Sunteți pe pagina 1din 51

GHID DE STUDIU: DE ONCOLOGIE ANUL V MEDICINA

Disciplina ONCOLOGIE-RADIOTERAPIE

Titlul cursului: ONCOLOGIE

Introducere:
§ Cursul de oncologie este un curs obligatoriu adresat
studenţilor anului V Medicină

§ Importanţa cursului : Cancerul este o problemă de sănătate


publică, la ora actuală fiind considerată a doua cauză de deces
după afecţiunile cardiace. Organizaţia Mondială a Sănatăţii
estimează, că în 2010 cancerul va depăşi afecţiunile cardiace,
devenind principala cauză de deces pe plan mondial, iar până
în 2030 se prevede dublarea atât a cazurilor noi cât şi a
deceselor prin cancer.

§ Obiectivul general ale acestui modul este cunoaşterea


aspectelor teoretice şi practice oncologice de bază necesare
pentru înţelegerea situaţiei şi locului cancerului în comunitate.
Majoritatea situaţiilor întâlnite în cadrul acestui modul
necesită o abordare multidisciplinară, multe aspecte fiind
prezentate şi la alte discipline. Rolul acestui curs este de a
sintetiza din punct de vedere oncologic cunoştinţele însuşite în
cadrul altor module, oferind viitorilor medici un ghid de
abordare generală a cancerului.

§ Obiectivele specifice ale cursului :


• cunoaşterea situaţiei cancerului şi tendinţele sale de
evoluţie în ţara noastră şi în lume
• cunoaşterea factorilor etiologici ai cancerului
• mecanismele cancerogenezei

1
• istoria naturală a cancerului şi implicaţiile ei asupra
diagnosticului şi tratamentului
• histogeneza tumorilor maligne şi a leziunilor
precanceroase
• principii generale de diagnostic, bilanţ preterapeutic şi
stadializare
• prinipii generale ale tratamentelor multidisciplinare
oncologice (chirurgie, radioterapie, chimioterapie,
tratamente biologice)
• evaluarea rezultatelor terapeutice
• urmărirea postterapeutică a bolnavului oncologic
• noţiuni de profilaxie a cancerului
• urgenţe oncologice şi terapia durerii

§ Obiectivele stagiului clinic:


• identificarea factorilor de risc cancerigeni individuali
• recunoaşterea, descrierea şi interpretarea leziunilor
caracteristice localizărilor tumorale cele mai
frecvente accesibile unui examen clinic obişnuit
• indicarea şi interpretarea examinărilor complementare
necesare precizării diagnosticului, monitorizării
tratamentului şi urmăririi postterapeutice
• evaluarea prognosticului individual
• însuşirea indicaţiilor terapeutice de bază în
principalele localizări tumorale

§ Cunoştinţe şi abilităţi anterioare:


- noţiuni teoretice studiate la disciplinele fundamentale:
anatomie, fiziopatologie, anatomie patologică,
farmacologie, semiologie
- cunoştinţe de bază de medicină internă,
chirurgie,imagistică, ginecologie, ORL

2
§ Resurse bibliografice:
o Viorica Nagy şi colab: Principii de oncologie generală.
Curs pentru studenţi. Ed. Medicală Univ. “Iuliu
Haţieganu” Cluj-Napoca, 2007
o Viorica Nagy şi colab: Propedeutică Oncologică. Ed.
Medicală Univ. “Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca, 2008
o Recomndări particulare pentru fiecare capitol

§ Perioada de desfăşurare a cursului: - 14 ore de curs


- 28 ore stagiu clinic
§ Tematica cursului şi a stagiilor clinice:
- ataşată la sfârşitul introducerii

§ Evaluarea cunoştinţelor:
• Pentru a fi acceptaţi la examen:
Condiţii de frecvenţă:
o Curs: prezenţa obligatorie la
peste 70% din cursuri
o Stagii:prezenţa obligatorie la
toate stagiile clinice
o Prezenţa la toate evaluările
pe parcurs
• Desfăşurarea examenelor:
o Examen practic: la terminarea
stagiului clinic: examen scris+ oral
din programa stagiilor
o Examen teroretic: la terminarea
modulului test grilă din programa
cursurilor

• Modul de notare:
o Examen teroretic: 50%
o Examen practic final: 30%
o Evaluări pe parcurs: 20%

3
• Condiţii de promovare a examenului:
- încadrarea în condiţiile de frecvenţă
- nota minimă 5 la evaluare stagiu
- nota minimă 5 la examenul teoretic

Cadre didactice:
Prof. Dr. Viorica Nagy – şeful disciplinei
Conf.Dr.Valentin Cernea
Conf.Dr.Tudor Ciuleanu
Şef lucrări Dr. Ovidiu Coza
Şef lucrări Dr. Gabriel Kacso
Asist.univ. Dr. Călin Căinap
Asist. Univ. Dr. Iolanda Hosu

Tematica cursurilor:

• Epidemiologia si etiologia cancerului


• Cancerogeneza. Celula tumoral. Fenotipul tumoral
• Precursori tumorali si grupe de risc
• Diagnosticul de malignitate. Bilant preterapeutic. Decizia terapeutica.
• Metode de tratament: chirurgia, radioterapie chimioterapia,
hormonoterapia. Principiile tratamentelor multidisciplinare
• Profilaxia cancerului
• Urgenţe oncologice
• Terapia dureri în cancer

Tematica stagiilor clinice:


- Notiuni generale de oncologie
- Adenopatii cu punct de plecare neprecizat
- Cncerele sferei ORL
- Cancerul pulmonar
- Cancerul mamar
- Cancerele genitale feminine
- Cancerele uro-genitale
- Cancerele digestive

4
- Sarcoamele osoase şi de parţi moi
- Tumorile SNC

5
CAPITOLUL 1.

EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI

1. Perspectiva globală

- în anul 2000 la nivel mondial s-au înregistrat:


- 10 milioane de cazuri noi: 5,3 milioane la bărbaţi şi 4,7
milioane la femei
- 6,2 milioane de decese prin cancer: 3,5 milioane la bărbaţi şi 2,7
milioane la femei
- principalele localizări ale cazurilor noi: - plămânul (1,2 milioane de
cazuri)
- sânul (1 milion)
- colonul & rectul (940000)
- stomacul (870000)
- ficatul (560000)
- colul uterin (470000
- esofagul (410000).
- Primele cauze de deces prin cancer::
- cancerul bronhopulmonar (1103000)
- gastric (646000)
- hepatic (548000)
- colorectal (464000)
- cancerul de sân (373000)
- esofagian (255000)
- de col uterin (233000)
- de prostată (204000).
- Numărul total al cazurilor de cancer continuă să crească cu o rată alarmantă.
- OMS: în anul 2020 numărul cazurilor noi de cancer diagnosticate anual - va
depăşi 15 milioane.

2. Indicatorii utilizaţi în epidemiologia cancerului

▪ Incidenţa şi mortalitatea

6
- Incidenţa:
- două componente: incidenţa cumulativă şi densitatea
incidenţei (sau rata incidenţei)
- măsoară frecvenţa de apariţie a cancerului într-o populaţie,
într-un anumit interval de timp.
- Mortalitatea:
- măsoară riscul de deces
- reprezintă numărul deceselor care apar într-o populaţie, într-un
interval de timp, raportat la populaţia totală la mijlocul intervalului
studiat.
▪ Rata brută a incidenţei şi a mortalităţii
▪ Incidenţa şi mortalitatea specifice pe categorii
▪ Prevalenţa
- măsoară proporţia persoanelor în viaţă cu cancer (cazuri vechi şi
noi), existente la un moment dat într-o populaţie

- numărul cazurilor prevalente include: cazurile nou


diagnosticate şi cele care sunt sunt în tratament sau în
remisie.

J Ratele de supravieţuire = proporţia persoanelor în viaţă, la un interval


de timp specificat după diagnosticare, de obicei acest interval fiind de 5
ani.

3. Epidemiologia descriptivă a cancerului

- studiază disribuţia şi determinanţii stărilor sau evenimentelor legate de


sănătate în populaţie şi aplicarea rezultatelor acestui studiu în controlul stărilor
de sănătate.

▪ Caracteristicile de persoană
- Vârsta.
- Sexul.
- Rasa.
- Religia şi originea etnică.
- Standardul socio-economic şi mediul de provenienţă
.
▪ Caracteristicile de loc

7
- Variaţiile internaţionale
▪ Caracteristicile de timp – tendinţele temporale

4. Tendinţe actuale de evoluţie a bolii neoplazice în lume

Variaţii ale incidenţei cancerului pe glob –


privind localizările majore

Pulmonar – Creşte la bărbaţi în majoritatea ţărilor, dar scade în unele ţări dezvoltate (Marea
Britanie, SUA, Finlanda), datorită adoptării strategiilor de luptă împotriva fumatului cu 2-3
decenii în urmă. Creşte la femei în majoritatea ţărilor, ca urmare a creşterii prevalenţei fumatului.
Gastric – 60% din totalul cazurilor apar în ţările lumii a treia, cu cele mai mari rate ale incidenţei
în Asia de Est, America de Sud şi Europa de Est. Declin constant, considerabil în ţările dezvoltate,
probabil datorită modificărilor în alimentaţie, tehnicilor de prezervare a hranei (refrigerare a cărnii
şi peştelui, fără sărare) şi a unei igiene mai bune; scăderea incidenţei este impresionantă în ţările
nordice în care consumul de peşte este tradiţional ridicat. La populaţiile care preferă încă
alimentele sărate, de exemplu Portugalia, Brazilia, Japonia şi Corea, incidenţa este ridicată, dar a
început să scadă semnificativ.
Colorectal – Frecvent în ţările dezvoltate, situându-se pe locul al doilea, dar în ascensiune în
unele ţări în curs de dezvoltare.
Hepatic – Cauză majoră de cancer în ţările în curs de dezvoltare, majoritatea cazurilor fiind
cauzate de infecţia cu virus hepatitic B. Mai frecvent la bărbaţi.
Sân – Mai frecvent în ţările industrializate, dar majoritatea ţărilor înregistrează o creştere, în
special în regiunile în care ratele au fost scăzute.
Col uterin – Scădere constantă în ţările dezvoltate. Peste 80% din cazuri apar în ţările în curs de
dezvoltare, în care este adesea cel mai frecvent cancer la femei.
Esofag – Variaţii largi între regiunile aceluiaşi continent, dar 85% din cazuri se înregistrează în
ţările în curs de dezvoltare.
Prostată – În ascensiune, parţial datorită noilor tehnici diagnostice, capabile să descopere cazurile
de cancer „silenţioase“ din punct de vedere clinic.

5. Tendinţe actuale de evoluţie a bolii neoplazice în România

- perioada 1970-2003 incidenţa globală prin cancer - ascensiune


continuă
o ca număr de cazuri noi în valoare absolută
o ca rată brută a incidenţei

8
350
300
240
250
200
150
100
119.4
50
0
1970 1980 1985 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

Evoluţia ratei brute a incidenţei globale prin cancer (cazuri la 100000),


toate localizările, în România, 1970-2003

- din anul 1978: cancerul = a doua cauză de deces, după bolile cardio-
vasculare, la ambele sexe, marcând tranziţia epidemiologică spre bolile cronice,
prin creşterea ponderii morbidităţii şi mortalităţii acestora, faţă de bolile
infecţioase

250
202.9
200

150
108.9
100
47
50

0
1938 1948 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2004

Evoluţia ratei brute a mortalităţii globale prin cancer (cazuri la 100000) la ambele sexe,
în România, 1938-2004.

- 2003: primele localizări ale bolii neoplazice la toate grupele de vârstă:


- la bărbaţi: plămânul, colonul şi rectul, stomacul şi prostata
- la femei: cancerul de sân, col uterin, colorectal şi
bronhopulmonar

9
Bibliografie selectivă
1. Saracci R.: Neoplasms. In: Oxford Textbook of Public Health. 3rd Edition, Oxford
University Press, New York 1997, 1043-61.
2. Fritz A., Percy C., Jack A., Shanmugaratnam K., Sobin L., Parkin M., Whelan S.:
International Classification of Diseases for Oncology, ICD-O-3.World Health Organization,
2000.
3. Santos Silva I.: Cancer Epidemiology. Principles and Methods. IARC, Lyon, France, 1999.
4. Parkin D., Whelan S., Ferlay J., Teppo L., Thomas D.: Cancer Incidence in Five Continents.
Vol. VIII. WHO IARC Lyon, France, 2002.
5. Last J.M.: A Dictionary of Epidemiology. 4th Edition, Oxford University Press, New York
2001.
6. Anuar de Statistică Sanitară 2004. Ministerul Sănătăţii. Centrul de Calcul şi Statistică
Sanitară, Bucureşti, 2005.
7. Ghilezan N.: Oncologie Generală. Editura Medicală, Bucureşti, 1992.
8. De Vita V.T., Hellman S., Rosenberg S.: Cancer. Principles & Practice of Oncology. 7th
Edition,. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005.
9. Jensen O., Parkin D., MacLennan R., Muir C.S., Skeet R.G.: Cancer Registration: Principles
and Methods. IARC, Lyon, France, 1991.
10. Weir H., Thun M., Hankey B., Ries L., et al.: Annual Report to the Nation on the Status of
Cancer, 1975-2000, Featuring the Uses of Surveillance Data for Cancer Prevention and
Control. J.Natl.Cancer Inst. 2003, 95(17): 1276-99.
11. Levi F., Lucchini F., Negri E., La Vecchia C.: The decline in cancer mortality in the European
Union, 1988-1996. Eur J Cancer 2000,36:1965-8.
12. Boyle P., D’Onofrio A., Maisonneuve P., Severi G., Robertson C., Tubiana M., Veronesi U.:
Measuring progress against cancer in Europe: has the 15% decline targeted for 2000 come
about? Ann Oncology 2003,14:973-1005.
13. Hawkins M.: Long-Term Survivors of Childhood Cancers: What Knowledge Have We
Gained? Nat Clin Pract Oncol, 2004,1(1):26-31.
14. IARC Handbooks of Cancer Prevention. Vol. 10. Cervix Cancer Screening. WHO, IARC
Press, Lyon, France, 2005.
15. Linet M.: Evolution of Cancer Epidemiology. Epidemiol Rev, 2000,22(1):35-52.

ETIOLOGIA CANCERULUI

Clasificarea factorilor etiologici în funcţie de natura lor

▪ Terenul genetic
- frecvenţa: aproximativ 5-10% a cazurilor.
- sindroamele ereditare multiple cu risc crescut de
cancer:
- Neurofibromatoza tip 1 (NF1)
- Neurofibromatoza tip 2 (NF2)
- Tumora Wilms ereditară

10
- Sindromul Li-Fraumeni
- Cancerul de colon familial.
▪ Factorii fizici
- Radiaţiile ionizante
- Radiaţiile ultraviolete (UV)
- Azbestul

▪ Agenţii chimici
- cancerului pulmonar: tutunul, arsenul, azbestul, cristalele de
siliciu, benzpirenul, 1,3-butadiona, compuşii de crom,
gudronul, nichelul.
- cancerele cavităţii bucale: tutunul, alcoolul, compuşii de
nichel.
- cancerul gastric: alimentele sărate şi afumate.
- cancerul hepatic: alfatoxine, clorura de vinil, tutun, alcool
- cancerul renal: tutunul şi fenacetina
- cancerul vezicii urinare: tutunul, benzidina, naftilamina,
fenacetina
- cancerul cutanat: arsen, benzpiren, gudron, uleiuri
minerale, ciclosporină.

▪ Agenţii virali
Virusurile cu ARN sau retrovirusuri
- Virusul leucemiei umane cu celule T tip I (HTLV-1
- Virusul leucemiei umane cu celule T tip II (HTLV-2)
- Virusul imunodeficienţei umane (HIV)
- Virusul Hepatitei C (VHC)
Virusurile cu ADN sau oncodnavirusuri
-Virusul hepatitei B (VHB)
- Papilomavirusurile umane (HPV)
- Virusul Epstein-Barr

Clasificarea factorilor etiologici în funcţie de condiţiile de expunere


▪ Factori de mediu
- alfatoxina B1 produsă de Aspergilus flavus
- erionitul
- radonul
- radiaţiilor solare

11
▪ Factori legaţi de modul de viaţă
- fumatul
- alcoolul
- alimentaţia
- activitatea sexuală

▪ Factori ocupaţionali

Localizarea cancerului Factori ocupaţionali


Vezica urinară 4 aminobifenil
Benzidina
Beta-naftilamina
Cauciucul
Plămân Gaz Mustard
Dioxin
Cadmiu
Crom
Nichel
Beriliu
Siliciu
Talc
Aluminiu
Clorura de vinil
Arsen
Azbest
Radiaţii ionizante
Vopsea
Cancer cutanat Arsen
Cărbune
Uleiuri minerale
Funingine
Sistem limfatic/hematogen Clorura de vinil
Etilen oxid
Cancere ale căilor aero-digestive superioare Crom
Nichel
Azbest
Radiaţii ionizante
Rumeguş,
Industria prelucrării
lemnului
Acid sulfuric

12
▪ Factori farmacologici/iatrogeni

Factori etiologici farmacologici Forma de cancer


Agenţi alchilanţi
1. clorambucil leucemie
2. ciclofosfamidă leucemie
3. melfalan leucemie
4. metil-CCNU leucemie
5. MOPP leucemie
6. myleran leucemie
7. thiotepa leucemie
8. treosulfan leucemie
9. chlornaphazin vezică urinară
Imunosupresoare
10. azatioprina limfom non Hodgkin
11. ciclosporina limfoame, sarcom Kaposi

Hormoni
12. estrogeni nesteroidieni vagin, sân, testicol
13. estrogeni steroidieni endometru
14. contraceptive orale endometru
15. contraceptive orale, comb. hepatocelular
16. tamoxifen endometru
Alte
17. methoxypsoralen+UV cutanat
18. analgezice cu conţinut renal, vezică urinară
de fenacetină

▪ Factorii biologici

Factori biologici Forma de cancer


1. Virusul Epstein-Barr L. Burkitt, L.Hodgkin, cc.rinofaringe
2. Helicobacter pylori gastric
3. V. Hepatitei B ficat
4. V. Hepatitei C ficat
5. HIV – tip 1 sarcom Kaposi, LNH
6. Papilomavirus uman – 16, 18 col uterin
7. V. limfomului cu celule T limfom cu celule T a adultului
8. Opisthorchis viverrini colangiocarcinom
9. Schistosoma hematobium vezică urinară

13
Bibliografie selectivă
1. Ghilezan N.: Cancerologie generală, Editura Medicală, Bucureşti, 1992
2. DeVita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A.: Principles & Practice of Oncology, 6th edition,
Lippincott Williams &Wilkins, Philadelphia, 2000
3. World Health Organization, International Agency for Research on Cancer: IARC monographs
on the evaluation of carcinogenic risks to humans. IARC, Lyon, 1995
4. Doll R., Peto R.: The causes of cancer. Oxford University Press, New York, 1981
5. Hill A.B.: The environment and disease: association or causation? Proc R Soc Med, 1965
6. Schottenfeld D., Fraumeni J.F. Jr.: Cancer Epidemiology and prevention, 2nd ed, Oxford
University Press, New York 1996
7. Haber D.A., Housman D.E.: Rate-limiting steps: the genetics of pediatric cancers (Review),
Cell, 1991
8. Harris C.C.: Chemical and physical carcinogenesis: advances and perspectives for the 1990.
Cancer Res, 1991
9. Theriault G., Infante-Rivard C., Armstrong B.: Occupational neoplasia. In: Zenz C.,
Dickerson O.B., Horvath E.P.: Occupational medicine, 3rd ed, Mosby, Baltimore, 1994
10. Yee C.L., Krishnan-Herwlett I., Baker C.C.: Presence and expression of human papilloma-
virus sequences in human cervical carcinoma cell lines. Am J Pathol, 1985
11. Beasley R.P.: Hepatitis B virus – the major etiology of the hepatocellular carcinoma. Cancer,
1988.
12. Ferigal E.G.: AIDS-associated malignancies: research perspectives. Biochim Biophys Acta,
1999.

CAPITOLUL 2.
CELULA TUMORALĂ ŞI FENOTIPUL MALIGN

1. Caracteristicile fenotipice ale celulelor tumorale

- caracteristica tumorilor: creştere necontrolată şi infinită..


- cancerul = rezultatul unei proliferări celulare anarhice care fără tratament
sau în caz de eşec al acestuia duce la moartea organismului gazdă.
Proprietăţile de bază ale celulei canceroase:
• diviziunea infinită determinată de lipsa de răspuns la semnalele de
control ale organismului gazdă

14
• pierderea relaţiilor „sociale“ cu celulele învecinate, urmată de invazia
progresivă a ţesuturilor adiacente.
• capacitatea de migrare la distanţă pentru a crea noi colonii celulare sau
metastaze
• heterogenitatea genetică care se exprimă printr-un comportament
biologic foarte diferit al celulelor tumorale.

2. Proliferarea tumorală

Proliferarea clonală este o caracteristică definitorie a cancerului.


▪ două modele care descriu creşterea unei tumori:
a) modelul de creştere exponenţial

b) modelul de creştere gompertzian.

15
- valoarea mediană a timpului de dublare pentru tumorile umane = circa
90 de zile (variaţii importante chiar şi în cadrul aceluiaşi tip histologic).

Compartimente celulare tumorale

a. Compartimentul celulelor care sunt în diviziune, compartiment „P“


(proliferativ) sau fracţia de creştere (FC), sau growth fraction (GF).
b. Compartimentul celulelor aflate în repaus, în G0
c. Compartimentul celulelor diferenţiate, care sunt viabile, dar
neproliferative.
d. Compartimentul de pierderi celulare (celule moarte sau pe cale
de a muri, şi celule care sunt îndepărtate din tumoră prin
exfoliere sau diseminare)
e.

3. Modele de creştere tumorală – implicaţii clinice

▪ Perioada de evoluţie ocultă

- detectabilitatea unei tumori, cu posibilităţile actuale: la cca. 10 9


celule care corespunde unei mase de ţesut tumoral de 1g, 1 ml sau cu un
diametru de l cm.

▪ Semnificaţia clinică a volumului tumoral

Etapele evoluţiei unui cancer uman:

16
▪ Relaţia diagnostic clinic-metastază
- corelaţie volumul tumorii primare - frecvenţa metastazelor.
Ex. în cancerul mamar 50% dintre bolnavele cu tumori de
până la 3,5 cm prezintă metastaze (V50 – 3,5 cm).

4. Invazia locală

= extinderea celulelor tumorale înafara limitelor anatomice ale ţesutului de


origine.
- este rezultatul unor interacţiuni complexe între celulele tumorale şi
matricea conjunctivă extracelulară (ME)

Invazia tumorală:

•Distrugerea ME de către celulele tumorale se desfăşoară în 3 etape:


1) ataşarea celulelor tumorale la MB
2) degradarea selectivă a MB ca urmare a eliberării de către
celulele tumorale, dar şi de celulele normale a enzimelor
proteolitice
3) traversarea de către celulele tumorale a MB, prin fenomene de
locomoţie activă.

5. Angiogeneza

- I fază a creşterii tumorale: etapa avasculară sau „albă“ a neoplaziei


- corespunde pe plan morfologic leziunilor in situ

17
- II fază a proliferării tumorale: etapa vasculară sau „roşie

• două explicaţii ale procesului de angiogeneză tumorală:


1) angiogeneza ar putea fi un răspuns fiziologic la nevoile
metabolice mereu crescânde ale tumorii.
2) unele dintre celulele de susţinere (fibroblaşti sau celule
endoteliale) prezintă mutaţii care determină exprimarea unor gene care
codifică citokinele proangiogenice

6. Metastazarea

- metastazele = agregate tumorale separate şi distincte de tumora


primară.
- pot să reproducă caracterele morfologice şi funcţionale ale
tumorii primare (fără identitate perfectă obligatorie între ele).
Etapele esenţiale ale formării metastazelor:
a) invazia vaselor limfatice şi sanguine
b) oprirea celulelor în lumenul capilar
c) extravazarea şi stabilirea metastazelor

7. Progresia şi heterogenitatea tumorală

- implicaţiile clinice ale heterogenităţii tumorale

Concluzie:
▪ creşterea tumorală şi fenotipul malign = rezultatul dereglării
procesului de creştere şi diferenţiere celulară la două nivele:
- genetic, prin activarea unor oncogene sau inactivarea genelor
supresoare
- epigenetic la nivelul interfeţei dintre celulă şi micromediu.

Bibliografie selectivă
1. Cernea V.: Radiobiologia tumorilor, în: Elemente de radiobiologie, Editura Medicală
Universitară „Iuliu Haţieganu“ Cluj-Napoca, 2003, p. 183-202.
2. Fidler I.J., Langley R.R., Kerbel R.S., Lee M., Ellis M.: Angiogenesis, In: De
Vita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. (Edts.), Principles and Practice of Oncology
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005 (7-th CD-rom edition).
3. Ghilezan N.: Ţesutul tumoral şi fenotipul malign, în: Oncologie Generală, Editura Medicală,
Bucureşti 1992, p. 86-128.

18
4. Heron J.F.: Cancerologie fondamentale, disponibil la: http://www.baclesse.fr/cours/
fondamentale/index. html#Notions1.
5. Stetler-Stevenson W.G.: Invasion and Metastases, In: In: De Vita V.T., Hellman S.,
Rosenberg S.A. (Edts.), Principles and Practice of Oncology, Lippincott Williams &
Wilkins, Philadelphia 2005 (7-th CD-rom edition).

CAPITOLUL 3.
PRECURSORI TUMORALI ŞI GRUPE DE RISC

- reducere a mortalităţii oncologice – prin diagnostic precoce: depistarea


cancerului înaintea apariţiei simptomelor şi semnelor caracteristice
● Diagnosticul precoce - bazată pe istoria naturală în general lungă a
cancerului:
▪ etapa precanceroasă (precursor al cancerului) - poate fi
evidenţiat:
- iniţial doar biologic
- microscopic
- macroscopic.
▪ faza precinică (ocultă) - înainte de apariţia primului simptom
▪ faza clinică - depinde de localizarea tumorii.

Stările precanceroase = dezordini tisulare care după un anumit interval


predispun la apariţia unui cancer invaziv, fără ca această evoluţie să fie
obligatorie.
▪ Condiţiile precanceroase
▪ Leziunile precanceroase sau precursorii tumorali

1. Precursori tumorali

= condiţii anormale premergătoare cronologic cancerului

19
- nu sunt urmate obligatoriu de evoluţie spre
malignitate
- modificări histologice asociate unui risc
crescut de cancer

Precursori ai principalelor localizări tumorale:

Tumora malignă Leziunea precursor


Cancer mamar Hiperplazia ductală atipică (ADH)
Carcinomul lobular in situ (LCIS)
Carcinomul ductal in situ (DCIS)
Cancer de col uterin Leziune intraepitelială de grad crescut (HSIL)
Cancer de corp uterin Hiperplazia de endometru complexă cu atipii
Cancer de căi aero-digestive Hiperplazia mucoasă
superioare Leucoplazia
Eritroplazia
Cancer bronho-pulmonar Metaplazia pavimentoasă
Cancer de esofag Displazia severă/carcinom in situ
Cancer gastric Gastrita atrofică
Cancer colo-rectal Polipoza recto-colică
Rectocolita ulceroasă
Boala Crohn
Cancer vezică urinară Displazia severă
Carcinom in situ
Cancer de prostată Hiperplazia atipică adenomatoasă
Hiperplazia atipică intraductală
Cancer cutanat Keratoza actinică/arsenică
Boala Bowen (carcinom spinocelular in situ)
Boala Paget (mamelon)

2. Semne de alarmă incipiente ale cancerului

• Modificarea tranzitului intestinal şi urinar;


• Ulceraţie persistentă, care nu se vindecă;
• Hemoragie sau secreţie neobişnuită;
• Apariţia unui nodul la nivelul sânului sau în altă regiune;
• Disfagie sau indigestie;
• Modificarea semnificativă a unui nev cutanat;
• Tuse persistentă sau disfonie.

20
3. Grupe de populaţie cu risc crescut

Rolul identificării grupelor de populaţie cu risc crescut:


- permite urmărirea persoanelor cu risc şi sfatul genetic
- profilaxia cancerului prin eliminarea factorilor favorizanţi
sau eradicarea leziunilor precanceroase
- selecţionarea populaţiei propuse pentru examinări periodice
de depistare

► Identificarea grupelor de risc pentru:


- cancerul mamar
- cancerul de col uterin
- cancerul de endometru
- cancerele căilor aero-digestive superioare
(CADS)
- cancerul bronho-pulmonar
- cancerul gastric
- cancerul colo-rectal
- cancerul cutanat

Bibliografie selectivă
1. Le Bourgeois J.P.: Cancérologie, MEDSI/McGRAW-HILL Healthcare Group, 1989.
2. Ghilezan N.: Cancerologie generală, Editura Medicală, Bucureşti, 1992.
3. DeVita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A.: Principles & Practice of Oncology, 6th
edition, Lippincott Williams &Wilkins, Philadelphia, 2000.
4. Chardot C., Bey P.: Prévention, dépistage et diagnostic précoce des cancers. Manuel à
l’usage du médecin généraliste. Expansion Scientifique Française, Paris, 1982.
5. Laumonier R.: Evolution spontanée des cancers (Historie naturelle des tumeurs
malignes humaines). Encycl. Med. Chir. Cancérologie, Paris, 1983.
6. Rubin Ph., McDonald S., Qazi R.: Clinical Oncology, 7th ed, WB Saunders Company,
Philadelphia, 1993.
-

21
PROFILAXIA CANCERULUI

1. Premisele teoretice ale profilaxiei cancerului


- identificarea factorilor etiologici şi de risc implicaţi în apariţia
cancerului
- cunoaşterea istoriei naturale a tumorilor maligne.

▪ Etiologia cancerului şi factorii de risc

Proporţia deceselor prin cancer corelată cu etiologia:

Factor etiologic Proporţia din totalul de decese (%)


Fumat 30
Alcool 3
Alimentaţie 10-70
Comportament sexual 7
Factori profesionali 4
Produşi industriali <1
Medicamente 1
Factori geofizici 3
Infecţii 10
Necunoscuţi ?

1.2. Istoria naturală a cancerului

Cancerogeneza – 3 etape consecutive:


a. Faza de iniţiere.
b. Faza de promoţie
c. Faza de progresie
.
În funcţie de scopul urmărit şi momentul intervenţiei acţiunile de prevenire a
cancerului pot fi sistematizate în 3 grupe principale:
• profilaxia primară încearcă identificarea şi controlul factorilor de
mediu sau ai organismului ce influenţează apariţia cancerului;
• profilaxia secundară semnifică identificarea şi modificarea semnelor şi
simptomelor care sugerează cu mare probabilitate apariţia unui cancer
invaziv;

22
• profilaxia terţiară ce identifică şi modifică consecinţele şi sechelele
psihologice, sociale, economice şi fizice asociate cu diagnosticul,
tratamentul şi recuperarea bolnavului oncologic.

Tipurile de profilaxie în funcţie de momentul intervenţiei în


istoria naturală a cancerului:

Faza preclinică Faza clinică


------------------------------------------------------ ---------------
expunere iniţiere dgs. debut
precoce clinic
↓ ↓ ↓ ↓
ð vindecare

_______ A __________________ B ________ C _________ð sechele

ð deces
↑ ↑ ↑

profilaxia profilaxia profilaxia


primară secundară terţiară

2. Profilaxia primară

● Recomandările UICC pentru prevenirea cancerului:


• respectarea unui regim alimentar echilibrat şi variat;
• evitarea regimurilor alimentare uniforme cu respectarea aceloraşi
mâncăruri, precum şi administrarea cu prudenţă de medicamente pentru
perioade lungi de timp;
• evitarea exceselor alimentare şi în special a grăsimilor;
• evitarea excesului de alcool;
• renunţarea la fumat;
• asigurarea zilnică a unui aport optim de vitamine A, C, E şi includerea
în alimentaţie a unor produse cu reziduuri fibroase;
• evitarea excesului de alimente sărate sau afumate şi renunţarea la
obiceiul de a ingera lichide foarte fierbinţi;
• evitarea mâncărurilor arse şi excesul de alimente fripte; • evitarea
mâncărurilor fermentate care nu sunt în mod intenţionat astfel preparate;

23
• evitarea expunerilor excesive la soare;
• evitarea surmenajului fizic şi psihic şi practicarea cu regularitate a
exerciţiilor fizice şi a sportului
• folosirea frecventă a duşurilor şi băilor.

● Exemple de metode de profilaxie primară nespecifică:


• educaţia sanitară (exemplu: promovare în media a loţiunilor de protecţie
solară);
• norme de reglementare a carcinogenilor profesionali şi naturali
(exemplu: radioprotecţie);
• măsuri fiscale (exemplu: introducerea de taxe pentru alcool şi ţigări);
• restricţii publicitare la factori carcinogeni (exemplu: interdicţia reclamei
la ţigarete);
• restricţii temporo-spaţiale a consumului de toxice (interzicerea
fumatului în locuri publice).

● Exemple de profilaxie primară specifice pentru cele mai importante


tipuri de tumori solide:

Localizare tumorală Metodă de profilaxie primară


Cancer bronho-pulmonar – Renunţarea la fumat
Cancer de căi aero-digestive – Renunţare la fumat şi reducerea consumului excesiv de alcool
superioare
Cancer mamar – Reducerea excesului alimentar caloric/grăsimi
– Alcătuirea grupelor de risc
– Mastectomia subcutanată bilaterală (pt. CLIS)
Cancer colo-rectal – Reducerea excesului alimentar grăsimi ş creşterea consumului
de fibre vegetale
– Colectomia totală (polipoza colonică familială)
Cancer hepatic – Vaccinare anti HBV
Cancer de col uterin – Consiliere sexuală
– Dieta protectivă (thiamină, riboflavină, B12)
– Vaccinare anti HPV
Cancer cutanat – Limitarea expunerii la radiaţii solare
– Utilizarea de loţiuni/creme protectoare
Cancer testicular – Corectarea criptorhidiei

24
3. Profilaxia secundară

= identificarea şi modificarea prin acţiuni adecvate a semnelor şi a


simptomelor care cu mare probabilitate sugerează iminenţa apariţiei unui cancer
invaziv.
▪ Scopul principal: detectarea unui cancer incipient printr-un diagnostic
precoce al bolii, în faza preclinică
● Metodele de profilaxie secundară:
• acţiuni de depistare şi urmărire a grupelor de risc crescut pentru anumite
localizări;
• tratamentul precursorilor tumorali;
• chimioprofilaxia;
• modificarea modului de viaţă la persoanele cu factori de risc.

• Acţiunile de depistare a cancerului (screening)


= procesul de căutare activă a bolii la persoane asimptomatice.
Ex: - cancer de col uterin
- cancer mamar
- cancer de prostată

• Diagnosticul precoce la persoane asimptomatice

Examinare Sex Vârstă Interval


Rectoscopie M, F > 50 După 2 examinări anuale negative se
repetă la interval de3-5 ani
Test hemocult M, F > 50 Anual
Tuşeu rectal M,F > 40 Anual
Examen ginecologic F > 18 După 3 examinări anuale negative se
Examen citologic vaginal F > 18 repetă la interval de 2-3 ani
Biopsie de endometru F postmenopa Femei cu risc crescut*
uză
Autopalpare sân F > 20 Lunar
Examen clinic 20-40 Se repetă la interval de 3 ani
Mamografie 35-39 Mamografia iniţială de referinţă
40-49 Se repetă la interval de 1-2 ani
>50 Anual
Consultaţii periodice şi de M,F > 20 Se repetă la interval de 3 ani
educaţie sanitară** > 40 Anual

25
• Chimioprofilaxia

= prevenirea cancerului cu ajutorul unor agenţi chimici naturali sau


sintetici, cu acţiune inhibitorie sau chiar de reversie a procesului de
cancerogeneză

Tipul de chimioprofilaxie în funcţie de etapele carcinogenezei:

(1) precarcinogen

(2) activare metabolică


▼ ← fenoli, indoli, vitaminele C, E, A, NAC, seleniu

(3) aducţi ADN ► (4) reparare ADN ← NAC,


vitaminele A, E
↑ ▼
NAC, seleniu
antioxidanţi (5) promoţie ← vitamina A, seleniu

(6) progresie ← vitamina A, retinoizi

celula tumorală

• evitarea expunerii la factorii cancerigeni, iniţiatori sau promotori;


• blocarea activării metabolice a iniţiatorilor sau promotorilor potenţiali
sau orientarea celulei spre căi metabolice cu produşi finali mai puţin
toxici;
• captarea carcinogenului activ înainte de a interacţiona cu ADN-ul
celular;
• stimularea reparării ADN-ului înainte ca celula să se dividă; • inhibiţia
activării protooncogenelor în faza de promoţie sau blocarea efectului
biologic al expresiei lor;
• reversia fenotipului preneoplazic la normal.

5 clase de agenţi de chemoprevenţie:


• modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici;
• antiinflamatori non-sterioidieni;
• compuşi ai calciului;

26
• glucocorticoizi;
• retinoizi.

4. Profilaxia terţiară

● scop:- identificarea şi modificarea consecinţelor şi sechelelor


psihologice, sociale, economice şi fizice asociate cu
diagnosticul, tratamentul
- recuperarea bolnavului oncologic şi se desfăşoară după
debutul clinic al cancerului

Bibliografie selectivă
1. Ghilezan N.: Profilaxia cancerului. În Oncologie Generală, Editura Medicală Bucureşti, 1992,
p. 392-408.
2. dos Santos Silva I.: Cancer epidemiology: Principles and Methods, IARC, Lyon, 1999.
3. Rubin P.: Principles of Psychosocial Oncology. În Clinical Oncology: A Multidisciplinary
Approach for Physicians and Students, 7th Edition, W.B.Saunders Company, Philadelphia,
1993, p. 159-168.
4. http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/prevention.

CAPITOLUL 4.

DIAGNOSTICUL DE MALIGNITATE, BILANŢUL


PRETERAPEUTIC ŞI STADIALIZAREA
CANCERULUI

1. Diagnosticul de malignitate

▪ Semne de suspiciune:
- directe: creşteri tumorale anormale (tumora primară,
adenopatia regională sau metastaza)

27
- indirecte
- scurgeri anormale (puriform, hemoragic, seros) la
nivelul mamelonului, vaginului, fosei nazale;
- semne de compresiune diverse, în funcţie de regiunea
anatomică interesată (la nivelul mediastinului – sindrom de
compresiune a venei cave, în cazul tumorilor intracraniene –
sindrom de hipertensiune intracraniană);
- semne neurologice (nevralgii rebele, paralizii, tulburări
sfincteriene);
- sindroame paraneoplazice (degete hipocratice în
cancerul pulmonar, hipercalcemia în cancerul mamar);
- semne generale nespecifice (febră, transpiraţii, prurit,
anorexie, slăbire în greutate).
▪ Anamneza
▪ Examenul clinic
▪ Examinările paraclinice
▪ Examinările neinvazive: - testele biologice de laborator
- examinările radiologice
- examinări endoscopice
▪ Tehnicile invazive: - puncţie
- biopsie
▪ Examenul histologic = argumant incontestabil, cert al diagnosticului de

2. Bilanţul preterapeutic

● Stabilirea extinderii anatomice a bolii

Tumora primară Bilanţul extensiei loco-regionale


Cancer mamar Dimensiunea clinică şi mamografică a tumorii, aderenţa la
tegumente, invazia tegumentară, aderenţa la planurile profunde
musculare şi osoase, adenopatie axilară şi supraclaviculară;

Cancer de col uterin Examen cu valvele, tuşeu vaginal şi rectal, cistoscopie, rectoscopie,
urografie i.v., tomografie computerizată;

Cancer de colon Radiografie baritată, colonoscopie, urografie i.v., explorare


chirurgicală;

Cancer rectal Tuşeu rectal, rectoscopie, urografie i.v., cistoscopie, examen


ginecologic, ecografie endorectală;

28
Cancer de prostată Tuşeu rectal, urografie i.v., cistoscopie, ecografie, tomografie;

Cancer pulmonar Radiografie, bronhoscopie, tomografie, explorarea funcţiei


respiratorii.

• Extensia hematogenă

● Aprecierea agresivităţii bolii


• anamnestic: date precise privind creşterea în dimensiune a unei tumori
palpabile;
• clinic: prezenţa semnelor inflamatorii locale nespecifice;
• obiectiv: măsurarea directă sau imagistică a tumorii la intervale diferite;
• examinări de laborator: valorile iniţiale şi evoluţia lor în timp.

● Reactivitatea bolnavului

▪ indicele de performanţă (scala Zubrod):

Semne de boală Capacitate scăzută de efort pentru


Indice
Scădere Mers pe
Zubrod Astenie Igiena personală Lucru
în greutate jos
0
1 < 5% uşoară uşor uşor
2 5 – 10% moderată moderat uşor moderat
3 > 10% severă sever moderat sever
4 sever

▪ curba ponderală.
▪ semne generale apărute în cursul evoluţiei unui cancer: slăbire în
greutate, febră, semne inflamatorii, tulburări metabolice

3. Stadializarea cancerului

= procesul de stabilire a extinderii anatomice a unei tumori maligne cu


includerea bolnavului într-un grup pentru care tratamentul şi prognosticul sunt
similare.
● rol:

29
- simplificarea indicaţiilor terapeutice
- oferă informaţii prognostice
- contribuie la evaluarea rezultatelor terapeutice
- facilitează schimbul de informaţii între diverse centre
terapeutice
- contribuie la dezvoltarea cercetării în oncologie

● se face preterapeutic prin metode


- clinice neinvazive (stadializare clinică)
- invazive, chirurgicale, în cazul localizărilor inaccesibile
explorării neinvazive
(stadializare
postchirurgicală).
▪ Stadializarea clinică
- se bazează pe un număr minim de investigaţii clinice
şi paraclinice obligatorii, specifice
localizării respective
- este indicată în cazul localizărilor accesibile
▪ Stadializarea chirurgicală
- bazată pe informaţii obţinute prin proceduri
chirurgicale (exemplu: ovar, stomac).
- biopsiile şi examenul histopatologic sunt esenţiale

3.1. Clasificarea TNM

- se bazează pe noţiunea extensiei anatomice a bolii, care se produce în


general în aceeaşi ordine în cele 3 compartimente:
▪ extensia locală (T – tumoră primară)
▪ invazia limfatică (N – adenopatie regională)
▪ diseminarea metastatică (M)

Clasificarea postoperatorie pTNM ţine cont de


- observaţiile făcute în cursul intervenţiei chirurgicale
- examenul histologic al piesei operatorii.

3.2. Clasificarea stadială

- specifică fiecărui tip de tumoră şi localizare


- în principiu are următoarea semnificaţie:

30
▪ Stadiul 0: cancer in situ (cancer fără depăşirea membranei
bazale, fără invazie locală, fără extensie regională sau la distanţă)
▪ Stadiul I: tumoră primară de volum mic, fără adenopatie sau
metastază
▪ Stadiul II: extensie locală asociată cu invazie ganglionară
minimă
▪ Stadiul III: tumora depăşeşte organul interesat şi/sau asociată cu
adenopatie importantă
▪ Stadiul IV: tumoră cu extensie locală importantă, asociată sau
nu cu adenopatie locoregională importantă sau metastază la
distanţă.

3.3. Clasificarea histologică

Elementele de bază ale acestei clasificări:


- gradul histologic
- tipul tumorii.

Bibliografie selectivă
1. Ghilezan N.: Cancerologie generală, Editura Medicală Bucureşti, 1992.
2. DeVita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A.: Principles & Practice of Oncology, 6th
edition, Lippincott Williams &Wilkins, Philadelphia, 2000.
3. Larra F.: Manuel de Cancérologie. Ed. Doin, Paris, 1989.
4. Conill C., Verger E., Salomero M.: Performance status assessment in cancer
patients. Cancer, 1990.
5. Schag C.C., Heinrich R.L., Ganz P.A.: Karnofsky performance status revisited:
reliability, validity and guidelines. J Clin Oncol,1984.
6. Sobin L.H., Wittekind Ch.: TNM Classification of Malignant Tumnors. 6th Edition,
Willey-Liss, New- York 2002

31
CAPITOLUL 5.

PRINCIPIILE CHIRURGIEI ONCOLOGICE

1. Diagnostic şi stadializare

Biopsie
- endoscopic: - cavităţi din sfera ORL-maxilofacială (cavitate bucală,
faringe,laringe)
- tubul digestiv (esofag, stomac, duoden, colon, rect).
- cu ace Tru-Cut - tumorile situate în viscere parenchimatoase (plămân,
ficat etc.) sau
- tumori din diverse cavităţi (peritoneală, toracică)
- tumori mamare
- tumori ale părţilor moi (muşchi, ţesut adipos).
- cu pense ciupitoare - tumorile sferei genitale (vulvă, vagin, col
uterin)
- cu chiurete - endometru
- prelevarea operatorie a unui fragment de ţesut tumoral.

Regulile generale după care se fac biopsiile fixate de OMS:


• ţesutul recoltat să fie reprezentativ pentru întreaga leziune;
• în abordarea tumorii trebuie evitate zonele hemoragice, necrotice şi
infectate;
• trebuie evitată zdrobirea fragmentului biopsic;
• fragmentele biopsice de la nivelul tegumentelor şi mucoaselor trebuie să
includă şi o zonă de ţesut sănătos peritumoral;
• biopsia din formaţiuni polipoide trebuie să cuprindă şi ţesut de la baza de
implantare a leziunii;
• ţesutul tumoral şi cel înconjurător trebuie manipulate cu delicateţe pentru a
reduce la minim diseminarea circulatorie a celulelor canceroase;
• în cazul leziunilor profunde trebuie evitată contaminarea cu celule maligne
a ţesuturilor indemne supraiacente;
• drenajul cu tuburi al plăgilor de biopsie trebuie evitat pe cât posibil, iar
efectuarea lui prin contraincizii este prohibită;
• biopsierea repetată a aceleiaşi leziuni trebuie evitată şi pentru aceasta
trebuie făcute toate eforturile ca la prima prelevare să se obţină un material adecvat.

32
Stadializarea patologică (pTNM)

▪ Impune - piesă de rezecţie cât mai completă în privinţa tumorii primare


- un număr adecvat de limfoganglioni
▪ stadializarea chirurgicală este standard. în: - cancerul ovarian şi
- cancerul endometrial
▪ precizarea preterapeutică a statusului ganglionar - două consecinţe:
- controlul locoregional
- controlul la distanţă al cancerului
- reprezintă o indicaţie pentru un tratament
▪ ganglion santinelă - reprezentat de primul ganglion, dintr-un bazin de drenaj al
unui organ sau al unei regiuni anatomice, care primeşte limfă de la tumoră.

2. Tratament

● operaţii cu intenţie curativă: se îndepărtează tumora macroscopică şi pe


cât posibil extensiile locoregionale microscopice ale acesteia + limfadenectomie
regională
● operaţii de reducere tumorală (debulking surgery)
Operabilitatea tumorilor maligne este definită
- de stadiul bolii:
o stadiile I şi II (chiar III incipiente) – operabile
o stadiile III şi IV – inoperabile
- tehnic. operabile = leziuni care pot fi îndepărtate complet macroscopic
● chirurgia metastazelor
● chirurgia urgenţelor: hemoragii, obstructii, perforatii, infecţii
● chirurgia paliativă
- ameliorează calitatea vieţii pacienţilor
- încadrabile în patru mari sindroame: hemoragice, obstructive,
perforative şi infecţioase)
● chirurgia reconstructivă
- se adresează calităţii vieţii pacienţilor oncologici.
- în sfera ORL: reconstrucţii cervico-faciale - cu lambouri musculocutanate
- în rezecţii largi care necesită sacrificarea unor trunchiuri vasculare
importante - se utilizează proteze
- în reconstrucţia mamară postmastectomie - se utilizează proteze de silicon,
lambouri musculare sau musculocutanate vasculare sintetice

33
3. Profilaxie
Se adresează:
- unor stări precanceroase sau leziuni precursoare care în procente
variabile se transformă în cancer invaziv:
o hiperplazia atipică epitelială mamară – 30%
o neoplazia cervicală intraepitelială – 30%
o polipoza colonică familială – 100%).
- unor persoane purtătoare de modificări genetice care predispun anumite
organe la cancerizare.
-
Bibliografie selectivă
1. Burn I.: Principles of Surgery in the Primary Treatment of Cancer, In: Veronesi U. (Edt.), Surgical
Oncology, Springer-Verlag, Berlin, 1989, 123-130.
2. Greco M.: Achievments and obstacles to progress in cancer surgery, In Peckham M., Pinedo H.M.,
Veronesi U. (Edts.), Oxford Textbook of Oncology, Oxford University Press, Oxford, 1995, 865-
867.
3. Rosenberg S.A.: Principles of Surgical Oncology. General Issues, In: De Vita jr. V.T., Hellman
S.,Rosenberg S.A. (Edts.), Cancer. Principles & Practice of Oncology, 7th edition, Lippincott
Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005, 243-253.
4. Ko A.S., Lefor A.T.: Principles of Surgical Oncology. Laparoscopic Surgery, In: De Vita jr. V.T.,
Hellman S.,Rosenberg S.A. (Edts.), Cancer. Principles & Practice of Oncology, 7th edition,
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005, 253-266.

CAPITOLUL 6.

PRINCIPIILE RADIOTERAPIEI

1. Bazele fizico-chimice ale radioterapiei


Efectele biologice ale radiaţiilor - baza pe capacitatea lor de a induce
ionizarea atomilor sau moleculelor materiei (ţesuturilor) prin care trec
Radiaţiile ionizante:
- electromagnetice (fotoni X ori γ)

34
- corpusculare (electroni, protoni, neutroni, particule α, mezoni π sau
ioni grei).
• Fotonii γ - emişi prin dezintegrarea nucleelor radioactive
- naturale (Radiu, Radon, Poloniu)
- artificiale (izotopi Cobalt 60, Cesiu 137).
Materia biologică absoarbe fotonii prin
o efect fotoelectric
o efect Compton - energii 200 kV-2 MV
o generare de perechi - energii 5-100 MV
• Electronii (particule beta)
- energie: 6 şi 21 MeV
- produşi în acceleratoare liniare sau betatroane
• Protonii (p), neutronii (n), particulele α (nuclee de Heliu=2p+2n), mezonii π şi
ionii grei (nuclee de carbon, neon sau argon)
= particule de cel puţin 2000 de ori mai grele ca electronii.
J Puterea de ionizare, prin transfer de energie
- mare pentru neutroni, protoni, particule
- mică pentru fotoni şi electroni.
J Debitul fascicului
- condiţionat de activitatea radioactivă a sursei de iradiere
- scade cu pătratul distanţei faţă de sursă.
J Energia fascicului depinde de - natura izotopului
- nivelul de accelerare al particulelor în
accelerator.
- energie mare → penetranţa radiaţiei - mai profundă = randamentul în
profunzime.

2. Bazele biologice ale radioterapiei


- baza efectelor biologice ale radioterapiei: capacitatea radiaţiilor de ionizare a
atomilor sau moleculelor din care este constituită materia.
- Unitatea de măsură a radiaţiei absorbite: Gray (Gy) - Fracţionarea -
favorizează repararea, deci selectiv celulele sănătoase.
- Etalarea excesivă a RT (durata totală, de la prima până la ultima
fracţiune) – favorizează repopularea, cu precădere tumorală.

35
=> administrarea dozelor curative pentru carcinoame nu ≤ 8
săptămâni (70-80 Gy/35-40 fr/7-8 săptămâni). Fiecare zi peste acest
interval = pierdere de 1% din şansele de sterilizare tumorală

Bazele radiobiologice ale radioterapiei.

Cei 4R:
Moartea celulei
* Reparare
ö Normală (N) iradiere * Resincronizare Diferenţiere celulară
CELULA * Repopulare
ø Tumorală (T) Aberaţii cromozomi
* Reoxigenare
(doar pentru T) Întârzierea mitozei

Corelaţia capacităţii proliferative tisulare cu efectul radioindus.


Mitoze frecvente Mitoze rare Mitoze absente
Epiteliu intestinal Endoteliu vascular Suprarenală (medulară)
Epiderm Ficat Organe de simţ
Gonade Tiroidă Sistem nervos central
Măduva osoasă Ţesut conjunctiv
Reacţii acute +++/tardive + Reacţii acute +/tardive +++ Reacţii acute –/tardive ++

3. Bazele clinice ale radioterapiei


a) Radioterapia externă (RTE)

36
Tipuri de radioterapie externă şi aplicabilitatea lor clinică:
Randament în
Denumire Energie/aparate Indicaţii clinice
profunzime
Superficială 60-160 kV 50% la 15 mm Cancere cutanate
Chaoul
Convenţională 160-500 kV 30-40% la 10cm Cancere superficiale, pintene
Tuburi Roentgen calcaneean, cheloid
Megavoltaj Fotoni 1.25-6 MV 50-60% Cap, gât, mamar, membre
10-25 MV 70-80% la 10cm Torace, abdomen, pelvis
(Cobalt 1.25MV,
restul=acceleratoare)
Electroni 6-21MV 85% la ¼ energie Ganglioni cervicali, mamari
interni, perete toracic

Unitatea de masura in RT: Gy (Gray)


1 Gy= energia de 1 Joule transferată unui kg de materie,
capabilă să producă 2 x 1014 ionizări/gram de apă.
- responsabili de efectele biologice ale radiaţiilor
o
electronii primari sau secundari
§
altereaza structuri celulare vitale – nucleare,
citoplamatice sau membranare
- indirect (60-70%), prin radioliza apei sau
ionizarea oxigenului,.
- direct - ADN

J Modificările radioinduse la nivel celular


- rupturi uni sau bicatenare ale ADN-ului
- modificări de permeabilitate membranară
- alterări ale funcţiei reticulului endoplasmic sau ribozomilor.
Iradierea → determina încetinirea, anularea ritmului de proliferare →
diferenţiere sau moarte celulară.
J Ţinta principală a radiaţiilor: ADN-ul celular.

repetarea iradierii, asocierea chimioterapiei


ê
ê Õ Oxigen
ê
RUC (subletală) RBC (letală) ððð † celulară

37
Tipuri de radioterapie externă şi aplicabilitatea lor clinică.

Randament în
Denumire Energie/aparate Indicaţii clinice
profunzime
Superficială 60-160 kV 50% la 15 mm Cancere cutanate
Chaoul
Convenţională 160-500 kV 30-40% la 10cm Cancere superficiale, pintene
Tuburi Roentgen calcaneean, cheloid

Megavoltaj Fotoni 1.25-6 MV 50-60% Cap, gât, mamar, membre


10-25 MV 70-80% la 10cm Torace, abdomen, pelvis
(Cobalt 1.25MV,
restul=acceleratoare)
Electroni 6-21MV 85% la ¼ energie Ganglioni cervicali, mamari
interni, perete toracic

a) Brahiterapia (BT)
- brahiterapia interstiţială
- aplicatoare (sonde, mulaje)
- endocavitare (uterin, vagin, bronşii, esofag, rect, căi biliare)
- pe suprafaţa leziunii (coroidă, cutanat).

Izotopi utilizaţi în brahiterapie.


Perioada de Energie
Sursa (condiţionare) Utilizare clinică
înjumătăţire (MV)
Radiu 226 1620 ani!!! 1.4 Actual interzis
Cesiu 137 (sfere) 27 ani 0.66 Ginecologie
Cobalt 60 (ace) 5 ani 1.25 Interstiţial
Iridiu 192 (fire < 1 mm, Endocavitar,
sfere 1.1 mm diametru) 74 zile 0.3 contact, interstiţial
Iod 125 (seminţe) 60 zile 0.027 Prostată, SNC
Paladiu 103 (granule) 17 zile 0.021 Prostată

Obiectivul radioterapiei: controlul tumoral maxim cu minime complicaţii


severe

Cancere curabile prin RT exclusivă: externă (RTE) sau/şi brahiterapie (BT).

38
Carcinoame, stadii I-II Doza curativă (RTE+/- BT) Control local la 5 ani
Cutanat 60-80 Gy
ORL 60-80 Gy ≥ 90%
Col uterin 60-90 Gy (fiecare)
Prostată 70-145 Gy
Carcinoame, stadii I-II Doza curativă (RTE+/- BT) Control local la 5 ani
Cutanat 60-80 Gy
ORL 60-80 Gy ≥ 90%
Col uterin 60-90 Gy (fiecare)
Prostată 70-145 Gy
Histologii foarte radiosensibile RTE
Seminom std.I- IIA 20-25Gy (I), 30-35 Gy(IIA)
≥ 90%
Limfom Hodgkin std.IA- IIA 30-40 Gy
(fiecare)
Limfom non-Hodgkin IA 30-40 Gy

Indexul terapeutic.

Indexul terapeutic = raportul control tumoral/complicaţii severe


- în oncologie: 1.2-1.5.

Pragul de toleranţă al structurilor critice (în cazul iradierii în totalitate a


structurii respective, cu fracţionare clasică) şi posibilele sechele radioinduse:
Structura critică Doza-Prag Sechele
Cord 40 Gy Pericardită
Plămân 20 Gy Insuficienţă respiratorie
Rinichi 23 Gy Nefrită à Insuficienţă renală (dacă bilaterală)

39
Ficat 20 Gy Hepatită à Insuficienţă hepatică
Intestin 40 Gy Atrofie de mucoasăà malabsorbţie
Măduva osoasă 40 Gy Pancitopenie
Măduva spinării 40 Gy Mielită transversăà tetra/paraplegie
Trunchi cerebral 40 Gy Necroză à tetraplegie, tulburări cardio-respiratorii
Cristalin 2 Gy Cataractă
Ovar 5-15 Gy Menopauză
Testicul 5-20 Gy Sterilitate

Bibliografie selectivă
1. Ghilezan N.: Oncologie generală, Editura Medicală, Bucureşti, 1992.
2. Connell P.P., Martel M.K., Hellman S.: Principles of Radiation Oncology. In: DeVita V.T.,
Helmann S., Rosenberg S.A. (Edts.).: Cancer. Principles & Practice of Oncology. 7th Ed.,
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005.
3. Perez C.A., Brady L.: Principles and Practice of Radiation Oncology, 4th Ed, Lippincott-
Raven, Philadelphia, 2004.
4. Cernea V.: Elemente de radiobiologie. Editura Medicală Universitară „Iuliu Haţieganu“, Cluj-
Napoca, 2003.

CAPITOLUL 7.

PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI

40
Chimioterapia = tratamentul medicamentos sistemic al cancerului
- se bazează pe utilizarea unor substanţe (=citostatice) care
interferează cu metabolismul celular → antrenează citoliză.
Baza eficacitatii chimioterapiei = diferenţa de susceptibilitate între celulele
tumorale şi cele normale.

Clasificarea citostaticelor
1. În raport cu modul de acţiune
1.1. Antimetaboliţi
- analogi structurali ai metaboliţilor implicaţi în sinteza ADN şi ARN.
- acţiunea - se exercită în faza de sinteză (S) a ciclului celular.
- farmacocinetica - o curbă doză-răspuns neliniar.

Reprezentanţi:
• Antifolaţi – Metotrexat;
• Antifolaţi cu ţinte multiple – Pemetrexed (Alimta);
• Analogi purinici – 6 mercaptopurina, 6 tioguanina,
fludarabin;
• Analogi adenozinici – Cladribin, pentostatin;
• Analogi pirimidinici – 5 fluorouracil, capecitabina, uracil-
tegafur (UFT), citarabina, gemcitabina;
• Uree substituită – Hidroxiuree.

1.2. Alchilanţi

Reprezentanţi:
• Derivaţi de nitrogen muştar – Mecloretamina (Mustargen),
ciclofosfamida, ifosfamida,
clorambucil, melfalan, estramustin;
• Alchil sulfonaţi – Busulfan;
• Nitrozouree – Lomustin (CCNU), carmustin (BCNU),
streptozocin, fotemustin;
• Alţi alchilanţi – Dacarbazina (DTIC), procarbazina,
temozolomida, hexametilmelamina.

1.3. Derivaţi ai platinei


Reprezentanţi:
• Cisplatinul (CDDP – cis-dicloro-diamino-platina).

41
• Analogi: Carboplatin (mielosupresie mai importantă ca cisplatinul, însă
nefro-, neuro-ototoxicitate reduse); oxaliplatin (neurotoxicitate la rece).

1.4. Antibiotice şi intercalante


• Antibiotice antitumorale:
– Antracicline: - Doxorubicina (Adriamicina),
epirubicina, daunorubicina,
idarubicina, doxorubicina
lipozomală, daunorubicina
lipozomală.
– Actinomicina D
– Bleomicina
Mitomicina C (mecanism de acţiune: alchilare)
• Alţi intercalanţi:
– Antracendione - Mitoxantrona.

1.5. Produşi naturali vegetali


• Antimitotice:
– Alcaloizi de Vinca (împiedică polimerizarea microtubulilor):
vincristin, vinblastin, vindesin, vinorelbină.
– Taxani (împiedică depolimerizarea microtubulilor):
paclitaxel, docetaxel.

• Antitopoizomerazice.
– Antitopoizomerazice de tip I (camptotecine): irinotecan (CPT 11),
topotecan.
– Antitopoizomerazice de tip II (podofilotoxine): etoposid (VP 16),
teniposid (VM 26).

1.6. Enzime
L-Asparaginaza. Degradează L-asparagina din sânge împiedicând astfel
proliferarea limfoblaştilor.

1.7. Polianioni (blochează creşterea autocrină)


Suramina

2. Acţiunea citostaticelor în raport cu ciclul celular

Clasa I – Ciclo-nespecifice

42
Clasa II – Fazo-specifice – acţionează numai într-o anumită fază a
ciclului celular:
G1 – asparaginaza
S – antimetaboliţi, camptotecine
G2 – bleomicina
M – alcaloizi de Vinca, taxani
Clasa III – Ciclo-specifice
în G0: alchilanţi, 5FU.

Principiile biologice ale chimioterapiei


1. Doza şi ritmul de administrare

Doza - se exprimă în raport cu suprafaţa corporală (mg/m2), aceasta fiind


mai bine corelată cu debitul cardiac şi rata de perfuzie a rinichiului şi ficatului,
principalele organe care intervin în detoxifiere şi eliminare.
- acţionează prin cinetică celulară de ordinul I (moarte celulară
logaritmică, „log-cell kill“).
- Ritmul de administrare între cicluri trebuie să fie cel mai scurt interval
care permite refacerea ţesuturilor normale.
Intensitatea doze:i măsoară cantitatea de citostatic administrată pe
unitatea de suprafaţă şi de timp (mg/m2/săptămână) şi este influenţată atât de
doza/doză, cât şi de intervalul de timp între administrări.

2. Volumul şi cinetica tumorală

Legea fundamentală a chimioterapiei: existenţa unei corelaţii inverse


între volumul tumoral şi curabilitatea prin chimioterapie.

3. Toxicitatea chimioterapiei

Raportul terapeutic = raportul între doza maximă tolerată (MTD) şi doza


minimă eficace (MED)

Efecte toxice Citostatice


Hematologice (citopenie) toate, cu excepţia Bleomicinei, Asparaginazei, VCR
Leucopenie, neutropenie toate, cu excepţia Bleomicinei, Asparaginazei, VCR
Trombopenie Nitrozouree, Mitomicină, Carboplatin

43
Coagulopatii Asparaginază
Digestive
Greţuri, vărsături CDDP, DTIC, Streptozocin, Citarabin, Antracicline, Alchilanţi
Mucozită Metotrexat, Fluorouracil, Antracicline
Diaree 5 Fluorouracil, Irinotecan, Topotecan oral
Ileus Vincristin, Vindesin
Hepatocitoliză Metotrexat, Mitomicină, CCNU
Renale, urologice
Insuficienţă renală Cisplatin, Metotrexat (în doze mari)
Cistită hemoragică Ifosfamidă, Ciclofosfamidă
Cardiace
Miocardiopatie, insu- Antracicline (Doxorubicina)
ficienţă cardiacă
Ischemie, asistolie 5 Fluorouracil, Ciclofosfamidă
Pulmonare
Inflamaţie, fibroză Bleomicină, Gemcitabină
Cutaneo-mucoasă
Alopecie Antracicline, Ciclofosfamidă, Vincristin
Hiperkeratoză Bleomicină
Melanodermie Busulfan
Conjunctivită, anită Metotrexat, Ciclofosfamidă, Bleomicină
Gonadice
Sterilitate masculină Alchilanţi
Amenoree Alchilanţi, Busulfan
Neurologice
Neuropatii Vincristin, Cisplatin, Taxani
Tulburări psihice Procarbazină
Surditate Cisplatin
Generale
Febră Bleomicină
Reacţii alergice Asparaginază, Procarbazină, Taxani, VM-26
Hipocalcemie Plicamicină
Cancerogeneză Alchilanţi
Locale
Necroza tisulară Antibiotice, Alcaloizi de Vinca

3. Principiile polichimioterapiei
Argumente în favoarea polichimioterapiei:

44
– Distrugere celulară maximă pentru fiecare citostatic în parte, cu
toxicitate acceptabilă;
– Spectru larg de acţiune, pentru eventualele linii celulare rezistente de
novo;
– Previne apariţia chimiorezistenţei secundare.
Principiile asocierii citostaticelor:
– Eficacitate demonstrată în monoterapie;
– Toxicitate diferită;
– Mecanisme de acţiune diferite;
– Doze optime pentru fiecare agent;
– Administrare la intervalele cele mai scurte posibile, compatibile cu
refacerea principalelor ţesuturi ţintă normale;
– Absenţa rezistenţei încrucişate.

4. Indicaţiile şi rezultatele chimioterapiei

1.Tumori posibil curabile prin chimioterapie şi în stadii avansate

Chimioterapia reprezintă Supravieţuiri de lungă durata


tratamentul de elecţie: (= vindecări)
– coriocarcinom 90%
– tumori germinale testiculare 90%
– nefroblastom Wilms 70%-90%
– sarcom Ewing 80%
– rabdomiosarcom 70-90%
– limfom Hodgkin 60-80%
– limfoame non-Hodgkiniene grad intermediar/crescut 30-70%
– leucemie acută limfoblastică 70-80%
– leucemie acută mieloblastică 30-40%
– carcinom ovarian 15-30%

2. Tumori avansate posibil vindecabile prin chimioterapie şi


radioterapie
– carcinom epidermoid al capului şi gâtului
– carcinom epidermoid al canalului anal

45
– carcinom mamar
– carcinom al colului uterin
– carcinom bronhopulmonar „non-small“ (stadiul III) şi cu celule mici
„boală limitată“

3. Neoplazii potenţial curabile prin chimioterapie în doze mari cu


suport de celule stem
– reşute leucemice, limfoide şi mieloide
– reşutele limfoamelor maligne (Hodgkin şi non-Hodgkin)
– leucemia mieloidă cronică
– mielomul multiplu

4. Ameliorarea şanselor de vindecare faţă de chirurgia singură prin


chimioterapie adjuvantă
– carcinom mamar
– carcinoame colorectale
– osteosarcom
– sarcoame de părţi moi (+/-)
– carcinoame bronhopulmonare „non-small cell“
– carcinoame pancreatice

5. Tumori chimioresponsive, cu paliere utilă, dar nevindecabile prin


chimioterapie
– limfoame non-Hodgkiniene grad redus de malignitate
– leucemie mieloidă cronică
– leucemie cu celule păroase
– mielom multiplu
– carcinom al colului uterin
– carcinom al endometrului
– carcinom gastric
– carcinoame colorectale
– carcinom mamar avansat
– carcinom ORL
– carcinom al vezicii urinare
– sarcoame de părţi moi
– tumori neuroendocrine
– tumori cerebrale

46
6. Tumori puţin chimioresponsive în stadii avansate
– carcinoame pancreatice
– carcinoame ale căilor biliare
– hepatocarcinom
– carcinoame renale
– carcinoame bronhopulmonare „non-small“ metastatice
– carcinoame prostatice
– carcinoame tiroidiene
– melanom

5. Contraindicaţiile chimioterapiei
• Radioterapie anterioară extinsă pe schelet;
• Insuficienţa medulară recentă (exemplu: neutrofile <1500, trombocite
<100000, Hb <8g/dL);
• Metastaze osoase şi hepatice difuze;
• Funcţie renală deficitară;
• Vărsături, diaree necontrolate, dezechilibru hidroelectrolitic şi acidobazic
(necesită corectare prealabilă);
• Caşexie;
• Vârsta > 75 ani (contraindicaţie relativă);
• Depresie psihică sau lipsă de cooperare, lipsa unui consimţământ informat
semnat;
• Indice de performanţă 3-4 (cu excepţia tumorilor chimiocurabile).

6. Integrarea chimioterapiei
în tratamentul multidisciplinar
a) Chimioterapia primară/de inducţie..
b) Chimioterapia adjuvantă
c) Chimioterapia neoadjuvantă
d) Asocierea chimio-radioterapie

47
Bibliografie selectivă
1. Chabner B.A., Longo D.L.: Cancer Chemotherapy & Biotherapy, 4th edition, Lippincott
Williams & Wilkins, Philadelphia, 2006, 1-483.
2. Casciato D.A.: Manual of Clinical Oncology, 5th edition, Lippincott Williams & Wilkins,
Philadelphia, 2004, 49-101.
3. Govindan R., Arquette M.A.: The Washington Manual of Oncology, Lippincott Williams &
Wilkins, Philadelphia, 2002, 11-49.
4. De Vita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A.: Cancer. Principles and Practice of Oncology 7th
edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005, 295-470.
5. Ghilezan N.: Metode de tratament – chimioterapia (cap. XIV) şi hormonoterapia (cap. XV),
în: Oncologie generală, Editura Medicală, Bucureşti 1992, 255-313.
6. Holland J.F. et al.: Cancer Medicine, vol. 1, 6th edition, BC Decker Inc, Hamilton, 2003, 637-
998.
7. Chang A.E., Ganz P.A., Hayes D.F. et al.: Oncology, An Evidence Based Approach, Springer,
New York, 2006, 14-40.
8. Pazdur R., Coia L.R., Hoskins W.J., Wagman L.: Cancer Management: A Multidisciplinary
Approach, 8th Edition, CMP Healthcare Media, Manhasset, 2004, 21-38.

CAPITOLUL 8.

URMĂRIREA BOLNAVULUI ONCOLOGIC.


EVALUAREA REZULTATELOR TERAPEUTICE

1. Urmărirea postterapeutică

Obiective:
- identificarea recidivei sau evoluţiei bolii în timp util pentru iniţierea
tratamentului
- psihologic: oferă pacientului percepţia de relativă siguranţă
- ştiinţific: oferă date asupra istoriei naturale a cancerului
- metodologic: aprecierea obiectivă a rezultatelor tratamentului
3 perioade distincte, în funcţie de
- intervalul de timp de la terminarea tratamentului
- tipul de evenimente evaluate

48
Perioadele de urmărire postterapeutică I = perioada imediat postterapeutică; II = perioada de risc;
III = perioada de securitate relativă

I. Perioada imediat postterapeutică: din prima zi după tratament - până la


primul control postterapeutic, (la 2 luni)
II. Perioada de risc: între 2 luni şi 5 ani de la terminarea tratamentului
III. Perioada de securitate relativă: după 5 ani de la tratament

2. Evaluarea răspunsului şi eşecului terapeutic

2.1. Vindecarea
2.2. Eşecul terapeutic
• eşec tumoral (T
• eşec ganglionar (N)
• eşec metastatic (M) sau la distanţă

2.3. Răspunsul terapeutic

Definiţia răspunsului tumoral conform criteriilor OMS şi RECIST

xlix
Tip de
OMS RECIST
răspuns
RC Dispariţie confirmată la 4 săpt. Dispariţie confirmată la 4 săpt.
RP Scădere 50% confirmată la 4 săpt. Scădere 30% confirmată la 4 săpt.
BS Fără RP/BE Fără RP/BE
BE Creştere 25%/leziuni noi Creştere 20%/leziuni noi
Legendă: RC = răspuns complet; RP = răspuns parţial; BS = boală staţionară; BE = boala în evoluţie).

2.4. Supravieţuirea (SV)

• SV globală: calculată prin includerea tuturor cauzelor de deces,


oncologice şi non-oncologice, ce interesează grupul luat în studiu;
• SV corectată: exclude cauzele de deces datorate altor patologii decât
cancerul;
• SV fără semne de boală: utilizată pentru evaluarea mai obiectivă a
eficienţei terapeutice şi a calităţii vieţii pacientului;
• SV mediană: permite compararea a două metode terapeutice diferite
prin măsurarea intervalului de timp în care supravieţuirea grupului de
pacienţi atinge 50%.

Bibliografie selectivă
1. Ghilezan N.: Evoluţia şi urmărirea postterapeutică a bolnavului oncologic. Evaluarea
tratamentelor în oncologie. În: Oncologie Generală, Editura Medicală Bucureşti, 1992, p. 346-
380.
2. WHO Handbook for resporting results of cancer treatment. World Health Organization Offset
Publlication no. 48, Geneva, 1979.
3. Therasse P., Arbuck S.G., Eisenhauer A.E., et al.: New guidelines to evaluate the response to
treatment in solid tumors, J. Nat. Cancer Inst., 2000, 92(3): 205-216.
4. Park O.J., Lee I.S., Song S.Y., et al.: Measuring Response in Solid Tumors: Comparison of
RECIST and WHO Response Criteria, Jpn J Clin Oncol, 2003; 33(10): 533-537

l
51