5. Evoluia naturala a cancerului.

Teorii care explica carcinogeneza:

- Teorii clasice - Teorii actuale. I. Evoluia naturala a cancerului Fiecare tumor prezint istoria sa natural (numit i progresie biologic, adic evoluia unei tumori de la debut i pn la decesul gazdei fr intervenia medical), ce depinde de sediul anatomic al tumorii primare, cile anatomice de rspndire, de viteza cu care celulele canceroase disemineaz n organism (metastazeaz), mecanismele de aprare ale gazdei i ali factori coexisteni. Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea unui numr de alterri genetice (mutaii - modificri n secvena codului ADN, deleii - pierderea unei seciuni a ADN, amplificri - cpii multiple ale aceleiai secvene de ADN), dar i epigenetice (modificri n statusul de metilare a ADN, rezultnd n activarea sau supresia unor gene n regiune). Cteva dintre principiile fundamentale descifrate pn n prezent, referitor la bazele moleculare ale cancerului, merit reinute:
1. Leziunile genetice (mutaii) non-letale reprezint nucleul carcinogenezei; acestea pot fi dobndite dup expunerea la aciunea factorilor de mediu, sau sunt motenite pe linie germinal.
Termenul mediu utilizat n context semnific orice defect cauzat de factorii exogeni sau endogeni (genetici, hormonali, imunologici) concretizat n produi de metabolism celular. Nu toate mutaiile sunt datorate mediului, unele putnd fi spontane i stocastice.

2. Tumora poate lua natere prin expansiunea clonal a unei singure celule precursoare care prezint leziuni genetice incurabile (monoclonalitate).
Recent, studierea celulei stem a adus contribuii importante la nelegerea carcinogenezei. Celulele stem normale sunt nedifereniate i prezint capacitate de autorennoire, producnd n acelai timp progenitori difereniai. Continu s prolifereze perioade lungi de timp i pot reprezenta punctul de plecare a procesului de carcinogenez pentru unele cancere, dac att celula malign ct i cea stem utilizeaz acelai program molecular de autorennoire. Se presupune c celulele stem ale unui organ ar putea fi implicate n dirijarea procesului de carcinogenez n organul respectiv. De altfel, cancerul este mai susceptibil s se dezvolte n celulele cu potenial replicativ (capacitate de diviziune) mai crescut, avnd o ans mai mare de acumulare a mutaiilor [9,10].

II.

Teoriile clasice i actuale ale cancerogenezei

n decursul timpului s-a ncercat explicarea mecanismelor de producere a cancerului prin diferite teorii i ipoteze ce pot fi grupate n patru categorii: 1. I. Teoriile celulare. Robert Hooke descrie prim oar celula, iar Virchoff (1821-1902) corealeaz boala cu patologia microscopic. n conformitate cu dictonul su omnis cellula e cellule, Vicrchoff , toate celulele bolnave tisulare i au originea n celulele normale, iar patologia este determinat de malfuncia celulelor normale. 2. Teoriile celulare presupun c celulele tumorale provin din transformarea celulelor normale existente; astfel tumorile sunt derivate din celulele cu diviziune rapid. Corpul uman prezint

circa 10 la 16 celule n diviziune de-a lungul vieii. Riscul individual de a dezvolta cancer este de circa 10%, datorat transformrii maligne a uneia dintre cele 10 la 17 celule care sufer diviziunea celular. Proliferarea celular necontrolat conduce la apariia tumorilor. Argumentele ar fi mecanismele-cheie ale diviziunii celulare. Expansiunea esuturilor n cultur se produce prin divizune celular. 3. Moartea celular programat (apoptoza) este evocat n multe organisme ca mecanism de control care previne creterea celular necontrolat. S-a demonstrat c mecanismele carcinogenezei depind nu numai de capacitatea celulelor de a scpa de controlul creterii dar i de capacitatea de a preveni moartea celular programat. 4. 5. II. Teoriile biochimice- nainte de desoperirea oncogenelor, o larg varietate de teorii au ncriminat c modificrile cilor metabolice ar pute conduce la cancer. OttoVon Warburg a sugerat n 1930 c metabolismul oxidativ a celulelor canceroase este nlocuit de glicoliz iar proliferarea excesiv a celulelor canceroase reflect capacitatea acestora de a metaboliza independent de oxigen. Ulterior, a fost demonstrat c substratul limitativ al creterii este lipsa de oxigen i glucoz i, deci glicolioza anaerob nu este cauza ci consecina creterii accelerate care nu poate fi satisfcu prin reorganizarea microvascularizaiei. Relansarea teorei metabolismului anaerob al lui Warburg a avut loc odat cu demonstrarea faptului c conversia la glicoliza anaerob se declaneaz precoce i crete pe msur ce celulele devin mai maligne. Alii atribuie simplificarea pattern-ului enzimatic a celulelor canceroase regresiunii esuturior tumorale n stadiile precoce ale dezvoltrii embrionare: Ideea dediferenierii regresive n carcinogenez gsete susinere n apariia onco-proteinelor fetale n cursul bolii maligne. Modelul alternativ al oncogenezei ca ontogenie parial blocat sugereaz c cancerul este rezultatul unei serii de modificri ale genelor i expresei acestora, care blochez celula stem n completarea tuturor etapelor necesare pentru diferenierea terminal, sugernd c inta procesului carcinogenetic este o celul stem pluripoteent (Potter 1978). Teoria deleiei proteice este o extensie a teorei dediferenierii, ca model epigenetic al cancerului. Un numr de activiti enzimatice identificate ca alterate n celulele canceroase sunt cele implicate n sinteza acizilor nucleici i n catabolism. Aceste proteine i concepte au fost ulterior dezvoltate prin analiza profilului i identificarea semnturii expresiei genice, 20 de ani mai trziu. 6. II. Teoria noxelor -cancere sunt rezultatul agresiunii factorilor de mediu prin mecanismele invocate n cadrul carcinogenezei radice, virale i chimice. Metabolismul oxidativ conduce invariabil la leziunile ADN. 7. Carcinogeneza chimic8. Carcinogeneza viral, care susine teoria viral ce atribuie declanarea cancerogenezei prin integrarea genomului viral n ADN gazdei ( inserie mutaional), determinnd fie supresia genelor proprii, fie activarea anormal a unor protooncogenelor normale. Aceast teorie sugereaz c tumorile pot surveni independent de virusuri ca rezultat a mutaiei n genele lor celulare. Dei important ca mecanism, exprimarea oncogenelor virale nu poate explica toate aspectele cancerogenezei. 9. Carciogeneza radic 10. III. Teoriile somatice conform crora- cancerele ar reprezenta o categorie larg de boli genetice ale celulelor somatice. Iniierea dezvoltrii i progresiei tumorale apare prin acumularea mutaiilor genice cnd o celul normal sufer leziuni genetice permanente. Teoria mutaiei genice presupune c apariia cancerelor s-ar datora unor anomalii ale genelor care regleaz creterea i diferenierea celular. 11. Modificrile pot fi ereditare sau pot apare n timpul vieii sub aciunea factorilor cancerigeni exogeni sau endogeni. Argumentele n favoarea acestei teorii erau:

 Prezena anomaliilor cromozomice constante n celulele canceroase din anumite tipuri de tumori, cu intensitate i frecven proporional cu stadiul bolii; Asocierea frecvent a neoplaziilor cu anumite defecte genetice congenitale (de exemplu cu sindromul Down, Klinefelter sau hemopatiile maligne asociate anomaliilor cromozomice); Corelaia dintre aciunea factorilor cancerigeni i mutagenicitate: cu ct un agent este mai mutagen cu att devine mai mare posibilitatea de a induce un cancer (de exemplu radiaiile ionizante). 12. Cancerul este o boal poligenic n care progresia tumoral este rezultatul unor combinaii infinite i continuui de alterri genetice i epigenetice ntr-o selecie darwinian care converg spre instalarea fenotipului malign. 13. Concepia actual consider cancerogeneza ca un proces multistadial ce ncepe odat cu intervenia unui anumit agent carcinogen i include totalitatea transformrilor, de la apariia primelor celule neoplazice, pn la moartea gazdei. Procesul transformrii maligne parcurge mai multe etape, fiecare dominat de factori multipli, unii genetici alii epigenetici. 14. Procesul transformrii maligne ar fi rezulatul a dou mari teorii: teoria mutagenic i cea non-mutagenic (epigenetic). 15. Teoria mutagenic consider mutaia somatic ca o modalitate primordial de alterare a informaiei genetice. Numeroase observaii au confirmat rolul modificrilor mutagenice n cancerogenez, dintre acestea descoperirea oncogenelor i a mecanismelor de activare ale acestora ilustrnd cel mai bine aceast teorie. Teoria non-mutagenetic (epigenetic) consider transformarea malign ca o consecin a diferenierii anormale a celulei datorit modificrii expresiei genice, fr modificarea structurii ADN. Astzi sunt admise ambele teorii pentru explicarea mecanismelor de transformare malign: mutageneza explic satisfctor fenomenele biologice caracteristice etapei de iniiere, iar teoria non-mutagenic concord cel mai bine cu etapa de promoie. Este unanim acceptat c 85-95% dintre cancere sunt datorate unor factori de origine exogen dar nu se poate afirma c un singur factor ar putea iniia cancerul. Cancerogeneza este iniiat de una sau mai multe leziuni (mutaii) ale genomului, estimate la un numr variabil ntre 3 i 12, n funcie de tipul de tumor. IV. Teoriile reglatorii- coform crora, cancerul reprezint, mai nti pierderea funciilor de reglare. Celulele tumorale nu mai rspund de manier adaptat la necesitile i variaiile mediului n care supraviuiesc. Cancerul se manifest printr-o cretere a masei celulare adic o tumor. Cancerele umane adesea pot lua natere datorit mutaiilor care afecteaz cile de semnal care coordoneaz i reglez proliferaraea celular i supravieuirea. 16. Teoria diferenierii aberante ce consider originea cancerului ca fiind secundar unor tulburri funcionale, fr modificri structurale (teoria epigenetic). 17. Teoria seleciei clonale (Burnet 1959) n care cancerizarea este considerat ca rezultat al seleciei unei populaii celulare autonome i cu malignitate crescut care cu timpul devine preponderent. Burnet a conceput teoria seleciei clonale i a aplicat-o la cancer. 18. Formarea cancerelor a fost numit evoluie clonal pentru a descrie cum anumite mutaii fac capabile celulele s copie ADN lor lezat i s se divid n condiii n care celulele normale i-ar fi oprit diviziunea. S-a sugerat c tumorigeneza reprezint dezvoltarea unei clone de celule care s se multiplice extensiv n contextul dereglrii relaiilor sale n organism. 19. Conform teorei lui Burnet care se bazeaz pe dicriminarea self de non-self, sistemul imun este activ n protecia antitumoral din stadii precoce. 20. Alternativa, o reprezint teoria pericolului care implic c sistemul imun este activat numai n stadiile tardive ale carcinogenezei. n stadiile iniiale, celulele tumorale se

comport ca celulele normale care nu transmit semnalele de alarm care s activeze sistemul imun deoarece nu exprimantigenele de recunoatere microbian pentru a alerta sistemul imun. 21. Procesul numit selecie clonal prezint mecanismul determinant n instalarea constelaiei de defecte genetice i epigenetice prezente n celule canceroase. Selecia clonal apare ca un proces evolutiv care promoveaz creterea celulelor precanceroase i canceroase cu mutaiile i modificrile n expresiei genelor ce confer proprietile cele mai potente de proliferare i supravieuire. 22. Concluzia este c un cancer este multifactorial n cauzalitate, iar transformrile care au loc sunt multiple i complexe, ceea ce a dus la enunarea teoriei evenimentelor multiple i complexe. Recapitulare I. Teoriile clasice i actuale ale carcinogenezei n decursul timpului s-a ncercat explicarea mecanismelor de producere a cancerului prin diferite teorii i ipoteze, ce pot fi grupate n mai multe categorii:
Teoria celular n conformitate cu dictonul lui Virchow R (1821-1902) omnis cellula e cellule, celulele tumorale provin din transformarea celulelor normale existente. S-a demonstrat c mecanismele carcinogenezei depind nu numai de capacitatea celulei de a scpa de sub controlul creterii dar i de cea de a preveni apoptoza. Corpul uman prezint circa 1016 celule n diviziune de-a lungul vieii, iar riscul de a suferi transformarea malign apare la 1 din 1017 diviziuni celulare; riscul individual de cancer este deci de circa 10%, iar tumorile maligne ar fi derivate mai ales din celulele cu diviziune rapid. Moartea celular programat (apoptoza) este evocat n multe organisme ca mecanism de control care previne creterea celular necontrolat. S-a demonstrat c mecanismele carcinogenezei depind nu numai de capacitatea celulelor de a scpa de controlul creterii dar i de capacitatea de a preveni moartea celular programat. Teoriile biochimice

nainte de descoperirea oncogenelor, n carcinogenez au fost incriminate modificrile cilor metabolice.

O. H. Warburg (1930) a sugerat c metabolismul oxidativ al celulelor canceroase este nlocuit de glicoliz, proliferarea excesiv reflectnd capacitatea acestora de a metaboliza independent de oxigen. Ulterior, s-a demonstrat c oxigenul i glucoza sunt de fapt substratul limitativ al creterii celulare, deci glicoliza anaerob nu este cauza, ci consecina proliferrii accelerate, care nu poate fi susinut prin reorganizarea microvascularizaiei. Teoria metabolismului anaerob a lui Warburg s-a relansat odat cu demonstrarea declanrii precoce a conversiei la glicoliza anaerob, care crete pe msur ce celulele se malignizeaz i devin mai agresive.

Simplificarea modelului enzimatic al celulei maligne a fost atribuit regresiunii esuturilor tumorale n stadiile precoce ale dezvoltrii embrionare: clinic, ideea dediferenierii regresive n carcinogenez este susinut de posibilitatea apariiei oncoproteinelor fetale n cursul bolii maligne. Teoria deleiei proteice este o extensie a teoriei dediferenierii, ca model epigenetic al cancerului. Un numr de activiti enzimatice implicate n sinteza acizilor nucleici i n catabolism au fost identificate ca alterate n celulele maligne. Aceste concepte au fost ulterior dezvoltate prin analiza profilului expresiei genice i identificarea de semnturi genetice pentru anumitor cancere, 20 de ani mai trziu [11].
Teoria noxelor

Unele cancere sunt rezultatul agresiunii factorilor de mediu prin mecanismele descrise n cadrul carcinogenezei fizice i chimice. Metabolismul oxidativ conduce invariabil la leziuni

ADN. Acestea pot apare prin oxidarea direct a bazelor ADN, prin inducerea rupturilor dublucatenare sau prin medierea configuraiei microsateliilorADN. Teoriile somatice Conform acestor teorii, cancerele ar reprezenta o categorie larg de boli genetice ale celulelor somatice. Iniierea dezvoltrii i progresiei tumorale apare prin acumularea mutaiilor genice cnd o celul normal sufer leziuni genetice permanente. Carcinogeneza viral, exemplific teoria viral ce atribuie declanarea cancerogenezei prin integrarea genomului viral n ADN gazdei (inserie mutaional), determinnd fie supresia genelor proprii, fie activarea anormal a unor proto-oncogenelor normale. Aceast teorie sugereaz c tumorile pot surveni independent de virusuri ca rezultat a mutaiei n genele lor celulare. Dei important ca mecanism, exprimarea oncogenelor virale nu poate explica toate aspectele cancerogenezei. Teoria mutaiei genice presupune c apariia cancerului s-ar datora unor anomalii ale genelor care regleaz creterea i diferenierea celular, sau afecteaz cile de semnal care coordoneaz i regleaz proliferarea i supravieuirea celular. Modificrile pot fi ereditare, sau apar n timpul vieii sub aciunea factorilor cancerigeni exo-/endogeni.
Argumente n favoarea acestei teorii sunt: - prezena constant a anomaliilor cromozomiale n celulele maligne din anumite tipuri de tumori, cu intensitate i frecven proporional cu stadiul bolii; - asocierea frecvent a neoplaziilor cu anumite defecte genetice congenitale (ex. sindrom Down, Klinefelter, hemopatii maligne cu anomalii cromosomiale); - corelaia direct dintre intensitatea aciunii factorilor mutageni i capacitatea lor de a induce carcinogeneza (ex. radiaiile ionizante) [11].

Teoriile reglatorii

La nivel celular, cancerul reprezint mai nti o pierdere a funciilor de reglare; celulele tumorale nu mai rspund de manier adaptat la necesitile i variaiile mediului n care supravieuiesc. Teoria diferenierii aberante Originea cancerului este secundar unor tulburri funcionale, fr modificri genetice i structurale (teoria epigenetic). Teoria seleciei clonale Cancerizarea rezult prin selecia darwinian a unei populaii celulare autonome i agresive, care devine preponderent n timp. Cancerul este o boal poligenic, progresia tumoral fiind rezultatul unor combinaii infinite i continui de alterri genetice i epigenetice care converg spre instalarea fenotipului malign. Aceast teorie explic multe din aspectele evoluiei cancerelor, dar ignor rolul important al mutaiilor. Selecia clonal este n realitate un proces evolutiv care promoveaz creterea celulelor precanceroase i canceroase cu proprietile cele mai potente de proliferare i supravieuire, conferite de mutaiile i modificrile n expresia genelor.
Este unanim acceptat c 85-95% dintre cancere sunt datorate unor factori exogeni, ns nu se poate afirma c un singur factor ar putea determina cancerul. Carcinogeneza este iniiat de una sau mai multe leziuni ale genomului (3-12 mutaii, n funcie de tipul tumoral). Astfel, cauzalitatea cancerului este multifactorial, iar transformrile ulterioare multiple i complexe.

Procesul transformrii maligne a celulei poate fi rezumat prin dou mari teorii: cea mutagenic i cea non-mutagenic (epigenetic). Teoria mutagenic consider mutaia somatic ca o modalitate primordial de alterare a informaiei genetice. Rolul modificrilor mutagenice n carcinogenez este confirmat prin numeroase observaii, descoperirea oncogenelor i a mecanismelor de activare ale acestora ilustrnd cel mai bine aceast teorie. Teoria non-mutagenic (epigenetic) consider transformarea malign ca i consecin a diferenierii anormale a celulei, datorat modificrii expresiei unor gene, ns fr modificarea structurii ADN.

n prezent, pentru explicarea mecanismelor de transformare malign sunt admise ambele teorii: teoria mutagenic explic n mod satisfctor fenomenele biologice caracteristice etapei de iniiere, n timp ce teoria non-mutagenic concord cel mai bine cu etapa de promoie [12].
Carcinogeneza uman este un proces multistadial att la nivel fenotipic ct i genotipic, care reflect acumularea unui numr de alterri genetice ce conduc la transformarea progresiv a celulei normale spre o celul malign. Acest proces de durat poate fi arbitrar mprit n mai multe etape: iniierea tumoral, promoia tumoral, conversia malign i progresia tumoral. Cancerul este o boal cu mecanism genetic activ la nivel celular. Alterrile genetice pot lua forma mutaiilor, deleiilor sau amplificrilor ADN, dar pot fi ntlnite i rearanjri cromozomiale sau alterarea numrului de cromozomi. n acelai timp, cancerul este o boal a alterrii expresiei genice, incluznd o arie complex de evenimente epigenetice (modificri n statusul de metilare a ADN, rezultnd n activarea/supresia unor gene din regiunea respectiv). Progresia de la un esut normal spre un cancer invaziv are loc n decurs de 5-20 ani i este influenat att de factori de mediu, ct i de factori genetici (ereditari sau nu), metabolici, hormonali sau imunologici.

Rezumat

Bibliografie
1. Tannock IF, Hill PR, Bristow RG, Harrington F. The basic science of oncology, 4th edition. New York: McGraw Hill Medical Division Publishing, 2005: 123-142. 2. Nagy V, ed. Principii de cancerologie general. Curs pentru studeni. Cluj-Napoca: Editura Medical Universitar Iuliu Haeganu, 2007: 1-24. 3. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer: Principles and practice of oncology, 8th edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 147-244. 4. Chang AE, ed. Oncology An evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 214-32. 5. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloffs Clinical Oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 139-152. 6. Miron L, ed. Oncologie general. Bacu: Editura Egal, 2000: 226-236. 7. Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payne M, eds. Oxford Handbook of oncology, 2nd edition. Oxford University Press, 2006: 37-54. 8. Meestedt H, Schrijvers D, Bafaloukos D, Greil R, eds. ESMO Handbook of principles of translational research. Geneva: Informa Healthcare, 2007: 31-45. 9. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancerologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext, 2005: 384-394. 10. Schultz AW. Molecular biology of human cancers An advanced students textbook. New York: Springer, 2007: 71-112. 11. Ruddon RW, ed. Cancer biology, 4th edition. New York: Oxford University Press, 2007: 3-16. 12. Weber GF. Molecular mechanisms of cancer. New York: Springer, 2007: 7-28.