MIELOMUL MULTIPLU

(BOALA lui KAHLER)

Medic rezident
Feneș Elena-Cristina
 MIELOMUL MULTIPLU
• Definitie :boală care apare prin transformarea malignă a limfocitelor B,avand
aspectul morfologic de plasmocite, ce secretă in mod caracteristic imunoglobuline
denumite monoclonale,ale caror lanturi usoare sunt de un singur tip, fie KAPPA,fie
LAMBDA.
• Aproape toţi pacienţii cu MM evoluează de la un stadiu premalign asimptomatic
denumit Gamapatie Monoclonală cu Semnificaţie Neprecizată (MGUS)cu o
progresie de 1%/ an. La unii pacienţi poate fi identificat un stadiu asimptomatic
intermediar, mai avansat, dar totuşi premalign, denumit mielom multiplu
indolent/latent (MML) cu ritm de progresie de10%/an în primii 5 ani de la stabilirea
diagnosticului, de 3%/an în următorii 5 ani şi apoi de 1,5%/an. Evenimentul
patogenic de conversie spre MM este considerata a fi aparitia translocatiei
cromozomiale primare sau hiperdiploidie.
• Etiologia: este necunoscuta(radiatii nucleare, modificari cromiozomale,expunerea la
toxice industriale, virusuri).
CONSTATARI/OBSERVATII CLINICE
Dureri osoase(70%,precipitate de miscare), cu leziuni
osoase litice(fara formarea ulterioara a osului nou
osteoblastic)si fracturi patologice(dureri localizate
persistente), Osteoporoza, Hipercalcemie
Insuficienta renala ,deteriorarea tubilor renali cu aparitia
Sindromului Fanconi al adultului
Anemie-oboseala usoara
Infectii recurente
(pneumonii, pielonefrita)
Simptome neurologice(cefalee, astenie, tulburari de
vedere,dureri radiculare, polineuropatii senzitive si motorii)
Tulburari de coagulare
Cauze esentiale si mecanism patogenic
Proliferarea celulelor tumorale cu invadarea MO +
Stimulare exagerata a osteoclastelor prin FAO+ Supresia
osteoblastilor prin FIO
Fie prin hipercalcemie, depozite de lanturi usoare,
amiloidoza, nefropatie urica, toxicitate medicamentoasa
(AINS, BIS) sau substanta de contrast
Infiltrarea MO, scaderea nivelului de EPO
Hipogamaglobulinemie (Ac normali sunt distrusi de cel.
reglatoare),scaderea migrarii neutrofilelor, scaderea
Limfocitelor T circulante, agenti terapeutici ce suprima
raspunsurile imune(AIS)
Hipervascozitate,hipercalcemie, compresiuni nervoase, Sdr.
POEMS, toxicitatea data de CMT
Disfunctia trombocitelor prin acoperirea cu Ac, interactiunea
CM cu factorii de coagulare.
1.PROBE DE LABORATOR:
 HLG deceleaza: Anemie normocroma normocitara, la examinarea
frotiului de sange periferic caracteristica este tendinta de
aglutinare,dispunerea hematiilor in “fisicuri” sau “rulouri”,
Trombocitopenie,Neutropenie
 Probe inflamatorii: VSH, PCR, Fibrinogen crescute
 Ionograma: Ca ↑↑, iar Mg, K, Na –VN
 Functia renala, hepatica:Transaminaze,BD,BI- VN, Acid Uric↑↑,
LDH crescut in formele extramedulare, Creatinina↑↑
2.DETECŢIA ŞI EVALUAREA COMPONENTEI MONOCLONALE (M-)
 ELFO proteinelor serice : test screening, evidentiind o banda ingusta de migrare
in zonele beta sau gamma, (Banda M),configuratia electroforezei ia aspectul literei
M CU 2 varfuri
IMUNOELFO SI IMUNOFIXAREA proteinelor serice identifica tipul exact al
lanturilor din proteina M
IMUNOCANTITATIA : cuantificarea prin metodă nefelometrică a IgG, IgA şi
IgM;
Testul FLC serice: măsurarea lanţurilor uşoare libere serice (FLC, free light
chains).
 ELFO si IMUNOELFO concentratului urinar pe 24 ore: lanturile usoare
filtreaza la nivelul glomerulilor renali cu aparitia lor in urina, cunoscute ca
proteine Bence-Jones,ele determina pe ELFO un peak monoclonal.
BETA 2 MICROGLOBULINA(lantul usor al moleculei HLA clasa 1 de pe
membrana celulelor nucleate): rol prognostic in MM
 Aspectul literei
M

Electroforeza proteinelor serice si urinare in conditii

normale si in Mielomul Multiplu
• 3.EVALUAREA INFILTRARII CU PLASMOCITE A MO:
PUNCTIE-ASPIRATIE MEDULARA si/sau BOM (obligatorie
pentru diagnostic in vederea evaluarii infiltrarii cu plasmocite a MO):
plasmocite > 10-20% (normal < 5%) proba prelevată trebuie folosită
pentru teste citogenetice/de hibridizare cu fluorescenţă in situ (FISH),
utile pentru investigaţii moleculare şi de imunofenotipare cu
identificarea anumitor translocatii/ deletii importante pentru prognostic.
 • 4. EVALUAREA LEZIUNILOR LITICE
OSOASE:
 este necesară radiografierea întregului sistem
osos, inclusiv a coloanei vertebrale, pelvisului,
craniului, humerusului şi femurului bilateral. Se
pot observa modificari radiologice variate:
osteoporoza avansata cu tasari de corpuri
vertebrale si leziuni litice osoase bine delimitate,
cu aspect de “carii”, fracturi osoase, geode .
 pentru evaluarea regiunilor osoase
simptomatice pot fi necesare examinări prin
RMNsau CT, chiar dacă radiografiile sistemului
osos sunt negative.
 Diagnostic clinic
• Diagnostic pozitiv: se face pe baza simptomatologiei, examenul clinic si
examenelor paraclinice
• TRIADA clasica a MM este: plasmocitoza medulara(> 10%), leziunile litice
osoase si prezenta componentei monmoclonale in sange si urina.Celulele
plasmocitare din MO sunt CD 138+ si monoclonale.
• TETRADA comuna pentru a defini afectarea organelor in MM este CRAB:
C= hipercalcemie, R= insuficienta renala,A= anemie, B=leziuni litice osoase.

CRAB-calcium,renal insufficiency, anemia, bone lessions

 Sistemul de stadializare Durie – Salmon
se bazeaza pe incarcatura tumorala totala

Stadiu Încărcătura
tumorală
I Toate criteriile de mai jos:
1. Hemoglobina >10 g/dL Subclasificare Stadiul Supraviețuirea
2. Calciu seric <12 mg/dL
3. Examinarea osoasă x-ray sau leziuni slolitare bazată pe nivelul medie în luni
4. Nivelul scăzut al componentei M seric al creatininei
a. Nivel IgG <5 g/dL Scazut
b. Nivel IgA <3 g/dL
c. Lanțuri ușoare urinare <4 g/24 H A < 2 mg/dL IA 61(>5ani)
II Criterii intermediare pentru stadiul I și III Intermediar B > 2 mg/dL IIA, B 55
III Unul sau mai multe din criteriile de mai
IIIA 30
jos:
1. Hemoglobina <8.5 g/dL IIIB 15
2. Calciu seric >12 mg/dL
3. Leziuni litice osoase avansate
4. Nivelul ridicat al componentei M
Ridicat
a. Nivelul IgG >7 g/dL INFILTRAREA/INCARCAREA
b. Nivelul IgA >5 g/dL
c. Lanțuri ușoare urinare >12 g/ 24 h
TUMORALA
 PROGNOSTIC
Sistemul internațional de Stadializare
-este cel mai puternic predictor privind supraviețuirea,foloseste variabile
simple(albumina serica si ß₂M ) și poate înlocui stadializarea
Sistemul internațional de Stadializare
ß₂M <3.5, alb >3.5 stadiul I(28%dintre pacienti) 62 (supravietiurea medie in luni)
ß₂M <3.5, alb <3.5 sau stadiul II(39%) 44
ß₂M = 3.5 – 5.5
ß₂M >5.5 stadiul III(33%) 29

- caracteristicile citogenetice, evaluate prin FISH(metodă de citogenetică moleculară

care bazata pe hibridizare fluorescenta in situ), reprezintă un factor foarte important
de prognostic. Două anomalii genetice recurente, t(4;14) şi deleţia(17p), sunt
asociate cu o evoluţie mai gravă. În plus, anomaliile cromozomului 1 şi t(14;16)
reprezintă factori de prognostic negativ.
 Diagnostic Diferential
A. Boli care evolueaza cu GM: MGUS (proteina serica M<30g/L,
proliferare plasmocitara in MO<10%),Plasmocitomul osos solitar(fara
plasmocitoza medulara,poate afecta si alte oase), Plasmocitomul
extramedular(fara lasmocitoza medulara,afecteaza tesutul limfoid
submucos al nasofaringelui si sinusurilor paranazale)
B. Alte boli care evolueaza cu GM: Boala von Willebrand(autoanticorpi),
Macroglobulinemia Waldenstrom(Ig M), colagenoze, neuropatii,
neoplazii
C. Boli asociate cu plasmocitoza:TBC, Sifilis, reactii la medicamente
D. Boli asociate cu leziuni osteolitice: Metastazele osoase(leziunile
osteolitice sunt inconjurate de o reactie osteoblastica),Carcinom osos,
Hiperparatiroidism
 TRATAMENT
• MM este inca o boala incurabila
• 1. Tratament general ce previne complicatiile bolii si creste durata de supravietuire:
-Mobilizare in functie de toleranta, Antialgice,Bisfosfonati-Acid Zolendronic(inhiba
activitatea soteoclastului,impiedica distructia osoasa, favorizeaza remineralizarea osteonului,
reduc incidenta fracturilor,au efect antitumoral),tr. hiperuricemiei: Allopurinol,tratamentul
hipercalcemiei: (corticoterapie, hidratare, natriureza, Calcitonina), tr. hipervascozitatii
(plasmafereza),tr. IR(diureza corespunzatouare,dializa),tr. Anemiei (transfzii, EPO),tr.
infectiilor recurente.
• 2.Tratament sistemic cu CMT ce incearca sa previna progresia bolii,se face dupa scheme
individualizate,decizia terapeutica trebuie sa tina seama obligatoriu de functia renala a
pacientului, cu monitorizarea atenta a HLG,Ac uric, ureei, creatininei, FA, transaminaze.
Pacientii <65 ani: tratament cu Bortezomib,Lenalidomida,Thalidomida, sau VAD, urmate
de doze mari de Melphalan si autotransplant de celule stem. Pacientii
>65 ani: tratament cu Bortezomib,Lenalidomida,Thalidomida,Caelyx sau
combinatii ale acestora sau MP,VAD,VMCP
• 3.Radioterapie:iradiere locala in doza de 40Gy, are 2 indicatii principale: noduli tumorali
intraososi si in plasmocitomul extramedular solitar,astfel se intenteaza reducerea in
dimensiune a tumorii,calmarea algiilor osoase, prevenirea fracturilor osoase
 Ghidul ESMO Scheme recomandate pe baza datelor obţinute din studii randomizate, prospective de
cohortă, cu recomandare fermă si dovezi puternice care susţin eficacitatea şi un beneficiu clinic
substanţial, aprobate pentru această indicaţie de către Agenţia Europeană a Medicamentului (EMA)
Remisiune completa(plasmocitoza medulara<5%,disparitia CM minim 6 sapt.)
Definitia raspunsului la tratament: Remisiune partiala(reducerea cu> 50% a CM minim 6 sapt.)
Faza de platou(lipsa progresiunii bolii minim 6 luni)
 Sindrom POEMS:
• este o afectiune rara, multisistemica a sangelui
care asociaza:
(P) - polineuropatie progresiva
(O) - organomegalie– în special hepatosplenomegalie
(E)- endocrinopatii (in 84% din cazuri): hipogonadism
hipogonadotrop (70%), hipotiroidism (60%),
insuficienta adrenala (60%), diabet zaharat (50%),
hiperprolactinemie (20%), ginecomastie,
hipoparatiridism
(M)- gamapatie monoclonala
(S) - leziuni cutanate (skin changes) : hiperpigmentare,
hiperticoza, modificari sclerodermice
• Afectiunea este de doua ori mai frecventa la sexul
masculin, cu vârsta de peste 40-50 ani. Cauza bolii este
inca neclara, mai probabil se datoreaza
cresterii productiei lanturillor usoare lambda.
Managementul bolii consta in chimioterapie,
radioterapie si tratament chiurgical.
 Prezentare de caz
Am examinat pe doamna Almăjeanu Delia în vârstă de 41 de ani, provenind din mediul urban,care s-a
prezentat in clinică pentru reevaluare clinico-biologică. Pacienta a fost diagnosticata cu Mielom
Multiplu tip Ig A cu lanțuri lambda stadiul II A și Sindrom POEMS (in 07. 2009) pentru care i s-a
efectuat polichimioterapie, din 02.2012 este considerata în remisiune completă pe baza ELFO +
IMUNOELFO + IMUNOCANTITAȚIE + AM.
• APP : PARAPAREZA MEMBRE INFERIOARE
POLINEUROPATIE DEMIELINIZANTA AXONALA SENZITIVO-MOTORIE DISTALA
VEZICĂ NEUROGENĂ
OSTEOPOROZA AVANSATA
COXARTROZĂ
APF: menopauza 34 ani, 2 avorturi terapeutice (Rh-)

Alergică la: Arnetin, Metoclopramid

.
 Internare/04.04.2017
• Examen obiectiv: normoponderala ,tegumente si mucoase normal colorate,
fără sindrom hemoragipar cutaneo-mucos, fără organomegalie, fără
adenopatii superficial palpabile , echilibrata cardio-respirator, TIP, acuza
dureri de coloana vertebrala (cervico-toraco-lombara), dureri articulare
coxo-femurale drepte, dureri osoase la nivelul femurului si tibiei drepte,
modificari artrozice la nivelu tibio-talar si dorso-metatarsian, mersul si
ortostatismul dificile, cu deficit motor acceaceasta deplasandu-se numai cu
ajutorul protezelor și sprijin pe cadru metalic, ROT abolite achiliene si
rotuliene, anestezie cutanata mb inf drept, sensibilitate profunda abolita
membrele inferioare, hipoestezie cutanata membrul inferior stang, prezinta
incontinenta urinara , fiind purtatoare permanenta de pampers/tampon,
datorita tulb sfincterienentuat la membrele inferioare,. Giordano – bilateral,
loje renale libere, limbaj normal, constienta, O.T.S.
• Examene de laborator- tablou hematologic si biochimic normal.
La diagnostic tabloul clinic dominat de:
(P) - polineuropatie progresiva:
 manifestarile osoase: DURERI OSOASE,TASARI VERTEBRALE, CU
LEZIUNI LITICE OSOASE SI OSTEOPOROZA
 simptomele neurologice: leziunile osoase si tasarile vertebrale au
condus la compresie medulara, DURERI RADICULARE SI PIERDEREA
CONTROLULUI ASUPRA CAII URINARE(vezica neurogena); infiltratia cu
amiloid a nervilor periferici poate fi o cauza ale POLINEUROPATIILOR
SENZITIVE SI MOTORII
(O) - organomegalie– splenomegalie, anasarca
(E)- endocrinopatii (in 84% din cazuri): hipogonadism hipogonadotrop
(menopauza la 34 ani )
(M)- gamapatie monoclonala
(S) - leziuni cutanate (skin changes) : hiperpigmentare,(rubeoza tegumentara)
 FIȘA ONCOLOGICĂ
• Diagnostic boală: MIELOM MULTIPLU TIP IgA CU LANTURI LAMBDA, STADIUL IIA
• Data luării în evidență 07.2009
• Data instituirii chimioterapiei 07.2009
Chimioterapie
VAD x V aplicatii
Alkeran+Dexametazonă x VIII aplicatii, ultimele 3 cu CFA
• Velcade+Dexametazonă x VIII aplicații
• Data întreruperii chimioterapiei 12.2011
• Stadiu evolutiv REMISIUNE COMPLETA din 02.2012 - Pacienta a efectuat ELFO +
IMUNOELFO + IMUNOCANTITAȚIE + BETA 2 MICROGLOBULINA în data de
05.2016 rezultate ce au confirmat menținerea remisiunii complete.
• ACTUAL FARA CHIMIOTERAPIE
• Radioterapie NU
 Tratament actual
Pe perioada ultimei internări, pacientei i s-a efectuat tratament cu
Zometa, bine tolerat
• Substanţa activă din Zometa este acidul zoledronic, care face parte dintr-un
grup de substanţe numite bifosfonaţi. Acidul zoledronic acţionează prin fixarea
sa la nivelul osului şi prin scăderea vitezei modificării osului.
• Se utilizează:
• Pentru prevenirea complicaţiilor osoase, de exemplu, fracturi, la pacienţi
adulţi cu metastaze osoase (extindere a cancerului de la locul primar la nivelul
oaselor).
• Pentru reducerea concentraţiei de calciu din sânge la pacienţi adulţi la care
aceasta este prea mare din cauza prezenţei unei tumori. Tumorile pot accelera
modificările normale ale osului, astfel încât eliberarea calciului din os este
crescută. Această afecţiune este cunoscută sub denumirea de hipercalcemie
indusă de tumori (HIT).
Diagnostic diferential: - Metastaze osoase, Carcinom osos
-Artropatia amiloidă cu neuropatia periferică
(depozitele subcutanate de amiloid, nefropatia şi hepatosplenomegalia)
- Macroglobulinemia Waldenstrom (tulburare
limfoproliferativă, asociază la rândul său atât amiloidoză cu lanţuri uşoare
cât şi artrita amiloidă, cu un procent redus de invazie tumorală directă la
nivel osos)
- Boli metabolice osoase (Hiperparatiroidism)
Complicatii:
*distructia osoasa poate sa avanseze * fracturi spontane
*amiloidoza *insuficienta renala
*infectii recurente(vezica neurogena)
 Bibliografie:
• Hematologie Clinica, profesor doctor coordonator Hortensia Ionita,Colectia
Manuale,Editura “Victor Babes” Timisoara, 2015
• Hematologie Clinica, dr. Ljubomir Petrov, dr. Andrei Cucuianu,dr. Anca Bojan, dr. Laura
Urian, Casa Cartii de Stiinta , Cluj-Napoca 2009
• Hematologie Clinica, Editia a II-a Colectia Note de Curs, Editura Medicala, Bucuresti, 2003
• Katharine Owen JohnWass. OxfordHandbook of Endocrinology and Diabetes Third
Edition, Oxford University Press, 2014, p585
• Chemotherapy Protocols 2014, Current Protocols and “Targeted Therapies”
Va multumesc, va doresc o zi linistita!

Mielom Multiplu