDTA sau de aglutini-
ne la rece, prezenţa trombocitelor gigante
(constituţional)
ƒ altor cauze de trombocitopenie:
y trombocitopenia din sarcină
y trombocitopenia indusă de medicamente
y trombocitopenia determinată de hiper-
splenism
- 201 -
y trombocitopenia congenitală
y trombocitopenia de consum din CID,
PTT, SHU
y trombocitopenia din sindromul mielodis-
plazic
y trombocitopenia secundară bolilor auto-
imune, sindroamelor limfoproliferative
cronice
Există situaţii în care, trombocitopenii
imune catalogate iniţial ca primare/idio-
patice se dovedesc a fi secundare. Este în
principal cazul pacienţilor cu infecţie HIV
sau cu virus hepatitic C, la care, debutul
simptomelor este similar cu cel din trom-
bocitopenia primară.
Tratamentul PTI
La copil dacă numărul de tromboci-
te este mai mare de 20 000-30 000/mm3
fără sindrom hemoragipar clinic manifest
evoluţia este spontan reversibilă, 30-70%
recuperându-se în medie în 3 săptămâni.
Dacă trombocitele sunt <10 000/mm3 sau
<20 000/mm3 dar cu sindrom hemoragi-
par clinic manifest, se indică tratament
corticoterapic, Prednison 1-2 mg/kgc/zi
sau, în caz de urgenţă, administrarea de
imunoglobuline (Ig) intravenos 0,8-1g/
kgc, care determină creşterea numărului
de trombocite rapid în 24-48 ore. Creşterea
indusă de Ig este însă tranzitorie şi repre-
zintă opţiunea pentru cazurile cu risc de
hemoragie vitală. Splenectomia este rezer-
vată cazurilor cronice, cu boală refractară
sau sângerări ameninţătoare de viaţă, cu
imunizare anterioară cu vaccin antipmeu-
mococic, anti Haemophilus influenzae şi
antimeningococic.
La adult, tratamentul se indică în urmă-
toarele situaţii:
y prezenţa sindromului hemoragipar
y comorbidităţi care cresc riscul de sânge-
rare
y stilul de viaţă al pacientului (traumatis-
me, muncă fizică grea, deplasare în locuri
cu asistenţa medicală precară sau lipsa
accesului la asistenţă medicală)
y asocierea cu medicaţie ce creşte riscul de
sângerare (anticoagulante orale)
- 202 -
y nivel de trombocite între 20 000-30 000/
mm3 (valori arbitrare, în permanentă
schimbare)
y asocierea cu trombopatie
Terapia de linia întâi constă în:
ƒ corticoterapie 1-2 mg/kgc/zi, cu redu-
cerea în paliere a dozelor după două săp-
tămâni, cu câte 5 mg/săptămână, în caz de
răspuns favorabil. 2/3 dintre pacienţi ob-
ţin un număr de trombocite >50 000/mm3
după o săptămână. Pentru pacienţii care
nu răspund în interval de 3-4 săptămâni,
trebuie aleasă o altă opţiune terapeutică.
Dexametazona, 40 mg/zi, în perfuzie, timp
de 4 zile, 6 cicluri la fiecare 28 zile, este o
alternativă, mai ales în trombocitopenii se-
vere, cu risc hemoragic major. Avantajele
corticoterapiei sunt rata de răspuns ridicată
şi posibilitatea administrării în ambulator.
Dezavantajele sunt reprezentate de toxici-
tate (creşte cu doza şi timpul de administra-
re) şi rata mare a recăderilor.
ƒ Ig intravenoase în doză mare, 1 g/kgc
în perfuzie lentă. Ig sunt indicate în urgen-
ţe hemoragice împreună cu doze mari de
Dexametazonă, în caz de contraindicaţii la
corticoizi oral, preoperator, înaintea sple-
nectomiei sau dacă se impun alte intervenţii
chirurgicale.
Terapia de linia a doua:
ƒ splenectomia clasică/laparoscopică.
Rata răspunsurilor este 60-80%. Nu se in-
dică înainte de 6 luni de la diagnostic, deoa-
rece există pacienţi cu răspuns lent la linia
întâi de tratament sau care prezintă remisi-
uni spontane tardive (aproximativ 5%).
Pacienţii propuşi pentru splenectomie
necesită vaccinare cu vaccin antiStrepto-
coccus pneumoniae, anti-Neisseria me-
ningitidis şi anti-Haemophilus influen-
zae. Momentul propice pentru vaccinare
este cu 4 săptămâni înaintea intervenţiei.
Splenectomia se poate face în condiţii de
siguranţă relativă la un nivel de tromboci-
te >50 000/mm3. Acest nivel se obţine de
obicei după reluarea tratamentului cu corti-
coizi (1-2 săptămâni), sau, în caz de rezis-
tenţă la corticoizi, după Ig intravenoase sau
Hematologie clinică
agonişti ai receptorilor de trombopoietină
(1-3 săptămâni).
ƒ agoniștii de trombopoietină:
Romiplostim (N’plate) sau Eltrombopag
(Revolade). Tratamentul se administrează
pe termen nelimitat, întreruperea lor fiind
asociată, practic în toate cazurile, cu scăde-
rea numărului de trombocite. O alternativă
este tratamentul pe termen scurt (2-3 săptă-
mâni), urmărindu-se doar creşterea trombo-
citelor la un nivel care să permită efectua-
rea în siguranţă a splenectomiei.
Romiplostim:1-3 μg/kgc/săptămână, se
administrează subcutanat. Trombocitele în-
cep să crească începând cu a cincea zi de
la prima administrare și ating un vârf în
ziua12-14.
Eltrombopag: doza inițială este de 25
mg/zi şi se poate dubla sau tripla dacă
trombocitele nu ajung la valoarea minimă
de 50 000//mm3. Doza se stabileşte ulterior,
în funcţie de valoarea trombocitelor, reco-
mandarea fiind de administrare a dozei mi-
nime care menţine numărul de trombocite
>50 000/mm3. Se recomandă administrarea
la cel puțin 2 ore distanţă de masă (înainte
sau după) și la minimum 4 ore de ingestia
de produse lactate, principalul dezavantaj
al preparatului fiind biodisponibilitatea de-
pendentă de absorbția digestivă.
Alte opţiuni terapeutice:
y Rituximab. Doza standard 375 mg/m2,
patru administrări săptămânale. Se ba-
zează pe supresia limfocitelor B CD20+
producătoare de anticorpi. Este o opţiune
pentru cazurile refractare. Este contrain-
dicat la pacienţii cu hepatită B sau C. Nu
este rambursat în România cu indicaţie în
PTI.
y imunosupresoare: Imuran 100-150 mg/zi
sau Ciclosporina 2,5-3 mg/kg/zi
y Ciclofosfamida 1-2 mg/kg/zi per os, zil-
nic timp de 16 săptămâni sau intravenos
0,3-1 g/m2 1-3 doze la 2-4 săptămâni.
y Alcaloizii de vinca: Vincristina 1-2 mg
sau Vinblastina 5-10 mg în perfuzie
lungă (3-6 ore), săptămânal, 3-6 perfu-
zii. Acţionează prin paralizia sistemului
Sindroame hemoragipare
monocito-macrofagic. Au efect tranzito-
riu. Se pot utiliza înaintea splenectomiei.
29. Sindroame hemoragipare
prin anomalii plasmatice
Se pot datora deficitelor congenitale (ex.
hemofiliile, boala von Willebrand, afibri-
nogenemii, deficite congenitale ale FXII,
FII, FVII, FX) sau dobândite (ex. deficit de
vitamina K, boli hepatice) ale unor factori
ai coagulării.
HEMOFILIA
Este determinată de deficitul cantita-
tiv sau calitativ al F VIII (hemofilia A),
FIX (hemofilia B) sau FXI (hemofilia C).
Formele A şi B au transmitere recesivă X
linkată, mama este purtătoare a defectu-
lui, descendenţii de sex masculin prezintă
boala clinic manifestă, iar descendenţii de
sex feminin au şanse 50% să fie purtători ai
defectului. Hemofilia A reprezintă 80-85%
din totalul cazurilor, restul fiind hemofilie
B. Hemofilia C are transmitere autozomal
dominantă legată de cromozomul 4 şi sunt
în general forme foarte uşoare. Hemofilia
dobândită este o situaţie extrem de rară, un
caz la 1 000 000 persoane şi se datorează
apariţiei de autoanticorpi împotriva facto-
rilor coagulării.
Numărul de pacienţi cu hemofilie din
întrega lume este apreciat la 400 000, frec-
venţa bolii fiind de un caz nou la 10 000
nou născuţi băieţi în medie, un caz nou la
5 000 nou născuţi băieţi pentru hemofilia
A cu aproximativ 65% cazuri severe şi un
caz nou la 30 000 nou născuţi băieţi pen-
tru hemofilia B cu aproximativ 45% cazuri
severe.
Factorul VIII este alcătuit din două
fracţiuni:
y fracţiunea coagulantă, cu greutate mole-
culară mică, FVIIIc, a cărei sinteză este
codificată de gena situată pe cromozomul
X. Deficitul determină hemofilia A.
y fracţiunea von Willebrand, cu greutate
- 203 -
moleculară mare, a cărei sinteză este co-
dificată de gena situată pe cromozomul
12. Deficitul determină boala von Wille-
brand.
Clinic
Clinic caracteristica hemofiliei este re-
prezentată de sângerări profunde: intraarti-
cular, intracavitar, intratisular (hematoame).
Sângerările articulare au caracter recurent,
recidivant, se remit incomplet şi în timp
determină distrugerea articulaţiei cu impo-
tenţă funcţională (hemartroze) şi fixarea în
poziţii vicioase a membrelor. Afectarea este
prodominantă la nivelul articulaţiilor mari:
genunchi, cot, gleznă, umăr. Lipsesc mani-
festările hemoragipare de tipul peteşiilor la
nivel cutanat. Primele manifestări apar în
jurul vârstei de un an când copiii încep să
meargă, aleargă şi prezintă traumatisme,
chiar minore, care declanşează hemoragia.
Severitatea manifestărilor hemoragice este
în general corelată cu severitatea deficitului
de factor al coagulării, existând trei grade
de severitate ale deficitului de FVIII:
y deficit sever cu concentraţie a FVIII <1%
se caracterizează prin sângerări la nivelul
articulaţiilor, sau hematoame musculare
la traumatisme minore
y deficit moderat cu concentraţie a FVIII
între 1-5% se caracterizează prin sânge-
rări ocazionale, sângerări prelungite după
traumatisme sau intervenţii chirurgicale
y deficit uşor cu concentraţie a FVIII între
5-40% când sângerările apar după trau-
matisme majore sau intervenţii chirurgi-
cale
Există situaţii în care localizări particu-
lare ale hematoamelor reprezintă risc vital:
hematoame perilaringiene, ale planşeului
bucal, orbitare, intracraniene. Pot apărea,
de asemenea, hemoragii masive exteriori-
zate (digestive) care sunt greu de controlat
şi pot determina şoc hipovolemic. Pot apare
pareze sau paralizii prin compresiunea de
nerv median, radial sau sciatic exercitată
de hematoame cu localizare particulară.
- 204 -
Hemoragiile postoperatorii sunt frecvente.
Intervenţiile stomatologice sunt urmate de
sângerări abundente, care apar tardiv după
intervenţie. De aceea pacienţii cu hemofilie
trebuie să avertizeze medicul înaintea ori-
cărei intervenţii, chiar minim invazivă, şi să
urmeze tratament de substituţie cu factor al
coagulării anterior acesteia.
Paraclinic
Paraclinic hemoleucograma este norma-
lă, numărul de trombocite normal. Timpul
de sângerare este normal, PT este normal,
calea extrinsecă nefiind afectată. APTT
este prelungit. Dozarea FVIII sau IX con-
firmă valori scăzute sub 40% şi chiar sub
1% în formele severe. Testele genetice aju-
tă la confirmarea diagnosticului, dar nu se
efectuează de rutină.
Diagnostic pozitiv
Diagnosticul pozitiv este suspicionat
clinic pe baza tabloului clinic caracteristic
şi confirmat de investigaţiile paraclinice şi
dozarea FVIII sau a FIX, a căror concen-
traţie stabileşte şi severitatea deficitului.
Diagnosticul prenatal poate fi efectuat prin
analiza genetică efectuată pe probe recol-
tate de la făt prin amniocenteză. Este im-
portantă, de asemenea, identificarea purtă-
toarelor asimptomatice ale anomaliei, care
pot transmite însă defectul la descendenţi,
în vederea limitării transmiterii bolii.
Diagnostic diferenţial
ƒ diferenţierea hemofiliei A şi B prin deter-
minarea concentraţiei factorilor coagulării
ƒ boala von Willebrand: afectează ambe-
le sexe, sunt prezente şi elemente comune
cu purpurele (hemoragii predominant cuta-
neo-mucoase, caracteristică este hemoragia
retroamigdaliană timpul de sângerare este
prelungit), testul de agregare la ristocetina
este pozitiv.
Hematologie clinică
Evoluţie şi prognostic
Hemofilia are o evoluţie cronică, ondu-
lantă, în puseuri de agravare spaţiate de 3- 4
săptămâni, cu tendinţă de atenuare progre-
sivă cu vârsta. Tratamentul şi măsurile pro-
filactice contribuie la ameliorarea prognos-
ticului funcţional. Hemofilia rămâne totuşi
o boală invalidantă, prin sechelele mai ales
articulare (artropatie cronică hemofilică) şi
musculare (sclerozare şi invaliditate moto-
rie), dar şi senzoriale (cecitate, surditate)
sau neurologice (hemiplagie, epilepsie).
Tratament
Tratamentul de fond constă în substitu-
ţia cu factorul deficitar. Administrarea de
preparate de FVIII sau FIX se poate face
profilactic sau la nevoie, atunci când apar
accidentele hemoragice.
Profilaxia primară se recomandă a se
iniţia la scurt timp după primul accident
hemoragic articular şi constă în administra-
rea de factor deficitar de 2-3 ori/săptămână.
Iniţial doza utilizată era fixă, actual tendinţa
este de personalizare a dozei pentru fiecare
pacient în parte, dacă există posibilitatea şi
se poate determina famacocinetica medica-
mentului şi timpul necesar obţinerii nive-
lulul dorit, care să asigure siguranţă şi pro-
tecţie împotriva complicaţiilor hemoragice.
Administrarea profilactică este extrem de
eficientă în prevenirea evenimentelor he-
moragice, la pacienţii cu hemofilie severă.
Administrarea la nevoie presupune
tratament substitutiv cu factorul deficitar
atunci când apar complicaţiile hemoragice.
Administrarea de factori ai coagulării se
poate face utilizând:
a. concentrate de factor VIII purificat
din plasmă: crioprecipitat, ImmunateR, sau
de factor IX: ImmunineR
b. FVIII recombinant: KogenateR,
RecombinateR, ReFactoR, (produse obţi-
nute prin inginerie genetică), mai eficiente.
Doza se calculează după formula de
calcul: numărul de unităţi necesare (UI) =
Sindroame hemoragipare
greutatea (kg) x creşterea dorită a factoru-
lui VIII (exprimată în %) x 0,5, având în
vedere faptul că fiecare unitate de FVIII
administrată/kgc va creşte nivelul de FVIII
plasmatic cu 2%. Nivelul de siguranţă este
≥30% pentru sângerările uşoare, ≥50% pen-
tru sângerările severe (hematoame muscu-
lare şi articulare) şi ≥80% pentru proceduri
chirurgicale sau în hemoragii cu risc vital.
Principalul dezavantaj al factorilor obţi-
nuţi prin inginerie genetică este reprezentat
de timpul scurt de înjumătăţire (8-12 ore
pentru FVIII şi 18-24 ore pentru FIX), ceea
ce presupune administrarea intravenoasă
repetată la aceste intervale de timp. Tehnici
noi de bioinginerie au creat forme pegylate
cu timp de înjumătăţire crescut de 3-6 ori
în cazul FIX sau de 1,5 ori în cazul FVIII.
Un alt dezavantaj este apariţia în timp a
alloanticorpilor neutralizanţi anti FVIII sau
anti FIX, care determină scăderea eficienţei
acestor preparate. Aproximativ 25% dintre
pacienţii cu hemofilie A forma severă şi 5%
dintre cei cu hemofilie B forma severă dez-
voltă anticorpi. În formele moderate, pro-
centul scade la 1-2% pentru ambele forme,
în timp ce în formele uşoare apariţia anti-
corpilor este excepţională.
Pacienţii care prezintă inhibitori ai
FVIII, respectiv IX şi prezintă compli-
caţii hemoragice sau necesită intervenţii
chirurgicale, primesc tratament cu FVII
recombinant (Novo Seven). Doza este de
90 μg/Kg la fiecare 2-3 ore până la oprirea
sângerării.
În formele moderate sau uşoare cu
hemoragii minore, administrarea de
Desmopresină (analog sintetic al vasopre-
sinei) administrată intravenos, intranazal
sau subcutanat creşte concentraţia FVIII şi
a FvW, prin eliberarea FvW din depozitele
endoteliale cu creştere tranzitorie a nivelu-
lui de FVIII şi FvW de 3-5 ori în 30-60 mi-
nute. Doza recomandată este de 0,3 μg/kgc
iv sau sc, sau 300 μg/kgc intranazal.
În cazul accidentului hemoragic acut se
recomandă:
y repaus total
- 205 -
y pungă cu gheaţă local
y compresiune locală
La pacienţii cu hemofilie sunt contrain-
dicate manevre invazive, injecţii intramus-
culare, incizii, puncţii. Este interzisă admi-
nistrarea de tratament cu antiagregante pla-
chetare sau antiinflamatoare nesteroidiene.
În cazul unor intervenţii chirurgicale se
administrează substituţie cu factor cu 1-2
ore înaintea operaţiei şi apoi 5-7 zile până
la vindecarea plăgii. Pentru intervenţiile
mai puţin invazive (extracţii dentare) este
suficientă administrarea factorului în ziua
extracţiei şi aplicarea locală a unor gutiere
compresive.
Terapia genică presupune înlocuirea ge-
nei defecte. Este o terapie în curs de dez-
voltare, singura în măsură să vindece boala.
Tratamentul simptomatic: antialgice,
corticoterapie (30-40 mg/zi), timp de 3-4
zile, în formele cu manifestare articulară,
antifibrinolitice (EACA) în hemoragiile
gingivale, epistaxis.
Pacienţii cu sechele articulare necesită
fizioterapie, gimnastică medicală şi terapie
de recuperare, trebuie consiliaţi în alege-
rea unei profesii care să nu predispună la
accidente traumatice. Pacientul hemofilic
trebuie să aibă în permanenţă asupra sa un
carnet de sănătate în care să figureze tipul
de hemofilie, severitatea deficitului, grupa
sanguină, centrul medical în a cărui eviden-
ţă este.
BOALA VON WILLEBRAND
Se caracterizează prin anomalii de
aderare în principal, dar şi de agregare a
trombocitelor, secundare deficitului de fac-
tor von Willebrand (FvW), deficit datorat
unei mutaţii la nivelul genelor reglatoare ale
sintezei FvW de către endoteliile vasculare.
Caracteristic, este afectată hemostaza pri-
mară, cu alungirea timpului de sângerare,
dar, întrucât FvW circulă legat de fracţiu-
nea coagulantă a FVIII, poate apărea şi scă-
derea concentraţiei FVIII. Boala afectează
ambele sexe, iar intensitatea manifestărilor
- 206 -
hemoragipare este extrem de variată. Se
transmite autozomal dominant.
Prevalenta bolii este în jur de 1%. FvW
circulant este alcătuit din subunităţi care
formează dimeri cu greutate moleculară
între 500-50 000 kDa. Sinteza FvW este
codificată de gene situate pe braţul scurt al
cromozomului 12. Se sintetizează în mega-
cariocite şi celulele endoteliale şi stocat în
granulele α şi în corpusculii Palade.
Clasificarea bolii von Willebrand
ƒ Deficit cantitativ
y Tipul 1 (deficit cantitativ parţial) repre-
zintă aproximativ 60-70% varianta cea
mai comună (70-80% din cazurile simp-
tomatice de vWD), caracterizată prin de-
ficienţa parţială a FvW. Se însoţeşte de
scăderea activităţii FVIII şi a activităţii
de cofactor la ristocetină, în general în-
tre 20 şi 50% din normal. Multimerii de
FvW au structură normală.
y Tipul 3 (deficit total cantitativ) reprezin-
tă aproximativ 1-2%. Nivelul FvW este
foarte scăzut şi clinic se manifestă prin
hemoragii severe. Transmiterea acestei
forme severe este autozomal recesivă.
ƒ Deficit calitativ
y Tipul 2 reprezintă aproximativ 25-30% şi
cuprinde patru subtipuri
− 2A - multimerii de greutate molecula-
ră mare şi intermediară sunt absenţi în
plasmă. Nivelul activităţii cofactoru-
lui la ristocetină este foarte de scăzut
comparativ cu antigenul FvW.
− 2B - se asociază cu trombocitopenie,
datorită eliminarii din circulaţie a
trombocitelor şi multimerilor de FvW
cu greutate moleculară mare. Se carac-
terizează prin afinitate crescută a FvW
pentru GPIb.
− 2M - se caracterizează prin prezenţa de
multimeri normali de FvW la electro-
foreza în gel, însă interacţiunea FvW
cu GPIb este deficitară prin anomalii
ale domeniului FvW care leagă GPIb.
− 2N - (Normandy) în care FvW se ca-
racterizează prin afinitate scăzută pen-
tru pentru FVIII, rezultând scăderea
Hematologie clinică
importantă a nivelului plasmatic al
FVIII. Tipul 2N este suspectat în pre-
zenţa unei reduceri marcate a nivelului
FVIII în comparaţie cu FvW (pseu-
dohemofilia).
Clinic
Clinic caracteristice sunt manifestări-
le hemoragipare cutaneo-mucoase, uşoare
în tipul 1 şi mai severe în tipurile 2 şi 3.
Severitatea se corelează cu gradul defi-
citului de FvW şi cu gradul deficitului de
FVIII asociat. Mai frecvente sunt epistaxi-
sul, încă din copilărie, sângerare prelungită
menstruală. În tipul 3 pot apare sângerări la
nivelul articulaţiilor, hematoame muscula-
re, similar hemofiliei. Pot apare sângerări
post extracţii dentare sau post intervenţii
chirurgicale. Gravidele cu deficit de FvW
tip 2A, 2B şi 3 au risc crescut de sângerare
postpartum.
Paraclinic
ƒ timpul de sângerare este prelungit
ƒ timpul de coagulare este prelungit
ƒ agregarea la ristocetină este deficitară
ƒ agregarea la colagen, epinefrină şi trom-
bină sunt normale
ƒ numărul de trombocite normal cu ex-
cepţia tipului 2B care se însoţeşte de trom-
bocitopenie uşoară
ƒ retracţia cheagului este normală
ƒ pentru determinarea tipului sau subti-
pului de deficit sunt necesare determinarea
activităţii antigenice a FvW, testul de agre-
gare la ristocetină şi determinarea fracţiunii
coagulante a FVIII.
Diagnostic pozitiv
Diagnosticul pozitiv este suspicionat
pe baza antecedentelor personale, pacienţii
prezentând istoric de sângerări cutaneo-mu-
coase şi este confirmat pe baza investi-
gaţiilor paraclinice, patognomonică fiind
alterarea agregării la ristocetină. Scăderea
Sindroame hemoragipare
nivelului FvW sub 30 UI/dl se asociază cu
forme clinice severe.
Diagnostic diferențial
Diagnosticul diferenţial presupune di-
ferenţierea de alte diateze hemoragice, în
principal de hemofilie. Argumente în fa-
voarea bolii von Willebrand sunt afectarea
ambelor sexe şi alterarea agregării la risto-
cetină, care în hemofilie este normală.
Tratament
Tratamentul are ca obiectiv creşterea ni-
velului FvW. Mijloacele utilizate:
ƒ plasmă proaspătă sau crioprecipitat
ƒ Desmopresina creşte eliberarea endo-
genă de FvW din celulele endoteliale. Se
poate administra intravenos 0,3 µg/kgc
în perfuzie cu ser fiziologic 500 ml, în 30
minute, subcutanat în aceeaşi doză sau in-
tranazal 300 µg la adult şi 150 µg la co-
pil. Desmopresina creşte de 3-5 ori nivelul
circulant al FVIII/FvW la 30-60 minute de
la administrare şi se menţine crescut pentru
6-8 ore. O a doua doză se poate adminis-
tra după 12-24 ore, în funcţie de răspunsul
obţinut.
ƒ substituţie cu preparate purificate de
FvW (Vonvendi), pentru pacienţii care nu
răspund la administrarea de Desmopresină.
La pacienţii cu scăderea FVIII sub 30 UI/dl
se recomandă administrarea concomitentă
de FVIII, efectul substituţiei cu concentrate
de FVIII instalându-se după 6-8 ore. Spre
deosebire de hemofilie, profilaxia prin ad-
ministrarea de concentrate de FvW nu se
recomandă. Excepţiile sunt reprezentate de
formele severe, cu FVIII <5UI/dl, cu sân-
gerări gastrointestinale sau articulare recu-
rente la care se poate recomanda profilaxia
secundară. Sunt preferate preparatele care
conţin numai FvW, pentru a evita creşterea
nivelului plasmatic al FVIII.
ƒ estrogenii (anticoncepţionale orale)
cresc sinteza endotelială de FvW, sunt utili
în metroragii
- 207 -
ƒ antifibrinoliticele pot fi eficiente în con-
trolul sângerărilor genitale
30. Sindroame hemoragipare
prin anomalii ale fibrinolizei
Pot apărea prin activarea directă a fibri-
nolizei (fibrinoliza primară) sau afectarea
secundară (CID).
FIBRINOLIZA PRIMARĂ
Fibrinoliza primară este un sindrom rar,
dar extrem de grav în care plasmina for-
mată în circulaţie degradează fibrinogenul
circulant şi fibrina în fragmente cu acţiune
anticoagulantă.
Condiţii etiopatogenice care pot activa
direct fibrinoliza:
y cauze obstetricale: embolie amniotică,
retenţie de făt mort, naştere laborioasă
y intervenţii chirurgicale laborioase pe mi-
cul bazin (uter, prostată), pancreas, plă-
mân
y traumatisme severe cu şoc, electrocutare,
şoc termic
y muşcături de şerpi veninoşi
y neoplazii în stadiul metastatic
y supradozarea tratamentului trombolitic
cu Streptokinază
y insuficienţa hepatică
Clinic activarea fibrinolizei determină
manifestări hemoragipare severe, cutanate
extinse, în „hartă geografică” şi mucoase:
hemoragii digestive exteriorizate prin gin-
givoragii, epistaxis, hematemeză, melenă,
hematurie.
Paraclinic
y consum de fibrinogen
y PDF prezenţi
y TLCE scurtat
y număr normal de trombocite (în fibrinoli-
za secundară din CID există trombocito-
penie prin consum crescut)
Tratamentul constă în administrarea
de agenţi antifibrinolitici în paralel cu tra-
tamentul cauzei care a declanşat fibrino-
liza primară. Se utilizeaza antiplasmine
- 208 -
(Trasylol) sau acid epsilon amino caproic
(EACA). Dacă administrarea EACA reu-
şeşte să crească nivelul fibrinogenului pes-
te 100 mg/dl, se indică tratament suportiv
substitutiv cu masă eritrocitară, plasmă sau
crioprecipitat. Corectarea nivelului plasma-
tic al fibrinogenului atestă eficienţa terapiei
şi oprirea procesului de consum al acestuia,
prin transformarea în fibrină.
COAGULAREA INTRAVASCULARĂ
DISEMINATĂ (CID)
CID este un sindrom dobândit, carac-
terizat prin activarea intravasculară a coa-
gulării care îşi pierde caracterul localizat,
devine generalizată, determină tulburări ale
microcirculaţiei care se soldează cu insufi-
cienţe severe de organ. În CID se consumă
factori ai coagulării, inhibitori naturali ai
coagulării, trombocite.
Condiţiile etipatogenice care pot deter-
mina CID sunt:
y septicemii cu germeni Gram pozitivi sau
negativi, fungi, virusuri
y tumori maligne, în special cele metasta-
zate
y neoplazii hematologice: LAP
y complicaţii obstetricale: retenţia de făt
mort, embolia cu lichid amniotic, placen-
ta praevia
y toxine de şerpi veninoşi, scorpioni
y ischemii întinse: pancreatita acută, in-
farct miocardic
y intervenţii chirurgicale laborioase
y sindromul de strivire
y arsuri întinse
Elementul patogenetic comun al aces-
tor condiţii etiologice este reprezentat de
leziuni endoteliale diseminate. În infecţiile
severe, sepsis se eliberează citokine infla-
matorii (IL-6, TNFα, IL-1) sub influenţa
unor proteine membranare ale germenilor
implicaţi ce determină un răspuns imun
puternic. Se produce, de asemenea, acti-
varea endoteliului cu eliberarea de fac-
tor tisular şi FvW care iniţiază agregarea
trombocitară. Factorul tisular reacţionează
Hematologie clinică
cu FVII, se iniţiază cascada coagulării,
care determină apariţia unor cantităţi cres-
cute de trombină în circulaţie. Se consumă
factori ai coagulării cum sunt FI (fibrino-
genul), FV, FVIII, dar şi inhibitori naturali
ai coagulării: antitrombina III, proteina C,
proteina S şi inhibitorul plasmatic al facto-
rului tisular. Secundar se activează fibrino-
liza prin eliberarea din celulele endoteliale
a activatorului tisular al plasminogenului.
Plasminogenul se transformă în plasmină.
Prin degradarea fibrinei se eliberează pro-
duşi de degradare ai fibrinei (PDF) care au
efect anticoagulant (inhibarea FV ŞI FVIII)
şi, astfel, agravează sângerările.
Clinic starea generală este gravă, exa-
menul obiectiv identificând semnele bolii
de bază alături de care coexistă sindromul
hemoragipar cutaneo-mucos şi manifestări
trombotice. Microtrombozele la nivelul
organelor determină semne şi simptome
neurologice, respiratorii, renale, cutanate:
comă, hemoptizie, insuficienţă respiratorie
acută, oligo-anurie prin necroză corticală,
purpură necrotică extinsă cu gangrena ex-
tremităţilor prin ischemie.
Se instalează anemia, prin hemoliza in-
travasculară microangiopată.
CID poate evolua:
y acut, situaţie în care domină manifestările
hemoragipare
y subacut când manifestările clinice sunt în
special de tip trombotic sau
y cronic, fără răsunet clinic, frecvent des-
coperit prin investigaţii paraclinice.
Paraclinic
ƒ hemoleucograma evidenţiază anemie şi
trombocitopenie, pe frotiul de sânge perife-
ric un semn extrem de important fiind pre-
zenţa schizocitelor
ƒ reticulocitoză
ƒ semnele hemolizei: hiperbilirubinemie
pe seama fracţiunii indirecte
ƒ fibrinogen scăzut
ƒ PT, APTT prelungite
ƒ PDF, monomeri de fibrină (MF) prezenţi
Sindroame hemoragipare
ƒ TLCE este scurtat
ƒ antitrombina III (ATIII) scăzută
Diagnosticul diferenţial
ƒ fibrinoliza primară: numărul de trombo-
cite este normal, MF absenţi
ƒ insuficienţa hepatică: afectarea sintezei
factorilor de coagulare dependenţi de vita-
mina K, PT prelungit, APTT normal, fibri-
nogen normal, PDF, MF absenţi.
ƒ purpura trombotică trombocitopenică
(PTT): anemie hemolitică microangiopată,
trombocitopenie, dar cu PT şi fibrinogen
normale, la un pacient cu manifestări neu-
rologice, insuficienţă renală, febră.
ƒ PTI. Trombocitopenie periferică de con-
sum, prin mecanism imun. Fără alte modi-
ficări ale hemoleucogramei, timp de sânge-
rare alungit, PT, APTT normale, PDF, MF
absenţi.
Tratament
Îngrijirea pacientului cu CID acut este o
urgenţă şi trebuie realizată într-o unitate de
terapie intensivă.
Dacă este posibil, tratarea cauzei este
obligatorie (de exemplu antibioterapie în
sepsis).
Măsurile suportive vizează în primul
rând susţinerea funcţiilor vitale, adminis-
trarea de masă eritrocitară, masă tromboci-
tară (la pacienţii cu sindrom hemoragipar
clinic manifest sau la cei nu număr scăzut
de trombocite sub 10 000/mm3 la care exis-
tă riscul hemoragiilor vitale).
La pacienţii cu manifestări trombo-
tice, fără semne de hemoragie, se indi-
că tratament anticoagulant prin utilizarea
de heparină cu greutate moleculară mică
(Fraxiparin, Enoxaparin), chiar şi la pacien-
ţii cu trombocitopenie. Limita inferioară a
numărului de trombocite care contraindică
anticoagulantul este controversată. În ge-
neral >50 000/mm3 se consideră beneficiul
ca depăşind riscul. Se pare că administra-
rea heparinei cu greutate moleculară mică
- 209 -
ar diminua trombocitopenia, prin scăderea
consumului trombocitelor prin formarea de
trombi.
La pacienţii care prezintă sindrom he-
moragipar, se indică administrarea de crio-
precipitat, plasmă sau concentrat de fibrino-
gen (dacă nivelul fibrinogenului este foarte
scăzut). Nu se recomandă administrarea
profilactică a plasmei, numai pe baza da-
telor de laborator (PT şi APTT prelungite).
Bibliografie
1. Boral BM, Williams DJ, Boral LI.
Disseminated intravascular coagulation.
Am J Clin Pathol. 2016;146:670-680.
2. Cooper K, Matcham J, Helme K, Akehurst
R. Update on romiplostim and eltrombopag
indirect comparison. Int J Technol Assess
Health Care. 2014; 30(1):129-130.
3. Castaman G, Lanari S. Diagnosis and
Treatment of von Willebrand Disease and
Rare Bleeding Disorders. J. Clin. Med.
2017; 6:45.
4. De Caterina R, Husted S, Wallentin L. et
all. General mechanisms of coagulation
and targets of anticoagulants. Thrombosis
and Haemostasis. 2013; 569-579.
5. Gando S, Levi M, Toh CH. Disseminated
intravascular coagulation. Nat Rev Dis
Primers. 2016;2:16037.
6. Kizilocak H, Young G. Diagnosis and
Treatment of Hemophilia. Clinical
Advances în Hematology & Oncology
2019; Vol 17, Issue 6.
7. Levi M. Diagnosis and treatment of disse-
minated intravascular co-agulation. Int J
Lab Hematol. 2014;36:228-236.
8. Levi M. Pathogenesis and diagnosis of dis-
seminated intravascular coagulation. Int J
Lab Hem. 2018;40(Suppl. 1):15–20.
9. Lozano M, Revilla N, Gonzalez-Lopez T,
Novelli S, Gonzalez-Porras J, Sanchez-
Gonzalez B, et al. Real-life management
of primary immune thrombocytopenia
(ITP) în adult patients and adherence to
practice guidelines. Annals of Hematology.
2016;95(7):1089-98.
- 210 -
10. Neunert C, Terrell DR, Arnold DM,
Buchanan G et all. American Society of
Hematology 2019 guidelines for immune
thrombocytopenia. ASH 2019 guidelines
for ITP. 3829-3866.
11. Nikisha GN, Menezes GA. Hemophilia and
Its Treatment: Brief Review Int. J. Pharm.
Sci. Rev. Res 2014, 26(1);No. 47: 277-283.
12. Palta S., Saroa R., Palta A. Overview of the
coagulation system. Indian J Anaesth. 2014
Sep-Oct; 58(5): 515–523.
Hematologie clinică
13. Rolf Ljung. Aspects of prophylactic treat-
ment of hemophilia. Thrombosis Journal
2016, 14(Suppl 1):30.
14. Steven K A. Haemostasis. Clinical scien-
ces. 2017; Vol 45, ISSUE 4: 204-208.
15. Zaidi A, Green L. Physiology of haemosta-
sis. Blood, 2019; Vol 20, Issue 3: 152-158.
 Capitolul VIII
TRANSPLANTUL MEDULAR
31. Generalităţi
Transplantul de celule stem hematopo-
ietice (TCSH) sau Transplantul medular
(TM) este o procedură unică în medicină,
prin complexitatea şi complicaţiile ei, re-
prezentând, pentru multe boli maligne şi
nonmaligne hematologice, singura meto-
dă terapeutică cu caracter curativ. Astăzi
TCSH a devenit un standard de tratament
atât pentru malignități hematologice, tul-
burări congenitale sau dobândite ale siste-
mului hematopoietic, dar în ultimele două
decenii, utilizarea TCSH s-a extins la in-
dicaţii noi, fiind o opţiune terapeutică în
tumori solide, boli autoimune și boli me-
tabolice moștenite. Trendul procedurilor de
transplant este în continuă creştere la nivel
mondial și procedura de transplant a evolu-
at mult, în tehnologia sa.
Primele experimente legate de trans-
plantul de măduvă au început în anii 1950,
când s-a demonstrat că, la animalele ira-
diate, hematopoieza poate fi refăcută prin
transfuzia măduvei osoase. Încercările de a
transpune acest lucru în practica clinică au
fost împiedicate de barierele imunologice
necunoscute la acea vreme, pe care acum le
recunoaștem ca fiind respingere a grefei și
boala de grefă contra gazdă (BGcG).
Odată cu descoperirea şi înțelege-
rea sistemului HLA (Human Leucocyte
Antigen), în anii 1970, s-au înregistrat
progrese clinice rapide, astfel încât TCSH
a devenit în curând un tratament standard
pentru diferite deficiențe imune și boli
maligne. Primul transplant allogeneic de
măduvă a fost efectuat în 1957, de către
Donnall Thomas.
Numărul de transplanturi în Europa
continuă să crească, ajungând la peste 47
000 de TSCH, raportate de centre din 50 de
ţări în 2018. Din totalul de TCSH, 41% au
fost allogeneice şi 59% autologe, principala
indicaţie fiind malignităţile mieloide (peste
10 000 de cazuri transplantate).
România reprezintă ţara cu creşte-
rea cea mai mare a numărului de trans-
planturi efectuate, în Europa, în raportul
EBMT (European Blood and Marrow
Transplantation), publicat în 2016.
32. Definiţie, tipuri de
transplant, indicaţii
Transplantul de celule stem hematopo-
ietice reprezintă reconstituirea completă a
întregului sistem hematopoietic, prin tran-
sferul de celule pluripotente prezente în
măduva osoasă hematogenă (celule stem).
Procedura are în marea majoritate a boli-
lor, intenţie curativă. Indicaţiile sunt stan-
dardizate şi se adresează în special boli-
lor hemato-oncologice, dar şi oncologice,
hematologice non-oncologice sau bolilor
autoimune.
Transplantul de celule stem hematopo-
ietice foloseşte tratament chimioterapic în
doze mult mai mari decât ar putea fi tole-
rate în mod normal de către organism (în
asociere sau nu cu iradierea totală corpo-
reală), urmat de administrarea celulelor
stem cu intenția de a repopula sau înlocui,
parţial sau total, sistemul hematopoietic al
pacientului.
- 212 -
Celulele stem pot fi recoltate de la pa-
cient anterior transplantului (transplant au-
tolog) sau de la o persoană sănătoasă, înru-
dită sau neînrudită cu pacientul (transplant
allogeneic).
Tipurile de transplant de celule stem şi
principalele diferenţe sunt descrise în tabe-
lul 32.1.
Indicaţiile standardizate conform ghidu-
rilor internaţionale, sunt detaliate în tabelul
32.2 pentru transplantul de celule stem au-
tolog şi tabelul 32.3 pentru transplantul de
celule stem allogeneic.
33. Descrierea procedurii
de transplant
Procedura transplantului necesită par-
curgerea mai multor etape:
ƒ Selectarea pacientului
ƒ Selectarea donatorului
ƒ Procurarea celulelor stem hematopoieti-
ce (recolta de CSH)
ƒ Condiționarea
ƒ Transplantul și grefarea
ƒ Complicațiile posttransplant
Selectarea pacientului
Pentru ca TCSH să aibă cele mai bune
șanse de reușită pe termen lung, trebuie
evaluate două condiții importante:
ƒ Statusul bolii. Remisiunea bolii malig-
ne reprezintă cel mai precis factor de pro-
gnostic al supraviețuirii posttransplant,
atât autolog cât și allogeneic. Încercările
de a transplanta pacienții cu boală malignă
avansată, după multiple linii de tratament
sunt rareori însoțite de succces, astfel încât
indicația de transplant trebuie considerată
cât mai precoce.
ƒ Vârsta și comorbiditățile prezente în
momentul transplantului. Cu cât vârsta
este mai înaintată și pacientul prezintă co-
morbidități mai multe, cu atât crește mor-
talitatea nelegată de recădere a pacienților,
atât în cazul transplantului autolog cât și
allogeneic.
Hematologie clinică
Pacienții care se pregătesc de TCSH tre-
buie să fie foarte bine informați și sfătuiți
de către personal înalt specializat. Fiecare
caz trebuie evaluat psihologic şi/sau psi-
hiatric pentru a da consimţământul în
Tabelul 32.1 - Tipuri de transplant de celule stem
Transplant allogeneic
Folosirea pentru transplant de CSH din
orice sursă (sânge periferic, măduvă,
Definiţie cordon ombilical) de la un alt individ
(membru familial compatibil sau
donator voluntar)
Corectează hematopoieza defectuoasă
+/- imunodeficienţă
Principiu Efect imunoterapeutic pentru cancer
Facilitează administrarea de
chimioterapie în doză mare
Are efect de grefă contra leucemie
(GvL)
Nu necesită obligatoriu ca măduva
Avantaje pacientului să fie curată
Celulele stem din grefă sunt sănătoase
Poate permite folosirea de regimuri de
condiţionare mai puțin intense
Donatorul compatibil poate fi greu de
Dezavantaje găsit
Dezvoltă BGcG
Poate apare rejet de grefă
Provoacă imunodeficienţă mai
îndelungată cu risc infecţios
Transplant autolog
Definiţie Folosirea pentru transplant de CSH
proprii
Principiu Facilitează administrarea de
chimioterapie în doză mare
Avantaje Nu este necesară găsirea unui donator
Nu dezvoltă BGcG
Grefa proprie poate conţine celule
Dezavantaje tumorale
Celulele stem pot fi afectate de
chimioterapia precedentă
Nu toți pacienţii pot mobiliza celule
stem periferice
Nu beneficiază de efectul GvL.
Transplant syngeneic
Folosirea pentru transplant de CSH de
Definiţie
la frate geamăn identic
Facilitează administrarea de
Principiu
chimioterapie în doza mare
Avantaje Nu dezvoltă BGcG
Dezavantaje Nu beneficiază de efectul GvL
CSH – celule stem hematopoietice, GvL – grefă
versus leucemie, BGcG – boală grefă contra gazdă
Transplantul medular - 213 -

Tabelul 32.2 - Indicaţiile transplantului autolog de celule stem hematopoietice

Remisiune parţială (RP)
Limfom Hodgkin Primar refractar
Prima sau altă recădere chimiosensibilă.
Refractar la prima linie standard de tratament, chimiosensibilitate la terapia de
salvare
LMNH folicular Prima sau altă recidivă, chimiosensibilă
RC2 sau ≥RC2
Transformarea în limfom cu grad înalt de malignitate

Prima remisiune completă (RC1) cu factori de prognostic negativ la diagnostic (IPI

înalt)

Remsiune parţială (RP)

LMNH cu celulă mare B
(DLBCL) Refractar la prima linie standard de tratament, chimiosensibilitate la terapia de
salvare
A doua remisiune completă sau mai mult (RC2 sau ≥RC2)
Prima sau altă recădere, chimiosensibilă
RC1 sau RP
LMNH cu celule de manta RC2 sau ≥RC2 sau RP
RC1
Prima sau altă recădere, chimiosensibilă, dacă nu se poate efectua un allotransplant
LMNH cu celule T
RC2 sau ≥RC2, dacă nu se poate efectua un allotransplant
RP1
LMNH Burkitt Prima sau următoarea recădere, chimiosensibilă
RP1
Refractar la prima linie standard de tratament, chimiosensibilitate la terapia de
LMNH limfoplasmocitic
(Macroglobulinemie Waldenstrom) salvare
Prima sau următoarea recădere, chimiosensibilă
LMNH primitive cerebrale Consolidarea primei RC
RC1
LMNH plasmablastic Recădere chimiosensibilă
Mielomul multiplu, după chimioterapia de inducţie
Mielom multiplu, recădere sensibilă
Sindromul POEMS
Mielomul multiplu
Mielom multiplu recădere după primul transplant autolog
Leucemia cu plasmocite

Leucemia acută promielocitară RC2, BMR -

Tumori cu celule germinale primar refractare, a doua sau următoarea recădere; linia
doua de tratament pentru pacientul cu risc înalt
Sarcom Ewing în boala avansată sau metastatică chimiosensibilă
Tumori solide Neuroblastom, formele cu risc crescut, consolidare în prima remisiune completă sau
remisiune parţială
De asemenea, în situaţii particulare, autotransplantul poate fi indicat şi în
nefroblastom.
Scleroza sistemică
Lupus eritematos sistemic, Boala Crohn, Artrita reumatoidă, Vasculita, Scleroza
Boli autoimune multiplă, Polimiozita, Dermatomiozita, Polineuropatia cronică demielinizantă,
Neuromielita optică. Indicaţia de autotransplant este la opţiunea clinicianului şi se va
discuta fiecare caz în parte.
Amiloidoza
- 214 - Hematologie clinică
Tabelul 32.3 - Indicaţiile transplantului allogeneic de celule stem hematopoietice
Eșecul terapiei de inducție (>1 ciclu de chimioterapie de inducție pentru a obține remisiunea
completă RC1), la care s-a obținut o remisiune morfologică (<5% blaști în măduva osoasă);
LAM secundară (unui tratament anterior, sindrom mielodisplazic, boli mieloproliferative cronice);
Leucemia acută LAM de novo cu risc intermediar (citogenetic) în prima remisiune completă (RC) are indicație de
mieloblastică sibling, indicația de transplant neînrudit sau transplant cu mismatch se va discuta la fiecare caz în
(LAM) parte;
LAM de novo cu risc înalt (citogenetic sau molecular) în prima remisiune completă;
LAM ≥ RC2 sau orice remisiune morfologică după recădere.
Anemia refractară;
Sindrom Citopenia refractară cu displazie multiliniară;
Mielodisplazic
(SMD) Anemia refractară cu exces de blaști I (AREB I);
Anemia refractară cu exces de blaști II (AREB II).
Prima fază cronică, după eșecul terapiei cu inhibitori de tirozinkinază (TKI) (>/=2), cu mutație
rezistentă (ex T315I) sau cu intoleranță la terapia cu TKI
Leucemia mieloidă Progresie către faza accelerată sau blastică, după obținerea remisiunii complete morfologice (<5%
cronică (LMC) blaști în MO), cu sau fără boală minimă reziduală (BMR)
Determinare extramedulară de boală, cu obținerea remisiunii înainte de transplant
LAL fără cromozom Philadelphia în RC1 cu factori de prognostic standard și BMR pozitivă. Se va
analiza fiecare dosar în parte
LAL fără cromozom Philadelphia în RC1 cu factori de prognostic negativ are indicație standard de
Leucemia acută sibling sau de neînrudit, pentru transplantul cu mismatch. Se va analiza fiecare dosar în parte
limfoblastică (LAL)
la adulți LAL cu cromozom Philadelphia în RC1 și BMR negativă are indicație standard de sibling sau de
neînrudit, pentru transplantul cu mismatch. Se va analiza fiecare dosar în parte.
LAL cu cromozom Philadelphia în RC1 și BMR pozitivă
LAL ≥ RC2 sau oricare orice remisiune morfologică după recădere
LAL în RC1:
Absența RC în ziua 33
t(4;11)
hipoploidie <44 cromozomi
răspuns nefavorabil la cortizon în ziua 8 + LAL cu celulă T
Leucemia acută boală minimă reziduală pozitivă (BMR+)
limfoblastică (LAL)
la copii LAL în RC2:
grupa de risc S2+boală minimă reziduală pozitivă
grupa de risc S2+recădere extramedulară (SNC sau testicul)
grupele de risc S3 și S4
LAL în >RC2
Limfoame maligne (Hodgkin sau nonHodgkin) cu recădere chimiosensibilă (răspuns complet sau
parțial) după transplant autolog de celule stem hematopoietice, fără determinare masivă de boală
(>10 cm diametru)
Limfoame maligne
Limfoame primitiv refractare, cu răspuns cel puțin parțial la chimioterapie/ imunoterapie
ATLL forma limfomatoasă RC1 sau RC2
LLC persistentă sau recăzută după chimioterapie care conține Fludarabină și /sau Ibrutinib; boala
Leucemia limfatică trebuie să fie chimiosensibilă, fără determinare masivă de boală (>10 cm diametru) și cu <30%
cronică limfocite de boală în măduva osoasă
Sindromul Richter
Anemia aplastică severă sub 40 de ani
Anemia aplastică Anemia aplastică cu număr absolut de neutrofile <1 000/mm3 și dependență transfuzională, după
eșecul imunosupresiei
Mielofibroza Grupul de prognostic DIPSS intermediar 2 sau mai mare
idiopatică Grupul de prognostic DIPSS intermediar 1 cu mutații de risc înalt (ex: ASXL1)
(Metaplazia
mieloidă cu MMM care a progresat către leucemie acută; după obținerea remisiunii complete morfologice a
mielofibroză) leucemiei acute (<5% blaști în MO)
Transplantul medular - 215 -

CMML1 sau CMML2 (cu >20% blaști în MO)

Leucemia mielo-
monocitară cronică CMML care a progresat spre o leucemie acută; după obținerea remisiunii complete morfologice a
(CMML) leucemiei acute (<5% blaști în MO)
Leucemia mielo-
monocitară cronică
juvenilă (JMML)
Mielomul multiplu cu factori de prognostic nefavorabil del 13, del 17p, t(1;14) sau t(14;16) sau
hipodiploidie, cu boală avansată (stadiu ISS >/=2) și/sau recădere după transplant autolog de celule
Mielomul multiplu stem hematopoietice
Leucemia cu plasmocite
Anemia Fanconi dependentă de transfuzii
Sindroame de Anemia Blackfan Diamond dependentă de transfuzii
insuficiență Diskeratoza congenitală dependentă de transfuzii
medulară
congenitală Neutropenia severă congenitală infecții severe, recurente
Trombocitopenii congenitale severe
Hemoglobinopatii Beta talasemia majoră
Imunodeficiența combinată severă
Boala cronică granulomatoasă cu infecții severe, frecvente
Imundeficiențe
primare Hemolimfohistiocitoza
Familială, în prima remisiune completă
Secundară, în a 2-a remisiune completă
Boală recăzută la >6 luni de la primul allotransplant și la care s-a obținut remisiune completă; la
pacienți sub 60 ani; în absența BGcG semnificative clinic
Alte indicații Eșecul de grefare după transplant
Proasta funcționare a grefei; în absența BGcG semnificative clinic

cunoştinţă de cauză. Pacientul trebuie eva- statusul de performanță al pacientului

luat psihiatric pentru depresie semnificati-
vă sau alte afecţiuni psihiatrice care nu pot
fi controlate şi care se pot agrava în condi-
ţii de izolare post procedură de transplant.
Pacientul trebuie să fie compliant la mane-
vrele şi procedurile medicale. Este necesar
ca fiecare pacient să beneficieze de sprijin
familial pentru îngrijire atentă în momentul
externării. Sunt excluşi pacienţii cu istoric
de nonaderenţă la tratament.
Următoarele situații pot fi considerate
contraindicaţii ale transplantului de celule
stem hematopoietice, fiecare dintre acestea
trebuind să fie evaluată complet și corect
înainte de transplant:
ƒ Infecţiile: sindromul imunodeficienţei
dobândite (SIDA), infecţii sistemice sau
necontrolate, inclusiv sepsis, hepatite vira-
le B, C active în momentul începerii trans-
plantului etc
ƒ Condiţii medicale grave care
nu pot fi corectate, care limitează
(Indice Karnofsky <70%)
ƒ Insuficiență de organ severă sau în sta-
diu final: diabet zaharat cu leziuni organice
severe, boală pulmonară severă ireversibi-
lă, boală hepatică severă ireversibilă, boală
renală ireversibilă severă.
ƒ Leziuni ireversibile, grave ale creierului.
ƒ Fumatul activ.
ƒ Starea de graviditate sau test pozitiv pentru
beta HCG în cazul pacientelor premenopauză.
ƒ Speranță de viață mică dată de alte afec-
țiuni decât malignitatea pentru care are in-
dicație de transplant.
ƒ Altă boală malignă activă.
Selectarea donatorului
În cazul transplantului autolog, dona-
torul este pacientul însuși, celulele se re-
coltează și se administrează aceleiași per-
soane, nu există bariere imunologice între
grefon și primitor.
- 216 -
În cazul transplantului allogeneic, selec-
tarea donatorului se face ținând cont de gra-
dul de potrivire HLA. Antigenele HLA sunt
codificate de genele complexului major de
histocompatibilitate localizate pe braţul
scurt al cromozomul 6, gene caracterizate
de un mare polimorfism, fiind descrise câ-
teva sute de variante de alele (numerotate
cu cifre: ex. HLA-A1, HLA-B27.....) pen-
tru HLA de clasa I şi II. Datorită acestei
diversităţi alelice, şansa ca doi indivizi ne-
înrudiţi să aibă acelaşi set de alele ale com-
plexului major de histocompatibilitate este
foarte redusă.
Specificitatea antigenică a fiecărui lo-
cus al complexului major de histocompa-
tibilitate este determinată de prezenţa unei
gene structurale ce codifică o secvenţă de
aminoacizi specifică. Un individ, posedă
pentru fiecare locus, două gene structu-
rale, una de provenienţă maternă şi una
de provenienţă paternă. Astfel, setul de
alele pentru fiecare locus, situat pe unul
dintre cromozomii 6 se numeşte haplo-
tip şi se transmite la descendenţi în bloc.
Homozigoţii au pe ambii cromozomi ace-
eaşi genă structurală pentru un locus (ex.
HLA-A7/A7, HLA-B5/B5....), aceasta
corespunzând aceluiaşi caracter antige-
nic pentru locusul respectiv. Heterozigoţii
(majoritatea indivizilor) nu poartă pe am-
bii cromozomi acelaşi tip de alelă (ex.
HLA-A7/A9, HLA-B2/B8....), aceasta
însemnând că celulele lor vor exprima
caractere antigenice moştenite atât de la
mamă cât şi de la tată. Acest mecanism re-
prezintă transmiterea codominantă.
Antigenele HLA se grupează în antigene
de clasa I (HLA-A, HLA-B, HLA-C) şi de
clasa II (HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP).
Antigenele HLA de clasa I sunt exprimate
pe suprafaţa tuturor celulelor nucleate, cu
excepţia neuronilor şi a fibrelor muscula-
re striate. Antigenele HLA de clasa a doua
sunt exprimate numai pe celulele imune:
limfocite B, celulele sistemului monoci-
to-macrofagic, inclusiv celulele prezenta-
toare de antigen, limfocitele T activate.
Hematologie clinică
Rolul principal al complexului major
de histocompatibilitate este acela de a per-
mite recunoşterea antigenului prezentat
limfocitelor T. Pentru declanşarea unui
răspuns imun celular, este necesar ca ce-
lulele stimulatoare şi cele care răspund la
stimularea antigenică să posede aceleaşi
alele ale complexului major de histocom-
patibilitate. Limfocitele T helper recunosc
antigene cuplate cu molecule HLA de cla-
sa II, în timp ce limfocitele T citotoxice
antigene cuplate cu molecule HLA de cla-
sa I.
În cazul allotransplantului medular,
alegerea donatorului de celule stem perife-
rice presupune găsirea unui donator HLA
compatibil cu primitorul. În momentul în
care se testează compatibilitatea în încer-
carea găsirii unui donator, se testează lo-
cusurile HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-
DRB1, HLA-DQB1, care conţine fiecare
câte 2 alele, însemnând 10 alele pentru
cuplul donator-primitor. Donator compati-
bil 100% înseamnă compatibilitate pentru
toate cele 10 alele. 9 alele din 10 compati-
bile înseamnă compatibilitate 90%. Cu cât
incompatibilitatea este mai mare, cu atât
riscul reacţiilor imune posttransplat este
mai mare însemnând, în final, riscul de
respingere a grefei.
Prima opţiune în alegerea unui dona-
tor este un donator înrudit identic HLA.
Pentru un pacient cu părinţi heterozigoţi,
existând patru posibilităţi de combinare
a haplotipurilor moştenite de la părinţi,
şansa de a fi compatibil HLA cu un fra-
te unic este de 25%. Identitate perfectă
HLA între fraţi există în cazul gemenilor
monozigoţi, situaţie în care grefa se nu-
meşte singeneică. Pentru evitarea sensi-
bilizării pacientului la antigenele donato-
rului, în principal când este vorba de do-
nator cunoscut, acesta trebuie exclus din
donatorii de preparate de sânge necesare
pacientului pretransplant.
În situaţia în care pacientul nu are fraţi
sau nu există compatibilitate HLA între
fraţi, se recurge la alegerea unui donator
Transplantul medular
neînrudit, compatibil HLA. Pentru testarea
compatibilităţii se efectuează teste de ti-
pizare HLA: iniţial se determină antigenele
HLA de pe suprafaţa celulelor donatorului
şi primitorului (tipizarea serologică), apoi
se analizează genele care codifică antigene-
le HLA (tipizare ADN).
În afara compatibilității HLA, impor-
tante în alegerea donatorului sunt:
y Sexul donatorului
y Vârsta
y Compatibilitatea de grup 0AB
y Statusul CMV
Ordinea de selecție a donatorului:
1. HLA familial 10/10 (frate/soră) (tran-
splant de la donator înrudit HLA com-
patibil 10/10)/ singeneic (frate/soră
univitelini) reprezintă prima alegere;
2. HLA neînrudit 10/10;
3. HLA neînrudit cu mismatch (compati-
bilitate 9/10);
4. HLA haploidentic (transplant de la do-
nator înrudit cu mismatch, compatibi-
litate minim 5/10 și mai mică de 9/10)
- dacă nu există un HLA familial 10/10
și transplantul are indicație de urgență
(ex: într-o lună). Rezultatele cu trans-
plantul haploidentic sunt echivalente
cu transplanturile cu HLA neînrudit
10/10. Pentru limfoamele maligne,
transplantul haploidentic poate fi o op-
țiune prioritară, datorită rezultatelor si-
milare sau chiar mai bune (cu rată mai
mică de apariție a BGcG) comparativ
cu HLA neînrudit 10/10 sau neînrudit
9/10.
Donatorul haploidentic înrudit este o
opțiune atunci când:
y pacientul nu are donator sibling
y donatorul sibling nu dorește să doneze
y donatorul sibling are o afecțiune care
contraindică donarea
y nu s-a găsit un donator neînrudit după 3
luni de căutare în registrele internaționa-
le
y în condiții de urgență care nu permit cău-
tarea unui donator neînrudit
y în condiții epidemiologice rare
- 217 -
Procurarea celulelor stem
hematopoietice (recolta de CSH)
Prelevarea de celule stem hematopo-
ietice se poate face numai de la donator
viu înrudit sau neînrudit cu pacientul,
în cazul procedurii de allotransplant,
sau de la pacient în cazul procedurii de
autotransplant.
Sursele de celulele stem hematopoieti-
ce sunt măduva osoasă hematogenă (MO),
sângele periferic (SP) și sângele de cordon
ombilical și placentar.
Iniţial, sursa de celule stem utilizată în
transplantul autolog şi allogeneic a fost
măduva osoasă, primul transplant realizân-
du-se în urmă cu peste 50 de ani. Recolta
de CSH din MO se realizează prin puncții
multiple în crestele iliace posterioare, bila-
teral, simultan, aspirând în jur de 1 litru de
măduvă osoasă, la donatorul aflat în blocul
operator sub anestezie generală. Volumul
standard de măduvă recoltată, care ar tre-
bui să asigure refacerea hematopoiezei este
de 20 ml/kg donor. Riscul de complicații
pentru donor este mic și donatorii se refac
complet în două săptămâni.
Procedura de prelevare de celule stem
hematopoietice periferice (afereza de celu-
le stem hematopoietice) este procedura prin
care, cu ajutorul separatoarelor celulare în
flux continuu se recoltează celulele stem
hematopoietice din sângele periferic (figu-
ra 33.1). Recolta de celule stem din sânge-
le periferic reprezintă modalitatea cea mai
folosită pentru procurarea de celule stem
hematopoietice, la peste 90% din donatori
și la aproape 100% din pacienți.
Mobilizarea reprezintă procedura prin
care celulele stem sunt mobilizate din mă-
duva osoasă în sângele periferic prin admi-
nistrarea de factori de creştere hematopo-
ietici singuri sau în combinaţie cu chimio-
terapie. Regimul de mobilizare este diferit
în funcţie de boala de bază, utilizându-se
diferite protocoale de chimioterapie asoci-
ate cu G-CSF. Regimul standard de mobili-
zare a celulelor stem la donatorii voluntari
- 218 -
Figura 33.1 - Separator de celule pentru recoltarea
celulelor stem periferice
alogenici constă în administrarea subcuta-
nată a factorilor de creştere granulocitari în
doză de 10-15 µg/kgc/zi, cu determinarea
numărului de celule stem CD34+ în sângele
periferic începând cu ziua 4 de administra-
re. În ziua în care numărul de celule CD34+
(determinate prin analiza imunofenotipică)
depășește 15-20 x 106 celule CD34+/l, pa-
cientul/donatorul poate fi conectat la apa-
ratul de afereză, în vederea colectării de
CSP. La sfârșitul procedurii, care durează
în medie 3-4 ore, se dozează numărul de ce-
lule CD34+ din grefonul recoltat. Pentru a
asigura refacerea hematopoiezei cu celulele
din grefon, se consideră că este nevoie de
un grefon cu minimul 2 x 106 CD34+/ kgc
primitor.
Aproximativ 15-18% dintre pacienţi
eșuează în încercarea inițială de mobiliza-
re a celulelor stem şi colectarea a cel puţin
2-2,5x106 celule CD34/kgc. Cel mai im-
portant factor de risc pentru o mobilizare
inadecvată este tipul și doza de chimiote-
rapie mielosupresivă pe care un pacient a
primit-o anterior, agenţii toxici pentru celu-
la stem fiind Ciclofosfamida, Fludarabina,
Hematologie clinică
Melphalan, Lenalidomida. Alţi factori de
risc asociaţi cu o mobilizare scăzută sunt:
vârsta peste 60 ani, cicluri multiple de chi-
mioterapie anterioară şi/sau radioterapie,
febra neutropenică din timpul mobilizării,
interval scurt între chimioterapie şi mobi-
lizare, boli refractare. În cazul eșecului de
mobilizare se încearcă remobilizarea paci-
enților după o perioadă de 3 luni minimum.
Sângele de cordon ombilical a devenit
o alternativă la măduva osoasă şi sângele
periferic, ca sursă de progenitori pentru
transplantul de celule stem hematopoieti-
ce, încă din 1988 cand s-a realizat primul
transplant cu celule stem hematopoietice
din sânge cordonal de la un donator înrudit,
HLA identic, la un copil cu formă severă
de anemie Fanconi. Utilizarea sângelui de
cordon ombilical ca sursă de celule stem
a crescut rapid, datorită câtorva factori fa-
vorabili: uşurința colectării, disponibilitate
mărită, fără risc la donator, risc scăzut de
apariţie a efectelor adverse (BGcG acut şi
cronic, transmitere de infecţii) şi toleran-
ță crescută la HLA-mismatch. Ȋn general,
factorul limitativ pentru utilizarea largă a
sângelui de cordon pentru transplantul de
progenitori hematopoietici este doza celu-
lară. Cantitatea de celule stem în sângele
cordonal, măsurată ca și celule nucleate
totale (CNT) sau celule CD34+, este mai
mică comparativ cu sângele periferic şi
măduva osoasă, însă acestea au un poten-
ţial proliferativ mai mare. Pe de altă parte,
limfocitele T din sângele de cordon ombi-
lical sunt imature funcţional şi mai imuno-
tolerante la sistemul imun al gazdei, aceas-
tă proprietate scăzând riscul de BGcG și
rejecția de grefon. În ultimii ani, folosirea
CSH din sângele cordonal a scăzut foarte
mult, pe masură ce s-a dezvoltat procedura
de haplotranplant, astfel încât, la ora actua-
lă TCSH cu sânge de cordon se efectuează
rarisim, în câteva centre cu tradiție.
CSH prelevate se pot crioprezerva în
următoarele situații: la autotransplant, la
donatorii care nu pot dona decât la un anu-
mit moment, la donatorii care donează la
Transplantul medular
distanță. Celulele stem prelevate se pot fo-
losi pentru allotransplant și ne-crioprezer-
vate. Prelucrarea și crioprezervarea celule-
lor stem hematopoietice recoltate se efectu-
ează în Băncile de Celule Stem acreditate
de Ministerul Sănătății.
Condiționarea
Condiționarea reprezintă protocoalele
de chimioterapie combinată (cu sau fără ra-
dioterapie inclusă) în vederea pregătirii pa-
cientului pentru transplant de celule stem.
Regimul de condiționare este administrat
înainte de infuzia propriu-zisă de CSH.
Aceste protocoale au trei roluri majore:
y de eradicare a bolii de bază; să distrugă
resturile de celule maligne rămase (ex:
boli cu RC, dar BMR pozitiv, boli care
prezintă încă semne de boală - ex: RP)
y de creare de spațiu pentru celulele care
urmează a fi transplantate; oferă posibili-
tatea celulelor stem ale donatorului să se
dezvolte în nișele primitorului
y de a induce imunosupresia pacientului
pentru a tolera transplantul celulelor. Să
asigure un grad suficient de imunosupre-
sie pentru a asigura grefarea, a evita re-
jetul de grefă și pentru a preveni BGcG.
Ținând cont de aceste teorii, se consi-
deră că regimurile de condiționare au două
ținte:
y mieloablație – vizează distrugerea celule-
lor stem ale primitorului
y limfodepleția – vizează depleția sistemul
limfoid al primitorului
Anumite medicamente au rol mie-
loablativ (ex: Busulfan sau Melphalan,
TBI), iar altele produc limfodepleție (ex:
Fludarabina, Ciclofosfamida).
Curele de condiționare presupun ad-
ministerarea de medicamente citostatice,
care au efect mieloablativ sau limfodeple-
tor, în zile fixe și în doze fixe (doze calcu-
late în funcție de greutatea și de înălțimea
pacientului)
Există mai multe tipuri de condițio-
nări, în funcție de intensitatea acțiunii
- 219 -
combinației de citostatice (+/- radiotera-
pie). Regimul de condiționare se efectuea-
ză timp de 5-10 zile înainte de transplantul
propriu-zis, în funcție de diagnosticul de
bază și de statusul clinic al pacientului.
Există trei tipuri de regim de condiționa-
re în funcție de intensitate:
y regim mieloablativ : o combinație de
agenți de chimioterapie (cu sau fără ra-
dioterapie asociată) care odată admi-
nistrată produce distrugerea completă a
hematopoiezei, ducând la o perioada de
aplazie de 2-3 săptămâni, de obicei ire-
versibilă și fatală, dacă hematopoieza nu
este refacută cu ajutorul celulelor stem
transplantate.
y regim non-mieloablativ: o combinație de
agenți de chimioterapie (cu sau fără ra-
dioterapie asociată) care odată adminis-
trată produce reducerea fără distrugere
completă a hematopoiezei. Aceste regi-
muri asigură însă o imunosupresie nece-
sară tolerării celulelor primite.
y regim de intensitate redusă: combinații de
chimioterapice (cu sau fără radioterapie
asociată) care se află între categoria mie-
loablative și non-mieloablative. Aceste
regimuri cauzează distrugeri de grade di-
ferite ale hematopoiezei, cu citopenii de
grade diferite. Scopul acestor combinații
nu este eradicarea bolii ci asigurarea con-
dițiilor imunologice necesare grefării ce-
lulelor transplantate. Aceste regimuri fac
posibile transplantul la pacienți cu diferi-
te comorbidități, cu intenția de a reduce
toxicitatea.
Primele regimuri de condiționare s-au
bazat pe principiile intensității de doză, pre-
supunând că, administrarea chimioterapiei
în doză mare, poate elimina celulele tumo-
rale şi că reinfuzia grefei poate reconstitui
hematopoieza. În bolile maligne, doza de
chimioterapie standard este limitată de to-
xicitatea medulară. Grefa de celule stem re-
coltată permite administrarea de doze înalte
de chimioterapie asociate sau nu cu radiote-
rapie, capabile de a determina eradicare tu-
morală în cazul hemopatiilor maligne şi al
- 220 -
cancerelor cu celule germinale. Astfel, es-
caladarea dozei de chimio +/- radioterapie
este limitată numai de toxicitatea celorlalte
organe (plămân, cord, hepatic, renal etc).
Odată cu punerea în evidență a contribu-
ției reacției grefă contra tumoră la succesul
procedurii de allotransplant, s-a dezvoltat
ideea că nu este indispensabilă o intensitate
mieloablativă a regimului de condiționare
pentru a eradica boala malignă şi din ce în
ce mai mulți investigatori au început să sca-
dă dozele de chimio şi radioterapie din regi-
murile de condiționare. Ca urmare a acestui
fapt, un număr mult mai mare de pacienți
au avut acces la procedura de allotransplant
datorită scăderii toxicitații regimurilor de
condiționare.
În auto TCSH nu se foloseşte decât re-
gimul MAC, acesta reprezentând singurul
principiu terapeutic al acestei proceduri.
Folosind celulele proprii ale pacientului,
în auto TCSH nu există şansa unei reacții
“ grefă contra tumoră” ceea ce înseamnă că
intensitatea regimului de condiționare este
singura care poate distruge celulele tumo-
rale. Regimurile NMA şi RIC sunt apanajul
exclusiv al transplantului cu celule de la
donator voluntar sănătos.
Pe baza analizelor și evaluării clinice și
paraclinice complete, pentru fiecare pacient
se calculează scorul de comorbidități (HCT-
CI). Coroborând vârsta cu scorul HCT-CI și
statusul bolii, se alege tipul de condiționare
cel mai potrivit.
Exemple de criterii pentru condiționa-
rea cu intensitate redusă (RIC)
y Allotransplant de la donator înrudit sau
donator neînrudit cu HCT-CI ≥ 4
y Allotransplant pentru leucemie acută
mieloblastică peste 55 de ani
Tabelul 33.1 - Regimuri de condiţionare
Limfoame maligne BEAM
Mielom multiplu Mel 200
Leucemia acută FluBu4,
CyTBI
FluMel140
Anemia aplastică FluCyATG
Hematologie clinică
y Allotransplant pentru metaplazia mieloi-
dă cu mielofibroză
y Allotransplant efectuat după recădere
postautotransplant
Cele mai frecvente cure de condiționare,
în funcție de tipul de boală, sunt descrise în
tabelul 33.1.
Transplantul și grefarea
Transplantul propriu-zis al celulelor
stem constă din administrarea efectivă in-
travenoasă a celulelor stem prelevate în eta-
pa anterioară, prin intermediul unui cateter
venos central.
Ziua transplantului sau ziua zero, este
ziua în care sunt infuzate celulele stem,
recoltate şi crioprezervate în etapa ante-
rioară. Celulele sunt dezgheţate la patul
bolnavului şi administrate printr-un cateter
venos central, în timp scurt, pentru a preve-
ni contactul îndelungat al celulelor stem cu
crioprezervantul.
CSH folosite la transplantul autolog
sunt întotdeauna crioprezervate şi se ad-
ministrează pacientului după dezgheţ, la o
perioadă variabilă de timp, care poate dura
de la câteva săptămâni la câţiva ani.
Pacientul transplantat necesită îngrijiri
speciale până la grefarea celulelor stem și
reconstituirea hematopoiezei. Aceste îngri-
jiri se fac în regim de spitalizare continuă,
în medie 30 zile (14-60) zile în funcție de
tipul transplantului, de regimul de condi-
ționare folosit (toxicitatea acestuia) și de
complicațiile precoce dezvoltate de paci-
ent. Această perioadă se caracterizează prin
necesitatea izolării preventive a pacientu-
lui (în rezerve curate, cu aer și apă filtrate)
pentru a reduce la minim riscul expunerii la
Carmustina, Etoposide, Citarabina, Melfalan
Melfalan
Fludarabina, Busulfan
Ciclofosfamida, Iradiere corporeală totală
Fludarabina, Melphalan
Fludarabina, Ciclofosfamida, ATG
Transplantul medular
germeni infecțioși. Totodată pacientul tre-
buie susținut pentru a face față toxicităților
și trebuie tratate complicațiile apărute. Din
acest motiv pacientul este evaluat periodic
cu metode clinice, paraclinice și imagistice.
În funcție de situația medicală se va inter-
veni ori de câte ori se impune, cu o varieta-
te largă de proceduri (tratamente, hidratări,
substituții, alimentație, îngrijiri specifice
etc.). Toate aceste intervenții medicale se
desfășoară conform protocoalelor operați-
onale specifice aferente.
Perioada de pregrefare durează între
ziua administrării CSH şi grefare (trei zile
consecutive cu număr absolut de neutrofile
mai mare de 500/mm³). Aceasta se carac-
terizează printr-o aplazie severă (L<100/
mm3), care poate dura în medie 10-20 de
zile, perioadă în care pacientul primeşte
terapie de profilaxie anti-infecțioasă și de
susținere.
34. Complicații posttransplant
Primele 100 de zile posttransplant repre-
zintă perioada în care riscul complicațiilor
este foarte mare. Pe măsură ce ne depărtăm
de ziua transplantului, complicațiile se re-
duc, majoritatea fiind legate de aparțitia bo-
lii de grefă cronice sau recăderea de boală.
Infecții
Pacienții supuși transplantului de ce-
lule stem hematopoietice străbat mai
multe perioade de evoluție în care infec-
ția reprezintă riscul major pentru deces.
Factorii principali pentru infecții post
TCSH sunt: starea bolii hematologice la
TCSH, comorbiditățile pacientului, gra-
dul de neutropenie, afectarea barierelor
anatomice (ex: mucozita), deficitul de
limfocite T sau B și tratamentul imu-
nosupresor. Reconstituirea sistemului
imunitar dupa TCSH depinde de tipul
de transplant (autolog sau alogeneic),
sursa de CSH (maduva osoasă, sânge
periferic, sânge din cordon), regimul de
- 221 -
condiționare (mieloablativ, intensitate
redusă, non-mieloablativ), tipul de profi-
laxie pentru boala de grefă contra gazdă,
prezența și gradul de boală de grefă con-
tra gazdă și tratamentul acesteia. În func-
ție de toți acești factori pacientul poate
avea un sistem imun deficitar pentru luni
sau până la ani post-transplant.
Există o relație clară între tipul de imu-
nodeficiență și incidența anumitor infecții,
astfel post-transplant pacientul trece prin
trei etape diferite de risc. În fiecare eta-
pă există o incidență crescută a anumitor
agenți patogeni infecțioși.
În autogrefă, perioada de maxim risc
infecțios apare în faza aplazică, fiind de-
terminate de asocierea neutropeniei cu di-
verse leziuni ale barierelor naturale, leziuni
care constituie în principal porțile de intrare
pentru infecția primară, dar și zone de colo-
nizare și focar de infecție locală.
În allogrefă, pe lângă riscul infecțios
din faza aplazică, se asociază și riscul
infecțios după grefare, care este cel mai
frecvent cauzat de imunodeficiență și
imunosupresie. În perioada de dinainte de
grefare, pentru a aprecia riscul de apariție
al diferitelor tipuri de infecție trebuie să
se țină seama de colonizarea bacteriană
normală de la nivelul porților de intrare,
știut fiind faptul că majoritatea infecțiilor
la acești bolnavi sunt cu germeni oportu-
niști. Acești germeni ai florei normale de-
vin patogeni în condiții de imunosupresie
sau neutropenie atunci când își schimbă
habitatul și ajung să se dezvolte în alte
teritorii ale organismului, care în mod
normal sunt sterile (țesuturi sau organe
interne).
În funcție de perioada post-transplant
există o predispoziție a tipului de microor-
ganism cu care pacientul se poate infecta
(tabelul 34.1). În perioada timpurie (sau
perioada de neutropenie ziua 0-ziua +30)
factorii de risc cei mai importanți sunt neu-
tropenia, leziunile barierelor naturale, imu-
nodeficiența celulară cât și cea umorală, iar
la persoanele care primesc TBI- asplenia.
- 222 - Hematologie clinică
Tabelul 34.1 - Riscul de infecţii în funcţie de fazele transplantului

PRE-GREFARE POST-GREFARE FAZA TARDIVĂ

FAZA Ziua 0-Ziua +30 Ziua +30-Ziua >Ziua +100
+100
neutropenie severă ↓ LyT, ↓ LyB ↓ LyT, ↓ LyB
afectarea barierelor naturale asplenie funcţională asplenie funcţională
Factori de risc ↓ LyT, ↓ LyB BGcG acută + BGcG cronică +
asplenie funcţională tratamentul ei tratmentul ei

Bacterii Bacili gram negativi Germeni încapsulați

Gram pozitivi
Fungi Aspergilus spp.
Candida spp.

Pneumocystis jiroveci
Virusuri Herpex simplex
Citomegalovirus
Varicelo-zosterian
Epstein-Barr
Alte virusuri

LyT–limfocite T, LyB–limfocite B, BGcG–boală grefă contra gazdă

Cele mai comune forme de infecție sunt
bacteriemia/sepsisul, pneumonia, orofarin-
gita, sinuzita, proctita și celulita.
În perioada intermediară (definită între
ziua +30 și ziua +100 posttransplant) cele
mai frecvente cauze predispozante de in-
fecție sunt imunodeficiența, asplenia func-
țională la care se adaugă apariția BGcG și
medicația imunosupresoare. Riscul de in-
fecții cu bacterii Gram pozitive este scăzut,
pe când infecțiile cu microorganisme Gram
negative încă se mai pot identifica.
În perioada tardivă (definită după ziua
+100 post-transplant) cauzele incriminate
pentru apariția infecțiilor sunt severitatea
și prezența BGcG cronică ce împiedică
refacerea imunității umorale și celulare a
pacientului.
Toxicitatea regimurilor
de condiționare
Datorită intensității înalte a regimurilor
de condiționare, toxicitatea de organ este de
asemenea importantă şi reprezintă una dintre
principalele cauze de morbiditate şi morta-
litate posttransplant. Evaluarea gradului de
toxicitate al regimurilor de condiționare este
importantă în stabilirea conduitei terapeutice.
Cele mai frecvente efecte adverse ale
condiționării sunt:
y greața, vărsăturile, diareea
y mucozita orofaringiană. Mucozita la ni-
velul cavităţii bucale este cea mai frec-
ventă cauză de durere la pacientul aflat
în perioada imediată posttransplant. Mu-
cozita severă apare la aproximativ 75%
dintre pacienţii care primesc condiţionare
mieloablativă. Primele semne ale muco-
zitei apar de obicei în primele zile postin-
fuzie de CSH, cu un vârf în zilele 7-10,
pentru a se reface odată cu creşterea nu-
mărului de leucocite.
y alopecia
y cistita hemoragică
y boala venoocluzivă (sindromul sinusoi-
dal obstructiv)
y pneumonia interstițială
Transplantul medular - 223 -

Rejetul de grefă

Reprezintă rejectarea celulelor donatoru-

lui, prin mecanism mediat imun, de către ce-
lulele efectoare, restante ale receptorului, da-
torită diferenței genetice între receptor și do-
nator. Pentru a diagnostica rejetul, este nevoie
de testarea chimerismului, care să pună în
evidență absența hematopoiezei de donator.

Eșecul de grefare

Reprezintă eșecul refacerii hematopoiezei

după TCSH autolog sau allogeneic. Dintre
factorii predispozanți se numără – număr in-
suficient de CSH în grefă, grad înalt de HLA
mismatch între donator și receptor, antece-
dente de alloimunizare, diferite infecții etc.
Grefa cu CSP are o rată de eșec de grefare de
1-2%, în timp ce grefa cu sânge de cordon are
un eșec de grefare de peste 10%.
Boala grefă contra gazdă
acută (a BGcG)
Apare de obicei în primele 100 de zile
posttransplant, la aprox 30-40% din paci-
enți, Principalele organe afectate în cadrul
BGcG acută sunt reprezentate de piele, trac-
tul gastrointestinal și ficatul. Diagnosticul
de BGcG acută poate fi stabilit pe baza
semnelor clinice la pacienții ce prezintă
erupție cutanată specifică (figura 34.1),
crampe abdominale însoțite de diaree și
nivele crescute ale bilirubinei serice până
la 100 de zile post TCSH. Se recomandă
biopsierea organelor afectate în condițiile
în care este posibil. Examenul histopatolo-
gic reprezintă cea mai sensibilă metodă de
dignostic a BGcG. Diagnosticul diferenți-
al se face cu hepatita virală (VHA, VHB,
VHC, VHE, CMV, EBV, Adenovirus),
toxicitate medicamentoasă (pentru afec-
tarea hepatică) și cu toxicitatea întârziată
postchimioterapie/infecții/efect advers al
medicației pentru afectare digestivă. Este
obligatorie stadializarea corectă înainte de
inițierea tratamentului. BGcG acută poate
Figura 34.1 - Reacţie grefă contra gazdă acută
cutanată.
deveni o boală imunologică gravă, cu mor-
biditate și mortalitate crescută, în strictă co-
relație cu intensitatea afectării. Tratamentul
este complex, corticoterapie și/sau alte
imunosupresoare, tratament adjuvant, mo-
dificarea profilaxiei antiinfecțioase.
Asocierile între stadiile afectării diferi-
telor organe, încadrează BGcG acută în 4
grade (tabelul 34.2), cel mai grav, gradul
IV, fiind amenințător de viață.
Are manifestări clinice foarte diverse,
care se suprapun peste manifestările boli-
lor autoimune, ca sclerodermia, dermato-
miozita sau lichenul plan. Apare în mod
caracteristic după ziua 100 postransplant.
Clasificarea și încadrarea într-un grad de
extensie corect se face evaluând toate orga-
nele și sistemele, având scor pentru fiecare
modificare în parte. Procedeul este foarte
complex și tratamenul cr BGcG este, de
obicei, de lungă durată.
Recăderea posttransplant
Reprezintă o complicație gravă după
TCSH. O parte din pacienți pot beneficia
- 224 - Hematologie clinică
Tabelul 34.2 - Stadiile bolii grefă contra gazdă acută
Grad Cutanat Hepatic Digestiv

Bilirubina Fără diaree sau

0 Fără eritem <2mg/dl Diaree <500 ml diaree/zi
Eritem maculopapular pe <25% din suprafața Bilirubina Diaree 500-1 000 ml/zi
1 corporală fără alte simptome 2-3 mg/dl Greață și vărsături
Eritem maculopapular cu prurit sau alte Bilirubina Diaree >1 000-1500 ml/zi
2 simptome ce acoperă 25-50% suprafața corporală 3-6 mg/dl Greață și vărsături
sau descuamare locală
Eritrodermie generalizată sau erupție maculară, Bilirubina Diaree >1 500ml/zi
3 papulară sau veziculară simptomatică cu bule sau 6-15 mg/dl Greață și vărsături
descuamare pe ≥50% din s.c.
Dermatită exfoliativă generalizată sau dermatită Bilirubina Diaree >2 000 ml/zi sau Crampe
4 ulcerativă sau leziuni buloase ≥15 mg/dl abdominale severe +/- ileus

Boala grefă contra gazdă cronică (cr BGcG)

de tratament cu infuzie de limfocite de la current practice in Europe. Bone Marrow

donator, în speranța că se stimulează astfel,
efectul de grefă contra tumoră. O proporție
mică pot beneficia de al doilea transplant,
dacă malignitatea reintră în remisiune și re-
căderea apare la distanță de TCSH. La ora
actuală, tratamentul cu CAR-T (Chimeric
Antigen Receptor T cells) arată rezulta-
te promițătoare, asocierea cu transplantul
(pre sau post-) fiind considerată o nouă
șansă pentru categoria de pacienți cu boli
refractare.
Bibliografie
1. Carreras E, Dufour C, Mohty M, Kröger N.
Hematopoietic Stem Cell Transplantation
and Cellular Therapies the EBMT
Handbook 2019.
2. Duarte RF, Labopin M, Bader P, et
al. Indications for haematopoietic stem cell
transplantation for haematological disea-
ses, solid tumours and immune disorders:
Transplant 2019; 54, 1525-1552.
3. Passweg JR, Baldomero H, Bader P, et al.
Hematopoietic stem cell transplantation in
Europe 2014: more than 40 000 transplants
annually. Bone Marrow Transplant. 2016;
51(6):786-792.
4. Passweg, J.R., Baldomero, H., Chabannon,
C. et al. The EBMT activity survey on
hematopoietic-cell transplantation and ce-
llular therapy 2018: CAR-T’s come into
focus. Bone Marrow Transplant 2020;
55, 1604–1613.
5. Przepiorka D, Weisdorf D, Martin P, et
al. 1994 Consensus Conference on Acute
GVHD Grading. Bone Marrow Transplant
1995; 15:825.
6. Recomandările Societăţii Române de
Transplant Medular https://transplantme-
dular.ro/ghiduri/
7. Tănase A et al Autotransplantul de celule
stem hematopoietice; principii și indicații,
editura TechnoMedia 2015.
 Capitolul IX
CAR T-cell
35. Generalități
Spre deosebire de terapiile oncologice
convenționale (chimioterapie, radioterapie,
chirurgie), terapiile celulare reprezintă o
metodă nouă de tratament, care folosește ca-
pacitatea sistemului imun de a recunoaște și
distruge celulele tumorale. Implementarea
terapiilor inovatoare și eficiente în practica
medicală hemato-oncologică este o necesi-
tate a zilelor noastre.
Terapia CAR-T (chimeric antigen recep-
tor-T) reprezintă o descoperire majoră, fiind
totodată terapie celulară, genică și imunologi-
că, prototip de “Medicină personalizată”. Este
un medicament “viu”, personalizat, cu rezul-
tate pozitive durabile în cazul unor pacienți
care nu mai aveau alte opțiuni terapeutice.
Terapia celulară CAR-T are la bază lim-
focitele T care au un rol important în or-
chestrarea răspunsului imun și distrugerea
celulelor infectate/maligne. Folosind un
virus inactiv, celulele T sunt reprogramate
cu ajutorul ingineriei genetice astfel încât
să exprime receptori chimerici pe suprafața
lor. Acești receptori sunt molecule sinteti-
ce, care nu există în mod natural, însă per-
mit celulelor T să identifice și să se atașeze
de antigenele tumorale. Terapiile CAR-T
aprobate de EMA (European Medicines
Agency) țintesc antigenul CD19, care se
află pe suprafața celulelor maligne.
Structura celulelor CAR-T
CAR (receptor de antigen chimeric) re-
prezintă proteine sintetice cu 2 componente:
un domeniu extracelular care recunoaș-
te antigenul, fiind compus din fragmente
de anticorpi monoclonali care recunosc o
proteină specifică de pe suprafața celulelor
maligne (de exemplu, CD19 pe celulele B)
și un domeniu de activare intracelulară care
asigură semnalizarea receptorului de celule
T necesară pentru activarea funcțiilor efec-
toare ale celulei CAR-T.
Terapia CAR-T presupune recoltarea de
sânge de la pacient și separarea celulelor T.
Celulele T modificate, sunt de obicei rein-
fuzate la 2-14 zile după depleția limfocite-
lor cu chimioterapie. După reinfuzie, celu-
lele continuă să se înmulțească și se leagă
de celulele maligne prin intermediul recep-
torului modificat genetic, determinând dis-
trugerea acestora.
36. Experiența clinică
Terapiile CAR-T reprezintă o șansă în
plus pentru pacienții cu cancere hemato-
logice, și mai ales, reprezintă un progres
major în felul în care medicii și cercetătorii
privesc tratamentul cancerului.
Rezultatele studiilor clinice au gene-
rat interes în sfera malignităților hemato-
logice precum leucemia acută limfocitară
cu celula B (LAL-B), limfom Hodgkin și
non-Hodgkin (LH, LNH), leucemia limfoci-
tară cronică (LLC), leucemia acută mieloidă
(LAM) sau mielomul multiplu (MM).
FDA a aprobat primele 2 terapii celulare
comerciale anti-CD19, în 2017: tisagenle-
cleucel (Kymriah®) si axicabtagene ciloleu-
cel (Yescarta®) în tratamentul LAL-B recă-
zut sau refractar și limfomul cu celula mare
- 226 -
B. Ratele de răspuns complet în leucemia
acută limfoblastică refractară sau recăzută
au fost între 70% și 90%, cu remisiune de
lungă durată. Analiză retrospectivă a unor
cohorte observaționale în care pacienții au
primit tratament (non-CAR-T) pentru lim-
fom malign cu celulă mare B refractar/recă-
zut, incusiv după transplant, arată o rată de
răspuns complet de 7% și o supraviețuire de
6,3 luni. Ratele de răspuns publicate după te-
rapiile CAR-T comerciale sunt de 40-50%,
cu o supraviețuire fără boală de 78-79%.
În iulie 2020, FDA a aprobat un nou tip de
terapie celulară - Tecartus (brexucabtagene
autoleucel) pentru tratamentul pacienților
adulți diagnosticați cu limfom cu celule de
manta (MCL) care nu au răspuns sau care au
recidivat după alte tipuri de tratament.
Având în vedere succesul terapiei ce-
lulare CAR-T în tratamentul afecțiunilor
maligne hematologice, un număr tot mai
mare de studii preclinice și clinice au eva-
luat eficiența acestui tip de tratament și în
tumorile solide. Cu toate acestea, în cazul
tumorilor maligne non-hematologice, ratele
de răspuns au fost mult mai puțin favorabi-
le. Cauzele principale sunt reprezentate de
lipsa antigenelor tumorale unice de pe su-
prafața celulelor maligne, heterogenitatea
Figura 36.1 - Adaptată dupa Almåsbak, Hilde et al. “CAR T cell therapy: a game changer in cancer
treatment.” Journal of immunology research 2016.
Hematologie clinică
tumorală, capacitatea limitată a celulelor
CAR-T de a migra la nivelul tumorilor și
micromediul tumoral imunosupresat.
Procesul de administrare de terapii celu-
lare implică mai multe etape (figura 36.1):
1. Colectarea limfocitelor prin procedura
de leucafereză
2. Modificarea celulelor T recoltate, prin
manipulare genetică pentru a exprima
pe suprafața celulelor antigenul CAR
3. Reinfuzia celulelor aceluiași pacient
Efecte adverse
Cele mai importante efecte adverse ale
terapiei cu celule CAR-T, care pot fi fatale,
includ sindromul de eliberare a citokinelor
(CRS), toxicitatea neurologică și aplazia ce-
lulelor B.
CRS apare atunci când celulele CAR-T
activate eliberează în circulație cantități
mari de cytokine- interleukina-2 și inter-
feronul γ. Clinic, pacienții prezintă febră
(care poate depăși 40°C), greață, fatigabili-
tate, astenie, cefalee sau mialgii. În formele
mai severe, pot să apară hipotensiune arte-
rială și toxicitate multi-organică (de exem-
plu, sindrom de detresă respiratorie acută,
insuficiență renală, insuficiență hepatică,
CAR T-cell
disfuncție cardiacă, coagulare intravascu-
lară diseminată și encefalopatie). Terapia
pentru CRS presupune tratament simpto-
matic pentru formele ușoare. Tocilizumab,
care blochează activitatea IL-6, a devenit
terapia standard pentru formele severe.
Toxicitățile neurologice pot fi ușoa-
re până la moderate (de exemplu, cefalee,
confuzie, ataxie, disfazie, tremor), dar pot
fi, de asemenea, severe și pot pune viața în
pericol (convulsii, comă).
Aplazia celulelor B apare atunci când
celulele CAR-T anti-CD19 distrug lim-
focitele B normale care exprimă CD19.
Acești pacienți prezintă, de obicei, un risc
crescut de a dezvolta infecții, din cauza
hipogammaglobulinemiei.
Peste 1000 de studii clinice care vizează
terapia CAR-T sunt în desfășurare (www.
clinicaltrials.gov). În 2018, mai mult de 24
de țări au aprobat tehnologia CAR-T în pro-
tocoalele terapeutice. Din cauza limitărilor
financiare, majoritatea țărilor europene au
început să implementeze programe de pro-
ducție pentru Academic CAR-T, produse
celulare non-comerciale, produse în labo-
ratoare proprii, cu standarde internaționale,
acreditate de instituții dedicate.
În concluzie, terapiile celulare CAR-T
reprezintă un progres major în tratamentul
tumorilor maligne hematologice, precum
și o paradigmă pentru eforturile viitoare
îndreptate către tratamentul altor tipuri de
tumori incurabile în prezent. Utilizarea te-
rapiei celulare CAR-T poate fi asociată cu
efecte secundare severe, dar aceste toxi-
cități pot fi gestionate și trebuie privite în
contextul raportului risc-beneficiu pentru
tumorile maligne foarte agresive și refrac-
tare la terapiile convenționale, dar care pot
beneficia de acest tip de tratament inovator.
Bibliografie
1. Almåsbak, Hilde, Tanja Aarvak, and
Mohan C. Vemuri. “CAR T cell therapy: a
game changer in cancer treatment.” Journal
of immunology research 2016
- 227 -
2. CAR T Cells: Engineering Patients’
Immune Cells to Treat Their Cancers.
National Cancer Institute. Available at htt-
ps://www.cancer.gov/about-cancer/treat-
ment/research/car-t-cells August 30, 2017;
Accessed: September 9, 2020.
3. Crump M, Neelapu SS, Farooq U, Van
Den Neste E, Kuruvilla J, Westin J, et
al. Outcomes in refractory diffuse large
B-cell lymphoma: results from the in-
ternational SCHOLAR-1 study. Blood
2017;130(16):1800–8
4. FDA approval brings first gene therapy
to the United States. U.S. Food & Drug
Administration. Available at https://www.
fda.gov/news-events/press-announcements/
fda-approval-brings-first-gene-therapy-uni-
ted-states; Accessed: September 9, 2020
5. FDA Approves First Cell-Based Gene
Therapy for Adult Patients with Relapsed
or Refractory MCL. U.S. Food & Drug
Administration. Available at: https://www.
fda.gov/news-events/press-announce-
ments/fda-approves-first-cell-based-ge-
ne-therapy-adult-patients-relapsed-or-re-
fractory-mcl
6. FDA approves tisagenlecleucel for
adults with relapsed or refractory large
B-cell lymphoma. U.S. Food and Drug
Administration. 2018 May 03. Available
at https://www.fda.gov/drugs/resources-in-
formation-approved-drugs/fda-appro-
ves-tisagenlecleucel-adults-relapsed-or-re-
fractory-large-b-cell-lymphoma?e=&e-
lq=933c3d8ba491426680135d5ae119dc-
c6&elqTrackId=5578022d641d -
45d5a723adaf982a493c&elqaid=3339&e-
lqat=1&utm_campaign=Oncology%20
5/1/2018_Kymriah&utm_medium=e-
mail&utm_source=Eloqua; Accessed:
September 9, 2020
7. Maude SL, Teachey DT, Porter DL, Grupp
SA. CD19-targeted chimeric antigen re-
ceptor T-cell therapy for acute lymphoblas-
tic leukemia. Blood. 2015 Jun 25. 125
(26):4017-23.