Caz clinic

PACIENT ÎN VĂRSTĂ DE 50 ANI ,

FARA APP CUNOSCUTE ,
PREZINTĂ DE 2 LUNI OBOSEALĂ ȘI SAȚIETATE PRECOCE.

HEMOLEUCOGRAMA COMPLETĂ ARATĂ URMATOARELE :

• Blasti: 1 500/µL (VN: 0)

• WBC : 75 000/µL
• Promielocite: 2 250/µL (VN: 0)
( VN = 4 000-10 000/µL)
• Metamielocite : 9 500/µL (VN: 0)
• Hb : 13,1 g/dL
• Mielocite : 7500/µL (VN: 0)
(VN = 13-16.5 g/dL)
• Neutrofile segmentate ( granulocite ):
• Hct : 42% ( VN = 42%-50%)
30 750/µL ( VN = 1 800-7 000/µL) 
• MCV : 88 fl ( VN = 80-96 fl)
• Bazofile : 3 750/µL (VN : 0 - 200/µL)
• Trombocite : 650 000/µL
• Limfocite : 3000/µL (VN : 1 000 –
(VN = 150 000-400 000/µL)
4 800/µL)
• Monocite : 750/µL (VN : 0 - 800/µL)
 REZUMATUL ANOMALIILOR
HEMATOLOGICE

• Leucocitoză cu neutrofilie si deviere la stanga a

formulei leucocitare
• Trombocitoză
• Bazofilie
 CARE DINTRE URMĂTOARELE ÎNTREBĂRI AR FI DE AJUTOR
PENTRU A DIFERENȚIA O CAUZA PRIMARA DE UNA REACTIVĂ A
NEUTROFILIEI SAU TROMBOCITOZEI?

• Ați pierdut în greutate recent fără să țineți dietă ?

• Consumați alcool?
• Ați avut febra?
• Ați avut o infecție recentă?
• Aveți prurit tegumentar ?
• Ați avut in episod de durere la nivelul membrelor superioare
sau inferioare ?
• Aveti dureri articulare ?
• Ați avut săngerare, cu orice localizare?
• Ati avut vreodată infarct miocardic, accident vascular cerebral,
tromboză venoasă profundă ?
• AȚI PIERDUT IN GREUTATE RECENT FĂRĂ DIETĂ?
RĂSPUNS PACIENT : NU

• Simptomele constituționale, cum ar fi febra, anorexia, scăderea în greutate și

transpirația nocturnă pot fi observate în infecții (în special infecții cronice,
cum ar fi tuberculoza), maligne, boli inflamatorii cronice și stări
hipermetabolice (tireotoxicoză, malignități hematologice asociate cu
proliferare celulara rapidă); toate acestea se pot asocia cu granulocitoză și
trombocitoză.

• CONSUMAȚI ALCOOL?
RĂSPUNS PACIENT : NU
• Boala hepatică care duce la hipertensiune portală este asociată cu
splenomegalie. Alcoolul poate suprima producția de trombocite a măduvei
osoase. „Trombocitoza reactivă” poate sa apara odata cu incetarea
consumului de alcool.
• AȚI AVUT FEBRA ?
RĂSPUNS PACIENT : NU
• Simptomele constituționale, cum ar fi febra, anorexia, scăderea în greutate și
transpirația nocturnă pot fi observate în infecții (în special infecții cronice, cum ar
fi tuberculoza), maligne, boli inflamatorii cronice și stări hipermetabolice
(tirotoxicoză, malignități hematologice asociate cu proliferare celulara rapidă),
toate acestea se pot asocia cu granulocitoză și trombocitoză.

• AVEȚI O INFECTIE ACUTA ?

RĂSPUNS PACIENT : NU
• Infecțiile acute și cronice pot fi asociate cu trombocitoză reactivă și granulocitoză.

• AVEȚI PRURIT ?
• RĂSPUNS PACIENT : NU
• Pruritul este o constatare frecventă în policitemia vera, care este asociată cu
granulocitoză și trombocitoză. Pruritul poate apărea, de asemenea, la pacienții cu
afecțiuni hematologice maligne, cum ar fi Boala Hodgkin și limfomul non-
Hodgkin.
• ATI AVUT UN EPISOD DE DURERE LA NIVELUL MEMBRELOR
SUPERIOARE SAU INFERIOARE ?
RĂSPUNS PACIENT : NU
• Eritromelalgia este un simptom al ischemiei secundare trombozei digitale a
vaselor mici, observată in policitemia vera și trombocitemia esențială.

• AVEȚI DURERI ARTICULARE ?

RĂSPUNS PACIENT : NU
• Bolile vasculare de colagen și artrita reumatoidă pot fi asociate cu
granulocitoză reactivă, trombocitoză și splenomegalie.

• AȚI AVUT SĂNGERARE, CU ORICE LOCALIZARE?

RĂSPUNS PACIENT : NU
• Sângerarea și deficiența de fier pot fi asociate cu trombocitoză reactivă.
• În tulburările mieloproliferative pot fi observate defecte plachetare calitative și
sângerare.
• AȚI AVUT VREODATA INFARCT MIOCARDIC, ACCIDENT
VASCULAR CEREBRAL TROMBOZA VENOASĂ PROFUNDĂ ?
RĂSPUNS PACIENT : NU
• Complicațiile trombotice sunt frecvente la pacienții cu boli mieloproliferative.
• Bolile maligne pot fi asociate cu un risc trombotic crescut.

• LUAȚI MEDICAMENTE ?
RĂSPUNS PACIENT : NU
• Steroizii, litiul și factorii de crestere hematopoietici (factorul stimulator al
granulocitelor și complexul granulocit-macrofag) pot provoca granulocitoză.
• Vincristina (un agent chimioterapeutic) și epinefrina pot provoca trombocitoză.
• ISTORICUL BOLII : Absența dovezilor unei infecții acute sau
cronice, afectiuni inflamatorii care ar putea determina
granulocitoză si trombocitoză reactivă.

• EXAMENUL FIZIC : pacient normoponderal, fără afectiuni acute,

anicteric , fără limfadenopatii,
• plamani = normal, fără semne de infectie sau malignitate,
• abdomen = ficat nepalpabil fara semne de ascita,
• splina palpabila la 4 cm sub rebordul costal,
• tegumente si mucoase = fără peteșii, fără echimoze,
• examen neurologic = normal.
CARE DIN URMATOARELE REZULTATE NEGATIVE VA
POT AJUTA PENTRU EXCLUDEREA UNEI CAUZE
REACTIVE A NEUTROFILIEI ȘI TROMBOCITOZEI.

• Afebril
• Absența icterului
• Fără limfadenopatii
• Fără sufluri cardiace
• Examen neurologic normal
 Descoperirea unei spline palpabile la examenul clinic
restrange diagnosticul diferential la acest pacient?

• Este posibil să nu restrângă diagnosticul diferențial,

deoarece o splină poate fi în mod normal palpabilă.
• Prezența splenomegaliei face infecția puțin probabilă.
• Bolile mieloproliferative sunt adesea asociate cu
splenomegalie.
 MECANISMELE SPLENOMEGALIEI :

• Hiperplazia sistemului endotelial sau imun ( limfocite si macrofage )

cauzate de infectii, tulburari imune sau hemoliza cronica.
• Infectii asociate cu splenomegalia : endocardita bacteriana, malaria,
schistostomiaza, tuberculoza.
• Boli imune asociate cu splenomegalia : LES, artrita reumatoida.
• Hemoliza cronica asociata cu splenomegalia : ereditara ( talasemii,
sferocitoza ) si dobandita (anemie hemolitica autoimuna)
 Alterarea fluxului sanguin splenic : ciroza, tromboza de vena hepatica,
splenica, vena porta.
 Boli maligne primare sau metastatice: limfom nonHodgkin, boala
Hodgkin, leucemie limfocitară cronică.
 Rezultat al hematopoiezei extramedulare ( boli mieloproliferative )
 Infiltrare : amiloid, boala Gaucher.
 DATE DE LABORATOR

Ce studii de laborator ar fi necesare pentru stabilirea diagnosticului ?

 EVALUAREA FROTIULUI DE SANGE PERIFERIC

• Frotiul periferic prezintă o creștere marcată a granulocitelor cu o

deplasare la stânga (prezența granulocitelor imature în sângele
periferic). Există o creștere a numarului trombocitelor.
Avand in vedere concluziile clinice si de laborator ale acestui
pacient, care este cel mai probabil diagnostic ?

Leucemie mieloida acuta

Policitemia vera
Trombocitemie esentiala
Leucemie mieloida cronica
Leucemie mielomonocitara cronica
Trombocitoză reactivă și granulocitoză secundară infecției.
Trombocitoză reactivă și granulocitoză secundară malignității
• Leucemia mieloida acuta . Incorect
Deși LAM se prezintă frecvent cu un număr total crescut de WBC, cu descarcare de
celule blastice. Neutrofilele (granulocite) sunt in numar redus. Pacienții au de obicei
trombocitopenie. Pacienții cu forme acute de boala au febră și semne de sângerare.

 Policitemia vera : Putin probabil

Policitemia vera poate fi asociată cu simptomele constituționale descrise, precum și
cu splenomegalie, granulocitoză, basofilie și trombocitoză. Cu toate acestea, una
dintre caracteristicile sale definitorii, hematocrit crescut, nu este prezentă la acest
pacient. Mutațiile din JAK2 au fost identificate la mai mult de 95% dintre pacienții
cu PV.

 Trombocitemia esentiala : Putin probabil

Caracteristica proeminentă a TE este trombocitoza. Granulocitoza și splenomegalia
sunt observate la aproximativ 50% dintre pacienți, dar nu există în mod obișnuit o
deviere la stânga a cu predominenta granulocitelor așa cum se observă la acest
pacient. Bazofilele pot fi ușor crescute. Mutațiile în JAK2 au fost identificate la 50%
dintre pacienții cu ET.
• Leucemie mieloida cronica : Corect . Acesta este cel mai probabil diagnostic.
LMC se caracterizează prin granulocitoză cu deplasare la stânga, basofilie,
trombocitoză și splenomegalie. Din ce în ce mai mulți pacienți sunt diagnosticați
în timp ce sunt asimptomatici, pe baza unui număr crescut de leucocite detectat
la screeningul de rutină. Cu toate acestea, pot fi observate simptome, inclusiv
oboseală și transpirații nocturne, secundare stării metabolice crescute. Sațietatea
precoce poate apărea ca urmare a splenomegaliei.

 Leucemie mielomonocitara cronica : Probabil

Pacienții cu LMMC pot avea caracteristici ale tulburărilor mielodisplastice și
mieloproliferative. Deși pacienții cu LMMC pot avea leucocitoză și
splenomegalie, de obicei sunt mai în vârstă la diagnostic decât pacienții cu boli
mieloproliferative clasice și sunt adesea simptomatici (scădere în greutate,
transpirații nocturne).
Conform definiției OMS, pacienții cu LMMC au o monocitoză in sângele
periferic (> 1.000 / µL).
Pacienții cu LMMC au de obicei anemie și trombocitopenie, secundare
hematopoiezei displazice și ineficiente.
• Trombocitoză reactivă și granulocitoză secundară infecției.
Putin probabil
Absența febrei si a anomaliilor radiologice face infecția puțin
probabilă..

 Trombocitoză reactivă și granulocitoză secundară malignității.

Puțin probabil
Absența scaderii în greutate, casexiei, sângerarii
gastrointestinale și limfadenopatiei face puțin probabilă o
malignitate.
Ce teste de diagnostic ați efectua pentru
stabilirea diagnosticului?
• Aspirat maduva osoasa
• Citogenetica maduva osoasa
• Analiza de fluorescență a măduvei osoase prin hibridizare in
situ (FISH) pentru rearanjarea BCR-ABL.
• Analiza cantitativă PCR a măduvei osoase pentru oncogena
BCR-ABL
Măduva osoasă este hipercelulară, cu o creștere a megacariocitelor.
Megakariocitele sunt hipolobulate și se văd în grupuri.
 Există hiperplazie granulocitară (raport mieloid: eritroid = 10: 1;
raportul normal M: E este 3/4: 1); Blasti 3%
• Examen citogenetic
• Anomalia cromozomilor este o translocare reciprocă (săgeți
roșii) între brațele lungi ale cromozomilor 9 și 22, ceea ce
duce la formarea cromozomului Philadelphia (Ph1).
• Hibridizarea cu fluorescență in situ: celule ale măduvei osoase
interface (care nu divizează), colorate cu sonde marcate cu
fluoresceină pentru genele bcr și abl.
Analiza FISH folosind sonde marcate pentru loci abl (roșu) și bcr
(verde) arată prezența genelor neconfuzate într-o celulă normală și
un semnal fc bcr-abl (galben) într-o celulă anormală. Transcriptia
dintre cromozomii 9 și 22 are ca rezultat fuziunea oncogenei abl (din
cromozomul 9) cu gena bcr a regiunii cluster-ului (pe cromozomul
22). Această genă himerică (bcr-abl) poate fi identificată prin analiza
FISH.
• Testarea PCR (qPCR) pentru gena bcr-abl Rezultat: pozitiv (%
bcr-abl / abl: 8.1).
Testul arată prezența transcrierilor bcr-abl. Testul qPCR folosește
primeri specifici pentru a amplifica un fragment de ADN din
transcrierile ARNm bcr-abl. Rezultatul este de obicei exprimat ca
raportul dintre transcrierile bcr-abl și transcrierile abl normale.
Este o analiză cantitativă extrem de sensibilă .
Este folosit de rutină pentru a monitoriza răspunsul la terapia cu
inhibitor de tirozin kinază.
Nivelul transcriptului BCR-ABL/ABL are importanță prognostică
și se corelează cu supraviețuirea fără progresie.
Creșterea nivelului de transcriere poate semnala dezvoltarea
rezistenței la tratament și impune schimbarea terapiei.
REZULTATELE EXAMINARII MADUVEI OSOASE
CONFIRMA UN DIAGNOSTIC AL BOLII ?

• Leucemia mieloida acuta

• Leucemia mieloida cronica
• Trombocitemie esentiala
• Policitemia vera
• Leucemie mielomonocitara cronica
• Granulocitoza reactiva/ trombocitoza
 DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

Boala R WBC PLTS Fibroza Spleno Muta PH1 Risc de

B MO megalie tie tromboz
C jak2 a/
Boala mieloproliferativa sangerar
e
POLICITEMIA VERA ↑ Granuloci ↑ +/- + 95% - +
toza
TROMBOCITEMIE N Granuloci ↑ +/- + 50% - +
ESENTIALA toza
LEUCEMIE MIELOIDA N Granuloci ↑ +/- + - + +/-
CRONICA toza
MIELOFIBROZA PRIMARA ↓ Neutrope ↓ +++ ++ 50% - +/-
nie
LEUCEMIE ↓ Monocito ↓ +/- + - - -
MIELOMONOCITARA za
CRONICA
GRANULOCITOZA N Granuloci N/↑ - _ - - -
REACTIVA toza
TROMBOCITOZA REACTIVA N Granuloci ↑ - _ - - ?
toza
 IN CE FAZA A BOLII SE AFLA ACEST
PACIENT ?

• Faza cronica
• Faza accelerata (de transformare)
• Faza blastica
 FAZA CRONICĂ

• Clinic, LMC se caracterizează printr-un curs trifazic. Pacienții

sunt diagnosticati de obicei în prima fază (cronică) și sunt
adesea asimptomatici, prezentând un număr crescut de leucocite
identificat în timpul unui screening de sănătate de rutină.
• Când sunt prezente simptomele, acestea sunt legate de starea
hipermetabolică asociată cu această boală și includ oboseală,
febră, transpirații nocturne și scădere în greutate.
• Majoritatea pacienților au splenomegalie +/- hepatomegalie la
diagnostic.
• Leucocitoza este un semn distinctiv al LMC, cu granulocite din
toate etapele de maturare prezente în sângele periferic.
 CARE AR FI TRATAMENTUL ALES PENTRU
ACEST PACIENT ?

• Observatie
• Hidroxiuree
• Interferon alfa
• Imatinib
• Dasatinib
• Nilotinib
• Ponatinib
• Fludarabina
• Transplant de celule stem
• Care sunt obiectivele tratamentului ?

• Cum se monitorizeaza raspunsul la

tratament ?
• Scopul tratamentului :

 Raspuns hematologic complet la 3 luni

 Orice raspuns citogenetic la 6 luni
 Raspuns citogenetic major la 12 luni
 Raspuns citogenetic complet la 18 luni

• Pacientii cu raspuns citogenetic major au risc scazut de

progresie/ recadere a bolii

Ph+ CML
Diagnosis
CHR CCyR MMR CMR Cure
Response by Type Definitions

Hematologic
Complete (CHR) WBC < 10 x 109 cells/L
Basophils < 5%
No myelocytes, promyelocytes, myeloblasts in the differential
Platelet count < 450 x 109 cells/L
Spleen nonpalpable

Cytogenetic
Complete (CCyR) No Ph+ metaphases
Partial (PCyR) 1% to 35% Ph+ metaphases
Minor (mCyR) 36% to 65% Ph+ metaphases
Minimal (minCyR) 66% to 95% Ph+ metaphases
None (noCyR) > 95% Ph+ metaphases

Molecular
Complete (CMR) Undetectable BCR-ABL mRNA transcripts by real-time quantitative and/or
nested PCR in 2 consecutive blood samples of adequate quality (sensitivity
> 104)
Major (MMR) Ratio of BCR-ABL to ABL (or other housekeeping genes)
≤ 0.1% on the international scale
 COMPARAȚIA LMC ȘI GRANULOCITOZA REACTIVĂ
LEUCEMIE MIELOIDA CRONICA
Fiziopatologie
Proliferarea clonală, autonomă,
a celulelor hematopoietice
Caracteristici clinice Pacient frecvent asimptomatic
Splenomegalie
Biopsie osteomedulara Granulocitoza cu deplasare la
stanga;
trombocitoza; bazofiliei
Studii citogenetice Cromozom Philadelphia prezent
Studii moleculare Gena BCR-ABL prezentă prin
analiza FISH și PCR
Tratament Imatinib mesylate
Transplant celule stem
GRANULOCITOZA REACTIVĂ
Creșterea indusă de citokină în
producția de măduvă osoasă,
eliberarea și demarginarea
granulocitelor, secundară
infecției, inflamației sau
malignității
Semne de infectie, inflamatie,
malignitate.
Granulocitoza cu deplasare la
stanga; trombocitoză (mai rar >
1.000 / µL)
Normal
Normal
Tratamentul cauzei de baza