Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
mielom multiplu
Confereniar universitar doctor Horia Bumbea
UMF Carol Davila Bucureti
2014
Introducere
Epidemiologie
Mielomul multiplu reprezint aproximativ 1 la sut dintre toate cazurile de cancer i
puin mai mult de 10% dintre tumorile maligne hematologice din Statele Unite ale
Americii (SUA). Incidena anual n SUA este de aproximativ 4 pn la 5 la 100.000 de
locuitori. O inciden similar a fost raportat n zona de sud a Regatului Unit i n
Etiopatogenie
Criteriul important pentru diagnosticul de mielom multiplu este prezena unei
proteine monoclonale (M) n ser sau urin. Marea majoritate dintre pacienii cu MM
au o protein-M produs i secretat de plasmocitele maligne, care poate fi
detectat prin electroforez de proteine serice i/sau de urin analizat din urina de
24 de ore, i prin imunofixarea lanurilor uoare din ser i urin.
Proteina-M prezint de obicei un singur vrf ngust, n regiunea gama, beta sau alfa-2
pe imaginea de electroforez a proteinelor sau ca o band dens, pe gelul de
agaroz (figura 1). Rar, se pot distinge dou proteine M (gamapatie biclonal).
Imunofixarea confirm prezena unei proteine-M i determin tipul acesteia (figura
2).
Procent (%)
IgG
52
IgA
21
16
IgD
Biclonal
IgM
0,5
Negativ
6,5
Mai frecvent este ntlnit tipul de lan uor Kappa, cu un raport de 2 la 1, excepia
fiind ntlnit n mielomul cu IgD, la care lanurile uoare lambda sunt mai frecvente.
n modelul tipic, electroforeza proteinelor serice identific o band monoclonal la
peste 80% dintre pacienii cu mielom. Adugarea analizei de imunofixare a
proteinelor serice crete sensibilitatea la 93%. n cazul n care se efectueaz i
electroforeza proteinelor urinare, i imunofixare din urin, sensibilitatea crete peste
97%. Pacienii care nu prezint protein M detectabil prin oricare dintre aceste
teste sunt considerai a avea "mielom non-secretor." Hipogamaglobulinemia poate fi
singura modificare identificat n peste jumtate dintre cazurile de mielom nonsecretor.
Pn la 20 % dintre cazurile de mielom sunt caracterizate doar de prezena lanurilor
uoare n ser sau urin, fr expresia lanului greu de imunoglobulin. Aceti pacieni
prezint mielom cu lanuri uoare i sunt detectai uor prin analiza electroforezei i
imunofixarea proteinelor din urin. Incidena insuficienei renale este mult mai mare
n mielomul cu lanuri uoare, fiind ntlnit la aproximativ o treime dintre aceti
pacieni la diagnostic.
proteinelor. Cele mai frecvente artefacte sunt: o valoare sczut pentru HDL
colesterol, o valoare mare pentru bilirubin, precum i valori anormale de fosfat
anorganic. De asemenea, se pot ntlni creteri ale timpilor de coagulare, datorate
blocrii factorilor de coagulare de ctre proteinele monoclonale, atunci cnd acestea
sunt n cantitate mare, ceea ce induce o coagulopatie dobandit.
Proteina monoclonal poate crete viteza de sedimentare a eritrocitelor (VSH). S-a
observat c VSH este > 20 mm/h n peste 80% din cazurile de mielom, i > 100 mm/h
ntr-o treime dintre pacienii cu MM.
Nu exist nici o anomalie citogenetic unic, care este tipic sau diagnostic de MM.
Majoritatea plasmocitelor mielomatoase au anomalii genetice, care pot fi detectate
cu tehnici genetice moleculare sensibile, precum tehnica de fluorescen prin
hibridizare in situ prin (FISH). n schimb, doar 20-30% dintre pacieni au anomalii
citogenetice detectate n plasmocitele din mduva osoas la analiza de cariotipare
convenional, datorit unui numr redus de metafaze.
Tabloul clinic
Cei mai muli pacieni cu MM prezint semne sau simptome legate de infiltrarea de
plasmocite n os sau n alte organe sau de afectarea renal prin lanuri uoare n
exces. De exemplu, o analiz retrospectiv a 1.027 de pacieni diagnosticai cu MM
ntr-o singur instituie a constatat urmtoarele simptome i semne la prezentare:
Anemia - 73%
Hipercalcemie 28%
reprezint
aproape
ntotdeauna
extinderi
ale
leziunilor
dureri osoase
simptome constituionale
simptome neurologice
infectii
snge periferic;
este mare (de exemplu, peste 5 g/dl) sau atunci cnd exist simptome sugestive de
hipervscozitate.
Analiza aspiratului de mduv osoas i biopsia osoas cu
imunofenotipare,
Criteriile de diagnostic
Grupul de Lucru Internaional pentru Mielom a stabilit criteriile pentru diagnosticul
MM symptomatic, astfel nct s sublinieze importana leziunilor de organ.
Urmtoarele trei criterii trebuie s fie ndeplinite pentru diagnosticul de MM
simptomatic:
1.
Prezena de cel puin 10% plasmocite clonale n mduva osoas, sau sub 10%
dac
sunt
ndeplinite
celelalte
criterii
de
diagnostic,
dup
confirmarea
Prezena unei leziuni de organ sau esut, definit prin acronimul CRAB, care
poate include creterea nivelului plasmatic de calciu (C), insuficien renal (R),
anemie (A) i leziuni osoase (B) litice, de obicei detectate radiografic.
flux multiparametric;
timp;
2.
plasmocitom solitar
sindromul POEMS
3.
10 i 60%.
Mielomul Multiplu clasic cu paraprotein IgM este extrem de rar, fiind raportat de
exemplu n doar 0,5% din cazuri, n studiile Clinicii Mayo. Diagnosticul necesit fie
prezena leziunilor osoase litice i/sau dovada t(11;14).
Amiloidoza (AL) este o boal de depunere a lanului uor, care apare asociat cu
proliferarea plasmocitar i supraproducia de lanuri uoare monoclonale din MM.
Spre deosebire de amiloidoza secundar din MM, pacienii cu amiloidoz primar
sau boal de depunere de lan uor dezvolt depozite tisulare de amiloid, care pot
Polineuropatia
Organomegalie
Endocrinopatie
Proteina Monoclonal
rspunsul la tratament;
Sistemul de stadializare internaional (ISS) include datele privind nivelurile serice ale
beta-2 microglobulinei (B2M) i albuminei serice i stratific pacienii n trei stadii, cu
semnificaie prognostic:
ISS este utilizat numai la pacienii cu mielom simptomatic; acesta nu trebuie utilizat
la pacienii cu SMM sau gamapatie monoclonal de semnificaie nedeterminat
(MGUS) la care valoarea sa nu este cunoscut. Spre deosebire de sistemul de
stadializare Durie-Salmon, ISS nu este un indicator fiabil al ncrcrii tumorale; n
plus, att albumina seric, ct i B2M care stau la baza ISS sunt afectate de factorii
specifici pacientului, cum ar fi insuficiena renal i comorbiditi.
Stadializarea Durie-Salmon
Este un sistem de stadializare clinic care ncorporeaz o serie de factori ce se
coreleaz cu masa de celule tumorale. Folosind aceast metod, se estimeaz
densitatea celulelor tumorale n mduva osoas, mpreun cu leziunile de organ
(insuficien renal, anemie, hipercalcemie, leziuni osoase litice) i ncrcatura de
imunoglobulin monoclonal. Dei este un sistem standardizat, sistemul de
stadializare Durie-Salmon are o serie de deficiene cu privire la capacitatea sa de a
prezice prognosticul i supravieuirea. De exemplu, cuantificarea dependent de
observator a leziunilor litice este considerat cu nalt subiectivism, care scade
precizia acestui sistem:
12
Criterii
Stadiul I
<0.6 (sczut)
Rata
redus
de
producie
componentei
monoclonale
Stadiul II
0.61.2 (intermediar)
=1.2 (inalt)
rata
nalt
de
cretere
componentei
monoclonale
Subclasificare
A: creatinina seric <2 mg/dl
B: creatinina seric >/=2 mg/dl
ECOG 3 sau 4
Vrst 70 ani
index plasmocitar 1%
Biologia bolii
n mielomul multiplu, prognosticul poate fi semnificativ diferit la pacienii cu stadii i
factori legai de pacient similare. Aceste diferene sunt determinate n principal de
diferenele la nivelul biologiei celulei tumorale. Aceti factori pot influena foarte
mult agresivitatea i evoluia clinic.
Cei mai importani markeri de biologie ai bolii includ:
-
anomalii citogenetice
plasmocitele circulante.
Astfel, studiile au artat c pacienii cu t(14; 16), t(14; 20), sau del 17p13 detectate
prin FISH reprezint cca 15% dintre cazurile de MM i au o supravieuire medie de
aproximativ doi sau trei ani, n ciuda tratamentului standard. S-a constatat ns c
prezena trisomiilor la pacienii cu grad nalt citogenetic poate ameliora unele dintre
efectele de prognostic prost.
2. MM cu risc intermediar:
-
3. MM cu risc standard
Toi pacienii cu MM care nu prezint oricare dintre anomaliile genetice cu risc nalt
sau intermediar sunt considerai a avea MM cu risc standard. Acest grup include i
pacienii cu trisomii, t(11; 14), i t(6; 14). Cu terapie modern, cu molecule noi,
pacienii cu mielom cu risc standard au o supravieuire medie estimat de 8 la 10
ani.
Cele mai multe dintre datele privind studiile de prognostic la pacienii cu mielom
multiplu provin din evalurile de la momentul diagnosticului. Nu este clar ci dintre
aceti factori pot afecta rezultatele la pacienii tratai anterior.
20% dintre cazuri exprim CD20, i sunt susceptibile de a avea t(11;14), mpreun cu
morfologia limfoplasmocitar sau de plasmocite mature. Lipsa de expresie CD56 este
frecvent n leucemia cu plasmocite i se asociaz cu un prognostic mai prost.
Pacienii cu plasmocite maligne cu imunofenotip asemntor cu celulele normale,
sau plasmocitele reactive pot avea un prognostic mai bun n comparaie cu pacienii
cu imunofenotip mai tipic de mielom, de exemplu, s-a constatat c pacienii care au
exprimat CD19 sau CD28 i nu exprim CD117 au rate mai reduse de evoluie fr
progresia bolii sau supravieuire global. Utilizarea clinic a imunofenotipului
plasmocitului din mduva osoas ajut la determinarea prognosticului, ns nu este
nc introdus n practica curent.
- Creatinina seric > 2,5 mg/dL (221 pmol/litru), cu excepia cazului n care sunt
stabile pe dializ cronic.
- statusul de performan Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 3 sau 4.
- starea funcional cardiac dup New York Heart Association (NYHA) Clasa III sau
IV.
Tratamentul specific const n tratamentul de inducie (sau de prim linie) i
tratamentul recderilor sau al mielomului refractar.
Bortezomib/Dexametazon
Bortezomib/Ciclofosfamida/Dexametazona
Bortezomib/Doxorubicin/Dexametazona
Bortezomib/Lenalidomida/Dexametazona
Bortezomib/Thalidomida/Dexametazona
Dexametazona
Lenalidomida/Dexametazona
Thalidomida/Dexametazona
Bortezomib/Dexametazona
Dexametazona
Melphalan/Prednison (MP)
Melphalan/Prednison/Bortezomib (MPB)
Melphalan/Prednison/Lenalidomida (MPL)
Melphalan/Prednison/Thalidomida (MPT)
Thalidomida/Dexametazona
Vincristin/Doxorubicin/Dexametazona
Terapia post-inducie
Pacieni eligibili pentru SCT au trei opiuni:
1. Chimioterapie high-dose, urmat de SCT autolog (strategia de transplant precoce).
2. Continuarea tratamentului, de obicei, cu regim, aceeai inducie i rezervarea SCT
autolog pn la prima recdere (strategie transplant ntrziat).
3. Chimioterapie high-dose, urmat de SCT allogeneic.
Dei SCT allogeneic ofer o ans de vindecare, prezint rate ridicate de mortalitate
precoce i efecte secundare.
n general, abordarea preferat este de chimioterapie high-dose, urmat de SCT
autolog precoce sau ntrziat, n care se analizeaz preferina pacientului, vrsta
pacientului (dac vrsta se apropie de 70 de ani, este preferat transplantul precoce),
rspunsul i tolerabilitatea la regimul iniial de chimioterapie, dac centrele au
facilitile i resursele necesare pentru depozitarea pe termen lung a celulelor stem.
Pacienii care nu ating un rspuns parial foarte bun (VGPR) dup SCT autolog pot
beneficia de un al doilea SCT autolog, efectuat la scurt timp dup primul.
Totui, trebuie menionat c marea majoritate a studiilor cu consolidarea prin SCT au
fost efectuate nainte de introducerea agenilor noi foarte eficieni (de exemplu,
Thalidomida, Lenalidomida, Bortezomib, sau Carfilzomib) i tratamentul cu aceste
medicamente a determinat rate de rspuns complet care imit cele realizabile anterior
doar cu SCT. ns, i prin utilizarea acestor ageni noi, s-a observat un beneficiu de
cretere a supravieuirii prin utilizarea SCT.
Interferon
Lenalidomida
Corticosteroizi
Bortezomib/Dexametazona
Dexametazona
Lenalidomida / Dexametazona
Melphalan/Prednison (MP)
Melphalan/Prednison/Bortezomib (MPB)
Melphalan/Prednison/Lenalidomida (MPL)
Melphalan/Prednison/Thalidomida (MPT)
Thalidomida/Dexametazona
Vincristin/Doxorubicina/Dexametazona
Reducerea eliminrii n urin/24 ore a lanurilor uoare cu > 90% sau sub 200
mg; meninere cel puin 6 sptmni.
Creterea cu > 25% n urin/24 ore a lanurilor uoare sau mai mult de 200
mg/24 ore.
Hipercalcemia (valori serice > 11,5 mg/dl sau 2,9 mmol/l), fr decelarea unei
alte cause.
Bendamustine
Bortezomib
Bortezomib/Dexametazona
Bortezomib/Lenalidomida/Dexametazona
Bortezomib/Doxorubicina Liposomala
Ciclofosfamida-VAD
Bortezomib/Ciclofosfamida/Dexametazona
Ciclofosfamida/Lenalidomida/Dexametazona
Dexametazona
High-dose Ciclofosfamida
Lenalidomida/Dexametazona
Lenalidomida
Thalidomida
Thalidomida/Dexametazona
Durere osoas
3. Anemia
Aproape dou treimi dintre pacieni prezint un anumit grad de anemie la diagnostic.
Mult mai muli pacieni dezvolt anemie n timpul evoluiei bolii, datorita terapiei
administrate.
Tratarea anemiei este important n tratamentul mielomului multiplu prin:
- transfuzii de eritrocite
- ageni stimulatori ai eritropoiezei
5. Afectare renala
20-25% dintre pacieni nc de la prezentare
Pn la 50% pe parcursul bolii
2-3% dintre pacieni necesit dializ
Factor de prognostic nefavorabil
Patogenez plurifactorial:
Deshidratare, hipercalcemie (pn la 90% dintre cazuri)
Utilizarea de terapii antiinflamatorii non-steroidiene (AINS)
Amiloidoz
Rinichiul mielomatos (numit i Mielom Bence Jones sau light chain cast
neuropathy)
Depunerile de lanturi usoare
Masuri terapeutice:
- hidratare zilnic > 2L
- evitarea utilizarii AINS
- evitarea utilizarii substantelor contrast IV,
- monitorizarea functiei renale la pacientii care sunt tratati cu bifosfonati
- Mentinerea functiei renale reziduale cat mai mult posibil prin evitarea dializei si
tratarea factorilor precipitanti si inceperea dializei daca este nevoie
Cand insuficienta renala este controlata se reia tratamentul anti-myeloma
Utilizarea cu precautie a terapiilor cu Melphalan, prednisone si utilizarea altor terapii
cu risc mai mic de afectare renala: VAD, high dose dexamethasone, bortezomib
6. Complicatii trombotice pot apare in cursul tratamentelor cu imunomodulatori
Se recomanda profilaxia anticoagulanta la pacientii tratati cu Thalidomida sau
Lenalidomida si Dexametazona.