Sindroame mielodiscplazice

Definitie
Sindroamele mielodisplazice(SMD) sunt un grup heterogen de boli hematologice clonale strans inrudite. Toate
se caracterizeaza prin citopenie periferica, progenitori hematopoietici displazici(morfologie si maturatie
afectate), maduva hematogena hipercelulara si un risc crescut de conversie in leucemie mieloida acuta.
Toate cele 3 linii celulare din hematopoieza ce include linia eritrocitara, granulocitara si megacariocitara pot fi
implicate. Desi este boala clonala, SMD este considerat o conditie premaligna care adesea progreseaza la
leucemie acuta mieloida, cand apar noi anomalii cromozomiale. Pacientii cu SMD se prezinta cu manifestari
clinice de anemie, trobocitopenie si/sau neutropenie. Tratamentul consta din transfuzii, stimulare medulara si
chimioterapie. Transplantul medular are un rol limitat
Epidemiologie
SMD afecteaza in principal persoanele in varsta, cu debut in decada a 7 a de viata, desi pot apare la orice varsta.
86% din pacientii cu SMD au varsta peste 60 de ani. SMD este mai frecvent la barbati decat la femei, rata
incidentei fiind mai mare la barbati ca la femei, 4,5 vs 2,7 la 100.000 de louitori. In SUA prevalenta SMD este
estimata la 35.000-55.000 de cazuri. In SUA anual se diagnosticheaza in jur de 10.000 de cazuri.
Etiologie
Citogenetic pacientii cu SMD sau LAM pot fi clasificati in 3 grupe:
1.      Kariotip normal
2.      Anomalie cromozomiala echilibrata determinind generarea oncogenelor de fuziune
3.      Kariotip complex(deobicei > 3 anomalii).
Pacientii cu kariotip complex constituie 30% din cazurile de SMD. Acesti pacienti au un pronostic prost si nu
raspund la tratament.
Anomaliile de translocatie echilibrate conduc la generarea de oncogene de fuziune de pilda BCR-ABL in
leucemia mieloida cronica si PML-Rar in leucemia acuta promielocitara. Aberatiile recurente neechilibrate, cele
mai frecvente -5, 5q-, -7, 7q-, +8, 11q-, 13q- si 20q- sugereaza ca genele din aceste regiuni au un rol in
patogeneza SMD sau bolilor mieloproliferative, care se bazeaza pe pierderea genelor supresoare tumorale sau
insuficienta genelor necesare pentru o hematopoieza normala.
Aproximativ 80% din pacienti cu SMD nu au o expunere evidenta sau o cauza a SMD. In aceste cazuri boala
este clasificata ca SMD primar sau idiopatic.
SMD secundar include aparitia SMD sau LAM dupa ani de expunere la o sursa sau surse de lezare
cromozomiala. Pacientii care supravietuiesc tratamentului de cancer cu agenti alkilanti sau cu radioterapie au un
risc crescut de a dezvolta SMD sau leucemie acuta la 5-7 ani de la expunere. Aceste droguri(agentii alkilanti) se
asociaza cu o prevalenta crescuta de anomalii cromozomiale in maduva hematogena[-5, del(5q), -7,del(q) si
kariotip complex].
SMD secundar dupa tratament cu inhibitori de topoizomeraza II, similar expunerii la antracicline si etoposide,
apar la 1-3 ani dupa expunerea la acesti agenti.
SMD poate apare dupa expunerea la anumite substante chimice(benzen). Insecticidele, ierbicidele si fungicidele
sunt deasemenea cauze posibile de SMD si leucemie secundara. Au fost implicate si infectiile virale. Stimularea
imuna cronica este un declansator pentru SMD si leucemiile acute.
Patofiziologie
SMD apare atunci cand o mutatie clonala predomina in maduva hematogena suprimind celulele stem
hematopoietice. Mutatia clonala poate rezulta dintr-o predispozitie genetica sau printr-o injurie a celulelor stem
hematopoietice determinata de expunerea la unul din urmatorii:
–         chimioterapie citotoxica
–         radiatii
–         infectii virale
–         substante chimice genotoxice(benzen)
SMD poate fi clasificat ca primar (de novo) sau secundar tratamentului agresiv pentru alt cancer prin
raditerapie, agenti alkilanti sau inhibitori de topoizomerazaII. Poate apare de asemenea la pacientii tratati prin
transplant autolog. In stadiile incipiente de SMD cauza principala a citopeniei este apoptoza crecuta(moarte
celulara programata). Pe masura ce boala progreseaza si se transforma in leucemie acuta, apar mutatii genice
suplimentare si proliferarea de celule leucemice sufoca maduva hematogena normala.
Semne si simptome
Aparitia SMD poate fi precedata de o perioada de cativa ani de anemie macrocitara neexplicata fara nicio
dovada de anemie megaloblastica si o trombocitopenie si leucopenie usoara. Anemia domina tabloul clinic cu
simptomatologia aferenta: oboseala, slabiciune, stare de rau, paloare, dispnee. La 50% din pacienti SMD este
asimptomatic si este depistat incidental dupa efectuarea hemogramei. Pot apare petesii, echimoze, sangerari
gingivale ca urmare a numarului scazut de trombocite. Datorita neutropeniei poate apare febra, tuse, disurie sau
stare de soc ca urmare a infectiilor bacteriene sau fungice. Splenomegalia apare la 20% din pacienti.
Examenul sangelui periferic
Anemia este prezenta in majoritatea cazurilor, singura sau in asociere cu trombopenia si leucopenia.
Macrocitoza este obisnuita(MCV>100 fL) si frotiul de sange poate fi dimorfic cu o populatie distincta de
eritrocite mari(macroovalocite) alaturi de o populatie normala de eritrocite hipocrome microcitare. Eritrocitele
contin punctatii bazofile.
Neutropenia poate varia de la usoara la severa. Neutrofilele prezinta anomalii morfologice cu nuclei
nesegmentati, bilobati sau hipersegmentati(6-7 nuclei ) ca in anemia megaloblastica. Neutrofilele sunt
hipogranulate sau granulatii anormale(corpi Dohle). Neutrofilele pot fi functional deficiente.
Trombocitele sunt scazute la majoritatea pacientilor, dar rareori pot fi crescute. Trombocitele sunt mari,
hipogranulare si sunt anormale functional putind determina sangerari in ciuda numarului normal. Pot apare in
sangele periferic fragmente de megakariocite.
Examenul maduvei hematogene
In majoritatea cazurilor apare hipercelularitate cu modificari displazice pe cele 3 linii celulare. La un numar mic
de pacienti(20%) poate fi o maduva hipocelulara. Modificarile displazice pe linia rosie(disertropoieza) sunt
caracteristice: asincronism nucleocitoplasmatic similar celui din anemia megaloblastica, binuclearitate sau
multinuclearitate precum si prezenta de sideroblasti inelari.(acumalare de fier in mitocondrii).
Anomaliile displazice in seria alba(dismielopoieza) consta in hiperplazia seriei mieloide cu un numar crescut de
mieloblasti si un numar crescut de mielocite si metamielocite. In clasificarea FAB procentul mieloblastilor
separa anemia refractara(AR) cu <5% mieloblasti,de anemia refractara cu exces de blasti(AREB) cu mieloblasti
intre 5-20%, anemia refractara cu exces de blasti in transformare(AREBT) cu mieloblasti intre >20% si <30% si
leucemia acuta mieloblastica cu mieloblasti >30%. In 2004 WHO a revizuit procentul de mieloblasti care
defineste leucemia acuta mieloblastica intre 30% si 20%.Astfel AREB in transformare a devenit oficial
leucemie acuta mieloblastica.
Apar anomalii morfologice ce consta in precursori granulocitari hipogranulati sau hipergranulati.
Distrombopoieza in productia trombocitara consta in micromegakariocite(dwarf forms)  cu lobulatie nucleara
slaba si trombocite gigante ce inmuguresc din citoplasma lor.
Anomaliile citogenetice
Apar mutatii in liniile celulare clonale cu anomalii cromozomiale la 48-64% din pacienti. Anomaliile
cromozomiale sunt clonale si includ 5q-, monosomia 7(-7) sau 7q-, trisomia 8(+8). Atunci cind sunt mai multe
anomalii cromozomiale prognosticul este prost. O singura anomalie cromozomiala indica un prognostic bun si o
supravietuire buna.
Exista o noua subcategorie cu deletia cromozomului 5q(5q-) si mai putin de 5% mieloblasti denumita sindromul
5q-. Este important de diagnosticat aceasta subcategorie pentru ca pacientii cu aceasta entitate raspund bine la
tratamentul cu lenalidomide.
Clasificarea  WHO 2008 a SMD
1.      Anemia refractara(AR)
a.       Anemie cu reticulopenie
b.      Maduva normocelulara sau hipercelulara cu hiperplazie eritroida si dyseritropoieza
c.       Mieloblasti ≤ 5% din celulele medulare nucleate
d.      Supravietuirea ≥ 5 ani
e.       Reprezinta 20%-30% din pacientii cu SMD
2.      Anemia refractara cu sideroblasti inelari
a.       reprezinta 10-12% din SMD
b.      si  c. la fel ca la AR
d.    siderobasti inelari >15(eritroblassti cu depuneri de fier in mitocondrii)
                        e.    1-2% se vor transforma in leucemie acuta
f.         Supravietuirea ≥ 5 ani
g.       Anemie refractara cu exces de blasti(AREB)
a.       citopenie in 2 sau multe linii celulare cu anomalii morfologice celulare
b.      maduva hipercelulara cu diseritropoieza si disgranulopoieza
c.       basti intre 5-20%
d.      supravietuire 1,5 ani
e.       33% din cazuri progreseaza la leucemie acuta
f.        reprezinta 40% din cazurile de SMD
h.       Leucemia mielomonocitara cronica
a.       similar cu AREB si monocitoza absoluta in sangele periferic
b.      crestere semnificativa a precursorilor monocitari in maduva hematogena
c.       Supravituire 1,5 ani
i.         Sindrom mielodisplazic asociat cu deletia 5q-
a.       anomalie citogenetica 5q-
b.      basti in maduva hematogena si sangele periferic <5%
c.       raspunde la tratamentul cu lenalidomide
Prognostic
SMD este o boala indolenta la unii pacienti. La vasta majoritate a pacientilor mortalitatea se datoreaza
citopeniilor si complicatiile ce decurg din acestea, sangerari  si infectii. In evolutie boala se poate transforma in
leucemie acuta.
International Prognostic Scoring System (IPSS)
Pentru a ameliora clasificarea prognostica, MDS Risk Analysis Workshop a dezvoltat scorul  IPSS care se
calculeaza pe baza a 3 variabile:
–         Numarul de citopenii
–         Kariotip
–         Procentul blastilor din maduva hematogena
Scorul IPSS este utilizat pentru a clasifica pacientii in 4 grupe de risc
Supravietuirea medie este de 18-24 luni sau mai mult daca pacientii prezinta urmatoarele caracteristici:
                        -citopenie unica sau citopenii usoare
                        -cromozomi normali sau o singura anomalie cromozomiala(cu exceptia care implica cromozomul
7)
                        -< de 10% mieloblasti in maduva hematogena
Grupa de risc Timpul pina la aparitia LAM (ani) Supravietuirea medie(ani)) Supravietuirea medie
 risk scazut 9.4 5.7 este de 6-12 luni la
 risk intermediar – 1 3.3 3.5 pacientii cu
urmatoarele
Risk intermediar – 2 1.1 1.2
caracteristici:
Risk crescut 0.2 0.4 –         pancitopenie ce
L AM– Leucemie acuta mieloida necesita transfuzii de
masa eritrocitara sau trombocitara
–         anomalii ale cromozomului 7 sau anomalii cromozomiale multiple
–         > de 10% mieloblasti in maduva heamatogen
Tratament
Terapia suportiva incluzind transfuziile de celule care sunt deficitare(eritrocite, trombocite) si tratamentul
infectiilor constituie baza tratamentului. Transplantul medular are un rol limitat. Chimioterapia citotoxica este
utilizata la pacientii cu SMD cu cresterea numarului de mieloblasti sau la cei care au progresat catre leucemie
acuta.
Combinatia uzuala este citarabina cu antraciclinecare obtine o rata de raspuns de 30-40%
Droguri precum 5- azacitidina si lenalidomide sunt aprobate in prezent de FDA.
Terapia de sustinere include transfuzia de masa eritrocitara si masa trombocitara.
Se utilizeaza produse depletizate de leucocite, care nu mai determina reactiiile febrile, previn aloimunizarea si
rezistenta la transfuzia cu trombocite si transmisia de infectii cu cytomegalovirus.
Agenti chelatori ai fierului
Pacientii cu risc scazut sau risc intermediar-1 au o supravietuire lunga si pot primi transfuzii de masa
eritrocitara multiple. Acesti pacienti pot dezvolta supraincarcare cu fier indusa de transfuzii si pot apare leziuni
hepatice, cardiace, pancreatice. Se recomanda inceperea terapiei cu chelatori de fier la pacientii care au primit
20-25 unitati de sange sau au nivelul feritinei >1000μg/l.
Se foloseste Deferoxamine(Desferal) injectabil sau Deferasirox(Exjade) sub forma de tablete dispersabile care
se administreaza dizolvata in apa, odata/zi.
Transfuzia de masa trombocitara
Este utila pentru a stopa sangerarile active la pacientii trombopenici, dar durata de viata a trombocitelor
transfuzate este de numai 3-7 zile. Se recomanda evitarea transfuziei trombocitare numai pe baza numarului de
trombocite(<20.000/μl) la pacientii la pacientii care nu prezinta sangerari active.
Tratamentul neutropeniei Administrarea de transfuzie granulocitara se recomanda numai in caz de infectii
severe in special fungice. Exista riscul aloimunizarii si aparitiei rezistentei la tratament.
Stimularea maduvei hematogene Factorii de crestere hematopoietici(eritropoietina umana recombinata) pot
stimula productia medulara celulara si pot scde apoptoza celulara in exces.
Dupa administrarea factorului stimulator de coloniii granulocitare (G-CSF; neupogen) 75% din pacientii cu
SMD raspund la tratament.
Au fost aprobati pentru tratamentul trombopeniei agonistii receptorului trombopoietinei(TPO-RA) reprezentati
de romiplostim si eltrombopag. Neajunsul este ca eltrombopag creste numarul de blasti la pacientii cu SMD.
Chimioterapia citotoxica se foloseste la pacientii cu SMD cu numar crescut de mieloblasti si  la cei care au
progresat la leucemie acuta. Combinatia uzuala este citarabina cu antracicline care obtine o rata de raspuns de
30-40%.
Asocierea de factori de crestere cu Hycamtin ar determina rezultate mai bune. La pacientii cu SMD care nu sunt
dependenti de transfuzii se poate utiliza Isotretinoinul sau acidul 13 cis-retinoic in doze de 20mg/m2/zi, cu toate
ca aceasta forma de terapie nu este unanim acceptata.
Lenalidomide este un  analog de thalidomida care este mai potent decat thalidomide dar ii lipseste
neurotoxicitatea si efectele teratogene. Se utilizeaza la pacientii cu risc scazut sau risc intermediar-1. Pacientii
cu SMD si deletia 5q31 au obtinut raspuns citogenetic la 75%, raspuns ertocitar la 75% si normalizarea maduvei
hematogene la 36%.
Agenti hipometilanti
  Azacitidine si decitabine sunt 2 agenti hipometilanti utilizati in tratamentul SMD. Azacitidine si decitabine pot
reduce hipometilarea si pot induce astfel re-expresia genelor supresoare tumorale. Intr-un studiu pe 358 de
pacienti cu SMD, risc intermediar-2 si risc crescut, administrarea azacitidinei in doza de 75mg/m2/zi timp de 7
zile, cure repetate la 28 de zile, a determinat cresterea supravietuirii.
Transplantul medular alogen a fost utilizat la pacientii cu prognostic prost cu varsta <55 de ani, si cu donor
disponibil. Deorece majoritatea pacientilor sunt batrini si numai cativa pacienti tineri au donor compatibil,
utilizarea transplantului medular este limitata.
Bolile mieloproliferative
Bolile mieloproliferative sunt un grup heterogen de boli caracterizate prin proliferare celulara de 1 sau mai
multe linii celulare hematologice in sangele periferic distincte de leukemia acuta. Comform cu clasificarea
FAB(French-American-British) bolile mieloproliferative constau din 4 afectiuni:
            1. Leucemia mieloida cronica
            2. trombocitemia esentiala
            3. Metaplazia mieloida cu mieloscleroza
            4. Policitemia Vera
In 2002 WHO(World Health Organization) a propus o clasificare alternativa adaugand si Leucemia neutrofilica
cronica, Leucemia eozinofilica cronica si Sindromul hipereozinofilic.
Boala mieloproliferativa initiala poate evolua in alta boala din cele incluse in bolile mieloproliferative si se
poate transforma in leucemie acuta.
Unele dovezi indica ca bolile mieloproliferative i-au nastere din transformarea maligna a unei singure celule
stem. Implicarea eritropoiezei, neutrofilopoiezei, eozinofilopoiezei, bazofilopoiezei, monocitopoiezei si
trombopoiezei apare in faza cronica a leucemiei mieloide cronice. Exista indicii ca limfocitele sunt derivate din
celulele maligne primordiale. Aceasta se bazeaza pe observatiile ca o singura izoenzima de G6PDH(glucozo-6
fosfat-dehidrogenaza) este prezenta in unele limfocite T si B la femeile cu leucemie mieloida cronica si care
sunt heterozigote pentru izoenzimele A si B.
 Policitemia Vera(PV)
Definitie
Policitemia vera este o boala a celulei stem caracterizata ca o boala medulara neoplazica panhiperlazica. Policitemia vera
este o boala mieloproliferativa cronica idiopatica caracterizata printr-o crestere absoluta a masei ertrocitare datorita
productiei necontrolate de eritrocite, care se manifesta prin cresterea hematocritului. Aceasta este insotita de o crestere
a productiei de leucocite(mieloida) si trombocite(megakariocite), care se datoreaza unei clone anormale de celule stem
hematopoietice cu sensibilitate crescuta la diferiti factori de crestere pentru maturatie.

Generalitati
Termenul de Policitemie, ce denotă o cantitate mai mare de sânge, în mod tradițional a fost aplicată acelor condiții în
care masa eritrocitelor este crescută. În policitemia vera (PV), o creștere in masa eritrocitară este frecvent însoțită de o
creștere a numărului de neutrofile și trombocite.  Deși mai multe stadii clinice ale PV sunt recunoscute (PV mascata, faza
pletorica, fază stabilă, de transformare, de epuizare și leucemia acută), nu este clar dacă aceste etape reprezintă o
progresie secvențială a bolii sau daca toti pacientii progreseaza prin toate stadiile.

PV, singura forma clonală de policitemie primara, a fost mai întâi descrisă în 1892 de către Vaquez.

In 1903, Osler a revizuit patru din propriile sale cazuri de PV și încă cinci cazuri din literatura de specialitate și a scris,
„Condiția este caracterizată prin cianoză cronică, policitemie și marirea moderată variabilă a splinei. Simptomele
principale au fost slăbiciunea, prostrație, constipație, dureri de cap și vertij. ” Proliferare crescută a precursorilor
granulocitari și megacariocitari a fost descrisă pentru prima dată de către Türk în 1904.

 
Epidemiologie
Policitemia vera este o boala rara care apare la 0,6-1,6 cazuri la 1 milion de locuitori.

 O analiză recentă a 20 de studii la pacienti cu PV din intreaga lume a relevat o rată anuală a incidenței de 0,84 cazuri la
100.000 de personae. Afecteaza in egala masura femeile si barbatii. Incidența reală poate fi mai mare, deoarece multe
cazuri sunt asimptomatice și prin urmare nu sunt diagnosticate. Varsta medie la diagnostic este de 60 ani. PV este rara la
copii.

Testarea pentru tipul Janus al tirozin kinazei 2 (JAK2) mutatia V617F poate descoperi cazuri ascunse de PV printre
subiecții cu tromboză si deficit de fier concomitent. Incidența PV poate fi mai mare in randul evreilor Ashkenazi.
Majoritatea studiilor arata ca boala apare in toate grupele etnice.

Cu toate ca majoritatea pacientilor cu PV nu au o istorie de policitemie în familie, incidența familială a tulburării este
cunoscută și este foarte probabil subraportată. Într-un studiu mare suedez la mai mult de 25.000 rude de gradul intai a
11.000 de pacientii cu neoplasm mieloproliferativ (MPN), incidența MPN a fost de cinci până la șapte ori mai mare la
rude decât la controale. În cazurile familiale de PV, o predispoziție moștenită, eventual sub forma unei mutații de linie
germinala, facilitează probabil mutația somatică dobândita (e) necesara pentru debutul bolii.

 
Fiziopatologie
Celulele stem hematopoietice normale sunt prezente in maduva hematogena a pacientului cu policitemie vera, dar
deasemenea sunt prezente si celule stem clonale anormale care interfera cu sau suprima cresterea si maturatia celulelor
stem normale. Originea transformarii celulei stem este necunoscuta. PV implica o productie crescuta pe toate liniile
celulare, incluzind eritrocitele, leucocitele si trombocitele. PV mai este cunoscuta si ca o panmieloza datorita cresterii
celor trei componente sanguine periferice. Productia crescuta limitata la eritocite  este denumita eritocitoza. In PV
productia crescuta de eritrocite este continua independent de nivelul eritropoietinei. Progenitorii celulelor sanguine la
acesti pacienti expun raspunsuri anormale la factorii de crestere, sugerind prezenta unui defect in calea comuna de
semnalizare la diferiti factori de crestere. Observatia ca coloniile eritrocitare in vitro cresc fara adaus de eritropoietina
endogena la cultura indica ca defectul este in transmisia semnalului.  Expresia crescuta a BCLX sugereaza o scadere
aditionala in apoptoza celulara.

Hematopoieza clonala este marca PV, sugerind ca o mutatie a celulei stem hematopoietice este cauza proliferarii.
Mutatia JAK2 VG17F(sau una din alte cateva mutatii JAK2) este prezenta la toti pacientii cu PV. Aceste mutatii conduc la
o activare sustinuta a proteinei JAK2 care determina o productie celulara in exces, independent de nivelul ertropoietinei.
Mutatia clonala castigata JAK2 a fost gasita la toti pacientii cu PV dar si la alte boli mieloproliferative cronice precum
trombocitemia hemoragica si mielofibroza idiopatica. Tromboza si sangerarile sunt frecvente in PV datorita perturbarii
mecanismelor hemostatice ca urmare a numarului crescut de leucocite si de trombocite.

Neutrofilele si factorul tisular sintetizat si de leucocite joaca un rol si in coagulare. Homocistinemia este un factor de risc
pentru tromboza si aceasta este crescuta la pacientii cu PV. Sindromul von Willebrand castigat este o cauza de sangerare
la pacientii cu sindrom mieloproliferativ cronic.

Semne si simptome
PV adesea este asimptomatica.  Uneori volumul eritrocitar si vascozitatea crescute determina slabiciune, durere de cap,
perturbarea vederii, fosfene, oboseala si dispenee. Pruritul apare adesea dupa o baie fierbinte. Faciesul poate fi rosu si
vasele retiniene angorjate. Palmele si picioarele pot fi rosii, calde si dureroase, uneori cu ischemie
digitala(ertromelalgie). Hepatomegalia este comuna si splenomegalia poate apare la 75% din pacienti. Hipertensiunea
arteriala este frecventa la pacientii cu PV. Masurarea masei eritrocitare diferentiaza aceasta conditie de sindromul
Gaisbock care consta in hipertensiune si pseudopolicitemie(nivelul hemoglobinei este fals crescut datorita scaderii
volumului plasmatic). Tromboza poate determina simptome in teritoriul afectat(deficit neurologic cu accident vascular
sau atac ischemic tranzitoriu, durere in membrele inferioare, edeme prin tromboza membrelor inferioare, pierderea
unilaterala a vederii prin ocluzia vaselor retiniene. Uneori pacientii dezvolta sindrom Budd-Chiari inainte de a creste
nivelul hematocritului.  Sangerarea in special GI apare la aproximativ 10% din pacienti.  Hipermetabolismul poate
determina febra si scadere ponderala si sugereaza progresia la policitemia in faza de epuizare, care este clinic indistincta
de mielofibroza primara.

Complicatii

 In PV volumul sanguin se expansioneaza si apare hipervascozitatea. Pacientii au tendinta de a dezvolta tromboze.
Tombozele pot apare in majoritatea vaselor sanguine, determinind accidente vasculare, atacuri ischemice tranzitorii,
tromboze venoase prfunde, infarct miocardic, ocluzia venei sau arterei retiniene, infarct splenic sau sindrom Budd-
Chiari. Riscul de tromboza se datoreaza in principal numarului crescut de leucocite si nu hipervascozitatii cum se credea
inainte. Trombocitele pot functiona anormal si pot determina sangerari. Turnoverul celular crescut creste riscul gutei si
litiazei urice.

 Interventie chirurgicala

Mai mult de 75% dintre pacientii cu PV necontrolata dezvolta complicații în timpul sau după o intervenție chirurgicală
majoră, deoarece pot apare sangerare si tromboze. Astfel, se recomandă să se normalizeze hemograma și volumul de
sânge înainte de intervenția chirurgicala, care pot să scadă frecvența complicațiilor intraoperatorii și postoperatorii.

Diagnostic
Se recomanda: -Hemograma completa

                            -testare pentru mutatia JAK2

                            -examinarea maduvei hematogene si eritropoietina serica

PV este adesea suspectata datorita unei hemograme anormale: Hb > 18,5g/dl la barbati si > 16,5g/dl la femei.
Neutrofilele si trombocitele pot fi crescute dar nu invariabil. Pe frotiul de sange exista microcitoza iar nivelul sideremiei
este scazut, existind un deficit de fier datorita consumului crescut in eritropoieza.

Examenul maduvei hematogene nu este absolut necesar, iar atunci cand este efectuat arata panmieloza, megakariocite
mari si in aglomerari si uneori fibre de reticulina.

Pacientii cu PV au nivelul eritropoietinei serice scazut. Nivelul crescut al eriotropoietinei indica o eritorcitoza secundara.
Determinarea masei eritrocitare cu eritrocite marcate cu crom poate ajuta in diferentierea PV  de o policitemie falsa ca
si de alte boli mieloproliferative cronice. Acest test este dificil de efectuat si rareori este efectuat datorita
disponoibilitatii limitate.

Alte anomalii de laborator nespecifice : Vit B12 crescuta,  capacitatea de legare a vit. B12 crescuta, hiperuricemie si
hiperuricozurie(la mai mult de 30% din pacienti) expresia crescuta a genei PRV-1 in leucocite, expresie scazuta a C-
mpl(receptorul pentru trombopoietina) in megacariocite si trombocite. Aceste teste nu sunt necesare pentru diagnostic.

Rata de transformare a PV la Leucemie acuta mieloblastica(LAM) este de 0,38%, iar timpul mediu de la diagnosticul PV
pina la aparitia LAM este de 88 luni plus sau minus 56 luni.  Dintre pacientii cu PV, 7%  vor suferii transformare in LAM si
majoritatea sunt femei. Riscul de transformare in metaplazie cu mielofibroza este de 5%-10% la 10 ani.

Criteriile WHO pentru diagnosticul PV

Criterii de diagnostic pentru PV revizuite in 2008 de Organizația Mondială a Sănătății (OMS), includ atât criterii majore și
minore. Diagnosticul necesită prezența ambelor criterii majore și un criteriu minor sau prezența primului criteriu major
impreuna cu două criterii minore.

Criterii majore

1.          Dovada unui volum eritrocitar crescut care include   ≥ 1 din urmatoarele :

-Hb >18,5g/dl  la B sau 16,5g/dl la F

sau

Masa eritrocitara crescuta > 25% peste valoarea medie normala

2. Prezenta mutatiei JAK2 617VF sau a altei mutatii similare(mutatia JAK2 exon 12).

Criterii minore

1.     Biopsia medulara arata hipercelularitate cu proliferare marcata pe seria rosie, mieloida si megacariocitara.

2.     Nivelul eritropoietinei serice scazut sub nivelul normal de referinta.

3.     Formarea coloniilor eritocitare endogene in vitro.

Diagnosticul necesita prezenta a 2 criterii majore si un criteriu minor sau prezenta unui criteriu major si a 2 criterii
minore. Pacientii care sunt negativi pentru mutatia JAK2 si au un nivel normal al eritropoietinei au policitemie
secundara.

Alte constatări de confirmare care nu mai sunt necesare pentru diagnostic includ:

1. Saturația cu oxigen a   sângelui arterial mai mare de 92%.

2. Splenomegalie.
3. Trombocitoză (> 400.000 trombocite / mm3).

4. Leucocitoza (> 12.000 / mm3).

5. Fosfataza alcalina leucocitara (> 100 de unități, în absența febrei sau infecție).

Grupul de Studiu al Policitemia Vera(PVSG) a fost primul care a stabilit criterii riguroase pentru diagnosticul  Policitemiei
vera (PV), în anii 1970. Odată cu detectarea mutația JAK2 V617F pe baza reacției în lanț a polimerazei (PCR), aceasta
poate deveni primul marker de diagnostic molecular pentru PV, similar cu BCR/ABL pentru leucemie mieloidă cronică
(LMC).

Criteriile de diagnostic stabilite de PVSG sunt organizate în două categorii, A și B. Diagnosticul PV este stabilit în cazul în
care toate cele trei criterii de categoria A sunt prezente, sau în cazul în care sunt prezente criteriile A1 si A2, plus oricare
două criterii din categoria B.

Criteriile de categoria A sunt după cum urmează:

1. Masa totală de celule roșii din sânge  ≥ 36 ml/kg la barbati sau ≥ 32 ml / kg la femei

2. Saturatia cu oxigen arterial ≥ 92%

3. Splenomegalie

Criteriile de categoria B sunt următoarele:

1. Trombocitoza, cu numărul de trombocite > 400.000 / pl

2. Leucocitoza, cu numar  > 12.000 / pl

3. Fosfataza alcalină leucocitara crescută (ALP) > 100 U/L

4. Concentrația de vitamina B12 serică > 900 pg/ml sau capacitatea de legare > 2200 pg / ml

Masa totală de celule roșii din sânge este măsurată prin marcarea celulelor cu crom 51( 51Cr). Documentarea unei mase
totale crescute de celule roșii din sânge cu celule roșii din sânge marcate cu 51Cr diferențiază adevărata eritrocitoza de
pseudoeritrocitoza (scăderea volumului plasmatic).

Cu toate acestea, masa de celule roșii din sânge devine dificil de obținut din cauza ca izotopul 51Cr necesar pentru a
efectua testul nu mai este disponibil rapid, iar instituțiile care doresc să efectueze testul sunt puține ca urmare a cererii
mici și a lipsei de profit în efectuarea testului .

Chestiunea majora de legata de diagnosticul de PV este diferentierea ei de alte forme de eritrocitoza, care sunt mai
frecvente decât PV.  Mutatia JAK2 V617F si nivelul de eritropoietină (Epo) sunt esențiale în diagnosticul eritrocitozei. În
cazul în care mutația JAK2 V617F este pozitiva și nivelul Epo este scăzut, atunci se confirmă diagnosticul de PV(mutatia
JAK2 V617F este pozitiva la 97% dintre pacienți PV).

Mutatii JAK2, de asemenea, apar la aproximativ 60% dintre pacienții cu trombocitemie esențială. La pacienții care sunt
pozitivi pentru JAK2 și a căror hemoglobină/hematocrit este echivoc din punct de vedere diagnostic(de exemplu, ca în
PV „mascat”), examinarea măduvei osoase este necesar să se distingă între cele două condiții.

În cazul în care mutația JAK2 V617F este absenta, dar nivelul Epo este scăzut, atunci testarea pentru mutatiile JAK2
exonii 12 si 13 ar fi de ajutor pentru a confirma un diagnostic de PV în 2-3% dintre pacienții cu PV care sunt negativi
pentru mutatia JAK2 V617F. Pacienții care sunt negativi pentru mutatiile JAK2 si au un nivel normal sau ridicat de Epo au
eritrocitoza secundara.

Pacienții au un risc crescut de evenimente cardiovasculare și trombotice și de transformare la leucemie mieloblastică

acută sau mielofibroza primara. Varsta mai mare de 65 de ani, leucocitoza și antecedente de evenimente vasculare
(sângerare sau tromboză) sunt asociate cu un prognostic prost.
Stadializare
I. Faza cronica a Policitemiei vera este faza descrisa mai sus, caracterizata prin cresterea hemoglobinei, a
hematocritului, leucocitoza, trombocitoza, fosfataza alcalina crescuta, prezenta mutatiei JAK2, eritropoietina serica
scazuta, splenomegalie, sangerari, tromboze.

II. Faza de Epuizare a Policitemiei Vera

Faza de epuizare a PV, de asemenea mentionata ca mielofibrroza post PV(MF post-PV), este frecventă și adesea
complicația terminala a bolii. Se caracterizează printr-o combinație de anemie (cu fier normal), creștere progresivă in
dimensiune a splinei și fibroza măduvei. Fază de epuizare poate fi mai întâi observata atunci când necesitatea
flebotomiei scade. Trombocitoza și granulocitoza(de multe ori cu celule mieloide imature) sunt comune. Într-o
minoritate de cazuri pot apare trombocitopenie și granulocitopenie. Indivizii afectați sunt frecvent simptomatici cu
anemie, sângerare, splenomegalie cu satietate precoce si/sau dureri la nivelul abdomenului superior secundar
infarctelor splenice. Cei mai mulți pacienți devin dependenti de transfuzii sau terapia cu eritropoietină. Dezvoltarea fazei
de epuizare este asociată cu un risc crescut din transformare leucemica; în cadrul studiului PV Study Group-01, incidența
leucemiei acute a fost de 24% la pacientii cu PV si mielofibroza(MF), comparativ cu 7% la cei fara MF, deși trebuie
remarcat că un număr considerabil de pacienți din acest studiu au fost tratati cu agenți sau P 32.

III. Transformarea Leucemica si mielodisplazica a Policitemiei vera

Pacientii cu PV au un risc crescut de a dezvolta leucemie. Acest lucru contrastează cu alte tulburări policitemice
nonclonale, în care progresia spre leucemie nu este parte a procesului de boala.  Leucemie acută, de obicei mielogenă,
este o complicație invariabil fatală a PV. Un studiu observational multicentric european la 1638 pacienți a raportat un
risc relativ de 6,3% de leucemie în termen de 10 de ani de la diagnosticul de PV. Tratamente diferite pot influența, de
asemenea, riscul de transformare al PV la leucemie. Intr-un studiu randomizat PV Group-01, incidența leucemiei acute
dupa 18 ani de urmarire a fost de 1,5% pe brațul de tratament numai cu flebotomie, 10% pe brațul de tratament cu P 32 si
13% pe bratul cu clorambucil. Într-un studiu mai recent la 1638 pacienți, riscul de transformare la leucemie acută
mieloblastică (LMA) sau sindrom mielodisplazic (SMD), la pacienții cu PV, de asemenea, a variat in functie de tratament.
Riscul specific tratamentului de transformare, a fost: flebotomie (hazard ratio [HR]: 0,91), hidroxiuree (HR: 1,09),
interferon (INF) -α (HR: 1,24), busulfan (HR: 8,64), pipobroman (HR: 4.32), si 32P (HR: 8,96). Transformarea leucemică nu
a fost semnificativ diferită între tratamentele cu flebotomie, hidroxiuree și INF-α.  Leucemie acută ca eveniment terminal
al PV poate apăre fie din clona pozitiva JAK2V617F sau, mai frecvent, dintr-o celulă hematopoietică care nu poartă
mutatia JAK2.

Diagnostic diferential

1.       Boli in care exista o crestere a eritrocitelor secundara hipoxiei sau unei conditii artificiale ce stimuleaza secretia de
eritropoietina in rinichi.

2.       Neutrofilie datorata infectiilor sau o reactie leucemoida.

3.       Trombocitoza datorata singerarilor sau deficitului de fier

Daca s-a stabilit ca este boala mieloproliferativa cu cromozom Ph-negativa, atunci trebuie diferentiata de urmatoarele
afectiuni:

                  -trombocitemia esentiala

                  -leucemia mieloida cronica

                  -metaplazia mieloida idiopatica

Prognostic
 PV este o boala cronica, care evolueaza timp de mulți ani.

Supravietuirea medie pentru toti pacientii este de 8-15 ani, desi multi pacienti traiesc mult mai mult. Tromboza este
cauza cea mai frecventa de deces, urmata de complicatiile mielofibrozei si transformarea leucemica.

Complicatiile trombotice, sunt cauza dominanta de morbiditate si mortalitate la pacientii cu PV.  In contrast cu alte
tulburări policitemice, PV are un risc și o mortalitate  crescute care rezultă din dezvoltarea leucemiei acute.

Grupul de Studiu al Policitemia Vera a constatat ca supravietuirea mediana de la începutul tratamentului a fost de 13,9
ani pentru cei tratați numai prin flebotomie, 11,8 ani pentru pacienții tratați cu 32P și 8,9 ani pentru pacienții tratați cu
clorambucil.

Tromboza a fost cea mai frecventa cauza de deces, reprezentand 31% din decese.  19% dintre pacienți au murit prin
leucemie acută, 15% prin alte neoplasme, 5% prin hemoragie si 5% prin dezvoltarea fazei de epuizare. Există un exces de
mortalitate atribuit complicațiilor trombotice și transformarii leucemice acute ca o consecință directă a PV.

Leucemie acută apare chiar și la pacienții care au fost tratați numai prin flebotomie, cu toate că incidența sa este
crescută prin diferitele forme de terapii citotoxice folosite. In timp ce LMA este cea mai frecventa, leucemie limfoidă
acută și leucemia neutrofilica cronica au fost de asemenea raportate. S-a raportat o rată de transformare la leucemie de
2,3% la 10 ani si 5,5% la 15 de ani.

Deși s-a sugerat că supraviețuirea globală a pacienților cu PV este aproape normală, o serie de alte studii au gasit
supraviețuirea redusă a pacienților cu PV comparativ cu controlul.  Un studiu recent la 1545 pacienți a constatat ca
supravietuirea pentru pacientii cu PV a fost corelată negativ cu leucocitoza, vârsta înaintată, tromboză venoasă și
cariotipul atipic. Valoarea mediană a supraviețuirii generale a variat de la 10,9 la 27,8 ani pentru diferite grupuri de risc
prognostic.

Tratament
Cauzele majore de morbiditate și mortalitate în PV sunt incidența crescuta a complicațiilor vasculare (de exemplu,
tromboză și/sau hemoragie) si progresia la mielofibroza(MF) sau leucemie/mielodisplazie acută. În primul studiu
randomizat la pacienti cu PV, un istoric de tromboză anterioara, vârsta > 60 ani, tratamentul cu flebotomii și ritmul
flebotomiilor au contribuit la creșterea riscului de thromboza.

În prezent, vârsta pacientului (> 60 de ani) și evenimentele trombotice anterioare sunt universal recunoscute ca factori
majori de risc pentru complicatii vasculare majore in PV. Astfel, pacienții cu PV sunt clasificati ca prezentând un risc
scăzut sau risc ridicat, iar pacientii cu vârsta mai mare de 60 de ani și evenimente trombotice anterioare (inclusiv atacuri
ischemice tranzitorii), definesc categoria de risc ridicat.  Clasificarea are un impact major asupra deciziilor terapeutice,
deoarece pacientii cu risc ridicat sunt tratati cu terapii citoreductive. Alti factori de risc pot joacă de asemenea un rol în
patogeneza trombozei, cum ar fi hipertensiunea, diabetul zaharat, fumatul, leucocitoza si incarcatura alelei mutaționale
JAK2V617F.

Un număr crescut de trombocite nu crește riscul de tromboză, dar poate crește riscul de sângerare. Sangerarea este mai
frecventă la pacienții cu număr mare trombocite, mai mare de 1500 x 109 / L, considerat a fi rezultatul unei boli von
Willebrand tip 2 dobândită.

Tratamentul PV depinde de evaluarea riscului la diagnostic și evoluția bolii in timp.

Tratamentul trebuie administrat atât pentru a atenua simptomele cat si prevenirea complicatiilor.

Este util să se ia în considerare un tratament separat pentru faza pletorica și faza de epuizare. În faza de pletorica,
pilonul principal al terapiei rămâne mielosupresia nespecifica, pe care mulți practicanți o completează cu flebotomii.
Măsuri suplimentare previn evenimentele trombotice(aspirină) și amelioreaza simptomele. Terapii promitatoare includ
pegilat interferon (PEG-IFN) și inhibitori JAK2;
O minoritate de pacienți (adică, pacienți cu risc scăzut) pot fi tratati cu flebotomii și doze mici de aspirina în
monoterapie. Pacienții cu PV in fază de epuizare pot fi tratati cu un număr de terapii care pot include hidroxiuree,
transfuzii, medicamente de stimulare ai eritropoezei, inhibitori JAK2, splenectomie, sau transplantul alogen de celule
stem;  numai inhibitori JAK2 s-au dovedit a fi benefici în trialurile prospective.

Pacientii cu varsta > 60 ani sau cu istoric anterior de tromboza sunt considerati ca au un risc crescut de tromboza.

Pacientii cu varsta < 60 ani si fara istoric de tromboza au un risc sczut de tromboza.

La toti pacientii trebuie sa  se efectueze flebotomie pentru a mentine hematocritul < 45% si trebuie sa primeasca
aspirina 81 mg/zi. Daca pacientul are risc crescut de tromboza trebuie sa primeasca terapie citoreductiva cu Hidroxiuree
in doza de 500mg X 2-3/zi. Daca pacientul este intolerant la Hidreea atunci se administreaza interferon-alfa.

 Opțiunile de tratament
1.       Flebotomie.

2.       Hidroxiuree (singura sau cu flebotomie).

3.       Interferon-alfa și interferon alfa pegilat.

4.       Rareori, pot fi necesare clorambucil sau busulfan, în special în cazul în care interferon sau hidroxiureea nu sunt
tolerate, așa cum este adesea observat la pacienții cu vârsta peste 70 de ani.

5.       Aspirina în doză mică (≤100 mg) pe zi, dacă nu există contraindicații în legătură cu sângerarea majoră sau de
intoleranță gastrică.

Optiuni terapeutice

1)          La Pacienti cu risc redus de tronboze se recomanda:

                                                  – flebotomie

                                                – aspirina in doze mici-81 mg/zi

  2). La Pacienti cu risc crescut   de tronboze se   recomanda

                      linia I  :

                                              -flebotomie

                                              -citoreductie  :

                                                                      -hidroxiuree

-interferon alfa(Roferon, Intron)

-Ruxolitinib(Jakafi)

-Busulfan(La pacientii >65 ani)

                                              -Splenectomia la pacientii cu splenomegalie dureroasa sau episoade repetate de infarct splenic.

Tratamentul Fazei de   pletora

Tratamentul pacienților PV în faza pletorica a bolii are ca scop reducerea proliferării măduvei și a numărului de elemente
sanguine, ameliorând astfel simptome si scaderea riscului de tromboza si sangerare. Aceste obiective sunt realizate cel
mai bine prin medicamente mielosupresive și la unii pacienți, terapie combinată constând din mielosupresie, flebotomii
și agenți de scadere plachetara și / sau IFN-α.
Flebotomia

De multe ori, tratamentul initial pentru pacientii cu PV fără complicații este flebotomia.

Împreună cu doze mici de aspirină, este în prezent terapia recomandată pentru cazurile PV cu risc scăzut.

Flebotomia a fost baza tratamentului in trecut. Initial se inlatura 300-450 ml la 2-4 zile. O cantitate mai mica de
sange, 200-300 ml de 2 X /sapt.  se elimina la pacientii in varsta sau pacientii cu afectiuni cardiace sau cerebrovasculare.
Odata ce Hematocritul este sub valoarea tinta, adica HT < 45% la B si 42% la F, se monitorizeaza lunar si se mentine la
acest nivel prin flebotomii aditionale daca este necesar. Daca este necesar volumul intravascular poate fi mentinut cu
solutii cristaloide sau coloidale. Trombocitele pot creste odata cu scaderea hematocritului si poate fi necesara
administrarea anagrelidului sau hidroxiureii.

Flebotomii in cantități mai mici(200-300 ml) ar trebui să fie efectuate la pacienții care cântăresc mai puțin de 50 kg.
Pacienții cu functie cardiovasculara afectatata sunt mai bine tratati cu flebotomii mai mici la intervale de timp mai
frecvente. Flebotomia este o modalitate eficientă prin care se reduce sau normalizeaza vâscozitatea sanguina crescută a
pacienților cu PV. Reducerea hemoglobinei poate duce la ameliorarea simptomelor, cum ar fi dureri de cap sau senzație
de presiune crescută. Cu toate acestea, aceasta nu reduce numarul leucocitelor sau numărul de trombocite si nici nu
afectează pruritul sau guta. Deficiență de fier și microcitoza rezultate sunt consecințele obișnuite ale flebotomiilor
repetate. Un status deficitar de fier poate ajuta la controlul concentrației hemoglobinei pe termen lung, dar poate crește
numărul de trombocite și  oboseala la unii pacienți. Utilizarea judicioasă a terapiei de substituție orală cu fier poate
îmbunătăți oboseala asociata cu deficienta de fier fara creșterea semnificativa a hematocritului.

Un studiu randomizat la un număr mic de pacienți cu PV, care a comparat flebotomia cu alte tratamente a indicat că
supraviețuirea pacienților tratati numai cu flebotomie a fost puțin mai bună decât a pacienților tratați cu clorambucil și
similara cu a celor tratati cu 32P. Pacienţii la care s-au efectuat flebotomii au prezentat mai multe episoade trombotice
decât pacienții tratați cu terapia mielosupresivă, cu toate că acest risc părea limitat la primii 3 ani de terapie.  Acest risc
crescut de tromboză documentat asociat cu flebotomia a fost echilibrat de o incidență mai mică a leucemiei acute tarziu
in evolutia bolii. Nu a existat nici o corelație între numărul de trombocite și dezvoltarea complicatiilor trombotice.
Ratiunea flebotomiei la pacientii cu PV se bazează pe o studiu citat pe scara larga care a sugerat ca riscul de tromboză la
pacientii cu PV a fost proporțional cu cresterea hematocritului. Deși mecanismele de baza care determina tromboza în
PV nu sunt pe deplin înțelese, hematocritul este puțin probabil să fie singurul, sau chiar un factor de risc major, deoarece
riscul trombozei nu este crescut la pacienții cu poliglobulie non-PV sau la pacienții cu policitemie secundară cauzata de
expunerea cronică la mare altitudine, sindromul Eisenmenger sau alte boli cardiace cianotice.  La pacienții Chuvash cu
policitemie, riscul de accident vascular cerebral este similar, indiferent daca hematocritul este controlat de flebotomii.
Mai mult decât atât, analiza a 1638 de pacienți înrolați în studiul ECLAP, nu a găsit nici o diferență în complicațiile
trombotice pentru pacienții cu hematocritul între 40 și 55 la sută.

Hidroxiureea este adesea utilizata pentru obtinerea mielosupresiei. Ea blocheaza enzima ribonucleozid difosfat
reductaza. Doza de inceput este de 500-1000mg/zi in priza unica, pacientii fiind monitorizati saptaminal prin
hemograma. Cind se obtine o stabilizare a bolii hemograma se efectueaza la 2 saptamini si apoi la 4 saptamini. Cind
leucocitele scad la < 4000/μl sau trombocitele < 100.000/μl se retrage hidroxiureea si se reintroduce cu doze reduse cu
50% cind valorile leucocitelor si trombocitelor se normalizeaza. Se pare ca normalizarea numarului de leucocite este mai
importanta decat normalizarea hematocritului. Nu exista dovezi ca este necesara normalizarea trombocitelor si unii
clinicieni nu cresc doza de hidroxiuree daca numarul trombocitelor este  < 1,5 miloane/μl.

Hidroxiureea (HU) este cel mai comun agent mielosupresiv utilizat în tratamentul PV. HU este o terapie  eficienta pentru
controlul numarului de  hematii, leucocite și trombocite și scade riscul de tromboză în primii ani de terapie în
comparație cu un grup istoric tratat numai cu flebotomie. Deoarece efectul supresiv este de scurtă durată, este necesara
terapia continua mai degrabă decât terapia intermitentă. Pentru că are acțiune de scurtă durată, ea este relativ sigura de
utilizat chiar și atunci când se produce supresia excesivă a măduvei, deoarece numărul elementelor sanguine crește în
decurs de câteva zile de la scăderea dozei sau oprirea drogului. Mai multe grupuri au investigat efectele HU pe
incarcatura alelică JAK2V617F, iar rezultatele au fost conflictuale.  Interesant, s-a sugerat că incarcatura alelei JAK2 V617F în
PV poate fi un predictor fiabil de răspuns la HU și a dozei necesare de HU pentru a controla boala.

Riscul leucemogen al HU a fost in dezbatere pentru multi ani.  Deoarece HU nu este un agent de alchilare, are un
potențial mai scăzut de a determina transformarea leucemică acută decât alti agenti mielosupresivi, dar
leucemogenicitatea sa a fost pus sub semnul întrebării în unele studii istorice. O meta-analiza a pacientilor cu siclemie nu
a găsit un risc crescut de dezvoltare a leucemiei acute dupa tratamentul  cu HU.  Două studii mari în PV au sugerat, de
asemenea un risc scăzut asociat cu HU; Analiza a 1638 de pacienți nu a găsit o incidență crescută a transformarii
leucemice sau mielodisplazice prin tratamentul cu HU. Din păcate, în ciuda siguranței și eficienței sale, aproximativ 10%
dintre pacientii cu PV dezvolta rezistenta sau intoleranță la HU(ulcere ale pielii sau intoleranța gastro-intestinală).
Rezistența la HU este corelata cu supraviețuirea scăzută și o rată mai mare de transformare in LAM sau MF.

Interferon –alfa 2B   a fost utilizat daca hidroxiureea nu a normalizat hemograma sau hidroxiureea nu este tolerata.
Interferon alfa 2b pegylat este deobicei bine tolerat. Actioneaza la nivel molecular si are o toxicitate relativ mica.

Într-o analiză cumulată a 16 studii diferite, terapia cu interferon-alfa a dus la evitarea flebotomiei la 50% dintre pacienți,
80% dintre pacienti au prezentat o reducere marcată a splenomegaliei. Interferonul a pus probleme de costuri, efecte
secundare și calea de administrare parenterală, dar niciun caz de leucemie acută nu au fost observat în această analiză.
Atunci când pacienții sunt slab cooperanti la flebotomie, apar splenomegalie masiva, leucocitoza sau trombocitoza, este
luat in considerare tratamentul cu interferon sau interferon pegilat pentru pacienții cu vârsta mai mică de 50 de ani
(care sunt mai susceptibili de a tolera efectele secundare si de a beneficia de o lipsă de transformare in leucemie), în
timp ce hidroxiureea este luata în considerare pentru pacienții cu vârsta peste 50 de ani.

IFN-α scade eficient mai multe simptome din PV, incluzând prurit, determina un răspuns hematologic la aproximativ 80%
dintre pacienți și scade nevoia de flebotomii  la aproximativ 60% din pacienti.  În plus față de răspunsurile clinice și
hematologice, administrarea IFN-α a condus la o scădere a incarcaturii alelei JAK2 V617F și la conversia hematopoiezei de la
clonală la policlonala într-un număr mic de pacienți studiați până în prezent. Două comparații intre IFN-a2b și HU
sugerează că IFN-a2b poate determina un raspuns molecular si hematologic mai mare decât HU.

Cu toate acestea, IFN-α are efecte adverse semnificative. Aproximativ 25% dintre pacientii cu PV si TE care primesc IFN α
întrerup tratamentul, jumătate din ei în primul an. Toxicitățile hematologice includ anemie, trombocitopenie și
neutropenie. Alte efecte imprevizibile ale IFN-α includ depresia, modificări ale dispoziției, oboseală debilitanta, toxicitate
cutanata, căderea părului, greață, diaree, pierdere în greutate, anoamlii ale funcției hepatice, toxicitate cardiacă și
neurologică. Anomalii imunologice sub forma de procese autoimune ( hipotiroidism, anemie hemolitică autoimună,
poliartrită, glomerulonefrita, boli ale țesutului conjunctiv și anticorpi antinucleari asimptomatici) pot fi consecințe ale
terapiei cu IFN.

O versiune pegilat de IFN-α (PEG-IFN-α) este mai bine tolerata decât IFN-α standard și necesită o administrare mai puțin
frecventa. Un număr de studii clinice de faza II au arătat că PEG-IFN-a2a induce un răspuns hematologic complet, în
marea majoritate a pacientilor si o reducere în incarcatura alelica  JAK2V617F la unii pacienti. Desi IFN-α și PEG-IFN-α pot fi
utilizati ca terapie de primă linie în PV, acestea sunt mai des utilizate ca tratament de linia a doua.  PEG-IFN α este
medicamentul de alegere la pacientele gravide.

Ruxolitinib(Jakafi) este primul inhibitor JAK1/JAK2 si a fost aprobat de FDA  pentru pacientii cu mielofibroza primara,
mielofibroza post PV si mielofibroza post trobocitemie esentiala. Pacientii care au primit ruxolitinib au avut o reducere
semnificativa a splinei la 24 de saptamini comparativ cu placebo.

Inhibitorii JAK2 reprezinta o noua cale terapeutica promitatoare, care a apărut odată cu descoperirea semnalizarii JAK-
STAT anormale in neoplaziile mieloproliferative(MPN). In prezent inhibitori JAK2 disponibili tintesc site-ul catalizator al
enzimei și prin urmare, inhibă atât tipul sălbatic cat și formele mutante ale JAK2  și inhiba variabil JAK1, JAK3 și alte
kinaze.
Ruxolitinib este un inhibitor oral JAK1/JAK2 care a fost dovedit eficace in testele preclinice cu culturi primare de PV. In
studiile clinice de faza II, la  pacienții cu PV refractari sau intoleranti la HU, ruxolitinib a redus în mod eficient simptomele
asociate cu PV cum ar fi transpirații nocturne, prurit și dureri osoase, în termen de 4 săptămâni, a scăzut mărimea splinei
pana la nepalpabila la 44% dintre pacienti in interval de 24 de saptamani, a indus un răspuns hematologic complet la
59% din pacienți și a redus povara alelică JAK2 V617F la mai mult de 50% din pacienti in primii 3 ani de tratament.

Un trial de faza III, a aratat ca pacientii cu PV cu intoleranță sau refractari la HU, tratati cu ruxolitinib au o necesitate
scăzuta pentru flebotomie, a scăzut  mărimea splinei și a ameliorat simptomele associate cu PV.

Aspirina in doza de 81-100 mg/zi in priza unica reduce incidenta complicatiilor trombotice. Pacientii care fac flebotomie
si terapie citoreductiva trebuie sa primeasca si aspirina daca nu au contraindicatii. Doze mari de aspirina se pot asocia cu
sangerari gastrointestinale. Intr-o revizuire Cochrane a doua studii randomizate pe 630 pacienți cu nici o indicație clară
sau contraindicație pentru aspirina, cei care au primit 100 mg de aspirină comparativ cu placebo au avut o reducere a
evenimentelor trombotice fatale, dar acest beneficiu nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic

Pentru că episoadele tromboembolice reprezintă o sursă majoră de morbiditate și mortalitate la pacienții cu policitemie,
aspirina este un important drog în arsenalul de tratament pentru PV.

Rezultatele studiilor initiale utilizând 300 mg de aspirina pe zi au prezentat o creșterea a incidenței hemoragiei fără un
impact măsurabil asupra incidenței episoadelor trombotice. Ulterior, mai multe studii au aratat beneficii pozitive prin
utilizare de aspirina in PV. Un studiu pilot controlat a constatat ca aspirina in doze mici a fost bine tolerata de catre
pacienti si inhiba complet sinteza  tromboxanului compus ce agrega trombocitele dar nu si prostaciclina, protector al
celulelor endoteliale. Un studiu ECLAP a aratat ca doze mici de aspirină, zilnic, a scăzut trombozele arteriale și venoase,
deși incomplet.

Aspirina nu trebuie utilizată în cazul în care numărul de trombocite depășește 1000-1500 x 109 / l.

Anagrelidă

Anagrelida poate fi folosit in PV pentru trombocitoză, ca adjuvant la alte tratamente. La pacientii cu PV si trombocitoza,
administrarea anagrelidei a produs un răspuns trombocitar la 75% din cazuri.

Doza inițială a fost de 0,5 sau 1,0 mg administrat de patru ori pe zi și un răspuns a fost observat la majoritatea
pacienților în termen de 1 săptămână. Doza medie necesara pentru a controla numărul de trombocite a fost de 2,4 mg
pe zi. Evenimente adverse au inclus dureri de cap, palpitații, diaree și retenție de lichide și au fost ocazional suficient de
severe pentru a necesita întreruperea tratamentului.

Terapie simptomatică pentru Prurit

Cu toate ca unele simptome ale PV pot fi controlate cu ajutorul flebotomiei, controlul pruritului este uneori realizat
folosind mielosupresia. Pruritul este un simptom major al PV și la unii pacienți este aproape de nesuportat. Atunci când
proliferarea măduvei este bine controlată, pruritul devine mai usor sau dispare în totalitate. Pentru că baia sau dușul, de
obicei, intensifică mancarimea, termenul de prurit aquagenic este adesea folosit. Un anumit nivel de control al pruritului
poate fi realizat prin hidratărea pielii. Fotochimioterapia

cu psoralen și lumină ultravioleta poate fi utila. Antihistaminicele sunt adesea administrate, dar de obicei nu sunt foarte
eficiente. Atât IFN-α cat și inhibitori JAK2 furnizează o în general, o modalitate eficientă de tratament pentru a atenua
pruritul.

Tratamentul complicatiilor

Hiperuricemia trebuie tratata cu alopurinol 300m/zi daca determina simptome sau daca primeste chimioterapie. Pruritul
poate fi tratat cu antihistaminice.  Colestiramina, ciproheptadina, cimetidina sau paroxetin pot fi folositi cu eficienta.
Aspirina amelioreaza eritromelalgia.

Tratamentul Fazei de epuizare

Uneori, după doar câțiva ani și, de obicei, după 15 ani sau mai mult, eritrocitoza la pacientii cu PV dispare treptat, în
absența deficientei de fier, necesitatea flebotomiei scade șau nu mai exista și apare anemie. In timpul acestei faze „de
epuizare” a bolii, fibroza măduvei devine mai marcată, iar splina devine adesea foarte mărită. In loc de flebotomii, pot fi
necesare transfuzii sau eritropoietină la astfel de patienti.  Numărul de trombocite poate rămâne mare sau poate
scădea, chiar la niveluri trombocitopenice pronunțate.  Leucopenie marcantă sau leucocitoza și granulocite immature
pot apare.

In acest moment, boala imita MMM primara și este numită mielofibroza post-PV. Tratamentul acestei faze a bolii este
dificilă și necesită folosirea judicioasă a unei abordari terapeutice, incluzand Hidreea, medicamente stimulatoare ale
eritropoiezei, transfuzii, inhibitori JAK2 și/sau transplant alogen cu celule stem.

Splenectomia

Splenectomia poate fi justificată în special la pacienții cu oboseală severă și citopenii si la cei la care slpina mult marita
produce disconfort fizic si balonare postprandiala. Cu toate acestea, Clinica Mayo a raportat o morbiditate si mortalitate
semnificativa asociate cu splenectomia în acest stadiu al bolii.

Transplantul de celule stem hematopoietice

Transplantul de celule stem alogen nonmieloablativ ar trebui să fie luat în considerare pentru pacientii cu PV altfel
sanatosi, in faza de epuizare, chiar și în al șaptelea deceniu de viață.  Transplantul este tratamentul de ales la pacienții cu
semne timpurii de transformare in SMD/LMA și singurul tratament care oferă posibilitatea unei vindecari. Rata de
recidivă și mortalitatea nonrecidiva dupa transplantul alogen cu celule stem este negativ asociat cu vârsta inaintata, un
donator neinrudit precum și un diagnostic de AML.

Rezumatul abordării terapeutice

Abordarea actuală pentru gestionarea majorității pacienților PV (cu risc ridicat), care nu participă la un studiu clinic este
o combinatie de abordari terapeutice si preventive:

1. Mielosupresia cu Hidroxiuree zilnic, atât ca terapie inițială (1500 mg zilnic) cat și tratamentul pe termen lung (500 –
2000 mg zilnic), cu scopul de a menține numărul de neutrofile la niveluri scăzute normale. În plus, unii pacienți vor
necesita utilizarea de flebotomii și/sau anagrelidă pentru a menține valorile hemoglobinei și  trombocitelor în limite
normale.  Mielosupresia poate fi realizată și prin alți agenți, cum ar fi IFN-α sau PEG-IFN-α. PEG-IFN-α este mai bine
tolerat decât IFN-α și este cea mai eficientă terapie, dar nu la fel de bine tolerata ca HU.

2. Aspirina low-dose 80 mg/zi (sau 100 mg în afara Americii de Nord) este dată tuturor pacienților, fără antecedente de
sangerare majore sau intoleranța gastrica. Aspirina nu se administreaza la cei cu trombocite peste 1000-1500 x 10 9 /
l(risc de sangerare).

3. Medicație pentru controlul pruritului si gutei se poate adăuga, dacă este necesar.

4. Utilizarea judicioasă de flebotomii la pacienții cu hematocrit mai mare de 45-55% si la pacientii la care flebotomia
amelioreaza simptomele lor, cum ar fi dureri de cap, dificultăți de concentrare și oboseală.
 Trombocitemia Esentiala(TE)
Definitie
Trombocitemia esentiala este o boala mieloprloiferativa cronica, nonreactiva, ce se asociaza cu proliferare
megacariocitara sustinuta care determina cresterea numarului de trombocite circulante. Traditional trombocitemia
esentiala a fost considerata o boala clonala ce implica celulele stem pluripotente; totusi unele studii au indicat ca unii
pacienti pot avea hematopoieza policlonala.

Trombocitemia esentiala(trombocitemia primara) se caracterizeaza prin cresterea numarului de trombocite

>600.000/μl(>450.000/MCL), hiperplazie megacariocitara, splenomegalie si o evolutie clinica complicata de episoade
trombotice si/sau hemoragice.

Epidemiologe
In SUA anual se diagnosticheaza aproximativ 6.000 de cazuri pe an. Un studiu din Minnesota a raportat o incidenta de
2,38 cazuri la 100.000 de locuitori. Pacientii cu trombocitemie esentiala au o supravituire la 10 ani de 64%-80% care nu
este diferita de cea a populatiei generale. Decesul apare prin complicatii trombotice.

Transformarea in leucemie acuta mieloblastica apare la 0,6%-5% din pacienti si acest fenomen este accelerat de
administrarea agentilor chimioterapici. Trombocitemia esentiala apare mai frecvent la femeile adulte decat la barbatii
adulti. La pacientii varstnici trombcitemia esentiala apare cu frecventa egala la ambele sexe. Varsta medie la diagnostic
este de 60 de ani si aproape 20% din pacienti sunt mai tineri de 40 de ani.

Fiziopatologia
Supraviețuirea plachetara este normala în trombocitoza esențială.  In schimb, numărul ridicat de trombocite rezultă din
creșterea producției de trombocite de catre megacariocite. Cauza acestei creșteri a producției de trombocite rămâne
neclara, însă posibilitățile includ următoarele:

– producție autonomă

– creșterea sensibilități la citokine ( interleukina-3 )

– efectul scazut al factorilor de inhibare a trombocitelor (factorul de transformare a creșterii [TGF] beta).

– defecte in micromediul celulelor accesorii

Precursorii megacariocitari din măduva osoasa (unitati formatoare de colonii megacariocitare [CFU-Meg]) de la pacienți
cu trombocitoza esențiala formează colonii în absența trombopoietinei exogene (TPO). Nu exista nici o dovada pentru
mutatii ale genei TPO, iar pacientii cu trombocitoza esentiala au niveluri plasmatice normale sau chiar scăzute ale TPO,
reflectând probabil creșterea clearance-ului Tpo datorită masei trombocitare circulante crescute.

Majoritatea pacientilor cu trombocitoza esentiala au mutatii in una din cele trei gene: Janus kinaza 2 (JAK2), calreticulina
(CALR) sau oncogena virusului leucemiei mieloproliferative(MPL).  Cazuri rare implică mutații ale genei trombopoietinei
(THPO), care sunt asociate cu trombocitoza ereditara autosomal dominanta și mutații somatice în Tet metilcitozină
dioxigenază 2 (TET2).

Mutațiile MPL au fost asociate cu aproximativ 3-5% din cazurile de Trombocitoză esentiala. Oncogena  MPL codifica
proteina receptorului trombopoietinei, care promovează creșterea și proliferarea megacariocitelor. Mutațiile constau
din substituții de aminoacizi la poziția 505, în cazurile familiale sau 515 în cazurile sporadice.  Acestea conduc la activarea
constitutivă a proteinei receptorului trombopoietinei.

Mutațiile JAK2 probabil comuta(activeaza) receptorul trombopoietinei, ceea ce duce la supraproducție de megacariocite.
Mutatia JAK2 este observata la aproximativ 50-60% dintre pacienți.
Sunt detectate mutații somatice in gena CALR în sângele periferic, la aproximativ 25% din cazuri cu  trombocitemie
esentiala.  Mutatiile CALR se exclud reciproc cu mutatiile JAK2 sau MPL.

Un studiu a constatat ca pacientii cu mutatii JAK2 tind sa fie mai in varsta decat pacientii cu mutatii CALR si au un nivel
mai ridicat de hemoglobină și de leucocite, un număr scazut de trombocite și un nivel scazut de  eritropoietina serica.
Riscul de tromboză a fost de doua ori mai mare la pacienții cu mutații JAK2 decât la cei cu mutatii CALR. Transformarea
la policitemie nu a fost observată la pacienții cu mutații CALR, în timp ce riscul cumulativ de transformăre la policitemie
la 15 ani, a fost de 29% la cei cu mutatii JAK2.

Mecanismul prin care trombocitemia produce hemoragie sau tromboza nu este bine definit. Mai multe defecte au fost
descrise, incluzand o scădere a agregării, hiperaggregare. În plus, rapoartele arată o scădere a  activitatii cofactorului
ristocetinic von Willebrand și a multimerilor cu greutate moleculară mare von Willebrand.  Unele rapoarte indica ca
pacienții au deficiență dobândită de antitrombină III, proteina C si proteina  S.

Tromboza este o cauza majora de morbiditate si mortalitate. Studii recente indica ca numarul crescut de leucocite este
un factor de risc major pentru tromboza. Desi anecdotic si intuitiv numarul crescut de trombocite poate creste riscul de
tromboza, un studiu a gasit o relatie inversa intre numarul absolut al trombocitelor si riscul trombotic. Sangerarea este
mai probabil datorita trombocitozei marcate( >1,5 miloane/μl), datorita unei deficiente a factorului von Willebrand.

 
SIMPTOME ȘI SEMNE
TE este adesea diagnosticată ca urmare a constatării accidentale a numărului mare de trombocite, cu toate că o parte
dintre pacienți se prezintă cu complicatii trombotice sau complicații hemoragice. O istorie clinică detaliată și examinare
fizica sunt necesare pentru a exclude cauzele unei trombocitoze reactive.

Aproximativ 10% dintre pacienti cu TE au un grad ușor de splenomegalie palpabila la diagnostic, deși marirea  splenică
semnificativa ar trebui să crească posibilitatea unei mielofibroze primare(PMF) sau leucemie mieloidă cronică (LMC).

Tromboza

Complicațiile trombotice reprezintă sursa majoră de morbiditate și mortalitate in TE, cu o incidență cumulativa de 24%
intr-o perioada de 27 de luni pentru pacientii high risc netratati.

Tromboza arteriala predomină si afectează sistemul nervos central (accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor) și
sistemul cardiovascular (infarct miocardic, angină pectorală instabilă, ocluzia arterială periferică).

Eritromelalgia, un sindrom clinicopatologic distinct cauzat de ocluzia vaselor mici de sânge, se manifestă prin disconfort
și senzatii de arsură în degetele de la mâini sau picioare, uneori însoțita de marmorarea sau decolorarea tegumentelor.

Evenimentele venoase cuprind în principal  tromboza venelor  profunde și embolia pulmonară. Implicarea sediilor
neobișnuite cum ar fi venele hepatice, portale sau mezenterice se produce, de asemenea și poate precede debutul unei
TE evidentă clinic.

Cei mai puternici factori predictivi pentru complicațiile trombotice sunt varsta  > de 60 de ani sau antecedente de
tromboza. Numărul de trombocite și de leucocite la diagnostic sunt predictori slabi ai riscului trombotic. Detectarea unei
mutatii JAK2V617F este un factor de risc pentru ambele tipuri de tromboze arteriale si venoase. Alti factori de risc
raportati includ predispoziție la boli cardiovasculare sau fibroza crescuta a  măduvei la diagnostic.

Sangerare

Sângerarea gravă este mai puțin frecventă decât tromboza și afectează în principal mucoasa nazală și bucala și tractul
gastro-intestinal deși hemoragia SNC poate apare.  Pacienții cu TE adesea prezinta prelungirea timpului de sângerare și
diferite anomalii ale coagularii in vitro, incluzand agregarea plachetară anormală sau
pierderea multimerilor factorului von Willebrand. Cu toate acestea, relația dintre aceste constatari si episoadele de
sângerare clinică este neclara. Într-un studiu prospectiv, ratele de hemoragie majora au fost crescute la pacienții cu
fibroza crescuta a măduvei la diagnostic si la cei cu un numar crescut de trombocite sau de leucocite în timpul urmaririi.

Semne si simptome

Aproximativ 25%-33% din pacientii cu TE sunt asimtomatici la diagnostic. Majoritatea pacientilor simptomatici prezinta
simptome care se datoreaza trombozelor din vasele mici sau mari.

       1.-simptome neurologice:

                                        -cefalee

                                      -ocluzia microvasculariztiei degetelor de la miini si picioare determina durere in degete, gangrena
sau eritromelelgie. Eritromelalgia se caracterizeaza prin durere cu caracter de arsura si congestia negricioasa a
extremitatilor.

                                    -durerea creste cu expunerea la caldura si se amelioreaza la frig; o singura doza de aspirina poate
ameliora durerea timp de cateva zile.

                                 -parestezii si atacuri ischemice tranzitorii episodice care se manifesta prin instabilitate, dizartrie,
disfonie, vertij, ameteli, migrena, sincopa, convulsii.

          2.-Tromboze:

                        -tromboza venelor si arterelor mari este comuna si poate determina ocluzia arterei membrelor, coronare,
renale.

                        -tromboza venoasa a venei splenice, hepatice, femurale si venelor pelvine. Priapismul este o complicatie
rara. Hipertensiunea pulmonara poate fi determinata de ocluzia vascularizatiei plomonare.

            3.- Sangerare la nivelul tractului gastro-intestinal in special, dar mai poate apare si in alte sedii precum tegument,
ochi, gingii, tractul urinar, articulatii, SNC. Sangerarea deobicei nu este severa si numai rareori necesita transfuzii.
Sangerarea se asociaza in general cu un numar de trombocite >1 milion/μl.

         4.-Sipmtome constitutionale  apar la 20-30% din pacienti si se manifesta prin scadere ponderala, transpiratii, febra
si prurit.

           5.-Complicatii in sarcina. TE determina o crestere a avorturilor spontane, infarct placentar, moarte fetala care
apare mai frecvent in primul trimestru. Sangerarea excesiva este rara in in timpul nasterii.

             6.- Splenomegalie apare la 40-50% din pacienti iar hepatomegalia la 20%.

TRANSFORMARE MIELOFIBROTICA

Evoluția la mielofibroză apare la unii pacienți cu TE, deși prevalența raportată variază foarte mult. Studiile retrospective
sugerează cu durata bolii este un predictor major al bolii progresive, cu rate de mielofibroza în primul deceniu după
diagnostic de 3-10% si de 6-30% in a doua decada. Prezența fibrozei măduvei la diagnostic, de asemenea, pare a prevesti
progresia spre mielofibroza.

 Mutațiile în JAK2, MPL, sau CALR par să fie lipsite de semnificatie prognostica. Un studiu prospectiv la pacienti cu risc
ridicat de TE a indicat progresie crescuta la mielofibroza prin terapia cu anagrelidă, cu o incidență cumulată la 5 ani de
7%  pentru anagrelidă plus aspirina comparativ cu 2% pentru hidroxiureea plus aspirina. Consecințele clinice ale
mielofibrozei post-TE sunt similare cu ale mielofibrozei de novo, iar condițiile sunt gestionate în același mod.

TRANSFORMAREA LEUCEMICA
Progresia spre leucemie mieloidă acută (LMA), are loc la o minoritate din pacienți, cu o prevalenta de 1-2,5% în primul
deceniu după diagnosticare, 5- 8% in al doilea deceniu și continuă să crească dupa aceea.  Studiile in PV au demonstrat
un risc semnificativ crescut de LMA la pacienții tratați cu agenți genotoxici, cum ar fi fosfor radioactiv, clorambucil sau
busulphan. Leucemogenicitatea potentiala a hidroxiureei rămâne controversată.  Foarte important, transformarea
leucemica a fost raportata în absența oricărei terapii citoreductive, indicând faptul că LAM este o parte a istoriei
naturale a acestei afectiuni.

Terapia LAM post-TE este adesea limitata de varsta mai mare a pacientilor afectati la care tratamentul paliativ poate fi
cea mai potrivită strategie. În general, prognosticul unei LAM secundare este prost. Pacienții mai tineri, care obtin
remisiune cu terapia de inducție a LAM, pot fi luati în considerare pentru transplant alogen cu celule stem
hematopoietice.

SITUATII SPECIALE

1.       Conceptie si sarcina

Pierderi fetale in primul trimestru complică pana la 50% din sarcini la pacienții cu TE, si alte complicații, cum ar fi
intarzierea creșterii intrauterine, fat mort si preeclampsia, de asemenea, apar mai frecvent.

Astfel de complicații apar, indiferent de numărul de plachete anterior concepției dar pot fi mai proeminente la cei cu
boala JAK2V617F-pozitiva.  Dacă utilizarea aspirinei sau agentilor citoreductivi pot imbunatati rezultatul sarcinii este
incert, existand studii care raporteaza rezultate contradictorii. Cu toate acestea, o meta-analiza a pacientilor cu
preeclampsie fara TE a sugerat ca utilizarea aspirinei in timpul sarcinii este sigura pentru mama si fat, și prin urmare,
pare rezonabil să se ia în considerare utilizarea sa pentru toate pacientele gravide cu TE.

Desi hidroxiureea a fost utilizata în timpul sarcinii, de obicei, fără efecte adverse pentru mama sau fat, ea este
teratogena la diverse mamifere și trebuie evitată dacă este posibil.

Anagrelida poate traversa placenta cu efecte necunoscute asupra dezvoltarii fetale si trebuie evitata. Interferonul-α este
nonteratogenic și este agentul de ales pentru pacientele cu boală cu risc ridicat daca ar fi necesară terapia citoreductiva
în timpul sarcinii.

Cu toate ca studiile la pacienții cu TE lipsesc, tromboprofilaxia pare sigura în sarcina (cu doze mici de heparină cu
greutate moleculară mică) și poate fi luata în considerare pentru pacientele cu antecedente de tromboză sau pierderi de
sarcină; la cele cu tromboză anterioară, tratamentul trebuie continuat timp de 6 săptămâni postpartum.

Sarcina nu pare să afecteze istoria naturala a bolii, cu toate că numărul de trombocite scade de multe ori în timpul
gestaţiei. In studiile pe animale, hidroxiureea este asociata cu reducerea spermatogenezei si leziuni genetice la
spermatogonie. Pacienți de sex masculin care necesită tratament, prin urmare, ar trebui să ia în considerare terapia cu
interferon-α  înainte de tentativa de concepție.

2.       Interventie chirurgicala

Desi complicațiile trombotice și hemoragice par sa fie crescute la pacientii cu TE supusi unei proceduri chirurgicale,  nu
este clar dacă aceste riscuri pot fi ameliorate prin intervenții terapeutice specifice.

În general, agenții antiplachetari trebuie opriti cu 7 – 10 zile înainte de intervenții chirurgicale majore sau interventii
chirurgicale pentru sedii critice și reînceput, cât mai curând, odata ce chirurgul considera ca exista o hemostaza sigura.

Tromboprofilaxia postoperatorie trebuie administrata conform protocoalelor locale. Pentru pacienții care au primit
terapie citoreductiva, controlul hemogramei trebuie să fie optimizat și întreruperi în terapia preoperatorie terapie
menținută la un nivel minim.

Pentru pacienții care nu au primit tratament, terapia citoreductiva temporară poate fi considerată, de la caz la caz, luând
în considerare profilul riscului trombotic, gradul trombocitozei precum și natura operației.
Splenectomia la pacienții cu TE determina, în general o creștere a numărului de trombocite și de asemenea  creșterea
complicațiilor trombotice și hemoragice.

Normalizarea numărului de trombocite este, prin urmare, recomandabila pentru toți pacienții cu TE înainte de
splenectomie electiva. Tromboprofilaxia și monitorizarea zilnică a numărului de elemente sanguine este recomandata în
perioada postoperatorie.

DATE DE LABORATOR SI PARACLINICE

Sange periferic

O hemograma completă este esențială pentru diagnosticul de trombocitoza esențială. Hemograma completa evidentiaza
următoarele:

-Semnul distinctiv al trombocitozei esențiale (trombocitemia primară) este o crestere susținută, inexplicabilă a
numărului de trombocite(>450.000/mcl).

-Leucocitoza, eritrocitoza și anemie ușoară pot fi găsite, de asemenea.

-Sângele periferic poate arăta celule precursoare imature ocazional (de exemplu, mielocite, metamielocite);
trombocitele  mari sunt identificabile de rutină pe frotiu din sângele periferic.

– bazofilie ușoara și eozinofilia pot fi găsite

Rezultatele timpului de protrombină (PT) și timpul de tromboplastină parțial activat (aPTT) sunt de obicei în limite
normale. Timpul de sângerare poate sau nu sa fie prelungit.

Agregarea plachetara este anormala și prezintă afectarea agregarii trombocitelor la epinefrină, adenozin difosfat și
colagen, dar nu la ristocetina și acid arahidonic. Unii pacienți pot prezenta agregarea plachetara spontana.

Masa eritrocitara  este crescuta în policitemia vera, dar este normala în trombocitoza esențială.

Alte rezultate din sângele periferic sunt:

– Acidul uric (UA) este crescut la 25% dintre pacienți la diagnostic.

– Pseudohiperkalemia poate să apară și valori fals crescute de fosfor (P) si ale fosfatazei acide pot fi observate.

–  Pseudohipoxemia se poate dezvolta datorita trombocitozei extreme.

– Vitamina B-12 este crescuta la 25% dintre pacienți.

– Cresterea proteinei C-reactive (CRP), fibrinogenului și interleukinei 6 sugerează trombocitoza secundara, deoarece
acestea sunt reactanti de fază acută.

In studiile in vitro, folosind celule mononucleare din sângele periferic, o creștere în formarea coloniilor endogene de
celule eritroide și/sau colonii megacariocitare cu sensibilitate crescută la interleukina-3, indică prezența celulelor
progenitoare hematopoietice anormale. Această descoperire este un criteriu de diagnostic pentru trombocitoza
esențiala; Cu toate acestea, testul este în primul rând un instrument de cercetare.

Punctia măduvei osoase și biopsia osoasa

Aspiratul de măduvă osoasă și biopsia osoasa sunt utile. Datele din maduva osoasa in trombocitoza esentiala sunt:

-Aproximativ 90% dintre pacienții arată o creștere a celularitatii măduvei osoase

– Hiperplazia megacariocitara este comună.

– Megacariocite gigante sunt adesea observate; grupuri de megacariocite pot fi prezente; displazie semnificativă a
megacariocitelor este neobișnuita.

– Hiperplazia precursorilor granulocitari și reticulocitari este comuna.

– Reticulină medulara este de obicei crescută, dar fibroza colagenica este mai puțin frecventă.

– Depozitele de fier poate fi absente în măduva osoasă; acest lucru poate fi din cauza hemoragiilor tractului gastro-
intestinal sau menoragiei. Cu toate acestea, în trombocitoza esențială, ca și în alte tulburări mieloproliferative, fierul
medular poate fi negativ chiar și atunci când alte studii nu susțin prezența deficitului de fier.  În scopuri practice, un nivel
al feritinei in limite normale sau crescut, împreună cu un volum eritrocitar mediu (MCV) în limite normale sunt suficiente
pentru a exclude trombocitoza reactiva secundara deficitului de fier, precum și posibilitatea policitemiei vera mascata
prin deficit de fier.

Studii genetice

Principale mutatii constatate la pacientii cu trombocitoza esentiala sunt in genele JAK2 si CALR.

JAK2

Mutația JAK2 V617F este prezentă la 50% dintre pacienții cu trombocitoza esențială.  Pacientii pozitivi  pentru V617F
expun multe caracteristici asemănătoare policitemiei vera, cu valori crescute ale hemoglobinei, neutrofilelor,
eritropoezei medulare și granulopoiezei, mai multe tromboze venoase și o incidență mai mare a transformării la
policitemie.

Se considera că mutațiile specifice JAK2 activeaza calea JAK-STAT în policitemia vera și trombocitoza esențială, cu
prezența markerilor biologici, cum ar fi cresterea coloniilor eritroide endogene (EEC S) sau prin supraexpresia ARN –ului
genei policitemia rubra vera 1 (PRV-1).

S-a descoperit ca der(9, 18) recurenta in trombocitemia esențială cu JAK2 V617F este legată de dezvoltarea
mielofibrozei.

CALR

Mutatii ale genei calreticulinei (CALR) au fost raportate la 15-25% dintre pacienții cu trombocitoza esențială. Mutațiile
CALR se exclud reciproc cu mutatiile JAK-2 și MPL. Nu a existat nici o diferență în rata de transformare la mielofibroza.

MPL

 Mutații în gena MPL au fost găsite în până la 4% dintre pacienții cu trombocitoza esențială, dar semnificația prognostică
a prezenței sale este neclara.

DIAGNOSTIC
Se recomanda:- hemograma si frotiu de sange periferic

                        – excluderea altor cauze de trombocitemie secundara

                        – studii citogenetice

                        – mutatia JAK2 prin PCR

                        – uneori examinarea maduvei hematogene

T.E. este un diagnostic de excludere si trebuie considerat la pacientii la care cauzele frecvente de trombocitoza
secundara au fost excluse. Daca se suspecteaza TE trebuiesc efectuate hemograma si frotiu de sange periferic,
cromozomul Ph sau BCR-ABL.
Numarul trombocitelor poate fi mai mare de 1 milon/μl dar poate fi si 450.000/μl. Trombocitele pot scadea spontan in
timpul sarcinii. Frotiul de sange periferic arata agregate trombocitare, trombocite gigante si fragmente de
megacariocite. La examenul maduvei hematogene se constata hiperplazie megacariocitara. Fierul medular este prezent.

Pentru a o distinge de alte boli mieloproliferative, diagnosticul de TE necesita:

–         un HT normal, un MCV normal si studiul fierului sa fie normal.

–         Absenta cromozomului Philadelphia si a translocatiei BCR-ABL

–         Absenta hematiilor in picatura(lacrima),

–         Poate fi o crestere a fibrozei in maduva hematogena

–         Mutatia JAK2 V617F apare la 50% din pacienti si daca este prezenta ajuta la diferentierea TE de alte cauze de
trombocitoza secundara.

–         O minoritate dintre pacienti au mutatiii la nivelul genei receptorului trombopoietinei(c-Mpl). Unii pacientii pot
avea mutatii la nivelul  exonului  9 al genei calreticulinei.

Ghidurile britanice propun următoarele cinci criterii pentru diagnosticul de trombocitoza esențiala:

1.       Numar de trombocite sustinut ≥ 450 x 10 9 / L

2.       Prezența unei mutații patogenice dobândite ( în  genele JAK2, CALR sau MPL)

3.       Nu exista o altă malignitate mieloidă, în special policitemia vera, mielofibroza primara, leucemie mieloidă cronică
sau sindrom mielodisplazic.

4.       Nici o cauza reactivă pentru trombocitoza și depozitele de fier normale.

5.       Aspiratul de măduvă osoasă și biopsia osoasa evidentiaza un număr crescut de megacariocite care prezintă un
spectru de morfologie cu predominenta megacariocitelor mari cu nuclei hiperlobati si citoplasma abundenta; reticulina
nu este crescuta în general (clasele 0-2 / 4 sau grad 0/3)

Diagnosticul necesită prezența criteriilor 1-3 sau criteriul 1 plus  criteriile 3-5.

Evaluare initiala

Teste și proceduri folosite în evaluarea initiala pentru trombocitoza esențiala includ următoarele:

– hemograma (CBC)

– Studii genetice – pentru mutatiile JAK2 V617F, CALR și MPL

– aspiratul de măduvă osoasă și biopsia

– studii de coagulare

– studiile de agregare plachetară

– biochimia serului

Rezultatele studiului citogenetic sunt de obicei normale. Studiile moleculare (reacția în lanț a polimerazei [PCR],
Southern [genomic] blotting) pot fi utilizate ca mijloace sensibile de excludere a leucemiei mieloide cronica.

Tomografie computerizata (CT) sau ultrasonografia splinei poate evidentia splenomegalie la pacienții cu trombocitoza
esențială, chiar cand această condiție nu este detectabila fizic.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
I.                    Trombocitoza clonala

1. Leucemia Mieloida Cronica (CML)

2. Sindrom Mielodisplazic

3. Policitemia Vera

4. Mielofibroza

   II.           Trombocitoza Secondara

THROMBOCITOZE REACTIVE (SECONDARE)

Trombocitoza Tranzitorie

1. Sangerarea acuta

2. Recuperare dupa trombocitopenie ( trombocitoza rebound)

3. Infectie sau inflammatie acuta

4. Raspuns la efort

5. Raspuns la droguri (vincristine, epinephrine, all-trans-retinoic acid)

Trombocitoza sustinuta

1. Deficienta de fier

2. Splenectomie sau absenta congenitala a splinei

3. Tumori Maligne

4. Infectie sau inflammatie cronica

5. Anemie Hemolitica

THROMBOCITOZA FAMILIALA

THROMBOCITOZA SPURIOUS(falsa)

1. Crioglobulinemie

2. Fragmentarea citoplasmica in leucemia acuta

3. Fragmentarea eritrocitara

4. Bacteremie

PROGNOSTIC
Desi simptomele sunt frecvente, evolutia bolii este adesea benigna. Complicatii trombotice arteriale sau venoase sunt
rare dar pot fi amenintatoare de viata. Transformarea leucemica apare in <  de 2% din pacienti dar poate creste dupa
expunerea la terapia citostatica, in special agentii alkilanti.

Stratificarea riscului pentru pacientii cu TE

I Risk crescut                                                                                                          

Varsta  > 60 ani

Tromboze anterioare

Trombocite  >1.500 × 109/L

II.Risc scazut                                                                                                                                                                                                                   

Varsta < 40 ani si lipsa factorilor de risc crescut

III.Risc intermediar

Varsta  40–60 ani si lipsa factorilor de risc crescut

Există o lipsă de date prospective de bună calitate în ceea ce privește supraviețuirea pe termen lung în TE. Datele
provenite din registrele de cancer și studiile retrospective indică faptul că supraviețuirea globală este redusă în
comparație cu populația de control. Aceasta mortalitate in exces rezulta din complicatiile bolii

cum ar fi tromboza și transformarea in mielofibroza primara(MFP) sau leucemie acuta mieloblastica(LAM).

O serie de factori de predictie pentru complicatiile trombotice au fost identificati, intre care vârsta înaintată peste 60 de
ani si antecedente de tromboză anterioare.

Factori independenti asociati cu supravietuirea globala scazuta in TE includ antecedente prealabile de tromboză, anemie
și leucocitoză, ultimii doi factori putand reprezenta markeri de boala mai avansata.

Factori suplimentari asociati cu un risc crescut de tromboză includ predispoziție la boala aterosclerotică (diabet,
hipertensiune arterială, hipercolesterolemie sau consumul de tutun), prezența unei mutații JAK2V617F sau fibroza
crescută a măduvei la diagnostic.

In prezent, vârstă mai mare de 60 de ani sau antecedente de tromboză anterioară sunt, în general, considerate a
mandata terapia citoreductiva la pacientii cu TE.

Spre deosebire de complicațiile trombotice, există puțini factori identificabili care prezic progresia la mielofibroza
primara(MFP) sau leucemie acută.

Incidența ambelor complicații crește progresiv cu durata bolii.  Alegerea terapiei joacă, de asemenea, un rol,  anagrelidă
crescand riscul de transformare mielofibrotica comparativ cu hydroxyurea iar agenții genotoxici crescând riscul de
leucemie, în special atunci când sunt folositi secvential cu hidroxiurea.

Fibroza măduvei la diagnostic a fost asociata cu un risc crescut de MFP.

TRATAMENT
Ingrijire medicala

Tratamentul la pacienții cu trombocitoza esențială (trombocitemia primară) ar trebui să fie individualizat pe baza
factorilor de risc pentru complicații trombohemoragice. Factorii de risc includ următoarele:

-Vârsta de 60 de ani sau mai mare

-Antecedente de tromboză

-Număr de trombocite mai mare de 1.500 x 10 9 / l (1,5 milioane /mcl), care este în mod paradoxal asociat cu un risc
crescut de sangerare a tractului gastro-intestinal la femeile tinere.

-Obezitatea

-Factorii de risc cardiovascular, cum ar fi fumatul, hipertensiunea arterială și hipercolesterolemia.

-Markerii de hipercoagulabilitate, cum ar fi factorul V Leiden și anticorpi antifosfolipidici, mutatie JAK2

Observarea poate fi adecvată pentru pacienții cu risc scăzut (de exemplu, cei lipsiti de oricare dintre factorii de risc de
mai sus). Pacienții cu risc scăzut se confruntă cu rate mai mici de tromboză sau de sângerare. In general, o intervenție
chirurgicală sau sarcina nu este asociata cu un risc semnificativ crescut trombohemoragic la pacienții cu risc scăzut.

Pacienții cu mutația JAK2 sau prezenta factorilor de risc cardiovascular pot fi tratați cu terapie zilnica cu doze mici de
aspirină; aspirina in doze mici poate fi administrată de două ori pe zi, la pacienții cu ambii  factori de risc. În plus, aspirina
in doze mici poate fi utilă în tratarea pacienților cu simptome de ocluzie microvasculara (de exemplu, eritromelalgia).

În situații de urgență, trombofereza poate fi utilă pentru a obține o scădere rapidă a numărului de trombocite în
stabilizarea trombozei acute și/sau trombocitoza marcata.

Terapia citoreductiva trebuie utilizată pentru a reduce numărul de trombocite la pacienții cu risc crescut (de exemplu,
cei peste 60 de ani, cei cu antecedente de tromboză, sau trombocite mai mari de 1,5 milioane /mcl). Aspirina în doză
mică cu terapie citoreductiva sau observarea poate ajuta la pacientii cu risc intermediar de tratament(de exemplu, cei
care nu se încadrează în cele doua grupuri, fie cu risc ridicat fie cu risc scăzut).

Modificarea stilului de viață ar trebui să fie recomandata pentru toți pacienții cu factori de risc reversibili. Acestea includ
dieta și exercițiile fizice pentru a promova pierderea in greutate pentru pacientii obezi si renuntarea la fumat pentru
fumători.

Terapia citoreductiva

Terapia citoreductiva este utilizata pentru a reduce riscul de hemoragie la pacienții cu un număr de trombocite peste 1
milion/dl. Trombocitoza extremă poate promova absorbția anormală a multimerilor mari de factor von Willebrand (FVW
multimeri). Acești pacienți trebuie testați pentru depistarea prezenței bolii von Willebrand dobândite (VWD). Terapia cu
aspirina în doză mică (de exemplu ≤100 mg / zi) este acceptabilă în cazul în care nivelul cofactorului ristocetinei este de
cel puțin 30%, în absența altor factori de risc ridicat; dacă acesta este mai mic de 30%, trebuie evitată aspirina.

Hidroxiuree este în general considerată prima linie de droguri pentru terapia citoreductiva în trombocitoza esențială.

Agenții de linia a doua includ următoarele :

Anagrelida

Interferonul alfa

Busulfanul

Ruxolitinib

Poate fi necesară o combinație de agenți citoreductivi în cazuri greu de administrat prin terapia cu un singur agent.

Interferon alfa produce rate ridicate de raspunsuri clinice si moleculare la pacientii cu mutatii JAK2 sau CALR. Ghidurile
italiene recomanda interferon alfa ca terapie de primă linie pentru scăderea trombocitelor la pacienții cu vârsta mai
mică de 40 de ani, de sex masculin sau feminin.  Interferonul alfa poate fi utilizat ca terapie de linia a doua la pacienții
mai în vârstă. În situații de urgență, trombofereza poate fi utilă pentru a obține o scădere rapidă a numărului de
trombocite. Trombofereza poate fi indicată în stabilizarea trombozei acute și / sau trombocitozei marcate.

Terapia chirurgicala

Pacienții cu trombocitoza esențială (trombocitemia primară) care au suferit intervenții chirurgicale sunt la risc crescut de
sângerare și tromboză. Se recomanda administrarea terapiei citoreductive pentru a scădea numărul de trombocite la
valori normale înainte de intervenția chirurgicală. Se evita splenectomia, deoarece aceasta poate crește semnificativ
numărul de trombocite, riscul hemoragic cat și evenimentele trombotice.

Optiuni terapeutice
 a). Pacienti cu Low risc(fara antecedente trombotice , varsta < 60 ani,  numar de trombocite < 1 milion :

        – observatie sau

        – aspirina low dose

b). Pacienti cu risc crescut de tromboze, embolii si hemoragii(varsta >60 ani, istoric de tromboza, numar de trombocite
>1.5 miloane/μl, obezitatea, factorii de risc cardiovascular precum fumatul, hipertensiunea si hipercolesterolemia).

               Linia I a:

                    1. Citoreductie:

                              -Hidroxiuree

                             – Interferon alfa

                     2. Aspirina in doze mici

             Linia a II a :

                             – anagrelide sau

                             – interferon sau

                             -Hidroxiuree sau

                            – Busulfan

Minimalizarea factorilor de risc.

Factorii de risc pentru complicatiile troboembolice sunt:

                                    – varsta >60 ani

                                    – istoric de tromboza

                                    – numar de trombocite >1.5 miloane/μl

                                    – obezitatea

                                    – factorii de risc cardiovascular precum fumatul, hipertensiunea si hipercolesterolemia.

                                   – markeri de hipercoagulabilitate de pilda factorul V Leiden si anticorpii antifosfolipide.

Se recomanda scaderea in greutate la pacientii obezi, intreruperea fumatului la la fumatori, pentru toti pacientii cu TE.

Se recomanda terapie citoreductiva la toti pacientii cu risc crescut de complicatii, varsta > 60 ani, istoric de tromboza,
numar de trombocite > 1,5 miloane/μl.

Alegerea agentului citoreductiv in TE

Varsta Prima linie Second linie

< 40 ani Interferon alfa Hidreea

Interferon alfa
40-60 ani Anagrelide
Hidroxiureea

> 60 ani Hidroxiuree Anagrelide

 Pipobroman

Busulfan

Fosfor radioactiv

Aspirina

Pentru simptomele vasomotorii(cefaleee, ischemie digitala usoara, eritromelalgie) si pentru a scadea riscul de tromboza
la pacientii cu risc scazut se recomanda aspirina in doza de 81 mg/zi. De asemenea toate pacientele gravide pot primi
aspirina. Utilizarea aspirinei la pacientii cu risc scazut este acceptabila dar nu n se bazeaza pe dovezi.

La pacientii cu risc intermediar de complicatii se recomanda aspirina in doze mici asociat cu terapie citoreductiva. Se
recomanda modificarea stilului de viata(scaderea in greutate, intreruperea fumatului).

La pacientii cu risc scazut de complicatii se recomanda doze mici de aspirina sau observatie.

Hidroxiuree, un inhibitor de ribonucleotide-reductaza de asemenea, cunoscuta sub numele de hidroxicarbamidă, este în

general considerată ca primă linie de terapie pentru pacienții care necesită tratament, și este singurul agent citoreductiv
dovedit ca reduce numărul evenimentelor trombotice într-un studiu randomizat controlat. Complicațiile majore ale
acestui medicament includ mielosupresia reversibila și ulcerații ale mucoasei bucale sau ale piciorului. Cu toate ca
hidroxiuree apare nonleucemogenica atunci când este utilizata pentru a trata siclemia(anemie hemolitica congenitala),
controversa ramane cu privire la potențialul leucemogen în neoplaziile mieloproliferative(MPN). Unele studii sugereaza
un risc crescut de leucemie acută la pacientii cu TE tratati cu hidroxiuree, dar alții nu au reușit să observe aceasta
asociatie.  În prezent, nu este clar dacă hidroxiureea utilizata ca agent unic este asociata cu un risc crescut de leucemie
acută.  Desi riscul este probabil mic, trebuie să fie echilibrat de reducerea complicatiilor trombotice.

Hidroxiureea trebuie considerata agentul citoreductiv de ales pentru pacientii cu TE cu factori de risc.  Se administreaza
in doze de 1-2g/zi. Tratamentul cu hidreea continua pina cind trombocitele sunt < 450.000/μl.

Anagrelide, un derivat de chinazolină, reduce numărul de trombocite prin inhibarea diferențierii megacariocitare. Cu
toate ca numarul de leucocite nu este afectat, anemia este comuna si adesea progressiva.  Până la o treime dintre
pacienți nu pot tolera anagrelida din cauza efectelor secundare, care rezultă din efectul vasodilatator și acțiunile inotrop
pozitive, incluzand palpitații și aritmii, retenție de lichide, insuficiență cardiaca și dureri de cap.  Folosirea acestui
medicament necesită precauție deosebită la vârstnici sau cei cu boli  cardiace. Cu toate că anagrelida nu este citotoxica
și este puțin probabil să fie leucemogena, un studiu randomizat a demonstrat ca asocierea anagrelida plus aspirina a fost
inferioara la hidroxiuree plus aspirina la pacientii cu TE cu risc ridicat.  Spre deosebire de hidroxiuree, terapia cu
anagrelida a fost, de asemenea, asociata cu o creștere a reticulinei medulare in timp. Se sugereaza că anagrelida oferă o
protecție parțială fata de tromboză, prin urmare, poate fi adecvata ca terapie de linia a doua pentru pacienti la care
terapia cu hidroxiureea este inadecvată sau nu este tolerata. S-a sugerat că anagrelida nu este inferioara hidroxiureei în
tratamentul TE.

Anagrelide a fost echivalenta cu Hidroxiureea în reducerea numărului de trombocite în doua studii.  Un exces de
tromboză arterială a fost văzut în brațul cu anagrelida comparativ cu Hidroxiuree. Deși efectul de scădere a
trombocitelor a fost echivalent, grupul cu anagrelida a avut un număr semnificativ mai mare de evenimente trombotice
și hemoragice și mielofibroza.

Anagrelide s-a asociat cu o incidenta crescuta de aparitie a mielofibrozei comparativ cu hidroxiureea. Se administreaza
0,5mg la 6 ore sau 1 mg la 12 ore, fara a se depasi 10 mg/zi. Nu se stie mecanismul prin care anagrelide reduce numarul
de trombocite. Numarul trombocitelor scade dupa 7-14 zile de tratament.  Raspuns complet apare dupa 4-12 saptamini.
Deoarece anagrelide si hidroxiureea traverseaza bariera placentara ele nu sunt utilizate in timpul sarcinii.

Interferon alfa(Roferon sau Intron) Interferon alfa produce rate ridicate de raspunsuri clinice si moleculare la pacientii
cu mutatii JAK2 sau CALR. Se recomanda interferon alfa ca terapie de primă linie pentru scăderea trombocitelor la
pacienții mai tineri de 40 de ani, de sex masculin sau feminin, care au potențial fertil. Tratamentul cu interferon alfa
poate fi, de asemenea, utilizat ca terapie de linia a doua la pacientii mai in varsta.  Interferon-α este eficient în controlul
trombocitelor în TE, deși există puține dovezi directe de eficacitate în prevenirea trombozei. Tratamentul este adesea
asociat cu reacții adverse semnificative, incluzând simptome asemănătoare gripei și tulburări psihice care poate
mandata încetarea tratamentului. Cum acest agent este liber de efecte leucemogene sau teratogene, interferon-α este
adesea folosit pentru pacientii mai tineri sau în timpul conceperii și sarcinii.  Se evită, în general, la pacienții vârstnici.

Interferon alfa-2b poate fi utilizat in sarcina atunci cind este necesar. Se admistrea o doza de 5 mil/zi pina se obtine
raspuns complet sau partial si apoi 2,5 mil/zi pina ce numarul trombocitelor se stabilizeaza.

PEG-IFN alfa 2 a s-a administrat s.c in doza de 90μg/saptamina atata timp cat a fost benefic.

Interferon-α pegylat, pentru care administrarea este mai puțin frecventă, poate fi mai convenabil, iar profilul efectelor
secundare este similar cu compusul nativ.

Transformarea TE in LAM apare in 0,6-5% din pacienti si de 1% in sindrom mielodisplazic. Utilizarea hidroxiureii sau
interfronului alfa 2b nu a modificat rata de transformare a TE.  Utilizarea agentilor alkilanti a produs o transformare in
LAM sau sindrom mielodisplazie de 4%.

Ruxolitinib

Identificarea mutațiilor în gena JAK2 și studiile care evidențiaza  un rol central pentru activitatea crescută a JAK2 în
patogeneza neoplaziilor mieloproliferative(MPN) au condus la dezvoltarea rapidă a inhibitorilor directionati JAK2
(ruxolitinib).  Studiile randomizate indică un rol pentru acești agenți în ameliorarea simptomelor si eventual prelungirea
supraviețuirii la pacienții cu mielofibroza primara(MFP).  Deși studiile clinice initiale au demonstrat eficacitate în
reducerea numărului de trombocite la pacienții cu TE, locul lor in managementul de rutina  nu a fost încă definit.

Pipobroman, un derivat de piperazină, este eficient în reducerea numărului de leucocite în TE, deși există puține dovezi
directe pentru eficacitate în prevenirea trombozei. Cu toate acestea, studiile la pacienti cu PV

au indicat faptul că utilizarea pe termen lung a acestui agent este asociata cu un un risc crescut de a dezvolta leucemie.

Fosforul radioactiv si agentii alkilanti, cum ar fi busulfan sunt eficienti in controlul numărului de trombocite, dar sunt
asociati cu un risc crescut de progresie la leucemie acuta, în special atunci când sunt utilizati secvențial cu hidroxiureea și
ar trebui să fie evitati la pacientii mai tineri. Ambele, fosforul radioactiv și busulfanul pot fi date intermitent cu intervale
lungi între doze și pot fi utile în tratarea pacientilor in varsta care sunt in imposibilitatea de a participa la o urmarire
clinica regulata.

Trombofereza a fost utilizata rar la pacientii cu hemoragii severe si tromboze recurente sau inaintea unei urgente
chirurgicale pentru a reduce imediat numarul de trombocite. Aceasta procedura este rar necesara. Datorita duratei de
viata lungi a trombocitelor(14 zile), hidreea si anagrelide nu obtin un efect imediat.
LEucemia acuta limfoblastica
Definitie
Leucemia acuta limfoblastica(LAL) este o boala maligna clonala a maduvei hematogene in care precursorii
limfocitari timpurii prolifereaza si inlocuiesc celulele hematopoietice normale ale maduvei hematogene.
Epidemiologie
LAL este cel mai frecvent tip de cancer si leucemie la copii in SUA.  LAL justifica 26% din toate cancerele la
copii pina la 14 ani si 75% din cazurile de leucemie la copii.
La adulti boala este mai putin frecventa ca LAM. In fiecare an apar aproape 1000 de cazuri noi de LAL. La
adulti LAL este putin mai frecventa la barbati ca la femei.
Etiologie
Majoritatea adultilor cu LAL nu au niciun factor de risc identificabil. Desi majoritatea leucemiilor care au
aparut dupa expunerea la iradiere au fost LAM, o prevalenta crescuta a LAL a fost notata la supravietuitorii
bombei atomice de la Hiroshima dar nu la supravietuitorii bombei atomice de la Nagasaki. Au fost descrise
cazuri de LAL cu anomalii cromozomiale 11q23 dupa tratament cu inhibitori de topoizomeraza II pentru alta
malignitate. Rareori pacientii pot prezenta un sindrom mielodisplazic care evolueaza spre LAL.
Patofiziologie
Celulele maligne din LAL sunt precursori limfocitari(limfoblasti) care sunt blocati intr-un stadiu incipient de
dezvoltare. Acest arest celular este determinat de o expresie anormala a genelor, adesea ca rezultat ai unei
translocatii cromozomiale. Limfoblastii inlocuiesc elementele medulare normale determinind o scadere marcata
in productia de elemente sanguine normale, determinid o scadere marcata in productia de celule sanguine
normale. Ca si consecinta apare anemie, trombopenie si neutropenie de grade variabile. Limfoblastii
deasemenea prolifereaza si in alte organe in afara maduvei hematogene in special in splina, ficat si ganglionii
limfatici.
Semne si simptome
Febra este unul din simptomele cele mai frcvente si pacientii cu LAL Adesea au febra fara sa prezinte semne de
infectie. Infectia trebuie considerata cauza oricarei infectii pina se dovedeste altfel.  Infectiile sunt totusi cauza
cea mai frecventa de deces la pacientii supusi tratamentului pentru LAL.
Numarul de neutrofile este scazut cu toate ca numarul leucocitelor poate fi scazut, normal sau crescut. Ca
urmare acesti pacienti au un risc crescut de infectie. Prevalenta si severitatea infectiei se coreleza invers cu
numarul absolut al neutrofilelor(NAN) care este definit ca numarul de neutrofile mature si nesegmentate pe
unitate. Infectiile sunt frecvente cand NAN este <500/μl si severe cand NAN este < 100/μl.
Limfadenopatia poate apare la unii pacienti. Alti pacienti in special cei cu ALA tip T se prezinta cu simptome
datorita mediastinului largit(dispnee).
Splenomegalia apare la aproximativ 10-20% din pacienti si poate determina senzatia de plin in hipocondrul
stang si satietate.
Pot apare semne de leucostaza (dispnee, stare mentala alterata) datorita unui numar crescut de leucocite,
deobicei atunci cand numarul lor depaseste cateva sute de mii/μl.
Pacientii cu incarcatura tumorala mare, in special cei cu hiperuricemie severa, pot prezenta semne de
insuficienta renala.
Anemia determina prezenta palorii, sufluri cardiace. Pot apare febra si alte semne de infectie, semne de
pneumonie. Febra trebuie interpretata intotdeuna ca dovada de infectie chiar in absenta altor semne.
Pacientii cu trombocitopenie pot prezenta petesii in special pe membrele inferioare. Prezenta unui numar mare
de echimoze este deobicei un indicator  de coagulare intravasculara diseminata(CID).
Pacientii pot prezenta adenopatii, splenomegalie, hepatomegalie datorita infiltratiei organelor cu celule
leucemice. Foarte rar pacientii au rash datorita infiltratiei tegumentului cu celule leucemice.
Laborator
Hemograma evidentiaza anemia si trombocitopenia in grade variate
Pot exista anomalii ale testelor de coagulare atunci cind exista CID: PT crescut, APTT  crescut, prezenta PDF,
fibrinogen scazut.
Pe frotiul de sange se evidentiaza limfoblasti. Pot apare schizocite in caz de CID.
LDH este intotdeauna crescut, frecvent acidul uric este crescut.
Punctia si biopsia medulara sunt metodele prin care se confirma diagnosticul de LAL.
Diagnosticul de LAL este confirmat atunci cand sunt prezenti in maduva hematogena intre  20%(WHO) si 30%
(FAB) limfoblasti.
Maduva hematogena se va colora pentru mieloperoxidaze si TdT(terminal deoxinucleotid reductaza). O
coloratie pentru mieloperoxidaze negativa si TdT pozitiva este marka diagnosticului in majoritatea cazurilor.
TdT lipeseste in LAL tip 3.
De asemena se va trimite la flow citometrie si citogenetica. Prin flow citometrie se comfirma tipul liniei celulare
prin demonstrarea prezentei antigenului CD3(LAL tip T) sau CD19 (LAL tip B). Diferentierea LAL de LAM se
face pe baza antigenului CD33 care este pozitiv in LAM si negativ in LAL Anomalii citogenetice apar la 70%
din pacientii cu LAL Aproximativ 15% din LAL au translocatia t(9;22) adica cromozomul Philadelphia, dar pot
apare si alte anomalii, de pilda translocatia t(4;11) si t(8;14).
Prin reactia in lant de polimerizare a reverse transcriptazei sau citogenetica se diferentiaza LAL Ph+ (unde
BCR-ABL de tip p190)de de faza blatica de tip limfoid a leucemiei mieloide cronice( unde BCR-ABL este de
tip p210.
Caracteristici histologice
Clasificarea WHO:
1. LAL  cu celule early pro-B este pozitiva pentru TdT, CD10(CALLA) negativa, imunoglobuline de suprafata
negative
2.LAL cu precursori B(pre B) este TdT pozitiva, CD10(CALLA) pozitiva, imunoglobulina de suprafata negativa.
3. LAL cu celule B mature(Burkitt) este TdT negativa, imunoglobulina de suprafqata pozitiva.  85% din LAL
ale adultului sunt de line B.
15% din aceste cazuri sunt derivate din  celula T . Prin imunofenotipare acestea se subclasifica in :
                                    1. LAL cu Early precursor T care au TdT pozitiv, CD3 de suprafata negativ si CD4/CD 
+/+ sai -/-.
                                    2. LAL cu celule T prezinta TdT pozitiva, CD3 de suprafata pozitiv, si CD4/CD8+/- sau
-/+.
Pentru Diagnostic este necesar:
            1. Limfoblasti in maduva hematogena >20%
            2. Evaluarea morfologica a frotiului medular prin coloratia Wright-Giemsa
            3. Biopsie de maduva hematogena colorata cu Hematoxilina-eozina
            4. Imunofenotipare prin flow citometrie
Pentru stratificarea pacientilor si planificarea tratamentului se recomanda ca limfoblastii din sangele periferic sa
fie testati pentr anomalii recurente genetice:
            1. Citgenetica:-cariotiparea cromozomilor
            2. FISH(fluorescence in situ hibridization)
            3. RT-PCR-reactia in lant de polimerizare a revers transcriptazei pentru genele de fuziune(BCR-ABL)
            4. Flow citometria pentru indexul DNA/ploidie pentru a calcula hiperdiploidia si hipoploidia.
Diagnostic diferential
1. Leucemie acuta mielogena
2. Limfom B celular
3. Limfom non hodgkin
4. Limfom imunoblastic High grade
5. Limfom al mantalei foliculare
Prognostic
Numai 20-40% din adultii cu LAL sunt vindecati cu regimurile actuale de tratament.
Pacientii cu LAL sunt divizati in 3 grupe prognostice de risc: risc bun, risc intermediar, risc prost.
Criteriile pentru risc bun:-    fara anomalie citogenetica cu prognsotic post
–         varsta mai mica de 30 ani
–         leucocite <30.000/μl
–         remisiune completa in 4 saptamini
Criteriile pentru risc intermediar includ pe cele ce nu se intalnesc nici la risc bun si nci la risc prost
Criteriile pentru risc prost: – citogenetica cu prognostic prost[ t(9;22, t(4;11)]
–         varsta > 60 ani
–         precursori de limfocite B cu numar > 100.000/μ
–         insucces in a obtine remisiunea in 4 saptamini
Tratament
Numai 20-30% din pacientii cu LAL sunt vindecati cu regimuri de chimioterapie standard. Consecutiv toti
pacientii trebuie sa fie evaluati pentru intrarea intr-un trial clinic. Daca un trial clinic nu este disponibil
pacientul poate fi tratat cu terapie standard.
Tratamentul LAL consta in:
–         tratament chimioterapic si
–         terapia de sustinere
Scopul tratamentului este remisiunea completa, incluzind disparitia semnelor clinice anormale, restaurarea
numarului si formulei leucocitare normale si o hematopoieza normala cu < 5% blasti in maduva hematogena si 
eliminarea clonei leucemice.
Terapia de sustinere este similara in leucemiile acute si include:
            – Transfuziile
            – Antibiotice si antifungice
            – Hidratarea si alcalinizarea urinii
            – Suport psihologic
Transfuziile de trombocite, eritrocite, granulocite sunt administrate in functie de necesitatile pacientului cu
sangerare, anemie, neutropenie. Transfuzia plachetara profilactica este efectuata cand numarul de trombocite
scade <10.000/μl.  Un prag mai mare (20.000/μl) este utilizat pentru pacientii cu febra, CID si mucozita
secundara chimioterapiei. Anemia  cu Hb< 8g/dl este tratata cu transfuzii de masa eritrocitara. Transfuziile
granulocitare pot ajuta pacientii neutropenici cu infectii cu gram-negativi sau alte infectii serioase dar nu au
dovedit un beneficiu ca profilaxie.
Antibioterapia este adesea necesare deorece pacientii sunt neutropenici si imunosuprimati
La asemenea pacienti infectiile pot progresa rapid cu un prodrom clinic minor. Dupa efectuarea culturilor,
pacientii febrili cu numar de neutrofile <500/μl trebuie sa inceapa tratament cu antibiotice bactericide cu spectru
larg care este eficient impotriva microorganismelor gram-pozitive si gram-negative(ceftazidim, imipenem,
cilastatin). Infectiile fungice in special pneumoniile au devenit mai frecvente si sunt mai dificil de diagnosticat;
terapia antifungica empirica trebuie administrata daca terapia antibacteriana nu este eficienta in 72 de ore. La
pacientii cu pneumonii refractare, infectii cu Pneumocystis jirovecii sau infectii virale trebuie suspectate si
confirmate prin bronhoscopie si lavaj bronhoalveolar si tratate adecvat. Terapia empirica cu
trimetoprim/sulfametoxazol(TMP/SMX), amfotericina si acyclovir sau alti analogi, adesea cu transfuzii
granulocitare este adesea necesara. La pacientii cu imunosupresie indusa de drog cu risc de infectii oportunistce,
TMP/SMX se administreaza pentru a preveni pneumonia cu P. Jirovecii.
Hidratarea, alcalinizarea urinii(ph 7-8) si monitorizarea electrolitilor pot preveni hiperuricemia, hipocalcemia si
hiperkalemia(sindromul de liza tumorala) determinat de liza rapida a celulor leucemice in timpul terapiei
initiale. Hiperuricemia poate fi minimalizata prin administrarea allopurinolului sau rasburicase inaintea
inceperii chimioterapiei pentru a reduce conversia xantinei la acid uric.
Suportul psihologic poate ajuta pacientii si familiile lor daca socul bolii si rigorile tratamentului.
Chimioterapia Traditional cele 4 componente ale tratamentului LAL sunt inductia, consolidarea, mentinerea si
profilaxia SNC
            a. Terapia de inductie Scopul terapiei este de a induce remisiunea. Terapia de inductie standard implica 
fie un regim cu 4 droguri, Vincristina, Prednison, Antracicline si Ciclofosfamida sau L-asparaginaza sau un
regim cu 5 droguri  Vincristina, Prednison, Antracicline si Ciclofosfamida si L-asparaginaza administrate intr-o
perioada de 4-6 saptamini. In unele regimuri doze intermediare sau mari de metotrexat IV se administreaza
asociat cu leucovorin rescue. Imatinib poate fi adaugat la regimurile pentru pacientii cu LAL Ph cromosome Ph
pozitiv. Utilizind aceasta abordare au fost obtinute remisiuni complete la 65-85% din pacienti.
            b. Profilaxia SNC. Un sediu important al infiltratiei leucemice este meningele. Profilaxia si tratamentul
poate include metotrexat, citarabina si corticosteroizi in combinatie sau metotrexat si citarabina singure.
Iradierea intregului craniu poate fi necesara si este adesea folosita pentru pacientii cu risc crescut de boala
SNC(numar crescut de leucocite, LDH crescut, fenotip celular B) dar a fost folosita mai rar in ultimii ani.
c. Terapia de consolidare in terapia LAL este sustinuta de mai multe studii care indica ca supravietuirea este
mai mare la pacientii care au primit terapie de consolidare si mentinere fata de cei care au primit numai terapie
de mentinere. Terapia de consolidare consta din dexamentazone, vincristina, doxorubicina urmata de
ciclofosfamida,Ara –C si 6-tioguanina. Scopul terapiei de consolidare este de a preveni recresterea celulelor
leucemice. Consolidarea dureaza cateva luni si combina droguri care au mecanisme de actiune diferite fata de
cele utilizate in terapia de inductie. Transplantul cu celule stem allogen este recomandat ca terapie de
consolidare pentru adultii cu LAL cu cromozom Ph+ sau pentru recidivele ulterioare sau remisiuni.
d.Terapia de mentinere Majoritatea regimurilor includ terapia cu metotrexat si mercaptopurina. Durata terapiei
este de deobicei de 2 ½ -3 ani dar poate fi mai scurta cand se utilizeaza regimuri mai intensive in fazele initiale
de tratament. Terapia este deobicei scurta si intensiva pentru leucemia Burkitt sau LAL cu celule mature B.
Pentru pacientii in remisiune completa timp de 1 an dupa stoparea tratamentului, riscul de recidiva este mic.
Recidivele Celulele leucemice pot reapare in maduva hematogena, SNC, testicole sau alte sedii. Recidiva in
maduva hematogena este periculoasa.  Desi o noua runda de tratament  cu chimioterapie poate induce a doua
remisiune in 80%-90% din copii(30-40% din adulti), remisiunile ulterioare tind sa fie mai scurte. Chimioterapia
determina numai o mica parte din pacientii cu recidiva medulara incipienta  sa obtina a 2-a remisiune cu durata
lunga sau vindecarea.
Daca o ruda HLA compatibila este disponibila, transplatul de celule stem ofera speranta cea mai mare de
remisiune cu durata lunga sau vindecare. Celulele de la alte rude sau de la donatori neinruditi compatibili sun
uneori utilizate. Transplantul este rar utilizat pentru pacientii >65 de ani deoarece este mai putin probabil sa aibe
succes si deorece efectele adverse pot fi fatale. Cand recidiva implica SNC, tratamentul include metotrexat
intratecal cu sau fara citarabina sau corticoizi) de doua ori pe saptamina pina ce dispar simptomele. Majoritatea
regimurilor includ si terapie sistemica de reinductie cu chimioterapie datorita probabilitatii unei diseminari
sistemice cu celule blastice. Rolul continuarii drogurilor intratecale sau a iradierii SNC este neclar.
Recidiva testiculara poate fi evidentiata clinic prin tumefactia ferma nedureroasa a testicolelor sau poate fi
identificata prin biopsie. Daca afectarea testiculara unilaterala este evidenta clinic, testicolul aparent neinvadat
trebuie sa fie biopsiat. Tratamentul este radioterapia testicolului invadat si administrarea terapiei de reinductie
ca pentru o recidiva SNC izolata.
Recomandari de tratament frecvent utilizate in LAL
Urmatoarele regimuri pot fi folosite pentru pacientii diagnosticati cu LAL. Pacientii pot fi inclusi in trialuri
clinice, care se recomanda intens.
Regimuri cu intensitate standard(pacienti in varsta)
Hyper-CVAD/methotrexate-cytarabine:
Terapia de inductie
Ciclurile 1, 3, 5, and 7 (3-4 sapt intre cicluri):
•           Cyclophosphamide 300 mg/m2 IV in 2h la 12h timp de  6 doze incepind din ziua 1
•           mesna 600 mg/m2/zi, IV infusie continua, zilele 1-3, incepind cu  1h inainte
•           vincristine 2 mg IV in zilele 4 si 11
•           doxorubicin 50 mg/m2 IV in  2-24h in ziua  4
•           dexamethasone 40 mg PO zilele 1-4 si 11-14
Ciclurile 2, 4, 6, si 8 (3-4 sapt intre cicluri):
•           Methotrexate 200 mg/m2 IV in 2h urmata de  800 mg/m2 IV in  22h in ziua 1
•           Cytarabine 3 g/m2 (1 g/m2 la pacientii >60ani) IV in 2h la  12h timp de 4 doze incepind cu ziua  2
•           Leucovorin 15 mg la  6h pentru 8 doze incepind la 12h dupa terminarea infuziei de metotrexat, si
crescut la 50 mg IV la 6h daca nivelul methotrexatului > 20 µmol/L la ora 0h, este > 1.0 µmol/L la 24h, sau este
> 0.1 µmol/L la 48h dupa terminarea infuziei de metotrexat, pina ce nivelul este < 0.1 µmol/L
•           Methylprednisolone 50 mg IV la  12h incepind cu ziua  1
Terapia de mentinere (timp de pina la 2ani):
•           6-mercaptopurine 50 mg PO 3 X/zi
•           methotrexate 20 mg/m2 PO saptaminal
•           vincristine 2 mg IV lunar
•           prednisone 200 mg PO zilnic 1- 5 zile lunar(cu vincristine)
Terapia de sustinere in timpul curei  hyper-CVAD:
•           Ciprofloxacin 500 mg PO X/zi
•           fluconazole 200 mg PO zilnic
•           acyclovir 200 mg PO X/zi
•           filgrastim 10 µg/kg SC zilnic, incepind din ziua 5 a hyper-CVAD si ziua 4 in cazul metotrexatului si
citarabinei in doze mari
Profilaxia SNC
Se recomanda Metotrexat intratecal ca profilaxie SNC, in doza de 12mg IT in ziua 2 si citarabina 100 mg IT in
ziua 8 a fiecarui ciclu. Pacientii cu risc crescut de boala SNC primesc 16 doze de MTX  IT.
LAL cu cromozom Ph pozitiv
Se recomanda citarabina in doza mare:
cytarabine 3 g/m2 IV IN 3h zilele 1-5
mitoxantrone 80 mg/m2/zi)
 Pacientii cu  Ph+ LAL obtin o remisiune rapida hematologica, citogenetica si moleculara
                 Desi inhibitorii de tirozin kinaza au activitate ca simpli agenti ei sunt cel mai bine utilizati in
combinatie cu chimioterapia. Aditia imatinibului 600 mg po zilnic la hiper CVAD creste rata duratei remisiunii
complete comparative cu pacientii tratati cu cu hiper CVAD fara imatinib.
LAL CD 20 pozitiva
Rituximab este un anticorp monoclonal care tinteste CD 20
Se recomanda:
hyper-CVAD si rituximab 375 mg/m2 in zilele 1 si 11 ale ciclului  1, 3, 5, si 7 si ziua 1 si 8 ale ciclului 2, 4, 6 si
8
LAL cu celule B  este caracterizata prin index proliferativ crescut, LDH crescut si pozitvitate crescuta pentru
CD 20
Se recomanda:
hyper-CVAD si rituximab 375 mg/m2 in zilele 1 si 11 ale ciclului  1, 3, 5, si 7 si ziua 1 si 8 ale ciclului 2, 4, 6
si  8
Leucemia mieloblastica acuta(LAM)
Definitie
Leucemia acuta mileoblastica(LAM) este o boala maligna a maduvei hematogene in care precursorii
hematopoietici sunt arestati(blocati) intr-un stadiu timpuriu de boala. In LAM transformarea maligna si
proliferarea necontrolata a unor celule progenitoare mieloide, anormal diferentiate si cu durata de viata lunga,
determina prezenta unui numar mare de celule imature in circulatie si inlocuirea maduvei hematogene normale
de aceste celule maligne. Majoritatea subtipurilor de LAM sunt diferentiate de alte boli inrudite de sange prin
prezenta a mai mult de 20% blasti in maduva hematogena.
Epidemiologie
 ASCO apreciaza ca in SUA in 2014 vor apare 18.860 de cazuri noi de LAM(11.530 la barbati si 7330 la femei)
justificand 32% din cazurile de leucemie la adultii  ≥ 20 de ani. LAM este mai frecvent diagnosticata in tarile
dezvoltate si mai frecventa la albi decat la alte populatii. Prevalenta LAM creste cu varsta. Varsta medie la
debut este 70 de ani. Totusi LAM afecteaza totae grupele de pacienti. LAM este mai frecventa la barbati ca la
femei. Diferenta este mai evidenta la barbatii in varsta. Aceasta s-ar datora faptului ca sindromul
mielodisplazic(SMD)  este mai frecvent la barbati si SMD avansat frecvent se transforma in LAM. Alti autori
sustin ca prevalenta crescuta a LAM al barbati s-ar datora expunerii prfesionale.
Patofiziologie
Baza patofizilogiei in LAM consta in arestul de maturatie al celulelor maduvei hematogene in stadii incipiente
dezoltare. Mecanismul acestui arest este in studiu, dar in multe cazuri el implica activarea genelor anormale prin
translocari cromozomiale si alte anomalii genetice. Acest arest in dezvoltare determina 2 procese de boala.
Primul, productia de celule normale sanguine scade marcat, ceea ce determina grade variate de anemie,
trombocitopenie si neutropenie. Al doilea, proliferarea rapida a acestor celule impreuna cu o reducere in
abilitatea lor  de a suferi o moarte celulara programata(apoptoza), determina acumularea lor in maduva
hematogena, sange si frecvent splina si ficat.
Etiologie  
Au fost implicati in determinarea LAM cativa factori de risc:
            1. Boli hematologice in antecedente
                        -Sindromul mielodisplazic
                        -anemia aplstica
            2. Boli congenitale
                        – Sindromul Bloom
                        – Sindrom Down
                        – neutropenie congenitala
                        – anemia Fanconi
                        – neurofibromatoza
                        -polimorfismul enzimelor care metabolizeaza carcinogenii deasemenea predispune la LAM. De
exp. Polimorfismul NADPH: quinone oxidoreductaza, o enzima care metabolizeaza derivatii benzenici se
asociaza cu un risc crescut de de LAM. Exista un risc crescut de LAM dupa chimioterapie pentru o alta boala
sau pentru LAM de novo cu anomalii cromozomiale ale cromozomilor 5, 7 sau ambele. Polimorfismul in
glutation S-transferaza se asociaza cu LAM secundara dupa chimioterapie pentru alte malignitati.
3. Sindroame familiale
                        -mutatii in linia germinala a genelor AML1(RUNX1, CBFA2) apar intr-o boala familiala
plachetara(trombocitara) cu predispozitie la LAM.
                        – mutatii GATA2 se asociaza cu LAM-SMD familial.
            4. Expuneri la factori de mediu
                        -expunere la iradiere. La inceputurile radiologiei, la primii radiologi datorita lipsei de protectie,
s-a constatat un risc crescut de aparitie a LAM. Pacientii care primeau iradiere terapeutica pentru spondilita
ankilopoietica aveau un risc crescut de LAM. In cateva studii riscul de aparitie al LAM a fost mai mare la
pacientii fumatori fata de pacientii nefumatori. Expunerea la benzene se asociaza cu anemie aplastica si
pancitopenie. Acesti pacienti dezvolta adesea LAM, multi dintri acesti pacienti au avut morfologie LAM 6.
            5. Expunerea anterioara la agenti chimioterapici
Incidenta cumulativa a leucemiei acute la pacientele cu cancer de san care au fost tratate cu doxorubicina si
ciclofosfamida  ca terapie adjuvanta a fost de 0,2-1% la 5 ani.
Pacientii cu expunere la agenti chimioterapici pot fi divizati in 2 grupe: 1. cei cu expunere anterioara la agenti
alkilanti si 2. cei cu expunere la inhibitori de topoizomeraza. Pacientii cu o expunere anterioara la agenti
alkilanti cu sau fara iradiere au adesea o faza de SMD inainte de a dezvolta LAM. Testele citogenetice frecvent
evidentiaza modificari cromozomiale, -5 si/sau-7(5q- sau monosomia 7). Pacientii cu o expunere anterioara la
inhibitori de topoizomeraza nu au o faza de SMD. Testele citogenetice evidentiaza o translocatie care implica
banda 11q 23. Mai rar unii pacientii  au dezvoltat leucemie cu alte translocatii echilibrate, de pilda inversia 16
sau translocatia t(15;17).
 Perioada de latenta intre expunerea la drog si leucemia acuta este de aproximativ 3-5 ani pentru agentii
alkilanti/iradiere si de numai 9-12 luni pentru inhibitorii de topoizomeraza.
.
Semne si simptome
Pacientii cu leucemie mieloblastica acuta pot prezenta simptome datorate insuficientei medulare, simptome
datorate infiltratiei de organ cu celule leucemice sau ambele.
            1. Simptome datorate insuficientei medulare sunt reprezentate de anemie, neutropenie si
trombocitopenie. Simtomele datorate anemiei sunt reprezentate de oboseala, enegie scazuta, dispnee la efort,
ameteli, angina pectorala, infarct miocardic.
Pacientii cu LAM au un numar scazut de neutrofile in ciuda unui numar crescut de leucocite. Pacientii pot
prezenta febra care poate apare cu sau fara prezenta unei infectii documentate. Pacientii cu un numar absolut de
neutrofile scazut(ANC) <500 /μl au cel mai mare risc de infectie.  Pacientii au adesea un istoric cu infectii
respiratorii frecvente care nu cedeaza la antibioterapia empirica utilizata.
Gingivoragii si echimoze tegumentare pot apare la pacientii cu LAM si se datoreaza trombocitopeniei,
coagulopatiei de consum(CID) sau ambelor. Pot apare hemoragii severe ce pot pune viata pacientului in
pericol : hemoptizii, hematemeza, melena, hemoragii la nivelul SNC.
            2. Simptome datorate infiltratiei organelor cu celule leucemice
Sediile cele mai frecvente de infiltratie cu celule leucemice includ splina, ficatul, gingiile si tegumentul.
Infiltratia apare mai frecvent la pacientii cu LAM  subtipul monocitar. Gingivitele datorita neutropeniei pot
determina tumefactia gingiilor iar trombocitopenia poate determina sanerare gingivala. Pacientii cu numar
crescut de leucocite > 100.000/μl pot prezenta semne de leucostaza(detresa respiratorie si stare mentala
alterata). Leucostaza este o urgenta medicala ce necesita o interventie imediata. Pot prezenta dureiri osoase
datorate incarcaturii tumorale marcate prin presiunea crescuta din maduva hematogena.
            Datorita infiltratiei organelor cu celule leucemice pot apre splenomegalie, hepatomegalie si mai rar
adenopatii. Rar pacientii pot prezenta rash tegumentar datorita infiltratiei tegumentului cu celule leucemice. 
Cloroamele sunt depozite extramedulare de celule leucemice. Rareori un clorom osos sau de tesuturi moi pot
preceda aparitia infiltratiei medulare prin LAM(sarcom granulocitar)
Date de Laborator
Hemograma evidentiaza anemie normocroma normocitara si trombocitopenie de grade variate. Reticulocitele
sunt scazute. Numarul leucocitelor poate fi normal, crescut sau scazut. Intre 25-40% din pacienti au un numar
de leucocite <5000/μl si 20% au un numar de leucocite >100.000/μl.
Pe frotiul de sange apar blasti. Morfologia celulelor leucemice variaza in functie de subtipul celular. In LAM
citoplasma contine adesea granulatii primare nespecifice, nucleul are cromatina final axa cu unul sau mai multi
nucleoli. Corpi Auer care sunt granulatii sub forma de bastonase nu sunt uniform prezente dar atunci cand exista
este clara apartenta la linia celulara mieloida. Neutrofilele au functiile alterate cu afectarea fagocitozei si
migrarii celulare, ar morfologic prezinta lobulatie anormala si deficit de granulatii.
Trombocitele <100.000/ μl la diagnostic se constata la 75% din pacienti si <25.000/μl la 25% din pacienti.
Trombocitele au granulatii anormale, forme bizare, deficit de agregare si de aderare normala una la cealalta.
Examenul maduvei hematogene prin puntie medulara si biopsie medulara confirma diagnosticul. In maduva
hematogena celulele leucemice sunt > 20% dupa clasificarea WHO(2001) sau 30% dupa clasificarea mai veche
FAB(1985). Clasificarea WHO este primul sistem de clasificare a leucemiilor care utilizeaza caracteristici
genetice alaturi de cele morfologice.
 In caz de CID pot apare schizocite. In caz de CID testele de coagulare sunt modificate: timp de protrobina
crescut, fibrinogen scazut, PDF prezente. Pacientii cu leucemie acuta promielocitara(M3) se asociaza cel mai
frecvent cu CID, dar CID mai poate apare si in caz de LAM subtipul monocitar. LDH este crescut ca si nivelul
acidului uric. La pacientii cu febra sau semne de infectie se recomanda  culturi.
Imunofenotiparea prin flow citometrie a probelor din sangele periferic sau maduva hematogena ajuta la
diferentierea LAM de LAL  si la clsificarea subtipurilor de LAM. Demonstrarea antigenelor CD13 sau CD33 pe
suprafata celulelor arata apartenenta la linia celulara mieloida. Leucemia acuta megakarioblastica exprima
antigenele CD 41 si/sau CD61. Glicoforina A este exprimata pe celulele din lina eritroida.  CD11b si CD14 se
exprima pe celulele monocitare.
Studiu citogenetic efectuat pe maduva hematogena furnizeaza informatii prognostice importante. Studiu
citogenetic este util pentru confirmarea diagnosticului de leucemie acuta promielocitara(LAP). in care se
constata translocatia t(15;17). O alta anomalie citogenetica asociata LAM cu eozinofile anormale in maduva
henmatogena este inversiunea 16. Anomaliile cromozomiale t(8;21) si inversia 16 se asociaza cu un prognostic
bun. Anomaliile citogenetice -7, -5 se asociaza cu un prognostic prost. Anomaliile citogenetice +8 si 11q23 se
asociaza cu un prognostic intermediar-prost.
FISH(Fluorescence in situ hybridization) poate fi utilizat pentru a obtine o evaluare citogenetica mai rapida
decat cu studiile citogenetice traditionale. FISH nu inlocuieste studiile citogenetice. Unele anomalii citogenetice
care cu sunt detectate cu teste citogentice de rutina au importanta prognostica la pacientii cu LAM.
 Mutatia FLT3(Fms-like tyrosine kinase 3) este una dintre cele mai frecvente la pacientii cu LAM si este
activata la 1/3 din pacientii cu LAM. Pacientii cu LAM cu mutatia FTL3 ITD (Internal tandem duplications) au
un prognostic prost. Mutatiile la nivelul NPM1 se asociaza cu raspuns crescut la chimioterapie la pacientii cu
kariotip normal.
 Mutatiile in CEBPA se detecteaza la 15% din pacientii cu date citogenetice normale si se asociaza cu o
remisiune de lunga durata si o supravietuire mai lunga. Supraexpresia ERG este un factor prognostic prost.
Date Histologice
I. Clasificarea FAB (1985):
               – Mo-leucemie nediferntiata(5%)
               -M1-leucemie mieloblastica fara diferentiere(20%)
               -M2-leucemie mielobastica cu diferentier(30%)
               -M3-Leucemie promirelocitara(10%)
               -M4-leucemie mielomonocitara(20%); M4Eo-varianta cu eozinofile crescute in maduva
               -M5-leucemia monoblastica(10%)
                                -M5a-lm fara diferentiere
                                -M5B-lm cu diferentiere
               -M6-Eritroleucemia(boala DiGuglielmo)- 4%
               -M7-Leucemia megakarioblastica-1%
II. clasificarea WHO(2001)
1.       LAM cu anomalii genetice recurente
a.       LAM cu t(8;21)(q22;q22),(LAM1/ETO)
b.      LAM cu eozinofilie anormala si inversia(16)(p13qq22) sau t(16;16)(p13)(q22)(CBFP/MYH11)
c.       LAP cu t(15;17)(q22;q12),(PML/RARa) si variante
d.      LAM cu anomalia 11q23(MLL)
2.LAM cu displazie multilinii celulare
            a. Dupa sindrom mielodisplazic sau boala mieloproliferativa cronica
            b.fara antecedente de de SMD sau boala mieloproliferativa cronica dar cu displazie a cel putin 50% din
celule in 2 sau mai multe linii celulare.
            3. LAM si SMD datorate terapiei cu:
                        a.agenti alkilanti sau radioterapie
                        b. inhibitori de topoizomeraza tip II
4. LAM neclasificate
                         a. LAM minimal diferentiata
                                                 b. LAM fara maturatie
                         c.  LA Mielomonocitara
                         d.  Leucemie acuta monoblastica sau monocitara
                          e. Leucemie acuta eritroida
                                                  f.  Leucemie acuta megakarioblastica
                                                  g.  Leucemie acuta bazofilica
                                                  h. Panmieloza acuta si mielofibroza
                                                   i.  Sarcom mieloid
Diagnostic diferential
            1. leucemia limfoblastica acuta
2. Metaplazia mieloida cu mieloscleroza
3. Anemia aplastica
4. Leucemia mieloida cronica
5. Sindrom mielodisplazic
6.Anemie mieloftizica
7. Limfom limfoblastic
8. Limfom nonhodgkin cu celule B
Prognostic
            1. Varsta inaintata este un factor prognstic prost, deorece pacientii in varsta au in antecedente o boala
hematologica si comorbiditati medicale care compromit administrarea unor doze complete de chimioterapie.
Sindromul mielodisplazic(SMD) anterior constituie un factor prognostic prost. Leucopenia nu reprezinta un
factor prognostic prost.
            2. Anomaliile citogenetice Pacientii cu translocatiile t(8;21), t(15;17) sau inversia 16 au un prognostic
bun, cu rate de supravietuire pe termen lung de 65%. Pacientii cu caracteristici citogenetice normale au un
prognostic intermediar si o rata de supravietuire  pe termen lung de aproximativ 25%. Pacientii cu date
citogenetice cu risc crescut(inspecial -7, -5) au un prognostic prost, cu o rata de supravietuire pe termen lung de
10%. Anomaliile citogenetice +8, 11q 23 au un risc intermediar sau risc prost.
Prezenta mutatiei FLT3 se asociaza cu un prognostic prost.
Mutatiile la nivelul CEBPA se asociaza cu o  remisiune de durata lunga si o supravietuire lunga. Mutatiile la
nivelul NPM se asociaza cu un raspuns crescut la chimioterapie.
Cu regimurile de chimioterapie standard actuale, proximativ 30-35% din adultii <60 de ani au o supravietuire
mai lunga de 5 ani si sunt considerati vindecati. Pentru pacientii cu varsta > 60 de ani supravietuirea la 5 ani
este  < de 10%.  Paicientii cu LAM seciundara chimioterapiei au un risc prognostic prost.
 Fumatul a scazut supravietuirea la pacientii cu LAM. Decesul la pacientii cu LAM poate rezulta de la infectii
severe sau hemoragii necontrolate. Acest lucru se intampla chiar dupa utilizarea de produse sanguine adecvate
si suport antibioterapic
Tratament
Optiunile terapeutice in leucemia acuta mieloida cuprinde regimuri de chimioterapie si transplant cu celule
stem. Regimurile de chimioterapie standard actuale vindeca numai o minoritate de pacientii cu LAM. Prin
urmare toti pacientii sunt evaluati pentru intrarea intr-un trial clinic.
Orice pacient cu febra neutropenica sau infectie trebuie imediat tratat cu cu antibiotice cu spectru larg. Este
necesar suport transfuzional cu masa eritrocitara, masa trombocitara si factori de coagulare(plasma proaspata,
crioprecipitat) in functie de hemograma, testele de coagulare, si istoricul hemoragic al pacientului. Produsele
sanguine trebuiesc iradiate pentru a preveni boala Grefa contra gazda datorata transfuziei sanguine.
Terapia de inductie
Terapia de inductie are ca scop inducerea remisiunii .
Cel mai frecvent regim de chimioterapie utilizat este regimul ‘3 cu 7’ in care se asociaza o antraciclina
(idarubicina sau daunorubicina) sau antracenedione(mitoxantrone) timp de 3 zile cu cytarabina timp de 7 zile in
perfuzie de 24h.
1. Regimul “3 cu 7”
Idarubicina 12 mg/m2/zi X 3 zile, in infuzie de 15-30 min sau
Daunorubicina 45-60 mg/m2/zi X 3 zile, in infuzie de 15-30 min sau
Mitoxantrone 12 mg/m2/zi X 3 zile, in infuzie de 15-30 min
plus
Cytarabina 100 mg/m2 in perfuzie de 24 h, zilele 1-7
Aceste regimuri necesita functie cardiaca, hepatica si renala adecvata. Cu aceste regimuri aproximativ 50% din
pacienti obtin remisiune dupa o singura cura de tratament. Alti 10-15% din pacienti obtin remisiunee clinica
dupa a doua cura de tratament.
La pacientii mai tineri de 60 de ani se folosesc doze usor crescute cu o rata a remisiunii mai crescuta fata de
dozele standard(64% vs 54%)
2.   3+7
Daunorubicina 90mg/mn2 X 3 zile
Cytarabina 200 mg/m2 in perfuzie de 24 h, zilele 1-7
In Leucemia acuta promielocitara(LAP) coagularea intravasculara diseminata(CID) poate fi prezenta chiar de la
diagnostic si se poate agrava pe masura ce celulele leucemice elibereaza procoagulant. In LAP cu translocatia
t(15;17), acidul all-trans retinoic(tretinoin) corecteaza DIC in 2-5 zile. In asociere cu Daunorubicina sau
idarubicina acest regim poate induce remisiunea la 80-90% din pacientii cu LAP si determina o supravietuire pe
termen lung la 65-70%. Arsenic trioxide  este de asemenea foarte activ in LAP.
1. North American Intergroup Study C9710 regimen:
ATRA [acidul all-trans retinoic(tretinoin)] 45 mg/m2/zi PO in 2 doze divizate incepind cu ziua 1 plus 
daunorubicin 50 mg/m2 IVP zilele 3-6 plus 
cytarabine 200 mg/m2/zi IV infuzie continua in 24 ore, zilele  3-9;
2. European APL regimen:
Daunorubicina 60 mg/m2/zi IV in 15-30min infuzie timp de 3 zile plus
Cytarabina 200 mg/m2/iv IV in 24h infuzie continua zilele 1-7 plus 
ATRA 45 mg/m2/zi (25 mg/m2/zi pentru pacientii < 20 ani) in 2 doze divizate (ATRA se incepe in ziua  1)
3. Arsenic trioxide and ATRA:
Arsenic trioxide si  ATRA pot fi considerate la pacientii cu LAP in varsta >70 ani sau cu comorbiditati.
Aceasta combinatie poate fi utilizata la pacientii care nu tolereaza terapia pe baza de antracicline
Arsenic trioxide 0.15 mg/kg/zi IV pina ce apare remisiunea maduvei hematogene(inductia maxima 60 de
doze) plus 
ATRA 45 mg/m2/zi  in 2 doua doze divizate
Terapia de consolidare
Dupa remisiune multe regimuri implica o faza de intensificare cu aceleasi droguri utilizate pentru inductie sau
cu alte droguri. Citarabina in doze mari poate alungi durata remisiunii, in special cand se administreaza pentru
consolidare la pacientii< 60 de ani.
Se recomanda 4 cure cu Cytarabina ca terapie de consolidare cu una din urmatorele scheme:
1.      Cytarabina 100m/m2/zi in perfuzie continua, zilele 1-5
2.      Cytarabina 400m/m2/zi in perfuzie continua, zilele 1-5
3.      Cytarabina 3 gm/m2/zi in perfuzie de 3 ore la 12 ore in zilele 1,3 si 5
La pacientii ≤ 60 ani probabilitate de a ramine in remisiune completa dupa 4 ani a fost de 24 % in grupul cu
100mg, de 29% in grupul cu 400 mg si 44% in grupul cu 3gm
La pacientii > 60 ani rezultatele nu difera .
S-au efectuat studii pentru a defini cea mai buna terapie postremisiune comparindu-se transplantul medular
allogen cu transpalntul medular autolog si chimioterapie. Supravietuirea fara semne de boala la 4 ani a fost de
55% pentru pacentii care au primit transplant medular allogen, 48% pentru pacientii care au primit transplant
medular autolog si 30% pantru pacientii care au primit chimioterapie intensiva.
Tinind cont de datele conflictuale existente se recomanda ca terapie de consolidare  urmatoarele optiuni:
1.      La pacientii cu risc bun [ t(8;21) si inversiunea 16] au prognostic bun si se recomanda cytarabina in doze
de 3g/m2 zilele 1,3 si 5.
Ca alternativa se poate efectua transplant medular autolog dupa 1-2 cicluri de   consolidare. Transplantul cu
celule stem allogen se recomanda pentru pacientii care recidiveaza.
2.      Pacientii cu date citogenetice de risc crescut nu se vindeca cu chimioterapie. La acesti pacienti se
recomanda transplant medular allogen.
3.      Pentru pacientii cu risc intermediar datele sunt controversate. Unii autori recomanda chimioterapie cu
doze mari de cytarabina, 4 cure si transplant medular in caz de recidiva. Alti autori  recomanda transplantul
medular.
Inaintea efectuarii transplantului medular allogen trebuie identificat un donator adecvat. Ideal acesta trebuie sa
fie o ruda complet compatibila in sistemul HLA. Totusi majoritatea pacientilor nu au un asemenea donator. La
acesti pacienti alternativele includ transplant medular utilizind un donator compatibil neinrudit sau sange din
cordonul ombilical. Se examineaza posibilitatea transplantului medular cu donatori haploidentici inruditi cu
regimuri de coditionare intensive si infuzie de doze mari de celule CD34+
 Profilaxia SNC deobicei nu este administrata la pacientii adulti cu un control bun al bolii sistemice deoarece
leucemia SNC este o complicatie mai putin frecventa..
 In LAM la pacientii care au terminat terapia de consolidare, terapia de mentinere nu are nicun rol.
Terapia in Recidive
Pacientii care nu au raspuns la tratament si pacientii tineri care sunt in remisiune dar care sunt in grupa de risc
crescut trebuie sa fie tratati cu chimioterapie in doze mari si transplant cu celule stem. Sediile extramedulare
sunt rareori implicate in recidive izolate.. Cand apare recidiva chimioterapia aditionala este putin eficienta si
sdesea prost tolerata de pacientii care nu sunt capabili de a suporta transplantul cu celule stem. O alta cura de
chimioterapie este mai eficienta la pacienti tineri si la pacientii a caror remisiune initiala a durat mai mult de 1
an.
Terapia de sustinere

1. Transuzii cu produse sanguine

Toate produsele sanguine trebuiesc iradiate pentru a preveni boala grefa contra gazda care este invariabil fatala.
Masa eritrocitara se administreaza cin nivelul Hb<7-8 g/dl, sau la un nivel mai mare al Hb daca pacientul are
afectare cardiaca sau respiratorie.
Masa trombocitara trebuie sa fie transfuzata daca numarul trombocitelor este mai mic de 10.000-20.000/μl.
Pacientii cu hemoragii pulmonare sau gastro-intestinale trebuie sa primeasca transfuzii trombocitare pentru a le
mentine la un nivel mai mare de 50.000/μl.
Pacientii cu hemoragii SNC trebuie sa fie transfuzati pina ce obtin un numar de trombocite de 100.000/μl.
Pacientii cu LAP trebuie sa aibe un numar de trombocite peste 50.000/μl cel putin pina cand nu mai exista
semne de CID. Plasma proaspata inghetata trebuie administrata pacientilor cu un timp de protrombina alungit
semnificativ iar crioprecipitatul trebuie administrat daca nivelul fibrinogenului este mai mic de 100 mg/dl

2. Antibioterapia

Toti pacientii febrili trebuie sa primeasca antibioterapie cu spectru larg, cefalosporine de generatia a 3 a cu sau
fara vancomicina. Pacientii cu febra  timp de 3-5 zile pe trapie antibiotica trebuie sa primeasca terapie
antifungica. (amfotericina, amfotericina lipozomala, azoli(voriconazole, posaconazole)  si
echinocandine(caspofungin, micafungin).
Antibioterapie profilactica Un regim frecvent utilizat foloseste ciprofloxacin, fluconazol sau posaconazol si
acyclovir sau valacyclovir. Daca pacientul devine febril pe terapia profilactica atunci se comuta pe
antibioterapie IV descrisa mai sus.

3. Tratamentul hiperuricemiei

Allopurinol in doza de 300 mg de 1-3 X/zi se administreaza pe perioada terapiei de inductie pina la eliminarea
blastilor si rezolutia hiperuricemiei. In cazul in care pacientul nu tolereaza  tratamentul po se adminstreaza
Rasburicase. Rasburicase se indica in special la pacientii cu risc de sindrom de liza tumorala(nivel foarte mare
al LDH,  insuficienta renala)

4. Factori de crestere
Toate studiile arata ca G-CSF si GM-CSF obtinut din Escherichia colli accelereaza recuperarea neutrofilelor si
scad riscul de infectie la pacientii care primesc terapie de inductie. Pacientii din grupul G-CSF au avut o
recuperare a neutrofilelor ma rapida(20 de zile) fata de cei care nu au primit acest medicament(28 de zile), un
numar mai mic de zile cu febra(3 ziel vs 7 zile). Nu s-au observat diferente in rata de raspuns sau in durata
supravietuirii.

5. Plasarea unui cateter venos este necesara.

6. Masuri dietetice

Pacientii cu LAM trebuie sa primeasca o dieta neutropenica. Nu se recomanda fructe proaspete, sau vegetale
proaspete. Toate alimentele trebuie sa fie prelucrate termic, Carnea trebuie sa fie prelucrata termic foarte bine.
Leucemia mieloida cronica(LMC)
 

Definitie

Leucemie mieloidă cronică (LMC) este o boala a celulei stem hematopoetice multipotente caracterizata prin
anemie, granulocitoza sanguina extrema și imaturitate granulocitara, bazofilie, de multe ori trombocitoză și
splenomegalie. Celulele hematopoietice conțin o translocatie reciproca intre cromozomii 9 si 22 in mai mult de
95%  dintre pacienti cu constatari morfologice clasice, ceea ce conduce  la un braț lung, evident scurtat al unuia
dintre cei doi cromozomi ai perechii 22 (adică, 22,22q-), denumit în continuare (Ph) cromozom Philadelphia. O
rearanjare a genei regiunii punctelor de ruptura (BCR), de pe brațul lung al cromozomului 22 definește această
formă de LMC și este prezentă chiar și în cei 10% dintre pacienti fara o anomalie 22q evidenta prin bandarea
cromozomului cu Giemsa. Istoria naturala a bolii este de a suferi evoluție clonala într-o fază accelerată și/sau
faza blastica rapid progressiva, o leucemie acută, extrem de refractara la tratament, care a fost un eveniment
frecvent înainte de introducerea inhibitorilor tirozin kinazei (TKIs) în 2001.

Generalitati

Leucemie mieloidă cronică (LMC) reprezintă 15% din toate leucemiile de la adulți.

LMC este una dintre puținele cancere cunoscute a fi cauzate de o singură mutație specifică genetică. Mai mult
de 90% din cazuri, rezultă dintr-o aberație citogenetica cunoscut sub numele de cromozomul Philadelphia.

LMC este caracterizată prin prezența cromozomului Philadelphia (Ph) care rezultă dintr-o translocație reciprocă
între cromozomii 9 și 22 [t (9; 22].  Această translocație t (9;22) are ca rezultat fuziunea cap-coada a genei
regiunii de aglomerare a punctelor de rupture (breakpoint cluster region) [BCR], de pe cromozomul 22 banda
q11 cu gena leucemiei murine Abelson (ABL1) localizata pe cromozomul 9 banda q34.  Produsul genei de
fuziune BCR-ABL1, o proteină de fuziune(p210) cu activitate tirozin kinazica dereglată, joacă un rol central în
patogeneza LMC. O altă proteină de fuziune, p190, este produsa în situatie de Leucemie acuta limfoblastica-Ph
pozitiva.  p190 este detectată doar la 1% dintre pacienți cu CML. Potențialul oncogen al proteinelor de fuziune
BCR-ABL1 a fost validat prin capacitatea lor de a transforma celulele progenitoare hematopoietice în vitro și in
vivo. Mecanismele prin care P210 promovează trecerea de la o stare benignă la o stare malignă nu sunt în
întregime înțeles.

Cu toate acestea, atașarea secvențelor BCR la ABL1 determina trei modificări funcționale importante ale
proteinei ABL1 care au urmatoarele efecte: creste proliferarea, afecteaza diferențierea și blocheaza apoptoza.

LMC progreseaza prin trei faze diferite (cronică, accelerată și blastică faza) si este de obicei diagnosticata in
faza cronica.

În faza cronică a bolii, celulele mature prolifereaza; în faza accelerată, apar anomalii citogenetice aditionale; în
faza blastica, celulele imature prolifereaza rapid.  Aproximativ 85% dintre pacienți sunt diagnosticați în faza
cronică și apoi dupa 3-5 ani progreseaza la faza accelerată și blastică.  Diagnosticul LMC se bazeaza pe datele
histopatologice din sângele periferic și cromozomul Philadelphia din celulele măduvei osoase.

Scopurile tratamentului sunt de a obtine remisiune hematologică, citogenetica și moleculară. Deși o varietate de
medicamente au fost folosite în LMC, incluzand medicamente mielosupresoare și interferon alfa, imatinib
mesilat un inhibitor de tirozin kinaza este in prezent agentul de alegere; și alte medicamente din această
categorie joacă un rol din ce în ce important.
Netratată LMC în fază cronică (LMC-FC) va progresa în cele din urmă la faza avansata in 3– 5 ani.

Epidemiologie

Leucemie mieloidă cronică (LMC) reprezintă 15% din toate leucemiile de la adulți.

Vârsta medie la debut a bolii este de 67 de ani; in orice caz, LMC apare la toate grupele de vârstă.

În 2018, s-a estimat ca 8.430 de persoane vor fi diagnosticate cu LMC in Statele Unite ale Americii și 1.090 de
oameni vor muri prin aceasta boala.

In ultimele decenii, rata de incidenta a leucemiei au crescut lent. Din 2003 până în 2012, rata a crescut cu 1,3%
pe an.

Factorii de mediu

Expunerea la doze foarte mari de radiații ionizante poate creste apariția LMC peste frecvența așteptata în
populații comparabile.

Trei populații-majore, japonezii expusi la radiații lansate de exploziile bombelor atomice de la Nagasaki și

Hiroshima, pacienții britanici cu spondilită anchilozantă tratați cu iradiere a coloanei vertebrale și femeile cu
carcinom de col uterin care au primit radiatii, au avut o frecvență a LMC (si leucemie acută) semnificativ peste
frecvența așteptata în grupurile comparabile neexpuse la radiatii. Perioada de latenta medie a fost de
aproximativ 4 ani in spondilita iradiata, la care aproximativ 20% din leucemii au fost LMC; 9 ani la pacienții cu
cancer de col uterin uterin, din care aproximativ 30 la suta au avut LMC; și 11 ani la supraviețuitori japonezi ai
bombelor atomice, la care aproximativ 30 la suta din leucemii au fost LMC.

Factorii  chimici, cum ar fi benzen și agenții de alchilare, nu sunt agenți cauzali ai LMC, probabil din cauza
incapacității lor de a induce translocarea cromozomiala specifica necesara pentru a determina boala.

Fiziopatologie

LMC este o anomalie dobândită care implică celule stem hematopoietice. Aceasta este caracterizata printr-o
aberație citogenetică constând dintr-o translocație reciprocă între brațele lungi ale cromozomilor 22 și 9 [t (9;
22)]. Translocarea are ca rezultat un cromozom 22 scurtat,  observație descrisă mai întâi de Nowell și
Hungerford și ulterior, denumit  cromozom Philadelphia(Ph1) după orașul de descoperire.

Această translocare relochează o oncogena numita ABL de pe brațul lung al cromozomului 9 la o anumită
regiune de aglomerare a punctelor de ruptura[ breakpoint cluster region(BCR)], de pe brațul lung al
cromozomului 22. Oncogena ABL codifică o proteina cu activitate tirozin kinazică. Gena de fuziune BCR/ABL
rezultată codifică o proteină chimerică cu puternică activitate tirozin kinazica. Expresia acestei proteine conduce
la dezvoltarea fenotipului de LMC, prin procese care nu sunt încă pe deplin înțelese.

Prezența  rearanjamentului BCR/ABL este semnul distinctiv al LMC, cu toate că această rearanjare a fost
descrisă și în alte boli. Se consideră  diagnostica atunci când sunt prezente la un pacient cu manifestări clinice
de LMC.

ORIGINEA DE LA O CELULA  STEM HEMATOPOIETICA

LMC rezultă din transformarea malignă a unei singure celule stem hematopoietica. Boala este dobândită
(mutație somatică), având în vedere că geamănul identic al pacienților cu LMC și descendenții mamelor cu
aceasta boala nu poarta cromozomul Ph si nici nu dezvolta boala.

Originea LMC dintr-o singura celula stem hematopoietica este sustinuta de următoarele dovezi:

1. Implicarea eritropoezei, neutrofilopoiezei, eosinofilopoiezei, basofilopoiezei, monocitopoiezei și

trombopoiezei în LMC fază cronică.
2. Prezența cromozomului Ph (22q-) în eritroblaști,  granulocite neutrofile, eozinofile și bazofile,
macrofage și megakariocite.
3. Prezența unui singure izoenzime(A sau B) de glucozo-6-fosfat dehidrogenază in eritrocite, neutrofile,
eozinofile, bazofile, monocitele și trombocite, dar nu și în fibroblaste sau alte celule somatice la femeile
cu LMC care sunt heterozigote pentru izoenzimele A și B.
4. Studiile moleculare care arată variație în breakpointul cromozomului 22 intre diferiți pacienți cu LMC,
dar este exact același punct de ruptura la un pacient cu CML.

Observațiile de mai sus plasează celula mamă a clonei cel puțin la nivelul celulei multipotente hematopoetice.

ROLUL ETIOLOGIC AL CROMOZOMULUI Ph1

Aproape toti pacienții cu LMC au o anomalie a cromozomului 22 la nivel molecular (rearanjare BCR). Astfel,
studiile initiale care indică o absență a cromozomului Ph nu a fost o măsură validă a normalitatii cromozomului
22. Anomalia moleculara în LMC care implica gena ABL1 de pe cromozomul 9 si gena BCR de pe
cromozomul 22 a fost stabilită ca fiind cauza proxima a fazei cronice a bolii.

COEXISTENTA CELULEOR STEM HEMATOPOIETICE NORMALE SI LEUCEMICE

Celulele normale si leucemice coexista în maduva si sangele pacientiilor cu LMC in faza cronica, în timp ce in
LMC criza blastica sunt detectate doar celulele leucemice.

Caracteristiciele celulelor progenitoare

Transformarea leucemică rezultată din fuziunea oncogenei BCR-ABL1este menținută de un număr relativ mic
de celule stem BCR-ABL1 care favorizează diferențierea fata de autoreinoire.  Această predispoziție la
diferențiere și expansiune a celulelor progenitoare este mediată de bucla  interleukină (IL)-3– factor de
stimulare a coloniilor granulocitare(G-CSF).  Precursorii cei mai timpurii au capacitatea de a suferi o  marcata
expansiune eritocitara, granulocitara și megacariocitara și au o sensibilitate scăzută la reglare.  Aceasta
expansiune este deosebit de dramatica in compartimentul celulelor progenitoare mai mature. Capacitatea de
proliferare a progenitorilor granulocitari individuali este scăzută comparativ cu celulele normale. Astfel,
populația de celule progenitoare din maduva si sange se extinde proporțional mai mult decât creșterea
granulopoiezei.  BCR-ABL1 reduce dependenta celulelor progenitoare de factorul de creștere.

Progenitorii eritroizi sunt expandati, maturarea precursorilor eritroizi este blocata în faza de eritroblast bazofil și
amploarea eritropoiezei este invers proporțională cu numarul total de leucocite.

PATOLOGIE MOLECULARA

Cromozomul Ph

Dereglarea genetică a devenit evidentă cu cunoasterea ca LMC deriva dintr-o celulă primitivă care conține o
anomalie  22q-.
Utilizand  quinacrina (Q) și bandarea G(Giemsa), Rowley a raportat în 1973 că materialul  care lipsește din
cromozomul 22 nu a fost pierdut (eliminat) din celulă, doar a fost translocat la porțiunea distală a brațului lung
al cromozomului 9.

Cantitatea de material translocat pe cromozomul 9 a fost aproximativ echivalenta cu cea pierduta din
cromozomul 22 și translocarea a fost prezisa să fie echilibrata. Rupturile  au fost localizate la banda 34 pe brațul
lung al cromozomului 9 și banda 11 pe bratul lung al cromozomului 22. Prin urmare, cromozomul clasic Ph este
t (9; 22) (Q34, Q11), prescurtat t(Ph). Cromozomul Ph se poate dezvolta fie pe membrul matern sau patern al
perechii de cromozomi.

Mutația genelor ABL1 si BCR

Mutațiile genei ABL1 de pe cromozomul 9 și ale genei BCR de pe cromozomul 22 sunt esențiale pentru
dezvoltarea LMC . În 1982, omologul  celular uman ABL1 al secvenței de transformare  a virusului leucemiei
murine Abelson a fost localizat la om pe cromozomul 9.  În 1983, ABL1 s-a dovedit a fi pe segmentul
cromozomul 9, care este translocata pe cromozomul 22.  Gena v-abl este  omologul oncogen viral al genei
ABL1 celulare normale. Această genă (v-abl) poate induce transformarea malignă a celulelor în cultură și poate
induce leucemie la soareci.

Gena ABL1 este rearanjata și amplificata în liniile celulare de la pacienții cu LMC.

ARNm-ul de fuziune(BCR-ABL ARNm) conduce la translatia  unei  proteine cu activitate tirozin kinazica
unice de 210 kDa (p210BCR-ABL), care poate fosforila reziduurile tirozinice de pe proteinele celulare, similar cu
actiunea produsului proteinei  v-abl.

In celulele normale, protooncogena ABL1 codifica o tirozină kinază cu greutate moleculară 145.000, care este
translatata numai în cantități infime și lipsită de orice activitate kinazică in vitro. Produsul de fuziune exprimat
de gena BCR-ABL1 se crede ca ar conduce  la transformarea maligna  datorita activitatii  enzimatice anormal
reglata a tirozin kinazei chimerice.  In cazurile in care cromozomul Ph nu este găsit,  BCR-ABL1 poate fi
localizat pe cromozomul 9 (un cromozom Ph mascat) .

Proteina de fuziune p210(a genei BCR-ABL)

Trei puncte de ruptura principale (BCR) au fost caracterizate pe cromozomul 22: punct major (M-bcr), punct
minor (m-bcr) și punct micro (μ-bcr). Cele trei puncte diferite determina  trei proteine de fuziune p210, p190 și
proteina de fuziune p230. Majoritatea covârșitoare a pacienților cu LMC au o gena de fuziune BCR-ABL1 care
codifică o proteină de fuziune de 210 kDa (p210 BCR-ABL1).  Aproape toate cazurile de LMC la diagnostic care
codifică o p210BCR-ABL,  de asemenea exprima transcrieri BCR-ABL pentru proteina  p190. Semnificația
biologică sau clinică a acestor transcrieri duale nu este cunoscută.

 BCR-ABL la subiecții sănătoși

Genele de fuziune BCR-ABL1 pot fi găsite în leucocitele  unor persoane normale prin testarea RT-PCR în două
etape. Deși BCR-ABL1 pot fi exprimate relativ frecvent la niveluri foarte scăzute în celulele hematopoietice,
numai rareori aceste celulele dobândesc modificările suplimentare necesare pentru a produce leucemie. Acesta
poate fi un efect de dozaj. Transcrierile BCR-ABL1 în sângele periferic la niveluri foarte scăzute (1-10 din
108 leucocite din sângele periferic) pot fi detectate la aproximativ 30% din indivizii normali.  În plus, s-a
demonstrat că incidența de transcrieri BCR-ABL1 la indivizii sănătoși crește odată cu avansarea in varsta.
Terapia cu TKI nu se justifică, deoarece marea majoritate a acestor persoane nu vor dezvolta LMC.
BCR-ABL1 si transducția semnalului

Activitatea tirozin  kinazica  a proteinei p210BCR-ABL1 a fost legata cauzal de dezvoltarea leucemiei cromozom
Ph-pozitive la om. Proteina p210BCR-ABL1  spre deosebire de proteina ABL1 care este localizată în principal în
nucleu, este localizata în citoplasmă făcând-o accesibila la un număr mare de interacțiuni, în special a
componentelor cailor de transductie a semnalului. Ea se leagă și sau fosforileaza mai mult de 20 de proteine
celulare, în rolul său de oncoproteina.  O subunitate a fosfatidilinozitol 3′-kinaza (PI3K) se asociază cu p210 BCR-
ABL
;  această interacțiune este necesara pentru proliferarea liniilor celulare dependente de BCR-ABL1 și celulele
LMC primare. Wortmannin, un inhibitor nespecific al subunitatii P110 a protein kinazei, inhibă creșterea
acestor celule.

EFECTELE BCR-ABL PE APOPTOZEI

Este incert daca  proteina p210BCR-ABL1 influențează  expansiunea clonei maligne în LMC prin inhibarea
apoptozei.   Proteina  p210BCR-ABL1 inhibă apoptoza prin întârzierea tranzitiei G2/ M a ciclului celular după
lezarea ADN.

SEMNE SI SIMPTOME

Manifestările clinice de leucemie mieloidă cronică (LMC) sunt insidioase. Boala este adesea descoperita
întâmplător în faza cronică, atunci când o leucocitoza este evidențiata la o hemograma de rutină sau când o
splina marita se gaseste la examen fizic general. La 70% dintre pacientii care sunt simptomatici la diagnostic,
cele mai multe acuze  includ fatigabilitate usoara, pierderea senzatiei de bunăstare, scaderea tolerantei la efort,
anorexie, disconfort abdominal, satietate precoce (legate de splenomegalia), pierdere în greutate și transpiratii
excesive. Simptomele sunt vagi, nespecifice și  graduale ca debut (săptămâni sau luni). Un examen fizic poate
detecta  paloare și splenomegalie. Pacienții  au adesea simptome legate de marirea splinei, ficatului sau a
ambelor. Aceasta din urmă a fost prezenta la aproximativ 90% dintre pacienți la diagnostic, dar cu îngrijire
medicala solicitata mai devreme, prezența splenomegaliei la momentul diagnosticului scade în frecvență.

Splenomegalia este cea mai frecventa constatare fizica la pacientii cu leucemie granulocitară cronică (LMC). La
mai mult de 50% dintre pacienții cu LMC, splina se mareste mai mult de 5 cm sub rebordul costal stâng la
momentul diagnosticului. Mărimea splinei se corelează cu granulocitele din sangele periferic, cele mai mari
spline fiind observate la pacienții cu număr mare de leucocite. O splina foarte mare este, de obicei, un vestitor al
transformării într-o formă de criză blastică acuta a bolii.

Splina marita poate comprima stomacul și provoacă sațietate precoce și scăderea aportului alimentar.  Durere
abdominală din hipocondrul stang poate să apară din cauza infarctului de splină. Splina mărită poate fi asociata
cu o stare hipermetabolică, febră, scădere în greutate și oboseală cronică. Ficatul marit poate contribui la
pierderea in greutate a pacientului. Hepatomegalia este de obicei parte a hematopoiezei extramedulare care
apare în splină.

Unii pacienți cu LMC au febra mica si transpiratie excesiva legate de hipermetabolism.

Sensibilitatea sternala, în special în partea de jos, este comună.

Simptome mai puțin frecvente includ pe cele ale unui hipermetabolism dramatic (transpirații nocturne,
intoleranta la caldura, pierderea in greutate) care simulează tireotoxicoză; artrita gutoasă acută, probabil, legata
în parte de hiperuricemie; priapism, tinitus sau stupoare datorita leukostazei asociate cu numărul de leucocite
exagerat de crescut;  durere in hipocondrul stang si la nivelul umărului stâng, ca urmare a infarctului splenic și
perisplenitei; diabet insipid receptiv la vasopresină și acnee urticata asociata cu hiperhistaminemie. Poate apare
dermatoza febrila acuta neutrofilică (sindromul Sweet), cu infiltrat neutrofilic perivascular in derm. În această
din urmă situație, febra însoțită de leziuni violacei maculonodulare dureroase pe trunchi, brate, picioare si fata
sunt caracteristice. Ruptura spontana a splinei este un eveniment rar. Necroza digitală a fost raportată ca un
eveniment paraneoplazic rar.

Într-o proporție tot mai mare de pacienti, boala este descoperită intâmplător, atunci când numărul de celule
sanguine sunt determinate cu ocazia unui control medical periodic.

La unii pacienți care se prezintă în faza accelerată sau faza blastica a bolii (sărind peste faza cronică), pe primul
plan pot fi sângerarea, peteșii și echimozele. In aceste situatii, febra este de obicei asociata cu infecții.  Durerile
osoase si febra, precum și o creștere a fibrozei măduvei osoase, sunt vestitorii fazei accelaerate.

Date fizice ale leucostazei și hipervâscozitatii pot să apară la unii pacienți, cu o crestere extraordinară a
numărului lor de leucocite, care depășește 300.000-600.000 celule/mcl. La fundoscopie, retina poate prezenta
edem papilar, obstrucție venoasă și hemoragii.

Criza blastica este marcată de o creștere a blastilor mieloizi in măduva osoasa sau sângele periferic sau prin
dezvoltarea de infiltrate leucemice in țesuturile moi sau piele. Simptomele tipice sunt datorate creșterii anemiei,
trombocitopeniei, bazofiliei, marirea rapida a splinei și eșecul medicamentelor obișnuite de a controla
leucocitoza și splenomegalia.

Rezultatele analizelor de laborator

Sânge

Diagnosticul prezumtiv al LMC poate fi făcut din rezultatele numărului de celule sanguine și examinarea
frotiului de sânge.  Concentrația hemoglobinei este scăzuta la majoritatea pacienților in momentul
diagnosticului.  Eritrocitele sunt doar ușor modificate, cu o creștere a variației de la mici la mari și numai
ocazional diforme (eliptice sau neregulate). Un număr mic de eritroblasti sunt în mod obișnuit prezenti.
Numărul reticulocitelor este normal sau ușor crescut, dar hemoliza semnificativa clinic este rara. Rare cazuri de
eritrocitoza ușoară sau aplasia eritroida au fost documentate.

Numărul total de leucocite este întotdeauna crescut la momentul diagnosticului și este aproape întotdeauna mai
mare de 25.000/mcl; cel puțin jumătate dintre pacienți au numărul de leucocite mai mare de 100.000/ mcl.

Numărul de leucocite creste progresiv la pacienții netratați.  Mai rar unii pacienți pot avea variații ciclice
dramatice ale numărului de leucocite la intervale de aproximativ 60 zile.  Granulocite în toate stadiile de
dezvoltare sunt prezente în sânge și sunt, în general normale în aparență.  Prevalenta medie de celule blastice
este de aproximativ 3%, dar poate varia de la 0-10%;  Prevalența promielocitelor este de aproximativ 4%;
mielocite, metamielocite și nesegmentatele  reprezinta aproximativ 40%; neutrofile segmentate reprezinta
aproximativ 35% din totalul leucocitelor.  De multe ori, există o „crestere a mielocitelor „exagerată  comparativ
cu proporția observată la persoanele normale.

Neutrofilele hipersegmentate sunt prezente de obicei.

Activitatea fosfatazei alkaline din leucocite(FAL)  este scăzută sau absentă în mai mult de 90% din pacientii cu
LMC. ARN-ul mesager pentru Fosfataza alcalina este nedetectabil în neutrofilele pacienților cu LMC.
Activitatea FAL crește spre sau la normal în prezența inflamației sau infectiei  intense și în cazul în care
numărul total de leucocite scade spre normal cu treatment.  Neutrofilele din LMC redobândesc activitatea
fosfatazei alkaline după perfuzia concentratului leucocitar(LMC) la pacienti cu leucopenie, sugerând efectul
regulatorilor sau factorilor extrinseci pe  neutrofile.

Proporția de eozinofile, de obicei, nu este crescuta, dar eozinofilie absoluta aproape întotdeauna exista. Rar,
eozinofilele sunt atât de crescute încât acestea domină celulele granulocitare și conduc la desemnarea entitatii
de LMC eozinofilica Ph+.

Creșterea absoluta a bazofilelor este prezentă la aproape toți pacienții iar această constatare poate fi utilă în
diagnosticul diferențial.  Celulele progenitoare bazofilice sunt crescute în sange.  Proporția de bazofile, de
obicei, nu este mai mare de 10-15%  in timpul fazei cronice, dar la pacienții rari, reprezintă 30- 80 % din
numărul total de leucocite în timpul fazei cronice și conduce la desemnarea entitatii de LMC cu bazofile
cromozom Ph-pozitiv.  Citometrie în flux folosind anti-CD203c oferă o evaluare foarte precisa a frecvenței
bazofilelor. Bazofilele pot fi hipogranulate sau au un fenotip imatur și pot ramane neobservate la microscopul
optic. Anti-CD203c recunoaște aceste celule ca basofile. Granulele bazofilelor la pacienții cu LMC, spre
deosebire de bazofilele normale, conțin α-tryptaza mastocitara. Granulocite care conțin granulatii eozinofilice și
bazofilice (granulare amestecate) sunt de obicei prezente.

Numărul total absolut de limfocite este crescut (medie: aproximativ 15.000/mc l) la pacienții cu LMC în
momentul diagnosticului ca rezultat al creșterii echilibrate în limfocitele T-helper și T-supresor. Limfocitele B
nu sunt crescute. Limfocitele T, de asemenea, sunt crescute în splina. Activitatea celulelor NK este deficitara la
pacientii cu LMC, ca rezultat al maturarii scazute a acestor celule în vivo și o scădere in numărul absolut de
celule NK circulante. Cea din urmă schimbare poate fi  legată de creșterea apoptozei.  Subsetul CD56 al
celulelor NK este scăzut în mod particular. Aceste celule sunt reduse mai mult pe masura ce LMC progresează
și ei răspund mai puțin la stimuli care recruteaza celulele NK clonogene comparativ cu celulele NK de la
subiectii normali.

Numărul de trombocite este crescut la aproximativ 50 la suta din pacienții  in momentul diagnosticului și este
normal la restul.  Valoarea mediană la diagnostic este de aproximativ  400 .000 /mcl. Numărul trombocitelor
poate crește în timpul fazei cronice. Un numar de plachete mai mare de 1.000.000/mcl nu sunt neobișnuite și  s-
au raportat valori ale numarului de trombocite de 5.000 .000 – 7.000.000/mcl.

Complicatiile trombohemoragice secundare trombocitozei sunt rare. Din cand in cand, numărul de trombocite
poate fi sub normal in momentul diagnosticului, dar această constatare semnalează, de obicei, o progresie
iminenta la faza accelerata a bolii și poate, de asemenea, să apară cu splenomegalie masiva.

Anomaliile functionale ale neutrofilelor (adeziune,migrare, fagocitoza) sunt ușoare; sunt compensate prin
concentrațiile mari de neutrofile și nu predispun pacienții în fază cronică la infecții cu organisme uzuale sau
oportuniste. Disfunctia plachetara poate apare dar nu este asociată cu sângerări spontane sau exagerate. O
scădere în unda secundara de agregare trombocitarta indusă de adrenalină  este cea mai frecventa anomalie si
este asociata cu un deficit de adenine nucleotide în poolul de stocare.

Faza de tranziție sau accelerată a LMC este caracterizata prin controlul slab al numarului de leucocite cu
medicație mielosupresivă, apariția celulelor blastice periferic (≥15%), promielocite (≥30%), bazofile (≥20%) și
reducerea numărului de trombocite la mai puțin de 100.000 celule/mcl fără legătură cu tratamentul.

Semnele de transformare sau faza accelerata la pacientii cu LMC sunt un control slab al numarului de leucocite
cu terapie mielosupresiva sau interferon, creșterea celulelor blastice în sângele periferic cu bazofilie și
trombocitopenie care nu sunt legate de terapia, noi anomalii citogenetice și creșterea splenomegaliei și
mielofibroza.
În aproximativ 2/3 din cazuri, celulele blastice sunt mieloblasti . Cu toate acestea, într-o treime dintre pacienți,
blastii prezintă un fenotip limfoid. Anomalii cromozomiale suplimentare sunt de obicei găsite în momentul de
criză blastică, incluzand cromozomi Ph1 suplimentari sau alte translocații.

Celulele mieloide timpurii, cum ar fi mieloblasti, mielocite, metamielocite si celule rosii nucleate din sange sunt
de obicei prezente pe frotiu de sânge, mimand constatările din măduva osoasă. Prezența diferitelor celule
progenitoare intermediare (mielocit, metamielocit), diferențiază CML de leucemia mieloidă acută, în care există
o fereastra leucemica (arestul maturarii) sau hiatus leucemic care arată absența acestor celule.

O anemie usoara pana la moderată este foarte frecventa la diagnostic si este de obicei normocroma si
normocitară. Numărul de trombocite la diagnostic poate fi scăzut, normal sau chiar crescut la unii pacienți (> 1
milion în unele cazuri).

Măduvă

Morfologia măduvei hematogene este hipercelulară și tesutul hematopoetic reprezinta 75- 90% din volumul
măduvei hematogene cu grăsime semnificativ redusă. Granulopoieza este dominanta, cu un raport
mieloid/eritroid între 10: 1 și 30: 1, fata de normalul 2: 1 pana la 4: 1. Eritropoieza de obicei scade, iar
megacariocitele sunt normale sau crescute în număr. Eeozinofile și bazofilele pot fi crescute, de obicei, în mod
proporțional cu creșterea acestora în sangele periferic. Mitozele sunt crescute în număr. Celulele mastocitare
sunt adesea văzute.

Mastocitoza medulara a fost explicata printr-o mutatie KIT ca o anomalie genetică suplimentară sau prin clone
duale în maduva.  Macrofagele care mimează celulele Gaucher sunt văzute uneori. Această descoperire este un
rezultat al incapacitatii activității normale a glucocerebrosidazei celulare de a degrada glucocerebrozidele
crescute asociat cu un tournover crescut.  Macrofagele de asemenea, pot deveni incarcate cu lipide, care, atunci
când sunt oxidate și polimerizate, obtin pigment ceroid.  Acest pigment conferă o distribuție granulară și
albăstruie celulelor dupa colorație; aceste celule au fost denumite histiocite albastre ca marea.

Colagenul de tip III (fibroza reticulinica ), care preia impregnarea argentica, este de obicei crescut la momentul
diagnosticului  la aproape jumatate din pacienti si este corelat cu proporția de megacariocite din maduva.
Fibroza crescuta de asemenea, este corelată cu spline mai mari, anemie severă și o proporție mai mare de blasti
in măduvă și sange.

Maduva pacientilor cu LMC au in medie o dublare a densitatii microvaselor comparativ cu martori sănătoși și
au angiogeneza mai mare în măduva decât alte forme de leucemie.  Această vascularizatie crescuta in maduva
scade la normal după tratament.

Crestera Progenitorilor Celulari Celule care formează colonii de neutrofile și macrofage sau eozinofile (CFU)
sunt crescute în măduva și sânge. Creșterea CFU în măduva este de aproximativ 20 de ori fata de normal și în
sânge de aproximativ 500 de ori fata de normal.

Citogenetica

Celulele nucleate din măduvă și sânge la mai mult de 90% dintre pacientii cu semne clinice și de laborator de
LMC conțin cromozomul Ph (22q-), așa cum este determinat  prin bandare G(Giemsa) și practic toți pacienții au
translocatia  t (9; 22) (q34; q11) (BCR-ABL1) prin FISH. Cromozomul Ph este prezent in toate liniile de celule
sanguine (eritroblaști, granulocite, monocite, megacariocite, celule progenitoare T si B), dar nu este prezent în
majoritatea limfocitelor mature B sau T sanguine.  Aproximativ 70% dintre pacientii in faza cronica au clasicul
cromozom Ph în celule. Restul de 20 procente rămase au, de asemenea, un cromozom Y lipsa [t (Ph); – Y]; un
cromozom suplimentar din grupa C, de obicei, numărul 8 [t (Ph), + 8]; un cromozom suplimentar 22q- dar fără
a fi 9q + [t (Ph), 22q-]; sau t (Ph) plus, fie o alta translocarea stabila sau o altă clonă minoră. Aceste variații nu
s-a dovedit ca afecteaza durata fazei cronice. Ștergerea cromozomului Y apare la aproximativ 10% din barbatii
sanatosi cu varsta peste 60 ani.

Translocatii cromozomiale Ph variante apar la aproximativ 5% din subiecti cu LMC si implica rearanjamente
complexe (trei cromozomi) si fiecare cromozom cu excepția cromozomul Y poate fi implicat. Cromozomul Ph,
adică, 22q-, este prezent, dar schimbul major de material cromozomial implică un alt cromozom decât 9
(varianta simpla) sau implică schimbul de material cromozomial intre cromozomi 9 și 22 și un al treilea sau mai
mulți cromozomi (variantă complexă). Tehnici de înaltă rezoluție au a indicat că 9q34 este transpus în 22q11 in
translocatii simple și complexe.  Astfel, fuziunea 9q34 cu 22q11 pare sa apara în celulele majoritatii pacienților
cu CML.

Probe moleculare

La un număr mic de pacienți cu LMC, studiile citogenetice nu evidentiaza un cromozom Ph clasic, o variantă
sau cromozomul Ph mascat. În aceste cazuri, utilizarea unui panel de enzime de restricție și analizele Southern
blot pentru regiunea breakpoint de pe cromozomul 22, aproape întotdeauna detectează o rearanjare a
fragmentelor.  Această descoperire a condus la concluzia că aproape toate cazurile de LMC au o anomalie a
brațului lung al cromozomul 22 (rearanjare BCR).  LMC cu celule negative pentru cromozomul Ph, cu
rearanjare BCR pot exprima proteina p210 BCR-ABL1 si astfel de pacienti au un curs clinic similar cu cel al LMC
cu cromozom Ph pozitiv.

Capacitatea de a identifica consecințele moleculare ale translocatiei  t (9; 22), adică rearanjarea BCR ,
transcrieri mRNA ale fuziunii genei mutante și proteina p210 BCR-ABL1, a dus la teste suplimentare de diagnostic
citogenetic.  Aceste teste includ analiza Southern blot a rearanjanjamentelor BCR , amplificarea PCR a ARNm
anormal.  PCR poate realiza o sensibilitate de aproximativ o celula pozitiva din aproximativ  500.000
-1.000.000 de celule normale.

Pentru scopuri de diagnostic, FISH este simplu, precis și sensibil și poate detecta fuziuni moleculare variate.
FISH interfazic este mai rapid și mai sensibil decât citogenetica în identificarea cromozomul Ph.

Dacă concentrația de celule LMC este foarte scăzută, FISH interfazic nu poate detecta BCR-ABL1, deci are o
utilizare limitată pentru detectarea bolii minime reziduale.  FISH in hipermetafaza permite analiza de până la
500 metafaze pentru fiecare probă/zi.

Frecvența analizei citogenetice poate fi redusă în cazul pacienților care sunt monitorizati prin metode
moleculare, cum ar fi reverstranscriptaza competitiva (RT) -PCR. Analizele moleculare pot fi efectuate pe
probe de sange și, prin urmare, sunt mult mai ușor de utilizat decât analiza citogenetică a metafazelor celulelor
medulare. RT-PCR cantitativă este metoda de ales pentru monitorizarea pacienților pentru boala reziduală sau
reapariția bolii după transplantul de măduvă și pentru următorul răspuns la TKIs o dată ce citogenetica de
rutină și FISH sunt negative pentru cromozomul Ph.  RT-PCR competitiva poate detecta reapariția sau creșterea
nivelurilor de transcrieri ARN BCR-ABL1 înainte de recidivă clinică la pacienți după transplant.

Anomaliile chimice

Acidul uric

O creștere a producției de acid uric cu hiperuricemie și hiperuricozurie apare in LMC netratata. Eexcreția de
acid uric la pacientii cu LMC este de două până la trei ori mai mai mare ca la  normali.  În cazul în care terapia
agresiva  conduce la liza celulară rapidă, excreția incarcaturii purinice suplimentare poate produce blocaje ale
tractului urinar prin precipitate de acid uric. Formarea de pietre de urați in caile urinare este frecventă la
pacienții cu LMC, iar unii pacienți cu gută latentă pot dezvolta artrita gutoasă acută sau nefropatie cu acid uric.
Probabilitatea complicatiilor prin supraproducția de urați este mult crescută prin înfometare, acidoză, boli renale
sau diuretice.

 Vitamina B12 serica-proteinele de legare si vitamina B12

Neutrofilele contin complexe vitamina B12- proteine de legare, incluzand transcobalaminele I și III.  Pacienții
cu neoplasme mieloproliferative au un nivel seric crescut al capacitatii de legare a Vit B12, iar sursa de proteine
sunt în principal granulocitele neutrofe mature.  Creșterea in nivelul transcobalaminei și creșterea rezultantă a
concentrației de vitamina B12 sunt deosebit de notabile în LMC, cu toate că orice creștere a numărului de
granulocite neutrofile, la fel ca în reacțiile leucemoide, poate fi însoțita de o creștere in ser a complexelui
vitamina B12-proteina de legare și a concentratiei vitaminei B12.  Nivelul seric al vitaminei B12 la pacientii cu
LMC este crescut cu mai mult de 10 de ori fata de normal. Creșterea este proporțională cu numărul de leucocite
la pacienții netratați și scade spre valori normale cu tratament, deși  nivelul crescut de vitamin B12 persistă în
mod obișnuit, chiar și după ce numărul de leucocite este coborât la aproape normal, cu terapie.

Anemia pernicioasă și LMC pot coexista foarte rar. In aceasta situatie, țesuturile sunt deficitare in vitamina B12
, dar nivelul seric de vitamina B12 poate fi normal din cauza nivelului ridicat al transcobalaminei I, un liant cu o
afinitate foarte mare pentru Vit B12.

Histamină sanguina totala  Histamina este semnificativ crescuta la pacienții în fază cronică (in medie
aproximativ 5000 ng/ ml), comparativ cu persoanele sănătoase ( in medie aproximativ 50 ng / ml);  această
creștere este corelată cu numarul bazofilelor sanguine. Cazuri de bazoofilie exagerata, prurit, urticarie și
hiperaciditate  gastrica

au apărut, asociate cu creșteri enorme (mai multe sute de ori) ale concentratiei  histaminei din sânge.

Lactic dehidrogenaza serica, potasiu, calciu și Colesterolul

Nivelul seric al lactic acid dehidrogenaza (LDH) este crescut în LMC.  Pot apare pseudohiperkalemia care
rezultă din eliberarea de potasiu din leucocite  în timpul coagularii  și hipoxemia falsa sau pseudohipoglicemia
prin utilizarea in vitro a oxigenului sau glucozei de granulocite . Hipercalcemia sau hipokalemia au aparut în
timpul fazei cronice a bolii, dar astfel de complicații sunt foarte rare, pana cand boala se transforma in leucemie
acută. Colesterolul seric este scăzut la pacienții cu CML.

Factori angiogenici serici

Angiogenina,  endoglin CD105), factorul de creștere vasculo-endotelial (VEGF), factorul  B de creștere al

fibroblastelor și factorul de creștere al hepatocitelor sunt crescute mult  în serul pacientilor cu LMC.

Forme clinice

TROMBOCITEMIE BCR-ABL1 POZITIVA

Oricare dintre cele doua sindroame- trombocitemia cu cromozomul Ph si rearanjare BCR-

ABL1 sau trombocitemia fără cromozom Ph, dar cu rearanjament BCR-ABL1 poate precede semnele evidente
ale LMC sau ale fazei accelerate.  În general, boala imita trombocitemia esențială clasica inițial: crestere
marcata de trombocite, hiperplazie extremă megacariocitara, număr normal sau ușor crescut de leucocite, fără
sau foarte ușoară imaturitate mieloida în sânge și anemie minimă. Sângerare minoră, cum ar epistaxis,
eritromelalgia sau semne de tromboză, cum ar fi ischemie cerebrală sau la nivelul membrelor, sunt uneori
prezente. În unele cazuri, numarul absolut de bazofile este ușor ridicat.  Aproximativ 5%  dintre pacientii cu
trombocitemie esențială aparenta au un cromozom Ph. Aproximativ unul din 20 pacienți cu LMC se prezinta cu
caracteristici de trombocithemie esentiala. Evolutia la criza blastică poate apare.

LEUCEMIE MIELOIDA CRONICA CU NEUTROFILE

O varianta rara de LMC pozitiva BCR-ABL1 a fost descrisă în care numărul crescut leucocite este compus în
principal din neutrofile.  Numărul de leucocite este mai mic (în medie: 30 -50 x 10 9 / l) la momentul
diagnosticului decât este in LMC clasica( in medie: 100-150 x 109 / l).

Mai mult decât atât, pacienții cu LMC neutrofilica, de obicei, nu au bazofilie, nu au imaturitate mieloidă
notabila în sânge, splenomegalie proeminenta sau fosfataza alkalina leucocitara scazuta.  Celulele acestor
pacienti au cromozomul Ph, dar au o gena de fuziune BCR-ABL1 neobisnuita, în care breakpointul  în gena
BCR este între exonii 19 și 20.  Aceasta locație a rupturii determina fuziunea majorității genelor BCR cu ABL1
(tip e19a2 de BCR-ABL1), ceea ce conduce la proteină de fuziune (230 kDa) mai mare, comparativ cu proteina
de fuziune din LMC clasica (210 kDa).  Această corelare între genotip și fenotip nu a fost observată în toate
cazurile.  Această variantă are de obicei o evolutie indolenta, care poate fi rezultatul unor niveluri foarte scăzute
de mARN pentru P230 și proteina P230 nedetectabila sau abia detectabila în celule.

LEUCEMIE MIELOIDA CRONICA CU BREAKPOINT BCR MINOR(m-bcr)

O mică parte din pacienți cu LMC BCR-ABL1-pozitiva  au punctul de ruptura pe gena BCR in primul intron
(m-bcr), rezultând o proteină de fuziune de 190 kDa în locul proteinei clasice de 210 kDa observată la
majoritatea pacienților cu LMC. Leziunea moleculara m-bcr este similara cu cea observata la aproximativ 60%
din pacientii cu LAL cu rearanjament BCR pozitiv. La pacienții cu LMC-m bcr, monocitele sunt mai crescute,
numărul de leucocite este mai mic iar bazofilia și splenomegalia sunt mai puțin proeminente decât în boala
clasica cu breakpoint BCR (M-bcr).  Cateva cazuri raportate au avut un interval scurt, înainte, ca transformarea
blastică limfoidă sau mieloida sa se dezvolte.

HIPERLEUCOCITOZA

Aproximativ 15% dintre pacienti se prezinta cu simptome sau semne de leukostaza ca urmare a impiedicarii
fluxului intravascular atunci cand numarul de leucocite este mai mare de 300 x 10 9 / L.  Hiperleucocitoza este
mai raspandita la copii cu LMC cu cromozom Ph-pozitiv. Efectele numarului total de leucocite, de la 300 până
la 800 x 109 /L includ afectarea circulației pulmonare, sistemului nervos central, organelor senzoriale speciale și
penisului, rezultând într-o combinație de tahipnee, dispnee, cianoză, amețeli, tulburări de vorbire, delir,
stupoare, încețoșarea vederii, diplopie, distensia venei retiniene, hemoragii retiniene, edem papilar, tinitus,
tulburări de auz și priapism. La pacienții asimtomatici cu hiperleucocitoza, tratamentul inițial cu hidratare și
hidroxiuree poate fi folosit pentru a reduce numarul de leucocite. Tratamentul cu hidroxiuree trebuie să fie
proiectat pentru a realiza o scadere treptată a leucocitelor in cateva câteva zile, astfel încât să se evite sindromul
de liză tumorala. În cazul în care sunt prezente semne de hiperleucocitoza, hidratarea, leucafereza și hidroxiurea
pot fi utilizate simultan; doza de hidroxiuree

trebuie  selectata pentru a evita liza tumorala exagerata.

Concomitenta cu o malignitate limfoidă

LMC poate aparea la pacientii cu leucemie limfocitara cronica deja stabilita(LLC).  Câțiva pacienți au prezentat
simultan cele două boli. S-a raportat un singur caz de reactie leucemoida limfocitara care simula LLC care a
regresat odata ce a aparut LMC. În unele cazuri, limfocitele LLC nu conțineau cromozomul Ph, în timp ce
celulele LMC prezentau cromozomul Ph, sugerand prezența a două boli clonale  independente.  In alte cazuri,
cromozomul Ph a fost prezent în celulele mieloide și limfoide, indicând o origine comuna. Pacienții  pot
prezenta LAL cu cromozom-Ph pozitiv si, dupa remisiunea indusa de chimioterapie dezvolta caracteristicile
tipice de LMC.

Diagnostic pozitiv

– număr crescut de leucocite, anemie, uneori trombocitoza

– formula leucocitara cu deviere la stanga pana la mieloblast(< 10%)

– bazofilele și eozinofilele sunt aproape universal crescute

– splenomegalie

-citogenetica: prezenta cromozomului Philadelphia(Ph+) in 90% din sangele medular care detectează
translocația t (9; 22) (q34; q11.2) care implică gena ABL1 dîn cromozomul 9 și gena BCR dîn cromozomul 22.

-probe moleculare: Reactia de polimerizare a lantului prin revers transcriptaza( RT-PCR) este cea mai sensibilă
metoda disponibila  pentru detectarea ARNm chimeric BCR-ABL1.  Acest test masoara nivelul de transcrieri
BCR-ABL1 din sângele periferic sau din măduva osoasa și poate detecta o celula LMC într-un fond  ≥ 100,000
celulele normale. Testul  QPCR raportează procentul real al transcrierilor ARNm BCR-ABL1. QPCR este cel
mai sensibil test disponibil pentru măsurarea ARNm chimeric BCR-ABL1.

Diagnostic diferential

Trombocitemie esentiala

Sindrom mielodisplazic

Boala mieloproliferativa

Policitemia Vera

Mielofibroza primara

Reactii leucemoide de la infectii (granulomatoza cronica[exp, tuberculoza])

Considerații de abordare

Evaluarea pentru leucemie mieloidă cronică (LMC) constă din hemoleucograma completa cu formula, frotiu de
sânge periferic și analiza măduvei osoase. Deși hepatomegalia  și splenomegalia pot fi vizualizate utilizând o
scanare de ficat/splina, aceste anomalii sunt adesea atât de evidente clinic incat imagistica radiologica nu este
necesară.

Diagnosticul LMC se bazează pe datele histopatologice din sângele periferic și cromozomul Philadelphia
(Ph1)din celulele măduvei osoase.
Alte anomalii de laborator includ hiperuricemie, care este o reflectare a turnoverului celular din măduvă osoasă
ridicat și un nivel crescut al proteinei  de legare a vit B-12 (TC-I).  Acesta din urmă este sintetizată de
granulocite și reflectă gradul de leucocitoză.

Hemoleucograma si frotiul de sange periferic

În LMC, creșterea granulocitelor mature și număr normal de limfocite (procent scăzut din cauza diluției în
numărarea diferențială), determina un număr total de leucocite de 20.000-60.000 celule/mcl. O creștere ușoară a
bazofilelelor și eozinofilelelor este prezentă și devine mai proeminenta în timpul tranziției la leucemie acută.

Aceste neutrofile mature sau granulocite au apoptoza scazuta (moartea celulară programată), având ca rezultat
acumularea de celule cu durată lungă de viață, cu enzime scăzute sau absente cum ar fi fosfataza alcalină (ALP).
În consecință, fosfata alcalina leucocitara(FAL) este foarte scăzut sau absentă în cele mai multe celule,
rezultând într-un scor mic.

Frotiul din sângele periferic la pacienți cu LMC prezintă o imagine tipic  leukoerithroblastic, cu celule imature
din măduva osoasă.

Faza de tranziție sau accelerată a LMC este caracterizata prin controlul slab al numarului de leucocite cu
medicație mielosupresivă, apariția celulelor blastice  periferic (≥15%), promielocite (≥30%), bazofile (≥20%) și
reducerea numărului de trombocite la mai puțin de 100.000 celule/mcl fără legătură cu tratamentul.

Analiza măduvei osoase

Măduva osoasă este hipercelulară, cu expansiunea liniei celulare mieloide (neutrofile, eozinofile, bazofile) și a
celulelor sale progenitoare(precursoare).  Megacariocitele sunt evidente și pot fi crescute.  Fibroză ușoară este
adesea văzuta la coloratia pentru reticulină.

Studiile citogenetice ale celulelor măduvei osoase și chiar din sângele periferic, ar trebui să evidentieze
cromozomul  Ph1  tipic, care este o translocație reciprocă a materialului cromozomial între cromozomii 9 și 22.
Acesta este semnul distinctiv al LMC, gasit la aproape toti pacientii cu boala si prezent pe parcursul întregului
curs clinic al LMC.

În plus ARN mesager chimeric BCR/ABL care caracterizează LMC poate fi detectat prin reacția în lanț a
polimerazei (PCR).  Acesta este un test sensibil, care necesita doar cateva celule si este util in monitorizarea
bolii minime reziduale (MRD), pentru a determina eficacitatea terapiei. Transcrierea mARN  BCR/ABL poate fi
măsurata în sângele periferic.

Analiza kariotipului celulelor maduvei osoase necesită prezența unei celule in diviziune fără pierderea
viabilității deoarece materialul necesită ca celulele sa intre în mitoză, pentru a obține cromozomi individuali
pentru identificare după bandare prin colorare Giemsa. Acesta este un proces lent, de muncă intensivă.

Noua tehnica de  hibridizare in situ in fluorescenta (FISH) utilizează probe marcate care sunt hibridizate fie la
cromozomi in metafază fie la nuclei in interfază, iar proba hibridizata este detectată cu fluorocromi.  Aceasta
tehnica este un mijloc rapid și sensibil de detectare a anomaliilor numerice și structurale recurente.

Anomalii cromozomiale suplimentare, cum ar fi un cromozom suplimentar sau dublu Ph1 pozitiv sau trisomia
8, 9, 19, sau 21; isochromozom 17; sau deletia cromozomului Y, au fost descrise pe masura ce pacientul intră
într-o formă de tranziție, faza accelerată sau criza blastica, deoarece cromozomul Ph persistă.
Pacienții cu alte conditii  decat LGC, cum ar fi leucemia acută limfocitară, nou diagnosticați (ALL) sau
leucemie nonlimfocitara, pot fi de asemenea pozitive pentru cromozomul Ph1. Unii le considera pe acestea, ca o
faza blastică a LMC fără o fază cronică.  Cromozomul este rar intalnit la pacientii cu alte boli
mieloproliferative, cum ar fi policitemia vera sau trombocitemia esențială, dar aceste cazuri sunt, probabil,
diagnosticate greșit LMC. Se observă foarte rar în sindromul mielodisplazic.

Răspunsul citogenetic este monitorizat la fiecare 3-6 luni prin kariotipare sau prin hibridizare in situ in

fluorescenta(FISH) pentru a contoriza procentul de celule din măduvă osoasă cu celule Ph1 pozitive.

Monitorizarea pe termen lung,  folosind sângele periferic pentru FISH  și  revers transcriptaza PCR
cantitativă (RT-PCR) pentru ARN mesager BCR/ABL par a fi metode fiabile pentru monitorizarea raspunsului
la terapia cu inhibitor al tirozin kinazei in toate fazele de LMC.

Citogenetica conventionala a măduvei osoase pentru metafaze-Ph pozitiv este standardul pentru monitorizarea
citogenetica in LMC.  Este disponibila pe scară largă și de încredere.

În cazul în care citogenetica conventionala a măduvei osoase nu pune in evidenta metafaze analizabile,
răspunsul citogenetic poate fi evaluat în continuare prin tehnici mai sensibile, cum ar fi FISH,

FISH foloseste probe 5′-BCR și 3′-ABL1 și are o rată fals-pozitiva de la 1%-10%.

FISH in interfază sau hipermetafaza pot fi efectuate pe sângele periferic sau aspirat de măduvă. FISH poate fi
utilizat complementar la citogenetica convenționala până ce nivelurile FISH sunt mai mici de 5%
-10%.  Această tehnică nu mai este utilă pentru monitorizarea reducerii în continuare a metafazelor-Ph pozitiv.
În acest moment, tehnici mai sensibile sunt necesare.

Reactia de polimerizare a lantului prin revers transcriptaza( RT-PCR) este cea mai sensibilă metoda
disponibila  pentru detectarea ARNm chimeric BCR-ABL1.  Acest test masoara nivelul de transcrieri BCR-
ABL1 din sângele periferic sau din măduva osoasa și poate detecta o celula LMC într-un fond   ≥ 100,000
celulele normale. Analiza RT-PCR calitativă este raportată ca fiind fie pozitiva fie negativa; este rar utilizata în
contextul monitorizării pacienților. În contrast, testul  QPCR raportează procentul real al transcrierilor ARNm
BCR-ABL1.

QPCR este cel mai sensibil test disponibil pentru măsurarea ARNm chimeric BCR-ABL1. Un avantaj major al
testului QPCR este corelația puternică între rezultatele obținute din sangele periferic și măduva osoasă,
permitand monitorizarea moleculara fara a fi necesara aspirația de măduvă osoasă. S-a sugerat că monitorizarea
moleculară prin QPCR utilizând sângele periferic ar putea elimina necesitatea testarii din măduvă osoasă .

QPCR fie cu sânge periferic sau măduvă osoasă ar trebui să fie făcut înainte de inițierea tratamentului cu TKI
pentru stabilirea prezenței cuantificabile de trascrieri ARNm BCR-ABL1 la momentul inițial.

Transcrierile ARNm BCR-ABL1 de obicei rămân detectabile după ce se obtine remisiune citogenica
complete(RCyC). Prin urmare, testul QPCR este singurul instrument capabil să monitorizeze răspunsuri, după ce
pacientul a obtinut CCyR.

Evaluarea initiala

Evaluarea inițială a pacienților cu LMC ar trebui să includă istoric și examen fizic (H & P), incluzand palparea
splinei, hemoleucograma (CBC) cu formula, profil  biochimie, aspirat de măduvă osoasă și biopsie.
Citogenetica maduvei osoase pentru detectarea comozomului Ph1 pozitiv si masurarea transcrierilor BCR-
ABL1 prin QPCR se recomandă înainte de inițierea tratamentului si pentru monitorizarea raspunsului la terapie.

Citogenetica maduvei osoase se poate efectua conventional prin bandare G(Giemsa) sau prin hibridizarea in
situ in flurescenta (FISH).    Citogenetica maduvei osoase  nu furnizeaza doar revizuirea morfologică dar de
asemenea, detectează anomalile cromozomiale  altele decât cromozomul Ph, care nu sunt detectabile cu ajutorul
sângelui periferic. Se subliniaza  faptul că citogenetica conventionala a măduvei osoase ar trebui să fie făcuta
pentru a confirma diagnosticul de LMC Ph-pozitiv la evaluarea initiala. Dacă colectarea  măduvei osoase nu
este fezabilă, hibridizarea in situ in flurescenta (FISH) pe un eșantion de sânge periferic, cu probe duble pentru
genele BCR si ABL1 este o metodă acceptabilă pentru confirmarea diagnosticului de LMC.

Transcrierile BCR-ABL1 prin RT-PCR cantitativa în sângele periferic la niveluri foarte scăzute (1-10 din
108 leucocite din sângele periferic) pot fi detectate la aproximativ 30% din indivizii normali.  În plus, s-a
demonstrat că incidența transcrieri BCR-ABL1 la indivizii sănătoși crește odată cu avansarea in varsta.  Terapia
cu TKI nu se justifică, deoarece marea majoritate a acestor persoane nu vor dezvolta LMC.

Se recomandă determinarea scorului de risc și testarea antigenelor leucocitare umane (HLA), ca parte a
evaluarii inițiale.

Evaluare-rezumat

 Istoric si examen fizic, inclusiv dimensiunea splinei prin palpare (in cm sub marginea rebordului costal)
• Hemograma cu formula leucocitara
• Profilul biochimic
• Aspirația măduvei osoase și biopsia osoasa pentru evaluare morfologica și citogenetica
• RT-PCR (qPCR) cantitativ utilizând Scala internațională (IS) pentru BCR-ABL1 (sânge)
• Panelul de hepatită (antigen HBs, anticorpi anti-HBc, IgM anti-HBc, IgG anti-HBc)

Evaluarea măduvei osoase trebuie făcută pentru prelucrarea inițială, pentru a oferi o analiză morfologică și, de
asemenea, pentru a detecta cromozomul Ph. Hibridizarea in situ in fluorescenta(FISH) poate fi utilizată dacă
evaluarea citogenetică nu este posibilă.

Dupa evaluare apar 2 situatii

-Ph pozitiv sau BCR-ABL1 pozitiv

-Ph negativ si BCR-ABL1 negativ

I.- Ph pozitiv sau BCR-ABL1 pozitiv

1. LGCr faza cronica → Determinare scorul de risc → Tratament primar

2. LGCr faza accelerata sau faza blastica → Tratament primar

II.- Ph negativ si BCR-ABL1 negativ

Se evalueaza pentru alte boli din cadrul sindromului mieloproliferativ cronic  (PV, TH, MMM)

Indicatie terapeutica

LGCr faza cronica → Determinare scorul de risc → Tratament primar

1.Scorul de risc scazut

–          TKI de prima generatie Imatinib sau Imatinib generic 400 mg/zi (categoria 1 ) sau

–          TKI de generatia a doua:

– Bosutinib 400 mg/zi (categoria 1) sau

– Dasatinib 100 mg/zi (cartegoria1) sau

– Nilotinib 300 mg x2/zi (categoria 1) sau

2.  Scorul de risc intermediar sau crescut

-TKI de generatia a II a :

– Bosutinib 400 mg/zi (categoria 1) sau

– Dasatinib 100 mg/zi (cartegoria1) sau

– Nilotinib 300 mg x2/zi (categoria 1) sau

– TKI de prima generatie Imatinib sau Imatinib generic 400 mg/zi (categoria 1 )

-Trial clinic

Pe baza datelor de urmărire pe termen lung din studii și datele preliminare din studiul BFORE) TKI din
generatia a IIa(dasatinib, nilotinib sau bosutinib ) sunt preferate pentru pacienții cu scor Sokal sau Hasford
intermediar sau risc ridicat, in special femeile tinere la care scopul terapiei este de a obtine un răspuns
molecular profund si rapid și întreruperea eventuală a terapiei cu TKI în scopul fertilității.
Imatinib poate fi preferat pentru pacienții vârstnici cu comorbidități cum ar fi bolile cardiovasculare.

Pacienții cu boală rezistentă la tratamentul primar cu imatinib trebuie tratați cu bosutinib, dasatinib sau nilotinib
în a doua linie.

Pacienții cu boala care este rezistentă la tratamentul primar cu bosutinib, dasatinib sau nilotinib pot fi tratati cu
un TKI alternativ (altul decât imatinib) în a doua linie.

Ponatinib este o opțiune de tratament pentru pacienții cu mutatie T315I sau pentru pacienții pentru care nu este
indicată niciun alt TKI.

Omacetaxina este o opțiune de tratament pentru pacienții cu boală care este rezistentă și/sau pacienti intoleranti
la 2 sau mai multi TKI.

Optiuni de tratament in functie de profilul mutatiei BCR-ABL1

Mutatie Recomandare de Tratament

Y253H, E255K/V sau F359V/C/I Dasatinib
F317L/V/I/C, T315A, V299L Nilotinib
E255K/V, F317L/V/I/C, F359V/C/I, t315A sau
Bosutinib
Y253H
Ponatinib, Omacetaxine, transplant allogenic
T315I
trial clinic

Tratament

Considerații de abordare

Scopurile tratamentului  leucemiei mieloide cronice (LMC)  s-au schimbat semnificativ în ultimii 10 ani.
Acestea sunt după cum urmează:

1. Remisiune hematologica(număr normal de celule sanguine (CBC) și examen fizic normal( fara
organomegalie)
2. Remisiune citogenetică[ cromozom normal, cu 0% celule cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph +)]
3. Remisiune moleculară(reactie PCR negativa pentru ARNm BCR/ABL), care reprezintă o încercare de
vindecare și prelungirea supraviețuirii pacientului.

De obicei, LMC are trei faze clinice: o fază cronică inițială, în timpul căreia procesul patologic este ușor de
controlat; apoi o faza de tranziție și instabila (faza accelerată); și în cele din urmă, o faza(criza blastică) mai
agresiva, care este de obicei fatală.  In toate cele trei faze, terapia de sustinere cu transfuzii de masa eritrocitara
sau plachetara poate fi utilizata pentru a ameliora simptomele și de a îmbunătăți calitatea vieții.

În țările occidentale  90% dintre pacienții cu LMC sunt diagnosticați  în faza cronică. Numarul leucocitelor este
de obicei controlat cu medicamente (remisiune hematologica). Scopul major al tratamentului  în timpul acestei
faze este de a controla simptomele și complicațiile care rezultă din anemie, trombocitopenie, leucocitoza și
splenomegalie. Tratamentul standard de ales este acum imatinib mesilat (Gleevec), care este un inhibitor
specific cu  molecula mica al BCR/ABL in toate fazele LMC.

Faza cronică variază ca durată, în funcție de terapia de întreținere utilizata: durează de obicei 2-3 ani cu
hidroxiuree (Hydrea) dar poate dura mai mult de 9,5 ani, la pacienții care răspund bine la terapia cu interferon-
alfa.  Mai mult decât atât, apariția mesilat-imatinib a îmbunătățit dramatic durata remisiunii hematologice si
chiar citogenetice.

Unii pacienți cu LMC trec la o fază de tranziție sau accelerată, care poate dura mai multe luni.  Supraviețuirea
pacienților diagnosticați în această fază este de 1-1,5 ani.  Această fază este caracterizată de un control slab al
leucocitelor cu medicație mielosupresivă și apariția celulelor blastice periferice (≥15%), promielocite (≥30%),
bazofile (≥20%) și numărul de trombocite mai mic de 100.000 celule/mcl fără legătură cu tratamentul.

LMC în fază cronică(LMC-FC)

Tratamentul primar

Datele pe termen lung din studiile randomizate de fază III privind eficacitatea pentru terapia cu TKI de primă
linie la pacienții cu LMC-FC nou diagnosticați au constatat urmatoarele:

1) toti TKIs sunt foarte eficienti în LMC-FC nou diagnosticata, perioada de supraviețuire globală (OS)
apropiiduse de cea a controalelor mature;
2) TKI de generația a doua, în comparație cu imatinibul, conduc, în general, la răspunsuri citogenetice și
moleculare mai rapide, cu o mai mică progresie la LMC în fază avansată;

3) totusi, în studiile clinice randomizate, nu există diferențe de OS între imatinib și TKI de a doua generație
(dasatinib, nilotinib și bosutinib).

Selectarea terapiei TKI de primă linie (bosutinib, dasatinib, imatinib sau nilotinib) la un anumit pacient trebuie
să se bazeze pe scorul de risc, profilul de toxicitate al TKI, vârsta pacientului, capacitatea de a tolera terapia și
prezența condițiilor comorbide. Transplantul alogen cu celule stem nu mai este recomandat ca opțiune de
tratament de primă linie pentru pacienții cu LMC-FC.

Pentru LMC-FC, se recomandă determinarea scorului de risc Sokal sau Hasford pentru pacient înainte de
inițierea TKI. Scorul Sokal se bazează pe vârsta pacientului, dimensiunea splinei, numărul de trombocite și
procentul de blasti în sângele periferic, în timp ce scorul Hasford se bazează pe numărul de eozinofile periferice
și numărul bazofililor, pe lângă parametrii Sokal. Oricare dintre aceste scoruri ajută la stratificarea pacienților
cu CP-LMC la un risc scăzut, intermediar sau ridicat, care va ghida alegerea TKI. În plus față de scorul de risc,
profilul de toxicitate al TKI și comorbiditățile pacientului ghidează alegerea terapiei.

Pentru pacienții cu risc scăzut, pentru tratamentul de primă linie pot fi utilizate oricare dintre următoarele:
Imatinib, 400 mg zilnic
Nilotinib, 300 mg de două ori pe zi

Dasatinib, 100 mg zilnic

Bosutinib 400 mg o dată pe zi

Pentru pacienții cu risc intermediar sau cu risc crescut, bosutinibul, dasatinibul sau nilotinibul sunt preferați
față de imatinib; dozele sunt aceleași ca și pentru pacienții cu risc scăzut. Transplantul alogen de celule stem
hematopoietice (HCT) nu este recomandat ca tratament de primă linie pentru LMC-FC.

Pentru pacientul rar, care prezintă intoleranță la aceste TIKI, se ia în considerare una dintre următoarele
(bosutinibul și ponatinibul sunt aprobate pentru utilizare numai la pacienții rezistenți sau intoleranți la alte
terapii, și nu la tratamentul de primă linie):
Bosutinib 400 mg PO o dată pe zi sau
Ponatinib 45 mg PO o dată pe zi

Pentru pacienții cu intoleranță la toate TKI, următoarele opțiuni pot fi alternative:

Pegilat (PEG) -interferon alfa-2a 450 mcg SC săptămânal sau
PEG-interferon alfa-2b 6 mcg / kg SC săptămânal sau
Transplantul de celule stem hematopoietice

Terapie de susținere

Pentru leucocitoza simptomatică, opțiunile includ următoarele:

-Hidroxiureea
-afereză

Pentru trombocitoza simptomatică, opțiunile includ următoarele:

-Hidroxiureea
-Anti-agreganți
-Anagrelida
-afereză
Rezistență sau intoleranță la TKI
Răspunsul la TKI este monitorizat. Dacă nu se realizează etapele dorite, se recomandă evaluarea compliantei
pacientului, luarea în considerare a unui nou medicament și analiza mutațiilor.

Dacă se confirmă intoleranță sau răspuns inadecvat, opțiunile de tratament se bazează pe TKI de primă linie
care a fost utilizat, după cum urmează:
-Dacă există intoleranță sau răspuns inadecvat la imatinib, alte TKI care pot fi utilizate sunt dasatinib, nilotinib
sau bosutinib.
-Dacă există intoleranță sau răspuns inadecvat la dasatinib, alte TKI care pot fi utilizate sunt nilotinib sau
bosutinib.
-Dacă există intoleranță sau răspuns inadecvat la nilotinib, alte opțiuni TKI sunt dasatinib sau bosutinib

Riscul de progresie este ridicat după eșecul dasatinibului sau al nilotinibului și nici o dovadă clară nu sugerează
că trecerea la diferite TKI în astfel de cazuri va îmbunătăți rezultatele pe termen lung. Opțiunile includ
următoarele:

Omacetaxine

Ponatinib

Bosutinib

Stratificarea riscului
Imatinib (400 mg pe zi) și TKI de generația a doua (dasatinib [100 mg o dată pe zi], nilotinib [300 mg de două
ori pe zi] și bosutinib [400 mg zilnic]) reprezintă toate opțiuni adecvate pentru terapia cu TKI de primă linie
pentru pacienții cu LMC-FC în toate scorurile de risc.
Progresia bolii este mai frecventă la pacienții cu scor intermediar sau cu grad ridicat de risc și prevenirea
progresiei bolii la LMC-FA sau CML-CB este obiectivul principal al terapiei cu TKI la pacienții cu LMC-FC. A
doua generație de TKI sunt asociate cu un risc mai scăzut de progresie a bolii decât imatinibul și, prin urmare,
sunt preferate pentru pacienții cu scor de risc Sokal sau Euro intermediar sau crescut.
A doua generație a TKI are ca rezultat răspunsuri moleculare mai rapide și rate mai mari de răspunsuri
moleculare profunde (MMR) BCR-ABL1 IS ≤ 0,1% care pot facilita întreruperea ulterioară a terapiei cu TKI la
pacienți selectați. Prin urmare, TKI de generația a doua pot fi preferate față de imatinib pentru pacienții mai
tineri, în special pentru femei, deoarece realizarea unui răspuns molecular profund și rapid poate permite
eventuala întreruperea a terapiei cu TKI pentru scopuri de fertilitate. Imatinib poate fi preferat pentru pacienții
vârstnici cu co-morbidități, în special cardiovasculare.

Imatinib mesilat (Gleevec) este un inhibitor de tirozin kinază care inhibă tirozin kinaza bcr-abl anormala
creata de anomalia de translocare, cromozomul Philadelphia (Ph1).  Imatinib inhibă proliferarea și induce
apoptoza în celulele pozitive pentru BCR/ABL.

Cu imatinib in doza de 400 mg/zi, pe cale orală, la pacienții nou diagnosticați cu LMC Ph1-pozitiv în faza
cronică, rata de raspuns complet citogenetic este de 70%, iar rata estimată de supraviețuire la 3 ani este de 94%.
Pentru pacienții cu LMC faza cronica, imatinib la 400 mg/zi este cel mai bun candidat pentru terapia primara,
deoarece induce un răspuns hematologic complet la aproape toți pacienții și determină o rată de răspuns
citogenetic ridicată. Rata estimata a unui răspuns citogenetic major la 18 luni a fost de 87,1% în grupul cu
imatinib și 34,7% în grupul care a primit interferon alfa plus citarabina. La 18 luni, rata estimată de libertate de
progresie la faza accelerată sau criza blastică a LMC a fost de 96,7%  în grupul cu imatinib și 91,5%  în grupul
cu interferon plus doze mici de citozar.  Imatinibul a fost mai bine tolerat decât terapia combinată (interferon
plus citosar in doze mici).
Remisiune moleculară este obiectivul măsurat prin QPCR. Continuarea medicamentului este importanta,
deoarece aproximativ 20% dintre pacienți își pierd răspunsul complet citogenic, la o rată de 1,4 la 100 de
personae/an. Tratamentul pacienților cu LMC în fază accelerată sau în criză blastică a dat rezultate slabe. Cu
toate că imatinib poate induce un răspuns hematologic la 52-82% dintre pacienți, răspunsul este susținut timp de
cel puțin 4 săptămâni, la numai 31-64% dintre pacienți. Rata de răspuns complet este mai mica la 7-34% dintre
pacienți. Răspunsul kariotipic apare la 16-24%, iar răspunsul citogenetic complet este observat la doar 17%. 
Dozele mai mari (de exemplu, 600 mg/zi) duce la creșterea ratei de răspuns, răspunsului citogenetic,
supravietuirii  libere de boala si surpravietuirii generale. Resistenta celulelor LMC la imatinib apare prin
mecanisme multiple, cum ar fi supraexpresia BCR/ABL și mutații ale genei ABL.  Rezistența poate fi depășită
prin creșterea dozei de imatinib, prin dezvoltarea unor inhibitori ai kinazei bcr-abl mai selectivi, precum și
dezvoltarea de noi medicamente fara rezistenta incrucisata.

Rezumat Imatinib:

Indicatii: in terapia de linia I in LMC (FC, FA, FB)

Doza uzuala: in FC se administreaza 400 mg/zi; in caz de progresie, FA, FB se administreaza 600-800 mg/zi.

Toxicitate:–  tulburari G-I, edem(inclusive periorbital), crampe musculare, artralgii, hipofosfatemie, rash.

–  cresteri ale enzimelor hepatice, rar toxicitate cardiaca.

Se administreaza dupa masa.

Este aprobat si la copii in LMC FC in doza de 340mg/m2.

Oboseala cronică (cea mai mare parte corelată cu durerea musculo-scheletică și crampele musculare) este un
factor major de reducere a calității vieții. Hipofosfatemia și scăderea densității minerale osoase au fost observate
într-un grup mic de pacienți, sugerând că trebuie monitorizată sănătatea oaselor luând imatinib.
Hipopigmentația cutanată a fost de asemenea raportată ca un efect secundar al imatinibului și este reversibilă
după întreruperea tratamentului sau reducerea dozei.

Inhibitorii de tirozinkinază, mai noi

Inhibitorii mai noi BCR/ABL, dasatinib (Sprycel), nilotinib (Tasigna) și Bosutinib (Bosulif) sunt inhibitori mai
puternici ai BCR/ABL decat imatinib. Mai mult decât atât, aceștia prezintă activitate semnificativă față de toate
mutațiile rezistente, cu excepția mutația BCR/ABL/T315I.

Dasatinib și nilotinib au fost aprobate de US Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul
pacientilor adulti cu  LMC Ph1+ faza cronica nou diagnosticati,  precum si pentru faza cronica de LMC
rezistenta sau intoleranta la terapia anterioara, care a inclus imatinib. Bosutinib a fost aprobat de FDA in
septembrie 2012, pentru LMC Ph1+ faza cronica, accelerata sau faza blastică, la pacienții rezistenți  sau
intoleranți la alte tratamente, inclusiv la imatinib.

Dasatinib(Sprycel)

Dasatinib s-a dovedit a fi mai eficace în inducerea remisiunii moleculare decât imatinib. Într-o comparație a
dasatinib cu imatinib la 519 pacienți cu fază cronică nou diagnosticați cu LMC, rata de răspuns citogenetic
complet confirmat după un minim de urmărire de 12 luni, a fost de 77% cu dasatinib comparativ cu 66% cu
imatinib.
Indicatii:- in terapia de linia I, faza cronica

– in caz de rezistenta sau intoleranta la altii TKI (FC, FA, FB).

-intoleranta la imatinib (FC si FA).

-LAL Ph+ cu rezistenta sau intoleranta la terapia anterioara

Doza uzuala: -in faza cronica 100 mg/zi

– in FA si FB se administreaza 140/zi

Toxicitate:  – edem, efuziune pleurala, simptome G-I, rash, fosfor scazut

– hipertensiune arteriala pulmonara, prelungirea QT

Se administreaza cu sau fara mancare.

Are penetranta cerebrala. Pot apare ascita si efuziuni pericardiale.

În studiul DASISION, incidența toxicității hematologice de grad 3/4 (anemie, neutropenie și trombocitopenie) a
fost mai mare pentru dasatinib decât imatinib. Evenimentele adverse nonhematologice, cum ar fi spasmele
musculare, edemele periferice și hipofosfatemia, au fost mai frecvente la imatinib. Întreruperea tratamentului
din cauza evenimentelor adverse legate de medicament a apărut la 16% și 7% dintre pacienții din brațele
dasatinib și imatinib. Dasatinib este, de asemenea, asociat cu inhibarea semnificativă, dar reversibilă a agregării
plachetare, care poate contribui la sângerarea la unii pacienți, în special dacă este însoțită de trombocitopenie.
Efuziunea pleurală a fost mai frecventă cu dasatinib (28%) decât cu imatinib (<1%). Apariția efuziunii pleurale
este semnificativ redusă cu dasatinib 100 mg o dată pe zi, comparativ cu 70 mg de două ori pe zi. Pacienții cu
antecedente cardiace, HTA si aceiea care primesc dasatinib de două ori pe zi 70 mg prezintă un risc crescut de
apariție a efuziilor pleurale. Este necesară monitorizarea atentă și intervenția în timp util pentru pacienții cu risc
de apariție a efuziunilor pleurale.
Hipertensiunea arterială pulmonară reversibilă a fost raportată ca un efect secundar rar, dar grav, al dasatinib. În
studiul DASISION, hipertensiunea pulmonară a fost raportată la 5% dintre pacienții tratați cu dasatinib
comparativ cu <1% dintre pacienții tratați cu imatinib. Evaluarea pentru semnele și simptomele bolii
cardiopulmonare subiacente înainte de inițierea și în timpul tratamentului cu dasatinib este recomandata. Dacă
se confirmă hipertensiunea arterială pulmonară, dasatinib trebuie întrerupt definitiv.
Doza inițială recomandată de dasatinib este de 100 mg o dată pe zi pentru pacienții cu LMC-FC. Date limitate
disponibile din cohortele mici de pacienți sugerează că dozele mai mici de dasatinib pot avea o eficacitate
similară. Întreruperea tratamentului cu dasatinib la doza standard și reintroducerea dasatinib la o doză mai mică
de 40 mg de două ori pe zi, de asemenea, a rezolvat toate complicațiile pulmonare fără recurență. Cu toate
acestea, dozele eficiente minime nu au fost stabilite în studiile clinice randomizate. Reintroducerea dasatinib in
doza de 50 mg (20 mg, cu monitorizare atentă la pacienții selectați) trebuie luată în considerare la pacienții cu
intoleranță clinică semnificativă la dasatinib 100 mg o dată pe zi, pentru a evita evenimentele adverse grave care
necesită întreruperea tratamentului cu dasatinib (ex. mielosupresie).

Nilotinib(Tasigna)

Nilotinib a fost superior imatinibului la pacienții nou diagnosticați cu LMC Ph+, fază cronică.  In plus,
Kantarjians și colab au raportat că nilotinibul a menținut o eficacitate mai bună în timpul minim de urmărire de
24 de luni. Comparativ cu imatinib, semnificativ mai mulți pacienți care au primit nilotinib au obținut un
răspuns molecular major, sau un răspuns molecular complet si mai putine cazuri au progresat la faza accelerată
sau blastica.  Acești autori au ajuns la concluzia că aceste rezultate susțin utilizarea nilotinibului ca opțiune de
tratament de prima linie.

Indicatii: in terapia de linia I-a, rezistenta sau intoleranta la imatinib (in FC si FA).

Doza: in FC se administreaza 300 mg x2/zi

in FA si FB se administreaza 400 mg x 2/zi

Toxicitate: rash, tulburari G-I, lipaza crescuta, hiperglicemie, fosfor scazut, enzime hepatice crescute.

Boala vasculara periferica, pancreatite, prelungirea QT

Se administreaza pe stomacul gol, cu 2 ore inainte sau dupa masa.

Atentionari: prelungirea QT si moartea subita

Se recomanda administrarea de potasiu, Mg, calciu, fosfor.

În studiul ENESTnd, evenimentele adverse nonhematologice, cum ar fi greața, diareea, vărsăturile, spasmele
musculare și edemele periferice de orice grad, au fost mai mari la pacienții cărora li sa administrat imatinib. În
schimb, erupție cutanată
și cefaleea au fost mai mari la nilotinib. Gradul 3 sau 4 de neutropenie a fost mai frecvent în grupul de imatinib,
în timp ce trombocitopenia și anemia au fost similare în ambele grupuri. Anomaliile și creșterile în electroliți,
ale lipazei, glucozei și bilirubinei au fost mai frecvente cu nilotinib decât cu imatinib. Pacienții cu antecedente
de pancreatită pot prezenta un risc crescut de lipază serică crescută. Incidența totală a evenimentelor adverse
care au dus la întreruperea tratamentului a fost comparabilă în cazul brațului cu nilotinib 300 mg administrat de
două ori pe zi și a brațelor cu imatinib (12% și, respectiv, 14%) și ușor mai mare la brațul cu nilotinib 400 mg
de două ori pe zi (20%).

Prospectul cu nilotinib conține o avertizare privind riscul de prelungire a intervalului QT și a fost raportată o
moarte subită cardiacă la pacienții care au primit nilotinib. Prelungirea intervalului QT ar putea fi gestionat prin
reducerea dozei. Anomaliile electrolitice trebuie corectate înainte de inițierea tratamentului cu nilotinib, iar
electroliții trebuie monitorizați periodic. Medicamentele care prelungesc intervalul QT trebuie evitate. Trebuie
obținută electrocardiograma (ECG) pentru monitorizarea intervalului QT la momentul inițial, la 7 zile după
inițierea nilotinibului și periodic după aceea, precum și după ajustarea dozelor. Pacienții cu factori de risc
cardiovascular trebuie să se adreseze unui cardiolog.

Nilotinibul este asociat cu un risc crescut de boală arterială ocluzivă periferică (PAOD).  Pacienții trebuie
evaluați pentru PAOD pre-existenta și pentru factorii de risc vascular, înainte de inițierea și în timpul
tratamentului cu nilotinib. Dacă se confirmă PAOD, nilotinibul trebuie întrerupt permanent.

Bosutinib(Bosulif)

Aprobarea Bosutinib s-a bazat pe un singur studiu la mai mult de 500 de pacienți cu LMC Ph+, rezistenți sau
intoleranti la Imatinib. La 118 pacienți cu LMC faza cronica, un răspuns citogenetic major a fost atins la 32%
dintre pacienți, un răspuns citogenetic complet a fost atins la 24%, iar un răspuns hematologic complet a fost
obtinut la 73%. La 2 ani, rata de supraviețuire fără progresia bolii a fost de 73%, iar rata de supraviețuire
globală estimată a fost de 83%.  Răspunsurile au fost observate în toate mutațiile Bcr-Abl, incluzand cele
asociate cu rezistența la  dasatinib și nilotinib, cu excepția T315I.
Indicatii: in terapia de linia II a LMC(FC, FA, FB cu rezistenta sau intoleranta )

Doza: 500 mg/zi

Toxicitate: tulburari G-I(diaree), rash, oboseala, fosfor scazut, enzime hepatice crescute.

Se administreaza cu alimente.

În studiul BFORE, diareea, creșterea alanin aminotransferazei (ALT) și aspartat aminotransferazei (AST) au
fost mai frecvente cu bosutinib, în timp ce spasmele musculare și edemul periferic au fost mai frecvente cu
imatinib. Gradul ¾ de trombocitopenie a fost mai mare la bosutinib și neutropenia gradului 3/4 a fost mai mare
la imatinib. Anemia de gradul 3/4 a fost similară în ambele grupuri. Întreruperea tratamentului din cauza
evenimentelor adverse legate de medicament a apărut la 14% dintre pacienții din grupul cu bosutinib
comparativ cu 11% în grupul cu imatinib. Creșterile ALT [5%] și creșterea creșterii AST [2%]) au fost cele mai
frecvente evenimente adverse care au dus la întreruperea tratamentului cu bosutinib. Cu toate acestea, în timpul
studiului nu au existat decese legate de hepatotoxicitate

Ponatinib(Iclusig)

Ponatinib (Iclusig) a fost aprobat de FDA in decembrie 2012, pentru utilizare la pacienții cu LMC care au
recidivat sau devinit refractari la alte terapii. Mulți dintre acești pacienți vor dezvolta o mutatie T315I, care
conferă rezistență la imatinib și alți inhibitori de tirozin kinaze.

FDA a limitat indicațiile de utilizare a ponatinib la următoarele :

-Pacienții adulți cu LMC, T315I -pozitiv, faza cronica, accelerată sau blastică (sau LAL T315I -pozitiv, Ph1-
pozitiv)

-Pacienți adulți cu LMC faza cronică, accelerată sau blastică, pentru care nu este indicat nici un alt tratament cu
TKI.

FDA a revizuit, de asemenea, recomandările de dozare si a stabilit că doza optimă de ponatinib nu a fost
identificată. Doza inițială recomandată rămâne 45 mg o dată pe zi, dar informații suplimentare sunt incluse în
ceea ce privește scăderea dozei sau întreruperea administrării.

Indicatii: -Rezistenta sau intoleranta la TKI anterioara.

– LAL Ph+ rezistenta sau intoleranta la celelalte TKI

– toate cazurile LMC cu mutatie T315l

Doza uzuala: 45 mg/zi

Toxicitate:    – cresterea TA, rash, tulburari G-I, oboseala, cefalee

– tromboza venoasa si arteriala, pancreatite, insuficienta hepatica, toxicitate oculara, insuficienta cardiaca.

Se administreaza cu sau fara alimente.

Atentionari: tromboza arteriala, hepatotoxicitate.

Are activitate in cazurile cu mutatii T315l.

Omacetaxine (Synribo)[Inhibitorii ai translatiei de proteine]

În octombrie 2012, US Food and Drug Administration (FDA) a aprobat omacetaxine (Synribo). Omacetaxine
este un inhibitor al translatiei de proteine, care este indicat pentru LGC faza cronica sau faza accelerată cu
rezistență și/sau intoleranță la 2 sau mai mulți inhibitori ai tirozin kinazei (TKIs) (dasatinib, nilotinib, imatinib).

La pacienții cu LMC faza cronica care au primit omacetaxine, 18% a obtinut un răspuns citogenetic major
(RCyM) (media timpului până la debutul RCyM, 3,5 luni). Durata medie a RCy M a fost de 12,5 luni. Dintre
pacienții cu LGC în fază accelerată care au primit omacetaxine, 14%  au obtinut un răspuns hematologic major
(RHMa); timpul mediu pana la  RHMa a fost de 2,3 luni și durata medie a RHMa a fost de 4,7 luni.

Indicatii si utilizare

SYNRIBO injectabil este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu LMC fază cronică sau accelerată cu
rezistență și/sau intoleranță la doi sau mai mulți inhibitori de tirozin kinaze(TKI). Această indicație se bazează
pe rata de raspuns.  Nu există studii care sa fi verificat dacă o ameliorare a simptomelor legate de boala sau
supravietuire a crescut cu SYNRIBO.

Doze de administrare

Doza de inducție: 1,25 mg/m2, administrată prin injectare subcutanată de două ori pe zi timp de 14 zile
consecutive ale unui ciclu de 28 de zile.

Doza de întreținere: 1,25 mg/m2, administrată prin injecție subcutanată de două ori pe zi, timp de 7 zile
consecutive ale unui ciclu de 28 de zile.

Modificări ale dozelor sunt necesare pentru toxicitate.

Forma de prezentare

Flacon de unică folosință care conține 3,5 mg de mepesuccinate omacetaxine ca o pudra liofilizata.

Contraindicatii

Nici unul.

Atentionari si Precautii

Mielosupresia: trombocitopenie severa si fatala, neutropenie și anemie. Se monitorizeaza parametrii

hematologici frecvent.

Hemoragie: trombocitopenie severă și risc crescut de hemoragie. Hemoragie cerebrală fatală și hemoragie
gastro-intestinală non-letala severa.

Hiperglicemia: intoleranța la glucoză și hiperglicemie, inclusiv hiperglicemie non-cetozica hiperosmolară.

Toxicitate embrio-fetala: Poate provoca efecte nocive asupra fătului. Se recomanda femeilor cu potențial
reproductiv sa evite sarcina.
Reactii adverse

LMC în fază cronică-și faza accelerată: reacţii adverse cele mai frecvente (frecvență 20%): trombocitopenie,
anemie, neutropenie, diaree, greață, oboseală, astenie, reacție la locul de injectare, pirexie, infecții, și
limfopenie.

Managementul Toxicităilor Hematologice ale Terapiei TKI

Citopeniile (anemie, neutropenie și trombocitopenie) trebuie manageriate cu întreruperi tranzitorii ale terapiei
cu TKI și modificări ale dozei.

Evaluarea numărului de reticulocite, a feritinei, a saturației cu fier, a vitaminei B12 și a folatului și corectarea
deficiențelor nutriționale, dacă este prezent, este recomandată pacienților cu anemie de gradul 3-4. Transfuziile
de masa eritrocitara sunt indicate la pacienții simptomatici. Suportul cu factorul de creștere mieloid poate fi
utilizat în combinație cu terapia cu TKI pentru gestionarea neutropeniei. Utilizarea agenților stimulatori ai
eritropoiezei (ESA) nu a influențat rata de supraviețuire sau răspunsul citogenetic, dar a fost asociată cu o rată
mai mare a trombozei la pacienți cu LMC-FC. Ghidurile recente de la US Centers for Medicare & Serviciile
Medicaid (CMS) și FDA nu susțin utilizarea ESA la pacienții cu tumori maligne mieloide.

Definirea unui răspuns la tratamentul cu Inhibitorul tirozin kinazei

 Raspuns hematologic complet(CHR) este definit prin urmatoarele:

-număr de celule albe < 10 x 109 / L,

-numărul de trombocite < 450 x 109 / L, nu

-Celulele mieloide imature în sânge sunt absente și

-dispariția tuturor semnelor și simptomelor legate de leucemie (inclusiv splenomegalie palpabila), ce durează
mai mult de 4 săptămâni.

Răspunsul citogenetic se efectuează, de obicei, pe probe de măduvă osoasă în metafază (la momentul
diagnosticării și dacă apare esecul obtinerii reperelor dorite) și se definește după cum urmează:

Răspuns citogenetic minor (RCyM)

– > 35% din metafazele celulare sunt cromozom Ph pozitiv prin citogenetica  celulelor maduvei hematogene.

Răspuns citogenetic partial (PCyR)

-1-35% din metafazele celulare contin cromozom Ph pozitiv prin citogenetica  celulelor maduvei hematogene.

Răspuns citogenetic major (RCyM)

– 0-35% din metafazele celulare contin cromozom Ph pozitiv prin citogenetica  celulelor maduvei hematogene.

Răspuns citogenetic complet (CCyR)

-Nu sunt celule care contin cromozomul Ph prin analiza citogenetică a celulelor medulare.
 Răspunsul molecular
Răspunsul molecular este monitorizat prin reacția în lanț a polimerazei cantitastiva (qPCR) din sângelui
periferic. Se efectuează de obicei la diagnostic, apoi la fiecare 3 luni până când transcrierile BCR-ABL1 sunt <
0,1%, apoi la fiecare 3-6 luni. Definițiile raspunsului molecular sunt după cum urmează:

 Răspuns molecular incipient (RME)

– transcrieri BCR-ABL1 ≤ 10% (prin qPCR) la 3 si 6 luni dupa initierea TKI

Răspuns molecular major (MMR)

-transcrieri BCR-ABL1 < 0,1%  prin reactia de polimerizare a lantului(QPCR)

Răspuns molecular profund (DMR)

-transcrieri BCR-ABL1 < 0,01%  prin reactia de polimerizare a lantului(QPCR)

Răspuns molecular complet (CMR)

-transcrieri BCR-ABL1 nedetectabile prin QPCR

Raspunsurile  citogenetice standard, care trebuie atinse sunt după cum urmează:

QPCR are o sensibilitate ridicată și se corelează puternic cu rezultatele obținute din studiile de măduvă osoasă,
astfel încât poate evita biopsia măduvei osoase în timpul tratamentului. Cu toate acestea, dacă qPCR nu este
disponibil, atunci monitorizarea tratamentului ar trebui să utilizeze citogenetica măduvei osoase.

 La 3 luni: răspuns complet hematologic (număr normal de leucocite,  trombocitelor si  hemoglobina si nici o
dovada a bolii extramedulare).

1. La 6 luni: răspuns citogenetic minor (36% până la 65% din celule Ph1 +)
2. La 12 luni: răspuns citogenetic major (0% până la 35% Ph1 +)
3. La 18 luni: răspuns complet citogenetic (0% Ph1 +)

Imposibilitatea de a realiza aceste etape ar trebui să declanșeze o reevaluare a strategiei terapeutice.

Etapele raspunsului molecular la terapia initiala

-transcrieri BCR-ABL1 de 1% -10% la 3 sau 6 luni

-transcrieri BCR-ABL1 de la 0,1% la <1% la 12 luni
-transcrieri BCR-ABL1 < 0,1% după 12 luni

1. BCR-ABL1 > 10% :

– la 3 luni → Rezistenta posibila la TKI→ se comuta la TKI alternativ sau se creste doza de imatinb la 600-
800mg/zi

– la 6 luni, 12 luni, 15 luni → Boala rezistenta la TKI→se comuta la TKI alternativ si se evalueaza pentru
transplant alogen

2.BCR-ABL >1% – 10%

– la 3 luni si 6 luni →Boala sensibila la TKI → continua cu acelasi TKI

– la 12 luni → Rezistenta posibila la TKI→ se comuta la TKI alternativ sau se creste doza de imatinb la 600-
800mg/zi

– la > 15 luni → Boala rezistenta la TKI→se comuta la TKI alternativ si se evalueaza pentru transplant alogen

3. 2.BCR-ABL ≤ 1%

– la 3 luni, 6 luni, 12 luni, 15 luni → Boala sensibila la TKI → continua cu acelasi TKI

BCR-ABL1 ≤ 0,1% la 12 luni este asociată cu o probabilitate foarte scăzută de progresie a bolii și o
probabilitate mare de a obține un raspuns molecular profund , care poate facilita întreruperea terapiei cu TKI.

Pacientii cu BCR-ABL1 doar putin > 10% la 3 luni si / sau cu un declin abrupt fata de valoarea initiala pot
atinge <10% la 6 luni si au rezultate in general favorabile. Prin urmare, este important să interpretăm valoarea la
3 luni în acest context înainte de a face schimbări drastice în strategia de tratament.

Realizarea etapelor de răspuns trebuie interpretată în contextul clinic. Pacienții cu o reducere de peste 50%
comparativ cu valorile inițiale sau cu o valoare minimă peste limita de 10% pot continua aceeași doză de
dasatinib, nilotinib sau bosutinib timp de încă 3 luni. Nu se recomandă continuarea tratamentului cu imatinib
400 mg.

Terapia mielosupresivă

Terapia mielosupresivă a fost anterior principalul tratament pentru a converti un pacient cu LMC dintr-o boala
inițial necontrolată la una cu remisiune hematologica și normalizarea examenului fizic și a rezultatelor de
laborator.

Hidroxiuree

Hidroxiureea (Hydrea), un inhibitor al sintezei deoxinucleotidelor, este cel mai frecvent agent mielosupresiv
utilizat pentru a realiza remisiune hematologică. Numărătoarea inițială a leucocitelor este monitorizată la fiecare
2-4 saptamani, iar doza este ajustată în funcție de numarul leucocitelor și numărul de trombocite. Cei mai multi
pacienti obtin remisiune  hematologica în termen de 1-2 luni. Doza initiala este de 2-3g/zi (4-6 tablete de 500
mg). Doza se reduce treptat pe masura ce numarul leucocitelor revine la normal. Ulterior se administreaza o
doza de intretinere de 1-1,5 g/zi.

Acest medicament provoacă doar o durată scurtă de mielosupresie; în acest fel, chiar dacă numărul leucocitelor
scade mai mult decat cel intentionat, întreruperea tratamentului sau micșorarea dozei controlează numărul de
elemente sanguine. Întreținerea cu hidroxiuree rareori duce la remisiuni citogenetice sau moleculare.

Busulfanul

Busulfanului (Myleran) este un agent alchilant, care a fost utilizat in mod traditional pentru a mentine numarul
total de leucocite sub 15.000 celule /mcl. Cu toate acestea, efectele mielosupresoare pot să apară mult mai târziu
și persistă mai mult, ceea ce face mai dificila menținerea în limite normale a leucocitelor.  Utilizarea pe termen
lung poate provoca fibroza pulmonara, hiperpigmentare și supresia măduvei prelungită cu durata de luni de zile.

Leucofereză
Leucafereza care foloseste un separator de celule poate reduce numărul de leucocite în mod rapid și sigur la
pacienții cu numărul de leucocite mai mare de 300.000 celule/mcl și poate atenua simptomele acute ale
leukostazei, hiperviscozitatii și infiltrarii țesutului.

Leukafereza de obicei reduce numărul de leucocite doar temporar.  Astfel este adesea combinata cu
chimioterapie citoreductiva pentru un efect de durata.

Interferon alfa

In trecut, interferon alfa a fost tratamentul de alegere pentru majoritatea pacientilor cu LMC care erau prea
batrani pentru transplantul de măduvă osoasă (BMT) sau care nu au avut un donator de măduvă osoasă
compatibil. Odată cu apariția inhibitorilor tirozin kinazei, interferon alfa nu mai este considerat prima linie de
tratament pentru LMC. Acesta poate fi utilizat în combinație cu medicamente mai noi pentru tratamentul
cazurilor refractare.

Doza uzuala este de 5 mil UI /zi X 3/ saptamana. S-a constatat că adăugarea unor perioade relativ scurte de
interferon pegilat alfa 2 a la imatinib a crescut rata de răspuns molecular major la 12 luni de tratament.  Dozele
mai mici de interferon alfa-2b pegilat poate imbunatatii  tolerabilitatea pastrand in acelasi timp eficacitatea.

Citarabina

IFN-a2b combinat cu citarabina (20 mg/m2/ zi timp de 10 zile pe lună) în faza cronică a fost asociată cu

o proporție mai mare de RCyM la 12 luni și cu o prelungire de supravietuire mai mare decât a fost cu IFN
singur. Toxicitatile cu aceste combinații de medicamente au fost mai mari, iar această combinație a fost
înlocuită cu TKI

si este rareori folosita.

Transplantul medular

Dată fiind inducerea cu succes a răspunsurilor durabile cu imatinib în marea majoritate a pacienților și
rezultatele recente care arată eficacitatea timpurie superioara a nilotinibului și dasatinib la pacienții nou
diagnosticați, transplantul  alogen( HCT) nu mai este recomandat ca tratament de prima linie pentru pacientii cu
LMC faza cronica. Într-un studiu randomizat, au fost comparate HCT primar și tratamentul medicamentos la
621 de pacienți nou diagnosticați.

Supravietuirea prin terapia cu droguri a fost în mod clar superioară pentru primii 5 ani. Diferenţele de
supraviețuire au fost semnificative la pacientii cu risc scazut si nici o diferenta de supravietuire nu a fost
observata la pacientii cu risc intermediar sau ridicat. Transplantul alogen este recomandat pentru pacientii cu
mutatie T315I care este rezistenta la terapia cu TKI.

Evaluarea pentru HCT alogen (adică, o discuție cu un specialist în transplant, care ar putea include inițierea
tipizarii HLA) este recomandată în cazul în care etapele de răspuns nu sunt realizate la 3, 6 și 12 luni:

– transcrieri BCR-ABL1  > 10%  prin QPCR (IS) sau lipsa de raspuns citogenetic partial(PcyR)  la 3 și 6 luni

– mai puțin de RCyP sau transcrieri BCR-ABL1 > 10%  prin QPCR (IS) la 12 luni

– recidiva citogenetica la 12 luni

Transplantul  alogen nonmieloablativ este o opțiune de tratament bine tolerata pentru pacienții cu un donator
potrivit și selecția pacienților se bazează pe vârsta lor și prezența comorbiditatilor.

Pacienților candidati trebuie să li se ofere procedura în cazul în care acestia au un donator înrudit compatibil
disponibil. În general, pacienții mai tineri au o evolutie mai buna decat pacientii mai in varsta.

BMT ar trebui să fie luata în considerare precoce la pacienții tineri (< 55 ani), care au un donator ruda gradul I
compatibil. Toate rudele trebuie să fie tipizate pentru antigenul leucocitar uman(HLA)-A, HLA-B și HLA-DR.

BMT alogen cu donatori neinruditi compatibili  a dat rezultate foarte încurajatoare în această boală. Procedura
are o rată mai mare de eșecuri de grefare precoce și tardive (16%),  boala  grefă contra  gazdă acuta (50%) si
boala grefa contra gazda cronica extensivă(55%).  Rata de supraviețuire globală variază de la 31% la 43%
pentru pacienții cu vârsta mai mică de 30 de ani și de la 14%  la 27% pentru pacienții mai în vârstă. Beneficiile
și riscurile trebuie să fie atent evaluate la fiecare pacient.

Rata de mortalitate asociată cu BMT este de 10-20% cu un frate compatibil  și 30-40%  cu un donator neînrudit.
Registrul de măduvă osoasă aproximează rata de vindecare pentru pacientii cu LMC la 50%.

Majoritatea pacienților cu boală reziduală minimă (MRD) dupa transplant necesita terapie de întreținere cu
interferon sau TKI.  Alternativ, acestia pot necesita o reinfuzie de celule T colectate de la donator.

Radioterapie

Iradierea splenică paliativa poate fi utila, ocazional, la subiecții care au au intrat în faza cronică accelerată sau
avansată și sunt deranjați de splenomegalia extrema, cu durere splenică, perisplenita și compresiunea splinei pe
tractul gastrointestinal.  Iradierea spinei poate ameliora simptomele pentru o scurtă perioada de timp. Marimea
splinei asociată cu boală în fază cronică, de obicei, este redusa prin terapia cu TKI. Radioterapia paliativă poate
fi utilă pentru sarcoame mieloide extramedulare, care pot să apară ocazional în oase sau țesuturi moi în timpul
fazei cronice tardive sau fazei accelerate.

Splenectomia

Splenectomia și iradierea splenică au fost folosite la pacienți cu spline mari și dureroase, de obicei, în faza
tardiva a CML. Acest lucru este rareori necesar la pacienții a căror boală este bine controlată.

Unii autori cred că splenectomia accelerează debutul metaplaziei mieloide în ficat. In plus, splenectomia este
asociata cu rate ridicate de morbiditate și mortalitate perioperatorie din cauza sângerarii sau a complicațiilor
trombotice.

Monitorizarea pe termen lung,

Răspunsul citogenetic este monitorizat la fiecare 3-6 luni prin kariotipare sau prin hibridizare in situ in

fluorescenta(FISH) pentru a contoriza procentul de celule din măduvă osoasă cu celule Ph1 pozitive.

Monitorizarea pe termen lung, folosind sângele periferic pentru FISH și revers transcriptaza PCR cantitativă
(RT-PCR) pentru ARN mesager BCR/ABL par a fi metode fiabile pentru monitorizarea raspunsului  la terapia
cu  inhibitor al tirozin kinazei in toate fazele de LMC.

Scopul este de a obtine 100% celule normale după 1-2 ani de tratament. La pacienții cu boala minima reziduala-
MRD(BCR/ABL pozitiv si RCyM) ) trebuie să fie păstrata terapia de întreținere, atâta timp cât acestia continuă
să aibă MRD(boala minima reziduala).
Ameliorarea citogenetică a fost observată la 70% dintre pacienții tratați timp de mai mult de 3 luni, cu o
reducere mediana in celule Ph1+ de la 100%  până la 65% ( 0-95%).  Supresia completă a cromozomului Ph1 a
fost observată la 20% dintre pacienți.

Mai mult de 80% dintre pacienții nou diagnosticați cu LMC în fază cronică vor obtine un răspuns citogenetic
complet cu doza standard de 400 mg/zi de imatinib. Probabilitatea de supraviețuire fără progresia bolii este
puternic corelata cu nivelul de răspuns, in jur de 100%  la acei pacienți care au obtinut remisiunea moleculară (o
reducere a ARN m BCR/ABL (> 0,1%)  la 12 luni.

  Raspunsurile  terapeutice standard, care trebuie atinse sunt după cum urmează:

QPCR are o sensibilitate ridicată și se corelează puternic cu rezultatele obținute din studiile de măduvă osoasă,
astfel încât poate evita biopsia măduvei osoase în timpul tratamentului. Cu toate acestea, dacă qPCR nu este
disponibil, atunci monitorizarea tratamentului ar trebui să utilizeze citogenetica măduvei osoase.

1. La 3 luni: răspuns complet hematologic (număr normal de leucocite, trombocitelor si  hemoglobina si
nici o dovada a bolii extramedulare).
2. La 6 luni: răspuns citogenetic minor (36% până la 65% din celule Ph1 +)
3. La 12 luni: răspuns citogenetic major (0% până la 35% Ph1 +)
4. La 18 luni: răspuns complet citogenetic (0% Ph1 +)

Imposibilitatea de a realiza aceste etape ar trebui să declanșeze o reevaluare a strategiei terapeutice.

Majoritatea pacienților cu răspuns citogenetic complet continuă să aibă rezultate pozitive la RT-PCR, indicând
prezența MRD (boala minima reziduala). Întreruperea medicamentului la acești pacienți este de obicei urmată
de recidivă, ceea ce sugerează că imatinib nu reușește să elimine celulele stem leucemice la acești pacienți.

Criteriul de răspuns molecular major este o reducere a transcrierilor ARNm BCR/ABL1 < 0,1%, iar pentru
un raspuns molecular complet este negativitate prin RT-PCR.  Deoarece o bună corelație există între BCR/ABL
mARN din măduva osoasă și sângele periferic, acest lucru poate fi monitorizat din probe de sânge periferic.

Pacientii trebuie sa fie testati pentru mutatii ale domeniului kinazei BCR/ ABL ori de câte ori există un indiciu
de pierdere a răspunsului la imatinib de orice nivel. Rezistența hematologică primara la imatinib apare la
aproximativ 5% dintre pacienții care nu reușesc să obțină remisiune completă histologica și 15%  prezintă o
rezistență citogenetica primară în faza cronică.  Rezistența secundară sau dobândită (pierderea răspunsului
anterior) este de 16%  la 42 de luni.

Recomandări pentru monitorizarea raspunsului la terapia TKI

Citogenetica măduvei osoase și QPCR (IS) sunt recomandate pentru monitorizarea răspunsurilor citogenetic și
molecular la terapia cu TKI. Ghidurile subliniază faptul că QPCR (IS) este metoda preferată pentru măsurarea
nivelurilor de transcrieri BCR-ABL1. Monitorizarea de rutină a transcrierilor BCR-ABL1, coroborat cu
evaluarea citogenetică, oferă informații importante despre controlul bolii pe termen lung la pacienții cu CML.

Monitorizarea cu QPCR (IS) la fiecare 3 luni este recomandata pentru toti pacienți după inițierea tratamentului
cu TKI, incluzand pe cei care îndeplinesc pragul de răspuns la 3, 6 și 12 luni (transcrieri BCR-ABL1 ≤ 10% (IS)
la 3 și 6 luni, RCyC sau transcrieri BCR-ABL1  ≤ 1% IS la 12 luni). Dupa ce a fost atins raspunsul citogenetic
complet (CCyR), se recomandă monitorizarea moleculară la fiecare 3 luni timp de 2 ani și la fiecare 3 până la 6
luni după aceea. Monitorizarea moleculară frecventă cu QPCR (IS) poate ajuta la identificarea non-aderentei
precoce la terapia cu TKI în timpul tratamentului.

Monitorizarea raspunsului la terapia TKI

Monitorizarea raspunsului  la terapia TKI este una dintre strategiile cheie de management a CML. Raspunsul  la
terapia cu TKI este determinată de măsurarea raspunsului hematologic, citogenetic și răspunsului molecular.

Scopul terapiei cu TKI este de a realiza un RCyC în termen de 12 luni de la inițierea tratamentului și pentru a
preveni progresia bolii la faza accelerata  sau faza blastica.

Depistarea bolii minime reziduale

Detectarea bolii reziduale minime prin probe moleculare face posibilă identificarea de aproximativ o celulă la
1.000.000  care este derivata din clona LMC. QPCR permite observarea regresiei sau persistența bolii subclinice
în urma tratamentului și a progresiei bolii subclinice înainte de a deveni evidenta. Persistența stabilă a bolii
subclinice nu prezice invariabil o recidiva mai devreme.

Criterii de raspuns hematologic, citogenetic si molecular

1. Răspuns hematologic complet
– normalizare completa a sângelui periferic cu leucocite < 10.000/mcl
-trombocite  < 450.000 /mcl
– nu exista in sangele periferic celulele imature, cum ar fi mielocite, promielocite saau blasti
– nu exista semne sau simptome de boala cu disparitia splenomegaliei palpabile
2. Răspuns citogenetic
-raspuns citogenetic complet (RCyC) – nu exista metafaze Ph1+
-răspuns citogenetic major(RcyM)- 0%-35% metafaze Ph1+(complet + partial)

-raspuns citogenetic partial (RCyP) – 1% – 35% metafaze Ph1+

-raspuns citogenetic minor – > 35% metafaze Ph1+
3. Răspuns molecular
– răspuns molecular incipient (RME) – transcrieri BCR-ABL1 ≤ 10% (prin QPCR) la 3 si 6 luni
– raspuns molecular major (RMM) – transcrieri BCR-ABL ≤ 0,1 % prin QPCR sau reducere ≥ 3 log a mARN
BCR-ABL1   fata de determinarea initiala, in cazul cand PCR nu este disponibil.

-raspuns molecular profund(DMR)- transcrieri BCR-ABL ≤ 0,01 % prin QPCR

-raspuns molecular complet (CMR)- nu este detectat mARN BCR-ABL prin QPCR
4. Recidiva

-orice semn de pierdere a răspunsului (definit ca recidiva hematologica sau citogenetica).

-o creștere de 1 log in nivelul de transcriere BCR-ABL cu pierderea raspunsului molecular major(MMR) ar
trebuie sa determine evaluarea maduvei osoase pentru pierderea RCyC (remisiune citogenetica completa) dar în
sine nu este definita ca recădere.

Recomandări pentru monitorizarea raspunsului la terapie TKI și a analizelor mutationale

Test

I Citogenetica măduvei osoase

Recomandari:

-La diagnostic pentru a stabili faza bolii. În cazul în care colectarea de măduvă osoasă nu este fezabilă, FISH pe
o proba de sânge periferic folosind probe duble pentru genele BCR si ABL1 este o metodă acceptabilă de
confirmare a diagnosticului de LMC.
-esecul in a obtine raspunsul adecvat etapei respective

-creșterea nivelului de transcrieri BCR-ABL1 fără un RMM.

II QPCR

Recomandari:

-La diagnostic.

-La fiecare 3 luni dupa inițierea tratamentului. Dupa ce RCyC a fost obtinut, la fiecare 3 luni timp de 2 ani si la
fiecare 3-6 luni după aceea.

-În cazul în care există o creștere a transcrierilor BCR-ABL1 (creștere de 1-log) cu un RMM, QPCR trebuie
repetat la 1-3 luni.

III Analiza domeniului mutatiei kinazei BCR-ABL1

Recomandari:

1. Faza cronică

– Răspuns inițial inadecvat la terapia cu TKI (transcrieri BCR-ABL1 > 10% (IS), sau lipsa de RCyP la 3 și 6
luni sau mai puțin de un RCyC sau transcrieri BCR-ABL1 > 1% (IS) la 12 luni.

– Orice semn de pierdere a răspunsului (definit ca recidiva hematologica sau citogenetica).

– Creștere de 1-log a transcrierilor BCR-ABL1 si pierderea RMM.

b.Progresia bolii la faza accelerată sau de explozie.

 Monitorizarea cu qPCR (IS) la intervale de 3 luni este recomandată tuturor pacienților după inițierea terapiei
TKI, inclusiv celor care îndeplinesc etapele de răspuns la 3, 6 și 12 luni:

≤10% BCR-ABL1 IS la 3 și 6 luni,

≤1% BCR-ABL1 IS la 12 luni și

≤0,1% BCR-ABL1 IS la > 12 luni.

După ce s-a obținut CCyR (≤ 1% BCR-ABL1 IS), se recomandă monitorizarea moleculară la fiecare 3 luni,
timp de 2 ani și la fiecare 3 până la 6 luni după aceea.

Etapele raspunsului după terapia TKI de primă linie 

Scopul terapiei TKI este de a obține un CCyR (≤1% BCR-ABL1 IS) în decurs de 12 luni după terapia de primă
linie cu TKI și pentru a preveni progresia bolii la AP-LMC sau BP-LMC. Ghidurile subliniază faptul că
atingerea obiectivelor de răspuns trebuie interpretată în contextul clinic, înainte de a face schimbări drastice în
strategia de tratament.
Panelul NCCN a inclus ≤10% BCR-ABL1 IS la 3 și 6 luni și ≤1% BCR-ABL1 IS la 12 și 15 luni ca repere de
răspuns după terapia de primă linie TKI. Pacienții care realizează aceste etape de răspuns sunt considerați a avea
boală sensibilă la TKI și se recomandă continuarea aceleiași doze de TKI și evaluarea transcrierilor BCR-ABL1
cu qPCR (IS) la fiecare 3 luni pentru acest grup de pacienți.

La pacienții cu BCR-ABL1 IS > 10% la 3 luni și > 1% BCR-ABL1 IS la 12 luni, trebuie luată în considerare
aprecierea clinică, luând în considerare problemele de complianta (care pot fi frecvente data fiind toxicitatea
medicamentului la inițierea terapiei) rata de declin a BCR-ABL1 (cu cât este mai rapidă, cu atât este mai bună)
și cât de departe coboară valoarea BCR-ABL1 fata de valoarea limita.

Acestea fiind spuse, eșecul de a obține ≤10% BCR-ABL1 IS la 3 luni sau ≤1% BCR-ABL1 IS la 12 luni este
asociat cu un risc mai mare pentru progresia bolii.

Pacienții cu BCR-ABL1> 10% la 3 luni sau > 1% BCR-ABL1 la 12 luni pot continua aceeași doză de dasatinib
sau nilotinib sau bosutinib timp de încă 3 luni. Analiza și evaluarea mutațională pentru HCT alogen trebuie
luate în considerare. Citogenetica măduvei osoase trebuie evaluată pentru MCyR la 3 luni sau CCyR la 12 luni.

Pacienții cu > 10% BCR-ABL1 IS la ≥ 6 luni și cei cu > 1% BCR-ABL1 IS la 15 luni sunt considerați a avea
boală rezistentă la TKI. Este recomandată evaluarea pentru HCT alogen (adică o discuție cu un specialist în
transplant, care ar putea include testul HLA). Opțiunile alternative de tratament trebuie luate în considerare
după cum se descrie mai jos.

A doua linie de tratament

 Răspunsurile moleculare inițiale (≤10% BCR-ABL1 IS la 3 și 6 luni) după tratamentul cu TKI de a doua
generatie cu dasatinib sau nilotinib au fost raportate, de asemenea, ca fiind  prognostice pentru OS și PFS.
Pacienții care nu realizează răspunsuri citogenetice sau moleculare la 3, 6 sau 12 luni după a doua linie și
terapia ulterioară cu TKI trebuie luați în considerare pentru terapii alternative sau HCT alogen dacă sunt
considerate eligibile.

1. BCR-ABL1 > 10% :

– la 3 luni → Rezistenta posibila la TKI→ se comuta la TKI alternativ sau se creste doza de imatinb la 600-
800mg/zi

– la 6 luni, 12 luni, 15 luni → Boala rezistenta la TKI→se comuta la TKI alternativ si se evalueaza pentru
transplant alogen

2.BCR-ABL >1% – 10%

– la 3 luni si 6 luni →Boala sensibila la TKI → continua cu acelasi TKI

– la 12 luni → Rezistenta posibila la TKI→ se comuta la TKI alternativ sau se creste doza de imatinb la 600-
800mg/zi

– la > 15 luni → Boala rezistenta la TKI→se comuta la TKI alternativ si se evalueaza pentru transplant alogen

3. 2.BCR-ABL ≤ 1%

– la 3 luni, 6 luni, 12 luni, 15 luni → Boala sensibila la TKI → continua cu acelasi TKI
  Intreruperea terapiei cu TKI
• Întreruperea terapiei cu TKI pare a fi sigură la pacienții selectați cu LMC.

 Studiile clinice care au evaluat siguranța și eficacitatea întreruperii TKI au aplicat criterii stricte de
eligibilitate și au mandatat o monitorizare moleculară mai frecventă decât cea recomandată în mod
obișnuit pacienților cu terapie TKI.
 Unii pacienți au prezentat reacții adverse semnificative care se presupune că se datorează întreruperii
tratamentului cu TKI.
 Întreruperea terapiei cu TKI trebuie efectuată numai la pacienții care au dat consimțământul după o
discuție aprofundată a riscurilor și beneficiilor potențiale.

Criterii pentru întreruperea tratamentului cu TKI (in afara unui studiu clinic, întreruperea TKI trebuie
avută în vedere doar dacă sunt îndeplinite TOATE criteriile incluse în lista de mai jos)

 Vârsta ≥18 ani.

 LMC în fază cronică. Nu există antecedente de LMC în fază accelerată sau în fază blastică.
 In terapie cu TKI aprobată timp de cel puțin 3 ani
 Dovezi anterioare ale cuantificarii transcripției BCR-ABL1
 Răspunsul molecular stabil ( BCR-ABL1 ≤ 0,01% IS) timp de ≥ 2 ani, așa cum a fost documentat de cel
puțin 4 teste, efectuate la interval de cel puțin 3 luni.
 Acces la un test qPCR fiabil cu o sensibilitate de detectare de cel puțin MR4.5 (BCR-ABL1 ≤ 0.0032%
IS) și care oferă rezultate în decurs de 2 săptămâni.
 Monitorizarea moleculară lunară timp de un an, apoi la fiecare 6 săptămâni pentru al doilea an și la
fiecare 12 săptămâni după aceea (pe termen nelimitat) este recomandată pacienților care rămân în RMM
( BCR-ABL1 ≤ 0,1% IS) după întreruperea tratamentului cu TKI.
 Reluarea promptă a TKI în decurs de 4 săptămâni de la pierderea RMM, cu monitorizare moleculară la
fiecare 4 săptămâni până când RMM este restabilit, apoi la intervale de 12 săptămâni este recomandată
pe termen nelimitat pentru pacienții care au reluat terapia TKI după pierderea RMM. Pentru cei care nu
reușesc să obțină RMM după 3 luni de la reluarea TKI, ar trebui efectuată testarea mutației domeniului
BCR-ABL1, iar monitorizarea moleculară lunară ar trebui continuată pentru încă 6 luni.
 Consultarea cu un centru de specialitate in LMC pentru a examina oportunitatea întreruperii
tratamentului cu TKI și riscurile și beneficiile potențiale ale întreruperii tratamentului, inclusiv
sindromul de abstinență la TKI.

Fezabilitatea remisiunii fără tratament (TFR) după întreruperea tratamentului cu bosutinib sau cu ponatinib nu a
fost încă evaluată în studiile clinice. Este rezonabil să presupunem că probabilitatea ca TFR după întreruperea
tratamentului să fie similară indiferent de TKI la pacienții care au obținut și au menținut răspunsuri moleculare
profunde (BCR-ABL1 ≤ 0,01%  IS) timp de ≥ 2 ani, pe baza extrapolării rezultatelor studiilor care au evaluat
TFR după întreruperea tratamentului cu imatinib, dasatinib sau nilotinib.

Datele din studiul EURO-SKI sugerează că BCR-ABL1 ≤ 0,01% IS timp de 3 ani sau mai mult a fost cel mai
important predictor pentru întreruperea cu succes a imatinibului. Durata totală a tratamentului cu imatinib timp
de cel puțin 6 ani a fost, de asemenea, predictivă pentru întreruperea cu succes.

Prognostic
Istoric, supraviețuirea medie a pacienților cu LMC a fost de 3-5 ani din momentul diagnosticului. În prezent,
pacienții cu LMC au o supravietuire medie de 5 sau mai mulți ani. Rata de supraviețuire la 5 ani s-a dublat, de
la 31%  la începutul anilor 1990 la 63% pentru pacienții diagnosticați din 2005 până în 2011.  Ameliorarea a
rezultat in urma unui diagnostic timpuriu, terapiei îmbunătățite cu medicamente specifice și transplantului de
măduvă osoasă, precum și unei mai bune ingrijire de sustinere.
Stadializarea pacienților se bazează pe mai multe analize folosind analize multiple variate intre asocierea
caracteristicilor celulei leucemice si gazdă și ratele de supraviețuire corespunzătoare.  Rezultatele acestor studii
clasifica pacienți în următoarele grupe:
-risc bun (supraviețuirea medie de 5-6 ani)
-risc intermediar (supraviețuirea medie de 3-4 ani)
-risc nefavorabil (supravietuire medie de 2 ani)
Un  indice de prognostic utilizat pe scară largă, scorul Sokal, se calculează pentru pacienții cu vârsta cuprinsă
între 5-84 ani. Scorul Sokal, care este un raport de risc, se calculează cu ajutorul următoarei formule bazată pe
vârstă, mărimea splinei, numărul de trombocite si celule blastice din sange in procent :

rata hazardului  = 0,0116 (vârsta – 43) + 0 .0345 (mărimea splinei [cm sub rebordul costal] – 7,5 cm) + 0.188 x
[(număr de trombocite / 700) 2 – 0,563] + 0.0887 (% blaști în sânge – 2.1)
Sunt disponibile Calculatoare online pentru scorul Sokal.

Cele trei categorii pentru scorul Sokal sunt următoarele:

1. risc scăzut: scor < 0,8
2. risc intermediar: scor 0,8-1,2
3. risc ridicat: scor > 1.2
Scorul Sokal se corelează cu probabilitatea de realizare a răspunsului citogenetic complet, după cum urmează:
-pacienții cu risc scăzut: 91% raspuns complet citogenetic
-pacienții cu risc intermediar: 84% raspuns complet citogenetic
-pacienții cu risc ridicat: 69% raspuns complet citogenetic

Scorul  Hasford se calculează folosind o formulă bazată pe cele patru variabile Sokal plus eozinofilele și
bazofile din sânge, in procente: (0.6666 × vârsta[0 < 50 ani; 1 altfel]) + (0,0420  x dimensiunea splinei [cm]) +
(0,0584 x blast [%]) + (0,0413 x eozinofile [%]) + (0.2039 x bazofile [0 când bazofile <3%; 1 altfel]) + (1.0956
x numărul de trombocite  [0 atunci când numărul trombocitelor este <1500 x 109 / l; 1 altfel]) x 1000).

Trei grupe de risc sunt:      – cu risc scăzut (scor ≤ 780; 40,6% dintre pacienți),

– risc intermediar (scor 781-1480; 44,7% dintre pacienți) și

– cu risc ridicat (scor ≥1481; 14,6% dintre pacienți).

Aceste scoruri pot fi calculate electronic prin inserția variabilelor individuale, cum ar fi vârsta, mărimea splinei,
procentul de blasti din sânge.

Un model de prognostic combinat, care încorporează modelele anterioare, cum ar fi scorul Sokal, a fost
conceput pe baza numărului de caracteristici de prognostic prost. Stadiile din acest model sunt următoarele:
Stadiul 1: 0 sau 1 caracteristici
Stadiul 2: 2 caracteristici
Stadiul 3: 3 sau mai multe caracteristici
Stadiul  4: diagnostic în faza blastica
Caracteristicile de prognostic prost includ următorii factori clinici și de laborator:
-varsta inaintata
-prezentarea simptomatica
-status de performanță prost
-afro-american
-hepatomegalie
-splenomegalie
-cromozom Ph sau BCR/ABL negativ
-anemie
-trombocitopenie
-trombocitoză
-megacariocite scazute
-bazofilie
-mielofibroză (creșterea cantității de reticulină sau colagen)

Următorii factori asociati terapiei pot indica un prognostic prost la pacientii cu LMC:
-timp mai lung pana la remisiunea hematologica cu terapia mielosupresiva
-durata scurtă de remisiune
-doza totală mare de hidroxiuree

-suprimare slabă a celulelor Ph pozitiv prin chimioterapie sau terapie cu interferon alfa

  Valoarea mediană a supraviețuirii în funcție de tratamentul utilizat a fost următoarea:

-Busulfan: 6 ani
-Hidroxiuree: 6,5 ani
-Interferon alfa: aproximativ 9.5 ani
Imatinib inhibitorul tirozin kinazei a înlocuit interferonul ca terapie de primă linie, deoarece este asociat cu o
rată de răspuns mai mare și o mai bună toleranță a efectelor adverse. Urmarirea pe termen lung a pacientilor
care au primit imatinib în tratamentul LMC și au obținut un răspuns complet citogenic la 2 ani de la începerea
tratamentului a demonstrat că supraviețuirea lor nu a fost semnificativ statistic diferită față de cea a populației
generale.
Pacienții care dezvoltă criză blastică, care au manifestări similare cu cele ale leucemiei acute, au un prognostic
foarte prost. Rezultatele tratamentului sunt nesatisfăcătoare, iar cei mai multe dintre acesti pacienti decedeaza
prin boala. Supravietuire este de 3-6 luni.
 Impactul prognostic al anomaliilor cromozomiale aditionale (ACA) în LMC.

Prezența simultană a două sau mai multe anomalii cromozomiale aditionale(ACA) au conferit o supraviețuire
inferioară. La pacienții cu o singură modificare cromozomială în momentul aparitiei ACA, următoarele trei au
fost asociate cu un prognostic relativ bun:
– trisomia 8
– deletia -Y
– o copie suplimentară a cromozomului Philadelphia
În contrast, următoarele trei ACA au fost asociate cu un prognostic relativ prost:
–  inversia  i (17) (q10)
– deletia -7 / 7q (-7 / del7q)
– rearanjamente 3q26.2

Ratele de supravietuire la 5 ani (2004-2012) in functie de varsta la diagnostic

Diagnostic

Vârstă (ani)                                 Procentul de pacienți  in viata la 5 ani

< 45                                                            86 %

45-54                                                         82 %

55-64                                                         70 %

65-74                                                         51 %

< 75                                                            27 %

Odată cu apariția tratamentului cu TKI, valoarea mediană a supraviețuirii în faza cronică a LMC este estimata a
fi între 25 și 30 de ani.

La pacienții care nu răspund  sau cu intoleranță la imatinib, rata estimată de supraviețuire la 3 ani a fost de
aproximativ 70% pentru pacientii in faza cronica. Supravieţuirea în faza cronică a fost mai buna atunci când
terapia ulterioară a fost nilotinib sau dasatinib comparativ cu transplantul alogen de celule stem hematopoietice
sau alti agenții.

Rezultatele după transplantul alogen de celule stem hematopoietice s-au îmbunătățit, de asemenea, în epoca
imatinib, dar pacientii  în fază cronică au rate de supravietuire la 3 ani mai bune decât cei in faze avansate (91%
fata 59 % respectiv).

FAZA ACCELERATA și CRIZA BLASTICA in Leucemia Mieloidă Cronică

Faza accelerata

La toți pacienții cu LMC în fază cronică, boala are potențialul de a evolua într-o faza mai agresiva, mai
simptomatica și supărătoare, care raspunde slab la terapia care controla anterior faza cronică. Eșecul
tratamentului de a restabili sau de a menține aproape normal numarul  de celule roșii și leucocite, cresterea
mărimii splinei, cresterea numărului de blasti  in măduvă și bazofile in sânge, pierderea senzatiei de
bunăstare, precum și apariția tumorilor extramedulare sunt semnele clinice distinctive cele mai consistente ale
metamorfozei fazei cronice la faza accelerată a LMC.

Constatarile obiective care definesc faza accelerate sunt:

– un procent de basti  in sânge > 15% dar < 30%,

– mieloblasti si promielocite combinate in sangele periferic  ≥ 30%

– un număr de trombocite ≤ 100 x 109  / L, nelegat de tratament

– bazofilele in sânge > 20%,

– noi anomaliile citogenetice clonale care însoțesc cromozomul  Ph.

Faza blastica  este manifestarea cea mai severa a fazei accelerate și poate să apară brusc sau după o perioadă de
agravare a bolii. Criza blastica este în fapt evoluția la o leucemie acută evidenta, fie mieloida fie limfoida,
cresterea procentului de blasti in maduva hematogena sau sange >30%.

Definitia fazei blastice:

–          ≥ 30% blasti in sange, maduva sau ambele

–          Infiltrate extramedulare cu cellule leucemice

 Semne si simptome

Caracteristicile care ar putea semnala conversia fazei cronice la faza accelerata includ febră inexplicabilă, dureri
osoase, slăbiciune, transpirații nocturne, scăderea în greutate, pierderea senzatiei de bine, artralgii  și dureri in
hipocondrul stang  legate de splenomegalie sau infarcte. Aceste caracteristici poate să apară cu săptămâni
înainte de aparitia datelor de laborator ce confirma diagnosticul de faza accelerata.  Pot apare limfadenopatie
localizata sau difuza sau mase care se maresc în sedii extralimfatice și extramedulare care conțin  mieloblasti
sau limfoblasti BCR-ABL1 pozitivi.

Date sanguine

Anemia se poate agrava și va fi asociată cu creșterea poikilocitozei, anizocitozei și anizocromiei. Numărul de

eritroblasti  în sânge poate crește.

Leucocitele pot  scade fără tratament. Proportia blastilor creste > 10% dar < 30% in sange si maduva în faza
accelerată și când criza blastică apare reprezintă 30- 90%. Morfologia celulelor blastice poate fi limfoida sau
mieloida

Bazofilele cresc și de multe ori reprezintă 20- 80% din totalul leucocitelor din sânge. O scădere a numărului de
trombocite la < 100 × 109 / L poate apare.

Cresterea celulelor progenitoare  este scăzuta  în cultură, asemănătoare cu cea din leucemia acută.

Date din măduvă hematogena

Rezultatele maduvei sunt foarte variabile. O creștere a numărului de blasti > 10 % dar < 30%; morfologia
măduvei simulează  leucemie mielomonocitară subacuta; sau în caz de criza balstica numarul blastilor este > 30
%. Fibrele de reticulina  pot crește și ocazional, fibroza colagenica se poate dezvolta. Anomalii citogenetice
clonale suplimentare se dezvolta in mai mult de jumatate din pacientii in faza accelerata.

Criza blastica extramenulara

O varietate de simptome sau semne pot apăre ca urmare a efectelor specifice ale tumorii blastice extramedulare,
denumita criza blastica extramedulara.  Criză blastică extramedulară este prima manifestare a fazei accelerate

la aproximativ 10%  dintre pacienti cu LMC.  Ganglionii  limfatici, suprafețele seroase, pielea si tesuturile moi,
sân, tractul  gastro-intestinal sau tractul  genitourinar, os  și sistemul nervos central sunt principalele zone
implicate. Poate să apară  limfadenopatie izolata sau difuza. Implicarea osoasa poate duce la durere severă,
sensibilitate și fractura patologică și pot fi evidente pe imagistica zonei implicate. Implicarea sistemului nervos
central, de obicei, este meningeala și poate fi precedată de dureri de cap, vărsături, stupoare, paralizii ale
nervilor cranieni și  edem papilar și este asociată cu o creștere a celulelor, proteinelor, precum și prezența
blastilor  în LCR.

Sunt necesare teste histochimice și imunologice pentru a determina daca boala extramedulara este compusa
fenotipic din mieloblasti sau limfoblasti. Deoarece celulele tumorale pot avea caracteristici de celule de tip
limfom, termenii  de sarcom  granulocitar sau mieloid, clorom și mieloblastom poate fi o denumire gresita, iar
termenul de criza blastica extramedulara este folosit pentru această situație în LMC. Limfoblastii la fel  ca
mieloblastii, sunt cromozom Ph pozitiv.

Criza blastica medulara

Aproximativ jumatate din pacientii cu LMC intra în faza accelerată prin dezvoltarea de leucemie acută. Debutul
crizei blastice se poate dezvolta de la cateva zile la zeci de ani după diagnosticul de LMC.  Semnele și
simptomele pot include febră, hemoragie, dureri osoase si limfadenopatie.  In caz de criza balstica numarul
blastilor in maduva hematogena sau sangele periferic este > 30 %.
Morfologia leucemiei acute, de obicei, este mieloblastică sau mielomonocitara. Proporția cazurilor clasificate
drept leucemie eritroblastică  este de aproximativ 10%, pe baza caracteristicilor morfologice, dar poate fi chiar
de 20% în cazul în care se utilizează expresia glycophorin-A  ca determinant.  Cazuri ocazionale au
transformare megakarioblastica.  Aceste cazuri pot fi dificil de identificat prin microscopie cu lumină deoarece
megakarioblastii pot fi confundati cu celulele limfoide sau blastii nediferențiati. Mielofibroza este o
caracteristică a acestei variante.

LMC se poate transforma în leucemie acută limfoblastică  la aproximativ 30%  din cazurile de criza blastică .

Studii Citogenetice

Cele mai multe studii mari au arătat șapte modificări recurente in celulele pacientilor înainte sau în timpul fazei
de accelerare:  trisomia 8 (33% din cazuri),  22q- suplimentar (30% din cazuri),  isochromosom 17

(20 % din cazuri),  trisomie 19 (12% din cazuri), pierderea cromozomului Y (8%  din barbati), trisomia 21 (7%
din cazuri) și monosomia 7 (5% din cazuri).  În plus, un număr mare de alte anomalii cromozomiale au fost
descrise.

TRATAMENT

Tratamentul optim este transplantul alogen de celule stem în cazul în care pacientul este eligibil în funcție de
vârstă și disponibilitatea donatorului.  Până în prezent, tratamentul cu TKI a imbunatatit supravietuirea doar
modest in criza blastică și supraviețuitorii pe termen lung au fost transplantati. In prezent, se recomandă ca
pacienții în criză blastică să fie tratați cu TKIs, cu sau fara chimioterapie pana se obtine o noua fază cronică și
de a trece la transplant de celule stem in cel mai scurt timp posibil, odată ce este identificat un donator.

Inhibitorii de tirozinkinază, în faza accelerata si criză blastica

Doza inițială de imatinib în faza accelerată este de 600 mg/zi. Imatinib, dasatinib 140 mg/zi,  nilotinib 400 mg
de două ori pe zi, Bosutinib 500 mg pe zi si ponatinib 45 mg/zi au fost folosite ca terapii de moment pentru a
permite transplantul alogen de celule stem în faza accelerată.  Dasatinib și nilotinib pot realiza un răspuns
molecular mai bun. Imatinib poate fi combinat cu o antraciclina plus citarabina pentru pacienții in criza blastică
mieloidă.  Imatinib a produs remisii hematologice complete la aproximativ 20 % din pacienti.  Cu toate acestea
RCyC sunt mai puțin frecvente.  Sistemul nervos  central și alte crize blastică extramedulare pot să apară în
timpul terapiei cu imatinib pentru boala in faza accelerată  si toate tipurile de criză blastică, inclusiv criza
blastică promielocitică, pot să apară în timpul tratamentului cu imatinib. În comparație cu controalele istorice, în
care diferite combinații de chimioterapie au fost utilizate, imatinib utilizat singur determina rezultate
comparabile (6 luni de supravietuire medie a pacientilor in criza blastică). Cu toate ca terapia cu dasatinib poate
duce la RCyC la 29% din LMC criza blastica  și nilotinib poate duce la RCyC la 27%  din cazurile de criza
blastica mieloida și la 43% din cazurile cu criza blastică limfoidă, aceste răspunsuri sunt rareori durabile, asa ca
la un pacient de vârstă corespunzătoare, cu un donator acceptabil, opțiunile de transplant trebuie să fie analizate
cu a doua linie de TKIs, utilizata ca o punte spre terapia de transplant.   Alegerea TKI în faza accelerată se
bazează pe terapia anterioară și/sau status-ul mutațional.  În cazul în care răspunsul la terapia cu TKI este
inadecvat in faza accelerata, transplantul alogen de celule stem hematopoietice ar trebui fie considerat.  În faza
blastica limfoida sau mieloidă, transplantul alogen cu celule stem hematopoetice este recomandat în cazul în
care există un donor corespunzator.  Omacetaxine a demonstrat activitate la pacientii cu progresia bolii la faza
accelerata a LMC  dupa utilizarea de anterioara de TKI.

Transplantul medular
Transplantul alogenic( HCT) trebuie luat în considerare pentru pacienții cu LMC- FA sau LMC FB. La pacienții
cu progresia bolii la faza accelerata sau faza blastica pe terapia anterioară cu TKI, tratamentul cu o cura
alternanta de TKI (nu a fost primit înainte) va fi benefica ca o „punte” pentru HCT alogen.

Monitorizare după transplant alogen

Pacienții care sunt în RCyC (QPCR-negativ) ar trebui să se supună regulat monitorizarii QPCR (la fiecare 3 luni
timp de 2 ani, apoi la fiecare 3 până la 6 luni după aceasta).  Având în vedere riscul crescut de recidivă
hematologică la pacienții cu fază accelerată sau blastică anterior, terapia cu TKI post-transplant trebuie luata în
considerare pentru cel puțin un an la acest grup de pacientii care sunt in remisiune dupa HCTalogen.

Imatinibul, dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib sau omacetaxine, DLI(donor lymphocite infusion) sau
interferon sau PEG-interferon pot fi considerate ca opțiuni pentru pacienții care nu sunt în remisiune sau în
recidivă citogenetica sau cei cu un nivel tot mai mare de recidive moleculare. La pacienții cu LMC care nu a
reusit anterior cu imatinib, nu mai există date care să susțină utilizarea imatinib post-transplant.

Date foarte limitate la un număr mic de pacienți sunt disponibile cu privire la utilizarea dasatinib și nilotinib la
pacientii cu recidiva post-transplant. Nu există date pentru a sprijini utilizarea post-transplant de Bosutinib,
Ponatinib sau Omacetaxine. Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Ponatinib sau Omacetaxine pot fi mai adecvati
pentru pacientii cu LMC care au esuat pe terapia anterioara cu imatinib.  Ar trebui să fie luata în considerare
participarea la un studiu clinic.

Recidiva SNC in LMC în urma transplantului  alogen a fost descrisă la puține cazuri.  Dasatinibul poate fi, de
asemenea, un tratament eficient pentru recidiva extramedulară în urma HCT alogen.

Evolutie si Prognostic

Faza accelerată a LMC, în general, este foarte slab responsiva  sau refractara la tratament și este o stare
morbidă, care poate fi fatală în câteva săptămâni pana la luni, la toti pacientii cu exceptia unora care sunt tratati
cu succes prin transplant alogen cu celule stem de la un donator histocompatibil.  Pacienții cu criza blastică
mieloidă au o supravietuire medie de aproximativ 6 luni, în timp ce pacienții cu criză blastică limfoidă au o
supravietuire medie de aproximativ 12 luni.  In studiul initial cu imatinib în criză blastică, pacienții cu criza
mieloblastică au avut o supravietuire medie putin mai lunga (aproximativ 5 luni), față de pacienții cu criză
blastică limfoida plus LAL cromozom Ph-pozitiv(3 luni). Rezultatele sunt slabe în ambele cazuri. O
supravietuire mai proasta a fost observata la cei cu anomalii ale cromozomului 17, alte translocații suprapuse,
sau un procent ridicat de metafaze anormale. Citopenii severe de la cure repetate de citotoxice contribuie la
infecții, hemoragii și disfuncții organice,

în special disfuncție renală si hepatica. Infecții oportuniste cu virusuri herpes, citomegalovirus sau ciuperci
survin adesea. Adaosul de imatinib sau alte tratamente cu TKI a făcut doar o mică diferență in rezultatele pe
termen lung.
Leucemia Limfatica Cronica(LLC)
Generalitati
Leucemia limfocitară cronică (LLC) este una dintre cele mai comune leucemii în tarile vestice. LLC este un
neoplasm limfoid malign care se caracterizează prin acumularea unei populații de limfocite mici B mature.
Diagnosticul de LLC necesită prezența a cel puțin 5000 limfocite B circulante/mcl cu clonalitatea demonstrata
prin flux citometrie. LLC a fost initial descrisă de Virchow în 1840 când a descris pacienții cu ganglioni
limfatici mariti și leucocitoză. Studiile ulterioare au relevat implicarea splinei și a măduvei și a condus la
introducerea  termenului de „Limfosarcom.”
LLC ramane cea mai raspandita leucemie la adulti  în țările occidentale dar este rară în regiuni, cum ar fi Asia
de Est. LLC/SLL cuprinde aproximativ 7% din cazurile nou diagnosticate de LMNH. Morfologic, celulele
leucemice apar ca limfocite mici, mature, care pot fi găsite amestecate ocazional cu celule mai mari sau celule
atipice, sau prolimfocite. LLC si SLL(limfom cu limfocite mici) sunt manifestati diferite ale aceleiași boli și
sunt gestionate în același fel. LLC/SLL se caracterizează prin acumularea progresivă a acestor celule leucemice
în sângele periferic, măduvă osoasă și țesuturi limfoide. Diferența majoră este faptul că, în LLC, un număr
semnificativ de limfocite anormale sunt, găsite în măduvă osoasa și sânge, în timp ce în SLL(limfom cu
limfocite mici) limfocitele anormale sunt în principal în ganglionii limfatici și măduva osoasă.
 
Epidemiologie
Datele SEER din 2013 estimeaza prevalența LLC în Statele Unite, la 126.553 pacienți, dintre care 72.569 sunt
bărbați. În 2015  s-a estimat ca aproximativ 14.620 de persoane vor fi diagnosticate cu LLC în Statele Unite ale
Americii si aproximativ 4.650 de oameni vor muri de aceasta boala. 
Acest tip de cancer este mai frecvent la bărbați, mai puțin frecvent la pacienții mai tineri de 40 de ani și extrem
de rar la copii. De asemenea, riscul crește progresiv cu varsta si scade odată cu creșterea parității la femei.
Incidenta LLC creste cu varsta. 75% din cazuri sunt diagnosticate la pacientii > 60 de ani. LLC este de 2 ori mai
frecventa la barbati. Desi cauza nu este cunoscuta unele cazuri par sa aibe o componenta ereditara. Este relativ
mai puțin frecventa la asiatici, chiar și la imigrantii din  Asia în emisfera vestică, sugerând posibilitatea unei
predispoziții genetice. LLC este rara in Japonia si China si nu pare sa creasca incidenta printre japonezii din
SUA sugerind un factor genetic. LLC este mai frecventa printre evreii cu descendenta din Europa de est.
Patofiziologie
In aproximativ 98% din cazuri limfocitele B CD5+ sufera transformare maligna, limfocitele se acumuleaza
initial in maduva hematogena si apoi disemineaza in ganglionii limfatici si alte tesuturi limfoide, determinind in
cele din urma splenomegalie si hepatomegalie. Pe masura ce LLC progreseaza hematopoieza anormala
determina anemie, neutropenie, trombocitopenie si o productie de imunoglobuline scazuta. Multi pacienti
dezvolta hipogamaglobulinemie si afectare a raspunsului anticorpic probabil datorata  unei activitati crescute a
celulei T supresor. Pacientii au o susceptibilitate crescuta la boala autoimuna caracterizata prin anemie
hemolitica autoimuna(test Coombs’ deobicei pozitiv), trombocitopenie autoimuna si o crestere moderata in
riscul de a dezvolta alte cancere. In 2-3% din cazuri expansiunea clonala este de tip T.
Celulele de origine la majoritatea pacienților cu LLC sunt celule B clonale blocate în calea de diferențiere a
celulelor B,  între celule pre-B și celule B mature.  Morfologic, în sângele periferic, aceste celule se aseamănă
cu limfocitele mature.
Limfocitele B din LLC prezintă în mod tipic de antigene de suprafață a celulelor B,  CD19+, CD20diminuat,
CD21+ și CD23+. In plus, ele exprimă CD5+, care este de obicei găsit pe celulele T. Deoarece celulele normale
B CD5 +  sunt prezente în zona de manta a foliculilor limfoizi, LLC cu celule B este cel mai probabil o
malignitate a unei subpopulații de celule anergice autoreactive din zona mantalei foliculare destinate producției
de autoanticorpi naturali polireactivi.
Limfocitele B din LLC exprimă niveluri extrem de scăzute de imunoglobulină de suprafață a membranei, de
cele mai multe ori imunoglobulină M (IgM) sau IgM/IgD și IgD. In plus, ele exprimă, niveluri extrem de
scăzute ale unui singur lanț ușor de imunoglobulină (kappa sau lambda).
Un cariotip anormal este observat la majoritatea pacienților cu LLC. Cea mai frecventa anomalie este deletia
13q, care este prezenta la mai mult de 50% dintre pacienți. Indivizii care prezintă anomalii 13q14 au o boala
relativ benigna, care se manifestă, de obicei, ca o  limfocitoza izolata stabila sau lent progresivă.
Prezența trisomiei 12, care este observată la 15% dintre pacienții cu LLC, este asociata cu morfologie atipică și
boala progresiva.
Deletia in brațul scurt al cromozomului 17 a fost asociata cu progresia rapida, remisiune pe termen scurt și
supraviețuire globală scazuta. Deletiile 17p13 sunt asociate cu pierderea functiei genei supresoare tumorale p53.
Deletiile benzilor 11q22-q23, observate la 19% dintre pacienți, sunt asociate cu invazia extensivă a ganglionilor
limfatici, boala agresiva si supravietuire mai scurta.
Tehnicile mai sensibile au demonstrat anomalii ale cromozomului 12. In jur de 40- 50% dintre pacienți nu
demonstrează anomalii cromozomiale prin studiile citogenetice convenționale. Cu toate acestea, 80% dintre
pacienții vor avea anomalii detectabile prin hibridizare in situ in fluorescenta(FISH). Aproximativ 2-5% dintre
pacienții cu LLC prezintă un fenotip de celule T.
Studiile au demonstrat că proto-oncogena BCL2 este supraexprimata în LLC cu celule B. Proto-oncogena
BCL2 este un supresor cunoscut de apoptoza (moartea celulara programata), rezultând într-o viață lungă pentru
celulele implicate. În ciuda frecventei supraexpresii a proteinei bcl-2, translocații genetice care sunt cunoscute
ca determina supraexpresia BCL2, cum ar fi t (14; 18), nu se gasesc la pacientii cu LLC.
Studiile au arătat că această suprareglare BCL2 este legata de deletiile de bandă 13q14. Două gene, numite
miRNA15a si miRNA16-1, sunt situate in banda 13q14 și s-a dovedit ca nu codifica proteine, ci un ARN de
reglare numit microRNA (miRNA). Aceste gene miRNA aparțin unei familii  de gene “noncodficatoare” bine
conservate la nivelul genomului, care inhiba expresia genica prin degradarea ARNm sau prin blocarea
transcripției ARNm.
Deletia miRNA15a și miRNA16-1 duce la supraexpresia BCL2 prin disparitia subreglarii(efectului negativ) al
miRNAs. Analizele genetice au demonstrat deleția sau subreglarea acestor gene miRNA in 70% din cazurile de
LLC.
Etiologia 
Ca și în cazul celor mai multe boli maligne, cauza exacta a LLC este incertă. LLC este o boala dobândită și
rapoarte de cazuri cu adevărat familiale sunt extrem de rare.  O meta-analiză a patru studii ale  genomului care a
inclus 3100 de cazuri de LLC a constatat mai multe locusuri de risc. Unele dintre aceste locusuri sunt în
imediata apropiere a genelor implicate in apoptoza, sugerând un mecanism biologic de baza plauzibil.
Semne si Simptome
LLC este o boală a persoanelor în vârstă, vârsta medie la diagnostic fiind 72 ani. Cei mai multi pacienti sunt
asimptomatici la diagnostic si sunt diagnosticati ca urmare a constatării accidentale a limfadenopatiei și
limfocitozei de etiologie incertă, ca parte a unei evaluări fără legătură cu LLC. Vasta majoritate a pacienților nu
au nici un simptom semnificativ legate de boala, dar unii pacienți pot prezenta oboseală ușoară sau limitări
minore în activitățile de zi cu zi.
Un subgrup de pacienți poate prezenta complicații infecțioase recurente, în special infectii respiratorii
superioare.
Pacienții cu boală avansată pot prezenta mai rar  transpirații nocturne, febra si pierdere in greutate (simptome B)
și semne și simptome legate de anemie, trombocitopenie și limfadenopatie.
Limfadenopatia observata de obicei la pacienți cu LLC nu este, în general, fixata sau sensibila și foarte rar
provoacă simptome de disfuncție organică sau determina limfedem la nivelul membrelor.
Pacientii pot avea exacerbări ale limfadenopatiei lor în timpul unei episod acut infecțios, dar aceasta se remite
de obicei, dupa rezolutia complicatiilor infectioase.
Splenomegalia este văzuta frecvent la pacienții cu LLC determinand hipersplenism și trombocitopenie. 
Hepatomegalie semnificativa din cauza infitrarii leucemice este neobișnuita. Infiltrarea limfocitara in organe
multiple a fost descrisa, dar aceasta este de obicei observata la pacienții cu boală avansată și va provoca
ocazional simptome.
Implicarea pulmonară a fost observată la pacienți cu limfocitoza marcata și în mod tipic se prezintă ca un
infiltrat interstitial pe radiografia toracică. Pleurezie chiloasa și hemoragica a fost, de asemenea raportata.
În mod similar, infiltrarea leucemică a tractului gastro-intestinal poate duce la  diaree cronica sau anemie prin
deficit de fier secundară la sângerarea cronică sau sindromul de malabsorbție. Cu toate acestea, această infiltrare
la nivelul mucoasei este mai frecvent observata la pacienții cu limfom cu celule ale  mantalei foliculare.
Implicarea Sistemul Nervos Central este rara si poate duce la dureri de cap, confuzie, meningism sau paralizii
de nervi cranieni. Mai frecvent, acesti pacientii sunt la risc mai mare pentru infecții oportuniste la nivelul SNC
datorita  sistemului lor imunitar deficitar.
Pacienții cu LLC au hipersensibilitate la muscatura de insecte. Pacientii prezinta în mod tipic eruptii recurente,
eritematoase, dureroase de obicei pe partea expusă a extremităților. Evaluarea biopsiei cutanate la acești
pacienți au evidențiat o infiltrare mixta de celule T, B și eozinofile. Acestea se rezolva în timp și pot fi în mod
eficient tratate cu un cura scurta de glucocorticoizi.
Analize de laborator
Diagnosticul de LLC necesita o limfocitoza monoclonală susținută mai mare de 5000 de limfocite tip B
monoclonale. Acest lucru necesită flux citometria sangelui periferic pentru imunofenotiparea celulelor B CD5+,
care aditional evidentiaza celulele pozitive pentru CD19, CD20 dim, imunoglobulină de suprafață diminuata și
negative pentru CD10, CD79b, și FMC7. O prezentare similară a bolii fara implicarea maduvei hematopoietice
și numai cu invazia ganglionilor limfatici de celule cu morfologie comparabilă va fi clasificata drept limfom cu
limfocite mici. Acești pacienți sunt gestionati în mod similar ca pacienții cu LLC. Celulele din LLC apar ca
limfocite mici albastre cu citoplasmă putina la colorație Wright-Giemsa frecvent utilizata pentru evaluarea
frotiurilor de sânge. “Umbrele nucleare” observate pe frotiul de sânge rezultă din distrugerea mecanică a
celulelor în timpul procesului de pregătire a lamelor.
Pacienții au, de asemenea, prolimfocite mari cu nucleoli proeminenti în sânge, dar aceste limfocite trebuie să fie
mai putin de 55% din totalul limfocitelor. Anemia este de obicei normocromă și normocitară și morfologia
trombocitelor este păstrată.
Un aspirat de măduvă prin punctie medulara și/sau biopsia osoasa nu este necesară pentru marea majoritate
pacienților cu LLC la prezentarea initiala pentru a stabili un diagnostic. Cu toate acestea, se recomandă
efectuarea unui aspirat de măduvă și biopsie la pacienții cu anemie și trombocitopenie pentru a evalua prezența
anemiei hemolitice autoimune și/sau trombocitopeniei imune. Biopsia de măduvă de obicei arată implicarea
difuză a măduvei, cu o populație monomorfa de limfocite mici. Precursorii de celule roșii și megacariocite, de
obicei, au o morfologie obisnuita, dar diminuată ca număr odata cu progresia bolii.
Analiza cariotipului și studiu citogenetic prin  FISH, pentru a evalua anomaliile frecvent observate la pacienții
cu LLC, ar trebui sa fie efectuate la toți pacienții in momentul diagnosticului și de fiecare dată când boala isi
schimbă caracterul pentru a determina amploarea evoluții clonale. Pacienții cu prezentari atipice, în special cei
cu expresie CD23 absentă sau scăzută trebuie să aibă un studiu FISH negativ pentru t (11; 14) pentru a exclude
limfomul cu celule de manta foliculara.
Biopsia ganglionului limfatic nu este necesară în mod obișnuit pentru stabilirea diagnosticului de LLC.
Ganglionii limfatici arată în mod tipic stergerea arhitecturii normale ganglionare prin infiltrare difuza cu
limfocite, morfologic asemănătoare cu cele din circulația periferică.  Aproximativ 2-5% din pacientii cu LLC se
vor transforma histologic in LMNHDB sau Boala Hodgkin, fenomen cunoscut sub numele de sindrom Richter.
Aproximativ 10% din cazuri se prezinta cu anemie moderata(uneori hemolitica), trombocitopenie sau ambele.
Atunci când anemia este prezentă si datorata LLC, pacienții vor avea de obicei anemie normocitară și
normocromă, de multe ori cu trombocitopenie și limfocitoză. Pacienții cu o anemie macrocitară sau o anemie
izolată ar trebui să aibă un test Coombs, haptoglobina și numărul de reticulocite efectuate pentru a exclude
anemia hemolitică autoimună. Aceşti pacienți trebuie sa fie evaluati pentru vitamina B12 si deficienta de acid
folic. Sindromul de malabsorbție sau hemoragie gastro-intestinală prin afectarea LLC ar trebui să fie excluse.
Hipogamaglobulinemia apare la <15% din cazuri si rareori LDH este crescut. Pacienții cu LLC vor avea în mod
frecvent hipogamaglobulinemie cu scăderea concentrației serice de imunoglobuline (Ig)G, IgA și IgM. Gradul
de hipogamaglobulinemie se corelează cu boala progresiva si predispune pacientul la infectii sinopulmonare
recurente cu organisme incapsulate.
Defecte ale celulelor T, care cresc riscul infecțiilor virale, au fost descrise; in orice caz, acest lucru nu este
evaluat în mod obișnuit la momentul prezentării inițiale.
In 3-5% din cazuri exista o hipergamaglobulinemie monoclonala. Un mic procent de pacienti au, de asemenea,
gamapatie monoclonala IgM sau IgG sau lanțuri ușoare, care pot fi detectate prin electroforeza proteinelor
serice și imunofixare. Paraproteinemia excesiva poate duce la simptome legate de hipervâscozitate așa cum se
intalneste la pacientii cu macroglobulinemia Waldenstrom.
Aproximativ 2-5% din pacientii cu LLC se vor transforma histologic in LMNHDB sau Boala Hodgkin,
fenomen cunoscut sub numele de sindrom Richter.
 
Diagnostic
 LLC este confirmat prin examinarea sangelui perferic si a maduvei hematogene. Diagnosticul este cofimat
atunci cand in sangele periferic exista limfocitoza  tip B monoclonala > 4000-5000/μl si limfocite crescute in
maduva hematogena > 30%. Aceste limfocite sunt celule B monoclonale care exprima antigenul CD 5+.  Frotiul
din  sangele periferic tipic prezinta resturi nucleare, umbre nucleare ale celulelor lezate prin manevra de
intindere a sangelui pe lama de sticla. Daca prezentarea primara este limfadenopatia, biopsia ganglionara
evidentiaza la examenul histopatologic limfom malign limfocitar cu celule mici. Totusi chiar si la acesti
pacienti, la 70%-75% din cazuri exista invazie medulara si limfocite monoclonale tip B circulante.
Diagnosticul LLC necesită prezența a cel puțin 5000 de limfocite B, clonale/mcl(5 x 109 / l) în sângele
periferic, care este stabilită prin flow citometrie.
Prezența unui număr mai mic de limfocite B, absenta limfadenopatiei palpabile sau alte manifestari clinice
caracteristice unei tulburări limfoproliferative este definită ca limfocitoza B monoclonala(LBM).
LBM este o categorie diagnostica relativ recenta care descrie indivizi cu o populație de limfocite B anormale cu
imunofenotip de LLC, dar care nu îndeplinesc criteriile de diagnostic pentru LLC. Leziuni moleculare
favorabile, gena regiunii variabile a lantului greu de imunoglobulină(IGHV) mutanta și anomalii cromozomiale
del (13q) sau citogenetica normala sunt observate frecvent la persoanele cu limfocitoza B monoclonala(LBM).
Rata estimată a progresiei LBM la LLC a fost de 1,1% pe an.
Ghidurile LLC/SLL includ acum o stratificare inițială între LLC/SLL și LBM (numarul absolut al limfocitelor 
B este mai mic de 5000 / mm3, ganglioni limfatici mai mici de 1,5 cm, nu exista trombocitopenie sau anemie).
Observarea este recomandata pentru toate persoanele cu LBM.
Diagnosticul de LLC necesită prezența a cel puțin 5000 de limfocite B monoclonale/mcl(5 x 109 / l) în sângele
periferic, iar clonalitatea celulelor B trebuie să fie confirmata prin flux citometrie.
Diagnosticul de limfom cu limfocite mici(SLL) necesită prezența limfadenopatiei și/sau splenomegalie cu mai
puțin de 5000 de limfocite B / mcl (5 x 109 / l) in sangele periferic.
Limfocite B periferice, cu fenotip de LLC/SLL pot fi găsite în biopsii la pacienți cu ganglioni limfatici reactivi;
cu toate acestea, un diagnostic de SLL trebuie făcut numai atunci când arhitectura normala a ganglionului
limfatic este stearsa în probele de biopsie.
 Imunofenotiparea adecvată este esențială pentru stabilirea diagnosticului de LLC/SLL. Citometria în flux a
sângelui periferic este adecvată pentru diagnosticul de LLC si biopsia de măduvă osoasă nu este în general
necesară.
Evaluarea pentru ciclin D1 sau hibridizare in situ in fluorescenta(FISH) pentru analiza translocatiei t (11; 14),
trebuie să fie incluse pentru a exclude limfomul cu celule ale mantalei foliculare (MCL). Translocatia
t(11;14)este negativa in LLC si pozitiva in MCL. Ciclina D1 este negativa in LLC si pozitiva in MCL.
Testele imunohistochimice pe sectiunile parafinate de ganglion (IHC) pot fi efectuate în cazul în care un
diagnostic nu este stabilit prin flux citometrie. Acestea sunt utile pentru diagnostic LLC/SLL in special in
cazurile fara celule leucemice circulante.
Tipic pentru imunofenotipul de  LLC / SLL este CD5 +, CD10-, CD19 + și CD20 diminuat, imunoglobulină de
suprafață diminuata, CD23 +, CD43 +/- si ciclină D1- .
Diferentierea LLC/SLL de MCL(limfomul mantalei foliculare) este esențială, deoarece ambele sunt tumori cu
celule B CD5 +.  Deși CD23(pozitiv in LLC si negativ in MCL) este adesea util, absența exprimarii ciclinei D1
este critică în această diferențiere a tipurilor de tumori. Ciclina D1 este negativa in LLC si pozitiva in MCL.
Citogenetica sau analiza FISH pentru t (11; 14) poate ajuta la diferentierea MCL de LLC(este negativa in LLC
si pozitiva in MCL). FISH pentru detectarea del (11q), del (13q), trisomia 12, del (17p), ofera elemente utile  de
diagnostic,  prognostic și pot ghida selectarea tratamentului.
Rapoartele recente sugerează că un cariotip complex (≥ 3 anomalii cromozomiale fara legatura una cu alta in
mai mult de o celulă prin cariotipare conventionala a limfocitelor LLC stimulate) este asociat cu un prognostic
nefavorabil.
Cariotipul complex, a fost semnificativ asociat cu IGHV nemutant și aberații ale cromozomului 17p si a fost
identificat ca fiind un factor prognostic independent pentru un timp mai scurt pana la primul trartament.
La pacienții cu LLC recidivat sau refractor tratati cu regimuri bazate pe ibrutinib, kariotypul complex este
asociat cu progresia bolii, EFS si OS inferioare. Anomaliile citogenetice pot evolua în timp; Prin urmare,
reevaluarea FISH și a cariotipului este necesară pentru a orienta opțiunile de tratament la pacienții cu indicații
pentru tratament.
Citogenetică convențională a metafazei este dificilă în LLC, ca urmare a activitatii proliferative foarte scăzută in
vitro a celulelor leucemice. Prin urmare, analiza citogenetica a interfazei cu FISH este metoda standard pentru a
detecta anomaliile cromozomiale care pot avea semnificatie prognostica.
Cu toate acestea, FISH poate detecta numai anomalii specifice probelor utilizate.
Diagnosticul LLC este stabilit prin următoarele criterii:
– Prezența în sângele periferic a ≥ 5000 limfocite B monoclonal/mcl. Clonalitatea limfocitelor circulante B
necesita sa fie confirmata de flow citometrie.
– Celulele leucemice găsite pe frotiul sanguin sunt în mod caracteristic limfocite mici mature, care apar cu o
bordură îngustă de citoplasma și un nucleu dens lipsit de nucleoli perceptibili și având cromatina parțial
agregata. Limfocitele mai mari, atipice sau prolimfocitele pot fi văzute, dar nu trebuie să depășească 55%.
Limfocitele din LLC co-exprima antigenul CD5+ și antigenele B de suprafața celulara CD19+, CD20+ și
CD23+.  Nivelurile de imunoglobulină de suprafață, CD20 și CD79b sunt în mod caracteristic scăzute
comparativ cu cele gasite pe celulele B normale. Fiecare clonă de celule leucemice este limitată la exprimarea
lanturilor usoare de imunoglobulina fie kappa fie lambda.
 Evaluarea
Evaluarea pentru LLC/SLL este similara cu evaluarea pentru alte neoplasme limfoide.
Imunoglobulinele cantitative pot fi determinate la pacienți cu infecții recurente.
Măsurarea beta-2 microglobulinei poate oferi informatii prognostice utile.
Punctia/Biopsia medulara. Deși clasic, modelul de afectare al măduvei osoase (difuz vs. nodular) a avut o
semnificație prognostica, acest lucru nu mai este un factor atunci când se utilizează markeri prognostici mai
fiabili, cum ar fi statusul mutational IGHV și anomaliile citogenetice determinate prin FISH, toate acestea
putand fi obținute prin analiza limfocitelor circulante. Astfel biopsia de măduvă osoasa nu mai este considerată
o parte necesara in evaluarea diagnostică a pacienților cu suspiciune de LLC, deși rămâne utilă pentru a evalua
etiologia citopeniilor.
Tomografia computerizata (CT) poate fi utila pentru a urmări și monitoriza progresia bolii la pacienții cu
simptome noi atunci când adenopatia periferica nu este prezenta. Pentru pacienții asimptomatici nu se
recomanda CT. Pentru pacienții cu anemie, numărul de reticulocite și testul Coombs direct „, trebuie să fie
efectuate pentru a evalua posibilitatea hemolizei și aplaziei roșii pure.
PET în general nu este utila în LLC, dar poate ajuta la dirijarea biopsiei ganglionare în cazul în care este
suspectata transformarea Richter. Biopsia/punctia maduvei osoase ar putea fi utilă în anumite circumstanțe
înainte de inițierea tratamentului.
FISH pentru detectarea deletiei cromozomului 17 [del(17p)] care afectează expresia proteinei tumorale p53 si in
lipsa del (17p),  genetica moleculara pentru detectarea mutației genei TP53 (cel puțin exonii 4-10 si eventual
exonii
2-11).
O analiză FISH extinsă este recomandata înainte de începerea tratamentului, deoarece detectarea anomaliilor
citogenetice suplimentare [del (11q) sau trisomia 12] pot avea consecinte terapeutice.
Analiza moleculara pentru detectarea regiunior variabile ale lanturilor grele de imunoglobulină (IGHV)-statusul
mutational este necesara și pentru o mai bună estimare a duratei răspunsului. Aproximativ 50% dintre pacienții
cu LLC prezinta un status IGHV nemutant. Celulele LLC cu status IGVH nemutant au o instabilitate genetică
mai mare, cu un risc mai mare de a obține mutații genetice nefavorabile. Supravietuirea generala și timpul pana
la interventia terapeutica sunt în mod semnificativ mai scurte la acest grup de pacienți. Expresia CD38 și
ZAP70 se corelează într-o oarecare măsură, cu statusul mutational IGHV, dar nu au nici un efect terapeutic și,
prin urmare, nu sunt necesare.
Pacienţii care au deletie detectabila del(17p) sau o mutație TP53 ( 5%-10% la diagnostic) au cel mai prost
prognostic, cu o supravietuire generala medie de 2-5 ani. Prognosticul pacientilor cu del (11q) (20%) a fost
îmbunătățit prin chimimunoterapie cu FCR (fludarabină, ciclofosfamidă și rituximab).
Deoarece clonele leucemice pot evolua, analizele pentru FISH și mutația TP53 trebuie repetate înainte de
administrarea tratamentului pentru boala recidivate.
Stadializare
Două sisteme de stadializare, sistemele de Rai și Binet sunt utilizate în prezent în evaluarea pacienților cu LLC,
atât în rutina clinica cat si studiile clinice. Ambele sisteme se bazează exclusiv pe examenul fizic (prezența
invaziei ganglionilor limfatici, splină mărită și/sau hepatice) și parametrii sanguini (prezența anemiei sau
trombocitopeniei), pentru a evalua gradul incarcaturii tumorale.
Clasificarea Rai modificata stratifică pacienții în 3 grupe de risc.
Supraviețuirea pacienților cu boală cu risc scăzut (stadiul Rai 0; supravietuirea mediana 150 luni) este în esență
aceeași ca și supraviețuirea controalelor de aceeasi varsta.
Pacienții cu boală cu risc intermediar (stadiul Rai I-II; supravietuire mediana 71-101 luni) au supravietuire mai
scurta, în special atunci când alți factori adversi coexista, cum ar fi un timpul de dublare al limfocitelor mai mic
de un an.
Pacienții cu caracteristici de risc crescut (stadiul Rai III-IV; supravietuire mediana 19 luni) au prognostic prost.
Sistemul de stadializare Binet se bazează pe numărul de zone implicate și nivelul de hemoglobină și trombocite
și similar cu sistemul de stadializare Rai, asigură corelarea semnificativă cu rezultatele clinice. Implicarea
aproape universală a măduvei osoase și a sângelui periferic in LLC limitează utilitatea sistemului de
stadializare  Ann Arbor.
Clasificarea Rai
Pacienti
Stad Supravietui
Risc Caracteristici care                                                                                   
iu rea in luni
               nu necesita tratament
Limfocitoza absoluta
monoclonala >5.000/μL
        
scazut in sange si                 59%             150
0
≥ 30% limfocite  in
maduva hematogena
         intermed Stadiul 0 plus ganglioni
                 21%             101
I iar limfatici mariti
Stadiul 0 plus
       intermed
hepatomegalie sau                 23%               71
II iar
splenomegalie
      Stadiul 0 plus anemia cu
crescut                  5%               19
III Hb < 11 g/dL
Stadiul 0 plus
     
crescut thrombocytopenie                  0%               19
IV
<100,000/μL
Clasificarea Binet                                                                                                            
Stadiu la Stadiu RAI Frecventa Supravietuirea
Stadiu RAI la diagnostic
diagnostic echivalent % medie
Limfocitoza monoclonala  >
5000/mcl  si
≥ 30% limfocite  in maduva 12+
A 0-2 15%
hematogena ani
si numai 2 sedii inplicate*; fara
anemie, fara trombocitopenie
B 1-2 Limfocitoza monoclonala  > 30% 7
 5000/mcl  si
≥ 30% limfocite  in maduva
hematogena ani
si ≥ 3 sedii inplicate*; fara
anemie, fara trombocitopenie
Limfocitoza monolonala
>5000/mcl  si
≥ 30% limfocite  in maduva 2
C 3-4 55%
hematogena ani
si anemie Hb< 10g/dl sau
trombocitopenie < 100.000/dl
*zone ganglionare numărate ca un singur sediu: ganglionii limfatici axilari, cervicali, inghinali,  unilateral sau
bilateral, splina si ficatul.
Tratament
LLC (Rai stadiilor 0-IV)
Boala stadiu incipient la unii pacienți poate avea un curs indolent, la alti pacienti poate progresa rapid la boala
avansata care necesita tratament imediat.
O abordare de tip „urmareste și așteapta” este adesea adecvată pentru pacienții cu stadiu incipient, boala cu risc
scazut (Rai stadiul 0; Binet A), în absența simptomelor bolii.
Pacienții cu stadiul Binet B sau boală cu risc intermediar (stadiul I sau II Rai) pot beneficia de terapie în cazul
în care prezintă semne de boală progresivă sau pacienții devin simptomatici.
Pacientii cu stadiu avansat sau LLC cu risc ridicat (Binet C, Rai stadiul III-IV) cu citopenie progresivă necesită
tratament imediat. Pacienți selectați cu citopenie usoara, stabilă pot continua să să fie observati.
Numărul absolut de limfocite in sine nu este o indicație pentru tratament dacă nu este mai mare de 200-300 ×
109 / L sau nu apar simptome legate de leucostaza.
Indicațiile standard pentru inițierea tratamentului includ:
 -simptome constitutionale datorate bolii, incluzand oboseală severa, scădere în greutate, transpirații nocturne și
febră fără infecție;
-funcția organelor amenintata;
-boala progresiva voluminoasa (splina marita sau marirea ganglionilor limfatici);
-anemie sau trombocitopenie progresivă; sau anemie/trombocitopenie autoimuna care nu raspunde la
corticosteroizi.
Pacienții asimptomatici trebuie supravegheați până ce astfel de indicații devin evidente.
Având în vedere incurabilitatea bolii, se recomanda inscrierea pacientilor in studii clinice, atunci când sunt
disponibile pe plan local, ca optiune preferata pentru toti pacientii cu indicatii pentru tratament.
În lipsa studiilor clinice adecvate, recomandările de tratament incluse in ghidurile  NCCN se bazează pe vârsta
pacientului sau starea funcțională (index de comorbiditate/ status de performanță) precum și prezența sau
absența del (17p) și/sau del (11q).
Managementul pacienților fragili cu comorbiditate semnificativă
1 .Obinutuzumab plus
    Clorambucil(categoria 1) sau
2.Ofatumumab plus
   Clorambucil   sau
3.Rituximab plus
   Clorambucil
Obinutuzumab plus clorambucil(categoria 1), ofatumumab plus chlorambucil si rituximab plus chlorambucil
sunt optiunile preferate de tratament pentru pacientii fragili cu comorbidități semnificative care exclude
tratamentul cu analogi purinici.
Alte opțiuni includ monoterapie cu obinutuzumab, rituximab, clorambucil sau corticosteroizi puls.
Tratamentul pacienților cu stare funcțională adecvată
Pacienții cu status funcțional adecvat pot fi tratati cu terapii mai active sau terapii intensive si ar trebui sa fie
evaluati pentru anomaliile citogenetice prin FISH. Vârsta pacientului și prezența sau absența del (17p) și/sau del
(11q), ar trebui să contribuie la directionarea optiunilor de tratament.
LLC fără deletia del (17p) sau del (11q)
Prima linie de terapie
Pentru pacienții cu varsta  ≥ 70 de ani și la pacienții mai tineri cu comorbidități semnificative,
1. Obinutuzumab plus clorambucil (categoria 1) este regimul de preferat, urmat de
2. Ofatumumab plus clorambucil,
3. Rituximab plus chlorambucil sau
4. Bendamustine cu sau fără rituximab.
Alte opțiuni includ monoterapie cu obinutuzumab, fludarabină cu sau fără rituximab, clorambucil, rituximab sau
cladribina (pentru rarii pacienții cu boala SNC).
La pacienții cu vârsta < 70 de ani fără comorbidități semnificative se recomanda,
-FCR
-FR
-PCR
-BR
La pacienții cu vârsta < 70 de ani fără comorbidități semnificative, chimioimunoterapia  pe baza de Fludarabina
a apărut ca standard de ingrijire. O comparatie randomizata a FCR comparativ cu PCR a demonstrat o rată mai
mare de RC pentru FCR, dar rata remisiunilor generale(ORR) și supraviețuirea nu au fost diferite  între cele 2
regimuri. Analiza finala din Studiul CLL10 a confirmat superioritatea FCR fata de bendamustine plus rituximab
la pacienții ≤  70 de ani , fără comorbiditati semnificative.
Bendamustina plus rituximab este o alternativa rezonabila  pentru pacientii ≥ 70 de ani, care altfel sunt eligibili
pentru chimioimunoterapie.
Pentru pacienții de ≤ 70 de ani, fără comorbidități semnificative, se recomanda chimioimunoterapie pe baza de
analogi de purine (FCR, FR, PCR) sau bendamustină cu sau fără rituximab.
Desi o formulare orala a fludarabinei a fost investigata și aprobata de FDA pentru tratamentul pacientilor cu
LLC (care nu au răspuns sau au progresat după tratamentul cu cel puțin un agent de alchilare), utilizarea sa în
regimuri terapeutice combinate nu a fost încă stabilita la pacienții cu LLC. Mai mult decât atât, niciun  studiu
prospectiv clinic randomizat nu a evaluat activitatea si siguranta formularii  orale comparativ cu fludarabina
intravenos. Prin urmare nu se poate recomanda utilizarea adecvată a fludarabinei orale in prezent.
A doua linie de terapie
Ibrutinib (categoria 1)  și
Idelalisib ± rituximab
Pe baza aprobarilor FDA recente, ibrutinib (categoria 1) și idelalisib ± rituximab sunt incluse ca opțiuni
preferate pentru pacienți cu boala recidivata sau refractara, indiferent de vârstă și comorbidități.
Pentru pacienții  ≥70 de ani și pacienții mai tineri cu comorbidități ,  se recomanda FCR sau PCR cu doză
redusă, bendamustine cu sau fără rituximab, HDMP(high dose metilprednisolon) sau clorambucil cu rituximab,
monoterapie cu ofatumumab sau obinutuzumab, lenalidomida sau alemtuzumab cu sau fără rituximab, sau
doze-dense rituximab, ca opțiuni alternative.
Pentru pacienții cu vârste < 70 de ani fără comorbidități semnificative,  se recomanda chimioimunotherapie
(FCR, PCR, bendamustine cu sau fără rituximab, fludarabină cu alemtuzumab,
CHOP cu rituximab, OFAR), monoterapie cu ofatumumab sau obinutuzumab, lenalidomida sau alemtuzumab
cu sau fără rituximab, sau HDMP cu rituximab, ca opțiuni alternative.
HSCT alogen poate fi luat în considerare pentru anumiți pacienți (fără comorbidități semnificative), după
reinducerea remisiei.
LLC cu del (17p)
Rezultatele sunt slabe cu chimioimunoterapia disponibila în prezent. Pe baza recentei aprobari de FDA,  
ibrutinib a fos inclus ca o opțiune pentru terapia de prima linie si pentru LLC recidivata sau refractora.
Optiunile terapeutice pentru LLLC cu del 17p sunt:
-Inscrierea intr-un studiu clinic adecvat este recomandata pentru pacienții cu del (17p).
-În absența studiilor clinice corespunzătoare, optiunile de terapie de primă linie include:
– ibrutinib,
– chimioimunoterapie (FCR sau FR, HDMP plus rituximab) sau
– alemtuzumab cu sau fără rituximab.
Eficacitatea ibrutinib în LLC recidivata sau refractara cu deletia  (17p) depășește rezultatele regimurilor
alternative în linia  I-a și ar trebui să fie luat în considerare ca cea mai bună alegere în absența unei
contraindicatii pentru a administra acest tratament.
Pacienții cu răspuns la terapia de prima linie ar trebui să fie luati în considerare pentru H.S.C. Transplant
alogen, în cazul în care acestia sunt eligibili. Pacientii cu un raspuns în urma H.S.C.Transplant  alogen pot fi
observati sau înscriși în studii clinice.
Pacienții cu nici un răspuns la terapia de prima linie, pacienții care răspund la prima linie de tratament, dar nu
sunt eligibili pentru HSCT alogen și pentru cei cu nici un răspuns la HSCT alogen ar trebui sa fie inscrisi in
studii clinice sau sa fie tratati cu a doua linie de terapie pentru boala recidivanta sau refractara.
-Ibrutinib și idelalisib ± rituximab sunt opțiunile preferate pentru boala recidivata sau refractara.
LLC cu del (11q)
Rezultatele sunt mai favorabile pentru pacienții tratați cu agenti alchilanti.
Pentru pacienții de ≥ 70 de ani și pacienții mai tineri cu comorbidități, opțiunile de tratament de prima linie,
includ :
-Obinutuzumab plus clorambucil (categoria 1) sau
-Ofatumumab plus clorambucil sau
-Rituximab plus chlorambucil sau
-Bendamustine cu sau fără rituximab.
-Ciclofosfamida și prednison cu sau fără rituximab,
-Clorambucil sau rituximab.
Pentru pacienții cu vârste < 70 de ani fără comorbidități semnificative, opțiunile de tratament de prima linie
include:
– FCR,
– Bendamustină cu sau fără rituximab sau
– PCR.
Pacientii care au obtinut RC la terapia de linia I-a pot să fie observati pană la progresia bolii sau inrolati in
studii clinice.
Pacienții cu RP la prima linie de tratament trebuie să fie luati în considerare pentru H.S.C.Transplant alogen, în
cazul în care acestia sunt eligibili. În urma transplantului, opțiunile de tratament sunt similare cu cele descrise la
pacientii cu del (17p).
Pacienții cu nici un răspuns la terapia de primă linie și pacienții cu RP la prima linie de tratament, dar nu sunt
eligibili pentru HSCT alogen ar trebui să fie inrolati in studii clinice sau pot fi tratati cu a doua linie de terapie
pentru boala recidivanta sau refractara.
Ibrutinib și idelalisib ± rituximab sunt optiunile preferate pentru boala recidivanta sau refractara in prezența sau
absența comorbidităților semnificative
Transformarea histologica
Aproximativ 2% – 10% dintre pacienții cu LLC vor dezvolta transformare Richter (transformare histologica la
DLBCL sau boala Hodgkin ) în cursul bolii și tratamentului.
Incidența transformarii histologice crește odată cu numărul regimurilor terapeutice anterioare. Rapoarte recente
au identificat inactivarea NOTCH1 și perturbarea TP53 și CDKN2A / B ca posibile cai genetice
implicate în patogeneza transformarii Richter.  Pacienții cu transformare Richter ar trebui să fie tratati cu
regimuri de chimioimunoterapie recomandate pentru DLBCL.
 OFAR și hiper-DAVC cu rituximab au fost, de asemenea, utilizate pentru tratamentul pacienților cu
transformare Richter.
HSCT alogen poate fi de asemenea, luat în considerare dupa un răspuns la terapia inițială la pacienți cu
transformare Richter. Într-un studiu comparativ nerandomizat, rata estimată cumulată de supraviețuire la 3 ani a
fost semnificativ mai mare (75%), pentru pacienții care au suferit un HSCT alogen dupa obtinerea RC sau RP la
tratamentul  initial, comparativ cu cei care au raspuns la tratamentul initial, dar nu au primit HSCT alogen, sau
care au primit un HSCT alogen pentru transformare Richter, boala recidivata sau refractara(75% față de 27% și
21%).
HDT/ASCR poate fi, de asemenea, un tratament adecvat pentru pacienții cu transformare Richter, care au
răspuns la terapia inițială, dar nu sunt candidati pentru HSCT alogen din cauza vârstei, co-morbiditățiilor sau
lipsei unui donor adecvat.
Pacienții cu histologie de limfom Hodgkin  ar trebui sa primeasca un regim standard utilizat pentru tratamentul
limfomului Hodgkin. Alte transformări, incluzand LLC cu creșterea prolimfocitelor (LLC-PL) sau LLC
accelerată (prezența centrelor de proliferare extinsa sau o rată ridicată de proliferare) sunt asociate cu o boala
mai agresiva si gestionarea optima nu a fost stabilita.
Protocoale terapeutice
Terapia specifica include:
             –  Chimioterapia
             –  Terapia cu anticorpi monoclonali
             –  Corticoterapia
             –  Radioterapia
Aceste modalitati terapeutice pot ameliora simptomele si prelungi viata.
Supratratamentul este mai periculos decat subtratamentul.
Pacientii care se prezinta cu LLC tip B tipica , fara nicio manifestare clinica de boala in afara de limfocitoza si
invazie medulara(Rai 0 si Binet A) pot fi urmariti fara terapie specifica. Acesti pacienti au o supravituire medie
> 10 ani si unii pacienti nu vor necesita tratament niciodata pentru boala lor.
Pentru pacientii in stadii intermediare de boala(Rai I si II sau Binet B)  manifestata prin hepatomegalie si/sau
splenomegalie, cu un numar adecvat de limfocite si asimptomatici se poate temporiza tratamentul specific.
Supravietuirea medie a acestor pacienti este de 7 ani.  Majoritatea vor necesita tratament in urmatorii ani de
urmarire.
Pacientii care se prezinta in stadii avansate de boala Rai III si IV sau Binet C vor necesita tratament specific de
la diagnostic. Supravietuirea la acesti pacienti este de numai 1,5 ani.
Trebuie reamintit ca manifestarile imune din LLC tip B trebuiesc tratate independent de terapia specifica
antileucemica. Corticoterapia pentru citopeniile autoimune(anemie, trombopenie autoimuna) si terapia cu γ-
globulina pentru pacientii cu hipogamaglobulinemie trebuie sa fie utilizate indiferent daca se administreaza sau
nu terapia specifica antineoplazica.
Chimioterapia  Pacientii cu boala cu risc intermediar(Rai I-II  sau Binet B pot beneficia de terapie daca prezinta
semne de progresie a bolii sau devin simptomatici. Numarul absolut al limfocitelor nu constituie o indicatie
daca nu depaseste 200.000-300.000/μl sau nu apar simptome datorita leucostazei.
Indicatiile pentru initierea tratamentului includ: prezenta simptomelor constitutionale(oboseala, scadere
ponderala, transpiratii profuze, febra fara infectie), afectare grava organica, boala voluminoasa progresiva,
(hepatosplenomegalie), insuficienta medulara progresiva cu agravarea anemiei si trombopeniei, anemie sau
trombocitopenie autoimuna neresponsiva la corticoterapie. Prezenta sau absenta del(17p) si del(11q) ca si varsta
pacientului ajuta la recomandarea tratamentului.
LLC cu risc scăzut(anterior Rai stadiul 0) și cu risc intermediar (anterior stadiile Rai I și II), ar trebui sa fie
observate la pacienții cu nicio indicație de tratament.
LLC cu grad ridicat de risc (anterior Rai stadiile III și IV), ratele globale de supravietuire pentru toate
tratamentele recomandate sunt similare; terapiile trebuie alese pe baza caracteristicilor pacienților și a
toxicitatii.  Este de preferat terapia pe baza de fludarabina.
A.    Terapie bazată pe fludarabină
Regimurile care conțin fludarabină includ FCR (fludarabină, ciclofosfamidă și rituximab) și FR (fludarabină și
rituximab). Ambele regimuri sunt administrate la fiecare 28 de zile, împreună cu profilaxia bolii infecțioase .
1.    FCR
Ciclul 1:
Rituximab 375 mg/m2 IV la 50 mg/h (crește cu 50 mg/oră la 30 min, până la 400 mg/h) în ziua 1 plus
Ciclofosfamidă 250 mg / m2 IV timp de 10-30 min, în zilele 1-3, plus
Fludarabină 25 mg/m2 IV timp de 20-30 minute în zilele 1-3
Repeta la 28 de zile
 ciclurile 2-6: doza de rituximab este crescută la 500 mg / m2;
Rituximab 500 mg / m2 IV la 50 mg/h (crește cu 50 mg/oră la 30 de minute, până la  400 mg/h) în ziua 1, plus
Ciclofosfamidă 250 mg/m2 IV timp de 10-30 min, în zilele 1-3, plus
Fludarabină 25 mg/m2 IV timp de 20-30 minute în zilele 1-3
Repeta la 28 de zile
Răspunsurile la FCR sunt:
răspuns global – 95%
răspuns complet – 70%
răspuns aproape parțial – 10%
răspuns parțial – 15%
Durata de răspuns – 69% la 4 ani
Considerații privind modificarea tratamentului includ următoarele:
În cazul în care numărul absolut de neutrofile (ANC) este < 1000/mm3  și / sau nivelurile de trombocite sunt <
80.000 / mm3 se întârziere terapia 1 săptămână
Dacă parametrii rămân sub prag sau o infecție majoră se dezvolta, se reduce fludarabină până la 20 mg/m2 și
ciclofosfamidă 200 mg/m2
Dacă este necesară reducerea în continuare a dozei, fludarabina poate fi redusă la 15 mg/m2 și ciclofosfamidă
poate fi redusă la 150 mg/m2
2.    FR
Ciclul 1:
Rituximab 375 mg / m2 IV în zilele 1 și 4 plus
Fludarabină 25 mg / m2 IV timp de 20-30 minute în zilele 1-5
Ciclurile 2-6:
Riruximab 375 mg /m 2 IV în ziua 1 plus
Fludarabină 25 mg / m2 IV timp de 20-30 minute în zilele 1-5
B.    Terapia pe baza de pentostatină
Regimul PCR (pentostatin, ciclofosfamida și rituximab) este administrat la fiecare 21 de zile cu suport de factor
de creștere și profilaxia bolii infectioase.
3.    PCR
Cicluri 1-6 constau din:
Rituximab 375 mg/m2 IV in ziua 1 plus
Ciclofosfamida 600 mg/ m2 IV timp de 15-60 minute în ziua 1 plus
Pentostatin 4 mg / m2 IV timp de 20-30 minute în ziua 1
Repeta la 21 de zile
Răspunsurile la PCR sunt:
răspuns global – 95%
răspuns complet – 42%
răspuns aproape parțial – 27%
răspuns parțial – 27%
Durata de răspuns – 50% la 32 de luni
Indicații pentru abtinerea de la tratamentul cu PCR sunt:
Nivelul creatininei este > 2 mg / dl sau a crescut cu 20% față de valoarea inițială
Orice toxicitate de gradul 2-4 de toxicitate care se dezvoltă
C.    Terapia pe baza de bendamustine
Regimul BR (bendamustine si rituximab) este aministrat la fiecare 28 de zile.
Ciclul 1 :
Rituximab 375 mg / m2 IV in ziua 1, plus
Bendamustină 70 mg / m2 IV în zilele 1-2
Repeta la 28 de zile
Ciclurile 2-6:
Rituximab 500 mg / m2 IV in ziua 1, plus
Bendamustină 70 mg / m2 IV în zilele 1-2
Repeta la 28 de zile
D.    Terapia cu alemtuzumab
Alemtuzumab a fost aprobat pentru utilizare in LLC cu rate de raspuns superioare in comparatie cu clorambucil.
Premedicatie cu acetaminofen și difenhidramina; La 8 zile după primul tratament începe  profilaxia bolii
infectioase cu trimetoprim/sulfametoxazol și valaciclovir.
Regimul cu alemtuzumab este:
Ziua 1 – Alemtuzumab 3 mg IV în 100 ml de 0,9% NaCI infuzat timp de 2 ore
Ziua 2 – Alemtuzumab 10 mg IV în 100 ml de 0,9% NaCl infuzat timp de 2 ore (doza maximă care poate fi
administrata SC dacă accesul IV se pierde)
Ziua 3 sau 5 – Alemtuzumab 30 mg iv în 100 ml de 0,9% NaCl infuzat timp de 2 ore
Întreținere – LMV (luni / miercuri / vineri) schema in functie de toleranta timp de până la 12 săptămâni
E.     Terapia cu clorambucil
Regimuri pe baza de chlorambucil sunt:
Clorambucil 40 mg/m 2 PO în ziua 1; la fiecare 28 de zile  pentru maxim de 12 cicluri  sau
Clorambucil 0,3 mg/ kg PO zilele 1-5 zile; la fiecare 28 de zile sau
Clorambucil 0,1 mg/ kg PO zilnic; la fiecare 28 zile, până la progresia bolii
F.        Obinutuzumab cu Clorambucil sunt indicate pentru LLC netratate anterior. Se administreaza sase
cicluri de  tratament la 28 de zile.
Ciclul 1:
Ziua 1 – Obinutuzumab 100 mg IV plus Clorambucil 0,5 mg/kg PO
Ziua 2 – Obintuzumab 900 mg IV
Ziua 8 – Obintuzumab 1000 mg IV
Ziua 15 – Obintuzumab 1000 mg IV plus Clorambucil 0,5 mg/kg PO
Cicluri 2-6:
Ziua 1 – Obinutuzumab 1000 mg IV plus Clorambucil 0,5 mg/kg PO
Ziua 15 – Clorambucil 0,5 mg/kg PO
Se administreaza sase cicluri de  tratament la 28 de zile.
G.    Ofatumumab
Ofatumumab este indicat în asociere cu clorambucil pentru tratamentul LLC netratate anterior, la pacienții
pentru care terapia bazată pe baza de fludarabina este considerat inadecvata; este de asemenea indicata în LLC
refractare la fludarabină și alemtuzumab. Premedicatie la toți pacienții cu acetaminofen PO, antihistaminic PO
sau IV și tratament cu corticosteroizi IV.
La pacienții netratați anterior,
ciclul 1:
Ofatumumab: 300 mg IV în ziua 1, urmată de 1000 mg în ziua 8
Repeta la 28 de zile
Ofatumumab 1000 mg IV în ziua 1 pentru minim trei cicluri sau până la cel mai bun răspuns sau maxim 12
cicluri.
La   LLC recurente sau progresive.
Tratamentul cu ofatumumab poate fi prelungit ca agent unic pentru pacienții care sunt în răspuns complet sau
parțial, după cel puțin 2 linii de tratament pentru LLC recurente sau progresive.
Pentru această situație, regimul este:
Ofatumumab: 300 mg IV in ziua 1, urmată de 1000 mg iv în ziua 8, iar apoi dupa 7 săptămâni
Ofatumumab 1000 mg IV la 8 saptamani, maxim 2 ani.
La pacienții cu LLC refractară la fludarabină și alemtuzumab, regimul ofatumumab este următoarea:
Doza 1: Ofatumumab 300 mg IV, urmat de 7 zile pauza
Dozele 2-8: Ofatumumab 2000 mg IV la 7 zile, șapte doze, urmate de 4 săptămâni pauza,
Dozele 9-12: Ofatumumab 2000 mg IV la 4 săpt, 4 doze
H.    Terapia cu Ibrutinib
Ibrutinib 420 mg/zi PO până când apare toxicitate inacceptabilă sau progresia bolii.
Ibrutinib este indicat pentru LLC la pacienții care sunt netratati sau care au fost tratați anterior. De asemenea,
este indicat pentru pacienții cu deleție în cromozomul 17 (del 17p LLC), care este asociata cu răspunsuri slabe
la tratamentul standard. Doza este de 420 mg (trei capsule de 140 mg) PO zilnic, până când apare toxicitate
inacceptabilă sau progresia bolii.
I.      Terapia cu Idelalisib
Idelalisib 150 mg de două ori pe zi PO
Idelalisib este un inhibitor delta phosphoinositide 3-kinazei(PI3K) indicat pentru utilizare in asociere cu
rituximab pentru tratamentul LLC recidivat. Doza inițială este de 150 mg de două ori pe zi PO; ajustări ale
dozelor sunt adesea necesare în cazul în care apar fenomene toxice.
I .Tratamentul pentru pacienții  ≥ 70 ani sau pacienții care sunt mai tineri, cu comorbidități, dar fără
deletia 11q sau 17p
Opțiunile de tratament includ următoarele:
1.regim BR:  Bendamustina 70-90 mg/m² în zilele 1-2, plus
                        Rituximab 375 mg/mp2 pe zi 1 pentru ciclul 1, apoi 500 mg/mp pe zi 1 pentru cicluri de 2-6;
                       La fiecare 28 de zile pentru până la șase cicluri sau
2.Clorambucil cu sau fara prednison: clorambucil 10 mg/m2/zi PO pentru 7 zile sau 40 mg/m2 PO la 4
saptamani pentru 12 cicluri sau
3.Ciclofosfamida si prednison, cu sau fără rituximab
4.FCR doza redusă
5.Alemtuzumab: 30 mg IV timp de 2 ore; de trei ori pe săptămână, în zile alternative, pentru un maxim de 12
săptămâni
II. Tratamentul pentru pacienți < 70 ani sau pacienții care sunt mai în vârstă, fără comorbidități și fără
deletia 11q sau 17p
Regimul FCR, PCR sau BR pot fi utilizate pentru acești pacienți.
1.Regimul FCR
Fludarabină 25 mg/m2/zi iv în zilele 1-3, plus
Ciclofosfamida 250 mg/m2/zi iv în zilele 1-3, plus
Rituximab 375 mg/m2 IV în ziua 1 a ciclului 1 și 500 mg / m2 iv in ziua 1 a ciclurilor 2-6; la care se adauga
Alopurinol 300 mg PO zilnic în zilele 1-7 pentru ciclul 1 plus
Trimetoprim/sulfametoxazol PO X2/zi, de trei ori pe săptămână, plus
Valaciclovir 500 mg PO zilnic
Regimul FCR este administrat la fiecare 4 săptămâni, timp de șase cicluri:
2.Regimul PCR:
Pentostatin 2 mg/m2 IV in ziua 1 a ciclurilor 1-6, plus
Ciclofosfamida 600 mg/m2 iv in ziua 1 a ciclurilor 1-6, plus
Rituximab 100 mg/m2 IV în ziua 1 și 375 mg / m2 iv în zilele 3 și 5 pentru ciclul 1  apoi
Rituximab 375 mg / m2 iv in ziua 1 pentru cicluri 2-6; la fiecare 3 saptamani pentru 6 cicluri; la care se adauga
Alopurinol 300 mg PO zilnic, în zilele 1-15 din ciclul 1, plus
Support cu filgrastim plus trimetoprim/sulfametoxazol 1 PO X 2/zi de 3 ori pe săptămână, timp de 1 an, plus
aciclovir 800 PO X 2/zi pentru 1 an
Regimul PCR este administrat timp de șase cicluri.
3.Regimul BR
Bendamustine 90 mg/m² IV, în zilele 1-2, plus
Rituximab 375 mg/ mp IV pentru primul ciclu și 500 mg / m IV pentru ciclurile următoare.
Regimul BR este administrat la fiecare 28 zile timp de maxim șase cicluri.
III. Recomandări de tratament pentru pacienții cu del (17p)
Desi acesti pacienti au un prognostic prost și nu există nici un standard clar de ingrijire; se sugerează
următoarele regimuri (în ordinea preferinței), ca tratament de prima linie:
-Ibrutinib
-HDMP (doze mari de metilprednisolon) plus rituximab
-FCR
-FR
-Obinutuzumab plus clorambucil
-Alemtuzumab, cu sau fără rituximab
Rituximab și alemtuzumab
Rituximab 375 mg / m2 IV săptămânal timp de 4 săptămâni; prima doză de rituximab este împărțit în doua
doze 100 mg / m2 IV în ziua 1 și 275 mg / m2 IV administrat în ziua 2 plus
Alemtuzumab cu o doza de încărcare IV de 3 mg, 10 mg și 30 mg în trei zile consecutive în timpul săptămânii
1, urmată de o doză de 30 mg iv în zilele de 3 și 5 in săptămânile 2-4
Pacientii ar putea primi un al doilea ciclu la 28 de zile, în funcție de răspuns și efectele toxice.
Pentru deletia 11p, pacienții au un prognostic mai prost; se ia în considerare tratamentul cu un agent alkylant ca
terapie de primă linie
Pentru deletia 13p izolata, pacienții au un prognostic mai bun.
Pacienții cu boala cu IgVH mutanta  au un prognostic mai bun decat cei cu boala IgVH nemutantă. In general,
expresia ZAP 70 (< 20%) și/sau CD38 ( < 30%) este nefavorabilă, dar ambele au fost inconsecvent corelate cu
prognosticul.
IV. Recomandări de tratament pentru pacienții cu LLC del (11q)
Pacienți ≥70 ani sau mai tineri cu comorbidități
Opțiunile de tratament la acești pacienți sunt următoarele:
1.       Clorambucil, cu sau fără prednison (dacă este utilizat prima linie): clorambucil 30 mg/m 2 PO, în ziua 1
plus prednison 80 mg PO zilnic în zilele 1-5; la fiecare 2 săptămâni sau
2.       regim BR: Bendamustine 70-90 mg/m2 IV în zilele 1-2, plus
                               Rituximab 375 mg / m2 IV în ziua 1 pentru ciclul 1, apoi 500 mg / m2 iv în ziua 1
                                   la 28 de zile  pentru maxim șase cicluri.
Pacienți <70 ani sau pacienții care sunt mai în vârstă, fără comorbidități semnificative
Acești pacienți pot fi tratați cu un regim FCR, BR, sau PCR.
Regimul FCR
Fludarabină 25 mg / m2 / zi iv în zilele 1-3, plus
Ciclofosfamida 250 mg / m2 / zi iv în zilele 1-3, plus
Rituximab 375 mg / m2 IV în ziua 1 a ciclului 1, apoi 500 mg / m2 iv in ziua 1 a ciclurilor 2-6;
Alopurinol 300 mg PO zilnic în zilele 1-7 pentru ciclul 1 plus
Trimetoprim/sulfametoxazol  PO X2/zi de 3 ori pe săptămână, plus
Valaciclovir 500 mg PO zilnic
Se administreaza la fiecare 4 săptămâni, timp de șase cicluri.
Regimul de BR
Bendamustină 70-90 mg / m2 în zilele 1-2, plus
Rituximab 375 mg / m2 IV în ziua 1 pentru ciclul 1, apoi 500 mg / m2 iv in ziua 1
Se administreaza la fiecare 28 de zile maxim șase cicluri.
Regimul de PCR
Ciclofosfamida 600 mg / m2 IV timp de 15-60 minute în ziua 1 plus
Pentostatin 4 mg / m2 IV timp de 20-30 de minute pe zi 1, ciclurile 1-6
Rituximab 375 mg/m2 IV in ziua 1 pentru cicluri de 2-6
Se administreaza la fiecare 21 de zile, cu factor de creștere și profilaxie cu antibiotice, timp de șase cicluri.
Terapia de sustinere pentru pacienții cu LLC
Infecţii
Pacienții cu LLC sunt predispusi la complicații infecțioase ca urmare a bolii de baza  și a tratamentului cu
agenti imunosupresori. Complicațiile infecțioase sunt influențate de reducerea progresiva a nivelurilor de
imunoglobuline și sunt mai frecvente la pacientii anterior tratati.
Hipoglobulinemia s-a dovedit a fi prezentă la aproximativ 40% dintre pacienții, cu 3 ani inainte de stabilirea
diagnosticului de LLC.  Pacienții puternic tratați anterior care au devenit refractari la fludarabina au o
susceptibilitate crescuta la infecții grave. Într-o analiza retrospectiva, 89% dintre pacienții cu LLC refractari la
fludarabina au dezvoltat complicații infecțioase care au necesitat spitalizare.  Administrarea de IGIV (pentru
infecții recurente și în cazul în care valorile IgG < 500 mg/dl), profilaxia antiinfecțioasa și vaccinările sunt
principalele opțiuni disponibile pentru a minimaliza posibilitățile de dezvoltare a complicațiilor infecțioase.
În cadrul studiilor randomizate, IGIV a fost asociata cu o scădere semnificativă în apariția infecțiilor, dar cu nici
o imbunatatire in supraviețuirea generala. Profilaxia antibacteriana poate fi o opțiune alternativa utila.
Vaccinurile proteinice si conjugate au indus răspunsuri mai bune decât vaccinurile polizaharidice simple. Unele
studii  au raportat că blocantii receptorilor histaminici de tip 2 (H2) pot creste raspunsul la vaccin.
La anumiți pacienți (IGIV serice < 500 mg / dL)  cu infecții sinopulmonare recidivante care necesită antibiotice
pe cale intravenoasa sau spitalizare, se recomanda monitorizarea nivelurilor IGIV și administrarea IGIV lunar
(0,3-0,5 g/kg), pentru a menține nivelul cel mai de jos profilactic, de aproximativ 500 mg/dl. Utilizarea
profilaxiei antiinfecțioase este, de asemenea, adecvata pentru gestionarea pacienților care pot fi sensibili la
anumite infecții cauzate de un regim de tratament administrat.
Profilaxia antivirala si anti-pneumocistis este recomandată pentru pacienții care primesc analogi de purina și/
sau alemtuzumab pe perioada tratamentului și după aceea. Aciclovir sau echivalente sunt recomandate pentru
infectia cu virusul herpes și sulfametoxazol trimetoprim sau echivalent sunt recomandate pentru profilaxia
pneumoniei cu Pneumocystis (PCP).
Vaccin gripal anual si vaccinul pneumococic (la fiecare 5 ani) este recomandat pentru toti pacientii. Trebuie
evitate toate vaccinurile vii. Pacienții cu LLC tind sa aiba un raspuns slab la vaccinul gripal si ar trebui să fie
sfătuiți să aibe grije  în timpul sezonului de gripa.  Purtatorii  virusului hepatitei B (VHB) cu tumori maligne
limfoide au risc ridicat de reactivare a VHB si a bolii, în special pentru pacienții tratați cu anticorpi monoclonali
CD20 (de exemplu, rituximab, ofatumumab) sau HDMP(high dose metilprednisolon).
Reactivarea Citomegalovirus (CMV) este un eveniment infecțios bine documentat la pacienții care au primit
tratament cu alemtuzumab, care apare la 25% din pacienti. Deși abordarea standard in monitorizarea și
gestionarea CMV rămâne în dezbatere, practica actuala include utilizarea ganciclovirului profilactic (oral sau
IV) dacă viremia CMV este prezenta inainte de tratamentul cu alemtuzumab  sau utilizarea preventiva a acestor
medicamente atunci când încărcătura virală este în creștere în timpul terapiei.
Clinicienii ar trebui să fie conștienți de riscul ridicat de reactivarea CMV la  pacienții cu LLC tratați cu regimuri
conținând alemtuzumab. Monitorizarea prezenței antigenelor CMV, folosind în mod regulat reacția cantitativă
PCR este un mod eficient pentru gestionarea reactivarii CMV.   Se recomandă supravegherea de rutină pentru
viremia CMV (la fiecare 2-3 săptămâni) pe durata tratamentului cu alemtuzumab și timp de 2 luni după
finalizarea tratamentului.
Citopenii autoimunitare
Anemia hemolitică (AIHA), trombocitopenia mediata imun, de asemenea, cunoscuta sub numele de purpura
trombocitopenică imună (ITP) și aplasia eritroblastica pură (APCR) sunt cele mai frecvente citopenii autoimune
la pacienții cu LLC.
Evaluarea maduvei hematogene este recomandată pentru a confirma diagnosticul citopeniilor autoimmune.
AIHA este cea mai comună formă de citopenie autoimuna. Cu toate ca testul antiglobulinic direct a fost utilizat
pentru diagnosticarea AIHA, majoritatea pacienților cu AIHA au test antiglobulinic direct negativ; markeri
suplimentari, cum ar fi haptoglobina scazuta, reticulocite si LDH crescute sunt necesare pentru a confirma
diagnosticul de AIHA. Pacienții cu boală avansată, IGHV nemutanta, nivelul de beta-2microglobulina serica
crescuta și expresie crescuta a ZAP-70 sunt de asemenea la un risc mai mare de a dezvolta AIHA. Terapia cu
analogi de purina a fost asociata cu AIHA. Studii recente au raportat o incidență mai mare a AIHA la pacienții
tratați cu fludarabina sau clorambucil, comparativ cu cei care au primit polichimioterapie pe baza de
fludarabina. AIHA nu ar trebui să împiedice utilizarea terapiei combinate conținând fludarabina, iar pacienții
trebuie să fie observati cu atenție. În cazul AIHA severe, terapia cu fludarabina trebuie întreruptă și utilizarea
ulterioară a agentului ar trebui să fie evitata.
ITP la pacienții cu LLC este asociata cu o supravietuire mai proasta, independent de variabilele clinice
obisnuite de prognostic. Intr-un studiu italian recent, leucocitoza mare, IGHV nemutantă, test antiglobulinic
pozitiv și pozitivitatea ZAP-70 au fost asociate cu aparitia PTI la pacienții cu CLL.  AIHA și ITP pot fi tratate
cu corticosteroizi, în cele mai multe cazuri.
IGIV, cyclosporina și splenectomia trebuie să fie utilizate  Ia cazurile refractare la steroizi.
Rituximab a fost, de asemenea, eficace pentru tratamentul pacienților cu citopenii autoimmune.
Mai recent, agenti sintetici like thrombopoietin  cum ar fi romiplostim și eltrombopag au arătat rezultate
promițătoare  în tratamentul trombocitopeniei asociate cu ITP.
Ambele medicamente romiplostim si eltrombopag sunt aprobate de FDA pentru tratamentul  trombocitopeniei
la pacienții cu PTI, care este refractara la steroizi, IGIV și splenectomie.
APCR(aplazia rosie pura) este mai puțin frecventa la pacienții cu LLC.  APCR poate fi gestionata cu
corticosteroizi, ciclofosfamidă, ciclosporină sau globulina anti-timocitara. Corticosteroizii tind să fie mai puțin
eficace în APCR decât în ITP sau AIHA. În cazurile foarte refractare, HSCT alogen poate fi necesar. Evaluarea
parvovirusului B19 este recomandata pentru toti pacienții cu APCR, deoarece pacienții cu dovezi de infectie cu
parvovirus B19, de obicei raspund bine la IVIG.
Reacții de exacerbare tumorala
Reacțiile de exacerbare tumorala au fost raportate frecvent la pacienții cu LLC tratati cu lenalidomidă. În studii
de faza  II  ale lenalidomid in monoterapie în LLC recidivanta/refractară, exacerbarea tumorii a avut loc la
aproximativ 30% până la 60% din pacienti.  O incidență mai mare (aproximativ 50-90%) a fost raportată în
cazul in care s-a folosit in linia I-a de tratament, cu toate că aceste reacții au fost limitate la gradul 1 sau 2.
Reactia de exacerbare  tumorală este observată în mod tipic ca marirea dureroasa a ganglionilor limfatici și
poate fi însoțită de limfocitoză, de marirea splinei, febra, erupții cutanate și/sau dureri osoase. Reactia de
exacerbare tumorala a fost mai frecventă printre pacientii cu ganglioni limfatici mariti de la diagnostic, cu
dimensiune mai mare (> 5 cm). Pentru pacienții care prezintă reacții de exacerbare tumorala în timpul
tratamentului cu  regimuri conținând lenalidomida se recomandă utilizarea steroizilor pentru a gestiona marirea
si inflamatia ganglionilor limfatici și antihistaminice pentru a gestiona erupțiile cutanate/ pruritul. Pentru
pacienții cu adenopatii voluminoase (> 5 cm) înainte de începerea tratamentului,  profilaxia reactiei de
exacerbare cu steroizi poate fi luata în considerare pentru primele 10 până la 14 zile de tratament. Reacția de
exacerbare  tumorala este în general rara, în cazul în care se initiaza tratamentul cu un anticorp monoclonal
CD20 cu cel puțin 1 săptămână înainte de începerea lenalidomidei pentru acei pacienți tratați cu regimul
combinat.
Tromboembolism venos
Lenalidomida a fost asociata cu un risc crescut de tromboembolism venos(tromboză venoasă profundă sau
embolie pulmonară) la  pacienții cu sindroame mielodisplazice sau mielom multiplu, în special atunci când este 
combinata cu dexametazona sau cu agenti chimioterapici. Se recomanda ca pacientii cu mielom multiplu tratați
cu lenalidomide  sau regimuri combinate ce conțin thalidomide sa primeasca tratament anticoagulant profilactic
cu  heparina cu greutate moleculară mica sau warfarina pentru a preveni thromboembolismul venos.
Tratamentul cu lenalidomidă poate fi, de asemenea, asociat cu evenimente tromboembolice venoase la pacienții
cu LLC, dar tratamentul anticoagulant profilactic de rutină nu este în prezent indicat. Profilaxia cu doze mici de
aspirină zilnic (81 mg pe zi) poate fi luata în considerare la pacienții cu un număr extrem de mare de trombocite
la momentul initial.
Sindromul de liză tumorală
Pacienții cu LLC si numar mare de limfocite in sânge, ocazional, pot prezenta  sindromul de liză tumorală și
trebuie să fie tratati.
Criterii de răspuns
În practica clinică, evaluarea răspunsului implică atât examinarea fizică cat și evaluarea parametrilor de sânge.
Pentru un răspuns complet (CR), toate criteriile următoare trebuie îndeplinite (la cel puțin 2 luni de la
terminarea tratamentului): numărul de limfocite in sangele periferic < 4 x 10 9 / l; absența limfadenopatiei
(ganglionii palpabili trebuie să fie ≤ 1,5 cm în diametru); absența splenomegaliei sau hepatomegaliei; absența
simptomelor constituționale (pierdere în greutate, oboseală semnificativă, febră, transpirații nocturne); și
normalizarea hemogramei fără support cu factor de creștere (neutrofilele > 1,5 x 109 / l, trombocite > 100 x 109 /
l, hemoglobin > 11 g / dl).
Pentru un răspuns parțial (PR), cel puțin 2 din următoarele criterii trebuie să fie întâlnite cu o durata de cel
puțin 2 luni: reducera cu cel puțin 50% din valoarea inițială a numărului de limfocite din sângele periferic, 
reducerea cu cel putin 50% a limfadenopatiei(bazată pe suma produselor mai multor ganglioni afectati), a
hepatomegaliei și/sau splenomegaliei; în plus, cel puțin unul din constantele hemogramei(leucocite, trombocite
sau hemoglobin) trebuie sa se normalizeze sau sa creasca cu ≥ 50% din valoarea inițială, timp de cel puțin 2
luni.
Boala progresiva cuprinde oricare dintre următoarele caracteristici: crestere cu cel puțin 50% față de valoarea
inițială a numărului de limfocite, limfadenopatiei, hepatomegaliei sau splenomegaliei, apariția oricăror leziuni
noi, sau apariția citopeniilor atribuite bolii (scadere ≥ 50% față de valoarea initiala a numărului de trombocite,
scadere > 2 g/dl față de valoarea inițială a hemoglobinei) .
Boala stabila  include  pacienții care nu au boala progresiva, dar nu îndeplinesc criteriile pentru un RC sau PR.
Recidiva   este definită ca o dovada de progresie a bolii dupa o perioadă de 6 luni sau mai mult dupa un RC   sau
PR initial.
Boala refractara este definită ca incapacitatea de a obtine un răspuns sau progresia bolii în termen de 6 luni de
la data ultimului treatment.
Computer Tomografia  este de dorit in studiile clinice pentru evaluarea adenopatiei și a invaziei organelor. În
plus, o evaluare a măduvei osoase trebuie efectuata pentru a confirma un RC (< 30% limfocite, morfologie
normocelulara, absența ganglionilor limfatici), în cazul în care sunt îndeplinite toate celelalte criterii pentru RC
clinic. Pacienții care îndeplinesc criteriile pentru un RC (inclusiv evaluarea măduvei osoase), dar prezinta
citopenii persistente datorate toxicitatii tratamentului, ar trebui să fie considerati ca au obtinut un RC cu 
recuperare incompleta a măduvei(RCI) .
Aceste criterii de răspuns au fost recent revizuite pentru a anticipa mai precis rezultatul pentru pacienții cu LLC
tratați cu agenti imunomodulatori și inhibitori de molecule mici kinazici (ibrutinib și idelalisib). Tratamentul cu
agenți imunomodulatori, cum ar fi lenalidomida determina o reacție de exacerbare a tumorii (TFR),
caracterizata prin marirea dureroasă a ganglionilor limfatici și limfocitoză, erupții cutanate și dureri osoase;
TFR a fost corelată cu răspunsul clinic la pacienții cu LLC tratați cu lenalidomide. In mod similar, utilizarea
inhibitorilor cu molecule mici ai caii de semnalizare BCR(ibrutinib si idelalisib) au ca rezultat o creșterea
tranzitorie inițială a limfocitelor care rezultă din redistribuirea sau eliberarea de celule leucemice din ganglionii
limfatici in sangele periferic.
Remisiunea partiala cu limfocitoza  La majoritatea pacienților tratati cu ibrutinib, limfocitoza se rezolva în
termen de 8 luni, dar la un subgrup de pacienți  limfocitoza s-a mentitnut mai mult de 12 luni. Limfocitoza
prelungită în urma tratamentului cu ibrutinib reprezintă persistența unei clone inactive și nu prezice o recidiva
timpurie.
Având în vedere aceste constatări, pentru pacienții care au primit idelalisib și ibrutinib, criteriile de răspuns
revizuit propuse de Cheson et al permite o noua categorie de raspuns  „PR cu limfocitoză,” care include pe cei
cu un raspuns clinic (reducerea ganglionilor limfatici si a splenomegaliei) cu limfocitoză persistenta(în absența
altor indicatori de preogresie a bolii).
Boala minima reziduala (MRD) negativa determinată în sângele periferic după terminarea tratamentului apare
ca un predictor important al eficacitatii tratamentului. In analiza combinata a doua studii de faza III, printre
pacienții care au obtinut RC, a existat diferență semnificativă statistic în supravietuirea fara progresie(PFS) intre
pacientii cu MRD-negativa și MRD-pozitiva (69,2 luni fata de 40,4 luni;). Persistența splenomegaliei post-
tratament ca unica anomalie la pacientii cu MRD-negativa nu a avut nici o influență negativă asupra PFS.
Aceste rezultate susțin utilizarea MRD pentru evaluarea răspunsului.
Prognostic
În ultimii zece ani, s-au identificat si evaluat numeroși factori la pacienții cu LLC, care pot oferi informatii
prognostice utile dincolo de stadializarea clinica. Acești factori includ markeri serici, cum ar fi timidin kinaza și
beta-2 microglobulina, markeri genetici incluzand statusul mutațional IGHV și anomaliile citogenetice detectate
prin FISH [de exemplu, del (13q), del (11q), del (17p)], expresia CD38, expresia /metilarea CD49d și ZAP-70)
1.Mutatia IGHV(immunoglobulin heavy-chain variable)
Statusul mutațional al IGHV este un predictor important al rezultatelor de supravietuire în LLC;
IGHV nemutanta (≥ 98% omologie in secventa nucleotidelor cu secventa genei din linia germinativă) este
asociata cu un prognostic prost si in mod semnificativ a scazut supravietuirea, comparativ cu cazurile cu IGHV
mutant, indiferent de stadiul bolii. In plus, uitilizarea genei VH3-21 a fost asociata cu rezultate proaste,
indiferent de statusul mutational. IGHV nemutantă sau utilizarea VH3-21 s-a dovedit a fi predictor independenti
de interval fără tratament mai scurt și / sau supravietuire mai scurta, chiar și în cazul anomaliilor genomice cu
risc ridicat.
Evaluarea mutațiilor somatice IGHV prin testul reactiei de polimerazare(PCR)  s-a dovedit a fi un instrument
extrem de fiabil și instrument important de prognostic pentru pacientii cu LLC. Pacientii cu IGHV mutant, care
este prezent in aproximativ 60% dintre pacienti cu LLC, au un interval fără tratament prelungit semnificativ,
durata de remisiune mai lunga și supraviețuirea globală (OS) prelungita. Acești pacienți au o incidență foarte
scăzută a evoluției clonale sau transformarii la o histologie agresiva. Statusul mutațional IGHV nu variază în
timp și poate servi ca marker de încredere pentru estimarea pe termen lung a rezultatelor bolii.
2. Lantul Zeta–asociat Protein Kinazei de 70 kDa și statutul său de metilare[ZAP-70(zeta-chain-
associated protein kinase)
Zeta-lantul asociat protein kinazei de 70 kDa (ZAP-70) este o tirozin kinază intracelulara, care este de obicei
asociată cu dezvoltarea celulelor T si semnalizarea receptorului celular T(TCR).  Exprimarea ZAP-70 în
limfocitele B din LLC oferă un avantaj de supraviețuire prin semnale intrinseci și extrinseci mediate prin BCR.
Evaluarea citoplasmatica a ZAP-70 in limfocitele B din LLC  prin flux citometrie se corelează puternic cu
statusul mutational IGHV și rezultatele clinice, si expresia ZAP-70 ≥ 20% este predictiva de rezultate proaste.
Evaluarea de rutina a ZAP-70 nu este recomandata de NCCN ca un marker de prognostic în afara
studiile clinice.
3.Exprimarea CD38
CD38 este o glicoproteină transmembranară de 45 kDa, care poate fi detectată pe suprafața celulelor B din CLL
prin flux citometrie; un nivel de exprimare  > 30% se coreleaza puternic cu supravietuirea fara progresia bolii
(SFP) . Rapoarte mai noi, sugerează faptul că un nivel chiar mai mic al CD38 ar putea avea, de asemenea, un
impact prognostic.  Expresia CD38 se modifică cu boala progresiva.
Exprimarea CD38 (< 30% din limfocitele B) și/sau  ZAP-70 (≥ 20% din limfocitele B) au fost asociate cu rate
mai mici ale supravietuirii fara progresia bolii (SFP) și supraviețuirii globale (OS).
Printre factorii prognostici evaluati prin flux citometrie (CD38, ZAP-70, și CD49d), CD49d pare a fi cel mai
puternic parametru de prognostic și este singurul care este independent de FISH și IGHV.
Pozitivitatea ambelor CD38 și ZAP-70 se corelează cu IGHV nemutantă și au fost sugerati ca potentiali markeri
surogat pentru statusul  mutational IGHV.
Expresia CD38 și / sau ZAP-70(zeta-associated protein 70) pot fi determinate folosind IHC, flux citometric sau
metilare. Cu toate acestea, standardizarea și reproductibilitatea expresiei ZAP-70 intre laboratoare rămâne o
provocare. Evaluarea exprimarii proteinei ZAP-70 nu este recomandată în afara contextului studiilor clinice.
Prin urmare, în practica clinică, testarea mutatiei IGHV este recomandată pe baza reproductibilitatii și
disponibilitatii.
4.Anomaliile citogenetice pot fi detectate prin FISH in peste 80% din pacientii cu LLC netratati. Anomalia cea
mai frecventa este del(13q) detectata la 55% ca singura anomalie, urmata de del (11q) la 18%, trisomia 12 la
16%, del(17p) la 7% si del(6q) la 7%.
Pacienţii cu LLC dobândesc alte anomalii citogenetice, detectate prin cariotipare stimulata si analiza FISH,
odata cu progresia bolii si mai ales după chimioterapie. Această „evoluție clonală” este predominant observata
la pacienții cu IGHV nemutantă si prevesteste o supravietuire proasta și răspuns slab la terapie. De aceea se
recomandă repetarea kariotiparii si a FISH stimulate anterior inițierii unei noi linie de tratament.
Deletia (11q) este adesea asociata cu limfadenopatie extensiva, progresia bolii si o SG scurta de 79 luni. Studii
recente au aratat ca pacientii cu deletia 11q anterior netratati, raspund bine la terapia cu Ciclofosfamida si
Fludarabina, sugerand ca aditia agentului alkilant la fludarabina poate depasi semnificatia prognostica proasta a
deletiei 11q.
Deletia (13q) ca singura anomalie genetica este asociata  cu un prognostic favorabil si o SG mai lunga de 133
de luni.
Deletia del(17p) care reflecta disparitia genei TP53 si care este frecvent asociata cu mutatii in alelele TP53
restante se asociaza cu un prognostic prost, cu un interval liber de tratament scurt, o supravietuire medie scurta
in jur de 32 luni si un raspuns prost la chimioterapie.
Anomalii ale TP53 pot fi observate în absența del (17p). Studiile efectuate cu schemele terapeutice cu
fludarabină au identificat mutatiile TP53 ca un predictor independent de supravietuire scazuta si rezistenta la
chimioterapie. Rezistenta la chimioterapie a fost atribuita prezenței mutației în alelele restante TP53. Astfel,
prezența mutatiei TP53 prezice supravietuire si rezultate proaste independent de statusul cromozomial 17p.
Mutația în TP53 a fost asociată cu o scădere semnificativă a SFP și OS, indiferent de tratamentul cu FCR sau
FC.
Mutatii recurente in genele NOTCH1, SF3B1 si BIRC3 au fost observate Ia 4-15% din pacientii cu LLC nou
diagnosticati si o incidenta mai mare, de 15%-25% la pacientii cu LLC refractara la fludarabina. S-au raportat
ca mutatiile recurente in una sau mai multe gene, incluzand TP53(27,5%), NOTC1( 24,1%),  SF3B1(18,9%)  si
BIRC3(15,5%) sunt prezente la mai mult de 70% din pacientii cu LLC refractara la fludarabina. Mutatiile
NOTCH1 si SF3B1 sunt predictori de supravietuire scurta la pacientii cu LLC nou diagnosticati sau LLC
refractara la fludarabina.
Rosi et al a propus o clasificare in 4 grupe de risc pe baza mutatiilor in genele NOTCH1, SF3B1 si BIRC3 si a
anomaliilor citogenetice detectate prin FISH:
-risc inalt: anomalii TP53 si/sauBIRC3 (SV la 10 ani 29%)
-risc intermediar: mutatii NOTC1 si/sau mutatii SF3B1 si/sau del 11q (SV la 10 ani 37%)
-risc scazut: trisomia 12 si toate leziunile genetice de tip wild type (SV la 10 ani 57%)
-risc foarte scazut: numai del 13q (SV la 10 ani 69%)
Datele din studiile clinice prospective au confirmat faptul că mtatiile NOTCH1 și SF3B1 sunt predictori de
supravietuire mai scurta la pacientii nou diagnosticati cu CLL sau LLC recidivat sau refractor.
SV si timpul pana la primul tratament pe baza citogeneticii FISH si statusul IGVH
Variabila SV in Timpul mediu pana la primul
prognostic luni tratament
13q-(numai) 133 92 luni
Trisomia 12 114 33 luni
Citogenetica
Normal 111 49 luni
FISH
11q- 79 13 luni
17p- 32 9 luni
IGHV Nemutant(≥98%) 89 3,5 ani
IGHV Mutant(< 98%) >152 9,2 ani
5. Alti markeri prognostici
Lactat dehidrogenază (LDH) și β2-microglobulina sunt markeri validati ușor disponibili de agresivitate si
prognostic a bolii.
β2-microglobulina este un marker independent de prognostic pentru durată remisiunii, SFP și OS și un nivel
ridicat se observă la pacienții cu boala avansata și extensiva. Nivelul seric crescut al beta-2 microglobulinei a
fost dovedit a fi un indicator independent prognostic puternic pentru intervalulu liber de tratament, răspunsul la
tratament și supravietuire generala, incluzand pacienții tratați cu prima linie de chimioimunoterapie. Unul dintre
avantajele Beta 2 microglobulinei este ușurinta de măsurat prin evaluarea standard de laborator a probelor de
sânge. Cu toate acestea, ea este influențată de disfuncția renală.
LDH crescut este asociat cu boala mai agresiva si cu sindromul Richter.
Timpul de dublare al Limfocitelor ar putea fi utilizat ca un instrument pentru a determina prognosticul LLC.
Pacientii cu un timp de dublare al limfocitelor de 12 luni sau mai puțin au o supravietuire și o SV fără tratament 
foarte proaste.
Timidin kinaza este o enzimă intracelulară importantă; forma solubilă poate fi detectata la pacienții cu LLC și
prezice boala stadiu avansat si boala progresiva. Cu toate acestea, testul nu este disponibilă pe scară largă și este
rar utilizat în practica clinica de rutina.
Supravietuire
Stadiu Supravietuirea in
Risc
Rai luni
0 scazut 150
intermedia
I 101
r
intermedia
II 71
r
III crescut 19
IV crescut 19
Ratele de supravietuire la 5 ani:
– 97% pentru risc scăzut,
– 80% pentru risc intermediary,
– 55% pentru risc ridicat;
Ratele de supravietuire la 10 ani:
– 80% pentru risc scăzut,
-52% pentru risc scăzut,
-26% pentru risc scăzut.
Urmarirea
LLC este o boală incurabilă. Prin urmare, se recomandă observarea pe toata perioada vietii pentru toți pacienții.
Urmarirea pacienților asimptomatici ar trebui să includă o hemoleucograma și palparea ganglionilor limfatici, a
ficatului și a splinei la fiecare 3-12 luni, în funcție de dinamica dezvoltării leucemice. O atenție deosebită
trebuie acordată la apariția de citopenii autoimune. Pacienții cu LLC au un risc de 2-7 ori mai crescut de a
dezvolta tumori maligne secundare [cancere solide(pulmonar), dar si sindroame mielodisplazice secundare sau
leucemie mieloblastică acuta). Transformarea într-un limfom difuz cu celule B (DLBCL) sau limfom Hodgkin
(HL) apare la 2% -15% dintre pacienții cu LLC in cursul bolii lor. Diagnosticul trebuie să fie confirmat prin
examen histopatologic al unui ganglion limfatic (biopsie sau excizie). O tomografie-CT cu emisie de
pozitroni(PET) ar putea fi utila pentru a ghida biopsia.
 Limfom Hodgkin
Generalitati
Limfomul Hodgkin (anterior, boala Hodgkin) este un limfom potential curabil cu histologie, comportament
biologic și caracteristici clinice distincte. Boala este definită în ceea ce privește aspectul microscopic
(histologic) și expresia markerilor de suprafață celulară (imunofenotip). Pentru a diagnostica limfomul Hodgkin
o evaluare histologică este întotdeauna necesară și o biopsie excizionala a ganglionilor limfatici este
recomandata pentru acest scop. Diverse studii imagistice sunt utilizate pentru stadializarea bolii pacientului.
Tratamentul limfomului Hodgkin consta in polichimioterapie, cu sau fără radioterapie. Tratamentul urmărește
să echilibreze riscul de eșec al tratamentului cu riscul efectelor secundare tratamentului.
Fiziopatologie
Celulă de origine
Studiile moleculare ale celulelor tumorale izolate au demonstrat că celulele limfocitare predominante(LP) din
limfomul Hodgkin nodular cu predominenta limfocitara (LHNPL) sunt derivate din celulele B ale centrului
germinal(CG) selectate antigenic, în timp ce celulele Reed-Sternberg (RS) din LH classic(LHc) par a fi derivate
din celule B ale GC inapte, preapoptotic. Caracteristicile moleculare ale celulelor LP includ prezența genei
lantului variabil(V) al imunoglobulinei(Ig)V rearanjata clonal și somatic mutanta. Aceste date au legat originea
celulelor LP din LHNPL de celulele B ale centrului germinal limfatic(GC). O alta caracteristică importantă care
sprijina aceasta legătura a fost expresia imunohistochimică a BCL6 (un marker celular B tipic al GC) în celule
LP. Prin urmare, celulele LP pot fi morfologic fi observate într-o structura similara unui folicul limfatic
secundar, care conține un GC reactiv. Derivarea LHNPL din CG este susținută de următoarele caracteristici: (1)
expresia produsului genei BCL6 și CD40 de catre celulele LP; (2) apariția a numeroase celule T PD1 /CD4
+/CD57+ care înconjoară celulele LP, așa cum se vede în CG normal  si GC progresiv transformat (PTGC) ; (3)
prezența unei retele de celule dendritice foliculare(FDC)[CD21 +/CD35 +] în nodulii tumorali; și (4) profilul
global al expresiei genice.
Pe de altă parte, caracteristicile moleculare ale celulelor RS din LHc demonstrează că acestea sunt derivate din
celulele B ale GC care au dobândit mutatii genice dezavantajoase ale lantului variabil al imunoglobulinei și în
mod normal, ar fi fost supuse apoptozei.
Celulelor Reed-Sternberg le lipsesc markerii comuni B-Celulari
Pierderea fenotipului celular B de catre celulele RS este unica printre limfoamele umane în măsura în care
celulele limfomatoase au suferit o reprogramare a expresiei genelor. Așa cum se arată în studiile expresiei
genelor (GEP), celulele RS au pierdut expresia celor mai multe gene tipice celulelor B și au castigat expresia
genelor, care sunt tipice pentru alte tipuri de celule ale sistemului imunitar.
Mai mult decât atât,  expresia genelor celulei RS este mai apropiată de cea a celulelor B transformate de virusul
Epstein-Barr (EBV) și liniilor celulare derivate din limfoamele difuze cu celule mari care prezintă
caracteristicile celulelor B activate in vitro.
Multiple cai de semnalizare si factori de transcriere au activitatea dereglata in celulele Reed-Sternberg
Foarte recent, studii biologice pe linii de celule LH, folosind noile tehnologii au arătat că mai multe căi de
semnalizare și de factori de transcriere au activitatea dereglata in celulele RS. Caile implicate si factorii de
transcripție au inclus factorul nuclear kappa B (NF- + B), kinaza Janus/traductori de semnal si activatori de
transcriere (Jak-Stat), phosphoinositide 3-kinaza (PI3K) -Akt, kinaza reglata prin semnal extracelular(ERK), 
proteina activatoare-1(AP-1) și receptori tirozin kinazici. Studii funcționale au arătat că, în celulele normale B
ale GC, activarea receptorului CD40 conduce la inducerea mediată de NF-kB a factorului de reglementare 4 al
interferonului/ factorului de transcrieire al oncogenei 1 a mielomului multiplu (IRF4/ MUM1).
Celulele LP din LHNPL și celulele RS din LHc au o morfologie diferită, fenotip diferit și model diferit de
infecție cu  EBV. Celulele LP exprima CD20+, CD45+ și antigenul membranei epiteliale +(EMA), CD15
negativ. Celule RS expun CD15 pozitiv, CD30-pozitiv, CD45 negativ si CD3 negativ. Infectia EBV este de
obicei prezentă numai în celulele RS ale LHc, care exprimă proteina membranara latenta 1(LMP1) codata de
EBV.
Organizația Mondială a Sănătății (OMS) clasifica limfomul Hodgkin în cinci tipuri. Scleroza nodulara,
celularitate mixtă, depletie limfocitara si predominenta limfocitara sunt cele patru tipuri de limfom Hodgkin
classic(LHC). Al cincilea tip, limfomul Hodgkin nodular cu predominenta limfocitara(LHNPL) este o entitate
distinctă, cu caracteristici clinice unice și tratament diferit.
În limfomul Hodgkin clasic, celula neoplazică este celula Reed-Sternberg(RS). Celule Reed-Sternberg(RS)
cuprind doar 1-2% din masa totală de celule tumorale.  Restul este compus dintr-o varietate de celule reactive,
inflamatorii constând din limfocite, plasmocite, neutrofile, eozinofile și celule histiocitare. Majoritatea celulelor
Reed-Sternberg sunt de origine celulara B, derivate din centrii germinali ganglionari, dar care nu mai pot
produce anticorpi. Limfoamele Hodgkin  în care celula Reed-Sternberg este cu origine celulara T sunt rare,
reprezentând 1-2% din limfomul Hodgkin clasic.
Celulele Reed-Sternberg exprima in mod constant antigenele CD30 (Ki-1) și CD15 (Leu-M1). CD30 este un
marker al activării limfocitelor, care este exprimat de celulele limfoide reactive și maligne și a fost inițial
identificat ca un antigen de suprafață celulară pe celule Reed-Sternberg. CD15 este un marker al granulocitelor ,
monocitelor și celulelor T activate, care nu este exprimat în mod normal de către celulele B.
Histologic Limfomul Hodgkin se clasifica in urmatoarele 5 tipuri:
I. Limfom Hodgkin Clasic include 4 tipuri
1.-Limfom Hodgkin, scleroza nodulara (LHSN)
2.-Limfom Hodgkin, celularitate mixta(LHCM)
3.-Limfom Hodgkin, depletie limfocitara(LHDL)
4.-Limfom Hodgkin cu predominenta limfocitara(LHPL)
II. Limfom Hodgkin nodular(folicular) cu predominenta limfocitara(LHPLN)
Epidemiologie
IN SUA, NCI/SEER raporteaza ca rata incidentei( cazuri noi) limfomului Hodgkin a fost în scădere, în medie,
cu 1,2% în fiecare an, în ultimii 10 de ani. Începând cu 2009-2013, incidența ajustată în funcție de vârstă este de
2,6 cazuri la 100.000 de locuitori. Rata de deces a fost în scădere, în medie, cu 2,6% în fiecare an in perioada
2004-2013.
Incidența la nivel mondial a limfomului Hodgkin a rămas relativ stabila. În Europa și în alte țări dezvoltate,
incidența merge paralel cu cea din SUA.  Date din Regatul Unit din 2013 arată o rată a incidenței brută de 3,5
cazuri la 100.000 de bărbați și 2,6 cazuri la 100.000 de femei.
In Romania incidenta ajustata in functie de varsta estimata pentru anul 2012 este de 1,4 la 100.000 de locuitori
iar mortalitatea ajustata in functie de varsta este de 0,4 la 100.000 de locuitori.
Incidenta in functie de  rasă, sex și vârstă
Incidenta limfomului Hodgkin in Statele Unite variaza in functie de rasa si sex. In general, incidenta este mai
mare la bărbați decât la femei. Predilecția de sex este cea mai pronunțată la copii, cu 85% din cazuri care
afectează băieții.  Cea mai mică incidență se gaseste la asiatici si populatia din Isulele din Pacific. Incidența
limfomului Hodgkin variază în funcție de vârstă, cu o distribuție bimodală clara care este consecventă în
majoritatea țărilor și studiilor.  Varful inițial este la adulții tineri (15-34 ani) si adultii in varsta (> 55 ani).
Există, de asemenea, o diferență de subtip în funcție de vârstă, cu tinerii adulți care au limfom Hodgkin scleroza
nodulara (LHSN) si adulti in varsta care tind sa aiba limfom Hodgkin, celularitate mixta(LHCM).
Prognostic
Prognosticul pacientului se bazează în mare măsură pe stadiul bolii și diverși factori de prognostic, care sunt
definiti în mod diferit de diferitele grupuri de cooperare(Grupul de studiu german al limfomului Hodgkin
[GHSG] vs Organizatia Europeana pentru Cercetare si Tratamentul Cancerului [EORTC] și altele ).
Datele SEER/NCI raportează o rată de supraviețuire generala la 5 ani de 86,2%, in perioada 2006-2012. În plus
față de stadiul bolii, mulți factori contribuie la probabilitatea de supraviețuire cu limfom Hodgkin.
Factorii care influențează prognosticul includ vârsta pacientului, prezența sau absența simptomelor B, stadiul
bolii si rata de sedimentare a hematiilor(VSH).
Factorii nefavorabili sunt reprezentati de:
– adenopatie mediastinală mare;
– > 2-3 sedii ganglionare de boala;
– simptomele B;
– implicarea extraganglionara;
– viteza de sedimentare a hematiilor[VSH] ≥ 50 in stadiu A  si >30 in stadiu B și
– boala stadiu avansat (stadiul III-IV).
Pe baza criteriilor descrise mai sus, pacienții sunt apoi clasificati in:

1. Stadiu precoce favorabil de LH (include pacienți cu stadiul I sau II care nu prezintă factori de risc
descrisi de GSHG / EORTC sau NCIC)
2. Stadiu precoce nefavorabil de LH(include pacienți cu stadiul I și II și unul sau mai mulți factori de risc)
3. Stadiu avansat (include pacienți cu stadiile IIB, III și IV)

Sistemul prognostic cel mai frecvent utilizat in LH, boala avansata (stadiile III-IV) este Sistemul Prognostic
Internațional (IPS), care utilizează următoarele variabile pentru a determina prognosticul:
-albumină serica < 4 g / dl
– Hemoglobină < 10,5g / dl
– sexul masculin
– Vârsta ≥ 45 de ani
– Boala stadiul IV (clasificarea Arbor)
– Leucocite (WBC) > 15.000 / mm3
– numar absolut de limfocite <  600 / mm3, < 8% din numărul total de leucocite, sau ambele
Fiecaruia dintre variabilele de mai sus i se atribuie un punct. Numărul total de puncte pentru factorii de
prognostic este utilizat pentru determinarea riscului. Atunci când a fost aplicat la un grup de 5.141 de pacienți
cu limfom Hodgkin, IPS a produs următoarele grupe cu rate de supravietuire la 5 ani:
-0 factori de prognostic: 84% SV la 5 ani
-1 factor de prognostic: 77% SV la 5 ani
-2 factori de prognostic: 67% SV la 5 ani
-3 factori de prognostic: 60% SV la 5 ani
-4 factori de prognostic: 51% SV la 5 ani
-5 sau mai mulți factori de prognostic: 42% SV la 5 ani
Aceste rezultate au fost validate in alte populatii, inclusiv la pacientii care au suferit transplant cu celule stem.
Totuși, acest sistem de notare este cel mai aplicabil la pacientii cu boala stadiu avansat (stadiile III și IV).
 Distributia pe stadii si SV la 5 ani in functie de stadiu la ambele sexe: 2006-2012(SUA)
Stadiu la diagnostic Distributia stadiului % SV la 5 ani  %
Localizata(limitata la sediu primar)         16       91.5%
Regional (diseminata la ggl. regionali)         40       93.1%
Distant (cancer metastazat)         39       77.3%
Nestadializat          4       81.9%
            Clasificare histopatologică
Organizația Mondială a Sănătății (OMS) clasifica limfomul Hodgkin în cinci tipuri. Scleroza nodulara,
celularitate mixtă, depletie limfocitare si predominenta limfocitara sunt cele patru tipuri de limfom Hodgkin
classic(LHC). Al cincilea tip, limfomul Hodgkin nodular cu predominenta limfocitara(LHNPL) este o entitate
distinctă, cu caracteristici clinice unice și tratament diferit.
În limfomul Hodgkin clasic, celula neoplazică este celula Reed-Sternberg. Celule Reed-Sternberg cuprind doar
1-2% din masa totală de celule tumorale.  Restul este compus dintr-o varietate de celule reactive, inflamatorii
constând din limfocite, plasmocite, neutrofile, eozinofile și celule histiocitare. Majoritatea celulelor Reed-
Sternberg sunt de origine celulara B, derivate din centrii germinali ganglionari, dar care nu mai pot produce
anticorpi. Limfoamele Hodgkin  în care celula Reed-Sternberg este cu origine celulara T sunt rare, reprezentând
1-2% din limfomul Hodgkin clasic.
Celulele Reed-Sternberg exprima in mod constant antigenele CD30 (Ki-1) și CD15 (Leu-M1). CD30 este un
marker al activării limfocitelor, care este exprimat de celulele limfoide reactive și maligne și a fost inițial
identificat ca un antigen de suprafață celulară pe celule Reed-Sternberg. CD15 este un marker al granulocitelor ,
monocitelor și celulelor T activate, care nu este exprimat în mod normal de către celulele B.
Boala Hodgkin este unică printre cancere pentru că constituie un amestec de limfocite normale, plasmocite,
stromă fibroasă şi celule neoplazice (celule Reed-Sternberg) răspândite printre ele.
Celulele Reed-Sternberg nu sunt patognomonice pentru că pot fi întâlnite(histologic) în mononucleoza
infecţioasă şi cancerul de sân, dar prezenţa lor este necesară pentru diagnostic. Majoritatea celulelor Reed-
Sternberg sunt derivate din celulele B ale centrului  germinal. Celulele Reed-Sternberg sunt celule mari cu doi
sau mai mulţi nuclei cu nucleoli mari veziculari.
Există variante ale celulelor Reed-Sternberg ca celulele mononucleate Hodgkin, celulele L&H (limfocite şi
histiocite).
            Celulele L& H care apar în limfomul Hodgkin nodular cu predominanta limfocitara (LHNPL)  sunt
celule mari cu nuclei lobulaţi şi nucleoli mici.
            Celulele lacunare  sunt variante ale celulei Reed-Sternberg ce apar în limfomul Hodgkin (scleroza
nodulară). Sunt celule mari cu nuclei neregulaţi, cu citoplasmă abundentă şi care prin fixare cu formalină se
retrag producând lacune.
            Imunohistochimie Celulele Reed-Sternberg din Limfomul Hodgkin Clasic(LHC) exprimă antigenul CD
15 şi CD 30. Celulele L&H din subtipul nodular cu predominenţă limfocitară(LHNPL) exprimă markeri celulari
B ca CD 20 şi CD 45 (antigenul leucocitar comun) şi nu exprimă CD 15.
            Clasificarea limfomului Hodgkin (WHO şi REAL)
            I. Boala Hodgkin nodulară predominent limfocitară
            II. Boala Hodgkin clasică:
            1. Boala Hodgkin cu predominentă limfocitară
            2. Boala Hodgkin scleroza nodulară
            3. Boala Hodgkin cu celularitate mixtă
           4, Boala Hodgkin cu depleţie limfocitară
            1. Boala Hodgkin nodulară cu predominenta limfocitară 5%.
Limfomul Hodgkin nodular cu predominenta limfocitara(LHNPL) reprezintă 5% din cazuri. Este o entitate
clinică distinctă și nu este considerat ca făcând parte din limfomul Hodgkin clasic. Celulele tipice Reed-
Sternberg sunt fie rare, fie absente în LHPLN. In schimb, celule limfocitare si histiocitare(L & H), sau celule ”
popcorn” (nucleii lor seamănă cu floricele de porumb prajit), sunt văzute într-un fond de celule inflamatorii,
care sunt predominant limfocite benigne.  Spre deosebire de celulele Reed-Sternberg, celulele L & H sunt
pozitive pentru antigenele celulare B, cum ar fi CD20 și CD45 sunt negative pentru CD15 și CD30. Un
diagnostic de LHNPL trebuie să fie susținut de studii imunohistochimice, deoarece poate apărea similar cu
LHPL sau chiar unele limfoame non-Hodgkin.
Compoziţia  celulară este predominent cu limfocite B benigne. Celulele L& H sunt de tip B. Proliferarea  poate
fi nodulară sau nodulară şi difuză. Se consideră că este de fapt un limfom de tip B. În evoluţie poate progresa
spre un limfom cu celule mari de tip B. Vârsta medie a pacienţilor este de 30 ani. Raport  B/F =3/1.  Majoritatea
pacienţilor (80%) se prezintă în stadiul I şi II de boală.  Afectează ganglionii periferici în special axilari,
menajând mediastinul.
Aproximativ 90%  din pacienţi răspund complet la tratament şi 90% sunt în viaţă la 10 ani. Poate coexista cu un
limfom non Hodgkin cu celule mari (ca o tumoră compusă) sau acesta poate apare ulterior.
2. Boala Hodgkin clasică  cu predominenta limfocitară 6%.   LHPLreprezintă cel puțin 6% din cazuri. În
LHPL se observă celule Reed-Sternberg de tip clasic sau lacunar, pe un fundal de infiltrat limfocitar. Este
nevoie de diagnostic imunohistochimic. Unele cazuri pot avea un model nodular(follicular). Clinic, modelele de
prezentare și de supraviețuire sunt similare cu cele pentru LHCM.
Nodulii limfoizi sunt compuşi din limfocite de tip B. Celulele Reed-Sternberg exprimă CD 15 şi CD 30 similar
ca şi celelalte subtipuri de BH clasică. Celulele Reed-Sternberg se găsesc la nivelul  mantalei foliculare sau la
joncţiunea acesteia cu regiunile interfoliculare. Manifestările clinice sunt similare cu cele ale primului subtip
doar că acest subtip apare la pacienţii în vârstă.
3. Boala Hodgkin, slecoroza nodulară  -60-80%
În LHSN, care constituie 60-80% din toate cazurile de limfom Hodgkin, morfologia prezintă un model nodular.
Benzi largi de fibroză divide ganglionul în noduli. Capsula este îngroșata. Celula caracteristica este celula Reed-
Sternberg tipul lacunar, care are un nucleu monolobat sau multilobat, un nucleol mic și citoplasmă abundentă
palida.
Morfopatologic este caracteristic prezenţa celulelor lacunare şi a sclerozei manifestată prin capsulă ganglionară
îngroşată şi benzi de fibroză care divid ţesutul limfoid în noduli celulari.
Scleroza nodulară a fost subclasificată în tip I şi tip II în funcţie de frecvenţa celulelor lacunare şi a limfocitelor
normale. În tipul II există un număr mare de celule Reed-Sternberg  cu o semnificaţie prognostică mai gravă.
Clinic se prezintă cu ganglioni cervicali inferiori, supraclaviculari şi mediastinali. Aceasta implică, de obicei,
mediastinul și alte sedii supradiafragmatice.  LHSN este frecvent observat la adolescenți și adulții tineri, in
special femei.
Aproximativ  70% din pacienţi au boală limitată iar mediastinul este frecvent interesat.
4. Boala Hodgkin – celularitate mixtă  15-30%. În LHCM, care constituie 15-30% din cazuri, infiltratul
celular este de obicei difuz. Proliferarea este difuză compusă din limfocite, plasmocite, histiocite, eozinofile si
celule Reed-Sternberg sau varianta mononucleară Hodgkin. Celulele Reed-Sternberg sunt de tip clasic (celule
mari, cu nucleu bilobat, nuclei dubli sau multipli și un nucleol mare, eozinofil). LHCM afecteaza de obicei
ganglionii limfatici abdominali si splina. Pacientii cu aceasta histologie au de obicei boala stadiu avansat, cu
simptome sistemice. LHCM este tipul histologic cel mai frecvent observat la pacienții cu infecție cu virusul
imunodeficienței umane (HIV).
Afectează orice vârstă, cu interesarea mai frecventă a ganglionilor limfatici abdominali şi a splinei.
5. Boala Hodgkin – depleţie limfocitară  1%
LHDL reprezintă mai puțin de 1% din cazuri.  Proliferarea în ganglion este difuză şi hipocelulară datorită
fibrozei şi necrozei. Infiltratul în LHDL este difuz și de multe ori apare hipocelular. Sunt prezente un mare
număr de celule Reed-Sternberg și variante sarcomatoase bizare.
Au fost descrise 2 subtipuri: reticular şi fibroza difuză. Tipul reticular conţine celule Reed-Sternberg numeroase
şi pleomorfe. Tipul cu fibroză difuză prezintă fibroză marcată cu rare limfocite şi celule Reed-Sternberg.
LHDL este asociat cu varsta inaintata si status HIV pozitiv. Pacienții se prezintă de obicei cu boala stadiu
avansat. Proteinele Virusului Epstein-Barr (EBV) sunt exprimate în multe dintre aceste tumori. Multe cazuri de
LHDL diagnosticate în trecut au fost de fapt limfoame non-Hodgkin, de multe ori de tip anaplazic cu celule
mari.
Apare la pacienţii în vârstă, cu boală simptomatică cu febră, icter, hepatosplenomegalie şi pancitopenie,
adenopatii abdominale, invazie medulară. Stadiul la prezentare este avansat. Se asociază cu AIDS.
Etiologie
Etiologia limfomului Hodgkin este necunoscuta.
Agenții infecțioși, în special virusul Epstein-Barr (EBV), pot fi implicati în patogeneza. In functie de studiu,
datele arată că până la 30% din cazurile de limfom Hodgkin clasic pot fi pozitive pentru proteinele EBV. In
plus, un studiu sustine un risc crescut de limfom Hodgkin clasic după infecția cu EBV, cu un risc de
aproximativ 1 la 1000 de cazuri.
Incidența pozitivitatii VEB variază în funcție de subtip.  Limfomul Hodgkin nodular cu predominanata
limfocitatra (LHNPL) exprimă rar proteinele EBV,  în timp ce în limfomul Hodgkin clasic, pozitivitatea EBV
este cel mai frecvent in varianta cu celularitate mixta. Cu toate acestea, mecanismul exact prin care EBV poate
conduce la limfom Hodgkin nu este cunoscut.
Pacientii cu HIV pozitiv, de asemenea, au o incidenta mai mare de limfom Hodgkin, comparativ cu pacienții cu
HIV-negativ. Cu toate acestea, limfomul Hodgkin nu este considerat un neoplasm definitoriu pentru SIDA.
Predispoziția genetică joacă un rol în patogeneza limfomului Hodgkin. Aproximativ 1% dintre pacienții cu
limfom Hodgkin au un istoric familial de boala si fratii unui individ afectat au un risc crescut de 3 până la 7 ori
mai mare de a dezvolta boala. Cele mai multe dovezi pentru o etiologie genetică a fost stabilită în subtipul
distinct de limfom Hodgkin  scleroza nodulara(LHSN). LHSN s-a dovedit a fi unul dintre tipurile cele mai
ereditare neoplasme, cu un risc crescut de 100 de ori la gemenii identici.
Există dovezi că LHSN ar putea rezulta dintr-un răspuns imun atipic la un virus sau alt declanșator, la un
individ cu o predispoziție genetică pentru un astfel de raspuns.
Timp de decenii a fost cunoscut, ca genotipurile antigenului leucocitar uman specific(HLA) clasa II, incluzand
HLA-DRB 1 și HLA-DQB1, sunt asociate cu LHSN, iar acest lucru a fost confirmat prin studii. Mai multe
polimorfisme ale unui singur nucleotid în regiunea 6p21, care este bogata in gene asociate functiei imune, au
fost asociate cu un risc de LHSN.
Semne şi simptome
Simptome
-Limfadenopatie asimptomatică poate fi prezenta (supradiafragmatica în 80% dintre pacienți).
-Simptome sistemice( pierdere în greutate inexplicabilă > 10% din greutatea corporală totală în ultimele 6 luni,
febră inexplicabilă > 38º C sau transpirațiile nocturne abundente) sunt prezente la 40% dintre pacienți; în mod
colectiv, acestea sunt cunoscute ca „simptome B”. Apar mai frecvent la pacienţii în vârstă şi au prognostic
prost.
-Febră intermitentă este observată la aproximativ 35% din cazuri; rar se observa febra Pel-Ebstein clasica (febră
mare timp de 1-2 săptămâni, urmată de o perioadă de 1-2 săptămâni de afebrilitate).
-Dureri în piept, tuse, dificultăți de respirație sau o combinație a acestora pot fi prezente din cauza unei mase
mediastinale mari sau afectarii pulmonare; rar, apar hemoptizii.
-Pruritul poate fi present.
-Durere la sediul bolii ganglionare, precipitata de consumul de alcool, are loc la mai puțin de 10% dintre
pacienți si este specifica pentru limfomul Hodgkin.
-Dureri de spate sau osoase pot să apară rar.
-Un istoric familial este, de asemenea, de ajutor; în special limfomul Hodgkin scleroza nodulara(LHSN) are o
puternica componenta genetica si de multe ori a fost diagnosticat anterior în familie.
Examen clinic
Constatările examinării fizice în limfom Hodgkin includ următoarele:
– Adenopatii periferice apar  la 70-80% din cazuri. Limfadenopatie palpabila, fara durere poate fi văzută în
zona cervicală ( 60-80%), axila ( 6-20%) și mai rar în zona inghinală ( 6-20%).  Adenopatia poate fi
mediastinală (60%) sau retroperitoneală 25%.
– Implicarea inelului Waldeyer, incluzand amigdalele sau zonele occipitală sau epitrochleara se observă rar.
– Splenomegalie și/sau hepatomegalie pot fi prezente. Splenomegalia este frecventă la pacienţii cu celularitate
mixtă, simptome tip B, adenoaptii subdiafragmatice.
Afectarea extraganglionară prin invazie directă (contiguitate) determină afectare E (extralimfatică) sau pe cale
sanguină, determinând diseminare difuză (stadiul IV).
Sediile extralimfatice cel mai frecvent afectate sunt: ficatul, plămânul, măduva hematogenă. Afectarea
pulmonară apare la 20% prin extensie directă de la ganglionii hilari. Invazia hepatică (5%) şi medulară (5-20%)
apare invariabil la pacienţii cu afectare splenică.
– Sindromul venei cave superioara se poate dezvolta la pacienții cu adenopatie mediastinală masiva.
– Simptome sau semne SNC pot fi din cauza sindroamelor paraneoplazice, incluzand degenerarea cerebeloasa,
neuropatie, sindromul Guillain Barre sau leucoencefalopatia multifocală.
Diagnosticul este stabilit pe baza examenului histopatologic al ganglionului biopsiat prin biopsie excizionala.
Biopsia tru-cut poate fi adecvata pentru diagnostic, dar se recomanda biopsie ganglionara excizionala. Cu toate
ca aspiratia cu ac fin (FNA) este utilizata pe scară largă în diagnosticul tumorilor maligne, rolul său în
diagnosticul limfomului este inca controversata si un diagnostic de limfom nu poate fi exclus printr-o biopsie 
FNA negativa. Biopsia FNA trebuie evitată și este considerata a fi adecvata, împreună cu IHC numai atunci
cand este diagnostica de LH, de către un expert hematopatologist sau citopathologist.
Aspiraţia cu ac fin este utilizată la pacienţii cu Boală Hodgkin cunoscută, pentru a evalua o recidivă sau boală
reziduală.
Se recomandă evaluarea IHC. Celulele Reed-Sternberg de LHC exprima CD15 și CD30 în majoritatea
pacienților și sunt, de obicei negative pentru CD3 și CD45. Celulele L& H din LHNPL sunt de obicei CD45 + și
CD20 +, nu exprima CD3 sau CD15 și rareori exprima CD30. În plus, celulele L& H din LHNPL exprimă
antigen epithelial de membrană, care de obicei care nu este prezent în LHC.
Diagnostic Diferential
Alte condiții care trebuie differentiate de limfomul Hodgkin includ următoarele:
1. Orice boală care se prezintă cu limfadenopatie și semne constituționale
2. Infecția cu virusul imunodeficienței umane (HIV), infectia cu citomegalovirus, mononucleoza infectioasa.
3. Tuberculoza, Sifilis, Toxoplasmoza
3. Reacții de hipersensibilitate, boala serului.
4. Sarcoidoza
4. Alte tumori solide, cancer pulmonar cu celule mici
5. Limfom non-Hodgkin, in special limfomul difuz cu celule B si limfomul anaplazic cu celule mari, ambele
putand avea expresia CD30.
Ocazional, limfomul Hodgkin se poate prezenta ca sindromul hemofagocitar(limfohistiocitoza hemofagocitara)
6. Sindromul hematofagocitar poate fi mai raspandit la pacientii cu expresia antigenului virusului Epstein-Barr
(EBV) și are următoarele caracteristici:
-pancitopenie
-febră
-hepatosplenomegalie cu anomalii ale testelor funcției hepatice
-nivelurile serice crescute ale feritinei și a trigliceridelor
-fagocitoza celulelor hematopoietice de către macrofagele benigne
Analize de laborator
Ar trebui să fie efectuate Hemograma completa (CBC), studii pentru anemie (numar scăzut de celule roșii in
sânge). Poate apare limfopenie, neutrofilie sau eozinofilie. Unii dintre acești factori au implicații prognostice.
Anemia asociată cu limfomul Hodgkin este cea mai frecventa anemie de boala cronica. Cu toate acestea, aceasta
poate rezulta din implicarea maduvei osoase prin tumora sau mai rar, de prezența unor autoanticorpi (rezultat
pozitiv al testului Coombs pentru aglutininele la rece). Numărul de trombocite poate fi mărit sau scazut.
Rata de sedimentare a hematiilor (VSH) -un marker general al inflamației poate fi crescut in limfomul Hodgkin.
Un VSH crescut a fost asociat cu un prognostic mai grav. Cu toate acestea, VSH este un test nespecific, care nu
ar trebui sa fie utilizat pentru screeningul limfomului Hodgkin.
Lactat dehidrogenaza (LDH) poate fi crescută. Nivelurile LDH se pot corela cu incarcatura tumorala a bolii.
Creatinina serica poate fi crescuta în cazurile rare de sindrom nefrotic asociat cu limfom Hodgkin.  Fosfataza
alcalină (ALP) poate fi crescută datorită implicarii ficatului sau implicarii osoase. Alte rezultate de laborator
mai puțin frecvente includ hipercalcemie, hipernatremie și hipoglicemie (datorită prezenței autoanticorpilor anti
insulină).
Un test pentru virusul imunodeficienței umane (HIV) este important in evaluarea limfomului Hodgkin, deoarece
terapiile antiretrovirale pot imbunatati rezultatele bolii la pacienții HIV-pozitivi. De asemenea, ar trebui să fie
luate în considerare screeningul pentru hepatita B și C.
Nivelurile serice ale citokinelor (interleukina IL-6, IL-10) și CD25 solubil (receptorul IL-2) se corelează cu
încărcătura tumorală, simptome sistemice și prognoză, dar aceste studii sunt în general obținute numai în situații
speciale sau în contextul unui studiu clinic.
Studii imagistice
Studiile imagistice sunt importante pentru stadializarea corectă a limfomului Hodgkin. Aceste studii includ
radiografia pulmonara cu raze X, tomografie computerizata (CT) precum si tomografie cu emisie de pozitroni
(PET). In plus studiile de imagistica pot ajuta la definirea marimii tumorale a bolii, care are implicatii 
prognostice.
Definiția bolii voluminoase variază, dar în general este definită ca orice masă ganglionara mai mare de 10 cm (>
5 cm în unele studii) și o masă mediastinală mai mare de o treime din diametrul toracic măsurată la nivelul
spatiului vertebral T5/6.
Scanarea CT
Istoric, radiografia cu raze X postero-anterioara (PA) și latero toracic au fost utilizate pentru a măsura masa
mediastinala în relație cu diametrul toracic. Această abordare rămâne standardul de aur, dar odata cu
disponibilitatea scanarii CT, radiografia toracică a fost înlocuită în mare măsură de CT.
CT cervical, torace, abdomen, pelvis, evidentiaza eventualele rezultate anormale care includ ganglionii
limfatici mariti, hepatomegalie si/sau splenomegalie(cu sau fără anomalii focale parenchimatoase), noduli sau
infiltrate pulmonare și pleurezie.
PET
Scanarea PET este acum considerată esențială pentru stadializarea inițială a limfomului Hodgkin, datorită
capacității sale de a distinge între tumora viabila și necroză sau fibroză din masele reziduale, care sunt adesea
prezente după tratament la pacienții care nu au alte dovezi clinice sau biochimice de boala.  Acest studiu
imagistic(PET) este adesea realizat în colaborare cu scanarea CT. O masă mediastinală, reprezentând
limfadenopatie mediastinală, este o constatare foarte frecventa in limfomul Hodgkin clasic, deși este mai puțin
frecventa în limfomul Hodgkin nodular cu predominenta limfocitara(LHNPL).
Colegiul American de Radiologie nu recomanda schimbarea chimioterapiei sau omiterea radioterapiei, pe baza
răspunsului evidentiat prin scanare PET pentru pacientii cu stadiu incipient.
Scala PET cu 5 puncte(Criteriile DEAUVILLE )
Sco
Rezultat PET/CT
r
1 NU exista preluare
2 Preluare ≤ ca a mediastinului
3 Preluare > ca a mediastinului  dar ≤  decat a ficatului
4 Preluare moderat mai mare ca a ficatului
Preluare mult mai mare ca a ficatului si/sau leziuni
5
noi
X Noi zone de preluare improbabil legate de limfom
Biopsie și date histologice
Un diagnostic histologic de limfom Hodgkin este întotdeauna necesar. O biopsie ganglionara excizionala este
recomandata, deoarece arhitectura ganglionului limfatic este importanta pentru clasificarea histologică.
În cazul în care un pacient prezinta limfadenopatie cervicala si factori de risc pentru cancer de cap și gât,
punctia aspirativa cu ac fin(FNA) este recomandăta ca etapa de diagnosticare initiala, urmata de biopsie
excizionala în cazul în care histologia cu celule scuamoase este exclusă.
Biopsii de măduvă osoasă sunt indicate în unele cazuri. Implicarea măduvei osoase este mai frecventă la
pacienții vârstnici și cei cu boala stadiu avansat, simptome sistemice sau o histologie cu risc ridicat. Cu toate
acestea, având în vedere incidența scăzută a implicării măduvei osoase, unii experți și grupuri de experți
considera că biopsia de măduvă osoasă poate fi omisă, în special în stadiul incipient al bolii.  Există un
calculator al riscului implicarii măduvei osoase disponibil pentru a ajuta la determinarea nevoii de biopsie 
medulara.
Prelevarea unei colecții pleurale prin toracenteza și examinarea celulelor obținute poate fi utila în evaluarea 
limfomului Hodgkin. Lichidul pleural poate fi un exudat sau transudat sau poate fi chilos.
Evaluarea sistemului nervos central (SNC) prin puncție lombară și imagistica prin rezonanta magnetica (IRM)
trebuie efectuate în cazul prezentei simptomelor sau semnelor de implicare a SNC. Implicarea SNC prin limfom
Hodgkin este extrem de rară, dar a fost raportată.
Evolutie
Diseminarea limfomului Hodgkin are loc prin intermediul cailor limfatice, hematogene și extindere directă.
Invazia contiguă a sediilor extraganglionare(de exemplu, implicarea parenchimului pulmonar datorită extinderii
directe a limfadenopatiei mediastinale mari) nu este considerată boală in  stadiul IV.
Evaluare preliminara
Evaluarea ar trebui să includă un istoric complet și examenul fizic (incluzand determinarea simptomelor B,
intoleranta la alcool, prurit, oboseala, statusul de performanță, precum și examinarea regiunilor ganglionare,
splină și ficat); teste standard de laborator (hemograma completa, trombocite, VSH, lactat dehidrogenază,
albumină și testele funcționale hepatice si renale);
Radiografia toracică este recomandata pentru pacienții cu masa mediastinalå mare.
PET/CT și CT cu contrast.
 Cu toate ca scanarea CT de diagnostic va include, de multe ori regiunea cervicala, torace, abdomen sau pelvis,
CT ar trebui să includă, cel puțin, zonele identificate ca fiind anormale pe scanarea PET. O scanare CT
cervicala este recomandata pentru pacienții la care este planificată RT cervicala.
Se recomanda utilizarea PET pentru a defini extensia bolii. In orice caz, trebuie remarcat faptul că PET poate fi
pozitiv în sedii  de infecție sau inflamație, chiar și în absența LH.
La pacienții cu sedii PET-pozitive în afara bolii deja identificate, sau în cazul în care sediile PET-pozitive sunt
incompatibile cu prezentarea obișnuită de LH, se recomandă evaluarea clinică sau patologica suplimentara.
La pacienții cu LH nou diagnosticat in curs de stadializare preterapeutica cu PET/CT, biopsia de măduvă osoasă
de rutină nu este necesară în cazul în care PET este negativ sau prezintă un model omogen de preluare de catre
măduva osoasă. O biopsie adecvata a măduvei osoase trebuie efectuata în cazul in care PET afișează leziuni
multifocale (trei sau mai multe) scheletale sau în cazul în care sunt prezente citopenii.
Evaluarea fracției de ejecție este recomandată pentru majoritatea pacienților in curs de chimioterapie pe bază de
doxorubicină.
Testarea HIV si hepatita B ar trebui să fie efectuate pentru pacienții cu factori de risc pentru HIV sau prezentari
de boala neobișnuita.
Teste ale funcției pulmonare incluzând testul capacității de difuzie a plămânilor pentru monoxidul de carbon
(DLCO) sunt recomandate pentru pacienții tratați cu bleomicină.
Vaccinuri anti-gripal, pneumococic si meningococic sunt vaccinuri recomandate în cazul în care este avută în
vedere radioterapie splenica(RT).
Un test de sarcină trebuie efectuat înainte ca femeile aflate in perioada premenopauzala sa fie supuse unui
tratament. Chimioterapia pe bază de agenti alkilanti este asociata cu un risc mai mare de insuficienta ovariana
prematura decat chimioterapia cu agenti non-alchilanti. Se recomanda conservarea fertilității (crioconservarea
materialului seminal la pacienții de sex masculin, tesut ovarian sau crioconservarea ovocitului la femei) înainte
de inițierea chimioterapiei cu agenți alchilanți sau RT pelvina.
Oophoropexia ar trebui să fie luata în considerare pentru a păstra functia ovariana la femei in pre-menopauza în
cazul în care RT pelvina este gandita.
Stadializare
Pentru stadializare se recomandă:
–        biopsia revăzută de un hematopatolog,
–        istoric complet cu accent pe simptomele constituţionale,
–        examen clinic complet cu accent pe ganglionii limfatici, ficat, splină, inel Waldeyer,
–        teste de laborator de rutină (hemoleucogramă, VSH, teste hepatice),
–        radiografie toracică cu măsurarea raportului masă tumorală/diametrul toracic,
–        C.T. pulmonar şi abdominal,
 –       PET
–       biopsia medulară la pacienţii cu stadiul II B, III şi IV, biopsie chirurgicală sau osoasă în cazul suspectării
de leziuni extralimfatice (hepatice, osoase, pulmonară, cutanată),
·        examen citologic al oricărei efuziuni.
 Clasificare și sisteme de stadializare pentru limfom Hodgkin
Stadializarea clinică implică evaluarea extensiei bolii măsurăta prin examen clinic, istoric si tehnici  imagistice.
Clasificarea Ann Arbor (1971) este utilizat cel mai frecvent pentru limfomul Hodgkin. Clasifică cazurile în
patru stadii, în principal pe baza afectarii ganglionilor limfatici.
Organizația Mondială a Sănătății (OMS)/Clasificarea Eeuropean-Americana a limfoamelor revizuita(REAL)  și
sistemul de stadializare Ann Arbor modificat Cotswolds pentru limfomul Hodgkin (HL) sunt prezentate mai jos,
precum și stratificarea riscului pentru HL.
Clasificarea OMS /REAL
I. Limfom Hodgkin cu predominenta limfocitara nodular(folicular)
II. Limfomul Hodgkin clasic  este grupat în următoarele 4 tipuri:
1- Limfom Hodgkin clasic scleroza nodulara
2- Limfom Hodgkin clasic cu predominenta limfocitara
3- Limfom Hodgkin clasic cu celularitate mixta
4- Limfocit Hodgkin clasic cu depletie limfoocitara
Sistemul de stadializare Ann Arbor(1971)  şi revizuirea Cotswalds  pentru Limfomul Hodgkin.
Stadiul I  – Invazia unei singure regiuni ganglionare limfatice (I) sau invazia
 localizată a unui singur sediu sau organ extralimfatic (IE).
Stadiul II – Invazia a două sau mai multe regiuni ganglionare limfatice de aceeaşi parte a diagrafmului
(mediastinul este considerat un singur sediu în timp ce ganglionii limfatici hilari când sunt invadaţi de ambele
părţi constituie stadiul II);
-invazia localizată a unui sediu sau organ extralimfatic şi ganglionii limfatici regionali respectivi cu sau fără
invazia altor regiuni ganglionare limfatice de aceeaşi parte a diafragmului (II E).
Notă: Numărul regiunilor ganglionare invadate poate fi indicat printr-o   subnotare (de exemplu II3)
Stadiul III – Invazia regiunilor ganglionare limfatice de ambele părţi ale diafragmului (III), care poate fi
acompaniată de afectarea localizată a unui sediu sau organ extralimfatic (III E), de invazia splinei (III S) sau
ambele (III E+S).
III 1 – cu sau fără invazia splinei, ganglionilor limfatici hilari, celiaci sau portali.
III 2 – cu invazia ganglionilor limfatici paraaortici, iliaci şi/sau
          mezenterici.
Stadiul IV –  invazie diseminată (multifocală) a unuia sau mai multor organe  extralimfatice cu sau fără invazie
ganglionară limfatică asociată.
Simptome sistemice.
Fiecare stadiu este subdivizat în categoriile A şi B.
A – fără simptome sistemice.
B –  cu simptome sistemice:
–       scădere ponderală  > 10%  inexplicabilă în ultimele 6 luni;
–       febră > 380 C inexplicabilă.
–       transpiraţii nocturne profuze.
–       pruritul izolat nu introduce pacientul în categoria B.
E – invazia unui singur sediu extraganglionar care este contiguu sau proximal unui sediu ganglionar cunoscut.
X – boală voluminoasă (lărgirea mediastinului cu mai mult de 1/3 sau prezenţa  unei mase ganglionare cu un
diametru maxim > 10 cm)
CS – stadiu clinic
PS – stadiu pathologic
Modificarea Cotswolds menține cadru de stadilaizare clinica si patologica in 4 stadii ale sistemului de
stadializare Ann Arbor, dar adaugă, de asemenea, informații cu privire la semnificatia prognostica a bolii
voluminoase (notata cu denumirea X) și regiunile de afectare extraganglionara (notate cu denumirea E ).
Desemnarea A și B denotă absența sau prezența simptomelor, respectiv;  Importanta modalitati imagisticii, cum
ar fi tomografia computerizata(CT), este subliniat, de asemenea.
Stratificarea riscului în LH
Această clasificare a riscului are un impact în selectarea tratamentului și trebuie să fie făcută cu atenție la
fiecare pacient cu HL)
1- stadiu incipient favorabil  Pacienții cu limfom Hodgkin classic stadiu clinic IA sau IIA, risc scazut sunt 
definiti ca maxim două sedii ganglionare de boala, nu exista afectare extraganglionara, nici o boala mediastinala
voluminoasa si VSH < 50 in absenta simptomelor B sau < 30 cu simptome B.
2- stadiu incipient nefavorabil (bulky și nonbulky)
Pacienții cu limfom Hodgkin classic stadiu clinic I sau II, cu risc nefavorabil include  adenopatie mediastinală
mare,  > 2-3 sedii ganglionare de boala,  simptomele B, implicarea extraganglionara,  viteza de sedimentare a
hematiilor[VSH] ≥ 50 fara simptome B si >30 cu simptome B.

1. Boala bulky: lărgirea mediastinului cu mai mult de 1/3 sau adenopatia > 10 cm.
2. Boala nonbulky: lărgirea mediastinului cu mai putin de 1/3 sau adenopatia < 10 cm.

3- stadiu avansat(stadiu IIB, III, IV)

Această clasificare are un impact în selectarea tratamentului și trebuie să fie făcută cu atenție la fiecare pacient
cu HL)
Factorii nefavorabili sunt reprezentati de:
– adenopatie mediastinală mare;
– > 2-3 sedii ganglionare de boala;
– simptomele B;
– implicarea extraganglionara;
– viteza de sedimentare a hematiilor[VSH] ≥ 50 in stadiu A  si >30 in stadiu B și
– boala stadiu avansat (stadiul III-IV).
Masa mediastinala, un factor de prognostic nefavorabil la pacienții cu stadiu incipient de LH, se măsoară cel
mai frecvent folosind raportul de masă mediastinala(MMR). MMR este raportul dintre lățimea maximă a masei
tumorale mediastinale și diametrul maxim intratoracic. Orice masă cu MMR mai mare de 0,33 este definit ca
boala voluminoasa. O altă definiție a marimii tumorale este un singur ganglion sau masă ganglionara, care este
de 10 cm sau mai mare în diametru.
În conformitate cu modificarea Cotswolds a stadializării Ann Arbor sistem, boala voluminoasa, este definită ca
o masă mediastinala mai mare de o treime din diametrul transversal interior al torace la  nivelul spatiului T5-T6
pe o radiografie toracica.
Factorii nefavorabili în boala stadiu incipient se bazează în mare parte pe studiile clinice efectuate de EORTC,
Grupul de studiu German al Limfomului Hodgkin(GHSG) și National Cancer Institute din Canada (NCIC) .
Tabelul de mai jos prezintă exemple de factori de risc nefavorabili pentru stadiile I și II. Datele sunt incluse de
la 3 organizații, incluzand grupul german de studiu al LH(GSHG), Organizatia Europeana pentru Cercetare si
tratamentul cancerului (EORTC) si Institutul National al Cancerului din Canada (NCIC).
Factori de risc nefavorabili pentru Stadiile II si II de L. Hodgkin
Pe baza criteriilor descrise mai sus, pacienții sunt apoi clasificati după cum urmează:
1.       Stadiu precoce favorabil de LH (include pacienți cu stadiul I sau II și nu prezintă factori de risc descrisi
de GSHG / EORTC sau NCIC)
2.       Stadiu precoce nefavorabil de LH(include pacienți cu stadiul I și II și unul sau mai mulți factori de risc)

3. Stadiu avansat (include pacienți cu stadiile IIB, III și IV).

Pacienții cu boală avansată(stadiul III si IV) sunt suplimentar stratificati folosind Scorul International
Prognostic (IPS), care include următorii 7 factori de risc negativi (pentru fiecare factor prezent, pacientul
primeste 1 punct):
-Albumina < 4 g / dl
-Hemoglobină < 10,5 g / dl
– Barbati
– Vârsta ≥ 45 ani
– stadiul IV de boala
– Leucocitoza: numarul de leucocite(WBC) > 15.000 /mcl
– Limfopenie: limfocite  < 8% din numarul total de leucocite și / sau numar absolut de limfocite  < 600
limfocite/mcl.
Un studiu internațional de evaluare a mai mult de 5000 de pacienti cu LHC avansat (stadiul III-IV), a
identificat  cei 7 factori prognostici negativi factori, fiecare reducand rata de supraviețuire cu 7% până la 8% pe
an.
Bazat pe scorul IPS, pacienții cu boală avansată pot fi clasificati după cum urmează: 
 -risc bun (IPS: 0-1 factori de risc)
– risc intermediar (IPS 2-3 factori de risc)
– risc prost (IPS 4-7 factori de risc)
TRATAMENT
Protocoale de tratament in L.Hodgkin
Boala stadiul IA-IIA risc favorabil (absența tuturor factorilor de risc nefavorabili:  Boala mediastinală
voluminoasa sau boala > 10 cm, simptomele B, VSH ≥ 50 și  4  sedii ganglionare de boala).
Optiuni de tratament pentru pacientii cu boala stadiul IA IIA favorabil:
1-ABVD plus ISRT(radioterapie pe camp implicat([categoria 1]  sau
2-Stanford V plus ISRT sau
3-ABVD fara radioterapie
Terapia combinată consta in asocierea polichimioterapiei cu radioterapia pe campurile implicate.
In modalitatea combinată de terapie , se administrează 4 cicluri ABVD urmate de ISRT in doza de 30 Gy.  
La pacienții care îndeplinesc criteriile GHSG pentru boala favorabila (VSH < 30 cu simptome B  sau VSH < 50
fara simptome B, absenta bolii voluminoase sau a bolii extralimfatice și ≤ 2 sedii ganglionare de boala ) 2
cicluri de ABVD urmate de 20 Gy ISRT poate fi suficient.
Regimul Stanford V este administrat timp de 8 săptămâni, urmat de 30 Gy ISRT care se instituie optim în
termen de 3 săptămâni de la finalizarea chimioterapiei.
Chimioterapie ABVD 4-6 ciluri fara radioterapie este o alta optiune pentru acest grup favorabil.
Restadializarea interimara   cu PET este recomandată după 4 cicluri de ABVD (după 2 cicluri pentru pacienții
care îndeplinesc criteriile GHSG pentru boala favorabila) sau după 8 săptămâni de chimioterapie Stanford V.
Finalizarea curei planificate de ISRT, urmată de observare este recomandata pentru pacienții cu un scor
Deauville 1- 4. Biopsia este recomandata pentru toți pacienții cu un scor Deauville 5 după finalizarea
chimioterapiei. ISRT urmată de observație este recomandata pentru pacienții cu o biopsie negativa iar pacientii
cu biopsie pozitivă ar trebui să fie tratati așa cum este descris pentru boala refractara.
La pacienții tratați numai cu chimioterapie, ABVD este initial administrat timp de 2 sau 3 cicluri urmate de
restadializarea intermediara. NCCN recomanda restadializarea cu CT a zonelor de boala initiala după 2 cicluri
de ABVD. Două cicluri suplimentare de ABVD (în total 4) este recomandată pentru pacienții cu RC sau
Cru(remisiune aprope completa) pe CT si 4 cicluri suplimentare de ABVD (in total de 6) este recomandat
pentru cei cu RP pe CT. Restadializarea cu PET este recomandata pentru toți pacienții după terminarea a 4 sau
6 cicluri de ABVD. Observarea este recomandata pentru cei cu un scor Deauville 1-3 la PET dupa terminarea
tratamentului. ISRT este recomandata pentru pacienții cu scor Deauville 4 la PET dupa sfarsitul tratamentului.
I Stadiul I-II risc Nefavorabil boala Bulky sau Nonbulky
Pacientii cu limfom Hodgkin stadiu I- II, risc nefavorabil  au urmatorii factori nefavorabili: masa mediastinala
voluminoasa sau boala > 10 cm, creșterea vitezei de sedimentare a hematiilor(VSH > 50 sau VSH > 30 cu
simptome B, mai mult de trei sedii ganglionare, boala extraganglionara.
A. Stadiul I-II (risc Nefavorabil, Boala mediastinala bulky sau adenopatia > 10 cm, cu sau fără simptome
B)
Se recomanda urmatoarele optiuni:
1.-ABVD 4-6 cicluri urmat de ISRT (categoria1) sau
2.- Stanford V 3 cicluri plus ISRT
3.-Stanford V sau BEACOPP escaladat(2 cicluri), urmat de ABVD (2 cicluri) plus ISRT pentru pacienții
selectați < 60 ani.
1.ABVD este administrat inițial timp de 4 cicluri urmată de restadializarea intermediara cu PET.
Pacientii cu un scor Deauville 1- 3 sunt tratati cu ISRT singura sau în combinație cu 2 cicluri suplimentare de
ABVD (în total 6), iar cei cu un scor Deauville de 4 sunt tratati cu 2 cicluri ABVD (în total 6) plus ISRT.
Biopsia este recomandata pentru toti pacienții cu un scor Deauville 5 după 4 cicluri ABVD. Dacă biopsia este
negativa, pacienții trebuie să primească 2 cicluri suplimentare de ABVD (total 6) plus ISRT. Pacienții cu o
biopsie pozitivă ar trebui să fie tratati ca pacientii cu boala refractara.
2.Stanford V este administrat timp de 12 săptămâni (3 cicluri) urmat de ISRT (30-36 Gy) la pacienții cu stadiul
I-II, boala mediastinală voluminoasa sau boala voluminoasa > 10 cm și/sau simptome B.
Pacientii sunt restadializati cu PET la terminarea chimioterapiei. ISRT la sediile ganglionare inițiale > 5 cm,
este recomandată pentru toți pacienții cu un scor Deauville 1 – 4. ISRT trebuie instituit în termen de 2 până la 3
săptămâni de la finalizarea chimioterapiei. Biopsia este recomandată pentru toți pacienții cu un Deauville 5
după terminarea tratamentului. ISRT trebuie administrata  în cazul în care biopsia este negativa. Pacienții cu o
biopsie pozitivă trebuie să fie tratati așa cum este descris pentru boala refractara.
3.Pacienții care primesc BEACOPP escaladat(2 cicluri) și ABVD (2 cicluri) sunt restadializati după
terminarea chimioterapiei. ISRT este recomandată pentru cei cu un scor Deauville 1- 4 și biopsia este
recomandată pentru pacienții cu un scor Deauville 5. ISRT trebuie să se administreze în cazul în care biopsia
este negativa. Pacienții cu o biopsie pozitivă trebuie să fie gestionati așa cum este descris pentru boala
refractara.
B.Stadiul I-II (risc Nefavorabil, Bola Nonbulky)
Se recomanda urmatoarele optiuni:
1.-ABVD 4 cicluri urmat de ISRT sau
2.- Stanford V 3 cicluri plus ISRT
3. BEACOPP 2 cicluri plus ABVD 2 cicluri plus ISRT
1. ABVD este administrat inițial timp de 4 cicluri urmată de restadializarea intermediara cu PET.  ISRT sau 2
cicluri suplimentare de ABVD (în total 6) se recomanda pentru pacienții cu un scor Deauville de la 1 la 3.
Cei cu un scor Deauville 4 sunt tratati cu 2 cicluri suplimentare de ABVD (în total 6), urmat de restadializare.
ISRT este recomandata pentru cei cu un scor Deauville 1-3 sau un scor Deauville 4-5, cu o biopsie negativă
după finalizarea a 6 cicluri de ABVD.
Biopsia este recomandata pentru pacienții cu un scor Deauville 5 după tratamentul initial cu 4 cicluri ABVD.
Două cicluri suplimentare de ABVD (total 6) cu ISRT este recomandat, dacă biopsia este negativă. Toţi
pacienții cu o biopsie pozitivă trebuie să fie tratati așa cum este descris pentru bola refractora.
2. Stanford V este administrat timp de 12 săptămâni (3 cicluri) urmat de ISRT (30 Gy) pentru pacienții cu
stadiu I-II ,boală non-voluminoasa, risc neavorabil, pe bază prezenței simptomelor B. Pacienții sunt
restadializati cu PET la terminarea chimioterapiei, așa cum este descris mai sus pentru pacientii cu stadiul I-II
boala voluminoasa nefavorabila.
Pacienții cu alți factori nefavorabili (VSH crescut sau > 3 sedii ganglionare de boala) sunt tratati cu 8 săptămâni
Stanford V plus 30 Gy ISRT urmat de restadializarea așa cum s-a descris pentru boala favorabila stadiul IA-IIA
disease.
Restadializarea si tratamentul suplimentar pentru pacienții tratați cu BEACOPP urmat de ABVD sunt similare
cu cele descrise mai sus pentru pacienții cu stadiul I – II (boala voluminoasa nefavorabila).
Tratamentul pacientilor cu limfom Hodgkin stadiu avansat
Stadiile III-IV:
–  Chimioterapie sistemica cu ABVD șase cicluri +/- ISRT sau
–  Stanford V trei cicluri (12 săptămâni) daca Scorul International Prognostic (IPS)  ≤  3, +/- ISRT
–  Pacientii cu LH avansat și IPS ≥ 4 trebuie tratați cu 4 cicluri BEACOPP doza crescuta urmat fie de:
a.- în cazul în care apare răspuns precoce  se recomanda 4 cicluri BEACOPP cu doze standard(bleomicină 10
unități/m 2 IV în ziua 8 plus etoposid 100 mg/m2 IV in zilele 1-3, plus doxorubicină 25 mg/m2 IV in ziua 1
plus ciclofosfamidă 650 mg/m2 IV in ziua 1 plus vincristina 1,4 mg/m2 iv [sa nu se depășească 2 mg/doza] în
ziua 8 plus procarbazină 100 mg/m2 PO în zilele 1-7, plus prednison 40 mg/m2 PO în zilele 1-14, la fiecare 21
de zile) sau
b.– Dacă exista răspuns lent: se recomanda 4 cicluri suplimentare BEACOPP cu doze crescute(bleomicină 10
unități/m2 IV în ziua 8 plus etoposid 200 mg/m2 IV in zilele 1-3, plus doxorubicina 35 mg/m2 IV în ziua 1 plus
ciclofosfamida 1200 mg/m2 IV in ziua 1 plus vincristina 1,4 mg/m2 IV [să nu se depășească 2 mg/doza] în ziua
8 plus procarbazină 100 mg / m2 PO în zilele 1-7 plus prednison 40 mg/m2 PO pe zi 1-14, la fiecare 21de zile).
-ISRT trebuie să fie luata în considerare dupa oricare dintre regimurile de chimioterapie de mai sus pentru
pacienții cu boala voluminoasa sau cei care prezintă un răspuns lent la terapie dovedit prin imagistica
functionala (scanare PET)
– Modificările în tratament din cauza lipsei de eficacitate trebuie să fie susținute de rezultatul biopsiei care
documenteaza boala refractara/recidivata.
Recomandări de tratament pentru boala recidivata/refractara de LH
-S-a estimat că aproximativ 20-30% dintre pacienții cu LH nu obtin o remisiune pe termen lung cu
chimioterapia front-line.
-Terapia  de salvare urmată de doze mari de chimioterapie si transplantul de celule stem autologe (HDC-ASCT)
pot vindeca aproximativ 50% dintre pacienți.
– Cel mai bun moment pentru HDC-ASCT este dupa prima recidiva.
Regimuri pentru Pacienții eligibili pentru HDC-ASCT (scopul tratamentului= vindecare):
Un număr mare de regimuri sunt utilizate în tratamentul pacienților cu recădere/boala refractară de limfom cu
celule B mari difuz (DLBCL); acestea se bazează în principal pe agenti de chimioterapie fara rezistență
încrucișată la cele utilizate in front-line, cu sau fără rituximab.
Scopul regimurilor de salvare este de a obtine o citoreducție maxima a incarcaturii tumorale ca preparare pentru
HDC-ASCT.
-regimul ICE (ifosfamide, carboplatin și etoposid): Ifosfamida 5 g/m2 IV in ziua 2, plus carboplatin AUC 5 (să
nu depășească 800 mg/doză)  în ziua 1, plus etoposid 100 mg/m2 IV zilnic în zilele 1-3; la fiecare 14 zile pentru
două cicluri.
-regim DHAP (citarabina doze mari [Ara-C], cisplatin și dexametazonă): dexametazona 40 mg în zilele 1-4,
plus citarabină  2 g/m2 IV la fiecare 12 ore, două doze în ziua 2, plus cisplatină 100 mg/m2 IV în ziua 1; la
fiecare 21 de zile pentru două cicluri.
-regim ESHAP (etoposid, metilprednisolonă, Ara-C și cisplatină): Etoposid 40 mg/m2/zi IV, plus
metilprednisolon 500 mg/zi IV plus cisplatină 25 mg/m2/zi in perfuzie IV continuă timp de 4 zile, plus
citarabină 2 g/m2 în ziua 5; la fiecare 21-28 de zile pentru trei cicluri (candidat de transplant)
Pentru pacienții care regimuri nu sunt eligibili pentru HDC-ASCT sau pacienții care au recidivat / boala
refractara dupa HDC-ASCT:
Terapii de linia a doua
-C-MOPP (ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednison): ciclofosfamidă 650 mg/m2, plus vincristina
1,4 mg/m2 (să nu se depășească 2 mg/doză) în ziua 1 plus procarbazină 100 mg/m2/zi PO în zilele 1-7, plus
prednison 40 mg/m2/zi PO în zilele 1-14; la fiecare 28 de zile.
-regim ESHAP(etoposid, metilprednisolon, Ara-C și cisplatină): Etoposid 40 mg/m2/zi IV, plus
metilprednisolon 500 mg/zi IV plus cisplatină 25 mg/m2/zi în perfuzie continuă IV, în zilele 1- 4 plus citarabină
2 g/m 2 în ziua 5; la fiecare 21-28 de zile  pentru șase cicluri (candidat nontransplant).
-GCD (Gemcitabina, carboplatin, dexametazonă): gemcitabină 1000 mg/m2 IV în zilele 1 și 8 plus carboplatină
AUC 5 IV în ziua 1 plus dexametazona 40 mg zi PO/ în zilele 1-4.
-GVD (gemcitabină, vinorelbin, doxorubicină lipozomala): vinorelbină 20 mg/m2 IV,  gemcitabina 1000 mg /
m2 IV plus doxorubicina lipozomala 15 mg/m2 IV în zilele 1 și 8; la fiecare 21de zile pentru 2-6 cicluri.
-IGEV (ifosfamida, gemcitabină, vinorelbin): Ifosfamida 2000 mg/m2 IV, plus mesna 2600 mg/m2 IV, plus
gemcitabină 800 mg/m2 în zilele 1-4, plus vinorelbin 20 mg/m2 în ziua 1.
-Mini-BEAM (carmustină, citarabina, etoposid, melfalan): carmustină 60 mg/m2 în ziua 1, plus etoposid 75
mg/m2/zi IV, plus citarabină 100 mg/m2 în zilele 2-5 la 12 ore, plus melfalan 30 mg/m2 IV în ziua 6; la fiecare
4-6 săptămâni.
–MINE (etoposid, ifosfamida, mesna, mitoxantrona): ifosfamida 1,33 g/m2 zi IV/plus mesna 1,33 g/m2/zi IV
(cu ifosfamida), apoi mesna 500 mg PO la 4 ore după fiecare doză de ifosfamida plus etoposid 65 mg/m2/zi IV
în zilele 1-3, plus mitoxantrona 8 mg/m2 iv in ziua 1
-Brentuximab vedotin : 1,8 mg/kg IV in perfuzie timp de 30 min, la fiecare 3 săptămâni; continua tratamentul
până la un maxim de 16 de cicluri sau progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. La pacienți selectați,
brentuximab vedotin poate fi utilizat ca terapie de linia a doua înainte de HDT/ ASCR pentru a minimaliza
utilizarea unei chimioterapii mai intense.
-Everolimus 10 mg PO o dată pe zi.
-inhibitori de histone deacetylase, medicamente imunomodulatoare și transferul de celule adoptive sunt strategii
terapeutice cu activitate antitumorală promitatoare la pacientii cu LH puternic pretratați.
Terapii de linia a treia
-Brentuximab vedotin : 1,8 mg/kg IV in perfuzie timp de 30 min, la fiecare 3 săptămâni; continua tratamentul
până la un maxim de 16 de cicluri sau progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.  Brentuximab vedontin a fost
aprobat de US Food and Drug Administration (FDA) în august 2011, pentru tratamentul pacienților cu limfom
Hodgkin dupa esecul transplantului autolog de celule stem sau după eșecul a cel puțin două regimuri anterioare
de chimioterapie la pacienții care nu sunt candidați pentru un transplant de celule stem.
-Nivolumab este indicat pentru limfomul Hodgkin clasic (CHL), care a recidivat sau a progresat după auto-
THCS si brentuximab vedotin postransplant. Doza de  Nivolumab este de 3 mg/kg IV in perfuzie cu durata de 1
oră, la 2 saptamani până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila
-Bendamustine la pacienții care au eșuat la HDT/ASCR sau la cel putin 2 regimuri de chimioterapie anterioare:
120 mg/m2, în zilele 1-2; la fiecare 28 de zile, maxim 6 cicluri.
-Lenalidomidă: 25 mg PO o dată pe zi în zilele 1-21; la fiecare 28 de zile.
Tratamentul Limfomului Hodgkin nodular cu predominanta limfocitara
Stadiu incipient de LHNPL poate fi tratat prin excizie locală, RT pe camp implicat(IFRT) sau expectativa
(observare atenta).
Boala stadiu avansat poate reprezenta transformarea histologică la limfom cu celule B bogat in celule T(TCR-
BCL) sau limfom difuz cu celulă B mare (DLBCL) si ar trebui să fie tratata ca un limfom non-Hodgkin tipic cu
un regim tipic, cum ar fi R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednison).
Rituximab este un anticorp monoclonal umanizat, care este specific pentru CD20, un antigen de suprafață
celulară exprimat pe celulele limfocitare și histiocitare maligne (L & H) din LHPLN. Este un agent promițător,
care a demonstrat activitate în LHNPL.
Dovezile disponibile din studiile retrospective susțin utilizarea ISRT singura ca o optiune de tratament pentru
pacientii cu boala stadiu incipient.
NCCN recomandă ca ISRT (30-36 Gy) să fie tratamentul preferat pentru toți pacienții cu stadiul IA sau IIA
boala non-voluminoasa.
Observarea poate fi o optiune pentru pacientii foarte selectati cu boala stadiul IA cu un ganglion solitar complet
excizat.
2-4 cure de chimioterapie, plus ISRT, cu sau fara rituximab se recomanda pentru pacientii cu boala stadiul IB
sau IIB și pentru pacienții foarte rari care se prezintă cu boala voluminoasa stadiul IA sau IIA.
Chimioterapie cu sau fără rituximab, cu sau fără ISRT este recomandată pentru toți pacienții cu boala stadiul
III-IV.
In mod alternativ, pacienti selectați cu boala stadiul IIIA-IVA pot fi fi observati (categoria 2B) sau tratati cu RT
locala pentru paliatie sau rituximab.
Terapia de întreținere cu rituximab poate fi luata în considerare, timp de 2 ani la unii pacienți tratați cu
rituximab.
 Afectarea abdominala a fost asociata cu riscul de transformare la un limfom agresiv cu celule B. Biopsia
sediilor subdiafragmatice noi sau  persistente ar trebui să fie luata în considerare pentru a se elimina
transformarea pentru pacienții cu stadiul III sau IV de boala.
Reevaluarea cu PET ar trebui să fie făcuta pentru toți pacienții după finalizarea terapiei inițiale.
Observarea este recomandata pentru toti pacientii asimptomatici, pacienții cu un răspuns clinic.
ISRT este recomandată în cazul în care nu a fost administrata anterior. Biopsia este recomandata pentru
pacientii cu boala stabila sau progresiva. Pacienții asimptomatici cu o biopsie negativă pot să fie observati și cei
cu o biopsie pozitivă ar trebui să fie tratati ca cei cu boala recidivata sau refractara.
Rituximab poate fi utilizat în combinație cu regimuri de chimioterapie (ABVD, CHOP sau CVP).
Tratamentul la pacienții infectați cu HIV
La pacienții cu limfom Hodgkin avansat și infecție HIV, rezultatele cu chimioterapie standard pot fi
imbunatatite in mod dramatic prin tratamentul simultan cu terapie antiretrovirală foarte activă (HAART). O
astfel de terapie implică în general trei medicamente: doi inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT)
combinat cu un inhibitor de protează, un inhibitor non-nucleozidic de revers transcriptaza (non-INRT) sau un
inhibitor de fuziune virală.
Tratamentul bolii refractare sau recidivate
Pacientii cu limfom Hodgkin, care nu au intrat în remisie completă (CR) sau a caror boala a recidivat după
obtinerea RC, au un prognostic foarte prost atunci cand sunt tratati cu chimioterapie standard si iradiere.
 Prin urmare, se recomandă chimioterapie în doze mari cu transplant autolog de celule stem pentru acești
pacienți. In cadrul acestei proceduri, chimioterapia de salvare este administrata prima pentru a ajuta la
reducerea dimensiunii bolii persistente și să obțină RC, dacă este posibil. Numărul de cicluri care trebuie
administrat depinde de cât de bine raspunde boala la tratament. O situație optimă este una în care boala intră in
RC, cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET) negativa desi un studiu a demonstrat ca pacientii pot obtine
supravietuire fara boala pe termen lung, chiar daca boala lor are un raspuns mic sau nici un răspuns.
În urma unuia dintre ciclurile de chimioterapie de salvare, celulele stem hematopoietice sunt colectate din
sângele periferic prin leucafereză și sunt congelate si depozitate. După administrarea chimioterapiei
mieloablative (de exemplu, BEAM), celulele stem hematopoietice depozitate sunt dezghețate și reinjectate 
pacientului pentru a facilita recuperarea hematopoietică. Chimioterapie cu doze mari (HDC), cu transplant
autolog de celule stem poate oferi supravietuire libera de boala pe termen lung la mai mult de 50% din pacientii
cu recidive, cu toate că anumite rezultate estimate variază foarte mult în funcție de factorii de risc specifice
pacientului.
În unele cazuri, în care HDC eșuează, transplantul alogen de celule stem poate fi o opțiune viabilă. In aceasta
metoda, terapie mieloablativă (chimioterapia și uneori radioterapia) este urmata de infuzia de celule stem
hematopoietice de la un donator compatibil genetic. Acest lucru ofera un potential pentru un efect antitumoral
immunologic prin celulele T furnizate de către donatorul de celule stem hematopoietice, ceea ce poate
îmbunătăți șansele de vindecare a bolii.
Istoric, transplantul alogen de celule stem pentru limfomul Hodgkin a fost considerat cu risc ridicat pentru
majoritatea pacientilor, din cauza mortalitatii ridicate legate de transplant. Cu toate acestea, noi protocoale de
transplant folosesc regimuri de conditionare mai putin toxice si pot fi mai sigure și mai eficiente pentru pacientii
cu limfom Hodgkin refractar.
Brentuximab vedontin a fost aprobat de US Food and Drug Administration (FDA) în august 2011, pentru
tratamentul pacienților cu limfom Hodgkin dupa esecul transplantului autolog de celule stem sau după eșecul a
cel puțin două regimuri anterioare de chimioterapie la pacienții care nu sunt candidați pentru un transplant de
celule stem. Acest agent este un conjugat drog-anticorp direcționat anti CD30, care constă din anticorp IgG1
specific pentru CD30 uman si un agent monometil auristatin E care dezechilibreaza microtubulii (MMAE sau
vedotin).
Se recomanda brentuximab vedotin ca terapie de întreținere timp de 1 an după terapia de salvare cu doze mari
cu celule stem autologe (HDT / ASCR).  În plus, la pacienți selectați, brentuximab vedotin poate fi utilizat ca
terapie de linia a doua înainte de HDT/ ASCR pentru a minimaliza utilizarea unei chimioterapii mai intense.
În luna mai 2016, FDA a aprobat nivolumab un anticorp monoclonal pentru tratamentul limfomului Hodgkin
clasic, care a recidivat sau a progresat dupa transplantul autolog de celule stem hematopoietice (TCSH) și
brentuximab vedotin posttransplant.
Modalităţi terapeutice
            Radioterapia
Prin acceleratorul liniar se furnizează raze X în domeniul 4-8 MeV. Câmpurile clasice de iradiere în Boala
Hodgkin sunt:
            1) Câmpul de iradiere „în manta” cuprinde ganglionii submandibulari, cervicali, supraclaviculari,
infraclaviculari, axilari, mediastinali, hilari.
            2) Câmpul paraaortic cuprinde ganglionii paraaortici de la bifurcaţia aortei până la limita inferioară a
câmpului „în manta”, ganglionii hilari splenici şi splină.
            3) Câmpul pelvin cuprinde ganglionii iliaci, inghinali, femurali până la limita superioară care este L5.
            4) Câmpul „y” inversat cuprinde câmpul paraaortic şi pelvin.
            5) Iradierea limfoidă subtotală include câmpul „în manta” şi paraaortic.
            6) Iradiere limfoidă totală include campul „în manta”, câmpul paraaortic şi campul pelvin.
            7) Iradierea pe câmp limitat cuprinde iradierea regiunii ganglionare iniţial invadate cu ajustarea
câmpului la volumul tumoral după administrarea chimioterapiei.
            Câmpurile supradiafragmatic şi subdiafragmatic nu sunt tratate simultan ci secvenţial. Regiunea cu
volumul tumoral cel mai mare este iradiată prima.
            Când se utilizează numai radioterapie ca tratament, se recomandă doza de 35 Gy la sediile clinic
invadate, 30 Gy la zonele contigue clinic negative şi 25 Gy la zonele clinic negative noncontigue.
          Când se asociază cu chimioterapia doza de iradiere este de 20-30 Gy după un răspuns clinic complet la
chimioterapie.
            Complicaţii acute: eritem local, anorexie, greţuri, vărsături, leucopenie, trombopenie.
            Complicaţii tardive: pneumonita şi pericardita radică 5%, hipotiroidism, infertilitate, semnul Lhermite în
15% din cazuri (dureri fulgurante în coloana vertebrală cu iradiere în membre la flectarea capului), funcţia
hematopoetică scăzută în zonele iradiate cu refacere parţială în 1-3 ani.
Chimioterapie
După chimioterapie cu MOPP sau ABVD rata  remisiunii complete  este între 73-81%, supravieţuirea la 10 ani
fără semne de progresie este între 36-52%, iar supravieţuirea generală pe termen lung între 50-64%.
Durata optimă a tratamentului este de 4-6 cure de chimioterapie. Cura de tratament standard este considerată
cura ABVD cu care se obţine supravieţuirea fără semne de boală la 5 ani de 60-70%.
Curele de chimioterapie se administrează la 21-28 de zile cu ajustarea dozelor în funcţie de hemogramă. Dacă
dozele se reduc cu mai puţin  de 50% atunci se administrează cura pentru a nu afecta secvenţialitatea. Dacă este
necesară o reducere mai mare de 50%  atunci se amână administrarea cu o săptămână dar nu mai mult.
 Cele mai frecvente variante de chimioterapie utilizate includ ABVD și Stanford V.
Nu se recomandă utilizarea de rutină a factorilor de creștere.
Leucopenia nu este un factor de intarziere a tratamentului sau reducerea intensității dozei (cu excepția 
BEACOPP escaladat).
Chimioterapia combinată constituie baza de tratament pentru pacientii cu LH stadiu avansat. Inițial regimul 
MOPP (azot muștar, vincristină, procarbazină și prednison) a fost dezvoltat pentru pacienții anterior  netratați,
cu LH foarte avansat și un termen lung de urmarire a pacientilor tratati cu regimul MOPP a confirmat faptul că
această combinație poate vindeca LH avansat. MOPP a determinat o SV fara progresia bolii de 54% și o
supraviețuire globală de 48% la 20 și 40 ani ulterior. Cu toate că regimul MOPP a avut un impact semnificativ
asupra supraviețuirii pacienților care ar fi murit înainte prin boală progresivă, cel puțin o treime din pacienți au
recidivat după chimioterapie MOPP si complicatiile pe termen lung au fost frecvent observate la pacienții care
au a primit combinația MOPP.
 Pentru a imbunatati rezultatele si scaderea toxicitatii, au fost dezvoltate alte combinații de chimioterapie, cum
ar fi ABVD. Un trial initial randomizat a comparat cicluri alternante de ABVD și MOPP cu o schema MOPP
modificată si regimul alternativ s-a dovedit a fi superior în ceea ce privește rata de remisiune completă, SV fara
progresia bolii și supraviețuirea globală. MOPP, ABVD și MOPP alternând cu ABVD au fost comparate și
răspunsul complet, SV fara progresia bolii a fost initial dovedite a fi superioare la pacienții care au primit
programul alternativ ABVD.
Rezultatele acestor studii au condus la considerarea schemei ABVD ca fiind standardul de ingrijire pentru
pacientii cu LH avansat bazat pe eficacitatea clinica a combinației, ușurința de administrare și profilul
acceptabil de toxicitate.
Ca o alternativă la ABVD, regimul Stanford V a fost dezvoltat ca un regim de scurtă durată combinat cu
radioterapia.  Primele rezultate cu acest regim au fost excelente cu o SV libera de progresie la 5 ani de 89% și o
supraviețuirea globală de 96%. Două studii clinice randomizate ulterioare, care au comparat ABVD cu Stanford
V n-au găsit nici o diferență în rata de răspuns, supraviețuirea fără progresia bolii sau supraviețuirea globală. În
general, ABVD este considerata a fi superioara regimului Stanford V la pacienții cu stadii avansate ale bolii.
GHSG a dezvoltat noi regimuri pentru pacientii cu HL avansat, in particular BEACOPP cu doza standard si
doză crescută.
Într-un studiu limitat la pacienti  mai tineri de 60 de ani, GHSG a constatat că șase cicluri de BEACOPP 
escaladat, urmat de radioterapie pentru masele PET-pozitive a fost mai eficace în ceea ce privește SV fara
progresia bolii și mai puțin toxica decât opt cicluri de același regimen. Acest lucru a condus la concluzia că șase
cicluri de BEACOPP escaladat este standardul pentru LH avansat.
O meta-analiză a fost realizată, care a sugerat că șase cicluri de BEACOPP escaladat poate imbunatatii
supravietuirea globala in comparatie cu ABVD.
În general, este clar că BEACOPP escaladat are o eficacitate mai mare decât ABVD la pacienții < 60 de ani,
desi pacienții tratați cu BEACOPP escaladat au prezentat  mai multă toxicitate, în special pacientii apropiati de
limita superioara a varstei de 60 de ani. Toxicitatea acută și pe termen lung pot să fie îmbunătățite prin utilizarea
de șase si nu opt cicluri de BEACOPP. De asemenea este clar că aproximativ două treimi din pacienții cuLH
avansat, nu ar avea nevoie de terapie intensive  cu BEACOPP escaladat, deoarece acestia vor fi vindecati cu
ABVD.
Scheme utilizate în linia I
            1) ABVD
            Doxorubicină 25 mg/m2/zi i.v. zilele 1 şi 15
            Bleomicină 10 u.i./m2/zi i.v. zilele 1 şi 15
            Vinblastină 6 mg/m2/zi i.v. zilele 1 şi 15
            Dacarbazină 375 mg/m2/zi i.v. zilele 1 şi 15
            Se repetă in ziua 28.
            ——————————————————————————-
            2) Stanford 5
            Doxorubicină 25 mg/m2/zi i.v. ziua 1 şi 15
            Vinblastină 6 mg/m2/zi i.v. ziua 1 şi 15
            Mecloretamină 6 mg/m2/zi i.v. ziua 1 şi 15
            Vincristină 1,4 mg/m2/zi i.v. zilele 8 şi 22
            Bleomicină 5  u.i./m2/zi zilele 8 şi 22
            Etoposid 60 mg/m2/zi i.v. ziua 15
            Prednison 40 mg/m2/zi p.o. la 2 zile
Se repetă in ziua 28.
   ——————————————————————————-
            3) BEACOP
            Bleomicină 10 u.i./m2/zi i.v. ziua 8
            Etoposid 100 mg/m2/zi i.v. zilele 1-3
            Doxorubicină 25 mg/m2/zi i.v. ziua 1
            Ciclofosfamidă  650 mg/m2/zi i.v. ziua 1
            Vincristină 1,4 mg/m2/zi i.v. ziua 8
            Procarbazină 100 mg/m2/zi p.o. zilele 1-7
            Prednison 40 mg/m2/zi p.o. zilele 1-14
            Se repetă in ziua 21e.
            —————————————————————————–
            Schemele de chimioterapie de linia a II-a (de salvare)

1. ICE

Ifosfamide: 5 g/m 2, ziua 2, IV in perfuzie

Mesna: 5 g/m 2, ziua  2,  IV  in perfuzie
Carboplatin: AUC 5, ziua  2, IV in perfuzie
Etoposide: 100 mg/m 2,  zilele 1-3 IV in perfuzie

2. ESHAP

            Etoposid 40 mg/m2/zi IV in perfuzie continua zilele 1-4

              Metilprednisolon 500 mg/zi IV IV in perfuzie continua zilele 1-4
              Cisplatină 25 mg/m2/zi perfuzie IV continua zilele 1-4
              Citarabină 2 g/m2 IV la 12 ore, doua doze, in perfuzie în ziua 5;
              La 21-28 de zile pentru trei cicluri
        3)  DHAP
            Dexametazon 40 mg/m2/zi i.v. zilele 1-4
            Cisplatin 100 mg/m2/zi i.v. ziua 1 în perfuzie continuă
            Ara-C 2g/m2 x 2 la 12 h în perfuzie de 3 ore  ziua 2.
            Se repetă la 28 de zile.
Complicații  postterapeutice
Boala cardiacă
Radioterapia in manta creste riscul riscul de boli coronariene, pericardită cronică, pancarditie, boli cardiace
valvulare și tulburari în sistemul de conducere. Pacienții cu antecedente de iradiere mediastinala au o creștere de
3 ori a riscului de deces cardiac.
Un studiu efectuat la pacienți care au suferit anterior iradiere mediastinala pentru limfom Hodgkin, dar care nu
au avut nici o dovada clinica a bolii cardiace a demonstrat o incidenta semnificativa a obstrucției slilentioase a
arterei coronare si leziuni ventriculare anterioare. Pe baza acestor rezultate, este rezonabil să se inițieze
screening-ul funcțional la 5 ani dupa RT la pacientii cu limfom Hodgkin.
Boala pulmonară
Regimul ABVD conține bleomicina, un medicament asociat cu toxicitate pulmonară legată de doză, în
principal, pneumopatie interstițială, ceea ce poate duce la fibroza. Aditia iradierii in manta cresc leziunile
pulmonare. Simptomele pulmonare, cum ar fi tuse sau dispnee la efort, sunt observate la 50% dintre pacienți.
Scăderea funcției pulmonare este observată la aproximativ o treime din pacienți în timpul chimioterapiei
ABVD, cu sau fără radioterapie. Acest lucru poate necesita reducerea dozelor sau chiar întreruperea
tratamentului cu bleomicină.
Cu toate că toxicitatea acută este comună, incidența toxicității pulmonare severe pe termen lung este scăzut.
Toxicitatea pulmonară letală a fost raportată la 2-3% dintre pacienții tratați cu regimul ABVD.
Cancere secundare
Leucemiile si tumorile solide secundare sunt cauze semnificative de morbiditate si mortalitate pentru pacientii
care au primit tratamente la varste tinere, incluzand regimul MOPP si radioterapie in manta. Cu terapiile
moderne, care pun accentul pe utilizarea pe scară largă a regimurilor ABVD și Stanford V și aplicarea de
radiații doar pe campuri  implicate, incidența cancerelor secundare este de așteptat să fie mult mai mica.
Cea mai frecventa boala maligna dupa tratament limfomului Hodgkin este cancerul pulmonar.  Atat
chimioterapia cu agenți alchilanți cat și iradierea sunt asociate cu o crestere de 10 ori mai mare a riscului relativ
de cancer pulmonar. Fumatul poate crește și mai mult riscul. În plus, datele retrospective au sugerat ca
supravietuirea este mai proasta la supravietuitori de limfom Hodgkin care dezvolta cancer pulmonar,
comparativ cu cancerul  pulmonar de novo.
Sindroame mielodisplazice/ Leucemia mieloblastică acută (SMD / LMA) este o preocupare particulara.
Riscul proiectat pentru a dezvolta MDS/LAM într-o perioadă de urmărire de 35 de ani, a fost de 2%. Regimul
MOPP este asociat cu o incidență de aproximativ 5% din SMD / LMA. Cu regimul ABVD riscul este mai mic,
mai puțin de 1%.
MDS/LMA este văzut de obicei în primii 3-8 ani după tratamentul pentru limfom Hodgkin; Ulterior, riscul pare
să scadă. Aceste constatari sunt in concordanta cu biologia leucemii secundare după terapia cu agenti alkylanti.
MDS/LMA se dezvoltă de obicei în contextul unui SMD cu anomalii citogenetice în cromozomi 5 și/ sau 7.
Expunerea la agenți de alchilare ( mecloretamină utilizata în regimul MOPP) a fost implicată.
Expunerea la epipodofilotoxine (etoposid și teniposid) poate avea ca rezultat LAM care se dezvoltă în general,
în termen de 3 ani si este asociata cu anomalii cromozomiale la banda 11q23.
Cancerul de san este de 19 de ori mai probabil să apară la pacienții tratați cu radioterapie in manta atunci când
pacientele sunt mai tinere de 30 de ani. În cazul în care pacientele sunt expuse la radioterapie toracica atunci
cand acestea sunt mai tineri de 15 de ani, riscul relativ crește la 136. Chimioterapia MOPP produce, de
asemenea, un risc crescut pentru cancerul de san, atunci când este combinata cu RT.
Pacientii au un risc crescut de a dezvolta o varietate de alte tipuri de cancer. Acestea includ melanomul, limfom
non-Hodgkin, sarcom de țesuturi moi, cancere ale glandelor salivare, cancerul pancreatic si cancerul tiroidian.
Infertilitate
Gradul de infertilitate variază foarte mult cu regimul utilizat. Chimioterapia  MOPP provoacă infertilitate
permanentă la cel puțin 80% dintre bărbați și aproximativ 50% dintre femei.  Regimul BEACOPP a determinat
infertilitate la aproape 100% dintre pacienții tratați. Regimurile ABVD si Stanford V prezintă un risc mai mic
de sterilitate permanentă decât regimurile care conțin un agent de alchilare (de exemplu, MOPP ).
Grupul de studiu al limfomului EORTC a raportat o rată de 82% de recuperare a fertilității la pacienții de sex
masculin care au fost tratați fără agenți de alchilare.  Avand in vedere prognosticul global excelent al
limfomului Hodgkin și vârsta precoce de debut, este important să avem in minte conservarea fertilității atunci
când se concep planuri de tratament pentru acesti pacienti. Printre opțiuni se numără prezervarea bancara a
spermei pentru barbati si diverse tratamente farmacologice pentru femei, incluzand  agoniști ai hormonului de
eliberare a gonadotropinei, stimularea ovariană și conservarea ovulelor.
Complicații infecțioase
Cu toate că splenectomia nu a fost efectuata în mod obișnuit, pacienții care au suferit o splenectomie sunt
predispusi la sepsis bacterian secundar cu microorganisme incapsulate (in special Streptococcus pneumoniae).
Terapia cu antibiotice  trebuie instituita imediat empiric la pacienții care au suferit o splenectomie și prezinta
febră.
Vaccinare impotriva gripei anual, poate ajuta la reducerea incidenței și/sau a complicațiilor gripei la pacienții
care au primit bleomicina sau radioterapie toracica.
Herpes zoster apare de obicei în dermatoamele iradiate anterior, dar această condiție poate, de asemenea, să
apară si la pacienții care nu au fost iradiati.
Alte complicații
Sindromul Lhermitte (o senzație de șoc electric, care radiază de-a lungul spatelui si picioarelor la flextarea
gâtului) poate să apară la aproximativ 15% dintre pacienți după iradiere in manta. Sindromul Lhermitte nu este
asociat cu dezvoltarea de mielita radica si nu necesita tratament. Acest sindrom poate dura mai multe luni, dar
se va rezolva în cele din urmă, fără sechele pe termen lung.
Cresterea hormonului stimulator tiroidian(TSH) apare la o treime din pacienții adulți după radioterapia cervicala
/ mediastinală.
Supraviețuitorii de limfom Hodgkin au o incidență crescuta de oboseală, stres psihic (anxietate, depresie),
probleme de muncă, probleme de familie precum și probleme functionale sexuale crescute, comparativ cu
persoanele fără această boală sau în raport cu supraviețuitorii de leucemie acută.
            Prognostic
Factori prognostici agravanţi:
Pentru stadiul I şi II:
·        masă mediastinală mare.
·        boală extraganglionară localizată (leziune E)
·        > 3 regiuni ganglionare invadate
·        VSH > 50 mm/ 1h
·        Simptome tip B
Pentru boală avansată (stadiile III şi IV, II B cu masă mediastinală mare sau leziuni E)
·        albumină  < 4g/dl
·        Hb < 10,5 g/dl
·        genul masculin
·        vârstă ≥ 45 ani
·        stadiul IV de boală
·        leucocite > 15.000/mm3
·        limfocite < 600/mm3 sau < 8% din leucocite
În funcţie de aceşti factori de risc se clasifică în trei grupe prognostice:
I.        Stadiu incipient favorabil: stadiul I şi II fără nici un factor de risc
II.       Stadiu incipient nefavorabil: stadiul I şi II cu unul sau mai mulţi factori de risc (masă mediastinală
mare, > 3 sedii ganglionare, boală extraganglionară, VSH crescut, simptome tip B)
III.      Boală avansată: stadiul II B, stadiu III şi IV
            Supravieţuirea
            Stadiul I şi II  favorabil
Supravieţuirea fără semne de progresie a bolii a fost de 83% prin tratament  radioterapic şi de 90% prin
tratament combinat, iar supravieţuirea generală la 10 ani a fost de 97-98%.
            Stadiul I şi II nefavorabil
Supravieţuirea la 5 ani fără semne de progresie a bolii a fost de 68-87% cu supravieţuirea la 10 ani de 82-87%.
            Stadiul II B, III şi IV (boală avansată)
Supravieţuirea la 10 ani fără semne de progresie a bolii este de 36-52%, iar supravieţuirea generală la 10 ani
între 50-64%.
Educație pacientului
Inainte de inceperea tratamentului, pacientii cu limfom Hodgkin trebuie sa fie informati despre complicatiile
potentiale ale terapiei, incluzand riscul de boli cardiace, toxicitate pulmonară și cancere secundare. Pacienții
trebuie să fie, de asemenea, informati despre pierderea potențială a fertilității, care poate apăre de la tratamente,
cum ar fi MOPP,  BEACOPP escaladat si  iradiere pelvină, astfel încât acestia să exploreze opțiunile de
conservare a fertilității, cum ar fi serviciile bancare de prezervare a spermei, utilizarea contraceptivelor orale
sau oophoropexiei. Deși mai puțin probabilă, infertilitatea poate apărea și cu terapia ABVD.
Pacienții de sex feminin care au primit radioterapie toracica ar trebui să fie încurajați să efectueze regulat auto-
examinarea sanului. Toți pacienții trebuie să fie informați despre obiceiurile de sănătate care pot ajuta la
reducerea riscului de cancer si a bolilor cardiovasculare, incluzand evitarea fumatului, controlul lipidelor
precum și utilizarea de protecție solară.
Cu toate că splenectomia este mai puțin frecventă odata cu terapia modernă, orice pacient care a fost supus
acestei proceduri trebuie să fie informat cu privire la nevoia de vaccinare și riscul lor pe termen lung pentru
infecții.
Pacienții trebuie să înțeleagă riscul problemelor psihosociale, care pot afecta supravietuitorii de limfom
Hodgkin. Consultările cu asistenți sociali, psihologi și psihiatri pot fi de ajutor.
Monitorizare(Urmarire)
Urmarirea după terminarea tratamentului  nu este sustinuta prin dovezi de nivel înalt, deoarece există foarte
puține date disponibile despre urmărirea și monitorizarea efectelor tardive la pacientii cu LH, după finalizarea
treatmentului.  Având în vedere riscurile pe termen lung ale terapii pentru LH, pacienții trebuie să fie urmariti
de un medic oncolog, care este conștient de aceste riscuri și complicații, în special în timpul primilor 5 ani după
tratament pentru a detecta recurenta si apoi anual din cauza riscului complicatiilor tardive, incluzand cancere
secundare și boala cardiovasculara.
Majoritatea recidivelor apar în primii 3 ani după tratament și limfomul Hodgkin este principala cauză a
mortalității în primii 10-15 ani de urmarire. Vizitele sunt recomandate la fiecare 2-4 luni pentru primii 2 ani si la
fiecare 3-6 luni pentru următorii 3-5 ani.
Examene de urmărire includ:
-Istoricul și examenul fizic
-hemograma și biochimie, incluzand lactat dehidrogenaza (LDH), viteza de sedimentare a hematiilor (VSH),
glucoza si nivelul lipidelor.
-hormonul de stimulare a tiroidei (TSH)- (cel puțin anual, în cazul în care pacientul a avut radioterapie
cervicala)
-Radiografia toracică sau CT toracic la fiecare 6-12 luni, în primii 2-5 ani
-CT abdominal si pelvin la fiecare 6-12 luni, în primii 2-3 ani, în special în cazul în care boala a apărut inițial
subdiafragmatic.
Într-un studiu clinic randomizat care a comparat utilizarea PET/CT cu combinația ultrasonografia  și radiografia
toracică pentru urmărire sistematică a 300 de pacienți cu boală în stadiu avansat, sensibilitatea pentru detectarea
recidivei a fost similară pentru ambele proceduri. Specificitatea (96% față de 86%) și valoarea predictivă
pozitivă (91% vs 73%;) au fost semnificativ mai mari pentru combinație  US și radiografia toracică. Este
acceptabil să se obțină o CT o dată în timpul primelor 12 luni, și apoi in functie de indicatia clinica.  Cu toate
acestea, PET nu este recomandat de rutina pentru supraveghere din cauza riscului de rezultate fals pozitive.
După 5 ani, se recomandă următorul calendar de supraveghere :
-Istoric și examenul fizic anual
-tensiunea arteriala anual
-management agresiv al factorilor de risc cardiovasculari
Revaccinarea anti Pneumococ, meningococ, Haemophilus influenzae,după 5-7 ani, în cazul în care pacientul a
primit iradiere splenică sau splenectomie
-Vaccin gripal anual
-HL, trombocite și profilul biochimic anual
-TSH cel puțin anual în cazul în care pacientul a suferit o iradiere cervicala
-nivelul de lipide bianual
-studiul glicemiei a jeun anual
-CT toracic cu doze mici poate fi luat în considerare la pacienții cu risc crescut pentru cancerul pulmonar.
-pacienții de sex feminin care au primit iradiere toracica ar trebui sa fie verificati anual cu mamografie,
incepand de la varsta de 40 de ani sau la 5-8 ani după terapia cu radiații; cu toate acestea, Societatea Americana
de Cancer recomanda  imagistica prin rezonanta magnetica de san (IRM), pentru pacientele cu varste intre 10 si
30 de ani care au primit radioterapie toracica.
Utilizarea PET pentru supravegherea la pacienții cu remisiune completă nu este în mod specific încurajata,
datorită posibilității de rezultate fals-pozitive.
Leziunile pulmonare pot rezulta din iradiere in manta sau chimioterapie ABVD. Sunt recomandate testele
inițiale și evaluarea follow-up cu testele funcției pulmonare. Cel mai bun parametru de urmarit este capacitatea
de difuzie a monoxidului de carbon.
 Limfom malign nonhodgkin
Limfom malign nonhodgkin difuz cu celula mare tip-b
Limfom Folicular
Leucemie Limfocitara Cronica(llc)/Limfomul limfocitar(sll) 
 (vezi si Leucemia limfatica cronica(llc)
Limfomul zonei marginale(lzm)-[MALT limfom, lzm ganglionar si splenic] si Limfomul mantalei
foliculare(lmf)  
Limfomul cu celule T periferice
Generalitati
Termenul de Limfom descrie un grup heterogen de tumori maligne cu diferite biologii si prognostice. In
general, limfoamele sunt împărțite în 2 grupe mari de neoplasme, respectiv limfom non-Hodgkin (LMNH) și
boala Hodgkin. Circa 85% din toate limfoamele maligne sunt LMNH. Vârsta medie la diagnostic este decada a
șasea a vieții, cu toate că limfomul Burkitt și limfomul limfoblastic apar la pacienții mai tineri.
LMNH include mai multe subtipuri clinicopatologice, cu epidemiologii distincte, etiologii distincte,
caracteristici morfologice, imunofenotipice, genetice și clinice distincte; și răspunsurile la tratament sunt
diferite. În ceea ce privește prognosticul, LMNH pot fi împărțite în două grupe, indolente și agresive.
Pentru oncologii clinicieni, modul cel mai practic de sortare a tipurilor recunoscute în prezent de LMNH este în
funcție de comportamentul lor clinic.
Deși sunt utilizate o varietate de studii de laborator și imagistice în evaluarea și stadializarea  LMNH,  o
sectiune dintr-un ganglion limfatic excizat colorata cu hematoxilina și eozină (H & E) este pilonul de bază in
diagnosticul patologic. Tratamentul limfomului non-Hodgkin (LMNH) variază foarte mult, în funcție de stadiul
tumorii, gradul, tipul și diverși factori ce tin de pacient (simptome, vârsta, statusul de performanta).
Fiziopatologie
LMNH sunt tumori care provin din țesuturile limfoide, în special din ganglionii limfatici. Diferite linii de celule
tumorale neoplazice corespund fiecăruia dintre componentele celulare ale foliculilor limfoizi stimulati de
antigen.
LMNH reprezintă o expansiune clonală progresiva a celulelor B sau T și/sau a celulelor NK care rezultă dintr-o
acumulare de leziuni care afectează proto-oncogenele sau genele supresoare tumorale, determinand
imortalizarea celulelor.  Aceste oncogene pot fi activate prin translocații cromozomiale ( marca genetică a
malignitatii limfoide) sau locusurile  tumorale supresoare pot fi inactivate prin deleție cromozomială sau
mutație. In plus genomul anumitor subtipuri de limfom poate fi modificat prin introducerea genelor exogene
prin diferite virusuri oncogene. Mai multe tipuri de leziuni citogenetice sunt asociate cu LMNH specifice, care
reflectă prezența unor markeri specifici cu semnificație diagnostica in subclassificarea diferitelor subtipuri de
LMNH.
Aproape 85% din LMNH sunt de origine B celulara; doar 15% sunt derivate din celule NK/ T  iar restul din
macrofage. Aceste tumori sunt caracterizate prin gradul de diferențiere, mărimea celulei de origine, rata de
proliferare a celulei de origine si modelul de crestere histologica.
Pentru multe din subtipurile de LMNH cu celule B, modelul(tiparul) de creștere și dimensiunea celulei pot fi
determinanți importanți ai agresivitatii tumorii. Tumorile care cresc într-un model nodular(folicular), care
reamintesc vag structurile foliculare limfoide B celulare normale, sunt în general mai puțin agresive decât
limfoamele care proliferează într-un model difuz(structura ganglionara normala este stearsa total). Limfoamele
cu limfocite mici, în general, au un curs mai indolent decât cele cu limfocite mari, care ar putea avea un grad
intermediar sau un grad înalt de agresivitate. Cu toate acestea, unele subtipuri de limfoame de grad înalt sunt
caracterizate printr-o morfologie cu celule mici.
Etiologie
LMNH pot rezulta din translocații cromozomiale, infecții, factori de mediu, imunodeficiență și inflamația
cronică.
1.Translocațiile cromozomale
Translocațiile cromozomale și rearanjamentele moleculare joacă un rol important în patogeneza multor
limfoame și se corelează cu tipul histologic și imunofenotipul.
Translocatia t (14; 18) (q32; q21) este cea mai frecventa anomalie cromozomiala asociata cu LMNH. Aceasta
translocatie apare în 85% dintre limfoamele foliculare și 28% din LMNH de grad inalt. Aceasta translocare are
ca rezultat juxtapunerea benzii 18q21 a oncogenei inhibitoare de apoptoză bcl-2 langa regiunea locusului
lanțului greu al imunoglobulinei (Ig) dîn banda cromozomiala 14q32.
Translocatia t(11; 14) (q13; q32) are o asociație diagnostica cu limfomul cu celule ale mantalei foliculare.
Această translocare are ca rezultat supraexpresia BCL-1 (cyclin D1 / PRAD 1), un reglator al ciclului celular
situat pe banda cromozomului 11q13.
Translocatiile 8q24 duc la dereglarea genei c-myc. Acest lucru este frecvent observat în  limfoamele de grad
inalt cu celule mici neclivate (Burkitt și non-Burkitt), incluzand si pe cele asociate cu infecția cu HIV.
Translocatia (2; 5) (p23; Q35) are loc între gena nucleophosmin (MNP) si gena kinazei limfomului anaplazic
(ALK1). Aceasta duce la exprimarea unei proteine de fuziune aberante găsita în majoritatea limfoamelor
anaplazice cu celule mari.
Două translocații cromozomiale, t (11; 18) (Q21; Q21) și t (1; 14) (P22, 132), sunt asociate cu limfoamele
țesutului limfoid asociate mucoasei(MALT). Cea mai frecventa (de exemplu, t [11; 18] [Q21, Q21]) transloca
gena AP12, inhibitor al apoptozei langa gena MALT1, care determina exprimarea unei proteine de fuziune
aberante. Celălalta translocatie t (1; 14) (P22, 132), implică translocarea genei bcl -10 langa regiunea
intensificatoare a genei imunoglobulinei.
2.Infecţii
Unele virusuri sunt implicate în patogeneza LMNH, probabil datorita capacității lor de a induce stimulare
antigenica cronica si dereglare citochinica, ceea ce duce la stimularea necontrolata a celulelor T sau B,
proliferarea  lor si limfogeneza.
Virusul Epstein-Barr (EBV) este un virus ADN, care este asociat cu limfomul Burkitt (în special forma
endemică în Africa), boala Hodgkin, limfoame la pacienții imunocompromiși ( prin infecția cu HIV, transplant
de organe) și limfomul sinonasal.
Virusul Epstein-Barr   este un virus ADN din familia herpesvirusurilor.  Se leagă la antigenul C21 de pe
limfocitele B şi determină transformarea limfocitelor B în celule limfoblastoide care pot prolifera perpetuu în
cultură celulară. Virusul Epstein-Barr este prezent în 95% din cazurile de limfom malign Burkitt endemic şi
20% din limfoamele Burkitt nonendemic. S-a propus un proces în trei trepte în limfomogeneză:
a). VEB iniţiază o proliferare  policlonală a celulelor B.
b). Malaria endemică în acele regiuni induce o scădere a imunosupravegherii celulare T cu o proliferare
suplimentară a celulelor B.
c). Apariţia translocaţiei protooncogenei c-myc de pe cromozomul 8 în apropierea genei regiunii J a IgH,
translocaţia t (8;14), determină o clonă imortalizată (nemuritoare).
Virusul leucemiei umane cu celule T tip 1 (HTLV-1) provoacă o infecție latentă prin transcripție inversă în
celulele T helper activate. Acest virus este endemic în anumite zone din Japonia și insulele Caraibe si
aproximativ 5% dintre purtători dezvolta leucemie sau limfom cu celule T adulte. HTLV– 1 este un virus ARN
tip C izolat de la pacienţii cu leucemie/ limfom cu celule T adulte şi denumit virusul 1 al limfom/leucemiei
umane cu celule T. Infecţia cu HTLV-1 este frecventă în anumite zone ale Japoniei şi Caraibe. Serul pacienţilor
cu limfom/leucemie cu celule T adulte din Japonia şi Insulele Caraibe este pozitiv pentru HTLV-1. Prevalenţa
cea mai mare a limfoamelor concordă cu prevalenţa cea mai mare a infecţiei HTLV-1.
Virusul hepatitei C (VHC) este asociat cu dezvoltarea de expansiuni ale celulelor B clonale și anumite subtipuri
de LMNH (de exemplu, limfom limfoplasmocitar, macroglobulinemia Waldenstrom), în special în situatia  unei
crioglobulinemii mixte esentiale (tip II).
Herpesvirusul asociat sarcomului Kaposi(KSHV) este asociat cu limfoamele cavitatilor la pacienții infectați cu
HIV și la pacienții cu boala Castleman multicentrica.
Infecția cu Helicobacter pylori este asociata cu dezvoltarea de limfoame gastrointestinale primare (GI), in
special limfoamele țesutului limfoid asociat mucoasei gastrice(MALT).
3.Factori de mediu
Factori de mediu legati de aparitia LMNH includ substanțe chimice (de exemplu, pesticide, erbicide, solvenți,
produse chimice organice, produsi de conservare a lemnului, prafuri, coloranti ai părului), chimioterapie,
precum si expunerea la radiatii. Un studiu efectuat de Antonopoulos et al constatat ca fumatul in timpul sarcinii
poate avea o creștere modestă a riscului pentru LMNH in copilarie, dar nu a BH.
4.Imunodeficiență
Imunodeficiență congenitală (de exemplu, boala imunodeficientei combinate severe[SCID], sindromul Wiskott-
Aldrich), imunodeficiența castigata (de exemplu SIDA) și stările  de imunodeficiență indusa (de exemplu
imunosupresia), sunt asociate cu o incidență crescută a LMNH și sunt caracterizate printr-o incidența relativ
ridicata de implicare extraganglionara, în special a tractului gastro-intestinal precum și o histologie agresiva.
Limfoamele primare SNC pot fi observate la aproximativ 6% dintre pacienții cu SIDA.
Boala celiacă a fost asociată cu un risc crescut de limfoame maligne. Riscul de tumori maligne
limfoproliferative la persoanele cu boala celiaca depinde de histopatologia intestinalui subtire; nu exista un risc
crescut la cei cu boala celiaca latenta.
5.Inflamație cronică 
Inflamația cronică observată la pacienții cu tulburări autoimune, cum ar fi sindromul Sjogren și tiroidita
Hashimoto, promovează dezvoltarea limfoamelor MALT și predispune pacienții la tumori maligne limfoide
ulterioare. Tiroidita Hashimoto este o afectiune preexistenta la 23-56% dintre pacienții cu limfoame tiroidiene
primare.
Epidemiologie
Societatea Americana de Cancer a estimat ca aproximativ 72.580 de cazuri noi de LMNH vor fi diagnosticate în
2016. De la începutul anilor 1970, incidenta LMNH aproape s-a dublat. Cu toate că o parte din această creștere
poate fi atribuită detectarii incipiente(care rezultă din tehnicile de diagnostic îmbunătățite și accesul la îngrijiri
medicale) sau posibil limfoamelor asociate cu HIV,  pentru cea mai mare parte creșterea este inexplicabilă.
LMNH este cel mai raspandit neoplasmul hematopoetic, ceea ce reprezintă aproximativ 4% din totalul
diagnosticelor de cancer si  reprezinta a saptea cauza de cancer. LMNH este de 5 ori mai frecvent decat boala
Hodgkin.
Incidență variază în funcție de rasă; oamenii albi au un risc mai mare decât negrii și americanii de origine
asiatica. În general, incidența LMNH este ușor mai mare la bărbați decât la femei, cu un raport B/F de
aproximativ 1,4/1 .  Raportul poate varia în funcție de subtipul LMNH; de exemplu, limfomul mediastinal
primar cu celule B mari difuz apare mai frecvent la femei decât la bărbați.
Vârsta medie la prezentare pentru cele mai multe subtipuri de LMNH este mai >  de 50 de ani. Excepțiile sunt
limfoamele limfoblastice și limfoamele cu celule mici neclivate, care sunt cele mai frecvente tipuri de LMNH
observate la copii și adulții tineri. La diagnostic, limfoamele de grad scazut reprezinta 37% din LMNH la
pacienții cu vârsta cuprinsă între 35-64 de ani, dar reprezintă doar 16% din cazuri la pacienții cu vârsta < 35 de
ani. Limfoamele de grad scazut sunt extrem de rare la copii.
Limfoamele maligne reprezintă 4% din incidenţa anuală a cancerelor şi 4% din toate decesele produse de
cancer. Incidenţa generală a limfoamelor maligne este de 10-15  la 100.000 de LMNH locuitori.
În România incidenţa estimată pentru anul 2012 a fost de 5 la 100.000 de locuitori, reprezentand 2% din toate
cauzele de cancer iar mortalitatea de 21 la 100.000 de locuitori, reprezentand 1,5% din cauzele de deces prin
cancer.
Prognostic
Rata de supravietuire la 5 ani a pacientilor cu LMNH este de aproximativ 63%. Rata de supraviețuire s-a
îmbunătățit constant in ultimile 2 decenii, datorită îmbunătățirii îngrijirii medicale și asistenței medicale,
apariția de noi strategii terapeutice (de exemplu, anticorpi monoclonali), validarea biomarkerilor de răspuns,
precum și punerea în aplicare a tratamentului adaptat.
Prognosticul pentru pacientii cu LMNH depinde de următorii factori:
– tipul histologic al tumorii
– stadiul tumoral
– vârsta pacienților
– marimea tumorii
– statusul de performanță
– nivelul lactat dehidrogenazei serice(LDH),
– nivelul beta-2-microglobulinei
– prezența sau absența bolii extraganglionare
Indicele Prognostic International(IPI), care a fost inițial conceput ca un model de factor de prognostic pentru
LMNH agresiv, de asemenea, pare a fi util pentru estimarea rezultatelor pacientilor cu limfom de grad scazut si
limfomului cu celule ale mantalei foliculare.  Acest indice este, de asemenea, utilizat pentru a identifica
pacientii cu risc crescut de recidivă, bazat pe anumite sedii de implicare, incluzand măduva osoasa, SNC, ficat,
testicule, plămân și splină. Acești pacienți pot fi luati în considerare pentru studiile clinice care au ca scop
îmbunătățirea nivelului actual de tratament.
Pacienții copii și adolescenții au rezultate mai bune decat adultii cu limfom SNC.
Un status de performanță ECOG de 0-1 este asociat cu o supravietuire imbunatatita.
Caracteristicile clinice incluse în IPI, care sunt in mod independent predictive de supravietuire(pentru LMNH
difuze cu celule B) includ următorii factori de risc:
– Varsta  > 60 de ani
– Nivelul LDH – ridicat
– Status de performanță (ECOG) de gradul 2-4
– stadiul Ann Arbor –  III-IV
– Numărul de sedii extraganglionare –  > 1
Cu acest model, ratele de supravietuire fara semne de boala si supravietuirea generala la 5 ani sunt după cum
urmează:
– 0-1 Factori de risc :  75% supravietuire
– 2-3 Factori de risc – 50% supravietuire
– 4-5 factori de risc – 25% supravietuire
Pentru pacienții cu limfom folicular, al doilea subtip mai frecvent de LMNH, scorul Indexului International
Prognostic al limfomului folicular(FLIPI) pare a fi mai discriminatoriu decat IPI. Scorul FLIPI se calculează pe
baza a 5 factori de prognostic negativi, după cum urmează:
– Vârstă > 60 ani
– stadiul Ann Arbor (III-IV)
– Nivelul Hemoglobinei < 12 g / dl
– Numărul de regiuni ganglionare > 4
– Nivelul LDH seric crescut
Trei grupe de risc sunt definite:   – risc scăzut (0-1 factor negativi),
                                                          – risc intermediar (2 factori) și
                                                          – risc prost (3 sau mai mulți factori adversi).
Biomarkeri in celulele tumorale, cum ar fi expresia proteinelor bcl- 2 sau bcl- 6 și microarray
ADN(secventierea) furnizează informații utile de prognostic.
Pacienți cu imunodeficiență congenitală sau dobândită au un risc crescut de limfom si raspund slab la terapie.
Timpul pentru a obtine remisiune completă (RC) și durata răspunsului are semnificație prognostica. Pacienții
care nu obtin RC dupa al treilea ciclu de chimioterapie au un prognostic mai prost decat cei care obtin RC
rapidă.
Imunofenotipul este, de asemenea, un factor prognostic. Pacienții cu limfoame T agresive sau limfoamele cu
celule NK au în general un prognostic mai prost decât cei cu limfom cu celule B, cu excepția limfoamelor
anaplazice Ki 1 cu celula mare T sau nulă.
Anomaliile citogenetice si exprimarea oncogenei afecteaza prognosticul. Pacienții cu limfom cu  anomalii
cromozomiale 1, 7, 17 au prognostic mai prost decat cei cu limfom, fără aceste modificări.
Limfoamele de grad scazut au un comportament clinic indolent si sunt asociate cu o supraviețuire relativ
prelungită (supraviețuirea medie este de 6-10 ani), dar ele au un potențial redus de vindecare atunci când boala
se manifestă în stadii mai avansate. Ele au, de asemenea, tendința de a se transforma in limfoame de grad înalt.
Aproximativ 70% dintre toți pacienții cu LMNH de grad înalt si intermediar recidiveaza sau nu raspund la
terapia initiala. Cele mai multe recurente apar în primii 2 ani de la finalizarea tratamentului. Pacienții cu LMNH
recidivat sau rezistent au un prognostic foarte prost (< 5-10% sunt in viata la 2 ani, cu regimurile de
chimioterapie convenționale de salvare).
Drake și colaboratorii au descoperit ca nivelurile scazute de vitamina D au fost asociate cu o scădere a
supraviețuirii fără evenimente și supraviețuirii globale în subgrupurile de pacienți cu limfom cu celule B.  Desi
rezultatele acestui studiu sugereaza o asociere intre nivelurile si metabolismul vitaminei D cu biologia unor
limfoame agresive, sunt necesare studii suplimentare înainte sa se traga concluzii.
Un studiu efectuat de Change et al, de asemenea, a constatat un efect protector asociat cu vitamina D si  a
concluzionat că expunerea rezidențială de rutină la radiații UV poate avea un efect protector împotriva
limfomogenezei prin intermediul unor mecanisme, eventual, independente de vitamina D.
Supraviețuitorii de LMNH sunt la risc pentru dezvoltarea unei a doua tumori maligne primare. O trecere în
revistă a datelor SEER din 1992-2008 a constatat rate de risc pentru un al doilea cancer de 2,70 pentru bărbați și
pentru femei de 2.88.
Anatomie patologică
LMNH sunt un grup heterogen de tumori maligne limfoproliferative, cu diferite caracteristici morfologice în
funcție de subtipul specific. Limfocitele anormale în ganglionul limfatic, maduva osoasa sau sedii extranodale
pot fi  celule mici clivate sau nonclivate, intermediare sau mari și pot avea un model de crestere folicular sau
difuz. Spre deosebire de hiperplazia foliculară reactivă, limfoamele modifica arhitectura ganglionului limfatic,
iar capsula este de obicei implicata.
Majoritatea limfoamelor maligne pot fi diagnosticate pe baza caracteristicilor morfologice. Există cazuri însă la
care diagnosticul histologic este incert şi la acestea se indică studiul imunofenotipului şi studiul genetic.
Clasificarea OMS  este valoroasă, deoarece aceasta include imunofenotipul, genotipul si citogenetica, dar există
și alte numeroase sisteme (de exemplu, clasificarea Lyon). Printre cele mai importante limfoame recent
recunoscute de sistemul OMS sunt tumorile limfoide asociate mucoasei (MALT), limfomul de manta (anterior
limfom difuz cu celule mici incizate) și limfomul anaplazic cu celule mari. Limfomul anaplazic cu celule mari
este o tulburare heterogenă, cu 75% din cazuri cu celule de origine T, 15% cu celule de origine B și 10%
neclasificate. Cu toate acestea, în ciuda multitudinii de entități, tratamentul este adesea similar, cu excepția
anumitor limfoame cu celule T.
Clasificare
In 1956, Rappaport și colab. a propus o clasificare a limfoamelor, care s-a bazat pe modelul de creștere 
celular (nodular sau difuz) precum și  pe mărimea și forma celulelor tumorale. Această clasificare, deși utilizata
pe scară largă în SUA, a devenit rapid depășita odata cu descoperirea tipurilor distincte de limfocite (B, T și
NK).
Clasificare Kiel a impartit  limfoamele pe baza caracteristicilor histologice in limfoame de grad inalt si
limfoame de grad scazut. Aceasta clasificare a fost utilizata pe scară largă în Europa.
Clasificartea IWF(International Working Formulation) a clasificat LMNH pe baza morfologiei si istoriei
naturale în trei mari categorii; cu risc redus, cu risc intermediar si cu risc ridicat. Aceasta classificare a împărțit
DLBCL în 2  grupuri, de grad intermediar și înalt.
Clasificarea Euoropean-Americana revizuita(REAL)
In 1994 grupul de studiu inernational al limfomului(ILSG) a dezvoltat clasificarea REAL bazata pe celula de
origine(B, T sau NK) si a inclus morfologia, imunofenotipul, caracteristicile clinice si genetice pentru a defini
boala.
In 1997 International Lymphoma Classification Project intr-un studiu pe 1403 de cazuri de LMNH a identificat
cele mai frecvente treisprezece tipuri histologice, care cuprinde aproximativ 90% din toate cazurile de LMNH
din Statele Unite. Rezultatele au fost următoarele: DLBCL, 31%; limfom folicular (FL), 22%; limfom cu
limfocite mici/leucemie limfocitară cronică (SLL / LLC), 6%;  limfom cu celule de manta foliculara(MCL),
6%; limfom cu celule T periferice (PTCL), 6%; și limfom asociat mucoasei țesutului limfoid (MALT),  5%.
Restul subtipurilor fiecare a aparut în mai puțin de 2% din cazuri.
Foarte important, în Statele Unite, mai mult de 50% din cazurile de limfoame sunt fie DLBCL sau LF.
Clasificare Organizației Mondiale a Sănătății
In anul 2001, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a actualizat clasificarea neoplasmelor hematopoietice și
limfoide. Clasificarea OMS 2001 a aplicat principiile clasificării REAL și a reprezentat primul consens
internațional privind clasificarea tumorilor maligne hematologice. Clasificarea REAL/WHO a LMNH include
multe entități care nu sunt recunoscute de către IWF. După luarea în considerare a celulei de origine (B, T, sau
NK), clasificarea subdivizează limfoamele în cele derivate din limfocite precursoare, versus cele derivate din
limfocite mature. Clasificarea este în continuare ameliorata pe baza caracteristicilor imnofenotipului, genetice si
clinice.
În 2008, International T-cell lymphoma Project  a evaluat clasificarea OMS  a limfoamelor  cu celule T într-un
studiu pe 1.314 de cazuri de PTCL(Peripheral T-cell lymphoma) și limfoame natural killer/T-celule (NKTCL).
Diagnosticul de PTCL sau NKTCL a fost confirmat în 1.153 cazuri (88%). Cele mai comune subtipuri au fost
PTCL-fara alta specificare(NOS, 25,9%), limfomul angioimmunoblastic (18,5%), NKTCL (10,4%),
leucemie/limfom cu celule T adulte(ATLL, 9,6%), limfom anaplazic cu celule mari(ALCL), ALK-pozitiv
(6,6%) și ALCL, ALK-negativ (5,5%).
Rezultatele acestui studiu a validat utilitatea clasificării OMS pentru definirea subtipurilor de limfoame cu
celule T.
Cele mai frecvente subtipuri de LMNH sunt urmatoarele(OMS) :
Limfoame cu celule B mature
– Leucemie limfatica cronica(CLL)/limfom cu limfocite mici(SLL)
– Limfom Follicular (FL)
– Limfom de zona marginala[Marginal Zone lymphomas (MZL)]
– Limfom MALT gastric
– Limfom MALT non-gastric
– Limfom de zona marginala ganglionar(Nodal MZL)
– Limfom de zona marginala splenic(Splenic MZL)
– Limfom cu celule ale mantalei foliculare[Mantle cell lymphoma (MCL)]
– Limfom cu celule mari B difuz[Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)]
– Limfom Burkit[Burkitt lymphoma (BL)]
– Limfom cu celule B legat de AIDS[AIDS-related B-cell lymphoma]
– Leucemia cu celule paroase[Hairy cell leukemia (HCL)]
– Limfom primar cutanat cu celule B [ Primary Cutaneous B-cell Lymphomas]
Limfoame cu celule T si NK mature
-Limfom cu celule T periferice[Peripheral T-cell lymphomas (PTCL)]
-Mycosis fungoides (MF) si sindrom Sezary(SS)
-Boli limfoproliferative cutanate primare cu cellule T CD30+[Primary Cutaneous CD30+ T-Cell
Lymphoproliferative Disorders ]
-Leucemia limfocitara cu celule T mari granulare[T-cell Large Granular Lymphocytic Leukemia]
-Limfom/leucemie cu celule T adult[Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL)]
-Leucemie prolimfocitara cu celule T[T-cell prolymphocytic leukemia (T-PLL)]

-Limfom extraganglionar cu celule NK/T [Extranodal NK/T-cell lymphomas, nasal type (ENKL)]

Cele mai frecvente tipuri de LMNH recunoscute de clasificarea REAL

1. Limfom difuz cu celule mari tip B – 32,5% (risc intermediar)

2. Limfom folicular gradul I şi II – 22% (risc scăzut)
3. Limfom folicular gradul III – 2% (risc intermediar)
4. Limfomul zonei marginale cu celule B extraganglionare – MALT – 6-8% (risc scăzut)
5. Limfom cu celule T periferice – 10% (risc intermediar)
6. Limfom cu celule ale mantalei foliculare – 6% (risc intermediar)
7. Leucemie/ limfom  cu limfocite mici – 6-7% (risc scăzut)

8. LImfom MALT(mucosa associated lymphoid tissue)-5%

8. Limfom primar mediastinal cu celule B mari – 2% (risc intermediar)
9. Limfom anaplazic cu celule  mari (T sau nule) – 2% (risc intermediar)
10. Limfom ganglionar cu celule B al zonei marginale – 2% (risc scăzut)
11. Limfom cu precursor de limfoblaşti T – 2% (risc crescut)
12. Limfom limfoblastic[cu celule T(90%) , cu celule B (10%)]
13. Limfom high grade cu celule B, like Burkitt – 2% (risc intermediar)
14. Limfom limfoplasmocitar – 1% (risc scăzut)
15. Limfom Burkitt <  1% (risc crescut)
Semne si simptome
Istoric
Manifestările clinice ale limfomului non-Hodgkin (LMNH) variază în funcție de factori cum ar fi localizarea
procesului limfomatos, rata de creștere a tumorii si funcția organului compromis sau dislocat prin procesul
malign.
Limfoamele cu Grad scazut
Adenopatia periferică, care este nedureroasa si lent progresiva este cea mai frecventa prezentare clinică la acești
pacienți. Regresia spontană a ganglionilor limfatici poate apare in limfoamele cu grad scăzut, provocând
confuzie cu o boala infecțioasa.
Implicarea extranodala primara si simptomele de tip B( temperatura > 38 ° C, transpirații nocturne, scădere în
greutate > 10% față de valoarea inițială în termen de 6 luni), nu sunt comune la prezentare, dar acestea sunt
frecvente la pacienții cu boala avansată, cu transformare maligna (de exemplu, evoluția de la un grad scăzut la
un limfom de grad înalt sau  intermediar) sau boală în stadiu terminal.
Măduva osoasă hematogena este implicată în mod frecvent și poate fi asociata cu citopenie sau citopenii. 
Oboseală și slăbiciunea sunt mai frecvente la pacienții cu boală în stadiu avansat.
Limfoamele de grad intermediar si grad inalt
Aceste tipuri de limfoame cauzează o prezentare clinică mai variată. Cei mai mulți pacienți se prezintă cu
adenopatie. Mai mult de o treime din pacienți se prezintă cu implicare extraganglionara; cele mai frecvente
localizari sunt gastrointestinal (inclusiv inelul Waldeyer), piele, măduva osoasă hematogena, sinusuri,
genitourinar, tiroida si sistemul nervos central (SNC). Simptomele de tip B sunt mai frecvente si apar la
aproximativ 30-40% dintre pacienți.
Limfomul limfoblastic, un limfom de grad înalt, se manifestă de multe ori cu o masă mediastinala anterioară
superioară, sindromul venei cave superioare (VPC) și boala leptomeningeala cu paralizii ale nervilor cranieni.
Pacienții cu limfom Burkitt ( in Statele Unite) se prezintă adesea cu o masă abdominală mare și simptome de
obstrucție intestinală. Hidronefroza obstructiva secundara limfadenopatiei retroperitoneale voluminoase care
obstrucționeaza ureterele poate fi observata la acești pacienți.
Limfoamele SNC primare sunt neoplasme de grad înalt cu origine celulara B. Cele mai multe limfoame
originare in SNC sunt limfoame cu celule mari sau immunoblastome și reprezintă 1% din totalul neoplasmelor
intracraniene. Aceste limfoame sunt mai frecvent observate la pacienții care sunt imunodeficienti din cauza
unor afecțiuni precum sindromul Wiskott-Aldrich, transplant sau SIDA.
Examinare fizică
Limfoamele de grad scazut pot produce adenopatii periferice, splenomegalie și hepatomegalie. Splenomegalia
este observată la aproximativ 40% dintre pacienți; splina este rareori singurul sediu implicat la prezentare.
Limfoamele de grad înalt si intermediar pot produce următoarele constatări la examenul fizic:
– limfadenopatie care creste rapid si adenopatie voluminoasa
– Splenomegalie
– Hepatomegalie
– Masa mare abdominala: acest lucru se întâmplă de obicei în limfomul Burkitt
– Masa testiculară
– leziuni cutanate: leziunile sunt asociate cu limfomul cutanat cu celule T (micozis fungoides), limfom
anaplazic cu celule mari si limfom angioimmunoblastic.
Complicațiile legate de boală includ următoarele:
– Citopenii (neutropenie, anemie, trombocitopenie) secundar infiltrarii măduvei osoase; în mod alternativ,
anemia hemolitică autoimună se observă în anumite tipuri de LMNH ( limfom cu limfocite mici/ leucemie
limfocitară cronică [SLL / LLC]).
– Sângerări secundare la trombocitopenie, coagulare intravasculară diseminată (CID) sau invazia vasculară de
către tumoare.
– Infecție secundară leucopeniei, în special neutropeniei.
– Probleme cardiace secundare unei efuziuni pericardice mari sau aritmii cardiace secundare metastazelor.
– Probleme respiratorii secundare revărsatului pleural și/sau leziunilor parenchimatoase.
– Sindrom de vena cava superioara(SVC) secundar la o tumoare mare mediastinala.
– Compresia maduvei spinarii secundar metastazelor vertebrale.
– Probleme neurologice secundare limfomului SNC primar sau meningitei limfomatoase.
– Obstrucție gastro-intestinala, perforare și hemoragie la un pacient cu limfom GI (pot fi cauzate de
chimioterapie).
– Durere secundară invaziei tumorale
– Leucocitoza (limfocitoză) în faza leucemică a bolii
Diagnostic diferential
Un număr semnificativ de boli medicale pot produce marirea ganglionilor limfatici localizat sau generalizat.
Astfel, diagnosticul de LMNH se bazează pe confirmarea patologică în urma biopsiei țesutului corespunzător.
Câteva condiți pot duce la manifestări clinice similare cu cele observate la pacienții cu limfom:
1 – Tumori maligne solide: boala metastatică a ganglionilor limfatici secundara unui carcinom, melanom sau
sarcom.
2- Alte boli maligne hematologice sau tulburări limfoproliferative: sarcom granulocitar(LGC acutizata), boala
Castleman multicentrica.
3- Infiltrarea benigna a ganglionului limfatic sau hiperplazie foliculară reactiva secundara la infecții
( tuberculoza, alte bacterii, fungi și rareori infecții virale, mononucleoza infectioasa) și bolile vasculare de
colagen.
4- Limfom Hodgkin, care necesită o strategie de tratament diferit de LMNH.
În cazul în care diagnosticul de LMNH este îndoielnic, se recomanda a doua sau a treia opinie de la un expert
hematopatologist înainte de instituirea tratamentului. De asemenea, citometria în flux și testele citogenetice
trebuie efectuate și pot fi utile mai ales în situații dificile.
Evaluare Preterapeutica
Evaluarea la un pacient cu limfom non-hodgkin suspectat (LMNH), ar trebui să includă următoarele:
– hemograma completa(CBC)
– studii de biochimie serică, incluzand lactat dehidrogenază (LDH)
– Nivelul seric al beta2-microglobulinei
– serologie HIV
– radiografia toracică
– tomografie computerizata (CT) a gâtului, toracelui, abdomenului și pelvisului
– tomografie cu emisie de pozitroni (PET),
– biopsia excizionala a ganglionului limfatic
– aspiratul de măduvă osoasă și biopsia medulara
-testarea hepatitei B la pacienții la care este planificata terapia cu rituximab, deoarece a fost raportată
reactivarea hepatitei.
Alte studii pot fi indicate, în funcție de prezentarea clinică.
Hemograma completa(CBC)
In stadiul incipient al bolii, pacientii cu LMNH pot avea hemograma normala. Pe măsură ce boala progresează,
hemograma la pacienții cu LMNH poate prezenta următoarele modificari:
– Anemia secundara prin infiltrarea măduvei osoase, hemoliza autoimună (în special asociată cu limfom cu
limfocite mici [SLL] / leucemie limfocitară cronică [LLC]), sângerare, anemie de boli cronice.
– Trombocitopenie, leucopenie sau pancitopenie secundara infiltrarii măduvei osoase sau citopeniilor
autoimune.
– Limfocitoză cu celule maligne circulante (frecvente la pacienții cu limfoame de grad scăzut).
– Trombocitoză (sindrom paraneoplazic asociat cu limfoame sau reactiv secundar pierderii de sânge).
Studii biochimice din ser
– Creșterea concentrației de lactat dehidrogenază (LDH): indică un prognostic prost; se corelează cu încărcătura
tumorală crescută.
– valori anormale ale testelor funcției hepatice (LFT): secundar implicarii hepatice, creșterii tumorale
hipermetabolice, inflamației cronice.
– Hipercalcemia: la pacienții cu formă acută de limfom/leucemie cu celule T adulte(ATLL)
Alte studii de laborator
Un nivel crescut de beta2-microglobulina poate apare. Nivelurile crescute se corelează cu un prognostic
nefavorabil.
Ocazional, LMNH este asociat cu gamapatie monoclonala. Testul Coombs poate fi pozitiv (mai ales în
SLL/LLC). Hipogamaglobulinemia pot fi prezenta.
Serologia HIV trebuie să fie obținuta, mai ales la pacienții cu limfom difuz imunoblastic cu celule mari sau
celule mici neclivate. Serologie HTLV-1 trebuie obținută la pacienții cu ATLL.
Radiografie
O radiografie pulmonara obtine informatii pozitive la aproximativ un sfert dintre pacienți cu LMNH. Aceasta
poate identifica adenopatie hilara sau mediastinală, efuziuni pleurale sau pericardice și implicarea
parenchimatoasa. Radiografia toracică poate demonstra o masă mediastinalå voluminoasa, care este asociata cu
limfom mediastinal primar cu celule B mari sau limfom limfoblastic.
Se recomanda radiografie baritata GI superioara, urmarirea intestinului subtire la pacientii cu afectarea capului
si gatului( amigdale, baza limbii, nazofaringe, inelul Waldeyer) precum și la cei cu o leziune gastro-intestinala
primara.
CT, scanare osoasa și scanare cu galiu
O scanare CT cervicala, torace, abdomen si pelvis este folosita pentru a detecta ganglionii limfatici,
hepatosplenomegalia sau defectele de umplere la nivelul ficatului și splinei. În prezent acesta este testul cel mai
utilizat pe scară largă, pentru stadializarea inițială, evaluarea raspunsului la tratament si follow-up.
O scanare osoasă este dispusă doar la pacienții cu dureri osoase, fosfataza alcalină crescută sau ambele.
Leziunile osoase sunt în mod particular asociate cu forma acută de ATLL și limfoamele difuze cu celule B
mari(DLBCL).
Scanarea cu galiu este o optiune in cazurile selectate de LMNH. Aceste scanări pot detecta sediile inițiale ale
bolii, reflecta raspunsul la terapie si detecteaza recurenta precoce. Această scanare este pozitiva la aproape toti
pacientii cu limfoame agresive și foarte agresive și la aproximativ 50% dintre pacienții cu limfoame indolente la
diagnostic.
Tomografie cu emisie de pozitroni și Ultrasonografie
Scanarea corporeala totala prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET) cu F-18 2-deoxiglucoza (FDG) poate fi
utilizata pentru evaluarea initiala a pacientilor cu LMNH; cu toate acestea, această scanare este mai utilă pentru
evaluarea posttratament, pentru a diferenția recurenta precoce sau boala reziduala de fibroza sau necroza. Acest
tip de scanare PET are o valoare predictivă mai mare pentru recidiva decat imagistica CT clasica.
Un studiu realizat de Terezakis a constatat că încorporarea FDG-PET în planificarea tratamentului pe bază de
CT la pacientii cu limfom a dus la schimbări benefice în management, definirea volumului și dozimetria
țesutului normal pentru un numar semnificativ de pacienți.
Intr-un studiu la 130 de pacienți cu limfom difuz cu celule B mari, Khan et al constatat ca scanarea PET-CT
este extrem de precisa in identificarea bolii medulare. Investigatorii au descoperit ca scanarea PET a avut o
sensibilitate de 94% și o specificitate de 100%, în timp ce biopsia din creasta iliaca a avut o sensibilitate de 40%
și o specificitate de 100%.
Se recomanda ultrasonografia testicului opus la pacienții de sex masculin, cu o leziune primară testiculara.
MUGA(Multiple Gated Acquisition Scanning)
O scanare MUGA trebuie efectuată pentru măsurarea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) la pacienții
care sunt luati în considerare pentru tratamentul cu antracicline.
În general, antraciclinele nu trebuie administrate la pacienții cu FEVS mai mică de 50%.
Imagistică prin rezonanță magnetică
Se recomanda un RMN cerebral si al maduvei spinarii la pacienți care sunt suspectați de a avea limfom primar
SNC, meningita limfomatoasa, limfom paraspinal sau invadarea corpului vertebral de limfom. O scanare RMN
poate fi, de asemenea, efectuata pentru a identifica zonele focale de implicare a măduvei la acei pacienți
suspectați de a avea o afectare a măduvei osoase, dar la care constatarile biopsiei măduvei osoase aleatorii au
fost negative.
Biopsie
O secțiune a unui ganglion limfatic excizat colorat cu hematoxilină și eozină (H & E) este pilonul de bază al
diagnosticului patologic. Biopsia excizionala a ganglionilor limfatici este necesara, deoarece diagnosticul de
limfom se bazează foarte mult pe o evaluare atentă a arhitecturii ganglionare modificate care însoțește
infiltratele limfomatoase. Aspirația cu ac fin (FNA) este insuficientă pentru stabilirea unui diagnostic; Biopsii
tru-cut au un rol limitat în stabilirea unui diagnostic de LMNH.
Aspiratul de măduvă osoasă și biopsia osteomedulara
Se recomanda această procedură pentru stadializare, mai degrabă decât în scop de diagnosticare. Aspiratul
bilateral de măduvă osoasă și biopsia trebuie efectuată, deoarece implicarea măduvei osoase este de obicei
neuniforma. În secțiunile de măduvă osoasă, celulele neoplazice pot infiltra într-un punct focal (de exemplu,
paratrabecular sau nonparatrabecular, în funcție de tipul de limfom), interstitial sau modelul difuz.
Biopsia de sedii extraganglionare
La aproximativ 30-35% din pacienții adulți cu LMNH, sediile extranodale sunt sediile primare de prezentare.
Cel mai frecvent sediu extranodal este tractul gastro-intestinal.
Punctie lombara
Punctia lombara pentru examinarea lichidului cefalorahidian (LCR) trebuie efectuata la pacienții cu următoarele
condiții:
-LMNH agresiv cu invazia măduvei osoase, epidurala, testiculara, invazia sinusurilor paranazale, sau implicare
nazofaringiana sau două sau mai multe sedii extranodale de boala.
– limfom limfoblastic de grad inalt
– limfoamele cu celule mici neclivate de grad inalt(de exemplu, Burkitt și tipuri de non-Burkitt)
– limfom legat de HIV
– limfom primar SNC
– semne și simptome neurologice
Analiza imunofenotipului
Analiza imunofenotipica a ganglionilor limfatici, măduvei osoase, sângelui periferic (dacă este pozitiv pentru
celulele neoplazice) sau o combinație a acestora ajuta și confirmă rezultatele examenului histopatologic de
rutina și pot fi utile în rezolvarea unei dileme de diagnostic la pacienții cu o morfologie atipică.
Această analiză oferă informații despre linia celulara și clonalitatea, care sunt complementare histologiei unui
anumit caz. Analiza este utilă și pentru subclasificarea anumitor subtipuri de limfom, care are o importanță
terapeutică și prognostica.
Analiza imunofenotipica ajută să se facă distincția între infiltratele reactive si infiltratele  neoplazice limfoide,
intre afecțiunile maligne nonlimfoide și neoplasmele limfoide. Expresia BCL-2 distinge limfomul folicular de
hiperplazia foliculară reactivă si expresia BCL-1 favorizează puternic un diagnostic de limfom cu celule ale
mantalei foliculare. Expresia CD30 este importantă pentru recunoașterea limfomului anaplazic cu celule mari și
poate fi găsit si la majoritatea cazurilor de B. Hodgkin.
Utilizarea imunofenotipului se face in asociere cu datele clinice si morfologice.
Celule mari B
-CD5 +, Ciclin D1+ : MCl pleomorf
-CD5+, Ciclin D1 – : DLBCL NOS CD5+
-CD5-, CD10+  : DLBCL NOS, subtip GCB(BCL6+)
-CD5-, CD10- , BCL6+, IRF4/MUM- : DLBCL NOS, subtip GCB
-CD5-, CD10- , BCL6+, IRF4/MUM+ : DLBCL subtip non GCB
-CD5-, CD10- , BCL6-, IRF4/MUM+ : DLBCL subtip post GCB
-CD20+(PAX5+), EBER-, CD30- : DLCBL, non GCB sau THRLBCL(daca este bogat in celule T/histiocite)
-CD20+(PAX5+), EBER-, CD30+, CD15- : PMBL(daca e mediastinal)
-CD20+(PAX5+), EBER-, CD30+, CD15+ : U-DLCBL/LBurkitt
-CD20+(PAX5+), EBER+, EBV+:  DLCBL-EBV +, la batrani, imunosupresati
-CD20+(PAX5+), EBER+, bogat in cellule T, angiocentric, extranodal:  Granulomatoza limfomatoida
-CD20+(PAX5+), EBER+, inflamatie cronica:  DLCBL cu inflamatie cronica
-CD20+(PAX5-), CD79a+,IRF4/MUM+, CD138 -/+, EBV-/+, HHV8-, MYC+ : Limfom plasmocitoid
-CD20+(PAX5-), CD79a+,IRF4/MUM+, CD138 -/+, EBV-/+, HHV8-, CD30+ : PEL(Primary effusion
lymphoma)
-CD20+(PAX5-), CD79a+,IRF4/MUM+, CD138 -/+, EBV-, ALK+: DLCBL – ALK pozitiv
Celule medii B
-CD5 +, Ciclin D1+ : MCl varianta blastoida
-CD5+, Ciclin D1 – , BCL6+/-, IRF4/MUM+/- :    -LLC cu prolimfocite crescute
                                                                                               – DLBCL, NOS CD5+
                                                              – MCL Ciclin D1– daca BCL-, IRF4/MUM-                       
-CD5-, CD10+ , BCL6-, BCL2-, MYC(FISH)+  :  Limfom Burkitt(LB)
-CD5-, CD10+ , BCL6+/-, BCL2+, MYC(FISH)+/- :  U-DLBCL/LB
-CD5-, CD10+ , BCL6+, BCL2+ :  U-DLBCL/LB
-CD5-, CD10+ , BCL6- :  Neoplazii plasmocitare
-CD5-, CD10- , BCL6-, BCL2-, IRF4/MUM- , MYC+ :  Limfom Burkitt(LB)?
-CD5-, CD10- , BCL6+/-, BCL2+, IRF4/MUM- , MYC -/+  : U-DLBCL/LBurkitt
-CD5-, CD10- , BCL6+/-, BCL2+, IRF4/MUM-/+ : U- DLBCL/LBurkitt
Localizare cutanata
-CD10+ : PFCL(Primary cutaneous follicle center lymphoma)
-CD10-, BCL2-, BCL6+, IRF4/MUM –FDC-/+, multe cellule CD3+, celule mici/medii/mari : PCFCL
Primary cutaneous follicle center lymphoma)
-CD10-, BCL2-, BCL6-(GC pozitivi), IRF4/MUM –/+, FDC+, celule mici/medii/mari : PCMZL(Primary
cutaneous marginal zone lymphoma).
-CD10-, BCL2+, BCL6-/+,  IRF4/MUM +, FDC-, celule mari rotunde, putine celule T CD3+ : PC-DLBCL,
leg type(Primary cutaneous DLBCL, leg type)
-CD10-, BCL2+, BCL6-(CG pozitiv),  IRF4/MUM -/+, FDC+, celule mici/medii : PCMZL(Primary
cutaneous marginal zone lymphoma).
-CD10-, BCL2+ slab, BCL6+,  IRF4/MUM -, FDC-/+, follicular, celule mici/medii/mari, multe cellule T
CD3+ : PCFCL Primary cutaneous follicle center lymphoma)
Cellule mici B
-CD5+, CD23+,Ciclin D1-, t(11;14)-, trisomia 12 + : CLL() Chronic lymphocytic leukemia)
-CD5+, CD23-,Ciclin D1+, t(11;14)+ : MCL(Mantle cell lymphoma)
-CD5+, CD23-,Ciclin D1-, t(11;14)- : CLL() Chronic lymphocytic leukemia)
-CD5-, CD10+, BCL6+, BCL2+, t(14;18) : LF(Limfom Folicular)- 85% dintre limfoamele foliculare vor fi
BCL2 + sau t (14; 18) +.
-CD5-, CD10-,CD103+, CD25+, CD11c+, CD123+, annexin A1+ :  HCL(Hairy cell leukemia)
–CD5-, CD10-,CD103-, Ig citoplasmatic – : MZL (marginal zone lymphoma), daca are patern MZ, splenic,
extranodal)
–CD5-, CD10-,CD103-, Ig citoplasmatic+, MYD88 mut+ : LPL(Lymphoplasmacytic lymphoma), daca are
tipar de MZ, caractere plasmocitoide, deletia 7q, splenomegalie, invazie medulara, paraproteine)
–CD5-, CD10-,CD103-, Ig citoplasmatic+, MYD88 mut- :   MZL (marginal zone lymphoma), daca are tipar
de MZ, caractere plasmocitoide, deletia 7q, splenomegalie, invazie medulara, paraproteine)
Neoplazii celulare T
-CD30+, ALK+ :  ALCL( Anaplastic large cell lymphoma, ALK pozitive)
-CD30+, ALK- ,PAX 5+:  DLBCL(daca are exprimat un antigen Tcelular)
-CD30+, ALK- ,PAX 5Dim+, CD15+, EBER-/+:  CHL(expresia antigenului T celular poate apare rar in
CHL)
-CD30+, ALK- ,PAX 5- : -cutanat =  Primary cutaneous CD30-positive T-cell lymphoproliferative disorders
                                       -noncutanat =  ALCL, ALK-( Anaplastic large cell lymphoma (ALCL), ALK negative)
                                                  – intestinal = EATL(Enteropathy-associated T-cell lymphoma)
 -CD30+, ALK- ,PAX 5- , CD25+ = ATLL (Adult T-cell leukemia/lymphoma), anaplastic large cell type
(CD25+)
Studii citogenetice
Aceste studii au contribuit la înțelegerea biologiei și prognosticului  in limfom. Studiile citogenetice sunt critice
pentru descoperirea anomaliilor oncogenelor, care acum sunt cunoscute ca fiind intim implicate în patogeneza
LMNH.
Translocatia t (14; 18) (q32; q21) este cea mai frecventa anomalie cromozomiala asociata cu LMNH. Aceasta
translocare apare în 85% dintre limfoamele foliculare și 28% din LMNH de grad inalt. Translocatia t(11; 14)
(q13; q32) este asociata cu limfomul cu celulele mantalei foliculare(MCL).
Translocatiile 8q24 duc la dereglarea genei c-myc. Acest lucru este frecvent observat în  limfoamele de grad
inalt cu celule mici neclivate (Burkitt și non-Burkitt)  incluzand si pe cele asociate cu infecția cu HIV.
Translocatia (2; 5) (p23; Q35) are loc între gena nucleophosmin (MNP) si gena kinazei limfomului anaplazic
(ALK1). Aceasta duce la exprimarea unei proteine de fuziune aberante găsita în majoritatea limfoamelor
anaplazice cu celule mari.
Două translocații cromozomiale, t (11; 18) (Q21; Q21) și t (1; 14) (P22, 132), sunt asociate cu limfoamele
țesutului limfoid asociate mucoasei(MALT).
Stadializare
Scopul stadializarii  este de a delimita boala localizată de boală avansată (şi în funcţie de aceasta de a planifica
tratamentul), de a stabili un prognostic în funcţie de stadiu şi de a compara eficienţa tratamentului în funcţie de
stadiu în trialurile clinice.
Stadializarea este importanta în alegerea unui tratament și determinarea prognosticului. Scanarea CT cervicala,
torace, abdomen și bazin, precum și aspiratul de măduvă osoasă bilaterală și biopsia osteomedulara sunt
necesare pentru a stadializa un limfom. Invazia noncontigua a ganglionilor limfatici, mai puțin frecventa în
boala Hodgkin, este mai frecventa in randul pacientilor cu LMNH.
Sistemul de stadializare Ann Arbor este cel mai utilizat sistem de stadializare pentru pacientii cu LMNH. Acest
sistem împarte LMNH în 4 stadii, după cum urmează:
 Stadializarea Ann Arbor modificată
 Evaluare
–     hemoleucogramă completă, teste biochimice hepatice şi renale, b 2 microglobulină,
–     ultrasonografia abdominală,
–     Rx.baritat gastric şi intestinal (la pacienţii cu invazia inelului Waldeyer),
–     biopsie osteomedulară din creasta iliacă posterioară bilaterală,
–     scintigrafia osoasă, scintigrafie cu galiu. Scintigrafia cu galiu este utilă  în evaluarea unei mase tumorale
mediastinale reziduale după tratament. O masă tumorală avidă de galiu este cu mare probabilitate o recidivă.
–    CT cervical, torace, abdomen, pelvis
Std.I   – invazia unei singure regiuni ganglionare (I) sau a unui singur organ extralimfatic (I E)
Std. II – invazia a 2 sau mai multe regiuni ganglionare de aceeaşi parte a
diafragmului (II) cu sau fără invazia localizată a unui singur organ sau sediu extralimfatic (II E)
Std.II nonbulky
           – orice tumoră să fie mai mică de 10 cm în diametrul cel   mai mare
                            – orice tumoră mediastinală să fie < de 1/3 din diametru toracic
Std.II bulky
                            – orice tumoră > 10 cm în diametrul cel mai mare
                            – orice tumoră mediastinală > 1/3 din diametrul toracic
Std.III – invazia regiunilor ganglionare de ambele părţi ale diafragmului (III) cu sau fără invazia localizată a
unui singur sediu extralimfatic (III E) cu sau fără invazia splinei (III S) sau ambele (III SE)
Std.IV – invazia difuză sau diseminată a unuia sau mai multor organe extralimfatice cu sau fără invazia
ganglionilor limfatici. Invazia organelor trebuie desemnată prin litere adăugate stadiului: IV P (plămân), H
(ficat), M (măduva hematogenă)
Toate stadiile sunt subdivizate A sau B.
                                    A- absenţa semnelor sistemice
                                    B-  prezenţa semnelor sistemice:
       –  febră > 38 0 C nedatorată infecţiilor
       –  transpiraţii nocturne profuze
       –  scădere ponderală > 10%  în ultimele 6 luni
 Pe lângă cele 4 stadii se desemnează implicarea organelor extralimfatice, după cum urmează:
– L – plămân
– H – Ficat
– P – pleura
– B – os
– M – măduvă osoasă
– D – Piele
– E – tumori maligne limfoide extraganglionare în țesuturi care sunt separate de, dar în apropierea principalelor
agregate limfatice.
Sisteme de stratificare a riscului
În plus față de stadializare, stratificarea riscului este importantă la pacienții cu LMNH. Sistemele de notare
prospectivă validate care pot fi folosite pentru determinarea prognosticului includ Indicele Prognostic
International (IPI) pentru pacienții cu limfom difuz cu celule B și Indicele International Prognostic pentru
limfomul folicular (FLIPI) pentru pacienții cu limfoame folicular cu celule B. Cu cât numărul de factori de risc
prezenți este mai mare, cu atât mai mare este riscul de recidiva.
IPI pentru LNH(factori de risc nefavorabili):
– Vârsta > 60 de ani
– grad ECOG ≥  2
– Valoarea LDH crescuta
– Două sau mai multe sediii extraganglionare
– stadiul III sau IV Ann Arbor
Categorii de risc
– 0-1 Factori de risc :  risc scazut
– 2-3 Factori de risc – risc intermediar
– 4-5 factori de risc – risc crescut
Scorul FLIPI (factori de risc nefavorabili):
– Numărul de sedii ganglionare ≥ 5
– Valoarea LDH crescuta
– Vârsta ≥ 60 de ani
– stadiul Ann Arbor III-IV
– Valoarea hemoglobinei < 12 g / dl
Categorii de risc 
– 0-1 Factori de risc :  risc scazut
– 2 Factori de risc – risc intermediar
– > 3 factori de risc – risc crescut
 ENTITĂŢI RECUNOSCUTE
I. Limfom malign nonhodgkin Difuz cu celula mare tip B(DLBCL)-
32,2%
Limfoamele difuze cu celule  B mari (DLBCL) sunt cele mai frecvente neoplasme limfoide la adulți,
reprezentând aproximativ 32,5%  din LMNH diagnosticate  anual.   DLBCL NOS, limfomul folicular (numai
gradul 3), DLBCL coexistent cu un limfom cu grad scăzut de orice tip (de exemplu, limfom folicular, MALT
gastric sau limfom MALT non-gastric), limfom intravascular  cu celule B mari, DLBCL asociat cu inflamație
cronica,  DLBCL pozitiv pentru ALK, DLBCL pozitiv pentru EBV la pacientii in varsta si limfomul cu celule B
mari bogat in celule T/histiocite sunt, de asemenea, gestionate în conformitate cu ghidurile pentru DLBCL.
Profilul expresiei genice(GEP– Gene expression profiling) a relevat heterogenitate semnificativă în cadrul
DLBCL. Cu toate acestea, încorporarea acestor informații în algoritmul terapeutic așteaptă investigații
suplimentare.
Markeri imunohistochimici cum ar fi CD10, BCL6 și IRF4 / MUM1 au subclasificat DLBCL în 2 subtipuri
diferite: subtipul limfom cu celule B ale centrului germinal(GCB) care prezinta CD5-,CD10 +, BCL6+ sau
CD5-,CD10-,BCL6 +, IRF4 / MUM1- si subtipul non-GCB care prezinta CD5-, CD10-, BCL6+,IRF4 / MUM1
+.
Rearanjamentele genei MYC au fost raportat la 5-8% dintre pacienții cu DLBCL și adesea se corelează cu
fenotipul subtipului GCB(celule B ale centrului germinal).  In prezent, standardul de îngrijire rămâne același
pentru ambele subtipuri BGC si non-BGC.
Este necesară imunofenotipare adecvată pentru stabilirea diagnosticului și pentru a determina originea GCB
versus non-GCB.
Imunophenotipul tipic este CD20 +, CD45 + și CD3- .  Pacienții cu  immunofenotip like GCB  împreună cu
expresia myc și fie BCL2 sau BCL6 determinate IHC ar trebui să se supună in continuare la testarea FISH sau
pentru detectarea rearanjamentelor genelor MYC, BCL2 și BCL6. Markeri aditionali, cum ar fi CD138, CD30,
cyclina D1, ALK1, SOX11, EBV și HHV-8 pot fi utile în anumite circumstanțe, pentru a stabili  subtipul.
Tipic sunt compuse din celule mari care amintesc centroblastul sau imunoblastul.
Pot lua naştere din transformarea high-grade a limfoamelor B low grade (limfom folicular, leucemie limfatică
cronică tip B, limfom MALT, limfom limfoplasmocitar, limfom splenic al zonei marginale).
Aproximativ 40% din limfoamele difuze cu celule B sunt extraganglionare: tract gastrointestinal (18%), os,
sistem nervos central.
Maduva hematogenă este afectată în 16%.
Se prezintă cu mase tumorale care cresc rapid şi simptome tip B în 30% din cazuri.
Stadializarea limfomului difuz cu celule mare B
Sistemele pentru stadializarea limfomului difuz cu celule B mari (DLBCL) sunt prezentate mai jos, incluzand
sistemul Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) /Clasificarea European-americana revizuita a neoplaziilor
limfoide (REAL) și modificarea Cotswolds a sistemului Ann Arbor. De asemenea, este prevăzută stratificarea
riscului si scorul Indicelui International de Prognostic (IPI).
Clasificarea OMS / REAL
DLBC(Diffuse Large B-Cell Lymphoma), fara alta specificare (NOS):
–  limfom cu celule mari B/T bogat in histiocite
–  DLBCL primar al sistemului nervos central (SNC)
–  DLBCL cutanat primar, tip picior
–  DLBCL la persoanele în vârstă, pozitiv pentru Virusul Epstein-Barr(EBV)
– DLBCL cu celule B (GCB) ale Centrului Germinal*
– DLBCL cu celule B activate (ABC) *
DLBCL asociată cu inflamația cronică:
– limfom mediastinal primar
– limfom cu celule mari tip B intravascular
– limfom cu celule mari tip B pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK)
* Aceste 2 tipuri de limfom nu sunt încă recunoscute de clasificarea OMS 2008. Cu toate acestea, ele sunt
subtipuri distincte de DLBCL pe baza celulei de origine și reprezintă variante distincte de DLBCL, cu diferite
biologii și prognoze clinice.
Modificarea Cotswolds a sistemului de stadializare Ann Arbor
Stadiul                      zona de invazie
I                          grup ganglionar limfatic unic
II                         grupe ganglionare limfatice multiple de aceeași parte a diafragmei
III                        grupe ganglionare multiple de ambele fețe ale diafragmei
IV                        multiple sedii extraganglionare sau ganglioni limfatici si boala extraganglionara
X                         voluminoasa > 10 cm
E                         extensie extraganglionara sau sediul unic izolat al bolii extraganglionare
A / B                   simptome B: pierdere în greutate > 10%, febră, transpirații nocturne abundente
Stratificarea riscului (scor IPI)
Factori (1 punct pentru fiecare factor prezent):
–  vârsta ≥ 60 ani
–  status de performanță  ECOG ≥ 2
– creșterea concentrației de lactat dehidrogenază (LDH)
– stadiul III sau IV Ann Arbor
– ≥ 2 sedii extraganglionare ale bolii
Categoria de risc (factori):
– scazut (0 sau 1 factor de rrisc)
– intermediar-scazut (2 factori de risc)
– intermediar-inalt (3 factori de risc)
– Crescut (4 sau 5)
Tratament
Protocoale de tratament
Recomandări de tratament pentru pacientii cu limfom difuz cu celule B (DLBCL) începe cu evaluarea extensiei
bolii, statusul de performanță al pacientului și subtipurile histologice. Tratamentul bolii localizate și avansate
variază în mod considerabil.
Mai jos este un algoritm de tratament general pentru DLBCL, urmat de recomandările de tratament pentru
diferite stadii ale bolii și pentru boala recidivanta sau refractara.
Algoritmul de tratament general al DLBCL
Diagnosticul de DLBCL:
– Stadializarea / scor IPI /boala voluminoasa
– evaluarea funcției organelor țintă
– Stabilirea obiectivelor pentru terapie ( vindecare vs paliatie)
Stadiul I/II Boala nonbulky:
– Rituximab (R), plus ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina și prednison (CHOP) pentru 3-4 cicluri.
– Urmate de radioterapia pe campul implicat (IFRT)
– În cazul în care tomografia cu emisie de pozitroni (PET) este pozitiva după 4 cicluri, se administrează inca 2
cicluri înainte de IFRT
– În cazul în care are loc o recidivă, vezi stadiul IV
Stadiu avansat (stadiul III-IV) sau stadiul II voluminos:
– R + CHOP la fiecare 21 de zile pentru 6 cicluri, cu sau fără IFRT pentru sediile voluminoase
– chimioterapie intratecală profilactică (IT), în cazuri selectate sau
– studiu clinic cu studii stiintifice corelative (de exemplu, R + CHOP și alți agenți biologici sau molecule mici
și alți anticorpi monoclonali/sau noi [Acm] sau imunoconjugate)
În cazurile de recidivă:
– Stadializarea / scor IPI /boala voluminoasa
– evaluarea funcției organelor țintă
La pacienții cu recădere, se colecteaza țesutul limfoid și se păstrează pentru analize viitoare sau curente care
evaluaeaza profilul genic, analiza proteomica, biomarkeri de boala(MUM-1, Bcl-6, și CD10) și studii preclinice
cu agenti noi.
Pacienții cu recădere eligibili pentru chimioterapie cu doze mari (HDC) si transplant autolog de celule
stem (ASCT):
– chimioterapie de salvare pe baza de platina, incluzând rituximab, ifosfamida, carboplatin și etoposid (RICE)
pentru 2-3 cicluri sau
– Rituximab plus cisplatină, citarabina, și dexametazonă (DHAP) pentru 2-3 cicluri
– Dacă se obtine răspuns parțial sau complet se utilizeaza HDC si ASCT
– Studiile clinice sau observare care evalueaza agențiii în situatie de intretinere pot fi recomandate
– În cazul în care boala recidiveaza, se ia in considerare studiile clinice de evaluare a agentilor noi (de exemplu,
bortezomib, lenalidomida sau imunoconjugate) sau
– Radioimunoterapie (RIT)
Pacienții cu recădere care nu sunt eligibili pentru HDC si ASCT:
– chimioterapie paliativă (pe baza de gemcitabină)
– Studiile clinice care evalueaza agenti noi (de exemplu, bortezomib, lenalidomida sau imunoconjugate) sau
– RIT
Recomandări de tratament pentru boala stadiu incipient
Stadiul I și stadiul II selectat:
Pacienții fără factori de risc adversi prezenți:
– R + CHOP: Rituximab 375 mg / m2 IV in ziua 1 plus   ciclofosfamidă 750 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus
  doxorubicină 50 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus   vincristina 1,4 mg / m 2 (doza maximă, 2 mg) IV în ziua 1
sau 3, plus  prednison 40 mg / m2 PO în zilele 1-5 sau 3-8; la fiecare 21 de zile, pentru 3 cicluri.
– studii radiologice, inclusiv imagistica functionala (de exemplu, scanare PET) pentru a documenta răspunsul la
tratament trebuie să se facă înainte de inițierea IFRT și / sau la sfârșitul tratamentului
– se confirma întotdeauna anomaliile PET reziduale cu biopsie inainte de a modifica terapia.
Pacienții cu factori de risc adversi prezenți:
– R + CHOP: Rituximab 375 mg / m2 IV in ziua 1 plus  ciclofosfamidă 750 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus
doxorubicină 50 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus vincristina 1,4 mg / m2 (doză maximă, 2 mg) IV în ziua 1 sau
3, plus prednison 40 mg/m2 PO în zilele 1-5 sau 3-8; la fiecare 21de zile, timp de 3 cicluri, urmat deIFRT sau
– R + CHOP: Rituximab 375 mg / m2 IV in ziua 1 plus ciclofosfamidă 750 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus
doxorubicină 50 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus vincristina 1,4 mg / m2 (maxim doză, 2 mg) IV în ziua 1 sau
3, plus prednison 40 mg / m2 PO în zilele 1-5 sau 3-8; la fiecare 21 de zile pentru 6 cicluri, cu sau fără IFRT.
– studii radiologice, inclusiv imagistica functionala (de exemplu, scanare PET) pentru a documenta răspunsul la
tratament trebuie să se facă înainte de inițierea IFRT și / sau la sfârșitul tratamentului
– se confirma întotdeauna anomaliile PET reziduale cu biopsie inainte de a modifica terapia
Recomandări de tratament pentru boala stadiu avansat
Stadiile III-IV:
– R + CHOP: Rituximab 375 mg / m2 IV in ziua 1 plus ciclofosfamidă 750 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus
doxorubicină 50 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus vincristina 1,4 mg / m2 (maxim doză, 2 mg) IV în ziua 1 sau
3, plus prednison 40 mg / m2 PO în zilele 1-5 sau 3-8; la fiecare 21de zile pentru 6 cicluri, cu sau fără IFRT
– Se ia în considerare radioterapia pentru sediile voluminoase ale bolii, la sfârșitul chimiimmunoterapiei.
Chimioterapie intratecală profilactică (cazuri selectate)
Chimioterapie IT profilactică cu metotrexat în doză mică ( 12 mg) trebuie administrata în mod obișnuit la
pacienții DLBCL cu următoarele caracteristici:
–  >  1 sediu extraganglionar de boala
– invazie testiculara sau a sanului, indiferent de stadiu
– variantele limfoblastice
– sediile orofaringiene sau paraspinale de invazie
– invazia măduvei osoase hematogene
– infecție concomitentă cu HIV
Recomandări de tratament pentru boala recidivanta sau refractara
Pacienții eligibili pentru HDC-ASCT (scopul tratamentului = vindecare):
Un număr mare de regimuri sunt utilizate în tratamentul pacienților cu DLBCL recidivat sau refractar. Acestea
se bazează în principal pe agenti de chimioterapie, care nu prezintă rezistență încrucișată la cele utilizate în
front-line, cu sau fără rituximab. Scopul regimurilor de salvare este de a obtine o citoreducție maxima a
incarcaturiii tumorale ca „preparare” pentru HDC cu ASCT (HDC-ASCT).
-RICE:  Rituximab 375 mg / m 2, ziua 1, plus ifosfamida 5 g/m 2 în ziua 2, plus carboplatina AUC 5, plus
etoposid 100 mg / m2 pe zi în zilele 1-3; la fiecare 14 zile sau
– ICE:  Ifosfamida 5 g / m2 pe zi, ziua 2 plus carboplatin AUC 5 plus etoposid 100 mg / m2 pe zi în zilele 1-3;
la fiecare 14 zile sau
– GDP:  Gemcitabina 1000 mg / m2 în zilele 1 și 8, plus dexametazonă 40 mg în zilele 1-4, plus cisplatină 75
mg / m2 în ziua 1; la fiecare 21 zile sau
– GEM-P:  Gemcitabina 1000 mg / m2 în zilele 1 și 8, plus metilprednisolon 1000 mg/m2 in zilele 1-5, plus
cisplatină 100 mg / m2 în ziua 15; la fiecare 28 de zile sau
– Gem-P:  Gemcitabina 1000 mg / m2 în zilele 1 și 8 plus cisplatină 100 mg / m2 în ziua 1; la fiecare 21 de zile
sau
– R + GEMOX:  Rituximab 375 mg/m2, plus gemcitabină 1000 mg/m2, plus oxaliplatin 100 mg / m2 în ziua 1;
la fiecare 14 zile sau
– ESHAP: Etoposid 40 mg/m2/zi, plus metilpredinsolon 500 mg/zi, plus cisplatină 25 mg / m2 / zi prin perfuzie
intravenoasă continuă (CIV) timp de 4 zile, plus citarabina (Ara-C) 2 g/m2 pe zi in ziua  5  sau
– DHAP: dexametazona 40 mg în zilele 1-4, plus citarabina 2 g/m2 la fiecare 12 ore timp de 2 doze în ziua 2,
plus cisplatină 100 mg / m2 în ziua 1; la fiecare 21 de zile  sau
– R-DHAP: dexametazona 40 mg în zilele 1-4, plus citarabina 2 g/m2 la fiecare 12 ore timp de 2 doze în ziua 2,
plus cisplatină 100 mg / m2 în ziua 3; la fiecare 21 de zile, plus rituximab 375 mg/m2 pe săptămână timp de 4
săptămâni începând cu ziua 1 a primului ciclu  sau
– R-DHAP-VIM-DHAP: Cisplatin 100 mg / m2 în ziua 1, prin perfuzie intravenoasă continuă, plus citarabina
2 g/m2 la fiecare 12 ore timp de 2 doze în ziua 2, plus dexametazona 40 mg / zi în zilele 1-4; VIM = etoposid 90
mg / m2 în zilele 1, 3 și 5, plus ifosfamida 1200 mg / m2 iv in zilele 1-5, plus metotrexat 30 mg / m2 iv în zilele
1 și 5; rituximab 375 mg / m2 se administrează în ziua 5 a curelor DHAP sau în ziua 6 a curei VIM  sau
– DHAP-VIM-DHAP: Cisplatin 100 mg / m2 în ziua 1, prin perfuzie intravenoasă continuă, plus citarabina 2 g
/ m2 la fiecare 12 ore timp de 2 doze în ziua 2, plus dexametazona 40 mg / zi în zilele 1-4; VIM = etoposid 90
mg / m2 în zilele 1, 3 și 5, plus ifosfamida 1200 mg / m2 iv in zilele 1-5, plus metotrexat 30 mg / m2 iv în zilele
1 și 5
Pacienții care nu sunt eligibili pentru HDC-ASCT (scopul tratamentului = paliativ):
– GV: Gemcitabina 1000 mg / m2, plus vinorelbine 30 mg/m2 în zilele 1 și 8; la fiecare 21 de zile sau
– GVP: Gemcitabina 1000 mg/m2, plus vinorelbine 30 mg/m2 în zilele 1 și 8 plus prednison 100 mg în zilele 1-
8; la fiecare 21 de zile sau
– ViGePP:  Vinorelbine 25 mg / m2 în asociere cu gemcitabină 800 mg / m2 în zilele 1 și 8 plus procarbazină
100 mg/m2 în zilele 1-7, plus prednison 60 mg / m2 în zilele 1-15; la fiecare 28 de zile sau
– IEV: Ifosfamida 2500 mg/m2, plus etoposid 150 mg/m2 în zilele 1-3, plus Epirubicin 100 mg/m2 în ziua 1; la
fiecare 21 de zile sau
– MINE: Ifosfamida 2660 mg/m2/zi în zilele 1-3, plus etoposid 300 mg/m2 intr-o doză în zilele 1-3; urmată de
ifosfamida 3300mg / m2 în zilele 1-3, plus mitoxantrona 20 mg / m2 în ziua 1 daca nu se obtine raspuns
complet sau
– IVAD: Ifosfamida 1500 mg/m2, plus etoposid 100 mg/m2, plus citarabină 100 mg/m2, plus dexametazona 40
mg în zilele 1-5; la fiecare 21 de zile sau
– Mini-BEAM: busulfan 60 mg/m2 în ziua 1, plus etoposid 75 mg/m2 în zilele 2-5, plus citarabină 100 mg/m2
la fiecare 12 ore în zilele 2-5, plus melfalan 30 mg/m2 în ziua 6 ; la fiecare 28 de zile sau
– EPOCH: Doxorubicin 10 mg/m2/zi, plus etoposid 50 mg/m2/zi, plus vincristină 0,4 mg/m2/zi prin perfuzie
intravenoasă continuă, în zilele 2-4, plus ciclofosfamida 750 mg/m2 în ziua 6, plus prednison 60 mg/m2/zi, 
zilele 1-6; la fiecare 21 de zile sau
– R-EPOCA: Rituximab 375 mg / m2 IV în ziua 1, plus doxorubicină 15 mg/m2/zi, plus etoposid 65 mg/m2/zi,
plus 0,5 mg vincristină/zi prin perfuzie intravenoasă continuă, în zilele 2-4, plus ciclofosfamidă 750 mg/m 2 în
ziua 5, plus prednison 60 mg/m2 în zilele 1-14; la fiecare 21 de zile  sau
– Lenalidomidă 25 mg PO în zilele 1-21; la fiecare 28 de zile până la progresia sau toxicitate inacceptabilă.
Unii pacienti au un risc crescut de recidiva SNC, aici fiind inclusi cei cu afectarea sinusurilor paranazale,
testicole, maduva hematogena, sau avand 2 sau mai multe sedii extranodale cu LDH crescut. La acesti pacienti
se recomanda profilaxia SNC  cu 4-8 doze de Metotrexat si /sau Citarabina  intratecal sau 3-3,5 g/m2 de MTX
sistemic. Pentru pacientii cu prezentare concomitenta de afectare SNC se recomanda tratament cu 4-8 doze de
Metotrexat si /sau Citarabina intratecal si/sau 3-3,5 g/m2 de MTX
Pentru prezentarea concomitentă a bolii SNC cu invazie parenchimatoasă, metotrexat sistemic (≥3 g / m2)
trebuie să fie încorporat ca parte a planului de tratament.  Metotrexat/citarabină intratecal și/sau 3- 3,5 g / m2
metotrexat sistemic, ar trebui incluse ca parte a planului de tratament pentru prezentarea concomitentă a bolii
SNC cu invazia leptomeningeala. Plasarea rezervorului Qramaya ar trebui să fie luata în considerare la pacienții
cu boală leptomeningeala. Cand se administreaza doze mari de metotrexat, pacienții ar trebui să fie pretratati cu
hidratare si alcalinizarea urinei, iar apoi vor primi leucovorin ca salvare, care începe la 24 ore după începerea
perfuziei cu metotrexat.  Funcția renală și hepatică trebuie monitorizată. Recuperarea adecvată a hemogramei
trebuie confirmata înainte de inițierea următorului ciclu de R-CHOP.
Pacienții cu factori de risc pentru invazia SNC (vârsta >  60 de ani, LDH crescuta, stadiul III sau IV, ECOG >
1, sedii  extranodale > 1, invazia rinichilor  sau a glandelor suprarenale) trebuie luati în considerare pentru
profilaxia SNC. Metoda prin care trebuie administrata profilaxia este controversata. Metotrexat intratecal
administrat cel puțin o dată pe ciclu sistemic de tratament a fost folosit timp de mai mulți ani. Mai recent
studiile retrospective au sugerat ca profilaxia cu doze mari IV de Metotrexat poate fi asociată cu o mai mica
incidența de recidive SNC.  Metotrexat sistemic cu leucovorin de salvare a fost încorporat în condiții de
siguranță în ciclul R-CHOP-21, cu metotrexat administrat în ziua a 15 a ciclului  R-CHOP la 21 de zile. Cu
toate acestea, alte rapoarte sugerează că profilaxia SNC este insuficientă pentru a preveni recidiva  SNC.
Ghidurile  NCCN recomanda in prezent profilaxia  SNC cu 4 până la 8 doze de metotrexat intratecal și/sau
citarabina sau 3-3,5 g/m2 de metotrexat sistemic.
Evaluarea răspunsului la tratament pentru stadiul  I-II
În cazul în care planul de tratament implică RT, restadializarea ar trebui să se facă după finalizarea primei linii
de chimiommunoterapie  înainte de inițierea RT, deoarece doza de RT va fi influențată de rezultat. În cazul în
care restadializarea intermediara demonstrează un raspuns complet-RC (PET-negativ), va fi finalizat cursul
planificat al tratamentului cu aceeași doză de RT. Dacă restadializarea intermediara demonstrează un raspuns
partial-RP (PET-pozitiv), tratamentul cu o doză mai mare de RT este  corespunzător. Este oportun să se înscrie
pacienții cu RP interimar in  studiu clinic. În prezent, nu există date care să sugereze că un RP cu pozitivitate
PET persistenta după 3 cicluri ar trebui să determine o modificare de tratament. Dacă scanarea PET este
pozitiva după 6 cicluri de R-CHOP, pacientul poate trece la terapia de a doua linie, urmat de HDT/ ASCR cu
sau fără RT.
Pacientii cu boala primara refractara sau boala progresiva sunt gestionati ca boala refractara sau recidivata.
La pacientii cu RC după terminarea restadializarii posttratament se recomanda follow-up la intervale regulate
(la fiecare 3-6 luni, timp de 5 ani și apoi anual sau daca se indica clinic). La acești pacienți, follow-up cu
scanare CT este recomandat numai dacă este indicat clinic.
Pacienții cu RP și cei cu nici un raspuns la tratament sau boală progresivă sunt tratati asa cum s-a descris pentru
boala recidivata sau refractara. RT paliativă  este recomandata pentru pacienții selectați care nu sunt candidati
pentru chimioimunoterapie.
Evaluarea răspunsului la trament pentru stadiul III-IV
Daca stadializarea intermediară (după 2-4 cicluri de R-CHOP-21) demonstrează un RC/PR, se finalizeaza cele 6
cicluri de R-CHOP. Restadializarea la sfârșitul tratamentului se efectuează după terminarea tratamentului. Dupa
restadializarea dupa sfarsitul tratamentului, observația este preferată pentru pacienții cu RC. Radioterapia  bolii
initial voluminoasa (categoria 2B) sau prima linie de consolidare cu HDT / ASCR pot fi luate în considerare la
pacienti selectati cu risc ridicat(categoria 2B) .Pacientii in RC sunt urmariti la intervale regulate (la fiecare 3-6
luni, timp de 5 ani și apoi anual sau daca este clinic indicat). La acești pacienți, follow-up imagistic cu CT
trebuie efectuat la fiecare 6 luni timp de 2 ani după terminarea terapiei, iar apoi doar daca se indica clinic.
Pacienții cu RP (după terminarea tratamentului inițial) și cei care nu au răspuns la tratament sau boala
progresiva sunt tratati așa cum s-a descris mai jos pentru boala recidivata sau refractara. RT paliativă  este
recomandata pentru pacienții selectați care nu sunt candidati pentru chimioimmunoterapie.
Boala refractara
Toți pacienții cu DLCBL recidivat sau refractar ar trebui să fie luati în considerare pentru inscriere in studiile
clinice disponibile. HDT/ ASCR este tratamentul de alegere pentru pacienții cu DLBCL recidivat sau refractar
care este chimiosensibil.
Pacienții care sunt candidați pentru HDT/ ASCR ar trebui să fie tratati cu a doua linie de chimioterapie, cu sau
fără rituximab (în funcție de faptul dacă pacientul este considerat a fi refractor la regimurile cu rituximab
anterioare).
Regimuri terapeutice sugerate (cu sau fără rituximab) includ următoarele:
– DHAP (dexametazona, cisplatină, citarabina)
– ESHAP (metilprednisolonă, etopozida, citarabină, cisplatină)
– PIB (gemcitabină, dexametazona, cisplatină)
– ICE (ifosfamide, carboplatin și etoposid)
– MINE (mitoxantrona, ifosfamida, mesna, etoposid)
Pacienții cu RC sau RP dupa a doua linie de tratament ar trebui să fie luati în considerare în continuare pentru
consolidare cu HDT/ASCT (categoria 1 pentru pacienții cu RC) cu sau fără Radioterapie(RT).  ISRT înainte de
HDT/ASCT a demonstrat ca obtine rezultate bune in controlul bolii locale și a îmbunătățit rezultatele.
Radioterapia additionala poate fi administrata la sedii  limitate cu boală prealabilă pozitivă înainte sau  după
ASCT. Studiile clinice, incluzand  opțiunea transplantul alogen de celule stem, pot fi, de asemenea, luate în
considerare.
Pacienții care nu sunt eligibili pentru HDT/ASCT ar trebui să fie tratati în contextul unui studiu clinic.
Alternativ, în absența studiilor clinice adecvate, pacienții pot fi tratați cu rituximab in monoterapie sau
următoarele scheme de chimioterapie (cu sau fara rituximab).
– Bendamustina
– Brentuximab edontin pentru boala CD30 + (categoria 2B)
– CEPP
– CEOP (ciclofosfamidă, etoposid, vincristină, prednison)
– DA-EPOCH
– PIB
– Gemcitabina, dexametazona, carboplatină
– GEMOX
– Lenalidomidă (non-GCB DLBCL)
Pacientii cu recidiva bolii dupa terapie cu HDT / ASCR ar trebui să fie tratati în contextul unui studiu clinic sau
tratamentul trebuie individualizat. Cu toate acestea, cei cu boală progresivă după trei regimuri succesive
este puțin probabil să obțină un beneficiu suplimentar din schemele prezente de chimioterapie disponibile, cu
excepția pacienților care au experimentat un interval lung fără boală.
Scheme de chimioterapie(rezumat)
Std  I si II non bulky(<10cm)
Se recomanda: 1. R-CHOP, 3 cicluri  plus Radioterapie(IFRT) sau
                           2. R-CHOP, 6 cicluri cu sau fara IFRT
                           3. IFRT se recomanda la pacientii care nu sunt candidati pentru chimioterapie.
Pacientii cu boala voluminoasa (10 cm sau mai mare) pot fi mai eficient tratati cu 6 cicluri de R-CHOP cu sau
fara radioterapie locoregionala.
Std  III si IV
Pentru pacientii cu boala avansata se recomanda tratament cu R-CHOP-21
In cazuri selectate se poate asocia Radioterapie.
Ca alternativa la R-CHOP se recomanda cura EPOCH.
1. Schema R-CHOP-21
Doxorubicin 50 mg/m2 /zi 1 IV push
Vicristinaina 1.4 mg/m2 *  ziua 1 (*nu exista limita de doza ) IV in 50 mL NS in 15 min
Cyclophosphamide 750 mg/m2 ziua 1 IV in 100 to 250* mL NS in 20 min – 1 h
(*utilizeaza 250 mL pentru dose mai mari de 1000 mg)
Prednisone 45 mg/m2 ** zilele  1-5
RITUXIMAB 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h
ziua  1 sau 2 dar nu mai tarziu de 72 h de la administrarea CHOP
Ciclurile se repeta la 21 de zile daca hemograma permite.
     2. EPOCH.
          Etoposid 50 mg/m2/i.v. PC de 96 ore zilele 1-5
          Oncovin 0.4 mg/m2/i.v.  PC de 96 ore zilele 1-5
          Doxorubicină 10 mg/m2/i.v. PC de 96 ore zilele 1-5
          Ciclofosfamidă 750 mg/m2/i.v. ziua 6
          Prednison 60 mg/m2/p.o. zilele 1-6.
                        Se repetă la 21 zile.
Pentru pacientii cu status prost de performanta sau cu functie ventriculara stanga scazuta se recomanda:
            1. R mini CHOP(la pacientii peste 80 de ani)
            2. CEPP+R(rituximab, ciclofosfamida, etoposide, procarbazina, prednisone)
            3. CDOP+R(rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina lipozomala, vincristina, prednisone)
            4. R-CEOP(rituximab, ciclofosfamida, etoposide, vincristina, prednisone)
            5. EPOCH cu doze ajustate +R(rituximab, etoposide, prednisone, vincristine,ciclofosfamida,
doxorubicina)
            6. RGCVP(rituximab, gemcitabina, prednisone, vincristine,ciclofosfamida)
1.      CHOP (R-miniCHOP).
 Rituximab, 375 mg/m2, ziua 1
 Cyclophosphamide, 400 mg/m2, ziua 1
 Doxorubicin 25 mg/m2, ziua 1
 Vincristine 1mg/m2 , ziua 1
 Prednisone 40 mg/m(2) in zilele 1-5.
         Repeta la 21 de zile
  2. CEPP+R
Rituximab 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1 sau 2 dar nu mai tarziu de 72 h de la
administrarea CEPP
Cyclophosphamide  600 mg/m2 IV ziua 1 si 8
Etoposide (VP 16) 70 mg/m2 IV zilele 1.2.3
Procarbazine 60 mg/m2 IV zilele  1-10
Prednisone 60 mg/m2 IV zilele 1-10
Repeta la 21 de zile
 3. CDOP+R
Doxorubicin lipozomala pegilata 40 mg/m2 /zi 1 IV
Vicristinaina 1.4 mg/m2   ziua 1 (nu exista limita de doza ) IV in 50 mL NS in 15 min
Cyclophosphamide 750 mg/m2 ziua 1 IV in 100 – 250* mL NS in 20 min – 1 h
(utilizeaza 250 mL pentru doze mai mari de 1000 mg)
Prednisone 100 mg/m2, zilele  1-5
Rituximab 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h, ziua  15 a fiecarui ciclu
 G-CSF zilele 10-14
          Repeta la 21 de zile
4.R-GCV
Gemcitabina 750/m2(ciclul I), 875mg/m2(ciclul II), 1000mg/m2(ulterior), IV, zilele 1si 8
Vicristinaina 1.4 mg/m2   ziua 1 (nu exista limita de doza ) IV in 50 mL NS in 15 min
Cyclophosphamide 750 mg/m2 ziua 1 IV in 100 – 250 mL NS in 20 min – 1 h
(se utilizeaza 250 mL SF pentru doze mai mari de 1000 mg)
Prednisone 100 mg/m2 zilele  1-5
Rituximab 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1 sau 2
Factor de crestere din ziua a 9-a,300 µg sc, zilele 9-17 sau pana  ANC > 5 x109/l
Repeta tratamentul la 21 de zile
5. EPOCH cu doze ajustate +R
rituximab 375 mg/m2 IV ziua 1 (inaintea perfuziilor) and ziua  5 (inaintea ciclofosfamidei)
etoposide 50 mg/m2 IV infuzie continua  96 h, zilele 1-4
doxorubicin 10 mg/m2 IV infuzie continua  96 h, zilele 1-4
vincristine 0.4 mg/m2 IV infuzie continua  96 h, zilele 1-4
ciclofosfamida 750 mg/m2 IV bolus ziua 5
prednisolon 60 mg/m2 X2/zi po zilele 1-5
filgrastrim 300 µg sc zilele 6-15 sau pana  ANC > 5 x109/l dupa cel mai mic nivel
Repeta dupa 21 zile, minim 6 cicluri
1.CEOP+R
Rituximab 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1,30 h – 8 h ziua  1 sau 2,
 dar nu mai tarziu de 72 h de la administrarea CEOP
Ciclofosfamida, 750 mg/m2, ziua 1
Etoposid 50 mg/m2 IV, ziua 1 si 100mg/m2, zilele2-3
Vincristine 1,4 mg/m2, ziua 1
Prednisone 40 mg/m(2) in zilele 1-5.
Repeta la 21 de zile
   2. Limfom folicular(22%)
1. Limfomul folicular reprezintă 22% din toate limfoamele maligne. Ia naştere din celulele centrului germinal
al foliculului limfatic.
Tipul de creştere este nodular (folicular). Un număr mai mare de 60 de noduli limfatici pe un câmp microscopic
cu puterea 40 este indiciu de limfom folicular. Nodulii tumorali sunt compuşi din centrocite (celule mici clivate)
şi centroblaşti (celule mari neclivate), predominând centrocitele. Agresivitatea clinică a tumorii creşte cu
creşterea numărului de centroblaşti. În funcţie de numărul centroblaştilor se clasifică în 3 grade:
Gradul I – 0-5 centroblaşti pe un câmp microscopic cu putere mare.
Gradul II – 6-15 centroblaşti pe un câmp microscopic  cu putere mare.
Gradul III – > 15 centroblaşti pe un câmp microscopic cu putere mare.
Limfomul folicular gradul III este clasificat la limfoame agresive (risc intermediar) şi sunt tratate ca limfoamele
difuze cu celule mari tip B. Reprezentă 10% din toate limfoamele foliculare şi 2,2% din toate limfoamele non
hodgkin.
Imunofenotip. Celulele au SIg +  şi exprimă antigenele pan  B (CD 19, CD 20, CD 22), CD 97a.
Translocaţia t (14:18) şi rearanjamentul genei BCL-2 sunt prezente la majoritatea determinând supraexpresia
oncogenei antiapoptoză care imortalizează celulele limfomului folicular în stare de repaus.
Afecteaza persoanele în vârstă, majoritatea cu boală diseminată la diagnostic cu adenopatii generalizate,
hepatosplenomegalie, invazie medulară. Evoluţia clinică este indolentă cu o supravieţuire medie de 8 ani.
Evoluţia spre un limfom cu celule mari este frecventă.
Aproximativ 90% din cazuri au translocatia t (14; 18), care juxtapune BCL2 langa locusul pentru IgH  care
determina expresia dereglată a BCL2. Imunofenotiparea folosind IHC și/sau  citometrie în flux pentru markerii
suprafaței celulare sunt necesare pentru a stabili un diagnostic.
Limfomul Folicular(LF) are un imunofenotip caracteristic, care include CD20 +, CD10 +, BCL2 +, CD23 +/-,
CD43-, CD5-, CCND1- și BCL6 +. Cazuri ocazionale de LF pot fi CD10- sau BCL2-. Diagnosticul este ușor de
stabilit prin histologie, dar imunofenotiparea este încurajata pentru a distinge un  LF de un MCL(limfomul
mantalei foliculare) sau SLL(small leukemia/lymphoma) nodular.  LF cu grad scăzut cu un nivel ridicat al
indicelui de proliferare (determinat prin imunocolorare Ki-67) s-a dovedit a fi asociat cu un comportament
clinic agresiv. Nu există nici o dovadă, cu toate acestea, că un  Ki-67 crescut ar trebui să ghideze selectarea
therapiei.  Analiza moleculara genetica pentru a detecta rearanjamente BCL2, citogenetică sau FISH pentru a
identifica translocatia t (14; 18) și imunohistochimie pentru Ki-67 pot fi utile în anumite circumstanțe. La
pacienții cu boala localizată, BCL2 negativa, diagnosticul de LF tip pediatric poate fi luat în considerare.
Transformarea histologica la DLBCL
La pacientii cu LF transformarea histologica la DLBCL se asociaza cu un prognostic prost. Transformarea
histologica apare la o rata anuala de 3% pentru primii 15 ani si riscul scade dupa aceea. Supravietuirea generala
dupa transformare a fost mai mica de 2 ani.
2. Limfom folicular in situ(FLIS) – invazia in situ a LF ca celule cu semnificatie necunoscuta
Prezența  celulelor B similare LF din centrii germinali  ai ganglionilor limfatici reactivi morfologic(numite
initial ” LF in situ „sau” limfom folicular in situ „[FLIS]) a fost descrisă pentru prima dată in urma cu un
deceniu. Aceste cazuri sunt caracterizate prin păstrarea arhitecturii ganglionilor limfatici, cu constatarea
incidentală a coloratiei focale puternic pozitivă pentru BCL2 (limitată la centrii germinali) și CD10 în foliculii
implicati, precum și detectarea translocatiei  t(14; 18) prin FISH.
Apariția FLIS în populația generală pare a fi rara. Pe baza datelor obținute dintr-o serie consecutivă de
mostre chirurgicale neselectate ale ganglionilor limfatici reactivi, prevalența FLIS a fost de 2,3% . Dezvoltarea
sau progresia la limfom evident, la pacienții la care s-a  constatat FLIS a fost raportată, cu toate că acest lucru
pare a fi mai puțin frecvent(5-6%). Semnificația potențiala pentru bolile maligne a FLIS la pacienti este
necunoscuta.
Clasificarea OMS recomandă ca un diagnostic de LF nu poate fi făcut în astfel de cazuri, dar că raportul
anatomopatologic ar trebui să sugereze evaluarea pentru prezența LF și eventual, un follow-up atent.
3.LF tipul pediatric
Tipul pediatric de LF este considerat o variantă rară în clasificarea OMS din 2008 și a fost raportat mai puțin de
2% din LMNH la copii.  În studiile publicate, vârsta medie la diagnostic a LF pediatric  a fost de aproximativ 11
ani, iar marea majoritate a cazurilor au fost stadiul I sau II  la diagnostic, cu o predilecție pentru invazia
ganglionara localizata în regiunea capului și gâtului.  Histologic, LF pediatric tinde să fie asociat cu foliculi
expansivi mari cu un tipar de „cer înstelat”, grad înalt histologic (gradul 3), precum și un index proliferativ
crescut.  Expresia proteinei BCL-2 poate fi observata în aproximativ  40% până la 50% din cazuri, iar expresia
proteinei BCL-6 poate fi văzuta în majoritatea casurilor. Foarte important, LF varianta pediatrică este în general
caracterizată prin lipsa de rearanjamente BCL2 și lipsa translocatiei  t (14,18), care constituie semnul distinctiv
genetic al cazurilor de LF convențional observat la  adulti.  Rearanjarea BCL6 este, de asemenea, de obicei,
absentă in LF tipul pediatric .  Exprimarea proteinei BCL-2 (IHC) a fost raportată în aproximativ jumătate din
cazurile de FL fără o rearanjare BCL2 sau t (14,18), așa cum s-a menționat mai sus. LF Pediatric fara
rearanjamente BCL2 tinde să fie asociat cu boala localizata, indolenta si prognostic favorabil, cu cazuri rare de
progresia bolii sau recidiva.
Limfom Folicular
Clasificare și stadializarea limfomului folicular
Clasificarea WHO/REAL
Llimfomul folicular (LF) este clasificat în următoarele 3 grade histologice:
– Gradul  1:   0-5 centroblaste / camp microscopic de mare putere (HPF)
– gradul  2:   6-15 centroblaste / HPF
– Gradul 3:      > 15 centroblaste / HPF
Clasificarea OMS 2008 consolidează cazurile cu puține centroblaste ca LF gradul 1-2 (grad scăzut). LF gradul 3
este împărțit în 3A și 3B (absența centrocitelor). Zone difuze de gradul 3 in orice clasificare ar trebui să fie
tratate în conformitate cu limfomul difuz cu celule B (DLBCL).
Modificarea Cotswolds a sistemului de stadializare Ann Arbor
Modificarea Cotswolds menține  cadru original de stadializare clinica si patologica a sistemului de stadializare
Ann Arbor, dar adaugă, de asemenea, informații cu privire la semnificatia prognostic a bolii voluminoase (notat
cu denumirea X) și afectarea regiunilor extraganglionare (notata cu  denumirea E) .
Desemnarile A și B denotă absența sau prezența simptomelor, respectiv;  Importanta modalitati imagistice, cum
ar fi tomografia computerizata(CT), este subliniata, de asemenea.
Modificarea Cotswolds a sistemului de stadializare Ann Arbor
Satdiul                      zona de invazie
I                          grup ganglionar limfatic unic
II                         grupe ganglionare limfatice multiple de aceeași parte a diafragmei
III                        grupe ganglionare multiple de ambele fețe ale diafragmei
IV                        multiple sedii extraganglionare sau ganglioni limfatici si boala extraganglionara
X                         boala voluminoasa > 10 cm
E                         extensie extraganglionara sau sediul unic izolat al bolii extraganglionare
A / B                   simptome B: pierdere în greutate > 10%, febră, transpirații nocturne abundente
Scorul FLIPI
Pe scurt, scorul Index International de Prognostic pentru LF(FLIPI) a fost proiectat prin studierea
caracteristicilor clinice ale 1795 de cazuri nou diagnosticate de LF intre 1985 si 1992 din peste 27 de centre de
cancer diferite. Cativa parametrii clinici cunoscuți ca afecteaza rezultatele pacienților cu LF au fost testați,
utilizând o analiză univariată și multivariată. Analiza statistică a identificat 5 variabile care  au fost asociate
puternic si independent cu un rezultat clinic prost.
Factori de prognostic prost (1 punct pentru fiecare variabilă prezentă):
– Vârsta > 60 ani
– stadiul III-IV Ann Arbor
– Nivelul hemoglobinei  < 12 g / dl
– Lactat dehidrogenaza (LDH) > decat limita superioară a valorilor normale (LSN)
– ≥ 4  sedii ganglionare ale bolii
Categoria de risc (factori):
– Risc scăzut (0 sau 1 factori de risc)
– Risc intermediar (2 factori de risc)
– Risc mare (> 3 factori de risc)
Tratament
Protocoale de tratament
Protocoalele de tratament pentru limfomul folicular (LF) sunt prezentate mai jos, incluzand recomandări
generale și un algoritm, un tratament pe stadii și a doua linie de tratament.
Recomandări generale de tratament pentru LF.
Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) si British National Limphoma Investigation (BNLI) au
propus și utilizat criterii definite pentru pacienții la care este necesară terapia imediată.
Criteriile GELF sunt după cum urmează:
– volum tumoral foarte mare
– prezența simptomelor sistemice
– statusul de performanta(ECOG) > 1
– lactat dehidrogenază serica(LDH) sau ? nivelul 2-microglobulina peste valorile normale
Volum tumoral foarte mare este definit cu următorii parametri:
– o tumoare > 7 cm în diametru
– trei ganglioni în trei zone distincte, fiecare > 3 cm în diametru
– marirea splinei simptomatica
– compresie de organe
– ascita sau revărsat pleural
Criteriile BNLI sunt următoarele:
– progresia rapida a bolii generalizata în cele 3 luni anterioare
– Implicarea organelor ce pun viața în pericol
– infiltrarea renală
– leziuni osoase
– prezența unor simptome sistemice: Hemoglobina <10 g / dl sau WBC <1,5 x 10 9 / l sau număr de trombocite
<100 x 10 9 / l datorate invaziei măduvei osoase.
Algoritmul de tratament pentru FL
Diagnosticul LF implica urmatoarele:
– efectuarea studiilor de stadializare si determinarea indexului prognostic international(FLIPI) (limfom folicular
Index International Prognostic)
– Evaluarea raportului risc terapeutic/beneficiu pentru fiecare pacient
– Stabilirea punctelor finale ale terapiei (paliativ, cel mai bun răspuns, remisiune durabila sau remisiune
moleculară)
Stadiul I / II
Opțiunile de tratament sunt după cum urmează:
– radioterapie pe campul implicat(IFRT)
– Studii clinice
– „Urmăreste și așteapta”
Stadiu avansat(stadiile III-IV sau stadiu II-voluminos) – asimptomatic
Opțiunile de tratament sunt după cum urmează:
– studiu clinic cu studii corelative științifice (de exemplu, rituximab, plus alți agenți biologici sau molecule mici
și/sau alți anticorpi monoclonali sau imunotoxine)
– Rituximab
– „Urmăreste și așteapta”
– Stadiu avansat(stadiile III-IV sau stadiu II-voluminos)-orice factori de risc GELF sau BNLI sau un scor
FLIPI cu risc ridicat
Opțiunile de tratament sunt după cum urmează ::
– studiu clinic de evaluare a abordarilor noi de imunochimioterapie cu sau fara terapie postinductie (intretinere
cu rituximab, radioimmunoterapie [RIT] sau transplantul de măduvă osoasă [BMT]), cu studii stiintifice
corelative
– in cazul în care nu intra in studiu clinic: Rituximab plus ciclofosfamidă, vincristină, doxorubicină, și
prednison (R-CHOP) sau alte regimuri conținând antraciclină (preferat pentru LF gradul 3) sau rituximab plus
bendamustină (pentru LF gradul 1-2)
– Rituximab plus fludarabina sau rituximab plus ciclofosfamida, vincristina si prednison (CVP); în cazul în care
nu sunt eligibili pentru antracicline
Recidiva
In toate cazurile de recidivă se verifica următoarele:
– țesutul limfoid pentru profilul genic si analiza proteomica
– biomarkeri de boală
– disponibilitatea studiilor preclinice cu agenti noi
În caz de recidivă si durata de remisie este de cel puțin 1 an, opțiunile terapeutice includ următoarele:
– studiu clinic cu studii stiintifice corelative
– Rituximab cu sau fără întreținere cu rituximab
– Rituximab retratament (dacă este utilizată inițial)
– RIT
– chimioterapie cu doze mari si transplant autolog de celule stem (SCT) în cazul în care s-au produs două
recidive.
În caz de recidivă si durata de remisie este < 1 an, opțiunile terapeutice includ următoarele:
– studiu clinic cu studii stiintifice corelative
– terapie de salvare urmată de SCT autolog sau SCT alogen, dacă este eligibil
– chimioterapie cu Rituximab, cu sau fără întreținere cu rituximab
– RIT
Recomandări de tratament pentru LF(OMS)
LF gradul 1 sau 2  stadiul I sau II (OMS)
Recomandările sunt după cum urmează:
– IFRT este tratamentul de alegere pentru boala stadiu incipient
– Au fost utilizate doze de radiații de 24-30 Gy (36 Gy numai în cazul de tumora voluminoasa) la sediile
implicate.
– Radioterapia este preferata pentru LF în stadiu limitat; cu toate acestea, în cazul în care o toxicitate
semnificativă este de așteptat de la radioterapie, observația inițială poate fi mai adecvată.
Recomandări de prima linie de tratament includ utilizarea de rituximab în monoterapie, după cum urmează:
– Rituximab 375 mg / m2 IV în zilele 1, 8, 15 și 22; se repetă un ciclu suplimentar
– Studiu clinic care evalueaza rituximab, cu sau fără agenți biologiciLF stadiul III-IV sau stadiul II-
voluminos(bulky):
Recomandări pentru prima linie de tratament:
– Rituximab 375 mg / m2 IV săptămânal timp de 4 săptămâni, cu sau fără patru doze suplimentare de rituximab
o dată la două săptămâni sau o dată la 2 luni(este preferat programul prelungit de administrare a rituximab)  sau
– Rituximab și fludarabina : Rituximab 375 mg / m2 IV in ziua 1 plus fludarabina 25 mg / m2 IV în zilele 3-5;
se repetă la fiecare 28 de zile pentru șase cicluri (este necesara profilaxia cu trimetoprim-sulfametoxazol,
aciclovir și fluconazol ) sau
– regim R-B (rituximab și bendamustine): Rituximab 375 mg / m2 IV in ziua 1 plus bendamustină 90 mg / m2
IV în zilele 1 și 2; se repetă la fiecare 28 de zile pentru șase cicluri sau
– regim R-CHOP: Rituximab 375 mg / m2 IV in ziua 1 plus ciclofosfamidă 750 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3,
plus doxorubicină 50 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus vincristina 1,4 mg / m 2 (nu se depaseste doză de 2 mg)
IV în ziua 1 sau 3, plus prednison 40 mg / m2 PO în zilele 1-5 sau 3-8; la fiecare 21 de zile pentru 6 cicluri sau
– regim de R-CHOP : chimioterapia CHOP (vezi mai sus), la intervale de 21 de zile pentru șase cicluri, în
combinație cu șase doze de rituximab 375 mg/m2 administrate IV în ziua 1 si  8  din primul ciclu de CHOP, în
ziua 1 a ciclurilor trei și cinci de CHOP și două doze suplimentare în zilele 28 și 35 după ultimul ciclu de CHOP
sau
– regim R-CVP : Rituximab 375 mg/m2 IV in ziua 1 plus ciclofosfamidă 750 mg / m2 IV in ziua 1 plus
vincristina 1,4 mg / m2 (nu se depaseste doză de 2 mg) IV în ziua 1 plus prednison 40 mg/ m2 PO în zilele 1-5;
la fiecare 21 de zile pentru șase cicluri sau
– regim R-FND (rituximab, fludarabina, mitoxantrona și dexametazona): Rituximab 375 mg/m2 IV in ziua 1
plus fludarabina 25 mg / m2 IV in zilele 1-3, plus mitoxantrona 10 mg/m2 IV în ziua 1 plus dexametazona 20
mg PO sau IV în zilele 1-5; la fiecare 4 săptămâni, timp de opt cicluri (se face profilaxia trimetoprim-
sulfametoxazol, aciclovir și fluconazol).
După tratamentul de prima linie, se recomandă următoarele:
– Observare
– întreținere cu Rituximab: Rituximab 375 mg/m2 IV la fiecare 8 săptămâni pentru 2 ani
Tratamente de linia a doua
Opțiunile de tratament includ următoarele:
– Rituximab 375 mg / m2 IV săptămânal pentru 4 saptamani
– Orice regim de chimioterapie cu rituximab descris la prima linie de tratament, care nu a fost utilizat anterior.
– Idelalisib 150 mg PO de două ori pe zi este un inhibitor delta de fosfoinositide 3-kinaza(PI3K), care a fost
aprobat accelerat de FDA ( studiile de confirmare clinice sunt în curs) pentru LF recidivat la pacienții care au
primit cel putin doua tratamente anterioare sistemice.
– Radioimunoterapie (numai în cazul funcției adecvate a măduvei osoase, < 25% afectare a măduvei osoase de
limfom si adenopatie nonbulky).
– doze mari de chimioterapie și SCT autolog în caz de a treia recidivă.
– BMT alogen în cazul în care durata răspunsului după terapia de primă linie a fost < 1 an.
Opțiunile terapeutice dupa a doua linie de tratament (linia a IIII a):
– Observare
– Rituximab 375 mg / m2 IV la fiecare 8 săptămâni, timp de patru doze suplimentare sau
– Rituximab 375 mg / m2 IV săptămânal timp de 4 săptămâni la fiecare 6 luni pentru 2 ani sau
– Rituximab 375 mg / m2 IV săptămânal timp de 4 săptămâni la fiecare 3 luni și 6 luni după finalizarea
tratamentului de reinducție sau
– Rituximab 375 mg / m2 IV la fiecare 3 luni pentru 2 ani
Obinutuzumab
Obinutuzumab este indicat pentru limfomul folicular la pacienții care sunt refractari la, sau au recidivat după un
regim terapeutic care conține rituximab.
Obinutuzumab este administrat cu bendamustină timp de șase cicluri la 28 de zile:
– Ciclul 1: obinutuzumab 1000 mg IV în zilele 1, 8 și 15, plus bendamustină 90 mg/m2/zi iv în zilele 1 și 2
– Cicluri 2-6: obinutuzumab 1000 mg IV în ziua 1, plus bendamustină 90 mg/m2/zi iv în zilele 1 și 2
– Monoterapie: Pacienții care au obtinut boala stabila, raspuns complet sau răspuns parțial la primele 6 cicluri
trebuie să continue cu obinutuzumab 1000 mg IV la fiecare 2 luni timp de 2 ani.
Scheme de Chimioterapie
Stadiul I si II
Prima optiune este  ISRT(iradiere pe sedii limitate) in doza de 24-30 Gy cu o suplimentare de 6 Gy la pacienti
cu boala voluminoasa.
Ca terapii alternative se pot utiliza imunoterapia(Mabtera), cu sau fara Chimioterapie(CHOP) cu sau fara
Radioterapie. Deorece chimioterapia asociata radioterapiei nu aduce niciun beneficiu pe supravietuirea fara
semne de boala recomandarea este de categoria 2B. Pentru pacientii cu remisiune partiala dupa imunoterapie cu
sau fara chimioterapie se recomanda asocierea radioterapiei. Pentru pacientii cu remisiune partiala sau completa
dupa Radioterapie se recomanda urmarire. Pacientii fara raspuns la terapia initiala primesc tratament ca
pacientii cu boala avansata.
Stadiul II bulky si stadiul III si IV
Tratamentul trebuie initiat atunci cind:
      -simptome atribuite limfomului folicular(nu numai simptome tip B)
      -iminenta de afectare organica severa
      -citopenie secundara limfomului
      -boala voluminoasa(masa tumorala mai mare de 7cm sau 3 mase tumorale mai mari de 3cm)
      -splenomegalie
      -progresie constanta in ultimile 6 luni
Anterior chimioimunoterapiei se recomanda testarea HCV si Ag HBs deoarece infectia se reactiveaza in timpul
tratamentului ce poate determina hepatita acuta si insuficienta hepatica.
Terapia de linia I
Se recomanda terapie sistemica cu R-CHOP sau R-CVP la 21 de zile X 3 cicluri. Se intrerupe tratamentul
daca dupa 2 cure nu se obtine niciun raspuns. Intr-un trial randomizat s-a demonstrat superioritatea schemei
Bendamustin-Rituximab privind reactiile secundare si supravietuirea fara semne de progresie a bolii.
La pacientii in varsta se recomanda numai rituximab.
La pacientii in varsta care nu tolereaza chimioterapia poate fi utilizata paliativ Radioterapia paliativa(ISRT
4GY).
Pacientii asimptomatici in special cei cu varsta peste 70 de ani se tin sub observatie fara tratament.
Rituximab se administreaza odata cu fiecare doza de CHOP, si nu saptaminal asa cum se administreaza 
Rituximab in utilizare unica.
1. Schema R-CHOP
Doxorubicin 50 mg/m2 /zi 1 IV push
Vicristinaina 1.4 mg/m2, ziua 1 (nu exista limita de doza ) IV in 50 mL NS in 15 min
Cyclophosphamide 750 mg/m2, ziua 1 IV in 100 – 250 mL NS in 20 min – 1 h
(utilizeaza 250 mL pentru doze mai mari de 1000 mg)
Prednisone 45 mg/m2 zilele  1-5
RITUXIMAB 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1 sau 2 dar nu mai tarziu de 72 h de la
administrarea CHOP
Ciclurile se repeta la 21 de zile  daca hemograma permite.
In Boala Limitata se recomanda 3 cicluri R-CHOP urmata de Radioterapie
In Boala Avansata se recomanda 6-8 cicluri (2 cicluri peste raspunsul maxim obtinut)
Se intrerupe tratamentul daca dupa 2 cure nu se obtine niciun raspuns.
2. RITUXIMAB 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1.
Se repeta saptaminal, 4 doze. Se pot administra 4 doze suplimentare
3.Bendamustine plus Rituximab
Bendamustine 90 mg/m2 in  zilele 1 si 2 IV in 250 – 500 mL NS in 1 h
(concentratia medie = 0.2-  0.6 mg/mL)
Rituximab 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1 sau 2 dar nu mai tarziu de 72 h de la
administrarea bendamustinului
Repeta la 28 de zile , maxim 6 cicluri.  Se intrerupe administrarea tratamentului in caz de progresia bolii.
Consolidarea Terapiei de prima linie sau extensia dozei
 Pacientii in remisiune completa(RC) sau remisiune partial(RP) dupa terapia de prima linie pot fi urmariti sau
tratati cu consolidare optionala sau terapie extinsa.
Rituximab ca terapie de mentinere (1 doza la 8 saptamini timp de 2 ani) se recomanda la pacientii responsivi la
imunochimioterapie.
RITUXIMAB 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1
                  Se repeta la 8 saptamini pina la 2 ani
Radioterapie(ISRT) se recomanda la pacientii care au primit chimioterapie in linia I.
Urmarirea pacientilor se face prin examen clinic si de laborator la 3-6 luni in primii 5 ani si anual ulterior. CT
se face la 6 luni in primii 2 ani si anual urmatorii 5 ani sau in functie de simptomatologie.
Terapia second line pentru boala progresiva sau recidivata
Boala progresiva trebuie sa fie histolgic documentata pentru a exclude transformarea, in special in prezenta
cresterii LDH, apritiei unei adenopatii mari, aparitia de boala extranodala, aparitia de simptome constitutionale.
Un PET-CT  pozitiv nu inlocuieste biopsia  ci mai degraba PET-CT directioneaza  locul biopsiei.
Optiunile de terapie second line sunt:
1.BVR (bendamustin, velcade, rituximab)
2.Fludarabina plus Rituximab
3.  Idelalisib 150 mg PO de două ori pe zi este un inhibitor delta de fosfoinositide 3-kinaza(PI3K), care a fost
aprobat accelerat de FDA ( studiile de confirmare clinice sunt în curs) pentru LF recidivat la pacienții care au
primit cel putin doua tratamente anterioare sistemice.
4. Obinutuzumab este indicat pentru limfomul folicular la pacienții care sunt refractari la, sau au recidivat
după un regim terapeutic care conține rituximab.
5.  Radioterapie(ISRT)
1. FCM-R
Fludarabine 25 mg/m2 /zi x 3 zile(zilele 1-3) IV in 50 – 100 mL NS in 20 -30 minute
Cyclophosphamide 250 mg/m2/zi X 3 (zilele 1-3) IV in 100 mL NS in 20 minute-1 h
Mitoxantron 10 mg/m2/zi i.v. ziua 1
Rituximab 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1 sau 2 dar nu mai tarziu de 72 h de la
administrarea Ciclofosfamidei si fludarabinei
     Repeta la  28 zile maxim 6 cicluri.
2. Fludarabina plus Rituximab
Fludarabine 40 mg/m2 /zi x 3 zile(zilele 1-3) IV in 50 – 100 mL NS in 20 -30 minute
Cyclophosphamide 250 mg/m2/zi X 3 (zilele 1-3) IV in 100 mL NS in 20 minute-1 h
3. BVR(bendamustin, velcade, rituximab
Bendamustine 50-70- 90 mg/m2 in  zilele 1 si 2 IV in 250 – 500 mL NS in 1 h(concentratia medie = 0.2 to 0.6
mg/mL)
Velcade 1,3 mg/m2/zi, zilele 1, 8, 15, 22
Rituximab 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h,  Zilele 1, 8, 15, 22
Repeta la 35 de zile, maxim 6 cicluri. Se intrerupe administrarea tratamentului in caz de progresia bolii.
4. Obinutuzumab este administrat cu bendamustină timp de șase cicluri la 28 de zile:
– Ciclul 1: obinutuzumab 1000 mg IV în zilele 1, 8 și 15, plus bendamustină 90 mg/m2/zi iv în zilele 1 și 2
– Cicluri 2-6: obinutuzumab 1000 mg IV în ziua 1, plus bendamustină 90 mg/m2/zi iv în zilele 1 și 2
Pacienții care au obtinut boala stabila, raspuns complet sau răspuns parțial la primele 6 cicluri trebuie să
continue cu obinutuzumab 1000 mg IV la fiecare 2 luni timp de 2 ani.
III. Leucemie limfocitară cronică(LLC)/Limfomul limfocitar (SLL)-
7%
Leucemia Limfatica Cronica ramane cea mai raspandita leucemie la adult în tarile din Vest dar este considerată
rară în regiuni, cum ar fi Asia de Est. LLC/SLL cuprinde aproximativ 7% din cazurile nou diagnosticate de
LMNH. In  2015, aproximativ 14.620 de persoane vor fi diagnosticate cu LLC in Statele Unite ale Americii si
aproximativ 4.650 de oameni vor muri de aceasta boala. Morfologic, celulele leucemice apar ca limfocite mici,
mature care pot fi găsite amestecate cu celule atipice mari  sau prolimfocite. LLC si SLL sunt diferite
manifestări ale aceleiași boli și sunt tratate în același fel.
LLC/SLL se caracterizeaza prin acumularea progresiva de aceste celule leucemice in sângele periferic, măduva
osoasă si țesuturile limfoide. Diferența majoră este faptul că  în LLC, un număr semnificativ  de limfocite
anormale sunt  găsite în măduva hematogena  și sânge, în timp ce în SLL, limfocitele anormale se gasesc in
principal în ganglionii limfatici și măduva osoasă.
Diagnostic
Diagnosticul LLC necesită prezența a cel puțin 5000 de limfocite B clonale /mcl(5 x 109 / l) în sângele
periferic, care este stabilită prin flow citometrie. Prezența unui număr mai mic celule B in absenta
limfadenopatiei palpabile sau alte caracteristici clinice specifice unei tulburări limfoproliferative este definită ca
limfocitoza monoclonala   B (MBL).
  Limfocitoza monoclonala benigna(MBL) este o categorie  diagnostica relativ recenta  care descrie indivizi ce
prezintă o populație de celule B anormale cu imunofenotip de LLC, dar nu îndeplinesc criteriile de diagnostic
pentru LLC. Rata estimată a progresia MBL la LLC a fost de 1,1% pe an.
Ghidul NCCN al LLC / SLL include acum o stratificare initiala intre  LLC/SLL și MBL (număr absolut de
limfocite-B < 5000 / mcl,  ganglioni limfatici  < 1,5 cm, fara trombocitopenie si fara anemie).  Observarea este
recomandata pentru toti indivizii cu MBL
Diagnosticul LLC necesită prezența a cel putin 5000 limfocite B monoclonale /mcl (5 x 109 / l) în sangele
periferic si clonalitatea celulelor B trebuie să fie confirmata prin flux citometrie.
Diagnosticul de SLL(small limphocytic limphoma) necesită prezența adenopatiilor si/sau  splenomegaliei cu
mai puțin de 5000 de limfocite B/mcl in sangele periferic.
Celule periferice B, cu un fenotip de LLC/SLL pot fi gasite in probele de la pacienți cu ganglionii  limfatici
reactivi.  Diagnosticul de SLL trebuie făcut numai atunci când stergerea arhitecturii ganglionare este observată
în probele de biopsie ganglionara.
Tipic pentru imunofenotipul de  LLC / SLL este CD5 +, CD10-, CD19 + și CD20 diminuat, imunoglobulină
de suprafață diminuata, CD23 +, CD43 +/- si ciclină D1- . Diferentierea LLC/SLL de MCL(limfomul mantalei
foliculare) este esențială, deoarece ambele sunt tumori cu celule B CD5 +. Deși CD23(pozitiv in LLC si negativ
in MCL) este adesea util, absența exprimarii ciclinei D1 este critică în această diferențiere a tipurilor de tumori.
Ciclina D1 este negativa in LLC si pozitiva in MCL. Citogenetica sau analiza FISH pentru t (11; 14) poate ajuta
la diferentierea MCL de LLC(este negativa in LLC si pozitiva in MCL). FISH pentru detectarea del (11q), del
(13q), trisomia 12, del (17p), ofera elemente utile  de diagnostic,  prognostic și pot ghida selectarea
tratamentului.
Anomaliile citogenetice pot evolua în timp; Prin urmare, reevaluarea FISH și cariotipului este necesară pentru a
orienta opțiunile de tratament la pacienții cu indicații pentru tratament.
Anomaliile citogenetice pot fi detectate prin FISH in peste 80% din pacientii cu LLC netratati. Anomalia cea
mai frecventa este del(13q) detectata la 55% ca singura anomalie, urmata de del (11q) la 18%, trisomia 12 la
16%, del(17p) la 7% si del(6q) la 7%. Deletia (11q) este adesea asociata cu limfadenopatie extensiva, progresia
bolii si o SG scurta de 79 luni. Studii recente au aratat ca pacientii cu deletia 11q anterior netratati, raspund bine
la terapia cu Ciclofosfamida si Fludarabina, sugerand ca aditia agentului alkilant la fludarabina poate depasi
semnificatia prognostica proasta a deletiei 11q.
Deletia (13q) ca singura anomalie genetica este asociata  cu un prognostic favorabil si o SG mai lunga de 133 de
luni.
Deletia del(17p) care reflecta disparitia genei TP53 si care este frecvent asociata cu mutatii in alelele TP53
restante se asociaza cu un prognostic prost, cu un interval liber de tratament scurt, o supravietuire medie scurta
in jur de 32 luni si un raspuns prost la chimioterapie.
Mutatii recurente in genele NOTCH1, SF3B1 si BIRC3 au fost observate Ia 4-15% din pacientii cu LLC nou
diagnosticati si o incidenta mai mare, de 15%-25% la pacientii cu LLC refractara la fludarabina. S-au raportat
ca mutatiile recurente in una sau mai multe gene, incluzand TP53(27,5%), NOTC1( 24,1%),  SF3B1(18,9%)  si
BIRC3(15,5%) sunt prezente la mai mult de 70% din pacientii cu LLC refractara la fludarabina. Mutatiile
NOTCH1 si SF3B1 sunt predictori de supravietuire scurta la pacientii cu LLC nou diagnosticati sau LLC
refractara la fludarabina.
Rosi et al a propus o clasificare in 4 grupe de risc pe baza mutatiilor in genele NOTCH1, SF3B1 si BIRC3 si a
anomaliilor citogenetice detectate prin FISH:
-risc inalt: anomalii TP53 si/sauBIRC3 (SV la 10 ani 29%)
-risc intermediar: mutatii NOTC1 si/sau mutatii SF3B1 si/sau del 11q (SV la 10 ani 37%)
-risc scazut: trisomia 12 si toate leziunile genetice de tip wild type (SV la 10 ani 57%)
-risc foarte scazut: numai del 13q (SV la 10 ani 69%)
Tratament SLL(limfom limfocitar cu limfocite mici)
SLL Localizat (stadiul I Ann Arbor)
Radioterapia locoregionala (RT) este o terapie de inducție adecvată pentru pacienții cu boală localizată
simptomatică. La putini pacienții, RT poate fi contraindicata sau poate fi o terapie suboptimală datorită
prezenței comorbidităților sau potențialul de toxicitate pe termen lung. Pacienţii cu SLL localizat, care au
progresat după RT inițiala ar trebui să fie tratati așa cum este descris mai jos pentru pacienții cu SLL ( stadiul
II-IV Ann Arbor).
SLL (Ann Arbor stadiul II-IV) sau LLC (Rai stadiilor 0-IV)
Boala stadiu incipient la unii pacienți poate avea un curs indolent, la alti pacienti poate progresa rapid la boala
avansata care necesita tratament imediat. O abordare de tip „urmareste și așteapta” este adesea adecvată pentru
pacienții cu stadiu incipient, boala cu risc scazut (Rai stadiul 0; Binet A), în absența simptomelor bolii.
Pacienții cu stadiul Binet B sau boală cu risc intermediar (stadiul I sau II Rai) pot beneficia de terapie în cazul
în care prezintă semne de boală progresivă sau pacienții devin simptomatici.
Pacientii cu stadiu avansat sau LLC cu risc ridicat (Binet C, Rai stadiul III-IV) cu citopenie progresivă necesită
imediat tratament. Pacienți selectați cu citopenie usoara, stabilă pot continua să să fie observati.
Numărul absolut de limfocite in sine nu este o indicație pentru tratament dacă nu este mai mare de 200-300 ×
109 / L sau nu apar simptome legate de leucostaza.
Indicațiile standard pentru inițierea tratamentului includ: simptome constitutionale datorate bolii, incluzand
oboseală severa, scădere în greutate, transpirații nocturne și febră fără infecție; funcția organelor amenintata;
boala progresiva voluminoasa (splina marita sau marirea ganglionilor limfatici); anemie sau trombocitopenie
progresivă; sau anemie / trombocitopenie autoimuna care nu raspund la corticosteroizi.
Pacienții asimptomatici trebuie supravegheați până ce astfel de indicații devin evidente.
Având în vedere incurabilitatea bolii, NCCN recomanda inscrierea pacientilor in studii clinice, atunci când sunt
disponibile pe plan local, ca optiune preferata pentru toti pacientii cu indicatii pentru tratament.
În lipsa studiilor clinice adecvate, recomandările de tratament incluse in ghidurile  NCCN se bazează pe vârsta
pacientului sau starea funcțională (index de comorbiditate/ status de performanță) precum și prezența sau
absența del (17p) și/sau del (11q).
Managementul pacienților fragili cu comorbiditate semnificativă
Obinutuzumab plus clorambucil(categoria 1), ofatumumab plus chlorambucil si rituximab plus chlorambucil
sunt optiunile preferate de tratament pentru pacientii fragili cu comorbidități semnificative care exclude
tratamentul cu analogi purinici. Alte opțiuni includ monoterapie cu obinutuzumab, rituximab, clorambucil sau
corticosteroizi puls.
Managementul pacienților cu stare funcțională adecvată
Pacienții cu status funcțional adecvat pot fi tratati cu terapii mai active sau terapii intensive si ar trebui sa fie
evaluati pentru anomaliile citogenetice prin FISH. Vârsta pacientului și prezența sau absența del (17p) și/sau del
(11q), ar trebui să contribuie la directionarea optiunilor de tratament.
LLC fără deletia del (17p) sau del (11q)
Prima linie de terapie
Pentru pacienții cu varsta  ≥ 70 de ani și la pacienții mai tineri cu comorbidități semnificative, obinutuzumab
plus clorambucil (categoria 1) este regimul de preferat, urmat de ofatumumab plus clorambucil,  rituximab plus
chlorambucil sau bendamustină, cu sau fără rituximab.
 Alte opțiuni includ monoterapie cu obinutuzumab, fludarabină cu sau fără rituximab, clorambucil, rituximab
sau cladribina (pentru rarii pacienții cu boala SNC) .
La pacienții cu vârsta < 70 de ani fără comorbidități semnificative, chimioimunoterapia  pe baza de
Fludarabina a apărut ca standard de ingrijire. O comparatie randomizata a FCR comparativ cu PCR a
demonstrat o rată mai mare de RC pentru FCR, dar rata remisiunilor generale(ORR) și supraviețuirea nu au fost
diferite  între cele 2 regimuri. Analiza finala din Studiul CLL10 a confirmat superioritatea FCR fata de
bendamustina plus rituximab la pacienții ≤  70 de ani , fără comorbiditati semnificative.
Bendamustina plus rituximab este o alternativa rezonabila  pentru pacientii ≥ 70 de ani, care altfel sunt eligibili
pentru chimioimunoterapie.
Pentru pacienții de ≤ 70 de ani, fără comorbidități semnificative, se recomanda chimioimunoterapie pe baza de
analogi de purine (FCR, FR, PCR) sau bendamustină cu sau fără rituximab.
Desi o formulare orala a fludarabinei a fost investigata și aprobata de FDA pentru tratamentul pacientilor cu
LLC (care nu au răspuns sau au progresat după tratamentul cu cel puțin un agent de alchilare), utilizarea sa în
regimuri terapeutice combinate nu a fost încă stabilita la pacienții cu LLC. Mai mult decât atât, niciun  studiu
prospectiv clinic randomizat nu a evaluat activitatea si siguranta formularii  orale comparativ cu fludarabina
intravenos. Prin urmare nu se poate recomanda utilizarea adecvată a fludarabinei orale in prezent.
A doua linie de terapie
Pe baza aprobarilor FDA recente, ibrutinib (categoria 1)  și idelalisib ± rituximab sunt incluse ca opțiuni
preferate pentru pacienți cu boala recidivata sau refractara, indiferent de vârstă și comorbidități.
Pentru pacienții de ≥70 de ani și pacienții mai tineri cu comorbidități,  se recomanda FCR sau PCR cu doză
redusă, bendamustine cu sau fără rituximab, HDMP sau clorambucil cu rituximab, monoterapie cu ofatumumab
sau obinutuzumab, lenalidomida sau alemtuzumab cu sau fără rituximab, sau doze-dense rituximab, ca opțiuni
alternative.
Pentru pacienții cu vârste < 70 de ani fără comorbidități semnificative,  se recomanda chimioimunotherapie
(FCR, PCR, bendamustine cu sau fără rituximab, fludarabină cu alemtuzumab,
CHOP cu rituximab, OFAR), monoterapie cu ofatumumab sau obinutuzumab, lenalidomida sau alemtuzumab
cu sau fără rituximab, sau HDMP cu rituximab, ca opțiuni alternative.
HSCT alogen poate fi luat în considerare pentru anumiți pacienți (fără comorbidități semnificative), după
reinducerea remisiei.
LLC cu del (17p)
Rezultatele rămân slabe cu chimioimunoterapia disponibila în prezent. Bazat pe recenta aprobare de FDA, 
ibrutinib a fos inclus ca o opțiune pentru terapia de prima linie si pentru LLC recidivata sau refractora.
Inscrierea intr-un studiu clinic adecvat este recomandata pentru pacienții cu del (17p). În absența studiilor
clinice corespunzătoare, optiunile de terapie de primă linie includ ibrutinib, chimioimunoterapie (FCR sau FR,
HDMP plus rituximab) sau alemtuzumab cu sau fără rituximab.
Eficacitatea ibrutinib în LLC recidivata sau refractara cu deletia  (17p) depășește rezultatele regimurilor
alternative în linia  I-a și ar trebui să fie luat în considerare ca cea mai bună alegere în absența unei
contraindicatii pentru a da acestui tratament.
Pacienții cu răspuns la terapia de prima linie ar trebui să fie luati în considerare pentru HSCT alogen, în cazul în
care acestia sunt eligibili. Pacientii cu un raspuns în urma HSCT alogen pot fi observati sau înscriși în studii
clinice.
Pacienții cu nici un răspuns la terapia de prima linie, pacienții care răspund la prima linie de tratament, dar nu
sunt eligibili pentru HSCT alogen și pentru cei cu nici un răspuns la HSCT alogen ar trebui sa fie inscrisi in
studiile clinice sau sa fie tratati cu a doua linie de terapie pentru boala recidivanta sau refractara.
Ibrutinib și idelalisib ± rituximab sunt opțiunile preferate pentru boala recidivata sau refractara.
LLC cu del (11q)
Rezultatele sunt mai favorabile pentru pacienții tratați cu agenti alchilanti.
Pentru pacienții de ≥ 70 de ani și pacienții mai tineri cu comorbidități, opțiunile de tratament de prima linie,
includ obinutuzumab plus clorambucil (categoria 1), urmată de ofatumumab plus clorambucil,  rituximab plus
chlorambucil sau bendamustină cu sau fără rituximab.  Alte opțiuni includ ciclofosfamida și prednison cu sau
fără rituximab, clorambucil sau rituximab.
Pentru pacienții cu vârste < 70 de ani fără comorbidități semnificative, opțiunile de tratament de prima linie
includ FCR, bendamustină cu sau fără rituximab sau PCR. Pacientii care au obtinut RC la terapia de linia I-a pot
să fie observati pană la progresia bolii sau inrolati in studii clinice. Pacienții cu RP la prima linie de tratament
trebuie să fie luati în considerare pentru HSCT alogen, în cazul în care acestia sunt eligibili. În urma
transplantului, opțiunile de tratament sunt similare cu cele descrise la pacientii cu del (17p).
Pacienții cu nici un răspuns la terapia de primă linie și pacienții cu RP la prima linie de tratament, dar nu sunt
eligibili pentru HSCT alogen ar trebui să fie inrolati in studii clinice sau pot fi tratati cu a doua linie de terapie
pentru boala recidivanta sau refractara.
Ibrutinib și idelalisib ± rituximab sunt optiunile preferate pentru boala recidivanta sau refractara in prezența sau
absența comorbidităților semnificative
Transformarea histologica
Aproximativ 2% până la 10% dintre pacienții cu LLC vor dezvolta transformare Richter (transformare
histologica la DLBCL sau boala Hodgkin ) în cursul bolii și tratamentului.
Incidența transformarii histologice crește odată cu numărul regimurilor terapeutice anterioare. Rapoarte recente
au identificat inactivarea NOTCH1 și perturbarea TP53 și CDKN2A / B ca posibile cai genetice
implicate în patogeneza transformarii Richter.  Pacienții cu transformare Richter ar trebui să fie tratati cu
regimuri de chimioimunoterapie recomandate pentru DLBCL. OFAR și hiper-DAVC cu rituximab au fost, de
asemenea, utilizate pentru tratamentul pacienților cu transformare Richter.
HSCT alogen poate de asemenea, luat în considerare dupa un răspuns la terapia inițială la pacienți cu
transformare Richter. Într-un studiu comparativ nerandomizat, rata estimată cumulată de supraviețuire la 3 ani a
fost semnificativ mai mare (75%), pentru pacienții care au suferit un HSCT alogen dupa obtinerea RC sau RP la
tratamentul  initial, comparativ cu cei care au raspuns la tratamentul initial, dar nu au primit HSCT alogen, sau
care au primit un HSCT alogen pentru transformare Richter recidivata sau refractara(75% față de 27% și 21%).
HDT / ASCR poate fi, de asemenea, un tratament adecvat pentru pacienții cu transformare Richter, care au
răspuns la terapia inițială, dar nu sunt candidati pentru HSCT alogen din cauza vârstei, co-morbiditățiilor sau
lipsei unui donor adecvat.
Pacienții cu histologie de B. Hodgkin  ar trebui sa primeasca un regim standard utilizat pentru tratamentul
limfomului Hodgkin. Alte transformări, incluzand LLC cu creșterea prolimfocitelor (LLC-PL) sau LLC
accelerată (prezența centrelor de proliferare extinsa sau o rată ridicată de proliferare) sunt asociate cu o boala
mai agresiva si gestionarea optima nu a fost stabilita.
Terapia de sustinere pentru pacienții cu LLC
Infecţii
Pacienții cu LLC sunt predispusi la complicații infecțioase ca urmare a bolii de baza  precum și tratamentului cu
agenti imunosupresori. Complicațiile infecțioase sunt influențate de reducerea progresiva a nivelurilor de
imunoglobuline și sunt mai frecvente la pacientii anterior tratati.
Hipoglobulinemia s-a dovedit a fi prezentă la aproximativ 40% dintre pacienții, cu până la 3 ani inainte de
stabilirea diagnosticului de LLC.  Pacienții puternic tratați anterior care au devenit refractari la fludarabina au o
susceptibilitate crescuta la infecții grave. Într-o analiza retrospectiva, 89% dintre pacienții cu LLC refractari la
fludarabina au dezvoltat complicații infecțioase care au necesitat spitalizare.  Administrarea de IGIV (pentru
infecții recurente și în cazul în care valorile IgG < 500 mg / dl), profilaxia antiinfecțioasa și vaccinările sunt
principalele opțiuni disponibile pentru a minimaliza posibilitățile de dezvoltare a complicațiilor infecțioase.
În cadrul studiilor randomizate, IGIV a fost asociata cu o scădere semnificativă în apariția infecțiilor, dar cu nici
o imbunatatire in supraviețuirea generala. Profilaxia antibacteriana poate fi o opțiune alternative utila.
Vaccinurile proteinice si conjugate au indus răspunsuri mai bune decât vaccinurile polizaharidice simple. Unele
studii  au raportat că blocantii receptorilor histaminici de tip 2 (H2) pot spori raspunsul la vaccin.
La anumiți pacienți (IGIV serice < 500 mg / dL)  cu infecții sinopulmonare recidivante care necesită antibiotice
pe cale intravenoasa sau spitalizare, se recomanda monitorizarea nivelurilor IGIV și administrarea IGIV lunar
(0,3-0,5 g / kg), pentru a menține nivelul cel mai de jos profilactic, de aproximativ 500 mg/dl. Utilizarea
profilaxiei antiinfecțioase este, de asemenea, adecvata pentru gestionarea pacienților care pot fi sensibili la
anumite infecții cauzate de un regim de tratament administrat.
Profilaxia antivirala si anti-pneumocistis este recomandată pentru pacienții care primesc analogi de purina și/
sau alemtuzumab pe perioada tratamentului și după aceea. Aciclovir sau echivalente sunt recomandate pentru
infectia cu virusul herpes și sulfametoxazol trimetoprim sau echivalent sunt recomandate pentru profilaxia
pneumoniei cu Pneumocystis (PCP).
Vaccin gripal anual si vaccinul pneumococic (la fiecare 5 ani) este recomandat pentru toti pacientii. Trebuie
evitate toate vaccinurile vii. Pacienții cu LLC tind sa aiba un raspuns slab la vaccinul gripal si ar trebui să fie
sfătuiți să aibe grije  în timpul sezonului de gripa. Purtatorii  virusului hepatitei B (VHB) cu tumori maligne
limfoide au risc ridicat de reactivare a VHB si a bolii, în special pentru pacienții tratați cu anticorpi monoclonali
CD20 (de exemplu, rituximab, ofatumumab) sau HDMP
Reactivarea Citomegalovirus (CMV) este un eveniment infecțios bine documentat la pacienții care au primit
tratament cu alemtuzumab, care apare la 25% din pacienti. Deși abordarea standard in monitorizarea și
gestionarea CMV rămâne în dezbatere, practica actuala include utilizarea ganciclovirului profilactic (oral sau
IV) dacă viremia CMV este prezenta inainte de tratamentul cu alemtuzumab  sau utilizarea preventiva a acestor
medicamente atunci când încărcătura virală este în creștere în timpul terapiei.
Clinicienii ar trebui să fie conștienți de riscul ridicat de reactivare a CMV la  pacienții cu LLC tratați cu
regimuri conținând alemtuzumab. Monitorizarea prezenței antigenelor CMV, folosind în mod regulat reacția
cantitativă PCR este un mod eficient pentru gestionarea reactivarii CMV.   Se recomandă supravegherea de
rutină pentru viremia CMV (la fiecare 2-3 săptămâni) pe durata tratamentului cu alemtuzumab și timp de 2 luni
după finalizarea tratamentului.
Citopenii autoimunitare
Anemia hemolitică (AIHA), trombocitopenia mediata imun, de asemenea, cunoscuta sub numele de purpura
trombocitopenică imună (ITP) și aplasia eritroblastica pură (APCR) sunt cele mai frecvente citopenii autoimune
la pacienții cu LLC.
Evaluarea maduvei hematogene este recomandată pentru a confirma diagnosticul citopeniilor autoimmune.
AIHA este cea mai comună formă de citopenie autoimuna. Cu toate ca testul antiglobulinic direct a fost utilizat
pentru diagnosticarea AIHA, majoritatea pacienților cu AIHA au test antiglobulinic direct negativ; markeri
suplimentari, cum ar fi haptoglobina scazuta,  reticulocite si LDH crescute sunt necesare pentru a confirma
diagnosticul de AIHA. Pacienții cu boală avansată, IGHV nemutanta, nivelul de beta-2microglobulina serica
crescuta și expresie crescuta a ZAP-70 sunt de asemenea la un risc mai mare de a dezvolta AIHA. Terapia cu
analogi de purina a fost asociata cu AIHA. Studii recente au raportat o incidență mai mare a AIHA la pacienții
tratați cu fludarabina sau clorambucil, comparativ cu cei care au primit polichimioterapie pe baza de
fludarabina. AIHA nu ar trebui să împiedice utilizarea terapiei combinate conținând fludarabina, iar pacienții
trebuie să fie observati cu atenție. În cazul AIHA severe, terapia cu fludarabina trebuie întreruptă și utilizarea
ulterioară a agentului ar trebui să fie evitata.
ITP la pacienții cu LLC este asociata cu o supravietuire mai proasta, independent de variabilele clinice
obisnuite de prognostic. Intr-un studiu italian recent, leucocitoza mare, IGHV nemutantă, test antiglobulinic
pozitiv și pozitivitatea ZAP-70 au fost asociate cu aparitia PTI la pacienții cu CLL.  AIHA și ITP pot fi tratate
cu corticosteroizi, în cele mai multe cazuri. IGIV, cyclosporine și splenectomie trebuie să fie utilizate  Ia
cazurile refractare la steroizi. Rituximab a fost, de asemenea, eficace pentru tratamentul pacienților cu citopenii
autoimmune.  Mai recent, agenti sintetici like thrombopoietin  cum ar fi romiplostim și eltrombopag au arătat
rezultate promițătoare  în tratamentul trombocitopeniei asociate cu ITP.
Ambele medicamente romiplostim si eltrombopag sunt aprobate de FDA pentru tratamentul  trombocitopeniei
la pacienții cu PTI, care este refractara la steroizi, IGIV și splenectomie.
APCR(aplasia eritroblastica pura) este mai puțin frecventa la pacienții cu LLC.  APCR poate fi gestionata cu
corticosteroizi, ciclofosfamidă, ciclosporină sau globulina anti-timocitara. Corticosteroizii tind să fie mai puțin
eficace în APCR decât în ITP sau AIHA. În cazurile foarte refractare, HSCT alogen poate fi necesar. Evaluarea
parvovirusului B19 este, de asemenea, recomandat pentru toti pacienții cu APCR, deoarece pacienții cu dovezi
de infectie cu parvovirus B19, de obicei raspund bine la IVIG.
Reacții de exacerbare tumorala
Reacțiile de exacerbare tumorala au fost raportate frecvent la pacienții cu LLC tratati cu lenalidomidă. În studii
de faza  II  ale lenalidomid in monoterapie în LLC recidivanta/refractară, exacerbarea tumorii a avut loc la
aproximativ 30% până la 60% din pacienti.  O incidență mai mare (aproximativ 50-90%) a fost raportată în
cazul in care s-a folosit in linia I-a de tratament, cu toate că aceste reacții au fost limitate la gradul 1 sau 2.
Reactia de exacerbare  tumorală este observată în mod tipic ca marirea dureroasa a ganglionilor limfatici și
poate fi însoțită de limfocitoză, de marirea splinei, febra, erupții cutanate și/sau dureri osoase. Reactia de
exacerbare tumorala a fost mai frecventă printre pacientii cu ganglioni limfatici mariti de la diagnostic, cu
dimensiune mai mare (> 5 cm). Pentru pacienții care prezintă reacții de exacerbare tumorala în timpul
tratamentului cu  regimuri conținând lenalidomida se recomandă utilizarea steroizilor pentru a gestiona marirea
si inflamatia ganglionilor limfatici și antihistaminice pentru a gestiona erupțiile cutanate/ pruritul. Pentru
pacienții cu adenopatii voluminoase (> 5 cm) înainte de începerea tratamentului,  profilaxia reactiei de
exacerbare cu steroizi poate fi luata în considerare pentru primele 10 până la 14 zile de tratament. Reacția de
exacerbare  tumorala este în general rara, în cazul în care se initiaza tratamentul cu un anticorp monoclonal
CD20 cu cel puțin 1 la săptămână înainte de începerea lenalidomidei pentru acei pacienți tratați cu regimul
combinat.
Tromboembolism venos
Lenalidomida a fost asociata cu un risc crescut de tromboembolism venos(tromboză venoasă profundă sau
embolie pulmonară) la  pacienții cu sindroame mielodisplazice sau mielom multiplu, în special atunci când este
combinata cu dexametazona sau cu agenti chimioterapici. Se recomanda ca pacientii cu mielom multiplu tratați
cu lenalidomide  sau regimuri combinate ce conțin thalidomide sa primeasca tratament anticoagulant profilactic
cu  heparina cu greutate moleculară mica sau warfarina pentru a preveni thromboembolismul venos.
Tratamentul cu lenalidomidă poate fi, de asemenea, asociat cu evenimente tromboembolice venoase la pacienții
cu LLC, dar tratamentul anticoagulant profilactic de rutină nu este în prezent indicat. Profilaxia cu doze mici de
aspirină zilnic (81 mg pe zi) poate fi luata în considerare la pacienții cu un număr extrem de mare de trombocite
la momentul initial.
Sindromul de liză tumorală
Pacienții cu LLC si numar mare de celule albe in sânge, ocazional, pot prezenta  sindromul de liză tumorală și
ar trebui să fie tratati.
IV. Limfoamele zonei marginale(LZM) 10%
LZM sunt un grup de malignitati ale celulei B cu originea in limfocitele tip B din zona marginala a folicului
limfoid care poate fi gasit in splina, ganglioni limfatici si tesutul limfoid al mucoaselor. Exista 3 suptipuri
distincte de de LZM:
1.  MALT limfoamele(limfom de zona marginala a tesutului limfoid asociat mucoasei) care este cel mai
frecvent  7%-8%,
2.   LZM ganglionar apare la 2% din pacienti
3.   LZM splenic in 1% din cazuri
Tipic pentru immunophenotipul limfomului MALT este CD5-, CD10-, CD20 +, CD23 -/+, CD43 -/+, ciclină
D1- și BCL2- in foliculi. Infecția cu H. pylori are un rol critic in patogeneza limfoamelor MALT gastrice și
eradicarea acesteia poate duce la remisiunea tumorii.  Prin urmare, trebuie efectuată testarea pentru detectarea
H. pylori. Cu toate acestea, infecția cu H. Pylori nu este evidentă la aproximativ 5-10% din pacienții cu
limfoame MALT gastrice și t translocatia (11; 18) a fost raportată la o frecvență ridicată  la pacientii cu
limfoame MALT gastrice cu H. pylori negativ.  Această anomalie cromozomială a fost asociată cu boala
diseminată și rezistența la antibiotic  la pacienții cu limfoame  MALT gastrice. Se recomanda analiza
moleculara prin PCR sau FISH pentru evaluarea translocatiei  t (18 11).  În unele cazuri, analiza moleculara
pentru detectarea rearanjamentelor  genetice pentru receptorul antigenic și evaluarea citogenetică sau FISH
pentru translocatiile t (3; 14), t (1; 14) și t (14; 18) pot fi de asemenea utile.
In limfomul MALT non gastriccele mai comune sedii de prezentare includ parotidele și galndele  salivare
(18-26%), pielea (12-26%), conjunctiva/orbita (% 7-14), cap și gât (11%), plămân (8-9%), tiroidă (6%) și sân
(2-3%).  Agenti patogeni infecțiosi (de exemplu, Chlamydia psittaci, Campylobacter jejuni) au fost asociati cu
limfom MALT non-gastric, dar testarea acestor agenți patogeni nu este necesară pentru evaluarea bolii sau
managementului.   Tipic pentru imunofenotpul  limfomului MALT este CD5-, CD10-, CD20 +, CD23 – / +,
CD43 – / +, ciclina D1-, BCL2- in foliculi. Analiza moleculara pentru a detecta rearanjamentele genei
receptorului pentru antigen sau translocatia t (11; 18) pot fi utile în anumite cazuri. În plus, citogenetica sau
FISH pentru translocatiile t (11; 18) t (3; 14), t (11; 14) și t (14; 18) pot, de asemenea, să fie luate în considerare
în anumite circumstanțe.
Etiologia LZM a fost asociata cu stimularea cronica datorita infectiilor sau inflamatiilor:
-infectia cu Helicobacter pylori a fost implicata in cazurile de MALT limfoame gastrice
-infectiile cu Chlamidia psittaci, Campylobacter jejuni, Borrelia burgdorferi si HCV au fost implicate in
patogeneza LZM.
IV.Limfoamele zonei marginale(LZM)-10%
1.      MALT limfoamele gastrice
Tractul gastro-intestinal este sediul cel mai frecvent afectat, 50% din MALT limfoame, iar in cadrul acetuia,
stomacul este sediul cel mai afectat reprezentind 80% din limfoamele MALT gastro-intestinale. Sediile
nongastrice cele mai frecvente sunt: orbita, plaminul si tegumentul. Limfoamele MALT tind sa aibe o evolutie
indolenta.
Supravietuirea generala la 10 ani  este de 75%-78%. Pentru stabilirea diagnosticuli de Limfom MALT gastric
este necesara biopsia endoscopica.  Helicobacter pylori are un rol critic in patogeneza MALT limfomului
gastric. Totusi la 5%-10% din cazuri nu se evidentiaza H. Pylori. Translocatia t(11;18) apare mai frecvent la
pacientii negativi pentru H. Pylori. Aceasta anomalie cromozomiala t(11;18)- s-a asociat cu boala diseminata si
rezistenta la tratament cu antibiotice.
Tratament
Stadiile I si II
1. Se recomanda terapia antibiotica asociata cu un inhibitor al pompei de protoni pentru a bloca secretia
gastrica la pacientii pozitivi pentru H. Pylori.  Pacientii pozitivi pentru H. Pylori cu t(11;18) pot de asemenea
sa fie tratati cu terapie antibiotica de eradicare a H.Pylori. Totusi deoarece translocatia t(11;18) este un predictor
pentru lipsa de raspuns la terapia antibiotica, acestia trebuie tratati prin radioterapie
2.  Pacientii negativi pentru H.Pylori se trateaza prin radioterapie(ISRT)
3. Rituximab se recomanda la pacientii cu contraindicatii la Radioterpie.
Pacientii tratati cu antibioterapie trebuie restadializati dupa 3 luni de la terminarea tratamentului.
a.Pacientii cu boala responsiva (H. Pylori negativ, limfom negativ endoscopic) se urmaresc.
b.Pacientii cu H. Pylori negativ dar cu limfom persistent sau recurent , daca sunt simptomatici trebuiesc tratati
prin Radioterapie
c.Pacientii asimptomatici cu H. Pylori negativ dar cu limfom persistent pot fi urmariti sau se poate administra
Radioterapie.
d.Pacientii cu H. Pylori persistent dar cu limfom in regresie sau stabil trebuie tratati cu antibioterapie de linia a
doua.
e. Pacientii care sunt pozitivi pentru H. Pylori si cu limfom progresiv sau simptomatic trebuiesc tratati cu
antibioterapie de linia a doua si Radioterapie.
Pacientii tratati initial cu Radioterapie trebuiesc restadializati cu endoscopie si biopsie la 3-6 luni de la
terminarea Radioterapiei.
a.  Pacientii cu boala responsiva(H.Pylori negativ, limfom negativ) trebuie urmariti.
b.  La pacientii cu H. Pylori persistent si limfom regresiv se recomanda tratament antibiotic
c.  Pacientii cu limfom persistent dupa radioterapie indiferent de prezenta sau absenta H. Pylori trebiuiesc tratati
similar ca bolanavii cu limfom folicular.
     Dupa observatie sau terapie antibiotica sau Radioterapie pacientii sunt din nou reevaluati dupa alte 3 luni.
Pentru pacientii in remisiune completa se recomanda control la 3-6 luni timp de 5 ani si anual ulterior.
Endoscopia si CT se efectueaza in functie de simptomatologia clinica. Pacientii care nu au raspuns la
Radioterapia de linia a doua sau recidiva dupa un raspuns clinic complet se trateaza similar ca limfoamele
foliculare.
Radioterapia locoregionala este indicata pentru pacientii care nu raspund la terapia antibiotica second line.
Stadiile III si IV
La pacientii cu boala avansata, care este neobisnuita, tratamentul este similar cu cel descris la limfoamele
foliculare.
Pacientii asimptomatici fara indicatie de tratament sunt monitorizati fara terapie.
Decizia de tratament se face in functie de disfunctia organica severa, boala voluminoasa la prezentare, progresia
constanta a bolii sau preferinta pacientului. Pentru pacientii cu indicatie de tratament se recomanda:
                        1-Chimioimunoterapie(R-CHOP 6-8 cure) sau
                        2.Radioterapie locoregionala-30Gy
Tratamentul chirurgical se limiteaza la cazurile cu hemoragii amenintatoare de viata. Daca exista recidiva 
endocscopica dupa terapia de inductie initiala pacientii se trateaza la fel ca pacientii cu limfom folicular.
MALT limfoamele nongastrice
Pot apare in intestinul subtire, san, plamin, anexele oculare, ovar, prostata, parotida, glandele salivare. S-au
asociat cu infectii cu Chlamidia psittaci, Campilobacter jejuni, dar nu este necesara testarea lor.
Pentru stadiile I si II de boala se recomanda:
1 Radioterapie(ISRT) in doza de 24-30 Gy
2. Rituximab se recomanda la pacientii cu contraindicatii la Radioterapie.
3. Observatia poate fi considerata la pacientii la care biopsia a fost excizionala iar marginile de excizie au fost
negative. Daca marginile sunt pozitive dupa tratamentul chirurgical se recomanda radioterapie.
Stadiile III si IV de boala se trateaza ca si limfoamele foliculare.
2.      Limomul de zona marginala ganglionar cu celula B(2%)
Caracterele morfologice şi imunofenotipice sunt similare cu cele din limfomul MALT. Majoritatea pacienţilor
au boală localizată de obicei cu invazia ganglionilor de la nivelul capului şi gâtului şi invazia parotidei. 
Aproximativ  15%  din pacienţi au sindrom Sjogren.
La pacienții cu MZL ganglionar, limfadenopatia periferică este prezenta în aproape toate cazurile (> 95%);
ganglioni limfatici toracici sau abdominali pot să fie implicati în aproximativ 50% din cazuri. În plus, invazia
măduvei osoase și a sângelui periferic pot fi observate la aproximativ 30-40% și respectiv 10% din cazuri.  Cu
toate ca boala stadiu avansat se observă în aproximativ două treimi din MZL ganglionar nou diagnosticat,
majoritatea tumorilor sunt non-voluminoase si simptomele B sunt prezente la doar 15% din cazuri. Tipic pentru
immunophenotipul MZL ganglionar  este CD5-, CD10-, CD20 +, CD23 – / +, CD43 – / +, ciclină D1-, BCL2-.
Analiza moleculara pentru a detecta rearanjamentele genei receptorului de antigen sau translocatiile t (11; 18)
(prin PCR) pot fi utile în anumite cazuri. În plus, citogenetica sau FISH pentru translocatiile t(11; 18) t (3; 14), t
(11; 14), t (14; 18), del (13q) și del (7q) pot fi luate în considerare în anumite circumstanțe.
Tratament
Se recomanda tratament ca in limfoamele foliculare.
3.Limfomul de zona marginala splenic
MZL splenic se caracterizează prin prezența splenomegaliei în toate cazurile, care poate deveni simptomatica
atunci când este masiva sau când este asociata cu citopenii. Ganglionii limfatici periferici, în general nu sunt
implicati in timp ce ganglionii  limfatici hilari splenici sunt adesea implicati. Implicarea ganglionilor limfatici
toracici sau abdominali poate fi de asemenea observata la o treime din pacienții cu MZLsplenic.  În plus,invazia
măduvei osoase este prezentă la majoritatea pacienților (aproximativ 85%) și invazia  sângelui periferic apare la
30-50% dintre pacienți. Tipic pentru immunophenotipul  MZL splenic este CD5-, CD10-, CD20 +, CD23 – / +,
CD43-, ciclina D1-, BCL2- in foliculi, annexinA1-, CD103- și cu expresia  IgM și IgD.  Acest limfom
se distinge de LLC prin absența exprimării CD5, expresie puternică a CD20 si expresia CD23 variabilă și de
leucemia cu celule păroase (HCL) prin absența expresiei CD103.
MZL splenic este diagnosticat definitiv la splenectomie, deoarece imunofenotipul este nespecific si
caracterisitcile morfologice ale măduvei osoase pot să nu fie diagnostice. Cu toate acestea, la un pacient cu
splenomegalie (cu o componentă M mica sau absenta) și o infiltrare limfoida caracteristica  intra-sinusoidală a
măduvei osoase, diagnosticul poate fi puternic sugerat pe biopsia de măduvă osoasă, în cazul în care
imunofenotipul este concordant.
Se caracterizeaza prin splenomegalie in toate cazurile. Maduva hematogena este invadata in majoritatea
cazurilor(80%) iar invazia singelui periferic apare in 30%-50% din pacienti. Desi majoritatea pacientilor se
prezinta cu boala generalizata , evolutia este indolenta. Testarea pentru HCV este esentiala , hepatita tip C fiind
imlicata in patogeneza LZM splenic. Testarea pentru HBV este  indicata pentru pacientii ce trebuie sa
primeasca Rituximab, datorita riscului de reactivare virala.
 Supravietuirea generala a fost de 10 ani.
         Tratament
a. Pacientii cu HCV pozitiv trebuie tratati cu terapie antivirala daca nu exista contraindicatii. Daca prezinta
splenomegalie simptomatica se recomanda splenectomie sau Rituximab
b. Pacientii cu HCV negativ daca sunt asimptomatici se urmaresc. Pacientii care sunt simptomatici se trateaza
prin splenectomie sau Rituximab. Vaccinul pneumococic sau menigococic trebuie administrat cu cel putin  2
saptamini inainte de splenectomie. Pacientii cu semne de boala progresiva se trateaza ca pacientii cu limfom
folicular.
V.      Limfomul  mantalei  foliculare(LMF)-6%
Reprezinta 6% din cazurile noi de LMNH. Este usor de diferentiat de alte limfoame limfocitare cu celule mici
prin examen histopatologic si imunohistochimic, cu un profil ce consta in CD5+, CD20+, CD43+  si cicclin D1
+. Limfomul mantalei limfocitare este o boala sistemica cu afectarea frecventa a maduvei hematogene, a
tractului gastro-intestinal si se poate prezenta si cu faza leucemica. CT torace, abomen si pelvis, punctie
medulara, frotiu sanguin se recomanda de rutina.  Afectarea G-I este prezenta la 15%-20% din cazuri, cu toate
ca endoscopia si colonoscopia nu se recomanda de rutina.
 Limfomul cu celule ale mantalei foliculare (MCL) este compus din celule mici sau medii cu nuclei neregulaţi
sau clivaţi. Tiparul de creştere al limfomului este difuz sau vag nodular.
Apare în special la bărbaţi cu vârsta medie de 60 ani.  Boala este diseminată la diagnostic in stadiul III şi IV de
boală.
Prezintă adenopatii, splenomegalie, invazia măduvei hematogene, a sângelui periferic, invazia inelului
Waldeyer, invazia sediilor extraganglionare în special tractul gastrointestinal (polipoza limfomatoasă).
Tratament
Stadiul I si II
Se recomanda:
1 Radioterapie(30-36Gy) sau
2.Imunochimioterapie cu sau fara Radioterapie
Daca apare recidiva dupa ce tratamentul initial a fost Radioterapie se recomanda terapie de inductie de linia I-a
recomndata pentru stadiul III si IV. Daca pacientul a primit initial imunochimioterapie cu sau fara radioterapie
atunci tratamentul in caz de recidiva este chimioterapie de linia a II-a recomandat pentru stadiul III si IV de
boala.
Stadiul III si IV
Majoritatea pacientilor cu LML au boala avansata si necesita terapie sistemica.
Tratamentul standard pentru LML nu este stabilit. Dat fiind rolul Rituximabului in tratamentul limfoamelor
nonhodgkin pozitive pentru CD20, este rezonabil sa consideram regimurile ce contin Rituximab in tratamentul
LML avansat.
Se recomanda urmatoarele regimuri:
1.Hyper-CVAD +Rituximab
 2.Maxi CHOP alternind cu Rituximab plus citarabina in doze mari
 3.R-CHOP si R-ICE secvential
 4. R-CHOP alternind cu R-DHAP
Scheme de Chimioterapie
1.Hyper-CVAD +Rituximab
Hyper-CVAD/metotrexat-cytarabine iclude:
               Ciclurile 1, 3, 5, and 7 (3-4 sapt intre cicluri):
·                              Cyclophosphamida 300 mg/m2 IV in 2h, la fiecare  12h,  6 doze incepind cu ziua 1  plus 
·                              Mesna 600 mg/m2/zi IV infuzie continua in zilele 1-3, incepind cu 1h inainte, continua 12h
dupa ultima doza de cyclophosphamida) plus 
·                              Vincristine 2 mg IV in zilele 4 si 11 plus 
·                              Doxorubicina 50 mg/m2 IV in 2-24h in ziua 4 plus
·                              Dexametazone 40 mg PO in zilele1-4 si 11-14
                               Rituximab 375 mg/m2 IV zilele 1, 11 daca CD20 ≥ 20% , 8 doze
        Cyclurile 2, 4, 6, and 8 (3-4 sapt intre cicluri):
·                              Metotrexate 200 mg/m2 IV in 2h urmat de  800 mg/m2 IV in 22h in ziua 1 plus
·                              Cytarabine 3 g/m2 (1 g/m2 pentru pacientii > 60 ani) IV in 2h la fiecare 12h, 4 doze incepind
cu ziua 2 plus
·                              Leucovorin 15 mg la 6h, pentru 8 doze incepind la 12h dupa terminarea infuziei de
Metotrexat si crescut la 50 mg IV la 6 daca nivelul metotrexatului este > de 20µmol/L la 0h, este  > 1.0 µmol/L
la 24h, sau este > 0.1 µmol/L la 48h dupa terminarea infuziei de metotrexat, pina ce nivelul < 0.1 µmol/L plus
·                              Metilprednisolone 50 mg IV la 12h incepind din ziua 1
2.Maxi CHOP alternind cu Rituximab plus citarabina in doze mari
Maxi-CHOP-21:
Cyclophosphamida 1200 mg/m2 IV , ziua 1
Doxorubicin 75 mg/m2 IV, ziua 1
Vncristine 2 mg total IV    ziua 1
Prednisone 100 mg zilele 1-5 oral
Repeta la 21 de zile, 3 cure
Alternind cu:
Cytarabine: 3 g/m2 (3 ore infuzie IV) la 12 ore 4 doze; pacientii cu varsta peste 60 ani, cytarabine 2 g/m2.
Repeta la 21 de zile
Rituximab 375 mg/m2 IV in ziua  1 a fiecarui ciclu incepind cu ciclu 4 (4 doze)
3.R-CHOP si R-ICE secvential
  a. Schema R-CHOP
Doxorubicin 50 mg/m2 /zi 1 IV push
Vicristinaina 1.4 mg/m2 ziua 1 (nu exista limita de doza ) IV in 50 mL NS in 15 min
Cyclophosphamida 750 mg/m2 ziua 1 IV in 100 -250 mL NS in 20 min – 1 h
(utilizeaza 250 mL pentru doze mai mari de 1000 mg)
Prednisone 45 mg/m2  zilele  1-5
RITUXIMAB 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1 sau 2 dar nu mai tarziu de 72 h de la
administrarea CHOP
Ciclurile se repeta la 21 de zile daca hemograma permite
b.  R-ICE
     Etoposide 100 mg/m2/d IV ziua 1 – 3;
     Carboplatin ziua 2 si AUC 5,(doza maxima 800mg)
     Ifosfamide 5 g/m2 in amestec cu mesna in doza egala timp de  24 h incepind cu ziua 2
     G-CSF 5 μg/kg zilele 5-12
     Rituximab 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1
4. R-CHOP alternind cu R-DHAP
  a. Schema R-CHOP
Doxorubicin 50 mg/m2 /zi 1 IV push
Vicristinaina 1.4 mg/m2 ziua 1 (nu exista limita de doza )IV in 50 mL NS in 15 min
Cyclophosphamida 750 mg/m2 ziua 1 IV in 100 – 250 mL NS in 20 min – 1 h
(utilizeaza 250 mL pentru doze mai mari de 1000 mg)
Prednisone 45 mg/m2  zilele  1-5
RITUXIMAB 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1 sau 2 dar nu mai tarziu de 72 h de la
administrarea CHOP
Ciclurile se repeta la 21 de zile daca hemograma permite.
b. DHAP     
Cisplatin 100 mg/m2/i.v.  ziua 1 în perfuzie continua de 24 ore
Ara C 2 g/m2/i.v. ziua 2 – două doze la 12 ore interval în perfuzie de 3 ore
Dexametazona 40 mg/m2/i.v. zilele 1-4
Rituximab 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1 sau 2 dar nu  mai tarziu de 72 h de la
administrarea Cisplatinului
         Se repetă la 21 zile.
Pentru pacientii ce obtin RC se recomanda autotransplant medular. Pentru pacientii ce obtin o remisiune partiala
se recomanda regimuri de terapie second line.
Terapia de consolidare
Pentru pacientii care obtin RC se recomanda HDT cu autotransplant. Pentru pacientii care nu sunt candidati
pentru HDT si sunt in remisiune dupa terapia de prima linie cu R-CHOP se recomanda Rituximab ca terapie de
mentinere.
Terapia second line
Pentru pacientii care recidiveaza dupa obtinerea RC sau sunt in RP sau pacientii au boala progresiva se
recomanda:
                     -HDT/ASCR(high dose therapy/autologous stem cell rescue) sau transplant alogen
                     -regimuri de chimioterapie second line:
                                             – Bendamustine plus/minus Rituximab
                                              -Bortezomib plus/minus rituximab
                                              -Cladribine ±rituximab
                                             – FC(fludarabina , ciclofosfamida ) ±rituximab
Daca pacientul intra in RC dupa terapia second line se recomanda transplant alogen.
VI . Limfomul cu celule T periferice[(PTCL)-10 % din toate
limfoamele]
Limfoamele cu celule T periferice (PTCL) sunt un grup heterogen de tulburări limfoproliferative care rezultă
din celulele T mature cu origine posttimica. PTCL reprezintă un grup relativ mai puțin frecvent de hemopatii
maligne in cadrul limfoamelor non-Hodgkin (NHL),  justificand aproximativ 10% din toate cazurile de LMNH.
PTCL-NOS (26%) este cel mai frecvent subtip urmat de limfomul angioimunobalastic cu celule T(AITL;
18,5%), limfomul anaplazic cu celule mari-ALK pozitiv(ALCL ALK + 7%),  ALCL ALK-negativ (6%) și
limfomul cu celule T asociat cu enteropatie(EATL <5%).
Limfoamele cu celule T periferice (PTCL) sunt compuse dintr-o mixtură de limfocite mici şi limfocite mari
atipice.
Imunofenotip: antigenele asociate celulelor T pot fi sau nu exprimate (CD 3+, CD 2+, CD 5,+ CD 7+) si
absenta antigenelor liniei B.  Cel mai frecvent exprimă CD 4 şi mai rar CD 8. Nu există anomalii citogenetice
specifice. Apare la vârstă înaintată (70 ani) şi 65%  au la prezentare stadiul IV de  boală. Poate apare eozinofilie
sanguină, prurit, sindrom hemofagocitar. Clinic prezintă adenopatii, hepatosplenomegalie, afectare tegumentară.
Evoluţia clinică este agresivă.
Subtipurile incluse:
-Limfom cu celule T periferice(PTCL- Peripheral T-cell lymphoma)
-Limfom angioimunoblastic cu celule T(AITL- Angioimmunoblastic T-cell lymphoma)
-Limfom cu celule mari anaplazic, ALK pozitiv(ALCL- Anaplastic large cell lymphoma)
-Limfom cu celule mari anaplazic, ALK negative
-Limfom cu celule T asociat cu enteropatie(EATL-Enteropathy-associated T-cell lymphoma)
PTCL-NOS  implică de cele mai multe ori sedii  ganglionare, desi multi pacienti se prezinta cu implicare
extraganglionara, incluzand ficatul, maduva  osoasă, tractul gastro-intestinal și pielea. PTCL-NOS este asociat
cu o supravietuire generala(SG) si supravietuire fara evenimente(EFS) mai proaste comparativ cu limfoamele
cu celule B.
AITL se prezintă de obicei cu limfadenopatie generalizata, de multe ori cu hipergamaglobulinemie asociată,
hepatomegalie sau splenomegalie, eozinofilie, erupții cutanate și febră. Apare mai ales la pacienții vârstnici.
Prognosticul este similar cu cel al PTCL-NOS. Supravietuirea generala(OS) la 5 si 7 ani au fost in jurul valorii
de 29% și respectiv 23%.
ALCl
ALCL este un subtip de PTCL  care exprimă CD30, care justifica  mai puțin  de 5% din toate cazurile de
LMNH. Sunt acum recunoscute în mod distinct trei subtipuri de ALCL:  ALCL sistemic care exprima ALK-1,
ALCL sistemic cu ALK-1 negativ și ALCL cutanat primar.
ALCL ALK-pozitiv este cele mai frecvent la copii și adulți tineri și se caracterizează prin supraexpresia ALK-
1( limfom anaplazic protein kinaza), care rezultă dintr-o translocație cromozomială [t (2; 5)] în 40-60% din
pacienti. Majoritatea pacienților cu ALCL se prezinta cu stadiul III sau IV de boala. Sunt frecvent asociate cu
simptome sistemice și invazie ganglionara suplimentara .  În general ALCL ALK-pozitiv este asociat cu
rezultate clinice mai bune decât ALCL- ALK-negativ, PTCL-NOS sau AITL, desi prognosticul favorabil al
ALCL ALK-1 pozitiv este diminuat de vârsta înaintată și scorul mai mare al IPI. Supravietuirea fara
recidiva(FFS) si Supraviețuirea generala la 5 ani pentru pacienții cu PTCL-NOS au fost 20% și respectiv  32%. 
FFS( failure-free survival)  și OS la 5 ani pentru pacienții cu AITL au fost 18% și respectiv 32%..  ALCL-ALK-
negativ a fost asociat cu rate de supravietuire superioare in comparatie cu PTCL-NOS.
EATL este un limfom rar cu celule T al intestinului subțire, reprezentând < 1% din totalul LMNH și este
asociat cu un prognostic foarte prost. Varsta medie la diagnostic este de 60 de ani. Imunofenotipul  tipic al
EATL este CD3 +, CD5-, CD7 +, CD8 – / +, CD4 + și CD103+. Chimioterapia pe bază de antracicline sau
CHOP sunt cel mai frecvent utilizate pentru pacientii cu EATL.  Cu toate acestea, rezultatele rămân slabe cu
aceste abordări terapeutice convenționale. FFS (failure-free survival)  și OS la 5 ani  la pacienții cu EATL tratati
in linia I-a cu regimuri bazate pe antracicline au fost de 4% și respectiv 20%.
Varianta cutanată primară a ALCL este de remarcat prin absența proteinei ALK1 si pentru un curs de boala
indolenta caracterizata prin frecvente recidive, în general, limitate la nivelul pielii. ALCL cutanat primar este
asociat cu supravietuire mare pe termen lung in ciuda recurențelor cutanate. Ca rezultat, polichimioterapia este
rareori indicata pentru acești pacienți. FFS( failure-free survival)  si OS  la 5 ani  in randul pacientilor cu ALCL
cutanat primar au fost 55% și respectiv 90%.
Tratament
–Limfom cu celule mari anaplazic, ALK pozitiv(ALCL- Anaplastic large cell lymphoma)
Pentru Stadiile I si II  se recomanda- 6 cicluri de Chimioterapie  plus/minus RT pe camp limitat 30-40 Gy  sau
                                                               -3-4 cicluri de CHT plus ISRT 30-40 GY
Pentru Stadiile III si IV se recomanda 6 cicluri de chimioterpie
Pentru restul subtiputrilor(PTCL, AITL, ALCL, ALK -, EATL) 
Stadiile I-IV
Se recomanda inscrierea intr-un studiu clinic sau Chimioterapie 6 cicluri
Terapia de linia I-a
-Studiu clinic
a-histologie ALCL, ALK +
– CHOP-21 (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednison)
– CHOEP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, etoposid, prednison)
b- alte tipuri histologice (AlCL, ALK-; PTCL, NOS; AITL; EATL),
Regimuri terapeutice preferate (în ordine alfabetică)
-CHOEP
-CHOP-14
-CHOP-21
-EPOCH cu doze ajustate(etoposid, prednison, vincristina, ciclofosfamida, doxorubicina)
Scheme de tratament alternative (în ordine alfabetică)
-CHOP urmat de IVE (ifosfamida, etoposid, epirubicina), alternativ cu metotrexat in doză intermediară (regim
Newcastle) [Studiat numai la pacienții cu EATL]
-HyperCVAD (ciclofosfamidă, vincristină, doxorubicină, dexametazonă), alternând cu doze mari de metotrexat
și citarabină
Prima linie de consolidare:
– Se ia în considerare consolidarea cu terapie cu doze mari și celule stem ca salvare.
Pacientii cu ALCL ALK +, boala in remisie si IPI scazut  nu au nevoie de transplant consolidativ.
VII. Limfomul mediastinal primar (timic) cu celule B  2%.(PMBL)
Este compus din celule mari ce amintesc centroblaştii. Pot fi prezente  celule Reed- Sternberg.
Imunofenotip: celula exprimă antigene asociate celulei B (CD 19+, CD 20+, CD 22+,CD 23+).  Afectează
femeile de vârstă medie (40 de ani), pacientele prezintă masă tumorală mediastinală anterioară cu originea în
timus cu sindrom de compresiune a căilor aeriene şi sindrom de cavă superioară. Recidivele sunt
extraganglionare, iar răspunsul la terapie este bun.
PMBL este un subtip distinct de LMNH, care poate fi histologic imposibil de distins de DLBCL, tinde sa apara
la adultii tineri cu vârsta medie de 35 de ani, cu o ușoară predominenta la sexul feminin. PMBL ia nastere din
celulele B timice cu o diseminare initiala locoregionala la ganglionii supraclaviculari, cervicali, hilar
mediastinali și pulmonar.  Boala extraganglionara diseminata este mai puțin frecventă la diagnosticul initial;
este prezenta in aproximativ un sfert dintre pacienți, dar poate fi mai frecventa la recurenta.
Simptomele clinice legate de creșterea rapida a unei mase mediastinale includ sindromul de  vena cava
superioara (VPC), efuziuni  pericardice și pleurale.
Profilul expresiei genice(GEP ) a indicat faptul că PMBL este diferit de DLBCL; modelul expresiei genice in
PMBL este aproape similar cu limfomul Hodgkin clasic(CHL) .  PMBL exprimă antigene B-celulare și îi
lipsește
imunoglobulina de suprafață. PMBL este CD19 +, CD20 +, CD22 +, CD21-, IRF4 / MUM1 + și CD23 + cu o
expresie variabilă a BCL2 și BCL6.  CD30 este exprimat slab și heterogen în mai mult 80% din cazuri și CD15
este ocazional present.  Pozitivitatea CD10  este observata la 8-32% din cazuri. PMBL este, de asemenea
caracterizat printr-o expresie scăzută a moleculelor HLA I sau II molecule.
Anomalii citogenetice care sunt comune în PMBL includ câștiguri în cromozomul 9p24 (implicând gena JAK2
la 50-75% dintre pacienți) și cromozomul 2p15 (implicând gena c-REL, care codifică un membru al familiei
NF-kB ai factorilor de transcripție) și pierderi în cromozomi 1P, 3p, 13q, 15q și 17p.
Terapia
În absența unor studii randomizate, terapia optima de prima linie pentru pacienții cu PMBL este mai
controversată decât alte subtipuri de LMNH.
Cu toate acestea, pe baza datelor disponibile, următoarele scheme terapeutice sunt incluse ca opțiuni pentru
terapia de prima linie.
– R-CHOP (6 cicluri) ± RT
– DA-EPOCA-R (6 cicluri)  + RT numai pentru boala locala cu PET-pozitiv persistent
– R-CHOP (4 cicluri), urmat de ICE (3 cicluri) , cu sau fără RT (categoria 2B)
PET-CT post-tratament este considerat esențial; în cazul în care PET-CT este negativ la sfarsitul tratamentului
si boala initiala a fost non-voluminoasa, pacienții  pot fi urmariti prin observatie. Masele mediastinale reziduale
sunt comune. Pentru pacienții tratați inițial cu R-CHOP, consolidarea cu RT ar trebui să fie luata în considerare,
în special în cazul în care persista o crestere a activitatii FDG  în tumora primara. Pentru pacienții care sunt
PET-CT negativ după terapii mai intensive (de exemplu, DA-EPOCA-R), urmarirea prin observația poate fi
adecvată. Dacă PET-CT este pozitiv, se recomandă biopsie înainte de tratamentul additional daca acesta este
avut in vedere.
VIII.   Limfom malign nonhodgkin Burkit <1% (LB)
LB este o tumoră cu celule B rara si agresiva care implică de obicei sediile extraganglionare de boala. În
clasificarea OMS, trei variante clinice ale LB sunt descrise: endemic, sporadic și imunodeficienta asociata cu
LB. Varianta endemică este cea mai comună formă de tumori maligne ale copilariei care apar în Africa
ecuatorială, iar majoritatea cazurilor sunt asociate infecției cu virusul Epstein-Barr (EBV). LB sporadic
reprezintă 1% până la 2% din totalul limfoamelor la adulti din SUA și Europa de Vest și poate fi asociata cu
infecția cu EBV în aproximativ 30% din cazuri. Imunodeficienta asociata cu LB apare mai ales la pacienții
infectati cu HIV, la unii pacienți posttransplant și la persoanele cu imunodeficiență congenitală. O analiză
recentă de la baza de date NCI SEER au raportat rezultate de supravietuire imbunatatite  la pacientii cu
LB diagnosticat pe parcursul ultimului deceniu. Supravietuirea la 5 ani estimata a fost de 56%, comparativ cu
SV la 5 ani de 43% la pacienții diagnosticați  înainte de 2002. Astfel, remisiunea durabilă poate să fie posibilă
la aproximativ 60% dintre pacienții cu LB.
Imunofenotipul tipic de LB este Sig +, CD10 +, CD19 +, CD20 +, CD22 +, TdT-, Ki67 + (> 95%), BCL2-,
BCL6 + și cariotip simplu cu rearanjament myc. Translocațiile care implică gena myc sunt detectate  în
aproape toate cazurile de LB. Cele mai multe cazuri (80%) de LB clasic sunt caracterizate prin translocatia t (8;
14), care are ca rezultat juxtapunerea genei myc de pe cromozomul 8 langa regiunea IgH de pe cromozomul14.
Alte variante cu rearanjamente myc [t (8; 22) sau t (2; 8)] sunt mai puțin comune.
Este compus din celule mici clivate, monomorfe cu nucleoli rotunzi şi mărimea intermediară între celula din
limfomul cu limfocite mici şi limfomul cu celule mari.
Indexul proliferativ  este mare şi are o rată înaltă de moarte celulară spontană. Aspectul de „cer înstelat” este
secundar macrofagelor.
Imunofenotip. Celula exprimă SIg de tip Ig, antigene asociate celulei B (CD 19, CD 20, CD 22) şi CD 10 dar nu
exprimă CD 5 şi CD 23. Majoritatea cazurilor au translocaţia t (8:14) ce reprezintă translocaţia genei c myc de
pe cromozomul 8 langa regiunea lanţului greu al Ig de pe cromozomul 14.
            Genomul virusului Epstein Barr este prezent la 90% din limfomul Burkitt endemic, la 20% din cazurile
de limfom Burkitt nonendemic şi la 40%  din cazurile asociate cu HIV.
În cazurile endemice  boala apare la copii (7ani) cu mase tumorale extraganglionare cu afectarea mandibulelor,
maxilarelor, gonadelor, sânilor, intestinului şi rinichiului.
               În cazurile nonendemice boala afectează în principal regiunea abdominală: ileonul terminal, cecul,
mezenterul.  Boala este foarte agresivă cu supravieţuire medie de 7 luni.
Terapia de inducție
Participarea la studii clinice, este recomandată pentru toți pacienții deoarece terapia CHOP sau like-CHOP nu
este adecvată pentru tratamentul LB. NCCN recomandă următoarele regimuri pentru terapia de inducție, care ar
trebui să includă, profilaxia SNC adecvata cu chimioterapie sistemica si/sau intratecala cu metotrexat și/sau
citarabină:
– regimul  CALGB 10002
– CODOX-M / IVAC (original sau modificat), cu sau fără adaos de rituximab
– EPOCH cu ajustarea dozei, cu rituximab (DA-EPOCA-R)
– Hyper-DAVC cu rituximab (R-hiper-DAVC)
Pacienții cu RC la terapia de inducție trebuie să fie urmariti la fiecare 2-3 luni timp de 1 an, apoi la fiecare 3
luni pentru următorul 1 an și dupa aceea la fiecare 6 luni. Recidiva bolii dupa 2 ani este rara dupa obtinerea RC
la terapia de inducție și monitorizarea ar trebui să fie individualizata în funcție de caracteristicile pacientului.
Terapia de consolidare în cadrul unui studiu clinic poate fi luată în considerare pentru pacienții cu risc ridicat cu
RC dupa terapia de inducție. Pacienții cu mai puțin decat RC dupa terapia de inducție trebuie tratati în cadrul
unui studiu clinic. In lipsa studiilor clinice adecvate, RT paliativa poate fi considerată adecvată.
Boala recidivata sau refractara
Pacienții cu boală recidivantă sau refractara trebuie să fie tratati în contextul unui studiu clinic.
A doua linie de chimioterapie cu regimuri conținând rituximab urmat de terapie  cu doze mari și HSCT autolog
sau alogen (dacă este donator disponibil) poate fi luata în considerare la pacienții selectați cu o durată
rezonabilă a remisiei după terapia de inducție.
Cu toate acestea, opțiunile de tratament rămân nedefinite pentru pacienții care au recidivat dupa terapia de
prima linie.
 Ghidurile au inclus DA-EPOCA-R, IVAC combinata cu rituximab (R-IVAC). R-PIB (gemcitabină,
dexametazona, cisplatină, combinate cu rituximab), R-ICE (ifosfamida, carboplatin, etoposid, combinate cu
rituximab) si citarabina in doze mari ca optiuni pentru a doua linie de terapie. Cu toate acestea, trebuie remarcat
faptul că aceste sugestii sunt bazate pe studii foarte limitate, retrospective, cu puțini pacienți. De exemplu,
regimul R-ICE a fost evaluat într-un mic grup de pacienți copii și adolescenți cu LB recidivat și B-ALL (n =
14), care a dus la RC la 29% și RP la 36% din pacienti. Cele mai bune optiuni pentru pacientii care necesita
terapie de linia a  doua pentru boala recidivata/refractara sunt tratamente experimentale utilizate în contextul
studiilor clinice. În absența studiilor clinice adecvate sau pentru pacienți care nu beneficiza de chimioterapie
intensivă suplimentară, este adecvat cel mai bun tratament de sustinere.
Se recomanda urmatoarele regimuri pentru terapia de inductie, care include si profilaxia SNC cu administrare
sistemica si intratecala de MTX si Cytarabina: Profilaxia SNC constă în administrarea de Metotrexat 10 mg/m2/ 
şi Citosar 25 mg/m2/ intratecal pe săptămână x 6-8 administrări.
1.CODOX-M/IVAC cu sau fara RITUXIMAB
2.DA-EPOCH-R
3.R-hiperCVAD
1. CODOX-M plus/minus Rituximab
Zi Drog Dose Cale   Timp
2
1 Cyclophosphamide 800 mg/m i.v.
Vincristine 1.5 mg/m2 (max 2 mg) i.v.
Doxorubicin 40 mg/m2 i.v.
Cytarabine 70 mg i.t.
2-5 Cyclophosphamide 200 mg/m2 i.v.     ZILELE 2-5
3 Cytarabine 70 mg i.t.
8 Vincristine 1.5 mg/m2 (max 2 mg) i.v.
2
10 Methotrexate 1200 mg/m i.v.     IN  1 h
240 mg/m2 i.v.    IN FIECARE ORA , 23 h
11 Leucovorin 192 mg/m2 i.v.    ORA  36
   LA 6 h pina ce nivelul  methotrexate este
12 mg/m2 i.v.
<5 ×         10–8 M
  Zilnic pina ce AGC >1
13 G-CSF 5 µg/kg (or 1 × 263 µg ampoule) s.c.
× 109/l
15 Methotrexate 12 mg i.t.
   24 h dupa
16 Leucovorin 15 mg p.o.
methotrexate IT
Se incepe urmatorul ciclu in ziua in care numarul absolut al neutrofilelor nesustinut de G CSF este mai mare de
1000/dl, iar numarul trombocitelor mai mare de 75.000/dl
Metotrexatul trebuie administrat numai in prezenta unei creatinine normale si a unui clearence la creatinina  > 50ml/min.  Se incepe Metotrexatul indiferent de Hemograma. Se opreste infuzia de
Metotrexat la ora 24 indiferent de doza administrata. Se incepe Leucovorinul la 36 de ore de la startul infuziei de Metotrexat. Continua leucovorin pina ce nivelul metotrexatului este < 5×10-8.
Leucovorinul se poate administra oral dupa primele 24 de ore daca pacientul este compliant si fara complicatii. G-CSFse administreaza s.c. 5μg/kg pina ce numarul absolut al granulocitelor este
mai mare de 10.000/dl. Se intrerupe G CSF in acest moment

2.DA-EPOCH-R
Rituximab 375 mg/m2 IV ziua 1
Etoposide 50 mg/m2 in perfuzie IV 96 h zilele  1-4
Doxorubicin 10 mg/m2 in perfuzie IV zilele 1-4
Vincristine 0.4 mg/m2 in perfuzie IV zilele 1-4
Cyclophosphamide 750 mg/m2 IV bolus ziua 5
Prednisolon 60 mg/m2 X 2/zi po zilele 1-5
Filgrastrim 300 µg sc zilele 6-15 sau pina ce ANC > 5 x109/l
Repeta la 21 de zile, minim 6 cicluri
3. IVAC
Zi     Drog Doza Metoda    Timp
60
1–5   Etoposide i.v. in 1 h
mg/m2
  Ifosfamide 1500 mg/m2 i.v. in 1 h
360
  Mesna mg/m2 (mixata i.v. in 1 h
cu ifosfamide)
 la 3h (7
apoi 360
i.v. doze/24
mg/m2
h)
in 3 h la  12
1 si 2   Cytarabine 2 g/m2 i.v. h (in total 4
doze)
5   Methotrexate 12 mg i.t.
24 h dupa
6   Leucovorin 15 mg p.o. i.t.
metotrexat
Zilnic pina
5
7   G-CSF s.c. ce AGC
µg/kg/zi
>1.0 × 109/l
Se incepe urmatorul ciclu in ziua in care numarul absolut al
neutrofilelor nesustinut de G CSF este mai mare de 1000/dl,
iar numarul trombocitelor mai mare de 75.000/dl
4.R-hiperCVAD
Hyper-CVAD/methotrexate-cytarabine iclude:
               Cyclurile 1, 3, 5, and 7 (3-4 sapt intre cicluri):
·                              Cyclophosphamide 300 mg/m2 IV in 2h, la fiecare  12h,  6 doze incepind cu ziua 1  plus 
·                              Mesna 600 mg/m2/zi IV infuzie continua in zilele 1-3, incepind cu 1h inainte, continua 12h
dupa ultima doza de cyclophosphamide) plus 
·                              Vincristine 2 mg IV in zilele 4 si 11 plus 
·                              Doxorubicina 50 mg/m2 IV in 2-24h in ziua 4 plus
·                              Dexamethasone 40 mg PO in zilele1-4 si 11-14
        Cyclurile 2, 4, 6, and 8 (3-4 sapt intre cicluri):
·                              Methotrexate 200 mg/m2 IV in 2h urmat de  800 mg/m2 IV in 22h in ziua 1 plus
·                              Cytarabine 3 g/m2 (1 g/m2 pentru pacientii > 60 ani) IV in 2h la fiecare 12h, 4 doze
incepind cu ziua 2 plus
·                              Leucovorin 15 mg la 6h, pentru 8 doze incepind la 12h dupa terminarea infuziei de
Metotrexat, si crescut la 50 mg IV la 6h daca nivelul metotrexatului este > de 20µmol/L la 0h, este > 1.0
µmol/L la 24h, sau este > 0.1 µmol/L la 48h dupa terminarea infuziei de metotrexat, pina ce nivelul < 0.1
µmol/L plus
·                              Metilprednisolone 50 mg IV la 12h incepand cu ziua 1
IX. Limfomul limfoplasmocitar (imunocitomul) 1%.
Este compus din limfocite mici, limfoplasmocite şi plasmocite.
Imunofenotip: au SIg + de obicei IgM, exprimă antigenele celulei B (CD 19, CD 20, CD 22, CD 79a) şi nu
exprimă CD 5, CD 10, CD 23.
Translocaţia t (9:14) şi rearanjamentul genei PAX-5 sunt raportate la 50%. Există asociere între virusul hepatitei
C (VHC) şi imunocitom. Infecţia cu VHC apare la 30% din pacienţii cu imunocitom. Vârsta medie la debut este
63 ani. Prezintă afectare ganglionară, splenică, iar afectarea medulară apare la 73%. Majoritatea pacienţilor au
paraproteina serică de tip IgM cu sau fără sindrom de hipervascozitate. Pacienţii cu infecţie VHC au
crioglobulinemie mixta. Tratamentul cu Interferon al viremiei şi crioglobulinemiei mixte a dus şi la regresia
limfomului asociat. Evoluţia bolii este indolentă cu supravieţuire la 5 ani de 58%.
X. Limfomul limfoblastic(LL)
                 Limfomul Limfoblastic cuprinde doua entitati LL cu celule T(90%) si LL cu celule B(10%) care
corespund LAL –T si LAL-B cu prezentari in sedii extrmedulare. Boala este complexa si curabila.
Imunofenotipul LL-B este: sIg-, CD10+/-, CD19+, CD20-/+, TdT+. Imunofenotipul LL-T este sIg-, CD10-,
Cd19/20-, CD3-/+, Cd4/8+/+, CD1a+/-, TdT+, CD2+, CD7+ ,CD 3+ citoplasmatic, sCD3-/+.
 Invazia medulară este frecventă, masa tumorală mediastinală şi sindromul de compresiune mediastinală
reprezintă modalitatea de prezentare.
Se recomanda testarea pentru hepatita B datorita riscului de reactivare prin chimioterapie.
Tratamentu limfomului limfoblastic nu trebuie intarziat de efectuarea PET-CT.
                 La pacienţii cu stadiul I şi II, LDH normal  tratamentul constă în 8 cure CHOP,  profilaxia SNC şi
tratament de menţinere cu Metotrexat şi Purinetol.
                 Supravieţuirea la 5 ani fără semne de boală este de 95%.
                 La pacienţii cu boală avansată (invazie medulară, SNC, LDH crescut sau invazia altor sedii
extraganglionare) se recomandă chimioterapie, ca în LAL.
                 Supravieţuirea la 5 ani, fără semne de boală, este de 19%.
                 La toţi pacienţii cu limfom high grade se face profilaxia SNC  ce constă în radioterapie craniană 2400
cGy + 6 administrări intratecale  săptămânal cu Metotrexat 10 mg/m2 şi Citosar 25 mg/m2.
                După remisiune completă la pacienţii cu limfom non-Hodgkin high grade după obţinerea remisiunii
complete se recomandă chimioterapie în doze mari urmată de transplant medular.
XI. Limfoamele cu celule T
1 . Limfomul cu celule T periferice(10 % din toate limfoamele) –este descris mai sus
Sunt compuse dintr-o mixtură de limfocite mici şi limfocite mari atipice.
Imunofenotip: antigenele asociate celulelor T pot fi sau nu exprimate (CD 3+, CD 2+, CD 5,+ CD 7+) si
absenta antigenelor liniei B.  Cel mai frecvent exprimă CD 4 şi mai rar CD 8. Nu există anomalii citogenetice
specifice. Apare la vârstă înaintată (70 ani) şi 65%  au la prezentare stadiul IV de  boală. Poate apare eozinofilie
sanguină, prurit, sindrom hemofagocitar. Clinic prezintă adenopatii, hepatosplenomegalie, afectare tegumentară.
Evoluţia clinică este agresivă.
Subtipurile incluse:
-Limfom cu celule T periferice(PTCL- Peripheral T-cell lymphoma)
-Limfom angioimunoblastic cu celule T(AITL- Angioimmunoblastic T-cell lymphoma)
-Limfom cu celule mari anaplazic, ALK pozitiv(ALCL- Anaplastic large cell lymphoma)
–Limfom cu celule mari anaplazic, ALK negative
-Limfom cu celule T asociat cu enteropatie(EATL-Enteropathy-associated T-cell lymphoma)
2. Limfom /leucemie cu celule T adulte (< 2%)  [Adult T-cell leucemie / limfom(ATLL)]
Leucemie/limfom cu celule T adulte (ATLL) este un tip de malignitate cu celule T periferice cauzată de un
retrovirus, virusul limfotropic al celulelor T uman tip I (HTLV-1) și este asociata cu o perioadă lungă de latență
(deseori se  manifesta dupa mai multe decenii de la expunere).  ATLL este endemic in  mai multe regiuni,
incluzand  regiunile sud-vest în Japonia, Caraibe și părți ale Africii centrale, datorită distribuției HTLV-1.
ATLL a
cuprins aproximativ 10% din cazurile confirmate de PTCL sau limfoame cu celule T/ NK.  ATLL a fost rară în
America de Nord sau Europa (≤2%), dar raspandita in Asia (25%), majoritatea cazurilor originare din Japonia.
Printre purtătorii de  HTLV-1 din Japonia, riscul pe viață cumulativ de a dezvolta ATLL este estimat a fi de
2,5%; anual.  Incidența anuala de ATLL în Japonia este de aproximativ 700 de cazuri.
ATLL poate fi asociat cu un curs de boala agresiva, cu o supravietuire  globala (OS) de 6-10 luni la cei cu
forma acută sau limfom.
Grupul de studiu al limfomului din Japonia (JCOG) a clasificat ATLL în patru subtipuri
[smoldering(asymptomatic), cronic, acut sau limfom] pe baza rezultatelor analizelor de laborator ( lactat
dehidrogenază serica[LDH], calcemia, limfocitoză) si caracteristicilor clinice ale ATLL ( limfadenopatie,
hepatosplenomegalie, implicarea pielii) .
Subtipul smoldering(asymptomatic) și cronic sunt considerate forme  indolente de ATLL. Ambele subtipuri sunt
de obicei caracterizate prin prezenta a ≥  5% limfocite T anormale  in sângele periferic și pot avea leziuni
cutanate sau pulmonare (dar nu ascită sau revărsat pleural). În plus, subtipul smoldering  este asociat cu un
număr normal de limfocite, nivelul calciului normal, nivelurile LDH în intervalul de 1,5 ori limita superioară
normală și nu implica ficatul, splina, CNS, os, sau tractul gastro-intestinal (GI). Valoarea mediană a
Supravietuirii Generale de așteptat pentru acest subtip depășește în general 5 ani.
Subtipul cronic se caracterizează prin limfocitoză absolută (≥ 4 x 109 / L), cu limfocite T ≥ 3.5 x 109 / L, nivel
normal de calciu, LDH cu valori > de 2 ori fata de limita superioară normala  și nici o implicare a SNC, os sau
tractul gastro-intestinal; limfadenopatie și implicarea ficatului și splinei pot fi prezente.
Subtipul limfom se caracterizează prin absența  limfocitozei,  ≤ 1% limfocitele T anormale și limfadenopatie
dovedita histologic cu sau fara leziuni extraganglionare.
Subtipul acut prezintă de obicei manifestare leucemică si leziuni tumorale și reprezintă cazuri care nu sunt
clasificate ca fiind oricare din celelalte 3 subtipuri descries mai sus.  Subtipul acut este asociat cu o evolutie
rapid progresiva si caracteristici incluzand  niveluri LDH crescute, hipercalcemie (cu sau fără leziuni litice
osoase), simptome B, limfadenopatie generalizată, splenomegalie, hepatomegalie, afectarea pielii și infiltratia
de organe.
Tratament
Nu exista regimuri optime de tratament standard pentru managementul ATLL.  Astfel  se recomandă înscrierea
în studiile clinice ca una dintre opțiunile pentru toți pacienții cu ATLL. Profilaxia cu agenți anti Strongyloides și
profilaxia  cu sulfametoxazol-trimetoprim pentru a preveni pneumonia cu Pneumocystis jirovecii sunt
recomandate pentru toți pacienții care au suferit un tratament pentru ATLL.
Terapia primara
Pentru pacienții cu subtipuri ATLL cronic sau smoldering, observația este o opțiune valabilă pentru cazurile
asimptomatice, deoarece ambele subtipuri sunt considerate boli indolente. În mod alternativ, în cazul în care
sunt prezente simptome, acești pacienți pot fi gestionati cu terapiile direcționate pe piele (asa cum se recomanda
pentru pacienții cu mycosis fungoides sau sindromul Sézary) pentru leziunile cutanate sau cu tratament antiviral
cu combinația zidovudină și IFN-alfa. Inscrierea in studii clinice adecvate este încurajată,
în cazul în care sunt disponibile.
Pentru pacienții cu ATLL acută, opțiunile de tratament includ participarea la studiile clinice, tratamentul
antiviral cu zidovudină și IFN-alfa sau regimuri de chimioterapie ( CHOP, CHOEP, EPOCH cu doze ajustate,
sau hiper-DAVC; toate bazate numai pe date limitate).
Pentru pacienții cu subtipul limfom, optiunile de tratament primar includ participarea la studii clinice sau
polichimioterapie (ca cea menționata mai sus pentru ATLL acută); terapia antivirala in sine nu este
considerata eficienta pentru acest grup de pacienti. Profilaxia SNC (cu  metotrexat,  citarabină și corticosteroizi
intratecal) este recomandată la pacienții cu subtip de limfom. Nici un tratament optim nu a fost definit pentru
acesti pacienti cu ATLL agresiv și eficacitatea tratamentului pe termen lung este limitată. HSCT alogen poate fi
benefic la unii pacienți cu ATLL.
In afara unui studiu clinic, în cazul în care un pacient nu răspunde sau progresează pe tratamentul antiviral cu
zidovudină și IFN-alfa, tratamentul trebuie să fie stopat. Daca exista dovezi clinice de beneficiu, tratamentul
trebuie continuat pana se obtine cel mai bun raspuns. Durata terapiei initiale este de obicei de 2 luni. Daca apar
manifestari amenintatoare de viata tratamentul trebuie intrerupt inainte de aceasta perioada.
Regimul optim de chimioterapie pentru pacienții cu ATLL nu este încă stabilit. Regimurile enumerate în
ghidurile  NCCN se bazează pe preferințele instituționale și includ CHOP, CHOEP, EPOCH cu doze ajustate
sau hiper-DAVC.
Mogamulizumab (KW-0761) este un anticorp monoclonal umanizat aprobat in Japonia pentru tratamentul
pacientilor cu ATLL pozitiv pentru CCR4, recidivat sau refractor. Aprobarea s-a bazat pe rezultatele unui
studiu multicentric de fază II pentru pacienți cu ATLL, CCR4 pozitiv , recidivat, agresiv . Obiectivul primar al
studiului a fost rata generala a remisiunii(ORR); obiective secundare au inclus supravietuirea libera de
progresie(PFS) și supravietuirea generala( OS). Pacienţii au fost tratati cu mogamulizumab IV, 1 mg/kg o dată
pe săptămână, timp de 8 săptămâni. ORR la pacienți evaluabili a fost de 50% .  PFS și OS au fost de
aproximativ 5 luni și respectiv 14 luni. Cele mai frecvente evenimente adverse au inclus reactii de
perfuzie(89%) și erupții cutanate (63%).  Mogamulizumab este un agent experimental în SUA și nu a fost
aprobat pentru orice indicatie de către FDA. Acest agent este în prezent în curs de evaluare la pacienții cu
ATLL tratați anterior.
Evaluarea răspunsului și Terapie suplimentară
Pentru pacienții cu ATLL cronic sau smoldering, care obtin un răspuns  initial (la 2 luni de la începerea
tratamentului; responsivii au inclus pe cei cu RC, RP necertificata sau RP), se recomanda continuarea
zidovudinei și IFN-alfa.  În cazul în care pacientul prezintă boală persistentă sau are progresia bolii la 2 luni de
la începerea tratamentului (non-responsivii  la tratamentul initial), optiunile pentru terapia aditionala includ
participarea la studiile clinice, în cazul în care sunt disponibile sau regimuri de chimioterapie ( CHOP, EPOCA,
sau hiper-CVAD) sau cel mai bun tratament de sustinere. HSCT alogen  ar trebui să fie luat în considerare
pentru pacienții cu ATLL subtipul acut sau limfom.
Pentru pacienții cu ATLL subtipul acut sau limfom  care obtin un răspunsul inițial la terapia primară,
continuarea terapiei anterioare sau HSCT alogen  (dacă donator este disponibil) sunt opțiunile corespunzătoare.
Pacienţii cu cu ATLL acută cu boală persistentă sau progresivă dupa terapia primara (non-responsivi) ar trebui
să fie tratati în contextul unui studiu clinic, în cazul în care este posibil, cel mai bun tratament de susținere sau
un regim alternant neutilizat anterior (terapia de linia a IIa recomandată pentru PTCL, sau tratamentul antiviral
cu zidovudină și IFN).
La pacienții cu ATLL  subtipul limfom care nu răspund după un tratament de prima linie, opțiunile pentru a
doua linie de tratament includ tratamentul în cadrul unui studiu clinic, cel mai bun tratament de susținere sau a
doua linie de terapie recomandata  pentru PTCL.
La pacienții cu ATLL subtipul acut sau limfom care obțin un răspuns la a doua linie de terapie, HSCT alogen
ar trebui să fie luat în considerare în cazul în care un donator este disponibil.
3.Limfom extraganglionar cu celule  NK/T, tipul  nazal(ENKL)
Limfoamele cu celule NK/T sunt un subtip rar și distinct de LMNH. Limfoamele cu celule NK/T sunt
predominant extraganglionare și majoritatea acestora sunt de tip nazal. Printre cazurile confirmate de limfoame
cu celule T sau NK, limfoamele extraganglionare  cu celule T/NK( ENKL) au fost identificate la 12% din
pacienți (68% nazal, 26% extranazal,  6% agresiv sau neclasificabil).  Frecventa a fost mai mare în Asia decât în
țările occidentale (22% vs. 5%).  Supraviețuirea globală (OS) la 5 ani pentru toți pacienții cu ENKL a fost de
32%, iar OS mediană a fost de aproximativ 8 luni.
ENKL tipul nazal este adesea localizat la nivelul tractului aerodigestiv superior incluzand cavitatea nazală,
nazofaringe, sinusurile paranazale, amigdale, hipofaringe și laringe.  Cele mai comune sedii extranazale
sau boala metastatica includ pielea, testiculul și tractul gastrointestinal. Cele mai frecvente caracteristici clinice
ale ENKL includ obstrucție nazală sau sângerare nazala din cauza unei leziuni.
Histopatologia și imunofenotiparea adecvata sunt esențiale pentru confirmarea diagnosticului. Infecția cu EBV
este întotdeauna prezentă în cazul ENKL și ar trebui să fie determinată de prin tehnica  hibridizarii in situ a
ARN ce codifica-EBV (EBER-ISH).
Tipic pentru imunofenotipul ENKL cu celule NK este CD20-, CD2 +, cCD3 + (CD3 suprafață-), CD4-, CD5-,
CD7 – / +, CD8 – / +, CD43 +,CD45RO +, CD56 +, TCRαβ-, TCRδγ-, EBV-EBER + și proteinele granulare
citotoxice pozitive (de exemplu, AIT-1 +, granzim B +).
Immunophenotypul  tipic pentru descendența din celule T este CD2 +, cCD3 +, CD3(suprafata) +, CD4 / CD5 /
CD7 / CD8 variabil, TCRαβ + sau TCRδγ +, EBV- EBER + si proteinele granule citotoxice pozitive. Pentru
descendența din celule T, sunt observate rearanjamente clonale ale genelor TCR. Expresia Ki-67 a fost raportată
ca fiind prognostica la pacienții cu stadiul I / II ENKL, tipul  nazal.  Ki-67  mare(65% sau mai mult) a fost
asociata cu o SG  si supravietuirea fara boala mai scurta (DFS).
Tratament
Pentru că ENKL sunt afecțiuni maligne rare, studii clinice randomizate care compara diferite regimuri nu au
fost efectuate până în prezent. Prin urmare, terapia standard nu a fost încă stabilită pentru pacienții cu ENKL.
Cele mai multe dintre date disponibile sunt de la analize retrospective și mici studii prospective. Se recomandă
ca pacienții cu ENKL sa fie tratati in centre cu expertiză în gestionarea acestei boli și
atunci când este posibil, înscriși in studiile clinice.
Terapia de inducție
Pacienții cu ENKL sunt stratificati la prezentare  in functie de localizare,  boala nazala comparativ cu boala
extranazala și apoi in functie de stadiul bolii. Pacienții cu boală stadiul I sunt în continuare stratificati pe baza
factorilor de risc (vârsta ≥ 60 ani, prezența simptomelor B, status de performanță ECOG  ≥ 2, implicarea
ganglionilor limfatici regionali, invazie tumorală locala, LDH crescuta, dovezi histologice de Ki-67 mare  si
EBV ADN ≥ 6.1 x 107copies / ml).
Participarea la un studiu clinic este opțiunea preferată pentru toți pacienții cu ENKL cu orice stadiu de boala.
Pacienții selectați cu stadiul I de boala nazala, fără factori de risc pot fi tratati cu RT (≥50 Gy) în monoterapie.
În mod alternativ, pacienții cu stadiul I de ENKL nazal pot fi tratati în mod similar cu pacienții cu boală stadiul
I, cu factori de risc sau ca cei cu stadiul  II de boala, cu chimioradioterapie [RT (50 Gy) și 3
cicluri de DeVIC sau RT (40-52.8 Gy) și cisplatină, urmat de 3 cicluri de VIPD] sau chimioradioterapie
secvențială [SMILE urmat de RT (45-50.4 Gy) sau VIPD urmată de RT (45-50.4 Gy)].
Pacienții cu stadiul IV de ENKL nazal și pacienții cu boală extranazala (orice stadiu) pot fi tratati
cu polichimioterpie  pe baza de  L-asparaginaza (AspaMetDex sau regim SMILE) cu sau fără RT, sau
chimioradioterapie concomitenta [RT (50 Gy) și 3 ciclurii de DeVIC sau RT concomitenta(40-52.8
Gy) și cisplatină, urmat de 3 cicluri de VIPD].
Pegaspargază trebuie utilizata în locul L-asparaginazei, deoarece acesta din urmă nu mai este
disponibila comercial în S.U.A.
Evaluarea răspunsului și Terapia suplimentară
Pacienții sunt restadializati  după terapia de inducție. Restadializarea ar trebui să includă studii imagistice (CT,
RMN sau PET-CT), în funcție de tipul studiului efectuat la evaluarea inițailă, endoscopie cu examinarea
vizuală, biopsii repetate si masurarea ADN-ului VEB. Ar trebui notat,  că rolul scanarii PET nu este bine stabilit
în această boala.
Pacienții cu boala nazala stadiul I care obtin  RC la terapia de inducție pot fi observati fără tratament
suplimentar. O RC în acest caz, ar trebui sa includa, de asemenea o evaluare negativă pentru ENT.
Pentru pacienții cu RP după terapia de inducție, HSCT este o opțiune rezonabilă; în cazul în care un donator
este disponibil, HSCT alogen este opțiunea preferată. Dacă sunt pacienti eligibili, HSCT TCSH ar trebui, de
asemenea, să fie luate în considerare pentru toți pacienții cu stadiul II sau IV de boala nazală și
boala extranazala (orice stadiu), care obtin  RC sau RP dupa terapia de  inducție.
Pentru pacienții cu ENKL refractar (nazal sau extranazal, și indiferent de stadiul bolii), polichimioterapia pe
bază de L-asparaginaza(folosind pegaspargase în loc de L-asparaginaza), așa cum este descris pentru
terapia de inducție, poate oferi beneficii. Există numai date limitate în ceea ce privește rolul HSCT la această
populație de pacienți. Chimioterapia de salvare (cu polichimioterapie pe baza de L-asparaginaza folosind
pegaspargase) sau cel mai bun tratament de susținere sunt opțiunile recomandate pentru toți pacienții cu boala
refractara.
4. Leucemia prolimfocitara cu celule T(2%)-TPLL
Leucemia prolimfocitara cu celule T (T-PLL) este o boala maligna rara, care cuprinde aproximativ 2% din toate
malignitatile limfoide mature. Din punct de vedere clinic, pacientii frecvent se prezinta cu limfadenopatie,
hepatomegalie, splenomegalie și numar crescut de leucocite. Leziunile cutanate pot fi de asemenea prezente în
aproximativ 30% din pacienti.
Examinări morfologice ale sângelui periferic, precum și imunofenotiparea adecvata prin flux citometrie , sunt
esențiale pentru a stabili diagnosticul de T-PLL.  Frotiul din sângele periferic arată prolimfocite
cu nuclei rotunzi sau ovali la aproximativ jumătate din cazuri, și nuclei neregulati(de multe ori cu convoluțiuni)
în celelalte cazuri; in cele mai multe cazuri (aproximativ 75%), în mod tipic morfologia cuprinde prolimfocite
mijlocii  cu citoplasmă bazofilă agranulara și un singur nucleol vizibil, iar în aproximativ 20% până la 25% din
cazuri, celula este mica și nucleolul poate să nu fie ușor visibl.
In general biopsia de măduvă osoasă nu este esențială pentru stabilirea unui diagnostic de T- PLL. 
Imunofenotipul T-PLL este în concordanță cu un fenotip de celula T matura post timica cu un imunofenotip
tipic, care este TdT-, CD1a-, CD2 +, CD5 +, și CD7 + . Exprimarea CD3 poate fi slabă pe
suprafața celulei, dar este de obicei exprimată în citoplasmă. În 65% din cazuri, celulele sunt CD4 + / CD8-, dar
cazurile cu CD4 + / CD8 + (21%) și CD4- / CD8 + (13%) pot fi, de asemenea vazute. Este adesea extrem de
exprimat CD52.
Infiltrare difuza în măduva osoasă este în mod tipic observata in T-PLL, dar diagnosticul este dificil de stabilit
numai pe baza evaluarii măduvei osoase.
Histologia tisulara nu este considerata esențială pentru stabilirea diagnosticului.
Anomalii citogenetice frecvente  în T-PLL includ inversiunile sau translocațiile care implică cromozomul 14,
cel mai frecvent, inv (14) (q11; q32) sau t (14; 14) (q11; q32), care sunt asociate cu oncogena TCL-1.
Deși mai puțin frecventa, translocația t (X; 14) (Q28, Q11), asociata cu oncogena MTCP-1, poate de asemenea
să apară. Supraexprimarea TCL-1 și MTCP-1 a fost implicat în patogeneza T-PLL.
Anomalii în cromozomul 8, în principal, trisomia 8q, sunt frecvente. Deletii sau mutații ale genei supresoare
tumorale ATM, care este localizată în regiunea cromozomului 11q22-23, au fost detectate la pacienții cu T-
PLL.  Această genă este mutanta la pacienții cu ataxie telangiectazie si acești pacienți par a fi predispusi la
dezvoltarea de tumori maligne cu celule T, incluzand T-PLL; prin urmare,
se postulează că anomalii ale genei ATM poate fi, de asemenea, unul dintre evenimentele-cheie în patogeneza
T-PLL.
Citogenetica de cariotipare și / sau FISH convențională pentru a detecta anomaliile cromozomului 14
și trisomia 8 ar trebui să fie efectuate in momentul evaluarii diagnostice. În anumite circumstanțe, pot fi utile
genetica moleculara pentru a detecta rearanjamentele genei TCR, rearanjamentele genei   MTCP-1,
mutatii ATM sau supraexpresia TCL-1.
Tratament
Avand in vedere prognosticul prost asociat cu T-PLL, se recomanda ca pacienții să fie gestionati într-un studiu
clinic pentru noi terapii. În absența studiilor clinice adecvate, regimuri care contin alemtuzumab sunt
recomandate ca tratamentul initial pentru pacientii cu T-PLL simptomatic. Pe baza datelor obținute care arată
rate de răspuns inferioare cu alemtuzumab, administrat subcutan se recomandă ca alemtuzumab sa fie
administrat pe cale intra-venoasa.
Opțiunile inițiale de tratament includ terapia cu un singur agent cu alemtuzumab IV sau alemtuzumab în
asociere cu pentostatin.
Terapia secvențială cu FCM urmată de alemtuzumab IV poate fi, de asemenea, luata în considerare.
Având în vedere riscurile potențiale pentru reactivarea virală și infectiile oportuniste (de exemplu,
reactivare/infecție CMV, pneumonie cu Pneumocystis jiroveci [PPC]) prin terapia cu alemtuzumab, pacienții
trebuie să primeasca profilaxie antivirala și terapie profilactica pentru PCP (de exemplu, TMP-SMX). În plus,
pacienții ar trebui să fie monitorizati în mod regulat pentru reactivarea CMV, folosind testul PCR cantitativ si
tratați cu terapie antivirala profilactica.
La pacienții care obțin un răspuns (RC sau răspuns parțial [PR]) după terapia inițială, se recomanda terapia  de
consolidare cu HSCT alogen în cazul în care un donator este disponibil si daca pacientul este apt fizic să se
supună procedurii de transplant. Pentru pacienții cu recidivă dupa un răspuns inițial la tratament, sau pentru cei
care nu răspund la terapia (sau au boala progresiva in timpul terapiei), optiunile terapeutice de linia a IIa includ
participarea intr-un studiu clinic (de preferat) sau regimuri care nu au fost utilizate în timpul tratamentului de
prima linie.
Tratamentul limfoamelor cu celule T
Tratamentul limfoamelor cu celule T continuă să fie o provocare. Limfoamele cu celule T sunt împărțite în 2
subgrupuri: boli cutanate ale celulelor T sau boli sistemice ale celulelor T. De obicei, limfoame cutanate cu
celule T (CTCL) sunt tratate  cu agenti topici si modificatori orali ai bolilor in stadiu incipient al bolii.
Chimioterapia sistemică este de obicei încorporata târziu în cursul bolii cu activitate modestă. Limfomul
sistemic cu celule T reprezintă o provocare pentru oncologul practician.
Complexitatea fiecărui subtip de limfom cu celule T, incidența scăzută și răspunsul slab la terapiile standard
sunt factori importanți care contribuie la rezultatele clinice  proaste ale acestui grup de neoplasme. Majoritatea
pacienților cu limfom cu celule T sunt mai bine tratate prin participarea la studiile clinice  care exploreaza
regimuri intensive de doză, transplantul de măduvă osoasă precoce și / sau agenți chimioterapeutici noi.
Opțiunile de tratament pentru limfomul cu celule T pot fi clasificate după cum urmează:
– regimuri de polichimioterapie  – CHOP, CHOP plus etoposid, regimuri terapeutice pe baza de gemcitabina
– agenti de chimioterapie – Pralatrexate
– Anticorpii monoclonali – alemtuzumab (eficace în leucemia prolimfocitica cu celulă  Tși limfomul
hepatosplenic gamma-delta cu celule T)
– imunotoxina – Denileukin diftitox (întrerupt in ianuarie 2014)
– Agenți biologici noi și inhibitori ai moleculelor mici – inhibitori de histon deacetilază (vorinostat,
panobinostat, romidepsin, belinostat), lenalidomida si bortezomib
Food and Drug Administration din SUA (FDA) a acordat aprobare accelerata pentru pralatrexate injectabil
(FOLOTYN) ca un agent unic pentru tratamentul pacientilor cu limfom cu celule T periferice (PTCL) recidivat
sau refractar.
În iunie 2011, FDA a acordat aprobare accelerata pentru romidepsin (Istodax) pentru tratamentul PTCL la
pacienții care au primit cel puțin un tratament anterior.
In luna iulie 2014, FDA a aprobat Belinostat,  inhibitor de histon deacetilază (Beleodaq) pentru tratamentul
PTCL recidivat sau refractar. Aprobarea s-a bazat pe rezultatele unui studiu multicentric, cu un singur brat,
studiu nerandomizat la 120 pacienți cu PTCL refractar sau recidivat și a inclus pacienții cu niveluri de
trombocite initial sub 100.000/mcl. Ratele globale complete și parțiale de răspuns au fost de 10,8% și 15,0%,
respectiv. Durata de răspuns mediană a fost de 8,4 luni.
Jacobsen et al ajuns la concluzia că transplantul de celule stem hematopoietice (HSCT) poate duce la remisiuni
pe termen lung la pacienții cu limfom cu celule T recidivant sau refractar, în special a celor cu histologii
ganglionare.
                       Evolutie, Prognostic
Al doilea cancer.
Riscul de a dezvolta al doilea cancer la 3-20 ani de la diagnosticul unui limfom malign este de 21%. Cele mai
frecvente sunt: LAM, Boala Hodgkin, cancerul pulmonar, cerebral, renal şi vezical.
Complicaţiile
Complicațiile legate de boală includ următoarele:
– Citopenii (neutropenie, anemie, trombocitopenie) secundar infiltrarii măduvei osoase; în mod alternativ,
anemia hemolitică autoimună se observă în anumite tipuri de LMNH ( limfom cu limfocite mici/ leucemie
limfocitară cronică [SLL / LLC]).
– Sângerări secundare la trombocitopenie, coagulare intravasculară diseminată (CID) sau invazia vasculară de
către tumoare.
– Infecție secundară leucopeniei, în special neutropeniei.
– Probleme cardiace secundare unei efuziuni pericardice mari sau aritmii cardiace secundare metastazelor.
– Probleme respiratorii secundare revărsatului pleural și/sau leziunilor parenchimatoase.
– Sindrom de vena cava superioara(SVC) secundar la o tumoare mare mediastinala.
– Compresia maduvei spinarii secundar metastazelor vertebrale.
– Probleme neurologice secundare limfomului SNC primar sau meningitei limfomatoase.
– Obstrucție gastro-intestinala, perforare și hemoragie la un pacient cu limfom GI (pot fi, de asemenea,
cauzate de chimioterapie).
– Durere secundară invaziei tumorale
– Leucocitoza (limfocitoză) în faza leucemică a bolii
                 Indexul prognostic internaţional (IPI)
                 Iniţial a apărut ca un factor prognostic pentru limfoamele agresive tratate cu regimuri de
chimioterapie cu doxorubicină.
                 S-a stabilit că cinci indicatori sunt independent asociaţi cu supravieţuirea: vârsta, statusul de
performanţă, nivelul seric al LDH, stadiul Ann-Arbor şi numărul sediilor extraganglionare de boală.
Indicatorii prognostici cu risc crescut au fost desemnaţi şi notaţi cu 1 punct fiecare: vârsta > 60 ani, stadiul III şi
IV Ann Arbur, LDH > 1xN, status de performanţă ECOG 2,3,4, doua sau mai multe sedii extraganglionare de
boală.
                 Pacientul poate avea un index prognostic de la 0 la 5 în funcţie de prezenţa sau absenţa indicatorilor
prognostici.
Puncta
 Indicatori Valoare
j
< 60
0
ani
Vârsta
> 60
1
ani
< 1xN 0
LDH
> 1xN 1
0,1 0
Statusul  ECHOG
2,3,4 1
Stadiul Ann Arbor I şi II 0
 III, IV 1
Invazia ≤1 0
extraganglionară ≥2 1
Prognostic
Factorii prognostici cei mai utilizaţi sunt:
Indicatori Pronostic
AGRAVA
BUN
T
Vârsta < 60 ani > 60 ani
Albumina serică > 3 g/dl < 3 g/dl
Invazia medulară Neinvadată Invadată
Nr.sediilor
 1 sediu  2-3 sedii
extraganglionare
Tractul gastrointestinal Neinvadat Invadat
Hemoglobină > 12 g/dl < 12 g/dl
LDH seric < 1xN > 1xN
Nr.sediilor ganglionare <2 >2
ECOG
Status de performanţă ECOG 0,1
2,3,4
Sex F B
Stadiu Ann Arbor I şi II III şi IV
Simptome tip B Absente Prezente
Mărimea tumorală < 10 cm > 10 cm
b 2 microglobulină < 3 mg/l > 3 mg/l
                 În funcţie de aceşti indicatori prognostici pacienţii au fost stratificaţi în 4 categorii de risc, fiecare
categorie cu prognostic diferit :
1. risc scăzut(0, 1 factor prezent)
2. risc intermediar scăzut((2 factori prezenti)
3. risc intermediar crescut(3 factori prezenti)
4. risc înalt(4-5 factori prezenti)
                 Desi  s-a utilizat iniţial pentru pacienţii cu LMNH agresiv se poate aplica la toate limfoamele
maligne.
                 Are importanţă şi în stabilirea tratamentului deoarece pacienţii cu risc intermediar şi risc înalt
necesită o terapie primară intensificată.
                                      Supravieţuirea în funcţie de gradul limfomului
Supravieţuire
Supravieţuirea
Gradul limfomului a
medie
la 5 ani
Limfom low grade 5-7 ani 59%
Limfom intermediate
3-3.4 ani 33-45%
grade
Limfom high grade 7 luni – 1.3 ani 23-26%
Supravieţuirea în limfoamele agresive şi high grade  în funcţie de categoria de risc
S.V.
I.P.I R.R.comple SV
Categoria de risc FSR
. t generală
la 5 ani
Risc Scăzut 0-1 87% 70% 73%
Risc intermediar scăzut 2 67% 50% 51%
Risc intermediar
3 55% 49% 43%
crescut
Risc crescut 4-5 44% 40% 26%
                 Urmărirea pacienţilor.
Restadializarea se face după terminarea tratamentului sau după 4 cure de chimioterapie şi constă în repetarea
tuturor analizelor pozitive anterior începerii tratamentului.
                 Se recomandă istoric, examen clinic complet, hemoleucogramă, LDH la 3 luni în primii 2 ani, la 6
luni în următorii 3 ani şi anual ulterior.
În lipsa unor dovezi care să demonstreze un rezultat ameliorat prin supraveghere de rutină cu imagistica pentru
detectarea recăderii,  NCCN nu recomandă utilizarea de PET sau CT pentru supravegherea pacienților cu boală
stadiul I-II, care au obtinut RC dupa terapia inițială.
Pentru pacienții cu boală stadiul III-IV, care obtin remisiunea la terapia initiala, se recomanda scanarea CT o
dată la fiecare 6 luni, timp de 2 ani după finalizarea tratamentului; ulterior nu se mai recomanda supraveghere
de rutină prin imagistica, cu excepția cazului în care este clinic indicat. Atunci când se efectuează imagistica de
supraveghere, scanarea CT este preferata PET/CT pentru majoritatea pacienților. PET/CT poate fi preferata
pentru pacientii cu prezentari in primul rand osoase, cu avertismentul că remodelarea osoasă poate fi, de
asemenea, FDG-avida, asa ca o biopsie este recomandata pentru sediile PET pozitive, înainte de a institui a 
doua linie de terapie.
Ultima actualizare: 02 10 2016
 Macroglobulinemia Wladenstrom (MW)

În 1948, Waldenström a descris o malignitate a celulelor limfoplasmacitoide care secretau IgM. Spre deosebire
de mielom, boala a fost asociată cu limfadenopatie și hepatosplenomegalie, dar manifestarea clinică majoră a
fost sindromul de hiperviscozitate. Boala se aseamănă cu bolile associate, leucemie limfocitară cronică, mielom
și limfom limfocitar.

Etiologie

Aceasta isi are originea dintr-o celulă B din centrul post-germinal care a suferit mutații somatice și selecție
antigenică în foliculul limfoid și are caracteristicile de celulă B cu memorie purtatoare de IgM.
Macroglobulinemia Waldenström’s (MW) și mielomul IgM prezintă un curs clinic similar, dar opțiunile
terapeutice sunt diferite. Diagnosticul de mielom IgM este de obicei rezervat pentru pacienții cu leziuni osoase
litice și înfiltrație predominant cu celule plasmocitare CD138 + din măduva osoasă. Astfel de pacienți prezintă
un risc mai mare de fracturi patologice decât pacienții cu MW. O apariție familială este obișnuită în MW, dar
bazele sale moleculare sunt încă neclare. O mutație somatică distinctă MYD88 L265P a fost raportată la peste
90% dintre pacienții cu MW și majoritatea pacientilor cu IgM MGUS(gamapatie monoclonala cu semnificatie
necunoscuta). Prezenta mutatiei este acum utilizata ca test de diagnostic pentru a discrimina MW de limfomul
zonei marginale (MZL), mielomul secretor de IgM si leucemia limfocitara cronica (CLL) cu dferentiere
plasmacitara.

Boala este similară mielomului, fiind puțin mai frecventă la bărbați și aparând cu o incidență crescută cu vârsta
în creștere (mediana la 64 de ani). S-a raportat că IgM la anumiți pacienți cu macroglobulinemie poate avea
specificitate pentru glicoproteina asociată mielinei (MAG), o proteină care a fost asociată cu boala
demielinizantă a sistemului nervos periferic și poate fi pierdută incipient și într-o măsură mai mare decât
proteina de bază a mielinei cunoscută la pacienții cu scleroză multiplă. Uneori, pacienții cu macroglobulinemie
dezvoltă o neuropatie periferică, iar 50% dintre acesti pacienți sunt pozitivi pentru anticorpi anti-MAG.
Neuropatia poate precede apariția neoplaziei.

Există speculații că întregul proces începe cu o reacție virală care poate provoca un răspuns anticorp care
reacționează încrucișat cu o componentă normală a țesutului.

Semne si simptome

-Slabiciune- 66%,

-Anorexia-25%

-Neuropatie periferica-24%

-Scadere ponderala-17%

-Febra -15%

-Fenomen Raynaud-11%, se datoreaza crioglobulinemeiei si poate precede alte simptome serioase cu cativa ani.

 
 

Pot apare modificari ale statusului mental, letragie, stupoare. Infiltratia SNC cu celule maligne poate determina
un sindrom de confuzie, pierderea memoriei, dezorientare si anomalii motorii cunoscute ca sindrom Bing-Neel.

Pacienții prezintă slăbiciune, durere și infectii recurente similar cu pacienții cu mielom, dar epistaxis, tulburări
vizuale și simptome neurologice, cum ar fi neuropatia periferică, amețeli, dureri de cap și pareze tranzitorii sunt
mult mai frecvente în macroglobulinemie.

Examenul fizic dezvăluie adenopatia și hepatosplenomegalia, iar examenul oftalmoscopic poate evidentia
segmentarea vasculară și dilatarea venelor retiniene caracteristice stărilor de hiperviscozitate.

Spre deosebire de majoritatea limfoamelor indolente, splenomegalia și limfadenopatia sunt mai puțin frecvente
(≤15%).

Purpura este frecvent asociată cu crioglobulinemie și, în cazuri rare, cu amiloidoză cu lanț ușor (AL).
Manifestările hemoragice și neuropatice sunt multifactoriale. Morbiditatea asociată cu MW este cauzată de
asocierea a două componente principale: infiltrarea țesutului de către celulele neoplazice și, important,
proprietățile fizico-chimice și imunologice ale IgM monoclonal. IgM monoclonal poate produce manifestări
clinice prin mai multe mecanisme diferite legate de proprietățile fizico-chimice, interacțiunile nespecifice cu
alte proteine, activitatea anticorpilor și tendința de depunere în țesuturi.

Sindromul de Hiperviscozitate

Sindromul de hipervascozitate poate fi amenintator de viata si se manifesta prin:

–  sangerare

–  ameteli

–  cefalee

–  tulburarea vederii

–  probleme vizuale si auditive

Modificarile vizuale de pilda perturbarea vederii, imagine dubla, sangerari spontane si la traume minore pot fi
manifestarile principale.

Creșterea nivelului de IgM plasmatic conduce la hiperviscozitatea sângelui și la complicațiile acestuia.

Mecanismele care stau la baza creșterii semnificative a rezistenței la fluxul sanguin și a tranzitului afectat
rezultat prin sistemul microcirculator sunt: (1) o concentrație ridicată de IgM monoclonal, care poate forma
agregate și poate lega apă prin componenta sa carbohidrata; și (2) interacțiunea lor cu celulele sanguine. IgM
monoclonal crește agregarea eritrocitelor (formarea de rulouri) și vâscozitatea internă a eritrocitelor reducând în
același timp deformabilitatea celulelor roșii. Prezența crioglobulinelor contribuie la creșterea vâscozității
sângelui, precum și la tendința de a induce agregarea eritrocitelor. Viscozitatea serului este proporțională cu
concentrația IgM până la 30 g/l, apoi crește brusc la niveluri mai ridicate.

Creșterea viscozității plasmei poate, de asemenea, să contribuie la producerea inadecvată de eritropoietină,

care este motivul major al anemiei la acești pacienți. Sinteza renală a eritropoietinei este corelată invers cu
viscozitatea plasmei.
Manifestările clinice se referă la tulburări circulatorii care pot fi cel mai bine apreciate prin oftalmoscopie, care
prezintă vene retiniene destinse, tortuoase, hemoragii și edem papilar. Simptomele apar de obicei atunci când
concentrația IgM monoclonal depășește 50 g/l sau când vâscozitatea serica este mai mare de 4 centipoise (cp),
dar există variabilitate individuală, unii pacienți neprezintănd nicio dovadă de hiperviscozitate chiar la 10 cp.

Cele mai frecvente simptome sunt sângerarea mucoaselor oronasale, tulburările vizuale datorate sângerării
retiniene și amețeli care, pot merge pana la stupoare sau comă. Insuficiența cardiacă poate fi agravată, în
special la vârstnici, datorită vâscozității sanguine crescute, volumului plasmatic expandat și anemiei. Transfuzia
intempestiva a celulelor roșii poate exacerba hiperviscozitatea și poate precipita insuficiența cardiacă.

Crioglobulinemia

IgM monoclonal se poate comporta ca o crioglobulină in până la 20% dintre pacienți și este, de obicei, de tip
I(crioglobulinemia) și asimptomatică în majoritatea cazurilor. Crioprecipitarea depinde în principal de
concentrația de IgM monoclonala; din acest motiv plasmefereza sau schimbul de plasmă sunt de obicei eficiente
în această condiție.

Simptomele rezultă din scăderea fluxului sanguin în vasele mici și includ fenomenul Raynaud, acrocianoza și
necroza regiunilor mai expuse la frig, cum ar fi vârful nasului, urechilor, degetelor de la maini si picioare,
ulcerul maleolar, purpură și urticarie la frig. Manifestările renale sunt rare. Crioglobulinele mixte (tip II)
constând din complexe IgM-IgG pot fi asociate cu infecții cu virus hepatitic C.

Activitatea de autoanticorpi

IgM monoclonal poate să își exercite efectele patogene prin recunoașterea specifică a antigenelor autologe, cele
mai notabile fiind constituenții nervului, determinanții imunoglobulinelor și antigenele celulelor roșii din sânge.

Neuropatia asociată cu imunoglobulină M

Neuropatia periferică asociată cu IgM este frecventă la pacienții cu MW, cu rate de prevalență estimate de 5 –
40 %. Aproximativ 8% dintre neuropatiile idiopatice sunt asociate cu o gamopatie monoclonală, cu
preponderență IgM (60%) urmată de IgG (30%) și IgA (10%)  Leziunea nervului este mediată de diverse
mecanisme patogenetice:

(1) activitatea anticorpilor IgM față de constituenții nervului care provoacă polineuropatii demielinizante;

2) depozite granulofibrilare endoneuriale de IgM fără activitate de anticorpi, asociate cu polineuropatie axonală;

(3) ocazional prin depuneri tubulare în endoneurium asociat cu crioglobulină IgM; și rareori

(4) prin depozite de amiloid sau prin infiltrarea cu celule neoplazice a structurilor nervoase.

Jumătate dintre pacienții cu neuropatie IgM au un sindrom clinic distinct care este asociat cu anticorpi împotriva
unei componente minore de 100 kDa de glicoproteină a nervului cunoscută ca glicoproteina asociată cu mielina
(MAG). Anticorpii anti-MAG sunt în general IgMk monoclonali și de obicei, prezintă de asemenea reactivitate
cu alte glicoproteine sau glicolipide care au aceeasi factori determinanți antigenici ca si MAG. Neuropatia
asociată cu anticorpi anti-MAG este de obicei distală și simetrică, afectând atât funcțiile motorii cât și cele
senzoriale; este progresiva lent, cu o lungă perioadă de stabilitate. Majoritatea pacienților prezintă plângeri
senzoriale (parestezii, dureri de disconfort, disestezii sau dureri lancinante), dezechilibru și ataxie de mers, din
cauza lipsei propriocepției; muschii picioarelor sunt atrofiați în stadiu avansat.

Anemia hemolitica cu Aglutinina la rece

IgM monoclonal poate avea activitate de aglutinină la rece, adică poate recunoaște antigene specifice celulelor
roșii la temperaturi sub 37 ° C, producând anemie hemolitică cronică. Această afecțiune apare la mai puțin de
10% dintre pacienții cu MW și este asociată cu titruri de aglutinină rece mai mare de 1: 1000 în majoritatea
cazurilor. Componenta monoclonală este de obicei un IgMk și reacționează cel mai frecvent cu antigene I/i de
pe celulele roșii. Anemia hemolitică cronică ușoară până la moderată poate fi exacerbată după expunerea la frig.
Hemoglobina rămâne de obicei peste 70 g/l. Hemoliza este de obicei extravasculară, mediată prin eliminarea
celulelor roșii opsonizate de C3b prin sistemul fagocitar mononuclear, în special în ficat. Hemoliza
intravasculară cu distrugerea completă a membranei eritrocitare este rara.

Aglutinarea celulelor roșii în circulația pielii cauzează, de asemenea, sindromul Raynaud, acrocianoza și livedo
reticularis. Se pot produce macroglobuline cu proprietăți atât ale crioglobulinelor, cât și ale aglutininelor reci cu
specificitate anti-Pr.

Depunere tisulara de Imunoglobulina M

Proteina monoclonală poate fi depozitată în mai multe țesuturi sub formă de agregate amorfe. Depunerea liniară
a IgM monoclonal de-a lungul membranei bazale a pielii este asociată cu boala cutanată buloasă.

Depunerile de IgM amorfe din derm rezultă în papule de depozit IgM pe suprafata extensoare a

extremităților, denumită macroglobulinemie cutis.

Depunerea IgM monoclonal în lamina propria și/sau submucoasa intestinului poate fi asociată cu diaree,
malabsorbție și sângerare gastrointestinală.

Implicarea rinichiului este mai puțin frecventă și mai puțin severă în MW decât în mielom, probabil deoarece
cantitatea de lanț ușor excretată în urină este, în general, mai mică în MW decât în mielom și din cauza absenței
factorilor care contribuie, cum ar fi hipercalcemia. În schimb, macromoleculele IgM sunt mai susceptibile de a
precipita in glomeruli renali, formând depuneri subendoteliale de proteine IgM agregate care ocluzioneaza
capilarele glomerulare. O proteinurie ușoară și reversibilă poate rezulta și majoritatea pacienților sunt
asimptomatici. Depunerea lanțului ușor monoclonal ca depozite amiloide fibrilare (amiloidoză AL) este mai
puțin frecventă la pacienții cu WM.

Expresia clinica și prognosticul sunt similare cu cele ale altor pacienți cu amiloidoză AL implicând inimă
(44%), rinichi (32%), ficatul (14%), plămânii (10%), nervii periferici sau autonomi (38%) și țesuturile moi
(18%).

Incidența implicării cardiace și pulmonare este mai mare la pacienții cu IgM monoclonal decât la alte izotipuri
de imunoglobulină.

MANIFESTĂRI LEGATE DE INFILTRAREA TISSULARA CU CELULE NEOPLAZICE

Infiltrarea tisulară de către celulele neoplazice este mai puțin frecventă, dar poate implica diferite organe și
țesuturi, incluzând ficatul, splina, ganglionii limfatici, plămânii, tractul gastrointestinal, rinichii, pielea, ochii și
sistemul nervos central.
Plaman
Implicarea pulmonară sub formă de mase, noduli, infiltrate difuze sau efuziuni pleurale este mai puțin
frecventă; incidența globală a constatărilor pulmonare și pleurale este de aproximativ 4%. Tusea este cel mai
frecvent simptom la prezentare, urmat de dispnee și durere toracică. Rezultatele radiografice ale toracelui includ
infiltrate parenchimatoase, mase confluente și efuziuni.
Tractul gastro-intestinal

Malabsorbția, diareea, sângerarea sau obstrucția pot indica implicarea tractului gastro-intestinal la nivelul
stomacului, duodenului sau intestinului subțire.
Sistemul renal

În contrast cu mielomul, infiltrarea interstițiului renal cu celulă limfoplasmacitoidă poate să apară în MW, iar
masele renale sau perirenale nu sunt neobisnuite.
Pielea

Pielea poate fi locul infiltratului limfoplasmacitic dens, similar cu cel observat în ficat, splină și ganglionii
limfatici, care formează plăci cutanate și, rareori, noduli. Urticaria cronică și gamamatia monoclonala IgM sunt
cele două caracteristici cardinale ale sindromului Schnitzler , care, de obicei, nu este asociat inițial cu
caracteristicile clinice ale WM, deși evoluția la WM nu este neobisnuita. Astfel, este importantă urmărirea
atentă a acestor pacienți.
Articulatii

Invazia structurilor articulare și periarticulare de către celulele maligne MW este rar raportată.

Invazia pulmonara este rara(3-5%) cu noduli, infiltrate pulmonare sau efuziune pleurala.

Insuficienta cardiaca este o manifestare neobisnuita.

Mase periorbitale datorita infiltratiei structurilor retro-orbitale si a glandelor lacrimale. Poate determina
proptoza si paralizii ale nervilor oculari.

Leziunile osoase si amiloidoza sunt rare.

Semne clinice

-hepatomegalie-20%

-splenomegalie 15%

-Limfadenopatie-15%

-purpura – 9%

-manifestari hemoragice -7%

Examen fund de ochi: edemul papillar , vene retiniene destinse, tortuoase(aspect de carnatii legati), hemoragii
retiniene se pot vedea la examenul F.O.
Neuropatia este lent progresiva, distala, simetrica, si senzorimotorie

Manifestarile cutanate sunt reprezentate de:

–   purpura

–   boala tegumentara buloasa

–   papule pe extremitati

–   placi si noduli cutanati

–   urticarie cronica(sindrom Schnitzler)

–   livedo reticularis

–   acrocianoza

ANOMALII SANGUINE

Anemia este cea mai frecventă constatare la pacienții cu MW simptomatică și este cauzată de o combinație de
factori: scăderea supraviețuirii celulelor roșii, eritropoieza scăzută, expansiunea moderată a volumului
plasmatic, producția de hepcidină conducând la defectul reutilizării fierului și pierderea sângelui din tractul
gastrointestinal tract. Frotiul de sânge este de regulă normocrom și normocitic, iar formarea de rulouri este
adesea pronunțată. Volumul mediu al celulelor roșii poate fi crescut în mod fals, datorită agregării eritrocitelor.
În plus, estimarea hemoglobinei poate fi inexactă, adică falsă, datorită interacțiunii dintre proteina monoclonală
și diluantul utilizat în unele analizoare automate.

Leucocitele și numărătoarea trombocitelor sunt de obicei în intervalul de referință la prezentare, deși pacienții
pot ocazional prezenta trombocitopenie severă. Limfocitele B monoclonale care exprimă IgM de suprafață și
markerii celulei B de diferențiere tardivă sunt detectate în mod obișnuit în sânge prin citometrie în flux. Rata
ridicată de sedimentare a eritrocitelor este aproape întotdeauna prezentă și poate fi primul indiciu al prezenței
macroglobulinemiei. Anomalia de coagulare detectată cel mai frecvent este prelungirea timpului de trombină.
Ar trebui să fie suspectată amiloidoza AL la toți pacienții cu sindrom nefrotic, cardiomiopatie, hepatomegalie
sau neuropatie periferică. Diagnosticul necesită demonstrarea birefringenței verzi în lumina polarizată a
depozitelor de amiloid colorate cu roșu congo.

Maduva hematogena

Central pentru diagnosticul MW este demonstrarea, prin biopsie osoasa, a infiltrației măduvei de către o
populație de celule limfoplasmocitice caracterizată prin limfocite mici cu evidențierea maturării plasmocitoide
și a celulelor plasmocitare. Infiltrarea măduvei poate fi difuză, interstițială sau nodulară, de obicei cu un model
de infiltrare intertrabecular. Un model exclusiv paratrabecular de infiltrare este neobișnuit și ar trebui să ridice
posibilitatea unui limfom folicular. Ca si mielomul, boala implică măduva osoasă, dar spre deosebire de
mielom, aceasta nu cauzează leziuni osoase sau hipercalcemie.

Măduva osoasa arată > 10% înfltrație cu celule limfoplasmocitare (IgMs +, CD19 +, CD20 + și CD22 +, rareori
CD5 +, dar CD10- și CD23-), cu o creștere a numărului de celule mastocitare. Ca si mielomul, un component M
este prezent în ser în exces de 30 g/l (3 g/dl), dar spre deosebire de mielom, mărimea paraproteinei IgM are ca
rezultat o excreție renală mică și doar 20% din pacienti excreta lanţuri usoare. Prin urmare, boala renală nu este
obișnuită. Izotipul de lanț ușor este kappa în 80% din cazuri.

Imunofenotipul celulei trebuie confirmat prin citometrie în flux și/sau imunohistochimie. Imunoprofilul celular:
sIgM + CD19 + CD20 + CD22 + CD79 + este caracteristică pentru MW. Până la 20% din cazuri pot exprima
fie CD5, CD10, fie CD23. În aceste cazuri, leucemia limfocitară cronică și limfomul celulelor mantalei trebuie
excluse.

Încluziunile nucleare positive pentru acid periodicSchiff (corpii Dutcher-Fahey) constând în depozite IgM în
spațiul perinuclear și uneori în vacuole intranucleare pot fi văzute ocazional în celulele limfoide.

Un număr crescut de mastocite, de obicei în asociere cu agregatele limfoide, este frecvent întâlnit și prezența lor
poate ajuta la diferențierea MW de alte limfoame cu celule B.

Testarea MYD88 a probelor de măduvă poate ajuta la clarificarea diagnosticului de MW de alte entități
secretoare de IgM. Utilizarea celulelor B sânguine poate, de asemenea, să permită determinarea stării MYD88
prin analize PCR a alelelor specifice, în special la pacienții cu MW netratați.

Anomalii Imunologice

Electroforeza de înaltă rezoluție combinată cu imunofixarea serului și a urinei este recomandată pentru
identificarea și caracterizarea proteinei monoclonale IgM. Lanțul ușor al IgM monoclonal este Κ la 75-80%
dintre pacienți. Mai mult de o componentă M poate fi prezentă. Concentrația proteinei monoclonale serice este
foarte variabilă, dar în majoritatea cazurilor se situează în intervalul de 15 până la 45 g/l. Densitometria ar trebui
adoptată pentru a determina nivelele IgM pentru evaluările seriate, deoarece nefelometria nu este sigură și
prezintă variații mari de laborator. Prezența aglutininelor  la rece sau a crioglobulinelor poate afecta
determinarea nivelurilor de IgM și, prin urmare, trebuie să se efectueze teste pentru aglutinine și crioglobuline
la rece la diagnosticare. Dacă sunt prezente, probele serice ulterioare trebuie analizate la 37 ° C pentru
determinarea nivelului seric de IgM monoclonal. Deși proteinuria Bence Jones este frecvent prezentă, aceasta
depășește 1 g/24 h în numai 3% din cazuri. Dacă valorile IgM sunt ridicate la pacienții cu MW, valorile de IgA
și IgG sunt cel mai adesea deprimate și nu se recuperează după tratamentul cu succes.

Viscozitatea Serica

Datorită dimensiunilor sale mari (aproape 1.000.000 daltoni), cele mai multe molecule IgM sunt reținute în
compartimentul intravascular și pot exercita un efect nejustificat asupra vâscozității serice. Viscozitatea serică
poate fi măsurată dacă pacientul are semne sau simptome de sindrom de hiperviscozitate. Nivelul vâscozității
serice este neregulat din cauza lipsei standardizării în majoritatea laboratoarelor clinice. Ca atare, deductiile
derivate din nivelurile serice ale IgM pot fi mai fiabile. Pacienții au devenit, de obicei, simptomatici la niveluri
de vâscozitate serică de 4 cp și mai sus, care se referă la niveluri serice ale IgM de peste 6000 mg/dL. Pacienții
pot fi simptomatici la vâscozitatea serică scăzută și la nivelul IgM mai scazut și la acești pacienți pot fi prezente
crioglobuline.

Sângerările nazale recurente, durerile de cap și tulburările vizuale sunt simptome comune la pacienții cu
hiperviscozitate simptomatică. Printre primele semne clinice de hiperviscozitate se numără apariția hemoragiilor
punctiforme periferice și mid-periferice și a hemoragiilor retiniene cu aspect de pată, care sunt appreciate cu
oftalmoscopie indirectă. În cazurile mai severe de hiperviscozitate, în zona maculară pot apărea hemoragii în
formă de punct, pata și flacără, care apar in zona maculara împreună cu venele dilatate și tortuoase cu constricții
focale rezultand aspectul de „salam legat”, precum și edem papilar.
Imagistica

Imagistica prin rezonanta magnetica (MRI) a coloanei vertebrale, impreuna cu tomografia computerizata (CT) a
abdomenului si bazinului, sunt utile in evaluarea statusului bolii. Implicarea maduvei poate fi documentata prin
studiile RMN ale coloanei vertebrale la mai mult de 90% dintre pacienti; CT al abdomenului și pelvisului
prezintă ganglioni măriti la aproximativ 40% dintre pacienții cu MW.

Biopsia nodului limfatic

Biopsia nodului limfatic poate prezenta arhitectură conservată sau înlocuire prin infiltrarea celulelor neoplazice
cu modele citologice limfoplasmocitoide, limfoplasmocitice sau polimorfe.

Reactia de polimerizare a lantului (PCR)

Boala reziduală după chimioterapia cu doze mari si salvare cu celule stem alogene sau autologe poate fi
monitorizată prin metode bazate pe PCR folosind primeri specifici pentru regiunile variabile ale Ig
monoclonale.

Diagnostic

– hemograma cu trombocite, indici eritrocitari, frotiu sanguin

– Electroforeza de proteine serice si imunodozarea cantitativa a imunoglobulineler

– determinarea vascozitatii serice,

– examinarea maduvei hematogene

– uneori biopsia ganglionara (cand maduva hematogena este normala)

Diagnosticul  se bazeaza pe :

-prezenta imunoglobulinei monoclonale IgM in sange evidentiata la electorforea de proteine si

imunoelectorforeza.

– Punctia medulara: crestera numarului de limfocite, limfocite plasmocitoide si mastocite in maduva

hematogena; limfocitele sunt pozitive pentru acidul periodic Schiff datorita continutului mare in polizaharide.
Daca se suspecteaza amiloidoza primara atunci depozitele de amiloid se evidentiaza prin coloratia cu rosu de
Congo al preparatelor de biopsie medulara sau biopsia grasimii abdominale.

– vascozitatea sanguina > 4(normal 1,4-1,8)

– biopsia ganglionara in cazul in care maduva hematogena este normala este interpretata ca limfom malign
limfocitar bine diferentiat sau plasmocitar.

Anemia normocroma normocitara, leucopenia si trombocitopeniia pot fi prezente. Anemia este prezenta la 80%
din pacienti cu boala simptomatica. Un frotiu de sange periferic evidentiaza hematii in rulouri, limfocite
plasmocitoide. Neutropenia poate fi observata. Trombocitopenia se intalneste la 50% din pacientii cu diateza
hemoragica

LDH poate fi crescut la unii pacienti indicand extensia invaziei tisulare.

VSH este mult crescut in majoritatea cazurilor

Bete 2 microglobulina este crescuta direct proportional cu masa tumorala si este importanta in determinarea
prognosticului.

Lanturi usoare de tip K  pot fi gasite in urina. Proteinuria Bence Jones este observata la 40% din pacienti si
depaseste1g/dl la 3% din pacienti.

Electroforeza de proteine serice evidentiaza un spike monoclonal in zona de migrare beta-gama.

Imunoelectroforeza cu imunofixare identifica tipul imunoglobulinei ca fiind IgM. Uneori pot apare 2 tipuri de
proteina monoclonala. Imunoglobulinele normale sunt scazute la 50% din pacienti.

La flow citometrie se evidentiaza celula de tip B cu IgM de suprafata cu urmatorii antigeni: sIgM +, CD5-,
CD10-, CD19+, CD20+, CD23+

Anomalii cromozomiale variate sunt obisnuite in macroglobulinemia Waldenstrom. Deletia 6q a fost observata
la 40% – 90% din pacienti.

TRATAMENT

Tratamentul de urgenta

Sindromul de hipervascozitate trebuie tratat prompt  si consta in plasmafereza de urgenta. Principiul pe care se
bazeza acest tratament este faptul ca 80% din IgM se afla in in spatiul intravascular. Aproximativ 2-4 unitati de
plasma trebuie inlaturate la 1-2 saptamini deoarece efectele produse nu sunt permanente si plasma este inlocuita
cu albumina si ser fiziologic.  Chimioterapia trebuie considerata curind dupa stabilizare pentru a reduce
productia de paraproteine de catre limfocitele maligne.

Supraviețuirea mediană a persoanelor este de aproximativ 50 luni, similară cu cea a MM.

Cu toate acestea, mulți pacienți cu MW au boală indolentă care nu necesită tratament. Parametrii preterapeutici
incluzând vârsta mai înaintată, sexul masculin, simptomele generale și citopeniile definesc o populație cu risc
înalt.  Tratamentul nu este inițiat decât dacă boala este simptomatică sau se agraveaza anemia, hiperviscozitate,
limfadenopatia sau hepatosplenomegalia.

Panelul a fost de acord că inițierea terapiei este adecvată pentru pacienții cu simptome constituționale, cum ar fi
febră recurentă, transpirații nocturne, oboseală ca urmare a anemiei sau scădere în greutate. Limfadenopatia
și/sau splenomegalia simptomatică progresivă oferă motive suplimentare pentru a începe tratamentul. Anemia
cu o valoare a hemoglobinei de 10 g/dl sau mai mică sau un număr de trombocite de 100 × 109 / L sau mai
puțin datorită infiltrației măduvei, justifică de asemenea tratamentul. Anumite complicații, cum ar fi sindromul
de hiperviscozitate, neuropatia periferică sensibilă simptomatică, amiloidoza sistemică, insuficiența renală sau
crioglobulinemia simptomatică, pot fi de asemenea indicații pentru terapie.

Pentru pacienții care sunt candidați la transplantul de celule stem autologe, care în mod obișnuit este rezervat
pacienților cu vârsta sub 70 de ani, panelul a recomandat ca expunerea la agenți de alchilare sau analogi
nucleozidici să fie limitată. Utilizarea analogilor nucleozidici trebuie abordată cu prudență la pacienții cu WM,
deoarece se pare că există un risc crescut pentru aparitia transformării bolii, precum și pentru mielodisplazie și
leucemia mielogenă acută.

Agenți de alchilare orală

Medicamentele de alchilare orală, singure și în terapie combinată cu glucocorticoizi, au fost evaluate în mod
extensiv în tratamentul WM.

Chlorambucil a fost administrat atât in schemă continuă (adică, o schemă zilnică de dozare), cât și in schemă
intermitentă. Pacienții care primesc clorambucil pe o schemă continuă primesc în mod obișnuit 0,1 mg/kg pe zi,
în timp ce în programul intermitent, pacienții primesc de obicei 0,3 mg/kg timp de 7 zile, la fiecare 6 săptămâni.
Într-un studiu prospectiv, nu a fost observată o diferență semnificativă în rata generală de răspuns între aceste
scheme, cu toate că durata mediană a răspunsului a fost mai mare la pacienții cărora li s-a administrat doza
intermitentă față de doza de clorambucil continuă (46 luni vs 26 luni). În ciuda duratei favorabile a răspunsului
median în acest studiu pentru utilizarea schemei intermitente, nu a fost observată nici o diferență în
supraviețuirea globală mediană. Mai mult, o incidență crescută pentru dezvoltarea mielodisplaziei și a leucemiei
mieloide acute cu programul intermitent (trei din 22 pacienți) comparativ cu programul continuu de clorambucil
(zero la 24 de pacienți) a determinat preferința de a utiliza dozarea continuă de clorambucil.

Utilizarea glucocorticoizilor în asociere cu terapia cu agent de alchilare a fost, de asemenea, studiată.

Clorambucil 8 mg/m2 plus prednison 40 mg/m2 administrat pe cale orală timp de 10 zile la fiecare 6 săptămâni,
a condus la un răspuns major (de exemplu reducerea IgM cu mai mult de 50%) la 72%.

Factorii pretratament asociati cu o supraviețuire mai scurtă în întreaga populație a pacienților care au primit
clorambucil ca singur agent au fost  varsta > de 60 ani, sexul masculin, hemoglobină mai mică de 10 g / dl,
leucocite mai mici de 4 × 109 / L și trombocite mai mici de 150 × 109 / l. Organomegalia, semne de
hiperviscozitate, insuficiență renală, nivelul IgM monoclonal, limfocitoză sanguină și procentul celulelor
limfoide medulare nu au fost corelate în mod semnificativ cu supraviețuirea.

Terapia cu analogi nucleozidici

Cladribina administrată ca singur agent prin perfuzie intravenoasă continuă, prin perfuzie zilnică de două ore
sau prin injecții subcutanate timp de 5 – 7 zile a determinat răspunsuri majore la 40% – 90% dintre pacienții
care au primit terapie primară, în timp ce la pacientii tratati anterior, raspunsurile au variat de la 38% – 54%.
Timpul median pana la atingerea raspunsului la pacientii care au raspuns la cladribina a variat de la 1,2 luni la 5
luni.

Rata generală a răspunsului cu perfuzie zilnică de fludarabină, administrată în principal pe schemele de 5 zile,
la pacienții netratați anterior și tratați, a variat de la 38%-100% si 30%-40%, respectiv, similare cu raspunsurile
la cladribine. Timpul median până la obtinerea răspunsului la fludarabină (3 luni – 6 luni) a fost, de asemenea,
similar cu cladribina. În general, ratele de răspuns și duratele răspunsurilor au fost mai mari la pacienții care au
primit analogi nucleozidici ca terapie inițială, deși în mai multe studii în care atât pacienții netratați cât și cei
tratați anterior au fost înscriși, nu s-a raportat nicio diferență în rata globală de răspuns.

Mielosupresia apare frecvent după expunerea prelungită la oricare dintre analogii nucleozidici. O scădere
susținută a limfocitelor T CD4 + și CD8 +, măsurată la 1 an de la inițierea terapiei, este notabilă. Mortalitatea
asociată tratamentului ca o consecință a mielosupresiei și/sau infecțiilor oportuniste care pot fi atribuite
imunosupresiei a apărut la 5% din pacienții tratați în unele serii cu analogi nucleozidici. Factorii care prezic un
răspuns mai bun la analogii nucleozidici includ vârsta mai mică la începutul tratamentului (<70 ani),
hemoglobina prealabilă mai mare (> 95 g / l), numărul trombocitelor mai mare (> 75 × 109 / L) și un interval
lung între terapia de primă linie și inițierea unui analog nucleozidic la pacienții care suferă de recădere. Există
date limitate privind utilizarea unui analog alternativ de nucleozidă la pacienții tratați anterior. Trei din patru
pacienți (75%) au răspuns la cladribină după o remisiune nementinuta la fludarabină, în timp ce doar unul din
10 (10%) cu boală rezistentă la fludarabină a răspuns la cladribină.

Terapia cu anticorpi anti-CD20

Rituximab este un anticorp monoclonal chimeric care vizează CD20, un antigen larg exprimat pe celule
limfoplasmocitice în MW. Mai multe studii retrospective și prospective au indicat faptul că rituximab, atunci
când este utilizat în doze standard (adică 4 perfuzii intravenoase săptămânal de 375 mg/m2) a determinat
răspunsuri majore la aproximativ 30% dintre pacienții tratați anterior și netratați. Chiar și pacienții care au
obținut răspunsuri minore au beneficiat de rituximab prin îmbunătățirea hemoglobinei si a numarului de
trombocite și prin reducerea limfadenopatiei și/sau splenomegaliei. Timpul mediu până la eșecul tratamentului
în aceste studii s-a constatat că variază între 8 luni și 27 de luni. Pacienții aflați într-o schemă extinsă de
rituximab compusă din patru cure săptămânale in doza de 375 mg/m2 pe săptămână, repetate 3 luni mai târziu
printr-o alta cura de 4 săptămâni, au demonstrat o rată de răspuns majoră de aproximativ 45%, cu estimări ale
timpului până la progresie de la 16 – 29 luni.

La mulți pacienți cu MW, o creștere tranzitorie a IgM serică poate să apară imediat după inițierea tratamentului
cu rituximab. O astfel de creștere nu denotă eșecul tratamentului și majoritatea pacienților se vor întoarce la
nivelul IgM seric din urma cu 12 săptămâni. Unii pacienți continuă să prezinte o creștere prelungită a IgM, în
ciuda unei scăderi aparente a celulelor tumorale din măduvă. Cu toate acestea, pacienții cu valori inițiale ale
IgM serice mai mari de 50 g/dl sau vâscozitate serică mai mare de 3,5 cp pot fi în mod deosebit expuși riscului
unui eveniment legat de hiperviscozitate și plasmafereza trebuie luată în considerare la acești pacienți înainte de
tratamentul cu rituximab. Datorita probabilității scăzute de răspuns la pacienții cu valori mai mari ale IgM,
precum și posibilitatea ca valorile serice ale IgM și vâscozitatea sângelui să crească brusc, monoterapia cu
rituximab nu trebuie utilizată ca terapie unică pentru tratamentul pacienților expuși riscului de apariție a
semnelor și simptomelor de hiperviscozitate .

Timpul până la răspuns după rituximab este lent și depășește 3 luni în medie. Timpul până la cel mai bun
răspuns într-un studiu a fost de 18 luni. Pacienții cu valori inițiale ale IgM serice mai mici de 60 g/dl au mai
multe șanse de a răspunde, indiferent de implicarea medulară a celulelor tumorale. O analiză a 52 de pacienți
care au fost tratați cu rituximab ca singur agent a constatat că rata de răspuns obiectiv a fost semnificativ mai
scăzută la pacienții care au avut fie albumină serică scăzută (<35 g / l), fie o proteină monoclonal serică mai
mare de 40 g / L. Prezența ambilor factori prognostici adversi a fost asociata cu un timp scurt pana la progresie
(3,6 luni). Pacienții care au avut albumină serică normală și niveluri relativ scăzute de proteine monoclonale
serice au obținut un beneficiu substanțial de la rituximab cu un timp până la progresie mai mare de 40 de luni.

Inhibitori ai proteazomului

Atât bortezomibul, cât și carfilzomibul au fost evaluati în studiile prospective la pacienții cu MW, deși acesta
din urmă numai în terapia asociată (discutat mai jos). Într-un studiu retrospectiv, 10 pacienți cu WM refractar
sau recidivat au fost tratați cu bortezomib administrat intravenos la o doză de 1,3 mg / m2 în zilele 1, 4, 8 și 11
într-un ciclu de 21 de zile, pentru un total de patru cicluri. Majoritatea pacienților au fost expuși la toți agenții
activi pentru MW și opt pacienți au primit trei sau mai multe regimuri. Timpul mediu până la progresia
pacienților care răspund este de așteptat să depășească 11 luni. Rata globală de răspuns a fost de 70 – 85%,
scaderea nivelului IgM minora la ≥ 25% și majora la 50%. Răspunsurile au apărut la o medie de 1,4 luni.
Timpul mediu până la progresia a fost de 7,9 luni, iar cele mai frecvente toxicități de grad III / IV au fost
neuropatia senzoriala (22,2%), leucopenia (18,5%), neutropenia, amețeli (11,1%) și trombocitopenie (7,4%).

Terapii combinate
Combinația de rituximab, dexametazonă și ciclofosfamidă a fost utilizată ca terapie primară pentru tratarea a 72
de pacienți cu MW la care un răspuns major a fost observat la 74% dintre pacienții din acest studiu, iar
supraviețuirea fără progresia bolii a fost de 67%. Terapia a fost bine tolerată, deși un pacient a murit de
pneumonie interstițială.

Două studii au examinat ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina și prednisonul (CHOP) în asociere cu

rituximab (R-CHOP). Într-un studiu randomizat care a implicat 69 de pacienți, dintre care cei mai mulți aveau
MW, adăugarea rituximabului la CHOP a determinat o rată globală mai mare a răspunsului (94% față de 67%)
și timpul median până la progresie (63 luni față de 22 luni) fata de pacienții tratați numai cu CHOP.

Carfilzomibul asociat cu un risc scăzut de neuropatie periferică legată de tratament a fost evaluat în asociere cu
rituximab și dexametazonă (CARD) la pacienții cu MW. Rata generală de răspuns cu acest regim a fost de
87,1%

Terapii Noi

Utilizarea Ibrutinib a fost recent aprobată de FDA pentru tratamentul pacienților simptomatici cu MW. Ibrutinib
vizează ținta BTK, o țintă a ibrutinibului care este activată de MYD88. Într-un studiu multicentric care a
examinat rolul ibrutinib la pacienții cu MW tratati anterior, rata generală de răspuns a fost de 91%. Pacienții din
acest studiu au primit 420 mg pe zi de ibrutinib pe cale orală.

Everolimus este un inhibitor oral al mTOR care este activ în MW. Un studiu multicentric a examinat everolimus
la 60 de pacienți tratați anterior, care au prezentat o rată globală de răspuns (ORR) de 73%, 50% dintre pacienți
obtinand un răspuns major. Supraviețuirea mediană fără progresie în acest studiu a fost de 21 de luni.

Terapia cu chimioterapie in doze mari si transplant cu celule stem.

Registrul european al transplantului măduvei osoase a raportat cea mai mare experiență atât pentru transplantul 
autolog, cât și pentru transplantul de celule stem alogene (SCT) în MW. Printre 158 de pacienți cu MW care au
primit SCT autolog, incluzând în principal MW cu recidivă sau refractară, rata de supraviețuire fără progresie
de boala la 5 ani a fost de 39,7%, iar supravietuirea generala la 5 ani a fost de 68,5%

Regimuri Preferate

Zilele 1–2: Bendamustine 90mg/m2 IV, ±

Bendamustine + rituximab Ziua 1: Rituximab 375mg/m2 IV.

Repeta la 4 saptamani x 4 cicluri

Bortezomib + dexamethasone + Zilele 1, 4, 8, si 11: Bortezomib 1.3mg/m2 IV + dexamethasone 40mg IV.

rituximab
Ziiua  11: Rituximab 375mg/m2 IV.

Repeta x 4 cicluri consecutive ca inductie si urmata de  4 cicluri de mentinere,

 fiecare administrate la 3 luni distanta
Zilele 1, 4, 8, si  11: Bortezomib 1.3mg/m2 IV

Zilele 1, 4, 8, si  11: Dexamethasone 40mg IV.

Bortezomib + dexamethasone8
Repeta x  4 cicluri consecutive ca inductie si urmata de  4 cicluri de mentinere,
fiecare administrate la 3 luni distanta
Alte Regimuri  
Inductia:

Zilele 1, 2, 8, 9, 15 si 16: Carfilzomib 20mg/m2 infuzie IV de 20-minute

(cyclu 1), apoi 36mg/m2 infuzie IV de 30-minute (ciclurile 2–6)

Ziua 1, 2, 8 si 9: Dexamethasone 20mg IV

Zilele 2 si 9: Rituximab 375mg/m2

CaRD (Carfilzomib +
Mentinere:
rituximab + dexamethasone)
Zilele 1, 2, 8, 9, 15 si 16: Carfilzomib 36mg/m2 IV

Zilele 1  si 2: Dexamethasone 20mg IV

Ziua   2: Rituximab 375mg/m2.

Repeta la 21 de zile x  6 cicluri de inductie, apoi dupa 8 saptamani mai

tarziu, incepe mentinere la 8 saptamani x 8 cicluri.
Zilele 1–5: Cladribine 0.1mg/kg subcutan, ±

Cladribine ± rituximab Ziua 1: Rituximab 375mg/m2 IV.

Repeta la 4 saptamani x  4 cicluri.

Zilele 1-2: Bendamustine 90mg/m2 IV in10 minute sau IV in 30 minute

sau
Bendamustine6
Zilele 1-2: Bendamustine 70mg/m2 in 10 minute sau IV in 30 minute (daca
varsta este inaintata, a primit anterior analogi nucleosidici, insuficienta renala).

Repeta la 4 saptamani x  6 cicluri

Zilele 1, 8 si 15: Bortezomib 1.6mg/m2 IV, ±

Bortezomib ± rituximab Zilele 1, 8, 15 si 22 in cilurile 1 si 4: Rituximab 375mg/m2 IV.

Repeta la 28 de zile  x  6 cicluri

Bortezomib + dexamethasone Zilele 1, 4, 8  si 11: Bortezomib 1.3mg/m2 IV

Zilele 1, 4, 8  si 11: Dexamethasone 40mg IV.

Repeta x 4 cicluri  consecutive ca terapie de inductie si urmata de 4 cicluri de

 mentinere, fiecare administrate la 3 luni distanta

Ziua 1: Cyclophosphamide 750mg/m2 IV + doxorubicin 50mg/m2

IV + vincristine 1.4mg/m2 (max 2mg) IV + rituximab 375mg/m2
IV
Cyclophosphamide + doxorubicin +
vincristine + prednisone + rituximab
Zilel 1–5: Prednisone 100mg orally.

Repeta la 3 saptamani x 6 cicluri

Ziua 1: Rituximab 375mg/m2 IV

Fludarabine + cyclophosphamide + Zilel 2–4: Fludarabine 25mg/m2 IV + cyclophosphamide

rituximab 250mg/m2 IV.

Repeta la 28 de zile  pentru maxim 6  cicluri

Ibrutinib 420mg oral odata pe zi
Ibrutinib
Continua tratamentul pana la progresia bolii sau toxicitate
inacceptabila
Ziua 1: Rituximab 375mg/m2 IV.
Rituximab
Repeta la 7 zile pentru 4 saptamani
Ziua 1: Rituximab 375mg/m2 IV + cyclophosphamide 1,000mg/m2
IV
Rituximab + cyclophosphamide +
prednisone Ziele 1–5: Prednisone 100mg oral.

Repeta la 21 de zile pentru 6 cicluri

0,1mg/kg/zi, oral odata pe zi, continuu
Clorambucil continuu
Continua tratamentul pana la progresia bolii sau toxicitate
inacceptabila
0,3mg/kg/zi, oral odata pe zi, zilele 1-7
Clorambucil intermitent
Repeta la 6 saptamani
Clorambucil 8 mg/m2 plus prednison 40 mg/m2 administrat oral,
Clorambucil + Prednison intermitent
zilele 1-10 la fiecare 6 săptămâni

EVOLUTIE ȘI PROGNOZA

Complicatii

– Sindrom de hipervascozitate

– perturbarera vederii secundara sindromului de hipervascozitate

– diaree si malabsorbtia secundara afectarii gastro-intestinale

– amiloidoza inimii, rinichilor, ficat, plaman si articulatii

– manifestari hemoragice secundare disfunctiei plachetare si anomaliilor factorilor de coagulare si

fibrinogenului datorita interreactiei cu proteina IgM

– fenomen Raynaud secundar crioglobulinemiei

– predispozitie crescuta la infectii datorita disfunctiei celulelor B sau T

– insuficienta cardiaca

– Incidenta crescuta de limfoame, mielodisplazie si leucemie.

MW se prezintă de obicei ca o boală indolentă. Prezența deletiilor 6q pot avea semnificație prognostică, deși
acest lucru este contestat. Vârsta > 65 ani este un factor de prognostic important dar este influențat de
comorbidități. Anemia care reflectă atât implicarea măduvei, cât și nivelul seric al proteinei monoclonale IgM
(din cauza impactului IgM asupra retenției de fluid intravascular) a apărut ca un factor prognostic advers
puternic, cu valori ale hemoglobinei mai mici de 9 – 12 g / dl asociate cu scăderea supraviețuirii în mai multe
serii.

Alte citopenii pot fi, de asemenea, predictori semnificativi ai supraviețuirii. Nivelul precis al citopeniei cu
semnificație prognostică nu a fost determinat. Unele serii au identificat un număr de trombocite mai mic de 100
– 150 × 109 / L și un număr de granulocite mai mic de 1,5 × 109 / L ca factori prognostici independenți. Nivelul
de albumină serică, de asemenea, se corelează cu supraviețuirea la pacienții cu MW în unele studii. Nivelurile
crescute ale β2-microglobulinelor serice (> 3,0 până la 3,5 g / dl) au arătat, de asemenea, o corelație prognostică
puternică în MW. Au fost propuse sisteme bazate pe aceste analize, incluzând Sistemul internațional de
evaluare al prognosticului MW (WM IPSS) care încorporează cinci covariabile adverse: vârstă înaintată (> 65
ani), hemoglobină mai mică sau egală cu 11,5 g / dl , număr de trombocite mai mic sau egal cu 100 x 109 / L,
β2-microglobulină mai mare de 3 mg / l și concentrație serică monoclonală a proteinei mai mare de 7 g / dl..

Factori prognostici
Numar Supravietuire
adversi
Gobbi and
Hgb < 9 g/dL 0–1 factori prognostici Mediana: 48 luni
colleagues185
Varsta  >70 ani 2–4 factori prognostici Mediana: 80 luni
Scadere ponderala
Crioglobulinemia
Morel and
Varsta ≥ 65 ani 0–1 factori prognostici 5 year: 87% of patients
colleagues186
Albumin < 4 g/dL 2 factori prognostici 5 year: 62%
Numar de citopenii: 3–4 factori prognostici 5 year: 25%
Hgb < 12 g/dL
Trombocite < 150 ×
109/L
Leucocite < 4 × 109/L
Dhodapkar and β2M <3 mg/dL + Hgb
β2M ≥ 3 mg/dL 5 ani: 87% din pacienti
colleagues187 ≥12 g/dL
Hgb < 12 g/dL β2M <3 mg/dL + Hgb 5 ani: 63%
 <12 g/dL
β2M ≥3 mg/dL + IgM
IgM < 4 g/dL 5 ani: 53%
≥4 g/dL
β2M ≥3 mg/dL + IgM
5 ani: 21%
<4 g/dL
International
0-1 factori
Prognostic  Scoring
Varsta > 65 ani prognostici(exclusiv 5 ani: 87% din pacienti
System for WM Morel
varsta)
and colleagues
2 factori
Hg < 11,5 g/dl prognostici(sau varsta > 5 ani: 68% din pacienti
65 ani)
9
Trombocite < 100 x 10 3-5 factori prognostici 5 ani : 36% din pacienti
Beta2 microgl> 3 mg/l
IgM > 7 g/dl

Ratele de supraviețuire la cinci ani pentru acești pacienți au fost de 87%, respectiv 68%, respectiv 36%. Este
important faptul că WM IPSS și-a păstrat semnificația prognostică în subgrupele definite de vârstă, tratamentul
cu agentul de alchilare și analogii nucleozidici.

Datele recente din Supravegherea, Epidemiologie și Rezultatele Finale (SEER), care implică 7744 pacienți cu
MW au arătat că supraviețuirea relativă a pacienților cu MW s-a îmbunătățit în timp. Pacientii diagnosticati in
anii 2001 pana in 2010 au avut o rata mai mare de supravietuire relativa la 5 ani (78% fata de 67%) si la 10 ani
(66% fata de 49%) comparativ cu pacientii diagnosticati in anii 1980 pana in 2000. Un studiu grecesc care a
inclus 345 de pacienți cu WM nu a prezentat nicio îmbunătățire a supraviețuirii globale sau specifice în ultimii
ani, deși studiul ar fi putut fi prea slab pentru a detecta orice beneficiu așteptat. Un studiu suedez cu 1555 de
pacienți diagnosticați cu WM între 1980 și 2005 a arătat că rata de supraviețuire relativă la 5 ani s-a îmbunătățit
de la 57% în 1980 -1985 la 78% în 2001-2005.

Boala Waldenstrom este o boala indolenta si pacientii supravietuisc in medie 6,5 ani.

Pacientii cu infiltratie medulara nodulara supravituiesc mai mult decat pacientii cu infiltratie difuza.

Factorii de prognostic prost sunt:

–          varsta > 65 ani

–          Hb < 10g/dl

–          Albumina < 4 g/dl

–          Beta 2 microglobulina crescuta > 3mg/dl.

Supravietuirea la 5 ani este de 67%-78%

Supravietuirea la 10 ani este de 49%-66%

Cauzele cele mai frecvente de deces includ progresia procesului proliferativ, infectia, insuficienta cardiaca,
insuficiente renala, accidentele vasculare si hemoragiile G-I. Transformarea intr-o varianta imunoblastica mai
agresiva apare in 6% din cazuri.
 Mielom Multiplu

Generalitati

Mielomul multiplu (MM) este o malignitate debilitanta care face parte dintr-un spectru de boli, de la gamapatie
monoclonală cu semnificație necunoscută (MGUS) la leucemia cu celule plasmocitare. Descris pentru prima
dată în 1848, MM se caracterizează printr-o proliferare a celulelor plasmocitare maligne și o supraabundenta
ulterioară de paraproteine monoclonale (proteine M). O caracteristică interesantă a MM este că celulele
formatoare de anticorpi (celule plasmocitare) sunt maligne și prin urmare pot provoca manifestări neobișnuite.

Proliferarea celulelor plasmocitare în MM pot interfera cu producția normală a celulelor sanguine, ceea ce duce
la leucopenie, anemie si trombocitopenie. Celulele pot provoca mase tumorale ale țesuturilor moi
(plasmocitoame) sau leziuni litice la nivelul scheletului. Complicații de temut ale MM sunt durerile osoase,
hipercalcemia, insuficiența renală și compresia măduvei spinării.

Anticorpii aberanti, care sunt produsi, conduc la imunitate umorala afectata, iar pacienții au o prevalență
ridicată a infecțiilor, în special cu organisme necapsulate, cum ar fi pneumococ. Supraproductia acestor
anticorpi poate conduce la hiperviscozitate, amiloidoza și insuficiență renală.

Rata de supravietuire la 5 ani pentru MM este de 46,6%. Rata de supravietuire este mai mare la persoanele mai
tinere și mai scăzută la vârstnici.

Prezentarea MM poate varia de la asimptomatic până la sever simptomatic cu complicatii care necesita
tratament urgent. Manifestarile sistemice includ sangerare, infectie si insuficienta renala; catastrofele locale
includ fracturi patologice si compresia maduvei spinarii.

Desi pacientii beneficiaza de tratament (o viață mai lungă, durere mai mica, mai putine complicatii), in prezent
nu exista nici un tratament curativ. Descoperirile recente in terapie au ajutat la reducerea apariției și gravitatii
efectelor adverse ale MM.

Epidemiologie

MM reprezintă 10% din toate cazurile de cancer hematologic. Incidența anuală ajustată în funcție de vârsta a
MM este de 4,3 cazuri la 100.000 de barbati de culoare alba, 3 cazuri la 100.000 de femei de culoare alba, 9,6
cazuri la 100.000 de barbati de culoare și de 6,7 cazuri la 100.000 femei de culoare.

Societatea Americana de Cancer estimeaza ca in Statele Unite, aproximativ 30.330 de cazuri noi de MM
(17.900 la bărbați și 12.430 la femei) vor fi diagnosticate in 2016. Riscul pe viata de a face MM este unul din
143 (0,7%). Aproximativ 12.650 de decese prin MM (6.430 la bărbați și 6.220 la femei) sunt de așteptat să
apara în 2016.

Vârsta medie a pacienților cu MM este de 68 de ani pentru bărbați și 70 de ani pentru femei. Doar 18% dintre
pacienți sunt mai tineri de 50 de ani, iar 3% dintre pacienți sunt mai tineri de 40 de ani. Raportul sex
masculin/feminin in MM este de aproximativ 3: 2.
In Statele Unite, afro-americani sunt de doua ori mai afectati decat albii, cu un raport de 2: 1. Mielomul este rar
in randul persoanelor de origine asiatică, cu o incidență de doar 1-2 cazuri la 100.000 de locuitori. Conform
unui studiu realizat la diferite etnii cu MM, hispanicii au avut cea mai tanara varsta medie la diagnostic (65 de
ani) iar albii au avut cea mai avansata varsta (71 de ani). Asiatici au avut cele mai bune rate de supravietuire
globala, in timp ce Hispanici a avut cele mai slabe rate de supravietuire.

Fiziopatologia

MM se caracterizează prin proliferarea neoplazică a celulelor plasmocitare care implică mai mult de 10% din
măduva osoasă. Dovezi crescande sugereaza ca micromediul medular al celulelor tumorale joaca un rol central
in patogeneza mielomului.  Această informație a dus la extinderea opțiunilor de tratament.

Celulele maligne ale MM, celulele plasmocitare si limfocitele plasmacitoide sunt celulele cele mai mature ale
limfocitului-B. Plasmocitele medulare sunt CD 138+ si sunt monoclonale.

Maturarea celulei B este asociată cu o rearanjare programată a secvențelor de ADN în procesul de codificare a
structurii imunoglobulinelor mature. Aceasta este caracterizata prin supraproducția de imunoglobuline
monoclonale G (IgG), imunoglobulină A (IgA) și/sau lanțuri ușoare, care pot fi identificate prin electroforeza
proteinelor serice (EPS) sau electroforeza proteinelor urinare (EPU).

Rolul citokinelor în patogeneza MM este un domeniu important de cercetare. Interleukina (IL) -6 este de
asemenea un factor important de promovare a creșterii in vitro a celulelor mielomatoase. Alte citokine sunt
factorul de necroză tumorală (TNF) și IL-1b.

Baza fiziopatologica pentru sechelele clinice ale MM implica sistemul scheletic, hematologic, renal și sistemul
nervos, precum și procesele generale.

Eiologia

Etiologia precisă a MM nu a fost încă stabilită. Au fost sugerati o varietate de factori, incluzand cauze genetice,
cauze de mediu sau profesionale, MGUS, radiații, inflamația cronică și infecția.

Cauzele genetice

MM a fost raportat la două sau mai multe rude de gradul I si la gemeni identici, cu toate că nu există dovezi care
sa sugereze o bază ereditară pentru boala. Un studiu realizat de Clinica Mayo a gasit MM la opt frați dintr-un
grup de 440 pacienți; acesti opt frați au avut diferite lanțuri grele, dar aceleași lanțurile ușoare.

Unele studii au aratat ca anomalii ale anumitor oncogene, cum ar fi c-myc, sunt asociate cu aparitia timpurie în
cursul tumorilor plasmocitare iar anomaliile oncogenelor, cum ar fi N-ras si K-ras sunt asociate cu aparitia după
recăderea medulara.  Anomalii ale genelor supresoare tumorale, cum ar fi TP53, s-au dovedit a fi asociate cu
diseminarea la alte organe.

In curs de cercetare este dacă antigenul leucocitar uman (HLA)-Cw5 sau HLA-CW2 poate juca un rol în
patogeneza mielomului multiplu.

Cauze de mediu sau profesionale

Studii controlate de caz au sugerat un risc semnificativ de a dezvolta MM la persoanele cu expuneri
semnificative în industria agriculturii, alimentara și petrochimica. Un risc crescut a fost raportat la agricultori, în
special la cei care folosesc erbicide și insecticide, precum și la persoanele expuse la benzen și alți solvenți
organici. Pe termen lung (> 20 ani) expunerea la vopselele de par a fost legata de un risc excesiv de a dezvolta
MM.

Radiație

Radioterapia poate juca un rol la unii pacienți. Un risc crescut a fost raportat la supraviețuitorii bombei atomice,
expusi la mai mult de 50 Gy: la 109.000 supraviețuitori ai bombardamentelor atomice din Nagasaki în al doilea
război mondial, 29 au murit de mielom multiplu intre 1950 si 1976. Unele studii mai recente, cu toate acestea,
nu confirmă faptul că acești supraviețuitori au un risc crescut de a dezvolta mielom multiplu.

Un studiu al muncitorilor de la uzina de difuzie Oak Ridge din estul Tennessee, a arătat doar o slabă corelație a
riscului de mielom multiplu prin expunerea la uraniu.

Inflamație cronică

S-a sugerat o relație între MM și bolile inflamatorii cronice preexistente. Cu toate acestea, niciun studiu nu
a oferit un suport pentru rolul stimularii antigenice cronice.

Infecţie

Infectia cu Herpes virusul uman 8(HH8) a celulelor dendritice din măduva osoasă a fost găsită la pacienții cu
MM și la unii pacienți cu MGUS.

MGUS

Gamapatia monoclonală cu semnificație nedeterminată (MGUS) este definită prin prezența a trei criterii:

– proteina serica monoclonala M (M-proteină) in concentrație < 3 g / dl

– celule plasmocitare <10% in maduva osoasa

– Nu există dovezi de afectare cu insuficienta de organ

MGUS apare la 2-3% din populația caucaziană în vârstă.

Pacienții cu non-IgM MGUS au un risc de progresie la MM la o rata de 1% pe an. Pacienții cu IgM MGUS au
un risc de progresie la boala Waldenstroms și mai puțin frecvent la limfom sau la amiloidoza (AL). IgM MGUS
rar progresează în MM. MGUS cu lanț ușor are tendința de a trece la MM cu lanturi usoare, amiloidoză AL sau
boala cu depunere a lanțului ușor.

Simptome si semne de boala

Simptomele de prezentare in mielom multiplu (MM) includ dureri osoase, fracturi patologice, slabiciune,
anemie, infectie (de multe ori cu pneumococ), hipercalcemie, compresia maduvei spinarii sau insuficienta
renala. Diagnosticul este întâmplător în 30% din cazuri. MM este adesea descoperit prin screening-ul sangelui
de rutina, atunci cand pacientii sunt in curs de evaluare pentru probleme care nu au legatura cu boala. De obicei,
un decalaj mare între proteinele totale și nivelul albuminei observat pe buletinul de biochimie sugerează o
problemă.

La o treime din pacienți, MM este diagnosticat după apariția unei fracturi patologice; aceste fracturi implică
frecvent scheletul axial. Două treimi din pacienți se plâng de dureri osoase, de obicei cu dureri de spate mai
mici. Această durere osoasă este frecvent localizata în partea din spate, oasele lungi, craniul și/sau pelvis.

Pacienții pot, de asemenea, sa se plânga de simptome constituționale nespecifice legate de hipervâscozitate și

hipercalcemie.

ANOMALIILE HEMOLEUCOGRAMEI

Infiltratia mielomatoasă a măduvei cauzează tipic anemia, care este prezentă la mai mult de două treimi din
pacienții cu mielom și este legata de gradul de infiltrație al măduvei.

Anemia din Mielomul Multiplu are mai multe cauze:

-răspunsul la eritropoietină este insuficient în mielom, datorită producției de citokine (IL-1, TNF-β, ligand Fas,
MIP-1α și ligandul care induce apoptoza asociata factorului de necroză tumorală [TRAIL], care produce
apoptoza eritroblastului),

-creșterea vâscozității serice,

-nivelurile ridicate de imunoglobulină exacerbeaza anemia datorita efectului de diluție

-disfuncția renală concomitent

-infiltratiei medulare cu celule plasmocitare

Pacienții cu mielom au valori ale hepcidin urinare și serice ridicate care se corelează invers cu valorile
hemoglobinei.

O anemie normocitara, normocroma este de obicei observată la pacienții cu mielom datorită infiltrarii maduvei
cu celule tumorale precum și reactiei inadecvate a eritropoietinei. Anemia se manifesta prin oboseală, slăbiciune
și ocazional, dificultăți de respirație. Administrarea de Eritropoietina (EPO) este o terapie importanta de
sustinere pentru pacientii cu anemie simptomatică. Într-un studiu, o îmbunătățire a hemoglobinei cu mai mult de
2 g per decilitru a fost observată la 60% dintre pacienții tratați, iar răspunsurile au fost mai frecvente la pacienții
cu niveluri scăzute de Epo decât la pacienții cu niveluri normale sau ridicate (72%, față de 20%).

Spre deosebire de alte tulburări limfoproliferative, trombocitopenia este mai puțin frecventă la diagnostic, chiar
in caz de infiltratie medulara crescuta datorita IL-6 care are activitate trombopoietica.

La unii pacienți, trombocitopenia poate să apară secundar tratamentului sau mecanismelor autoimune (cum ar fi
cele care justifica anemia sau deficiența factorului VIII).

În mod specific, bortezomibul provoacă o trombocitopenie ciclică, cu o cinetică diferită de medicamentele

citotoxice, care apare în primele 10 zile ale fiecărui ciclu, dar cu un timp scurt de recuperare, fără efecte
cumulative sau persistente și absența leziunilor toxice ale megacariocitelor măduvei.
Expunerea prelungită la agenții de alchilare poate, de asemenea, să promoveze apariția unui sindrom
mielodisplazic concomitent.

Insuficiență renală

Creșterea nivelului creatininei ( > 1,5 până la 2,0 mg/dl ) apare la 30% – 50% dintre pacienții cu mielom in
momentul diagnosticului, în timp ce insuficiența renală care necesită hemodializă afectează până la 10% dintre
pacienți. Insuficiența renală este legată de două cauze majore: nefropatia mielomatoasa(numită și rinichiul de
mielom) și hipercalcemia.

În nefropatia mielomatoasa, capacitatea de absorbtie tubulară a lanțurilor ușoare este depasita, conducând la
formarea de cilindrii tubulari in tubii contorti distali(TCD) ai nefronilor. Acesti cilindrii tubulari derivă din
legarea lanțurilor ușoare precipitate de mucoproteina Tamm-Horsfall (uromodulină) și pot obstrucționa TCD și
partea ascendentă a ansei lui Henle, inițiind o reacție cu celule gigante care conduce la inflamație interstițială și
fibroză (nefrita interstițiala). Rata de formare a cilindrilor tubulari este puternic legată de concentrația de lanțuri
ușoare din urină, care poate fi estimată prin proteinuria totală, pe baza colectării urinei din 24 de ore sau a
valorilor lanțului ușor de ser (testul FLC). Pe de alta parte stikul urinar folosit la examenul sumar de urina poate
fi negativ pentru proteină, deoarece lanțurile ușoare de imunoglobulină sunt deseori nedetectate prin această
tehnică. Lanturile ușoare Lambda (λ)au tendința de a fi mai nefrotoxice decât tipul k, iar insuficiența renală
poate fi prezentă cu o secreție minimă de lanț ușor λ. Hipercalcemia (calciu > 11 mg/dl ), a doua cauză a
nefropatiei, este prezentă la 15% dintre pacienții diagnosticați. Hipercalcemia creează depletia volumului
sanguin, natriureza și vasoconstricția renală, cu un risc crescut de azotemie prerenală; în plus, poate duce la
depunerea intratubululară a calciului, crescând toxicitatea lanțurilor ușoare filtrate sau provocând o formă
reversibilă a diabetului insipid nefrogen. Glomerulopatia cu lanțuri usoare este cauzată de depunerea
imunoglobulinelor fie sub formă de amiloid sau nonamiloid. În cazul amiloidozei AL, proteinuria cu lanturi
usoare de imunoglobulină este asociată cu leziuni glomerulare, rezultând într-un sindrom nefrotic evident.

Amiloidoza AL cu disfuncție renală este mai frecventă la pacienții cu lanțuri lambda λ. Lanturile Kappa sau
fragmentele lanțului greu pot forma depozite nonfibrilare negative pentru rosu de Congo cu afectarea liniară a
membranei bazale, într-o stare numită LCDD sau, mai general, boala de depunere a imunoglobulinelor
monoclonale(MIDD). Prezentarea clinică a LCDD este evidențiată prin dezvoltarea sindromului nefrotic urmat
de insuficiența renală sau de sindromul Fanconi (mai des asociat cu depunerea lanțului ușor k). Cresterea de
volum a rinichiului poate fi cauzată de amiloidoza AL sau, mai puțin frecvent, de plasmocitomul renal.

Factori suplimentari care exacerbeaza insuficiența renala la pacienții cu mielom includ utilizarea de
medicamente antiinflamatoare nesteroidiene pentru controlul durerii, agenți chimioterapeutici nefrotoxici,
agentii de contrast intravenos pentru studiile radiografice, terapia cu bifosfonați(în special atunci când sunt
perfuzate rapid), hiperuricemia, hiperviscozitatea, deshidratarea, tromboza venoasă renală, precum și depunerile
de calciu și calculi în rinichi. În special, bisfosfonații trebuie perfuzați încet, la doze ajustate, pe baza valorilor
creatininei.

Terapia de sustinere asociata cu inițierea promptă a tratamentului antimileom este piatra de temelie a
managementului insuficienței renale în mielom. Pentru a corecta hipercalcemia, se recomanda hidratarea
agresivă, utilizarea calcitoninei și perfuzarea lentă a unei singure doze de bisfosfonat. Chimioterapia
citoreductivă trebuie inițiată cât mai curând posibil. Îndepărtarea rapidă a lanțurilor ușoare prin schimbul de
plasmă este o tehnică controversată.

În general, insuficiența renală mielomatoasa este reversibilă la aproximativ 50% dintre pacienți. Dimpotrivă,
insuficiența renală legată de amiloid și LCDD tinde să fie stabilă sau progresivă. Pacienții care prezintă
insuficiență renală acută au o mortalitate precoce ridicată, cu până la 30% decese în primele luni. Imbunatatirea
functiei renale rareori apar mai devreme de 6 luni de la diagnosticare. Disfuncția renală este un factor de
prognostic negativ, duce la utilizarea de terapii suboptimale, spitalizare mai lungă și un risc crescut de infecție.
Prin urmare, pacienții care recuperează funcția renală normală au un rezultat mai bun în comparație cu cei care
nu au răspuns.

Hipercalcemie si Boala osoasa

Mecanismul anomaliilor osoase in mielom, in special, distrugerea osoasa este un proces dezechilibrat intre
activitatea crescuta a osteoclastelor și activitatea osteoblastica suprimata. Aceste schimbări se datorează unei
creșteri a factorilor de activare a osteoclastelor produsă în principal de către micromediul maduvei osoase si de
celulele mielmatoase. Acești factori includ IL-1β, TNF-β (limfotoxină), IL-6 și proteina inflamatoare 1 alfa.
Activatorul receptorului ligandului factorului nuclear kappa B (RANKL) joacă un rol important în diferențierea
osteoclastelor prin receptorul său localizat pe membrana osteoclastelor. Un membru al familiei TNF, a fost
initial descris ca un factor secretat de celulele T, care induce maturarea celulelor dendritice. RANKL este
secretat de celulele stromale și osteoblaste și induce diferențierea și maturarea progenitorilor osteoclastelor. Mai
mult decât atât, producția este determinata de factori precum hormonul paratiroidian (PTH), peptidul inrudit cu
PTH (PTHrP) și OAFs. Osteoprotegerina (OPG) acționează ca un receptor capcană pentru RANKL și a fost
implicat în dezvoltarea de modificări osoase in mielom. In plus, un factor solubil recent identificat produs de
celule mielomatoase, DKK-1, inhibă activitatea osteoblastului.

Aceste modificări osoase implică în mod frecvent coloana vertebrala și determina fracturi compresive, leziuni
litice osoase si dureri. Un nou debut de dureri de spate sau alte dureri osoase este un simptom frecvent de
prezentare la pacienții cu mielom. Schimbări în mediul cytokinelor și distrugerea osoasă poate duce, de
asemenea, la aparitia hipercalcemiei, care este observată la aproximativ 25% dintre pacienți la un anumit stadiu
al bolii.

Simptomele hipercalcemiei includ modificări ale stării mentale, letargie, constipație și vărsături. Niveluri mari
ale paraproteinelor, niveluri scăzute de albumină sau ambele sunt frecvent observate la pacienții cu mielom și
necesită măsurarea calciului ionizat.

Hipercalcemia poate contribui, de asemenea, la insuficiență renală și trebuie considerată o urgență care necesită
interventie oncologică promptă.

SINDROM DE COMPRESIUNE SPINALA Compresia maduvei spinarii poate rezulta dintr-un plasmacitom
sau fractura vertebrala si se prezinta acut cu dureri severe ale spatelui impreuna cu slabiciune sau parestezii ale
membrelor inferioare sau incontinenta vezicii urinare/intestinului. Ar trebui să fie considerată o situație de
urgență medicală, evaluată prin RMN și tratată prompt cu o combinație de radioterapie locală, laminectomie
decompresivă și chimioterapie  sistemică pentru a evita deficitele permanente. În mod specific, radioterapia
locală in doza de 30 Gy este potențial curativă, în prezența unui plasmacitom; la pacienții cu boală sistemică,
regimul DT-PACE, care combină dexametazonă puls în doze mari, ca parte a asocierii cu dexametazonă orală,
talidomidă zilnic și 4 zile de perfuzie continua cu cisplatină, doxorubicină, ciclofosfamidă și etoposid, poate
furniza un tratament eficient și ar trebui să fie urmat de radioterapie locala în absența ameliorării simptomelor și
a lipsei de reducere a tumorii. Dacă un colaps vertebral singular este evident fără plasmacitom, laminectomia
decompresivă este tratamentul de ales.

DURERE
Durerea lombara sau toracica, ca urmare a fracturilor vertebrale sau a coastelor la locurile de osteopenie sau
leziuni osoase litice, este prezentă la momentul diagnosticului la aproximativ 60% dintre pacienți. Durerea este
de obicei mai gravă cu mișcarea și noaptea. De asemenea, pot apărea fracturi patologice ale oaselor lungi.
Cifoza sau reducerea înălțimii pacientului este o altă caracteristică comună. Durerea localizată poate, de
asemenea, să rezulte din plasmacitoamele focale, care se prezintâ ca mase expandate care comprimă măduva
spinării sau rădăcinile nervoase. Depozitele de amiloid pot provoca efecte de masă dureroase, atunci când se
localizează în teciile nervoase, ca în sindromul de tunel carpian asociat amiloidului.

Infecţii

Pacientii cu mielom sunt la risc de apariție a infecțiilor bacteriene recurente din cauza deficiențelor imunitatii
umorale și celulare. Diverși factori, incluzand niveluri ridicate de imunoglobulină monoclonala, receptor solubil
Fc în ser și TGF-β duc la suprimarea funcției celulelor B, care, la rândul lor, duc la reducerea
immunoglobulinelor normale. Această depreciere a capacitatii pacienților de a obtine raspunsuri umorale,
predispune pacienții la infecții cu bacterii, care sunt în mod obișnuit opsonizate de anticorpii împotriva
antigenelor bacteriene. Pacienții au de asemenea disfunctie profunda a celulelor T datorită diferitelor citokine
imunosupresoare, cum ar fi TGF-β și IL-6 secretate de micromediu. Alte cauze ale supresiei sistemului imunitar
includ ligandul 1 al mortii programate (PD-L1) și expresia proteinei 1 a mortii programate (PD1) de pe pe
celule plasmocitare si celulele T ale MM precum și creșterea celulelor T-reglatorii în MM. Terapia pentru
mielom, in special doze mari de corticosteroizi, creste riscul legat de infecții la acești pacienți. Terapia cu
bortezomib este de asemenea asociata cu o frecvență mai mare de herpes zoster. Cel mai mare risc de infecție
este în primele 2 luni de la inițierea tratamentului, precum și la pacienții cu insuficiență renală și la cei cu boala
recidivanta si refractara. Infectiile recurente bacteriene, fungice și virale in mielom necesita diagnostic prompt
și tratament cu masuri profilactice suplimentare in timpul tratamentului cu imunosupresoare. Infecțiile sunt o
cauză importantă a morbiditatii si cea mai frecventa cauza de deces la pacienții cu mielom.

Simptome neurologice

Cea mai frecventă cauză a anomaliilor neurologice este datorata efectului de masă tumorală, în special de
compresie a maduvei spinarii sau a nervilor cranieni sau spinali. Acest lucru se poate prezenta ca neuropatie
motorie sau mai rar senzorială. O constelație interesantă a simptomelor descrisa ca sindromul POEMS
(polineuropatie, organomegalie, endocrinopatie, gamapatie monoclonala și modificări la nivelul pielii) este
observata în mielomul osteosclerotic cu neuropatie senzoriala proeminenta. Bazele biologice si celulare ale
acestor manifestări nu sunt încă bine înțelease. In plus, simptomele neurologice pot să apară ca urmare a
hipercalcemiei sau hipervâscozitatii.

Implicarea leptomeningeala în mielom cu manifestări care implică sistemul nervos central (SNC) a fost
descrisă, de obicei, în faza tardiva a bolii si este asociata cu anomalii cromozomiale cu risc ridicat, morfologie
plasmoblastica a celulelor mielomatoase și manifestari extramedulare. Sindroamele paraneoplazice SNC au
fost, de asemenea, descrise, posibil legate de un mecanism imun direcționat spre proteinele prezente în SNC,
incluzand cerebelul.

Neuropatia periferică în mielom se poate datora unui proces infiltrativ asociat cu depunerea de proteine
amiloide în vasa nervorum sau paraneural; din cauza unei anomalii metabolice, cum ar fi hipercalcemia, uremie
sau hipervâscozitate; mediat printr-un proces autoimun sau cytokine. Neuropatia periferică este, de asemenea,
observată la pacienții cu MGUS și mai frecvent asociata cu paraproteinele IgM. Mai recent, neuropatia
periferică a fost observată în mod frecvent asociata cu agenți terapeutici, incluzand talidomida si bortezomib, in
special cu utilizarea lor prelungită.
 

Hipervâscozitate

Componenta monoclonala(M) in mielom poate provoca hipervâscozitate și compromite circulația atunci când
nivelurile serice de imunoglobulină depășesc anumite niveluri. Incidența este cea mai mare în
macroglobulinemia Waldenstrom cu IgM, urmat de mielomul IgA (25% din pacienți) și este cel mai puțin
frecventa în mielom IgG (<10% din pacienți). Aceasta poate fi, de asemenea, observata atunci când
imunoglobulinele au o proprietatea de auto-agregare ceea ce duce la creșterea viscozitatii, de exemplu subclasa
lgG3 este mai frecvent asociata cu hyperviscositate. Sindromul este de obicei observat atunci când vâscozitatea
serică depășește 4,0 unitati centipoise (cP)  în raport cu serul normal și se manifestă cu compromiterea
circulatiei care implica SNC, rinichii și plămânii; aceasta poate fi, de asemenea, asociata cu complicații
hemoragice. Datorită variatiei caracteristicilor idiotipurilor, același nivel de vâscozitate crescută poate produce
diferite grade de severitate al simptomelor la pacienți. Un nivel ridicat de suspiciune pentru acest sindrom este
important la orice pacient cu paraproteinemie, modificări ale stării mentale sau perturbari pulmonare, deoarece
plasmafereza prompta poate atenua simptomele si poate evita deteriorarea ireversibila a  organelor.

Coagulopatia

Pacienții cu mielom pot dobandi anomalii de coagulare legate de un nivel ridicat al paraproteinelor care
interferează cu coagularea normala sau prezintă o activitate de anticorp specific care conduce la un sindrom
clinic similar cu deficitul dobândit de factor VIII.

Sângerarea severă este un simptom relativ mai puțin frecvent pentru pacienții cu mielom; totuși apare mai
frecvent cu paraproteinele IgA, în prezența unor concentrații foarte mari ale imunoglobulinelor serice,
vascozitate serica crescuta; in acest caz TS este alungit in prezenta unor valori normale ale timpului de
protrombina (PT), timpului de tromboplastină parțială activată (aPTT) și timpului de trombină.

Deficitul factorului von Willebrand (VWF) dobândit se poate dezvolta ca rezultat al anticorpilor neutralizanți
VWF sau imunoglobulinelor care acoperă trombocitele nespecific sau se leagă la fibrină, prevenind agregarea.

Sângerarea poate să rezulte, de asemenea, din evoluția bolii, insuficiența renală, infecții, toxicitate asociată
tratamentului, procedurile invazive și anoxia/tromboza în circulația capilară. Sângerarea este mai frecventă în
amiloidoza sistemică AL datorită depunerii lanțurilor ușoare de imunoglobină liberă care formează fibrile
insolubile în vasele mici sau, mai rar, ca rezultat al deficientei factorului X dobândit, legată de absorbția
factorului X pe fibrile AL în ficat și splină.

Infiltrarea splenică cu amiloid poate provoca hiposplenism și trombocitoză.

Un risc crescut de evenimente tromboembolice venoase este tipic pentru pacienții cu MGUS și mielom. Stările
de hipercoagulabilitate pot rezulta din activitatea proinflamatorie a IL-6, interacțiuni anormale dintre celulele
mielomului, efectul paraproteinelor asupra polimerizării fibrinelor și rezistență la fibrinoliză sau rareori
anticorpii neutralizanți împotriva proteinei C, S sau anticoagulant lupic și rezistența la proteina C.

Talidomida și Lenalidomida, au proprietăți antiangiogene și sunt asociate cu un risc crescut de tromboembolism

venos (VTE), de 5-18% la pacientii tratati, mai ales atunci cand sunt combinate cu doze mari de dexametazona,
doxorubicina sau agenti eritropoetici.
Warfarina si heparina cu greutate moleculara joasa joaca un rol în prevenirea TEV primar și secundar, dar
aspirina este utilizată în mod obișnuit la pacienții tratați cu talidomida si lenalidomida și steroizi, având în
vedere prezența unei agregări crescute între antigenele plachetare și VWF.

Leucemia cu Plasmocite (LPC) 

Leucemia cu plasmocite (LPC) este diagnosticată atunci când mai mult de 2000 celule mielomatoase/μL sunt
prezente în sânge sau plasmacitoză mai mare de 20% in formula leucocitara. LPC este rar manifestată la
momentul prezentării primare și apare mai frecvent la un mielom preexistent ca boală în stadiul final. În acest
caz, celulele tumorale au devenit independente de micromediu și se acumulează în măduvă, dar, de asemenea,
recirculă în sânge (boală extramedulară). Cu toate acestea, la majoritatea pacienților cu mielom se pot detecta
niveluri scăzute de celule plasmocitice circulante.

Boala extramedulara

Manifestările bolii extramedulare sunt rare la pacienții cu mielom la prezentare. Cu toate acestea, astfel de
manifestări au fost observate mai frecvent in stadii avansate de boala sau recidivă după transplant alogen. Cele
mai frecvente sedii pentru boala extramedulară la diagnostic au fost pielea și țesuturile moi, în timp ce
implicarea hepatică a fost sediul cel mai frecvent la recidiva sau progresia bolii. Implicarea extramedulară poate
fi suspectată la pacienții care au caracteristici mai agresive de mielom, incluzand niveluri crescute de lactat
dehidrogenaza, morfologie imunoblastica, indice de marcare tumoral mare și trasaturi complexe de kariotyp.

Prin definiție, boala extramedulară (BEM) este prezența unui infiltrat plasmacitic clonal în afara măduvei. În
mod specific, acum se consider BEM numai dacă infiltrarea este prezentă la locuri anatomice îndepărtate de os
sau tesutul moale adiacent, excluzând astfel cazurile în care masele de țesut moale apar în contiguitate cu
măduva.

Într-adevăr, în BEM adevărata, celulele plasmocitare au o morfologie plasmablastică imatură și au un indice

proliferativ ridicat. Conform diferitelor studiilor clinice 6%-7,5% dintre pacientii testati cu imagistica prin
rezonanta magnetica (RMN) sau tomografia computerizata cu emisie de pozitroni (PET-CT) au BEM la
momentul diagnosticului. Masele extramedulare se pot localiza in mai multe organe, ficat, ganglionii limfatici,
splina, rinichii, sânii, pleura, meningele și cutanat și sunt în mod inevitabil asociate cu niveluri ridicate de LDH
și un răspuns slab la tratament. Mielomatoza leptomeningeala cu constatări anormale ale lichidului
cerebrospinal sunt rare, în stadiul avansat. Celulele plasmocitare din BEM sunt adesea CD56- sau scăzute și
prezintă mai frecvent t (4; 14) și del (17p), împreună cu mutația TP53, localizarea nucleară a TP53 sau niveluri
ridicate de expresie a kinazei de adeziune focală (FAK1).

În plus s-a speculat că terapia cu melfalan în doze mari și terapiile de salvare moderne pot mări în mod artificial
incidența BEM ca urmare a duratei mai lungi a tratamentului, aparitia celulelor dormante și pentratia proasta a
medicamentelor în sediile sanctuar, cum ar fi sistemul nervos central.

 
TESTELE SERICE

Deoarece neoplaziile celulelor plasmocitare(NCP) sunt malignități ale celulelor B derivate din celulele
plasmocitice producătoare de anticorpi, la majoritatea pacienților se găsește o proteină monoclonala(M) în ser
și/sau urină.

Proteina monoclonală(M) este fie o imunoglobulină intactă, fie o componentă a imunoglobulinei. Cele mai
frecvente tipuri de mielom sunt IgG și IgA; în macroglobulinemia Waldenström, imunoglobulina este IgM. Cel
mai frecvent test screening pentru a identifica o proteină M serică este electroforeza proteinlor serice (EPS).
Deși cantitatea de proteină M este adesea considerată un marker al încărcăturii tumorale, celulele mielomului
sunt producători ineficienți de imunoglobuline și produc de 10 până la 100 de ori mai puțina imunoglobulină pe
celula pe zi decât o celulă plasmocitica normală. În plus, cu cat celulele mielomatoase sunt mai imature și mai
proliferative, cu atât mai puține imunoglobuline per celula si pe zi se secretă. În mielom, există un dezechilibru
al lanțurilor grele și al lanțurilor ușoare în favoarea lanțurilor ușoare. În general, cu cât mielomul este mai
agresiv, cu atât este mai pronunțat dezechilibrul în favoarea secreției excesului de lanț ușor. Lanțurile usoare in
excesiv nu se pot lega de lanțurile grele și pot trece liber prin glomeruli renali. Lantul usor liber (FLC)
monomeric, caracteristic κ, este eliminat din ser în 2 până la 4 ore la 40% din rata de filtrare glomerulară
(GFR), în timp ce lantul usor liber (FLC) dimeric este, în mod tipic, eliminat în 3 până la 6 ore la 20% din GFR.
Eliminarea poate dura 2 până la 3 zile la pacienții cu insuficiență renală completă. Acest lucru este în contrast
cu IgG, care are un timp de înjumătățire plasmatică de 21 de zile.

Moleculele de imunoglobuline sunt formate din două lanţuri grele identice (α, δ, ε, γ sau μ), care definesc clasa
de anticorpi, şi două lanţuri uşoare identice (κ sau λ). Fiecare lanţ uşor este legat covalent de un lanţ greu, iar
cele două lanţuri grele sunt legate covalent între ele la nivelul regiunii „balama”.

La persoanele sănătoase, majoritatea lanţurilor uşoare din ser există sub forma legată. Cu toate acestea, un nivel
plasmatic redus de lanţuri uşoare libere poate fi detectat în serul persoanelor normale din cauza supraproducţiei
şi secreţiei de lanţuri uşoare de la nivelul plasmocitelor. În ser, lanţul uşor liber kappa există în principal ca
monomer (greutate moleculară de 22.5 kDa), iar lanţul uşor liber lambda ca dimer legat covalent, cu o greutate
moleculară de aproximativ 45 kDa. Acest lucru va conduce la o rată de filtrare glomerulară diferenţiată pentru
formele libere k şi λ şi poate explica valoarea raportului κ:λ de 0.625 în ser în comparaţie cu raportul formelor
legate care este de 2.0. Valorile normale pentru lanţuri uşoare libere tip κ in ser este de 3.3-19.4 mg/l iar pentru
lanţuri uşoare libere tip λ este de 5.7-26.3 mg/l iar valoarea raportului  κ:λ este de 0.26 -1.65.

Deși a fost de mult timp posibil să se măsoare cantitatea totală de lanțuri ușoare in urina(lanturi usoare libere
plus legate la lanturile grele), posibilitatea de a măsura FLC-urile serice a devenit o realitate la începutul
secolului 21. Acest test are o înaltă afinitate și permite măsurarea concentrațiilor scăzute de FLC, are
specificitate ridicată și măsoară doar lanțurile ușoare nelegate. Nivelul seric al FLC este de câteva ori mai mic
decât nivelul lanțurile ușoare serice legate la imunoglobulina intactă și testul se bazează pe un anticorp care se
leagă exclusiv de un epitop al FLC care este ascuns dacă molecula de lanț ușor este legată la un lanț greu.
Deoarece timpul de înjumătățire al FLC seric este mult mai scurt decât cel al imunoglobulinei intacte, testarile
FLC serice seriate permit evaluarea succesului terapiei mult mai devreme decât nivelul seric al M-proteinei.
Pacienții cu cea mai mare cantitate de lanțuri ușoare au cel mai prost rezultat. Raportul FLC seric este un factor
de prognostic independent pentru progresia la mielom a gamopatiei monoclonale și a MM smoldering.
Incorporarea FLC serice într-un sistem de stadializare îmbunătățește, de asemenea, stratificarea riscului la
pacienții cu Amiloidoza L și nivelul FLC serice se corelează cu incarcatura tumorală în macroglobulinemie.

Analiza FLC seric este, de asemenea, un indicator timpuriu al recăderii in mielom.

Concentrația serică a lanturilor usoare K si λ creste, pe masura ce funcția renală se deterioreaza, dar raportul se
modifică ușor; cu accentuarea insuficienței renale, raportul κ: λ crește treptat.
Bolile asociate cu creșterea generalizată a activării celulelor B au frecvent concentrații ridicate de
imunoglobuline policlonale și FLC înalt policlonale, dar raporturile κ: λ vor rămâne în intervalul normal.

Testarea FREELITE este o tehnică noua, utilizată pentru detectarea lanturilor usoare libere monoclonale ale Ig
(FLC) și furnizeaza raportul FLC κ: λ.

Raportul κ: λ este considerat anormal dacă este mai mic de 0,26 (Ig-restrionata de λ) sau mai mare de 1,65 (Ig-
restricționata de K).

In Mielomul Multiplu activ raportul FLC Implicat/FLC neimplicat este ≥ 100 (daca este k implicat) sau ≤
0,01(daca este lambda implicat)

În plus față de electroforeza proteinelor serice(EPS) și testul FLC serice, este important să se efectueze o
electroforeză cu imunofixare serică (EPSIF) pentru a identifica natura proteinei M și pentru a măsura
imunoglobulinele cantitativ. Multe dintre mieloamele IgA și unele dintre mieloamele IgG au vârful lor
monoclonal(M) în regiunea β-globulinelor, unde nivelul proteinei M este mai puțin fiabil deoarece există
comigrare a multor alte proteine. Dacă se identifică o proteină M pe EPS și EPSIF nu identifică lanțul greu,
trebuie efectuată analiza cantitativă a IgD și IgE. Cele mai multe mieloame IgD sunt asociate cu lanțuri ușoare
lambda.

În cazul gamapatiei monoclonale (GMUS) de tip IgG, concentrația de Ig monoclonala este de obicei mai mică
de 3 g/dl. În cazul GMUS de tip IgA sau IgM, concentrația de Ig monoclonala este de obicei mai mică de 2,5 g /
dL. Cu toate acestea, există excepții față de această regulă. Pacienții cu gamapatie monoclonală esențială
ocazional au concentrații ale componentului M de până la 6 g/dl. Unii pacienți au o excreție a lanțului ușor
monoclonal (proteinuria Bence Jones) ca manifestare unică a gamapatiei monoclonale. Cantitatea de lanțuri
ușoare urinare excretate ocazional este atât de mare (> 1,0 g / zi) încât se poate dezvolta disfuncția renală.

Majoritatea pacienților cu mielom sau macroglobulinemie au niveluri scazute de Ig non-

monoclonale(policlonale). De exemplu, pacienții cu mielom IgG au de obicei concentrații IgA și IgM
polyclonal foarte scăzute și un nivel IgG policlonal redus. Pacienții cu gamopatie monoclonală au, de obicei,
nivele normale de Ig policlonale; dacă este prezentă o scădere a nivelurilor lor de Ig policlonala, de obicei nu
este la fel de severă ca în cazul mielomului. Depresia concentrațiilor de imunoglobulină policlională normală
este considerată unul dintre factorii care pot indica probabilitatea de progresie a GMUS la o malignitate cu
celule B.

ANOMALII ALE IMMUNOGLOBULINELOR

Majoritatea pacienților cu mielom produc și secretă o imunoglobulină monoclonală (proteină M sau spike-M)
care poate fi detectată prin electroforeza proteinelor serului (EPS) și / sau a urinei (EPU) după colectarea urinei
pe 24 de ore.

Proteina M  se prezintă ca vârf unic îngust, migrând în regiunea y sau rareori în regiunea β a electoroforezei de
proteine. Celulele mielomatoase pot secreta lanțuri grele de imunoglobulină plus lanțuri ușoare, lanturi ușoare,
sau nu secreta niciun tip de lant (mielom nonsecretor). În acest ultim caz, se detectează imunoglobuline
citoplasmatice in plasmocitele monoclonale. Analiza imunofixării identifică idiotipurile imunoglobulinelor
unice și specifice.  IgG monoclonala (de obicei > 3,5 g / dl) este prezenta la aproximativ 60% dintre pacienții cu
mielom, IgA monoclonala (de obicei> 2 g / dl) la 20%, lanțurile usoare de Ig singure sunt detectate la 20%
dintre pacienți, în timp ce IgD, IgM și mielomul biclonal sunt rare (5% din cazuri). O concentrație scăzută de
M-spike este în mod special sugestiva pentru izotipul mielomului IgD.

Pacienții cu mielom cu lanț ușor trebuie urmariti prin electroforeza de proteine urinare(EPU) și imunofixarea
urinară(EPUIF) și prezintă mai des insuficiență renală sau creșteri ale creatininei. Proteinuria cu lanturi ușoare
este frecventă mai ales în cazul mielomului IgD. În mod tradițional, izotipurile IgA și în special IgD au fost
considerate cu prognostic nefavorabil. IgD a avut o semnificație de granita, în principal datorită rarității sale,
dar a fost puternic asociată cu niveluri serice crescute ale β2-microglobulinei (β2M) și lacticdehidrogenazei
(LDH), care reflectă o incarcatura tumorală ridicată.

Suprimarea imunoglobulinelor serice policlonale normale care a dus la hipogamaglobulinemie totală și un risc
crescut de infecție este prezent la 70% până la 90% dintre pacienți. Izotipul K de lant ușor este de două ori mai
frecvent decat izotipul λ, cu excepția mielomului IgD.

Suprimarea imunoglobulinelor normale (de exemplu, IgM și IgA în mielomul IgG) este prezentă la majoritatea
pacienților la diagnostic. Reprimarea tuturor celor trei clase majore de imunoglobuline creste posibilitatea ca
pacientul sa aibe boala cu lanturi usoare, mielom IgD sau IgE sau mielom nonsecretor. Pacienții care produc
imunoglobulină intactă pot avea, de asemenea, producția în exces a lanțului ușor și excreția lui în urină.
Distribuția lanțurilor ușoare k și λ la majoritatea cazurilor de mielom este similară, cu excepția mielomului IgD
în care lanțul ușor λ este mai frecvent. In prezent, nu există nici o diferență în abordarea terapeutică între
diferitele tipuri de mielom; in orice caz, pacienții cu mielom IgA, în ciuda ratei de răspuns inițial mai mare, au
supravietuire inferioara. Celulele plasmocitare mielomatoase produc, de obicei, un anticorp monoclonal unic,
anormal. Rare apariții de cazuri biclonale și triclonale au fost raportate la momentul diagnosticului.

Testul pentru lanț ușor seric(FLC-Free Light Chain)

Testarea FREELITE este o tehnică noua, utilizată pentru detectarea lanturilor usoare libere monoclonale ale Ig
(FLC) și furnizeaza raportul FLC κ: λ. Valorile normale pentru lanţuri uşoare libere tip κ in ser este de 3.3-19.4
mg/l iar pentru lanţuri uşoare libere tip λ este de 5.7-26.3 mg/l iar valoarea raportului  κ:λ este de 0.26 -1.65.

Raportul κ: λ este considerat anormal dacă este mai mic de 0,26 (Ig-restrionata de λ) sau mai mare de 1,65 (Ig-
restricționata de K).

In Mielomul Multiplu activ raportul FLC Implicat/FLC neimplicat este ≥ 100(daca este k implicat) sau ≤
0,01(daca este lambda implicat)

Acest test are o înaltă afinitate și permite măsurarea concentrațiilor scăzute de FLC, are specificitate ridicată și
măsoară doar lanțurile ușoare nelegate. Nivelul seric al FLC este de câteva ori mai mic decât nivelul lanțurile
ușoare serice legate la imunoglobulina intactă și testul se bazează pe un anticorp care se leagă exclusiv de un
epitop al FLC care este ascuns dacă molecula de lanț ușor este legată la un lanț greu.

Raportul κ: λ este considerat anormal dacă este mai mic de 0,26 (Ig-restrionata de λ) sau mai mare de 1,65 (Ig-
restricționata de K). Deoarece timpul de înjumătățire al FLC este de numai 2 până la 4 ore, spre deosebire de
timpul de înjumătățire al întregii imunoglobuline, care este de 17 până la 21 zile, testul FLC poate fi utilizat
pentru a detecta răspunsul timpuriu la tratament și trebuie evaluat în mod obișnuit la pacienții cu amiloidoză AL
și mielom oligosecretor. Un raport FLC normal este, de asemenea, inclus în criteriile pentru un răspuns complet
strict (sCR). Raportul FLC anormal este considerat un predictor al riscului de progresie al MGUS sau
mielomului smoldering la mielom activ și are o valoare prognostică, fiind legată de incarcatura tumorală.
Niveluri crescute de FLC inițial se corelează cu supraviețuirea mai scurtă la pacienții nou-diagnosticați cu
mielom, în ciuda obtinerii unui raspuns complet. O reducere rapidă a FLC după terapie este legata de o
supraviețuire globală și libera de evenimente inferioara, sugerând prezența unor celule mielomatoase puternic
proliferative, deosebit de sensibile la chimioterapia asociată.

EXAMENUL URINEI

Un workup tipic de mielom va avea o colectare de urina din 24 de ore pentru proteine totale, electroforeza
proteinelor urinare (EPU), proteina M din urina si electroforeza cu imunofixare urinara (EPUIF). Spre deosebire
de FLC serice, rolul FLC din urină este mult mai puțin clar și, în general, nu este utilizat. În epoca testelor FLC
serice, unii experți consideră că analiza urinei poate fi eliminată. Atunci când pacienții au o cantitate mare de
albuminurie în prezența NCP cu sau fără proteină M in urină, trebuie avut în vedere posibilitatea de AL, fie AL
primara fie AL în contextul mielomului.

EXAMINAREA MADUVEI OSOASE

Aspiratul de maduva si biopsia sunt esentiale in diagnosticul neoplaziei celulelor plasmocitare (NCP). Cel mai
bine este să nu vă bazați numai pe aspiratul de măduvă. Celulele de mielom au tendința de a forma aglomerari
mici sau mari, iar mielomul nu este distribuit uniform pe întreaga măduvă. Măduva poate fi fals negativă în
prezența mielomului evident. Într-o măduvă normală cu celularitate normală, pot exista până la 2% celule
plasmocitice prezente. Cu toate acestea, procentul celulelor plasmocitice poate fi mult mai mare în măduvele
reactive și în măduvele hipoplastice sau aplastice în absența NCP. Într-o măduvă normală, pot apărea unele
aglomerari de celule plasmocitice în jurul vaselor de sânge. Cu toate acestea, prezența unor grupuri mai mari de
celule plasmocitice departe de vasele de sânge ar trebui să ne alerteze asupra posibilității de NCP, în special a
mielomului.

Pe lângă examinarea morfologică, lamele de biopsie trebuie colorate cu un anticorp monoclonal CD138, care
este un marker imun specific pentru celulele plasmocitice. Dacă diagnosticul de NCP nu este clar pe baza
morfologiei și a colorării cu CD138, hibridizarea in situ in fluorescenta(FISH) pentru lanturile K si λ
citoplasmatic ar trebui utilizată pentru a evalua dacă celulele plasmocitice sunt clonale (restrictionarea lanțului
ușor). Celulele mielomatoase sunt prin definiție clonale și produc fie lanțuri ușoare κ fie λ , care sunt prezente în
citoplasmă, dar nu pe suprafața membranei. Un raport  citoplasmatic κ: λ mai mare de 4: 1 (normal 2: 1) sau mai
mic de 1: 2 este considerat un indicator de monoclonalitate κ sau λ, diferențiind MM de plasmocitoză reactiva.

CONSTATĂRI MEDULARE IN MM

Un aspirat de măduvă sau o biopsie care prezintă plasmocitoză este o componentă cheie pentru diagnosticarea
mielomului. Măduva poate fi infiltrată uniform (implicare difuză), dar mai frecvent exista implicare focală.
Modelul de afectare medulara (difuză versus nodular) este important, deoarece pacientii cu boala nodulară par
sa aiba rezultate mai proaste (spre deosebire de LLC).

Procentul de celule plasmocitice poate varia de la 10% la o înlocuire completă a măduvei. Ocazional
specimenul de biopsie poate conține o proporție normală de celule plasmocitare ca urmare a implicării
neuniforme a maduvei. Diagnosticul de mielom este, de asemenea, luat în considerare în prezența a mai puțin de
10% din celulele plasmocitice cu restricție în lanț (k sau λ), dacă sunt raportate simptome sau după confirmarea
histopatologică a plasmacitomului intraosos sau extraosos. Prin microscopie aspectul morfologic al celulelelor
plasmocitice din mielom pot fi indistincte de plasmocitele normale, caracterizate prin citoplasma bazofilă
abundentă și nuclei rotunzi, localizati excentric, cu cromatină in „roată cu spițe” fără nucleoli sau celule
plasmocitare bizare cu dimensiuni celulare uriașe, cromatină deschisă și nucleoli perforați (indicând o activitate
transcripțională crescută), o frecvență ridicată a celulelor binucleate sau multinucleate și prezența globulelor de
includere a imunoglobulinei citoplasmatice condensate sau cristalizate, incluzând corpii Russell (corpi rotunzi
roșietici), acumulări asemanatoare boabelor de struguri (celule Mott sau celule Morula), tije cristaline, celule in
flacără(IgA bogate în glicogen) sau alte incluziuni. Aceste celule anormale sunt caracteristice mielomului
plasmoblastic, un tip de mielom cu prognostic prost cu un număr mare de cifre mitotice.

Celulele mielomatoase sunt prin definiție clonale și produc fie lanțuri ușoare κ fie λ , care sunt prezente în
citoplasmă, dar nu pe suprafața membranei. Un raport κ: λ mai mare de 4: 1 (normal 2: 1) sau mai mic de 1: 2
este considerat un indicator de monoclonalitate κ sau λ, diferențiind MM de plasmocitoză reactiva. Acest lucru
se determina prin efectuarea testului FISH

Celulele mielomatoase sunt în mod normal CD138 + CD45 +, CD38 + și CD19- și sunt CD56 + la 70% dintre
pacienți.

Celulele plasmocitare din maduva în gamapatia monoclonală nu exprimă molecula de adeziune a celulelor
neurale (CD56), în timp ce celulele mielomului exprimă puternic această proteină de suprafață. Nivelurile
subsetului de limfocite T (CD4+ si CD8+) sunt normale în gamopatia monoclonală, în timp ce nivelurile
celulelor T-CD4 +  sunt mai scăzute și T-CD8 + mai ridicate în mielom și macroglobulinemie.

Dacă se suspectează depunerea amiloidului, coloratia cu roșu de Congo poate fi efectuată pe biopsia măduvei,
prezentând implicarea difuză sau focalizată a proteinei amiloid.

Studiile citogenetice in metafază și analiza FISH interfazică trebuie efectuate în mod obișnuit pe celulele
mielomatoase la diagnostic pentru a evalua prezența cariotipurilor anormale și a anomaliilor cromozomiale
prognostice, cum ar fi deletia cromozomului 17, creșterea cromozomului 1q, deletia cromozomului 1p, deletia
cromozomului 13 și prezenta translocațiilor t (4; 14) sau t (14; 16). Aneuploidia ADN se observă în maduva
hematogena la mai mult de 80% din pacienți, ceea ce sugerează existența anomaliilor cromozomiale la
majoritatea pacientilor.

Analiza genetică trebuie repetată la recadere numai la pacienții clasificați inițial drept  risc genetic standard
pentru a exclude apariția unei clone mai agresive.

Această analiză oferă, de asemenea un marker obiectiv pentru evaluarea răspunsului la tratament și pentru a
distinge plasmocitoza reactiva de plasmocitoza clonală, în special în mielomul nonsecretor. O celulă tumorală
hipodiploida a fost de asemenea asociată cu boala refractara la terapia cu doze standard.

STUDII IMAGISTICE
Boala osoasa este prezenta la 70% dintre pacienții cu mielom la diagnostic. O evaluare scheletala cu raze X a
fost mult timp considerata standardul de aur pentru evaluarea bolii osoase in mielom. Cu toate acestea,
sensibilitatea și specificitatea unei evaluari scheletice este scăzută. Cel puțin 50% – 75% din osul trabecular
trebuie să fie pierdut pentru a vedea o leziune litica. Rata rezultatelor false-negative variaza intre 30%-70% care
conduce la o subestimare semnificativa în diagnosticarea și stadializarea pacienților cu mielom. Studiul
scheletului nu ne oferă o imagine directă a celulelor tumorale, ci mai degrabă consecința prezenței celulelor
tumorale. Leziunile osoase din mielom rareori se vindecă și în majoritatea cazurilor nu există nici o vindecare
sau cel mult există o margine sclerotică în jurul leziunii osoase. Prin urmare, un studiu scheletar nu este o
tehnică bună pentru a evalua răspunsul la tratament sau pentru a diagnostica recurența precoce a mielomului.

Standardul de îngrijire în stadializarea inițială a mielomului nou diagnosticat este o evaluare completă a
scheletului cu radiatii X, care include o pozitie posteroanterială a toracelui; pozitii anteroposterioare și laterale
ale coloanei vertebrale cervicale, coloanei vertebrale toracice, coloanei vertebrale lombare, umeri, femur și
craniu; precum și o vedere anteroposterioară a bazinului. Aproximativ 80% dintre pacientii cu mielom vor avea
dovezi radiologice de implicare osoasa la evaluarea scheletala. Deși este utilizata pe scară largă, această
modalitate are limitări. Leziunile osteolitice detectabile din punct de vedere rontgenografic necesită o pierdere
de masă osoasă de cel puțin 50%-70% si prin urmare, reprezintă o distrugere osoasă avansată. Radiografiile
convenționale au o sensibilitate limitată și, prin urmare, pot pierde între 10 și 20% din leziunile litice timpurii.
În plus, reproductibilitatea rezultatelor studiului scheletului este scăzută și depinde de expertiza medicului
radiolog. O altă limitare a radiatiilor X este că ele nu pot fi folosite pentru a evalua răspunsul la terapie,
deoarece leziunile litice rareori prezintă dovezi de vindecare. Deși evaluarea scheletului cu raze X rămâne
standardul de aur pentru evaluarea inițială a mielomului, există limite ale acestei modalități care necesită
utilizarea unor modalități suplimentare de imagistică.

Tehnici mult mai bune de imagistică au devenit disponibile sub formă de tomografie computerizată cu emisie de
pozitron 18F-fluorodeoxiglucoză (PET / CT) și RMN. Atunci cand se utilizeaza in combinatie, scanarea
PET/CT si RMN-ul au avut specificitate si o valoare predictiva pozitiva de aproape 100%, ceea ce este de
nepretuit pentru clinicienii care evalueaza eficacitatea abordarilor de tratament intensive si scumpe cu scopul de
a vindeca mielomul.

Imagistica prin Rezonanță Magnetică

Între CT și RMN, ultimul este testul mai specific. Un examen RMN complet ar trebui să includă o serie de
secvențe care să permită identificarea implicării focale și difuze a măduvei. RMN trebuie să includă oasele
axiale cu hematopoieza activă la adulți (craniu, coloană vertebrală, stern, umeri, pelvis și femurul superior).
RMN ar trebui folosit în mod curent pentru stadializarea, prognosticul și evaluarea răspunsului la pacienții
tratați cu intenție curativă.

RMN este utilizata pe scară largă atât în cazul mielomului nou diagnosticat, cât și al MM recidivat și în cazul
sindromului de compresiune medulara. RMN a întregului corp poate oferi informații complementare evaluarii
scheletice și este recomandată pacienților cu radiografie normală, în special atunci când simptomele sunt
prezente. Numeroase studii demonstrează sensibilitatea superioară a RMN în comparație cu studiul radiografic
scheletal și cu tomografia computerizată multidetector(MDCT). RMN are, de asemenea, capacitatea de a
diferentia mielomul de maduva normala. În mod specific, RMN permite vizualizarea cavitățiilor medulare și,
prin urmare, evaluarea directă a gradului de infiltrare a osului cu celule mielomatoase. În cazul unei suspiciuni
de compresiune a coloanei vertebrale, RMN este modalitatea imagistică de alegere pentru capacitatea sa de a
furniza o evaluare a nivelului și extensiei compresiei medulare, mărimea masei tumorale și măsura în care
comprimă spațiul epidural. În cazul în care RMN nu este disponibil sau este contraindicat, se poate folosi CT
pentru evaluarea unei eventuale compresiuni a cordului.
 

PET-CT cu 18F-Fluorodeoxyglucoza

Unul dintre avantajele majore ale scanării PET/CT este că permite evaluarea prezenței mielomului
extramedular, care este prezent la 6% dintre pacienți și este asociată cu o supraviețuire globală semnificativ
inferioară.

PET-CT poate fi utilizat pentru detectarea mielomului activ. Studii multiple au demonstrat că PET-CT este
capabil să detecteze leziuni cu diametrul de cel puțin 1 cm. Limitarea acestei tehnologii este că leziunile
subcentimetrice nu pot fi detectate. Într-un studiu prospectiv care a comparat PET-CT, RMN și radiografiile
întregului corp la pacienții nou diagnosticați cu mielom, PET-CT a fost superior filmelor simple la 46% dintre
pacienți, incluzand 19% cu raze X negative.

Totuși, scanarea PET-CT a coloanei vertebrale și a pelvisului nu a reusit sa arate anomalii la 30% dintre
pacientii la care RMN a demonstrat un tip anormal de afectare a maduvei spinarii. Pe de altă parte, PET-CT a
identificat leziuni mielomatoase în zone care nu au fost detectate prin RMN la 35% dintre pacienți. Combinația
dintre aceste două modalități s-a dovedit a fi cea mai puternică, cu o rată de detecție de până la 92 %. Într-o
analiză multivariată, același grup a arătat, de asemenea, că pozitivitatea PET-CT persistentă înainte și după
terapia primară și terapia ulterioară cu doze mari, este un predictor al prognosticului la pacienții cu mielom
simptomatic. CT, PET-CT și RMN pot fi utilizate pentru diagnosticarea și evaluarea maselor tumorale ale
țesuturilor moi.

Absorbțiometrie cu raze X cu energie duală (DEXA)

Deoarece demineralizarea oaselor (osteoporoza) este una dintre cele mai frecvente manifestări ale mielomului,
măsurarea densității minerale osoase (DMO) prin absorbțiometrie cu raze X cu energie duală (DEXA) este o
evaluare importantă la diagnostic.

ALTE TESTE IMPORTANTE

β2-Microglobulina

β2-microglobulina serica (β2m) este unul dintre cei mai importanti factori de prognostic in mielom; β2m este o
proteină mică care se asociază cu clasa I a antigenului leucocitar uman și este aproape exclusiv catabolizată în
rinichi. β2-Microglobulina este lanțul ușor al moleculelor(HLA) antigenului uman leucocitar de suprafață și este
prezentă în concentrații scăzute în ser normal.

Principala sursă de β2m din ser este turnover-ul membranei. Aceasta reflectă încărcatura tumorală și funcția
renală; totuși, ea prezice supraviețuirea indiferent de funcția renală și stadiul Durie-Salmon.

Concentrația sa în ser este adesea crescută în mielom, iar mărimea înălțimii este corelată pozitiv cu masa
tumorală. Concentrația β2-microglobulină nu este crescută în gamapatia monoclonală esențială.
Nivelul β2m seric și al albuminei serice formează baza Sistemului Internațional de Stadializare, care are o
semnificație majoră prognostică. Mielomul cu risc crescut, definit prin anomalii genetice, este independent de
Sistemul Internațional de Stadializare și acesta din urmă a avut o valoare prognostică semnificativă doar la
pacienții cu un profil de expresie a genelor cu risc scăzut și o citogenetică normală.

Nivelul seric al lactat dehidrogenaza(LDH)

Semnificația nivelurilor ridicate de lactat dehidrogenază (LDH) seric în absența oricărei alte cauze, cum ar fi
boala hepatică sau anemia hemolitică, care prezice un prognosticul prost, a fost de mult timp recunoscută în
mielom. Deși rareori observate în faza incipientă a bolii, cresteri marcate ale LDH au fost detectate in pana la
20% din pacientii cu boala care progreseaza dupa chimioterapie de tip VAD. Nivelurile ridicate ale LDH au fost
asociate cu hipercalcemie, niveluri crescute ale β2m serica, manifestări extramedulare, morfologie
plasmoblastică și durata scurtă de supraviețuire globală, în ciuda răspunsurilor antitumorale marcate (de obicei
foarte tranzitorii) la terapia cu doze mari. Același prognostic prost a fost observat la pacienții cu niveluri LDH
normale initial la care, au fost evidentiate creșteri marcate ale LDH induse de tratament, probabil ca rezultat al
sindromului de liză tumorală ca indicator al mielomului rapid proliferativ.

Evaluarea diagnostica initiala(workup)

– istoric si examen clinic(H & P), – CBC, formula leucocitara, numărul de trombocite

– Uree/ creatinină, electroliți, – LDH, – Calciu / albumină, – Beta-2 microglobulina

– lanțuri  ușoare libere (FLC), – imunoglobuline cantitative din ser,

– electroforeza proteinelor serice (EPS), -electroforeza serica cu imunofixare (EPSIF)

– proteinele totale din urina din 24 de ore, Electroforeza proteinelor urinare (EPU), electroforeza proteinelor
urinare cu imunofixare (EPUIF),

-evaluare scheletala

– aspiratul de măduvă osoasă unilaterala + Biopsie măduva osoasă

-imunohistochimie și / sau citometrie în flux a măduvei hematogene

– FISH [del 13, del 17p13, t (4; 14), t (11; 14), t (14; 16), 1q21 amplificare]

-Imagistica prin RMN al intregul corp sau PET/CTscan

-biopsie de tesut pentru a diagnostica un plasmocitom solitar extraosos sau osos

-osteodensitometrie, indicele de marcare al celulelor plasmocitare

-colorația măduvei și tesutului gras pentru amiloid, vâscozitate serica, tipizarea HLA
 

Evaluarea diagnostica initiala la toți pacienții trebuie să includă istoric si examen fizic (H & P) si următoarele
analize hematologice si biologice pentru a diferenția MM simptomatic de MM asimptomatic: hemoleucograma
(CBC) cu formula și numărul de trombocite; azotul ureic din sânge (BUN); creatinina serica și electroliții serici,
calciu seric, albumină, lactat dehidrogenază (LDH) și beta-2 microglobulina. Cresterea concentratiei de uree și
creatinina indică scăderea funcției renale, în timp ce nivelul LDH ajuta la evaluarea incarcaturii tumorale.
Nivelul beta-2 microglobulinei reflectă masa tumorală și este acum considerată o măsură standard a incarcaturii
tumorale. Proteina monoclonala (proteina-M) din ser și urină sunt detectate și evaluate de către următoarele
analize serice si din urina. Analiza urinei ca parte a evaluarii dignostice include evaluarea proteinelor totale din
urina de 24 de ore, electroforeza proteinelor urinare (EPU) și electroforeză proteinelor urinăre cu imunofixare
(EPUIF). Analiza serului include și nivelul de imunoglobulina cantitativ al diferitelor tipuri de anticorpi (IgG,
IgA, și IgM), electroforeza proteinelor serice (EPS) și electroforeză proteinelor serice cu imunofixare (EPSIF)
pentru a obține mai multe informatii specifice despre tipul de anticorpi anormali prezenti. Evaluarea
modificărilor și proporțiile diferitelor proteine, în special proteina M, ajută la urmărirea progresiei bolii și
răspunsul la tratament.

Utilizarea testului sFLC(serum free light chain) in ser pentru detectarea lanțului ușor liber, împreună cu EPS și
EPSIF produce o sensibilitate ridicată în timpul screening-ului pentru MM si bolilor plasmocitare inrudite.

Raportul seric κ: λ este considerat anormal dacă este mai mic de 0,26 (Ig-restrionata de λ) sau mai mare de 1,65
(Ig-restricționata de K).

In Mielomul Multiplu activ raportul FLC Implicat/FLC neimplicat este ≥ 100(daca este k implicat) sau ≤
0,01(daca este lambda implicat)

Prin urmare, această analiză este acum inclusă ca parte a evaluarii diagnostice inițiale pentru mielom multiplu.
Testul seric FLC are, de asemenea, o valoare prognostica in bolile plasmocitare, incluzand gamapatie
monoclonală cu semnificație nedeterminată (MGUS), mielom asimptomatic(smoldering), mielom activ,
amiloidoza lanturilor usoare și plasmacitomul solitar. Testul FLC seric permite, de asemenea, monitorizarea
cantitativă a pacienților cu amiloidoza lanțurilor ușoare și cu mielom oligosecretor. În plus față de cele de mai
sus, este necesar raportul FLC pentru documentarea răspunsului complet strict (sCR), conform criteriilor de
raspuns ale Grupului internațional de lucru pentru mielom (IMWG). Testul FLC nu poate înlocui EPU din urina
din 24 de ore pentru monitorizarea pacienților cu proteina M urinara masurabila. Cei mai multi pacienti au
proteine serice, cu sau fără proteine urinare asociate. Într-o revizuirie a cazurilor din Clinica Mayo, din 1027 de
pacienti nou diagnosticati cu MM, 20% dintre pacienți au avut proteine urinare secretorii; cu toate acestea, 3%
dintre pacienți nu au avut proteine nici in ser, nici in urină și, prin urmare, au avut mielom nonsecretor. Testul
seric FLC este util pentru monitorizarea răspunsului si progresia bolii la pacienti cu mielom nonsecretor. Odată
ce proteina M sau mielomatoasa este cuantificata, este important să se utilizeze același test pentru studii pentru
a asigura o cuantificare relativ precisă.

Pentru a evalua infiltrarea celulelor plasmocitare din măduvă, aspirația de măduvă și biopsia osoasa sunt
recomandate pentru a detecta anomalii cantitative și/sau calitative ale celulelor plasmocitare din măduva osoasă.
Pentru evaluarea leziunilor osoase litice, se recomandă studiu radiografic scheletal complet. Cu toate ca MM
pot fi morfologic similare, mai multe subtipuri ale bolii au fost identificate la nivel genetic si molecular. Studiile
de măduvă osoasă din momentul diagnosticului initial ar trebui sa includa analiza cromozomiala prin
cariotipare convenționala (citogenetică) si  hibridizare in situ in fluorescenta (FISH)  cu celulele plasmocitare
obținute din aspirație de măduvă osoasă.

Anomalii cromozomiale specifice au fost identificate la pacienți cu MM care implică translocații, deleții sau
amplificări. Deletia cromozomului 13 [del (13)] este asociata cu o reducere a supravietuirii fără evenimente
(EFS) și supraviețuirii globale (OS). Deletia 17p13 (locusul pentru gena supresoare tumorala, p53) este
considerată o caracteristică cu risc ridicat în MM.

Cele trei translocatii principale sunt t (11; 14), t (4; 14) și t (14; 16). Din punct de vedere clinic t (4; 14) este cea
mai importanta. Mai multe studii au confirmat faptul că pacienții cu această translocatie au un prognositic prost.
Date conflictuale există în ceea ce privește t (14; 16); desi un studiu nu a aratat nici un impact asupra
prognosticului, unele studii au aratat un impact prognostic negativ. O translocație între 11 și 14 [t (11; 14)] a
fost asociată cu o supravietuire îmbunătățita.

Anomalii ale cromozomului 1 sunt, de asemenea, printre cele mai frecvente modificari cromozomiale in MM.
Brațul scurt este cel mai adesea asociat cu deleții și brațul lung cu amplificări. Câștigurile/amplificarea 1q21
creste riscul de progresie a MM și incidența amplificării este mai mare în recadere decât la pacienții nou
diagnosticați.

Stratificarea pacienților în diverse grupe de risc pe baza markerilor cromozomiali este utilizata de către unele
centre pentru consiliere prognostica, selectia si etapizarea abordarilor terapeutice.

Grupul FISH pentru estimarea prognosticului ar trebui să includă t (4; 14), t (14; 16) și deletia 17p13, t (11;
14), deletia cromozomului 13 și amplificarea cromozomului 1. Utilitatea acestor informații este de a determina
subtipul biologic și recomandări prognostice.

Imunohistochimia măduvei osoase poate fi utila în unele cazuri, pentru a confirma prezența celulelor
plasmocitare monoclonale, pentru a cuantifica cu mai multa precizie implicarea celulelor plasmocitare, iar flow
citometria celulelor măduvei osoase poate ajuta la definirea bolii.

Teste suplimentare de diagnostic

Acestea includ RMN, CT, sau PET/CT scan. Mielomul activ este pozitiv la scanarea PET. Scanarea PET/CT si
RMN sunt mai sensibile decât radiografiile osoase și sunt indicate doar atunci când zonele simptomatice nu
prezintă nici o anomalie pe radiografia de rutină.

O analiză multivariată a arătat o pozitivitate persistenta a fluorodeoxyglucose PET/CT înainte și după terapia
primară și terapiile ulterioare cu doze mari si este un predictor de prognostic la pacientii cu MM simptomatic.

O biopsie de tesut poate fi, de asemenea, necesară pentru a confirma prezența plasmocitomului. Indicele de
marcare al celulelor plasmocitare poate fi util pentru a identifica fracțiunea de celule mielomatoase, care este
proliferanta. De asemenea, este necesar colorarea pentru prezenta amiloidului in măduva osoasa și tesutul
adipos și vâscozitatea serică trebuie evaluată dacă se suspectează hipervâscozitate.

La pacienții selectați cu MM, medicii pot folosi transplant alogen. In aceasta abordare, medicii administreaza
terapia de intensitate non-mieloablativă sau redusa si infuzeaza celule stem (din sânge periferic sau măduvă
osoasă), obținute de la un donator, de preferință, ruda identica in sistemul (HLA). In astfel de cazuri, pacientul
va trebui să fie testat HLA.

Deoarece tratamentul cu bifosfonati este de luat in considerare la pacienții cu MM, poate fi recomandat initial
un test de osteodensitometrie.

Diagnostic
Deoarece pacienții cu mielom prezintă o varietate de simptome care nu sunt specifice bolii, diagnosticul de
mielom este destul de des întârziat. Un pacient mai în vârstă, cu un debut nou de dureri inexplicabile de spate
sau dureri osoase, infecții recurente, anemie sau insuficiență renală trebuie să fie suspectat de mielom. Datele
suplimentare, incluzand hiperproteinemie sau proteinurie, anemie, hipoalbuminemie, imunoglobuline scăzute
sau cresterea marcată a vitezei de sedimentare a hematiilor, ar trebui să determine o evaluare suplimentară
completă pentru un diagnostic de mielom multiplu.

Grupul international de lucru pentru mielom(IMWG) a elaborat criterii simplificate pentru clasificarea
mielomului și a afecțiunilor asociate. Mielomul simptomatic este diagnosticat prin evidențierea insuficienței
organelor sau a țesuturilor manifestate prin anemie, hipercalcemie, leziuni osoase litice, insuficiență renală,
hiperviscozitate, amiloidoză sau infecții recurente (denumite în mod obișnuit criteriile „CRAB”, și anume
hipercalcemia, insuficiența renală, anemia și leziunile osoase)
Schema cea mai larg acceptată pentru diagnosticul de mielom multiplu (MM) folosește combinații specifice de
laborator, imagistica si rezultatele unor proceduri drept criterii de diagnostic.

Rezultatele sunt urmatoarele:

Criterii majore

– I = plasmacitom pe biopsia de țesut

– II = măduvă osoasă cu celule plasmocitare > 30%

-III = spike de globulina monoclonală la electroforeza proteinelor serice, cu o imunoglobulină IgG mai mare de
3,5 g / dl sau IgA mai mare de 2 g / dl, sau la electroforeza proteinelor urinare (în prezența amiloidozei) o
valoare a proteinelor urinare mai mare de 1 g/24 h sau mai mare de 500mg/24h in absenta amiloidozei.

Criterii minore

– a =  măduva osoasă cu celule plasmocitare intre 10-30%

– b =spike de  globulina monoclonala prezent, dar mai mică decât categoria III

– c = leziuni litice osoase

– d = nivelul celorlalte imunoglobuline: IgM mai mic de 50 mg/dL, nivelul IgA mai mic de 100 mg/dl, sau
nivelul IgG sub 600 mg/dl.

Următoarele combinații de criterii sunt folosite pentru a pune diagnosticul de MM:

– I plus b, c sau d

– II plus b, c sau d

– III plus a, c sau d

-a plus b plus c

– a plus b plus d

 
Triada clasica in diagnosticul mielomului multiplu este:

-plasmocitoza medulara >10%

-leziuni osoase litice

-proteina M(monoclonala) in ser si/sau urina

-Plasmocitele medulare sunt CD 138+ si sunt monoclonale

Mielomul Multiplu Activ

Evenimentele definitorii pentru mielomul activ  includ următoarele (Criteriile IMWG):

-Nivelul calciului seric > 1 mg / dl (> 0,25 mmol / l) decât limita superioară a valorilor normale sau > 11mg/dl
(> 2,75 mmol / l).

– Insuficiența renală (creatinină > 2 mg/dl [ > 177 pmol / L] sau clearance-ul creatininei < 40 ml / min)

– Anemia (hemoglobina < 10 g / dl sau nivelul hemoglobinei cu > 2 g / dl sub limita inferioară a valorilor
normale)

– Una sau mai multe leziuni osoase focale > 5 mm la scanarea scheletala prin RMN, CT sau PET-CT

– Celulele plasmocitare clonale in măduvă osoasă ≥ 60%

– raportul lanțuri ușoare libere implicate/neimplicate (FLC) anormal ≥ 100 (lantul implicat K), cantitatea
lanțului ușor liber implicat fiind ≥100 mg / l sau raport FLC < 0,01 (lantul implicat lambda )

Mielomul Multiplu Smoldering

Criteriile IMWG pentru MM smoldering(asimptomatic)  includ:

– proteine monoclonale serice (IgG sau IgA) ≥30 g/l  sau

– proteine Bence Jones ≥ 500mg/24h si/sau

-celule plasmocitare clonale in măduvă osoasă intre 10% – 60%

-absența evenimentelor care definesc mielomul sau amiloidoza.

Se recomandă ca un pacient a carei evaluare osoasa este negativa sa fie investigat cu RMN sau PET-CT al
intregului corp.

 
Amiloidoza este adesea secundara MM, dar se poate dezvolta si fără MM. Pacienții cu amiloidoză de obicei nu
au un număr suficient de celule plasmocitare in măduva osoasă sau nu au niveluri suficient de ridicate de
proteină M pentru a îndeplini criteriile de diagnostic pentru MM.

Diagnosticul Diferential fata de alte malignitati:

-carcinom metastatic

-limfom

-leucemie

-gammapatie monoclonala benigna

Tipuri de boli plasmocitare

MGUS (gamapatie monoclonala benigna cu semnificatie nedeterminata)

Are tipul de proteina monoclonala(M), IgG kappa sau lambda; sau IgA kappa sau lambda; in maduva osoasa
sunt <10% plasmocite, este clinic asimptomatic sau cu dovezi minime de boala (în afară de prezența unei
proteine M)

-proteina M in ser < 3g/dl sau in urina <300mg/24h

-plasmocite clonale in maduva heatogena <10%

-nu exista afectare tisulara sau organica datorata mielomului

-nu exista alta proliferare maligna cu cela tip B

-boala este asimptomatica (nu exista afectare osoasa, renala, anemie)

-se diferentiaza de alte boli ale plasmocitelor prin faptul ca proteina M ramane stabila in timp

-pacientii nu necesita tratament. Totusi studii recente sugereaza ca pacientii cu osteoporoza sau osteopenie
beneficicaza de tratament cu bisfosfonati

În cazul gamapatiei monoclonale de tip IgG, concentrația de Ig monoclonal este de obicei mai mică de 3 g/dl. În
cazul tipului IgA sau IgM, concentrația este de obicei mai mică de 2,5 g/dL. Cu toate acestea, există excepții
față de această regulă. Pacienți cu gamapatie monoclonală esențială ocazional au concentrații de până la 6 g/dl.
Unii pacienți au o excreție a lanțului ușor monoclonal (proteinuria Bence Jones) ca manifestare unică a
gamapatiei monoclonale. Cantitatea de lanțuri ușoare urinare excretate ocazional este atât de mare (> 1,0 g / zi)
încât se poate dezvolta disfuncția renală. Majoritatea pacienților cu mielom sau macroglobulinemie au scazut
nivelul de Ig non-monoclonala(policlonala). De exemplu, pacienții cu mielom IgG au de obicei concentrații IgA
și IgM policlonale foarte scăzute și un nivel IgG policlonal redus.
Pacienții cu gamopatie monoclonală au, de obicei, nivele normale de Ig policlonale; dacă este prezentă o
scădere a nivelurilor lor de Ig policlonala, de obicei nu este la fel de severă ca în cazul mielomului. Scaderea
concentrațiilor de imunoglobulină policlională normală este considerată unul dintre factorii care pot indica
probabilitatea de progresie la o malignitate cu celule B.

Celulele plasmocitare din maduva în gamapatia monoclonală nu exprimă molecula de adeziune a celulelor
neurale (CD56), în timp ce celulele mielomului exprimă puternic această proteină de suprafață. Nivelurile
subsetului de limfocite T (CD4+ si CD8+) sunt normale în gamopatia monoclonală, în timp ce nivelurile
celulelor T-CD4 +  sunt mai scăzute și T-CD8 + mai ridicate în mielom și macroglobulinemie.

Plasmocitom izolat al osului Are tipul de proteina M, IgG kappa sau lambda; sau IgA kappa sau gamma, exista
o singura leziune solitara a osului; in maduva hematogena din sedii neafectate < 10% celulele plasmocitare,
clinic este asimptomatic sau simptomatic

-nu exista proteina M in ser sau urina. In 30% din cazuri se asociaza component monoclonal M, afecteaza
indivizii tineri si se asociaza cu o supravietuire mai mare de 10 ani

-plasmocitele medulare < 10%

– nu exista afectare tisulara sau organica legata de mielom cu exceptia leziunii osoase solitare, chiar daca se
efectueza RMN sau PET –CT

-raspunde bine la radioterapie

-componentul M dispare dupa tratament

-Poate recidiva in alte oase sau poate evolua spre mielom multiplu

Plasmocitom extramedular Are tipul de proteina M, IgG kapa sau lambda; sau IgA kappa sau gamma. Exista
o leziune solitara a țesutului moale; apare cel mai frecvent în nazofaringe, amigdale sau sinusuri paranazale,
clinic este asimptomatic sau simptomatic

– nu exista afectare tisulara sau organica legata de mielom cu exceptia leziunii care de obicei implica tesutul
limfoid al nazofaringelui sau sinusurilor pasranazale

– nu exista proteina M in ser sau urina. In 30% din cazuri se asociaza component monoclonal M, afecteaza
indivizii tineri si se asociaza cu o supravietuire mai mare de 10 ani

-plasmocitele medulare sub 10%

-raspunde bine la radioterapie

-componentul M dispare dupa tratament

-rareori recidiveaza sau progreseaza

Mielom osteosclerotic(sindrom POEMS)

-polineuropatie senzitivomotorie progresiva asociata cu leziuni osoase sclerotice

-hepatomegalie, splenomegalie si adenopatie

-manifestari endocrine: amenoree, impotenta, ginecomastie la barbati, atrofie testiculara

-modificari cutanate: hiperpigmentare, hipertichoza, ingrosarea tegumentului, degete “in bete de tobosar”

-proteina M prezenta in ser sau urina

Mielom multiplu Are tipul de proteina M, IgG kappa or lambda; sau IgA kappa or gamma, prezinta adesea
multiple leziuni osoase si este clinic simptomatic.

a.Mielom multiplu smoldering (inactiv, indolent) Criteriile IMWG pentru MM smoldering(asimptomatic) 

includ:

– proteine monoclonale serice (IgG sau IgA) ≥30 g/l sau

– proteine Bence Jones ≥ 500mg/24h si/sau

-celule plasmocitare clonale in măduvă osoasă intre 10% – 60%,

-absenta leziunilor osoase

-absența evenimentelor care definesc mielomul sau amiloidoza(CRAB):

-Hipercalcemia mai mica de 11 mg / dl (in limite normale)

-Creatinina < 2 mg / dl sau clearance-ul creatininei mai mare de 40 ml / min.

-Anemia cu hemoglobina mai mare de 10,0 g / dl.

-absenta leziunilor osoase pe radiografia scheletala, tomografie computerizata (CT) sau emisie de pozitroni
(PET) -CT.

-procentul de celule plasmocitare clonale în măduvă intre 10- 60%

Se recomandă ca un pacient a carei evaluare osoasa este negativa sa fie investigat cu RMN sau PET-CT al
intregului corp.

1. Mielomul activ(Criteriile IMWG):

– Nivelul calciului seric > 1 mg / dl mai mare decât limita superioară a valorilor normale sau > 11-11,5 mg/dl  –
– Insuficiența renală (creatinină > 2 mg / dl sau clearance-ul creatininei < 40 ml / min)

– Anemia (hemoglobina < 10 g / dl sau hemoglobinei cu > 2 g / dl sub limita inferioară a valorilor normale)

– Una sau mai multe leziuni osoase osteolitice > 5 mm la scanarea RMN
– Celulele plasmocitare clonale in măduvă osoasă ≥ 60%

– spike de globulina monoclonală la electroforeza proteinelor serice, cu o imunoglobulină IgG mai mare de 3,5
g / dl sau IgA mai mare de 2 g / dl, sau la electroforeza proteinelor urinare (în prezența amiloidoza) o valoare a
proteinelor urinare mai mare de 1 g/24 h sau mai mare de 500 mg/24h in absenta amiloidozei.

– raportul lanțuri ușoare libere implicate/neimplicate (FLC) anormal ≥ 100(lantul implicat K), cantitatea lanțului
ușor liber implicat fiind ≥ 100 mg/l sau raport FLC < 0,01 (lantul implicat lambda )

Stadializare

Sistemul internațional de stadializare

Stadiu                                      criterii                                           Media de supraviețuire (MO

I                          beta-2-microglobulina <3,5 mg / l și                             62  luni

albumină ≥3.5 g / dl

II                         beta-2-microglobulina 3,5 mg / l – <5,5 mg/l               44 luni

sau

albumină <3,5 g / dl / l

III                       Beta-2-microglobulina ≥5.5 mg / l                               29 luni

Stadializarea Salmon-Durie

Stadiul I (toate din urmatoarele:)                    

-hemoglobina >10g/dl

-calciu seric normal sau ≤ 11 mg/dl

-radiografie osoasa normala sau numai plasmocitom osos solitar

-o rata scazuta de productie a componentului M(monoclonal)

-IgG <5 g/dl

-IgA <3 g/dl

-proteina Bence Jones < 4 g/dl

Stadiul II (Valori intre stadiul I si III)

Stadiul III(unul sau mai multe din urmatorele)

-hemoglobina < 8,5 g/dl

-calciu seric normal sau > 12 mg/dl

-leziuni osteolitice avansate

-o rata crescuta de productie a componentului M(monoclonal)

-IgG <7 g/dl

-IgA <5 g/dl

-proteina Bence Jones < 12 g/dl

Criterii de subclasificare:

           A-functie renala normala: creatinina < 2mg/dl sau Cl la creatinine < 40ml/min

B -functie renala anormala: creatinina ≥ 2mg/dl sau Cl la creatinine > 40ml/min

Grupele de risc pentru mielom multiplu

Grupele de risc si factorii de genetici

Aberatiile genetice detectate prin hibridizare in situ in flurescenta (FISH) pot defini grupe de prognostic in
analizele retrospective si prospective. Supraviețuirea scurtă și o durată mai scurtă a răspunsului la tratament au
fost raportate cu t (4; 14), t (14; 16), deletia citogenetică de 13q, și deletia 17p1.

Investigații clinice mai noi stratifica pacienți cu mielom multiplu in trei grupe de risc, risc bun, risc intermediar
si risc ridicat. Această stratificare, pe baza constatărilor citogenetice, a derivat din analizele retrospective și
necesită validare prospectiva. Probele de măduvă osoasă sunt trimise pentru analiza citogenetica și FISH.
Leucemia cu celule plasmocitare are un prognostic deosebit de prost. Prognosticul favorabil al hiperploidiei este
învins de citogenetica adversa coexistenta.

Grupele de risc pentru mielom multiplu

 

1. Risc bunare oricare dintre următoarele constatări citogenetice:

(1) fara citogenetica sau FISH adverse, 2) hiperdiploidie, (3) t (11; 14) prin FISH, sau (4) t (6, 14) prin FISH.

Acești pacienți au cel mai des: (1) boala care exprimă gamapatie monoclonala IgG Kappa si (2) leziuni litice
osoase.

Supravietuirea medie este de 8-10 ani

1. Risc intermediar:Citogenetic prezinta t (4; 14) prin FISH

Acești pacienți au adesea gamapatie monoclonala IgA lambda si mai putin boala osoasa

Supraviturea medie este de 5 ani

III. Risc ridicat Are oricare dintre următoarele constatări citogenetice:

(1) del 17p FISH, (2) t (14; 16) prin FISH, (3) citogenetică deletia 13q, (4) hipodiploidie fără constatări
citogenetice adverse, (5) amplificare 1q, (6) leucemie cu celule plasmocitare.

Acești pacienți au (1) boala care exprimă gamapatie monoclonala IgA lambda (adesea) și (2) complicatii
scheletice (mai puțin frecvent).

Supravietuirea mediana este < 2 ani

Tratament

Terapia plasmocitomului  solitar

Diagnosticul de plasmocitomul solitar necesită o evaluare aprofundată pentru a exclude prezența unei boli
sistemice, deoarece multi pacienti presupusi a avea plasmocitom solitar se constată că au boala oculta.
Plasmocitoamele solitare sunt în continuare clasificate ca osoase sau extraosoase. Plasmocitomul osos este
definit ca plasmocitom care provine din oase, fără alte semne de boală. Plasmocitomul derivat din țesuturile moi
sunt denumite extraosoase. Incidența plasmocitomului osos a fost cu 40% mai mare decât a plasmocitomului
extraosos. Optiunile de tratament și de urmărire pentru plasmocitomul extraosos si osos sunt similare.
Radioterapia a demonstrat un control local excelent al plasmacitomului solitar. Cel mai mare studiu retrospectiv
a inclus 258 de pacienți cu plasmocitom solitar osos sau plasmocitom extramedular.

Tratamentele au inclus RT singură, RT plus chimioterapie si chirurgie. OS la 5 ani a fost de 74%, supraviețuirea
fără boală a fost de 50%, iar controlul local a fost de 85%. Pacientii care au primit RT localizata au avut o rată
mai mică de recidivă locală (12%), comparativ cu cei care nu au primit RT (60%). Doza optima de radiatie
pentru tratamentul plasmocitoamelor solitare este necunoscuta. Doza medie utilizată în lucrările publicate
este in jur 40 Gy cu doze variind de la 30 la 60 Gy. Pentru acei pacienti cu plasmocitom osos, NCCN
recomandă ca terapie initiala, terapia primara cu radiații (> 30 Gy la campul implicat) și este potențial curativa.
Pentru plasmocitomul extraosos tratamentul primar este Radioterapia (> 30 Gy domeniului implicat) la campul
implicat urmată de chirurgie, dacă este necesar.

Terapia primar pentru MM smoldering (asimptomatic)

Criteriile de diagnostic pentru MM smoldering:

-proteina serica monoclonala ≥ 3g/dl

Sau

-proteina Bence -Jones ≥ 500mg/24h

-SI/SAU

-celule plasmocitare in maduva intre 10%-59%

SI

-Absenta evenimentelor definitorii de mielom sau amiloidoza

-leziunile scheletale se evalueaza prin radiografii, RMN, CT, PET-CT

Pacienții asimptomatici cu mielom multiplu, care nu au leziuni litice osoase și au funcția renală normală pot fi
observati initial, în condiții de siguranță, în afara contextului unui studiu clinic. Creșterea anemiei este cel mai
sigur indicator de progresie. Pacienții cu MM asimptomatic pot avea evolutie indolenta timp de mai mulți ani
fără tratament. Panelul NCCN recomandă ca pacienții cu mielom smoldering trebuie inițial observati la
intervale de 3 până la 6 luni sau înscrierea pacienților cu mielom smoldering în studiile clinice.

Supraveghere/Urmărirea pentru MM asimptomatic

Testele de supraveghere /follow-up includ:  hemograma completa, creatinină serica, albumină, LDH, calciu și
beta-2 microglobulina; imunoglobuline cantitative serice, EPS și EPSIF si test FLC seric. Testele de urină
includ proteinele totale din urină de 24 de ore, EPU și EPUIF.

Evaluarea osoasa este recomandată anual sau după cum este indicat clinic. Aspirație de măduvă osoasa și
biopsie osoasa si imagistica cu RMN si/sau CT și/sau PET/CT sunt recomandate daca sunt clinic indicate.
Scanarea PET pare să prezică în mod fiabil mielomul activ; datorita preluarii FDG, MM asimptomatic este in
mod constant negativ la scanarea PET. Se poate evalua, de asemenea, gradul de boală activă, detectarea afectarii
extramedulare sau pentru a evalua raspunsul la tratament.

Flow citometria este un instrument nou disponibil care poate ajuta strategia de supraveghere pentru pacienții cu
MM asimptomatic. Acesta masoara celulele anormale din maduva osoasa și oferă informații cu privire la riscul
de progresie la mielom activ. O proporție mare de celule plasmocitare anormale fenotipic (95%) din interiorul
compartimentului de celule plasmocitare din măduvă ar prezice riscul de progresie la pacientii cu mielom
smoldering sau MGUS, asa cum face si cantitatea și tipul de proteină M (non-IgG) și testul FLC seric anormal.
 

Terapia primara pentru MM Activ (simptomatic)

Pacienții cu boală avansată simptomatică necesită tratament.

Tratamentul cel mai adesea este îndreptat spre reducerea incarcaturii tumorale si reversarea oricarei complicații
ale bolii, cum ar fi insuficiența renală, infecție, hipervâscozitate sau hipercalcemie. Grupul International de
lucru pentru mielom (IMWG) a publicat noi criterii pentru identificarea pacientilor cu mielom activ care
necesită tratament. Aceste criterii includ următoarele:

– procentul de celule plasmocitare clonale ≥ 10% în măduvă sau plasmocitom osos sau extraosos

SI

Unul sau mai multe din urmatoarele:

-Hipercalcemia mai mare cu 1 mg/dl decât valoarea normala superioara sau >11mg/dl.

-Creatinina mai mare de 2 mg / dl sau clearance-ul creatininei mai mic de 40 ml / min.

-Anemia cu hemoglobina < 10,0 g / dl sau cu > 2g/dl sub limita inferioara a normalului

-procentul de celule plasmocitare clonale ≥ 60% în măduvă

-leziuni osoase (una sau mai multe) pe radiografia scheletala, RMN intregului corp sau a coloanei vertebrale și a
pelvisului sau scanarea PET-CT.

-raportul FLC Implicat/FLC neimplicat ≥ 100(daca este k implicat) sau ≤ 0,01(daca este lambda implicat)

-Mai mult de o leziune focală de cel puțin 5 mm pe evaluarea osoasa scheletica cu RMN

-amiloidoza

Criteriile de răspuns au fost dezvoltate pentru pacienții tratați in studiile clinice efectuate de IMWG.

Un raspuns partial foarte bun (VGPR) este definit ca o reducere de 90% sau mai mult din proteina serica
monoclonala si o proteina urina monoclonală/24 de ore mai mica de 100 mg.

Raspuns partial: ≥ 50% reducere a proteinei M serice plus reducerea proteinei M urinare 24 ore cu  ≥ 90% sau
< 200 mg pe 24 ore.
Dacă proteina M serică și urinăra este nemasurabila, o scădere ≥ 50% a diferenței dintre nivelul FLC implicate
și nivelul FLC neimplicate sunt necesare în locul criteriilor de proteină M.
Dacă proteina M serică și de urină nu este măsurabilă și testul FLC seric este, de asemenea, nemasurabil, ≥ 50%
reducere în celulele plasmocitare este necesară în locul proteinei M, cu condiția ca procentul celulelor
plasmocitare medulare să fie ≥ 30%
În plus față de aceste criterii, dacă este prezent la momentul inițial, o reducere ≥ 50% a mărimii 
plasmacitomului extraosos este de asemenea necesar.
Raspuns complet: EPSIF si EPUIF sunt negative, disparitia plasmocitomului extraosos si < 5% celule
plasmocitare in maduva

Cu toate că nu au fost incluse în criteriile IMWG, multe studii raportează răspuns aproape complet (nCR),
atunci când pacienții au mai puțin de 5% celule plasmocitare in măduva osoasă și proteina serica monoclonala
nemasurabila, dar au imunofixare pozitiva in ser și/sau urină.

Pacienții care obțin un CR prin criteriile IMWG (cu imunofixare negativa, împreună cu măduva curata și
proteinele monoclonale din ser nemasurabile) sunt etichetati ca au atins o ” CR stricta„, în cazul în care se
normalizeaza si FLC kapa si lambda precum si raportul lor.

Terapia primara pentru MM Activ (simptomatic)

Terapia curenta pentru pacientii cu mielom simptomatic pot fi împărțite în următoarele categorii:

-Terapie de inducție.

-Terapie de consolidare (chimioterapie in doze mari cu SCT), care sunt mai puțin aplicabile pentru pacientii
foarte vârstnici.

-Terapie de intretinere.

-tratamentul de sustinere, adjuvant

Pacienții care prezintă MM activ(simptomatic) sunt inițial tratati cu terapie primară și la pacienți selectați,
terapia primară este urmata de chimioterapie în doze mari, cu suport de celule stem autologe. Toxinele celulelor
stem, cum ar fi nitrozouree sau agenți de alchilare, pot compromite rezerva de celule stem si regimuri cu acești
agenți (in special melfalan) trebuie evitate la pacienții care sunt potential candidati pentru transplant cu celule
stem (SCT). Prin urmare, unul dintre primii pași în evaluarea pacienților cu MM avansat este de a determina
dacă acestea sunt candidati pentru terapia cu doze mari și transplant, în funcție de vârstă și comorbidități. Cu
toate acestea, trebuie remarcat faptul că vârsta înaintată și disfuncția renală nu sunt contraindicații absolute
pentru transplant. Este de asemenea, important să se ia în considerare tratamentul de sustinere pentru toti
pacientii de la stabilirea diagnosticului. De exemplu, 80% dintre pacienti au boala osoasa si pana la 33% au
compromitere renală. Boală osoasă, disfuncția renală și alte complicații, cum ar fi hipercalcemia,
hipervâscozitate și coagulare/tromboza trebuie sa fie tratate cu masuri adjuvante adecvate.

Lenalidomide este un analog al talidomidei. Ambele lenalidomide si talidomide poseda proprietati

imunomodulatoare. Profilaxia cu un agent anticoagulant este recomandat pentru pacienții care au primit terapia
pe baza de thalidomide sau lenalidomide. Regimurile pe baza de bortezomib pot fi de valoare la pacienții cu
insuficiență renală si la cei cu anumite caracteristici adverse citogenetice. Tratamentul cu bortezomib a fost
asociat cu o incidență crescută de herpes zoster. Incidența herpesului zosterian asociat cu bortezomib poate fi
redusă prin utilizarea profilactică de acyclovir.  Riscul trombozei venoase profunde (TVP) este scăzut cu
bortezomib; in orice caz, neuropatia periferică și tulburările gastro-intestinale pot fi mai mari. Evenimentele
adverse legate de bortezomib sunt previzibile și gestionate prin monitorizarea pacienților și terapie de susținere
adecvata.

Ghid pentru alegerea terapiei de inducție

In afara contextului unui studiu clinic, clinicienii pot alege terapia de inducție bazati pe următoarelor linii
directoare:

1. La pacienți cu vârsta mai mică de 70 de ani, agentii alchilanti sunt evitati la inceput pentru a evita
toxicitatea fata de celule stem, cu riscuri ulterioare pentru citopenii, afecțiuni maligne secundare sau
recoltarea ineficienta de celule stem dacă transplantul cu celule stem este considerat pentru terapia de
consolidare.

2.Bortezomib și/sau lenalidomide sunt combinate cu dexametazona timp de cel puțin 8 luni sau până la cel mai
bun răspuns în cazul în care terapia de consolidare este planificată.

3. Alegerea bortezomib sau lenalidomide se bazează pe profilul efectelor secundare și calea de

administrare.

-Bortezomib se administrează subcutanat și poate provoca efecte toxice neuropatice.  Bortezomib este preferat
în situatie de insuficiența renala.

-Lenalidomide este administrat pe cale orală și poate determina un risc crescut de tromboza venoasa profunda
(TVP), care necesită medicație suplimentară profilactic.

4. Pacientii cu boala cu risc standard asa cum este definita ar putea primi numai tratament de inducție
singur, urmat de observare atentă, după ce se obtine cel mai bun răspuns.
5. Pacienții cu boală cu risc ridicat ar putea primi tratament de inducție cu trei medicamente până la cel mai
bun răspuns, urmat de terapia de consolidare cu ASCT.

Pacienții tratați trebuie monitorizați pentru răspunsul la tratament, pentru răspunsul la terapia primară, precum și
pentru simptomele asociate bolii și/sau tratamentului. Se recomandă să se reevalueze (după 2 cicluri), cu teste
de laborator, evaluare osoasa și aspirația măduvei osoase și biopsie osoasa pentru a determina răspunsul la
tratament sau dacă boala primară este progresivă. Candidații potențiali pentru transplant trebuie să fie supusi
unei recoltari de celule stem, colectare suficienta pentru doua transplanturi in anticiparea a unui transplant în
tandem sau un al doilea transplant ca terapie ulterioară. În mod alternativ, toți pacienții pot lua în considerare
continuarea terapiei primare timp de cel puțin 8 luni sau până la cel mai bun răspuns în cazul în care terapia de
consolidare este planificată.

Durata optimă a terapiei primare după obținerea răspunsului maxim este necunoscut; prin urmare, terapia de
întreținere sau observația pot fi considerate dincolo de răspunsul maxim.

Terapia Primara preferata la Candidații pentru Transplant

Bortezomib / Lenalidomide / Dexametazona(categoria 1)

Bortezomib /Cyclofosfamida / Dexametazona

Bortezomib / Doxorubicina / Dexametazonă (categoria 1)

Carfilzomib / Lenalidomide / Dexametazona(categoria 1)

Alte regimuri utile in anumite situatii:

Bortezomib / Thalidomide / Dexametazonă (categoria 1)

Lenalidomidă / dexametazonă (categoria 1)

Bortezomib / Dexametazonă (categoria 1)

1.Tratamentul MM cu Bortezomib, Dexametazona cu sau fara Ciclofosfamidă ca inductie pre-transplant de

celule stem

Tratament recomandat:

Bortezomib o data pe saptamana este preferat față de două ori pe săptămână.

Durata tratamentului: 3 cicluri recomandate, numai în cazul în care este necesar se administreaza ciclul al 4-lea
suplimentar.

Lungimea ciclului este de 28 de zile in administarea saptamanala a Bortezomib

Bortezomib 1,5 mg / m2 (poate începe cu 1,3 mg / m2) în zilele 1, 8, 15, 22 ale fiecărui ciclu

SC (abdomenului sau coapsei) sau IV push in 3-5 secunde sau

Bortezomib 1.3 mg/m2, in zilele 1, 4, 8, 11 ale fiecarui ciclu (+/- o zi mentinand cel putin 72 de ore intre doze)
SC(abdomen sau coapsa) sau IV push in 3-5 secunde

În cazul în care utilizați:

Ciclofosfamida 300 mg/m2/zi în zilele 1, 8, 15, 22, PO

Dexametazona ciclul 1 si 2: 40(20) mg în zilele 1-4, 9-12, 17-20

ciclul 3 și 4: 40(20) mg în zilele 1, 8, 15, 22

PO, dimineața cu alimente

Se repeta in ziua 28 pentru administrarea saptamanala a Bortezomib (1,5 mg/m2), 3-4 cicluri

Se repeta in ziua 21 pentru administrarea bisaptamanala a Bortezomib (1,3 mg/m2), 3-4 cicluri

2.Tratamentul MM cu Bortezomib, Dexametazona si Lenalidomide ca inductie pre-transplant de celule stem

Bortezomib 1.3 mg/m2, in zilele 1, 4, 8, 11 ale fiecarui ciclu (+/- o zi mentinand cel putin 72 de ore intre doze) 
SC(abdomen sau coapsa) sau IV push in 3-5 secunde

Lenalidomide 25 mg/zi, PO, zilele 1-21, pauza 7 zile

Dexametazon 40 mg PO zilele 1,2, 4,5, 8,9, 11,12

Se repeta in ziua 21 pentru 3-4 cicluri

Alte regimuri

3.Bortezomib+Doxorubicina+Dexametazone

Bortezomib 1.3 mg/m2, in zilele 1, 4, 8, 11 ale fiecarui ciclu (+/- o zi mentinand cel putin 72 de ore intre doze) 
SC(abdomen sau coapsa) sau IV push in 3-5 secunde

Doxorubicin 9mg/m2 zilele 1-4 push sau in perfuzie continua de 24 de ore

Dexametazon 40 mg PO zilele 1-2, 9-12, 17-20

Se repeta in ziua 28 pentru 3-4 cicluri

4.Carfilzomib+Lenalidomide+Dexametazone

Ciclul 1

       Kiprolis 20 mg/m2 zilele 1- 2 si 27 mg/m2 zilele 8-9 si zilele 15-16 in perfuzie de 10 minute

       Lenalidomide 25mg/zi , zilele 1-21 pauza 7 zile

       Dexametazone 40 mg/zi in zilele 1,8,15,22

Ciclul 2-12

       Kiprolis 27 mg/m2 zilele 1- 2,  8-9 si 15-16 in perfuzie de 10 minute

       Lenalidomide 25mg/zi, zilele 1-21

       Dexametazone 40 mg/zi in zilele 1,8,15,22

Repeta in ziua 28, maxim

Ciclurile ulterioare(maxim 13 cicluri)

       Kiprolis 27 mg/m2 zilele 1- 2 si  15-16 in perfuzie de 10 minute

       Lenalidomide 25mg/zi, zilele 1-21

       Dexametazone 40 mg/zi in zilele 1,8,15,22

Repeta in ziua 28, maxim 13 cicluri si apoi continua numai cu lenalidomide si dexametazone

Terapia primar preferat Regimuri pentru non-candidati transplant

Bortezomib/lenalidomide/Dexametazone(categoria 1)

Lenalidomide/low dose Dexametazone(categoria 1)

Bortezomib/Ciclofosfamida/ Dexametazone(categoria 2A

Daratumumab/Melfalan/Prednisone/Bortezomoib(categoria 1)

Alte regimuri recomandate:

Carfilzomib/lenalidomide/dexametazone

Carfilzomib/Ciclofosfamida/dexametazone

Utile in anumite circumstante:

Bortezomib / Dexametazone

Ciclofosfamida/lenalidomide/dexametazone

1- Bortezomib plus Ciclofosfamida si Dexametazona

Bortezomib 1.3 mg/m2, in zilele 1, 4, 8, 11 ale fiecarui ciclu (+/- o zi, mentinand cel putin 72 de ore intre
doze)  SC (abdomen sau coapsa) sau IV push in 3-5 secunde

Ciclofosfamida  300 mg/m2 / zi în zilele 1, 8, 15, 22, PO

Dexametazona  40 mg în zilele 1-4, 9-12, 17-20

PO, dimineața cu alimente

Se repeta in ziua21-28, pentru 3-4 cicluri

 
Sau

Bortezomib 1.3 mg/m2, in zilele 1, 4, 8, 11 ale fiecarui ciclu (+/- o zi, mentinand cel putin 72 de ore intre
doze)  SC (abdomen sau coapsa) sau IV push in 3-5 secunde

Ciclofosfamida  900 mg / m2 / zi, in perfuzie de 60 de minute, în ziua 1

Dexametazona  40 mg în zilele 1-2, 9-10, 17-18

Se repeta in ziua 21, pentru 3-4 cicluri

2. Lenalidomide +dexametazone doze mici

Lenalidomide 25 mg/zi, PO, zilele 1-21, pauza 7 zile

Dexametazon 40 mg PO zilele 1, 8, 15, 22

Se repeta in ziua 28 pana la raspuns maxim, progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

3. Bortezomib, Dexametazona si Lenalidomide

Bortezomib 1.3 mg/m2, in zilele 1, 4, 8, 11 ale fiecarui ciclu (+/- o zi mentinand cel putin 72 de ore intre
doze) SC(abdomen sau coapsa) sau IV push in 3-5 secunde

Lenalidomide 25 mg/zi, PO, zilele 1-21, pauza 7 zile

Dexametazon 40 mg PO zilele 1,2, 4,5, 8,9, 11,12 (sau 1, 8, 15)

Se repeta in ziua 21 pentru 3-4 cicluri

4. Carfilzomib+Lenalidomide+Dexametazone

Ciclul 1

       Kiprolis 20 mg/m2 zilele 1- 2 si 27 mg/m2 zilele 8-9 si zilele 15-16 in perfuzie de 10 minute

       Lenalidomide 25mg/zi , zilele 1-21 pauza 7 zile

       Dexametazone 40 mg/zi in zilele 1,8,15,22

Ciclul 2-12

       Kiprolis 27 mg/m2 zilele 1- 2,  8-9 si 15-16 in perfuzie de 10 minute

       Lenalidomide 25mg/zi, zilele 1-21

       Dexametazone 40 mg/zi in zilele 1,8,15,22

Repeta in ziua 28, maxim

Ciclurile ulterioare(maxim 13 cicluri)

       Kiprolis 27 mg/m2 zilele 1- 2 si  15-16 in perfuzie de 10 minute

       Lenalidomide 25mg/zi, zilele 1-21

       Dexametazone 40 mg/zi in zilele 1,8,15,22

Repeta in ziua 28, maxim 13 cicluri si apoi continua numai cu lenalidomide si dexametazone

Urmarirea  pacientilor dupa terapia primara, care sunt sau nu candidati pentru transplant

Pacienții tratați trebuie monitorizați pentru răspunsul la tratament, pentru răspunsul la terapia primară, precum și
pentru simptomele asociate bolii și/sau tratamentului. Se recomandă să se reevalueze (după 2 cicluri), cu teste
de laborator, evaluare osoasa și aspirația măduvei osoase și biopsie osoasa pentru a determina răspunsul la
tratament sau dacă boala primară este progresivă. Candidații potențiali pentru transplant trebuie să fie supusi
unei recoltari de celule stem, colectare suficienta pentru doua transplanturi in anticiparea unui transplant în
tandem sau un al doilea transplant ca terapie ulterioară. În mod alternativ, toți pacienții pot lua în considerare
continuarea terapiei primare până este obtinut cel mai bun răspuns. Durata optimă a terapiei primare după
obținerea răspunsului maxim este necunoscut; prin urmare, terapia de întreținere sau observația pot fi
considerate dincolo de răspunsul maxim. Urmarirea include teste utilizate pentru diagnosticul initial:
hemoleucograma cu formula leucocitara; uree, creatinina serica, calciu seric; cuantificarea proteinei-M și a
imunoglobulinelor. FLC seric poate fi evaluat daca este indicat clinic (în special la pacienții cu MM non-
secretor sau oligosecretor).

Transplantul cu celule Stem

Introducere
Terapia cu doze mari, cu suport de celule stem este o componentă esențială in planul de tratament pentru
pacienții eligibili, nou diagnosticati cu MM.  Tipurile de SCT pot fi, un singur SCT autolog, un SCT autolog in
tandem ( al doilea ciclu de tratament cu doze mari planificat în termen de 6 luni de la primul SCT)  sau un SCT
alogen. Un SCT alogen poate fi efectuat după o terapie anterioară mieloablativă sau nonmieloablativa. Terapia
nonmieloablativa, de asemenea, menționată si ca „mini-transplant” a fost investigata ca o tehnică de a reduce
toxicitatea alotransplantului menținând în același timp efectul grefa-contra-tumora. Un SCT slogen poate urma,
de asemenea, unui SCT autolog.

Transplant autolog de Stem Cell (SCT autolog)

SCT autolog duce la rate de răspuns mari și rămâne standard de ingrijire dupa terapia primara pentru
pacientii eligibili. În 1996 au fost raportate rezultatele primului studiu randomizat; acest studiu a demonstrat că
SCT autolog este asociat cu rate de raspuns semnificativ statistic mai mari și rate ale OS și SFE crescute în
comparație cu răspunsul pacienților similari tratați cu terapie convenționala. In 2003, rezultatele unui al doilea
studiu care a comparat terapia cu doze mari cu terapia standard, a aratat o crestere a ratei CR și o îmbunătățire a
OS (54 luni în grupul cu doze mari, comparativ cu 42 de luni pentru terapia standard). Beneficiul a fost mai
pronunțat la pacienții cu risc crescut.

Toate studiile randomizate cu SCT autolog după terapia primara au fost concepute și puse în aplicare înainte de
aparitia pe piata a talidomidei, lenalidomidei sau bortezomib.

Rezultatele studiului PETHEMA susțin cu tărie utilizarea SCT autolog, dupa terapia primara pentru MM chiar
in era noilor agenti. Studiile au descoperit ca progresia bolii (PD) care apare după terapia primară nu exclude un
răspuns bun la SCT.  Din acest motiv se indica SCT autolog ca opțiune pentru tratamentul primar in boala
progresiva sau refractara la tratamentul post-primar.

Transplantul de celule stem in tandem(SCT in tandem)

SCT autolog in tandem se referă la un al doilea ciclu planificat de tratament cu doze mari și SCT in termen de 6
luni de la primul transplant autolog. Transplantul in tandem planificat a fost studiat in mai multe studii clinice
randomizate. Un total de 78% din pacienții incluși în grupul de transplant in tandem a primit al doilea
transplant la un timp mediu de 2,5 luni după primul transplant. O trecere în revistă a rezultatelor pe termen lung
a mai multor studii de transplant autolog a constatat că transplanturile in tandem au fost superioare atât
transplanturilor single cat și terapiei standard. NCCN recomandă să colecteze suficiente celule stem pentru doua
transplanturi de la toți pacienții eligibili. Un transplant în tandem cu sau fără terapie de întreținere poate fi luat
în considerare pentru toti pacientii care sunt candidati pentru SCT. O analiză retrospectivă a studiilor a
demonstrat că un al doilea SCT autolog este asociat cu o mortalitate superioara asociată cu recidiva, comparativ
cu chimioterapia convențională (68% vs. 78%), împreună cu o OS mai buna la 4 ani (32% vs. 22%). Această
analiză indică faptul că un al doilea transplant autolog, pentru MM recidivat sau progresiv, poate fi o opțiune
pentru pacienții atent selectati. Unii dintre acești pacienți pot realiza remisini complete sau parțiale.

Se sugerează o durata minimă a remisiunii de 2-3 ani pentru luarea în considerare celui de al doilea SCT
autolog pentru boala recidivata.

Transplant alogenic de celule stem

SCT alogen include fie transplantul mieloablativ sau nonmieloablativ („mini” transplant). SCT alogen a fost
investigat ca o alternativă la SCT autolog atât pentru a evita contaminarea cu celule tumorale autologe
reperfuzate, dar si pentru a profita de beneficiul efectului grefă contra tumora asociat cu transplantul alogen. Cu
toate acestea, lipsa unui donator adecvat și o creștere a morbidității a limitat această abordare, în special pentru
MM tipic la populația in varsta.

Terapia de întreținere

Pacientii cu mielom care răspund la tratament, arată o scădere progresivă a proteinei M, până când se atinge un
platou; tratarea ulterioară cu doze convenționale nu conduce la nici o îmbunătățire suplimentară. Acest lucru a
condus investigatorii la întrebarea cât timp trebuie continuat tratamentul. Niciun studiu clinic nu a comparat în
mod direct terapia de consolidare, cu terapia de întreținere pentru a evalua care este mai buna in prelungirea
remisiunii si supravietuirii. Cele mai multe studii clinice folosesc una sau ambele. Eficacitatea si tolerabilitatea
talidomidei, lenalidomidei și bortezomib în inducție și recidivă a făcut aceste medicamente opțiuni atractive în
studiile de întreținere.

1. Terapia de întreținere a MM cu Lenalidomide

Se incepe la 3-4 luni post-transplant cu celule stem.

Lenalidomide 10 mg (5-15 mg) o dată pe zi, continuu (zilele 1-21 sau 1-28), PO, seara preferabil

Se repetă la fiecare 28 de zile, până la progresia bolii

2.Terapia de întreținere a MM cu Bortezomib pentru pacientii cu anomalii cromozomiale cu grad ridicat de

risc

Tratamentul recomandat: timp de 2 ani, se începe la 3-4 luni dupa SCT

Bortezomib 1,3 mg / m2 SC (abdomenal sau coapsa) sau IV push in 3-5 secunde, zilele 1, 4, 8, 11

-Se repetă la fiecare 14-21 de zile x 2 ani sau până la progresia bolii

sau

Bortezomib 1,6 mg / m2 SC (abdomenal sau coapsa) sau IV push in 3-5 secunde zilel 1, 8, 15 si 22 pauza
14 zile. Se reia ciclul in ziua 35  X  5 cicluri

-Se repetă la fiecare 14 zile x 6 luni sau până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

3.Thalidomide 50 mg p.o. odata pe zi, timp de 1 an, se continua pina la progresia bolii sau aparitia toxicitatii
inacceptabile.  Sau 200mg/zi in asociere cu prednison timp de 12 luni.

 
Tratamentul adjuvant pentru mielom multiplu
Manifestările osoase de mielom, sub formă de osteopenie difuză și/sau leziuni osteolitice, se dezvolta la 85%
dintre pacienți. Complicatiile inrudite sunt cauza majora a limitărilor în calitatea vieții și statusul de performanță
al pacienților cu MM. Utilizarea lunară de pamidronat (un bifosfonat) intravenos poate reduce durerea și
complicatiile legate de os, îmbunătățeste statusul de performanță și păstreaza calitatea vieții la pacienții cu MM
stadiul III si cel puțin o leziune litică.

Acidul zoledronic  are rezultate echivalente, dar prezintă un risc mai mare, de 9,5 ori mai mare, pentru
dezvoltarea osteonecrozei maxilarului cu acid zoledronic în comparație cu pamidronat. Pacienții care sunt pe
tratament cu bifosfonati ar trebui să aibă funcția renală monitorizată. Acestia trebuie să efectueze examen
stomatologic prealabil pentru a începe tratamentul cu bifosfonați și să fie monitorizati pentru osteonecroza
maxilarului.  Acidul zoledronic reduce mortalitatea si imbunatateste in mod semnificativ PFS. Pacienții in
tratament cu clodronat și acidul zoledronic au avut o apariție similară a insuficienței renale acute și a
evenimentelor adverse grave legate de tratament. Acidul zoledronic a fost asociat cu rate mai mari de
osteonecroză de maxilar confirmate decât acidul clodronic.

Ratele pe termen lung ale osteonecrozei maxilarului au fost mai mari cu acid zoledronic comparativ cu
clodronat (3,7% față de 0,5%). O meta-analiza recenta a 20 de studii clinice randomizate controlate care au
comparat bifosfonați cu placebo sau cu un bifosfonat diferit, a ajuns la concluzia că adăugarea bifosfonatilor la
tratamentul MM reduce fracturile vertebrale și probabil reduce durerea.

NCCN recomanda bifosfonați pentru toți pacienții care au primit terapie pentru MM simptomatic indiferent
daca exista sau nu boala osoasa documentata (categorie1). La pacienții cu MM smoldering sau stadiul
I, bifosfonați pot fi considerati, de preferință, în studii clinice. Evaluare scheletala este indicata anual sau daca
se indica clinic. Densitometrie osoasa sau alte studii metabolice ar trebui să fie rezervate pentru studiile clinice.

Radioterapie în doze mici (10-30 Gy) este utilizata pentru tratamentul paliativ al durerii necontrolate, fracturi
patologice iminente sau compresiunea maduvei spinării. Campuri de iradiere limitate trebuie să fie utilizate
pentru a limita efectul iradierii asupra recoltării de celule stem sau asupra tratamentelor potential viitoare;
dozele de radiații administrate nu trebuie sa împiedice colectarea de celule stem la candidații potentiali
pentru SCT.

Consultarea ortopedica este necesara in caz de fracturi iminente sau reale in oasele purtatore de greutate,
compresie osoasă a măduvei spinării sau instabilitatea coloanei vertebrale. Vertebroplastia sau kifoplastia ar
trebui să fie luate în considerare pentru fracturile vertebrale cu compresiune simptomatica.

Hipercalcemia: excesul de resorbție osoasă din boala osoasa produs de mielom poate duce la eliberarea
excesivă de calciu în sânge, contribuind la hipercalcemie. Simptomele includ poliurie și tulburari gastro-
intestinale, cu deshidratare progresiva si scaderi ale ratei de filtrare glomerulara. Hipercalcemia trebuie tratata
cu hidratare și furosemid, bifosfonați, steroizi și/sau calcitonină. Dintre bifosfonați (acid zoledronic, pamidronat
și ibandronat) se preferă acidul zoledronic pentru tratamentul hipercalcemiei.

Plasmafereza ar trebui sa fie utilizata ca terapie adjuvantă pentru hiperviscositatea simptomatica. Instituțiile
diferă în utilizarea plasmaferezei pentru tratamentul adjuvant al disfuncției renale.

Terapia cu eritropoietină trebuie să fie luata în considerare pentru pacienții cu anemie, în special cei cu
insuficienta renala. Determinarea nivelurilor de eritropoietină poate fi de ajutor în planificarea tratamentului.

Preventia infectiilor: 1) terapia cu imunoglobuline intravenos trebuie sa fie luata în considerare pentru infecții
recurente, amenințătoare de viață; 2) vaccinul pneumococic și vaccinul gripal ar trebui sa fie, de asemenea,
luate în considerare; 3) profilaxia anti Pneumocystis carinii (PCP), anti herpes și profilaxia antifungica este
recomandată în cazul în care se utilizează un regim cu doză mare. Tratamentul cu bortezomib a fost asociat cu o
incidență crescuta a herpes zoster. Profilaxia antiherpetica este recomandată la pacienții care primesc tratament
cu bortezomib.

Tromboza  este relativ frecvent când talidomide sau lenalidomide sunt utilizate asociat cu steroizi și este
deosebit de frecventă în cazul tratamentului pacienților nou diagnosticați. Utilizarea agenților pentru tratament
anticoagulant profilactic este recomandată atunci când medicamentele imunomodulatoare (talidomide,
lenalidomide) sunt utilizate în combinație in timpul terapiei de inductie. Hidratarea trebuie menținuta
și antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) trebuie să fie evitate pentru a reduce incidenta disfuncției renale.
Folosirea mediilor de contrast intravenos și AINS trebuie evitate la pacienții cu insuficiență renală.

Urmarirea pacientilor

Urmarirea include teste utilizate pentru diagnosticul initial: hemoleucograma cu formula leucocitara; uree;
creatinina serica, calciu seric; cuantificarea proteinei-M și a imunoglobulinelor. FLC seric poate fi evaluat daca
este indicat clinic (în special la pacienții cu MM non-secretor sau oligosecretor), RMN osos in caz de
plasmocitom extraosos.

Criteriile de răspuns au fost dezvoltate pentru pacienții tratați in studiile clinice efectuate de IMWG.

Raspuns minim

(RM) este definit ca reducerea protein M din ser cu ≥25% dar ≤49%, reducerea proteinei M urinare cu 50%-
89% ; in caz de plasmocitom extraosos, o reducere a acestuia cu 25%-49%

Raspuns partial(RP):  reducere ≥ 50% a proteinei M serice plus reducerea proteinei M urinare 24 ore cu  ≥
90% sau < 200 mg pe 24 ore.
Dacă proteina M serică și urinăra este nemasurabila, o scădere ≥ 50% a diferenței dintre nivelul FLC implicate
și nivelul FLC neimplicate sunt necesare în locul criteriilor de proteină M.
Dacă proteina M serică și de urină nu este măsurabilă și testul FLC seric este, de asemenea, nemasurabil, ≥ 50%
reducere în celulele plasmocitare este necesară în locul proteinei M, cu condiția ca procentul celulelor
plasmocitare medulare să fie ≥ 30%
În plus față de aceste criterii, dacă este prezent la momentul inițial, o reducere ≥ 50% a mărimii 
plasmacitoamelor de tesuturi moi este de asemenea necesar.

Raspuns partial foarte bun (VGPR): este definit ca o reducere de 90% sau mai mult din proteina serica
monoclonala si o proteina urina monoclonală/24 de ore mai mica de 100 mg.

Raspuns complet(RC): EPSIF si EPUIF sunt negative, disparitia plasmocitoamelor tesuturilor moi si < 5%
celule plasmocitare in maduva

Răspuns aproape complet (nCR),

Cu toate că nu au fost incluse în criteriile IMWG, multe studii raportează răspuns aproape complet (nCR),
atunci când pacienții au mai puțin de 5% celule plasmocitare in măduva osoasă și proteina serica monoclonala
nemasurabila, dar au imunofixare pozitiva in ser și/sau urină.

Raspuns complet strict(RCs)

Pacienții care obțin un CR prin criteriile IMWG (cu imunofixare negative in ser si urina , împreună cu măduva
curata și proteinele monoclonale din ser nemasurabile) sunt etichetati ca au atins o ” CR stricta”. In acest caz
este necesar sa se normalizeze si FLC kapa si lambda precum si raportul lor, raportul k/λ ≥4 pentru lantul K si
sau ≤  ≤ 0,5 iar in maduva hematogena nu mai exista plasmocite clonale dupa numararea a 100 de plasmocite  .

Prognostic

Boala este tratabila dar rareori este curabila. Supravietuirea medie in era prechimoioterapica era de 7 luni. Dupa
introducerea chimioterpiei prognosticul s-a ameliorat semnificativ cu o supravietuire medie de 24-30 luni si o
supravietuire la 10 ani de 3%

Boala este progresiva si incurabila , dar supravietuirea medie recent s-a ameliorat pina la > de 5 ani ca rezultat
al progreselor din terapia bolii: corticoterapia puls talidomide, lenalidomide, bortezomib si transplantul alogen
sau autolog cu celule stem.

Mielomul este potential vindecabil atunci cind se prezinta ca plasmocitom solitar al osului sau ca plasmacitom
extramedular.

Semne de prognostic nefavorabil:    – albumina serica scazuta < 3,5 g/dl

– Beta 2 microglobulina crescuta > 5,5 mcg/ml

– Insuficienta renala daca functia renala nu se amelioreaza prin terapie, lucru ce se intampla frecvent cu terapia
curenta.

Factorii genetici si grupele de risc

Aberatiile genetice detectate prin tehnica FISH (fluorescence in situ hybridization) poate defini grupe
prognostice. S-au raportat supravietuire scurta si durata scurta a raspunsului la terapie la pacientii cu translocatii
t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23), deletia citogenetica a 13q-14 si deletia 17p13(locusul p53). Noile
investigatii clinice au stratificat pacientii cu mielom multiplu in 3 grupe de risc, bun, intermediar si mare.
Aceasta stratificare se bazeaza pe datele citogenetice si tehnica FISH din probele de maduva hematogena.
Leucemia cu plasmocite are un prognostic foarte prost.

1. Risc bun (vezi criteriile de stadializare):

-supravietuirea medie 8-10 ani

2.  Risc intermediar

-supravietuirea medie 5 ani

3. Risc crescut

-supravietuirea este < 2 ani

 Hairy cell leukemia(HCL)

În 1958, Bouruncle, Wiseman și Doan au descris o constelație de date caracteristice pentru HCL, incluzând
înlocuirea măduvei cu celule mononucleare cu prelungiri, fibroza măduvei, splenomegalie, absenta
adenopatiilor, anemie și trombocitopenie si monocitopenie.

Leucemia cu celule paroase(HCL) este o formă mai puțin frecventă de leucemie cronică cu celule B adulte. Desi
celula de origine este incertă, la diagnostic celulele leucemice caracteristice se găsesc în măduvă, sânge și
splină. Pacienții prezinta oboseală, infecții și splenomegalie. Acestia sunt adesea pancitopenici sau pot avea
citopenii izolate și de obicei au monocitopenie. Celulele leucemice din leucemia cu celule păroase clasica
(HCL-c) prezintă un profil imunofenotipic caracteristic (CD11c +, CD19 +, CD20 + [luminos], CD22 +, CD25
+, CD103 + și CD123 + și CD27-). O variantă a leucemiei cu celule păroase (HCL-v), care apare mai rar, a fost
identificată ca o entitate separată. O mutație genetică, BRAF V600E, a fost identificată la majoritatea
pacienților cu forma clasică a acestei boli, dar nu este prezentă în variantă. Această mutație este prezentă și în
celulele stem hematopoietice ale pacienților cu HCL-c.

HCL se caracterizează prin afectarea funcției măduvei și imunitatii care duce la o incidență ridicată a
complicațiilor infecțioase. Atât pentostatina cât și cladribina sunt eficiente în obtinerea remisiunilor complete
durabile. Studiile pe termen lung demonstrează supraviețuirea prelungită a pacienților, dar curbele de
supraviețuire libera  de boală nu se aplatizeaza indicănd faptul că boala nu este vindecată, dar este supusă
recăderii. Supraviețuirea a fost semnificativ îmbunătățită odată cu introducerea analogilor de nucleozid purine și
se estimează a fi de 90% la o urmărire de 5 ani. Atunci când pacienții recidiveaza, remisiunile de înaltă calitate
pot fi obținute cu ajutorul terapiei de salvare.

Epidemiologie

HCL este o boală rară maligna limfoidă a celulelor B, care reprezintă aproximativ 2% din leucemiile adulte.
Incidența anuală estimată în Statele Unite este de aproximativ 3,3 persoane la milion. Vârsta medie la diagnostic
este de 55 de ani, dar există o gamă largă referitor la vârsta de debut.  Pacienții se pot fi diagnosticati la vârsta
de 40 de ani sau mai tineri si s-a arătat că acești pacienți au o durată lunga de viata. Pacienții mai tineri răspund
mai bine la terapie, dar pot recidiva și necesită repetarea tratatmentului pentru a beneficia de supraviețuire pe
termen lung . Există o predominanță masculină inexplicabilă la această boală cu un raport de 4: 1 intre bărbați si
femei. Există, de asemenea, o diferență rasiala inexplicabilă, mai mult de 90% dintre pacienți fiind de culoare
albă.

Etiologie si Patogeneza

HCL reprezintă o populație clonală de celule leucemice care infiltreaza predominant măduva, splina și ficatul.
Aceste celule sunt caracterizate ca celule B cu memorie, activate si mature pe baza profilului lor
imunofenotipic. Celulele neoplazice din HCL clasic (HCL-c) au genele imunoglobulinei hipermutate la
aproximativ 90% din cazuri. La acei pacienți care au genele imunoglobulinei nonmutante, boala pare să fie mai
agresivă, așa cum este cazul leucemiei limfocitare cronice. Celulele leucemice utilizează o varietate de familii
de gene VH. La acei pacienți  care prezentâ o gena VH4-34, cursul clinic a fost observat ca fiind mai puțin
favorabil.

Identificarea unei mutații în BRAF V600E la aproape 100% dintre pacienții cu HCL-c a avut un impact
major asupra clasificării subseturilor definite anterior ale acestei boli. Celulele leucemice de la pacienții cu
HCL-varianta (HCL-v) exprimă BRAF tip sălbatic. Această diferență genetică confirmă faptul că aceste două
entități nu au nicio legătură, cu un curs clinic complet separat și cu o reacție terapeutică diferita.
Semne si simptome

Cele mai frecvente simptome la prezentare sunt slăbiciune și oboseală, care apar la 50 % din pacientii cu HCL.
Desi multi pacienti au o splina marita, este descris debutul simptomelor treptat prin plenitudine în abdomen,
satietate precoce și disconfort. Inițial, Bouroncle a raportat că splenomegalia a fost găsită la 96% dintre
pacienți. Cu toate acestea, mai recent, procentul cu splină marcant mărită poate fi mai mic la diagnostic datorită
detectării anterioare a bolii. Pacienții pot prezenta antecedente de infecții crescute și aproximativ 17% au o
infecție activă la momentul diagnosticului.

Manifestările hemoragice sunt de asemenea observate la pacienții cu trombocitopenie severă. Infecția a fost
principala cauză a decesului la pacienții cu HCL și a reprezentat cauza a 55% dintre decesele intr-un studiu pe
725 de pacienți. În general, infecțiile apar ca urmare a granulocitopeniei, monocitopeniei și afectarii functiei
celulelor efectoare imune. Aproximativ 30% dintre pacienți au o sursă documentată de infecție, dar un număr
egal de infecții suspecte nu poate fi documentat microbiologic. Febra la această populație de pacienți trebuie să
determine o căutare a infecției.

S-a estimat că 48% dintre infecții sunt cauzate de organisme pyogene incluzând Staphylococcus aureus,
Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia și Legionella
pneumophilia. Au fost identificate și alte organisme ca sursă de infecție incluzând Aspergillus, Candida,
Blastomyces, Histoplasma, Cryptococcus, Toxoplasmosis, Pneumocystis jiroveci și micobacterii atipice. În
timp ce majoritatea infecțiilor apar înainte de inițierea unui tratament eficient, riscul suplimentar de infecție ca o
complicație a tratamentului există atât imediat după terapie, cât și pentru mai multe luni după aceea. Analogii
purinici nucleozidici utilizați ca terapie de inducție pot produce o profundă și prelungită mielosupresie. Datorită
implicării extinse a măduvei cu leucemie, rezerva mieloidă este grav compromisă la inițierea terapiei. În urma
terapiei eficiente, granulocitele se recuperează treptat, dar analogii nucleozidici purinici induc, de obicei, o
perioadă prelungita a reducerii celulelor limfoide, astfel ca infecțiile oportuniste care rezultă din funcția
compromisa a limfocitelor pot apăre și în perioada posttratament. Odată ce pacientul a atins o remisiune
completă, riscurile pentru infecție devin progresiv mai mici pe măsură ce parametrii hematologici se
îmbunătățesc. Recuperarea completă a funcției limfocitelor după terapia cu analogi purinici poate necesita mai
mulți ani.

Simptomele neobișnuite legate de HCL pot include dureri osoase și complicații autoimune. Durerea osoasă
poate fi rezultatul bolii litice care poate implica coloana vertebrală , femurul și alte sedii scheletale. Boala
osoasă litică poate să apară în orice moment în cursul bolii.

Atât imaginile cu rezonanță magnetică (RMN) cât și tomografia computerizată (CT) au fost utile pentru
identificarea acestor leziuni chiar și atunci când filmele simple din zonele implicate sunt normale.

Biopsiile leziunilor osoase au confirmat prezența celulelor păroase și aceste manifestări pot răspunde la
tratamentul eficient al leucemiei. Mulți dintre pacienții cu leziuni osoase răspund la tratamentul sistemic al
bolii, dar alții necesită iradiere localizată suplimentară.

Constatările autoimune diverse la pacienți reprezintă alte complicații neobișnuite. Pacienții se pot plânge de
episoade inflamatorii migratorii care implică articulațiile și țesuturile tenosinoviale. Aceste episoade
inflamatorii dureroase se auto-limitează și se rezolvă spontan, dar pot fi recurente. Au fost raportate leziuni
cutanate vasculare și eritem nodos. Au fost de asemenea observate anemii hemolitice autoimune și
trombocitopenia. Fenomenele autoimune nu sunt legate de incarcatura tumorală și pot fi prezente la
diagnosticul inițial sau pot apărea oricând pe tot parcursul bolii. În sfârșit, pacienții au prezentat și sindroame
neurologice paraneoplazice.

Hairy cell leukemia se asociaza cu alte tulburări sistemice imunologice, incluzând următoarele:
-Sclerodermia
-Polimiozita
-Polyarteritis nodosa
-Maculopapule eretematoase
-Pyoderma gangrenosum

Analize de laborator

Pacientii cu HCL au avut pancitopenia (77%), reflectând hematopoeza afectată datorită infiltrarii măduvei și
sechestrarii splenice.  Aproximativ 28,4% dintre pacienti au avut o valoare a hemoglobinei <  8,5 g/dl, iar 14,9
% au necesitat o transfuzie de sange, 39% dintre  pacienți au avut o neutropenie absolută (neutrofile <500 / μL),
iar 72,6% au avut un număr de trombocite mai mic de 100 000.  Majoritatea pacienților au monocitopenie.
Mulți pacienți prezintă dovezi morfologice de „celule păroase” pe frotiul de sânge caracterizate prin citoplasmă
albastră sau gri deschisă, cu o margine zimțată. Nucleul este oval și deseori reniform cu cromatină spongioasă și
nucleoli indistincți. În trecut, colorarea citochimică cu fosfataza acida tartrat rezistenta(TRAP) a fost efectuată
în mod obișnuit deoarece celulele păroase sunt  pozitiv pentru această enzimă. Cu toate acestea, această
coloratie este dificilă din punct de vedere tehnic și a fost, prin urmare, înlocuită cu coloratia imunohistochimica
(IHC) pentru aceasta enzimă. Mai mult, un diagnostic definitiv poate fi făcut prin citometria in flux care
identifică profilul imunofenotipic caracteristic.
Celulele HCL sunt puternic pozitive pentru CD20+ și sunt pozitive pentru CD11c +,  CD25 +, CD103 + și
CD123 +. Celulele leucemice sunt de obicei negative pentru CD5-, CD10-, CD27- și CD43-. În consecință, este
esențial să se asigure un profil imunofenotipic cuprinzător al celulelor leucemice, deoarece chiar și populațiile
monoclonale mici pot fi identificate prin citometrie in flux în sânge.

Biopsia osoasa

La stabilirea diagnosticului, trebuie efectuata o biopsie medulară pentru a evalua gradul de celularitate al
măduvei și procentul de infiltrare cu celule leucemice.  În plus, fibroza măduvei este caracteristică acestei boli.
Celularitatea măduvei poate fi destul de variabilă. Unii pacienți cu acest diagnostic au o măduvă hipocelulară
severă și acest tipar ar putea fi interpretat greșit drept anemie hipocelulară sau aplastică.  Mai des, există fie o
boală infiltrativă, fie o înlocuire difuza a măduvei cu celule mononucleare caracteristice cu margini celulare
nesuprapuse. Aceste celule se aseamana cu aspectul „ouălor prajite”. Coloratiile imunohistochimice pot fi
utilizate pentru identificarea definitivă a celulelor leucemice în cadrul biopsiei. Coloratia Imunohistochimica a
măduvei cu anti-CD20 este cel mai util, urmată de colorare cu annexin și anticorp monoclonal DBA.44 pentru a
restrânge în continuare diagnosticul diferențial. Demonstrația că mutația BRAF V600E se găsește în majoritatea
covârșitoare a celulelor la pacienții cu HCL-c a oferit încă o coloratie de confirmare pentru această boală.

Testele suplimentare de laborator de bază obținute înainte de tratament includ o evaluare a funcției renale
deoarece  ambii analogii nucleozid purinici utilizați în mod obișnuit sunt excretați pe cale renală. Este important
să se faca screeningul hepatitei B deoarece complicații grave, inclusiv leziuni hepatice acute, au rezultat din
utilizarea agenților imunosupresivi (de exemplu, rituximab) .

Diagnostic HCL clasica

Diagnosticul leucemiei cu celule păroase (HCL) se bazează pe următoarele:

-Dovezi morfologice de celule păroase
-Un scor imunologic HCL de 3 sau 4 pe baza expresiei CD11C+, CD103+, CD123+ și CD25+ si CD 20+
-Biopsia măduvei osoase și/sau aspirația, ceea ce face posibilă precizarea gradului de infiltrare medulară
tumorală, prezenta fibrozei și prezența mutației somatice BRAF V600E
Ghidurile internaționale de consens recomandă efectuarea imunohistochimiei (IHC) sau a citometriei în flux
pentru a stabili un diagnostic de HCL și a distinge HCL clasica de alte neoplasme limfatice mici B periferice
mici asemănătoare din punct de vedere histologic. În plus față de mutația BRAF V600E, testarea ar trebui să
includă teste pentru CD19, CD20, CD5, CD10, CD11c, CD22, CD25, CD103, CD123, ciclină D1 și CD200.
Evaluarea morfologică a frotiurilor din sângele periferic, a măduvei osoase obtinuta prin
biopsie cu sau fără aspirație și imunofenotipare adecvată prin imunohistochimie (IHC) sau citometria de flux
sunt esențiale pentru stabilirea diagnosticului de HCL.
Celulele leucemice din HCL sunt celule mici spre mediu ca mărime, prezentand un nucleu rotund, oval sau
indentat cu margine nucleară bine definită. Prezența unei citoplasme cu proeminente asemănătoare părului sunt
caracteristice pentru HCL.

Examinarea probelor de biopsie din măduva osoasă arată infiltratie cu celule păroase,
fibre de reticulină crescute, ceea ce duce frecvent la o punctie medulara „alba” (dry tap). La unii pacienți cu
HCL, măduva osoasă poate prezenta hipocelularitate; acest lucru este important să fie recunoscut pentru a evita
un diagnostic eronat de anemie aplastică.

Marea majoritate a HCL (80-90%) este caracterizată prin hipermutatie somatica în gena regiunii variabile a
lanțului greu de imunoglobulină (IGHV). Frecvența IGHV-ului nonmutant este mult mai scăzută in HCL
classic decat în HCL varianta (17% vs 54%). IGHV nemodificat poate servi
ca factor de prognostic pentru rezultate mai slabe cu terapii convenționale deoarece a fost asociată cu rezistenta
primară la monoterapia cu analogi purinici și progresia mai rapidă a bolii.

Mutatia BRAF V600E a fost raportată la majoritatea pacienților cu HCL clasica, dar nu și în alte leucemii sau
limfoame cu celule B. Mutatia BRAF V600E este absentă în toate cazurile de HCL-varianta si in HCL classic
care exprima rearanjamentul IGHV4-34. De aceea, mutatia BRAFV600E
ar putea servi ca marker molecular de încredere in diferentierea  HCL clasica de HCL-varianta si alte limfoame
si leucemii cu celule B.

În comparație cu HCL clasica, HCL varianta tinde să fie asociată cu o evolutie mai agresiva și poate să nu
răspundă terapie HCL standard.

Clasificarea OMS din 2008 a determinat ca HCL clasica ar trebui să fie considerată ca o entitate clinică
separata, distinctă de HCL varianta.
Prin urmare, este necesar să se facă distincția intre HCL varianta si HCL clasica. Immunofenotiparea este
metodologia principala utilizată pentru a distinge HCL clasica de HCL varianta, deși rolul analizei moleculare
se extinde rapid.

IHC sau citometrie în flux pentru imunofenotipare  trebuie să includa CD19, CD20, CD5, CD10, CD11c, CD22,
CD25, CD103, CD123, ciclin D1 și CD200.

Imunofenotipul tipic pentru HCL clasic prezinta CD5-, CD10-, CD11c +, CD20 + (luminos), CD22 +, CD25 +,
CD103 +, CD123 +, ciclina D1 +, Anexina A1 + și CD200 + (luminos) .

In contrast, HCL varianta este caracterizata prin  CD25-, CD123-, annexin A1- și negativa pentru mutația
BRAFV600E.

IHC sau studiile moleculare pentru mutația BRAFV600E sunt utile pentru distincția intre HCL classica de HCL
varianta și alte limfoame cu celule B splenice.
HCL care exprimă rearanjamentul VLV4-34 are un prognostic relativ mai prost și nu răspunde bine la terapia cu
analogic purinici.

Analiza moleculară pentru a determina rearanjamentul IGHV4-34 poate fi util pentru a distinge HCL clasica de
HCL cu rearanjament IGHV4-34.
O frecvență înaltă a mutațiilor MAP2K1 a fost recent raportata în HCL varianta și în HCL clasic cu
rearanjament IGHV4-34. Analiza mutației MAPK1 poate fi utilă pentru diferentierea HCL varianta de HCL
clasic în cazurile cu  BRAF nonmutant.

HCL varianta (HCL-v) este complet separata de forma clasică a acestei boli.

Frecvența HCL-v este de aproximativ 10% din HCL-c. Această tulburare limfoproliferativă cronica rara a
celulelor B este caracterizată prin leucocitoză, lipsa de monocitopenie și celule B neoplazice cu nucleoli și
nuclei convoluți. Citoplasma poate avea o margine paroasa, dar marginea nu este de obicei circumferențială ca
în HCL-c. Imunofenotipul este caracterizat ca CD25- și CD123- negativ, annexin-1 negativ și negativ pentru
TRAP, atât prin metode citochimice, cât și prin metode imunohistochimice. Mutația BRAF V600E nu este
prezentă în această entitate. Evolutia clinica a bolii este inițial indolenta, dar în cele din urmă progresează cu
implicarea splinei și a ficatului. Unii pacienți răspund la splenectomie cu stabilizarea temporară a bolii.
Pacienții nu realizează răspunsuri durabile cu analogi de purină ca monoterapie, dar pot răspunde la conjugatele
de imunotoxină (de exemplu, HA-22) sau la terapii combinate cu un analog purinic și un anticorp monoclonal.

Diagnostic diferential

La stabilirea diagnosticului de HCL-c se pot lua în considerare mai multe entități clinice cu celule B.

1.HCL varianta (HCL-v) este complet separata de forma clasică a acestei boli.

Frecvența HCL-v este de aproximativ 10% din HCL-c. Această tulburare limfoproliferativă cronica rara a
celulelor B este caracterizată prin leucocitoză, lipsa de monocitopenie și celule B neoplazice cu nucleoli și
nuclei convoluți. Citoplasma poate avea o margine paroasa, dar marginea nu este de obicei circumferențială ca
în HCL-c. Imunofenotipul este caracterizat ca CD25- și CD123- negativ, annexin-1 negativ și negativ pentru
TRAP, atât prin metode citochimice, cât și prin metode imunohistochimice. Mutația BRAF V600E nu este
prezentă în această entitate. Evolutia clinica a bolii este inițial indolenta, dar în cele din urmă progresează cu
implicarea splinei și a ficatului. Unii pacienți răspund la splenectomie cu stabilizarea temporară a bolii.
Pacienții nu realizează răspunsuri durabile cu analogi de purină ca monoterapie, dar pot răspunde la conjugatele
de imunotoxină (de exemplu, HA-22) sau la terapii combinate cu un analog purinic și un anticorp monoclonal.

2.Limfomul splenic de zona marginala / limfomul zonei marginale splenice cu limfocite viloase. Această entitate
este o neoplazie cronică a celulelor B care implică splina, ganglionii hilari splenici, măduva și sângele. Pacienții
se pot prezenta cu splenomegalie, anemie și trombocitopenie.

 Celulele maligne din sânge sunt caracterizate de proiecții citoplasmatice care sunt în mod obișnuit distribuite în
mod polar. Profilul imunofenotipic este distinct diferit de HCL-c. În timp ce celulele sunt pozitive pentru CD20,
ele sunt negative pentru CD25, anexin 1 și, de obicei, negative pentru CD103.

3.Limfomul cu celule mici B difuz din pulpa rosie splenica este un limfom mai puțin frecvent care infiltrează
pulpa roșie splenică într-o formă difuză. De asemenea, poate implica măduva și sângele. Celulele maligne se
aseamănă cu cele observate în limfomul marginal splenic cu limfocite villoase. Pacienții au de obicei spline
foarte mari, leucopenie și trombocitopenie. Profilul imunofenotipic arată o exprimare puternică a CD20 și o
colorare negativă pentru CD25, CD11c, CD123 și anexină. Acest limfom indolent a fost raportat că răspunde la
splenectomie.

4.Există pacienți cu HCL clasic care prezintă caracteristici moleculare care sugerează că pot exista mai mult de
o variantă moleculară a acestei boli. De exemplu, pacienții cu un imunofenotip clasic care sunt BRAF V600E
negativi și care au rearanjamentul IGVH4-34 au un prognostic mai prost decât cei cu HCL-c, în ciuda faptului
că au markeri imunofenotipici identici.
Pacienții cu rearanjare genică a imunoglobulinei nonmutante și cei care prezintă o mutație p53 au și un
prognostic mai rău, indicând faptul că aceste caracteristici moleculare pot defini o altă formă a acestei boli.

Tratament

Criterii pentru initierea tratamentului

Pacienții cu HCL trebuie tratați pentru simptome legate de boală sau pentru deteriorarea numărului elementelor
sanguine. Pacienții pot prezenta simptome asociate cu splina semnificativ mărită.

Fatigabilitatea excesivă legată fie de boala de bază, fie de gradul de anemie, justifică tratamentul.

Dacă numărul absolut al neutrofilelor este < 1000 / μL sau dacă numărul trombocitelor < 100.000 / μL, trebuie
luată în considerare tratamentul. Mulți pacienți vor atinge acești parametri hematologici scăzuți la momentul
diagnosticării, prin urmare merita terapia promptă.

Aproximativ 10% dintre pacienții cu HCL-c pot să nu îndeplinească aceste criterii și pot fi urmăriți o perioadă
extinsă de timp fără tratament, deși cu o monitorizare atentă.

Dacă pacienții au avut infecții recurente care necesită antibiotice, poate fi prudent să se întârzie tratamentul
pentru HCL până când infecția a fost controlată. După ce infecția este controlată, tratamentul ulterior cu un
analog purinic poate fi administrat pentru a asigura o remisiune consolidată a leucemiei. Aceste provocări
evidențiază importanța inițierii unei terapii eficiente împotriva leucemiei înainte ca numărul absolut de
neutrofile să se deterioreze la un nivel periculos.

Criteriile standard pentru inițierea terapiei pentru leucemia cu celule păroase includ următoarele:
-Boala simptomatica sau cerințe de transfuzie sanguine

-discomfort fizic datorita hepatomegalie/splenomegaliei,

-Scadere ponderala >10% in ultimile 6 luni

-Anemie semnificativă cu hemoglobină de 8-10 g / dl sau mai puțin
-Trombocitopenie cu număr de trombocite de 50.000-100.000 / ml sau mai puțin
-Neutropenie cu un număr absolut de neutrofile (ANC) de 500-1000 / ml sau mai puțin
-limfocitoza progresiva sau limfadenopatii

Indicatiile mai putin frecvente pentru terapie includ urmatoarele:

-Leucocitoză cu o proporție mare de celule păroase
-Infecții repetate care pun viața în pericol
-Splenomegalie simptomatică
-Limfadenopatie voluminoasa sau dureroasă
-vasculita
-Implicarea osoasă

Hairy cell leukemia este o boală tratabilă. Deoarece este ușor controlata, mulți pacienți au supraviețuire
prelungită cu terapii secvențiale. Decizia de a trata este bazată pe citopenii (mai ales dacă sunt simptomatice),
splenomegalie în creștere, indicii că boala progresează sau prezența altor complicații, de obicei infecțioase. Este
rezonabil să nu oferiți niciun tratament dacă pacientul este asimptomatic și dacă numărul de sânge este menținut
într-un interval acceptabil.
Boala asimptomatică este cel mai bine gestionată prin observație strictă („urmareste  și așteptați „) până când
apar indicații. Prima linie de terapie cu analogii purinici (cladribina sau pentostatina) este recomandata
pacientilor cu indicații pentru tratament. Ambii agenți au arătat semnificativa activitate, ceea ce a dus la
remisiuni durabile la pacientii cu HCL anterior netratate. Cu toate acestea, datele din studii clinice randomizate
controlate nu sunt disponibile pentru a compara eficacitatea unui analog purinic cu celălalt.
În lumina ratei ridicate a răspunsului monoterapiei cu analogi de purină, rolul rituximab în managementul
pacienților cu HCL netratat este neclar și, în general, nu este recomandat ca tratament inițial. Analogii purinici
nu trebuie administrate pacienților cu infecție activă sau cu o infecție cronică activă. Infecția activă ar trebui să
fie tratata înainte de începerea tratamentului cu analogi de purină in doza standard. Dacă nu este posibil să
controlați infecția, inițierea tratamentului cu pentostatina cu doza mica ar trebui sa fie considerata pentru a
asigura un  răspuns durabil înainte de utilizarea analogilor purinici in doza standard.

Terapia recomandata este:

1.Cladribina

2.Pentostatin

3.Interferon

4.Splenectomia

1. Cladribina

Pacienții pot fi tratați fie cu cladribină, fie cu pentostatină.

Analogii purinici cum ar fi pentostatina și cladribina au arătat activitate monoterapică semnificativă, ceea ce a
condus la remisiuni durabile la pacienții cu HCL netratată anterior. Pentostatina și cladribine nu au fost
comparate “head to head” dar par să arate activitate clinică comparabilă.
Cladribina a fost aprobată pentru terapia inițială, iar pentostatina a fost aprobată pentru terapia de a doua linie.

Cladribina a fost administrată pe mai multe căi cu diferite programe. Acest agent este, de obicei, administrat in
doza de 0,14 mg/kg/zi, timp de 5 până la 7 zile, iar hemograma cu numărul elementelor sanguine trebuie
monitorizata cu atenție după aceasta cura inițiala.

Studiile inițiale au administrat cladribina ca perfuzie intravenoasă continuă timp de 7 zile ca o singura cura
terapeutica. Ulterior, alți investigatori au administrat acest agent sub formă de perfuzie intravenoasă zilnică, cu
durata de 2 ore în fiecare zi, timp de 5 zile.  Dupa aproximativ 4 – 6 luni de la recuperarea hematologica urmănd
cladribinei, trebuie obținută o biopsie măduvă pentru a determina calitatea răspunsului. Rata generală completă
de remisie cu acest agent, variază de la 75% – 91%. Răspunsurile sunt durabile cu aceasta cura scurta de terapie,
iar pacienții care recidiveaza răspund frecvent la tratamentul cu cladribină. Cu o cura de terapie cu cladribine,
80% dintre pacienți obțin o remisiune completă (CR), iar restul obțin o remisiune parțială (PR).

O revizuire retrospectivă a 83 de pacienți, în vârstă de 40 de ani și mai tineri, a raportat un timp median până la
prima recadere de 54 de luni pentru toți respondenții și o supraviețuire globală mediană de 21 de ani de la
diagnosticare. Acest medicament poate determina febră și imunosupresie; infecția documentată a fost găsită la
33% dintre pacienții tratați. Într-un studiu retrospectiv al pacienților cu febră neutropenică asociată cu
cladribină, filgrastimul (G-CSF) nu a demonstrat o scădere a procentului pacienților febrili, a numărului de zile
febrile sau a frecvenței spitalizarii pentru administrarea de antibiotice. Un risc potențial crescut de a dezvolta
malignități secundare cu acest agent rămâne controversat.

La pacienții cu boală reziduală minimă după tratamentul cu cladribină, observarea este în prezent terapia
standard. Tratamentul cu rituximab a dus la eradicarea bolii reziduale minime la 11 din 12 pacienți cu boală
reziduală după terapia cu cladribină. Este neclar dacă acest tratament modifică istoricul natural al leucemiei cu
celule păroase sau previne recăderea.

2.Pentostatin

Alternativ, dacă pentostatin urmează a fi utilizat pentru terapia de inducție, se administrează o dată la fiecare 2
săptămâni ca injecție intravenoasă scurtă urmată de administrarea a aproximativ un litru de lichide.  Se
administreaza pe o durata de 3-6 luni si produce o rata de raspunsuri complete de 50%-76% si o rata generala de
raspuns de 80-87%.

Remisiile complete au o durată substanțială. În două studii cu o urmărire mediana de 9 ani, supraviețuirea fără
recădere a fost cuprinsă între 56% și 67%. Efectele secundare includ febră, imunosupresie, citopenii și
disfuncție renală. O comparație randomizată a pentostatinului și a interferonului-alfa a demonstrat răspunsuri
mai mari și mai durabile la pentostatin.

Se monitorizarea săptămânal prin hemograma, iar a doua doza si următoarele sunt administrate dacă numărul
absolut de granulocite nu a scăzut la niveluri periculoase (< 1000/mcl). Titrarea acestor doze care se
administrează la fiecare 2 până la 3 săptămâni poate reduce gradul de mielosupresie asociat cu agentul.

Doza și schema standard sunt de 4 mg/m2 intravenos la fiecare 2 săptămâni.

Rata de remisiune completă la pentostatină cu această abordare a fost de aproximativ 75% într-un studiu
multiinstituțional.  Pacienții pot necesita 6 luni sau mai mult de tratament cu acest agent. Când numărul
elementelor sanguine și splina au revenit la normal, atunci ar trebui să se efectueze o biopsie medulara pentru a
vedea dacă remisiunea completă a fost obținută prin evaluarea morfologică. Această biopsie va servi drept bază
pentru evaluarea MRD(boala minima reziduala). Dacă nu există zone vizibile de HCL prin criterii morfologice,
atunci două doze suplimentare sunt administrate ca consolidare.

Pentru pacienții cu leucemie cu celule păroase care este refractară la cladribină sau dacă apare recădere după
două cicluri de cladribină, se recomandă tratamentul cu pentostatină, 4 mg / m2 intravenos la fiecare 2
săptămâni timp de 3-6 luni.

3.Interferon alfa

Interferonul-alfa administrat subcutanat 2 milioane U/m2/zi,  de 3 ori pe săptămână timp de 1 an produce o rată
de răspuns complet de 10% și o rată generala de răspuns de 80%. Medicamentul produce frecvent un sindrom
asemănător gripei la începutul tratamentului. Efectele târzii includ depresia și letargia. Remisiunea poate fi
prelungită cu un regim de întreținere cu doză mică. O comparație randomizată a pentostatinului și a
interferonului-alfa a demonstrat răspunsuri semnificativ mai mari și mai durabile la pentostatin.
Interferon alfa la 2 milioane U / m2, subcutanat, de 3 ori pe săptămână, timp de 12-18 luni poate fi folosit
pentru a salva leucemie cu celule păroase recidivanta sau refractara.

4.Splenectomia

Splenectomia laparoscopică a scăzut morbiditatea și durata perioadei de recuperare postoperatorie.

Deși splenectomia nu produce remisii patologice în măduva osoasă, numărul celulelor sanguine periferice se
îmbunătățește în toate cele trei linii celulare la aproximativ 40-70% dintre pacienți. Acest răspuns apare rapid și
de obicei durează o medie de 20 de luni, la aproximativ două treimi dintre pacienți, cu o rată generală de
supraviețuire de 5 ani de 70%.

Splenectomia va normaliza parțial sau complet sângele periferic în marea majoritate a pacienților cu leucemie
cu celule păroase. De obicei apare o schimbare mică sau deloc în măduva osoasă după splenectomie și practic,
toți pacienții au o boală progresivă în decurs de 12 până la 18 luni. Prin urmare, deoarece există o serie de
alternative mai eficiente, splenectomia joacă un rol din ce in ce mai scazut în tratamentul acestei boli.

Scheme de Chimioterapie

1.CLADRIBINE

Fiole cu 10mg/10 ml

CLADRIBINE (LITAK)  0,14mg/kg/zi x 5 zile SC , zilele 1-5, un singur ciclu

CLADRIBINE(leustatin) 3,4 -3,6 mg/m2 IV in 500 ml sol Na Cl  0,9% ( NU in G 5%) in perfuzie de 2 ore
timp de 5-7 zile

CLADRIBINE(leustatin) 3,4 -3,6 mg/m2 IV in 500 ml sol Na Cl  0,9% ( NU in G 5%) in perfuzie de continua
timp de 5-7 zile

Dozajul recomandat pentru leucemia cu celule păroase este reprezentat de un singur ciclu de tratament cu
Cladribine, administrat in bolus sub formă de injecție subcutanată, la o doză zilnică de 0,14 mg/kg, timp de 5
zile consecutive sau IV intermitent sau perfuzie continua.

2.PENTOSTATIN

Nipent fiole cu 10 mg

Pentostatin 4mg/m2 IV in bolus sau in perfuzie diluat in 50 -100 ml NaCl 0,9% sau G5%

Inainte de administrare se perfuzeaza pacientul cu 500-1000 ml de G5%  iar dupa terminarea administrarii
medicamentului se mai hidrateaza cu 500 ml G5%.

Se repeta administrarea la 2 saptamani

3.Interferon alfa
Interferon alfa 2 MU/m2 SC  x 3 pe saptamana timp de 12-18 luni

                                                          

Boala minima reziduala(MRD)

Deși o remisiune completă se bazează pe recuperarea numărului de sânge, nu trebuie să existe nici o dovadă
morfologică a celulelor leucemice fie în sânge sau măduvă. Boala minima reziduala(MRD) este definită ca
evidentierea celulelor leucemice pe biopsia osteomedulara care pot fi detectate utilizând IHC atunci când nu
există nici o dovadă morfologică reziduală a bolii. IHC îndreptata spre markerii de pe celulele leucemice poate
identifica boala reziduală care este fie o infiltrare difuză a măduvei, fie infiltare localizată. Anticorpii
direcționați către CD20, annexin, BRAF V600E (de exemplu, VE1) sau DBA.44 vor detecta o boală care nu este
identificată morfologic. În plus, analiza imunofenotipică prin citometrie în flux a sângelui sau a aspiratului de
măduvă poate fi capabilă să identifice celulele leucemice reziduale (de exemplu, pozitive pentru CD20 +,
CD11c +, CD103 +, CD25 +, CD123 + și negative pentru CD27-).

La pacienții cu boală reziduală minimă după tratamentul cu cladribină, observarea este în prezent terapia
standard. Tratamentul cu rituximab a dus la eradicarea bolii reziduale minime la 11 din 12 pacienți cu boală
reziduală după terapia cu cladribină.  Dacă acest tratament modifică istoricul natural al leucemiei cu celule
păroase sau previne recăderea este neclar.

Terapia recidivei

Durata răspunsului după terapia inițială pentru HCL este variabilă. Criteriile pentru repetarea tratamentului pot
fi bazate pe recurența simptomelor clinice și pe statusul hematologic. Decizia de a relua tratamentul înainte de
revenirea pancitopeniei severe progresive este important.

Există mai multe opțiuni terapeutice pentru tratarea pacienților cu boală rezistenta sau boala  care a prezentat o
recidivă precoce după răspunsul inițial.

În general, în cazul în care pacientul a obținut un răspuns inițial și ulterior a recidivat în decurs de 1 până la 2
ani, un agent alternativ ar putea fi selectat pentru repetare.  În caz contrar, tratamentul inițial cu terapia inițială
poate fi luat în considerare dacă prima remisie este durabilă. Majoritatea pacienților vor fi inițial tratați cu un
analog de nucleozid purină. Dacă există o recidivă precoce, analogul purinic alternativ poate fi selectat pentru
reluare. Dacă pacienții au primit inițial cladribina, pentostatina ar putea fi aleasă pentru reinductie.

Pentru pacienții cu leucemie celulară păroasă care este refractară la cladribină sau dacă apare recădere după
două cicluri de cladribină, se recomandă tratamentul cu pentostatină, 4 mg / m2 intravenos la fiecare 2
săptămâni timp de 3-6 luni.

Interferon alfa la 2 milioane U / m2, subcutanat, de 3 ori pe săptămână, timp de 12-18 luni poate fi folosit
pentru a salva pacientii cu leucemie cu celule păroase recidivanta sau refractara

La pacienții care prezintă boală rezistentă, identificarea țintei BRAF V600E a oferit o strategie terapeutică care
implică un inhibitor (de exemplu, vemurafenib) ca terapie experimentală. Deși pacienții au fost raportați că
răspund, acest agent nu este încă aprobat de FDA pentru această indicație.

Vemurafnib este un inhibitor al BRAF kinazei, care este aprobat pentru utilizarea în alte boli care conțin o
mutație BRAF V600. Într-un studiu multicentric din Italia și Statele Unite, tratamentul cu vemurafenib (la o
doză de 960 mg de două ori pe zi) s-a dovedit eficace la pacienții cu boală recidivantă sau refractară după
tratamentul cu analog purinic. Vemurafenibul a fost administrat pentru o perioada medie de 16 săptămâni în
brațul italian și 18 săptămâni în brațul american. Ratele globale de răspuns au fost de 96% (25 din 26 de
pacienți) după o mediană de 8 săptămâni în cohorta italiană și de 100% (24 din 24) după o mediană de 12
săptămâni în grupul american. Ratele răspunsului complet au fost de 35% (9 din 26 de pacienți) și 42% (10 din
24) în Italia și, respectiv, în Statele Unite.

Pentru pacienții cu leucemie cu celule păroase recidivanta care au fost tratați anterior cu splenectomie,
interferon sau pentostatin, este indicată retratarea cu cladribină. La pacienții tratați anterior cu cladribină, sunt
tipice rate de răspuns de 50%. La pacienții cu leucemie cu celule păroase in recădere sau refractara, care sunt
tratați cu rituximab, sunt raportate rate de răspuns de 50%.

Evolutie si Prognostic

Perspectiva pacienților cu HCL s-a îmbunătățit considerabil de la descrierea inițială a acestora în 1958. Pacienții
pot anticipa acum o speranță de viață aproape normală, cu precizarea că boala va necesita probabil o observație
apropiată și repetarea tratamentului pentru cei care recidiveaza.

Hairy cell leukemia se comportă ca o leucemie cronică. În timpul tratamentului, majoritatea pacienților obțin
remisii clinice și uneori, vindecari pe termen lung.  În Statele Unite, supraviețuirea la 5 ani a variat de la 84% la
94%.
Supraviețuirea la un an este estimată la aproximativ 88%, cu o supraviețuire la 5 ani de 77% . Alte studii de
urmărire pe termen lung în epoca terapiei cu nucleozin purine au identificat rezultate similare cu o supraviețuire
anuală de 90% și estimarea supraviețuirii la 10 ani de 81 %.

În timp ce supraviețuirea globală s-a îmbunătățit, există un risc crescut de infecție gravă în primul an de la
diagnosticare. Riscul general relativ al unei infecții grave comparativ cu o populație normală este de 2,59. Acest
risc relativ ajustat în cursul primului an de la diagnostic și tratament este de 8.04. Riscul unei infecții grave este
cel mai ridicat în primul an și apoi scade spre normal în anii următori. Aceasta indică faptul că pacienții trebuie
urmăriți foarte îndeaproape în primii ani după tratament. Recuperarea completă a numărului de limfocite și a
funcției limfocitare după terapie poate necesita mai mulți ani.

Pacienții trebuie să primească vaccinuri utilizând vaccinuri virale moarte sau atenuate și să evite vaccinurile
virale „vii” în timpul remisiunii. Recidiva clinică va apărea probabil deoarece tratamentul actual controlează
boala, dar nu o vindecă.

Riscul unor malignități secundare a fost observat la pacienții cu leucemie cu celule păroase, fie prin boala
însăși, fie secundară efectelor imunosupresoare ale terapiei. Cancerul de piele (de exemplu, melanomul și
nonmelanomul) sunt cele mai frecvente, reprezentând 33-36% din toate afecțiunile maligne secundare. Alte
afecțiuni maligne includ cancerele de prostată, malignitățile gastro-intestinale, limfoamele non-Hodgkin,
cancerul ovarian, cancerul de col uterin și de sân.
O urmărire de 20 de ani la 117 pacienți din Canada a arătat că 31% din pacienti au dezvoltat o a doua afecțiune
malignă, dintre care 30% au fost diagnosticați înainte ca leucemia cu celule păroase să fi fost diagnosticata.  Pe
de altă parte, un studiu efectuat de MD Anderson nu a raportat exces de malignități secundare la 350 de pacienți
cu leucemie cu celule păroase care au fost tratați cu interferon alfa, cladribine sau pentostatin.

 
 Limfomul gastric

Generalitati

Limfomul gastric primar este un termen general pentru un tip de cancer care provine din stomac. Aproximativ
90 la suta dintre pacientii cu limfom gastric primar sunt fie limfom gastric asociat mucoaselor (MALT), fie
limfom cu celule B difuze mari (DLBCL) al stomacului. MALT limfomul gastric este adesea asociat cu infecția
cu bacteria Helicobacter pylori. În literatura medicală există controverse semnificative în ceea ce privește
definirea, clasificarea și stadializarea exactă a limfomului gastric primar.
Termenul limfom se referă la cancerul care apare în sistemul limfatic.
Majoritatea cazurilor de limfom apar în ganglionii limfatici. Când limfomul apare în afara ganglionilor
limfatici, este denumit limfom extranodal. Limfomul gastric primar este cea mai comună formă de limfom
extranodal.
Majoritatea cazurilor de limfom gastric primar sunt limfoame non-Hodgkin cu celule B ale (NHL). NHL poate
fi în mare parte clasificat în limfoame care apar din limfocitele B anormale (limfomul cu celule B) și cele
derivate din limfocitele T anormale (limfom cu celule T).
MALT limfomul gastric este, în general, un limfom indolent (cu creștere lentă); DLBCL al stomacului este, în
general, un limfom agresiv. Rareori, indivizii pot avea ambele forme de cancer in acelasi timp.

Cauze
Cauza exactă a limfomului gastric primar nu este cunoscută. Cu toate acestea, s-a stabilit o asociere puternică
între infecția cu Helicobacter pylori (H. pylori) și dezvoltarea limfomului gastric MALT. H. pylori este o
bacterie care se găsește în stomac și partea superioară a intestinelor și este bine cunoscută pentru că provoacă
ulcere.
În aproximativ 90% din cazuri, limfomul gastric MALT este asociat cu infecția cronică cu H. pylori. MALT
limfomul gastric provine inițial din limfocite care se găsesc în țesutul limfoid al submucoasei stomacului. Acest
țesut limfoid nu se găsește în mod normal în stomac, dar se dezvoltă ca urmare a inflamației cronice, așa cum
apare în cazul infecției cronice cu H. pylori.
Deși infecția cu H. pylori joacă un rol în dezvoltarea limfomului gastric MALT, infecția este destul de comună
în populația generală. Cu toate acestea, doar un număr foarte mic de persoane cu această bacterie dezvoltă
limfom gastric MALT. Acest lucru indică faptul că alți factori, cel mai probabil incluzând un răspuns slab la
infecție din partea sistemului imunitar al organismului, joacă, de asemenea, un rol în dezvoltarea limfomului
gastric MALT.
Unii indivizi cu limfom gastric MALT au anomalii cromozomiale în cadrul malignității, în mod specific o
translocație. Aceste anomalii cromozomiale pot fi semnificative în ceea ce privește tratamentul sau
prognosticul. De exemplu, unii indivizi afectați au o translocație care implică cromozomi 11 și 18 (translocație t
[11; 18]), care pare să fie asociată cu un răspuns mai slab la terapia cu antibiotice și eradicarea infecției cu H.
pylori.
DLBCL(limfom difuz cu celule B) al stomacului poate apărea spontan la indivizi fără antecedente de cancer sau
poate să apară din transformarea unui limfom gastric MALT indolent în forma DLBCL mai agresivă. Unii
cercetători au sugerat că DLBCL al stomacului poate fi, de asemenea, asociat cu infecția cu H. pylori. Unele
persoane cu DLBCL ale stomacului au fost infectate cu bacteria, dar unii cercetători cred că aceste cazuri sunt
exemple de lungă durată a limfomului gastric MALT care sa transformat în DLBCL mai agresiv al stomacului.

Stadializare

Unul dintre cele mai utilizate sisteme de stadializare utilizate pentru limfomul gastric primar a fost propus la
Lugano, cunoscută sub numele de Modificarea Lugano a sistemului Ann Arbor Staging pentru limfoamele
primare ganglionare. Deoarece acest sistem de stadializare se aplică tuturor limfoamelor, există un sistem
Lugano de stadializare mai specific pentru limfomul gastrointestinal primar. Indicele „E” înseamnă extranodal,
deoarece limfoamele gastrice tind să provină din submucoasa stomacului si nu din ganglionii limfatici.

Aceasta include următoarele stadii:

Stadiul IE – Limfomul se limitează la tractul gastro-intestinal (leziune unică sau mai multe leziuni ne-
contiguoase).
IE1 = mucoasă, submucoasă
IE2 = muscularis propria, seroasă
Stadiul II – Limfomul se extinde în abdomen de la locul primar din tractul gastro-intestinal.
II1 = implicarea ganglionara locală
II2 = implicarea ganglionara la distanta
IIE – Penetrarea seroaselor pentru a implica organele sau țesuturile adiacente.

IIIE -afectarea stomacului si a ganglionilor de ambele parti ale diafragmului

IV – Implicarea extranodală diseminată sau implicarea concomitentă a supra-diafragmatică a nodului.

Tratament

Procedurile și intervențiile terapeutice specifice pot varia, în funcție de numeroși factori, cum ar fi stadiul bolii,
dimensiunea tumorii, subtipul  de limfom specific, prezența sau absența anumitor simptome, vârsta persoanei și
statusul de performanta.

Există o mare varietate de opțiuni de tratament pentru persoanele cu limfom gastric primar, incluzand
observația, terapie cu antibiotice, chirurgie, chimioterapie și radioterapie. Aceste tratamente pot fi utilizate
singure sau în combinații variate. Nu a fost convenit niciun tratament sau modalitate de tratament special pentru
persoanele cu limfom gastric primar.

Deoarece limfomul gastric MALT este o formă de limfom cu creștere lentă (indolentă) și pentru că unii indivizi
rămân liberi de simptome sau progresia bolii de mai mulți ani, medicii pot recomanda o strategie de “urmarire și
așteptare”. “Urmareste si asteapta” se refera la urmarirea unui pacient cu limfom cu crestere lenta, fara a da
tratament pana cand apare progresia bolii. Acest lucru permite anumitor persoane să evite tratamentul de mai
mulți ani și chiar decenii în unele cazuri, întârziind astfel nevoia de a experimenta efectele secundare asociate
tratamentului.

Pentru persoanele cu limfom gastric MALT în stadiu incipient limitat la stomac, pot fi prescrise numai
antibiotice. Multe studii au arătat că vindecarea limfomului gastric MALT este posibilă doar cu antibiotice la
mulți pacienți. Eradicarea H. pylori cu antibiotice este considerată de mulți medici drept o terapie inițială
rezonabilă pentru persoanele cu limfom gastric MALT în stadiu incipient. Sunt necesare studii aprofundate (de
exemplu, teste de sânge și biopsii endoscopice) pentru a confirma eradicarea bacteriei și a evalua răspunsul
limfomului la terapie. Continuarea urmăririi este, de asemenea, necesară deoarece limfomul gastric MALT
poate reveni dacă o persoană devine din nou infectată cu H. pylori.

Pe de altă parte, rapoartele anecdotice din literatura medicală au descris câteva cazuri de DLBCL ale stomacului
care au răspuns la terapia cu antibiotice, inclusiv persoanele care au intrat în remisiune completă.

Unii cercetători susțin că toți indivizii cu DLBCL ai stomacului și cu infecție cu H. pylori ar trebui să primească
terapie cu antibiotice. Alti cercetatori cred ca mai multe cercetari sunt necesare pentru a determina daca terapia
cu antibiotice este adecvata pentru tratarea acestei forme de limfom gastric.

Exista mai multe scheme de tratament pentru infectia cu Helicobacter Pylori , cea mai cunoscuta fiind tripla
asociere anti-HP(2 antibiotice si un antisecretor):
-Omeprazol 40 mg/zi -2 cp/zi dimineata pe namincate in priza unica sau 1 cp la 12 ore timp dee 30 de zile

-Claritromicina 500mg x 2/zi  timp de 14 zile

-Metronidazol 500mg x 2/zi  timp de 14 zile sau Amoxicilina 1000mg x 2 /zi timp de 14 zile

RADIOTERAPIA
Unii indivizi cu limfom gastric MALT pot să nu răspundă terapiei cu antibiotice. În aceste cazuri, radioterapia
la stomac este adesea folosită. Se administrează în mod obișnuit o doză de 30 Gy sau 3000 cGy. În cazurile de
limfom MALT avansat și în cazul DLBCL mai agresiv al stomacului, chimioterapia este adesea utilizată cu sau
fără radioterapie. Doze mai mari de radiații (36 Gy sau 3600 cGy) sunt utilizate pentru cazurile de DLBCL ale
stomacului. Majoritatea persoanelor tratate cu radiații pentru limfomul MALT sunt vindecate, 87% dintre
pacienți fiind în viață după 10 ani.

INTERVENTIE CHIRURGICALA
În ciuda succesului intervenției chirurgicale în trecut, rolul intervenției chirurgicale în tratamentul limfomului
gastric primar este acum rezervat doar pentru cazuri extrem de selectate care nu răspund la chimioterapie sau
radiații.

Standardul actual de îngrijire pentru limfomul gastric MALT este non-chirurgical și include antibiotice (dacă
este H. pylori pozitiv) sau radioterapie locoregională dacă există boală persistentă după antibiotice sau dacă
pacientul nu are infecție cu H. pylori.

Standardul actual de îngrijire pentru DLBCL gastric este, de asemenea, non-chirurgical și include chimioterapie
cu sau fără radioterapie locoregională ulterioară, în funcție de răspunsul la chimioterapie sau dimensiunea
tumorii inițiale.

CHIMIOTERAPIE

Chimioterapia nu este de obicei necesara pentru limfomul gastric MALT, dar este folosit frecvent in DLBCL al
stomacului. Cel mai frecvent regim terapeutic chimioterapeutic utilizat pentru a trata persoanele cu DLBCL al
stomacului este R-CHOP.  Rituximab este un anticorp monoclonal care este direcționat în mod specific
împotriva antigenului CD20, care este o proteină care poate fi găsită pe suprafața anumitor celule B de limfom.
Anticorpii monoclonali sunt produși de celule B mature, cunoscute sub numele de celule plasmatice; fiecare
celulă plasmatică secretă un tip specific de anticorp monoclonal, care, la rândul său, acționează împotriva unui
antigen specific ca parte a unui răspuns imunitar mediat de anticorpi. Noua tehnologie permite acum
laboratoarelor să producă cantități mari de anticorpi monoclonali specifici care pot fi îndreptate împotriva unei
anumite ținte, cum ar fi antigenul CD20 de pe celulele limfomului, deseori distrugând celula. Rituximab este
administrat adesea cu un regim standard de chimioterapie denumit „CHOP”.

Răspunsul la astfel de tratamente poate varia foarte mult.

Cu toate acestea, stadiul I-II DLBCL al stomacului este tratat în mod tipic cu 3 până la 6 cicluri de R-CHOP,
urmată de radioterapie la stomac cu o doză de 3000 până la 3600 cGy dacă există un răspuns complet la
chimioterapie. Dacă a existat doar un răspuns parțial, sunt adesea folosite doze mai mari de radiații.

Stadiile III-IV DLBCL ale stomacului sunt adesea tratate numai cu chimioterapie.

Schema R-CHOP
Drog Doza
Doxorubicin 50 mg/m2, ziua 1
Vincristine 1.4 mg/m2 in ziua 1(se poate depasi 2 mg)
Cyclophosphamide 750 mg/m2, ziua 1
Prednisone 45 mg/m2 zilele  1-5
375 mg/m2  in ziua 1 sau 2( dar nu mai mult de
Rituximab(Mabtera)
72 de ore de la administrarea CHOP)

Se repeta la 21 de zile

Urmarire

După terminarea tratamentului pentru limfomul gastric primar, se recomandă ca pacientul să sufere o EGD cu
biopsie la 3 până la 6 luni. Dacă biopsiile nu prezintă nici o dovadă de limfom sau de infecție cu H. pylori,
atunci pacienții ar trebui să fie urmariti la fiecare 3 până la 6 luni timp de 5 ani, apoi o dată pe an. Nu există o
recomandare stabilită pentru cât de des ar trebui să se efectueze pacientului EGD după primul tratament, totuși,
dacă un pacient începe să prezinte greață inexplicabilă, durere abdominală sau balonare după consumarea
meselor mici, atunci trebuie făcută o EGD.