ANEXA NR.

AMILOIDOZA SISTEMICĂ TIP LANŢ UŞOR (AL)

Introducere:

Amiloidoza primară tip lanţ uşor (AL) este o boală malignă, clonală a plasmocitelor, înrudită cu
mielomul mutiplu. AL este o boală rară cu o incidenţă de 9-14 cazuri noi/milion în SUA (aproximativ
1/5 din incidența mielomului multiplu). Sunt raportate incidente similare în Europa. Media de vârstă
este 64 ani.

Amiloidoza AL poate să apară la pacienţii cu discrazii plasmocitare (Mielom multiplu, Boala

Waldenstrom). 10 – 15 % din pacienţii cu MM asociază amilodoză tip lanţ uşor.
La pacienţii cu amiloidoză, prezenta hipercalcemiei, durerilor osoase sau leziunilor osteolitice
sugerează asocierea mielomului multiplu cu amiloidoză (aprox. 10% din cazurile de AL îndeplinesc
criteriile de mielom multiplu - CRAB).

Diagnosticul amiloidozei tip AL:

Anamneza:
- AHC: rude cu afectare cardiacă, neuropatie, afectare renală, afectare hepatică. Istoricului
familial pozitiv sugerează o amiloidoză tip ereditar (transthyretina, Lyzozim….)
- APP: sindromul de tunel carpian, ciroza de etiologie neprecizată, alte boli asociate
- Semne şi simptome: edeme (hipoproteinemice sau de insuficientă cardiacă), dispnee, scădere
ponderală, leziuni vasculitice, sindrom de ochi uscat, ameţeli la trecerea în ortostatism,
constipaţie sau diaree apărute recent, impotența recent apărută, macroglosie, hipotensiune
ortostatică, caşexie, tulburări de ritm cardiac, hepatomegalie etc.

Prezentări clinice frecvente:

- Sindrom nefrotic (70% prezintă afectare renală, mai frecvent proteinuria izolată cu sindrom
nefrotic clinic)
- Cardiomiopatie restrictivă (60%)
- Polineuropatie SN periferic (20%)
- Afectare de SN autonom (15%): hipotensiune ortostatică, diaree, constipaţie, impotență
sexuală, tulburări micționale.
- Hepatomegalie (70%)
- Macroglosie şi afectarea altor grupe musculare (pseudohipertrofie = infiltrare amiloidică a
musculaturii ce determină mărire de volum vizibilă). Artropatie prin depozite de amiloid
intraarticular
- Purpură/alte manifestări cutanate (echimoze spontane sau la traumatisme minore, noduli
subcutanaţi/plăci cutanate)
- Diateze hemoragice (deficit de factor X prin captarea acestuia în depozitele de amiloid din
ficat şi splină; scăderea sintezei factorilor de coagulare la pacienţii cu boală hepatică avansată,
boala vonWillebrand dobândită). Totuşi, unii pacienţi cu tulburare hemoragică, nu prezintă
1
 modificări ale testelor de coagulare. În aceste cazuri, infiltrarea cu amiloid la nivelul vaselor
sanguine (vasculită amiloidică) contribuie la manifestările hemoragice.
- AL asociată cu IgM: rară. Entitate clinică distinctă, cu frecvenţa redusă a afectării cardiace şi
crescută a afectării ganglionare şi de ţesuturi moi (ex. Ficat, SN, SNV)
- AL asociată cu IgD: extrem de rară. Frecvenţă mai redusă de afectare renală sau cardiacă.
Cele mai frecvente prezentări: fatigabilitate, edeme, parestezii, scădere ponderală, dispnee la
efort, sindrom de tunel carpian.

Investigaţii diagnostice:

A. Teste pentru evaluarea afectării de organ:

- Rinichi: Urina/24 ore ( proteinuria), electroforeza proteinelor urinare; albumina serică,
Clearance la creatinine.
- Cord: Troponina T; NT-proBNP, Ecocardiografie, ECG; eventual IRM cardiac. Se poate face
scintigrafie cu Tc (folosită uzual pentru evaluarea metastazelor osoase în oncologie) pentru
diagnostic diferenţial cu amiloidoza tip transtiretină (senilă sau mutantă).
- Ficat: FAS, GGT, BT, BD, ALT, AST, Albumina, Ecografie abdominală. Fibroscan (eventual
CT/IRM abdominal)
- Splina: hemogramă (evaluare pancitoză prin hiposplenism) şi Corpi Jolly eritrocitari
(hiposplenism)
- Coagularea: Dozare factor X
- Sistemul nervos (SN): EMG şi studii de conducere nervoasă (posibil normale în cazul
prezenţei neuropatiei de fibre mici = small fiber neuropathy)
- Sistem Nervos Autonom: TA în clino / ortostatism, sudoscan
- Consult oftalmologic - Test Schirmer ( sdr ochi uscat)
- Tiroida: TSH
- CT whole body: În cazul pacienţilor cu >10% plasmocite sau dureri osoase, se va efectua
imagistică pentru evaluarea leziunilor osteolitice

B. Detecţia proteinei monoclonale:

- Electroforeza proteinelor serice/urinare cu imunofixare,
- Dozarea lanţurilor uşoare libere.

C. Biopsii organ afectat ( pentru toate biopsiile se va efectua coloraţia Roşu Congo în
microscopie electronică cu lumină polarizată):
- Biopsie din grăsimea abdominală ;
- Biopsie medulară HP + IHC (kappa/lambda, TTR, Amiloid A)
- Dacă biopsiile cutanată sau medulară sunt negative, dar amiloidoza este în continuare
suspectată, se va efectua biopsie a organului posibil afectat (rinichi, ficat, muşchi, nerv, etc.)
- Biopsie renală/ rectală/ gastrică/ ganglionară/ pulmonară/ glande salivare/ hepatică/ pulmonară
- Puncţie medulară cu examen FISH : t(4;14), t(11;14), del17p .

2
Atenţie !!!
- obligatoriu, preparatul tisular colorat cu Roşu Congo se va examina în lumina polarizată
pentru a demonstra birefringența “măr verde” specifică amiloidului.
- microscopie electronică se recomandă în special pentru biopsiile renale
- imunohistochimia cu anticorpi specifici pentru kappa/lambda – se urmăreşte pozitivitatea
depozitelor de amiloid.
- dacă nu se poate identifica tipul de amiloid prin imunohistochimie se recomandă determinarea
structurii primare a fibrilelor de amiloid prin secvențierea proteinelor / analiza de mass
spectometrie.
- testare ADN pentru suspiciunea de amiloidoză ereditară

Criterii de diagnostic (Mayo Clinic si IMWG) – sunt necesare toate cele 4 criterii:
Prezența sindromului clinic sistemic legat de amiloidoză (ex. afectare renală, hepatică, cardiacă, gastrointestinală
sau sistem nervos).
Colorație Rosu de Congo pozitivă în orice țesut (grăsime abdominală, PBO, biopsie de organ) sau prezența de
fibrile de amiloid la microscopul electronic.
Dovadă că amiloidul este format din depozite de lanțuri usoare (tipizarea amiloidului).

Prezența unei proliferari plasmocitare monoclonale (prezența proteinei monoclonale în ser/urină; raport K/L
anormal sau prezența plasmocitelor clonale în măduva osoasă)

Diagnostic diferenţial al amiloidozei primare se face cu alte tipuri de amiloidoză şi cu alte tipuri de
boli monoclonale de depozit, deoarece evoluţia clinică şi terapia sunt evident diferită.
Alte forme de amiloidoză Alte forme de boli de depozit ale imunoglobulinelor
monoclonale (MIDD):
- ATTRwt si ATTR familială Sunt 4 grupe majore de MIDD:
- AA (complicație a bolilor inflamatorii 1. Amiloidoza AL
cronice: PAR, bronșiectazii, boala Crohn, 2. LCDD (boala de depozit a lanțurilor usoare)
osteomielită, febra familială
3. Boala de depozit a lanțurilor grele și usoare
Mediteraneană)
4. Boala de depozit a lanțurilor grele
- Amiloidoza localizată (arborele
traheobronșic, tract urinar, cutanat)

TRATAMENTUL
Tratamentul amiloidozei tip lanţ uşor (AL) este similar cu cel al mielomului multiplu (MM).

INDICAŢII DE TRATAMENT: afectarea organică este indicaţie obligatorie de tratament, cu

excepţia leziunilor localizate, care beneficiază de tratament local.

TERAPIA DE PRIMĂ LINIE ÎN AMILOIDOZA TIP AL:

Determinarea eligibilităţii pentru autotransplant medular:

Toţi pacienţii nou diagnosticaţi trebuie să fie evaluaţi pentru stabilirea eligibilităţii în vederea efectuării
autrotransplantului de celule stem. Criteriile de eligibilitate variază în funcţie de ţară şi experienţa
3
 centrului de transplant. În majoritatea ţărilor europene, autotransplantul se efectuează, în principal, la
pacienţii sub 65 ani.
În general, pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele criterii de eligibilitate:
- Vârsta ≤ 70 ani (în funcţie de experienţa centrului de transplant medular)
- Troponina < 0.06 ng/ml
- TA sistolică ≥ 90 mmHg
- Clearance la creatinine ≥ 30 ml/min (dacă nu sunt în program cronic de dializă)
- Status de performanţă ECOG ≤ 2
- Status funcţional NYHA clasa I sau II
- Nu mai mult de 2 organe afectate semnificativ (ficat, rinichi, inimă sau sistem nervos autonom)
- Fără revărsat pulmonar mare
- Independent de oxigenoterapie

Acestea sunt ghiduri, dar decizia eligibilităţii de transplant se face pe baza analizei risc-beneficiu, nevoile
şi dorinţele pacientului.
Important: pacienţii cu deficit sever de factor X (<25%) au o mortalitate legată de transplant de
aproximativ 50%.
În cazuri selectate, se poate efectua transplant cardiac (afectare cardiacă majoră) şi renal urmat de
autotransplant medular.

Pacienţii eligibili pentru transplant:

Pacienţii pot efectua autotransplant, fără tratament de inducţie.
Tratament de inducţie (2-4 cicluri pe bază de bortezomib*, ex CyBorD*) dacă este anticipată o perioadă
de aşteptare mai mare de 2 luni până la autotransplant sau dacă plasmocitele medulare sunt ≥ 10%.
Medicamente precum lenalidomida * şi talidomida* nu sunt folosite la inducţie.

Pacienţii ineligibili pentru transplant medular:

Se încurajează participarea în trialuri clinice, dacă acestea sunt disponibile.
Tratamentul recomandat, în afara trialurilor clinice: CyBorD* sau VMP* (recomandări bazate pe trialuri
clinice care demonstrează răspunsuri şi tolerabilitate încurajatoare).
În cazul pacienţilor care nu pot tolera tratamentul cu bortezomib (neuropatie senzitivă dureroasă), se
recomandă tratament tip MP (melfalan şi dexametazon).

CyBorD/ 28 zile MP/28 zile

 Bortezomib* 1.3 mg/mp sc., săptămânal  Melfalan 0.22 mg/kg po z1-4

 Ciclofosfamida 500 mg po/iv, săptămânal  Dexametazon 40 mg po z1-4
 Dexametazon 20-40 mg po/iv, săptămânal

In funcție de gradul de citopenie și de celelalte reacții adverse, se Doza de melfalan se poate reduce la 25-30% la
poate administra 3 săptămâni, cu o săptămână pauză pacienții cu insuficiență renală.

Profilaxie cu Aciclovir. Tratament continuat timp de 9 cicluri

4
Hidratare orală abundentă și micțiuni frecvente pentru a evita
cistita hemoragică.

Fit (15-25%) Intermediar-fit (50-60%) Fragil (20-30%)

Vârsta < 65 ani (> pentru vârstinicii
fit)
NT-proBNP < 5000 ng/L
cTnT < 0.06 ng/mL
PS 0-2
eGRF > 50 ml/min/1.73 m2
clasa NYHA < III, FE > 45%
TAs > 90 mmHg (în picioare)
DLCO>50%
AutoTMO MEL 2001: CR/VGPR
50-60%
Inducție2 cu CyBorD
plasmocite MO > 10%3
VelDex dacă < CR4
NTproBNP < 8500 ng/ml
BMDex: CR/VGPR 50-60%
(Cy)BorD, cruțare celule stem,
dacă de preferat in insuficiență
renală și la pacienții cu +1q21
MDex, de preferat în cazul
neuropatiei și la pacienții cu t
(11;14)
stadiu IIIb
NYHA ≥ III
Combinații de cure low-dose bazate pe
bortezomib (OS 3-7 luni): CR/VGPR 20-30%
Transplant cardiac la pacienții < 65 ani fără
afectare extracardiacă seminificativă.
Chimioterapie în așteptare5
Dispozitiv de asistare VS (Sv la un an de 64%)
ICD în cazuri atent selectate

EVALUAREA RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT:

Monitorizarea răspunsului la tratament:

- La 2 luni (după 2 cicluri): scăderea dFLC >50%
- După 4-6 cicluri sau în Z100 post autotransplant: scăderea dFLC < 40 mg/l
- Evaluarea pacienţilor lunar în primul an şi atâta timp cât sunt în tratament. EFPP şi dozare FLC
lunar (la 2 luni).

Pentru evaluarea răspunsului de organ, sunt urmăriţi următorii parametrii, de obicei la intervale de 3 luni:
- Troponina, NTproBNP
- Creatinina, Proteinuria/24 ore
- Teste hepatice
- ECG, Ecocardiografie

Criterii validate pentru evaluarea raspusului precoce (la 3 şi 6 luni de tratament)

1. Răspuns hematologic:
- Răspuns complet (CR): imunofixare proteine serice şi urinare negative + lanţuri uşoare libere
(FLC) normale
- Very Good Parţial Response (VGPR): dFLC < 40 mg /dl
- Răspuns parţial (PR); scăderea dFLC cu peste 50%

5
 - Low dFLC response: dFLC < 10 mg/L
2. Răspuns cardiac: scăderea NTproBNP cu >30% şi cu > 300 ng/L
3. Răspuns renal: reducerea proteinuriei cu > 30% (urina / 24 ore)
4. Răspuns pe afectarea hepatică: reducerea fosfatazei alcaline cu >50% şi / sau reducerea
diametrului hepatic cu peste 2 cm.
5. Răspuns pe afectarea neurologică: - îmbunătăţirea vitezelor de conducere (EMG).

Criterii pentru progresia bolii:

1. Hematologic:
- din CR: orice CM detectabil sau raport k/l anormal (lanţul uşor trebuie să se dubleze)
- din PR: creştere cu 50% a CM seric (>0.5 g/l) sau creştere cu 50% a CM urinar (>200 mg/zi)
- creşterea lanţului uşor cu 50% (>100 mg/l)
2. Cardiac:
- creşterea NTproBNP (> 30% şi cu 300 ng/L) sau a cTn (> 33%) sau
- scăderea FEVS (scădere cu ≥10%)
3. Renal:
- creştere cu 50% (cel puţin 1 g/zi) a proteinuriei/24 ore sau
- scăderea clearancelui la creatinine sau creşterea creatininei cu 25%
4. Hepatic:
- creşterea cu 50% a FAS (comparativ cu nadirul)
5. SNP:
- neuropatie progresivă pe EMG sau studii de viteze de conducere

RECĂDEREA:
Când se începe tratamentul:
Linia a II-a trebuie să fie începută rapid la progresia FLC, înainte să apară afectarea cardiacă.
Supravieţuirea medie de 62 luni în cazul absenţei progresiei NTproBNP şi de numai 17 luni în cazul
progresiei NTproBNP.

Tipul de tratament:
Expuşi la Bortezomib*: MP, autotransplant medular, imunomodulatori (lenalidomidă, pomalidomidă,
talidomidă)
Bortezomib-naivi: bortezomib*, ixazomib**
Alkilant-naiv: AutoTMO, MDex
Daratumumab * ( în combinaţii).

Regimuri pe bază de lenalidomidă**:

- Lenalidomida 15 mg po z1-21
- Dexametazon 40 mg po z1, 8, 15, 22
- +/- CFA
Pomalidomidă*+Dexametazon:
- Pomalidomidă 2 mg/zi z1-28
- Dexametazon 40 mg/zi, po. z1-, 8, 15, 22
Regimuri pe bază de talidomidă*:
- CFA 500 mg săptămânal

6
 - Talidomidă 50 mg/zi (prima săptămână, se poate creşte la 200 mg în decurs de 4 săptămâni, în
funcţie de toleranţă. Reacţii Adverse: bradicardie, agravarea insuficientei cardiace, neuropatie.
Necesită tromboprofilaxie)
- Dexametazon 20-40 mg săptămânal
Daratumumab*: în studii clinice, aparent cu rezultate bune.
Anticorp NEOD0001**: împotriva proteinei anormale din amiloidoza AL. A dovedit răspuns pe
biomarkerii cardiaci şi renali ( în trialuri clinice).

Atenţie:
- medicamentele marcate cu * sunt aprobate în România, dar nu sunt rambursate de către CNAS
pentru aceasta indicaţie
- medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate în România.

Schema de management a pacientului cu amiloidoză tip AL [4]:

Pacient nou diagnosticat cu AL

Evaluarea eligibilității pentru autotransplant

medular

Eligibil de Non-eligibil de
autotransplant autotransplant

Sunt adevărate oricare dintre 4-6 cicluri de tratament bazat pe

următoarele: bortezomib, cu evaluarea
răspunsului înainte de fiecare
- Autotransplant anticipat în
mai mult de 2 luni (după fiecare 2 cicluri)
- Asocierea cu mielomul
multiplu
- Plasmocitoza ≥10%

DA NU

INDUCȚIE Progresie în orice Fără progresie

2-4 cicluri bazate moment
pe bortezomib

S-au obținut răspunsurile

Autotransplant medular cu melfalan
așteptate?
Evaluarea răspunsului la tratament în 1. Reducerea cu 50% a dFLC
după 2 cicluri
z100 posttransplant 2. dFLC < 40 mg/L după 4-6
cicluri

dFLC <40 mg/L dFLC ≥ 40 mg/L

7 DA NU
 Urmărire până
la progresie

Progresie Progresie
Tratamentul bolii refractare/recazute

Bibliografie:

1. Kyle RA, Lions A, Beard CM, et al. Incidence and natural history of primary systemic amyloidosis in Olmsted County,
Minnestota, 1950 through 1989. Blood 1992; 79:1817.
2. Quock TP, Yan T, Chang E, et al. Epidemiology of AL amyloidosis: a real-world study using US claims data. Blood Adv
2018; 2:1046.
3. Rajkumar SV, Dispenzieri A. Clinical presentation, laboratory manifestations, and diagnosis of immunoglobulin light chain
(AL) amyloidosis. UpToDate, 2020.
4. Rajkumar SV, et al. Treatment and prognosis of immunoglobulin light chain (AL) amyloidosis and light and heavy chain
deposition diseases, UpToDate, 2020
5. Palladini et al. What is new in diagnosis and management of light chain amyloidosis? Blood, 2016

ANEXA NR. 2

8
 BOALA DE DEPOZIT A LANȚURILOR UȘOARE (LCDD) și a MGUS +
GLOMERULONEFRITA PROLIFERATIVĂ

INTRODUCERE
Boala de depozit a lanţurilor uşoare ( LCDD ) este o proliferare monoclonală a plasmocitelor
caracterizată prin prezența de depozite de lanţuri uşoare la nivel tisular, în diferite organe şi care poate
determina disfuncţie de organ. O singură clonă de plasmocite este responsabilă de supraproducţia de
lanţuri uşoare libere (lanţurile libere kappa 80%; lanţuri libere lambda 20% ).
Este o boală rară, a cărei incidență este necunoscută, dar s-a observat că este mai frecventă la bărbaţi.
Vârsta medie la diagnostic: 58 ani. S-au observat asocieri cu MM (50-60%) şi MGUS (17%).

DIAGNOSTIC
LCDD este o boală de depozit non- amiloidică, Congo Red negativ în lumina polarizată şi fără structură
fibrilară la microscopia electronică.

AFECTARE MULTIORGANICĂ:

1. Rinichii sunt întotdeauna afectaţi:

- Insuficienţă renală
- Proteinurie
- Hematurie microscopică
- Sdr Nefrotic
 20% dintre pacienţi sunt deja dializaţi la diagnostic
 38% au boală renală în stadiu avansat (BRC std 4 sau 5)
2. Afectarea extrarenală simptomatică este rară :
- Afectarea hepatică:
 Ficatul este cel de-al 2 lea organ afectat
 Depozite în MB a căilor biliare şi capilare sinusoide
 Apar HTP şi ciroza
- Afectarea cardiacă:
· Cardiomiopatie restrictivă
· Cardiomegalie
· Insuficiență cardiacă congestivă
· Aritmii
· Ecocardiografie: disfuncţie diastolică; scăderea contractilităţii miocardului.
- Afectarea pulmonară - rară
· Afectează căile respiratorii mari şi parenchimul pulmonar
- Afectarea SN
· Polineuropatia senzitivă sau senzitivo-motorie
- Alte afectări:
· Ganglioni limfatici
· Cutanată
· Splina

9
 · Pancreas
· Tiroida

INVESTIGAŢII LA DIAGNOSTIC:
- Anamneză şi examen clinic
- Hemogramă cu frotiu de sânge periferic
- Creatinină serică (clearance la creatinina), uree, ionogramă
- Calcemie, albumină serică
- LDH, beta 2microglobulină
- Electroforeza proteinelor serice şi cuantificarea componentului monoclonal, Imunofixare proteine
serice (¼ dintre pacienţi au raport free kappa/lambda anormal în prezintă EFPS normale şi
Imunofixării negative)
- Dozarea imunoglobulinelor serice, dozarea lanţurilor uşoare libere serice (¼ dintre pacienţi au
raport free kappa/lambda anormal în prezenţa EFPS normale şi Imunofixării negative)
- Proteinurie/24h, electroforeza proteinelor urinare, imunofixarea proteine urinarePuncţie medulară
şi puncţie biopsie osoasă (aproximativ 90% dintre pacienţi au un infiltrat medular <10%
plasmocite)
- Biopsie renală - OBLIGATORIE - Esenţială colaborarea hematolog-nefrolog
 (Depozite liniare de lanţ uşor în MB tubulară şi glomerulară la imunofluorescenţă;
Depozite dense non-fibrilare în membrana bazală în microscopie electronică)
- CT all body low dose
- Ecografie abdominală şi FibroScan
- Ecografie cardiacă şi EKG
- EMG
- Radiografie pulmonară
- TSH, FT3, FT4

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL :
1. Mielomul Multiplu
2. Amiloidoză: AL, AA şi renală familială (depozite fibrilare Roşu Congo +)
3. Crioglobulinemie
4. Sindrom Fanconi
5. Nefropatia IgA
6. Nefropatia diabetică
7. Sindrom Nefrotic

PROGNOSTIC :
Prognosticul pe termen lung este rezervat. Principalele complicații care duc la deces sunt disfuncţia de
organ/multiorganica şi imunodeficienţa.
Supravieţuirea este mai bună pentru pacienţii cu LCDD comparativ cu AL sau MM. Prognosticul este
diferit în funcţie de numărul de organe afectate şi gradul afectării.

Factori de prognostic negativ :

- asocierea cu MM
- eGFR scazută
10
 - proteinuria > 6g/24 ore sunt asociate cu prognostic renal rezervat
- vârsta
Supraviețuire mediană:
 9 ani la pacienții cu BRC std 2 și
 2.7 ani la pacienții cu BRC în std 4 și 5

11
 Suspiciune clinică pentru LCDD

(P
ro
tei
nu
Biopsie renală sau din organul afectat și colorare Roșu Congo

Roșu Congo NEGATIV Roșu Congo POZITIV

LCDD, LHCDD, Evaluare pentru Gamapatie Monoclonală

HCDD
GN cu complexe 1. Aspirat medular și biopsie
immune osteomedulară
și
Crioglobulinemia
2. SPEP , UPEP, IFE, FLC

LCDD
Negativ Pozitiv

Spectrometrie de Cel mai probabil

masă amiloidoză AL

Excludere Mielom Multiplu

Evaluarea
afectării
organice.

Mielom Multiplu Mielom Multiplu infirmat:

confirmat: Evaluarea afectării organice. Figura 1: Abordare diagnostică pentru LCDD
tratament cf. LCDD: boala de depozit a lanțurilor ușoare;
protocolului Se va lua în considerare LHCDD: boala de depozit a lanțurilor ușoare și
eligibilitatea pentru ASCT grele; HCDD: boala de depozit a lanțurilor grele;
GN: glomerulonefrită: SPEP/UPEP: electroforeza
proteinelor serice/urinare; IFE: imunofixare; FLC:
TRATAMENT lanțuri ușoare libere; AL: amiloidoză tip lant usor;
ASCT: autotransplant de celule stem

12
Abordarea terapeutică este asemănătoare celei pentru pacienţii cu MM. Ţinta terapeutică este obţinerea
controlului discraziei plasmocitare, menţinerea funcţiei renale şi prelungirea supravieţuirii utilizând
chimioterapie şi Autotransplantul medular în cazuri selecţionate.

Atenţie:
- medicamentele marcate cu * sunt aprobate în România, dar nu sunt rambursate de către CNAS
pentru această indicaţie
- medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate în România.

Tratamentul LCDD este recomandat pacienţilor care prezintă:

- afectare sistemică
- disfuncţie renală
- asocierea cu mielomul multiplu

Obiectivul terapiei este supresia sintezei de lanţuri uşoare patologice şi stoparea apariţiei leziunilor de
organ. Prezenţa comorbidităților, afectarea cardiacă, asocierea cu MM şi numărul de organe afectate sunt
factori de prognostic nefavorabil. Ca şi în cazul amiloidozei sistemice AL, prognosticul LCDD variază
considerabil în funcţie de extensia afectării organice.

Managementul terapeutic trebuie să includă terapia disfuncţiilor de organ, de exemplu iniţierea HD în

cazul insuficientei renale.

La pacienţii la care LCDD se asociază cu MM prognosticul este nefavorabil şi este necesară iniţierea
tratamentului conform ghidurilor în vigoare pentru MM. În acest caz nu există date care să susţină
utilizarea terapiei de întreţinere.
LCDD este o boală rară, ca urmare nu există la momentul actual ghiduri internaţionale de tratament.

Opţiunile terapeutice includ:

 Transplantul autolog de celule stem
 Bortezomib*
 Melphalan
 Imunomodulatori ( Talidomidă*, Lenalidomidă*)
 Transplant renal
 Ciclofosfamidă

Răspunsuri mai bune sunt înregistrate în rândul pacienţilor care primesc tratament pe bază de inhibitori
de proteazom sau agenţi alkilanți, sau acelora care primesc melphalan şi ATCS comparativ cu cei care
beneficiază de tratament pe bază de imunomodulatori sau steroizi.

Autotransplantul de celule stem

Terapia pe bază de Bortezomib şi dozele mari de Melphalan (ajustate funcţiei renale) urmate de ASCT
sunt bine tolerate şi foarte eficiente chiar şi la pacienţii cu BRC avansată.

ATCS produce un răspuns de durată în cazul pacienţilor cu LCDD. Mobilizarea se face cu G-CSF şi
condiţionarea cu melfalan în doză mare (doza standard de 200 mg/mp este ajustată la funcţia renală)
13
ATCS poate reduce proteinuria şi aduce beneficii substanţiale funcţiei renale.
Studiile sugerează că în cazul persistenței disfuncţiei renale după ATCS, răspunsul hematologic bun
îmbunătăţeşte prognosticul transplantului renal la aceşti pacienţi şi scade riscul de recurență.

Candidaţii vor fi selectaţi după evaluarea vârstei, comorbidităților şi afectării organice (cardiacă).

Pacienţii stabiliţi drept candidaţi la ASCT sunt de regulă trataţi cu 3-4 cicluri de terapie de inducţie fără
melphalan, urmată de recoltarea de celule stem.

Bortezomib
În boala de depozit a lanţurilor uşoare, lanţurile uşoare monoclonale interacţionează cu receptorii de la
nivelul celulelor mezenchimale rezultând în creşterea eliberării de citokine, proliferare celulară şi
creşterea sintezei de colagen şi tenasceină favorizând apariţia glomeruloclerozei.

Bortezomib inhibă sinteza de citokine şi scade producţia de colagen, încetinind progresia

glomerulosclerozei.

Pe baza datelor existente la momentul actual în literatură, inducţia pe bază de Bortezomib îmbunătăţeşte
funcţia renală şi determină răspunsuri hematologice rapide, corelate cu reducerea nivelului de lanţuri
libere serice.

Melphalan
Administrarea de Melfalan şi Prednison pe o durată de până la 2 ani poate stabiliza sau chiar îmbunătăţii
funcţia renală în LCDD, însă numai în cazul în care tratamentul este iniţiat la valori ale creatininei <4
mg/dl. Iniţierea de Melphalan este rezervată pacienţilor la care efectuarea ATCS nu este considerată o
opţiune terapeutică.

Imunomodulatori
Datele sunt limitate cu privire la utilizarea de imunomodulatori în LCDD.

Transplantul renal
Transplantul renal se asociază cu recurența bolii la nivelul organului transplantat, fiind rezervat
pacienţilor la care producţia de proteină monoclonală este controlată după terapia cu Bortezomib+ASCT
(răspuns VGPR/CR), supravieţuirea fiind aceeaşi ca la pacienţii non - LCDD. Numărul de pacienţi la care
s-a efectuat transplantul renal în cazul LCDD este limitat. Beneficii pe termen lung au fost demonstrate,
însă supravieţuirea în acest segment este limitată.

Regimuri terapeutice utilizate în cazul pacienţilor eligibili pentru ASCT:

14
Bortezomib*+Ciclofosfamida+Dexametazo
n Ciclofosfamidă 300 mg/mp/zi z1, 8, 15, 22
Bortezomib+Dexametazon
(Categorie 2A)
Regimuri terapeutice utilizate în cazul pacienților ineligibili pentru ASCT:
Melphalan+Prednison
Bortezomib (1.3mg/mp subcutan;) Z1+4+8+11
Dexametazon 40 mg z1,8,15,22
Repetați la 4 săpt, 3-4 cicluri
SAU
Bortezomib (1.3mg/mp subcutan;) Z1+4+8+11
Ciclofosfamidă 900 mg/mp z1
Dexametazon 40 mg z1, 8, 15
Repetați la 3 săpt pentru 3-4 cicluri
Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11
Dexametazon 40mg Z1-4 (toate ciclurile) si 9-12 (ciclul 1si 2) sau
Dexametazon 20mg Z1-2, 4-5, 8-9, 11-12;
Repetați la 3 săptămâni timp de 3-4 cicluri;
Melphalan 0.2-0.25 mg/kg/zi, z1-4
Prednison 2 mg/kg sau 100 mg/zi z1-4
Ciclurile se repetă la 4-6 săpt până la răspuns maximal, boală progresivă sau
toxicitate inacceptabilă
SAU
Melphalan 8-9 mg/mp/zi z1-4
Prednison 60 mg/mp/zi z1-4
Se repetă la 4-6 săpt, până la răspuns maximal, boală progresivă sau
toxicitate inacceptabilă
15
Figura 2. Tratamentul gamapatiei monoclonale asociate cu glomerulonefrita proliferativă

Care este leziunea histopatologica renala?

GN proliferative cu depozite monoclonale de Ig Glomerulopatie C3 cu gamapatie monoclonală

Există proteină monoclonală detectabilă în ser Care este izotipul proteinei monoclonale în ser
sau urină? sau urină?

DA NU Non-IgM IgM

Care este izotipul Management conservator: Bortezomib* Rituximab*

proteinei
monoclonale din Terapie antiproteinurică (ex. CFA CFA
ser sau urină? Inhibitor de ACE sau ARB)
Dexametazon Dexametazon
Controlul TA

Non-IgM IgM

Bortezomib Rituximab Există o reducere de ≥

50% a proteinuriei si/sau
CFA CFA o reducere de ≥ a
creatininei serice?
Dexametazon Dexametazon

DA NU

Continuă tratamentul Care este izotipul proteinei

conservator monoclonale in ser sau urină?

Non-IgM IgM
Rituximab*

Bortezomib* CFA

CFA Dexametazon

Dexametazon

16
 Gamapatia monoclonală cu semnificație renală

Depozite dezorganizate Depozite organizate

Non-Ig Ig Fibrilare Imunotactoide Cristaline sau

incluziuni

Glomerulopatie C3 cu MIDD Amiloidoza legată de Ig GN Imunotactoidă LCPT cu/fără

Gamapatie (AL, AH, AHL)
cristale
monoclonală
Glomerulonefrita fibrilară GN Histiocitoză
Crioglobulinemică cu depunere
PGNMID de cristale

Figura 3. Diagnosticul gamapatiei monoclonale cu semnificație renală

Ig: imunoglobulină; MIDD: boala de depozit a imunoglobulinelor monoclonale; AL:
amiloidoză tip lant usor; AH: amiloidoză tip lant greu; AHL: amiloidoză tip lant greu și ușor;
GN: glomerullonefrită; LCPT: tubulopatie proximală cu lanțuri ușoare; PGNMID:
glomerulonefrită proliferative cu depozite de imunoglobuline monoclonale

Bibliografie:

UpToDate 2020
National Comprehensive Cancer Network 2020

ANEXA NR. 3

17
 LIMFOM HODGKIN

Definiție, incidență, epidemiologie

Limfomul Hodgkin este o boală malignă cu originea în limfocitele B reprezentând <1% din totalitatea
cancerelor. Reprezintă prima neoplazie a adultului în care s-a demonstrat potențialul curativ al schemelor
de polichimioterapie.

Incidența globală a limfomului Hodgkin (LH) în Uniunea Europeană este 2,3/100 000/an, cu o mortalitate
de 0,4 cazuri / 100 000 / an. Adulții tineri în vârstă de 20-40 de ani sunt cel mai adesea afectați, dar se
semnalează de asemenea un al doilea vârf de incidență odată cu creșterea vârstei > 55 ani; se notează o
ușoară preponderență masculină.

Din punct de vedere histologic, LH clasic (LHc) care reprezintă> 95% din toate cazurile de LH trebuie
diferențiat de LH nodular predominant limfocitar (LHNPL) reprezentând 5% din totalitatea cazurilor de
LH.

Diagnostic
Diagnosticul histopatologic ar trebui făcut conform Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) prin
examinarea biopsiei excizionale a unui gangion limfatic sau a unui specimen chirurgical suficient de
mare care să furnizeze suficient material bioptic atât pentru probele proaspete congelate cât și
formolizate.

Pentru diagnosticul LHc – caracteristică este prezența celulelor Hodgkin și Reed-Sternberg (HRS), în
timp ce pentru diagnosticul LHNPL este necesară detecția celulelor predominant limfocitare (PL).

Imunofenotipul celulelor maligne din LHc și LHNPL diferă semnificativ. Spre deosebire de celulele HRS
intens pozitive pentru CD30 și CD15, ocazional pozitive pentru CD20 și negative pentru CD45, celulele
PL sunt caracterizate prin expresia CD20 și CD45, dar fără a exprima CD15 și CD30.

Stadializarea și evaluarea riscurilor

Procedurile de diagnotic sunt prezentate în tabelul 1.
Anamneza completă care evidențiază istoricul medical cu prezența simptomelor B (febră, transpirații
nocturne, pierderea inexplicabilă a greutății> 10% peste 6 luni) și alte simptome legate de boală, cum ar fi
oboseala, pruritul și durerea ganglionară indusă de consumul de alcool, precum și efectuarea unui examen
fizic complet sunt obligatorii pentru diagnostic.

Radiografia toracică și o tomografie computerizată (CT) cu substanță de contrast pentru examinarea

gâtului, toracelui și abdomenului (incluzând și pelvisul) sunt obligatorii. În plus, dacă este disponibilă, o
tomografie cu emisie de pozitroni (PET-CT) a întregului corp, inițială - de referință pentru evaluare
înaintea terapiei ar trebui efectuată în conformitate cu recomandările pentru stadializarea și evaluarea
răspunsului în limfoame. Având în vedere sensibilitatea ridicată a PET-CT pentru afectarea măduvei
osoase, biopsia măduvei osoase nu mai este indicată la pacienți supuși evaluării PET-CT [III, B] [1-3].
Cu toate acestea, biopsia măduvei osoase trebuie efectuată dacă examinarea PET-CT nu este disponibilă.

18
Analizele de laborator obligatorii sunt reprezentate de: hemograma completă, VSH, proteina C reactivă,
fosfataza alcalină serică, enzime hepatice, lactat dehidrogenaza (LDH), nivelul albuminei serice. De
asemenea, este obligatoriu screening-ul pentru infecții virale cu virusurile hepatitice B și C și HIV.

Stadializarea se efectuează în conformitate cu clasificarea Ann Arbor (tabel 2.), în funcție de factorii de
risc clinici definiți. După completarea stadializării, pacienții sunt încadrați într-una din cele trei categorii
de risc (stadiu limitat, intermediar sau avansat). Definițiile pentru stadiile limitat, intermediar și avansat
conform European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)/Lymphoma Study
Association (LYSA) , German Hodgkin Study Group (GHSG) și National Comprehensive Cancer
Network (NCCN) sunt prezentate în tabelul 3.

Este recomandată testarea funcției cardiace și pulmonare înainte de începerea tratamentului atât pentru a
identifica pacienții cu risc crescut de complicații imediate și / sau pe termen lung cât și pentru avea o
apreciere inițială utilă pentru urmărirea pacienților pe termen lung.

Deoarece chimioterapia (ChT) și radioterapia abdominală (RT) pot provoca infertilitate permanentă,
pentru pacienții aflați la vârstă fertilă, se recomandă consiliere reproductivă și luarea în considerare a
posibilității de prezervare de spermă, colectarea ovocitelor sau crioprezervarea țesutului ovarian, înainte
de începerea tratamentului.

Tabel 1.
Procedurile de diagnostic
Diagnostic Biopsie de ganglion limfatic (sau biopsie din alt organ cu suspiciune de afectare)
Stadializare și stratificare a riscului Istoric medical și examen fizic
Radiografie toracică
CT cu substanță de contrast pentru gât, torace, abdomen (inclusiv pelvis)
PET
Hemogramă completă, analize biochimice, VSH
Screening viral - hepatită B, C și HIV
Evaluări înainte de începerea ECG
tratamentului Ecocardiografie
Teste funcționale pulmonare
Consiliere reproductivă (pacienții aflați la vârstă fertilă)
Test serologic de sarcină (femei la vârstă fertilă)
Evaluare ORL inclusiv examinare nazolaringoscopică (la pacienții la care nu este
disponibil PET la evaluare inițială)

Tabel 2. Stadializarea LH
Stadiu Descrierea stadiului
I Afectarea unui singur grup ganglionar sau a unei singure structuri limfatice (de ex, inel Waldeyer, timus sau
splină)
II Afectarea a două sau mai multe grupe ganglionare de aceeași parte a diafragmei
III Afectarea regiunilor ganglionare de ambele părți ale diafragmului; adenopatii supradiafagmatice asociate cu
afectarea splinei
IV Afectarea difuză sau diseminată a unuia sau mai multor organe extralimfatice,(fără criterii pentru E) asociată sau
nu cu implicarea a ganglionilor limfatici;Etapa IV include orice implicare a LCR,măduvei osoase, ficatului sau
plămânilor (altele decât cele prin extensie directăîn cadrul stadiului IIE)
Adnotări Criterii
A Absența simptomelor B
B Prezența simptomelor B
S Afectare splenică
E Afectare extranodală izolată sau afectare extranodală prin contiguitate de la o arie ganglionară afectată
X Masă tumorală voluminoasă: masă mediastinală  1/3 din diametrul toracic sau masă tumorală cu diametrul

19
 maxim 10 cm

Tabel 3.
Definiția grupurilor de risc în LH conform EORTS/LYSA, GHSG și NCCN
EORTC/LYSA GHSG NCCN
Grup terapeutic
Stadii limitate SC I-II fără factori de risc SC I-II fără factori de IA, IIA fără factori de risc
(supradiafragmatic) risc
Stadii SC I-II cu  1 factori de SC I, SC IIA cu  1 I, II cu factori de risc
intermediare risc (supradiafragmatic) factori de risc ± mase tumorale voluminoase

SC II B cu factori de
risc C și/sau D, dar
fără A/B
Stadii avansate SC III-IV SC II B cu factori de III, IV
risc A și/sau B
SC III/IV
Factori de risc
A: masă tumorală A: masă tumorală A: masă tumorală voluminoasă (mediastinală a
mediastinalăa mediastinalăa sau  10 cm)
B: Vârsta  50 ani B: boală extranodală B: boală extranodală
C: VSH crescutb C: VSH crescutb C: VSH crescutb sau semne B
D:  4 arii ganglionarec D:  3 arii D: 3 arii ganglionarec
c
ganglionare
a
masă tumorală mediastinală - EORTC/LYSA - raport
mediastin/torace  0,35
- GHGS - masa mediastinală . 1/3 din lățimea toracelui
- NCCN - mediastin/torace  0,33
b
VSH crescut > 50 mm/h în absența simptomelor B
> 30 mm/h în prezența simptomelor B
c
arii ganglionare - EORTC/LYSA -  4 arii afectate din 5 arii supradiafragmatice
- GHGS -  3 arii afectate din 11 arii pe ambele părți ale diafragmului
- NCCN - 3 arii ganglionare din 17 arii conform clasificării Ann Arbor

TRATAMENTUL LHc

Stadii limitate
Studiile clinice au demonstrat că tratamentul combinat constând în ChT de scurtă durată urmată de RT
determină un control superior al bolii comparativ cu cazurile tratate numai cu RT.

Două sau trei cicluri tip ABVD (doxorubicină / bleomicină / vinblastină /dacarbazină) urmată de
RT convențională fracționată reprezintă standardul de îngrijire pentru LH în stadiu limitat.

În cadrul unui studiu multicentric randomizat în care pacienților le-au fost alocate în mod aleatoriu fie
două sau patru cicluri ABVD urmate RT a ariilor ganglionare afectate (IFRT) de 20 sau 30 Gy, rezulatele
pentru toate grupurile de tratamentele au fost similare în ceea ce privește libertatea față de eșecul terapiei
(FFTF) și rata de supraviețuire globală (OS). Astfel, abordarea cea mai puțin toxică constă în două cicluri
de ABVD, urmate de RT 20 Gy limitată la ariilor afectate (IFRT), pare a fi suficientă pentru LH în stadiu
limitat.

S-a observat, de asemenea, controlul comparabil al bolii într-un studiu randomizat care a comparat IFRT
la doze de 20 Gy cu 36 Gy la pacienții care au obținut o remisiune completă după șase cicluri de
tratament ChT cu regimul mai vechi EBVP (epirubicină / bleomicină / vinblastină / prednison).
20
Cu toate acestea, ghidul actual de RT al International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG)
recomandă ca după ChT în stadii limitate să se efectueze RT țintită asupra nodulului afectat (ISRT). Cu
toate că ISRT nu a fost comparat cu IFRT într-un studiu prospectiv, există dovezi că se poate realiza un
control excelent al bolii cu aceste câmpuri de RT mai mici.

Întrebarea dacă RT poate fi omisă la pacienți selectați cu răspuns metabolic complet la examinarea PET
intermediară este o chestiune de dezbatere. Au fost efectuate mai multe studii randomizate cu privire la
această problemă în ultimii ani. Datele disponibile demonstrează în mod consecvent un avantaj în ceea ce
privește supraviețuirea fără progresia bolii (PFS) pentru pacienți tratați cu terapie combinată, în ciuda
unui PET intermediar negativ (definit ca un scor Deauville  2 în studiile RAPID și H10). Astfel, nu a
putut fi încă definit un grup de pacienți care poate fi tratat în siguranță doar cu ChT . Cu toate
acestea, având în vedere că pacienții tratați doar cu ChT au în continuare un prognostic bun, această
abordare poate fi oferită pacienților individuali la care riscurile tardive ale RT se consideră că depășesc
beneficiul pe termen scurt al controlului îmbunătățit al bolii.

Intensificarea precoce a tratamentului pare să îmbunătățească prognosticul pacienților cu PET interimar

pozitiv (definit ca un scor Deauville  3 în Studiul H10). Un amplu studiu randomizat, care a inclus
pacienți în stadiul limitat și în stadiul intermediar a arătat o rată de recidivă semnificativ redusă la acei
pacienți cu PET intermediar pozitiv după două cicluri de ABVD care au terminat ChT cu două cicluri de
tip BEACOPP în doză escaladată(BEACOPPesc - bleomicină /etoposid / doxorubicină / ciclofosfamidă /
vincristina / procarbazină / prednison) în loc de unul (stadii limitate) sau două (stadii intermediare) cicluri
suplimentare ABVD înainte de RT asupra nodului afectat (INRT) [10]. Cu toate acestea, studiul nu a fost
conceput pentru a analiza separat pacientii cu stadiu limitat și cei cu stadiu intermediar de boală.

Conform recomandărilor ESMO, Pacienții cu PET interimar pozitiv după două cicluri ABVD trebuie
tratați cu două cicluri de BEACOPP escaladat înainte de ISRT.

Tabel 4. Algoritm terapeutic pentru pacienții  60ani, nou diagnosticați cu LHc stadiu limitat –
conform recomandărilor ESMO (excepție fac pacienții cu LHNPL stadiul IA care sunt tratați doar
cu ISRT)
LH stadiu limitata
Algoritm independent de
rezultatul PET intermediar Algoritm ghidat de rezultatul PET intermediar (conform studiu
(conform studiu GHSG HL10) EORTC/LYSA HL10)
2 cicluri ABVD 2 cicluri ABVD

↓ ↓

ISRT 20Gy PET-CT

_______________↓_______________
↓ ↓
PET - pozitiv PET- negativ
↓ ↓
2 cicluri BEACOPP esc 1 ciclu ABVD
↓ ↓
ISRT 30 Gy ISRT 20 Gy

La nivel european, cele mai utilizate regimuri de polichimioterapie sunt ABVD și BEACOPP escaladat.

21
Tabel 5.

Regimul ABVD Regimul BEACOPP escaladat

Doza Administrare Zile Doza Administrare Zile
(mg/m2) (mg/m2)
Doxorubicină 25 iv. 1 + 15 Bleomicină 10 iv. 8
Bleomicină 10 iv. 1 + 15 Etoposid 200 iv. 1–3
Vinblastină 6 iv. 1 + 15 Doxorubicină 35 iv. 1
Dacarbazină 375 iv. 1 + 15 Ciclofosfamidă 1250 iv. 1
Repetare ziua 29 Vincristină 1,4a iv. 8
Procarbazină 100 po. 1–7
Prednisone 40 po. 1 – 14
G-CSF sc. Din
ziua 8
a
doza maximă absolută de vincristină - 2 mg
Repetare ziua 22

Tabel 6. Algoritm terapeutic pentru pacienții nou diagnosticați cu LHc stadiu limitat – conform
recomandărilor NCCN

LH stadiu limitata
Algoritm independent de
rezultatul PET intermediar Algoritm ghidat de rezultatul PET intermediar (conform studiu
(conform studiu GHSG HL10) EORTC/LYSA HL10)

2 cicluri ABVD 2 cicluri ABVD

↓ ↓

ISRT 20Gy PET-CT

_______________↓_______________
↓ ↓
PET - pozitiv PET- negativ
↓ ↓
2 cicluri BEACOPP esc 1 ciclu ABVD
↓ ↓
ISRT 30 Gy ISRT 20 Gy

Stadii intermediare
LH în stadiul intermediar este de obicei tratat folosind terapie combinată.
Cea mai acceptată abordare ca standard terapeutic este considerată combinația a patru cicluri ABVD
urmate de RT convențională fracționată de 30Gy.

La pacienții cu vârsta 60 de ani care sunt eligibili pentru a un tratament mai intens, acest standard are ca
alternativă un protocol constând din două cicluri BEACOPP escaladat urmate de două cicluri ABVD și
RT de 30Gy. După o urmărire mediană de 43 de luni, FFTF cu acest protocol a fost superior în

22
comparație cu administrarea a patru cicluri ABVD urmate de RT, deși nu s-a semnalat un avantaj în
supraviețuirea globală.

Deși la ora actuală nu sunt disponibile rezultatele vreunui studiu randomizat care să compare modalitățile
de RT, ghidul ILROG recomandă ISRT în loc de IFRT după ChT în cazurile de LH în stadii intermediare.

De asemenea, un subiect aflat în dezbatere este utilitatea RT în cazurile cu stadii intermediare cu răspuns
metabolic complet la examenul PET intermediar. Un amplu studiu randomizat nu a putut demonstra non-
inferioritatea ChT comparativ cu tratamentul combinat la pacienții cu PET intermediar negativ (definit ca
un scor Deauville  2 în studiul H10). Cu toate acestea, având în vedere că pacienții tratați doar cu ChT
au în continuare un prognostic bun, această abordare poate fi oferită pacienților individuali la care
riscurile tardive ale RT se consideră că depășesc beneficiul pe termen scurt al controlului îmbunătățit al
bolii. Intensificarea precoce a tratamentului pare să îmbunătățească prognosticul pacienților cu PET
interimar pozitiv (definit ca un scor Deauville  3 în Studiul H10). Un studiu randomizat, care a inclus
pacienți în stadiul limitat și în stadiul intermediar a arătat o rată de recidivă semnificativ redusă la acei
pacienți cu PET intermediar pozitiv după două cicluri de ABVD care au terminat ChT cu două cicluri de
tip BEACOPP în doză escaladată (BEACOPPesc - bleomicină /etoposid / doxorubicină / ciclofosfamidă /
vincristina / procarbazină / prednison) în loc de unul (stadii limitate) sau două (stadii intermediare) cicluri
suplimentare ABVD înainte de RT asupra nodului afectat (INRT). Confrom ESMO, pacienții cu PET
interimar pozitiv după două cicluri ABVD trebuie tratați cu două cicluri de BEACOPP escaladat
înainte de ISRT.

Din cauza toxicității induse de bleomicină observate la persoanele în vârstă care primesc mai mult de
două cicluri de ABVD, bleomicina ar trebui să fie întreruptă după al doilea ciclu de ChT la pacienții> 60
de ani.

Tabel 7. Algoritm terapeutic pentru pacienții  60ani, nou diagnosticați cu LHc stadiu intermediar
conform recomandărilor ESMO
LH stadiu I -II nefavorabil cu tumori voluminoase
2 cicluri ABVD Alte regimuri recomandate
PET-CT:
-Deauville 1-3  2 ABVD+ISRT sau - Stanford V x 12 săptămâni + ISRT
 4 AVD ±ISRT (pacienți selectați la care se urmăresc doze
cumulative reduse de doxorubicină și/sau bleomicină)
-Deauville 4  2ABVD
sau - 2 cicluri BEACOPPesc + 2 cicluri ABVD + ISRT
 2BEACOPPesc apoi PET-CT  ISRT 30Gy
sau
 3BEACOPPesc apoi PET-CT 1 BEACOPPesc

-Deauville5  biopsie
neg.  3BEACOPPesc
apoi PET-CT  1 BEACOPPesc
poz – tratament boală refractară

sau
 2 BEACOPPesc apoi PET-CT ISRT

sau
 tratament boală refractară
23
Tabel 8. Algoritm terapeutic pentru pacienții nou diagnosticați cu LHc stadiu I -II nefavorabil cu
tumori voluminoase – conform recomandărilor NCCN (regim Stanford V: doxorubicină, vinblastină,
mecloretamină*, etoposide, vincristină, bleomicină, prednison) (*mecloretamină – utilizare restrânsă în
Europa)

LH stadiu I -II nefavorabil fără tumori voluminoase

2 cicluri ABVD Alte regimuri recomandate
PET-CT: - Stanford V x 12 săptămâni + ISRT 30 Gy
-Deauville 1-2  2 ABVD+ISRT sau
- 2 cicluri BEACOPPesc + 2 cicluri ABVD + ISRT
-Deauville 3-4 30Gy
 2ABVD
(de preferat pt Deauville 3) sau
 2BEACOPPesc
(de preferat pt Deauville 4/5)
apoi PET-CT  ISRT 30Gy

-Deauville 5  biopsie
Biopsia: neg.  2BEACOPPesc apoi PET-CT  ISRT 30Gy
poz – tratament boală
refractară

Stadii avansate
Stadiile avansate de LH sunt tratate de obicei doar prin ChT. RT adițională este rezervată cazurilor
cu leziuni reziduale după ChT.

Pacienții  60 de ani sunt tratați fie cu regimul ABVD (6 cicluri), fie BEACOPP escaladat (4-6 cicluri),
urmate de RT localizată, opțional. În ultimul an a fost aprobată în România terapia de primă linie cu
Brentuximab vedotin (BV) în combinație cu AVD (doxorubicină / vinblastină /dacarbazină) pentru
pacienții cu LHc în stadiul IV. NB. Utilizarea brentuximab vedotin se face în conformitate cu prevederile
protocolului CNAS specific moleculei amintite.

Atunci când se utilizează regimul ABVD trebuie luată în considerare omiterea bleomicinei în ciclurile 3-6
(regim AVD – doxorubicină/vinblastină/dacarbazină) în cazurile cu PET intermediar negativ după 2
cicluri (definit ca scor Deauville  3 în studiul RATHL), mai ales pentru pacienții vârstnici și la cei cu
risc crescut de toxicitate pulmonară, deși un studiu multicentric randomizat nu a putut exclude o diferență
de SFP (supraviețuire fără progresie) de> 5% la 3 ani.

Întrebarea dacă poate fi omisă în condiții de siguranță consolidarea prin RT la pacienții cu PET negativ
după două cicluri ABVD sau la sfârșitul ChT nu are, până în momentul de față, un răspuns definitiv.
De asemenea, nu există un studiu randomizat pentru evaluarea rolului intensificării timpurii a
tratamentului în stadiul avansat la pacienții care au PET intermediar pozitiv după două cicluri ABVD.
Cu toate acestea, mai multe studii non-randomizate au sugerat că pacienții cu LH avansat care au un PET
intermediar pozitiv (definit ca un scor Deauville 4 în studiile RATHL și SWOG S0816 și 3 în cadrul
studiului HD0801) au un prognostic mai bun după trecerea de la ABVD la protocoale intensificate decât
după tratamentul continuu cu ABVD.

24
Un studiu randomizat recent a demonstrat o îmbunătățire a SFP la 2 ani după șase cicluri de bentuximab
vedotin în asociere cu AVD (A-AVD) în comparație cu standardul ABVD. Cu toate acestea, A-AVD a
fost asociat cu o rată crescută de neuropatie și toxicitatea hematologică. Astfel, este necesară o urmărire
de durată mai lungă pentru a trage concluzii finale în ceea ce privește regimul A-AVD.

La pacienții tratați cu BEACOPP escaladat, în cazul unui PET intermediar negativ (definit ca un scor
Deauville 2 în studiul HD18) tratamentul poate fi redus în siguranță la un total de numai patru cicluri,
spre deosebire devpacienții cu PET intermediar pozitiv la care sedministrează un total de șase cicluri. În
plus, utilizarea RT poate fi limitată la pacienții cu leziune reziduală PET-pozitivă (definit ca un scor
Deauville 3 în studiul HD15 și cea mai mare parte a studiului HD18 și un scor aDeauville  4 în cadrul
unei fracțiuni din studiul HD18) de  2,5 cm după patru și respectiv șase cicluri de BEACOPP escaladat.

Mai multe studii clinice randomizate care au comparat ABVD și BEACOPP escaladat au arătat un
control superior al tumorii și o tendință nesemnificativă spre supraviețuire globală mai bună cu
BEACOPP escaladat. De asemenea, o meta-analiză incluzând 9993 de pacienți, a relevant o supraviețuire
semnificativ mai bună la pacienții tratați cu BEACOP Pescaladat în comparație cu ABVD. Beneficiul de
supraviețuire a fost de 10% la 5 ani. Cu toate acestea, dată fiind toxicitatea acută semnificativă a
BEACOPP escaladat, trebuie asigurată o supraveghere și terapie suportivă corespunzătoare atunci când
este folosit acest protocol. La pacienții> 60 de ani, nu se recomandă administrarea regimului BEACOPP
din cauza ratei crescute a mortalității asociate tratamentului observate la acest grup de vârstă. Astfel, ChT
tip ABVD reprezintă standardul de îngrijire pentru pacienții mai vârstnici cu LH capabili să tolereze
poliChT. Cu toate acestea, datorită toxicității semnificative induse de bleomicină observată la pacienții
vârstnici care primesc mai mult de două cicluri de ABVD, bleomicina trebuie întreruptă după al doilea
ciclu ChT la acest grup de pacienți. La vârstnici pot fi utilizate și alte regimuri de ChT cu intensitate mai
redusă – VEPEMB
(vinblastină/ciclofosfamidă/prednison/procarbazină/etoposid/mitoxantronă/bleomicină), PVAG
(prednison /vinblastină/doxorubicină/gemcitabină), CHOP, ChVPP.

Tabel 10. Algoritm terapeutic pentru pacienții  60ani, nou diagnosticați cu LHc stadiu avansat –
conform recomandărilor ESMO

LH stadiu avansat

Algoritm independent de Algoritm ghidat de rezultatul PET Algoritm ghidat de rezultatul PET intermediar
rezultatul PET intermediar intermediar (conform studiu RATHL)
(conform studiu GHSG HD18)
_______________________________________________________ _
  
6 cicluri BEACOPP esc
sau 2 cicluri BEACOPPesc 2 cicluri ABVD
6 cicluriABVD
  
RT localizată - leziuni PET-CT PET-CT
reziduale  2,5 cm _________________ _________________
   
PET pozitiv PET negativ PET pozitiv PET negativ
   
4 x BEACOPP esc 2 x BEACOPP esc 4 x BEACOPP esc 4 x ABVD
Sau
4 x ABVD
______ _______ ______ _____

25
  
PET-CT PET-CT
_________I_________ _________I_________
   
PET pozitiv PET negativ PET pozitiv PET negativ
   
RT localizată Urmărire RT localizată pentru Urmărire
pentru leziuni leziuni reziduale 
reziduale  2,5 cm 2,5 cm

Tabel 11. Algoritm terapeutic pentru pacienții nou diagnosticați cu LHc stadiu III-IV conform
recomandărilor NCCN

LH stadiu III - IV
2 cicluri ABVD
PET-CT:
- Deauville1-3  4ABV apoi –
observație sau
ISRT pe leziuni inițial
voluminoase sau leziuni PET+
-Deauville 4
2xBEACOPPesc sau 2xABVD -Deauville 4 2xBEACOPPesc
apoi PET-CT
- Deauville1-3: -
2xBEACOPPesc
 ISRT pe leziuni inițial
voluminoase sau leziuni PET+
sau
- 2xABVD  ISRT pe leziuni
inițial voluminoase sau leziuni
PET+
- Deauville 4-5 biopsie
neg. La fel ca mai sus
poz – tratament boală Biopsia: neg.  4xBEACOPPesc
refractară
2 cicluri BEACOPPesc
(cazuri selecționate cu IPS 4,
vârsta < 60)
PET-CT:
- Deauville 1-3  2xBEACOPPesc sau -Deauville1-4 BV + 4 AVD
4xA(B)VD
+ de luat in considerare
ISRT pe leziuni inițial
voluminoase sau leziuni PET+
apoi PET-CT
- Deauville1-3: - 2xBEACOPPesc
 ISRT pe leziuni inițial
voluminoase sau leziuni PET+
- Deauville 4-5 biopsie
neg. La fel ca mai sus
poz – tratament boală
refractară
-Deauville5 biopsie
 ISRT pe leziuni inițial
voluminoase sau leziuni PET+
Brentuximab vedotin (BV) +
2 cicluri AVD
(cazuri selecționate: fără neuropatie, cu IPS
4, sau contraindicație pentru bleomicină)
PET-CT:
-Deauville 5 BV + 4AVD sau
terapie alternativă
(BEACOPPesc sau
tratament boală refractară)
apoi PET-CT
-Deauville 1-2  urmărire
-Deauville 3-4 urmărire
sau
ISRT pe leziuni
reziduale PET+
-Deauville 5  tratament boală
refractară

poz. – tratament
-Deauville 5 2xBEACOPPesc apoi boală refractară
PET/CT
si la fel ca pentru
Deauville 4
sau
biopsie
Neg: la fel ca pentru
Deauville 4
poz – tratament boală
refractară

Recăderea
Pentru majoritatea pacienților cu LH refractar sau recăzut, tratamentul constă din ChT în doze mari
(HDCT) urmată de transplant autolog de celule stem (ASCT). Pacienții cu risc crescut pot beneficia de
ASCT în tandem. Tratamentul de consolidare cu brentuximab vedotin (BV) administrat după HDCT și
ASCT ameliorează rezultatele la pacienți prezentând cel puțin unul dintre următorii factori de risc:
26
 - boală primară progresivă,
- recăderea precoce a bolii în <12 luni după terminarea tratamentului de primă linie și
- prezența bolii extranodale în momentul recidivei.

Înainte de HDCT și ASCT se administează ChT de salvare (de linia a 2a), de tip DHAP (dexametazonă /
doza mare de citarabină /cisplatină), ESHAP (etoposid/metiprednisolon/doza mare de citarabină
/cisplatină), IGEV (ifosfamidă / gemcitabină / vinorelbină) sau ICE (ifosfamidă / carboplatină / etopozid)
cu scopul a reduce masa tumorală și de a mobiliza celulele stem hematopoietice în sângele periferic.
Ghidul NCCN mai recomandă regimuri de tip gemcitabină/bendamustină/vinorelbină sau GVD
(gemcitabină/ vinorelbină/doxorubicină lipozomală). NB. Trebuie notat că, la data redactării acestui
material, doxorubicina lipozomală și nici bendamustina nu sunt înregistrate în țară pentru indicația LH.

La unii pacienți, monoterapia cu brentuximab vedotin (BV) poate avea ca rezultat negativarea PET și,
prin urmare, ar putea fi suficientă ca regim salvare înainte de HDCT și ASCT. Obținerea negativării PET
ar trebui să fie considerată obiectivul de terapiei de salvare, indiferent de protocolul terapeutic aplicat,
deoarece s-a dovedit că un răspuns metabolic complet înainte HDCT și ASCT este asociat cu ameliorarea
rezultatelor clinice și o evoluție mai bună. Rolul RT înainte de HDCT și ASCT e nu este încă definit. Cu
toate acestea RT poate fi luată în discuție la pacienții cu un singur nodul limfatic PET-pozitiv după
terapia de salvare.

Utilizarea brentuximab vedotin reprezintă o opțiune la pacienți cu eșec terapeutic după ASCT. În urma
unui studiu pivot de fază II, care a inclus 102 pacienți cu LHc cu recădere după HDCT și ASCT, si care a
demonstrat o rată globală de răspuns (ORR) de 75% cu brentuximab vedotin în monoterapie,
medicamentul a fost aprobat pentru tratamentul acestor pacienți. O analiză recentă a studiului a relevat o
supraviețuire globală estimată la 5 ani de 41% pentru pacienții incluși în studiu. Cu toate acestea,
majoritatea pacienților au primit tratament suplimentar după terapia cu brentuximab vedotin. Proporția
pacienților care au obținut remisiune de peste 5 ani fără a efectua tratament ulterior a fost de 9%. NB.
Utilizarea brentuximab vedotin se face în conformitate cu prevederile protocolului CNAS specific
moleculei amintite.

Anticorpii dirijați împotriva proteinei 1 ce intervine în moartea celulară programată (programmed cell
death protein 1- PD-1) reprezintă o altă opțiune nouă de tratament pentru pacienți cu recidive multiple.
Studiile de fază inițială care evaluează anticorpii anti-PD-1 au demonstrat rate de răspuns ridicate și
remisiuni durabile la o proporție relevantă de pacienți cu recăderi ale bolii după HDCT, urmată de ASCT
și terapia cu bentuximab vedotin. Pe baza acestor rezultate, anticorpii anti-PD-1 nivolumab și
pembrolizumab au fost aprobați de către Administrația Alimentelor și Medicamentelor (FDA) din SUA
și de către Agenția Europeană a Medicamentului (EMA) și au fost incluse în protocolul CNAS pentru
tratamentul acestor pacienți. NB. Utilizarea nivolumabului și respectiv pembrolizumabului se face în
conformitate cu prevederile protocolului CNAS specific moleculelor amintite.

Transplantul allogeneic de celule stem reprezintă un tratament potențial curativ pentru pacienții cu eșec al
terapiei HDCT și ASCT. Această abordare trebuie luată în considerare și discutată la pacienți tineri, cu
boală chimiosensibilă, aflați în stare generală bună și după o atentă evaluare a raportului risc / beneficiu.

27
Tabel 12. Algoritm terapeutic pentru pacienții cu LHc în recădere/refractar conform
recomandărilor NCCN
LHc recădere/refractar ( confirmat bioptic de preferință)
Terapie de linia a 2-a
Reevaluare PET-CT
Deauville 1-3 Deauville 4 Deauville 5

↓ ↓ ↓

HDCT și ASCT ± RT HDCT și ASCT ± RT urmat de BV RT

sau la cei cu risc↑ de recădere sau
urmărire ± RT la cei cu Terapie sistemică
contraindicație de HDCT și ASCT sau
↓
↓ RT
Transplant autolog sau allogeneic de celule stem în
Urmărire sau caz de răspuns la terapia secundară
sau
BV la cei cu risc↑ de recădere Terapie sistemică  RT

La pacienții care nu răspund/recad la chimioterapia de salvare se pot încerca linii de terapie subsecvente
care constau fie din tipuri de ChT de linia a 2-a sau a 3-a care nu au fost administrate fie din alte tipuri de
terapii. Conform ghidului NCCN sunt recomandate o serie de regimuri: bendamustină, everolimus,
lenalidomidă sau regimuri de poli-ChT de tip C-MOPP (ciclofosfamidă /vincristină / procarbazină
/prednison), GVD, MINE (etoposide/ ifosfamidă/ mesna/ mitoxantronă), mini-BEAM (carmustină
/citarabină /etoposide /melfalan ).

NB. La data redactării acestui material, medicamentele bendamustină, everolimus, lenalidomidă nu sunt
înregistrate în țară pentru indicația LH

Terapie paliativă
La pacienții cu recidive multiple care nu au alte opțiuni terapeutice, s-au obținut rate de acceptabile de
răspuns, ameliorarea calității vieții și supraviețuire prelungită prin regimuri de terapie paliativă pe bază de
ChT cu gemcitabină și / sau RT regională, sau regimuri de ChT orală pe bază de Lomustină (CCNU) sau
alte tipuri de chimioterapie cu scopul de a prelungi controlul simptomelor bolii ( de exemplu regim
ChVPP – clorambucil/vinblastină/procarbazină/prednison)
În general, se recomandă ca pacienții cu recidive multiple să fie înrolați ori de câte ori este posibil în
studiile clinice de evaluare a noilor agenți terapeutici.

28
TRATAMENTUL LHNPL

Stadiul IA fără factori de risc

Tratamentul standard pentru pacienții cu NLPHL stadiul IA fără factori de risc clinici este ISRT cu 30
Gy. Deși datele din studiile prospective sunt disponibile numai pentru IFRT, recomandările actuale ale
ILROG recomandă utilizarea ISRT. De notat faptul că, atunci când se utilizează doar RT câmpurile ISRT
sunt mai largi decât câmpurile ISRT folosite în modalitatea de terapie combinată, pentru a include și
leziuni potențiale microscopice de afectare regională.

Alte stadii
De obicei, LHNPL este tratat la fel ca și LHc, cu excepția cazurilor cu stadiul IA fără factori de risc
clinici. Cu toate acestea, având în vedere că celule maligne LP din NLPHL exprimă intens CD20,
adăugarea unui anticorp anti-CD20 poate ameliora eficiența tratamentului. Deocamdată datele unor studii
prospective pe această temă se lasă așteptate. Cel mai mare studiu retrospectiv care evaluează combinația
dintre un anticorp anti-CD20 și ChT convențională a arătat rezultate promițătoare cu regimul R-CHOP
(rituximab / ciclofosfamidă /doxorubicină / vincristină / prednison ).
La data redactării acestui material, protocolul CNAS pentru Rituximab nu prevede ca indicație
compensată de tratament administrarea în LHNPL.

Recăderea
În cazurile de LHNPL cu suspiciune de recădere trebuie repetată biopsia pentru a exclude transformarea
într-un limfom non-Hodgkin (LNH) agresiv. Conform analizei datelor mai recente, ratele de transformare
par a fi mai mari decât cele raportate anterior. Recăderile NLPHL localizate pot fi tratate eficient cu
anticorpi anti-CD20, cum ar fi rituximab sau ofatumumab, administrați în monoterapie. Pacienții cu boală
diseminată la recadere și care prezintă factori adiționali de risc înalt necesită o ChT de salvare mai
agresivă, eventual combinat cu un anticorp anti-CD20. Cu toate acestea, terapia de salvare trebuie aleasă
individual și să țină cont de factori precum timpul până la recădere, extensia bolii la recădere și
tratamentul anterior. Având în vedere absența expresiei de CD30 pe celulele LP maligne din NLPHL,
brentuximab vedotin nu reprezintă o opțiune de tratament în această entitate. NB. La data redactării
acestui material, protocolul CNAS pentru Rituximab sau Ofatumumab nu prevede ca indicație
compensată de tratament administrarea în LHNPL.

EVALUAREA RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT

În cazurile în care nu se intenționează ghidarea tratamentului în funcție de PET-CT, evaluarea

intermediară a răspunsului ar trebui efectuată prin examen CT cu substanță contrast înainte de RT în
cazurile cu stadii limitate și intermediare și după patru cicluri de ChT și înaintea începerii RT în stadiile
avansate.

Dacă tratamentul este ghidat de PET intermediar, pacienții tratați cu ABVD ar trebui să efectueze PET-
CT după două cicluri de ChT, indiferent de stadiul bolii la diagnostic. Pacienții cu LH avansat care
primesc ABVD ar trebui, de asemenea, să fie evaluați cu PET-CT după terminarea ChT. La pacienții cu
LH avansat tratați cu BEACOPP escaladat, PET-CT ar trebui efectuat după două cicluri de ChT și după
terminarea ChT.

29
Evaluarea finală realizată după terminarea tratament trebuie să cuprindă examen fizice, analize de
laborator și CT cu substanță de contrast. Dacă este disponibil, PET-CT ar trebui să înlocuiască CT la
evaluarea finală în conformitate cu recomandările actuale pentru stadializarea și evaluarea răspunsului
terapeutic la pacienții cu limfom.

Tabel 13. Scala în 5 puncte de interpretare a rezultatelor PET-CT (criteriile Deauville)

Scor Rezultat PET-CT

1 Fără captare
2 Captare  mediastinală
3 Captare  mediastin dar  hepatică
4 Captare moderat crescută față de cea hepatică
5 Captare semnificativ crescută față de cea hepatică și/sau leziuni noi
X Arii noi de captare improbabil a fi determinate de limfom

PROGNOSTIC
Cu strategiile moderne de tratament, 80%-90% dintre pacienții cu LH ating o remisiune permanentă și pot
fi considerați vindecați.

URMĂRIRE, COMPLICAȚII PE TERMEN LUNG, SUPRAVIEȚUIRE

Urmărirea pacienților și evaluarea periodică prin anamneză, examen clinic, analize (hemogramă, VSH,
biochimie) trebuie efectuată la interval de 3 luni în prima jumătate de an, apoi la 6 luni până la 4 ani de la
terminarea tratamentului și ulterior, anual.
Examenul CT și examinările radiologice cu rezultate anterioare patologice trebuie efectuate o singură
dată pentru confirmarea remisiunii. După aceea, pacienții trebuie urmăriți clinic. Examinările CT de
supraveghere nu sunt indicate decât dacă apar simptome clinice sugestive.

Se indică evaluarea anuală a funcției tiroidiene (dozare TSH) la pacienții care au primit RT cervicală. În
plus, trebuie monitorizat nivelul de testosteron și estrogen, în special la pacienții mai tineri care au primit
ChT intensivă.

Pacienții trebuie urmăriți pentru simptome care pot indica existența unei toxicități pe termen lung,
afectând în special inima și plămânii.

Screening-ul pentru cancer trebuie efectuat în mod regulat din cauza riscului crescut, persistent pentru
malignități secundare hematologice și solide după tratamentul pentru LH. O atenție deosebită trebuie
acordată depistării cancerului de sân la femeile care au efectuat iradiere toracică sau axilară înaintea
vârstei de 40 de ani. Aceste paciente trebuie urmărite prin mamografie o dată pe an începând cu 8-10 ani
după RT. Persoanele care la momentul iradierii toracice aveau  30 de ani ar trebui investigate și prin
examen de rezonanță magnetică mamară (RMN) în plus față de mamografie.

Bibliografie selectivă

30
* D. A. Eichenauer, B. M. P. Aleman, M. Andre´, M. Federico, M. Hutchings, T. Illidge, A. Engert & M. Ladetto, on behalf of
the ESMO Guidelines Committee. Hodgkin lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Annals of Oncology 0 (Supplement 0): iv1–iv11, 2018
**NCCN Clinical Practice Duidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Hodgkin Lymphoma. Version 2.2020 – April 17.
2020. NCCN.org
1.Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF et al. Recommendations for initialxevaluation, staging, and response assessment of
Hodgkin and non-Hodgkinlymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014; 32: 3059–3068.
2. Barrington SF, Mikhaeel NG, Kostakoglu L et al. Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma:
consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group. J Clin Oncol 2014; 32: 3048–
3058.
3. El-Galaly TC, d’Amore F, Mylam KJ et al. Routine bone marrow biopsy has little or no therapeutic consequence for
positron emission tomography/ computed tomography-staged treatment-naive patients with Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol
2012; 30: 4508–4514.
4. Engert A, Franklin J, Eich HT et al. Two cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine plus extended-field
radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early favorable Hodgkin’s lymphoma: final results of the GHSG HD7 trial. J
Clin Oncol 2007; 25: 3495–3502.
5. Ferme´ C, Eghbali H, Meerwaldt JH et al. Chemotherapy plus involvedfield radiation in early-stage Hodgkin’s disease. N
Engl J Med 2007; 357: 1916–1927.
6. Engert A, Plu¨tschow A, EichHT et al. Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin’s lymphoma. N
Engl JMed 2010; 363: 640–652.
7. Thomas J, Ferme´ C, Noordijk EM et al. Comparison of 36 Gy, 20 Gy or no radiotherapy after six cycles of EBVP
chemotherapy and complete remission in early stage Hodgkin lymphoma without risk factors: results of the EORTC–GELA
H9-F Intergroup Randomized Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2017; 100:1133–1145.
8. Specht L, Yahalom J, Illidge T et al. Modern radiation therapy for Hodgkin lymphoma: field and dose guidelines from the
international lymphoma radiation oncology group (ILROG). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 89: 854–862.
9. Radford J, Illidge T, Counsell N et al. Results of a trial of PET-directed therapy for early-stage Hodgkin’s lymphoma. N
Engl JMed 2015; 372: 1598–1607.
10. Andre´ MPE, Girinsky T, Federico M et al. Early positron emission tomography response-adapted treatment in stage I and
II Hodgkin lymphoma: final results of the randomized EORTC/LYSA/FIL H10 trial. J Clin Oncol 2017; 35: 1786–1794.
11. von Tresckow B, Plu¨tschow A, Fuchs M et al. Dose-intensification in early unfavorable Hodgkin’s lymphoma: final
analysis of the German Hodgkin Study Group HD14 trial. J Clin Oncol 2012; 30: 907–913.
12. Bo¨ll B, Goergen H, Behringer K et al. Bleomycin in older early-stage favorable Hodgkin lymphoma patients: analysis of
the German Hodgkin Study Group (GHSG) HD10 and HD13 trials. Blood 2016; 127: 2189–2192.
13. Canellos GP, Niedzwiecki D, Johnson JL. Long-term follow-up of survival in Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2009;
361: 2390–2391.
14. Engert A, Haverkamp H, Kobe C et al. Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with
advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 noninferiority trial. Lancet 2012; 379:
1791–1799.
15. Johnson P, Federico M, Kirkwood A et al. Adapted treatment guided by interim PET-CT scan in advanced Hodgkin’s
lymphoma. N Engl J Med 2016; 374: 2419–2429.
16. Press OW, Li H, Scho¨der H et al. US Intergroup trial of responseadapted therapy for stage III to IV Hodgkin lymphoma
using early interim fluorodeoxyglucose-positron emission tomography imaging: Southwest Oncology Group S0816. J Clin
Oncol 2016; 34: 2020–2027.
17. Zinzani PL, Broccoli A, Gioia DM et al. Interim positron emission tomography response-adapted therapy in advanced-
stage Hodgkin lymphoma: final results of the phase II part of the HD0801 study. J Clin Oncol 2016; 34: 1376–1385.
18. Connors JM, Jurczak W, Straus DJ et al. Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV Hodgkin’s
lymphoma. N Engl J Med 2018; 378: 331–344.
19. Borchmann P, Goergen H, Kobe C et al. PET-guided treatment in patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma
(HD18): final results of an open-label, international, randomised phase 3 trial by the German Hodgkin Study Group. Lancet
2017; 390: 2790–2802.
20. Viviani S, Zinzani PL, Rambaldi A et al. ABVD versus BEACOPP for Hodgkin’s lymphoma when high-dose salvage is
planned. N Engl J Med 2011; 365: 203–212.
21. Mounier N, Brice P, Bologna S et al. ABVD (8 cycles) versus BEACOPP (4 escalated cycles _ 4 baseline): final results in
stage III-IV low-risk Hodgkin lymphoma (IPS 0-2) of the LYSA H34 randomized trial. Ann Oncol 2014; 25: 1622–1628.
22. Skoetz N, Trelle S, Rancea M et al. Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage
Hodgkin’s lymphoma: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol 2013; 14: 943–952.
23. Ballova V, Ru¨ffer JU, Haverkamp H et al. A prospectively randomized trial carried out by the German Hodgkin Study
Group (GHSG) for elderly patients with advanced Hodgkin’s disease comparing BEACOPP baseline and COPP-ABVD (study
HD9elderly). Ann Oncol 2005; 16: 124–131.
24. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy
with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial.
Lancet 2002; 359: 2065–2071.

31
25. Sibon D, Morschhauser F, Resche-Rigon M et al. Single or tandem autologous stem-cell transplantation for first-relapsed
or refractory Hodgkin lymphoma: 10-year follow-up of the prospective H96 trial by the LYSA/SFGM-TC study group.
Haematologica 2016; 101: 474–481.
26. Moskowitz CH, Nademanee A, Masszi T et al. Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell
transplantation in patients with Hodgkin’s lymphoma at risk of relapse or progression
(AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2015; 385: 1853–1862.
27. Josting A, Rudolph C, Reiser M et al. Time-intensified dexamethasone/ cisplatin/cytarabine: an effective salvage therapy
with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkin’s disease. Ann Oncol 2002; 13: 1628–1635.
28. Santoro A, Magagnoli M, Spina M et al. Ifosfamide, gemcitabine, and vinorelbine: a new induction regimen for refractory
and relapsed Hodgkin’s lymphoma. Haematologica 2007; 92: 35–41.
29. Moskowitz CH, Nimer SD, Zelenetz AD et al. A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy second-line program
for relapsed and refractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model. Blood 2001;
97: 616–623.
30. Moskowitz AJ, Scho¨der H, Yahalom J et al. PET-adapted sequential salvage therapy with brentuximab vedotin followed
by augmented ifosamide, carboplatin, and etoposide for patients with relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma: a non-
randomised, open-label, singlecentre, phase 2 study. Lancet Oncol 2015; 16: 284–292.
31. Moskowitz CH, Matasar MJ, Zelenetz AD et al. Normalization of pre- ASCT, FDG-PET imaging with second-line, non-
cross-resistant, chemotherapy programs improves event-free survival in patients with Hodgkin lymphoma. Blood 2012; 119:
1665–1670.
32. Rimner A, Lovie S, Hsu M et al. Accelerated total lymphoid irradiationcontaining salvage regimen for patients with
refractory and relapsed Hodgkin lymphoma: 20 years of experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2017; 97: 1066–1076.
33. Younes A, Gopal AK, Smith SE et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed
or refractory Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2012; 30: 2183–2189.
34. Chen R, Gopal AK, Smith SE et al. Five-year survival and durability results of brentuximab vedotin in patients with
relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood 2016; 128: 1562–1566.
35. Younes A, Santoro A, Shipp M et al. Nivolumab for classical Hodgkin’s lymphoma after failure of both autologous stem-
cell transplantation and brentuximab vedotin: a multicentre, multicohort, single-arm phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17:
1283–1294.
36. Chen R, Zinzani PL, Fanale MA et al. Phase II study of the efficacy and safety of pembrolizumab for relapsed/refractory
classic Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2017; 35: 2125–2132.
37. Sureda A, Canals C, Arranz R et al. Allogeneic stem cell transplantation after reduced intensity conditioning in patients
with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. Results of the HDR-ALLO study—a prospective clinical trial by the Grupo
Espanol de Linfomas/Trasplante de Medula Osea (GEL/TAMO) and the Lymphoma Working Party of the European Group for
Blood and Marrow Transplantation. Haematologica 2012; 97: 310–317.
38. Genadieva-Stavrik S, Boumendil A, Dreger P et al. Myeloablative versus reduced intensity allogeneic stem cell
transplantation for relapsed/refractory Hodgkin’s lymphoma in recent years: a retrospective analysis of the Lymphoma
Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Ann Oncol 2016; 27: 2251–2257.
39. Eichenauer DA, Plu¨tschow A, Fuchs M et al. Long-term course of patients with stage IA nodular lymphocyte-
predominant Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 2015; 33: 2857–2862.
40. Nogova´ L, Reineke T, Brillant C et al. Lymphocyte-predominant and classical Hodgkin’s lymphoma: a comprehensive
analysis from the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 2008; 26: 434–439.
41. Fanale MA, Cheah CY, Rich A et al. Encouraging activity for R-CHOP in advanced stage nodular lymphocyte-
predominant Hodgkin lymphoma. Blood 2017; 130: 472–477.
42. Al-Mansour M, Connors JM, Gascoyne RD et al. Transformation to aggressive lymphoma in nodular lymphocyte-
predominant Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2010; 28: 793–799.
43. Schulz H, Rehwald U, Morschhauser F et al. Rituximab in relapsed lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: long-
term results of a phase 2 trial by the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Blood 2008; 111: 109–111.
44. Eichenauer DA, Goergen H, Plu¨tschow A et al. Ofatumumab in relapsed nodular lymphocyte-predominant Hodgkin
lymphoma: results of a phase II study from the German Hodgkin study group. Leukemia 2016;30: 1425–1427.
45. Akhtar S, Montoto S, Boumendil A et al. High dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in nodular
lymphocytepredominant Hodgkin lymphoma: a retrospective study by the European Society for Blood and Marrow
Transplantation-Lymphoma Working Party. Am J Hematol 2018; 93: 40–46.
46. Eichenauer DA, Pluetschow A, Schroeder L et al. Relapsed nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: an
analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Blood 2016; 128: 922.
47. Ng AK. Current survivorship recommendations for patients with Hodgkin lymphoma: focus on late effects. Blood 2014;
124:
3373–3379.
48. Eichenauer DA, Thielen I, Haverkamp H et al. Therapy-related acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in
patients with Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Study Group. Blood 2014; 123: 1658–1664.
49. Schaapveld M, Aleman BM, van Eggermond AM et al. Second cancer risk up to 40 years after treatment for Hodgkin’s
lymphoma. N Engl J Med. 2015; 373: 2499–2511.
50. Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell
transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 139–144.

32
51. Bierman PJ1, Anderson JR, Freeman MB, Vose JM, Kessinger A, Bishop MR, Armitage JO.
High-dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic rescue for Hodgkin's disease patients following first relapse
after chemotherapy. Ann Oncol. 1996 Feb;7(2):151-6.
52. Alvarez I1, Sureda A, Caballero MD, Urbano-Ispizua A, Ribera JM, Canales M, García-Conde J, Sanz G, Arranz R,
Bernal MT, de la Serna J, Díez JL, Moraleda JM, Rubió-Félix D, Xicoy B, Martínez C, Mateos MV, Sierra J.
Nonmyeloablative stem cell transplantation is an effective therapy for refractory or relapsed hodgkin lymphoma: results of a
spanish prospective cooperative protocol. Biol Blood Marrow Transplant. 2006 Feb;12(2):172-83.
53. Böll B1, Goergen H, Arndt N, Meissner J, Krause SW, Schnell R, von Tresckow B, Eichenauer DA, Sasse S, Fuchs M,
Behringer K, Klimm BC, Naumann R, Diehl V, Engert A, Borchmann P. Relapsed hodgkin lymphoma in older patients: a
comprehensive analysis from the German hodgkin study group. J Clin Oncol. 2013 Dec 10;31(35):4431-7. doi:
10.1200/JCO.2013.49.8246. Epub 2013 Nov 4.
54. ChlVPP therapy for Hodgkin's disease: experience of 960 patients. The International ChlVPP Treatment Group Ann
Oncol. 1995 Feb;6(2):167-72.

ANEXA NR. 4

LEUCEMIA ACUTA MIELOBLASTICĂ

1. Evaluare pre-tratament
- Antecedentele patologice: istoric de alte boli hematologice sau alte cancere chimio/radiotratate,
comorbidităţile cardiace (ce vor influenţa hidratarea, utilizarea chimioterapiei de tip antraciclină),
istoric de alergii (în principiu toţi pacienţii vor avea nevoie pe perioada de aplazie de antibiotice)
- Examen fizic (stabilirea scorului ECOG)[1]

Scor ECOG[1]
Statusul de Definiţia
performanţă
0 Activitate desfăşurată normal, fără restricţii
1 Pacient total independent, restricţie la activităţi ce presupun un efort fizic considerabil
2 Capabil să aibă grijă de propria persoana, însă nu poate desfăşura activităţi casnice
3 Capabil să aibă grijă de sine, dar peste 50% din timp stă la pat
4 Dependent total de persoanele din jur

Analiza comorbidităţilor pacientului (scorul HCT-CI)[2]

Comorbidități HCT-CI definiție Scor
Sistem respirator: afectare Dispnee la activități moderate 2
moderată și/sau
DLCO și/sau FEV1 66-80%
Sistem respirator: afectare severă Dispnee la activități ușoare 3
și/sau
DLCO și/sau FEV1 <65%
Aritmii Fibrilație sau flutter atrial 3
Boala de nod sinusal
Aritmii ventriculare
Cardiac Coronaropatii 1
Insuficiență cardiacă congestive
Infarct miocardic
FEVS<=50%
Valvulopații Toate cu excepția prolapsului de valvă mitrală 1
Afectare hepatică ușoară Hepatita cronică 3
Bilirubina (>N; 1.5 N)
AST/ALT (>N; 2.5 N)
Afectare hepatică moderată- Ciroza hepatică, 3
severă Bilirubina > 1.5 xN
AST/ALT > 2.5xN
Ulcer gastric Ce necesită tratament 3
Boli inflamatorii intestinale Boala Crohn, RCUH 2
Diabet În tratament cu insulină sau ADO 1

33
Boli cerebrovasculare AIT sau AVC 1
Tulburări psihiatrice Depresie sau anxietate ce necesită tratament 1
Obezitate IBM> 35 kg/m2 1
Infecție Necesitând continuarea antibioterapiei după Z0 1
Reumatologic SLE, PAR, polimiozită, polimialgie reumatică 2
Afectare renala moderat-severă Creatinina>2 mg/dl 2
Dializa
Transplant renal
Cancere Istoric de cancere solide 3

- Hemograma + formula leucocitară; frotiu de sânge periferic; Examen medular +/-biopsie

osteomedulară atunci când nu se poate efectua aspirat medular. Diagnosticul de LAM se stabilește
atunci când sunt peste 20% blaști în SP sau MO , cu excepția LAM cu t(15;17), t(8;21), t(16;16)
sau inv(16) (8)
- Biochimie –funcția renală, hepatică, ionograma (sodiu, potasiu, fosfor, calciu), albumina, proteine
totale, acid uric, LDH, glucoza;
- Coagulare: PT, APTT, fibrinogen, d-dimeri, PDF, TMF, AT III, proteina C și proteina S;
- Serologie virală: hepatita B, hepatita C, HIV, CMV, HSV, HTLV;
- Imunofenotipare aspirat medular/ sânge periferic. Expresia unor marker celulari de suprafață sau
citoplasmatici [1]

Utilizați în diagnosticul LAM

Precursori
Markeri granulocitari
Markeri monocitari
Markeri megacariocitari
Markeri eritrocitari
Utilizați pentru MPAL
Markeri de linie mieloidă
Markeri de linie B
Markeri de linie T
CD34, CD117, CD38, CD133, HLA-DR, cTdT
CD65, MPO cy, CD13, CD33, CD15, CD16
CD14, CD36, CD64, CD11b, CD300e, CD11c, lizozim
CD41, CD61, CD42a, CD42b
CD235a (g lycophorin A), CD36, CD105, CD71
MPO sau monocitari (cel puțin 2 – CD14, CD 36, CD64, CD11c, lizozim)
CD19 +intens, împreună cu cel puțin o expresie intens pozitiv de : CD79a,
cCD22,CD10
Sau
CD19 slab pozitiv împreună cu cel puțin 2 expresii intense de CD79a, cCD22,
CD10
cCD3/CD3 intens pozitiv

- Coloratii citochimice: MPOX, PAS, ANAE, negru sudan, etc

- Examen citogenetic cariotip +/- FISH

- Examen biologie moleculară: ar trebui să includă următoarele categorii [1]:

Mutații care definesc categorii separate în clasificarea WHO NPM1, CEBPA, RUNX1
Mutații cu scop prognostic și ținta terapeutică FLT3, calcularea rației mutant/wild-type
IDH1/IDH2
Prognostic nefavorabil TP53 si ASXL1
Screening rearanjamente genice PML-RARA
CBFB-MYH11
RUNX1-RUNX1T1
BCR-ABL1

- Acces venos central : cateter venos central, cameră implantabilă de chimioterapie, cateter venos
Hickmann, pick-line;
- Consult stomatologic – cu scopul de a evalua posibilele surse de infecție;
- Radiografie pulmonară;
34
 - Evaluare cardiacă: ECG, ecografie cardiacă, eventual consult cardiologic, NT-proBNP;
- Test de sarcină;
- În cazul pacientului cu simptome neurologice: evaluare neurologică, investigații imagistice pentru
determinare meningeală, cloroame, hemoragii intracerebrale, puncția lombara pentru identificare
celulelor anormale in LCR. De obicei PL nu se poate efectua din cauza riscului de hemoragie
crescut, dar și din cauza riscului theoretic de a introduce blaști circulanți într-un sanctuar.
- În cazul pacientului tânăr și posibil candidat pentru allotransplant se recomandă tipizarea HLA a
acestuia și a fraților/părinți/copii încă de la diagnostic.

NB! Se recomandă lucrarea probelor pentru examenele de biologie moleculară, citometrie în flux,
examen citogenetic într-un centru de referință calificat pentru efectuarea acestor investigații

Teste utile în stabilirea diagnosticului [1]

Hemograma și formula leucocitară (frotiu de sânge periferic)
Aspirat medular

Biopsie osteomedulară (în cazul puncției albe)

Imunofenotipare
Analiza genetică
Citogenetic: de preferat să avem rezultatul în 5-7 zile; cel puțin 20 de metafaze; cariotipul anormal poate fi
evidențiat și pe sângele periferic.

Screening pentru: NPM1, CEBPA, RUNX1, FLT3, TP53, ASXL1

Screening pentru rearanjamentele genice: PML-RARA, CBFB-MYH11, RUNX1-RUNX1T1, BCR-ABL
Alte investigații/proceduri
Istoricul medical personal

Antecedentele heredocolaterale
Istoricul de sângerări a pacientului
Statusul de performanta (ECOG)
Analiza comorbidităților (scorul HCT-CI)
Biochimie, teste de coagulare

Test de sarcină (femeile cu vârsta fertilă)

Crioprezervarea spermatozoizi/ovocite
Candidați pentru alotransplant – tipizare HLA
Testare hepatită VHA, VHC, VHB, HIV
RxP, ecografie cardiacă, ECG

Puncție lombara – suspiciune de determinare SNC

Biobanking
Monitorizarea răspunsului prin RT-qPCR sau MFC

35
Clasificarea Leucemiilor Acute Mieloide / Clasificarea morfologica FAB:
- M0 = fara maturatie, neidentificabilă morfologic
- M1 = mieloblastică fără diferenţiere
- M2 = mieloblastică cu diferenţiere
- M3 = promielocitară; M3v = promielocitară, varianta hipogranulară
- M4 = mielomonoblastică: componentă monocitară (monoblaşti - monocite) >20%
- în măduvă; M4Eo = varianta cu eozinofilie
- M5 = monoblastică: componenta monocitară >80%
- M5a = monoblastică: monoblaşti >80% din componenta monocitară
- M5b = monoblastică cu diferenţiere: monoblaşti <80% din componenta monocitară
- M6 = eritroleucemia acută (Di Gugliemo): eritroblaştii reprezintă >50% din celulele
- medulare; mieloblaşti >30% din celulele medulare non-eritroide.
- M7 = LA megacarioblastică (sau mielofibroza acută)

Clasificarea WHO / Clasificarea OMS (WHO) a LAM:

 LAM cu anomalii citogenetice recurente
- LAM cu t(8;21)
- LAM cu eozinofilie si inv16 sau t(16;16)
- Leucemia acuta promielocitara cu PML-RAR alfa
- LAM cu t(9;11)
- LAM cu t(6;9)
- LAM cu inv(3) sau t(3;3)
- LAM (megakarioblastic) cu t(1;22)
 Entitate provizorie: LAM cu BCR-ABL1
 Entitati provizorii definite molecular :
- LAM cu NPM1 mutant
- LAM cu CEPBA mutant
- LAM cu FLT3 mutant
 LAM cu modificari de mielodisplazie (SMD)
- Dupa sindrom mielodisplazic (SMD)
- Fara SMD anterior
 LAM legat de chimio/radioterapie anterioara
- Dupa agenti alkilanti/radioterapie
- Dupa inhibitori de topoisomeraza-2
 LAM neclasificate

36
 - LAM cu diferentiere minima (corespunzand tipului FAB M0)
- LAM fara maturatie (corespunzand M1)
- LAM cu maturatie (corespunzand M2)
- LAM mielo-monocitica (corespunzand M4, M5)
- Eritroleucemia pura (M6)
- Leucemia acuta megacarioblastica (M7)
- Leucemia acuta basofilica
- Panmieloza cu mielofibroza
 Sarcomul granulocitico Proliferari mieloide legate de Sindromul Down
- Mielopoeza anormala tranzitorie (TAM)

- LAM asociata cu sindrom Down

2. Clasificarea genetică / moleculara prognostică

INCADRAREA IN GRUPE DE RISC : GRUPE DE RISC ELN2017 [1]

RISC FAVORABIL

t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1

Inv(16)(p13.1q22) sau t(16;16)(p13.1;q22); CBFbeta-MYH11

Mutatie in NPM1 cu absenta FLT3-ITD sau FLT3-ITD prezent, dar low ratio (ratia alelica <0,5)

Mutatia bialelica CEBPA

RISC INTERMEDIAR

Mutatie in NPM1 cu FLT3-ITD high ratio (ratia alelica >0,5)

‘wild type’ NPM1 fara FLT3-ITD / sau cu FLT3-ITD low (fara alte mutatii genetice adverse)

t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A

Orice anomalie citogenetica neincadrata in clasele de risc favorabil sau nefavorabil

RISC NEFAVORABIL

t(6;9)(p23;q34.1);DEK-NUP214
Inv(3)(q21.3q26.2) sau t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM(EVI1)

-5 sau del(5q; -7; -17/abn(17p)

Cariotipul complex;
Cariotipul monosomal
t(v;11q23.3); rearanjamentul KMT2A

t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
‘wiild type’ NPM1 si FLT3-ITD high
Mutatie RUNX1*

37
Mutatie ASXL1*

TP53 #

Cariotip monosomal = prezența unei singure monosomii (cu excepția pierderii cromozomilor X sau Y) în
asociere cu cel puțin încă o monosomie sau o altă anomalie cromozomială (cu excepția core-binding
factor);
Cariotip complex = prezența a trei sau mai multe anomalii cromozomiale, în absența următoarelor
anomalii t(8 ;21), inv(16), t(16 ;16), t(9 ;11), t(v ;11), t(6 ;9), inv(3), t(3 ;3), LAM cu BCR-ABL1;
* dacă se asociază cu mutații din categoria celor cu prognostic favorabil, nu mai sunt factori de
prognostic nefavorabil;
# se asociază frecvent cu cariotipul complex sau monosomal

Recomandarile grupului ELN pentru alegerea terapiei de inductie

TRM=treatment related mortalit

Grupa de risc ELN TRM risc scazut TRM risc inalt

Favorabil 3+7 +GO sau FLAG-Ida + /- GO Azacitadina/Decitabina+/- GO

Intermediar 3+7 +GO sau FLAG-Ida + /- GO Azacitadina/Decitabina+/- GO

sau sau
Trial clinic Trial clinic
Nefavorabil Trial clinic Trial clinic
3+7 sau FLAG-Ida Azacitadina/Decitabina
3+7 cu midostaurin (FLT3-ITD) Midostaurin (Flt3-ITD)
Combinatii cu Venetoclax Combinatii cu Venetoclax

3. Tratament pre-inducție – opțiuni

- Hydrea;
- Leucafereza;
- Profilaxia Sindromului de Liză Tumorală:
 Hidratare 2-3 litri/mp/24 ore cu mentinerea diurezei >2 litri/24 ore
 Allopurinol 100mg/mp/la 8 ore (maxim 800mg/zi); se va initia cu 24-48 ore inainte de
inceperea chimioterapiei de inductie si se va continua 3-7 zile dupa normalizare acid
uric/LDH.
 Rasburicasa: o alternativa eficienta la allopurinol in caz de hiperuricemie importanta si
insuficienta renala. Doza administrata variaza de la 0.15-0.2 mg/kg/zi, maxim 7 zile (de
obicei 1-2 zile sunt suficiente), in functie de dinamica nivelului de acid uric.

38
 - Alcalinizarea urinii nu este neaparat necesara – s-a demonstrat ca efecte similare se obtin doar cu
hidratare cu ser fiziologic.1 De asemenea, alcalinizarea poate favoriza depunerea complexelor de
fosfat de calciu in organe vitale (ex. rinichi/inima) pe fondul hiperfosfatemiei.
- Hidratare cu menținerea diurezei;
- Allopurinol/ rasburicasa;
- Hiperleucocitoza este prezentă la diagnostic în special în LAM mielomonocitica (FAB – M4),
monocitica (FAB-M5) sau forma microgranulară a leucemiei acute promielocitare (FAB-M3).
a. Citoreductia se poate face prin 2 metode: chimioterapia (Hydrea/chimioterapia de inducție a
remisiunii complete) sau leucafereza. Dintre cele 2, chimioterapia este asociata cu
imbunatatirea supravietuirii.

b. Recomandări citoreducție:

-Hiperleucocitoza simptomatică/asimptomatică fără comorbidități Chimioterapia de inducție a remisiunii

complete
- Hiperleucocitoza simptomatică (disfuncție respiratorie/ Leucafereza + Hydrea
simptomatologie neurologică - mortalitatea la o săptm=90% 2)
- Acces venos deficitar
- Insuficiența renala
- Tulburări metabolice severe
- Hiperleucocitoza asimptomatică Hydrea 50-100mg/kg/zi până când
- Acces venos deficitar leucocitele<50 000/mmc sau
- Insuficiența renală chimioterapie de inducție
- Tulburări metabolice severe

a. Hidratare intensiv (fara diuretice de preferat)

b. Reducerea tratamentului substitutiv. Daca e necesar, se poate administra CER-1U pe

durata a catorva ore. RISC DE ACCENTUARE A HIPERVASCOZITATII.

Riscul de hemoragie intracerebrala este crescut, atunci cand are loc o reducere dramatica a numarului de
leucocite. Prin restabilirea fluxului circulator se formeaza leuziuni de reperfuzie in zonele in care anterior
exista o tendinta spre ischemie/hipoxemie. De aceea este nevoie de o corectie agresiva a trombocitopeniei
(mentinere Tr>20.000/30.000/mmc) si a CID.

4. Inducția remisiunii complete la pacienții < 60 ani

- Scopul tratamentul de inducție este de a obține remisiunea completă, prin reducerea masei
tumorale și restabilirea hematopoiezei normale;

39
- Înainte de a începe tratamentul e necesar a se stabili dacă un pacient este candidat pentru
chimioterapie intensivă, dar și a se evalua riscului de mortalitate legată de tratament (TRM) în
special la pacienții vârstnici (>65 ani);
- Gold standard-ul: citarabina + antraciclina din 1982. Nu s-a demonstrat eficacitatea adăugării
thioguaninei sau a etoposidului la protocolul standard “3+7”;
- Inducția tip « 7+3 » cu obținerea remisiunii complete la 60-80% dintre pacienții tineri și 40-60%
din categoria adulților >60 ani;
- pacienții cu mutația FLT3 pozitivă ar putea beneficia de asocierea dintre chimioterapie intensivă
și midostaurin (studiul RATIFY) [3];
- rolul tratamentului cu Gemtuzumab ozogamicin** (anticorp conjugat împotriva LAM CD33+)
rămâne să fie stabilit; se pare că asocierea la chimioterapia intensivă pentru LAM-CBF ar crește
supraviețuirea liberă de boală;
- CPX-351** (citarabina și daunorubicina lipozomala) în studii de faza 2 au un beneficiu în cazul
pacienților cu LAM secundar, dar și în cazul pacienților vârstnicilor cu LAM high-risk;
- agenti hipometilanti (azacitidina/decitabina)
- De la 3+7 cura standard se pot face ajustari de doza ale medicamentelor in functie de
statusul clinic al pacientului (ECOG, comorbiditati), de varsta (doze reduse de cytostatic la
pacientii peste > 60 ani , unfit), de markerii biologici ai pacientului (insuficienta hepatica,
renala, cardiaca/FEVS); Sau se pot face completari ale protocolului de tratament in functie
de +/- genelor de fuziune, mutatii (inhibitori de FLT3, GO)
- Conform recomandarilor European Leukemia-Net (ELN) si National Comprehensive
Cancer Network-Guidelines (NCCN, tratamentul leucemiilor acute mieloide se face:

A. Pacientii < 60 ani încadrati în grupa de risc favorabil:

 ‘3+7’ Citarabina 100- 200mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Idarubicina 12mg/mp pev 20min Z1-3
sau Daunorubicin 60-90mg/mp Z1-3
 Citarabina 200mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Daunorubicin 60mg/mp Z1-3 + 1 singura doza de GO
3mg/mp administrate in Z1 / Z2/ Z3 /Z4 (3 doze ce pot fi administrate Z1, Z4, Z7- CD33+ )

B. Pacientii < 60 ani cu LAM cu FLT3-ITD sau FLT3-TKD:

 Citarabina 200mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Daunorubicin 60mg/mp Z1-3 + Midostaurin 50mg la
12 ore in Z8-Z21

C. Pacientii < 60 ani încadrati în grupa de risc intermediar pentru cazurile de LAM secundar
unui SMD/CMML/ cu modificari citogenetice/ LAM ‘therapy related’ :
 Citarabina 100- 200mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Idarubicin 12mg/mp sau Daunorubicin 60-
90mg/mp Z1-3
 Daunorubicina liposomala 44mg/mp si citarabina 100mg/mp iv > 90minute

in Z1, Z3, Z5 (1 ciclu)

D. Pacientii < 60 ani încadrati în grupa de risc nefavorabil :

 Citarabina 100- 200mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Idarubicin 12mg/mp sau Daunorubicin 60-
90mg/mp Z1-3
 Citarabina 100- 200mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Daunorubicin 60-90mg/mp Z1-3 si Cladribina
5mg/mp x 5zile

40
  Citarabina 200mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Daunorubicin 60mg/mp Z1-3 + 1 singura doza de GO
3mg/mp administrate in Z1 / Z2/ Z3 /Z4 (3 doze ce pot fi administrate Z1, Z4, Z7- CD33+ )
 HD Citarabina 2g/mp la 12 ore Z1-6 sau HD Citarabina 3g/mp la 12 ore Z1-Z4 + Idarubicin
12mg/mp sau Daunorubicin 60mg/mp Z1-3
 Fludarabina 30mg/mp iv Z2-6 + Citarabina 2g/mp pev > 4 ore administrarea se incepe la 4 ore
dupa fludarabina Z2-6 + Idarubicin 8mg/mp iv Z4-6 cu administrare de G-CSF sc. Z1-7

- Trial clinic

5. Evaluare post-inductie și stabilirea indicației de transplant medular:

Z+14: examen MO cu scop prognostic

Rezultat examen MO Z14-21 Decizie terapeutica - orientativa

Maduva hipercelulara cu boala reziduala importanta -propunere pentru allo-TMO de la donator

inrudit/neinrudit/ haplotransplant

-Chimioterapie de reinductie (HIDAC)

Maduva cu celularitate redusa si cu numar scazut de blasti -Se poate repeta inductia I
( < 5-10%)

Hipoplazie medulara (celularitate <10-20%) -Asteptare recuperare hematologica.

-Se va repeta examen MO in 10-14 zile

Z 21- Z 28- Z 35: examen MO + MRD1 (imunofenotipare MO +/- biologie moleculara)

Criterii de răspuns la tratament

- Remisiune completă cu MRD negativă = RC cu RQ-PCR negativa pentru anumiti markeri
moleculari sau IFT negativă;
- Remisiune Completa = blasti maduva osoasa <5%, PNN>1000/mmc, Tr>100 000/mmc, absenta
determinarilor extramedulare, absentablastilor circulanti sau a blastilor cu corpi Auer
- Remisiune Completa morfologica fara recuperare hematologica = criteriile pentru Remisiunea
Completa, cu exceptia PNN<1000/mmc sau Tr<100.000/mmc
- Remisiune Partiala = scaderea procentului de blasti din maduva osoasa cu >50% fata de evaluarea
pre-tratament si blasti (5-25%) in maduva osoasa cu recuperarea hemogramei
- Raspuns morphologic fara leucemie = blasti medulari<5%; absenta blastilor cu corpi
Auer ;absenta bolii extramedulare ; nu e nevoie de recuperare hematologica
- Boală chimiorefractara primara = fara RC sau RCi dupa 2 inductii (se exclud pacientii decedati in
perioada de aplazie sau de o cauza nedeterminata) * in cazul pacientului care nu a raspuns la
prima cura de inductie, se recomanda cure ce contine doze mari de Citarabina
- Recadere hematologică (dupa RC cu MRD negativ/RC/RCi) = blasti medulari>5% sau aparitia
unor blasti in SP sau boala extramedulara
- Recadere moleculară (dupa RC cu MRD negativ)=MRD pozitiv evaluat fie prin PCR sau IFT

6. Tratament post-inductie pentru pacientii <60 ani cu RC

41
A. Prognostic favorabil (examen citogenetic sau molecular)

- HiDAC 3g/mp/12 ore pev 3 ore in zilele1,2,3 (3-4 cicluri) +/- GO 3mg/m2 in zilele 1 si 2
(LAM-CD33+)
- Citarabina 1g/mp/12 ore pev de 3 ore in zilele 1,2,3,4 + Daunorubicin 60mg/mp in ziua 1
(primul ciclu) sau zilele 1-2 (la al doilea ciclu) + GO 3mg/mp in zilele 1 si 2(LAM CD 33+)

B. Prognostic intermediar (in functie de examenul cytogenetic si/sau molecular)

- HiDAC 1,5 – 3 g/mp la 12 ore Z1,2,3 (3-4 cicluri)

- HiDAC 1,5 – 3 g/mp la 12 ore Z1,2,3 (3-4 cicluri) + Midostaurin 50mg la 12 ore in zilele 8-21 x
4 cicluri
- Citarabina 1g/mp/12 ore pev de 3 ore in zilele 1,2,3,4 + Daunorubicin 60mg/mp in ziua 1
(primul ciclu) sau zilele 1-2 (la al doilea ciclu) + GO 3mg/mp in ziua 1 x 2 cicluri (LAM CD
33+)
- +/- Allo-TMO de la donator inrudit/neinrudit/haplo

C. Prognostic nefavorabil (t-AML, examen citogenetic si/sau molecular)

- Allo-TMO de la donator inrudit/neinrudit

- HiDAC 1,5 – 3 g/mp la 12 ore Z1,3,5 sau 1,2,3 (cel putin 1 ciclu – in asteptarea gasirii
donatorului de CSH) sau se pot administra pana la 3-4 cicluri
- HiDAC 1,5 – 3 g/mp la 12 ore Z1,2,3 (3-4 cicluri) + Midostaurin 50mg la 12 ore in zilele 8-21 x
4 cicluri
- Daunorubicin liposomala 29mg/mp si 65 mg/mp iv. perfuzie >90minute administrata in ziua 1 si
3 a ciclurilor de chimioterapie 1-2 ( indicata pacientilor cu therapy-related AML sau la pacientii
cu LAM cu antecedente de SMD/CMML, secundar altor terapii)

a) În caz de remisiune partial se consideră urmatoarele :

- factor de prognostic nefavorabil
- tipizare HLA a pacientului si a fratilor/surorilor
- se poate repeta inductia I / IDAC 1.5 g/mp la 12 ore Z1,3, 5 / cura de reinductie tip MEC

b) În caz de remisiune complete la finalul consolidarilor se începe monitorizarea bolii:

- ulterior in primii 2 ani – analize la fiecare 1-3
- in urmatorii 3 ani – analize la fiecare 3-6 luni;
- examen medular in caz de FSP anormal sau pancitopenie

c) În caz de recadere: tipizare HLA pacient

- Recadere precoce (<12 luni): Chimioterapie de salvare si allo-TMO
42
 - Recadere tardiva (>12 luni): Chimioterapie conform protocolului initial si allo-TMO
- se poate repeta inductia I / IDAC 1.5 g/mp la 12 ore Z1,3, 5 / cura de reinductie tip MEC /
agenti hipometilanti

7. Inducția remisiunii complete la pacientii > 60 ani

A. Pacientii > 60 ani considerati clinic fit pentru chimioterapie intensiva (ECOG: 0-1)
incadrati in grupa de risc favorabil :
 ‘3+7’ Citarabina 100-200mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Idarubicina 12mg/mp pev 20min Z1-3 sau
Daunorubicin 60-90mg/mp Z1-3 sau Mitoxantrone 12mg/m2 Z1-3
 Citarabina 200mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Daunorubicin 60mg/mp Z1-3 + 1 singura doza de GO
3mg/mp administrate in Z1 / Z2/ Z3 /Z4 (3 doze ce pot fi administrate Z1, Z4, Z7- CD33+ )

B. Pacientii > 60 ani considerati clinic fit pentru chimioterapie intensivă (ECOG 0-1) cu LAM
cu FLT3-ITD sau FLT3-TKD :
 Citarabina 200mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Daunorubicin 60mg/mp Z1-3 + Midostaurin 50mg la
12 ore in Z8-Z21

C. Pacientii > 60 ani considerati clinic fit pentru chimioterapie intensivă (ECOG 0-1) incadrati
in grupa de risc nefavorabil :
 Venetoclax intr-o singura administrare pe zi : Z1 100mg, Z2 200mg, Z3 400mg pana la
800mg/zi + Decitabina 20mg/mp iv Z1-5 la fiecare 28 de zile
 Venetoclax intr-o singura administrare pe zi : Z1 100mg, Z2 200mg, Z3 400mg pana la
800mg/zi + citarabina 20mg/mp sc. Z1-10 la fiecare 28 de zile
 Venetoclax intr-o singura administrare pe zi : Z1 100mg, Z2 200mg, Z3 400mg pana la
800mg/zi + Azacitadina 75mg/mp iv Z1-7 la fiecare 28 de zile
 Decitabina 20mg/mp iv Z1-5 la fiecare 28 de zile // Azacitadina 75mg/mp iv Z1-7 la fiecare 28
de zile
 Citarabina 200mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Daunorubicin 60mg/mp Z1-3 + 1 singura doza de GO
3mg/mp administrate in Z1 / Z2/ Z3 /Z4 (3 doze ce pot fi administrate Z1, Z4, Z7- CD33+ )

D. Pacientii > 60 ani considerati clinic unfit pentru chimioterapie intensiva (ECOG 2-4):
 Venetoclax intr-o singura administrare pe zi : Z1 100mg, Z2 200mg, Z3 400mg pana la
800mg/zi + Decitabina 20mg/mp iv Z1-5 la fiecare 28 de zile
 Venetoclax intr-o singura administrare pe zi : Z1 100mg, Z2 200mg, Z3 400mg pana la
800mg/zi + citarabina 20mg/mp sc. Z1-10 la fiecare 28 de zile
 Venetoclax intr-o singura administrare pe zi : Z1 100mg, Z2 200mg, Z3 400mg pana la
800mg/zi + Azacitadina 75mg/mp iv Z1-7 la fiecare 28 de zile
 Decitabina 20mg/mp iv Z1-5 la fiecare 28 de zile
 Azacitadina 75mg/mp iv Z1-7 la fiecare 28 de zile
 Citarabina 20mg/mp sc. Z1-10 la fiecare 28 de zile
 GO 6mg/mp administrate in Z1 si 3mg/mp in Z8 pentru LAM cu CD33+
43
  Tratament supportive : transfuzii cu MER, Mtr, PPC, crioprecipitat, Hydreea, electroliti
 Ivosidenib ( LAM cu mutatie IDH1)
 Enasidenib (LAM cu mutatie IDH2)
 Decitabina + inhibitori de FLt3 ( LAM cu Flt3 )
 Citarabina 100mg/mp pev 24 ore Z1-7 + Daunorubicin 60mg/mp Z1-3 sau Idarubicin
12mg/mp + Midostaurin 50mg la 12 ore in Z8-Z21

Pacientii >60 ani considerati fit, cu status clinic bun, fara comorbiditati pot urma tratament cu doze usor
adaptate conform recomandarilor pentru pacientii cu LAM <60 ani.
Pacientii >60 ani considerati unfit, cu numeroase comorbiditati pot primi tratament conform
recomandarilor de mai sus, medicamentul avand indicatie pana la progresia bolii.

8. Tratamentul pacienților cu LAM care nu au răspuns la prima inducție/recădere de boală

candidați pentru tratament intensiv

A. Trial clinic

B.Pacient fara expunere anterioara la doze mari de Citarabina:

- Citarabina 3g/mp la 12 ore Z1-6 +/- Mitoxantrone 10mg/mp/zi Z7-9 8
- asocierea cu Mitoxantrone a determinat rate mai mari de RC, dar OS si EFS sunt aceleasi
- IDAC +/- antraciclina
- Citarabina 1000-1500 mg/mp pev 3 ore la 12 ore Z1-3 (pacientii cu varsta >60 ani : 500
-1000mg/mp) +/- antraciclina (Daunorubicin 45-60 mg/mp/zi Z1-3 ; idarubicin 8-10 mg/mp/zi Z
3-5 ; mitoxantrone 8-10mg/mp/zi Z1-3 ) sau
- Citarabina 1000-1500mg/mp/zi pev 3 ore Z1-5 sau Z1-6 (varsta >60 ani : 500 -1000mg/mp) +/-
antraciclina (Daunorubicin 45-60 mg/mp/zi Z1-3 ; idarubicin 8-10 mg/mp/zi Z 3-5 ; mitoxantrone
8-10mg/mp/zi Z1-3 )
- la pacienții cu recădere la mai puțin de 6 săptămâni după consolidare cu doza mare de Citarabina,
indicația ar fi de IDAC + antraciclina

C. FLAG-IDA:
- Fludarabine 30 mg/m2/zi IV pev 30min Z 2-6
- Citarabina 1500 -2000 mg/m2/zi IV pev 3h; 4h dupa fludarabina Z 2-6
- Idarubicin 10 mg/m2/zi IV in Z 2-4 (ar putea fi inlocuită de mitoxatrone 10mg/mp/zi Z2-4 sau
amsacrină 100mg/mp/zi Z2-4)
- Filgrastim (Neupogen) 5 µg/kg/zi sc Z1-5 , dar se poate administra si incepand cu Z+1 post-
chimioterapie pana recuperarea neutrofilelor
D. MEC:
- Mitoxantrone 8mg/mp/zi Z1-5
- Etoposide 100mg/mp/zi Z1-5
- Citarabina 1g/mp/zi Z1-5

E. CLAG-M (cladribine, cytarabine, mitoxantrone, and filgrastim)

- Cladribine 5 mg/m2 IV pev 2h Z1-5

- Citarabina 2 mg/m2 IV pev 4h Z1-5 (se va incepe la 2 ore dupa terminarea pev cladibrina)
- Mitoxantrone 10 mg/m2 IV Z1-3
44
 - filgrastim 300 µg pentru 6 zile, va incepe cu 24 ore inainte de inceperea chimioterapiei

F. Regim de chimioterapie pe baza de Clofarabina : protocol CLARA; CIA [7]

- G-CSF (Z0-Z5)
- Citarabina 1g/mp x 5 zile
- Clofarabina 30mg/mp x 5 zile

Regim de chimioterapie pe baza de Clofarabina: Clofarabina +/- Citarabina + G-CSF +/-

Idarubicin
- Clofarabina* 22.5 mg/mp/zi Z1-5
- Idarubicin 6mg/mp/zi Z1-3
- Citarabina 750mg/mp Z1-5

G. Regim pe baza de ‘dose-escalated Mitoxantron’

- G-CSF (Z0-Z5)
- Cladribina iv 5mg/mp (Z1-Z5)
- Citarabina 2g/mp/zi (Z1-Z5)
- Mitoxantron : 12/14/16/18 mg/mp/zi (Z1-Z3)

H. Agenti hipometilanti
- 5-Azacitidina 75mg/mp/zi Z1-7 la fiecare 28 zile
- Decitabina 20mg/mp/zi Z1-5 la fiecare 28 zile

I. Terapii tintite molecular :

- pentru LAM cu FLT3- ITD/ TKD: - Gilteritinib

- agenti hipometilanti cu Sorafenib

- pentru LAM cu IDH2 : Enasidenib
- pentru LAM cu IDH1: Ivosidenib
- pentru LAM cu CD33: Gentuzumab ozogamicin

J. Venetoclax + HMA/ LDAC

K. Transplant allogeneic de CSP

- pentru pacienții cu boală chimiorefractară primar
- pacienții în a doua remisiune completă
- pacienții cu citoreducție importantă, dar totuși cu boală activă după terapie de salvare
- în anumite condiții se poate lua în considerare și al doilea transplant

9. AFECTAREA SNC
- afectarea SNC este mai puțin frecventă decât în LAL . Incidența la diagnostic sau la recădere este
redusă <5%.
- Factorii de risc asociați cu afectarea SNC: hiperleucocitoza, procentaj crescut de blaști în SP,
eozinofilia sanguină, LDH crescut, subtipurile M4/M5 (clasificarea FAB), alte afectări
extramedulare, sexul masculin și vârsta<50 ani
- afectarea SNC la diagnostic este asociată cu un prognostic prost.

45
 - analiza LCR: presiune crescută, >5 elemente/mmc, hiperproteinorahie si hipoglicorahie. IFT din
LCR
- dacă există afectare SNC: PL-IT x2/săptămâna și ulterior săptămânal timp de 4-6 săptămâni
- HIDAC poate fi folosită ca parte a inducției, atunci când există simptome neurologice/afectare
neurologica și poate astfel substitui chimioterapia IT. Se va face o PL de control post-cura HiDAC
pentru verificarea sterilizarii SNC.
- Daca exista formațiuni intracerebrale (examen CT/RMN) ar fi recomandate biopsia acestora
 opțiune I:radioterapia (nu concomitent cu HIDAC sau IT)
 opțiune II: HiDAC +Dexametazona (pentru a reduce PIC)

10. Terapia Suportivă pe parcursul chimioterapiei pentru LAM

Reguli generale de îngrijire medicală și terapie suportivă pentru pacienții cu Leucemie Acută
Diagnosticul și tratamentul pacienților cu LA se realizează numai în centre medicale specializate, cu
experiență, de către echipe multidisciplinare ( hematolog senior, citolog, hemopatolog, citogenetică,
specialist citometrie in flux, biologie moleculară, hemostaza, infectionist, epidemiolog, farmacologie,
terapie intensivă). Se recomandă, dacă este posibil, ca tratamentul pacienților cu leucemie acută să se facă
în departamente specializate în diagnosticul și tratamentul leucemiilor acute. Personalul medical (medici
hematologi, asistente, infirmiere) care lucrează în aceste departamente trebuie să fie un personal dedicat
cu experiență în îngrijirea acestor pacienți fragili. Aceste departamente trebuie să fie lângă sau în legătură
directă cu un centru de Transplant Medular cu experiență.
- tratamentul trebuie condus conform unui protocol standardizat ( sau în cadrul unui trial clinic)
- în timpul tratamentului de inducție/ high doses +/- SCT:
 Acces venos central
 Facilitati de izolare ( camera cu 1-2 paturi), de preferat camere sterile cu filtre HEPA
 Profilaxia mucozitei ( GelX, Caphosol, hidratare)
 Igiena orala stricta cu clătirea gurii de 4-6 ori pe zi cu diferite soluții (apa sterile, soluție
salină, soluții cu clorhexidină…..), dacă este posibil, se recomandă duș bucal.
 Standard în alimentație, suplimente nutriționale, aport lichide: alimente moi, preparate termic/
pasteurizate, de evitat fructe/ legume crude;
 Tulburările de gust, greață, vărsăturile, mucozita pot duce la scăderea în greutate ( nutriție
parenterală la scăderea în G> 10%)
 Aport de lichide cel puțin 30ml/ kgc/zi
 Reguli de igienă foarte stricte pentru pacient/vizitatori/ personal medical
- suport psihologic pentru pacient/ familie
 Medicul și echipa care îngrijește pacientul trebuie să aibă timp și răbdare pentru a explica cât
mai complet diagnosticul și diferitele situații ce pot apare pe parcursul tratamentului
 Sunt esențiale empatia și modul în care comunicam un diagnostic sever
 Consiliere psihologică pacient/ familie
- suport fizic
 Imobilizare prelungită/ tratament cotizonic- atrofie musculara
 Menținerea unui status fizic bun
 Consiliere fiziokinetoterapeutică
 Exerciții fizice ușoare ( tr> 20.000/mcL și fără manifestări hemoragice)- bicicletă/ steper 10-
15 minute/zi

46
  In timpul perioadelor de aplazie severă trebuie încercată mobilizarea pasivă a membrelor

INTREBĂRI ALE PACIENTULUI CU LA (consensus patient information) www.leukemia-net.org

- despre boala: este curabilă? Sunt cunoscute cauzele? Este moștenită? Este contagioasă? Cum
își poate proteja familia. Cum trebuie să-și schimbe stilul de viață pentru a face față?
- despre tratament: cum va fi administrat? Ce conține? Cât timp? Care sunt efectele adverse?
Cum este tolerat? Va fi spitalizat în timpul tratamentului?
- despre viitor: care este rata de vindecare cu tratamentele actuale? Care sunt opțiunile de
tratament în caz de recădere? Își va putea relua slujba anterioară sau trebuie să-și caute altă
slujbă? Va mai fi capabil să muncească? Care sunt efectele tardive ale chimioterapiei?
- despre familie și viata sexuală: cum își poate proteja familia? Este permisă viața sexuală în
timpul tratamentului? Ce impact va avea asupra vieții sexuale și fertilitătii?

TERAPIA SUPORTIVĂ
- monitorizare în timpul tratamentului de inducție/ consolidare
- examen fizic și monitorizare semne vitale (G, TA, AV, FR, tranzit intestinal, diureza) zilnic
- hemograma zilnic în aplazie/ + FL la 2 zile până la GRN > 1,0 x 10⁹/ L
- biochimie ( ALT/ AST/ BT/ Glicemie/ creatinina/ ac.uric/ionograma) de cel puțin două ori
/săptămână
- teste de coagulare/ o data /săptămână
- evaluare microbiologică (bilanț bacteriologic/săptămânal)
- EKG, eco cord la debut și apoi în funcție de evoluție
- Rx.pulmonara la debut și apoi la pacientul febril (sau în caz de altă suspiciune ce necesită
confirmare) +/- ex. CT
- tratament antiemetic: endpoint CEC- complete emetic control- se începe anterior
chimioterapiei și se continuă cît timp se menține activitatea emetizantă a chimioterapiei

Efect emetic moderat Efect emetic scazut

Citarabina >1g/mp Mitoxantrone

Doxorubicina Etoposide
Idarubicina Citarabina <1g/mp
Atitudine terapeutica Atitudine terapeutica
-antagonisti receptor 5-HT3 antagonisti receptor 5-HT3
-aprepitant metoclopramide

- antagoniști receptor serotonina (5HT3 antagonist)

 Ondansetron 16-24mg per os/ 8-12mg iv.
 Palonosetron 0,5mg per os/ 0,25 mgiv.
 Granisetron 0.04 mg/kgc iv sau p o maxim 3 mg, maxim 3 doze in 24 de ore
- Dexametazon 12mg per os/iv ziua 1/ 8mg per os/ iv zilele 2,3
- terapie anxiolitică: Alprazolam 0,5- 1mg/ Lorazepam o,5- 2mg per os începând în seara
dinaintea tratamentului și continuând în ziua tratamentului cu 1-2 ore anterior
- profilaxia antiinfecțioasă- se iau în considerare urmatoarele tratamente:
 Ciprinol 500mg x/zi; Levofloxacin 500mg/zi
 Aciclovir 200mg x 3/zi  800mg x 2/zi per os (bolnavi HSV seropozitivi)
 Fluconazol 50- 400mg/zi; Posaconazol 200mg x 3/zi
 Trimethoprin/sulfomethoxazole 960 mg x 2/zi ( 2x saptm)
47
 - neutropenie / neutropenia febrilă –antibiotic iv – bactericid, spectru ultralarg (ex. cefalosporine,
carbapeneme, antistafilococic, antiPseudomonas, antianaerobi, etc), antifungic (Fluconazol,
Voriconazol, Posaconazol, echinocandine, etc), antiviral, etc – în funcție de situația clinică –
Ghid Neutropenie Febrila
- transfuzii:
 MER pentru a menține Hb> 8g/dl (dacă există comorbidități cardiace/ pulmonare
se poate și la Hb> 8g/dl)
 Mtr/ de preferat trombocite afereză la Tr. <10.000/ mcL sau< 20.000/ mcL la
pacient febril sau dacă pacientul are sindrom hemoragipar clinic chiar și la Tr.>
20.000
 De preferat produse deleucocitate +/- iradiate
- factor de creștere – scade durata neutropeniei; se va administra conform indicațiilor din
protocol
- prevenirea sindromului de liză tumorală (K↑ ac.uric ↑ph ↑ ca↘ )
- tratamentul durerii
- profilaxia sângerărilor menstruale (contraceptive orale/ ag.progestationali/ DMPA-
depomedroxiprogesterone acetate i.m.); consult ginecologic.

Chimioterapia și funcția renală

- Afectarea renala poate duce la tulburari in eliminarea si metabolismul anumitor chimioterapice
rezultand in cresterea toxicitatii sistemice
- Estimarea GFR pentru ajustarea dozelor (table – dosage adjustment for cytotoxics in renal
impairment, The North London Cancer Network, January 2009)

The BNF (Edition 59) states (from Chronic kidney disease in adults: UK guidelines for identification,
management and referral (March 2006):

Degree of Impairment eGFR mL/min/1.73m2(GFR = eGFR x BSA/1.73)

Normal More than 90 (with other evidence of kidney damage)

Mild 60–89 (with other evidence of kidney damage)
Moderate 30–59
Severe 15–29
Established renal failure Less than 15

Factori de risc pentru nefrotoxicitate

- Depletia intravasculara – pierdere externa sau sechestrare (ascita, edeme). Cel mai frecvent factor
in potentarea nefrotoxicitatii chimioterapiei.
- Utilizarea concomitenta a altor medicamente nefrotoxice (aminoglicozide, AINS) sau substanta de
contrast
- Obstructie de tract urinar secundara unor mase (adenopatii )
- Boala renala intrinseca

A. Trioxid de arsenic:
- Afectarea functiei renale- cresterea toxicitatii
- Nu sunt date FDA pentru reducerea dozei in functie de cl creatininei
- Arsenicul este depozitat in ficat, inima, rinichi, plamani, par, unghii
- Se reduc dozele cand Cl creatinina<30 ml/min
48
 B. ATRA
- 60% excretat in urina , 30% in materii fecale
- Informatii limitate
- In caz de afectare renala – reducerea dozei la 25mg/mp

C. Antraciclinele:
- Sunt eliminate 90% biliar si 10% urinar
- Totusi daunorubicina – scadere cu 50% a dozei in caz de creatinina>3 mg/dl (BC Cancer
Agency)
- Epirubicina – ajustarea dozei la cei cu creatinina>5 mg/dl (BC Cancer Agency)
- Doxorubicina : metabolizata in special in ficat. Nu necesita reducerea dozei, in general. In schimb
in afectarea renala severa – decizie clinica
- Idarubicina:

Creatinina Doza administrata

<1.13 mg/dl 100%

(1.13; 2 mg/dl) 50%

>2 mg/dl Decizia clinicianului

- Mitoxantrone: nu necesita reducerea dozei

D. Hydroxiurea
- Excretata in principal urinar
- Usor dializabila

Ajustare doza in functie de Clcreatinina11

Cl creatinina Doza administrata

10-50 ml/min 50% din doza calculata

<10 ml/min 20% din doza calculata

Hemodializa Doza se administreaza dupa sedinta de hemodializa

E. Citarabina
- citarabine 100-200 mg/mp: Nu necesita ajustari 11
- Kintzel, 1995 (high-dose cytarabine 1-3 g/m2):

Cl creatinina Doza administrata

46-60 mL/min 60% din doza calculata

31-45 mL/min 50% din doza calculata

<30 mL/min Se recomanda folosirea altui citostatic

49
 - Monitorizare atenta a functiei renale in timpul tratamentului cu HiDAC, deoarece aparitia unei
disfunctii renale creste riscul de toxicitate cerebeloasa

F. Etoposide
- FDA recomanda urmatoarele ajustari de doze

Cl creatinina Doza administrata

>50 ml/min Nu necesita ajustari

15-50 ml/min 75% din doza calculata

<15 ml/min Nu sunt date

11. LOCUL TRANSPLANTULUI LA PACIENTUL CU LAM

- Decizia de efectuare a transplantului depinde de riscuri vs beneficii (NRM – nonrelapse mortality

vs reduction of relapse risk)
- LAM cu prognostic favorabil nu au indicație de transplant allogeneic în prima remisiune completă
- Transplantul alogeneic este indicat atunci cand riscul de recădere fără aceasta procedură este >
35% - 40%
- Transplantul alogeneic este singura opțiune curativă pentru pacienții cu boala primar refractară
- Monitorizarea periodica a MRD ne ghideaza managementul ulterior al bolii. Astfel cei care au
MRD pozitiv persistent sau MRD pozitiv precoce pot începe chimioterapie de salvare și apoi
transplant înainte de recăderea morfologică sau pot merge direct la transplant. Pacientii cu risc
mare de NRM pot primi doar chimioterapie sau autotranplant în prima remisiune completă

[9]
INDICAȚIA DE ALLOTRANSPLANT ÎN LEUCEMIA ACUTA MIELOIDA

Statusul bolii Donator din familie Donator neinrudit Alt tip de donator*
compatibil 10/10, 8/8,
9/10 (cu mismatch in
DQB1)

RC1 (prognostic bun) CO/II D/II GNR/II

RC1 (risc intermediar) S/II CO/II D /II

RC1 (prognostic prost) S/II S/II CO/II

RC2 S/II S/II CO/II

RC3, recadere la debut S/III CO/III D/III

M3 persistenta moleculara S/II CO/II GNR/III

M3 remisiune moleculara RC2 S/II CO/II GNR/III

50
Boala recazuta/refractara CO/II CO/II D/II

CO=optiune clinica, dupa evaluarea atenta a riscurilor/beneficiilor

RC1,2,3 = remisiune completa 1, 2, 3

D= optiune in curs de investigatie

GNR= nu se recomanda de rutina

M3= leucemie acuta promielocitara

*haplotransplant, cordon ombilical,

12. Urmărirea răspunsului la tratament

- poate fi realizată la orice moment : dupa inducție/consolidări pentru a evalua răspunsul și a

determina cinetica bolii și după terminarea consolidărilor pentru a detecta o recădere precoce o
eventuală recădere morfologică. Nu pot fi stabilite anumite momente exacte deoarece cinetica
răspunsului MRD diferă în funcție de tratament, de markerii utilizați și de metodele folosite.
- monitorizarea periodică după consolidări ce evidențiază un nivel ridicat de transcript molecular
pozitiv prin PCR sau o creștere a trasncriptului după un răspuns molecular, sunt predictive pentru
o recădere morfologică. Astfel pe viitor o intervenție precoce înainte de recăderea morfologică ar
fi de luat în discuție. In acest caz putându-se discuta despre o abordare preemptivă prin TMO,
MRD influențând tipul de condiționare sau atitudinea terapeutică post-TMO
- este nevoie de studii ulterioare pentru a defini markeri moleculari îndicatori ai clonei leucemice și
predictvi pentru recădere
- prin 2 metode sensibilie
 tehnici de biologie moleculară :RT-PCR / RQ-PCR, digital PCR, tehnologii de
secvențiere next-generation. Prin metoda RQ-PCR (PCR cantitativ) următoarele mutații
genetice : NPM1, CBFB-MYH11, RUNX1-RUNX1T1, BCR-ABL1, alte gene (dacă sunt
disponibile)
 IFT: oferă o evaluare superioară față de morfologie privind remisiunea, cu un impact
prognostic mai mare. De mentionat că în analiza MRD sunt utili și alți markeri care se
exprimă aberant pe celula stem leucemică, CD2, CD56, CD7, CD123, CD9, CD25, cTdT,
etc, și de aceea se recomandă analiza lor în diagnostic și urmarirea răspunsului.

Studiile au aratat ca post-inductie (cu scopul de a face o reinductie precoce/ de a verifica

chimiosensibilitatea clonei) markerii moleculari pentru care MRD are impact semnificativ asupra
supravietuiriii sunt: WT1 (supraexpresia), NMP1, CBFβ-MYH11, RUNX1-RUNX1T1, dar nu si
PML-RARα .
In leucemii acute ce implica RUNX1 sau CBFβ (core binding factor) – raspunsul este mult mai lent, cu
disparitia progresiva a transcriptului in 12-24 luni in medie.
Nivelul MRD pre-allogrefa: este predictiv pentru supravietuirea fara recadere (Detectable minimal
residual disease before hematopoietic cell transplantation is prognostic but does not preclude cure for
children with very-high-risk leukemia Wing Leung,1,2 Ching-Hon Pui,2-4 Elaine Coustan-Smith,3 Jie
Yang,5 Deqing Pei,5 Kwan Gan,1 Ashok Srinivasan,1,2 Christine Hartford,1 Brandon M. Triplett,1,2
Mari Dallas,1,2 Asha Pillai,1,2 David Shook,1,2 Jeffrey E. Rubnitz,2,3 John T. Sandlund,2,3 Sima
Jeha,2,3 Hiroto Inaba,2,3 Raul C. Ribeiro,2,3 Rupert Handgretinger,2,3 Joseph H. Laver,1,2 and).
Permite identificarea unui grup de pacienti cu risc mare de recadere post-alloTMO.

51
In viitor: scopul ar fi identificarea celulei initiatoare/ detectia clonei leucemice dar si a subclonelor cu
ajutorul unor tehnici de secventiere de inalta performanta.

Pentru pacientii cu transcript/mutatie prezenta monitorizarea se va face utilizand metoda RT- PCR/ RQ-
PCR :
CBF-MYH11 (inv16) 
- monitorizarea se face din SP prima data la sfarsitul curei de consolidare I (MRD1) si ulterior
pretransplant (MRD2) sau la sfarsitul celor 3 cure de consolidare/initiereii monitorizarii bolii timp
de 2 ani.
- monitorizarea din sange periferic prin RQ-PCR, in functie de nr de copii descrise poate anunta o
posibila recadere a bolii : < 10 copii/105– continua monitorizarea
> 10 copii/105– se va efectua MO
- monitorizarea in perioada de urmarire de cel putin 2 ani se face la fiecare 3 luni din SP

NPM1
- un indicator prognostic important, monitorizarea lui se va face dupa C I (MRD1) , un MRD
negativ anunta o evolutie favorabila a bolii, MRD + inseamna sanse de 80% de recadere
FLT3-ITD
- MRD (1) imediat dupa cura de C I din MO
- Nu se recomanda monitorizarea moleculara a mutatiei FLT3-ITD deoarece acaesta nu este o
mutatie stabila, avand un grad crescut de dezvoltare a unor subclone ca umare a gradului crescut
de a castiga rezistenta la medicamente
- in ajutorul monitorizarii acestui grup de pacienti FLT3 poz vine metoda NGS
- MRD negativ in cazul acestei mutatii nu aduce informatii semnificative prognostice avand in
vedere ca 25% din cazurile pozitive la diagnostic recad

c-Kit
ASXL1, DNMT3A, TET2, NRAS, KRAS
- pot persista mai mult inclusiv dupa cura de C I sau in caz de RC morfologica, insa prezenta lor nu
este inca metoda standardizată de monitorizare a bolii
- nu au monitorizare standardizată

AML1-ETO/ RUNX1-Runx1T1
- MRD (1) imediat dupa cura de C I din MO
- MRD (2) la incheierea consolidarilor/ anterior initierii monitorizarii de cel putin 2 ani, perioada in
care se va recolta la fiecare 3 luni din sange periferic
- monitorizarea din sange periferic prin PCR, in functie de nr de copii descrise poate anunta o
posibila recadere a bolii : < 100 copii/105– continua monitorizarea
> 500 copii/105– se va efectua MO

WT1

52
 - nu ar trebui deocamdata folosit ca marker de monitorizare MRD avand in vedere specificitatea si
sensibilitatea redusa, poate fi utilizat ca marker de prognostic cand nu exista alta mutatie/metoda
flow cytometrie
- indicatia de monitorizare este dupa imediat inductie MRD (1)

IDH1, IDH2
- MRD (1) imediat dupa inductie

13. Moleculele noi:

- Gentuzumab ozogamicin**: aprobat de FDA si EMA pentru tratamentul LAM cu CD 33+ la
diagnostic sau la recadere. Medicamentul nu are aprobare in Romania, la acest moment.

- Venetoclax*: medicamentul este aprobat de EMA, FDA si in Romania pentru tratamentul LLC;
Nu are aprobare in LAM la acest moment desi exista numeroase studii care ii sustin eficienta.
- Midostaurin: aprobat de FDA, EMA si in Romania pentru tratamentul LAM cu FLT3 de la
diagnostic.
- Gilteritinib**: aprobat de FDA, EMA pentru tratamentul LAM-FLT3 la recadere. Medicamentul
nu are la acest moment aprobare in Romania.
- Sorafenib*: aprobat in alte tipuri de neoplazii de EMA si in Romania. Exista numeroase studii
care ii sustin eficacitatea in LAM-FLT3 de la diagnostic, la recadere, ca mentinere post allogrefa.
- Clofarabina*: medicamentul are aprobare in Romania in LAL-B, la acest moment. Medicament
aprobat de FDA si EMA.
- Daunorubicina liposomala**: medicamentul nu are la acest moment aprobare in Romania; este
aprobat de FDA si EMA pentru LAM ce asociaza modificari mielodisplazice sau pentru cele care
vin dupa un SMD sau sunt secundare tratamentului cytostatic pentru un alt tip de cancer.
- Ivosidenib**: pentru LAM-IDH1 refractare/recazute, medicament aprobat de FDA, fara
aprobarea EMA la acest moment
- Enasidenib**: pentru LAM-IDH2 refractare/recazute, medicament aprobat de FDA, fara
aprobarea EMA la acest moment

Atenție:
- medicamentele marcate cu * sunt aprobate în România, dar nu sunt rambursate de către CNAS
pentru această indicație.
- medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate în România.

Bibliografie

1. Hartmut Dohner,Elihu Estey,David Grimwade,Sergio Amadori, Frederick R. Appelbaum,Thomas Buchner,Herve

Dombret,Benjamin L. Ebert, Pierre Fenaux, Richard A. Larson, Ross L. Levine, Francesco Lo-Coco et al. Diagnosis and
management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel, Blood. 2017; 129(4):424-
447
2. Sorror et al. Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before
allogeneic HCT. Blood 2005;106:2912-2919
3. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, Laumann K, Geyer S, Bloomfield CD, Thiede C, Prior TW, Döhner K, Marcucci
G, Lo-Coco F, Klisovic RB, Wei A, Sierra J, Sanz MA, Brandwein JM, de Witte T, Niederwieser D, Appelbaum FR,
Medeiros BC, Tallman MS, Krauter J, Schlenk RF, Ganser A, Serve H, Ehninger G, Amadori S, Larson RA, Döhner H.

53
 Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med. 2017 Aug 3;377(5):454-
464. Epub 2017 Jun 23.
4. NCCN Guidelines – versiunea 2018
5. Castaigne S, Pautas C, Terré C, Raffoux E, Bordessoule D, Bastie JN, Legrand O, Thomas X, Turlure P, Reman O, de
Revel T, Gastaud L, de Gunzburg N, Contentin N, Henry E, Marolleau JP, Aljijakli A, Rousselot P, Fenaux P,
Preudhomme C, Chevret S, Dombret H; Acute Leukemia French Association. Effect of gemtuzumab ozogamicin on
survival of adult patients with de-novo acute myeloid leukaemia (ALFA-0701): a randomised, open-label, phase 3 study.
Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1508-16. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60485-1. Epub 2012 Apr 5.
6. Jeffrey E. Lancet, Geoffrey L. Uy, Jorge E. Cortes, Laura F. Newell, Tara L. Lin, Ellen K. Ritchie, Final results of a phase
III randomized trial of CPX-351 versus 7+3 in older patients with newly diagnosed high risk (secondary) AML. Journal of
Clinical Oncology 34, no. 15_suppl (May 20 2016)
7. Stefan Faderl,Alessandra Ferrajoli,William Wierda, MD, Xuelin Huang, Srdan Verstovsek, Farhad Ravandi, Zeev Estrov,
Gautam Borthakur, Monica Kwari, RN,1 and Hagop M. Kantarjian, Clofarabine Combinations as Acute Myeloid
Leukemia Salvage Therapy, Cancer. 2008 Oct 15; 113(8): 2090–2096.
8. Ohanian M. et al. Sorafenib Combined with 5-azacytidine (AZA) in Older Patients with Untreated FLT3-ITD Mutated
Acute Myeloid Leukemia (AML). Am J Hematol. 2018 Jul 20
9. A Sureda , P Bader , S Cesaro, P Dreger , RF Duarte , C Dufour , JHF Falkenburg , D Farge-Bancel , A Gennery , N
Kröger , F Lanza, JC Marsh, A Nagler, C Peters, A Velardi, M Mohty and A Madrigal for the European Society for Blood
and Marrow Transplantation. Indications for allo- and auto-SCT for haematological diseases, solid tumours and immune
disorders: current practice in Europe, 2015. Bone Marrow Transplantation (2015) 50, 1037–1056
10. Uy GL, Mandrekar SJ, Laumann K, Marcucci G, Zhao W, Levis MJ, Klepin HD, Baer MR, Powell BL, Westervelt P,
DeAngelo DJ, Stock W, Sanford B, Blum WG, Bloomfield CD, Stone RM, Larson RA. A phase 2 study incorporating
sorafenib into the chemotherapy for older adults with FLT3-mutated acute myeloid leukemia: CALGB 11001. Blood Adv.
2017 Jan 24;1(5):331-340
11. Uy GL, Mandrekar SJ, Laumann K, Marcucci G, Zhao W, Levis MJ, Klepin HD, Baer MR, Powell BL, Westervelt P,
DeAngelo DJ, Stock W, Sanford B, Blum WG, Bloomfield CD, Stone RM, Larson RA. A phase 2 study incorporating
sorafenib into the chemotherapy for older adults with FLT3-mutated acute myeloid leukemia: CALGB 11001. Blood Adv.
2017 Jan 24;1(5):331-340
12. Farhad Ravandi, Mona Lisa Alattar, Michael R. Grunwald, Michelle A. Rudek, Trivikram Rajkhowa, Mary Ann Richie,
Sherry Pierce, Naval Daver, Guillermo Garcia-Manero, Stefan Faderl, Aziz Nazha, Marina Konopleva, Gautam Borthakur,
Jan Burger, Tapan Kadia, Sara Dellasala, Michael Andreeff, Jorge Cortes, Hagop Kantarjian, and Mark Levis. Phase 2
study of azacytidine plus sorafenib in patients with acute myeloid leukemia and FLT-3 internal tandem duplication
mutation. Blood. 2013 Jun 6; 121(23): 4655–4662
13. Elihu H. Estey, Division of Hematology, Clinical Research Division, Fred Hutchinson Cancer Research CenterAcute
myeloid leukemia: 2019 update on risk-stratification and management
14. GRAALL-2014: MULTICENTER TRIAL FOR THE TREATMENT OF ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (ALL) IN
YOUNGER ADULTS (18-59 YEARS) “Etude GRALL
15. BLOOD March 22 2018 Volume 131, Issue 12
16. Minimal/measurable residual disease in AML: a consensus document from the European LeukemiaNet MRD Working
Party
17. Hematology Advisor March 14, 2019
18. Updated Acute Promyelocytic Leukemia Treatment Guidelines From the European LeukemiaNet
19. Blood. 2019 Apr 11; 133(15): 1630–1643.
20. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European
LeukemiaNet
21. BLOOD OCTOBER 4, 2012
22. Minimal residual disease monitoring by quantitative RT-PCR in core binding factor AML allows risk stratification and
predicts relapse: results of the United Kingdom MRC AML-15 trial
23. https://www.youtube.com/watch?v=dWbLMHt-t7Q

54
ANEXA NR. 5

LEUCEMIA ACUTĂ PROMIELOCITARĂ

1. Introducere
- Leucemia acută promielocitară este o patologie rară, caracterizată prin prezența translocației t(15;17)
(q22;q12), ce determină fuziunea genei PML de pe cromozomul 15 la receptorul alfa al acidului
retinoic (RARA) de pe cromozomul 17. Conform clasificării FAB este denumită LAM3, iar în
clasificarea WHO este inclusă în categoria leucemiilor acute cu anomalii genetice recurente – “LAM
cu t(15;17)(q22;q12)(PML-RARA) și variantele”.
- Incidența LAP depinde de vârstă: este foarte rară la copii<10 ani, atinge un platou la adulți, iar după
vârsta de 60 ani descrește ca frecventa [1].
- Tratamentul unui pacient cu LAP depinde atât de asocierea de agenți de diferențiere și chimioterapie
standard, dar mai ales de tratamentul suportiv ce implică cunoașterea fiziopatologiei acestei boli, cât și
cunoașterea complicațiilor agenților de diferențiere [1].
- LAP reprezintă o urgență medicală, suspiciunea unui astfel de diagnostic impune începerea cât mai
rapidă a tratamentului cu ATRA cu monitorizarea atentă a sindromului de diferențiere și a
coagulopatiei de consum. Tulburările de coagulare sunt cauza majoră de mortalitate inițială. Ulterior,
dacă suspiciune de LAP este infirmată (examen FISH/biologie moleculară), se oprește ATRA, se
continuă tratamentul de inducție pentru leucemia acută mieloidă.

2. Metode de diagnostic 
- Hemograma +formula leucocitara+ frotiu de sânge periferic (majoritatea pacienților se prezintă cu
pancitopenie); coagulare cu profil de CID (frecvent există tulburări de coagulare de tipul coagulării
55
 diseminate intravasculare, hiperfibrinoliză) ; biochimie cu evaluarea funcției hepatice/renale/LDH,
ionograma ; markeri de inflamație (CRP/ procalcitonia) si markeri virali;
- Examen medular (colorații May – Grumwald - Giemsa, mieloperoxidaza);
- Biopsie osteomedulară – în cazul în care aspiratul medular este alb, iar în sângele periferic nu sunt
suficiente celule pentru a susține un diagnostic morfologic si molecular;
- Imunofenotipare: CD33/CD117/CD13 intens pozitivi; expresia de HLA-DR/CD11a/CD14 absentă;
- Confirmarea genetică este obligatorie – de preferat din aspiratul medular – prin următoarele metode:
examen FISH [t(15;17)(q22;q11-12)], cariotip medular, RT-PCR calitativ (gold standard in
confirmarea diagnosticului de LAP; oferă informații despre izoforma de PML/RARA – utila in
monitorizarea BMR) [1].
- Evaluarea funcției cardiace (ecografie cardiaca/ECG) înainte de începerea tratamentului;
- Evaluări imagistice: radiografie pulmonara, ecografie abdominala, CT cerebral/RMN cerebral
(suspiciune clinică de hemoragie/tromboză).

3. Clasificarea prognostica în funcție de numărul de leucocite 

- Pentru că studiile au demonstrat că prognosticul pacientului cu risc intermediar si risc scăzut este
același, cele două subcategorii sunt reunite într-una singură (scorul Sanz)[2]:
 Risc scăzut (LAP non-high risk) - Leucocite<10.000/mmc;
 Risc înalt - Leucocite>10.000/mmc.
4. Atitudine terapeutică
- Se recomandă ca tratamentul pacientului cu leucemie acută să fie realizat într-un centru care tratează
cel puțin 5 pacienți/an cu chimioterapie intensivă . Tratamentul optim al unui pacient cu leucemie
acută promielocitară depinde de accesul rapid la metodele de diagnostic, dar și de existența și
accesul imediat la tratament cu Acid All - Trans- Retinoic (ATRA), cât și de accesul la substituție cu
produși de sânge [1].
- Tratamentul trebuie să fie realizat în centre specializate, cu personal calificat, proceduri
standardizate. Următoarele medicamente sunt utilizate în inducție și se folosesc de obicei în
combinație: ATRA, antraciclină, ATO.
- Tratamentul LAP a fost revoluționat de introducerea a 2 medicamente esențiale: ATRA și recent
ATO, care au transformat managementul acestei patologii într-un succes terapeutic [3].
- Cel mai utilizat regim de inducție este asocierea ATRA+Idarubicin, care deși are o rata ridicată de
vindecare, este asociat frecvent cu toxicitate hematologică severă și apariția la proximativ 2% din
pacienți a neoplaziilor mieloide secundare[1],[2],[4],[6]. ATRA determină diferențierea
promielocitelor anormale către neutrofile mature. În unele cazuri accelerarea diferențierii determină o
creștere bruscă a leucocitelor și astfel poate să apară „sindromul de ATRA” asociat cu o mortalitate
ridicată [3].
- Trioxidul de Arsenic (ATO) este aprobat în Europa (recent şi în România ) pentru LAP
refractară/recădere, dar şi în tratamentul de primă linie pentru LAP non-high risk[9], cu rata de
remisiune și supraviețuire similare ATRA+chimioterapie, dar cu reducerea semnificativă a toxicității
hematologice [4]. Două studii importante APL0406 și UK AML17 au demonstrat că tratamentul
ATO+ATRA este cel puțin la fel de eficient ca ATRA+chimioterapie la pacienții LAP non-high risk,
iar mortalitatea inițială a fost aproape absentă în brațul ATO+ATRA [4],[5].

Atenție:
- medicamentele marcate cu * sunt aprobate în România, dar nu sunt rambursate de către CNAS
pentru această indicație.
- medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate în România.

56
4a. LAP risc scăzut/intermediar
Leucemia acută promielocitară low-risk (L<10.000/mmc)

Opţiunea nr.1 Opţiunea nr.2

Inducţie: ATRA+ATO Inducţie: ATRA+Idarubicin

Consolidare: ATRA+ATO x4 Consolidare x3

1.ATRA+Idarubicin

2.ATRA+Mitoxatrone

3.ATRA+Idarubicin

Menţinere: Dacă PCR negativ la sfârșitul Menținere : Purinethol +Metotrexat+ATRA

consolidărilor nu se recomandă menținere
(dacă PCR negativ înainte de menținere)

ATRA + Trioxid de Arsenic

Inducţia
- ATRA 45mg/mp/zi (în două doze) –maxim 60 zile3 Până la remisiunea morfologică
- Trioxid de Arsenic 0.15 mg/kg/zi (pev 2 ore în 250ml SF ) completă
- Prednison 0.5mg-1mg/kg (10 zile sau L<10.000/mmc) Prima evaluare morfologică nu mai
devreme de 4-6 săptămâni

Consolidarea (recuperare hematologică completă)

- Trioxid de Arsenic 0.15 mg/kg- 5 zile/săptămână timp de 4 săptămâni, ulterior pauza 4 săptămâni (în
total 4 cicluri)
- ATRA 45mg/mp/zi timp de 2 săptămâni, la fiecare 4 săptămâni - în total 7 cicluri

1 ciclu ATRA

S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8

ATRA 45 mg/mp/zi Zilnic zilnic zilnic zilnic

Trioxid de Arsenic 5 zile 5zile 5zile 5zile

1 ciclu
0.15mg/kg/zi, 5 zile

Trioxid de Arsenic

57
ATRA + Idarubicina[2],[6], [7]
Inducția:
- ATRA 45mg/mp/zi (în două doze) până la remisiune morfologică completă (maxim 60 zile);
- Idarubicina 12mg/mp/zi Z 2, 4, 6, 8.

Consolidarea (recuperare hematologică completă):

- ATRA 45mg/mp/zi (în două doze) Z1-15 +Idarubicina 5 mg/mp/zi Z1-4 (1 ciclu);
- ATRA 45mg/mp/zi (în două doze) Z1-15 + Mitoxantrone 10mg/mp/zi Z1-5 (1 ciclu);
- ATRA 45mg/mp/zi (în două doze) Z1-15 + Idarubicina 12 mg/mp/zi Z1 (1 ciclu).

4b. RISC ÎNALT (leucocite> 10 000/mmc):

- Pentru pacienții care prezintă/ dezvoltă hiperleucocitoza (> 10 000/mmc) se recomandă profilaxia
sindromului de diferențiere cu Dexametazona 2.5 mg/mp la 12 ore, 15 zile.

Inducția [2],[6],[7]:
- ATRA 45mg/mp/zi (în două doze) până la remisiunea morfologică completă;
- Idarubicina 12mg/mp/zi Z 1, 3, 5, 7;
- Dexametazona 2.5 mg/mp/la 12 ore, 15 zile.

Consolidarea (recuperare hematologică completă și controlul LCR):

- ATRA 45mg/mp/zi Z1-15 + Idarubicin 5mg/mp/zi Z1-4 + Citarabină pev 6 ore 1g/mp/zi Z1-4 (1
ciclu);
- ATRA 45mg/mp/zi Z1-15 + Mitoxantrone10mg/mp/zi Z1-5 (1 ciclu);
- ATRA 45mg/mp/zi Z1-15 + Idarubicin 12 mg/mp/zi Z1+ Citarabină 150mg/mp/8 ore sc Z1-4
(1ciclu).

Leucemia acută promielocitară high-risk (L>10.000/mmc)

Inducție: ATRA+Idarubicin

Consolidare x3

1.ATRA+Idarubicin+Citarabina

2.ATRA+Mitoxantrone

3.ATRA+Idarubicin +Citarabina

Menținere : Purinethol +Metotrexat+ATRA

(dacă PCR negativ înainte de menținere)

5. Evaluarea răspunsului

58
Evaluarea hematologică a Remisiune completă (RC):
răspunsului <5% blaști fără promielocite atipice
N>1000
Trombocite>100.000/mmc
Remisiune completă fără recuperare hematologică (RCi):
<5% blaști fără promielocite atipice
N<1000
Trombocite<100.000/mmc
Fără răspuns: 
>5% blaști și promielocite atipice la sfârșitul inducției (Z60)
Evaluarea moleculară Remisiune completă moleculară:
Absența transcriptului PML-RARA prin RT-PCR din aspiratul medular
Fără răspuns molecular:
Prezența PML-RARA la sfârșitul consolidărilor. Trebuie verificată în 2 probe din
aspiratul medular la interval de 2 săptămâni
Recădere moleculară:
Prezența PML-RARA în proba recoltată la orice moment după ce a fost nedetectabil.
Trebuie verificată în 2 probe din aspiratul medular la interval de 2 săptămâni

5a. Evaluare Post - inducție:

- Teoretic toți pacienții cu PML-RARA intră în remisiune completă morfologică la sfârșitul inducției
[1];
- Prima evaluare morfologică nu trebuie să fie făcuta mai devreme de 4-6 săptămâni, în general la 40-
50 zile;
- Examenul citogenetic devine de obicei negativ post-inducție;
- Biologia moleculară nu are nici o valoare imediat după inducție, însă rezultatul acestei investigații,
după consolidare, poate fi factor predictiv pentru recădere [1].

5b. Evaluare Post-consolidare – Monitorizarea moleculară a BMR

- Prima verificare a remisiunii moleculare ar trebui efectuată la sfârșitul consolidărilor (qRT-PCR
aspirat medular). Dacă qRT-PCR din măduvă este pozitiv, se va repeta peste 2 săptămâni. Este
acceptat ca un pacient pozitiv la 2 determinări succesive va recădea morfologic dacă nu face
tratament [1];
- Verificările ulterioare pot fi făcute prin qRT -PCR din SP, deși e mai sensibil pentru recădere qRT –
PCR din aspirat medular;
- qRT-PCR (Real Time PCR) Mo/SP la fiecare 3 luni timp de 2 ani.

6. MENȚINERE (2 ani)
- se începe la o lună de la recuperarea hematologică post-consolidare
- ATRA 45mg/mp/zi Z1-15 la fiecare 3 luni. Pe parcursul tratamentului cu ATRA se vor
întrerupe Metotrexatul şi 6-Mercaptopurina.

- Methotrexat 15 mg/mp/zi (o data pe săptămână, se va administra într-o singură priză dimineaţa,

înainte de micul dejun)

- 6-Mercaptopurina 50mg/mp/zi (într-o singură administrare în timpul sau după masă)

- ajustare în funcție de toxicitatea hematologică/hepatică

Leucocite >3500/mmc 100% din doza

59
Leucocite 2500-3500/mmc Se reduce doza cu 50%
Leucocite<2500/mmc Nu se administrează, se reincepe la creșterea numărului de leucocite cu 50% din doza,
care se poate crește progresiv în funcție de toleranță

- Dacă bilirubina > 2.9 mg/dl – se va opri administrarea de metotrexat și purinethol până la
scăderea bilirubinei la 1.16mg/dl, cand se va relua tratamentul cu jumatate din doza anterioară,
care se poate crește treptat la doza terapeutică (în interval de 10 zile)
- Dacă AST/ALT > 2 x LSN – se va opri tratamentul cu metotrexat. Se va relua cu 50% din doza
anterioara, care se poate crește treptat la 100%

7. LAP recădere [8]

- -Majoritatea recăderilor apar în primii 3 ani dupa terminarea consolidărilor. Recăderea moleculară
trebuie să fie confirmată de o a doua proba recoltată la distanță de 2-4 săptămâni
- -ATO cea mai bună opțiune în caz de recădere , rata de RC este de aproape 80% după 2 cicluri de
ATO[1], [6]. In general se asociază ATRA, ATO și/sau chimioterapie. Nu există recomandări
clare privind ulterior consolidarea remisiunii complete, prin autotransplant sau transplant
allogeneic de CSP [1]

A. Fără expunere anterioara la trioxid de arsenic sau recădere>6 luni de la expunerea anterioară

- ATRA 45mg/mp (în două prize) Până la remisiunea morfologică complete şi

- Trioxid de arsenic 0.15mg/kg recuperare hematologică

B. Recădere precoce (<6 luni) dupa ATRA și Trioxid de Arsenic (fără expunere la antraciclină) – se
recomandă un regim de tratament care sa includă antraciclină

- ATRA 45mg/mp (în două prize)

Până la remisiunea morfologică completă și
- Trioxid de Arsenic 0.15 mg/kg recuperare hematologică

- Idarubicin 12 mg/mp ©

ajustarea dozelor de Idarubicina în funcție de vârstă 4

Vârstă Doza de Idarubicina

<60 ani 12 mg/mp

61-70 ani 9 mg/mp

>70 ani 6 mg/mp

C. Recădere precoce (<6 luni) dupa expunerea anterioară la Trioxid de Arsenic/ antraciclină

- Trioxid de Arsenic 0.15mg/kg +/- ATRA 45mg/mp +/- gemtuzumab ozogamicin** până la
remisiune morfologică completă și recuperare hematologică
- Pentru pacientii neeligibili pentru procedura de transplant, și care au recăzut doar molecular,
există dovezi ca tratamentul cu gemtuzumab ozogamicin** (anticorp monoclonal anti-CD33)
induce o rată mare de remisiune moleculară, chiar și în monoterapie [1].

60
 - In ceea ce privește recăderea extramedulară, SNC este cel mai frecvent loc de recădere de boală ,
pe de altă parte cel puțin 10% din recăderile hematologice sunt însoțite de determinare în SNC
- Nu există un standard în tratamentul recăderii în SNC, dar aplicații săptămânale IT triple până la
normalizarea LCR, ulterior aplicații intratecale ca tratament de consolidare +/- radioterapie
craniospinală. Trebuie să fie însoțit de tratament sistemic.

Post-Obținere Remisiune Completă II:

- profilaxia SNC (metotrexat sau citarabină)

PCR PML-RARalfa Negativ Pozitiv

Candidat pentru transplant Auto-TCSH Allo-TCSH

Neeligibil pentru transplant Consolidare cu Trioxid de Arsenic (6 cicluri) Trial clinic

8. INTERACȚIUNI ATRA-ALTE MEDICAMENTE [3]

Interacțiuni majore -Fluconazol Risc de pseudotumor cerebri (cefalee, vărsături, tulburări de

-Itraconazol vedere, fotosensibilitate, acufene)
-Voriconazol/azoli
-Acid tranexamic -asocierea cu azoli: hipercalcemie,insuficiență renală
-Minociclina
-Tetraciclina
Interacțiuni moderate -Ciprofloxacina
-Claritromicina
-Deferasirox
-Atazanavir/tenofovir
-Emend/Indinavir
-Moxifloxacin

9. COMPLICATII ÎN PERIOADA DE INDUCȚIE ȘI TRATAMENTUL SUPORTIV [1],[3]

- Neutropenia și managementul neutropeniei febrile
- Disfuncție renală
- Toxicitate acută la trioxidul de arsenic: convulsii, slăbiciune musculară, confuzie, modificări ECG
(prelungirea intervalului QT – risc de aritmii ventriculare/torsada vârfurilor). 15% dintre pacienți
care sunt tratați cu ATO pot dezvolta hipopotasemii și hiperglicemie [1]
- Leucocitoză:
 De la diagnostic – nu are indicație de leucafereză, deoarece poate exacerba coagulopatia și
este asociată cu o mortalitate ridicată la inducție. Abordarea potrivită constă în asocierea
de ATRA, chimioterapie și corticoterapie.
 Dacă apare pe parcursul inducției – prevenția/tratamentul SD și dacă e cazul tratament
citoreductor cu Hydrea
- Sindromul de hipervitaminoza A: xeroderma, uscăciunea gurii, cheilită, rash, edeme, greață
- Tromboze arteriale sau venoase: în prima lună de tratament

61
 - Sindromul de diferențiere (simptomatologia este precedată de creșterea leucocitelor)
 Etiologia si fiziopatologia sunt incomplet explicate – eliberarea de cytokine
vasoactive ce determină “capillary leak”
 Apare de obicei în primele 21 zile
 Febra (53-74%) neexplicată
 Dispnee, însoțită de semne de supraîncărcare lichidiană (edeme periferice,
pleurezie, lichid pericardic) – 59-95%
 Cardiovascular: Hipotensiune – 12-39%, Insuficiență cardiacă
 Respirator: Hemoragie pulmonară, Infiltrate pulmonare
 Renal: Insuficiență renală
 Creșterea în greutate >5 kg
 Dacă există >= 4 simptome - SD formă severă
2.3 simptome - SD formă moderată
 Atunci când WBC>5.000/mmc – există studii care recomandă profilaxia
 SD cu Dexametazonă 2.5mg/mp/12 ore , 15 zile

Simptome SD

-febra -tendința la desaturare

-L>10 000/mmc -semne de supraîncărcare lichidiană

-dispnee -creșterea în greutate>5 kg

Monitorizare si Profilaxia

-monitorizare atentă a bilanțului lichidian, a statusului pulmonar

-Se inițiază Dexametazona 10mg la 12 ore pentru 3-5 zile cu scăderea progresivă timp de 2 săptămâni, la primul
semn de afectare respiratorie

-Intrerupere ATRA în caz de hipoxemie

Coagularea intravasculară diseminată:

- Hemoragia intracerebrală și pulmonară sunt cele mai întâlnite complicații [1]

- Tratament substitutiv cu Mtr/PPC/Crioprecipitat pentru a menține numărul de trombocite>30
000/mmc până la corecția coagulopatiei, INR<1.5 și fibrinogen>100 mg/dl
- Monitorizare Hemogramă și coagulare cel puțin o data pe zi [1]
- Tratamentul cu ATRA se pare că îmbunătățeste semnele biologice de coagulopatie, diminuând astfel
riscul de hemoragie severă
- PPC conține atât factori pro-coagulanți cât și anticoagulanți, 10-15 ml/kg/zi
- Crioprecipitatul are o concentrație mai mare de factor VIII și fibrinogen. Se administrează de obicei la
6 ore doza 10ml/kg

Bibliografie

1. Miguel A. Sanz,1 David Grimwade,2 Martin S. Tallman,3 Bob Lowenberg,4 Pierre Fenaux,5 Elihu H. Estey,6 Tomoki
Naoe,7 Eva Lengfelder,8 Thomas Bu¨chner,9 Hartmut Do¨hner,10 Alan K. Burnett,11 and Francesco Lo-Coco,
62
 Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European
LeukemiaNet, (Blood. 2009;113:1875-1891
2. Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, Breccia M, Gallo E, Rambaldi A, Paoloni F, Fioritoni G, Ferrara F, Specchia G,
Cimino G, Diverio D, Borlenghi E, Martinelli G, Di Raimondo F, Di Bona E, Fazi P, Peta A, Bosi A, Carella AM,
Fabbiano F, Pogliani EM, Petti MC, Amadori S, Mandelli F; Italian GIMEMA Cooperative Group. Front-line treatment of
acute promyelocytic leukemia with AIDA induction followed by risk-adapted consolidation for adults younger than 61
years: results of the AIDA-2000 trial of the GIMEMA Group. Blood. 2010 Oct 8;116(17):3171-9. Epub 2010 Jul 19
3. GERMAN INTERGROUP RECOMMENDATIONS ON THE DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC MANAGEMENT
OF ACUTE PROMYELOCYTIC LEUKEMIA (APL) – 2015
4. Burnett AK, Russell NH, Hills RK, Bowen D, Kell J, Knapper S, Morgan YG, Lok J, Grech A, Jones G, Khwaja A, Friis
L, McMullin MF, Hunter A, Clark RE, Grimwade D; UK National Cancer Research Institute Acute Myeloid Leukaemia
Working Group. Arsenic trioxide and all-trans retinoic acid treatment for acute promyelocytic leukaemia in all risk groups
(AML17): results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13):1295-305. Epub 2015 Sep 14
5. Platzbecker U, Avvisati G, Cicconi L, Thiede C, Paoloni F, Vignetti M, Ferrara F, Divona M, Albano F, Efficace F, Fazi P,
Sborgia M, Di Bona E, Breccia M, Borlenghi E, Cairoli R, Rambaldi A, Melillo L, La Nasa G, Fiedler W, Brossart P,
Hertenstein B, Salih HR, Wattad M, Lübbert M, Brandts CH, Hänel M, Röllig C, Schmitz N, Link H, Frairia C, Pogliani
EM, Fozza C, D'Arco AM, Di Renzo N, Cortelezzi A, Fabbiano F, Döhner K, Ganser A, Döhner H, Amadori S, Mandelli
F, Ehninger G, Schlenk RF, Lo-Coco F. Improved outcomes with retinoic acid and arsenic trioxide compared with retinoic
acid and chemotherapy in non-high-risk acute promyelocytic leukemia: final results of the randomized Italian-German
APL0406 trial. J Clin Oncol. 2017 Feb 20;35(6):605-612. Epub 2016 Oct 31
6. Fey MF1, Buske C; ESMO Guidelines Working Group: Acute myeloblastic leukaemias in adult patients: ESMO Clinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up; Ann Oncol. 2013 Oct;24 Suppl 6:vi138-43.
7. Sanz MA, Montesinos P, Rayón C, Holowiecka A, de la Serna J, Milone G, de Lisa E, Brunet S, Rubio V, Ribera JM,
Rivas C, Krsnik I, Bergua J, González J, Díaz-Mediavilla J, Rojas R, Manso F, Ossenkoppele G, González JD, Lowenberg
B; PETHEMA and HOVON Groups. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia based on all-trans retinoic
acid and anthracycline with addition of cytarabine in consolidation therapy for high-risk patients: further improvements in
treatment outcome. Blood. 2010 Jun 24;115(25):5137-46. Epub 2010 Apr 14
8. NCCN Guidelines versiunea 2018
9. Miguel A. Sanz1, Pierre Fenaux, Martin S. Tallman, Elihu H. Estey, Bob Löwenberg, Tomoki Naoe, Eva Lengfelder,
Hartmut Döhner, Alan K. Burnett, Sai-Juan Chen, Vikram Mathews, Harry Iland, Eduardo Rego, Hagop Kantarjian, Lionel
Adès, Giuseppe Avvisati, Pau Montesinos, Uwe Platzbecker, Farhad Ravandi, Nigel H. Russell, and Francesco Lo-Coco.
Management of Acute Promyelocytic Leukemia: Updated Recommendations from an Expert Panel of the European
LeukemiaNet, Blood, february 25, 2019

ANEXA NR. 6

LEUCEMIA CU CELULE PĂROASE

DEFINITIE:
Leucemia cu celule paroase - LCP (Hairy Cell Leukemia - HCL) face parte din sindroamele
limfoproliferative cronice cu celula B, fiind caracterizata prin splenomegalie, pancitopenie si fibrozarea
maduvei osoase. Leucemia cu celule paroase este recunoascuta ca fiind o boala maligna clonala cu celule
B identificata de rearanjamentul genic al imunoglobulinelor ce rezulta intr-o expresie fenotipica a
celulelor B de la suprafata antigenelor. Celula anormala din LCP este un limfocit B cu origine in zona
marginala a foliculului limfoid secundar, care infiltreaza sistemul reticuloendotelial, interferand cu
functia maduvei hematogene care va functiona insuficient, cauzand pancitopenie. De asemenea, aceste
celule anormale pot infiltra organe ca ficatul si splina, producand organomegalie.

INCIDENȚA ȘI EPIDEMIOLOGIE:

63
Sunt descoperite aproximativ 1600 de cazuri noi in fiecare an in Europa 1 cu o mediana de varsta de 52 ani
la momentul diagnosticului. Se regaseste la 2% dintre pacientii adulti cu leucemie, fiind mai frecventa in
randul sexului masculine, raportul barbati:femei fiind de de 4:1 2. LCP este mai putin frecventa la africo-
americani si asiatici decat la americanii din rasa alba, dar mai frecventa la cei expusi la erbicide (Agentul
Orange) folosit in timpul Razboiului din Vietnam3.

DIAGNOSTIC
Metodele de diagnosticare a LCP sunt:
 Frotiu de sange periferic
 Imunofenotipare limfocitara
 Biopsie osteomedulara (examen HP + IHC)
 Analiza mutatii genetice: Mutatia BRAF de la nivelul exonului 15
Se descriu 2 tipuri de leucemie cu celule paroase:
1. Forma clasica
2. Forma varianta

Morfologia - celule paroase sunt de doua ori mai mari ca un limfocit, avand un nucleu rotund sau
reniform cu cromatina laxa si citoplasma abundenta la care se observa proiectii/prelungiri citoplasmatice.
Monocitopenia si macrocitoza sunt frecvente; pot exista si mai multe citopenii.
Imunofenotipare prin flowcitometrie folosind anticorpi monoclonali anti celule B precum CD19, CD20,
CD22 impreuna cu un panel de anticorpi care cuprind CD11c, CD25, CD103 +/- CD123, care sunt mai
specifici pentru LCP; impreuna, aceste combinatii permit diagnosticul diferential intre LCP si alte
leucemii sau limfoame de linie B care prezinta celule viloase circulante. 4 5 Aditional, se poate utiliza
CD200 care e mai specific pentru LCP si poate sugera diagnosticul in cazuri mai dificile.6
Biopsie osteomedulara - examen histopatologic impreuna cu teste de imunohistochimie, este necesara
pentru diagnostic, in principal dupa efectuarea tratamentului pentre a evalua raspunsul la tratament.
Determinarea mutatiei BRAF la nivelul exonului 15 in cazurile mai dificil de diagnosticat, in care
celelalte teste nu sunt suficiente pentru a pune un diagnostic de certitudine. In 2011, Tiacci 7 a demonstrat
prezenta mutatiei V600E a genei BRAF in exonul 15 in toate cele 47 de cazuri cu LCP investigate.
Mutatia apare rar la nivelul exonului 11. Mutatia BRAF duce la activarea caii de semnalizare RAF/MEK-
ERK, ducand la proliferarea si supravietuirii celulelor. Aceste rezultate au fost validate si de alte grupuri
si au fost dezvoltate si alte metode mai simple de detective precum PCR – cu detectie cantitativa in timp
real (quatitative real-time polymerase chain reaction). In 1/3 din cazuri , chiar daca mutatia BRAF nu este
prezenta la LCP validanta, se regaseste mutatia TP53.8
De cele mai multe ori, aspiratul medular nu se poate efectua in LCP clasica, astfel ca trebuie efectuata
biopsie osteomedulara. Infiltratul poate varia ca grad de la usor interstitial pana la difuz, iar celulele
limfoide sunt inconjurate de un halou clar datorita cantitatii abundente de citoplasma, aparand astfel
caracterizarea de “ou ochi/prajit”. Imunohistochimia cu anticorpi monoclonali CD20, CD72 (DBA44),
CD11c, CD25, CD103, Annexin A1 si coloratia cu fosfataza acida tartrat-rezistenta vor evidentia
infiltratele limfoide si vor contribui la certitudinea diagnosticului de LCP clasic. 5 In LCP variant,
infiltrarea este fie intrasinusoidala, fie interstitiala. Adeseori, un pacient cu LCP poate prezenta numar
crescut de limfocite, nucleate si lipsa monocitopeniei. La flowcitometrie se vor evidential celulele ca fiind
CD11c+ si CD103+, dar foarte rar CD25+ si CD123+. Anexina A1 nu este adecvata pentru detectarea
bolii reziduale dupa tratament deoarece coloreaza si celulele mieloide.
Cyclin D1 poate sa fie slab pozitiv, dar diagnosticul diferential cu limfomul de manta se evidentieaza
foarte greu. In cazul detectarii bolii minime reziduale , anticorpii monoclonali care deceleaza mutatia
64
proteinei BRAF s-au dovedit a fi foarte folositori. 9 In ciuda faptului ca necesita validarea, datele
preliminare sugereaza inalta specificitate si sensibilitate a acestor markeri pentru LCP. Majoritatea
cazurilor de LCP au evidentiata mutatia genelor lanturilor grele ale imunoglobulinelor (IGHV), indicand
prezenta bolii la nivelul unei celule B cu memorie.
Diferit fata de limfoamele splenice de zona marginala, nu exista o certitudine a IGHV, IGHD, IGHJ ca
fiind stereotip in LCP. 10 11 12

Stratificarea riscului:
In afara de testele diagnostice din sange si biopsia medulara cu trepan, pentru stadializare se va completa
cu hemoleucograma completa cu formula leucocitara, reticulocite, biochimie renala si hepatica,
imunoglobuline serice, Beta-2-microglobulina, teste Coombs, screening marker virali (VHC, VHB, HIV).
Este de preferat a se avea in vedere examinarea imagistica prin tomografie compterizata (CT) la
momentul diagnosticarii (pana la 10% dintre pacienti prezinta adenopatii abdominale), precum si la
recadere.13
Prognosticul negativ a fost sugerat prin gradul citopeniilor (Hgb < 10g/dl, PLT <100.000/mmc, Neu <
1000/mmc), prin prezenta adenopatiilor – acestea din urma fiind predictive pentru raspunsul slab la
tratamentul cu analogi purinici.14 Pacientii care au un raspuns complet au o supravietuire fara boala mai
lunga fata de cei care obtin un raspuns partial.15
Factorii care sunt asociati cu un prognostic nefavorabil sunt :
 Prezenta mutatiilor TP53
 Lipsa mutatiilor somatic de la nivelul genelor IGVH (apar in proportie foarte mica)
 Identificarea familiei VH4-34 (mai frecvent in LCP-varianta)

Prezenta TP53 (dar nu VH4-34) – factor de prognostic negativ in LCP-V.

Criterii pentru initierea tratamentului:
Tratamentul nu e indicat la pacientii asimtomatici. Totusi, acestia trebuie monitorizati prin anamneza
completa, examen clinic si hemoleucograma cu formula leucocitara la fiecare 3-6 luni. Spre deosebire de
leucemia limfatica cronica, pacientii asimtomatici, ce pot fi diagnosticati intamplator sunt rari, in practica
majoritatea necesita tratament in scurt timp de la diagnosticare (din cauza simtomatologiei sau a
citopeniilor).
Initierea tratamentului se face la cei care prezinta splenomegalie voluminoasa sau progresiva
simptomatica, citopenii, infectii severe sau recurente si simptome sistemice.
Exista mai multe tipuri de tratamente folosite in LCP:
1. Analogi purinici
2. Interferon alfa
3. Splenectomia
4. Transplant allogenic de celule stem
5. Tratament suportiv

Atentie:
- medicamentele marcate cu * sunt aprobate in Romania, dar nu sunt rambursate de catre CNAS
pentru aceasta indicatie.
65
 - medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate in Europa pentru indicatia LLC.

1. Prima linie de tratament - Analogi purinici:

 Cladribina si Pentostatin*
- Recomandate pacientilor simptomatici, tineri si fit.
- Cladribina induce raspuns durabil, dar nesustinut la 87-100% pacienti, inclusive RC (raspuns
complet) la 85-91% dupa un singur ciclu de tratament. 16 Acesta este administrat in piv continua
0,09mg/kg timp de 5-7 zile sau sub forma de piv de 2 ore doza de 0,12-0.14 mg/kg 5-7 zile. Se
mai poate administra in doza de 0,12-0,15mg/kg in piv de 2 ore o data pe saptamana timp de 6
cicluri. Aceste tipuri de administrari au aceeasi rata de RC si RG (raspuns general) in ambele
tipuri.
- Chiar daca e administrat saptamanal, studiile randomizate nu au arata o scadere a procentului de
infectii recurente sau de toxicitate hematologica.17 18
- Rezultate similare au fost evidentiate la administrarea subcutanata a medicamentului.19
- In cazul administrarii subcutanate, doza este de 0,1mg/kg/zi timp de 5-7 zile sau de 0,14mg/kg/zi
timp de 5 zile sub forma unei cure unice de tratament.
- Pentostatinul* induce o rata crescuta a RC de lunga durata, similar cu Cladribinul. Daca Cl
creatinina este peste 60ml/min (normal), doza este de 4 mg/mp iv o data la doua saptamani pana la
obtinerea RC, plus 1-2 injectii de consolidare. La 8-9 cure de tratament, de regula se vor
normaliza valorile hemoleucogramei si se va efectua biopsie osteomedulara pentru confirmarea
RC. Daca exista RC confirmat, atunci se vor mai administra 1-2 injectii suplimentare.
- Cladribinul si Pentostatinul* par a avea rate similare de obtinere a RC crescut, a duratei de
raspuns, a ratelor de recidiva, precum si a reactiilor adverse, dar trebuie precizat ca nu a fost
efectuata nici o comparatie directa, randomizata intre cele doua medicamente. Cladribina insa este
mai convenabila dpdv al administrarii si este mai des folosita.

66
  Interferon-alfa
- Utilizarea IFN-α este limitata din cauza faptului ca Pentostatinul si Cladribina au rata foarte mare
de remisiune si durabila.
- Poate fi utilizat in perioada sarcinii, la cei cu neutropenie severa (neu < 200/mmc) pentru
determinarea cresterii valorilor neutrofilelor inaintea tratamentului cu analogi nucleozidici.

Consolidarea cu Rituximab* poate fi luata in considerare in caz de raspuns partial

Evaluarea raspunsului
Conform Consensus Resolution sunt definite criteriile in vederea evaluarii raspunsului la tratament:
 Se va efectua examen clinic complet, hemoleucograma complete cu formula leucocitara, biopsie
osteomedulara, Rx thoracic, ecografie abdominal sau CT abdominal – toate acestea in vederea
evaluarii raspunsului.
 Pentru a avea raspuns complet (RC) trebuie sa se evidentieze morfologic disparitia celulelor
paroase din sangele periferic si in aspiratul medular sau probele de biopsie, precum si
normalizarea oricari oraganomegalii sau citopenii. IFT sange periferic sau MO nu este necesara.
 Raspunsul partial (RP) este definit prin normalizarea HLG, plus reducerea cu minim 50% a
organomegaliei si a celulelor paroase in MO si <5% celulele paroase circulante. Oricare altfel de
rezultate semnifica lipsa raspunsului.
 Pentru a evalua raspunsului trebuie sa fie realizat la 4-6 luni de la tratamentul cu Cladribin si dupa
8-9 cure cu Pentostatin.
 Orice modificare la nivelul HLG in legatura cu detectia celulelor paroase in sange periferic sau
MO semnifica Recidiva.
67
Criteriile de raspuns pentru leukemia cu celule paroase

  Definirea categoriilor de raspuns 

Raspuns Fara celule paroase in sangele periferic sau aspirat medular sau g\fragmente bioptice, normalizarea
complet organomegaliilor si valorilor hemogramei

Raspuns Normalizarea valorilor hemogramei si scaderea cu minim 50% a organomegaliilor si a celulelor paroase
parţial  din maduva si sub 5% celule paroase circulante

Orice agravare a valorilor hemogramei in legatura cu identificarea celulelor paroase in sangele periferic
Recǎdere si/sau aspirat medular si/sau biopsie medulara si/sau cresterea splenomegaliei

Boala refractara la analogi purinici sau boala recidivata:

Boala recidivata:
a. Reluare cu succes tratament cu Cladribina sau Pentostatin* daca recidiva apare la 12-18 luni20

Terapia alternativa cu analogi nucleozidici se foloseste in recaderea timpurie din primii 2 ani de
tratament de linia intai. RC are o rata mai scazuta cu fiecare ciclu efectuat , dar durata acestuia
poate sa fie similiara ca cea dupa prima, a doua sau a treia linie de tratament.21
b. Administrarea Rituximab* in 4-8 doze a cate 375 mg/mp saptamanal piv se utilizeaza la pacientii
cu recadere timpurie.22 23 24

Rituximab in monoterapie este inferior analogilor purinici, acesta nefiind de electie in cazul
pacientilor recazuti.
c. Se considera ca se pot obtine rate mai bune in cazut asocierii Rituximab* – Cladribina sau
Rituximab* – Pentostatin*, decat analog purinic in monoterapie.25 26

Chiar daca rata de raspuns este mai ridicata la asocierea analogilor purinici cu rituximab,
toxicitatea este crescuta in comparatie cu cea aparuta in cazul administrarii secventiale.27
d. Orice studiu clinic nou aparut care utilizeaza agenti terapeutici de generatie noua, este sansa
pacientilor refractari la terapia cu analogi purinici, acestia necesintand includerea lor in studii.

68
  Fludarabina:
- 40mg/mp oral 5 zile consecutive + Rituximab* 375mg/mp Z1 la 28 zile, timp de 4 cicluri se poate
lua in considerare la pacientii recazuti sau refractari la tratatamentul cu Cladribina. La 14 din 15
pacienti urmariti minim 35luni s-a observant o supravietuire fara progresie a bolii la 5 ani (SFP) la
89%, supravietuire generala la 83% si recidiva la 7%.28

 Bendamustina*:
- Asociat cu Rituximab (70-90mg/mp + R) este optiune terapeutica pentru LCP multiplu
recazuta/refractara sau la pacientii cu LCP dupa esecul terapiilor standard.

 Alte medicamente:
- Moxetumomab pasudotox* (imunotoxina recombinata anti-CD22): Rata de SG de 86%, RC de
46%29 - nu e aprobat in Europa, recent aprobat de FDA
- Vemurafenib* (inhibitor BRAF V600E): scaderea rapida a splenomegaliei, cresterea nr de
trombocite, normalizarea Hgb si leucocitelor – nu se cunosc dozele – studiu multicentric de faza ll
in curs de desfasurare

69
- Ibrutinib* se ia in considerare utilizarea lui in contextul LCP recazute, datorita activitatii dovedita
in vitro asupra celulor paroase30

 Splenectomia:
- Recomandata pacientilor cu splenomegalie masiva rezistenta la tratament (>10cm sub RCS) si
infiltrare MO redusa. Se observa SG 60-100% 31, iar ulterior pacientii raspund mai bine la
chimioterapie
- Recomandata in sarcina cand este prezenta splenomegalie progresiva, la cei refractari la agenti
nucleozidici si IFN-a
- Se recomanda vaccinarea contra Haemophilus Influenza si Pneumoccocus inainte de
splenectomizare.
 Transplantul allogenic de celule stem
- Reprezinta o posibila indicatie la pacientii cu LCP tineri,care au avut tratament anterior agresiv,
care au avut recaderi multiple si sunt refractari la analogi purinici si rituximab*
Situatii speciale:
 In sarcina: tratamentul se va initia numai in cazuri extreme,

70
 - tratamentul de electie in acest caz fiind Interferon – alfa ofera risc mic de
complicatii, iar dezvoltarea copilului nu va fi afectata.
- Se mai poate efectua splenectomia, daca administrarea de IFN-alfa nu are efect,
mai ales cand sarcina este in stadiu precoce.
- Nu se recomanda administrarea Rituximab* sau Cladribin datorita efectelor
teratogene.

Tratamentul suportiv:
- Profilaxie cu Cotrimoxazol 960mg si Aciclovir 200mg de 3 ori/sapt (prevenire infectii cu herpes
si pneumocystis
- Nu se va utiliza factor de crestere granulocitar de rutina consecutiv administrarii de cladribin la
cei cu neutropenie severa, dar se va lua in considerare utilizarea in cazuri de infectii cu risc vital.
- Se vor administra produse de sange irradiate

Bibliografie

Ferlay J Steliarova-Foucher E Lortet-Tieulent Jet al. . Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40
countries in 2012. Eur J Cancer 2013; 49: 1374–1403
2
Morton LM Wang SS Devesa SSet al. . Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992–2001.
Blood 2006; 107: 265–276.
3
Grever MR Blachly JS Andritsos LA. Hairy cell leukemia: update on molecular profiling and therapeutic advances. Blood
Rev 2014; 28: 197–203.
4
Del Giudice I Matutes E Morilla Ret al. . The diagnostic value of CD123 in B-cell disorders with hairy or villous
lymphocytes. Haematologica 2004; 89: 303–308.
5
Matutes E. Immunophenotyping and differential diagnosis of hairy cell leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 2006; 20:
1051–1063.
6
Pillai V Pozdnyakova O Charest Ket al. . CD200 flow cytometric assessment and semiquantitative immunohistochemical
staining distinguishes hairy cell leukemia from hairy cell leukemia-variant and other B-cell lymphoproliferative disorders. Am
J Clin Pathol 2013; 140: 536–543.
7
Tiacci E Trifonov V Schiavoni Get al. . BRAF mutations in hairy cell leukemia. N Engl J Med 2011; 364: 2305–2315.
8
Hockley SL Else M Morilla Aet al. . The prognostic impact of clinical and molecular features in hairy cell leukaemia variant
and splenic marginal zone lymphoma . Br J Haematol 2012; 158: 347–354
9
Andrulis M Penzel R Weichert Wet al. . Application of a BRAF V600E mutation-specific antibody for the diagnosis of hairy
cell leukemia. Am J Surg Pathol 2012; 36: 1796–1800.
10
Hockley SL Giannouli S Morilla Aet al. . Insight into the molecular pathogenesis of hairy cell leukaemia, hairy cell
leukaemia variant and splenic marginal zone lymphoma provided by the analysis of their IGH rearrangements and somatic
hypermutation patterns. Br J Haematol 2010; 148: 666–669.
Google ScholarCrossrefPubMed
11
Forconi F Sozzi E Cencini Eet al. . Hairy cell leukemias with unmutated IGHV genes define the minor subset refractory to
single-agent cladribine and with more aggressive behaviour. Blood 2009; 114: 4696–4702.
Google ScholarCrossrefPubMed
12
Arons E Suntum T Stetler-Stevenson M Kreitman RJ. VH4–34+ hairy cell leukemia, a new variant with poor prognosis
despite standard therapy. Blood 2009; 114: 4687–4695.
13
Mercieca J Puga M Matutes Eet al. . Incidence and significance of abdominal lymphadenopathy in hairy cell leukaemia.
Leuk Lymphoma 1994; 14(Suppl. 1): 79–83.
14
Mercieca J Matutes E Emmett Eet al. . 2-chlordeoxyadenosine in the treatment of hairy cell leukaemia: differences in
response in patients with and without abdominal lymphadenopathy. Br J Haematol 1996; 93: 409–411.
15
Else M Dearden CE Matutes Eet al. . Long-term follow-up of 233 patients with hairy cell leukaemia, treated initially with
pentostatin or cladribine, at a median of 16 years from diagnosis. Br J Haematol 2009; 145: 733–740.
16
Saven A Burian C Koziol JA Piro LD. Long-term follow-up of patients with hairy cell leukemia after cladribine treatment.
Blood 1998; 92: 1918–1926.
17
Zenhäusern R Schmitz SF Solenthaler Met al. . Randomized trial of daily versus weekly administration of 2-
chlorodeoxyadenosine in patients with hairy cell leukemia: a multicenter phase III trial (SAKK 32/98). Leuk Lymphoma
2009; 50: 1501–1511.

71
18
von Rohr A Schmitz SF Tichelli Aet al. . Treatment of hairy cell leukemia with cladribine (2-chlorodeoxyadenosine) by
subcutaneous bolus injection: a phase II study. Ann Oncol 2002; 13: 1641–1649.
19
Lauria F Cencini E Forconi F. Alternative methods of cladribine administration. Leuk Lymphoma 2011; 52(Suppl. 2): 34–
37.
20
Naik RR Saven A. My treatment approach to hairy cell leukemia. Mayo Clin Proc 2012; 87: 67–76.
21
Zinzani PL Pellegrini C Stefoni Vet al. . Hairy cell leukemia: evaluation of the long-term outcome in 121 patients. Cancer
2010; 116: 4788–4792.
22
Hagberg H Lundholm L. Rituximab, a chimaeric anti-CD20 monoclonal antibody in the treatment of hairy cell leukaemia.
Br J Haematol 2001; 115: 609–611.
23
Nieva J Bethel K Saven A. Phase 2 study of rituximab in the treatment of cladribine-failed patients with hairy cell leukemia.
Blood 2003; 102: 810–813.
24
Forconi F Toraldo F Sozzi Eet al. . Complete molecular remission induced by concomitant cladribine--rituximab treatment
in a case of multi-resistant hairy cell leukemia. Leuk Lymphoma 2007; 48: 2441–2443.
25
Else M Dearden CE Matutes Eet al. . Rituximab with pentostatin or cladribine: an effective combination treatment for hairy
cell leukemia after disease recurrence. Leuk Lymphoma 2011; 52(Suppl. 2): 75–78.
26
Ravandi F O'Brien S Jorgensen Jet al. . Phase 2 study of cladribine followed by rituximab in patients with hairy cell
leukemia. Blood 2011; 118: 3818–3823.
27
Else M Osuji N Forconi Fet al. . The role of rituximab in combination with pentostatin or cladribine for the treatment of
recurrent/refractory hairy cell leukemia. Cancer 2007; 110: 2240–2247.
28
Gerrie AS Zypchen LN Connors JM. Fludarabine and rituximab for relapsed or refractory hairy cell leukemia. Blood 2012;
119: 1988–1991.
29
Kreitman RJ Tallman MS Robak Tet al. . Phase I trial of anti-CD22 recombinant immunotoxin moxetumomab pasudotox
(CAT-8015 or HA22) in patients with hairy cell leukemia. J Clin Oncol 2012; 30: 1822–1828.
30
Sivina M Kreitman RJ Arons Eet al. . The bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib (PCI-32765) blocks hairy cell
leukaemia survival, proliferation and B cell receptor signalling: a new therapeutic approach. Br J Haematol 2014; 166: 177–
188.
31
Habermann TM Rai K. Historical treatments of in hairy cell leukemia, splenectomy and interferon: past and current uses.
Leuk Lymphoma 2011; 52(Suppl. 2): 18–20.

72
ANEXA NR. 7

LEUCEMIA LIMFOCITARA CU CELULE MARI GRANULARE (LGL)

DEFINITIE
Leucemia limfocitara cu celule mari granulare (LGL) este cauzata de o proliferare a celulelor T
citotoxice, fiind caracterizata clinic prin neutropenie, anemie si/sau trombocitopenie si o limfocitoza
moderata. Aceasta implica invazia tisulara a maduvei hematolgene, splinei si ficatului.

EPIDEMIOLOGIE
Poate sa apara in asociere cu multiple boli autoimune, cel mai frecvent poliartrita reumatoida. In
majoritatea cazurilor, are o evolutie indolenta. In America de Nord si Europa, LGL reprezinta 2-5%, pe
cand in Asia 5-6%. Intr-un registru german, LGL este raportat ca fiind prezent la 0,72 cazuri la 1milion
de invidizi pe an1, iar in registrul American s-au evidentiat ca existand 0,2 cazuri la 1 milion de persoane
pe an2

PATOGENIE
In LGL, subsetul limfocitar este distinct morfologic, fiind mai mare decat majoritatea limfocitelor
circulante si avand granulatii azurofile cu continut bogat in hidrolaze acide. Acestea cuprind 10-15% din
celulele mononucleate din sangele periferic normal. Granulocite limfocitare mari deriva din doua mari
linii: 85% prezinta fenotip cu celule NK, doar 15% derivand din celule T. In leucemia cu celule mari
granulare (LGL) raporturile sunt inverse:
- celule de linie T CD3+: aproximativ 85% dintre limfocitele circulante sunt CD3+, CD57+,
CD56-, reprezentand celule T citotoxice cu efect de antigen activat
- celule de linie NK CD3-: cele 15% din limfocitele granulare mari circulante sunt CD3-, CD56+.
Celule NK poseda receptori specifici complexului major de histocompatibilitate 1 denumite “
receptorul iinhibitor de tip Ig cellular killer (KIR)” si “receptorul de activare al celulelor killer
(KAR)”. Interactiunile dintre acesti receptori si moleculele MCH cls l asupra celulelor tinta pot
inhiba sau active citotoxicitatea mediate de celula NK
LGL poate fi impartita in 2 categorii:
- Leucemia cronica T (85%)si limfocitoza cu celule NK (10%), care sunt similar din punct de
vedere al evolutiei bolii (indolente) , caracterizate prin boli autoimmune si citopenii.3
- leucemia cu limfocite mari granulare NK agresiva (5%) este o boala foarte rara, legata de infectia
cu virus Ebstein Barr, observata mai ales la populatia asiatica tanara.4 5
LGL este asociata cu o supravietuire globala medie intre 9-10 ani6

Expansionarea clonei LGL provine din stimularea cronica antigenic sustinuta de interleukina-15 si
semnalului citokinic al factorului de crestere derivate din trombocite. Aceste celule leucemice sunt
rezistente la apoptoza, datorita activarii constitutive a cailor Jak/STAT, MapK, Pi3k-Akt, RasRaf-1,
MEK1/ERK, sfingolipide si NFkB. Activarea constitutive Stat3 este marca acestei boli limfoproliferative,
evidentiindu-se la 40-70% dintre pacienti. Cateva mutatii somatice, incluzand Stat3, Stat5b si factorul de
necroza tumarla alfa-indus al proteinei 3, au fost evidentiate in dezvoltarea LGL. 10% din pacientii
decedeaza chiar daca aceasta este o boala indolenta, din cauza infectiilor severe recurente.4
Cauzele care duc la aparitia LGL nu sunt cunoscute, dar e important de inteles faptul ca nu este o boala
ereditara.

73
Factorii de risc:
- varsta: mai des intalnita LGL la pacientii varstnici, doar 1 din 5 pacienti sub 50 ani sunt
diagnosticati cu LGL
- prezenta unei gene denumite STAT-3 este anormala la pacientii cu LGL, nefiind inca cunoscut
daca este cauza declansatoare de LGL.
- mediul: majoritatea LGL se dezvolta la persoane care sufera de boliautoimune precum poliartrita
reumatoida (de asemenea, evidentiindu-se la LES, Sdr Sjogren, tiroidita autoimuna,
coagulopatii,vasculite, crioglobulinemii), astfel este sugerat faptul ca suprastimularea sistemului
imun poate fi o cauza de a dezvolta LGL. A mai fost raportat faptul ca prezenta hipertensiunii
pulmonare in artera pulmonara este considerate o vasculopatie cu disfunctie endoteliala care este
asociata cu LGL.7

TABLOU CLINIC
Semne si simptome:
- Infectii recurente cauzate de neutropenie severa, acestea putand fi amenintatoare de viata; cele
mai frecvente infectii sunt intalnite la nivelul tegumentelor, orofaringelui, si perirectal, afectand
pacientii intr-un procent de 15-39%; infectiile severe amenintatoare de viata le intalnim la 5-10%
- Anemia care duce la fatigabilitate si astenie fizica marcata, dispnee, dependent de transfuzie cu
produse sangvine este evidentiata la 6-22% dintre pacienti, aplazia survenind in 8-19% dintre
cazuri.
- Trombocitopenia este mai rar dezvoltata, fiind prezenta la mai putin de 20% dintre pacienti
- Aproape 25% diintre pacienti prezinta splenomegalie care poate cauza dureri abdominal la nivelul
hipocondrului stang, mai ales dupa ingestie de alimente

74
 - Spre deosebire de alte boli maligne hematologice, in mod normal nu exista hepatomegalie si
adenomegalii.
- Ulceratii aftoase bucale sunt frecvent observate
Pe langa bolile autoimune associate, anemia, infectiile cauzate de neutropenia severe persistent, putem
observa in 5-10% dintre cazuri hipogamaglobulinemie8
DIAGNOSTIC:
- Examen morfologic
- Examen imunofenotipic
- Evidentierea clonalitatii

 Morfologic:

Limfocite de dimensiuni mari ( 15-18mcm), citoplasma abundenta cu granulatii tipice azurofile, nucleu
rotund sau reniform cu cromatina matura.
Doar in 40-50% cazuri, limfocitoza poate sa existe la momentul diagnosticului. Clinicienii si morfologii
trebuie sa fie atenti la frotiul de sange periferic pentru a-l corela cu clinica pacientilor. Intre celulele LGL
si celee normale nu se poate face o diferentiere optica.
 Imunofenotipic:

Subtipul LGL-T cel mai predominant, care prezinta CD3+, CD8+, CD57+, pe cand LGL-NK exprima
CD3-, CD8+, CD16+, CD56+.9 Celulele din LGL pot exprima marker de celule NK citotoxice care
exprima CD16 (80%) si CD57 (100%), precum si receptori NK , imunoglobuline-like killer si
CD94/NKG2. CD122 corespunde la lanturile comune ale receptorilor de IL-2 si IL-15. CD3+/CD56+
LGL-T au o evolutie mai agresiva asociata cu mutatia Stat5. 10 11 Un subset mai rar intalnit este cel CD4+
cu sau fara asocierea CD8, pacientii care prezinta acest subset, ramanand de cele mai multe ori
asimptomatici. Clona LGL poate prolifera din cauza citomegalovirus 12 13 precum si asocierea cu mutatia
Stat5b.14
Fenotipul pentru LGL-NK este caracterizat astfel:
15
CD2+/sCD3-/CD3e+/TCRαβ-/CD4-/CD8+/CD16+/CD56+ Clonalitatea LGL-NK este greu de evaluat,
deoarece aceste celule nu exprima TCR. Expresia restrictionata a izoformelor de activare ale receptorului
imunoglobulinelor killer a fost folosita ca un marker surogat pentru expansiunea monoclonala.16 17
Atunci cand, din cauza panctiopeniei, numarului scazut de limfocite sau absenta dovedita a clonalitatii,
nu se poate efectua diagnosticul, se va utiliza obligatoriu biopsia osteomedulara cu examen
imunohistochimic. Majoritatea pacientilor prezinta infiltrare medulara formata din mici grupuri de
limfocite granulare mari localizate in sinusoide. Sunt greu de identificat diin cauza faptului ca mimeaza
precursorii granulocitari sau monocitari, astfel este nevoie de testele imunohistochimice. Grupuri de 8
celule CD81+/TiA-1 sau de 6 limfocite B1+ granzime sunt considerate a fi caracteristici histopatologice
regasite in LGL.

TRATAMENT
- In 60% dintre cazuri este necesar initierea tratamentului
- Este recomandat initierea tratamentului la pacientii care prezinta infectii recurente frecvente,
anemie asociate cu neutropenie severa <500neutrofile/mmc, sau neutropenie moderata intre 500-
1000/mmc si cu boli autoimmune care necesita tratament.18

75
 - Chiar daca nu este considerată o boala hematologica vindecabila, de cele mai multe ori, pacientii
obtin un raspun bun la tratament
- Cei mai multi pacienti au parte de o supravietuire indelungata, cu o calitate buna a vietii
o Imunosupresoarele – reduc activitate sistemului imun (methotrexat, ciclofosfamida,
ciclosporina A)
o Inhibitori de analogi purinici (fludarabina, cladribina, pentostatin) – reduc numarul de
limfocite
o Splenectomie – daca tratamentul administrat nu are eficienta, mentinandu-se
splenomegalia
o Noi terapii specific bazate pe inhibitori de Jak/Stat sau inhibitori de cytokine sunt in studii,
asteptandu-se rezultate promitatoare.

 Terapia de prima linie se bazeaza pe agenti orali imunosupresori precum:

- Methotrexatul (10mg/mp/sapt) sau
- Ciclofosfamida (100mg/zi) sau
- Ciclosporina A (3mg/kg/zi)

Pana la verificarea raspunsului , pacientii trebuie sa fie tratati minim 4 luni. Eficienta tratamentului este
relatata in cateva studii retrospective, dar sunt putine trialuri valabile. MTX si Ciclofosfamida sunt
principalele imunosupresoare folosite in tratamentul LGL. Rata de raspuns global nu depaseste 35%.
Analiza de secventiere profunda a clonelor LGL reziduale dezvaluie faptul ca ciclofosfamida poate
eradica clonele LGL, oferind un raspuns durabil, pe cand MTX si Ciclosporina A sunt asociate cu
persistenta clonelor leucemice. Un trial clinic randomizat important este in desfasurare in Franta
(NCT01976182) care investigheaza tratamentul de prima linie cu MTX vs cel cu ciclofosfamida, in urma
caruia se va demonstra eficacitatea cea mai mare a unei dintre ele in tratamentul LGL. Daca este prezenta
anemia, Ciclosporina A este preferata ca fiind de prima sau a doua linie 19, mai ales in cazul aplaziei pure
de linie rosie. In urma tratamentului LGL cu aceste 3 imunosupresoare, raspunsul clinic este obtinut, dar
recaderea este frecventa din cauza persistentei clonei leucemice.

 Tratamentul de linia a doua:

- Analogi purinici (Fludarabina, cladribina, deoxycoformicin** si bendamustina*) pot fi propuse in
cazul recaderii sau in caz de boala refractara la prima linie de tratament. Aceste molecule au fost
raportate ca avand un raspuns promitator (raspuns global de aprox 79%), in cazul catorva
pacienti.20
76
 - Polichimioterapia bazata CHOP-like (ciclofosfamida, doxorubicin, vincristin, prednisone) sau
terapiile continand citarabina sunt ineficiente si toxice la pacientii cu LGL cronica. Aceste
tratamente pot fi propuse in cazul cazurilor de LGL agresive. In cazul LGL refractare la terapiile
anterioare, allotransplantul de celule stem poate fi luat in considerare. Intr-o serie de 15 pacienti
care au primit auto sau allotransplant de celule stem, la 6 pacienti a fost pastrat raspunsul complet
dupa transplant.21
- Alemtuzumab* a fost propus la bolile refractare in serii limitate, cu o rata de raspuns globala de
60%, dar toxicitatea si disponibiliatea acestuia fiind limitata in utilizare.22
- Rituximabul*, anticorp monoclonal anti CD20, a fost utilizat paradoxal la pacientii care prezentau
in acelasi timp poliartrita reumatoida si LGL cu un raspuns aparent.

 Splenectomia poate fi propusa in cazul splenomegaliei simptomatice asociate sau nu cu citopenie,

cu o rata de raspuns globala de 56%, dar raspunsul sustinut este frecvent.23
 Terapii noi:

Un trial de faza 2 care utilizeaza inhibitor de farnesiltransferaza, tipifarnib (Zarnestra), a inrolat un total
de 8 pacienti. Rationamemtul pentru acest trail a fost bazat pe datele preclinice care au evidentiat faptul
ca Ras activate constitutional este o cale de supravietuire in LGL. 24 Cu toate acestea, nu a fost observat un
raspuns hematologic, dar au fost evidentiate de scaderea a limfocitelor granulare mari in sange si in
maduva hematogena, imbunatatirea hematopoiezei si cresterea coloniilor hematopoietice in vitro. A fost
remarcata imbunatatirea in hipertensiunea pulmonara a unui pacient.25

77
Bibliografie

Dinmohamed AG, Brink M, Visser O, et al. Population-based analyses among 184 patients diagnosed with large granular
lymphocyte leukemia in the Netherlands between 2001 and 2013. Leukemia. 2016;30:1449-1451. Google Scholar
2
Shah MV, Hook CC, Call TG, et al. A population-based study of large granular lymphocyte leukemia. Blood Cancer J.
2016;6:e455. Google Scholar
3
 Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid
neoplasms. Blood. 2016;127:2375-2390. Medline, Google Scholar
4
Imamura N, Kuramoto A. Effect of splenectomy in aggressive large granular lymphocyte leukaemia. Br J Haematol.
1988;69:577-578. Google ScholarView Full Reference List
5
Suzuki R, Suzumiya J, Nakamura S, et al. Aggressive natural killer-cell leukemia revisited: large granular lymphocyte
leukemia of cytotoxic NK cells. Leukemia. 2004;18:763-770. Google Scholar
6
Shah MV, Hook CC, Call TG, et al. A population-based study of large granular lymphocyte leukemia. Blood Cancer J.
2016;6:e455. Google Scholar
7
Zhang R, Shah MV, Loughran TP. The root of many evils: indolent large granular lymphocyte leukaemia and associated
disorders. Hematol Oncol. 2010;28:105-117. Google Scholar

78
8
Viny AD, Lichtin A, Pohlman B, et al. Chronic B-cell dyscrasias are an important clinical feature of T-LGL leukemia. Leuk
Lymphoma. 2008;49:932-938. Google Scholar
9
Lamy T, Moignet A, Loughran TP. LGL leukemia: from pathogenesis to treatment. Blood. 2017;129:1082-1094. Google
Scholar
10
Rajala HLM, Eldfors S, Kuusanmäki H, et al. Discovery of somatic STAT5b mutations in large granular lymphocytic
leukemia. Blood. 2013;121:4541-4550. Google Scholar
11
Gentile TC, Uner AH, Hutchison RE, et al. CD3+, CD56+ aggressive variant of large granular lymphocyte leukemia. Blood.
1994;84:2315-2321. Medline, Google Scholar
12
Garrido P, Ruiz-Cabello F, Bárcena P, et al. Monoclonal TCR-Vbeta13.1+/CD4+/NKa+/CD8-/+dim T-LGL lymphocytosis:
evidence for an antigen-driven chronic T-cell stimulation origin. Blood. 2007;109:4890-4898. Google Scholar
13
Rodríguez-Caballero A, García-Montero AC, Bárcena P, et al. Expanded cells in monoclonal TCR-
alphabeta+/CD4+/NKa+/CD8-/+dim T-LGL lymphocytosis recognize hCMV antigens. Blood. 2008;112:4609-4616. Google
Scholar
14
Andersson E, Tanahashi T, Sekiguchi N, et al. High incidence of activating STAT5B mutations in CD4-positive T-cell large
granular lymphocyte leukemia. Blood. 2016;28:2465-2468. Google Scholar
15
Semenzato G, Zambello R, Starkebaum G, et al. The lymphoproliferative disease of granular lymphocytes: updated criteria
for diagnosis. Blood. 1997;89:256-260. Google Scholar
16
Zambello R, Falco M, Della Chiesa M, et al. Expression and function of KIR and natural cytotoxicity receptors in NK-type
lymphoproliferative diseases of granular lymphocytes. Blood. 2003;102:1797-1805. Google Scholar
17
Scquizzato E, Teramo A, Miorin M, et al. Genotypic evaluation of killer immunoglobulin-like receptors in NK-type
lymphoproliferative disease of granular lymphocytes. Leukemia. 2007;21:1060-1069. Google Scholar
18
Lamy T, Loughran TP. How I treat LGL leukemia. Blood. 2011;117:2764-2774. Google Scholar
19
Go RS, Tefferi A, Li CY, Lust JA, Phyliky RL. Lymphoproliferative disease of granular T lymphocytes presenting as
aplastic anemia. Blood. 2000;96:3644-3646. Google Scholar
20
Zaja F, Baldini L, Ferreri AJ, et al. Bendamustine salvage therapy for T cell neoplasms. Ann Hematol. 2013;92:1249-1254.
Google Scholar
21
Marchand T, Lamy T, Finel H, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for T-cell large granular lymphocyte leukemia:
a retrospective study of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Leukemia. 2016;30:1201-1204. Google
Scholar
22
Dumitriu B, Ito S, Feng X, et al. Alemtuzumab in T-cell large granular lymphocytic leukaemia: interim results from a single-
arm, open-label, phase 2 study. Lancet Haematol. 2016;3:e22-e29. Google Scholar
23
Subbiah V, Viny AD, Rosenblatt S, Pohlman B, Lichtin A, Maciejewski JP. Outcomes of splenectomy in T-cell large
granular lymphocyte leukemia with splenomegaly and cytopenia. Exp Hematol. 2008;36:1078-1083. Google Scholar
24
Epling-Burnette PK, Bai F, Wei S, et al. ERK couples chronic survival of NK cells to constitutively activated Ras in
lymphoproliferative disease of granular lymphocytes (LDGL). Oncogene 2004;23(57):9220-9229.
25
Epling-Burnette PK, Sokol L, Chen X, et al. Clinical improvement by farnesyltransferase inhibition in NK large granular
lymphocyte leukemia associated with imbalanced NK receptor signaling. Blood 2008;112(12):4694-4698.

ANEXA NR. 8

LEUCEMIA LIMFOCITARA CRONICA / LIMFOMUL CU CELULA MICA

DEFINIȚIE:
Leucemia limfocitară cronică (LLC) / Limfomul cu celula mica / limfocitic (small lymphocyte lymphoma
– SLL) este cea mai frecventă limfoproliferare cronică. Este datorată unui defect în apoptoză (moarte
celulară programată), care determină acumularea de celule B incompetente imunologic, cu origine in
zona marginala a foliculului limfoid secundar, cu coexpresia CD5, care pot produce la un moment dat
boala, prin acumulare progresivă inițial în măduva osoasă si sange periferic, ulterior în ganglioni, splină,
eventual alte țesuturi.
 
INCIDENȚA ȘI EPIDEMIOLOGIE:
79
- boală diagnosticată frecvent la indivizi între 50-70 ani, vârsta medie la diagnostic 72 ani, extrem de
rară sub vârsta de 30 ani, 10% dintre cazuri pana in varsta de 55 ani, creștere progresivă după vârsta
de 70 ani, exponentiala dupa varsta de 80 ani. Incidenta bolii este in Europa de 4.2:100 000/an si
creste la >30:100 000/an la varsta de >80 ani.
- este de multe ori cu evoluţie indolentă, de regula 1/3 dintre pacienți nu necesita terapie, 1/3 au nevoie
de inițierea terapiei la un moment dat în timpul monitorizării, iar 1/3 necesită tratament de la
diagnostic
- riscul apariţiei LLC crește progresiv cu vârsta, este de 2 ori mai mare la bărbați decât la femei, iar
agregarea familială este întâlnită în special la rudele de gradul întâi ale pacienţilor cu LLC, riscul
fiind de 6-9 ori mai mare.
- Incidența este diferită în funcție de regiune, LLC având cea mai mare variație, de exemplu, este rar
intalnita in Asia.
 
DIAGNOSTIC:
Se utilizeaza criteriile ESMO 2016, care au la baza recomandările IWCLL (Blood, 2008).
Pentru leucemia limfocitara cronica:
· Limfocitoză monoclonală cu celule B > 5x109 /L (5.000/mmc) confirmata prin citometrie in flux cu
celulele LLC circulante cu imunofenotipul specific CD5+, CD19+, CD20+ slab, CD23+, sIg slab,
CD43+, CD79b slab, CD200+. Expresia slaba a lanturilor usoare limiteaza detectia restrictiei
lanturilor usoare cu clonalitate kappa sau lambda. Expresia CD200 este utila pentru diferentierea de
limfomul de manta, care are expresia negativa.
· frotiul de sânge periferic cu limfocite mici, mature, cu citoplasmă puţină, bazofilă, omogenă şi
nucleu dens, regulat, tahicromatic, cu cromatina condensată, fără nucleoli vizibili si cromatină
parțial agregată. Prezența „umbrelor nucleare” (Gumprecht) este caracteristică (limfocite maligne
fragile). Se descriu uneori prolimfocite - limfocite de talie mare, cu nucleu cu cromatina condensată
și nucleoli centrali proeminenți. LLC clasic prezinta până în 10% prolimfocite, LLC atipic 11-
54% prolimfocite. Leucemia prolimfocitară (LPL) se caracterizeaza prin cel puțin 55%
prolimfocite - variantă mai agresivă de boală.
Limfomul cu celulă mică / limfocitic (small lymphocytic lymphoma, SLL) este, conform ultimei
clasificari OMS, un termen care descrie boala atunci când afectarea ganglionară sau/si splenica reprezinta
elementul dominant, iar numarul de celule B clonale circulante este sub 5x10 9 /L. Diagnosticul necesita
daca este posibil confirmarea histopatologica din biopsia de ganglion.
Limfocitoza Monoclonală cu celule B (Monoclonal B cell Lymphocytosis - MBL) e definită prin
limfocitoză monoclonală cu celule B sub pragul de 5x109 /L si absenta adenopatiilor, organomegaliei,
citopeniei sau semnelor clinice.
Diagnosticul diferential se face cu limfomul de manta (cyclin D1/SOX11 pozitiv) cu CD200 negativ,
limfomul de zona marginala, folicular sau limfoplasmocitic, care au frecvent CD5 negativ, expresia slaba
CD43 si expresie variabila a CD200.
 
Investigații necesare inainte de orice tratament [III, B]:
- Anamneza şi examenul clinic al adenopatiilor superficiale, ficat, splină
- Analize de laborator ce includ hemoleucograma, LDH, bilirubină, imunoglobuline serice, test
Coombs direct
- Evaluarea infecţiilor relevante hepatita B si C, citomegalovirus (CMV), HIV, in special înainte de
începerea terapiei sau allo-transplantului cu celule stem (SCT), pentru evitarea reactivarii virale
- Analiza FISH pentru detectarea deletiei cromozomului 17 [del (17p)] care afectează expresia a
80
 proteinei tumorale p53, și în absența del (17p), analiza moleculara pentru detectarea mutației genei
TP53 (cel puțin exonii 4-10, eventual exonii 2- 11) [III, A].

Înainte de tratament sunt recomandate si următoarele examinări [III, B]:

- Biopsia / aspiratul de măduvă osoasă nu este necesară la diagnostic, însă poate fi utilă înainte de
începerea terapiei, in cazul in care limfocitoza din sangele periferic nu permite imunofenotiparea sau
in caz de citopenie fără cauză
- Analiza extinsa a aberaţiilor cromozomiale prin FISH, pentru evidentierea del(11q)
- Analiza statusului mutational al lantului greu al imunoglobulinei (IGHV) prin biologie moleculara
pentru aprecierea duratei raspunsului terapeutic
- Analiza imagistică prin computer-tomografie (CT) poate fi utila aprecierii incarcaturii tumorale dar
este mandatorie doar în trialurile clinice, iar în practica curentă poate fi utilizata in functie de
relevanta clinica, in special in cazurile de limfom cu celula mica sau in caz de simptomatologie
neexplicata de statusul clinic. [III, C] Nu se utilizeasza analiza CT pentru stadializarea clinica. La
pacienții vârstnici, ar putea fi luată în considerare ecografia abdominala.

Procedurile recomandate permit evaluarea stadializării clinice (Rai, Binet), care are relevanta prognostica.
Sunt disponibili indicatori suplimentari pentru a prezice prognosticul pacienților cu LLC, în special în
primele etape. Astfel, pacienții cu del (17p) sau cu o mutație a TP53 (~ 5% la diagnostic și până la 10% la
inițierea tratamentului) au cel mai slab prognostic, cu o durata medie de supravietuire de 2-5 ani.
Prognosticul anterior al pacienților cu del (11q) (~ 20%) a fost îmbunătățit prin chemoimmunoterapia cu
FCR (fludarabină, ciclofosfamidă și rituximab). Mai multe mutații genetice descrise recent, cum ar fi
NOTCH1, SF3B1, MYD88 sau BIRC3, pot prevedea, de asemenea, un prognostic nefavorabil în absența
deleției / mutației TP53, dar impactul lor clinic necesită investigații suplimentare [III, C]. Deoarece
clonele leucemice pot evolua, analizele de aberatii cromozomiale prin FISH și biologie moleculara pentru
TP53 ar trebui repetate înainte de administrarea recăderii [III, B].

Stadializare și încadrare pe grupe de risc (tabelul 1 si 2).

Se folosesc doua sisteme de stadializare clinica:
Stadiul Grad de risc Criterii Supravieţuirea medie (ani)

0 Scăzut Limfocitoză sânge periferic și măduvă osoasă >10

I Limfocitoză + limfoadenopatii
Intermediar >8
II Limfocitoză + splenomegalie și/sau hepatomegalie +/-
limfoadenopatii

III Limfocitoză + anemie (Hb<11 g/dl) +/- limfoadenopatii

+/- splenomegalie +/- hepatomegalie

81
IV Crescut Limfocitoză + trombocitopenie (<105/mmc) +/- anemie 6,5
+/- limfoadenopatii +/- splenomegalie +/- hepatomegalie  

Tabelul 1. Stadializarea prognostică Rai introdusă din 1975 în diagnosticul și stadializarea LLC, adaptată.
Stadiul Grad de risc Criterii Supravieţuirea medie (ani)

A Scăzut Arii limfoide implicate < 3 >10

B Intermediar Arii limfoide implicate >3 8

C Crescut Anemie și/sau trombocitopenie 6,5

Tabelul 2. Stadializarea prognostică Binet a LLC introdusă în 1981.

 
Aproximativ 50% din pacienții cu LLC prezintă un status IGHV nonmutat. Celulele LLC cu status IGVH
nonmutat au o instabilitate genetică mai ridicată, cu un risc mai mare de a obține mutații genetice
nefavorabile. Supravietuirea globala (overall survival - OS) și intervalul de timp până la intervenția prin
tratament sunt semnificativ mai scurte la acest grup de pacienți. Expresiile crescute ale CD38 și ZAP70
se corelează într-o oarecare măsură cu starea mutatiei IGHV, dar nu au un impact terapeutic și, prin
urmare, nu sunt absolut necesare, conform ESMO [III, C], insa ghidurile NCCN le recomanda a fi
efectuate inainte de tratament, impreuna cu expresia CD49f, daca statusul mutational IgHV nu este
disponibil.

EVALUAREA RASPUNSULUI TERAPEUTIC

Răspunsul complet este confirmat atunci când pacientul îndeplinește următoarele condiții: nu prezintă
semne clinice de boală cel puțin 2 luni; hemoleucograma indică peste 1.500 neutrofile, peste 100.000
trombocite, mai puțin de 2.000 limfocite per mililitru sânge periferic iar nivelul Hb trebuie să fie mai
mare de 11g/dl. În plus, pacientul este asimptomatic, nu prezintă adenopatii și/sau hepatosplenomegalie.
Examenul medular identifică sub 30% limfocite și absența nodulilor limfoizi. La acești pacienți, deși se
obține remisiunea completă, pot fi prezente criteriile pentru boală minimă reziduală pozitivă, adică peste
10-4 celule LLC (1 celula LLC la 1000 celule hematopoietice normale) în măduva osoasă sau sângele
periferic, care poate conduce la recădere într-un timp mai scurt.
Răspunsul parțial este definit atunci când se produce o reducere cu mai mult de 50% a numărului de
limfocite și/sau a hepatosplenomegaliei sau adenopatiilor. Hematologic, dacă nu sunt îndeplinite criteriile
de la răspunsul complet, sunt acceptate: o ameliorare cu 50% a numărului trombocitelor și a nivelului
hemoglobinei, excluzându-se transfuziile. Răspunsul parțial este definit și de persistența infiltratului
limfoid medular cu caracter nodular.
Boala progresivă este definită de unul dintre următoarele criterii: creștere cu mai mult de 50% a
numărului limfocitelor sau o transformare mai agresivă a tipului de infiltrat limfoid, creșterea cu mai mult
de 50% a dimensiunilor ficatului și/sau splinei sau o nouă apariție a hepatosplenomegaliei, apariția de noi
adenopatii sau creșterea dimensiunilor adenopatiilor.
Pacienții care nu ating criteriile de răspuns complet sau parțial și care nu au semne de boală agresivă sunt
definiți a avea o boală stabilă3.
Evaluarea răspunsului este unul dintre cei mai importanți predictori pentru supraviețuirea fără progresie
(PFS) și supraviețuirea globală (OS), care sunt considerați indicatori ai eficienței terapiilor. Acest lucru
este valabil indiferent de tipul de regim terapeutic sau linia de tratament. În 2016, analiza bolii minime
reziduale (BMR) a fost validată de către EMA (EMA 2015 Guidance on MRD
(:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2016/02/WC500201945.
82
pdf) ca surogat pentru PFS si OS. Se recomanda analiza BMR la pacientii cu raspuns complet, prin
citometrie in flux sau biologie moleculara conform standardelor ERIC cu sensibilitate de minim 10 -4.
Pacientii cu BMR negativa sunt considerati a avea cel mai bun prognostic cu riscul minim de recadere.

TRATAMENT
Atentie:
- medicamentele marcate cu * sunt aprobate in Romania, dar nu sunt rambursate de catre CNAS
pentru aceasta indicatie.
- medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate in Europa pentru indicatia LLC.

Tratamentul LLC stadiul 0 Rai

Tratamentul nu este indicat, datorită evoluţiei indolente a bolii.

Tratamentul LLC stadiile I-IV Rai, A-C Binet

Stadiul scazut/intermediar. (stadiul I, II Rai sau A-B Binet)
Atitudinea terapeutică în cazul bolnavilor asimptomatici sau cu afectare minimă constă în monitorizarea
bolnavului, cu analize de laborator si examen clinic la interval de 3-12 luni (watch and wait), pentru
aprecierea progresiei indolente sau rapide. [I, A]
Inițierea tratamentului se face în momentul în care există indicații clare de boala activa [I, A]:
- Apariţia simptomelor B (febră, scădere ponderală, transpiraţii nocturne, fatigabilitate extremă)
- Complicații datorate creşterii adenopatiilor sau hepato/splenomegaliei
- Scăderea nivelului hemoglobinei (Hb) sau trombocitelor in sangele periferic prin infiltrare
medulară
- Timpul de dublare a numărului de limfocite < 6 luni (numai la pacienţii cu >30 000 limfocite/μl)
- Citopenii nonimune sau anemie autoimună şi/sau trombocitopenie cu răspuns slab la terapiile
convenţionale
Creșterea numărului de limfocite în afara altor criterii de progresie nu reprezintă criteriu de inițiere a
tratamentului.
Prezența del 17p / mutației TP53 fără alte condiții de progresie nu reprezintă criteriu de inițiere a
tratamentului.

Stadiul intermediar (II Rai sau B Binet) / avansat (III-IV Rai sau C Binet)
Pacienții cu boală avansată sau intermediară activă sunt propuși pentru inițierea terapiei după efectuarea
analizelor recomandate înainte de tratament.
Strategia de tratament este adaptată în funcție de tipul de pacient și factorii genetici de risc.

Terapia de prima linie

1. La pacienți cu deleție 17p sau mutație a p53 se recunoaște rezistența la tratamentul bazat pe
chimioterapie, astfel că opțiunea de tratament este de a depăși chimiorezistența. În prezent, se utilizează
terapiile cu inhibitori de căi de semnalizare, ibrutinib sau idelalisib*+Rituximab sau venetoclax, atât în
prima linie cât și în recădere, [V, A] iar la pacienții „fit” se poate consolida răspunsul prin allo-transplant
de celule stem, dacă sunt eligibili [III, B].
 inhibitor bruton-tirozinkinaza (BCR) - monoterapie cu Ibrutinib 420 mg/zi [V, A] pana la
progresie sau intoleranță, este prima recomandare
 Idelalisib* + Rituximab la pacienții care nu sunt adecvați pentru inhibitorii BCR, dacă se
83
 administreaza profilaxia antiinfecțioasă și se iau măsuri pentru prevenirea infecției [V, A]
 Venetoclax monoterapie la pacienții care nu sunt adecvați pentru terapia cu inhibitor BTK
[V, A]
 Venetoclax + Obinutuzumab 12 luni

Alte regimuri terapeutice recomandate:

 Alemtuzumab** +/- rituximab* [2, A]
 High dose Metilprednisolon (HDMP) + Rituximab* (R) [2, A]
 Obinutuzumab* [2, A]

2. La pacienții fără deleție 17p sau mutație a p53, terapia este orientată în funcție de statusul de fitness
al pacientului (fit = fizic activ, fără probleme majore de sănătate, funcție renală normală). Majoritatea
pacientilor întâlniți în practică se încadrează în categoria less-fit.
1. La pacienți tarați, cu comorbidități sau vârstnici (>65 ani) și considerați less-fit, trebuie să avem
ca și scop creșterea toleranței și eficacității tratamentului.
Cele mai eficiente regimuri terapeutice sunt:
 anticorpi monoclonali anti CD20 (Rituximab / Ofatumumab / Obinutuzumab) +
chlorambucil – 6 cicluri [I, A] - standard
 inhibitor bruton-tirozinkinaza (BCR) - monoterapie cu Ibrutinib 420 mg/zi [V, A] pana la
progresie sau intoleranta, aduce un beneficiu mai mare mai ales dacă sunt prezente del11q
+/- status nonmutat IGHV
 Idelalisib* + Rituximab* la pacienții care nu sunt adecvați pentru inhibitorii BCR, dacă se
administreaza profilaxia antiinfecțioasă și se iau măsuri pentru prevenirea infecției [V, A]
 Venetoclax la pacienții care nu sunt adecvați pentru terapia cu inhibitor BTK [V, A]
 BR (Bendamustina* – rituximab) – cu bendamustina 70 mg/m2 primul ciclu, escaladat la
90 mg/m2 daca este tolerat [2, A]
 Venetoclax + Obinutuzumab 12 luni
Alte regimuri terapeutice recomandate:
 High dose Metilprednisolon (HDMP) + R* [2, B]
 Rituximab* [3]
 Obinutuzumab* [2, B]
 Chlorambucil / ciclofosfamidă - atunci când ținta de răspuns urmărește o stabilizare ușoară
a progresiei bolii ca monoterapie alchilantă, și administrarea anticorpului monoclonal este
contraindicată [3]

2. La pacienții fit fără comorbidități și < 65 ani

Regimuri terapeutice recomandate:
 FCR (Fludarabina-ciclofosfamida-rituximab) considerata terapia standard, cu cea mai
mare OS [I, A] comparativ cu alte combinatii cu chimioterapie
 BR (Bendamustina* – rituximab) la pacientii cu istoric de infectii [I, B]
 Ibrutinib - poate aduce un beneficiu mai mare mai ales dacă sunt prezente del11q +/- status
nonmutat IGHV
Alte regimuri terapeutice recomandate:
 Venetoclax + Obinutuzumab 12 luni [2, B]
 Ibrutinib* + Rituximab* [2, B]
84
  CCR (Cladribrine-ciclofosfamida-rituximab) [2, B]
 PCR (Pentostatin*-ciclofosfamida-rituximab) [2, B]
 FR – nu e indicata la del 11q [2, A]
 HDMP + R* [2, B]

Terapie de menținere – Lenalidomida* – la pacienții cu status nonmutat IgHV sau del 17p/mutație TP53
și BMR între 10-4 - 10-2 sau BMR peste 10-2 după imunochimioterapie [III].

Terapia LLC refractar sau recăzut

Tratamentul se reinițiază doar la pacienții cu boală simptomatică.
Cei mai mulți pacienți primesc tratament intermitent urmat de perioade de remisiune sau boala stabilă,
care însă, sunt de regulă, de fiecare dată mai scurte după fiecare regim terapeutic, astfel că mulți pacienți
dobândesc rezistență la tratament.

Pentru pacienții cu boală refractară sau recădere precoce (sub 12-24 luni la monoterapie sau sub 24-36
luni sub imunochimioterapie) se recomandă la momentul actual includerea într-un trial clinic, sau
schimbarea regimului terapeutic cu alegerea unei terapii disponibile care includ Ibrutinib
/Idelalisib+Rituximab, sau Venetoclax+/-R, și consolidarea prin allo-transplant de celule stem dacă
pacienții sunt fit și eligibili:
 Trial clinic
 inhibitor bruton-tirozinkinaza (BCR) - monoterapie cu Ibrutinib 420 mg/zi [III, B] pana la
progresie sau intoleranta
 Venetoclax + Rituximab timp de 2 ani
 Idelalisib* + Rituximab* la pacienții care nu sunt adecvați pentru inhibitorii BCR, dacă se
administreaza profilaxia antiinfecțioasă și se iau măsuri pentru prevenirea infecției [III, B]
 Venetoclax monoterapie pana la progresie sau intoleranță la pacienții care nu sunt adecvați pentru
terapia cu inhibitor BTK [III, B]
 Altă imunochimioterapie de tip FCR-lite sau B*R 6 cicluri poate fi aleasă dacă nu este prezentă
del 17p/mutația TP53
Tratamentul secvential recomandă inhibitor BCL2 (venetoclax) după recădere la inhibitor BCR
(ibrutinib).
Se poate face consolidarea raspunsului cu allo-transplant de celule stem la pacienți fit și eligibili [V, B].

Pentru pacienții cu boală recăzută tardiv (peste 12-24 luni la monoterapie sau peste 24-36 luni sub
imunochimioterapie), se recomandă la momentul actual includerea într-un trial clinic, sau alegerea unei
terapii disponibile care include terapii inovatoare cu Ibrutinib/Idelalisib+Rituximab, sau Venetoclax+/-R
sau imunochimioterapie BR sau FCR la pacienții fit, inclusiv repetarea primului regim terapeutic.
 Trial clinic
 inhibitor bruton-tirozinkinaza (BCR) - monoterapie cu Ibrutinib 420 mg/zi [III, B] pana la
progresie sau intoleranta
 Venetoclax + Rituximab timp de 2 ani
 Idelalisib* + Rituximab* la pacienții care nu sunt adecvați pentru inhibitorii BCR, dacă se
administreaza profilaxia antiinfecțioasă și se iau măsuri pentru prevenirea infecției [III, B]
 Venetoclax monoterapie pana la progresie sau intoleranta la pacienții care nu sunt adecvați pentru
terapia cu inhibitor BTK [III, B]

85
  Repeta primul regim terapeutic, inclusiv FCR sau BR 6 cicluri, la pacientii fit și fără del
17p/mutație TP53 [III, B]

Tratamentul secvențial recomandă inhibitor BCL2 (venetoclax) dupa recădere la inhibitor BCR
(ibrutinib).

Alte regimuri terapeutice recomandate:

 Alemtuzumab** + rituximab [2, A]
 Chlorambucil + anti-CD20* - rambursat doar rituximab [2, A] – doar la pacienti less-fit fara
del 17p/mutatie TP53
 FC + Ofatumumab [2, A] – la pacienti fit, fara del 17p/mutatie TP53, raspuns superior vs FCR
 HDMP + rituximab* [2, A]
 Idelalisib* [2, A]
 Lenalidomide* + rituximab* [2, A]
 Obinutuzumab* [2, A] fara del 17p/mutatie TP53
 Ofatumumab* [2, A]
 PCR* [2, A] fara del 17p/mutatie TP53
 Venetoclax* [2, A]
 B*R + ibrutinib* [2, B] fara del 17p/mutatie TP53
 B*R + idelalisib* [2, B] fara del 17p/mutatie TP53

Terapie de menținere dupa a doua linie terapeutică – Lenalidomidă sau Ofatumumab [2, B]

Rolul transplantului de celule stem hematopoietice in LLC.

Transplantul autolog de celule stem nu este util în LLC [I, A].
Transplantul allogeneic de celule stem trebuie luat în considerare la pacienții care obțin remisiune cu
inhibitori BCR sau BCL2 după recidivă precoce de la chemoimmunoterapie și/sau cu del (17p) sau
mutația TP53. În această situație, tratamentul pe termen lung cu inhibitori este o opțiune alternativă.
Decizia ar trebui să se bazeze pe riscul de transplant și de boală (de exemplu, disponibilitatea donatorului
potrivit, vârsta și comorbiditățile pacienților și răspunsul la tratament) și preferințele pacientului, în urma
unei discuții atente asupra riscurilor și beneficiilor unui transplant alogenetic.
La pacienții care au avut eșec la mai multe linii de tratament, trebuie luat în considerare transplantul
allogeneic de celule stem [III, B].

Situatii speciale: la pacienți cu tablou clinic de limfom, sau/și fără alte opțiuni de tratament după
recădere, se poate avea în vedere și imunochimioterapia de tip limfom, cure RCVP sau RCHOP, maxim 6
cicluri.

Scheme de tratament:
CLORAMBUCIL
 Clorambucil: 10 mg/m2 pe zi zilele 1-7
                           sau
 Clorambucil: 0,3 mg/kg/zi  zilele 1–7
Repetarea ciclului se efectuează la 6 săptămâni, pentru cca 6 cicluri
Se poate asocia cu Rituximab, Ofatumumab sau Obinutuzumab, conform schemelor specifice (detaliate
86
mai jos)

RITUXIMAB
 Rituximab 375 mg/ m2/zi ziua 1 ciclul 1 si 500 mg/ m2/zi ziua1 ciclurile 2-6
Repetarea ciclului se efectuează la 4 săptămâni  pt 6 cicluri
Asocierea se poate face cu Fludarabina si Ciclofosfamida (FCR) sau Chlorambucil (R-Chl) sau
Bendamustina (BR)

 OBINUTUZUMAB
 100 mg ziua 1, 900 mg ziua 2, 1000 mg ziua 8 si ziua 15 ciclul 1, 1000 mg ziua 1 ciclurile 2-6, la
interval de 4 saptamani, in asociere cu chlorambucil 0,5 mg/kg greutate corporală în Ziua 1 şi
Ziua 15 a ciclurilor.

OFATUMUMAB
 300 mg în ziua 1 si 1000 mg în ziua 8 (ciclul 1), fiind urmată de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor
ulterioare, la intervale de 4 săptămâni
- se asociaza cu fludarabine si ciclofosfamida, similar FCR timp de până la maximum 6
cicluri, in LLC recidivata
- se asociaza cu chlorambucil 0,5 mg/kg greutate corporală în Ziua 1 şi Ziua 15 a ciclurilor,
pana la 12 cicluri, in LLC de prima linie
 300 mg pentru prima perfuzie şi 2000 mg pentru toate perfuziile ulterioare. Schema de
administrare a perfuziilor constă în 8 perfuzii consecutive săptămânale, urmate la interval de 4-5
săptămâni de 4 perfuzii lunare consecutive (adică la fiecare 4 săptămâni), in LLC refractara la
alemtuzumab si fludarabina.

FLUDARABINA
 Fludarabina 25-30 mg/ m2/zi IV sau 40 mg/ m2/zi oral zilele 1-5
Repetarea ciclului se efectuează la 4 săptămâni pentru 6 cicluri
Profilaxie: Biseptol + acyclovir (3 zile/sapt)

BENDAMUSTINA
 Bendamustina 100 mg / m2/zi IV ziua 1 si 2, la interval de 4 saptamani pt 6 cicluri
 Profilaxie: Biseptol + acyclovir (3 zile/sapt)

FCR
 Ciclofosfamida: 250 mg/ m2 IV ziua 1-3
 Fludarabina: 25 mg/ m2/zi IV sau 40 mg/ m2/zi oral zilele 1–3
 Rituximab 375 mg/ m2/zi ziua 1 ciclul 1 si 500 mg/ m2/zi ziua1 ciclurile 2-6
Repetarea ciclului se efectuează la 4 săptămâni  pt 6 cicluri
Profilaxie: Biseptol + acyclovir (3 zile/sapt)

BR
 Bendamustina 90 mg / m2/zi IV ziua 1 si 2 (a se utiliza 70 mg/m2 la peste 65 ani)
 Rituximab 375 mg/ m2/zi IV ziua 1 ciclul 1 si 500 mg/ m2/zi IV ziua 1 ciclurile 2-6
Repetarea ciclului se efectuează la 4 săptămâni  pt 6 cicluri

87
Profilaxie: Biseptol + acyclovir (3 zile/sapt)

IBRUTINIB
 420 mg / zi oral pana la progresie sau intoleranta

IDELALISIB
 150 mg x 2/zi oral pana la progresie sau intoleranta

VENETOCLAX
 400 mg/zi pana la progresie sau intoleranta; se initiaza cu 20 mg/zi si se creste progresiv in decurs
de 5 saptamani pentru evitarea sindromului de liza tumorala

VENETOCLAX + RITUXIMAB
 Venetoclax 400 mg/zi 24 luni; se initiaza cu 20 mg/zi si se creste progresiv in decurs de 5
saptamani pentru evitarea sindromului de liza tumorala
 Rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei pentru
venetoclax și a primit doza zilnică recomandată pentru venetoclax de 400 mg pentru 7 zile, si se
administreaza timp de 6 cicluri, la interval de 28 zile, 375 mg/m 2 pentru Ciclul 1 și 500 mg/m2
pentru Ciclurile 2-6.

VENETCOCLAX + OBINUTUZUMAB
 Venetoclax 400 mg/zi 24 luni; se initiaza cu 20 mg/zi si se creste progresiv in decurs de 5
saptamani pentru evitarea sindromului de liza tumorala
 Obinutuzumab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei pentru
venetoclax și a primit doza zilnică recomandată pentru venetoclax de 400 mg pentru 7 zile, și se
administrează 100 mg ziua 1, 900 mg ziua 2, 1000 mg ziua 8 și ziua 15 ciclul 1, 1000 mg ziua 1
ciclurile 2-6, la interval de 4 săptămâni.

ALEMTUZUMAB
 3 mg ziua 1, 10 mg ziua 2 si 30 mg ziua 3, apoi 30 mg x 3/saptamana pana la 12 saptamani,
injectie sc.
Profilaxie: Biseptol + acyclovir / valacyclovir (3 zile/sapt)

R-CHOP
 Rituximab 375 mg/ m2 ziua 0 sau 1
 Ciclofosfamide 750 mg/m2 i.v , ziua 1  
 Doxorubicin 50 mg/m2 i.v, ziua 1
 Vincristine 1.4 mg/m2 (max. 2.0 mg/zi), ziua 1
 Prednisone 100 mg/m2 oral, Z 1–5 (sau dexametazona echivalent)
Ciclul se repetă la 21 zile, total 6 cicluri. Dacă apar semne de neuropatie, administrarea  de vincristine se
va opri.

R-CVP
 Rituximab 375 mg/ m2 ziua 0 sau 1
 Ciclofosfamide 750 mg/m2 i.v , ziua 1  

88
  Vincristine 1.4 mg/m2 (max. 2.0 mg/zi), ziua 1
 Prednisone 100 mg/m2 oral, Z 1–5 (sau dexametazona echivalent)
Ciclul se repetă la 21 zile, total 6 cicluri. Dacă apar semne de neuropatie, administrarea  de vincristine se
va opri.

Nivelul dovezii şi gradele de recomandare (adapted from the Infectious Diseases Society of America-
United States Public Health Service Grading System)

Grade de recomandare ESMO:

Nivelul dovezii
I. Dovezi de la cel puțîn un trial mare, randomizat cu metodologie de bună calitate sau meta- analize de
trialuri randomizate bine conduse, fără heterogenitate.
II. Trialuri randomizate mici sau trialuri randomizate mare, dar cu metodologie de calitate redusă sau
meta- analize de trialuri randomizate cu metodologie de calitate redusă, cu  heterogenitate.
III. Studii de cohort prospective
IV. Studii de cohort retrospective  sau studii  case–control
V. Studii fără grup de control,  case reports, opinia experților 

Grad de recomandare 
A. Dovezi puternice despre eficacitate cu beneficii clinice substanțiale, recomandare - puternică.
B. Dovezi puternice sau moderate pentru eficacitate, dar cu beneficii clinice limitate, recomandare – în
general recomandate.
C. Dovezi insuficiente pentru eficacitate sau beneficii, dar acestea nu depășesc riscurile sau
dezavantajele  (efecte adverse, costuri, . . .), recomandare – opțională
D. Dovezi modeste împotriva eficacității sau pentru existența de efecte nedorite, recomandare – în
general nerecomandate.
E. Dovezi puternice împotriva eficacității sau pentru existența de efecte nedorite, recomandare –
niciodată recomandate.

Grade de recomandare NCCN. Categorii de dovezi și consens

Categoria 1: Pe baza dovezilor la nivel înalt, există uniforme. NCCN a consimțit că intervenția este
adecvată.
Categoria 2A: Pe baza dovezilor la nivel inferior, există un consens uniform al NCCN că intervenția este
adecvată.
Categoria 2B: Pe baza dovezilor la nivel inferior, există consensul NCCN că intervenția este adecvată.
Categoria 3: Pe baza oricărui nivel de probă, există un dezacord major al NCCN că intervenția este
adecvată.

Bibliografie

1. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Annals of
Oncology 26 (Supplement 5): v78–v84, 2015 doi:10.1093/annonc/mdv303, e-update 2017

2. NCCN Guidelines Version 3.2019

Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma
3. UpToDate

89
ANEXA NR. 9

LEUCEMIA MIELOIDĂ CRONICĂ

Introducere.
Leucemia mieloidă cronică (LMC) este hemopatia malignă caracterizată prin expansiunea predominantă
a liniei granulocitare. Aceasta rezultă din proliferarea clonală a celulelor stem hematopoietice
pluripotente (CSH). Expansiunea include, frecvent, și seriile megacariocitară, uneori monocitară,
90
eritrocitară și limfocitară. Celulele maligne sunt caracterizate prin prezența cromozomului Philadelphia,
notat Ph1 sau Ph1, și a echivalentului său biomolecular, transcriptul BCR-ABL. LMC este încadrată în
categoria neoplaziilor mieloproliferative (myeloproliferative neoplasms (MPN) în clasificarea OMS.
Sinonim cu LMC se utilizează frecvent denumirea de leucemie granulocitară cronică (LGC). European
Leukemia Net (ELN, www.leukemia-net.org) fomulează și actualizează frecvent recomandări pentru
LMC, care sunt la baza prezentului ghid.

Etiologie.
Etiologia este necunoscută. Dozele crescute de radiații ionizante sunt incriminate, constatându-se o
incidență crescută a bolii după o perioadă medie de 4 ani pentru pacienții iradiați pentru spondilita
ankilopoetică și de 11 ani pentru supraviețuitorii japonezi ai bombelor atomice. Există, de asemenea,
suspiciunea implicării în LMC a efectului leucemogen al tutunului. Nu s-a demonstrat existența unei
predispoziții familiale a bolii.
Epidemiologie.
Incidența bolii este sub 2 cazuri la 100.000 de persoane/an, și reprezintă aproximativ 15% din totalul
cazurilor de leucemie. Boala “favorizează” într-o anumită măsură sexul masculin, cu un raport
bărbați:femei de circa 1.4:1. Vârsta cea mai frecventă a pacienților la diagnostic este situată între 55 și 65
de ani. LMC este rară la copii și adolescenți, reprezentând aproximativ 3% dintre leucemiile copilului.

Evoluția naturală a LMC.

Netratată, LMC este o boală bifazică: o fază cronică (FC), cu durată medie de 3-5 ani, urmată de trecerea
la faza blastică (FB) , de leucemie acută, finală, cu durata mediană de supraviețuire de 3-9 luni. Frecvent
această fază blastică este precedată de una intermediară, faza accelerată (FA). Criteriile OMS și ELN
pentru fazele LMC sunt prezentate în tabelul 1.

Tabelul 1. Criterii de faza cronică, accelerată și blastică în LMC

FAZA OMS 2017 ELN
CRONICA    
Anomalii Prezenta genei de fuziune BCR-ABL1, fără Prezenta genei de fuziune BCR-ABL1 , fara
citogenetice criterii de fază accelerata sau blastica criterii de faza accelerata sau blastica
Sunt tolerate anomalii citogenetice aditionale la Sunt tolerate anomalii citogenetice aditionale la
  diagnostic diagnostic
ACCELERATA    
15-29% blasti sau blasti si promielocite >30%,
Blasti in P sau MO 10-19% dar cu blasti<30%

Bazofilie periferica >=20% >=20%

Trombocitopenie persistenta <100 000/mmc
independenta de tratament sau trombocitoza Trombocitopenie persistenta <100 000/mmc
Plachete persistenta >1 mil/mmc fara raspuns la tratament independenta de tratament
- Prezenta anomaliilor genetice in celulele Ph+ in
momentul diagnosticului
- Aparitia anomaliilor genetice de tip “major Aparitia anomaliilor cromozomiale clonale
Evolutie clonala route”* in celulele Ph+ pe perioada tratamentului aditionale pe perioada tratamentului
Persistenta sau cresterea L>10 000/mmc fara
Valorile leucocitelor raspuns la tratament
si dimensiunile Persistenta sau evolutia splenomegaliei fara
splinei raspuns la tratament NA

BLASTICA    
91
Blasti in P sau MO >=20% >=30%
Caracteristici Proliferare blastica extramedulara (exceptand Interesare blastica extramedulara (exceptand
definitorii aditionale splina), focare blastice mari in splina sau MO splina)
*anomalii cromozomiale de tip “major route” : al 2-lea cr. Ph, trisomie 8, izocromozom 17q, trisomie 19.

Prezentarea clinică a fazei cronice

90 pana la 95% dintre pacienții cu LMC sunt diagnosticați în faza cronică a bolii. În peste jumătate dintre
cazuri, în lumea vestică, diagnosticul este unul întâmplător, relevat de examinări sanguine de rutină,
sistematice, sau în cursul investigării altor patologii. Debutul bolii este insidios.

Simptomatologia poate include:

 astenie, fatigabilitate
 durere sternală în porțiunea inferioară
 simptome determinate de splenomegalie: jenă sau durere la nivelul hipocondrului stâng, balonare,
senzație de plenitudine/ sațietate precoce
 așa-numitele “semne generale”: scădere ponderală nedorită, transpirații, febră neinfecțioasă, sunt
rare în faza cronică a bolii.
 pot fi prezente simptome ale bolilor asociate, cum ar fi ulcerul duodenal (prin hiperhistaminemie)

Examenul clinic poate regăsi:

 paloarea cutaneo-mucoasă
 splenomegalie
 hepatomegalie
 mai rar: necroza degetelor prin obstrucții microvasculare (acronecroze), acnee, sindrom Sweet
(dermatoză acută neutrofilică).

Examinări paraclinice:
Hemograma se caracterizează în principal prin leucocitoză care poate atinge valori impresionante, de
peste 500.000/mmc. Fenomenul de leucostază apare rar chiar și la aceste valori extreme. Anemia poate fi
prezentă, este de obicei discretă. O trombocitoză poate fi prezentă în 30-50% din cazuri, dar este de
obicei la valori moderate, sub cele întâlnite în trombocitemia esențială.
Tabloul sanguin: deviere la stânga a formulei leucocitare până la blaști în sângele periferic (“mielemie
armonioasă”). Prezența bazofiliei este un semn de alarmă general pentru mieloproliferări cronice, și în
cazul LMC, numărul bazofilelor este un criteriu de încadrare în faza accelerată a bolii. Eozinofilia poate
fi uneori prezentă
Bilanțul biochimic:
 LDH sunt frecvent crescute ca urmare a unui turnover celular accelerat
 hiperuricemia este și ea o consecință a turnoverului leucocitar accelerat
 vitamina B12 serică este de obicei crescută, chiar dacă componenta funcțională poate fi scăzută.
 pseudo-hipoglicemia și/sau pseudo-hiperpotasemia pot fi prezente
 bilanțul biochimic trebuie să includă evaluarea standard a funcției renale și hepatice, care aduc
informații și depre viitoarea toleranță la tratament.

92
Aspiratul medular și medulograma. Deși diagnosticul de LMC poate fi stabilit folosind exclusiv sânge
periferic, aspiratul medular poate folosi pentru a obține material pentru morfologie medulară care să
elucideze stadiul efectiv al bolii și/sau pentru a permite realizarea unui cariotip complet.
Biopsia osteomedulară nu este utilizată în rutină.

Examenul citogenetic nu este o examinare sine qua non pentru diagnosticul pozitiv al LMC. El poate
permite descrierea unor eventuale anomalii cromozomiale adiționale (ACA) cromosomului Ph1, cu
semnificație prognostică. De asemenea, cariotipul clasic sau tehnica FISH permit diagnosticul în rarele
cazuri cu transcript atipic.

Examenul molecular este standardul de diagnostic și urmărire a pacienților cu LMC. Se investighează

expresia transcriptului BCR-ABL. În particular, se utilizează metoda PCR cantitativă cu
reverstranscripție (qRT-PCR). Se efectuează din sânge periferic și permite cuantificarea rapidă și precisă
a încărcăturii BCR-ABL.

Faza accelerată și faza blastică. Până la 10% dintre pacienții cu LMC sunt diagnosticați în faza
accelerată sau cea blastică:
- În faza accelerată (FA), din punct de vedere clinic, poate exista o agravare a stării generale, uneori
cu apariția de “semne generale”: febră, transpirații, scădere ponderală. Paraclinic, s-au formulat
diferite criterii care indică o fază accelerată, cu seminificația progresiei iminente către o fază
blastică patentă. Criteriile de fază accelerată OMS și ELN sunt prezentate în tabelul 1.
- Faza blastică (FB) reprezintă cea mai frecventă cauză de deces în LMC (criterii în tabelul 1). S.
De remarcat o discrepanță între criteriile OMS si ELN: ELN definește faza blastică de la 30%
blaști in sus, iar procentele între 15 și 29% blaști le încadrează ca fază accelerată.
Diagnosticul pozitiv. Diagnosticul de LMC este dat de prezența transcriptului BCR-ABL și/sau a
cromozomului Ph1. Asociat se regaseste leucocitoză, trombocitoză, mielemie și uneori splenomegalie.

Diagnosticul diferențial se face cu alte mieloproliferări cronice, dar prezența transcriptului BCR-
ABL tranșează diagnosticul. Faza mieloblastică a LMC este uneori greu de diferențiat față de leucemia
acută mieloidă (LAM) cu eozinofilie sau de LAM cu bazofilie. Diferențierea între puseul limfoblastic al
LMC și o leucemie acută limfoblastică (LAL) Ph+ de novo este dificilă dacă nu există un istoric
documentat de LMC.

Țintele tratamentului in LMC sunt remisiunea hematologică, citogenetică, și moleculară, cu

prezervarea unei calitati bune a vieții pacientului.

Criterii de răspuns în LMC

1. Răspunsul hematologic se evaluează prin efectuarea unei hemograme și a unei examinări citologice din
sângele periferic (tablou sanguin). El urmărește normalizarea parametrilor hematologici și dispariția
devierii la stânga de la prezentare. Criteriile de răspuns hematologic sunt prezentate în tabelul 2.

93
2. Răspunsul citogenetic nu este utilizat în mod curent, daca există posibilitatea folosirii biologiei
moleculare. Se evaluează prin efectuarea unui cariotip clasic medular sau prin FISH și urmărește
dispariția translocației (9:22). Efectuarea unui cariotip clasic este opțională, putând fi suplinită prin
efectuarea unei cuantificări BCR-ABL prin biologie moleculară.

3. Răspunsul molecular este evaluat prin biologie moleculară, prin efectuarea unei analize cantitative a
transcriptului BCR-ABL. Răspunsul molecular major (major molecular response, MMR) este definit ca
raportul BCR-ABL/ABL (sau, mai rar, altă genă control) sub 0.1%, echivalent cu un MR3. Nivelurile de
răspuns MR4, MR4.5 și MR5 se numesc răspunsuri moleculare adânci (deep MR). Ele sunt echivalente cu
un nivel al procentajului de celule potențial pozitive pentru BCR-ABL de respectiv sub 0.01%, sub
0.003% și sub 0.001%. Mai multe studii au confirmat existența unei corelații constante între răspunsul
molecular și cel citogenetic. Se consideră ca sub 1% BCR-ABL echivaleaza cu un RCyC. Recomandările
ELN pentru evaluarea răspunsului la tratament în LMC sunt sumarizate în tabelul 3.

Evaluarea tratamentului în LMC-FA. Evaluarea hemogramei se practică mai des, în funcție de

tratamentul urmat, iar cea moleculară la un interval mai scurt decât în faza cronică.

Evaluarea tratamentului în LMC-FB. Se folosesc criterii de evaluare a răspunsului la tratament similare

celor din leucemiile acute. De menționat faptul că evaluarea moleculară se efectuează preferențial din
sânge medular.

Tabel 3. Definiții ale răspunsului la tratamentul de primă linie în LMC după ELN 2020 (Hochhaus
Leukemia 2020)

Moment Rapsuns optim Avertizare Esec

la diagnostic ACA de risc înalt
ELTS risc înalt
la 3 luni BCR-ABL ≤10% BCR-ABL >10% BCR-ABL >10%
reconfirmat la 1-3
luni
la 6 luni BCR-ABL ≤1% BCR-ABL >1-10% BCR-ABL >10%
la 12 luni BCR-ABL ≤0,1% BCR-ABL >0.1-1% BCR-ABL >1%
ulterior, în orice BCR-ABL ≤0.1% BCR-ABL >0.1-1% BCR-ABL >1%
moment Pierderea BCR-ABL ACA de risc înalt
≤0.1% (MMR) Mutații asociate cu
rezistență
Pentru pacienții la care se are în vedere oprirea TKI (TFR), răspunsul optim este BCR-ABL ≤0.01% (MR4)
Schimbarea tratamentului este de evaluat dacă un MMR (BCR-ABL ≤0.1%) nu este atins în 36-48 de luni.
ELTS - EUTOS long term survival score.

94
Pierderea MMR (BCR-ABL ≤0.1%) semnifică un eșec la pacienții la care s-a oprit tratamentul (TFR)

Răspuns optim: asigură cel mai bun rezultat pe termen lung și nu există indicație pentru schimbarea tratamentului
Eșec: pacientul ar trebui să primească alt tratament, pentru a limita riscul de progresie a bolii sau de deces
Avertizare: semnifică necesitatea urmăririi la intervale mai mici a pacientului, pentru a schimba tratamentul la timp în caz de
eșec.

Opțiuni terapeutice în LMC

De la aprobarea primului inhibitor de tirozin-kinază (ITK) BCR-ABL în urmă cu peste 15 ani,
tratamentul LMC în fază cronică, accelerată sau blastică se bazează pe această clasă de substanțe.
Imatinib. Este utilizat în terapia LMC din 1999. Tratamentul cu imatinib este bine tolerat, pentru perioade
lungi de timp. Avantajele imatinibului sunt costul redus, fiind disponibile la ora actuală numeroase
produse generice, și experiența clinică mai îndelungată care arată lipsa toxicității de organ. ITK de
generația a 2-a administrate în primă linie terapeutică nu au dovedit o superioritate în rata de
supraviețuire a pacienților cu LMC în fază cronică. Având în vedere faptul că tratamentul cu imatinib este
de lungă durată, interacțiunile alimentare și cele medicamentoase ale acestui preparat sunt extrem de
relevante, recomandându-se discutarea acestora cu pacientul.
Nilotinibul și dasatinibul sunt ITK de generația a 2-a (ITK2), cu activități farmacodinamice mai mari
decât a imatinibului. Sunt aprobate in linia 1 în faza cronică, și din linia a 2-a în fază accelerată, în țara
noastră, iar dasatinibul și in faza blastică (limfoidă sau mieloidă).

Bosutinbul, ITK de generația a 2-a, este aprobat in LMC FC, FA, FB incepând cu linia a 2-a

Ponatinib. Ponatinibul este considerat un ITK de generația a 3-a. Este singurul compus activ și la
pacienții care prezintă mutația T315I, care conferă bolii rezistență la ceilalți ITK enumerați mai sus.
Ponatinibul este asociat cu efecte secundare vasculare cu fenomene tromboembolice potențial letale, cum
ar fi obliterarea vaselor sanguine la nivelul creierului, al inimii sau al extremităților care au dus inclusiv la
amputații sau la necesitatea unor intervenții de recanalizare. Medicamentul a fost aprobat cu black box
warning, însemnând monitorizarea mai atentă a acestor pacienți, care include raportarea tuturor efectelor
secundare, indiferent de severitate. Este aprobat/rambursat in țara noastră la “pacienţi cu LMC în FC, FA
sau FB, care prezintă rezistenţă la dasatinib sau nilotinib, care prezintă intoleranţă la dasatinib sau
nilotinib şi pentru care tratamentul ulterior cu imatinib nu este adecvat din punct de vedere clinic, sau
care prezintă mutaţia T315I”.

Interferonul α (IFNα) a fost tratamentul de elecție inainte de apariția ITK, și este actualmente de interes
în special la paciente în timpul sarcinii. Este rambursat în țara noastră în formele IFNα 2a și 2b, nu și în
forma pegylată, cu profil de toleranță și eficacitate mai bun. Interesul pentru acest preparat în LMC
cunoaște un reviriment în ultima perioadă, fiind în curs trialuri în asociere cu ITK.

Conduita terapeutică la pacientul cu LMC Scopul tratamentului în LMC este asigurarea unei speranțe
de viață cvasinormală cu o afectare cât mai mică a calității vieții. Rezultatele urmăresc remisiunea
hematologică, citogenetică, moleculară și, ideal, oprirea tratamentului cronic. Recomandările ELN de
urmărire și evaluare a răspunsului la tratamentul de primă linie sunt sumarizate în tabelul 3.

Alegerea primului ITK (imatinib, dasatinib, nilotinib sunt aprobate și rambursate în țara noastră ca
primă linie) este de apanajul medicului curant. ELN recomandă luarea în calcul a cost-eficienței, fiind
vorba de un tratament pe termen lung, potențial pe viață. Dintre ITK aprobați în primă linie, doar
95
imatinibul există ca generic, cu costuri incomparabil mai mici. ELN recomandă monitorizarea
răspunsului molecular la 3 luni până la obținerea unui răspuns molecular major (MR 3) și apoi la intervale
care să nu depașească 6 luni. Recomandările European Leukemia Net din 2013 pentru pentru tratamentul
de primă linie al fazei cronice și switch-ul ITK în caz de eșec sau intoleranță sunt sumarizate în tabelul 4.

Tabel 4. Recomandări terapeutice în LMC după European Leukemia Net 2013 (www/leukemia-net.org,
Baccarani Blood 2013)
Linia 1 Toți pacienții imatinib 400 mg sau
Dasatinib 100 mg sau
Nilotinib 2 x 300 mg
tiparea HLA pentru căutare de donator la
pacienți cu risc înalt sau ACA major route
Linia a 2-a Intoleranță sau toxicitate switch la alt TKI de primă linie
Eșec switch la alt TKI
tiparea HLA și căutare de donator.
Discutarea transplantului allogenic
Linia a 3-a Eșec sau intoleranță la 2 linii switch pe alt TKI sau
terapeutice transplant allogenic la pacienții eligibili
Oricând, ponatinib sau
dacă T315I transplant allogenic la pacienții eligibili sau
prezentă tratament experimental

Stop ITK

Datorită eficienței spectaculoase a ITK prin creșterea supraviețuirii, numărul pacienților pe

tratament cronic cu aceste molecule a început să crească. Astfel, în afară faptului că reprezintă un imens
succes terapeutic, tratamentul cu ITK a devenit treptat, tot mai costisitor pentru sistemele de sănătate.
Văzând numărul mare de pacienți la care boala sub tratament devine nedetectabilă (deep MR), ceea ce
poate echivala cu o vindecare, s-a pus, logic, problema întreruperii tratamentului cu ITK. Actualmente,
tratamentul cu ITK poate fi întrerupt la pacienții cu răspuns molecular profund și susținut. Studiile
realizate până în prezent au arătat că în jur de 50% dintre pacienții la care se oprește tratamenul cu ITK
rămân cu un RMM pe termen lung. Recomandările ELN 2020 pentru oprirea tratamentului cu ITK sunt
redate în tabelul 5.
Este important de reținut sindromul de abstinență care poate apărea după oprirea ITK, manifestat
prin: dureri osoase și articulare, artrită la nivelul umerilor, membrelor superioare și coloanei cervicale.
Tratamentul constă în administrarea de antiinflamatoare steroidiene sau nonsteroidiene. Simptomatologia
poate persista în medie până la 7 luni, dar remite după reintroducerea ITK în aproximativ 3 săptămâni.
Pacienții la risc pentru apariția sindromului sunt cei cu durată lungă de tratament cu ITK și cei cu istoric
de patologie osteoarticulară.

Tabelul 5 Recomandările ELN 2020 de oprire a ITK (Hochhaus Leukemia 2020).

96
Criterii obligatorii:
- Fază cronică, fără istoric de fază accelerată/blastică
- Pacient motivat cu care comunicarea este facilă/fluidă
- Acces la testare qPCR de calitate înaltă, conform scalei international, în timp real
- Acceptul pacientului de a fi monitorizat mult mai frecvent din momentul încetării terapiei: lunar
în primele 6 luni, apoi la 2 luni în următoarele 6-12 luni, apoi o dată la 3 luni

Criterii minime (oprirea tratamentului este permisă)

- Dacă pacientul se află la prima linie terapeutică, sau la a2-a linie, dacă motivul schimbării a fost
doar intoleranța
- Prezența transcripturilor BCR-ABL1 tipice, e13a2 sau e14a2
- Durata terapiei cu ITK > 5 ani (4 ani pentru ITK de generația a2-a)
- Durata răspunsului molecular profund (de la MR4 în sus) > 2 ani
- Fără istoric de eșec la tratament

Criterii optime (oprirea terapiei este de luat în considerare)

- Durata terapiei cu ITK > 5 ani
- Durata răspunsului molecular profund > 3 ani dacă MR4
- Durata răspunsului molecular profund > 2 ani dacă MR4.5

Rezistența la tratament
În funcție de momentul apariției, există rezistența primară, definită ca lipsa de răspuns inițial la
tratament, sau secundară, definită prin reapariția clonei maligne în cursul tratamentului.
Cu mijloacele terapeutice actuale, eșecul de a obține un răspuns hematologic complet în prima
linie se observă la sub 2% pacienți, iar al obținerii răspunsului citogenetic major la sub 10%.
Este utilă secvențarea domeniului tirozin-kinazic ABL, diferite mutații fiind asociate cu rezistență
la unul sau mai multi ITK. Mutația T315I este asociată cu rezistență la toți ITK disponibili în afară de
ponatinib.

Opțiuni terapeutice în caz de eșecul ITK de linia întâi.

Ideal, eșecul tratamentului de linia intâi ar trebui să fie urmat de analiza profilului mutațional al
domeniului tirozin-kinazic al genei ABL. Alegerea liniei a 2-a de ITK se va face ideal în funcție de acest
profil. Dacă nu există mutații asociate cu rezistență, alegerea de va face după statusul clinic-biologic al
pacientului, luând în considerare comorbiditățile. Pentru situații în care este decelată o mutație asociată cu
rezistență la ITK, recomandările ELN 2020 de alegere a ITK sunt sumarizate în tabelul 6. Oportunitatea
transplantului allogenic este de luat în considerare (vezi și recomandările ELN 2013 sumarizate în tabelul
4).

Tabelul 6. Recomandările ELN 2020 de alegere a ITK după profilul mutational (Hochhaus
Leukemia 2020)
T315I Ponatinib
F317L,/V/I/C, T315A Nilotinib, bosutinib sau ponatinib
V299L
Y253H, E255V/K, F359V/I/C Dasatinib, bosutinb sau ponatinib
Există date insuficiente legate de rezistența la bosutinib in vivo. Date in vitro sugerează ca mutația
E255K și, în mai mica măsură, mutația E255V, ar fi associate cu un răspuns mai slab la bosutinib.

97
Tratamentul în sarcină
Pacienților diagnosticați cu LMC li se recomandă să folosească metode contraceptive.
ITK sunt teratogeni. Sunt puține date despre evoluția sarcinilor din cursul tratamentului cu nilotinib sau
dasatinib. Este de preferat ca momentul concepției să fie amânat pâna la obținerea unui răspuns molecular
major de durată, pentru a putea întrerupe tratamentul fără risc major. În caz de sarcină dorită:
- se recomandă întreruperea ITK după ovulație.
- se contraindică ITK între săptămânile 5 - 13 după ultimul ciclu menstrual.
- la nevoie, hidroxiureea se poate administra în siguranță, în trimestrele II și III.
- în cazuri de LMC florid, în primul trimestru se poate efectua leucafereză pentru citoreducție
- interferonul este o alternativă terapeutică cu profil de siguranță acceptabil pentru embrion și făt,
putându-se administra în timpul primelor două trimestre
- în trimestrul III, dacă nu există răspuns la tratamentul cu interferon sau hydroxiuree, se poate
administra imatinib, și, în caz de lipsă de răspuns, ITK de generația a 2-a.
Monitorizarea se efectuează mai frecvent, în funcție de adâncimea răspunsului terapeutic existentă
în momentul concepției, de exemplu lunar dacă MR4 sau la 2 luni dacă MR4.5.
- reluarea tratamentului cu ITK ar trebui făcută cât mai repede post partum. Se poate opta insă, în
funcție de statusul bolii, pentru amnânarea reintroducerii astfel încât să permită alăptarea, în
special în primele zile, pentru a oferi colostru nou-născutului.

Tratamentul în faza accelerată și faza blastică

În ciuda eficienței ITK, în situația progresiei bolii spre FB, puțini pacienți sunt supraviețuitori de lungă
durată, iar singura opțiune care permite realist vindecarea este la această oră transplantul medular
allogenic.
Doze crescute de ITK (imatinib 600-800 mg/zi sau dasatinib 140 mg/zi) sunt aprobate pentru tratamentul
FB din LMC.
Deși rata de RHC la administrarea de ITK depășeste 50% în faza blastică, mieloidă sau limfoidă, rata de
răspuns citogenetic este mică, iar supraviețuirea mediană pare a nu depăși un an.
De menționat faptul că dasatinibul penetrează bariera hematoencefalică și este, astfel, de preferat în
puseul limfoblastic.
În caz de eșec al tratamentului cu ITK, se poate tenta chimioterapie standard pentru acutizări, dar
rezultatele sunt nesatisfăcătoare, mult sub cele obținute pentru leucemiile acute de novo, mai puțin de
10% dintre pacienți revenind la faza cronică a bolii. Recomandările ELN 2020 de gestionare a pacientului
cu LMC în fază avansată sunt sumarizate în tabelul 7.

Tabel 7. Recomandări pentru gestionarea LMC în faze avansate după ELN 2020 (Hochhaus
Leukemia 2020)
Prevenție:eliminarea transcriptului BCR- Asigurarea unui tratament eficient cu inhibitori
ABL de tirozin-kinază.
Aberații cromozomiale adiționale de risc Monitorizare atentă; a se lua în considerare
înalt intensificarea tratamentului (ponatinib,
transplant allogen precoce).
Fază blastică primară Inițiere tratament cu imatinib; schimbare la a
doua generație de inhibitori de tirozin-kinază în
funcție de profilul mutațional al domeniului
kinazic.
98
 Rezistență la a doua generație de ITK
(prima sau a doua linie)
Eșec la tratamentul cu ponatinib
Faza accelerată
Progresie spre faza blastică
Ponatinib sau agent experimental.
Evaluarea oportunității transplantului
allogen;căutare de donator.
Risc înalt de progresie; este recomandat
transplantul allogen precoce.
De încadrat ca pacienți cu risc înalt; se
recomandă transplant allogen dacă răspunsul
nu este optim.
Se tentează revenirea într-o a doua fază
cronică.
Răspuns nesatisfăcător cu inhibitorii de tirozin-
kinază disponibili. Se adaugă chimioterapie
inspirată din protocoalele terapeutice din LAM
pentru LMC în puseu blastic mieloid (ex.
dasatinib/ponatinib + FLAG-IDA) sau pentru
puseu blastic limfoid chimioterapie inspirată
din protocoalele terapeutice din LAL (ex.
Imatinib/Dasatinib+ Hyper-CVAD).
Alegerea inhibitorului de tirozin-kinază ar
trebui să fie în funcție de tratamentul anterior și
de statusul mutațional al domeniului kinazic.
După obținerea celei de-a doua faze cronice –
recomandare de transplant allogen cu
celeritate.

Prognosticul LMC

În era ITK, prognosticul LMC în faza cronică este unul excelent, apariția imatinibului răsturnând
spectaculos șansele de supraviețuire ale pacienților cu această boală. La peste 10 ani de urmărire,
pacienții cu LMC fază cronică în tratament cu imatinib au o rată globală a supraviețuirii de 82,8%.
Istoric, au fost utilizate mai multe scoruri prognostice:
1. Scorul Sokal, elaborat de către un grup colaborativ internațional și publicat în 1984 în revista Blood, a
fost calculat luând în considerare vârsta pacientului, dimensiunile splinei, valoarea trombocitelor și
procentul de blaști din sângele periferic. Scorul a fost dezvoltat la vremea respectivă pentru pacienții
tratați cu hidroxiuree sau busulfan, dar s-a dovedit funcțional și în evaluarea pacienților tratați cu
imatinib. Scorul împarte pacienții în trei grupe de risc cu o speranță de viață (mediana supraviețuirii) de 5
ani pentru cei cu risc scăzut și 2,5 ani pentru cei cu risc crescut.
2. Scorul Hasford a fost dezvoltat ulterior, prin inițiativa Collaborative CML Prognostic Factors Project,
pe un număr de 1575 de pacienți. A fost publicat în 1998 și era reprezentativ pentru era tratamentului cu
interferon. Acesta lua în considerare suplimentar față de scorul Sokal numărul de bazofile și eozinofile
din sângele periferic. Scorul Hasford era mai discriminativ, făcând diferența între o supraviețuire mediană
de 98 de luni și o supraviețuire la 5 ani de 76% pentru grupul de risc scăzut, față de 42 de luni și o
supraviețuire la 5 ani de 25% pentru grupul cu risc crescut.

3, Scorul ELTS -EUTOS long term survival score- a fost dezvoltat mai recent, cu rol de apreciere a
riscului de mortalitate legată de boală la pacienții cu LMC în era ITK, și apare ca și criteriu de avertizare
la momentul diagnostic în criteriile de răspuns ELN 2020 (vezi tabelul 3).

99
Scorurile de mai sus, care implică formule matematice complexe, pot fi calculate utilizând aplicațiile de
pe site-ul European Leukemia Net, www.leukemia-net.org.

Bibliografie:
1. European Leukemia Net. www.leukemia-net.org.
2. Williams Hematology. 9th ed: McGraw Hill; 2016.
3. NCCN. National Comprehensive Cancer Network Guidelines For Treament of Cancer by Site. www.nccn.org.
4. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid
neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-2405
5. .Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of
chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872-884.
6. Cucuianu A. Protocoale de Diagnostic si Tratament in Hematologie. Cluj-Napoca: Casa Cartii de Stiinta; 2014.
7. Haouala A, Widmer N, Duchosal MA, Montemurro M, Buclin T, Decosterd LA. Drug interactions with the tyrosine
kinase inhibitors imatinib, dasatinib, and nilotinib. Blood. 2011;117(8):e75-87.
8. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, et al. A New Prognostic Score for Survival of Patients With Chronic Myeloid
Leukemia Treated With Interferon AlfaWriting Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project
Group. JNCI: Journal of the National Cancer Institute. 1998;90(11):850-859..
9. Hehlmann R. How I treat CML blast crisis. Blood. 2012;120(4):737-747.
10. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid
Leukemia. New England Journal of Medicine. 2017;376(10):917-927.
11. Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, Schiffer C, Apperley JF, Cervantes F, et al. European LeukemiaNet 2020
recommendations for treating chronic myeloid leukemia.Leukemia. 2020 Apr;34(4):966-984.
12. Hughes TP, Ross DM. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML. Blood.
2016;128:17–23..
13. Saussele S, Richter J, Hochhaus A, Mahon FX. The concept of treatment-free remission in chronic myeloid leukemia.
Leukemia. 2016;30:1638–47.
14. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in "good-risk" chronic granulocytic leukemia.
Blood. 1984;63(4):789-799.
15. Wang W, Cortes JE, Tang G, et al. Risk stratification of chromosomal abnormalities in chronic myelogenous
leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitor therapy. Blood. 2016;127(22):2742-2750.
16. Zdrenghea M et al.. Neoplasmele Mieloproliferative. Casa Cărții de Știință; 2017.

ANEXA NR. 10

LEUCEMIA PROLIMFOCITARA T

DEFINITIE

100
Leucemia prolimfocitara (LPL) cu celule T este o boala maligna rara si neobisnuita caracterizata prin
proliferarea prolimfocitelor de talie mica-medie cu origine posttimica cu caracteristici distinct
morfologic, imunofenotipic si citogenetic. Implicarea maduvei hematogene, a sangelui periferic,
ganglionilor limfatici, ficat, splina si tegumentelor poate fi posibila. Clinica pacientului cu Leucemie
prolimfocitara cu celula T poate fi foarte agresiva cu raspuns slab la tratamentul chimioterapic
conventional cu rate de supravietuire scurte, singurul tratament poatential curative fiind transplantul de
celule stem hematopoietice. Acest tip de leucemie este o limfoproliferare caracterizata prin limfocitoza
marcata si splenomegalie, reprezantand doar 2% dintre leucemiile adultilor de peste 30 ani. 1 Cei afectati
preponderant sunt pacientii cu varsta medie de 65 ani si de sex masculine. 2 Este impartita in doua tipuri:
cu celula B si cu celula T ( reprezentand aproximativ 20% dintre cazuri). 3 In ciuda faptului ca aceste
subtipuri pot avea diferite similaritati, ele se comporta cu o clinica si modificari de laborator diferite. LPL
cu celule T desi mai rara, este mai agresiva si rapid progresiva fata de cea cu celula B. 4 LCP cu celule T
are o supravietuire medie de aproximativ 7 luni, comparativ cu cea cu celula B care este de 30-50 luni. 5 6
LPL-T prezinta hepatoplenomegalie (splenomegalie in 82%-92%) si limfadenopatii generalizate. 7 In alte
cazuri, se poate evidential implicare tegumentara cu leziuni cutanate (27%) si pleurezii (14%).8 In
periferie decelam anemie si trombocitopenie cu leucocitoza si limfocitoza marcata ( in general >
100.000/mmc)8. Un aspect hematologic important este dublarea numarului de leucocite rapid, intre cateva
saptamani – maxim luni.9
Semnele si simptomele aparute in LPL-T sunt:
- Adenopatii generalizate
- Hepatomegalie
- Splenomegalie
- Transpiratii nocturne si scadere in greutate
- Leucocitoza
- Anemie
- Trombocitopenie
Cheia diagnosticarii morfologice a LPL-T este populatia de prolimfocite in sangele periferic. Morfologia
specifica consta in prolimfocite de talie medie cu cromatina nuclear condensate, un singur nucleol
proeminent si citoplasma intens bazofila nongranulara cu protruzii citoplasmatice sau vezicule. Nucleii
pot fi rotunzi, ovalari sau neregulati.10 11 In aproximativ 25% din cazuri, dimensiunea celulei este mai
mica si nucleolul poate sa nu fie vizibil la microscopie optica (varianta cu celula mica). 12 In 5% din cazuri
membrana nucleara este neregulata sau cerebriforma, mimand celule Sezary.13
DIAGNOSTIC
Pentru a diagnostica LPL-T sunt necesare:
- Hemoleucograma
- Frotiu de sange periferic
- Biopsie osteomedulara
- Imunofenotipare
- Examen cytogenetic (cariotipare sau FISH)
- Testare moleculara
- Examen imagistic Computer Tomograf (CT)
- Examen PET-CT
Maduva osoasa este infiltrata difuz cu prolimfocite care in majoritatea cazurilor au o hematopoieza
reziduala variabila. Fibroza este in cele mai multe cazuri prezenta. Cand splina este implicata,
histopatologic gasim un infiltrat dens in pulpa rosie cu invazia capsule splenice, vaselor sangvine si
extinderea acesteia catre atrofia pulpei albe. In ganglioni, implicarea este difuza cu expansiunea

101
paracorticala cu prolimfocite T, cateodata cu crutarea foliculilor. 14 atunci cand exista afectare
tegumentara difera de leziunile cutanate observate in Mycosis Fungoides si Sdr Sezary, cu infiltrate
dermice primare in jurul anexelor, dar fara tropism epidermal.15
Dpdv imunofenotipic, celulele T prolimfocitice sunt celule T periferice posttimice care nu prezinta
expresia TdT si marker cortical timic CD1a. Aceste celule sunt positive pentru CD2, CD3 si CD5 si
intens positive pentru CD7. Intensitatea mare a CD7 este in contrast cu alte malignitatati de linie T, unde
acest marker poate sa fie slab pozitiv sau sa lipseasca. Expresia CD3 poate fi slab reprezentata sau
negative in diferite cazuri, dar genele lanturilor beta/gamma ale receptorilor celulelor T sunt mereu
rearanjate. CD52 este intens exprimat in LPL-T si poate fi folosit ca terapie cu anticorpul monoclonal
Alemtuzumab.16 In 65% dintre pacienti, celulele sunt CD4+, CD8-, iar in 13% din cazuri sunt CD4-,
CD8+. In 21% din prolimfocitele T coexista expresia CD4 si CD8 cu o expresie slaba a CD3 si expresie
puternica a CD7 sugereaza ca celulele din LPL-T se gasesc intr-o faza intermediara de diferentiere dintre
timocitele din corticala si un limfocit T matur. Cei mai specifici markeri pentru LPL-T in IFT sunt CD26
si expresia proteinei TCL-1 care nu sunt detectate in alte leucemii/limfoame cu celule T. Supraexpresia
oncogenei TCL-1 este folositoare in detectarea LPL-T reziduale (BMR) in maduva hematogena dupa
tratament.
Agresivitatea bolii se explica prin aberatiile cromozomiale care se pot produce in timpul dezvoltatii bolii
si este caracterizata de anormalitati cromozomiale complexe. Schimbarile se pot produce la nivelul
cromozomilor 14, 8 , 11 si X.17 In 80% dintre cazuri se deceleaza inversiunea cromozomului 14 cu
modificari in bratele lungi q11 si q32 ( inv (14)(q11;q32)). Translocatii in tandem reciproce se pot
produce ntre cei doi cromozomi 14 in 10% (t14,14)(q11;q32). 18 cele doua rearanjamente implica
locusurile 14q11 si 14q32.1, unde sunt localizate genele pentru TCRalfa si protooncogenle TCL-1.
Aceste rearanjamente duc la juxtapozitionarea acestor doua gene si vor activa TCL-1. 19 Aproximativ 20%
dintre pacienti prezinta translocatia t(X;14)(q28;q11) care rezulta in rearanjamentul genei MTCP1. 20 Si
TCL-1 si MTCP-1 au proprietati oncogenice, ambele putand induce leucemie cu celule T (CD4-, CD8+)
la soareci transgenici.21 22 Anormalitatile implicand ambele brate ale cromozomului 8 sunt frecvente,
t(8;8)(p11-12;q12) in aceasi masura ca si trisomia 8q, ambele fiind prezente in 70-80% dintre cazuri. Alte
aberatii sunt deletiile 12p13 si 11q22, ultima fiind locusul pentru ataxia genei mutante telangiectaziei.
Evidentierea aberatiilor cromozomilor 6 si 17 si deletia genei TP53 nu sunt nici acestea rare.

TRATAMENT
Atentie:
- medicamentele marcate cu * sunt aprobate in Romania, dar nu sunt rambursate de catre CNAS
pentru aceasta indicatie.
- medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate in Europa pentru aceasta indicatie.

LPL-T este adesea o boala agresiva cu rezistenta la tratament. Prognosticul la supravietuirea generala este
slab, cu o mediana de aproximativ 7 luni la pacientii tratati cu terapie conventionala. Recent,
supravietuirea medie a fost crescuta la peste 2 ani odata cu introducerea noilor terapii. Tratamentul initial
consta in anticorpul monoclonal Alemtuzumab* (anti CD52); au fost evidentiate cele mai bune raspunsuri
la acest tratament, insa progresia bolii este inevitabila. 23 Analogii purinici au si ei activitate in cadrul
acesti boli.24 25
Transplantul de celule stem hematopoietice (autolog si allogenic) au fost folosite cu o rata de raspuns
buna si durabila.26 Din cauza imunodeficientei severe asociate cu alemtuzumab, au fost alesi pentru
tratament analogi purinici.
102
Conduita terapeutica in LPL-T include:
1. “Watch and wait”: in 10-15% dintre pacientii care nu au simptomatologie la momentul
diagnosticarii, tratamentul putand fi amanat pana in momentul cand apar simptomele sau pana la
progresia bolii. Progresia bolii fiind una foarte rapida, se va avea in vedere monitorizarea pacientului
cat mai des pentru ca in cazul progresiei sa paote fi initiat tratamentul in cel mai scurt timp.
2. Tratament specific:
- Alemtuzumab* iv – administrat in 3 prize saptamanale timp de 4-8 saptamani, in functie de
pacient si boala
- Alemtuzumab* si pentostatin*
- Fludarabina + Mitoxantrone + ciclofosfamida urmate de administrare Alemtuzumab*
- Nelarabina* poate fi folosita uneori in tratamentul LPL-T, dar nu este aprobata de FDA.
3. Transplantul de celule stem hematopoietice: in cazul pacientilor care obtin un remisiune a bolii
dupa initierea tratamentului, transplantul allogenic cu celule stem de la donator este singurul optiune
de tratamnet care poate oferi o potentiala vindecare. Acesta poate fi luat in considerare la pacientii
tineri si fit care au raspuns la tratamentul initial. Majoritatea pacientilor nu sunt suficienti de fit
pentru transplant din cauza tratamentului intensive efectuat in prealabil, in ultimii ani luandu-se in
considerare initierea tratamentului de intensitate redusa pentru a putea fi mai la indemana
consolidarea raspunsului obtinut prin tratamentul specific initial.

Bibliografie:
Prolymphocytic leukaemia of B and T cell type.Catovsky D, Galetto J, Okos A, Galton DA, Wiltshaw E, Stathopoulos G,
Lancet. 1973 Aug 4; 2(7823):232-4.
2
T-cell prolymphocytic leukemia.Dearden CE, Med Oncol. 2006; 23(1):17-22.
3
Current treatment options in prolymphocytic leukemia. Robak T, Robak P, Med Sci Monit. 2007 Apr; 13(4):RA69-80.
4
T-cell prolymphocytic leukemia: A rare disease in an elderly female.Madaris LJ Am Acad Nurse Pract. 2010 Dec;
22(12):648-53.
5
High remission rate in T-cell prolymphocytic leukemia with CAMPATH-1H.Dearden CE, Matutes E, Cazin B, Tjønnfjord
GE, Parreira A, Nomdedeu B, Leoni P, Clark FJ, Radia D, Rassam SM, Roques T, Ketterer N, Brito Babapulle V, Dyer MJ,
Catovsky D, Blood. 2001 Sep 15; 98(6):1721-6.
6
B-prolymphocytic leukaemia with t(11;14) revisited: a splenomegalic form of mantle cell lymphoma evolving with
leukaemia. Ruchlemer R, Parry-Jones N, Brito-Babapulle V, Attolico I, Wotherspoon AC, Matutes E, Catovsky D Br J
Haematol. 2004 May; 125(3):330-6.
7
Current treatment options in prolymphocytic leukemia. Robak T, Robak P, Med Sci Monit. 2007 Apr; 13(4):RA69-80.
8
Clinical and laboratory features of 78 cases of T-prolymphocytic leukemia. Matutes E, Brito-Babapulle V, Swansbury J, Ellis
J, Morilla R, Dearden C, Sempere A, Catovsky D, Blood. 1991 Dec 15; 78(12):3269-74.
9
A systematic approach to diagnosis of mature T-cell leukemias reveals heterogeneity among WHO categories. Herling M,
Khoury JD, Washington LT, Duvic M, Keating MJ, Jones D, Blood. 2004 Jul 15; 104(2):328-35.
10
Catovsky D, Ralfkiaer E, Muller-Hermelink HK. T-cell prolymphocytic leukemia. Pathology and genetics of tumours of
haemopoietic and lymphoid tissues. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, editors. World Health Organisation
Classification of Tumours. Lyon, France: IARC Press; 2008. pp. 270–271
11
T-cell prolymphocytic leukemia, Dearden CE, Clin Lymphoma Myeloma. 2009; 9 Suppl 3():S239-43.
12
The morphological spectrum of T-prolymphocytic leukaemia. Matutes E, Garcia Talavera J, O'Brien M, Catovsky D, Br J
Haematol. 1986 Sep; 64(1):111-24.
13
Sezary cell leukaemia: a distinct T cell disorder or a variant form of T prolymphocytic leukaemia?
Pawson R, Matutes E, Brito-Babapulle V, Maljaie H, Hedges M, Mercieca J, Dyer M, Catovsky D
Leukemia. 1997 Jul; 11(7):1009-13.
14
Histopathology of the spleen in T-cell large granular lymphocyte leukemia and T-cell prolymphocytic leukemia: a
comparative review.Osuji N, Matutes E, Catovsky D, Lampert I, Wotherspoon A, Am J Surg Pathol. 2005 Jul; 29(7):935-41.

103
15
Cutaneous infiltration in T-cell prolymphocytic leukaemia. Mallett RB, Matutes E, Catovsky D, Maclennan K, Mortimer PS,
Holden CA Br J Dermatol. 1995 Feb; 132(2):263-6.
16
T-cell Prolymphocytic Leukemia. Matutes E Cancer Control. 1998 Jan; 5(1):19-24.
17
Abnormalities of chromosomes 8, 11, 14, and X in T-prolymphocytic leukemia studied by fluorescence in situ
hybridization.Maljaei SH, Brito-Babapulle V, Hiorns LR, Catovsky D, Cancer Genet Cytogenet. 1998 Jun; 103(2):110-6.
18
inversions and tandem translocations involving chromosome 14q11 and 14q32 in T-prolymphocytic leukemia and T-cell
leukemias in patients with ataxia telangiectasia.Brito-Babapulle V, Catovsky D. Cancer Genet Cytogenet. 1991 Aug; 55(1):1-
9.
19
Abnormalities at 14q32.1 in T cell malignancies involve two oncogenes.Pekarsky Y, Hallas C, Isobe M, Russo G, Croce
CM, Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Mar 16; 96(6):2949-51.
20
MTCP-1: a novel gene on the human chromosome Xq28 translocated to the T cell receptor alpha/delta locus in mature T cell
proliferations.Stern MH, Soulier J, Rosenzwajg M, Nakahara K, Canki-Klain N, Aurias A, Sigaux F, Kirsch IR. Oncogene.
1993 Sep; 8(9):2475-83.
21
Transgenic mice for MTCP1 develop T-cell prolymphocytic leukemia. Gritti C, Dastot H, Soulier J, Janin A, Daniel MT,
Madani A, Grimber G, Briand P, Sigaux F, Stern MH Blood. 1998 Jul 15; 92(2):368-73.
22
Deregulated expression of TCL1 causes T cell leukemia in mice. Virgilio L, Lazzeri C, Bichi R, Nibu K, Narducci MG,
Russo G, Rothstein JL, Croce CM Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Mar 31; 95(7):3885-9.
23
Campath-1H treatment of T-cell prolymphocytic leukemia in patients for whom at least one prior chemotherapy regimen has
failed.Keating MJ, Cazin B, Coutré S, Birhiray R, Kovacsovics T, Langer W, Leber B, Maughan T, Rai K, Tjønnfjord G,
Bekradda M, Itzhaki M, Hérait P , J Clin Oncol. 2002 Jan 1; 20(1):205-13
24
Complete remission in T-cell prolymphocytic leukemia with 2-chlorodeoxyadenosine.Palomera L, Domingo JM, Agulló JA,
Soledad Romero M, J Clin Oncol. 1995 May; 13(5):1284-5.
25
The role of pentostatin in the treatment of T-cell malignancies: analysis of response rate in 145 patients according to disease
subtype. Mercieca J, Matutes E, Dearden C, MacLennan K, Catovsky D, J Clin Oncol. 1994 Dec; 12(12):2588-93.
26
Stem cell transplantation after alemtuzumab in T-cell prolymphocytic leukaemia results in longer survival than after
alemtuzumab alone: a multicentre retrospective study. Krishnan B, Else M, Tjonnfjord GE, Cazin B, Carney D, Carter J,
Ketterer N, Catovsky D, Ethell M, Matutes E, Dearden CE, Br J Haematol. 2010 Jun; 149(6):907-10.

ANEXA NR. 11
104
 LEUCEMIA ACUTĂ LIMFOBLASTICĂ

1. Protocolul reprezintă recomandarea DEPARTAMENTULUI DE LEUCEMII ACUTE din cadrul

CENTRULUI DE HEMATOLOGIE ȘI TRANSPLANT MEDULAR DIN INSTITUTUL CLINIC
FUNDENI- BUCUREȘTI.
2. Principiile de tratament au la bază următoarele studii:
- GRALL- 2003¹ (Group for Research în Adult Acute Lymphoblastic Leukemia)
- GRAAPH 2003²
- GRAAPH 20053/ GRAALL 02/2005⁴
- PETHEMA (Programa Espanol de Tratamiento en Hematologia)
- ALLOLDO 7, ALLOPHO 07⁵
- Elderly ALLtrial of the European Working Group for ALL (EWALL);
- GRALL 20146/ GRAAPH 20057

A. EVALUARE LA DEBUT *
- Antecedente patologice: istoric familial sau personal de alte boli hematologice; alte boli tratate prin
chimio/radioterapie; boli infecțioase ( infecție recentă TBC); comorbidități cardiace (ce ar necesita
tratament anticoagulant permanent, restricție în hidratare sau privind chimioterapia bazată pe
antracicline); DZ insulino necesitant ce ar necesita monitorizarea riguroasă a glicemiilor.
- Examen obiectiv
- HLG+FL+ frotiu sânge periferic
- Biologic: funcția renală, hepatică, ionogramă ( K, NA, Ca, Mg), LDH, glucoză
- Coagulare: APTT, INR, PT, FBG, DDIMERI, PDF, TMF, AT III, PC%, PS%, TLCE, APCR
- Screening viral :pentru hepatita B, C; HIV, HTLV1, CMV, HSV
- Bilanț bacteriologic ( în special la pacienții febrili )
- Medulogramă+/- PBO + IHC + ex.citogenetic+/- FISH biologie moleculară (RT- PCR)

IMUNFENOTIPARE: ASPIRAT MEDULAR/ SÂNGE PERIFERIC

- Bilanț imagistic: radiografie pulmonară, eco abdomen/testiculară (LAL-T) / CT torace (LAL-T)
- Evaluare cardiacă: EKG, ECO cord, NT-proBNP, consult cardiologic
- Consult urologic (determinare testiculară LAL-T)
- Test de sarcină / informarea pacientului despre riscul de infertitlitate după tratament și posibilele
optiuni de crioprezervare în condițiile în care starea pacientului sau parametrii biologici permit.
* lista reprezintă recomandări minime (alte teste pot fi cerute de clinician în funcție de simptomatologia clinică).
- Recoltare HLA pacient la diagnostic.Tipizare HLA a fraților/ părinților/ copiilor în cazul pacienților
cu indicație de alloTMO incă de la diagnostic. Indicat este să se înceapă căutările unui donator
neînrudit pentru Ph + ALL cât mai repede și pentru ALL ph negativ imediat după constatarea
chimiosensibilității după medulograma din ziua 8.
- La pacienții cu suspiciune de determinare SNC:evaluare neurologică, examen CT/ RMN/ PL pentru
identificarea eventualelor celule anormale din LCR; cu mențiunea că de obicei PL este restrictionată
de valoarea scazută a trombocitelor dar și de riscul teoretic de contaminare a LCR. Dacă se
efectuează PL la diagnostic, se administrează concomitent și terapia intratecală profilactică (conform
protocolului folosit).
- Acces venos central:cateter venos central, cameră implantabilă de chimoterapie (porta cath), cateter
venos Hickman, pick-line.
105
Investigații de laborator la pacienții cu leucemie acuta limfoblastică ¹

Abordarea diagnostic

Citomorfologie:
 Conform criteriilor WHO > 20 % infiltrat blastic medular
 Prin definiție LAL este negativă pentru MPO; nu există un marker de citochimie specific LAL.

Imunfenotipare screening:
 panel de screening: CyMPO, CD117, cTdT, cyCD3, CD7, cyCD79a, CD19, CD13, CD33, HLA-DR
 screening tub A LOT Euroflow: CyMPO, cyCD3, cyCD79a, CD34, CD3, CD7, CD19
Panel extins:
 LAL-B: CD10, CD20, CD22, CD58, NG2,CD66c, cTdT, CD123, CD81, CD24, cyIgM, sIgM, kappa,
lambda, CD13, CD33, CD15+65, CD38
 LAL-T: CD1a, CD2, CD3, CD5, CD4, CD7, CD8, CD99, cTdT, TCRgd, TCRab, CD33, CD56, CD45RO,
CD45RA, CD123, CD117, CD44

Ex.citogenetic/ biologie moleculară:

 t (9;22)/BCR-ABL și t(4;11)/ KMT2A-AFF1(= MLL-AF4)/ TCF-PBX1(=E2A-PBX1)
 detecția rearanjamentelor Ig/ TCR (T-cell receptor gene) prin PCR
 detectarea altor mutații sau prezența unor fuziuni genice ce indică încadrarea în clasele de risc

B. Clasificarea factorilor de risc în LAL ph negativ conform studiului GMALL 07/2003

Grupa de risc Momentul diagnosticului Pe durata tratamentului

Standard risc (SR) L<30.000/mm3 (LAL-B) RC în primele 3 saptm post inducție II
LAL-B comun/pre MRD <1în saptm.16
BCR-ABL negative MRD negative S52
LAL-T timic MRD negative low risc
<50ani
High risc (HR) L>30.000/mm3 (LAL-B) RC > 3saptm post inducția II
LAL-pro B MRD > 10¯4 în saptm.16/25
Early /mature LAL-T Orice pozitivare a unui MRD anterior negativ
MLL-AF4
>50 ani
Very high risc (VHR) BCR-ABL pozitiv

Clasificarea factorilor de risc în LAL ph negative conform studiului GRALL 2014

Grupa de risc LAL-B LAL-T

High-risc (HR) Rearanjamentul KMT2A NOTCH1/FBXW7-wt
Deletia IKZF1 NIK-RAS mutation
MRD 1 (săptamâna 6)≥ 10¯⁴ PTEN deletion
MRD 1 (săptamâna 6) ≥10¯⁴

Very high risc (HR) MRD 1 (săptamâna 6)) ≥ 10¯³ MRD 1(săptamâna 6) ≥ 10¯³
MRD 2 (săptamâna 12) ) ≥ 10¯⁴ MRD2 (săptamâna 12) ≥ 10¯⁴

Enumerarea factorilor de risc în LAL ph negativ conform studiului GRALL2005

106
La diagnostic:
- L >30.000/mm3 pentru LAL-B
- Determinarea SNC
- CD10 + pentru LAL-B ph negativ
- t(4;11) / MLL-AF4; t(1;19) / TCF3-PBX1
- hipodiploidie
- cariotip complex ( ≥ 5 anomalii cromozomiale)

Raspuns ‘early’
- corticosensibilitate prezentă
- chimiosensibilitate prezentă (medulograma din ziua 8)

CITOGENETICĂ- BIOLOGIE MOLECULARĂ- CORELAȚII PROGNOSTICE ¹

Citogenetic Biologie moleculară Subtipuri de LAL prognostic
LAL-B
t(9:22) BCR-ABL Pre-B, CD10+ , Extrem de nefavorabil
adulți>59 ani
t(4;11) MLL-AF4 Pro-B, hiperleucocitoza Înalt nefavorabil
t(1;19) PBX1-E2A Pre-B, CD1-+, CIg+ Risc înalt
t(8;14) (q24;q32) c-myc-IgH LAL-B matur, limfom Risc foarte înalt,
t(2;8) c-myc-Ig k Burkitt –L3 chimiosensibilitate
t(8;22) c-myc-Ig λ
t(12;21) TEL-AML1 Pre-B, rar la adulți Prognostic bun la copii
LAL-T
t(1;14) TAL1-TCR α T-ALL -
t(10;11) (q14-21) CALM1-AF10 T-ALL -
t(10;11) (q23) MLL-AF10 T-ALL -
t(8;14) (q24;q11) - T-ALL -
t(10;14) HOX11-TCR δ T-ALL Risc relativ bun
t(5;14) RanBP17- HOX11L2 T-ALL, CD1a+ -

Factori de prognostic în LAL Ph negativ dpdv citogenetic ¹

Scăzut (OS > 50%) Intermediar Înalt ( OS 30-40%) Foarte înalt (OS <30%)
(OS 40-50%)

Del ( 9p) t(10; 14) Del (6q) t (4;11)

High hyperdiploid abn 11q -7 t (8;14)
Low hyperploid Del (12p) Del (7p) Del (7p)
Tetraploid Del (13q)/ -13 Other 11q23 +8
Normal t (1,19) +X
14q23 Low hypodiploid/ near triploid

Indicațiile ESMO pentru diagnostic, tratament și follow-up in

Factori de risc Risck subset/notes recomandări

107
vârsta >44/55/65 obligatoriu
Status de performanță (ECOG) >1 Foarte recomandat
WBC >30 (linie-B)/ >100 (linie-T) obligatoriu
imunfenotipare Pro-B/early și T matur obligatoriu
cytogenetic Ph+/ t(4;11)+/ altele cu prog nef obligatoriu
Biologie moleculară BCR-ABL1+/MLL+/PBX-E2A+/Ph- obligatoriu
like/IKZF1del/ETP/unmutated NOTCH1
Afectare SNC recomadat
corticosensibilitate Fără raspuns la prednison obligatoriu
Răspuns precoce la tratament Ziua 8-15 ≥5% blasti recomandat
Durata până la obținerea RC  1ciclu / late response obligatoriu
MRD MRD + post inducție obligatoriu

C. TRATAMENTUL LEUCEMIEI ACUTE LIMFOBLASTICE

Ph NEGATIV LA PACIENȚI≤ 59 ANI

Atenție:
- medicamentele marcate cu * sunt aprobate în România, dar nu sunt rambursate de către CNAS
pentru aceasta indicație
- medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate în România.

Prefază
- începând cu Z-7 până în Z-1, se poate merge până la Z-10 până în Z-1
- se consideră corticosensibilitate –răspunsul hematologic instalat în primele 48-72 ore de la
inițerea tratamentului cu prednison

PREDNISON 60 mg/m², PO
Z-7 to Z-1 (maximum Z-10)
(sau metilprednisolon IV 48 mg/m²)
În caz de blaști în sângele periferic printr-o puncție lombară traumatică
IT (N°0) doar cu MTX IT 15 mg total
există/crește riscul de însămânțare la nivelul SNC.

INDUCȚIA

Inducția începe după verificarea corticosensibilității din Z1.

 Această fază trebuie imediat inițiată după prefază, independent de rezultatele obținute în prefază.
 (Z1 urmează după Z-1; nu există Z0).
 Medulograma trebuie efectuată în Z8 pentru observarea chimiosensibilității și stabilirea indicației
de TMO, mulți pacienți vor fi în final încadrați ca VHR (very high risk).
 Căutarea unui donator înrudit/neînrudit trebuie inițiate pentru toți pacienții cu infiltrare medulară
prezentă în acest stadiu.

18 – 44 ani 45 - 59 ani
2
PREDNISON 60 mg/m , PO Z1  Z14 Z1  Z7

108
(sau metilprednisolon IV 48 mg/m²)
50 mg/m2, Z1  Z3 30 mg/m2, Z1  Z3
DAUNORUBICINĂ pev iv. 30 min
30 mg/m2,Z15 Z16 30 mg/m2 , Z15  Z16
VINCRISTINĂ 2 mg IV Z1, Z8, Z15, Z22
CICLOFOSFAMIDĂ 750 mg/m2, IV,
D1, D15
>3h
L-ASPARAGINAZĂ 6000 UI/m², IV, D8, D10, D12* Z8, Z10, Z12*
>1h Z20, Z22, Z24, Z26, Z28 Z20, Z22, Z24
G-CSF 5 µg/kg/zi, SC Începând cu Z18 până la > 1.000/mm3 PMN
Triplă terapie IT (N°1 and 2) cu:
Metotrexat IT 15 mg doza totală, Z1, Z8
Citarabină IT 40 mg doza totală,
*Depo-medrol® IT 40 mg doza totală
sau
Dexametazonă 4 mg doza totală.
* Z8, Z10, Z12 doar în cazul pacienților cu SNC + administrarea de L-Asparaginază nu se face; permițând astfel administrarea
de triplă terapie-IT cu intenție curativă;
* Z26, Z28 trebuie administrate pacienților >45 ani cu scopul de a obține un număr de 5 administrări de L-Asparaginază.

109
EVALUAREA HEMATOLOGICĂ DUPĂ INDUCȚIE

 Post-inducție medulograma trebuie efectuată la PMN > 1.000/mm3 și PLT= 100.000/mm3. În caz că,
până în Z35 aceste valori hematologice nu au fost atinse pe hemogramă, medulogramă și biopsia
osteomedulară devin OBLIGATORII.
 MRD1
110
SALVARE

În caz de eșec după chimioterapia de inducție, pacientul are indicație pentru o cură de salvare, indiferent
de vârstă.
Pacienții cu eșec după cura de inducție devin HR (high risk) și devin candidați pentru trialuri
clinice sau continuarea tratamentului cu o cură de salvare urmată de allo-SCT în remisiune
completă.

IDARUBICINĂ 12 mg/m²/zi, IV (1h) D1 D3

CITARABINĂ 2000 mg/m2/12h, IV (3h) D1  D4

G-CSF 5 µg/kg/zi, SC
D8 până la PMN > 1.000/mm3

MRD1 Bis- se va efectua după cură de salvare, înainte de consolidări.

CONSOLIDAREA
 Se aplică în cazul pacienților încadrați SR și HR.
 Tratamentul se începe la recuperare hematologică.
 Cele 3 blocuri se vor repeta : S1, S2, S3S4, S5, S6S7, S8, S9.
 Curele de chimioterapie se vor administra la interval de ~ 2 săptămâni ;
 Criterii biologice trebuie îndeplinte anterior fiecărui bloc de chimioterapie :
- ALT (TGP) < 5 x ULN,
- Clereance.ul creatininei ≥ 60 mL/mn.
 În caz că aceste criterii biologice nu sunt îndeplinite, ordinea acestor blocuri de chimioterapie nu este
modificată și se amână chimioterapia până la întrunirea criteriilor.

CONSOLIDAREA 1
S1 Blocul cu AraC
Blocul S1 – AraC(Z1 to Z14) 18ani – 59ani

CITARABINĂ 2000 mg/m2/12h, IV (2h) Z1, Z2

DEXAMETAZONĂ 10 mg/12h, IV Z1, Z2
G-CSF 5 µg/kg/zi, SC Z8  Z12

S2 Blocul cu MTX
Blocul S2 – MTX (Z15 to Z28) 18 - 44 ani 45 - 59 ani
VINCRISTINĂ 2 mg IV Z1 Z1
METOTREXAT, IV pev 24 h 5000 mg/m² Z1 3000 mg/m² Z1
500 mg/m² pev iv. 30 minute apoi doza rămasă (4500
Salvarea cu administrarea de calciu folinat
mg/m² or 2500 mg/m²) pev iv. 23h30
6 – MERCAPTOPURINA 60 mg/m², PO
Z1  Z7 Z1  Z7
-> seara, la distanță de masă

111
G-CSF 5 µg/kg/zi, SC Z8  Z12 Z8  Z12
Triplă terapie IT (N°3) cu
Metotrexat IT 15 mg doza totală
Citarabină IT 40 mg doza totală, D2, la 24 ore de la inițierea pev cu MTX
*Depo-medrol® IT 40 mg doza total sau
Dexametazonă 4mg doza totală

S3 Blocul cu CFA
Blocul S3 –CFA (Z29 to Z35) 18-59ani

METOTREXAT 25 mg/m2/IV (30 minute) Z1

CICLOFOSFAMIDĂ 500 mg/m², IV
Z1, Z2
(3h OBLIGATORIU)
ETOPOSIDE (VP16) 75 mg/m², IV (1h) Z1, Z2
G-CSF 5 µg/kg/d, SC Z3 până la PMN > 1.000/mm3
Triplă terapie IT (N°4) cu:
Metotrexat IT 15 mg doza totală, Z1
Citarabină IT 40 mg doza totală,
*Depo-medrol® IT 40 mg doza totală sau
Dexametazonă 4mg doza totală

CONSOLIDAREA 2
 MRD 2
 Evaluarea post consolidare n°1 MRD (MRD2) prin medulograma anterior inițierii
tratamentului de consolidare S4.
 Consolidarea 2 include REPETAREA aceloraşi blocuri/cure de chimioterapie administrate în
consolidarea 1.

ÎNTRE CONSOLIDAREA 2 SI CONSOLIDAREA 3 SE VA ADMINISTRA CONFORM

PROTOCOLULUI CURA DE INTENSIFICARE “LATE INTENSIFICATION” ADAPTATĂ
RĂSPUNSULUI SAU NU LA CURA DE INDUCȚIE/ CURA DE SALVARE.

CONSOLIDAREA 3
Intensificarea este obligatoriu urmată de consolidarea 3, alcatuită din aceleaşi blocuri de chimioterapie cu
AraC, MTX, CFA. Aceste blocuri nu sunt urmate de iradierea SNC profilactică.

Intensificarea
Pentru pacienții care nu au necesitat cură de salvare
Se aplică tuturor pacienților fără indicaţie de allo-SCT în RC1 care nu au necesitat cură de salvare pentru
a obţine RC1. Administrarea intensificării se va începe la o săptămână după obţinerea recuperării
hematologice ca urmare a blocului 6 de chimioterapie din consolidarea II.

Pre-intensificare MRD3 este efectuat anterior curei de intensificare. Nu are valoare decizională.
112
 PREDNISON 60 mg/m2, PO
Z1  Z14 Z1  Z7
(sau Metilprednisolon IV 48 mg/m²)
Z1 Z3
DAUNORUBICINĂ, 30 mg/m2iv. 30 mi Z1  Z3
Z15, Z16
VINCRISTINĂ 2 mg iv. Z1, Z8, Z15, Z22
CICLOFOSFAMIDĂ 750 mg/m2 iv. 3h Z1, Z15
L-ASPARAGINAZĂ 6000 UI/m² iv. >1h
Sau:
ERWINASE 25000 UI/m², IV over 1h Z8, Z10, Z12, Z8, Z10, Z12,
În caz de alergie la cele 2 preparate: Z20, Z22, Z24, Z26, Z28 Z20, Z22, Z24
GRASPA 100 UI/kg, IV on D15 (o singură
administrare)
G-CSF 5 µg/kg/zi, SC Z18 până la PMN > 1.000/mm3
Triplă terapie IT(N°7 and 8) cu:
Metotrexat IT 15 mg doza totală, Z1, Z8
Citarabină IT 40 mg doza totală,
*Depo-medrol® IT 40 mg doza totală sau
Dexametazonă 4mg doza totală
* În caz de imunizare la L-Asparaginază, acesta se va înlocui cu Erwiniachrysanthemi (ERWINASE®)
se vor administra 25.000 UI/m2 (IV 1h).

Pacienți tratați cu administrarea curei de salvare

Pre-intensificare MRD3 este efectuat anterior curei de intensificare. Nu are valoare decizională.
IDARUBICINĂ 9 mg/m² iv. (1h) Z1  Z3
Z1  Z4
CITARABINĂ 2000 mg/m2/12h iv. (2h)

G-CSF 5 µg/kg/zi, SC. Z8 până la PMN > 1.000/mm3

Triplă terapie IT(N°7 and 8) cu:
Metotrexat IT 15 mg doza totală, Z8, Z15
Citarabină IT 40 mg doza totală,
*Depo-medrol® IT 40 mg doza totală sau
Dexametazonă 4mg doza totală

MENȚINEREA
Tratamentul de menținere se întinde pe o perioadă de 24 luni. Terapia de menținere este inițiată între
săptamâna 3 și 4 după încheierea curei de consolidare 3, blocul S3, la valori ale PMN >1.000/mm3 și
PLT >100.000/mm3.

MRD4 este efectuat anterior curei de menținere. Nu are valoare decizională.

NU se administrează G-CSF în timpul acestei faze de tratament.

113
ANUL 1 de menținere ( primele 12 luni de reinducție)
LUNA 1  LUNA 12

PREDNISON 40 mg/m²/zi, PO
VINCRISTINĂ 2 mg iv.
6-MERCAPTOPURINĂ 60 mg/m2, PO
Seara, la distanță de masă
METOTREXAT 25 mg/m2, PO
Triplă terapie IT (N°11, 12, 13) cu:
Metotrexat IT 15 mg doza totală,
Citarabină IT 40 mg doza totală,
*Depo-medrol® IT 40 mg doza totală sau
Dexametazonă 4mg doza totală
Z1  Z7
Z1
Administrare zilnică; nu este indicată întreruperea în timpul
reinducției, la nevoie se vor reduce dozele conform indicațiilor!
o administrare (1zi)/ săptămână
Z1 din lunile 1, 3, 5

Administrările de VCR pot fi reprogramate/ reduse conform criteriilor /toxicității.

Administrări lunare de Biseptol sau Pentacarinat sunt recomandate în timpul menținerii.

ANUL 2 de menținere (12 luni de reinducție)

Luna 13  Luna 24

6-MERCAPTOPURINĂ 60 mg/m2, PO Zilnic

Seara, la distanță de masă
METOTREXAT 25 mg/m2, PO Săptamânal/1 zi pe săptamâna

În cazul pacienților cu LAL ph negativ există ca opțiune de tratament protocolul HyperCVAD urmat de
întreținerea conform protocolului POMP.

Toate grupurile de lucru pentru LAL recomandă asocierea tratamentului cu Rituximab* (ex.GRALL-
2005/R) în cazul pacienților CD 20 +.
HyperCVAD + Rituximab 375mg/m2 în zilele 1 și 8 ale fiecărui ciclu.
GRALL + Rituximab 375mg/m2 în zilele 1 și 8 din inducție; zilele 1 și 29 din consolidări ( x3
consolidări); zilele 1 și 7 din ‘late intensification’ ; zilele 1 din reinducție din 1,3,5,7,9,11 din menținere.

Pacienții încadrați în grupul cu risc crescut <55 ani, fără comorbidități care să contraindice alloTMO,
cu donator familial sau neînrudit compatibil au indicație de allo TMO în prima RC (ideal după
consolidarea 3/6).

La bolnavii cu LAL Ph negativ, transplantul de celule stem este indicat în prima RC la pacienții cu risc
crescut (după consolidarea 3/6 în funcție de disponibilitatea donatorului +/- 2 cicluri MTX 1500mg/m2
ziua 1; L-Asparaginază 10.000UI/m2 ziua 2 la interval de 2 săptămâni).

D. TRATAMENTUL LEUCEMIEI ACUTE LIMFOBLASTICE

Ph NEGATIV LA PACIENȚI > 60 ANI

PREFAZA

DEXAMETAZONĂ 10mg/m2/zi.iv. zilele -5  -1

114
INDUCȚIA I

VINCRISTINĂ 1mg/zi/iv.bolus ziua 1, 8

IDARUBICINĂ 10mg/zi/iv. zilele 1, 2, 8, 9

DEXAMETAZONĂ 10mg/m2/zi/iv. zilele 1,2, 8 -11

CICLOFOSFAMIDĂ 300mg/m2/zi/iv (1h) zilele 15- 17

CITARABINĂ 60mg/m2/zi/iv. (1h) zilele 16-19, 23- 26

CONSOLIDAREA 1, 3, 5

METOTREXAT 1.000mg/m2/zi/iv pev 24 ore ziua 1

L-Asparaginază 10.000UI/m2/zi/iv/im ziua 2

CONSOLIDAREA 2, 4, 6

CITARABINĂ 1.000mg/m2/zi iv. (3h) zilele 1, 3, 5

ÎNTREȚINERE

MERCAPTOPURINĂ 60mg/m2/zilnic/per os 24 luni

METOTREXAT 25mg/m2/săptamânal/ im 24 luni

REINDUCȚIA

DEXAMETAZONĂ 40mg/zi/ iv. sau per os. Zilele 1, 2

VINCRISTINĂ 1mg/iv./zi ziua 1

La fiecare 2 luni în primul an și ulterior la 3 luni în anul 2.

E. TRATAMENTUL LEUCEMIEI ACUTE LIMFOBLASTICE

Ph POZITIV LA PACIENȚI 18-59 ANI - GRAAPH

PREFAZA

PREDNISON 60 mg/m2/zi per os zilele -7 -1

Sau
SOLUMEDROL 48mg/m2/zi iv.

IT Metotrexat 15mg în perioada -7 -4

NB! DACĂ EXISTĂ BLAȘTI ÎN SÂNGELE PERIFERIC, ÎN CAZ DE PUNCȚIE LOMBARĂ

TRAUMATICĂ EXISTĂ RISCUL DE CONTAMINARE A LCR CU BLAȘTI.

CICLUL 1

IMATINIB 400 mg x 2/zi ZILELE 1-28

115
DEXAMETAZONĂ 40 mg po sau iv ZILELE 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23

VINCRISTINĂ 2 mg iv (doza totală) ZILELE 1, 8, 15, 22

PROFILAXIA SNC: TRIPLĂ (Mtx 15mg+ AraC 40mg+ Dexa 4mg ) ZILELE 1, 8, 15
TERAPIE

G-CSF 5microg/kg/zi ziua 15 (până la GRN > 1,0 x10⁹/L)

- opțional oricând la GRN < 0,5 x10⁹/L

MRD 1 - IFT ȘI qRT PCR BCR ABL - după CICLUL 1 ( SP și MO)

CICLUL 2

IMATINIB 400 mg x 2/zi ZILELE 1-28

METOTREXAT 1 g/mpPEV 24h ZIUA 1

CITARABINĂ 3 g/mp/12h ZILELE 2, 3

NB (la ≥ 45 ani doza de Citarabină se va ajusta la 1.5 g/mp/12h)

PROFILAXIA SNC: TRIPLĂ (Mtx 15mg+ AraC 40mg+ Dexa 4mg ) ZIUA 9
TERAPIE

G-CSF 5microg/kg/zi ziua 6 (până la GRN > 1,0 x10⁹/L)

- opțional oricând la GRN < 0,5 x10⁹/L

MRD 2 -qRT PCR BCR ABL - după CICLUL 2 ( SP și MO)

CICLUL 3

IMATINIB 400 mg x 2/zi ZILELE 1-28

DEXAMETAZONĂ 40 mg po sau iv ZILELE 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23

VINCRISTINĂ 2 mg iv (doza totală) ZILELE 1, 8, 15, 22

PROFILAXIA SNC: TRIPLĂ (Mtx 15mg+ AraC 40mg+ Dexa 4mg ) ZIUA 1
TERAPIE

G-CSF 5microg/kg/zi ziua 15 (până la GRN > 1,0 x10⁹/L)

- opțional oricând la GRN < 0,5 x10⁹/L

MRD 3 – qRT PCR BCR ABL- după CICLUL 3 ( SP)

CICLUL 4

IMATINIB 400 mg x 2/zi ZILELE 1-28

METOTREXAT 1 g/mp PEV 24h ZIUA 1

CITARABINĂ 3 g/mp/12h ZILELE 2, 3

NB (la ≥ 45 ani doza de Citarabină se va ajusta la 1.5 g/mp/12h)

PROFILAXIA SNC: TRIPLĂ (Mtx 15mg+ AraC 40mg + ZIUA 9

TERAPIE DEPOMEDROL/DEXAMETAZONĂ
4 mg )

116
G-CSF 5microg/kg/zi ziua 6 (până la GRN > 1,0 x10⁹/L)
- opțional oricând la GRN < 0,5 x10⁹/L

INTERFAZA (PÂNĂ LA 2 CICLURI)

IMATINIB 400 mg x 2/zi ZILELE 1-14

METOTREXAT 25 mg/mp po ZILELE 1, 8

6 MERCAPTOPURINĂ 60mg/mp po ZILELE 1-14

MRD 4 qRT PCR BCR ABL - ÎN TIMPUL CICLULUI 1 DE INTERFAZĂ ( SP și MO)

* Pacienții cu BCR-ABL (<0.1%) pot fi eligibili pentru autotransplant sau allotransplant (donator înrudit
sau neînrudit 10/10 sau 9/10) în funcție de experiența Centrului de Transplant Medular.
Recolta de CSP se va face între cele 2 cicluri de interfază, după mobilizare cu G-CSF 10 microg/kg/zi/sc.
În caz de eșec se va preleva MO ( tratamentul cu Imatinib se întrerupe).
Ciclul al doilea se va administra la toți pacienții.
* Pacienții cu BCR-ABL (≥0.1%) sunt eligibili pentru allotransplant : donator înrudit sau neînrudit 10/10
sau 9/10, haploidentic sau terapie experimentală.

- Transplant medular după 4 cicluri și interfază. Evaluare MRD 5 (SP + MO) în bilanțul
pretransplant.
- Autotransplant:
 condiționare mieloablativă: TBI + Ciclofosfamidă în funcție de vârstă și status ECOG (TBI
8-10-12 Gy în 5-6 fracții și CICLOFOSFAMIDĂ 120 mg/kgc)

Menținere post-transplant:

 Evaluare MRD 6 : qRT PCR BCR-ABL din SP și MO în Z 100.

 Terapia de menținere se va începe cât mai repede din momentul în care PMN ≥ 1000/mmc și
trombocite ≥80.000/mmc, cel târziu în Z 100, în absența contraindicațiilor.
 IMATINIB 300 mg/12h pentru cel putin 2 ani.
 Dacă MRD este nedetectabilă (sensibilitate cel puțin 0.01%) timp de 2 ani, tratamentul cu
IMATINIB poate fi întrerupt.

ITK switch:
În cazul în care pacientul prezintă intoleranța la Imatinib grad ≥ 3, în orice moment în timpul
primelor 4 cicluri se poate opta pentru tratament cu Dasatinib 100 mg/zi sau Nilotinib 400 mg/12h.

- > 55 ani cu MRD 2 ≥ 10⁻⁴, sub 55 ani cu MRD 2 > 10⁻⁴dar fără donator compatibil sunt
neeligibili pentru grefă în prima RC- continuă tratamentul cu Imatinib și se poate opta pentru
chimioterapie tip HyperCVAD ( curele 3-8) sau trial clinic.

F. TRATAMENTUL LEUCEMIEI ACUTE LIMFOBLASTICE

Ph POZITIV LA PACIENȚI > 60 ANI- PETHEMA– ALLOPH07
117
PREFAZA

DEXAMETAZONĂ 10mg/mp/zi.iv. zilele -5  -1

Vincristină 1 mg iv Z 1, 8, 14, 22

Dexametazonă 10mg/mp/iv Z 1,2; 8,9; 15,16

Imatinib 400mg/zi zilnic

ÎNTRETINERE

MERCAPTOPURINĂ 50mg/m2/zilnic/per os 24 luni

METOTREXAT 20mg/m2/săptămânal/ im 24 luni

IMATINIB 400mg/zi zilnic 36 luni

REINDUCȚII (în primul an)

DEXAMETAZONĂ 40mg/zi/ iv. sau per os. Zilele 1, 2

VINCRISTINĂ 1mg/iv./zi ziua 1

La fiecare 3 luni în primul an.

TRATAMENTUL LEUCEMIEI ACUTE LIMFOBLASTICE

Ph POZITIV LA PACIENȚI 60-70 ANI- PROTOCOL EWALL-PH01

PREFAZA

Dexametazonă 10mg/zi Z-7 – Z-3

PL 1 - MTX 15mg (se poate omite în cazul în care există blaști în periferie)

INDUCȚIE (Z1-56)

Dasatinib 140mg/zi Z 1 până la consolidare (S8)

Vincristină 2mg iv Z1, 8, 15, 22

Dexametazonă 40mg/zi Z1-2, 8-9, 15-16, 22-23

PL2 (triple) în Z9, PL 3 în Z 16, PL4 în Z23

NB : În cazul în care există determinare cerebrală se va efectua PL bisăptămânal până la negativarea LCR

G-CSF din Z15 până la recuperare hematologică

CONSOLIDARE (Sapt8 pentru pacienții cu RC) – 6 cicluri

Dasatinib 100mg Z 14-27 a fiecarui ciclu daca PLT>50.000/mmc

CICLURILE 1,3,5

Metotrexat 1000mg/mp Z1 pev 24h, calciu folinat începând cu

H36

Asparaginază 10.000UI/mp Z2
118
G-CSF daca neutrofile <1000/mmc

CICLURILE 2,4,6

Citarabină 1000mg/mp la 12h pev 2h Z1, 3, 5

Interval de 4 săptămâni între fiecare ciclu

PL 5 (triplă) Z1 ciclul 1 și PL 6 Z1 ciclul 3

!! Dasatinibul nu este aprobat în Romania în prima linie în cazul pacienților cu LAL, el avand
indicație în cazul pacienților cu intoleranță sau rezistență la Imatinib.

TRATAMENTUL LEUCEMIEI ACUTE LIMFOBLASTICE

Ph POZITIV LA PACIENȚI >70 ANI- PROTOCOL EWALL-PH-01

PREFAZA

Dexametazonă 10mg/zi Z-7 – Z-3

PL 1 - MTX 15mg ( se poate omite în cazul în care există blaști în periferie)

INDUCȚIE (Z1-56)

Dasatinib 140mg/zi Z 1 până la consolidare (S8)

Vincristină 2mg iv Z1, 8, 15, 22

Dexametazonă 40mg/zi Z1-2, 8-9, 15-16, 22-23

PL2 (triple) în Z9, PL 3 în Z 16, PL4 în Z23

NB : În cazul în care există determinare cerebrală se va efectua PL bisăptamânal până la negativarea LCR

G-CSF din Z15 până la recuperare hematologică

CONSOLIDARE (Sapt. 8 pentru pacienții cu RC) – 6 cicluri

Dasatinib 100mg Z 14-27 a fiecarui ciclu dacă PLT>50.000/mmc

CICLURILE 1,3,5

Metotrexat 500mg/mp Z1 pev 24h, calciu folinat începând cu

H36

Asparaginază 5.000UI/mp Z2

G-CSF dacă neutrofile <1000/mmc

CICLURILE 2,4,6

Citarabină 500mg/mp la 12h pev 2h Z1, 3, 5

(doză adaptată Cl creatinină)

Interval de 4 săptămâni între fiecare ciclu
PL 5(triplă) Z1 ciclul 1 și PL 6 Z1 ciclul 3

119
TRATAMENT DE ÎNTRETINERE (LUNA 8-24):
Dasatinib 100mg/zi timp de o lună alternativ cu 6MP (60mg/mp/zi) și MTX 25mg/mp/săptamâna) timp de o lună (când
este oprit DASATINIB)
VCR 1 mg iv și DEXAMETAZONĂ 40 mg iv/p.o Z1-2, la fiecare 2 luni în primul an (LUNA 8,10,12) și la fiecare 3 luni în
anul 2 de întreținere

Tratament postîntretinere
Dasatinib 100mg/zi până la recădere sau deces.

G. LEUCEMIILE ACUTE LIMFOBLASTICE DE LINIE T

Clasificarea imunologică pentru LAL T

cCD3 CD7 CD28 CD1a CD34

Pro-T + + - - +/-

Pre-T + + + - +/-

Cortical T + + + + -

Matur T + + + - -
(medular)

 Se vor trata conform unuia din următoarelor protocoale :

- GRAAL 2014 /HyperCVAD
 Se va monitoriza PET-CT tumoră mediastinală
 Se va monitoriza determinarea SNC
 Necesită radioterapie pe tumora mediastinală anterior allogrefei

H. Chimioterapia conform protocolului Hyper-CVAD

Curele 1,3,5,7

Vincristină 2mg/iv.bolus ziua 4,11

Daunorubicină 50mg/m2/iv. (2h/ 24 ore) ziua 4

CICLOFOSFAMIDĂ 300mg/m2/iv. (3h) la 12 ore (6 zilele 1-3

administrări)

Dexametazonă 40mg/zi/iv zilele 1-4,11-14

Imatinib 600 (300x2) mg/zi ziua114

Neulasta 6mg/inj/sc ziua 6

sau/și
G-CSF 5microg/kg/zi din ziua 15

® Mesna 600mg/m2/zi pev continuă ( începe cu o oră inaintea primei doze de CFA și continuă 12 ore după ultima doză de
CFA)

Curele 2,4,6,8

Metotrexat 1.000mg/m2/pev continuă 24 ore ziua 1

120
Citarabină 3.000mg/m2iv (3h) la 12 ore (4 zilele 2-3
administrări)

Imatinib 600 ( 300x2)mg/zi zilele 1-14

Neulasta 6mg/inj.sc. ziua 6

sau/și
G-CSF 5microg/kg/zi/ inj.sc. ziua 9+

Intervalul dintre cure 14- 21 zile (cura următoare debutează la recuperare hematologică: GRN> 1.500/mcL și Tr.
>100.000/mm3).

Profilaxie SNC : triplă terapie.

ÎNTRETINERE și INTENSIFICAREA se vor face conform protocolului POMP

 Ciclurile de tratament se vor repeta la fiecare 28 zile timp de 2 ani.

- ÎNTRETINEREA se va face în lunile 1-6, 8-10, 12-24:

VCR 2mg iv. ziua 1

Metotrexat 20mg/m2 p.o. Zilele 1,8,15,22

(o singură doză/săptămâna)

Prednison 200mg p.o. Zilele 1-5

Purinethol 50mg p.o. x3/zi pe stomacul gol (fără lapte) Zilele 1-28

-Doza trebuie cel mai des redusă la 1-2tb/zi datorită

pancitopeniei severe

- INTENSIFICAREA se va face doar în lunile 7 și 11:

Metotrexat 100mg/m2 iv. Zilele 1,8,15,22

L-asparaginază 20.000U i.m. Zilele 2,9,16,23

I. CRITERII DE RĂSPUNS LA TRATAMENT

REMISIUNE COMPLETĂ:
- absența blaștilor în sângele periferic / absența bolii extramedulare ( fără adenopatii, splenomegalie,
infiltrate tegumentare, tumori testiculare, afectare SNC)
- MO < 5% blaști + hematopoieză trilineală
- Neutrofile >1.000 /mm3; Trombocite > 100.000/mm3
- Criteriile de mai sus menționate, cel puțin 4 săptămâni

REMISIUNE FĂRĂ RECUPERARE HEMATOLOGICĂ:

- MO <5% blaști
- Neutrofile <1.000/mm3 și/ sau trombocite <100.000/mm3

121
BOALĂ REFRACTARĂ: fără remisiune complete la sfârșitul inducției
BOALĂ PROGRESIVĂ :crestere cu ≥ 25% a numarului absolut de blaști în sângele periferic/aspiratul
medular sau apariția unei determinări extramedulare.

BOALA RECAZUTA: reapariția de blaști în sânge periferic sau în aspiratul medular (> 5% ) sau
apariția unei determinări extramedulare după obținerea remisiunii complete;

RECĂDERE MOLECULARĂ: repozitivarea/reapariția unui transcript oricând pe durata

monitorizării bolii

LEUCEMIILE ACUTE LIMFOBLASTICE CU DETERMINARE MEDIASTINALĂ

REMISIUNE COMPLETĂ: dispariția completă a masei mediastinale la examenul CT

REMISIUNE COMPLETĂ NECONFIRMATĂ: masa mediastinală reziduală ce a regresat cu > 75%

(suma diametrelor maxime perpendiculare).

REMISIUNE PARTIALĂ: scăderea cu > 25% a masei mediastinale

BOALA RECAZUTĂ: reapariția masei mediastinale după obținerea remisiunii complete

LEUCEMIILE ACUTE LIMFOBLASTICE CU DETERMINARE SNC

Toti pacienții cu LAL ar trebui să primească profilaxie SNC cu triplă terapie : Metotrexat,
Citarabină, dexametazonă.

Clasificarea determinarii SNC în caz de puncție IT netraumatică

- SNC1 : leucocite <5 fără limfoblaști
- SNC2 : leucocite <5 cu prezența limfoblaștilor
- SNC3 : leucocite ≥ 5/mm3 în SNC cu prezența limfoblaștilor /și/sau afectare de nervi cranieni,
afectare oculară/afectare SNC

Clasificarea determinării SNC în caz de punție IT traumatică

- PLT - ≥ 10 eritrocite/microL, fără limfoblaști
- PLT + ≥ 10 eritrocite/ microL cu prezența limfoblaștilor

Pentru pacienții cu SNC 2 sau PLT + se va repeta o nouă puncție lombară 4 zile mai târziu.

Pacienții cu SNC3 sau cu afectare de nervi craniei de la diagnostic sau după incheiere inducției au
indicație de radioterapie craniană cu ≥18 Gy (1,82 Gy/ședință). În cazul pacienților cu afectare
testiculară la diagnostic se poate lua în calcul iradierea testiculară, în mod normal efectuată cu primul
ciclu al chimioterapiei de menținere/ Doza totală de iradiere testiculară ar trebui să fie 24Gy cu
2Gy/sedință.
122
SNC recădere : orice nou moment în care pacientul este încadrat ca SNC 3 sau cu afectare clinică SNC
cum ar fi afectare de n.facial, afectare cerebrală/oculară/ sindrom hipotalamic cu sau fără explicație.

J. TERAPIA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

Administrările intratecale

Profilaxia SNC include 13 intratecale + IT simplă (prima).

Pacienții fără indicație pentru TMO vor primi cu 6 intratecale în plus între consolidarea 2, ‘late
intensification’ și consolidarea 3, urmate de iradierea SNC (24Gy).
Pacienții cu indicație pentru TMO vor primi iradiere SNC (15Gy) la sfârșitul consolidării 1.

Indicaţia pentru pacienții cu SNC 3 la diagnostic este de a primi : 2 intratecale pe săptămână între prefază
și Z21 (8 IT) și apoi 1 intratecală pe săptămână până la un total de 12 IT.

Administrările de Asparaginază din Z8, Z10, Z12 nu se vor administra acestor pacienți. Pentru pacienții
>45 ani , pentru a compensa absența celor 3 administrări de Asparaginază, dozele vor putea fi
administrate în Z26 și Z28 până la un total de 5 administrări de Asparaginază.

Prefaza Inducția Consolidări : S1/S2/S3

2 IT între z-7 și z-1 Z1 Z4 Z8 Z1 Z15 Z18 Z8 Z16 Z24 Z29

1

Radioterapia se face concomitent cu administrarea de 6-mercaptopurină 60mg/m2 cu

monitorizarea parametrilor biologici.

TRATAMENTUL PACIENȚILOR CU DETERMINARE SNC LA DIAGNOSTIC

- Există 3 modalităţi de tratament: chimioterapie intratecală/ chimioterapie sistemică cu doze mari-

MTX, Ara-C/ radioterapie craniană sau în cadrul iradierii corporeale totale.
- Dacă bolnavul nu poate fi introdus într-un trial clinic este rezonabil să se aleagă un regim care să
includă toate cele 3 variante de tratament.
- Nu este posibilă o recomandare clară în ceea ce privește rolul precis de alloTMO în tratamentul
pacienților cu afectare SNC.
- AlloTMO ar putea fi o opțiune pentru acești pacienți pentru că față de chimioterapie oferă
oportunitatea de iradiere a SNC ( în cadrul TBI) fără să oprească terapia sistemică pentru iradiere
craniană.
- Daca pacientul are indicație fermă de AlloTMO regimul de condiționare trebuie să includă
iradiere corporeală totală.
- În cazul LAL-Ph+ se va urma tratament cu Dasatinib- eficient în tratamentul afectării SNC la
pacienții care recad în timpul tratamentului cu Imatinib.

A. LEUCEMIA ACUTĂ LIMFOBLASTICĂ RECĂDERE

123
- În funție de momentul recăderii față de diagnostic:
 Recădere ‘early’< 18luni de la diagnostic
 Recădere ‘late’ ≥ 18 luni de la diagnostic
- Recăderea tardivă se poate trata cu același protocol cu care pacientul a obținut inițial RC.
- Recăderea precoce impune schimbarea protocolului de chimioterapie și are ca primă indicație optarea
pentru un trial clinic iar în lipsa acestei variante se va opta pentru chimioterapie agresivă sistemică sau
imunoterapie urmată de TMO. Indicația se menține și în cazul pacienților cu recădere moleculară.
- Recăderea în leucemia acută limfoblastică poate fi:
 Recădere medulară
 Recădere extramedulară (SNC/ testicul/ adenopatii/tumoră mediastinală)
Recăderea extramedulară izolată necesită terapie sistemică pentru a preveni recăderea medulară.
- Pentru pacienții LAL Ph + care au urmat tratament cu Imatinib trebuie evaluat statusul mutațional
(mutații în domeniul ABL- kinase- rezistente la Imatinib :prezenta mutației T 315 I : pozitivă -
aceasta induce rezistența la toți TKI de linie 1 și 2: imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib).
- Pentru pacienții LAL Ph negativ care recad tardiv (la >36 luni de la diagnostic) se poate lua în
considerare folosirea aceluiași regim de chimioterapie ca la prima inducție.
- Prima recomandare pentru pacienții LAL recădere/refractară este înrolarea într-un trial clinic.
- Toți pacienții eligibili, cu donator compatibil disponibil, au indicație de allo HSTC ( ideal tratamentele
de salvare sunt doar un “bridge” spre allo HSCT).
- Toate regimurile de chimioterapie includ profilaxia SNC.

B. TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE LIMFOBLASTICE

Ph NEGATIVE LA RECĂDERE/ REFRACTARE

1. BLINATUMOMAB: (Ac. Mo bispecific anti CD3/CD19)

 Tratamentul leucemiei acute limfoblastice B recădere/refractară

 Tratamentul leucemiei acute limfoblastice B MRD pozitiv

Ciclul 1 Interval de 2 săptămâni Ciclul 2 şi ciclurile ulterioare

Doza de iniţiere Zilele 1 Doza ulterioară Zilele 8 - fără tratament (Zilele 29 (zilele 1 - 28)
-7 28 – 42)
9 mcg/zi în perfuzie 28 mcg/zi în perfuzie 28 mcg/zi în perfuzie continuă
continuă continuă

- Este recomandat să se administreze dexametazonă 20 mg pe cale intravenoasă cu 1 oră înainte de

iniţierea fiecărui ciclu, înainte de escaladarea dozei, dar şi înainte de reluarea tratamentului dacă acesta
a fost oprit mai mult de 4 ore.
- Se recomandă evitarea utilizării cortizonului pe parcursul tratamentului, excepţie făcând tratamentul
celor doua complicaţii importante : sindromul de eliberare de citokine (CRS) si neurotoxicitatea
- Se recomandă utilizarea profilactică a chimioterapiei intrarahidiene înainte şi în timpul tratamentului
cu BLINCYTO pentru a se preveni recidiva LAL la nivelul sistemului nervos central.
2. INOTUZUMAB OZOGAMICIN* (Ac anti CD 22)
124
 Ziua 1 Ziua 8 Ziua 15
Regim de administrare Ciclul 1
Toti pacienții
DOZA 0.8 mg/mp 0.5mg/mp 0.5mg/mp
DURATA 21 de zile
Cicluri ulterioare în funcție de răspunsul la tratament
Pacienții cu RC sau RCi
DOZA 0.5 mg/mp 0.5mg/mp 0.5mg/mp
DURATA 28 de zile
Pacienții fără RC sau RCi
DOZA 0.8mg/mp 0.5mg/mp 0.5mg/mp
DURATA 28 de zile
Abrevieri: RC= remisiune complete; RCi = remisiune completa cu recuperare hematologica incomplete

- Premedicație înainte de fiecare administrare de Inotuzumab: Corticosteroid, antipiretic, antihistaminic

- Ciclul 1 are o durată de 21 zile, cu excepția cazurilor în care s-a obținut RC/RCi ciclul se poate extinde
la o durata de 28 de zile pentru a permite recuperarea, în cazul unor toxicitați (7 zile fără tratament
începând cu Z21). Ciclurile 2 – 6 au o durată de 28 zile
- Pacienții eligibili pentru HSCT: durata de tratament recomandată este de 2 cicluri. Poate fi luat în
considerare un al treilea ciclu pentru pacienții ce nu au obtinut RC sau RCi sau MRD negativ după 2
cicluri.
- Pacienții neeligibili pentru HSCT: se recomandă maxim 6 cicluri.

3. REGIM DE CHIMIOTERAPIE CE UTILIZEAZĂ CLOFARABINĂ

- pentru pacienții cu LAL recădere/ refractară < 21 ani la cel puțin 2 regimuri de chimioterapie
efectuate anterior
- Clofarabina este aprobată în România pentru tratamentul leucemiei limfoblastice acute la adolescenţii
cu vârste ≤ 21 ani la momentul diagnosticului iniţial care au suferit o recidivă sau care sunt refractari
la tratament, după primirea a cel puţin două regimuri anterioare şi pentru care nu există o altă opţiune
terapeutică despre care se anticipează că va genera un răspuns durabil.

Clofarabină – CICLOFOSFAMIDĂ- Etoposide

INDUCȚIA (zilele 1-5):
Clofarabină 40mg/m2/iv. (2h) / 40mg/m2
Ciclofosfamidă 440mg/m2 iv (1h) / 400mg/m2
Etoposide 100mg/m2/iv.( 2 h) / 150mg/m2

CONSOLIDAREA (zilele 1-4): același tratament zilele 14

-1-2 cicluri inducție + ≤8 cicluri consolidare
-mielosupresie severă și prelungită (episoade febrile/ infecții severe), mucozită, toxicitate hepatică ( boală venoocluzivă la
bolnavii cu HSCT anterior)

Clofarabină – Dexametazonă – Mitoxantronă- Etoposide –Asparaginază

( Grall Report – Blood 2011; Abstract 2586)

125
Dexametazonă 10mg/m2/12h zilele 15
Mitoxantronă 8mg/m2/zi zilele 34
Etoposide 150mg/m2/zi zilele 35
Peg-asparaginază 2500 UI/m2 ziua 7
Clofarabină 300mg/m2 zilele 15

4. CITARABINĂ high doses + IDARUBICINĂ single high dose:

Citarabină 3g/m2 iv. ( 3h) zilele 1-5

Idarubicină 40mg/m2 Z3

5. FLAG-IDA
Fludarabină 30mg/m2/zi/ iv. Pev 30min zilele 1-5
Citarabină 2000mg/m2/zi/ iv. Pev 4h; la 4h după zilele 1-5
pev fludarabina
Idarubicină 10mg/m2/zi/iv. zilele 3-5

G CSF începând cu Z-1 postchimioterapie până la recuperarea hematologică.

6. Ag. Alkilanți
Mitoxantronă 8mg/m2/zi/ iv. zilele 13

Etoposidă 100mg/m2/zi/ iv. zilele 15

Ifosfamidă 1.500mg/m2/zi/iv. zilele 15

7. NELARABINĂ:
- pentru pacienții cu LAL-T cu boală refractară sau recădere după cel puțin 2 săptămâni de
chimioterapie efectuate anterior

NELARABINĂ 1500mg/m2/iv.pev 2ore în zilele 1,3,5

sau
NELARABINĂ 650 mg/m2, IV (2h) Z 7-11
CICLOFOSFAMIDĂ 440 mg/m², IV Z 1-5
(3h obligatoriu)
ETOPOSIDE (VP16) 100 mg/m², IV (1h) Z 1-5
G-CSF 5 µg/kg/zi, SC Z7 până la PMN > 1.000/mm3

- Nelarabina se poate administra și în Z8-12.

- Acest tratament se poate administra și în secvență inversă : CFA și Etoposid în Z7-11 sau Z8-12 și
Nelarabina Z1-5. Trebuie să existe o distanță de 1-2 zile între cele două secvențe de tratament.
- În caz de indicație de administrare intratecală aceasta trebuie efectuată cu 6 zile înainte de
administrarea de Nelarabină sau la 2 zile după administrarea de Nelarabina, din cauza riscului crescut
de neurotoxicitate.
- Recomandarea de administrare este la 21 de zile, 1-2 cicluri, în caz de răspuns parțial se va administra
și al doilea ciclu.

8. HyperCVAD augmentat:
126
Ciclurile 1, 3, 5, 7
L-asparaginază 20.000UI/ iv. zilele 1,8 ,15
Sau
Peg-asparaginază 2.500 UI/m2/iv.
ziua 1
Ciclofosfamidă 300mg/m2 iv la 12 ore (6 administrari) zilele 1-3
+ 600mg/m2 iv pev continuă
Mesna
Doxorubicină 50mg/m2/iv. pev continuă ziua 4
Vincristină 2mg/iv.bolus zilele 1, 8, 15
Dexametazonă 80 mg/iv/zi sau per os. Zilele 1-4; 15-18

Ciclurile 2, 4, 6, 8
Metotrexat 1.000mg/m2/iv. pev continuă în ziua 1 (+ leucovorin)

Citarabină 3.000mg/m2/iv. la 12 ore ( 4 zilele 2-3

administrări)
L- asparaginază 20.000UI /iv zilele 1, 8, 15
Sau
Peg-asparaginază 2.500 UI/m2/iv ziua 5

Întretinerea
Mercaptopurină 50mgx 3/zi/per os zilnic
METOTREXAT 20mg/m2/zi/per os săptamânal
Vincristină 2mg/zi/iv la 28-35 zile

Prednison 200mg/zi/per os zilele 1-5

9. VINCRISTINĂ SULFAT LIPOZOMALA**: 2,25mg/m2/iv (1h) , la fiecare 7zile

- pacienții adulți cu LAL Ph negativ cu boală progresivă după ≥ 2 regimuri terapeutice sau
recădere ≥ 2
- toxicitate neurologică

C. TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE LIMFOBLASTICE

Ph POZITIVE LA RECĂDERE/ REFRACTARE

Pot fi folosite regimurile de chimioterapie listate pentru LAL Ph negativ.

Tratamentul cu ITK în funcție de profilul mutațional BCR-ABL1 :
Mutație Recomandari terapeutice
Y253H, E255K/V, F359V/C/I DASATINIB
F317L/V/I/C, T315A, V299L NILOTINIB
E255K/V,F317L/V/I/C, F359V/C/I, T315A, Y253H BOSUTINIB
T315I PONATINIB

D. MINIMAL RESIDUAL DISEASE (MRD)- BOALA MINIMA REZIDUALA

- Detectarea prezenței celulelor leucemice sub pragul de detecție al metodei morfologice convenționale
- Metodele folosite pentru monitorizarea bolii minime reziduale sunt: imunofenotiparea, PCR (Real
Time quantitative PCR si Reverse Transcription PCR), Next-Generation Sequencing (NGS)
- Proba optimă pentru MRD este produsul obţinut din prima aspirare medulară;
127
Metodele de evaluare MRD și definirea raspunsului bazat pe nivelul MRD.

Metode de evaluare a MRD

Rearanjamente clonale Gene de fuziune imunofenotip

genice

metoda Real time quantitative Reverse Transcription flowcitometrie

PCR (RQ-PCR) RT-PCR
material ADN ARN celule
aplicabilitate >90% 20-30% >90%
sensibilitate 10⁻⁴ - 10⁻⁵ 10⁻⁴ - 10⁻⁶ 10⁻4- 10⁻5
avantaje -inalt standardizata -aplicabilitate usoara -rezultate rapide
-stabilitate ADN -rapida
dezavantaje - pot apare rezultate fals -există riscul unor -există riscul unor rezultate fals-
negative datorită rezultate fals- pozitive positive datorate metodologiei
clonalității (contaminare) incă insuficiente
-tehnica este de durată,
până la obținerea
rezultatelor

Definiția răspunsului bazat pe MRD

Sensibilitatea MRD Marker cu o sensibilitate de cel puțin 10⁻⁴

Numarul de marker Cel puțin un marker, de preferat doi markeri diferiți
Evaluarea MRD – în remisiune
RC moleculară MRD -
Recădere moleculară MRD + > 10 ⁻⁴
Evaluarea MRD în remisiune
Recădere moleculă MRD > 10 ⁻⁴ după o RC moleculară
RC moleculară menținută MRD -

- Studiile la adulții cu LAL au arătat o corelație puternică între MRD și riscul de recădere cât și
semnificația prognostică a nivelului MRD în timpul și după tratamentul de inducție.
- Nivelul MRD postinducție este un factor prognostic important- după unii autori cel mai important și
independent pentru recădere, chiar la bolnavi considerați risc standard.
- Nivelul MRD postconsolidare are semnificație prognostică și caracter decizional, oferind posibilitatea
de a decide opțiunea terapeutică ulterioară.

128
- Atât imunfenotiparea cât și tehnica PCR pot detecta celule leucemice cu o sensibilitate ≤ 1 x 10⁻⁴ (<
0,01%) din celulele mononucleare din măduvă.
- MRD negativă înseamnă MRD < 10 ⁻⁴ (0,01%)

- recomandările tehnice minime necesare pentru evaluare MRD (atât prin PCR cât și prin IF) și definirea
răspunsului bazat pe rezultate au fost publicate în încercarea de a avea un consens între grupurile de
studii din Europa. *
- evaluarea MRD trebuie efectuată în laboratoare de referință cu experiență în tehnicile MRD.
- de asemenea, laboratorul trebuie să fie informat atunci când pacientul a primit imunoterapie – de ex.
rituximab, blinatumomab;

MONITORIZAREA MRD (IMUNFENOTIPARE CONFORM PROTOCOLULUI GRAALL)

pentru pacientii cu LAL Ph negativ va fi efectuată din aspiratul medular în următoarele momente
ale tratamentului

- MRD1: dupa inducţie sau în prima a zi a consolidării 1

- MRD2: prima zi a consolidării 2
- MRD3: Z1 a intensificării (sau evaluarea pre-transplant)
- MRD4: Z1 a menţinerii (sau la 100 de zile dupa allotransplant)

Important de precizat:
- momentul recoltării MRD poate fi schimbat în funcţie de protocolul de chimioterapie folosit;
- poate fi mai frecvent la pacienţii cu recădere moleculară sau la cei cu masă tumorală persistentă

*Bruggemann M., Schrander A. et al Standardized. MRD quantification in European ALL trials:

proceedings of the Second International. Symposium on MRD assessment in Kiel, Germanysept 2008.
Leukemia 2010: 24: 521-535

O. REGULI DE PRESCRIPȚIE L-ASPARAGINAZĂ și toxicități

- Scăderea dozelor de asparaginază în timpul inducției la pacienții > 45 de ani: de la 8 la 6 doze prin
omiterea administrării din Z 26 și 28 (cu excepția pacienților cu SNC pozitiv)
- 50% din pacienți dezvoltă anticorpi anti-asparaginază, ce ramân silențioși în > 50% din cazuri sau
sunt asociați cu reacții alergice tardive și la inactivarea activității asparaginazei în 75% din cazuri.
- În cazul pozitivității anticorpilor sau apariției reacțiilor alergice în timpul inducției se recomandă
administrarea unei forme mai puțin alergenice de asparaginază:
 ERWINASE 25.000UI/mp Z8, 10, 12, 22, 24, 26, 28 (doza totală 200.000 UI/mp, cu omiterea
Z26 și 28 la pacienții >45 de ani).

Modalități practice de prevenție a trombozei și hemoragiei

- Oprirea estroprogestativelor și înlocuirea lor cu progestative
- Monitorizarea biologică:
 Zilnică sau la 2 zile, a nivelului de AT III din Z8 până la 48h după sfârșitul inducției, fără
întreruperea administrării între Z 12 și 20, în vederea menținerii nivelului de AT III >60%.

129
  Glicemie, AST, ALT, FAL, Bilirubină T, lipazemie - de 2-3 ori pe săptămâna, în funcție de
evoluția clinică.
 Administrarea de heparină nefracționată 100U/kg/zi perfuzie continuă sau LMWH în doză
profilactică din Z1 până la sfârșitul inducției, cu menținerea trombocitelor >30.000/mmc.
 Administrarea de concentrate de ATIII dacă nivelul <60%: 25 U/kg (500 U în solvent 5ml în 5
min). Dacă nivelul ATIII nu crește peste 60% se poate crește doza la 50U/kg.
ATENȚIE! Riscul de tromboză cerebrală în timpul terapiei cu asparaginază necesită monitorizare strictă:
în cazul sindromului cefalalgic persistent cu infirmarea unui sdr. cefalalgic post administrare intratecală
necesită efectuarea unui examen imagistic.
 Nu se vor efectua administrări IT în timpul terapiei cu Asparaginază.
 Riscul hemoragic legat de hipofibrinogenemia indusă de ATIII este foarte scăzut.
 În caz de hipofibrinogenemie severă (fbg <50 mg/l) fără hemoragie, administrarea de
asparaginază necesită amânare.
 În caz de hipofibrinogenemie severă (fbg <50 mg/l) cu tendință de sângerare sau alte anomalii
majore ale coagularii și/sau CIVD, nu se va administra asparaginază. Se va administra PPC 20
ml/kg pev 1-2h pentru fiecare PPC.
!!!În timpul analizei intermediare a protocolului GRAALL 2005 s-a observat un risc crescut de tromboză
la pacienții ce au primit concentrat de fibrinogen, fiind astfel indicată în cazul pacienților cu sindrom
hemoragic.

Toxicitate hepatică
Inducția și intensificarea tardivă poate determina toxicitate hepatică severă prin efectul combinat al
chimioterapiei și agenții antiinfecțioși utilizați: colestază icterică, liză tumorală și hipoalbuminemie.
Se recomandă:
- Monitorizarea funcției hepatice bisăptămânal în timpul terapiei și postterapeutic, în special post
administrare de asparaginază,
- Adaptarea administrarii de asparaginază în funcție de gradul de toxicitate (vezi tabel)
- Amânarea administrării de asparaginază ținând cont de: ultima administrare de asparaginază nu ar
trebui sa fie după Z 28, ultima administrare de asparaginază inainte de Z15 ar trebui sa fie cel
târziu în Z 13.

Toxicitate pancreatică
Monitorizarea lipazemiei bisăptămânal. Indicațiile clinice ( dureri abdominale, tranzit intestinal lent,
vărsături) și examinarea morfologică ( ecografie abdominală, CT) sunt indicate în cazul toxicității
pancreatice confirmate și administrarea de asparaginază oprită.
Apariția de pseudochiste pancreatice poate justifica oprirea definitivă a administrării de asparaginază.

Reacții alergice
Se recomandă premedicarea pacienților doar cu un protocol de corticoterapie, pentru a nu masca primele
semne clinice de alergii.
Imediat după aparitia de reacții alergice de gradul 1 ( eritem sau erupție cutanată tranzitorie, febră >38C)
se recomandă substituirea administrării de L-Asparaginază (Kidrolase - derivată din E.Coli) cu
ERWINASE (L-asparaginază derivată din Erwinia chrysanthemi).
Administrarea de ERWINASE 25.000 UI/mp pentru fiecare administrare, fără compensarea
administrărilor omise. Diluție în 100 ml solutie salină, pev 60 minute.

130
Se va ține cont de faptul că:
- Ultima administrare de L-Asparaginază nu trebuie administrată după Z 30 la inducție și Z28 pentru
intensificarea tardivă
- Este necesar sa fie 48h libere între ultima administrare de L-Asparaginază și chimioterapia din Z15
( chiar dacă acest lucru conduce la omiterea administrarilor unei doze sau mai multor doze de
asparaginază).

 Se va proteja de lumina solară

 Se va dilua cu 4ml apă
 Soluția reconstituită/ obținută trebuie ținută la temperatura camerei și administrată în decursul
primele 6 ore
 IM dacă doza a fost diluată în 4ml, administrarea intramusculară se va desfășura în 2 site.uri
diferite în fiecare 2 ml.
 Efecte adverse: șoc anafilactic; pancreatită severă; disfuncție hepatică; hipercalcemie;
hipercoagulabilitate; trombofilie indusă
 Testare cu 1000 UI intradermic trebuie efectuată înainte de începerea tratamentului

Afectarea SNC
Toxicitate/ Grad 1 2 3/4
Fără tromboza SNC STOP tratamentului cu aspraginază până la remiterea
simptomatologiei/ continuarea tratamentului anticoagulant;
Daca nu există
simptomatologie clinica ci Nu se va opri tratamentul în caz de parametri biologici
doar modificari biologice- modificați, în absența simptomatologiei.
Fără hemoragie în SNC se continuă infuzia de În caz de asociere: sângerare + FBG ↓ se oprește administrarea
aspraginază. asparaginazei până la dispariția simptomatologiei și corectarea
valorii FBG.
Tromboza SNC STOP asparaginază! În Se va opri definitiv
situația în care se remit administrarea de asparaginază
simptomele clinice se
poate avea în vedere
continuarea tratamentului
cu doze reduse! sau cu
mărirea intervalului dintre
administrări
Hemoragie SNC STOP asparaginază! În situția în care se remit
simptomele clinice se poate avea în vedere continuarea
tratamentului cu doze reduse! sau cu mărirea intervalului
dintre administrări

toxicitate 1 2 3-4
Șoc anafilactic/ alergie STOP ! se va încerca înlocuirea cu Erwinia chrysanthemi
pancreatită În caz, de amilază și/ sau lipază > 3 x ULN (pancreatită STOP în caz de pancreatită
chimică) sau modificări imagistice se va continua simptomatică ( vărsături, greață,
tratamentul fără modificari. Se va monitoriza atent durere abdominală) însoțită de
pacientul pentru ca în caz de pancreatită simptomatică să valori crescute ale amilazei
se intervină medicamentos. și/sau lipazei, pe o perioadă >
3zile
hepatocitoliză Se va continua tratamentul La transaminaze > 520 x La transaminaze >20 x ULN se
în caz de creșteri ale ULN se va întârzia va întrerupe administrarea până
transaminazelor > 3-5 x administrarea până la la toxicitate < gradul 2.
ULN transaminaze < 5x ULN
131
hiperbilirubinemie Se continua tratamentul în În caz de BD 3,1- 5mg/dl STOP, se va relua tratamentul la BD
caz de BD <3 mg/dl < 2mg/dl.

P. REGIMUL DE ADMINISTRARE A DOZELOR MARI DE METOTREXAT

- Se vor monitoriza la 2-3 zile parametrii: creatinina (GFR), bilirubina, transaminaze, K, Na
- Pacienții nu trebuie să fi primit tratament cu Biseptol în săptamâna anterioară administrării
metotrexatului.
- Clearance creatinină înainte de prima administrare este de dorit să fie > 100ml/min;
- Reducerea dozelor proporțional cu reducerea clearance-ului de creatinină: 85ml/min 85% din
doză; 60 ml/min 60% din doză, etc.
- Cl .creatinină înainte de a treia administrare de metotrexat trebuie să fie > 50 ml; în caz contrar se
intârzie administrarea metotrexatului cu o săptămână
- Pre-hidratare: cu cel puțin 6 ore înainte de începerea administrării de MTX
- Hidratare:~ 3000ml/m2 ser glucozat + 50ml bicarbonat/L + 20ml KCl/L
- ph urinar: >7.5
- monitorizare G, diureză ( în caz de câștig ponderal/ diureză scăzută- furosemid 20/40mg la 6-12 ore)
- administrarea MTX high doses (10% în prima oră în 200ml.; 90% în următoarele 23 ore în 1000ml
SF0,9% )
- Infuzia de MTX se va opri după 24 ore chiar dacă administrarea nu este completă!!!!!!
- După terminarea infuziei cu MTX se continuă hidratarea pentru cel puțin încă 48 ore cu 1000ml SG
5% + NaHCO3 50ml + 20ml Eq K
- Tratamentul de salvare cu ac. folinic trebuie început la 36 ore de la începerea infuziei cu MTX ( ideal
se ajustează dozele în funcție de nivelul metotrexatului seric)
- Dacă pacientul nu are sdr. emetic se poate administra acidul folinic per os doar după primele 2
administrări intravenoase
- Toxicitate sistemică prin administrarea concomitentă cu MTX a cisplatinului și aminoglicozidelor
datorită scăderii clereancului la creatinină. ( ~ doze mari de penicilină, biseptol, AINS)
- Toxicitate: neurotoxicitate, disfuncție hepatică, mucozită, depresie medulară
- În caz de insuficiență hepatică:
 BT < 3mg/dl sau AST <180  100%
 BT între 3-5 sau AST 3x ULN  75%
 BT >5mg/dl STOP tratament

R. AJUSTAREA DOZELOR DE CITOSTATIC ȘI A DOZELOR DE ITK

VCR
- Se poate înlocui cu VINDEZINĂ (4mg doză totală) sau cu ETOPOSID (50 mg/m2) în caz de
neuropatie periferică ≥ gradul 3.
- Se va reduce doza de VCR/ vindezină la jumatate în caz de valori crescute ale bilirubinei totale > 3,5
mg/dl
- STOP VCR/ vindezină la bilirubină totală > 5 mg/dl și ALT/AST > 180 U/L
- Se va dilua în 20ml
- iv. bolus ( atenție administrarea să fie venoasă!!! )

132
- este letal în administrarea intratecală; în caz de extravazare determină necroza locală; durere
articulară, pareză, constipație, alopecie, neurotoxicitate sistemică

CITARABINĂ
- Se vor reduce dozele la 1g/m2 la clearance creatinină < 60mL/min
- Se vor reduce în egală masură doza de Citarabină la 1g/mp (Z2 - H12 și Z3 H 0 și 12) dacă
MTXemie > 20 microM sau ALT/AST > X 3N
- Monitorizarea funcției renale în timpul tratamentului cu HDAraC pentru ca disfuncția renală crește
riscul de toxicitate cerebeloasă
- Clearance creatinină
 46- 60ml/min  60% din doză
 31- 45ml/min 50%
 <30 ml/min STOP
- Neurotoxicitate disfuncție cerebeloasă/cerebrală- tulb. de echilibru; tremor, psihoză, confuzii,
convulsii
- Toxicitate ocular - keratită/ conjunctivită hemoragică ( Tobradex 2 pic. la 4 ore, înainte de prima
doză și 48 ore după ultima doză)
- Flu-like syndrome : febră, mialgii, rush ( cortizon + antihistaminic)

DAUNORUBICIN
- Se va reduce doza cu 50% în caz de bilirubină totală 3,5- 5,0
- Se reduce doza cu 75% în caz de bilirubină totală între 5 și 8,5
- La valori ale bilirubinei totale > 8,5 nu se va administra daunorubicină
- 20 mg pudră se va dilua cu 4ml apă
- Se va depozita în locuri intunecate, reci; sau timp de 48 ore la intuneric ( după diluare)
- Se va dizolva în 10- 10ml clorură de sodiu
- 25mg/m2 60mg/m2 în perfuzie iv. lentă
- În caz de extravazare necroză locală;
- cardiotoxicitate

MERCAPTOPURINĂ
- Mare variabilitate individuală de absorbție și metabolizare
- Toxicitate: disfuncție hepatică; depresie medulară
- Atenție la administrarea concomitentă cu allopurinol care potențează efectul mercaptopurinei (se
reduce doza la 1/3)
- Adm. per os cu 1 oră înainte de masă/ 3 h după masă
- BT> 3mg/dl STOP până la normalizarea bilirubinei și se reia tratamentul cu jumătate din doza cu
creștere progresivă.
- STOP în caz de hepatocitoliză severă; ALT/ AST > 10x ULN

133
ETOPOSID (VP16)
- Se va dilua în 0,4mg/ml de cl de sodium 0,9%
- Stabilitate după diluare la temperatura camerei timp de 6 ore ( 0.25mg/ml)
- Se vor administra doze reduse de etoposid de 100mg/m2 intravenos în 500 ml cl de sodium mai mult
de 1 oră
- Doze mari administrare pe CVC ; durată > 4 ore, nedilat; trebuie să ne asigurăm că medicamentul nu
a stat mai mult de 24 ore în seringă
- Ajustarea dozelor în funcție de clearance ul creatininei:
 50ml/min—100%
 15- 50 ml/min – 75%
 <15ml/min- STOP

ITK
În timpul INDUCȚIEI:
- NU se vor modifica dozele și NU se va întrerupe tratamentul cu ITK în timpul inducției indiferent de
toxicitatea hematologică.
- Se recomandă meținerea trombocitelor > 20.000/mmc.

CONSOLIDARE:
- Sunt necesare PMN >1000/mmc și trombocite > 100.000/mmc pentru începerea tratamentului

IMATINIB
- Doza inițială este de 800 mg/zi;
- Se va reduce doza la 600mg/zi în caz de hepatotoxicitate grad 3, 4
- În timpul curei de întreținere pre-grefa doza de Imatinib va fi de 600mg/zi
- Doza de 600 se va administra și în cazul pacienților neeligibili pentru grefă
- Dozele vor fi reduse la 400 mg/zi în caz de hepatotoxicitate grad 3,4

Precauții în utilizarea ITK

QT prelungit și/sau torsada vârfurilor (wave burst arrhythmia)

Medicamente ce pot crește QT (medicamentele exemplificate sunt informative și lista nu este exhaustivă) 
- Anti-aritmice  :QUINIDINE (QUINAMAX, SERECOR), PROCAINAMIDE, DISOPYRAMIDE
(ISORYTHM, RYTHMODAN) AMIODARONE (CORDARONE), SOTALOL (SOTALEX).
- Glicozide cardiotonice :DIGOXINE.
- Macrolide: ERYTHROMYCINE, CLARITHROMYCINE (ZECLAR, MONONAXY),
TELITHROMYCINE (KETEK), AZITHROMYCINE (AZADOSE, AZYTER, ORDIPHA,
ZITHROMAX).
- Anti-histamine :TERFENADINE, ASTEMIZOLE.
- Anti-psihotice : tricyclicantidepressants HALOPERIDOL (HALDOL) OR OTHER
BUTYROPHENONES (DIPIPERON, HALDOL, DROLEPTAN), PHENOTHIAZINES
(LARGACTIL, NEULEPTIL, NOZINAN, PIPORTIL, TERCIAN, MODITEN, PHENERGAN,
RHINATIOL, TOPLEXIL), THIORIDAZINE.

134
 - Anti-neoplazice :ROMIDEPSIN, SORAFENIB (NEXAVAR), SUNITINIB (SUTENT),
VORINOSTAT
- Inhibitori selectivi ai receptorilor de serotonină (Fluoxetine) RISPERIDONE, METHADONE.
- Diuretice (via hipokaliemie).
5 HT3 ANTAGONISTS– SETRONS.
- Motilice digestive: DOMPERIDONE, CISAPRIDE, METOCLOPRAMIDE, DROPERIDOL.
- Inhibitori de protează HIV: RITONAVIR.
ARSENIC TRIOXYDE.
- Azoli :VORICONAZOLE, POSACONAZOLE, FLUCONAZOLE, KETOCONAZOLE.
- Fluoroquinolone:LEVOFLOXACINE, CIPROFLOXACINE, NORFLOXACINE,
MOXIFLOXACINE.
- Antimalarice : CHLOROQUINE, MEFLOQUINE, HALOFANTRINE, QUININE.
MODIFICĂRI ADMISE ÎN CAZ DE TOXICITATE
- Dozele de prednisolone, vincristină, L-asparaginază, ciclofosfamidă, MP, daunorubicină, citarabină,
etoposid și MTX intratecal nu se modifică în caz de leucopenie sau trombocitopenie
- În caz de parestezii, artralgii, constipație doza de VCR se va reduce la 1mg. În caz de ileus nu se va
mai administra VCR.
- Doza de prenisolon se va reduce cu 30% în caz de hipertensiune, hiperglicemii necontrolate, status
mental modificat!! daca se menține o nouă reducere a dozelor până la oprirea tratamentului sunt
indicate.
- MTX administrare intratecală la pacienții cu mielosupresie sau mucozită nu se reduce doza
administrată intratecal dar la urmatoarea administrare MTX intratecal se va administra Ca folinat
15mg per os sau iv timp de 24-36 ore după MTX
- Nu se vor administra în aceiași zi MTX iv și intratecal ( ~ cytosar)

Relația Biseptol- neutropenie

- În caz de neutropenie și tratament cu Biseptol, Mtx, Purinethol la pacienții care rămân mai mult de 2
saptămâni în neutropenie se va reduce administrarea de Biseptol la 1 x 3 /săptamâna.
- În caz de diaree și vărsături cele 2 medicamente se vor opri și se vor relua la 50% doze cu atingerea
dozelor corecte / când se va permite.
- În caz de mucozită severă se va opri tratamentul cu MTX și ulterior reluat la doze întregi
- În caz de insuficientă hepatică – STOP. Și va fi reluat cu doze de 50%

Reguli generale de îngrijire medicală și terapie suportivă pentru pacienții cu Leucemie Acută
NCCN ALL Panel- Clinical Practice Guidelines ALL-version 02.2014 / recomandări European Working
Group for Adult ALL- EWALL

Diagnosticul și tratamentul pacienților cu LA se realizează numai în centre medicale specializate, cu

experiență, de către echipe multidisciplinare ( hematolog senior, citolog, hemopatolog, citogenetică,
specialist citometrie în flux, biologie moleculară, hemostază, infecționist, epidemiolog, farmacologie,
terapie intensivă). Se recomandă, dacă este posibil, ca tratamentul pacienților cu leucemie acută să se facă
în departamente specializate în diagnosticul și tratamentul leucemiilor acute. Personalul medical (medici
hematologi, asistente, infirmiere) care lucrează în aceste departamente trebuie să fie un personal dedicat
cu experiență în ingrijirea acestor pacienți fragili. Aceste departamente trebuie sa fie lângă sau în legatură
directă cu un centru de Transplant Medular cu experiență.
135
- tratamentul trebuie condus conform unui protocol standardizat ( sau în cadrul unui trial clinic)
- în timpul tratamentului de inducție/ high doses +/- SCT:
 Acces venos central
 Facilitare izolare ( cameră cu 1-2 paturi), de preferat camere sterile cu filtre HEPA
 Profilaxia mucozitei ( GelX, Caphosol, hidratare)
 Igienă orală strictă cu clătirea gurii de 4-6 ori pe zi cu diferite soluții (apă sterilă, soluție
salină, soluții cu clorhexidină…..), dacă este posibil, se recomandă duș bucal.
 Standard în alimentație, suplimente nutriționale, aport lichide: alimente moi, preparate
termic/ pasteurizate, de evitat fructe/ legume crude;
 Tulburările de gust, greață, varsăturile, mucozita pot duce la scăderea în greutate (nutriție
parenterală la scăderea în G> 10%)
 Aport de lichide cel puțin 30ml/ kgc/zi
 Reguli de igienă foarte stricte pentru pacienți/vizitatori/ personal medical

- suport psihologic pentru pacient/ familie

 Medicul și echipa care îngrijește pacientul trebuie să aibă timp și răbdare pentru a explica
cât mai complet diagnosticul și diferitele situații ce pot apărea pe parcursul tratamentului.
 Sunt esențiale empatia și modul în care comunicăm un diagnostic sever
 Consiliere psihologică pacient/ familie

- suport fizic
 Imobilizare prelungită/ tratament cotizonic- atrofie musculară
 Menținerea unui status fizic bun
 Consiliere fiziokinetoterapeutică
 Exerciții fizice ușoare ( tr> 20.000/mcL și fără manifestari hemoragice)- bicicletă/ steper 10-
15 minute/zi
 În timpul perioadelor de apalzie severă trebuie încercată mobilizarea pasivă a membrelor

ÎNTREBĂRI ALE PACIENTULUI CU LA (consensus patient information) www.leukemia-net.org

- despre boală: este curabilă? Sunt cunoscute cauzele? Este moștenită? Este contagioasă? Cum își
poate proteja familia. Cum trebuie să-și schimbe stilul de viață pentru a face față?
- despre tratament: cum va fi administrat? Ce conține? Cât timp? Care sunt efectele adverse? Cum
este tolerat? Va fi spitalizat în timpul tratamentului?
- despre viitor: care este rata de vindecare cu tratamentele actuale? Care sunt opțiunile de tratament
în caz de recădere? Iși va putea relua slujba anterioară sau trebuie să-și caute altă slujbă? Va mai
fi capabil să muncească? Care sunt efectele tardive ale chimioterapiei?
- despre familie și viața sexuală: cum iși poate proteja familia? Este permisă viața sexuală în timpul
tratamentului? Ce impact va avea asupra vieții sexuale și fertilității?

S. TERAPIA SUPORTIVĂ
- monitorizare în timpul tratamentului de inducție/ consolidare
- examen fizic și monitorizare semne vitale ( G, TA, AV, FR, tranzit intestinal, diureză) zilnic
- hemograma zilnic în aplazie/ + FL la 2 zile până la GRN > 1,0 x 10⁹/ L

136
- biochimie ( ALT/ AST/ BT/ Glicemie/ creatinina/ ac.uric/ionograma) cel puțin de două
ori/săptămâna
- teste de coagulare/ o dată /săptămâna ( în timpul tratamentului cu Asparaginza de 3 ori pe
săptămâna cu – ATIII, Pc, Ps, FBG)
- examen urină/ săptămână
- evaluare microbiologică (bilanț bacteriologic/săptămânal)
- EKG, eco cord la debut și apoi în funcție de evoluție
- Rx.pulmonară la debut și apoi la pacientul febril (sau în caz de altă suspiciune ce necesită
confirmare) +/- ex. CT
- tratament antiemetic: endpoint CEC- complete emetic control- se începe anterior chimioterapiei și
se continuă cât timp se menține activitatea emetizantă a chimioterapiei
- antagoniști receptor serotonină (5HT3 antagonist)
Ondansetron 16-24mg per os/ 8-12mg iv.
Palonosetron 0,5mg per os/ 0,25 mgiv.
- Dexametazonă 12mg per os/iv ziua 1/ 8mg per os/ iv zilele 2,3
- terapie anxiolitică: Alprazolam 0,5- 1mg/ Lorazepam o,5- 2mg per os începând din seara
dinaintea tratamentului și continuând în ziua tratamentului cu 1-2 ore anterior
- profilaxia antiinfecțioasă- se iau în considerare urmatoarele tratamente:
 Ciprinol 500mg x/zi; Levofloxacin 500mg/zi
 Aciclovir 200mg x 3/zi  800mg x 2/zi per os (bolnavi HSV seropozitivi)
 Fluconazol 50- 400mg/zi; Posaconazol 200mg x 3/zi ( NU în asociere cu VCR)
 Trimethoprin/sulfomethoxazole 960 mg x 2/zi ( 2x saptm) ( NU în asociere cu MTX)
- neutropenie febrilă –antibiotice iv cu spectru larg
- transfuzii:
 MER pentru a menține Hb> 8g/dl ( dacă există comorbidități cardiace/ pulmonare se poate
și la Hb> 8g/dl
 Mtr/ de preferat trombocite afereză la Tr. <10.000/ mcL sau< 20.000/ mcL la pacient
febril sau dacă pacientul are sindrom hemoragipar clinic chiar și la Tr.> 20.000
 De preferat produse deleucocitate +/- iradiate
- factor de creștere – scade durata neutropeniei; se va administra conform indicațiilor din protocol
- prevenirea sindromului de liză tumorală: (K↑ ac.uric ↑ph ↑ ca↘ )
 Hidratare ~ 2-3 l/zi/ 24 ore
 De preferat fără diuretice
 Allopurinol 100mg/m2 la 8 ore cu 24- 48 ore înainte de începerea chimioterapiei
 Monitorizarea electroliților și corecție promptă
 Rasburicaze 3-6mg ( IRA; când nu se poate face hidratare adecvată, urgență de tratament
la bolnav cu încărcătura tumorală mare)
- tratamentul paleativ al durerii
- profilaxia sângerarilor menstruale (contraceptive orale/ ag. progestationali/ DMPA-
depomedroxiprogesterone acetate i.m.); consult ginecologic.

137
Bibliografie:

¹ Pediatric Inspired Therapy in Adults With Philadelphia Chromosome- Negative Acute Lymphoblastic Leukemia: The
GRALL- 2003. Study- J.ClinOncol27:911-918@2009 by American Society of Clinical Oncology.
² Imatinib combined with induction or consolidation chemotherapy in patients with de novo Philadelphia chromosome-
positive Acute Lymphoblastic Leukemia: results of the GRAAPH- 2003 study – Blood, 15 february 2007- volume 109,
number 4, 1408-1415.
3
Chalandon Y., ThomasX et al. First results of the GRAAPH-2005 sutdy in Young adult patients with de novo Philadelphia
positive acute lymphoblastic leukemia (Abstract). Blood2008;112:12
⁴ A randomized multicenter phase III study to compare the efficacy of HyperC to Standard Induction and Late intensificantion
in Younger Adults with the novo Phipadelphia Chromosome negative Acute Lymphoblastic Leukemia; www.leukemia-
net.org./ALL. GRAALL-02-2005 ShortProt.pdf.
⁵ Lack of negative impact of Philadelphia chromosome in older patients with Acute Lymphoblastic Leukemia in the thyrosine
kinase inhibitors: comparison of two prospective parallel protocols- British Journal of Haematology 2012, 159, 480-495.
6
GRAALL-2014: MULTICENTER TRIAL FOR THE TREATMENT OF ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (ALL)
IN YOUNGER ADULTS (18-59 YEARS) “Etude GRALL 2014
7
Chalandon Y., ThomasX et al. First results of the GRAAPH-2005 sutdy in Young adult patients with de novo Philadelphia
positive acute lymphoblastic leukemia (Abstract). Blood2008;112:12
- Nicola Gokbuget: Recommendations of the Eurepean Working Group for Adult ALL- 1 st Edition-Bremen: UNI-MED,
2011.
- LazarusHM et. Al Central nercous system involvement in adult acute lymphoblastic leukemia at diagnosis: results from the
international ALL trial MRC UKALLXII/ ECOG E2993. Blood 2006;108:465-472.
- ReumanO. Et al.Central nervous system involvement in adult acute lymphoblastic leukemia at diagnosis and/or.first
relapse: results from the GET-LALA group.Leuk.Res2008; 32: 1741-1750.
- PUICH. Central nervous system disease in acute lymphoblastic leukemia: prophylaxis and treatment. American Society of
Hematology Education Program 2006: 142-146.
- Porkkak, et.al Dasatinib crosses the blood-brain barrier and is an efficient therapy for Central nervous system.
- Bruggemann M et.al. Clinical significance of minimal residual disease quantification in adult patient with standard risk
acute lymphoblastic leukemia. Blood 2006; 107: 1116-1123.
- Raff T et. al Molecular relapse in adult standard risk ALL patients detected by prospective MRD monitoring during and
after maintenance treatment: data from GMALL 06/99 and 07/03 trials Blood 2007; 109: 910-915.
- Jones D. et al. Kinase domain point mutations in Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia emerge
after therapy with BCR-ABL kinase inhibitors.Cancer 2008; 113: 985-994.
- NCCN Guidelines Version 2.2018- principles of chemotherapy- regimens for relapsed / Refractory ALL; ALL-D 3of 4.
- Lilly MB et. al. Dasatinib 140 mg once daily versus 70mg twicedaily in patients with Ph-positive acute lymphoblastic
leukemia who failed imatinib: Results from a phase 3 studyAmerican Journal of Haematology2010;85: 164-170.
- Kantarjian H. et al.Nilotinib in Imatinib- resistant CML and Ph-positive ALL. New England Journal Medicine 2006; 354:
2542-2551.
- Kantarjian H. et al. Bosutinib safety and management of toxicity in leukemia patients with resistance or intolerance to
Imatinib and other tyrosine kinase inhibitors. Blood 2013;
- Cortes JE etal.A phase 2 trial of Ponatinib in Philadelphia chromosome –positive leukemias. NewEnglandJournal Medicine
2013; 369: 1783-1796.
- NobukoH.et al Phase 2trail of Clofarabine in combination with etoposide and cyclophosphamide in pediatric patients with
refractory or relapsed acute lymphoblastic leukemia. Blood 1 dec.2011 vol.118 nr.23: 6043-6049.
- Maurizio M. et al. Clofarabine, cyclophosphamide and etoposide for the treatment of relapsed or resistant acute leukemia
in pediatric patients. Leukemia & Lymphoma.092012 vol.53 No.9: 1693-1698.
- WeissMA. et al. A single high dose of idarubicin combined with cytarabine as inducțion therapy for adult patients with
recurrent or refractory acute lymphoblastic leukemia. Cancer.2002; 95: 581-587.
- Schiller G. et al. Pahse II study of etoposide, ifosfamide and mitoxantrone for the treatment of resistant adult acute
lymphoblastic leukemia. American Journal of Hematology 1993; 43: 195- 199.
- DeAngeloDJ. et. al Nelarabine induces complete remissions in adults with relapsed or refractory T-lineage acute
lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma: Cancer and Leukemia Group B study 19801. Blood 2007 109: 5136-
5142.

138
- Leah A.Commander et. al. salvage therapy with nelarabine, etoposide and cyclophosphamide in relapsed/ refractory
paediatric T-cell lymphoblastic leukaemia and lymphoma. British Journal of Haematology 2010; vol. 150: 345- 351.
- Faderl S. et al. Augmented hyper-CVAD based on dose- intensified vincristine, dexamethasone and asparaginase in adult
acute lymphoblastic leukemia salvage therapy Clincal Lymphoma Myeloma. Leukemia 2011; 11: 54-59.
- O’Brien S. et. al. High-dose vincristine sulfate liposome injection for advanced, relapsed and refractory adult Philadelphia
chromosome- negative acute lymphoblastic leukemia. Journal Clinical Oncology.2012; 31: 676- 683.
- Topp MS et. al. Confirmatory open- label single- arm, multicenter phase 2 study of the BITE antibody blinatumomab in
patients with relapsed/ refractory B- precursor acute lymphoblastic leukemia. ( abstract) Journal Clinical Oncology/ 2014;
32. Abstract 7005
- Rousselot P, Coudé MM, Huguet F, et al. Dasatinib (Sprycel®) and low intensity chemotherapy for first-line treatment in
patients with de novo Philadelphia positive ALL aged 55 and over: final results of the EWALL-Ph-01 Study [abstract].
Blood 2012;120. Abstract 666.
- JM.Ribera, O.García, PF-Abellán. Lack of negative impact of Philadelphia chromosome in older patients with acute
lymphoblastic leukaemia in the thyrosine kinase inhibitor era: comparison of two prospective parallel protocols

ANEXA NR. 12

MACROGLOBULINEMIA WALDENSTROM (MW)

DEFINIȚIE:
Macroglobulinemia Waldenstrom (MW) este o proliferare malignă a limfocitelor B mature, post centru
germinal, caracterizată prin prezența unui  infiltrat limfoplasmocitar în măduva osoasă și prezența în
sânge a unui proteine monoclonale  de tip IgM.  Tabloul clinic este determinat de infiltrarea limfo-
plasmocitară în măduva osoasă, ganglioni, splină,  ficat și de efectele prezenței proteinei monoclonale în
sânge.
 
INCIDENȚA ȘI EPIDEMIOLOGIE:
MW este o boală rară, reprezintă 1-2% din totalul limfoamelor non-Hodgkin. În Europa, incidența
estimată este 7,3 / 1 000 000 locuitori pentru bărbați și 4,2 / 1 000 000 locuitori pentru femei. Vârstă
mediană la diagnostic între 63- 75 ani.
 
DIAGNOSTIC:
Pentru diagnosticul de MW, criteriile următoare trebuie să fie îndeplinite:
- prezența unui component monoclonal (tip IgM) în sânge
- biopsia osteo- medulară indică infiltrate peste 10% cu limfo- plasmocite sau limfocite cu
diferențiere plasmocitară, patern de infiltrare intertrabecular.
- imunofenotipul acestor celule:  IgM s +, CD5-, CD10-, CD11c-, CD19+, CD20+, CD22+, CD23-,
139
 CD25+, CD27+, FMC7+, CD103-, CD138-). Populația plasmocitară exprimă: CD138+, CD38+ 
și CD45- sau dim. 
Mutația L265P în gena MYD88 a fost  identificată la peste 90% din pacienții cu MW. Testarea acestei
mutații poate ajuta în diagnosticul pozitiv al MW. De preferat, această testare moleculara să fie făcută din
aspiratul medular.
 
Investigații recomandate la diagnostic:
1. Anamneză și examen obiectiv:
- identificarea : simptomelor B, organomegaliei, simptomelor legate de hipervâscozitate, neuropatie
periferică, sindrom Raynaud, modificări cutanate, dispnee.
- fund de ochi dacă IgM>3 g/dl sau dacă există semne clinice  de hipervâscozitate
2. Analize de laborator obligatorii:
- hemogramă complete cu formulă leucocitara și frotiu de sânge periferic
- panel metabolic complet
- electroforeză proteine serice și urinare
- imunofixarea proteinelor serice
- dozare nivel seric de Ig A, Ig G, Ig M
- nivel seric de beta 2 microglobulină
- serologie virală (VHB, VHC, HIV)
- biopsia osteo –medulară / medulograma
- imunohistochimia
- citometrie în flux (numai dacă imunohistochimia nu este disponibilă)
- testare moleculară pentru mutația L265P în gena MYD88,
 Tomografie Computerizată (torace, abdomen, pelvis) numai dacă există indicăție clinică și dacă se
consideră începerea terapiei.
 
Investigații opționale (dacă există indicație clinică)
- Crioglobuline
- Titru aglutinine la rece
- Vâscositatea serică
- Screening pentru boală von Willebrand câștigată
- Proteinurie din urina de 24-h
- Puncție grăsime abdominală / coloratie Roșu Congo / examen lumină polarizată
- Lanțuri libere serice
- NTproBNP, troponine cardiace
- electromiogramă, anti-MAG (myelin-associated globulin), anti-ganglioside M1 (în colaborare cu
neurologul)
 testare moleculară pentru pentru mutatiile in gena CXCR4

Positron emission tomography (PET- CT) nu este indicat.

Stadializare și încadrare pe grupe de risc
Conform scorului IPSS pentru WM (Internațional Prognostic Scoring System for WM) sunt trei grupe de
risc în funcție de prezența/ absența următorilor factori de risc: Vârstă peste 65 ani; Hb sub 11,5 g /dL;  Tb
sub 100 000 / mmc; Beta 2 microglobulina peste 3 mg/ L; Ig M peste 70 g /L.

140
 
Stadiul 1 (risc scăzut – supraviețuirea la 5 ani este 87%) : maxim un factor de risc (excepție vârstă)
Stadiul 2 (risc intermediar – supraviețuirea la 5 ani este 68%) : vârstă peste 65 ani sau doi factori de risc
Stadiul 3 (risc înalt – supraviețuirea la 5 ani este 36%) : peste trei factori de risc
 
TRATAMENT
Pacienții care întrunesc criteriile de diagnostic pentru Macroglobulinemia Waldenstrom, dar nu au semne
de afectare organică sunt considerați a avea o boală indolentă – MW asimptomatică.
Pentru boală asimptomatică nu este indicat niciun tratament. Pacienții sunt supravegheați atent cu
măsurarea periodică a componentului monoclonal (Ig M) și a vâscozitatii serice (watch and wait
strategy).
 
  Macroglobulinemia Waldestrom simptomatică înseamnă prezența a unuia din următoarele criterii:
a. Criterii clinice:
- febră, transpirații nocturne, scădere ponderală, astenie
- simptome legate de hipervâscozitate (amețeli, somnolență, cefalee, tulburări de vedere/ auz,
sângerări)
- adenopatii tumorale simptomatice sau peste 5 cm
- hepato / splenomegalie simptomatică
- organomegalie simptomatică
- neuropatie periferică determinate de MW
b. Criterii de laborator:
- crioglobulinemie simptomatică
- anemie cu aglutinine la rece simptomatică
- anemie hemolitică autoimună / trombocitopenie imună
- nefropatie indusă de MW
- amiloidoză asociată  MW
- anemie (Hb sub 10 g/dl)
- trombocitopenie sub 100 000 /mmc
- Ig M peste 6g / L
 
TERAPIA DE URGENTĂ:
Manifestările sindromului de hipervâscozitate trebuie tratate promp cu plasmafereză. 
Plasmafereză este o metodă eficientă de a reduce vâscozitatea sângelui deoarece IgM este o moleculă
foarte mare cu distribuție 80% în spațiul intravascular. Se recomandă un schimb plasmatic de 1-1,5
volume/procedură. Vâscozitatea serică trebuie măsurată înainte și după plasmafereză. De obicei, 1-2
proceduri sunt suficiente pentru reducerea paraproteinei la un nivel de siguranță.
În urgență, dacă plasmafereză nu este disponibilă, se poate practică flebotomie cu transfuzie de Masă
Eritrocitara. 
Chimioterapia trebuie inițiată imediat după stabilizare pentru a reduce producția de IgM. Plasmafereza
trebuie efectuată pentru toți pacienții cu simptome de hipervascozitate și înaintea de initierea
tratamentului cu Rituximab dacă IgM ≥ 5000mg/dl (plasmafereză pre- emptivă). Administrarea
rituximabului induce o creștere tranzitorie a nivelului seric de IgM (IgM flare) - la 30%–80% din
pacienții tratați cu regimuri pe baza de rituximab.
 
141
TRATAMENT MW – formă simptomatică
Atentie – medicamentele marcate cu * sunt aprobate in Romania, dar nu sunt rambursate de catre CNAS
pentru aceasta indicatie

I. PRIMA LINIE TERAPEUTICĂ conține un singur agent terapeutic sau combinații de agenți.
A. Pacienți FIT:
   a. Masă tumorală redusă (fără citopenie importantă, fără organomegalie sau hipervascozitate)
- Dexametazona  / Rituximab*/ Ciclofosfamida/ (DRC) 6 cicluri   [III, B]
- Bendamustina* / Rituximab* (BR)  4- 6 cicluri   [II, B]
- Bortezomib* / Dexametazon / Rituximab (BDR) 5 cicluri [III, B]
- Bortezomib* / Rituximab*(VR) 6 cicluri [III, B]
- Ibrutinib  420 mg / zi până la progresie sau toxicitate inacceptabilă.  [II, B]
 
   b. Masă tumorală mare ( citopenie importantă și/ sau organomegalie  și/ sau hipervascozitate)
- BR  4- 6 cicluri [II, B]
- BDR 5 cicluri [III, B]
- Ibrutinib  420 mg / zi [II, B]
 
  B. Pacienți UNFIT:
   a. Masă tumorală redusă (fără citopenie importantă, fără organomegalie sau hipervâscozitate)
- Fludarabină orală 6 cicluri [I, B]
- Rituximab*/ciclofosfamida/dexametazona  (DRC) 6 cicluri [III, B]
- Rituximab* 8 cicluri [III, B]
- Ibrutinib  420 mg / zi [IV, C]
- clorambucil 12 cicluri
b. Masă tumorală mare ( citopenie importantă și/ sau organomegalie  și/ sau hipervascozitate)
- BR  4 cicluri (se indică reducerea dozelor de bendamustin, asociere cu factori de creștere, și
administrare profilactică de antibiotic / antiviral) [II, B]
- Ibrutinib  420 mg / zi [IV, C]

DRC: 6 cicluri -  Dexamethasone 20 mg iv, Z 1;  rituximab* iv 375 mg/m2  Z 1;  ciclofosfamida oral 100
mg/m2 de două ori / zi, Z1 – 5 (doză totală 1 000 mg/ m2);  repetare la 21 zile.

BR: 4- 6 cicluri  - Bendamustin*  90 mg/ m2 PEV 30- 60 minute, Z 1 și Z 2; Rituximab* 375 mg/m 2 în Z
1 a ciclului; repetare la 4 săptămâni; dozele de bendamustin se reduc la vârstnici și la pacienții cu boală
renală.

BDR: 5 cicluri- Ciclul 1: bortezomib*1.3 mg/m2, iv, ziua 1, 4, 8, și 11 pentru primul ciclu de 21 zile
- Ciclurile 2 – 5:  bortezomib, 1.6 mg/m2, iv, administrat săptămânal, zilele 1, 8, 15, și 22,
pentru ciclu de 35 zile;
- În ciclurile 2 și 5 se mai administrează iv dexamethasone 40 mg și rituximab* iv 375 mg/m2
în zilele 1, 8,  15 și 22  (total  8 administrări de rituximab).  Obligatoriu, profilaxie cu
valacyclovir sau acyclovir.
Se preferă administrarea sc a bortezomibului.

142
VR:  6 cicluri -    bortezomib iv, 1.6 mg/m2, în zilele  1, 8, 15 în ciclu de 28 zile, și rituximab 375 mg/m 2
în zilele  1, 8, 15, 22, în ciclul  1 și ciclul 4. Obligatoriu, profilaxie cu valacyclovir sau acyclovir.
Se preferă administrarea sc a bortezomibului.
 
Opțiuni de tratament în prima linie în funcție de manifestările clinice de boală la diagnostic:
1. Sindrom de hipervâscozitate - se recomandă:
- terapie pe baza de inhibitori de proteazom (BDR, VR)
- Ibrutinib
- BR
2. Citopenii - se recomandă:
- DRC
- terapie pe baza de inhibitori de proteazom (BDR, VR)
- Ibrutinib
- BR
3. Boală tumorală - se recomandă:
- BR
-  terapie pe baza de inhibitori de proteazom (BDR, VR)
- Ibrutinib 
4. Complicații legate de MW care impun reducere rapid a masei tumorale - se recomandă:
- terapie pe baza de inhibitori de protezom (BDR, VR)
- BR
- Ibrutinib
5. Neuropatie - se recomandă:
- DRC
- BR
- Rituximab monotherapy 
6. AL amiloidoză - se recomandă:
- terapie pe baza de inhibitori de proteazom (BDR, VR)
- BR
 
CRITERII DE RĂSPUNS LA TRATAMENT

RĂSPUNS COMPLET (RC)

- absența proteinei monoclonale IgM (imunofixare negativă)
- nivel normal al Ig serice
- regresia completă a adenopatiilor / splenomegaliei (dacă erau prezente)
- medulograma / biopsie osteomedulara fără infiltrate tumorale
 
RĂSPUNS PARȚIAL FOARTE BUN (VGPR)
- proteină monoclonală IgM detectabilă, dar redusă cu mai mult de 90% față de diagnostic
- regresia completă a determinărilor extramedulare de boală (ex. adenopatii / splenomegalie), dacă
erau prezente
- fără semne de boală activă
 

143
RĂSPUNS PARȚIAL (PR)
- reducerea proteinei monoclonale între 50- 90% față de diagnostic
- regresia determinărilor extramedulare de boală (ex. adenopatii / splenomegalie), dacă erau
prezente
- fără semne de boală activă
 
RĂSPUNS MINOR (MR)
- reducerea proteinei monoclonale între 25- 50% față de diagnostic
- fără semne de boală activă

BOALĂ STABILĂ (SD)

- reducerea proteinei monoclonale sub 25% față de diagnostic sau creșterea proteinei monoclonale
sub 25% față de diagnostic
- fără progresia determinărilor extramedulare de boală (ex. adenopatii / splenomegalie)
- fără semne de boală activă
 
BOALĂ PROGRESIVĂ (PD)
- creșterea proteinei monoclonale cu peste 25% față de nadir (cea mai mică valoare a proteinei
monoclonale sub tratament)
- progresia determinărilor extramedulare/ semnelor  de boală
 
II.  TRATAMENT LA RECĂDERE
 A. Pacienți FIT:
   a. recădere sub 12 luni, după terapie bazată pe rituximab
- trial clinic
- ibrutinib [III,A]
   b. recădere între 2- 3 ani, după terapie bazată pe rituximab
- trial clinic
- repetarea regimului terapeutic pe bază de rituximab sau alternative [IV, B]
- ibrutinib [III,A]
   c. recădere peste 3 ani, după terapie bazată pe rituximab
- trial clinic
- repetarea regimului terapeutic pe bază de rituximab sau alternative [IV, B]
- ibrutinib [III,A]
B. Pacienți UNFIT:
   a. recădere sub 12 luni, după terapie bazată pe rituximab
- trial clinic
- ibrutinib [III,A]
   b. recădere între 2- 3 ani, după terapie bazată pe rituximab
- trial clinic
- repetarea regimului terapeutic pe bază de rituximab sau alternative [IV, B]
- ibrutinib [III,A]
   c. recădere peste 3 ani, după terapie bazată pe rituximab
- trial clinic

144
 - repetarea regimului terapeutic pe baza de rituximab sau alternative [IV, B]
- ibrutinib [III,A]  
Autotrasplantul poate fi o opțiune la pacienții tineri cu boală chimiosensibila, dar recăderea rapidă și
evoluție clinică agresivă [IV, B]. Transplantul medular allogeneic este indicat numai în cadrul trialurilor
clinice în cazuri bine selectate.
Alte regimuri terapeutice care pot fi folosite în MW simptomatică în prima linie, recădere sau terapie de
salvare:

CLORAMBUCIL
 Clorambucil: 0,1 mg/kg/ zi zilele 1-7
                           sau
Clorambucil: 0,3 mg/kg/zi  zilele 1–7
Repetarea ciclului se efectuează la 6 săptămâni
Ambele tipuri de administrări se efectuează pentru minimum 6 luni
 
FLUDARABINA
 Fludarabina 25-30 mg/ m2/zi IV( 30 min) zilele 1-5
Repetarea ciclului se efectuează la 4 săptămâni  pt 6 cicluri
 
FC +/_ R
 Ciclofosfamida: 1,000 mg/ m2 IV ziua 1
 Fludarabina: 20 mg/ m2/zi IV zilele 1–5
 +/_  Rituximab 375 mg/ m2/zi ziua 1
Repetarea ciclului se efectuează la 4 săptămâni  pt 6 cicluri
Profilaxie: Biseptol 2cp/zi ( 3 zile/sapt)
Sau
 Ciclofosfamida: 250-300 mg/ m2/zi IV ( 30 - 60 min) zilele 1- 3
 Fludarabina: 30 mg/ m2/zi IV( 30 min ) zilele 1–3
 +/_  Rituximab 375 mg/ m2/zi ziua 1
Repetarea ciclului se efectuează la 4 săptămâni  pt 6 cicluri
Profilaxie: Biseptol 2cp/zi ( 3 zile/sapt)
 
CLADRIBINA / RITUXIMAB
 Rituximab 375 mg/ m2 ziua 1,
 Cladribina 0,1 mg/kg/zi  sc  zilele 1-5
Se pot efectua cel mult 4 cicluri administrate lunar 
R-CHOP.
 Rituximab 375 mg/ m2 ziua 0 (înainte de CHOP),
 Ciclofosfamide 750 mg/m2 i.v , ziua 1  
 Doxorubicin 50 mg/m2 i.v, ziua 1
 Vincristine 1.4 mg/m2 (max. 2.0 mg/day), ziua 1
 Prednisone 100 mg/m2 oral, Z 1–5
Ciclul se repetă la 21 zile, total patru- opt cicluri. Dacă apar semne de neuropatie, administrarea  de
vincristine se va opri.
  
145
URMARIREA PE TERMEN LUNG
Monitorizare acestor pacienți se face prin: examen obiectiv; hemogramă, investigații biochimice de
rutină; electroforeză/ cuantificarea IgM.
Monitorizarea se face la 3 luni pentru primii 2 ani; apoi la 4- 6 luni pentru următorii 3 ani; și ulterior la 6-
12 luni. Nu se recomandă monitorizare imagistică.
O atenție deosebită se acordă transformării într-o altă limfoproliferare, mielodisplaziei secundare și
cancerelor secundare.
Supraviețuirea mediană este peste 10 ani pentru pacienții tineri, această supravietuire este ceva mai
redusă pentru pacienții vârstnici. 
Nivelul dovezii şi gradele de recomandare (adapted from the Infectious Diseases Society of America-
United States Public Health Service Grading System)

Nivelul dovezii
I. Dovezi de la cel puțîn un trial mare, randomizat cu metodologie de bună calitate sau meta- analize de
trialuri randomizate bine conduse, fără heterogenitate.
II. Trialuri randomizate mici sau trialuri randomizate mare, dar cu metodologie de calitate redusă sau
meta- analize de trialuri randomizate cu metodologie de calitate redusă, cu  heterogenitate.
III. Studii de cohort prospective
IV. Studii de cohort retrospective sau studii case-control
V. Studii fără grup de control,  case reports, opinia experților 

Grad de recomandare 
A. Dovezi puternice despre eficacitate cu beneficii clinice substanțiale, recomandare - puternică.
B. Dovezi puternice sau moderate pentru eficacitate, dar cu beneficii clinice limitate, recomandare – în
general recomandate.
C. Dovezi insuficiente pentru eficacitate sau beneficii, dar acestea nu depășesc riscurile sau
dezavantajele  (efecte adverse, costuri, . . .), recomandare- opțională
D. Dovezi modeste împotriva eficacității sau pentru existența de efecte nedorite, recomandare- în
general nerecomandate.
E. Dovezi puternice împotriva eficacității sau pentru existența de efecte nedorite, recomandare –
niciodată.

Bibliografie:
1. Kastritis et al, Waldenstrom’s macroglobulinaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up; Annals of Oncology 0 (Supplement 0): iv1–iv10, iunie 2018
2. NCCN guidelines versiunea 1, 2020
3. Uptodate 2020
ANEXA NR. 13

MIELOFIBROZA PRIMARĂ

Introducere
Precedată uneori cu o fază evolutivă proliferativă, mielofibroza primară (MP) se caracterizează pe termen
lung prin fibroză medulară progresivă, cu scăderea producției medulare și având ca și consecință mai
degrabă citopenii decât hipercitoze.

Etiologie

146
Expunerea la solvenți și radiații au fost incriminate ca și cauze, însă fără date epidemiologice consistente
care să susțină această asociere. Există date despre agregări familiale ale bolii, sugerând o anumită
predispoziție genetică.

Epidemiologie
MP este o boală rară, având cea mai mică incidență dintre neoplasmele mieloproliferative clasice,
estimată într-un studiu epidemiologic recent (Moulard EJH 2014) la 0.1-1 cazuri la 100.000 locuitori/an.
Este, de asemenea, și cea mai letală dintre acestea, cu o mediană a supraviețuirii situată în jur de 5 ani.
Vârsta mediană la diagnostic este peste 60 de ani și variază în diferite țari: 69 de ani în Marea Britanie, 76
în Suedia. Barbații sunt mai frecvent diagnosticați cu MP decât femeile.

Prezentarea clinică
Mielofibroza are ca rezultat scăderea funcției medulare tradusă prin citopenii. Stadiul prefibrotic al MP
este însă asociat cu un aspect proliferativ, putându-se întâlni trombocitoză și leucocitoză. La circa 20%
dintre pacienți diagnosticul este unul fortuit, prin descoperirea de anomalii hematologice sau
hepatosplenomegalie în cursul unor investigații făcute pentru alte patologii sau la cerere. Prevalența
diferitelor semne și simptome prezentate mai jos este preluată dintr-un studiu retrospectiv recent publicat
care aplică criteriile de diagnostic OMS 2016 la 661 pacienți din 5 centre italiene mari de hematologie
(Guglielmelli Blood 2017). 42% dintre pacieți au fost încadrați ca MP în stadiu prefibrotic, și 58% ca MP
patent în stadiul fibrotic. Splenomegalia și anemia sunt cel mai frecvent cele care generează simptomele
care duc la diagnosticul bolii, insă pot fi prezente și semnele generale (scădere în greutate, febra,
transpirații, dar și prurit, astenie etc.).
- splenomegalia este cea mai frecventă manifestare de debut, prezentă la peste 80% dintre
pacienții cu MP patent și la peste 60% dintre pacienții în stadiul prefibrotic
- semnele generale sunt observate la circa o treime dintre pacienții în stadiu fibrotic, față de o
cincime la cei în stadiu prefibrotic
- anemia la diagnostic este mai rară (13,3% sub 10 g/dl) în stadiul prefibrotic decât în stadiul
fibrotic (35,5% sub 10 g/dl) și cauzează mai rar simptomele de prezentare
- leucocitoza peste 25.000/mmc este prezentă la sub 10% dintre pacienți
- leucopenia sub 4000/mmc a fost prezentă la 3,6% dintre pacienții în stadiu prefibrotic față de
14,9% dintre cei în stadiul fibrotic
- trombocitopenia sub 100.000/mmc, prezentă la sub 20% dintre pacienți la diagnostic, nu este
în general simptomatică
Examinări paraclinice
- hemograma poate regăsi anemie, precum și modificări ale numărului de leucocite
(leucocitoză/ leucopenie) sau trombocite (trombocitoză/trombocitopenie)
- tabloul sanguin este sugestiv. Se remarcă un tablou leucoeritroblastic. Poikilocitoza este de
obicei marcată, dominată de prezența dacriocitelor care sunt interpretate ca o consecință a
mielofibrozei.
- LDH sunt foarte frecvent crescute (95,5% în stadiul fibrotic, 81,7% în cel prefibrotic)
- hiperuricemia poate fi prezentă, și sunt raportate cazuri acute de gută în acest context
- medulograma este frecvent tentată cu ocazia prelevării biopsiei osteomedulare, însă datorită
fibrozei medulare grunjii de țesut medular sunt de cele mai multe ori imposibil de obținut.
Când recoltarea este tehnic posibilă, ea nu aduce informații esențiale, frotiul medular nefiind
inclus între criteriile diagnostice. Poate însă ajuta la excluderea altor hemopatii ca sindromul

147
 mielodisplazic și poate aduce informații despre o eventuală cauză supraadăugată de anemie
(deficitul de fier).
- BOM este o investigație esențială pentru diagnostic (vezi criteriile OMS în tabelele 1 și 2).
BOM permite aprecierea gradului de fibroză reticulinică și colagenă (dacă este cazul). În
stadiul fibrotic se descrie fibroză de grad 2 sau 3 și hipocelularitate mergând până la
neoosificare. În stadiul prefibrotic măduva poate fi hipercelulară, cu proliferare și atipii
megakariocitare, iar fibroza reticulinică nu depășește gradul 1. Poate fi prezentă o proliferare
pe linia granulocitară și o linie roșie mai slab reprezentată.

Examinările de biologie moleculară

Biologia moleculară este o componentă esențială a diagnosticului MP. Peste jumătate dintre pacienți au
mutația JAK2 pozitivă. Dintre cazurile JAK2 negative, până la circa 60% prezintă mutația CALR, și până
la 20% mutația MPL. Prezența unor mutații de acompaniament mai rare ca ASXL1, EZH2, TET2,
IDH1/IDH2, SF3B1, SRSF2 poate ajuta la demonstrarea clonalității în cazurile în care nu se regăsește
niciuna dintre cele trei mutații majore, pentru care se folosește sintagma de triplu negative.
Examinările citogenetice
Examinarile citogenetice nu reprezintă un criteriu diagnostic în MP. Ele pot avea însă un rol prognostic.
La circa 50% din cazurile la care se poate practica prelevare de măduvă pentru cariotip se regăsesc
anomalii cromozomiale ca 13q-, 20q-, 5q-, trisomii, etc. Cromozomul Philadelphia trebuie să fie absent.

Examinările imagistice
- ecografia abdominală permite cuantificarea și urmărirea spleno- și hepatomegaliei
- examenul RMN și/sau PET-CT pot descrie prezența fibrozei sau celularității medulare, nu
sunt o practică de rutină în țara noastră
- radiografiile osoase pot și ele decela osteoscleroza în stadiul fibrotic

Examinările imunologice
Imunofenotiparea din sângele periferic poate aprecia numărul de celule circulante CD34 pozitive. Acest
marker este specific progenitorilor hematopoietici și este descrisă prezența în număr crescut (peste
10/mmc) a celulelor CD34+ la pacienții cu MP. Acestor progenitori circulanți li se atribuie un rol esențial
în apariția hematopoezei extramedulare (metaplazia mieloidă). Nu este practicată de rutină.

Diagnosticul pozitiv
Revizuirea OMS din 2016 clarifică noțiunea de mielofibroză și introduce criterii clare de diagnostic atât
pentru stadiul prefibrotic (tabelul 1) cît și pentru cel de boală patentă (tabelul 2). Diagnosticul MP se
bazează pe hemogramă, examenul citologic din sângele periferic, biochimie și, esențial, histologie
medulară pe BOM și investigații de biologie moleculară.
Tabel 1. Criterii de diagnostic pentru stadiul prefibrotic al PM revizuite de OMS în 2016 (Arber Blood
2016). Diagnosticul pozitiv se bazează pe prezența tuturor celor 3 criterii majore și a minim unuia dintre
cele minore.

Criterii majore:
1, Proliferare și atipii megakariocitare, fără ca fibroza reticulinică să depașească gradul 1, însoțite
de celularitate crescută medulară, proliferare granulocitară și, frecvent, de o eritropoieză scazută.
2, Neîndeplinirea criteriilor OMS pentru LMC BCR-ABL-pozitivă, PV, TE, SMD sau alt
neoplasm mieloid.
148
 3, Prezența mutației JAK2, CALR sau MPL sau, în absența lor, prezența altui marker de
clonalitate, sau* absența unei fibroze reticulinice medulare minore reactive**

Criterii minore: prezența a cel puțin unuia dintre elementele următoare, confirmată prin două
determinări consecutive:
a, anemie neatribuibilă altei cauze
b, leucocitoză la peste 11.000/mmc
c, splenomegalie palpabilă
d, LDH crescute

*in absența tuturor celor trei mutații clonale majore, poate fi contributivă pentru demonstrarea clonalității căutarea mutațiilor
de acompaniament mai rare ca: ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SF3B1, SRSF2
**fibroză reticulinică minoră (de grad I) secundară unor infecții, boli autoimune, sau altor inflamații cronice, leucemie cu
celule păroase, sau altă neoplazie limfoidă, cancer metastatic, sau mielopatii toxice (cronice).

Tabel 2. Criterii de diagnostic pentru MP constituită, patentă, revizuite de OMS în 2016 (Arber Blood
2016). Diagnosticul pozitiv se bazează pe prezența tuturor celor 3 criterii majore, și a minim unuia dintre
cele minore.

Criterii majore:
1, Proliferare și atipii megakariocitare, acompaniate de fibroză reticulinică de grad 2 sau 3
2, Neîndeplinirea criteriilor OMS pentru LMC BCR-ABL-pozitivă, PV, TE, SMD sau alt
neoplasm mieloid
3, Prezența mutației JAK2, CALR sau MPL sau, în absența lor, prezența altui marker de
clonalitate, sau* absența unei fibroze medulare reactive**

Criterii minore: prezența a cel puțin unuia dintre elementele următoare, confirmată prin două
determinări consecutive:
a, anemie neatribuibilă altei cauze
b, leucocitoză la peste 11.000/mmc
c, splenomegalie palpabilă
d, LDH crescute
e, tablou leucoeritroblastic
*in absența tuturor celor trei mutații clonale majore, poate fi contributivă pentru demonstrarea clonalității căutarea mutațiilor
de acompaniament mai rare ca: ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SF3B1, SRSF2
**fibroză medulară secundară unor infecții, boli autoimune, sau altor inflamații cronice, leucemie cu celule păroase, sau altă
neoplazie limfoidă, cancer metastatic, sau mielopatii toxice (cronice).
Opțiuni terapeutice în MP
- tratamentul citoreductor se bazează pe aceeași agenți utilizați în alte mieloproliferări Ph
negative, cel mai folosit fiind hidroxiureea (hidroxicarbamida, HXU). Permite un control al
hiperleucocitozei și/sau trombocitozei dacă e cazul, dar are un efect și asupra splenomegaliei.
6-mercaptopurina este și ea un agent citoreductor folosit mai mult pentru controlul
trombocitozei. Cladribina, off label, este de asemenea o opțiune citoreductoare cu care au fost
raportate efecte asupra splenomegaliei. Mai rar sunt utilizați melfalanul, busulfanul, sau
citarabina.

149
 - transfuziile de masă eritrocitară sunt utilizate pentru a corecta anemia până la un nivel de
confort pentru pacient. Necesarul transfuzional și nivelul de Hb de confort sunt diferite de la
pacient la pacient. Supraîncărcarea cu fier este unul dintre efectele secundare ale transfuziilor.
Se pot utiliza chelatori de fier, deferasiroxul, preparat oral, comod de administrat, fiind o
opțiune disponibilă și în țara noastră
- agenții stimulanți ai eritropoiezei pot fi și ei utili în gestionarea sindromului anemic.
Eritropoetinele sunt utilizate off label pentru acest scop, și sunt benefice la pacienții cu anemie
moderată, de obicei peste 8g/dl. Danazolul este un steroid androgenic oral care poate stimula
hematopoeza. Are ca efect secundar masculinizarea. Nu este utilizat curent în țara noastră.
- interferonii alfa sunt activi în majoritatea neoplasmelor mieloproliferative, și pot aduce un
control al sindromului proliferativ, iar pe termen mai îndelungat, al anemiei.
- medicamentele imunomodulatoare (immunomodulatory drugs, IMiDs)* ca talidomida ** și
succesorii săi cu eficiență terapeutică și profil de siguranță clinică mai bune, lenalidomida** și
pomalidomida**, pot reduce necesarul transfuzional și splenomegalia. Talidomida are ca efect
secundar limitant neuropatia periferica, frecvent ireversibilă.
- inhibitorii de JAK2 Eficacitatea ruxolitinibului, primul agent din această clasă aprobat în MP
este observată în special asupra splenomegaliei. De asemenea, se pare că ameliorează speranța
de viață pentru pacienții cu risc înalt. Sunt în curs trialuri cu noi agenți din acestă clasă.
Ruxolitinibul este aprobat și rambursat în țara noastră pentru tratamentul splenomegaliei sau
simptomelor asociate bolii la pacienţi adulţi cu mielofibroză primară (mielofibroză idiopatică
cronică),si mielofibroza post-policitemia vera sau post-trombocitemie esenţială.
- radioterapia pe splină a fost utilizată pentru controlul splenomegaliei. Nu este un tratament
utilizat curent în țara noastră.
- splenectomia este rar utilizată, fiind indicată în cazul splenomegaliilor masive, simptomatice,
care nu răspund la alt tratament. Este asociată cu o morbiditate și mortalitate ridicate legate de
procedură, explicate prin fragilitatea acestor pacienți.
- transplantul allogenic este singura modalitate potențial curativă în prezent. Ca și în cazul
altor mieloproliferări cronice, utilizarea transplantului este limitată de vârsta înaintată,
fragilitatea și comorbiditățile pacienților cu MP. Este asociat cu o mortalitate foarte mare
legată de procedură, de ordinul câtorva zeci de procente în cazul opțiunii mieloablative, iar
rezultatele nu sunt spectaculoase. Este rezervat pentru rarii pacienți tineri și cu status de
performanță bun.

Conduita terapeutică în MP
În absența unor modalități terapeutice care să modifice semnificativ speranța de viață a pacienților
diagnosticați cu MP, tratamentul țintește mai degrabă simptomele bolii, urmărind ameliorarea calității
vieții. Progresele în tratamentului suportiv, prin transfuzii, antibiotice, agenți de stimulare a eritropoezei,
tratamentul chelator de fier etc. sunt creditate cu îmbunătățirea supraviețuirii globale din cursul ultimelor
decade (vezi mai jos prognosticul MP).
La pacienții tineri cu stare generală bună se poate tenta singura opțiune curativă, transplantul
allogenic. Aceste cazuri sunt însă rare. La polul opus din punct de vedere al intensității tratamentului se
poate opta pentru expectativă (watch and wait) la pacienții asimptomatici cu risc scăzut. La ceilalți
pacienți tratamentul este simptomatic și se adaptează la starea pacientului și disponibilitatea diferitelor
tipuri de intervenții terapeutice.
- pentru controlul splenomegaliei se poate încerca tratament citoreductor cu hidroxiuree. Foarte
eficient este în acest scop și ruxolitinibul, însă cu un cost incomparabil mai mare. Radioterapia
150
 pe splină are efect de scurtă durată și, alături de splenectomie, este rezervată cazurilor cu
splenomegalie simptomatică, după epuizarea celorlalte opțiuni terapeutice.
- pentru ameliorarea anemiei moderate se pot folosi agenții stimulanți ai eritropoiezei-
eritropoetinele. Pentru cei cu anemie severă sau care nu răspunde la eritropoetină, transfuziile
de masă eritrocitară sunt frecvent utilizate.
- pentru un control simultan al mieloproliferării și anemiei se pot încerca agenții
imunomodulatori (IMiDs), folositi off label. Nu sunt rambursați în țara noastră.
- Interferonul alfa este și el o opțiune. Forma pegylată nu este rambursată în țara noastră.
- transplantul allogenic trebuie luat în discuție la pacienții eligibili.

Prognosticul MP
Prognosticul este unul rezervat, MP fiind la ora aceasta neoplasmul mieloproliferativ cu cea mai
mică mediană de supraviețuire. Un studiu retrospectiv pe 802 pacienți diagnosticați între 1980 și 2007 a
arătat o mediană de supraviețuire pentru cei diagnosticați între 1996 și 2007 de 6.5 ani, ameliorată față de
4,6 ani la pacienții diagnosticați între 1980 și 1995 (Cervantes JCO 2012). Acestă ameliorare, în epoca
dinaintea apariției inhibitorilor de JAK2, este atribuită mai degrabă îmbunătățirii tratamentului suportiv al
pacienților cu MP, în lipsa apariției unor măsuri terapeutice semnificativ mai eficiente în acea perioadă.
Sunt utilizate mai multe scoruri prognostice:
Scorul Lille a fost propus în 1996 de către un grup francez reunit în orașul omonim, pe o analiză a
195 pacienți cu MP diagnosticați între 1962 și 1992, cu o supraviețuire mediană de 42 de luni. El este
simplu și discriminativ. Utilizează doi parametri: nivelul hemoglobinei și numărul de leucocite (tabelul 3)

Tabel 3. Scorul prognostic Lille (Dupriez Blood 1996)

Factori:
1, Hb sub 10 g/dl
2, Leucocite <4000 sau >30.000/mmc.

Numarul factorilor prezenți Grup de risc Mediana speranței de viață

0 scăzut 93 de luni
1 intermediar 26 de luni
2 înalt 13 luni

Scorul IPSS (international prognostic scoring system) a fost publicat in 2009 ca rod al colaborării
multinaționale sub tutela International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Este
bazat pe datele a 1131 de pacienți diagnosticați cu MP între 1980 și 2007 de către 7 instituții participante.
Supraviețuirea mediană globală a fost de 69 de luni, mult ameliorată față de pacienții grupului din Lille.
Scorul se bazează pe 5 parametri simpli: vârsta, nivelul Hb, leucocitoza, blaștii circulanți și prezența
semnelor generale și împarte pacienții în 4 grupuri prognostice (tabelul 4).

Tabel 4. Scorul prognostic IPSS (International Porgnostic Scoring System) pentru MP (Cervantes Blood
2009) utilizează următoarele 5 criterii:
1, Vârsta peste 65 de ani
2, Simptome constituționale (semne generale)
3, Hb sub 10 g/dl (datorată bolii, nu altor cauze)
4, Leucocitoză peste 25.000/mmc
5, Procent de blaști în sângele periferic peste 1%
151
IPSS propune următoarele categorii de risc:
Numarul factorilor prezenți Grup de risc Mediana speranței de viață
0 scăzut 11,3 ani
1 intermediar 1 7,9 ani
2 intermediar 2 4 ani
3 sau peste înalt 2,3 ani

Scorul D-IPSS (Dynamic IPSS) a fost publicat în 2010 și ameliorat sub forma D-IPSS plus un an mai
târziu, adăugând criteriilor IPSS trombocitopenia, necesarul transfuzional și anomaliile citogenetice. Spre
deosebire de scorurile precedente, scorurile dinamice au fost dezvoltate pentru a putea fi aplicate nu doar
la momentul diagnosticului, ci oricând în cursul bolii (tabelul 5).

Tabel 5. Scorul prognostic D-IPSS plus (Dynamic IPSS plus) pentru MP dezvoltat pentru evaluarea atât
pre- cât și intraterapeutică (Passamonti Blood 2010, Gangat JCO 2011) utilizează trei criterii
suplimentare față de IPSS, notate cu 0 (prezent) sau 1 (absent).

Puncte 0 1
Vârsta (ani) până la 65 inclusiv peste 65
Leucocite până la 25.000/mmc inclusiv peste 25.000/mmc
Hemoglobina 10 g/dl sau peste sub 10 g/dl
Blaști (% în sânge) sub 1% 1% sau peste
Semne generale fără prezente
Necesar transfuzional (MER) fără cu
Trombociți 100.000/mmc sau peste sub 100.000/mmc
Cariotip nefavorabil fără prezent

Cariotipul nefavorabil: cariotip complex sau cel puțin una dintre anomaliile: +8, -7/7q-, i(17q), inv(3),
-5/5q-, 12p- sau rearanjament 11q23

Scor Grup de risc Mediana speranței de viață

0 scăzut 15,4 ani
1 intermediar 1 6,5 ani
2 sau 3 intermediar 2 2,9 ani
4 sau peste înalt 1,3 ani

Scorul Mutation-Enhanced International Prognostic Score System for Transplantation-Age Patients With
Primary Myelofibrosis (MIPSS-70) este un scor prognostic pentru pacientii cu MP cu vârsta sub 70 ani
care ajută la selecția pacienților pentru transplant allogen (Guglielmelli JCO 2018). Este completat de o
versiune care include cariotipul si mutațiile de risc înalt high-risk (ASXL1, SRSF2, EZH2, și
IDH1/IDH2), Mutation and Karyotype-Enhanced International Prognostic Scoring System for Primary
Myelofibrosis (MIPSS70+ Version 2.0, Tabel 7, Tefferi JCO 2018)
Tabel 6. Scor prognostic MIPSS-70
Variabile Puncte
Hemoglobina <10 g/dl 1
Leucocite > 25 000 mmc 2
Trombocite <100 000 mmc 2
Blaști circulanți ≥2% 1
Fibroză medulară gr. ≥2 1
Simptome constituționale 1
CALR nemutat 1
Mutații cu risc crescut 1

152
≥2 mutații cu risc crescut 2

Grupa de risc Puncte

Scăzut 0-1
Intermediar 2-4
Crescut ≥5

Tabel 7. MIPSS-70+ Version 2.0

Variabile Puncte
Anemie severă (Hemoglobina <8 g/dl – femei, hemoglobina <9 g/dl – bărbați) 2
Anemie moderată (Hemoglobina <8-9.9 g/dl – femei, hemoglobina <9-10.9 g/dl – bărbați) 1
Blaști circulanți ≥2% 1
Simptome constituționale 2
CALR nemutat 2
Mutații cu risc crescut 2
≥2 mutații cu risc crescut 3
Cariotip complex* 3
Cariotip cu risc foarte înalt** 4

*Cariotip complex sau una sau două dintre următoarele: +8, -7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q-, 12p-, rearanjamente 11q23
(+21,+19)
** Cariotip cu risc foarte înalt, una sau mai multe dintre anormalități: -7, i(17q), inv(3)/3q21, 12p-/12p11.2, 11q-/11q23 sau
alte trisomii autozomale care nu includ +8/+9,

Grupa de risc Puncte

Foarte scăzut 0
Scăzut 1-2
Intermediar 3-4
Crescut 5-8
Foarte înalt ≥9

Pentru stratificarea riscului la pacienții cu MP secundară PV sau TE a fost dezvoltat scorul MYSEC-PM.
Parametrii evaluați sunt vârsta, valoare hemoglobinei, numărul de trombocite, de blaști circulanți,
absența/prezența mutației CALR și simptomele constituționale (tabelul 8, Passamonti Leukemia 2017).
Tabel 8. Scorul MYSEC-PM
Variabile Puncte
Vârsta la diagnostic 0.15 x vârsta
pacientului
Hemoglobina ≤11 g/dl 2
Blaști circulanți ≥3% 2
Absența mutație CALR 2
Trombocite <150 000 mmc 1
Simptome constituționale 1

Grupa de risc Puncte

Scăzut <11
Intermediar – 1 ≥11
Intermediar – 2 ≥14 dar <16
Crescut ≥16

153
Datorită lipsei unui tratament care să influențeze semnificativ speranța de viață pentru majoritatea
pacienților, contribuția scorurilor prognostice la decizia terapeutică este mică în prezent. Ele pot fi utile
pentru a permite pacientului și medicului o alegere informată în cazurile la limită unde riscurile redutabile
ale unui transplant allogenic sunt contrabalansate de un potențial avantaj de supraviețuire.

Bibliografie:
1. Williams Hematology. 9th ed: McGraw Hill; 2016.
2. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid
neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-2405.
3. Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM, Passamonti F, Silver RT, Hoffman R, et al. Philadelphia chromosome-negative
classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet. Leukemia.
2018 May;32(5):1057-69.
4. Bose P, Verstovsek S. Myelofibrosis: an update on drug therapy in 2016. Expert Opin Pharmacother. 2016;17(18):2375-
2389.
5. Cervantes F, Dupriez B, Passamonti F, et al. Improving survival trends in primary myelofibrosis: an international study. J
Clin Oncol. 2012;30(24):2981-2987.
6. Cucuianu A. Protocoale de Diagnostic si Tratament in Hematologie. Cluj-Napoca: Casa Cartii de Stiinta; 2014.
7. Dupriez B, Morel P, Demory JL, et al. Prognostic factors in agnogenic myeloid metaplasia: a report on 195 cases with a
new scoring system. Blood. 1996;88(3):1013-1018.
8. Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS Plus: A Refined Dynamic International Prognostic Scoring System for
Primary Myelofibrosis That Incorporates Prognostic Information From Karyotype, Platelet Count, and Transfusion Status.
Journal of Clinical Oncology. 2011;29(4):392-397.
9. Guglielmelli P, Lasho TL, Rotunno G, et al. MIPSS70: Mutation-Enhanced International Prognostic Score System for
Transplantation-Age Patients With Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol. 2018;36(4):310-318.
10. Guglielmelli P, Pacilli A, Rotunno G, et al. Presentation and outcome of patients with 2016 WHO diagnosis of prefibrotic
and overt primary myelofibrosis. Blood. 2017;28:2017-2001.
11. Moulard O, Mehta J, Fryzek J, Olivares R, Iqbal U, Mesa RA. Epidemiology of myelofibrosis, essential thrombocythemia,
and polycythemia vera in the European Union. European Journal of Haematology. 2014;92(4):289-297.
12. NCCN. National Comprehensive Cancer Network Guidelines For Treament of Cancer by Site. 2020; www.nccn.org.
13. Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) predicts
progression to acute myeloid leukemia in primary myelofibrosis. Blood. 2010;116(15):2857-2858.
14. Passamonti F, Giorgino T, Mora B, et al. A clinical-molecular prognostic model to predict survival in patients with post
polycythemia vera and post essential thrombocythemia myelofibrosis. Leukemia. 2017;31(12):2726-2731.
15. Shantzer L, Berger K, Pu JJ. Primary myelofibrosis and its targeted therapy. Ann Hematol. 2017;96(4):531-535.
16. Tefferi A. Myeloproliferative neoplasms: A decade of discoveries and treatment advances. American Journal of
Hematology. 2016;91(1):50-58.
17. Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al. MIPSS70+ Version 2.0: Mutation and Karyotype-Enhanced International
Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol. 2018;36(17):1769-1770.
18. Zdrenghea M et al.. Neoplasmele Mieloproliferative. Casa Cărții de Știință; 2017.
ANEXA NR. 14

MIELOM MULTIPLU

Mielomul multiplu (MM) este o boală malignă ce constă în proliferarea monoclonală a celulelor
plasmocitare, cu o frecvenţă de 1% din totalul afecţiunilor maligne şi 10% din cele hematologice. Clona
plasmocitară produce o imunoglobulină monoclonală, evidenţiată prin intermediul electroforezei
proteinelor serice care identifică componentul monoclonal (CM). Proteină M reprezintă un „marker
tumoral” serologic util în diagnostic şi monitorizare.

PREZENTAREA CLINICĂ:

154
 · Boala osoasă (90% pacienţi) : dureri osoase, fracturi pe os patologic, osteoliză (rar osteoscleroză),
plasmocitoame
· Anemie( 70% pacienţi): paloare, fatigabilitate
· Afectare renală (Cr>2mg/dl)( 20% pacienţi la diagnostic):
- Afectare tubulară (nefropatia mielomatoasă cu depozite de cilindri formaţi în principal din
lanţuri monoclonale uşoare precipitate – proteină Bence Jones)
- Factori favorizanţi pentru insuficienţă renală: hipercalcemia, deshidratarea, hiperuricemia,
utilizarea medicamentelor nefrotoxice sau a substanţei de contrast în radiologie.
- Factori predictori pentru recuperarea insuficienței renale: Cr ser. < 4 mg/dl, Calcemia <
11.5 mg/dl, Proteinurie < 1 g/24 ore, rehidratarea adecvată.
· Hipercalcemie(>/= 11 mg/dl)( 10-15% pacienţi): astenie fizică, oboseala, polidipsie, poliurie,
litiază renală, constipaţie, anorexie, greaţă, vomă, confuzie, stupoare sau comă. Lipsa
recunoaşterii acestei complicaţii poate duce la afectare renală cronică sau chiar deces.
· Afectarea neurologică (10-20% pacienţi): compresia medulară, compresia rădăcinii nervilor,
neuropatia periferică, plasmocitomul intracranian şi determinarea la nivelul leptomeningelui.
· Infecţii bacteriene recurente şi persistente:
- MM la diagnostic: Streptoccocus pneumonie, Staphyloccocus aureus şi Haemophilus
influenzae
- MM Refractar/Recădere/Insuficienţă renală: BGN sau Staphyloccocus aureus
- Factori de risc: scăderea nivelului Imunoglobulinelor serice (prin afectarea producţiei de
anticorpi), boala activă, granulocitopenia indusă de chimioterapie, afectarea funcţiei renale
şi tratamentul cu glucocorticoizi (în special dozele mari de Dexametazon).
· Hipervascozitate: sângerare (mai ales oro-nazal), purpură, scăderea acuităţii vizuale, retinopatie,
simptome neurologice, dispnee, dispnee cu insuficientă cardiacă congestiva. De obicei apare la
valori ale proteinei monoclonale de: IgM>30g/l, IgA>40g/l, IgG>60g/l Majoritatea pacienţilor
devin simptomatici la o valoare de peste 6-7 cp (N<1.8 cp).
DIAGNOSTIC:
· INVESTIGAŢII LA DIAGNOSTIC:
- Anamneză şi examen clinic
- Hemogramă cu frotiu de sânge periferic
- Creatinină serică (clearance la creatinina), uree , ionogramă
- Calcemie, albumină serică
- LDH, beta 2microglobulină
- Vâscozitate serică (dacă CM> 4 g/dl sau există simptome de hipervâscozitate)
- Electroforeza proteinelor serice şi cuantificarea componentului monoclonal, Imunofixare
proteine serice
- Dozarea imunoglobulinelor serice, dozarea lanţurilor uşoare libere serice
- Proteinurie/24h, electroforeza proteinelor urinare, imunofixarea proteine urinare
- Evaluarea leziunilor osteolitice: CT all body low dose (noul standard)/ Rx schelet/ IRM/
PET-CT (nu este procedura standard)
- Puncţie medulară şi biopsie osteo- medulara
- Ex citogenetic/FISH [del 13, del 17p13, t(4;14), t(11,14), t(14;16), anomalii cr 1] (panel
minimal)
- Imunofenotiparea (puncţie medulară); în vederea stabilirii MRD (dacă este cazul)

155
 - RMN vertebral - în cazul durerilor osoase persintente sau în cazul semnelor de
compresiune medulară
- Biopsie tisulară ( formaţiuni tumorale) - diagnostic plasmocitom osos sau extramedular
- Biopsie grăsime abdominală –in cazul suspiciunii asocierii amilodozei tip lanţ uşor

· CRITERII DE DIAGNOSTIC POZITIV ŞI DIFERENŢIAL:

Afecţiune Definiţie Referinţă

Gamapatie monoclonala Toate criteriile: 1
cu semnificaţie - CM <3g/dl
nedeterminată (MGUS) - Plasmocite medulare < 10%
- Absența afectării de organ (criteriile CRAB ce pot fi atribuite
proliferării plasmocitare)
Gamapatie monoclonala Toate criteriile: 2
cu semnificaţie - Raport K/L anormal (<0.26 sau > 1.65)
nedeterminată tip lanţuri - Creşterea nivelului lanţului uşor implicat
uşoare (Light chain - Fără expresia Imunoglobulinelor pe Imunofixare
MGUS) - Plasmocite medulare <10%
- Absența afectării de organ (criteriile CRAB ce pot fi atribuite
proliferării plasmocitare)
Mielom multiplu Ambele criterii: 1
asimptomatic - CM plasmă (IgG sau IgA) ≥ 3 g/dl sau CM urină ≥ 500mg/24h şi/sau NCCN 2016
(Smoldering multiple Plasmocite medulare 10-60%
mieloma) - Absența criteriilor de mielom activ sau de amiloidoză
Mielom multiplu (MM) Plasmocite medulare ≥ 10% sau plasmocitom extramedular şi cel puţin 3
– simptomatic (activ) unul dintre următoarele criterii:
- Prezența markerului tumoral:
 ≥ 60% plasmocite medulare
 raport FLC în ser ≥ 100
 > 1 leziune descrisă la IRM (dimensiune ≥5mm)
- Evidenţierea afectării de organ ce poate fi atribuită proliferării
plasmocitare (criterii CRAB):
 Hipercalcemie ≥ 11.5 mg/dl sau creşterea cu >1mg/dl peste
limita superioară a normalului
 Insuficienţă renală: Cr serică> 2 mg/dl sau ClCr < 40 ml/min
(folosind formula MDRD/CKD-EPI)
 Anemie: scăderea Hb cu >2 g/dl faţă de normal, sau < 10 g/dl
 Leziuni osoase: ≥1 leziuni osteolitice evidenţiate la CT, Rx
sau PET-CT
Gamapatie monoclonala Toate criteriile: 4
cu semnificaţie - IgM seric < 3 g/dl
nedeterminată tip IgM - Infiltrat medular limfoplasmocitar < 10%
(IgM MGUS) - Absența afectării de organ (anemie, simptome constituţionale,
hipervâscozitate, adenopatii sau hepato-splenomegalie ce pot fi
atribuite unei boli limfoproliferative)
Macroglobulinemie Toate criteriile: 4
Waldenstrom - Gamapatie monoclonala IgM (indiferent de valoarea CM)
asimptomatica - ≥ 10% infiltrat medular limfoplasmocitar (de obicei intratrabecular) cu
(Smoldering limfocite mici cu diferenţiere plasmocitara sau plasmacitoida şi
Waldensrom imunofenotip: IgM+, CD5 +/-, CD10-. CD19+, CD20+, CD23+, ce
Macroglobulinemia) exclude alte boli limfoproliferative
156
 - Anemie, simptome constituţionale, hipervâscozitate, adenopatii,
hepatosplenomegalie care pot fi atribuite unei boli limfoproliferative
Plasmocitom solitar Toate criteriile: 5
- Biopsie ce dovedeşte plasmocitomul solitar (osos sau tisular)
- Măduva osoasă fără plasmocite clonale
- Rx schelet şi IRM coloană şi pelvis normale (cu excepţia
plasmocitomului solitar)
- Absența afectării de organ (criteriile CRAB ce pot fi atribuite
proliferării plasmocitare)
Sindrom POEMS Toate criteriile: 6
(Mielomul - Polineuropatie
osteosclerotic) - Boală proliferativă de plasmocite monocloale (aproape întotdeauna λ)
- Unul dintre următoarele criterii majore:
1. Leziuni osoase sclerotice
2. Boala Castelman
3. Nivel crescut al VEGF
- Unul dintre următoarele criterii minore:
1. Organomegalie (splenomegalie, hepatomegalie sau
adenopatie)
2. Exces de volum extravascular (edem, revărsat pericardic,
ascită)
3. Endocrinopatie (SR, Tiroidă, gonadală, parotidiană,
pancreatică)
4. Modificări cutanate (hiperpigmentare, hipertricoză,
hemangiom glomeruluid, pletoră, acrocianoză, flushing,
leuconichie)
5. Papiledem
6. Trombocitoză/Policitemie
Leucemia cu plasmocite - >20% plasmocite în sângele periferic Wintrobe's
- > 2000 plasmocite/µL Clinical
Hematology
13th Ed.
Mielomul multiplu IgD - IgD: Wintrobe's
şi IgE o CM foarte mic sau fără (pe EF) Clinical
o mai frecvent afectare renală, asociere amiloidoză, proteinurie, Hematology
afectare extramedulară, leziuni litice, mai des implicarea 13th Ed.
lanţului uşor λ
- IgE: 40 cazuri în literatură

· STADIALIZARE

Stadiu Criterii Durie-Salmon Criterii ISS Criterii R-ISS

I Toate criteriile: Beta-2 microglobulina ≤3.5 ISS I + risc citogenetic
- Hb > 10g/dl mg/l şi albumina serică≥ 3.5 standard + LDH normal
- Calcemia normală sau ≤ 12mg/dl g/dl
- Rx. Schelet: structură osoasă normal
sau plasmocitom solitar
- CM scăzut:
 IgG<5g/dl
 IgA<3g/dl

157
  Proteina Bence Jones
<4g/24h
II Fără criterii pentru stadiul I sau III Fără criterii pentru stadiul I Fără criterii pentru
sau IIIa stadiul I sau III
III Unul sau mai multe dintre următoarele criterii: Beta-2 microglobulina ≥ 5.5 ISS III + risc
- Hb<8.5 g/dl mg/l citogenetic înalt sau
- Calcemia>12 mg/dl LDH crescut
- Osteolize avansate
- CM crescut:
 IgG>7g/dl
 IgA>5g/dl
 Proteina Bence Jones>12
g/24h
a
Subclasificare: Există 2 posibilităţi pentru ISS
A. Funcţie renală normală (Cr serica<2mg/dl) II: 1) beta2-microglobulina
B. Funcţie renală anormală (Cr serica≥2mg/dl) <3.5 mg/l, albumina < 3.5 g/dl;
2) beta2-microglobulina 3.5-
5.5, indiferent de valoarea
albuminei

Grupe de risc citogenetic:

Risc crescut Risc standard
FISH: celelalte anomalii cromozomiale
- Del 17p
- t(4;14), t(14;16);
- anomalii cr 1

MONITORIZARE ŞI CRITERII DE INIŢIERE TERAPIE:

Criterii de iniţiere a terapiei specifice: prezența cel puţin a unui criteriu CRAB
CRAB:
- Hipercalcemie ≥ 11.5 mg/dl
- Insuficienţă renală: Cr serică> 2 mg/dl sau ClCr < 40 ml/min
- Anemie: normocromă, normocitară; scăderea Hb cu >2 g/dl faţă de normal, sau < 10 g/dl
- Leziuni osoase: osteolize, osteopenie severă sau fracturi patologice
Alţi biomarkeri specifici:
- Plasmocitoza medulară ≥ 60%
- Raport K/L anormal:
 ≥ 100 (kappa implicat)
 < 0.01 (lambda implicat)
- >1 leziune focală pe IRM ( dimensiuni de ≥5mm)
Markeri predictivi ai probabilităţii ridicate de progresie a MM sunt:
- infiltratul medular plasmocitar mare la diagnostic,
- raportul FLC ≥100,
- nivelele ridicate de plasmocite circulante,
- <5% plasmocite normale la imunofenotipare,
- rata ridicată de proliferare a plasmocitelor după fază S în citometria de flux,
- ≥3 leziuni focale la MRI,
- deleţia 17p detectată prin studii citogenetice,
158
 - creşterile semnificative ale nivelelor serice ale proteinei M sau lanţurilor uşoare,
- o scădere inexplicabilă a clearance-ului creatininei cu ≥ 25%, precum şi creşterea proteinei M
urinare

TRATAMENT:
PLASMOCITOM SOLITAR:
Radioterapie
Chirurgie
Urmărire (3-6 luni):
- Creatinina serică, uree, albumina, Ca-mia, B2M, LDH;
- Proteinurie/24h
- EF Prot Serice, Dozare Ig şi Lanţuri uşoare;
- Aspirat MO (suspiciune apariţiei unui infiltrat medular cu plasmocite în condiţiile în care apar
modificări pe hemograma: anemie, trobocitopenie)
- Rx schelet - la apariţia durerilor osoase sau anual
- RMN/CT - în cazul durerilor osoase persistente sau în cazul semnelor de compresiune medulară

MIELOM MULTIPLU ASIMPTOMATIC (smoldering):

Standard, NU se tratează în prezent ( se tratează doar în cadrul trialurilor clinice MM smoldering
cu risc citogenetic crescut).
Urmărire (3-6 luni):
- EF, cuantificare CM, Dozare Ig şi Lanţuri uşoare libere;
- Hemograma cu formula leucocitara;
- Creatinina serică, uree, albumina, Ca-mia, B2M, LDH;
- Rx schelet - la apariţia durerilor osoase sau anual
- Aspirat MO (suspiciune apariţiei unui infiltrat medular cu plasmocite în condiţiile în care apar
modificări pe hemograma: anemie, trobocitopenie
- RMN/CT - în cazul durerilor osoase persintente sau în cazul semnelor de compresiune medulară
Progresi la MM simptomatic -> tratament

MIELOM MULTIPLU SIMPTOMATIC:

Tratamentul complicaţiilor MM:
Tratamentul hipercalcemiei:
Hipercalcemia uşoară (10.5 – 11.5 mg/dl) se poate rezolva cu rehidratare orală/pev.
Hipercalcemia moderată-severă> 11.5 mg/dl- rehidratare cu soluţie salină, diuretice, alcalinizare,
dexametazon ( se încearcă creşterea excreţiei renale).
În hipercalcemia severă se recomandă folosirea unui bifosfonat. Dacă valoarea rămâne crescută după 72h,
se va administra a doua doză.
Dacă pacientul prezintă insuficienţă renală acută şi hipercalcemie la diagnostic se recomandă tratamentul
conservator al hipercalcemiei fără folosirea bifosfonaților.

Terapia cu bifosfonati (Pamidronat sau Acid Zoledronic) este recomandată la toţi pacienţii cu MM
simptomatic indiferent dacă leziunile osoase sunt evidente sau nu.
În tratamentul cu bifosfonați se recomandă suplimentarea cu Calciu p.o. şi vitamina D după administrarea
acestora.
159
Doza standard:
- Pamidronat 90 mg iv în pev de 2 ore
- Acid Zoledronic 4 mg iv în pev de 20 min

Ajustarea dozelor de bifosfonați în cazul BRC asociată pacienţilor cu MM:

EGFR Pamidronat Zoledronat

30/35-60ml/min 30 - 90 mg în 4 h 3 mg în 20 min
< 30ml/min Nerecomandat Nerecomandat

Recomandări de utilizare a bifosfonaţilor*

· Întreruperea terapiei cu bifosfonaţi după 1 sau 2 ani de tratament la pacienţii respondenţi
· Reluarea tratamentului la pacienţii cu afecţiune activă pe durata chimioterapiei
· Interzicerea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu gamapatii monoclonale asimptomatice (mielom multiplu
asimptomatic, gamapatie monoclonală de semnificaţie nedeterminată)
· Consult stomatologic înainte de utilizare şi evaluarea dentară şi urmărirea la pacienţii supuşi la terapie cu
bifosfonaţi
· În cazul extracţiilor dentare se va întrerupe administrarea de bifosfonati 3 luni înainte şi după extracţia dentară

O complicaţie asociată terapiei cu bifosfonaţi o reprezintă osteonecroza aseptică de mandibulă (ONJ)

( 10% pacienţi). Întreruperea sau continuarea terapiei cu bifosfonaţi la pacienţii cu mielom care dezvoltă
ONJ rămâne o problemă majoră. Nu sunt disponibile date prospective randomizate pentru determinarea
duratei sau frecvenţei tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu mielom şi ONJ. În plus, bifosfonaţii au
un timp de înjumătăţire extrem de lung în oase, care s-a estimat că depăşeşte 10 ani, aşa încât sistarea
administrării de bifosfonaţi poate avea sau nu efect asupra ONJ.

Boala osoasă din Mielomul multiplu:

Boala osoasă apare cu o incidenţă de 90% la pacientul cu Mielom Multiplu. Apariţia bolii osoase difuze
sau focale poate duce la durere, fracturi în os patologic/ compresie a măduvei osoase şi hipercalcemie.
Leziunile scheletale afectează mobilitatea, independența zilnică a pacientului şi scad calitatea vieţii,
precum şi cresc costul tratamentului.

Fracturile pe os patologic:
Fracturile de la nivelul oaselor lungi necesită stabilizare şi ulterior radioterapie. Radioterapia este utilă în
controlul durerii şi iniţiază şi vindecarea la nivelul fracturii. Atunci când leziunile litice sunt mari şi pot
cauza instabilitate scheletala, este necesară reevaluarea ortopedică, iar în cazuri selectate se poate
interveni chirurgical. Se poate opta pentru vertebroplastie sau kyphoplastie în cazul durerii asociate cu
fracturi vertebrale.
Vertebroplastia şi kyphoplastia
Vertebroplastia percutană este o tehnică ce presupune injectarea percutană de polimetilmetacrilat (o
componentă a cimentului osos) în corpii vertebrali, pentru stabilizarea sau atenuarea durerii. Corpul
vertebral afectat e injectat bilateral sau unilateral, tehnica oferind ameliorare imediată la un număr
semnificativ de pacienţi. kyphoplastia e o tehnică din vertebroplastie ce presupune introducerea unui
balon care este expandat în corpul vertebral. Această tehnică încearcă să readucă corpul vertebral la
înălţimea sa iniţială şi oferă un compartiment în care poate fi injectat cimentul osos. Ambele tehnici duc
la atenuarea durerii osoase induse de mielom şi îmbunătăţirea activităţii funcţionale la pacienţii cu
fracturi cu compresie vertebrală secundară afectării osoase.Capacitatea de reuşită a intervenţiei
160
chirurgicale depinde de amploarea afectării osoase şi e invers proporţională cu timpul scurs de la apariţia
fracturii pe os patologic.

Radioterapia
Radioterapia e utilă în tratarea leziunilor osoase din mielomul multiplu. Aproximativ 70% din pacienţii
cu mielom pot efectua radioterapie pe durata evoluţiei bolii. Durerea osoasă e tratată de regulă cu 30 Gy
pentru atenuarea durerii. Se evită radioterapia în doze mai mari înainte de autotransplantul medular
pentru a nu compromite continuarea chimioterapiei sau de a împiedica recoltarea de celule stem pentru
autotransplantul ulterior.

Compresia medulară:
Compresia medulară datorată unei localizări focale extramedulare apare în 5% dintre pacienţii cu Mielom
Multiplu de-a lungul evoluţiei bolii lor. Aspectul clinic depinde de natura compresiei medulare: leziune
osoasă/ leziune de ţesut moale, localizare, extinderea bolii, şi rata de progresie a leziunii medulare
compresive, dar în mod obişnuit asociază pierderea sensibilităţii, parestezii, pareza la nivelul membrelor,
dificultate la mers şi tulburare sfincteriană.
Aceasta este o urgenţă medicală ce necesită diagnostic şi tratament:
- Este urgenţa iniţierea tratamentului cu Dexametazona 40mg/zi, 4zile ;
- Efectuarea în urgentă a examenului RMN sau CT (când există contraindicaţie pentru RMN);
- Este obligatoriu consultul neurochirurgical; intervenţia chirurgicală se face pentru decompresie şi
este consolidată de radioterapie.
- Pentru determinările de ţesut moale se recomandă de primă intenţie radioterapia, care trebuie
începută în 24h de la diagnostic.

Tratamentul Insuficienței renale:

- Hidratare > 2 litri de soluţie salină şi Ser Glucozat10%, alcalinizare, diuretice zilnic ;
- Tratamentul factorilor precipitanţi : hipercalcemie, sepsis, hiperuricemie, întreruperea drogurilor
nefrotoxice ( în special AINS) ;
- Un studiu recent a arătat că boala renală e reversibilă la circa 70% din pacienţii nou diagnosticaţi
cu mielom şi trataţi cu regimuri ce conţin Dexametazona în doză mare;
- Monitorizarea nivelului lanţurilor uşoare libere;
- Pacienţii cu insuficiență renală necesită reducerea dozei de bifosfonați.
La pacienţii cu disfuncţie renală rata de răspuns la chimioterapia convenţională e mai scăzută decât la cei
cu funcţie renală normală (40% faţă de 60%):
- Se recomandă evitarea regimurilor care conţin Melphalan, din cauza necesităţii ajustării dozei de
Melphalan pentru evitarea mielosupresiei excesive, ducând astfel, în general, la un tratament
suboptimal. În plus, răspunsul la Melphalan e tardiv.
- Tratamentul convenţional preferat la debut: pulsuri intermitente cu
Ciclofosfamidă/Dexametazon şi Bortezomib.
- HDT/ASCT cu MEL-140: fezabil la pacienţii sub 60 ani cu status de performanţă bun şi boala
chemiosensibilă.
- Plasmafereza: nu este utilă pacienţilor cu mielom multiplu şi BRC în stadiu avansat.
- Hemodializa: măsură paliativă valoroasă. Iniţierea hemodializei trebuie discutată cu un nefrolog
care are expertiza în tratamentul bolilor hematologice.
Tratamentul hipervascozitatii: Plasmafereză terapeutică şi chimioterapie.

161
Tratamentul insuficienței medulare:

Neutropenia severă:
Apare la diagnostic la pacienţii cu infiltrare plasmocitară masivă la nivel medular. La aceşti
pacienţi granulocitopenia de regulă se ameliorează atunci când boala răspunde la chimioterapie şi reapare
la recădere. Această neutropenie se corectează cu factor de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF).
Anemia:
Apare fie la diagnostic prin infiltrare medulară cu celule mielomatoase, fie pe parcursul
tratamentului secundar chimioterapiei. Dacă nivelul Hb< 8 g/dl se recomandă administrarea de MER;
dacă nivelul Hb < 10 g/dl se vor administra EPO.

Recomandări de terapie cu EPO la pacienţii cu cancer

· Nivel Hb < 10 g/dl
· Limitat în anumite circumstanţe clinice dacă Hb e cuprinsă între 10 g/dL şi 12 g/dL.
· Întreruperea terapiei dacă nu apare nici un răspuns în 8 săptămâni (Hb ↑: 1-2 g/dL)
· Selectarea dozei pentru menţinerea Hb până la 12 g/dL.
· Dacă Hb > 12 g/dL se reduce doza cu 50%
· Dacă Hb > 14 g/dL se întrerupe EPO şi se reia cu doză redusă dacă scade sub 12 g/dL.
· Se va contola nivelul feritinei

Tratamentul şi profilaxia infecţiei

Episoadele infecţioase la pacienţii cu MM ar trebui gestionate drept complicaţii potenţial grave
necesitând începerea imediată a terapiei. Dacă se ridică suspiciunea unei infecţii bacteriene se recomanda
începerea de urgenţă a antibioterapiei, de preferabil împotriva bacteriilor încapsulate. Se recomanda
efectuarea screening-ului bacteriologic la fiecare episod infecţios şi administrarea antibioticelor specifice
florei locale şi conform antibiogramei.
Nu există nişte indicaţii standard în ceea ce priveşte profilaxia infecţiei la pacienţii cu MM, dar unele
indicaţii de ordin general pot fi folosite.

Profilaxia infecţiilor în mielomul multiplu

· Nu se recomandă imunoglobulina iv
· Vaccinarea antigripală anuală
· Vaccinarea pneumococică şi H Influenza: recomandată mai ales în mieloamele IgG cu valori crescute ale proteinei
monoclonale serice şi valori reduse ale Ig normale
· Antibiotic
- Posibil beneficiu al profilaxiei: primele 2 luni de terapie
- Recomandat la pacienţii cu risc ridicat (iniţierea terapiei la pacienţi cu infecţii grave anterioare şi cei cu
insuficienţă renală)

Datorită riscului de apariţie a rezistenţei la peniciline, nu se recomanda folosirea acestora la pacienţii cu

infecţii pneumococice recurente. La pacienţii selectaţi a fi cu risc ridicat, înainte de obţinerea unui
răspuns la chimioterapie, profilaxia antibiotică cu macrolide noi (Telitromicina) sau noile
Fluorochinolone (Levofloxacina) poate fi luată în considerare.

Tratamentul specific MM:

Atenţie:

162
 - medicamentele marcate cu * sunt aprobate în România, dar nu sunt rambursate de către CNAS
pentru aceasta indicaţie
- medicamentele marcate cu ** nu sunt aprobate în România.

I. Tratamentul iniţial al pacienţilor elegibili pentru transplant ( recomandări ghid ESMO 2017)
La pacienţii nou diagnosticaţi cu MM, care sunt consideraţi eligibili pentru ASCT ( pacienţi <65-
70 ani, fără comorbidități importante asociate), important să se evite terapia prelungită pe bază de
Melphalan, deoarece poate interfera cu mobilizarea adecvată a celulelor stem, indiferent dacă se
intenţionează transplant timpuriu sau întârziat. Astfel, determinarea eligibilităţii la SCT influenţează
decizia de a se aplica sau nu terapia pe bază de melphalan.

Eligibili pentru ASCT

Da Nu

Inducție:
VTD
VRD Prima opțiune:
VCD
Dara VMP/
PAD

VMP/Rd/VRd

A II-a opțiune:

MPT/VCD
Melphalan 200mg/mp,
urmat de ASCT Alte opțiuni:

CTD, MP,

Intreținere cu
Lenalidomida

Figura 1. Tratamentul de primă intenție al pacienților cu Mielom Multiplu simptomatic

CTD- ciclofosfamidă, thalidomidă, dexametazonă; MP – melphalan, prednison; MPT – melphalan, prednison,
thalidomidă; PAD – bortezomib, doxorubicin, dexametazon; Rd- lenalidomidă, low-dose dexametazon; RVD –
lenalidomidă, bortezomib, dexametazon; VCD - bortezomib, ciclofosfamidă, dexametazon; VMP – bortezomib,
melphalan, prednison; VRd – lenalidomidă, low-dose dexametazon, bortezomib; VTD – bortezomib, thalidomidă,
dexametazon.

Pacienţii stabiliţi drept candidaţi la ASCT sunt de regulă trataţi cu 4-6 cicluri de terapie de
inducţie fără melphalan, urmată de recoltarea de celule stem. Recoltarea de celule stem se
realizează destul de repede de la iniţierea terapiei, atât la pacienţii ce urmăresc din start varianta
ASCT (categorie IIB), cât şi la cei ce doresc rezervarea ASCT drept opţiune întârziată în stadiul de
boală refractară/recazută.

163
În urma unor trialuri clinice de tip prospectiv, s-a demonstrat că VCD şi PAD au eficacitate similară,
VCD având toxicitate mai mică. Totodată, s-a observat superioritatea VTD comparativ cu VCD în ceea
ce priveşte obţinerea răspunsului de tip VGPR, dar este însoţit mai frecvent de neuropatie periferică.
Astfel, la acest moment, tripla terapie care implică bortezomib şi dexametazon reprezintă tratamentul
standard înainte de autotransplant (fig.1). În Europa, cel mai frecvent se efectuează curele de tip VTD şi
VCD, probabil odată cu obţinerea aprobării pentru RVd, cea din urmă va fi utilizată pe scară largă.
Majoritatea pacienţilor ating răspunsul maximal la tratamentul de inducţie după 4-6 cicluri de tratament.
Deşi răspunsul complet înainte de autotransplant reprezintă un factor de prognostic bun, nu există dovezi
care să susţină prelungirea tratamentului de inducţie pentru a obţine răspunsul complet. Este recomandat
să tratezi până la obţinerea a cel puţin unui răspuns parţial, care apare de obicei după 4-6 cicluri de
tratament.
Pentru ASCT se preferă recolta de grefon din sângele periferic, decât din măduva osoasă, iar
regimul de condiţionare standard se face cu Melphalan 200mg/mp iv. Beneficiul ASCT în tandem s-a
observat la pacienţii care nu au obţinut VGPR după primul autotransplant cât şi pentru cei cu factori de
prognostic citogenetic nefavorabili. În urma ASCT în tandem creşte atât perioada de supravieţuire fără
progresia bolii, cât şi supravieţuirea globală.
Allotransplantul de celule stem nu reprezintă o opţiune de prima intenţie şi nu trebuie efectuat decât în
contextul unor trialuri clinice.

Regim: Mod de administrare:

Bortezomib+Lenalidomida*+Dexametazon Bortezomib 1.3mg/mp(IV bolus 3-5 sec sau subcutan) Z1+4+8+11
(VRd) Lenalidomida 25 mg po, Z 1–14:
(Categorie I) Dexametazon 40 mg po Z 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 si 12:
sau
Dexametazon 40mg po Z 1, 8, and 15:
Repetare la fiecare 3 saptamani pentru 3–4cicluri.

Bortezomib+Ciclofosfamida+Dexametazon Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11

(VCD) Ciclofosfamida 300 mg/mp/zi z1, 8, 15, 22
(Categorie I) Dexametazon 40 mg z1 -4, 9-12, 17-20
Repetati la 4 sapt, 3-4 cicluri

SAU
Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11
Ciclofosfamida 500 mg/mp z1, 8, 15
Dexametazon 40 mg z1, 8, 15
Repetati la 3 sapt pentru 3-4 cicluri

SAU
Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11
Ciclofosfamida 900 mg/mp in 60 min z1
Dexametazon 40 mg z1, 8, 15
Repetati la 3 sapt, pentru 3-4 cicluri

SAU
Bortezomib 1.3mg/mp Z1+8+15+22
Ciclofosfamida 300mg/mp Z1+8+15+22
Dexametazon 40mg Z1+8+15+22
Repetati la 4 saptamani
Alte tratamente recomandate

164
Bortezomib+Doxorubicin+Dexametazon Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11
(PAD) Dexametazon 40mg Z1-4 (ciclurile 2-4), 9-12 (ciclul 1), 17-20 (ciclul 1)
(Categorie I) Doxorubicin 9 mg/mp bolus sau pev continua pe 24h z1-4
Se repeta la 3 sapt, 3-4 cicluri

SAU
Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11
Doxorubicin 9 mg/mp bolus sau pev continua pe 24hz1-4
Dexametazon 40mg Z1-4, 9-12, 17-20
Se repeta la 4 sapt, 3-4 cicluri
Carfilzomib + Lenalidomida* + Ciclul 1:
Dexametazon (KRD) Carfilzomib 20mg/m2 IV in 10 minute;Z 1, 2:
(Categorie II A) Carfilzomib 27mg/m2 IV in 10 minute; Z 8, 9, 15 si 16:
Lenalidomida 25mg po, Z 1-21
Dexametazona 40mg po, Z 1, 8, 15 si 22;
Ciclurile 2-12:
Carfilzomib 27mg/m2 IV in 10 minute Z 1, 2, 8, 9, 15, si16:
Lenalidomida 25mg po, Z 1-21
Dexametazona 40mg po, Z 1, 8, 15 si 22;
Se repeta la 4 saptamani.
Cicluri suplimentare:
Carfilzomib 27mg/m2 IV in10 minuteZ 1, 2, 15, si 16
Dexametazona 40mg po Z 1, 8, 15 si 22
Lenalidomida 25mg po, Z 1-21
Se repeta la 4 saptamani pana la ciclul 13, apoi se continua cu
Lenalidomida si Dexametazon pentru intretinere.

Bortezomib+Talidomida+Dexametazon Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11

(VTD) Talidomida 50-200 mg p.o. la culcare, seara
(Categorie IA) Dexametazon 40 mg z1-2, 4-5, 8-9, 11-12
SAU
Dexametazon Z1-4 si 9-12
SAU
Dexametazon Z1-4 (toate ciclurile) si 9-12 (ciclul 1 si 2)
Se repeta la 3 sapt., 3-4 cicluri

SAU
Bortezomib 1.3mg/mp, sc Z1+8+15+22
Talidomida 100-200 mg p.o. la culcare, seara Z1-21
Dexametazon 20 mg z1-2, 8-9, 15-16, 22-23
SAU
Dexametazon 40 mg Z1+8+15+22
Se repata la 4 saptamani, 4 cicluri inainte de TMO
Ixazomib + Lenalidomida* + Ixazomib 4mg po, Z 1, 8, si 15
Dexametazon Dexametazona 40mg po, Z 1, 8, 15 si 22
(Categoria II B) Lenalidomida 25mg po, ziua 1-21
Se repeta la 4 sapt. pana laprogresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Bortezomib + Dexametazon Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11

(Categoria IIA) Dexametazon40mg Z1-4 (toate ciclurile) si Z9-12 (ciclul 1si 2) sau
Dexametazon 20mg Z1-2, 4-5,8-9,11-12;
Se repeta la 3 saptamani timp de 3-4 cicluri;

Lenalidomida* + Dexametazon Lenalidomida 25 mg po, z1-21

165
(Categoria IIA) Dexametazon 40mg z1, 8, 15, 22
Sau
Dexametazon 40 mg in Z 1-4,9-12,17-20
Se repeta la 4 saptamani pt 3-4 cicluri
Sau
Lenalidomida 25 mg po, z1-28
Dexametazon 40mg z1-4, 9-12, 17-20
Se repeta la 5 saptamani timp de 3-4 cicluri;

Dexametazon + Thalidomida + Cisplatin
+ Doxorubicin+ Ciclofosfamida +
Etoposid +Bortezomib (VTD-PACE)
Inductie: Bortezomib 1 mg/mp iv bolus in 3-5 sec sau sc. Z1,4,8,11
Dexametazon 40 mg/mp/zi z4-7
Thalidomida 50-200 mg/zi z4-7
Ciclofosfamida 400 mg/mp pev continua 24 ore z4-7
Etoposid 40 mg/mp pev continua 24 ore
z4-7
Cisplatin 10 mg/mp pev continua/24 ore z4-7
Doxorubicin 10mg/mp pev continua/24m ore z4-7
CONSOLDARE:Ciclul 1 (incepe la 6 sapt-4 luni dupa ultimul
transplant)
Bortezomib 1 mg/mp iv bolus in 3-5 sec sau sc. Z1,4,8,11
Dexametazon 40 mg/mp/zi z1-4
Thalidomida 50-200 mg/zi z1-4
Ciclofosfamida 300 mg/mp pev continua 24 ore z1-4
Etoposid 30 mg/mp pev continua 24 ore z1-4
Cisplatin 7.5 mg/mp pev continua/24 ore z1-4
Doxorubicin 7.5mg/mp pev continua/24 ore z1-4
CICLUL 2 (incepe la 2-4 luni dupa primul ciclu):
Bortezomib 1 mg/mp iv bolus in 3-5 sec sau sc. Z1,4,8,11
Dexametazon 40 mg/mp/zi z1-4
Thalidomida 50-200 mg/zi z1-4
Ciclofosfamida 300 mg/mp pev continua 24 ore z4-7
Etoposid 30 mg/mp pev continua 24 ore z4-7 Cisplatin 7.5 mg/mp pev
continua/24 ore z4-7
Doxorubicin 7.5mg/mp pev continua/24 ore z4-7

Terapie de intretinere
Lenalidomida* Lenalidomida 10mg zilnic pentru 3 cicluri, apoi 15mg pentru urmatoarele
(Categoria 1) cicluri Z1-28
Sau
Lenalidomida 10mg po zilnic Z1-21.
Se repeta la 4 saptamani pana la boala progresiva sau toxicitate
inacceptabila.
Bortezomib Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11
(Categoria 1) Se repeta la 2 saptamani timp de 2 ani sau pana la boala progresiva sau
toxicitate inacceptabila.
Sau
Bortezomib (1.6mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan); Z 1, 8, 15, si 22
Se repeta la 5 saptamani timp de 6 luni sau pana la boala progresiva
sau toxicitate inacceptabila.
Criterii de răspuns in MM
Dezvoltarea criteriilor de răspuns a fost esenţială în gestionarea MM. Criteriile de răspuns au fost uniform
stabilite de catre grupul internaţional de studiu al MM (IMWG).

166
Subcategorie de răspuns Criterii

Raspuns molecular complet • CR + ASO-PCR negativ, sensibilitate 10-5

Raspuns imunofenotipic complet • CRs + absenta caracterului clonal al infiltratului plasmocitar la analiza ≥1mln de
celule la citometrie de flux (in >4 culori)

Răspuns complet (CR)a • Imunofixare negativă a serului şi urinei

Răspuns complet stringent (sCR)b
Răspuns parţial foarte bun (VGPR)a
• Dispariţia tuturor plasmocitoamelor de parti moi
• < 5% plasmocite în măduva osoasă
CR, conform definiţiei de mai sus
• Raport FLC normal şi
• Absenţa plasmocitelor clonale la imunohistochimie sau citometrie de flux în 2-
4 culori
• CM seric şi urinar decelabil prin imunofixare dar nu la electroforeză, sau
• Reducerea cu ≥ 90% a componentului M seric si a componentului M urinar <
100 mg la 24 ore

Răspuns parţial (PR)
Boala stabilă (SD)
Boala progresivă (PD)b
• Reducerea cu 50% a proteinei M serice şi reducerea proteinei M în urina pe 24
ore cu ≥90% sau până la <200 mg la 24 ore
• Dacă proteina M serică şi urinară sunt nemăsurabile, e necesară o reducere
≥50% a diferenţei dintre nivelul FLC implicat şi normal în locul criteriilor
referitoare la proteina M
• Dacă nivelurile de proteina M serică şi urinară sunt nemăsurabile, iar proba de
lanţ seric uşor e tot nemăsurabilă, e necesară o reducere ≥50% a celulelor
plasmocitare din măduvă osoasă în locul criteriilor referitoare la proteina M, cu
condiţia ca procentajul la bază să fi fost ≥30%.
• Pe lângă criteriile de mai sus, dacă sunt prezente la bază, se impune şi reducerea
cu ≥50% a mărimii plasmocitoamelor de parti moi.
Neîndeplinirea criteriilor de CR, VGPR, PR sau afecţiune progresivă
Creşterea cu 25% faţă de valoarea răspunsului minim pentru unul sau mai multe
din criteriile de mai jos:
- Component M seric (creşterea absolută trebuie să fie ≥0,5 g/dL)c
- cresterea CM seric cu ≥1g/dl, daca cel mai mic CM a fost ≥5 g/dl
- Component M urinar (creşterea absolută trebuie să fie ≥200 mg/24 ore)
şi/sau

Toate categoriile de răspuns (CR, sCR, VGPR, PR şi PD) necesită două evaluări consecutive
realizate în orice moment înaintea instituirii oricărei noi terapii
a
Note clarificatoare la criteriile IMWG pentru codificarea CR şi VGPR la pacienţii la care
singura afecţiune măsurabilă e după nivelurile FLC serice: La astfel de pacienţi, în afara criteriilor CR
enumerate mai sus, CR mai presupune şi un raport FLC normal de 0,26-1,65. La aceşti pacienţi VGPR
presupune în plus o scădere cu >90% a diferenţei dintre nivelurile FLC ale lanţurilor uşoare libere
implicate şi cele normale.
b
Note clarificatoare la criteriile IMWG pentru codificarea PD: se precizează că, criteriile pentru
boala progresiva la nivel medular se vor aplica doar la pacienţii fără afecţiune măsurabilă pentru proteina
M şi FLC. Precizăm că „creşterea de 25%” se referă la rezultatele medulogramei, proteinei M şi FLC şi
nu se referă la leziunile osoase, plasmocitoamele tisulare sau hipercalcemie. De reţinut că „valoarea
minimă responsabilă” nu trebuie să fie o valoare confirmată.
Boala minima reziduala (MRD) reprezinta un concept care permite evaluarea calitatii raspunsului la
tratament. Studiile recente arata ca MRD negativa este asociata cu imbunatatirea atat a supravietuirii fara
progresia bolii, cat si a supravietuirii globale.

167
Subcategorie de raspuns Criterii de raspuns

Criteriile MRD negativ sustinut MRD negativ in maduva osoasa (tehnica in flux de ultima generatie si/sau
IMWG secventiere genetica) si prin investigatii imagistice conform definitiei de
pentru mai jos, confirmata la un interval de 1 an.
MRD MRD negativ la determinarile Absenta fenotipului clonal al plasmocitelor prin citometria in flux de
negativ in flux ultima generatie la aspiratul medular, folosind procedura operationala
standard EuroFlow pentru determinarea MRD in Mielom Multiplu ( sau a
unei metode echivalente validate) cu sensibilitate minima de 1 din 10 5
celule nucleate.
MRD negativ prin metode de Absenta plasmocitelor clonale la NGS la nivelul aspiratului medular in care
secventiere prezenta unei clone este definita prin mai putin de 2 citiri secventiale
identice obtinute dupa secventierea ADN-ului cu ajutorul platformei
Lymphosight (sau a unei metode echivalente validate) cu o sensibilitate
minima de 1 din 105 celule nucleate.
Investigatii imagistice + MRD MRD negativ determinata prin citometrie in flux sau NGS plus
negativ Absenta captarii patologice a radiotrasorului la diagnostic sau la o PET-CT
anterioara sau reducerea captarii sub valoarea SUV de la nivelul circulatiei
mediatinale sau a tesuturilor din jur.
IMWG, International Myeloma Working Group, MRD minimal residual disease, NGS secventiere de ultima generatie,
PET-CT tomografie computerizata cu emisie de pozitroni, SUV standardised uptake value

II. Tratamentul initial al pacientilor neelegibili pentru transplant

Pacienţii care nu sunt candidaţi pentru transplant sunt trataţi prin terapie standard pe bază de Melphalan.
Timp de câteva decenii MP se foloseşte ca regim standard pentru acest grup de pacienţi.În timp, în ciuda
ratelor de răspuns superioare, nu s-a raportat niciun beneficiu sub aspectul supravieţuirii la niciunul din
regimurile mai agresive de polichimioterapie în raport cu MP. De cativa ani au apărut două combinaţii
noi cu rate de supravieţuire considerabil superioare faţă de MP: Melphalan, Prednison, Thalidomida
(MPT) şi Melphalan, Prednison, Bortezomib (VMP).
Atât MPT cât şi VMP sunt asociate cu rate de răspuns ridicate, ambele regimuri fiind semnificativ
superioare regimului MP sub aspectul OS.
- MPT prezintă avantajul administrării orale; ar fi regimul de preferat pentru pacienţii cu risc
standard care nu sunt candidaţi la transplant, mai ales dată fiind uşurinţa administrării orale
- VMP prezintă avantajul de a nu creşte riscul de DVT şi există date că poate depăşi efectul de
prognostic advers al anomaliilor citogenetice cu risc ridicat.
- VMP, R*d, MPT, MPR*, Bendamustine* +prednison sunt aprobate de EMA
- R*d este aprobat până la progresia bolii şi este superior dpdv al PFS şi OS, MPT ului.
- Bendamustine* + prednison, este recomandată pacienţilor cu polineuropatie secundară
administrării anterioare de talidomida sau bortezomib ( MPT sau VMP).
Regim: Mod de administrare:
REGIMURI PREFERATE
Lenalidomimda*+Low dose Dexametazon (Rd) Lenalidomida 25 mg po/zi z1-21
(Categorie I) Dexametazon 40 mg z1, 8, 15, 22
La fiecare 4 sapt, pana la raspuns maximal, boala progresiva sau
toxicitate inacceptabila
Melphalan + Prednison+Bortezomib (VMP) Ciclurile 1-4
(Categorie IA) Melphalan 9 mg/mp/zi z1-4
Prednison 60 mg/mp/zi z1-4
Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;)

168
 Z1+4+8+11+22+25+29+32

Ciclurile urmatoare:
Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;)
Z1+8+22+29
Ciclurie se repeta la 6 sapt pana la raspuns maximal, boala progresiva
sau toxicitate inacceptabila

SAU
Melphalan 9 mg/mp/zi z1-4
Prednison 60 mg/mp/zi z1-4
Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;)
Z1+8+15+22
Ciclurile se repeta la 35 de zile
Daratumumab + Bortezomib+ Melphalan+ Daratumumab 16mg/kg iv saptamanal ( saptamana 1-6); apoi o data
Dexametazon la 3 saptamani (saptamana 7-54) apoi la fiecare 4 saptamani incepand
(Dara-VMP) cu saptamana 55
Bortezomib 1.3 mg/mp de doua ori pe saptamana, saptamanile 1,2,4,5
( in primul ciclu de 6 saptamani) ; apoi saptamanal, saptamanile
1,2,4,5 pentru urmatoarele 8 cicluri a cate 6 saptamani
Melphalan 9 mg/mp ziua 1-4, la intervale de 6 saptamani
Prednison 60 mg/mp/zi z1-4, la intervale de 6 saptamani
Bortezomib+Ciclofosfamida+Dexametazon Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11
(VCD) Ciclofosfamida 300 mg/mp/zi z1, 8, 15, 22
(Categorie IIB) Dexametazon 40 mg z1 -4, 9-12, 17-20
Repetati la 4 sapt, 3-4 cicluri

SAU
Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11
Ciclofosfamida 500 mg/mp z1, 8, 15
Dexametazon 40 mg z1, 8, 15
Repetati la 3 sapt pentru 3-4 cicluri

SAU
Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11
Ciclofosfamida 900 mg/mp in 60 min z1
Dexametazon 40 mg z1, 8, 15
Repetati la 3 sapt, pentru 3-4 cicluri

SAU
Bortezomib 1.3mg/mp Z1+8+15+22
Ciclofosfamida 300mg/mp Z1+8+15+22
Dexametazon 40mg Z1+8+15+22
Repetati la 4 saptamani
Bortezomib+Lenalidomida*+Dexametazon Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11
(VRd) Lenalidomida 25 mg po z1-14
(Categorie I) Dexametazon 40 mg z1-2, 4-5, 8-9, 11-12
SAU
Dexametazon 40 mg/zi z1, 8, 15
Repetati ciclul la 3 sapt, 3-4 cicluri

SAU
Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;) Z1+8+15
Lenalidomida 25 mg po./zi z1-14
Dexametazon 40 mg z1-2, 8-9, 15-16

169

Bortezomib+ low dose Lenalidomida*+low dose
Dexametazon (VRd lite)
(Categorie I)
Melphalan +Prednison+Lenalidomida* (MPR)
(Categorie IIC)
Melphalan+Prednison+Thalidomida (MPT)
(Categorie IIC)
Melphalan+Prednison (MP)
SAU
Dexametazon 40 mg/zi z1, 8, 15, 22
Repetati ciclul la 3 sapt
Lenalidomida 15 mg, ziua 1-21
Bortezomib 1.3 mg/mp ziua 1,8,15,22
Dexamethasone 20 mg, ziua 1-2, 8-9, 15-16
Repetati ciclul la 35 zile
Melphalan 0.18 mg/kg/zi z1-4
Prednison 2 mg/kg/zi z1-4
Lenalidomida 10 mg/zi z1-21
Ciclurie se repeta la 4 sapt pana la raspuns maximal, boala progresiva
sau toxicitate inacceptabila
SAU
Melphalan 5 mg/mp z1-4
Prednison 60 mg/mp z1-4
Lenalidomida 10 mg/zi z1-21
Ciclurie se repeta la 4 sapt pana la raspuns maximal, boala progresiva
sau toxicitate inacceptabila
Melphalan 0.2-0.25 mg/kg/zi, z1-4
Prednison 2 mg/kg sau 100 mg/zi z1-4
Thalidomida 50-200 mg/zi, z1-42
Ciclurie se repeta la 6 sapt pana la raspuns maximal, boala progresiva
sau toxicitate inacceptabila
SAU
Melphalan 0.25 mg/kg/zi, z1-5
Prednison 1 mg/kg mg/zi z1-5
Thalidomida 50-200 mg/zi, z1-42
Ciclurie se repeta la 4 sapt pana la raspuns maximal, boala progresiva
sau toxicitate inacceptabila
SAU
Melphalan 4 mg/mp/zi, z1-7
Prednison 40 mg/mp/zi z1-7
Thalidomida 50-200 mg/zi, z1-28
Ciclurie se repeta la 4 sapt pana la raspuns maximal, boala progresiva
sau toxicitate inacceptabila
SAU
Melphalan 0.25 mg/kg Z1-4 (0.2mg/kg la pacientii cu varsta > 75 de
ani)
Prednison 2mg/kg Z1-4
Thalidomida 100-200mg Z1-28 (100mg pentru pacientii cu varsta
>75 de ani)
Ciclurile se repeta la 6 saptamani
Melphalan 4 mg/mp/zi, z1-7
Prednison 40 mg/mp/zi z1-7
Thalidomida 50-200 mg/zi, z1-28
Ciclurie se repeta la 4 sapt pana la raspuns maximal, boala progresiva
sau toxicitate inacceptabila
SAU
Melphalan 0.2-0.25 mg/kg/zi, z1-4
170
 Prednison 2 mg/kg sau 100 mg/zi z1-4
Thalidomida 50-200 mg/zi, z1-42
Ciclurile se repeta la 4-6 sapt pana la raspuns maximal, boala
progresiva sau toxicitate inacceptabila

SAU
Melphalan 8-9 mg/mp/zi z1-4
Prednison 60 mg/mp/zi z1-4
Se repeta la 4-6 sapt, pana la raspuns maximal, boala progresiva sau
toxicitate inacceptabila
Bendmustin*+Prednison Bendamustina 60mg/mp Z1-2
(Categorie IIC) Prednison 60mg Z1+8+15+22
Se repeta la 28 de zile, 6 cicluri
Ciclofosfamida+Thalidomida+Dexametazon Ciclofosfamida 500mg po, Z1+8+15
(CTD) Thalidomida 100mg po (max 200mg)
(Categorie IIC) Dexametazon 20mg po, Z1+8+15+22
Se repeta la 28 de zile.
Bortezomib+Dexametazon Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11
(Categorie 2A) Dexametazon 20mg Z1-2, 4-5,8-9,11-12;
Se repeta la 3 saptamani, pana la raspuns maximal, boala progresiva
sau toxicitate inacceptabila.

Deoarece pacienţii >65 de ani asociază deseori mai multe comorbiditati, care pot influenţa semnificativ
prognosticul postchimioterapie, alegerea protocolului terapeutic prezintă un anumit grad de dificultate.
Pentru a reduce rata complicaţiilor tratamentului, se recomanda încadrarea pacienţilor în funcţie de
prezenţa sau absenţa factorilor de risc, scorul geriatric (scor Charlson, ADL, IADL) în 3 categorii: nivel
0, nivel -1 şi nivel -2 şi ajustarea dozelor în funcţie de acestea (fig.2).

FIT UNFIT FRAIL

<80 de ani fit 70-80 de ani Unfit 70-80 de ani

ADL 6 ADL 5 ADL 6

IADL 6 IADL 6-7 IADL 6

171
Charlson 0 Charlson 1 Charlson ≥2
Go-go moderate-go slow-go

Doza completa Doze reduse la nivel -1 Doze reduse la nivel -2

very fit fit

ASCT cu doze VMP/MPT VMP/MPT

scazute (MEL100)
Dara-VMP VD/RD
(varsta <70 ani)
VCD/VRD/CRD VRd lite
MPR-R/VMP-VT

Fig.2 Algoritmul de tratament al pacientilor neeligibili pentru ASCT cu doze crescute (Melphalan
200)
ADL, Activity on daily living; IADL, Instrumental Activity on Daily Living; scor Charlson de
comorbiditati; MPR-R, melphalan, prednison, lenalidomide, urmat de intretinere cu lenalidomide;
MPT, melphalan, prednison, thalidomida; VMP, bortezomib, melphalan, prednison; Rd, lenalidomide,
low-dose dexamethasone; Vd, bortezomib, low-dose dexamethasone; VMPT-VT, bortezomib,
melphalan, prednison, thalidomide, urmat de intretinere cu bortezomib plus thalidomide

Nivel 0 Nivel -1 Nivel -2

Lenalidomida*25mg, Z 1-21 /4S 15 mg/d, Z1-21 / 4S 10 mg, Z1-21 / 4S
Thalidomida100 mg/zi 50 mg/zi 50 mg/ la 2 zile
Bortezomib1,3 mg/m2 Z 1,8,15,22 / 5S 1 mg/m2 Z1,8,15,22 / 5S 1,3 mg/m2 Z1,15 / 4S
Melphalan0,2 mg/kg, Z 1- 4 / 5S 0,15 mg/kg, Z1-4 / 5S 0,10 mg/kg, Z1-4 / 5S
Prednison2mg/kg, Z1 – 4 /5S 1,5 mg/kg, Z1-4 / 5S 1mg/kg, Z1-4 / 5S

Medicament <65 ani 65-75 ani >75 ani

Dexametazona 40mg, po, Z1-4, 15-18, la 4S 40mg, po, Z1 8 15 22, la 4S 20mg, po, Z1 8 15 22, la 4S
Lenalidomida* 25mg, po, Z1-21, la 4S 15-25mg, po, Z1-21, la 4S 10-25mg, po, Z1-21, la 4S
Bortezomib 1.3mg/m2, sc, Z1 4 8 11, la 3S 1.3mg/m2, sc, Z1 4 8 11, la 1-1.3mg/m2,sc, Z1 8 15 22, la
3S 5S
Melphalan 0.25mg/kg, po, Z1-4, la 6S 0.25mg/kg, po, Z1-4, la 6S 0.18mg/kg, po, Z1-4, la 6S
Tratamentul MM cu risc crescut citogenetic
Pacienţii diagnosticaţi cu mielom multiplu cu risc crescut au o rată medie OS de doar circa 2 ani, chiar şi
după ASCT în tandem. Pentru aceşti pacienţi există trei opţiuni:
- Prima opţiune e să se trateze pacienţii în funcţie de eligibilitatea la transplant, conform descrierii
de mai sus. Pentru pacienţii eligibili de autotransplant să se efectueze autotransplant în tandem şi
să se continue tratamentul printr-o terapie de întreţinere pe termen lung cu lenalidomida*
( aprobată EMA pentru aceasta indicaţie) sau cu Bortezomib* ( nu este aprobat de EMA, dar

172
 preferabil pentru del 17p, conform trialurilor clinice), dat fiind riscul de recidivă, dar nu există
studii finalizate în acest sens.
- A doua opţiune o reprezintă strategiile terapeutice novatoare care includ Bortezomib în fazele
incipiente ale bolii şi rezervă SCT pentru recădere. În mai multe studii, Bortezomibul pare să
învingă efectul advers al deleţiei 13.
- A treia opţiune e să se aibă în vedere ASCT urmat de transplant alogenic non-mieloablativ la
pacienţii selectaţi ( doar în trialuri clinice).

III. Tratamentul mielomului multiplu la recădere şi/sau recăzut/refractar

MM refractar şi recăzut e definit ca reprezentând pacienţii ce obţin cel puţin un răspuns minor (MR) sau
mai bun, urmat de recidivă şi progresie în terapia de salvare sau înregistrează progresie în termen de 60
zile de la ultima terapie.
Terapia repetată conduce de regulă la durate de răspuns din ce în ce mai scurte, ceea ce reflectă apariţia
rezistenţei la medicament. Scăderea duratei răspunsului poate să reflecte şi modificări în biologia
afecţiunii în organismul fiecărui pacient, celulele tumorale exprimând un fenotip mai agresiv, o rată
proliferativă mai mare şi rate apoptotice mai ridicate.
Boala progresivă (progresia de boală) este definită printr-o creştere cu 25% faţă de cel mai bun răspund
obţinut a oricăruia dintre:
- Component monoclonal seric (creştere absolută 0.5 g/dl)
- Component monoclonal urinar (creştere absolută 200 mg/24h)
- Infiltrat medular plasmocitar (creştere absolută 10%) la pacienţii la care nu se poate măsura
nivelul componentului monoclonal
- Diferenţa între lanţurile kappa şi lambda (raportul trebuie să fie anormal şi creşterea absolută
trebuie să fie >10 mg/dl)
Progresia de boala este de asemenea diagnosticata prin identificarea de noi leziuni osoase sau de ţesuturi
moi (ex. plasmocitoame) sau dacă există o creştere a dimensiunilor unor leziuni preexistente. Apariţia
unei valori crescute a calciului seric >11.5 mg/dl inexplicabilă prin alt mecanism este considerată un
marker de PB.

Când progresia de boală este evidenţiată, evaluarea răspunsului iniţial la terapie poate fi utilizat pentru
identificarea pacienţilor care se incadrază în grupa de risc înalt („high risk”).
- Pacienţii care recad la mai puţin de 12 luni de la prima linie de terapie sau progresează în
cursul terapiei (boala refractară) sunt consideraţi că având profil „high risk”, chiar dacă
rezultatul examenului Fish îi încadra în grupa de risc standard.
- Pacienţii încadraţi în grupa de risc înalt („hish risk”) conform rezultatul examenlui Fish, care
recad la mai mult de 2 ani de la tratamentul iniţial, pot fi consideraţi că făcând parte din grupa
de risc standard la recădere, în absenţa apariţiei unor noi anomalii citogenetice.

Chiar dacă s-au identificat mai mulţi factori de prognostic pentru mielomul nou diagnosticat, rămân de
definit factorii cu valoarea de prognostic în contextul afecţiunii refractare/recidivate. Totuşi, printre
pacienţii cu risc crescut se numără cei cu t(4;14) sau t(14;16), deleţie 17 sau deleţie 13, hipodiploidie,
anomalii cr 1 cu nivel ridicat al β2microglobulinei,nivelul redus al albuminei serice sau nivel crescut
LDH. Problemele importante la populaţia cu MM refractar/recăzut sunt: insuficienţa renală, determinările
extramedulare, mielomul hiposecretor şi boala osoasă avansată.

Reguli generale de urmărit în alegerea tratamentului pentru MM recazut-refractar:

173
 - Alegerea noii linii de terapie se bazează pe tipul reacţiilor adverse posibile. De exemplu
carfilzomib sau ixazomib pot fi preferaţi în locul schemelor terapeutice pe bază de bortezomib la
pacienţii cu neuropatie preexistentă sau care au dezvoltat neuropatie periferică după administrarea
de bortezomib.
- Ca o alterantivă la înlocuirea unei scheme terapeutice existente se poate încerca adăugarea de noi
medicamente la combinaţia terapeutică utilizată. De exemplu la pacienţii care au progresie de
boală sub tratament cu Lenalidomidă şi Dexametazon se poate obţine un răspuns bun prin
adăugarea de daratumumab (DRd), bortezomib (VRd), carfilzomib (KRd), ixazomib sau
elotuzumab**. În mod asemănător, pacienţii care au progresie de boală sub bortezomib şi
dexametazon pot răspunde la asocierea de ciclofosfamida (CyBorD) sau daratumumab.
- Pacienţii care au progresie de boală sub tratament cu lenalidomida* şi bortezomib pot fi trataţi cu
noi combinaţii precum KRd, regimuri pe bază de pomalidomidă, panobinostat sau scheme
terapeutice care includ daratumumab.
- Pacienţii cu recădere agresivă necesită combinaţii multi-drog, în timp ce pacienţii vârstnici, cu
comorbidități vor fi candidaţi pentru scheme terapeutice mai simple şi mai uşor de tolerat ca de
exemplu elotuzumab**, lenalidomida*, dexametazon sau ixazomib, lenalidomida* şi
dexametazon
- La fiecare recădere o nouă combinaţie terapeutică poate aduce beneficii clinice. Astfel, regimurile
existente trebuie utilizate progresiv, la fiecare nouă recădere.
Pentru majoritatea pacienţilor, în cazul în care starea clinică o permite, trebuie să se aibă în
vedere administrarea de linii terapeutice care să includă cel puţin o dată în decursul evoluţiei bolii
medicamente anti-mielom active (lenalidomida, bortezomib, ciclofosfamida, melphalan,
dexametazon, carfilzomib, pomalidomida, ixazomib, elotuzumab, daratumumab, panobinostat)

Pentru pacienţii eligibili pentru autotransplant medular, la recădere:

- Pentru pacienţii care sunt eligibili pentru transplant de celule stem, dar nu au efectuat un ATCS în
cadrul primei linii de tratament, se recomandă utilizarea de chimioterapie în doze mari urmată de
ATCS.
- Pentru pacienţii care au efectuat deja un ATCS şi au avut un răspuns de durată ( 18-24 luni) după
primul transplant , trebuie să se ia în considerare al doilea ATCS la recădere.
- Pacienţii care recad după tratamente care includ Bortezomib pot avea răspuns bun la noi generaţii
de inhibitori de proteazom precum carfilzomib sau ixazomib. În mod asemănător, pacienţii care
recad după o linie de tratament care conţine lenalidomida pot avea răspuns la o nouă schema
terapeutică ce conţine imunomodulatori de noua generatie- ex pomalidomida.

Al 2 lea ASCT se efectuează la recădere dacă pacienţii au prezentat PFS mai lungă de 18-24 luni.

Prima recădere după Prima recădere după

tratamentul de inducție bazată tratamentul de inducțiebazatăpe
pe imunomodulatori Bortezomib

174
 Kd/Vd DaraVD Rd DaraRd

PanoVD KRd

EloVD IxaRd

Următoarele recăderi

Pomalidomida-Dex Daratumumab
+ (monoterapie sau
Cyclo/Ixa/Bort/Dara Kd/KRd Trialuri clinice
în combinații)
/Elo

Fig. 3 Algoritm de tratament la recădere

Bort, bortezomib; Cyclo, ciclofosfamida; Dara, daratumumab; DaraRd, daratumubam, lenalidomida, low
dose dexametzon; DaraVD, daratumumab, bortezomib, dexametazon; Dex, dexametazona; Elo,
elotuzumab; EloRD, elotuzumab, lenalidomida, doza scazuta dexametazon; EloVD, elotuzumab,
bortezomib, dexametazon; Ixa, izaxomib; IxaRD, izaxomib, lenalidomida, doza scazuta dexametazon;
Kd, carfilzomib, low dose dexametazon; KRd, carfilzomib, lenalidomida, low dose dexametazon;
PanoVD, panobinostat, bortezomib, dexametazon; Rd, lenalidomida, low dose dexametazon; VCD,
bortezomib, ciclofosfamida, dexametazon; Vd,bortezomib, low dose dexametazon.

Dacă recăderea are loc la peste 12 luni, se poate repeta tratamentul de inducţie !!!

Regim: Mod de administrare:

Carfilzomib+Dexametazon (Kd) Carfilzomib 56 mg/mp Z1-2,8-9,15-16 (20mg/mp Z1-2, doar in
(Categorie I) ciclul 1)
Dexametazon 20mg Z1-2, 8-9, 15-16, 22-23
Se repeta la 28 de zile

175
Carfilzomib+Lenalidomida*+Dexametazon (KRd)
(Categorie I)
Ciclul 1
Carfilzomib 20 mg/mp (max 44 mg) iv in 2-10 min, z1-2
Carfilzomib 27 mg/mp (max 59.4 mg) iv in 2-10 min, z8-9, 15-16
Lenalidomida 25 mg z1-21
Dexametazon 40 mg/zi z1, 8, 15, 22
Ciclurile 2-12
Carfilzomib 27 mg/mp (max 59.4 mg) iv in 2-10 min, z1-2, 8-9, 15-16
Lenalidomida 25 mg z1-21
Dexametazon 40 mg/zi z1, 8, 15, 22

Ciclurile urmatoare:
Carfilzomib 27 mg/mp (max 59.4 mg) iv 2-10 min, in zilele 1-2, 15-16
Lenalidomida 25 mg z1-21
Dexametaon 40 mg/zi z1, 8, 15, 22
Se repeta la 4 sapt, pana la raspuns maximal, boala progresiva sau
toxicitate inacceptabila
Lenalidomida*+Dexametazon+Ixazomib (IRd) Lenalidomida 25mg po Z1-21
(Categorie I) Dexametazona 40mg po Z1+8+15+22
Ixazomib 4mg po Z1+8+15
Se repeta la 28 de zile
Lenalidomida*+Dexametazon+Daratumumab (DRd) Lenalidomida 25mg po Z1-21
(Categorie I) Dexametazon 40mg, saptamanal
Daratumumab 16mg/kg iv, saptamanal (Z1+5+15+22) ciclurile 1-2; la
2 saptamani (Z1+15) ciclurile 3-6; lunar (Z1) ciclurile 7+
Se repeta la 4 saptamani
Bortezomib+Dexametazon+Daratumumab (DVd) Bortezomib 1.3mg/mp sc Z1+4+8+11 (ciclurile 1-8)
(Categorie I) Dexametazon 20mg po Z1-2, 4-5, 8-9, 11-12 (ciclurile 1-8)
Daratumumab 16mg/kg iv Z1+8+15 (ciclurile 1-3); Z1 (ciclurile 4+)
Ciclurile 1-8 se repeta la 21 de zile
Ciclurile 9+ se repeta la 28 de zile
Panobinostat + Bortezomib+Dexametazon (VD-Pano) Ciclurile 1-8:
(Categorie IIC) Panobinostat 20 mg po z1, 3, 5, 8, 10, 12
Bortezomib 1.3 mg/mp z1, 4, 8, 11
Dexametazon 20 mg/mp z1-2, 4-5, 8-9, 11-12

Ciclurile 9-16:
Panobinostat 20 mg po z1, 3, 5, 8, 10, 12
Bortezomib 1.3 mg/mp z1,8
Dexametazon 20 mg/mp z1-2, 8-9

Se repeta la 21 zile
Bortezomib+Dexametazon Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11
Dexametazon 20mg Z1-2, 4-5, 8-9, 11-12;
Repeat la 3 saptamani, pana la raspuns maximal, boala progresiva sau
toxicitate inacceptabila
Bortezomib+Lenalidomida*+Dexametazon (VRd) Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11
(Categorie IIA) Lenalidomida 25 mg po/zi z1-14
Dexametazon 40 mg (cicluri 1-4), 20 mg/zi (cicluri 5-8)z1-2, 4-5, 8-9,
11-12
SAU
Dexametazon 20-40 mg/zi z1, 8, 15
Repetati ciclul la 3 sapt, 8 cicluri
Ciclurile urmatoare:
Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;1+8
Lenalidomida 15 mg po/zi z1-14
Dexametazon 40 mg, z1-2,8-9,

176

Bortezomib+Caelyx
Bortezomib+Talidomida+Dexametazon
Bortezomib+Ciclofosfamida+Dexametazon (VCD)
Ciclofosfamida+Lenalidomida*+Dexametazon
Dexametazon+ Ciclofosfamida+Etoposid+Cisplatin
Dexametazon+Thalidomida+Cisplatin
+Doxorubicin+Ciclofofamida+Etoposid
Se repeta la 3 sapt, pana la raspuns maximal, boala progresiva sau
toxicitate inacceptabila
Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11
Caelyx 30 mg/mp in 60 min z4
Se repeta la 3sapt, pana la raspuns maximal, boala progresiva sau
toxicitate inacceptabila
Ciclurile 1-8:
Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11
Talidomida 50-200 mg p.o. la culcare, seara z1-21
Dexametazon 40 mg z1-4
Se repeta la 3 sapt, pentru 8 cicluri
Ciclurile urmatoare:
Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;) Z1+8+15+22
Talidomida 50-200 mg p.o. la culcare, seara z1-42
Dexametazon 40 mg z1-4
Se repeta la 6 sapt, pana la raspuns maximal, boala progresiva sau
toxicitate inacceptabila
Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5 sec sau subcutan;) Z1+4+8+11
Ciclofosfamida 500mg /zi z1, 8, 15, 22
Dexametazon 40 mg z1-2, 4-5, 8-9, 11-12
Repetati la 3 sapt, pana la raspuns maximal, boala progresiva sau
toxicitate inacceptabila
SAU
Ciclurile 1-8:
Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;) Z1+4+8+11
Ciclofosfamida 50 mg/zi z1-21
Dexametazon 20 mg z1-2, 4-5, 8-9, 11-12
Repetati la 3 sapt pentru 8 cicluri
Ciclurile urmatoare:
Bortezomib (1.3mg/mp iv bolus in 3-5sec sau subcutan;) Z1+8+15+22
Ciclofosfamida 50 mg/zi z1-35
Dexametazon 20 mg z1-2, 8-9, 15-16, 22-23
Repetati la 5 sapt, pana la raspuns maximal, boala progresiva sau
toxicitate inacceptabila
Ciclofosfamida 500 mg/zi z1, 8, 15, 21
Lenalidomida 25 mg z1-21
Dexametazon 40 mg/zi z1-4, 12-15
Repetati la 4 sapt, pana la raspuns maximal, boala progresiva sau
toxicitate inacceptabila
Dexametazon 40 mg/mp/zi z1-4
Ciclofosfamida 400 mg/mp pev continua 24 ore z1-4
Etoposid 80 mg/mp pev continua 24 ore z1-4
Cisplatin 10-15 mg/mp pev continua/24 ore z1-4
Se repeta la 4 sapt, pana la raspuns maximal, boala progresiva sau
toxicitate inacceptabila
Dexametazon 40 mg/mp/zi z1-4
Thalidomida 50-200 mg/zi z1-28
Ciclofosfamida 400 mg/mp pev continua 24 ore z1-4
Etoposid 40 mg/mp pev continua 24 ore z1-4
Cisplatin 10 mg/mp pev continua/24 ore z1-4
Doxorubicin 10mg/mp pev continua/24 ore z1-4
Se repeta la 4 sapt, pana la raspuns maximal, boala progresiva sau
toxicitate inacceptabila
177
Dexametazon+Thalidomida+Cisplatin
+Doxorubicin+Ciclofofamida+Etoposid+Bortezomib Bortezomib 1 mg/mp iv bolus in 3-5 sec sau sc. Z1,4,8,11
(VTD-PACE)
Doza mare de Ciclofosfamida
Lenalidomida* + Dexametazon
(Categorie IA)
Pomalidomida+Dexametazon
(Categorie IA)
Pomalidomida* + Bortezomib + Dexametazon
Pomalidomida* + Carfilzomib + Dexametazon
Pomalidomida* + Ciclofosfamida+ Dexametazon
Inductie:
Dexametazon 40 mg/mp/zi z4-7
Thalidomida 50-200 mg/zi z4-7
Ciclofosfamida 400 mg/mp pev continua 24 ore z4-7
Etoposid 40 mg/mp pev continua 24 ore z4-7
Cisplatin 10 mg/mp pev continua/24 ore z4-7
Doxorubicin 10mg/mp pev continua/24 ore z4-7
Consolidare:
Ciclul 1 (incepe la 6 sapt-4 luni dupa ultimul transplant)
Bortezomib 1 mg/mp iv bolus in 3-5 sec sau sc. Z1,4,8,11
Dexametazon 40 mg/mp/zi z1-4
Thalidomida 50-200 mg/zi z1-4
Ciclofosfamida 300 mg/mp pev continua 24 ore z1-4
Etoposid 30 mg/mp pev continua 24 ore z1-4
Cisplatin 7.5 mg/mp pev continua/24 ore z1-4
Doxorubicin 7.5mg/mp pev continua/24 ore z1-4
Ciclul 2 (incepe la 2-4 luni dupa primul ciclu):
Bortezomib 1 mg/mp iv bolus in 3-5 sec sau sc. Z1,4,8,11
Dexametazon 40 mg/mp/zi z1-4
Thalidomida 50-200 mg/zi z1-4
Ciclofosfamida 300 mg/mp pev continua 24 ore z4-7
Etoposid 30 mg/mp pev continua 24 ore z4-7
Cisplatin 7.5 mg/mp pev continua/24 ore z4-7
Doxorubicin 7.5mg/mp pev continua/24 ore z4-7
Ciclofosfamida 600 mg/mp pev 60 min z1-4
Se repeta la 4 sapt, 2 cicluri, apoi la 3 luni pana la Se repeta la 4
sapt, pana la raspuns maximal, boala progresiva sau toxicitate
inacceptabila
Lenalidomida 25 mg po, z1-21
Dexametazon 40mg z1-4(toate cilurile), 9-12, 17-20 (ciclurile 1-4)
Se repeta la 4 sapt, pana la raspuns maximal, boala progresiva sau
toxicitate inacceptabila
Pomalidomida 4 mg/zi z1-21
Dexametazona 40 mg (<75 ani) sau 20 mg (>75 ani) z1,8,15,22
Se repeta la 4 sapt, pana la raspuns maximal, boala progresiva sau
toxicitate inacceptabila
Pomalidomide 4mg po Z 1-21
Bortezomib 1.3mg/m2 SC sau IV Dexametazon 40mg; Z 1, 8, 15, and
22
Se repeta la 4 saptamani, pana la boala progresiva sau toxicitate
inacceptabila
Pomalidomide 4mg po Z 1-21
Carfilzomib 20 or 27mg/m2 IV Z 1,2,8,9,15,16
Dexametazon 40mg IV sau po Z 1,8,15 si 22.
Se repeta la 4 saptamani, pana la boala progresiva sau toxicitate
inacceptabila
Ciclofosfamida 400mg Z 1, 8 si 15
Dexametazona 40mg (20mg pt pac >75 ani) Z 1, 8, 15 si 22
Pomalidomida Z 1-21
Se repeta la 4 saptamani, pana la boala progresiva sau toxicitate
inacceptabila.
178
Thalidomida* + Dexametazon
Bendamustina*
Bortezomib + Vorinostat**
Lenalidomida* +Bendamustin*+Dexametazona
Bendamustina* + Bortezomib + Dexametazon
Daratumumab
Elotuzumab** + Bortezomib + Dexametazon
Thalidomida 50-200 mg z1-28, seara la culcare
Dexametazon 20 mg/mp (sau 40 mg/zi) z1-4 (toate ciclurile), 9-12,
17-20 (ciclul 1)
SAU
Dexametazon 20 mg/mp (sau 40 mg/zi) z1-4
*SAU
Dexametazon z1-5 (toate ciclurile ) si 15-19 (pana la raspuns)
Se repeta la 4 saptamani, pana la raspuns maximal, boala progresiva
sau toxicitate inacceptabila
Bendamustina 80-150 mg/mp in 30 min z1-2
Se repeta la 4 sapt pana la raspuns maximal, boala progresiva sau
toxicitate inacceptabila
Bortezomib 1.3 mg/mp z1, 4, 8, 11
Vorinostat 400 mg z1-14
Se repeta la 3 sapt pana la raspuns maximal, boala progresiva sau
toxicitate inacceptabila
Bendamustin 75 mg/mp in 30 min
Lenalidomida 10 mg/zi z1-21
Dexametazon 40 mg/zi z1, 8, 15, 22
Se repeta la 4 saptamani, pana la raspuns maximal, boala progresiva
sau toxicitate inacceptabila
Bendamustina 70mg/m2 IV z 1 si 4
Bortezomib 1.3mg/m2 IV
Dexametazon 20mg IV sau po Z 1,4 8 si 11
La fiecare 4 sapt, pana la raspuns maximal
Daratumumab 16mg/kg IV o data pe saptamana, Saptamanile 1-8
Daratumumab 16mg/kg IV la doua saptamani, Saptamanile 9-24
Urmatoarele saptamani:
Daratumumab 16mg/kg IV la 4 saptamani pana la progresie de
boala sau toxicitate inacceptabila
Ciclurile 1 si 2:
Elotuzumab 10mg/kg IV
Dexametazon 8mg po cu 3 si 24 de ore inainte de elotuzumab si 8mg
IV cu 45 si 90 minute inainte de elotuzumab Z 1,8 si 15
Bortezomib 1.3mg/m2 SC Z 1,4,8 si 11
Dexametazon 20mg Z 2,4,5,8,9,11.
Se repeta la 3 saptamani.
Ciclurile 3-8:
Elotuzumab 10mg/kg IV
Dexametazon 8mg po cu 3 si 24 de ore inainte de elotuzumab si 8 mg
IV cu 45 si 90 minute inainte de elotuzumab Z 1 si 11
Bortezomib 1.3mg/m2 SC Z 1,4,8 si 11
Dexametazon 20mg Z 2,4,5,9,12.
Se repeta la 3 saptamani.
Ciculul 9 si urmatoarele:
Elotuzumab 10mg/kg IV
Dexametazon 8mg po cu 3 si 24 de ore inainte de elotuzumab si 8mg
IV cu 45 si 90 minute inainte de elotuzumab Z 1 si 15
Bortezomib 1.3mg/m2 SC Z 1,8 si 15
Dexametazon 20mg Z 2,8,9,16
Se repeta la 4 saptamani, pana la boala progresiva sau toxicitate
inacceptabila.
179
Ixazomib + Dexametazona Ixazomib 5.5mg Z 1,8 si 15
Dexametazon 20mg Z 1,2,8,9,15 si 16
Se repeta la 4 saptamani, pana la boala toxicitate inacceptabila.

Panobinostat + Bortezomib+Dexametazon Ciclurile 1-8:

Panobinostat 20 mg po z1, 3, 5, 8, 10, 12

Panobinostat* + Carfilzomib*
Bortezomib 1.3 mg/mp z1, 4, 8, 11
Dexametazon 20 mg/mp z1-2, 4-5, 8-9, 11-12
Ciclurile 9-16:
Panobinostat 20 mg po z1, 3, 5, 8, 10, 12
Bortezomib 1.3 mg/mp z1,8
Dexametazon 20 mg/mp z1-2, 8-9
Se repeta la 21 zile
Ciclul 1:
Carfilzomib 20mg/m2 IV Z 1 si 2
Panobinostat 30mg Z 1,3,5,15,17 si 19
Carfilzomib 45mg/m2 IV Z 8,9,15 si 16.
Urmatoarele cicluri:
Carfilzomib 45mg/m2 IV Z 1,2,8,9,15 si 16
Panobinostat 30mg Z 1,3,5,15,17 si 19
Se repeta la 4 saptamani, pana la boala progresiva sau toxicitate
inacceptabila

KRD KD Elo-RD IRD DRd DVd Pom-VD

Expunere + + + + + + +

Bortezomib
Refractar - - + - + - -

Expunere + + + + + + +

Lenalidomida Refractar - + - - - + +

Fig 4. Tratamentul Mielomului Multiplu refactar/recazut dupa 1-3 linii anterioare de tratament
Pacienti cu expunere anterioara sau refractari la Bortezomib sau Lenalidomida
( conform criteriilor de includere / excludere ale studiilor respective)

Kd (PFS: 18.7, prelungirea OS cu 7,9 luni), pentru tratamentul pacienţilor cu Mielomului Multiplu
refractar sau recăzut şi pentru care s-au administrat anterior 1-3 linii de tratament:
• Pacienţii cu progresie de boală în timpul tratamentului cu Lenalidomidă.
• Pacienţii la care se poate readministra Bortezomib.
• Rezultate foarte bune ca linie secundară de tratament.
• Rezultate foarte bune pentru pacienţii vârstnici ( > 75 ani)

180
KRd ( PFS 26,3 luni, prelungirea OS cu 7,6 luni), pentru tratamentul pacienţilor cu Mielom Multiplu
refractar sau recăzut şi pentru care s-au administrat anterior 1-3 linii de tratament:
• Pacienţii cu recădere însoţită de simptomatologie şi apărută după doze mari de tratament (în
special la mai puţin de un an)
• Pacienţii cu risc înalt citogenetic, care nu sunt refractari la Bortezomib şi/sau Lenalidomidă

Până în prezent, dintre toate studiile noi efectuate pt RR MM ( 1-3 linii de tratament anterioare),
doar combinaţiile KRD şi KD au demonstrat îmbunătăţirea supravieţuirii globale.

Daratumumab, este unul dintre medicamentele preferate pentru tratamentul MM recăzut. Alegerea
drogurile care pot fi combinate cu Daratumumab depinde de contextul recăderii :
• DRd ( aprobat EMA) - Daratumumab în combinaţie cu Lenalidomidă şi Dexametazonă este de
preferat în cazul pacienţilor care nu au fost refractari la Lenalidomidă la momentul recăderii;
incluzând aici şi pacienţii care recad în timpul oricărui alt tratament, dar şi cei care recad în timpul
administrării de doze mici de Lenalidomidă sau în timpul întreținerii cu Bortezomib.
• DVd (aprobat EMA) – Daratumumab în combinaţie cu Bortezomib şi Dexametazona este de
preferat în cazul pacienţilor refractari la Lenalidomidă în momentul recăderii; pentru aceştia din
urmă, un regim alternativ este format din combinaţia de Daratumumab*, Pomalidomidă* și
Dexametazonă (nu este încă aprobat de EMA).

Recomandări pentru tratamentul pacienţilor cu RR MM cu risc citogenetic crescut (rezultate

trialuri clinice):
- KRd/IRd - cea mai bună opţiune pentru pacienţii cu t(4:14) şi del 17p
- DaraRd - îmbunătăţit dar nu semnificativ
- EloRd - îmbunătăţit t(4:14) /semnificativ pentru/în del(17/17p)
- Kd - opţiune nerecomandată pentru risc citogenetic
- DaraVd - îmbunătăţit cu tendinţa spre semnificativ

Evaluarea răspunsului la tratament:

Evaluarea răspunsului LA TRATAMENT (obligatoriu după 2 cicluri):

- Electroforeză proteine serice+Ig + free kappa/lambda;
- Proteinurie;
- Puncţie medulară;
- Evaluareaimagistică (prin aceeaşi metodă ca cea de la diagnostic) a unui Plasmocitom.

Evaluare răspunsului la FINALUL TRATAMENTULUI (obligatoriu):

- Electroforeză proteine serice+Ig + free kappa/lambda;
- Imunofixare proteine serice ( dacă EF +Ig+free k/l = normale)
- Proteinurie;
- Puncţie medulară;
- Evaluare imagistică (prin aceeaşi metodă ca cea de la diagnostic) a unui Plasmocitom.

Evaluarea perioadica a pacientului la fiecare 3 luni, cu:

181
 - Hemograma;
- Biochimie: creatinina (Cl creat), LDH,Beta 2M, PCR, Calcemie (+ Ca corectat);
- Electroforeza proteine serice+Ig + free kappa/lambda.
Anual reevaluarea bolii osoase (Rx schelet) sau RMN / CT la nivelul regiunilor anatomice care prezintă
dureri persistente.

Precauţii speciale la administrarea diverselor medicamente în MM:

- Bortezomib-ul: se poate administra iv sau sc, la un interval de minim obligatoriu de 72 ore;
principalele efecte adverse: neuropatia periferică, tulburări de tranzit intestinal ( constipaţie,
diaree),reacţie locală la administrarea sc. Atenţie: diluţii diferite pentru administrarea iv/sc.
- Thalidomida: se administrează pe cale orală; doza zilnică iniţială va fi de 50 mg zilnic Z1-14, în
funcţie de toleranţă se va creşte doza ulterior la 100 mg zilnic Z15-28, putând fi crescută până la
maxim 200 mg zilnic; principalele efecte adverse: neuropatia periferică, tulburări de tranzit
intestinal ( constipaţie), somnolenţă. Obligatoriu : profilaxia DVT.
- Lenalidomida*: se administrează pe cale orală; doza standard 25 mg zilnic; principalele efecte
adverse: neuropatia periferică mult mai rar, neutropenie. Obligatoriu : profilaxia DVT şi
ajustarea dozelor în funcţie de CL creatinina. Nu se ajustează doza în Insuficienţa hepatică.
- Caelyx-ul ( doxorubicina lipozomala): se admistreaza iv timp de 60 min în 250 ml de SG5%;
principalele efecte adverse: eritrodisestezia palmo-plantara, stomatita, mielosupresia,
cardiotoxicitatea. Obligatoriu: NU se administrează la o valoare a Fracţiei de ejecţie a VS < 45%.
- Carfilzomib-ul: se administrează iv; principalele efecte adverse: sindrom de liza tumorală,
infecţii, dispnee. Obligatoriu: la primele cicluri de medicaţie, prehidratare.
Se pot modula dozele în funcţie de gradul reacţiilor adverse. Durata minimă de timp dintre 2
admnistrari de carfilzomib trebuie să fie de 4 zile.
Daratumumab: se administrează PEV minim 3 ore şi jum; principalele reacţii adverse: alergii
în timpul infuziei, dispnee, infecţii. Obligatoriu: înainte de administrare se vor recolta grup, Rh,
fenotip eritrocitar şi test Coombs. Nu se poate modifica doza de medicament în funcţie de reacţiile
adverse.

Nivelul dovezii şi gradele de recomandare (adapted from the Infectious Diseases Society of America-
United States Public Health Service Grading Systema)

Nivelul dovezii
I. Dovezi de la cel puţin un trial mare, randomizat cu metodologie de bună calitate sau meta- analize de
trialuri randomizate bine conduse, fără heterogenitate.
II. Trialuri randomizate mici sau trialuri randomizate mare, dar cu metodologie de calitate redusă sau
meta- analize de trialuri randomizate cu metodologie de calitate redusă, cu heterogenitate.
III. Studii de cohort prospective
IV. Studii de cohort retrospective sau studii case–control
V. Studii fără grup de control, case reports, opinia experţilor

Grad de recomandare
A. Dovezi puternice despre eficacitate cu beneficii clinice substanţiale, recomandare - puternică.

182
B. Dovezi puternice sau moderate pentru eficacitate, dar cu beneficii clinice limitate, recomandare – în
general recomandate.
C. Dovezi insuficiente pentru eficacitate sau beneficii, dar acestea nu depăşesc riscurile sau
dezavantajele (efecte adverse, costuri, . . .), recomandare- opţionala
D. Dovezi modeste împotriva eficacităţii sau pentru existenţa de efecte nedorite, recomandare- în
general nerecomandate.
E. Dovezi puternice împotriva eficacităţii sau pentru existenţa de efecte nedorite, recomandare –
niciodată.

Bibliografie:

1. The International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma
and related disorders: a report of the international Myeloma Working Froup. Br J Haematol 2003; 121: 749-757
2. Dispenzieri A, Prevalence and risk of progression of light chain monoclonal gammopathy of undetermined signisicance: a
retrospective population-based cohort study. Lancet 2010; 375:1721-1728
3. Rajkumar SV, Multiple myeloma: diagnosis and treatment. Mayo Clinic Proc 2005; 80:1371-1382
4. Gobbi PG, Prognostic validation of the international classification of immunoglobulin M gammopathies: a survival
advantage for patients with immunoglobulin M monoclonal gammopathy of undetermined significance? Clin Cancer Res
2005; 11:1786-1790
5. Dimopoulos MA, Splitary plasmocytoma of bone and asymptomatic multiple myeloma. Blood 2000; 96: 2037-2044
6. Dispenzieri A, POEMS syndrome: definitions and long-term outcome. Blood 2003; 101:2496-2506
7. Moreau P., et al. Multiple Myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of
Oncology 2017; 28:52-61
8. Richardson P et al. ASCO 2016 (Abstract 8018)
9. Moreau P, et al. Presented at ASH 2016 (Abstract 489), oral presentation.
10. Moreau P et al. Presented at ASH 2015 (Abstract 727), oral presentation.
11. Chng W-J, et al. Leukemia 2017 Feb 3. doi: 10.1038/leu.2016.390. [Epub ahead of print]
12. Mateos M, et al. Presented at ASH 2016 (Abstract 1150), oral presentation
13. Siegel, et al. J Clin Oncol. 2018. doi: 10.1200/JCO.2017.76.5032. 2. Stewart AK, et al. Slides presented at: Annual
Meeting of the American Society of Hematology; December 9-12, 2017. Atlanta, GA.
14. Dimopoulos MA, et al. Lancet Oncol. 2017;18:1327-1337.
15. Mateos V, February 8, 2018 N Engl J Med 2018; 378:518-528
16. O'Donnell EK, Laubach JP, Yee AJ, et al. A phase 2 study of modified lenalidomide, bortezomib and dexamethasone in
transplant-ineligible multiple myeloma. Br J Haematol. 2018;182(2):222-230
ANEXA NR. 15

POLICITEMIA VERA

Introducere
Policitemia vera (PV) este, dintre mieloproliferările cronice, maladia caracterizată prin proliferarea și
acumularea preponderent a seriei roșii. Ca și în alte neoplasme mieloproliferative cronice, proliferarea
poate să nu fie limitată doar la o singură linie, ci să fie multiliniară, incluzând linia albă și/sau pe cea
plachetară. Astfel, se intâlnește des un tablou de sindrom proliferativ triliniar (panmieloză).

Etiologia este necunoscută. Ca și în cazurile altor mieloproliferări cronice, s-a regăsit o incidență mai
mare la subiecții expuși la radiații și la cei cu expunere profesională la solvenți.

Epidemiologie

183
Este o boală care poate apărea la toate vârstele, foarte rar în copilărie/adolescență, ȋnsă frecvent la adulții
cu vârstă medie de 60 ani. Incidența variază în diferite studii între 0,4 și 2,8 la 100.000 de persoane/an,
iar mediana vârstei la diagnostic se situează în jur de 60-65 de ani, ceea ce situează PV, alături de TE și
MP, în familia cancerelor rare, definite ca având o incidență de sub 6 cazuri/100.000/ an. PV este ușor
mai frecventă la barbați față de femei.

Tablou clinic
PV este descoperită întâmplător în până la jumătate dintre cazuri, pe hemograme de rutină sau efectuate
în contextul investigării altor boli. Semnele şi simptomele se datorează hipervâscozităţii sangvine
(tulburari microcirculatorii datorate poliglobuliei) şi/sau complicaţiilor trombotice (tromboze venoase sau
arteriale) sau hemoragice. Tulburarile microcirculatorii sunt: atacurile ischemice tranzitorii, tulburările
tranzitorii de auz sau vizuale, cefalee recurentă, paresteziile periferice, mai rar apar: dizartria, pierderea
temporară a vederii monocular sau mono/hemipareza, eritromelalgie.
- Evenimentele trombotice pot precede cu 1-2 ani debutul unui tablou hematologic sugestiv pentru
NMP. Trombozele arteriale, clinic manifeste ca AVC, IMA sau ocluzii arteriale periferice, sunt
mai frecvente comparativ cu cele cu localizare venoasa. Istoricul de tromboză este prezent la circa
15%, iar la 20% dintre pacienți fenomenele tromboembolice sunt modalitatea de prezentare a
bolii. Circa 2/3 dintre acestea sunt tromboze arteriale (AVC, AIT, IMA), iar restul venoase(1, 2).
Situsurile venoase frecvent afectate sunt venele intraabdominale: la nivelul venei porte, splenice,
mezenterice, suprahepatice (sindrom Budd-Chiari) și sinusurile venoase cerebrale, mai puțin
venele superficiale și profunde ale membrelor inferioare, ultimele asociind un risc crescut de
embolie pulmonară.
- Complicatii hemoragice: ex.
 hemoragii digestive, postoperator la cei netratați/nediagnosticați. Ulcerul duodenal este
frecvent ȋn PV (X4-5) comparativ cu restul populației;
 metroragie, hematurie
 hemoragii cerebrale
- Manifestări cutanate: colorație roșie a fetei, mucoaselor, buzelor (facies pletoric). Mai rar
ȋntalnite: urticarie, eczema, acnee rozacee. Pruritul aquagen (60%) este unul dintre cele mai
deranjante simptome ale PV, și poate fi dificil de gestionat terapeutic.
- Sindrom tumoral, reprezentat uneori de splenomegalie, mai rar acompaniată de hepatomegalie.

Panel de investigații:
 Hemoleucograma:
- Hemograma regaseste poliglobulie (Hb, HCT)
- leucocitoza este frecvent prezentă; Formula leucocitara cu deviere moderata la stanga,cu
Eo, B;
- trombocitoza in 65% cazuri, moderată (450-800.000/mmc), rarerori >1mil/mmc; cu
afectare funcţională (anomalii de adeziune şi agregare plachetară) şi alungirea timpului
de sângerare
 Alte anomalii bio-umorale: LDH moderat crescut, hiperuricemie, valori crescute ale vitaminei
B12, sideremie, valori scazute ale feritinei, hiperkaliemie); falsa hipoglicemie. Eritropoetina
serică este crescută la cei cu poliglobulie secundară.

184
  Saturația O2 de obicei >92% (poate exclude o poliglobulie reactivă la o cauză de hipoxemie)
 Puncția medulară nu este necesară pentru diagnostic. Regăsește măduvă de aspect normal, bogată
în megacariocite, de obicei fără depozite de fier.
 Biopsia osteomedulară, examinare parte din criteriile de diagnostic, permite evaluarea
celularităţii medulare, analiza cantitativă şi calitativă a fiecărei linii mieloide şi studiul reţelei
reticulinice. În 90% din cazuri, biopsia medulară confirma diagnosticul cu o măduvă bogată,
hiperplazică (cu predominanţa liniilor Er şi Mk).
 Biologia moleculară: prezența mutației JAK2 este o investigație diagnostică esențială pentru
stabilirea diagnosticului pozitiv. însă acesta poate fi stabilit și în absența mutației JAK2. Mutația
este prezentă la aproape 100% dintre pacienții cu PV, cel mai frecvent (în circa 95% dintre
cazuri) fiind regăsită mutația V617F din exonul 14. În circa 3% dintre cazuri mutația genei JAK2
se situează în exonul 12.
 Imagistica medicală este uneori contributivă pentru excluderea unei poliglobulii secundare: ex.
RX torace, echografie ± CT hepatică pentru depistarea unui eventual hemangiom/tumoră
hepatică, echografie renală, urografie pentru depistarea unei eventuale tumori renale. De
asemenea, poate cuantifica splenomegalia.

Diagnosticul PV se bazează pe criterii OMS, ultima dată actualizate ȋn 2016 (Tabelul 1).
Tabel 1. Criterii OMS de diagnostic pentru Policitemia Vera revăzute în 2016 (Arber Blood 2016)
Criterii majore:
1.Hemoglobina peste 16.5 g/dL la bărbați, 16.0 g/dL la femei, sau hematocrit peste 49% la bărbați, 48% la femei, sau masă
celulară roșie crescută (peste 25% din valoarea normal ajustatata la sex si altitudine)
2. BOM cu hipercelularitate (ajustată cu vârsta pacientului), cu proliferare triliniară (panmieloză) incluzând proliferare
marcată eritroidă, granulocitară și megacariocitară, cu megacariocite mature, pleomorfe (variații de mărime și formă).
3. Prezenta mutației JAK2 (fie mutația V617F, fie a exonului 12)
Criteriu minor:
1. Nivel scăzut al eritropoietinei serice.

Diagnosticul pozitiv necesită întrunirea fie a tuturor criteriilor majore, fie a primelor două, plus a
criteriului minor. De asemenea, al doilea criteriu poate fi omis, în cazurile cu poliglobulie marcată
persistentă,: Hb peste 18.5g/dl (Hct: 55.5%) la bărbați sau 16.5 g/dl (Hct: 49,5 %) la femei, daca sunt
prezente criteriul 3 și cel minor. Cu toate acestea, BOM poate fi contributivă și ȋn aceste cazuri pentru
aprecierea gradului de mielofibroză.

Conduita terapeutică:
Scopul tratamentului este reducerea riscului de complicatii. Abordarea pacientului cu PV include
încadrarea acestuia în funcție de categoriile de risc propuse de OMS, adaptându-se, însă, și la
particularitățile individuale ale pacientului. Tratamentul PV trebuie sa includă gestionarea factorilor de
risc cardiovasculari, tromboembolici, precum și riscul de sângerare (ex. boala von Willebrand dobândită
în caz de trombocitză extremă, in context de intervenții chirurgicale etc.)

Tabel 2. Stratificarea pacienților cu PV ȋn funcție de riscul trombotic după ESMO și NCCN

(Vannucchi Ann Onc 2015, www.nccn.org)

Risc Vârstă
185
 Scăzut <=60 ani fără istoric tromboembolic
Crescut >60 ani sau <=60 ani cu istoric tromboembolic

Tabel 3. Algoritm propus pentru mangementul PV ȋn funcție de factorii de risc asociați (Tefferi Blood
Cancer J 2018)

Flebotomie până la Ht<45% atât pentru bărbați, cât și pentru femei

+ Aspirina 40-100mg/zilnic

Risc redus Risc crescut

•Fără istoric de tromboză Istoric de tromboză Intoleranță/

Vârstă>60 ani rezistența la
•Vârstă<60 ani Hidroxiuree

Se adaugă Hidroxiureea
Persistența manifestărilor microcirculatorii (500mgX2/zi doza inițială)
INF α sau forma
Sau prezența simptomelor cardiovasculare peg INF α
Sau prezența leucocitozei

Istoric de tromboză Istoric de

arterială: creșterea tromboză
dozei de aspirină venoasă:
+Aspirina cresterea dozei zilnice
(X2/zi) anticoagulant
sistemic

Modalități terapeutice ȋn PV:

- Gestionarea factorilor de risc cardiovasculari (HTA, diabet, fumat, dislipidemie, obezitate etc.),
precum și riscul de sângerare (ex. boala von Willebrand, intervenții chirurgicale etc.)
- Antiagregarea plachetară este esențială și se bazează pe studiul ECLAP. Se prefera aspirina
(ASA) 80-100 mg/zi
- Corectarea nivelului crescut al Hb și Hct prin flebotomii repetate -250-400 ml/ 2 zile sau 250-300
ml la cardiaci, >60 ani până la Ht <45%. Frecvența flebotomiilor poate depași la 2-3 pe
săptămână, în condiții de siguranță, pentru a obține o scădere rapidă a nivelului Ht, frecvența
scăzând ulterior în funcție de necesar, pentru menținerea constantă a acestuia după atingerea
valorii țintă.
- Tratamentul citoreductor este o altă modalitate de corectare și menținere a parametrilor
hematologici în PV. Citoreducţie se indică la: cei cu risc crescut (vezi tabelul 2), splenomegalie
simptomatică, PLT ≥1.500x109/l, L>20-25 x109/l, la pacienţi cu risc scăzut cu leuco-trmbocitoză
progresivă, splenomegalie progresivă, simptomatologie necontrolată, intoleranţă sau necesar
crescut de flebotomii.
 Cel mai utilizat agent este hidroxiureea (hidroxicarbamidă, HXU), în doze adaptate în
funcție de particularitățile pacientului și de toleranța hematologică. Datorită lipsei
unanimității in privința rsicurilor de neoplazie secundară associate, hidroxiureea este
recomandată de catre ghidurile curente (ESMO, NCCN) doar la pacienții cu risc
crescut. Fiind un citostatic care, acționând nediscriminativ, poate induce supresie și pe
linia albă și plachetară, necesită monitorizare mai atentă.
 Hidroxiuree: 15-20 mg /kg /pe zi pana la obtinerea raspunsului, ulterior 1000- 1500
mg/zi cu ajustarea dozei, in functie de nevoie.

186
  Cel mai utilizat agent este hidroxiureea (hidroxicarbamidă, HXU), în doze adaptate în
funcție de particularitățile pacientului și de toleranța hematologică. Datorită lipsei
unanimității in privința rsicurilor de neoplazie secundară associate, hidroxiureea este
recomandată de catre ghidurile curente (ESMO, NCCN) doar la pacienții cu risc
crescut. Fiind un citostatic care, acționând nediscriminativ, poate induce supresie și pe
linia albă și plachetară, necesită monitorizare mai atentă. Doza uzuală de HXU este de
15-20 mg /kg /pe zi până la obținerea răspunsului, ulterior 1000- 1500 mg/zi, cu
ajustarea dozei în funcție de evoluție. În contextual apariției terapiei țintite au fost
definite sub egida ELN criteriile de rezistență și intoleranță la HXU(Tabelul 4).

 Interferonul alfa este un agent eficace în mieloproliferări, fiind rambursat și utilizat și

la noi în țară în cazurile intolerante sau refractare la hidroxicarbamidă până la
obţinerea răspunsului. De asemenea, se poate administra în condiții de siguranță în
sarcină, și nu s-a demonstrat asocierea acestuia cu efecte secundare pe termen lung.
Contraindicat în afecţiuni psihice şi tiroidiene. Forma pegylată* este preferată în țările
unde acesta este rambursat, nu este cazul țării noastre.
 Usulfan Busulfanul – poate fi util la pacienții vârstnici cu PV refractară la terapia cu
HXU sau interferon alpha însa în Romania nu este aprobat pentru tratamentul acestei
patologii.
 Ruxolitinibul a fost dezvoltat ca terapie țintită în mieloproliferările JAK2 pozitive.
Chiar dacă s-a dovedit eficace în corectarea poliglobuliei și a splenomegaliei în PV, nu
există încă suficiente date care să arate superioritatea acestui agent față de tratamentele
standard, mult mai ieftine. Inhibitorii de JAK2 (ruxolitinib) se pot utiliza la toate
categoriile de vârstă sau risc, însă medicamentul este în curs de aprobare a în PV în
țările europene.
 Ruxolitinibul, inhibitor de JAK2, a fost dezvoltat ca terapie țintită în
mieloproliferările JAK2 pozitive. Este aprobat în PV în Europa pentru pacienții adulți
refractari sau intoleranți la HXU. Nu este pentru moment rambursat în Romania.
- Alogrefa medulară este singura abordare terapeutică cu potențial curativ. Este o abordare mai
degrabă excepțională, posibilă doar în cazul unei minorități de pacienți, care au vârsta
tânără, o formă fizică corespunzatoare, cât și un donator compatibil.
- Tratamentul pruritului – antihistaminice, inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei, aplicații
locale cu capsaicina; in cazurile refractare: fotochemoterapie cu psoralen şi UV.
- PV și sarcina – ASA + flebotomii cu menţinerea Ht sub 45% + LMWH 6 săptămâni după naştere.
În caz de istoric trombotic major sau complicaţii legate de sarcină LMWH pe durata sarcinii + 6
săptămâni după naştere, INF în cazurile PLT>1500 x109/l sau hemoragii severe.
- Tratamentul în caz de intervenţii chirurgicale: se încearcă normalizarea parametrilor hematologici;
se administrează profilactic heparine cu greutate moleculară mică.
- Au fost formulate criterii de răspuns în PV însă acestea nu au încă o utilizare uniformă (Tabelul 5)

Tabel 4. Definiții ELN pentru rezistența/intoleranța la HXU la pacienții cu PV. (Barosi BJH 2010)

1. perisitența unui necesar de emisii pentru menținerea HCT< 45% după 3 luni de HXU la o
doză de cel puțin 2g/zi

187
 2. mieloproliferare necontrolată definită ca L>10.000/mmc și Tr> 400.000/mmc după 3 luni de
HXU la o doză de cel puțin 2g/zi

3. lipsa răspunsului în cazul splenomegaliei masive (peste 10 cm sub rebordul costal la

evaluarea clinică), definit ca scăderea cu peste 50% evaluată prin palpare, SAU lipsa controlului
simptomelor legate de splenomegalie, după 3 luni de HXU la o doză de cel puțin 2g/zi

4. ANC (neutrofile în valoare absolută) de sub 1000/mmc SAU Tr <100000 SAU Hb sub 10g/dl,
la cea mai mică doză necesară pentru a obține răspuns complet sau parțial clinico-
hematologic

5. Prezența ulcerelor MI sau altă toxicitate non-hematologică inacceptabilă , e.g., manifestări

mucocutanate, simptome gastrointestinale, pneumonită sau febră, la orice doză de HXU.

Tabel 5. Criterii de răspuns în PV după ELN și IWG-MRT (Barosi Blood 2013)

REMISIUNE
COMPLETA CRITERII
Raspuns de durata (>12 saptamani) cu disparitia semnelor legate de boala, inclusiv HSM palpabila,
ameliorarea simptomatologiei cu cel putin 10 pct pe MPN-SAF TSS* (Myeloproliferative Neoplasm
A
Symptom Assessment Form
Total Symptom Score) SI
Ameliorarea de durata a parametrilor hematologici: Htc<45% in absenta flebotomiilor; plt < 400
B
000/mmc, L<10 000/mmc, SI
C Absenta bolii progresive si a oricaror evenimente hemoragice sau trombembolice SI
Remisiunea la nivelul măduvei osoase, definita ca normocelulara (in raport cu varsta pacientului) si
D
disparitia hiperplaziei triliniare si a fibrozei reticulinicie> grad 1
REMISIUNE
PARTIALA  
Raspuns de durata (>12 saptamani) cu disparitia semnelor legate de boala, inclusiv HSM palpabila,
ameliorarea simptomatologiei cu cel putin 10 pct pe MPN-SAF TSS (Myeloproliferative Neoplasm
A
Symptom Assessment Form
Total Symptom Score) SI
Ameliorarea de durata a parametrilor hematologici: Htc<45% in absenta flebotomiilor; plt<400
B
000/mmc, L<10 000/mmc, SI
C Absenta bolii progresive si a oricaror evenimente hemoragice sau trombembolice SI
D Fara remisiune nivelul maduvei oasoase, cu persistenta hyperplaziei triliniare
LIPSA
RASPUNS Orice raspuns care nu se incadreaza in criterii de remisiune partiala
BOALA
PROGRESIVA Evolutia bolii inspre mielofibroza, sindrom mielodisplazic sau leucemie acuta

Bibliografie:
1.Williams Hematology. 9th ed: McGraw Hill; 2016.
2. Polycythemia vera: the natural history of 1213 patients followed for 20 years. Gruppo Italiano Studio Policitemia. Ann
Intern Med. 1995;123(9):656-64.
3. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM, et al. The 2016 revision to the World Health
Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-405.
4. Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM, Passamonti F, Silver RT, Hoffman R, et al. Philadelphia chromosome-negative
classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet. Leukemia. 2018
May;32(5):1057-69.
5. Barosi G,  Birgegard G, Finazzi G, Griesshammer M, Harrison C, Hasselbalch H, et al. A unified definition of clinical
resistance and intolerance to hydroxycarbamide in polycythaemia vera and primary myelofibrosis: results of a European
LeukemiaNet (ELN) consensus process. Br J Haematol. 2010 Mar;148(6):961-3.
188
6. Barosi G, Mesa R, Finazzi G, Harrison C, Kiladjian JJ, Lengfelder E, et al. Revised response criteria for polycythemia vera
and essential thrombocythemia: an ELN and IWG-MRT consensus project. Blood. 2013;121(23):4778-81.
7. Cucuianu A. Protocoale de Diagnostic si Tratament in Hematologie. Cluj-Napoca: Casa Cartii de Stiinta; 2014.
8. Dan K, Yamada T, Kimura Y, Usui N, Okamoto S, Sugihara T, et al. Clinical Features of Polycythemia Vera and Essential
Thrombocythemia in Japan: Retrospective Analysis of a Nationwide Survey by the Japanese Elderly Leukemia and
Lymphoma Study Group. International Journal of Hematology. 2006;83(5):443.
9. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, Gisslinger H, Tognoni G, Patrono C, et al. Efficacy and safety of low-dose aspirin in
polycythemia vera. N Engl J Med. 2004;350(2):114-24.
10. Le Gall-Ianotto C, Brenaut E, Gouillou M, Lacut K, Nowak E, Tempescul A, et al. Clinical characteristics of aquagenic
pruritus in patients with myeloproliferative neoplasms. Br J Dermatol. 2017;176(1):255-8.
11. NCCN. National Comprehensive Cancer Network Guidelines For Treament of Cancer by Site 2020 [Available from:
www.nccn.org.
12. Rumi E, Cazzola M. Diagnosis, risk stratification, and response evaluation in classical myeloproliferative neoplasms.
Blood. 2017;129(6):680-92.
13. Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2015 update on diagnosis, risk-stratification and
management. American Journal of Hematology. 2015;90(2):162-73.
14. Tefferi A, Vannucchi AM, Barbui T. Polycythemia vera treatment algorithm 2018. Blood Cancer J. 2018;8(1):3.
15. Vannucchi AM, Barbui T, Cervantes F, Harrison C, Kiladjian JJ, Kroger N, et al. Philadelphia chromosome-negative
chronic myeloproliferative neoplasms: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol.
2015;26 Suppl 5:v85-99.
16. Zdrenghea M et al.. Neoplasmele Mieloproliferative. Casa Cărții de Știință; 2017.

ANEXA NR. 16

SINDROAME MIELODISPLAZICE

I. INTRODUCERE
Sindroamele mielodisplazice (SMD) sunt boli clonale ale celulelor stem (suşe) hematopoietice, survenind
predominant la persoanele vârstnice, caracterizate prin hematopoieză ineficace, determinând citopenii
variabile în sângele periferic, care contrastează cu o măduvă hematopoietică normo- sau hipercelulară. Se
însoţesc cu un risc crescut de transformare în leucemii acute. Asocierea unei «proliferări» şi a unei
«morţi» celulare anormale caracterizează SMD ca una dintre bolile hematologice cel mai dificil de tratat.

189
II. EPIDEMIOLOGIE
Acest tip de patologie survine, de obicei, la persoanele vârstnice, cu o mediană de vârstă între 60 şi 75 de
ani, doar 8-10% din adulţii cu SMD având vârste sub 50 ani. Apariţia lor la copii nu este excepţională. O
bună parte din cazurile la copii sunt familiale, majoritatea asociind o monosomie 7. Creşterea incidenţei
SMD în raport cu vârsta este, probabil, datorată alterărilor ADN acumulate în timp, depleţiei naturale a
celulelor stem şi/sau expunerii cumulate a măduvei hematopoietice la factorii toxici de mediu.
În ultimii 20 ani, s-a înregistrat o creştere a incidenţei bolii. Ea este evaluată la 3-15 cazuri/100.000
persoane /an, la persoanele între 50-70 ani, şi de 15-50 cazuri noi/100.000 persoane/an, la persoanele de
peste 70 ani. Totuşi, nu se poate afirma dacă această creştere (de aproximativ 50%) a incidenţei este reală
sau se datorează mai degrabă creşterii conştientizării acestui diagnostic. Înainte de definirea corectă a
bolii, multe cazuri de SMD erau etichetate ca aplazii medulare sau leucemii acute.

III. ETIOPATOGENIE
În marea majoritate a cazurilor, etiologia bolii rămâne necunoscută (SMD «de novo»), dar, în aproximativ
15-20% din cazuri, boala apare ca urmare a expunerii la unele toxice medicamentoase sau industriale sau
survine în contextul unor anomalii constituţionale la copii (SMD «secundare»).

 Tratamentul antineoplazic. Aproximativ 80% dintre cazurile de leucemie acută mieloblastică

care survin după tratamentul citostatic al diferitelor neoplazii sunt precedate de o fază de SMD.
Cel mai adesea, sunt implicaţi agenţii alkilanţi.
 Agenţii chimici din mediu sau profesionali. Expunerea la benzen şi derivaţi, insecticide,
pesticide.
 Bolile constituţionale la copil. Anemia Fanconi, sindromul Down, sindromul Schwachman-
Diamond, neurofibromatoză. Se asociază frecvent monosomia 7.

Mielodisplazia, în esenţa sa, reprezintă rezultatul unei transformări patologice a unei celulei stem
mieloide normale. Trecerea de la celula stem mieloidă normală la cea displazică are loc în urma unor
evenimente transformatoare succesive, care conferă celulei rezultante o capacitate proliferativă crescută.
Proliferarea este monoclonală. Procesul de transformare este reglat de mutaţii genice. Rezultatul final al
transformării este o hematopoieză clonală, dar ineficientă prin existenta unei apoptoze crescute.
Alterarea funcţiei celulare este un alt element definitoriu al mielodisplaziei1.
Studiile de citogenetică au evidenţiat anomalii cromozomiale structurale şi numerice, al căror studiu ar
putea lămuri mecanismul patogenic.

IV. DIAGNOSTIC
Diagnosticul sindroamelor mielodisplazice poate fi deosebit de dificil, având în vedere heterogenitatea
acestora. Diagnosticul de SMD poate fi pus doar după o examinare amănunţită a frotiului din sângele
periferic, a mielogramei şi, eventual, a biopsiei osoase. Diagnosticul se stabileşte pe o combinaţie de
trăsături displazice, şi nu doar pe una, solitară. De obicei, diagnosticul este de excludere, impunând
infirmarea unei carenţe de vitamina B12 sau folaţi, expunerea la metale grele, tratamentul citostatic în
antecedentele recente, procesul inflamator în evoluţie, inclusiv infecţia HIV sau o hepatopatie cronică.

1. CLINICA
 Boala nu prezintă simptome sau semne clinice specifice, ele datorându-se, în special, citopeniilor.
190
  În momentul diagnosticului, aproximativ jumătate din pacienţi sunt asimptomatici. Atenţia asupra
dignosticului este atrasă de hemograma realizată de rutină sau pentru o altă suferinţă sau de
manifestări de tip general, ca inapetenţa şi scăderea în greutate.
 Hematopoieza ineficace progresivă duce la citopenii periferice în asocieri şi severităţi variabile.
Aceste citopenii pot deveni simptomatice.
- sindrom anemic progresiv, cu astenie, fatigabilitate, dispnee de efort cu instalare
insidioasă, ce poate duce la confuzia cu o afecţiune pulmonară sau cardiacă, în special la
vârstnici.
- sindrom infecţios (30%) manifestat prin infecţii recurente, cu diferite localizări. Infecţiile
survin în contextul neutropeniei şi afectării funcţiei neutrofilelor.
- sindrom hemoragipar (datorita trombopeniei) cu purpură peteşială şi echimotică,
sângerări gingivale, hematoame la traumatisme minore. În rare cazuri, hemoragiile pot fi
severe - gastrointestinale, urinare, retiniene şi chiar în SNC.
 Splenomegalia este găsită în 10-20% din cazuri, mai frecventă fiind în cazurile de leucemie
mielomonocitară cronică. Splenomegalia este, în general, de gradul I. Hepatomegalia este
prezentă la 5-25% din pacienţi, iar adenopatiile doar la 5-15% din cazuri.

2. EXPLORARI PARACLINICE
Abordul diagnostic la pacienţii cu suspiciunea de SMD include o hemogramă completă cu examinarea
frotiului de sânge periferic, şi examenul medular cu studii citogenetice. Se asociază examenul citogenetic
pentru depistarea anomaliilor dobandite şi face teste moleculare pentru predispoziţii ereditare pentru
neoplazii hematologice, mai ales la pacienţii tineri.
Rezultatele acestor investigaţii sunt necesare pentru stadializarea bolii, element important pentru
evaluarea prognosticului la caz şi stabilirea strategiei terapeutice. 

CATEGORIA DE TESTE TESTUL SPECIFIC

Hematologie • Hemograma completa
• Formula leucocitara
• Numaratoarea de reticulocite
• Examenul frotiului de sange periferic

Biochimie • Folatii serici / folatul eritrocitar

• Cobalamina
• Fierul seric/ feritina/ capacitatea totala de legare a fierului
• Lactat dehidrogenaza
• Bilirubina
• Haptoglobina
• Testul Coombs direct
• Proteina C-reactiva
• Alanin transaminaza / Aspartat transaminaza / Fosfataza alcalina
• Acidul uric
• Ureea / Creatinina
• Proteinemia / Electrofireza proteinelor serice
• β2-microglobulina
• Teste fuctie tiroidiana
• Electroforeza hemoglobinei

Virologie • Anti-HIV
• Anti-parvovirus B19 (SMD hipoplazic)
191
 • Test Virus Cytomegalic
• Antigen HBs, Anticorp anti HCV

Altele • Clona Hemoglobinurie paroxistica nocturna

• Teste genetice specific la pacientii cu suspiciunea de insuficienta medulara mostenita

TEHNICA VALOAREA DIAGNOSTICA PRIORITATEA

DIAGNOSTICA

Frotiu de sange periferic • Evaluarea displazia celulare Obligatoriu

• Numaratoare de blasti

Asprat medular • Evaluare displaziei in una sau mai multe linii hematopoitic4 Obligatoriu
• Numaratoarea de blasti
• Numaratoarea de sideroblastic inelari

Biopsie osteomedulara • Evaluarea celulularitatii, cel CD34+ , si fibroza Obligatoriu

Examen citogenetic • Detectarea de anomalii cromozomiale clonale dobandite care pot Obligatoriu
permite stabilirea diagnosticulii si evaluarea prognosticului

FISH • Detectarea de anomalii cromozomiale tintite in nuclei aflati in interfaza Recomandat

dupa repetate esecuri ale tehnicii citogenetice clasice

Citometria in flux • Detectarea de anomalii in precursorii eritrocitari, mieloizi, garnulocite Recomandat

imunofenotipare* mature…

SNP array • Detectarea de anomalii cromozomiale Sugerat

Analiza mutationala a • Detectarea de mutatii somatice care pot stabili diagnosticul si evaluarea Sugerat
genelor candidate prognostic

a) Anomalii ale hemogramei

Majoritatea pacienţilor cu SMD au citopenii în sângele periferic, în special anemie cu sau fără alte
citopenii. Chiar dacă valorile hemogramei sunt doar uşor modificate, controalele repetate sunt
recomandate.
- Seria eritrocitară. Anemia este prezentă la 80% din pacienţi. Anemia este normo sau
macrocitară, iar, la cei cu anemie sideroblastică, poate fi şi microcitară.
- Seria leucocitară. Leucopenia este prezentă la 25-30% din cazuri, dar procentajul variază cu
subtipul de SMD, mergând astfel până la 80% din pacienţii cu AREB-t.
- Linia trombocitară. Tabloul hematologic asociază relativ frecvent o trombocitopenie variind
între 40% la cei cu anemie sideroblastică şi 65% la ceilalţi. Se pot asocia anomalii
morfologice şi funcţionale.
Pancitopenia este prezentă la 35% din cazuri.

b) Examenul morfologic
Diagnosticul de SMD implică prezenţa unei displazii pe toate cele trei linii celulare medulare, dată fiind
expansiunea monoclonală a unei celule suşă multipotente, ceea ce duce la o afectare a procesului de
diferenţiere şi maturare, având drept consecinţă citopenia periferică. Ca atare, fiecare linie prezintă
trăsături displazice evidenţiabile la examenul în microscopia optică. De obicei, măduva este normo sau
hiperplazică, cu excepţia unei variante cu hipoplazie medulară. Anomaliile calitative sunt acelea care
predomină şi nu acelea cantitative.

192
Tabel
CARACTERELE DISPLAZICE ÎN SMD
Mielodisplazia Măduva osoasă Sângele periferic

DISERITROPOIEZA Multinuclearitate Anizocitoză

Fragmente nucleare. Poikilocitoză
Aspecte megaloblastoide. Macrocitoză
Anomalii citoplasmatice.
Sideroblaşti în coroană. Elemente nucleate

Hipercelularitate

DISGRANULOPOIEZA Anomalii nucleare Anomalii nucleare (aceleaşi)

Hipolobulare Hipogranulaţie
Bastoane nucleare
Nuclei în inel
Hipogranulaţie

DISMEGAKARIOPOIEZA Micromegakariocit Trombocite mari hipo- sau

Forme gigante hipergranulare
mononucleare
Nuclei multipli mici
Număr scăzut

Pentru diagnosticul SMD şi definirea subtipului, este foarte important să se determine procentajul de
blaşti din sângele periferic şi măduva osoasă. Acesta reprezintă un factor important de prognostic în ceea
ce priveşte supravieţuirea şi riscul de evoluţie spre o leucemie acută. Astfel, prognosticul poate fi
stratificat pe trei nivele, în funcţie de acest procentaj: sub 5%, între 5 şi 20% şi între 20 şi 30%.
Din punct de vedere morfologic, au fost descrise trei tipuri de blaşti.
- Tipul I sunt celule asemănătoare cu promielocitele, dar au un nucleu cu cromatina foarte laxă, cu
unul, mai frecvent doi-trei nucleoli, şi o citoplasmă uşor basofilă, fără zona Golgi. Granulaţiile, ca
şi corpii Auer, sunt întotdeauna absente.
- Tipul II – blaştii au câteva granulaţii azurofile prezente şi un raport nucleo-citoplasmatic mai mic.
- Tipul III de blaşti au peste 20 de granulaţii azurofile.

c) Biopsia osoasă
Rolul biopsiei osoase este important în evaluarea :

 celularitatea medulară - mai bine apreciată prin examenul histologic decât prin cel citologic ;
 modificarea arhitectonicii medulare - localizare anormală a precursorilor imaturi sau ALIP
(abnormal localization of immature precursors). Deşi ALIP nu este patognomonică, poate fi utilă
pentru dignostic;
 diagnosticarea formelor hipocelulare (10-15% din cazurile de novo, mai frecvente printre cele
post-terapeutice), la care sărăcia celulară la nivelul mielogramei poate pune probleme în
recunoaşterea semnelor de dismielopoieză.
 formele cu fibroză medulară reticulinică importantă (fibroza poate determina puncţii medulare
albe). Prezenţa fibrozei este considerată ca un factor de prognostic negativ.
193
d) Diagnosticul imunofenotipic
Mai multe studii au demonstrat că citometria de flux poate fi utilă în diagnosticul sindroamelor
mielodisplazice.

 Imunofenotiparea aspiratului medular poate identifica o proporţie crescută de celule eritroide şi

mieloide imature la pacienţii cu SMD.
 A fost identificată, de asemenea, exista o corelaţie între imunofenotiparea prin citometrie în flux
multiparametrică şi scorul de prognostic internaţional şi gradul displaziei morfologice.
 Citometria în flux poate fi folosită pentru diagnosticul diferenţial cu hemoglobinuria paroxistică
nocturnă sau cu leucemia cu limfocite mari granulare.

Deşi această tehnică poate fi folosită ca adjuvant în diagnosticul şi stadializarea SMD, imunofenotiparea
nu este folosită de rutină în diagnosticul sindroamelor mielodisplazice.
e) Examen citogenetic
În SMD, anomaliile cromozomiale clonale pot fi evidenţiate la 30% până la >80% dintre pacienţi, în
funcţie de subtip sau dacă boala este de novo sau indusă de chimio- sau radioterapie. În restul de 20%–
70% dintre pacienţi cu un cariotip normal, se evidenţiază tot mai multe alterări precum mutaţii punctuale,
micro-deleţii, micro-amplificări, modificări epigenetice, pierderi de informaţii genetice. Cariotipul are cea
mai înaltă valoare prognostică dintre toţi parametri din IPSS-R.

Tabel Anomaliile de cariotip în SMD

INCIDENŢA APROXIMATIVĂ (%)
ANOMALII
SMD de novo SMD secundare

194
 Deleţii parţiale
Del 5q 20 20
Del 20q 3-4 <1
Del 7q 1-2 10
Del 11q 2-3 <1
Del 12p 1-2 3-4

Pierderi cromozomiale
Monozomie 7 10-15 50
Pierdere crs Y 3-4 10
Monozomie 17 3 5-7

Cromozomi în plus
Trisomie 8 10-15 10
Trisomie 11 3 1
Trisomie 21 2 1

Translocaţii
t(3;3)(q21;q26) 1-2 3
t(1;7)(p11;p11) <1 4-5
t(5;17)(q11;p11) 1-2 4-5
t(7;17)(q11;p11) 1-2 2
Anomalii crs complexe 15-20 50
(peste 3 anomalii)

Analiza cromozomială se realizează pe celule in metafază. Vor fi analizate 20-25 de metafaze pentru a
nu omite clonele mici care sunt relative frecvente, mai ales în formele cu risc scăzut. O clonă anormală
este definită de cel puţin două metafaze cu aceeaşi anomalii sau cel putin trei metafaze cu pierderea
aceluiaşi cromozom. Anomaliile complexe sunt definite prin prezenta a trei sau mai multe anomalii
independente în cel puţin două metafaze.

Tabel - Anomalii cromosomiale asociate cu subtipurile SMD

SUBTIP SMD FRECVENŢA ANOMALII

CROMOSOMIALE

AR 25% del(5q), del(20q), –Y, –7, +8

ARSI 10% del(5q),del(20q),–Y,–7,+8, idic(X)(q13)

Citopenie refractară 50% del(5q), –7, +8

cu displazie multiliară

Citopenie refractară 50% del(5q), –7, +8

cu displazie multiliară

şi sideroblaşti în inel 50% del(5q), –7, +8, del(20q)

195
 AREB-1 50-75% del(5q),–7,+8,–17p,del(11q),t(11q23),–13, del(13q)

AREB-2 Del(5q)

SMD 5q- 100%

Forme particulare:

 Del 5q - este cea mai frecventă anomalie, izolată în jumătate din cazuri, combinată cu alte anomalii în
restul cazurilor. A fost descris un sindrom specific cu predominanţă feminină, manifestat prin anemie
refractară (AR) în 75% din cazuri, cu anemie macrocitară, eritroblastopenie, megakariocite
hipolobulate, trombocitoză şi necesar transfuzional crescut, dar cu evoluţie rară spre LA. Tratamentul
imunomodulator cu Lenalidomida s-a dovedit extrem de eficient în aceste cazuri.
 Del 17p - reprezintă 6% din cazuri, mai frecvent printre cele secundare. Cuprinde monosomiile 17 şi
translocaţiile 17p cu cromozomii 5 sau 7. Asociază exces de blaşti în măduvă. Asociază o
disgranulopoieză specifică, cu nucleu hipolobulat pseudo-Pelger-Huet şi vacuole citoplasmatice şi
mutaţii ale p53. Inactivarea p53 are rol în progresia bolii şi justifică răspunsul terapeutic slab.
 Rearanjament 12p - prezent în 10 % din LMMC şi 5 % din AREB şi AREB-t
 Monosomia 7 - este a doua anomalie ca frecvenţă la bolnavii adulţi şi pe primul loc la copii. A fost
descris un sindrom care apare predominant la băieţi sub 4-5 ani cu splenomegalie, leucocitoză,
monocitoză, trombocitopenie şi prognostic rezervat.

f) Biologie moleculara
În cazurile în care diagnosticul de SMD este incert, mai ales în cazurile de ICUS sau IDUS cu un cariotip
normal, analiza mutaţiilor somatice şi cea prin citometrie în flux a celulelor medulare poate fi utilă la
stabilirea diagnosticului. Mutaţiile dobândite pot demonstra boala clonală, desi procedura este utilizată
într-un numar redus de centre.
Tabel - Cele mai frecvente nutatii somatice observate in SMD (alte mutatii sunt evidentiate in <5%
dintre cazuri)
FUNCTIA GENEI  GENA  FRECVENTA MUTATIEI 

Factori de reglare epigenetica si de remodelare TET 2  15%–25% 

cromatiniala 
ASXL1  10%–20% 

DNMT3a  10% 

IDH1/2  5%–10% 

Factori de Pre-mRNA si splicing  SF3B1  15%–30% 

SRSF2  10%–15% 

U2AF1  5%–10% 

Factori de transcriptie  RUNX 1  10%–15% 

TP 53  5%–10% 

Molecule de semnalizare a  N RAS/K 10% 

RAS 

196
3. DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL
În general, diagnosticul SMD tipice nu pune probleme. Acesta se realizează pe baza anamnezei şi mai
ales a aspectului citologic al sângelui periferic şi măduvei.
Se poate impune realizarea diagnosticului diferenţial cu anemia aplastică sau alte cazuri de hematopoieză
prin hipoplazie medulară, mai ales în formele de SMD hipoplazice. Nu trebuie uitate dozările de vitamina
B12 şi acid folic, pentru a exclude aceste deficienţe.
Alte situaţii care trebuie avute în vedere:
- modificările medulare similare cu cele din SMD, modificări induse de tratamente cu
cloramfenicol, tuberculostatice, penicilamină, consum de alcool, intoxicaţii cu plumb, benzen
- modificările medulare în contextul asocierii unor neoplazii sau boli ca insuficienţa hepatică,
renală, colagenoze
- modificări medulare la cei infectaţi cu HIV
Pentru cazurile de LMMC, se impune diferenţierea de sindroamele mieloproliferative, ca leucemia
granulocitară sau osteomielofibroza.

In concluzie, în scop diagnostic, la pacienţii la care se suspectează un SMD, se recomandă următorul

bilanţ:

 Anamneză: expunere la chimioterapie/iradiere, istoric familial de SMD/LAM, simptome specifice

anemiei, infecţii recurente, sângerări, transfuzii în antecedente, medicaţie şi comorbidităţi
 Examen clinic: paloare, infecţii, echimoze, splenomegalie
 Hemogramă completă, cu frotiu de sânge periferic: anemie macro/normocitară +/- neutropenie +/-
trombocitopenie +/- neutrofilie +/- monocitoză +/- trombocitoză
 Dozarea folaţilor eritrocitari, dozarea vitaminei B12 şi folaţilor, dozarea Fe seric, a feritinei, LDH,
bilirubinei, haptoglobinei, test Coombs, TGP, TGO, fosfataza alcalină, albumină, acid uric, dozarea
eritropoietinei serice, electroforeza proteinelor serice, β2microglobulina
 Examen medular: mielogramă, biopsie medulară, examen citogenetic medular
 Excluderea de displazii secundare reactive: anemia megaloblastică, infecţia HIV, alcooolismul,
terapia citotoxică recentă, bolile intercurente severe
 Adiţional:
- tiparea HLA (A, B) - pentru cei cu necesar transfuzional trombocitar
- tiparea HLA completă pentru candidaţii la allo-transplant
- determinari virale - Ac anti-HIV, anti-Parvovirus B19 (SMD hipoplazic), Ac anti-CMV, Ag
HBs, Ac anti-HCV
- identificare a clonei HPN, HLA DR15 - la pacienţii cu SMD cu risc scăzut fără sideroblaşti
- teste pentru muaţiile Jak2 kinazei la pacienţii cu SMD tip ARSI-t
- excludere a talasemiei/hemoglobinopatiei
Aspecte practice:
1. Examenul medular este necesar pentru confirmarea diagnosticului şi pentru a asigura informaţii
asupra prognosticului la caz
- De câte ori este posibil, se recomandă examinarea a cel puţin 200 de celule medulare şi 20
megakariocite
- Modificările displazice trebuie să fie prezente în peste 10% din celulele medulare (Kouides &
Bennett, 1996)
197
 - O atenţie deosebită trebuie să fie acordată prezenţei de neutrofile cu modificări pseudo-pelger,
sideroblaştilor inelari, micromegakariocitelor şi creşterii blaştilor, deoarece aceste anomalii se
corelează cel mai puternic cu prezenţa markerilor clonali în SMD şi prezintă cea mai mică
variaţie între observatori (Kuriyama et al, 1986; Ramos et al, 1999).
- Evaluarea granularităţii neutrofilice este strict dependentă de colorarea optimă şi este nepotrivit
de a baza diagnosticul numai pe hipogranularitate, în absenţa altor trăsături displazice.
2. Histologia medulară aduce informaţii complementare examenului mielogramei, astfel că biopsia
trebuie realizată la toate cazurile în care diagnosticul este suspectat şi se impune un examen
medular.
3. Identificarea unei anomalii citogenetice confirmă prezenţa unei boli clonale, ajutând la diferenţierea
între SMD şi displazii secundare, reactive, având şi o valoare prognostică. Analiza citogenetică
trebuie realizată la toţi pacienţii la care examenul medular este indicat.

V. CLASIFICAREA SMD
a. CLASIFICARA FAB
Asociaţia de citologi franco-americano-britanică (FAB) a realizat, în 1982, o clasificare a SMD,
clasificare cu semnificaţie clinico-evolutivă, prognostică şi terapeutică (vezi tabel). Pentru definirea celor
cinci subtipuri, s-au luat în considerare următoarele caracteristici: gradul de dismielopoieză, procentajul
de blaşti în sângele periferic şi în măduvă, acela al sideroblaştilor în inel, numărul de monocite din sânge
şi măduvă, prezenţa corpusculilor Auer.

Tabel - Clasificarea FAB a SMD

TIP FRECV BLAŞTI BLAŞTI SDBL ÎN CORP. MONO EVOL SUPRAV
(%) CIRC. M.O. (%) INEL AUER LAM (%) (LUNI)
CITE
(%)
(/MM3)

AR 30 <1 <5 < 15 - < 1.000 12 48-60

ARS 5-10 <1 <5 > 15 - < 1.000 8 50

AREB 15-20 <5 5-20 < 15 - < 1.000 44 11-15

AREB-t 10 >5 20-30 < 15 - /+ < 1.000 60 5-9

LMMC < 10 <5 < 20 < 15 - > 1.000 14 20

AR=Anemia Refractară, ARS=Anemia refractară sideroblastică, AREB=Anemia refractară cu exces de

blaşti, AREB-t=Anemia refractară cu exces de blaşti în transformare, LMMC=Leucemia mielo-
monocitară cronică

Schema de clasificare FAB include LAM şi SMD. În această clasificare, diagnosticul de LAM necesită
prezenţa a peste 30% blaşti medulari sau în sânge. Pacienţii cu mai puţin de 30% mieloblaşti sunt
încadraţi în grupul mielodisplaziei. Cu excepţia ARS şi LMMC, subgrupele de mielodisplazie sunt
stratificate potrivit procentajului de blaşti în sânge sau măduvă. Primele două categorii, AR şi ARS, au
mai puţin de 5% celule blastice, în timp ce pacienţii cu AREB şi AREBt au între 5% şi 20% şi respectiv
21% şi 30% mieloblaşti în măduva osoasă.

198
Clasificarea FAB a dus la o ameliorare a diagnosticului SMD, servind şi ca un factor prognostic. Astfel,
pacienţii cu AR şi cu ARS tind să aibă o durată de supravieţuire mai mare, cu o rată mai mică a progresiei
spre LA decât cei din celelalte categorii. Totuşi, există variaţii considerabile în interiorul grupurilor în
ceea ce priveşte supravieţuirea şi evoluţia.

b. CLASIFICAREA OMS
În 1999, Organizaţia Mondială a Sănătăţii a definit un nou sistem de clasificare a SMD care diferă de cel
FAB. Particularitati :

 studiul genetic a fost identificat ca o tehnică importantă şi independentă în diagnosticul şi în

evaluarea prognostică a SMD.
 anumite subtipuri (LMMC şi AREB-t) au fost reclasificate, pentru a reflecta caracteristicile lor,
- OMS a plasat LMMC împreună cu leucemia mielomonocitară juvenilă şi leucemia
granulocitară cronică într-un grup independent: sindroame mielodisplazice/ sindroame
mieloproliferative (SMD/SMP).
 au fost create subtipuri noi: citopenie refractară cu displazie multiliniară (CRDM), SMD
neclasificabil (SMD-n), sindromul 5q-, aspecte ce au fost ulterior încadrate în clasificarea OMS
2008.
Anomaliile morfologice displazice prezente in oricare din liniile celulare medulare, adesea nu se
coreleaza cu citopenii corespunzatoare la pacientii cu SMD. Din acesta cauza, clasificarea OMS revizuita
din 2016 aduce modificari :
 termeni precum « anemie refractara » sau « citopenie refractara » sunt înlocuiţi cu « sindrom
mielodisplazic » urmat de - diplazie unilineara versus displazie multilineara, sideroblaşti în inel,
exces de blaşti sau prezenţa deleţiei 5q.
 criteriul de diagnostic al SMD cu sideroblaşti în inel este dat de detecţia mutaţiilor în SF3B1,
 criteriul citogenetic pentru SMD cu del(5q) este modificat in sensul în care diagnosticul poate fi
stabilit şi dacă se asociază o anomalie suplimentară cu excepţia monosomiei 7 sau del(7q).

Tabel – Clasificarea OMS 2016

Sindroamele mielodisplazice (SMD)
SMD cu displazie unilineara
SMD cu sideroblastic in inel (SMD-SI)
SMD-SI si displazie unilineara
SMD-SI si displazie multilineara
SMD cu displazie multilineara
SMD cu exces de blasti
SMD cu del(5q) izolata
SMD neclasificabile
Entitate provizorie: Citopenie refractara a copilului

Tabel – aspecte periferice medulare si citogenetice în SMD conform clasificarii OMS 2016
Nume Linii Citopeniia Sideroblasti in Blastii in SP si Anomalii cariotip prin
celulare cu inel ca procent MO evaluarea citogenetica
displazii din elementele standard
eritroide
medulare

199
SMD cu displazie 1 1 sau 2 <15%/<5%b MO < 5%, Oricare, daca nu
unilineara (SMD-DU) SP < 1%, indeplineste toate criteriile
Fara corpi Auer pentru SMD cu
del(5q) izolata
SMD cu displazie 2 sau 3 1-3 <15%/<5%b MO < 5%, Oricare, daca nu
multilineara (SMD- SP < 1%, indeplineste toate criteriile
DM) Fara corpi Auer pentru SMD cu
del(5q) izolata
SMD cu sideroblasti in inel (SMD-SI)
SMD cu sideroblasti 1 1 sau 2 ≥15%/≥5%b MO < 5%, Oricare, daca nu
in inel cu displazie SP < 1%, indeplineste toate criteriile
unilineara Fara corpi Auer pentru SMD cu
del(5q) izolata
SMD cu sideroblasti 2 sau 3 1-3 ≥15%/≥5%b MO < 5%, Oricare, daca nu
in inel cu displazie SP < 1%, indeplineste toate criteriile
multilineara Fara corpi Auer pentru SMD cu
del(5q) izolata
SMD cu del(5q) 1-3 1-2 Nici unul sau MO < 5%, del(5q) izolata sau cu o
izolata oricati SP < 1%, anomalie suplimentara
Fara corpi Auer exceptand -7 sau del(7q)
SND cu exces de blasti
SMD cu exces de 0-3 1-3 Nici unul sau MO 5%-9% sau oricare
blasti -1 oricati SP 2%-4%,
Fara corpi Auer
SMD cu exces de 0-3 1-3 Nici unul sau MO 10%-19% oricare
blasti - 2 oricati sau
SP 5%-19%,
sau corpi Auer
SMD neclasificabile
- cu 1% blasti in 1-3 1-3 Nici unul sau MO < 5%, oricare
sangele periferic oricati SP = 1%c
Fara corpi Auer
- cu displazie 1 3 Nici unul sau MO < 5%, oricare
unilineara si oricati SP < 1%,
pancitopenie Fara corpi Auer
- bazat pe anomalie 0 1-3 < 15%d MO < 5%, Anomalie definitorie
citogenetica definitorie SP < 1%, pentru SMDe
pentru SMD Fara corpi Auer
Citopenia refractara a 1-3 1-3 Nici unul MO < 5%, Nici una
copilului SP < 2%
a. citopeniile sunt definite ca : hemoglobina < 10 g/dL; trombocite < 100.000/mmc, si PN < 1.800/mmc,
rareori, SMD pot prezenta anemie usoara sau trombocitopenii peste aceste vlori. Monocitele in sange
trebuie sa fie <1.000/mmc
b. daca mutatia SF3B1 este prezenta.
c. unu la suta blasti in sangele periferic trebuie inregistrat la cel putin doua determinari separate.
d. Cazurile cu ≥ 15% sideroblastic in inel au prin definitie displazie eritroida semnificativa si sunt
clasificate ca SMD-SI cu displazie unilineara.
e. neechilibrate: pierdere cromosom 7 sau del(7q), del(5q), isocromosom 17q or t(17p), pierderea
cromosom 13
sau del(13q), del(11q), del(12p) sau t(12p), del(9q), idic(X)(q13). echilibrate: t(11;16)(q23.3;p13.3),
t(3;21)(q26.2;q22.1), t(1;3)(p36.3;q21.2), t(2;11)(p21;q23.3), inv(3)(q21.3q26.2)/t(3;3)(q21.3;q26.2),
t6;9)(p23;q34.1).

200
VI. EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC
Evoluţia naturală a SMD este extrem de variabilă, cu rate de supravieţuire variind de la câteva săptămâni
la câţiva ani. Mediana supravieţurii globale este de 15–30 luni cu un risc de progresie la LAM de 25%–
35% la 5 ani. Insuficienţa medulară (infecţiii şi hemoragii) este principala cauză de deces.

O strategie terapeutică adaptată la risc este esenţială în SMD. Anomaliile citogenetice specifice,
procentajul de blaşti medulari şi numărul şi severitatea citopeniilor reprezintă principalii factori de
prognostic în SMD. Sistemul de scor prognosic international (IPSS) şi varianta recentă revizuită IPSS-R,
(Tabel) se bazează pe aceste trei variabile. Aceste scoruri prognostice au fost validate pe serii externe, iar
utilizarea lor este recomandată pentru predicţia evoluţiei la caz şi stabilirea planului terapeutic.

Tabel - Sistemul internaţional de scor prognostic IPSS (scorul valoric al factorilor prognostici)

FACTOR DE RISC Valoare prognostică

Punctaj 0 0.5-1.0 1.5-2.0 >/=2.5
Blaştii medulari (%) <5 5-10 11-20 21-30
Cariotip Normal Bun1 Intermediar2 Rău3
Citopenia (nr linii)4 0 1 2 3
1 Cariotip normal sau -Y izolat, 5q- izolat, 20q- izolată
2 Cariotip complex (peste 3 anomalii) sau anomalii crs7
3 Toate celelalte anomalii de cariotip
4 Numărul de citopenii : Hb<10g/dl, PN<1.500/mm3, Tr<100.000//mm3

Tabel  - Sistemul internaţional de scor prognostic IPSS (grupele de risc)

Grupa de risc Scorul Supravieţuirea Mediană Evoluţia spre LAM (ani)*

(luni)
Scăzut 0 67 9.4
Intermediar-1 0.5-1.0 42 3.3
Intemediar-2 1.5-2.0 15 1.1
Înalt >/=2.5 5 0.2
* Timpul până când 25% dintre pacienţii din grup dezvoltă LAM

Tabel - Sistemul de Scor progrnostic International – Revizuit pentru SMD (IPSS-R)

FACTORI PROGNOSTICI PUNCTE

0 0.5 1 1.5 2 3 4
Categorii de risc citogenetica  Foarte   Bun     Intermediar  Rezervat Foarte
bun  rezervat 
Blasti medulari, %  ≤2    >2%–5%    5%–10%  >10%   
Hemoglobina, g/dl  ≥10    8–<10  <8       
Trombocite ×109/l  ≥100  50–<100  <50         
Cifra absoluta de neutrofile, ×109/l  ≥0.8  <0.8           

201
GRUPA DE RISC ANOMALIA CITOGENETICA
CITOGENETIC

Foarte bun -Y, del(11q)

Bun Normal, del(5q), del(12p), del(20q), anomalie dubla incluzand del(5q)
Intermediar del(7q), +8, +19, i(17q), si oricare alte clone inependente cu una sau doua anomalii
Rezervat -7, inv(3)/t(3q)/del(3q), anomalie dubla incluzand -7/del(7q), complex: 3 anomalii
Foarte rezervat Complex : >3 aanomalii

GRUPUL DE RISC SCOR MEDIANA DE MEDIANA TIMPULUIDE EVOLUTIE 25% LA

IPSS-R SUPRAV GLOBALA, AML, (ani)
(ani)
Foarte scazut  ≤1.5 8.8 NR
Scazut >1.5–3 5.3 9.4
Intermediar  >3–4.5 3.0 2.5
Inalt >4.5–6 1.6 1.7
Foarte inalt  >6 0.8 0.7

Malcovati et col. au stabilit un nou sistem prognostic bazat pe variabilele din clasificarea OMS, intitulat
scorul prognostic internaţional bazat pe clasficarea OMS (WPSS). Acest sistem de scor cuprinde cei mai
importanţi factori prognostici din clasificarea OMS: cariotipul, subgrupul OMS şi necesarul de transfuzii
cu masă erirocitară ca indicator al anemiei simptomatice. Factorii de prognostic cuprinşi în acest sistem
de scor sunt evaluaţi atât la diagnostic, cât şi în evoluţie.
Pacientul, conform acestui sistem prognostic, este încadrat într-o clasă de risc la diagnostic şi rămâne în
acea clasă de risc până când factorii de risc se schimbă, pe masură ce evoluţia pacientului progresează şi
se schimbă grupul de risc.

Tabel - Scorul internaţional prognostic OMS (WPSS)

SCORUL INDIVIDUAL AL FACTORILOR DE RISC

Categoria din clasificarea OMS Cariotip* Necesarul transfuzional**

0 - AR, ARSI, 5q- 0 - bun 0 - fără transfuzii

1 - CRDM, CRDM-SI 1 - intermediar 1 - necesită regulat transfuzii

2 - AREB-I 2 - nefavorabil

3 - AREB-II

Scorul prognostic total

0 grup cu risc foarte scăzut 3-4 grup cu risc înalt

202
 1 grup cu risc scăzut 5-6 grup cu risc foarte înalt

2 grup cu risc intermediar

* Caritotip - bun: normal, -Y, del(5q), del(20q); nefavorabil: mai mult de 3 anomalii, anomaliile crs7; intermediar: alte
anomalii

**Necesarul transfuzional: mai mult de 1 tranfuzie de ME la 8 săptămâni, timp de 4 luni.

VII. TRATAMENT
1. GENERALITATI
În ciuda progreselor realizate, tratamentul pacienţilor cu SMD rămâne o adevărată provocare din
mai multe puncte de vedere:
1. pacienţii cu SMD tind să aibă vârste mai înaintate, asociind adesea comorbidităţi care alterează şi
status-ul general şi toleranţa la tratament, ceea ce influenţează decizia terapeutică
2. patologia este heterogenă, astfel că unele terapii optime pentru un subtip de SMD sunt mai puţin
eficace pentru alt subtip
3. absenţa unui proces fiziopatologic bine definit în cazul unor subtipuri de SMD face dificilă crearea de
terapii ţintite
4. nu este nici o terapie de susţinere standard, unanim acceptată

Obiectivul principal al majorităţii strategiilor terapeutice în bolile neoplazice îl reprezintă ameliorarea

supravieţuirii. Deşi acesta rămâne şi obiectivul principal pentru pacienţii cu SMD, au fost obţinute mai
puţine realizări remarcabile în acest domeniu. Obiectivele bine definite ale terapiei în SMD includ:

 amânarea momentului transformării în leucemie acută

 rată sporită a răspunsurilor (clar definite)
 ameliorare hematologică cu scăderea necesarului transfuzional
 scăderea incidenţei complicaţiilor infecţioase şi
 ameliorarea calităţii vieţii.

Se recomandă ca, ori de câte ori este posibil, atitudinea terapeutică să se bazeze pe scorul
prognostic (SSPI) al pacientului, deoarece asigură o evaluare la caz, bazată pe riscul evolutiv. Este
important ca SSPI să fie calculat în timpul unei faze stabile a bolii şi nu într-o fază dezechilibrată (ex.
asocierea unui proces infecţios activ). În afară de SSPI, pentru stabilirea atitudinii terpeutice la caz, se
ţine cont de vârsta pacientului şi status-ul performant, deoarece au o influenţă determinantă asupra
toleranţei faţă de anumite terapii intensive.

2. RASPUNSUL TERAPEUTIC
Opţiunile terapeutice pentru SMD includ o terapie de susţinere, o terapie de joasă intensitate, o
terapie intensivă, şi/sau terapii noi, experimentale. În evaluarea rezultatelor terapeutice ale studiilor
clinice s-a ajuns la concluzia că utilizarea criteriilor de răspuns standardizate de către Grupul
Internaţional de Studiu al SMD (International Working Group - IWG) este foarte importantă.
203
1. Remisiunea completă (RC)

 Evaluare medulară - examenul medular repetat arată mai puţin de 5% mieloblaşti, cu maturaţia
normală a tuturor liniilor celulare, fără semne de displazie. Când precursorii eritroizi constituie
mai puţin de 50% din celulele medulare nucleate, procentajul de blaşti se bazează pe toate celulele
nucleate; când sunt peste 50% celule eritroide, procentajul de blaşti se raportează la celulele non-
eritroide.
 Evaluarea sângelui periferic (valorile absolute trebuie să persiste peste 2 luni) -
Hb > 11 g/dL (fără transfuzii şi fără Epo), PN > 1.500/mm 3 (fără factor de creştere),
Tr > 100.000/mm3 (fără factor de creştere), Blaşti = 0% (fără displazie).
2. Remisiune parţială (RP) - toate criteriile de la RC, cu excepţia

 Evaluării medulare - scăderea procentului de blaşti cu peste 50% din valoarea preterapeutică sau
trecerea într-o formă mai puţin avansată din clasificarea FAB faţă de faza preterapeutică.
Celularitatea şi morfologia nu sunt relevante.
3. Boală stabilă - incapacietatea de a obţine o remisiune parţială fără semne de progresie a bolii pe o
perioadă de minimum 2 luni.
4. Eşec terapeutic - moartea care survine în timpul tratamentului sau progresia bolii, caracterizată prin
agravarea citopeniilor, creşterea procentajului de blaşti medulari sau progresia spre un stadiu FAB mai
avansat decât cel preterapeutic.
5. Recăderea după un răspuns complet sau parţial - reprezentat prin una sau mai multe din următoarele:
a) revenirea la procentul preterapeutic de blaşti medulari
b) descreşterea cu peste 50% faţă de nivelul maxim al granulocitelor sau trombocitelor din cadrul
răspunsului/remisiunii
c) reducerea concentraţiei Hb cu cel puţin 2 g/dl sau dependenţa transfuzională
6. Progresia bolii
a) pentru pacienţii cu mai puţin de 5% blaşti medulari: o creştere a procentului de blaşti cu peste
50% până la peste 5% blaşti
b) pentru pacienţii cu 5%-10% blaşti medulari: o creştere a procentului de blaşti cu peste 50% până
la peste 10% blaşti
c) pentru pacienţii cu 10%-20% blaşti medulari: o creştere a procentului de blaşti cu peste 50% până
la peste 20% blaşti
d) pentru pacienţii cu mai puţin de 20%-30% blaşti medulari: o creştere a procentului de blaşti cu
peste 50% până la peste 30% blaşti
e) Una din următoarele: peste 50% reducere din nivelul maxim de granulocite sau trombocite din
timpul răspunsului/remisiunii, reducerea nivelului Hb cu cel puţin 2 g/dl sau dependenţă
transfuzională

7. Transformarea bolii - transformarea în LA (peste 30% blaşti medulari)

8. Răspunsul citogenetic (necesită analiza a minimum 20 de metafaze prin examenul citogenetic clasic)

 Major: nici o anomalie citogenetică detectabilă, dacă preterapeutic erau anomalii citogenetice
 Minor: o reducere cu peste 50% a metafazelor anormale. Reacţia de hibridizare in situ cu
fluorescenţă poate fi utilizată suplimentar, pentru a căuta anomalii specifice

204
9. Răspunsul calităţii vieţii - realizate cu ajutorul chestionarelor specifice (ex. FACT) - urmăresc evoluţia
calităţii vieţii din punct de vedere fizic, funcţional, emoţional, social şi spiritual
10. Răspunsul hematologic (RH) - trebuie să dureze cel puţin 2 luni în absenţa unui tratament citotoxic.
Răspunsul hematologic trebuie exprimat prin numărul de linii influenţate pozitiv la fiecare individ.
a. Răspunsul eritrocitar (RE)

 Răspuns major: pentru pacienţii cu o valoare preterapeutică a Hb sub 11 g/dl, creştere de

peste 2 g/dl; pentru pacienţii dependenţi de transfuzia de GR, independenţă transfuzională.
 Răspuns minor: pentru pacienţii cu o valoare preterapeutică a Hb sub 11 g/dl, creştere de
1-2 g/dl; pentru pacienţii dependenţi de transfuzia de GR, reducerea necesarului
transfuzional cu 50%.
b. Răspunsul trombocitar (RT)

 Răspuns major: pentru pacienţii cu un număr trombocitar preterapeutic de sub

100.000/mm3, o creştere absolută de peste 30.000/mm 3; pentru pacienţii dependenţi de
transfuzie trombocitară, stabilizarea valorii trombocitare şi independenţă transfuzională.
 Răspuns minor: pentru pacienţii cu un număr trombocitar preterapeutic de sub
100.000/mm3, o creştere de peste 50%, cu o creştere absolută de peste 10.000/mm 3, dar
până în 30 000/mm3.
c. Răspunsul neutrofilic

 Răspuns major: pentru un număr absolut de neutrofile de mai puţin de 1.500/mm 3

preterapeutic, o creştere de cel puţin 100% sau o creştere în valoare absolută de peste
500/mm3.
 Răspuns minor: pentru un număr absolut de neutrofile de mai puţin de 1.500/mm 3
preterapeutic, o creştere de cel puţin 100% sau o creştere în valoare absolută sub 500/mm3.
d. Progresie sau recădere după RH: una sau mai multe din următoarele: o scădere de minimum
50% a valorilor granulocitelor sau trombocitelor din răspunsul maxim, o reducere a nivelului Hb
de cel puţin 2 g/dl, dependenţă transfuzională (în absenţa altor motivaţii, precum infecţiile,
sângerarea digestivă sau genitală, hemoliza…).

3. OPTIUNI TERAPEUTICE
a. Tratamentul de susţinere
Tratamentul de susţinere rămâne aspectul cel mai important al strategiei terapeutice la pacienţii cu SMD
cu prognostic bun, dar şi pentru cei cu prognostic rezervat, a căror vârstă sau status general contraindică
utilizarea unor terapii mai agresive. Obiectivul principal este de a reduce morbiditatea şi mortalitatea,
asigurând, în acelaşi timp, o calitate a vieţii corespunzătoare. Terapia de susţinere constă în administrarea
de produse sanguine şi antibiotice atunci când sunt necesare. Mulţi dintre specialişti consideră că
utilizarea chelatorilor de fier şi a factorilor de creştere hematopoietică fac parte din terapia de susţinere.

Tratamentul anemiei

205
La diagnostic, aproximativ 80% din pacienţii cu SMD au anemie (Hb <10 g/dl). Anemia la pacienţii cu
MDS se datorează, de obicei, eritropoiezei ineficiente, dar şi altor factori, care pot agrava anemia, e.g.
deficite nutriţionale, hemoragii, hemoliză şi infecţii. Anemia reprezintă un factor major de fatigabilitate şi
alterare a calităţii vieţii, astfel că tratamentul anemiei este de mare importanţă la aceşti pacienţi.
Evaluarea standard a anemiei la pacientul cu SMD trebuie realizată pentru a căuta şi alte cauze de anemie
(vezi mai sus). Dacă este necesar, trebuie făcute dozări de fier, vit B12 şi folaţi, iar cauza depleţiei unuia
dintre factori trebuie corectată, dacă este posibil. După excluderea acestor cauze de anemie şi asigurarea
unui tratament corespunzător al acestora, trebuie avut în vedere tratamentul anemiei datorate SMD.

Terapia transfuzională
Atitudinea terapeutică standard este reprezentată de transfuzia de concentrate eritrocitare, administrată, în
general, când pacientul este simptomatic sau când hemoglobina scade sub 8-9 g/dl. Este dificil de a defini
o valoare prag a hemoglobinei sub care transfuzia este obligatorie, deoarece fiecare caz trebuie luat
individual. În consecinţă, momentrul transfuzional şi ritmul vor fi adaptate de la caz la caz. Pacienţii cu
necesar transfuzional cronic trebuie transfuzaţi pentru a permite o oxigenare adecvată a ţesuturilor, o
bună calitate a vieţii, o activitate fizică şi intelectuală corespunzătoare.
Transfuzia se va realiza cu concentrate eritrocitare izogrup, izoRh, de preferinţă deleucocitate, iar, pentru
pacienţii candidaţi la transplantul de celule suşă hematopoietice, se preferă produsele deleucocitate,
iradiate şi negative pentru CMV. Se va evita transfuzarea cu produse de la donatori familiali (risc de
imunizare la antigene familiale ce poate afecta allogrefa de la donator înrudit).

Terapia chelatoare de fier

Deşi terapiile specifice administrate acestor pacienţi pot reduce necesarul transfuzional, o parte dintre
pacienţi nu vor răspunde la aceste terapii, astfel încât necesarul transfuzional se menţine, antrenând, în
timp, încărcarea organismului cu fier, cu toate consecinţele sale. Creşterea fierului nelegat de transferină,
generat atunci când fierul plasmatic depăşeşte capacitatea de legare a transferinei, se combină cu oxigenul
pentru a forma grupe hidroxil şi radicali de oxigen. Aceste elemente toxice antrenează peroxidarea
lipidelor şi alterarea membranară, alterarea proteinelor, ADN şi a organelor (ficat, cord, glande
endocrine).
Mai mult, dependenţa de transfuzii şi, respectiv, încărcarea cu fier care rezultă reprezintă factori de
prognostic independenţi la pacienţii cu SMD.
Astfel, terapia eficientă a acestei sideroze transfuzionale la pacienţii cu SMD este foarte importantă.
Terapia chelatorie se realizează cu ajutorul Desferoxaminei (DFO). Aspecte practice:
- terapia chelatoare de fier în SMD este indicată la pacienţii care au primit, deja, 20-30 unităţi
de concentrat eritrocitar şi la care se aşteaptă administrarea de transfuzii ulterioare, pacienţi la
care feritina serică depăşeşte 1.000 mcg/l, speranţa de viaţă depăşeşte un an şi care au un IPSS
scăzut sau intermediar-1
- tratamentul cu DFO se administrează, în general, în doze de 20–40 mg/kg administrat s.c. pe
un interval de 12 ore zilnic, pe timpul nopţii, 5-7 zile/săptămână. O formă alternativă de
administrare este cea a unui bolus de 1-2 g, administrat subcutanat de două ori/zi.

206
 - monitorizarea nivelului seric al feritinei poate fi util pentru supravegherea tratamentului  se
recomandă scăderea nivelului feritinemiei sub 1.000 mcg/l. Dacă concentraţia de feritină scade
sub 2.000 mcg/l, doza de DFO trebuie redusă şi nu trebuie să depăşească 25 mg/kg.
- tratamentul cu vitamina C 100–200 mg/zi trebuie demarat după o lună de tratament cu DFO.
Vitamina C trebuie luată după instalarea perfuziei.
- datorită timpului de înjumătăţire scurt al DFO, administrarea în bolus i.v. nu este utilă în
supraîncărcările marţiale cronice.
- efectele adverse cele mai frecvente sunt: reacţii locale, anomalii oculare şi auditive, reacţii
alergice. Se recomandă realizarea unei audiometrii şi examen oftalmologic înainte de
începerea tratamentului DFO. Examenul audiometric şi oftalmologic trebuie repetat cel puţin
anual.
- pentru pacienţii cu necesar transfuzional cronic, trebuie monitorizate nivelul feritinemiei şi
funcţiile cardiacă, hepatică, pancreatică.
Datorită dificultăţilor logistice de administrare a DFO şi complianţei scăzute a pacienţilor la acest
tratament, cercetările au condus la crearea a două forme cu administrare orală - Deferiprone şi
Deferasirox.
Deferasirox se administrează în doze de 20-30 mg/kg/zi per os, cu necesitatea de a urmări funcţia
hepatică şi renală. Reacţii adverse mai frecvente: diaree, greţuri, vărsături.

Terapia cu factori de creştere

Eritropoietina (Epo) şi G-CSF promovează creşterea şi diferenţierea progenitorilor hematopoietici, dar
sunt şi puternici inhibitori ai apoptozei. Epo poate ameliora nivelul Hb şi poate reduce sau elimina
necesarul transfuzional la aproximativ 20–25% din pacienţii neselectaţi cu SMD cu risc scăzut (SSPI), cu
o rată mai mare a răspunsurilor în AR decât în ARS. Câteva studii au arătat că adăugarea de doze scăzute
de G-CSF acţioneaza sinergic, stimulând rata răspunsurilor eritroide, în special la pacienţii cu ARS
(FAB). Acest fapt poate reflecta capacitatea G-CSF de a inhiba puternic eliberarea citocromului C şi
inhibarea apoptozei secundare în eritroblaştii ARS.
Răspunsul la tratamentul cu Epo+G-CSF poate fi previzionat combinând informaţii despre necesarul
transfuzional pre-terapeutic (< sau > 2 unităţi/lună) şi nivelul seric al Epo (< sau > 500 U/L). Valoarea
predictivă a unui astfel de model a fost recent validată şi, astfel, s-a concluzionat că pacienţii cu doi
factori nefavorabili, necesar transfuzional crescut şi nivel crescut al Epo au o probabilitate scăzută de a
răspunde la tratament.

Aspecte practice:
- la pacienţii cu AR şi cu AREB (care nu au indicaţie de chimioterapie / transplant de celule stem),
care sunt simptomatici, cu necesar transfuzional absent sau scăzut (< 2 unităţi/lună) şi nivel bazal
de EPO sub 200 U/l (măsurat la nadirul nivelului Hb la pacienţii dependenţi de transfuzii), se
recomandă EPO în monoterapie, în doze de 10.000 U/zi sau 30.000 – 60.000 UI/sapt timp de 6
săptămâni:
 pentru non-responderi, se va recurge fie la asocierea de G-CSF zilnic, fie la dublarea dozei
de EPO, sau la ambele variante, pentru încă 6 săptămâni. Doza de G-CSF trebuie crescută
săptămânal de la 75 mcg, la 150 mcg, apoi la 300 mcg, pentru a menţine GA între 6 şi
10.000/mmc.

207
  pentru pacienţii care răspund la tratament, odată ce răspunsul maxim a fost atins, G-CSF
poate fi redus la trei administrări săptămânale, iar EPO la 5, apoi 4, apoi 3 administrări
săptămânale, la 4 săptămâni interval, până se ajunge la doza minimă eficientă.
- pentru pacienţii cu ARS, cu anemie simptomatică şi nivel bazal al EPO serice < 500 U/l şi necesar
transfuzional sub 2 unităţi/lună, se recomandă utilizarea de la început a combinaţiei EPO + G-
CSF. Dozele recomandate sunt acelea indicate pentru AR / AREB, cu indicaţia de a creşte doza de
EPO după 6 săptămâni, pentru alte 6 săptămâni.
- avantajul EPO faţă de transfuzii este că evită fluctuaţiile care pot apărea în cazul transfuziilor
- deşi majoritatea pacienţilor cu SMD au un aport crescut de fier, datorită transfuziilor anterioare
sau absorbţiei intestinale crescute, un procentaj de pacienţi pot avea deficit marţial. Este, astfel,
important de a verifica depozitele de fier la diagnostic (examen medular), iar, dacă depozitele sunt
inadecvate, se recomandă suplimentarea fierului; altfel, se alterează răspunsul la EPO.
- deoarece răspunsul la EPO este întârziat, tratamentul trebuie continuat cel puţin 8 săptămâni
înainte de a afirma eşecul terapeutic. Deşi este eficace, tratamentul rămâne costisitor.

Tratamentul trombocitopeniei
Trombocitopenia este mai puţin frecventă decât anemia la pacienţii mielodisplazici. Pacienţii aflaţi în
stadii mai avansate pot asocia trombocitopenie cronică severă, antrenând sângerări la nivelul mucoaselor.
În anumite cazuri, trombocitopenia poate duce la sângerări cu risc vital, în SNC sau gastro-intestinale.
Aspecte practice:
- la pacienţii cu trombocitopenie severă, manifestă clinic, se va recurge la terapia de substituţie cu
concentrat plachetar
- ca şi în cazul transfuziilor eritrocitare, trombocitele trebuie deleucocitate şi iradiate înainte de
utilizare
- se recomandă ca transfuziile să ţină seama de manifestările clinice şi nu de cifra trombocitară
- la pacienţii cu necesar transfuzional crescut, se impune utilizarea de produse monodonor, eventual
fenotipate, pentru evitarea alloimunizărilor şi reacţiilor de incompatibilitate cu ineficacitate
transfuzională
- utilizarea de agenţi antifibrinolitici se indică la pacientul trombocitopenic care sângerează în ciuda
transfuziilor.
Nu există nici un factor de creştere trombocitar cu utilitate clinică. Trombopoietina, hormonul
homeostatic responsabil pentru menţinerea cifrei trombocitare în limite normale, este crescut la pacienţii
cu SMD, astfel că răspunsul la doze farmacologice de proteină recombinantă pare improbabil. Studiile cu
trombopoietină nativă şi pegylata au fost un eşec.

Tratamentul neutropeniei şi infecţiilor

La pacienţii cu SMD, deficitul cantitativ şi calitativ al liniei neutrofilice antrenează un risc infecţios
crescut. Infecţiile constituie o cauză majoră de morbiditate şi mortalitate la aceşti pacienţi. Nu există

208
suficiente date care să susţină utilizarea de rutină a transfuziilor profilactice cu granulocite şi nici a
antibioticelor, la pacienţii cu SMD.
La pacienţii neutropenici se impune introducerea antibioterapiei la apariţia ascensiunilor termice, după
efectuarea bilanţului bacteriologic. Se va recurge la antibioterapie asociată, cu spectru larg. Dacă perioada
de neutropenie este prelungită, se poate recurge la factorii de creştere pentru scurtarea ei.
Utilizarea de G-CSF sau GM-CSF la pacienţii cu SMD a determinat creşterea numărului de neutrofile în
sângele periferic.
Aspecte practice:
Indicaţii:

 la pacienţii cu neutropenie şi cu episoade infecţioase repetitive, se pot utiliza singuri, fie în cursul
episodelor infecţioase, pentru scurtarea duratei lor, fie în administrare continuă, în doze mici, pentru
prevenirea infecţiilor în neutropenie 
 după chimioterapia în doze mici sau intensivă, pentru reducerea perioadei de neutropenie post-
terapeutică 
 în asociere cu chimioterapie, pentru recrutarea de celulele clonale în vederea creşterii sensibilităţii la
acţiunea citostaticelor 
 pentru recrutarea de celule suşă circulante, în vederea autogrefei 
 în perioada post allo- sau autogrefă, pentru scurtarea perioadei de aplazie.

Dozele utilizate sunt:

- G-CSF: 5-10 mcg/kg/zi
- GM-CSF: 100-200 mcg/m2/zi

Precauţii:
- utilizarea mai îndelungată se va face sub supravegherea procentului de blaşti medulari 
- nu se va folosi ca medicaţie unică la cei cu blastoză medulară de peste 20% 
- nu se va folosi la cei cu SMD cu risc crescut (vezi riscul prognostic).

b. Chimioterapia
b.1. Chimioterapia în doze mici - a fost iniţiată pornind de la un posibil efect «diferenţiator». Au fost
utilizate în acest sens:
 Citozin-arabinozidul (Ara-C/Cytosar) în doze reduce, cu scopul de a induce un proces de diferenţiere
normală pe clona patologică. Eficacitatea a fost limitată şi pare a se datora mai degrabă unui efect
citotoxic, decât unuia diferenţiator. S-au utilizat diverse scheme: 3-10 mg/m 2/12h, timp de 2-4
săptămâni, 25 mg/zi 5-10 zile, 50 mg/zi, 6 zile. Răspunsul apare doar la 30% din pacienţi, în mare
parte parţial şi pe o durată medie de 12-18 luni. Evoluţia nu pare să fi fost ameliorată. Acest tratament
nu se recomandă decât stadiilor AREB, AREB-t, LMMC.
 Hidroxiureea a fost utilizată fără rezultate notabile

b.2. Chimioterapia intensivă - de tip LAM are indicaţii limitate la pacienţii cu SMD cu risc crescut. In
particular, pacienţii cu un cariotip nefavorabil obţin un număr scăzut de remisuni complete şi de scurtă
209
durată. Acest tratament pare a fi indicat la pacienţii tineri (în general <60–65 ani) cu un cariotip cu
prognostic favorabil şi blaşti medulari >10%, de preferat ca un pod spre allotransplant.
Regimurile sugerate cu eficacitate echivalentă redusă din analize restrospective sunt combinaţiile între
citarabina şi idarubicină, fludarabină sau topotecan. Nu s-a observat nici o ameliorare a evoluţiei prin
asocierea unui factor de crestere granulocitara (GM-CSF)/(G-CSF).
O comparare directă a acestor regimuri cu agenţii hipometilanţi a aratat o oarecare superioritate aagenţilor
hipometilanţi.

c. Agenţi modulatori ai micromediului medular

Lenalidomida - un analog 4-amino-glutarimid al Talidomidei, mai puternic decât aceasta, dar fără
toxicitatea sa neurologică. Este activă în unele subgrupe de pacienţi cu SMD, în special la cei cu deleţii
ale 5q31. Lenalidomida este folosită în tratamentul sindromului 5q-, în care poate produce răspuns
hematologic şi citogenetic. Lenalidomida se administrează oral în doze de 10 mg/zi timp de 21 zile/lună,
cu o pauză de o săptămână. Doza poate fi modificată la pacienţii cu toxicitate non-hematologică de gradul
3 sau hematologică de gradul 4. Terapia trebuie oprită până la rezolvarea toxicităţii şi apoi reluată la 5
mg/zi. Dacă toxicitatea reapare, se poate administra în doze de 5 mg la 2 zile.

d. Terapia epigenică (agenţii hipometilanţi)

Modularea epigenetică a funcţiei genice este un mecanism celular foarte puternic în procesul
transcripţional. Barierele structurale în calea transcripţiei rezultă fie din suprametilarea ADN, fie din
subacetilarea histonelor asociate ADN. Analogii pirimidinici hipometilanţi ai ADN, 5-azacytidine şi 5-
aza-2-deoxycytidine (Decitabine) pot reduce hipermetilarea şi induce re-exprimarea unor gene cheie
supresoare de tumori, în SMD.

 5-Azacytidina (Vidaza) - inhibitorul metil transferazei ADN (DMTI), este administrat în doze de 75
mg/m2/zi în sc x 7 zile/lună, timp de minim 4-6 cicluri. Majoritatea răspunsurilor apar între ciclurile 4
şi 6. Acest tratament trebuie indicat la pacienţii cu SMD cu formă progresivă sau cu risc relativ
crescut.
 5-Aza-2-deoxicitidina (decitabine) – doza administrată este de 20 mg/m2 piv timp de 1 oră, timp de 5
zile/lună. Sunt necesare minim 3-4 cicluri pentru a evalua răspunsul.

e. Terapia imunosupresivă
Pe baza datelor actuale, terapia imunosupresiva cu ATG (Globuline anti-timocitare) + 6 luni de
ciclosporină trebuie recomandată la pacienţii sub 60 ani, cu blaşti medulari sub 5%, citogenetica normală
şi dependenţă transfuzionala care nu sunt candidaţi la tratament sau la care tratamentul cu cu factori de
creştere a fost un eşec. Utilizarea ATG este recomandată în special la pacienţii cu maduvă hipoplazică şi
prezenţa clonei HPN

f. Grefa de celule suşă hematopoietice

Allogrefa

210
La acest moment, allogrefa este singura terapie cu potenţial curativ pentru pacienţii cu risc înalt.
Obstacolul major este faptul că majoritatea pacienţilor au peste 70 ani. Comorbidităţile, vârsta, scorul
IPSS şi IPSS-R, examenul citogenetic, regimurile de condiţionare şi selecţia donatorilor sunt factori
prognostici pentru evoluţia post-transplant şi trebuie luaţi în discuţie în decizia terapeutică.
Shaffer şi colaboratorii au formulat un scor care poate fi utilizat pentru a determina prognosticul
la pacienții cu SMD supuși unui allotransplant de celule stem de la donatori compatibili pentru MDS. În
scor, următorilor factori de risc este alocat câte 1 punct:
 Blaşti în sângele periferic > 3%
 Numărul de trombocite ≤50.000/mmc la transplant
 Status de performanţă Karnofsky <90%
 Scor de risc citogenetic rezervat şi foarte rezervat
 Vârsta 30 - 49 de ani
In timp ce altor factori de risc sunt alocate câte 2:
 Cariotip monosomal
 Vârsta de peste 50 de ani
Creșterea scorului s-a dovedit predictivă pentru o rată crescută a recidivelor (P <0,001) și a
mortalității legate de tratament (P <0,001). Ratele globale de supraviețuire la 3 ani după transplant, în
funcţie de scor, au fost următoarele:
 Scăzut (punct 0-1): 71%
 Intermediar (2-3 puncte): 49%
 Mare (4-5 puncte): 41%
 Foarte mare (≥6 puncte): 25%
Lindsley și colaboratorii au raportat că prezența mutațiilor genetice specifice poate poate fi
predictivă pentru evoluţia post-allotransplant la pacienţii cu SMD:
 Mutațiile TP53 au fost asociate cu supraviețuirea mai scurtă și cu un timp mai scurt pentru a
recidiva.
 Mutații ale căii RAS (la pacienții cu vârsta de 40 de ani sau mai mari care nu aveau mutații TP53)
au fost asociate cu supraviețuirea mai scurtă, din cauza unui risc ridicat de recidivă; cu toate
acestea, riscul crescut de recidivă a fost evident numai la pacienții care au primit condiționare de
intensitate redusă.
 Mutațiile JAK2 au fost asociate cu supraviețuirea mai scurtă din cauza unui risc ridicat de deces
fără recidivă.
Toţi pacienţii diagnosticaţi cu SMD cu risc înalt cu vârste < 65–70 ani trebuie evaluaţi pentru
eligibilitate pentru grefa şi gasirea donatorilor potenţiali – HLA compatibili inrudiţi sau nu. (pentru detalii
suplimentare vezi protocolul de transplant)

Autogrefa
A fost mai puţin studiată, datorită riscului potenţial de contaminare a grefonului cu celule suşă
hematopoietice clonale patologice, chiar şi la pacienţii cu «remisiune completă» post-chimioterapie.
Totuşi, diferite studii susţin existenţa de celule hematopoietice policlonale normale, reziduale, care pot fi
recoltate şi autogrefate.
Se aplică, în general, doar după obţinerea remisiunii post-terapeutice. Regimurile de condiţionare
sunt variabile. Se pot utiliza celule suşă medulare sau recoltate din sângele periferic, prin citafereză, fie în
fază stabilă, fie după chimioterapie asociată cu un factor de creştere.
211
4. STRATEGIE TERAPEUTICA
Până la ora actuală, nu există nici un consens clar în ceea ce priveşte strategia terapeutică de adoptat în
SMD. Nici unul din mijloacele terapeutice utilizate nu s-au dovedit capabile să amelioreze hematopoieza
ineficace şi, deci, evoluţia şi prognosticul bolii. La ora actuală, singurul tratament cu potenţial curativ este
allogrefa medulară, dar aceasta este aplicabilă doar la un număr redus de pacienţi. Astfel, principala
atitudine terapeutică la aceşti pacienţi rămâne tratamentul de susţinere.
Ghidurile de management al SMD au fost formulate de:
 National Comprehensive Cancer Network (NCCN)
 European LeukemiaNet (ELN)
 European Society of Medical Oncology (ESMO)
Pentru pacienţii cu SMD cu prognostic favorabil este adesea posibil de a avea o perioadă de
supraveghere fără utilizarea unei terapii specifice („watch and wait”). Atunci când este posibil, aceasta
atitudine va fi adoptată şi la pacienţii cu forme mai avansate de boală pentru a atinge o fază de stabilitate
a bolii şi a evalua necesitatea unei anumite terapii.

a. Terapia pacienţilor cu risc scazut

Pacienţii incluşi în functie de prognostic:
 IPSS: Scăzut /Intermediar-1
 IPSS-R: Foarte scăzut/ Scăzut/ Intermediar
 WPSS: Foarte scăzut/ Scăzut/ Intermediar
Având în vedere algoritmul opţiunilor terapeutice pentru pacienţii cu risc scăzut cu citopenii
semnificative clinic, s-a recomandat stratificarea acestor pacienţi în câteva grupe.
Pacienţii cu SSIP scăzut - chimioterapia intensivă sau transplantul de CSH nu sunt recomandate de
regulă.
Pacienţii cu SSIP Intermediar-1 – toţi pacienţii < 65 ani trebuie evaluaţi dacă sunt eligibili pentru
allogrefă cât mai rapid după stabilirea diagnosticului, deoarece prognosticul grefei este ameliorat când se
realizează precoce.
 Dacă sunt eligibili şi au un donator disponibil, se recomandă ca
- toţi pacienţii <50 ani să facă grefa cu condiţionare mieloablativă, iar
- pacienţii între 50 şi 65 ani să fie orientaţi spre grefa cu condiţionare non-mieloablativă.
 Pacienţii fără donator familial disponibil, dar cu donator neînrudit trebuie recomandaţi pentru grefa
mieloablativă (< 40 ani) sau non-ablativă (> 40 ani), deşi mortalitatea legată de grefă în aceste situaţii
rămâne ridicată. Chimioterapia intensivă citoreductoare înainte de grefă nu este recomandată pentru
acest grup.

 Pacienţii > 65 ani sau < 65 ani noneligibili pentru grefă trebuie orientaţi spre terapie de susţinere
sau cu factori de creştere.
 Pacienţii cu del(5q-) izolată, fara del(17p) sau mutaţii in TP53 trebuie să primească Lenalidomidă.
Doza administrată este de 10 mg/zi timp de 21 zile/lună, cu o pauză de o săptămână.

212
 Pacienţii cu anemie simptomatică şi un nivel seric al Epo < 500 trebuie să primească terapie cu EPO
umană recombinantă cu sau fără G-CSF.
- Nivelul tinta de Hb 120 g/l
- Faza de inducţie
o Eritropoietina alfa: se incepe cu doze de 30.000 U/sapt (doza initiala se reduce la
cei cu functie renala alterata). In caz de absenta raspunsului la 8 saptamani se
creste dioza la 30.000 U x 2/sapt. Nu se recomanda doze maim ai de 60.000
U/sapt.
o Darbepoietina: 300 μg/14 zile sau 150 μg/sapt (doza initiala se reduce la cei cu
functie renala alterata). In caz de absenta raspuns la 8 sapt se creste doza la 300
μg/sapt.
- G-CSF: se asociaza daca nu apare raspuns la 8 saptamani de doza complete de EPO sau
Darbepoietina. Se incepe cu 300 μg (sau echivalent) saptamanal. Doza maxima 300 μg x
3/sapt.
- pacienţii non-responderi trebuie dirijaţi spre studii clinice cu Azacitidină, Decitabină sau
alte preparate investigaţionale
 Pacienţii anemici cu un nivel seric al Epo > 500 trebuie evaluaţi pentru prezenţa HLA-DR15.
- dacă este pozitiv, trebuie orientaţi spre terapie imunosupresoare cu GAT +/- Cyclosporină
sau numai Cyclosporină  non-responderii trebuie orientaţi spre terapia cu Azacitidină,
Decitabină sau alte studii clinice
- pacienţii cu Epo > 500 care sunt HLA-DR15- trebuie orientaţi spre terapia cu Azacitidină,
Decitabină sau alte studii clinice
 Pacienţii cu alte citopenii severe, în special trombocitopenie manifestă, trebuie orientaţi spre terapia
cu Azacitidină sau Decitabină. Aceşti pacienţi, dacă nu răspund, vor fi orientaţi spre terapia cu GAT.
Se recomandă monitorizarea atentă pentru progresia bolii şi luarea în considerare a dorinţelor
pacientului în ceea ce priveşte terapia.

b. Tratamentul pacienţilor cu risc crescut

Pacienţi incluşi în funcţie de prognostic

 IPSS: Intermediar-2, Inalt

 IPSS-R: Intermediar / Inalt / Foarte inalt
 WPSS: Inalt / Foarte inalt

Tratamentul pacienţilor cu risc crescut este dependent de faptul că pacientul este sau nu candidat
la tratament intensiv (eg, grefă allogenă de CSH sau chimioterapie intensivă). Parametrii clinici care se
iau în discuţie pentru evaluarea acestei posibilităţi sunt vârsta pacientului, status-ul performant, prezenţa
sau absenţa unor comorbidităţi majore, preferinţele pacientului, disponibilităţile furnizorului de sănătate.
Terapia de susţinere va fi administrată tuturor pacienţilor.

 toţi pacienţii < 65 ani trebuie evaluaţi rapid pentru eligibilitatea pentru allogrefa de celule stem. In
acest grup cu pacienţi cu risc crescut, transplantul trebuie luat în considerare numai pentru cei care
răspund la chimioterapia de inducţie (răspuns complet/sau răspuns parţial bun), deoarece prognosticul

213
 pacienţilor care nu răspund la terapia de inducţie este foarte rezervat. Pentru pacienţii <65 ani, eligibili
pentru allotransplant şi care răspund la chimioterapie, se recomandă consolidare postgrefă.

Allotransplantul de celule stem :

Algoritm decizional

 La diagnostic, întotdeauna se va lua în considerare dacă pacientul este candidat pentru

allotransplant. Nu este indicat să se întârzie decizia până la progresia bolii.
 La pacienţii tineri se va lua în considerare posibilitatea unor boli familiale pre-existente (anemia
Fanconi, …) cu implicaţii asupra alegerii regimului de condiţionare.
 Inainte de luarea deciziei de transplant pacientul trebuie informat asupra beneficiilor şi riscurilor
unui allotransplant.
 Evaluarea pacientului din punct de vedere al comorbidităţilor.
 După luarea deciziei se va proceda la tiparea HLA a pacientului şi familiei.
 In absenţa unui donator familial se va căuta donator neînrudit.
 Surse alternative de donare (cordon ombilical, donator haploidentic) vor fi luate în considerare în
funcţie de vârstă, comorbidităţi…
 Toate procedurile legate de transplant (conditionare, imunosupresie si tratamentul suportiv)
trebuie aplicate conform ghidurilor locale.

 pacienţii > 65 ani, ca şi acei < 65 ani care nu sunt eligibili pentru allogrefă sunt orientaţi spre
chimioterapie intensivă fără grefă. Diferite studii sugerează că toti pacienţii cu SMD cu risc crescut
(≥ INT-2), cei cu SMD – EB2 (10-19% blaşti medulari) şi fără un factor de prognostic advers
independent - kariotip, vârstă, status performant, durată a bolii anterioară terapiei - răspund cel mai
bine la chimioterapie intensivă de tip LAM.

- Pentru pacientii care sunt eligibili pentru transplant dar nu au donator compatibil sau la
pacientii care nu sunt eligibili pentru transplant, au risc crescut dar au factori de prognostic
bun pentru obtinerea unei remisiuni complete (LDH seic normal, GA < 4.000/mmc,
citogenetica cu risc scazut sau inermediar) si au sanse de a tolera terapia  se pot aplica
1-2 cure de inductie standard pentru LAM

- Pentru pacientii care nu au indicatie/toleranta pentru chimioterapie intensiva se

recomanda :
o Azacitidina 75 mg/m2 sc zilele 1-7 cu repetare la fiecare 28 zile.
o Tratamentul se continua pana cand apar semen de progresie. Ameliorarea nu apare
inainte de 2 cicluri.
o Mielosupresia apare in primele cicluri si nu trebuie sa duca la oprirea
tratamentului.
o Evaluarea raspunsului (medulara) se va face dupa 6 cicluri in absenta semnelor
clare de progresie.

214
 IPSS risc
scazut

Citopenie asimptomatica Anemie simptomatica

sEpo<500 mU/ml
Watch and Wait si/sau sub 2 SMD 5q- Transfuzii eritrocitare Varsta < 60 ani,
UME/luna sit rat chelator fier blasti medulari <5%,
cytogenetic normal,
dependenta
transfuzionala
rHuEpo sEpo >500 mU/ml (maduva
+/-G-CSF si CE > 2/luna hipocelulara)

rHuEpo Terapie
Lenalidomida +/-G-CSF imunosupresiva
cu ATG si CSA

sEpo <500 mU/ml

si CE < 2/luna

215
 IPSS risc intermediar -1

<5% blasti medulari, fara <65-70 ani, anom citogenetice cu

anom citogenetice cu risc, risc, blasti in crestere
citopenii asimptomatice
Anemie simptomatica

Watch and Transfuzii sEpo<500 Varsta < 60 ani,

SMD del5q eritrocitare si blasti <5%, Donator de
wait mU/ml si <2U
chelatori fier cytogenetic CSH disponibil
CER/luna
normal,
dependent
transfuzionala
(maduva
hipocelulara)

sEpo <500 Terapie

sEpo >500
mU/ml si/sau <2 rHuEpo +/- G-CSF imunospresiva Allo-grefa de
mU/ml si/sau >2
U CER/luna cu GAT si CSA CSH
U CER/luna

rHuEpo +/- G-
Lenalidomida CSF

216
 IPSS cu risc intermediar-2 si crescut

Varsta > 65-70 ani cu status Varsta < 65-70 ani cu status
performant afectat performant bun

Fara donator de
Tratament Azacitidina Cu donator potential
cellule stem
suportiv de cellule stem
potential

Anomalii
<10% blasti >10% blasti
citogenetice cu >10% blasti medulari medulari
risc crescut medulari fara
anomalii
citogenetice cu risc Chimio LAM
like sau
Azacitidina

Chimio LAM
Allogrefa Allogrefa
Azacitidina like sau
CSH CSH
Azacitidina

217
ANEXA NR. 17

LEUCEMIA MIELOMONOCITARA CRONICA (LMMC)

LMMC este o boala rară a cărei incidenţă este de 3 cazuri/100.000/an în populaţia de peste 60 ani, cu o
incidenţă pe sexe de 2 :1 (b :f). Mediana vârstei la diagnostic este de 65-75 ani. O proportie de 15-20%
din cazuri se transforma in Leucemie acută mieloblastică.
Boala are atat trăsături mieloproliferatve cât şi mielodisplazice astfel că, în 1994, grupul FAB a
propus o separare a cazurilor de LMMC într-o formă mieloproliferativă (LMMC-MP) cu leucocite peste
13.000/mmc, şi o formă displazică (LMMC-MD) cu leucocite sub 13.000/mmc. Clasificarea OMS din
2016 reintroduce LMMC intr-un grup comun de neoplazii mieloproliferative/mielodisplazice şi împarte
LMMC în trei grupe bazate pe numărul de blaşti:

 LMMC-0: < 2 % blaşti (inclusiv promonocite) în sângele periferic si < 5 % blaşti (inclusiv
promonocite) în măduva osoasă,
 LMMC-1: 2-4 % blaşti (inclusiv promonocite) în sângele periferic and 5-9 % blaşti (inclusiv
promonocite) în măduva osoasă,
 LMMC-2: 5-19 % blaşti (inclusiv promonocite) în sângele periferic and 10-19 % blaşti (inclusiv
promonocite) în măduva osoasă.

Tabel – Clasificarea OMS 2016 a bolilor mieloproliferative/mielodisplazice

Neoplazii mieloproliferative/mielodisplazice (MDS/MPN)
Leucemia mielomonocitara cronica (LMMC)
Leucemia mieloida cronica atipica (aCML), BCR-ABL1-
Leucemia mielomonocitara juvenila (JMML)
MDS/MPN cu cidroblasti in inel si trombocitoza (MDS/MPN-RS-T)
MDS/MPN, neclasificabile

Tabel – Criterii de diagnostic pentru LMMC

Criterii de diagnostic ale LMMC
• Monocitoza persistenta in sangele periferic > 1000/mmc reprezentand 10% din leucocite
• Nu intruneste criteriile OMS pentru LMC BCR-ABL1+ , MFP, PV, sau ET*
• Nu prezinta rearanjamente in PDGFRA, PDGFRB, sau FGFR1 sau PCM1-JAK2 (trebuie excluse in caz de eosinofilie)
• < 20% blaşti ian sangele periferic si BM †
• Displazie în una sau mai multe linii mieloide. Daca displazia este absenta sau minima diagnosticul poate fi facut daca
celelalte cerinte sunt indeplinite si
• O anomalie citogeneti a sau moleculara dobandita este prezenta in cellule hematopoietice sau
• Monocitoza persista de cel putin 3 luni si
• Alte cauze de monocitoza au fost excluse

218
 Monocitoză peste 1000/mmc cu
monalite > 10% din leucocite
persistenta de peste 3 luni

Asociată cu alte anomalii în sângele periferic

SAU istoric anterior de malignitate hematologică SAU sistemică anteriPDGRFA sau
PDGRFBoară la chimioterapie / expunere la radiații ionizante

Da Nu

BOM pentru confirmare LMMC Excludere boală infectţioasă sau

sau altă boală medulară process autoimun

Evaluare pentru BCR-ABL sau FISH pentru

rearanjari in PDGFRA sau PDGFRB

BOM

LMMC Alt neoplasm myeloid sau

peste 20% blasti

2-4% blaşti periferici şi 5- >5% blaşti periferici şi

<2% blaşti periferici şi
9% blasti medulari 10-19% blasti medulari
<5% blasti medulari

LMMC-0 LMMC-1 LMMC-2

219
Boala In sange In maduva
Monocitoză > 1.000/mmc Displazie in una sau mai
Leucemie mielomonocitara Nu intruneste criteriile OMS pentru LMC Ph1+, multe linii mieloide1
cronica (LMMC) mielofibroza primara (MFP), policitemie vera (PV) sau
trombocitemie esentiala1 < 20 % basti2
Fara rearanjamente gene PDGFRA, PDGFRB or FGFR1
< 20 % blasti 2

Daca mielodisplazia este absenta sau minima, diagnosticul

de LMMC poate fi stabilit daca celellte criterii sint
indeplinite si o anomalie citogenetica sau moleculara clonala
dobandita este prezenta in celula hematopoietica 3 SAU
monocitoza persista el putin 3 luni si celelalte cauze de
monocitoza au fost excluse
Leucocitoza, neutrofilie MO hipercelulara cu
Leucemie mieloida cronica Displazie neutrofilica proliferare granulocitara si
atipica, BCR-ABL1 negativa Neutrofilele si precursorii lor³10 % din leucocite diplazie granulocitara cu
(LMCa) Absenta genei de fuziune BCR-ABL1 sau fara displazie pe
Absenta rearanjamente PDGFRA, PDGFRB or FGFR1 sau celelalte linii
PCM1-JAK2 (trebuie exclusa in cazurile cu eozinofilie)
Bazofilie absenta sau minima < 20 % blasti in sange si
monocite < 10% din leucocite MO

nu intruneste criteriile OMS pentru MFP, PRV, TE4

I. criterii clinic si de laborator (toate 4 sunt obligatorii). <20% blasti.
Leucemia mielomonocitara Monocite sanguine >1.000/mmc, blasti in sange si maduva
juvenila (LMJ) <20%, splenomegalie, absenta crs Philadelphia Argumente de clonalitate
rearanjament (BCR/ABL1.
II. Studii genetice (o anomalie este suficienta). Mutatii
somatice in PTPN11 sau KRAS sau NRAS (mutatii gemline
(indicaand sdr Noonan) trebuie excluse) diagnostic clinic
NF1 sau mutatii NF1, mutatii germline CBL si pierderea
hererozigozitatii CBL.
III. pentru pacientii fara anomalii genetice, alaturi de
criteriile de la I, urmatoarele criterii trebuie indeplinite:
Monosomie 7 sau oricare alte anomalii crs sau cel putin 2
din criteriile: Hemoglobina F crescuta pentru varsta,
precursori mieloizi sau eritroizi in sangele periferic,
hipersensibilitate la GM-CSF in culturi, hiperfosforilare
STAT
Anemie < 1 % blasti in sange si < 5
Neoplazie mielodisplazica/ Trombocitoza persistenta > 450.000/mmc % blasti in MO
mieloproliferativa cu Prezenta mutatii in SF3B1 sau, in absenta lor, fara istoric de
sideroblasti in inel si tratament cytotoxic sau cu factori de crestere c ear putea Diseritropoieza in MO cu
trombocitoza sideroblasti in inel >15%
explica anomaliile displazice/proliferative 6. Far gena de
fuziune BCR-ABL1, fara rearanjamente in PDGFRA, dinprecursori eritroizi5.
(MDS/MPN-RS-T) Megacariocite anormale
PDGFRB sau FGFR1; sau PCM1-JAK2; fara
sunt semnalate in MFP sau
t(3;3)(q21;q26),inv(3)(q21q26) or del(5q) 7 TE

fara antecedente de MPN, MDS (except MDS-RS), sau alt

tip de MDS/MPN

220
 Amestec de caracteristici SMD si SMP Trasaturi amestecate de
Neoplasm Fara diagnostic anterior de SMP sau SMD SMD si SMP
mielodisplazic/mieloprolifer Fara istoric recent de terapie citotoxica sau factori de
ativ neclasificabil crestere <20% blasi
(MDS/MPN)
Fara gena de fuziune BCR-ABL1 fsau rearanjamente
PDGFRA or PDGFRB
1. Cazurile de NMP pot fi asociate cu monocitoza sau pot dezvolta o monocitoza in evolutie. Aceste cazuri pot simula o
LMMC. In aceste cazuri rare un istoric de boala mieloproliferativa documentata poate exclude LMMC, in timp ce
prezenta de anomalii specific NMP in maduva si/sau de NMP cu mutatii asociate (JAK2, CALR sau MPL) tind sa sustina o
mieloproliferare cu monocitoza decat o LMMC.
2. blastii si echivalentii include mieloblasti, monoblasti si promonocite. Promonocitele sunt precursori monocitici cu
citoplasma abundenta, gri sau usor basofilica si cateve granulatii mov, fin raspandite, nuclei cu cu cromatina laxa, nucleoli
proeminenti si plicaturare nucleara. Monocite anormale, care pot fi prezente in sangele periferic sic el medular sunt
excluse din numaratoarea blastilor.
3. Prezenta de mutatii in gene adesea associate cu LMMC (ex. TET2, SRSF2, ASXL1, SETBP1) in context clinic
corespunzator pot fi utilizate in sustinerea diagnosticului. Trebuie notat, totusi, ca multe din aceste mutetii pot fi legate de
varsta sau pot fi prezente in subclone.. Deci precautie in interpretarea rezultatelor genetice.
4. Cazurile de neoplasme myeloproliferative (NMP), mai ales cele in faza accelerate si/sau cu mielofibroza post-
policitemie sau post-trombocitemie, daca sunt neutrofilici pot simula o LMC accelerata. Un istoric de NMP, prezenta de
modificari NMP in maduva si/sau mutatii associate NMP (in JAK2, CALR or MPL) tind sa excluda diagnosticul de aCML.
Dimpotriva, diagnosticul de aCML este sustinut de prezenta mutatiilor in SETBP1 si/sau ETNK1. Prezenta mutatiei
CSF3R este smnalata in aCML si daca este detectata trebuie sa determine o revedere morfologica atenta pentru a exclude
un diagnostic alternative de leucemie cronica cu neutrofile sau alt neoplasm mieloid.
5. 15% sideroblasti in inel sunt necesarari chiar daca mutatia SF3B1 este detectata.
6. un diagnostic de MDS/MPN-RS-T este sustinut de prezenta mutatiei SF3B1 impreuna cu o mutatie in genele JAK2
V617F, CALR sau MPL.
7. In in care se indeplinesc criteriile de diagnostic pentru SMD cu del(5q)- fara sau cu basofilie minima; basofilele sunt
deobicei < 2% din leucocite.

PROGNOSTICUL IN LMMC
Au fost propuse diferite scoruri prognostice, Scorul IPSS utilizat in sindroamele mielodisplazice nu
include si cazurile de LMMC cu leucocitoza peste 12.000/mmc.
Astfel, a fost creat un system de scor specific pentru LMMC (CPSS), vezi table. Acest system
defineste 4 categorii de factori prognostici important precum subtipul OMS, subtipul FAB, categoriile de
risc genetic specific si dependenta transfuzionala. Pacientii sunt impartiti In 4 categorii de risc cu
supravietuire globala si transformare in LAM diferite.

Tabel – scorul CPSS

Variabila Punctaj
0 1 2
Blaşti (%) <10 % in MO si < 5 % in SP 10-19 % in MO sau 5-19 % in SP
Nr Leucocite < 13.000/mmc > 13.000/mmc
Kariotip° Risc scazut Risc intermediar Risc inalt
Dependenta Nu Da
transfuzionala

221
Tabel – scorul genetic al LMMC si scorul CPSS molecular
Grupul de ASXL1 NRAS RUNX1 SETBP1
risc
citogenetic
Variabila
0 Scazut Nemutat Nemutat Nemutat Nemutat
1 Intermediar Mutat Mutat NA Mutat
2 Inalt NA NA Mutat NA
Grupul de risc Scor
genetic
Scazut 0
Intermediar – 1 1
Intermediar - 2 2
Inalt ≥3
Grupurile de risc citogenetic sund deficniyte potrivit lui Such si col : scazut, normal, si –Y izolat;
intermediar, alte anomalii; inalt, trisomie 8, cariotip complex (≥3 anomalii), si anomalii ale crs 7.

Grupul de risc Blasti Numar Dependenta de transfuzii

genetic medulari Leucocite eritrocitare
Variabila
0 Scazut < 5% < 13.000/mmc Nu
1 Intermediar - 1 ≥ 5% ≥ 13.000/mmc DA
2 Intermediar - 2 NA NA NA
3 Inalt NA NA NA
Grupul de risc genetic Scor
Scazut 0
Intermediar – 1 1
Intermediar - 2 2
Inalt ≥3

TRATAMENTUL LMMC
Indicaţiile terapeutice în LMMC sunt reprezentate de febră, scădere ponderală, citopenii, splenomegalie
simptomatică, progresia bolii cu cresterea procentului de blaşti, hipertrofie gingivală, infiltrare leucemică
cutanată, semne de CIVD.

 Hidroxiurea rămâne terapia principală pentru pacienții cu caracteristici mieloproliferative.

 Nu există ghiduri specifice pentru terapia de susținere precum utilizarea analogilor de
eritropoietină pentru tratamentul anemiei, antibioterapia profilactică pentru neutropenia izolată
sau terapia chelatoare de fier pentru pacienții cu o încărcare transfuzională mare. Aceste măsuri de
îngrijire sunt, în general, similare cu cele utilizate la pacienții cu SMD.
 Agenţii hipometilanţi rămân singurele medicamente aprobate pentru gestionarea LMMC și sunt
asociate cu rată globală a răspunsurilor de 40% -50% și rate ale răspunsuloi complet de < 20%.
Factorii predictivi ai răspunsului la agenţii hipometilanţ rămân neprecizaţi, cu câteva sugestii
precum genotipul ASXL1WT / TET2MT ar putea fi predictiv.
 Allotransplantul de celule stem hematopoietice este singura opţiune curativă dar procedura se
aplică numai unei minorități afectate şi asociază o rată crescută de morbiditate și mortalitate.
 Definirea criteriilor de răspuns specifice LMMC este un pas major și date răspunsurile slabe la
terapiile disponibile în prezent, înscrierea în studiile clinice specifice CMML ar trebui încurajată
puternic.

222
Atitudine terapeutică:

 De luat în considerare allotransplantul de celule stem în LMMC-1 şi LMMC-2.

 Pacienţii cu LMMC-2 (10-19% blaşti şi promonocite în măduva osoasă) şi leucocitoză sub
13.000/mmc  Azacitidina.
 Pacienţii cu LMMC-2 (10-19% blaşti şi promonocite în măduva osoasă) şi leucocitoză peste
13.000/mmc dar fără creşteri majore : Azacitidina, Hydroxiuree sau chimioterapie LAM-like.
 Pacienţii cu LMMC-1 (5-9% blaşti şi promonocite în măduva osoasă) si leucocitoza sub
13.000/mmc si factori citogenetici cu risc crescut : Azacitidina daca este candidat pentru
allotransplant. Altfel poate astepta, eventual EPO.
 Pacientii cu LMMC-0 (< 5 % blasti) sau LMMC-1 (5-9 % blasti si promonocite in maduva
osoasa) si leucocite peste 13.000/mmc: Hydroxyurea daca este simptomatic, si EPO daca este
anemic.

Bibliografie:
1. Myelodysplastic syndromes: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up P. Fenaux D.
Haase G. F. Sanz V. Santini C. Buske .Annals of Oncology, Volume 25, Issue suppl_3, 1 September 2014, Pages iii57–iii6
2. Diagnosis and treatment of primary myelodysplastic syndromes in adults: recommendations from the European
LeukemiaNet. Luca Malcovati, Eva Hellström-Lindberg David Bowen, Lionel Adès et al.
3. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Daniel
A. Arber, Attilio Orazi, Robert Hasserjian, J¨urgen Thiele, Michael J. Borowitz, Michelle M. Le Beau, Clara D. Bloomfield,
Mario Cazzola, and James W. Vardiman. Blood. 2016; 127(20):2391-2405
4. Myelodysplastic Syndromes, Version 2.2017 . Clinical Practice Guidelines in Oncology
Peter L. Greenberg, MD; Richard M. Stone, MD; Aref Al-Kali, MD; Stefan K. Barta, MD, MS, MRCP; Rafael Bejar, MD,
PhD; John M. Bennett, MD; Hetty Carraway, MD, MBA; Carlos M. De Castro, MD; H. Joachim Deeg, MD; Amy E. DeZern,
MD, MHS; Amir T. Fathi, MD; Olga Frankfurt, MD; Karin Gaensler, MD; Guillermo Garcia-Manero, MD; Elizabeth A.
Griffiths, MD; David Head, MD; Ruth Horsfall, PhD; Robert A. Johnson, MD; Mark Juckett, MD; Virginia M. Klimek, MD;
Rami Komrokji, MD; Lisa A. Kujawski, MD; Lori J. Maness, MD; Journal of the National Comprehensive Cancer Network |
Volume 15Num be r 1 |Jan uary 20017
5. What is New in the 2016 Revision to WHO Classification of Myelodysplastic Syndromes?. Nahla A M H Canc Therapy
& Oncol Int J. 2017; 4(4): 555645.
6. Myelodysplastic syndromes current treatment algorithm 2018. David P. Steensma. Blood Cancer Journal (2018) 8:47
7. Myelodysplastic syndromes: 2018 update on diagnosis, risk‐stratification and management, Guillermo Montalban‐Bravo,
Guillermo Garcia‐Manero. Am J Hematol. 2018 Jan;93(1):129-147
8. Guidelines for the diagnosis and treatment of Myelodysplastic Syndrome and Chronic Myelomonocytic Leukemia. Nordic
MDS Group. MDS and CMML Guidelines. 8th update, May 2017 Chronic Myelomonocytic leukemia: 2020 update on
diagnosis, risk stratification and management Chronic Myelomonocytic leukemia: 2020 update on diagnosis
9. Chronic Myelomonocytic leukemia : 2020 update on diagnosis, risk stratification and management. Mrinal M Patnaik,
Ayalev Tefferi. Am J Hematol. 2020; 95:97-115

ANEXA NR. 18

223
 TROMBOCITEMIA ESENȚIALĂ

Introducere
Dintre sindroamele mieloproliferative cronice, redenumite neoplasme mieloproliferative
(Myeloproliferative neoplasms, MPN) după noile clasificări OMS, trombocitemia esențială (TE) se
caracterizează printr-o proliferare aproape exclusivă a liniei megacariocitare, având drept consecință
hiperplachetoza. Considerată drept cea mai puțin agresivă dintre neoplasmele mieloproliferative, TE este
asociată, totuși, cu riscuri, dintre care cel mai important și generator de morbiditate este riscul trombotic.
În cazurile cu hiperplachetoză extremă, de obicei la valori ce depășesc 1.000.000 sau chiar
1.500.000/mmc, poate apărea însă, paradoxal, un risc hemoragic, printr-o boală vonWillebrand
dobândită, care apare la aceste valori. De asemenea, există un risc relativ mic de mielodisplazie, evoluție
spre mielofibroză sau acutizare.

Epidemiologie
Incidența variază între 2 și 5 per 100.000 persoane-an, cu o mediană a vârstei la diagnostic de 60 de ani la
bărbați, ușor mai redusă la femei.

Etiologie
Este necunoscută, nefiind relatate asocieri cu substanțe toxice sau medicamente.

Prezentarea clinică:
- Descoperirea TE este frecvent întâmplătoare, în cursul unor investigații de rutină sau efectuate
pentru alte patologii.
- Mai rar, TE este descoperită cu ocazia unor fenomene tromboembolice legate de boală. Se
estimează, în funcție de studii, autori, și de populația țintă, o rată a prezentării prin tromboze de
maxim 25%, dintre care circa două treimi sunt tromboze arteriale.
- De asemenea, rar, TE poate fi descoperită în context de hemoragii
- Incidența crescută a complicațiilor legate de sarcină. Deoarece TE apare mai frecvent la femei
(circa 20% diagnosticate <40 ani) posibilitatea sarcinii este mai frecventă la pacientele cu TE
decât în alte MPN. Cel mai important pare riscul crescut de avort spontan în trimestrul I, cu risc
redus de complicații materne de tip tromboembolic sau hemoragic
- Problemele/simptomele vasculare se pot manifesta prin cefalee, eritromelalgie.De asemenea, o
hipervâscozitate se poate traduce prin fenomene neurologice, în special amețeli sau vertij.
- Sindromul tumoral solid este rar, splenomegalia fiind mai degrabă o excepție în TE.
- Complicatii hemoragice apar la valori ale plachetelor de peste 1 milion/mmc, frecvent la peste 1,5
milioane.
- Așa-numitele „simptome generale”, cum ar fi scăderea în greutate, transpirațiile, astenia sunt rare.

Examinări paraclinice de rutină:

- hemograma este un element de bază pentru decelarea unei TE, prin prezența trombocitemiei.
Valori ale trombocitelor de peste 450.000/ml sunt considerate ca anormale,
- excluderea unei cauze evidente de hiperplachetoză: inflamație, traume, deficit marțial, etc.
- Prezența unei hiperleucocitoze este rară, și la rândul ei, poate orienta către un sindrom inflamator.
- Tabloul sanguin se remarca prin lipsa anomaliilor morfologice plachetare.

224
Alte examinări:
- cea mai importantă exminare complementară o reprezintă investigarea prin biologie moleculară a
mutației JAK2, urmată de CALR și, apoi de MPL (succesiune dată de frecvența pozitivității
acestor mutații).
- efectuarea unei biopsii osteomedulare face parte din bilanț, acesta fiind un criteriu de diagnostic
OMS.
- un bilanț biochimic general este obligatoriu, și oferă informații despre eventuale patologii asociate
și despre toleranța viitoare a pacientului la tratament.
- examinările imagistice de rutină nu sunt considerate necesare, neaducând elemente relevante în
context.

Diagnosticul pozitiv al trombocitemiei esențiale:

- Se urmăresc criteriile Organizației Mondiale a Sănătății 2016/2017, prezentate în tabelul 1.

Tratamentul trombocitemiei esențiale:

Opțiuni terapeutice:
- tratamentul antiagregant plachetar este considerat ca fiind esențial în TE, și reprezintă, practic, o
regulă. Excepție fac pacienții cu reacții adverse la antiagregante plachetare (sângerări etc.) sau, în
rare cazuri, pacienți tineri considerați cu risc trombotic scăzut și unde riscurile antiagregării ar
putea depăși beneficiile. La aceștia, fără a fi însă o regulă, abstenția terapeutică și observația
activă sunt preferate de către unii medici. De asemenea, tratamentul antiagregant plachetar este
contraindicat la valori ale trombociților care depășesc 1.500.000/mmc, datorită creșterii riscului
hemoragic, printr-un mecanism atribuit unei boli vonWillebrand dobândite. Eficiența antiagregării
în TE a fost extrapolată din studiul ECLAP, efectuat la pacienți cu PV.
- Tratamentul citoreductor, având ca scop (cvasi-) normalizarea numărului crescut de plachete, este
foarte frecvent utilizat în TE. Hidroxiureea (hidroxicarbamida, HXU) este cel mai popular agent
citoreductor, fiind preferat în special la vârstnici, care reprezintă majoritatea pacienților. Există
date inconsistente legate de potențialul leucemogenetic al HXU (fiind din punct de vedere
farmacologic un citostatic), așa încât există reticență în administrarea HXU pe termen lung la
tineri. În contextual apariției terapiei țintite au fost definite sub egida ELN criterii de rezistență și
intoleranță la HXU (Tabelul 2).
- Agentul antimegakariocitar anagrelid, care nu face parte dintre citostatice, apare ca non-inferior
HXU ca eficacitate în tratamentul TE.
- Interferonul alfa este, și în această mieloproliferare, una dintre opțiunile terapeutice eficace. Este
actualmente rambursat in țara noastră. Forma pegylată este o alternativă mai facil de administrat și
mai bine tolerată (nerambursat la momentul redactării).
- Ruxolitinibul, inhibitor de JAK2, se află doar în faza de studii clinice în această patologie.
- Allotransplantul medular este, și în cazul acestei maladii, o opțiune foarte rezervată, deși este
singura cu potențial curativ. Mortalitatea înaltă legată de tratament, vârsta înaintată a pacienților,
starea lor potențial precară și rezultatele istorice care nu sunt încurajatoare fac din această opțiune
una mai degrabă excepțională.

225
 Indicatori prognostici: Cei mai recenți indicatori prognostici sunt international prognostic score for
essential thrombocythemia (IPSET) pentru supraviețure și scorul pe care se bazează recomandările
National Comprehensive Cancer Network (NCCN) și European Leukemia NET (ELN), revised
international prognostic score for thrombosis in essential thrombocythemia (revised IPSET-
Thrombosis, Tabelul 3 ).
Conduita terapeutică recomandată în trombocitemia esențială:
Recomandarile curente se bazeaza pe ghidurile ELN si NCCN, utilizând stratificarea de risc revised
IPSET-Thrombosis.
- Risc scăzut și foarte scăzut: Managementul riscului cardiovascular. Tratamentul antiagregant
(aspirina 80-100 mg/zi) este indicat în special celor cu simptome vasculare. Tratamentul
citoreductor ar trebui să fie rezervat celor cu număr foarte mare de plachete și risc hemoragic.
Monitorizare recomandată la 3-6 luni.
- Risc intermediar: Managementul riscului cardiovascular, antiagregare plachetară (ca mai sus).
Monitorizare recomandată la 3-6 luni.
- Risc ridicat: Managementul riscului cardiovascular. Tratamentul antiagregant (ca mai sus). Există
un curent care susține utilizarea de doze mai mari de aspirina la unele subtipuri de pacienți.
Tratament citorductor. Medicamentul recomandat cu consens de catre experți este HXU.
Interferonul si anagrelidul sunt alternative pentru cei intoleranți la HXU sau daca se doreste
evitarea utilizării unui agent chimioterapeutic. In țara noastră anagrelidul este rambursat de la
prima linie inTE, iar interferonul alfa 2B (nu și interferonul pegylat) în liniile 1 și 2 la pacienți cu
risc ridicat.

Situații particulare:
 TE și sarcina- de luat în considerare aspirină + heparină cu greutate moleculară mică (HGMM)
până la 6 săptămâni după naştere (doză profilactică). În caz de istoric trombotic major sau
complicaţii legate de sarcină HGMM in doză terapeutică pe durata sarcinii și post partum. INF în
cazurile PLT>1,5 milioane/mmc sau hemoragii severe.
 Pacientele în tratament cu HXU înainte de sarcină ar trebui schimbate pe interferon/ peginterferon
alfa (HXU și anticoagulantele orale directe nu sunt recomandate în sarină și perioada de alăptare)
 Tratamentul în caz de intervenţii chirurgicale – se încearcă normalizarea parametrilor
hematologici; se administrează profilactic HGMM; tratamentul cu aspirină este recomandat să se
întrerupă cu 7zile înainte de intervenție și să fie reluat la 24 de ore postintervenție sau în funcție
de riscul hemoragic.
 Sângerările în TE – tratamentul cu aspirină ar trebui întrerupt până la controlul hemoragiei;
inițierea citoreducției pentru normalizarea numărului de trombocite; efectuarea testelor pentru
boala vW la la pacienții care sunt programați pentru intervenții chirurgicale cu risc mare,
trombocitoză, splenomegalie sau sângerări
 Trombozele în TE – tratament anticoagulant (LMWH, DOAC) cu durată variabilă în funcție de
caracteristicile pacientului; atenție sporită la asocierea de anticoagulante cu antiagregante
deoarece crește riscul de sângerare

Complicații:
- Complicațiile cele mai frecvente sunt cele de natură tromboembolică. În ciuda tratamentului
eficace, se consideră că circa 15% dintre pacienți vor dezvolta o asemenea complicație.
- Hemoragiile reprezintă și ele un risc, fiind aproximat că survin la circa 10 % dintre pacienți.

226
 - Evoluțiile fenotipice (transformările maladiei) sunt relativ rare, incluzând mielofibroza secundară
(până la 5% la 10 ani de la diagnostic), mielodisplazii, leucemii acute.

Tabelul
1. Criterii de diagnostic OMS pentru trombocitemia esențială, ediția 2017 (Arber Blood 2016).
Criterii majore:
1, Trombocitoză cu valori de peste 450.000/mmc.
2, Biopsia osteomedulară arată proliferare predominant pe linia megakariocitară, cu număr crescut
de megakariociți de dimensiuni crescute, cu aspect matur, hiperlobulat. Fie absența fie prezența,
dar în mică măsură, a unei proliferări granulocitare sau eritroide, sau o deviere la stânga a
acestora, și eventual o fibroză reticulinică de grad 1 coexistente.
3, Neîndeplinirea criteriilor OMS de diagnostic pentru LGC BCR-ABL1 pozitivă, PV, MMM,
SMD, sau a altor neoplasme mieloide.
4, Prezența mutației JAK2, CALR sau MPL.

Criteriu minor:
a, Prezența unui marker clonal sau absența de elemente care să susțină o trombocitoză reactivă.
Diagnosticul pozitiv cere să fie îndeplinite toate cele patru criterii majore, sau primele trei majore plus cel
minor.

Tabelul 2. Definiții ELN pentru rezistența/intoleranța la HXU la pacienții cu TE (Barosi BJH 2010)
1. Tr peste 600.000/mmc după 3 luni de HXU la o doză de cel puțin 2g/zi (2.5 g la subiecții de
peste 80 kg)
2. Tr peste 400.000 și L sub 25000/mmc la orice doză de HXU
3. Tr peste 400.000/mmc și Hb sub 10 g/dl la orice doză de HXU
4. Prezența de ulcere de MI sau alte manifestări mucocutanate inacceptabile la orice doză de HXU
5. Febră legată de administrarea de HXU

Tabelul 3. Scorul IPSET Thrombosis revăzut (Barbui BCJ 2015, Haider AJH 2016)

Risc foarte scăzut fără istoric trombotic vârsta sub 61 ani fără mutația JAK2V617F
Risc scăzut fără istoric trombotic vârsta sub 61 ani prezența mutației JAK2V617F
Risc intermediar fără istoric trombotic vârsta peste 60 ani fără mutația JAK2V617F
Risc înalt istoric de tromboză sau asocierea vârsta peste 60 ani și prezența mutației JAK

Bibliografie:

1. Williams Hematology. 9th ed: McGraw Hill; 2016.

2. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid
neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-2405.
3. Cucuianu A. Manual of Clinical Hematology. 2011 ed. Cluj-Napoca: Casa Cartii de Stiinta; 2011.
4. Cucuianu A. Protocoale de Diagnostic si Tratament in Hematologie. Cluj-Napoca: Casa Cartii de Stiinta; 2014.
5. Finazzi G, Barbui T. Risk-adapted therapy in essential thrombocythemia and polycythemia vera. Blood Rev.
2005;19(5):243-252.
6. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, et al. Efficacy and Safety of Low-Dose Aspirin in Polycythemia Vera. New England
Journal of Medicine. 2004;350(2):114-124.

227
7. Rumi E, Cazzola M. Diagnosis, risk stratification, and response evaluation in classical myeloproliferative neoplasms.
Blood. 2017;129(6):680-692.
8. Tefferi A. The history of myeloproliferative disorders: before and after Dameshek. Leukemia. 2008;22(1):3-13.
9. Tefferi A, Vardiman JW. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: the 2008 World Health
Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia. 2008;22(1):14-22.
10. Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2015 update on diagnosis, risk-stratification and
management. American Journal of Hematology. 2015;90(2):162-173.
11. NCCN Guidelines Myeloproliferative Neoplasms 1.2020. 2020; www.nccn.org, 2020.
12. Barbui T, Vannucchi AM, Buxhofer-Ausch V, et al. Practice-relevant revision of IPSET-thrombosis based on 1019
patients with WHO-defined essential thrombocythemia. Blood Cancer Journal. 2015;5(11):e369-e369.
13. Haider M, Gangat N, Lasho T, et al. Validation of the revised International Prognostic Score of Thrombosis for Essential
Thrombocythemia (IPSET-thrombosis) in 585 Mayo Clinic patients. Am J Hematol. 2016;91(4):390-394.

Bibliografie:

1. Williams Hematology. 9th ed: McGraw Hill; 2016.

2. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid
neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-2405.
3. Barbui T, Vannucchi AM, Buxhofer-Ausch V, et al. Practice-relevant revision of IPSET-thrombosis based on 1019
patients with WHO-defined essential thrombocythemia. Blood Cancer Journal. 2015;5(11):e369-e369.
4. Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM, Passamonti F, Silver RT, Hoffman R, et al. Philadelphia chromosome-negative
classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet. Leukemia.
2018 May;32(5):1057-69.
5. Barosi G, Birgegard G, Finazzi G, Griesshammer M, Harrison C, Hasselbalch H, et al. A unified definition of clinical
resistance and intolerance to hydroxycarbamide in polycythaemia vera and primary myelofibrosis: results of a European
LeukemiaNet (ELN) consensus process. Br J Haematol. 2010 Mar;148(6):961-3.
6. Cucuianu A. Protocoale de Diagnostic si Tratament in Hematologie. Cluj-Napoca: Casa Cartii de Stiinta; 2014.
7. Finazzi G, Barbui T. Risk-adapted therapy in essential thrombocythemia and polycythemia vera. Blood Rev.
2005;19(5):243-252.
8. Haider M, Gangat N, Lasho T, et al. Validation of the revised International Prognostic Score of Thrombosis for Essential
Thrombocythemia (IPSET-thrombosis) in 585 Mayo Clinic patients. Am J Hematol. 2016;91(4):390-394.
9. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, et al. Efficacy and Safety of Low-Dose Aspirin in Polycythemia Vera. New England
Journal of Medicine. 2004;350(2):114-124.
10. NCCN Guidelines Myeloproliferative Neoplasms 1.2020. 2020; www.nccn.org, 2020.
11. Rumi E, Cazzola M. Diagnosis, risk stratification, and response evaluation in classical myeloproliferative neoplasms.
Blood. 2017;129(6):680-692.
12. Tefferi A. The history of myeloproliferative disorders: before and after Dameshek. Leukemia. 2008;22(1):3-13.
13. Tefferi A, Vardiman JW. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: the 2008 World Health
Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia. 2008;22(1):14-22.
14. Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2015 update on diagnosis, risk-stratification and
management. American Journal of Hematology. 2015;90(2):162-173.
15. Zdrenghea M et al.. Neoplasmele Mieloproliferative. Casa Cărții de Știință; 2017.

228
ANEXA NR. 19

TRANSPLANT MEDULAR

Etapele transplantului de celule stem hematopoetice (din maduva sau periferie):

1. Propunerea pacientului pentru procedura de transplant.
2. Stabilirea indicatiei de transplant de celule stem.
3. Evaluarea pacientului/donatorului sanatos in vederea stabilirii posibilitatii efectuarii
transplantului de celule stem
4. Mobilizarea, prelevarea, prelucrarea si crioprezervarea celulelor stem.
5. Tratamentul de conditionare
6. Administrarea de celule stem (transplantul propriu zis) si ingrijirea pacientului pana la externare
7. Urmarirea post-transplant

1. PROPUNEREA PACIENTULUI PENTRU PROCEDURA DE TRANSPLANT

Propunerea pacientului pentru procedura de transplant de catre medicul curant in urma completarii unui
dosar care sa contina date generale despre pacient cat si despre statusul bolii.

2. STABILIREA INDICATIEI DE TRANSPLANT DE CELULE STEM

Indicatii pentru autotransplantul de celule stem hematopoietice (ASCT):

A. Limfomul Hodgkin
a. Remisiune partiala (RP);
b. Primar refractar;
c. Oricare recădere chimiosensibilă.

B. Limfoame Maligne NonHodgkiniene (LMNH)

a. LMNH Folicular
- Refractar la prima linie de chimioterapie standard, chimiosensibil la terapia de salvare
- Prima sau alta recidivă, chimiosensibilă
- A doua sau urmatoarea (mai mult de a doua) remisiune completa (≥RC2)
- Transformarea in limfom cu grad înalt de malignitate

b. LMNH cu celula mare B

- Prima remisiune completa cu factori de prognostic negativ la diagnostic (scor IPI inalt)
- Remisiune partiala
- Refractar la prima linie de chimioterapie standard, chimiosensibil la terapia de salvare
- A doua sau urmatoarea (mai mult de a doua) remisiune completa
- Orice recădere, chimiosensibilă

c. LMNH cu celule de Manta

- Prima remisiune completa (RC1) sau prima remisiune partiala
- A doua sau urmatoarea (mai mult de a doua) remisiune completa sau partial
229
 d. LMNH cu celule T
- Prima remisiune completa
- Orice recădere, chimiosensibilă – daca nu se poate efectua un allotransplant
- A doua sau urmatoarea (mai mult de a doua) remisiune completa – daca nu se poate efectua
un allotransplant

e. LMNH Burkitt
- Prima remisiune partiala
- Orice recadere, chimiosensibila

f. LMNH limfoplasmocitic (Macroglobulinemia Waldenstrom)

- Prima remisiune partiala
- Refractar la prima linie de chimioterapie standard, chimiosensibil la terapia de salvare
- Orice recadere, chimiosensibila

g. LMNH primitiv cerebrale – consolidarea primei remisiuni complete

h. LMNH plasmablastic
- Prima remisiune completa
- Recadere chimiosensibila

 LMNH refractare, fara chimiosensibilitate, nu au indicatie de transplant autolog de celule

stem hematopoietice.
 LMNH recazute dupa un transplant autolog de celule stem hematopoietice nu au indicatie de
al doilea transplant autolog.

C. Mielomul Multiplu
- Mielomul Multiplu, dupa chimioterapia de inductie
- Mielom Multiplu, recădere sensibilă
- Sindromul POEMS
- Mielom Multiplu recadere după primul transplant autolog
- Leucemia cu Plasmocite

D. Leucemia acuta promielocitara - ≥ a II-a remisiune completa BMR negativa

E. Amiloidoza

F. Tumori solide
a. Tumori cu celule germinale -primar refractare, a doua sau urmatoarea recadere; linia doua
de tratament pentru pacientul cu risc inalt
b. Sarcom Ewing - in boala avansata sau metastatica chimiosensibila
c. Neuroblastom - formele cu risc crescut - consolidare in prima remisiune completa sau
remisiune partiala
d. De asemenea in situatii particulare, autotransplantul poate fi indicat si la nefroblastom.

G. Boli autoimmune (transplantul se va efectua in stransa colaborare cu specialistii in boli

autoimmune, in echipa interdisciplinara; criteriile sunt diferite si specifice pentru fiecare boala in
parte; experienta este restransa si este recomandat ca transplantul in aceste boli sa fie facut intr-un
centru cu experienta)
230
 -Scleroza multipla
Pentru bolile: Lupus eritematos sistemic, Boala Crohn, Artrita reumatoida, Vasculita,
Sclerodermie, Polimiozita-dermatomiozita, Polineuropatia cronica demielinizanta, Neuromielita
optica indicatia de autotransplant este la optiunea clinicianului si se va discuta pe fiecare caz in
parte.
Indicatii pentru allotransplantul de celule stem hematopoietice (HSCT) :

 Cazurile cu Index de Comorbiditati (HCT-CI peste 4) si boala cu risc inalt/ prognostic

nefavorabil cytogenetic au un prognostic extrem de nefavorabil, astfel se va analiza fiecare
dosar separat.

A. Leucemia Acuta Mieloblastica (LAM), in urmatoarele situatii:

a. Esecul terapiei de inductie (> 1 ciclu de chimioterapie de inductie pentru a obtine
remisiunea completa- RC1), la care s-a obtinut o remisiune morfologica (< 5% blasti in
maduva osoasa MO);
b. LAM secundara (unui tratament anterior, sindrom mielodisplazic, boli mieloproliferative
cronice);
c. LAM de novo cu risc intermediar (citogenetic) in prima remisiune completa (RC) are
indicatie de sibling, indicatia de neinrudit sau transplant cu mismatch se va discuta la
fiecare caz in parte;
d. LAM de novo cu risc inalt (citogenetic sau molecular) in prima remisiune completa;
e. LAM ≥ RC2.

B. Sindrom Mielodisplazic (SMD)

a. Anemia refractara;
b. Citopenia refractara cu displazie multiliniara;
c. Anemia refractara cu exces de blasti I;
d. Anemia refractara cu exces de blasti II.

C. Leucemia Mieloida Cronica (LMC) au indicatie standard de sibling sau de neinrudit urmatoarele:
a. Prima faza cronica, dupa esecul terapiei cu inhibitori de tirozinkinaza (TKI) (>/=2), cu
mutatie rezistenta (ex T315I) sau cu intoleranta la terapia cu TKI;
b. Progresie catre faza accelerata sau blastica, dupa obtinerea remisiunii complete
morfologice (< 5% blasti in MO), cu sau fara boala minima reziduala (BMR);
c. Determinare extramedulara de boala, cu obtinerea remisiunii complete inainte de
transplant.
 Indicatia de transplant cu mismatch pentru LMC se va analiza la fiecare caz in parte;

D. Leucemia acuta Limfoblastica (LAL) la adulti:

a. LAL fara cromozom Philadelphia in RC1 cu factori de prognostic standard si BMR
pozitiva se va analiza fiecare dosar in parte;
b. LAL fara cromozom Philadelphia in RC1 cu factori de prognostic negativ are indicatie
standard de sibling sau de neinrudit, pentru transplantul cu mismatch sa va analiza fiecare
dosar in parte;
c. LAL cu cromozom Philadelphia in RC1 si BMR negativa are indicatie standard de sibling
sau de neinrudit, pentru transplantul cu mismatch se va analiza fiecare dosar in parte;
d. LAL cu cromozom Philadelphia in RC1 si BMR pozitiva;
231
 e. LAL ≥ RC 2.

E. Leucemia acuta Limfoblastica (LAL) la copii:

a. LAL in RC1:
- Absenta RC in ziua 33
- t(4;11)
- hipoploidie <44 cromozomi
- PRP (raspuns nefavorabil la cortizon in Z 8) +LAL cu celula T
- Boala minima rezidiuala pozitiva
b. LAL in RC2:
- Grupa de risc S2 +boala minima reziduala pozitiva
- Grupa de risc S2 + recadere extramedulara (SNC sau testicul)
- Grupele de risc S3 si S4
c. LAL in >RC2.

F. Limfoame Maligne
a. Limfoame maligne (Hodgkin sau non-Hodgkin) cu recadere chimiosensibila (raspuns
complet sau partial) dupa transplant autolog de celule stem hematopoietice, fara
determinare masiva de boala (>10 cm diametru);
b. Limfoame primitiv refractare, cu raspuns cel putin partial la chimioterapie/ imunoterapie;
c. ATLL forma limfomatoasa – prima sau orice remisiune completa.

G. Leucemia Limfatica Cronica (LLC) are indicatie standard de sibling sau de neinrudit urmatoarele:
a. LLC persistenta sau recazuta dupa chimioterapie care contine Fludarabina si /sau Ibrutinib;
boala trebuie sa fie chimiosensibila, fara determinare masiva de boala (>10 cm diametru)
si cu < 30% limfocite de boala in maduva osoasa;
b. Sindromul Richter.

 Indicatia de transplant cu mismatch pentru LLC se va analiza la fiecare caz in parte;

H. Anemia Aplastica
a. Anemia Aplastica Severa sub 40 de ani – de prima intentie
b. Anemia Aplastica cu numar absolut de neutrofile <1000/mmc si dependenta
transfuzionala, dupa esecul imunosupresiei

I. Mielofibroza idiopatica ( Metaplazia Mieloida cu Mielofibroza)

a. Grupul de prognostic DIPSS intermediar-2 sau mai mare
b. Grupul de prognostic DIPSS intermediar-1 cu mutatii de risc inalt (ex: ASXL1)
c. MMM care a progresat catre leucemie acuta; dupa obtinerea remisiunii complete
morfologice a leucemiei acute (<5% blasti in MO)

J. Leucemia MieloMonocitara Cronica (CMML)

a. CMML1 sau CMML2 (cu >20% blasti in MO)
b. CMML care a progresat spre o leucemie acuta; dupa obtinerea remisiunii complete
morfologice a leucemiei acute (<5% blasti in MO)

K. Leucemia mielo-monocitara cronica juvenila (JMML)

L. Mielomul Multiplu
232
 a. Mielomul Multiplu cu factor de prognostic nefavorabili : del13, del 17p, t(1;14) sau
t(14;16) sau hipodiploidie, cu boala avansata (stadiu ISS >/=2) dupa recadere post
transplant autolog de celule stem hematopoietice
b. Leucemia cu Plasmocite

M. Sindroame de insuficienta medulara congenitala

a. Anemia Fanconi – dependenta de transfuzii
b. Anemia Blackfan Diamond - dependenta de transfuzii
c. Diskeratoza congenitala - dependenta de transfuzii
d. Neutropenia severa congenitala – infectii severe, recurente
e. Trombocitopenii congenital – severe

N. Hemoglobinopatii
- Beta Talasemia majora

O. Imundeficiente primare
a. Imunodeficienta combinata severa SCID
b. Boala cronica granulomatoasa
- Infectii severe, frecvente
c. Hemolimfohistiocitoza HLH
- Familiala, in prima remisiune completa
- Secundara, in a 2a remisiune completa

P. Alte indicatii:
a. Boala recazuta la >6 luni de la primul allotransplant si la care s-a obtinut remisiune completa;
la pacienti sub 60 ani; in absenta Bolii de grefa contra gazda (BGcG) semnificative clinic;
b. Esecul de grefare dupa transplant;
c. Proasta functionare a grefei; in absenta BGcG semnificative clinic.

Contraindicatii ale transplantului de celule stem hematopoietice:

A. Infectii active necontrolabile in momentul inceperii tratamentului de conditionare:

a. Sindromul imunodeficientei dobandite (SIDA) sau alte forme de infectii grave active care pun
viata in pericol, la pacientul HIV pozitiv active;
b. Infectiile sistemice necontrolate, inclusiv sepsisul;
c. Hepatitele virale B, C cu viremie detectabila.

B. Conditii medicale grave care nu pot fi corectate si care limiteaza statusul de performanta al
pacientului (Indice Karnofsky <70%).

C. Insuficienta severa de organ – sau in stadiu final, incluzand, dar nu se limiteaza la:
a. Diabet zaharat sever, cu leziuni la nivelul organelor;
b. Fractie de ejectie a ventriculului stang (FEVS) ≤ 45%, sau semne de Insuficienta cardiaca
congestiva, sau aritmii necontrolate.
c. Debitul expirator maxim in prima secunda (VEMS sau FEV1) ≤ 60%
d. Clearance-ul creatininei (CrCl) ≤ 50%
e. Transaminaze (alaninaminotransferaza sau glutamate piruvat transaminaza– ALT sau GPT;
asparataminotransferaza sau transaminaza gluatmat oxalacetica – AST sau GOT) > 3 x limita
233
 superioara a normalului (LSN); Bilirubina totala (BT) > 2 x LSN (exceptie antecedentele de
Sindrom Gilbert)

D. Leziuni ireversibile, grave ale creierului;

E. Fumatul activ;
F. Alta boala maligna activa, cu tratament specific in ultimii 2 ani;
G. Aspecte sociale si psihiatrice: este de asteptat ca un pacient sa respecte planul de tratament,
programarile la controale medicale, complianta la manevrele si procedurile medicale.
Fiecare caz trebuie evaluat psihologic si/ sau psihiatric pentru indrumare in oricare dintre urmatoarele
situatii:
- capacitatea de a da consimtamantul in cunostinta de cauza;
- instabilitatea emotionala, depresia semnificativa sau alte afectiuni psihiatrice care nu pot fi
controlate, care ar avea impact asupra capacitatii de a se conforma unui process complex
de evaluare, procedurii de transplant si planului de ingrijire posttransplant;
- capacitatea cognitiva limitata (pierderea de memorie, dementa, etc.) care ar putea afecta
capacitatea de a se conforma unui proces complex de evaluare, procedurii de transplant si
planului de ingrijire posttransplant;
- lipsa suportului psihosocial; este necesar ca fiecare pacient sa identifice o persoana care sa
reprezinte un ingrijitor in momentul externarii;
- istoria neaderentei la tratament care nu a fost remediata cu succes

H. Contraindicatii universal:
a. Boala limfoproliferativa post-transplant (PTLD), cu exceptia cazului in care este
demostrata lipsa unei boli active (PET negativ);
b. Speranta de viata mica data de alte afectiuni decat malignitatea pentru care are indicatie de
transplant;
c. Varsta peste 75 ani;
d. Graviditatea sau test pozitiv pentru beta HCG in cazul pacientelor premenopauza.

3. EVALUAREA PACIENTULUI / DONATORULUI SANATOS IN VEDEREA STABILIRII

EFECTUARII TRANSPLANTULUI DE CELULE STEM

Alegerea Donatorului:
A. HLA sibling (frate/sora) (transplant de la donator inrudit HLA compatibil 10/10)/ HLA
singeneic (frate/sora univitelini) reprezinta prima alegere;
B. HLA neinrudit (transplant de la donator neinrudit HLA compatibil 10/10);
C. HLA neinrudit cu mismatch (transplant de la donator neinrudit HLA compatibil 9/10);
D. Haploidentic (transplant de la donator inrudit cu mismatch, compatibilitate minim 5/10 si mai
mica de 9/10) – daca nu exista un HLA sibling si transplantul are indicatie de urgenta (ex:
intr-o luna). Pentru Limfoamele maligne, transplantul haploidentic poate fi o optiune
prioritara, datorita rezultatelor similare sau chiar mai bune (cu rata mai mica de aparitie a
BGcG) comparativ cu HLA neinrudit.

4. MOBILIZAREA, PRELEVAREA, PRELUCRAREA SI CRIOPREZERVAREA

CELULELOR STEM.
234
Mobilizarea reprezinta procedura prin care celulele stem sunt mobilizate din măduva osoasă în sângele
periferic prin administrarea de factori de creştere hematopoietici singuri sau în combinaţie cu
chimioterapie. Regimul de mobilizare este diferit in funcţie de boala de bază, utilizându-se diferite
protocoale de chimioterapie asociate cu G-CSF. Regimul standard de mobilizare a celulelor stem la
donatorii alogeneici constă în administrarea subcutanată a factorilor de creştere granulocitari în doză de
10-15 µg/kgC/zi, cu determinarea numărului de celule stem CD34+ în sângele periferic începȋnd cu ziua
4 de administrare.
Prelevarea se face conform ordinului M.S. nr 855/2017 pentru aprobarea protocoalelor
terapeutice privind prelevarea de organe, tesuturi si celule de origine umana de la donatorii vii si/sau
decedati.

Procedura de prelevare de celule stem hematopoietice se referă la două surse de celule stem:
a. celule stem hematopoietice recoltate prin afereză din sângele periferic;
b. celulele stem hematopoietice recoltate din măduva osoasă, mai exact din crestele iliace
posterioare, sub anestezie generală.

Prelevarea de celule stem hematopoietice se poate face numai de la donator viu înrudit sau neînrudit cu
pacientul, în cazul procedurii de allotransplant, sau de la pacient în cazul procedurii de autotransplant.
Procedura de prelevare de celule stem hematopoietice periferice (afereza de celule stem hematopoietice)
este procedura prin care, cu ajutorul separatoarelor celulare în flux continuu se recoltează celulele stem
hematopoietice din sângele periferic.
Procedura de prelevare de celule stem hematopoietice din măduva osoasă este procedura prin care, prin
aspirații multiple la nivelul crestelor iliace posterioare, într-o sală de operație, donatorul fiind sub
anestezie generală, se obține un grefon medular necesar procedurii de transplant de celule stem
hematopoietice.

Prelucrarea si crioprezervarea se efectueaza in Bancile de Celule Stem acreditate de Ministerul

Sanatatii.

5. TRATAMENTUL DE CONDITIONARE

Condiționarea este o componentă esentială în procedura de TCSH, reprezentând tratamentul efectuat cu

2-10 zile înainte de transplant şi care constă în administrarea de citostatice asociate sau nu cu iradiere
corporeală totală.
Rolul condiționarii este :
- în cazul transplantului autolog, de a distruge celulele tumorale şi astfel a eradica boala malignă;
- în cazul transplantului allogeneic, pe langa rolul de a distruge celulele tumorale (în funcție de
intensitatea regimului de condiționare), se mai adaugă următoarele:
 asigură imunosupresia gazdei necesară prevenirii rejetului de grefă;
 permite reconstituirea imună;
 controlează boala de grefă contra gazdă

Recomandarile privind criteriile de selectie pentru alegerea regimului de conditionare in vederea

transplantului allogeneic de celule stem hematopoietice, trebuie sa tina cont de:

 toxicitatea regimului de conditionare

 tipul de boala ( ex mielom multiplu – Melphalan etc)
 statusul bolii la transplant (ex. o afectare SNC de boala in antecedente, implica alegerea unui
regim de conditionare care sa includa fie iradiere corporeala totala, fie un citostatic care trece
bariera hematoencefalica)

235
  varsta (se reduce intensitatea conditionarii, odata cu varsta pacientului)
 statusul de performanta si indicele de comorbiditati (la HCT CI < 4, se poate efectua conditionare
mieloablativa)
 prezenta in antecedente a unui transplant autolog (a doua conditionare va fi cu intensitate redusa)
 experienta centrului de transplant

!!! Alegerea unui anumit regim de conditionare se face tinand cont si de alte aspecte medicale ale
fiecarui caz in parte, nu numai de criteriile generale enumerate mai sus.
6. TRATAMENTUL IMUNOSUPRESOR POST-TRANSPLANT

Allo-transplantul de celule stem hematopoietice necesita tratament imunosupresor o perioada variabila de

timp (3-6 luni – pana la ani.) Acest tratament este obligatoriu pentru a se preveni reactiile imunologice
bidirectionale intre o populatie celulara imunocompetenta transplantata (grefonul celular propriu-zis care
poate ataca gazda prin boala de grefa contra gazda) și organismul primitorului (care la randu-i este un
organism imunocompetent capabil sa rejeteze celulele transplantate).

Protocoalele de profilaxie cele mai folosite pentru a preveni reacțiile imunologice sunt:

a. combinația Ciclosporina A +Metotrexat. Ciclosporina A este un inhibitor de calcineurina care scade

producția de IL-2 și astfel scade proliferarea și activarea limfocitelor T răspunzătoare de reacția
imunologică bidirectională sus- amintită. Metotrexatul este un inhibitor enzimatic care nu permite
proliferarea limfocitelor.
b. combinația Tacrolimus +Metotrexat. Tacrolimusul este tot un inhibitor de calcineurina, dar toxicitatea
renală este redusa.
c. combinația Tacrolimus + Micofenolat mofetil (MMF). Micofenolatul inhibă proliferarea atât a
limfocitelor T cât și ale limfocitelor B. Toxicitatea principală este gastro-intestinală.
d. combinația Tacrolimus + Sirolimus. Sirolimusul este o macrolida care inhiba mTOR si prin aceasta
inhibă proliferarea limfocitelor T si B. Cele mai frecvente efecte adverse ale sirolimusului sunt:
cefalee, hipertensiune, edeme, hipercolesterolemie si hipertrigliceridemie.
e. Combinatia intre ciclofosfamida, tacrolimus is MMF. Ciclofosfamida post-transplant (PTCy) în care în
ziua 3 și 4 după transplant se face chimioterapie cu cyclofosfamidă, iar din a cincea zi se introduce
combinația de la punctul 3. Acest tip de imunosupresie este folosită cu predilectie în transplanturile
haploidentice (compatibilitate 50%), dar se poate folosi si in cazul transplanturilor cu alti donatori
f. Antitimoglobulina de iepure (ATG) se administreaza in regimul de conditionare in doza de 10-40
mg/kgc, impartite in 3-4 zile. Toxicitatea principala este boala serului.
Protocoale folosite pentru tratamentul bolii de grefă contra gazdă nu sunt la fel de standardizate ca si
metodele de profilaxie. Decizia alegerii unui imunosupresor sau unei combinatii de imunosupresoare se
face in functie de mai multi factori: imunosupresia initiala din schema de profilaxie, momentul aparitiei
reactie imunologice, statusul clinic, toleranta pacientului pentru diferite clase de imunosupresoare, boala
de baza, felul de manifestare si gravitatea reactiei imunologice. Standardul de prima linie al tratamentului
bolii de grefă contra gazdă este Metilprednisolonul 1-5 mg/kgc.

Pentru linia a doua se pot alege dintre urmatoarele:

a. anti-thymoglobulina (ATG)
b. inhibitori de calcineurina sau inhibitori mTOR.
c. diverși anticorpi monoclonali : antireceptor- IL2, anti-TNFalfa, anti CD52, anti CD20.
236
 d. corticoizi cu eliberare locala: Budenofalk, Fluticasone
e. fotofereza extracorporeala
f. chimioterapie in doze mici: Metotrexatul.
g. alti agenti: inhibitori de tirozinkinaza, inhibitor de Janus Kinaze, Thalidomida, Lenalidomida. etc

Aceste medicamante se pot folosi singure sau in combinatie dubla, tripla, cvadrupla in functie de studiile
clinice din domeniu si de indicatiile aprobate.

7. ADMINISTRAREA DE CELULE STEM (TRANSPLANTUL PROPRIU ZIS) SI

INGRIJIREA PACIENTULUI PANA LA EXTERNARE

Administrarea de celule stem (transplantul propriu zis) si ingrijirea pacientului pana la externare
reprezinta o multitudine de tratamente imunosupresive, profilactice, anti-infectioase, transfuzionale, de
sustinere cat si simptomatice; precum si tratamentele eventualelor complicatii aparute la fiecare caz in
parte. Scopul este grefarea sigura si sustinuta a celulelor infuzate, precum si salvarea vietii pacientului.
In perioada imediata transplantului (pana cand pacientul grefeaza) se va efectua monitorizare clinico-
biologica, a functiilor vitale, cat si monitorizarea hemogramei, a functiei hepatice, a functiei renale,
pentru dezechilibre acido-bazice, dezechilibre ionice, infectioase si alte investigatii in functie de
complicatiile aparute. La pacientii cu allotransplant se va monitoriza periodic si nivelul de imunosupresie.

8. URMARIREA POST-TRANSPLANT

Urmarirea post-transplant reprezinta un cumul de analize si investigatii clinice si paraclinice periodice cu

scopul de a asigura un diagnostic si un tratament cat mai precoce al complicatiilor post-transplant de
CSH. Scopul final este obtinerea unei bune functionari a grefei cat si o calitate buna a vietii pacientului.

Dupa grefare urmarirea post-transplant se face diferit pentru pacientii cu autotransplant versus pacientii
cu allotransplant:
a. Autotransplant de CSH
Pacientul post-autotransplant va fi monitorizat in perioada imediata externarii - pana la recuperarea
hematologica cu: controale clinico-biologice (examen clinic pe aparate si organe, hemoleucograma,
monitorizare pentru toxicitati de organ, infectii oportuniste, etc). Periodicitatea controalelor se va face
in functie de starea de sanatate a pacientului.
Evaluarea statusului bolii se va efectua la 100 de zile de la transplant prin analize specifice fiecarei
boli.
b. Allotransplant de CSH

Monitorizarea se va face prin:

 controale clinico-biologice (examen clinic pe aparate si organe, hemoleucograma, monitorizare
pentru toxicitati de organ, infectii oportuniste, nivel de imunosupresie, analize specifice pentru
reactivari virale ex: ADN-CMV, chimerismul, schimbare de grup sangvin, etc.)
 evaluarea statusului bolii
 investigatii paraclinice/imagistice in functie de complicatiile aparute.

237
Periodicitatea controalelor va fi in functie de starea de sanatate a pacientului. In primele 100 de zile
controalele se vor face la 7-10 zile, apoi la 2 saptamani, ulterior lunar; dupa 6 luni controalele se vor face
la 3 luni, apoi la 6 luni, ulterior anual, sau la nevoie.

Dupa 6 luni se recomanda screening anual sau la nevoie pentru complicatii tardive (ex: boala de grefa
contra gazda cronica, hipotiroidism, insuficienta cardiaca, hipovitaminoza D, aritmii, neoplazii secundare,
afectare pulmonara, osteoporoza, insuficienta gonadiana secundara, status imun, insuficienta hepatica,
insuficienta renala, etc.).
Dupa 6 luni se recomanda vaccinarea pacientului conform schemelor standardizate.

Protocolul va fi actualizat la solicitarea centrelor de transplant medular, de cate ori va fi nevoie.

238