CUPRINS: NOTIUNI INTRODUCTIVE Originea si evolutia cariotipului uman CAPITOLUL I Cariotipul uman normal 1.1. 1.2. 1.3. 1.4.

4. Relatare istorica Clasificarea conventionale Nomenclatura cromozomilor mitotici bandati Polimorfismul cariotipului uman cromozomilor nebandati dupa p. 1. p. 8. p. 8. metode p. 10. p. 13. p. 25. p. 30. p. 30. p. 31. p. 32. p. 35. p. 35. p. 37. p. 37. p. 40. p. 45. p. 47. p. 47. p. 4 . p. 54.
1

CAPITOLUL II Aberatii cromozomiale umane 2.1. Aberatii numeric-cromozomale 2.1.1. 2.1.2. 2.2. 2.2.1. 2.2.2. 2.2.3. 2.2.4. 2.3. Poliploidia umana Aneuploidia umana si nondisjunctia eletiile uplicatia !nversia "ranslocatia

Aberatii structural-cromozomale

Cauze al aberatiilor cromozomale

CAPITOLUL III Cromozomii sexului 3.1. 3.2. 3.3. #ri$inea si evolutia %eterozomilor &aza cromozomiala a determinarii se'elor Cromozomul (

3.3.1. )ena majora ce determina formarea testiculelor p. 5!. 3.4. Cromozomul * p. 58. p. !3. p. !!. p. 72. p. 75. p. 7!. p. 81. p. 81. p. 82. p. 85. p. 88.

CAPITOLUL IV "in#roame $eterozomale la om 4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.1. +indromul ,linefelter -4./**(0 +indromul 4./ *(( +indromul 4./*** +indromul "urner !nterse'ualitatile 4.1.1. 4.1.2. 4.3. 4... 2ermafrodismul Pseudo%ermefrodismul

+indromul testiculului feminizant +indromul *-fra$il

ORIGINEA SI EVOLUTIA CARIOTIPULUI UMAN

+-a realizat -(unis/ 14520 o comparatie a cromozomilor bandati cu mare rezolutie -1666 benzi7 set %aploid0 si s-a su$erat ca 15 din 23 de perec%i de cromozomi ai omului modern sunt virtual identici cu cei ai 8ancestorului %ominoid comun9/ iar restul de perec%i sunt usor diferite. in acest lineaj/ $orila s-a separat prima si trei rearanjamente cromozomale majore au avut loc probabil in pro$enitorul cimpanzeului si al omului inainte de diver$enta dintre cele doua specii. in analiza modului 326 : 166 benzi )7 set %aploid la om/ cimpanzeu/ $orila si uran$utan a rezultat o omolo$ie $enerala a benzilor cromozomale la cele patru specii si un ancestor comun; $orila/ cimpanzeu si om. in analiza bandarii cu mare rezolutie -166 benzi7 set %aploid0/ in culturi sincronizate cu metatre'at in prometafaza/ s-a observat ca; - e'istenta unui precursor al uran$utanului si a unui ancestor %ominoid al $orilei/ cimpanzeu si om. - emer$enta ancestorului %ominoid. - e'istenta pro$enitorului cimpanzeului siomului dupa diver$enta $orilei.

Rezultatele ilustreaza o remarcabila similaritate in modelele de bandare a celor mai multi cromozomi. Cu e'ceptia diferentelor din zonele %eterocromatice constitutive/ cromozomii 3/ 13/ 14/ 21/ 22 si * par sa fie identici la toate patru speciile. Cele mai mari diferente in cele patru specii constau in; - inversii si variatii in %eterocromatina constitutiva. Cele mai comune inversii sunt cele pericentrice. - de asemenea la nivelul unor cromozomi s-au produs translocatii reciproce. - e'ista diferente in numarul si pozitia or$anizatorilor nucleolari. - fuziunea telomerica -cromozomii 2p si 2< cu inactivarea centromerului 2< la om0. - omul are or$anizator nucleolar 13 :11/ 21 : 22. - cimpanzeul are or$anizatori nucleolari 13/ 14/ 15/ 21 si 22. - $orila are or$anizatori nucleolari 13/ 21/ 22. - uran$utanul are or$anizatori nucleolari 2p/ 2</ ./ 4/ 13 :11 si 22. aca nu se tine seama de diferente in %eterocromatina se observa ca la om : cimpanzeu/ 13 perec%i de cromozomi sunt identici; 3/ 3 : 5/ 16/ 11/ 13/ 14/ 14 : 22/ *(/ la om : $orila/ 4 perec%i de cromozomi sunt identici; 3/ 3/ 11/ 13/ 14 : 22/ *(/ iar la om : uran$utan/ 5 perec%i de cromozomi sunt identici; 1/ 3/ 12 : 14/ 14/ 21/ 22. ovada unui ancestor comun al omului si cimpanzeului vine de la cromozomul 2/ deoarece cromozomul 2 uman este cel mai simplu e'plicat prin fuziunea telomerica a unui cromozom 2p asemanator cu al cimpanzeului si a unui cromozom 2< similar cu cel de la cimpanzeu si $orila. espre cromozomul * s-a crezut initial ca difera la toate patru

speciile si nu e'ista nici o omolo$ie. Cu ajutorul metodelor de bandare si luand in considerare unele re$iuni %eterocromatinice noncentromerice si nontelomerice ale lui */ s-a ajuns la concluzia ca e'ista o omolo$ie de baza la om/ cimpanzeu/ uran$utan si $orila. Pentru *-ul de la uran$utan s-a produs probabil o inversie pericentrica #molo$ia perfecta a benzilor non%eterocromatice la om si la maimutele mari nu este surprinzatoare deoarece mai mult de 16 de $ene au fost localizate pe cromozomi omolo$i si benzi cromozomice omoloa$e la cele patru specii. +tudii pe cinetica reasocierii AN -ului/ structura si anti$enitate proteica/ anti$eni de %istocompatibilitate si $rupe de san$e/ au scos in evidenta ca cimpanzeul/ $orila si omul au un ancestor comun/ iar uran$utanul s-a desprins mai devreme din acest lineaj. =ai mult c%iar/ la om si cimpanzeu s-a $asit o omolo$ie aproape totala a A N-ului cu secvente unice/ a secventelor de aminoacizi si proteine. Aceste constatari vin in contradictie cu cele bazate pe anatomie si comportament cum ca/ omul/ plasat in >amilia 2ominidae/ s-a desprins de maimutele mari/ plasate in >amilia Pon$idae. Analiza comparativa a cromozomilor cu mare rezolutie sustine dovezile moleculare/ ca maimutele mari si omul apartin >amiliei 2ominidae/ care se separa in +ubfamilia Pon$idae -uran$utanul0 si 2ominidae -$orila/ cimpanzaeul si omul0. ?'ista/ de asemenea/ dovada in favoarea e'istentei a trei ancestori ai maimutelor mari si ai omului/ din care s-a desprins mai intai uran$utanul/ apoi $orila si/ in final/ cimpanzeul si omul.

Analizand comparativ cariotipul uman si cel al cimpanzeului -cromozomul din stan$a este uman/ iar cel din dreapta apartine cimpanzeului0 se observa ca; - ?'ista o identitate intre 13 cromozomi. Cromozomii 4/ 1/ 12/ 11 si 1. nu difera decat prin inversia unui se$ment fata de centromer sau prin adau$area unui se$ment 1/ 13/ 15. oi cromozomi 4 si 11 prezinta modificari de structura mai comple'a. - )lobal / proteinele omului si cele ale cimpanzeului sunt identice in secventa de aminoacizi cu mai mult de 44@. Cercetarile actuale permit sa se accepte faptul ca/ marea diferenta dintre om si cimpanzeu se situeaza la nivelul instructiunilor pe care le comporta pro$ramul $enetic si care re$leaza in timp si spatiu decodarea informatiei. iferentele se datoresc datorita re$larii pro$ramului $enetic.

Fig. 1: da informatii asupra modului in care cercetatorii considera arborele $enealo$ic al omului si aupra evolutiei conceptiilor lor in lumina datelor $enetice si a descoperirilor paleontolo$ice recente;

Fig. 2:

A. !naite de anii A.6 paleontolo$ii recunosteau in ramapitec cel mai vec%i stramos al omului -caracteristicile sale dentare sunt de tip %umanoid0 si separau foarte devreme linia %ominidelor de cea a marilor maimute. B. !n cursul anilor A.6 compararea cromozomilor ca si a proteinelor a permis sa se realizeze o alta $enealo$ie. Bran$utanul s-a separat de linia %ominidelor mult mai devreme decat $orila si cimpanzeul. Brmele de proteine descoperite la un ramapitec/ comparate cu cele ale maimutelor mari au aratat ca ele apartin mai mult de cele de uran$utan/ decat de cele de om si cimpanzeu. C. Ca inceputul anilor A56 observarea NA-ului la mitocondrii a condus la a propune o noua $enealo$ie. ?a a condus la separarea ramurii omului inaintea bifurcatiei intre cimpanzeu si $orila.

Numeroase discipline; paleontolo$ia/ preistoria/ etolo$ia/ istoria/ biolo$ia moleculara/ fizica si c%imia au permis sa se formuleze ipoteze asupra modului in care se poate opera separarea dintre om si marile maimute in timpul evolutiei.

CAPITOLUL I
CARIOTIPUL UMAN NORMAL

1.1. Relatare i t!ri"a

Cei 44 autozomi si 2 cromozomi de se' ai $enomului uman sunt unici. "otusi/ cromozomii diferiti se aseamana intre ei cand au fost colorati prin metode conventionale/ complicand identificarea individuala. Cromozomii au initial clasificati in . $rupe dupa tipuri -A D )0. Cromozomii * au fost asezati in $rupa C/ in timp ce cromozomul ( a fost asezat in $rupa ). Cu toate ca identificarea cromozomilor pe $rupe a fost o realizare insemnata/ mai multe alteratii e'tra sau structural cromozomale nu au putut fi

16

identificate. =ai multi cercetatori la inceputul anilor A36 au incercat sa identifice individual cromozomii prin te%nici autoradio$rafice. !n 1436/ un $rup de cercetatori s-a intalnit la enver/ pentru a discuta nomenclatura propusa de interpretare a cariotipurilor pentru clinicieni. "rei ani mai tarziu/ are loc conferinta de la Condra -14330/ unde cea mai mare realizare a fost recunoasterea a . $rupe initial propuse de Patau in 1436. Necesitatea de a perfectiona clasificarea cariotipica si nomenclatura a continuat sa puna in dificultate multi cito$eneticieni si clinicieni. =area descoperire in identificarea cromozomala s-a realizat dupa ce $rupul lui Casperson -14.10 a demonstrat ca/ fiecare cromozom are o anatomie proprie pe lan$a insusirile pattern-ului sau bandarilor. esi/ a fost declarat cel mai e'tins sistem nu este suficient pentru a descrie aberatiile cromozomale intalnite la om. Al !E-lea Con$res !nternational de $enetica umana or$anizat la Paris a fost o realizare decisiva/ facand posibila identificarea cromozomilor dupa re$iuni si benzi. Ca +tocF%olm/ in 14../ a fost revazut sistemul propus si a fost realizat un sin$ur document intitulat; 8+istemul !nternational pentru Nomenclatura Cito$enetica Bmana9 -+!NCB0. Ca Paris -14510 s-a propus o publicatie oficiala intitulata; 8+!NCB : &andare de inalta rezolutie9/ fiind pe deplin acceptata de comunitatea stiintifica si s-a demonstrat a fi sursa definitiva pentru comunicarea intre cercetatori. Prin "ari!ti# se intele$e ordonarea cromozomilor unei sin$ure celule in functie de numar/ marime si orice particularitate specifica complementului cromozomal al speciei considerate. Cromozomii umani se numara de la 1 la 22/ * si (.

11

Complementul cromozaomal al speciei umane cuprinde 43 de cromozomi/ dintre care 44 sunt autozomi -A0/ aceiasi la femeie si la barbati si 2 cromozomi ai se'ului : %eterozomi **/ deci omolo$i la femeie si *(/ neomolo$i/ la barbat. >emeia este/ deci/ %omo$ametica/ iar barbatul este %etero$ametic/ producand doua tipuri de spermatozoizi 22A G */ 22A G (. !n complementul cromozomal normal/doi cate doi/ cromozomii sunt omolo$i/ formand perec%i de cromozomi/ in fiecare perec%e un cromozom fiind de ori$ine paterna si este adu de spermatozoid in procesul de fecundatie.

1.2. Cla i$i"area "r!%!&!%il!r '(#a %et!'e "!)*e)ti!)ale

Caracterizarea morfolo$ica a cromozomilor metafizici umani au la baza o serie de criterii adoptate la conferintelede la -14330/ C%ica$o -14330 si Paris -14.10. 1. L()gi%ea relati*a a "r!%!&!%(l(i. +e calculeaza dupa formula; C H -p G <0 7 -22A G *0 ' 1666 2. I)'i"ele "e)tr!%eri": !.C. H p 7 -p G <0 ' 166 !n functie de acest criteriu cromozomii umani pot fi; metacentrici/ submetacentrici sau acrocentrici.
12

enver -14360/ Condra

+. Ra#!rt(l ,ratel!r "r!%!&!%ale: RH<7p Cromozomii metacentrici au valoarea bratelor cuprinsa intre 1/1 : 1/3I cei submetacentrici intre 1/. : 3/3I iar la acrocentrici valoarea este mai mare de 3/3. 4. Pre&e)ta acrocentrici. 1. C!) tri"tiile e"()'are prezente la cromozomii acrocentrici. -. Re#li"area a i)"r!)a a "r!%!&!%il!r. ?videntierea replicarii asincrone a cromozomilor umani in cadrul perioadei + a ciclului celular a fost posibila in urma administrarii de 2 3 : "imidina si urmarirea incorporarii acesteia in cromozomi/ in functie de momentul replicarii. =etoda a permis diferentierea cromozomilor in $rupele &/ si ?. e asemenea/ s-a pus in evidenta replicarea tardiva a unuia din cei doi cromozomi * la femeie. .. M!'el(l 'e ,e)&i "r!%!&!%ale. +e refera la obtinerea unor coloratii diferentiale ale cromozomilor. escrierea urmatoare a fost recomandata pentru cromozomii individuali; atelitil!r. +atelitii sunt prezenti la cromozomii

13

Gr(# A cromozomii 1 - 3

Cei mai mari cromozomi/ perec%ile 1 si 3 metacentrici/ iar 2 submetacentrici. +e pot distin$e rapid intre ei dupa marimea si pozitia centromerului Cromozomii din perec%ea 1 prezinta o constructie secundara in re$iunea pro'imala a bratului <.

Gr(# B cromozomii 4/ 1

Cei mai mari cromozomi submetacentrici care sunt $reu de distins intre ei.

Gr(# C: cromozomii 3 - 12

Cromozomii metacentrici de marime medie. Cromozomii din perec%ea 4 prezinta o constrictie secundara in re$iunea pro'imala a bratului <. Cromozomii * se aseamana cu cei mai lun$i cromozomi din acest $rup. Acest $rup mare este unul care prezinta dificultati majore in identificarea individuala a cromozomilor fara folosirea te%nicilor de bandare.

Gr(# D cromozomii 13 - 11 Gr(# E cromozomii 13 - 15

Cromozomii acrocentrici de marime medie/ cu sateliti. Cromozomii metacentrici relativ scurti -130 sau submetacentrici -1. si 150.

14

Gr(# F Cromozomii 14 - 26 Gr(# G cromozomii 21 - 22

Cromozomii metacentrici mici.

Cromozomii acrocentrici mici cu sateliti. Cromozomul ( este similar cu acesti cromozomi dar nu poarta sateliti.

Nu toti cromozomii din $rupele

si ) prezinta intotdeauna sateliti.

e asemenea/ ei pot prezenta o serie de variatii in lun$ime intre cromozomii omolo$i 1/ 4 si 13 datorita re$iunii de constrictie secundara -%0.

1.+. N!%e)"lat(ra "r!%!&!%il!r %it!ti"i ,a)'ati

Ca Conferinta !nternationala de la Paris -14.10/ pe baza marcajelor J/ R/ ) si C / s-a standardizat o idio$rama care include 322 benzi 7 set %aploid ce corespunde cromozomilor din metafaza mijlocie. Conform nomenclatorului elaborat s-au definit reperele cromozomale ca trasaturi morfolo$ice distincte si constante cum sunt; centromerii/ telomerele si anumite benzi caracteristice care impart bratele cromozomale in re$iuni/ iar re$iunile sunt impartite inbenzi. !n fiecare cromozom re$iunile sunt numerotate de la centromeri spre telomere. Cand se desemneaza o banda/ se indica in ordine numarul cromozomului/ simbolul bratului/ numarul re$iunii si numarul benzii fara spatii separatoare sau semne de punctuatie. Btilizarea culturilor de limfocite sincronizate/ in vederea cresterii indicelui mitotic si administrarea in culturi de &romdeo 'iuridina si
11

Actinomicina

pentru in%ibarea condensarii cromozomilor/ a facilitat

descrierea unui numar de 166 benzi7 set %aploid in crmozomii din metafaza timpurieI 1566 benzi7 set %aploid in prometafazaI 1366 benzi7 set %aploid in profaza tarzieI 2666 benzi7 set %aploid in profaza mijlocie/ din care 1.66 au fost clasificate conform Conferintei de la Paris din 14.1. Pentru identificarea subbenzilor decelate in cromozomii prometafazici se deplaseaza un punct zecimal/ dupa desemnarea benzii/ urmand numarul subbenzii. +ubbenzile sunt numerotate de la centromer spre telomere. Be)&ile / 0/ 1 2(i)a"ri)a3. Aceste benzi se obtin prin tratamentul preparatelor cromozomale cu a$enti fluorescenti. Acesti a$enti au proprietatea de a se le$a de re$iunile cromozomale bo$ate in perec%i de baze A : "/ determinand diferente de fluorescenta de-a lun$ul cromozomilor. Aceste benzi sunt caracteristice pentru fiecare perec%e de cromozomi si au dispozitie constanta. Be)&ile C 0C 1 "e)tr!%er3. upa tratamentele de denaturare : renaturare a cromozomilor si colorare cu solutia )iemsa/ se obtine o coloratie intensa a re$iunilor centromerice/ bratele cromozomilor ramanand necolorate. Portiunile colorate reprezinta %eterocromatina constitutiva. Cromozomii 1/ 4 si 13 contin cate un se$ment mare de %eterocromatina e'tins in bratul <. Cromozomul( prezinta un se$ment lun$ %eterocromatic in jumatatea distala a bratului <. Cromozomul 2 prezinta o banda in$usta la nivelul centromerului. Cromozomul 11 prezinta o banda mai mare decat 16 si 12/ iar 15 mai mare decat 1.. Cromozomul * prezinta o banda de masura medie/ iar satelitii au o coloratie mai fina fata de re$iunile centromerice. &andarea C permite evidentierea variatiilor individuale sau familiare ale constrictiilor secundare si a %eterocromatinei pericentromerice/ precum si la detectarea centomerilor in caz
13

de

remanieri

cromozomale.

2eterocromatina constitutiva continand A N satelit/ e'ista posibilitatea aditionarii de noi secvente in cadrul unui cromozom omolo$ in timpul meiozei prin croossin$ : over ine$al. Aparitia ocazionala de benzi C/ cu localizare terminala sau intercalara/ are la ori$ine dislocarea %eterocromatinei din re$iunea centromerica prin inversii sau trranslocatii. Be)&ile G 0G 1 Gie% a3. Acest tip de marcaj s-a obtinut prin tratarea cromozomilor cu a$enti variati. Prin colorare cu solutie )iemsa se observa benzi intens colorate care alterneaza cu benzi necolorate. &enzile ) intens colorate sunt ec%ivalente celor J fluorescente cu e'ceptia se$mentului distal al cromozomului (/ care apare variabil cu acest marcaj. Constrictiile secundare 1<% 13 <% sunt ) si C pozitive/ pe cand in marcajul J si R sunt ne$ative/ iar 4<% se coloreaza numai prin marcaj C. +e pare ca benzile ) si J pozitive reprezinta re$iuni bo$ate in perec%ile de baze A : ". Be)&ile R 0R 1 'e re*er ie3. +-a obtinut la inceput prin denaturare termica menajata a cromozomilor si colorare cu acridin : oran$e. =ai tarziu/ marcajul s-a obtinut prin adau$area in culturi a unor substante c%imice cu cateva ore inainte de efectuarea preparatelor cromozomale; bromura de etidiu/ no$alomicina/ olivomicinul/ cromomicina A3/ demonstrandu-se specificitatea de le$are a acestora in siturile de A N bo$ate in perec%i de baze ) : C. Prin e'aminarea cromozomilor se observa benzi care au o dispozitie inversa celor J si C. +e observa o coloratie intensa a portiunilor distale ale cromozomilor/ cu e'ceptia benzii terminale a bratului p al cromozomului 3/ care este J si ) pozitiv. Re$iunile centropmerice ale cromozomilor 3/ 4 si 13 sunt colorate variabil/ iar constrictiile secundare nu sunt marcate. Portiunea distala a bratului < al cromozomului ( este slab colorata/ pe cand satelitii cromozomilor acrocentrici sunt bine evidentiati. =arcajul R
1.

permite o detectare eficienta a modificarilor care afecteaza e'tremitatile cromozomilor permirtand si o masurare corecta a acestora. Be)&ile T 0 T 1 tel!%ere3. +e obtin in urma unei denaturari termice mai pronuntate pentru suprimarea benzilor R a baratelor cromozomilor/ cu e'ceptia telomerilor. Aceste benzi reprezinta fractiunea cea mai rezistenta a benzilor R la tratamentul termic. upa coloratie cu acridin : oran$e/ cromozomii observati in lumina BE prezinta o coloratie slaba/ in $eneral protocalie/ iar telomerele au o fluorescenta verde a carei intensitate variabila permite diferentierea cromozomilor intre ei. upa coloratie )iemsa/ bratele cromozomilor sunt slab colorate cu e'ceptia telomerelor care sunt intens colorate. Acest tip de marcaj este util in cito$enetica umana/ intrucat permite depistarea unor modificari cromozomale minore ce vizeaza e'tremitatile cromozomilor. Nomenclatoarele elaborate pentru ideo$ramele cromozomilor aflati intr-un stadiu precoce de condensare/ ofera cito$eneticienilor avantaje in detectarea unor duplicatii sau deletii minore/ in special a celor interstitiale/ a unor translocatii reciproce care implica re$iuni cromozomale de marimi e$ale cu modele de bandare similare/ cat si localizarea cu mai multa precizie a punctelor de ruptura. +e ofera posibilitatea unor corelatii mai eficiente/ intre modificari cromozomale minore si anumite aspecte clinice/ precum si pentru stabilirea $enelor pe cromozomi. Aparitia si apoi/ dezvoltarea rapida a cito$eneticii umane au impus adoptarea unei nomenclaturi unificate/ unica cale de a face posibila comunicarea intre cito$eneticieni sau intre cito$eneticieni medici sau biolo$i.

15

Si%,!l(rile )!%e)"lat(rii (tili&ate i) "it!ge)eti"a sunt prezentate in tabelul 1;

::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::: SIMBOL ace sa$eata b cen ; -simple0 ; ; -duble0 cs ct del der dic dup end f fra $ % i ins inv mar mat minus --0 mos p pat P% Plus -G0 < r crestere bratul lun$ al cromozomului cromozomi inelari DESCRIERE fra$ment acentric de laK laK ruptura centromer ruptura rupere si reunire cromozom cromatida deletie cromozom derivat dicentric duplicare endoreduplicare fra$ment sit fra$il $ap -$ol0 constrictie secundara izocromozom insertie inversie marFer cromozomal ori$ine materna pierdere mozaic bratul scurt al cromozomului ori$ine paterna cromozom P%iladelp%ia :::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::

14

rcp rea rec rob s sce I

reciproc rearanjament cromozom recombinat translocatie robertsoniana satelit sc%imb intre cromatide surori cromozomi cromozomale cromozom separati in sau re$iuni rearanjamente

structurale implicand mai mult de un t tau ter tr var translocatie translocatie in tandem terminal -sfarsitul cromozomului0 triradial re$iune cromozomala variabila

:::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::

Pentru descrierea unei anomalii numerice se mentioneaza in ordine; Numarul total de cromozomi/ vir$ula/ cromozomii de se'; 43/** : numarul formal la femeie 41/* : monosomie * -sindrom "urner0 4./*** : trisomie * !n ipoteza in care este prezent un cromozom suplimentar se scrie numarul total de cromozomi/ vir$ula/ cromozomii de se'/ vir$ula/ semnul G/ $rupa. aca lipseste un cromozom/ semnul G este inlocuit cu minus. 4./*(/ G 21 : trisomia 21 -sindrom oLn0 41/*(/ - 21 : monosimia 21

26

Anomalii structurale. +imbolul rearanjamentelor cromozomale se plaseaza inaintea cromozomului -sau cromozomilor0 implicat/ iar acesta se scrie intre paranteze. 43/*/ dic -(0 : 43 de cromozomi/ un cromozom * si un cromozom dicentric ( "oti cromozomii sunt impartiti in re$iuni/ iar fiecare re$iune include una sau mai multe benzi. +e pot folosi doua siseme de notatie/ unul scurt si unul amanuntit. !n primul se noteaza doar tipul de remeniere si punctul -punctele0 de ruptura/ iar in al doilea se defineste suplimentar structura benzilor cromozomale. %eletii terminale 43/**/ del -10<-210 43/**/ del -10-pter <21;0 0:3 : indica o ruptura in banda 1<21 si deletia se$mentului distal al bratului lun$. Cromozomul remaniat contine bratul lun$ complet al cromozomului 1 si o parte din bratul lun$ asezat intre centromer si banda 1<21. %eletii interstitiale 43/**/ del -10-<21<310 43/**/ del -10 -pter <21;;<31 <ter0
21

0::3 : indica ruperea si reunirea benzilor 1<21 si 1<31 in bratul lun$ al cromozomului 1. +e$mentul asezat intre aceste benzi poate fi deletat. &nversii paracentrice 43/*(/ inv -20-p13p240 43/*(/ inv -20-pter p24;;p13 p24;;p13 pter0 Ruperea si reunirea se produc la benzile 2p13 si 2p24 in bratul scurt al cromozomului 2. +e$mentul asezat intre aceste benzi este inca prezent dar rasturnat -inversat0/ astfel indicand ordinea inversa a benzilor in raport cu centromerul in acest se$ment al cromozomului. &nversii pericentrice 43/*(/ inv -20-p21 <310 43/*(/ inv -20-pter p21;;<31 p21;;<31 <ter0 Ruperea si reunirea se produc in banda 2p21 in bratul scurt si 2p31 in bratul lun$ al cromozomului 2. +e$mentul cuprins intre aceste benzi este rasturnat. &zocromozomii 43/*/ i -*<0 43/*/ i -*0-<ter cen <ter0
22

Punctele de ruptura ale acestui tip de rearanjament sunt in sau apropiate de centromer si nu pot fi specifice. Aceasta denumire indica faptul ca/ ambele brate lun$i complete ale cromozomului * sunt prezente si sunt separate de centromer. Cromozomii inelari 43/*(/ r -20-p21 <310 43/*(/ r -20-p21 <310 Ruperea are loc in banda 2p21 in bratul scurt si 2<31 in bratul lun$ al cromozomului 2. Prin deletia se$mentelor distale ale acestor benzi capetele/ capetele instabile se intalnesc pentru a forma cromozomii inelari. Notati lipsa ; sau ;;. Cromozomii #icentrici 43/*/ dic -(0-<210 43/*/ dic -(0-pter <21;;<12 pter0 Ruperea si reunirea se produc in banda ( <12 in cromatidele surori pentru a forma cromozomul ( dicentric. "ituri 'ragile 43/*(/ fra -*0-<2.0
23

(ranslocatii reciproce 43/*(/ t -2I10-<21I<310 43/*(/ t -2I10-2pter 2<21;;1<31 1<terI1pter 1<31;;2<21 2<ter0 Ruperea si reunirea se pot produce la benzile 2<21 si 1<31 in bratele lun$i ale cromozomilor 2 si 1. +e$mentele distale ale acestor benzi se sc%imba intre cei doi cromozomi. A. 4-567 1. Coloratie conventionala 0Fig. +3:

24

2. Bandare G 0Fig. 43:

21

B. 4-566 1. Coloratie conventionala 0Fig. 83: Cariotip uman normal -A. barbat0

2. Bandare G 0Fig. -3: Cariotip uman normal -B. femeie0 .

1.4. P!li%!r$i %(l "ari!ti#(l(i )!r%al

23

"oti indivizii speciei umane poseda aceiasi cromozomi/ mai ales daca se iau in consideratie re$iunile eucromatice. !nsa constrictiile secundare/ bratele scurte ale acrocentricilor si bratul lun$ al cromozomului ( sunt destul de variabile. Aceste variatii sunt mai mult familiare decat rasiale. C!) tri"tiile e"()'are !n apropierea centromerilor cromozomilor 1/ 4/ 13/ constrictiile secundare sunt de marimi variabile. +tidiile %istoc%imice arata ca aceste structuri sunt partial constituite din A N repetitiv. Pe cromozomul 4/ de obicei constrictia secundara se $aseste pe bratul lun$. Bneori ea este situata pe bratul scurt. Cromozomii 1 si 13/ cu constrictiile secundare alun$ite devin cromozomi marFeri la familiile purtatoare si se transmit ca un caracter dominant. +-a observat ca descendentii ce poarta un asemenea caracter marFer poseda $rupa san$uina uffi/ ceea ce inseamna ca $ena respectiva se $aseste in apropierea constrictiei secundare de pe cromozomul 1. !n $eneral/ alun$irea constrictiilor secundare nu antreneaza dezavantaje selective pentru indivizii purtatori. Ca dovada ca aceste modificari sunt foarte rare este faptul ca/ nu s-a $asit nici un caz de aparitie de novo a acestor constrictii secundare alun$ite. ?le se transmit de la $eneratie la $eneratie. Bratele "(rte ale a"r!"e)tri"il!r. +tabilitatea si inte$ritatea oricarui tip de cromozomi este asi$urata de tolemere. eci/ nu e'ista cromozomi care sa se transmita cu centromerul. enumirea de acrocentric este conventionala/ deoarece bratul scurt al
2.

acocentricilor este foarte scurt/ variabil si foarte putin colorabil. Prin definitie/ un asemenea brat scurt este constituit dintr-un se$ment acrocentric/ dintr-un filament si un satelit. >ilamentul este destul de mare si $reu colorabil. Cun$imea sa variaza de la un cromozom la altul/ determinand apropierea sau departarea de satelit. Rolul filamentului/ care evidentiat prin diferite tratamente/ are aspectul unei zone $lobuloase/ nu este cunoscut cu certitudine/ dar poate fi de or$anizator nucleolar. +atelitii sunt si variabili ca marime si ca proprietati de colorare. Cel mai adesea/ filamentele sunt colorate prin bandare R si necolorate prin bandare J/ iar satelitii sunt colorati prin bandare J si necolorati prin bandare R. ar/ uneori/ satelitii apar colorati prin ambele te%nici. Aceasta inseamna ca/ compozitia bratelor scurte ale acrocentricilor variaza de la un cromozom la altul. Aceasta proprietate se transmite din $eneratie in $eneratie. e e'emplu/ din 16 acrocentrici/ din cariotipul uman normal/ e'ista intotdeauna cel putin unul ala carui brat scurt caracteristic/ constituie un element de marcaj precis. Acest marFer poate fi folosit in analiza $rupelor san$uine/ pentru determinarea paterniatatii. translocatii. e asemenea/ in patolo$ie/ un astfel de marFer ajuta la determinarea ori$inii acrocentricilor supranumerari sau a unor e e'emplu/ ori$inea unei trisomii 21pG -bratul scurt e'a$erat de scurt0/ $asita la copil/ poate fi determinata studiind cariotopul parintilor. Variatiile "r!%!&!%(l(i 7. Cun$imea variabila a cromozomului ( in diferite populatii a fost observata inainte de punerea la punct a metodelor de bandare. Apoi/ cu ajutorul te%nicii d bandare J/ a fost pusa in valoare/ deoarece se$mentul terminal al bratului lun$ este foarte fluorescent. +tudiile familiare au aratat
25

ca/ toate caracteristicile cromozomului ( se transmit din tata in fiu. Ca canadieni si francezi se $aseste acelasi cromozom ( mic. Rasa $albena si semitii au cromozomul mai mare/ decat albii din ?uropa. Nu se stie daca variatia se$mentului terminala a bratului lun$ influenteaza fenotipul sau reproducerea. Eariatiile cariotipului uman descrise/ nu influenteaza anormal or$anismul/ deci pot fi numite fiziolo$ice. ?'ista insa/ multe variatii foarte rare/ dar cu anumite consecinte. e e'emplu/ translocatiile ec%ilibrate/ mu au efecte daunatoare asupra purtatorului/ ci limiteaza descendenta prin sterilitate primara sau copii anormali. !nversiile pericentrice/ aberatiile cromozomice/ au aspecte similare cu translocatiile ec%ilibrate. !n concluzie/ e'ista variatii individuale si familiale ale cariotipului uman. Acestea sunt localizate la nivelul se$mentelor %eterocromatice si nu influenteaza fenotipul/ ci constituie un sistem de marca foarte eficient/ care permite individualizarea cariotipului fiecaruia. eci/ daca luam in consideratie %eterocromatina/ notiunea ca toti oamenii poseda acelasi cariotip este $resita. in punct de vedere al eurocromatinei/ care este stabila/ toti oamenii poseda acelasi cariotip.

24

Fig. .:

36

Fig. 9:

31

CAPITOLUL II
ABERATII CROMO:OMIALE UMANE

2.1. A,eratii )(%eri" "r!%!&!%ale.

=odificarile numerice apar in primul rand prin procesul de nondisjunctie -lipsa imperec%erii cromozomilor sau cromatidelor surori/ care se despart in anafaza/ in prima sau a doua diviziune meiotica sau in mitoza0. !ntarzierea anafazei/ care se produce in anafaza mitozei/ cand unul sau ambii cromozomi fii raman in urma si nu reusesc sa ajun$a la poli/ este un tip de nondisjunctie/ care rezulta la unul sau la ambii membri ai perec%ii/ defect inclus in fiecare celula fiica. >iecare specie are un numar caracteristic de cromozomi -la om/ 2n H 43 si n H 230. #rice numar care este multiplu e'act al numarului %aploid este euploid. Numerele de cromozomi/ care sunt 3n sau 4n/ care sunt multipli de

32

n/ dar mult mai mari de 2n se numesc poliploizi. Poliploizii pot aparea printr-o serie de mecanisme. "riploizii rezulta probabil prin lipsa unei diviziuni de maturatie. "etraploizii sunt adesea **** sau **((/ su$erand ca tetraploizii rezulta prin lipsa indeplinirii diviziunii timpurii de clivaj in zi$ot. #rice numar care nu este un multiplu e'act al lui n este aneuploid. =ulte tipuri de aneuploizi sunt trisomici/ cu 2n G 1 cromozomi si trei membri ai unui cromozom particular/ ca in sindromul 2n - 1 cromozomi. oLnI monosonic cu

2.1.1. )oliploi#ia *mana

Prin

diviziuni mitotice si meiotice anormale pot aparea $ametii

diploizi/ prin fecundarea carora apar zi$itii triploizi sau tetraploizi. "riploidia la om este raspandita la 11 - 26@ dintre avorturile spontane. Au fost identificate 3 tipuri de triploizi; 34/ **(I 34/ ***I 34/*((. Apro'imativ .1@ dintre acesti triploizi poseda doua $enomuri paterne si unul matern. Ca urmare/ se considera ca fenomenul cel mai comun/ care duce la aparitia triploizilor/ este fecundarea unui ovul cu doi spermatozoizi. in totalitatea produsilor de conceptie cca 16@ sunt triploizi/ dar majoritatea mor inainte de nastere si numai 17 16.666 de nasteri este un triploid care moare in cca. # luna dupa nastere/ avand multiple anomalii; cap mare/ de$ete reunite si malformatii ale $urii/ oc%ilor si or$anelor $enitale.
33

"etraploidia se observa la cca. 1@ din avorturile spontane si numai rareori duce la nasterea unor copii. !n ceea ce priveste cromozomii se'ului/ indivizii respectivi sunt **(( sau ****. Probabil/ aceasta se realizeaza in urma faptului ca tetraploidia apare in urma primei diviziuni mitotice anormale dupa fecundare. Replicatia si separatia cromozomilor nu este urmata de citoFineza. aca mitoza anormala se produce mai tarziu/ apar indivizi mozaicati; o parte diploida si alta tetraploida. Acesti indivizi supravietuiesc ceva mai mult. "etraploidia si triploidia sunt letale.

2.1.2. Aneuploi#ia umana si non#is+unctia

Aneuploidia inseamna aditia sau deletia unor cromozomi din complementul cromozomial -2n H 430. ?a se datoreaza fenomenului de nondisjunctie prin care in mitoza sau meioza o perec%e de cromozomi nu se separa in anafaza/ mi$rand impreuna la unul dintre polii celulei. Aneuploidia la om este reprezentata/ de re$ula/ de trisomii -2n G 10 si monosomii -2n - 10. !n cazul in care nondisjunctia are loc in ovo$eneza/ rezulta un sin$ur tip de ovul anormal/ aneuploid/ fie cu 22/ fie cu 24 de cromozomi/ deoarece unul dintre seturile de croozomi mi$reaza in cel de-al doilea corp polar/ care va fi eliminat. Cand insa nondisjunctia are loc in spermato$eneza/ rezulta simultan doua tipuri de spermatozoizi anormali -aneuploizi0/ unul cu 22/ celalalt cu 24 de cromozomi.

34

Atat din unirea a doi $ameti/ unul normal/ altul aneuploid/ cat si din unirea/ este drept/ e'trem de rara/ a doi $ameti de se' opus aneuploizi/ rezulta or$anisme aneuploide/ cu toate implicatiile fizico-psi%ice ce insotesc sindromul aparut. Nondisjunctia poate fi primara/ cand are loc in diviziunea meiotica din $onadele unui individ normal sau poate fi secundara/ cand are loc in $ameto$eneza unui individ deja aneuploid. Nondisjunctia dubla are loc atunci cand se petrece atat in ovo$eneza/ cat si in spermato$eneza. ?'ista si nondisjunctie succesiva/ cand are loc si in prima si in a doua diviziune meiotica. aca are loc in ovo$eneza/ se formeaza $ametii de tip *** si **** si prin fecundare/ zi$otii/ ***(/ ****(/ ****/ *****/ pe cand/ daca are loc in spermio$eneza/ apar $ametii/ **(/ *((/ **(( si zi$otii ***( : **(( : ***((. Mi$otii (# : ## : (( nu sunt viabili. Nondisjunctia poate surveni si in mitoza prin nesepararea cromatidelor suroriintr-una din anafazle diviziunilor de clivaj. Pe aceasta cale se ajun$e la formarea celulelor fiice cu 41 si cu 4. de cromozomi/ rezultand or$anisme cu doua sau mai multe linii celulare -cu 41/ 43 si 4. de cromozomi0. Asemenea or$anisme se numesc mozaicuri. Nu toate liniile celulare pot supravietui/ liniile celulare de tip (# fiind eliminate.

31

Fig. ;: N!)'i <()"tia #r!'( a i) #ri%a i a '!(a 'i*i&i()e %ei!ti"a. Nondisjunctia in meioza ! determina $ameti cu ambii membri ai perec%ii de cromozomi sau nici un membru. Nondisjunctia in meioza !! determina $ameti continand doi cromozomi identici/ ambii derivand de la cateun membru al perec%ii de omolo$i.

2.2. A,eratii tr("t(ral = "r!%!&!%ale

33

Rearanjamentele structurale rezulta prin ruperi cromozomale/ urmate de reconstituirea in combinatii anormale. Ruperile cromozomale se produc/ in mod normal/ cu o frecventa scazuta/ dar de asemenea pot fi induse de o varietate de a$enti -clasto$eni0/ radiatii ionizante/ o serie de infectii virale si multe c%imicale. +c%imbarile in structura cromozomilor/ rezultate prin ruperi/ pot fi stabile -acestea sunt capabile sa parcur$a diviziunea celulara nealterata0 sau instabile. "ipurile stabile de aberatii sunt deletiile/ duplicatiile/ inversiile/ translocatiile/ insertiile si izocromozomii. "ipurile stabile/ care nu reusesc sa se supuna diviziunii celulare normale/ sunt dicentricii/ acentricii si inelele.

2.2.1. %eletiile
eletiile sunt pierdera unei portiuni a cromozomului/ de obicei terminala/ produsa de o sin$ura ruptura/ dar poate fi si interstitiala/ care presupune prezenta a doua rupturi. Cromozomii inelari sunt un tip speciaal de deletie cromozomala/ in care ambele terminatii sunt pierdute si cele doua terminatii modificate se unesc pentru a forma un inel. Cromozomii inelari au fost identificati la multi cromozomi umani.

3.

Fig. 1>: Rearanjamente structurale ale cromozomilor.

35

2.2.2. %uplicatia

uplicatia ese prezenta suplimentara a unui fra$ment cromozomal. uplicatiile sunt mai comune si mult mai putin nocive decat deletiile. e fapt/ identificate prin te%nici moleculare demonstreaza un mecanism evolutiv de ac%izitie de noi $ene/ care ar putea evolua in $ene cu functii e'trem de diferite fata de $enele de care sunt provenite. Partial duplicatiile sunt rezultatul unui crossin$-over ine$al/ dincolo de inversiile %eterozi$otilor sau formarea izocromozomilor.

2.2.3. &nversia

!nversia implica fra$mentarea unui cromozom prin doua rupturi/ urmate de reconstituirea cu inversia unei sectiuni de cromozomi intre rupturi -A&Cdef)2 poate deveni A&Cfed)20. eci/ daca inversia este intr-un sin$ur brat de cromozomi/ ea este #ara"e)tri"a -aproape de centromer0I daca ea implica re$iunea centromerului/ ea este #eri"e)tri"a -in jurul centromerului0. eoarece inversia parecentrica nu duce la o modificare in raportul bratelorI inversia parecentrica a fost rar identificata pana ce bandarea cromozomiala a intrat in uz. !nversiile pericentrice pot sc%imba raportul bratelor cromozomului.

34

# sin$ura unversie nu pare sa duca la un fenotip anormal la om/ desi teoretic ar putea sa o faca daca ruptura este/ fie in interiorul unei $ene/ fie in secventele re$latorii. +emnificatia medicala a inversiilor este pentru $eneratia care urmeaza si apare din consecintele crossin$-overului intre un cromozom normal si unul cu inversie pericentrica. Consecintele celor doua feluri de inversii sunt date in Fig. 11. Pentru ca cromozomii omolo$i sa se imperec%eze in meioza !/ unul dintre ei trebuie sa formeze o bucla in re$iunea de inversie.

&nversia parecentrica Aici centromerul se afla in afara buclei. Cand apare un crossin$-over in interiorul buclei/ se formeaza o cromatida dicentruca si un fra$ment acentric/ precum si o cromatida normala si inversa. Atat dicentricul/ cat si acentricul/ sunt instabili/ astfel ca/ numai $ametii cu cromozomi normali sau cu se$ment inversat sunt formati.

&nversia pericentrica !n inversia aceasta centromerul se afla in interiorul buclei. crossin$-over au atat o duplicatie cat si o deletie. aca un

crossin$-over are loc acum/ fiecare din cele doua cromatide implicate in aca se formeaza $ameti cu acesti cromozomi anormali/ pro$enitura/ ce rezulta/ va avea o deficienta a unei parti de cromozomi si o duplicare a celeilalte parti.

46

Fig. 11: Crossin$-over in interiorul buclei formate in meioza ! in %eterozi$otii de inversie. A. &nversia paracentrica. )ametii formati sunt numai normali sau ec%ilibrati. ,. &nversia pericentrica. )ametii formati pot fi normali/ ec%ilibrati sau neec%ilibrati/ atat cu duplicatii/ cat si cu deficiente.

41

2.2.4. (ranslocatia
"ranslocatiile robertsoniana. sunt de doua tipuri principale; reciproca si

(ranslocatia reciproca

?ste un sc%imb de blocuri de cromatina intre doi cromozomi neomolo$i. Procesul necesita ruperea ambilor cromozomi cu repararea intrun aranjament normal. # translocatie ec%ilibrata nu duce neaparat la un fenotip anormal/ dar translocatiile/ ca si inversiile/ pot duce la formarea unor $ameti neec%ilibrati si deci/ poarta un mare risc de pro$enitura anormala.

(ranslocatia robertsoniana

!mplica doi cromozomi acrocentrici/ care fuzioneaza in re$iunea centromerului si isi pierd bratele scurte %eterocromatice. Bn purtator de translocatie robertsoniana are 41 de cromozomi/ incluzand cromozomul de translocatie. +emnificatia translocatiei robertsoniene in sindromul oLn este descrisa mai jos.

42

&nsertia

?ste un caz rar de translocatie non-reciproca/ care implica trei rupturi cu un se$ment scos de la un cromozom/ apoi inserat intr-o re$iune rupta a unui cromozom neomolo$.

-ametogeneza la purtatorii #e translocatie reciproca.

eoarece translocatiile interfera cu imperec%erea cromozomului normal si se$mentarea in meioza !/ ele pot duce la $ameti neec%ilibrati si pro$enitura neec%ilibrata. Consecinta $ameto$enezei este un individ ce poarta o translocatie reciproca/ asa cum se arata in Fig. 12. Cei doi cromozomi normali si translocati sinapseaza ca o fi$ura sub forma de crosa/ ce se poate inc%ide intr-un inel sau lant/ daca nu cumva bratele cromozomilor sunt tinute laolalta de c%iasma. Cele mai frcvente tipuri de $ameti formati include o combinatie anormala/ dar ec%ilibrata si doua combinatii anormale neec%ilibrate. Primele doua pot duce la pro$enitura normala/ dar ultimele doua pot duce pro$enitura neec%ilibrata cu o duplicare si o deletie a partilor de cromozomi. ?'ista/ de asemenea/ un risc crescut de nondisjunctie in %eterozi$itii cu translocatie.

43

Fig. 12: "ranslocatia reciproca si consecintele sale. +us/ ori$inea prin ruperea a doi cromozomi neomolo$i si reconstituirea cu capetele rupte intersc%imbate. Nos/ tipurile principale de $ameti formate de acets %eterozi$ot de translocatie. +e$re$arile alternative produc $ameti cu complemente de cromozoi normali si ec%ilibrati. +e$re$area adiacenta ! produce doua tipuri de complemente de cromozomi neec%ilibrate. =ai putin comun/ se$re$area adiacenta !! -in care cromozomii cu centromeri identici se separa impreuna0. )ametii normali sau ec%ilibrati duc la pro$enituri fenotipic normaleI $ametii neec%ilibrati duc la zi$oti/ care sunt partial trisomici si partial monosomici si deci/ dezvolta anomalii.
44

-ametogeneza la purtatorii #e translocatie robertsoniana.

"ranslocatiile robertsoniene apar/ fie prin mutatie/ fie prin separarea in urmasi a unui purtator ec%ilibrat. +emnificatia clinica a acestui fenomen este aceea ca/ purtatorii unei translocatii ce implica cromozoul 21 si alt cromozom acrocentric/ au un mare risc ca pro$enitura sa fie un sindrom oLn. Ca acesti purtatori/ unul din cromozomii implicati in translocatie eate intotdeaunaun 21/ celalalt poate fi orice acrocentric/ desi cromozomul 14 este cel mai comun. "ranslocatia de omolo$i 21<21< este un caz special pentru ca toti urmasii au inevitabil sindrom oLn sau monosomie 21/ care este/ de re$ula/ letala in dezvoltarea timpurie.

&zocromozomii !n timpul diviziunii celulare centromerul unui cromozom uneori se divide in mod $resit/ asa ca el separa cele doua brate/ mai de$raba decat cele doua cromatide. Cromozomii care se formeaza astfel se numesc izocromozomi. Cel mai comun tip de izocromozom implica bratul lun$ al lui * si este notat i -*<0. # femeie cu un * normal si un i -*<0 este monosomica pentru $enele de pe bratul scurt al lui * si trisomica pentru $enele de pe bratul scurt. Circa 11 : 26@ din femeile cu sindrom "urner au acets cariotip.
41

.ozaicul

aca are loc nondisjunctia la o diviziune de clivaj timpurie a unui zi$ot/ mai de$raba decat in timpul $ameto$enezei se produce un individ cu doua sau mai multe linii celulare cu numar diferit de cromozomi. Asemenea indivizi sunt denumiti mozaicuri. Bn mozaic cromozomal are cel putin doua linii celulare/ cu cariotipurile diferite/ derivate dintr-un zi$ot. Alterarile in cariotip pot fi numerice sau structurale. Au fost descrise multe mozaicuri diferite/ cele mai multe avand linii celulare cu constitutii ale cromozomilor de se' diferite. Circa 1@ din pacientii cu sindromul cromozomi si 4. cromozomi. Proportia de celule normale si anormale variaza de la tesut la tesut in interiorul aceluiasi pacient/ precum si de la pacient la pacient/ aceasta proportie putandu-se modifica in timpul dezvoltarii. +e cunosc pacienti la care mozaicul a fost aparent in culturi de limfocite la nastere/ dar au disparut la cateva luni mai tarziu/ aparent prin selectie contra liniei de celule anormale. !n medie mozaicul este mai putin anormal/ decat contrapartile lor non-mozaicuri. ?'ista multe dificultati practice in invisti$area mozaicului. C%iar daca mozaicul nu poate fi demonstrat/ el nu poate fi definitiv e'clus. eoarece celule normale si anormale pot supravietui si multiplica la rate diferite in cultura/ proportiile relative intr-o cultura de croozomi pot sa nu reflecte proportiile in pacient sau proportiile prezente in timpul etapei timpurii critice a dezvoltarii. =ozaicul poate aparea independent 8in vitro9/
43

oLn au o mi'tura de tesuturi cu 43

aceasta fiind cauza comuna a dificultatii in interpretarea caritipurilor de la culturi de celule ale lic%idului amniotic.

2.+. Ca(&e ale a,eratiil!r "r!%!&!%ale.

Cu toate ca acum/ mecanisme care produc aberatii ale numarului si structurilor cromozomilor sunt intelese in stare $enerala/ putin este cunoscut despre predispozitia $enetica si factorii de mediu. =ulte studii tind spre elucidarea cauzelor care stau la baza producerii sindromului unui copil oLn/ cea mai cunoscuta anomalie cromozomala. Pentru ca riscul recurentei dupa nasterea oLn/ de catre o mama tanara/ este de 1@/ mult mai ridicat / apro'imativ 1 ; 2666/ pentru mamele care depasesc varsta de 36 de ani/ apare clar ca anumiti oameni sau anumite familii sunt predispuse a avea copii oLn/ cauzele fiind e'traordinar de $reu de descoperit. Var ta i)ai)tata a %a%ei este un factor major/ probabil sin$urul cu importanta reala in etiolo$ia sindromului oLn si mai putin e'tins la alte oLn este cunoscuta. Earsta trisomii/ dar corelatia dintre varsta inaintata a mamei si evenimentul nondisjunctiei/ care sta la baza sindromului tatalui/ probabil/ nu are efect asupra nondisjunctiei/ desi o serie de studii demonstreaza un foarte slab efect. "oate e'plicatiile privind efectul varstei mamei trebuie facute in corelatie cu observatia ca/ in majoritatea cazurilor de sindrom oLn/ cromozomii omolo$i normali sunt tinuti impreuna in meioza ! prin c%iasma. Bn rol al c%iasmei este de a orienta perec%ile de omolo$i catre polii opusi ai celulei.
4.

/a#iatia A fost postulata drept o cauza a nondisjunctiei la om. Bc%ida -14..0 a raportat date e'perimentale si a e'aminat un numar de studii epidemiolo$ice ale asocierii intre iradierea materna/ varsta materna intarziata si nondisjunctie. !n e'perimentele sale/ cand ovocitele im metafaza meiozei !! de la soarece iradiat/ au fost comparate cu cele ale martorilor neiradiati/ frecventa trisomiei a fost de patru ori mai mare in seriile iradiate/ decat la martori. !n final/ din cele 11 studii epidemiolo$ice de iradiere ale mamelor pacientilor oLn/ in comparatie cu mamele martor/ 4 au aratat o cresterea in e'punerea la radiatii/ imediat inaintea conceperii la mamele pacientilor oLn/ desi diferenta a fost semnificativa numai la 4. esi este prematur a conclude ca iradierea/ ca o cauza a nondisjunctiei/ creste frecventa trisomiei 21/ se pare lo$ic a evita e'punerea la radiatii/ care nu sunt necesare.

45

CAPITOLUL III
CROMO:OMII SE6ULUI

+.1. Origi)ea i e*!l(tia ?eter!&!%il!r.

+tudiul comparativ al determinismului $enetic al se'elor la specii aflate in diferite etape ale evolutiei/ arata ca la or$anismele inferioare se'ele manifesta o mare labilitate/ ele putand fi modificate in functie de factori e'o$eni si endo$eni. !n sc%imb la or$anismele superioare/ se'ele au dobandit o stabilitate mai mare/ mecanismul cromozomial asi$urand cu fidelitate raportul dintre se'e -se'-ratio0/ fenomen de mare insemnatate
44

biolo$ica. Ca vertebratele superioare/ cromozomii se'ului * si ( la mamifere sau M si O la pasari/ sunt diferiti ca marime si forma/ cat si din punct de vedere $enetic. Aceasta in timp ce la vertebratele inferioare/ cum sunt pestii/ nu s-au putut pune in evidenta cromozomii se'ului decat la putine specii/ iar se'ele prezinta o mare labilitate/ putandu-se c%iar realiza inversarea totala a se'elor. 2eterozomii la pesti sunt c%iar la limita inferioara a diferentierii/ intre %eterozomi putand avea loc fenomenul de crossin$-over/ ceea ce inseamna ca ei sunt in mare masura omolo$i. Ca mamifere mecanismul cromozomial al determinarii se'elor a capatat o mare stabilitate si este in $eneral de tipul **7((. Aceasta inseamna ca femelele produc ovule de un sin$ur tip -%omo$ametice0/ iar masculii produc spermatozoizi de doua tipuri -%etero$ametici0. Cromozomii se'ului e'istau initial sub forma unei perec%i de autosomi nediferentiati $enetic si morfolo$ic/ care insa contineau $ene majore/ deosebit de importante pentru viata or$anismelor. Pe masura ce unul dintre cromozomii se'ului -(0 s-a transformat intr-un cromozom diferit de perec%ea sa/ a pierdut o parte importanta din rolul sau $enetic/ deobicei reducandu-se ca marime si continand numai un numar redus de $ene. in aceasta cauza cromozomul */ care a ramas intact/ a trebuit sa mentina $enele majore ale speciei respective si sa le poata manifesta in stare %omozi$ota. "ransformarea unei perec%i de autozomi omolo$i intr-o perec%e de %eterozomi nonomolo$i s-a realizat prin fenomene de deletie a unor se$mente/ cromozomul ( fiind de re$ula mai mic/ decat cromozomul */ prin inversarea pozitiei unui se$ment cromozomial/ prin crossin-over ine$al/ etc. Ca urmare/ intre cromozomii * si ( nu mai are loc fenomenul de

16

crossin$-over/ ei pastrandu-si/ astfel/ individualitatea/ $enele si rolul in determinismul se'elor. Ca lucrurile stau astfel este dovedit e'perimental de faptul ca/ diversele $rupe de mamifere prezinta pe cromozomul * aceleasi $ene se'linFate. Aparitia mamiferelor s-a realizat acum .6 : 116 de milioane de ani/ in era cenozoica/ ele tra$andu-se toate dintr-un stramos comun/ si anume/ $rupul protoinsectivorelor. !n ce priveste cariotipul mamiferelor/ s-a produs o diversificare enorma/ c%iar in cadrul aceluiasi $rup. e pilda/ in ordinul primatelor/ cele mai evoluate mamifere/ e'ista specii de maimute/ cum este Tarasius bancanus/ care are 2n H 56/ si altele/ ca Ateles geoffrouyi cucullatus/ care are 2n H 34. Ca fel/ in familia rozatoarelor numarul de cromozomi la diferite specii variaza intre 1. si .5. Cromozomii se'ului n-au fost inclusi in acest proces de diversificare si ei au ramas aproape nemodificati/ pastrand aceleasi $ene initiale si c%iar aceeasi marime. +tudiile comparative efectuate asupra cromatinei se'uale/ care reprezinta un cromozom * in stare %eteropicnotica/ a demonstrat ca ea are la specii de mamifere cu numar diferit de cromozomi/ apro'imativ aceeasi marime/ si anume 6/5 : 1/1 microni. +. #%no -143.0 a dedus prin studii comparative ale cromozomilor */ ca la stramosul comun al mamiferelor/ la protoinsectivore/ cromozomul * reprezinta aproape 1@ din $enom. !n prezent/ cromozomul */ la marea majoritate a mamiferelor reprezinta/ de asemenea/ 1@ din $enom. Bn alt ar$ument ca %eterozomul * nu s-a modificat sensibil/ nici din punct de vedere $enetic/ in cursul evolutiei mamiferelor/ il constituie faptul ca/ pe el se afla la diferite specii aceleasi $ene se'-linFate.

11

upa cum se stie/ la om e'ista doua tipuri de %emofilie; A si &/ ambele manifestand se'-linFaje/ fiind determinate de $ene plasate pe cr4omozomul * si transmitandu-se o data cu acesta. Relativ recent s-a pus in evidenta la caine e'istenta acelorasi doua tipuri de %emofilie/ care/ de asemenea/ sunt linFate/ un fenomen similar e'istand si la cal. Ca animalele vertebrate s-au efectuat interesante cercetari prin metoda microspectrofotometrica asupra cantitatii de AN din $enom/ si respectiv/ in cromozomi. +-a observat in $eneral ca/ fiecare $rup mare de vertebrate prezinta aceeasi cantitate de AN AN 7 nucleu este de ..16 aceasta cantitate. Pasarile au numai 16@ din cantitatea de AN mare/ continand 16@ din cantitatea totala de AN a mamiferelor/ 3/1.16 :4m$7 nucleu. !n sc%imb/ la ele cromozomul M este proportional mai a $enomului/ fiind apro'imativ e$al ca marime cu cromozomul * de la mamifere. Aparitia primelor pasari s-a produs apro'imativ acum apro'imativ 116 de milioane de ani/ in perioada jurasica a erei mezozoice. Cinia de evolutie a pasarilor s-a desprins/ deci/ de linia mai vec%e a reptilelor inainte de separarea liniei mamiferelor. !n acest fel/ pasarile si mamiferele/ sin$urele vertebrate cu san$e cald/ au evoluat diver$ent. !n ce priveste cromozomii se'ului/ la mamifere/ masculul este %etero$ametic -*(0/ iar la pasari/ femela este %etero$ametica -MO0. !n concluzie/ %eterozomii au evoluat dintr-o perec%e de autozomi/ diferentiindu-se puternic si asi$urand o determinare precisa a se'elor la vertebratele superioare si in special la mamifere. Acest fenomen are o importanta biolo$ica e'ceptionala pentru pastrarea se'-ratio si a diversitatii $enetice a indivizilor unei populatii.
12
:4

in nucleu. Ca mamifere cantitatea de

m$/ iar in cromozomul * se $aseste 1@ din

+.2. Ba&a "r!%!&!%iala a 'eter%i)arii e@el!r.

Cromozomii * si ( au atras de mult atentia si interesul/ fiindca ei sunt foarte diferiti la cele doua se'e/ au paternuri specifice de transmitere ereditara si fiindca ei sunt implicati in determinarea se'uala primara. ?i sunt/ din punct de vedere structural/ diferiti si sunt supusi unor forme diferite de re$lare $enetica. Pentru toate aceste motive/ ei necesita o atantie deosebita. +e cunoaste de multa vreme faptul ca/ celulele provenite de la femeie si de la barbat prezinta cromozomi se'uali diferiti/ iar aceasta diferenta este vizibila atat in interfaza/ cat si in mitoza. escoperirea cromozomilor se'uali umani nu a putut fi valorificata clinic/ pentru ca te%nicile cito$enetice de la acea ora erau inadecvate. escoperirea maselor de cromatina se'uala -corpusculi &arr0 in interfaza celulelor femele/ a fost curand urmata de dezvoltarea unei te%nici simple/ care a permis studierea corpusculilor &arr in frotiurile bucale.

Fig. 1+: Croatina se'uala -corpusculi &arr0 in celule epiteliale ale mucoasei bucale. +a$eata indica cromatina se'uala inc%isa in membrana

13

nucleara/ in celulele femele. !n partea dreapta este prezentata o celula/ a unui individ de se' masculin/ care nu prezinta cromatina se'uala.

Rezultatul acestor studii a dus la recunoasterea faptului ca/ desi majoritatea femeilor sunt 8cromatin pozitive9 si cea a barbatilor 8cromatin ne$ative9/ e'ista si e'ceptii. =erita subliniat faptul ca/ multe dintre femeile care prezinta sindromul "urner nu prezinta nici un corpuscul &arr in celulele lor/ in timp ce barbatii ce prezinta sindromul ,linefelter au corpusculi &arr in celule. Ca scurt timp dupa ce analiza cito$enetica a devenit posibila/ baza cromozomala a acestor discrepante a devenit evidenta. Concluziile studiilor privind cromatina se'uala anormala au aratat ca sindroamele ,linefelter si "urner sunt caracterizate printr-un numar neobisnuit de cromozomi se'uali. Pacientii cu sindromul ,linefelter prezinta 4. de cromozomi/ avand 2 cromozomi * si un ( -cariotip 4./**(0/ in timp ce majoritatea pacientilor cu sindromul "urner prezinta doar 41 de cromozomi/ avand un sin$ur cromozom * -cariotip 41/*0. de aici rezulta/ rolul crucial al cromozomului ( in dezvoltarea masculina normala. Brmatorul pas in intele$erea rolului %eterozomilor a fost e'plicarea prezentei cromatinei se'uale prin fenomenul de inactivare a unui cromozom *. Pe masura ce s-au identificat si alte anomalii %eterozomale s-a constat ca numarul corpusculilor &arr in interfaza este intotdeauna mai mic cu unu/ decat numarul total de cromozomi * din celula 0ta,el(l 23;

14

FENOTIP SE6UAL &arbat

AARIOTIP 43/*(I 4.*(( 4./**(I 45**(( 45/***(I 44***(( 44/****( 41/* 43/** 4./*** 45/**** 44*****

CORPUSCULI BARR 6 1 2 3 6 1 2 3 4

>emeie

"eoria inactivarii unui cromozom * -ipoteza lui CPon0 consta in faptul ca/ in celule somatice din corpul femeilor normale/ dar nu si la barbatii normali/ unul dintre cromozomi este inactivat/ ec%ilibrandu-se astfel e'presia $enelor *-linFate la cele doua se'e. Corpusculul &arr reprezinta un cromozom * inactivat/ care se va replica mai tarziu in cursulciclului celular. Nesincronizarea replicarii cromozomului * activ/ care se replica primul in ciclul celular si a cromozomului * inactiv/ care se replica mai tarziu/ poate fi evidentiata cito$enetic printr-o te%nica speciala de bandare/ denumita bandare de replicare. Ca pacientii cu cromozomi * in plus/ fiecare dintre cromozomii * in e'ces/ vor fi inactivati si vor forma corpusculi &arr/ e'ceptie facand unul sin$ur/ care ramane activ. e aceea/ toate celule somatice diploide/ atat la

11

femei/ cat si la barbati/ prezinta un sin$ur cromozom * activ/ indiferent de numarul total de cromozomi * sau ( prezenti. esi/ multe anomalii %eterozomale au fost definite/ iar consecintele lor clinice descrise in detaliu/ totusi/ nu s-a putut cunoaste cu precizie rolul %eterozomilor in diferentierea se'uala. ?'ista cateva e'ceptii se'uale neantelese in intre$ime/ e'ceptii de la re$ula/ conform careia/ femeile sunt intotdeauna **/ iar barbatii intotdeauna *(. Aceste e'ceptii/ care sunt reprezentate de barbati de tip **/ femei de tip *( si %ermafroditi de tip **/ arata ca/ cromozomul ( nu este sin$urul determinant al se'ului fenotipic. Analiza moleculara este in prezent folosita pentru a $asi o e'plicatie a acestor combinatii neobisnuite cariotip7 fenotip si pentru a identifica $ena sau $enele de pe cromozomul (/ responsabile pentru determinarea se'ului. iscrepantele dintre se'ul cromozomial si cel $onadal sau fenotipic/ pot fi deasemenea cauzate de mutatii ale unei sin$ure $ene/ fie *-linFate/ fie autozomale.

+.+. Cr!%!&!%(l 7

+tructura cromozomului ( si rolul sau in dezvoltarea se'uala au fost analizate la nivel molecular. !n meioza din celulele masculine/ cromozomii * si ( se imperec%eaza/ in mod normal/ la nivelul se$mentelor de la capetele bratelor scurte si sufera recombinari la acest nivel. +e$mentele care se imperec%eaza sunt reprezentate de re$iunile pseudoautozomale ale
13

cromozomilor * si (/ denumite astfel/ deoarece copiile * si ( linFate ale acestei re$iuni sunt omoloa$e asemenea perec%ilor de autozomi.

Fig. 14:

1.

3.3.1. -ena ma+ora ce #etermina 'ormarea testiculelor.

!n meioza ! are loc in mod normal recombinarea secventelor din re$iunea pseudoautozomala a cromozomilor * si (. !n situatii e'ceptionale/ recombinarea $enetica apare intre bratele scurte ale cromozomilor * si ( in afara re$iunii pseudoautozomale/ iar aceasta recombinare aberanta poate cauza doua anomalii rare; barbati de tip ** si femei de tip *(. &arbatii de tip ** sunt fenotipic barbati cu cariotip 43/** care prezinta deobicei unele secvente provenite de pe cromozomul (/ translocate pe bratul scurt al cromozomului *. Aceste secvente nu sunt vizibile cito$enetic/ dar au fost evidentiate prin analiza moleculara. !n mod asemanator/ indivizii fenotipic femeli cu cariotip 43/*( se pare ca au suferit o deletie a re$iunii care determina formarea testiculelor/ re$iune care se $aseste pe cromozomul (. >iecare din aceste tulburari se'uale apar cu o frecventa de 1 ; 26.666 de nasteri. !n incercare de a localiza re$iunea primara/ care determina formarea testiculelor pe bratul scurt al cromozomului (/ s-au folosit diferite deletii ale re$iunii pseudoautozomale ai ale re$iunii se'-specifice de pe cromozomul (. Prin e'aminarea unui barbat **/ avand cel mai mic se$ment identificabil/ provenind de pe cromozomul ( si prin e'aminarea unei femei/ care prezuQinta o translocatie de tip (I22/ dar care nu avea o re$iune mica de tip (p/ s-a identificat o re$iune de apro'imativ 146 ,b lun$ime/ ec%ivalenta
15

doar cu 6/2@ din cromozomul (/ care se banuieste ca ar fi/ cel putin/ o parte din $ena " >/ daca nu c%iar toata. +ecventele de AN continut inaceasta re$iune sunt inalt conservate la aceste mamifere si s-a identificat un se$ment omolo$ pe cromozomul *. secventa ( linFata a fost denumita M>(/ pentru ca este posibil sa codifice o asa anumita proteina zinc-fin$er/ care prin analo$ie cu alta proteina zinc-fin$er/ se considera ca se lea$a de acizii nucleici intr-o maniera secventiala specifica si astfel sa re$leze e'presia $enelor. !nitial/ secventa M>( s-a crezut ca ar putea reprezenta $ena majora care determina formarea testiculelor/ $ena " >/ dar studii recente au pus la indoiala aceasta interpretare. Prezenta unei $ene omoloa$e * linFate/ denumita M>*/ absenta secventelor M>(-liFe de pe cromozomii marsupialelor/ descrierea unor barbati ** avand secvente de pe cromozomul (/ mai aproape de re$iunea pseudoautozomala/ dar fara secventa M>( si ine'primarea unei re$iuni omoloa$e M>( in testiculul embrionar de soarece/ toate acestea arata ca/ M>( si " > sunt diferite si ca M>( nu poate induce sin$ura diferentierea se'uala masculina. +-a identificat de curand un alt locus/ care s-a banuit ca ar fi $ene majora de formare a testiculelor denumita re$iune de determinare se'uala de pe ( -+R(0. Aceasta $ena este localizata intre re$iunea pseudoautozomala si M>(/ pe bratul scurt al cromozomului ( si este prezenta la cativa dintre barbatii de tip ** care nu prezinta re$iunea M>(. eletia $enei +R( la femei care prezinta translocatii (I22/ ridica intrebarea/ care din aceste doua $ene/ daca nu c%iar amandoua/ este responsabila de inducerea masculinitatii. Recent/ a fost studiat cazul a trei pacienti cu cariotip 43/*(/ care nu prezentau modificari citolo$ice ale cromozomului (/ dar care prezentau/ in
14

sc%imb/ mutatii in secventa +R( codificatoare. Acest lucru a dus la concluzia ca secventa +R( este puternic implicata in determinarea se'ului masculin. Nu a fost stabilit un rol secundar al secventei M>(/ de aceea ramane sa fie dovedita identitatea si localizarea precisa a $enei sau a $enelor majore care determina formarea testiculelor. !n acelasi timp/ este de subliniat importanta e'aminarii catorva sau c%iar a unui sin$ur pacient pentru stabilirea unor principii $enetice de o e'traordinara semnificatie teroretica si practica.

+.4. Cr!%!&!%(l 6

Bn numar de $ene si re$iuni ale cromozomului * au rol in determinarea se'elor sau in inactivarea cromozomilor *. esi/ in celulele somatice femele un cromozom * este inactivat/ totusi cateva re$iuni de pe bratul scurt si cel putin una de pe bratul lun$ contin $ene care 8evita9 inactivarea si continua sa se e'prime pe cei doi cromozomi * ai femeii. # $ena din se$mentul pseudoautozomal si cel putin doua de lan$a re$iunea pseudoautozomala raman active. e e'emplu/ $ena pentru steroid sulfataza -+"+0 bu este continuta in re$iunea pseudoautozomala/ dar se afla in imediata apropiere si ramane in intre$ime activa/ c%iar si pe cromozomul * 8inactiv9. )enele din alte doua re$iuni ale bratului scurt si cele de pe bratul lun$/ de lan$a centrul de inactivare */ se e'prima/ atat pe cromozomul activ/ cat si pe cel inactiv.
36

Fig. 18: +c%ematizarea cromozomului *. +unt prezentate doar cateva $ene importante.
31

Bna din acestea/ $ena * linFata omoloa$a $enei ( linFata M>(/ discutata anterior/ se crede ca are un rol in determinarea se'uala. +emnificatia clinica a $enelor/ care evita inactivarea/ nu se cunoaste cu precizie pentru ca/ dintre $enele noninactivate identificate/ doar +"+ este asociata cu o tulburare clinica * linFata. >unctionarea acestor $ene ar putea e'plica simptomele clinice in cazul aneuploidiei cromozomului */ pentru ca aceste $ene/ in acest caz/ se pot sube'prima fata de situatia normala. &aza cromozomala a inctivarii * este bine stabilita. ovezi care sustin acest lucru provin din studiul $enelor individuale. !n comparatie cu cele cateva $ene noninactivate/ mentionate anterior/ s-a aratat ca sunt supuse inactivarii cel putin 46 de $ene * linFate. Pe baza studiului cromozomilor * inactivati/ s-a su$erat ca o re$iune AN *< pro'imala din banda *<13 contine un centru de inactivare */ un locus care trebuie sa fie prezent pe un cromozom * pentru ca inactivarea acestuia sa aiba loc. &aza moleculara a inactivarii si rolul centrului de inactivare * sunt inca necunoscute/ dar raman subiectul unei investi$atii interne. esi inactivarea * se face in mod normal la intamplare/ e'ista si e'ceptii. Ca majoritatea pacientilor/ cu anomalii structurale ale unui cromozom */ este inactivat cromozomul anormal. Aceasta selectie se realiozeaza pentru a se evita aparitia celulelor cu cromozomi * anormali.

32

atorita inactivarii preferentiale a cromozomului * anormal/ anomaliile acestuia sunt tolerate mai bine decat anomaliile similare ale autozomilor si in consecinta/ sunt mai frecvent observate. !nactivarea nerandomizata este/ de asemenea/ observata in cazul translocatiilor *I autozomi. aca asemenea translocatii sunt ec%ilibrate/ cromozomul * normal este inactivat preferential/ iar cele doua parti ale cromozomului care sufera translocatia raman active/ aceasta fiind/ de asemenea/ o selectie realizata pentru a nu apare celule in care $ene autozomale sa fie inactivate. Ca descendentii cu translocatii neec%ilibrate ai unor astfel de purtatori se va inactiva acel cromozom */ care a suferit translocatia si care are centru de inactivare/ iar cromozomul * normal este intotdeauna activ. Aceste paternuri de inactivare nonandomizata au un efect $eneral de minimalizare si nu de eliminare a consecintelor clinice ale unui anumit defect cromozomial. Cromozomii * normali pot suferi/ de asemenea/ o inactivare nonrendomizata. !n membrana e'traembrionara/ cromozomul */ care provine de la tata este cel inactivat preferential/ semnificatia acestui lucru fiind necunoscuta. Bna din consecintele observate uneori la purtatorii de translocatii *I autozomi este aceea ca/ insasi ruperea cromozomului si a $enei aflate la locul translocatiei/ poate cauza mutatii. +in$ura copie normala a unei anumite $ene -de pe cromozomul * normal0 este inactivata in majoritatea sau in toate celulele/ datorita unei inactivari nonrandomizate a cromozomului * normal. Aceasta permite e'primarea/ in cazul femeii/ a unei trasaturi *-linFate/ observate/ in mod normal/ doar la masculii %emizi$oti.
33

Cateva $ene *-linFate/ inclusiv acele $ene/ care atunci cand sunt anormale provoaca distrofia musculara uc%enne-&ecFer/ au fost localizate in re$iuni specifice ale cromozomului */ cand un fenotip *-linFat tipic a fost intalnit la o femeie/ care apoi s-a dovedit a avea o translocatie *I autozomi. +emnificatia clinica a acestor constatari este aceea ca/ daca o pacienta manifesta un fenotip *-linFat/ observat/ in mod obisnuit/ doar la barbati/ se recomanda o analiza cromozomiala de inalta precizie. # translocatie ec%ilibrata poate e'plica e'presia fenotipica si poate arata pozitia probabila a $enei respective pe cromozomul *.

34

CAPITOLUL IV

SINDROAME BETERO:OMALE LA OM

Anomaliile %eterozomale/ ca si anomaliile autozomale/ pot fi/ fie numerice/ fie structurale si pot fi prezente in toate celulele sau intr-o forma mozaicata. !ncidenta lor la copiii nascuti vii/ la fetusii e'aminati prenatal si in cazul avorturilor spontane a fost comparata cu incidenta anomaliilor autozomale si prezentate in tabelul urmator 0ta,el(l +3;

31

SE6UL BARBATI

MALADIA +indrom ,linefelter

CARIOTIP 4./ **( 45/***( 45/**((I 44/***((/mozaic 4./ *((

INCIDENTA 17 1.666 17 21.666 17 16.666 17 1.666 17 1.166

+indrom *(( Alte anomalii ale cromozomului * sau ( +indromul **

43/**

17 26.666 i)"i'e)ta t!tala: 17 466 17 16.666 17 16.666 17 11.666 17 1.666 17 3.66

FEMEI

+indrom "urner

41/* 43/*/!-*<0 deletiiImozaic 4./***

"risomie * Alte anomalii ale cromozomului * +indrom *( la femei +indromul feminizant testiculului

43/*( 43/*(

17 26.666 17 26.666 i)"i'e)ta t!tala: 17 316

Aneuploidia datorata lipsei cromozomului * sau ( este relativ comuna si anomaliile %eterozomale sunt printre cele mai obisnuite tulburari $enetice la om avand frecventa de 1; 166 nasteri. >enotipurile asociate cu aceste defecte cromozomiale sunt in $eneral mai putin severe decat cele asociate cu tulburari autozomale comparabile. atorita inactivarii */ si datorita continutului aparent scazut al cromozomului (/ se minimalizeaza consecintele clinice ale dezec%ilibrului %eterozomal. Cele mai intalnite defecte %eterozomale la copiii nou-nascuti si la fetusi sunt trisomiile de tip **(/ ***/ *((/ dar toate trei sunt rare in
33

cazul avorturilor spontane. Comparativ/ monosomia pentru cromozomul */ +indromul "urner/ este relativ rara la copiii nou-nascuti/ dar este cea mai frecventa in cazul avorturilor spontane. Anomaliile structurale ale %eterozomilor sunt mai putin intalnite. efectul cel mai frecvent intalnit este aparitia unui izocromozom pe bratul lun$ al cromozomului * -8iso*<90/ observat in forma completa sau in mozaic la 16 : 11@ dintre femeile cu +indromul "urner. =ozaicismul este mai intalnit in cazul anomaliilor %eterozomale/ decat in cazul anomaliilor autozomale/ iar la unii pacienti/ este asociat cu e'presia/ relativ slaba a fenotipului respectiv. Ca $rup/ tulburarile %eterozomale tind sa apara izolat fara factori cauzali evidenti/ e'ceptie facand varsta inaintata a mamei care poate avea efect asupra meiozei !. Aneuploi#ia $eterozomala Cele patru sindroame bine definite/ asociate aneuploidiei

%eterozomale/ au fost deja mentionate pe scurt/ dar importanta lor in medicina clinica/ prin cauzarea infertilitatii sau dezvoltarii anormale/ ori a ambelor/ justifica descrierea lor detaliata. ?fectele acestor anomalii cromozomiale asupra dezvoltarii au fost studiate incepand cu anii 1436. Pentru a evita partinirea inerenta in studiul dezvoltarii au fost luate in considerare acele cazuri determinate prin screenin$-ul noilor nascuti si prin dia$noza prenatala.

3.

Ta,el(l 4:
BOALA +indrom ,linefelter +indromul *(( "risomie * +indromul "urner 41/* 41/* >emei scunde/ !nfertile !nfertile Normala Normala Rare Rare 4./*(( &arbati inalti Normala CARIOTIP 4./**( FENOTIP &arbati inalti DE:VOLTARE SE6UALA !nfertilitate INTELIGENTA Probleme educationale -31@0 Normala PROBLEME COMPORTAMENTALE Pot prezenta usoare probleme psi%osociala >recvente de adaptare

aspect caracteristic >emei scunde/ aspect caracteristic

4.1. Si)'r!%(l Ali)e$elter

>enotipul sindromului ,linefelter/ prima anomalie %eterozomala umana care a fost descrisa este prezentata in fi$urile 1 si 2. Pacientii sunt inalti si slabi cu picioare destul de lun$i. Pana la pubertate par a fi normali/ din punct de vedere fizic/ ulterior semnele de %ipo$onadism devenind evidente. "esticulele raman mici/ iar caracterele se'uale secundare raman incomplet dezvoltate. Pacientii cu ,linefelter sunt aproape toti sterili. !ncidenta este de 1; 1.666 nou-nascuti vii/ baieti -adica 1; 2.666 nasteri totale0 si de 1; 366 din avorturile spontane. esi fenotipul pare a fi beni$n in comparatie cu acela al trisomiei autozomale/ jumatate din produsii de conceptie 4./**( mor inainte de nastere. Circa 11@ din pacientii cu ,linefelter prezinta cariotipuri in

35

mozaic. !n $eneral/ acesti pacienti mozaicati prezinta fenotipuri variabile/ unii putand prezenta o dezvoltare testiculara normala. Cel mai frecvent cariotip in mozaic este 43/*(7 4./**(/ probabil ca o consecinta a pierderii unuia din cromozomii */ intr-un produs de conceptie tip **(/ in timpul unei diviziuni postzi$otice timpurii. upa cum s-a prezis prin constatarea ca pacientii cu ,linefelter 4./*(( prezinta un corpuscul &arr/ unul dintre cei doi cromozomi * este inactivat. Rezultatele unui studiu comple' cito$enetic si molecular/ al ori$inii parentale si al studiului meiotic/ al erorii produse prin nondisjunctie/ care provoaca acest sindrom/ a aratat ca circa jumatate din cazuri provin din erori paterne ale meiozei !/ 17 3 din erori materne ale meiozei ! si restul din erori ale meiozei !! sau din erori mitotice postzi$otice care conduc spre mozaicism. Earsta mamei este crescuta in cazurile in care erorile se produc in meioza ! materna/dar nu si in alte cazuri. esi e'ista o variatie fenotipica printre pacientii cu acest sindrom si cu alte aneuploidii %eterozomale/ anumite diferente fenotipice au fost identificate intre pacientii care prezinta sindromul ,linefelter si barbati normali/ din punct de vedere cromozomial. Rezultatele primilor subiecti la anumite teste de inteli$enta a fost usor scazut/ dar semnificativ redus. 27 3 dintre pacienti au avut probleme educationale/ in special disle'ia/ in timp ce mai putin de un sfert din persoanele normale au avut dificultati in procesul de invatare. Pubertatea apare la varsta normala/ dar marimea testiculelor ramane cu mult sub medie. )inecomastia/ desi initial a fost scoasa in evidenta ca o trasatura tipica in literatura de specialitate/ este de obicei absenta. =ulti dintre baietiii care prezinta acest sindrom au probleme de inte$rare psi%osociala/ e'istand cateva variante ale sindromului ,linefelter/
34

care constau in cariotipuri diferite de 4./**(/ si anume/ 45**((I 45/***(I 44****(. e obicei/ cromozomii * aditionali determina un fenotip anormal corespunzator/ c%iar daca cromozomii * in plus sunt inactivi/ care se caracterizeaza printr-un $rad inalt de dismorfism/ o dezvoltare se'uala deficienta/ retardare mintala severa. # observatie neasteptata la pacientii cu 44/****( si la corespondentii lor feminini cu cariotip 44/***** este ca/ fenotipul este similar in multe privinte cu acela intalnit in sindromul sindromului oLn. Aceasta observatie infirma parerea lar$ acceptata pana acum ca fenotipul oLn depinde strict de dozajul triplu al $enelor de pe cromozomul 21/ dar su$ereaza in sc%imb o intarziere mai $eneralizata in dezvoltarea le$ata de dezec%ilibrul cromozomial. Pacientii cu sindromul ,linefelter prezinta o inteli$enta sub medie/ avand dificultati specifice de invatare/ citire si scriere. Eitalitatea lor si capacitatea de a stabili contacte sociale este in cele mai multe cazuri scazuta. Ta,el(l 8:
I/ : 14 26 : 34 46 : 14 36 : .4 56 : 44 166 : 114 126 : TOTAL 667 : : 1 32 23 12 : .2 6667 1 1 1 1 : : : 12 66667 4 13 3 3 : : : 2; 677 : : 1 16 5 1 : 2> 6677 : 4 12 5 2 1 : 2. 666 1 4 13 14 1 : : +6666 66666 : 1 . 1 2 1 : 1-

"abelul prezinta date despre !J-ul pacientilor cu sindrom ,linefelter in comparatie cu cele intalnite in alte anomalii ale cromozomilor * si (. =edia !J este situata sub valori normale/ totusi nu sunt rare cazurile cand se
.6

intalnesc pacientii cu valori !J peste medie. Pe de alta parte sindromul ,linefelter a fost observat/ destul de des/ la persoanele cu usoara retardare mintala. Problemele le$ate de scoala sunt mai frecvente/ decat s-ar astepta si sunt le$ate de capacitatea intelectuala si par a fi cauzate de problemele comportamentale. #bservatiile psi%iatrice asupra personalitatii pacientilor cu sindrom ,linefelter au aratat o multitudine de deviatii de la normal. Comportamentul lor a fost descris/ ca fiind pasiv-a$resiv/ de izolare/ satisfacuti de sine/ comportament dependent de mama/ dar au fost/ de asemenea/ caracterizati ca fiind tacuti si ca neatra$and atentia. Bnii pacienti nu au erectie si nici ejaculare/ altii au relatii se'uale/ dar foarte rare/ si daca activitatea lor se'uala e'ista/ ea dispare devreme. Bn numar impresionant de pacienti au casatorii stabile. !ntr-un studiu recent de dimensiuni reduse/ dar ec%ilibrat s-a constat ca pacientii cu sindrom ,linefelter nu prezinta frecventa mai ridicata printre delicventi/ decat persoanele normale *(/ cu acelasi $rad de inteli$enta si de cultura.

(erapie si prevenire 2ormonii masculini produc o accentuare a virilitatii si o imbunatatire a libidoului. "erapia cu %ormoni masculini este recomandabil sa se inceapa in jurul varstei de 16 : 11 ani. ?fectul psi%olo$ic favorabil obtinut in urma tratamentului este datorat partial virilizarii si este posibil sa se obtina si un efect direct asupra functiilor cerebrale.

.1

+imptomele/ care pot fi catalo$ate drept 8climaterice9/ asa cum sunt indispozitia/ nervozitatea/ neurastenia/ tind sa dispara in timpul tratamentului. "otusi/ in unele cazuri/ tratamentul %ormonal pare a accentua starea de neliniste si tendinte a$resive. Cand o personalitate s-a dezvoltat dea lun$ul mai multor ani/ in conditii intrinseci anormale/ surplusul de %ormoni administrat nu poate normaliza paternurile de comportamnet social si psi%olo$ic prestabilite. Psi%oterapia este foarte utile in multe cazuri. Psi%iatrii si psi%oterapeutii trebuie sa aiba in vedere simptomele psi%olo$ice variate intalnite in sindromul ,linefelter/ care au fost descrise. !n cadrul unor studii/ statutul de **( a fost dia$nosticat imediat dupa nastere sau c%iar inainte/ iar copiii au fost supusi unor e'aminari repetate pana la varsta de 26 de ani. Aceste studii dau o ima$ine clara asupra dezvoltarii psi%olo$ice a acestor pacienti si asupra dificultatilor lor specifice. Problemele comprtamentale si educationale/ cum ar fi tristetea/ si ocazional/ tendinta spre a$resivitate/ nu sunt e'plicate suficient de dificultatile intelectuale. ?ste necesar un ajutor educational adecvat pentru a preveni efectele psi%olo$ice secundare produse prin interactia dintre deficientele aparute pe cale biolo$ica si mediul/ care 8reactioneaza9 normal. Capacitatea de a face fata $reutatilor familiale este mai redusa decat a persoanelor cu cariotip normal.

.2

Fig. 1-: Aspect fenotipic al sindromului ,linefelter.

.3

Fig.1.:

4.2. Si)'r!%(l 4.5 677.

esi alcatuirea cromozomiala a cariotipului 4./*(( nu este asociata cu un fenotip vizibil anormal/ aceasta a capatatun interes medical si stiintific important dupa ce s-a observat ca proportia de barbati *(( a fost mult mai mare in populatia dintr-o inc%isoare de ma'ima securitate si in special printre indivizii cei mai inalti. Circa 3@ dintre barbatii din inc%isori si din spitalele de boli nervoase au avut cariotip 4./*((. >recventa 4./*(( printre nou-nascutii vii de se' masculin este de 16@.

.4

Aceasta eroare $enetica/ care duce la cariotip 4./*((/ este datorata nondisjunctiei cromozomiale in meioza !! paterna/ avnd ca rezultat producerea sprematozoizilor ((. "ot de ori$ine paterna ar putea fi si variantele acestui sindrom **((/ ***((/ variante care prezinta caracteristici similare sindromului ,linefelter si sindromului *((. Aceste variante/ mai putin frecvente/ sunt o consecinta a nondisjunctiei/ care/ insa/ se produce de aceasta data/ atat in meioza !/ cat si in meioza !!. &aietii *((/ identificati in cadrul unui pro$ram de sceenin$ a noilor nascuti/ sunt inalti si prezinta un risc crescut/ in ceea ce priveste problemele comportamentale in comparatie cu baietii normali/ din punct de vedere cromozomal. Acestia au inteli$enta normala si nu sunt dismorfici/ fertilitatea este/ de asemenea/ normala si se pare ca nu e'ista un risc prea mare/ ca barbatii 4./*(( sa aibe un copil anormal cromozomal. Parintii al caror copil/ se constata prenatal sau postnatal/ ca are un cariotip *(( sunt/ deseori/ e'trem de in$rijorati de implicatiile comportamentale ale acestei anomalii. Bnii medici cred ca informatia ar trebui pastrata secreta/ atunci cand identificarea este realizata postnatal. +indromul *(( a devenit foarte cunoscut/ de cand Nacobs si colaboratorii sai au realizat un studiu pe pacienti retardati mintal si aflati sub suprave$%ere intr-o institutie speciala datorita tendintelor lor 8periculoase/ violente si criminale9. in 143 de pacienti/ 12 au prezentat un cariotip anormal/ . cu *(( si 1 cu **((. Aceasta frecventa a fost mult mai mare decat se astepta. "otusi/ autorii sunt de parere ca nu pot stabili cu precizie daca acesti barbati au fost institutionalizati/ in principal/ datorita comportamentului a$resiv sau retardarii mintale sau datorita unei combinatii a acestor factori.

.1

Rezultatele au fost curand confirmate de un numar mare de studii realizat in cadrul unor institutii pentru indivizii cu probleme comportamentale/ in mod special printre pacientii inalti. Pe baza unor asemenea dovezi s-a concluzionat ca/ comportamentul social a fost cauzat de un cromozom ( aditional si ca acestia erau predispusi $enetic la comiterea unor fapte criminale. ?'plicatia pare a fi simpla; barbatii normali par a fi mai a$resivi/ decat femeile normale/ pentru ca barbatii normali au un cromozom (/ iar femeile nu. aca un individ de se' masculin prezinta doi cromozomi (/ el ar trebui sa fie de doua ori mai a$resiv/ decat un barbat normal. A$resivitatea lui poate depasi limitele impuse de societate si poate comite acte de violenta. !n acest caz/ se ridica o problema importanta/ si anume/8societatea poate justifica limitarea libertatii unui individ cu cariotip *(( inainte de a incalca le$eaR !ndividul *(( este un pericol permanent pentru societate atata timp cat el poate fi pus oricand intr-o situatie in care sa nu fie capabil sa-si controleze comportamentul9. !ncetul cu incetul apar si alte intrebari pertinente; cat de frecvent este cariotipul *(( in populatia obisnuitaR Numeroase studii despre incidenta acestui sindrom printre nou-nacutii de se' masculin/ au aratat o frecventa de 1; 1.666 sau c%iar mai mare similara aceleia intalnita in cazul sindromului ,linefelter. C%iar si in absenta unor studii ri$uroase pe populatia masculina adulta se poate concluziona ca/ frecventa sindromului in cadrul acesteia nu difera foarte mult de frecventa printre nou-nascuti/ deci/ nu e'ista o mortalitate preferentiala si ca/ marea majoritate a barbatilor *(( nu intra in conflict cu le$ea. Coeficientul de inteli$enta mediu este scazut. Persoanele retardate mintal sunt mult mai des implicate in activitati criminale.

.3

4.+. Si)'r!%(l 4.5666

Ca femei/ sindroamele trisomice * si mai rar tetrasomice * -45/****0 si pentasomice * -44/*****0 sunt omoloa$e sindromului ,linefelter de la barbati. >emeile trisomice */ desi au/ de obicei/ o statura peste medie/ nu sunt anormale/ din punct de vedere fenotipic. Bnele sunt identificate in clinici de reproducere asistata/ altele in institutii de boli mentale si foarte multe raman probabil nedia$nosticate. +tudiile au aratat ca femeile *** prezinta modificari puberale la varsta neadecvata/ desi e'ista cazuri de pubertate precoce la unele paciente. Bnele paciente au dat nastere la copii aparent normali/ din punct de vedere cromozomial. +e constata un deficit semnificativ al performantelor obtinute la testele !J/ si apro'imativ .6@ dintre pacienti se confrunta cu probleme serioase de invatare. !n celulele 4./***/ doi dintre cromozomii * sunt inactivati si replicare lor are loc mai tarziu in ciclul celular/ dupa cum arata prezenta a doi corpusculi &arr. Aproape toate cazurile se datoreaza unor erori in meioza materna si dintre acestea majoritatea se produc in meioza !. !n cazul acestui sindrom/ o contributie deosebita o are si varsta inaintata a mamei/ lucru constatat in cazul acelor paciente la care eroarea $enetica s-a produs in meioza !. +indromul trisomic * este asociat cu o retardare mai pronuntata/ atat in plan fizic/ cat si in cel mental/ iar pentasomia * include/de obicei/ o intarziere severa a dezvoltarii cu multiple defecte fizice.

..

4.4. Si)'r!%(l T(r)er

+pre deosebire de pacientele/ care sufera de alte aneuploidii %eterozomale/ femeile cu sindrom "urner pot fi identificate la nastere sau inainte de pubertate/ datorita trasaturilor fenotipice distinctive.

Fig. 19: >enotipul unei persoane de se' feminin cu sindrom "urner -41/*0.

.5

+indromul "urner este cea mai putin frecventa maladie dintre aneuploidiile %etrozomale. !ncidenta fenotipului "urner este de apro'imativ 1; 1666 nou nascuti vii de se' feminin. Cariotipul cel mai frecvent in sindromuil "urner este 41/*/ uneori intalnit in literatura ca 41/*6. Nu ee'ista cel de al doilea cromozom se'ual. "otusi/ apro'imativ 16@ din cazuri prezinta un alt cariotip. Apro'imativ 17 4 din pacientii cu sindrom "urner sunt caracterizati de cariotipuri mozaicate in care doar o anumita proportie dintre celule prezinta cariotip 41/*. cele mai intalnite cariotipuri si frcventele lor relative sunt prezentate mai jos 0ta,el(l -3;

41/* 41/*7 43/** mozaic 43/*/!-*<0 41/*7 43/*/!-*<0 mozaic 43/**<: sau 43/**p: deletie Alt mozaic 41/*7 R

13@ 11@ 16@ 5@ 3@ 5@

Alcatuirea cromozomilor prezinta o importanta semnificatie clinica. e e'emplu/ pacientii cu 8iso*<9 sunt asemanatori cu pacientii 41/*/ pe cand pacientii cu o deletie a bratului scurt a cromozomului * sunt mici de statura si prezinta malformatii con$enitale/ iar cei cu o deletie a bratului lun$ al cromozomului */ prezinta doar disfunctii $onadale. Anomaliile tipice
.4

intalnite in sindromul "urner sunt reprezentate de statura mica/ dis$eneza $onadala/ facies caracteristic/ pilozitate scazuta/ o frecventa ridicata a anomaliilor cardiovasculare si renale/ torace latit/ sunt putin dezvoltati/ ovare rudimentare. Ca nastere copiii cu acest sindrom prezinta adesea edeme ale partii superioare a labei piciorului : un semn important pentru stabilirea dia$nosticului. =ulti pacienti prezinta o in$ustare a calibrului aortei pe o anumita portiune. Cimfodemele pot fi prezente in viata fetala/ provocand %i$roma cistica vizibila cu ajutorul ultrasunetelor. )radul de inteli$enta este situat sub medie sau la nivel mediu. Adesea pacientii prezinta o deficienta in perceperea spatiala/ in or$anizarea motorie si in e'ecutiile motorii de finete/ ca urmare !J-nonverbal este mai scazut/ decat cel verbal. !n literatura de specialitate se mentioneaza foarte adesea o frecventa foarte inalta a sindromului 41/* in cazul avorturilor spontane. in numarul total de avorturi spontane caracterizate de anomalii cromozomiale/ 15@ prezinta sindromul "urner/ adica/ dupa ultimele estimari/ 1/1@ din numarul total al conceptiilor. e cele mai multe ori/ sin$urul cromozom * e'istent la pacientii cu sindromul "urner este de ori$ine materna/ ceea ce inseamna ca eroarea $enetica este de ori$ine paterna. Nu se cunoaste inca cauza care determina aceasta frecventa mare a nondisjunctiei a cromozomului * sau ( in meioza paterna si nu se cunoaste nici de ce cariotipul 41/* este/ de obicei/ letal 8in utero9/ dar este perfect compatibil cu supravietuirea postnatala. Ca

56

maturitate/ pacientii cu sindromul "urner sunt comple'ati de sterilitate si statura mica. esi/ terapia cu estro$eni poate conduce la dezvoltarea/ atat a or$anelor $enitale interne/ cat si a celor e'terne/ a caracterelor se'uale secundare si la aparitia menstruatiei/ aceasta terapie nu poate vindeca sterilitatea/ care este un caracter aproape constant datorat atreziei celulelor $erminale. +e studiaza in prezent importanta unor doze scazute de andro$eni/ estro$eni si %ormonni de crestere in tratamentul nanismului/ caracteristic pacientilor cu sindrom "urner. esi/ este clar ca fiecare dintre ele poate afecta pe termen scurt rata de crestere/ foarte putine studii/ care au cuprins un numar mare de pacienti/ au furnizat date despre influenta acestor substante %ormonale asupra staturii adultului. Cu toate ca marea majoritate a pacientilor cu 41/* sunt fenotipic femei/ foarte rar un set cromozomal de tip 41/* este intalnit la un individ fenotipic barbat/ care are testicule/ dar care este steril. !ndivizii de se' masculin 41/* sunt caracterizati la nastere de mozaic 41/*7 43/*(/ in cazul in care linia *( este pierduta sau cel putin in cazul tesutului studiat sau pot avea o translocatie (/autozomi/ care sa nu fie cunoscuta/ dar care sa implice locusul " >. ?'ista/ de asemenea/ cazuri foarte rare/ de femei 43/*( cu sindromul "urner sti$mata. !n asemenea cazuri o portiune din cromozomul * este deletata.

51

Fig. 1;: +indrom "urner -+tatura micaI Pilozitate redusaI )at scurt si patratI Aorta prezinta o stran$ulatie pe o anumita portiuneI "orace latitI +ani putin dezvoltatiI #vare rudimentareI Amenoree primara.

52

4.8. I)ter e@(alitatile

Ca unii nou-nascuti determinarea se'elor este dificila sau c%iar imposibila pentru ca or$anele $enitale sunt ambi$ue/ prezentind anomalii datorita carora se aseamana cu indivizii de se' cromozomial opus. Asemenea anomalii pot varia de la o usoara %ipospodie/ intalnita la indivizii de se' masculin -o dezvoltare anormala care face ca uretra sa se desc%ida pe partea inferioara a penisului sau in perineu0/ pana la clitoris de dimensiuni mari/ intalnit la indivizii de se' feminin. Aceste probleme nu indica in mod necesar o anomalie cito$enetica a cromozomilor se'uali/ insa poate fi datorata unor defecte ale unei sin$ure $ene sau a unor cauze non$enetice. +tabilirea cariotipului copilului este o parte esentiala a investi$arii acestor pacienti.

4.5.1. 0erma'ro#itismul a#evarat

Bn %ermafrodit adevarat prezinta/ atat tesut testicular/ cat si ovare si are or$ane $enitale ambi$ue. Cariotipul specific este 43/** insa apro'imativ 16@ dintre pacienti sunt 43*(. Bn procent mic dintre %ermafroditii adevarati sunt %imerici : au tesuturi alcatuite dintr-un amestec de celule ** si celule *(. +pre deosebire de mozaicati/ la care liniile

53

celulare sunt derivate dintr-un sin$ur zi$ot/ %imericii prezinta celule provenite din zi$oti diferiti. 2imerismul poate aparea/ cand intre $emenii dizi$otici se produce un sc%imb de celule stem %ematopoetice 8in utero9 sau foarte rar/ cand doi zi$oti separati fuzioneaza intr-un sin$ur individ. !n acest caz/ daca zi$otii initiali au avut se'e diferite/ individul rezultat dupa fuziune este un %ermafrodit adevarat. Primul $eaman %imeric studiat a fost un %ermafrodit adevarat cu oc%ii de culori diferite. 2ermafroditismul adevarat ** a fost studiat pe ne$rii din Africa de +ud/ unde incidenta acestei maladii este relativ ridicata. 2ermafroditismul adevarat nu se datoreaza mostenirii unei anumite $ene si spre deosebire de barbatii **/ pacientii nu prezinta nici un material $enetic detectabil/ care sa apartina cromozomului (. ?secul inre$istrat in demonstrarea e'istentei unei secvente AN / specifice cromozomului (/ la acesti pacienti/ indica faptul ca/ %ermafroditismul adevarat este distinct de maladia caracterizata $enotipic de cariotipul 43/**/ iar fenotipic de se' masculin. ?'ista in literatura de specialitate un caz/ in care barbatii de tip ** si %ermafroditii adevarati ** au fost intalniti in acelasi pedi$ree/ acest lucru indicand o etiolo$ie comuna. e aceea/ se poate presupune ca %ermafroditismul adevarat 43/** are mai mult decat o sin$ura cauza.

4.5.2. )seu#o$erma'ro#itismul
+pre deosebire de adevaratii %ermafroditi/ pseudo%ermafroditii prezinta tesut $onadal de un sin$ur se'. Pseudo%ermafroditismul masculin prezinta cariotipul 43/*( sau sunt mozaicati in acest ultim caz avand o linie
54

celulara *(. Pseudo%ermafroditismul feminin prezinta cariotip 43/**. !n ambele cazuri or$anele $enitale e'terne sunt ambi$uee sau caracteristice se'ului cromozomial opus. Cauzele pseudo%ermafroditismului la barbati constau in dis$eneza $onadelor in timpul dezvoltarii embrionare/ anomalii ale $onadetropinelor/ erori con$enitale ale biosintezei testosteronului si anomalii ale celulelor tinta ale %ormonilor andro$eni. Aceste tulburari sunt %etero$ene/ atat din punct de vedere $enetic/ cat si clinic si in unele cazuri ele pot corespunde unor usoare manifestari ale aceleeasi cauze subadiacente adevaratului %ermafroditism. Pseudo%ermafroditismul feminin este/ de obicei/ datorat %iperplaziei adrenale con$enitale/ o tulburare rara autozomala recesiva in biosinteza cortizonului. #r$anele $enitale ale fetusilor de se' feminin se pot masculiniza/ daca in circulatia fetala e'ista cantitati e'cesive/ fie de %ormoni se'uali masculini/ fie de %ormoni se'uali feminini/ care pot avea ori$inea in fetusul suferind de %iperplazie adrenala con$enitala sau de ori$ine materna. !n cazul unor sindroame malformative/ pacientii avand un set normal de cromozomi/ se intalnesc frecvent sau doar ocazional or$ane $enitale ambi$uee/ sau %ipospadia. Bn astfel de e'emplu este sindromul +mit%-Cemli-#pitz/ o maladie autozomala recesiva caracterizata la se'ul masculin prin retardare mintala/ facies caracteristic/ anomalii ale sc%eletului/ criptoor%idie si %ipospadie.

51

Fig. 2>: +indromul +mit%-Cemli-#pitz. >aciesul si $enitalul unui pacient in varsta de 1 ani.

53

4.-. Si)'r!%(l te ti"(l(l(i $e%i)i&a)t.

?'ista cateva forme de insensibilitate la andro$eni care se caracterizeaza la masculi in pseudo%ermafroditism. Bna dintre acestea este reprezentata de o deficienta *-linFata a functiei receptorului cunoscuta sub denumirea de sindromul insensibilitatii complete la andro$eni/ initial cunoscuta sub denumirea de testicul feminizant. Persoanele afectate sunt $enetic masculi/ cariotip 43/*( avand or$ane $enitale e'terne feminine aparent normale/ dar va$inul este inc%is/ nu prezinta uter si nici trompe.

Fig. 21: +indromul insensibilitatii complete la andro$eni -testicul feminizant0 la un individ 43/*(. e observat contururile trupului/ absenta parului a'ial/ par pubian rar/ dezvoltarea sanilor.

5.

>recventa insensibilitatii la andro$eni este de apro'imativ de 1; 26.666 nou-nascuti vii. Parul pubian si a'ial este rar. upa cum arata si denumirea de testicul feminizant/ testiculele e'ista fie in abdomen/ fie in canalul in$%inal/ unde sunt adesea confundate cu %ernia la copii/ care de altfel pare a fi de se' feminin normal. esi testiculele secreta normal andro$eni/ totusi or$anul tinta este insensibil la acestia/ pentru ca nu e'ista receptori pentru andro$eni in celule tinta corespunzatoare. Proteinele receptoare codificate de alela normala la locusul *-linFat al receptorului pentru andro$eni/ formeaza un comple' cu testosteronul si di%idrotestosteronul. aca comple'ul nu se formeaza/ %ormonul nu poate intra in nucleu/ nu se poate atasa de cromatina si nu poate stimula transcrierea ARNm necesar diferentierii pe linie masculina. Cateva variante ale insensibilitatii la andro$eni/ unele cu simptome mai usoare pot fi alelice fata de forma clasica. efectul molecular a fost determinat in cateva cazuri de o deletie completa a $enei andro$en recepto AR-AR de pe cromozomul *0/ fie in mutatii punctiforme in domeniul de le$are a %ormonilor proteinei receptoare pentru andro$en.

4... Si)'r!%(l 6=$ragil

Asocierea intre situsul fra$il de pe cromozomul * ->RA*A- si %andicapul mental/ a fost semnalata in 1434. Anterior caracterizarii moleculare a mutatiei >RA*A/ rata prevalentei sindromului *-fra$il a fost apreciata a se situa intre 6/4 : 6/57 1.666 pentru barbati si 6/2 : 6/37 1.666
55

pentru femei. Aceste evaluari obtinute prin screenin$-ul cito$enetic al indivizilor/ avand un coeficient al inteli$entei inferior mediei/ au fost confirmate de statisticile recente/ intocmite pe baza rezultatelor analizei moleculare. +pectrul si intensitatea manifestarilor clinice ale sindromului *-fra$il difera in functie de se'. Ca femeile %eterozi$ote/ pentru mutatia *-fra$il/ simptomatolo$ia bolii este mai saraca si mai atenuata/ decat la barbatii %emizi$oti. ?'plicatia rezida in faptul ca/ femeile au doi cromozomi */ dintre care unul este inactivat prin lPonizare; dat fiind caracterul aleatoriu al lPonizarii/ in 16@ dintre celule/ cromozomul * activ transcriptional este cel purtator al alelei normale. Prin produsul ei proteic acesta suplineste partial deficitul rezultat in urma mutatiei e'primate in restul celulelor. descrierea separata a fenotipurilor patolo$ice. iferentele intre se'e impun

"in#romul 12'ragil la barbati

=anifestarile clinice ale sindromului *-fra$il la barbati sunt redate in tabelul urmator. e precizat ca nici una din anomaliile din tabel nu este specifica bolii si ca e'presivitatea pariaza in limite foarte lar$i de la fenotipuri aparent normale la forme severe/ dar care nu realizeaza niciodata tablouri clinice complete. "rasaturile cardinale : intarzierea mentala/ macroor%idia si displazia $eneralizata a tesuturilor conjunctive sunt intalnite cu o frecventa care nu depaseste 56@.
54

+corurile inre$istrate la testele de inteli$enta reflecta in cele mai multe cazuri deficite moderate -!J; 16 : .10. Au fost descrisi si bolnavi cu %andicap sever !J; 26/ precum si cazuri situate la limita inferioara a normalului. "ulburarile de comportament -%iperactivitate/ autism/ atentie deficitara/ manifestari psi%otice0 sunt frecvente si apar in copilarie. Comportamentele anormale creeaza dificultati mai mari/ decat %andicapul mental in educarea copiilor afectati si reprezinta principala cauza/ care ii determina pe parinti sa solicite asistenta medicala.

Ta,el(l .:
)reutatea la nastere !naltime Circumferinta capului >runte =a'ilare &arbia Brec%i Aspectul $lobal al fetei #r$ane $enitale/ caractere se'uale secundare "esut conjunctiv Comportament Eorbire !nteli$enta !n Fimite normale/ dar mai mare decat a membrilor neafectati Peste medie pana la pubertate si sub medie la adult Bsor crescuta in copilarie/ peste medie la adult Car$a/ proeminenta Proeminente/ in special la adulti Pro$nata Cun$i/ moderat dismorfice/ rotate posterior Normal/ dar caracteristic =acroor%idie -S36ml0I te$umentul scrotului in$rosatI rar-%ipospodias si criptoor%idieI $inecomastieI distributie de tip feminin a pilozitatii pubiene 2iperla'itate articularaI %ipere'tensie a de$etelorIpiele fina/ catifelata/ cu striuri +tereotipiiI manierismeIautismI %iperactivitateI deficit de atentieI tendinta de automutilare PerseverariI variatii ale ritmului si intensitatii eficit : de la moderat la sever -J! : 31-260

"in#romul 12'ragil la 'emei

46

Pana in prezent nu au fost identificate femei %omozi$ote pentru mutatia *-fra$il. Ca %eterozi$ote modificarile fenotipice constand in principal in intarziere mentala de $ranita sau moderata -!J; 11 : .10 sunt prezente in numai 36@ dintre cazuri. Restul %eterozi$otilor sunt aparent normali. Cu o frecventa redusa se inre$istreaza dismorfii craniofaciale asemanatoare cu cele observate la barbatii afectati/ precum si semne $enerate de displazia tesutului conjunctiv. !ntensitatea e'primarii acestor semne se coreleaza cu $radul deficitului intelectual. +e mai noteaza obezitate si tulburari de comportament.

CUPRINS:

41

NOTIUNI INTRODUCTIVE Originea si evolutia cariotipului uman CAPITOLUL I Cariotipul uman normal
1.1. 1.3. 1... 1.5. Relatare istorica Clasificarea conventionale Nomenclatura cromozomilor mitotici bandati Polimorfismul cariotipului uman cromozomilor nebandati dupa metode

CAPITOLUL II Aberatii cromozomiale umane

2.1. Aberatii numeric-cromozomale 2.1.1. 2.1.2. 2.2. 2.2.1. 2.2.3. 2.2... 2.2.5. 2.3. Poliploidia umana Aneuploidia umana si nondisjunctia eletiile uplicatia !nversia "ranslocatia

Aberatii structural-cromozomale

Cauze al aberatiilor cromozomale

CAPITOLUL III Cromozomii sexului

3.1. 3.2. 3.1. #ri$inea si evolutia %eterozomilor &aza cromozomiala a determinarii se'elor Cromozomul ( 3.3.1. )ena majora ce determina formarea testiculelor

42

3.3.

Cromozomul *

CAPITOLUL IV "in#roame $eterozomale la om

4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.1. +indromul ,linefelter -4./**(0 +indromul 4./ *(( +indromul 4./*** +indromul "urner !nterse'ualitatile 4.1.1. 4.1.3. 4.3. 4... 2ermafrodismul Pseudo%ermefrodismul

+indromul testiculului feminizant +indromul *-fra$il

43