Mielomul Multiplu

Definitie. Mielomul Multiplu (MM) este o afectiune maligna caracterizata prin proliferarea clonala de plasmocite care se acumuleaza in principal in maduva hematopoietica si care, in majoritatea cazurilor, secreta o paraproteina (M sau mielomatoasa). Sub 1% din cazurile de MM sunt non-secretante. MM face parte din paraproteinemii (grup heterogen de afectiuni, caracterizate prin proliferare clonala de plasmocite sau limfocite B, cu secretia unei imunoglobuline monoclonale in sange si/sau urina )(Tabel 1). Tabel 1 Afectiuni asociate cu producerea de paraproteine Tipul
Producere stabila

Descriere
MGUS (Gamapatie monoclonala de semnificatie necunoscuta) Mielomul asimptomatic (smouldering Myeloma MM: -cu imunoglobuline complete (IgG, IgA, IgD, IgE, IgM, IgE); -cu lanturi usoare libere (proteinurie Bence Jones) -nesecretor Plasmocitomul solitar osos Plasmocitomul extramedular Leucemia cu Plasmocite Macroglobulinemia Waldenstrom Amiloidoza primara Boala lanturilor grele Limfoame maligne Leucemia Limfatica Cronica

Producere progresiva

Strategii. Etapele de parcurs sunt urmatoarele: -diagnostic -stabilirea formei de mielom; -stadializare -decizie terapeutica -aprecierea rezultatelor

1.-diagnosticul (Tabel 2- a se vedea mai jos) ; Tabel 2 Diagnosticul MM(criteriile Salmon si Durie) Criterii majore 1.-Plasmocitom in biopsia tisulara; 2.-Plasmocite atipice >30 % in maduva hematopoietica 3.-Paraproteina : -Electroforeza proteinelor serice : pic globulinic monoclonal; -Imunodifuziunea: IgG>35 g/l; sau: IgA>20 g/l;sau: -Electroforeza proteinelor urinare: lanturi usoare in urina > 1g/24 ore Criterii minore a.-Plasmocite atipice in maduva hematopoietica : 10-30%; b.-Paraproteina: pic monoclonal al proteinelor serice, dar sub valorile de mai sus; c.-Leziuni osteolitice; d.-Valori rezidual normale ale IgG (<6g/l); IgA(<1g/l); IgM(<0,5 g/l) Diagnosticul de MM=minimum 1 major + 1 minor sau 3 minore, dar obligatoriu (a+b) 2.-stabilirea formei de MM: se face conform criteriilor de mai jos (Tabel 3) Tabel-3 Forma de MM Smouldering MM (asimptomatic, std.I) -infiltratia medulara >=10 % plasmocite clonale si/sau -proteina M>=30 g/l, -fara infiltratia altor organe sau tesuturi, fara leziuni osoase, fara simptome asociate mielomului multiplu. MM forma activa -unul sau mai multe din urmatoarele criterii: -Calciu > 10,5 g/dl -anemie (< 10 g/dl sau cu 2 g sub limita inferioara a valorii normale -insuficienta renala(creatinina > 2 mg/dl); -leziuni osoase (de tip litic sau osteopenie)

Medulograma in MM: plasmocite atipice

fractura patologica MM

3.-in cazul bolii active se efectueaza stadializarea MM ( a se vedea Tabel 4);

Tabel 4 Stadializarea MM Stadiul I Clasificarea Durie-Salmon Toate criteriile trebuie sa fie prezente: a.-Hb > 10 g/dl b.-Calciu normal (=< 12 mg/dl) c.-Leziuni osoase (radiologic):
-absente (scala 0) sau plasmocitom osos solitar

Clasificarea ISS1

d.-Proteina monoclonala: IgG< 5 g/dl; IgA< 3 g/dl Proteina Bence Jones < 4 g/24 h II Nici std.I , nici std.III Unul singur sau mai multe din urmatoarele criterii: a.-Hb < 8, 5 g/dl b.-Calciu>12 mg/dl c.-Leziuni osoase:avansate ( scala3) d.-Proteina monoclonala: IgG> 7 g/dl IgA> 5 g/dl Proteina Bence Jones in urina>12 g/24 h

Beta2-microglobulina serica <3,5 mg/dl Albumina serica >= 3,5 g/dl

Nici std.I, nici std.III

III

Beta2-microglobulina serica >=5,5 mg/dl

Subclasificare: A=absenta insuficientei renale (creatinina < 2 mg/dl); B=prezenta insuficientei renale (creatinina > 2 mg/dl).

4.-decizia terapeutica se ia in raport de forma mielomului: -in forma solitara: se recurge la radioterapie (Tabel 5); -in forma generalizata a MM: -asimptomatica: supraveghere, bifosfonati pentru inhibarea osteoclastelor; -in forma activa: transplant medular; chimioterapie; radioterapie (Tabel 6 ).
1

ISS= International Staging System (pentru Mielomul Multiplu)

Tabel-5 MM-tratament pentru forma solitara Tipul de MM Tratament Supraveghere imediat dupa RT
-aprecierea Ig si proteina M; -ex. complet hematologic si biochimic; -ex. imagistic osos

Supraveghere in timp

Apreciere

-apreciere Ig si paraproteina M -ex.hematologic si biochimic complet la 3-6 luni; -lanturi usoare ? -ex.imagistic osos anual sau in raport de simptome(MRI,PET/CT); -biopsie osoasa cand este necesara clinic;

Remisiune ? =supraveghere in continuare Progresie ? =restadializare si tratament

Solitar osos

RT >=4,5 Gy
involved field

-determinarea paraproteinei M;

Solitar extraosos

RT>=4,5 Gy
involved field si/sau chirurgie

-determinarea paraproteinei M la 3 luni timp de 1 an, apoi anual; -lanturi usoare ? -PET/CT sau MRI la 6 luni timp de 1 an, apoi in raport de simptome;

Remisiune ? =supraveghere in continuare; Progresie ? =restadializare si tratament

-examen complet hematologic si biochimic; -ex.imagistic

Tabel-6 a.-MM-tratamentul in forma generalizata dar asimptomatica (smouldering); b.-MM-tratamentul in forma generalizata activa
Forma
Smouldering

(=MM std.I)

-supraveghere clinica si biologica la fiecare 3 luni; in cazul progresiei: tratamentul formei active ( a se vedea mai jos)

MM

Forma Activa (=MM std.II,III)

-trat.de inductie2; -bifosfonati -adjuvante

-control hematologic, biochimic, proteina M lunar; -biopsie m.o. la nevoie; -control osos anual; -lanturi usoare; -MRI,PET/CT

Raspuns (transplant)3

Tratament aditional

Progresie

Tratament aditional

Tabel -7 MM-tratament de inductie si de mentinere TRATAMENT DE INDUCTIE Pacienti eligibili pentru transplant Pacienti non-eligibili pentru transplant 4 VAD MP3
(Vincristine-Doxorubicine-Dexamethasone) (Melphalane-Prednison) MPT (Melphalane-Prednison-Thalidomide) MPB (Melphalane-Prednison-Bortezomib) VAD (Vincristine-Doxorubicine-Dexamethasone) DVD (Vincristine-Doxorubicine liposomalaDexamethasone) Thalidomide-Dexamethasone Dexamethasone

DVD
(Vincristine-Doxorubicine liposomalaDexamethasone) Dexamethasone Tahlidomide-Dexamethasone Lenalidomide-Dexamethasone Bortezomib-Dexamethasone Bortezomib-Doxorubicina-Dexamethasone

TRATAMENT DE MENTINERE : -steroizi; -Interferon

Tratamentul de inductie este diferentiat, in functie de eligibilitatea pentru transplant a cazurilor( a se vedea Tabel 7): in vederea transplantului NU se vor administra agenti alkilanti si nici nitrosuree. 3 Cf.protocolului NCCN (National Comprehensive Cancer Network USA), varsta nu constituie o contraindicatie pentru transplant; scoala britanica (Oxford) limiteaza insa aplicarea transplantului pana la varsta de 65 ani, iar dupa aceasta varsta, transplantul m.o. poate fi efectuat numai daca starea fizica este perfecta. 4 -a se vedea Tabel 10
3

Tabel-8 MM-tratament adjuvant

Os -bifosfonati; -iradiere -reconstruct. vertebrala Hipercalcemie -Hidratare Furosemid; -bifosfonati; -steroizi si/sau calcitonina
Hiperviscozit. Anemie

Af. renala
-hidratare -plasmafereza sau hemodializa -interzis AINS6 -interzis: expl.imagist. cu subst.de contrast

Infectii -Ig i.v. -profilaxie

antiherpes, antifungica

-plasmafereza

-EPO5

Coagul. profilax .AC. pentru T,L7

Dureri

antalg. RT8

5.-aprecierea rezultatelor (Tabel 9); supraveghere; la nevoie : terapie de salvare Tabel-9 MM-criteriile de raspuns terapeutic 9 .

5 6

EPO= eritropoietina AINS= antiinflamatorii nesteroidiene; 7 =Profilaxia cu anticoagulante in cazul utilizarii schemelor cu Thalidomida sau Lenalidomida, indiferent daca se asociaza sau nu Dexamethasone. 8 -RT= radioterapie (locala sau pe hemicorp- a se vedea in text). 9 -Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS et al. International Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma.Leukemia, 2006,20: 1467-73

Fiindca, mai devreme sau mai tarziu, toate cazurile sunt/devin refractare la
RCs= raspuns complet strict RC= raspuns complet RPFB RP Cf.definitiei RC(de mai jos), raport normal al lanturilor usoare libere si absenta celulelor clonale in m.o. prin imunofluorescenta sau imunohistochimie <5% plasmocite in m.o., disparitia oricarui plasmocitom in tesuturile moi si imunofixare negativa in ser si urina; Proteina M decelabila prin imunofixare in ser si urina, dar nu si prin electroforeza; sau : scadere cu >=90% a proteinei M + proteina M in urina <100 mg/24 h -Scaderea proteinei M in ser >=50% si a proteinei M urinare >=90% in 24 h sau <200 mg/24h; -daca proteina M nu este masurabila in ser si urina, atunci se apreciaza lanturile usoare libere: pentru RP, este necesara scaderea diferentei intre cele implicate/neimplicate cu>=50% ; -daca nici proteina M, nici lanturile usoare nu sunt decelabile, atunci se apreciaza RP daca celulele plasmocitare in m.o. scad cu >=50%, cu conditia ca initial procentul acestora sa fi fost >=30%; -la fiecare din criteriile de mai sus este necesara scaderea plasmocitoamelor tesuturilor moi cu >50% din volumul initial, in cazul in care acestea au existat; -situatia in care nu se indeplinesc nici criteriile pentru RCs,RC, RPFB, RP si nici pentru BP Se defineste prin crestere cu >=25% a urmatoarelor aspecte: Proteina M serica (in valoare absoluta, cresterea trebuie sa fie > 0,5 g/dl; Proteina M urinara (in valoare absoluta, cresterea trebuie sa fie >=200 mg/24 h); Cresterea absoluta a diferentei intre lanturile usoare libere implicate si neimplicate cu > 10 mg/dl (numai pentru cazurile cu proteina M serica si urinara masurabila); Plasmocitoza medulara : crestere >=10% Aparitia unor plasmocitoame noi ale partilor moi sau osoase; Hipercalcemie (> 11,5 mg/dl); Recaderea clinica se defineste prin prezenta unuia sau mai multor criterii: Dezvoltarea unor plasmocitoame noi osoase sau ale partilor moi; Cresterea in dimensiuni a plasmocitoamelor osoase existente (cu cel putin 1 cm diam.); Hipercalcemie ( >=11,5 mg/dl) Anemie (scaderea Hb cu >=2 g/dl); Afectare renala (creatinina serica>= 2 mg/dl) Unul sau mai multe din criteriile urmatoare: Reaparitia proteinei M in ser sau urina prin imunofixare sau electroforeza; Cresterea > 5 % a plasmocitelor medulare; Aparitia oricarui alt semn de evolutivitate (hipercalcemie, leziuni litice osoase, plasmocitoame noi)

S BP

REC

Recadere dupa RC

tratament, transplantul medular este o necesitate absoluta; -precizari: 1.-transplantul medular : se considera ca varsta nu reprezinta un factor limitativ (pentru NCCN-USA), dar scoala britanica limiteaza procedura pana la varsta de 65 ani (si numai in cazuri

de conditie fizica exceptionala se admite dupa aceasta varsta); desi in majoritatea cazurilor se efectueaza autotransplant cu chimioterapie (non)/mieloablativa, unii autori prefera allotransplantul HLA-identic fiindca anuleaza riscul auto(re)transplantului de celule mielomatoase; 2.-chimioterapia: a.-tratamentul de inductie se alege in raport de intentia ulterioara (in cazul intentiei de transplant ulterior se vor evita agentii alkilanti si nitrosureea, care scad recolta de celule stem din sangele periferic); b.- interferonul amelioreaza durata remisiunii; c.-bifosfonatii se utilizeaza in preventia secundara a leziunilor osoase; d.-exista o serie de agenti noi sau substante vechi in scheme noi, aparent promitatoare: Bortezomib, oligonucleotidul Bcl-2-antisens; Thalidomida si Lenalidomida (Revlimid); 3.- radioterapia se aplica pentru diminuarea formatiunilor masive tumorale, a fenomenelor compresive medulare, pentru consolidarea focarelor care ameninta cu fractura si ca terapie paliativa; Tratament igieno-dietetic: A.-efort fizic : se recomanda mentinerea activitatii fizice in limite rezonabile, cu evitarea eforturilor fizice sustinute, a (micro)traumatismelor, expunerii in mediu poluat toxic sau radic, a starilor de stress; evitarea posibilitatilor de contagiune si a oricaror vaccinuri; B.-dieta: 1.-aspecte generale: evitarea stricta a aditivilor alimentari chimici de orice fel; regim hiposodat in cazul corticoterapiei; regim alimentar adecvat in eventualitatea insuficientei renale; 2.-indicatii specifice: in cazul tratamentului cu bifosfonati este necesara ingestia suplimentara de calciu si vit.D pentru prevenirea hipocalcemiei. Tratament chirurgical: este utilizat numai ca terapie adjuvanta (reconstructie ortopedica etc.).