Sunteți pe pagina 1din 33

Managementul pacientului cu

mielom multiplu
Confereniar universitar doctor Horia Bumbea
UMF Carol Davila Bucureti

2014

Introducere

Mielomul multiplu (MM) este caracterizat prin proliferarea neoplazic a


plasmocitului, care produce o imunoglobulin monoclonal. Aceast clon de
plasmocite prolifereaz n mduva osoas i produce frecvent distrugerea structurii
osului, producnd leziuni osteolitice, osteopenie i/sau fracturi patologice. De
asemenea, frecvent, produce leziuni renale, care pot produce insuficien renal.
Diagnosticul de MM este suspectat deseori la un pacient care prezint una sau mai
multe dintre urmtoarele forme de prezentare clinice:

Dureri osoase cu leziuni litice pe radiografia de rutin sau fractur n os


pathologic.

Creterea concentraiei de proteine totale serice i/sau prezena unei


proteine monoclonale (M) n urin sau ser.

Semne sistemice sau simptome sugestive de malignitate, cum ar fi anemia


fr cauz cunoscut.

Hipercalcemia, care este fie simptomatic (de exemplu, somnolena) sau


descoperit ntmpltor.

Insuficien renal acut, rar asociat cu sindrom nefrotic.

Este important s se fac distincia ntre MM i alte patologii ale plasmocitelor, n


special pentru a se evalua corect prognosticul i regimul de tratament necesar la un
astfel de pacient, deoarece n unele cazuri nu este nevoie de intervenie terapeutic
imediat. De asemenea, este foarte important s se evalueze pacienii suspectai de
a avea MM n timp util, deoarece o ntrziere major n diagnosticul de MM se
asociaz cu un impact negativ asupra cursului bolii.

Epidemiologie
Mielomul multiplu reprezint aproximativ 1 la sut dintre toate cazurile de cancer i
puin mai mult de 10% dintre tumorile maligne hematologice din Statele Unite ale
Americii (SUA). Incidena anual n SUA este de aproximativ 4 pn la 5 la 100.000 de
locuitori. O inciden similar a fost raportat n zona de sud a Regatului Unit i n

Europa, n general, astfel, n Uniunea European, incidena MM este 5,72 la 100.000


de persoane, cu aproximativ 27.500 de noi pacieni diagnosticai n fiecare an, iar
aproximativ 70.000 de persoane triesc n prezent cu acest diagnostic [Cancer facts
and figures 2012. American Cancer Society; 2012, Altekruse SF, et al, eds. SEER
cancer statistics review, 1975-2008].
Incidena pare s fie stabil n timp, dei unele rapoarte au sugerat o cretere a
incidenei n timp, acest lucru fiind mai degrab corelat cu utilizarea tehnicilor
performante de diagnostic.
MM apare indiferent de ras i n toate zonele geografice, ns s-a observat c
incidena variaz n funcie de etnie; incidena la afro-americani i populaia de
culoare din Africa este de dou pn la trei ori mai mare dect la populaia
caucazian. n schimb, riscul este mai mic la asiaticii din Japonia i din Mexic. MM
este, de asemenea, ntlnit mai frecvent la brbai dect la femei (raport aproximativ
1,4: 1).
n ceea ce privete vrsta pacienilor, MM este de regul o boal a vrstnicului.
Vrsta medie la diagnostic este de 66 de ani; doar 10% i, respectiv, 2% dintre
pacieni sunt mai tineri dect 50 i, respectiv, 40 de ani.
Din punctul de vedere al agregrii familiale, se consider c riscul de a dezvolta MM
este de aproximativ 3,7 ori mai mare pentru persoanele cu un caz de MM la o rud
de gradul nti. MM a fost raportat n unele statistici n grupuri de dou sau mai
multe rude de gradul nti, gemeni identici, i la persoane care acoper trei generaii
ntr-o singur familie, cu o inciden de aproximativ 3 cazuri familiale la 1.000 de
pacieni cu mielom. n ceea ce privete tipul de mielom multiplu, s-a observat acelai
model monoclonal IgG kappa care a fost prezent n toate cazurile n mai multe
familii.

Etiopatogenie
Criteriul important pentru diagnosticul de mielom multiplu este prezena unei
proteine monoclonale (M) n ser sau urin. Marea majoritate dintre pacienii cu MM
au o protein-M produs i secretat de plasmocitele maligne, care poate fi
detectat prin electroforez de proteine serice i/sau de urin analizat din urina de
24 de ore, i prin imunofixarea lanurilor uoare din ser i urin.

Proteina-M prezint de obicei un singur vrf ngust, n regiunea gama, beta sau alfa-2
pe imaginea de electroforez a proteinelor sau ca o band dens, pe gelul de
agaroz (figura 1). Rar, se pot distinge dou proteine M (gamapatie biclonal).
Imunofixarea confirm prezena unei proteine-M i determin tipul acesteia (figura
2).

Figura 1. Imagine reprezentnd analiza de elctroforez a proteinelor serice n forma


grafic (sus) i pe gel de agaroz, la normal (stnga i gamapatie monoclonal
(dreapta).

Figura 2. Electroforeza de proteine serice (sus) i imunofixare lanuri uoare (jos)


ntr-un caz de mielom multiplu cu IgG i lan uor kappa

Plasmocitele sunt celule secretante de imunoglobuline. Plasmocitul malign se poate


prezenta sub mai multe forme, de celul care produce lanuri grele de
imunoglobuline, plus lanuri uoare, sau lanuri uoare libere, de diferite tipuri de
imunoglobulin, sau, n unele cazuri, nu produce proteina-M. Frecvena cu care sunt
ntlnite aceste tipuri secretante de plasmocite maligne n mielomul multiplu este
urmtoarea:
Tip de secreie monoclonal

Procent (%)

IgG

52

IgA

21

Kappa sau lambda (Bence Jones)

16

IgD

Biclonal

IgM

0,5

Negativ

6,5

Mai frecvent este ntlnit tipul de lan uor Kappa, cu un raport de 2 la 1, excepia
fiind ntlnit n mielomul cu IgD, la care lanurile uoare lambda sunt mai frecvente.
n modelul tipic, electroforeza proteinelor serice identific o band monoclonal la
peste 80% dintre pacienii cu mielom. Adugarea analizei de imunofixare a
proteinelor serice crete sensibilitatea la 93%. n cazul n care se efectueaz i
electroforeza proteinelor urinare, i imunofixare din urin, sensibilitatea crete peste
97%. Pacienii care nu prezint protein M detectabil prin oricare dintre aceste
teste sunt considerai a avea "mielom non-secretor." Hipogamaglobulinemia poate fi
singura modificare identificat n peste jumtate dintre cazurile de mielom nonsecretor.
Pn la 20 % dintre cazurile de mielom sunt caracterizate doar de prezena lanurilor
uoare n ser sau urin, fr expresia lanului greu de imunoglobulin. Aceti pacieni
prezint mielom cu lanuri uoare i sunt detectai uor prin analiza electroforezei i
imunofixarea proteinelor din urin. Incidena insuficienei renale este mult mai mare
n mielomul cu lanuri uoare, fiind ntlnit la aproximativ o treime dintre aceti
pacieni la diagnostic.

n ceea ce privete mielomul non-secretor, aproximativ 3% dintre pacienii cu MM


nu au protein-M n ser sau urin la imunofixare n momentul diagnosticului. n
aceste cazuri se poate folosi detecia lanurilor uoare libere (free light chains - FLC)
pentru a detecta proteine monoclonale n absena proteinei M. n aproximativ 60 la
sut din pacienii cu mielom care au imunofixarea din ser i urin normale, se pot
identifica lanurile uoare libere monoclonale, utiliznd testele FLC. Pacienii cu
plasmocite clonale vor avea modificri ale raportului lanurilor uoare libere din ser,
care rezult ntr-un raport anormal. Pacienii cu mielom care au imunofixare normal
n ser i urin i analiza lanurilor uoare libere normal sunt considerai a avea
mielom non-secretor. Dintre acetia, majoritatea (85%) au protein-M care poate fi
detectat n citoplasma plasmocitelor neoplazice prin imunochimie. Pacienii cu MM
non-secretor nu au risc de afectare renal atta timp ct lanurile uoare nu pot fi
detectate n urin, dar au risc pentru alte complicaii ale MM.
Pacienii cu mielom non-secretor trebuie monitorizai n principal pe baza testelor
imagistice i studii de mduv osoas, precum i a raportului de lan uor liber, dac
acestea au fost iniial anormale.
Mielomul oligo-secretor apare n aproximativ 5-10% dintre pacienii cu MM la
diagnostic, i este definit ca absen a bolii msurabile n ser sau urin prin urmtorii
parametri:

Protein seric M < 1 g/dl, i

Proteine urina M < 200 mg / 24 or

Monitorizarea acestor pacieni este dificil, utiliznd testele electroforetice standard


din ser i urin, deoarece este dificil s se determine dac variaiile mici sunt reale.
La majoritatea acestor pacieni, este indicat analiza lanurilor uoare libere din ser
(FLC) pentru monitorizarea bolii, cu condiia ca raportul seric al FLC s fie anormal i
nivelul FLC s fie 10 mg/dl. Ca i n cazul mielomului non-secretor, pacienii cu
boal oligo-secretorie sunt monitorizai prin studii imagistice i de mduv osoas,
mai ales n cazul n care nivelurile de referin ale FLC sunt greu de msurat, sub 10
mg/dl.
Din cauza prezenei proteinelor monoclonale n ser, putem observa modificri ale
anumitor analize de laborator, n special cele efectuate pe analizoare automate pe
baz de lichid, fie datorate precipitrii n timpul analizei, fie prin legare nespecific a

proteinelor. Cele mai frecvente artefacte sunt: o valoare sczut pentru HDL
colesterol, o valoare mare pentru bilirubin, precum i valori anormale de fosfat
anorganic. De asemenea, se pot ntlni creteri ale timpilor de coagulare, datorate
blocrii factorilor de coagulare de ctre proteinele monoclonale, atunci cnd acestea
sunt n cantitate mare, ceea ce induce o coagulopatie dobandit.
Proteina monoclonal poate crete viteza de sedimentare a eritrocitelor (VSH). S-a
observat c VSH este > 20 mm/h n peste 80% din cazurile de mielom, i > 100 mm/h
ntr-o treime dintre pacienii cu MM.

Pacienii cu MM se prezint frecvent cu insuficien renal din cauza nefropatiei


asociate mielomului. n plus, afectarea renal n MM poate fi datorat i amiloidozei
secundare mielomului sau leziunilor renale datorate depunerii lanurilor uoare.
- Mielomul cu nefropatie este caracterizat prin depunerea de material proteic
compus din precipitate de lanuri uoare monoclonale n tubii distali i colectori.
Proteinuria este format din proteine monoclonale urinare (denumit i proteinurie
Bence Jones), mai degrab dect din albumin.
- Afectarea renal n amiloidoza care se poate asocia mielomului (secundar
mielomului) se prezint cu proteine urinare compuse din albumin (sindrom
nefrotic). n aceste cazuri, proteinuria Bence Jones este minim.

n ceea ce privete hemoleucograma, modificrile la pacientul cu mielom sunt


reprezentate de formarea de rulouri eritrocitare (> 50%), leucopenie (20%) i
trombocitopenie (5%). Formarea de rulouri este fenomenul prin care eritrocitele se
dispun ca un teanc de monede n suspensii diluate de snge i este prezent la
pacienii cu niveluri crescute de proteine serice.
Plasmocitele clonale sunt rar ntlnite n frotiul periferic la pacienii cu mielom; o
celul detectabil n sngele periferic trebuie s fie prezent n numr de 100
celule/microlitru (0.1 x 109/L) i este descris n aproximativ 10 la sut din cazuri.
Leucemia cu plasmocite este o form rar, dar agresiv de MM, caracterizat prin
prezena unui numr crescut de plasmocite care circul n sngele periferic.
Plasmocitele monoclonale circulante pot fi detectate cu ajutorul citometriei n flux
prin identificarea celulelor CD38 + / CD45-, i ali markeri specifici, inclusiv

evidenierea clonalitii acestor celule.

Examinarea mduvei osoase prin aspirat de mduv osoas i biopsie osteomedular


este o component-cheie pentru diagnosticul de MM. Mduva osoas a marii
majoriti a pacienilor conine cel puin 10% plasmocite clonale, conform criteriilor
de diagnostic. n practic, datorit afectrii neuniforme a mduvei osoase, se pot
descrie mai puin de 10% plasmocite mielomatoase la aproximativ 4% dintre
pacieni.
n aceste cazuri, diagnosticul de MM necesit i alte criterii de diagnostic prin
confirmarea determinrii n esuturi moi sau os. Pentru acest diagnostic, unii pacieni
pot necesita prelevarea probei de aspirat/biopsie din mai multe localizri diferite sau
o biopsie ghidat pe o leziune focal evideniat prin RMN sau PET/CT.

Caracteristicile morfologice ale plasmocitelor mielomatoase pot diferi n funcie de


gradul lor de maturitate i, uneori, acestea pot fi extrem de dificil de difereniat de
mieloblati, de exemplu; de aceea, este necesar analiza de ctre un morfolog
experimentat n bolile hematologice. De regul, plasmocitele mielomatoase mature
sunt ovale, cu citoplasm abundent bazofil. Nucleul este rotund i amplasat
excentric cu un halou perinuclear. Nucleul conine cromatin dispus n spie de
roat, nucleoli proemineni i raport nucleo-citoplasmatic crescut.
Citoplasma celulelor mielomatoase poate conine imunoglobulin condensat,
rezultnd diferite caracteristici morfologice specifice descrise, cum ar fi:
- acumulri sub form de struguri, care dau aspectul de celule Mott (celule morula);
- organite rotunde de culoare viinie (organitele Russell);
- granule de glicogen-bogat n IgA (celulele Flame).

Imunofenotipul celulei mielomatoase este extrem de important pentru diagnostic.


Acesta se poate evidenia prin tehnic imunohistochimic, dar mai ales citometria de
flux poate detecta markerii specifici i lanurile uoare clonale kappa sau lambda n
citoplasma plasmocitelor din mduva osoas la pacienii cu mielom, deoarece
imunoglobulina de suprafa este absent. Raportul normal kappa/lambda n
mduva osoas este de 2:1. Un raport mai mare de 4:1 sau mai mic de 1:2 se

consider a corespunde definiiei de monoclonalitate. Astfel se poate distinge


gamapatia monoclonal de plasmocitoz reactiv datorat bolilor autoimune,
cancerului metastazat, bolilor hepatice cronice, sindromului imunodeficienei
dobndite (SIDA) sau infeciilor cronice, n care plasmocitele prezint raport
kappa/lambda n limite normale.
La fel ca plasmocitele normale, plasmocitele mielomatoase exprim CD79a, CD138,
CD38, ns exprim rar CD19 i nu exprim CD45, iar aproximativ 70% exprim CD56,
care este de obicei negativ n plasmocitele normale i n leucemia cu plasmocite.

Nu exist nici o anomalie citogenetic unic, care este tipic sau diagnostic de MM.
Majoritatea plasmocitelor mielomatoase au anomalii genetice, care pot fi detectate
cu tehnici genetice moleculare sensibile, precum tehnica de fluorescen prin
hibridizare in situ prin (FISH). n schimb, doar 20-30% dintre pacieni au anomalii
citogenetice detectate n plasmocitele din mduva osoas la analiza de cariotipare
convenional, datorit unui numr redus de metafaze.

Tabloul clinic
Cei mai muli pacieni cu MM prezint semne sau simptome legate de infiltrarea de
plasmocite n os sau n alte organe sau de afectarea renal prin lanuri uoare n
exces. De exemplu, o analiz retrospectiv a 1.027 de pacieni diagnosticai cu MM
ntr-o singur instituie a constatat urmtoarele simptome i semne la prezentare:

Anemia - 73%

Dureri osoase - 58%

Concentraii crescute de creatinin 48%

Oboseal/slbiciune generalizat 32%

Hipercalcemie 28%

Pierderea n greutate 24%

Simptomele i semnele prezente n 5% sau mai puin includ: parestezii,


hepatomegalie, splenomegalie, limfadenopatie i febr. Revrsat pleural i
implicarea pulmonar difuz din cauza infiltrrii celulelor plasmatice sunt rare i apar

de obicei n stadiile avansate ale bolii. Odat cu utilizarea testelor de laborator n


practica de lucru curent, pacienii sunt diagnosticai mai devreme n cursul bolii.
Plasmocitoamele extramedulare sunt observate la aproximativ 7% dintre pacienii cu
MM la momentul diagnosticului.
Anemia este de obicei anemie normocrom normocitar i poate fi legat de
dislocuirea mduvei osoase, leziuni renale i/sau pot fi datorate diluiei n cazul unei
cantiti mari de component monoclonal. Se manifest de obicei prin oboseal i
paloare.
Macrocitoza poate fi ntlnit la sub 10% dintre pacieni, iar uneori se poate depista
un nivel de vitamina B12 sczut.
Durerile osoase sunt prezente n special n zona lombar sau toracic, i mai rar la
nivelul extremitilor, este prezent la momentul diagnosticului la aproximativ 60%
din pacieni. Durerea este de obicei indus de micare i nu apare n repaus, cu
excepia schimbrilor de poziie. De asemenea, se poate observa reducerea n
nlime cu civa centimetri a pacientului din cauza colapsului vertebral.
Boala renal este manifestata prin cresterea concentraiei creatininei serice, si apare
la aproape o jumatate din pacienti, la diagnostic; insuficiena renal poate fi
manifestarea de prezentare a MM in multe cazuri. Dou cauze majore ale
insuficienei renale la pacienii cu MM sunt nefropatia prin lanturi usoare (rinichi
mielomatos) i hipercalcemia. Pacienii care nu secreta lanturi usoare nu au risc
pentru aparitia rinichiului mielomatos. Alte cauze de insuficien renal la un pacient
cu mielom includ amiloidoza concomitenta cu lanuri uoare, depunerea lanturilor
usoare i leziuni renale induse de medicatie.
Hipercalcemia apare la 28% dintre pacienii cu MM la momentul diagnosticului.
Creterea nivelului calciului seric poate aprea i din cauza legrii proteinei
monoclonale cu calciu.
Afectarea neurologic se manifest prin radiculopatie, de obicei, n zona toracic sau
lombosacral, fiind cea mai frecvent complicaie neurologic n MM. Aceasta poate
duce la compresia nervului de ctre un plasmocitom paravertebral.
Compresia mduvei spinrii de ctre un plasmocitom extramedular sau un fragment
de os din cauza fracturii de un corp vertebral apare la aproximativ 5% dintre
pacieni; aceasta ar trebui s fie suspectat la pacienii care se prezint cu dureri

severe de spate, asociate cu fatigabilitate sau parestezii ale membrelor inferioare,


sau vezicii urinare, sau disfuncii intestinale sau incontinen.
Neuropatia periferic este mai puin frecvent n MM la momentul diagnosticului
iniial i, atunci cnd este prezent, este de obicei din cauza amiloidozei. O excepie
de la aceast regul general are loc n subgrupul rar de pacieni cu sindrom POEMS
(mielom osteosclerotic), n care neuropatia apare aproape la toi pacienii.
Mecanismul neuropatiei n acest caz este incert, probabil paraneoplazic.
Afectarea sistemului nervos central (SNC) poate aprea rar prin plasmocitoame
intracraniene

reprezint

aproape

ntotdeauna

extinderi

ale

leziunilor

mielomatoase ale craniului sau plasmocitoame la nivelul clivusului sau la baza


craniului. Determinarea leptomemningeal mielomatoas este asociat cu examen
LCR anormal i este mai puin frecvent, dar apare mai frecvent, n special n stadiile
avansate ale bolii.

S-au raportat cazuri rare de encefalopatie din cauza sindromului de hipervscozitate


sau a creterii nivelului seric de NH4.
Pacienii cu MM au un risc crescut de infecii din cauza unei combinaii de disfuncii
ale sistemului imunitar prin afectarea funciei limfocitelor, suprimarea funciei
normale a plasmocitelor i hipogamaglobulinemie, i factori fizici, care duc la
hipoventilaie secundar n fracturi patologice i sindrom algic ce afecteaz coastele
i coloana vertebral. Cei mai frecveni patogeni sunt Streptococcus pneumoniae i
bacterii gram-negative.

Diagnosticul mielomului multiplu


Pacienii suspectai de mielom multiplu sunt evaluai iniial prin anamnez i examen
clinic. Istoricul trebuie s acorde o atenie deosebit urmtoarelor simptome:

dureri osoase

simptome constituionale

simptome neurologice

infectii

Examinarea fizic trebuie s includ un examen neurologic detaliat.


Analizele de laborator pentru screening sunt urmtoarele:

hemoleucograma complet i formula leucocitar cu examinarea frotiului de

snge periferic;

analize de biochimie, care includ msurtori ale calciului seric, creatinin,

albumin, lactat dehidrogenazei, beta-2 microglobulina i proteina C reactiv;

electroforeza proteinelor serice (SPEP) cu imunofixare i cuantificarea

imunoglobulinelor (imunograma) i analiza lanurilor uoare libere monoclonale


(FLC) serice;

sumar de urin de rutin i analiza de urin pe 24 de ore pentru electroforez

(UPEP) i imunofixare. Analiza FLC poate fi folosita n loc de o analiz a urinei pe 24


de ore, iar SPEP i imunofixare doar pentru screening.

vscozitatea seric () se analizeaz n cazul n care concentraia proteinei-M

este mare (de exemplu, peste 5 g/dl) sau atunci cnd exist simptome sugestive de
hipervscozitate.
Analiza aspiratului de mduv osoas i biopsia osoas cu

imunofenotipare,

citogenetic convenional i hibridizare in situ cu fluorescen (FISH).

Dei evaluarea mduvei osoase este indicat la toi pacienii cu MM la diagnostic,


aceasta poate fi amnat pentru persoanele care sunt suspectate clinic de a avea
MGUS cu o protein monoclonal n cantitate mic (mai mic de 1,5 g/dl), anomalii
minime ale lanurilor uoare serice i fr afectare de organe.
Examen imagistic pentru evaluarea determinrilor osoase, inclusiv pe oase lungi
(humerus i femural) la toi pacienii. Pentru aceast analiz se utilizeaz n mod
curent radiografia convenional. n cazul n care pacienii au un aspect normal
radiologic al oaselor, dar asociaz dureri osoase, sau au deficite neurologice care pot
fi cauzate de compresia mduvei spinrii, se recomand tehnici de imagistic
suplimentare, cum ar fi rezonan magnetic nuclear (RMN), computer-tomograf
(CT), sau tomografie cu emisie de pozitroni (PET) /CT pentru a exclude determinarea
mielomatoas osoas. RMN i PET/CT sunt utile la pacienii la care exist
incertitudini cu privire la gradul de afectare osoas.

Criteriile de diagnostic
Grupul de Lucru Internaional pentru Mielom a stabilit criteriile pentru diagnosticul
MM symptomatic, astfel nct s sublinieze importana leziunilor de organ.
Urmtoarele trei criterii trebuie s fie ndeplinite pentru diagnosticul de MM
simptomatic:

1.

Prezena unei proteine monoclonale (M) n ser i/sau urin. n MM non-

secretor (aproximativ 3% din cazurile de MM), nu se detecteaz o protein M n ser


sau urin.
2.

Prezena de cel puin 10% plasmocite clonale n mduva osoas, sau sub 10%

dac

sunt

ndeplinite

celelalte

criterii

de

diagnostic,

dup

confirmarea

histopatologic a determinrii mielomatoase n esuturi moi sau evidenierea unui


plasmocitom osos.
3.

Prezena unei leziuni de organ sau esut, definit prin acronimul CRAB, care

poate include creterea nivelului plasmatic de calciu (C), insuficien renal (R),
anemie (A) i leziuni osoase (B) litice, de obicei detectate radiografic.

n diagnosticul diferenial trebuie excluse boli de esut conjunctiv, carcinom


metastatic, limfom, leucemie. n plus, MM trebuie s fie difereniat de la gamapatia
monoclonal de semnificaie nedeterminat (MGUS) i mielomul multiplu smoldeing
(SMM).
Criteriile de diagnostic pentru MM sunt n proces permanent de mbuntire, pe
msur ce sunt identificai noi biomarkeri de boal agresiv, cu impact major asupra
prognosticului. Criteriile tradiionale de diagnostic descrise mai sus se bazeaz foarte
mult pe clinician, care trebuie s judece prezena de leziuni de organe i nu permit
diagnosticul de malignitate nainte de apariia de leziuni sau deficite de organe.
De aceea, este extrem de util s se identifice pacienii cu MM, dar fr afectare de
organ, care au risc inevitabil de progresie. De exemplu, studiile efectuate au artat
c pacienii fr leziuni de organ, care au cel puin 60% plasmocite mielomatoase n
mduv progreseaz inevitabil la MM n termen de doi ani (timpul median pn la
progresie este de apte luni). De aceea, cei mai muli experi sunt de acord acum c

astfel de pacieni trebuie considerai ca avnd MM chiar i n absena de leziuni de


organ.
Biomarkerii care anticipau un risc ridicat de progresie sunt:

raport crescut de lan uor liber monoclonal ( 100);

un nivel ridicat de plasmocite circulante > 5% din plasmocitele normale

detectate prin imunofenotipare;

rata de proliferare crescut evaluat prin evaluarea fazei S, prin citometrie n

flux multiparametric;

del 17p detectat prin examen citogenetic;

3 leziuni focale evideniate prin RMN;

cretere semnificativ a nivelului de protein monoclonal sau lan uor n

timp;

scdere inexplicabil a clearance-ului creatininei de 25 la sut, nsoit de o

cretere n protein M urinar sau n nivelurile serice de lanuri uoare libere.


Pentru ca aceti biomarkeri s fie integrai n criteriile de diagnostic este nevoie de
identificarea i validarea acestora, proces care este de durat.

Diagnosticul diferenial al mielomului multiplu


Este important s se fac distincia ntre mielomul multiplu (MM) i alte cauze care
se nsoesc de gamapatie monoclonal sau leziuni de organ:
1.

cauze benigne, care pot prezenta manifestri similare

2.

discrazii ale plasmocitelor

gamapatie monoclonal de semnificaie nedeterminat (MGUS)

mielom multiplu smoldering (SMM)

macroglobulinemia Waldenstrm (WM)

plasmocitom solitar

amiloidoza primar (AL)

sindromul POEMS

3.

metastaze osoase ale altor neoplasme.

Elementele distinctive ale acestor condiii sunt urmtoarele:

Gamapatia monoclonal de semnificaie nedeterminat (MGUS) este diagnosticat


la persoanele care ndeplinesc urmtoarele trei criterii:

Protein monoclonal seric (IgA, IgG, IgM) < 3 g / dl

Plasmocitele clonale din mduva osoas < 10%

Absena leziunilor litice, anemie, hipercalcemie i insuficien renal (leziuni

de organ), care pot fi considerate n cadrul proliferrii plasmocitare.


MGUS prezint un risc de progresie la MM de aproximativ 1% pe an. Diferenierea
MGUS de MM poate fi dificil i se bazeaz n principal pe prezena sau absena
leziunilor de organ. n comparaie cu MM simptomatic sau leucemia cu plasmocite,
majoritatea pacienilor cu MGUS sau SMM au plasmocite monoclonale circulante
puine sau deloc. Utilizarea altor factori clinici i de laborator pot face diferena ntre
aceste dou entiti.

Mielomul multiplu smoldering (SMM), numit mielomul multiplu asimptomatic, este


diagnosticat la persoanele care ndeplinesc urmtoarele criterii:

Proteine monoclonale serice 3 g/dl i/sau plasmocite clonale medulare ntre

10 i 60%.

Absena leziunilor litice, anemiei, hipercalcemiei i insuficienei renale

(leziuni de organ), asociate proliferrii clonale plasmocitare.


SMM se distinge de MM pe baza lipsei de afectare a organelor-int i de MGUS prin
nivelul proteinei-M i al plasmocitelor clonale din mduva osoas. Riscul de
progresie a SMM spre MM sau amiloidoza este de aproximativ 10% pe an n primii
cinci ani, de 3% pe an n urmtorii cinci ani i 1-2% pe an, ulterior, rezultnd ntr-o
probabilitate cumulativ de progresie a MM sau amiloidozei de 73% la 15 ani.
Aceste valori pentru progresia bolii n SMM sunt considerabil mai mari dect rata de
progresie a MGUS ctre MM de 1% pe an, necesitnd ca pacienii cu SMM s fie
urmrii mai frecvent (de exemplu, o dat la fiecare trei sau patru luni, cel puin la
nceput).
Pacienii cu SMM au mai puin de 60% plasmocite clonale n mduva osoas. Studiile
au artat ca pacienii care au 60% sau mai multe plasmocite clonale n mduv au
rareori absena leziunilor de organ i chiar dac acestea nu sunt prezente,
progreseaz aproape inevitabil ctre MM n termen de doi ani (timp median pn la

progresie de 7 luni). De aceea, astfel de pacieni sunt ncadrai ca MM chiar i n


absena leziunilor de organ detectabile. n mod similar, pacienii cu raport de FLC
clonal de peste 100, i cei cu cel puin o leziune focal pe RMN au o rat de progresie
crescut n primii doi ani, care pare a justifica nceperea unui tratament sistemic.
Factorii de risc pentru progresie includ:

nivelul seric de protein monoclonal,

nivelul de plasmocite n mduva osoas,

raportul de lan uor liber monoclonal seric,

leziuni evideniate prin RMN la nivelul coloanei vertebrale i al pelvisului:

Urmtorii trei factori de risc se pare ca au o valoare semnificativ de prognostic:

plasmocitele de mduv osoas peste 10%;

nivelul de protein monoclonal seric peste 3 g/dl;

raportul anormal FLC mai puin de 0,125 sau mai mult de 8.

Probabilitatea de progresie la cinci ani a fost de 25, 51 i 76 de procente pentru


pacienii care au avut unul, doi sau respectiv trei dintre aceti factori de risc, pe baza
unui studiu al clinicii Mayo. De aceea, se recomand testarea lanurilor uoare libere,
ca un criteriu important pentru stratificarea riscului de progresie la diagnostic la
pacienii cu SMM, care ar avea un risc de 72% de progresie ctre mielom
simptomatic n urmtorii doi ani i timp mediu semnificativ mai mic la progresie (15
fa de 55 de luni), dac prezint raportul FLC anormal peste 100.
Prezena mai multor leziuni focale sau prezena de afectare difuz a mduvei pe
RMN este asociat, de asemenea, cu un risc semnificativ crescut de progresie ctre
MM simptomatic.
Dac sunt dubii asupra distinciei ntre MGUS sau SMM de MM, se recomand
evaluarea periodic la 2-3 luni.

Macroglobulinemia Waldenstrm (WM) este o entitate distinct clinicopatologic,


care asociaz caracteristicile unui limfom limfoplasmocitar (LPL) n mduva osoas,
cu o gamapatie monoclonal IgM n sngele periferic. Pacienii pot prezenta
simptome legate de infiltrarea esuturilor hematopoietice sau efectele secreiei
monoclonale de IgM n snge.

n cele mai multe cazuri, distincia ntre WM i MM este simpl, deoarece


caracteristicile clinice sunt diferite, iar tipul de proteine M din WM este unic (IgM).
Limfomul limfoplasmocitar depistat n mduva osoas a pacienilor cu WM poate fi
difereniat de infiltrarea cu plasmocite mielomatoase din MM prin absena expresiei
CD56 pe aceste celule din LPL i prezena unei componente semnificative de
limfocite mici care exprim o imunoglobulin clonal de suprafa i coexprim
markerii de linie B, respectiv CD19 i CD20. Unii pacieni cu MM i t(11;14) pot avea
morfologie limfoplasmocitar, corelat cu expresia CD20, care poate semna cu
WM.

Mielomul Multiplu clasic cu paraprotein IgM este extrem de rar, fiind raportat de
exemplu n doar 0,5% din cazuri, n studiile Clinicii Mayo. Diagnosticul necesit fie
prezena leziunilor osoase litice i/sau dovada t(11;14).

Plasmocitomul solitar se manifest prin plasmocitoame, care sunt tumori formate


din plasmocite i sunt identice cu cele observate n MM. Dac acestea apar numai n
os, atunci definesc un plasmocitom solitar de os. n cazul n care acestea apar n
afara osului, n esuturile moi, acestea sunt denumite plasmocitom solitar
extramedular. Pentru a face diagnosticul de plasmocitom solitar, trebuie ndeplinite
urmtoarele patru criterii:
1. Analiza bioptic din leziunea solitar a osului sau esuturilor moi, care
demonstreaz prezena plasmocitelor clonale.
2. Mduv osoas normal, fr nici o dovad a prezenei plasmocitelor clonale.
3. Analiza imagistic a structurilor osoase, care cuprinde coloana vertebral i
pelvisul, este normal, cu excepia prezenei leziunii solitare primare.
4. Absena leziunilor litice, a anemiei, hipercalcemiei i a semnelor de
insuficien renal.

Amiloidoza (AL) este o boal de depunere a lanului uor, care apare asociat cu
proliferarea plasmocitar i supraproducia de lanuri uoare monoclonale din MM.
Spre deosebire de amiloidoza secundar din MM, pacienii cu amiloidoz primar
sau boal de depunere de lan uor dezvolt depozite tisulare de amiloid, care pot

produce sindromul nefrotic, insuficien cardiac, hepatomegalie, precum i alte


afectri de organ, care nu se vd n MM.
Spre deosebire de MM, n amiloidoz se identific, de obicei, mai puin de 20%
plasmocite n mduva osoas, fr leziuni osoase litice pe analizele de imagistic, i o
cantitate modest a proteinuriei Bence Jones. Diagnosticul de amiloidoz primar se
stabilete prin demonstrarea prezenei amiloidului la o biopsie de esut afectat, cum
ar fi grsime abdominal, mduv osoas, rect sau rinichi. Rar, MM poate aprea la
pacienii cu amiloidoz primar.

Sindromul POEMS sau mielomul osteosclerotic este definit prin asocierea


urmtoarelor semne i simptome:

Polineuropatia

Organomegalie

Endocrinopatie

Proteina Monoclonal

Modificri cutanate (Skin)

Este o afeciune plasmocitar monoclonal, nsoit de simptome i/sau semne de


neuropatie periferic, leziuni osteosclerotice, boala Castleman, organomegalie,
endocrinopatie (exclusiv diabet zaharat sau hipotiroidism), edem, modificri tipice
cutanate, i/sau edem papilar. Aceti pacieni au de obicei valori serice crescute ale
VEGF (factor de cretere a endoteliului vascular).
Polineuropatia este mai puin frecvent n MM clasic, iar atunci cnd este prezent,
este, de obicei, din cauza prezenei amiloidozei. Prezena anemiei, hipercalcemiei,
insuficienei renale, fracturilor n os patologic, precum i un procent ridicat de
plasmocite n mduva osoas permit diferenierea dintre MM clasic i sindromul
POEMS.
n cazuri rare, MM poate fi asociat cu prezena leziunilor osoase osteosclerotice
difuze. Astfel de pacieni au caracteristicile tipice clinice i de laborator ale MM i nu
au alte caracteristici ale sindromului POEMS.
Cancerul metastatic poate mima MM prin prezena leziunilor osoase litice. Leziunile
osoase sunt ntlnite n anumite carcinoame: de rinichi, sn, pulmonar. Persoanele

care prezint leziuni litice osoase, simptome constituionale, un component M mic i


mai puin de 10% plasmocite clonale n mduva osoas sunt mult mai susceptibile de
a avea cancer metastazat, asociat cu un MGUS, dect MM. Acest lucru poate fi
confirmat printr-o biopsie a leziunii osoase.
n mod similar, pentru pacienii cu leziuni litice fr protein-M n ser sau urin,
carcinomul metastatic trebuie exclus naintea diagnosticului de mielom non-secretor
prin efectuarea unei biopsii ntr-o leziune litic.

Prognosticul mielomului multiplu


Mielomul multiplu (MM) este o boal heterogen, n care avem o evoluie
asemntoare leucemiei limfocitare cronice i specific limfoproliferrilor cronice, n
care unii pacieni progreseaz rapid, uneori n ciuda tratamentului administrat, i ali
pacieni nu necesit terapie o perioad de timp i sunt doar monitorizai. Distincia
ntre aceste dou grupuri este important pentru ca tratamentul s poat fi iniiat la
pacienii care necesit terapie i temporizat la cei care nu au nevoie de tratament.

Stratificarea riscului n mielomul multiplu


Se recomand ca odat ce este diagnosticat un caz de MM, s se analizeze riscul,
respectiv factorii de prognostic, pentru a se decide cea mai bun conduit.
Prognosticul n mielomul multiplu depinde de mai muli factori:
-

factori legai de pacient (vrst, status de performan, comorbiditi);

stadiul bolii/ncrctur tumoral;

rspunsul la tratament;

factori biologici corespunztori anomaliilor tumorale/agresivitatea bolii.

Stadializarea pacientului cu mielom multiplu


Exist dou sisteme principale de stadializare: sistemul internaional de stadializare
(ISS) i sistemul de stadializare Durie-Salmon. Dintre acestea, ISS a devenit sistemul
de stadializare preferat datorit simplitii sale i a lipsei de subiectivitate.
Aceste sisteme de ateptare sunt folosite n principal pentru a stratifica pacienii
nrolai n studiile clinice i permite clinicienilor interpretarea mai bun i comparaia
ntre astfel de studii.

Alte studii de prognostic, cum ar fi analizele de citogenetic i studiile translocaiilor


cromozomiale prin FISH, sunt mai frecvent utilizate pentru a stabili abordarea
terapeutic.

Sistemul de stadializare internaional (ISS) include datele privind nivelurile serice ale
beta-2 microglobulinei (B2M) i albuminei serice i stratific pacienii n trei stadii, cu
semnificaie prognostic:

Stadiul I - B2M < 3,5 mg/l i albumina serica 3.5 g/dl


Stadiul II ntre stadiul I i III
Stadiul III - B2M 5.5 mg / l
Supravieuirea general medie pentru pacienii cu stadii ISS I, II, i III a fost 62, 44 i
29 luni.

ISS este utilizat numai la pacienii cu mielom simptomatic; acesta nu trebuie utilizat
la pacienii cu SMM sau gamapatie monoclonal de semnificaie nedeterminat
(MGUS) la care valoarea sa nu este cunoscut. Spre deosebire de sistemul de
stadializare Durie-Salmon, ISS nu este un indicator fiabil al ncrcrii tumorale; n
plus, att albumina seric, ct i B2M care stau la baza ISS sunt afectate de factorii
specifici pacientului, cum ar fi insuficiena renal i comorbiditi.

Stadializarea Durie-Salmon
Este un sistem de stadializare clinic care ncorporeaz o serie de factori ce se
coreleaz cu masa de celule tumorale. Folosind aceast metod, se estimeaz
densitatea celulelor tumorale n mduva osoas, mpreun cu leziunile de organ
(insuficien renal, anemie, hipercalcemie, leziuni osoase litice) i ncrcatura de
imunoglobulin monoclonal. Dei este un sistem standardizat, sistemul de
stadializare Durie-Salmon are o serie de deficiene cu privire la capacitatea sa de a
prezice prognosticul i supravieuirea. De exemplu, cuantificarea dependent de
observator a leziunilor litice este considerat cu nalt subiectivism, care scade
precizia acestui sistem:

12

Criterii

Masa celular mielomatoas, Celule 10 /m

Stadiul I

<0.6 (sczut)

toate dintre urmtoarele:

Hemoglobina >/=100 g/L

calciu seric <12 mg/dl

Structura osoas normal radiologic (scala 0) sau

plasmocitom osos solitar

Rata

redus

de

producie

componentei

monoclonale

IgG <50 g/L

IgA <30 g/L

Componenta monoclonal urinar cu lanuri


uoare la electroforez < 4 g/24 h

Stadiul II

0.61.2 (intermediar)

intre stadiul I ori III


Stadiul III

=1.2 (inalt)

una sau mai multe dintre urmtoarele:


Hemoglobina <85 g/L

calciu seric >/=12 mg/dl

leziuni osoase avansate

rata

nalt

de

cretere

componentei

monoclonale

IgG >/=70 g/L

IgA >/=50 g/L

Componenta monoclonal urinar cu lanuri


uoare la electroforez >12 g/24 h

Subclasificare
A: creatinina seric <2 mg/dl
B: creatinina seric >/=2 mg/dl

Stadializarea Durie-Salmon a mielomului multiplu

Factorii legai de pacient: vrsta, starea de performan i comorbiditi.


Comorbiditile limiteaz capacitatea pacienilor de a rezista la tratament i, n
consecin, rezultatul va fi mai slab, chiar dac mielomul are caracteristici frecvent
asociate cu un prognostic mai bun.

O analiz univariat a unui lot de 1.027 de pacieni cu mielom multiplu evaluat la


Clinica Mayo ntre 1985 i 1998 a descoperit urmtorii factori negativi:
-

ECOG 3 sau 4

Albumin seric <3 g/dl

Vrst 70 ani

Creatinina seric 2 mg/dl

Numrul de trombocite <150.000/microlitru

Beta 2-microglobulina > 4 mg/l

index plasmocitar 1%

Calciu seric 11 mg/dL

Hemoglobina <10 g/dl

Procent de plasmocite n mduva osoas 50%

Biologia bolii
n mielomul multiplu, prognosticul poate fi semnificativ diferit la pacienii cu stadii i
factori legai de pacient similare. Aceste diferene sunt determinate n principal de
diferenele la nivelul biologiei celulei tumorale. Aceti factori pot influena foarte
mult agresivitatea i evoluia clinic.
Cei mai importani markeri de biologie ai bolii includ:
-

anomalii citogenetice

imunofenotipul plasmocitelor din mduva osoas

rata de proliferare a plasmocitelor

plasmocitele circulante.

Anomaliile citogenetice din celula mielomatoas au un rol important n predicia


evoluiei i influeneaz alegerea terapiei. Aceste anomalii genetice se analizeaz
prin tehnicile de FISH, sau citogenetic convenional n cazul n care acestea nu sunt
disponibile. n prezent este utilizat o combinaie de citogenetic convenional i
FISH pentru stratificarea tumorilor n boli de risc nalt i standard.

Stratificarea riscului genetic se realizeaz pe baza urmtoarelor criterii:


1. MM cu risc nalt:

t(14; 16), t(14; 20), sau del 17p13 prin FISH;

lactat dehidrogenaza (LDH) cu nivelul seric crescut de 2 ori limita superioar


a valorilor normale;

caracteristici de leucemie cu plasmocite cu 2000 plasmocite/microlitru de


snge periferic sau 20% n formul leucocitar;

Profil genic de risc nalt (analiz care nu este de rutin).

Astfel, studiile au artat c pacienii cu t(14; 16), t(14; 20), sau del 17p13 detectate
prin FISH reprezint cca 15% dintre cazurile de MM i au o supravieuire medie de
aproximativ doi sau trei ani, n ciuda tratamentului standard. S-a constatat ns c
prezena trisomiilor la pacienii cu grad nalt citogenetic poate ameliora unele dintre
efectele de prognostic prost.

2. MM cu risc intermediar:
-

t(4;14)/hipodiploidie au fost considerate anterior risc nalt, dar cu un


tratament adecvat, respectiv utilizarea regimurilor pe baz de bortezomib i
transplant de celule stem, se obin rezultate comparabile cu MM cu risc
standard. Aceti pacieni sunt considerai acum ca avnd MM cu risc
intermediar.

3. MM cu risc standard
Toi pacienii cu MM care nu prezint oricare dintre anomaliile genetice cu risc nalt
sau intermediar sunt considerai a avea MM cu risc standard. Acest grup include i
pacienii cu trisomii, t(11; 14), i t(6; 14). Cu terapie modern, cu molecule noi,
pacienii cu mielom cu risc standard au o supravieuire medie estimat de 8 la 10
ani.

Cele mai multe dintre datele privind studiile de prognostic la pacienii cu mielom
multiplu provin din evalurile de la momentul diagnosticului. Nu este clar ci dintre
aceti factori pot afecta rezultatele la pacienii tratai anterior.

Imunofenotipul celulei mielomatoase este semnificativ corelat cu prognosticul bolii.


Plasmocitele maligne exprim, n general, CD38, CD56 i CD138. Aproximativ 15 la

20% dintre cazuri exprim CD20, i sunt susceptibile de a avea t(11;14), mpreun cu
morfologia limfoplasmocitar sau de plasmocite mature. Lipsa de expresie CD56 este
frecvent n leucemia cu plasmocite i se asociaz cu un prognostic mai prost.
Pacienii cu plasmocite maligne cu imunofenotip asemntor cu celulele normale,
sau plasmocitele reactive pot avea un prognostic mai bun n comparaie cu pacienii
cu imunofenotip mai tipic de mielom, de exemplu, s-a constatat c pacienii care au
exprimat CD19 sau CD28 i nu exprim CD117 au rate mai reduse de evoluie fr
progresia bolii sau supravieuire global. Utilizarea clinic a imunofenotipului
plasmocitului din mduva osoas ajut la determinarea prognosticului, ns nu este
nc introdus n practica curent.

Tratamentul mielomului multiplu


Mielomul indolent sau smoldering (SMM) se monitorizeaz periodic.
Mielomul simptomatic, progresiv, cu complicaii i determinri de organ primete
tratament specific i tratamentul complicaiilor. Aceti pacieni sunt evaluai iniial
pentru eligibilitatea transplatului cu celule stem (SCT).
Toi pacienii trebuie s fie evaluai pentru a se stabili eligibilitatea pentru transplant
autolog de celule hematopoietice (SCT), n funcie de stratificarea dup gradul de risc.
S-a observat c tratamentul chimioterapic, urmat de consolidarea prin transplantul cu
celule stem, prelungete supravieuirea fr evenimente (EFS), mai ales la pacienii cu
risc standard netratai anterior. De aceea, chimioterapia utilizat la pacienii care sunt
candidai pentru SCT nu trebuie s conin medicamente care pot afecta colectarea de
celule stem, n aceast categorie fiind melphalan.
Eligibilitatea pentru SCT autolog n MM variaz ntre ri i instituii. n majoritatea
rilor europene, SCT este utilizat n primul rnd la pacienii mai tineri de 65 de ani.
n Statele Unite ns nu este utilizat un termen strict de vrst. n schimb, deciziile
sunt luate de la caz la caz, pe baza "vrstei fiziologice" sau a statusului pacientului.
De exemplu, pacienii cu unul sau mai muli dintre urmtorii factori nu sunt
considerai eligibili pentru SCT autolog:
- Vrsta > 77 ani.
- Bilirubina direct > 2,0 mg/dl (34,2 pmol/litru).

- Creatinina seric > 2,5 mg/dL (221 pmol/litru), cu excepia cazului n care sunt
stabile pe dializ cronic.
- statusul de performan Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 3 sau 4.
- starea funcional cardiac dup New York Heart Association (NYHA) Clasa III sau
IV.
Tratamentul specific const n tratamentul de inducie (sau de prim linie) i
tratamentul recderilor sau al mielomului refractar.

Terapia de prim linie


Terapia iniial a pacienilor cu MM simptomatic variaz n funcie de stratificarea
riscului, eligibilitatea pentru transplantul de celule stem autolog (SCT), precum i
resursele disponibile.
Pacienii eligibili pentru SCT primesc tratament de inducie de 4-6 cicluri nainte de
prelevarea celulelor stem, urmat de SCT, consolidare i meninere.
Combinaiile terapeutice recomandate pentru linia nti la pacienii eligibili pentru
transplant sunt urmtoarele:

Bortezomib/Dexametazon

Bortezomib/Ciclofosfamida/Dexametazona

Bortezomib/Doxorubicin/Dexametazona

Bortezomib/Lenalidomida/Dexametazona

Bortezomib/Thalidomida/Dexametazona

Dexametazona

Lenalidomida/Dexametazona

Doxorubicina Liposomala/Vincristin/Dexametazona (DVD)

Thalidomida/Dexametazona

Recomandrile sunt de a alege regimuri terapeutice cu cel puin trei medicamente,


pentru a obine eficien maxim, deoarece s-a demonstrat faptul c rezultatul
consolidrii prin SCT depinde de nivelul remisiunii complete (RC).
Regimurile terapeutice de prim linie la pacienii care nu sunt candidai pentru
transplant sunt urmtoarele:

Bortezomib/Dexametazona

Dexametazona

Lenalidomida/Doze mici de Dexametazona

Doxorubicin Liposomala/Vincristin/Dexametazon (DVD)

Melphalan/Prednison (MP)

Melphalan/Prednison/Bortezomib (MPB)

Melphalan/Prednison/Lenalidomida (MPL)

Melphalan/Prednison/Thalidomida (MPT)

Thalidomida/Dexametazona

Vincristin/Doxorubicin/Dexametazona

Terapia post-inducie
Pacieni eligibili pentru SCT au trei opiuni:
1. Chimioterapie high-dose, urmat de SCT autolog (strategia de transplant precoce).
2. Continuarea tratamentului, de obicei, cu regim, aceeai inducie i rezervarea SCT
autolog pn la prima recdere (strategie transplant ntrziat).
3. Chimioterapie high-dose, urmat de SCT allogeneic.
Dei SCT allogeneic ofer o ans de vindecare, prezint rate ridicate de mortalitate
precoce i efecte secundare.
n general, abordarea preferat este de chimioterapie high-dose, urmat de SCT
autolog precoce sau ntrziat, n care se analizeaz preferina pacientului, vrsta
pacientului (dac vrsta se apropie de 70 de ani, este preferat transplantul precoce),
rspunsul i tolerabilitatea la regimul iniial de chimioterapie, dac centrele au
facilitile i resursele necesare pentru depozitarea pe termen lung a celulelor stem.
Pacienii care nu ating un rspuns parial foarte bun (VGPR) dup SCT autolog pot
beneficia de un al doilea SCT autolog, efectuat la scurt timp dup primul.
Totui, trebuie menionat c marea majoritate a studiilor cu consolidarea prin SCT au
fost efectuate nainte de introducerea agenilor noi foarte eficieni (de exemplu,
Thalidomida, Lenalidomida, Bortezomib, sau Carfilzomib) i tratamentul cu aceste
medicamente a determinat rate de rspuns complet care imit cele realizabile anterior
doar cu SCT. ns, i prin utilizarea acestor ageni noi, s-a observat un beneficiu de
cretere a supravieuirii prin utilizarea SCT.

Tratamentul de meninere dup SCT


Nu este clar dac exist un beneficiu semnificativ pe supravieuirea global prin
utilizarea terapiei de meninere dup SCT. Se propun urmtoarele regimuri:

Interferon

Lenalidomida

Corticosteroizi

Thalidomida +/- corticosteroizi

Pacienii neeligibili pentru SCT


Dac un pacient nu este un candidat pentru chimioterapie cu doze mari i SCT
autolog, singura opiune de tratament este de chimioterapie. Durata tratamentului
iniial depinde de regimul de tratament utilizat. De exemplu, dac se alege tratament
cu thalidomide sau lenalidomida plus dexametazona (Rd), tratamentul este continuat
pn la progresie n absena efectelor adverse. Cu alte regimuri, chimioterapia iniial
este continuat pn cnd pacientul ajunge o faz de platou (de obicei 12-18 luni),
care este definit ca un nivel stabil al proteinei monoclonale n ser i urin i nici o
dovad de progresie a mielomului.
Opiunile de tratament sunt urmtoarele:

Bortezomib/Dexametazona

Dexametazona

Lenalidomida / Dexametazona

Doxorubicina Liposomala/Vincristin/Dexametazona (DVD)

Melphalan/Prednison (MP)

Melphalan/Prednison/Bortezomib (MPB)

Melphalan/Prednison/Lenalidomida (MPL)

Melphalan/Prednison/Thalidomida (MPT)

Thalidomida/Dexametazona

Vincristin/Doxorubicina/Dexametazona

De asemenea, se recomand utilizarea a minimum 3 medicamente n cura iniial, i


prezena Melphalanului, care asigur un rspuns mai eficient.

Terapia de meninere la pacienii neeligibili pentru SCT


Se dezbate nc rolul terapiei de meninere la pacienii cu MM, care nu sunt candidai
pentru SCT. Din moment ce toi pacienii dezvolt n cele din urm boala reczut, sa analizat utilizarea de chimioterapice i ageni biologici n ncercarea de a elimina
celulele maligne reziduale. Pn n prezent, studiile prospective sugereaz c terapia
de meninere prelungete supravieuirea fr progresia bolii (FPS), dar nu i
supravieuirea global (OS). Astfel, c se recomand de regul monitorizarea
pacientului dup atingerea unei faze platou, cu excepia pacienilor care au primit
iniial Lenalidomid + Dexametazona (Rd); acetia din urm continu tratamentul
pn la progresie sau apare toxicitate semnificativ, care necesit ntreruperea
tratamentului.
Evaluarea rspunsului la tratament
Criteriile de rspuns i de monitorizare pentru recderea bolii sunt foarte importante
pentru decizia terapeutic, de aplicare a terapiilor de consolidare, meninere sau
tratament de salvare.
Pacienii trebuie evaluai nainte de fiecare ciclu de tratament pentru a determina
modul n care boala lor rspunde la terapie. Metoda preferat este msurarea
componentului monoclonal (M) din ser i urin. Analiza lanurilor uoare libere
(FLC) reprezint testul cel mai informativ la pacienii cu proteine incomensurabile n
ser i urin. La acei pacieni care nu au proteine M n ser sau urin i au raportul
normal al FLC este necesar o evaluare suplimentar, care include analiza
plasmocitelor din mduva osoas i a indexului plasmocitar.
Motivul pentru monitorizarea rspunsului bolii este de a modifica terapia, dac este
necesar, de a ajusta dozele n funcie de rspuns i toxicitate, precum i pentru a
identifica candidaii la transplant cu boal rezistent. La aceti pacieni, este de
preferat s se aplice mai devreme SCT.
Criteriile de rspuns sunt standardizate de grupul de lucru internaional pentru mielom
multiplu:

Remisiunea Complet (CR) cuprinde urmtoarele criterii:

Absena proteinei monoclonale iniiale n ser sau urin la imunofixare;


meninere cel puin 6 sptmni.

Mai puin de 5% plasmocite n aspiratul medular sau fragmentul de PBO.

Lipsa apariiei de noi leziuni osteolitice.

Dispariia plasmocitoamelor tisulare.

Remisiunea Parial (PR) include pacienii la care electroforeza proteinelor serice


este negativ, dar imunofixarea este pozitiv. Cuprinde urmtoarele criterii:

Reducerea cu 50% a componentului monoclonal seric; meninere cel puin 6


sptmni.

Reducerea eliminrii n urin/24 ore a lanurilor uoare cu > 90% sau sub 200
mg; meninere cel puin 6 sptmni.

Pentru pacienii cu mielom multiplu nesecretor, reducerea cu mai mult de 50%


a infiltratului plasmocitar n aspiratul medular sau PBO; meninere cel puin 6
sptmni. La aceti pacieni este necesar retestarea medular la 6 sptmni.

Reducerea cu mai mult de 50% a formaiunilor tumorale tisulare.

Lipsa apariiei de noi leziuni osteolitice.

Rspunsul Minim (MR) la tratament este definit prin urmtoarele criterii:

Reducerea componentului monoclonal cu 25-49%; meninere cel puin 6


sptmni.

Reducerea eliminrii n urin/24 ore a lanurilor uoare cu 50-89% sau mai


mult de 200 mg/24 ore; meninere cel puin 6 sptmni.

Pentru pacienii cu mielom multiplu nesecretor, reducerea doar cu 25-49% a


infiltratului plasmocitar n aspiratul medular sau PBO; meninere cel puin 6
sptmni.

Reducerea cu doar 25-49% a formaiunilor tumorale tisulare.

Lipsa apariiei de noi leziuni osteolitice.

Tratamentul pentru boala reczut sau refractar


Pacienii care dezvolt recidiv clinic sau n cazul n care exist o cretere rapid a
paraproteinelor se aplic tratamentul de salvare.

Recidiva clinic este definit prin apariia simptomelor CRAB (hipercalcemie,


insuficien renal, anemie sau leziuni osoase), sau cnd exist o dublare a proteinei
monoclonale n dou luni, cu o cretere a nivelurilor absolute de protein
monoclonal de 1 g/dl n ser sau de 500 mg pe 24 de ore n urin, confirmat prin
dou msurri consecutive. De asemenea, hipercalcemia cu valori serice > 11,5 mg/dl
sau 2,9 mmol/l, fr decelarea unei alte cauze, poate fi considerat criteriu de
recidiv.
Progresia n mielomul multiplu este definit prin:

Creterea cu > 25% a componentului monoclonal seric, a crui valoare care


trebuie s fie cel puin de 5 g/l.

Creterea cu > 25% n urin/24 ore a lanurilor uoare sau mai mult de 200
mg/24 ore.

Creterea cu > 25% a plasmocitelor n aspiratul medular sau PBO.

Creterea dimensiunilor leziunilor osteolitice sau a plasmocitoamelor tisulare


preexistente.

Apariia de noi leziuni de osteoliz sau noi plasmocitoame.

Hipercalcemia (valori serice > 11,5 mg/dl sau 2,9 mmol/l), fr decelarea unei
alte cause.

Semnificaia rspunsului la chimioterapie corelat cu relaia dintre supravieuire i


gradul de rspuns (RC versus RP) dup prima linie de tratament este controversat.
Astfel, se consider c n ambele situaii avem o durat de supravieuire similar la
pacienii cu mielom care au obinut stabilizarea bolii cu rspuns complet sau parial
dup regimuri care conin melphalan n doze convenionale. n schimb, pacienii fr
nici o dovad obiectiv a rspunsului au un prognostic relativ rezervat.
Tratamentul mielomului multiplu refractar/reczut opiuni terapeutice:

Repetarea terapiei de inducie (dac recderea este la > de 6 luni)

Bendamustine

Bortezomib

Bortezomib/Dexametazona

Bortezomib/Lenalidomida/Dexametazona

Bortezomib/Doxorubicina Liposomala

Ciclofosfamida-VAD

Bortezomib/Ciclofosfamida/Dexametazona

Ciclofosfamida/Lenalidomida/Dexametazona

Dexametazona

Dexametazona, Ciclofosfamida, Etoposid si Cisplatin (DCEP)

Dexametazon, Thalidomida, Cisplatin, Doxorubicina, Ciclofosfamida


i Etoposid (DT-PACE)

High-dose Ciclofosfamida

Lenalidomida/Dexametazona

Lenalidomida

Thalidomida

Thalidomida/Dexametazona

Tratamentul suportiv i al complicaiilor:


Tratament suportiv:
1. Afectarea osoasa se manifesta prin:
Leziuni osoase - pn la 90% dintre pacieni
Fracturi patologice - pn la 60% dintre pacieni
Durerile osoase pot aprea la orice nivel i pot fi severe (mai ales n cazul
fracturilor)
Afectarea osoasa reprezinta o surs important de morbiditate prin:
Durere osoas (fracturi de vertebre/coaste prin compresie)
Fracturi patologice
Hipercalcemie ca urmare a leziunilor osteolitice
Tratamentul recomandat este aplicat in functie de tipul si gradul afectarii osoase:

bisfosfonati (pamidronat, in special la initiere, apoi acid zoledronic) care se


continua pana la 2 ani. Se poate utiliza si acid clodronic. Indicatii:
o toti pacientii cu boala osoasa, incluzand si osteopenia
o utilizarea bisfosfonatilor in smoldering myeloma sau stadiul I de boala
este indicata doar in cadrul trialurilor clinice. Acesti pacienti necesita
urmarirea periodica a afectarii osoase
o monitorizarea functiei renale in timpul folosirii bifosfonatilor si
reducerea dozei in caz de insufiecienta renala, caz in care se
recomanda utilizarea pamidronatului

o monitorizarea aparitiei osteonecrozei mandibulare (risc crescut in


cursul tratamentului cu acid zoedronic)

Radioterapia cu doze scazute (10-30Gy) poate fi folosita paleativ pentru


durerile necontrolate si pentru prevenirea fracturilor pe os patologic sau in
cazul sindromului de compresiune

Evaluarea ortopedica si neurochirurgicala se indica pentru prevenirea


fracturilor la nivelul oaselor lungi si diagnosticul precoce al sindromului de
compresiune vertebrala. Tratamentul aplicat in aceste situatii poate fi:
o Vertebroplastie sau alte interventii neurochirurgicale utile pentru
stabilizarea coloanei vertebrale (kyphoplastie)

Hipercalcemia se trateaza prin: hidratare, tratament diuretic (furosemid),


bifosfonati, cortitosteroizi si/sau calcitonina

Durerea osoas moderat i sever este frecvent si se manifesta prin:

Durere osoas

Durere neurologic (compresia nervilor i vertebrelor)

Durerea cauzat de leziuni cutanate, ulceraii i nevralgie herpetic


(infectii)

Trebuie retinut ca durerea amplificat poate indica recidiva.


Pacienii cu mielom multiplu necesit un control individualizat al durerii.

2. Sindromul de hipervascozitate apare doar in cazurile in care se produc cantitati


mari de proteine monoclonale. Tratamentul aplicat:

Plasmafereza in functie de nivelul vascozitatii serice

3. Anemia
Aproape dou treimi dintre pacieni prezint un anumit grad de anemie la diagnostic.
Mult mai muli pacieni dezvolt anemie n timpul evoluiei bolii, datorita terapiei
administrate.
Tratarea anemiei este important n tratamentul mielomului multiplu prin:
- transfuzii de eritrocite
- ageni stimulatori ai eritropoiezei

4. Infectii pot apare frecvent, pacientii cu mielom multiplu avand un grad de


imunodeficienta datorat bolii. Se recomanda urmatoarele masuri:
- Imunoglobuline; vaccinare pneumovax sau influenza;
- profilaxie pentru pneumocystis carini (biseptol), herpes (acyclovir)
- antimicotic in cazul utilizarii dexamentazonei in doze mari;
- profilaxia herpes zoster pentru pacientii tratati cu bortezomib

5. Afectare renala
20-25% dintre pacieni nc de la prezentare
Pn la 50% pe parcursul bolii
2-3% dintre pacieni necesit dializ
Factor de prognostic nefavorabil
Patogenez plurifactorial:
Deshidratare, hipercalcemie (pn la 90% dintre cazuri)
Utilizarea de terapii antiinflamatorii non-steroidiene (AINS)
Amiloidoz
Rinichiul mielomatos (numit i Mielom Bence Jones sau light chain cast
neuropathy)
Depunerile de lanturi usoare
Masuri terapeutice:
- hidratare zilnic > 2L
- evitarea utilizarii AINS
- evitarea utilizarii substantelor contrast IV,
- monitorizarea functiei renale la pacientii care sunt tratati cu bifosfonati
- Mentinerea functiei renale reziduale cat mai mult posibil prin evitarea dializei si
tratarea factorilor precipitanti si inceperea dializei daca este nevoie
Cand insuficienta renala este controlata se reia tratamentul anti-myeloma
Utilizarea cu precautie a terapiilor cu Melphalan, prednisone si utilizarea altor terapii
cu risc mai mic de afectare renala: VAD, high dose dexamethasone, bortezomib
6. Complicatii trombotice pot apare in cursul tratamentelor cu imunomodulatori
Se recomanda profilaxia anticoagulanta la pacientii tratati cu Thalidomida sau
Lenalidomida si Dexametazona.