CURSUL Ia

A. ANEMIA GLOBALA) Definitie APLASTICA (INSUFICIENTA MEDULARA

Anemia aplastica este o boala caracterizata prin pancitopenie in sangele periferic asociat, cu o maduva hematopoietica hipocelulara, afectand toate cele trei linii celulare autohtone : eritrocitara, granulocitara si megakariocitara. Reprezinta o insuficien]a medulara cantitativa, secundara dispari]iei complete sau par]iale a ]esutului hematopoietic, fara proliferare celulara anormala. Poate fi congenitala sau dobandita, iar in acest ultim caz poate fi primitiva sau toxica. Aplazia medulara este legata de o reducere a numarului de celule suse pluripotente susceptibile sa se diferen]ieze. Aplazia pune in joc prognosticul vital ini]ial prin riscul infec]ios si hemoragic. Asocierea diagnosticului sau descoperirea ulterioara a unei hemoglobinurii paroxistice nocturne (HPN), a unui sindrom mielodisplazic sau mai rar, a unei leucemii acute mieloblastice trebuie luata in considerare pentru fiecare pacient. Conceptul de anemie aplastica a fost introdus `n 1888, de Erlich care comunica cazul unui pacient cu anemie si leucopenie severa, in absenta maduvei active, la necropsie. Termenul a fost introdus de Chauffard, in 1904, dar cu un in]eles mai larg. Acesta a fost limitat la conceptul actual, in 1959, de catre Scott si col.

Epidemiologie
este o boala rara, cu o incidenta anuala de aproximativ 2 6 cazuri la un 100.000 de persoane. survine rar in primul an de viata. Inciden]a creste pana la varsta de 20 ani, se mentine stabila pana la 60 ani pentru a creste din nou, dupa aceasta varsta. Tabelul 1. Clasificarea etiologica a anemiilor aplastice

CLASIFICAREA ETIOLOGIC| A AN. APLASTICE

I. Anemii aplastice dobandite
A. Agen]i fizici si chimici - Agen]i care produc in mod regulat aplazie cu efectul propor]ional cu doza - radia]ii ionizante, substan]e radioactive - benzenul si deriva]ii sai - insecticidele organoclorurate Agenti care produc accidental hipoplazia medulara - medicamente

B. Agen]i infec]iosi - virusul hepatitei non-A, non-B (altul dec^t virusul hepatitic C) - virusul Epstein-Barr

C. D. E. F. A. B. C. D.

parvovirusul virusul imunodeficien]ei umsne bacilul Koch Sarcina Timopatii - timoame, scleroza timic\ Fasciita cu eozinofile Idiopatice (50%)

II. Constitutionale
Anemia Fanconi Sindromul Shawchman-Diamond Diskeratoza congenitala Anemia aplastica familiala

Etiologia

Anemia aplastica poate fi primitiva, sau familiala, si secundara sau dobandita (Tabelul I). In cazul formelor dobandite, pentru aproximativ 50% dintre cazuri, cauza ramane nedeterminata (anemia aplastica idiopatica). Tabelul II. PRODUSE MEDICAMENTOASE ASOCIATE CU APLAZIE MEDULAR|
Clasa terapeutica Agen]i antiinfectiosi Asociere frecventa Cloramfenicol Quinacrina Asociere rara Penicilina Meticilina Sulfamidele Antiinflamatorii Fenilbutazona Tetracicline Acidul acetilsalicilic Indometacin Anticonvulsivante Antitiroidiene Sedative Antidiabetice orale Altele Compu[i de aur Metilfenilhidantoina Trimetadiona Diclofenac Carbamazepina Difenilhidantoina Carbimazol Propiltiouracil Meprobamat Clorpromazin Tolbutamid Clorpropamid d-Penicilamina Cimetidina Ticlopidina

O a doua mare cauza, o reprezinta agentii fizici si chimici. Expunerea acuta la radiatii ionizante sau la substante radioactive (accidentala, profesionala sau conflictuala) poate produce hipoplazie sau aplazie

medulara, efectul fiind dependent de doza de radiatii. Agenti chimici industriali sau medicamentosi pot determina anemie aplastica. Unii sunt recunoscuti ca agenti etiologici, expunerea antrenand frecvent hipoplazia medulara, cum este cazul benzenului si derivatilor si, tetraclorura de carbon, insecticidele organoclorurate. Al]i agenti produc numai ocazional aplazie medulara, un rol important jucandu-l si sensibilitatea sau susceptibilitatea individuala. In acest grup intra o serie de medicamente ca : Cloramfenicol, Fenilbutazona, sulfonamide, compusi de aur, anticonvulsivante(Tabelul II). Infec]iile, in special virale, pot determina insuficienta medulara global\. Hepatitele virale pot antrena, uneori, citopenii variabile, tranzitorii iar rareori, se pot instala aplazii severe. Acestea apar mai ales in cazul hepatitelor non-A, non-B, produse de un alt virus decat virusul C. Survin predominant la adul]ii tineri, de sex masculin, in faza de recuperare a perioadei acute. Evolu]ia este adesea fulminanta, cu supravie]uire pe termen lung sub 10%. Au fost semnalate cazuri de anemie aplastica in cursul infectiilor cu virusul citomegalic, virusul Ebstein-Barr sau parvovirus. Ultimul survine adesea pe fondul unei anemii hemolitice congenitale (drepanocitoza, talassemie). Pancitopenii, uneori severe, au fost semnalate la bolnavi cu tuberculoza dar, adesea, maduva nu este hipoplazica. Anemii aplastice au fost semnalate, rar, si in alte afectiuni ca : colagenoze ca sclerodermie, fasciita cu eozinofile ; in cursul sarcinii, cu ameliorare postpartum sau postabortum ; afec]iuni timice ca scleroza timica, timoame ; anorexie nervoasa boala grefa contra gazda

Fiziopatologie
Cateva mecanisme concura la producerea anemiei aplastice : Anomalii cantitative sau/si calitative intrinseci, ale celulelor stem hematopoietice ce antreneaza un deficit de productie a liniilor celulare sanguine. Ramane mecanismul fundamental, unanim acceptat si confirmat de o serie de observatii. Existenta unui defect la nivelul micromediului medular. Un micomediu competent este necesar viabilitatii si functionalitatii celulelor stem. Orice anomalie la nivelul acestor componente ar putea altera micromediul cu incompeten]a celulelor stem. Anomalii cantitative sau calitative in productia de factori de crestere hematopoietici sau alterari in productia de citokine cu efect inhibitor asupra hematopoiezei. Supresia imunologic\ a hematopoiezei mediate umoral, celular sau prin limfokine. Mecanismele ce par implicate `n majoritatea cazurilor sunt primul [i ultimul, sau o combina]ie a acestora.

Manifestari clinice
Debutul este adesea insidios. Simptomele depind de severitatea citopeniilor, viteza de progresie a acestora, apari]ia complica]iilor infec]ioase sau hemoragice. a. Manifest\ri la diagnostic Astenie progresiv\, fatigabilitate, ame]eli, vertije [i alte semne datorate anemiei [i sc\derii oxigen\rii tisulare ; Infec]ii cu diferite localiz\ri, `n func]ie de severitatea neutropeniei. Sunt adesea bacteriene, cu germeni ocazional patogeni. La cei trata]i cu antibiotice pot surveni infec]iile fungice. S^nger\ri, cu diverse localiz\ri : cutanate, mucoase, organice. Frecven]a [i severitatea lor depinde de severitatea trombocitopeniei. Riscul cre[te c^nd trombocitele scad sub 20.000/mm3. b. Semne clinice Examenul clinic poate releva semne legate de cele trei sindroame (anemic, hemoragic, infec]ios) paloare sclero-tegumentar\ cu tent\ cerat\; purpur\ pete[ial\ [i echimotic\; hemoragii mucoase (bucale, digestive, metroragii), retiniene stomatit\, gingivit\, faringo-amigdalit\, adesea de tip ulceronecrotic; splenomegalie poate apare `n evolu]ie, iar hepatomegalia [i adenopatiile sunt rar semnalate. Prezen]a lor la diagnostic atrage aten]ia asupra unei patologii asociate.

Examenele paraclinice
a. Examenul s^ngelui periferic anemie normocrom\, normocitar\, aregenerativ\ este semnul cel mai frecvent `nt^lnit. Uneori se poate eviden]ia o macrocitoz\ moderat\ cu anizocitoz\; leucopenie cu neutropenie cu PN < 1.500/mm 3 [i uneori monocitopenie; limfocitoz\ relativ\ (70 90 % `n formul\); trombocitopenie de severitate variabil\; frotiul eviden]iaz\ o morfologie eritrocitar\ normal\, cu excep]ia unei macrocitoze moderate. Absen]a celulelor anormale de pe frotiu b.Analize biochimice fierul seric este crescut ca [i satura]ia siderofilinei; timpul de s^ngerare este alungit, corespunz\tor trombocitopeniei.

severit\]ii

c. Examenul m\duvei osoase Mielograma : m\duva este hipocelular\, cu rarefierea celor 3 linii mieloide [i cre[terea relativ\ a num\rului de limfocite, plasmocite [i

celule histiocitare. Absen]a semnelor de dismielopoiez\ sau a celulelor anormale. Totu[i, o mielogram\ sarac\ nu poate constitui singura criteriul de diagnostic pentru aplazia medulara. Biopsia osteomedulara (BOM) este indispensbila pentru diagnostic !!! BOM : m\duva este hipocelular\, chiar dezertic\ cu rare zone celulare `ntre adipocite, [i un edem hemoragic al tramei de sus]inere. Ea confirm\ absen]a celulelor tumorale sau a mielofibrozei.

d.Alte examene

Studiul citogenetic
pentru c\utarea unei fragilit\]i cromozomiale excesive. La pacientii de p^na la 40 ani putem evoca posibilitatea unei boli Fanconi. cariotipul medular : `n cautarea unei trisomii 8 sau monozomie 7 (semne de evolu]ie). Scintigrafii - `ncorporarea medulara de Indium-transferina sau de Fe 59 care pot fi absente sau diminuate sau `ntarziate e. Bilant complementar Grup sanguin + fenotip eritrocitar complet (inaintea oricarei transfuzii). Cautarea de aglutinine neregulate Fenotipare HLA a pacientului si fratriei (daca < 65 ans) Bilant imunologic si virologic : serologii virale (HIV, hepatite A, B et C ; EBV, parvovirus B19, CMV) ; anticorpi anti-nucleari, factor reumatoid.

Diagnostic diferen]ial
Diagnosticul de anemie aplastic\ este un diagnostic de excludere ce impune eliminarea celorlalte cauze care conduc la pancitopenie (cauze centrale sau periferice)(Tabelul III). Tabel III

CLASIFICAREA ETIOLOGIC| A PANCITOPENIILOR

A. Cauze centrale (medulare) A.1. Mecanism infiltrativ/hipoplazic leucemii acute aleucemice mielom multiplu infiltrare medular\ limfomatoas\ metastaze medulare carcinomatoase (mecanism infiltrativ sau inhibitor citokinic) - fibroza medular\ - osteomielofibroz\, osteopetroz\ - anemia aplastic\ A.2. Mecanism displazic - deficit de acid folic [i vitamina B12 - sindroame mielodisplazice - altele : infec]ii severe, bruceloz\, sarcoidoz\ B. Cauze periferice

B.1. Hipersplenism - splenomegalie congestiv\ - limfoame splenice - tezaurismoze - boli infec]ioase : tuberculoz\, sifilis, kala-azar - hepatopatii cronice - primitiv B.2. Autoimunitate - sdr limfoproliferative - lupus sistemic diseminat C. Mecanisme mixte hemoglobinuria paroxistic\ nocturn\ infec]ii : septicemii, micobacterii, bruceloz\ sarcoidoza sarcina

Evolu]ia complica]iile [i prognosticul

Prognosticul acestor pacien]i r\m^ne destul de rezervat. Introducerea grefei medulare de la donator `n arsenalul terapeutic al anemiei aplastice a determinat o ameliorare a supravie]uirii globale. }in^nd cont `ns\, de limit\rile impuse de v^rst\ [i de [ansa de a avea un donator, ameliorarea nu este semnificativ\. Supravie]uirea acestor pacien]i urmeaz\ un model bifazic cu o mortalitate precoce crescut\ (25% `n primele patru luni) care apoi scade treptat. Mortalitatea global\ la 5 ani este de 70% . Un sfert supravie]uiesc sub un an, 50% peste un an iar 10 20 % se remit spontan. Mediana de supravie]uire este de 12 luni. Prognosticul bolii depinde de diferi]i factori. De-alungul timpului s-au `ncercat realizarea de indici prognostici pe baza acestor factori. Grupul Interna]ional de Studiu al Anemiei Aplastice a realizat un sistem mai simpu de evaluare prognostic\ folosind drept criterii : num\rul de neutrofile, trombocite, procentul de reticulocite [i gradul de hipocelularitate medular\. Astfel anemiile aplastice se clasific\ `n u[oare, medii [i severe, cu prognosticul corespunz\tor (Tabelul IV). Tabelul IV

CRITERII PENTRU ANEMIE APLASTIC| SEVER|

Neutrofile < 500/mm3 Trombocite < 20.000/mm3 Reticulocite < 1% M\duva cu hipocelularitate sever\ (25%) sau cu hipocelularitate moderat\ (50%) dar cu celulele hematopoietice sub 30% din celulele reziduale * Aplazia sever\ este definit\ dou\ sau trei criterii sanguine sau de criteriul medular

CRITERII PENTRU ANEMIA APLASTIC| MODERAT|

neutrofile 500 - 1500/mm3 trombocite 20.000 - 40.000/mm3 reticulocite 20 000 - 40 000/mm3 m\duv\ cu hipocelularitate moderat\ (50%)

Mortalitatea precoce este determinat\ de complica]iile infec]ioase sau hemoragice. Evolu]ia de lung\ durat\ este marcat\ de riscul unor neoplazii hematologice (leucemii, mielodisplazii), mai ales la ce trata]i cu imunosupresoare, sau tumori solide, mai ales la cei cu gref\ medular\. Prognosticul pacien]ilor cu anemie aplastic\ moderat\ este mai bun dec^t al pacien]ilor cu forma sever\, totu[i, mul]i dintre pacien]i vor deceda ca urmare a complica]iilor antrenate de pancitopenie sau de supra`nc\rcarea cu fier secundar\ transfuziilor repetate.

Tratamentul
Strategia terapeutic\ `n anemia aplastic\ se bazeaz\ pe severitatea bolii, datele din literatur\ referitoare la r\spunsul terapeutic ob]inut la diferitele modalit\]i terapeutice utilizate, [i de evolu]ia bolii. Pacien]ii care prezint\ o form\ sever\ de boal\ (vezi criteriile) trebuie trata]i c^t mai rapid pentru c\ dintre ace[tia marea majoritate vor deceda `n primele patru luni sau/[i `n primii doi ani. Pentru ace[tia prima op]iune terapeutic\ o reprezint\ grefa medular\. Ei vor fi evalua]i `n acest scop (tipare HLA), ]in^nd cont de aspecte legate de v^rst\ [i de existen]a unui poten]ial donator. ~n cazul `n care aceste condi]ii nu sunt `ntrunite se va apela la tratamentul imunosupresor.

Tabloul VI OP}IUNI TERAPEUTICE ~N ANEMIA APLASTIC|

Tratamentul de prim\ linie Allogrefa de m\duv\ osoas\ donator din fratrie donator familial compatibil HLA Imunosupresie GAT 15 mg/kg/zi, 8-10 zile +/- Metilprednisolon GAL 0,75 mg/kg/zi, 8-10 zile +/- Metilprednisolon Ciclosporin\ 12 mg/kg/zi cu modulare s\pt\m^nal\ GAT + Ciclosporin\ Tratament de a doua linie Hormonii androgeni Testosteron, testosteron propionat 1-2 mg/kg/zi, 3 - 6 luni Oximetalon 3-5 mg/kg/zi, 3 - 6 luni Corticoterapie Factori de cre[tere hematopoietic\ G-CSF sau GM-CSF 300-350 microg/zi, 21 zile + Metilprednisolon 0,5-1 g/zi, 5 zile Allogrefa medular\ donator str\in compatibil HLA donator `nrudit par]ial compatibil Tratament adjuvant Transfuzii de concentrate eritrocitare Transfuzii de concentrate plachetare Transfuzii de concentrate leucocitare Profilaxia [i tratementul complica]iilor infec]ioase

Tratamente experimentale Factori de cre[tere hematopoietic\ stem cell factor trombopoietina combina]ii Anticorpi monoclonali anti limfocite T

I. Terapia de sus]inere 1. M\suri generale supravegherea periodic\ a tabloului hematologic cu administrarea de transfuzii [i adoptarea m\surilor de limitare a riscului infec]ios sau hemoragic, dup\ caz `ntreruperea contactului cu orice poten]ial toxic medular `n cazul `n care num\rul granulocitelor scade sub 1.000/mm 3, sau al polimorfonuclearelor neutrofile scade sub 500/mm 3 riscul infec]ios cre[te semnificativ impun^nd o serie de m\suri de protec]ie ca : o evitarea locurilor aglomerate [i contactul cu persoane infectate, o sp\larea frecvent\ a m^inilor cu dezinfectante. La pacien]ii spitaliza]i se impun m\suri de reducerea poten]ialului infectant : o izolarea pacien]ilor, cu limitarea accesului vizitatorilor o dezinfectarea frecvent\ a m^inilor, corpului, obiectelor, suprafe]elor. o utilizarea de m\[ti, bonete, m\nu[i de c\tre personalul medical. o utilizarea profilactic\ a antibioticelor nerezorbabile pe cale oral\ pentru reducerea riscului de infectare cu germeni din tubul digestiv, sau utilizarea profilactic\ de sulfamide sau chinolone. injec]iile intramusculare sunt contraindicate (trombocitopenie) se recomand\ utilizarea aparatelor de ras electrice `n locul lamelor de ras periajul dentar cu o periu]\ moale prevenirea sau scurtarea s^nger\rilor catameniale `n cazul `n care acestea sunt abundente 2. Terapia substitutiv\ transfuzional\ se impune de fiecare dat\ c^nd valorile hematologice devin manifeste clinic (anemie, s^nger\ri, infec]ii) afect^nd calitatea vie]ii sau antren^nd un risc letal. pentru persoanele cu poten]ial grefabil transfuziile vor fi evitate pe c^t posibil, mai ales cu produse provenind de la donatori familiali, pentru prevenirea imuniz\rilor fa]\ de antigenele familiale (ceea ce ar favoriza reac]ia gref\ contra gazd\). Atunci c^nd se impun, se vor folosi produse deleucocitate, iradiate, eventual de la donatori f\r\ infec]ie cu virus citomegalic `n antecedente. `n caz de anemie, se vor transfuza concentrate eritrocitare. Valoarea prag a hemoglobinei poate fi de 6 mg/dl, sau de 8 mg/dl la cei cu instalare rapid\ sau cu alte tare organice ce pot fi poten]ate de anemie.

 `n caz de trombocitopenie se vor transfuza concentrate trombocitare multidonor sau unidonor. Valoarea prag pentru care se indic\ transfuzia, este de 10.000 20.000/mm 3, aceast\ valoare put^nd cre[te p^n\ la 50.000/mm 3 `n caz de s^nger\ri, asocierea unor afec]iuni cu poten]ial hemoragic, asocierea de febr\, infec]ii, anomalii ale coagul\rii. transfuzia de concentrate granulocitare poate fi indicat\ `n caz de infec]ie sever\, documentat\, insuficient controlat\ de antibioterapie. 3. Tratamentul episoadelor febrile orice episod febril `n context de granulocitopenie [i/sau neutropenie impune demararea unei antibioterapii empirice cu un spectru larg. la apari]ia febrei (peste 38 38,5 0C) se impune o anamnez\ am\nun]it\ [i un examen clinic atent pentru orientarea spre focarul infec]ios [i posibilul agent infectant. ~n plus, se impune prelevarea diverselor produse biologice pentru examene bacteriologice (urin\, s^nge, sput\, exudat faringian, pl\gi, catetere), eventual examene speciale pentru anumi]i germeni fungi, Listeria, Nocardia, Pneumocystis). demararea tratamentului antibiotic cu o asociere cu spectru larg ca : penicilin\ semisintetic\ (amoxicilina, amoxicilina+acidul clavulanic, piperacilina) cu un aminoglicozid (gentamicina, amikacina, netromicina), sau o cefalosporin\ (cefuroxim, ceftazidim) cu un aminoglicozid sau o chinolon\ de a treia genera]ie (ofloxacina, ciprofloxacina, pefloxacina). ~n caz de suspiciune a unei infec]ii cu gram-pozitivi, `n special stafilococ rezistent la meticilin\, sa va asocia Vancomicina sau Teicoplanina. ~n caz de infec]ie fungic\ se va apela la amfotericin\ B, fluconazol sau itraconazol. Ulterior tratamentul poate fi adaptat `n func]ie de rezultatele examenelor bacteriologice. II. Modalit\]i terapeutice 1. Transplantul medular reprezint\ tratamentul de elec]ie pentru pacien]ii cu v^rsta sub 40 ani, cu form\ sever\ de boal\ [i care au `n fratrie un donator poten]ial cu compatibilitate HLA total\. Peste 40 ani riscul grefei cre[te put^nd dep\[i beneficiul, astfel c\ peste 50-55 ani (60 pentru unele center) grefa `[i pierde indica]ia; riscul complica]iilor post-gref\ este cel mai sc\zut `n cazul gemenilor monozigo]i (grefa singenic\); dat fiind num\rul sc\zut de pacien]i cu donator compatibil `n fratrie comparativ cu num\rul pacien]ilor cu anemie aplastic\, exist\ tendin]a de a l\rgi sfera poten]ialilor donatori prin utilizarea de donatori ne`nrudi]i, dar cu compatibilitate HLA complet\ sau donatori, rude cu pacientul dar cu compatibilitate par]ial\; complica]iile majore ale grefei medulare sunt respingerea grefei [i boala grefei contra gazd\. respingerea grefonului fie de la `nceput (absen]a gref\rii celulelor su[e hematopoietice) sau secundar\ (dup\ grefare) reprezint\ o

complica]ie major\ a transplantului la cei cu anemie aplastic\. Se datoreaz\ fie unei condi]ion\ri insuficiente cu imunosupresie insuficient\ a gazdei, fie patologiei imune subjacente ce particip\ la etiopatogenia bolii. Antreneaz\ o mortalitate crescut\, iar repetarea transplantului d\ rezultate doar `n 30% din cazuri. boala grefei contra gazd\ este mediat\ de celulele imunocompetente ale donatorului [i reprezint\ o cauz\ major\ de morbiditate [i mortalitate tardiv\, la ace[ti pacien]i. Poate avea o form\ acut\ sau una cronic\. Utilizarea de metotrexat [i ciclosporin\ pare a reduce inciden]a [i amploarea acestei complica]ii. 2. Tratamentul imunosupresor - s-a dezvoltat ca o alternativ\ terapeutic\ a pacien]ilor cu anemie aplastic\, cu at^t mai mult cu c^t observa]iile clinice [i investiga]iile paraclinice au sugerat interven]ia unui mecanism imunologic `n medierea alter\rilor medulare. Globulina antitimocitar\ (GAT) reprezint\ tratamentul de elec]ie pentru pacien]ii care nu sunt candida]i pentru grefa medular\; ac]ioneaz\ mixt prin citoliza limfocitelor T [i prin inhibarea func]iilor acestora, mai ales `n produc]ia limfokinelor supresive. Administrarea lor determin\ reducerea rapid\ a limfocitelor T circulante la sub 10% din num\rul lor; r\spunsul terapeutic este evaluat la aproximativ 50% din pacien]i dar, doar la o treime dintre ei r\spunsul este complet. Normalizarea valorilor hematologice este rar\, adesea se produce o ameliorare progresiv\ (etalat\ pe luni - ani) a acestora la valori care permit prevenirea accidentelor hemoragice spontane, infec]iilor, [i reducerea necesarului transfuzional; se administreaz\ `n doze de 10 20 mg/kg/zi timp de 8-14 zile (cu o medie de 10 zile) sau `n doze de 40 mg/kg/zi timp de 4 zile cu aceea[i eficacitate [i efecte secundare mai reduse. GAT se administreaz\ lent, `n 4 6 ore, `n solu]ie salin\; administrarea de GAT se complic\ adesea cu boala serului (45%) [i alte accidente alergice. supravie]uirea la un an este de 40 75%; pacien]ii sub 20 ani [i cu neutrofile sub 200/mm 3 par a r\spunde mai pu]in bine. Globulina antilimfocitar\ (GAL) este un preparat echivalent cu ser antilimfocite din canalul limfatic toracic, produs [i comercializat `n Europa, spre deosebire de GAT produs `n SUA; are o eficacitate similar\; se administreaz\ `n doze de 0,75 mg/kg/zi, timp de 8 zile asociat cu Metilprednisolon `n doze de 5 mg/kg/zi `n zilele 1-8, apoi 1 mg/kg/zi `n zilele 9-14;

10

se administreaz\ intravenos, lent, `ntr-un interval de 8-12 ore.

Ciclosporina inhib\ func]ionalitatea limfocitelor T, mai ales produc]ia de limfokine; pare a fi mai eficace ca tratament de a doua linie, la pacien]ii rezisten]i la tratamentul cu GAT sau GAL, put^nd antrena 50% r\spunsuri. Majoritatea r\spunsurilor se instaleaz\ la c^teva luni de la debutul tratamentului, [i pot persista dup\ `ntreruperea acestuia; se recomand\ doze de 12 mg/kg/zi la adult [i 15 mg/kg/zi la copil, administrate oral `n dou\ prize cotidiene, sub supravegherea s\pt\m^nal\ sau bilunar\ a concentra]iei serice a Ciclosporinei [i ajustarea dozelor pentru a men]ine concentra]ia `ntre 200 [i 500 g/l; tratamentul este administrat minim trei luni, iar `n caz de r\spuns, se continu\ p^n\ la ob]inerea r\spunsului hematologic maxim, apoi se scad dozele `n trepte, `ntr-un interval de c^teva luni; efectele adverse ale tratamentului pot fi : reten]ie azotat\ moderat\, afectare hepatic\, hipertensiune, hipertrofie gingival\, sindrom neuropsihic (posibil datorit\ hipomagnezemiei), infec]ii (pneumocistoz\). Tratamentul combinat `ntre GAT [i Ciclosporin\ eficacitatea terapeutic\ este superioar\ tratamentului cu GAT cele dou\ produse se administreaz\ succesiv tratamentul combinat antreneaz\ un r\spuns hematologic superior (aproape dublu), mai rapid [i mai complet cu un procentaj de rec\deri mai sc\zut, dar cu o supravie]uire global\ similar\ celor trata]i cu fiecare preparat separat. 3. Alte tratamente Hormonii androgeni mecanismul de ac]iune const\ `n stimularea produc]iei de eritropoietin\ [i stimularea prolifer\rii progenitorilor eritrocitari [i granulocitari; acest tratament este indicat mai ales `n formele medii, cu o evolu]ie cronic\; se pot folosi metiltestosteron, testosteron propionat, sau oximetolon `n doze de 1-2 p^n\ la 3-5 mg/kg/zi timp de 3-6 luni; r\spunsul poate fi precoce (2-4 s\pt\m^ni) sau tardiv (5-6 luni). R\spunsul cel mai evident se ob]ine pe linia eritrocitar\, cel trombocitar fiind observat cel mai rar; au fost semnalate remisiuni complete, persistente [i dup\ `ntreruperea tratamentului;

11

 tratamentul androgenic poate uneori ameliora terapeutic a formelor severe la GAT [i corticoizi.

r\spunsul

Corticoterapia a fost utilizat\ pe scar\ larg\ dar r\spunsul terapeutic a fost mediocru, mai eficace doar la 12-15% dintre cei trata]i; `n doze mici, de 1 mg/kg/zi, Metilprednisolonul se folose[te asociat cu GAT sau GAL, dar singur, `n doze mari, de 20-50 mg/kg/zi poate determina r\spunsuri hematologice. Factori de cre[tere hematopoietici ar putea cre[te num\rul celulelor sanguine prin stimularea celulelor progenitoare existente la nivel medular, `n special ale liniei granulocitare; se pot folosi G-CSF sau GM-CSF, `n doze de 250-300 g/zi ce pot antrena cre[teri tranzitorii ale neutrofilelor la majoritatea pacien]ilor, dar cu revenirea la valorile ini]iale dup\ oprirea tratamentului; de[i nu exist\ argumente evidente `n favoarea eficacit\]ii lor, factorii de cre[tere sunt utliza]i adesea la pacien]ii cu anemie aplastic\ sever\.

III. Strategii terapeutice (un posibil algoritm)

~n cazul pacien]ilor cu aplazie sever\ decizia asupra tratamentului de prim\ inten]ie va ]ine seama de v^rsta pacientului [i existen]a unui poten]ial donator; pentru pacien]ii sub 45 ani se va practica tipajul HLA al pacientului [i al fratriei. pentru pacien]ii sub 20 ani cu donator poten]ial se va recurge la transplantul medular c^t mai rapid, cu reducerea la minim a transfuziilor pretransplant. ~n cazul `n care nu exist\ donator `n fratrie se va recurge la tratament imunosupresor sau se va c\uta un donator str\in, compatibil, sau o rud\ cu compatibilitate par]ial\. pentru pacien]ii `ntre 20 [i 45 ani f\r\ donator, se va recurge la imunosupresie. Decizia este mai delicat\ `n cazul acelor cu donator poten]ial. Trebuie avute `n vedere morbiditatea [i mortalitatea asociat\ cu transplantul, [i care cresc cu v^rsta. Se va avea `n vedere severitatea bolii, [ansa de r\spuns la imunosupresoare, statusul pacien]ilor. Tratamentul imunosupresor const\ `n asocierea de GAT/Cyclosporin\. R\spunsul terapeutic se apreciaz\ dup\ 3-4 luni de tratament : pentru pacien]ii peste 45 ani, decizia este iar\[i simpl\ : se vor folosi imunosupresoarele (ca mai sus). `n caz de absen]a r\spunsului sau rec\dere dup\ gref\ se vor utiliza imunosupresoarele.

12

 `n lipsa r\spunsului la imunosupresoare sau `n caz de apari]ia de complica]ii majore se va recurge la corticoterapie `n doze mari flash (Metilprednisolon 0,5-1g/zi, 5 zile) asociat sau nu cu factori de cre[tere cu supraveghere. ~n absen]a r\spunsului, sau de la `nceput, se poate recurge la terapia cu hormoni androgeni. `n paralel se va recurge la terapia de sus]inere [i substitu]ie.

II. ANEMIA APLASTIC| CONSTITU}IONAL|

Se caracterizeaz\ prin prezen]a anomaliilor hematologice din copil\rie, asocierea altor defecte congenitale [i agregarea familial\ a cazurilor. Predispozi]ia pentru anemia aplastic\ este transmis\ genetic. Din acest grup fac parte anemia Fanconi, anemia aplastic\ familial\, diskeratoza congenital\. a) Anemia Fanconi - Este o boal\ congenital\ familial\. Debuteaz\ clinic `n primii 10 ani de via]\, mai ales `n jurul v^rstei de 7 ani. Tabloul clinic este variabil asociind pancitopenie (anemie, leucopenie [i trombopenie care apar cel mai precoce), pigmentare brun\ a tegumentelor, anomalii scheletale (nanism, microcefalie, hipoplazia sau absen]a policelor sau radiusului, degete suplimentare), alte anomalii (hipogenitalism, strabism, hipoplazie renal\, microftalmia, retardare mintal\), instabilitate cromosomial\, cu o inciden]\ crescut\ a rupturilor cromosomiale, ce pot favoriza riscul crescut de apari]ie a unei leucemii sau tumori solide, `n evolu]ie. - Majoritatea pacien]ilor r\spund la tratamentului corticoid sau androgenic dar necesit\ tratament de `ntre]inere. Majoritatea decedeaz\ `n a doua decad\ de via]\ prin complica]ii infec]ioase sau hemoragice. b) Dyskeratosis congenita - Boala afecteaz\ cu predominan]\ sexul masculin. - Se manifest\ prin : hiperpigmentare reticular\, distrofie ungheal\, leucoplazie la nivelul mucoaselor, uneori anomalii scheletale. Prima manifestare hematologic\ o constituie trombocitopenia amegacariocitar\, manifest^ndu-se din perioada neonatal\. Unii pacien]i evolueaz\ spre anemie aplastic\ sau unele neoplazii. - Se poate apela la corticoterapie singur\ sau `n asociere cu hormonii androgeni dar r\spunsurile sunt inconstante [i incomplete. c) Sindromul Shwachman-Diamond (Insuficien]\ pancreatic\ [i pancitopenie) - Au fost communicate c^teva cazuri de pacien]i asociind pancitopenie, hipoplazie medular\ [i insuficien]\ secretorie enzimatic\ pancreatic\ major\. O parte evolueaz\ spre anemie aplastic\ sau dezvolt\ neoplazii hematologice.

13

d) Anemie aplastic\ familial\ - S-au semnalat cazuri rare de familii `n care apar mai multe cazuri de anemie aplastic\ dar f\r\ prezen]a stigmatelor din anemia Fanconi (pigmentare brun\ a tegumentelor, anomalii scheletale).

14