MIELOMUL MULTIPLU

DEFINI}IE

Mielomul multiplu reprezint o neoplazie a liniei limfocitare B, caracterizat\ prin proliferarea necontrolat\ a unei clone de plasmocite cu acumularea lor la nivelul m\duvei hematopoietice (*), [i supraproduc]ia unei proteine monoclonale, care poate fi identificat\ la nivel electroforetic.
(*) Este necesar\ acumularea a cel pu]in 5 x 109 plasmocite patologice pentru a produce cantitatea de protein\ detectabil\ electroforetic, prin tehnicile curente.

GENERALITATI

Incidenta
Cea de a doua neoplazie hematologica

Cazuri noi estimate pentru 2009 : 20.580

Mediana varstei la diagnostic: ~ 65 ani, dar creste incidenta la pacientii sub 55 ani [2] Incidenta mai mare la barbati (sex ratio 3:2)

Este o boala incurabila, la ora actuala. Evolutia caracterizata de remisiuni si recaderi Supravietuirea la 5 ani estimata a crescut de la 26% in 1975 la 34% in 2003 Anomalii citogenetice asociate
Deletia cromozomului 13 Deletia cromozomului 17p t (4;14) , t (14;16) la ex FISH

Inciden]a pe rase : neagr\ >> alb\ > asiatic\

ETIOLOGIE

Expunerea la radia]ii Expuneri profesionale

agricultur\ : praful de cereale, semin]e, animale, utilaje, [i mai ales insecticide; industria metalelor : metalurgie, rafinarea nichelului; industria cauciucului; industria lemnului [i h^rtiei; expunerea la benzen [i deriva]i, hidrocarburi aromate

Factori genetici [i familiali - corela]ie `ntre anumite antigene HLA [i mielom Condi]ii de via]\ Stimularea antigenic\ cronic\ - boli alergice, boli musculo-scheletice, artrita reumatoid\

PATOGENIE originea celulei

Morfologia tipic\ a acestor celule este aceea a unui plasmocit matur care, `n mod normal, reprezint\ stadiul terminal al diferen]ierii liniei limfocitare B. Fenotipul - cIg+, CD38+ (exprimarea intens\ a acestui marker este o caracteristic\ a celulelor plasmocitare), CD19+, PCA-1+, CD56+, CD45RO+. Numai o minoritate exprim\ CD10(CALLA), HLA-DR [i CD20. Originea ???
Celula plasmocitar\ matur\ Celul\ precursoare pre-B Celul\ stem pluripotent\

Concluzia : celul\ relativ matur\ care s-a angajat deja, `n produc]ia idiotipic\ de imunglobuline

Ce favorizeaza cresterea plasmocitelor tumorale

Molecule de adeziune Celulele stromale (micromediul medular)

Interactiuni:
Citokine (IL-6) Factori de crestere care promoveaza angiogeneza Inactivare sistem imun

Cauze
Dureri Leziuni osoase Afectare sistem imun PROLIFERARE PLASMOCITARA MONOCLONALA MEDULARA Deformari Fracturi pe os patologic

Hipercalcemie

Risc infectios crescut

Citopenii

Hipervascozitate

Hiperproductie de componenta monoclonala

Activitate autoanticorp
eritrocite - hemaglutininelor la rece trombocite afectarea functii mielina - neuropatie senzitivo-motorie factori ai coagulare - hemoragii factorul von Willebrand lipoproteina - hiperlipemii si xantoame hormoni tiroidieni - hipotiroidie structuri ale peretelui vascular

Eliminare renala
Insuficienta renala

MANIFEST|RI CLINICO-BIOLOGICE

Manifest\ri datorate prolifer\rii tumorale (I)

Durerea osoas\ - prezent\ la 70% din pacien]i `n momentul diagnosticului. Deform\rile osoase - pot fi determinate de apari]ia unor tumori localizate, palsmocitoame, adesea la nivelul calotei craniene. Fracturile pe os patologic - pot apare de la debut sau `n evolu]ie imobiliz\ri, scurt\ri ale trunchiului sau deform\ri ale coloanei, compresiune medular\ [i manifest\ri neurologice.

MANIFEST|RI CLINICO-BIOLOGICE

Manifest\ri datorate prolifer\rii tumorale (II)

Hipercalcemia astenie, fatigabilitate, poliurie, sete, gre]uri, v\rs\turi, anorexie, constipa]ie, stare de confuzie sau stupoare Reprezint\ urgen]\ terapeutic\ Citopenii

Cauze
Dureri Leziuni osoase Afectare sistem imun PROLIFERARE PLASMOCITARA MONOCLONALA MEDULARA Deformari Fracturi pe os patologic

Hipercalcemie

Risc infectios crescut

Citopenii

Hipervascozitate

Hiperproductie de componenta monoclonala

Activitate autoanticorp
eritrocite - hemaglutininelor la rece trombocite afectarea functii mielina - neuropatie senzitivo-motorie factori ai coagulare - hemoragii factorul von Willebrand lipoproteina - hiperlipemii si xantoame hormoni tiroidieni - hipotiroidie structuri ale peretelui vascular

Eliminare renala
Insuficienta renala

MANIFEST|RI CLINICO-BIOLOGICE

Manifest\ri datorate prezen]ei proteinei monoclonale (I) Sindrom de hiperv^scozitate

semne generale astenie, fatigabilitate, anorexie. tulbur\ri vizuale ; manifest\ri neurologice - cefalee, ame]eli, vertije, merg^nd p^n\ la somnolen]\, stare confuzional\, stupor [i com\; fenomene de decompensare cardiac\; hemoragii cu diferite localiz\ri; manifest\ri dermatologice - sdr Raynaud, purpura vascular\, livedo reticularis, infarcte ale extremit\]ilor cu sau f\r\ gangren\; Crioglobuline acrocianoz\, urticaria la rece, Raynaud,

MANIFEST|RI CLINICO-BIOLOGICE

Manifest\ri datorate prezen]ei proteinei monoclonale (II) Comportament de tip autoanticorp

eritrocite boala hemaglutininelor la rece, formarea de rulouri trombocite hemoragii mielin\ neuropatie senzitivo-motorie demielinizant\ factori ai coagul\rii (II, V,VII, VIII, fibrinogen) hemoragii factorul von Willebrand lipoprotein\ hiperlipemie [i xantoame hormoni tiroidieni (T3, T4) hipotiroidie structuri ale peretelui vascular vasculite

Cauze
Dureri Leziuni osoase Afectare sistem imun PROLIFERARE PLASMOCITARA MONOCLONALA MEDULARA Deformari Fracturi pe os patologic

Hipercalcemie

Risc infectios crescut

Citopenii

Hipervascozitate

Hiperproductie de componenta monoclonala

Activitate autoanticorp
eritrocite - hemaglutininelor la rece trombocite afectarea functii mielina - neuropatie senzitivo-motorie factori ai coagulare - hemoragii factorul von Willebrand lipoproteina - hiperlipemii si xantoame hormoni tiroidieni - hipotiroidie structuri ale peretelui vascular

Eliminare renala
Insuficienta renala

MANIFEST|RI CLINICO-BIOLOGICE

Susceptibilitate crescut\ la infec]ii

sc\derea produc]iei Ig normale; afectarea r\spunsului imun humoral, mai ales cel primar; deficit `n diferen]ierea celulelor pre-B `n formele mature; deficit `n diferen]ierea celulelor cu memorie `n celule produc\toare de anticorpi; sc\derea num\rului de celule T helper, CD4+; deficit al func]iei complementului [i granulocitelor.

MANIFEST|RI CLINICO-BIOLOGICE

Afectarea renal\

prezent\ de la debut la aproximativ 50% pacien]i eviden]iabil\ prin determinare Clearance creatinin\ tubulopatie mielomatoas\ : prezen]a de cilindri asociat\ cu leziuni ale epiteliului tubular.

BILAN} DIAGNOSTIC (I)

Anamneza complet\ Examenul clinic complet Viteza de sedimentare a s^ngelui >> 100 Hemograma complet\ incluz^nd analiza frotiului de s^nge periferic
anemie normocrom\ normocitar\ (60-65%) +/- leucopenie +/- trombocitopenie fi[icuri eritrocitare

BILAN} DIAGNOSTIC (II)

Electroforeza [i imunelectroforeza proteinelor serice Determinarea prezen]ei proteinei Bence Jones `n urin\ [i dozarea ei pe 24 ore Electroforeza [i imunelectroforeza proteinelor `n urina din 24 ore Determinarea v^scozit\]ii sanguine

Electroforeza proteinelor serice

Alb. a1 a2 b

Alb. a1 a2

Proteine totale 7.2 a2 globulin 0.5 albumina 4.5b globulin 0.7 a1 globulin 0.15 g globulin 1.4
Normal

Protrine totale7.9 a2 globulin 0.6 albumin 3.9 b globulins 0.7 a1 globulin 0.19 g globulin 2.4
Pic monoclonal

ELECTROFOREZA ~N MM

IMUNOFIXAREA ~N MM

BILAN} DIAGNOSTIC (III)

Examenele biochimice incluz^nd func]ia renal\ (uree, creatinin\, clearance-ul creatininei) Ionograma incluz^nd dozarea Calciului ionic [i total Radiografii oroase ale : calotei craniene, grilajului costal, coloanei vertebrale (`n totalitate), bazinului, humerusului [i femurului (bilateral)

EXAMENE IMAGISTICE ~N MM

Leziuni osteolitice in MM

BILAN} DIAGNOSTIC (IV)

Mielograma [i, eventual biopsia osoas\
Determinarea indexului de proliferare plasmocitar\ medular\ Dozare LDH, beta2-microglobulina, proteina C reactiv\

ASPECT MEDULAR ~N MM

ASPECT MEDULAR ~N MM

Criterii majore I. Plasmocitom la biopsia tisulara II. Plasmocitoza medulara > 30% III. Pic monoclonal M la electroforeza proteinelor IgG > 3,5g/dl, IgA > 2g/dl, lant usor > 1g/dl in urina 24h Criteii minore a. Plasmocitoza medular 10-30% b. Pic monoclonal M inferior valorilor de mai sus c. Leziuni osteolitice d. IgM < 50mg, IgA < 100mg, IgG < 600mg/dl

Criterii de diagnostic pentru MM Salmon si Durie

Criterii de diagnostic pentru MM

Diagnostic:

I + b, I + c, I + d II + b, II + c, II + d III + a, III + c, III + d a + b + c, a +b + d

Stadializare MM
Stadializare clinica Se bazeaza pe nivelul hemoglobinei, calciului seric, nivelul imunoglobulinelor si prezenta sau nu a leziunilor osteolitice Se coreleaza cu incarcatura tumorala si prognosticul I. Masa tumorala scazuta II. Masa tumorala intermediara III. Masa tumorala mare subclasificare A - creatinina < 2mg/dl B - creatinina > 2mg/dl

Sistemul de stadializare Durie-Salmon in MM

Stadiu I Masa plasmocitara scazuta Hemoglobina > 10 g/dL Os normal, sau plasmocitom solitar Pic monoclonal redus (componenta M)
IgG < 5 g/dL, IgA < 3 g/dL Proteina Bence-Jones < 4 g/24h

Sistemul de stadializare Durie-Salmon in MM

Stadiu III Masa plasmocitara mare Hemoglobina < 8.5 g/dL Calcemia > 12 mg/dL Leziuni osteolitice multiple Component M crescut
IgG > 7 g/dL, IgA > 5 g/dL Proteina Bence-Jones > 12 g/24h

Sistemul de stadializare Durie-SalmonIn MM

Stadiu II masa plasmocitara intermediara Intre stadiile I si III
Subclasificare A: Functie renala normala - nivelul creatininei serice < 2.0 mg/dL B: Functie renala alterata - nivelul creatininei serice 2.0 mg/dL

Mielomul Multiplu: Factori de risc crescut

Factori de risc genetici

Translocatiile t(4;14) si t(14;16) Anomaliile de tipul del(13q) si del(17p) Hipoploidie

Alti factori cu risc crescut

Varsta de peste 75 ani Nivel crescut al 2-microglobulinei Index de proliferare plasmocitara crescut Nivel crescut al creatininei

CATEGORII PROGNOSTICE ~N MM

risc sc\zut (B-2-M** + IPP* sc\zute) supravie]uire median\ de 71 luni risc intermediar (unul din cei doi factori crescu]i) - supravie]uire median\ de 40 luni

risc crescut (B-2-M + IPP crescute) supravie]uire median\ de 16 luni.

* IPP = Indice de proliferare plasmocitar\

** B-2-M = beta-2-microglobulina

CATEGORII PROGNOSTICE ~N MM

risc scazut (-2 m < 3,5 mg/l + albumine > 3,5 g/dl) : supravietuire mediana de 62 luni risc intermediar (-2 m < 3,5 mg/l + albumine < 3,5 g/dl sau -2 m 3,5 5,5 mg/l + albumine > 3,5 g/dl) : supravietuire mediana de 44 luni risc crescut (-2 m > 5,5 mg/l) : supravietuire mediana de 29 luni.

Tratamentul generalit\]i

Mielomul multiplu face parte din afec]iunile cu poten]ial curabil redus. Astfel scopul principal al tratamentului este de a asigura o durat\ de supravie]uire c^t mai mare cu o calitate a vie]ii, optim\.

Tratamentul generalit\]i

Tratamentul urmare[te :
stoparea progresiei clonei maligne tratamentul bolii osoase cu limitarea extensiei leziunilor distructive osoase [i prevenirea deform\rilor [i fracturilor patologice prevenirea [i tratamentul durerii, simptom central al bolii tratamentul complica]iilor

Standardul terapeutic

Numai pacientii simptomatici necesita tratament Tratamentul initial al pacientilor sub 65 ani cu functii organice bune
Chimioterapie in doze mari, autogrefa de CSH; SG mediana : 54 luni[1] Pacientii mai varstnici nu sunt candidati la autogrefa

Alte terapii de prima linie

Alkilanti: ciclofosfamida, melfalan Corticosteroizi: dexametazona, prednison

Agenti imunomodulatori : talidomida, lenalidomida

Inhibitori de proteazom : bortezomib Antracicline : doxorubicina, doxorubicina pegilata lipozomala

Tratamentul conventional

Melfalan (Melphalan, Alkeran) Ciclofosfamida (Endoxan) Polichimioterapia

VBMCP (Vincristina, BCNU, Melfalan, Ciclofosfamid\, Prednison), VMCP (aceea[i f\r\ BCNU), VBAP (Vincristina, BCNU, Adriamicin\, Prednison), VBAP/VMCP VAD (Vincristina, Adriamicina, Dexmetazona) +/Ciclofosfamida

Corticosteroizii

Mielomul Multiplu : Agenti terapeutici

Evolutia post-terapeutica in MM s-a ameliorat datorita introducerii in terapie a urmatorilor agenti

De prima linie Thalidomida 2006 (thalidomida/dexametazona) Bortezomib 2008 (bortezomib/melfalan/prednison)

De a doua linie

Bortezomib 2005 (monoterapie) Lenalidomida 2006 (lenalidomida/dexametazona) DoxorubiciN lipozomal pegylat (Cayelix) 2007 (doxorubicin/bortezomib)

Bortezomib: Mecanism de actiune

Primul inhibitor de proteazom Prin intermediul inhibitiei degradarii proteozomale a proteinelor reglatorii, are urmatoarele actiuni :
Antiproliferativa Proapoptotica Antiangiogeneza Activitate antitumorala

Receptor signaling Bortezomib

SCF TRCP E3 IB kinase ligase
Ub Ub Ub Ub Ub Ub Ub

Degraded IB

Signaling pathways

PP P

Ub

26S proteasome

NF-B bound to inhibitor IB DNA-damage signaling

Growth factors Activated NF-kB translocates to nucleus

Cytokines and enzymes Adhesion molecules

dsDNA

NF-kB gene transcription

Antiapoptosis survival signals

Inhibited via proteasome inhibition with bortezomib

Bortezomib: Profil farmacologic

Calea de administrare : intravenos Distributia: predominant extravasculara

Clearance: non-renal
Metabolism : enzimele citocromului hepatic P450 3A4, 2C19, si 1A2 Doza : 1.3 mg/m2 in zilele 1, 4, 8, 11 a unui ciclu de 21 zile; administrare iv in bolus 3-5 secunde

Reactii la perfuzie : rare

Interactiuni: inhibitorii citochromului P450 (ketoconazole), vitamin C, ceaiul verde Recomandari: mentinerea unui interval de minim 72 ore intre administrari pentru a permite refacerea functiei de baza a proteazomului

Talidomida: Mecanism de actiune

Imumomodulare Inductia
Apoptozei Efecte antiproliferative
E

MM cell NK/CTL
Raspunsu imun al gazdei crescut

IL-2, IFNg
VEGF bFGF

B
Inhibitia angiogenezei in mediul MO

Inhibitia
Angiogenezei Tumor necrosis factor Interleukin-6
Talidomida D
Inhibitia circuitelor citokinice
IL-6 IGF-1 VEGF SDF-1a bFGF TNF-a VEGF TGF-b1 ICAM-1 VCAM-1

C
TNF-a

NF-kB

Inhibitia adeziunii celulelor mielomatoase la celulele stromale medulare

Talidomida : Profil farmacologic

Calea de administrare : orala Distributia : 55% - 66% legata de proteine plasmatice, picul concentratiei plasmatice la 3-6 ore dupa ingestie Metabolism: hidroliza nonenzimatica, excretie urinara joasa (< 1%) Posologie : 100-200 mg/zi Utilizare prudenta in asociere cu agenti care cresc somnolenta (eg, alcohol, benzodiazepine, opioizi)

Lenalidomida: Mecanism de actiune

Semnificativ mai potenta decat Talidomida Inhiba legarea celulelor mielomatoase la celulele medulare stromale Stimuleaza imunitatea celulara NK, proliferarea celulelor T Inhiba
IL-6, VEGF, TNF-a Angiogeneza

Ganglion

Metastaza
T-cell unresponsiveness

Angiogenesis

Celula tumorala Facrtori imunosupresivi derivati din tumora

Masa tumorala Macrogage Celula g T Celula T Facrtori imunosupresivi derivati din tumora

Tumora netratata

Lenalidomida : Profil farmacologic

Cale administrare : orala Distributia: 30% legata la proteinele plasmatice Metabolism: nu prin calea citocromului 450, 66% excretat urinar nemodificat; prudenta in afectarea renala Posologie : 25 mg/zi zilele 1-21 ale unui ciclu de 28 zile Interactiuni : necunoscute

Tratamentul MM

Autotransplant pacienti < 65-70 ani Mortalitatea legata de tratament 10-20% Rata raspunsului 80% Supravietuirea pe termen lung 40-50% Allotransplantul conventional pacienti < 45-50 ani cu donator HLA-identic Mortalitatea legata de tratament 40-50% Supravietuirea pe termen lung 20-30%

MONITORIZAREA TERAPIEI
Sub tratament vor fi monitorizate periodic : hemograma 3 s\pt\m^ni de la cura precedent\ (inhibi]ia medular\ tardiv\) [i imediat `nainte de cura urm\toare (pentru modularea dozelor). calcemia, ureea, creatinina la fiecare cur\ electroforeza [i imunelectroforeza la fiecare 2 luni proteinuria [i dozarea proteinei Bence Jones la 2-3 luni beta2-microglobulina la fiecare 2 luni radiografii osoase la 6 - 12 luni mielograma `n caz de citopenii pentru a diferen]ierea `ntre efectul mielomului [i cel terapeutic.

R|SPUNSUL TERAPEUTIC

Remisiunea complet\ - dispari]ia complet\ a componentei monoclonale la examinarea serului prin imunofixare, asociat\ cu un aspect normal al m\duvei osoase. R\spuns terapeutic bun - sc\derea cu peste 50%, din nivelul ini]ial, a componentei monoclonale. E[ec terapeutic - absen]a sc\derii proteinei monoclonale serice [i persisten]a proteinuriei Bence Jones dup\ 4 luni de tratament form\ rezistent\. Faza de platou sc\derea componentei monoclonale [i men]inerea stabil\ cel pu]in 3-4 luni scopul terapiei

STRATEGIE TERAPEUTIC| (I)

Demarare tratament : Nu doar supraveghere : Pacien]ii `n stadii precoce (IA), asimptomatici, f\r\ insuficien]\ renal\ Pacien]ii cu form\ subclinic\ (smoldering) Da : Pacien]ii simtomatici, `n stadiile IB-IIIB

STRATEGIE TERAPEUTIC| (II)

Pacientii simtomatici, in stadiile IB-IIIB vor fi evaluati din punct de vedere a eligibilitatii pentru grefa de celule suse hematopoietice si vor fi tratati initial in functie de aceasta.

STRATEGIE TERAPEUTIC| (III)

Pacientii eligibili pentru grefa vor fi tratati cu scheme Dexmetazona monoterpie, VAD, C-VAD, HiperCVAD, Tal/dex, Bortezomib +/- Dex pana la obtinerea raspunsului terapeutic. Se face recoltare grefon (suficient pentru doua grefe). Se realizeaza grefa (simpla sau dubla). Pacientii neeligibili pentru grefa vor fi tratati cu schema clasica (Melfalan + Prednison) in cure la intervale de 5 - 6 saptamani. Se pt folosi cure de tip VMCP, VBAP sau cu asocierea noilor molecule MPT, MDT, R-MP

RADIOTERAPIA

Are rol adjuvant [i paliativ Indica]iile de elec]ie sunt reprezentate de : leziunile osoase dureroase, rezistente la chimioterapie, cu scop antialgic uneori ameliorarea simptomatologiei se instaleaz\ relativ rapid `n fracturile patologice [i alte leziuni litice, pentru consolidare `n leziunile tumorale compresive pe structuri de vecin\tate, cum este cazul leziunilor vertebrale cu compresie medular\ plasmocitomul solitar formele extramedulare Paliativ iradieri hemicorporale

Tratamentul complica]iilor hipercalcemia

Corectarea deshidrat\rii prin perfuzii cu ser glucozat izotonic sau fiziologic (de preferat) pentru a permite o diurez\ cotidian\ de minim 2.000 ml. Furosemid 40-80 mg la dou\ ore, `n func]ie de diurez\ [i sub controlul ionogramei. Corticoizi Prednison 60-90 mg/zi, p.o. sau doza corespun\toare de preparat injectabil. Administrarea de bifosfonate Instituirea rapid\ a chimioterapiei Mitramicina 25 microg/kg inhib\ sinteza ARN cu moartea osteoclastelor Calcitonina 4 u/kg la fiecare 12 ore - scade absorb]ia intestinal\ [i cre[te eliminarea renal\ a calciului

BIFOSFONATE AC}IUNE

se leag\ la hidroxiapatita din os inhib^nd dizolvarea cristalelor; inhib\ func]ia osteoclastic\, reduc viabilitatea osteoclastic\; inhib\ evolu]ia monocitelor `n osteoclaste [i se crede c\ promoveaz\ apoptoza osteoclastelor, previn deplasarea osteoclastelor spre suprafa]a osului, inhib\ produc]ia de citokine cu rol `n rezorb]ia osoas\, ca IL-6, de c\tre celulele medulare stromale ar avea un efect direct asupra plasmocitelor maligne, induc^ndu-le apoptoza.

Tratamentul complica]iilor - durerea

mobilizarea pacien]ilor utilizarea la debut a unor antalgice uzuale ca salicila]ii sau antiinflamatoriile nesteroidiene. Acestea sunt contraindicate `n caz de trombopenie. ~n cazul `n care sunt insuficiente se va recurge la antalgice mai potente : codeina 2-4 cp/zi, Morfina sub form\ oral\ sau injectabil\, Mialgin. corticoizii sunt utili `n tratarea durerilor provocate de leziunile osteolitice. ~n acela[i context sunt utile bifosfonatele. antidepresoarele triciclice sunt indicate `n calmarea durerilor de etiologie neuropat\ (amitriptilin\ 50-150 mg). radioterapia local\ poate ameliora rapid dureri rezistente la antialgicele uzuale [i morfinice.

Tratamentul complica]iilor leziunile osoase

Mobilizarea frecvent\ Evitarea traumatismelor de orice natur\ Utilizarea mijloacelor ortopedice de conten]ie (ex corsetul) Administrarea de bifosfonate :
Clodronat `n administrare oral\ cotidian\, Pamidronat `n administrare intravenoas\, lunar\. Pamidronate iv 90 mg/lun\ este benefic pentru diminuarea distruc]iei osoase. Supraveghere annual\ a desitometriei osoase

Utilizarea cronic\ de fluora]i (Ossin) `n asociere cu carbonat de calciu poate pozitiva balan]a calcic\ cu remineralizare osoas\ [i diminuarea durerilor osoase. Radioterapie local\ `n doze mici

Tratamentul complica]iilor

Hiperuricemia - hidratare (minim 2.000 ml/zi `n cursul tratamentului) alcalinizarea urinilor (utilizarea serului bicarbonat `n doze de 200-400 ml/zi) [i administrarea de Allopurinol 200-400 mg. Hiperv^scozitatea - plasmafereze (cu schimbarea a 2-4 litri de plasm\ la dou\ s\pt\m^ni) asociat\ cu chimioterapie (efect de lung\ durat\). Insuficien]a renal\ - pentru preven]ie se impune : tratarea rapid\ a oric\rei infec]ii urinare hidrararea corect\ sub tratament [i `n afara lui demararea terapiei specifice, c^t mai rapid pentru reducerea proteinei monoclonale.