Coordonator: Anca Bojan

Introducere în hematologia clinică

 Coordonator: Anca Bojan

Introducere în hematologia clinică

Ediția a II-a, revizuită și adăugită

Casa Cărţii de Ştiinţă

Cluj-Napoca, 2022
Editură acreditată CNCSIS (24)

© Autorii, 2022.

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

Introducere în hematologia clinică / coord.: Anca Bojan. - Ed. a 2-a, reviz.
şi adăug.. - Cluj-Napoca : Casa cărţii de ştiinţă, 2022
Conţine bibliografie
ISBN 978-606-17-2081-1
I. Bojan, Anca (coord.)
616.15

Redactor: Marius Mureșan

Coperta: Roxana Ardelean

Casa Cărţii de Ştiinţă

400129 Cluj-Napoca; B-dul Eroilor, nr. 6-8
Tel.: 0264-431920
www.casacartii.ro; e-mail: editura@casacartii.ro
 CUPRINS

CAPITOLUL 1. Hematopoeza (Anca Bojan) ..................................................... 7

CAPITOLUL 2. Examinări de laborator utilizate în hematologie

(Mariana Pațiu, Andrea Zsoldos) ..................................................................... 19

CAPITOLUL 3. Patologia seriei eritrocitare .................................................... 27

3.1. Anemiile (Anca Bojan) ...................................................................... 27
3.1.1. Cadru nosologic, caracterizare, orientare diagnostică ............ 27
3.1.2. Anemiile microcitare .............................................................. 41
3.1.3. Anemiile macrocitare ............................................................. 56
3.1.4. Anemiile hemolitice ............................................................... 71
3.2. Poliglobuliile ................................................................................... 110

CAPITOLUL 4. Patologia benignă a seriei garanulocitare și monocitare

(Anca Bojan) ................................................................................................... 114

CAPITOLUL 5. Patologia benignă a seriei limfocitare (Anca Bojan) ........... 134

CAPITOLUL 6. Leucemiile acute (Anca Bojan) ........................................... 139

CAPITOLUL 7. Sindroamele mielodisplazice (SMD) (Ljubomir Petrov) .... 161

CAPITOLUL 8. Anemia aplastică (Ljubomir Petrov) ................................... 168

CAPITOLUL 9. Bolile mieloproliferative cronice sau neoplazii

mieloproliferative cronice (Laura Urian)....................................................... 174
9.1. Leucemia granulocitară (mieloidă) cronică ..................................... 174
9.2. Policitemia vera (PV) ...................................................................... 181
9.3. Metaplazia mieloidă cu mielofibroză sau mielofibroza primară .... 190
9.4. Trombocitemia esențială (TE) (Trombocitemia primară,
Trombocitemia hemoragică) .......................................................... 198

CAPITOLUL 10. Leucemia limfatică cronică (Mihnea Zdrenghea) ............. 205

5
CAPITOLUL 11. Limfoamele maligne (LM)
(Ljubomir Petrov, Anca Bojan) ...................................................................... 216
11.1. Limfomul Hodgkin (LH) ............................................................... 216
11.2. Limfoamele non Hodgkin (LNH) .................................................. 223

CAPITOLUL 12. Gamapatiile monoclonale (Anca Bojan)............................ 235

CAPITOLUL 13. Anomaliile hemostazei (Tünde Török) .............................. 252

CAPITOLUL 14. Trombofiliile (Tünde Török) ............................................. 283

CAPITOLUL 15. Noţiuni de transfuziologie (Andrada Pârvu) ..................... 288

CAPITOLUL 16. Transplantul medular (Anca Bojan)................................... 313

CAPITOLUL 17. Urgențe în hematologie (Laura Urian).............................. 319

CAPITOLUL 18. Imagini citologie (Mariana Paţiu)..................................... 338

6
 CAPITOLUL 1
Hematopoeza

Anca Bojan

Celulele sanguine mature: eritrocite (hematii), leucocite, trombocite

(plachete sanguine) au durata de viață limitată (de la 1-2 zile pentru granulocitele
neutrofile, la 7-8 zile pentru trombocite, 120 de zile pentru eritrocite, până la ani
de zile pentru limfocitele cu memorie). Ele nu se mai divid și, totuși, numărul lor
rămâne relativ constant în sângele periferic. Reînnoirea permanentă a celulelor
sanguine și menținerea numărului lor relativ constant în sânge este asigurată de
celulele imature din măduva osoasă care au capacitate de proliferare și diferențiere,
proces denumit hematopoeză.

SEDIUL HEMATOPOEZEI

Hematopoeza începe în viața intrauterină unde se desfășoară în trei etape în

funcție de sediul acesteia. După naștere acest proces se desfășoară doar în măduva
osoasă (hematogenă).
Etapele hematopoezei prenatale sunt
- prehepatică sau mezoblastică
- hepato-splenică
- medulară
Etapa prehepatică sau mezoblastică are loc în primele 2 luni de gestație.
Celulele din mezodermul ventral migrează în sacul vitelin extraembrionar,
formând insulele Wolf și Pander. Celulele acestor insule sunt precursori comuni ai
sistemului hematopoetic și vascular. Aceste hemangioblaste vor da naștere
celulelor endoteliale și celulelor hematopoetice. În etapa mezoblastică se formează
predominant celule ale seriei eritrocitare. De la 6 săptămâni activitatea sacului
vitelin se reduce și este aproape inexistentă după 3 luni de gestație.
Etapa hepato-splenică începe din săptămâna 5-6 de gestație, când celulele
hematopoetice colonizează ficatul și splina. În această etapă se formează toate
elementele sanguine: hematii, leucocite, trombocite. Până la 6-7 luni de viață
intrauterină, ficatul și splina devin principalele organe hematopoetice, apoi
activitatea hematopoetică a acestora se reduce și continuă să producă celule
sanguine până la aproximativ 2 săptămâni după naștere.
Măduva osoasă începe să producă elemente figurate începând din luna a 5-
a de viață intrauterină și devine principalul organ hematopoetic de la 6-7 luni de
viață intrauterină până la naștere. După naștere, măduva osoasă devine singura
7
sursă de celule hematopoetice. Ficatul și splina îşi păstrează potențialul
hematopoetic și în condiții patologice (sindroamele mieloproliferative cronice) pot
deveni sedii extramedulare ale hematopoezei.
La nou-născut întreaga măduvă osoasă e hematogenă, apoi în copilărie
măduva hematogenă din oasele lungi e înlocuită progresiv cu țesut gras, așa încât
la adult măduva hematopoetică se găsește la nivelul scheletului axial și al epifizelor
humerale și femurale. Măduva degenerată gras din oasele lungi poate deveni
hematogenă în condiții patologice.

STRUCTURA MĂDUVEI OSOASE

Măduva osoasă este o substanță gelatinoasă situată în osul trabecular.

Histologic, se disting două mari compartimente: compartimentul vascular și
compartimentul hematopoetic.
Țesutul hematopoetic ocupă aproximativ 50% din spațiul medular la
adult.
Compartimentul vascular este format din sinusurile vasculare care
primesc sânge din arterele nutritive şi rețeaua capilară periostală. Ele sunt
dispuse radiar şi se deschid de obicei în sinusuri centrale care părăsesc măduva
prin aceleaşi orificii prin care intră arterele nutritive. Peretele sinusal este format
dintr-un endoteliu unicelular așezat pe o membrană bazală și adventiția, formată
dintr-un singur rând de celule cu prelungiri .Acestea formează o rețea în ochiurile
căreia se află celulele hematopoetice.
Compartimentul hematopoetic este format din celulele hematopoetice şi
micromediul medular. FIG 1 (VEZI PLANŞELE DE LA FINAL) Celulele hematopoetice
au o aranjare specifică, care le permite eliberarea mai ușoară a celulelor mature în
circulație. Astfel, megacariocitele se află în apropierea celulelor adventițiale, iar
eliberarea trombocitelor are loc direct în sinusuri. Eritrocitele iau naştere lângă
sinusuri, fomând insule de eritroblaşti. FIG 2 (VEZI PLANŞELE DE LA FINAL)
Granulopoieza se desfăşoară la distanță de peretele sinusal, difuz sau în insule. În
măduva normală nu se întâlnesc foliculi limfoizi, decât la vârste înaintate. Se pot
pune în evidență limfocite, singure sau în grupuri, lângă peretele sinusal.
Micromediul medular este extrem de important pentru proliferarea şi
diferențierea precursorilor. Acesta este format din celule endoteliale, celule
musculare netede, fibroblaşti, macrofage, adipocite, condrocite, osteoblaşti.
Mesajul micromediului poate fi transmis celulelor hematopoetice în două
moduri:
1. Prin secreția locală a unor molecule reglatoare numite citokine
(interleukine, limfokine), care pot fi factori de creştere (factorul de
creştere granulocitar (G-CSF), factorul de creștere granulo-monocitar)
sau factori inhibitori ai hematopoezei (factorul de necroză tumorală)

8
 2. Prin contactul direct al celulelor hematopoetice cu celulele micromediului
prin intermediul moleculelor de adeziune.

CELULELE STEM HEMATOPOETICE

Toate tipurile de celule din sângele periferic și unele celule din țesuturi iau
naștere din celula stem hematopoetică (hemo=sânge, poesis=creație). Celulele
stem sunt foarte puține în comparație cu celelalte tipuri de celule sanguine și ele
supraviețuiesc zeci de ani. Rezervorul de celule stem este relativ redus, el conține
zeci sau sute de celule dar produce zeci de miliarde de celule sanguine.
Celulele stem au două funcții esențiale și anume:
- capacitate de reînnoire: după diviziunea unei celule stem pot lua naștere fie
două celule stem identice cu celula mamă, fie două celule identice destinate
diferențierii (diviziune simetrică), fie o celulă stem identică cu celula mamă și una
destinată diferențierii (diviziune asimetrică). Balanța dintre aceste tipuri de
diviziune se schimbă în funcție de anumiți factori. Prin acest tip de diviziune se
reface permanent rezervorul de celule stem și se asigură reînnoirea permanentă a
celulelor sanguine.
- capacitate de diferențiere: celulele stem sunt celule multipotente capabile
să dea naștere tuturor celulelor hematopoetice. Pe măsură ce celulele stem se
maturează și dau naștere progenitorilor, precursorilor și în final celulelor adulte,
ele suferă o serie de modificări funcționale, cum ar fi câștigarea capacității de
fagocitoză, de sinteză a hemoglobinei etc. De asemenea, pe măsură ce se
maturează, celulele își pierd progresiv capacitatea de diferențiere, de exemplu
celula progenitoare mieloidă poate da naștere tuturor celulelor din seria mieloidă,
dar nu și din cea limfoidă. Pe măsură ce progenitorul mielod se maturează, el
devine precursor fie pentru granulocite și monocite, fie pentru eritrocite și
megacariocite, dar nu pentru ambele. Celulele mature din seria mieloidă își pierd
capacitatea de proliferare, ele cresc ca număr doar prin creșterea producției din
precursori. Celulele limfoide se mai pot multiplica, dar în funcție de recunoașterea
unor proteine sau peptide prin receptorii specifici pentru antigen de pe suprafața
celulei.
Maturarea celulelor până la stadiul de celule mature se realizează prim
modificări intrinseci în expresia genică, prin interacțiunea cu celulele din
micromediu, și datorită unor factori solubili eliberați de celule (citokine). Timpul
în care progenitorii hematopoetici devin celule mature este de 10-14 zile,
evidențiat clinic prin intervalul dintre administrarea chimioterapiei și recuperarea
hematologică.
Celulele stem nu sunt identificabile morfologic (sunt celule mononucleate),
dar prin descoperirea antigenelor specifice (CD34) pot fi identificate prin
citometrie în flux .Ele se găsesc în condiții normale doar în măduva osoasă, nu în
sângele periferic. Pot ajunge în sângele periferic în anumite condiții, și anume:

9
 - după administrarea factorilor de creștere granulocitari
- în timpul refacerii hematopoezei după chimioterapie.
În aceste condiții, celulele stem pot ajunge în sângele periferic și pot fi
recoltate cu aparate speciale de afereză, lucru foarte important în practica clinică,
întrucât prin această metodă pot fi folosite în terapia afecțiunilor hematologice care
necesită transplant de celule stem.

PROGENITORII

Sunt celule mai diferențiate decât celula stem, care au suferit deja
rearanjament genic specific unei anumite linii hematopoetice. Aceste celule se
găsesc în mod obișnuit în măduva osoasă, sunt puțin numeroase și nu se pot
identifica morfologic. Ele se pot pune în evidență doar în culturi celulare. De
exemplu, cel mai precoce progenitor mieloid comun este CFU (colony forming
unit)-GEMM, care dă naștere seriei granulocitare, eritrocitare, monocitare și
megacariocitare. Progenitorul limfoid comun se găsește tot în măduva osoasă și se
va diferenția în precursorul limfoid comun.

PRECURSORII

Prin diferențierea progenitorilor iau naștere precursorii, celule tinere,

identificabile morfologic pentru fiecare serie, care se găsesc doar în măduva
osoasă. Aceste celule nu se găsesc în condiții normale în sângele periferic. În
anumite condiții, aceste celule pot ajunge și în sângele periferic. Aceste aspecte
vor fi discutate mai jos, cu ocazia descrierii fiecărei serii.
În continuare se vor descrie etapele hematopoezei în fiecare serie în parte.

ERITROPOEZA

Progenitorii seriei eritrocitare

Celula stem mieloidă dă naştere progenitorilor eritrocitari:
Cei mai tineri progenitori ai seriei eritrocitare sunt celulele formatoare de colonii:
- BFU-E (Burst forming unit).Aceștia nu pot fi identificați morfologic și se
pun în evidență doar prin culturi celulare unde formează colonii eritroide mari,
independent de Eritropoetină și dependente de interleukină 3 (Il3)
- CFU-E (Colony forming unit-erythroid), sunt progenitori mai diferențiați
care dau naştere unor colonii mici formate din 8-100 eritroblaşti, și sunt dependenți
de Eritropoetină.

10
 Precursorii seriei eritrocitare
Sunt celule mai diferențiate, identificabile morfologic, se găsesc în condiții
normale doar la nivelul măduvei osoase, dar în condiții patologice, când există o
eritropoieză intensă se pot întâlni și în sângele periferic. Aceştia sunt: FIG 3, FIG 4
- Proeritroblastul, primul precursor al seriei eritrocitare este o celulă rotundă
sau ovalară, de dimensiune medie sau mare (14-19μ), cu un nucleu mare, cu
nucleoli și citoplasmă puțină, bazofilă, mai condensată; aspectul citoplasmei îl
diferențiază morfologic de mieloblast sau limfoblast.
- Eritroblastul bazofil este asemănător cu proeritroblastul, dar nucleolii sunt
mai puțin vizibili. Celula este de talie mai mică (12-17μ), citoplasma este bazofilă,
începe condensarea cromatinei.
- Eritroblastul policromatofil este o celulă mai mică, de 12-15μ, fără
nucleoli, iar în citoplasmă apar zone roz pale, ca expresie a debutului sintezei
hemoglobinei (Hb).
- Eritroblastul ortocromatic: este cel mai mic precursor, de 8-12 μ, nucleul
devine picnotic cu cromatina condensată, iar citoplasma este roz, cu conținut bogat
în Hb.
-Reticulocitul se formează după expulzarea nucleului din eritroblast, este de
talie mai mare decât eritrocitul și conține organite celulare: ribozomi, aparat Golgi,
mitocondrii. Producerea de reticulocite din proeritroblast durează 3-5 zile. Înainte
de a părăsi măduva, reticulocitele petrec 1-2 zile la acest nivel.
Durata de viață a eritrocitelor este de 120 de zile.

GRANULOPOEZA

Celula stem mieloidă dă naştere progenitorilor seriei granulocitare.

Progenitorii granulocitari nu pot fi recunoscuți morfologic, se pun în
evidență prin culturi celulare, de aceea se numesc unități formatoare de colonii
granulo-monocitare: CFU-GM. Această populație este heterogenă. Unii autori
disting un progenitor bipotent (pre CFU-GM) care dă naştere unor colonii formate
din neutrofile şi monocite şi progenitori unipotenți care dau naştere numai
neutrofilelor CFU-G (unități formatoare de colonii granulocitare) sau numai
monocitelor CFU-M (unități formatoare de colonii monocitare).
Precursorii seriei granulocitare FIG 5, 6 (VEZI LA FINAL) sunt celule diferențiate,
tinere, se pot identifica morfologic în măduva osoasă. Nu se găsesc în condiții
normale în sângele periferic, dar în anumite situații pot fi identificate în sângele
periferic. (vezi „Patologia seriei granulocitare”).
Precursorii seriei granulocitare sunt:
Mieloblastul (Mbl), o celulă imatură, prima din seria mieloidă care poate fi
recunoscută morfologic, se găseşte numai în măduva ososă, nu și în sângele
periferic (SP). Nucleul este rotund sau oval cu cromatină fină, difuză şi conține 2-
5 nucleoli. Citoplasma este puțină, reticulară, hipogranulară sau agranulară.

11
 Promielocitul (PMC) este de talie mai mare decât mieloblastul, nucleul este
rotund sau ovalar cu cromatină difuză, iar nucleolii sunt mai puțin vizibili,
citoplasma e abundentă, zona Golgi e luminoasă.În această etapă apar granulele
primare.
Mielocitul (Mc) este o celulă cu nucleul uşor excentric, cu cromatină
grunjoasă, citoplasma oxifilă cu granulații secundare.
Metamielocitul (MMC) este o celulă cu nucleu în formă de potcoavă, fără
nucleoli, cu cromatina mai densă.

Precursorii seriei monocitare sunt:

Monoblastul (Mobl) nu este identificabil morfologic în măduva osoasă,
întrucât este foarte asemănător cu mieloblastul, nucleul este mare, cu incizură
minimă şi 1-2 nucleoli iar citoplasma este mai pal bazofilă.
Promonocitul (PMOC) este tot o celulă cu citoplasmă granulară. În acest
caz, granulele conțin esterază nespecifică (importantă pentru identificarea liniei
monocitare prin metode citochimice), lizozim, arilsulfatază, fosfatază acidă.
Eozinofilele şi bazofilele iau naştere în măduva osoasă, asemănător
neutrofilelor, dar din progenitori diferiți: CFU-Eo (unități formatoare de colonii-
eozinofile), respectiv CFU-Bazo (unități formatoare de colonii bazofile), urmând
apoi aceleaşi etape de diferențiere: mieloblast, promielocit, mielocit,
metamielocit). Elementele acestor serii sunt puțin numeroase, precursorii lor sunt
greu de diferențiat morfologic de precursorii neutrofilelor.

MEGACARIOPOEZA

Progenitorii acestei serii se numesc generic unități formatoare de colonii

megacariocitare (CFU-MK) și sunt un compartiment heterogen, format din celule
cu grade diferite de diferențiere, ca în cazul seriei eritrocitare (BFU- MK, CFU-
MK). Sunt puțin numeroase, nu pot fi recunoscute morfologic şi nu se găsesc in
conditii normale în sângele periferic, ci doar în măduva hematogenă. Sunt celule
diploide, spre deosebire de megacariocite care sunt poliploide.
Precursorii seriei megacariocitare sunt: FIG 7, 8 (VEZI PLANŞE LA FINAL)
-Megacarioblastul, prima celulă precursoare a seriei,e ceva mai
voluminoasă decât blaştii altor serii (>14μ). De obicei, diferențierea morfologică
de blaștii celorlalte serii mieloide este foarte dificilă, ea se poate individualiza cu
anticorpi monoclonali. Raportul nucleo-citoplasmatic este mare, nucleul este
rotund, cu nucleoli, citoplasma este bazofilă, fără granule.
-Megacariocitul bazofil, mai mare decât megacarioblastul, cu nucleu
polilobat, citoplasma intens bazofilă care poate conține câteva granulații azurofile.
-Megacariocitul granular este o celulă de talie mare, cu raportul nucleo-
citoplasmatic mic. Nucleul este multilobat şi conține 4n, 8n, 16n, 32n, rar 64n
cromozomi (este o celulă poliploidă). Citoplasma este acidofilă şi plină de granule,

12
iar când acestea se grupează (10-12), megacariocitul devine trombocitogen.
Maturarea nucleului are loc prin endomitoze, proces prin care se dublează
materialul nuclear fără diviziunea citoplasmei. Rezultă deci o celulă poliploidă
care conține 4n, 8n, 16n, 32n, rar 64n cromozomi. Maturarea citoplasmei se
caracterizează printr-o creştere progresivă a volumului ei şi reducerea bazofiliei.
Principalii markeri ai megacariocitelor sunt peroxidaza plachetară,
acetilcolinesteraza şi antigenele plachetare: glicoproteinele IIb şi IIIa, factorul Von
Willebrand, trombospondina. Din prelungirile citoplasmatice ale megacariocitelor
iau naştere trombocitele, care sunt practic fragmente de citoplasma de
megacariocit.

LIMFOCITOPOEZA

Limfocitele au originea în celula stem multipotentă limfoidă (CFU-L) de la

nivelul măduvei.
Un număr de celule stem limfoide migrează din măduvă în timus unde
proliferează şi se diferențiază, dobândind caractere de limfocit T.
Alte celule stem limfoide rămân în măduvă şi/sau recirculă între măduvă şi
teritoriile limfoide periferice (ganglioni, splină, structurile limfoide din tractul
respirator, digestiv, etc), se divid şi se diferențiază, dând naştere limfocitelor B.
Astfel, măduva osoasă şi timusul sunt considerate organe limfoide centrale, iar
ganglionii limfatici, splina si structurile limfatice extraganlionare sunt organe
limfoide periferice.
Proliferarea limfocitelor B şi T în organele limfoide periferice depinde de
stimularea antigenică.
Pentru o mai bună înțelegere a funcției organelor limfoide: timus, splină,
ganglioni limfatici, vom prezenta mai jos câteva elemente din structura acestora.

STRUCTURA TIMUSULUI

Timusul este un organ limfoepitelial situat în mediastinul superior şi e

format din doi lobi. Capsula fibroasă trimite în profunzime trabecule care divid
parenchimul în lobuli. Histologic, lobulii prezintă două regiuni: o zonă periferică,
numită cortex şi o zonă centrală, medulara.
Cortexul se împarte în două zone: cortexul subcapsular (superficial) în care
predomină limfocitele imature, blastice, derivate din protimocitele medulare și
cortexul profund în care predomină timocitele adulte. Medulara este formată din
timocite de talie medie (intermediare).
Pe lângă limfocite, timusul conține şi celule epiteliale, şi alte tipuri de celule:
- Celule dendritice care predomină în cortex exprimă antigene de
histocompatibilitate de clasa a II-a și au rol în diferențierea timocitelor prin

13
 formarea unui complex limfoepitelial (nurse cells). Aceste celule au rol de
prezentare a antigenelor străine limfocitului T (antigen presenting cells);
- Celule epitelioide care predomină în zona medulară si conțin granule,
având activitate secretorie;
- Celule scuamoide care se întâlnesc exclusiv în medulară si dau naştere
corpusculilor Hassal;
- Macrofage care sunt situate în țesutul conjuctiv capsular şi septal, spațiul
perivascular şi în apropierea timocitelor;
- Celule interdigitate dendritice care au originea în măduva osoasă și se
găsesc în zonele T dependente ale organelor limfoide periferice.

STRUCTURA SPLINEI

Splina este acoperită de o capsulă fibroasă de câțiva mm grosime. Pe

secțiune (colorată cu hematoxilină-eozină) se disting trei zone: pulpa albă, zona
marginală și pulpa roşie.
Pulpa albă este formată din țesut limfatic care înconjoară vasele sanguine.
Artera splenică, după ce pătrunde prin hilul splenic, se divide în ramuri trabeculare
şi apoi în ramuri centrale care dau o serie de ramuri secundare, dintre care unele se
termină înainte de a părăsi pulpa albă, altele în zona marginală sau în pulpa roşie.
Limfocitele sunt dispuse ca un manşon în jurul arterei centrale (periarteriolar
lymphatic sheath, PALS).
Zona centrală, imediat periarteriolară este ocupată de limfocite T, iar stroma
din această zonă conține celule interdigitate dendritice. Zona periferică a PALS
conține limfocite B si T. În această zonă se găsesc şi foliculi limfoizi formați din
limfocite B. Foliculii pot fi: foliculi primari, formați numai din limfocite adulte și
foliculi secundari care au un centru germinativ format din celule tinere și o zonă
periferică (mantaua), formată din limfocite mici, adulte.
Zona marginală este situată între pulpa albă şi cea roşie şi vine în contact cu
mari cantități de sânge.
Pulpa roşie este formată din sinusuri şi cordoane. Cordoanele primesc sânge
direct din artere. În această zonă, circulația este foarte lentă . Cordoanele sunt
formate din celule reticulare cu prelungiri care formează o rețea si fibre reticulinice.
Sinusurile sunt canale venoase întortocheate care au un perete format din
celule endoteliale , o membrană bazală și material fibrilar situat de jur împrejurul
porilor şi care le restrâng deschiderea.Celulele endoteliale nu sunt perfect
coalescente, rămânând pori de 1-1,5 μm (diametrul hematiei este de 7μ). Acești pori
permit trecerea hematiilor normale, foarte deformabile, din cordoane în sinusuri.
În pulpa roşie are loc condiționarea eritrocitelor şi eliminarea celulelor
senescente sau anormale (rigide). În anomaliile eritrocitare (sferocitoza ereditară)
deformabilitatea hematiilor este foarte redusă. Hematiile nu pot trece prin

14
cordoanele şi sinusurile splenice, ajung la un impas metabolic şi sunt distruse de
macrofagele splenice, proces numit „condiționarea splenică.”
Structurile de susținere ale parenchimului sunt formate din fibroblaşti şi
fibre reticulinice care formează filtre selective în funcție de localizare pentru
limfocitele T, limfocitele B, macrofage, celule interdigitate, eritrocite, trombocite,
granulocite.

STRUCTURA GANGLIONILOR LIMFATICI

Ganglionii limfatici sunt înconjurați de o capsulă fibroasă ale cărei trabecule

pătrund în interiorul ganglionului. Pe secțiune, se disting trei zone: cortexul,
paracortexul și medulara.
Cortexul este format din aglomerări de limfocite numite foliculi limfoizi
formați din limfocite B. Foliculii pot fi foliculi primari, formați din limfocite mici,
sau foliculi secundari, care au un centru germinativ și o zonă de manta.
Paracortexul sau cortexul difuz se găseşte între foliculi și este format din
limfocite T.
Medulara este formată din cordoane de celule: limfocite, macrofage,
plasmocite.
În afară de limfocite, în ganglion se găsesc și macrofage (în apropierea
sinusurilor), celule dendritice (în jurul foliculilor) și celule interdigitate în
paracortex (zona T-dependentă).
Vascularizatia ganglionului este limfatică și sanguină.
Vascularizația limfatică.
Limfaticele aferente perforează capsula şi se varsă în sinusul subcapsular
din care pornesc apoi sinusuri subcorticale, care urmează traiectul trabeculelor,
ajung în medulară ca sinusuri medulare şi dau naştere limfaticelor eferente care
părăsesc ganglionul prin hil.
Vascularizația sanguină
Arterele intră prin hil, se ramifică în arteriole care străbat cortexul de-a
lungul trabeculelor. Ele formează o rețea de capilare din care iau naştere venulele.
Acestea au traseu invers cu al arterelor şi părăsesc ganglionul prin hil.
Venulele care iau naştere imediat din rețeaua capilară au peretele format
dintr-un singur rând de celule endoteliale înalte, cuboidale (high endothelial
venules-HEV) şi reprezintă zona prin care limfocitele migrează din circulația
sanguină în cea limfatică.

LIMFOCITELE MATURE SI RASPUNSUL IMUN

Limfocitele pot fi clasificate in trei clase de celule efectuare ale sistemului

imun si anume: limfocite B, limfocite T şi NK (natural killer).

15
 Limfocitele B
Principalele caracteristici ale limfocitelor B sunt:
- au originea în măduva osoasă
- reprezintă 20% dintre limfocitele circulante (în sângele periferic)
- distribuția lor in organele limfoide secundare este următoarea:
- centrii germinativi din ganglionii limfatici, splina, tractul respirator,
digestiv etc.
- zona subcapsulară a ganglionilor limfatici
- cordoanele din medulara ganglionilor limfatici
- au rol in imunitatea umorală prin secreția de anticorpi (imunoglobuline)
- specificitatea răspunsului imun este asigurată prin prezența receptorului
specific pentru antigen: BCR (B-cell receptor) care este o imunoglobulină
de suprafață
- prezintă rearanjamentul genelor pentru imunoglobuline (lanțul greu si
lanțurile ușoare ale Ig:IgH, Igk, Igλ)
- markerii specifici de suprafață, cu ajutorul cărora se poate identifica
limfocitul B prin flow-citometrie sunt: CD 19, CD 20, CD 22, CD 79a si b,
CD 9 (pe celulele pre B), CD 10 (pe precursorii limfocitelor B). Pentru
detalii se poate consulta capitolul de explorări în hematologie. (capitolul 2)

Limfocitele T
Principalele caracteristici ale limfocitelor T sunt:
- au originea în timus
- reprezintă 80% dintre limfocitele circulante (din sângele periferic)
- distribuția lor în organele limfoide secunare este următoarea:
- zonele parafoliculare din corticala ganglionilor limfatici
- zonele periarteriolare din splină
- au rol în imunitatea mediată celular.
- specificitatea răspunsului imun e asigurată de prezența pe suprafața lor a
receptorului limfocitelor T-TCR (T-cell receptor)
- prezintă rearanjamentul genelor pentru receptorul limfocitelor T
- markerii specifici de suprafață care permit recunoaşterea limfocitelor T
sunt: CD3, CD4 sau CD8, CD5, CD7 (detalii în capitolul de explorări
hematologice)

Lmfocitele T helper
Limfocitele T helper, CD 4 pozitive, prezintă mai multe subtipuri, grupate
în celule cu activitate efectoare:Th1, Th2, Th9, Th17, Th22 , limfocite T foliculare
și celule cu activitate reglatoare, Treg
Limfocitele Th1 stimulează producția de anticorpi obsonizanți IgG1,
inducerea citotoxicității celulare și activarea macrofagelor.Aceste celule secretă

16
Interferon (IFN) și interleukină 2(IL2) dar nu și ienterleukină 4(IL4) și ajută la
eradicarea microorganismelor intracelulare, ca micobacterii și virusuri.
Limfocitele Th2 secretă IL4,IL5,și IL10, dar nu și IL2sau IFN gama și au
rol în producția de IgE ,iar prin IL5 stimulează dezvoltarea eozinofilelor.Aceste
celule au rol în infecțiile parazitare și în patogeneza reacțiilor alergice și a astmului.
Limfocitele Th 9 produc IL9 și IL 10 și au rol în imunitatea antitumorală, în
patogeneza reacțiilor alergice și a bolilor autoimune
Limfocitele Th17 sunt implicate în răspunsul la agenți patogeni extracelulari
ca bacterii sau fungi și au rol în infecțiile cronice și în reacțiile alergice
Limfocitele Th22 secretă IL22 și au rol proinflamator
Limfocitele T foliculare se găsesc în centrul germinativ al organelor
limfoide secundare și ajută limfocitele B în producția de anticorpi
Limfocitele T reglatoare (Treg) reprezintă 1-2 % din totalul limfocitelor
Thelper și sunt foarte importante în inducerea toleranței imune.Aceste celule au rol
principal în reglarea negativă (supresia)răspunsului imun.
Limfocitele T citotoxice
Limfocitele T citotoxice sunt celule CD 8 pozitive care distrug celulele țintă
prin doua mecanisme principale:exocitoză și granule citolitice care conțin
perforine și interacțiunea cu ligandul Fas
Limfocitele T gama-delta
Limfocitele T gama-delta sunt o clasă distinctă de limfocite T a căror funcție nu
e complet cunoscută. Ele nu exprimă CD 4 sau CD 8 dar pot fi divizate în subtipuri de
celule cu funcții similare limfocitelor T helper,Tcitotoxice sau T reglatoare.
Celulele NK
Exprimă fie CD 4 fie sunt negative pentru CD 4 și CD 8.Sunt celule mari,
cu granule citoplasmatice şi exprimă CD16 (receptorul Fc), CD 56 şi CD 57.
Participă la imunitatea mediată celular independentă de anticorpi (ADCC-
antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) .

Limfocitele din sângele periferic ajung prin venulele postcapilare în

ganglionii limfatici, splină sau măduva osoasă. Ele se localizează în zone diferite
din ganglioni şi splină. Limfocitele B se localizează preferențial în foliculii
limfatici, iar limfocitele T în zonele perifoliculare, corticala ganglionilor limfatici
şi periarteriolar în splină. Din organele limfoide, limfocitele ajung din nou în
sângele periferic prin vasele limfatice eferente, şi ductul limfatic. În sângele
periferic şi centrii germinativi predomină limfocitele T CD4+, în timp ce în
măduva osoasă şi în țesutul limfoid intestinal predomină limfocitele T CD 8+.

REGLAREA HEMATOPOEZEI

Un rol important în reglarea hematopoezei îl are micromediul medular,

indispensabil pentru proliferarea celulelor stem.
Micromediul este format din celule stromale: adipocite, fibroblaști,
osteoblaști, celule endoteliale și macrofage care secretă factori extracelulari:
17
colagen, glicoproteine: fibronectina, trombospondina și glicozaminoglicani care
formează matricea extracelulară. Celulele stromale secretă și factori de creștere
necesari pentru supraviețuirea celulelor stem. Celulele stem mezenchimale sau
celule mezenchimale stromale multipotente sunt foarte importante în formarea
celulelor stromale. Împreună cu osteoblaștii, ele formează nișe și asigură factorii
de creștere, moleculele de adeziune și citochinele necesare pentru dezvoltarea
celulelor stem. Progenitorii tineri exprimă cantități mici de factori de transcripție
care îi orientează spre o anumită linie hematopoetică. Direcția spre care se
orientează depinde de șansa și de semnalele externe primite de celula progenitoare.
Unii factori de transcripție reglează supraviețuirea celulelor stem, iar alții sunt
implicați în diferențiere.
Alt element important în reglarea hematopoezei îl reprezintă factorii de
creștere hematopoetici, glicoproteine care reglează proliferarea și diferențierea
progenitorilor și funcția celulelor mature. Ei pot acționa local când sunt sintetizați
prin contactul celulă-celulă sau circulă în plasmă. Se leagă de matricea
extracelulară și formează nișe la care aderă celulele stem și celulele progenitoare.
Acestea au o serie de proprietăți comune și acționează la nivele diferite și anume:
celulele stromale sunt principala sursă de factori de creștere cu excepția
eritropetinei care este sintetizată în rinichi și a trombopoetinei care e sintetizată în
ficat. Unii factori de creștere pot acționa sinergic pentru a stimula o celulă stem să
prolifereze sau să se diferențieze.

Bibliografie selectivă

Ljubomir Petrov, Andrei Cucuianu, Anca Bojan, Laura Urian-Hematologie clinica; Casa
Cărții de Ştiință, Cluj-Napoca, 2009;16-29.
Hoffbrand, P. A. H. Moss-Essential Haematology, Wiley-Blackwell, 2010:1-15. Dan L.
Logo-Harrisson’s Hematology and Oncology, McGraw-Hill, 2010;2-10
Yusuf R. Z, Scadden DT: Homing of hematopoietic cells to the bone marrow.J Vis Exp
mar18; (25)pii:1104, 2009.
Ronald Hoffman, et all:Hematology-basic principles and practice, Elsevier Saunders, 2017, 78-96.
DahlbergA, Delaney C, Bernstein ID:Ex vivo expansion of human hematopoietic and
progenitor cells. Blood 117:6083, 2011.
Bojan A.Introducere în hematologia clinică.Casa Cărții de Știință 2017:
John P. Greer, et all:Wintrobe’s clinical Hematology, Lippincot Williams and Wilkins, 2018, 169-195.
Laurenti E, Gottgens B, From hematopoietic stem cells to complex differentiation
landscapes. Nature 2018;553;418
Tikhonova AN, Dolgalev I, Hun H at al:The bone marrow microenvironment at single-cell
restriction resolution.Nature 2019;568;222
Dzierzak E, Bigas A.Blood Development:Hematopoietic stem cell Dependence and
Independence.Cell Stem Cell 2018;22:639
Kallies A, Good-Jacobson KL.Transcription actor T-bet Orchestrates Lineage Development
and Function in the Immune system.Trends Immunol 2017;38:287
Geginet I, Paroni M, Maglie S et al.Plasticity of human CD4T cells subsets.Front Immunol
2014;5:630

18
 CAPITOLUL 2
Examinări de laborator utilizate în hematologie

Mariana Pațiu, Andrea Zsoldos

Principalele examinări necesare pentru a stabili un diagnostic hematologic

de certitudine, pentru a stabili prognosticul și tratamentul adecvat sunt:
1. Hemoleucograma: Numărătoarea elementelor figurate pe automat sau
manual.
Cuantifică:
1. Numărul leucocitelor
2. Numărul eritrocitelor
3. Concentrația hemoglobinei
4. Hematocritul: raportul dintre volumul ocupat de eritrocite şi volumul
sanguin total
5. Indicii eritrocitari:
- volumul eritrocitar mediu (VEM)
- volumul ocupat de un eritrocit,
- hemoglobina eritrocitară medie (HEM – cantitatea medie de hemoglobină
pe unitatea de eritrocit),
- concentrația medie de hemoglobină (CHEM)
- concentrația medie a hemoglobinei eritrocitare
6. Numărul de trombocite și indicii trombocitari: volumul trombocitar
mediu (VTM) şi lărgimea distribuției trombocitare (PDW)
7. Numărul de reticulocite: valoarea lor are semnificație importantă în anemiile
posthemoragice (numar crescut), anemii hemolitice (număr crescut), dupa
tratament în anemiile prin deficite nutriționale (număr crescut), aplazii medulare
(număr scăzut), infiltrare medulară masivă (număr scazut)

2. Examenul morfologic al elementelor figurate sau frotiul sanguin

periferic: se efectuează pe frotiu sanguin colorat May-Grunwald-Giemsa și sunt
urmărite:
- modificările de mărime, culoare, formă a hematiilor, dispoziția particulară
și conținutul hematiilor
- formula leucocitară
- aprecierea numărului şi dimensiunii trombocitelor
- numărarea reticulocitelor prin colorația cu albastru crezil

19
 Eritrocitele:
a. modificările de volum a eritrocitelor:
- microcite: anemii feriprive,, anemii secundare bolilor cronice, anemii
sideroblastice, talasemii, microsferocitoza ereditară
- normocite: anemii posthemoragice acute, anemii hemolitice, anemia
aplastică, anemiile datorate infiltrării medulare în leucemii, limfoame, mielom
multiplu, metastaze de carcinom, anemiile din bolile endocrine
- macrocite: anemiile megaloblastice, hepatopatii, alcoolism, sindroame
mielodisplazice, uneori în anemiile hemolitice
- anizocitoza: mărimi variate ale eritrocitelor: anemie hemolitică,
hemoglobinopatii, anemie feriprivă
b. modificări de culoare a hematiilor:
- hipocromie: anemii feriprive
- normocromie: anemii hemolitice, anemia aplastică
c. modificări de formă a hematiilor:
- codocite: hematii în “semn de tras la ținta”: hemoglobinopatii, hepatopatii,
postsplenectomie
- sferocite: hematii sferice: microsferocitoza ereditară, anemii hemolitice
autoimune
- ovalocite (eliptocite)-hematii alungite: eliptocitoza ereditară, anemii
feriprive
- echinocite-hematii cu prelungiri fine, scurte: deficit de piruvat-kinaza,
anemia din insuficiență renală
- acantocite-hematii cu prelungiri neregulate: postsplenectomie, hepatopatii
cronice
- schizocite-fragmente de hematii: hemolize mecanice (hemangioame,
microangiopatii)
- drepanocite-hematii în „seceră”: siclemie
- leptocite: hematii plate: talasemie, anemia feriprivă
- stomatocite: hematii cu zonă palidă central în forme de fantă: hepatopatii,
alcoolism, anemii hemolitice autoimune
- poikilocitoza-hematii cu forme diferite: anemie feriprivă, talasemii.
d. incluziuni eritrocitare
- punctații bazofile: mitocondrii degenerate: talasemie, intoxicație cu plumb
- corpi Pappenheimer: granulații bazofile dense, de mici dimensiuni:
talasemii, intoxicație cu plumb, anemii sideroblastice
- corpi Howell-Jolly: resturi de nuclei, unice, sferice: postsplenectomie,
anemia Biermer, talasemii, anemii hemolitice
- corpi Heinz: hemoglobina degradată: anemii hemolitice
- inele Cabot: formațiuni circulare cu origine incertă de culoare roşie
e. hematii în fisicuri: dispoziție particulară în agregate a hematiilor: mielom
multiplu

20
 Formula leucocitară: apreciază procentul celulelor din seria albă prezente
în sângele periferic (neutrofile, limfocite, bazofile, eozinofile, limfocite,
monocite); identifică celulele imature și anomaliile morfologice ale leucocitelor
1. Bazofilie: sindroame mieloproliferative cronice
2. Identificarea precursorilor mieloizi este întâlnită în leucemii acute,
sindroame mielodisplazice, boli mieloproliferative cronice, boli infecțioase
bacteriene, carcinoame
3. Tablou leucoeritroblastic și prezența dacriocitelor: metaplazie mieloidă
cu mielofibroză
4. Limfocitoză cu limfocite morfologic mature, normale, cu umbre nucleare
(nuclei dezintegrați): leucemia limfatică cronică
5. Plasmocite: mielom multiplu (se întâlnește relativ rar în sângele
periferic), leucemia cu plasmocite (o formă gravă de neoplazie plasmocitară),
infecții bacteriene și virale
6. Celula păroasă: limfocit cu prelungiri citoplasmatice fine, asemenea
firelor de păr: întâlnit în leucemia cu celule păroase (o formă de leucemie cronică
de linie limfocitară)
7. Neutrofile hipersegmentate: anemii megaloblastice
8. Neutrofile hiposegmentate: sindroame mielodisplazice
9. Anomalia Pelger-Huet: granulocit neutrofil hiposegmentat cu nucleu
hipolobat sau nelobat: sindroame mielodisplazice, leucemii acute mieloide sau
cronice.

Aprecierea numărului și a dimensiunilor trombocitare: Este verificat

numărul trombocitelor indicat de analizorul automat (se exclude trombocitopenia
falsă indusă de EDTA). Trombocitele sunt evaluate și morfologic, sunt detectate
macrotrombocite, trombocite gigante (sindroame mieloproliferative cronice),
trombocite agranulare (sindroame mielodisplazice).

3. Rezistența globulară osmotică:

- crescută în talasemii
- scăzută în anemiile hemolitice sferocitare
IMAGINEA UNUI TABLOU SANGUIN NORMAL ESTE PREZENTATĂ ÎN FIGURA 9

4. Medulograma: este realizată prin aspirarea măduvei osoase prin puncție

în osul sternal sau în creasta iliacă, apoi colorarea frotiurilor prin colorația May-
Grünwald-Giemsa. Se pot efectua și alte colorații speciale, de exemplu colorația
Perls pentru a vizualiza depozitele de fier intramedular sau colorații speciale
citochimice în leucemiile acute.

21
 Medulograma este utilă pentru:
- evaluarea infiltratului medular în bolile maligne hematologice: leucemii,
limfoame, mielom, macroglobulinemie Waldenstrom
- determinarea existenței metastazelor medulare în cancerele solide
- evaluarea infiltrării medulare în tezaurismoze
- evaluarea modificărilor măduvei osoase în infecții (hemofagocitoza
medulară)
- investigarea citopeniilor descoperite în frotiul periferic: aplazii medulare,
sindroame mielodiplazice, diferențiază trombocitopenia centrală de trombocitopenia
periferică
- investigarea depozitelor de fier va fi necesară pentru diagnosticul
diferențial între anemia prin deficit de fier și anemia cronică simplă
Colorațiile speciale citochimice includ:
- mieloperoxidaza, esteraza, toluidina folosite în diagnosticul leucemiilor acute
- fosfatază alcalină leucocitară:
leucemia granulocitară cronică, sindroame mielodisplazice, hemoglobinuria
paroxistică nocturnă (crescută)
metalplazia mieloidă cu mielofibroză, policitemia vera, reacții leucemoide
(scăzute)
Aceste reacții citochimice sunt orientative.
IMAGINEA UNUI FROTIU MEDULAR NORMAL ESTE REDATĂ ÎN FIGURA FIG.10

5. Biopsia osteomedulară
Se realizează prin prelevarea unui fragment de os spongios din creasta iliacă,
oferind informații despre celularitate, mielopoieză, eritropoieză, megakariocite,
fibroză medulară. Se poate efectua colorație hematoxilina- eozină, colorație
Gomori pentru fibrele de reticulină, colorații speciale imunohistochimice.
Este indicată în scop diagnostic în sindroamele mieloproliferative cronice,
sindroamele mielodisplazice, aplazii medulare, metastaze medulare de cancere
solide. În limfoamele Hodgkin, nonhodgkin este utilă pentru stadializarea bolii, iar
în mielomul multiplu este utilă pentru aprecierea infiltratului plasmocitar
Examinări biochimice
- TGO, TGP, uree, creatinină, clearance creatinină, acid uric, LDH,
fosfataza alcalină
- Proteine totale, calcemie, albumina, β2-microglobulina în mielomul
multiplu, plasmocitoame, macroglobulinemia Waldenström
- sideremia, feritina, capacitatea totală de legare a fierului , saturația
transferinei, în anemii microcitare, hipocrome
- nivelul seric al vitaminei B12 și acidului folic în anemii megaloblastice
- bilirubina indirectă, LDH: anemii hemolitice
- haptoglobina: anemii hemolitice
- ionograma: leucemii acute, limfoame

22
 - funcția tiroidiană: anemii din boli endocrine
- electroforeza hemoglobinei: talasemii
- procalcitonina: neutropenii febrile.

6. Examinări imunologice
- Test Coombs direct, Test Coombs indirect, Test Coombs sensibilizat
(enzimatic cu papaina), titrul Aglutininelor la rece: anemii hemolitice autoimune
- Teste pentru boli de colagen (Anticorpi antinucleari, anti ADN dublu catenar,
Complement C3,C4, Anticorpi antifosfolipidici etc.) pentru diagnosticul anemiilor
hemolitice și al trombocitopeniilor imune secundare unor boli autoimune
- Teste pentru tiroidite autoimune, hepatite autoimune: anemii hemolitice
autoimune secundare, trombocitopenii periferice
- Anticorpi antitrombocitari: trombocitopenii autoimune
- Dozarea imunoglobulinelor serice, imunelectroforeza proteinelor serice:
mielom multiplu, plasmocitom, macroglobulinemia Waldenstrom
- Crioglobuline: macroglobulinemia Waldenstrom
- Flow-citometrie (imunofenotipare): indispensabil pentru diagnosticul
sindroamelor limfoproliferative acute și cronice, sindroamelor mieloproliferative
acute.

Diagnostic Antigene de suprafață

Limfoproliferări acute de linie B
Limfoproliferări acute de linie T
Mieloproliferări acute
Limfoproliferări cronice de linie B
Limfoproliferări cronice de linie T
Plasmocite
TdT, CD79a(cyt), CD22(cyt),
CD19,
CD10, SmIg (k/l), CytIg, CD138
TdT, CD2, CD3(cyt), CD7
HLA-DR, CD34, MPO(cyt),
CD117,CD13, CD33, CD41,
CD42, CD61,
glycophorin A
CD19, CD22, CD23, FMC7, SmIG
(k/l), CD79b, CD5, CD10, CD20,
FMC7
CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8,
CD16, CD25, CD45, CD56
CD19, CD38, CD45, CD56

7. Explorarea hemostazei
- Explorarea hemostazei primare: număr de trombocite, timpul de sângerare,
rezistența capilară, măsurarea agregării plachetare, dozarea cofactorului ristocetinei:
trombocitopenii, trombocitopatii, boala von Willebrand

23
 - Explorarea coagulării: timpul Quick, timpul Howell, timpul de
tromboplastină parțial, timpul de trombină, dozarea factorilor de coagulare:
hemofilii, coagulare intravasculară diseminată
- Explorarea fibrinolizei: timpul de liză al cheagului de sânge nediluat,
fibrinogen plasmatic, produși de degradare a fibrinei (D-dimeri): leucemia acută
promielocitară, coagulare intravasculară diseminată

8. Teste de trombofilie ereditară

Tromboze recurente la persoane tinere, fără factori de risc; istoric familial
de tromboze; avorturi spontane recurente în trimestrul 2-3 de sarcină
- Factor V Leiden
- Mutația protrombinică
- Proteina C, Proteina S, Antitrombina III

9. Examinări citogenetice și de biologie moleculară: unele sunt

indispensabile pentru diagnostic, altele sunt necesare pentru prognosticul bolii

a. Pentru diagnostic
- cariotip: leucemia granulocitară cronică, sindroame mielodisplazice
- BCR-Abl: leucemia granulocitară cronică, leucemia acuta limfoblastică
- mutațiile Jak2, CALR MPM în policitemia vera, metaplazie mieloidă cu
mielofibroză, trombocitemie esențială
- mutația BRAF în leucemia cu celule păroase

b. Pentru prognostic
- cariotip: leucemia acută,leucemia limfocitară cronică, sindroame
mielodisplazice, mielom multiplu
- mutațiile NPM1 și FLT3 în leucemiile acute mieloide
- mutația PMR-RARA pentru leucemia acută promielocitară
- mutațiile IDH1 și IDH2 pentru leucemiile acute mieloblastice

10. Examinarea citologică a lichidului cefalo-rahidian: se indică în

leucemiile acute limfoblastice, leucemii acute mieloblastice M4 și M5, limfoame
nonhodgkin agresive cu afectare ORL afectare testiculară sau medulară

11. Examen de urină:

- proteinurie, dozarea lanțurilor ușoare din urină: mielom multiplu
- hemoglobinuria, hemosiderinuria, urobilinogen: anemii hemolitice autoimune

12. Teste virusologice:

- AgHBS, Anticorpi anti HCV: trombocitopenii imune, sindroame ganglionare,
limfoame nonhodgkin (sunt necesare înainte de inițierea tratamentului cu
Rituximab), limfoame Hodgkin, leucemii acute

24
 - anticorpi anti-HIV: trombocitopenii imune, limfoame nonhodgkin
- parvovirus B19: eritroblastopenie pură, trombocitopenii immune
- citomegalovirusul (CMV): trombocitopenii imune, sindroame ganglionare
- virusul Epstein-Barr: sindroame ganglionare, anemii hemolitice autoimune

13. Teste bacteriologice:

- determinarea Helicobacter pylori:
- din fecale, testul cu urează, determinarea direct după gastroscopie:
limfoame MALT digestive, trombocitopenii periferice
- infecția cu Mycoplasma: anemia hemolitică cu anticorpi la rece
- hemoculturi, exudat faringian, cultura sputa, urocultura: managementul
neutropeniei febrile
- coprocultura + evaluare Clostridium dificile (pentru Clostridium e nevoie
de probă de scaun, nu de coprocultură) - neutropenii febrile
- culturi din leziuni tegumentare sau de la nivelul cateterului: neutropenii
febrile
- examen coproparazitologic: anemii feriprive, megaloblastice, eozonofilii

14. Examinări imagistice:

- radiografii toracice: limfoame
- radiografii osoase: mielomul multiplu
- ecografie părți moi: sindroame ganglionare
- ecografie abdominală: limfoame, sindrom splenomegalic, sindroame
ganglionare
- ecocardiografie: determinarea fracției de ejecție a ventriculului stâng
înaintea începerii tratamentului cu antracicline tomografie computerizată:
limfoame (necesar și pentru stadializare), plasmocitoame
- RMN: mielom multiplu, leucemii acute (RMN cranian pentru determinări
cerebrale)
- PET CT: este folosit în cazul limfoamelor și a mielomului multiplupentru
cuantificarea răspunsului metabolic după tratament.
- CT low-dose pentru explorarea scheletului în melonul multiplu

15. Puncția ganglionară: poate fi orientativa în cazul sindroamelor

ganglionare pentru a exclude o metastază ganglionară.

16. Biopsia ganglionară: este obligatorie pentru diagnosticul

histopatologic al limfoamelor. Se realizează și colorații imunohistochimice pentru
diferențierea subtipurilor de limfoame.
17. Gastroscopie, colonoscopie: utilă în anemii prin deficit de Fe, anemii
megaloblastice, evidențierea infiltrării digestive în hemopatiile maligne
(limfoame, leucemii).
25
 Bibliografie:

Bernard J.:Hematologie. Masson. Paris, 1990.

Bojan A Introducere în Hematologia clinică.Casa Cărții de Știință 2017
Craig F., Foon K.: Flow cytometric immunophenotyping for hematologic neoplasms.
Blood, 2008, 111(8): 3941-67.
DeMott W., Tilzer L. :Hematology. In Laboratory Test Handbook. Hudson (Cleveland),
1994, 517-617.
Dillman R.: Immunophenotyping of Chronic Lymphoid Leukemias. J Clin Oncol 2008,
26(8): 1193-94.
Desai S.: Complete Blood Count. Clinicians’s Guide to Laboratory Medicine. Hudson
(Cleveland) ed, 2004, 13-18.
Fischbach F., Dunning M.: Blood Studies. Hematology and Coagulation. Manual of
Laboratory and Diagnostic Tests. Philadelphia, 2004 pp. 38-161 3.
Fischbach F.,:Blood Studies. Hematology and Coagulation.Manual of Laboratory and
Diagnostic Tests. Lippincott, Williams & Wilkins, USA, 8 Ed.,2009, pp. 121- 123. 8.Wallach
J.: Hematologic Diseases.Interpretation of Diagnostic Tests. Philadelphia ed. 1996, 293-316.
Laborator Synevo, 2010. Specific references to the work technology . Ref Type:
Catalogue. Petrov L., Cucuianu A., Bojan A., Urian L.:Hematologie Clinica. Casa Cartii de
Stinta. Cluj-Napoca, 2009.
Williams W.J.:Hematology, McGraw-Hill Publishing Company. New York, 1996.
Wintrobe M.: Clinical Hematology. Lea&Febiger Philadelphia, 2004.

26
 CAPITOLUL 3
Patologia seriei eritrocitare

3.1. Anemiile (Anca Bojan)

3.1.1. Cadru nosologic, caracterizare, orientare diagnostică

Anemia este cea mai frecventă afecțiune hematologică întâlnită în practica
clinică. Aceasta se defineşte prin scăderea cantității totale a hemoglobinei
intraeritrocitare sub 12g % la femei şi sub 13g% la bărbați, în condițiile unui volum
plasmatic normal.
Anemia nu este o boală, ci o manifestare a unei afecțiuni, de aceea
diagnosticul de anemie trebuie urmat neapărat de stabilirea etiologiei acesteia şi
abia atunci se începe un tratament specific.
Diagnosticul de anemie sau sindrom anemic este simplu, acesta se poate
stabili prin efectuarea unei hemoleucograme; totuşi, există câteva cauze principale
de eroare, şi anume:
- hemoconcentrația: o anemie poate fi mascată de o hemoconcentrație, cum
se întâmplă în deshidratare, arsuri extinse, dar, în acest caz, este însoțită
de hiperproteinemie
- poliglobulia secundară (afecțiuni respiratorii cronice, indivizi care
locuiesc la altitudini mari etc.) unde o valoare normală a hemoglobinei
poate avea valoarea unei anemii mascate
- hemodiluția poate da o falsă anemie prin creşterea volumului plasmatic,
cum se întâmplă în:
- sarcină
- hiperproteinemii: boala Waldenstrom
- ciroză cu ascită

În timpul sarcinii se intensifică și eritropoeza, dar volumul plasmatic crește

în proporție mai mare, așa încât valorile Hb și Ht sunt relativ scăzute, fără a fi
vorba de o anemie propriu-zisă.
La persoanele peste 60 de ani, atât la femei cât și la bărbați există o tendință
de scădere a producției de eritrocite însoțită de o creștere a volumului eritrocitar
(MCV). Mecanismul nu este încă complet elucidat.

27
 Fiziopatologie
Scăderea cantității de hemoglobină din organism duce la scăderea capacității
sângelui de a transporta oxigen, şi prin urmare, la scăderea oxigenării tisulare.
Acesta are ca şi consecință:
- hipoxia tisulară
- declanşarea mecanismelor de adaptare la hipoxie
Mecanismele de adaptare ale organismului la reducerea oxigenării tisulare,
respectiv la hipoxie, sunt:
1) Creşterea debitului sanguin local care se produce prin deschiderea unui
număr mai mare de capilare şi prin vasodilatație. Inițial, se produce o
redistribuție a sângelui în sensul unei vasodilatații la nivelul organelor
vitale: miocard, creier, în timp ce la nivelul pielii şi a rinichiului, de
exemplu, se produce vasoconstricție. Vasoconstricția renală poate
stimula producția de eritropoetină.
Pe măsură ce anemia progresează, se produce o vasodilatație generalizată
datorită metaboliților acumulați în țesuturi din cauza hipoxiei, şi anume: oxid
nitric, dioxid de carbon, adenosină.
Efectele acestor fenomene sunt:
a) reducerea rezistenței periferice cu scăderea tensiunii arteriale diastolice:
tendința la un flux turbulent, care poate duce la activarea sistemului
hemostatic.
b) eliberarea crescută de oxigen în țesuturi prin creşterea 2,3
difosfogliceratului eritrocitar (2,3 DPG) şi implicit, scăderea afinității
hemoglobinei pentru oxigen. Acesta este un mecanism de adaptare, prin
care, la aceeaşi valoare a hemoglobinei, eliberarea de oxigen către
țesuturi este mai mare.
2) Adaptarea inimii la hipoxie se realizează prin intensificarea activității
cardiace cu tahicardie şi creşterea presiunii sistolice: circulație hiperkinetică.
Aceasta apare când vasodilatația este generalizată, deci anemia este
severă. Nivelul de hemoglobină la care apare circulația hiperkinetică
depinde de rezerva anterioară a miocardului.
Dacă există o afectare organică a coronarelor, se declanşează angina
pectorală. Dacă anemia nu se corectează, miocardul continuă să utilizeze cel mai
mare procent din oxigenul disponibil şi se dilată. Inelele valvulare nu se dilată şi
apare o discrepanță între dimensiunea acestora şi cea a camerelor, fluxul cardiac
este turbulent şi apar sufluri sistolice. Când apare insuficiența cardiacă, presiunea
sistolică începe să scadă, presarcina creşte şi presiunea diastolică are tendința să
crească.
3) Adaptarea plămânilor la hipoxie se realizează prin tahipnee şi hiperpnee
pentru a creşte cantitatea de oxigen. Ca urmare, apare dispneea care este
inițial de efort, la care se adaugă şi dispneea datorată insuficienței
cardiace. SCHEMA 1 (PAGINA 29)

28
29
 Mecanismele fiziopatologice de producere a anemiilor
În condiții normale, durata de viață a hematiilor este de 120 de zile iar
hemoliza fiziologică este compensată de eritropoeză, aşa încât numărul de hematii,
respectiv cantitatea de hemoglobină, sunt relativ constante. Ruperea acestui
echilibru determină apariția anemiei fie prin deficit de producție, fie prin pierderi
exagerate, astfel:
1. Anemii prin deficit de producție
Sunt anemii de cauză centrală, nonregenerative. Ele se pot apărea prin
insuficiență cantitativă sau calitativă a eritropoezei, şi anume:
- insuficiența cantitativă a eritropoezei poate fi:
- izolată, când deficitul interesează doar seria eritrocitară - în
eritroblastopenia izolată, congenitală sau dobândită
- globală, când interesează toate liniile hematopoetice și anume:
- în anemia aplastică, unde hematopoeza este extrem de redusă
- în afecțiunile cu fibroză medulară,
- în cazul infiltrării măduvei cu celule neoplazice: leucemii, limfoame,
gamapatii monoclonale maligne, metastaze medulare
- insuficiența calitativă sau eritropoeza ineficientă prin:
- absența unor elemente necesare hematopoezei, cum ar fi vitamina B12 şi
acidul folic, necesare pentru sinteza acizilor nucleici
- tulburări în sinteza hemoglobinei, prin deficit de fier sau tulburări în
utilizarea fierului, în anemia din boli cronice sau anemia sideroblastică.
- tulburări ale reglării eritropoezei:
- insuficiența renală
- insuficiența tiroidiană
- insuficiența hipofizară
- anomalii ale celulei stem: diseritropoeza congenitală sau dobândită

2. Anemii datorate unor pierderi exagerate prin hemoragii masive sau prin
distrugere exagerată, respectiv prin hemoliză:
- hemoragii: anemia este moderat regenerativă
- hemoliză: distrucția eritrocitelor se poate produce datorită unei anomalii
de cauză corpusculară (un defect intrinsec al eritrocitului) sau prin
agresiune din exterior (de cauză extracorpusculară)
Anemiile hemolitice de cauză corpusculară: majoritatea sunt congenitale.
Ele se pot produce din cauza:
- unei anomalii a membranei eritrocitare: sferocitoză ereditară, eliptocitoză
ereditară
- unui deficit enzimatic: deficit de G6PDH, deficit de PK, etc
- unei anomalii de sinteză a hemoglobinei, care poate fi cantitativă, în
talasemii, sau calitative, în drepanocitoză sau alte hemoglobinopatii.

30
 Singura anemie hemolitică corpusculară dobândită este hemoglobinuria
paroxistică nocturnă (HPN), care este o boală a celulei stem pluriporente şi va fi
tratată într-un capitol separat.
Anemii hemolitice de cauză extracorpusculară: majoritatea sunt
dobândite. Pot fi de cauză:
- imunologică, anemiile hemolitice autoimune, imunoalergice
medicamentoase, prin accidente transfuzionale, izoimunizare materno-
fetală, infecțioasă (malaria).
- mecanică (proteză valvulară, purpura trombotică trombocitopenică:
sindromul Moschowitz), coagularea intravasculară diseminată (CID)
VEZI SCHEMA 2 (PAG. 33) - MECANISMELE FIZIOPATOLOGICE ALE ANEMIEI

Tablou clinic
Manifestările clinice cuprind simptome şi semne comune tuturor tipurilor de
anemie și simtome și semne specifice în funcție de etiologie.

Manifestări clinice comune, indiferent de etiologie

- simptome datorate hipoxiei tisulare: astenie, cefalee, vertij, acufene,
scotoame, diminuarea capacității de concentrare.
- simptome datorate adaptării inimii la hipoxie: tahicardie, sufluri sistolice
datorate sindromului hiperkinetic şi creşterii în dimensiuni a cavităților discrepant
față de inelele valvulare.
- simptome datorate adaptării plămânului la hipoxie: tahipnee, dispnee de
efort; dacă dispneea apare şi în repaus, se pune problema asocierii insuficienței
cardiace.
În cazul în care rezerva cardiacă este redusă sau sunt modificări patologice
la nivelul vaselor (ateroscleroza), hipoxia tisulară indusă de anemie poate provoca:
- angină pectorală
- insuficiență cardiacă
- claudicație intermitentă
- paloarea, datorată scăderii nivelului de hemoglobină
Există şi alți factori care afectează culoarea pielii, şi anume:
- gradul de pigmentare
- cantitatea de lichid din țesutul subcutanat (mixedem)
- vasoconstricția (sincopa vaso vagală)
- icterul, cianoza, pigmentarea rasială, vasodilatația pot masca paloarea
- paloarea datorată anemiei este cel mai bine detectată la nivelul: mucoasei
bucale şi faringiene, buzelor, conjuctivelor, patului unghial, palmelor

Simptome specifice în funcție de etiologie

Anemia feriprivă:

31
 -simptome datorate scăderii fierului din celule cu afectarea metabolismului
energetic tisular:
disfagie (sindromul Plummer Vinson)
- modificări ale fanerelor:
- unghii aplatizate, coilonichie
- păr friabil
fisuri ale comisurilor labiale (ragade)
stomatită
manifestări ale afecțiunii de bază
- ulcer gastric, duodenal
- hernie hiatală
- fibrom uterin
- neoplasm (digestiv)
- etc.
Anemia Biermer
- paloare cu subicter: datorită deficitului în sinteza acizilor nucleici, apare o
hematopoeză ineficientă, mai exprimată pe linia eritrocitară, cu o discretă
hemoliză (distrugere) intramedulară a precursorilor eritrocitari şi
hiperbilirubinemie predominant indirectă. Hematopoeza ineficientă,
determină frecvent leucopenie şi trombocitopenie.
- splenomegalie
- simptome digestive (afectarea mucoasei) care apar datorită afectării
sintezei acizilor nucleici şi în alte celule cu multiplicare rapidă, cum sunt
celulele tractului digestiv şi datorită gastritei atrofice:
- anorexie selectivă pentru carne şi grăsimi
- grețuri
- diaree
- arsuri linguale
- uscăciunea mucoasei bucale
- limba depapilată, netedă, dureroasă
- glosita atrofică Hunter
- simptome neurologice: afectarea sintezei mielinei datorită deficitului de
vitamina B12
- parestezii ale membrelor inferioare
- tulburări ale sensibilității profunde
- sindrom piramidal
- sindrom extrapiramidal
- asociere cu alte boli autoimune:
- tiroidita Hashimoto
- hepatita autoimună etc.

32
Schema 2 - Mecanismele fiziopatologice ale anemiei

33
 Anemia hemolitică
- paloare
- icter
- splenomegalie (hemoliză extravasculară)
- urini colurice (hemoliză intravasculară)
- antecedente (anemiile hemolitice congenitale)
Alte manifestări:
- Asocierea cu simptome legate de diminuarea celorlalte linii
hematopoetice: infecții, manifestări hemoragice: purpură, epistaxis,
gingivoragii
- anemia aplastică
- leucemii acute
- fibroză medulară
- infiltrat: metastaze, limfoame, leucemii limfoide cronice, mielom
multiplu etc.)
- Organomegalii :adenopatii, hepato-splenomegalie, alte organomegalii
- Consum de medicamente: antiinflamatorii nesteroidiene: hemoragii
oculte, anemie feriprivă
Simptomatologia variază în funcție de:
- rapiditatea instalării anemiei
- vârsta pacientului
- statusul cardiac anterior

Examinări de laborator

Hemoleucograma
- Numărătoarea elementelor figurate
- Concentrația Hb şi Ht
Determinarea indicilor eritrocitari: numărătoarele automate permit
calcularea indicilor eritrocitari, pe baza valorilor Hb, Ht şi a numărului de hematii,
elemente foarte importante pentru stabilirea planului de investigații şi, implicit,
pentru stabilirea diagnosticului, şi anume:
VEM (volumul eritrocitar mediu)=Ht/nr. hematii(mil) x10 VN=85-95fl
HEM (hemoglobina eritrocitară medie)=Hb/nr. hematii(mil) x10 VN=27- 32pg
CMHE (concentrația medie a hemoglobinei eritrocitare)=Hb/Ht x100
VN=31-36g%
VEM permite definirea unei anemii microcitare, normocitare sau
macrocitare.
HEM permite definirea unei anemii hipocrome sau normocrome, la fel ca şi
CMHE, dar acesta din urmă este mai puțin sensibil.
Aceşti indici dau valori medii, de aceea pot da informații eronate dacă sunt
prezente mai multe populații eritrocitare de dimensiuni diferite. Prin urmare, este

34
importantă completarea investigațiilor cu examinarea frotiului sanguin, aprecierea
morfologiei eritrocitare şi corelarea acestor informații cu indicele de variație a
distribuției eritrocitelor, RDW (red cell distribution width - %) .
Valoarea normală a RDW este de 12-14% şi măsoară heterogenitatea
populației eritrocitare. O valoare a RDW >15% semnifică o anizocitoză, adică
prezența hematiilor de dimensiuni diferite. Acest indice este relevant dacă
pacientul nu a fost transfuzat pentru că transfuziile cresc RDW (hematiile
transfuzate au dimensiuni diferite).

Anemia microcitară hipocromă

Numărul de hematii este crescut în raport cu concentrația de Hb, deci:
VEM scăzut
HEM scăzut
CHEM uşor scăzut
Acest tip de anemie se datorează sintezei scăzute de hemoglobină.
Hemoglobina reprezintă 95% din proteinele intracelulare şi este formată dintr-o
grupare prostetică numită hem şi o parte proteică, globina, iar hemul este format
din protoporfirină şi un atom de fier central, în stare feroasă.
Prin urmare, sinteza scăzută de hemoglobină se poate datora:
- sintezei reduse de globină: în talasemii
- sintezei reduse a hemului, respectiv
- deficitul de fier: anemia feriprivă
- deficit în utilizarea corectă a fierului: anemia din bolile cronice, anemia
sideroblastică
- deficit în sinteza protoporfirinelor: porfiriile

Anemia macrocitară
Numărul hematiilor este scăzut corespunzător cu nivelul Hb, deci:
VEM crescut
HEM crescut
CHEM moderat crescut
Acest tip de anemie se datorează unei eritropoeze ineficiente datorată
absenței unor elemente necesare hematopoezei, ca vitamina B12 şi acidul folic,
care servesc în sinteza acizilor nucleici, boli ale celulei stem: diseritropoeza
congenitală sau dobândită sau tulburări în reglarea hematopoezei (vezi
mecanismele fiziopatologice ale anemiei).

Tabloul sanguin
Permite studierea aspectului hematiilor: forma, mărimea, prezența
eritroblaştilor circulanți pe de-o parte, şi aprecierea morfologiei leucocitelor şi
trombocitelor pe de altă parte.
Aspectul hematiilor: forma, dimensiunea

35
 - confirmarea microcitozei, macrocitozei, anizocitozei si evitarea unor erori
de aparat
- aprecierea modificărilor de formă a hematiilor, care apar în special în
anemiile hemolitice:
- microsferocite: în microsferocitoza ereditară, anemii
hemolitice autoimune
- eliptocite: eliptocitoza ereditară
- hematii în lacrimă, dacriocite: în fibroza medulară
- hematii fragmentate: schizocite, sunt un element de gravitate şi
apar în anemia hemolitică microangiopatică (descrisă în
capitolul sindromul hemoragipar)

- eritroblaştii apar în anemiile prin pierderi exagerate, regenerative (vezi

mecanismul fiziopatologic al anemiilor).
Formula leucocitară poate ridica suspiciunea unei leucemii acute sau cronice
(vezi leucemiile acute, sindromul mielopriferativ cronic, leucemia limfocitară
cronică etc.)

Reticulocitele
Sunt eritrocite tinere, care mai conțin resturi de acizi nucleici în citoplasmă.
Ele sunt eliberate din măduva osoasă şi sunt expresia periferică a producției
medulare de hematii. Au un volum mai mare decât eritrocitele normale şi, dacă
sunt mult crescute, la numărătoarea automată pot determina creşterea VEM. Pentru
numărarea lor pe frotiu, este necesară o colorație specială, cu albastru crezyl care
pune în evidență resturile de acizi nucleici din reticulocite.
În anemia severă, reticulocitele sunt eliberate precoce din măduvă şi persistă
mai mult în circulație. De aceea, pentru aflarea procentului real de reticulocite într-
o anemie severă se aplică următoarea corecție:
Reticulocite corect (%) = nr. reticulocite găsit (%)X Ht pacient/Ht
normal(45%), sau Reticulocite corect (%) = nr. reticulocite găsit (%)X Hb
pacient/15g/dl
Nr absolut de reticulocite corectat ține cont de corecția factorului de
maturație al reticulocitelor (care variază în funcție de gradul anemiei și
anume:Ht>35% e 1 zi, Ht:26-35%-1,5 zile, Ht: 16-25%-2 zile, Ht<15%-2,5 zile.
Nr absolut de reticulocite corectat=procentul de reticulocite corectat/corecția
factorului de maturație

După numărul de reticulocite, anemiile pot fi:

- regenerative: anemiile prin pierderi exagerate:
- hemoragii masive
- hemoliza (vezi mecanismele fiziopatologice ale anemiilor)
- normo sau aregenerative

36
 - anemiile prin deficit de producție (vezi mecanismele fiziopatologice ale
anemiilor)

Alte investigații:
Se efectuează în funcție de tipul anemiei, şi anume:
În anemia microcitară:
Metabolismul fierului:
Sideremia
Capacitatea totală de legare a fierului şi siderofilina
Feritina
Receptorii solubili pentru transferină
Electroforeza hemoglobinei

În anemia macrocitară:
Nivelul seric al vitaminei B12 şi al acidului folic Medulograma, biopsia
osteomedulară (BOM)

În anemia hemolitică:
Testul Coombs
Testul HAM,
Dozarea enzimelor eritrocitare

Altele: Teste hepatice Teste renale

Explorarea funcției tiroidiene

Conduita de diagnostic
Este ideal ca diagnosticul etiologic al anemiei să se stabilească înainte de
începerea oricărui tratament.
VEZI SCHEMA 3 (PAG. 38) – DIAGNOSTICUL ANEMIILOR PORNIND DE LA
VALOAREA INDICILOR ERITROCITARI

37
38
 Anemiile hipocrome microcitare
Sunt cele mai frecvente. Se caracterizează prin: VEM < 80 fl
HEM < 27 pg
Reticulocitele sunt normale sau uşor crescute.
Anenmiile microcitare hipocrome se datorează sintezei scăzute de
hemoglobină. Hemoglobina reprezintă 95 % din proteinele intracelulare şi este
formată dintr-o grupare prostetică numită hem şi o parte proteică, globină. Hemul
este format din protoporfirină şi un atom de fier central, în stare feroasă.
Prin urmare, sinteza scăzută de hemoglobină se poate datora:
- sintezei reduse de globină → talasemii
- sintezei reduse a hemului, respectiv
- deficitul de fier: → anemia feriprivă
- deficit în utilizarea corectă a fierului → anemia din bolile
cronice, anemia sideroblastică
- deficit în sinteza protoporfirinelor → porfiriile
În concluzie, pentru a stabili etiologia unei anemii microcitare hipocrome,
este necesară în primul rând explorarea metabolismului fierului. Feritina se
corelează cel mai bine cu depozitele de fier din organism, mai bine decât fierul
seric. Totuşi, în multe laboratoare, nivelul fierului seric se utilizează şi acum ca
test screening.
Astfel, dacă fierul seric este scăzut, este necesară determinarea feritinei şi dacă:
- feritina este scăzută, anemia este feriprivă. În aceste condiții, mai avem:
- capacitatea totală de legare a fierului şi transferina
(siderofilina) sunt crescute
- saturația transferinei este scăzută
- RDW este crescut, ceea ce înseamnă că hematiile sunt
microcitare, dar au dimensiuni diferite, microcitoza nu e
uniformă
- în aceste situații, efectuarea examenului medular (medulograma, biopsie
osteomedulară) nu este necesară
- feritina este normală sau crescută - este o anemie din bolile cronice în
care fierul este blocat în rezerve, respectiv în macrofage și nu poate fi
utilizat pentru eritropoeză
În aceste situații, transferina este normală sau scăzută, coeficientul de
saturație al transferinei este normal, iar RDW este normal.
Dacă fierul seric este normal sau crescut, feritina este normală sau
crescută, coeficientul de saturație al transferinei este normal sau crescut,
reticulocitele sunt uşor crescute, cea mai frecventă cauză este talasemia minoră.
Pentru diagnostic este necesară efectuarea electoforezei hemoglobinei. Nici în
acest caz nu e necesară efectuarea medulogramei.

39
 Dacă electroforeza hemoglobinei e normală, poate fi vorba de o anemie
sideroblastică. Pentru confirmarea acesteia este necesară efectuarea
medulogramei. În acest caz, RDW este crescut.

Anemiile normocrome normocitare

Primul pas în diagnosticul acestor amenii este determinarea numărului de
reticulocite. Dacă acesta este crescut, anemia poate fi:
- anemie posthemoragică:
- se însoțeşte de leucocitoză şi trombocitoză
- RDW este normal Diagnosticul poate fi pus doar în
context clinic.
- anemie hemolitică:
- hiperbilirubinemie predominant indirectă
- haptoglobină scăzută
- RDW crescut
- durata de viață a hematiilor - scurtată
Se completează cu investigații în vederea stabilirii etiologiei hemolizei.
Testul Coombs pentru anemiile hemolitice autoimune: cele mai frecvente.
Pentru anemiile hemolitice congenitale:
- dozarea enzimelor eritrocitare: piruvatkinaza (PK), glucozofosfatdehidrogenaza
(G6PDH) în anemia hemolitică, prin deficit enzimatic
- electroforeza proteinelor din membrana eritrocitară (anemiile hemolitice
prin deficit congenital al membranei eritrocitare) opțională, nu e
obligatorie pentru diagnostic
- testul Ham, imunofenotiparea prin flow-citometrie (hemoglobinuria
paroxistică nocturnă) etc.
Dacă numărul de reticulocite e normal, se efectuează medulograma, care
poate arăta:
- absența seriei eritrocitare - confirmată prin biopsie osteomedulară pentru
aprecierea celularității medulare, în eritroblastopenia congenitală sau
dobândită
- măduva săracă: aplazie sau fibroză medulară
- măduva infiltrată cu celule străine: cancere solide sau cu celule
hematopoetice maligne în leucemii, limfoame,mielom multiplu, etc

Anemiile macrocitare
De obicei, reticulocitele sunt scăzute:
- Este necesară efectuarea medulogramei de primă intenție și dacă aceasta
evidențiază megaloblastoza, este necesară determinarea nivelului seric de
vitamina B12 și de folați. Dacă unul dintre acestea sunt scăzute este o
anemie prin deficit de factori de maturație (vitamina B12, respectiv folați),
și trebuie determinată cauza instalării deficitului.

40
 - Dacă la nivel medular se pun în evidență, pe lângă megaloblastoza și alte
elemente de displazie: eritroblaști multinucleați, cu nucleu înmugurit, cu
punți internucleare, un procent mai mare de elemente tinere din seria
granulocitară (mieloblaști), neutrofile cu nucleu hiposegmentat,
micromegacariocite, se ridică suspiciunea unui sindrom mielodisplazic
(afecțiune clonală malignă) și se completează investigațiile cu cariotip,
analize moleculare, etc.

Bibliografie selectivă

Ljubomir Petrov, Andrei Cucuianu, Anca Bojan, Laura Urian-Hematologie clinica;

Casa cartii de stiinta ,Cluj-Napoca , 2009;272-279
Gérard Sébahoun, Hématologie Clinique et biologique, Arnette, 2005:45-49
N.C.Hughes-Jones, S.N.Wickramasinghe, et all:Lecture notes on Haematology.
Blackwell publishing2004, 18-27
Norman Beck, Diagnostic Hematology, Springer, 2009:199-217
Bojan A, Introducere în hematologia clinică, Casa Cărții de Știință 2017
Phillips R, Wood H, Weaving G, Chevassut T.Changes in full blood count
parametres with age and sex.Br j Haematol 2021;192:e102

3.1.2. ANEMIILE MICROCITARE

Anemiile microcitare hipocrome se caracterizează printr-un volum eritrocitar
mediu (VEM) scăzut și o hemoglobină eritrocitară medie (HEM) scăzută. Ele se
datorează sintezei unei cantități mai reduse de hemoglobină, fie datorită unor
tulburări în metabolismul fierului (anemia feriprivă, anemia din bolile cronice,
anemia sideroblastică), fie unor tulburări ale sintezei globinei: talasemiile minore. În
diagnosticul acestei categorii de anemie, elementul esențial de pornire este
explorarea metabolismului fierului, așa cum a fost prezentat în capitolul introductiv
referitor la anemii. Prin urmare, dintre anemiile microcitare hipocrome fac parte:
- anemia feriprivă
- anemia din boli cronice
- anemiile sideroblastice
- talasemia minoră (tratată in capitolul consacrat anemiilor hemolitice).

Anemia prin carența de fier (feriprivă) Definiție

Anemia feriprivă, sideropenică sau prin deficit de fier este acea formă de
anemie care se datorează reducerii hemoglobinei intraeritrocitare datorită absenței
sau reducerii cantității de fier din organism.

41
 Epidemiologie
Anemiile microcitare hipocrome reprezintă ca frecvență 90% din totalul
anemiilor iar anemia feriprivă, la rândul ei, reprezintă 90% dintre anemiile
microcitare, deci este cea mai frecventă formă de anemie întâlnită în practica
clinică.

Fiziopatologie
Anemia feriprivă apare prin perturbarea metabolismului fierului. Pentru a
înțelege mecanismele prin care balanța fierului poate fi perturbată, vom prezenta
mai jos câteva elemente importante ale metabolismului fierului.
În condiții normale, aportul compensează doar pierderile fiziologice care
apar în urma distrugerii hematiilor senescente (hemoliza fiziologică).
În condițiile unor necesități crescute sau a supraîncărcării cu fier, singurul
mecanism de reglare este absorbția digestivă care poate fi intensificată sau redusă,
în funcție de necesități. Reglarea nu se realizează prin intensificarea pierderilor.
Cantitatea totală de fier din organism este de 3 - 4 g la adult şi este repartizată
în 3 compartimente:
- compartimentul funcțional - care reprezintă 70% din fierul total, adică 2,8
g şi este format din:
- fierul din hemoglobină (60%)
- fierul conținut în mioglobină şi enzime celulare implicate în
metabolismul oxidativ: catalaze, citocromi, mieloperoxidaze.
- compartimentul de transport reprezintă 0,1% din fierul total, respectiv 4
mg şi este reprezentat de transferină sau siderofilină. Ea este sintetizată de
ficat şi are rolul de a transporta fierul spre celule. Fiecare moleculă fixează
1 sau 2 atomi de fier trivalent. Evaluarea acestui compartiment se face prin:
- dozarea transferinei prin metoda imunologică
- determinarea capacității totale de fixare a fierului - CTLF
- determinarea coeficientului de saturație al transferinei
- compartimentul de rezervă reprezintă 1 g, adică 25% din fierul total şi se
găseşte în macrofage şi hepatocite sub formă de:
- feritină, o proteină hidrosolubilă formată din apoferitină şi fier,
forma mobilizabilă a rezervelor, se găseşte intracelular, în
special în macrofage. Dacă fierul circulant creşte, creşte şi
cantitatea de feritină. O mică cantitate circulă în sânge, poate fi
dozată şi se corelează cu rezervele de fier din organism.
- hemosiderină, o formă parțial denaturată a feritinei. Hemosiderina
din macrofage (cele mai accesibile sunt cele medulare prin puncție
medulară) se poate pune în evidență după colorare cu ferocianină
de potasiu (colorația Perls).

42
 Circuitul fierului în organism
Fierul provenit dintr-o alimentație echilibrată e de 10-20 mg pe zi, din care
se absoarbe 10%, cantitate care acoperă pierderile. Umplerea rezervelor necesită
aproximativ 1g de fier, cantitate echivalentă cu cea absorbită în 2-3 ani.
Aportul de fier se face sub formă de:
- fier heminic din carnea roşie, care se absoarbe mai uşor şi în care fierul se
găseşte sub forma Fe2+
- fierul nonheminic din produsele vegetale şi ouă care se află sub formă de
Fe 3+.
Absorbția fierului este diminuată de antiacide, fitați, acid tanic (ceai). Ea se
realizează în cea mai mare parte în duoden şi în intestinul proximal şi mai puțin în
alte regiuni ale intestinului.
În condițiile unui tranzit intestinal accelerat, timpul de contact al fierului cu
conținutul intestinal se reduce şi absorbția este diminuată.
Fierul trivalent Fe3+ este redus sub formă de fier feros (Fe2+), de către alte
componente alimentare, sau de feroreductazele aflate în marginea în perie a
celulelor intestinale.
Fierul feros este transportat de la polul apical al celulei intestinale la polul
bazal al acesteia de către o proteină transportoare, DMT1, divalenttransporter 1.
De aici este transportat în sânge de către feroportină, sub formă de fier feric (Fe3+).
Activitatea feroportinei este reglată de hepcidină, o proteină de fază acută
(creşte în inflamații) sintetizată de ficat. Hepcidina inhibă absorbția intestinală a
fierului prin accelerarea degradării feroportinei.
Fierul este preluat apoi de transferină. Complexul Fe-transferină circulă în
sânge până când interacționează cu receptorii specifici pentru transferină.
Complexul,Fe-transferină, cuplat cu receptorii pentru transferină, este internalizat,
fierul este eliberat şi folosit pentru sinteza hemului, în timp ce complexul
transferină-receptor ajunge la suprafața celulei şi transferina este eliberată în sânge.
În acest moment, o mică cantitate din receptorii pentru transferină pot fi
eliberați în sânge şi pot fi dozați ca receptori liberi circulanți.
În precursorii eritroizi, fierul în exces se leagă de apoferitină şi formează
feritina. Acest proces are loc şi în alte celule care exprimă receptori pentru
transferină, de exemplu, hepatocitele. Hepcidina inhibă eliberarea fierului din
macrofage.
Fierul încorporat în hemoglobina din eritrocite intră în circulație şi asigură
oxigenarea țesuturilor.
Durata de viață a unei hematii este de 120 de zile. Apoi, eritrocitele sunt
recunoscute ca senescente de către celulele sistemului reticuloendotelial (SRE) din
măduva osoasă, hepatocite, etc. şi sunt fagocitate.
Hemoglobina este descompusă , globina reface poolul de aminoacizi iar
fierul este transportat pe suprafața celulei de unde este preluat de transferină
(reciclarea fierului).

43
 Absorbția este reglată printr-un mecanism activ. Ea este influențată de mai
mulți factori. Hiperplazia seriei eritrocitare, de exemplu stimulează absorbția
fierului, chiar dacă rezervele de fier sunt crescute sau normale iar hepcidina este
scăzută. Mecanismul molecular prin care se realizează aceasta este necunoscut.
Astfel, pacienții cu anemie asociată cu eritropoeză ineficientă (talasemia
intermedia) absorb în exces fier alimentar.
În anemia feriprivă, nivelul hepcidinei este scăzut şi fierul este mult mai
eficient absorbit din alimente.
În inflamații, creşte nivelul hepcidinei (fiind o proteină de fază acută) şi
determină reținerea fierului în macrofage, reduce absorbția fierului şi, în concluzie,
apare hiposideremia.
Feroportina acționează şi la nivelul precursorilor eritrocitari şi favorizează
exportul fierului către precursorii eritrocitari.

Etapele deficitului de fier

Primul stadiu al deficitului de fier este reducerea rezervelor de fier.
Pentru a compensa carența, fierul este eliberat din rezerve, inițial din
feritină, care reprezintă rezervele uşor mobilizabile, apoi din hemosiderină. Astfel,
se intensifică absorbția intestinală a fierului şi se intensifică sinteza transferinei dar
saturația transferinei cu fier e redusă şi capacitatea totală de legare a transferinei e
crescută. Datorită mobilizării fierului din depozite, în acest stadiu, fierul circulant
este normal.
Al doilea stadiu este epuizarea totală a rezervelor de fier, când fierul seric
este scăzut, dar încă nu este afectată eritropoeza.
Ultimul stadiu este anemia microcitară hipocromă. În acest stadiu, fierul nu
este livrat în cantitate suficientă eritroblaştilor, sinteza de hemoglobină se reduce
şi apare hipocromia. Apoi, prin intensificarea activității mitotice a eritroblaştilor
apare microcitoza. Numărul de hematii este redus, dar în mai mică măsură decât
cantitatea de hemoglobină. Datorită hipoxiei, este stimulată sinteza de
eritropoetină dar eritropoeza nu se poate intensifica din cauza cantității reduse de
hemoglobină, deci reticulocitele vor fi normale sau scăzute.
Carența de fier determină reducerea şi celorlalte componente care conțin
fier, şi anume mioglobina, citocromii, catalazele, şi care sunt responsabile de
semnele extrahematologice ale carenței de fier care se manifestă tardiv.

Tablou clinic
Tabloul clinic este format din elemente datorate:
- anemiei
- deficitului de fier
- afecțiunii care a determinat deficitul de fier
Astfel, simptomele şi semnele datorate anemiei depind mult şi de statusul
cardiovascular anterior al pacientului, acestea fiind:

44
 - simptome datorate hipoxiei tisulare: astenie, cefalee, vertij, acufene,
scotoame, diminuarea capacității de concentrare
- simptome datorate adaptării inimii la hipoxie: tahicardie, sufluri sistolice
datorate sindromului hiperkinetic şi creşterii discrepante în dimensiuni a
cavităților față de inelele valvulare
- simptome datorate adaptării plămânului la hipoxie: tahipnee, dispnee de
efort; dacă dispneea apare şi în repaus, se pune problema asocierii
insuficienței cardiace
În cazul în care rezerva cardiacă este redusă sau sunt modificări patologice
la nivelul vaselor (ateroscleroza), hipoxia tisulară indusă de anemie poate provoca:
- angină pectorală
- precipitarea insuficienței cardiace
- claudicația intermitentă
- paloarea datorată scăderii nivelului de hemoglobină (mai evidentă la
nivelul buzelor, mucoasei bucale şi faringiene, conjunctivelor etc.)
Simptomele şi semnele datorate deficitului de fier din celule şi afectarea
metabolismului energetic tisular:
- disfagie (sindromul Plummer Vinson)
- modificări ale fanerelor:
- unghii aplatizate, coilonichie
- păr friabil
- fisuri ale comisurilor labiale (ragade)
- stomatită
Simptomele şi semnele datorate afecțiunii de bază care a determinat deficitul
de fier:
- ulcer gastric, duodenal
- hernie hiatală
- fibrom uterin
- neoplazii digestive
- intervenții chirurgicale: gastrectomii, rezecții intestinale
- neoplazii ale sferei genitale la femei
- afecțiuni renale cu hematurie
- afecțiuni pulmonare cu hemoptizie etc.

Examinări de laborator
Hemograma evidențiază:
- Hb < 12 g% la femei şi < 13 g% la bărbați, deci o anemie
- numărul de hematii scade mai târziu, dar proporțional mai puțin decât
hemoglobina
- volumul eritrocitar mediu (VEM) este scăzut < 80fl, iar HEM < 27pg%.
Prin urmare, anemia e microcitară hipocromă din cauza scăderii cantității
de hemoglobină.
45
 - reticulocitele sunt normale sau puțin crescute
- pe frotiul sanguin, eritrocitele sunt cu centrul decolorat, cu o margine de
hemoglobină la periferie, adică anulocite. (FIG 9) Dimensiunea
eritrocitelor e variabilă, dar în general mai mică. Se descrie o anizocitoză,
care se reflectă într-un indice de distribuție (RDW) crescut
- numărul şi morfologia leucocitelor e normală
- se întâlneşte frecvent o trombocitoză moderată, care remite după
corectarea deficitului de fier.
După diagnosticul de anemie microcitară hipocromă, se trece la:
- explorarea metabolismului fierului:
- explorarea compartimentului circulant:
- fierul seric este scăzut < 60µg/dl .Se recomandă dozarea fierului
seric a jeun, întrucât nivelul acestuia este influențat de
alimentație și de un eventual tratament cu preparate de fier.
Valoarea acestuia trebuie corelată cu nivelul feritinei serice.
- Explorarea compartimentului de transport arată:
- capacitatea totală de fixare a fierului de către transferină este
crescută > 65 µmol/l
- coeficientul de saturație al transferinei scăzut <15% Explorarea
rezervelor:
- feritina este scăzută < 15ng/ml;nu este influențată de alimentație.
O altă metodă de explorare a rezervelor de fier este aprecierea rezevelor
medulare cu ajutorul unui frotiu medular (medulograma) şi colorație Perls. Aceasta
evidențiază absența hemosiderinei (rezerve de fier), absența sideroblaştilor
(absența fierului din eritroblaşti) şi absența siderocitelor (absența fierului din
eritrocite).

Această examinare nu este necesară de rutină

Nivelul receptorilor solubili pentru transferină sunt crescuți.Aceștia sunt
proteine derivate din receptorii pentru transferină de pe suprafața
eritroblaștilor.Concentrația lor este direct proporțională cu rata eritropoezei și
invers proporțională cu depozitele de fier.Nu este o investigație de rutină, este utilă
în unele cazuri pentru diagnosticul diferențial cu anemia din bolile cronice.
Protoporfirina liberă și protoporfirina legată de zinc sunt crescute.În anemia
feriprivă zincul înlocuiește uneori fierul și protoporfirina legată de zinc este
crescută. Nici această investigație nu se face de rutină.

Diagnosticul diferențial
Se realizează cu alte forme de anemie microcitară, şi anume:
- anemia din bolie cronice (unul din principalele mecanisme este blocarea
fierului în rezerve, respectiv în macrofage şi imposibilitatea utilizării
acestuia în eritropoeză)

46
 Elemente comune:
- anemia este microcitară hipocromă
- sideremia e scăzută
Elemente de diagnostic diferențial:
- capacitatea totală de fixare a fierului este normală sau scăzută
(cantitatea de fier per ansamblu nu e scăzută)
- feritina este normală sau crescută (proteină de faza acută,
rezervele de fier sunt crescute)
- sunt prezente semnele bolii de bază: infecții cronice,
colagenoze, neoplazii, etc.
- biologic, sunt prezenți markeri ai inflamației: fibrinogen,
proteina C reactivă, alfa2globuline, etc.)
- talasemiile minore
Elemente comune:
- anemie microcitară hiopcromă
Elemente de diagnostic diferențial:
- numărul de hematii este de multe ori crescut
- RDW (indicele de distribuție al eritrocitelor) este normal
Pe frotiu, sunt frecvente hematii cu punctații bazofile şi hematii în semn de
tras la țintă (codocite).
- fierul seric e normal
- feritina e normală sau crescută.
Diagnosticul de certitudine se stabileşte prin electroforeza hemoglobinei:
cantitate crescută de hemoglobină fetală (HbF) sau hemoglobină A2.
- anemia sideroblastică
Elemente comune:
- anemie microcitară hipocromă Elemente de diagnostic
diferențial:
- fierul seric normal sau crescut
- feritina crescută
- nu sunt boli cronice sau semne biologice de inflamație
- pe medulograma cu colorația Perls: sideroblaşti inelari
(sideroblaşti în care fierul este dispus în mitocondrii cu un inel
în jurul nucleului)
Dificultățile în diagnostic:
- tratament anterior cu preparate de fier
- asocierea cu alte deficite
- asocierea cu o anemie din boli cronice

Diagnostic etiologic
Diagnosticul de anemie feriprivă nu este niciodată suficient, trebuie
identificată cauza deficitului de fier. Deficitul de fier apare prin perturbarea
47
echilibrului metabolismului fierului, respectiv prin reducerea aportului, sau prin
intensificarea pierderilor.

Reducerea aportului:
Principalele situații de reducere a aportului de fier, direct sau indirect, sunt:
- aport alimentar insuficient - este rareori întâlnit întrucât necesarul de fier
este relativ redus. Se întâlneşte mai ales în regimurile severe, la
vegetarieni, întrucât fierul heminic, conținut în special în carne, are o
biodisponibilitate de două ori mai mare decât fierul nonheminic conținut
în ouă şi vegetale.
- absorbție deficitară, şi anume:
- aclorhidria: împiedică absorbția fierului nonheminic
- gastrectomia: absența acidității gastrice, diminuarea timpului
de contact al alimentelor cu mucoasa digestivă
- tratamentele de lungă durată cu antiacide reduc absorbția
fierului
- unele obiceiuri alimentare: consum excesiv de ceai, cafea etc.
- gastrita cu Helicobacter pylori
- boli inflamatorii ale intestinului subțire: boala Chron, boala
Whipple, boala celiacă
- necesități crescute în următoarele situații:
- sarcină
- prematuritate
- gemelaritate

Pierderile de sânge
- perioadele de creştere şi dezvoltare intense: adolescență.
- Pierderile de sânge pe diferite căi sunt cele mai frecvente cauze ale
instalării deficitului de fier, în special pe cale digestivă la bărbați şi la
femei după menopauză şi pe cale genitală la femei.
- pierderile pe cale digestivă pot fi avea ca şi cauză:
- varice esofagiene
- hernie hiatală
- gastrite (inclusiv după consum de aspirină, antiinflamatorii
nesteroidiene)
- ulcer gastric şi duodenal
- cancere digestive
- polipi, diverticuli intestinali
- anomalii vasculare: teleangiectazii, etc.
- rectocolită ulcerohemoragică
- hemoroizi, etc.
- pierderi pe cale respiratorie:
48
 - cancere ORL, pulmonare
- infecții cronice: TBC
- anomalii vasculare: teleangiectazii, etc.
- pierderi pe cale genito-urinară:
- menometroragii
- tumori uterine benigne (fibroame) sau maligne
- hematurie: carcinom vezical, renal, boli inflamatorii ale
tractului urinar
- flebotomii frecvente: donatorii de sânge
- dializă cronică
- pierderi nonhemoragice (rare) - hemoliza intravasculară

În concluzie, după stabilirea diagnosticului de anemie feriprivă trebuie

investigată cauza, cele mai frecvente cauze fiind aşa cum s-a mai menționat,
pierderile digestive şi pe cale genitală la femei, pierderile pe cale digestiva la
bărbați. Investigațiile trebuie completate în primul rând cu:
- examen ginecologic
- explorarea tubului digestiv: gastroscopie, colonoscopie, şi apoi cu alte
investigații specifice, în funcție de elementele identificate din
anamneza şi examenul obiectiv.

Evoluție şi prognostic
Evoluție sub tratament
După tratamentul cu preparate de fier, apare o eficientizare a eritropoezei cu
o reticulocitoză, după 1-2 săptămâni de tratament, urmată de o creştere a
hemoglobinei. Această creştere (aşa numita criză reticulocitară nu este aşa de
exprimată ca după tratamentul cu vitamina B12 sau acid folic în anemia
megaloblastică). Sub tratament substitutiv, anemia se corectează în 1-2 luni, dar
pentru completarea rezervelor de fier este necesară continuarea tratamentului încă
4-6 luni.
Prognosticul depinde de:
- afecțiunea de bază care a determinat deficitul de fier
- statusul cardiovascular al pacientului: anemia poate declanşa complicații
cardiovasculare, uneori severe.

Tratament
Constă în tratament substitutiv pentru tratarea anemiei şi completarea
rezervelor de fier. Se preferă preparatele orale de fier. Doza recomandată la adulți
este de 150-200 mg fier elemental pe zi. Sărurile feroase sunt cel mai bine absorbite
şi cele mai ieftine. O creştere a hemoglobinei cu cel puțin 2g/l după 3 săptămâni
de tratament este o dovadă a unui răspuns terapeutic adecvat.

49
 Administrarea tratamentului între mese asigură o absorbție mai bună.
Tratamentul oral este de multe ori greu tolerat din cauza efectelor adverse, în special
digestive, şi anume: dureri epigastrice, constipație, diaree, greață, vărsături, etc.
Preparatele orale de fier conțin săruri de fier: sulfat de fier:, glutamat de fier:,
hidroxid de fier polimaltozat: 100mgFe/tb,
Tratamentul trebuie efectuat timp de 6-8 luni (anemia se corectează în 1-2
luni iar pentru completarea rezervelor se continuă încă 4-6 luni).
Tratamentul parenteral cu fier, , este rezervat următoarelor situații:
- intoleranță la preparatele orale, în ciuda repetatelor ajustări de doză
- pierderi incontrolabile, cronice, care nu pot fi suplinite cu tratament oral:
hemoragii continue, neoplazii, malformații vasculare, etc., dializă cronică
- afecțiuni care interferă cu absorbția fierului (malabsorbția)
- afecțiuni inflamatorii care interferă cu homeostazia fierului (boli cronice)
- preferința pacientului (persoane active care preferă un tratament pe termen
scurt)
- Doza de fier parenteral se calculează în funcție de gradul anemiei şi de
greutatea corporală a pacientului, respectiv:
Deficitul de fier din Hb=volumul sanguinX(14-hb pacientului
g/dl)X2,145
Volumul sanguin =65Xgreutatea (Kg)/100
Valoarea normală a Hb la persoane cu greutatea >35 kg se consideră 14
g/dl,. Nu se recomandă testarea înainte de administrare și nu este necesară
premedicația înainte de administrare decât în cazuri excepționale (atm
alergic sever, alergii medicamentoase multiple)
Preparatele parenterale de fier conțin hidroxid de fier(III)-sucrozat: Fe
carboximaltozat.
Riscul infecțios după administarrea fierului intravenos rămâne o problemă
nenelucidată. Se recomandă evitare tratmentului intravenos cu fier în infecțiile acute.
Transfuziile de masă eritrocitară nu sunt indicate decât în cazurile de anemie
severă, la persoane în vârstă cu risc cardiovascular crescut.
O etapă indispensabilă a tratamentului unei anemii feriprive este tratamentul
cauzei.
Cauzele de eşec ale tratamentului pot fi:
- complianță redusă, uneori datorată efectelor adverse, în special digestive:
constipație, grețuri, dureri abdominale, etc
- doză insuficientă sau durata administrării insuficientă
- neidentificarea și netratarea cauzei (pacientul continuă să piardă sânge)
- malabsorbția în cazul tratamentului cu preparate orale (boala celiacă,
gastrita atrofică, infecția cu Helycobacter pylori)
- asocierea unei alte cauze a anemiei: deficit de acid folic sau vitamina B12,
talasemie, anemie din boli cronice, etc
- anemia nu e feriprivă și trebuie reevaluat diagnosticul

50
 Anemia din boli cronice

Definiție
Anemia din bolile cronice, denumită anterior şi anemie cronică simplă,
apare în cursul unor boli cronice şi este însoțită de un sindrom biologic inflamator.
Evoluția acestui tip de anemie este paralelă cu cea a bolii de bază.
Principalele tipuri de afecțiuni în care apare sunt:
- infecțiile cronice
- colagenozele
- neoplaziile

Etiopatogeneza
Cauzele acestei forme de anemie sunt multiple, şi anume:
- reducerea eritropoezei prin:
- perturbarea metabolismului fierului
- inhibarea hematopoezei
- un deficit relativ de eritropoetină
- o uşoară scurtare a duratei de viață a hematiilor, dar fără semne de
hemoliză Cercetările efectuate în ultimul timp au demonstrat rolul central
al citochinelor inflamatorii în patogeneza acestei afecțiuni şi în special
Interleukina beta(Il β), TNFα (tumor necrosis factor α), IFN-β (interferon
β), IFNγ (interferon γ), etc. Aceste citochine sunt produse în exces prin
activarea macrofagelor de către endotoxinele bacteriene sau de către
celulele tumorale. Ele au un efect inhibitor asupra hematopoezei. Il-1 şi
IFNγ, mediatori ai inflamației cronice determină un răspuns proliferativ
redus al precursorilor eritrocitari la eritropoetină, deci un deficit relativ de
eritropoetină.
De asemenea, s-a demonstrat rolul central al hepcidinei, o proteină de fază
acută sintetizată în ficat, şi care este crescută în anemia din bolile cronice. Ea
blochează feroportina, proteina care asigură exportul fierului din celule, împiedică
absorbția fierului din celulele duodenale şi blochează eliberarea fierului de către
macrofagele care exprimă feroportina. Astfel fierul este blocat în depozite, respectiv
în macrofage şi este împiedicată eliberarea lui către precursorii eritrocitari.
Secreția crescută de interleukina 1 de către macrofagele activate stimulează
eliberarea lactoferinei din neutrofile, care fixează fierul şi împiedică şi ea utilizarea
fierului de către precursorii eritrocitari.
Aceste mecanisme determină scăderea fierului seric. Rezervele de fier sunt
însă crescute,deci este o incapacitate de utilizare a fierului pentru eritropoeză.
Hiposideremia este agravată de reducerea absorbției intestinale datorită
depozitelor normale de fier din organism. Aceasta este însoțită de o scădere a
transferinei prin hipercatabolism şi scăderea sintezei hepatice. Consecința este o
reducere a conținutului de hemoglobină din eritroblaşti. Pentru a compensa,

51
aceasta creşte numărul de mitoze şi apare microcitoza. Anemiile din bolile cronice
sunt inițial normocrome normocitare şi ulterior devin microcitare hipocrome.
La instalerea anemiei din bolile cronice poate contribui și hemoliza
moderată, datorită activării sistemului monocito-macrofagic prin eliberarea de
molecule de adeziune de către citochinele inflamatorii.

Tablou clinic
Este dominat de simptomele şi semnele bolii de bază, la care se asociază
simptomele şi semnele anemiei, care este de obicei moderată.

Examinări de laborator
Anemia este de obicei moderată, la început normocitară normocromă care
devine apoi normocitară hipocromă şi apoi microcitară hipocromă. Reticulocitele
sunt normale sau uşor scăzute.
Pe frotiul sanguin apare o anizocitoză şi o hipocromie, dar mult mai puțin
accentuate decât în cazul anemiei feriprive. (FIG 10) Numărul de leucocite,
respectiv de neutrofile şi trombocite este de obicei uşor crescut (în funcție de
afecțiunea de bază).
- explorarea metabolismului fierului
- sideremia este scăzută
- CTLF(capacitatea totală de legare a fierului) e scăzută
- saturația transferinei este normală
- feritina e crescută
- receptorii liberi pentru transferin[ sunt scăzuți (nu este o investigație de
rutină dar în cazurile dificile ajută la diagnosticul diferențial cu anemia
feriprivă în care receptorii liberi pentru transferină sunt crescuți).

Medulograma nu este necesară pentru diagnostic. Ea poate fi indicată dacă

se suspicionează o anemie plurifactorială sau invadarea măduvei cu celule
tumorale etc. Colorația Perls arată prezența hemosidernei (depozite de fier în
macrofage, dar absența sideroblaştilor şi siderocitelor, deci blocarea fierului în
rezerve şi împiedicarea folosirii lui în eritropoeză).
Frecvent poate fi prezent sindromul inflamator, cu: creşterea fibrinogenului,
a proteinelor de fază acută.

Evoluție
Aceasta se suprapune cu evoluția bolii de bază.

Diagnostic diferențial
În stadiul de anemie microcitară hipocromă, cel mai important diagnostic
diferențial este cel cu anemia feriprivă, detaliat la capitolul de anemii feriprive.

52
 Diagnosticul etiologic
Acest tip de anemie poate să apară în:
- Infecții cronice:
- bronşite cronice, bronsiectazii, abces pulmonar
- infecții cronice ale tractului uro-genital
- osteomielită
- endocardită
- infecții fungice
- tuberculoză
- Colagenoze:
- poliartrita reumatoidă
- lupus eritematos sistemic
- reumatism articular acut
- arterite
- Sarcoidoza
- Boala Chron
- Cancere solide: ficat, rinichi, tub digestiv, etc.
- Hemopatii maligne: limfoame Hodgkin şi non-Hodgkin, etc.

Tratament
- Tratamentul bolii de bază
- În neoplazii, eritropoetină

În general, transfuziile nu sunt indicate, fiind o anemie moderată.

Anemiile sideroblastice

Definiție
Anemiile sideroblastice reprezintă un grup heterogen de afecțiuni
caracterizate prin anemie de diferite grade şi punerea în evidență la nivelul
măduvei osoase a sideroblaştilor inelari. Aceştia se pun în evidență prin colorația
Perls (vezi examinări de laborator în anemia feriprivă) şi sunt de fapt eritroblaşti
cu granule care conțin fier, dispuse circular în jurul nucleului. (FIG 11) La
examinare prin microscopie electronică, se constată că aceste granule sunt
mitocondrii care conțin depozite amorfe de fosfat feric şi hidroxid feric.
Există mai multe forme de anemie sideroblastică, în funcție de etiologie, dar
toate au în comun alterarea sintezei hemului în precursorii erirocitari. În acest caz,
nu este vorba de o blocare a fierului în macrofage ca în anemia din bolile cronice,
ci o alterare a sintezei hemului la nivelul eritroblaştilor. Fierul ajunge la nivelul
eritroblaştilor dar nu poate fi utilizat în continuare în sinteza hemului, datorită unor
deficite congenitale sau dobândite.

53
 Etiologie
Etiologia este diversă: există forme ereditare:
- anemia sideroblastică ereditară X-linkată
- anemia sideroblastică X-linkată cu ataxie
- sindromul Peason: anemie sideroblastică asociată cu disfuncție
pancreatică
- anemia megaloblastică responsivă la tiamină
- anemia sideroblastică asociată cu protoporfiria
Unele din aceste forme răspund la tratamentul cu vitamina B6
(piridoxina).
Majoritatea anemiilor sideroblastice sunt dobândite:
- cauzate de unele substanțe sau medicamente: alcool, izoniazida,
cloramfenicol, alte medicamente
- idiopatice anemie refractară cu sideroblaşti inelari (ARSI), o
afecțiune malignă celulei stem pluripotente care face parte din
sindromul mielodisplazic (SMD)

Diagnostic pozitiv

Tablou clinic
Se manifestă sub forma unei anemii de diferite intensități.
În formele congenitale, antecedentele herdocolaterale sunt pozitive, există
şi alte manifestări: ataxie, suferință pancreatică, miopatie etc. În formele
dobândite, se poate asocia cu alcoolismul cronic, consumul de medicamente.
În forma idiopatică dobândită (ARSI), apare de obicei la vârste mai
înaintate, se poate întâlni rareori hepatosplenomegalie.

Examinări de laborator
Hb e scăzută <12 g% la bărbați şi <13 g% la bărbați. Numărul de hematii şi
Ht e scăzut.
În unele cazuri de anemie sideroblastică dobândită (ARSI) poate apărea
trombcitoza.
VEM < 80 fl, anemia e microcitară. HEM < 27 pg - hipocromie Bilanțul
fierului:
- sideremia e normală sau crescută
- feritina e normală sau crescută
- electroforeza hemoglobinei e normală
În acest caz, se impune examinarea măduvei osoase prin efectuarea unei
medulograme cu colorație Perls, unde se pun în evidență sideroblaştii inelari.
Este singura formă de anemie microcitară în care pentru diagnostic este
indispensabilă examinarea medulogramei.

54
 Diagnostic diferențial
- cu celelalte forme de anemie microcitară

Anemia feriprivă
- elemente comune: anemia e microcitară hipocromă
- elemente de diagnostic diferențial
- fierul seric, feritina sunt normale
- prezența sideroblaştilor inelari la colorația Perls pe medulogramă

Talasemia minoră
Elemente comune:
Anemie microcitară hipocromă
- fierul seric, feritina sunt normale Elemente de diagnostic diferențial:
- electroforeza hemoglobinei normală
- prezența sideroblaştilor inelari pe medulogramă cu colorație Perls
Diagnosticul diferențial se face şi cu alte forme ale sindromului
mielodisplazic, întrucât şi în acestea pot fi prezenți sideroblaşti inelari dar < 5%,
în timp ce în ARSI sunt >15% din eritroblaşti (este detaliat în capitolul dedicat
sindromului mielodisplazic).
Diagnostic etiologic
- forme ereditare
- prezența elementelor de displazie pe celelalte linii în ARSI
- consum de alcool.

Consum de medicamente
Tratament
Transfuziile de masă eritrocitară sunt indicate în anemiile simptomatice.
Unele forme, atât ereditare, cât şi dobândite răspund la tratamentul cu vitamina B6.
Se administrează 100 – 200 mg/zi timp de 3 luni. Dacă răspunde la tratament, se
poate continua cu doză redusă ca tratament de întreținere.

Bibliografie selectivă

Delia Mut Popescu-Hematologie clinica-Note de curs-Editura Medicala, 2005:55-

68. Marshall A.Lichtman, Kenneh Kaushansky et all-Williams Manual of Hematology-Mc
Graw-Hill, 2011, 45-55, 59-62, 64-66.
Ljubomir Petrov, Andrei Cucuianu, Anca Bojan, Laura Urian-Hematologie clinica;
Casa cartii de stiinta ,Cluj-Napoca , 2009;279-287.
A.V.Hoffbrand, P.A.H.Moss-Essential Haematology, Wiley-Blackwell, 2010:33-
49 Gérard Sébahoun-Hématologie Clinique et biologique, Arnette, 2005:49-59
Dan L. Logo-Harrisson’s Hematology and Oncology, McGraw-Hill, 2010;70-81
Lee PL, Beutler E:Regulation of hepcidin and iron-overload disease.AnnuRev Patol
4:489, 2009

55
 Clark SF:Iron deficienty anemia:Diagnosis and management;Curr Opin
Gastroenterol 25:122, 2009
N.C.Hughes-Jones, S.N.Wickramasinghe, et all:Lecture notes on Haematology.
Blackwell publishing2004, 18-27
Norman Beck:Diagnostic Hematology, Springer, 2009:199-244.
Bojan A-Introducere în Hematologia Clinică.Casa Cărții de Știință 2017
Lopez A, Cacoub P, Macdougall IC, Peyrin, Biroulet L., Iron-defficiency anemia.
Lancet 2016;387:907
Auerbach M, Adamson JW.How we diagnose and treat iron deficiency anemia.Am
J Hematol 2016;91:31
Rund D.Intravenous Iron and Infection Risk:Still an Unanswered question.JAMA
2021;4(11) e2134453

3.1.3. ANEMIILE MACROCITARE

Anemiile macrocitare sunt o categorie de anemii în care hematiile au un
volum mai mare decât normal, VEM > 98 fl.
Cele mai frecvente tipuri de anemie din această categorie sunt anemiile
megaloblastice. Acestea se caracterizează prin prezența la nivelul măduvei osoase a
megaloblaştilor, care sunt eritroblaşti cu nucleu tânăr, insuficient dezvoltat şi
citoplasmă matură (asincronism de maturație nucleo-citoplasmatic). Astfel, anemiile
macrocitare pot fi clasificate în anemii megaloblastice şi non-megaloblastice.
Dintre anemiile non-megaloblastice, cele mai frecvente sunt:
- anemiile din hepatopatii
- anemiile din alcoolismul cronic
- anemiile din hipotiroidism
- anemia aplastică
- reticulocitoza
- medicamente citotoxice.
Mecanismul de producere al acestor tipuri de anemie nu se cunoaşte exact,
totuși în hepatopatii și hipotiroidism (mixedem), sinteza crescută de lipide, cu
depunerea lor în exces în membrana eritrocitară şi mărirea suprafeței acesteia,
poate fi unul dintre mecanisme. De asemenea, poate fi implicată şi o reducere a
timpului de maturație a eritroblaştilor în măduvă. În anemia aplastică, macrocitoza
poate apărea datorită afectării celulei stem hematopoetice cu sărirea unor trepte de
maturare.
În ceea ce priveşte reticulocitoza, numărătoarele automate de elemente
încadrează şi reticulocitele ca şi eritrocite. Acestea, fiind eritrocite foarte tinere, au
un volum eritrocitar crescut, şi prin calcularea unei medii, volumul eritrocitar
mediu este crescut. Dacă se studiază frotiul pe lamă, se constată că majoritatea
acestor tipuri de anemie sunt normocitare. Acelaşi lucru se poate întâmpla şi în
cazul prezenței aglutininelor la rece, când aglutinatele de hematii pot fi
recunoscute ca şi hematii cu volum eritrocitar crescut.

56
 În sindroamele mielodisplazice, macrocitoza apare datorită perturbării
eritropoezei.
SCHEMA 4 (VEZI PAG. 58-59) - CLASIFICAREA ANEMIILOR MACROCITARE

Anemiile megaloblastice
Anemiile megaloblastice reprezintă un grup de afecțiuni caracterizate printr-
un aspect morfologic distinct şi anume prezența megaloblaştilor în măduva osoasă.
Aceştia sunt de fapt eritroblaşti care prezintă, din anumite motive, deficit în
sinteza ADN-ului, fără ca sinteza ARN şi a proteinelor să fie influențată în aceeaşi
măsură. În acest fel, maturarea nucleului rămâne în urmă, în timp ce sinteza
proteică este mai puțin afectată şi maturarea citoplasmei se desfăşoară normal.
Astfel, apare deficitul de maturație nucleo-citoplasmatic. (FIG 12)
Cea mai frecventă cauză a deficitului în sinteza ADN-ului eritrocitar o
constituie deficitul de vitamina B12 şi folați. Alte cauze mult mai rare sunt
anomalii congenitale în metabolismul purinelor (aciduria orotică) sau deficitul
dobândit în metabolismul purinelor după unele citostatice.
Pe scurt, cauzele anemiei megaloblasice sunt:
- deficitul de vitamina B12
- deficitul de acid folic
- alte deficite în sinteza ADN-ului:
- congenitale: aciduria orotică
- dobândite: unele citostatice.
Pentru a înțelege mai bine simptomatologia şi diagnosticul anemiilor
megaloblastice, este necesară prezentarea unor aspecte elementare privind
metabolismul vitaminei B12 şi a acidului folic.

57
58
59
 Metabolismul vitaminei B12
Vitamina B12 nu se sintetizează în organism, aceasta provine din alimentele
de origine animală: ficat, carne, peşte, etc. Alimentele de origine vegetală, cum ar
fi cerealele, fructele, legumele etc., nu conțin vitamina B12. Un regim alimentar
echilibrat furnizează cantități mult mai mari de vitamina B12 decât sunt necesare
pentru consumul zilnic. În cazul în care aportul este insuficient, rezervele de la
nivelul ficatului acoperă necesarul pentru 3-5 ani.
Ca structură chimică, această vitamină este formată dintr-un nucleu corinic
(tetrapirolic) care are în centru un atom de cobalt, şi dintr-un ribonucleotid.
Absorbția vitaminei B12 se realizează în ileonul terminal, după cuplarea
prealabilă în stomac cu factorul intrinsec, o proteină sintetizată de celulele parietale
gastrice. Înainte de a se cupla cu factorul intrinsec, ea trebuie eliberată din
complexele proteice de către enzimele gastrice, duodenale şi jejunale. O mică
cantitate de vitamină (1%) se absoarbe şi direct, fără a fi necesară cuplarea cu
factorul intrinsec. De la nivelul ileonului terminal este preluată de proteina
transportoare, transcobalamina ( transcobalamina II), care transportă şi eliberează
vitamina la nivelul măduvei şi a altor țesuturi.
În plasmă, există şi alte transcobalamine, transcobalamina I şi III sau
haptocorine care sunt sintetizate de neutrofile şi macrofage. Vitamina legată de
aceste proteine transportoare nu este transportată spre măduvă, deci nu este
funcțională. În sindroamele mieloproliferative cronice, datorită creşterii numărului
de neutrofile, creşte mult şi nivelul acestor enzime şi, implicit, nivelul vitaminei
B12 serice.

Funcția vitaminei B12 în organism

Vitamina B12 este cofactor pentru două reacții biochimice importante în
organism, şi anume:
- este cofactor al metioninsintetazei, enzima responsabilă de metilarea
homocisteinei în metionină, folosind ca donator de metil
metiltetrahidrofolatul. Se formează astfel tetrahidrofolat necesar în sinteza
timidinei şi apoi a ADN-ului.
- metilcobalamina permite transformarea homocisteinei în metionină,
indispensabilă în sinteza mielinei.
Aceste două funcții majore explică cele două manifestări esențiale ale
deficitului de vitamina B12 şi anume anemia megaloblastică datorată deficitului în
sinteza ADN-ului şi manifestările neurologice datorate deficitului în sinteza
mielinei.

Metabolismul folaților
La fel ca şi în cazul vitaminei B12, organismul uman este incapabil să
sintetizeze folați aşa încât aceştia sunt preluați din alimente ca şi celelalte vitamine.
Necesarul este scăzut, de 40-100 microg/zi. Alimentele cel mai bogate în folați sunt

60
proteinele animale (în special ficatul), drojdie de bere, fructele şi legumele crude
(prin fierbere prelungită, se distrug). Rezervele de folați sunt reduse şi, dacă aportul
este insuficient, se epuizează în 1-4 luni. Folații alimentari sunt transformați în
metiltetrahidrofolat, iar absorbția se realizează în intestinul proximal (jejun). Nu
există o proteină plasmatică specifică care transportă folații, ei circulă liberi sau
transportați de proteinele plasmatice şi ajung la celulele utilizatoare.

Rolul folaților în organism

Deficitul de folați inhibă timidilatsintetaza, scade cantitatea de timidină şi
împiedică prin aceasta sinteza ADN-ului.

Deficitul de vitamina B12

Poate apărea în următoarele condiții:
- aport alimentar insuficient sau rar, îndeosebi la vegetarieni
- intoxicații cu protoxid de azot care oxidează vitamina B12
- deficit de absorbție
- la nivel gastric:
- anemia pernicioasă (Biermer) prin anticorpi antifactor intrinsec
- absența sau anomalia congenitală a factorului intrinsec
- gastrectomia totală
- la nivel intestinal:
- rezecții ale intestinului terminal (peste 1,2 m)
- boala Chron
- consum al vitaminei B12 de către bacterii: sindromul de ansă
oarbă, diverticuloza, enteroanastomoza, fistula, tuberculoza etc.
- sprue tropical
- enteropatia glutenică
- pancreatita cronică severă: absența tripsinei şi reducerea
concentrației de ioni de calciu din intestine împiedică absorbția
vitaminei B12.
- infecția cu HIV - absorbția deficitară nu se datorează factorului
intrinsec
- sindromul Zollinger-Ellison: eliberarea cobalaminei din
complexele proteice este diminuată prin inactivarea tripsinei
datorită creşterii acidității.
- radioterapia: iradierea corporală totală care se face înainte de
transplantul alogenic de celule stem sau iradierea în cancerul de
col uterin pot afecta mucoasa ileonului terminal şi determină astfel
malabsorbția vitaminei B12.
- sindromul grefă-contra-gazdă care apare după transplantul
alogenic de celule stem afectează mucoasa intestinală şi poate
determina malabsorbția vitaminei.
61
 - malabsorbția congenitală selectivă (sindromul Immerslund) -
apare foarte rar
- infecții parazitare: botriocefaloza
- medicamente care interferează cu absorbția vitaminei: neomicina,
colchicina etc.
- deficit de transport şi de utilizare
- deficit congenital de transcobalamină (foarte rar)
- deficit în metabolizarea transcobalaminelor:
- ereditar: Homocisteinria
Metilmaloniluria
- dobândit: intoxicația cu N2O în anesteziile prelungite
deoarece acesta oxidează cobalamina într-un precursor
inactiv

Anemia pernicioasă (Biermer)

Este o gastrită atrofică autoimună care determină carența de vitamina B12
prin malabsorbție datorită carenței de factor intrinsec (FI).
Infecția cu Helycobacter pylori poate iniția o gastrită autoimună care
determină la tineri deficit de fier şi la vârstnici anemie pernicioasă.

Epidemiologie
- Este mai frecventă la nordici.
- Este mai frecventă la femei decât la bărbați.
- Există o anumită predispoziție familială, sunt familii în care această
afecțiune este mai frecventă.

Fiziopatologie
În anemia Biermer, atrofia gastrică datorată anticorpilor anticelule parietale
gastrice determină o aclorhidrie care împiedică şi absorbția fierului heminic
(anemia Biermer se asociază frecvent şi cu un deficit de fier) şi un deficit de sinteză
a factorului intrinsec. Deficitul de vitamina B12 afectează sinteza ADN-ului
celular, mai exprimat la nivelul eritrocitelor, dar şi al celorlalte celule
hematopoetice (neutrofile, megacariocite), determinând pe lângă anemie
neutropenie și trombocitopenie. De asemenea, afectează şi alte celule cu
multiplicare rapidă, cum sunt celulele intestinale, determinând diaree, tulburări de
absorbție. La nivelul măduvei osoase apare megaloblastoza marcată şi o distrugere
intramedulară a unor eritroblaşti (avort intramedular al eritropoezei),cu o uşoară
hiperbilirubinemie indirectă şi subicter scleral. Datorită rolului deținut de vitamina
B12 în sinteza mielinei, absența acesteia poate determina neuropatia caracteristică.

62
 Tablou clinic
Anemia este de obicei severă pentru că se instalează lent. Astfel, apar
simptome caracteristice tuturor tipurilor de anemie, detaliate în capitolul
introductiv:
- astenie
- dispnee de efort
- tahicardie
- angor la pacienții vârstnici, cu afectare cardiacă prealabilă
Paloarea seamănă cu nuanța subicterică, galben-pai, datorită distrugerii
intramedulare a precursorilor eritrocitari. Apar tulburări digestive datorită alterării
sintezei ADN la nivelul celulelor tractului digestiv şi gastritei atrofice:
- anorexie (selectivă)
- grețuri, diaree
- glosita atrofică (arsuri linguale)
- limba depapilată, roşie, dureroasă
Pot apărea manifestări hemoragice şi infecții datorate neutropeniei şi
trombocitopeniei asociate.
Deficitul de vitamina B12 poate determina tulburări neurologice din cauza
tulburărilor în sinteza mielinei. Cel mai frecvent apare demielinizarea la nivelul
cordonului posterior şi piramidal al măduvei. Tulburările neurologice asociate
anemiei megaloblastice sunt destul de specifice deficitului de vitamina B12 şi nu
apar în deficitul de folați. Clinic se manifestă prin:parestezii, miastenie, tulburări
de mers. O manifestare precoce este pierderea simțului vibrator.
Uneori pot apărea tulburări psihice, precum demența, tulburări psihotice,
care pot apărea şi în deficitul de folați şi se datorează deficitului în sinteza SAM
(S-adenozil-metionina) care este necesară pentru metilarea unor amine cu rol de
neurotransmițători.
Întrucât anemia Biermer este o boală autoimună, se poate asocia frecvent cu
alte boli autoimune :tiroidita Hashimotto, hepatita autoimună, sindromul Sjogren,
vitiligo.

Examinări de laborator
Analiza hemogramei - modificări numerice
Anemia este de multe ori severă, macrocitară, cu VEM > 100 fl,
normocromă. Dacă se asociază şi un deficit de fier, anemia poate fi normocromă.
Datorită afectării eritropoezei, reticulocitele sunt scăzute şi numărul de hematii
este de asemenea mult scăzut, proporțional cu scăderea hemoglobinei.
Poate apărea neutropenie şi trombocitopenie datorită alterării sintezei
acizilor nucleici, respectiv sintezei de ADN.
Pe frotiul periferic se descriu: (FIG 13)
- anizocitoză cu macrocitoză
- neutrofile hipersegmentate, cu 6 sau mai mulți lobi

63
 După efectuarea hemoleucogramei, putem afirma că este vorba de o anemie
macrocitară aregenerativă, de fapt, de cele mai multe ori, o pancitopenie: prezența
neutrofilelor hipersegmentate pe frotiu ne orientează spre o anemie
megaloblastică, dar pentru a o afirma cu certitudine, este necesară examinarea
frotiului medular.
Medulograma evidențiază o măduvă megaloblastică. Celularitatea medulară
este bogată, cu o serie eritrocitară hiperplazică, cu numeroşi megaloblaşti,
eritroblaşti mai mari, cu nucleu tânăr, nedezvoltat şi citoplasmă matură. Întrucât
aceste alterări ale hematopoezei interesează şi celelalte serii hematopoetice, se
întâlnesc modificări la nivelul seriei granulocitare, şi anume metamielocite gigante
şi a seriei megacariocitare, uneori megacariocite cu nucleu hiperlobulat. După
evidențierea megaloblastozei pe frotiul medular, putem afirma că este vorba despre
o anemie megaloblastică, dar trebuie stabilită etiologia ei. Pentru aceasta, avem
nevoie de examinări biochimice.

Anomalii biochimice
Pentru diagnosticul etiologic al anemiilor macrocitare, în general, nu este
necesară explorarea metabolismului fierului întrucât acestea nu se produc prin
acest mecanism. Se vor face investigații în acest sens doar dacă se presupune o
asociere a unui deficit de fier (carență alimentară severă).
- Nivelul seric de vitamina B 12 este scăzut (VN: 200-500 pg/ml)
- Nivelul folaților este normal
- LDH-ul este de obicei mult crescut: datorită eritropoezei ineficiente
- Poate apărea o hiperbilirubinemie predominant indirectă datorită
hemolizei intramedulare a precursorilor eritrocitari.
Pentru diagnosticul de anemie Biermer, se pot face teste speciale, şi anume:
- Testul Schilling, care se folosea în trecut pentru a pune în evidență deficitul de
absorbție al vitaminei B12 datorat absenței factorului intrinsec. Acesta se realizează
astfel: se administrează vitamina B12 marcată cu Cobalt 58 (după saturarea rezervelor
hepatice) şi apoi se măsoară radioactivitatea din urină după 24 de ore. Dacă testul e
pozitiv, acesta este sub 5% şi creşte la 10% după administrare de FI.
Alte teste utile pentru diagnosticul de anemie Biermer sunt: punerea în
evidență a unui titru crescut de anticorpi antifactor intrinsec şi anticelulă parietală
gastrică şi evidențierea gastritei atrofice prin endoscopie, dar acesta din urmă este
mai puțin specific.

Diagnostic
Diagnosticul pozitiv se stabileşte pe baza elementelor clinice şi de laborator
menționate mai sus.
Diagnosticul diferențial se poate face cu alte forme de pancitopenie, şi
anume:

64
 Anemia aplastică
- elemente comune
- anemie macrocitară aregenerativă
- neutropenie
- trombocitopenie
Elemente de diagnostic diferențial
- clinice: anemia aplastică este mai frecventă la tineri şi de
obicei se instalează brusc, în timp ce anemia Biermer apare
mai frecvent la persoane în vârstă, are debut insidios iar
paloarea este cu nuanță subicterică
- de laborator
- frotiu sânge periferic: în anemia Biermer, neutrofile hipersegmentate
- medulograma: în anemia Biermer, măduva bogată, cu serie eritrocitară
hiperplazică şi mulți megaloblaşti şi metamielocite gigante, iar în anemia aplastică,
celularitatea medulară este foarte săracă, uneori puncția medulară e albă, iar pentru
diagnosticul de certitudine este necesară biopsia osteomedulară
- nivelul seric al vitaminei B12 este scăzut în anemia Biermer

Sindromul mielodisplazic
- elemente comune:
- clinice: anemia apare de obicei la persoane în vârstă, se poate
asocia cu manifestări hemoragice datorate trombocitopeniei
- de laborator: uneori anemie macrocitară (în unele forme de
sindrom mielodisplazic, de exemplu în anemia sideroblastică,
anemia poate fi microcitară, dar în majoritatea cazurilor este
macrocitară)
- reticulocite scăzute
- neutropenie
- trombocitopenie
- elemente de diagnostic diferențial

De laborator:
- frotiu sanguin periferic: în sindroamele mielodisplazice, modificările sunt
mai exprimate, neutrofilele sunt de obicei hiposegmentate (anomalia
Pelger Huet), apar mai multe elemente tinere pe frotiu: blaşti, în funcție de
tipul de sindrom mielodisplazic, apar frecvent micromegacariocite
circulante etc. (aceste modificări sunt expuse pe larg în capitolul dedicat
sindroamelor mielodisplazice)
- medulograma: aspectul morfologic al măduvei este diferit, măduva este tot
cu celularitate bogată, apare megaloblastoza ca expresie a eritropoezei
ineficiente, dar apar şi alte anomalii ale eritroblaştilor, cum ar fi
eritroblaştii multinucleați, ş.a.

65
 Modificările pe seria granulocitară sunt de asemenea mai exprimate, apar
mai multe forme tinere, inclusiv blaşti. Anomaliile seriei megacariocitare sunt de
asemenea mai exprimate decât în anemia Biermer.
Diagnosticul de sindrom mielodisplazic este un diagnostic dificil, acesta
trebuie completat cu un examen citogenetic, afecțiunea fiind extrem de gravă şi
necesită un citolog experimentat.
Nivelul vitaminei B12 este scăzut în anemia Biermer.

Metastaze medulare ale unor cancere solide

Elemente comune
- clinic: anemie, asociată uneori cu manifestări hemoragice datorate trombocitopeniei
- de laborator:
- anemia poate fi uneori macrocitară, dar de obicei este
normocitară sau microcitară
- reticulocitele sunt scăzute
- neutropenie, trombocitopenie

Elemente de diagnostic diferențial

- clinic: uneori, simptome legate de tumora respectivă, dar
metastaza medulară poate fi uneori prima manifestare a acesteia
- de laborator: pe frotiul sanguin periferic, se pun în evidență
hematii fragmentate (schizocite) datorate sindromului de
coagulare intravasulară diseminată cronică asociat, iar pe seria
granulocitară avem o deviere la stânga a formulei leucocitare cu
prezența elementelor tinere: mielocite, metamielocite, uneori
blaşti, elemente care în mod normal se găsesc doar la nivelul
măduvei osoase. Întregul aspect de acest fel al tabloului sanguin
poartă numele de tablou leucoeritroblastic şi este extrem de grav.
- elementul esențial de diagnostic este examinarea măduvei
osoase prin puncție şi mai ales prin biopsie osteomedulară care
pune în evidența celulele neoplazice grupate în plaje.

Alte tipuri de anemie

Anemia hemolitică
Dacă hemoliza e cronică, se poate instala în timp un deficit de acid folic din
cauza consumului exagerat datorat eritropoezei compensatorii.
Elemente comune:
- clinice: anemie, subicter (icterul este de obicei mult mai exprimat în
anemiile hemolititce decât în anemia Biermer)
- de laborator: anemie macrocitară

66
 Anemiile hemolitice sunt de obicei normocrome normocitare, dar
numărătoarele automate de elemente numără şi reticulocitele ca şi hematii. Acest
aspect se elucidează prin examinarea frotiului sanguin şi prin determinarea
numărului de reticulocite.
O altă cauză a macrocitozei din anemiile hemolitice cronice este instalarea
deficitului de acid folic secundar.
- hiperbilirubinemia predominant indirectă (mult mai crescută în anemia
hemolitică decât în anemia Biermer).

Elemente de diagnostic diferențial

- reticulocitele sunt crescute în anemiile hemolitice şi normale sau
scăzute în anemia Biermer
- în anemia Biermer, apare de obicei leucopenie şi
trombocitopenie în timp ce în majoritatea anemiilor hemolitice
avem leucocitoză şi trombocitoză
- pe frotiul sanguin avem hematii cu diferite forme în anemiile
hemolitice (sferocite, eliptocite, hematii în semn de tras la țintă:
codocite, schizocite, etc.), pe când în anemia Biermer avem
macrocite şi neutrofile hipersegmentate
- medulograma evidențiază o măduvă megaloblastică în anemia
Biermer şi doar o hiperplazie a seriei eritrocitare cu eritroblaşti
normali în anemia hemolitică. Menționăm că în anemia
hemolitică nu este de obicei necesară efectuarea medulogramei
pentru diagnostic.

Alte tipuri de anemie megaloblastică

Anemia prin deficit de acid folic

Elemente comune:
- clinic: anemie instalată lent, paloare cu tentă subicterică
- elemente de laborator:
- anemie macrocitară
- leucopenie, trombocitopenie
- reticulocite normale sau scăzute
- pe frotiul sanguin, anemie macrocitară, neutrofile hipersegmentate
- medulograma: măduva megaloblastică
- hiperbilirubinemie predominant indirectă, LDH crescut

Elemente de diagnostic diferențial

- clinic: condiții care predispun la deficitul de acid folic: sarcină,
adolescentă, deficit nutrițional, rezecții intestinale, hemoliză
cronică etc.

67
 - prezența manifestărilor neurologice în anemia Biermer (uneori)
- examinări de laborator: nivel scăzut de folați în anemia prin
deficit de acid folic şi nivel scăzut de vitamina B12 în anemia
Biermer

Tratamentul
Tratamentul anemiei Biermer este substitutiv, dar trebuie început numai
după stabilirea corectă a diagnosticului. În prezent, vitamina B12 se găseşte sub
formă de fiole de 50 de gama şi de 1.000 gama.
Există mai multe scheme de tratament, majoritatea folosesc administrarea
fiolelor de 1.000 gama şi anume:
- 1.000 gama pe zi zilnic i.m 7 zile şi apoi întreținere cu 1.000 gama pe lună,
toata viața, sau
- 6 administrări de 1.000 gama pe zi i.m la interval de 3 - 7 zile şi apoi
întreținere cu 1.000 gama pe lună, toată viața
Pentru pacienții cu tulburări de coagulare sau cu tratament anticoagulant
pentru care sunt contraindicate administrările intramusculare, se recomandă doze
mari de vitamina B12 p.o,: 1.000 - 2.000 UI/zi, apoi lunar, întrucât o mică cantitate
de vitamină se absoarbe şi direct, fără a fi cuplată cu factorul intrinsec. În unele
țări, este disponibilă şi o formă cu administrare sublinguală. În formele cu
neuropatie, se discută administrarea dozelor mai mari de vitamina B12, dar s-a
constat că nu aduc beneficiu în plus.
Este foarte important să se controleze răspunsul la tratament.
Starea generală a pacientului se îmbunătățeşte după 1-2 zile de tratament,
revine apetitul. Hemoglobina creşte cu 2-3 g/l la 4-5 zile.
Numărul de leucocite şi trombocite se normalizează după 7-10 zile iar
megaloblastoza medulară dispare după 48 de ore de la începerea tratamentului, de
aceea este important să nu se înceapă tratamentul înainte de a avea un diagnostic
precis. Neutrofilele hipersegmentate persistă 10-14 zile. După 5-7 zile de
tratament, apare criza reticulocitară, reticulocitele crescând la 15-30%.
Dacă nu apare criza reticulocitară:
- există şi un deficit de fier asociat
- pacienții răspund mai greu şi reticulocitoza apare mai târziu
- diagnosticul nu a fost corect (se repetă examenul frotiului periferic şi
eventual medulograma pentru a exclude un sindrom mielodisplazic de
tipul anemiei refractare).
Efectele adverse ale tratamentului sunt extrem de rare şi se datorează mai
degrabă unei eventuale contaminări în timpul administrării, decât substanței în sine.
În general anemia este bine tolerată, şi, întrucât răspunsul la tratamentul
substitutiv este prompt, în general nu sunt necesare transfuziile de masă
eritrocitară. Foarte rar, trombocitopenia şi respectiv manifestările hemoragice sunt
atât de severe încât să necesite administrarea de masă trombocitară. În cazul

68
pacienților vârstnici, cu cardiopatii în antecedente, se poate administra masă
eritrocitară, 1-2 unități până la obținerea răspunsului hematologic. Dacă
tratamentul se întrerupe brusc, anemia se reinstalează după aproximativ 4 ani.
În cazul unei anemii megaloblastice a cărei etiologie nu o cunoaştem, dacă
se începe tratamentul cu doze mari de acid folic, anemia se corectează, chiar dacă
este prin deficit de vitamina B12, dar neuropatia progresează şi leziunile pot fi
ireversibile.
Tratamentul profilactic se face în cazul rezecțiilor gastrice totale sau a
rezecțiilor ileonului terminal.

Anemia megaloblastică prin deficit de acid folic

Anemia prin deficit de acid folic este o anemie relativ frecventă care, spre
deosebire de anemia prin deficit de vitamina B12, se datorează în special aportului
alimentar insuficient sau necesităților crescute, în anumite condiții fiziologice sau
patologice.

Etiopatogeneza
Cele mai frecvente cauze de deficit de folați sunt:
- aport alimentar insuficient, la alcoolici, copii hrăniți cu lapte de capră, care
are conținut redus de folați, pacienți vârstnici, instituționalizați, persoane
care urmează cure drastice de slăbire etc.
- necesități crescute, în special în:
- sarcină - necesarul de folați creşte în timpul sarcinii de la 200 - 300 µg/zi,
la 400 µg/zi datorită consumului de folați de către făt dar şi datorită
catabolismului accelerat al acestuia. Pentru evitarea apariției anemiei
megaloblastice în timpul sarcinii, se impune tratamentul profilactic.
- prematuritatea - necesarul de folați la nou-născuți este de 10 ori mai mare
decât la adulți, cu atât mai mult la prematuri. Anemia prin deficit de acid
folic apare mai ales la copiii cu greutate < 1500 g şi la cei care au infecții
frecvente sau dificultăți de alimentare.
- anemii hemolitice, datorită eritropoezei accentuate, consumul de folați este
mai mare.
- afecțiuni maligne, datorită turn- overului crescut şi deficitului în
reutilizarea folaților.
- inflamații cronice: tuberculoza, boala Crohn, psoriazis, dermatite
exfoliative, infecții cronice, prin reducerea apetitului şi prin pierderi
exagerate
- dializați cronic: folații circulă în plasmă legați de proteinele plasmatice iar
prin dializă, se pierd
- homocisteinuria - deficit în transformarea homocisteinei în cistationină.
Deficitul de folați apare prin utilizarea compensatorie excesivă şi
transformarea homocisteinei în metionină

69
 - în insuficiența cardiacă cronică sau hepatopatii cronice, prin eliberarea
folaților din hepatocitele afectate
- tulburări de absorbție: în sprue tropical, enteropatie glutenică.
Foarte rar, se întâlneşte un sindrom congenital de malabsorbție selectivă a
acidului folic care se asociază cu retard mental, convulsii şi alte anomalii ale SNC;
această formă răspunde la tratamentul parenteral cu folați.
- consum de medicamente care interferează cu metabolismul folaților:
Fenitoina, Metotrexat, Pyrimetamia, Biseptol.

Tabloul clinic
Este superpozabil cu al anemiei Biermer, cu următoarele mențiuni:
- în deficitul de acid folic, tabloul clinic se asociază cu cauza producerii
deficitului
- tulburările neurologice apar doar în deficitul de vitamina B12, în timp ce
manifestările psihice sunt comune
- nu s-au evidențiat predispoziții familiale sau asocieri cu alte boli
autoimune

Examinările paraclinice
Există aceleaşi modificări hematologice şi biochimice ca şi în anemia
Biermer, cu câteva excepții, şi anume:
- nivelul de folați este scăzut şi nivelul de vitamina B12 e normal
- testul Schilling e negativ
- nu se pun în evidență anticorpi anticelulă parietală sau antifactor intrinsec
Diagnosticul diferențial se face cu aceleaşi afecțiuni ca şi în cazul anemiei
Biermer.

Tratament
Tratamentul anemiei megaloglastice prin deficit de folați este în primul rând
substitutiv. Acidul folic se administrează în doză de 5-15 mg/zi, iar durata
tratamentului depinde de cauza deficitului, fiind în medie de 4 luni. Înainte de
începerea tratamentului, trebuie exclusă anemia megaloblastică prin deficit de
vitamina B12 pentru că altfel există riscul ca anemia să se corecteze, dar eventuala
neuropatie asociată deficitului de B12 progresează şi poate fi ireversibilă. Dacă
cauza deficitului de acid folic nu poate fi corectată, terapia de substituție trebuie
continuată à la long.
Tratamentul profilactic trebuie instituit următoarelor categorii de pacienți:
- gravide, în doza de 400µg/zi, înainte şi pe toată durata sarcinii, pentru a
preveni malformațiile SNC la făt, în special spina bifida
- pacienții supuşi dializei cronice
- pacienții cu anemie hemolitică cronică
- copiii născuți prematur.

70
 Bibliografie selectivă

Delia Mut Popescu-Hematologie clinica-Note de curs-Editura Medicala, 2005:99-114

Marshall A.Lichtman, Kenneh Kaushansky et all-Williams Manual of Hematology-Mc
Graw-Hill, 2019, 45-55, 59-62, 35-45
Ljubomir Petrov, Andrei Cucuianu, Anca Bojan, Laura Urian: Hematologie clinica;
Casa cărții de știință, Cluj-Napoca , 2009;287-294
A.V.Hoffbrand, P.A.H.Moss: Essential Haematology, Wiley-Blackwell, 2010:58-
73 Gérard Sébahoun-Hématologie Clinique et biologique, Arnette, 2005:91-97
N.C.Hughes-Jones, S.N.Wickramasinghe, et all:Lecture notes on Haematology.
Blackwell publishing 2004, 71-90
Norman Beck: Diagnostic Hematology, Springer, 2009:245-255
John P.Greer, et all: Wintrobe’s clinical Hematology, Lippincot Williams and
Wilkins, 2017, 1367-1397
Anca Bojan: Introducere în Hematologia Clinică. Casa Cărții de Știință 2017
Skorochord R, Shteingart S, Nesher G: Incidence of Inpatient Folate Deficiency and
effect on Owerall In-Hospital Mortality.Am J Med 2021;134:e235
Green R.: Vitamin B12 deficiency from the perspective of a practicing
hematologist. Blood 2017

3.1.4. ANEMIILE HEMOLITICE

Noțiuni generale
Anemiile hemolitice sunt un grup heterogen de anemii care apar datorită
creșterii ratei de distrucție a eritrocitelor.
Pentru a înțelege mai bine mecanismul acestora, vom prezenta câteva
elemente despre hemoliza fiziologică, respectiv distrugerea eritrocitelor senescente.
Durata de viață normală a eritrocitelor este de 120 de zile, după care ele sunt
preluate de macrofagele sistemului reticuloendotelial din măduva osoasă, splină și
ficat. Eritrocitele nu au nucleu și astfel, metabolismul eritrocitar se deteriorează
progresiv și celula își pierde viabilitatea.
Prin degradarea hemului se eliberează fier care este preluat de transferină și
reutilizat, iar protoporfirina este transformată în bilirubină. Bilirubina este
transportată la ficat, unde este conjugată și este excretată prin bilă în duoden. Aici
este transformată în stercobilinogen și stercobilină care se excretă prin fecale. O
parte din stercobilinigen și stercobilină sunt reabsorbite în sânge și eliminate prin
urină sub formă de urobilinogen și urobilină.
Lanțurile de globină sunt descompuse în aminoacizi iar aceștia sunt folosiți
pentru sinteza proteică.
În hemoliza fiziologică, distrucția eritrocitelor are loc în cea mai mare parte
extravascular, în sistemul reticuloendotelial. În condiții normale, eritrocitele nu se
distrug intravascular decât, eventual, într-o proporție foarte mică. În plasmă există
o proteină, haptoglobina, care leagă hemoglobina. Acest complex, hemoglobină-

71
haptoglobină este apoi preluat de macrofagele sistemului reticuloendotelial.
Haptoglobina este scăzută în hemolizele intravasculare.

Clasificarea anemiilor hemolitice

Există o mare varietate de anemii hemolitice. Prezentăm mai jos o clasificare
simplificată a acestora:
1. Anemii hemolitice congenitale:
- prin defect al membranei eritrocitare;
- prin deficit enzimatic: cele mai frecvente prin deficit de Glucozo-6-fosfat
dehidrogenază (G6PD) și piruvatkinază (PK);
- prin anomalii ale hemoglobinei (vor fi detaliate la capitolul
hemoglobinopatii):
- anomalii cantitative: talasemiile (producerea insuficientă a
unor lanțuri de globină);
- anomalii calitative: siclemia, alte hemoglobinopatii (prin
înlocuirea unor aminoacizi sau alte modificări structurale ale
globinei);
2. Anemii hemolitice dobândite:
- Imune:
- anemia hemolitică autoimună;
- anemia hemolitică postmedicamentoasă;
- boala hemolitică a nou-născutului;
- după transfuzie incompatibilă;
- Neimune:
- defect de membrană: hemoglobinuria paroxistică nocturnă,
(HPN);
- distrucție mecanică:
- valve cardiace;
- stenoze valvulare strânse;
- anemia hemolitică microangiopatică: coagularea intravasculară
diseminată (CID), purpura trombotică trombocitopenică
(PTT), vasculite, HTA maligna;
- infecții: malaria.

Există două mecanisme prin care sunt distruse eritrocitele și anume:

a) hemoliza extravasculară, în care eritrocitele sunt preluate din circulație de
către macrofagele sistemului reticuloendotelial din splină, ficat, măduva osoasă și
sunt distruse în aceste organe, în afara torentului sanguin. Astfel, în aceste situații
avem frecvent hepatosplenomegalie datorită hiperplaziei sistemului reticulohistiocitar,
iar splenectomia poate fi o soluție terapeutică pentru anemiile hemolitice de acest
tip.

72
 Cele mai frecvente anemii în care hemoliza este predominant extravasculară
sunt:
- anemia hemolitică autoimună cu anticorpi la cald
- boala aglutininelor la rece
- microsferocitoza ereditară;
- unele anemii hemolitice postmedicamentoase;
- deficit enzimatic de piruvatkinaza (PK) etc.
b) hemoliza intravasculară, in care distrugerea hematiilor are loc în torentul
sanguin, se eliberează hemoglobina care este preluată de haptoglobină. Când
capacitatea de preluare a haptoglobinei este depășită, hemoglobina circulă liberă
în sânge și este filtrată prin glomerulii renali. Dacă capacitatea de filtrare a
rinichiului este depășită, hemoglobina liberă se elimină prin urină. Prin distrugerea
hemoglobinei se eliberează fier care se depune sub formă de hemosiderină în
celulele tubilor renali și al epiteliului urinar. Celulele epiteliale se descuamează și
se elimină prin urină. Granulele de fier din hemosiderină pot fi puse în evidență
prin colorația Perls efectuată pe frotiul din sedimentul urinar. Prin procesul de
hemoliză intravasculară se formează, de asemenea, methemalbumina, care poate
fi pusă în evidență spectrofotometric. În acest tip de hemoliză nu avem
hepatosplenomegalie, splenectomia nu influențează distrucția, iar cele mai
importante examinări de laborator care o pun în evidență sunt: hemoglobinemia și
hemoglobinuria, hemosiderinuria, methemalbuminemia.
În unele anemii hemolitice cele două tipuri de hemoliză coexistă.
Cele mai frecvente anemii în care hemoliza are loc predominant intravascular
sunt:
- anemiile hemolitice imune, post-transfuzionale prin incompatibilitate de
grup, ABO;
- anemia hemolitică microangiopatică;
- hemoglobinuria paroxistică la rece Donath Landsteiner
- hemoglobinuria paroxistică nocturnă;
- hemoglobinuria de marș;
- unele anemii hemolitice postmedicamentoase;
- unele hemoglobinopatii cu hemoglobine instabile etc.

Tablou clinic
Anemia se poate instala fie brusc, în hemolizele acute: anemia hemolitică
autoimună, anemia hemolitică posttransfuzională, anemii hemolitice postmedicamentoase
etc, sau poate fi o hemoliză cronică, cu episoade de acutizare, în microsferocitoza
ereditară, unele enzimopatii etc.
Pacienții prezintă simptomele și semnele caracteristice anemiei, dar
intensitatea simptomelor depinde de modul de instalare și de statusul
cardiovascular al pacientului.

73
 Din anamneză nu trebuie omise întrebări referitoare la antecedentele
heredocolaterale, știind că majoritatea anemiilor hemolitice de cauză corpusculară
sunt congenitale, la consumul de medicamente sau la transfuzii recente.
Pe lângă simptomele și semnele comune tuturor formelor de anemie,
pacienții prezintă icter, uneori fluctuant ca intensitate și, întrucât prin distrugerea
în exces a hematiilor se eliberează bilirubina în exces, mulți pacienți prezintă
calculi biliari de bilirubinat de calciu și simptomatologia caracteristică acestora. În
anemiile hemolitice în care hemoliza este predominant extravasculară se întâlnește
frecvent hepatosplenomegalie, iar în cele în care hemoliza este intravasculară,
pacienții pot prezenta urini colurice datorită eliminării în exces a urobilinogemului.
De asemenea, mai pot apărea simptome specifice anumitor forme de
hemoliză, cum sunt ulcerele gambiere în siclemie. În unele tipuri de anemie
hemolitică pot apărea crize aplastice a căror etiologie nu se cunoaște și care se
caracterizează prin scăderea numărului de reticulocite și instalarea unei
pancitopenii. De obicei, aceste crize sunt reversibile.

Examinări de laborator
În anemiile hemolitice se produce, pe de o parte, o distrucție exagerată de
eritrocite, iar pe de altă parte, o stimulare a eritropoezei pentru a compensa
pierderile. Astfel, examinările de laborator vor evidenția, pe de o parte, semnele
distrucției exagerate de eritrocite și, pe de alta parte, semnele creșterii producției
de eritrocite.
Astfel, semnele distrucției accelerate de eritrocite sunt:
- hiperbilirubinemie indirectă;
- urobilinogenul crescut, hemoglobinurie, hemosiderinurie;
- scăderea haptoglobinei (haptoglobina este saturată cu hemoglobină și
îndepărtată din sânge de către macrofagele sistemului reticuloendotelial);
- creșterea LDH;
- reducerea duratei de viață a hematiilor; Semnele producției crescute de
eritrocite sunt:
- reticulocitoza;
- leucocitoza, trombocitoza;
- hiperplazia seriei eritrocitare pe medulogramă;
Pe lângă aceste modificări comune mai multor tipuri de anemii hemolitice,
în funcție de etiologia presupusă mai sunt utile:
- testul Coombs, când se bănuiește o etiologie autoimună sau pentru
diagnosticul diferențial;
- examinarea frotiului sanguin periferic pentru a depista modificările de formă
ale hematiilor: microsferocite în microsferocitoza ereditară, schizocite, adică
hematii fragmentate în anemia hemolitică microangiopatică, punctații
bazofile în talasemie sau alte hemoglobinopatii etc;

74
 - testul Ham, dacă se ridică suspiciunea unei hemoglobinurii paroxistice
nocturne;
- rezistența globulară în microsferocitoza ereditară și alte forme de
hemoliză;
- determinarea enzimelor eritrocitare dacă se ridică problema unei anemii
hemolitice prin deficit enzimatic;
- electroforeza proteinelor membranei eritrocitare pentru confirmarea unei
anemii hemolitice ereditare prin deficit de membrane (microsferocitoza
ereditară, eliptocitoza ereditară etc).

Anemii hemolitice ereditare

Anemii hemolitice ereditare prin anomalii ale membranei

eritrocitare

Microsferocitoza ereditară – boala Minkowski-Chauffard

Este cea mai frecventă anemie hemolitică congenitală prin defect al membranei
eritrocitare.

Patogeneza
Pentru a înțelege patogeneza acestei afecțiuni, reamintim câteva elemente
de bază referitoare la structura membranei eritrocitare.
Membrana eritrocitară este formată dintr-un dublu strat lipidic și două tipuri
de proteine: extramembranare, situate pe fața internă a membranei și care formează
scheletul membranar și proteine transmembranare. Dintre proteinele scheletului
membranar, cele mai importante sunt spectrina și ankirina, iar dintre proteinele
transmembranare, proteina benzii3 (numită astfel după migrarea electroforetică),
având atât rol de transport pentru anioni, cât și rol de ancorare al stratului lipidic
la scheletul membranar.
Sferocitoza ereditară este o afecțiune congenitală, de cele mai multe ori cu
transmitere autosomal dominantă, heterogenă.
Ea se datorează unor mutații care afectează structura unor proteine din
membrana eritrocitară (cel mai frecvent spectrina, ankirina, proteina benzii3) care
au rol de ancoră între stratul lipidic al membranei și citoschelet. Prin slăbirea
acestor legături, se pierd o parte din lipidele membranei, eritrocitul tinde să ia
forma cea mai stabilă, adică cea de sferă. Eritrocitele devin astfel mai mici în
volum și în formă de sferă, deci microsferocite. Acestea au o deformabilitate mult
mai redusă decât eritrocitele normale, astfel încât ele nu pot trece prin capilarele
sinusoide din pulpa roșie a splinei și sunt distruse prematur. Hemoliza este deci
predominant extravasculară, în sinusoidele splenice.

75
 Tablou clinic
Manifestările clinice pot debuta la orice vârstă, întrucât hemoliza e cronică,
nu foarte severă, uneori cu episoade de intensificare.
Boala se manifestă prin icter, fluctuant ca intensitate, la care se adaugă
simptomele specifice sindromului anemic. Dacă se asociază și un sindrom Gilbert,
deci un deficit în conjugarea bilirubinei, icterul e mai intens.
Splenomegalia este prezentă la majoritatea pacienților.
Litiaza biliară cu calculi de bilirubinat de calciu se asociază frecvent datorită
excesului de bilirubină rezultat prin distrugerea exagerată a eritrocitelor.
Uneori pot să apară crizele aplastice, care pot fi precipitate de infecții (cu
parvovirus) și care se manifestă clinic prin accentuarea bruscă a anemiei, uneori și
prin manifestări hemoragice datorate trombocitopeniei sau infecții datorate
neutropeniei. Mecanismul exact de producere al acestora nu este încă cunoscut.
Uneori, pacienții pot prezenta ulcere gambiere și/sau retard în creștere (în
formele severe).

Examinări de laborator
Anemia, de diferite grade de severitate, este de obicei normocromă
normocitară. După cum am mai precizat, poate fi și macrocitară, dacă se instalează
un deficit secundar de acid folic datorită intensificării compensatorii a
hematopoezei sau datorită numărării reticulocitelor ca și eritrocite normale (aspect
detaliat în capitolul introductiv referitor la anemii).
Leucocitele, trombocitele pot fi normale sau crescute; în crizele aplastice
sunt scăzute.
Reticulocitele sunt crescute, de obicei între 5-20% și sunt scăzute în crizele
aplastice.
Frotiul sanguin evidențiază prezența microsferocitelor. (FIG 14)
Dintre examinările paraclinice trebuie menționată hiperbilirubinemia
indirectă, creșterea LDH ca rezultat al distrucției exagerate a eritrocitelor.
Rezistența osmotică a eritrocitelor este scăzută datorită defectului
membranar.
Testul Coombs, este negativ, dar trebuie efectuat pentru excluderea unei
anemii hemolitice autoimune cu anticorpi la cald, mai ales dacă boala debutează la
vârste mai înaintate (și în anemia hemolitică autoimună pot apare sferocite pe
frotiu).
Fierul seric este normal sau crescut, dar poate fi scăzut în anemiile
hemolitice în care hemoliza are loc predominant intravascular întrucât se pierde
prin urină.
Medulograma nu este necesară pentru stabilirea diagnosticului, nu aduce
elemente noi, poate evidenția doar o hiperplazie a seriei eritrocitare. Examinarea
măduvei osoase (puncția medulară, biopsia osteomedulară) este utilă doar pentru

76
confirmarea crizelor aplastice, deci pentru aprecierea celularității medulare sau
pentru diagnosticul unor afecțiuni asociate (deficit de acid folic, etc).
Se poate efectua electroforeza proteinelor membrane eritrocitare pentru
detectarea defectului molecular exact, dar nu este indispensabilă pentru diagnostic,
este suficientă evidențierea microsferocitelor pe frotiu, rezistența globulară scăzută
și testul Coombs negativ pentru excluderea unei anemii hemolitice autoimune în
care pot apărea sferocite pe frotiu.
Durata de viață a eritrocitelor este redusă, dar nu este o examinare de rutină,
aceasta fiind redusă în toate formele de hemoliză.
Diagnosticul pozitiv se face pe seama elementelor clinice și de laborator
prezentate.

Diagnosticul diferențial
- se realizează, în primul rând, cu alte forme de anemie hemolitică și, în
special, cu anemia hemolitică autoimună cu anticorpi la cald
Elemente comune:
- clinic, anemie, icter, splenomegalie;
- examinări de laborator:
- anemie normocromă normocitată (sau macrocitară),
regenerativă;
- sunt prezente sferocite pe frotiu, dar în proporție mai mare în
microsferocitoză;
- hemoliza se realizează în mare parte extravascular;
- rezistența globulară (osmotică) este scăzută; elemente de
diagnostic diferențial:
- clinic:
- uneori antecedente heredocolaterale prezente în microsferocitoza
ereditară;
- de obicei, debutul este mai brutal în anemia hemolitică
autoimună;
- examinări de laborator:
- testul Coombs pozitiv în anemia hemolitică cu anticorpi la cald.

Alt diagnostic diferențial este cu hemoglobinuria paroxistică nocturnă,

HPN
Elemente comune:
- clinic, anemie, icter fluctuant;
- examinări de laborator:
- anemie normocromă normocitară (sau macrocitară)
regenerativă;
- testul Coombs e negativ;

77
 Elemente de diagnostic diferențial:
- clinic: în HPN pacienții nu prezintă splenomegalie, hemoliza fiind
predominant intravasculară;
- în HPN pacienții pot descrie urini colurice;
- examinări de laborator;
- în microsferocitoza ereditară, de obicei, leucocitele si trombocitele sunt
crescute, cu excepția crizelor aplastice, în timp ce în HPN sunt, de obicei,
scăzute;
- în HPN hemoliza este intravasculară, cu hemosiderinurie, uneori
hemoglobinurie;
- în HPN testul HAM este pozitivși imunofenotiparea tranșează diagnosticul
Diagnosticul diferențial cu anemiile hemolitice prin deficit enzimatic se
face prin prezența microsferocitelor caracteristice pe frotiul sanguin în
microsferocitoza ereditară şi nivelul scăzut al enzimelor eritrocitare în anemiile
hemolitice prin deficit enzimatic.
Tratamentul nu se poate efectua tratament etiologic.
Întrucât sediul principal al distrucției este splina (microsferocitele, fiind mai
puțin flexibile nu pot trece prin sinusoidele splenice și sunt distruse), tratamentul
de elecție este splenectomia, care se poate realiza laparoscopic.
Aceasta este indicată doar în formele simptomatice, sau daca sunt ulcere
gambiere, calculi biliari sau retard în creștere. În formele ușoare, datorită riscului
de infecții severe postsplenectomiei, nu este indicată.
În cazul instalării deficitului de acid folic, se recomandă suplimentarea
acestuia cu 5-15 mg/zi.
Colecistectomia este indicată în cazul litiazei biliare simptomatice.
Transfuziile de masă eritrocitară pot fi necesare în formele severe.

Eliptocitoza ereditară

Eliptocitoza ereditară este tot o anemie hemolitică prin defect al membranei

eritrocitare, cu trăsături clinice și de laborator similare cu ale microsferocitozei
ereditare, hemoliza este tot extravasculară, cu mențiunea că pe frotiul sanguin se
pun în evidență eliptocite, adică hematii sub formă de bastonaș. Este mult mai rară
decât microsferocitoza ereditară, sunt de obicei forme ușoare, care rareori necesită
splenectomie, splenectomia fiind, și în acest tip de anemie, tratamentul de elecție.

Anemii hemolitice congenitale prin deficit enzimatic

Metabolismul eritrocitelor îndeplinește două funcții principale și anume:
- Producerea energiei necesare celulei, sub forma de ATP
- Prevenirea oxidării hemoglobinei și a altor proteine
Dacă una dintre enzime este alterată, efectul depinde de rolul acelei enzime
în metabolismul eritrocitului.

78
 Deficitul de Glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G6PD)
Glucozo-6-fosfat dehidrogenază este o enzimă indispensabilă pentru
metabolismul oxidativ al tuturor celulelor aerobe. Ea intervine în reacția de
reducere a NADP (ninotinamid adenine dinucleotid fosfat), la NADPH, necesar
pentru reducerea glutationului, protejând astfel celulele de stresul oxidativ. Prin
deficitul acestei enzime, celulele devin mai susceptibile la stresul oxidativ.

Epidemiologie
Există un număr mare de variante genetice ale enzimei, cele mai frecvente
fiind tipul B în țările vestice și tipul A în țările africane. Există peste 400 de tipuri
de mutații sau deleții ale genelor care codifică această enzimă. Transmiterea este
X linkata/ă este transmisă de femei și afectează bărbații. Femeile heterozigote
prezintă rezistență la infecția cu plasmodium falciparum. Gradul deficitului este
variabil, mai sever la populația mediteraneană și mai ușor la cea africană.

Patogeneza
Deficitul enzimatic nu este suficient pentru a declanșa hemoliza. Aceasta
este declanșată de un factor exterior, cel mai frecvent de agenții care determină
stresul oxidativ. Sunt foarte mulți factori care pot declanșa hemoliza, cei mai
frecvenți fiind:
- infecții și alte afecțiuni acute: cetoacidoza metabolică din diabetul zaharat;
- antimalaricele: chinina, chinidina, clorochina etc;
- sulfamide, sulfonamide: biseptol, salazopirina, dapsone etc;
- analgezice: aspirină, paracetamol, alți agenti antimicrobieni: chinolone,
nitrofurantoin, acid nalidixic, vancomicina, streptomicina, izoniazida;
- altele: analogi de vitamina K, fenitoin, albastru de metilen;
- produși chimici: nitrați, naftalina, trinitrotoluene etc;
- produse vegetale: fasole fava, dar și mazăre, fasole uscată etc.
În cazul multor medicamente uzuale s-a raportat precipitarea crizelor de
hemoliză la pacienții cu deficit de G6PD, dar doar dacă erau administrate în doze
mai mari decât cele uzuale.
În cazul pacienților cu deficit de G6PD, dacă apare o agresiune oxidantă, nu
se poate produce cantitatea de NADPH necesară eliminării surplusului de peroxizi.
Aceasta duce la denaturarea proteinelor prin oxidare, inclusiv a globinei,
care precipită sub forma corpilor Heinz. Prezența acestora conferă o rigiditate și o
fragilitate a membranei eritrocitului. La trecerea prin capilarele splenice aceste
hematii sunt deteriorate, având aspect de prăjitură mușcată. Datorită acestor
modificări, eritrocitele sunt distruse predominant intravascular.
Diagnosticul se stabilește, de obicei, cu ocazia unui episod acut de hemoliză
declanșat prin expunerea la un agent oxidant.
Simptomele sunt specifice unei hemolize acute, cu astenie, fatigabilitate,
dispnee de efort (simptome caracteristice anemiei brusc instalate), icter, urini

79
colurice, dureri lombare (simptome specifice unei hemolize acute predominant
intravasculare).
Pentru unii pacienți (care prezintă tipul A de G6PD) hemoliza este
autolimitată întrucât eritrocitele tinere conțin cantități mai mari de enzimă.
În cazul pacienților care prezintă forma B a enzimei (tipul mediteranean),
hemoliza este mai severă și continuă și după oprirea expunerii la agentul oxidant.
Anamnestic, se poate face legătura de cele mai multe ori cu expunerea la
agent oxidant (substanțe chimice, medicamente, infecții etc).
O altă formă de manifestare poate fi icterul neonatal, care se pare că se
datorează mai degrabă asocierii unui deficit în congenital în conjugarea bilirubinei.
Mai rar, boala se manifestă ca o hemoliză cronică nonsferocitară. Formele
de manifestare clinică depind de severitatea deficitului enzimatic. În funcție de
severitatea deficitului enzimatic se descriu 5 forme de boală.
Examinări de laborator
În crizele de hemoliză, hemoglobina poate scădea brusc cu 2-3 g/l.
Anemia este normocitară normocromă regenerativă, cu reticulocitoză
importantă.
Pe tabloul sanguin se pun în evidență hematii cu corpi Heinz și “hematii
mușcate”.
Biochimic, avem hiperbilirubinemie predominant indirectă, LDH crescut,
haptoglobină scăzută și, datorită predominenței hemolizei intravasculare,
hemosiderinurie și hemoglobinurie.
Între crize, hemoglobina este normală, fără semne de hemoliză.
Testul esențial de diagnostic este determinarea activității enzimatice a
G6PD. Pentru interpretarea rezultatelor trebuie să se țină cont de următoarele
aspecte:
- examinarea trebuie efectuată după trecerea episodului acut pentru că, în
unele forme reticulocitele conțin cantități mai mari de enzimă și deficitul
poate fi mascat în timpul crizei. Testarea semicantitativă este orientativă,
rezultatul trebuie confirmat prin metoda cantitativă;
- femeile heterozigote sunt greu de diagnosticat datorită mozaicismului
enzimelor situate pe cromozomul X. În aceste cazuri, diagnosticul
molecular este mai sigur.

Tratament
Tratamentul constă în îndepărtarea promptă a agentului cauzator și evitarea
expunerii pe viitor la acesta.
În cazurile de anemie severă se administrează transfuzii de masă eritrocitară.
În icterul neonatal se indică fototerapia și în cazurile grave
exanguinotransfuzia.
Dacă se instalează un deficit de acid folic, se indică tratament substitutiv.

80
 Prognosticul, în majoritatea cazurilor este foarte bun, fără să influențeze
speranța de viață a pacienților, cu excepția icterului neonatal și a formelor severe
de anemie hemolitică congenitală nonimună.

Deficitul de piruvatkinaza (PK)

Deficitul de piruvatkinaza este cea mai frecventă anemie prin deficit

enzimatic care afectează glicoliza anaerobă Embden-Meyerhof.

Etiopatogeneza
Este o boală cu transmitere autosomal recesivă. Pacienții homozigoți sunt
simptomatici, cei heterozigoți sunt asimptomatici.
Au fost descrise cel puțin 100 de mutații la nivelul genelor care codifică
această enzimă.
Datorită acestui deficit enzimatic, este alterată glicoliza anaerobă și
cantitatea de ATP necesară celulei scade. Consecința acestui fapt este alterarea
schimbului electrolitic cu rigidizarea membranei și distrugerea eritrocitelor în
capilarele splenice. Prin urmare, hemoliza are loc predominant extravascular.
De multe ori, manifestările clinice sunt mai puțin exprimate datorită creșterii
2, 3 difosfogliceratului intrareritrocitar și scăderii afinității hemoglobinei pentru
oxigen. Astfel, oxigenarea tisulară este mai puțin afectată.

Tablou clinic
Manifestările clinice sunt cele ale unei anemii hemolitice cronice, fără alte
trăsături caracteristice.
Hemoliza e variabilă, de la forme grave, cu debut neonatal, până la forme
latente descoperite la vârsta adultă.

Examinări de laborator
Anemia e de intensitate variabilă, normocromă, normocitară, regenerativă.
Morfologia eritrocitelor pe frotiu nu este caracteristică: se întâlnește, de
obicei, o anizocitoză, poikilocitoză, hematii fragmentate;
Testul de autohemoliză este pozitiv, nu se corectează după adaos de glucoză,
doar după adaos de ATP;
Dozarea activității enzimatice: activitatea este de obicei redusă sub 30%.

Tratamentul
Este de obicei suportiv, cu transfuzii de masă eritrocitară, chelatori de fier
în cazul supraîncărcării cu fier și administrare cronică de acid folic datorită
creșterii necesităților.
Evoluție, prognostic.

81
 Evoluția depinde de severitatea deficitului. În cazul hemolizelor importante
pot apărea complicații de tipul tulburărilor de creștere, a litiazei biliare etc.

Anemii hemolitice prin anomalii ale hemoglobinei

Pentru o înțelegere corectă a acestor afecțiuni, vom prezenta pe scurt câteva
aspecte ale structurii și funcției hemoglobinei.
Hemoglobina, molecula responsabilă de transportul și eliberarea oxigenului
în țesuturi, este un tetramer, format dintr-o grupare proteică, globina, care este
formată din 4 lanțuri, 2 alfa și 2 non alfa și o grupare prostetică, hemul, care este
format dintr-un nucleu tetrapirolic, porfirina, care are în centru un atom de fier
feros (Fe2+) de care se va lega oxigenul. Astfel, fiecare moleculă de hemoglobină
conține 4 atomi de fier și poate transporta 4 molecule de oxigen.
Tetramerul de hemoglobină este solubil, dar lanțurile individuale de globină
sunt insolubile. Astfel, lanțurile libere, insolubile formează incluziuni care sunt
dăunătoare pentru celulă. Solubilitatea, capacitatea de legare și eliberare a
oxigenului sunt principalele elemente care sunt dereglate în hemoglobinopatii.

Tipuri de hemoglobină și evoluția sintezei hemoglobinei

Pe parcursul dezvoltării embrionare și fetale se produc mai multe tipuri de
hemoglobină.
Fiecare tip de hemoglobină este un tetramer format din două lanțuri alfa sau
alfa-like și două lanțuri beta, sau beta-like.
Există foarte mici diferențe de structură între lanțurile alfa și non alfa.
Lanțurile non alfa sunt denumite uneori ca familia de lanțuri beta.
Genele care codifică familia de lanțuri alfa sunt situate pe cromosomul 16, iar
cele care codifică familia de gene beta (non alfa) sunt situate pe cromosomul 11.
Familia de gene alfa cuprinde genele care codifică lanțurile zeta(δ), din
primele 8 săptămâni de viață embrionară și lanțurile alfa produse după săptămâna
a 8-a, în perioada fetală și adultă.
Familia de lanțuri beta cuprinde lanțurile epsilon (ε), lanțurile gama (care
formează hemoglobina fetală) și lanțurile delta și beta, exprimate în perioada
adultă.
Expresia diferitelor tipuri de hemoglobină depinde de cele 3 perioade
distincte de dezvoltare și anume: perioada embrionară, fetală și adultă.
Necesarul de oxigen (eliberarea oxigenului din hemoglobină) este diferit.
Astfel, dezvoltarea seriei eritrocitare se realizează în funcție de aceste necesități.
În perioada embrionară precoce expresia genelor lanțurilor zeta(δ) și
epsilon(ε) duc la formarea hemoglobinei Gower 1(δ2ε2). În această perioadă, se
produc în cantități mici și lanțurile alfa și gama, ceea ce permite și formarea unor
alte tipuri de hemoglobină: Gower 2 (alfa2, epsilon 2) și Portland (zeta 2, gama2).
După săptămâna a 8-a de dezvoltare eritropoeza se mută din sacul yolk în
ficat și hemoglobina devine detectabilă în sângele fetal. Hemoglobinele

82
embrionare sunt înlocuite cu hemoglobina fetală (alfa2, gama2), care va fi tipul
predominant de hemoglobină și după naștere.
Cea mai mare parte din hemoglobina adultului este hemoglobina A (96%),
formată din două lanțuri alfa și două beta: α2β2
Comutarea către sinteza aproape exclusivă a hemoglobinei adulte se face în
jurul săptămânii 38.
Din săptămâna 25-30 concentrația hemoglobinei fetale scade progresiv,
ajungând la valoarea normală a adultului, de sub 2% din săptămâna 30.
Începând din săptămâna 35 se produce o mică cantitate de hemoglobină A
minoră, hemoglobina A2 (alfa 2, delta2), dar cu importanță fiziopatologică limitată.
Pentru a îndeplini corect funcția sa de transport și eliberare a oxigenului spre
celule, hemoglobina trebuie să îndeplinească 4 condiții și anume:
- să transporte cantități mari de oxigen;
- să fie solubilă;
- să elibereze oxigen la presiuni corespunzătoare;
- să fie un bun tampon.
Hemoglobina normală îndeplinește toate aceste calități dar, dacă apar
minime modificări în structura acesteia, funcția hemoglobinei se alterează.
Afinitatea hemoglobinei pentru oxigen este presiunea oxigenului (PO2) la
care apare o saturație de 50%.
Dacă afinitatea hemoglobinei crește, curba de disociere a hemoglobinei de
oxigen se deplasează spre stânga și valoarea P50% se reduce.
Afinitatea hemoglobinei pentru oxigen depinde de:
- ph-efectul Bohr: afinitatea e redusă dacă aciditatea crește;
- concentrația de 2,3-DPG care se produce din intermediari ai glicolizei în
shuntul Rapaport-Luebering, iar în hipoxemie, nivelul de 2,3-DPG este
crescut și afinitatea hemoglobinei pentru oxigen este scăzută, facilitând
astfel eliberarea oxigenului către țesuturi.
Hemoglobinopatiile se pot împărți în 5 clase și anume:
1. - Anomalii structurale ale hemoglobinei
- anomalii ale polimerizării hemoglobinei: siclemia;
- alterarea afinității hemoglobinei pentru oxigen:
- hemoglobine cu afinitate crescută-poliglobulii;
- hemoglobine cu afinitate scăzută: cianoza;
- hemoglobine în stare oxidată:
- hemoglobine instabile: anemii hemolitice;
- hemoglobine M: metgemoglobinemie, cianoza;
2. - Talasemiile: anomalii în sinteza lanțurilor de globină
- alfa-talasemiile;
- beta-talasemiile;

83
 - alte tipuri de talasemie: δβ, γδβ, αβ;
3. Variante talasemice ale hemoglobinei: variante structurale ale hemoglobinei
asociate cu fenotip talasemic:
- Hb Lepore;
- Hb Constant Spring;
- Hb E;
4. Persistența ereditară a hemoglobinei fetale;
5. Hemoglobinopatii dobândite:
- Methemoglobinemia datorată expunerii la substanțe toxice;
- Sulfhemoglobinemia datorată expunerii la toxice;
- Carboxihemoglobina;
- Creșterea secundară a hemoglobinei fetale (mielodisplazie, etc);
Dintre anomaliile structurale ale hemoglobinei va fi prezentată cea mai
frecventă, anume siclemia.

Siclemia (drepanocitoza)

Siclemiile (bolile hematiilor în seceră) sunt un grup de afecțiuni

caracterizate prin înlocuirea acidului glutamic cu valina în poziția 6 a lanțului β al
moleculei de globină. Această mutație are consecințe dramatice: hemoglobina
mutantă HbS (α β s) se comportă normal în forma sa oxigenată, însă în forma sa
deoxi polimerizează, formând o rețea fibroasă de polimeri care rigidizează
membrana hematiei și îi afectează deformabilitatea, crește vâscozitatea și
determină deshidratare prin efluxul de potasiu și influxul de calciu.
Pasajul hematiilor deformate (în seceră) şi rigide în microcirculație
(arteriole şi capilare) este dificil. De asemenea, au membrana lipicioasă, în special
reticulocitele care aderă anormal de endoteliul venulelor din microcirculație.
Consecința este blocajul microcirculației cu hipoxie în teritoriul respectiv,
eliberarea locală a unor mediatori ai inflamației (TNFα, factor von Willebrand,
activator umoral al plachetelor) cu propagarea şi auto- întreținerea fenomenelor
ocluzive. O altă consecință a modificării de formă şi deformabilitate a hematiilor
este hemoliza extravasculară.
Factorii care precipită apariția hematiilor în seceră (siclizarea) sunt hipoxia,
acidoza, creşterea 2,3 DPG, deshidratarea, febra, circulația încetinită.
Incidența maximă a bolii este la negrii din Africa ecuatorială, însă ea este
comună şi la negrii din SUA, indieni şi la populațiile din bazinul mediteranean.
Anomalia genetică se transmite autosomal recesiv, boala manifestându- se
la homozigoți. La aceste persoane HbS reprezintă mai mult de 90% din
hemoglobină. Starea de heterozigot (tară siclemica) este mult mai frecventă.
În unele cazuri, boala coexistă cu alte anomalii genetice ale lanțurilor
globinice cum ar fi α-talasemia, β-talasemia tară, persistența hemoglobinei fetale
(HbF). Aceste anomalii pot complica sau, dimpotrivă, ameliora (cazul persistenței
HbF) tabloul siclemiei.

84
 Tara siclemică

Date clinice și de laborator

Starea de heterozigot este aproape întotdeauna clinic benignă. Aproximativ
8% din negrii americani prezintă această tară. Frecvența mare pare să fie rezultatul
unei selecții pozitive pe parcursul evoluției, HbS oferind un grad de protecție
împotriva malariei.
Tabloul clinic şi hematologic este de obicei normal. La unii pacienți poate
să apară o hipostenurie prin leziuni la nivelul porțiunii interne a medularei renale
care, datorită unor condiții locale (hipoxie şi hiperosmolari- tate) poate favoriza
siclizarea. Importanța tarei rezidă însă şi în faptul că aceşti pacienți sunt purtători
de anomalie.

Siclemia homozigotă
Date clinice
Tabloul clinic este cel al unei anemii hemolitice severe punctată de crize,
care pot fi vaso-ocluzive, aplastice sau hemolitice.

Crizele vaso-ocluzive
Sunt precipitate de aceeași factori care determină siclizarea și anume:
hipoxia, acidoza, creșterea 2,3 DPG, deshidratarea, febra, circulația încetinită. Se
datorează microinfarctizării teritoriilor respective. Aceste infarcte determină dureri
intense la nivelul oaselor (în special coapse, umeri, vertebre), a splinei, cu
excluderea acesteia și expunerea la infecții severe, priapism, ulcere gambiere
cronice prin alterarea circulației și suprainfecție. Ocluzia vaselor retiene poate
produce hemoragie, neovascularizație și chiar dezlipire de retină. Necroza papilei
renale determină izostenurie. Sindromul „mână-picior” este de multe ori prima
manifestare a bolii și e o dactilită dureroasă datorată microinfarctelor de la nivelul
oaselor mici. Sindromul toracic, potențial fatal, constă din durere în spate, coaste,
cu caracter profund (pulmonară sau pleuretică), tahipnee, febră, tuse, desaturare a
sângelui arterial. Radiologic, se evidențiază un infiltrat pulmonar. De multe ori,
sunt greu de diferențiat de o pneumonie sau infarct pulmonar. Tratamentul este
simptomatic, cu analgezice, oxigenoterapie, transfuzii și suport ventilator dacă e
necesar. Crizele vaso-ocluzive de la nivelul SNC se manifestă prin infarcte
cerebrale și sunt frecvente la copii.
Crizele aplastice apar frecvent în urma infecției cu parvovirus și se tratează
cu transfuzii.
Crizele hemolitice se caracterizează prin scăderea bruscă a hemoglobinei,
cu reticulocitoză și însoțesc, de obicei, crizele vaso-ocluzive.
În perioada dintre crize pacienții prezintă un icter moderat, infecții recurente
datorate infarctelor splenice repetate și excluderea splinei (autosplenectomie),
ulcere gambiere. Datorită infarctelor pulmonare repetate și a infecțiilor, se poate

85
instala hipertensiunea pulmonară și ulterior cordul pulmonar cronic. Datorită
necrozei papilare, pacienții pot prezenta reducerea capacității de concentrare a
urinii. Prapismul poate conduce la impotență, iar în urma crizelor ocluzive oculare
poate apărea reducerea acuității vizuale.

Examinări de laborator
Anemia este regenerativă, cu Hb, Ht scăzute, reticulocite crescute.
Pe tabloul sanguin se pun în evidență hematii în seceră, prin testul de
siclizare (acoperirea lamei cu lamela pentru a crea ischemie și a precipita
siclizarea), poichilocitoză, corpi Howell-Jolly (care apar de obicei după
splenectomie, iar aici prin autosplenectomie datorită trombozelor vaselor
splenice), eritroblaşti în sângele periferic (apar ca mecanism compensator). De
asemenea, se întâlnește frecvent neutrofilie și uneori trombocitoză. Sunt prezente
semnele distrucției exagerate a hematiilor: hiperbilirubinemie predominant
indirectă, LDH crescut, nivel scăzut al haptoglobinei.

Diagnostic
În formele homozigote, tabloul clinic (crize vaso-ocluzive repetate, anemie,
icter) şi hematologic (hematiile în seceră) este sugestiv. HbS poate fi detectată prin
electroforeză. În ultimul timp, a fost pus la punct diagnosticul prenatal al siclemiei,
prin metode de genetică moleculară, pe celule din lichidul amniotic, chiar la 7-10
săptămâni de gestație.

Tratament
Tratamentul profilactic constă în evitarea factorilor precipitanți ai crizelor
vaso-ocluzive: deshidratarea, anoxa, infecțiile etc.
Tratamentul crizelor vaso-ocluzive constă în combaterea durerilor,
hidratare, oxigenoterapie, tratarea infecțiilor. Ocluzia vasculară, odată stabilită este
ireversibilă. Anticoagulantele nu sunt indicate. Pentru combaterea durerilor se pot
utiliza paracetamol, antiinflamtorii nesteroidiene (AINS), opioide.
Transfuziile de masă eritrocitară sunt indicate în caz de anemie
simptomatică.
Vaccinarea antipneumococică și antimeningococică este utilă pentru
prevenirea infecțiilor cauzate de asplenism.
Tratamentul substitutiv cu acid folic este util, ca în toate anemiile
hemolitice, pentru a permite eritropoeza compensatorie datorită distrucției
exagerate a hematiilor.
Agenții antisiclizanți, hidroxiureea (10-30 mg/kg/zi) și 5 deoxiazacitidina
(decitabina) cresc nivelul de HbF, ceea ce inhibă polimerizarea HbS şi astfel se
previn crizele de siclizare.

86
 Transplantul alogenic de celule stem hematopoietice este unica modalitate
care poate asigura vindecarea bolii, indicațiile fiind însă limitate, iar morbiditatea
legată de procedură considerabilă.

Talasemiile

Talasemiile reprezintă un grup heterogen de afecțiuni genetice caracterizate

prin reducerea ratei de sinteză a lanțurilor α (α talasemiile) sau β(βtalasemiile).
Βeta talasemiile sunt mai frecvente în țările din bazinul mediteranean, în
timp ce α talesemiile în estul îndepărtat. Mai există, de asemenea, talasemiile δβ.

α-Talasemiile
Gena pentru lanțul α se găseşte pe cromozomul 16, existând câte 2 locusuri
distincte pe fiecare cromozom. α-Talasemiile apar mai frecvent prin deleția unuia,
două, trei sau patru locusuri genice, sau, mai rar, prin mutații la aceste nivele care
dau naştere unor lanțuri α anormale.
Boala este frecventă în Asia, bazinul mediteranean şi la africani.
Datorita producției insuficiente de lanțuri alfa, hemoglobina produsă e
insuficientă, iar excesul relativ de lanțuri non α determină precipitarea lor în
hematiile circulante și distrugerea lor prematură.
Sinteza lanțurilor α începe din viața fetală și reducerea lor are afect asupra
formării celorlalte tipuri de hemoglobine: HbF, HbA2, HbA. Formele severe sunt
incompatibile cu viața și duc la moarte intrauterină, în timp ce formele ușoare și
moderate sunt asimptomatice.
Tipurile de α-talasemie se definesc prin numărul de gene afectate:
α-Talasemia 2 sau starea de „purtător silențios” rezultă din deleția unui
singur locus (αα/α-). Pacienții sunt asimptomatici, dar transmit defectul. Este
foarte frecventă la populațiile de culoare (10-30%).
α-Talasemia 1 rezultă din deleția a 2 locusuri de pe acelaşi cromozom
(αα/- -). Apare anemie moderată, microcitară, hipocromă, fără hemoliză
semnificativă. Este foarte asemănătoare cu beta talasemia și e foarte rară la
populațiile de culoare, mai frecventă la asiatici şi mediteraneeni.
Boala HbH apare la copiii din părinți cu α-talasemie 1 şi respectiv α-
talasemie 2, rezultând un defect de 3 locusuri (α-/- -). Astfel, se formează foarte
puțină hemoglobină normală, iar lanțurile β în exces formează HbH (β4) care se
comportă ca o hemoglobină instabilă, cu hemoliză moderată sau severă, exacerbată
de stresurile oxidative.
Hidrops fetalis cu Hb Barts apare la copiii ai căror ambii părinți au α- talasemie
1, cu deleția tuturor locusurilor pentru lanțul α (- -/- -). Deoarece sinteza de lanțuri β se
manifestă doar după naştere, se vor acumula în exces lanțurile γ formând tetrameri (γ4,
Hb Barts). Hb Barts se comportă ca o hemoglobină cu afinitate foarte mare pentru
oxigen, având ca efect lipsa de oxigenare a țesuturilor. De obicei, feții mor in utero, cu

87
insuficiență cardiacă congestivă gravă (hidrops). Boala HbH şi hidropsul fetal apar
foarte rar la negri dată fiind raritatea α-talasemiei 1.
Deleția a câte unui locus de pe fiecare cromozom (α-/α-) este mai frecventă
la populația de culoare, fiind de obicei asimptomatică.
Diagnosticul se bazează pe evidențierea hemolizei, iar pe frotiul sanguin a
unei anizocitoze, cu predominența hematiilor hipocrome microcitare şi prezența în
exces a hematiilor în semn de tras la țintă.
HbH şi Hb Barts se evidențiază la electroforeza Hb. Un făt cu hidrops,
semne de hemoliză, microcitoză, în absența unei incompatibilități materno- fetale
în sistemul Rh sau ABO sugerează prezența Hb Barts, chiar în lipsa electroforezei.

Tratament
α-Talasemiiile 1 şi 2 nu necesită de obicei tratament, fiind asimptomatice.
Boala HbH se tratează, în principiu, ca hemoglobinele instabile (evitarea
stresurilor oxidante, splenectomie, transfuzii), fiind compatibilă cu supraviețuirea
de lungă durată.
Prevenirea hidropsului fetal se face prin detectarea timpurie a defectului
genetic prin analiza genetică moleculară a ADN din lichidului amniotic sau
vilozitățile cronice şi întreruperea sarcinii.

β-Talasemiile
Gena pentru lanțul β se găseşte pe cromozomul 11, existând câte o singură alelă
pe fiecare cromozom. Se cunosc aproximativ 50 de mutații care cauzează sinteză
deficitară de lanțuri β, corespunzând unor variate grupuri etnice. Boala este mai
frecventă la populațiile asiatice, africane şi din bazinul mediteranean. Frecvența mai
mare în aceste zone pare să se coreleze, ca şi în cazul altor hemoglobinopatii, cu o
rezistență crescută la infecția cu agentul malariei, plasmodium falciparum.
Reducerea sau absența lanțurilor β duce la scăderea hemoglobinei normale,
cu apariția microcitozei şi hipocromiei. Lanțurile alfa în exces se pot cupla cu
lanțuri γ, dând naştere hemoglobinei fetale (HbF) α2γ2, sau cu lanțuri δ, rezultând
HbA2: α2δ2.
În β talasemia homozigotă, acumularea de lanțuri α în exces în eritroblaști
determină o eritropoeză ineficientă și distrugerea lor intamedulară (hemoliza
intramedulară).
Puțini proeritroblaști se vor matura și vor da naștere unor eritrocite în care există
lanțuri α în exces, ceea ce duce la precipitarea acestora și favorizarea hemolizei.
O consecință a acestei anemii profunde este stimularea sintezei de
eritropoetină și apariția unei hiperplaziii eritroblastice cu expansionarea măduvei
osoase, creșterea în dimensiuni a oaselor plate, deformări scheletice importante,
hepato-splenomegalie.
De asemenea, apare o supraîncărcare cu fier datorită distrucției eritroblaștilor,
agravată și de transfuziile repetate.

88
 Astfel anemia din beta talasemie are mai multe mecanisme
- o eritropoeză ineficienta
- o componentă hemolitică
- sinteza insuficientă de hemoglobină
Excesul de lanțuri α duce la combinarea lor cu lanțuri γ și formarea în exces
a hemoglobinei fetale. Aceasta are o afinitate mai mare pentru oxigen, oxigenul
este cedat mai greu la țesuturi și astfel se accentuează hipoxia tisulară.
În funcție de gradul afectării se descriu 3 forme clinice: β-talasemia tara
β-talasemia intermedia
β-talasemia major (boala Cooley)
β-Talasemia tară apare la heterozigoți, iar formele intermedia şi major apar
la homozigoți. Diferențierea între formele major şi intermedia este pur clinică,
formele intermediare fiind considerate acelea care nu necesită transfuzii
sistematice. Aceasta derivă probabil din tipul mutației genetice, unele mutații
ducând la o scădere mai accentuată a producției de lanțuri β (formele β0) decât
altele (formele β+).

Tablou clinic
Heterozigoții sunt asimptomatici sau prezintă minimă anemie şi/sau
splenomegalie.
Bolnavii cu formă majoră prezintă anemie severă, debutând din primul an
de viață, facies mongoloid datorită expansiunii medulare în oasele craniului,
fracturi patologice ale oaselor lungi datorită invaziei corticalei de către eritroblaști.
Anemia hemolitică determină icter, hepatosplenomegalie, retard în creştere,
calculi biliari de bilirubinat de calciu, ulcere gambiere.
Pacienții sunt predispuși la infecții din diferite motive, cum ar fi
contaminarea prin transfuzii repetate: hepatita B, hepatita C, HIV, splenectomie în
copilărie și lipsa profilaxiei, anemia severă înăși și supraîncărcarea cu fier crește
susceptibilitatea la infecții.
Cu timpul apar semnele supraîncărcării cu fier datorate lizei continue a
precursorilor eritrocitari şi eritrocitelor (melanodermie, insuficiență cardiacă,
pancreatică, gonadică).
Se descrie, de asemenea, o stare de hipercoagulabilitate care favorizează
complicațiile tromboembolice datorită unor fosfolipide cu efect procoagulant de
pe suprafața eritrocitelor.
Coexistența unei α-talasemii duce la atenuarea simptomatologiei prin
reducerea producției de lanțuri α libere.
Persistența HbF prin existența unei surse alternative de hemoglobină
atenuează, de asemenea, simptomatologia.

89
 Diagnostic
În forma majoră diagnosticul este de obicei evident, bazat pe:
- debutul din prima copilărie;
- anemie microcitară severă (microcitoza poate fi mai puțin evidentă dacă
se asociază și un deficit de acid folic), retard în creștere;
- semnele hemolizei: icter, hiperbilirubinemie predominant indirectă, LDH
crescut, reticulocitoză;
- elemente datorate hiperplaziei eritroide: facies mongoloid, aspectul osos
caracteristic la explorările radiologice, organomegalii;
- semnele supraîncărcării cu fier: hemocromatoză;
- în tabloul hematologic periferic, pe lângă microcitoză apar, în mod
caracteristic, hematiile “în semn de tras la țintă”, punctațiile bazofile în
hematii, eritroblaşti circulanți (aceștia pot fi numărați ca leucocite de către
numărătoarele automate și poate apărea un număr fals crescut de
leucocite). Tabloul sanguin citit pe lamă este indispensabil pentru
orientarea diagnosticului și este de cele mai multe ori sugestiv;
- rezistența globulară este crescută (este singura formă de anemie
hemolitică cu rezistență globulară crescută);
- medulograma relevă hiperplazia seriei eritrocitare, iar la colorația Perls,
exces de fier;
- sideremia și feritina sunt mult crescute.

La heterozigoți, diagnosticul este mai dificil, fiind sugerat de prezența unei

microcitoze importante (VEM <75fl), la un bolnav cu anemie moderată (Ht>30%),
în prezența unei sideremii şi feritine normale. Diagnosticul diferențial în aceste
cazuri se face cu anemia feriprivă, unde de obicei un VEM
<75fl este asociat cu un Ht<30%, iar sideremia şi feritina sunt scăzute.
Pentru diagnosticul de certitudine este necesară electroforeza hemoglobinei.
Aceasta indică scăderea HbA şi creşterea HbA2 peste 4%. Mai rar apare creșterea
HbF cu HbA2 normală sau absentă, ca în cazul talasemiei δβ.
Foarte rar se descriu alte forme de talasemii ca de exemplu Hb Lepore în
care lanțul non-α este rezultatul fuziunii lanțurilor δ şi β. Homozigoții prezintă
tablou clinic și hematologic, precum în talasemia intermedia, iar heterozigoții ca
in tara talasemică sau talasemia minoră.

Tratament
β-Talasemia tară nu necesită tratament specific. Se vor evita preparatele din
fier şi se va face sfatul genetic pentru paciente al căror partener prezintă și el o
hemoglobinopatie.
β-Talasemia major

90
 Transfuzii sistematice de masă eritrocitară pentru menținerea hematocritului
peste 30%. Aceasta va reduce eritropoieza accelerată compensatorie, prevenind
modificările osoase.
Tratamentul sistematic cu chelatori de fier (Desferal, Deferasirox) este
esențial pentru atenuarea hemocromatozei.
Cu toate acestea, supraviețuirea acestor bolnavi nu depăşeşte de obicei
decada a treia, datorită mai ales complicațiilor tardive post-transfuzionale (infecții
cu virus hepatitic, HIV, hemocromatoză).
Splenectomia poate fi efectuată pentru a diminua sechestrarea splanică sau
în caz de hipersplenism, dar nu corectează decât în mică măsură anemia, întrucât,
așa cum am arătat mai sus, acesta un e singurul mecanism de producere a anemiei.
Este indicat ca acesta să se efectueze după vârsta de 6 ani pentru a evita apariția
infecțiilor severe, iar după splenectomie trebuie efectuată vaccinarea și/sau
profilaxia antibiotică.
Tratamentul cu acid folic 5mg/zi se indică permanent, mai ales dacă
alimentația e necorespunzătoare.
În cazul în care pubertatea e întârziată, tratamentul endocrinologic
substitutiv sau de stimulare al hipofizei este deseori necesar.
De asemenea, trebuie avut în vedere tratamentul diabetului sau a
insuficienței cardiace secundare hemocromatozei.
Transplantul alogenic de celule stem hematopoietice este singura modalitate
de vindecare. Se indică la bolnavii care încă nu prezintă complicații severe.
Hidroxiureea stimulează sinteza de lanțuri γ care se cuplează cu lanțurile α
libere, crescând astfel procentul de HbF. Prin reducerea proporției de lanțuri alfa
libere se ameliorează simptomatologia bolii.
Terapia genetică, constând în manipularea genei pentru lanțul β al globinei
se află în prezent doar în stadiu experimental.
β-Talasemia intermedia se tratează de la caz la caz. Transfuziile sistematice
nu sunt de obicei necesare. Splenectomia poate ameliora simptomatologia.
Tratamentul preventiv optim constă în sfat genetic, evitându-se sarcinile din
părinți heterozigoți. Diagnosticul prenatal prin analiza moleculară a ADN- ului din
lichidul amniotic este actualmente o procedură de rutină în unele zone cu
prevalență ridicată.

Anemii hemolitice dobândite Hemoglobinuria paroxistică nocturnă

(HPN)

HPN este o anemie hemolitică dobândită, caracterizată prin hemoliza

intravasculară persistentă, cu episoade de exacerbare, pancitopenie si predispoziție
la tromboze.

91
 Etiopatogeneza
Este o boală clonală a celulei stem pluripotente caracterizată prin producerea
unor celule, în special ale seriei roșii care prezintă un defect membranar care le fac
susceptibile la acțiunea complementului.
La baza manifestărilor din HPN stau o serie de mutații dobândite la nivelul
genei PIG A de pe cromozomul X, care controlează formarea glicozil- fosfatidil-
inozitolului (GPI), structură glico-lipidică de membrană, cu rol de “ancoră” pentru
diverse structuri proteice de membrană printre care proteine implicate în reglarea
cascadei complementului: CD59 sau inhibitorul membranar al lizei reactive
(MIRL), CD55 sau factorul de accelerare a degradării complementului (DAF) şi
proteina ce leagă fracțiunea C8 a complementului. Lipsa acestor proteine duce la
o susceptibilitate crescută a celulelor sanguine, în special a eritrocitelor de a fi
auto-lizate intravascular prin activarea la nivelul membranei proprii a cascadei
complementului, pe calea “alternativă”, sau prin reacția antigen-anticorp. Această
susceptibilitate crescută se datorează absenței unor factori care inactivează unele
fracțiuni ale complementului. Prin activarea complementului pe cale alternativă se
produce hemoliza intravasculară, iar activarea prin complexe antigen-anticorp
explică exacerbarea dramatică a hemolizei în infecții.
Contextul expansiunii clonei hematopoietice modificate este neclar.
Trombozele, în special cele venoase, sunt una dintre complicațiile
importante ale bolii. Sistemul complementului și al coagulării sunt strâns legate
între ele, fiecare influențând activitatea celuilalt. Mecanismele implicate sunt
incomplet înțelese, câteva exemple fiind alterarea funcției plachetare, perturbarea
fibrinolozei.

Manifestări clinice
Boala debutează cel mai adesea ca o hemoliză intravasculară cronica cu
anemie, icter, urini închise la culoare, hemoglobinurice. Hemoliza poate fi
continuă, sau în pusee, precipitate uneori de somn, efort fizic, infecții.
La anemie contribuie şi un deficit de fier, prin pierderi pe cale urinară, prin
hemoglobinurie, hemosiderinurie.
Una dintre manifestările caracteristice, dar și foarte grave ale bolii o
reprezintă trombozele venoase, mai rar cele arteriale. Frecvent apare tromboza
venelor suprahepatice (sindrom Budd-Chiari). Mai rar pot apărea tromboze
venoase cerebrale, splenice, cutanate.
În timpul sarcinii creşte riscul de avort şi accidente tromboembolice.
Uneori, pancitopenia este severă, cu neutropenie și trombocitopenie severe,
așa încât pot apărea hemoragii cutaneo-mucoase pe fondul trombopeniei, sau
infecții datorate neutropeniei care exacerbează hemoliza.
Examinări de laborator
Pacienții prezintă anemie cu reticulocitoză, iar dacă apare deficitul de fier
se întâlnește microcitoză cu hipocromie.

92
 Datorită hemolizei se întâlnește hiperbilirubinemie predominant indirectă,
LDH crescut, haptoglobina mult scăzută sau chiar absentă.
Granulocitopenia și trombocitopenia se pot întâlni la 80% din bolnavi.
Fosfataza alcalină leucocitară şi acetil colinesteraza eritrocitară sunt scăzute
sau absente, întrucât aceste proteine se leagă de membrană tot prin ancore de
glicozil fosfatidil inozitol (GPI).
Medulograma evidențiază hiperplazie eritroidă. Destul de frecvent, această
afecțiune evoluează spre o anemie aplastică, situație în care avem celularitate
medulară mult redusă. În urină se pune în evidență hemosiderinurie şi
hemoglobinurie, ca markeri ai hemolizei intravasculare.
Examinarea prin flow citometrie evidențiază, cu ajutorul anticorpilor
monoclonali, deficitul membranei eritrocitare în CD59, CD55 .

Diagnostic
Diagnosticul este sugerat de prezența pancitopeniei cu reticulocitoză şi
hemosiderinurie. Confirmarea se face efectuând testul hemolizei la sucroză (test
screening) şi a testului hemolizei cu ser acidifiat (testul Ham), care demonstrează
susceptibilitatea hematiilor la acțiunea complementului.
Diagnosticul de certitudine se pune prin flow citometrie.
Diagnosticul diferențial se face cu:
Alte cauze de hemoliză intravasculară
- deficitul de G6PDH în care se întâlnește, de obicei, leucocitoza și
trombocitoza, ca în toate anemiile hemolitice, nu leucopenie și
trombocitopenie, testul Ham e negativ și nu avem deficit de CD59, CD55,
etc la nivelul membranei eritrocitare;
- anemia hemolitică mecanică, în care avem pe frotiu multe hematii
fragmentate (schizocite), care nu se întâlnesc in HPN, testul Ham e negativ
și hematiile nu prezintă deficit de CD55, CD59, etc; în anemia hemolitică
microangiopatică avem modificări ale coagulării și alte elemente descrise
în capitolul respectiv.

Evoluție, prognostic
Evoluția este variabilă, cu supraviețuiri de la câteva luni la zeci de ani.
Mortalitatea precoce este datorată în special trombozelor severe (cerebrale,
Budd-Chiari), sau complicațiilor legate de pancitopenie.
Incidența altor boli clonale hematologice (sindroame mielodisplazice,
leucemii acute) pe parcursul evoluției este crescută.
Tratament
Transfuzii de masă eritrocitară spălată pentru că plasma aduce complement
și poate accentua hemoliza.
Fier per oral și acid folic pentru suplimentarea deficitului.
S-a constatat că tratamentul cortizonic prelungit nu are efect asupra
hemolizei cronice, iar efectele adverse sunt considerabile.

93
 În ultimul timp s-au obținut rezultate bune cu anticorpi umanizați
anticomplement: Eculizumab (anti C5), care reduc necesarul de transfuzii la
aproximativ 50% dintre pacienți.
Datorită interrelației cu anemia aplastică s-a constatat că în unele cazuri
tratamentul imunosupresor cu Ciclosporina și globulina antilimfocitară este benefic.
Transplantul alogenic de celule stem hematopoietice este singurul tratament
curativ, dar este grefat de numeroase complicații.
Anticoagulantele orale sunt indicate la pacienții cu tromboze frecvente.
Utilizarea lor profilactică este controversată. Sindromul Budd-Chiari este o
indicație de tratament trombolitic de urgență, preferabil cu activator tisular al
plasminogenului (tPA).

Anemiile hemolitice mecanice

Sunt un grup de afecțiuni care au în comun liza intravasculară a hematiilor

prin traumatism mecanic.

Hemoglobinuria de marș

Exercițiul fizic intens, prelungit (marş, alergare) poate duce la hemoliză

intravasculară şi hemoglobinurie tranzitorie. De obicei, nu apare anemie. Oarecum
neaşteptat, nu se asociază cu modificări morfologice eritrocitare. Nu necesită tratament.

Hemoliza mecanică asociată cu anomalii ale inimii şi vaselor mari

Fragmentarea eritrocitelor poate apărea în situații asociate cu circulație

turbulentă, mai ales în leziuni valvulare ale inimii stângi unde presiunile sunt mari
(stenoze aortice, stenoze mitrale strânse, insuficiențe aortice şi mitrale cu debit de
regurgitare mare). Hemoliza mecanică apare frecvent la pacienții cu proteze
valvulare, mai ales în cazul disfuncției acestora.
Tabloul clinic constă în anemie moderată, reticulocitoză şi numeroase
schizocite (hematii fragmentate) pe frotiu. Asociat, se observă scăderea haptoglobinei,
creşterea LDH, hemosiderinurie, hiposideremie. Datorită pierderilor continue pe cale
urinară, poate apărea un deficit de fier.
Tratamentul se face cu preparate de fier, iar în cazul in care anemia nu poate
fi controlată fără transfuzii se impune corecția chirurgicală.

Anemiile hemolitice microangiopatice

Apar asociate unor afecțiuni caracterizate prin depunere de trombi în

microcirculație sau, în caz de afectare primară, a peretelui capilar.
Coagularea intravasculară diseminată (CID)

94
 Se caracterizează printr-o activare sistemică a coagulării cu depunere de
microtrombi în circulația capilară. Hematiile care trec prin aceste vase vor fi
forfecate de filamentele de fibrină. Astfel, pe lângă semnele clasice de CID
(prelungirea timpilor de coagulare, prezența produşilor de degradare ai fibrinei,
trombocitopenie) poate apărea o anemie de diverse grade, cu reticulocitoză şi
prezența schizocitelor pe frotiu. (FIG. 15)
Pe lângă tratamentul bolii cauzatoare şi tratamentul CID, se impun uneori
transfuziile de masă eritrocitară (această afecțiune este tratată pe larg în capitolul
referitor la sindromul hemoragipar).
Purpura trombotică trombocitopenică (PTT) şi sindromul hemolitic uremic
Gasser sunt tratate in capitolul dedicat sindromului hemoragipar.
Afecțiuni primare vasculare
Fragmentarea hematiilor cu apariția unei anemii microangiopatice de
diverse grade poate apărea şi în hemangioamele cavernoase gigante (sindrom
Kasabach-Meritt), în vasculite, hipertensiune malignă.

Anemiile hemolitice prin mecanism imun

Anemiile hemolitice imune pot fi:

- Anemii hemolitice autoimune, induse prin autoanticorpi:
- cu anticorpi la cald:
- idiopatice;
- secundare;
- cu anticorpi la rece:
- idiopatice;
- secundare;
- Anemii hemolitice alloimune:
- induse de antigene antieritrocitare:
- reacții hemolitice posttransfuzionale;
- boala hemolitică a nou născutului;
- Anemii hemolitice induse de medicamente sau substanțe chimice.

Anemiile hemolitice autoimune (AHAI)

Sunt cele mai frecvente forme de anemie în țările în care malaria nu e boală
endemică.
AHAI apar datorită producției de autoanticorpi direcționați împotriva
antigenelor eritrocitare proprii. Producerea de autoanticorpi se datorează pierderii
toleranței imune față de antigenele eritrocitare proprii. Diagnosticul se stabilește
prin testul Coombs care pune în evidență anticorpii antieritrocitari. După
temperatura la care autoanticorpii reacționează cu eritrocitele, pot fi anemii

95
hemolitice cu anticorpi la cald (în care anticorpii acționează la 37 grade) și anemii
hemolitice autoimune cu anticorpi la rece, în care anticorpii acționează la 4 grade).
Autoanticorpul se fixează pe suprafața celulei, cu sau fără fixarea
complementului, după care distrucția celulei poate avea loc prin două mecanisme,
în funcție de tipul de anticorp, și anume:
- în cazul anticorpilor de tip IgG, porțiunea Fc a acestora este recunoscută
de receptorul Fc al macrofagelor, astfel distrucția eritrocitelor are loc unde
macrofagele sunt mai numeroase, adică în splină, ficat și măduva osoasă.
O parte a membranei acoperită cu anicorpi e distrusă, hematia devine
sferică pentru a-și păstra volumul și este distrusă predominat în splină.
Acest mecanism are loc în anemia hemolitică cu anticorpi la cald, în care
anticorpii sunt de obicei IgG, hemoliza este extravasculară, iar sediul
principal al distrucției e splina. Dacă celulele sunt acoperite cu IgG și
complement sau doar complement, distrucția are loc predominant în
sistemul reticuloendotelial
- în cazul în care anticorpii sunt de tip IgM, complexul antigen-anticorp de
pe suprafața celulei poate activa complementul și distrucția eritrocitelor
are loc în torentul sanguin, deci hemoliza este intravasculară. Acest tip de
hemoliză se întâlnește în hemoglobinuria paroxistică la rece, bola Donath-
Landsteiner

Anemia hemolitică autoimună cu anticorpi la cald (AHAIAC)

Este cea mai frecventă formă de anemie hemolitică autoimună, aproximativ

70-80% dintre anemiile hemolitice autoimune sunt determinate de autoanticorpi
care acționează la 37 grade, deci la cald.
În acest tip de anemie, autoanticorpii sunt de obicei IgG policlonale (sunt
produse în celule provenind din mai multe clone) care au o capacitate redusă de
activare a complementului.
Autoanticorpii la cald sunt direcționați cel mai frecvent împotriva
antigenelor sistemului Rh și mai rar împotriva altor antigene eritrocitare cum ar fi
proteina benzii 3 sau glicoforina A.
Mecanismul patogenetic de producere al acestui tip de anemie a fost descris
mai sus: autoanticorpii se fixează pe suprafața celulei, la 37 grade, iar eritrocitele
acoperite de autoanticorpi sunt îndepărtate din circulație de către macrofagele
splenice în principal (în mai mică măsură de cele hepatice), prin intermediul
receptorilor Fc. Dintre subclasele de IgG, G1 si G3 au afinitate mai mare pentru
receptorii Fc hematiile care sunt parțial fagocitate de către macrofage, devin
sferice, rigide și la o nouă trecere prin sinusoidele splenice sunt distruse.
Producerea de autoanticorpi este rezultatul interacțiunii limfocitelor B și T,
așa încât ea nu apare la persoanele imunocompetente, ci apare frecvent la pacienții

96
ale căror celule T sunt incompetente, cum se întâmplă în infecția cu HIV sau după
tratamente imunosupresoare prelungite.
Cauza producerii de autoanticorpi nu este în totalitate cunoscută, de aceea
există anemii hemolitice autoimune cu anticorpi la cald idiopatice, sau secundare,
adică apărute în contextul altor afecțiuni autoimune: colagenoze, neoplazii,
hepatita cronică, etc.
Anemiile hemolitice autoimune secundare reprezintă mai mult de jumătate
din AHAIAC. Vor fi prezentate mai jos cele mai frecvente AHAIAC secundare cu
particularitățile lor.
Lupusul eritematos sistemic (LES) este o cauză frecventă de AHAIAC
secundară, aproximativ 7% dintre pacienții cu LED pot prezenta și anemie
hemolitică autoimună, în majoritatea cazurilor aceasta fiind prezentă la diagnostic,
sau debutează la scurt timp. În unele cazuri, mai ales la femei, anemia hemolitică
autoimună se însoțește de trombocitopenie autoimună, afecțiune care se numește
sindrom Evans.
În sindromul antifosfolipidic primar, AHAIAC apare relativ frecvent și
uneori precede boala. Pacienții care prezintă această asociere au risc crescut de a
face LED.
Bolile inflamatorii intestinale: în rectocolita ulcero hemoragică poate apărea
anemie hemolitică autoimună la 1.5-2% dintre pacienți, de obicei după 1-2 ani de
la diagnostic. De asemenea, în boala Chron poate apărea AHAIAC, dar cu o
incidență mai redusă.
Alte boli autoimune în care poate apărea AHAIC sunt: sindromul Sjogren,
sclerodermia, dermatomiozita, ciroza biliară primitivă, hipertiroidismul primar
(boala Graves), unele forme de glomerulonefrite, poliartrita reumatoidă,
pancreatita autoimună, etc.
Transplantul alogenic de măduvă se poate complica cu o AHAI datorită
tratamentului imunosupresor prelungit, infecțiilor virale sau sindroamelor
limfoproliferative apărute după transplant.
În ceea ce privește transplantul de organe, AHAI apare mai frecvent după
transplantul de pancreas sau ficat.
Unele medicamente pot induce anemie hemolitică autoimună, de obicei cu
anticorpi la cald, prototipul fiind methyldopa. În cazul tratamentelor prelungite cu
Interferon, în special pentru hepatita cronică, se pot dezvolta autoanticorpi
antieritrocitari, care dispar după oprirea tratamentului. Unele citostatice utilizate
în tratamentul leucemiei limfatice cronice (Fludarabina, Cladribina) pot induce
AHAIAC.
Afecțiunile maligne care sunt însoțite mai frecvent de AHAIAC sunt:
- Leucemia limfatică cronică, în special în cazurile avansate, cu prognostic
rezervat, atât la pacienții netratați cât și în timpul tratamentului.
- Alte boli limfoproliferative cronice în care AHAIAC apare frecvent sunt
limfoamele non Hodgkin, în special cele cu celule B, mielomul multiplu.

97
 În bolile mieloproliferative, asocierea cu AHAIAC este mult mai redusă.
În tumorile solide, asocierea cu AHAIAC este mai rară, în special în
tumorile ovariene, pancreatice, pulmonare, renale.
Unele infecții pot fi însoțite de AHAIAC, cele mai frecvente fiind:
Infecția cu virus hepatitic, infecția cu HIV, infecția cu cytomegalovirus (CMV),
parvovirus etc.

Tablou clinic
Boala poate apărea la orice vârstă, iar severitatea manifestărilor clinice este
variabilă. Tabloul clinic e dominat de anemie însoțită de icter. Anemia se
instalează, de obicei, treptat, cu episoade de accentuare. Hemoliza fiind în cea mai
mare parte extravasculară, spenomegalia este frecvent întâlnită, uneori însoțită de
hepatomegalie. Dacă se asociază trombocitopenia autoimună, cum se întâmplă în
sindromul Evans, pot apărea manifestări hemoragice: petesii, purpură, epistaxis,
etc. Dacă anemia este secundară, sunt prezente semnele bolii de bază (erupție
cutanată specifică, afectare renală, etc în LED, uscăciunea mucoaselor în
sindromul Sjogren, adenopatii, hepatoslpenomegalie în limfoproliferări, dureri
osoase în mielomul multiplu, simptome legate de infecția virală etc).

Examinări de laborator:
Acestea pot fi grupate în 4 categorii pentru a răspunde la 4 întrebări, şi
anume:
1. Este anemie hemolitica?
2. Este anemie hemolitica autoimuna?
3. Anemia hemolitică autoimună e cu anticorpi la cald sau la rece?
4. Anemia hemolitica autoimună cu anticorpi la cald este primară sau
secundară?

1. Examinările necesare pentru a stabili dacă este o anemie hemolitica

- hemoleucograma care evidențiază o anemie normocitară sau macrocitară
și o reticulocitoză importantă ca semn al regenerării medulare, iar pe
frotiul sanguin sunt prezente sferocite;
- elementele care relevă o distrucție eritrocitară crescută sunt prezente și
anume: LDH crescut, hiperbilirubinemie predominant indirectă,
haptoglobină scăzută;
- examinarea măduvei osoase prin puncție sau biopsie nu este necesară
pentru diagnostic decât în cazurile în care se suspectează o anemie
secundară, în special asociată unei limfoproliferări.

2. Pentru a stabili dacă este o anemie hemolitică autoimună, testul Coombs

este esențial. Acesta pune în evidență anticorpii antieritrocitari.

98
 În testul Coombs direct, eritrocitele spălate, recoltate pe EDTA, sunt
incubate cu anticorpi anti IgG polispecifici și anti complement C3d. Testul este
pozitiv dacă hematiile aglutinează.
În testul Coombs indirect, care detectează autoanticorpii din ser, serul
pacientului este incubat cu hematii test pentru ca eventualii autoanticorpi prezenți
în ser să se atașeze pe hematii. Apoi se efectuează un test Coombs direct pentru
evidențierea aglutinării. Severitatea anemiei nu se corelează întotdeauna cu
intensitatea testului Coombs.

Rezultate fals negative

În 10% din cazurile de AHAI, testul Coombs poate fi negativ datorită
prezenței unui număr mic de autoanticorpi care nu pot fi evidențiați prin acest test
(pentru a se pozitiva testul Coombs sunt nevoie de 100-200 molecule de IgG pe
suprafața celulei). În acest caz, ne orientăm după tabloul clinic sau se pot determina
autoanticorpii prin metode mai sensibile: teste imunoradiometrice.
Rezultate fals pozitive
Într-un procent mic de cazuri, testul Coombs poate fi pozitiv, fără semne de
hemoliză și fără anemie, și în aceste cazuri nu are semnificație clinică.

3. Pentru a stabili dacă anemia hemolitică autoimună este cu anticorpi la cald

sau la rece, este necesară efectuarea testului Coombs cu anticorpi
monospecifici. Astfel, dacă testul e pozitiv cu IgG sau IgG și complement
C3d, anemia este mai probabilă cu anticorpi la cald, iar dacă testul e pozitiv
doar pentru complement, anemia e mai probabilă cu anticorpi la rece. În
acest caz, trebuie determinate și aglutininele la rece. Dacă testul acestora e
mai mare de 1/512, diagnosticul e pozitiv. Când se suspectează o anemie
hemolitică cu anticorpi la rece, proba trebuie menținută la 37 grade pentru
ca rezultatele să fie concludente.

4. Pentru a determina natura primară sau secundară a AHAIAC trebuie efectuată

o anamneză și un examen obiectiv amănunțite (semne generale, erupții
cutanate, dureri articulare sau osoase, adenopatii, hepato-splenomegalie
importante, episoade infecțioase etc). Examinările de laborator trebuie să
includă determinarea proteinelor de fază acută, determinarea anticorpilor
antinucleari sau anti ADN dublu catenar, teste serologice pentru hepatită, în
special anti HCV, anti HIV, anti CMV (cytomegalovirus). Dacă se asociază
limfocitoza, se indică imunofenotiparea limfocitelor din sângele periferic,
pentru depistarea unei boli limfoproliferative cronice. Biopsia osteomedulară
este indicată dacă se suspectează un limfom.

99
 Diagnosticul diferențial
Se efectuează cu alte tipuri de anemii hemolitice, și anume: Sferocitoza
ereditară
Elemente comune: anemie hemolitică, hemoliza predominant
extravasculară, sferocite pe frotiul sanguin.
Elemente de diagnostic diferențial: testul Coombs pozitiv în AHAIAC,
uneori vârsta de debut: sferocitoza ereditară se manifestă la vârste tinere, în
copilărie, asocierea cu alte boli autoimune sau neoplazii în AHAIAC

Talasemia
Elemente comune
Anemie cu reticulocitoză, uneori hiperbilirubinemie indirectă
Elemente de diagnostic diferențial:
- în talasemie, anemia e microcitară, testul Coombs e negativ, iar
electroforeza hemoglobinei evidențiază cantități mai mari de HbA2 sau HbF

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN)

Elemente comune
- anemie hemolitică dobândită
Elemente de diagnostic diferențial
- în HPN hemoliza este intravasculară, avem de obicei leucopenie și
trombocitopenie, testul Coombs e negativ, testul Ham e pozitiv și prin
imunofenotiparea eritrocitelor se pune in evidență absența CD 55 si CD 59.

Anemia hemolitică microangiopată

Elemente comune
- anemie hemolitică dobândită, uneori cu trombocitopenie în cazul
sindromului Evans
Elemente de diagnostic diferențial;
- testul Coombs negativ prezintă schizocite (hematii fragmentate) și uneori
anomalii ale coagulării în anemia hemolitică microangiopată.

Tratament
Prima măsură este îndepărtarea cauzei în cazul AHAIAC indusă de
medicamente (methyldopa).
În cazul AHAIAC secundare, se instituie tratamentul bolii de bază în paralel
cu tratamentul anemiei.
Transfuziile de masă eritrocitară trebuie evitate în general, dar în caz de
urgență pot fi administrate, ținând cont de starea pacientului.
Prima linie de tratament este corticoterapia, Prednison1mg/kg corp, sau
echivalentul de Metil prednisolon care se continuă până la o valoare a Hb de 10 g/l
si/sau Ht>30%. Dacă nu se obține acest rezultat în 3 săptămâni, se trece la a doua

100
linie de tratament. Dacă pacienții răspund la tratament se reduce treptat doza la 20-
30 mg în câteva săptămâni. Unii pacienți necesită tratament cronic cu 5-15 mg /zi
pentru menținerea unei Hb de 9mg%, ceea ce are efecte secundare importante:
oetoporoza, osteonecroza, diabet corticoindus, etc.
Tratamentul de linia a doua se indică la pacienții care nu răspund la
corticoterapie sau la cei care necesită tratament de întreținere și au efecte secundare
ale corticoterapiei. Tratamentul de linia a doua constă în splenectomie, de obicei
laparoscopică (pentru că, după cum am precizat, sediul principal al distrucției e
splina), sau tratament cu anticorpi monoclonali anti CD 20, Rituximab, pentru a
sista producția de anticorpi.
Pentru pacienții refractari la tratament se pot folosi alte imunosupresoare, de
tipul Ciclofosfamidei sau Imuranului, Ciclosporinei, etc. Dozele mari de Ig au
avantajul că au toxicitate redusă, dar răspunsul e de scurtă durată și utilizarea lor
de rutină nu e recomandată în ghidurile actuale.
Se recomandă asocierea de acid folic, 5mg/zi, pentru că, în hemolizele
prelungite, consumul de acid folic este mare și poate depăși aportul.

Anemii hemolitice autoimune cu anticorpi la rece

Există trei tipuri de anticorpi care acționează la temperaturi scăzute (la rece)
și determină diferite afecțiuni:
- aglutinine la rece-determină boala aglutininelor la rece
- anticorpii Donath-Landsteiner determină hemoglobinuria paroxistică la
rece Donath-Lansteiner
- crioglobuline-sunt Ig care precipită le temperaturi scăzute dar nu produc
hemoliză și determină crioglobulinemia.Tabloul clinic este al unei vasculite

Boala aglutininelor la rece

Este o anemie hemolitică mult mai puțin frecventă decât anemia hemolitică
cu anticorpi la cald, afectează preominant adulții.Are o incidență maximă în jurul
vârstei de 60 de ani și o ușoară predominență la sexul feminin.

Patogeneză
Aglutininele la rece sunt anticorpi de tip IgM îndreptați împotriva
antigenelor I, i de pe suprafața eritrocitelor și determină aglutinare doat la
temperaturi scăzute.Acest tip de anticorpi pot fi monoclonali, derivați dintr-o
singură clonă de limfocite și asociați de obicei cu un sindrom limfoproliferativ, sau
policlonali, secrtetați de multiple limfocite independente.
Boala aglutininelor la rece poate fi primară, idiopatică, sau secundară
anumitor afecțiuni.Cele mai frecvente cauze ale bolii aglutininelor la rece
secundare sunt:infecțiile (EBV, Mycoplasma pneumoniae, etc), afectiunile
autoimune (Lupusul Eritematos Sistemic, Poliatrita Reumatoidă), boli

101
limfoproliferative cronice (Limfoamele, Macroglobulinemia Waldenstromm,
Leucemia Limfatică Cronică, Gamapatiile Monoclonale).
Mecanismul hemolizei este extravascular, mediat de complement.Anticorpii
de tip IgM se leagă de antigenele I,i de pe suprafața eritrocitelor la temperaturi
scăzute. Este activat complementul pe calea clasică:C1 activează C2 și C4
conducând la formarea C3 convertazei care se clivează in C3a și C3b.Hematiile
acoperite de C3b sunt fagocitate de către celulele sistemului reticulo-endotelial, în
special de către celulele Kupfer din ficat.
Celulele sunt fagocitate integral, de aceea nu se întâlnesc sferocite pe frotiu,
spre deosebire de anemia hemolitică autoimună cu anticorpi la cald.
Ig M se disociază de pe hematiile care nu sunt fagocitate, dar rămâne C3b,
care poate fi detectat prin testul Coombs anti Complement.
Dacă hemoliza este foatre intensă (în infecții, inflamații, după intervenții
chirurgicale), distrugerea hematiilor poate avea loc și intravascular.

Tablou clinic
Boala poate fi asimptomatică în absența expunerii la temperaturi scăzute.
In cazul expunerii la frig, boala se manifestă cu simptomele și semnele
specifice unei anemii hemolitice autoimune cu hemoliză extravasculară,
prezentând în plus simtome induse de temperaturile scăzute:sindrom Raynaud,
livedo reticularis, acrocianoză, durere sau disconfort la ingestia lichidelor sau
alimentelor reci.
Severitatea bolii variază de la hemoliza compensată fără anemie la anemie
hemolitică severă cu necesar transfuzional.Episoadele de hemoliză pot fi
exacerbate de infecții.

Examinări de laborator
Anemia este in general normocitară dar poate fi și macrocitară datorită
agregatelor eritrocitare.
Reticulocitele sunt in general crescute, dar pot fi și normale dacă hemoliza
este foarte recentă.
Sunt prezenți markerii de hemoliză:haptoglobina scăzută, LDH, bilirubina
indirectă crescute.
Testul Coombs este pozitiv pentru Complement și negativ pentru IgG.
Fracțiunile C3 și C4 ale Complementului sunt în general scăzute.
Titrul aglutininelor este crescut în general peste 64.

Diagnosticul pozitiv
Diagnosticul pozitiv se bazează pe urmatoarele criterii
- prezența anemiei hemolitice cu hemoliză extravasculară
- testul Coombs pozitiv pentru Complement
- titrul aglutininelor la rece ≥64 la 4 grade Celsius

102
 - diagnosticul afecțiunilor asociate dacă e cazul (infecții, boli autoimune,
boli limfoproliferative cronice)

Diagnosticul diferențial
Diagnosticul diferențial se realizează pe de o parte cu alte afecțiuni cu
simptomatologie legată de expunerea la temperaturi scăzute și pe de altă parte cu
alte tipuri de anemie hemolitică.
În sindromul Raynaud primar sau secundar nu sunt prezente simptomele și
semnele de hemoliză și nu se pun în evidență aglutinine la rece.
În crioglobulinemia de tip I putem întâlni sindrom Raynaud, dar nu sunt
semne de hemoliză, testul Coombs e negativ și aglutininele la rece sunt absente.
În anemia hemolitică autoimună cu anticorpi la cald și în anemia hemolitică
imună indusă de medicamente hemoliza e tot extravasculară, dar nu apar
simptomele legate de expunerea la temperaturi scăzute, se pun în evidență sferocite
pe frotiul sanguin, nu sunt prezente aglutinatele de hematii și testul Coombs e
pozitiv pentru IgG.
În hemoglobinuria paroxistică la rece Doanth Landsteiner anticorpii sunt de
tip IgG, hemoliza este intravasculară, testul Cooms poate fi pozitiv pentru
Complement, dar titrul de aglutinine este <16.
În hemolizele post tranfuzionale, simptomatologia este legată de transfuzia
de sânge, nu apar simptome legate de expunerea la temperaturi scăzute, anticorpii
sunt alloanticorpi împotriva hematiilor transfuzate și se pot identifica în laborator.

Tratament
Pentru pacienții simptomatici obiectivele tratamentului sunt reducerea
simptomatologiei legate de expunerea la temperaturi scăzute, menținerea
hemoglobinei la un nivel acceptabil și tratarea afecțiunilor asociate.
Astfel se recomadă evitarea expunerii la temperaturi scăzute, evitarea
administrării lichidelor sau alimentelor reci, încălzirea adecvată a produselor
perfuzabile administrate.
În cazul anemiei severe, cu Hb<7-8 g%, se recomandă transfuzii de masă
eritrocitară, iar in cazuri extreme plasmafereza pentru îndepărtarea aglutininelor.
Pentru pacienții cu anemie severă și necesar transfuzional se recomandă
Sutimlimab-ul un anticorp monclonal anti C1.Sutimlimab-ul este util în tratarea
anemiei, nu și a simptomatologiei legate de expunerea la temperaturi scăzute.
Un alt inhibitor al Complementului (componeneta C3) care este în studiu
pentru tratamentul hemolizei induse de aglutininele la rece este Pegcetacoplan-ul,
cu administrare subcutanată.
În cazurile în care imunoglobulina este monoclonală se poate iniția
tratament cu Riruximab monoterapie, Rituximab+Bendamustină, Bortezomib,
pentru eradicarea clonei producătoare de anticorpi.

103
 Dacă boala aglutininelor la rece se asociază cu infecții, boli autoimune sau
boli limfoproliferative cronice, tratamentul va viza și aceste afecțiuni.

Hemoglobinuria paroxistică la rece-Donath-Landsteiner

Hemoglobinuria paroxisică la rece este o afecțiune rară, întâlnită în general
la copii, mai rar la adulți.
Autoanticorpii se fixează pe suprafața celulei la temperaturi scăzute, fixează
Complementul și determină hemoliză intravasculară la temperatura corpului.
Anticorpii sunt îndreptați împotriva antigenelor P de pe suprafața hematiei
și sunt policlonali. Acești anticorpi au fost descriși prima dată în 1904 de către
Donath și Landsteiner.
Hemoglobinuria paroxisică la rece se asociază frecvent cu infecții (virale,
mycoplasme, Haemophilus, Klebsiela,etc), boli autoimune, boli limfoproliferative
cronice.

Tablou clinic
Boala se manifestă cu simptomele și semnele unei hemolize intravasculare,
cu debut brusc cu dureri lombare, astenie, fatigabiliate, grețuri, vărsături, urini
colurice, febra, frison.
Hemoliza debuteză de obicei la scurt timp după expunerea la temperaturi
scăzute.
Unii pacienți pot prezenta simptome asociate cu vasoconstricția periferica:
sindrom Raynaud.
Anemia este de grad variabil ,în funcție de titrul anticorpilor și de durata
expunerii la temperaturi scăzute.
Examinări de laborator
Sunt prezente semnele hemolizei intravasculare (anemie regenerativă,
haptoblobina scăzută, bilirubina indirectă și LDH-ul crescute, uneori hemoglobină
liberă în ser și urină).
Testul Coombs este pozitiv pentru Complement
Testarea anticorpilor Donath-Landsteiner:serul pacientului se pune în
contact cu hematii test și cu ser normal, ca sursă de complement (este posibil ca în
serul pacientului Complementul să fie scăzut prin consum).Proba se incubează la 4
grade Celsius pentru a se fixa anticorpii și Complementul iar apoi e transferat la 37
grade pentru a se produce hemoliza. Este un test calitativ, cu sensibilitate redusă.
Diagnosticul pozitiv
Diagnosticul pozitiv se pune pe baza identificării hemolizei intravasculare,
a testului Coombs pozitiv pentru Complement și negativ pentru IgG, absenței
aglutininelor la rece și prezenței anticorpilor Donath Landsteiner.

104
 Diagnosticul diferențial
Diagnosticul diferențial se face cu alte anemii hemolitice imune (boala
aglutininelor la rece, anemia hemolitică autoimună cu anticorpi la cald, anemia
hemolitică indusă de medicamente, reacțile imune postransfuzionale),cu alte
hemolize intravasculare (deficitul de G6PDH, hemoglobinopatii, anemia
hemolitică microangiopată, infuzie de soluții izotone)

Tratament
Tratamentul se bazează pe evitarea expunerii la temperaturi scăzute, repaus,
tratamentul durerii iar în formele moderate/severe se recomandă transfuzii de masă
eritrocitară, hidratare, corticoterapie.
În formele recurente, care apar de regulă la adulți se recomandă tratament
imunosupresor cu Rituximab, Ciclofosfamidă, Azatioprină ,și/sau tratament cu
anticorpi monoclonali anticomplement (Eculizumab).

Anemia hemolitică indusă de medicamente

Anemia hemolitică poate fi indusă de medicamente prin mai multe mecanisme:

1. Hemoliza imună, mediată de anticorpi. Există mai multe tipuri de
interacțiune Ag-Ac:
- reacția dependentă de medicament, în care acesta din urmă se leagă de
hematie și devine o parte a antigenului cu care va interacționa anticorpul
- reacția de tip penicilină, în care medicamentul rămâne pe suprafața
eritrocitului și este necesar pentru legarea anticorpului .Reacția de acest tip este
specifică Penicilinelor și Cefalospsporinelor
- reacția de tip complexe imune (a spectatorului inocent) în care
medicamentul determină formarea complexelor imune care se leagă pe suprafața
hematiei și determină activarea complementului
- adsorbția pasivă în care adminstrarea preparatelor de anticorpi determină
hemoliză alloimună (Ig iv sau Ig anti D conțin allo-anticorpi care interacționează
cu antigenele eritrocitare)
Principalele medicamente care pot determina anemie hemolitică prin mecanism
imun sunt:
Antibiotice: Penicilinele, Cefalosporinele, Chinolonele (levofloxacina),
tuberculosttice (Izoniazida, Rifampicina), Biseptolul, Ticarcilina, Tetraciclina, etc
Antiinflamatoare nesteroidiene: Diclofenac, Naproxen,etc
Antineoplazice:inhibitori ai punctelor de control (Nivolumab,
Pembrolizumab), analogi de purine (Fludarabina, Cladribina), derivații de platină
(Carboplatin, Oxaliplatin)
Altele: Ciclosporina, Insulina etc
2. Inducerea stresului oxidativ

105
 Mecanismul principal prin care medicamentele pot induce hemoliză
oxidativă este interacțiunea lor cu hemoglobina și oxigenul ducînd la formarea
radicalilor de oxigen, toxici pentru hematie.
Toate hematiile pot fi afectate de stresul oxidativ indus de o mate varietate
de medicamente. Pacienții cu deficit de G6PDH (glucozo 6 fosfat dehidrogenază)
sunt mai susceptibili pentru că acestă enzimă intervine in sinteza glutationului și a
NADPH (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate), cu rol protector față de
stresul oxidativ.
Stresul oxidativ determină denaturarea proteinelor și lipidelor hematiei cu
formarea corpilor Heinz și reducerea deformabilității eritrocitului. Aceste hematii
vor fi captate în splină ți în alte structuri sinusoidale determinând hemoliză
extravasculară.
În unele situații leziunile oxidative sunt forte intense, încât determină
hemoliza intravasculară a hematiei.
Stresul oxidativ poate determina modificări de formă a hematiei cu apariția
celulelor blister și/sau a celulelor mușcate(bite-cells)
Dintre medicamentele care pot determina hemoliză prin inducerea stresului
oxidative fac parte: Fluorochinolonele (Ciprofloxacin, Ofloxacin, Moxifloxacin,
Norfloxacin), albastru de metilen, Dabrafenibul, Acidul Nalidixic, Rasburicase,
etc.

3. Methemoglobinemia poate determina uneori hemoliză

Medicamentele care determină methemoglobinemie sunt anstezicele topice
(benzocaine sau lidocaine) utilizate in endoscopie sau ecocardiografie transesofagiană.
Methemoglobina rezultă prin oxidarea fierului din hem (de la Fe2+ la Fe3+)
și are drept consecință pe de o parte reducerea oxigenării iar pe de altă parte
hemoliza datorită formării corpilor Heinz(produși denaturați ai hemoglobinei).
Methemoglobinemia poate fi și congenitală prin mutații ale genei
citocromului b5, care intervine în procesul de menținere a Hb în stare redusă.
Tratamentul Methemoglobinemiei simptomatice se face cu albastru de
metilen iv. În cazul deficitului de G6PDH, acesta poate fi ineficient sau chiar
dăunător întrucât are potential oxidativ care poate accentua hemoliza.
Acest tip de hemoliză poate fi indus printre altele de următoarele
medimante: acid aminosalicilic, Cloroquina, Primaquina, Dapsona, Nitroglicerina,
Metoclopramidul, Rasburicaze, anstezicele locale (Lidocaina, Benzocaina) , etc

4. Microangiopatia trombotică poate apare prin mecanism imun și non imun

În microangiopatia trombotică mediată imun legarea anticorpilor dependenți
de medicamente se realizează pe mai multe ținte celulare care afectează
microcirculația și determină formarea de microtrombi plachetari. În
microangiopatia trombotică mediată imun anticorpul necesită prezența

106
medicamentului pentru a determina afectarea organelor. Odată cu eliminarea
medicamentului din circulație, afectarea organică încetează.
Microangiopatia trombotică mediată nonimun apare în general datorită
injuriei directe a medicamentului asupra țesuturilor. Aceasta poate apare la doze
cumulative de medicament, sau la o singură aplicare a medicamentului.
Dintre medicamentele care pot determina hemoliză prin acest mechanism
fac parte inhibitorii VEGF (factorul de creștere endotelial),interferonul alfa,
morfina cu eliberare prelungită. În cazul acesteia din urmă, toxicitatea este
determinate de ingredientul inert polietilen oxid.
Emicizumab-ul, un anticorp monoclonal utilizat în tratamentul hemofilie,
poate determina foarte rar microamgiopatie trombotică printr-un mecanism
asemănător CID.
Ribavirina, utilizată în tratamentul hepatiei C poate determina anemie
hemolitică dependentă de doză prin reducerea ATP-ului eritrocitar.
Evaluare clinică și de laborator
Primul pas în diagnosticul anemiei hemolitice induse de medicamente este
recunoașterea semnelor de hemoliză intra sau extravasculară și apoi asocierea
acesteia cu administrarea unui medicament nou sau declanșarea ei la scurt timp
după administrarea unui medicament.
Metheglobinemia se manifestă cu cianoză, saturație normală a oxigenului și
o colorație maronie a sângelui care nu remite după oxigenoterapie.
Examinările de laborator utile sunt:
- testele care relevă hemoliza: reticulocitoza, scăderea haptoglobinei,
ceștere LDH-ului și a bilirubinei indirecte
- testul Coombs în cazul hemolizie imune
- nivelul G6PDH dacă suspectăm o hemoliză prin stres oxidativ
- aspectul frotiului sanguin: schizocite în microangiopatia trombotică, celule
blister și hematii mușcate în hemoliza indusă de stresul oxidativ și de
methemoglobinemie, sferocite în anemia hemolitică prin mecanism imun
- teste de coagulare (APTT, TQ, fibrinogen)
- determinarea anticorpilor dependenți de medicamente se efectuează în
laboratoare specializate

Tratament
Tratamentul anemiei hemolitice induse de medicamente depinde de
severitatea hemolizei care se apreciază după severitatea anemiei, nivelul LDH-ului
al bilirubinei,prezența hemoglobinei libere în ser sau urină.
Este necesară întreruperea imediată a medicamentului incriminat.
Dacă hemoliza este severă, se administrează transfuzii de masa eritrocitară, iar
dacă se asociază și trombocitopenie imună indusă de medicament se administrează
masa trombocitară.

107
 În cazul hemolizei masive, cu insuficiență renală acută se administrează
hidratare, sau chiar dializă, iar dacă e cazul se tratează CID-ul.
În hemolizele imune se administrează corticoterapie.
Anemia hemolitică care apare după tratment cu inhibitori ai punctelor de
control (Nivolumab, Pembrolizumab), este de obicei severă, necesită întreruperea
tratamentului, transfuzii de masa eritrocitară, corticoterapie, Ig iv, plasmafereză și
uneori Rituximab în cazurile refractare.
Meheglobinemia se tratează cu albastru de metilen iv, cu excepția cazului în
care se asociază un deficit de G6PDH.In această situație administrarea albastrului
de metilen nu este eficientă sau e chiar dăunătoare întrucât accentuează stresul
oxidativ și se va administra vitamina C iv.

Anemiile hemolitice alloimune

Aceste tipuri de anemie se produc în cazul în care anticorpii sintetizați de un

individ reacționează cu eritrocitele altui individ și apar în două situații importante:
- în cazul transfuziilor incompatibile în sistemul ABO;
- în cazul transfuziilor incompatibile în sistemul Rh (boala hemolitică a nou
născutului).
Aceste două entități vor fi tratate în capitolul 'Noțiuni de transfuziologie'

Anemii hemolitice de cauză infecțioasă

Malaria determină hemoliza prin distrucția extravasculară sau intravasculară

a hematiilor infestate cu parazit și se însoțește frecvent de insuficiență renală.
Septicemia cu Clostridium perfringens poate determina hemoliza intravasculară.
Alte mecanisme prin care infecțiile pot determina anemie hemolitică sunt:
precipitarea crizelor de hemoliză în deficitul de glucozo 6 fosfat dehidrogenaza
(G6PDH), sau declanșarea unei anemii hemolitice microangiopatice în septicemia
cu meningococ sau pneumococ, etc.

Anemii hemolitice induse de substanțe chimice

În boala Wilson, care se datorează nivelelor crescute de cupru în organism,

poate apărea o anemie hemolitică acută, prin toxicitate directă a cuprului. De
asemenea, în intoxicațiile cu plumb sau arsen pot să apară anemii hemolitice
severe. În aceste afecțiuni apar simptomele și semnele intoxicației sau a bolii
respective, pe lângă simptomele și semnele hemolizei.

Bibliografie selectivă

Ljubomir Petrov, Andrei Cucuianu, Anca Bojan, Laura Urian-Hematologie clinica;

Casa cartii de stiinta ,Cluj-Napoca , 2009;294-318
108
 Hoffbrand, P.A.H.Moss-Essential Haematology, Wiley-Blackwell, 2010:73-88
Gérard Sébahoun-Hématologie Clinique et biologique, Arnette, 2005:59-83
Dan L. Logo-Harrisson’s Hematology and Oncology, McGraw-Hill, 2010;110-127
N.C.Hughes-Jones, S.N.Wickramasinghe, et all:Lecture notes on Haematology. Blackwell
publishing 2004, 27-56
Norman Beck:Diagnostic Hematology, Springer, 2009:257-270
John P.Greer, et all:Wintrobe’s clinical Hematology, Lippincot Williams and
Wilkins, 2017, 1089-1366
Ronald Hoffman, et all:Hematology-basic principles and practice, Elsevier
Saunders, 2018, 614-639.
Anca Bojan. Introducere în hematologia clinică.Casa Cărții de Știință 2017
Barcellini W, Fattizzo B, Zaninoni A et al.Clinical hetereogeneity and predictors of
outcome in primary autoimmune hemolysis anemia:a GIMEMA study of 308
patients.Blood 2014;124:2930
Barcellini W, , Zaninoni A Fattizzo B et al.Predictors of refractorness to therapy
and healthcare resource utilisation in 378 patients with primary autoimmune hemolityc
anemia from eight Italian reference centers.Am J Hematol 2018;93;E243
L’Acqua C, Hod E.New perspective on the thrombotic complications of
haemolysis.Br J Haematol 2015;168:175
Brodsky RA.Warm Autoimmune hemolytic anemia.N.Engl J Med 2019;381:647
Brodsky RA.How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.Blood
2021;137:1304
Jager U, Barcellini W, Broom CM et al.Diagnosis and treatment of autoimune
hemolytic anemia in adults:Recomandation from the First International Consensus
Meeting.Blood Rev 2020;41:100648
Berentsen S, Barcellini W.Autoimmune hemolytic anemias.N Engl J Med
2021;385:1407
Berentsen S, Barcellini W.et al Cold agglutinin disease revisited:a multinational,
observational study of 232 patients.Blood 2020;136:480
Broome CM, Cunningham JM Mullins M et al.Increased risk of thrombotic events
in cold agglutinin disease:A 10 year retrospective analysis.Res.Pract.Thromb Haemost
2020;4:628
Fattizzo B, Rampi N, Barcellini W.Hematological and extra-hematological
autoimmune complications of ceckpoint inhibitors.Phermaceuticals(Basel0 2022;15
Iolascon A, Bianchi P, Andolfo I at al.Recomandation for diagnosis and tretment of
methemoglobinemia.Am j Hematol 2021;96:1666

109
 3.2. Poliglobuliile
Definiție
Diagnosticul de poliglobulie se afirmă dacă volumul eritrocitar total crește
peste 32mi/kg la femei și peste 36 ml/kg la bărbați. Determinarea volumului
eritrocitar total se realizează prin metode radioizotopice, cu hematii marcate cu
Cr51 și nu este o examinare de rutină, așa încât se acceptă ca echivalent creșterea
Ht peste 54% la bărbați și peste 47% la femei pentru a presupune existența unei
poliglobulii. Ca și în cazul sindromului anemic, pot exista false poliglobulii, în
anumite condiții, și anume:
- În hemoconcentrație, datorită pierderilor exagerate de plasmă și aportului
insuficient cum se întâmplă în stările febrile, sindroamele diareice,
vărsături incoercibile (ocluzie intestinală), acidoză diabetică, șoc
hipovolemic, arsuri extinse, tratament diuretic excesiv, etc, hematocritul e
crescut, fără a fi vorba de o reală creștere a masei eritrocitare;
- În beta talasemia heterozigotă se întâlnește frecvent o pseudopoliglobulie
microcitară hipocromă. Diagnosticul diferențial se stabilește prin prezența
microcitozei cu hipocromie, nivel normal sau ușor scăzut al Hb si Ht,
aspectul tabloului sanguin, electroforeza hemoglobinei;
- Sindromul Gaisbock, sau poliglobulia de stres apare, de obicei, la bărbați,
fumători și obezi și se datorează scăderii volumului plasmatic.
Pentru a stabili diagnosticul de poliglobulie trebuie eliminate aceste condiții,
iar dacă valorile Ht sunt la limita superioară, pacienții necesită doar supraveghere.
La fel ca și în cazul sindromului anemic, poliglobulia nu este o boală, ci un sindrom
care poate avea multiple cauze. Una dintre cauzele de poliglobulie este poliglobulia
așa zisă primară sau policitemia vera (PV, boala Vaquez). Aceasta este o afecțiune
malignă, care se caracterizează printr-o proliferare necontrolată a seriei eritrocitare,
independent de eritropoetină, și care va fi tratată pe larg în capitolul mieloproliferări
cronice.
Poliglobuliile secundare, mult mai frecvente, se datorează producției excesive
de eritropoetină, care se întâlnește în următoarele situații:

A. Hipersecreție de eritropoetină datorită hipoxiei care poate apărea în

următoarele condiții:
- insuficiență respiratorie datorată pneumopatiilor cronice obstructive
(bronhopneumopatia cronică obstructivă, BPOC)
- sindromul Pickwick, care apare la marii obezi, se manifestă cu cianoză,
somnolență și se datorează unei hipoventilații alveolare, fără a fi vorba de
o obstrucție
- marii fumători pot prezenta o intoxicație cronică cu monoxid de carbon și
o poliglobulie secundară

110
 - cei care locuiesc la altitudine >2500 m prezintă o poliglobulie secundară
datorită sintezei crescute de eritropetină datorată hipoxiei
- malformații cardiovasculare cianogene: sunt dreapta-stânga, anevrisme
pulmonare arterio-venoase etc.
În aceste situații, saturația cu oxigen a sângelui arterial este diminuată, ceea
ce le diferențiază de poliglobuliile primare sau de alte cauze de poliglobulie
secundară.

B. Hipersecreție de eritropoetină independentă de hipoxie

- afecțiuni renale: stenoza arterei renale, rinichi polichistic, cancer renal
- tumori solide secretante de eritropoetină sau substanțe eritropoetin- like,
cum ar fi: hemangioblastom cerebelos, hepatom, fibrom uterin (mai rar, și
poate fi datorat compresiunii renale cu ischemie secundară). În aceste
situații, poliblobulia se corectează după ablația tumorii.
- afecțiuni endocrine: feocromocitom și hiperaldosteronism cu adenoma
suprarenală

C. Transfer inadecvat al oxigenului spre țesuturi, care apare în

hemoglobinopatiile cu hemoglobină cu afinitate crescută pentru oxigen. În aceste
cazuri, oxigenarea sângelui arterial e normală, însă hipoxia tisulară se produce
datorită eliberării reduse a oxigenului în țesuturi și declanșarea unei secreții
crescute de eritropoetină. Formele homozigote sunt incompatibile cu viața, dar
formele heterozigote sunt în general ușoare, fără consecințe importante asupra
dezvoltării organismului și nu necesită tratament.

D. Tratament necontrolat cu eritropoetina umană recombinantă.

Tabel
Clasificarea poliglobuliilor
1. Poliglobulia primară:
- Policitemia vera, boala Vaquez
2. Poliglobulii secundare:
- datorate hipoxiei și sintezei crescute de eritropoetină:
- poliglobulia de altitudine
- afecțiuni pulmonare însoțite de hipoxie:
- BPOC
- fibroză pulmonară
- granulomatoze pulmonare
- microembolii pulmonare
- fistule arterio-venoase pulmonare
- cord pulmonar cronic
- hipoventilație alveolară: sindromul Pickwick

111
 - apneea de somn
- afecțiuni cardiace cianogene
- sunt stânga-dreapta (defect septal atrial sau ventricular)
- stenoza arterei pulmonare
- tetralogia Fallot (stenoza arterei pulmonare, defect septal
atrial, dextropozitia aortei, hipertrofie ventriculară dreaptă)
- hemoglobinopatii cu hemoglobină cu afinitate crescută pentru oxigen
- datorate sintezei crescute de eritropoetina
- afecțiuni renale: cancer renal (hipernefrom), sarcoame renale,
hemangioame, tumora Wilms, hidronefroza, rinichi polichistic
- stenoza arterei renale
- afecțiuni hepatice: carcinom hepatocelular, angioame, sarcoame
hepatice
- tumori cerebeloase: hemangioblastom cerebelos
- fibroame uterine
- afecțiuni endocrine; sindromul Cushing, hiperaldosteronismul
primar, feocromocitomul

Tablou clinic
Din anamneză sunt utile informațiile legate de antecedentele heredocolaterale
(în hemoglobinopatiile cu Hb cu afinitate crescută pentru oxigen, neoplazii etc),
antecedentele personale patologice: afecțiuni pulmonare, anomalii congenitale,
tumori, afecțiuni endocrine. De asemenea sunt importante informațiile legate de
tratamentele urmate (Eritropoetina etc) și existența semnelor generale (în
Policitemia vera, tumori etc).
Examenul obiectiv poate pune în evidență o splenomegalie importantă, care
ne poate orienta spre o policitemia vera, împreună cu alte examinări paraclinice (în
poliglobuliile secundare nu avem de regulă splenomegalie). De asemenea, se pot
evidenția semne legate de afecțiunile pulmonare și cardiace, tumori etc.

Examinări de laborator
Hemograma evidențiază o poliglobulie. Poliglobulia poate fi însoțită de o
leucocitoză și/sau trombocitoză în policitemia vera sau în afecțiunile pulmonare
complicate cu infecții, în tumori, etc.
Examinările imagistice: radiografie toracică, ecografie abdominală,
tomografie computerizată, pot evidenția semnele bolii de bază în poliglobuliile
secundare și hepatosplenomegalie în policitemia vera.
Determinarea gazelor sanguine este importantă, saturația cu oxigen a
sângelui arterial este normală la pacienții cu policitemia vera și este scăzută (sub
92%) la cei cu afecțiuni pulmonare și/sau cardiace cianogene.

112
 Determinările de genetică moleculară, respectiv a mutației Jak2 este
importantă pentru a diferenția o poliglobulie primară de una secundară (mutația
Jak2 este prezentă la 90% dintre pacienții cu Policitemia vera)

Tratament
Tratamentul policitemiei vera este detaliat în capitolul: boli mieloproliferative
cronice. Tratamentul poliglobuliilor secundare se realizează prin tratamentul bolii
de bază, însoțit de emisii periodice de sânge dacă poliglobulia e accentuată și
simptomatică.

Bibliografie selectivă
Dan L. Logo, Harrisson’s Hematology and Oncology, McGraw-Hill, 2010;20-22
Marshall A.Lichtman, Kenneh Kaushansky et all-Williams Manual of Hematology-
Mc Graw-Hill, 2011, 45-55, 59-62, 147-152
Gérard Sébahoun-Hématologie Clinique et biologique, Arnette, 2005:101-105
Anca Bojan. Introducere în hematologia Clinică. Casa Cărții de Știință 2017
Keohane C, Mullin MF, Harrison C. The dignosis and management of
erythrocytosis. BMJ 2013;347:f6667

113
 CAPITOLUL 4
Patologia benignă a seriei garanulocitare și monocitare
PATOLOGIA NEUTROFILELOR. Anomalii ale
numărului de neutrofile (Anca Bojan)
Leucocitoza cu neutrofilie

Neutrofilia se defineşte prin creşterea numărului neutrofilelor peste 7,5 -

8x10 /l (7500 - 8000/mm2) în valoare absolută si este cea mai frecventă modificare
9

a numărului de elemente figurate ale sângelui întâlnită în practică.

Mielemia sau reacția leucemoidă se caracterizează prin eliberarea în sângele
periferic a unor celule imature ale seriei granulocitare: metamielocite, mielocite,
dar uneori și promielocite și mieloblaști, (deviere la stânga a formulei leucocitare)
care în condiții normale se întâlnesc doar la nivelul măduvei.
Problema majoră de diagnostic diferențial în cazul unei neutrofilii și/sau
unei reacții leucemoide este între o etiologie reactivă, secundară unei alte afecțiuni
și un sindrom mieloproliferativ.
Neutrofiliile și/sau mielemiile secundare, reactive, nemaligne, se pot întâlni
atât în condiții fiziologice cât și patologice.

Neutrofilii fiziologice

Cele mai frecvente cauze de neutrofilie și/sau mielemie fiziologică sunt:

- În ultimul trimestru al sarcinii și în timpul travaliului neutrofilia este
obișnuită, în jur de 9-15000/mmm3 în valoare absolută, mai ales în ultimul
trimestru al sarcinii, uneori cu o discretă mielemie. Aceste modificări
dispar imediat după naștere;
La nou-născut se întâlnește o neutrofilie fiziologică (până la 15 000/mm3),
uneori cu o discretă mielemie care regresează într-o săptămână;
La adult, numărul de neutrofile poate crește ușor (până la 9-12000/mm3 în
valoare absolută) după un efort fizic intens sau postprandial.

Neutrofilii reactive

Neutrofilia reactivă poare apărea în anumite condiții patologice, dar trebuie

subliniat că aceste elemente ale seriei granulocitare care proliferează nu sunt
maligne, spre deosebire de cele din sindroamele mieloproliferative cronice.
Cele mai frecvente cauze ale neutrofiliei, uneori însoțită de mielemie sunt
infecțiile bacteriene. Acestea pot fi:
114
 a. localizate:
- abcese;
- supurații profunde;
- amigdalite, otite, sinuzite, etc;
- pneumonii, bronhopneumonii;
- endocardite;
- enterocolite;
- apendicita, peritonite;
- infectii urinare, pielonefrite;
- osteomielita;
- meningita;
b. generalizate:
- septicemia.
Cei mai frecvenți germeni implicați sunt:
• coci (stafilococ, streptococ, pneumococ, gonococ, meningococ);
• bacili (Ecoli, pseudomonas aeruginosa);
• corynebacterium;
• spirochete (leptospira icterohemoragică).
Neutrofilia poate apărea și fără sa fie însoțită de febră, caz în care trebuie
căutat un focar infecțios latent (dentar, vezical, sinusal, etc).
În cazuri mai rare și unele infecții virale pot fi însoțite de neutrofilie, mai
ales în zona zoster, varicelă, poliomielită, etc), și infecții cu richetzii
Unele infecții pot fi însoțite uneori de, leucocitoza cu neutrofilie.
Altă categorie de afecțiuni în care apare frecvent neutrofilia însoțită uneori
de mielemie:
• periartrita nodoasă, poliatrita reumatoidă, boala Horton,
dermatomiozita, granulomatoza Wegener;
• necroze tisulare extinse: infarct miocardic, pancreatită acută, arsuri
extinse.
• afecțiunile metabolice: crizele de gută, acidoza diabetică, sindromul
Cushing, tiroidita subacută,etc pot fi însoțite de neutrofilie și/sau
mielemie.
O categorie importantă de afecțiuni sunt afecțiunile maligne, hematologice
sau nu, dar în care leucocitoza și mielemia sunt reactive la procesul malign, celulele
mieloide care proliferează nu sunt maligne. Cele mai frecvente afecțiuni din această
categorie sunt:
• boala Hodgkin, limfoame non Hodgkin, etc;
• unele cancere solide:
- pulmonar (pot secreta factor de creştere granulo-monocitar
GM-CSF);
- digestive (gastric, intestinal, hepatic) etc, cu metastaze
medulare (cu reacție leucemoidă).
115
 Neutrofilia indusă de medicamente:
- cea mai frecventă cauză este administrarea de corticoizi care stimulează
eliberarea neutrofilelor din măduvă, reduce adeziunea neutrofilelor la
peretele capilar și favorizează mobilizarea poolului de leucocite
marginate. Acest efect durează toată perioada tratamentului și cedează la
câteva zile după întreruperea tratamentului. Același efect îl are și
epinefrina;
- după administrarea unor factori de creștere granulocitari care stimulează
producția de neutrofile; aceștia se administrează pentru a preveni sau
corecta neutropeniile care apar după efectuarea chimioterapiei; poate
apărea uneori chiar o pancitoză, dar hemoleucograma revine la normal la
câteva zile după întreruperea administrării acestor factori.
Alte cauze care pot induce neutrofilie sunt:
- după splenectomie: apare neutrofilie alături de trombocitoză datorită
eliminarii unui sediu de îndepărtare a elementelor sanguine senescente sau
anormale;
- în cazul regenerării medulare: după hemoragii masive sau după hemoliză,
când neutrofilia este însoțită de o trombocitoză. De asemenea, în timpul
regenerării, după o agranulocitoză apar în sângele periferic elemente
imature ale seriei granulocitare (mielemie, reacție leucemoida) după care
apar neutrofilele mature.
- tabagismul reprezintă o cauză frecventă a neutrofiliei, mai puțin cunoscută.
Neutrofilia este moderată, de 10-15000/mm3, apare la cei care fumează
mai mult de 15 țigări/zi și persistă atât timp cât persistă intoxicația. Pentru
a confirma această cauză a neutrofiliei trebuie eliminată o infecție
supradăugată a căilor respiratorii superioare.
- expunerea la toxine: oxid de carbon, benzen, plumb, mercur, poate
determina ușoară neutrofilie.

Neutrofilia din bolile mieloproliferative cronice

Neutrofilia din sindromul mieloproliferativ cronic este, de obicei, însoțită de

proliferarea și a celorlalte linii mieloide: hematii, trombocite și trebuie subliniat că
acestea sunt boli clonale ale celulei stem pluripotente, iar elementele care
proliferează aparțin clonei maligne, deși la microscopul optic sunt identice cu cele
normale. Pentru a diferenția neutrofilia din bolile mieloproliferative cronice de cea
reactivă, întâlnită în afecțiunile prezentate mai sus, nu sunt suficiente examinările
hematologice uzuale (examenul frotiului periferic sau medular), de multe ori sunt
necesare examinări mai profunde, cum sunt cariotipul sau examinările moleculare.

Bolile mieloproliferative cronice clasice sunt:

- leucemia granulocitară (mieloida) cronică;

116
 - policitemia vera;
- trombocitemia esențială;
- metaplazia mieloidă cu mielofibroză (MMM).

Diagnosticul diferențial al neutrofiliilor reactive cu leucemia granulocitară

(mieloidă) cronică

Elemente comune:
Leucocitoza cu neutrofilie și deviere la stânga a formulei leucocitare
(mielemie);

Elemente de diagnostic diferențial:

- clinic;
- în neutrofiliile reactive se poate pune în evidență cauza acesteia (sarcină,
infecții, inflamații, medicamente, cancere solide, tabagism, postsplenectomie,
etc);
- în leucemia granulocitară cronică, splina este palpabilă, de multe ori
splenomegalia este importantă, uneori pacienții prezintă și hepatomegalie. În
leucocitozele reactive, rareori, avem splenomegalie (endocardite, septicemia,
etc), dar nu ajunge la dimensiunile splenomegaliei din leucemia granulocitară
cronică;
- pacienții cu leucemie granulocitară cronică pot prezenta scădere importantă în
greutate (>10% din greutatea corporală), transpirații nocturne profuze dar
astfel de manifestări pot apare și în alte neoplazii care se însoțesc de reactive
leucemoida;
- leucocitoza este, de obicei, mult mai importantă în leucemia granulocitară
cronică, de obicei peste 50 000/mm3;
- devierea la stânga a formulei leucocitare (mielemia) esta mai exprimata în
leucemia granulocitară cronică, cu mai multe elemente tinere;
- creșterea numărului de bazofile este mult mai exprimat în leucemia
granulocitară cronică.;
- de asemenea, și numărul eozinofilelor poate fi crescut în valoare absolută în
leucemia granulocitară cronică și, de obicei, normal în neutrofiliile reactive
(bazofilia este mai specifică și mai frecventă în lGC decât eozinofilia);
- neutrofilia reactivă este tranzitorie, se reduce după îndepărtarea cauzei, în timp
ce în leucemia granulocitară cronică leucocitoza crește progresiv fără
tratament;
- diagnosticul diferențial de certitudine este punerea în evidență a
cromozomului Philadelphia (Ph), prin efectuarea cariotipului clasic din
sângele periferic sau din măduva osoasă în leucemia granulocitară cronică,
absent în leucocitozele reactive. În cazul în care cariotipul nu evidențiază
cromozmul Philadelphia(cu translocația t(9;22)) și suspiciunea clinică și

117
 hematologică de leucemie granulocitară cronică persistă, trebuie să se
efectueze examenul molecular din elementele sanguine pentru a evidenția
rearanjamentul bcr-abl (se pune în evidență produsul genei de fuziune care
rezultă prin translocația dintre cromozomii 9 si 22). Examenul molecular este
mai sensibil, poate pune în evidență anomalia și când numărul de celule
maligne este încă mai mic.

Din punctul de vedere al antigenelor de suprafață: CD-cluster

differentiation, care se pun în evidență prin imunofenotiparea celulelor sanguine,
nu este diferență între neutrofilele maligne și cele reactive. Astfel, această analiză
nu este utilă în diferențierea celor două tipuri de neutrofilii.
În limfoproliferările cronice, antigenele leucocitare sunt diferite în funcție
de tipurile de afecțiuni și imunofemotiparea reprezintă o examinare diagnostică de
bază, la fel ca în leucemiile acute.

Diagnosticul diferențial al neutrofiliilor reactive cu policitemia vera

Elemente comune:
- leucocitoza cu neutrofilie și/sau mielemie;
- trombocitoza, frecventă atât în policitemia vera cât și în neutrofiliile
reactive (hemoliza, după splenectomie, în cancere solide, în infecții sau
inflamații, etc);
Elemente de diagnostic diferențial:
- în policitemia vera apare frecvent splenomegalie, element intâlnit rar în
neutrofiliile reactive (endocardite, septicemie, etc), cianoza și hiperemia
tegumentelor;
- în neutrofiliile reactive se pun în evidență simptomele afecțiunii care a
determinat-o;
Elemente de laborator:
- în policitemia vera creșterea hematocritului și a hemoglobinei este
importantă și domină tabloul hematologic;
- bazofilia este frecventă în policitemia vera și rar întâlnită în neutrofiliile
reactive;
- in policitemia vera se poate pune în evidență, prin biologie moleculară,
mutația genei Jak2.

Diagnosticul diferențial al leucocitozelor reactive cu leucocitoza din

metaplazia mieloidă cu mielofibroza (MMM) în faza proliferativă
MMM sau mielofibroza primară este tot o boală clonală a celulei stem
pluripotente care determină fibroza medulară care în final duce la pancitopenie și
metaplazie mieloidă în splină sau alte țesuturi (prezența țesutului medular la
nivelul splinei, cu splenomegalie importantă). Prima fază a bolii poate fi o fază
proliferativă cu leucocitoză cu neutrofilie și deviere la stânga a formulei

118
leucocitare și trombocitoză. În această fază, diagnosticul diferențial cu
leucocitozele reactive se face astfel:
Elemente comune:
- leucocitoza cu neutrofilie;
- trombocitoza poate fi prezentă în ambele tipuri de neutrofilie;
Elemente de diagnostic diferențial:
- clinic;
- elemente clinice specifice afecțiunii de bază în leucocitozele reactive;
- splenomegalie importantă în MMM;
Elemente de laborator
- prezența eritrocitelor “în lacrimă” pe tabloul sanguin din MMM;
- devierea la stânga a formulei leucocitare este mai exprimată în MMM;
- biopsia osteomedulară pune în evidență fibroza medulară marcată în
MMM.

Neutropeniile

Neutropenia se defineşte prin scăderea numărului absolut al neutrofilelor

sub 15000/mm3. Neutropenia poate fi izolată sau poate fi o parte a unei
pancitopenii care reprezintă scăderea tuturor elementelor figurate ale sângelui:
anemie, neutropenie, trombocitopenie. Neutropeniile moderate
>1000/mm3 nu au, în general risc infecțios, în timp ce în neutropeniile
severe <500/mm3, infecțiile sunt frecvente, iar dacă neutrofilele sunt <200/mm3,
riscul infecțios este foarte mare.

Fiziopatologie
Neutropenia poate apărea prin mai multe mecanisme, care de multe ori pot
fi intricate. Cele mai frecvente mecanisme sunt:
Repartiția anormală a neutrofilelor sau pseudo-neutropeniile:
- se produc prin exagerarea aderării neutrofilelor la pereții venulelor;
- dacă aceasta este singura cauză a neutropeniei, ea nu are consecințe pe plan
infecțios pentru că neutrofilele marginate sunt perfect mobilizabile.
Producție insuficientă (neutropenii centrale) prin:
- aplazia seriei granulocitare (producția insuficientă a precursorilor
granulocitari);
- moartea intramedulară a precursorilor, cu proliferarea formelor
tinere;apare un aspect de blocare în maturație promielocitară sau
metamielocitară;
Producția insuficientă a granulocitelor poate fi :
- de cauză corpusculară, prin afectarea selulei stem hematopoetice,
congenitale sau dobandite;

119
 - de cauză extracorpusculară, prin anticorpi împotriva precursorilor
granulocitari sau prin inhibitori imunologici celulari: limfocitele T
supresoare care inhibă granulopoeza în anemia aplastică;
Distrucție exagerată a neutrofilelor circulante prin:
- allo sau autoanticorpi;
- sechestrare splenică exagerată: hipersplenism; Neutropenii mixte, prin
distrucție atât central, cât și periferică.

Vom prezenta câteva dintre formele cele mai frecvente de neutropenii, și

anume:

Neutropenii congenitale
Sindromul Kostmann și sindromul Schwachmann-Diamond, sunt neutropenii
congenitale severe, asociate cu retard mental și alte anomalii congenitale. Riscul de
evoluție spre o leucemie acută este de 15-20%. Se manifestă clinic prin infecții
bacteriene severe recurente, din copilărie. Unele forme răspund bine la tratamentul cu
factori de creștere granulocitari, reducându-se astfel numărul și severitatea infecțiilor.
O altă modalitate terapeutică este transplantul alogenic de celule stem periferice.
Neutropenia ciclică poate fi moderată sau severă și apare periodic, de obicei
la 21 de zile. Riscul de infecții severe este relativ mic.
Neutropenia etnică benignă se întâlnește la populația de culoare din vestul
Africii și din Asia.

Neutropenii dobândite
Cele mai frecvente sunt cele medicamentoase, în special după tratamentul
citostatic sau imunosupresor și cele datorate iradierii. Gravitatea acestora depinde de
doza administrată, dar și de sensibilitatea individuală. Astfel, evoluția acestor
neutropenii este imprevizibilă. După oprirea administrării medicamentului, numărul
de granulocite revine la normal în 1-5 săptămâni, în funcție de schemele terapeutice
aplicate și de sensibilitatea individuală a pacientului. Complicațiile infecțioase sunt
frecvente și sunt responsabile de 75% din decesele pacienților în această perioadă.
Este frecventă în acest context neutropenia febrilă care apare la o neutropenie de
<500/mm3 cu febra >38 grade C. Riscul de septicemie este foarte mare în acest
context, așa încât trebuie administrate antibioticoterapia empirică. Tratamentul
antifungic profilactic este obligator în aceste condiții, riscul infecțiilor fungice fiind
foarte mare. În cazul apariției infecțiilor fungice invazive cu Aspergillus, Candida,
Mucormicozis, tratamentul antifungic curativ este o urgență terapeutică. Pentru a
scurta sau pentru a preveni aceste neutropenii severe post- citostatice grevate de
riscuri infecțioase atât de grave se recomandă administrarea factorilor de creștere
granulocitari: G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor).

120
 Alte medicamente care pot induce neutropenie sunt:
- anticonvulsivante: Fenitoina, Carbamazepina, Acid valproic, etc;
- antiinflamatorii: indometacin, sulfasalazina, fenilbutazona;
- antihelmintice: levamisol;
- antineoplazice(fără a fi citostatice): Rituximab;
- antitiroidiene: carbimazol;
- antibiotice: cloramfenicol, sulfasalazina, cotrimoxazol.

Neutropeniile autoimune
Neutropeniile autoimune pot fi primare sau secundare, asociate unei boli
autoimune: poliartrita reumatoidă, lupus eritematos sistemic, sindrom Sjogren,
timom, etc. Neutropeniile autoimune primare se întâlnesc în special la copii în timp
ce cele secundare sunt mai frecvente la adulți.
Se datorează anticorpilor antineutrofilici.
Sindromul Felty este o neutropenie severă, asociată cu splenomegalie în
poliartita reumatoidă dar diferențierea acestui sindrom de alte forme de poliartrită
reumatoidă cu neutropenie este uneori dificilă. Tratamentul se face cu Metotrexat,
săruri de aur și Rituximab (anticorp anti CD 20, un antigen specific limfocitelor B
producătoare de anticorpi).

Neutropenii produse de agenți infecțiosi

Deși majoritatea infecțiilor determină neutrofilie, există unii agenți care
determină neutropenie. Astfel, unele virusuri pot determina neutropenii ușoare sau
moderate:
- virusul Ebstein Barr;
- HIV;
- virusurile hepatitice A și B;
- virusul rubeolei;
- citomegalovirusul(CMV);
- virusul varicelo-zosterian.
- virusul gripal
În cazul unei neutropenii este importantă efectuarea unui bilanț virusologic.
Infecțiile bacteriene care pot evolua cu neutropenie sunt:
- tifosul exantematic;
- bruceloza;
- tuberculoza;

Dacă neutropenia se asociază cu scăderea numărului de trombocite și de

eritrocite, apre pancitopenia. Cele mai frecvente cauze ale acesteia sunt:
- insuficiența medulară;
- producția insuficientă a elementelor sanguine:
- anemia aplastică;
121
 - stări carențiale: deficitul de vitamina B12 și acidul folic;
- hematopoieza ineficientă: sindroamele mielodisplazice;
- infiltrarea măduvei cu celule maligne:
- metastaze medulare;
- hemopatii maligne;
- hipersplenismul: sechestrarea elementelor figurate ale sângelui de către
splina mărită în volum.

Tablou clinic
Se caracterizează prin infecții localizate în special la nivelul cavității bucale
(inflamație difuză), sinusurilor feței, rinofaringelui, urechii medii, aparatului
respirator, pielii (celulită), intestinului.
În neutropeniile extreme din anemia aplastică sau după chimioterapie poate
apărea:
- enterita sau colita necrotică, caracterizată prin dureri abdominale, febră,
diaree hemoragică;
- septicemia bacteriană sau fungică cu şoc septic.

Examinări de laborator
Medulograma:
- raportul granulo/eritrocitar este scăzut;
- raportul celor 3 compartimente: proliferativ (mieloblaşti, promielocite,
mielocite), de maturație şi de rezervă este perturbat.
Durata de viață a neutrofilelor marcate cu Cr51 este scurtată.
Testul de marginație al neutrofilelor se face cu adrenalină i.v. care detaşează
granulocitele aderente la peretele vascular; se numără neutrofilele înainte şi la 5"
după administrarea adrenalinei.
Scăderea lizozimemiei şi lizozimuriei.
Teste de eliberare a rezervelor medulare de granulocite prin administrare de
corticoizi
Culturi de celule progenitoare ale liniei granulocitare (CFU-GM).
Detectarea anticorpilor antigranulocitari.

Tratament
Complicațiile infecțioase:
- cu antibiotice cu spectru larg;
Neutropeniile imunologice:
- Ciclofosfamida (la adulți);
- Imunoglobuline în doze mari;
- Splenectomia (sindrom Felty);
- Plasmafereza.

122
 Transplantul alogenic de măduvă (în bolile celulei stem). Factori de creştere
granulocitari (G-CSF, GM-CSF).

Agranulocitoza post-medicamentoasă
Agranulocitoza se caracterizează prin scăderea numărului absolut al
neutrofilelor sub 0,5x109/l (500/mm3) şi nu include agranulocitoza indusă de
chimioterapie şi nici aplaziile medulare induse de alte medicamente.

Epidemiologie
Incidența este în medie de 2,6 cazuri la 1 milion de locuitori şi este mai
frecventă la femei decât la bărbați.

Etiologie
Medicamentele care pot induce agranulocitoză sunt:
1. Antimicrobiene:
- penicilina (doză mare), sulfamidele, cefalosporinele, cloramfenicolul,
rifampicina, izoniazida
2. Antivirale
- zidovudina
3. Antimalarice
- pirimetamina, hidroxiclorochina, chinina
4. Anticonvulsivante
- fenitonina, carbamazepina
5. Antireumatice
6. Indometacinul, sărurile de aur, fenoprofenul, fenilbutazona, D-
penicilamina
7. Allopurinol
8. Antiulceroase
9. cimetidina, ranitidina
10. Antitiroidiene
- Methylthiouracil, Carbimasol
11. Psihotrope
- clorpromazina, diazepam, imipramina, meprobamat, thioridazina
12. Hipoglicemiante
- tolbutamid, clorpropamida
13. Diuretice
- clorotiazida, acetazolamida, spironolactona,
14. Altele
- hidralazina, propranolol, ticlopidina, captopril

123
 Fiziopatologie
Medicamentele pot determina agranulocitoză prin 2 mecanisme principale:

1. Imunologic
2. Toxic

1. Mecanismul imunologic
Prin anticorpi antigranulocitari - există 3 mecanisme:
a. Medicamentul are rol de haptenă care se fixează pe proteinele
membranare ale neutrofilelor, iar anticorpii (Ac) sunt dirijați împotriva
complexului haptenă - proteină;
b. Medicamentul este o haptenă care se combină cu o proteină plasmatică
şi induce formarea unor Ac. Complexele Ag - Ac sunt adsorbite pe
suprafața granulocitului şi prin activarea complementului se produce liza
celulei;
c. Medicamentul induce alterarea unei proteine membranare a
granulocitului cu formarea unui neoantigen care induce sinteza Ac.
Prin inhibarea imunologică a granulopoiezei (demonstrat pentru
amidopirină, chinidină, fenitoină).
Prin distrugerea imunologică a neutrofilelor - cu ajutorul Ac opsonizanți ai
granulocitelor care favorizează fagocitoza acestora către macrofage.

2. Mecanismul toxic
Unele medicamente (fenilbutazona, sărurile de aur, etc.) sunt toxice pentru
celula stem hematopoietică.
Date clinice
Tabloul clinic depinde de mecanismul patogenetic al agranulocitozei şi
anume:
În agranulocitozele produse prin mecanism imunologic debutul este
brutal cu:
• stare generala alterată;
• febră;
• artralgii;
• crampe musculare;
• complicații infecțioase (angină ulceronecrotică, pneumonii,
bronhopneumonii).
În agranulocitozele produse prin mecanism toxic, în 80% din cazuri
diagnosticul se pune accidental, la un control hematologic de rutină, iar în 20% din
cazuri apare un sindrom febril.
Date de laborator Hemograma:
Granulocite < 200/mm3
Uneori se poate întâlni anemie și trombocitopenie

124
 Medulograma:
Absența granulocitelor mature, fie cu dispariția precursorilor
(mieloblaşti, promielocite), fie printr-un pseudo-blocaj la nivelul promielocitului
Diagnostic diferențial
Leucemia acută promielocitară: promielocitele din agranulocitoză au
morfologie normală şi nu au corpi Auer.
Neutropenia infecțioasă
Tratament
Depistarea agentului etiologic şi întreruperea administrării lui
Tratamentul infecțiilor: în cazuri grave se pot administra factori de creştere
granulocitari (G-CSF, GM-CSF)
Evitarea corticoterapiei

Tulburările calitative ale neutrofilelor. (Granulocitopatiile)

Granulocitopatiile sunt afecțiuni caracterizate prin alterarea funcției

granulocitului de apărare împotriva infecțiilor. Caracteristica comună a acestor
afecțiuni constă în apariția infecțiilor care pot fi la fel de grave ca şi cele din
agranulocitoză sau mai puțin grave, dar recidivante.

Fiziopatologie
Funcția granulocitului poate fi afectată prin:
- alterarea adezivității leucocitelor care poate fi:
- congenitală: există 2 sindroame congenitale de deficit al adeziunii
leucocitelor (LAD-leukocyte adhesion deficiency), 1 și 2;
- indusă de medicamente: aspirină, glucocorticoizi, ibuprofen,
piroxicam;
- dobândită: hemodializa cronică, la nou-născut.

Anomalii ale granulelor neutrofilelor:

- cea mai frecventă anomalie este deficitul de mieloperoxidază care poate
fi congenital sau dobândit. Această anomalie, dacă este izolată, nu crește
susceptibilitatea la infecții pentru că sunt amplificate celelate mecanisme
de apărare a neutrofilelor și anume generarea peroxizilor de hidrogen;
- sindromul Chediac-Higashi, o boală autosomal recesivă, caracterizată prin
alterarea unei enzime lizozomale; prin aceasta este afectată fuziunea
lizozomilor cu fagozomii. Este afectată astfel fagocitoza și chimiotactismul
neutrofilelor. Boala se poate asocia cu nistagmus, albinism, etc. Infecțiile
sunt frecvente și severe. Morfologic granulocitele prezintă granule gigante,
iar diagnosticul de certitudine se poate pune prin examinări genetice.

125
 Granulomatozele cronice (CDG-Chronic granulomatous disease):
Reprezintă un grup de afecțiuni caracterizate prin afectarea metabolismului
oxidativ al granulocitelor și monocitelor. Este afectată astfel producerea
peroxizilor de hidrogen, prin urmare, și capacitatea celulelor de a distruge
microorganismele intracelulare. Cel mai frecvent boala este recesivă X-linkata.
Clinic, se manifestă prin infecții repetate cu reacții inflamatorii extinse, frecvente
supurații ale ganlionilor și formarea de granuloame, care pot determina obstrucția
tractului gastro-intestinal și urinar. Manifestările autoimune sunt frecvente în
această afecțiune.
Funcția neutrofilelor poate fi afectată și de unele medicamente, hemopatii
sau alte boli. Astfel, tratamentul cu corticoizi afectează următoarele funcții ale
granulocitelor:
- adezivitatea granulocitelor
- chimiotactismul neutrofilelor și activitatea microbicidă
Fenilbutazona Naproxenul, indometacinul afectează chimiotactismul
neutrofilelor.
În leucemia acută mieloblastică granulocitele prezintă deficit de aderare, de
chemotactism și al activității microbicide. În diabetul zaharat este afectată
adezivitatea neutrofilelor și chimiotactismul și activitatea microbicidă.
Există și anomalii de structură ale granulocitului care nu interferă cu funcția
lui, dintre care cele mai frecvente sunt:

Anomalia Pelger Huet

• este o anomalie ereditară, autosomal dominantă şi constă în hiposeg-
mentarea nucleului, mai vizibil la neutrofile şi o cromatină mai
condensată. Incidența variază de la 1/1000 persoane la 6/1000 persoane
sau mai mult, funcția leucocitelor nu este afectată, este asimptomatică, în
forma homozigotă nucleii neutrofilelor sunt rotunzi, fără segmentare, iar
în cea heterozigotă domină neutrofilele cu nucleu bilobat;

Anomalia pseudo Pelger-Huet

• este dobândită în: mixedem, arterita acută, granulocitoză, mielomul
multiplu, malarie, reacțiile leucemoide din neoplazii;
• mai frecvent apare în leucemia granulocitară cronică (LGC), leucemia
acută mieloblastică, sindroamele mielodisplazice.

Eozinofiliile

Se caracterizează prin creşterea numărului absolut al eozinofilelor peste

500/mm3 în sângele periferic.

126
 Eozinofilele sunt implicate în:
- reacțiile de hipersensibilitate imediată (anafilactice);
- apărarea antiparazitară;
Cele mai frecvente cauze de eozinofilie sunt:
- eozinofiliile de cauză infecțioasă;
- eozinofiliile de cauză alergică:
- eozinofiliile din afecțiuni neoplazice
- sindromul hipereozinofilic idiopatic
- granulomatoza hipereozinofilică cu poliagiită (sindromul Curg-Straus)
Eozinofilia de cauză infectioasă
Cea mai frecventă cauză infecțioasă este cea parazitară.
Dacă parazitul are contact tisular prelungit (larva migrans viscerală sau
toxocara canis) eozinofilia este importantă;
Paraziții localizați intratisular și apoi în tractul digestiv (ascacris) determină
o eozinofilie inițială care scade când se localizează în tubul digestiv, deci
eliminarea ouălor pe cale digestivă se realizează la câteva zile de la pic-ul
eozinofilelor sanguine.
Paraziții localizați doar intracavitar determină o eozinofilie moderată (oxiuri, tenia).
În chistul hidatic antigenele parazitare sunt izolate de restul țesuturilor,
astfel încât eozinofilia apare doar la ruperea chistului.
Alte infecții în care poate apărea eozinofilie sunt scarlatin, pneumonia
pneumococică, salmoneloza, tuberculoza,etc

Eozinofilia de cauză alergică

Cele mai frecvente afecțiuni în care poate apărea eozinofilia de cauză

alergică sunt astmul bronșic, rinitele alergice, derlatozele alergice, gastroenterita
cu eozinofile, colagemozele (Periarterita nodoasă, fasciita cu eozinofile, sindromul
Churg-Straus, dermatomiozita, lupusul eritematos sistemic, poliartrita reumatoidă
cu afectare viscerală multiplă).
Eozinofiliile de cauză alergică pot apărea și după administrarea unor
medicamente (antibiotice, citostatice, antiiflamatorii nesteroidiene, preparate pe
bază de iod, etc).În aceste cazuri eozinofilia e de obicei moderată și apare după
câteva săptămâni de tratament.
Alte afecțiuni în care poate apărea eozinofilia sunt rectocolita hemoragică,
pemfigusul, reacția grefă contra gazdă, după splenectomie, pancreatită acută sau
infarct miaocardic.

Eozinofiliile din afecțiuni maligne

Sindromul eozinofilic primar, este o afecțiune clonală malignă, caracterizată

prin creșterea numărului de eozinofile și care se caracterizează prin prezența unei

127
mutații la nivelul receptorului factorului de creștere plachetar FIP1L1 PRFGRA;
PDGFRB
O altă cauză a eozinofiliei este leucemia acută și cronică cu eozinofile.
Eozinofilia se întâlnește în sindroamele mieloproliferative cronice, în special în
leucemia mieloidă cronică și în mastocitoza cronică.
Unele limfoproliferări cu limfocite B sau T pot evolua cu eozinofilie:
limfomul Hodgkin, leucemia acută limfoblastică, leucemia/limfomul cu limfocite
T al adultului, limfomul cutanat cu celule T, sindromul Sezary.
Neoplaziile maligne nonhematologice pot evolua cu eozinofilii importante,
în care eozinofilele nu fac parte din clona malignă, sunt reactive. Cele mai
frecvente neoplazii care evoluează cu eozinofilie sunt adenocarcinoamele și
carcinoamele cu celule scuamoase.

Alte cauze ale eozinofiliei

Sindromul hipereozinofilic idiopatic, nu prezintă mutațiile FIP1
PDGFRAsau B, dar în general determină afectare organică și necesită tratament.
Granulomatoza hipereozinofilică cu poliagiită (sindromul Curg-
Starauss),este o vasculită eozinifilică al cărei diagnostic se stabilește prin biopsie
Hipereozinofilia cu semnificatie necunoscută, se caracterizează prin
creșterea nr de eozinofile, fără a putea fi stabilită cauza, dar în general nu
determeină afectare organică.
Sindromul hipereozinofilic care face parte din sindromul mieloproliferativ
cronic și are două entități: sindromul hipereozinofilic și leucemia cronică cu
eozinofile.

Date clinice
Simptomatologia este polimorfă, în formele secundare apar simptomele
bolii de bază: rash cutanat, edem angioneurotic, diaree cronică, febră, slăbire în
greutate, iar în sindromul hipereozinofilic primar insuficiență cardiacă, tulburări
neurologice (confuzie, convulsii, comă), uneori hepatosplenomegalie

Date de laborator
Hemograma:
uneori leucocitoză moderată
Tabloul periferic evidențiază o eozinofilie cu aspect morfologic normal în
eozinofiliile reactive, uneori deviere la stânga a formulei leucocitare, în sindromul
mieloproliferativ cronic.
Medulograma evidențiază eozinofilie (până la 60%) în diverse stadii de
maturație.
Apare devierea la stânga a formulei leucocitare și uneori bazofilie în
sindromul mieloproliferativ cronic.
Se pune în evidență mutația moleculară în sindromul hipereozinofilic primar

128
 Evoluție
Evoluția bolii depinde de simptomatologie, dacă este reactivă se
ameliorează odată cu evoluția bolii, dacă este primară și prezintă anomalie
moleculară, răspunde foarte bine la tratamentul cu inhibitori de tirozinkinaza.

Tratament
Formele paucisimptomatice nu necesită tratament În formele simptomatice
se administrează: Corticoizi – Prednison 1 mg/Kg – 1-2 săptămâni, apoi 1 mg/Kg
la 2 zile 3 luni.
În sindromul hipereozinofilic care prezintă mutație moleculară se instituie
tratament cu inhibitori de tirozinkinaza: Imatinib în doze mai mici decât în leucemia
mieloidă cronică.

Bazofiliile
Creşterea bazofilelor în sângele circulant poate apărea în:
1. Sindroamele mieloproliferative:
În special în leucemia granulocitară cronică unde este un factor de
prognostic negativ;
Rar, în policitemia vera, metaplazia mieloidă cu mielofibroză şi
trombocitemia esențială;
Leucemiile acute (LAM1, LAM2, LAM4 – vezi leucemiile acute), în special
cele cu translocație t(6, 9)
2. Alte afecțiuni:
Artrita reumatoidă; Hipotirodism;
Cancer bronhopulmonar etc.
Evoluția și tratamentul este cel al afecțiunilor de bază. Patologie seriei
monocitare.

Monocitoza

Monocitoza se defineşte prin creşterea numărului absolut al monocitelor

peste valoarea normală, adică > 0,95x109/l (950 - 1000/mm3).
Etiologie
Infecții bacteriene:
- Tuberculoza: creşterea monocitelor circulante şi a raportului
monocite/ limfocite peste 0,8 - 1% (de la 0,3%) indică progresia
bolii; Endocardita subacută - cauzată de streptococul viridans;
Sifilisul; Bruceloza; După infecții acute;
Infecții parazitare şi richetsiene:
- Tifos exantematic; Malarie; Tripanosomiaza; Febra munților
stâncoşi;

129
 Hemopatii:
- Limfomul Hodgkin; Limfomul nonHodgkin;
- Leucemia mielomonocitară cronică;
- Leucemia granulocitară cronică; Policitemia vera;
- Metaplazia mieloidă cu mielofibroză; Mielomul multiplu;
Tezaurismoze:
- Boala Gaucher; Boala Nieman Pick;
- Boala Hand-Schuller-Christian; Tumori solide (ovar, stomac, sân,
melanom);
Colagenoze:
- LED;
- Poliartrita reumatoidă; Boli granulomatoase:
- Sarcoidoza; Boala Crohn;
Medicamente şi toxice:
- Corticosteroizi;
Intoxicație cu tetracloretan.

Tezaurismozele

Tezaurismozele sunt boli metabolice determinate de deficite enzimatice

congenitale care conduc la acumularea unor produşi ai metabolismului celular în
celulele sistemului monocito-macrofagic. Ele nu sunt propriu zis afecțiuni ale
sistemului monocito-macrofagic, dar sunt importante pentru hematolog deoarece
pun problema de diagnostic diferențial cu o serie de afecțiuni hematologice.
Cele mai frecvente tezaurismoze întâlnite în practică sunt:
- boala Gaucher;
- boala Nieman Pick.

Boala Gaucher

Este o boală autosomal recesivă determinată prin deficitul congenital de β

glucocerebrozidaza. Acest deficit enzimatic determină acumularea glucocerebrozidelor
în sistemul monocito-macrofagic din splină, ficat, măduva osoasă, alte organe.
Aceste celule se numesc celule Gaucher.

Date clinice
Există 3 forme ale bolii, şi anume:

1. Tipul I (adult)
Este forma cea mai frecventă a bolii. Termenul de „adult” este oarecum
impropriu deoarece simptomatologia debutează de obicei în copilărie.
Tabloul clinic se caracterizează prin:

130
 • splenomegalie importantă, uneori cu infarct splenic;
• hepatomegalie;
• pigmentarea pielii;
• dureri osoase;
• uneori prăbuşiri vertebrale sau fracturi patologice datorate distrugerii osului
de către celulele Gaucher;
• rar adenopatii;
• sindrom hemoragipar.

2. Tipul II (infantil)
Este o formă rară care se caracterizează în special prin tulburări de creştere
şi dezvoltare şi fenomene neurologice (strabism convergent, opistotonus, disfagie,
etc.), caşexie, ducând la deces în primii 2 ani de viață.

3. Tipul III (juvenil)

În care debutul este în copilărie, cu tulburări de creştere şi dezvoltare, dar
fenomenele neurologice apar mai târziu.
Date de laborator
Hemograma:
Anemie normocromă moderată ; Leucopenie, de obicei fără expresie clinică;
Trombocitopenie, cu manifestări hemoragice ;
Elementul central al diagnosticului este evidențierea celulelor Gaucher în
măduva osoasă (aspirat şi biopsie osteomedulară), splină, ficat, ganglioni.
• Celula Gaucher este o celulă de talie mare (20-80μ) cu citoplasmă albastru
pal, cu unul sau mai mulți nuclei excentrici şi cu numeroşi corpusculi cu
structură tubulară, vizibili la microscopul electronic şi care reprezintă
fagozomii.
Fosfataza acidă serică şi cea prostatică pot fi crescute.

Tratament
Tratamentul este simptomatic. Splenectomia este indicată în caz de:
• jenă mecanică;
• infarcte splenice repetate;
• trombocitopenie severă cu manifestări hemoragice S-a încercat:
Administrarea preparatelor de glucocerebrozidază purificată,
Transplantul medular alogenic, dar implică riscuri mari;
Transplantul medular autolog cu inserarea genei glucocerebrozidazei în
celulele stem autologe.

Boala Niemann-Pick
Clinic, este asemănătoare cu forma infantilă a bolii Gaucher şi se
caracterizează printr-un deficit de sfingomielinază cu acumularea de lipide

131
(sfingomielină) în celulele sistemului monocito-macrofagic. Există 2 tipuri de
boală:
1. Tipul I caracterizat printr-o scădere a nivelului sfingomielinazei sub 10%
din valoarea normală şi
2. Tipul II în care deficitul enzimatic nu este cert.
Fiecare dintre aceste tipuri au o formă acută (A), o formă subacută (S) sau
cronică (C).

Date clinice
Forma clasică, tipul IA (acut)
Debutează în copilărie cu semne de retardare mentală, hepatosplenomegalie
şi adenomegalie, caşexie, infecții repetate: bronhopneumonii, bronşite.
Hepatomegalia şi adenopatiile sunt mai exprimate decât în Boala Gaucher.
Tipul IBS (subacut)
În care manifestările viscerale apar în copilărie (hepatosplenomegalie,
adenopatii), dar manifestările hematologice apar după 20 de ani
- Tipul IC (cronic)
În care simptomatologia apare la adulțicu evidențierea unei
hepatosplenomegalii
- Tipul IIA (acut)
Debutează în copilărie la 1-2 ani şi se caracterizează prin hepatomegalie şi
tulburări psihomotorii
- Tipul IIS (subacut)
Hepatosplenomegalia şi tulburările psihomotorii apar mai târziu, în jurul
vârstei de 18 ani
- Tipul IIC
Debutează la adulți cu demență progresivă şi ataxie

Date de laborator
Hemograma:
- Anemie moderată; Leucopenie (rar leucocitoză); Trombocitopenie moderată.
Tablou sanguin:
- Limfocitele şi monocitele au vacuole în citoplasmă ; Inconstant, lipidele şi
colesterolul seric sunt crescute.
Medulograma, biopsia osteo-medulară şi examenul histopatologic al splinei:
- Elementul central în diagnosticul bolii Niemann Pick este punerea în
evidență a celulelor caracteristice spumoase, încărcate cu grăsime în măduva
osoasă sau splină.

Pronostic şi tratament
Evoluția este mai severă decât în boala Gaucher. Tratamentul este simptomatic
Splenectomia se practică în caz de jenă mecanică.

132
 În unele cazuri, forma IS, se poate face transplantul alogenic de măduvă.
ASPECTUL MORFOLOGIC AL CELULELOR GAUCHER SI NIEMANN PICK SUNT
REDATE ÎN IMAGINEA 16

Bibliografie selectivă

Delia Mut Popescu-Hematologie clinica-Note de curs-Editura Medicala, 2005:121-135.

Marshall A.Lichtman, Kenneh Kaushansky et all-Williams Manual of Hematology-McGraw-
Hill, 2011, 163-220.
Ljubomir Petrov, Andrei Cucuianu, Anca Bojan, Laura Urian-Hematologie clinica;
Casa cartii de stiinta. Cluj-Napoca , 2009;255-271.
A.V.Hoffbrand, P.A.H.Moss-Essential Haematology, Wiley-Blackwell, 2010:108-
125. Gérard Sébahoun-Hématologie Clinique et biologique, Arnette, 2005:109-166.
Norman Beck:Diagnostic Hematology, Springer, 2009:283-297,317-354.
Anca Bojan Introducere în Hematologia clinică.Casa Cărții de Știință 2017
Smith CJ, Hluck LA Ruan Gyet al. Leukocytosis and tobacouse An observational
study on asymptomatic Leukocytosis.Am J.Med 2021;134:e31
Granger JM, Kontoyiannis DP.Etiology and outcome of extreme leukocytosis in
758 nonhematologic cancer patients. Cancer 2009;115:3919
Klion A, ackerman SJ, Bockner BS.Contributions of Eosinophils to Human Health
and Disease.Annu Rev Pathol 2020;15:179
Shomali W, Gotlib J.World Health Organisation-defined eosinophilic disorders:
2019 update on diagnosis, risc stratification and management.Am J Hematol 2019;94:1149

133
 CAPITOLUL 5
Patologia benignă a seriei limfocitare

Anca Bojan

Limfocitoza

Limfocitoza se definește prin creșterea numărului de limfocite

>4000/mm3. La copii, numărul de limfocite este mai mare decât la adulți, valoarea
normală fiind în medie de 6000/mm3 până la vârsta de 3 ani. De altfel, limfocitoza
intra infecțioasă este mai frecventă la copil și adolescent, chiar în acele infecții care
la adulți se însoțesc de neutrofilie.
Limfocitoza poate fi reactivă, policlonală, în care proliferarea interesează
mai multe clone de limfocite, normale, sau monoclonală, de obicei malignă. În
limfocitoza monoclonală proliferarea pornește de la o singură celulă, și toate
celulele derivate din aceasta au un element comun: fie un marker de suprafață
aberant(CD), fie secreția unei imunoglobuline monoclonale, , fie rearanjamentul
genelor pentru receptorul limfocitelor T, fie anomalii genetice sau moleculare.

Limfocitoza reactivă

Principalele situații în care întâlnim o limfocitoză reactivă, policlonală,

benignă sunt:
- infecții virale:
- mononucleoza infecțioasă
- infecția cu cytomegalovirus (CMV)
- infecția cu HIV
- rubeola
- infecția cu virus Herpes simplex,varicelo-zosterian, herpes tip 6 sau herpes
tip 8
- hepatita virală
- infecții parazitare:toxoplasma gondii
Toate aceste infecții prezintă un tablou hematologic asemănător, caracterizat
prin leucocitoză, cu limfocitoză, uneori cu limfocite atipice și o ușoară monocitoză,
de aceea fac parte dintr-un sindrom, numit sindrom mononucleozic.
Alte cauze infecțioase ale limfocitozei reactive sunt:
- tusea convulsivă
- tuberculoza

134
 - bruceloza
- sifilisul
Dintre cauzele neinfecțioase ale limfocitozei amintim:
- limfocitoza de stres, care este o limfocitoză relativă, în sensul redistribuției
limfocitelor sub influența adrenalinei. Poate apărea în infarctul miocardic
acut, intervenții chirurgicale majore, șocul toxico-septic indus de
stafilococ, status epilepticus, după anumite medicamente. Este tranzitorie,
remite în câteva ore
- reacții de hipersensibilitate la mușcături de insecte sau medicamente
- cancere solide
- la fumători – e o limfocitoză T persistentă
- în hiposplenism, după splenectomie
- în timom.
-
Limfocitoza monoclonală maligna
Principalele cauze de limfocitoza monoclonală, malignă, sunt:
- leucemia acută limfoblastică
- leucemia limfatică cronică
- unele limfoame nonhodkiniene
Aceste afecțiuni vor fi detaliate în capitolele corespunzătoare, au fost
amintite doar pentru diagnosticul diferențial.
De multe ori, examenul morfologic al frotiului sanguin nu poate diferenția
o limfocitoză reactivă de una malignă. Examinarea de bază pentru diagnosticul
diferențial al unei limfocitoze reactive, policlonale de una malignă, policlonală este
imunofenotiparea limfocitelor prin flow-citometrie. Prin această metodă se pot
pune în evidență în existența unor antigene aberante în cazul unei eventuale
proliferări maligne.

Alte elemente orientative pentru diagnosticul diferențial sunt:

- prezența semnelor unei infecții
- asocierea cu consumul unor medicamente, mușcături de insecte (reactive
de hipersensibilitate)
- existența unei tumori solide
- dispariția în timp a limfocitozei, după eliminarea cauzei (în infecțiile
virale, limfocitoza de stres, etc dar sunt și limfocitoze reactive persistente,
de exemplu în tumorile solide, infecții cronice, la fumători)
- prezența semnelor generale: transpirații profuze, scădere în greutate, febră
neinfecțioasă, pledează pentru o limfocitoză malignă etc.
Există și o limfocitoză monoclonală, persistentă, care în unele cazuri se
poate transforma în leucemie limfatică cronică, alteori rămâne stabilă, fără să
progreseze, și nu necesită tratament, doar urmărire.

135
 Limfopenia (limfocitopenia)

Se definește prin scăderea limfocitelor <1000/mm3

De obicei, se datorează scăderii limfocitelor T helper, deoarece acestea
reprezintă aproximativ jumătate dintre limfocitele circulante.
Limfocitopenia poate fi ereditară sau dobândită. Dintre cauzele de
limfocitopenie ereditară amintim:
- limfopoeza ineficientă:agamaglobulinemia autosomal recesivă X linkată-
datorată unui defect de maturare al limfocitelor B, deficitul de adenozin-
deaminază
- sindromul Wiskott-Aldrich-distrucția prematură a limfocitelor T
- ataxia-teleangiectazia
- aplazia timică etc.
Limfocitopenia dobândită poate avea multiple cauze și anume:
Infecții virale:
- Sindromul de imunodeficiență dobândită (SIDA):distrugerea
limfocitelor T helper,CD4+, infectate cu HIV1 sau HIV2
- infecția cu virusul gripal
- infecția cu virus herpes simplex, herpes 6 sau herpes 8
- rubeola
- hepatita
Bacteriene:
- febra tifoidă
- rickettsioză

Boli sistemice
- boli autoimmune:
- poliartrita reumatoidă
- lupus eritematos systemic
- myastenia gravis
- sindromul Sjogren
- dermatomiozita
- granulomatoza Wegener
- limfomul Hodgkin
- unele carcinoame
- mielofibroza primara
- insuficiență renală
- alcoolism
- deficitul de zinc: zincul este necesar pentru dezvoltarea normală a
limfocitelor T
- arsuri extinse datorită redistribuirii limfocitelor T din sânge în țesuturi
136
 - afereza plachetară: odată cu recoltarea trombocitelor, se pot îndepărta
și limfocite, determinând o limfopenie tranzitorie
- tratamentul cortizonic: prin distrucția limfocitelor și/sau prin
redistribuire
- radioterapie, chimioterapie
- medicamente imunosupresoare: globulina antitimocitară, Alemtuzumab
(anticorp monoclonal anti CD52, un antigen care se găsește pe
suprafața limfocitelor)
O altă cauză de limfopenie dobândită, asociată cu reducerea tuturor
celorlalte linii hematopoetice este anemia aplastică severă, detaliată în capitolul
respectiv.

Diagnosticul diferențial al limfadenopatiilor

Orientarea diagnostică variază în funcție de caracterul localizat sau

generalizat al adenopatiei.
Astfel, principalele cauze ale unei adenopatii localizate sunt:
Infecție bacteriană: faringita, amigdalita, abces dentar, otita medie,
panaritiu, etc.
Infecție virală
Boala ghearelor de pisică Tuberculoza
Limfom: Hodgkin, nonhodgkin Metastază de carcinom
Principalele cauze ale unei adenopatii generalizate sunt;
- Infecțioase
- virale: mononucleoza infecțioasă, rubeola, infecția cu HIV, rujeola,
hepatita virală
- bacteriene: sifilis, bruceloza, tuberculoza, etc
- fungice: histoplasmoza
- parazitare: toxoplasmoza
- boli inflamatorii, neinfecțioase:
- sarcoidoza
- poliartrita reumatoidă
- lupusul eritematos systemic, etc
- afecțiuni maligne
- leucemii, în special leucemia acută limfoblastică, leucemia limfatică
cronică
- limfoame: în special non Hodkin, dar și Hodgkin în stadii avansate
Altele:
- reacții la medicamente:hidantoine
- hipertiroidism

137
 Anamneza și examenul obiectiv aduc informații foarte importante pentru
orientarea diagnostică într-un sindrom ganglionar.
Astfel dintre elementele cele mai importante din anamneză amintim:
- vârsta
- intervalul de timp de la apariție, ritmul de creștere
- asocierea cu semne generale: transpirații profuse, scădere în greutate, febră
- prezența simptomelor și semnelor unei infecții
- istoric de cancer cu o anumită localizare
- utilizarea unor medicamente: hidantoine
- profesia: medici veterinari: toxoplasmoza, tuberculoza, boala ghearelor
de pisică etc
- simptome sugestive pentru boli sistemice: lupus eritematos sistemic,
poliartrita reumatoidă etc
Dintre elementele examenului obiectiv amintim:
- caracterul adenopatiilor: localizate sau generalizate, consistența, prezența
semnelor inflamatorii, aderența de planurile superficiale și profunde, etc
- asocierea hepato-splenomegaliei
- depistarea unor formțiuni tumorale
- depistarea unor focare de infecție, etc
Examinările ulterioare depind de diagnosticul clinic, care le include de obicei:
Hemoleucograma: este prima examinare obligatorie, întrucât în cazul unei
leucemii acute limfoblastice, sau al unei limfoproliferari cronice, diagnosticul se
stabilește prin flow citometrie din sângele periferic.
În cazurile sugestive, se indică examinări virusologice (EBV, HIV, CMV,
etc), anticorpi anti toxoplasmă.
O radiografie toracică și/sau o ecografie pulmonară poate fi deseori
necesară. De cele mai multe ori pentru elucidarea diagnosticului este necesară o
biopsie și un examen histopatologic cu imunohistochimie pentru stabilirea
etiologiei sindromului ganglionar.
În cazurile în care pacientul nu prezintă adenopatii periferice, doar
adenopatii profunde: mediastinale, abdominale, este necesară o puncție biopsie
ghidată imagistic sau o toracotomie sau laparotomie diagnostică.

Bibliografie selectivă:

1. Marshall A.Lichtman, Kenneh Kaushansky et all-Williams Manual of Hematology-

Mc Graw-Hill, 2011, 334-341
2. A.V.Hoffbrand, P.A.H.Moss, Essential Haematology, Wiley-Blackwell, 2010:127-141
3. Gérard Sébahoun-Hématologie Clinique et biologique, Arnette, 2005:255-266
4. Norman Beck:Diagnostic Hematology, Springer, 2009:157-159
5. Dan L. Logo-Harrisson’s Hematology and Oncology, McGraw-Hill, 2010;1837-1863
6. Anca Bojan. Introducere în hematologia Clinică.Casa Cărții de Știință 2017

138
 CAPITOLUL 6
Leucemiile acute

Anca Bojan

Leucemiile reprezintă un grup de afecțiuni neoplazice caracterizate prin

acumularea leucocitelor maligne în măduva osoasă şi în sângele periferic.
Leucemiile sunt acute şi cronice iar fiecare din aceste tipuri sunt
subclasificate în mieloide şi limfoide.
În leucemiile acute, celulele maligne sunt leucocite tinere, imature, numite
blaşti (care trebuie diferențiate de blaştii normali din măduva care asigură
hematopoeza normală și care sunt<5%).
În leucemiile cronice, celulele maligne sunt celule mature, cu aspect morfologic
identic cu al celulelor normale, dar cu modificări imunofenotipice sau genetice.
Datorită acestui fapt, evoluția clinică e diferită, în leucemiile acute indicele de
proliferare al celulelor este foarte mare, cu consecințe grave şi rapide asupra
hematopoezei normale şi reprezintă o urgență terapeutică, în timp ce în leucemiile
cronice evoluția e lentă, inițial cu simptomatologie minimă, dar care evoluează în timp.
Întrucât incidența, tabloul clinic, prognosticul, complicațiile şi tratamentul
leucemiilor acute mieloide diferă de cele ale leucemiilor limfoblastice, aceste două
entități vor fi prezentate separat.

Leucemia acută mieloidă

Leucemia acută mieloidă (sau mieloblastică) este o afecțiune malignă,

clonală, a celulei stem mieloide, caracterizată prin acumularea de celule leucemice
tinere aparținând liniei mieloide (blaşti), în măduva osoasă, sângele periferic şi în
diferite țesuturi şi organe.

Incidență, epidemiologie
Leucemia acută mieloidă este mai frecventă la adulți decât la copii, ea
reprezentând 80% din cazurile de leucemie acută la adulți şi doar 15-20% din
cazurile de leucemie acută la copii. Excepție face leucemia acută congenitală, care
apare în perioada de nou-născut şi este aproape întotdeauna mieloidă. La adulți,
incidența leucemiei acute mieloide creşte cu vârsta.

Etiologie
Etiologia nu este cunoscută, dar s-au pus în evidență o serie de factori
favorizanți, şi anume:
139
 Boli genetice
- boli congenitale datorate aneuploidiei cromosomiale: trisomia 21 sau
sindromul Down.
- boli congenitale datorate deficiențelor în repararea AND-ului: anemie
Fanconi, ataxia-teleangiectazia, sindromul Bloom, etc.
- agranulocitoza ereditară (sindromul Kostmann) cu mutații la nivelul genei
care codifică receptorul pentru factorul de creştere a coloniilor de
granulocite (G-CSF)
- trombocitopenia congenitală amegacariocitară
- discheratoza congenitală
- sindroamele de imunodeficiență congenitală
- există o formă de leucemie acută congenitală care se manifestă la nou-
născuți
- a fost semnalată o incidență crescută a bolii în unele familii, sugerând o
predispoziție genetică, dar e rară.

Radiațiile ionizante
Supraviețuitorii bombardamentelor de la Hiroshima şi Nagasaki au
prezentat o incidență crescută a leucemiei acute mieloide, cu un peak după 5-7 ani
de la explozie.
În ceea ce priveşte iradierea terapeutică, riscul acesteia este discutabil
întrucât de obicei se asociază cu tratament cu agenți alkilanți care au efect
leucemogen.

Hemopatii maligne preexistente

Unele afecțiuni hematologice maligne au risc mare de evoluție spre o
leucemie acută mieloidă, denumită secundară, şi-anume:
- leucemia mieloidă cronică, care, după o perioadă de evoluție în faza
cronică se transformă aproape invariabil în leucemie acută. În ultimul
timp, tratamentul acestei boli a evoluat mult, aşa încât faza cronică a fost
foarte mult prelungită.
- celelalte boli mieloproliferative cronice clasice: metaplazia mieloidă cu
mielofibroză, policitemia vera, trombocitemia esențială, au un risc redus
de transformare în leucemia acută
- sindromul mielodisplazic prezintă risc diferit de transformare, în funcție
de entitate (capitolul SMD)
- hemoglobinuria paroxistică nocturnă, anemia aplastică

Expunere la medicamente
Medicamentele cel mai frecvent implicate sunt citostaticele, în special,
agenții alchilanți. Astfel, pacienții tratați pentru diferite forme de cancer (cancere
solide, limfoame, etc.) cu agenți alchilanți (Melfalan, Clorambucil, Ciclofosfamida

140
etc.) asociați de cele mai multe ori cu radioterapie, pot prezenta după 4-6 ani o
leucemie acută mieloidă secundară.

Substanțe chimice, toxice

Expunerea la unele substanțe chimice de tipul benzenului, toluenului,
produşi din industria petrolului, a vopselelor, ierbicide, pesticide, poate creşte
riscul dezvoltării unei leucemii acute. De asemenea, fumatul prelungit poate creşte
riscul de apariție al leucemiei acute.

Virusuri
Nu există dovezi pentru a susține etiologia virală. Pacienții infectați cu HIV
pot prezenta o incidență mai mare a leucemiei acute datorită deficitului imun.
Majoritatea cazurilor de leucemie acută mieloidă apar de novo, fără o cauză
evidentă şi prezintă o serie de anomalii citogenetice dobândite pe parcursul vieții.

Patogeneza
Leucemia acută mieloidă se dezvoltă cel mai frecvent datorită apariției unor
mutații somatice la nivelul celulei stem mieloide sau la nivelul progenitorilor
granulo-monocitari.
În 50-60% din cazurile de leucemie acută, se pun în evidență anomalii
citogenetice, care conferă anumite particularități evolutive. S-a constatat însă că
există diferențe de prognostic între leucemiile cu aceleaşi modificări citogenetice,
ceea ce a adus la identificarea altor anomalii moleculare importante în patogeneză.
Heterogenitatea LAM observată la nivel molecular, citogenetoc,fenotipic și
clinic este explicată prin doua modele : modelul transformării leucemice apărută
la un anumit nivel de diferențiere al celulelor stem/progenitoare și modelul
teranformării leucemice apărută în celule stem multipotentă primitivă.
Conform primului model, orice celulă, de la celula stem la celulele
progenitoare este susceptibilă pentru transformarea leucemică, asfel încât fenotipul
celulelor leucemice derivate din seria granulo-monocitară diferă de cel al celulelor
derivate din seria eritroidă sau megacariocitară. Această ipoteză este susținută de
clasificarea FAB a LAM care diferențiază subtipurile de leucemie în funcție de
gradul de diferențiere .Un alt atgument ar fi de caracteristicile imunofenotipice ale
leucemiei acute promielocitare care sugerează că acest tip de leucemie ia naștere
din celulele progenitoare CD34-CD38+.
Cel de-al doilea model, al transformării leucemice din celula stem primitivă
multipotentă presupune apariția mutațiilor responsabile pentru transformarea
leucemică doar în celula stem multipotentă, iar heterogenitatea rezultă din
abilitatea variabilă a acestei celule stem primitive de a se diferenția și de a
achiziționa markeri specifici unui anumit lineaj.
Ipoteza “dublei livituri”(two-hit hypothesis) a leucemogenezei susține că
transformarea leucemică este consecința a cel puțin două tipuri de mutații: unele

141
care conferă celulelor avataj de proliferare (FLT3-ITD, K-ras și kit) și altele care
inhibă diferențierea (CEBPA)
Datorită acestor modificări, se conferă un avantaj de proliferare celulelor
nediferențiate, adică blaştilor.

Patogeneza manifestărilor clinice

Acumularea blaştilor leucemici la nivelul măduvei inhibă hematopoeza
normală şi determină o insuficiență medulară, respectiv, anemie, trombocitopenie
și neutropenie. Prin urmare, pacientul este foarte expus la infecții şi hemoragii.
Prin expansiunea blaştilor la nivelul măduvei, poate apărea o distensie a
oaselor care determină dureri osoase.
Celulele leucemice din leucemia acută mieloblastică, în special în forma
promielocitară eliberează factori procoagulanți şi declanşează un sindrom de
coagulare intravasculară diseminată, care accentuează manifestările hemoragice
determinate de trombocitopenie.
Celulele blastice pot infiltra diferite organe şi țesuturi, dar nu întotdeauna au
expresie clinică.
Dacă numărul de leucocite e mare, peste 80.000 – 100.000/mm3, creşte
vâscozitatea sângelui şi apar tulburări în microcirculația capilară, care se traduce
clinic prin fenomene cerebrale (amețeli, tulburări de vedere, cefalee) şi pulmonare
(dispnee etc.).

Clasificare
Leucemiile acute mieloide sunt extrem de heterogene. Primele clasificări au
fost făcute pe baza particularităților morfologice ale blaştilor examinați la
microscopul optic, completat de colorații histochimice. Cea mai cunoscută
clasificare de acest fel este clasificarea FAB.Subtipurile acestei clasificări sunt
încadrate în clasificarea actuală OMS în categoria NOS (nespecificate).

Pe măsură ce s-au pus în evidență modificările citogenetice şi moleculare,

s-a constat că acestă clasificare morfologică nu este suficientă pentru a stabili
corect prognosticul şi tratamentul, aşa încât, în prezent, se foloseşte clasificarea
Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), care integrează anomaliile citogenetice
şi moleculare.

Clasificarea OMS (2016)

LAM cu anomalii citogenetice recurente
Această categorie a fost divizată în funcție de asocierea modificărilor
moleculare cu anomalii cromozomiale (cu sau fără anomalii cromozomiale)
▪ LAM cu t(8;21)(q22;q22.1), RUNX1-RUNX1T1
▪ LAM inv16 (p13.1;q22) sau t(16;16)( (p13.1;q22), CBFP-MYH11
▪ LAM cu PML-RARA-Leucemia acută promielocitară

142
 ▪ LAM cu t(9;11)(p21.3;q23.3),MLLT3-KMT2A
▪ LAM cu t(6;9)(pp23;q34.1), DEK-NUP 214
▪ LAM cu inv (3) (q21.3;q26.2), sau t(3;3) (q21.3;q26.2), GATA2,
MECOM
▪ LAM megacarioblastică cu t(2;22)(p13.3;p13.30, RMB15-MKL1
▪ LAM cu mutații ale NPM1
▪ LAM cu mutații bialelice ale CBPA
▪ Entitate provizorie-LAM cu mutații RUNX1
LAM cu modificări displazice
LAM legate de chimio/radioterapie anterioară
LAM neclasificate altfel –NOS (practic subtipurile FAB, în lipsa
criteriilor specificate anterior)
▪ LAM cu diferențiere minimă (corespunzând tipului FAB M0)
▪ LAM fără maturație (corespunzând M1)
▪ LAM cu maturație (corespunzând M2)
▪ LAM mielo-monocitară (corespunzând M4)
▪ LAM monoblastică/monocitară (corespunzând M5)
▪ Eritroleucemia (M6)
▪ Leucemia acută megacarioblastică (M7)
▪ LA bazofilcă
▪ Panmieloza acută cu mielofibroză
Sarcomul granulocitic (mieloid)
Proliferări mieloide asociate sindromului Down
-Mielopoeza anormală tranzitorie
-LAM acociată sindromului Down
Neoplazia cu celule blastice plasmocitoid-dendritice
Leucemia acută cu lineaj ambiguu
-LA nediferențiată
-LA cu fenotip mixt cu t(9;22)(q34;q11.2)(BCR-ABL1)
-LA cu fenotip mixt cu t(v;11q23)KMT2A rearanjat
-LA cu fenotip mixt, B/mieloid, NOS
-LA cu fenotip mixt, T/mieloid, NOS

Sarcomul granulocitic-se manifestă ca o tumoră extramedulară cu blaști

mieloizi.
Leucemia cu celule plasmocitoid-dendritice, o formă rară de leucemie acută
care rezultă din transformarea malignă a celulelor plasmocitoid-dendritice, nu mai
este inclusă în categoria LAM,ca în clasificările anterioare, ci este considerată o
entitate separată.

143
 Tablou clinic
Simptomatologia clinică a leucemiilor acute mieloide este dominată de cele
3 mari sindroame: anemie, neutropenie, trombocitopenie, care sunt expresia
insuficienței medulare produsă prin infiltrarea măduvei osoase cu blaşti leucemici
și ihibarea hematopoezei normale.
Sindromul anemic se instalează de obicei destul de brusc, se manifestă prin
astenie, paloare, dispnee de efort. La pacienții vârstnici, cu antecedente cardiace
se poate declanşa o criză de angină pectorală sau insuficiență cardiacă acută.
Sindromul infecțios se manifestă prin infecții recurente, uneori severe. Febra
este prezentă de obicei la >50% dintre pacienți, şi în majoritatea cazurilor, este de
natură infecțioasă. Febra datorată bolii de bază e rară şi este un diagnostic de
excludere. Cele mai frecvente focare infecțioase sunt în sfera ORL: (angine,
frecvent ulcero-necrotice, stomatite, ulcerații bucale), pulmonare, perineale,
digestive, urinare, etc. Septicemiile apar mai rar de la debut, ele fiind mai frecvente
după începerea tratamentului şi sunt de obicei cu punct de plecare digestiv, cu
germeni gram negativi: E. coli, Klebsiella, piocianic, etc.
Sindromul hemoragipar se datorează atât trombocitopeniei, cât şi sindromului
de coagulare intravasculară diseminată asociat, care este cel mai intens exprimat în
leucemia acută promielocitară. Se manifestă prin purpură cutanată, epistaxis,
gingivoragii, menometroragii, existând riscul hemoragiei cerebrale.
O altă categorie de simptome şi semne sunt cele legate de infiltrarea altor
țesuturi cu blaşti mieloizi, şi anume:
- infiltrate cutanate, numite şi „leucemide”, sub forma unei erupții cutanate
maculo-papuloase, nepruriginoase, nedureroase, de culoare roşie-violacee,
uneori cu caracter hemoragic datorită trombocitopeniei. Acestea apar mai ales în
leucemiile acute cu componentă monocitară (tipurile M4 şi M5 în clasificarea
FAB) şi au prognostic rezervat
- hipertrofie gingivală, mai ales în formele cu componentă monocitară
- hepato-splenomegalie, inconstant, în formele cu componentă monocitară
- adenopatii - rar întâlnite în această formă.și se datorează infiltrării ganglionilor cu
blaşti mieloizi.Adenopatiile sunt mai frecvente în leucemia acută limfoblastică.
- interesarea sistemului nervos central cu paralizii de nervi cranieni,
amețeli,cefalee, tulburări de conştiență, este mai rară, cu excepția formelor cu
diferențiere monocitară sau mielomonocitară, al leucemiei acute promielocitare
la recădere a formelor cu hiper leucocitoză sau LDH mult crescut. Interesarea
SNC este mai frecventă în leucemia acută limfoblastică.
Alte interesări ale organelor cu expresie clinică sunt mai rare (pleuropulmonare,
hepatice etc.).
Dacă numărul de leucocite este mult crescut, pot apărea manifestări ale
leucostazei: cefalee, amețeli, tulburări de vedere, dispnee (mecanismul este
explicat în capitolul despre patogeneză).
Durerile osoase sunt mai puțin frecvente decât în leucemia acută limfoblastică.

144
 Sarcomul mielod (granulocitic, mieloblastom, clorom)-este o tumoră
extramedulară cu blaști mieloizi care poate preceda sau poate fi simultană cu
interesarea medulară. Cele mai frecvente localizări sunt la nivel osos, al țesuturilor moi
și mai rar la nivel intestinal, la mediastinului, al regiunii epidurale, orbitei, ovarelor.
Clinic nu se poate face diferențierea dintre leucemia mieloblastică şi cea
limfoblastică şi nici între diferitele subtipuri.

Examinări de laborator
Hemoleucograma evidențiază:
- anemie normocitară normocromă, datorită
- inhibării eritropoezei normale,
- pierderilor sanguine datorate trombocitopeniei
- fragmentării hematiilor prin CID cu anemie hemolitică
microangiopatică.
Numărul de hematii și de reticulocite este scăzut datorită reducerii
eritropoezei normale.
Trombocitopenia este frecventă, moderată sau severă.
Numărul de leucocite variază:
- de obicei este crescut, între 20.000 – 40.000/mm3 (dacă este peste 100.000
există pericolul leucostazei şi tratamentul trebuie instituit urgent)
- poate fi şi normal sau chiar scăzut (rar)

Tabloul sanguin
Elementul esențial este punerea în evidență a unui număr variabil de blaşti.
După criteriile OMS, pentru diagnosticul de leucemie acută este necesară punerea
în evidență pe frotiul sanguin sau pe frotiul medular a unui procent de ≥20% blaşti.
În prezent, se admite pentru diagnostic și un procent de blaști <20%. dacă se pun
în evidență anomaliile cromozomiale descrise în cadrul clasificării OMS, sau dacă
se pune în evidență un sarcom granulocitic.
Blaştii mieloizi sunt celule de talie mare, cu nucleu mare, cu nucleoli.
Aceştia pot prezenta incluzii citoplasmatice sub formă de bastonaşe (corpi Auer),
care sunt un marker de malignitate şi sunt specifici celulelor mieloide.
Pe tabloul sanguin , se mai pot identifica câteva neutrofile restante şi nu se
găsesc de obicei elemente intermediare între blaşti şi celulele mature, spre
deosebire de leucemia mieloidă cronică. În funcție de caracteristicile morfologice
ale blaştilor, de cele mai multe ori se poate realiza încadrarea blaştilor într-o
anumită categorie FAB (FIG. 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23). După cum s-a mai
menționat, încadrarea morfologică a blaștilor nu este suficientă pentru stabilirea
prognosticului și a atitudinii terapeutice, și este necesară analiza imunofenotipică,
citogenetică și moleculară a blaștilor.
La nivelul hematiilor, se pot pune în evidență hematii fragmentate
(schizocite) datorită CID.

145
 Când există suspiciunea de leucemie acută, este obligatorie efectuarea
medulogramei pentru completarea investigațiilor. Puncția medulară se poate
realiza din stern sau din iliac.
Din sângele medular, se pot efectua toate investigațiile necesare unui
diagnostic complet.
Biopsia osteomedulară nu este necesară decât dacă puncția este albă (există
forme de leucemii acute care evoluează cu fibroză) sau dacă numărul de blaşti de
pe frotiul medular este redus şi diagnosticul e incert.
Medulograma evidențiază:
- de obicei o măduvă hipercelulară Infiltrate cu blaşti > 20%
În unele forme (clasificarea OMS), se pun în evidență elemente de displazie
pe seria granulocitară, eritrocitară (eritroblaşti multinucleați, megaloblaşti).
Prin analiza morfologică a frotiului sanguin şi a celui medular, nu se poate
stabili cu certitudine tipul blaştilor: mieloizi sau limfoizi.
Examenul morfologic trebuie completat obligatoriu cu examenul
imunofenotipic, citogenetic şi molecular.
Imunofenotiparea blaştilor constă în identificarea cu anticorpi monoclonali,
prin flow citometrie a antigenelor de suprafață, care sunt specifice tipului de celule
şi gradului ei de diferențiere. Acesta este o etapă obligatorie în diagnosticul
leucemiilor acute.
Examenul citogenetic, efectuarea cariotipului este şi ea obligatorie înainte
de începerea tratamentului pentru evidențierea unor anomalii cromozomiale care
au valoare prognostică şi au rol în decizia terapeutică.
Examenul molecular prin PCR este important, pentru evidențierea mutațiilor
genice cu valoare prognostică. Acestea pot da informații cu privire la evoluția bolii
şi sunt utile în stabilirea planului terapeutic.
Înainte de era citogeneticii şi biologiei moleculare, se utilizau colorațiile
citochimice, care sunt orientative pentru diferențierea unei leucemii acute mieloide
de o leucemie acută limfoblastică, în prezent sunt utile, dar nu obligatorii.
Colorațiile citochimice utilizate în prezent sunt mieloperoxidaza, pozitivă în
majoritatea leucemiilor acute mieloblastice și negativă în cele limfoblastice și
esteraza, pozitivă în leucemiile acute cu componentă monocitară.

Bilanțul la diagnostic trebuie completat cu:

Examinări biochimice
- transaminazele pot fi crescute (sindrom de hepatocitoliză) la diagnostic
datorită unei infiltrări hepatice cu blaşti sau asocierii unei hepatite virale
pe fondul imunodepresiei, apare pe parcurs datorită hepatotoxicității
citostaticelor
- LDH-ul e crescut datorită turn-overului celular accelerat
- acidul uric poate fi crescut datorită lizei spontane a blaştilor, în special
dacă leucocitoza e importantă

146
 - ionograma – poate fi modificată datorită sindromului de liză tumorală spontană

Teste de coagulare
Coagulograma este de obicei alterată datorită CID: TQ, APTT prelungite,
produşi de degradare ai fibrinei (DDimeri) prezenți
Examenul LCR
Este indicat în leucemia acută mieloblastică dacă apar simptome neurologice
sugestive sau în prezența factorilor de risc prezentați în cadrul tabloului clinic.
Este obligatorie completarea bilanțului cu examinările bacteriologice:
exudat faringian, urocultură, coprocultură, etc.
Se recomandă stabilirea compatibilității în sistemul HLA în vederea
transplantului alogenic de celule stem.

Diagnostic
Diagnostic pozitiv
Diagnosticul pozitiv se stabileşte pe baza elementelor prezentate:
- clinice
- hematologice (hemograma, tabloul sanguin, examenul morfologic al
măduvei)
- imunofenotiparea
- examenul citogenetic:
- examenul molecular
Diagnosticul diferențial
- cu reacția leucemoidă
- cu leucemia acută limfoblastică
- cu leucemiile acute secundare

147
 Evoluție, prognostic
Evoluția bolii este infaustă fără tratament, ducând la deces în câteva
săptămâni. În ultimii ani, datorită tratamentelor citostatice intensive aplicate şi mai
ales datorită consolidării cu transplant alogenic de celule stem, s-au obținut
remisiuni de durată. În ultimii ani, s-au introdus în practică tratamente țintite
împotriva mutațiilor moleculare, care de aaociază tratamentului citostatic de bază.

Dintre factorii de prognostic care influențează decizia terapeutică amintim:

- Vârsta la diagnostic: prognosticul este mai rezervat la persoanele în vârstă,
în parte şi datorită faptului că nu pot suporta tratamentele citostatice
agresive. Pe de altă parte, persoanele în vârstă prezintă mai frecvent forme
cu prognostic rezervat, cum sunt leucemiile acute cu displazie triliniară.
De asemenea, în cazul pacienților vârstnici, blaştii exprimă mai frecvent
gena rezistenței la citostatice.
- Statusul de performanță scăzut la diagnostic este de asemenea un factor de
prognostic negativ.
- Anomaliile genetice și moleculare reprezintă factori foarte importanți de
prognostic ,pe baza cărora European leukemia net (ELN) a stabilit grupele
de risc în LAM si anume:
- Grupa de risc favorabil:
t(8;21)(q22;q22.1), RUNX1-RUNX1T1
inv16 (p13.1;q22) sau t(16;16)( (p13.1;q22), CBFP-MYH11
NPM1 fără FLT3-ITD sau FLT3 scăzut (rația alelică sub 0,5)

148
 Mutațiabialelică CBPA

- Grupa de risc intermediar

NPM și FLT3 crescute (rația alelică peste 0,5)
NPM1 wild-type sau cu FLT3 scăzut cu t(9;11) (p21.3;q23.3),
MLLT3-KMT2A
Anomalii citogenetice care nu pot fi încadrate în grupa de risc
favorabil sau nefavorabil

- Grupa de risc crescut

t(6;9)(pp23;q34.1), DEK-NUP 214
t(v;11q23.3);rearanjament KMT2A
inv (3)(q21.3;q26.2), sau t(3;3) )(q21.3;q26.2), GATA2, MECOM
t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
- 5 sau del (5q);-7;-17/abn(17p)
- cariotip complex
- cariotip monosomal
NPM1 wild –type și FLT3-ITD crescut
- mutația RUNX1
- mutația ASXL1
- mutația TP53

Tratament
Tratamentul trebuie instituit de urgență.

Măsuri de ordin general

Datorită particularităților acestor pacienți, imunosupresiei severe care va fi
accentuate şi de tratament, datorită gravității bolii, agresivității tratamentului,
complicațiilor posibile şi spitalizării prelungite, se impun o serie de măsuri de ordin
general:
- izolarea pacienților în saloane cu 1-2 paturi
- asigurarea unui abord venos: cateter venos central
- asigurarea necesarului transfuzional:
- masă eritrocitară
- masă trombocitară
- plasmă proaspătă congelată (pentru tratamentul CID asociat)
- tratament antiemetic
- prevenirea sindromului de liză tumorală:
- sindromul de liză tumorală se manifestă prin creşterea acidului
uric, a potasiului şi fosforului şi scăderea calciului. Se datorează
distrugerii rapide a celulelor tumorale. Tratamentul constă în:

149
 hidratare intensă, alcalinizare, alopurinol, reechilibrare electrolitică.
Rolul alcalinizării este în prezent controversat.
- suport psihologic
- suport nutrițional (uneori e necesară alimentația parenterală datorită
afectării epiteliului intestinal de către tratamentul citostatic)
- profilaxia şi tratamentul infecțiilor bacteriene şi fungice cu antibiotice şi
antifungice cu spectru larg; acestea sunt extrem de importante în
tratamentul pentru prevenirea şi tratarea acestor infecții extreme de severe,
şi uneori, chiar fatale.
- administrarea factorilor de creştere granulocitari pentru a stimula
producția de granulocite
- tratamentul durerii.
Femeilor în premenopauză li se recomandă tratament cu progesteron pentru
prevenirea pierderilor menstruale, în condițiile riscului mare de hemoragii severe.

Tratamentul etiologic
Scopul tratamentului este obținerea remisiunii complete, care constă în
reducerea semnificativă a volumului tumoral, deci este o vindecare aparentă.
Remisiunea completă se defineşte pe baza următoarelor criterii:
Blaști medulari < 5%
Absența blaștilor circulanți cu corpi Auer
Absența determinărilor extramedulare (cutanate, ganglionare, SNC, etc)
- Neutrofile > 1.000/mm3
- Trombocite >100.000/mm3
S-a introdus și noțiunea de remisiune completă cu recuperare hematologică
incompletă, care întrunește criteriile remisiunii complete dar nr de neutrofile este
<1000/mm3 și nr trombocitelor <100 000,mm3
Pentru detectarea cu o sensibilitate mai mare a blaștilor leucemici persistenți
după tratament se recomandă detectarea bolii minime reziduale (BMR).Aceasta se
poate realiza prin flow-citometrie, sau prin detectarea mutațiilor moleculare
specifice (prin Polymerase-chain reaction-PCR sau Next Generation Sequencing-
NGS).
Tratamentul specific este diferit, în funcție de vârstă, indicele de
performanță şi afecțiunile asociate.
Astfel, pentru pacienții cu vârsta peste 65 de ani, cu indice de performanță
scăzut şi/sau boli asociate, atitudinea terapeutică constă în:
- tratament monochimioterapic cu
Arabinozin Citozina în doze mici Decitabina
Azacitidina,
Venetoclax , un inhibitor al genei bcl2,
- tratament combinat

150
 Venetoclax în combinație cu Azacitidină, Decitabină, Arabinozin-
Citozină în doze mici, Gilteritinib (inhibitor al FLT3), Ivosidenib
(inhibitor al IDH1), Enasidenib (inhibitor de IDH2), Glasdegib in
combinatie cu Azacitidina doze mici.
- tratament suportiv
Uneori, dacă starea pacientului nu permite nici aceste tratamente, se
recomandă doar tratament suportiv cu:
- suport transfuzional
- tratament antibiotic, antifungic dacă e necesar
- suport psihologic
Pentru pacienții tineri, tratamentul este citostatic, intensiv, cu intenție
curativă. Citostaticele sunt mielotoxice şi au o selectivitate limitată pentru celulele
leucemice, deci ele vor acționa şi asupra hematopoezei normale restante.
Consecința acestui fapt este că după chimioterapie se instalează o insuficiență
medulară (aplazie) severă, exprimată prin anemie severă, leucopenie şi
trombocitopenie. Durata medie a acestei perioade este de 21 de zile, dar variază
foarte mult în funcție de tratament, de pacient, de complicațiile apărute, etc.
Tratamentul standard în leucemia acută mieloidă la tineri (cu excepția
leucemiei acute promielocitare, care are un tratament specific) constă din:
- o cură de inducere a remisiunii, care conține în principal Arabinozin-
citozină (Ara-C) şi Idarubicin sau Daunorubicină-(cura 7+3) la care se mai pot
adăuga, în funcție de caz, Etoposide sau alte citostatice
Dacă se obține remisiunea completă, tratamentul trebuie continuat cu
tratament de consolidare, care diferă în funcție de factorii de risc.
Dacă nu se obține remisiunea completă după prima cura de inducere,
prognosticul pacientului devine mai rezervat şi se administrează cure de salvare,
care conțin Fludarabină, Cladribină, etc.
Pentru pacienții care prezintă mutații specifice se asociază la chimioterapie
tratamente țintite , respectiv Midostaurin sau Gilteritinib pentru pacienții cu
mutația FLT3-ITD, Ivosidenib sau Enasidenib pentru cei cu mutația
IDH1,respectiv IDH2.Pentru pacienții cu LAM CD33 pozitivă se poate asocia
Gemtuzumab Ozogamicin (anticorp monoclonal anti CD 33), dar prezintă
tozicitate hepatică uneori severă.
Profilaxia interesării SNC nu se face de rutină.
Transplantul alogenic de celule stem este indicat, în funcție de factorii de
risc, dacă sunt donatori compatibili.
Transplantul haploidentic este o variantă dacă nu se găsește donator
compatibil. Transplantul autolog nu şi-a dovedit eficiența pentru că nu apare
efectul grefă contra leucemie, ca urmare nu este superior unei chimioterapii
clasice.

151
 Leucemia acută promielocitară
Este o formă particulară de leucemie acută mieloidă, tipul LAM3 în
clasificarea FAB.
În varianta clasică se caracterizează prin prezența translocației t(15,17), care
determină formarea genei de fuziune PMRL-RARA. Aceasta implică gena
receptorului pentru acidul trans-retinoic (ATRA), care are capacitatea de
diferențiere a celulelor maligne, revoluționând astfel tratamentul acestui tip de
leucemie.
Incidența este 5-20%din cazurile de LAM, este mai frecventă la adulți și
incidența scade peste 60 de ani.

Manifestări clinice
Boala se manifestă prin simtomele și semnele datorate pancitopeniei
(anemie, trombocitopenie, neutropenie). Astfel vor prezente anemia, infecțiile
frecvente, sindromul hemoragipar cu echimoze, gingivoragii, epistaxis,
menometroragii.Caracteristic pentru leucemia acută promielocitară este sindromul
hemoragipar foarte exprimat datorat coagulării intravasculare diseminate și
hiperfibrinolizei primare. Datorită acestor manifestări boala reprezintă o urgență
hematologică. Tratamentul trebuie început urgent pentru a evita hemoragiile
masive care pot duce rapid la deces. Mecanismul patogenetic al sindromului
hemoragiar este incomplet elucidat.

Examinări de laborator
În forma clasică hemograma relevă pancitopenie .Există și variante cu
leucocitoză, care au prognostic mai rezervat.
Pe tabloul sanguin și în măduva osoasă se pun în evidență promielocitele
maligne, cu multiple granulații în forma clasică, hipergranulară.Granulele din
citoplasmă se grupează formând niște bastonașe, corpii Auer, care sunt un marker
al malignității. Există și varianta microgranulară, care se poate confunda cu LAM
mielo-monocitară.
Imunofenotiparea :Celulele maligne au următorul fenotip :mieloperoxidaza
intens pozitivă, CD 33 este intens pozitiv (bright), CD 13 +, CD 117 variabil, HLA-
DR negativ, CD 34 negativ sau slab pozitiv.
În forma atipică, variantă, celulele exprimă mieloperoxidază, CD2, pot
exprima mai intens CD 34 spre deosebire de forma clasică. Uneori pot fi CD 56+,
ceea ce le conferă un prognostic negativ.
Modificări citogenetice:translocația t(15, 17) este caracteristică, însă pot
apare și alte tranlocații care implică cromozomul 17, și implicit gena RARA: t(11,
17), t (5, 17), T(11, 17), t(17,17).
Anomaliile de coagulare: relevă prelungirea timpilor de coagulare:timpul de
protrombină (TQ), timpul de tromboplastină parțial acivetă (APTT), fibrinogen
scăzut, prezența produșilor de degradare ai fibrinei , Ddimeri mult crescuți.

152
 Prognostic
Vârsta peste 60 de ani nu este un factor de prognostic negativ, spre deosebire
de alte forme de LAM. Cel mai important factor de prognostic negativ este
leucocitoza peste 10 000/mm3

Tratamentul
Tratamentul leucemiei acute promielocitare este diferit de cel al altor forme
de LAM.
Sindromul hemoragipar din cadrul acestei afecțiuni este sever, chiar fatal,
datorită CID. De aceea, tratamentul acestuia trebuie instituit de urgență.
În această formă de leucemie, se obțin rezultate foarte bune cu un agent de
diferențiere, derivat de vitamina A, acid transretinoic (ATRA), care nu acționează
prin distrucție celulară, ci prin diferențierea promielocitelor maligne şi eliminarea
lor din circulație.
Acest tratament trebuie asociat apoi cu tratamentul citostatic clasic.
După obținerea remisiunii se efectuează tratamentul de consolidare şi
tratament de întreținere cu durata de 2 ani.
În formele cu prognostic negativ, respectiv în cele cu leucocitoză peste 10
000/mm3 se recomandă tratamentul de inducție combinat, ATRA + trioxid de Arsen.
În cazul recăderilor din această formă de leucemie, se poate utiliza trioxidul
de Arsen, ATRA,citostaticele de tipul antraciclinelor sau Arabinozin-Citozina în
doze mari, Gemtuzumab Ozogamicin (anticorp monoclonal anti CD33),și se
stabilește oportunitatea transplantului de celule stem.
În general în această formă de leucemie prognosticul este bun dacă este
controlat sindromul hemoragipar, de aceea transplantul de celule stem nu este
indicat de regulă în prima remisiune completă.
Cea mai frecventă şi gravă complicație a tratamentului cu acid retinoic este
dezvoltarea sindromului de acid retinoic, care se manifestă prin febră, infiltrate
pulmonare, dispnee, şi este de multe ori fatal. Tratamentul de elecție este
corticoterapia. Sindromul apare de obicei după diferențierea bruscă a unui număr
mare de promielocite, dar patogeneza clară nu este cunoscută deocamdată. Pentru
prevenirea acestuia, se asociază la tratamentul inițial cu ATRA, doze mici de
citostatice.
PML-RARA este utilizat în detectarea bolii minime reziduale care se
realizează pe parcursul tratamentului.

Leucemia acută limfoblastică (LAL)

Leucemia acută limfoblastică este o afecțiune malignă caracterizată prin

acumularea de celule limfoide imature (limfoblaşti) în măduva osoasă, sângele
periferic, ganglioni, splină, SNC şi alte organe extralimfatice.

153
 Incidența
Leucemia acută limfoblastică este mai frecventă la copii decât la adulți, fiind
o boală a copilului şi a adultului tânăr. Este cea mai frecventă formă de cancer la
copiii sub 15 ani.
Incidența boli este mai mare la vârsta de 3-7 ani şi apoi scade cu vârsta, fiind
foarte rară la persoanele în vârstă. Vârsta medie de diagnostic este 13 ani, 61%
dintre pacienți fiind diagnosticați înainte de 20 de ani.
La adulți, doar 20% dintre leucemiile acute sunt limfoblastice, restul fiind
mieloblastice. După tipul de limfocite care proliferează, există 2 categorii mari de
leucemii acute limfoblastice, şi-anume
- Leucemia acută limfoblastică cu celule B/Limfomul limfoblastic B
- Leucemia acută limfoblastică cu celule T/limfomul limfoblastic T
Leocemia, respectiv limfomul reprezintă forme diferite de manifestare
clinică ale aceleiași boli.Astfel, în limfoame proliferarea malignă debutează
extramedular (la nivel ganglionar sau cu altă localizare),iar în leucemiile acute
debutul este cu blastoză medulară sau în sângele periferic peste 20%.
Incidența pe sexe este aproximativ egală pentru leucemia acută limfoblastică
cu celule B, cu o uşoară predominanță pentru sexul masculin în leucemia acută
limfoblastică cu celule T.

Etiologie
Ca şi în cazul leucemiei acute mieloblastice nu se cunosc factorii etiologici
cu certitudine, dar s-au pus în evidență unii factori favorizanți, şi- anume:
Boli genetice:
- sindronul Down
- ataxia-teleangiectazia
- sindromul Bloom
Există posibilitatea ca unele cazuri de LAL să se dezvolte din perioada
prenatală ( dezvoltarea LAL la gemenii univitelini, care în primul an de viață poate
ajunge până la 100%).
Infecții virale:EBV, HIV
Radiații ionizante: expunerea in utero la radiații X (poate creşte riscul LAL
la copii)

Patogeneza
În majoritatea cazurilor de LAL (mai mult de ¾), se pun în evidență anomalii
cromozomiale dobândite, în special translocații, dar şi inversiuni sau deleții.
Aceste anomalii stau la baza transformării maligne a celulei stem limfoide si
determină mutații la nivelul genelor care controlează dezvoltarea normala a
precursorilor limfoizi.

154
 Clasificare
Clasificarea după criterii morfologice, FAB, nu mai are utilitate practică
deosebită.
În prezent, se foloseşte clasificarea imunologică care se bazează pe imunofenotipare.
Prin imunofenotipare, se poate stabili apartenența blaștilor la linia limfoidă
B sau T, şi, etapa de dezvoltare a precursorilor şi progenitorilor limfoizi în care a
apărut transformarea malignă.
Astfel, în funcție de markerii imunologici, leucemia acută limfoblastică B
poate fi: pro B, comună, sau pre B după gradul de diferențiere al blaştilor
Cea mai frecventă este forma comună şi cu prognosticul cel mai bun.
Leucemia acută limfoblastică de linie T poate fi în funcție de gradul de
diferențiere al celulelor care proliferează pre T, sau de tip T matur.
Clasificarea WHO a leucemiilor acute limfoblastice utilizată în prezent
(2016) identifică mai multe subtipuri în funcție de caracteristicile citogenetice și
moleculare:
Leucemia acută limfoblastică B/limfom limfoblastic NOS
Leucemia acută limfoblastică cu anomalii genetice recurente
- LAL B/limfom limfoblastic B cu t(9,22)(q34,q11.2), BCR-ABL-
cromozom Philadelphia
- LAL B/limfom limfoblastic B cu t(v,11q23), rearanjament KMT2A
- LAL B/limfom limfoblastic B cu t(12,21)(p13.2,q22.1)ETV6-RUNX1
- LAL B/limfom limfoblastic B cu hiperdiploidii
- LAL B/limfom limfoblastic B cu hipodiploidii
- LAL B/limfom limfoblastic B cu t(5,14)(qq31.1,q32.3)IL3-IGH
- LAL B/limfom limfoblastic B cu t(1,19)(q23,p13.3)TCF3-PBX1
- entități provizorii
- LAL B/limfom limfoblastic B cu BCR-ABL1-like.
- LAL B/limfom limfoblastic B cu iAMP 21 (amplificarea parțială a
cromizomului 21)
Leucemie limfoblastică T/Limfoblastic T
Leucemie limfoblastică NK/Limfom NK

Tablou clinic
Simptomatologia clinică se datorează, ca și în LAM, pe de-o parte, infiltrării
măduvei osoase cu limfoblaşti şi inhibarea hematopoezei normale, şi pe de altă
parte, infiltrării diferitelor organe şi țesuturi cu celule leucemice.
Insuficiența medulară manifestată se datorează infiltratului medular şi apare
prin:
- sindrom anemic, cu astenie, amețeli, paloare, dispnee.
- neutropenie cu predispoziție pentru infecții frecvente: febră, angină,
infecții respiratorii, cutanate, perineale, etc.

155
 - trombocitopenia cu manifestări hemoragice: purpură, epistaxis,
gingivoragii
Manifestările cele mai frecvente datorate infiltrării diferitelor organe şi
țesuturi sunt:
- adenopatii, în general mici, generalizate
- uneori splenomegalie
- dureri osoase
- manifestări neurologice, destul de frecvente: amețeli, cefalee, fenomene
de hipertensiune intracraniană: vărsături, grețuri, tulburări de vedere,
diplopie.
- mai rar inflamația testiculelor
- uneori, mai ales în leucemiile limfoblastice cu celule T, pacienții pot
prezenta mase mediastinale mari, cu fenomene de compresiune
mediastinală.
Sindromul de leucostază, datorat numărului crescut de leucocite este relativ
frecvent ți se manifectă prin confuzie, cefalee, amețeli, tulburări respiratorii.

Examinări de laborator
Hemograma pune în evidență:
- anemie normocitară normocromă
- trombocitopenie
- numărul de leucocite poate fi scăzut, normal sau crescut
Tabloul sanguin pune în evidență un număr crescut de blaşti.
Măduva osoasă este de obicei hipercelulară cu mai mult de 20% blaşti.
Pentru completarea investigațiilor şi stabilirea tipului de leucemie, sunt
necesare, ca şi în leucemia acută mieloblastică:
- imunofenotiparea blaştilor din măduvă sau din sângele periferic pentru a
stabili apartenența lor la linia limfoidă B sau T și gradul de diferențiere.
- examenul citogenetic și molecular
Cele mai frecvente anomalii genetice și moleculare înâlnite în LAL sunt:
- Cromozomul Philadelphia, respectiv t(9,22)(q34,q11).Evidențierea
acestuia este mai frecventă în LAL la adulți decât la copii şi conferă un
prognostic negativ. În cazul prezenței acestei translocații trebuie adăugat
un tratament țintit, respectiv inhibitori de tirozinkinaza, Imatinib sau
Glivec, iar transplantul allogenic trebuie efectuat cât mai repede pentru că
recăderile sunt precoce şi refractare la tratament.
- t(12,29)(p13.2, q22) este cea mai frecventă anomalie citogenetică și
moleculară întâlnită a copii și are prognostic favorabil.
Dintre amonaliile citogenetice și moleculare cu prognostic nefavorabil
menționăm: t(v,11q23.3), rearanjament KMT2A, t(1,19)(q23, p13.3), BCR-Abl-
1like (Philadelphia –like), amplificarea parțială a cromizomului 21 (iAMP21),
hipodiploidia

156
 Examenul LCR trebuie efectuat în toate cazurile, de altfel toate schemele de
tratament includ profilaxia determinărilor SNC, cu administrări intratecale de
citostatice.
Examinarea CT toraco-abdomino-pelvin este necesară pentru evidențierea
masei mediastinale sau a alor organomegalii.

Examinări biochimice
- transaminazele pot fi crescute (sindrom de hepatocitoliză) la diagnostic,
datorită unei infiltrări hepatice cu blaşti sau datorită asocierii unei hepatite
virale pe fondul imunodepresiei, apare pe parcurs datorită hepatotoxicității
citostaticelor.
- LDH-ul e crescut datorită turn-overului celular accelerat
- acidul uric poate fi crescut datorită lizei spontane a blaştilor, în special
dacă leucocitoza e importantă
- ionograma – poate fi modificată datorită sindromului de liză tumorală
spontană
Coagulograma este de obicei alterată datorită CID: TQ, APTT prelungite,
produşi de degradare ai fibrinei (DDimeri) prezenți. Trebuie menționat că CID este
mai rar întâlnit decât în leucemia acută mieloblastică.
Este obligatorie completarea bilanțului cu examinările bacteriologice:
exudat faringian, urocultură, coprocultură, etc.
Determinarea testului de compatibilitate cu frații în vederea transplantului
medular.

Diagnostic
Diagnostic pozitiv
Diagnosticul pozitiv se stabileşte pe baza elementelor prezentate:
- clinice
- hematologice (hemograma, tabloul sanguin, examenul morfologic al
măduvei)
- imunofenotiparea, examenul citogenetic și molecular

Diagnosticul diferențial
- cu limfocitozele reactive: mononucleoza infecțioasă, alte infecții virale-
contextul epidemiologic, serologie, imunofenotipare
- cu leucemia acută mieloblastică-aspectul morfologic, citochimic și
imunofenotipic al blaștilor
- unele leucemiide linie ambiguă:nediferențiate sau cu fenotip mixt-imunofenotipare
- cu rabdomiosarcomul cu metastaze medulare-imunofenotipare, imunohistochimie
- leucemia limfocitara cronică –evoluție cronică, de obicei fără anemie sau
trombocitopenie, aspectul morfologic al celulelor (limfocite adulte), flow-
citometrie

157
 - unele tipuri de limfoame cu interesare medulară-limfomul cu celule de manta-
aspectul morfologic, imunofemotipic și molecular al celulelor.

Prognostic
Prognosticul bolii este bun la copii, cu o vindecare în proporție de 85%.
25% dintre copii recad.
La adulți, prognosticul este mult mai rezervat decât la copii,
Factorii de prognostic negativ sunt:
- vârsta la adult sau copii <1 an prognosticul este rezervat
- sexul: prognosticul e mai bun la sexul feminin
- numărul mare de blaşti la diagnostic >50 000/mm3 este un factor de
prognostic negativ, la fel ca şi interesarea SNC la diagnostic
Prezența cromozomului Philadelphia, hipodiploidia (< 44 cromozomi), apar
mai frecvent la adulți şi sunt factori de prognostic negativi.

Tratamentul LAL la adulți

Tratamentul suportiv este la fel de important şi asemănător cu cel din
leucemia acută mieloblastică, şi anume:
- izolarea pacienților în saloane cu 1-2 paturi
- asigurarea unui abord venos: cateter venos central
- asigurarea necesarului transfuzional:
- masă eritrocitară
- masă trombocitară
- plasma proaspătă congelată (pentru tratamentul CID asociat) -
mai rar decât în cazul LAM
- tratament antiemetic
- prevenirea sindromului de liză tumorală: hidratare intensă, alcalinizare,
Alopurinol, reechilibrare electrolitică
- suport psihologic
- suport nutrițional (uneori e necesară alimentația parenterală datorită
afectării epiteliului intestinal de către tratamentul citostatic)
- profilaxia şi tratamentul infecțiilor bacteriene şi fungice-antibiotice,
antifungice cu spectru larg: este un element extrem de important al
tratamentului pentru prevenirea şi tratarea acestor infecții uneori extrem
de severe, chiar fatale
- administrarea factorilor de creştere granulocitari pentru a stimula
producția de granulocite
- tratamentul durerii
- femeilor în premenopauză se recomandă tratament cu progesteron pentru
prevenirea pierderilor menstruale, în condițiile riscului mare de hemoragii severe
- în cazul determinărilor SNC cu fenomene de hipertensiune intracraniană,
depletive cerebrale: manitol, dexametazon.
158
 Scopul tratamentului este acelaşi ca şi în cazul LAM, şi-anume obținerea
remisiunii complete care se defineşte prin aceleaşi criterii ca în LAM.
Tratamentul specific este foarte complex, include chimioterapie şi uneori
radioterapie pentru determinările de la nivelul SNC.
Tratamentul citostatic este adaptat în funcție de risc și cuprinde mai multe
părți, şi anume:
- tratamentul de inducere a remisiunii, care se bazează pe asocieri citostatice
care conțin de obicei L-Asparaginaza, Vincristin, Daunorubicin,
corticoizi. Primele medicamente utilizate în tratamentul LAL la copii au
fost Vincristinul şi corticoizi. Trebuie subliniat ca Vincistinul, L-
Asparaginaza, corticoizii sunt utilizați în special în hemopatiile limfoide,
după cum s-a văzut nu intră în schemele de tratament ale leucemiilor acute
mieloblastice. Schemele terapeutice sunt multiple şi complexe, conform
unor protocoale standardizate.
- tratamentul de consolidare, care conține doze mari de Metotrexat şi Ara-C
- profilaxia interesării SNC este obligatorie și se realizează , prin
administrări intratecale de Metotrexat, Ara- C, Dexametazonă
- tratamentul de întreținere, care se face cu administrare orală de Metotrexat,
Purinetol, Prednison, cu o durată de 1,5-2 ani.
În cazul în care apare interesarea SNC, aceasta se tratează cu administrări
intratecale repetate de citostatice până la normalizarea LCR, doze mari de
Metotrexat care trec bariera hematoencefalică, iradierea axului cerebro- spinal.
În cazul administrării dozelor mari de Metotrexat, este necesară
determinarea metotrexatemiei serice pentru a controla eliminarea acestuia.
Metotrexatul este un antagonist al metabolismului folaților, astfel, pentru
diminuarea efectului toxic al acestuia pe țesuturi, se administrează concomitent
folinat de calciu.
În cazurile de LAL cu cromozom Philadelphia pozitiv, se administrează
concomitent cu chimioterapia inhibitori de tirozinkinază de tipul Imatinibului (sunt
de asemenea protocoale standardizate).
Transplantul alogenic de măduvă trebuie luat în discuție în funcție de
factorii de prognostic.
In cazul leucemiilor limfoblastice B Philadelphia negative refractare sau
recăzute optiunile de tratament sunt variate:
- Imunoterapia cu
- anticorpi bispecifici (anti CD 19 si anti CD3 ) –Blinatumomab
- anticorp monoclonal umanizat anti CD 22-Inotuzumab Ozogamicin
- terapia celulară cu limfocite T modificate genetic-CAR T-cells
- Tratament citostatic cu agenți alchilanți: Clofarabină, Nelarabină,
Vincrisitin liposomal

159
 - combinații de citostatice care conțin doze mari de Citarabină și/sau
Metotrexat
În leucemiile acute limfoblastice B Philadelphia pozitive recăzute/refractare
tratamentul se face cu alți inbitori de tirozinkinază (Dasatinib, Ponatinib), în
asociere sau nu tratament citostatic.

Bibliografie selectivă:

Ljubomir Petrov, Andrei Cucuianu, Anca Bojan, Laura Urian-Hematologie clinica;

Casa cartii de stiinta Cluj-Napoca, 2009; 82-108
Marshall A.Lichtman, Kenneh Kaushansky et all-Williams Manual of Hematology-
Mc Graw-Hill, 2011, 289-306;389-403
A.V.Hoffbrand, P.A.H.Moss-Essential Haematology, Wiley-Blackwell, 2010:178-
190;223- 233
Gérard Sébahoun-Hématologie Clinique et biologique, Arnette, 2005:49-59 157-
166;277-284
Marshall A.Lichtman, Kenneh Kaushansky et all-Williams Manual of Hematology-
Mc Graw-Hill, 2011, 289-306;289-403
Karjalainen E, Repashy GA-Molecular changes during acute myeloid leukemia
(AML) evolution and identification of novel treatmentstrategies through molecular
stratification;Prog Mol Biol Transl Sci,2016;144:383-436
Park H, Chung H et all-Decitabine as a first-line treatment for older adults newly
diagnosed with acute myeloid leukemia; Yonsei Med J,2017Jan;58(1):35-42
Ringden O, Labopin M et all-Sequential chemotherapy followed by reduced-
intensity conditioning and allogeneic hematopoietic stem-cell transplantaion in adults
patients with relapse or refractory acute myeloid leukemia: a survay from the Acute
Leukemia Working Party of EBMT;Br J Haematol,2016 Nov23,14428
Kapoor A, Kalvar A, et all:Analysis of outcomes and prognostic factors of acute
lymphoblastic leukemia patients treated by MPC841 protocol;Jres Med Sci, 2016 Mar 15;21:15
DiNardo CD, Cortes JE-Mutation in AML:prognostic and therapeutic implications;
Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2016 Dec 2;2016(1):348- 355
Anca Bojan. Introducere în Hematologia Clinică.Casa Cărții de Știință 2017
Daniel Coriu Hematologie Clinică în Practica Medicală.Editura Medicala 2021:101-113
Dohner H, Estey E, Grimwade D et al.Diagnosis and Management of AML in adults: 2017
ELN recommendations from an International expert panel.Blood 2017; 129:424-447
Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al.WHO Classification of Tumors of
Haematopoietic and Lymphoid Tissues, revised 4th edition, Lyon 2017
Dombret H, Gardin c.An update of current treatments for adult acute myeloid
leukemia.Blood 2016;127:53-61
Jimenez JJ, Clark RS, Abad Acet al.Acute promyelocytic leukemia (APL):a review
of the literature;Oncotarget 2020;11:992-1003
Larson RA.Managing CNS disease in adults with acule lymphoblastic
leukemia;LeukLymphoma 2018;59:3-13
HoelzerD, Bassan R, Dombert H et al.Acute Lymphoblastic leukemia in adult
patients:ESMO clinical practice for diagnosis, treatment and follow-up. AnnOncol
2017:27(supl5)v69-v82

160
 CAPITOLUL 7
Sindroamele mielodisplazice (SMD)

Ljubomir Petrov

Sindroamele miedisplazice, sunt afecțiuni clonale ale celulei stem,

caracterizate prin citopenii cu măduvă hiper sau normocelulară, cu semne de
dishematopoieză multiliniară (celulele tuturor seriilor prezintă anomalii
morfologice si funcționale), aşa încât hematopoeza e ineficientă. Celulele
hematopoetice prezintă frecvente anomalii cromozomiale şi, într-un procent
semnificativ din cazuri, boala progresează spre leucemie acută.

Epidemiologie
Incidența este de 1-5/100.000 locuitori/an. La persoanele peste 70 ani
incidența ajunge la 20/100.000 locuitori/an. Frecvența bolii a crescut în ultimii ani.
Frecvența maximă este înregistrată la persoanele în vârstă, peste 60 de ani.
Există o uşoară predominanță a bolii la sexul masculin, raportul B/F fiind de 1,5

Etiopatogeneza
● Sindroamele mielodisplazice pot fi primare (în 80% din cazuri) sau
secundare
● Sindroamele mielodisplazice secundare pot apare după:
- tratament citostatic şi/sau radioterapie
- anumite afecțiuni:
- anemie aplastica tratată cu imunosupresoare
- discheratoza congenitală
- neutropenia congenitală Kostman
- neurofibromatoza de tip 1 etc.
Sindromul mielodisplazic primar reprezintă un grup de afecțiuni maligne,
clonale, ale celulei stem pluripotente.
Una dintre caracteristicile bolii este proliferarea şi apoptoza (moartea
celulară programată) simultană a celulelor hematopoetice, adică hematopoeza
ineficientă.
Peste 50% dintre pacienții cu sindrom mielodisplazic prezintă anomalii
citogenetice dobândite. Transformarea malignă se datorează în mare parte acestor
anomalii genetice, care duc fie la activarea unor oncogene, fie la pierderea sau
inactivarea unor oncogene supresoare. Cu cât anomaliile genetice sunt mai
complexe, riscul de transformare în leucemie acută e mai mare. Apoptoza este
accentuată şi mai precoce în aceste afecțiuni, fapt datorat tot anomaliilor genetice.
161
 Tablou clinic
Tabloul clinic este variabil, uneori pacienții sunt asimptomatici și boala este
diagnosticată cu ocazia examinărilor de rutină.
Simptomele se datorează in principal producției insuficiente de celule sanguine,
de aceea boala se manifestă prin anemie, infecții frecvente datorate neutropeniei şi
sindrom hemoragipar datorat trombocitopeniei. Manifestările autoimune se pot întâlni
la 25% dintre pacienți , în special Poliartrita reumatoidă, Anemia Biermer, Psoriazisul,
Sindromul Sweet (dermatoza neutrofilică acută febrilă).
La examenul obiectiv: pacienții prezintă de obicei paloare, purpură
peteşială, echimoze, hemoragii mucoase, manifestări cutanate (sindromul Sweet).

Examinări de laborator
Anemia este prezentă în 90% din cazuri , izolată sau însoțită de leuco şi
tromboocitopenie. De obicei, anemia este macrocitară, sau se pot întâlni două
populații de hematii: una hipocromă, microcitară şi alta normocromă, macrocitară,
în special în anemia sideroblastică cu sideroblasti inelari (ARSI).
Uneori apar eritroblaşti, megaloblaşti pe frotiul periferic.
Neutropenia apare în 50% din cazuri
Datorită hematopoezei ineficiente apar o serie de anomalii morfologice ale
granulocitului neutrofil:
• hipo- sau agranulare, mai rar hipergranulare
• hiposegmentare: granulocit pseudo Pelger-Huet (granulocit neutrofil cu
nucleu în desagă)
• hipersegmentare: granulocit pseudo-Biermer
• nucleu inelar
Funcția granulocitelor este de asemenea frecvent alterată, în special
chimiotaxia şi bactericidia.
Limfocitele sunt mai puțin afectate: pot apare limfopenii cu scăderea
limfocitelor T helper şi NK
Trombocitopenia este întâlnită în 25-50% din cazuri
Se întâlnesc frecvent anomalii morfologice ale trombocitelor:
megalotrombocite si anomalii funcționale, in special alterarea agregării la colagen şi
adrenalină.

Măduva osoasă este de obicei hiper- sau normocelulară. Mai rar,

aproximativ în 10-15% din cazuri, măduva este hipocelulară (SMD hipoplazic).Pe
frotiul medular apar o serie de anomalii morfologice ale celulelor hematopoetice
din toate seriile ,ca expresie a unei hematopoeze alterate. Aceste anomalii sunt
destul de caracteristice și foarte importante pentru diagnostic, de aceea vor fi
descrise mai detaliat.
Seria eritrocitară este hiperplazică, prezentând: (FIG 27)

162
• megaloblastoză (impune diagnosticul diferențial cu anemia
megaloblastică)
• eritroblaşti multinucleați şi cu nucleu "înmugurit"
• vacuole citoplasmatice
• punti internucleare
• la colorația Perls: în anemia sideroblastica cu sideroblasti inelari (ARSI),
fierul, depozitat în mitocondrii, se dispune inelar în jurul nucleului – (FIG. 11)
Seria granulocitară: (FIG. 28)
• hipo sau hipersegmentare nucleară
• hipogranulare, mai rar hipergranulare a citoplasmei, eventual granulații
patologice
• procentul de mieloblaşti este crescut în AREB
• procent crescut de macrofage încărcate cu fier rezerve medulare de fier
crescute
Seria megacariocitară: (FIG. 29)
• micromegacariocite cu nucleu hipolobulat; rar, forme gigante cu nucleu
hiperploid
• hipogranulare citoplasmatică
Biopsia osteomedulară (BOM), nu este obligatorie, anomaliile morfologice
se evidențiază de obicei mai bine pe aspiratul medular, dar este totuși necesară
pentru diagnostic in sindroamele mielodisplazice hipoplazice, unde celularitatea
măduvei e săraca.
Examenul citogenetic este foarte important pentru diagnostic, anomaliile
cromozomiale se decelează in 70-80% din cazuri. Cele mai frecvente anomalii sunt
decelate la nivelul cromozomilor 5, 7, 8, 11, 12,13 și 20. Anomaliile cromozomului
7 se asociază cu risc crescut de transformare în leucemie acută. Cu cât anomaliile
citogenetice sunt mai complexe, riscul de transformare în leucemie acută e mai mare.
Amonaliile moleculare cele mai frecvente sunt RAS, JAK2, AML1, p53,
TET2.

Clasificarea SMD

Sindroamele mielodisplazice se clasifică în funcție de nivelul celulelor

sanguine, de aspectul lor morfologic, de procentul de blasti din măduva osoasă şi
sângele periferic şi în funcție de anomaliile citogenetice.
Astfel, displazia poate fi prezentă numai la nivelul unei singure linii celulare
(anemie refractară, neutropenie refractară sau trombocitopenie refractară). sau la
nivelul mai multor linii când se numește citopenie refractară cu displazie
multiliniară.
Displazia seriei roșii se poate asocia cu prezența sideroblaștilor inelari şi se
numeşte anemie refractară cu sideroblaști inelari. Entitățile prezentate mai sus au
risc mai redus de transformare in leucemie acută.

163
 Dacă procentul de blaști este crescut în sângele periferic sau în măduva
osoasă, se numeşte anemie refractară cu exces de blasti şi riscul de transformare în
leucemie acută e mai crescut.
O entitate aparte este sindromul 5q-, care este mai frecvent la femei, anemia
refractara se asociază cu trombocitoza morfologia MK este tipica cu nucleu unic,
si are prognostic favorabil.

Tabel Clasificarea OMS a SMD-2016

Denumire Sânge periferic Măduva osoasă

SMDcu displazie O citopenie, rar bicitopenie

uniliniara: anemie
refractara
Anemie Displazie eritroida uniliniară
neutropenie <1% blasti (în 10% din celule)
refractara < 5% blasti, <15%sideroblaști
inelari
trombocitopenie Neutropenie
refractara < 1% blasti Displazie granulocitică
uniliniara
Trombocitopenie < 5% blaști
< 1% blasti <15%sideroblaști inelari

Displazie Mgk uniliniară

< 5% blaști fără corpi Auer
<15%sideroblaști inelari
fără del 5q-
SMD cu displazie 1-3 Citopenii Displazia >10% din celule a
multiliniară Bl <1%, monocite. < 1000 cel puțin 2 linii Bl<5% fără
/ml corpi Auer
Sbl.i. ≥15%/≥5% fără del5q-
SMD cu 1-2 citopeni Displazie eritroida Bl < 5%
sideroblaști inelari Bl < 1% fără corpi Auer
și displazie Sbl. i. ≥15%/≥5% fără del5q-
uniliniară
SMD cu displazie 1-3Citopenii Bl<1% Displazia mai multor linii
multiliniară și Bl<5% fără corpi Auer
sireroblaști inelari SI≥15%/≥5% fără del5q-
SMD cu exces de 1-2 Citopenii Bl < 2-4% Displazie ( 0-3linii) Bl 5 –9 %
blaști 1 fără corpi Auer
(AREB1)

164
SMD cu exces de 1-3 Citopenii Displazie ( 0-3linii) Bl 5 –19
blaști 2(AREB2) Bl < 5-9 % % sau corpi Auer

SMD 1-3 citopenii Displazie (1-3 linii)

neclasificabil cu Bl 1 % Bl < 5% fără corpi Auer
1% blaști în sânge
SMD Pancitopenie Displazie uniliniară
neclasificabil cu Bl < 1% Bl < 5% fără corpi Auer
displazie
uniliniară și
pancitopenie
SMD 1-3 citopenii Bl < 5% fără corpi Auer
neclasificabil cu Bl < 1% Anomalii citogenetice
anomalii specifice SMD
citogenetice
SMD cu 5q - Anemie, Bl < 1% Mgk ; N sau ↑ cu nuclei
izolat Tr = N sau ↑ hipolobulati
Bl. < 5%, fără corpi Auer del
5q- izolată sau cu o anomalie
adițională cu excepția -7 sau
del 7q-
Citopenii 1-3 citopenii Displazie pe 1-3 linii
refractare ale Bl<2% Bl < 5%
copiilor

Citopeniile se referă la Hb<10g%, neutrofile<1800/mm3, trombocite<100

000/mm3, Sbli– sideroblasti inelari
În toate aceste forme nr monocitelor este <1000/mm3, deci din clasificarea
OMS s-a omis leucemia mielo- monocitară cronică care este inclusă într-o
categorie aparte, şi anume sindroame mielodisplazice /mieloproliferative. Acestea
includ: leucemia juvenila mielomonocitara, leucemia mielomonocitara cronica şi
leucemia granulocitara cronică atipică.
Sbli– sideroblasti inelari

Diagnostic pozitiv
Elemente sugestive pentru diagnostic:
- prezența citopeniilor (1-3), uneori cu prezența unui procent redus de blaști
- displazia uneia sau mai multor linii la nivel medular cu % de blaști 5-19%,
în funcție de entitate)
- anomaliile cromozomiale vin să confirme diagnosticul în cazurile dificile.

165
 Diagnosticul diferențial se face cu:
Anemiile megaloblastice prin deficit de vitamina B12 sau acid folic (dozarea
B12, acidului folic, prezența displaziei medulare, a sideroblaștilor inelari , a unui
procent crescut de blaști și a anomaliilor citogenetice în SMD)
Anemiile sideroblastice secundare intoxicațiilor, neoplaziilor, bolilor
autoimune. În acestea, este mai mult sau mai puțin evidentă cauza, iar tratamentul
bolii de bază poate duce la ameliorare hematologică.
Leucemia acută mieloblastică-procentul de blaști din măduva osoasă și/sau
sângele periferic este >20%
Alcoolismul cronic. Modificările hematologice (citopeniile) sunt de obicei
reversibile odată cu întreruperea consumului.
Citopeniile din bolile autoimune. Mecanismul este de obicei distrucția
periferică măduva fiind bogată, fără displazie.
Anemia aplastică. În anemia aplastică, pancitopenia se asociază cu măduvă
săracă.
Metaplazia mieloidă cu mielofibroză (MMM): în SMD lipsesc splenomegalia,
hematiile în lacrimă şi fibroza medulară

Evoluție. Prognostic
Unele entități au risc scăzut de transformare în leucemie acută, sunt boli
relativ stabile cum sunt citopeniile refractare si anemia refractara cu sideroblasti
inelari, iar altele, cum e anemia refractară cu exces de blaști se transformă rapid în
leucemie acuta
Pe baza procentului de blaști, a numărului și severității citopeniilor si al
anomaliilor cromozomiale s-a stabilit un scor prognostic internațional revizuit (R-
IPSS), pe baza căruia se stabilește riscul de transformare în leucemie acută și
atitudinea terapeutică.

Tratament
Obiectivele tratamentului constau în îmbunătățirea calității vieții și
prelungirea supraviețuirii, cu reducerea toxicității legate de terapie.
Tratamentul pacienților cu risc scăzut de transformare în leucemie acută
Pacienții asimptomatici nu necesită tratament, doar monitorizare hematologică.
Pacienții simptomatici vor fi tratați în funcție de necesarul transfuzional și
de progresia citopeniilor. Se recomandă terapie puțin agresivă: Eritropetină,
chelatori de fier (pentru evitarea supraîncărcării cu fier datorată eritropoezei
ineficiente și transfuziilor repetate), Luspatercept, agenți hipometilanți:
Azacitidină, Decitabină. La această terapie specifică se adaugă tratamentul
suportiv cu transfuzii de masă eritrocitară și trombocitară.
În sindromul 5q-, un efect favorabil îl are Lenalidomida, care e un agent
antiangiogenic.

166
 Tratamentul pacienților cu risc crescut de transformare în leucemie acută
Decizia terapeutică în aceste cazuri depinde de starea pacientului, existența
unui donator de celule stem compatibil, exista unor mutații care să permită o
terapie țintită și nu în ultimul rând de dorința pacientului. Pentru pacienții fit cu
risc înalt se recomandă tratament intensiv, ca în leucemia acută mieloidă, urmat de
transplant alogenic de celule stem. Pentru pacienții care nu sunt candidați pentru
terapie agresivă sau refuză o astfel de terapie se recomandă tratament mai puțin
agresiv cu agenți hipometilanți sau terapie țintită cu inhibitori de IDH,
Eritropoetină, agoniști ai receptorilor de trombopoetină.

Bibliografie selectivă

1. Deeg HJ, Shulman HM, Andreson JE, et al. Allogeneic and syngeneic marrow
transplantation for myelodysplastic syndrome in patients 55 to 66 years of age. Blood.
2000; 95: 1188 – 1194.
2. Cucuianu A.: Targeting epigenetics and other pathways in the treatment of
myelodisplastic syndromes. Haema, November 2007, 56-61.
3. Ayalew Tefferi, S. Vincent Rajkumar, Hagop Kantaryian: Neoplastic
Hematology Diagnosis and treatment. Mayo Clinic Procedings 2006.
4.-Stone R. How I treat patients with myelodysplastic syndrome. Blood, 2009,
113:6296- 6303
5. Petrov L, Cucuianu A, Bojan A, Urian L. Hematologie Clinica. Casa Cartii de
Stiinta Cluj, 2009.
6. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al.WHO Classification of Tumors of
Haematopoietic and Lymphoid Tissues, revised 4th edition, Lyon 2017
7. Anca Bojan.Introducere în Hematologia Clinică.Casa Cărții de Știință 2017
8. Daniel Coriu Hematologie Clinică în Practica Medicală.Editura Medicala
2021:115-121
9. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R et al.The 2016 revision to the World Health
Organisation Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemia. Blood 2016;
127:2391-2405
10. Platzbecker U.Treatment of MDS.Blood 2019;1096-1107

167
 CAPITOLUL 8
Anemia aplastică

Ljubomir Petrov

Anemia aplastică face parte din categoria pancitopeniilor, motiv pentru care,
pentru o mai buna încadrare a acesteia în context, vor fi prezentate în introducere
câteva aspecte mai importante ale pancitopeniilor.

Pancitopenia

Pancitopenia se definește prin scăderea numărului principalelor linii

celulare sanguine și anume a hematiilor, leucocitelor și trombocitelor. Ea are mai
multe cauze care pot clasificate în două categorii: prin producție insuficientă și prin
distrucție exagerată.
Pancitopenia, prin producție insuficientă de elemente sanguine se întâlnește în:
- Anemia aplastică;
- Infiltrat medular în cadrul unor hemopatii maligne: leucemii acute, mielom
multiplu, limfoame;
- Metastaze medulare în tumorile solide;
- Sindromul mielodisplazic (în acest caz pancitopenia nu e prin infiltrat cu
celule neoplazice, ci prin hematopoeza ineficientă);
- Anemia megaloblastică;
- Hemoglobinuria paroxistică nocturnă;
- Mielofibroza
Pancitopenia prin distrucție exagerată a celulelor sanguine:
- Hipersplenism etc.

Anemia aplastică (AA)

Anemia aplastică (AA) se caracterizează prin pancitopenie cu măduvă cu

diferite grade de hipocelularitate. Hematopoeza reziduală pare cu morfologie normală,
însă prezintă deseori anomalii funcționale.

Epidemiologie
Anemia aplastică este o afecțiune rară, cu o incidență anuală de 2- 3/
1.000.000 locuitori/an.
Incidența bolii este similară la ambele sexe.

168
 Etiologie
În majoritatea cazurilor, AA este dobândită, idiopatică. Există un număr de
afecțiuni congenitale în care incidența AA variază între 25-50%.
De asemenea, se cunosc o serie de factori de mediu care sunt implicați în
etiologia unor cazuri de aplazie medulară.
Modul în care factorii de mediu produc AA este cunoscut doar parțial.
Radiațiile ionizante produc o depleție de celule stem, însă după o doză mai mare
de 3,5 Gy apar leziuni la nivelul micromediului.
Medicamentele citostatice sunt compuși cu acțiune aplaziantă cunoscută și
previzibilă. Alte medicamente pot produce depresie medulară dependentă de doză
sau prin mecanism idiosincrazic.
Dintre infecțiile incriminate în etiologia AA cea mai cunoscută este hepatita
acută virusală non A, non B, non C, non G. Mecanismul prin care infecțiile produc
anemie aplastică este insuficient cunoscut dar nu este exclus un mecanism
autoimun amorsat de infecție.
Timomul este responsabil de apariția unei eritroblastopenii pure, mai rar
poate produce anemie aplastică.

Patogeneza
Substratul patogenetic este reducerea semnificativă a numărului celulelor
stem pluripotente și o reducere a activității celulelor stem restante sau o supresie
imună a acestora, care le reduce capacitatea de proliferare și diferențiere suficientă
pentru a popula măduva.
În anemia Fanconi celulele prezintă o fragilitate cromosomială spontană, de
aceea pe parcursul evoluției bolii se instalează frecvent leucemia acută.
În anemia aplastică idiopatică, cea mai frecventă formă de anemie, țesutul
hematopoetic este ținta unui proces autoimun mediat de limfocitele T. Răspunsul
favorabil la tratamentul imunosupresor cu Ciclosporina și globulină antilimfocitară
este un argument în favoarea agresiunii limfocitelot T proprii asupra celulelor stem
posibil afectate structural și funcțional.
În anemiile aplastice secundare consumului de medicamente citotoxice,
radiațiilor, substanțelor chimice, celulele hematopoetice sunt afectate direct. Unele
produc o aplazie temporară, cum sunt antimetaboliții (Metotrexat), alții, cum sunt
agenții alchilanți (busulfanul) pot da aplazie prelungită, asemănătoare cu anemia
aplastică idiopatică.

Tablou clinic
Simptomatologia este centrată de pancitopenie:
• Simptome legate de anemie: astenie, palpitații, angină pectorală;
• Simptome legate de granulocitopenie: infecții;
• Simptome legate de trombocitopenie: hemoragii; Examenul obiectiv
evidențiază:

169
 • Paloare;
• Manifestări hemoragice cutaneo-mucoase: purpură, echimoze, gingivoragii,
epistaxis;
• Hepatomegalia nu este caracteristică; poate apărea în cazurile post-
hepatită virală;
• Adenopatiile, splenomegalia nu sunt caracteristice. Intensitatea manifestărilor
se corelează cu gradul pancitopeniei.

Examinări de laborator
Anemie normocromă, normocitară, rareori macrocitară sau micro- citară.
Procentul de reticulocite şi numărul absolut de reticulocite sunt scăzute, corelate
cu severitatea depleției precursorilor eritrocitari.
Leucopenie cu granulocitopenie, deseori monocitoză și limfocitoză relativă.
Trombocitopenie.
Puncția medulară: măduva săracă, aspect vizibil chiar şi macroscopic prin
lipsa grunjilor de țesut medular. Prezintă mult țesut gras, limfocite și plasmocite
reziduale, rari eritroblaști macroblastici prin „forțarea”eritropoiezei. (FIG. 30)
Biopsia osteo-medulară (BOM) este elementul esențial pentru diagnostic și
arată:
Hipocelularitate, hiperplazie de țesut grăsos.
Prezența insulelor restante de hematopoieză (aspect de hematopoieză
insulară).
Infiltrat cu limfocite, plasmocite, mastocite.
Numărul şi funcția limfocitelor sunt normale sau uşor modificate. Anomalii
cromozomiale:
- Rupturi cromozomiale, goluri cromozomiale - în anemia Fanconi
- Aneuploidie - risc crescut de transformare în leucemie acută.

Evaluarea inițială are în vedere următoarele investigații: Hemoleucograma,

tablou sanguin cu formulă leucocitară, reticulocite Puncția şi biopsia osteomedulară
(BOM).
Cariotip: la bolnavii sub 30 de ani, pentru a pune în evidență o eventuală
anemie Fanconi; în acest caz, cariotipul evidențiază situsuri cromozomiale fragile.
Testul Ham și flowcitometria (CD55 CD59) pentru a pune în evidență o
eventuală hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN).
Dozarea enzimelor hepatice și investigații virusologice pentru a evidenția o
eventuală hepatită acută virusală.
Tipizarea HLA în vederea transplantului de celule stem.

170
 Diagnostic pozitiv
Diagnosticul se bazează pe evidențierea pancitopeniei, tablou sanguin
normal, în prezența unei măduve sărace, în absența unei infiltrații medulare
neoplazice, infecțioase, etc.
Diagnosticul diferențial al AA dobândite se face cu:
Anemia congenitală Fanconi. Pentru aceasta pledează:
• cariotipul;
• vârsta tânără;
• prezența malformațiilor somatice;

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) pentru care pledează:

• hemoliza intravasculară;
• testul Ham pozitiv;
• flowcitometria;

Leucemiile acute limfoblastice; Mielofibroza pentru care pledează

mielofibroza pe BOM, splenomegalia, mutații specifice:Jak2, CARL, MPL
Sindromul mielodisplazic (SMD) hipoplazic: diagnosticul diferențial se
bazează pe:
• anomaliile morfologice ale elementelor figurate;
• cariotip.

Tratament
Tratamentul suportiv constă în transfuzii de masă eritrocitară, concentrat
trombocitar, profilaxia infecțiilor. Produsele de sânge trebuie deleucocitate pentru
a reduce riscul alloimunizării.
Tratamentul specific
Alegerea tratamentului specific se orientează după:
- vârsta pacientului
- severitatea anemiei aplastice
- existența unui donator compatibil în vederea efectuării transplantului de
celule stem
- gradul de severitate
Anemia aplastică poate avea diferite grade de severitate care se apreciază în
funcție de numărul de reticulocite, neutrofile, trombocite și celularitatea măduvei
Anemia aplastică severă - AAS care se caracterizează prin:
Granulocite < 500/mm3
Trombocite < 20.000/mm3
Reticulocite < 1% Sau sub 10.000/mm3
Hipocelularitate medulară severă
Hipocelularitate medulară moderată cu < 30% celule hematopoietice
reziduale

171
 Anemia aplastică foarte severă AAFS: se încadrează în aceleași criterii ca și
anemia aplastică severă, cu mențiunea că neutropenia e mai accentuată, granulocite
< 200/mm3
Anemia aplastică moderată Granulocite < 1000/mm3 Hb < 10g%
Tr < 50.000/mm3 Reticulocite < 60.000/mm3
Cazurile severe au mortalitate ridicată în primele 6-12 luni, mai ales dacă nu
răspund la tratamentul specific.
Tratamentul specific este în principal tratament imunosupresor și se
realizează cu:
- Globulina antilimfocitară sau antitimocitară, preparată din ser de cal sau
iepure și care permite un răspuns în 50-60% din cazurile de anemie
aplastică idiopatică. Se asociază frecvent tratamentul cortizonic pentru a
preveni efectele adverse ale acesteia, în special boala serului. Dacă nu se
obține răspuns hematologic după aproximativ 4 luni, tratamentul se poate
repeta.
- Ciclosporina: este eficientă în special în combinație cu corticoizi și
globulinăantilimfocitară
- Androgenii-Danazol: pot avea oarecare efect în anemia Fanconi și în unele
cazuri de anemie aplastică idiopatică, dar nu prelungesc semnificativ
durata de supraviețuire și au efecte secundare marcate: virilizare, retenție
hidrosalină, afectare hepatică.
- ransplantul alogenic de celule stem este singurul tratament curativ, dar
datorită efectelor secundare grave poate fi efectuat doar pacienților tineri,
fără boli asociate. Pentru tratamentul premergător transplantului, așa
numita condiționare, se pune accentul în acest caz pe tratamentul
imunosupresor.
- Pentru pacienții mai în vârstă se ia în considerare transplantul alogenic cu
condiționare minimă.
- Factorii de creștere granulocitari produc în general răspunsuri minime și
nesusținute.
În cazul trombocitopeniilor severe se recomandă tratament cu agoniști ai
receptorilor de trombopetină.

Bibliografie selectivă

1. Young NS, Calado RT, Scheinberg P. Current concepts in the pathopsysiology

and treatment of aplastic anaemia, Blood, 2006, 108 (8): 2509-19
2. Petrov L, Cucuianu A, Bojan A, Urian L. Hematologie Clinica, Ed Casa Cartii
de Stiinta 2009
3. Scheinberg P, Nunez O, Weinstein B, Scheinberg P, Biancotto A, Wu CO, Young
NS. Horse versus rabbit antithymocyte globulin in acquired aplastic anemia. N Eng J Med.
2011 Aug 4;365(5):430-438

172
 4. Fureder W, Valent P. Treatment of refractory or relapsed acquired aplastic
anemia: review of established and experimental approaches. 2011, 52:1435-45
5. Marsh JC, Ball SE, Cavenagh J, et al. Guidelines for the diagnosis and
management os aplastic anaemia. Br J Haematol 2009; 147:43
6. Scheinberg P, Young NS. How I treat acquired aplastic anemia. Blood 2012;
120:1185
7. Maesh JC, Bacigalupo A, Schrezenmeier H, et al. Prospective study of rabbit
antithymocyte globulin and cyclosporine for aplastic anemia from the EBMT Severe
aplastic Anaemia Working Party. Blood 2012; 119:5391
8. Brodsky RA, Chen AR, Dorr D, et al. High-dose cyclophosphamide for severe
aplastic anemia: long-term follow-up. Blood 2010; 115:2136
9. Marsh JC, Kulasekararaj AG. Management of the refractory aplastic anemia
patient: what are the options? Blood 2013; 122:3561
10. Aplastic Anemia: prognosis and treatment. www.uptodate.com. 2014
11. Amy De Zenn, Robert Brodshy: Clinical Management of aplastic anemia.
Expert Rev. Hematol. Apr 2011 4(2), 221-230
12. Mathew I. Olnes, Philip Scheinberg et al. Eltrombopag and improved
Hematopoesis in refractory aplastic anemia. The New England Journal of Medicine 367(1)
2012, 11-19
13. Anca Bojan.Introducere în Hematologia Clinică.Casa Cărții de Știință 2017
14. Killick SB, Brown N, Cavenagh I et al.Guidlines for the diagnosis and
management of adult aplastic anemia.Br J Haematol 2016;172:187-207
15. Patel BA, Groarke EM, Lotter I et al.Long term outcomes in patients with severe
aplastic anemia treted with immunosupression and eltrombopag:a phase 2 study.Blood
2022;139:34-43

173
 CAPITOLUL 9
Bolile mieloproliferative cronice sau neoplazii
mieloproliferative cronice

Laura Urian

Bolile mieloproliferative cronice clasice (BMPC) sau neoplaziile

mieloproliferative denumite mai nou de OMS, sunt boli clonale ale celulei stem
caracterizate prin:
- proliferare multiliniară
- maturare și diferențiere cvasinormală
- evoluție cronică
- potențial de transformare în leucemii acute.
Bolile mieloproliferative cronice clasice sunt reprezentate de:
1. Leucemia mieloidă cronică (LMC) sau leucemia granulocitară cronică
(LGC)
2. Policitemia vera (PV)
3. Metaplazia mieloidă cu mielofibroză sau mielofibroză primară (MMM,
MP)
4. Trombocitemia esențială (TE)
În leucemia mieloidă cronică, translocația cromozomială dintre cromozomii
9 și 22, numită cromozom Philadelphia, caracterizat prin anomalia moleculară
BCR-ABL, este un marker al bolii, fiind prezentă în 99% din cazuri. În celelalte 3
boli mieloproliferative cronice clasice enumerate mai sus nu apare mutația BCR-
ABL, de aceea sunt cunoscute ca boli mieloproliferative cronice BCR-ABL
negative. Odată cu identificarea mutațiilor driver JAK-STAT (JAK2, CALR și
MPL) diagnosticul și tratamentul neoplaziilor mieloproliferative cronice clasice
BCR-ABL negative au evoluat , cu dezvoltarea unor terapii noi, țintite.

9.1. Leucemia granulocitară (mieloidă) cronică

(LGC, LMC)
LMC este o neoplazie hematologică apărută prin transformarea malignă a
celulei stem hematopoetice. Această afecțiune are inițial o evoluție cronică,
caracterizată printr-o hiperplazie a seriei mieloide la nivel medular, și creșterea
numărului de celule mieloide diferențiate, mature în sângele periferic, urmată apoi
de o fază accelerată și apoi de faza blastică. Cu alte cuvinte, leucemia mieloidă

174
cronică evoluează fără tratament dintr-o fază cronică într-una acută (leucemie
acută).

Epidemiologie

Leucemia Mieloidă cronică reprezintă 15-20% din totalul leucemiilor la

adult.
Incidența bolii este redusă la copii (sub 3-5% din leucemiile copilului) și
crește progresiv cu vârsta până la 40 de ani, după care incidența începe să crească.
Vârsta medie la diagnostic este de 67 de ani.

Etiologie

Este necunoscută în majoritatea cazurilor. Nu s-a dovedit existența unei

corelații între apariția bolii și expunerea la medicamente citotoxice. Nu există
dovezi privind etiologia virală a bolii și nu s-au identificat nici factori ereditari sau
etnici asociați cu această afecțiune.
Boala poate apărea cu o frecvență crescută după expunere la cantități mari
de radiații ionizante, de exemplu la supraviețuitorii bombardamentelor atomice.

Patogeneză

Este o afecțiune clonală a celulei stem pluripotente.

Un rol esențial în patogeneza bolii îl are prezența cromozomului
Philadelphia.
Cromozomul Philadelphia apare în urma translocației t(9;22)(q34;q11). În
urma acestei translocații, oncogena ABL1, omologul celular al genei
transformatoare a virusului leucemiei murine Abelson localizată la nivelul
cromozomului 9q34, (cu activitate tirozinkinazică) este translocată pe brațul lung
al cromozomului 22 pe o zonă relativ restrânsă (5-6 perechi de baze) numită BCR
(breakpoint cluster region).Cromozomul Philadelphia este mai reduc în dimensiuni
față de omplogul său normal.
Fuziunea BCR-ABL1 într-o genă hibridă dă naştere unui ARN mesager de
fuziune, care la rândul lui răspunde de sinteza unei proteine cu greutate de 210 kd
numită p210-, BCR::ABL1 sau M-BCR(major). Această proteină are o activitate
tirozin-kinazică mai intensă decât proteina codificată de gena ABL normală, care
are 145 kd.
Pe de altă parte, gena BCR::ABL1 are un efect antiapoptotic, celulele Ph1+
scăpând într-o oarecare măsură procesului natural de moarte celulară programată
(apoptoză).
Într-un mic procent de cazuri, această translocație se întâlnește și în
leucemia acută limfoblastică (LAL Ph pozitivă).

175
 În alte cazuri, punctul de ruptură din regiunea BCR este situat mai sus, între
exonii 1 și 2. Acestă genă himerică codifică o proteină de 190 kD-m-BCR
(transcript minor), care prezintă, de asemenea, o activitate tirozin-kinazică mult
mai intensă decât proteina normală.
O minoritate a pacienților poate prezenta o proteină de fuziune bcr-abl de
230 kD, numită μBCR (micro).
Într-un mic procent de cazuri, această translocație se întâlnește și în
leucemia acută limfoblastică (LAL Ph pozitivă).În LAL majoritatea pacienților
exprimă P190 BCR::ABL1,iar jumătate dintre pacienții adulți și 10% dintre copii
exprimă P210 BCR::ABL1. În LAL cu p190 cromozomul Philadelphia apare doar
în celulele limfoide, nu și în cele mieloide și se negativează după obținerea
remisiunii complete.
În majoritatea cazurilor, cromozomul Philadelphia se pune în evidență prin
examinarea cariotipului. În unele cazuri, această anomalie nu se poate evidenția
prin această metodă, nefiind destul de sensibilă, dar se poate evidenția prin metode
mai sensibile: hibridizarea fluorescentă în situ (FISH), sau reacția polimerazică în
lanț (PCR) pentru detectarea trancriptului BCR::ABL.
Cromozonul Philadelphia este o anomalie genetică dobândită care apare la
nivelul celulei stem pluripotente și astfel în LMC se întâlnește și în celulele
celorlalte linii hematopoetice, dar nu și în celulele nonhematopoetice (nu apare în
fibroblaști) Mecanismul prin care proteina de fuziune bcr-abl induce transformarea
malignă nu este complet cunoscut, dar se știe că are activitate tirozin-kinazică mult
mai intensă decât proteina omoloagă din celulele normale și are activitate
antiapoptotică. Această anomalie nu este singura responsabilă de transformarea
malignă, întrucât ea poate fi detectată într-un procent mic de celule și la unii
subiecți sănătoși,dar aceste celule sunt eliminate în timp.
Pe parcursul evoluției bolii, clona malignă devine instabilă, achiziționează
anomalii cromozomiale suplimentare: dublare cromozomului Philadelphia,
trisomia 8, deleția 17p, etc, și evoluează spre faza accelerată și blastică, deci spre
leucemie acută.

Prezentare clinică

În fază cronică, boala poate fi asimptomatică, diagnosticul stabilindu-se prin

analize de rutină. Datorită acestui fapt, într-un număr relativ redus de cazuri,
diagnosticul se stabilește în puseu blastic. În acest caz, simptomatologia este
identică cu a unei leucemii acute, cu anemie, sindrom hemoragipar și sindrom
infecțios, dar , de regulă, cu splenomegalie mai importantă.
Simptomatologia în faza cronică este puțin zgomotoasă și se datorează în
special splenomegaliei importante, asociate cu disconfort abdominal, jenă în
hipocondrul stâng, balonări postprandiale. Dacă splina crește brusc în volum se

176
poate instala infarctul splenic care se manifestă cu durere foarte intensă în
hipocondrul stâng cu iradiere în umărul stâng.
Se întâlnesc relativ frecvent semnele generale: transpirații nocturne profuze,
scădere în greutate >30% din greutatea corporală, febră.
Insuficiența renală acută datorată hiperuricemiei poate reprezenta
simptomul de debut al bolii sau poate apărea pe parcurs, în timpul tratamentului.
Uneori sunt prezente simptomele și semnele anemiei: paloare, dispnee,
tahicardie.
În cazurile cu hiperleucocitoză importantă, apare sindromul de
hipervâscozitate, cu încetinirea circulației în vasele mici, manifestată clinic prin
dispnee, cefalee, tulburări de vedere, priapism, etc.
Pot fi prezente manifestări hemoragice datorate disfuncției plachetare.
Examenul obiectiv evidențiază de obicei splenomegalie importantă, uneori
până la nivelul crestei iliace, hepatomegalie de obicei moderata, și o paloare,
relativ constantă.
Interesarea extramedulară (ganglioni, tegument, țesuturi moi) nu este
întâlnită în faza cronică, dar poate să apară în puseul blastic.

Examinări de laborator
Anomalii ale hemoleucogramei
Leucocitele
- Leucocitoza este importantă, de obicei >50 000/mm3, uneori chiar>500
000/mm3.
- Predomină neutrofilele adulte, dar se întâlnesc și elemente tinere:
promielocite, mielocite, chiar blaști, dar în procent redus (1-10%).
- Procentul de bazofile este crescut
- Anemia normocromă normocitară este frecventă
- de obicei, se întâlnește trombocitoza, dar numărul de trombocite poate fi
și normal la diagnostic. Dacă diagnosticul se stabilește în puseu blastic,
deci când boala e transformată în leucemie acută, se întâlnește
trombocitopenia.

Medulograma
Măduva este hipercelulară, cu predominența seriei granulocitare, sunt
prezente de asemenea, elemente tinere, de obicei în procente mai mari decât în
sângele periferic, iar procentul de bazofile este crescut. Bazofilele se pot pune mai
bine în evidență prin colorația cu toluidina (FIG. 32). În faza cronică, procentul de
blaști este de regulă sub 10%, iar în puseul blastic depășește 20%, deci îndeplinește
criteriile de diagnostic ale unei leucemii acute.

Anomalii citogenetice și moleculare

Sunt indispensabile pentru stabilirea diagnosticului.

177
 Examenul citogenetic evidențiază în majoritatea cazurilor prezența
cromozomului Philadelphia. Această examinare se efectuează de obicei din
sângele medular, prin puncție sternală sau din osul iliac. În fază accelerată sau
blastică, se pun în evidență anomalii cromozomiale adiționale: duplicarea
cromozomului Philadelphia, trisomia 8, deleția 17p, etc.

Examenul molecular, prin PCR este mai sensibil, este obligatoriu la diagnostic, și
pune în evidență prezența proteinei de fuziune bcr-abl în 98% din cazuri. Această
examinare se poate efectua din sângele periferic.
Biopsia osteomedulară nu este necesară pentru diagnostic, ea poate
evidenția o fibroză reticulinică.

Examinările biochimice

Hiperuricemia este frecventă, datorită turn-overului crescut al

granulocitelor. Ea se poate accentua în timpul tratamentului.
Funcția renală poate fi alterată (uree, creatinină crescute) datorită
hiperuricemiei.
LDH-ul e crescut, datorită turn-overului celular crescut.
Nivelul vitaminei B12 este crescut, datorită creșterii nivelului transcobalaminelor
I și III produse în granulocite (vezi metabolismul vitaminei B12 tratat în capitolul
„Anemii macrocitare”)

Diagnostic

Diagnosticul pozitiv în faza cronică

Diagnosticul în această fază se pune pe baza următoarelor elemente:

- splenomegalie
- leucocitoză cu neutrofilie și deviere la stânga a formulei leucocitare, cu
prezența unor elemente tinere în sângele periferic: promielocite, mielocite,
până la blaști, dar aceștia sunt în număr redus, de obicei sub 10%,
- bazofilie
- diagnosticul de certitudine se pune pe baza examenului citogenetic și
molecular care pune în evidență prezența cromozomului Philadelphia și
respectiv a rearanjamentului bcr-abl

Diagnosticul diferențial în fază cronică

Principalele afecțiuni cu care se face diagnosticul diferențial sunt reacția

leucemoidă (leucocitoza reactivă din boli inflamatorii, infecții, cancere solide, etc)

178
și cu celelalte boli mieloproliferative cronice: policitemia vera, trombocitemia
esențială, mielofibroza primară.
Diagnosticul diferențial cu reacția leucemoidă se bazează pe faptul că în
leucemia mieloidă cronică avem splenomegalie importantă, o deviere mai marcată
la stânga a formulei leucocitare, cu mai multe elemente tinere, bazofilie (care nu
apare în reacția leucemoidă), și la examenul citogenetic și molecular se pune în
evidență cromozomul Philadelphia, respectiv rearanjamentul bcr-abl.
Diagnosticul diferențial cu policitemia vera se bazează pe faptul că în
aceasta din urmă avem hiperplazia marcată a seriei eritrocitare și absența
cromozomului Philadelphia și a rearanjamentului BCR-ABL, prezența mutației
JAK2V617F.
Diagnosticul diferențial cu trombocitemia esențială se bazează pe faptul că
în aceasta din urmă, trombocitoza domină tabloul hematologic, leucocitoza poate
apărea, dar este mult mai puțin exprimată, iar cromozomul Philadelphia, respectiv
rearanjamentul BCR-ABL este absent, pot fi prezente mutațiile JAK2V617F sau
MPL, sau CALR.
În metaplazia mieloidă cu mielofibroză (MMM) sau mielofibroza primară,
fibroza medulară este foarte exprimată, apar stigmatele fibrozei pe frotiul sanguin:
hematii în formă de lacrimă: dacriocite, eritroblaști, anizocitoza, și cromozomul
Philadelphia, respectiv rearanjamentul bcr-abl este absent, pot fi prezente mutațiile
JAK2V617F, MPL sau CALR.
Diagnosticul diferențial cu leucemia mielo-monocitară cronică, o neoplazie
mieloproliferativă /sindrom mielodisplazic mieloproliferativ/mielodisplazic, se
face pe baza monocitozei importante sanguine și medulare, a modificărilor
displazice prezente pe medulodramă la nivelul a cel puțin două linii mieloide și
absența cromozomului Philadelphia și a Transcriptului BCR-ABL.

Diagnosticul pozitiv în puseul blastic

Simptomatologia este asemănătoare cu cea din leucemiile acute, cu anemie,

sindrom hemoragipar și infecțios, splenomegalie importantă de obicei, pe tabloul
sanguin prezența unui număr mare de blaști, peste 20%,(WHO 2016) sau 30 %,
bazofilie, prezența cromozomului Philadelphia la examenul citogenetic și a
rearanjamentului BCR-ABL la examenul molecular.
Diagnosticul diferențial se face cu leucemia acută de novo, se bazează pe
faptul că în puseul blastic al LMC splenomegalia e mai importantă, se întâlnește
bazofilia, examenul citogenetic și molecular evidențiază prezența cromozomului
Philadelphia, respectiv a rearanjamentului bcr-abl. Trebuie menționat că uneori
diagnosticul diferențial dintre aceste două afecțiuni este dificil, uneori chiar
imposibil pentru că există și forme de leucemie, în special limfoblastică, care
prezintă cromozom Philadelphia. Tratamentul acestor afecțiuni, fie că e puseu
blastic de LMC, fie că e leucemie acută de novo e identic.

179
 Evoluție, prognostic

Fără tratament, leucemia granulocitară cronică evoluează spre o fază

accelerata și apoi spre puseu blastic, în care tabloul clinic și de laborator sunt
asemănătoare cu al unei leucemii acute de novo, iar tratamentul în această faza e
identic cu al unei leucemii acute, dar cu un prognostic mai rezervat.
In faza cronică se calculeaza scorul prognostic, important pentru decizia
terapeutica.Există mai multe scoruri prognostice, cele mai utilizate fiind
Scorul Sokal, bazat pe criterii clinice-dimensiunile splinei, procentul de
blaști în sângele periferic, vărsta, nr de trombocite>700 000/mm3)
Scorul Hasford EURO, in care pe lânga elelmentele din scorul Sokal se ține
cont de procentul de eozinofile și bazofile.
Scorul EUTOS se ralizează pe baza urmatorilor parametrii - varsta,
dimensiunile splinei, procentul de blaști din sângele periferic, nr de trombocite)

Tratament

Tratamentul fazei cronice

Măsuri de ordin general

Tratamentul hiperuricemiei: hidratare, alcalinizare, tratament cu Allopurinol
300mg/zi, înainte și în timpul tratamentului
Tratamentul hiperleucocitozei răspunde, de obicei, rapid și eficient la
Hidroxiuree, dar dacă e necesar se poate recurge la leucafereză.

Tratamentul specific

Inhibitorii de Tirozinkinaza
Au schimbat evoluția și prognosticul acestei afecțiuni.
Terapia cu acești agenți se bazează pe faptul că proteinele de fuziune
rezultate prin translocația t(9;22), au activitate tirozin-kinazică intensă. Prin
blocarea acestei activități se îndepărtează o mare parte din celulele clonei maligne.
Este deci o terapie țintită, este eficientă doar în afecțiunile care prezintă aceste
proteine cu activitate tirozin-kinazică. Terapia trebuie continuată toata viata și se
urmărește rezultatul terapiei prin analizarea periodică a răspunsului hematologic,
genetic și molecular, la interval de 3-6 luni.
În cazul obținerii unui răspuns molecular major și susținut , respectiv
BCR::ABL1 mai mic sau egal cu 0,1 %, respectiv sub 0,01% în cazul răspunsului
molecular profund și de durată ≥ 2 ani se poate opri tratamentul, dar în aceste cazuri
monitorizarea moleculară trebuie efectuată frecvent .
Prima molecula din această clasă a fost Imatinib-ul, care a fost foarte bine
tolerat, fără efecte adverse importante. Dacă apare rezistență, se pierde răspunsul

180
molecular, sau nu e tolerat există Inhibitori de tirozin-kinaze de generația a II-a sau
a III-a : Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Ponatinib.
Efectele adverse pot fi hematologice, citopenii de diverse grade sau
nonhematologice, mai frecvente gastrointestinale, retenție de fluide, ocluzii
arterio-venoase, evenimente cardio-vasculare.
Există o categorie de pacienți care prezintă o mutație care conferă rezistență
la inhibitorii de tirozin-kinază menționați, mutația T315I și care pot răspunde la
inhibitorii de generația a III-a, respectiv la Ponatinib sau la Asciminib, un inhibitor
STAMP sau Omacetaxine. În cazul pacienților refractari la inhibitorii de
tirozinkinază, singurul tratament curativ este transplantul allogenic de celule stem.
Tratamentul fazei blastice
Se tratează identic cu o leucemie acută cu adăugarea inhibitorului de
tirozinkinază la tratamentul citostatic. În aceste cazuri intră în discuție efectuarea
cât mai rapidă a transplantului alogenic de celule stem.

Bibliografie selectivă

1. Petrov L, Cucuianu A, Bojan A, Urian L. Hematologie Clinica. Casa Cartii de Stiinta

Cluj, 2009.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al.WHO Classification of Tumors of
Haematopoietic and Lymphoid Tissues, revised 4th edition, Lyon 2017
3. Anca Bojan.Introducere în Hematologia Clinică.Casa Cărții de Știință 2017
4. SiegelRL, Miller KD, Jemal A.Cancer Statitistics.2017CA CancerJ Clin 2017;67:7-30
5. Pfirrmann M, Clark RE, Prejzner W et al.The EUTHOS long-term survival (ELTS)
score is superir to the Sokal score for predicting survival in chronic myeloid leukemia.Leukemia
2020;34:2138-2149
6. Pfirrmann M,Baccarani M, Saussele S et al.prognostic of long-term survival
considerin specific deth in patients with chronic myeloid leukemia.Leukemia2016;30:48-56
7. Aber DA, Orazi A, Hasserjiam RP et al.International Consensus Classification of
Myeloid Neoplasms and Acute leukemia.Integrating morphological, clinical and genomic
data.Blood 2022
8. Alagio R, Amador C, Anagnostopoulos I et al.The 5th edition of the World Health
Organisation Classification of Hematolymphoid Tumors.Leukemia 2022;36:1720-1748
9. Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT et al. European Leukemia Net
recomendationsfor the treatmentof chronic myeloid leukemia.Leukemia 2020;34:966-984
10. Hochchaus A, Larson RA, Guilhot F et al.Long-term outcome of Imatinib treatment
for chronic myeloid leukemia.New Engl J Med 2017;376:917-927

9.2. Policitemia vera (PV)

Policitemia vera este o neoplazie mieloproliferativă cronică, clasica BCR-ABL
negativă a celulei stem hematopoietice caracterizată prin proliferarea medulară
susținută şi excesivă a celulelor eritroide, granulocitare şi megacariocitare. Prin

181
definiție, proliferarea eritroidă este dominantă şi se manifestă ca o creştere a masei
eritrocitare. Leucocitoza şi trombocitoza sunt prezente în mod variabil.

Epidemiologie

Este o boală mieloproliferativă cronică clasică relativ rară.

Vârsta incidenței maxime este de 50-60 ani, cu ușoară preponderență la
sexul masculin.

Etiologie

Este necunoscută. Rolul factorilor de mediu (radiații, substanțe chimice) nu

este demonstrat, dar s-a descris o incidență crescută în Japonia la populația expusă
la exploziile nucleare din 1945.
Există o creştere netă a incidenței cazurilor de PV la muncitorii care lucrează
în industria chimică şi rafinării de petrol, față de populația generală.
Deşi există o incidență crescută la unele grupuri etnice, nu se delimitează un
mod de transmitere genetică.

Patogeneza

PV este o boală clonală a celulei stem. Boala se datorează unor mutații

somatice la nivelul unei celule stem, ceea ce oferă un avantaj de proliferare clonei
respective.
Descoperirea în anul 2005 a mutației JAK2V617F, exonul 14 prezentă la
peste 90 % din pacienții cu PV a adus noi informații la nivel molecular legate de
anomaliile de semnal intracelular. În 2-3 % din cazuri s-a descris mutația JAK2
exonul12. Activarea JAK2 poate explica proliferarea necontrolată a liniei
eritrocitare independentă de eritropoetină și, în același timp, o sensibilitate crescută
la eritropoetină și la alți factori de creștere eritrocitari a progenitorilor eritrocitari,
rezistență la apoptoză (moarte celulară programată) și diferențierea lor mai rapidă.
Principala consecință pe plan clinic a hiperplaziei eritroide este creşterea
vâscozității sanguine, a rezistenței periferice şi a reducerii fluxului sanguin în
diverse organe cu creşterea riscului accidentelor tromboembolice.
În concordanță cu autonomia relativă a eritropoiezei, valorile Epo
plasmatice şi urinare sunt scăzute. Aceasta este în contrast cu valorile crescute ale
Epo la majoritatea bolnavilor cu poliglobulie secundară.
Precursorii granulocitari şi trombocitari sunt, de asemenea, extrem de
sensibili la acțiunea factorilor de creştere fiziologici.
Hiperplachetoza astfel apărută contribuie împreună cu hipervâscozitatea la
creşterea riscului tromboembolic. Trombocitele din PV prezintă deseori anomalii
funcționale, responsabile probabil de manifestările hemoragice (agregabilitate

182
defectivă in vitro, defecte membranare trombocitare, creşterea agregabilității
provocate, creşterea nivelului plasmatic al beta 2 tromboglobulinei, scurtarea
duratei de viață a trombocitelor, sindrom von Willebrand câștigat la trombocitoze
mai mari de 1 milion/mmc).
O altă consecință este hiperplazia mastocitelor tegumentare, cu hipersecreție
de substanțe vasoactive (histamină, prostaglandine), responsabile probabil de prurit.
Eliberarea anormală a unor metaboliți ai acidului arahidonic (prostaglandine,
tromboxani) lezează endoteliul micilor vase sanguine şi promovează agregarea
diseminată a trombocitelor, fenomene care stau la baza unei alte manifestări clinice
frecvente, eritromelalgia. Administrarea aspirinei care inhibă ciclooxigenaza
scăzând producerea de tromboxan in vivo poate aduce beneficii.
Fibroza medulară apare frecvent.
Ca şi în celelalte afecțiuni mieloproliferative cronice, fibroza medulară din
PV rezultă din eliberarea unor factori stimulatori ai fibroblaştilor de către
megacariocitele anormale, displazice.
Deficitul de fier, scăderea deformabilității eritrocitelor ce însoțesc acest
deficit contribuie si ele la creşterea vâscozității.

Tablou clinic

De cele mai multe ori, debutul este insidios, mai rar prin complicații majore:
hemoragii, trombembolii. În general simptomele reflectă hipervâscozitatea,
determinată de creșterea masei eritrocitare, cele mai frecvente simptome sunt cele
din partea sistemului nervos central şi organelor de simț:
- cefalee, amețeli, acufene, depresie, insomnii, confuzie, sincopă, diplopie,
diminuarea acuității vizuale, scotoame, parestezii la nivelul extremităților.
- examenul fundului de ochi evidențiază dilatarea şi turgescența venelor,
edem papilar; mai rar tromboza arterei centrale a retinei.
Simptomele din partea aparatului cardiovascular sunt: angina pectorală,
claudicație intermitentă, sindrom Raynaud, eritromelalgie (accese de eritem
dureros, mai ales la nivelul extremităților), hipertensiune arterială (de debit),
insuficiență cardiacă, tromboze arteriale şi venoase, frecvent intra- abdominale
(sindrom Budd-Chiari).
Manifestări respiratorii: dispnee, infecții respiratorii repetate, alterarea
raportului ventilație/perfuzie, scăderea capacității de difuziune a O2, moderată
reducere a saturației cu O2 a sângelui arterial.
Manifestări din partea aparatului urogenital:
- metroragii, hematurie.
- funcția renală este normală, însă restricția de lichide reduce fluxul
glomerular şi funcțiile osmotice.
Pruritul, întâlnit la 40% din bolnavi, este deseori exacerbat după o baie caldă.

183
 Manifestări digestive. Ulcerul duodenal este de 4-5 ori mai frecvent întâlnit
la bolnavii cu PV decât la restul populației. Hemoragiile digestive masive apar la
pacienții netratați sau la cei tratați cu antiagregante plachetare.
Complicații hemoragice şi tromboembolice intra şi postoperatorii.
Aproximativ 75% din pacienții cu boală necontrolată terapeutic prezintă asemenea
complicații chirurgicale şi aproximativ 2/3 decedează ca urmare a acestora.
Tratamentul adecvat reduce frecvența acestor complicații.
Examenul clinic obiectiv pune în evidenta colorația roşie-violacee a
tegumentelor feței, buzelor, unghiilor şi extremităților. Tegumentele trunchiului
sunt normal colorate. Conjuctiva bulbară este congestionată. Manifestări cutanate
care se pot observa mai rar la examenul obiectiv sunt: urticarie, eczemă, acnee
rozacee, urticaria pigmentoasă, echimoze, peteşii (la 8% din cazuri).
Splenomegalia este prezentă la 75-90% din cazuri în momentul
diagnosticului. Ea nu este rezultatul creşterii volumului sanguin per se, fiindcă nu
se influențează prin emisii de sânge şi nu este întâlnită în poliglobuliile secundare.
* La debut, splenomegalia este rezultatul unei creşteri inexplicabile a masei
eritrocitare splenice. în cursul evoluției se instalează metaplazia mieloidă.
Hepatomegalia, în general moderată, este întâlnită la 30-50% din cazuri în
momentul stabilirii diagnosticului; are tendința să se accentueze pe parcursul
evoluției. Ciroza hepatică poate să apară la bolnavii cu policitemia vera, fără a se
putea delimita ca o entitate această asociere (sindromul Mosse).

Date de laborator

Eritrocitele:
Trăsătura caracteristică a politemiei vera este creşterea volumului
eritrocitar total. La pacienții cu hematocrit (Ht) >60%, volumul eritrocitar este
întotdeauna crescut, iar dacă sunt prezente şi alte semne tipice de policitemia vera,
determinarea volumului eritrocitar nu este necesară; creşterea moderată a Ht (51-
60% la bărbați, 48-60% la femei) poate să nu reflecte volumul eritrocitar absolut,
impunându-se determinarea lui.
Numărul de hematii este cuprins între 6-10 mil./μl, Hb între 18-24 g/dl, iar Ht
între 60-92%. Hematiile sunt normocitare, normocrome; după hemoragii sau după
flebotomii se instalează o hiposideremie cu apariția hipocromiei şi microcitozei.
În unele cazuri se constată o creştere a procentului de celule conținând
hemoglobina fetală.
Leucocitoza este întâlnită la 60-80% din cazuri; este de obicei moderată între
12-25.000/μl, rareori depăşind 50-100.000/μl.
Formula leucocitară cu deviere moderată la stânga (până la mielocit),
bazofilie, monocitoză, eozinofilie.
Trombocitoza este prezentă la peste 50% din pacienți, fiind de obicei
moderată (450-800.000/μl), rareori >1.000.000/μl.

184
 Pe frotiul sanguin periferic pot să apară anomalii morfologice: megalotrombocite,
forme bizare hipogranulare.

Analiza mutației JAK2V617F pune în evidență la peste 90 % din cazuri

prezența acesteia, un procent mare din pacienți fiind homozigoți, la 2-3 % fiind
prezentă mutația JAK2 exon12.
Agregarea plachetară (la ADP, adrenalină, colagen) este alterată
(diminuată); nivelul plasmatic al beta-tromboglobulinei şi al factorului IV
plachetar este crescut.
Timpul de sângerare (TS) este deseori prelungit. Testele funcționale
plachetare şi TS nu se corelează de obicei cu intensitatea manifestărilor trombotice
sau hemoragice.
S-au descris defecte familiale sau câştigate de antitrombina 3, proteina C,
proteina S, rezistență la proteina C activată care mențin starea de hipercoagulabilitate.
Medulograma evidențiază o măduvă bogată, cu hiperplazie, predominantă a
seriei eritrocitare şi megacariocitare, deseori şi a seriei granulocitare. Fierul
medular, evidențiabil la colorația Perls este redus, în special după flebotomii
repetate.
Biopsia osteo medulara (BOM) evidențiază o hiperplazie mono-, bi- sau
triliniară. Fibroza reticulinică este constatată la 10-20% din cazuri. Progresia bolii
este însoțită de îngroşarea şi înmulțirea fibrelor de reticulină, cu apariția fibrozei.
La unii bolnavi apare şi fibroză colagenică şi osteoscleroză.
Saturația cu O2 a sângelui arterial este de obicei normală
Semne ale turnoverului celular crescut:
- Histaminemia crescută.
- LDH moderat crescut.
- Nivelul vitaminei B12, capacitatea serului de a lega vitamina B12 şi
transcobalaminele sunt crescute. Vitamina B12 este >900 pg/dl la 1/3 din
pacienți iar capacitatea serului de a lega vitamina B12 >2200 pg/dl la 3/4
din cazuri.
- Uricemia şi uricozuria sunt crescute la peste 40% din pacienți. Dintre
aceştia, 5-10% sunt simptomatici.
Alte anomalii bio-umorale care pot fi prezente sunt:
Sideremia, feritina sunt scăzute, reflectând depleția de fier, accentuată şi de
emisiile de sânge.
Hiperkaliemia: în caz de hiperplachetoză. De cele mai multe ori este
artificială prin eliberarea K+ din trombocite cu ocazia coagulării sângelui in vitro.
Glicemia: fals scăzută prin consumul in vitro de către elementele figurate
ale sângelui
Eritropoetina este redusă chiar şi după normalizarea hematocritului.
Defect von Willebrand câştigat tip II. Scăderea funcției multimerilor de
dimensiuni mari von Willebrand la trombocitoze peste 1 milion/mmc. Pacienții cu

185
trombocitoze extreme, sindrom von Willebrand dobândit şi accidente hemoragice
au contraindicații pentru aspirină şi alte antiagregante plachetare până la
normalizarea numărului de trombocite.

Diagnostic pozitiv

Descoperirea în anul 2005 a mutației JAK2 prezentă la majoritatea

pacienților cu PV (90-96 %) a impus stabilirea unui nou algoritm de diagnostic
care utilizează nivelul eritropoetinei serice ( în general este scăzut în PV, dar poate
fi și normal) și screening-ul mutației JAK2.
Criteriile OMS de diagnostic în PV:
Criterii majore:
1. Creșterea Hb>16.5g/dl la bărbați si Hb>16 g/dl la femei sau Ht>49% la
bărbați și Ht>48% la femei, sau creșterea masei eritrocitare cu peste 25 %
2. Evidențierea proliferării triliniare pe biopsia osteo-medulară, panmieloză
cu proliferare pe seria eritrocitară, dar și cu hiperplazia seriei granulocitare și
megacariocitare, cu megakariocite mature , pleomorfe( diferite în dimensiuni)
3. Prezența mutației JAK2V617F , sau JAK2 exonul 12
Criteriu minor:
Nivel scăzut al eritropoetinei serice.
Pentru diagnosticul pozitiv sunt necesare toate cele 3 criterii majore, sau
primele două criterii majore și cel minor.

Diagnosticul diferențial

Diagnosticul diferențial se face în special cu poliglobuliile secundare și

falsele poliglobulii și cu celelalte boli mieloproliferative cronice

Falsele poliglobulii, caracterizate printr-o reducere a volumului plasmatic:

- Poliglobulia de stress (sindromul Geisböck); mai frecventă la sexul
masculin cu obezitate, tabagism, HTA
- Stările de deshidratare: corectate prin rehidratare şi tratamentul afecțiunii
cauzatoare: tratamente diuretice excesive, şoc caloric
- Pierderile de plasmă

Poliglobulii adevărate secundare prin:

- Hipoxie tisulară generalizată:
• Altitudine: poligobulie fiziologica la înălțimi peste 2500 m.
• Boală pulmonară
• Boală cardiacă
• Amestec de sânge arterio-venos: persistența canalului arterial,
tetralogia Fallot

186
 • Anomalii ale Hb cu:
- scăderea afinității pentru O2
- creşterea afinității pentru O2
• Deficit de 2-3-difosfoglicerat (2,3-DPG) cu devierea la stânga a
curbei de disociere a oxi-hemoglobinei.
• Creşterea carboxihemoglobinei (fumători): hipoxemie tisulară,
apare la valori de 4 % cu cefalee, vertij, tulburări vizuale, amnezice
- Creşterea producției de Epo fără hipoxie tisulară
- Hipoxie localizată a țesutului renal:
• chist, tumora Wilms, adenoame, hemangioame renale
• stenoza arterei renale: valori crescute ale hematocritului însoțite de
suflu sistolic lombar, HTA
• glomerulonefritele cu sindrom nefrotic se însoțesc de eritrocitoză
(explorarea funcției renale la pacienții cu eritrocitoză inexplicabilă)
- Stimularea cu androgeni (sindromul Cushing): terapia cancerului de sân cu
androgeni (stimul direct asupra BFU-E)
- Tumori cu producție autonomă de Epo
• hepatom: în 5- 10 % din cazuri, creşterea inexplicabilă a Hb la un
cirotic poate sugera un hepatom
• fibrom uterin
• feocromocitom
• hemangioblastomul cerebelos: eritropoetina (Epo) crescută în ser şi
lichidul cefalo rahidian (LCR)
- Eritrocitoza post transplant nu se cunoaşte mecanismul
Alte boli mieloproliferative cronice. Bolnavii cu policitemia vera consultați
pentru prima dată după hemoragii, având în acel moment volum eritrocitar normal,
se pot confunda cu trombocitemia esențială sau leucemia granulocitară cronică.

Evoluție. Prognostic

Durata medie de supraviețuire a bolnavilor cu PV este de 10-15 ani.

Fără tratament 1-5 ani.
Trombozele arteriale și venoase reprezintă peincipala cauză de mortalitate
în policitemia vera
Cei mai importanți factori de risc pentru tromboze sunt:
- Ht>.45
- vârsta>65 ani
- leucocitele>15.000/mm3
- tromboze venoase în antecedente
- prezența factorilor de risc cardiovascular independenți (hipertensiune
arterială, diabet, obezitate, fumat)

187
 Complicații

1. Trombemboliile apar la mai mult de jumătate din cazuri şi reprezintă

cauza decesului la 30-40%. Trombozele sunt predominat venoase şi se
însoțesc deseori de embolie pulmonară.
2. Hemoragiile apar la 15-30% din pacienți fiind letale în 5-15% din cazuri.
Riscul hemoragic nu se corelează cu trombocitoza, anomaliile plachetare
sau timpul de sângerare. Tratamentul cu antiagregante plachetare creşte
riscul hemoragic.
3. Mielofibroza postpolicitemică. Aproximativ 10% din pacienți evoluează
cu fibroză medulară importantă, splenomegalie, anizo- poichilocitoza cu
hematii "în lacrimă" şi tablou leucoeritroblastic - tablou care nu se poate
deosebi de mielofibroza.. Intervalul de la debut poate fi variabil între 2
şi 13 ani.
Dintre factorii de risc pentru mielofibroză fac parte varsta, numărul de
leucocite, durata bolii (a policitemiei vera), LDH-ul crescut, prezența fibrozei de
gradul I la diagnostic, mutația JAK2 homozigotă.
4. Leucemia acută (LA) este aproape întotdeauna de tip mieloid. Incidența
după tratamentul cu emisii este de 1%, după HU este de 5%, după 32P de
10% şi după clorambucil de 13-15% . Intervalul la care apare LA este de
asemenea diferit, fiind în medie de 6 ani după HU, de 6-10 ani după 32P,
în timp ce 50% din cazurile de LA după clorambucil apar în primii 5 ani.
Aproximativ 50% din cazurile de LA post-PV sunt precedate de SMD.

Tratament

Obiectivele tratamentului sunt reducerea masei eritrocitare, reducerea

riscului trombotic și combaterea simptomelor legate de boală.
Pentru pacienții cu risc scăzut (sub 60 ani, fără tromboze în antecedente, fără
factori de risc cardiovascular), se recomandă
- emisii de sânge (flebotomii) cu menținerea hematocritului sub 45 %
- doze mici de aspirină(81-100 mg/zi)
- tratamentul factorilor de risc cardio-vasculari

Flebotomiile (emisiile de sânge)

Asigură o reducere relativ rapidă şi controlată a masei eritrocitare şi previn
complicațiile hemoragice, respectiv trombo-embolice la pacienții susceptibili.
Inițial se efectuează emisii de 300-500 ml la 2 zile până la reducerea Ht la
45% la bărbați şi 42 % la femei. La persoanele în vârstă sau cu boli cardio-
vasculare, la care modificările hemodinamice bruşte reprezintă un risc, cantitatea
pe emisie va fi de 200-300 ml.

188
 În cazurile cu manifestări clinice severe (cerebrale, iminență de ocluzie
vasculară) sau în urgențele chirurgicale, se fac emisii masive cu reinfuzie de
plasmă sau înlocuitori.
La fiecare 500 ml de sânge se pierd aproximativ 200 mg fier, apărând treptat
deficitul de fier. Administrarea de fier impune flebotomii mai energice la aceşti
pacienți.
Pentru pacienții cu risc scăzut tratamentul citoreductor este recomandat în
următoarele situații
- simptome necontrolate(prurit, fatigabilitate,transpirații, simptome de ordin
general)
- leucocitoză, trombocitoză progresive
- splenomegalie simptomatică și progresivă
- toleranță redusă a flebotomiilor sau frecvență crescută a acestora
- tromboze sau hemoragii legate de boală
Dozele mici de aspirină (81-100 mg zilnic sau de două ori pe zi) se recomandă
pacienților care nu au contraindicații și care nu prezintă sindrom von Willebrandt
dobândit
Tratamentul pacienților cu risc înalt (vârsta >60 de ani, tromboze în
antecedente)se realizează prin
- flebotomii pentru menținerea unui Ht<45%
- tratament mielosupresiv cu Hidroxiuree sau Interferon, Peginterferon alfa
2asau ropeginterferon alfa 2b
Hidroxiureea (HU), fiind un citostatic, nu se preferă la persoanele tinere.
Dozele sunt de 1-1,5g/zi, după normalizarea Ht prin emisii.
α-Interferonul are un efect antiproliferativ, reduce leucocitoza,
trombocitoza şi incidența complicațiilor tromboembolice, ameliorează pruritul..
Este recomandat pacienților tineri cu risc trombotic, care refuză HXU datorită
efectului leucemogen, femeilor la vârsta procreerii și în timpul sarcinii în caz de
istoric de avorturi sau moarte fetală, tromboze în antecedente; prurit care nu
cedează prin alte mijloace terapeutice.
Ropeginterferonul alfa-2b este indicat pentru tratamentul în monoterapie al
PV fără splenomegalie simptomatică la adulți, nou diagnosticați sau tratați anterior
indiferent de tratament .
Pentru pacienții cu rezistență( tromboze sau hemoragii, sau simptome
persistente de boală sau dacă după 3 luni de tratament cu HU peste 2 g /zi se mențin
necesarul flebotomiilor, leucocitoza, trombocitoza, simptomele legate de
splenomegalie) sau intoleranță (toxicitate hematologică sau non-hematologică) la
Hidroxiuree se recomandă ca tratament de linia a II-a Ruxolitib, un inhibitor al
JAK2. Ruxolitinib-ul este indicat și în mielofibroza postpolicitemică.

Tratamentul adjuvant:

189
 - Profilaxia hiperuricemiei cu inhibitori de xantinoxidază (Alopurinol 300
mg/zi).
Tratamentul pruritului:( 30 % din pacienți) se poate realiza cu Aspirină sau
alți agenți antiagreganți (Clopidogrel).Deasemenea Ruxolitinibul are rezultate
favorabile în tratarea pruritului.
Tratamentul deficitului de fier indus prin emisii. Există date conform cărora
hematiile microcitare, hipocrome sunt mai rigide, mărind astfel vâscozitatea
sângelui. Deși nu toți autorii sunt de această părere, este preferabil să se înceapă
tratamentul cu fier atunci când HEM scade la <22pg, mărindu-se eventual ritmul
emisiilor.

Bibliografie selectivă

1. Melo J.V.,Goldman J,M (2007) Myeloproliferative disorders 277-321

2. PetrovL, Cucuianu A Bojan A, Urian L. Hematologie Clinica, Ed Casa cartii de
Stiinta, Cluj Napoca 2009 82-90
3. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al.WHO Classification of Tumors of
Haematopoietic and Lymphoid Tissues, revised 4th edition, Lyon 2017
4. Anca Bojan.Introducere în Hematologia Clinică.Casa Cărții de Știință 2017
5. Aber DA, Orazi A, Hasserjiam RP et al.International Consensus Classification of
Myeloid Neoplasmsand Acute leukemia.Integrating morphological, clinical and genomic
data.Blood 2022
6. Geuer H, Scherber R, Kosionek H at al.Symptomatic profiles og Patients with
Polycytemia vera: Implications of Inadequqtely controlled Disease.J.Clin.Oncol,
2016;34:151-159
7. Passamonti F, Elena C, Schnitter S et al.Molecular and clinical features of the
myeloproliferative neoplasms associated with Jak2 exon 12 mutations.Blood 2011;
117:2813-2816
8. Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM et al,Philadelphia-negative
myeloproliferative neoplsns:revised management recommendations from European
Leukemianet.Leukemia 2018,32(5):1057-1064
9. Verstovsek S, Vannucchi AM, Griesshammer M et al.Ruxolitinib versus best
available therapy in patients with polycitemia vera.Haematologica 2016;101:821-829

9.3. Metaplazia mieloidă cu mielofibroză sau mielofibroza

primară
Este o boală mieloproliferativă cronică caracterizată prin hematopoeză
extramedulară, splenomegalie, fibroză medulară, tablou leuco-eritroblastic cu
hematii în lacrimă (dacriocite) în sângele periferic. Este cea mai rară dintre BMPC
și prezintă prognosticul cel mai rezervat , cu o supraviețuire medie de 4 ani. Se
prezintă de novo (metaplazie mieloidă agnogenică) sau post–PV sau post-TE.
Exista un stadiu prefibrotic caracterizat prin creșterea megakariocitelor atipice,

190
reducerea eritropoezei și cresterea celularității medulare, diagnosticul fiind de
multe ori stabilit in acest stadiu ca trombocitemie esențială.

Epidemiologie

Incidența bolii variază între 0,5-1,3/100000 locuitori, având frecvența

maximă în jur de 60 ani.
La adulți ambele sexe sunt afectate în mod egal. La copii se notează o
preponderență la fete.

Etiologia

În forma tipică, primară, etiologia este necunoscută. Mielofibroza poate

apare şi secundar în:
- Intoxicații cu substanțe anorganice (fosfor, arsen, fluoruri).
- După medicamente imunosupresive (Busulfan).
- Infecții (tuberculoză, sifilis, boala Paget, HIV).
- Neoplazii (carcinoame, limfoame, SMD, histiocitoză malignă, mielom
multiplu, leucemii acute mieloide, limfoblastice)
- Boli de colagen.
- Expuneri la radiații.
- Intoxicații cu solvenți organici.
- Alte boli mieloproliferative cronice (LGC, PV).

Patogeneza

Este o boală clonală a celulei stem hematopoietice.

Proliferarea este preponderentă pe seria granulocitară şi megacariocitară
Fibroza medulară este reactivă, proliferarea fibroblaştilor nefiind clonală,
deci fibroblaștii nu fac parte din clona malignă. Toate cele trei tipuri majore de
colagen (I, III, IV) sunt crescute în MP ,în special colagenul III.
Fibroza medulară se corelează cu creşterea numărului de megacariocite
displazice în măduvă, fiind rezultatul eliberării din granulele α ale megacariocitului
displazic a factorilor de creştere a fibroblaştilor: factorul de creştere derivat din
trombocit (PDGFβ) şi factorul de creştere transformant beta (β-TGF).
Kinaza Jak2 joacă un rol important în calea de semnalizare citokine –
receptori. Descoperirea mutației JAK2 V617F în anul 2005 a demonstrat prezența
ei la 60% din pacienții cu MP. Mutația punctiformă Jak2V617 F are ca şi urmare
activarea căilor de semnalizare cu efect asupra proliferării, diferențierii şi
supraviețuirii celulare. Astfel se explică şi hipersensibilitatea celulelor
progenitoare hematopoetice la citokine în bolile mieloproliferative cronice.

191
 Există mutații şi la nivelul domeniului transmembranar al genei receptorului
trombopoetinei (c-MPL) la 5-8 % din pacienții cu MP. La 20-35% din pacienții cu
MP s-au descris mutații în exonul 9 al genei calreticulinei (CALR), asocite cu
supraviețuiri mai bune.
Anemia este constantă şi rezultă din hematopoieza ineficientă şi insuficientă,
moderată hemoliză şi sechestrare splenică, creşterea volumului plasmatic. Uneori
se întâlneşte o anemie hemolitică autoimună.
MP se caracterizează prin mobilizarea celulelor CD 34 + (în faze avansate)
şi a celulelor progenitoare endoteliale (în faza prefibrotică) în sângele periferic,
având ca şi consecință constituirea focarelor de hematopoieză extramedulară. Este
predominantă la nivelul splinei şi al ficatului; practic, în orice organ sau țesut pot
apărea focare de hematopoieză. Cantitativ, este puțin însemnată.
Frecvența mare a tulburărilor imunologice, asocierea cu lupusul eritematos,
periarterita nodoasă, sclerodermia precum şi existența unui tip de mielofibroză
acută, reversibilă după corticoterapie, sugerează rolul posibil al unor mecanisme
imune.

Date clinice

Simptomele constituționale(febră, transpirații nocturne și scădere în

greutate) sunt mai frecvent raportate la pacienții cu MP comparativ cu cei cu PV
sau TE, cu afectarea calității vieții, existând diferite instrumente pentru aprecierea
simptomelor.
Aproximativ 1/3 din bolnavi sunt asimptomatici. Simptomele cele mai
frecvente sunt datorate anemiei și sunt reprezentate de:
• Astenie, fatigabilitate, vertij, dispnee, palpitații
Pot fi prezente și simptome nespecifice în tabloul clinic: transpirații, febră,
scădere în greutate. Dureri osoase sunt prezente mai ales la nivelul extremităților
inferioare.
Prezența splenomegaliei determină balonare, disconfort abdominal, jenă
dureroasă în hipocondrul stâng, sațietate precoce.
• Mai rar debutul poate fi prin infarct splenic, cu durere abdominală intensă.

Examenul clinic obiectiv evidențiază:

• Paloare, subicter.
• Purpură, echimoze.
• Splenomegalie, virtual prezentă la toți bolnavii; după unii autori, splina ar
creşte în jur de 1cm/an și hepatomegalie - 50-60% din cazuri, se datorează
hematopoezei extramedulare.
• Semne de hipertensiune portală.

192
 • Alte focare de hematopoieză extramedulară sau tumori fibrohematopoietice
ganglionare, renale, suprarenale, intracranian, intraspinal, pe suprafețele
seroase (produc exudate).

Date de laborator

Hemoleucograma:
- Anemia este prezentă la majoritatea pacienților. Este normocromă,
normocitară. Mecanismele sunt multiple: eritropoieză ineficientă,
hemoliză, hipersplenism, sângerări datorate trombocitopeniei
- Numărul de reticulocite este frecvent crescut.
- În 75% din cazuri - leucocitoză de obicei moderată, <40.000/μl.
- În 25% - leucopenie sau număr normal de leucocite. În 30-50% din cazuri
trombocitoză,rareori>1.000.000/μl.
- În 30% din cazuri – moderată trombocitopenie, pe măsură ce boala
progresează.
- În 10% din cazuri – pancitopenie.
Tabloul sanguin periferic este caracteristic, în 95 % din cazuri tablou leuco-
eritroblastic (eritroblaşti şi celule mieloide imature), dacriocite. (FIG. 33) Formarea
dacriocitelor în MP nu este înțeleasă, splenectomia și chimioterapia le reduc, dar
nu le elimină din circulație.
- Anizocitoză, poichilocitoză eritrocitară, hematii în "lacrimă", eritroblaşti.
- Devierea la stânga a formulei leucocitare - mai puțin pronunțată decât în
LMC.
- Bazofilie.
- FAL este crescută în 25% din cazuri, scăzută în 25% din cazuri.
- Uneori hipo- sau hipersegmentarea şi granulația anormală a neutrofilelor.
- Megalotrombocite, anomalii de granulație, nuclei de megacariocite sau
megacariocite circulante.

Teste moleculare

Mutația JAK2V617F este prezentă la aproximativ 60 % din pacienții cu MP.

Un procent mic de pacienți, 5-8 % au mutația genei receptorului pentru
trombopoetina MPL.
Recent, în 2013, cercetătorii au raportat prezența unei noi mutații la nivelul
exonului 9 al genei calreticulinei (CALR), la 20-35% din pacienții cu MP. Calreticulina
este o proteină a reticulului citoplasmatic cu rol în păstrarea glicoproteinelor nou formate,
homeostazia calciului și proliferarea și apoptoza celulară.
Medulograma: datorită fibrozei medulare, puncția este deseori albă.

193
 Biopsia osteomedulară (BOM) arată hiperplazia seriei granulocitare şi
megacariocitare, uneori şi a seriei eritrocitare, alternanța dintre celularitatea
medulară hematopoietică şi fibroza reticulinică.
Megacariocitele prezintă frecvent semne de displazie (micromegacariocite
sau megacariocite gigante cu anomalii de lobulație), sunt dispuse circular în jurul
sinusoidelor venoase sau grupate în cuiburi.
Investigații imunologice: în 50% din cazuri apar anomalii ale imunității
umorale:
Autoanticorpi antieritrocitari (test Coombs pozitiv), antinucleari,
antigamaglobuline, antifosfolipide (anticoagulanți lupici).
Complexe imune circulante crescute. Amiloidoză prin depozite de complexe
imune. Uneori, gamapatie monoclonală.
Modificări osoase: o proporție mare de bolnavi prezintă osteoscleroză
decelabilă radiologic: coaste, stern, bazin, vertebre, calotă, epifize proximale
femurale, humerale.
Semne bioumorale ale turnoverului celular crescut:
- Hiperuricemie.
- Hiperhistaminemie.
- Creşterea LDH, a FAS, a bilirubinei.
- Scăderea albuminemiei şi a colesterolemiei.

Diagnostic

Se face pe baza datelor clinice (paloare, splenomegalie uneori gigantă)

şi paraclinice (anemie, tablou leuco-eritroblastic cu hematii în lacrimă,
fibroză medulară evidențiată la BOM).
Descoperirea mutațiilor driver JAK2V617F, MPL și CALR prezente în MPa
impus elaborarea unor algoritmuri noi de diagnostic care includ aceste teste
moleculare.
Criteriile OMS, 2017 de diagnostic în MP:

Criterii majore
1. Mieloproliferarea megacariocitară, cu atipii, cu aglomerare anormală de
megacariocite mici până la gigante, atipice, cu nuclei hipolobulați și
defecte de maturare (raport anormal nucleo/citoplasmatic) cu fibroză
reticulinică sau colagenică de gradul 2 sau 3.
2. Excluderea altor boli mieloide: LMC (leucemie granulocutara cronica),
PV (policitemia vera), SMD (sindrom mielodisplazic) sau altele ( prin
absența criteriilor OMS de diagnostic)
3. Prezența mutațiilor JAK2V617F, CALR ,sau MPL sau alt marker clonal
sau excluderea fibrozei medulare reactive

194
 Criterii minore- prezența a cel puțin unuia din următoarele, în 2 determinări
consecutive
1. Tablou leuco-eritroblastic
2. LDH seric crescut
3. Anemie(nelegată de alte comorbidități)
4. Splenomegalie palpabilă
5. Leucocite>11 000/mm3
Diagnosticul este stabilit de prezența celor trei criterii majore și cel puțin 1
minor. Există și criterii de diagnostic pentru mielofibroza în stadiul prefibrotic.
Diagnosticul diferențial se face cu:

1. Leucemia mieloidă conică (LMC):

Leucocitoza şi devierea la stânga a formulei sunt mai exprimate.
Anizocitoza, poichilocitoza eritrocitară sunt discrete. Mielofibroza este
mai puțin exprimată. Cromozomul Ph1 este prezent.
2. Policitemia vera evoluează în 30% din cazuri spre Mielofibroză. În
această fază diferențierea este imposibilă.
3. Leucemia acută megacarioblastică (LAM7, mielofibroza acută) evoluează
cu fibroză marcată, însă evoluția acută şi lipsa splenomegaliei sunt
caracteristice.
4. Leucemia cu celule „păroase” (HCL):
Nu există anomalii de formă a eritrocitelor.
Splenomegalia şi fibroza medulară sunt mai puțin exprimate.
Pe frotiu sunt prezente celule "păroase"care aparțin liniei limfocitare B
5. Sindroamele mielodisplazice (SMD), în cazurile de pancitopenie cu
modificări displazice
Splenomegalia şi fibroza medulară intensă tranşează diagnosticul în
favoarea MP.
6. Carcinomul metastatic, infecțiile diseminate cu Mycobacterii atipice pot
produce fibroze medulare reactive, uneori cu metaplazie mieloidă
splenică.
7. Alte afecțiuni care pot produce mielofibroze secundare: mastocitoza,
limfadenopatia angioimunoblastică, mielomul multiplu, lupusul eritematos,
periarterita nodoasă, hipovitaminoza D, histiocitoza X.

Evoluție. Prognostic. Complicații

Supraviețuirea pacienților cu MP este variabilă, de la 1 la 15 ani (în medie

de 5-6 ani).
Cel mai utilizat scor prognostic este scorul DIPSS, utilizat în orice moment
al evoluției bolii, care se bazează pe următoarele elemente:
- vârsta >65 ani-1 punct

195
 - leucocite>25 000/mm3-1 punct
- Hb<10g/dl-1 punct
- blaști circulanți >1%-1 punct
- simptome constituționale-1 punct
Risc scăzut-0 puncte
Risc intermediar 1-1-2 puncte
Risc intermediar 2-3-4 puncte
Risc înalt-5 puncte
Scorul DIPSS plus utilizează pe lângă parametrii din scorul DIPSS și elte
elemente :cariotipul nefavorabil, trombocitopenie sub 100 000/mm3, anemie cu
necesar transfuzional.
În prezent se utilizează și alte modele prognostice care includ informații
citogenetice sau mutaționale – scorul GIPSS, care se bazează pe prezența
anomaliilor genetice și moleculare (cariotip nefavorabil, prezența mutațiilor
driver: Jak2, CARL,MPL, prezența mutațiilor cu risc înalt: ASXL1, SRSF2,
U2AF1Q157

Tratament

Este identic în mielofibroza primară și post-PV sau TE.

Pacienții cu risc înalt au risc mare de transformare în leucemie acută. Pentru
pacienții eligibili pentru transplant se recomandă transplantul allogenic de celule stem.
Pentru pacienții neeligibili se recomandă tratament cu inhibitori ai
JAK2:Ruxolitib, Fedratinib, Pacritinib. Hidroxiureea e mai puțin eficientă în
ameliorarea simptomatologiei.
Pacienții cu risc scăzut, asimptomatici nu necesită tratament specific, doar
urmărire periodică (la 6 luni) pentru semne și simptome de progresie a bolii.
Pentru pacienții cu risc scăzut, dar care sunt simptomatici se recomandă
tratament cu inhitori de JAK:Ruxolitinib, Fedratinib, Pacritinib sau Hidroxiuree
sau peginterferon alfa 2a.
Intrucât pacienții pot prezenta o simptomatologie diversă care afectează
calitatea vieții (anemia, dependența transfuzională, splenomegalia, astenia,
durerile osoase),sunt necesare măsuri terapeutice suplimentare.
Androgenii: mai eficienți la pacienții cu splenomegalie moderată şi cariotip
normal, pot ameliora parțial anemia. Se utilizează Danazol 200mg/zi timp de
câteva săptămâni;
Corticoizii (Prednison 40mg/m2/zi) sunt utili la pacienții cu anemie
hemolitică autoimună (AHAI). La copii, dozele mari de corticoizi pot ameliora
mielofibroza.
Eritropoetina: se indică la pacienții cu nivele scăzute de eritropoetină şi are
efect doar pentru prelungirea intervalului dintre transfuzii
Aproape toți pacienții vor necesita la un moment dat transfuzii de masă
eritrocitară.
196
 Chelatorii de fier sunt indicați pt cei care au primit peste 20 de transfuzii
și/sau au feritina peste 2500ng/ml.
Radioterapia:
- Pe splină – se indică în infarcte splenice, în splenomegalie masivă cu
contraindicații de splenectomie, în AHAI refractară la corticoizi, sau în caz
necesități mari de transfuzii. Doza este de 0,5-2 Gy.
- Pe ariile de dureri osoase intense (tumori fibrohematopoietice osoase).
- Pe tumorile fibrohematopoietice extraosoase.
Splenectomia se indică în caz de splenomegalie dureroasă asociată cu
transpirații nocturne, scădere în greutate rezistentă la hidroxiuree şi intreferon,
hipersplenism, AHAI, hipertensiune portală, tromboza venei porte sau renale.Post
splectomie există riscul infecțiilor severe, al hepatomegaliei și trombocitozeiț
Thalidomida: 50 mg /zi, eficiență crescută în asociere cu prednisonul poate
avea efect în ameliorarea anemiei și reducerea necesarului transfuzional.
Lenalidomida, imunomodulator și anti-angiogenic indicată în doză de 10
mg/zi, 3-4 luni poate avea rol în ameliorarea anemiei..
Interferonul: efect citoreductiv, inhibă mai ales proliferarea megacariocitelor
având efect asupra mielofibrozei, eficient la cei cu risc scăzut.

Bibliografie selectivă

1. Geyer H.L, Mesa R.A,Therapy for myeloproliferative neoplasms: when, wich

agent and how?Hematology, dec, 2014-277-286.
2. Tefferi A., Rajkumar S. V., Kantarjian M.: Neoplastic Hematology Diagnosis
and Treatment 2006; 73 - 80
3. Melo J.V., Goldman J.M.: Hematologic Malignancies: Myeloproliferative Disorders
2007; 322 – 337
4. Nangalia J,Green T.R,The evolving genomic landscape of myeloproliferative
neoplasms. Hematology, dec 2014: 287-296
5. Ruben A. Mesa : Navigating the Evolving Paradigms in the Diagnosii and
Treatment of Myeloproliferative Disorders; American Society of Hematology –
Hematology 2007; 355 – 369
6. Tefferi A, JW Vardiman: Classification and diagnosis of myeloproliferative
neoplasm: The 2008 WHO criteria and point of care diagnostic algorithms,Leukemia 2008,
22: 14-20
7. Anca Bojan.Introducere în Hematologia Clinică.Casa Cărții de Știință 2017
8. Aber DA, Orazi A, Hasserjiam RP et al.International Consensus Classification of
Myeloid Neoplasmsand Acute leukemia.Integrating morphological, clinical and genomic
data.Blood 2022
9. Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM et al, Philadelphia – negative
myeloproliferative neoplsns:revised management recommendations from European
Leukemianet. Leukemia 2018,32(5):1057-1064
10. Tefferi A.Primary myelofibrosis:2017 update of diagnosis, risk-stratification
and management.Am.J.Hematol 2016,91(12):1262-1271

197
 9.4. Trombocitemia esențială (TE) (Trombocitemia
primară, Trombocitemia hemoragică)
Trombocitemia esențială este o boală clonală a celulei stem, caracterizată
printr-o trombocitoză persistentă, în absența altei boli mieloide cronice sau a altei
cauze de trombocitoză reactivă.

Epidemiologie

Boala este rară, cu o incidența: 0,2+2,5/100.000/ an, raportul TE/ PV fiind de ¼.

Vârsta incidenței maxime este de 50-70 de ani, 20 % din pacienți având sub
20 de ani.
Ambele sexe sunt interesate egal, cu excepția pacienților tineri unde
predomină sexul feminin.

Etiologie

Etiologia TE nu este cunoscută. Rolul factorilor de mediu este incert, iar cel
al factorilor genetici nu este dovedit (s-au descris numai câteva cazuri familiale cu
transmitere autosomal dominantă, mutații punctiforme la nivelul genei pentru
trombopoetină şi concentrații crescute de trombopoetină)

Patogeneza

Trombocitemia esențială este o boală clonală înrudită patogenetic cu alte

neoplazii mieloproliferative cronice se caracterizează prin proliferare mieloidă
globală, dar în principal pe seria megacariocitară. Mecanismul este neclar,
trombocitoza fiind consecința unei hiperproducții de trombocite la nivelul
megacariocitelor din măduva osoasă, megacariocitele mărindu-şi aria de extensie,
volumul şi numărul lobilor nucleari.
Trombopoetina, principalul reglator al megakariopoezei şi al producției de
trombocite, acționând prin legarea sa de receptorul de suprafață pentru
trombopoetină, activează 2 molecule ale familiei de kinaze intracitoplasmatice Jak.
Mutația punctiformă la nivelul pseudokinatei JH2, V617F descoperită în anul 2005
întrerupe inhibiția kinazei JH1 Janus kinaza), având ca şi consecință activarea
diverselor căi de semnalizare cu efecte asupra proliferării, diferențierii şi
supraviețuirii celulare. Frecvența mutației în TE este de aproximativ 60%, status-
ul homozigot fiind rar în TE(2-4%) şi asociat cu evoluție agresivă particulară
(evoluție mai frecventă spre mielofibroză post-trombocitemică, risc trombotic
crescut față de cei heterozigoți).
Un număr mic de pacienți 20-35% % prezintă mutații la nivelul genei CALR,
iar 1-4 % la nivelul genei receptorului pentru trombopoetină MPL.

198
 Paradoxul în TE este constituit de asocierea complicațiilor hemoragice şi
trombotice la acelaşi pacient. Trombocitoza per se nu a fost corelată cu riscul
trombotic, hemoragiile fiind mai frecvente la pacienții cu trombocitoze extreme.
Complicațiile trombotice sunt mai frecvente la pacienții vârstnici cu antecedente
personale patologice trombotice. Evenimentele hemoragice la pacienții cu
trombocitoze extreme se datorează unui sindrom von Willebrand dobândit
S-au descris modificări calitative ale trombocitelor: micro, macrotrombocite,
agregare spontana, agregare cu leucocitele, scăderea expresiei GPIIb/IIIa şi a
receptorilor adrenergici, boala rezervorului de stocare dobândită şi scăderea
răspunsului la epinefrină.

Date clinice
60-75% din pacienți sunt asimptomatici.
Dintre pacienții simptomatici, 40-60% prezintă manifestări hemoragice sau
vaso-ocluzive microcirculatorii.

Manifestările hemoragice sunt similare celor observate în disfuncțiile

plachetare. Mecanismele principale ale hemoragiilor sunt: trombopatia, tromboza
urmată de infarct hemoragic şi coagulopatia de consum.
• Hemoragii cutaneo-mucoase(epistaxis, gingivoragii, hemoragii
digestive, echimoze).
• Hemoragii severe postoperatorii.
• Consumul de aspirină agravează manifestările hemoragice.
Manifestări vaso-ocluzive microcirculatorii:
• Eritromelalgia este cea mai frecventă manifestare vaso-ocluzivă:
durere cu caracter de arsură, eritem şi căldură în porțiunea distală a
extremităților, care poate progresa spre cianoză şi necroză a
falangelor distale. Aceste manifestări sunt secundare agregării
trombocitare diseminate şi a efectelor toxice capilare ale metaboliților
acidului arahidonic plachetar.
• Manifestări vasculo-cerebrale tranzitorii de tip ischemic: cefalee,
tulburări de vedere, amețeli, convulsii, pareze.
• Avorturile repetate, accidentele de tipul abruoptio placentae şi
retardul fetal, datorate obstrucției vaselor placentare sunt frecvente în
TE.
• Tromboze arteriale: infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale,
tromboza arterei splenice cu asplenism prin atrofie, urmată de
creşterea dramatică a numărului de trombocite.
• Tromboze venoase pot apărea în orice teritorii, mai frecvente fiind
tromboza venei splenice, hepatice, pelvine
Pruritul este prezent la 10-15% din cazuri. Examenul clinic este sărac.

199
 Splenomegalie moderată, la 30% din pacienți, fiind neobişnuită creşterea
gradului splenomegaliei pe parcursul evoluției bolii.

Date de laborator

Trombocitele:
Trombocitoza >450.000/μl. Pe frotiu se remarcă trombocite de diverse
mărimi, anizotrombocitoză (micro- şi macrotrombocite). Uneori sunt prezente
nuclee de megacariocite. Durata de viață a trombocitelor este normală sau uşor
diminuată.
Funcțiile plachetare sunt alterate: agregare deficitară la adrenalină şi ADP,
normală la ristocetină şi acid arahidonic. Uneori se constată o tendință la agregare
spontană.
Leucocitoza este prezentă la 50% din bolnavi, de obicei moderată <40.000/μl.
Pe frotiu se întălnește neutrofilie, eventual câteva elemente imature
(mielocite, metamielocite). Uneori bazofilie, eozinofilie.
Mutația JAK2V617F este prezentă la 60 % din pacienți, 2-4 % fiind
homozigoți), mutațiile CALR la 20-35 % și MPL la 1-4 % din pacienți.
Se întâlnește constant, anemie moderată, de obicei normocromă,
normocitară. După hemoragii repetate se instalează o anemie hipocromă
microcitară. Evoluția spre Mielofibroză este marcată prin apariția hematiilor în
„lacrimă”.
În atrofia splenică se întâlnesc pe frotiu hematii în "semn de tras la țintă",
corpi Howell-Jolly şi acantocite.
Medulograma evidențiază o hiperplazie megacariocitară şi granuloci- tară.
Megacariocitele sunt voluminoase şi polilobate.
La BOM se constată acelaşi aspect de hiperplazie megacariocitară, eventual
şi granulocitară, cu grade variabile de fibroză medulară. Megacariocitele sunt de
dimensiuni mari, dispuse in grămezi de-a lungul sinusoidelor
Anomalii bioumorale:
- Hiperuricemie.
- Creşterea nivelului seric al vitaminei B12.
- Creşterea histaminemiei.
Anomalii citogenetice: (sub 5% din pacienți) trisomia 8, 9, deleția brațului
lung al cromozomilor 5, 7, 13, 17, 20, dar nici una nu are specificitate.
Sindromul von Willebrand dobândit apare la trombocite peste 1 milion/
microl şi se caracterizează prin: timp de sângerare prelungit, concentrații normale
de FVIII şi FVIII Ag, scăderea cofactorului ristocetinei.
Concentrația unor anticoagulanți naturali (proteina C, proteina S) sunt
scăzute accentuând riscul trombotic

200
 Microscopia electronică: scăderea granulelor alfa şi dense, dilatarea
sistemului canalicular deschis şi o abundența anormală a membranelor de
demarcație aceste modificări fiind sugestive pentru displazia megakariocitara.

Diagnosticul pozitiv

Descoperirea mutațiilor driver JAK2, CALR și MPL la pacienții cu TE a

impus redefinirea algoritmului de diagnostic în TE :
Criteriilor OMS 2017 de diagnostic :

Criterii majore
1. Trombocite mai mari sau egale cu 450000/microl
2. Biopsia osteo-medulară evidențiază proliferare megacariocitara:
megacariocite mari, hiperlobulate. Absența proliferării semnificative a
seriilor granulocitară și eritrocitară, foarte rar fibroză minoră, grad 1.
3. Excluderea criteriilor OMS de diagnostic pentru alte boli mieloide:
LMC, MP și în stadiul prefibrotic, PV, SMD etc.
4. Prezența mutațiilor JAK2V617F , CALR sau MPL

Criteriul minor
Prezența unui marker de clonalitate sau absența cauzei de trombocitoză
reactivă
Diagnosticul de TE impune prezența celor 4 criterii majore sau primele 3
majore și criteriul minor.

Primul pas în diagnosticul unei trombocitoze este excluderea trombocitozei

reactive: anamneză, examen obiectiv, sunt utile feritina, tabloul sanguin periferic
şi PCR (proteina C reactivă).

Cauze de trombocitoză

Trombocitoza clonală sau primară:

1. trombocitemia esențială
2. alte boli mieloproliferative cronice: LGC, PV, MMM Trombocitoza
familială
Trombocitoza reactivă sau secundară:
1. pierderi acute de sânge
2. deficitul de fier
3. după splenectomie, stări de asplenism
4. malignități
5. boli inflamatorii sau infecțioase cronice sau acute
6. exercițiu fizic

201
 7. anemie hemolitică
8. după intervenții chirurgicale, distrugeri tisulare
9. de rebound
Dacă istoricul pacientului şi datele de laborator nu sugerează o trombocitoză
reactivă este necesară efectuarea biopsiei osteo-medulare și examinări citogenetice.
Diagnosticul diferențial se face cu:
1. Trombocitozele reactive. În aceste afecțiuni, trombocitoza rareori
depăşeşte 1.000.000/μl; prezența semnelor bolii de bază tranşează
diagnosticul.
2. Alte boli mieloproliferative cronice
a. Diagnosticul diferențial cu PV pune probleme doar în caz de
hemoragii repetate sau hemoragie masivă, când tabloul poate
fi înşelător, Ht fiind normal sau scăzut, iar trombocitoza
importantă. Proba terapeutică cu preparate de fier este utilă,
creşterea Ht şi a volumului eritrocitar pledând pentru PV.
b. LMC: în TE leucocitoza şi splenomegalia sunt mai puțin
accentuate. Uneori numai analiza citogenetică poate tranşa
diagnosticul.
c. MP se poate asocia cu o hiperplachetoză, însă splenomegalia
importantă, anizopoichilocitoza eritrocitară, tabloul
leucoeritroblastic şi fibroza medulară pledează pentru MMM.
În stadiul prefibrotic este mai dificil de diferențiat TE
3. Sindroame mielodisplazice (SMD). Anemia este mai pronunțată, de
obicei macrocitară. Prezența sideroblaştilor inelari şi a anomaliei 5q-
indică faptul că trombocitoza este secundară SMD.

Evoluție. Prognostic

Prognosticul quo ad longitudinem vitae este bun. Durata medie de

supraviețuire este probabil de peste 10 ani, în 80 % din cazuri. Prognosticul la
pacientele tinere este mai favorabil.
Gradele de risc revizuite după scorul internațional IPSET-thrombosis
stratifică pacienții în 4 grupe de risc:
- Risc înalt-tromboză în antecedente, indiferent da vârstă, sau vârsta >60 de
ani și prezența mutației JAK2V617F
- Risc intermediar: vârsta>60 ani, fără mutația JAK2V617Fși fără istoric de
tromboze
- Risc scăzut: vârsta ≤60 de ani, cu mutația JAK2 V617F și fără istoric de
tromboză
- Risc foarte scăzut: vârsta ≤ 60 de ani, absența mutației JAK2 fără istoric
de tromboze.

202
 Tratament

Înainte de instituirea tratamentului, bolnavul cu TE trebuie inclus într- un

grad de risc.)scorul IPSET-thrombosis.
Aspirina în doze mici ( 81-100 mg/zi)este în general indicată pentru toți
pacienții cu TE fiind contraindicată în prezența sindromului von Willebrand.
Pacienții risc înalt necesită tratament citoreductor și aspirină. Hidroxiurea
este medicamentul de elecție Se asociază aspirina în doze mici 81-100 mg /zi).
Target: Trombocite = 400x 10 .9/l pentru pacienții cu istoric de tromboză,
Trombocite = 600 x10.9/l pentru cei cu risc crescut datorat vârstei dar fără
evenimente vasculare.
În caz de rezistență clinică sau intoleranță la HXUse recomandă Interferonul
sau Anagrelid.
Interferonul alfa sau peginterferonul alfa 2a este recomandat pacienților
tineri și în special gravidelor.
Pentru ameliorarea simptomelor microvasculare (cefalee, eritromelalgie) se
recomandă aspirina în doze mici (atenție la sindromul von Willebrand dobândit).
Hidroxiureea: de elecție indicat ca primă linie pentru pacienții care necesită
citoreducție, reduce evenimentele trombotice; doza 15-20 mg/kg corp. Efecte
secundare sunt reduse: neutropenie reversibilă. stomatită, hiperpigmentare, decolorarea
unghiilor, rar ulcerații la nivelul membrelor inferioare.
Interferonul: agent antiproliferativ, fără efect mutagen având indicație la tineri
şi în sarcina cu risc crescut. Doza: 3 milioane U/zi. Efecte secundare: sindrom pseudo-
gripal, anorexie, fatigabilitate, scădere în greutate, depresie, tiroidite.
Anagrelidul: Derivat de imidazo-chinazolina, inhibă maturarea megacariocitară,
reduce proliferarea megacariocitelor. Este descris un risc crescut de evoluție spre
mielofibroză
Pacienții cu risc scăzut sau foarte scăzut nu necesită tratament citoreductor.
Pacienții cu risc foarte scăzut (vârsta sub 60 ani, fără mutație Jak2, fără
factori de risc cardio-vascular) nu necesită tratament, doar urmărire.Pacienții care
prezintă simtome vasomotorii, sau prezintă factori de risc cardiovasculari sau
mutația JAK2 necesită doze mici zilnice de Aspirină .
Inhibitori de JAK 2: Ruxolitinib indicat în mielofibroza secundară PV și TE.
Trombocitafereza: în caz de complicații acute tromboembolice sau
hemoragice, trombocite peste 1 milion/microl, infarct miocardic, ischemie
cerebro-vasculară, hemoragii ce pun în pericol viața (sindrom von Willebrand
dobândit).

Bibliografie selectivă

1. Ljubomir Petrov, Andrei Cucuianu, Anca Bojan, Laura Urian-Hematologie clinica;

Casa cărții de știință ,Cluj-Napoca , 2009;36-90.

203
 2. Dan L. Logo-Harrisson’s Hematology and Oncology, McGraw-Hill, 2018;154-166.
A.V.Hoffbrand, P.A.H.Moss-Essential Haematology, Wiley-Blackwell, 2010:191-213.
Marshall A.Lichtman, Kenneh Kaushansky et all-Williams Manual of Hematology-McGraw-
Hill, 2011, 275-285;307-330.
3. Melo J.V.,Goldman J,M .Myeloproliferative disorders,2007, 277-321.
4. A Tefferi, JW Vardiman (2008) Classification and diagnosis of myeloproliferative
neoplasm:The 2008 WHO criteria and point of care diagnostic algorithms. Leukemia22: 14-22.
5. Tefferi A, JW Vardiman:Classification and diagnosis of myeloproliferative
neoplasm: The 2008 WHO criteria and point of care diagnostic algorithms,Leukemia 2008, 22:
14-20
6. Anca Bojan.Introducere în Hematologia Clinică.Casa Cărții de Știință 2017
7. Aber DA, Orazi A, Hasserjiam RP et al.International Consensus Classification of
Myeloid Neoplasms and Acute leukemia.Integrating morphological, clinical and genomic
data.Blood 2022
8. Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM et al,Philadelphia-negative myeloproliferative
neoplsns:revised management recommendations from European Leukemianet.Leukemia
2018,32(5):1057-1064
9. Heider M, Gangat M, Lasho T et al.validation of the revised International prognostic
score of thrombosis for Essential Thrombocithemia in 585 Mayo Clinic patients.Am J
Hematol2016,91(4)390-394

204
 CAPITOLUL 10
Leucemia limfatică cronică

Mihnea Zdrenghea

Spre deosebire de leucemiile acute, unde proliferarea tumorală medulară

accelerată generează rapid în primul rând insuficiență medulară, în leucemia
limfatică cronică (LLC) sindromul tumoral se manifestă preponderent prin
acumularea în circulație de limfocite B cu aspect matur, acompaniată sau nu de
creşterea în dimensiuni a organelor limfoide. Este o entitate heterogenă din punct
de vedere clinic și biologic, cu o evoluție variabilă. În majoritatea cazurilor este o
boală indolentă, pentru care supravegherea este suficientă, însa există și forme cu
un comportament agresiv, necesitând o intervenție terapeutică promptă și energică.

Incidență, epidemiologie

Leucemia limfatică cronică este cea mai frecventă leucemie în lumea

vestică, însă prevalența acesteia este mult mai mica la asiatici. Mediana vârstei la
diagnostic este de aproximativ 65 de ani, și, ca în cazul majorității malignităților
hematologice, incidența creste cu vârsta. Incidența leucemiei limfatice cronice
împreună cu a limfomului limfocitic (entitate cu care se suprapune, vezi mai jos)
a fost calculată pe ultima decadă a secolului trecut în Statele Unite la 5,13 cazuri
la 100.000 de locuitori pe an (Dores BJH 2007), dar autorii consideră această cifră
ca fiind subestimată.
Agenția internațională pentru studiul cancerului (IARC) oferă doar cifre
care includ toate tipurile de leucemii, și, cu valori în jur de 7,3 cazuri noi pe an la
suta de mii de locuitori, situează Romania printre țările cu incidența relativă mai
mică, pentru o incidență paneuropeană de circa 100.000 de cazuri noi în anul 2020.

Etiologie

Ca în marea majoritate a cancerelor, etiologia leucemiei limfatice cronice

este incertă. Tot ca în majoritatea altor cancere, au fost puși în evidență anumiti
factori predispozanți pentru dezvoltarea unei leucemii limfatice cronice. Un factor
de risc semnificativ este istoricul familial de LLC. De asemenea, exista indicii
genetice care sugereaza o posibila etiologie infecțioasă, însă nu s-a putut până
acum face o asociere clară între anumiți agenți patogeni și dezvoltarea leucemiei
limfatice cronice (Wintrobe’s Clinical Hematology 2019).

205
 Patogeneză

Leucemia limfatică cronică este caracterizată de acumularea progresivă în

maduvă, sângele periferic și, frecvent, în organele limfoide, de limfocite B clonale,
mici, cu aspect citologic de limfocit matur. Tipic, acestea prezintă expresia
aberantă a unui marker regăsit în mod obișnuit pe linia T, CD5. Expresia CD5 nu
este rezervată leucemiei limfatice cronice, fiind prezentă și în alte limfoproliferări
cu celule mature B cum ar fi leucemia prolimfocitară sau limfomul de manta.
Substratul genetic și molecular al patogenezei leucemiei limfatice cronice
depașeste scopul prezentei lucrări, fiind dealtfel insuficient elucidat, la fel cum
celula de origine din LLC a fost și continuă să fie subiect de controversă.
Consecințele clinice ale acumulării limfocitelor atipice – sindromul tumoral
al LLC- sunt limfocitoza cu infiltrarea organelor limfoide primare și secundare,
având drept rezultat adenopatiile generalizate, splenomegalia și, mai rar,
hepatomegalia. Determinările extrahematopoietice sau extralimfatice sunt
exceptionale. Se disting două forme, în funcție de prezentarea clinică:
- o forma tumorală, limfomul limfocitic: sindrom ganglionar fără revărsare
în circulație a celulelor maligne (small lymphocytic lymphoma – SLL)
- o forma leucemică, cel mai des intalnita in practica – leucemie limfatică
cronică (sau hiperlimfocitoză monoclonală B, dacă numărul limfocitelor
monoclonale e sub 5000/mmc.
De asemenea, un important element al patogenezei LLC este statusul
disimun asociat proliferării limfocitare atipice, având drept consecință o
disimunoglobulinemie, ăi, tipic, o frecvență crescută a fenomenelor autoimune,
putând sa se manifeste prin hemoliăa sau trombocitopenie imune. Tot statusul
disimun este responsabil de o creștere a susceptibilității la infecții a pacienților cu
LLC.

Prezentarea clinică

Datorită evoluției de cele mai multe ori indolente, cronice, descoperirea unei
LLC este de obicei întâmplătoare, în contextul unor investigații de rutină, sau cu
ocazia investigării altor patologii. Elementul atipic decelat este limfocitoza. Cifrele
de mai jos reprezentând frecvența diferitelor manifestări provin dintr-un studiu
retrospectiv pe publicații din perioada 2000-2014 (Nabhan 2014).

Sindromul tumoral:
- limfocitoza progresivă. Spre deosebire de alte boli hematologice cu
componentă leucemică (leucemii acute, limfoame), în LLC acumularea de
celule circulante în numar mare nu se manifestă prin tulburari ale
circulației sangvine, fenomenul de leucostază fiind absent chiar la valori

206
 foarte mari ale leucocitozei. Acest fapt se poate explica prin dimensiunile
mici ale celulelor tumorale, comparabile cu cele ale unei hematii.
- acumularea medulară a limfocitelor tumorale interferează progresiv cu
hematopoieza normală
- adenopatii tumorale cu evoluție de obicei foarte lentă (majoritatea
pacienților)
- hepatosplenomegalie (20-50% dintre pacienti la diagnostic)

Altele:
- insuficiență medulară: anemie, trombocitopenie, neutropenie
- disimune: hemoliză autoimună (1-11% din cazuri la diagnostic),
trombocitopenie imună (sub 2% din cazuri la diagnostic), hipo-
/disgamaglobulinemie (8-10% dintre pacienți la diagnostic)
- risc infecțios crescut
- prezenta semnelor "B", vezi stadializarea Ann Arbor., (cca 10% dintre
pacienti).
- sindromul Richter: transformarea într-un limfom agresiv

Examinări de laborator

- Hemograma: leucocitoză cu limfocitoză. Câteodata anemie și/sau

trombocitopenie. Reticulocitoza poate indica regenerare crescuta în
conditii de hemoliza.
- Examenul citologic al frotiului sanguin:
- limfocite mici cu aspect matur, cu citoplasmă puțină, cromatină
condensată, fără nucleoli vizibili
- prezența unor nuclee libere pe frotiu (umbrele Gumprecht) prin
distrugerea celulelor la prepararea frotiului, datorită fragilității
- prezența a peste 55% prolimfocite (elemente mai tinere) a dus,
istoric, la încadrare ca leucemie prolimfocitară, cu o dinamică
accelerată și un prognostic mai rezervat. Noua actualizare OMS a
reclasificat însă această entitate fie ca progresie prolimfocitară a
LLC, fie ca limfom cu celule de manta sau limfom/leucemie splenic
cu nucleoli proeminenți (Alaggio 2022).

Histologie
Biopsia osteomedulară poate permite diagnosticul în formele leucemice
însă este o manoperă invazivă și nu se practică în mod curent, informațiile obtinute
prin imunofenotipare fiind suficiente.
Biopsia ganglionară este obligatorie în formele exclusiv tumoarale
(limfoamele limfocitice) în absența de celule atipice circulante accesibile unui
diagnostic prin imunofenotipare din sânge. Biopsia ganglionară este inutilă însă în

207
formele leucemice (LLC), diagnosticul fiind realizabil prin imunofenotipare pe
sânge periferic. Se practică doar la suspiciunea de transformare Richter, unde
examinarea PET-CT poate ajuta la stabilirea țintei biopsiei.
Imunofenotiparea limfocitelor din sangele periferic:
- este examinarea diagnostică in LLC
- imunofenotipul LLC tipic include pozitivitate pentru CD5, CD19,
CD20 (expresie slabă), CD23, și negativitate pentru FMC7 și ciclina
D1
Markerii ZAP70+ (dificil de realizat tehnic prin imunofenotiparea sângelui
periferic, mai ușor pe piesa de biopsie), CD38 + au valoare prognostică negativă
- alături de imunofenotipul aberant descris mai sus, clonalitatea poate
fi dovedită prin exprimarea la suprafața celulelor tumorale a unui
singur tip de lanțuri ușoare: kappa sau lambda.
- Istoric, Estella Matutes a propus in 1994 un scor diagnostic pentru
LLC care ii poarta numele, bazat pe prezenta sau absenta unui
numar de 5 markeri imunofenotipici.

Scorul MATUTES pentru diagnosticul LLC (Matutes Leukemia 1994):

Scor: 1 0
CD5 + -
CD23 + -
Ig de suprafața intens slab
CD22/CD79b slab intens
FMC7 - +

un scor de 4 sau 5 este necesar pentru un diagnostic pozitiv de LLC

În prezent, pentru imunofenotipare se utilizează de rutină paneluri de

anticorpi monoclonali mai extinse de screening și diagnostic al limfoproliferărilor
leucemizate.
Examenul citogenetic trece de la zona de cercetare catre examinarile de
rutina in bilantul de LLC. Acesta aduce elemente de valoare prognostica, si nu au,
conform recomandarilor actule bazate pe evidenta, o pondere semnificativa in
deciziile terapeutice din LLC (vezi mai jos). Cariotipul convențional poate detecta
mai uzual deleția 17p,11q, 13q, trisomia 12, sau cariotipurilor complexe, de
prognostic negative. Un caz particular este leucemia prolimfocitară B, care
prezintă translocația t(8;14), alaturi de peste 55% prolimfocite circulante,
organomegalii (splenomegalie +/- hepatomegalie), cu o evoluție agresivă.
Hibridizarea in situ, FISH. reprezinta o alternativă rapidă care permite diagnosticul
al mutațiilor de mai sus in mod punctual, tintit.

208
 - Examinarile de biologie moleculara pot descrie statusul mutațional IGHV.
De interes mai este secvențierea TP53.

Alte examinări:

- Biochimia permite atât descrierea prezentării inițiale a bolii, cât și un bilanț

pentru evaluarea stării generale a pacientului si toleranta la tratament.
▪ Virusologia hepatitica face parte din bilantul standard al
limfoproliferărilor. Ea are relevanță pentru a indica urmarirea
atentă și/ sau tratament specific antiviral la pacienții la care se
administreaza tratament cu potential favorizant pentru
exacerbarea viralaă (e.g., anticorpi anti CD20)
▪ LDH are valoare prognostică, sau diagnostică pentru
hemoliza
▪ beta2 microglobulina are valoare prognostică
▪ prezența unei proteine monoclonale este posibila pe fondul
unei limfoproliferari B clonale
▪ hipo-/ disgamaglobulinemie
▪ dozarea lanțurilor ușoare serice
▪ bilanțul preterapeutic include funcția renală, funcția hepatică,
echilibrul hidroelectrolitic etc.

- Medulograma, ca și biopsia osteomedulară, nu este necesară pentru

diagnostic. Daca este practicata, ea poate demonstra o infiltrare cu limfocite mici
identice cu cele găsite în sângele periferic. Medulograma poate de asemenea ajuta
la orientare in context de citopenii.
- Puncția ganglionară este o investigație fără aport semnificativ în
managementul LLC.
- Examinările imagistice permit aprecierea extensiei sindromului tumoral.
Aceasta este necesară cu precadere în cadrul unui bilanț preterapeutic, pentru a
permite urmărirea evoluției sub tratament.
- ecografia permite investigarea prezenței adenopatiilor abdominale,
cu localizare de obicei perivasculara (aorta, iliace), și a hepato- și
splenomegaliei
- tomografia computerizată toraco-abdomino-pelvină cu contrast:
Spre deosebire de majoritatea altor limfoproilferări, nu prezintă
interes sistematic în momentul diagnosticului, ci mai degrabă la
inițierea tratamentului (parte din bilantul de extensie preterapeutic),
și, consecutiv, pentru urmărirea raspunsului.
- examinarea PET- CT– nu este de interes sistematic în LLC, poate
deveni utilă dacă se suspectează o transformare Richter

209
 - RMN – în cazuri excepționale când există localizări relevante pentru
acestă tehnică

Diagnosticul pozitiv al LLC se face prin imunofenotipare din sângele

periferic, și necesită demonstrarea prezenței a cel putin 5000 de limfocite
monoclonale pe milimetru cub, cu fenotip specific. Un număr de sub 5000 /mmc
de asemenea limfocite este încadrată ca limfocitoză monoclonală B, o situație a
cărei frecvență ajunge la 3-5% din populație. Această condiție precede dezvoltarea
unei LLC, iar rata de progresie anuală este de câteva procente (Ghia Blood 2012).
Diagnosticul diferențial este făcut cu alte limfoproliferări cronice leucemizate, în
special cu limfomul de manta, limfomul de zonă marginală, limfomul folicular,
leucemia prolimfocitară sau limfomul cu celule viloase.

Stadializare si prognostic

Stadializarea LLC este realizată după principii cu o vârstă venerabilă, de

trei-patru decade. Sunt utilizate două sisteme stadiale, bazate pe aceleași elemente
de extensie a bolii: numărul de arii ganglionare afectate, hepato- și splenomegalia,
și citopeniile prin expansiune intramedulară a bolii.

Stadializarea RAI (Rai Blood 1975):

Stadiu

0 Limfocitoză monoclonală peste 5000/mmc (în versiunea originală din

1975, limfocitoză peste 15.000), fara organomegalii
1 Stadiul 0 + adenopatii
2 Stadiul 0 + hepato-/splenomegalie
3 Anemie cu Hb< 10g/dl (11g/dl în versiunea originala) datorată infiltrării
medulare (i.e., nu prin hemoliză sau alte cauze coincidente)
4 Trombocitopenie <100.000/mmc datorată infiltrării medulare (i.e., nu
imuna sau de alta natura)

Stadializarea BINET (Binet Cancer 1981)

Stadiu

A. Limfocitoză monoclonală peste 5000, și sub trei arii ganglionare afectate

(splina și ficatul sunt considerate ca arii ganglionare în sensul acestei
stadializări)
B. Trei sau mai multe arii afectate

210
C. Anemie <10g/dl sau trombocitopenie < 100.000/mmc, prin infiltrare
medulara (i.e., neimune sau de alta cauză coincidentă)

Indicatori prognostici:
1) Nivelul beta 2 microglobulinei are valoare prognostică negativă
recunoscută
2) Del(17p) (sub 10% dintre pacienți), investigată prin tehnica FISH
(alternativ prin bandare cromosomială clasică, tehnică cu rata mare de
eșec). Are relevanță în alegerea tratamentului.
3) Del(11q) (cca 20% dintre pacienți) este si ea un element de prognostic
negativ
4) Mutatia 13q- (cca 50%) – favorabilă, supraviețuire semnificativ mai
mare
5) Trisomia 12: semnificatie negativă, similara cu 11q-
6) Mutațiile TP53 (5%–15% din cazuri), de asemenea numite- mai corect-
mutatiile genei p53, situate pe cromosmul 17, se suprapun în parte cu
deleția 17 q (punctul 2 mai sus) și reprezintă in recomandările ESMO un
element prognostic negativ și care cere, în cazurile în care este posibil,
transplant allogenic
7) Statusul mutațional al genei pentru regiunea variabilă a lantului greu al
imunoglobulinelor (IGHV): statusul nemutat (pragul e de 2%) este cu
prognostic negativ.
8) Timpul de dublare al limfocitelor: un timp de dublare scurt arată o rată
mare de proliferare
9) CD 38+ la imunofenotipare este, alături de mutația de mai jos,
considerată ca element prognostic negativ care se suprapune, alaturi de
ZAP-70+, peste statusul mutational. De aceea, explorarea pozitivitatii
CD 38 si a ZAP 70 este vazuta de multi ca o alternativa mai accesibila la
explorarea statusului mutational.
10) ZAP70+, descrisă la imunofenotipare, are, ca și CD38+, valoare
prognostică negativă dovedită; recomandările evidence-based nu o
includ decât pentru studii, deoarece este considerată dificil de realizat
tehnic prin citometrie în flux. Se poate însă realiza cu mai mare
consistență prin metode imunohistochimice, în cazul în care există piesă
de biopsie sau, alternativ, pe lama de cytospin (i.e., din sângele periferic).
ZAP70 se suprapune în mare masură cu statusul mutațional (vezi mai
sus, mutația IGHV și CD38+) fiind, pare-se, un predictor mai bun decât
acesta.
11) Mutațiile genelor NOTCH1, SF3B1, MYD88 și BIRC3 sunt prezumate
ca având prognostic negativ, însă rolul lor rămâne a fi stabilit

211
 Tratament

În majoritatea cazurilor de LLC există o stabilitate a bolii, care nu necesită

o intervenție terapeutică, fiind indicată o abordare de expectativă, numită watch
and wait. Explicația e simplă: în stadiile precoce, speranța de viață a pacienților cu
LLC este similară cu a populației neafectate de boală, de aceeași vârstă, și nu s-a
demonstrat vreun avantaj de supraviețuire prin tratarea acestor pacienți, până în
prezent. De asemenea, pentru cei mai mulți pacienți calitatea vieții nu este afectată
de boala. Ca urmare, din moment ce nu există beneficii nici ca speranță, nici ca și
crestere a calitații vieții., nu se justifică o intervenție terapeutică la acești pacienți.
O supraveghere clinico-biologică la 3-12 luni este suficientă.
Indicațiile clasice de inițiere a tratamentului antitumoral sunt prezența de
citopenii neimune (prin infiltrare), citopenii imune care nu răspund la
corticoterapie, timpul de dublare de sub șase luni al limfocitelor, infecțiile
frecvente, masele tumorale (adenopatii sau hepato-splenomegalie) mari, sau
prezența semnelor generale de tip B (vezi stadializarea Ann Arbor, pag. 219-220),
carora li se adaugă, după recomandările actuale bazate pe evidență, eligibilitatea
pentru un trial clinic. Actualmente își face loc o abordare mai laxă a inițierii
tratamentului, în sensul în care un stadiu mai avansat, chiar cu citopenii, însă stabil
și fără elemente de prognostic negativ, poate fi doar urmărit, după cum un stadiu
RAI 1 cu adenopatii deranjante estetic poate constitui indicație de inițiere. De
asemenea, pentru un pacient în stadiul 0/1 Rai, faptul ca resimte un impact
emoțional major al diagnosticului asupra calității vieții (este foarte stresat de ideea
de boală malignă pentru care este necesară doar urmărire) poate constitui o
indicație de tratament. În concluzie, ca principiu, boala se tratează în momentul în
care impactează major asupra calității vieții sau a riscului vital al pacientului.
Simpla prezență a unor elemente de prost prognostic (deleția 17p, mutațiile TP53),
fără elementele de mai sus, nu reprezintă, conform recomandărilor actuale, o
indicație de începere a tratamentului.
Istoric, tratamentul specific al LLC a fost bazat pe citoreducție,
Chlorambucilul – un agent alchilant - fiind de elecție. Semnificativul progres în
gestionarea limfoamelor B adus de apariția anticorpilor monolonali s-a repercutat
și asupra LLC, chimioimunoterapia devenind tratamentul de elecție la început de
mileniu 3. A urmat descrierea de markeri predictivi pentru un raspuns (ne)favorabil
la chimioimunoterapie cum sunt anomaliile TP53 și deleția 17p, precum și statusul
nemutat al genelor IGHV. De asemenea, s-au descris, în timp, toxicități majore ale
chimioimunoterapiei cu incidența mare a displaziilor si neoplaziilor secundare. In
ultimul deceniu apariția unor abordări noi, non-chimioterapice, au facut ca
abordarea cimioimunoterapeutică să rămână mai degrabă o excepție. Ca și în cazul
altor malignități, tratamentul trebuie făcut ținând cont de protocoalele locale sau,
în absența acestora, de recomandările internaționale bazate pe evidență (NCCN,
ESMO etc.).

212
 A. Agenți antitumorali utilizați în tratementul LLC:
- Anticorpii monoclonali sunt o componentă importantă a arsenalului
terapeutic. In categoria anticorpilor anti-CD20, Rituximabului i se adaugă,
mai nou, obinutuzumabul, în vreme ce utilizarea Ofatumumabului este mai
degrabă excepțională. De semenea, Alemtuzumabul, anticorp monlonal
anti-CD52, este extrem de rar folosit în LLC.
- Chimoterapia, deși utlizată din ce în ce mai puțin, ramâne o opțiune
terapeutică. Agenților alchilanți clasic utilizați cum ar fi chlorambucilul și
cilofosfamida li s-a adăugat mai recent bendamustina. Fludarabina este un
analog de purine care a jucat un rol istoric major în tratamentul LLC. Este
din ce în ce mai puțin utilizată datorită imunosupresiei și riscurilor pe
termen lung.
- Inhibitorii semnalizării prin receptorul B au devenit una dintre opțiunile
principale terapeutice în LLC. Inhibitorii de tirozin-kinază Bruton sunt
reprezentați prototipic de Ibrutinib, căruia i se adaugă, mai nou,
Acalabrutinibul și Zanubrutinibul, precum și inhibitori non-covalenți ca
Pirtobrutinibul. Idelalisibul, inhibitor de fosfatidil-3 inozitol kinază, are o
utilizare mai restrânsă datorită profilului de toleranță mai defavorabil. Sunt
de reținut interacțiuni medicamentoase și efectele secundare, cu precădere
cele proaritmogene și anticoagulante, ale inhibitorilor de tirozin-kinază
Bruton, cu atât ma relevante cu cât tratamentul cu acești agenți este
continuu, pe termen nedefinit.
- Inhibitorii de BCL-2. Agenții care țintesc proteina antiapoptotică B-cell
lymphoma 2 (BCL-2), apăruți recent, au drept reprezentant venetoclaxul,
care a demonstrat eficacitate în neoplazii hematologice diverse inclusiv
LLC. In cazul acesteia, Venetoclaxul este aprobat atât în monoterapie
cronică, dar mai ales în combinații terapeutice, dintre acestea mai notabile
fiind cele cu anticorpi monclonali anti CD-20 care permit tratamente pe
durată fixă de unul sau doi ani și oferă astfel perspectiva unei supraviețuiri
pe termen lung libere de tratament și, implicit, a unei mai bune calități de
viață.
- Alte optiuni care merită menționate sunt transplantul medular allogenic,
foarte rar utilizat, corticoizii, activi in toate limfoproliferările, mai ales sub
forma HDMP- metilprednisolon in doză mare, sau medicamentele
imunomodulatoare ca Lenalidomida. De asmenea se află în diferite stadii
de investigare terapii deocamdată experimentale/investigaționale cum ar fi
celuele CAR-T sau anticorpii bispecifici.

B. Abordarea terapeutică – tratamentul specific

Tratamentul de primă linie, este necesar, după cum am menționat, doar

pentru o parte dintre pacienți la diagnostic, și celor aflați în urmărire și la care boala

213
progresează. Ghidurile terapeutice acxtuale recomanda preponderent abordări non-
chimioterapeutice, bazate, indiferent de categoria de risc, pe inhibitori de tirozin-
kinază Bruton, asociați sau nu altor agenți cum ar fi anticorpii anti-CD20. Acestea
sunt regimuri de tratament cronice, continue, pe termen lung. Abordările pe durată
limitată pot fi cele bazate pe asocierea de anti CD20 cu venetoclax, sau, la o
minoritate de pacienți, chimioimunoterapie.
Tratamentul de linia a doua, și subsecvent este reprezentat de o varietate
opțiuni diferite de tratamentul utilizat în prima linie. Se păstrează recomandarea
de începere a tratamentului doar la pacienții simptomatici, progresia bolii după
tratamentul de prima linie pretîndu-se la urmările (watch and wait) în multe dintre
cazuri. Alegerea liniei a doua depinde de prima linie utilizată și, evident, de
disponibilitatea diferitelor regimuri terapeutice, paleta de opțiuni terapeutice fiind
în continuă, rapidă evoluție. La puținii pacienți care au vârsta și starea generală
corespunzătoare, allotransplantul este o opțiune care merită discutată.

C. Tratamentul suportiv și al complicațiilor include tratamentul

citopeniilor imune (trombocitopenie, anemie), și gestionarea riscului infecțios.
Tratamentul trombocitopeniei și al anemiei imune (Coombs pozitive) se
face în prima linie cu corticoizi. De asemenea, anticorpii anti CD20, în special
rituximabul, au un efect recunoscut în această situație. Splenectomia este de
asemenea o opțiune, mult mai rar practicată. Lipsa răspunsului la aceste abordări
indică începerea unui tratament specific antitumoral.
Problemele infecțioase sunt frecvente la pacienții cu LLC, datorită
statusului disimun, și, de asemenea, datorită imunosupresiei induse de tratatment.
Tratamentul hipoimunoglobulinemiei se poate face cu imunoglobuline
intravenoase. Acestea au însă cu un cost ridicat, și tratamentul nu este de
rceomandat ca sistematic. Printre criteriile de selecție ar fi un nivel al IgG de sub
5g/L, coroborat de criterii clinice cum ar fi infecțiile frecvente.
Reactivarea virală este o problemă la pacientii cu LLC, fiind favorizată de
tratamentul imunosupresor, în special la cei tratați cu analogi de purine și anticorpi
monoclonali. Pacienții cu infecții virale hepatitice trebuie urmăriți îndeaproape,
iar la cei cu virus B se poate lua în discuție tratamentul antiviral. La pacienții tratați
cu analogi de purine, în special Fludarabina, se mai recomandă profilaxia anti-
virus varicelo-zosterian. Vaccinarea antigripală regulată este de asemenea
recomandată, în special în stadii precoce, deoarece eficiența ei scade în fazele
avansate sau în timpul și după tratament, datorită imunosupresiei.
O situație particulară este reprezentată de SARS-CoV2, în fazele inițiale ale
pandemiei fiind evidentă o mortalitate crescută în rândul pacienților cu LLC. De
asemenea, a fost confirmată lipsa unui răspuns vaccinal, cel puțin la nivel de
anticorpi, la pacienții tratați, datorită sumării efectelor imunosupresoare ale
tratamentului. De aceea pacienții cu LLC sunt priviți ca pacienți la risc în ce

214
privește acest virus și este uzual ca diferite sisteme de sănătate să formuleze pentru
aceștia recomandări de imunoterapie anti SARS-CoV2.
Prevenția infecției cu pneumocistis este recomandată la pacienții tratați,
fiind sistematic asociată majoritășii regimurilor terapeutice.
Suportul transfuzional cum masă eritrocitară se face dupa criteriile generale
din hemopatii, fiind recomandată o abordare on demand, adaptată la toleranța și
simptomatologia pacientului. De asemenea, factorii de creștere hematopoietici ca
eritropoietinele sau agoniștii de receptor de trombopoietină pot fi indicați în funcție
de particularitățile pacientului.
Sindromul Richter definește transformarea într-un limfom agresiv, și trebuie
tratat după schemele relevante.

Bibliografie selectivă

1. NCCN Guidelines. 2022; www.nccn.org.

2. Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al. The 5th edition of the World
Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms.
Leukemia. 2022;36(7):1720-1748.
3. Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al. A new prognostic classification of
chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer.
1981;48(1):198-206.
4. Eichhorst B, Robak T, Montserrat E, et al. Chronic lymphocytic leukaemia:
ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol.
2021;32(1):23-33.
5. Greer JP. Greer John P et al. Wintrobe's Clinical Hematology. Fourteenth ed.
Wolters Kluwer 2019. 2019.
6. Matutes E, Owusu-Ankomah K, Morilla R, et al. The immunological profile of
B-cell disorders and proposal of a scoring system for the diagnosis of CLL. Leukemia.
1994;8(10):1640-1645.
7. Nabhan C, Rosen ST. Chronic lymphocytic leukemia: a clinical review. JAMA.
2014;312(21):2265-2276.
8. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS.
Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1975;46(2):219-234.

215
 CAPITOLUL 11
Limfoamele maligne (LM)

Ljubomir Petrov, Anca Bojan

Limfoamele maligne reprezintă un grup heterogen de neoplazii ale

sistemului imun. Sunt două mari categorii de limfoame maligne: limfomul
Hodgkin (LH) şi limfoamele nonHodgkin (LNH).
Limfomul Hodgkin reprezintă o afecțiune, sau mai bine spus, un grup de
afecțiuni bine definite sub aspect histopatologic, cu un mod de extindere previzibil
şi cu o terapie bine standardizată.
Limfoamele non Hodgkiniene reprezintă un grup foarte heterogen sub
aspect histopatologic şi evolutiv şi cu o terapie insuficient standardizată.
O serie de boli evoluează cu mărirea de volum a ganglionilor limfatici,
necesitând diagnostic diferențial cu limfoamele maligne.

11.1. Limfomul Hodgkin (LH)

Limfomul Hodgkin este primul limfom malign descris științific de către
Thomas Hodgkin în 1832. Se caracterizează prin prezența celulelor maligne Reed-
Stenberg/Hodgkin înconjurate de celule reactive,inflamatorii: limfocite, neutrofile,
eozinofile, plasmocite, fibroblaști.

Epidemiologie

În țările dezvoltate incidența are o distribuție bimodală: un prim vârf în

decada a 3-a de viață și a doua după 60 ani.
Vârsta mediană la diagnostic este de 39 de ani.
Se remarcă o ușoară preponderență la sexul masculin.
Incidența este cea mai mare în Estul Mijlociu și în Europa de Est, relativ
ridicată în vestul Europei, America de Nord și Australia și cea mai scăzută în Asia
de Est și Sud-Est.

Etiologie

Etiologia limfomului Hodgkin este necunoscută. Studiile epidemiologice

sugerează rolul virusului Ebstein Barr, a factorului genetic si a statusului imun.

216
 Rolul virusului Ebstein Barr (EBV) este sugerat de:
- incidența mai mare a bolii după mononucleoza infecțioasă titru ridicat de
anticorpi anti EBV la pacienții cu LH detectarea genomului EBV în
celulele Reed-Stenberg
- detectarea ADN-ului viral în serul și celulele mononucleate a pacienților
Aceste constatări confirmă asocierea EBV - LH, însă nu dovedesc faptul că
EBV este agentul etiologic al LH.
Rolul factorului genetic este susținut de:
- incidența familiară crescută
- incidența crescută (de 99 ori) la gemenii monozigoți față de gemenii
dizigoți.
Rolul statusului imun:
- Boala apare cu o incidență crescută în stările de imunodeficiență congenitală,
cum ar fi sindromul ataxie – teleangiectezie și hipogamaglobulinemia.
- Incidența crescută la cei infectați cu HIV.

Patogeneză

Celula Reed Sternberg provine din linfocitele B ale centrului germinativ

care s-au transformat în timpul maturării și și-au pierdut capacitatea de a exprima
imunoglobuline sau factori de transcripție specifici limfocitului B normal.
Semnalizarea autocrină și paracrină emisă de celulele Reed Sternberg atrag celule
inflamatorii, care, la rândul lor favorizează supraviețuirea și proliferarea celulelor
maligne. Celulele maligne dezvoltă o serie de mecanisme prin care evadează de
sub supravegherea imună, motiv pentru care inhibitorii punctelor de control sunt
eficienți în limfomul Hodgkin.

Date clinice

Debutul este de obicei insidios prin apariția unor adenopatii sau a unei mase
mediastinale. În majoritatea cazurilor, sediul inițial este laterocervical.sau
supraclavicular. Ganglionii sunt nedureroși, de consistență elastică sau fermă.
Dimensiunile pot varia spontan. Uneori apare sindrom de compresiune
mediastinal, mai rar medular sau radicular.
Aproximativ 30% dintre pacienți prezintă semne generale: febră, transpirații
nocturne profuze, slăbire în greutate.
Pruritul generalizat poate preceda diagnosticul cu luni sau chiar ani de zile.
Adenopatiile generalizate sunt rar întâlnite.
Localizarea inițială subdiafragmatică este mai rară, la fel și localizarea
retroperitoneală.
Debutul cu anemie hemolitică și trombocitopenie autoimună, sindrom
nefrotic sau ichtioză paraneoplazică este foarte rar.

217
 Durerea după ingestia de alcool apre deasemenea rar, și este localizată la
nivelul adenopatiilor sau a interesărilor osoase.
Leziunile cutanate care au fost descrise în limfomul Hodgkin sunt ihtioza ,
acrocheratoza, eritemul multiform, eritemul nodos.
Intersarea medulară se poate manifesta prin pancitopenie și/sau dureri.
Interesarea directă a SNC e rară, dar simptome neurologice pot apărea ca
manifestări paraneoplazice: degenerare cerebeloasă, neuromiotonia, encefalita
limbică etc
Sindromul nefrotic poate apărea, tot ca manifestare paraneoplazică, încă din
fazele inițiale ale bolii.

Date de laborator

Hemograma
- Anemia de cele mai deseori este moderată și are la bază mecanismul
anemiei cronice simple. Rareori întâlnim anemie hemolitică autoimună.
- Leucocitoza cu neutrofilie, eozinofilie, monocitoză și limfopenie.
Trombocitoza (reactivă)
- Trombocitopenie imună-rar, trombocitopenie prin infiltrat medular în
stadiile avansate
Alterarea testelor hepatice
Sindromul de colestază poate fi reactiv sau o manifestare a determinărilor
Hodgkiniene hepatice.
LDH poate fi crescut datorită interesării nodale și extranodale VSH-ul și
feritina serică pot fi crescute reactiv.
β2 microglobulina crește în boala avansată și are semnificație prognostică
defavorabilă.

Diagnostic

Diagnosticul de limfom Hodgkin se stabilește prin biopsia ganglionară.

Puncția ganglionară cu ac subțire este orientativă în condiții de ambulatoriu.
Puncția biopsie cu ac gros poate înlocui biopsia chirurgicală în unele situații, cum
ar fi pacienții cu afecțiuni severe cardiopulmonare. În cazul localizărilor profunde
(intratoracic, intraabdominal) și în absența adenopatiilor superficiale biopsiabile
este indicată puncția ghidată (ecografic, tomografic).
La examenul histopatologic se constată:
Bulversarea arhitecturii ganglionare normale. Prezența de celule Reed-
Sternberg.
Populație celulară mai mult sau mai puțin polimorfă (limfocite, eozinofile,
macrofage) alături de celulele tumorale, realizând un aspect de granulom.

218
 După clasificarea REAL și OMS există două forme principale
histopatologice de limfom Hodgkin.
1. Predominența limfocitară nodulară
2. Forma clasică cu 4 subtipuri:
1 bogată în limfocite
2 scleroza nodulară
3 celularitate mixtă
4 depleție limfocitară
Formele cu scleroză nodulară și celularitate mixtă sunt cele mai frecvente.
Forma clasică cu predominență limfocitară are prognosticul cel mai bun dintre
formele clasice.
Tipul nodular cu predominență limfocitară are multe trăsături de limfom non
Hodgkin și tratamentul e diferit față de limfomul Hodgkin clasic, evoluția e
indolentă și prognosticul e bun.

Diagnosticul diferențial

Diagnosticul diferențial se face cu toate afecțiunile care evoluează cu adenopatii:

Infecții: bacteriene, virale, cu mycobacteriene, fungice, infestații parazitare.
Boli imunologice: colagenoze, reacții medicamentoase. Neoplazii:
a. alte hemopatii maligne: limfomul non-Hodgkin (folicular, anaplazic),
histiocitoza malignă.
b. metastaze ganglionare ale unor tumori solide. Tezaurismoze: Boala
Gaucher, Niemann-Pick. Altele: sarcoidoza, amiloidoza, histiocitoza sinusală.
Examenul anatomopatologic cu imunohistochimie pentru identificarea
celulelor tranșează diagnosticul.

Stadializare
Stadializarea reprezintă definirea extinderii bolii. De extinderea bolii
depinde prognosticul și tratamentul.
Stadializarea se bazează pe istoric, examenul obiectiv, date de laborator,
tehnici imagistice.

Clasificarea stadială

Stadializarea originală adoptată la Ann Arbor în 1971 și modificată de

Conferința din Cotswald în 1989.
Stadiul I afectarea unui singur ganglion, grup ganglionar sau structură
limfoidă.
Interesarea splinei echivalează cu interesarea unui grup ganglionar.
I. Afectarea a două sau mai multe grupe ganglionare situate de aceeași
parte a diafragmului.

219
 II. Interesarea ganglionilor supra si subdiafragmatici
II 1. Interesare abdominală superioară: splina, ganglionii hiliari,
celiaci, portali.
II 2. Interesarea abdominală inferioară: ganglionii paraortici, iliaci
sau mezenterici.
III. Interesarea difuză sau diseminată a uneia sau mai multor organe sau
țesuturi extralimfatice.

Fiecare studiu se subîmparte în diferite categorii:

A = absența semnelor generale
B = prezența semnelor generale : febră inexplicabilă (> 37 C), transpirații
nocturne, slăbire în greutate >10% în ultimele 6 luni.
E = Interesarea unui țesut sau organ extranodal prin extindere locală.
X = Boala tumorală (Bulky): lărgirea mediastinului (>¹/3 din lățimea cutiei
toracice la nivelul T6 -T7) sau adenopatii > 10cm în diametrul maxim.
S = interesarea splinei
Semnele de evolutivitate biologică (VSH >40 mm la 1 h, fibrinogen
>500 mg/dl, gamaglobuline >2 g/dl, α-2 globuline >1 g/dl, albumină <3,5 g/dl,
leucocitoză >30.000/μl, neutrofilie >8.000/μl, dacă sunt prezente se notează cu b.

Mijloace de stadializare

A. Obligatorii la toți pacienții

Istoricul bolii : se notează prezența semnelor generale, a pruritului.
Examenul obiectiv: inelul limfatic Waldeyer toate ariile ganglionare
periferice, ficatul, splina, prezența unor zone osoase dureroase.
Examinări bioumorale: VSH. hemoleucograma completă, teste hepatice,
renale, acid uric, LDH, calciu.
Imagistica: radiografie torace, CT torace, abdomen, pelvis (pentru punerea
în evidență a adenopatiilor profunde) radiografii osoase, scintigrafie osoasă (se va
efectua dacă simptomatologia sugerează interesare osoasă, nu de rutina), RMN
dacă simptomatologia sugerează interearea sistemului nervos central, tomografie
cu emisie de pozitroni (PET).
B. Biopsie osteomedulară: la pacienții cu anemie, semne generale, stadiu IV
de boală.
În general, prognosticul LH sub tratament este bun, majoritatea pacienților
putând fi vindecați prin tratamentele actuale.
În cazul reşutelor, prognosticul este defavorabil (vindecări < 30%) în
formele diseminate; în cazul reşutelor localizate, şansa vindecării este aproape la
fel de mare ca la debut.
Factori de prognostic oasă (diametrul mediastinal >1/3 din diametrul toracic

220
 S-au realizat mai multe scoruri prognostice
După scorul EOTRC factorii de prognostic nefavorabili sunt:
- Vârsta sub 50 de ani
- Masă mediastinală voluminoasă (diametrul mediastinal >1/3 din diametrul
toracic
- Prezența semnelor generale (simptome B)
- VSH:30mm/h
- mai mult decât 4 regiuni interesate
După scorul GHDS factorii de risc nefavorabil sunt
- Masă mediastinală voluminoasă (diametrul mediastinal >1/3 din diametrul
toracic
- VSH:50mm/h sau prezența semnelor generale (simptome B)
- mai n=mult decât 3 regiuni interesate
-e xistența unei determinări extraganglionare
După scorul internațional de prognostic (IPS) factorii de prognostic
nefavorabil sunt
- albumina serică<4g%
- Hb<10,5g%
- sexul masculin
- vârsta >45 ani
- stadiul IV al bolii
- leucocite>15000/mm3
- nr. absolut al limfocitelor<600/mm3 sau <8% din nr total al leucocitelor

Tratament

Tratamentul limfomului Hodgkin este risc-adaptat. De la tratamentele

intensive (iradierea nodală totală, chimioterapie cu agenți alkilanti) s-a ajuns la un
concept de tratament care vizează un beneficiu maxim, cu prețul unor efecte
secundare acceptabile.
Dintre mijloacele terapeutice fac parte radioterapia, polichimioterapia și
tratamentul imunologic.
Radioterapia (RT) a fost primul tratament eficient în LH. Poate fi curativă
sau paleativă. În prezent se utilizează iradierea restrânsă, involve field (IF),sau
involved-site (ISRT)pentru a reduce la minimum efectele secundare.
Chimioterapia (CT)
Principiul chimioterapiei este utilizarea unor combinații de citostatice, fără
rezistența încrucișată, administrate intermitent. Primul protocol de
polichimioterapie eficient, MOPP (Mustin, Oncovin, Procarbazina, Prednison) a
fost elaborat de De Vita în 1967. Ulterior, Bonadonna a introdus protocolul ABVD

221
(Adriblastin, Bleomicin, Vinblastin, Dacarbazin) cu eficiență comparabilă a
MOPP-ului, dar cu mai puține efecte secundare (sterilitate, malignități secundare).
Schemele de polichimioterapie mai agresive introduse recent în arsenalul
terapeutic vizează stadiile avansate cu prognostic defavorabil, cazurile refractare
sau de recădere precoce.
Tratamentul combinat utilizează polichimioterapia în asociere cu iradierea.
În stadiile precoce se tinde la reducerea numărului de cicluri de chimioterapie, a
dozelor de iradiere și a ariilor iradiate. Evaluarea terapeutică după 2 cicluri de
chimioterapie prin PET-CT este foarte importantă pentru atitudinea terapeutică.
Astfel în stadiile I și II fără factori de prognostic nefavorabil tratamentul standard
este chimioterapia ABVD, 4-6 cicluri asociată cu radioterapie 20-30 Gy în funcție
de factorii de prognostic și de rezultatul obținut la examinarea PET-CT dupa 2
cicluri de chimioterapie.
Terapiile mai agresive de tipul BEACOPP escaladat (Bleomycin, Etoposide,
Doxorubicin, Cyclophosphamide, Vincristine, Procarbazine, Prednisone) sau
Stanford V (Doxorubicin, Vinblastine, Nitrogen mustard, Vincristine, Bleomycin,
Etoposide, Prednisone) se utilizează ca alternativă pentru unii pacienți aflați în
stadiul II cu factori de prognostic nefavorabil.
În stadiile avansate, s utilizează chimioterapia, de tip ABVD sau BEACOPP
escaladat sau Stanford V. Tratamentul combinat este indicat în unele cazuri cu
adenopatii reziduale sau adenopatiile inițiale volumonoase (bulky).
Imunoterapia
Recent a fost introdusă în practică terapia cu anticorpi monoclonal anti CD
30-Brentuximab în asociere cu chimioterapia, în stadiile avansate sau în formele
refractare-recăzute.
În LH predominență limfocitară nodulară celulele tumorale sunt CD20
pozitive, prin urmare se utilizează Rituximab-ul (anti CD 20), singur sau în
combinație cu chimioterapia în combinație cu chimioterapie ± iradiere.

Tratamentul recăderilor și al formelor refractare

Tratamentul formelor refractare şi al reşutelor. Se consideră forme refractare

absența remisiunii complete (RC) după 3-4 cicluri de CT, progresia în timpul
tratamentului, repriză evolutivă precoce la sfârşitul tratamentului inițial.
În primul rând, este necesară confirmarea histopatologică pentru
diferențierea recidivei de o masă reziduală, de un LNH secundar, de o metastază a
unui cancer solid (relativ frecvent după chimio și radioterapie).
Zece până la 20% din pacienți prezintă recădere/boală refractară. 90% din
recăderi apar în primii 2 ani de la tratamentul inițial.

222
 Opțiuni terapeutice în cazul recidivelor

- Chimioterapia agresivă urmată de transplant autolog de celule stem sau în

cazuri selectate transplant allogenic de celule stem, este superioară chimioterapiei
de salvare.
Succesul tratamentului de „salvare” este influențat de durata remisiunii după
prima linie de tratament.
Imunoterapia, respectiv inhibitorii punctelor de control imunologic:
Nivolumab, Pembrolizumab, reprezintă opțiuni terapeutice mai noi în LH
refractare/recăzute.Principalul efect advers al acestora este sindromul eliberării de
citokine, care se trateaza cu anticorpi monoclonali anti IL6-Tocilizumab.

LH în sarcină

Limfomul Hodgkin nu influențează sarcina, iar sarcina nu afectează boala.

Tratamentul poate afecta fătul, îndeosebi în primul trimestru de sarcină, motiv
pentru care dacă situația permite tratamentul se amână până la sfârșitul primului
trimestru sau până după naștere. Tratamentul se începe neîntârziat în caz de boală
progresivă.

Tratamentul LH la vârstnici

Vârsta înaintată este un factor de prognostic defavorabil în LH.

Aceasta se datorează comorbidităților, a toxicității tratamentului și a
recăderilor precoce deseori cauzate de tratamentul suboptimal.
Vârsta nu este o contraindicație pentru tratamentul agresiv și pacienții în
vârstă cu condiție fizică bună se tratează la fel ca pacienții tineri.
Efectele secundare ale tratamentului în LH
Sunt imediate sau tardive. Apar după iradiere, chimioterapie și tratamentul
combinat.
Efectele secundare imediate se referă în special la imunodepresie cu apariția
infecțiilor, uneori severe, a simptomelor gastro-intestinale: grețuri, vărsături, a alopeciei.
Efectele secundare tardive sunt uneori severe și se referă la toxicitatea
cardiacă, cu dezvoltarea unei cardiomipatii hipertrofice ireversibile, fibroza
pulmonară secundară, în special după Bleomicină și malignitățile secundare care
pot apărea cu o frecvență de 65/10 000pacienți/an.

11.2. Limfoamele non Hodgkin (LNH)

LNH sunt un grup foarte heterogen de limfoproliferări maligne având
originea din celulele B sau T.

223
 Heterogenitatea se referă la prezentarea clinică, evoluție, histologie,
prognostic.
Prezentările extranodale primare sau secundare sunt mai frecvente, mai
obișnuite decât în limfomul Hodgkin. Evoluția LNH este în general imprevizibilă.
Se delimitează, în principal, 2 grupe mari cu trăsături clinico- evolutive distincte:
limfome indolente și agresive.
Spre deosebire de LH, factorii etiologici infecțioși sunt mult mai numeroși.
Prezentarea este în majoritatea cazurilor nodală (ganglionară). Aproximativ
1/3 debutează într-un teritoriu extralimfatic, de cele mai dese ori tubul digestiv.
Trăsăturile clinice, histologice, genetice și moleculare sunt variate.
Prognosticul este de asemenea variabil de la o entitate clinică la alta.

Epidemiologie

Limfoamele non hodgkiniene pot apărea indiferent de vârstă, sex sau

condiții socio-economice.
Etiologie
S-au identificat un număr redus de factori de risc, de ordin genetic și de
mediu, imunosupresia, virusuri, agenți mutageni.
Implicarea factorului genetic în apariția LNH ets susținută de
- incidența familială crescută
- incidența crescută în boli genetice caracterizate prin imunodeficiență:
ataxia teleangiectazia, sindromul Wiscott-Aldrich,
hipogammaglobulinemia comună variabilă.
În infecția cu virusul HIV incidența LNH este crescută. Limfoamele apărute
pe fondul SIDA se caracterizează prin:
- incidența crescută la vârsta tânără și sexul masculin
- frecvența localizărilor extranodale, mai puțin obișnuite
- predominența histologiilor agresive
- rolul etiologic virusului Ebstein Barr
Bolile autoimune (artrita reumatoidă, sindromul Sjögren, sindromul
Chronn, dermatita herpetiformă, psoriazisul) sunt de asemenea condiții favorizante
pentru apariția LNH. Explicația ar fi tratamentul imunosupresor și anti TNF din
aceste afecțiuni.
După transplant de organe pot apărea, de asemenea, limfoame favorizate de
imunosupresie.
O serie de agenți infecțioși pot fi implicați în etiologia unor limfoame non
Hodgkin:
- HTLV1 (human T leukemia/limfoma virus 1) este un delta virus, agentul
etiologic al ATLL (adult T cell leukemia/lymphoma).

224
 - Virusul Ebstein-Barr
- Este implicat în etiologia limfomului Burkitt, a limfomului nazal NK, a
limfomelor secundare stărilor de imunodeficiență dobândită: infecția cu
virusul HIV, imunosupresie medicamentoasă, post-transplant.
- Herpesvirusul uman 8 (HHV8), cunoscut și sub numele de virusul
sarcomului Kaposi. Este detectat în varianta plasmablastică a bolii
Castelman multicentrice.
- Infecția cu virusul hepatitic C se asociază cu unele limfome indolente:
limfom non Hodgkin limfoplasmocitoid, LNH de zonă marginală.
Virusul nu este direct oncogenic, implicarea în limfomageneză este
posibila pe calea stimulării antigenice continue.
- Alte asocieri infecție-limfom: helicobacter pylorii – limfom MALT
gastric, Campilobacter pylorii – boala imunoproliferativă a
intestinului subțire, Borellia Bungdorferi – limfomul cutanat de zonă
marginală, chlamidia psitacii – limfomul anexelor ochiului.

Expunerea la solvenți organici și la pesticide pot crește incidența

limfomelor. Fumatul a fost, de asemenea, asociat cu incidența crescută a LNH, fără
ca datele să fie convingătoare.

Date clinice
Simptome:
• Simptome legate de volumul adenopatiilor, cum ar fi sindromul de
compresiune mediastinală, limfedemul membrelor inferioare,
sindromul de compresiune medulară.
• Simptome de ordin general: febră, transpirații, scădere în greutate
• Simptome legate de localizarea extraganglionară a bolii: pleurezie,
pericardită, simptome digestive, neurologice, etc.
• Mai rar, diagnosticul este stabilit accidental prin decelarea unor
adenopatii la bolnavi asimptomatici.
Examenul obiectiv:
• Adenopatii de mărimi şi consistențe variate; spre deosebire de LH
sunt frecvente localizările generalizate, extinderea având loc
centrifug, cu „saltul” peste unele stații ganglionare.
• Splenomegalia/hepatomegalia sunt frecvente.
• Modificări cutanate: specifice (determinări limfomatoase) sau
nespecifice (herpes zoster, manifestări paraneoplazice).
• În 15-30% din cazuri apare interesarea inelului limfatic Waldeyer.
• Manifestări SNC (hipertensiune intracraniană, paralizii de nervi
cranieni).
• Manifestări digestive (diaree, malabsorbție, subocluzii).
• Frecvent anemie, mai rar manifestări hemoragice.

225
 Date de laborator
Hemograma poate fi normală sau poate evidenția anemie și/sau
trombocitopenie, produse prin insuficiența medulară sau distrucție imună
periferică. Numărul de leucocite este variabil. LNH, îndeosebi cele indolente se
pot leucemiza
Biopsia osteomedulară: prezența determinărilor medulare. Caracterul
infiltratului poate fi nodular, interstițial, mixt sau difuz.
Anomalii biologice: VSH, LDH crescute, teste hepatice şi renale uneori
alterate, hiperuricemie.
Anomalii imunologice umorale:
Dozarea imunoglobulinelor serice şi imunelectroforeza relevă uneori
hipogamaglobulinemie sau prezența unei proteine monoclonale, identică cu SIg de
pe celulele limfomatoase B.
Beta-2 microglobulina (β2m) este crescută, această creştere corelându- se
cu volumul tumoral.
Analiza citogenetică. Există un număr mare de anomalii citogenetice, unele
sunt specifice anumitor entități anatomo-clinice. Ele prezintă valoare prognostică
utilă în individualizarea tratamentului și reprezintă un element important în
monitorizarea tratamentului.

Diagnostic
Diagnosticul LNH se stabilește prin examenul histopatologic completat cu
imunohistochimie. Citologia ganglionară din punctat are valoare orientativă. În
condiții de ambulatoriu, ea poate exclude o metastază de carcinom. De-a lungul
timpului, au existat numeroase clasificări histopatologice a LNH; majoritatea
morfologice. Completarea morfologiei cu imunohisochimia, citogenetica și
biologia moleculară a permis o mai bună cunoaștere a diferitelor tipuri de limfome.
Imunofenotipizarea celulelor limfomatoase pe secțiunile histologice sau pe
flowcitometrie în cazul prezenței celulelor limfomatoase în circulație/măduvă
permite identificarea liniilor celulare implicate în procesul de proliferare (B sau T)
și a entităților care nu se pot defini numai pur morfologic.
Majoritatea LNH aparțin liniei B, prezentând antigenii specifici CD19,
CD20, CD22, imunoglobuline de suprafață (SIg) cu un singur tip de lanț uşor..
LNH de linie T prezintă antigenii pan-T (CD2, CD3, CD7) sau de subtip
(CD4, CD8).
LNH anaplazice cu celule mari reprezintă un subtip deosebit de agresiv,
caracterizat prin prezența antigenului de activare CD30. În unele cazuri se
decelează, de asemenea, antigeni de linie T.
Clasificarea OMS 2016 ținând cont de agresivitate cuprinde urmatoarele
categorii de limfoame:
Limfoame indolente

226
 - Limfoame indolente cu celule B
- Limfomul limfocitic/leucemia limfatică cronică
- Limfomul limfoplasmocitar/macroglobulinemia Waldenstrom
- Mielomul multiplu/plasmocitomul solitar
- Leucemia cu celule păroase
- Limfomul folicular (grad I și II)
- Limfomul cu celule B de zonă marginală
- Limfomul cu celule de manta (unele cazuri)
- Limfoame indolente cu celule T
- Leucemia cu celule T mari granulare
- Mycozis fungoides
- leucemia prolimfocitară T

Neoplasme cu celule NK
- Leucemia cu celule mari granulare NK

Limfoame agresive

Limfoame agresive cu celule B

- Limfomul folicular (grad III)
- Limfomul difuz cu celule mari B
- Limfomul cu celule de manta (majoritatea cazurilor)
Limfoame agresive cu celule T
- Limfomul cu celule T periferice
- Limfom anaplazic cu celule T
Limfome înalt agresive
Limfoame înalt agresive cu celule B
- Limfomul Burkitt
- Limfomul limfoblastic B/leucemia acută limfoblastică B
Limfoame înalt agresive cu celule T
- Limfomul limfoblastic T/Leucemia acută limfoblastică cu celule T
- Leucemia/limfomul cu celule T al adultului (ATLL)

Evoluție, stadializare, prognostic

Evoluția LNH este variabilă. LNH cu grad redus de malignitate au o evoluție

lungă, indolentă, însă sunt de cele mai multe ori generalizate în momentul stabilirii
diagnosticului. Nu sunt decât în mod excepțional curabile. LNH cu grad înalt de
malignitate au o evoluție rapidă, se generalizează precoce, sunt însoțite frecvent de
semne generale, însă sunt potențial curabile chiar şi în stadiile avansate.
Pentru stadializare se foloseşte clasificarea Ann Arbor, identică cu
clasificarea stadială a LH.

227
 Factori de risc folosiți în indicele de prognostic internațional (IPI) pentru
LNH agresive:
1. Vârsta > 60 ani
2. Indice de performanță ≥ 2
3. Stadiul Ann Arbor III și IV
4. Mai mult de 1 interesare extraganglionară
5. LDH crescut
Pe baza acestor factori, s-au identificat 4 grupe prognostice, grupa I având
o supraviețuire la 5 ani de 70-75%, în timp ce la grupa IV, cu risc crescut,
supraviețuirea la 5 ani este de doar 20-25%:
I Risc scăzut = 0-1 factori prezenți II Scăzut/mediu = 2 factori
III Mediu/crescut = 2-3 factori IV Crescut = 4-5 factori prezenți
În limfoamele foliculare și cele cu celule de manta există clasificări
prognostice individualizate.

Tratament

Spre deosebire de limfomul Hodgkin, unde tratamentul este bine codificat

şi standardizat, în LNH, fiind vorba de limfoproliferări extrem de heterogene, este
foarte greu de adoptat o atitudine terapeutică unitară.
Tratamentul va ține cont de factorii de prognostic legați de boală şi de
bolnav. Trebuie subliniat din nou paradoxul care există între gradul de malignitate
şi curabilitate: LNH cu malignitate redusă au un prognostic foarte bun "ad vitam",
însă cu totul excepțional sunt curabile, iar în cele cu grad înalt de malignitate, au
prognostic mai rezervat „ad vitam”, însă sunt curabile chiar în stadii avansate de
boală. Aceasta ține de modul de diseminare a celor două categorii de limfoame şi
de trăsăturile lor cinetice.
În continuare vor fi prezentate pe scurt principalele caracteristici ale celor
mai frecvente entități de limfom non Hodgkin.

Limfoamele cu celule B

Limfoame non Hodgkin cu celule B cu grad redus de malignitate (indolente)

Limfomul limfocitic
Acest termen se utilizează pentru acele tipuri care au aceleași caracteristici
imunofenotipice și citogenetice ca și leucemia limfatică cronică, dar au sub 5000
de limfocite B maligne în sângele periferic. Sunt în general forme indolente,
debutul e de obicei la vârste înaintate și deseori nu necesită tratament, doar
urmărire clinică. Are același comportament și atitudine terapeutică ca și leucemia
limfatică cronică.

228
 Limfomul limfoplasmocitoid (limfoplasmocitar)

Este o formă rară, apare de obicei la bărbații peste 50 de ani, iar dacă se
asociază cu secreția IgM monoclomal (destul de frecvent), afecțiunea este
denumită macroglobulinemie Waldenstrom. Comportamentul clinic și tratamentul
acestei afecțiuni este similar cu al macroglobulinemiei Walenstromm, prezentată
în capitolul Gamapatii monoclonale”.

Limfoamele de zonă marginală

Sunt limfoame indolente, cu celule B, cu grad redus de malignitate, care iau

naștere din celulele situate în zona marginală a foliculilor limfatici. Se pare că
inițial are loc o hiperplazie limfoidă ca răspuns la un antigen sau la o inflamație și
apoi apar modificări genetice care conduc la transformarea limfomatoasă.
Ele au diferite denumiri, în funcție de sediu, și anume: limfoamele MALT
(se dezvoltă în țesutul limfoid asociat mucoaselor), limfomul splenic de zonă
marginală, limfomul nodal (ganglionar de zonă marginală).
Limfoamele MALT se dezvoltă cel mai frecvent la nivelul stomacului și al
tiroidei. Limfoamele MALT gastrice sunt de cele mai multe ori asociate cu infecția
cu Helicobacter pylori și în stadiile inițiale tratamentul antibacterian este singurul
tratament indicat.
Limfomul splenic de zonă marginală se caracterizează prin splenomegalie
importantă, splenectomia este de obicei benefică la pacienții simptomatici. În
stadiile incipiente nu se indică, de obicei, chimioterapia, când este indicată se
utilizează regimuri mai puțin agresive, asemănătoare cu cele utilizate în limfomul
folicular. Fiind un limfom cu celule B, terapia bazată pe anticorpi monoclonali anti
CD 20 (marker de limfocit B)-Rituximab, este benefică.
Virusul hepatitic C este implicat în etiopatogeneza unor limfoame cu celule
B indolente, în special în limfomul splenic de zona marginală.Prin urmare,
tratamentul antiviral, în prezent terapia Interferon –free reprezintă prima lini de
tratament în aceste tipuri de limfoame.

Limfomul folicular

Debutează, de obicei, după vârsta de 60 de ani. Transformarea malignă are

loc în celulele foliculare, iar histologic se descriu 3 grade (I-III), în funcție de
proporția de centrocite sau centroblaste. Limfoamele foliculare de grad 3, în care
predomină centroblastele, sunt agresive și se tratează ca atare (similar limfoamelor
difuze cu celule mari B).
Prezentarea este de obicei cu adenopatii generalizate, majoritatea pacienților
fiind în stadiile avansate ale bolii (III sau IV). Interesarea medulară e frecventă.

229
 Tratamentul constă în general în chimioterapie, asociată cu imunoterapie
(anticorpi anti CD 20-Rituximab). În cazul reșutelor se ia în discuție tratamentul
citostatic mai agresiv urmat de autotransplant de celule stem. În anumite cazuri,
acest tip de limfom se poate transforma într-un limfom cu grad înalt de malignitate.
Dacă se suspicionează transformarea, este necesară rebiopsierea și tratamentul se
aplică ca în cazul unui limfom agresiv.

Limfoamele non Hodgkin cu celule B agresive

Limfomul difuz cu celule mari B (Difuse large B-cell lymphoma- DLBCL)

Este cel mai frecvent tip de limfom non hodgkin.

Este un grup heterogen, cu mai multe entități histologice și clinice.
Aproximativ 25% din pacienți se află în stadii incipiente I și II de boală în
momentul diagnosticului. Restul de 75% prezintă stadiu II tumoral (bulky), III și
IV. Simptomele generale sunt frecvente (febră, transpirații, scădere în greutate).
Afectarea extranodală secundară sau primară este obișnuită.
Terapia standard în aceste tipuri de limfoame este chimioterapia – CHOP
(Ciclofosfamida, Adriblastin,Oncovin şi Prednison) asociată cu ancticorpi anti
CD20-Rituximab).
Limfomul primar mediastinal este o formă particulară de limfom difuz cu
celule mari B şi tratamentul acestuia este diferit, cu scheme mai agresive de
chimioterapie, cu schema ESHAP (etoposide, citozinarabinozid, metilprednisolon
și cisplatin). Pacienții care recad sau sunt refractari la prima linie de tratament vor
beneficia de terapie de salvare, cu doze mari de citostatice de tipul R-ICE
(Rituximab-Ifosfamida, carboplatin şi etoposide), sau R-DHAP (Rituximab-doze
mari de citozin arabinozid), urmată de transplant autolog de celule stem. Pentru
acești pacienți se ia în discuție transplantul allogenic de celule stem, clasic sau cu
condiționare minimă (vezi capitolul dedicat transplantului medular). Pentru
pacienții refractari la primele linii de tratament, prognosticul este foarte rezervat.

Limfomul Burkitt

Se descrie o formă endemică, în zonele afectate de malarie (Africa), asociat

cu infecția cu virus Epsein-Bar (EBV), și o formă sporadică, care apare oriunde în
lume, și se asociază cu infecție cu EBV în 20% din cazuri.
În majoritatea cazurilor, se pune în evidență supraexpresia oncogenei c myc
ca urmare a translocației t(8;14). Este un limfom foarte agresiv, celulele
limfomatoase au rată mare de proliferare, peste 95%.
Interesarea ileonului terminal este frecventă. Limfomul Burkitt este o boală
sistemică foarte agresivă și necesită chimioterapie în toate stadiile. Radioterapia
locoregională nu are niciun rol terapeutic. Rezecția tumorilor rezecabile se indică

230
numai în caz de complicații. Se recomandă tratamente scurte, intense. Rata mare
de proliferare tumorală înseamnă chimiosensibilitate crescută însă, în același timp,
o proliferare marcată între cure. Soluția este tratamentul intens la intervale de timp
relativ scurte. Schemele includ antracicline, epipodofilotoxine, alcaloizi de vinca,
alchilanți, methotrexat și cytozin- arabinosid. Datorită riscului mare de afectare
SNC se utilizează doze mari de methotrexat și cytozin-arabinosid care penetrează
în sistemul nervos central. Datorită acestui fapt, majoritatea schemelor terapeutice
conțin administrări intratecale de citostatic (Metotrexat, Citozinarabinozida) și
dexametazon.
Fiind un limfom cu limfocite B, asocierea la schemele de chimioterapie a
imunoterapiei cu anticorpi anti CD 20-Rituximab este benefică. La copii,
prognosticul este foarte bun dacă se obține remisiunea completă, la adulți e mai
rezervat.

Limfomul limfoblastic

Poate fi cu celule B sau cu celule T, este foarte agresiv, apare în special la

copiii și adulții tineri, tabloul clinic, hematologic și imunofenotipic este
asemănător cu al leucemiei acute limfoblastice, doar că la diagnostic nu prezintă
blaști în sângele periferic. Abordarea terapeutică este similară cu a unei leucemii
acute limfoblastice B sau respectiv T.

Limfomul primar cerebral difuz cu celule mari B

Este o formă rară de limfom non Hodgkin. Se asociază frecvent cu infecția

cu HIV. Pentru a afirma că este limfom primar cerebral trebuie realizate
examinările imagistice necesare pentru a exclude alte localizări, întrucât există și
alte tipuri de limfoame non Hodgkin cu determinări cerebrale. Tratamentul de
elecție este cu doze mari de metotrexat. Asocierea radioterapiei e controversată.

Limfomul cu celule de manta

Celula malignă derivă din celulele pregerminale ale foliculilor primari, este
tot un limfom cu celule B, care are ca trăsătură genetică translocatia t(11, 14), cu
activarea genei ciclinei D1. Din punct de vedere morfologic şi imunofenotipic
celulele sunt asemănătoare cu cele din leucemia limfatica cronica(limfocite mici,
CD5+, CD19+, dar cu expresia ciclinei D1, care este foarte importanta pentru
diagnostic. Există o forma indolentă care răspunde la tratament şi are prognostic
bun (10-15% din cazuri), dar majoritatea sunt forme agresive, cu volum tumoral
mare la prezentare (adenopatii hepatosplenomegalie), şi cu prognostic nefavorabil.
Tratamentul de electie este fie R-CHOP (rituximab-ciclofosfamida, adriblastin,
oncovin, prednison), fie cure mai agresive de tipul R-Hyper C VAD (Rituximab-

231
doze mari de Ciclofosfamida, vinblastin, adriblastin, dexametazon) În ultimii ani
s- a introdus tratamentul cu Bortezomib si /sau Lenalidomida ,Ibrutinib. Întrucât e
un limfom agresiv se ia in considerare pentru consolidare transplantul autolog de
celule stem, iar in formele refractare transplantul allogenic (de la donator
compatibil) de celule stem. Prognosticul e în general rezervat, cu o supraviețuire
medie de 4-6 ani.

Limfoamele cu celule T

Limfomul cu celule T periferice

Acest tip de limfom deriva din limfocitele T post timice. În aceste tipuri de
limfoame, cu celule T nu există din păcate aşa de multe variante terapeutice ca în
limfoamele cu celule B, nu s-a identificat un tratament țintit eficace (cum sunt
anticorpii anti CD 20: Rituximab, etc, pentru limfocitele B), tratamentul de electie
fiind chimioterapia de tip CHOP (Ciclofosfamida, Adriblastin, Oncovin,
Prednison). Întrucât prognosticul este foarte rezervat, se indică tratament de
consolidare cu doze mari de chimioterapie si autotransplant de celule stem.

Limfomul anaplazic cu celule T

Este mai frecvent la tineri, si se caracterizează prin hiperexpresia kinazei

limfomului anaplazic (ALK). Este un limfom agresiv, pacienții frecvent semne
generale si determinări extraganglionare. Există şi cazuri ALK – care au prognostic
şi mai rezervat.

Mycosis fungoides

Este un limfom cutanat cu limfocite T, pacienții prezintă leziuni cutanate

psoriazis-like, dar aspectul histologic şi imunofenotipic tranşează diagnosticul.
Inițial afectarea este strict cutanata, apoi se poate generaliza afectând ganglionii,
splina, măduva osoasa, etc. Tratamentul în fazele incipiente se realizează cu PUVA
(iradiere cutanata superficiala cu psoralen si lumina ultravioleta), si in fazele
avansate cu chimioterapie.

Sindromul Sezary

Este o altă formă de limfom cutanat cu celule T, care se prezintă ca o

eritrodermie generalizata, cu adenopatii generalizate si limfocite T circulante, cu
nucleu cu aspect cerebriform. Tratamentul este şi în acest caz combinat, cu PUV
în formele limitate la tegument si cu chimioterapie in formele avansate. Răspunsul
la chimioterapie este de obicei slab şi de scurtă durată, din aceste motive se ia in

232
considerare ca si terapie de consolidare pentru pacienții tineri autotransplantul de
celule stem periferice.

Alte forme rare de limfom cu celule T

Limfadenopatia angioimunoblastică, care apare de obicei la persoane în

vârstă, se manifestă prin adenopatii generalizate, hepatosplenomegalie, rush
cutanat. Tratamentul este cel clasic, cu cure CHOP, dar, fiind si o proliferare
vasculara importanta, asocierea tratamentului antiangiogenic de tipul
Thalidomidei, Lenalidomidei este benefică.
Limfomul/leucemia cu celule T a adultului (Adult T – cell leukaemia/
lymphoma-ATLL), este asociat infecției cu virus HTLV, celulele limfomatoase
pot fi identificate in sângele periferic,si au aspect morfologic tipic. Diagnosticul
de certitudine se pune prin imunofenotipare sau imunohistochimie ca in toate
limfoproliferarile cronice. Hipercalcemia este frecventă. Tratamentul este
citostatic, asociat cu Interferon şi Zidovudina având în vedere etiologia virală.
Răspunsul la tratament este de obicei nesatisfăcător, prognosticul e rezervat.

Limfomul cu celule T asociat enteropatiei

Se asociază cu boala celiaca, şi are un răspuns foarte slab la tratament şi un

prognostic rezervat.

Bibliografie selectivă

1. Petrov L, Cucuianu A, Bojan A, Urian L. Hematologie Clinica. Casa Cartii de

Stiinta, Cluj- Napoca, 2009 (183-254
2. Kuruvilla J, Keating A, Crump M. How I treat relapsed and refractory Hodgkin’s
lymphoma. Blood 2011; 117: 4208-4217
3. Fermé C, Eghbali H, Meerwaldt JH, et al. Chemotherapy plus involved-field radiation
in early-stage Hodgkin's disease. N Engl J Med 2007;357:1916-27. 3.-4.-Ronald Hoffman, et
all:Hematology-basic principles and practice, Elsevier Saunders, 2013, 1215-1254
4. John P.Greer, et all:Wintrobe’s clinical Hematology, Lippincot Williams and
Wilkins, 2018, 2301-2410
5. Marcus R, Sweetenham J.W,Williams M.E.:Lymphoma,pathology,diagnosis and
treatmentCambridge University press,2014:61-137, 155-253
6. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF et al.Recommandations for initoal
evaluation, staging and response assessment of Hodgkin and non Hodgkin Lymphoma.The
Lugano Classification.J Clin Oncol 2014;32:3059-3068
7. Hope RT, Advani RH, Ai WZ et al.Hodgkin Lymphoma Version 1.2017 NCCN
Clinical Practice Guidlines in Oncology.JnatlCompr.Canc Netw 2017;15:608-638
8. Skoentz n, Will A, Monself J et al.Comparison of first-line chemotherapy
including escalated BEACOPP versus chemotherapy including ABVD for people with

233
early unfavorable or advanced stage Hodgkin Lymphoma.Cochrane Database Syst rev
2017;25;5 (5).CD007941
9. Anca Bojan.Introducere în Hematologia Clinică.Casa Cărții de Știință 2017
10. Chen R, Gopal AK, Smith SE et al.Five –year survival anddurability results in
patients with relapsed or refractory Hodgkin’s Lymphoma.Blood 2016;128;1562-1566
11. Connors JM, Ansell SM, Fanale N et al.Fiv-year follow-up of brentuximab
vedotin combined with ABVD or AVD for advanced-stage classical Hodgkin
lymphoma.Blood 2017;130:1375-1372
12. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al.WHO classification of Tumors of
Haematooietic and Lymphoid Tissues, revised 4th edition, International Agency for
Research on Cancer (IARC) Lyon 2017
13. Sha C, Barraus S, Cucco F at al.Molecular high-grade B-cell Lymphomas:
Defining a Poor-Risk group that requires different approaches to therapy.J.Clin Oncol
2019;37:202-212
14. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett Nlet al.Axicaptegene Cilocel CAR-T cell
Therapy in Refractory Large B-cell Lymphoma.N.Engl.J.Med2017;2531-2544
15. Dreyling M, Ghielmini M,Rule S et al.Newly diagnosed relapred follicular
lymphoma:ESMO Clinical Prectice Guidlines for Diagnosis, Treatment and Follow-
up.Ann Oncol2021;32:298-308
16. Mazzaro C, Dal Maso L, Visentini M et al.Hepatitis C virus-associated indolent
B-cell lymphomas:A review on the role of the new-directed antiviral agents
therapy.Hematol Oncol 2021;39(4), 439-447
17. Olszewski Aj, Jacobsen LH, Collins GP et al.Burkitt Lymphoma International
Prognostic Index.J.Clin.Oncol 2021;39:1129-1138
18. Roschewski MD, Kieron Dunleavy MD, Jeremy S et al.Multicenter Study of
Risk-Adapted Therapy with Dose-Adjusted EPOCH-R in Adults with Untreated Burkitt
Lymphoma.J.Clin.Oncol 2020,38(22):2519-2529
19. Dave SS, Fu K, Wright GW, et al.Molecular diagnosis of Burkitt’s lymphoma.N
Engl J Med, 2006;354:2431-2442

234
 CAPITOLUL 12
Gamapatiile monoclonale

Anca Bojan

Gamapatiile monoclonale (paraproteinemiile sau disproteinemiile) sunt un

grup de afecțiuni caracterizate prin proliferarea unei clone de plasmocie care
secretă un tip de proteină identică imunologic, paraproteină sau proteină
monoclonală numită proteină M (de la monoclonal). Proteina M poate fi o pIg
completă, sau incompletă, formată doar din lanțuri ușoare sau lanțuri grele.
În unele cazuri clona de plasmocite este malignă, în alte cazuri expansiunea
clonală este limitată.
Paraproteinemia poare apărea într-o mare varietate de afecțiuni, atât boli
care se datorează anomaliilor plasmocitare cât și altor boli. Astfel. principalele
afecțiuni în care apare paraproteinemia sunt:

Afecțiuni ale plasmocitelor

- Mielomul Multiplu
- Plasmocitomul solitar
- Sindromul POEMS sau Mielomul osteosclerotic
- Amiloidoza primară tip lanț ușor (AL)
- Gamapatia monoclonală cu semnificație necunoscută (GMSN)
- Boli limfoproliferative cronice
- Limfoamele non hodgkiniene
- Leucemia limfatică cronică (LLC)
- Macroglobulinemia Waldenstrom
Boli infecțioase
- Infecția cu HIV
- Hepatita cu virus C
Colagenoze
- Lupus Eritematos Sistemic
- Poliartrita Reumatoidă
- Sindromul Sjogren
- Artrita Psoriazică
Boli renale
- Glomerulonefrita C3
- Tubulopatia Proximală cu lanțuri ușoare
- Glomerulonefrita cu depozite de imunoglobuline monoclonale,etc
Afecțiuni neurologice, dermatologice
235
 Alte afecțiuni
- Crioglobulinemia
- Boala aglutininelor la rece
- Boala Gaucher

Manifestările clinice sunt diverse .În unele cazuri afecțiunea poate fi

complet asimptomatică (gamapatia monoclonală cu semnificație necunoscută), în
alte cazuri este însoțită de simptomatologia bolii de bază. Pot apare o serie de
manifestări clinice care țin de proprietățile fizico-chimice ale proteinei monoclonale:
sindrom de hipervâscozitate, purpură vasculară datorată proprietăților de
crioblobuline ale proteinei M, neuropatie, anemie hemolitică autoimună datorat
proprietății de autoanticorp al proteinei M.
Examinările de laborator
Proteina monoclonală se pune în evidență prin:
- electroforeza proteinelor serice: Ig monoclonală migrează sub forma unei
benzi înguste, omogene (peak) în zona γ, mai rar în zona β sau α2. Dacă
cantitatea de Ig este mică, electroforeza proteinelor poate fi normală.
- electroforeza proteinelor urinare permite punerea în evidență a unei
proteine Bence Jones
- electroforeza proteinelor serice și /sau urinare cu imunofixare permite
evidențierea tipului de imunoglobulină monoclonală și este o analiză
indispensabilă pentru confirmarea unei gamapatii monoclonale
- dozarea imunoglobulinelor serice și urinare
După evidențierea proteinei monoclonale sun necesare investigații pentru
stabilirea bolii de bază.

Gamapatia monoclonală cu semnificație necunoscută (GMSN)

GMSN este o afecțiune premalignă clonală a plasmocitelor Incidența ei

crește cu vârsta și apare în proporție de 3% la persoanele >50 de ani.

Există 3 tipuri de GMSN.

- gamapatie monoclonală non IgM (IgA, IgE, IgD);este cea mai
frecventă; o minoritate progresează spre mielom multiplu și mai puțin
frecvent spre amiloidoză AL
- gamapatie monoclonală IgM – o minoritate progresează spre
macroglobulinemie Waldenstrom
- gamapatie cu lanțuri ușoare-poate progresa spre proteinurie idiopatică
Bence-Jones, mielom multiplu cu lanțuri ușoare, amiloidoză AL
Există un paradox în sensul că în timp ce un procent redus dintre gamapatiile
monoclonale evoluează spre boli ale plasmocitelor sau spre limfoproliferări, toate

236
proliferările maligne ale plasmocitelor sunt precedate de un stadiu premalign de
gamapatie monoclonală.
Diagnosticul se stabilește de cele mai multe ori întâmplător, cu ocazia
prezentării la medic pentru alte patologii și evidențierea unei proteine monoclonale
prin electroloreza proteinelor serice.
Criteriile de diagnostic ale GMSN sunt
- prezența unei proteine monoclonale<3g/l, stabile ]n timp
- plasmocite medulare<10%
- absența afectării de organ (absența hipercalcemiei, a afectării renale, a
anemiei, a afectării osoase)
Factorii de risc pentru progresia spre o gamapatie malignă sunt:
- nivelul proteinei M>1.5g/l
- proteină monoclomală non IgG
- raportul lanțurilor ușoare în ser anormal

Tratament

GMSN nu necesită tratament specific, ci doar urmărire periodică, clinică şi

biologică.

Mielomul multiplu

Mielomul multiplu este o afecțiune neoplazică caracterizată prin acumularea

plasmocitelor maligne în măduva osoasă, care determină leziuni osteolitice şi
secretă proteine monoclonale (imunoglobuline întregi sau lanțuri uşoare).

Epidemiologie

Vârsta mediană la diagnostic este de 65-74 de ani.Doar 2% dintre pacienți

au sub 40 de ani la diagnostic.
Incidența este mai mare la populația de culoare, și de asemenea este mai
frecventă la bărbați decât la femei
Mielomul multiplu reprezintă 1% dintre bolile neoplazice și 17% din
hemopatiile maligne deținând locul 2 ca frecvență, după limfoamele maligne.

Patogeneza – (SCHEMA 6)

La fel ca în alte neoplazii, în mielom, proliferarea malignă este inițiată și

susținută de modificări la nivelul genomului.
În această afecțiune are loc o transformare în mai multe trepte, prima fiind
gamapatia monoclonală cu semnificație necunoscută (GMSN), o stare premalignă.

237
 Pe parcursul evoluției, apar o serie de anomalii cromozomiale, detectabile
prin FISH (nu se pot detecta întotdeauna prin efectuarea cariotipului clasic), multe
dintre ele implicând gena care codifică lanțul greu al Ig, de pe cromosomul 14. La
acestea se mai adaugă factorii favorizanți ai micromediului medular, dintre care
cei mai importanți sunt interleukina 6, care favorizează proliferarea necontrolată a
clonei de plasmocite maligne.
Proliferarea necontrolată a plasmocitelor maligne în măduva osoasă are mai
multe consecințe, care explică simptomatologia bolii și anume:
- Infiltrarea difuză a măduvei osoase, care inhibă hematopoeza normală și
determină, mai ales în stadiile avansate ale bolii: anemie, neutropenie,
trombocitopenie
- Leziunile osoase. Plasmocitul malign secretă substanțe care activează
osteoclastul și inhibă proliferarea osteoblastelor, deci osteogeneza. Prin
urmare, apar leziuni osteolitice și fracturi pe os patologic. Datorită acestui
mecanism, scintigrafia osoasă clasică, cu Tc nu este utilă în evidențierea
leziunilor osteolitice din mielom,.
- Prin distrucția osoasă se eliberează calciu și în consecință apare
hipercalcemia. Aceasta este accentuată, prin decalcifiere de inactivitate
(repaus prelungit la pat).
- Plasmocitele maligne secretă o imunoglobulină monoclonală, care poate fi
o imunoglobulină întreagă, sau doar un fragment, de exemplu un lanț ușor.
Aceste proteine sunt responsabile de următoarele simptome și anomalii:
- creşterea volumului plasmatic cu falsă anemie, hiponatremie.
- sindromul de hipervâscozitate
- sindrom hemoragipar datorită interacțiunii proteinelor monoclonale cu
factorii de coagulare; anomaliile acestor factori se pun în evidență prin
alungirea APTT
- amiloidoza secundară: amiloidul, o substanță amorfă formată din lanțuri
ușoare de imunoglobuline se depune extracelular la nivelul țesuturilor
determinând sindrom de tunel carpian, insuficiență cardiacă, macroglosie,
insuficiență renală prin depunere în membrana glomerulară.
- afectarea renală: eliminarea urinară de lanțuri uşoare (în special cele λ)
produce alterări ale epiteliului tubular fie direct, fie indirect prin eliberarea
de enzime lizozomale; consecințele sunt acidoza renală cu alterarea
capacității de concentrare, sindromul Toni-Debre-Fanconi al adultului
(diabet glico-fosfo- aminoaciduric); la suferința renală contribuie de
asemenea infecțiile urinare, hipercalcemia, hiperuricemia, amiloidoza,
infiltrația cu plasmocit a parenchimului renal, hipervâscuozitatea.
O altă consecință a proliferării plasmocitelor maligne este hipogamaglobulinemia
policlonală (scăderea imunoglobulinelor normale) responsabilă în parte de
predispoziția la infecții.

238
239
 De asemenea, plasmocitele maligne pot prolifera în afara măduvei osoase,
formând plasmocitoame (tumori cu plasmocite), care se pot dezvolta la nivelul
oaselor (plasmocitoame osoase) sau extraosos.

Tablou clinic

Boala manifestă poate fi precedată de o perioadă îndelungată asimptomatică

(mielom multiplu indolent). Această perioadă se caracterizează prin accelerarea
VSH şi prin prezența unei proteine monoclonale în ser şi/sau urină.

Durerea osoasă
• Durerea osoasă reprezintă simptomul de debut la aproximativ 90% dintre
pacienți. La început are intensitate moderată şi caracter discontinuu, dar în
decurs de câteva luni, devine continuă . Poate fi localizată la nivelul
toracelui, coloanei vertebrale şi la nivelul extremităților. Aceasta se poate
instala şi brusc, în urma unor fracturi pe os patologic.
• Uneori apar artralgiile, datorate depozitelor de amiloid, complexelor
imune sau asocierii unei poliartrite cronice evolutive.

Infecțiile repetate
Cele mai frecvente infecții sunt pneumoniile și pielonefritele, iar germenii
cel mai frecvent implicați sunt Stafilococul aureu și Klebsiela pneumoniae în
infecțiile pulmonare și E coli și alți germeni gram negativi în infecțiile tractului
urinar

Manifestările neurologice
Pot fi diverse, și apar fie la debut (mai rar), fie pe parcursul evoluției bolii.
Ele se pot manifesta prin:
- paraplegie prin prăbuşirea vertebrală sau prin compresiune medulară prin
plasmocitoame paravertebrale.
- polineuropatie senzitivo-motorie produsă prin depunere de amiloid sau
prin acțiunea unor anticorpi anticomponente mielinice, îndeosebi în
formele osteosclerotice şi în plasmocitoamele solitare.
- manifestări datorate sindromului de hipervascozitate:
- cefalee, amețeli, acufene, confuzie până la comă, scotoame, convulsii.
Alte manifestări datorate sindromului de hipervascozitate sunt:
- manifestări oftalmologice:
- la examenul fundului de ochi, aspectul este de „fundus
paraproteinemicus”, cu dilatări şi îngustări ale venelor retiniene
(aspect de “salam legat”), exudate, hemoragii.
- manifestări cardiace:
- precipitarea unei insuficiențe cardiace prin hipervolemie.

240
 Uneori, pe prim plan stau semnele de suferință renală din cadrul insuficienței
renale cronice (greață, vărsături, oligurie) Insuficiența renală acută este frecvent
iatrogenă, de exemplu prin precipitarea proteinei monoclonale în contact cu
substanța de contrast folosită la efectuarea urografiilor, arteriografiilor.
- Hipercalcemia clinic manifestă apare la bolnavii cu leziuni osteolitice
extinse. Inactivitatea închide cercul vicios: hipercalcemie → vărsături →
deshidratare → retenție de calciu → accentuarea hipercalcemiei.
Simptomele constau din manifestări în partea SNC asemănătoare celor din
sindromul de hipervîscuozitate: polidipsie, poliurie, grețuri, vărsături,
constipație rebelă.
Uneori apar semne generale datorate proliferării tumorale și care se
manifestă prin scădere în greutate, transpirații, febră fără a evidenția un focar
infecțios.
Examenul obiectiv este de obicei destul de sărac în elemente.
- frecvent se pune in evidență paloare, rareori sindrom hemoragipar.
- Prezența unor tumori osoase (mai frecvent la nivelul oaselor calotei
craniene).
- Sensibilitate osoasă
Simptomele date de plasmocitoamele extramedulare
Cel mai adesea acestea sunt localizate în sfera ORL: rinofaringe, sinusuri,
dar practic pot fi localizate în orice teritoriu al organismului: stomac, ganglioni
limfatici, meninge etc.
Interesarea SNC este rar întâlnită, cel mai frecvent sunt formațiuni tumorale
cu extindere în parenchim pornind de la leziunile calotei sau plasmocitoame care
interesează clivusul sau baza craniului.
- După o evoluție de peste 10 ani, riscul leucemiei acute este crescut, mai
ales la pacienții tratați timp îndelungat cu agenți alchilanți.

Date de laborator

Hemoleucograma:
Anemia este moderată, normocromă şi normocitară. Pe frotiu apar hematii
aglutinate, în „fişicuri” sau „rulouri”. (FIG. 34)
Mecanismele de producere ale anemiei sunt multiple și anume:
- scăderea producției, prin afectarea hematopoezei normale
- hemodiluție,
- insuficiență renală (în insuficienta renală cronică)
- hemoliză
- nivel scazut de eritropoetină
VSH este accelerat, în majoritatea cazurilor valorile la 30’ fiind de peste 100 mm.
Numărul leucocitelor este normal, rareori scăzut.

241
 Numărul trombocitelor este normal, rareori scăzut. Mecanismele
patogenetice implicate în producerea trombocitopeniei sunt identice celor din
anemie.

Măduva osoasă:
Consistența sternului este uneori moale; acul de puncție pătrunde uşor,
datorită osteoporozei sau leziunilor osteolitice, de aceea se preferă puncția din osul
iliac în cazul acestor pacienți.
Măduva este de obicei hipercelulară.
Plasmocitoza este variabilă de la caz la caz, fiind cuprinsă între 10- 90%.
(FIG. 35)
Plasmocitul mielomatos este o celulă de 15-30 μ, rotundă sau ovală, cu
nucleul rotund dispus excentric. Uneori, celula este mai voluminoasă, cu nuclei
sau nucleoli multipli. Citoplasma este bazofilă.. În mielomul IgA apar uneori
plasmocite colorate în roz (în „flacără” – flame). Se pot observa în citoplasmă
sferule hialine (corpusculii Russel), sau numeroase vacuole ce dau celulei aspectul
de “mură” (celulele Mott).
Pe biopsia osteomedulară (BOM) se evidențiază infiltrate nodulare cu
plasmocite sau placarde de plasmocite.

Anomaliile proteinelor serice:

În 1-2% din cazuri, MM este nesecretant
În restul cazurilor, se constată hiperproteinemie cu valori până la 20- 25g/dl,
în medie 9 g/dl.
Proteina monoclonală, numită și componentul M, se pune in evidență prin
electroforeza proteinelor serice ca un pic monoclonal, care poate fi măsurat
În 90% din cazuri proteina M este o imunoglobulină întreagă, în restul de
cazuri fiind prezente doar lanțurile uşoare.
- pentru a dovedi monoclonalitatea, este necesară efectuarea
imunelelectroforezei serice și urinare cu imunofixare
- dacă nu se detectează proteína monoclonală prin aceste metode, se
efectuează dozarea lanțurilor libere din ser și/sau urină. Dacă raportul lor
este normal, poate fi vorba de un mielom nesecretant

Anomaliile proteinelor urinare:

Proteinuria Bence-Jones (BJ) este pusă în evidență prin termoprecipitare în
50-60% din cazuri. Dacă se concentrează urina, proteinuria BJ poate fi pusă în
evidență în 80% din cazuri. Proteina BJ reprezintă lanțuri uşoare libere k sau λ.

Alte anomalii bioumorale:

Hiperuricemie în 40-60% din cazuri. Hipercalcemie în 30% din cazuri.

242
 Fosfataza alcalină serică (FAS) normală sau uşor crescută. Hiperfosfatemie
moderată.
Alterarea testelor de coagulare (în special timpul de trombină). Creșterea
LDH în special în formele cu interesări extramedulare.
Beta-2-microglobulina (β2m) creşte în concordanță cu volumul tumoral.
Creşte şi în insuficiența renală.

Anomalii citogenetice:
Se pun în evidență prin FISH, sunt numeroase, majoritatea implică
cromozomul 14, pe care se găsește gena care codifică lanțul greu al
imunoglobulinelor. Aceste modificări au valoare prognostică în stabilirea
conduitei terapeutice.
Anomalile cromozomiale cu risc crescut, care sunt incluse și în stadializarea
ISS revizuită (P-ISS) sunt del(17p), t(4;14) și t(14;16) .Alte anomalii citogenetice
cu risc crescut sunt t(14;20) și anomalii ale cromozomului 1.

Examinări radiologice:
Examinarea standard pentru aprecierea leziunilor osoase în mielom este CT
whole-body low-dose. Examinarea scheletului prin radiografii osoase are
sensibilitate redusă și o rată mare de eroare.
PET-CT-ul este mai sensibil pentru detectarea determinărilor extramedulare
RMN whole-body este mai sensibil pentru detectarea leziunilor osoase
incipiente, dar este o examinare mai dificilă pentru pacient și nu se utilizează de
rutina.RMN-ul de segment osos se recomandă în cazul durerii osoase persistente
și fără corespondent prin alte metode imagistice, în cazul suspicionării unei
compresiuni medulare sau a interesării SNC (rară).
Dimensiunile leziunilor osteolitice variază de la câțiva mm la câțiva cm.

Diagnosticul pozitiv

Pentru diagnosticul de mielom multiplu simptomatic, sunt necesare

următoarele elemente:
- evidențierea proteinei monoclonale în ser și/sau urină
- procent crescut de plasmocite clonale în măduva osoasă
- afectarea unui organ țintă (criteriile CRAB):
C--hipercalcemie: Ca>11,5mg/dl
R-afectare renală:creatinina≥2mg%
A-anemie: Hb<10g/l
B-leziuni osoase

Forme particulare de mielom multiplu:

Mielomul multiplu smoldering sau indolent

243
 Se caracterizează prin:
- proteina monoclonală>3g/l şi/sau plasmocite monoclonale în
măduvă>10%
- Fără afectare de organ(fără anemie, hipercalcemie, insuficiență renală,
leziuni osoase)
- Fără altă limfoproliferare B Mielomul nesecretant
Nu se pune în evidență proteina monoclonală în ser și/sau urină
- Plasmocite monoclonale în măduvă>10%, sau tumoră cu plasmocite
Afectare de organ(prezentă la cel puțin unul din criteriile CRAB:
hipercalcemie sau afectare renală sau anemie sau leziuni osoase)

Diagnostic diferențial
Diagnosticul diferențial se face cu:
Boli care evoluează cu gamapatie monoclonală:

Gamapatia monoclonală cu semnificație necunoscută(GMSN)

Elemente comune:
Prezența imunoglobulinei monoclonale în ser și/sau urină Elemente de
diagnostic diferențial: GMSN este asimptomatică, plasmocitoza medulară este
<10%, nu sunt semne de afectare organică (absența criteriilor CRAB)

Neoplazii B
- Leucemia limfatică cronică cu celule B
- Limfomul nonHodgkin cu celule B.
Elemente comune:
- imunoglobulina monoclonală în ser și/sau urină
Elemente de diagnostic diferențial:
- prezența sindromului ganglionar, a hepatosplenomegaliei,
neobișnuite în mielom
- absența plasmocitozei medulare
- prezența infiltratului limfocitar sau limfomatos în măduva osoasă
(dovedit prin imuofenotipare)

Boli asociate cu plasmocitoză:

Tbc
Sifilis
Cancere metastatice
Boli de colagen
Reacții la medicamente
Elemente comune
- evidențierea plasmocitozei medulare

244
 Elemente de diagnostic diferențial
- simptomele bolii de bază
- absența proteinei monoclonale
- dispariția în timp a plasmocitozei
- plasmocitoza e policlonală

Boli asociate cu leziuni osteolitice:

Metastazele osoase (leziunile osteolitice sunt înconjurate cu o reacție
osteoblastică)
Elemente comune:
- leziuni osteolitice
- în cancerele solide poate apărea uneori proteina monoclonală, dar este
<3g/l, și constantă în timp
Elemente de diagnostic diferențial:
- prezența simptomelor afecțiunii de bază
- absența infiltratului medular cu plasmocite monoclonale
- uneori se pot evidenția metastaze medulare
Alte forme de neoplazii cu plasmocite
Plasmocitomul solitar în care
- nu se pune în evidență proteina monoclonală în ser și/sau urină
- apare o singură leziune osteolitică datorită distrucției osoase de către
plasmocitele maligne
- fără infiltrat plasmocitar sau <10%
- fără afectare de organ

Leucemia cu plasmocite are prognostic grav

Îndeplinește toate criteriile de diagnostic ale mielomului multiplu, dar
prezintă pe tabloul sanguin >20% plasmocite monoclonale; Leucemia cu
plasmocite poate apărea și pe parcursul evoluției mielomului multiplu și are un
prognostic infaust.

Stadializare, prognostic
Stadializarea folosita în prezent este stadializarea OMS, care se bazează pe
valoarea albuminei serice și a beta 2 microglobulinei:
Clasificarea ISS:
Stadiul I – β2 microglobulina < 3,5 μg/ml
albumina 3,5 g/dl
Stadiul II – fie β2 microglobulina < 3,5 mg/dl și albumina < 3,5 g/dl
- fie 3,5 mg/dl < β2 microglobulina < 5,5 mg/dl Stadiul III - β2
microglobulina 5,5μ g/ml
- În prezent se utilizează stadializarea ISS revizuită, R-ISS prin
adăugarea informațiilor privind anomaliile genetice, astfel

245
 - Stadiul I-ISSI +factori de risc citogenetic standard (del(17p), t(4;14)
și t(14;16), +LDH normală
- Stadiul II-fără criterii pentru stadiile I sau III
- Stadiul III-ISSIII+factori de risc citogenetic del(17p), t(4;14) și
t(14;16) , +LDH crescută

Mielomul cu risc înalt prezintă următoarele caracteristici:

- Anomalii citogeneticecu risc înalt del(17p), t(4;14) și t(14;16),anomalii
ale cr 1
- LDH crescut >2 ori valoarea normală
- plasmocitoza sanguină>5%
În mielomul cu risc standard nu se regăsesc anomaliile cu risc înalt, dar pot
fi prezente alte anomalii citogenetice: trisomii, t(11,14), t(6,14)

Tratament
Măsuri de ordin general
Tratamentul leziunilor osoase
Evitarea eforturilor fizice mari și a mișcărilor bruște
Mobilizare în funcție de toleranță (imobilizarea la pat accentuează
demineralizarea)., tratmentul ortopedic al fracturilor, vertebroplastie.
Antialgice:
- antiinflamatoare nesteroidiene
- antialgice majore la nevoie
În cazul unor zone osoase foarte dureroase, ca şi în cazul leziunilor
osteolitice mari şi cu iminență de fractură se practică iradierea locală.
- pentru tratarea și prevenirea complicaților osoase s-au introdus în ultimii
ani bifosfonații (Pamidronat, Acid Zoledronic) o clasă de substanțe care se
absorb la nivelul matricei osoase, inhibă activitatea osteoclastului,
împiedicând astfel distrucția osoasă; bifosfonații favorizează astfel
remineralizareaosteonului, reducând incidența fracturilor patologice.
Aceștia trebuie administrați cu precauție în insuficiența renală .O
complicație gravă a tratamentului cu bifosfonați este necroza aseptică a
mandibulei. Pentru evitarea acesteia este obligatorie îndepărtarea
focarelor dentare înainte de începerea tratamentului.
Recent a intrat în practica clinică un anticorp monoclonal înpotriva
RANKL-un factor esențial în formarea și activarea osteoclasteor, respectiv
Denosumab care poate fi administrat și la pacienții cu insuficiență renală.
Tratamentul hipercalcemiei: hidratare, saliuretice, corticoizi în doze mari,
calcitonină, bifosfonați, dializă.
Tratamentul hiperuricemiei: Allopurinol: 300 mg/zi. Tratamentul
hipervâscozității: plasmafereză.

246
 Tratamentul insuficienței renale cronice:
• asigurarea unei diureze corespunzătoare
• combaterea hipercalcemiei, hiperuricemiei şi a infecțiilor urinare
• combaterea sindromului de hipervâscozitate
• în caz de eşec, dializa
• tratamentul antiproliferativ, al bolii de bază

Tratamentul insuficienței renale acute:

• hidratare
• alcalinizare
• forțarea diurezei
• plasmafereză
• în caz de eşec, dializă

Tratamentul specific:
Înainte de începerea tratamentului trebuie să răspundem la două intrebări
1. Pacientul este cu risc standard sau risc înalt?
2. Pacientul este eligibil pentru autotransplant?
Pentru pacienții cu risc standard eligibili pentru transplant (pacient fit, >65
de ani, fără comorbidități grave) se recomandă administrarea a 3-6 cicluri de triplă
terapie, urmat de autotransplant de celule stem și apoi de terapie de întreținere cu
monoterapie timp de doi ani.
Pentru pacienții cu risc standard, dar neeligibili pentru transplant se
recomandă dublă sau triplă terapie 8-12 cicluri sau permanent în funcție de
prognostic și de comorbidități.
Pentru pacienții cu risc înalt se recomandă includerea în studii clinice.Dacă
nu e posibil,pentru pacienții cu risc înalt și eligibili pentru transplant se
recomandătriplă terapie, urmată cât mai rapid de transplant autolog de celule stem
(preferabil dublu transplant), urmat de dublă terapie de intreținere.
Pentru pacienții cu mielom multiplu refractar sau recăzut există multiple
scheme terapeutice care se utilizează în funcție de tratamentul anterior, indicele de
performanță, bolile asociate ale pacientului și efectele secundare ale tratamentului
propus.
Există mai multe clase de agenti utilizați în combinații:
- Inhibitori ai proteazomilor: Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib
- Agenți imunomodulatori: Thalidomidă, Lenalidomidă, Pomalidomidă
- Anticorpi monoclonali anti CD38: Daratumomab, Isatuximab, Elotuzumab
- Agenți alkilanți: Melfalan, Ciclofosfamidă, Antracicline
Toate schemele de tratament conțin și corticoterapie, cu Dexametazon sau
Prednison.
Tratamentul cu agenți imunomodulatori are risc trombotic, prin urmare se
recomandă tratament antiagregant cu Aspirină pentru pacienții cu risc redus, și tratament

247
anticoagulant pentru pacienții cu risc înalt. Pentru pacienții care urmează tratament cu
anticorpi monoclonali sau inhibitori ai proteazomilor se recomandă tratament antiviral
profilactic cu Aciclovir.

Macroglobulinemia Waldenström (MW)

Macroglobulinemia reprezintă creşterea concentrației serice a imunoglobulinelor

M (IgM). Termenul se foloseşte pentru desemnarea macroglobulinemiilor
monoclonale.
IgM monoclonale apar în următoarele situații:

1. Boli benigne:
a. Gamapatia monoclonală IgM cu semnificație necunoscută
(GMSN IgM)
b. Sindromul cronic al aglutininelor la rece.

2. Neoplazii limfoplasmocitare:
a. Macroglobulinemia Waldenstrom (MW)
b. Mielomul multiplu IgM
c. Plasmocitom solitar secretant de IgM.

3. Alte neoplazii ale limfocitului B:

a. Leucemia limfatică cronică (LLC)
b. Leucemia prolimfocitară (LPL)
c. Limfomele nonHodgkin (LNH)

Epidemiologie

Incidența este de 0,15-0,30 cazuri/100.000/an.

Frecvența maximă la 60-70 de ani. În numai 3% din cazuri boala apare sub
vârsta de 40 de ani.
Raportul bărbați/femei este de 2:1.

Etiopatogeneză

În majoritatea cazurilor se poate identifica mutația genei MYD 88.

Proteina monoclonală,de tip IgM are anumite proprietăți care determină
manifestările clinice specifice bolii.IgM poate acționa ca autoanticorp antimielină
și determină neuropatie, sau ca și autoanticorp antieritrocitar și determină anemie
hemolitică autoimună. Materialul amorf format din proteina monoclonală se poate
depune la nivel glomerular determinând suferință renală, sau la nivelul tractului
gastro-intestinal, sau al pielii. IgM, fiind un pentamer, determină sindrom de

248
hipervâscozitate. Unele IgM au proprietăți de crioglobuline. Infiltratul
limfoplasmocitar de la nivel medular poate determina insuficiență medulară cu
anemie, neutropenie și trombocitopenie. IgM poate interacționa cu factorii
coagularii și determină sindrom hemoragipar.

Date clinice

Anemia poate apăre prin hemodiliție, hemoliză imună, hemoragii, prin

infiltrat limfoplasmocitar
Manifestări hemoragice: epistaxis, hemoragii digestive, purpură (datorate
trombocitopeniei și anomaliilor de coagulare)
Hipersensibilitate la frig: urticarie, sindrom Raynaud (la cei cu
crioglobulinemie)
Rar, boala debutează prin sindrom de hipervâscozitate manifestat prin
cefalee, amețeli, tulburări de vedere și de auz, nistagmus.
Polineuropatia senzitivo-motorie, distală, simetrică, lent progresivă,
predominant senzitivă poate precede diagnosticul de MW cu ani de zile.

Date de laborator

Hemoleucograma
Anemia normocromă normocitară este prezentă în în 80% din cazuri.
Hematiile sunt dispuse în “fişicuri”.
Leucocitele pot fi în număr normal sau scăzute datorită infiltratului medular
Uneori se poate întâlni limfocitoză sau limfoplasmocitoză.
Trombocitele pot fi scăzute în în 50% din cazuri
Măduva osoasă:
Celularitatea este compusă din: limfocite, elemente de tranziție
(limfoplasmocite) şi plasmocite.
În cazurile în care infiltratul limfoplasmocitar este masiv, apare hipoplazia
seriilor mieloide.
Anomalii proteice:
Hiperproteinemie cu creşterea IgM;
În 15% din cazuri, IgM au proprietăți de crioglobulină precipitând la răcirea
serului.
Anomalii imunologice:
Testul Coombs şi testul aglutininelor la rece frecvent pozitive.
Anomalii bioumorale:
Frecvent retenție azotată.
Rar hipercalcemie
Anomalii radiologice:
Leziunile osteolitice sunt rar întâlnite, fiind frecventă osteoporoza.

249
Examenul fundului de ochi evidențiază vene retiniene dilatate, tortuoase, uneori cu
aspect tipic „de salam legat”.

Diagnostic

Diagnosticul pozitiv se bazează în primul rând pe evidențierea Ig M

monoclonale >3g%,prezența infiltratului limfoplasmocitar >10%în măduva
osoasă, și prezența mutației MYD88(prezentă 90% dintre cazurile de MW).

Diagnosticul diferențial se face cu:

- Mielomul multiplu IgM, pentru care pledează prezența infiltratului
medular plasmocitar, absența MYD și anomaliile citogenetice tipice
- Macroglobulinemiile secundare din LLC, LPL, LNH, pentru care pledează
trăsăturile citologice şi histologice caracteristice bolii de bază, absența
MYD. O mențiune specială este necesară în cazul limfomului non
Hodgkin de zonă marginală, care poate evolua cu gamapatie monoclonală
IgM și caracteristicile imunofenotipice ale celulelor sunt similare, dar în
general nivelul IgM este mai redus și nu se regăsește mutația MYD.
- Sindromul Schnitzler, o urticarie cronică asociată cu gamapatie monoclonală
IgM, dar nu prezintă mutatia MYD, infiltratul limfoplasmocitar este redus
sau absent
- Gamapatia monoclonală IgM cu semnificație necunoscută-nivelul IgM
este <3g/dl, pacienții nu prezintă organomegalii sau semne generale, iar
infiltratul limfoplasmocitar este <10%.Mutația MYD 88 nu ajută în acest
caz pentru diagnosticul diferențial, pentru că poate fi prezentă în 50% din
cazurile de GMSN IgM.

Evoluție, prognostic
Există mai multe scoruri prognostice, bazate pe nivelul Hb, al IgM, al β2
microblobulinei etc.

Tratament
În cazurile incipiente, lent progresive, asimptomatice, atitudinea se reduce
la supraveghere.

Tratamentul specific
Indicațiile majore pentru inițierea tratamentului specific sunt: sindromul de
hipervâscozitate, anemia, sindromul hemoragipar, hepatosplenomegalia şi
adenopatiile importante, neuropatia, prezența semnelor generale
.Fiind o proliferare cu celule B, care se caracterizează prin prezența
anticorpului CD20, s-au obținut rezultate bune cu scheme care conțin anticorpi anti
CD20, respectiv Rituximab., asociat cu chimioterapie (Bendamustina sau scheme

250
de polichimioterapie de tip CHOP:Ciclofosfamidă, Doxorubicin, Oncovin,
Prednison sau COP:Ciclofosfamidă, Oncovin, Prednison)
În cazurile refractare sau la recădere se pot utiliza inhibitori de tirozinkinază
de tipul Ibrutinibului sau tratamentul inițial dacă recărerea a apărut tardiv ,la
interval de peste 1 an.
Plasmafereza este o modalitate de urgență, mai ales în cazul sindromului de
hipervâscozitate.
Tratamentul agresiv, cu doze mari de chimioterapie și transplant de celule
stem nu reprezintă o modalitate terapeutică curentă în acest caz.

Bibliografie selectivă

1. Ljubomir Petrov, Andrei Cucuianu, Anca Bojan, Laura Urian-Hematologie

clinica; Casa cartii de stiinta ,Cluj-Napoca , 2009;82-108
2. Hoffbrand, P.A.H.Moss-Essential Haematology, Wiley-Blackwell, 2010:178-
190;223- 233
3. Gérard Sébahoun-Hématologie Clinique et biologique, Arnette, 2005:49-59 157-
166;277-284
4. Zeogas DC,Terpos E, Dimopulos MA-When to recommend a second autograft
in patients with relapred myeloma?;Leuk Lymphoma 2016 ,28:1-7
5. Garcia de Veas Silva JL,Bermudo Guitarte Cet all-Prognostic value of serum free
light chains measurements in multiple myeloma patients;PloS One 2016 11(11)
6. Perez-Persona E, Vidriales MB, Mateo G,et all-New criteria to identify risk to
progression in monoclonal gammopathy of uncertain significance and smoldering multiple
myeloma based on multiparameter flow cytometry analysis of bone marrow plasma
cells;Blood,2007 110(7):2586-92
7. Dispenzieri A-Myeloma:management of the new ly diagnosed high-risk patients;
Haematology Am Soc Hematol Educ Program2016(1):485-494
8. Offidani M, Corvatta L ,Boccadoro M et all-Salvage therapy in first relapse:a
retrospective study in a large patient population with multiple myeloma;Eur J Haematol
2016:12834-43
9. Malard F, Harousseau JL, Mothy M-Multiple myeloma tretment at relapse after
autologus stem cell transplantation:A paractical analysis;Cancer Treat Rev 2016,52:41-47
10. Anca Bojan.Introducere în Hematologia Clinică.Casa Cărții de Știință 2017
11. Daniel Coriu Hematologie Clinică în Practica Medicală.Editura Medicala
2021:139-158
12. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al.WHO classification of Tumors of
Haematooietic and Lymphoid Tissues, revised 4th edition, International Agency for
Research on Cancer (IARC) Lyon 2017
13. Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva s et al Revised International Staging for
Multiple Myeloma: A Report from International Myeloma Working Group.J.Clin.Oncol
2015;33:2863-2869
14. Mikhael J, Ismaila N, Cheung MC et al Tratament of Multiple Myeloma: ASCO
and CCO Joint Clinical Practice Guidline.J.Clin Oncol 2019,37:1128-1263
15. Castillo JJ, Garcia-Sanz R Htjiharissi E et al. Recommendations for the
Diagnosis and Initial Evaluation of Patients with Waldenstrom Macroglobulinemia.
Br.J.Haematol 2016;175:77-86

251
 CAPITOLUL 13
Anomaliile hemostazei

Tünde Török

I. Sindroamele hemoragipare
Hemostaza reprezintă totalitatea mecanismelor care asigură prevenirea și
oprirea unei hemoragii. Cuprinde 3 etape:
1. Hemostaza primară, la care participă peretele vascular, trombocitele,
factorul von Willebrand și fibrinogenul
2. Hemostaza secundară, la care participă factorii coagulării
3. Fibrinoliza.

A. Hemostaza primară
În hemostaza primara intervin: peretele vascular, trombocitele, factorul von
Willebrand si fibrinogenul.
o Peretele vascular: este format din 3 straturi: adventitia, media și
endoteliul, endoteliul integru fiind o suprafață tromborezistentă care
împiedică activarea trombocitelor și a coagulării. Atunci când se produce
o leziune vasculară cu denudarea straturilor subendoteliale, se produce
activarea trombocitelor și a factorilor de coagulare.
o Trombocitele: sunt produse de măduva osoasă prin fragmentarea
citoplasmei megacariocitelor. Numărul normal al trombocitelor variază
între 150.000-450.000/mm3 iar durata de viață este de 8-10 zile după care
sunt distruse de către macrofagele splenice. Sunt delimitate de o membrană
glicoproteică și fosfolipidică, esențiale pentru hemostaza fiind glicoproteina
I- GP I (receptorul pentru factorul von Willebrand) și GP IIb/IIIa
(receptorul pentru fibrinogen). În citoplasmă sunt prezente 2 tipuri de
granule: granulele dense- conțin serotonină, ADP, ATP și calciu și
granulele alfa- conțin betatromboglobulina, factorul 4 plachetar și factorul
de creștere derivat plachetar (PDGF). De asemenea, plachetele conțin un
sistem contractil actinomiozinic.
o Factorul von Willebrand: este o glicoproteină care circulă în plasmă sub
forma unor polimeri cu greutate moleculară variabilă, este cărăușul
plasmatic al factorului VIII și ligand între trombocite și peretele endotelial.
o Fibrinogenul : este o glicoproteină sinetizată în ficat.

252
 Hemostaza primară se desfășoară în mai multe etape:
1. În prima etapă are loc leziunea vasculară, care poate fi traumatică,
infecțioasă, chimică sau spontană
2. Următoarea etapă este vasoconstricția secundară leziunii vasculare care
reduce fluxul sanguin local
3. Vasoconstricția este urmată de aderarea trombocitelor de peretele
endotelial lezat prin intermediul factorului von Willebrand (care joacă
astfel rolul de ligand între GPIb a trombocitelor și stratul subendotelial)
4. Aderarea este urmată de activarea trombocitelor și constă în:
- modificări morfologice: schimbarea formei plachetelor din
discoidală în sferică și apariția pseudopodelor
- reacția de secreție a granulelor: eliberarea compușilor stocați în
granule, dintre care unii, în special ADP-ul, induc agregarea
trombocitară
- sinteza prostaglandinelor: acidul arahidonic, sub acțiunea
ciclooxigenazei este transformat în endoperoxizi ciclici, care, sub
acțiunea tromboxan sintetazei, sunt transformați în tromboxan A2,
acesta fiind un puternic agent agregant și vasoconstrictor. La nivelul
endoteliului, același ciclu metabolic conduce la sinteza prostaciclinei
care este antiagregant și vasodilatator
- activitatea procoagulantă: constă în producția factorului 3 plachetar
care intervine în activarea coagulării pe cale intrinsecă.
5. Activarea plachetelor duce la agregarea plachetară cu formarea dopului
hemostatic plachetar și este indusă de ADP, serotonina, trombina,
adrenalina, complexe immune, TXA2. Pentru agregarea plachetară este
esențială glicoproteina IIb/IIIa care fixează fibrinogenul, formând astfel
punți interplachetare.
6. Ultima etapă o reprezintă retracția cheagului: se produce cu ajutorul
sistemului actomiozinic și asigură consolidarea cheagului.

B. Coagularea: constă în transformarea plasmei din formă lichidă în gel

prin transformarea fibrinogenului solubil în fibrina insolubilă sub
acțiunea trombinei, activat în urma cascadei coagulării din starea de
proenzima inactivă (protrombină).
Cascada coagulării cuprinde 3 faze:
I. Inițierea- activarea primelor enzime
II. Activarea în cascadă a enzimelor, având ca rezultat formarea
trombinei
III. Fibrinoformarea – transformarea fibrinogenului în fibrină.
I. Inițierea coagulării are loc prin contactul sângelui cu diverse suprafețe sau
fragmente celulare. Activarea prin suprafețe de contact se face după o cinetică

253
 lentă (calea intrinsecă) iar prin fragmente celulare după o cinetică rapidă (calea
extrinsecă).

II. Activarea în cascadă a enzimelor

Factorii coagulării sunt de mai multe tipuri:
o Fibrinogenul, o proteină sintetizată în ficat, este subtratul coagulării
Proenzimele, sunt majoritatea sintetizate în ficat (F II, VII, IX, X) și
necesită prezența vitaminei K pentru a avea activitate biologică
o Acceleratorii (coenzimele) reacțiilor enzimatice:
o Proaccelerina (F V) crește activitatea F X
o Factorul antihemofilic A (F VIII)- este format din 2 porțiuni: o porțiune
cu greutate moleculară mică, activă în coagulare (VIII:C) și o porțiune cu
greutate moleculară mare-factorul von Willebrand
o Kininogenul: cu greutate moleculară mare, are rol în transportul
și fixarea unor factori de contact (F XI si PK)
o Receptorii pentru factori și fosfolipidele:
o Factorul tisular (tromboplastina tisulară, F III)- este o lipoproteină
prezentă pe majoritatea celulelor, cu rol de receptor pentru F VII
o Fosfolipidele din membrana celulară- joacă rolul unor suprafețe pe care se
pot fixa și interacționa factorii coagulării. Fosfolipidele derivate din
plachete (FP3) joacă rol în coagularea pe calea intrinsecă.

III. Cascada coagulării: coagularea este împărțită, în mod clasic, în 2 căi: calea
intrinsecă și cea extrinsecă, ambele având ca rezultat activarea factorului X cu
formarea unui complex protrombinazic și transformarea protrombinei în
trombină (FIG. NR. 36).
o Calea extrinsecă: se desfășoară după o cinetică rapidă și constă în fixarea
F VII de porțiunea fosfolipidică a factorului tisular (F III sau
tromboplastina tisulară) iar F VII activat astfel acționează asupra F X
transformându-l in F Xa.
o Calea intrinsecă: activarea factorilor de contact (F XII, kininogenul cu
greutate moleculară mare- KGMM, prekalikreina- PK) se produce de către
suprafețe neendoteliale iar cascada enzimatică are o cinetică mai lentă. F
XIa acționează asupra F IX, activându-l, F IXa se fixează pe FP3 și
formează un complex cu F VIII:C. Acest complex activează F X.
o Calea comună: F Xa în prezența F V și a calciului, scindează protrombina
în mai multe fragmente, dintre care una este trombina activă.

IV. Fibrinoformarea: are loc în 3 etape.

a. Fibrinogenul este alcătuit din 3 lanțuri polipeptidice ( Aa, Bb si g) legate
între ele prin punți disulfidice iar trombina îndepărtează peptidele A și
B, formându-se monomerii de fibrină.

254
 b. Monomerii de fibrină polimerizează prin formarea unor punți de
hidrogen între lanțuri, polimerii astfel formați fiind instabili.
c. Sub acțiunea F XIII (factorul stabilizator al fibrinei), se creează legături
covalente stabile între monomerii de fibrină.

Figura 36. Cascada coagulării

Acest model, în cascadă, a coagulării, prezintă câteva deficiențe, neputând

explica complet procesul hemostazei in vivo. Conform acestui model, cele 2 căi,
intrinsecă și extrinsecă, se desfășoară complet independent, însă manifestările
hemoragice prezente în diverse deficite izolate ale factorilor de coagulare infirmă
acest lucru. Unele specii de mamifere nu au factori de contact, acest lucru
demonstrând că factorul de contact nu este esențial pentru coagulare. Concepția
actuală asupra fiziologiei coagulării, așa numitul ]model celular” este diferită de
modelul cascadă și implică participarea a 2 tipuri de celule: celulele care exprimă
factorul tisular și trombocitele. Rolul fosfolipidelor este, de asemenea esențial, în
special a celor din membrana trombocitară, fiind suportul pe care se formează și
se fixează complexele FT- F VII, tot aici activându-se ceilalți factori din cascada
coagulării și apărând primele filamente de fibrină. De asemenea, conform acestei
noi concepții, microparticulele (vezicule integre delimitate de membrane,
desprinse din celule) intervin și ele în coagulare, conținând proteine de suprafață

255
identice cu cele ale celulelor din care derivă, de exemplu monomeri de factor von
Willebrand, factor tisular etc.
Conform acestei concepții, există 3 faze ale coagulării:

a. Faza de inițiere: injuria vasculară duce la

expunerea celulelor care exprimă factorul
tisular și microparticulele sunt eliberate în
plasmă. F VIIa se leagă de FT expus,
complexul F VII-FT activând factorii X și
IX. Factorul Xa se leagă de cofactorul
acestuia, F V, formând complexul
protrombinic, care clivează protrombina
și generează cantități mici de trombină.
b. Faza de amplificare: odată ce sunt
generate cantități mici de trombină, acesta
induce activarea și agregarea plachetară,
de asemenea, declanșează activarea
factorilor V, VIII și XI pe suprafața
plachetelor
c. Faza de propagare: plachetele activate
eliberează conținutul granulelor, atrăgând
mai multe plachete la sediul injuriei
vasculare. F IXa se leagă de F VIIIa pe
suprafața plachetelor, complexele F IXa-
F VIIIa formate duc la generarea de F Xa
pe suprafața plachetelor. Factorul Xa
format se leagă de F Va ducând la
transformarea protrombinei în trombină.
Această ultimă etapă duce la generarea
unor cantități mari de trombină și
formarea cheagului de fibrină insolubil.

Figura 37.
Coagularea-modelul celular

Reglarea coagulării: intervin următorii factori:

o Antitrombina III care, pe lângă trombină, inhibă și alți factori ( F X, IX
si XII)
o Proteina C și cofactorul acesteia, proteina S: inhibă factorii VIII și V
o Ficatul: are rol în inhibarea coagulării prin degradarea factorilor de
coagulare activați

256
 o Inhibitorul căii mediate tisular (TFPI- tissue factor pathway inhibitor),
produsă de endotelii și monocite: se leagă de F Xa acționând apoi asupra
complexului FT- F VIIa.

B. Fibrinoliza

Este procesul fiziologic care are ca și scop îndepărtarea cheagului de fibrină.

Fibrinoliza este un proces enzimatic realizat de plasmină, forma activă a
plasminogenului. Proteinele care intervin în fibrinoliză sunt următoarele:
1. Plaminogenul: este o glicoproteină sintetizată în ficat. Prin scindarea sa, sub
acțiunea activatorilor, ia naștere plasmina, enzima care degradează
fibrinogenul, fibrina și, în mai mică măsură, factorii VIII și V.
2. Activatorii plasminogenului:
a. Activatori fiziologici:
i. Activatorul tisular (tPA): este produs și stocat în endotelii și
eliberat sub influența unor stimuli (anoxia, staza, adrenalina,
vasopresina). În forma nativă este inactivă, fiind necesară prezenta
filamentelor de fibrină pentru activare. Astfel, tPA își exercită
acțiunea local, doar unde există fibrina.
ii. Urokinaza (activatorul de tip urinar): se sintetizează sub formă de
proenzimă, prourokinază, la nivelul epiteliului renal și al căilor
urinare, macrofage, endoteliu vascular și mucoasa gastrică. Sub
acțiunea plasminei și kalikreinei se transformă în formă activă,
urokinaza, capabilă de activarea plasminogenului.
b. Activatori nefiziologici:
i. Streptokinaza: obținută din cultura de streptococ beta-hemolitic,
se fixează pe plasminogen, activându-l. Spre deosebire de tPA
activează sistemic fibrinoliza.
3. Inhibitorii fibrinolizei
a. Inhibitori fiziologici
i. Antiplasminele: alfa2-antiplasmina, cu acțiune rapidă și alfa2-
macroglobulina, cu acțiune lentă.
ii. Inhibitorii activatorilor plasminogenului (PAI): PAI1- produs
de endotelii și ficat și PAI2- produs de placentă în trimestrul 3 de
sarcină.
b. Inhibitori nefiziologici, utilizați terapeutic, sunt: aprotinina
(Trasylol), extrasă din organe, care inhibă diverse enzime (plasmina,
tripsina, kalikreina) și produși chimici, cum sunt: acidul
epsiloaminocaproic (EACA) și acidul tranexamic (AMCHA),
molecule capabile să se fixeze pe plasminogen, prevenind astfel
legarea acestuia de fibrină.

257
 Plasmina își exercită acțiunea de degradare asupra fibrinogenului și fibrinei,
rezultând produșii de degradare ai acestora (PDF). Acestea exercită acțiune
inhibitorie asupra formării fibrinei și agregării plachetare.

Rolul leucocitelor în hemostază

Cercetările recente au demonstrat că leucocitele, în special monocitele,
joacă rol activ în hemostază, interacționând cu efectorii hemostazei: peretele
vascular, trombocitele și factorii coagulării. Leucocitele participă la hemostază
prin 3 mecanisme:
1. Monocitele secretă proteine cu rol procoagulant și anticoagulant.
Factorul tisular este exprimat pe suprafața monocitului activat,
constituind astfel suprafața de activare a coagulării pe cale extrinsecă,
prin activarea la acest nivel a F VII. Complexul F VII- FT activează F X
tot la acest nivel. De asemenea, fibrinoformarea este dependentă de
monocitul activat, care fixează fibrinogenul prin receptorii membranari.
Fibringenul astfel fixat acționează ca și factor chemotactic, formând
punți între monocite și endoteliul vascular, trombocite, structuri
subendoteliale. Monocitul intervine și în reglarea coagulării, exprimând
inhibitorul specific al FT (TFPI). De asemenea, monocitul fagocitează
fibrinogenul, contribuind la localizarea fibrinoformării.
2. Monocitele și neutrofilele, prin citokinele, oxizii de azot, enzimele
proteolitice, radicalii de oxigen și leukotrienele produse, pot influența
trombocitele și peretele vascular, exercitând fie efect pro-hemostatic, cu
vasoconstricție și agregare plachetară, fie anti-hemostatic, cu vasodilatatie si
inhibarea agregării plachetare, în funcție de natura stimului.
3. În anumite situații patologice (infecții piogene, leucemii), leucocitele pot
forma trombi în microcirculație, fără participarea celorlalte mecanisme
hemostatice.

Abordarea unui pacient cu sindrom hemoragipar

Pacientul cu diateză hemoragică poate prezenta următoarele tipuri de
manifestări hemoragice:
o Cutanate: petesii și echimoze
o Mucoase: epistaxis, gingivoragii, hemoptizii, hemoragii digestive,
hematurie, menometroragii
o Musculare- hematoame
o Articulare - hematroze
o Viscerale
o Hemoragii posttraumatice, după venopuncții, post-extracții dentare sau
o Intervenții chirurgicale.

258
 Figura 38. Petesii

Figura 39. Echimoza

259
 Un rol important în stabilirea etiologiei unui sindrom hemoragipar o are
anamneza și examenul obiectiv, aceasta putând oferi indicii asupra afecțiunii
cauzatoare. Astfel, următoarele date anamnestice sunt importante în orientarea
diagnostica:
- Tipul manifestărilor hemoragice: cutanate (peteșii, echimoze), mucoase
(bule hemoragice la nivelul mucoasei bucale, epistaxis, gingivoragii), hemoragii
gastrointestinale, menometroragii, hemoptizii, hematurie, hematoame musculare,
hemartroze etc. Tipul hemoragiilor poate oferi indicii asupra cauzei sindromului
hemoragipar, astfel, în anomaliile vasculare sau ale trombocitelor apar hemoragii
cutaneomucoase, în timp ce în coagulopatii apar hematoame si hematroze mai
frecvent.
- Contextul apariției hemoragiilor: spontane sau în urma traumatismelor,
intervențiilor chirurgicale, stomatologice- oferă indicii asupra severității anomaliei
de hemostază
- Debutul manifestărilor hemoragice: în copilărie sau la vârsta adultă - oferă
indicii asupra caracterului congenital sau dobândit al sindromului hemoragipar.
Istoricul familial pozitiv poate, de asemenea, sugera o afecțiune congenitală.
- Momentul apariției hemoragiei: imediat după traumatism (în
trombocitopenii sau trombopatii) sau tardiv după traumatism (în coagulopatii).
- Afecțiuni asociate (ex. hepatită/ciroză, boli endocrine, renale, boli
autoimune, malignități etc.) care pot cauza sindrom hemoragipar Consum de
medicamente (unele medicamente pot cauza hemoragii, de exemplu aspirina,
AINS, anticoagulantele orale sau heparina etc.)
- Explorarea inițială a hemostazei cuprinde teste de screening, pentru
stabilirea etiologiei vasculare, trombocitare sau prin deficit ale factorilor de
coagulare și constă în efectuarea următoarelor teste:
• Hemoleucogramă- pentru depistarea unei trombocitopenii
• Frotiu sanguin periferic (pentru excluderea unei pseudotrombo-
citopenii și aprecierea morfologiei trombocitare)
• Timpul de sângerare (TS), timpul de protrombină (TQ), timpul
parțial de tromboplastină activată (APTT), timpul de trombină (TT),
fibrinogen, PDF (produși de degradare ai fibrinogenului), D- dimeri
• Test de corecție cu plasmă normală dacă se suspicionează prezența
inhibitorilor factorilor coagulării.

Explorarea hemostazei primare

1. Teste care explorează hemostaza primară în ansamblu:

o Timpul de sângerare: există 2 metode. Metoda Ivy: constă în
practicarea unei incizii de 5mm pe lobul urechii și tamponarea cu hârtie
de filtru la fiecare 30 secunde. Normal: < 5minute. Metoda Duke: constă
în aplicarea mansetei tensiometrului la 40mmHg și se practică o incizie

260
 la nivelul antebrațului de 10mm lumgime și 1mm adâncime. Normal: <
10 minute.
o Rezistența capilară: reprezintă presiunea exercitata cu manșeta
tensiometrului care este capabilă să producă 5 petesii la nivelul plicii
cotului. Presiunea < 150 mmHg semnifică o fragilitate vasculară.
2. Teste specifice pentru peretele vascular nu există, timpul de sângerare
prelungit și rezistența vasculară scăzută semnifică anomalia peretelui vascular
dacă ceilalți parametri sunt normali.
3. Teste care explorează trombocitul:
o Timpul de sângerare
o Rezistența capilară
o Hemoleucograma cu numărătoarea trombocitelor (! atenție, exista așa
numita trombocitopenie falsă, indusă de agregarea trombocitelor pe
EDTA, aceasta poate fi exclusă prin efectuarea hemoleucogramei pe
citrat sau aprecierea numărului trombocitelor pe frotiul sanguin
periferic).
o Determinarea agregării plachetare cu ajutorul agregometrului sub
diverși stimuli (ADP, ristocetina, adrenalina etc.)
o Măsurarea retracției cheagului prin incubarea sângelui coagulat la 37
gr.C timp de 2 ore. Normal, retracția cheagului e maxima la 60-90
minute
o Măsurarea duratei de viață a trombocitelor marcate radioactiv cu
crom sau indiu.
4. Teste care explorează factorii plasmatici ai hemostazei primare
o Factorul von Willebrand: poate fi explorat prin determinarea agregării
plachetare la ristocetina sau dozarea cofactorului ristocetinei și a
antigenelor legate de factorul VIII.
o Fibrinogenul: studiu cantitativ și calitativ.

Explorarea coagulării

1. Timpul de protrombină (timpul Quick): reprezintă timpul necesar coagulării

plasmei citratate după recalcifiere și adaos de tromboplastină. Valori normale:
11-14”. Poate fi exprimat față de o plasmă martor ca activitate protrombinică
(normal 70-100%) sau ca indice de protrombină (INR)- raportul dintre INR
pacient și normal. Valori normale: 1-1,4.
Poate fi prelungit în următoarele situații:
o Tratament cu anticoagulante orale
o Deficit de vitamina K
o Afecțiuni hepatice
o CID
o Deficit de factor VII

261
2. Timpul parțial de tromboplastină activată (APTT): reprezintă timpul
necesar coagulării plasmei citratate după recalcifiere și adaos de factor activator
de contact (de ex,caolina). Valori normale: 32-38”.
Poate fi prelungit în:
o tratamentul cu heparină nefracționată
o tratament cu anticoagulante orale (este doar ușor prelungit, TQ fiind mai
prelungit în aceste situații)
o deficit de vitamina K(de asemenea, APTT este doar ușor prelungit, TQ
fiind mai prelungit în aceste situații)
o afecțiuni hepatice (TQ de asemenea mai sensibil în aceste situații)
o CID
o coagulopatia de hemodiluție (transfuzii masive de sânge)
o deficit al factorilor VIII, IX și XI
o sindrom antifosfolipidic (anticoagulant lupic)
o deficit al factorilor de contact (F XII, prekalikreina)
3. Dozarea fibrinogenului. Valori normale: 200-400mg/dl.
Fibrinogenul poate fi scăzut în următoarele situații:
o CID
o coagulopatia de diluție
o afecțiuni hepatice avansate
o tratament trombolitic
o hipofibrinogenemie congenitală
o disfibrinogenemie dobândită.
4. Timpul de trombină: reprezintă timpul necesar coagulării plasmei citratate
după adaosul de trombină Valori normale: 20“. Poate fi prelungit în
următoarele situații:
o tratament cu heparină nefracționată
o hipofibrinogenemie
o prezența PDF (după tratament trombolitic sau CID).
5. Testul de solubilitate al cheagului: în deficitul de factor XIII cheagul este
solubil în uree sau acid monocloracetic.
6. Dozarea factorilor coagulării: este indicat la pacienții cu istoric hemoragic.
7. Testul de corecție cu plasma normală: este indicat în prezența unui TQ sau
APTT prelungit, atunci când se suspectează prezența inhibitorilor factorilor de
coagulare (de ex. anticoagulantul lupic) și constă în amestecarea unor cantități
egale de plasmă normală cu plasma pacientului. Lipsa de corecție al TQ sau
APTT după adaosul de plasmă normală indică prezența inhibitorilor.

Explorarea fibrinolizei

1. Timpul de liză a cheagului de sânge diluat. Valori normale: 150- 300

2. Timpul de liză al euglobulinelor. Valori normale > 3 ore.

262
3. Timpul de liză a cheagului nediluat: din cauza prezentei inhibitorilor în
sângele nediluat, acest test este sensibil doar în deficitul sever de alfa2-AP.
Normal> 24 ore.
4. Dozarea PDF (produșii de degradare ai fibrinogenului): prezența PDF-urilor
de tip D-dimeri semnifică fibrinoliză.

Sindroame hemoragipare de cauză vasculară (purpure vasculare,

vasculite)
Clasificare
1. Vasculite ereditare:
• teleangiectazia ereditară (boala Rendu Osler)
• sindromul Marfan
• sindromul Ehlers-Danlos
2. Vasculite dobândite:
• purpura senilă
• deficit de vitamina C
• purpura Schonlein-Henoch
• vasculitele din colagenoze
• amiloidoză
• infecții (meningococ, boli eruptive, endocardita infecțioasa,
septicemia cu stafilococ)
• dermatita de staza
• purpura steroidă.

Teleangiectazia hemoragică ereditară ( boala Osler Rendu)

Este o boală ereditară cu transmitere autosomal-dominantă care constă într-

un defect anatomic al peretelui vascular. Deficitul genelor care codifică endoglina
și activina A duce la perturbarea sistemelor de semnalizare intracelulare cu
creșterea nivelelor factorului de creștere al endoteliilor vasculare (VEGF). Nivelul
crescut al acestui factor duce la proliferarea endoteliilor vasculare la nivelul
microcirculației în absența unei proliferări corespunzătoare a fibrelor musculare.
În consecință, peretele acestor vase este alcătuit dintr-un singur strat de celule
endoteliale, apărând dilatări vasculare (teleangiectazii) cutaneo-mucoase care se
pot rupe.
Teleangiectaziile sunt leziuni de 1-3 mm diametru, de culoare roșie care
cresc progresiv până la vârsta de 4-50 de ani. Se pot evidenția la nivelul
tegumentelor și mucoaselor. (FIG. 3). Clinic, se manifestă prin epistaxis,
hemoptizii, hemoragii digestive (prin prezența unor teleangiectazii pe mucoasa
respiratorie sau digestivă). Sângerările repetate duc la deficit de fier.
Boala poate să se manifeste clinic doar la vârsta adultă. Se asociază frecvent
cu anomalii vasculare arterio-venoase cerebrale și pulmonare, rinichi polichistic.

263
Fistulele arterio-venoase pulmonare se pot complica cu poliglobulie secundară
hipoxiei și apariția degetelor hipocratice. Teleangiectaziile de la nivelul ficatului
se pot complica în timp cu ciroză hepatică.

Figura 40. Teleangiectazii

Examinările de laborator evidențiază cel mai frecvent:

- anemie microcitară hipocromă
- absența rezervelor de fier (feritina, rezervele medulare de fier scăzute)
Diagnosticul se stabilește prin prezența teleangiectaziilor tipice și a
istoricului familial pozitiv.
Diagnosticul diferețial se face cu următoarele afecțiuni:
- ciroza hepatică (steluțe vasculare)
- polipoza familială Peutz-Jeghers (pete pigmentare brune cu dispoziție
periorală)
- sclerodermia (sindromul CREST: calcinoza, sindrom Raynaud,
disfuncție esofagiană, sclerodactilile și teleangiectazii)

Tratament:
o preparate de fier pentru corectarea deficitului de fier: per os sau
parenteral dacă pierderile de sânge sunt mari

264
 o acid tranexamic la pacientele cu metroragii, de asemenea, estrogenii
reduc frecvența episoadelor hemoragice
o tratament local: hemostază prin compresiune, hemostatice locale,
electro- sau fotocoagularea leziunilor sângerânde.

Purpura reumatoidă Henoch-Schonlein

Etiopatogeneza: nu este complet elucidată, putând fi vorba de sensibilizarea

la antigene streptococice sau medicamente și constă în depunere de complexe
imune IgA la nivel cutanat.
Tablou clinic: Boala apare cel mai frecvent la copiii sub 15 ani și se
caracterizează prin prezența de purpură, artrită și manifestări gastro-intestinale.
o Purpura este maculopetesială și apare de obicei simetric pe fața
anterioară a gambelor.
o Manifestările gastrointestinale constau în dureri abdominale, diaree,
vărsături, rar hematemeza, melena
o Artrita poate precede sau urma purpura, este de obicei tranzitorie și
afectează în special articulațiile mari ale membrelor inferioare
o Febra
o Afectare renală: hematurie, proteinurie, edeme

Evoluție: este în general benignă, cu regresie spontană, prognosticul fiind

mai rezervat la pacienții cu insuficiență renală.

Tratament:
o hidratare, repaus la pat, antialgice, AINS
o corticoterapie
o tratamentul infecției streptococice cu Penicilina
o plasmafereza la pacienții cu formă severă de boală și insuficiență renală
rapid progresivă

Purpure asociate cu anomalii ale imunoglobulinelor

Apar în afecțiunile asociate cu prezența de imunoglobuline policlonale sau
monoclonale anormale, de ex. colagenoze, boli limfoprolifertive, crioglobulinemii.
Clinic, pe lângă simptomele bolii de bază se observă purpura petesială, mai
rar echimotică. În cazul crioglobulinelor, leziunile se pot agrava după expunere la
frig. Pacienții mai pot prezenta artralgii, mialgii, parestezii, edeme, fenomen
Raynaud.
Examinările de laborator evidențiază hipergamaglobulinemie poli- sau
monoclonală, crioglobulinemie.
Evoluția depinde de boala de bază.

265
 Tratamentul, pe lângă cel al bolii de bază, constă în administrarea
corticoterapiei.

Purpure vasculare infecțioase

Apar în contextual unei boli febrile, în septicemia cu meningococ,

stafilococ, bolile eruptive sau endocardită infecțioasă.
Purpura din septicemia cu meningococ: apare de obicei brusc, evoluția
fiind spre agravare rapidă. Are caracter echimotic, necrotic și este diseminată pe
tot corpul. Se poate asocia cu semne de iritație meningeală. Se asociază frecvent
cu CID. Tratamentul constă în administrarea de antibiotic, plasmă în caz de CID,
antipiretice.
Purpura din septicemia cu Stafilococ: leziunea cutanată este centrată, de
obicei, de o pustulă.
Purpura din bolile eruptive: rujeola, rubeola, varicela, scarlatina.
Purpura din endocardita infecțioasă: apare de obicei la nivel conjunctival
și supraclavicular.

Sindroame hemoragipare de cauză trombocitară

Se manifestă clinic prin hemoragii cutaneo-mucoase (petesii, echimoze,

epistaxis, gingivoragii, menometroragii, hemoragii digestive etc.). Pot fi cauzate
de anomalii congenitale sau dobândite ale trombocitelor. Anomaliile trombocitare
pot fi atât calitative (trombopatii) cât și cantitative (trombocitopenii). Manifestările
hemoragice în trombocitopenii apar de obicei doar la valori < 50.000/mm 3 ale
trombocitelor, fiind mai severe la valori< 20.000/mm3.

A. Anomalii trombocitare ereditare:

Sunt afecțiuni rare, în care de cele mai multe ori este afectată funcția
trombocitelor (aderare, agregare, secreție) dar unele se pot asocia si cu
trombocitopenie.

1. Trombopatii ereditare prin anomalii ale receptorilor membranari:

a. Trombastenia Glanzmann
Este o anomalie ereditară cu transmitere autosomal recesivă, defectul constă
în absența complexului glicoproteic IIb/IIIa de la nivelul membranei trombocitare.
Anomaliile funcționale plachetare asociate cu acest deficit sunt: deficit de fixare a
fibrinogenului, absența retracției cheagului, deficit de agregare la ADP, colagen și
trombină. Manifestările hemoragice cutaneo- mucoase apar de obicei în primul an
de viață și se ameliorează cu vârsta.

266
 b. Boala Bernard- Soulier
Este o anomalie ereditară cu transmitere autosomal recesivă și constă în
deficitul glicoproteinei membranare Ib, ceea ce duce la deficit de aderare
plachetară. Poate fi evidențiat prin agregare deficitară la ristocetina care nu se
corectează cu plasma normală, spre deosebire de boala von Willebrand în care
agregarea la ristocetină este de asemenea alterată dar se corectează cu plasmă
normală. Se poate asocia și cu trombocitopenie moderată iar pe frotiul sanguin
periferic se pot evidenția trombocite mai mari. Hemoragiile cutaneomucoase apar
în primul an de viață și se corectează cu vârsta. (VEZI FIG. 41: BOALA BERNARD
SOULIER, PAG. 356 SE OBSERVĂ TROMBOCITE MARI, MEGALOTROMBOCITE).

2. Trombopatii ereditare prin anomalii de stocare ale granulelor:

o Boala granulelor alfa sau boala trombocitelor gri: granulele alfa
conțin factorul de creștere plachetar (PDGF), iar eliberarea continuă al
acestuia din granule conduce la apariția fibrozei medulare prin stimularea
fibroblaștilor. Pe frotiul sanguin periferic apar trombocite mari, gri.

3. Trombopatii ereditare prin deficitul enzimelor implicate în sinteza

prostaglandinelor: anomalia de tip aspirinic. Se asociază cu deficit de
agregare la colagen și acid arachidonic. (VEZI FIG.42: TROMBOCITE GRI,
PAG. 357)
o Boala granulelor dense: se asociază cu deficit de stocare al ATP, ADP,
serotonină și deficit de agregare la colagen.
o Anomalia May Hegglin: boală cu transmitere autosomal dominantă,
caracterizată prin trombocitopenie, prezența unor trombocite gigante cu
granule puține pe frotiul sanguin periferic, precum și a unor incluzii
bazofile în citoplasma neutrofilelor, asemănător corpilor Dohle.
Manifestările hemoragice în general sunt absente sau ușoare, depind și
de gradul trombocitopeniei asociate. (VEZI FIG 43: ANOMALIA MAY
HEGGLIN: TROMBOCITE MARI, HIPOGRANULARE, INCLUZII BAZOFILE ÎN
NEUTROFILE, PAG. 357)
o boala Chediak-Higashi: este o boală cu transmitere autosomal recesivă,
caracterizată prin deficit de sinteză și de stocare a granulelor din diverse
tipuri de celule (leucocite, trombocite, melanocite) și se asociază cu
deficit imun, sindrom hemoragipar, albinism.
o Boala Hermansky-Pudlak: boala autosomal recesivă asociată cu deficit
de agregare plachetară prin deficit de granule dense. Se asociază cu
tulburări vizuale și fibroză pulmonară.

267
 B. Anomalii dobândite ale trombocitelor Trombocitopenii dobândite
Se pot clasifica în trombocitopenii centrale, prin deficit de producție la
nivelul măduvei osoase, în diverse afecțiuni ale măduvei osoase și periferice,
situație în care producția la nivelul măduvei osoase este normală (sau chiar
crescută compensator) dar cu distrucție periferică a trombocitelor la nivelul
sistemului monocitomacrofagic sau consum exagerat al trombocitelor ( de
exemplu, consum exagerat la nivelul trombilor în cazul CID).
1. Trombocitopenii prin producție scăzută (trombocitopenii centrale)–
pot să apară în orice afecțiune a măduvei osoase,ex. anemia aplastică,
amegacariocitoza imună, leucemii acute, sindroame mielodisplazice,
după chimioterapie, sindromul de activare macrofagică etc.
2. Trombocitopenii prin scăderea duratei de viață a trombocitelor, prin
distrucție crescută sau sechestrare splenică, sau prin consum exagerat a
trombocitelor (trombocitopenii periferice):
• Distrucție autoimună (PTI) sau aloimună (purpură neonatală și
posttransfuzională)
• Consum exagerat (în CID, purpura trombotică trombocitopenică-
PTT, sindrom hemolitic-uremic, hemangiom gigant- sindromul
Kasabach-Merritt, cardiopatii congenitale, bypass cardiopulmonar )
• Sechestrare crescută în hipersplenism
• Medicamente, malignități, infecții, colagenoze.

Trombopatii dobândite:
Pot apărea în afecțiuni ale măduvei osoase (sindroame mielodisplazice, boli
mieloproliferative cronice, paraproteinemii) sau după consum de aspirină, AINS,
clopidogrel etc.

Trombocitopenii false:
o pseudotrombocitopenia prin agregare plachetară la EDTA (poate fi
diagnosticată prin efectuarea hemoleucogramei pe citrat sau aprecierea
numărului de trombocite pe frotiul sanguin periferic)
o trombocitopenia prin hemodiluție, gestațională, prin transfuzii masive și
exsanguinotransfuzie.
Trombocitopeniile autoimune
Trombocitopeniile autoimune apar prin interacțiunea trombocitelor cu
autoanticorpi antitrombocitari, urmată de fagocitarea complexelor imune
trombocit-anticorpi de către sistemul monocitomacrofagic. Există 3 forme clinice:
o purpura trombocitopenică autoimună idiopatică
o purpura trombocitopenică autoimună secundară (asociată cu alte boli
autoimune, neoplazii, infecții etc.)
o purpura trombocitopenică autoimună acută, post-virală, care apare mai
frecvent la copii și are evoluție autolimitantă.

268
 Patogeneza trombocitopeniilor autoimune:
Autoanticorpii antitrombocitari sunt de tip IgG sau IgM, se fixează pe
suprafața trombocitelor iar complexele imune trombocit-anticorp sunt recunoscute
de receptorii pentru imunoglobuline a macrofagelor din sistemul monocitomacrofagic
(în special de la nivelul splinei mai rar de la nivelul ficatului) și sunt fagocitate.
Structura țintă pe care se fixează anticorpii este glicoproteina IIb/IIIa. Această fixare
a anticorpilor pe GP IIb/IIIa induce și o trombopatie câștigată cu deficit de agregare
plachetară. În unele situații, anticorpii se fixează și pe GP IIb/IIIa de pe suprafața
megacariocitelor de la nivelul măduvei osoase, inducând astfel trombocitopenie și
prin mecanism central, prin deficit de producție a trombocitelor la nivelul măduvei
osoase.
Un alt mecanism al distrucției trombocitare, pe lângă distrucția mediată
umoral prin anticorpi, este cea mediată celular, prin limfocite T citotoxice.
În trombocitopeniile autoimune acute, post-virale, anticorpii
antitrombocitari sunt de tip IgM și se fixează pe complexul glicoproteic Ib-IX.
Anticorpii antitrombocitari pot apărea prin reactivitate încrucișată față de diverse
antigene virale, prin anticorpi anti-idiotip împotriva anticorpilor antivirali,
formând complexe imune care se fixează pe trombocite, sau prin dezechilibru imun
indus de infecția virală cu derepresarea unei clone producătoare de anticorpi.
În trombocitopeniile post-medicamentoase există mai multe mecanisme:
o tip haptena, ca și în cazul heparinei, în acest caz medicamentul are rol de
haptena, fixându-se pe suprafața trombocitului și inducând producția de
anticorpi
o tip spectator inocent, ca și în cazul chininei și chinidinei, în care
medicamentul induce producția de anticorpi iar complexul imun format
se fixează pe suprafața trombocitelor ducând la distrucția lor prin
fagocitoză
o în cazul altor medicamente (alfametildopa, sulfonamide, săruri de aur
etc.) mecanismul nu este complet elucidat.
Trombocitopeniile postmedicamentoase, de obicei, remit după întreruperea
tratamentului la scurt timp, cu excepția celei induse de sărurile de aur care pot
persista. Următoarele medicamente pot fi implicate în apariția trombocitopeniei
postmedicamentoase: heparina, chinina, chinidina, sărurile de aur, sulfonamidele,
antibitocele (trimetoprim, cefalosporine, penicicline, vancomicina, teicoplanin),
cimetidina, ranitidina, diazepam, fenacetin, furosemid, digoxin, metildopa.
Manifestări clinice în trombocitopeniile imune: majoritatea pacienților se
prezintă la medic pentru trombocitopenie asimptomatică, manifestările
hemoragice fiind puțin frecvente chiar și la valori ale trombocitelor < 30.000/mm3.
Manifestările hemoragice tipice sunt: cutanate- petesii, echimoze; mucoase- bule
hemoragice și petesii la nivelul cavității bucale, epistaxis, menoragii, hemoragii
gastrointestinale, sau, foarte rar, hemoragii cerebrale. În cazul trombocitopeniilor

269
imune secundare pot fi prezente simptomele afecțiunii cauzatoare (lupus, boli
limfoproliferative, tumori maligne etc.)
Investigații necesare la pacienții cu suspiciune de PTI:
La toți bolnavii se va efectua hemoleucograma completă și frotiu sanguin
periferic, pentru a exclude o afecțiune a măduvei osoase sau o
pseudotrombocitopenie. Aspiratul osteomedular sau biopsia osteomedulară nu se
efectuează de rutină, acestea fiind indicate doar în caz de suspiciune a unei
afecțiuni a măduvei osoase, în cazul în care hemoleucograma evidențiază anomalii
ale celorlalte serii (leucopenie sau anemie, macrocitoză etc.). Medulograma relevă
de obicei serie megacariocitară prezentă sau chiar hiperplazică.
Detectarea anticorpilor antitrombocitari se poate efectua direct, prin test
antiglobulină sau indirect, prin incubarea trombocitelor normale cu serul
pacientului și efectuarea apoi a unui test antiglobulinic. Aceste teste nu sunt
indicate de rutină, putând exista reacții fals pozitive si fals negative, de asemenea,
în cazul unei trombocitopenii foarte severe nu se poate obține un număr suficient
de trombocite pentru efectuarea testului direct.
Pentru a exclude o trombocitopenie secundară, se va efectua un screening
virusologic pentru HIV, HCV si HBV, anticorpi/antigen Helicobacter Pylori și
anticorpi antinucleari și antimitocondriali pentru screeningul unei colagenoze.
Diagnosticul diferențial trebuie făcut cu:
o trombocitopeniile de cauză centrală, situație în care medulograma este
anormală, seria megacariocitară fiind redusă și evidențiindu-se aspecte
caracteristice pentru diverse boli ale măduvei osoase (anemie aplastică,
sindrom mielodisplazic, leucemie acută etc.)
o alte cauze de trombocitopenie periferică: hipersplenism, CID, PTT
o trombocitopenii imune secundare.
Tratamentul PTI: la copii, PTI remite spontan după cca.6 luni, nefiind
necesar tratamentul decât în trombocitopeniile severe (< 20.000/mmc) sau cu
manifestări hemoragice. La adulți, este recomandat urmărirea pacienților și
începerea tratamentului la valori ale trombocitelor <20.000/mmc sau la apariția
manifestărilor hemoragice.
1. Corticoterapia: reprezintă prima linie de tratament, se poate administra oral
sau parenteral. Acționează prin scăderea producției de anticorpi și inhibarea
macrofagelor. Prednisonul se administrează în doză de 1-2mg/kg corp, timp
de 2-4 săptămâni, urmat apoi de scăderea progresivă a dozei cu câte
10mg/săptămână în cazul în care numărul trombocitelor se normalizează. Rata
de răspuns inițială la corticoterapie este de 60-70%, însă răspuns susținut, cu
menținerea unui număr de trombocite 100.000/mmc timp de 6 luni, se obține
la doar 20-40% din pacienți. O altă modalitate de corticoterapie este utilizarea
dexametazonei în doză mare, 40mg/zi timp de 4 zile, repetat la fiecare lună.
2. Imunoglobuline în doze mari administrate iv: Ig în doze mari acționează prin
legarea lor de receptorii pentru Ig al macrofagelor și blocarea lor, astfel încât
nu vor mai interacționa cu Ig de pe suprafața trombocitelor. La pacienții Rh
270
 pozitivi se pot administra Ig anti-D, mecanismul fiind de asemenea blocarea
sistemului reticuloendotelial prin competiția complexelor formate din
hematiile Rh-pozitive și Ig pentru receptorii Ig ai macrofagelor. Efectul
secundar al acestui tip de tratament este hemoliza, uneori severă. Dezavantajul
tratamentului cu Ig în doze mari, pe lângă costul ridicat, este efectul
tranzitoriu. Reprezintă tratamentul de elecție la femeile însărcinate.
3. Splenectomia: reprezintă linia a 2-a de tratament în caz de contraindicații, eșec
sau recădere după corticoterapie. Prin splenectomie scade producția de
anticorpi, splina fiind un organ limfoid unde se produc anticorpii
antitrombocitari și se îndepărtează locul de distrucție a complexelor imune
trombocite-anticorpi. La pacienții cu răspuns durabil la splenectomie se obține
de obicei o creștere marcată a numărului de trombocite postoperator. Splina
fiind organul implicat în clearanceul germenilor încapsulați, este indicată
vaccinarea anti- pneumococică, anti-Hemophylus și anti-meningococică cu 3
săptămâni anterior splenectomiei.
4. Rituximabul: este un anticorp monoclonal anti-CD20 (CD 20 este exprimat de
limfocitele B producătoare de anticorpi), fiind utilizat în numeroase boli
autoimune. Se administrează în doză de 375mg/m2/ săptămână timp de 4
săptămâni. Răspuns complet și durabil se obține doar la 40% din pacienți.
Acest tip de tratament este indicat la pacienții care prezintă contraindicație sau
eșec la corticoterapie, Ig iv și splenectomie.
5. Agoniști ai receptorilor trombopoietinici: acționează prin stimularea
receptorilor de trombopoiteină, ducând astfel la creșterea producției de
trombocite. Preparatele folosite sunt Eltrombopagul (Revolade)- per os și
Romiplostimul (N-Plate)- parenteral. Aceste medicamente acționează atâta
timp cât sunt administrate, întreruperea tratamentului ducând la scăderea
numărului de trombocite.
6. Alte modalități de tratament:
a. Pacienții cu recădere după corticoterapie sau splenectomie, se pot
menține pe doze mici de cortizon, care să asigure un nivel acceptabil
(fără manifestări hemoragice) al numărului de trombocite
b. Perfuzii lente cu alcaloizi de vinca: Vincristin sau Vinblastin; se fixează
pe microtubulii macrofagelor, inhibându-le astfel funcția
c. Alte imunosupresoare: Azathioprina (Imuran), Ciclofosfamida
d. Steroizi anabolizanți (Danazol)
e. Transfuziile de masă trombocitară în general sunt ineficiente în PTI, fiind
distruse și trombocitele transfuzate de către anticorpi, fiind indicate doar
în cazurile cu trombocitopenie severă și manifestări hemoragice marcate.
Trombocitopenia neonatală aloimună: este cauzată de formarea
complexelor imune anticorpi tip IgG maternali- trombocite fetale, prin pasajul
transplacentar al trombocitelor fetale în circulația maternă în primele luni de
sarcină. Se manifestă clinic prin hemoragii severe imediat postnatal, cu
trombocitopenie severă. Manifestările hemoragice se pot agrava după câteva zile

271
prin activarea sistemului reticuloendotelial. Tratamentul constă în administrarea
de doze mari de Ig iv și transfuzii de masă trombocitară în cazurile cu manifestări
hemoragice severe.
Purpura posttransfuzională: este cauzată de răspuns aloimun împotriva
antigenelor palchetare și apare mai frecvent la femeile care au născut. La
majoritatea acestor pacienți lipsește antigenul comun plachetar (HPA-1) și sunt
sensibilizați prin sarcini sau transfuzii anterioare. Clinic se manifestă prin
trombocitopenie severă și hemoragii, la 7-10 zile după o transfuzie de trombocite
care remit în câteva săptămâni. Tratamentul constă în administrarea de Ig în doze
mari sau corticoterapie în doză mare.
Trombocitopenia la gravide: trombocitopenia este frecvent întâlnită în
sarcină, de cele mai multe ori fiind vorba de așa numita “ trombocitopenie
gestațională sau indusă de sarcină”, sau mai rar, cauzată de anomalii vasculare
asociate sarcinii și PTI. Trombocitopenia de sarcină este considerată o stare
fiziologică, se caracterizează prin trombocitopenie ușoară (trombocite
>70.000/mm3), apare în stadiile avansate ale sarcinii și nu necesită tratament. Oaltă
cauză de trombocitopenie la gravide o reprezintă cea cauzată de anomalii
vasculare, cum ar fi preeclampsia și sindromul HELP (hemoliza, enzime hepatice
crescute, trombocite scăzute). Trombocitopenia este moderată în aceste situații. A
treia cauză de trombocitopenie în sarcină este PTI. Apare de obicei în stadiile
timpurii ale sarcinii, trombocitopenia este mai severă. Tratamentul în PTI asociat
sarcinii este indicat în caz de trombocitopenie severă (<20.000/mm 3) și constă în
administrarea de Ig în doze mari sau corticosteroizi. Splenectomia este rareori
indicată în aceste situații, din cauza riscului de pierdere a sarcinii. Nașterea se poate
desfășura pe cale naturală la valori ale trombocitelor > 20.000-30.000/mm3.
Incidența trombocitopeniei fetale prin pasajul transplacentar al anticorpilor este de
cca.10%.
Trombocitopenia indusă de heparină (HIT): este o afecțiune rară, apare
la 1-3% din pacienții care fac tratament cu heparină cu durată de peste o săptămână.
Mecanismul patogenetic constă în formarea unor complexe imune între anticorpii
de tip IgG induși de prezența heparinei și medicament, care se fixează pe suprafața
trombocitelor și induc activare plachetară cu eliberarea substanțelor procoagulante
din plachete și trombocitopenie prin consum. Activarea trombinei apărută în
consecință duce la apariția trombozelor și ocluziilor în microcirculație. Clinic, se
manifestă prin tromboze venoase și arteriale, manifestările hemoragice sunt rare,
trombocitopenia fiind de cele mai multe ori moderată. Ocluziile microvasculare
pot cauza gangrene la nivelul extremităților. Tratamentul constă în oprirea
imediată a administrării heparinei și instituirea unui tratament anticoagulant
alternativ pentru prevenirea complicațiilor tromboembolice (Hirudin recombinant
- un inhibitor al trombinei, Argatroban - de asemenea un inhibitor al trombinei,
Danaparoid - heparină fără reactivitate încrucișata cu anticorpii antiheparina).
Purpura trombotică trombocitopenică (boala Moschowitz, PTT)
Este o boală caracterizată prin agregare plachetară diseminată care duce la
apariția trombozelor, hemoragii prin consumul trombocitelor, afectare a SNC și renală.
272
 Epidemiologie: boala este mai frecventă la tineri și la sexul feminin.
Etiopatogeneza: cauza agregării trombocitare diseminate este deficitul unei
enzime, o metaloprotează (ADAMTS13) care are rolul de a cliva polimerii de
factor von Willebrand. În lipsa acestei depolimerizări, polimerii de FvW
neobișnuit de mari duc la aderarea și agregarea trombocitară diseminată.
Deficitul de ADAMTS13 poate fi:
- ereditar - foarte rar
- dobândit: prin autoanticorpi de tip IgG neutralizanți apăruți în contextul
unei infecții virale (HIV), bacteriene, neoplazii, boli autoimune (lupus),
sarcina, transplant, medicamente (anticoncepționale orale, ticlopidina,
ciclosporina).
Forme clinice:
1. PTT congenital
2. PTT dobândit, care la rândul lui prezintă 2 forme: acută idiopatică (fără
factor precipitant evident, cu rata de recădere redusă) și secundară.
3. PTT intermitent: cu episoade recurente.
Manifestări clinice: debutul este brusc, cu sindrom hemoragipar, sindrom
anemic, febră, manifestări neurologice tranzitorii (cefalee, pareze, paralizii, delir,
afazie, dizartrie, convulsii, tulburări comportamentale, comă), insuficiență renală,
ischemie intestinală sau miocardică. La examenul obiectiv se poate constata
paloare și icter sclerotegumentar.
Examinările de laborator evidențiază: trombopenie, anemie hemolitică
microangiopatică cu reticulocitoză, prezența de schizocite pe frotiul sanguin
periferic, hiperbilirubinemie, LDH crescut. Pot fi prezente semne de afectare
renală: proteinurie, hematurie.
Diagnosticul se stabilește prin prezența pentadei clasice, însă nu toți
bolnavii prezintă tabloul clinic complet. Pentru diagnostic este esențială prezența
primelor 2 criterii:
1. anemie hemolitică microangiopatică
2. trombocitopenie de consum
3. manifestări neurologice tranzitorii
4. afectare renală
5. febră.
Diagnosticul poate fi confirmat prin determinarea nivelului seric al
ADAMTS13 și evidențierea prezentei anticorpilor anti-ADAMTS13.
Evoluție și prognostic: evoluția naturală este gravă, în absența
tratamentului adecvat decesul putând surveni prin complicații neurologice, renale,
hemoragice.
Tratament: de elecție este plasmafereza care trebuie efectuată zilnic până
la normalizarea trombocitelor, apoi la 2-3 zile în funcție de evoluția parametrilor
hematologici.Pentru a crește eficiența terapeutică se asociază Caplacizumab, un
anticorp monoclonal anti factor von Wilebrandt.Acesta trebuie administrat de la

273
prima ședință de plasmafereză. Se asociază, de asemenea, corticoterapie,
antiagregante plachetare (la creșterea numărului de trombocite > 50.000/mm3). La
cazurile refractare se încearcă tratament imunosupresor cu Rituximab (anticorp
monoclonal anti-CD20) în doză de 375mg/m2/ săptămână, 4 administrări.
Tratamentul cu Rituximab este folosit și ca tratament de întreținere după
întreruperea ședințelor de plasmafereză pentru prevenirea recidivelor.

Sindromul hemolitic uremic Gasser (HUS)

Este o boală caracterizată prin anemie hemolitică microangiopatică și

insuficiență renală progresivă, existând forme tipice, precedate de un episod de
gastroenterită hemoragică cauzată de E. Coli (tulpina O157:H7), producătoare de
toxina Shiga și forme atipice în care nu se poate identifica un factor precipitant.
Este mai frecventă la copii, manifestările neurologice sunt rare. Paraclinic este
prezentă anemia hemolitică microangiopatică și retenția azotată, trombocitopenia
fiind de obicei moderată. Tratamentul constă în hemodializă si reechilibrare
hidroelectrolitică. Plasmafereza este ineficientă în această boală.

Boala von Willebrand

Este o anomalie congenitală a hemostazei, cu transmitere autosomal

dominantă, care constă în anomalia cantitativă sau calitativă al factorului von
Willebrand (VIII:FW). VIII:FW este o glicoproteină produsă de endotelii și
megacariocite și are 2 roluri esențiale în hemostază: permite aderarea
trombocitelor de straturile subendoteliale, funcționând ca un ligand între straturile
subendoteliale și GPI plachetară și este cărăușul plasmatic al factorului VIII:C cu
care formează un complex, din acest motiv deficitul de VIII:FW se asociază și cu
un deficit variabil de factor VIII. VIII:FW este activ în forma polimerizată, de
multimeri cu greutate între 1 și 20x106 D, deficitul putând interesa atât sinteza cât
și polimerizarea sa.

Tablou clinic: în formele severe apar de obicei hemoragii mucoase

(epistaxis, gingivoragii, menometroragii, hemoragii digestive), echimoze și
hematoame, caracteristice fiind hemoragiile amigdaliene. Pot să apară sângerări
prelungite după traumatisme, intervenții chirurgicale, extracții dentare.

Date de laborator:
o În formele ușoare testele de hemostază pot să fie în limite normale,
diagnosticul fiind dificil în aceste situații
o Timpul de sângerare este prelungit în unele forme
o APTT prelungit în formele asociate cu deficit de VIII:C

274
 o Deficit de agregare plachetară la ristocetină, care se corectează cu plasmă
normală
o Deficit de aderare plachetară
o Scăderea antigenului legat de VIII:C și uneori a activității VIII:C.
Există 3 forme de boala von Willebrand în funcție de anomalia calitativa
sau cantitativa al FW:

1. Tipul 1:
o constă în deficit moderat de producție a FW, cu transmitere
autosomal dominantă
o se asociază cu nivele scăzute de VIII:C
o severitate ușoară/medie
2. Tipul 2:
o 2A: deficit de polimerizare, lipsind multimerii de FW din plasmă și
plachete, de severitate medie/crescută
o 2B: deficit de polimerizare, lipsind multimerii doar din plasmă, de
severitate medie/crescută
o 2M: afinitate scăzută pentru GPI plachetară cu deficit de aderare de
plachete a FW, severitate medie
o 2N: deficit de legare a FW de VIII:C, cu scăderea VIII:C, severitate
medie
3. Tipul 3:
o Deficit sever de producție al FW, cu transmitere autosomal recesivă
o Severitate crescută
o Asociat cu nivele scăzute ale VIII:C.
Există și situații în care întâlnim boala von Willebrand dobândită, cum ar fi
neoplaziile (boli limfoproliferative și mieloproliferative cronice, tumori solide),
hipotiroidism și anomalii vasculare (stenoza aortică, angiodisplazie). Cauza bolii
von Willebrand câștigate poate fi deficitul de sinteză sau de eliberare a FW din
endotelii, proteoliza anormală a FW, absorbția FW pe celulele tumorale,
clearanceul accelerat al multimerilor de FWsau producție de autoanticopri anti-
FW.

Tratamentul:
o În formele ușoare se poate administra desmopresina (DDAVP)
care actioneaza prin stimularea eliberării FW din endotelii. Este
eficient doar în formele în care nu este deficitară sinteza FW.
o În caz de hemoragii se asociază antifibrinolitice (acid
epsilonaminocaproic- EACA, acid tranexamic).
o În formele severe se administrează crioprecipitat de globulină
antihemofilică sau preparate combinate de factor VIII+ FW.

275
 Sindroame hemoragipare cauzate de anomaliile coagulării
1. Deficitele congenitale ale factorilor coagulării: sunt afecțiuni rare, care
interesează de obicei un singur factor al coagulării. Deficitele factorilor de
coagulare se manifestă frecvent în copilărie, intensitatea manifestărilor
hemoragice depinzând de gradul de severitate al deficitului. Deficitele factorilor
de contact sunt asimptomatice iar deficitele inhibitorilor coagulării pot cauza
accidente tromboembolice.

a. Deficitele fibrinoformării:
o Afibrinogenemia: se manifestă prin hemoragii severe (echimoze,
hemoragii mucoase, hematoame, hemoragii cerebrale). Testele de
coagulare sunt alterate. Tratamentul constă în administrare de
crioprecipitat sau preparate de fibrinogen.
o Hipofibrinogenemia: nivelul fibrinogenului este între 30-100mg/dl,
manifestările hemoragice sunt mai puțin severe, testele de coagulare sunt
moderat alterate.
o Disfibrinogenemia: concentrația fibrinogenului este normală, existând
defecte calitative ale acestuia, manifestările hemoragice sunt rare, uneori
pot fi prezente manifestări tromboembolice.

b. Deficitul factorului XIII (factorul stabilizator al fibrinei): se manifestă

prin hemoragii postoperatorii tardive, hemoragii din bontul ombilical și
vindecare întârziată a plăgilor. Testele de coagulare sunt normale dar
cheagul este friabil, solubil în uree și acid tricloracetic. Tratamentul
constă în administrarea de plasmă proaspăt congelată.

c. Deficitul factorilor dependent de vitamina K:

o Deficitul de protrombina (F II): se manifestă prin hemoragii
cutaneomucoase, hematroze. Este prelungit atât TQ cât și APTT.
Tratamentul constă in administrarea de complex protrombinic parțial
activat.
o Deficitul de proconvertină (F VII): se manifestă prin hemoragii severe
cutaneomucoase, cerebrale, hemartoze. Este prelungit TQ iar tratamentul
constă în administrarea de complex protrombinic parțial activat sau F VII
recombinant.
o Deficitul de factor X: se manifestă prin hemoragii cutaneo-mucoase și
postoperatorii. Este prelungit TQ și APTT. Tratamentul constă în
administrarea de complex protrombinic parțial activat.
o Deficitul cofactorilor: F V (proaccelerina)- se manifestă prin hemoragii
după intervenții chirurgicale, TQ și APTT sunt prelungite iar tratamentul
constă în administrarea de plasmă proaspătă congelată (PPC). Deficitul
de F VIII este discutat pe larg la capitolul hemofilii.

276
 o Deficitul factorilor de contact: deficitul de F XII (Hagemann),
prekalikreina și kininogenul cu greutate moleculară mare nu cauzează
hemoragii iar deficitul de F XI (Rosenthal) poate cauza sindrom
hemoragipar moderat.
o Deficitele inhibitorilor coagulării:
o Deficitul de antitrombina III: se transmite autosomal dominant, se
manifestă clinic prin tromboze venoase recurente.
o Deficitul de proteină C și S, se transmit autosomal dominant și
predispun la tromboze. Tratamentul cu antivitamine K (Trombostop)
poate cauza necroze cutanate la acești bolnavi, sinteza proteinei C și S
fiind dependentă de vitamina K.

Hemofila A și B

Sunt anomalii ereditare ale coagulării, transmise X-linkat, caracterizate prin

deficit de factor VIII (hemofilia A) sau IX (hemofilia B). Boala se manifestă clinic
la bărbați, femeile fiind purtătoare asimptomatice. Anomaliile genetice constau în
inversiuni la nivelul intronului 22 al genei factorului VIII, mutații punctiforme și
deletii. Incidența hemofiliei A este de 1/10.000, în cca.1/3 din cazuri apare în urma
unei mutații de novo. Hemofilia B este o boală mult mai rară, incidența fiind de
1/50.000.
Tabloul clinic: este asemănător în cele 2 tipuri de hemofilie. Severitatea
manifestărilor hemoragice se corelează cu nivelul deficitului de factor VIII sau IX.
În funcție de nivelul de factor VIII sau IX se disting 4 forme de boală:
1. Forma severă, în care nivelul de factor este < 1%
2. Forma medie, cu nivel de factor între 1-5%
3. Forma ușoară, cu nivel intre 5-25%
4. Forma inaparentă, cu nivel între 25-50%.
În formele severe și medii manifestările hemoragice apar spontan, încă din
copilărie, în timp ce în formele ușoare și inaparente hemoragiile apar doar după
traumatisme, intervenții chirurgicale sau extracții dentare.
Cele mai frecvente manifestări clinice sunt hemoragiile intraarticulare
(hematrozele) și hematoamele musculare. Pacienții mai pot prezenta hematurie,
hemoragii retroperitoneale și cerebrale, sângerări prelungite după traumatisme,
extracții dentare, intervenții chirurgicale.
Hematrozele apar la nivelul articulațiilor mari (umeri, coate, genunchi,
glezne, șolduri). Sunt însoțite de tumefiere, durere și impotență funcțională la
nivelul articulației afectate. Sângerările repetate intraarticulare duc la apariția
artropatiei hemofilice, deoarece sângele acumulat în articulație este iritant, apare
hipetrofia sinovialei, iar în cele din urmă apare artroza degenerativă cu anchiloza,
redoare și atrofia musculaturii adiacente.

277
 Figura 44. Artropatie hemofilică cu atrofie musculară de inactivitate

Hematoamele musculare pot cauza compresiune nervoasă și apariția

sindromului de compartiment. Unele hematoame pot fi amenințătoare de viață,
cum ar fi hematoamele planșeului bucal și cele ale gâtului care pot duce la
asfixiere, hematoamele retro- și intraperitoneale sunt de asemenea periculoase.
Hematomul mușchiului psoas drept poate mima un tablou de apendicită acuta.
Hematuria si hemoragiile digestive apar mai rar, de obicei sunt favorizate
de un factor local asociat (litiaza renală, ulcergastroduodenal). Hematuria se poate
însoți de colică renală prin eliminarea de cheaguri.

Date de laborator:
o Timpul de sângerare este normal
o TQ și TT sunt normale
o APTT și TH sunt prelungite
o Dozarea factorului VIII, respectiv IX confirmă diagnosticul și
determină gradul de severitate al bolii.
Tratament: tratamentul precoce al hemoragiilor este esențial. În formele
severe de hemofilie se preferă profilaxia complicațiilor hemoragice pentru a
preveni apariția artropatiei cronice. Tratamentul profilactic constă în administrarea
din primul an de viață a unui preparat de factor VIII sau IX de 2 sau 3 ori pe
săptămână.

278
 a. Tratamentul local: constă în compresiune hemostatică în cazul
hemoragiilor deschise și adaos de trombină local, în cazul sângerărilor
postextracționale se aplică proteza hemostatică. În cazul hematrozelor,
articulația afectată trebuie imobilizată cât mai devreme, aplicându-se
local gheața, majoritatea pacienților având nevoie și de antialgice.
b. Tratamentul substitutiv: se poate realiza cu plasma, această metodă este
însă din ce în ce mai puțin folosită din cauza riscului de transmitere a
agenților infecțioși și necesarului de cantități mari pentru a substitui
deficitul de factor VIII. Actualmente se folosesc concentrate de factor
VIII sau IX obținute din plasmă umană (care prezintă în continuare totuși
un risc de contaminare cu agenți infecțioși) și preparate obținute prin
tehnologia recombinării, fără risc infecțios.
Numărul de unități de factor VIII necesar se calculează după forma
următoare: % cu cât dorim să creștem nivelul de factor VIII:C X G (kg) 1,5.
În cazul hemofiliei B la numitor este cifra 1. Într-o hemartroză trebuie
asigurat un nivel de factor de 40% iar într-o intervenție chirurgicală de 70% față
de normal.
În afara de transmiterea de agenți infecțioși (HBV, HCV, HIV, boala
Creutzfeld Jacobs), tratamentul substitutiv poate cauza și reacții alergice precum
și apariția de anticorpi inhibitori ai factorului VIII sau IX care duce la scăderea
eficienței tratamentului substitutiv. Din acest motiv, pacienții care primesc
tratament substitutiv trebuie testați periodic (la 6 luni) pentru prezența inhibitorilor.
Dacă acestea sunt decelați, se poate încerca un tratament de inducere a toleranței
imune cu administrarea unor doze progresiv crescânde de factor și administrarea
în paralel a unui preparat de “ bypass” al factorului VIII: factor VII activat
(Novoseven) sau complex protrombinic parțial activat (FEIBA). O altă modalitate
de tratament este înlocuirea tratamentului substitutiv cu factor VIII sau IX cu
agenți de bypass.
Doza uzuală de factor folosită în caz de hemartroze sau hematoame este de
20 U/kg timp de câteva zile.
În caz de hematurie nu este indicat tratamentul substitutiv iar cel
antifibrinolitic este contraindicat. Se administrează hidratare abundentă,
corticoterapie și antispastice.
În hemoragiile digestiv trebuie efectuată endoscopie de urgență și eventual
administrare de trombină local.
În formele ușoare de hemofilie nu este necesar tratamentul substitutiv, în
cazul hemoragiilor mici putându-se administra DDAVP care duce la eliberarea
factorului VIII din plachete.
O opțiune pantru pacienții cu hemofilie a cu sau fără inhibitori este
Emicizumab-ul, un anticorp monoclonal umanizat bispecific care se leagă de fact
IXa și X. Astfel factorul X este activat fără a mai fi necesară prezenta factorului
VIII.Acest preparat este util în profilaxia sângerărilor, nu și în sângerările

279
active.Administrarea este simplă, se administrează subcutan,săprămânal sau la
două săptămâni.
Evoluție, prognostic: în cazul în care tratamentul substitutiv profilactic este
instituit precoce si corect, iar pacientul evită traumatismele, speranța de viață a
acestora este asemănătoare cu cea a populației sănătoase.
Hemofilia dobândită: apare în general la adulți prin producția unor
autoanticorpi (inhibitori) împotriva factorului de coagulare VIII. Circumstanțele
apariției acestei condiții sunt: malignitățile, bolile autoimune, boli inflamatorii
cronice, sarcina, infecție cu HBV sau HCV, diabet zaharat, afecțiuni dermatologice
(pemfigus, psoriasis) etc. Manifestările clinic cele mai frecvente sunt hemoragiile
cutaneomucoase și hematoamele musculare, în timp ce hematrozele, spre
deosebire de hemofilia ereditară, sunt rare. Diagnosticul se stabilește pe
modificările de laborator (APTT prelungit, nivele scăzute de factor VIII, detectarea
inhibitorilor). Testul de corecție cu plasmă normală nu produce normalizarea
APTT, confirmând prezența inhibitorilor.
Coagularea intravasculară diseminată
Este o afecțiune caracterizată prin activarea sistemică a coagulării ducând la
generarea cheagurilor de fibrină și consumul plachetelor și a factorilor coagulării
la nivelul trombilor. Consecințele sunt insuficiențele organice multiple și
hemoragiile.

Circumstanțele apariției CID:

o Septicemii
o Traumatisme, intervenții chirurgicale
o Malignități
o Obstetricale: embolie cu lichid amniotic, abrupția placentei,
preeclampsia
o Anomaliile vasculare: hemangioame gigante, anevrism de aortă
o Insuficiență hepatică severă
o Toxice: mușcătura de șarpe veninos, consum de droguri
o Pancreatita
o Incompatibilități transfuzionale, sau legate de transplant etc.
În aceste situații apare o activare sistemică a coagulării, fie datorită eliberării
unor citokine procoagulante, fie prin activare enzimatică a coagulării, eliberare
crescută de tromboplastină tisulară, deficitul sistemului anticoagulant sau
fibrinoliza anormală.
Tablou clinic: sunt prezente concomitent atât manifestări trombotice, cât și
hemoragice. Manifestările trombotice pot fi neurologice (tulburări ale stării de
conștiență, comă), cutanate (necroze, gangrene), renale (oligurie, anurie) sau
respiratorii (detresă respiratorie acută). Manifestările hemoragice sunt cauzate de
trombocitopenie și consumul factorilor de coagulare și apar în special sub formă
de hemoragii cutaneomucoase.

280
 Diagnosticul se stabilește pe baza prezenței contextului clinic favorizant al
CID, manifestările trombotice și hemoragice și modificările de laborator:
o Trombocitopenie
o Anemie hemolitică microangiopatică (anemie cu reticulocitoză și
prezența schizocitelor pe frotiul sanguin periferic)
o Prezența produșilor de degradare a fibrinei (D- dimerii)
o TQ, APTT prelungit
o Fibrinogen scăzut.
Diagnosticul diferențial trebuie făcut cu:
o Insuficiență hepatică: trombocitopenia este mai puțin severă,
produșii de degradare a fibrinogenului nu sunt crescuți
o Fibrinoliza primară: apare în cazul unor intervenții chirurgicale pe
plămâni, prostată, uter și în insuficiența hepatică.
Tratamentul CID:
- tratamentul afecțiunii cauzatoare
- tratament substitutiv cu plasmă proaspătă, masă trombocitară, masă
eritrocitară, fibrinogen.
- tratamentul anticoagulant cu heparină pentru a preveni formarea a noi
trombi crește riscul de hemoragii, se folosește doar în situațiile în care
predomină complicațiile trombotice și cu doze mici.

Anomaliile fibrinolizei
1. Anomaliile ereditare ale fibrinolizei
a. Anomalii ereditare asociate cu hemoragii
o Deficitul familial de alfa-2-antiplasmină: se transmite autosomal
recesiv și se caracterizează prin hemoragii din cordonul ombilical,
epistaxis, hematurie, hemartoze, hematoame și sângerări tardive
după intervenții chirurgicale
o Deficitul inhibitorului activării plasminogenului (PAI).
Tratamentul acestor afecțiuni se efectuează cu agenți antifibrinolitici
(EACA, AMCHA).
b. Anomalii ereditare asociate cu tendință la tromboze
o Deficitul activatorului tisular al plasminogenului ( t-PA):
nivelele scăzute de t-PA se pot asocia cu tromboze
o Anomaliile plasminogenului (cantitative sau calitative): o parte
din pacienți prezintă tromboze.
2. Anomaliile dobândite ale fibrinolizei
a. Anomalii dobândite care evoluează cu fibrinoliza accentuată:
o Ciroza și insuficiența hepatică: fibrinoliza este accentuată datorită
faptului că PAI și alfa-2-antiplasmina sunt produse mai ales la
nivelul ficatului, sinteza F XIII (factorul stabilizator al fibrinei) este
de asemenea realizată la nivelul ficatului. Tratamentul constă în
administrarea de EACA sau AMCHA.

281
 o Leucemia acută promielocitară: se caracterizează printr-un
sindrom hemoragipar sever datorat activării coagulării de către
enzimele proteolitice eliberate din granulațiile promielocitelor,
urmată de fibrinoliza secundară. În alte situații, pe prim plan este
fibrinoliza primară, caracterizată prin creșterea D-dimerilor.
b. Afecțiuni dobândite care evoluează cu fibrinoliza scăzută:
o Reacția de fază acută (procese inflamatorii, intervenții chirurgicale):
este însoțită de scăderea fibrinolizei prin scăderea t-PA și creșterea
PAI.
o Obezitatea, diabetul zaharat și hiperlipoproteinemiile IIb și IV
se asociază cu creșterea PAI deci cu scăderea fibrinolizei, ceea ce
crește riscul de ateroscleroză.

282
 CAPITOLUL 14
Trombofiliile

Tünde Török

Trombofilia reprezintă o stare patologică caracterizată prin tendinţa crescută

la tromboze, în special venoase. Se clasifică în trombofilii ereditare, cauzate de
deficite congenitale ale mecanismelor anticoagulante fiziologice și dobândite,
asociate cu diverse afecţiuni.

Trombofiliile ereditare

Sunt cauzate de mutaţii apărute în genele responsabile de producerea

factorilor de coagulare sau a anticoagulanţilor. Cele mai frecvente mutaţii
afectează gena factorului V: factorul V Leiden și gena protrombinei (F II): mutaţia
tip G20210A. Alte mutaţii afectează genele factorilor anticoagulanţi: mutaţia AT-
III, a proteinei C și S și se asociază cu nivele scăzute sau funcţie anormală al
acestor factori.
Principalele tipuri de trombofilii ereditare și riscul de tromboză venoasă
asociată sunt prezentate în tabelul nr.1.

Anomalie Risc relativ de TVP Prevalenţa la Prevalenta la

pacienții cu un pacienții cu istoric
episod de TVP familial si un
episod de TVP
Factor V Leiden Homozigot 30-80% 15-20% 15-25%
Heterozigot 1,5-3%
F2G20210A Homozigot 15-30% 5% 5-10%
Heterozigot 1,5-3%
Deficit de AT-III Homozigot 1-2% 2-5%
incompatibil cu
viaţa
Heterozigot 10-
20%
Deficit de proteina Homozigot 25-50% 1-2% 2-5%
C Heterozigot 3-6%
Deficit de proteina Homozigot 20-50% 3-6% 6-8%
S Heterozigot 3-10%

283
 Factorul V Leiden
Este cauzat de o mutaţie punctiformă a genei responsabile de sinteza
factorului V, prin înlocuirea argininei din poziţia 506 cu glutamina. Mutaţia
conferă rezistenţă la acţiunea inhibitorie a proteinei C activate iar proteoliza redusă
a factorului V activat conduce la generarea unor cantităţi mari de trombină. Boala
se transmite autosomal dominant, și se asociază frecvent cu mutaţia protrombinei,
deficit de antitrombina-III, proteina C și S. Formele homozigote de boală se
asociază cu un risc relativ de tromboză de 30-80%, faţă de 1,5-3% la heterozigoţi.
Diagnosticul se stabilește prin evidenţierea mutaţiei prin genetica moleculară și a
rezistenţei la acţiunea proteinei C activate.

Mutaţia protrombinei (F2G20210A)

Această trombofilie este cauzată de mutaţia genei protrombinei prin
înlocuirea gunaninei din poziţia 20210 cu adenina, ducând la creșterea cantităţii de
protrombină activă și generându-se cantităţi mari de trombină. Riscul trombotic la
homozigoţi este de15-30%. Diagnosticul se pune prin identificarea prin PCR a
genei mutante.

Deficitul de proteina C și S
Proteina C și cofactorul acesteia, proteina S, sunt proteaze dependente de
vitamina K, sintetizate la nivelul ficatului, care în prezenţa Ca2+ și a
trombomodulinei, neutralizează activitatea factorilor V și VIII ai coagulării.
Proteina C activată blochează activitatea PAI având astfel rol antifibrinolitic.
Deficitul de proteina C și S se transmite autosomal dominant iar manifestările
clinice sunt asemănătoare cu cele din deficitul de AT-III. O complicaţie a
tratamentului cu antivitamine K, patognomonica pentru deficitul de proteina C,
este apariţia unor necroze cutanate, dacă administrarea de AVK nu este precedată
de administrarea de heparină. Explicaţia este faptul că timpul de înjumătățire a
proteinei C este mai scurt decât a celorlalţi factori ai coagulării dependenţi de
vitamina K, motiv pentru care la inițierea tratamentului cu AVK apare o stare de
hipercoaguabilitate ducând la apariţia trombilor în microcirculaţie.
Diagnosticul se stabilește prin dozarea proteinei C și S prin metode
imunologice și a activităţii acestora prin metode enzimatice.

Deficitul de antitrombină III

Antitrombina III este o glicoproteină din familia antiproteazelor care inhibă
activitatea mai multor proteaze implicate în cascada coagulării: trombina, factorii
X și IX activaţi, și mai puţin a factorilor XII și XI activaţi.
Deficitul de AT III se transmite autosomal dominant, starea de homozigot
fiind incompatibilă cu viaţa. Heterozigoţii prezintă tromboze venoase recidivante.
Diagnosticul se stabilește prin determinarea nivelului seric al AT III și
măsurarea activităţii inhibitorii asupra trombinei.

284
 Tratamentul trombofiliilor ereditare
o Tratamentul episodului de tromboză venoasă profundă (TVP) este
identic cu cel al pacienţilor fără trombofilie ereditară: heparină
urmată de tratament cu AVK
o Durata tratamentului anticoagulant după episodul de TVP depinde
de severitatea episodului trombotic și riscului de recădere.
o Concentratele de factori ( AT III, PC) sunt utilizate la pacienţii
trombofilici cu intervenţii chirurgicale sau sarcină
o Tromboprofilaxia în sarcină depinde de istoricul familial și tipul
mutaţiei detectate.

Trombofiliile secundare

Trombofilie secundare apar într-o serie de condiţii patologice, cum ar fi:

malignităţi, boli inflamatorii cronice, sarcina, postoperator, anticoncepţionale
orale, obezitate, dislipidemii.

Sindromul antifosfolipidic

Este definit prin asocierea dintre persistenţa anticorpilor antifosfolipidici

circulanţi și un istoric de tromboze sau complicaţii ale sarcinilor (avorturi).
Anticorpii antifosfolipidici reprezintă un grup de anticorpi care interacţionează cu
proteine asociate cu fosfolipide încărcate negativ, ca de exemplu beta-2-
glicoproteina. Diagnosticul se stabilește pe baza prezenţei uneia sau mai multor
criterii clinice și rezultatul pozitiv al determinării anticorpilor antifosfolipidici.

Criterii clinice de diagnostic:

o Una sau mai multe episoade trombotice arteriale sau venoase
o Morbiditate legată de sarcină: avort inexplicabil după săptămâna a
10-a de sarcină, naștere prematură (<34 săptămâni) datorită
eclampsiei sau preeclampsiei sau insuficienţei placentare, 3 sau mai
multe avorturi inexplicabile consecutive înainte de săptămâna a 10-
a de sarcină.

Criterii de laborator:
o Prezenţa anticoagulantului lupic (AL) la cel puţin 2 determinări
la interval de minim 12 săptămâni
o Prezenţa anticorpilor anticardiolipina (ACL) la cel puţin 2
determinări la interval de minim 12 săptămâni
o APTT poate fi prelungit și nu se corectează cu plasmă normală
o Alte modificări întâlnite: trombocitopenie, livedo reticularis,
anomalii valvulare cardiace, migrenă, tulburări vizuale.

285
 Patogeneza: AL, contrar denumirii care provine din prelungirea in vitro a
timpilor de coagulare dependenţi de fosfolipide, rareori se asociază cu hemoragii,
crescând însă riscul de tromboze, atât arteriale cât și venoase. De asemenea,
incidenţa avorturilor la femeile însărcinate cu sindrom antifosfolipidic este de cca
80%. Favorizarea trombozelor se datorează specificităţii anticorpilor pentru beta2-
glicoproteina, o proteină asociată fosfolipidelor membranare. Dimerizarea beta2-
glicoproteinei pe suprafaţa celulelor induce activarea plachetelor și expresia
factorului tisular de către monocite și celule endoteliale.
Sindromul antifosfolipidic poate fi primar sau secundar, asociat cu boli
autoimune (lupus), consum de medicamente (fenotiazine), boli limfoproliferative.

Tratamentul:
o Pacienţii asimptomatici, fără manifestări trombotice, nu necesită
tratament
o Accidentele trombotice acute se tratează cu heparină urmată de
tratament anticoagulant pe termen lung pentru a preveni
recidivele
o Femeile cu avorturi repetate necesită tratament cu heparină și
aspenter din momentul confirmării sarcinii.

Trombofilia din sarcina

Sarcina reprezintă o stare de hipercoaguabilitate, cu risc crescut de tromboză

pe toată perioada sarcinii care persistă până la 6 săptămâni postpartum. Cauzele
sunt: creșterea stazei venoase datorită creșterii presiunii abdominale, reducerea
mobilităţii precum și creșterea fiziologică a unor factori ai coagulării (fibrinogen,
F VIII, FW) și scăderea fibrinolizei.. Riscul accidentelor tromboembolice crește
de cca. 10 ori în sarcină, fiind cauza majoră a mortalităţii în sarcină și postpartum.
Gravidele cu accidente trombotice în antecedente, sindrom antifosfolipidic sau
trombofilie ereditară cu istoric de tromboze necesită tratament anticoagulant
profilactic cu heparină cu greutate moleculară mica pe toată perioada sarcinii,
tratamentul fiind întrerupt cu ocazia nașterii și reluat postpartum încă 6 săptămâni.
Cardioversia: este indicat tratamentul anticoagulant profilactic cu 3
săptămâni înainte și 4 săptămâni după cardioversie pentru prevenirea
tromebolismului pulmonar.
Pacienţi cu proteze valvulare mecanice: necesită de asemenea tratament
anticoagulant profilactic.
Trombofilia din neoplazii:
În majoritatea neoplaziilor, apare o activare a coagulării, sub formă de CID,
în multe cazuri sublinic, manifestat doar printr-o trombocitopenie moderată,
prelungirea timpilor de coagulare și creșterea produșilor de degradare ai fibrinei
(D-dimerii). Cauza este producţia de către celulele tumorale și macrofagele din

286
tumoră a factorului tisular și a unei substanţe procoagulante, precum și expresia pe
suprafaţa celulelor tumorale al PAI-1 care inhibă fibrinoliza.

Sindromul nefrotic

Pacienţii cu sindrom nefrotic prezintă frecvent tromboza venei renale,

cauzele fiind pierderea prin urină a AT III (din cauza greutăţii moleculare mici),
combinată cu creșterea compensatorie a unor factori cu greutate moleculară mare
cum ar fi fibrinogenul, F V și F VIII. De asemenea, sindromul nefrotic se asociază
cu o hiperreactivitate plachetară.

Bibliografie selectivă

1. Ljubomir Petrov, Andrei Cucuianu, Anca Bojan, Laura Urian-Hematologie

clinica; Casa cartii de stiinta ,Cluj-Napoca , 2009;318-349
2. Hoffbrand, P.A.H.Moss-Essential Haematology, Wiley-Blackwell, 2010:345-
361 Dan L. Logo-Harrisson’s Hematology and Oncology, McGraw-Hill, 2010;224-245
3. Ronald Hoffman, et all:Hematology-basic principles and practice, Elsevier
Saunders, 2013, 1774-2047
4. John P.Greer, et all:Wintrobe’s clinical Hematology, Lippincot Williams and
Wilkins, 2018, 1511-1712
5. Delia Mut Popescu-Hematologie clinica-Note de curs-Editura Medicala,
2005:275-316

287
 CAPITOLUL 15
Noţiuni de transfuziologie

Andrada Pârvu

Preocupări pentru studierea sângelui uman au existat încă din antichitate.

Prima transfuzie sanguină se pare că i-a fost administrată Papei Inocenţiu al VIII-
lea in 1492, fiind atestată documentar de către istorici. Prima transfuzie
documentată medical a fost efectuată de către un obstetrician britanic, James
Blundell care a încercat să rezolve astfel problema șocului hemoragic postpartum.
Cazul a fost raportat în cadrul Societăţii Medico- Chirurgicale din Londra in 1918.
Istoria transfuziologiei moderne a început în anii 1900 când Landsteiner a
definit grupele sanguine (sistemul ABO) și a continuat în anii 1960 când au fost
create sistemele speciale din polietilen cu circuit închis pentru colecta sângelui și
separarea componentelor acestuia. Prin intermediul acestor sisteme a scăzut riscul
de contaminare microbiană a componentelor sanguine. În secolul XX istoria și
evoluţia transfuziologiei este legată și de medicina militară, un număr important
de transfuzii fiind efectuate și răniţilor din al Doilea Război Mondial. Istoria
transfuziologiei continuă odată cu apariţia aparatelor de citafereză (recoltându-se
astfel doar anumite celule necesare), cu dezvoltarea tehnicilor de recombinare
genetică prin care s-au obţinut concentrate de factori ai coagulării (reducându-se
astfel necesarul de transfuzii plasmă în cazul pacienţilor cu hemofilie), și, desigur
provocarea viitorului rămâne crearea sângelui artificial.

Imunologie transfuzională
Antigenele de grupe sanguine prezente pe hematii şi anticorpii
corespunzători
Până în prezent au fost descrise peste 300 de tipuri de antigene de natură
glicoproteică şi glicolipidică prezente pe membrana hematiilor. Acestea au fost
grupate în 35 de sisteme de grupe sanguine, 5 colecţii de antigene şi alte două
grupuri de antigene cu incidenţă scăzută, respectiv antigene cu incidenţă crescută.
Un sistem de grupe sanguine constă în una sau mai multe antigene codate
de un singur locus de pe o genă sau de pe gene omoloage. Colecţiile şi seriile sunt
alcătuite din antigene asemănătoare serologic sau biochimic, dar care nu întrunesc
criteriul de sistem. Sistemele de grupe sanguine regăsite cu frecvenţa cea mai
crescută pe hematiile umane sunt prezentate în tabelul T1. Toate antigenele grupate
în sisteme de grupe sanguine, colecţii şi serii pot fi regăsite pe site-ul Societăţii
Internaţionale de Transfuzii Sanguine (http://www.isbtweb.org/working-parties/
red-cell-immunogenetics-and-blood-group-terminology/)
288
 Tabelul 1. Principalele sisteme de grupe sanguine
Numele grupei Simbol Număr antigeni
ABO ABO 4
MNS MNS 43
P P1 1
Rh RH 46
Lutheran LU 18
Kell KEL 24
Lewis LE 6
Duffy FY 6
Kidd JK 3
Diego DI 21
Colton CO 3
Landsteiner- Lw 3
Wiener

În serul fiecărui individ apar anticorpi care pot lega antigenele aflate pe
suprafaţa hematiilor. Anticorpii pot fi naturali sau iregulari.
Anticorpii naturali (compleţi) apar în serul indivizilor care nu deţin
antigenul corespunzător pe suprafaţa hematiilor lor. Aceşti anticorpi se sintetizează
în primele luni de viaţă în absenţa oricărui contact aparent cu antigenul respectiv.
Totuşi, aceşti anticorpi apar în urma unui stimul imun, acesta fiind reprezentat de
antigene (alimentare sau bacteriene) conţinând epitopi cu structuri similare cu
antigenele A, B, H. Aceşti anticorpi sunt de tip IgM care fixează complementul şi
determină liza intravasculară a hematiilor. Aceşti anticorpi sunt implicaţi în reacţia
hemolitică imediată posttransfuzională care reprezintă o urgenţă clinică.
Exemplele cele mai tipice sunt anticorpii anti A și antiB. S-au descris în literatură
şi Ac anti-Lewis sau anti-Kidd tip IgM care pot determina hemoliză intravasculară.
Anticorpii iregulari (imuni, câştigaţi, incompleţi) apar după un proces de
imunizare, după un contact cu antigene străine, posttransfuzional sau în urma unei
sarcini cu făt care are altă grupă sanguină decât mama. Aceşti anticorpi sunt de tip
IgG şi chiar dacă fixează complementul, nu îl activează până în etapa finală, deci
nu produc liza intravasculară a hematiilor. Complexele hematii- anticorpi vor fi
fagocitate de macrofagele sistemului reticulohistiocitar (în special de către cele
splenice) şi vor fi hemolizate extravascular. Aceşti anticorpi sunt implicaţi în
reacţia hemolitică posttransfuzională întârziată. Exemplul cel mai tipic sunt Ac
antiRh şi ceilalţi anticorpi antieritrocitari din sistemele non ABO.
Sistemele ABO şi Rh vor fi detaliate în continuare deoarece au cea mai mare
importanţă în practica transfuzională curentă.
Sistemul ABO a fost descoperit de Landsteiner în 1901 care a fost
recompensat cu premiul Nobel. Antigenele sistemului ABO sunt în număr de 3: A,
B, H. Sinteza lor nu este codificată direct de anumite gene. Genele A, B, O

289
(prezente pe cromosomul 9) determină sinteza unor polipeptide cu rol de enzime
(glucosiltransferaze) care facilitează sinteza unui anumit antigen. Pe suprafaţa
hematiilor se află un antigen H (codificat de gena Hh de pe cromozomul 19).
Glucoziltransferazele A şi B determină legarea unor zaharuri de substanţa H şi
astfel rezulta antigenele A şi B. Gena O nu produce o glucosiltransferază deoarece
există un stop prematur în procesul de transcripţie, deci indivizii de grup O vor
avea pe suprafaţa hematiei substanţa H nemodificată. Indivizii cărora le lipseşte
gena H şi prezintă în paralel o alelă inactivă, h, nu vor avea substanţa H pe
suprafaţa lor, ei reprezentând fenotipul Bombay (grupa Oh). Ani de zile s-a
încetățenit ideea că indivizii de grup O nu au niciun antigen aparţinând grupei ABO
pe suprafaţă. Conform celor expuse în paragraful anterior, indivizii de grup O au
substanţa H, cei cu fenotip Bombay nu au antigen de grup ABO pe suprafaţă.
Indivizii de grup A vor prezenta pe suprafaţa hematiilor antigene A, iar cei
cu grup B, antigene B. Persoanele cu grup AB au atât antigene A, cât şi B pe
suprafaţă (Tabelul T2). Există diferite variante de antigene A: A1, A2, A3, Ax,
Am, Az, Ael. Acestea au importanţă în practica transfuzională deoarece aceste
variante pot fi prezente în număr mai mic pe suprafaţa hematiilor sau pot avea o
antigenicitate mai slabă, ceea ce poate duce la erori în momentul determinării
grupului sanguin, aceste persoane să fie etichetate ca având grup O.

Tabelul 2. Antigenele şi anticorpii grupelor sanguine ABO

Grupa sanguină Antigenul eritrocitar Anticorpul antieritrocitar
deţinut deţinut
O (I) Substanţa H Anti-A, Anti-B
A (II) A Anti-B
B (III) B Anti-A
AB (IV) A, B -

Grupa sanguină în sistem ABO se determină prin două metode, Beth-

Vincent şi Simonin. În metoda Beth-Vincent se utilizează seruri anti-A, anti-B şi
anti-AB care se amestecă fiecare cu câte o suspensie de hematii provenind de la
individul căruia i se testează grupa sanguină. Prin metoda Simonin se testează ce
tip de anticorpi există în serul pacientului căruia i se testează grupa. Metodele sunt
complementare şi este obligatoriu să se efectueze ambele metode pentru
determinarea grupului sanguin al unui pacient.
Sistemul Rh este al doilea sistem ca importanţă în practica clinică. Sistemul
este alcătuit din 5 antigene: D, E, e, C, c. Cel mai important antigen este D,
purtătorii acestuia fiind consideraţi Rh pozitivi (aproximativ 80-85% din populaţia
caucaziană). Sistemul Rh este codificat de 3 perechi de gene alelice apropiate
localizate pe cromozomul 1. De la fiecare părinte fiecare individ moşteneşte 3
perechi de gene, rezultând o varietate de combinaţii. Spre exemplu, dacă un individ
moşteneşte de la mamă combinaţia CDe, iar de la tată combinaţia cde, fenotipul

290
rezultat va fi CDe/cde, iar antigenele prezente pe suprafaţa hematiilor vor fi CcDe.
Anticorpii anti-Rh sunt de tip imun, câştigaţi în urma unei transfuzii sau sarcini.
Cei mai imunogeni sunt anticorpii anti-D. De regulă, la prima transfuzie
incompatibilă în sistem Rh (pacient Rh negativ, masă eritrocitară Rh pozitiv) apar
anticorpii anti D, iar a doua transfuzie incompatibilă duce la o reacţie hemolitică.
Anticorpii anti-D sunt de tip IgG, de tip incomplet care produc o reacţie hemolitică
de tip întârziat, dar pot fi şi de tip IgM.
Sistemul Kell, include 24 de antigene (K, k, Kp, Ka, Kb, Kc, Js, Ja, Jb, etc.).
Anticorpii anti Kell sunt de tip IgG şi pot determina reacţii posttransfuzionale
hemolitice imediate.
Conform legislaţiei actuale din România, în cazul pacienților
imunodeprimaţi (incluzând pacienţii cu boli maligne hematologice) şi în cazul
femeilor aflate la vârste fertile, este obligatoriu a se administra sânge compatibil
în sistem ABO şi Rh, compatibil pe fenotipul Rh şi în sistem Kell.

Antigenele plachetare şi anticorpii antiplachetari

Pe membrana trombocitară se găsesc trei tipuri de antigene: antigene
specific plachetare, antigene HLA și antigene eritrocitare.
Antigenele specific plachetare sunt prescurtate HPA (human latelet antigen)
sau conform vechiului nomenclator Pla și sunt în număr de 10. Acestea au
importanţă clinică deoarece sunt ţintă pentru diferiţi anticorpi antiplachetari, allo
sau autoanticorpi. Alloanticorpii anti HPA sunt apăruţi în urma imunizării
(transfuzii plachetare sau postpartum) și pot fi o cauză de transfuzii ineficiente.
Antigenele plachetare specifice intră în structura glicoproteinelor membranare cu
rol in aderarea și agregarea plachetelor. Spre exemplu, HPA-1, HPA-4, HPA-6w,
HPA-7, HPA-8 și HPA-10 intră în structura GP IIIa, iar HPA-3a și HPA-6bW intră
în structura GPIIb.
Antigenele HLA prezente pe suprafaţa hematiilor sunt cele aparţinând clasei
I (A, B, C).
Pe suprafaţa trombocitelor se află și antigene aparţinând grupelor sanguine
eritrocitare ABO, Lewis, Ii și P. Acestea se desprind de pe suprafaţa hematiilor și
sunt adsorbite pe trombocite. Densitatea antigenelor eritrocitare pe suprafaţa
plachetelor sanguine este scăzută, circa 5% din totalitatea antigenelor plachetare.
Datorită acestor antigene eritrocitare pe suprafaţa plachetară poate să scadă
eficienţa transfuziilor eritrocitare dacă nu sunt efectuate izogrup în sistem ABO.

Antigene granulocitare
Antigenele prezente pe suprafaţa granulocitelor sunt antigenele HLA de
clasa I (A, B, C), antigene specific granulocitare și antigene de grup sanguin ABO
absorbite din plasmă. Antigenele specific granulocitare (human neutrophil
antigen) se prescurtează HNA și sunt în număr de 5. Anticorpii antigranulocitari
pot fi autoanticorpi sau alloanticorpi și pot pune probleme în practica medicală:

291
neutropenia autoimună, neutropenia neonatală alloimună, reacţii
posttransfuzionale: reacţii febrile, leziunea pulmonară acută indusă de transfuzii.

Principalele componente sanguine umane utilizate pentru tratamentul

substitutiv în ţara noastră (conform Nomenclatorului National al componentelor
sanguine umane pentru utilizare terapeutica ) sunt:
1. sânge total
2. concentrate eritrocitare: concentrat eritrocitar standard, concentrat
eritrocitar sărăcit în leucocite sau deleucocitat, concentrat eritrocitar
resuspendat (îndepărtarea plasmei și resuspendare în soluţie
nutritivă), concentrat eritrocitar de afereză
3. Concentrate plachetare: concentrat plachetar standard, pool (amestec)
de concentrate plachetare standard, concentrat plachetar de afereză
(concentrat plachetar unitar), toate cu varianta deleucocitat
4. Plasmă: plasma proaspătă congelată (PPC), crioprecipitat, plasmă
decrioprecipitată
5. concentrat granulocitar de afereză

Prepararea componentelor sanguine. Metode de procesare a sângelui

Fiecare ţară îşi are propria strategie și politică de recoltare și preparare a
unor componente sanguine în funcţie de mai mulţi factori: a. necesităţile şi
protocoalele existente în cadrul specialităţilor clinico-chirurgicale din statul
respectiv; b. resursa de donatori, c. dotarea centrelor de recoltare și de capacitatea
acestora de stocare; c. dinamica unor boli infecțioase existente pe teritoriul statului
respectiv.
Pe de alta parte, fiecare Centru de Transfuzii are o politică instituţională
proprie de recoltare şi preparare a unor anumite componente sanguine în funcţie
de cerinţele și serviciile medicale din spitalele pe care le deserveşte.
Pentru ţările din Uniunea Europeană, domeniul transfuziei sanguine este
reglementat prin legislaţie europeană, directive obligatorii care au fost transpuse
în legislaţia naţională, resurse, epidemiologie, priorități ale sistemului de sănătate.
Pentru utilizarea eficientă a sângelui recoltat și pentru prevenirea anumitor
reacţii adverse ale pacientului primitor al transfuziei, nu se mai utilizează sângele
integral (sângele recoltat de la donator), decât în câteva situații clinice (anumite
intervenţii chirurgicale cardio-vasculare și exsanguinotransfuzia la nou-născut). În
medicina transfuzională modernă, un real progres a fost reprezentat și de apariţia
metodelor de procesare ale sângelui, care au permis administrarea doar a
componentei sanguine de care are nevoie pacientul.
Există două metode de obţinere a componentelor sanguine, prima fiind
reprezentată de donarea, urmată de procesarea sângelui integral, a doua metodă
fiind recoltarea de celule prin tehnici de afereză.

292
 Procedeul de procesare al sângelui integral (prezentat schematic în FIG. 46)
începe la două ore după colectarea sângelui de la donator. Selecţia donatorilor se
face după criterii bine stabilite printr-o politică europeană, preluată la nivel
naţional și instituţional. Colectarea se efectuează într-un sistem steril și închis și
apirogen (sistem de pungi de recoltare și conservare interconectate între ele) care
conţine o soluţie anticoagulantă și de conservare. Sângele recoltat se
centrifughează, rezultând două fracţiuni, un strat leuco- trombocitar (conţinând
leucocite, trombocite, plasmă şi un număr scăzut de hematii) şi componenta
eritrocitară. Aceste fracţiuni se separă între ele cu ajutorul sistemului de pungi
închise (FIG. 45). Pentru a obţine concentratul trombocitar, componenta leuco-
trombocitară este centrifugată la o viteză mică, separându-se astfel trombocitele de
leucocite şi hematii.
Plasma poate fi separata de fracțiunea celulara a sângelui ca plasma
proaspăta congelata (PPC) sau poate fi prelucrata in continuare pana la
crioprecipitat si plasma decrioprecipitata. Plasma poate fi transfuzată ca atare sau
utilizată in obținerea de produse medicinale derivate din plasma umana sau folosita
pentru prepararea de concentrate plachetare sau eritrocitare.
Crioprecipitatul este componentul plasmatic preparat din plasma proaspăt
congelata, prin precipitarea proteinelor (prin congelare/decongelare) si
concentrarea ulterioara si resuspensia proteinelor precipitate intr-un volum mic de
plasma; crioprecipitatul este bogat in factor VIII, fibrinogen şi factor
vonWillebrand.
Componentele sanguine pot fi deleucocitate, iradiate, supuse unor procedee
de inactivarevirala, masa eritrocitară poate fi spălată, toate acestea fiind măsuri de
creştere a securităţii transfuzionale.
Deleucocitarea componentelor sanguine se realizează cu scopul de a preveni
reacţiile febrile nonhemolitice, alloimunizarea, infecţiile cu citomegalovirus, unele
cazuri de leziune pulmonară acută indusă de transfuzii. Concentratele celulare pot
fi leucodepletate cu ajutorul unor filtre de deleucocitare sau sărăcite în leucocite şi
prin centrifugare, prin îndepărtarea stratului leucotrombocitar. Prin ambele metode
în componentele sanguine obținute există un număr de leucocite restante.
Concentratele eritrocitare pot fi “spălate” cu soluţii saline. Prin această
operaţiune se îndepărtează plasma şi un anumit procent de leucocite. Acest
component este indicat pacienţilor cu deficit congenital de IgA care dezvoltă
anticorpi anti IgA şi pot face şoc anafilactic în cazul unei transfuzii de masă
eritrocitară conţinând IgA existent în componentul sanguin. O altă indicație este
hemoglobinuria paroxistică nocturnă, prin spălare îndepărtându-se complementul,
ceea ce duce la evitarea hemolizei.
Toate componentele sanguine pot fi iradiate, ceea ce duce la inactivarea
limfocitelor existente în unitatea de produs sanguin. Aceste limfocite provin de la
donator şi odată transfuzate unui pacient imunocompromis pot produce boala grefă
contra gazdă posttransfuzională.

293
 A doua metodă de obţinere a concentratelor celulare (eritrocitare,
trombocitare şi granulocitare) este afereză/citafereză (leucafereză, eritrofereză,
trombocitafereză). Această tehnică presupune recoltarea de celule de la donator cu
ajutorul aparatelor speciale de afereză care procesează sângele total provenit de la
donator, separă un anumit tip de celule şi reinfuzează ulterior donatorului
componentele reziduale ale sângelui. Un avantaj al acestei metode ar fi obţinerea
unui component sanguin concentrat, conţinând o cantitate de celule echivalentă cu
cea prelevată de la mai mulți donatori. Avantajul acestei metode constă și în
prevenirea alloimunizării. Alt avantaj, obţinerea unor componente sanguine
deleucocitate.
Există și alte derivate sanguine umane care se prepară prin tehnologii
industriale: concentratele de complex protrombinic activat (indicate în deficite
congenitale de factor II, VII, IX, X), concentratele de factor VIII și factor IX
derivat uman (indicate în hemofilii), preparatele de albumină (indicate în boli
hepatice și renale și pentru restabilirea presiunii coloidosmotice a plasmei),
concentratele de imunoglobuline (indicate pacienţilor cu deficit de
imunoglobuline, imunodeprimaţilor, în purpura trombocitopenică idiopatică, în
sarcină în profilaxia imunizării gravidelor Rh negative cu sarcini Rh pozitive),
preparate de fibrinogen, antitrombina III (pentru tratamentul episoadelor
hemoragice asociate bolilor hepatice, trombembolismului, deficitului de
antitrombina III).

Figura 45. Sistemul de separare cu circuit închis pentru obţinerea componentelor

sanguine

294
 Sânge total

Strat leuco-
Concentrat trombocitar Plasmă
eritrocitar (Buffy-coat)

Concentrat
trombocitar

Figura 46. Schema de separare a sângelui total

În ceea ce privește stocarea componentelor sanguine, sângele integral și

masa eritrocitară se stochează în frigider la temperatura de 2-6 grade C timp de 35-
42 de zile, în funcţie de substanţele aditive pe care le conţin. Concentratele
trombocitare se stochează la temperatura de 20-24 grade C timp de 5-7 zile într-
un incubator special prevăzut cu un sistem de agitare – pentru a împiedica
agregarea trombocitară. Plasma proaspătă congelată se stochează la congelator la
temperaturi între -18 și -25 de grade timp de 12 luni. Termenul de garanţie este
inscripţionat pe fiecare unitate de produs sanguin.

Indicaţiile transfuziilor sanguine

1. Indicațiile transfuziei de concentrat eritrocitar (CER) sau sânge total
(integral)
Indicaţie absolută: Hemoglobina (Hb)<7g/dl, în caz de anemie
simptomatica, în boli în care nu se poate obţine o ameliorare rapidă a valorilor Hb
prin alte mijloace (ca de exemplu leucemii, mielodiasplazii, alte neoplazii cu
invazie medulară, post-hemoragic, anemii din bolile cronice etc). Pragul de 7g/dl
poate fi crescut la 8-9g/dl în cazul pacienţilor în vârstă și/sau cu afecţiuni cardio-
vasculare sau respiratorii asociate. Transfuzia de CER nu se indică în mod absolut
în boli în care anemia se poate ameliora prin alte mijloace, ca de exemplu în
anemiile megaloblastice sau feriprive care răspund la tratament substitutiv. În

295
aceste situații, decizia de a efectua sau nu transfuzia îi aparţine medicului clinician
și se ia în funcţie de starea clinică pacientului: astfel, în cazul pacienţilor cu stare
clinică bună, fără afecţiuni asociate, valoarea hemoglobinei sub care se poate indic
a transfuzia poate fi de sub 5g/dl.
Pentru corecţia anemiei se indică administrarea de masă eritrocitară
resuspendată. Sângele integral se recomandă a fi evitat, deoarece prezintă risc de
incarcare volemica și risc alergic crescut.
Ritmul de administrare al transfuziilor de CER/sânge integral: 1 Unitate/zi.
În caz de anemii foarte severe cu simptomatologie zgomotoasa sau în caz de
hemoragii masive, se pot administra 2-3 U/zi sau chiar o cantitate mai mare, la
indicaţia medicului prescriptor.

Indicaţiile transfuziei de trombocite :

1. Trombocitopenii severe, sub 10.000/µl, în caz de trombocitopenii
centrale. Transfuzia de concentrat trombocitar se indică doar excepțional în caz de
trombocitopenii periferice.
2. Tr>10.000/µl, în prezenţa sindromului hemoragipar
3. foarte rar, la pacienţii cu număr normal de trombocite, în caz de deficite
calitative ale trombocitului (de exemplu trombastenia Glanzmann)
Ritmul de administrare al transfuziilor de trombocite:
CTS (concentrat trombocitar standard: 1 U/10 kg corp pacient CTU
(concentrat trombocitar unitar - recoltat prin afereză): 1 U/zi

Indicaţiile transfuziei de granulocite:

Pacienţi cu neutropenie severă (granulocite sub 500/ µl), febril, cu infecţie
cu agent patogen cunoscut, fără ameliorare după 48 de ore de tratament
antibiotic/antifungic ţintit, conform antibiogramei/antifungigramei.
Indicaţiile transfuziei de granulocite s-au restrâns în ultima perioadă de
timp, odată cu apariţia antibioticelor cu spectru larg și a factorilor de creștere
granolocitari.

Indicaţiile transfuziei de plasmă proaspătă congelată (PPC) și

crioprecipitat (CPP)
Plasma conţine proteine (albumină, factori de coagulare, imunoglobuline,
enzime etc.), toate aceste componente putând fi utilizate ca atare în scop de
substituţie. Utilizarea plasmei integrale (PPC) are indicaţii limitate, mai eficientă
fiind utilizarea componentelor plasmatice. Indicaţii:
1. În deficientele congenitale de factori ai coagulării (hemofilii, etc.)
administrarea de plasmă corectează deficitul şi manifestările clinice, însă
utilizarea de concentrate de factori ai coagulării este mult mai eficientă.
2. Purpura trombotica trombocitopenica (PTT) – “plasma exchange” –
plasmafereză + transfuzii masive de PPC

296
 3. Deficitul de vitamina K
4. Coagularea intravasculară diseminată (CID)
5. Coagulopatia din insuficienţa hepatică
6. Deficitul de antitrombina III, proteină C şi S
7. Supradozarea tratamentelor trombolitice.
Ritmul de administrare al transfuziilor de plasmă: 15 ml/kg/zi.

Efectuarea propriu-zisă a transfuziei sanguine

Efectuarea unei transfuzii sanguine presupune mai multe etape foarte bine
stipulate în protocoalele clinice ale fiecărui spital. Respectarea acestor etape este
necesară pentru menţinerea securităţii transfuzionale și urmărirea trasabilităţii
componentelor sanguine. În cele ce urmează vor fi prezentate pe scurt aceste etape,
conform legislaţiei transfuzionale existente la ora actuală în România:

1. Stabilirea indicaţiei de transfuzie, care reprezintă sarcina medicului

curant.
2. Medicul îi explică pacientului necesitatea efectuării transfuziei,
beneficiile, riscurile la care se supune și alternativele la tratamentul
substitutiv cu componente sanguine. Ulterior pacientul semnează
consimţământul informat pentru administrarea de componente sanguine.
3. Determinarea grupei sanguine ABO și Rh a pacientului. În cazul
transfuziilor efectuate pacienţilor imunodeprimaţi și femeilor la vârste
fertile se va efectua și fenotipul Rh și grupa Kell, transfuziile de masă
eritrocitară fiind obligatoriu a se administra compatibile și în aceste
sisteme
4. Se efectuează cererea de componente sanguine, de către medicul curant
către Unitatea de Transfuzii Sanguine a spitalului, ulterior către Centrul
de Transfuzii care deservește spitalul.
5. După sosirea componentelor sanguine in spital, se efectuează testele
pretransfuzionale. În cazul administrării de concentrat eritrocitar sau
sânge total, se efectuează determinarea anticorpilor iregulari ai
pacientului și reacţia de compatibilitate între o probă recoltată de la
pacient și unitatea de transfuzat.
6. Monitorizarea pretransfuzională: se măsoară constantele vitale ale
pacientului și dacă este necesar se administrează medicaţie pentru
corectarea acestora (hipotensoare, medicaţie bradicardizantă, etc)
7. Efectuarea ultimului control la patul bolnavului (retestarea grupei
sanguine a pacientului și a unităţii de transfuzat) în cazul transfuziei de
concentrat eritrocitar sau sânge total.
8. Montarea transfuziei și supravegherea pacientului
9. Managementul reacţiilor adverse, dacă este cazul.

297
 10. Completarea înscrisurilor medicale referitoare la efectuarea transfuziei
(foaie de observaţie, registre, etc.)

Managementul reacţiilor adverse (complicaţiilor) posttransfuzionale

Clasificarea complicaţiile transfuziilor de componente sanguine:
1. În funcţie de momentul în care apar reacţiile adverse, acestea se clasifică
în reacţii acute (apărute la mai puţin de 24 de ore de la efectuarea
transfuziei) și reacţii cronice/întârziate care apar după 24 de ore
posttransfuzional, până la câteva săptămâni, intervalul cel mai tipic fiind
de 3- 10 zile.
2. În funcţie implicarea reacţiei hemolitice în apariţia reacţiilor adverse,
acestea pot fi hemolitice (exemplu: reacţia hemolitică acută
posttransfuzională) și non-hemolitice (transmiterea unei infecţii hepatitice
virale, supraîncărcarea volemică, hemosideroza posttransfuzională etc.).

Principalele complicaţii posttransfuzionale, alături de factorii lor cauzatori

sunt prezentate în tabelul T3.

Tabelul 3. Principalele complicaţii posttransfuzionale

Categoria Tipul reacţiei Mecanism implicat
Reacţii Liza hematiilor Anticorpi antihematii prezenţi la
posttransfuzionale pacient sau donator
imunologice Reacţii febrile Leucocite provenind de la donator
Lezarea pulmonară Leucocite de la donatorsau citokine
acută indusă de eliberate de acestea
transfuzii
Reacţii alergice și Proteine plasmatice ale donatorului
anafilactice prezente în componentul sanguin

Reacţia grefă contra Limfocite viabile ale donatorului

gazdă prezente în componentul sanguin
Imunizarea Apariţia de Ac anti leucocitari sau
posttransfuzională antieritrocitari sau
antitrombocitari posttransfuzionali
care determina transfuzii ineficiente

Purpura Ac antitrombocitari dezvoltaţi

posttransfuzională posttransfuzional

298
 Imunosupresia Leucocitele donatorului prezenteîn
posttransfuzională: componentul sanguin
scăderea incidenţei
rejetului
posttransplant,
recurenţa cancerelor,
Apariţia de infecţii
postoperatorii
Transmiterea Boli virale Componente sanguinecontaminate
posttransfuzională Boli bacteriene
de boli Boli parazitare
infecţioase
Alte efecte Supraîncărcarea Decompensare cardiacă datorată
adverse volemică Volumului componentelorsanguine
transfuzate
Supraîncărcarea cu Fe Peste 20 de transfuzii de masă
Eritrocitară
Toxicitatea Dezechilibre metabolice și
electrolitică electrolitice
Coagulopatia Transfuzii masive
posttransfuzională
Hipotermia Transfuzia de componente sanguine
neîncâlzite corespunzător

Embolia Infuzia de aer sau microagregate

celulare
Complicaţiile Coagulopatie/hipotermie/anomalii
transfuziilor masive metabolice și hidroelectrolitice

Înainte de a fi prezente principalele reacţii adverse posttransfuzionale și

managementul lor, menţionam faptul că reacţiile acute posttransfuzionale au o
simptomatologie asemănătoare, fiind reacţii grave care pot duce la deces. Astfel,
dispneea, hipotensiunea, tahicardia, anxietatea sunt simptome întâlnite atât în
reacţia hemolitică acută intravasculară, cât și într-o reacţie anafilactică, în șocul
septic posttransfuzional sau în lezarea pulmonară acută indusă de transfuzii. De
aceea, în foarte multe situaţii întâlnite în practica transfuzională este necesar a se
începe tratamentul de urgenţă și, în paralel cu primele măsuri terapeutice, se vor
recolta probe pentru examinări paraclinice. În multe situaţii, după sosirea
rezultatelor testelor de laborator și/sau după repetate examinări ale pacientului se
precizează cu exactitate etiologia reacţiei posttransfuzionale acute.

299
 În cele ce urmează va fi prezentat un algoritm de intervenţie de urgenţă în
caz de reacţie acută posttransfuzională, ulterior fiind descrise principalele reacţii
adverse posttransfuzionale.

Algoritm de intervenţie în caz de reacţie acută posttransfuzională

În caz de suspiciune a unei reacţii acute posttransfuzionale
(simptomatologie caracteristică: pierdere a cunoștinței, anxietate, dispnee,
tahipnee, tahicardie, febră, frison, hipotensiune arterială sau hipertensiune
arterială, cianoză, dureri toracice, dureri lombare) se acţionează în următorul mod:
1. Oprirea transfuziei! Se lasă acul sau branula în venă deoarece în caz de
șoc/hipotensiune va fi dificil de cateterizat o altă venă.
2. Perfuzie cu ser fiziologic în jet, oxigenoterapie nazală. Soluţii cristaloide
l/24 ore, asigurarea unei diureze de diureză 100 ml/oră, Furosemid. Toate
aceste măsuri previn agravarea insuficienţei renale acute şi instalarea
fazei anurice, previn hipotensiunea arterială și șocul.
3. Solicitarea medicului prescriptor al transfuziei sau medicul de gardă sau
medicul coordonator al transfuziilor sanguine
4. Medicul efectuează un minim examen obiectiv pentru aprecierea
funcţiilor vitale: auscultaţia cordului și plămânului, puls, frecvenţa
respiratorie, tensiunea arterială, măsurarea temperaturii, inspecţia
tegumentelor şi mucoaselor (erupţie alergică? Sindrom hemoragipar?
Cianoză?)
5. În paralel, asistenta recoltează de urgenţă probe biologice pentru: Hb,
teste hemoliză: LDH, Bbi, teste Coombs, uree, creatinină. Probele
sanguine vor fi prelevate din braţul opus efectuării transfuziei. De
asemenea se prelevează urină (pentru evidenţierea hemoglobinuriei).
Este recomandată montarea unei sonde urinare pentru aprecierea
aspectului urinei și monitorizarea diurezei.
Alte probe care trebuiesc recoltate, dar se pot temporiza: hemoculturi,
frotiuri sanguine periferice. În paralel, se returnează unitatea de component
sanguin transfuzat către Unitatea de Transfuzii Sanguine a spitalului pentru
reefectuarea testelor de compatibilitate, culturi bacteriene.
6. În funcţie de gravitatea simptomatologiei constatate la primul ex.
Obiectiv se pot lua următoarele decizii: a. Transfer ATI; b. Suport
cardiovascular: vasopresoare (dopamină, dobutamină), c. suport
respirator: bronhodilatatoare, intubaţie; d. tratamentul şocului:
vasopresoare, corticoizi, soluţii cristaloide, e. tratamentul CID: plasmă,
etc. ; f. Dializă în caz de persistenţă a insuficienţei renale acute în
perioada post-acută; g. monitorizare paraclinică în continuare:
hemogramă, uree, creatinină, funcţia hepatică, electroliţi, coagulare.
7. În caz de reacţie posttransfuzională severă se va suspiciona o eroare
umană, o incompatibilitate transfuzională în sistem ABO. Se recomandă

300
 oprirea tuturor transfuziilor care se efectuează în acel moment în spital
pentru ca e posibil să se fi inversat două unităţi de produse sanguine
pregătite a fi transfuzate, situaţie în care poate să apară o reacţie adversă
severă și în cazul unui al doilea pacient.

Reacţia hemolitică posttransfuzională acută se traduce prin hemoliză

intravasculară și apare în câteva minute de la începerea unei transfuzii de masă
eritrocitară incompatibilă în sistem ABO. Este datorată existenţei Ac naturali anti A
sau Anti B (Ac tip IgM care au capacitatea de a lega complementul) în serul
primitorului transfuziei. Astfel, hematiile lizate vor fi cele provenind din sângele
transfuzat. Mai rar s-au descris reacţii hemolitice acute imediate generate legarea Ac
din sângele transfuzat de hematiile pacientului, este situaţia administrării în urgenţă
de sânge O negativ unui pacient de grup A, B sau AB căruia nu i se cunoaşte grupa
sanguină. Severitatea clinică a reacţiei depinde de titrul de Ig anti A/anti B,
capacitatea acestora de a fixa complementul, cantitatea de citokine rezultate în urma
conflictului imunologic eliberate în circulaţie, activarea sistemului coagulării,
sistemului kinină-bradikinină, respectiv sistemului nervos simpatic.
Succesiunea proceselor fiziopatologice este următoarea: legarea Ac
antieritrocitar de eritrocit, fixarea complementului, activarea acestuia pană la etapa
finală de complex de atac membranar (C5b-C9). Acest complex produce pori in
membrana hematiei care suferă un proces de liză osmotică intravasculară.
Hemoglobina din interiorul hematiei este deversată în curentul circulator și fixată
de haptoglobină. După ce se depășește capacitatea de fixare a haptoglobinei, apare
hemoglobină liberă circulantă care poate fi pusă în evidenţă și este ulterior filtrată
glomerular, apărând hemoglobinuria. Haptoglobina transportă către ficat
hemoglobina rezultată din liza hematiilor, aceasta este metabolizată în bilirubină.
Dacă se depășește capacitatea ficatului de conjugare va apare bilirubinemia
indirectă. În paralel cu aceste mecanisme, crește și LDH-ul care este deversat în
curentul circulator din hematiile lizate.
La nivel renal are loc vasoconstricţie, necroză tubulară acută care duce la
șoc și la insuficienţă renală acută. Mecanismul vasoconstricţiei: Hb liberă leagă
oxidul nitric care nu mai intră în compoziţia principalului vasodilatator renal –
ERDF (endothelial relaxing derived factor). Durerile lombare şi toracicecare pot
surveni se explică prin vasospasm, durere ischemică musculară. Complexele Ag-
Ac pot determina activarea factorului XII al coagulării, ceea ce poate produce CID.
Tabloul clinic al reacţiei posttransfuzionale acute hemolitice se desfăşoară
în 4 faze: faza şocului hemolitic, faza postşoc, faza oligurică şi faza diuretică.
1. Faza şocului hemolitic poate să apară în primele câteva minute în timpul
transfuziei de sânge incompatibil. Debutul poate fi întârziat şi până la
câteva ore posttransfuzional, maxim 24 de ore. Clinic, este caracterizată
prin febră, frison, dispnee, tahipnee, dureri toracice, ameţeli, cefalee,
dureri lombare cu iradiere în coapse, greţuri, vărsături, tahicardie,

301
 hipotensiune, anxietate. În 50% din cazuri apare sindrom hemoragipar –
CID. Pacienţi aflaţi sub anestezie generală pot să dezvolte un tablou
clinic mascat: tahicardie, hipotensiune, sdr hemoragipar necontrolabil.
2. Faza post şoc în care apar semnele hemolizei: hemoglobinurie
(pasageră), icter cu bilirubinemie indirectă la 12 ore posttransfuzional,
max la 24 ore.
3. Faza oligurică cu tablou clinico-biologic superpozabil peste insuficienţa
renală acută. Durează între 6-12 zile, până la 3 săptămâni.
4. Faza diuretică este caracterizată prin diureză masivă cu posibilă
deshidratare şi pierdere de electroliţi.
Recoltarea de probe paraclinice şi tratamentul au fost descrise în paragrafele
anterioare care au avut ca subiect atitudinea de urgenţă în caz de reacţie acută
posttransfuzională.
Explorările paraclinice vor releva: anemie, posibil leucocitoză reactivă, pe
tabloul sanguin în anumite cazuri se observă hematii aglutinate. Haptoglobinava fi
scăzută sau nedetectabilă, bilirubina totală crescută pe seama celei indirecte, LDH
crescut, în funcţie de gradul afectării renale ureea şi creatinina vor fi crescute. Se
va evidenţia hemoglobinemie şi hemoglobinurie. Testele Coombs vor fi pozitive
şi se va putea identifica prin metode de imunohematologie anticorpul
antieritrocitar incriminat în producerea reacţiei.
Reacţia hemolitică acută posttransfuzională poate evolua favorabil cu
restitutio ad integrum, în alte cazuri pacientul poate să rămână cu un anumit grad
de insuficienţă renală sau reacţia poate duce la deces.

Reacţia hemolitică posttransfuzională întârziată este produsă de

administrarea de produse sanguine incompatibile în sistem non ABO: Rh, Kidd,
Duffy, etc. Reacţia apare la peste 24 de ore posttransfuzional, cel mai tipic la 3- 10
zile, maxim 21 de zile posttransfuzional. Această reacţie nu reprezintă o urgenţă
clinică, având în marea majoritate a cazurilor o amploare redusă. Se datorează
existenţei de alloanticorpi antieritrocitari apăruţi în urma unei imunizări anterioare
(transfuzie, sarcină). După legarea anticorpului existent în sistemul circulator al
pacientului de hematiile transfuzate, complexele Ag-Ac sunt fagocitate
extravascular de macrofagele sistemului reticulo-endotelial. Această reacţie poate
fi asimptomatică sau se constată apariţia unui subicter sau rareori subfebrilităţi. În
alte cazuri reacţia poate fi evidenţiată doar paraclinic, constatându-se persistenţa
anemiei în ciuda efectuării unei transfuzii sanguine, bilirubinemie indirectă, LDH
crescut, test Coombs direct pozitiv, cantitate mică de urobilinogen urinar. Prin
metode de imunohematologie se poate identifica alloAc patogen în serul
pacientului. Această reacţie posttransfuzională nu necesită intervenţie terapeutică,
sau doar hidratare, monitorizarea funcţiei renale şi cardiovasculare.

302
 Reacţii posttransfuzionale febrile nonhemolitice
Acestea reprezintă creşterea cu minim 1 grad C a temperaturii corporale în
timpul sau posttransfuzional, când nu există altă cauză de febră. Reacţiile se pot
manifesta prin febra izolată, febră şi frison sau doar frison: aceste reacţii sunt
cauzate de citokine care pot exista în produsele sanguine care urmează a fi
transfuzate ca urmare a leziunilor celulare de stocare. Citokinele pot să apară şi în
urma reacţiilor Ag-Ac posttransfuzionale, fie reacţii între antigeni plachetari sau
leucocitari aflaţi în produsul transfuzat şi anticorpi antileucocitari şi antiplachetari
din serul pacientului, fie invers.
În cazul apariţiei febrei în timpul transfuziei sau posttransfuzional se poate
face diagnostic diferenţial cu: reacţia hemolitică acută posttransfuzională, sepsis,
contaminarea bacteriană a unităţii de sânge, reacţie adversă la un alt tratament,
febră în cadrul bolii de bază.
Tratamentul reacţiei febrile posttransfuzionale se face cu antipiretice:
acetaminofen, antiinflamatoare nesteroidiene, aspirină, corticoizi. În caz de frison
solitar sau care însoţeşte febra se administrează intravenos corticoizi, algocalmin,
iar dacă simptomatologia nu dispare se administrează Pethidină subcutan.
În cazul pacienţilor cu istoric de reacţii posttransfuzionale febrile
nonhemolitice se indică administrarea de premedicaţie pretransfuzional:
antipiretic, corticoid. Pentru prevenţia acestor reacţii se recomandă produse
sanguine leucodepletate.

Reacţii alergice şi anafilactice posttransfuzionale

Au o frecvenţă de 1-3% din totalul transfuziilor, fiind datorate transfuziei de
proteine plasmatice provenind de la donator. Pacientul transfuzat prezintă anticorpi
anti proteină de tip IgE, IgG. În cazul reacţiilor anafilactice, exemplul cel mai tipic
este cel al unui pacient cu deficit de IgA care a dezvoltat anticorpi antiIgA, căruia
i se transfuzează un component sanguin conţinând IgA. Alt exemplu similar este
cel al pacienţilor cu deficit de haptoglobină.
Explicaţia fiziopatologică a acestor reacţii: simptomatologia clinică este
produsă de histamina eliberată de reacţia Ag-Ac.
Reacţiile alergice posttransfuzionale pot avea grade de severitate diferite,
manifestându-se prin eritem cutanat, urticarie, prurit, instabilitate vasomotorie,
bronhospasm, şoc anafilactic. Manifestările clinice nu se corelează cu cantitatea de
produs sanguin transfuzat.
Tratamentul reacţiilor alergice uşoare: oprirea transfuziei, administrarea de
antihistaminice peroral (Loratadină), corticoizi intravenos (HHC). Dacă erupţia
diminuează, se continuă transfuzia cu ritm scăzut, urmărindu-se pacientul. Pentru
cazurile severe se acţionează conform protocoalelor clinice de tratament al şocului
anafilactic: adrenalină, intubaţie, etc. În caz de reacţie alergică severă se
recomandă ca pe viitor să se administreze pacientului respectiv masă eritrocitară
spălată.

303
 Transmiterea de boli infecţioase prin transfuziile sanguine
Prin transfuzii se pot transmite infecţii virale, bacteriene, fungice sau
parazitare. Germenele incriminat se poate transmite fie de la donator, fie în timpul
colectei, preparării sau venopuncţiei pacientului căruia i se administrează
transfuzia. Tabloul clinic poate fi de septicemie şi poate debuta imediat
posttransfuzional sau infecţia poate fi diagnosticată mai târziu (virusuri hepatitice,
HIV, etc.) Bacteriile care contaminează concentratul eritrocitar sunt cele care se
dezvoltă optim la temperaturi de 1-6 grade C (temperatura de stocare a produselor
sanguine eritrocitare): Pseudomonas, Yersinia, Enterobacter, Flavobacterii, în
timp ce bacteriile care se dezvoltă la temperatura camerei contaminează cel mai
adesea concentratele trombocitare (care se stochează la 20-22 grade C):
Salmonella, Staphylococcus. În ultimii ani, transmiterea prin transfuzii sanguine a
infecţiei cu sifilis este rarisimă datorită testării tuturor donatorilor.
În caz de contaminare bacteriană a componentelor sanguine, tabloul clinic
este cel de septicemie, evoluând până la şoc endotoxinic grav. Tratamentul necesită
antibioterapie intravenoasă, precum şi măsuri de terapie intensivă.
Virusurile care pot contamina componentele sanguine sunt virusuri
hepatitice (B, C, D, E, G), HIV, HTLV, CMV. Pentru prevenirea infecţiilor virale
se selecţionează atent donatorii, efectuându-se teste obligatorii în momentul
donării. Pentru prevenirea contaminării bacteriene se efectuează teste de tip
Bactalert pentru un anumit procent din unităţile donate. Pentru prevenirea
contaminării virale în situaţia preparării de derivate plasmatice (concentrate de
factori de coagulare sau de imunoglobuline) în industria farmaceutică se utilizează
metode fizico-chimice de tratare (termică, iradiere, detergenţi), metode care duc la
inactivarea virală.
Infecţiile parazitare care se pot transmite prin componentele sanguine sunt
malaria, babesioza, tripanosomiaza, leishmanioza, microfilariaza.

Leziunea pulmonară acută indusă de transfuzii (Transfusion - related

acute lung injury - TRALI) nu este o patologie des întâlnită (1 caz la 5000 de
transfuzii), dar este cea mai frecventă cauză de deces posttransfuzional (47% din
decesele datorate complicaţiilor transfuziilor). Această complicaţie apare la 1-6 ore
de la debutul transfuziei, printr-un mecanism de creştere a permeabilităţii capilare
alveolare şi exudat intraalveolar (edem pulmonar acut necardiogen). Mecanismul
fiziopatologic: afecţiunea apare în cazul pacienţilor care au o boală de bază în
cadrul căreia s-a produs un infiltrat parenchimatos pulmonar cu neutrofile. Dacă
aceşti pacienţi sunt transfuzaţi cu componente sanguine conţinând Ac
antileucocitari, se va produce activarea neutrofilelor existente în parenchimul
pulmonar. Acestea în urma activării se vor degranula, vor elibera enzime care vor
produce dehiscenţe ale membranei alveolo-capilare, ceea ce va determina
pătrunderea lichidului din capilare în sacii alveolari (edem pulmonar).

304
 Simptomatologie: dispnee, tahipnee, desaturaţie, febră, frison, hipotensiune,
presiuni intracardiace normale (măsurate prin cateter cardiac Swan-Ganz).
Suspiciunea de TRALI se ridică pe baza simptomatologiei, iar diagnosticul
se stabileşte prin triada de explorări paraclinice: Rx pulmonar cu aspect de edem
pulmonar acut bilateral, scăderea saturaţiei oxigenului sanguin şi presiune cardiacă
stângă normală. TRALI este dificil de diagnosticat înafara secţiei ATI deoarece
pentru a putea face diagnosticul diferenţial cu edemul pulmonar acut cardiogen
pacientul necesită instalarea unui cateter cardiac Swan-Ganz. Diagnosticul
diferenţial se face şi cu supraîncărcarea volemică posttransfuzională şi agravarea
patologiei pulmonare preexistente.
Tratamentul constă în oprirea transfuziei. Ideal ar fi ca pacientul să fie
transferat de urgenţă pe o secţie de terapie intensivă unde se vor lua următoarele
măsuri: oxigenoterapie, intubaţie, susţinerea TA (corticoizi, vasopresoare, perfuzii
cu substanţe coloidosmotice). Diureticele nu au valoare.
Prevenirea TRALI se realizează prin administrarea de concentrate
eritrocitare “spălate”, eliminarea donatorilor ale căror produse sanguine au produs
TRALI (conţin titruri mari de Ac antiL), mai ales femei multipare, donatori
politransfuzaţi.

Supraîncărcărea volemică
Apare mai ales la copii şi vârstnici cu patologie cardiovasculară.
Mecanismul fiziopatologic constă în apariţia unui transudat alveolar pulmonar
datorat creşterii presiunii hidrostatice în capilare (edem pulmonar acut cardiogen).
Simptomatologia constă în apariţia în timpul transfuziei a dispneei, tahipneei,
tahicardiei, distensiei jugulare. Tensiunea arterială este crescută. Tratamentul
constă în oprirea transfuziei şi administrarea de diuretice. Dacă simptomatologia
atinge gravitatea edemului pulmonar acut, atunci se vor aplica protocoalele
specifice de tratament: oxigenoterapie, morfină, diuretice, cardiotonice, aplicarea
de garouri pe membre, etc. Prevenirea supraîncărcării volemice se face prin
evitarea transfuziilor masive dacă patologia pacientului nu o impune sau prin
administrarea profilactică de diuretice pacienţilor vârstnici cu patologie
cardiovasculară.

Embolia gazoasă constă in introducerea de aer in circulaţia pacientului prin

trusa de transfuzie sanguină, aer care în mod normal ar trebui evacuat
pretransfuzional. Simptomatologia constă în cianoză, dispnee, tahicardie, sincopă
apărute brusc. Atitudinea în caz de suspiciune a emboliei gazoase este de a aşeza
pacientul în poziţie trendelenburg pe partea stângă pentru ca aerul să iasă din cord
prin ventriculul drept.

305
 Boala grefă contra gazdă posttransfuzională

Această afecţiune apare dacă limfocitele donatorului imunocompetent sunt

transfuzate prin intermediul unui component sanguin (concentrat eritrocitar,
concentrat trombocitar) unui pacient imunocompromis, sistemul imunitar al
acestuia neavând capacitatea de a le distruge. Limfocitele provenind de la donator
vor ataca diferite structuri ale pacientului transfuzat (măduvă hematogenă,
tegument, ficat, intestin). Boala are un mecanism similar cu boala grefă contra
gazdă apărută posttransplant alogen medular. În boala grefă contra gazdă
posttransfuzională apare pe prim plan aplazia medulară, mai pronunţată dacă
donatorul şi pacientul au antigene HLA comune deoarece în acest caz sistemul
imunitar al pacientului care a primit transfuzia nu va identifica ca non- self
limfocitele donatorului.
Boala grefă contra gazdă posttransfuzională apare aproximativ la 8-10 zile
posttransfuzional și este fatală în 90% din cazuri, decesul survenind prin infecţii și
hemoragii survenite pe fond de neutropenie și trombocitopenie. Semnele şi
simptomele constau în rush cutanat, greaţă, vomă, anorexie, diaree apoasă, dureri
abdominale, hepatocitoliză. Nu există un tratament specific, se administrează
simptomatice, tratamentul infecţiilor, transfuzii. Singurul tratament curativ constă
în efectuarea transplantului medular, dacă grefonul era pregătit sau în situaţia
ipotetică în care s-ar găsi repede un donator.
Prevenirea bolii grefă contra gazdă posttransfuzională se face prin utilizarea
de componente sanguine iradiate în cazul pacienţilor imunodeprimaţi (2500 cGy),
prin iradiere se inactivează limfocitele donatorului și astfel nu mai apare
mecanismul patogenetic declanșator. Componentele sanguine deleucocitate nu
previn această complicaţie posttransfuzională deoarece conţin un anumit număr de
limfocite reziduale.

Alloimunizarea posttransfuzională
Ca un rezultat al expunerii la antigeni non-self, mulţi pacienţi dezvoltă anticorpi
anti eritrocitari, antilimfocitari, antigranulocitari, antiplachetari, antiproteine
plasmatice. Această alloimunizare poate avea loc posttransfuzional sau în cazul
femeilor - postpartum. Probabilitatea de apariţie a alloanticorpilor posttransfuzional
depinde de imunogenicitatea antigenului și de imunitatea gazdei. Orice alloanticorp
apărut posttransfuzional va avea consecinţe nefaste asupra viitoarelor transfuzii de
componente sanguine, asupra grefei medulare sau de organe și asupra sarcinii. În
tabelulT4 sunt prezentate posibile reacţii adverse posttransfuzionale datorate
alloimunizării.
Conform datelor din literatură, 8,3% din pacienţii care au fost transfuzaţi cu
3 unităţi de concentrat eritrocitar au dezvoltat anticorpi antieritrocitari la 2-24 de
săptămâni posttransfuzional. 76% dintre alloanticirpii antieritrocitari sunt
reprezentaţi de anticorpi anti Rh.

306
 În urma apariţia de alloanticorpi antieritrocitari sau anti plachetari pacientul
poate deveni refractar la transfuziile de concentrattrombocitar (alloanticorpii leagă
trombocitele transfuzate, complexele Ag-Ac fiind eliminate din circulaţie de
sistemul reticulohistiocitar). Studiile au arătat că aproximativ 20% dintre pacienţiit
ransfuzaţi cu concentrate trombocitare devin refractari. În consecinţă, s-au pus la
punct strategii de prevenire a alloimunizării: administrarea de concentrate
plachetare în repetiţie recoltate de la același donator, administrarea de componente
sanguine deleucocitate recoltate preferabil obţinute prin afereză (se evită
alloimunizarea HLA), administrarea de plachete sanguine compatibile HLA (în
special pretransplant).
Pentru evitarea apariţiei de anticorpi antiproteine plasmatice se recomandă
evitarea administrării de plasmă integrală, în favoarea preparatelor specifice de
factor VIII, factor IX, albumină, etc.

Tabelul 4. Reacţii adverse posttransfuzionale datorate alloimunizării

Tipul alloanticorpului
Anticorpi antieritrocitari
Anticorpi antiplachetari
Anticorpi antilimfocitari
(antiHLA)
Anticorpi antigranulocitari
Anticorpi antiproteine
plasmatice
Posibil efect advers posttransfuzional apărut la
pacientul alloimunizat
Reacţii hemolitice/ transfuzii ineficiente
Dificultăţi în a identifica concentrat eritrocitar
compatibil
Boala hemolitică a noului născut
Transfuzii inficiente
Trombocitopenia neonatală alloimună
Purpura postransfuzională
Reacţii febrile
Dificultăţi în a găsi un organ compatibil pentru
transplant
Pacient refractar la transfuzii de concentrate
trombocitare
Reacţii febrile
Reacţia pulmonară acută indusă de
transfuzii(TRALI)
Neutropenia neonatală alloimună
Reacţii alergice

Purpura posttransfuzională (PTP)

Este o reacţie rară, autolimitată (10-14 zile) posttransfuzională. Constă în
apariţia unei trombocitopenii cu debut brusc la 5-10 zile posttransfuzional.
Mecanismul fiziopatologic: PTP apare în cazul pacienţilor care nu au pe suprafaţa
trombocitelor antigenul plachetar 1 (HPA-1a) şi care au dezvoltat anticorpi anti
HPA-1a în urma unei transfuzii de concentrat trombocitar care conţinea acest
307
antigen. Dacă aceşti pacienţi care posedă Ac anti HPA-1a sunt din nou transfuzaţi
cu concentrate plachetare HPA-1a pozitive, în sistemul lor sanguin vor apărea
complexe Ag-Ac (Trombocite de la donator-Ac antiplachetari pacient) care vor fi
fagocitate de macrofagele sistemului histiocitar. Procesul se amplifică prin
adsorbţia pe suprafaţa trombocitelor pacientului a Ag HPA-1a, ulterior şi aceste
trombocite cuplându-se cu anticorpi antiplachetari şi fiind eliminate. Apare astfel
o trombocitopenie severă, în majoritatea cazurilor sub 10000/mm3. Tratamentul
este asemănător purpurei trombocitopenice idiopatice și constă în corticoterapie,
administrarea de imunoglobuline intravenos, plasmafereză și în cazuri rezistente
la tratament, splenectomie. Acestor pacienți, în cazul în care le mai sunt necesare
transfuzii sanguine se recomandă administrarea de concentrat trombocitar HPA-
1a negativ.

Toxicitatea electrolitică
Sub această denumire sunt grupate o serie de modificări electrolitice şi
acido-bazice posttransfuzionale: hipocalcemia, hipomagneziemia, hipopotasemia,
hiperpotasemia, alcaloza metabolică.
Explicaţia hipocalcemiei şi hipomagneziemiei constă în faptul că citratul
prezent în componentul sanguin transfuzat are rol de chelator de calciu şi
magneziu. Posttransfuzional, citratul leagă calciul şi magneziul prezent în
circulaţia pacientului, producând scăderea concentraţiei acestor electroliţi.
Fenomenul este autolimitat, dacă funcţia homeostatică a organismului este
normală, citratul este metabolizat rapid. În caz contrar, apare o hipocalcemie şi/sau
hipomagneziemie simptomatică (parestezii, tetanie) care vor necesita
administrarea de calciu şi magneziu în scop terapeutic.
Explicaţia diselectrolitemiilor potasiului posttransfuzional: În timpul
depozitării masei eritrocitare apar leziuni de stocare ale hematiilor. Printre acestea
se descrie şi expulzarea potasiului din eritrocit. Astfel, posttransfuzional va exista
o perioadă limitată ca timp de hiperpotasemie care de cele mai multe ori nu pune
probleme clinice. Posttransfuzional are loc refacerea nivelului intracelular de
potasiu al hematiilor provenite de la donator, putând să apară o hipopotasemie
posttransfuzională. Aceasta se accentuează datorită alcalozei metabolice existente
posttransfuzional (citratul este metabolizat în bicarbonat care determină alcaloză
metabolică). Această hipopotasemie apare mai ales în cazul transfuziilor masive şi
trebuie corectată în funcţie de valorile potasiului seric.

Hemosideroza posttransfuzională
Organismul uman absoarbe digestiv 1-2 mg de fier pe zi. Aceeași cantitate
de fier o și elimină prin descuamări ale mucoaselor, menstruaţie, etc. Prin
efectuarea unei transfuzii de masă eritrocitară se introduc în circulaţie aproximativ
250 mg de fier care se acumulează progresiv în organe (ficat, splină, inimă,
măduvă hematogenă, tegument, ganglioni limfatici, rinichi, gonade, pancreas).

308
Există pacienţi care prezintă doar hiperpigmentare ca unică manifestare clinică a
hemosiderozei posttransfuzionale. Alţi pacienţi transfuzaţi cronic pot dezvolta în
urma depunerii de fier în organe boli la nivelul inimii (insuficienta cardiaca,
aritmii, risc de moarte subita cardiaca), ficatului (hepatită cronică, ciroză),
pancreasului (diabet zaharat), glandelor endocrine (deficit de hormon somatotrop,
insuficienta gonadala, infertilitate, hipotiroidism, hipoparatiroidism). Utilizarea
chelatorilor de fier în cazul acestor pacienţi politransfuzaţi cronic previne apariţia
hemosiderozei.
Ghidurile clinice actuale recomandă dozarea feritinei serice pentru pacienţii
care au efectuat mai mult de 20 de transfuzii sanguine. În situaţia în care feritina
are valori de peste 1000 microg/l, atunci se recomandă administrarea chelatorilor
de fier. Există la ora actuală trei medicamente cu proprietăţi chelatoare, Desferal,
Deferiprona, Deferasirox. Desferalul are dezavantajul de a se administra subcutan
în perfuzii de 8-24 de ore pe zi, 5-7 zile/săptămână, acesta fiind motivul pentru
care complianţa pacienţilor este scăzută la acest drog. Deferiprona nu este
disponibilă în ţara noastră. Deferasiroxul se administrează peroral, zilnic și a
demonstrat o capacitate foarte bună de chelare a fierului de la nivelul depozitelor,
dar și de la nivel hepatic și cardiac. Dozele sunt de 20-40mg/kg /zi și se pot
modifica în funcţie de valoarea feritinei.

Imunomodularea/imunosupresia apărute posttransfuzional sunt efecte

observate în practica clinică și publicate, dar care au fost incomplet explicate.
Transfuziile sanguine pot avea efecte benefice sau efecte nedorite asupra
evoluţiei grefelor. S-a demonstra efectul benefic al transfuziilor asupra
transplantului renal deoarece în situaţia pacienţilor transplantaţi renal și transfuzaţi
scade incidenţa rejetului grefei. Explicaţii: efectul imunosupresor și inducerea unei
stări de anergie în organismul pacientului transplantat. Dimpotrivă, s-a demonstrat
că transfuziile sanguine au un efect negativ asupra pacienţilor cu allotransplant
medular. Poattransfuzional apar anticorpi anti HLA (alloimunizare) care se
asociază semnificativ statistic cu scăderea supravieţuirii pacienţilor și cu reșută
tipurie postransplant.
Pe studii animale s-a observat că transfuziile sanguine promovează creșterea
tumorală și accelerează metastazarea. Administrarea produselor sanguine
leucodepletate nu produce același efect.
Un efect imunomodulator descris în literatură se referă la creșterea riscului
de infecţii asociat transfuziilor, ceea ce a fost demonstrat de mai multe studii
efectuate în special în perioada perioperatorie.

Complicaţiile transfuziilor masive

Transfuzia masivă reprezintă transfuzia unei cantităţi de masă eritrocitară
și/sau sânge integral echivalentă cu volumul sanguin total efectuată în interval
scurt de timp, 12-24 ore. Exemple tipice de pacienţi care necesită transfuzii masive

309
sunt pacienţii cu politraumatisme, pacienţii cu accidente rutiere, complicaţii
postoperatorii, hemoragii masive gastrointestinale sau retroperitoneale, chirurgia
militară. În cazul pacienţilor care primesc transfuzii masive exista trei categorii de
complicaţii: coagulopatia, hipotermia, anomalii electrolitice şi metabolice.
Coagulopatia poate avea mai multe cauze, poate fi produsă atât în cadrul
patologiei preexistente (hipoperfuzie tisulară, hiperfibrinoliza în cazul pacienţilor
politraumatizaţi sau cu complicaţii postoperatorii), cât și datorată transfuziilor
masive de masă eritrocitară care determină diluţia factorilor coagulării,
trombocitopenie prin diluţie, chelarea calciului de către citratul existent în punga
de produs transfuzat. Pentru prevenirea coagulopatiei nu se transfuzează doar
concentrat eritrocitar în cazul în care bolnavul necesită transfuzii masive, ci se
transfuzează și concentrat trombocitar și plasmă în raport de 1:1:1. Pe parcursul
transfuziei se efectuează hemogramă, coagulogramă și dozarea fibrinogenului și
se modifică raportul CER: CTR: Plasmă transfuzate pentru a menţine următoarele
valori ţintă: Ht > 25%, PLT > 50000/mm3, INR <1.7, Fbg > 100 mg/dl.
Anomaliile hidroelectrolitice apărute după transfuziile masive sunt cele
discutate anterior în paragraful “Toxicitatea electrolitică”.
Hipotermia se evită prin încălzirea la 37 grade C a componentelor sanguine
transfuzate. În cazul transfuziilor masive se recomandă încălzirea cu ajutorul unui
dispozitiv special la patul bolnavului.

Alternative la transfuzii. Direcţii de viitor.

Se discută tot mai mult în ultimele decenii despre alternative la tratamentul
substitutiv cu componente sanguine deoarece pe de o parte resursa sanguină este
limitată sau uneori indisponibilă și pe de altă parte terapia transfuzională poate fi
urmată de efecte adverse grave.
În specialităţile chirurgicale se practică transfuzia autologă, această tehnică
presupunând ca pacientul să doneze sânge cu câteva luni de zile înainte de o
intervenţie chirurgicală care poate fi programată. Componentele sanguine ale
pacientului vor fi stocate în banca de sânge și vor fi furnizate spitalului în
momentul efectuării operaţiei. O altă variantă ar fi transfuzia sanguină autologă
intraoperatorie, ceea ce presupune ca sângele pierdut de pacient prin plaga
operatorie să fie aspirat, eritrocitele recuperate și printr-un procedeu special
resuspendate și transfuzate pacientului.
Altă metodă utilizată în anumite specialităţi chirurgicale pentru evitarea
transfuziilor este hemodiluţia, ceea ce presupune perfuzii cu soluţii saline
preoperator, apărând o creștere a volumului sanguin, respectiv o diluţie a acestuia.
Astfel, în timpul intervenţiei chirurgicale se pierde o anumită cantitate de sânge
care conține un număr mai scăzut de celule.
Administrarea de eritropietină poate fi o alternativă la transfuziile de masă
eritrocitară în cazul pacienţilor cu anemii asociate unor boli cronice, anemii

310
ușoare-medii. În cazul aplaziei indusă de chimioterapie sau în cazul
politraumatizaţilor eritropoietina nu poate substitui transfuzia.
O alternativă la transfuziile de plasmă sau concentrate trombocitare în
sindroamele hemoragipare este reprezentată de utilizarea agenţilor antifibrinolitici.
Substitutele de componente sanguine sunt intens cercetate la ora actuală,
punându-se accent mai ales pe sintetizarea unui substitut de hematii. În această
direcţie se fac cercetări pentru obţinerea unor carrieri de oxigen, două categorii de
substanţe obţinute dând rezultate promiţătoare: derivaţi de perfluorocarbon și
carrieri care au în componenţă hemoglobină.
Derivaţii de perfluorocarbon sunt transportori cu afinitate crescută pentru
oxigen, au însă timp de înjumătăţire scurt, sub 24 de ore și s-au dovedit a fi toxici
și cu risc de producere a accidentelor vasculare cerebrale. Aceste substanţe sunt
cercetate în continuare și încă nu s-au desfășurat trialuri clinice importante pentru
a le dovedi eficacitatea.
Alte cercetări se centrează pe obţinerea unor tetrameri de hemoglobină care
pot circula liberi în sânge și pot lega oxigenul. Provenienţa acestor tetrameri poate
fi umană sau bovină. Avantajul tetramerilor de provenienţă umană ar fi că
donatorul și pacientul pot avea orice grup sanguin. Dezavantajele acestor substitute
de hematii: produc vasoconstricţie, ceea ce duce la efecte adverse renale,
cardiovasculare, gastrointestinale, etc. Tetramerii de hemoglobină de origine
bovină pot transmite boli (encefalopatie) și pot determina apariţia unor anticopi,
eficienţa lor devenind nulă. Din aceste motive se încearcă utilizarea unor tetrameri
de hemoglobină obţinuţi prin recombinare genetică. De asemenea, se încearcă
obţinerea unor vezicule artificiale care să înglobeze tetramerii de hemoglobină,
rezultatele nefiind încă publicate.
Toate aceste cercetări de obţinere a unor substitute de sânge sunt centrate
doar pe funcţia sângelui de transportor de oxigen. Sângele însă participă la
asigurarea homeostaziei organismului, fiind foarte dificil de realizat un adevărat
substitut.

Bibliografie selectivă

1. Petrov L, Cucuianu A, Bojan A. Noţiuni de transfuziologie. In: PetrovL,Cucuianu

A, Bojan A,Urian L, ed. Hematologieclinică. ed.a8-a. Cluj-Napoca: Casa Cărţii de Ştiinţă;
2009. p.357-383.
2. Dănăilă C. Transfuzia-produse, strategii, complicaţii. In: Dănăilă C, ed.
Hematologie Oncologică. Iaşi:Editura Pim, 2003. p.362-79.
3. McCullough J. Complications of Transfusion. In: McCullough J, ed. Transfusion
Medicine. 2nded. Philadelphia: El 4. McCullough J. Clinical use of blood components. In:
McCullough J, ed. Transfusion Medicine. 2 nded. Philadelphia: Elsevier Churchill
Livingstone; 2005. p.381-406.sevier Churchill Livingstone;2005. p.251-307.
4. Liesveld JL, Lichtman MA. Acute myelogenous leukemia. In: Marshall AL,
Ernest B, Thomas JK, Uri S, Kenneth K, Josef TP, ed. Williams Hematology.7 th ed. New
York: McGraw-Hill; 2006. p. 1183-236.
311
 5. Transfusion Medicine. In: Hoffman R, Benz EJ, Silberstein LE, Heslop HE,
Weitz JI, Anastasi J, ed. Hematology. Basic Principles and Practice. 6th ed. Philadelphia:
Elsevier Saunders; 2013. p. 1627-1771.
6. European Committee (Partial Agreement) on Blood Transfusion. Guide to the
preparation,use and quality assurance of blood components, 17th ed. Strasbourg, 2013.
7. Derek Norfolk. Handbook of Transfusion Medicine, 5 th ed. Sheffield:
TSO@Blackwell; 2013
8. Erika Poggiali, Elena Cassinerio, Laura Zanaboni, and Maria Domenica
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Cappellini%20MD%5bauth%5dCappelli ni.
An update on iron chelation therapy. Blood Transfus. 2012 Oct; 10(4): 411–422. doi:
10.2450/2012.0008-12
9. ***Ghidul National de utilizare rationala a sangelui si a componentelor sanguine
umane. București: Institutul Naţional de Hematologie, 2007.
10. Ministerul Sănătăţii Publice. Ordinul nr. 1.224 din 9 octombrie 2006 pentru
aprobarea Normelor privind activitatea unitatilor de transfuzie sanguina din spitale
11. *** Legea nr. 282 din 5 octombrie 2005 privind organizarea activitatii de
transfuzie sanguina, donarea de sange si componente sanguine de origine umana, precum
si asigurarea calitatii si securitatii sanitare, in vederea utilizarii lor terapeutice
12. Ministerul Sănătăţii Publice. Ordinul nr. 1.228 din 9 octombrie 2006 pentru
aprobarea Normelor privind organizarea sistemului de hemovigilenta, de asigurare a
trasabilitatii, precum si a Regulamentului privind sistemul de inregistrare si raportare in
cazul aparitiei de incidente si reactii adverse severe legate de colecta si administrarea de
sange si de componente sanguine umane
13. Ministerul Sănătăţii Publice. Ordinul nr. 1237/10 iulie 2007 privind aprobarea
Nomenclatorului National al componentelor sanguine umane pentru utilizare terapeutica

312
 CAPITOLUL 16
Transplantul medular

Anca Bojan

Celulele stem hematopoietice au capacitatea de a reconstitui întreaga

hematopoeză. Principiul pe care se bazează transplantul de celule stem hematopoietice
constă în distrugerea sistemului hematopoietic și imun prin chimioterapie și/sau
radioterapie și înlocuirea lui cu celule stem, fie de la un donator (transplant medular
allogenic), fie cu celule stem proprii (transplant autolog).
În funcţie de donator, transplantul poate fi
- singenic: de la un geamăn identic
- allogenic
- de la un donator înrudit HLA identic
- de la un donator neînrudit (voluntar) HLA identic
- de la un donator parţial identic HLA (transplant haploidentic)
Celulele stem se pot recolta din:
- măduva osoasă (transplant de măduvă)
- sângele periferic (transplant de celule stem periferice) – cel mai frecvent
utilizat
- cordonul ombilical
Colectarea celulelor stem periferice se realizează cu ajutorul unor
separatoare de celule (aparate de fereză), la care pacientul sau donatorul sunt
conectaţi prin catetere venoase periferice. Cantităţi mici și succesive din sângele
pacientului ajung în aparat prin cateterele periferice, sunt centrifugate, se reţin
celulele mononucleate (din care o parte sunt celule stem), iar restul elementelor
sanguine se reîntorc la pacient pe anticoagulant. Acest proces poate dura câteva
ore pentru colectarea unui număr suficient de celule mononucleate. Celulele stem
periferice nu se găsesc în sângele periferic în condiţii obișnuite, dar după
administrarea unor factori de creștere granulocitari sau în momentul refacerii
hematopoezei după chimioterapie, un număr de celule stem poate ajunge în sângele
periferic.
În cazul transplantului alogenic, donatorului i se administrează factori de
creștere granulocitari înainte de recoltare.
În cazul transpalntului autolog, pacientul este o persoană care are o boală
neoplazică, de aceea, înainte de recoltare se efectuează o cură de chimioterapie și
se administrează factori de creștere.
Recoltarea măduvei osoase, se realizează din crestele iliace, donatorul fiind
în anestezie generală. Se recoltează 500-1200 ml sânge medular.
313
 Recoltarea celulelor stem din cordonul ombilical se realizează după naștere,
sângele fetal fiind o sursă importantă de celule stem. Se recoltează o cantitate
relativ redusă de sânge, numărul de celule stem este destul de mic, insuficient
pentru a grefa un adult. Acest tip de transplant este utilizat mai mult la copii. Pentru
adulţi este nevoie pentru o grefă de o donare dublă pentru a obţine numărul necesar
de celule stem.

Prelucrarea celulelor stem

În cazul recoltării de sânge medular, acesta este filtrat, apoi se îndepărtează
eritrocitele (donatorul și pacientul pot fi HLA identici dar pot avea grupe sanguine
diferite), se concentrează celulele stem. În cazul autotrasplantului se poate face o
îndepărtare selectivă a eventualelor celule maligne din grefon, așa numita
“purjare”. Aceasta se poate realiza cu anticorpi monoclonali împotriva unor
antigene tumorale cuplaţi cu toxine sau bile magnetice (selecţie negativă), sau se
separă doar celulele stem cu anticorpi monoclonali anti CD34 (markerul specific
al celulei stem) cuplat cu bile magnetice și separate apoi cu un magnet (selecţie
pozitivă). În transplantul allogenic se realizează frecvent această selecţie pozitivă
de celule stem pentru îndepărtarea limfocitelot T, responsabile de reacţia grefă
contra gazdă.

Condiționarea
Pregătirea pacientului pentru transplant se face prin așa numita „condiţionare”,
prin care se urmărește distrugerea măduvei anormale prin chimioterapie agresivă,
asociată uneori cu radioterapie, adică iradiere corporală totală.
Prin acest procedeu se îndepărtează practic sistemul hematopoietic și cel
imun al pacientului. Aceasta este condiţionarea mieloablativă.
Există și un tip de condiţionare mai „blândă”, non mieloablativă, care nu
distruge complet ţesutul hematopoietic, se bazează în special pe imunosupresie,
pentru a permite celulelor stem primite să fie „acceptate”. Acest tip de condiţionare
este mai puţin agresiv și este utilizat mai ales pentru transplantarea pacienţilor
vârstnici sau cu status de performanţă scăzut.

Grefarea
Grefarea propriu zisă, se pune în evidenţă după 3-4 săptămâni de aplazie
severă, datorită distrugerii ţesutului hematopoietic, prin creșterea neutrofilelor și a
monocitelor, urmate de creșterea trombocitelor. Grefarea este de obicei mai rapidă
când se utilizează celule stem periferice decât când se utilizează măduvă.
Celularitatea măduvei revine la normal, dar rezerva medulară rămâne redusă.
Sistemul imun se reface mai greu după grefă, pacientul aflându-se într-o stare de
imunodeficienţă profundă timp de aproximativ 1 an.

314
 Transplantul alogenic de celule stem

Transplantul alogenic de celule stem constă în infuzarea celulelor stem de

la un donator HLA compatibil, înrudit sau neînrudit. Această procedură are o rată
mare de mortalitate și morbiditate, în special datorită incompatibilităţii
imunologice dintre donator și pacient, în ciuda compatibilităţii HLA. Totuși,
datorită acestei incompatibilităţi imunologice există și un efect benefic și anume
efectul grefă contra leucemie, care împiedică proliferarea ulterioară a eventualelor
celule leucemice restante.
Principalele indicaţii ale acestui tip de transplant sunt:
Afecţiuni maligne:
Leucemii acute
a) mieloblastice - în prima sau a doua remisiune completă, în funcţie de
factorii de prognostic
b) limfoblastice - în a II-a remisiune completă la copii sau adulţi cu
prognostic favorabil
- în prima remisiune completă la adulţii cu prognostic nefavorabil.

Leucemia granulocitară cronică rezistentă la inhibitori de tirozinkinaze

Limfom non Hodgkin refractar sau în recădere Limfom Hodgkin refractar
sau în recădere
Sindroamele mielodisplazice, formele cu risc crescut de transformare în
leucemia acută
Mielofibroza primară, la pacienţi tineri
Mielomul multiplu: indicaţiile sunt rare datorită vârstei pacienţilor şi
rezultatelor bune obţinute prin autogrefă
Leucemia limfatică cronică: indicaţiile sunt rare datorită vârstei pacienţilor
şi bolilor asociate
Afecţiuni nemaligne:
- Anemia aplastică
- Hemoglobinuria paroxistică nocturnă
- Anomalii genetice:
- Beta talasemia majoră
- Hemoglobinopatii
- Deficite ale imunitaţii specifice
- Boli ale celulelor fagocitare: agranulocitoza Kostman, boala Chediak-
Higashi
- Boli metabolice: mucopolizaharidozele

315
 Transplantul autolog de celule stem

Acest tip de transplant permite administrarea unor doze mari de chimioterapie

și/sau radioterapie fără a fi limitată de toxicitatea hematologică. Celulele stem proprii
sunt recoltate de la pacient în perioada de refacere după chimioterapie, cu adăugarea
factorilor de creștere, sunt stocate în azot lichid și apoi reinfuzate pacientului după
administrarea chimio și/sau a radioterapiei (condiţionarea). O limitare a acestei
metode este posibilitatea reinfuzării celulelor maligne și lipsa efectului grefă contra
leucemie (neoplazie), întrucât nu există intoleranţă imunologică.
Principalele indicaţii ale transplantului autolog sunt:
- Limfoame non Hodgkin: rezistente
- cu factori de prognostic negativi
- reşută chimiosensibilă Limfomul Hodgkin: refractar La prima sau a II-a
reşută Mielomul multiplu
De prima linie la pacienţii <65 de ani Leucemiile acute în absenţa
donatorului Tumori solide:
- Cancer testicular
- Neuroblastom
- Cancer de sân cu metastaze
- Cancer ovarian

Complicaţiile transplantului

Reacţia grefă contra gazdă

Este cea mai gravă complicaţie care survine după alogrefă si se datorează acţiunii
limfocitelor T ale donatorului asupra celulelor gazdei. Se întâlnește în proporţie de 30-
50% la pacienții allogrefaţi. Profilaxia acestei reacţii este foarte importantă, se realizează
prin tratament imunosupresor cu Ciclosporina, Metotrexat, corticoizi
Există două tipuri de reacţie grefă contra gazdă: acută si cronică. Reacţia
grefă contra gazdă acută apare în primele 100 de zile după transplant și afectează
pielea (rush cutanat la nivelul feţei, palmelor, sau a întregului corp), tractul
gastrointestinal (diaree), ficatul (sindrom de colestaza, sindrom hepatopriv).
Tratamentul acestei forme acute se face cu doze mari de corticoizi. Reacția grefă
contra gazdă cronică se manifestă după 100 de zile cu manifestări de tipul
scerodermiei, a sindromului Sjogren sau a lichenului plan.
Pot apărea, de asemenea, sindrom de malabsorbţie sau afectare pulmonară.

Infecţiile
Imediat după transplant sunt frecvente infecţiile bacteriene și fungice.
Pentru prevenirea acestora se face profilaxie cu antibiotic și antifungice
Infecţiile virale cele mai frecvente sunt cu virusuri din clasa herpes virusurilor și
cele cu cytomegalovirus (CMV). Infecţia cu CMV este deosebit de periculoasă,

316
întrucât poate determina o pneumonită interstiţială fatală. Infecţia poate fi
determinată de reactivarea virusului sau de o noua infecţie transmisă de la donator.
Este foarte important ca la pacienţii transplantaţi produsele de sânge care se
administrează să fie CMV negative și deleucocitate. Tratamentul acestor infecţii
se face cu antivirale de tipul Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet.
Mai rar se întâlnesc infecţiile cu virusul varicelo-zosterian sau cu
pneumocistis carinii.
Alte complicaţii ale transplantului allogenic sunt
- non priza grefei
- cistita hemoragică, datorată în special dozelor mari de Ciclofosfamida
administrate în condiţionare

Boala veno-ocluziva a ficatului, care se manifestă cu icter, hepatomegalie și

ascită și se datorează toxicităţii regimurilor de condiţionare

Anemie hemolitică microangiopatică

Complicaţiiile tardive cele mai frecvente sunt

- recăderea bolii de bază
- infecţii bacteriene
- pneumonite și bronsioliteobliterante
- complicaţii endocrine: hipotiroidism, tulburări de creștere la copii
- malignităţi secundare, în special limfoame non Hodgkin

Bibliografie selectivă

1. Ljubomir Petrov, Andrei Cucuianu, Anca Bojan, Laura Urian-Hematologie

clinica; Casa cartii de stiinta ,Cluj-Napoca , 2009;375-383
2. A.V.Hoffbrand, P.A.H.Moss-Essential Haematology, Wiley-Blackwell,
2010:297-313
3. Ronald Hoffman, et all:Hematology-basic principles and practice, Elsevier
Saunders, 2013, 1542-1627
4. John P.Greer, et all:Wintrobe’s clinical Hematology, Lippincot Williams and
Wilkins, 2018, 883-910
5. Ringden O,Labopin M et all-Sequential chemotherapy followed by reduced-
intensity conditioning and allogeneic hematopoietic stem-cell transplantaion in adults
patients with relapse or refractory acute myeloid leukemia: a survay from the Acute
Leukemia Working Party of EBMT;Br J Haematol,2016 Nov23,14428
6. Malard F, Harousseau JL, Mothy M-Multiple myeloma tretment at relapse after
autologus stem cell transplantation:A paractical analysis;Cancer Treat Rev 2016,52:41-47
7. Greb A, Bohlius J, Trelle S et all. High-dose chemotherapy with autologus stem-
cell support in first-line treatment of aggresive non-Hodgkin lymhoma-result of a
comprehensive meta-analysis.Cancer Treat Rev,2007;33:338-346

317
 8. Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N et al.Salvage regimens with autologus
transplantation for for relapsed large-cell lymphoma in the rituximab
era.J.Clin.Oncol,2010;28:4184-4190
9. Scott BL, Pasquini MC, Fei M et al.Myeloablative versus reduced-intensity
conditioning fio hematopoietic stem-cell transplantation in acute myeloid leukemia and
myelodysplastic syndromes.Transplant Cell Ther 2021;27(6) 483e1-483e6
10. Tahkami A.Hematopoietic stem cell transpalntation for acute myeloid
leukemia.Int J Hematol 2015;107(5);513-518
11. Tronnson A, McDonald C et alStem cell Therapies in clinical trials:Progress
and chalenges.Cell stem cell 2015;17(11)11-22

318
 Capitolul 17
Urgențe în hematologie

Laura Urian

Creşterea incidenţei hemopatiilor maligne în populaţia generală necesită o

cunoaştere mai bună a diagnosticului şi terapiei urgenţelor în hematologie.
Complicaţiile se datorează bolii propriu zise sau chimioterapiei şi pot fi :
▪ Metabolice
• Hipercalcemia
• Sindromul de liză tumorală
▪ Cardiovasculare
• Sindromul de venă cavă superioară
• Pericardita exudativă malignă/tamponada cardiacă
• Cardiomiopatia şi insuficienţa cardiacă congestivă
• Extravazarea citostaticelor
▪ Neurologice
• Sindrom de compresiune medulara
▪ Hematologice
• Sindromul de hipervâscozitate
• Hiperleucocitoza şi leucostaza
• Reacții adverse posttransfuzionale vezi cap 15. Noțiuni de transfuziologie
• Coagularea intravasurară diseminată vezi cap 13. Sindromul hemoragipar
• Purpura trombotică trombocitopenică vezi cap 13 sindromul hemoragipar
▪ Infecţioase
• Neutropenia febrilă

Urgențe metabolice
Hipercalcemia

Reprezintă cea mai comună urgenţă metabolică la bolnavii cu malignităţi,

având o frecvenţă de 10 – 20 %.

▪ Etiologie
▪ Mielom multiplu, leucemia/ limfomul cu celule T al adultului
▪ Paraneoplazic

Tablou clinic
▪ Generale: deshidratare, anorexie, prurit, fatigabilitate
319
▪ SNC : Hipotonie, miopatie proximală, convulsii, comă
▪ Cardiace : bradicardie, scurtarea intervalului QT, aritmii atriale sau
ventriculare
▪ gastro-intestinale : greaţă, vomă, constipaţie, ileus, pancreatită
▪ Renale : poliurie, nefrocalcinoză

Tratament
▪ Ca < 12 mg/ dl: pacient asimptomatic: hidratare, mobilizare
▪ Ca  12 mg/dl:
1. Hidratare 3-4 l/24
2. Diuretice de ansă: furosemid 20 – 40 mg iv. După hidratare, cu diureză
de 150 - 200 ml/ h, monitorizarea electroliţilor, creatininei, calciului
3. Bisfosfonaţi: de exemplu: Acid zoledronic 4 mg în 15 minute. Aceștia
nu au efect imediat și trebuie administrați cu precauție la pacienții cu
insuficiență renală.
4. Denosumab, un anticorp monoclonal anti RANKL care inhibă
maturarea și funcția osteoclastelor și prin aceasta și resorbția osoasă.
5. Corticosteroizi
6. În lipsa răspunsului: Calcitonina 2 – 8 U / kg subcutan sau IM. La 6 –
12 h. (inhibă degradarea osoasă prin legare directă a receptorilor
osteoclastelor)
7. În hipercalcemiile severe se recomandă dializa
8. Tratamentul cauzei

Sindromul de liză tumorală

Este consecinţa eliberării rapide a metaboliţilor celulari (acid uric, potasiu,

fosfaţi) cu depăşirea capacităţii de excreţie a rinichilor. Necorectarea anomaliilor
metabolice poate duce la insuficienţă renală şi deces.

Fiziopatologie

Acizii nucleici rezultaţi din liza celulară sunt constituiţi din purine, care sunt
metabolizate pe calea xantin – oxidazei în hipoxantine, xantine şi în final acid uric.
▪ Scăderea ph-ului şi creşterea concentraţiei acidului uric duce la precipitarea
acestuia la nivelul tubilor renali.
▪ În urma lizei tumorale se eliberează şi ioni de potasiu , efect care se poate
detecta la 6 ore după începerea chimioterapiei.
▪ Hipercalcemia poate produce aritmii severe, letale.
▪ Liza celulelor maligne duce de asemenea la eliberarea de fosfaţi, mai ales în
cazul limfoblaştilor care conţin de 4 ori mai mult fosfat decât limfocitele.

320
 Nivelul fosfaţilor creşte la 24 de ore de la liza celulară şi determină
hipocalcemie, uneori cu tetanie şi aritmii.
▪ Etiologie
▪ Chimioterapia:
• Frecvent în tumori maligne agresive (Limfom Burkitt, leucemii acute,
mielom multiplu, limfoame agresive, leucemie limfatică cronică)

▪ Ocazional poate apare după:

• Radioterapie
• Corticoterapie
• Anticorpi monoclonali
• Interferon
▪ Spontan: in cazuri rare

Tablou clinic

▪ Confuzie, tetanie, crampe musculare, aritmii (datorate hipocalcemiei)

▪ Slăbiciune musculară, fatigabilitate (hiperkaliemia)
▪ Date de laborator
▪ Hiperuricemie
▪ Hiperpotasemie
▪ Fosfor
▪ Hipocalcemie ≤ cu 7 mg/dl sau cu 25 % mai puţin faţă de valoarea de bază
▪ LDH crescut
▪ EKG: supradenivelarea undei T
▪ Prognostic și factori de risc
▪ Depinde de corectarea anomaliilor metabolice si prognostic
▪ Factori de risc sunt:
• Vârsta sub 25 de ani, sexul masculin, valori crescute ale LDH (peste 1000
U/l), Leucocite > 25 000/l
• PH –ul urinar, concentraţia acidului uric ( mai mare de 6,5 mg/ dl ),
deshidratarea, rata crescută de excreţie urinară a acidului uric, volum tumoral
mare.

Tratament

Se impune cunoaşterea de la început a pacienţilor cu risc pentru sindromul

de liză tumorală.
Profilactic:
• Hidratare 3 – 5 l / mp glucoză 5 % şi ser fiziologic 0,9 %
• Allopurinol 10 mg/ kg / zi în 2 prize ( nu se administrează cu 6
Mercaptopurina, Ampicilina) sau Rasburicaza 0,2 mg/kg în 30 minute

321
 • Monitorizarea de electroliţi, acid uric, funcție renală
• Furosemid,cu evitarea diureticelor economisitoare de potasiu
• Dializă dacă K este mai mare de 6 mmol/l, ureea peste 150 mg/dl, oligurie
• Calciu în administrare orală ( IV, poate produce aritmii, necroze tisulare)
• Hiperfosfatemia: hidratare, furosemid; în absența alimentației parenterale
se administrează 0,1g/kg hidroxid de aluminiu (leagă fosfatul din alimente)
• Dializă în caz de anurie, hiperpotasemie
• În caz de hiperkalemie: hidratare, Furosemid , Kayexalate 15 g la 8 ore în
caz de hiperpotasemie gravă

Complicații cardio-vasculare
a) Sindromul de venă cavă superioară

Sindromul de venă cavă superioară se datorează în 87-97 % din cazuri

malignităţilor primare intratoracice: limfoame,leucemii acute limfoblastice, cancer
pulmonar, tumori solide metastazate în mediastin.

Tablou clinic

▪ Eritem, edem facial sau în pelerină

▪ Cianoză facială cu edem periorbitar
▪ Dispnee, ortopnee
▪ Edem la nivelul membrelor superioare, gât
▪ Mai rar disfagie, cefalee, ameţeli, sincopă, dureri toracice
▪ Dilatarea venelor la nivelul gâtului, toracelui
▪ Colecție pleurala dreaptă
▪ Edem glotic, laringean
▪ Diagnostic
▪ Pe baza examenului clinic şi a simptomatologiei
▪ Radiografie toracică
▪ CT: permite cu mare acurateţe localizarea nivelului obstrucţiei şi poate arăta
prezenţa adenopatiilor mediastinale circulaţiei colaterale
▪ Bronhoscopie. Este utilă pentru diagnostic histopatologic

Prognostic

▪ În funcţie de etiologie, în cazul malignităţilor toracice supravieţuirea medie

este sub 5 luni. Malignitatile limfoide, in special limfomul Hodgkin are potential
curativ mare (70-80%) in schimb tumorile solide situate la acest nivel au un
prognostic deosebit de grav.

322
 Tratament

▪ Radioterapie: 3 – 4 Gy fracţionat pentru reducerea rapidă a volumului tumoral şi

ameliorarea simptomelor. Este eficientă în 70% – 90% din cazuri
▪ Chimioterapie: este indicată în cazul tumorilor chimiosensibile şi se poate
utiliza în asociere cu radioterapia
▪ Anticoagulante + trombolitice. Este o opţiune pentru pacienţii fără răspuns sau
în evoluţie
▪ Corticoterapia
▪ Diuretice

b) Pericardita exudativă malignă/tamponada cardiacă

▪ Este determinată de acumularea de fluide în pericard cu creşterea presiunii

intrapericardice.
▪ Incidență și etiologie
▪ uneori ca manifestare iniţială.
▪ Leucemii (acute mieloide, limfoblastice, pusee blastice în LGC)
▪ Limfoame
▪ Postchimioterapie : Cytarabină, Busulfan, Acid Transretinoic(ATRA)
▪ Postiradiere

Tablou clinic

▪ Lipsa simptomelor în caz de pericardită cu cantitate minimă de lichid

▪ Dispneea este simptomul cel mai frecvent
▪ Tuse, dureri toracice, disfagie
▪ Examenul obiectiv: frecătură pericardică, zgomote cardiace estompate,
puls paradoxal ( descreşterea inspiratorie cu mai mult de 10 % a presiunii
sistolice), transpiraţii, distensia venelor jugulare, edem
▪ În cazul tamponadei cardiace se adaugă în plus hipotensiune, creşterea
presiunii venoase centrale, şoc.

Date paraclinice

▪ EKG: tahicardie, complexe QRS scăzute, disritmii atriale

▪ Ecocardiografie: este considerată metoda standard de diagnostic
▪ Examenul citologic dupa pericardioenteza poate stabili etiologia.
▪ Citologia este pozitivă în 50-85 % din cazurile asociate cu malignităţi.
▪ 15-50 % din colectiile pericardice din cancere sunt cu citologie negativă şi se
întâlnesc frecvent în limfome mediastinale, limfom Hodgkin şi cancer mamar

323
 Prognostic

▪ Prezenta pericarditei maligne are prognostic rezervat; în general decesul

survine la sub un an de la diagnostic

Tratament

▪ Depinde de starea clinică a pacientului, extinderea simptomelor clinice asociate

cu compresia cardiacă şi tipul şi extinderea neoplaziei cauzatoare.
▪ Pericardita asimptomatica nu necesita tratament specific.
▪ În cazul pacienţilor cu simptome minime şi fără consecinţe hemodinamice:
tratamentul malignităţii: citostatice (limfome, leucemii) sau iradiere (limfome).
▪ În cazul tamponadei cardiace: urgent pericardiocenteză:
• Dacă există hipotensiune : infuzie intravenoasă rapidă de ser sau soluţie
Ringer
▪ În cazul pericarditelor maligne recurente :
• Pericardiocenteză şi tub de dren percutan
• Chimioterapie intrapericardică ( bleomicină)
• Rezecţie pericardică subtotală: în cazul pacienţilor cu pericardită malignă
recurentă si cu şanse de supravieţuire mai mult de 1 an; se mai poate efectua
pericardiostomă subxifoidă sau fereastra pericardioperitoneală subxifoidă care
permite drenajul continuu al lichidului pericardic în peritoneu).
• Este raportată o mortalitate de 10 % după 30 zile prin aceste proceduri.
• Alte complicaţii: edem pulmonar, şoc cardiogenic după decompresiunea
pericardică.
▪ În caz de pericardită acută postiradiere: antiinflamatoare nesteroidiene sau
corticoizi; rareori necesita pericardiotomie
▪ Radioterapia pentru pacienţii cu tumori radiosensibile care nu au mai făcut iradiere

c) Cardiomiopatia și Insuficiența cardiacă congestivă

Cardiomiopatia şi insuficienţa cardiacă congestivă sunt consecinţa utilizării

regimurilor de citostatice cu antibiotice antracicline: doxorubicin, epirubicin,
daunorubicin şi idarubicin frecvent utilizate în majoritatea hemopatiilor maligne:
leucemii, limfoame, gamapatii monoclonale maligne. Cardiotoxicitatea depinde de
doza cumulativă, ritmul de administrare şi antecedentele cardio-vasculare.

Etiologie

• Antracicline:
• Doxorubicina determină modificări histologice şi funcţionale cardiace la o
doză cumulativă de 400 mg/mp

324
 • Epirubicina are cardiotoxicitate mai redusă: doza cumulativa este de 600
mg/mp (după unele studii chiar 900 mg /mp). La o doză de 400- 600 mg/mp apar
modificări histologice minore, fără modificări funcţionale ale ventriculului stâng.
Administrarea unor doze mici de epirubicină sub 40 mg/ mp la 21 de zile determină
o toxicitate mai mare decât 40 mg/mp administrate săptămânal.
• Mitoxantrona, ciclofosfamida, ifosfamida (doze mari), paclitaxel mai ales în
combinaţie cu antraciclinele, interleukina2, alfa interferonul se pot asocia cu
cardiomiopatie.

Fiziopatologie

• Cardiotoxicitatea dependentă de doza se datorează agresiunii oxidative asupra

miocardului a radicalilor liberi dependenţi de fier şi induşi de aceşti agenţi.

Date clinice și paraclinice

• Manifestările acute sunt reprezentate de accese de tahicardie pe fondul cărora

se suprapun extrasistole polimorfe, tulburări de ritm şi de conducere, alungirea
intervalului QT pe EKG, instalarea sau agravarea unei insuficiente cardiace
congestive, necroza miocardului sau a cordajelor tendinoase cu modificarea
fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng.
• Ecocardiografia este utilă pentru evaluarea fracţiei de ejecţie a ventriculului
stâng şi a volumului cardiac.
• Biopsia endomiocardică evidentiaza degenerescenta miocardica.

Tratament

▪ Antraciclinele se contraindică la pacienţii cu antecedente valvulare, tulburări

de ritm ventriculare, ischemii miocardice, angine.
▪ Profilaxia: limitarea dozei cumulative a doxorubicinei la 450-500 mg/mp,
modificarea schemei de administrare (infuzie continuă de 3, 4 zile, administrare
săptămânală).
▪ Agent cardioprotector: dexrazosan sau ICRF 187: analog al EDTA (acid
etilendiaminotetraacetic) care prin hidroliză intramiocardică produce un
metabolit chelator de ioni metalici, împiedică formarea complexului fier 3+ -
antraciclină prevenind formarea radicalilor cardiotoxici. Se administrează în
perfuzie IV scurtă (15 minute) cu 30 minute înaintea administrării antraciclinei,
doza fiind de 10 ori echivalentul dozei doxorubicinei. Efectul protector este
demonstrat pentru doxorubicină.
▪ Tratamentul insuficientei cardiace congestive (ireversibilă):
• oprirea regimurilor cardiotoxice, restricţie de fluide şi sodiu
• diuretice

325
 • carvedilol, inhibitori ai enzimei de conversie
• transplant cardiac pentru pacienţii fără semne de boală malignă

Extravazarea citostaticelor

Reprezintă o complicaţie severă determinată de pătrunderea accidentala a

citostaticului în spaţiul perivascular sau subcutan în timpul administrării intravenoase
a citostaticelor. Frecvenţa extravazării este de 0,1-6 %. Tipul, cantitatea şi concentraţia
citostaticului extravazat determină severitatea leziunilor, constituind o urgenţă.

Etiologie

Citostaticele sunt vezicante şi iritante (extravazarea urmată de necroză

locală este mai frecventă la chimioterapice vezicante).
▪ Citostatice vezicante:
• agenţi alchilanţi: mechloretamina
• antibiotice antracicline: doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin
• alcaloizi de vinca: vincristin, vinblastin, vinorelbin
• taxani: paclitaxel
▪ Citostatice iritante
• agenţi alchilanţi: dacarbazin, carboplatin, cisplatin, ciclofosfamidă,
ifosfamidă, melphalan
• antimetaboliţi: citozinarabinozid, fludarabină, methotrexat
• altele: bleomicină, etoposid

Tablou clinic

▪ Citostaticele iritante produc:

• Reacţie inflamatorie locală,durere, edem, flebită pe traiectul venei
• Scleroză, hiperpigmentarea traseului venos (bleomicina), căldură locală, eritem
▪ Citostaticele vezicante produc:
• Afectare tisulară severă şi necroză, imediat sau după zile, săptămâni
• Durere la locul administrării cu caracter de arsură, eritem, edem, care se
accentuează în timp cu apariţia unei induraţii locale, descuamarea tegumentului, vezicule
• În cazul extravazării unei cantităţi mari apar ulceraţii şi necroză.

Tratament

▪ Masuri preventive:
• Citostaticele se administrează de către personal calificat, care trebuie
să cunoască efectele vezicante sau iritante, tehnicile de administrare,
semnele şi simptomele extravazării şi antidoturile.
• Utilizarea unui cateter venos central sau venă periferică ( la distanţă
de articulaţie, se evită zonele cu circulaţie compromisă)
326
 • Evitarea mişcării pacientului în timpul administrării
• Selectarea şi verificarea integrităţii liniei venoase prin spălare cu 8-
10 ml soluţie salină
• Raportarea imediată de către pacient a reacţiilor adverse: durere,
eritem, arsură, edem
• Injectarea lentă a citostaticului cu verificarea ritmului de
administrare, locul venopuncţiei
▪ Recunoaşterea extravazării şi instituirea tratamentului constituie o urgenţă
▪ Măsuri în cazul extravazării.
• Oprirea imediată a administrării
• Ridicarea membrului respectiv şi aplicarea de pungi cu gheaţă 24-
48 ore. În cazul alcaloizilor de vinca şi epipodofilotoxinelor se
aplică comprese calde imediat ( controversată datorită vasodilataţiei
cu creşterea distribuţiei citostaticului şi a distrucţiei celulare ) timp
de 30-60 minute
• Administrarea de corticosteroizi: dexametazonă 5 mg, intradermic şi
subcutan în formă circulară cu injecţii multiple
• Administrarea antidotului
• Aplicarea unei creme cu hidrocortizon 1 %
• Mobilizarea membrului afectat de 4 ori pe zi
• Excizia zonei şi grefă cutanată în caz de necroză, după diminuarea
fenomenelor locale

Tabelul 1. Antidoturi ale citostaticelor

Nr. Grupe de citostatice Antidoturi recomandate

crt.
0 1 2
1. Antracicline: daunorubicin, Gheaţă, dimetilsulfoxid 50-99 %
doxorubicin local, la 8 ore ,7 zile
Dexrazoxane: 1g/mp iv, în primele 5
ore, în ziua 1, 1g/mp în ziua 2, 0,5
g/mp în ziua 3
2. Alcaloizi de Vinca (vincristin, Comprese calde, hialoronidază 150-
vinblastin, vinorelbin) 1500 u s.c.
3. Epipodofilotoxine: etopozid, Comprese calde, hialuronidază
tenipozid
4. Agenţi alchilanţi Soluţie molară de tiosulfat de sodiu:
cisplatin, mechloretamină 2 sau 4 ml soluţie + 6ml apă distilată
sterilă s.c.

327
 Complicații neurologice
Sindromul de compresiune medulară

Compresiunea malignă medulara constituie o urgenţă, diagnosticul şi

tratamentul ei fiind importante pentru prevenirea complicaţiilor neurologice:
pareze, plegii, uneori ireversibile. Apare la 1-5 % din pacienţii cu neoplazii.

Etiologie

În ordinea frecvenţei sunt interesate coloana toracică, lombară şi cervicală

sau pot exista determinări multiple.
▪ Mielomul multiplu (paraplegie prin prăbuşire vertebrală sau prin compresiune
medulară realizată de ţesutul mielomatos intrarahidian) limfoame, leucemii
acute mieloide mai ales (blastoame).
▪ Cancer sân, plămân, prostată, renal, sarcoame.

Fiziopatologie

▪ Expansiunea tumorală comprimă direct maduva sau indirect prin fractură

vertebrală cu dispersarea fragmentelor osoase în canalul vertebral.
▪ Mecanism ischemic: prin obstrucţia plexurilor venoase ,edem, compresiune
capilară şi arteriolară având ca şi consecinţă ischemia substanţei albe cu
afectare neurologică secundară.

Compresiunea poate fi:

▪ La nivelul arcului vertebral posterior cu afectarea posterioară a cordoanelor
spinale.
▪ În partea posterioară a corpilor vertebrali cu compresiunea structurilor
anterioare ale maduvei
▪ La nivelul canalului spinal şi a găurii intervertebrale cu afectarea
cordoanelor postero-laterale

Tablou clinic

Sunt important de recunoscut pentru stabilirea diagnosticului de

compresiune medulara şi instituirea de urgenţă a tratamentului decompresiv.
Complicaţiile neurologice sunt ireversibile la aproape 85 % din pacienţii
diagnosticaţi tardiv. Semnele şi simptomele sunt:
▪ Durere la nivelul coloanei vertebrale localizată sau radiculară. Sunt accentuate
de mişcare, tuse.
▪ Scăderea forţei musculare, pierderea controlului sfincterian, disfuncţii
senzoriale, pareze.

328
 Examen obiectiv: durere la palparea sau percuţia vertebrei interesate
▪ Durere la nivelul teritoriului rădăcinii nervoase implicate
▪ Evaluarea tonusului sfincterian, flexiei, extensiei, nivelului de sensibilitate

Diagnostic

▪ RMN: de elecţie pentru stabilirea localizării compresiunii epidurale.

Dacă nu este disponibil sau este contraindicat se poate apela la CT
(specificitate mai redusă ca RMN).

Prognostic

▪ Sub 15 % din pacienţii diagnosticaţi tardiv se refac neurologic

▪ Prognostic mai bun în malignităţile radiosensibile: limfoame

Tratament

▪ Corticosteroizi: în cazul prezenţei simptomelor

▪ Radioterapie: reprezintă tratamentul standard pentru majoritatea pacienţilor cu
tumori maligne radiosensibile care prezintă dureri la nivelul coloanei, examen
neurologic normal, dar aspecte radiologice sugestive pentru compresiunea
cordoanelor spinale.
▪ Chirurgical: în caz de:
• compresiune prin fragmente osoase
• lipsă de răspuns la radioterapie, corticosteroizi
• etiologie necunoscută a compresiunii
o Compresiunea posterioară a maduvei: laminectomie
o Compresiunea anterioară a maduvei: rezecţie corp vertebral
▪ Chimioterapie:
▪ Lipsa răspunsului la radioterapie sau în combinaţie cu alte
modalităţi terapeutice
▪ Tumori chimiosensibile: sarcom Ewing, tumoră Wilms sau
neuroblastom

Complicații hematologice

a) Sindromul de hipervâscozitate

Hipervâscozitatea este definită ca fiind creşterea rezistenţei intrinseci a fluidelor

la curgere. Creşterea vâscozităţii sângelui este consecinţa creşterii numărului de
leucocite, eritrocite sau componente plasmatice, imunoglobulinele mai ales.

329
 Etiologie

▪ Mielomul multiplu Ig G 3 şi Ig A, macroglobulinemia Waldenstrom în 20 %

din cazuri (greutatea moleculară mare, configuraţia spaţială şi prezenţa Ig M ca
pentamer fac ca sindromul de hipervâscozitate să fie cel mai frecvent întâlnit în
MW la valori ale Ig M mai mari de 4 g/l mai frecvent)
▪ Policitemia vera: creşte vâscozitatea sangvină datorită eritrocitozei,
hiperplachetozei
▪ Leucemii acute mieloide, mai frecvent. Hiperleucocitoza apare la 13 % din
LAM şi mai comună la copii
▪ Foarte rar în creşteri policlonale ale Ig : crioglobulinemii

Tablou clinic

▪ Manifestări neurologice: ameţeli, acufene, cefalee, scotoame, convulsii,

confuzie
▪ Manifestări oftalmologice: diplopie, vedere înceţoşată, edem papilar, ocluzia
venelor retiniene. La examenul fundului de ochi aspectul este de fundus
paraproteinemicus, cu dilatări şi îngustări ale venelor retiniene (aspect de salam
legat), edem
▪ Manifestări hemoragice: purpură, epistaxis, gingivoragii, sângerări gastro-
intestinale datorită interacţiunii factorilor de coagulare cu proteina monoclonală
şi alterării funcţionale trombocitare prin acelaşi mecanism
▪ Alte manifestări: priaprism, dispnee, insuficienţă cardiacă congestivă

Tratament

▪ Prudenţă la administrarea transfuziilor de masă eritrocitară la pacienţii cu

anemie (creşterea hematocritului creşte vâscozitatea sangvină).
▪ Plasmafereză în MW şi MM
▪ Iniţierea chimioterapiei( atenție la administrarea rituximab)
▪ Corticoterapie în doze mari.
▪ În PV: flebotomie 500 ml sânge cu administrare simultană de soluţie salină 0,9
% ( până la valori ale Ht de 45 %).
▪ În leucemii acute: leucafereza şi chimioterapie cât mai curând posibil,
flebotomie 500 ml sânge cu înlocuire izovolemică de soluţie salină 0,9 % (
poate fi eficientă până la accesul la leucafereză). Scopul este reducerea
leucocitelor sub 50000/ μl.

b) Hiperleucocitoza și leucostaza

Leucostaza este consecinţa creşterii numărului de leucocite şi în special a

procentului de blaşti circulanţi la pacienţii cu leucemii acute. Acestea se aglomerează

330
în capilare producând simptome din partea diverselor organe şi sisteme sau pot
chiar eroda peretele vascular producând tumori si hemoragii.

Incidența

▪ 13% din leucemiile acute mieloide şi mai rar fiind simptomatică în

leucemiile acute limfoblastice.
▪ În leucemia limfatică cronică creşterea vâscozităţii secundare leucocitozei
se întâlneşte la valori mai mari de 500000 /µl ale leucocite.
▪ În leucemia granulocitară cronică sindromul de leucostază apare la valori
mai mari de 300 000 /µl leucocite.

Fiziopatologie

▪ Creşterea numărului de leucocite în vasele capilare pulmonare, cerebrale

cu formare de „trombi” leucocitari.
▪ Expresia anormală a moleculelor de adeziune

Date clinice

Hiperleucocitoza determină creşterea vâscozităţii şi secundar apariţia

manifestărilor din partea SNC, aparat respirator, urogenital, oftalmologice.
▪ Manifestări SNC: cefalee, ameţeli, acufene, dificultăţi de concentrare, alterarea
stării de conştienţă
▪ Manifestări din partea aparatului respirator: dispnee,tahipnee,hipoxemie
alături de febra prezentă în general la pacienţii cu hiperleucocitoză ( în absenţa
unei cauze infecţioase), hemoptizii
o auscultatoric: raluri crepitante diseminate
o RX: infiltrate interstiţial difuz
▪ Manifestări din partea aparatului uro-genital: priaprism
Anemia prezentă în general la pacienţii cu LAM poate ameliora
hipervâscozitatea la pacienţii cu hiperleucocitoză (prudenţă la transfuziile de
masă eritrocitară anterioare începerii chimioterapiei, pot iniţia leucostaza).

Tratament

▪ Leucafereză

Iniţierea precoce a chimioterapiei

▪ Se poate utiliza hidroxiuree 50-100 mg /kg anterior stabilirii chimioterapiei

331
 Complicații infecțioase

a) Neutropenia febrilă

Se refera la prezenţa semnelor sau simptomelor de infecţie la un pacient cu

neutrofile sub 1000/μl. Poate să apară în contextul hemopatiei maligne sau secundar
citostatielo administrate .Riscul infecţios este mare la pacienţii neutropenici fiind
proporţional cu intensitatea şi durata neutropeniei. Pacienţii cu neutropenie pot avea
infecţii bacteriene oculte în absenţa semnelor şi simptomelor de infecţie, sau în cazul
administrării corticosteroizilor (absenţa febrei). Mortalitatea este de 70 % în cazul
întârzierii administrării antibioticelor cu spectru larg.

Etiologie

▪ Este comună pacienţilor care primesc chimioterapie, secundară acesteia

▪ În hemopatii maligne care debutează cu leucopenii cu neutropenii care pot
prezenta de la început neutropenie febrilă: leucemii acute, SMD, HCL
Neutropeniile febrile sunt documentate clinic în 50 % din cazuri şi
microbiologic în 25 %.
▪ Bacili aerobi gram negativi: Escherichia colli, Klebsiella pneumonie,
Pseudomonas aeruginosa
▪ Coci gram pozitivi: ( 2/3 din infecţiile documentate microbiologic ): stafilococi
coagulazo-negativi ( Staphylococcus epidermidis), streptococi beta hemolitici,
streptococi viridans, enterococi, Staphylococcus aureus
▪ Creşterea incidenţei infecţiilor cu bacterii rezistente la antibiotice: stafilococi
coagulazo-negativi, Staphylococcus aureus meticilino-rezistent, enterococi
rezistenţi la vancomicină, Streptococcus pneumoniae penicilino-rezistent
▪ Fungi: în caz de neutropenii prelungite, antibioterapie: Candida( C. albicans, C.
tropicalis), Aspergillus Fusarium, Rhizopus, Trichosporon.
▪ Infecţii virale: Herpes simplex,varicelo-zoosterian ( pot produce erupţii
cutanate, encefalite, meningite, mielite, esofagite, pneumonii, hepatite, eritem
multiform, sindroame oculare), cytomegalovirus, Epstein-Bar, adenovirusuri,
virusul respirator sinciţial, parainfluenza virus, rhinovirusuri, parainfluenza A
şi B

Fiziopatologie

▪ Riscul dezvoltării neutropeniei febrile depinde de: durata şi severitatea

neutropeniei, comorbidităţi şi complicaţii asociate ( mucozită).
▪ Nadirul neutrofilelor este în general la 5-10 zile după terminarea chimioterapiei
şi depinde şi de tipul chimioterapiei administrate
▪ Refacerea hematologică (neutrofilele) este în medie la 5 zile după nadir

332
▪ Leucopenia cea mai severă şi prelungită se întâlneşte după regimurile utilizate
în leucemii acute, limfoame agresive

Date clinice

Important:
• Poate evolua fără febră la pacienţii sub tratament corticosteroid
• Lipsa semnelor inflamatorii la locul infecţiei datorită neutropeniei,
eventual eritem minor
▪ Febră cu sau fără frison
▪ Hipotermia (T<35ºC)
▪ Examen obiectiv atent: tegumente, fanere, sinusuri, cavitate bucală, faringe,
plămâni, perirectal (frecvent abcese perirectale asimptomatice), catetere
▪ Tahicardie, hipotensiune, vasodilataţie periferică şi tahipnee în caz de şoc septic

Diagnostic și date de laborator

▪ Evaluarea imediată a oricărui pacient cu neutropenie febrilă şi iniţierea

antibioterapiei empirice fără întârziere după recoltarea probelor
microbiologice.
▪ Istoric şi examinare fizică atentă (infecţii în antecedente, erupţii, tuse, dureri
abdominale, diaree, leziuni tegumentare, cateter, orofaringe, abdomen,
perineu)
▪ Recoltarea a cel puţin 2 seturi de hemoculturi: una din venă periferică şi cel
puţin una din cateter venos central. Dacă febra persistă se repetă
hemoculturile la 48-72 de ore după recoltarea iniţială
▪ Culturi spută, urină, secreţii , coproculturi (se testează pentru Salmonella,
Shigella, Campylobacter, Aeromonas, Yersinia, toxina Clostridium difficile,
protozoare: Cryptosporidium spp.) + evaluare Clostridium difficile
▪ Radiografii torace : semne radiologice minime la pacienţii cu neutropenie
chiar şi în caz de pneumonie
▪ Ecografie abdominală
▪ CT
▪ Determinarea zilnică sau la nevoie hemogramă , electroliți, funcție hepatică,
renală

Tratament

▪ Neutropenie (sub 500/mmc) cu febră peste 38,3 grade Celsius impune

instituirea de urgenţă a antibioterapiei cu spectru larg IV (atenţie la funcţia
hepatică, renală, alergii medicamentoase, interacţiuni medicamentoase)

333
 În cazul infecţiei legate de cateter:
• Nu se îndepărtează în cazul infecţiei la locul cateterului sau bacteriemiei
legate de cateter
• Se scoate doar dacă există culturi pozitive cu fungi sau mycobacterii,
lipsa răspunsului după 48 ore de antibioterapie , emboli septici, hipotensiune

• Monoterapie: ceftazidim, imipenem, cefepim, meropenem

▪ Dezavantaje: nefrotoxicitate, nu acoperă stafilococii coagulazo negativi, S
aureus meticilino rezistenţi, enterococii sensibili sau rezistenţi la
vancomicină, streptococci viridans
▪ Dublă terapie
▪ Aminoglicozid + beta-lactamină antipseudomonas
o Aminoglicozid: gentamicină,amikacină, tobramycină
o Beta-lactam antipseudomonas: ticarcilina, piperacilina,
ceftazidim, cefoperazonă
• Indicaţiiile administrării vancomicinei sunt:.
• Mucozită severă
• Infecţii legate de cateter
• Profilaxia cu chinolone
• Colonizare cu microorganisme rezistente: S aureus meticilino rezistent, S
pneumoniae penicilino/cefalosporin rezistent
• Hipotensiune
• Culturi pozitive cu gram pozitivi înaintea identificării finale: vancomicină
+ beta lactam antipseudomonas (ceftazidim)
În funcție de diagnosticul bolii hematologice, tratamentul administrat și
durata prevăzută a neutropeniei există grupe de risc infecțios.Profilaxia
neutropeniei febrile nu este indicată pentru pacienți cu limfoame, mieloame cu
durata estimată a neutropeniei sub 7 zile.

Durata tratamentului în caz de evoluție favorabilă cu infecție documentată

depinde de tipul, localizarea infecției fiind între 7-21 zile.
A. Afebril în 3 zile de tratament
• Etiologie cunoscută: se modifica antibioterapia funcţie de antibiogramă
• Etiologie neidentificată:
1. Risc scăzut/ clinic ameliorat – se continuă cu antibiotice oral:
chinolone sau cefixim
2. Risc crescut (neutrofile sub 100/mmc, mucozită, clinic instabil): se
continuă cu acelaşi tratament
• Durata antibioterapiei:
1. După 7 zile când numărul absolute de neutrofile este mai mare de
500/mm3 în ziua a 7-a

334
 2. Neutrofile sub 500/mm3 în ziua a 7-a
• A. risc crescut: continuă antibioterapia
• B. risc scăzut şi clinic ameliorat: oprirea antibioterapiei după 5-7
zile de afebrilitate
B. Febră persistentă fără etiologie în 3 zile de tratament:
1. Reevaluare: infecţie nebacteriană, bacterii rezistente, dozare inadecvată a
antibioticelor, infecţie la nivelul venopuncţiilor
▪ Continuarea antibioterapiei iniţiale / dacă nu există modificări în starea
pacientului se opreşte vancomicină
▪ Modificarea antibioterapiei:
▪ Vancomicină + acoperire pentru bacili gram negativi
▪ Amfotericină B sau fluconazol cu/fără modificarea antibioterapiei dacă
febra persistă 5-7 zile şi neutropenie este prelungită
▪ Durata antibioterapiei în cazul persistenţei febrei:
▪ Neutrofile > 500/mm3: oprire după 4-5 zile de refacere hematologică
▪ Neutrofile < 500/mm3: se continuă 2 săptămâni, reevaluare şi oprire dacă
nu există semne de infecţie şi situaţia clinică este stabilă.
▪ Antivirale în caz de infecţie virală evidentă:
▪ Acyclovir: herpes simplex, virusul varicelo-zoosterian
▪ Ganciclovir: cytomegalovirus
▪ Ribavirină: Virusul sinciţial respirator
▪ Rimantadină, amantadină: Influenza A
▪ Factori de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF, GM-CSF): se indica
înainte de apariția neutropeniei pentru pacienţii cu risc crescut de neutropenie
febrila sau la cei care au dezvoltat neutropenii severe anterioare.

Profilaxia infecţiilor la pacienţii neutropenici:

▪ Prevenirea achiziţionării de germeni patogeni
▪ Eradicarea florei microbiene endogene
▪ Măsuri de igienă fizică (spălatul mâinilor) şi alimentara (eliminarea fructelor,
vegetalelor proaspete, alimente gătite)
▪ Sisteme de purificare şi filtrare a aerului (pentru eliminarea fungilor,
Legionella)
▪ Izolare în mediu steril: reduce rata infecţiilor, nu creşte supravieţuirea
▪ Profilaxia antibiotică: trimetoprim-sulfametoxazol, fluorochinolone
▪ Profilaxia antifungică: fluconazol (determină selecţia unor specii rezistente de
Candida: C krusei, nu este active pe aspergillus), amphotericină B, caspofungina,
voriconazol, posaconazol
▪ Profilaxia antivirală: acyclovir IV pentru pacienţii cu mucozită severă cu
infecţie cu Herpes Symplex anterior

335
 b) Șocul Septic

Tabloul clinic este mai frecvent de şoc cardiovascular cu tahicardie,

hipotensiune, vasodilataţie priferică şi tahipnee, apare mai frecvent la infectii cu
gram pozitivi şi mai rar, dar fulminant cu gram negativi. Măsuri terapeutice:
▪ Infuzie rapidă de albumină 4,5 % sau Gelofuzin
▪ Corticoizi: Hemisuccinat de hidrocortizon 200 – 300 mg/6 h.
▪ CVC şi monitorizarea PVC
▪ Oxigenoterapie dacă saturaţia este sub 95 %
▪ Antibioterapie imediată, adăugarea vancomicină/ meropenem la cea iniţială
▪ Monitorizarea diurezei
▪ Inotrope în caz de tensiune arterială scăzută după gelofuzin, albumină
▪ Ventilare dacă saturaţia în O2 rămâne sub 60 %

Bibliografie

1. Lamy O. Jenzer-Closuit A. Burkhardt P.: Hypercalcemia of malignancy: An

undiagnosedand undertreated disease. J Inetrn Med,2001,250 (1): 73-79
2. Albanell J, Baselga JL.: Systemic therapy emergencies.S emin Oncol 2000.27: 347-61
3. Holland JF:Complications of cancer and its treatment, Cancer Medicine , 4-th edition,
Williams and Wilkins co. , 1997, 3061-3284
4. Bădulescu F., Pop L., Bădulescu A., Voicu V., Vademecum de chimioterapie
antineoplazică, Editura Medicală,1999 :321-323,330-333
5. Ener RA, Meglathery SB, Styler M: Extravasation of systemic hemato-oncological
therapies. Ann Oncol 2004, 15: 858-62
6. Abraham J, Allegra JC: Bethesda Handbook of Clinical Oncology. Baltimore:
Lippincott, Milliams and williams, 2001
7. Timoney JP, Malkin MG, Leone DM: Seif and cost effective use of alteplase for the
clearance of occluded venous acces devices. J Clin Oncol 2002. 20: 1918-22
8. Verso M, Agnelli G. Venous thromboembolism associated with long term use of
central venous catheter in cancer patients. L Clin Oncol 2003, 21: 3665-75
9. Donato V, Bonfili P, Bulyonetti N, et al: Radiation therapy for oncological
emergencies. Anticancer Res 2001,21 (3C) : 2219-2224
10. Talcott JA, Stomper PC, Drislane FV.Assessing suspected spinal cord compression:
A multidisciplynary outcomes analysis of 342 episodes. Suport care cancer . 1999, 7 (1): 31- 38
11. Feusner J, Farber MS.Role of intravenous allopurinolin the management of acute
tumor lysis syndrome. Semin Oncol, 2001,28 (2 suppl 5): 19-22
12. Stevens DA, Kan VL, Judson MA , et al: Practice guidelines for disease cased by
Aspergillus . Clin Infect Dis. 200, 30: 696-709
13. Anderson TM, Ray CW, Nwogu CE, et al: Pericardial catheter sclerosisvs surgical
procedures for pericardial effusions in cancer patients. J Cardiovasc Surg, 2001,42: 415-419
14. Hancock EW: Neoplastic pericardial disease. Cardiol clin 1990, 8: 673- 82
15. Keefe DL: Anthracycline induced cardiomyopathy. Semin Oncol 2001, 28: (4 suppl
12): 2-7

336
 16. Singal PK, Iliskovic N: Doxorubicin induced cardiomyopathy.N Engl J Med. 1998,
339: 900-5
17. Husband DJ: Malignant spinal cord compression : prospective study of delays in
refferal and treatement. BMJ 1998, 317: 18
18. Loblaw DA, Laperriere LJ: Emergency treatment of malignant extradural spinal
cord compressin: an evidence based guideline. J Clin Oncol 1998,16:1613
19. Bockman R: The effect of gallium nitrate om bone resorbtion. Semin. Oncol. 2003,
30 (2 suppl 5): 5-12
20. Nussbaum SR, Younger J, Vandepol CJ et al: Single dose intravenous Therapy with
pamidronate for the treatment of hypercalcemia of malignancy: comparison of 30, 60, 90 mg
dosages. Am J Med 1993,95: 297-304
21. Altman A : Acute tumor lysis syndrome. Semin Oncol 2001, 28: 3-8
22. Pui CH: Urate oxidase in the prophylaxis or treatment of hyperuricemia: the United
States experience. Semin Hematol 2001, 38: 13-21
23. Ozer H, Armitaje JO, Bennet CL et al for the ASCO Growth Factors Expert Panel:
2000 update of recommendations for the use of hematopoietic colony stimulating factors:
evidence based, clinical practice Guidelines. J Clin Oncol 2000,18: 3558-85
24. Stewart AF: Hypercalcemia associated with cancer. N Engl Med 2005, 352: 373-379
25. Glass DA II, Patel MS, Garsenty G. A new insight into the formation of osteolytic
lesions in multiple myeloma.N Engl J Med 2003, 349 : 2479-2480
26. Mundy GR, Guise TA. Hypercalcemia of malignancy. Am J Med 1997, 103: 134-145
27. Sipsas NV, Bodey GP, Kontoyiuannis DP. Perspectives for the management of
febrile neutropenic patients with cancer in the 21- th cantury. Cancer 2005, 103: 1103-1113
28. Walker M. Status peilepticus: an evidence based guide. BMJ. 2005; 331: 673 – 677
29. Spodick DH. Acute cardiac tamponade. N Engl J Med. 2003; 349; 684 – 690.

337
 CAPITOLUL 18
Imagini citologie

Mariana Paţiu

Figura 1. Frontiu din aspirat medular. Col. MGG

Elemente din seriile granulocitară, eritrocitară și megacariocitară

Figura 2. Frotiu din aspirat medular. Col. MGG.

Insula eritropoietică: eritroblaști în diferite stadii de maturație
în jurul unei celule reticulare.

338
 Figura 3. Frotiu din aspirat medular. Col. MGG.
Seria eritrocitară. Precursori eritrocitari: A – Proeritroblast, B – Eritroblast bazofil,
C – Eritroblast policromatofil, D – Eritroblast oxifil.

Figura 4. Frotiu din aspirat medular. Col. MGG. Seria eritrocitară. Precursori eritrocitari:
A – Proeritroblast, B – Eritroblast bazofil, C – Eritroblast policromatofil,
D – Eritroblast oxifil.

339
 Figura 5. Frotiu din aspirat medular. Col. MGG.
Seria granulocitară. Precursori: A – Mieloblast, B – Promieiocit, C – Mielocit,
D – Metamielocit, E – Segmentat neutrofil.

Figura 6. Frotiu din aspirat medular. Col. MGG.

Seria granulocitară. Precursori: A – Mieloblast, B – Promieiocit, C – Mielocit,
D – Metamielocit, E – Segmentat neutrofil.

340
 Figura 7. Frotiu din aspirat medular. Col. MGG
Seria megacariocitară. Megacarioblast și megacariocite

Figura 8. Frotiu din aspirat medular. Col. MGG

Megacariot trombocitogen

341
 Figura 9. Anemie microcitară hipocromă feriprivă. Hematii microcitare;
hipocromie variabilă pânp la anulocit; eliptocite hipocrome („creion”).

Figura 10. Frotiu sanguin. Col. MGG.

Anemie din afecțiuni cronice. Hematii normo-microcitare. Discretahipocromie.
Dispoziție „în fisicuri” a hematiilor.

342
 Figura 11. Frotiu din aspirat medular. Colorație cu albastru de Prusia (REACTIA
PERLS). Sideroblaști inelari (sideroblaști cu granulele siderotice dispuse circular în jurul
nucleului) (săgeata)

Figura 12. Frotiu medular. Col MGG

Anemie megaloblastică megaloblaști în toate stadiile de maturație cu asincronism de
maturație nucleo/citoplasmatic.

343
 Figura 13. Frotiu sanguin. Col. MGG
Anemie megaloblastică. Hematii normocitare și macrocitare; (1) macro-ovalocite;
granulocit neutrofil hipersegmentat.

Figura 14. Frotiu sanguin. Colorație MGG

Sferocitoză congenitală. Microsferocite (1), macrocite policromatofile (2),
Eritroblast policromatofil (3).

344
Figura 15. Frotiu sanguin. Anemie hemolitică prin fragmentare eritrocitară.
Frecvente schizocite (săgeata).

Figura 16. Celula Gaucher Tezaurismoze

345
 Figura 17. Frotiu periferic. Colorație MGG.
Leucemie acută mieloidă LAM1 –FAB. Blaști mieloizi, unii cu corpi Auer (săgeata).

Figura 18. Frotiu medular. Colorație MGG.

Leucemie acută mieloidă LAM1 –FAB.
346
 Figura 19. Frotiu sanguin. Col. MGG.
Leucemie acută promielocitară (LAM3-FAB).
Celulele imature (promielocite) au citoplasma mai abundentă cu numeroase granulații

Figura 20. Frotiu sanguin Coloratie MGG.

Leucemie promielocitară. Promielocit atipic cu corpi Auer multiplii,
cu dispoziție „în grămadă de surcele”

347
Figura 21. Frotiu sanguin. Col MGG. Leucemie acută monoblastică (LAM5b-FAB).

1
1

Figura 22. Frotiu sanguin. Colorație MGG.

Leucemie acută mieloidă M6 –FAB (eritroleucemie).
Blaști (1) și frecvenți eritroblaști în diverse stadii de maturație .
348
 Figura 23. Frotiu din aspirat medular. Col MGG.
Eritroleucemie (LAM6-FAB). Frecvenți eritroblaști predominant macroblastici, unii
binucleați, câteva granulocite neutrofile și blaști mieloizi

Figura 24. Frotiu din aspirat medular .Col MGG. X 1000

Leucemie acută limfoblastică LAL 1-FAB

349
 Figura 25. Frotiu sanguin. Col MGG.
Leucemie acută limfoblastică.

Figura 26. Frotiu din aspirat medular. Col. MGG.

Leucemie acută limfoblastică LAL3-FAB (Burkitt-like) cu blaști cu citoplasma intens
bazofilă și numeroase vacuole

350
 Figura 27. Modificări diseritropoietice.
A – megaloblast ortocromatofil cu punte internucleară.
B – megaloblast policromatofil binucleat cu nuclee inegale.
C – megaloblast policromatofil cu defecte de hemoglobinizare.

Figura 28. Modificări disgranulopoietice

A – granulocit segmentat neutrofil cu anomalie pseudo Pelger Huet sidegranulare totală.
B – granulocit segmentat neutrofil cu nucleu inelar.
C – blast cu corp Auer.

Figura 29. Modificări dismegacariopoietice.

A –megacariocit cu nucleu displazic bilobat.
B – micromegacariocit.
C – megacaricit cu nucleu nelobat.
351
 Figura 30. Frotiu din aspirat medular. Anemie aplastică.
Frotiul medular conține țesut gras (adipocite) și foarte puține elemente hematopoietice

Figura 31. Frotiu sanguin. Col. MGG.

Leucemie mieloidă cronică, fază cronică. Deviere ordonată la stânga a formulei
leucocitare, bazofile (1) și eozinofile (2).

352
 Figura 32. Frotiu din aspirat medular. Col. toluidina.
Leucemie mieloidă cronică. Bazofilie. Granulațiile bazofile sunt colorate în roșu-
purpuriu la toluidină.

Figura 33. Frotiu sanguin. Mielofibroză primară.

Frecvente dacriocite (hematii în formaă de lacrimă sau picătură)
353
 Figura 34. Frotiu sanguin. Col. MGG.
Mielom multiplu. Hematii cu dispoziție „în fisicuri”.

Figura 35. Frotiu medular. Col MGG.

Mielom Multiplu. Infiltrat plasmocitar.
354
Figura 41. Boala Bernard Soulier – se observă trombocite mari (megalotrombocite).

Figura 42. Trombocite gri

Figura 43. Anomalia May Hegglin

Trombocite mari, hipogranulare, incluzii bazofile în neutrofile.

355