BOLILE MIELOPROLIFERATIVE CRONICE SAU NEOPLASME

MIELOPROLIFERATIVE CRONICE

Bolile mieloproliferative cronice clasice (BMPC) sau neoplasme mieloproliferative

denumite mai nou de OMS , sunt boli clonale ale celulei stem caracterizate prin:
-proliferare multiliniara
-maturare si diferentiere cvasinormala
-evolutie cronica
-potential de transformare in leucemii acute.
Bolile mieloproliferative cronice clasice sunt reprezentate de
1. Leucemia granulocitara cronica (LGC)
2. Policitemia vera (PV)
3. Metaplazia mieloida cu mielofibroza sau mielofibroza primara (MMM)
4. Trombocitemia esentiala (TE).
In leucemia granulocitara cronica translocatia cromosomiala dintre cromosomii 9 si 22,
numita cromosom Philadelphia, caracterizat prin anomalia moleculara bcr-abl, este un
marker al bolii, fiind prezenta in 99% din cazuri.In celelate 3 boli mieloproliferative
cronice enumerate mai sus nu apare mutatia bcr-abl, de aceea sunt cunoscute si ca boli
mieloproliferative cronice bcr-abl negative.

3.1.2. POLICITEMIA VERA (PV)

Policitemia vera este o boală mieloproliferativa cronica, clasica bcr-abl negativa

a celulei stem hematopoietice caracterizată prin proliferarea medulară susţinută şi
excesivă a celulelor eritroide, granulocitare şi megacariocitare. Prin definiţie,
proliferarea eritroidă este dominantă şi se manifestă ca o creştere a masei eritrocitare.
Leucocitoza şi trombocitoza sunt manifeste în mod variabil.

EPIDEMIOLOGIE
Este o boala mieloproliferativa cronica clasica relativ rara , cu o incidenta de
cazuri noi de 5-17/1.000.000/an.
Apare mai frecvent la unele grupuri etnice (evreii de origine europeană)
şi mai rar la altele ( negrii americani). Aceste date sugereaza rolul unor factori de mediu
si genetici in etiologia acestei boli.
Vîrsta incidenţei maxime este de 50-60 ani, cu usoara preponderenţă la sexul masculin.

ETIOLOGIE
Este necunoscută. Rolul factorilor de mediu (radiaţii, substante chimice) nu este
demonstrat, dar s-a descris o incidenţă crescută în Japonia la populaţia expusă la
exploziile nucleare din 1945.
Există o creştere netă a incidenţei cazurilor de PV la muncitorii care lucrează în industria
chimică şi rafinării de petrol., fata de populatia generala.
Deşi există o incidenţă crescută la unele grupuri etnice nu se delimitează un mod de
transmitere genetică.
PATO GENEZA
PV este o boală clonală a celulei stem.Boala se datoreaza unor mutatii somatice la
nivelul unei celule stem ceea ce ofera un avantaj de proliferare clonei respective.
Descoperirea în anul 2005 a mutaţiei Jak2 prezentă la peste 90 % din pacienţii cu PV a

_PAGE _1_
adus noi informaţii la nivel molecular legate de anomaliile de semnal intracelular.
Activarea Jak 2 poate explica proliferarea necontrolata a liniei eritrocitare independenta
de eritropoetina si in acelasi timp o sensibilitate crescuta la eritropoetina si la alti factori
de crestere eritrocitari a progenitorilor eritrocitari, rezistenta la apoptoza (moarte celulara
programata) si diferentierea lor mai rapida
Principala consecinţă pe plan clinic a hiperplaziei eritroide este creşterea
vîscuozităţii sanguine, a rezistenţei periferice şi a reducerii fluxului sanguin în diverse
organe cu creşterea riscului accidentelor tromboembolice.
În concordanţă cu autonomia relativă a eritropoiezei, valorile Epo plasmatice şi
urinare sunt scăzute. Aceasta este în contrast cu valorile crescute ale Epo la majoritatea
bolnavilor cu poliglobulie secundară.
Precursorii granulocitari şi trombocitari sunt deasemenea extrem de sensibili la acţiunea
factorilor de creştere fiziologici.
Hiperplachetoza astfel apărută contribuie împreună cu hipervîscuozitatea la
creşterea riscului tromboembolic. Trombocitele din PV prezintă deseori anomalii
funcţionale, responsabile probabil de manifestările hemoragice ( agregabilitatedefectivă
in vitro, defecte membranare trombocitare, creşterea agregabilităţii provocate, creşterea
nivelului plasmatic al beta 2 tromboglobulinei, scurtarea duratei de viaţă a trombocitelor,
sindrom von Willebrand cîstigat la trombocitoze mai mari de 1 milion/mmc).
O altă consecinţă este hiperplazia mastocitelor tegumentare, cu hipersecreţie de
substanţe vasoactive (histamină, prostaglandine), responsabile probabil de prurit.
Eliberarea anormală a unor metaboliţi ai acidului arahidonic (prostaglandine,
tromboxani) lezează endoteliul micilor vase sanguine şi promovează agregarea
diseminată a trombocitelor, fenomene care stau la baza unei alte manifestări clinice
frecvente, eritromelalgia. Administrarea aspirinei care inhibă ciclooxigenaza scăzând
producerea de tromboxan in vivo poate aduce beneficii.
Fibroza medulară apare frecvent.
Ca şi în celelalte afecţiuni mieloproliferative cronice, fibroza medulară din PV rezultă
din eliberarea unor factori stimulatori ai fibroblaştilor de către megacariocitele anormale,
displazice.
Deficitul de fier , scăderea deformabilităţii eritrocitelor ce însoţesc acest deficit
contribuie si ele la creşterea vâscozităţii.
DATE CLINICE
De cele mai multe ori debutul este insidios, mai rar prin complicaţii majore:
hemoragii, trombembolii. In general simptomele reflecta hiperviscozitatea , determinata
de cresterea masei eritrocitare,cele mai frecvente simptome sunt cele din partea siste-
mului nervos central şi organelor de simţ:
-cefalee, ameţeli, acufene, depresie, insomnii, confuzie, sincopă, diplopie, diminuarea
acuităţii vizuale, scotoame, parestezii la nivelul extremităţilor.
Examenul fundului de ochi evidenţiază dilatarea şi turgescenţa venelor, edem
papilar; mai rar tromboza arterei centrale a retinei.
Simptomele din partea aparatului cardiovascular sunt: angina pectorală, claudicaţie
intermitentă, sindrom Raynaud, eritromelalgie (accese de eritem dureros, mai ales la
nivelul extremităţilor), hipertensiune arterială (de debit), insuficienţă cardiacă, tromboze
arteriale şi venoase, frecvent intraabdominale (sindrom Budd-Chiari).
Manifestări respiratorii: dispnee, infecţii respiratorii repetate, alterarea raportului
ventilaţie/perfuzie, scăderea capacităţii de difuziune a O2, moderată reducere a saturaţiei
cu O2 a sîngelui arterial.
Manifestări din partea aparatului urogenital:
- Metroragii, hematurie.

_PAGE _1_
- Funcţia renală este normală, însă restricţia de lichide reduce fluxul glomerular şi
funcţiile osmotice.
Pruritul, întîlnit la 40% din bolnavi, este deseori exacerbat după o baie caldă. •
Manifestări digestive. Ulcerul duodenal este de 4-5 ori mai frecvent întîlnit la
bolnavii cu PV decît la restul populaţiei. Hemoragiile digestive masive apar la pacienţii
netrataţi sau la cei trataţi cu antiagregante plachetare.
Complicaţii hemoragice şi tromboembolice intra şi postoperatorii. Aproximativ 75%
din pacienţii cu boală necontrolată terapeutic prezintă asemenea complicaţii chirurgicale
şi aproximativ 2/3 decedează ca urmare a acestora. Tratamentul adecvat reduce frecvenţa
acestor complicaţii.
Examenul clinic obiectiv pune in evidenta coloraţia roşie-violacee a tegumentelor
feţei, buzelor, unghiilor şi extremităţilor. Tegumentele trunchiului sunt normal colorate.
Conjuctiva bulbară este congestionată. Manifestări cutanate care se pot observa mai rar
la examenul obiectiv sunt: urticarie, eczemă, acnee rozacee, urticaria pigmentoasă,
echimoze, peteşii (la 8% din cazuri)
Splenomegalia este prezentă la 75-90% din cazuri în momentul diagnosticului. Ea nu
este rezultatul creşterii volumului sanguin per se, fiindcă nu se influenţează prin emisii de
sînge şi nu este întîlnită în poliglobuliile secundare.
* La debut, splenomegalia este rezultatul unei creşteri inexplicabile a masei eritrocitare
splenice. în cursul evoluţiei se instalează metaplazia mieloidă.
Hepatomegalia, în general moderată, este întîlnită la 30-50% din cazuri în momentul
stabilirii diagnosticului; are tendinţa să se accentueze pe parcursul evoluţiei. Ciroza
hepatică poate să apară la bolnavii cu policitemia vera, fără a se putea delimita ca o
entitate această asociere (sindromul Mosse).

DATE DE LABORATOR
Eritrocitele:
Trăsătura caracteristică a politemiei vera este creşterea volumului eritrocitar total.
La pacienţii cu hematocrit (Ht) >60%, volumul eritrocitar este întotdeauna crescut, iar
dacă sunt prezente şi alte semne tipice de policitemia vera, determinarea volumului
eritrocitar nu este necesară; creşterea moderată a Ht (51-60% la bărbaţi, 48-60% la
femei) poate să nu reflecte volumul eritrocitar absolut, impunîndu-se determinarea lui.
Numărul de hematii este cuprins între 6-10 mil./μl, Hb între 18-24 g/dl, iar Ht între
60-92%. Hematiile sunt normocitare, normocrome; după hemoragii sau după flebotomii
se instalează o hiposideremie cu apariţia hipocromiei şi microcitozei.
În unele cazuri se constată o creştere a procentului de celule conţinînd hemoglobina
fetala.
 Leucocitele:
Leucocitoza este întîlnită la 60-80% din cazuri; este de obicei moderată între 12-
25.000/μl, rareori depăşind 50-100.000/μl.
 Formula leucocitară cu deviere moderată la stînga (pînă la mielocit), bazofilie,
monocitoză, eozinofilie.
 Trombocitele:
 Trombocitoza este prezentă la peste 50% din pacienţi, fiind de obicei moderată
(450-800.000/μl), rareori >1.000.000/μl.
Reducerea volumului eritrocitar prin flebotomii nu este acompaniată de creşterea
numărului de trombocite. Acest fenomen este expresia autonomiei trombocitopoiezei în
PV.
Pe frotiul sanguin periferic pot să apară anomalii morfologice: megalotrombocite,
forme bizare hipogranulare.

_PAGE _1_
 Analiza mutatiei JAK2V617F pune in evidenta la peste 90 % din cazuri prezenta
acesteia, un procent mare din pacienti fiind homozigoti.
Agregarea plachetară (la ADP, adrenalină, colagen) este alterată (diminuată ); nivelul
plasmatic al beta-tromboglobulinei şi al factorului IV plachetar este crescut.
Timpul de sîngerare (TS) este deseori prelungit. Testele funcţionale plachetare şi TS
nu se corelează de obicei cu intensitatea manifestărilor trombotice sau hemoragice.
S-au descris defecte familiale sau câştigate de antitrombina 3, proteina C, proteina S,
rezistenţă la proteina C activată :menţin starea de hipercoagulabilitate.
Medulograma evidentiaza o maduva bogata, cu hiperplazie , predominanta a seriei
eritrocitare şi megacariocitare, deseori şi a seriei granulocitare.. Fierul medular,
evidenţiabil la coloraţia Perls este redus., in special dupa flebotomii repetate.
Biopsia osteo medulara (BOM) evidentiaza o hiperplazie mono-, bi- sau triliniară.
Fibroza reticulinică este constatată la 10-20% din cazuri. Progresia bolii este însoţită de
îngroşarea şi înmulţirea fibrelor de reticulină, cu aparitia fibrozei . La unii bolnavi apare
şi fibroză colagenică şi osteoscleroză
Studii clonogenice demonstrează formarea coloniilor endogene,nu este un argument cert
de diagnostic 50 % din pacienţii cu trombocitemie esenţială având aceeaşi caracteristică.
Saturaţia cu O2 a sîngelui arterial este de obicei normală (>92%). La 10% din bolnavi:
se poate întîlni o hiposaturaţie, între 88-92% în absenţa unei afectiuni pulmonare. în
aceste cazuri hipoxemia este artificială prin consumul O2 din probă de către numărul
crescut de leucocite şi trombocite, îndeosebi atunci cînd proba nu este imediat analizată
Semne ale turnoverului celular crescut:
- Histaminemia crescuta.
--LDH moderat crescut. 
- Nivelul vitaminei B12, capacitatea serului de a lega vitamina B12 şi transcobalaminele
sunt crescute. Vitamina B12 este >900 pg/dl la 1/3 din pacienţi iar capacitatea serului de a
lega vitamina B12 >2200 pg/dl la 3/4 din cazuri.
- Uricemia şi uricozuria sunt crescute la peste 40% din pacienţi. Dintre aceştia, 5-10%
sunt simptomatici.
Alte anomalii bio-umorale care pt fi prezente sunt
Sideremia, feritina sunt scăzute reflectînd depletia de fier, accentuată şi de emisiile de
sînge.
Hiperkaliemia: în caz de hiperplachetoză. De cele mai multe ori este artificială prin
eliberarea K+ din trombocite cu ocazia coagulării sîngelui în vitro.
Glicemia: fals scăzută prin consumul in vitro de către elementele figurate ale sîngelui
Eritropoetina este redusă chiar şi după normalizarea hematocritului.
Defect von Willebrand cîştigat tip II . Scăderea funcţiei multimerilor de dimensiuni
mari von Willebrand la trombocitoze peste 1 milion/mmc.Pacienţii cu trombocitoze
extreme, sindrom von willebrand dobîndit şi accidente hemoragice au contraindicaţii
pentru aspirină şi alte antiagregante plachetare pîna la normalizarea numărului de
trombocite.

DIAGNOSTIC
Diagnostic pozitiv
Descoperirea in anul 2005 a mutatiei Jak2 prezenta la majoritatea pacientilor cu
PV (90-96 %) a impus stabilirea unui nou algoritm de diagnostic care utilizeaza
nivelul eritropoetinei serice ( in general este scazut in PV , dar poate fi si normal) si

_PAGE _1_
screening-ul mutatiei Jak2.
Criteriile OMS de diagnostic in PV:
CRITERII MAJORE
1. HGB mai mare de 18 g/dl( barbati )
16 g/dl (femei) sau
HGB mai mare de 17g/dl(B)
15g/dl (F) asociate cu o crestere sustinuta cu cal putin 2g /dl
fata de valorile de referinta (nu se datoreaza corectarii deficitului de fier)
Cresterea masei eritrocitare cu mai mult de 25 % fata d valoarea medie
normala
2 Prezenta mutatiei JAK 2

CRITERII MINORE
1. Mieloproliferare triliniara
2. EPO serica scazuta
3. Formarede colonii eritroide endogene
2 criterii majore si unul minor sau primul criteriu major si 2 minore stabilesc
diagnosticul de PV.

Diagnosticul diferenţial se face in special cu polglobuliile secundare si falsele

poliglobulii si cu celelalte boli mieloproliferative cronice
Falsele poliglobulii, caracterizate printr-o reducere a volumului plasmatic:
 Poliglobulia de stress (sindromul Geisböck); mai frecventă la sexul masculin cu
obezitate,,tabagism, HTA
 Stările de deshidratare : corectate prin rehidratare şi tratamentul afecţiunii
cauzatoare: tratamente diuretice excesive, şoc caloric
 Pierderile de plasmă
Poliglobulii adevărate secundare prin:
 Hipoxie tisulară generalizată:
• Altitudine: poligobulie fiziologica la înalţimi peste 2500 m.
• Boală pulmonară
• Boală cardiacă
• Amestec de sînge arterio-venos: persistenţa canalului arterial, tetralogia Fallot
• Anomalii ale Hb cu:
- scăderea afinităţii pentru O2
- creşterea afinităţii pentru O2
• Deficit de 2-3-difosfoglicerat (2,3-DPG) cu devierea la stînga a curbei de
disociere a oxi-hemoglobinei.
• Creşterea carboxihemoglobinei (fumători): hipoxemie tisulară, apare la valori de
4 % cu cefalee, vertij, tulburări vizuale, amnezice
Creşterea producţiei de Epo fără hipoxie tisulară
• Hipoxie localizată a ţesutului renal:
- chist, tumora Wilms, adenoame, hemangioame renale
- stenoza arterei renale: valori crescute ale hematocritului însoţite de suflu
sistolic lombar, HTA
- glomerulonefritele cu sindrom nefrotic se însoţesc de eritrocitoză
( explorarea funcţiei renale la pacienţii cu eritrocitoză inexplicabilă)
• Stimularea cu androgeni (sindromul Cushing) : terapia cancerului de sân cu
androgeni (stimul direct asupra BFU-E)

_PAGE _1_
 • Tumori cu producţie autonomă de Epo
- hepatom : în 5- 10 % din cazuri, creşterea inexplicabilă a Hb la un
cirotic poate sugera un hepatom
- fibrom uterin
- feocromocitom
- hemangioblastomul cerebelos: eritropoetina (Epo) crescută în ser şi
lichidul cefalo rahidian (LCR)
• Eritrocitoza post transplant nu se cunoaşte mecanismul
De cele mai multe ori criteriile A şi B permit diferenţierea PV de alte poliglobulii. în alte
situaţii se impune dozarea Epo, studiul culturilor în vitro, electroforeza Hb, tomografia
computerizată.
Alte boli mieloproliferative cronice. Bolnavii cu policitemia vera consultaţi pentru
prima dată după hemoragii, avînd în acel moment volum eritrocitar normal, se pot
confunda cu trombocitemia esentiala sau leucemia granulocitara cronica.
EVOLUŢIE. PROGNOSTIC
Durata medie de supravieţuire a bolnavilor cu PV este de 10-15 ani. Fără tratament 1-5
ani.
 Elemente de prognostic:Pacienţii cu policitemia vera se clasifică în categorii de risc
ca şi cei cu TE:
a. risc înalt : în prezenţa antecedentelor vasculare în antecedente sau vârsta peste 60
ani
b. risc intermediar în prezenţa factorilor de risc cardiovasculari
c. c. risc scăzut nici unul din aceste criterii şi trombocite sub 1 milion /mmc
În plus se adaugă leucocitoza la diagnostic peste 15000/mmc şi încărcătură alelică mare a
mutaţiei Jak2 V617F. Pacienț ii homozigoț i pentru mutaț ia Jak2 sunt mai în vârstă,
cu valori mai crescute ale leucocitelor ș i hematocritului la diagnostic , splenomegalie
mai importantă, prurit agnogenic mai frecvent, număr mai mare de celule CD34 +în
sângele periferic ș i evoluț ie mai frecventă spre mielofibroză postpolecitemică.
. Anomaliile citogenetice la debut nu au semnificaţie prognostică deosebită, însă, cele
care apar pe parcurs pot semnala evoluţia spre LA, SMD sau MMM.
 Complicaţii
1. Trombemboliile apar la mai mult de jumătate din cazuri şi reprezintă cauza
decesului la 30-40%. Trombozele sunt predominat venoase şi se însoţesc deseori de
embolie pulmonară.
2. Hemoragiile apar la 15-30% din pacienţi fiind letale în 5-15% din cazuri. Riscul
hemoragic nu se corelează cu trombocitoza, anomaliile plachetare sau timpul de
sîngerare. Tratamentul cu antiagregante plachetare creşte riscul hemoragic.
3. Metaplazia mieloidă cu mielofibroză (MMM). Aproximativ 10% din pacienţi
evoluează cu fibroză medulară importantă, splenomegalie, anizo-poichilocitoza cu
hematii "în lacrimă" şi tablou leucoeritroblastic - tablou care nu se poate deosebi de
MMM. Intervalul de la debut poate fi variabil între 2 şi 13 ani. Se pare că la cei care nu
mor din alte cauze, MMM apare la 100% din cazuri, făcînd parte din evoluţia naturală a
PV. MMM este precedată uneori de aşa numita fază de "epuizare", în care Ht rămîne la
valorile normale fără tratament timp de luni sau ani de zile, splina creşte în volum şi
apare fibroză medulară moderată.
4. Leucemia acută (LA) este aproape întotdeauna de tip mieloid. Incidenţa după
tratamentul cu emisii este de 1%, după HU este de 5%, după 32P de 10% şi după
clorambucil de 13-15% . Intervalul la care apare LA este de asemenea diferit, fiind în
medie de 6 ani după HU, de 6-10 ani după 32P, în timp ce 50% din cazurile de LA după
clorambucil apar în primii 5 ani. Aproximativ 50% din cazurile de LA post-PV sunt

_PAGE _1_
precedate de SMD.
5. Alte neoplazii (cutanate, digestive) apar cu o incidenţă crescută după clorambucil
şi 32P.
TRATAMENT
Obiectivele tratamentului sunt reducerea masei eritrocitare şi combaterea simptomelor
legate de boală.
1. Flebotomiile (emisiile de sînge)
 Reprezintă prima linie de tratament.
 Asigură o reducere relativ rapidă şi controlată a masei eritrocitare şi previne
complicaţiile hemoragice, respectiv trombembolice la pacienţii susceptibili.
 Iniţial se efectuează emisii de 300-500 ml la 2 zile pînă la reducerea Ht la 45% la
bărbaţi şi 42 % la femei.La persoanele în vîrstă sau cu boli cardio-vasculare, la care
modificările hemodinamice bruşte reprezintă un risc, cantitatea pe emisie va fi de 200-
300 ml.
 În cazurile cu manifestări clinice severe (cerebrale, iminenţă de ocluzie vasculară)
sau în urgenţele chirurgicale, se fac emisii masive cu reinfuzie de plasmă sau înlocuitori.
 La fiecare 500 ml de sînge se pierd aproximativ 200 mg fier, apărînd treptat
deficitul de fier. Administrarea de fier impune flebotomii mai energice la aceşti pacienţi.
 Emisiile de sînge ameliorează simptomele legate de hipervo lemie şi
hipervîscuozitate, însă nu suprimă producţia de eritrocite, nu influenţează pruritul,
trombocitoza şi hepato-splenomegalia. Incidenţa complicaţiilor trombembolice este mai
mare în grupul pacienţilor trataţi exclusiv prin flebotomie decît la cei trataţi cu medicaţie
mielosupresivă.
 Pacienţii tineri, fără antecedente vasculare, fără hipertrombo citoză pot beneficia
timp îndelungat de emisii ca singur tratament, cu condiţia ca pentru menţinerea unui Ht
de 40-45% să nu fie nevoie de mai mult de o emisie pe lună şi să nu existe complicaţii
ale bolii.
2. Tratamentul mielosupresiv este indicat în următoarele situaţii:
a. La bolnavii în vîrstă unde riscul trombemboliilor, printr-o suferinţă coexistentă,
este crescut sau la cei cu antecedente tromboembolice.
b. La bolnavii cu complicaţii tromboembolice chiar în prezenţa unui Ht normal.
c. La bolnavii cu necesităţi crescute de emisii.
d. La cei cu acces venos dificil.
e. în cazul splenomegaliilor voluminoase.
f. La bolnavii simptomatici: prurit, dureri osoase.
g. La cei cu leucocitoza >50.000/μl şi trombocitoză >1.000.000/μl.
Alegerea tratamentului mielosupresiv
 Hidroxiureea (HU) fiind un agent nemutagen, se preferă la persoanele tinere.
Dozele sunt de 1-1,5g/zi, după normalizarea Ht prin emisii. Controlul săptămînal al
hemogramei se impune, cel puţin la începutul tratamentului.
* Emisiile intermitente în asociere cu HU sunt de preferat unui tratament citostatic
excesiv şi exclusiv.
 Agenţii alchilanţi, fiind mutageni sunt o a doua opţiune, mai ales la vîrstnici.
 Clorambucilul (LeukeranR) a fost pînă nu demult agentul cel mai frecvent
utilizat în tratamentul PV. Deoarece riscul LA este mare, se recomandă numai bolnavilor
peste 70 de ani. Doza de atac este de 6-8 mg/zi. Răspunsul favorabil este întîlnit la 85%
din pacienţi, iar durata
3. α-Interferonul are un efect antiproliferativ, reduce leucocitoza, trombocitoza şi
incidenţa complicaţiilor tromboembolice, amelioreaza pruritul. Rolul său în tratamentul
PV nu este încă bine stabilit.Este recomandat pacienț ilor tineri cu risc trombotic , care

_PAGE _1_
refuză HXU datorită efectului leucemogen, femeilor la vârsta procreerii ș i în timpul
sarcinii ț n caz de istoric de avorturi sau moarte fetală, tromboze în antecedente; prurit
care nu cedează la alte mijloace terapeutice.
4. Anagrelid : derivat de imidazol-quinazolina indicat la tineri, cu trombocitoză ,
inhibă maturarea megakariocitelor.Doza 2-4 mg Prudenţă la pacienţii
cardiaci.Efecte secundare : insuficienta cardiaca congestiva la vârstnici, edeme,
dureri abdominale, diaree
5 Tratamentul adjuvant:
 Profilaxia hiperuricemiei cu inhibitori de xantinoxidaza (Alopurinol 300 mg/zi).
 Tratamentul pruritului:( 30 % din pacienţi)
 Antihistaminice H1
 Antagonişti serotoninici , antidepresive
6. Terapia antitrombotică
Aspirina : 30-150 mg/zi : eficacitate în complicaţiile PV care afectează microcirculaţia
( eritromelalgie,microtromboze). Contraindicată in trombocitoze peste 1 milion /mmc
 Tratamentul deficitului de fier indus prin emisii. Există date conform cărora
hematiile microcitare, hipocrome sunt mai rigide, mărind astfel vîscuozitatea sîngelui.
Deşi nu toţi autorii sunt de această părere, este preferabil să se înceapă tratamentul cu fier
atunci cînd HEM scade la <22pg, mărindu-se eventual ritmul emisiilor.

Bibliografie selectivă
1. Balan KK, Critchley ( 1997 ) Outcome of 259 patients with primary proliferative
polycythaemia ( PPP ) and idiopathic thrombocythaemia ( IT ) treated in a regional
nuclear medicine department with phosphorus – 32 – a 15 year review. Br J Radiol 70:
1169 – 1173
2. Bartl R, FrischB, Wilmanns W ( 1993 ) Potential of bone marrow biopsy in chronic
myeloproliferative disorders ( MPD ). Eur J Haematol 50: 41 – 52.
3. Bench AJ, Nacheva EP, Champion KM, Green AR ( 1998 ) Molecular genetics and
cytogenetics of myeloproliferative disorders. Baillieres Clin Haematol 11: 819 – 848
4. Berk PD, Goldberg JD, Donovan PB, Fruchtman SM, Berlin NI, Wasserman LR
( 19986 ) Therapeutic recommendations in polycythemia vera based on Polycythemia
Vera Study Group protocols. Semin Hematol 23: 132 – 143
5. Brooks WG, Stanley DD, Goode JV ( 1999 ) Role of anagrelide in the treatment of
thrombocytosis. Ann Pharmacother 33: 1116 – 1118, 1121
Carneskog J, Kutti J, Wadenvik H, Lundberg PA, Lindstedt G (1998 ) Plasma
erythropoietin by high – detectability immunoradiometric assay in untreated and treated
patients with polycythaemia vera and essential thrombocythaemia. Eur J Haematol 60:
278 – 282
6. Colombi M, Radaelli F, Zocchi L, Maiolo AT (1991 ) Thrombotic and hemorrhagic
complications in essential thrombocythemia. A retrospective study of 103 patients. Blood
103: 2428; author reply 2429
7. Dickstein JI, Vardiman JW ( 1995 ) Hematopathologic findings in the
myeloproliferative disorders. Semin Oncol 22: 355 – 373
8. Fruchtman SM, Mack K, Kaplan ME, Peterson P, Berk PD, Wasserman LR ( 1997 )

_PAGE _1_
From efficacy to safety: a Polycythemia Vera Study group report on hydroxyurea in
patients with polycythemia vera. Semin Hematol 34: 17 – 23
9. Georgii A, Buhr T, Buesche G, Kreft A, Choritz H ( 1996 ) Classification and staging
of Ph-negative myeloproliferative disorders by histopathology from bone marrow
biopsies. Leuk Lymphoma 22 Suppl 1: 15
10. Melo J.V.,Goldman J,M (2007)Myeloproliferative disorders 277-321
11. A Tefferi, JW Vardiman (2008) Classification and diagnosis of myeloproliferative
neoplasm:The 2008 WHO criteria and point of care diagnostic algorithms. Leukemia22:
14-22
12.PetrovL, Cucuianu A Bojan A, Urian L. Hematologie Clinica, Ed Casa cartii
de Stiinta, Cluj Napoca 2009 82-90

3.1.3. METAPLAZIA MIELOIDĂ CU MIELOFIBROZĂ (MMM) sau

MIELOFIBROZA CRONICA IDIOPATICA

Este o boală mieloproliferativă cronică caracterizată prin hematopoeză

extramedulară, splenomegalie, fibroză medulară, tablou leucoeritroblastic şi hematii în
lacrimă (dacriocite) în sîngele periferic. Este cea mai rara din BMPC si prezinta cel mai
rezervat prognostic, cu o supravietuire medie de 4 ani. Se prezintă de novo(metaplazie
mieloidă agnogenică) sau secundară .
EPIDEMIOLOGIE
Incidenta bolii variaza intre 0,5-1,3/100000 locuitori, avind frecvenţa maximă în jur de
60 ani.
 La adulţi ambele sexe sunt afectate în mod egal. La copii se notează o preponderenţă la
fete.

ETIOLOGIA
 În forma tipică, primară, etiologia este necunoscută.
 Mielofibroza poate apare şi secundar în:
 Intoxicaţii cu substanţe anorganice (fosfor, arsen, fluoruri).
 După medicamente imunosupresive (Busulfan).
 Infecţii (tuberculoză, sifilis, boala Paget, HIV)
 Neoplazii (carcinoame, limfoame, SMD, histiocitoza malignă, mielom multiplu, ,
leucemii acute mieloide,limfoblastice)
 Boli de colagen.
 Expuneri la radiaţii.
 Intoxicaţii cu solvenţi organici.
 Alte boli mieloproliferative cronice (LGC, PV).

PATOGENIE
 Este o boală clonală a celulei stem hematopoietice.
 Proliferarea este preponderentă pe seria granulocitară şi megacariocitară.
 Fibroza medulară este reactivă, proliferarea fibroblaştilor nefiind clonală, deci
fibroblastii nu fac parte din clona maligna. Toate cele trei tipuri majore de colagen (I, III,
IV) sunt crescute în MMM (în special colagenul III).
Fibroza medulară se corelează cu creşterea numărului de megacariocite displazice în
măduvă, fiind rezultatul eliberării din granulele α ale megacariocitului displazic a

_PAGE _1_
factorilor de creştere a fibroblaştilor: factorul de creştere derivat din trombocit (PDGFβ)
şi factorul de creştere transformant beta (β-TGF)..
Kinaza Jak2 joacă un rol important în calea de semnalizare citokine –receptori.
Descoperirea mutaţiei Jak2 V617F în anul 2005 a demonstrat prezenţa ei la 50% din
pacienţii cu MMM. Mutaţia punctiforma Jak2V617 F are ca şi urmare activarea căilor de
semnalizare cu efect asupra proliferării, diferenţierii şi supravieţuirii celulare. Astfel se
explică şi hipersensibilitatea celulelor progenitoare hematopoetice la citokine în bolile
mieloproliferative cronice.
Există si mutaţii şi la nivelul domeniului transmembranar al receptorului
trombopoetinei(c-MPL) la 3-10 % din pacienţii cu MMM .
Anemia este constantă şi rezultă din hematopoieza ineficientă şi insuficientă, moderată
hemoliză şi sechestrare splenică, creşterea volumului plasmatic. Uneori se întîlneşte o
anemie hemolitică autoimună.
MMM se caracterizează prin mobilizarea celulelor CD 34 + (în faze avansate) şi a
celulelor progenitoare endoteliale (în faza prefibrotică) în sângele periferic, având ca şi
consecinţă constituirea focarelor de hematopoieză extramedulară. Este predominentă la
nivelul splinei şi al ficatului; practic, în orice organ sau ţesut pot apare focare de
hematopoieză. Cantitativ, este puţin însemnată.
Frecvenţa mare a tulburărilor imunologice, asocierea cu lupusul eritematos, periarterita
nodoasă, sclerodermia precum şi existenţa unui tip de mielofibroză acută, reversibilă
după corticoterapie, sugerează rolul posibil al unor mecanisme imune.

DATE CLINICE
• Aproximativ 1/3 din bolnavi sunt asimptomatici.Simptomele cele mai fracvente
sunt datorate anemiei si sunt reprezentate de:
• Astenie, fatigabilitate, vertij, dispnee, palpitatii
Pot fi prezente si simptome nespecifice in tabloul clinic: transpiraţii, febră, scădere în
greutate. Dureri osoase sunt prezente mai ales la nivelul extremitatilor inferioare
Prezenta splenomegaliei determina balonare, discomfort abdominal, jenă dureroasă în
hipocondrul stîng, satietate precoce.
• Mai rar debutul poate fi prin prin infarct splenic, cu durere abdominala intensa .
Examenul clinic obiectiv evidentiaza:
• Paloare, subicter.
• Purpură, echimoze.
• Splenomegalie virtual prezentă la toţi bolnavii; după unii autori, splina ar creşte în jur
de 1cm/an si hepatomegalie - 50-60% din cazuri, se datoreaza hematopoezei
extramedulare.
• Semne de hipertensiune portală.
• Alte focare de hematopoieză extramedulară sau tumori fibrohematopoietice
ganglionare, renale, suprarenale, intracranian, intraspinal, pe suprafeţele seroase (produc
exudate).

DATE DE LABORATOR
 Eritrocitele:
 Aemia este prezentă la majoritatea pacienţilor. Este normocro mă, normoci-
tară.Mecanismele sunt multiple: eritropoieză ineficientă, hemoliză, hipersplenism,
singerari datorate trombocitopeniei
 Numărul de reticulocite este frecvent crescut.

_PAGE _1_
 Leucocitele:
 În 75% din cazuri - leucocitoză de obicei moderată, <40.000/μl.
 În 25% - leucopenie sau număr normal de leucocite.
 Trombocitele:
 În 30-50% din cazuri trombocitoză, rareori >1.000.000/μl.
 În 30% din cazuri - moderată trombocitopenie, pe masura ce boala progreseaza..
 În 10% din cazuri - pancitopenie.
 Tabloul sanguin periferic este caracteristic, in 95 % din cazuri tablou leuco-
eritroblastic(eritroblaştişi celule mieloide imature), dacriocite. Formarea dacriocitelor in
MMM nu este inteleasa, splenectomia si chimioterapia le reduc dar nu le elimina din
circulatie.
 Anizocitoză, poichilocitoză eritrocitară, hematii în "lacrimă", eritroblaşti.
 Devierea la stînga a formulei leucocitare - mai puţin pronunţată decît în LGC.
 Bazofilie.
 FAL este crescută în 25% din cazuri, scăzută în 25% din cazuri.
 Uneori hipo- sau hipersegmentarea şi granulaţia anormală a neutrofilelor.
 Megalotrombocite, anomalii de granulaţie, nuclei de megacariocite sau
megacariocite circulante.
Teste moleculare
Mutatia JAK2V617F este prezenta la aproximativ jumatate din pacientii cu MMM.
Un procent mic de pacienti , pina la 10 % au mutatia genei receptorului pentru
trombopoetina MPL
.Recent in 2013 cercetatorii au raportat prezenta unei noi mutatii la nivelul genei
calreticulinei ( CALR), la 17-22 % din pacientii cu MMM si TE JAK2/MPL negativi, ..
Calreticulina este o proteina a reticulului citoplasmatic cu rol in pastrarea
glicoproteinelor nou formate, homeostazia calciului si proliferarea si apoptoza celulare.
Medulograma: datorită fibrozei medulare, puncţia este deseori albă.
Biopsia osteomedulara(BOM) arată hiperplazia seriei granulocitare şi megacariocitare,
uneori şi a seriei eritrocitare, alternanţa dintre celularitatea medulară hematopoietică şi
fibroza reticulinică.
Megacariocitele prezintă frecvent semne de displazie (micromegacariocite sau
megacariocite gigante cu anomalii de lobulaţie), sunt dispuse circular în jurul
sinusoidelor venoase sau grupate în cuiburi.
Investigaţii imunologice: în 50% din cazuri apar anomalii ale imunităţii umorale:
Autoanticorpi antieritrocitari (test Coombs pozitiv), antinucleari, antigamaglo-
buline, antifosfolipide (anticoagulanţi lupici).
Complexe imune circulante crescute.
Amiloidoză prin depozite de complexe imune.
Uneori, gamapatie monoclonală.
Modificări osoase: o proporţie mare de bolnavi prezintă osteoscleroză decelabilă
radiologic: coaste, stern, bazin, vertebre, calotă, epifize proximale femurale, humerale..
Semne bioumorale ale turnoverului celular crescut:
 Hiperuricemie.
 Hiperhistaminemie.
 Creşterea LDH, a FAS, a bilirubinei.
 Scăderea albuminemiei şi a colesterolemiei.
.
DIAGNOSTIC

_PAGE _1_
 Se face pe baza datelor clinice (paloare, splenomegalie uneori gigantă) şi
paraclinice (anemie, tablou leucoeritroblastic cu hematii în lacrimă, fibroză medulară
evidentiată la BOM).
Descoperirea in anul 2005 a mutatiei JAK2 V617 F prezenta in 50 % din cazurile de
MMM sau TE a impus elaborarea unor algoritmuri noi de diagnostic care includ acest
test molecular .
Criteriile OMS de diagnostic in MMM:
CRITERII MAJORE
1. Mieloproliferarea megakariocitara cu aglomerare anormala de megakariocite
mici pina la gigante , atipice, cu nuclei hipolobulati si defecte de
maturare( raport anormal nucleo/citoplasmatic) cu fibroza reticulinica si /sau
colagenica.sau
In absenta fibrozei reticulinice : modificari megacariocitare cu cresterea
celularitatii medulare cu proliferare granulocitara si reducerea eritropoiezei.
2 Excluderea altor boli mieloide : LGC, PV, SMD sau altele ( prin absenta criteriilor
OMS de diagnostic )
3. JAK2V617 F + sau alt marker clonal sau excluderea fibrozei medulare reactive
CRITERII MINORE
1. Tablou leucoeritroblastic prezent
2. LDH seric crescut
3. Anemie
4. Splenomegalie palpabila
Diagnosticul este stabilit de prezenta celor trei criterii majore + 2 criterii minore
Conform criteriilor OMS (2008 ) se remarca importanta screeningul-ui mutatiei JAK
V617 F si a criteriului histopatologic.
Diagnosticul diferenţial se face cu:
1. Leucemia granulocitara cronica (LGC):
Leucocitoza şi devierea la stînga a formulei sunt mai exprimate.
Anizocitoza, poichilocitoza eritrocitară sunt discrete.
Mielofibroza este mai puţin exprimată.
Cromozomul Ph1 este prezent.
2. Policitemia vera evoluează în 30% din cazuri spre MMM. în acesată fază
diferenţierea este imposibilă.
3. Leucemia acută megacarioblastică (LAM7, mielofibroza acută) evoluează cu
fibroză marcată, însă evoluţia acută şi lipsa splenomegaliei sunt caracteristice.
4. Leucemia cu celule "păroase" (HCL):
Nu există anomalii de formă a eritrocitelor.
Splenomegalia şi fibroza medulară sunt mai puţin exprimate.
Pe frotiu sunt prezente celule "păroase".
5. Sindroamele mielodisplazice (SMD), în cazurile de pancitopenie cu modificări
displazice
Splenomegalia şi fibroza medulară intensă tranşează diagnosticul în favoarea
MMM.
6. Carcinomul metastatic, infecţiile diseminate cu Mycobacterii atipice pot produce
fibroze medulare reactive, uneori cu metaplazie mieloidă splenică.
7. Alte afecţiuni care pot produce mielofibroze secundare: mastocitoza, limfadenopatia
angioimunoblastică, mielomul multiplu, lupusul eritematos, periarterita nodoasă,

_PAGE _1_
hipovitaminoza D, histiocitoza X.

EVOLUŢIE, PROGNOSTIC. COMPLICAŢII

Supravieţuirea pacienţilor cu MMM este variabilă, de la 1 la 15 ani (în medie de 5 ani).
 Factorii prognostici cu valoare semnificativă sunt: hemoglobina sub 10 g/dl,simptome
constitutionale prezente(febră, scădere în greutate , transpiraţii nocturne profuze), 1%
sau mai mulţi blaşti circulanţi, numărul de leucocite sub 4000/microl sau peste
25000/microl, virsta peste 65 ani..
 În 15-25% din cazuri apare transformarea terminală în LA, mai frecvent LAM 6, 7,
bifenotipică.
 Alte cauze de deces sunt infecţiile, hemoragiile, complicaţiile hipertensiunii portale.

TRATAMENT
Nu există tratament standard în MMM cu efect asupra supravieţuirii totale
 Pacienţii asimptomatici pot prezenta o boală stabilă fără tratament timp de ani de zile.
Pacienţii cu anemie şi splenomegalie, trombocitopenie severă ș i manifestări
hemoragice, hipertensiune portala, simptome constitutionale necesită tratament.
 Androgenii: mai eficienţi la pacienţii cu splenomegalie moderată şi cariotip normal.
pot ameliora parţial anemia. Se utilizează Danazol 200mg/zi . timp de cîteva săptămîni;
Oxymethalon 1-3 x 50 mg/zi, 3-6 luni. Efecte secundare: retenţie hidrosalină, hirsutism,
creşterea libidoului, hepatocitoliză.
 Corticoizii (Prednison 40mg/m2/zi) sunt utili la pacienţii cu anemie hemolitică
autoimună (AHAI). La copii, dozele mari de corticoizi pot ameliora mielofibroza.
 Eritropoetina: se indică la pacienţii cu nivele scăzute de eritropoetină şi are efect doar
în prelungirea intervalului dintre transfuzii. Rată de răspuns mai bună la pacienț ii cu
nivel epo sub 125 u/l, anomalii citogenetice favorabile ( 13q- sau 20q-)absenț a
mutaț iei Jak2 V617F homozigote, nivel seric scăzut de beta 2-microglobulină ș i
splenomegalie uș oară/moderată.
 Aproape toti pacienţii vor necesita la un moment dat transfuzii de masă eritrocitară.
 Chimioterapia este utilă pentru controlul leucocitozei, trombocitozei, uneori al hepato-
splenomegaliei( simptome prezente sau splenomegalie progresivă) şi al semnelor
generale: .
 Busulfan 2-4 mg/zi
 Hidroxiuree 0,5-1,5 g/zi ; tratamentul de elecţie pentru pacienşii cu MMM
simptomatici pentru controlul leucocitozei, trombocitozei, progresiei splenomegaliei
putând controla chiar anemia.
Melphalan: 2,5 mg/3ori pe săptămână; răaspuns la 54 % din pacienț i după 7 luni de
treatament(reducerea splenomegaliei)
 Radioterapia:
 Pe splină - se indică în infarcte splenice, în splenomegalie masivă cu
contraindicaţii de splenectomie, în AHAI refractară la corticoizi, sau în caz necesităţi
mari de transfuzii. Doza este de 0,5-2 Gy.
 Pe abdomen - în ascită prin MM peritoneală.
 Pe ariile de dureri osoase intense (tumori fibrohematopoietice osoase).
 Pe tumorile fibrohematopoietice extraosoase.
 Splenectomia se indică în caz de splenomegalie dureroasă asociată cu transpiraţii
nocturne, scădere în greutate rezistentă la hidroxiuree şi intreferon, hipersplenism,
AHAI, hipertensiune portală, tromboza venei porte sau renale.Mortalitatea perioperatorie

_PAGE _1_
este între 9-91 %,31 % risc hemoragic, trombotic şi infecţios,25 % se asociază cu
hepatomegalie şi trombocitoză postsplenectomie.
 Thalidomida: 50 mg /zi,eficienţă crescută în asociere cu prednisonul.Ameliorează
anemia în 20-62 % din cazuri, trombocitopenia în 25-80 % şi splenomegalia în 7-30 %
din cazuri.
Lenalidomida,imunomodulator ș i anti-angiogenic indicată în doză de 10 mg/zi, 3-4 luni
cu ameliorarea anemiei în 22 % din cazuri.Se pare că există un risc mai mare de
transformare leucemică la pacienț ii trataț i cu agenț i stimulatori ai
eritropoezei( epo,androgeni) faț ă de cei trataț i cu antiangiogenici.
 Interferonul : efect citoreductiv, inhibă mai ales proliferarea megakariocitelor având
efect asupra mielofibrozei
 Transplantul de de celule stem: eradicarea clonei MMM, singura modalitate curativă.
Nu se recomandă pacienţilor cu speranț ă de viaţă mai mare de 10 ani şi pacienţilor peste
60 de ani.Este indicat pacienţilor sub 60 ani cu speranţă de viaţă mai mică de 5 ani
Supravieţuirea la 5 ani la pacienţii tineri este de 60 %, iar mortalitatea legată de
tratament(condiț ionare) este de 20-48 %.Utilizarea regimurilor de condiț ionare mai
reduse ca intensitate au permis efectuarea transplantului ș i la pacienț i mai vârstnici.
 Inhibitorii de JAK2 :
Ruxolitinib ( JAKAVI) reduce splenomegalia si amelioreaza semnificativ simptomele,
indiferent de status-ul mutational, alterarea caii dse semnalizare intracelulara find
prezenta indiferent de mutatia JAK2V617F.

Bibliografie selectiva

1. Geyer H.L, Mesa R.A,Therapy for myeloproliferative neoplasms: when, wich agent
and how?Hematology, dec, 2014-277-286.
2. Bartl R, Frisch B, Wilmanns W ( 1993 ) Potential of bone marrow biopsy in chronic
myeloproliferative disorders ( MPD ). Eur J Haematol 50: 41 – 52.
3. Bench AJ, Nacheva EP, Champion KM, Green AR ( 1998 ) Molecular genetics and
cytogenetics of myeloproliferative disorders. Baillieres Clin Haematol 11: 819 – 848
4. Tefferi A., Rajkumar S. V., Kantarjian M.: Neoplastic Hematology Diagnosis and
Treatment 2006; 73 - 80
5. Melo J.V., Goldman J.M. : Hematologic Malignancies : Myeloproliferative Disorders
2007 ; 322 – 337
6. Nangalia J,Green T.R,The evolving genomic landscape of myeloproliferative
neoplasms. Hematology, dec 2014: 287-296
7. Ruben A. Mesa : Navigating the Evolving Paradigms in the Diagnosii and Treatment
of Myeloproliferative Disorders; American Society of Hematology – Hematology 2007;
355 – 369
8. Tefferi A, JW Vardiman:Classification and diagnosisi of myeloproliferative
neoplasm: The 2008 WHO criteria and point of care diagnostic algorithms,Leukemia
2008, 22: 14-22

3.1.4. TROMBOCITEMIA ESENŢIALĂ (TE)

(Trombocitemia primară, Trombocitemia hemoragică)

Trombocitemia esentiala este o boală clonală a celulei stem, caracterizată printr-o

_PAGE _1_
trombocitoză persistentă, în absenţa altei boli mieloide cronice sau a altei cauze de
trombocitoză reactivă. Nu există un marker specific clinic sau de laborator spre
deosebire de leucemia granulocitara cronica , unde mutatia BCR/ABL este invariabil
detectata.

EPIDEMIOLOGIE
 Boala este rară, cu o incidenţa: 0,2+2,5/100.000/ an. ,raportul TE/ PV fiind de ¼.
 Vârsta incidenţei maxime este de 50-70 de ani, 20 % din pacienti au sub 20 de ani.
 Ambele sexe sunt interesate egal cu exceptia pacientilor tineri unde predomina sexul
feminin .

ETIOLOGIE.
 Etiologia TE nu este cunoscută. Rolul factorilor de mediu este incert iar cel al factorilor
genetici nu este dovedit (s-au descris numai cîteva cazuri familiale cu tansmitere
autosomal dominanta ,mutatii punctiforme la nivelul genei pentru trombopoetina şi
concentraţii crescute de trombopoetină )
PATOGENEZA
 Trombocitemia esentiala este o boală clonală înrudită patogenetic cu alte boli
mieloproliferative cronice, caracterizată prin proliferare mieloidă globală, dar în principal
pe seria megacariocitară. Mecanismul este neclar,trombocitoza fiind consecinţa unei
hiperproducţiide trombocite la nivelul megakariocitelor din măduva osoasă,
megakariocitele mărindu-şi aria de extensie, volumul şi numărul lobilor nucleari.
Trombopoetina , principalul reglator al megakariopoezei şi al producţiei de trombocite,
acţionând prin legarea sa de receptorul de suprafaţă pentru trombopoetină, activeaza
activeaza 2 molecule ale familiei de kinaze intracitoplasmatice Jak. Mutaţia punctiformă
la nivelul pseudokinatei JH2 descoperită în anul 2005 întrerupe inhibiţia kinazei JH1
Janus kinaza), având ca şi consecinţă activarea diverselor căi de semnalizare cu efecte
asupra proliferării, diferenţierii şi supravieţuirii celulare
Frecvenţa mutaţiei în TE este de 23-57 %, status-ul homozigot fiind rar în TE(2-4%) şi
asociat cu evoluţie agresivă particulară( evoluț ie mai frecventă spre mielofibroză
posttrombocitemică, risc trombotic crescut faț ă de cei heterozigoț i) Prezenţa Jak2 se
asociază cu nivele crescute de hemoglobină şi leucocite, vârstă avansată la diagnostic şi
risc crescut de transformare în PV. Nu influenţează supravieţuirea, riscul trombotic şi
rata transformării leucemice.
Un număr mic de pacienț i (5-8%)Jak2 V617Fnegativi prezintă mutaț ii la nivelul
MPL..
Nu există mutaţii evidente la nivelul genei şi receptorului pentru trombopoetină.
Paradoxul în TE este constituit de asocierea complicaţiilor hemoragice şi trombotice la
acelaşi pacient. Trombocitoza per se nu a fost corelată cu riscul trombotic, hemoragiile
fiind mai frecvente la pacienţii cu trombocitoze extreme. Complicaţiile trombotice sunt
mai frecvente la pacienţii vârstnici cu antecedente personale patologice trombotice.
Evenimentele hemoragice la pacienţii cu trombocitoze extreme se datorează unui
sindrom von Willebrand dobândit prin creşterea proteolizei multimerilor de factor von
Willebrand.
 Modificări calitative ale trombocitelor prezente în TE : modificări de mărime
(micro,macrotrombocite), agregare spontana,agregare cu leucocitele, scăderea expresiei
GPIIb/IIIa şi a receptorilor adrenergici, boala rezervorului de stocare dobândită şi
scăderea răspunsului la epinefrină.

_PAGE _1_
DATE CLINICE
 60-75% din pacienţi sunt asimptomatici.
 Dintre pacienţii simptomatici 40-60% prezintă manifestări hemoragice sau vaso-
ocluzive microcirculatorii.
 Manifestările hemoragice sunt similare celor observate în disfuncţiile plachetare.
Mecanismele principale ale hemoragiilor sunt: trombopatia, tromboza urmată de infarct
hemoragic şi coagulopatia de consum.
• Hemoragii cutaneo-mucoase (epistaxis, gingivoragii, hemoragii digestive,
echimoze).
• Hemoragii severe postoperatorii.
• Consumul de aspirină agravează manifestările hemoragice.
 Manifestări vasoocluzive microcirculatorii:
• Eritromelalgia este cea mai frecventă manifestare vasoocluzivă: durere cu
caracter de arsură, eritem şi căldură în porţiunea distală a extremităţilor, care poate
progresa spre cianoză şi necroză a falangelor distale. Aceste manifestări sunt secundare
agregării trombocitare diseminate şi a efectelor toxice capilare ale metaboliţilor acidului
arahidonic plachetar.
• Manifestări vasculocerebrale tranzitorii de tip ischemic: cefalee, tulburări de
vedere, ameţeli, convulsii, pareze.
• Avorturile repetate, accidentele de tipul abruoptio placentae şi retardul fetal,
datorate obstrucţiei vaselor placentare sunt frecvente în TE.
 Accidentele trombotice sunt rare:
• Tromboze arteriale: infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale, tromboza
arterei splenice cu asplenism prin atrofie, urmată de creşterea dramatică a numărului de
trombocite.
• Tromboze venoase pot apare în orice teritorii, mai frecvente fiind tromboza
venei splenice, hepatice, pelvine
 Pruritul este prezent la 10-15% din cazuri.
Examenul clinic este sarac.
 Splenomegalie moderată, la 30% din pacienţi, fiind neobişnuită creşterea gradului
splenomegaliei pe parcursul evoluţiei bolii.

DATE DE LABORATOR
 Trombocitele:
 Trombocitoză >450.000/μl.
 Pe frotiu se remarcă, trombocite de diverse marimi, anizotrombocitoză (micro- şi
macrotrombocite). Uneori sunt prezente nuclee de megacariocite. Durata de viaţă a
trombocitelor este normală sau uşor diminuată.
 Funcţiile plachetare sunt alterate: agregare deficitară la adrenalină şi ADP, normală
la ristocetină şi acid arahidonic. Uneori se constată o tendinţă la agregare spontană.
 Leucocitele:
 Leucocitoza este prezentă la 50% din bolnavi, de obicei moderată <40.000/μl.
 Pe frotiu: neutrofilie, eventual cîteva elemente imature (mielocite, metamielocite).
Uneori bazofilie, eozinofilie.
Analiza Jak2 V617F(pozitivă la aproximativ 50 % din pacienț i,2-4 % fiind
homozigoț i),MPL (5-8 % din pacienț ii Jak2 negativi prezintă mutaț ii somatice la
nivelul MPL.).

_PAGE _1_
  FAL este de obicei normală, însă se pot întîlni valori crescute sau scăzute.
 Eritrocitele:
 Constant, anemie moderată, de obicei normocromă, normocitară.
 După hemoragii repetate se instalează o anemie hipocromă microcitară.
 Evoluţia spre MMM este marcată prin apariţia hematiilor în "lacrimă".
 În atrofia splenică se întîlnesc pe frotiu hematii în "semn de tras la ţintă", corpi
Howell-Jolly şi acantocite.
 Medulograma evidenţiază o hiperplazie megacariocitară şi granulocitară.
Megacariocitele sunt voluminoase şi polilobate.
 La BOM se constată acelaşi aspect de hiperplazie megacariocitară, eventual şi
granulocitară, cu grade variabile de fibroză medulară.Megakariocitele sunt de dimensiuni
mari,dispuse in grămezi de-a lungul sinusoidelor
 Anomalii bioumorale:
 Hiperuricemie.
 Creşterea nivelului seric al vitaminei B12.
 Creşterea histaminemiei.
 Anomalii citogenetice: (sub 5% din pacienţi) trisomia 8, 9, deleţia braţului lung al
cromosomilor 5, 7, 13, 17, 20, dar nici una nu are specificitate.
 Sindromul von Willebrand dobândit apare la trombocite peste 1 milion /microl şi se
caracterizeaza prin: timp de sângerare prelungit, concentraţii normale de FVIII şi FVIII
Ag, scăderea cofactorului ristocetinei.
 Concentraţia unor anticoagulanţi naturali (proteina C, proteina S ) sunt scăzute
accentuând riscul trombotic
 Microscopia electronica: scăderea granulelor alfa şi dense, dilatarea sistemului
canalicular deschis şi o abundenţa anormală a membranelor de demarcaţie aceste
modificări fiind sugestive pentru displazia megakariocitara
 Studii pe culturi de celule progenitoare demonstrează prezenţa la jumătate din pacienţii
cu TE de colonii endogene eritroide.

DIAGNOSTIC
Este de excludere: prezenţa unei trombocitoze persistente , peste 400.000/microl
nonreactive şi după excluderea altor boli mieloide (leucemie granulocitară cronică,
policitemia vera, metaplazia mieloidă cu mielofibroză, sindromul mielodisplazic).
Descoperirea mutaţiei Jak2 în 2005 prezentă la 50% din pacienţii cu TE a impus
redefinirea algoritmului de diagnostic în TE :
Criteriilor OMS de diagnostic revizuite si stabilite in 2008:
CRITERII MAJORE
1. TROMBOCITE mai mari sau egale cu 450000/microl
2. Proliferare megakariocitara:megakariocite mari,hiperlobulate.Absenta proliferarii
seriilor granulocitara si eritrocitara.
3. Excluderea criteriilor OMS de diagnostic pentru alte boli mieloide:LGC, MMM,
PV, SMD etc
4. JAK2V617F + sau alt marker clonalsau exluderea trombocitozei reactive.
Diagnosticul de TE impune prezenta cellor 4 criterii majore.

 Primul pas în diagnosticul unei trombocitoze este excluderea trombocitozei reactive

:anamneză,examen obiectiv,fiind utile şi feritina,tabloul sanguin periferic şi PCR .
Cauze de trombocitoză:

_PAGE _1_
 Trombocitoză clonală sau primară:
1. Trombocitemia esentiala
2. Alte boli mieloproliferative cronice: LGC, PV, MMM
Trombocitoză familiala
Trombocitoză reactivă sau secundară:
1. pierderi acute de sânge
2. deficitul de fier
3. după splenectomie,stări de asplenism
4. malignităţi
5. boli inflamatorii sau infecţioase cronice sau acute
6. exerciţiu fizic
7. anemie hemolitică
8. după intervenţii chirurgicale, distrugeri tisulare
9. de rebound
 Mutaţia Jak2 pezenta la 23-50 % din pacienţii cu TE este un test molecular util pentru
distincţia între TE şi reactivă. Recent s-a descris mutatia genei calreticulinei ( CALR) ,
prezenta la 17-22 % din pacientii cu MMM si TE.
Dacă istoricul pacientului şi datele de laborator nu sugereaza o trombocitoză reactivă
este necesara efectuarea biopsiei osteo-medulare,si examinari citogenetice.
Diagnosticul diferenţial se face cu:
1. Trombocitozele reactive. în aceste afecţiuni trombocitoza rareori depăşeşte
1.000.000/μl; prezenţa semnelor bolii de bază tranşează diagnosticul.
2. Alte boli mieloproliferative cronice.
a. Diagnosticul diferenţial cu PV pune probleme doar în caz de hemoragii repetate
sau hemoragie masivă, cînd tabloul poate fi înşelător, Ht fiind normal sau scăzut, iar
trombocitoza importantă. Proba terapeutică cu preparate de fier este utilă, creşterea Ht şi
a volumului eritrocitar pledînd pentru PV.
b. LGC: în TE leucocitoza şi splenomegalia sunt mai puţin accentuate. Uneori
numai analiza citogenetică poate tranşa diagnosticul.
c. MMM se poate asocia cu o hiperplachetoză, însă splenomegalia importantă,
anizopoichilocitoza eritrocitară, tabloul leucoeritroblastic şi fibroza medulară pledează
pentru MMM.
3. Sindroame mielodisplazice (SMD). Anemia este mai pronunţată, de obicei
macrocitară. Prezenţa sideroblaştilor inelari şi a anomaliei 5q- indică faptul că
trombocitoza este secundară SMD.

EVOLUŢIE. PROGNOSTIC
 Prognosticul quo ad longitudinem vitae este bun. Durata medie de supravieţuire este
probabil de peste 10 ani, în 80 % din cazuri. Prognosticul la pacientele tinere este mai
favorabil.
 Evoluţia posibilă: spre leucemie acută, MMM sau tranziţie spre PV în aproximativ 10%
din cazuri.
 Factorii de risc asociaţi cu risc crescut hemoragic şi trombotic sunt:
-numar de trombocite
-vârsta pacientului
-antecedente personale patologice trombotice
În funcţie de aceşti factori pacienţii se împart pe categorii de risc, tratamentul fiind
individualizat în funcţie de acestea. În prezent la factorii de risc consacraț i se pot adăuga

_PAGE _1_
leucocitoza ș i status-ul mutaț ional Jak2 care se pare că au semnificaț ie
prognostică(risc crescut pentru evenimentele cardio-vasculare).Pacienț ii cu leucocite
mai mari de 8,7x10.9/lla diagnostic,( din categoria de risc scăzut) prezintă risc trombotic
crescut.Pacienț ii JAK2 pozitivi prezintă la diagnostic nivel crescut al Hg ș i
leucocitelor,număr mai redus de trombocite, o măduvă mai hipercelulară având risc
trombotic mai mare faț ă de cei JAk2 negativi.Mutatia CALR se asociaza cu pacienti mai
tineri, sex masculin, valori mai scazute ale hemoglobinei, leucocitelor si trombocitoza
mai accentuata..

TRATAMENT
Înainte de instituirea tratamentului bolnavul cu TE trebuie inclus într-un grad de risc :

GRADELE DE RISC SI IMPLICATIILE TERAPEUTICE

RISC
RISC SCAZUT
INTERMEDIAR RISC INALT
400 000 –1.5 TROMBOCITE > 1
Trombocite : 400 000 –1,5
milioane/microl 500 000 /micro lsau
milioane/microl
Manifestari
Istoric de tromboza
Asimptomatic si fara factori de risc vasoocluzive
majora
vasculari (HTA, DIABET, microcirculatorii Fara
Istoric sau manifestari
HIPERCOLESTEROLEMIE,FUMAT factori de risc
hemoragice prezente
) vascular,fără istoric
sau
trombotic

Virsta<60 ani Vârsta peste 60 ani

tratament citoreductor
ASPIRINA 50-100
si aspirina
mg /zi.La valori > 1
tratamentul
Aspirina 50-100 mg/zi sau “Asteapta si million se impune
citoreductor
vezi “ scaderea numarului de
< 65 ani : interferon
trombociti datorita
sau anagrelid
riscului hemoragic
> 65 ani : hidroxiuree
Aspirina în doze mici este în general indicată pentru toț i pacienț ii cu TE fiind
contraindicată în prezenț a sdr von Willebrand.
Pacienț ii cu TE peste 60 ani ș i /sau cu istoric trombotic sau hemoragic necesită
tratament citoreductor, hidroxiurea fiind medicamentul de elecț ie (ș i aspirina în doze
mici 81-325 mg /zi).
Target-ul: Tr = 400x 10 .9/l pentru pacienț ii cu istoric de tromboză
Tr = 600 x10.9/l pentru cei cu risc crescut datorat vârstei dar fără evenimente
vasculare.
În caz de rezistenț ă clinică sau intoleranț ă la HXU : anagrelid.
Interferonul alpha este recomandat pacienț ilor tineri ș i în special gravidelor.

_PAGE _1_
Pentru ameliorarea simptomelor microvasculare ( cefalee, eritromelalgie ) se recomandă
aspirina în doze mici ( atenț ie la sdr von Willebrand dobândit )

Algoritm de tratament în TE

Categorie risc Vârsta sub 60 60 ani sau peste Femei la vârsta

procreerii
Scăzut Doze mici - Aspirină doze mici
aspirină
Intermediar Aspirină doza - Aspirină doze mici
mica
Crescut HXU HXU ITF alpha
și și și
Aspirină doze Aspirină doze mici Aspirină doze mici
mici

Citoreducț ia este utilizată ș i în cazul pacienț ilor cu risc intermediar cu trombocitoze

mai mari de 1 milion care au risc hemoragic crescut ( sdr von Willebrand dobândit ) ș i
simptome microvasculare rezistente la aspirină. Target-ul în acest caz îl constituie
numărul trombocitelor la care dispar simptomele microvasculare ș i se corectează
hemoragiile.
Tratamentul citoreductor :
Bolnavi sub 65 de ani: interferon sau anagrelid(indicat ș i pacientilor cu răaspuns
neadecvat sau intoleranț ă la HXU)
Bolnavi peste 65 de ani: hidroxiuree
 Hidroxiureea : de elecț ie indicat ca primă linie pentru pacienț ii care necesită
citoreducț ie, reduce evenimentele trombotice; doza 15-20 mg/kg corp.Efecte secundare
reduse : neutropenie reversibilă. Stomatită, hiperpigmentare, decolorarea unghiilor,rar
ulceraţii la nivelul membrelor inferioare.Nu pare să influenț eze riscul de transformare
leucemică.
 Interferonul: agent antiproliferativ,fără efect mutagen având indicaţie la tineri şi în
sarcina cu risc crescut.Doza: 3 milioane U/zi.Efecte secundare: sindrom pseudo-gripal,
anorexie, fatigabilitate, scădere în greutate, depresie, tiroidite
 Anagrelidul:Derivat de imidazo-chinazolina,metabolitul activ inhibă fosfodiesteraza
ciclică.Inhibă maturarea megakariocitară, reduce proliferarea megakariocitelor. Doza 2-
4x0,5 mg/zi cu răspuns la 73-93% din pacienţi, 10 % din pacienţi sunt complet refractari
fiind incapabili să genereze metabolitul activ. Efecte secundare: cefalee, palpitaţii,
retenţie de fluide, scăderea hemoglobinei, creşte riscul trombotic arterial, aritmii,
cardiomiopatii,risc de fibroză medulară, risc hemoragic în asociere cu aspirina.
 Inhibitori de Jak 2 : Ruxolitinib indicat in mielofibroza secundară PV ș i TE .
 Trombocitafereza: în caz de complicaţii acute tromboembolice sau hemoragice,
trombocite peste 1 milion/microl,infarct miocardic, ischemie cerebrovasculară, hemoragii
ce pun în pericol viaţa (sindrom von Willebrand dobândit).

 Agenţi alchilanţi:indicaț i pacienț ilor vârstnici cu risc foarte mare de evenimente

cardiovasculare ameninț ătoare de viaț ă.

_PAGE _1_
 • Busulfan 2-6 mg/zi
• Melfalan 2 mg/zi sau 40 mg/lună
• Clorambucil 2-6 mg/zi
• CCNU 100mg/m2 la 4-6 săptămîni.
 Splenectomia este contraindicată în TE exceptînd o urgenţă: tromboza de venă
splenică.

Bibliografie selectivă

1. TEFFERI A., RAJKUMAR S. V., KANTARJIAN M.: Neoplastic Hematology

Diagnosis and Treatment 2006; 73 - 80
2. MELO J.V., GOLDMAN J.M. : Hematologic Malignancies : Myeloproliferative
Disorders 2007 ; 322 – 337
3. RUBEN A. MESA : Navigating the Evolving Paradigms in the Diagnosii and
Treatment of Myeloproliferative Disorders; American Society of Hematology –
Hematology 2007; 355 – 369
4. PETRO E. PETRIDES, SIEGEL F. : Thrombotic complications in essential
thrombocythemia (ET): Clinical facts and biochemical riddles; Blood Cells, Molecules,
and Diseases 36 (2006); 379 - 384
5. BAXTER E.J. SCOTT L.M., CAMPBELL P.J., et al. Acquired mutation of the

_PAGE _1_
tyrosine kinase Jak2 in human myeloproliferative disorders. Lancet 2005; 365:1054-1061
6. LENGFELDER E., HOCHHAUS A., KRONAWITTER U. et al. : Should a platelet
limit of 600 x 109/1 be used as a diagnostic criterion in essential thrombocythemia? An
analisys of the natural course including early stages. British Journal of Hematology 1998,
100: 15 – 23, 12. DABROW M.B., MANEA L., Biochimie clinică. Fundamentare
fiziopatologică. Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 1998, 154 – 159
7. BARTL R., FRISCH B., WILMANNS W. Potential of bone marrow biopsy in chronic
myeloproliferative disorders ( MPD ). Eur J Haematol (1993), 50: 41 – 52.
8. GEORGII A., BUHR T., BUESCHE G., KREFT A., CHORITZ H. Classification and
staging of Ph-negative myeloproliferative disorders by histopathology from bone marrow
biopsies. Leuk Lymphoma ( 1996 ), 22 Suppl 1: 15 – 29
9. Geyer H.L, Mesa R.A,Therapy for myeloproliferative neoplasms: when, wich agent
and h ow?Hematology, dec, 2014-277-286
10 Nangalia J,Green T.R,The evolving genomic landscape of myeloproliferative
neoplasms. Hematology, dec 2014: 287-296
10. c

_PAGE _1_