Sunteți pe pagina 1din 140

W W 'S S id f

Laura REBEGEA PARASCHIV

ONCOLOGIE GENERALA
NOTE DE CURS

EDITURA FUNDATIEIUNIVERSITARE
Dunarea de Jos", Galati - 2010

Editura Fundafiei Universitare Dunarea de Jos" din Galati


este acreditatS de CNCSIS

Referenfi tiintifici:
Prof.univ.Dr. Rodica ANGHEL
ef lucrSri Dr. Xenia BACINSCHI
Prof.univ.Dr. Aurel NECHITA
Prof. Univ.Dr. Dorel FIRESCU
Tehnoredactare:
Mihaela DUMITRU

Descrierea CIP a Bibliotecii Nationals a Romanic!


REBEGEA PARASCHIV, LAURA

Omcologie general^: note de curs / Laura Rebegea Paraschiv. Galati: Editura Fundajiei Universitare "Dunarea de Jos", 2010
Bibliogr.
978- 973-627-465-7
616-006.6

Editura Fundafiei Universitare


Dun&rca de Jos, Galafi, 2010
Director, prof. dr. Cosma Tudose
ISBN 978-973-627-465-7

'www.editura.ugal.ro
editura@ugal.ro

Introducere......................... .................................................................... 7
Capitolul I. Epidemiologia i etiologia cancerului....... ......................9
Capitolul II. Cancerogeneza celula tumoralS i fenotipul malign.... 25
Capitolul III. Clasificarea histopatologic& a tumorilor maligne........ 41
Capitolul IV. Diagnosticul demalignitate. Bilant preterapeutic.
Stadializarea cancerului. Decizia terapeuticS........................ 47
Capitolul V. Markeri tumorali......................................

61

Capitolul VI. Sindroame paraneoplazice.......................................... .71


Capitolul VII. Locul chirurgiei in oncologie.....................................-83
Capitolul VIII. Rolul radioterapiei in oncologie................................ 93
Capitolul IX. Chimioterapia..................

.....109

Capitolul X. Hormonoterapia...........................................................125
Capitolul XI. Hipertermia........................................................... 129
Capitolul XII. Terapiile biologice............................................ - .... 131
Capitolul XIII. Evaluarea rezultatelor terapeutice.
Urm&rirea pacientului oncologic...........................................135
Capitolul XIV. Profilaxia cancerului................................................ 139

CAPITOLULI
EPIDEMIOLOGIA 1ETIOLOGIA CANCERULUI
1.1 Epidemiologia cancerului
Cancerul reprezintao problem^ des&n&tate public^. mondial^,
fiind a doua cauzS de deces, dup& bolile cardio-vasculare. In anuT
2000, pe plan mondial s-au inregistrat 10 milioane de cazuri noi i 6
milioane de decese prin cancer. Incidenfa cancerului aratS o tendinta
de cregtere continue, astfel incSt se prevede ca in 2020 numSrul
cazurilor nou diagnosticate In intreaga lume s& creased la 15
milioane, iar boala neoplazicS sS devinS principala cauza de deces in
tarile dezvoltate. Cuvantu.1 cancer derive din grecescul karkinos = rac,
crab.
Willis, in 1951, definea, cancerul "ca o masd anormala de fesut, a
edrei cretere se produce in exces fafa de , normal, este ~necontrolata i.
neconcordantd cu tesuturile norntale i continua in acelai mod progresiv
dupa incetarea siimulului care a determinat-o". In latinS, neoplazie
provine de la neo care inseamnS nou i plaseo care inseamina a forma, i
este sinonim cu tum ora malignS, tumor insem nind tumefactie,
umfldturd.
Epidemiologia (epi = peste, demos = popor, logos = stiintS)
este gtiinta studiului distributiei si determinantilor bolilor (factori de
raspandire, conditii, cauze) in populatia umanS.
Expertii QMS au afirmat cS, dac& secolul XIX a fost al
diagnosticului, secolul XX al terapeuticii, secolul XXI trebuie sS fie cel
al prevenirii bolilor.
Epidemiologia cancerului urmSregte identificarea tuturor
factorilor implicati in aparitia bolii si are un rol important in
elucidarea mecanismelor de producere precum si in combaterea ?i
prevenirea acesteia.
In ultim a jumState a secolului XX, epidemiologia a adus
contributii decisive la descoperirea cauzelor bolii neoplazice, cu
identificarea a numerogi factori de mediu, inclusiv cei legati de stilul
de viafa raspunzStori de aparitia cancerului si estimarea num arului
de decese anuale prin cancer, atribuit fiec&rui factor in parte.

Oncologie generala

Cap. I.. Epidemiologia i etiologia cancerului

Epidemiologia cancerului se bazeazS in primul r&nd pe


studiul morbiditSJii i mortalitStii. Studiul mortalitStii este mai uor
de efectuat, folose^teeertifieatele de-deces, care sunt uor accesibile.
Studiul morbiditSii este mai dificil dar mai complex i se face pe
baza unui registru de morbiditate, care colecteazS date asupra unui
teritoriu mai mult sau mai pujin limitat.
Rasunetul bolii neoplazice In populatie este descris i aprecia!t
prin trei indicatori: incidenja, mortalitatea i rata de supravietuire.
1. Incidenta se refera la numSrul de cazuri noi care survin
intr-o populatie i se exprimS ca rata (num&r de cazuri) la 100.000
persoane anual. Datele despre incidents sunt obinute din registrele
de cancer. Registrele de cancer sunt instrumente complexe de
colectare, inregistrare i prelucrare a datelor referitoare la cazurile
oncologice dintr-un teritoriu sau spital.
2. Mortalitatea reprezintS numSrul deceselor care apar !ntr-o
populatie, intr-un interval de timp, raportat la populatia totals, la
mijlocul intervalului studiat. Se definete pe baza datelor colectate
din certificatele de deces.
3. Ratele de supravietuire reprezintS proporjia persoanelor In
viatS, la un interval de timp dupS*'stabilirea diagnosticului; acest
interval de timp este de 5 ani.
Rata de supravietuire relativS compara proportia pacienjilor
cu cancer, care sunt in viaJ:S la 5 ani de la diagnostic, cu proportia
corespunzStoare a persoanelor din aceeai categorie de vSrstS i sex,
dar fSrS cancer, din populajia generals, dupa ajustarea pentru alte
cauze de deces.
Incidenta cancerului variazS cu:
- varsta i sexul, rasa
- de.la.un grup de populate la altul.
- perioada cronologica de inregistrare.
1.
Varsta. Frecvenja imbolnSvirilor crete progresiv dupS 40
de ani, inregistrandu-se numSr mare de cazuri la vSrste inaintate,
dupS 60-70 ani. La copii predominS tumorile embrionare, la adult se
observS o cretere a incidentei cancerului pulmonar, colorectal,
mamar.
VSrfurile pentru leucemie i tumorile sistemului nervos apar . *
nu numai la vSrste inaintate ci i in prima copilSrie, sugerSnd
6

Oncologie .generals

Cap, I.'Epidemiologia i etiologia cancerului

influenza unor factori prenatali, cu posibilitatea carcinogenezei


intrauterine.
Un aspect interesant este legat-de canceruLtesticular, prezintS
un v&rf de incidenta la adultul tanSr intre 20-34 ani cu creterea
incidentei In timp, aspect care rSm&ne insS inexplicabil. Cancerul
testicular pentru grupa de vSrsta 25-34 ani, in 2005 a fost in Romania
a doua cauza de deces prin cancer, dupS tumorile cerebrale.
2. Sexul
Una din trSsSturile cele mai evidente ale cancerului. este
profilul incidentei in functie de sex: ratele de incident specifice
varstei sunt mai crescute la sexul masculin dec&t la sexul feminin.
Astfel, cu exceppa cancerului ovarian i mamar, cancerele yezicii
urinare, tiroidei i melanomul malign sunt mai frecvente la femei.
Cancerele oculare, ale glandelor salivare i ale colonului drept au o
frecventS aproximativ egalS la ambele sexe.
Cancerul bronho-pulmonar reprezintS cel mai frecvent cancer
la sexul masculin, cu o estimare de 667.000 cazuri noi in 1985, care S
crescut cu 44% in perioada l 975-1985.1rTaceeai peridadS s-a constat
o cretere semnificativS a cancerelor de prostatS, vezicS urinarS, colorectale, melanom i limfoame (mai ales cele non-hodgkiniene),
La femei, s-au inregistrat 3,8 milioane de cazuri noi de cancer
in 1985. Cancerul mamar este cea mai frecventS forma de cancer la
sexul feminin, cu o estimare de 719.000 cazuri noi in 1985, cu o
cretere de 33% in perioada 1975-1985. Alte tipuri de cancer care au
cunoscut o cretere similara au fost cancerele orale, colo-rectale i
limfoame. Dar creterea cea mai semnificativS a fost inregistratS la
femei, de cStre cancerul pulmonar (de la 126.000 cazuri in 1975 la
219.000 cazuri in 1985) adica o cretere de 73%, fenomen explicat prin
adoptarea de cStre femei a obiceiului fumatului la nivel mondial.
3. Rasa.
Frecvenja de aparijie a multor cancere variazS intre grupSrile
rasiale, fie datoritS influentelor genetice intre rase, fie datoritS unor
factori legaji de aspecte culturale distincte, comportament social sau
statut economic. In SUA populajia de culoare are cele mai ridieate
rate globale de mortalitate prin cancer decSt orice altS grupS rasialS.
Incidenta unor cancere este de asemenea mai ridicata la negri fats de
alte rase. Multe din cancerele datorate fumatului (plSman, pancreas)
ca i cele legate de fumat i alcool (cavitate bucalS, esofag, laringe)

Oncologie generals

Cap. 1. Epidcmiologia i etiologia cancerului

negrii din SUA au cele mai mari rate ale cancerului de prostata din
lume, explicatia fiind necunoscuta.
- S-a constatat de asemenea o incidents a cancerului de
endometru, in arile dezvoltate la femeile caucaziene faja de cele
afro-americane.
4. Standardul socio-economic i mediul de provenienja.
Exists diferente intre tarile cu status socio-economic diferit: in j&rile
in curs de dezvoltare sunt mai frecvente cancere de ficat, esofag, capgat, col uterin.
In farile cu standard socio-economic ridicat se observa o
incident mai mare a cancerelor pulmonare, mamare, colo-rectale, de
endometru.
* *
In J&rile iridustrializate cancerul de vezica urinara este
frecvent, in special in America de Nord i in tarile din Vestul Europei
i in zonele asociate infectiei endemice cu schisostoma haematobium,
in Africa i iri estul mijlociu.
5. Distributia geografica. Cancerele. prezinta distributii
geografice diferite ceea ce sugereaza implicatia in cancerogeneza a
unor factori de mediu. In anumite regiiini pe glob sunt descrise rate
deosebit de ridicate pentru unele cancere: in China i Iran, cancerul
esofagian, cancerul hepatic i limfomul Burkitt in unele regiuni din
Africa i Asia, cancerul tractului urinar, in zone endemice de
schistosomiaza, cancerul gastric in Japonia. In tarile dezvoltate pe
primele locuri figureaza la barbaji cancerul pulmonar, colorectal,
prostatic, gastric, iar in tarile in curs de dezvoltare, cancerul gastric,
pulmonar, cavitate bucaia-faringe, hepatic, esofagian,: colorectal. La
femei, in J&rile dezvoltate se situeaza pe primele locuri cancerul de
s&n, endometru colorectal,. gastric/- pulmonar, iar in arile
subdezvoltate, pe primele locuri se afia cancerul de col uterin, san,
gastric, cavitate bucaia, colorectal.
Incidenta cancerului in Romania: Incepahd din 1978, boala
neoplazica reprezinta a doua cauza de deces, in Romania, dupa
bolile cardiovasculare, la ambele sexe.
Daca in 1987 s-au inregistrat 41.368 de cazuri noi, (respectiv
180.33%oooo), in 1995, incidenta cancerelor in Romania ,a fost de
350.27%oooo/ din care 193.14 cazuri la 100.000 locuitori la barbati i
157.13 cazuri la 100.000 locuitori, la femei.
8

Oncologie generals

Cap. I. Epidemiologia i etiologia cancerului

Impactul puternic al bolii neoplazice in tara noastrfl 01to


indicat nu numai de numarul mare de decese prin cancer CAW
reprezinta 38.000 anual (adica 13-14% din totalul deceselor) dar yi de
numarul cazurilor noi care sunt aproximativ 52.000 in anul 2003
(dublandu-se faja de 24.000 cazuri noi de cancer in 1970). La ACOItOA
se adaugS numarul persoanelor bolnave de cancer, aflate in
adica aproximativ 200.000 cazuri noi. Romania se situeazS in rAnduI
tarilor cu mortalitate medie prin cancer, cu o rata de mortalitate d@
142.95 la 100.000 locuitori.
In ultimii ani mortalitatea prin tumori maligne iri fara noastrfl
este intr-o contmuS cretere datorita:
Scaderii mortalitatii generate
Creterii duratei medii de viata a populatiei
* Ameliorkrii calitatii diagnosticului precoce, preciztti'll
cauzelor de deces i creterii raportarilor statistice cu acurate mnre,
Principalele 3 cauze de deces prin cancer, in 1997, in RomAnlri
J a sexidjnascrilin, in ordinea freeven^ei au fost cancerul de plamOn,
stomac, prostata.
Tabelul 1,1. Cauzele de deces prin cancer pentru anul 1997 in RomAnIn,
indiferent de sex
Numar decese la 100.000 locuitori
Localizare
PlSman
Stomac
SSn'
. Ficat
Pancreas
Col uterin
Intestin subtire
Rect
Cavitate bucalS plus,faringe
ProstatS
TOTAL

'

34.49
16.65
. 11.80
8.70
1 8.04
7.83
7.40
' 7.17
5.78
5.72
113.58

Cancerul de col uterin reprezinta a doua localizare a bolii


neoplazice, privind atat incidenta cat i mortalitatea. In anul 1998,
Romania se situeaza pe primul loc in Europa privind incidenta prin
cancer de col uterin, fiind de 20,62%oooo.

Oncologie generals

Cap. I. Epidemiologia i etiologia cancerului

In ceea ce privete cancerele genitourinare, In Romania s-a


constatat o cretere a inciderijei .i mortalitSJii; creterea a afectat
ambele sexe.
Cancerele renale au inregistrat cea mai important^ cretere, cu
semnificatie statistics, In tara noastrS, pentru ambele sexe,.la toate
grupele de vSrstS. O cretere importanta s-a observat la generajia
tSn&rS, 35-54 ani, in special la femei, care poate fi atribuitS adoptSrii
obiceiului de a fuma, mai ales la v&rste tinere, in ultimele decade.
Incident cancerului de vezicS urinarS a crescut semnificativ la
ambele sexe, mai accentuate la b&rbati.
Cancerul de testicul a prezentat o cretere semnificativS, cu
dublarea inddenjei pe grupe de varsta, in ultimii 20 ani, ins&
mortalitatea a sc&zut mult din anii 1970, datoritS dezvolt&rii
metodelor de tratament.

.
Rata incidenjei i mortalitajii, in Romania sunt mici in "
comparable cu j#rile din Vestul Europei, comparabile cu j&rile din
Estul Europei, cu tendintS de cretere a incidenjei in ultimii 20 ani.;
Numarul cazurEor noi s-a dublat in perioada 1985-2005, cu o cretere
important^, at&t pentru grupa v&rsta 45-64 ani Celt i pentru barba^ii
peste 75 ani.
La sexul feminin, cancerul mamar a reprezentat principala
cauzS de deces, urmata de cancerul de col uterin i pe locul 3
neoplasmul pulmonar.
Tendmtele evolutive arata creterea incidenjei neoplaziilor
bronhopulmonare i colo-rectale la b&rbaji, iar la femei cancerele
glandei mamare i de col uterin.
Mortalitatea pe grupe de varstS aratS o cretere constants
incepand cu varsta 55-64 ani. .Tendmtele de evolujie ale mortalitSJii
standardizate a principalelor localizSri in perioada 1960-2003 relevS
cS la ambele sexe, cu exceptia cancerului gastric, aflat in scSdere,
celelalte localizari inregistreaza creteri, care sunt importante pentru
cancerul bronhopulmonar la bSrbati i cancerul de s&n la femei, care
au ajuns in anul 2003 la valori de 46,5o/ oooo i respectiv 16,l o / oooo.
La bSrbati, pe primul loc, principala cauzS de deces, reprezintS,
cancerul bronhopulmonar, unhat de cancerul colorectal, gastric,
prostatic, pancreatic. Principala cauzS de deces la femei a devenit
cancerul mamar, din anul 1978. Printre JSrile europene, Romania se
situeazS in randul t&rilor cu valori medii ale mortalitS|ii globale prin

Oncologie generals

Cap. I. Epidemiologia i etiologia cancerului

cancer, care sunt In plina ascensiune In ultimele doua decenii, aspect


similar cu al celorlalte tari din Europa de Est. Din p&cate, Romania se
afia printre primele loom , in Europa cu valorile cele mai ridicate ale.
incidentei i mortalitatii prin cancer de col uterin, aspect datorat
absentei programelor de screening pentru cancerul de col uterin, in
timp ce tarile in care se efectueazS screening s-a constatat o scadere
marcata a mortalitajii prin aceasta localizare.
Tabel 1.2. Principalele localizSri neoplazice, pe sexe, in 2003, in Romania
Barbafi
Femei
Pl&m.cLn
San
Colon-rect
Col uterin"
Stomac ..
~ Colorectal . *
Prostata
Bronhopulmonar

S-a constatat c& in jarile industrializate numarul cazurilor de


cancer este mai mare decat in J&rile subdezvoltate, aspect explicat
prin stilul de viaja pccidental, caracterizat prin alimentafie
hipercalprica i activitate fizic& scazuta dar i prin expunerea la
agentii cancerigeni, cum ar fi fumatul.
La inceputul anilor 1980, in majoritatea JSrilor Europei de
Vest, mortalitatea prin cancer a inregistrat, pentru prima data,, o
scadere la ambele sexe, cu exceptia, cancerului bronhopulmonar la
femei, care a crescut in majoritatea tarilor datorita adoptarii
obiceiului de a fuma. Cancerul de col uterin a inregistrat o scadere
constanta in tarile industrializate, in schimb in jarile in curs de
dezvoltare este printre cele mai frecvente cancere la femei. Cancerul
gastric a inregistrat o scadere importanta, in J&rile dezvoltate, in
mare parte datorat modificarilor in alimentatie i a unei igiene mai
riguroase, insa menfinandu-se in jari ca Japonia, Brazilia, Coreea, cu
o incidenta inca ridicata.
Mortalitatea prin cancer a inregistrat prima data o scadere in
anul 1994 pentru toate localizarile, mai. mare la barbaji, comjparativ
cu femeile. Mortalitatea prin cancer colo-rectal a scazut la ambele
sexe, datorita aportului imagisticii, a diagnosticului precoce, a
accesului la tratamente precum i metodelor intervenjiei chirurgicale
asupra polipilor, consideraj;i leziuni pre-neoplazice. Se constata o
cretere a supraviejuirii la ambele sexe, pentru cancerul testicular,
11

Cup. 1. Epidcmiologia i etiologia cancerului

Oncologie generals

boala Hodgkin, cancer gastric, uterin, ovarian, la persoanele sub 65


ani:
1.2. FACTORIIETIOLOGICI
Afirmarea rolului etiologic se bazeazA pe stabilirea unei
corelaii intre expunerea individului sau a unui grup de indivizi la
actiunea acestor factori i pe demonstrarea unei frecvenfe a acestei
expuneri la indivizii care au f&cut boala, fata de cei far& boala.
Factorii etiologici dupa natura lor stint factori exogeni (care
actiorieaza din mediul inconjurator) i endogeni (proprii
organismului).
1.2.1. FACTORI EXOGENI
i AGENTIIFIZICI
Radiatii ionizante
Localizarea, tipul i inomentul de aparitie al cancerelor
determinate de radiatii depind de modul de iradiere i de doza
absorbita.
Caracteristica cancerelor radioinduse este aparitia tardiva,
dupa 10 ani sau iriai mult i persistence riscului pentru o perioada de
peste 30 de ani. Supravietuitorii bombardamentelor atomice de la
Hiroshima i Nagasaki au prezentat o incidenta crescuta a
leucemiilor i tumorilor solide, in special cancere tiroidiene. Dupa
accidentul de la Cernobil din 1986 s-au inregistrat multiple cazuri de
leucemii acute la personalul de interventie i cancere tiroidiene la
popula^ia din regiune. Iradierile terapeutice pentru diverse afecj:iuni
benigne ca hipertrofia timica, micoze ale capului practicate inainte de
1950 au dus la o incidenta crescuta a cancerelor tiroidiene i cutanate
In zona iradiata. De asemenea sunt descrise apari|ia unui al doilea
cancer dupa un interval .de timp de la iradierea unui cancer, de
exemplu pot apare sarcoame osoase sau de parti moi dupa iradierea
unui cancer de col uterin. Problema aparitiei celui de-al doilea cancer
este complicata, in cazul cancerelor aparute la copii, exista
posibilitatea unor mutatii genetice care pot determina aparitia celui
de-al doilea cancer, independent de iradierea efectuata, iar pe de alta
12

Oncologie generals

Cap. I. Epidemiologia i etiologia cancerului

parte, radioterapia este frecvent asociatS cu chimioterapia, care poate


avea efect cancerigen.
Ingerarea accidentals de substante radioactive determine
tumori osoase cum s-a intamplat la muncitorii care In anii 1930
aplicau vopsele fosforescente cu radiu pe cadranele ceasurilor.
Radiatiile ionizante intervin in producerea cancerului uman in
aproximativ 3% din cancere.
Radiajii ultraviolete (UV)
Radia^Lile ultraviolete au energie joasS i putere de penetrate
scSzutS. Deoarece pielea este cea care absoarbe radiatiile, aceasta
reprezintS prima tints pentru carcinogeneza.
. ,
Evidence care pledeazS pentru asocierea intre cancerele
cutanate i radiatiile ultraviolete sunt:
cancerele cutanate apar in mod deosebit pe regiunile
expuse la lumina solara: cap, g&t, brate, mSim i buze la femei, torace
la bSrbati;
cancerele de piele sunt relativ rare la rasa neagrS la care
pigmentul cutanat protejeazS pielea de.radiatiile ultraviolete]
incidenta cancerelor cutanate i nivelul de. expunere la
razele solare sunt intr-o corelatie directs.;
cancerele cutanate pot fi induse in laborator pe animale de
experientS prin expunerea repetatS la radiatiile ultraviolete;
Cele mai frecvente tipuri de cancere cutanate sunt
carcinoamele bazo-celulare care sunt invazive local dar care nu
metastazeaza. Carcinoamele spinocelulare sunt mai agresive
determinS metastaze.
Corpi straini - fibrele de azbest sau de sticlS inhalate in cursul
diverselor procese tehnologice, favorizeazS aparitia cancerelor
pulmonare, mezoteliale, intestinale,. fiind mai expui muncitorii din
industria navalS unde se utilizeaza astfel de materiale. Fibrele de
azbest au efect citotoxic, genotoxic, indue lezarea ADN-ului.
2. AGENTICHIMICI
Tutun
ReprezintS principalul factor incriminat in etiologia
cancerului. Principalele cancere produse de fumat sunt cancerele
bronhopulmonare, cancerele cSilor aero-digestiv.e superioare,
cavitS^ii bucale, esofag, pancreas, vezica urinarS, col uterin.
13

Oncologie generate

Cap. I. Epidemiologia i etiologia cancerului

In fumul de tigara pe lSngS nicotine oxid de carbon, s-au


identificat nitroz-amine, hidrocarburi aromate policiclice a cSror efect
cancerigen a fost demonstrat experimental, Riscul cancerigen al
tabagismului este direct proportional cu numSrul de jrigari fumate.
Un fumator de 40 tigari pe zi are anse sS trSiascS cu 8 ani mai pujin
decat un ne-fumator. Inhalarea pasivS a fumului de Jigara este la fel
de nocivS ca i fumatul activ.
Alcool
Intervine in 3% din cancerele umane. Consumul de alcool este
fn relate cauzalS cu cancerele cavitSjii orale, faringelui, laringelui,
esofagului i ficatului. Alcoolul actioneazS sinergic in asociere cu
fumatul In determinarea unora dintre cancerele menjionate. Alcoolul
pur nu este carcinogen prin el insui la animale i pare sS-i exercite
efectele carcinogene secundar leziunilor tisulare (cum ar fi ciroza
hepaticS) sau prin facilitarea asimil&rii carcinogenilor prin expunerea
tisularS (in cancerele cavit&Jii bucale i a celui esofagian). Exista o
relate directa dozS - efect in cazul cancerului de esofag, riscul fiind
de 25 de ori mai mare pentru marii consumatori de alcool.
Au fost studiate i cancerele altor organe in ceea ce privete
relajia etiologies cu consumul de alcool. Astfel, exists date
contradictorii cu privire la asocierea dintre cancerul de san i
consumul de alcool. Unele studii au raportat o cretere.a riscului de
cancer mamar de 1-1,5 ori in cazul consumului crescut de alcool.
Cancerul de rect a fost asociat inconstant consumului de alcool i in
particular celui de bere. Nu pare sS existe nici o relate cu cancerele
de stomac, colon, pancreas sau pulmon.
Alimentatie
Este implicatS in etiologia a cca. 35% din cancere. Exists
numeroase studii care evidenJiazS ca dieta este un factor implicat in
etiologia unor cancere precum cele de colon, stomac, pancreas, sSn>
ovar, corp uterin, prostatS. In favoarea acestor afirmajii exists date
epidemiologice care evidenJiazS incident diferitelor tipuri de
neoplazii, in diferite regiuni ale lumii. De exemplu, in acest sens,
constatam, cancerul de stomac este cel mai freevent in Japonia,
America de Sud, tSri Est-Europene iar cancerele de colon, pancreas,
sSn, ovar, endometru i prostata sunt mai freevente in SUA, tSrile
Vest-europene, Australia i Noua ZeelandS fats de alte regiuni ale
lumii.
14

Oncologie generals

Cap. I. Epidemiologia $i etiologia cancerului

Au fost formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii


alimentari pentru a explica aceste variaii ale incidenfei intre
diferitele tari. Consumul de pete afumat i de came conservatS prin
fum a fost incriminat in producerea cancerului de stomac. Datele
epidemiologice indict faptul cS consumul crescut de grasimi,
proteine, sare i o dieta saraca in fibre vegetale se asociaza cu jin rise
crescut pentru cancerul de colon. Incidenja cancerului mamar este
crescuta in tarile unde exista consum crescut de grasimi saturate
(SUA, Scandinavia).
Majoritatea cancerigenilor alimentari se formeaza in procesul
de preparare a hranei, in special prin prajire. Procesul de preparare al
alimentelor poate determina substance cu potential cancerigen
(producerea de hidrocarburi policiclice aromatice sau gudroane are
loc la frigerea sau afumarea camii). O serie de substante adaugate
alimentelor pentru a le conserva sau pentru ale Confer! culoare, gust,
dulceaja. sau o anumita consistent pot determina efecte potential
mutagene.
Factorii din dieta pot juca i un rol protector. Astfel, un
consum crescut de legume i fructe a fost asociat constant' cu un rise
scazut pentru cancerul de colon. Vitaminele, de asemenea joaca un
rol protector prin acfiunea antioxidanta, (vitamina A, acid retinoic,
beta-carotenul), blocarea transformarilor nitritdlor in nitroz-amine
(vitamina G i E). Substan^ele antioxidante de tipul indolului
confinut in varza, sau a beta-carotenului din morcovi, neutralizeaza
radicalii liberi oxigenati i blocheaza unul din principalele
mecanisme ale cancerogenezei.
P ro d u fi in d u stria li

Aminele aromatice - benzidina determina cancere ale vezicii


urinare.
Pulberile de nichel i crom determina leziuni degenerative ale
mucoasei cailor respiratorii. Azbestul determina cancere mezoteliale.
Uleiurile minerale pot determina cancere cutanate la mecanicii i
sudorii care lucreaza cu aceste substante. Praful de rumegu este
incriminat in aparitia cancerului de rinofaringe. Cr, Ni, fumul de
tutun, hidrocarburile policiclice sunt raspunzatoare de aparitia
cancerului pulmonar.

15

Oncologie generala

Cap. I. Epidemiologia i etiologia cancerului

Substance chimice diverse


Citostaticele i. imunosupresivele prin scSderea r.ezistenjei
organismului favorizeazS aparijia tumorilor maligne - neoplazii ale
tesutului hematopoetic. Bolnavii cu transplante renale, care urmeazS
tratament imunosupresiv au o incidents mai crescuta a lirrifoamelor
maligne. Amfetaminele pot produce limfoame maligne.
Preparatele hormonale, in special compuii de estrogeni pot
cauza .cancer mamar, de endometru, vagin. Efectul cancerigen al
dietilstilbestrolului se poate manifesta i la a doua generate: fetijele a
c&ror mame au urmat tratament estrogenic inainte sau in timpul
sarcinii, au prezentat frecvent cancere de vagin sau col uterin, la o
varst& cu totul neobinuit& pentru aceste localizari.
Radonul
Radonul se gSsete in cantit&Ji substantiate pe soluri i in roci,
ca i in materialele de construcjii. In unele regiuni geografice,
radonul poate atinge cantit&ti semnificative.
Studiile epidemiologice au atras atentia c& depunerile la
niveluri crescute de radon determine cancere bronho-pulmonare.
Majoritatea acestor studii implica minerii din rninele de uraniu.
Ponderea deceselor prin cancere pulmonare (comparativ cu
popula^ia general^) datorate expunerii la radon variazS intre 0,3-13%
i este in fimctie de concentratia ambiental&. Acest rise este crescut
intr-o manierS. aditiv& la indivizii fum&tori.
3. AGENTIBIOLOGICI
.
Virusuri ADN (oncodnavirusuri)
Cel mai important virus analizat este virusul hepatitei B,
principalul factor cancerigen pentru ficat. In 75-90% din cazurile de
cancer hepatic este recunoscutS etiologia viral&. Infectia cu virusul
hepatitei B create de 100% de ori riscul cancerului hepatic.
- HPV Papilomavirusurile umane de tip A au rol in.
producerea tumorilor benigne i maligne localizate in regiunea anogenitaia. HPV sunt imp&rtite in virusuri cu rise scazut HPV 6,11 i cu
rise crescut 16, 18, 31, 35, 39, 45, 41. 85-90% din cancerele de col
uterin conjin HPV cu rise crescut. In cca. 25% din cancerele peniene,
vulvare i perianale este prezenta infectia cu HPV in special HPV16. r

16

Oncologie generals

Cap. I. Epidemiologia i etiologia cancerului

- Virusul Epstein-Barr implicat in geneza limfomului Burkitt 9!


a cancerului de rinofaringe in anumite zone: sudul Chinei, Africa
Centrals, in aceste zone aceste douS tumori sunt endemice.
Virusuri ARN (retrovirusuri)
Se impart in trei clase, respectiv tipuri B, C, D. Cele mai
studiate sunt retrovirusurile de tip D sau limfotropice umane HTLV. Din aceasta categorie fac parte: HTLV I virusul leucemiel
umane cu celule T tip I, izolat de la bolnavii cu leucemii sau
limfoame cu celule. T, al adultului, forma acutS fiind caracterizatfl
prin infiltrarea agresivS a mai multor organe, care invadeazft
ganglionii limfatici, ficatul, splina, tegumentul, plSm&nuI; HTLV II
(Virusul leucemiei umane cu celule T tip II a fost identificat la
pacienti cu leucemie cu celule pSroase (este cunoscutS extinderea
endemics a acestei infeejii virale la pigmeii din Africa, triburi de
indiem din America de Nord i Panama) i HTLV III sau HIV,
agentul etiologic al Sindromului Imunodeficientei Catigate - SIDA.
Exists foarte purine dovezi cS HIV ar fi direct oncogen. La pacienti
infectati cu HIV, se intSlnesc freevent neoplasme cum ar fi: sarcomul
Kaposi, limfomul Hodgkin i non-Hodgkin datontS asocierii
freevente a infectiei HIV cu virusuri ADN. Caracteristica acestor
virusuri este infectarea limfocitelor Th.
Virusul Hepatitei C este un factor etiologic dovedit al
cancerului hepatocelular, dei nu are implicare directs In
oncogenezS. VHC face parte din familia Flavovirusurilor i este,
transmis. prin produse de s&nge contaminat, perinatal, pe cale
sexualS. In 75-85% din cazuri> infectia cu VHC este cronicS. Dintre
pacientii cu cirozS, ahual aproximativ 1-4% dezvolta cancer hepatic.
Intervalul de timp intre infeejia cu VHC i. apari|:ia cancerului hepatic
este estimat la 20-30 ani. _
Paraziti - Schistosoma haematobium este singurul parazit
corelat cu producerea cancerului de vezicS urinarS.
1.2.2. FACTORIENDOGENI
1. Terenul genetic
Terenul genetic intervine in etiologia cancerelor umane in
aproximativ 5-10% din cazuri. Singiirele forme cu adevSrat ereditare
sunt retinoblastomul i nefroblastomul Wilms pentru care s-a putut
17

Oncologie generals .

' Cap. I. Epidemiologia i etiologia cancerului

preciza localizarea cromozomialS a genelor a c&ror mutatie duce la


aparifia cancerului.
Polipoza recto-colica, sindromul de nev displazic, sindromul
adenomatozei
endocrine
multiple,
neurofibromatoza,
neuroblastomul, fac parte din aceeai categorie de forme ereditare la
care riscul de malignizare sau transmitere ereditarS este mare, chiar
dac& leziunile cromozomiale nu au fost inca definite.
.In cauzalitatea cancerelor pot fi implicate o serie de trSsaturi
genetice. Astfel, pentru unele cancere exists dovezi concludente ale
particip&rii factorului familial, in timp ce altele survin la indivizi care
prezintS unele defecte genetice care ii fac mai susceptibili la agentii
carcinogeni.
Anumite tumori prezintS o inaltS penetrabilitate familialS. De
exemplu, circa 40% din retinoblastoame (tumori oculare ale
copilului), 20-40% din tumorile Wilms (tumori renale embrionare) i
neuroblastoamele prezintS o transmitere autosomal dominanta. Un
alt exemplu de boala ereditarSeste polipoza adenomatoasa familiala
(PAF) cu o ratS de penetrants de 80% intre membrii familiei.
Cancerele de colon pot surveni aproape la toti pacientii cu PAF, netratati. Aceti pacienti prezintS predispozijie crescutS i pentru
dezvoltarea altor tipuri de cancere precum tumori subcutanate i
osteosarcoame.
Indivizii cu PAF dezvoltS sute de adenoame ale colonului in
decada a doua de viata i aproape toji dezvoltS cancer colo-rectal in
jurul varstei de 45 ani. Unele familii dezvoltS numai polipozS i
cancer de colon i rect, la alte familii se asociaza i osteomandibular,
tumori maligne i benigne ale ampulei lui Vater. Se descrie i o forms
de cancer de colon familial ereditar non-polipozic la care riscul de,
aparitie a cancerului colorectal este mare. Pentru aceste familii este
important^ i .tratarea profilacticS at&t a pacieritilor cu rise cat i a
familiilor acestora prin examene de screening.
PanS in prezent sunt cunoscute peste 50 de forme de cancere
ereditare.
Cancerul de san a fost considerat vreme indelungatS ca fiind
un cancer ereditar insa pSnS in 10% din cazuri sunt ereditare. In
prezent s-a identificat in cancerul mamar i ovarian implicarea
genelor supresoare BRCA1, localizatS pe cromozomul 17 i BRCA 2
localizatS pe cromozomul 13. Mutatiile genei BRCA 1 se asociazS cu
18,

Oncologie generals

Cap. I. Epidemiologia i etiologia cancerului

un rise crescut pentru aparijia cancerului mamar, ovarian i de


prostata. DacS riscul de aparijie a. cancerului mamar in populajia
femininS este de 1*7%, la purtatorii BRCA 1 riscul de aparijie a
cancerului mamar este de 20% pn& la vSrsta de 40 ani i de 56 -85%
pentru aparijia cancerului pSnS la varsta de 88 ani.
2. Sindromul Li Fraumeni prezintS transmitere autosomal
dominanta a cel pujin 6 tumori, constS in asocierea unor cancere de
sin in premenopauza, tumori cerebrale, sarcoame de parji moi la
copil, osteosarcom, leucemii, carcinom adreno-cortical, ce afecteaza
membrii diferiji ai unei familii. Mutajii ale genei p53 caracterizeaza
acest sindrom.
3. Faetori endocrini
Anumite tumori se asociazS cu unele aspecte endocrine, aici
incadrandu-se cancerele glandei mamare, de ovar, de endometru lafemei iar la bSrbati, cancerele de prostata i testicul i cancerele
tiroidiene pentru ambele sexe.
DeButul precoce al meriarhei, instalarea tardiva a menopauzei .
sunt faetori de rise pentru cancerul mamar, numeroase studii au
demonstrat substratui hormonal printr-un exces d e: estrogeni i
prolactina i u n deficit progesteronic.
Numeroase studii epidemiologice menjioneaza o cretere a riscului
de cancer mamar la anumite subgrupe de femei care au utilizat
contraceptive orale timp de mai multi ani, inaintea varstei de 25 ani,
inaintea primei sarcini sau dupS 45 ani* Rolul tratamentului de
substitujie hormonal^ este controversat.

Bibliografie:
1. Ghilezan N. - Epidemiologia cancerului, in Oncologie
Generali, p. 15-31, Editura Medicals, Bucureti, 1992.
2. Ghilezan N. - Faetori etiologici ai cancerului, in Oncologie
Generals, p. 32-46, Editura Medicals, Bucureti, 1992.
3. Trestioreanu A.
Epidemiologia bolii canceroase, Edit.
Medicals, Bucureti, 1986.

7.. r7 77~7i! ^ ^ 7 7 " i9

Oncologie general#

Cap. 1. Epidemiologia i etiologia cancerului

4. Wagner G. - Grundlegen. Aufgaben und Ziel der


epidemiologischen Krebs-forschung, Med. Welt, 1988,39,348-352.
5. Berfeld P, Homburger F, Soto E, Pat KL - Cigarette smocbing
inhalation studies in inbred Syrian goldenhamstere, J. Natl. Cancer
Inst., 1979,63,665-669.
6. Viorica Nagy - Epidemiologia cancerului in Principii de
cancerologie generals, p. 1-23, Editura Medicals UniversitarS Iuliu
Hatieganu, Quj Napoca, 2007.
7. Viorica Nagy - Etiologia cancerului in Principii de
cancerologie generals, p. 25-40, Editura Medicals UniversitarS Iuliu
Hatieganu, Quj Napoca, 2007.
8. Miron L. - Oncologie Generals,-Editura Egal, Bucureti, 2000.
9. BSdulescd F. Oncologie generals. Curs pentru studenp.
Universitatea din Craiova, 1997.
10. Ofelia uteu, Ecaterina Scorjan, N. Todor, N. Ghilezan.
Epidemiologia cancerului. Tendinje actuale i perspective la sfarit
de mileniu. Radioterapie i Oncologie Medicals. Revista SocietSpi
RomSne de Radioterapie Oncologies. 2000 Vol.VI, No.l: 5-20.
11. Ofelia uteu, Patricia $uteu, Florian Nicula, Daniela Coza.
Epidemiologia cancerelor genitourinare in Romania 1985-2005.
Journal of Radiotherapy & Medical Oncology. June 2008 Vol. XIV
No.2:84-95.
12. Liu S, Semenciw R, Waters C, Wen s, Mery LS, Mao Y. Ques
to the aetiological heterogeneity of testicular seminomas and non
seminomas: time trends and age-period-cohort effects. Int J
Epidemiol 2000; 29:826-831.
13. Levi F, Ferly J, Galeone C, et al. The changing pattern of
-kindey cancer incidence and, mortality in Europe, BJU Int, 2008; 101:
949-958.
14. Bray F, Richiardi L, Ekbom A, et al. Do testicular seminoma
and nonsemihoma share the same etiology ? Evidence from an ageperiod cohort analysis, of incidence trends in eight European
countries. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13:2157-2166.

20

Oncologie generals

Cap. II. Cancerogeneza. Celula tumoraia i fenotipul malign

CAPITOLUL II
CANCEROGENEZA
CELULA TUMORALA 1 FENOTIPUL MALIGN
Cancerogeneza poate fi definite ca fiind procesul stadial (I_
dobandire de catre celula. a unor proprietSti care permit fenoti| >t11
malign. Caracteristicile fenotipice ale tesutului malign sunt:
- proliferarea infinite si necontrolatS
- migrare anormala (invazia si metastazareal
- heterogenitatea genetics
Cancerul- poate fi considerat ca o alterare a sistemelor cnre.
controleazS i regleazS diviziunea celularS.
Un individ uman adult este compus din 1015 celule care toate
se dezvoltS dintr-o singura celulS respectiv ovulul fecundat. Dupft
atingerea maturitSJii, cu toate cS in fiecare zi mor aproximativ '10l;
celule, numSrul de celule rSmSne constant. Celulele cu defecte ule
ADN-ului sau care pot fi periculoase pentru organism (limfocile T
reactive) sunt eliminate printr-un proces fiziologic de inducere
programatS a mortii sau apoptoza. Inlocuirea celulelor distrust1 He
face prin proliferarea unor celule care au capacitatea de regenerarc
de a da nagtere la celule diferentiate, fenomen care este evident irmi
ales la nivelul epiteliilorjtegumente, tub digestiv, aparat respirator yl
maduvei hematogene). In anumite conditii, si alte tesuturi !i pot
relua activitatea proliferativS, tesuturi care in mod, normal nu se
regenereazS (ficat, os). Cresterea si dezvoltarea unei fiinte vii este
"posibilS, datorita informatiej genetice care in timpul evolutie 1
speciilor s-a selectionat gi diversificat ating&nd gradul de
complexitate al mamiferelor gi omului.
Unitatea tesuturilor gi organelor este mentinuta de matricca
extracelularS iar prin numeroase gi complete legSturi funcfionalc
care regleazS procesele de crestere si diferentiere a celulelor conform
programului genetic gi a necesitatilOr de moment ale individual
respectiv.

Oncologie generala

Cap. II. Cancerogeneza. Celula tumorala i fenotipul malign

Cancerogeneza reprezinta de fapt o deviere faa de normal/


pe care nu o putem injelege dec&t daca sunt cunoscute mecanismele
de cregtere gi diferentiere celulara.
Conform datelor actuale, cancerogeneza este definite ca fiind
procesul castigarii de c&tre o celula a unor proprieta^i care permit
transformarea ei in celula maligna, este un proces_multistadial care
include stadiile de initiere gi promotie. Cancerogeneza este astfel
delimitate de progresia tumorala prin care intelegem evolutia
fenotipului malign intr-o tumora deja constituita.
: II.1. INITIEREA este prima etapa in acest proces multistadial^
de lunga durata gi corespunde unei alterari ireversibile a genomului
in urma ac^iunii mutagene a diferitilor agenti fizici, virali sau chimici.^
Agenjii inifriatori pot fi din:
- mediul extern - alimentari, chimici, fizici sau
- intemi - hormoni (metabolici)
Exista mai multe teorii asupra- cancerogenezei.
Cancerogeneza chimicS.
Pentru a deveni cu adevarat cancerigene, diferitele substan^e_
chimicecu care orgardsmul vine in contact, trebuie activate in specii
electrofilice puternic reactive, proces care are loc in diferite tesuturi gi
este dependent de anumite sisteme enzimatice specifice, controlate
genetic. Organismul se apara impotriva xenobioticelor prin sistemele
enzimatice existente, care au rol de epurare nespecifica, asigura :
eliminarea lor.$i sub influenza acestora, xenobioticele fiind hidrofobet
sunt transformate in metabolici hidrofili care pot fi astfel eliminati
prin urina gi bila. Leziunile produse sunt asemanatoare cu cele
produse de radiaii gi virusuri... Intr-o prima etapa prin actiune
covalenta, se formeaza aducji carcmogen-AND, care daca nu sunt
reparati, pot duce la mutatii gi cancer
Cancerogeneza fizicS
Radiatiile ionizante produc leziuni specifice ale ADN-ului
care pot fi rupturi simple sau duble ale catenelor ADN-ului,
translocatii cromozomiale, mutatii punctiforme. Rupturile simple pot
fi reparate, la fel gi cele duble daca sunt situate la distant# gi daca nu
sunt letale pot initia procesul de cancerogeneza. Rupturile situate
fata in fata sau cele situate la numai cMeva perechi de haze nu sunt
reparabile gi acestea D5B=double strand break, sunt cauza principal
22

Oncologic general^

Cap. II, Cancerogeneza. Celula tumorala i fenotipul malign

a efectelor biologice ale radiatiilor gi determine mutatii transmisibile


.ereditar c&nd intereseaza celulele. germinale sau transformarea
maligns in cazul celulelor somatice.
Radiatiile ultraviolete determine mutatii caracteristice
proceselor de fotoreactie sub forma unei dimerizari a pirimidinelor la
care se asociazS si mecanisme imunologice.
~~ Cancerogeneza virala
Virusurile oncogene se pot grupa in virusuri cu ADN sau
oncodnavirusuri i virusuri cu ARN sau retrovirusuri. Virusurile
cu ARN cuprind 3 familii:. Oncovirusurile care includ virusurile
oncogene umane HTLV-1 i 2, Lentvirusurile i Spumavirusurile.
Acfiunea virusurilor cu; APN se. desfasoara in 3 etape. fn
prima etapa se produce integrarea stabil&a ADN-ului viral in
genomul celulei gazd. Prin aceasta integrare, celula gazda capata
proprietSJi rioi cum ar fi relative independents, fata de factorii de_
cretere, motilitate crescuta, modific&ri antigenice ale structurii __
membranei celulare. In a doua etap&Celulele se pot divide nelimitat_
iar in a treia etapa celula prezinta toate_atributele fenotipului malign.
Virusul HBV intervine in cancerogeneza cancerului hepatic
prin mai multe mecanisme: / inserfoe mutafoonaia/ activare
transcfipSonala printr-o proteina X. HBV sau declangarea unui
raspuns lmim i a regenerarii hepatice dupa distrugerile celulare
provocate de infectia virala.
Virusurile cu ARN sunt integrate in genomul celular. cu
aiutorul trancriptazei inverse/ dupa integrare celula gazda utilizeazct
propriile ei mecanisme pentru transcrierea genelor virale. In acest
proces, oncogenele devin manifeste prin mecanism direct sau
indirect. Mecanismul direct caracterizeaza actiunea vimfinrilnr rapid
transformante, care avand nnrngpnp prnduc cancerizarea in cateva
s&pt&m&ni. Mecanismul .indirect caracterizeaza virusurile lent
transformante/ care sunt lipsite de oncogene proprii si determiniL
cancerizarea dupa o perioada de latenta de luni sau ani, cum este in
cazul virusurilor de tip D i in special HTV.
II.2.
PROMOT1A este a doua etapa a _prQces_ului... de
cancerjzare/ stadiul in care are Ioc alterarea cronica a expresiei_
informatiei genetice a celulei initiate duce la apar itia uneia sau mai
23

Oncologie generala

Cap. II. Cancerogeneza. Cclula tumoralS i fenotipul malign

multor celule neoplazice. Promojia cuprinde totalitatea conditiilor


care favorizeaz& sau forteazS proliferarea celulei inijiale._
Initierea este un proces ireversibil gi aditiv produs jprin
actiunea genotoxicM asupra ADN-ului celular, deci corespunde unoF
leziuni ale ADN-ului ireversibile, iar promotia este un fenomen
reversibil, cel putin partial, prin care celula initiate dob&ndegte
capacitatea de diviziune selective gi expansiune clonalS, etapa care
poate fi modulata prin regim alimentar, factori hormonali, factor! de
mediu.
Celuiele initiate sunt o sursa pentru dezvoltarea ulterioara a
leziunilor preneoplazice daca vor beneficia de actiunea cronic a
unor agenti promotori.
Agentii promotori sunt compusi lipsiti de activitate cancerigenS sau
mutagen^, dar c&nd actioneazS, impreuna cu carcinogeni, efectul este
sinergic.
O categorie important# de agenti promotori o reprezint# factorii
endogeni/ in majoritate cu structura steroidic#. Estrogenii reprezint#
principalii hormoni steroidieni cu actiune cancerigenX in ^ v in prin
stimularea proliferarii celulare. Efectul promotor este in general mai
putemic pentru celuiele initiate deceit pentru cele normale.

mm PROGRESIA unei celule neoplazice in tumora malign#


este ultimul stadiu al cancerogenezei care se desf#goar# pan# la
moartea gazdei sau la eradicarea bolii cu mijloacele actuale de
tratament. Progresia se caracterizeaza prin modific#ri ale
materialului genetic care variaz# de la alter#ri in num#rul gi
aranjamentul genelor, p#n# la alterari ale cariotipului. Pentru a se
produce invazia tumoral# gi metastazarea este necesar ca celula
Jcumoral# s# igi dezvolte functii specifice care sunt: desprinderea din
tumora primary i depagirea barierelor tisulare, p#tnmdff^~in~
curentul circulator, extravazarea, fixarea gi proliferarea in alte
structuri decat cele de origine.

24

Oncologie generate

Cap. II. Cancerogeneza. Celula tumorate i fenotipul malign

Tabel 11.1. Caracteristicile biologice ale stadiilor de inifiere, promote si


progresie
Initiere
> Posibilitatea aparitiei
spontane
Existenta unor
celu le stem " , posibilft
IreversibilS cu
znemorie
FSrS rSspuns sau
prag maxim
Diviziunea celular3
este necesara pentru
fixarea" leziunilor
Manifestarea
leziunilor depinde de
condijule ulterioare de
promojie

Promote
o Neoplasmul
promovat: identificabil
o Populatia de celule
promovate depinde de
continua administrare a
promotorului
o Reversibila, non- aditiva
o Prag masurabil, dar
efectul maxim depinde
de doza agenfilor
initiator si promotor
O Dependents de
factori exogem
(alimentari, mediu)
endogeni (hormonali,
metabolici)

Progresie
ModificSri
morfologice distinct*
B Initial reversibllH
i influenza de factorii
de mediu in faza
initials, apoi
ireversibila
Neoplasme
benigne sau maligna
identificabile

II.4. GENELE CANCERULU1


Pentru ca o celula normals sS se transforme intr-o celulM
canceroasa sunt necesare in medie 6 mutatii. Rata medie a mutajAUo?
este de aproximativ 106 per genS i per celula. Aparitia cancerulul
este explicata prin 2 mecanisme: .
1. Unele mutatii stimuleazS proliferarea celularS, determin&nd a
populate numeroasS de celule tints pentru mutajiile urmStoare.
2. Unele mutatii afecteaza stabilitatea intregului genom determinflnd
astfel creterea ratei glqbale a mutajiilor.
In urma unor mutatii de naturS chimicS, fizicS/ sau datoritfl
actiunii unor oncogene virale are loc modificarea comportamentulu I
celular normal cu transformarea in fenotip malign i este rezultatul
modificSrii funcjiilor genelor normale.
.Genele care contribuie direct la transformarea malignS a unci
celule sunt numite generic oncogene, termen rezervat initial dour
pentru proto-oncogenele activate sau mutate, insS genele cancerulul
se refers la toate genele care participS la procesul de cancerogenezft

Oncologie generate

Cap. II. Cancerogeneza. Celula tumorate i fenotipul malign

respectiv oncogenele propriu-zise, genele tumoral-supresoare, genele


participante la transductia semnalului, controlul mecanismelor de
proliferare celulara sau in procesele de reparare.
Genele cancerului sunt clasificate in patru familii, in funcjie de
rolul in procesele de proliferare i diferentiere celulara.
o Gene implicate in procesul de reparare aleADN si controlul
fidelitdtii acestuia: dac sunt pierdute sau inactivate, celula devine
instabiia genetic $i mult mai sensibila la actiunea factorilor mutageni.
Au rol in repararea leziunilor celulare inainte de declansarea mitozei
Deficienta functional a acestor gene este asociata cu un rise crescut
de cancere cum este cazul xerodermei pigmentosum.
o Gene care controleazfi. sistemele de metabolizare a ,
moleculelor exozene xenobiotice.
o Gene tumoral supresoare, recesive sau anti?oncogene:
determind inhibarea proliferttrii C&lulare pierderea activitatii..acestor.
gene, fie de cauza ereditarfl sau dob^ndita, favorizeaza aparijia.
cancerelor prin suprimarea mecanismelor fiziologice de inhibifie a
proliferarii celulare. Actiunea lor este recesiv& ceea ce inseamna ca
ambele copii trebuie sa fie pierdute sau inactivate prin mutatii pentru,
a face posibila dezvoltarea fenotipului maligru
^
Genele supresoare sunt gene celulare normale. Pierderea sau
inactivarea lor conduce la proliferare celulara necontrolata. Mutajiile
genelor supresoare de tumori sunt mutatii in majoritatea lor, cu
pierderea functiei.
Spre deosebire de oncogene, mutajiile genelor supresoare pot fi
transmise ereditar i de fapt tumorile ereditare sunt caracterizate de
delej:ii cromozomiale,
o Proto-oncosene: sunt gene a caror' m utate duce la
stimularea anarhica a proliferarii i/sau o dereglare a diferentierii
celulare.. Actiunea lor este dominants in sensul ca o singurS copie
activate este suficienta peiitru a produce malignitatea;
Proto-oncogenele sunt definite ca fiind seevenje genice normale
care contribuie direct la transformarea maligna a unei celule. Protooncogenele pentru a deveni oncogene, trebuie activate sau cu alte
cuvinte, sa se product o mutatie. Se cunosc peste 50 de gene, peste
80% din ele apartin&nd familiei ras.
Funcpa normaia a proto-oncogenelor respectiv a proteinelor
codificate, este crescuta prin aceasta m utate care poate fi prin:
26

Oncologie generate

Cap. II. Cancerogeneza. Celula tumorate i fenotipul malign

a) mutapie punctijbrma sau inlocuirea unei singure haze (ras),


b) transformare redprocd (myc),
c) amplificare geniea (myc),
d) delefie (fos),
Oncogenele, considerate i factori reglatori ai proliferarii/ sunt
localizate In diferite compartimente celulare corespunz&toare
functiilor pe care le au: factori de cregtere, receptori, transductia
semnalului, factori nucleari de transcriptie.
Tumorile cu predispozijie ereditarS. sunt retinoblastomul,
tumora Wilms, neurofibromatoza Von Recklinghausen, polipoza
adenomatoasS familiala i sindromul. Li-Fraumeni. Primele gene
supresoare identificate au fost Rb i p53.
Gena Rb a fost descoperita initial in retinoblastom, a fost
ulterior identificata i.in alte tumori ca, cancere mamare, genitourinare, cancer pulmonar cu celule mici, osteosarcom, sarcoame de
tesuturi moi. Aproximativ 40% din pacientii cu retinoblastom au
forma familiaie. La aceaste categorie de indivizi tumora *este
diagnosticate la o v^rsta medie de 14 luni i, de bbiceirbilateraier
Exists o formS familiaie de retinoblastom i o forme sporadice.
Gena p53 este situate pe cromozomul 17p,. intervine in
procesele nucleare de replicare a ADN i transcriptie ARN este cel
mai frecvent mutate in cancer. Mutajiile genei supresoare care
codifica proteina p53 se asociaze in general, cu carcinoame cerebrale,
s&n, stomac, ficat, piemen, ovar, prostate.

II.5. celulA tumoral A l


Caracteristicile celulelor tumorale au fost studiate pe culturi
de celule epiteliale sauibroblati tratate cu diveri. cancerigeni.
Celule tumorale prezinta o serie de modificari morfologice i
metabolice, care se reflecta in produii pe care ii secrete sau in
compoziia i structura membranei celulare, pe baza cerora pot fi
identificate.
Modificari morfologice
Aspectul celulelor tumorale este:
- mai putin diferenjiat dec&t al celulelor esutului de origine, .
- nucleul este voluminos,
27

Oncologie generals

Cap.' II. Cancerogeneza. Cclula tumorala i fenotipul malign

- raport nucleo-citoplasmatic ridicat,


- citoplasma este de obicei bazofila, mai redusa (datorita unui
continut crescut de ARN),
- modificari cromozomiale frecvente.
Modificari biochimice
- Acumularea acidului lactic in celule ca urmare a glicolizei
anaerobe.
- Dereglarea sintezei enzimatice, enzimele tumorale sunt mai
putin responsive la mecanismele normale de control.
- Celulele tumorale pot produce cantitaji crescute de substante
normale cum ar fi sinteza de imunoglobuline in mielomul multiplu,
serotonina in tumorile sistemului APUD (Amine Precursor Uptake
and Decarboxylation) catecolamine in neuroblastoame.
- Celulele tumorale pot secreta substance de tip embrionar (in
mod normal in tesuturile adulte secrejia acestora este suprimata). De
exemplu alfa-fetoproteina, o alfa globulin^ prezenta in mod normal
in ficatul fetal, dispare imediat dupa nagtere, este prezenta in
tumorile disembrionare gi hepatoame dar gi in afecjiuni hepatice care
determine citoliza.
Modificari ale suprafefei celulare
- Mai multe enzime de pe suprafata celulelor sunt modificate
in tumori cum ar fi colagenazele, proteazele.
- Cregterea sarcinilor electrice negative care permite
depozitarea unor cationi.
- Transportul transmembranal gi permeabilitatea sunt afectate.
- ModificSri ale citoscheletului.
- ModificSri de mobilitate gi cregtere-celulele tumorale pierd
nevoia de a se fixa pe un substrat gi cregterea lor nu mai este inhibata
de contactul cu alte celule - ele devin mobile gi migreaza la distanta,
au capacitatea de a se fixa in Jesuturi diferite de cele de origine..
- Modificari antigenice - antigene oncofetale
- antigene noi
m

TESUTUL TUMORAL 1 FENOTIPUL MALIGN

Transformarea neoplazica a unei celule reprezinta doar o


prima etapa din lunga istorie naturaia a cancerului. Celula tumorala,
o data aparuta determina prin diviziuni succesive gi in final
28

Oncologie generals

Cap. II. Cancerogeneza. Celula tumorala i fenotipul malign

constituirea Jesutului tumoral cu exprimarea prindpalelor


caracteristici ale fenotipului malign: proliferarea excesiva i infinity,
migrarea- anormalS i instabilitatea geneticS, respectiy creter@m
tumoralS, invazia. i metastazarea precum i heterogenitaten
tumorala.
Proliferate excesiva - presupune creterea continue n
numSrului de celule care devin "nemuritoare"- clinic se manifests
prin creterea progresiva a volumului tumoral pSn& la moartea
gazdei.
Migrarea anormala se caracterizeazS prin capacitatea de a
depSi barierele anatomice/de a se fixa i crete inlocuri diferite dt*
tesutul de origine cre&nd noi colonii celulare sau metastaze. Clinic it*
manifesto prin invazie locals i metastaze la distanta.
Heterogenitate genetica care se exprimS printr-un
comportament biologic foarte diferit al celulelor tumorale.
Din punct de vedere biologic, cancerul este consecinfa
acumulSrii la nivelul genomului celular a unor modificari. care
determina erori d e transcripjiei informatiei genetice la nivcl
citoplasmatic. Unde din. aceste modificari permit, autonomia
diviziunii celulelor, altele invazia locals, altele angiogeneza i
diseminarea metastaticS.
In toate organele i Jesuturile organismului numSrul de celule
este menjinut constant, adaptat perioadei de cretere i necesitSjilor
organismului. Creterea tumorala este intotdeauna excesiva, In care
productia de celule depaete pierderile celulare spre deosebire de
creterea celulelor normale care are un caracter strict reglat iar durata
lor de viaj:S finitS. Prin diviziuni succesive se formeaza o proliferarc
clonalS care la inceput este izolata de restul Jesutului in care s-a
dezvoltat. ln aceastS etapS, proliferarea tumorala este lipsita de
legSturi vasculare cu gazda iar nutritia celulelor se realizeazS numai
prin difuziune i imbibitie, aceastS etapS reprezinta etapa avascularS
sau alba a neoplaziei. In etapa' avascularS, focarele tumorale nu
depSesc l- 2mm, diametru, corespund carcinoamelor in situ,
identificate pe care le regSsim in diferite organe, cum sunt colul
uterin, stall, prostata. Pentru a crete in continuare sunt necesare
stabilirea de legSturi vasculare cu organismul gazdS. Stabilirea
legSturilor vasculare corespunde momentului de dezvoltare a
invaziei i metastazSrii.
29

Oncologie generala

Cap. II. Cancerogeneza. Celula tumorala i fenotipul malign

Angiogeneza sau procesul de neovascularizatie presupune


formarea unei retele yasculare proprii, este un proces complex in
care cregterea capilarelor se face intr-o anumite secventS. Stabilirea
IegSturilor vasculare cu gazda, marcheazS trecerea in etapa vasculare
sau rogie a neoplaziei, moment de mare import a n t In transformarea
calitativ a tumorii. Din acest mom ent cregterea ..tumorale se
accelereaza, tesutul neoplazic, treccind de la dependent^ la o relative
in d ep e n d en t prin asigurarea aportului de substance nutritive gi
factori de cregtere.
Etapele angiogenezei sunt:
1 . distrugerea locals a laminei bazale endoteliale
2 . proliferarea celulelor endoteliale
3. migrarea celulelor endoteliale de-a lungul laminei dense a
membranei bazale.
.
Tesutul tumoral, datoritS' heterogenitatii proliferative a
celulelor, cuprinde urm^toarele compartimente celulare:
Compartimentul proliferativ sau compartimentul celulelor
aflate in diviziune, celulele se aflS angajate in cidul celular gi este
rSspunzStor in cea mai mare parte de cregterea volumului tumoral.
Compartimentul celulelor in repaus sau GO cuprinde celule
care se g&sesc in afara ciclului celular, in anumite condiii de
exemplu dupS. anumite tratamente cum ar fi radioterapia sau
chimioterapia pot reintra in compartimentul proliferativ. Aceste
celule se mai numesc Q-Quiscent, linigtite, reprezintS o sursS a
repopul&rii gi trebuie distruse pentru a objine yindecarea
pacientului.
,
Compartimentul celulelor mature care sunt viabile dar
neproliferative. Sunt diferite.de celulele in repaus deoarece nu mai
sunt capabile de diviziune.
Compartimentul de pierderi celulare 0 - corespunde celulelor
care mor sau sunt eliberate din turrtor& prin mecanisme ca exfolierea
sau diseminarea.
Cregterea in dimensiuni a unei tumori este determinate de
proporjia celulelor proliferative, respectiv coeficientul de cregtere GF,
durata ciclului celular (Tc-time cycle), gi pierderea de celule 0 .
Expresia matematicS a timpului de dublare - TD
TD = (GF x Tc) - 0
30

Oncologie generala

Cap. n . Cancerogeneza. Ceiula tumorala i fenotipul malign

Cregterea tumorala se masoarS prin timpul de dublare,


respectiv numarul de zile In care tumora igi dubleazS volumul.
Ritmul de cregtere al tumorilor umane, prezintS mari variajii ale
timpului de dublare, chiar gi pentru tumori de acelagi tip histologic.
TD este o apreciere generala a cregterii numSrului de celule gi
nu ofera informatii asupra comportamentului proliferativ al celulelor
individuale.
Perioada de evolutie oculta
Istoria naturala a cancerului (fig. II.l) se desfagoara de la
aparitia primei celule maligne pna c&nd numarul acestora atinge
aproximativ 1012 celule, cantitate care reprezinta limita letala a
cregterii, cand-volumul tumoral nu mai permite supraviefuirea
organismului gazda. In aceastS evolutie, diagnosticul clinic al bolii
neoplazice nu este decat un moment care marcheazS sfargitul unei
lungi perioade* premergatoare, subclinice, gi inceputul perioadei
clinice, de durata variabilS, dar intotdeaima mai scurta decat prima.
O tumora este detectabila la circa 109, care corespunde unei mase de
tesut tumoral de 1 g, 1 ml sau 1 cm.
Plecand de la o ceiula de 10 fim diametru, o tumora atinge
aceste dimensiuni, dupa circa 30 de dubiari din totalul de 45-47 cate
sunt necesare pentru atingerea limitei letale de 1 kg. In concluzie, iy3
din istoria naturala a cancerului se desfagoara subclinic.
Determinarea perioadei oculte de evolutie a bolii are un
interes mai mult teoretic dar determinarea momentului initierii
metastazelor gi volumul lor in momentul diagnosticului tumorii
primare are un real interes practic.
Volumul tumorii este principalul factor care limiteaza
eficacitatea radioterapiei.
Invazia reprezinta extinderea celulelor tumorale in afara
limitelor anatomice naturale ale tesutului de origine-gi constituie
prima etapS. a unui proces complex care este metastazarea. Invazia
locala se produce prin migrarea activa a celulelor tumorale, care
plec&nd de la tesutul lor de origine, traverseazS stroma conjunctiva,
pentru ca in continuare s& strabata endoteliul vascular, gi pe cale
sanguine sau limfatica sa ajunga in organe la distanta in care,
traversand din nou endoteliu, sa formeze coloniile metastatice.
Invazia este rezultatul unor interactiuni intre celule tumorale gi
matricea conjunctiva extracelulara, ME. Depagirea sau ruperea
31

Oncologie generals

Cap. II. Cancerogeneza. Celula tumoralS i fenotipul malign

membranei bazale reprezintS o caracteristicS important^ a tumorilor


maligne.
Metastazarea este un atribut esential la malignitSJii cu mare
im portant practice pentru ca majoritatea pacienjilor ajung la exitus
datoritS evolujiei leziunilor secundare.
Metastazele sunt creteri tumorale distincte i separate de
tumora primary, reprbduc caracterele morfologice i functionate ale
tumorii primare, fSrS sa fie obligatorie o identitate perfects intre ele,
la fel cum nu exists o relatie direct proportionals intre volumul
leziunii primare i aparijia leziunilor secundare.
Tumorile cu ritm rapid de cretere sunt in general mai
metastazante dar ritmul de cretere nu este obligatoriu identic cu cel
al tumorii primare i de multe ori evolujia lor poate domina tabloul
clinic, sau invers metastazele pot ramane latente sau stationare timp
indelungat.

Capacitatea de metastazare apare spontan, cu o frecventS de


cca. 1 la 104rl05 diviziuni celulare, ceea ce corespiinde creterii
potentialului metastatic In funcjie de volumul tumoral.
Etapele procesului de metastazare:
1. Invazia vaselor limfatice si sanguine
Dupa depairea membranelor bazale, celulele tumorale
migreazS la distanta pe principale cSi de metastazare care sunt
sistemele limfatic i vascular sanguin.
Carcinoamele disemineazS cu predilecjie pe cale limfaticS in
timp ce tum orile. mezenchimale intereseazS mai frecvent calea
vascularS.
Celulele tumorale pStrund in limfatice, apoi luate de torentul
circulator ajung in ganglionii Bmfatici regionali, fie prin intermediul
jonctiunilor permeabile fie prin intermediul anastomozelor venolimfatice i ulterior tree in circulatia generals. Interesarea
ganglionilor limfatici respects in general drenajul limfatic al
organului tumoral, fiind destul de caracteristicS i sugestivS pentru
caracterizarea tumorii primare. Exists i posibilitatea ca celula
tumoralS sS treacS prirttr-un ganglion fSrS sS se opreascS sau sS-1
ocoleasca i sS afecteze un ganglion situat la im nivel superior sau
extraregional "sSrind" peste ganglionii intermediari, posibilitate mai
redusS.

Oncologie generals

Cap. II. Caricerogeneza. Celula tumoralS i fenotipul malign

Fig. II.l. Istoria naturala a cancerului si etapele metastaz&rii


2. Oprirea celulelor in lumenul capilar se realizeazS prin
aderarea celulelor tumorale la endoteliul capilar. Celulele pot
prolifera in lumenul vasului sanguin, dar majoritatea extravazeazli.
In aceasta etapa celulele. tumorale sunt oprite in primul filtru capilnr
intainit, pulmonar, pentru circulajia generala i ficat pentru sistemul
port. Factorii care determina oprirea celulelor in reteaua capilarft
sunt starea endoteliului, adezivitatea celularS i coagulabilitaten
sanguine.
3. Extravazarea i stabilirea metastazelor
Celulele oprite in reteaua vasculara determine o reaCjdt
inflamatorie acuta nespecificS. asemSnStoare oricarei embolii, care
poate favoriza sau inhiba procesul de metastazare.
Extravazarea se poate produce, prin migrarea active sau prin
degradarea membranei bazale. O data ajunse in spajiul interstitial,
33

Oncologie generals

Cap. II. Cancerogeneza. Celula tumoralS i fenotipul malign

celulele tumorale formeaz! micrometastaze. Prin aceasta injelegclnd


numai leziunile a c!ror nutritie este realizat! numai prin difuziune.
Creterea in continuare - -necesit! inducerea procesului de
neovascularizatie care se face pe seama reelei vasculare locale, ca
r&spuns la actiunea factorilor angiogenetici eliberaji de. celulele
tumorale.
In sistemul vascular celulele tumorale ajung prin invazie
directa, sau prin intermediul anastomozelor cu sistemul limfatic.
In afara caii circulatorii, tumorile care cresc in diverse organe
cavitare pot disemina i prin insamantare direct!, prin desprinderea
de fragmente Care se insereaz! pe suprafeje mucoase sau seroase.
Prin acest mecanism pot lua natere metastaze pulmonare cu punct
de plecare un cancer bronic sau in c!ile aero-digestive superioare,
celulele tumorale, fiind aspirate In timpul mic!rilor respiratorii.
lns!mant!rile accidentale in urma unor puncjii sau interventii
chirurgicale, pe liniile de sutura, pe traiectul tuburilor de dren sau a
flcului de puncjie se produc prin aceleai mecanisme. O dat!
p!trunse in lumenul vascular, celulele pot prolifera in zona de
invazie, sau mai frecvent sunt transportate pasiv pana in re^eaua
Vascular! a diverselor organe. Marea majoritate a celulelor tumorale
identificate in vasele sanguine sunt ins! moarte, ele fiind distruse
prin acjiuni mecanice sau imunologice.
Progresia i heterogenitatea tumoral!
Celulele normale sunt omogene adica exprim! numai un
anumit set de gene, conditie necesar! pentru diferenjierea structurii
i functiilor lor, caracteristica jiesutului din care fac parte. Tumorile
nu sunt alc!tuite din celule uniforme i in afar! de heterogenitatea
clonal! se descrie i o heterogenitate determinat! de condi^iile de
micromediu (concentratia de oxigen, substarite nutritive).
Progresia sau evohitia tumoral! este definit! ca fiind
dezvoltarea unei tumori printr-o serie de modific!ri calitative,
permanente i ireversibjle in una sau mai multe caracteristici ale
celulelor componente.
Heterogenitatea tumoral! este evident! prin urm!toarele
aspecte: morfologice: cariotipul, cinetica celular!, comportamentul
metastatic, r!spunsul la tratament.
Tumorile maligne constituie astfel, sisteme celulare de mare
diversitate i foarte instabile.

Oncologie generals

Cap. H. Cancerogeneza. Celula tumoralS i fenotipul malign

Progresia tumorala este rezultatul instabilitS^ii genetice a


celulelor tumorale i a presiunilor selective pe care organismul gazda
le exercita asupra lor. Celulele tumorale, instabile genetic, dau
natere in continuu la subpopulatii mutante dintre care o parte vor fi
distruse prin mecanisme imunologice i metabolice. Celulele care
supravietuiesc ii vor manifesta capacitatea lor crescuta de
supravietuire printr-un comportament care poate fi mai agresiv.
Natura imprevizibila a fenomenelor mutajionale i constrangerile
din partea organismului, explica de ce ritmul progresiei tumorale
este unic pentru fiecare tumorS in parte i, de asemenea, faptul ca
prin acest mecanism se pot genera nu numai tumori cu malignitate
crescanda dar i cu malignitate mai redusa..
Aplicarea chimio- sau radioterapiei, stimularile imunologice,
intervenfiile chirurgicale care sunt mecanisme de limitare a
posibilitajilor de supravietuire a celulelor tumorale. pot crete ratele
mutajiilor favorizUnd noi sublinii tumorale.

35

Oncologie generals

Cap. II. Canccrogeneza. Cclula tumoralS i fenotipul malign

Bibliografie:
- ~1.~ Radioterapie _si Oncologie Medicals - Revista SocietSjii
Rom&ne de Radioterapie Oncologies, Volumul 1, NumSrul 3,
1995, ISSN 1224-4252.
2. Yamold J: What are the cancer genes and how do they upset
cell behaviour?, In Molecular Biology for Oncologist, J. Yarnold,
M. Stratton, T. McMillan (Eds), Elmsevier Science Publishers BV,
1993;3-12.
3. Radioterapie si Oncologie Medicals - Revista SocietStii
RomSne de Radioterapie Oncologies, Volumul IX, NumSrul 2,
2003, ISSN 1224-4252.
...... ....
..
4. Ghilezan N. - Jesutul tumoral i fenotipul malign In
Oncologie Generals, p. 86-128. Editura Medicala, Bucuregti, 1992.
5. Miron L. - Etiopatogenia i cancerelor. Carcinogeneza In
Oncologie Generals, p. 41-59. Editura Egal, Bucureti, 2000.
6. Viorica- Nagy - Celula tumoralS i fenotipul malign in
Principii de cancerologie generalS.~pr'37-47rEditura "Medicals
UniversitarS Iuliu Hajdeganu, Quj Napoca, 2007.
7. Pitot HC, Grosso LE, Goldsworthy T - Genetics and
eepigenetics of neoplasia: facts and theories, in Cancerogenesis,
Haberman E si Barr SH (red.), ser. 10, p. 65-70, Raven Press, New
York, 1985.
8. Hart RW, Turturro A - Current views of the biology of cancer,
in Carcinogen risk assessment, Travis CC (red.), p 19-33, Plenum
Press, New york, 1988.
9. Berenblum I. - Sequential aspects of chemical carcinogenesis:
-skin, in Cancer: A comprehensive treatise. Etiology, chemical and
phisical carcinogenesis, Becker FF (red.), ed a Il-ay vol II, p 451:484, Plenum Press> New York, 1982. .
:
7
10. Liotta LA - Tumor invasion and metastases - role of
extracelular matrix, AACR Proc, 1985,26,385-386.

36

!
I

Oncologie generals

Cap. 111. Clasificareahistopatologics a tumorilor milliyiif

CAPITOLUL III

CLASIFICAREA HISTOPATOLOGICA A TUMORILOR


MALIGNE
Clasificarea histopatologicS a tumorilor maligne se bazeazS pe
originea lor embrionarS, din cele 3 straturi germinale apSrSnd astfel
urmatoarele categorii de neoplazii:
ectoderm i endoderm-tumorile epiteliale sau carcinoame,
neuroectoderm-tumorile sistemului nervos i cele ale
' sistemului APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation)
celule capabile de preluarea i decarboxilarea precursorilor
amiriici,
mezoderm-tumorile sistemului hematopoetic i sarcoainele
osoase i de parji moi.
III.1. Tumorile epiteliale reprezinta cele mai frecvente tipuri
dintre neoplaziile maligne 80%.
, Carcinoamele bazocelulare sunt localizate predominant la
nivelul fejei, au o evolutie exclusiv locals de lungS duratS, cu
prognostic foarte bun.
Carcinoame pavimentoase - au ca punct de plecare
epiteliul cSilor aero-digestive superioare sau bronic, cu o evolujie
mai agresiva locals, dar se extind pe cale limfaticS irt ganglionii
regionali.
Carcinoame tranzitionale - pleaca de lanivelul epiteliulul
aparatului urinar, au o evolutie agresivS dominata de invazia locals,
disemineazS in ganglionii limfatici regionali; reprezinta o
caracteristicS - debutul multicentric concomitent cu leziuni multiple
diseminate.
,
' Adenocarcinoamele sunt tumori mai agresive, cu
diseminare precoce limfaticS dar i la distanJS prin metastazare
hematogenS, ce se coreleazS cu gradul de diferentiere ca un factor de
prognostic esenfial in stabilirea conduitei terapeutice. .
37

Oncologie generals

Cap. ITT. Clasificarea histopatologica a tumorilor malignc

O formS particular^ o reprezintS carcinomul adenoid chistic,


localizat la nivelul glandelor salivare sau bronii, evolutia este locals,
prin invazie perineuralS, fSrS diseminare limfaticS dar cu posibilitate
de diseminare hematogenS pulmonarS.
111.2. Tumorile conjunctive
Cunoscute sub denumirea de tumori osoase i de pSrji moi ele
reprezintS o grupS extrem de heterogenS de neoplazii, ocupS 3-5%
din tumorile maligne.
Sunt clasificate in functie de Jesutul de origine in 3 grupe:
- osos - osteosarcom
- - cartilagiu - condrosarcom
.............
- parji moi: subdivizate in 4 grupe corespunzStoare
Jesutului de origine:
mezenchimakfibrosarcom, neurofibrosarcom,
lippsarcom
muscular: leiomiosarcom i rabdomiosarcom
.* vascular: angiosarcbm Tli^^^osarcom :
E sinovial: sarcom sinovial
111.3. Tumori ale fesutului limfatic si hematopoetic
ReprezintS 6-8 % din neoplaziile la om.-.Sunt grupate in:
1. Boli mieloproliferative cronice:
leucemia mielogenS cronicS .
policitemia vera
mielofibroza cronicS
trombocitopenia esentialis
2. Boli mielodisplazice/mieloproliferative:
leucemia mielomonocitara cronicS
leucemia mielomonocitara juvenila
3. Sindroame mielodisplazice:
anemia refractarS
citopenia refractarS
sindrom mielodisplazic
4. Leucemii mieloide acute
5. Limfomul Hodgkin
6 . Limfoame non-Hodgkin .
7. Neoplasme histiocitare i cu celule dendritice
38

Oncologic generals

Cap. IQ. Clasificarea histopatologica a tumorilor maligne

8 . Mastocitoze

Limfoamele maligne reprezintS de fapt marea majoritate a


tumorilor sistemului hematopoetic, iar dintre ele limfomul Hodgkin
constituie o treime din cazuri.
111.4. Tumori ale tesutului nervos reprezintS 1-3% din
tumorile maligne, cele mai frecvente sunt de naturS astrocitarS,
urmate de cele ependimale.
In functie de tesutul de origine al acestor tumori ele se
clasificS in:
1.Tumori ale
tesutului
neuroepitelialastrocitare,
oligodendrogliale, ependimale i de plex coroid, neuronale,
neuroblastice, pineale, embrionare, gliale
2. Tumori ale .nervilor periferici-Schwanom, neurofibrom,
perineurinom
~
3.Tumori ale
meningelui:
tumori
ale
celulelor
meningoendoteliale, tumori mezenchimale
4. Limfoame i neoplazii hematologice:
Tumori cu celule germinate
H Tumori ale regiurtii selare
111.5. Tumorile mai multor tesuturi au ca punct de plecare
acelai organ insa provin din douS sau mai multe Jesuturi.
Tumora filodS mamarS prezintS:
H components epitelialS
H components conjunctivS (sarcom)
111.6. Clasificarea biologica in functie de caracterele de
evolutivitate ale tumorii.
In functie de evolutivitate, tumorile se pot grupa -in douS
categorii: benigne i maligne:
Tumorile benigne sunt:
- . bine diferenjiate,
- cu cfetere lentS ne-invazivS,
- incapsulate,
- rar recidivante,
- nu determinS metastaze.
Tumorile maligne sunt:
39

Oncologie generals

r
-

Cap. III. Clasificarea histopatologicS a tumorilor maligne

putin diferentiate,
cu cretere rapidS,
invazive,
neincapsulate,
recidivante,
determina metastaze, care culmineazS cu decesul gazdei.

III.7.
Gradul de diferentiere tumorala este rezultatul unui
scor ai tras&turilor histologice, i reprezinta un factor de prognostic
important.
Gradele de diferentiere sunt:
G1 - bine diferentiate corespunde unei tumori cu evolutie
preponderent locals cu rise redus de metastazare la distanta.
G2 - moderat diferentiate
G3 - slab diferentiate - In care Jesutul de origine este dificil de
identificat/i prezintS in general o evolutie rapids cu tendinta la
metastazare.
1
. '
.
G4 - nediferentiate

40

Oncologie generals

Cap. III. Clasificarea histopatologicS a tumorilor maligna

Bibliografie
1. Viorica Nagy - Clasificarea histologic# a tumorilor maligna
Notiuni. de imunohistochimie in Principii de cancerologle
general#, p. 61-69. Editura. Medical# Universitar# Iullu
Hajieganu, Cluj Napoca, 2007.
2. World Health Organization Classification of Tumors.
Pathology and Genetics. IARC Press, Lyon, 2002.
3. Sobin L.H., Wittekind Ch., UICC - Uniunea International# de
Lupta impotriva Cancerului - TNM, Clasificarea tumorilor
maligne, Editia a asea, 2002. John Wiley & Sons, INC.
4. Ghilezan N.: Morfopatologia tumorilor maligne si a leziunilor
preneoplazice in Oncologie Generala, Editura medical#,
"Bucuresti, 1992,165-176.
5. Burger P.C., Scheithauer B.: Tumors of central nervous
system. In Atlas of Tumor Pathologz; Third Series. Fascicle 10.
Armed ForceJnsitute of Pathologz, Washington, DC, 1994.
6. Badulescu F. Oncologie General# - curs student Universitalen
Craiova 1997,99-100.
**

41

Oncologie gcnerala

C apJV .l. Diagnostic de malignitate. Bilant preterapcutic

CAPITOLULIV

DIAGNOSTICUL DE MALIGNITATE. BILANT


PRETERAPEUTIC. STADIALIZAREA CANCERULUI.
DECIZIA TERAPEUTICA.

IV.l. Diagnosticul de malignitate. Bilanf preterapeutic.


Diagnosticul reprezintS procesul prin care se urmSrete
stabilirea certitudinii bolii..
O tumorS malignS se anuntS prin anumite semne de alarms
sau suspiciune care pot fi directe sau indirecte.
Semne directe
Semnele directe sunt -cele -1mai sugestive i sunt expresia
directs a unei formajiuni tumorale - masa tumoralS care corespunde
tumorii primare, adenopatiei sau metastazelor. Aceasta masS
tumoralS poate fi diagnosticatS intSmplStor. Adenopatiile tumorale
sunt cele mai frecvente semne directe i pentru 60-70% din pacienji
sunt motivul principal al consultajiei. Limfoamele maligne, cancerele
ORL, cancerul glandei mamare . sunt diagnosticate frecvent prin
aceste adenopatii. Leziunile tumorale cutanate care se pot manifesto
ca pete pigmentare sau excrescence care ii modifies culoarea
dimensiunile, ulcereazS i cresc repede in dimensiuni, reprezintS, de
asemenea, semne directe i pot sugera cancere cutanate.
Un semn negativ al acestor leziuni neoplazice este lipsa de
sensibilitate, indiferent de sediu, la inceputul evolujiei lor nu dor, i
numai In mod exceptional sunt sensibile.
Semne indirecte
Sunt cele mai frecvente i prin persistenja lor nelinitesc
pacientul i il determinS sS se prezinte la medic.
- scurgeri anormale cu aspect seros, puriform, hemoragic la
nivelul mamelonului, vaginului, rectului, fosei nazale; cavitS'j;ii
bucale;
43

Oncologie generals

Cap.IV. I. Diagnostic de malignitate. Bilanf preterapeutic

- semne de compresiune de exemplu la nivelul mediastinului,


se manifesto prin edem in pelerinS, asociat cu dispnee, disfagie, care
alcStuiesc tabloul clinic al sindromului de compresiune al venei cave
superioare. In tumorile abdominale se descriu tulburSri de tranzit,
icter mecanic, sindroame hemoroidale. Tumorile intracraniene
evolueazS cu sindrom de hipertensiune intracranianS care se
m anifests prin cefalee, vSrsSturi i semne neurologice defocar;
semne neurologice sub formS de nevralgii rebele, paralizii,
pareze, tulburari sfincteriene;
- sindroame paraneoplazice cum sunt degetele hipocratice in
cancerul brOnhopulmonar, flebita migratorie in cancerul de prostatS,
pancreas, sau in tumori pelvine-ginecologice;
- semne generale nespecifice: scSdere iii greutate, febrS fSrS o
cauzS aparentS, transpira^ii profuze, prurit, anorexie;
- semne biologice: anemie in cancere renale, digestive,
limfoame, VSH crescut.
Anamneza urmSrete identificarea unor factori de fisc propni
bolnavului, factori de rise care aparjin m odului de viatS, alimeritatiei,m ediului inconjurStor. Trebuie facutS deosebirea intre condijiile
precanceroase i leziunile precanceroase. Conditiile precanceroase
reprezintS o stare clinicS, histologies, cu tendinja crescutS cu evolujie
spre cancer. Exemple de condijii precanceroase sunt xeroderma
pigm etosum i polipoza rectocolicS familialS.
Leziunile precanceroase se dezvoltS in urma aejaunii unor
factori extem i sau endogeni, de exemplu, carcinomul ductal in situ,
al glandei mamare, rectocolita ulceroasS. .

METODE DE DIAGNOSTIC
Diagnosticul in -on cologie este stabilit prin metoder de
diagnostic clinice, paraclinice i confirmat de examenul
histopatologic (HP).
Examenul clinic rSmSne in contimiare foarte important
deoarece permite orientarea corectS a investigajiilor suplimentare i
rezolvS o parte din problemele de diagnostic.
La incheierea examenului clinic exists urmStoarele posibilitSti
- evidentierea tumorii in urma unui examen ginecologic cu valve, a
unui tueu rectal, examen ORL, sau palparea sSnului sau
44

Oncologie general^

Cap.IV. 1. Diagnostic de malignitate. Bilant preterapoutlo

evidenjierea unor elem ente suplimentare de suspiciune tn funcjiie de


care se vor efectua investigajiile suplimentare. De exemplu tn
prezenta unei disfonii, se recomandS efe-ctuarea laringoscopiel
indirecte care poate evidenjia o paralizie de coardS vocals, ceea ce vn
determina continuarea investiga^iilor spre mediastin.
Se poate intSmpla ca examenul clinic sS fie negativ - nu aduce
nici o informade utilS pentru diagnostic dar nu poate infirm*
prezenja unei tumori primare. Atitudinea In continuare depinde d<*
experienta i intuijia medicului pentru a recurge la alte examinSri 1
examinSri neinvazive.
Examene neinvazive sunt;
- teste biologice, de laborator care includ hemoleucograma,
VSH, completate cu probe sperifice tumorii suspicionate - HCG, AFP
fn tumorile germinale, catecolamine pentru neuroblastom, fosfataza
acids i PSA tn cancerul de prostatS, CA125 in cancerul ovarian.
D iagnosticul im agistic
*
Dezvoltarea tehnicilor .modeme de imagisticS a permis
ameliorarea considerabilS a depistarii tumorilor in organele
abdomino-toracice sau la nivelul SNC. In acelai timp, nici un
examen im agistic (CT, RMN, ecografie) nu permite altceva decSt
interpretarea unor im agini dintre care nici Una nu tnlocuiete
examenul anatomo-patologic* pentru stabilirea diagnosticului de
cancer.
Examinari radiologice de rutinS;
ExaminSri cu raze X - torace, abdomen, oase, s&n
Angiografie - diagnostic - angioaime, angiosarcoame i
preoperator - variabilitatea vascularizatiei anatomice
Urografie - diagnostic in investigarea tractului urinar,
preoperator pentru ureter, vezicS urinarS, anatomia ureterului
Examen Computer Tomograf (CT) - in diagnostic i
preoperator tn m ultiple localizSri
ccvantaje diagnostic lim itat al tumorilor mici
dezavantaje - cost crescut, alergie la substanjS de
contrast
Examen RMN - tn diagnostic, preoperator tn special localizSri
SNC, sistem musculo-scheletic, pelvis.
- avantaje - im agini coplanare
45

Oncologie generals

Cap.IV.l. Diagnostic de malignitate. Bilan$ preterapcutic

- dezavantaje - vizualizare slabs a ganglionilor, cost crescut, nu


prezintS avantaje fats de CT la mediastin, torace,
Scintigrafie - permite diagnosticul tumorilor osoase, i
metastaze, se utilizeaza Tc-99, iar In diagnosticul cancerului
tiroidian.se utilizeazS Iod-131.
- avan ta je - sensibilitate crescutS,
- dezavantaje - cost crescut.
PET-CT poate detecta leziuni morfologice cu pSnS la 6-12 luni
inainte ca acestea sS poatS fi eviden^iate la nivel anatomic prin
investigafii clasice cum sunt RMN, CT. Investigatia este neinvazivS,
nedureroasS, rapida; se utilizeaza un radiotrasor: fluordeoxyglucoza
(FDG-F18), similara glucozei, care are afinitate pentru radionuclidul
F-18. Scanarea PET-CT permite aprecierea extinderii bolii, localizarea
tumorii, evalueazS rSspunsul la tratament apreciind eficienja
acestuia, detecteazS leziunile reziduale (micrometastSzele) sau
recidivele, evita procedurile de diagnostic invazive.
dezavantaje - pretul crescut.
- contraindicapii - graviditatea.
Ecografie - utila in diagnostic, preoperator, permite ghidarea
biopsiilor cu ac fin la nivelul ganglionilor din regiunea cervicalS,
axils, tumori la nivelul pSrtilor moi, sSn, abdomen, pelvis (vezicS
urinarS, prostatS, vagin, col, uter-transvaginal), extremitSji-tumori de
Jesuturi moi, adenopatii.
- A v a n ta je le sunt reprezentate de costul scSzut, permite
stadializare burfS pentru infiltra^ia profundS i pentru
adenopatii.
- D eza v a n ta je - utilizare limitatS in explorarea tractului
respirator i digestiv.
ExaminSri endoscopice. Exemple: endoscopie digestivS
superioarS, endoscopie digestivS inferioarS (colonoscopie).
Tehnicile invazive urmSresc recoltarea de material pentru
examen citologic prin puncii sau biopsii, prin prelevSri directe sau
interventii chirurgicale in vederea examenului histologic, singurul
care permite certitudinea diagnosticului de malignitate.
Limitele examenului citologic: nil poate stabili un diagnostic
de certitudine i nu poate stabili particularitStile i tipul tumorii.

F
Onc'ologie generals .

Cap.TV.l. Diagnostic de malignitate, Bilanf preterapeutic

O data stabilit diagnosticul de malignitate este necesar sS se


efectueze anumite investigate specifice fiecSrei localizSri neoplazice
pentru a stabili extinderea real# a bolii i pentru aprecierea
agresivit&fii cancerului i a reactivitStii bolnavului care reprezintS
bilantul preterapeutic.
Pentru fiecare localizare neoplazica exists un numSr minim de
investigate obligatorii, care pe lSngS determinarea extensiei locale a
tumorii, urmSresc stabilirea prezentei sau absentei determinSrilor
secundare ganglionare sau la distantS, complexitatea investigaj:iilor
depinzSnd de specificul fiecSrei localizSri.
Pe ISngS extensia anatomies, bilanpil preterapeutic trebuie sS
aprecieze i rezistenta sau reactivitatea organismului.
Determinareas reactivitStii organismului se poate face prin
aprecierea indicelui de performantS sau urmarirea curbei ponderale.
DupS cum este capabil bolnavul sS se ingrijeasca singur, sS depunS o
anumitS activitate, sS lucreze sau dupS intensitatea semnelor bolii, se
utilizeazS douS scale pentru evaluarea indicelui de performanta (IP);
scala Karnofscky i scala Zubrod prin care se acordS puncte de la 10
la 100 sau, respectiv, de la 0 la 4, in functie de activitStile pe care este
capabil sS le desfaoare.
Determinarea IP are importantS in stadiile avansate, pentru
selectarea pacientilor care incS pot beneficia de tratamente cu intentie
curativS.
In unele situatii este suficientS urmSrirea curbei ponderale. La
pacientii cu scadere ponderalS de peste 10% implies un prognostic
rezervat, indiferent de stadiul clinic.

47

Oncologie generala

Cap.IV.l. Diagnostic de malignitate. Bilanf preterapeutic ;

Tabel. IV.1. Indici de performanfS conform scalelor Kamofsky fi


OMS/Zubrod
Indicele Karnofsky
ECOG / OMS / Zubrod
100 = normal, fara simptome

0 = activitate normals, capabil

90 = capabil de activitate normals


dar cu semne minore de boalS
80 p activitate normals cu efort
unele semne de boalS prezente
70 = capabil sS se ingrijeascS
singur, incapabil de activitate
normals sau de muncS activS
60 = ambulator; reclama asistenja
ocazionalS in activitS^ile"zilnice i
fningrijirea proprie
50 = necesitS asisterifS medicals
frecventS
40 B invalid; necesitS ingrijire
specials i asistenjS permanents
30 = invaliditate severS; este
indicata
spitalizarea;
totui
moartea nu este iminentS
20 - foarte bolnav; spitalizare i
tratament de sus^inere activ
necesar.
10 = muribund (proces fatal cu
evolujie rapidS)
0 1 moarte

de performance fizice similare


performanjelor de dinaintea
imbolnSvirii

48

1 = simptome uoare dar

ambulatorii, activitate fizicS


restricJionatS (capabil sa
trSiascS cu semne tolerabile de
boalS)
2 = simptome severe, stS < 50
% din timp in pat
3 - simptome severe, stS > 50
% din timp in pat, incapabil de
activitate fizicS
4 = simptome extrem de severe
nu se poate ingriji; stS 100%
din timp in pat
5 fft decedat

fr

Oncologie generals

Cap. IV.2. Stadializarea cancerului

W.2. STADIALIZAREA CANCERULUI


IV.2.1. Principiile stadializarii tumorilor maligne
Stadializarea este procesul de stabilire a extinderii anatomice
cu includerea bolnavului intr-un grup pentru care tratamentul 9!
prognosticul sunt similare. Stadiul bolii este numai una din
caracteristicile tumorii i bolnavului.
Se descrie - o stadializare clinics
__
- stadializare postchirugical&
Stadializarea se face preterapeutic prin:
1.
metode clinice neinvazive (examinare fizicS, imagistictt,
endoscopie) - stadializare clinica sau
2.
metode invazive, chirurgicale in cazul localizftrilor
inaccesibile explor^ilor directe (tub digestiv, ovar, rinichi).
Pe baza explorarii chirurgicale completate cu examen
histopatologic se stabilete clasificarea postchirurgicalA Him
histopatologica. Stadializarea prevede un minimum de investignjll
obligatorii specifice localiz&rii respective i corespunde unul
standard accesibil majoritatii centrelor de tratament, de exempli 1
radiografia, ecografia, computer-tomografia.
Stadializarea se face in general dup& sistemul TNM propus In
1952 de Denoix pentru cancerul mamar i extins ulterior de Uniuncii
International^ contra Cancerului (UICC) i la alte localiz&ri.
Sistemul TNM descrie boala in trei compartimente:
" T - tumora primary
- N - adenopatia regionala,
-
. M - metastaze la distanta. ',
Clasificarea cancerelor reprezinta o dificultate particulnr/l
datorita numarului mare de sedii anatomice i i;esuturi afectate dt*
neoplazie dar si variabilitfitii genetice crescute asociate cu aceasta.

Htcologie generals

Cap. IV.2. Stadializarea cancerului

Frincipii de stadializare in sistemul TNM


Im portant clasific&rii tumoriior pe stadii a pornit de la
observajia c&, In cazul bolii localizate, supravietuirea' este mai
crescutS. fajS. de cazurile cu boal& extinsS la distant#.
Utilitatea sistemului TNM:
- . ajutS clinicianul la stabilirea tratamentului,
- indict prognosticul,
- permite evaluarea rezultatelor post-terapeutice
- permite schimbul de informatii intre diferite centre
- medicale
- faciliteazS dezvoltarea cercet&rii in cancer.
Clasificarea TNM se bazeaza pe localizarea clinica i examenul
histologic.
IV.2.2. Reguli generate ale sistemului TNM
- T reprezint# extensia tumorii primare
- N reprezintS absents sau prezenta extensiei cancerului la
nivelului ganglionilor limfatici regionali
- M reprezintS absenta sau prezenja metastazelor la distanja
- toate cazurile trebuie s&prezinte o confirmare histologic^,
pentru fiecare localizare sunt doua clasiffcSri: clinica i
histologic^:
a. stadializarea clinic# (pretratament) numitS i cTNM
se bazeaza pe examenul clinic, imagistic,
endoscopie, biopsie, explorare chirurgical& etc.
b. stadializarea post-chirurgicala (anatomo-patologic#)
notata pTNM se bazeaz# pe examinarea anatomopatologic# prin rezectia sau biopsia tumorii, a
ganglionilor regionali sau a l' metastazelor la
distant#.
se recomanda ca stadializarea sa fie facut# de doi
examinatori independent!.
- dup# evaluarea TNM stadiul bolii ram&ne neschimbat
indiferent de evolu^ia bolii. Stadiul clinic este important in
50

Cap. IV.2. Stadializarea cancerului

Oncologie generala

selectarea i evaluarea terapiei iar cel patologic este folosit ca


. factor de prognostic.
- dacSexista dubii in stabilirea corectS a categoriei de T, N sau
M, se alege stadiul mai pujin avansat.
- dacS exists tumori multiple, simultane, in acelai organ se va
lua in considerare tumora cea mai mare iar numSrul tumorilor
va fi indicat in paranteze [de exemplu: T2(m) sau T (5)].
- in cazul tumorilor simultane in organe pereche (ovare,
trompe uterine), fiecare tumorS va fi clasificatS independent.
IV.2.3. Clasificarea clinica TNM
Se folosesc urmStoarele notajii:
T - tumora primara
Tx - tumora primary nu poate fi evaluate
TO - nu exists dovada tumorii primare
Tis - carcinom in situ
T l, T2, T3, T4 - cregterea i invazia tumorii primare
N - ganglioni regionali
Nx - ganglionii regionali nu pot fi evaluafi
NO - nu exists, metastaze ganglionare regionale
N l, N2, N3 - invadarea ganglionilor regionali in diferite
grade
Nota: extensia directs a tumorii primare in ganglionii regionali este
clasificatS ca metastaza ganglionarS. Metastaza in oricare alt
ganglion decSt in cei regionali se considers metastazS la distantS:
M - metastazS la distanfa
' Mx - metastazele nu pot fi evaluate
MO - n u exists metastaze
M l - metastaze la distantS
Se folosesc urmStoarele notatii pentru categoria Ml:
Pulmonar
Osos
Hepatic
Cerebral

PUL (C34)
OSS (C40,41)
HEP (C22)
BRA (C71)

MaduvS osoasS MAR (C42.1)


PLE (C 38.4)
PleurS
PER (C48.1,2)
Peritoneu
ADR (C74)
Suprarenale
51

Oncologie general^

Ganglioni limfatici LYM (C77)


Altele
OTH

Cap. IV.2. Stadializarea cancerului

Piele

SKI (C44)

. Pentru localizSrile cu mare specificitate exists subcategorii in


stadializare. (exemplu: Tla, Tib, N2a, N2b, N2c etc.)
IV .2.4. Clasificarea anatom opatologica - pTN M

Aceasta folosete datele obtinute inaintea tratamentului,


suplimentate sau modificate de datele obtinute dupS explorarea
chirurgicalS i dupS examinarea patologica.
Clasificarea pTNM nu inlocuiete clasificarea cTNM in
cazurile operate; pTNM este utilizata ca ghid de decizie pentru
tratamentul postoperato'r i fumizeazS f detalii suplimentare
prognostice. Se folosesc urmStoarele notatii:
pT - tumora primarS
pTx - tumora nu poate fi evaluate histologic
pTO- nu exista dovezi histologice ale tumorii
pTis - carcinom in situ
pTl, pT2, pT3, pT4 - cregterea i invazia tumorii primare
histologic
pN - ganglionii regionali
pNx - ganglionii regionali nu pot fi evaluati histologic
pNO - nu exists metastaze ganglionare regionale histologice
pNl, pN2, pN3 - invadarea ganglionilor regionali in diferite
grade din punct de Vedere histologic
Nota: extensia directa a tumorii primare la ganglionii regionali
este clasificatS Ca metastazS limfatic.gahglionarS.
TV.2.5. Ganglionul limfatic santinela este primul ganglion
limfatic care primete drenajul limfatic din tumora. Faptul cS acesta
confine tumori metastatice, oferS o indicate cS i alfi ganglioni pot fi
invadafi tumoral.
'
DacS nu contine tumori metastatice atunci este pufin probabil
ca alfi ganglioni limfatici sS confinS tumori. Poate exista i mai mult
52

Oncologie generals

.Cap. IV.2. Stadializarea cancerului

de un ganglion limfatic santinelS. Pentru evaluarea ganglionulul


santinelS sunt utilizate urmStoarele definijii:
pNx (sn) - Ganglionul limfatic nu poate fi evaluat .
pNO (sn) - FSrS metastaze !n ganglionul limfatic santinelS
pNl (sn) - Metastaze In ganglionul limfatic santinelS
pM - metastazS la distantS
pMx - metastazele nu pot fi evaluate histologic
pMO - nu exists metastaze histologic
pMl - metastaze la distanj:5 microscopies
Pentru localizSrile cu mare specificitate exists subcategorii in
stadializare. (exemplu: pTla, pTlb, pNla, pN2a etc.)
IV.2.6. Gradingul histologic
Pentru majoritatea localizSrilor primare se inregistreazS
urmStoarele informatii privind tumora primarS:
G - gradul histologic:
Gx - gradul de diferentiere nu poate fi evaluat
G1 - bine diferenjiat
> >!
G2 - moderat diferentiat
G3 - slab diferenjiat
G4 - nediferentiat
Un grad crescut de diferentiere, G1 i G2, corespunde unei
_tumori bine diferentiate cu evolujie mai mult locals. In tumorile cu
grad scSzut de diferentiere, G3 sau G4, slab diferentiat sau, respectiv,
nediferenjiat, Jesutul de origine este dificil de identificat, prezintft In
general evolujie rapids cu metastaze la distantS.
Invazia lim fatica

LX - Invazia limfaticS nu poate fi evaluatS


LO - farS invazie limfaticS
LI - invazie limfaticS prezentS
Invazia venoasa
VX - invazia venoasS nu poate fi evaluatS
VO - fSrS invazie venoasS
VI - invazie venoasS microscopies
53

i Muiologie generals

Cap. IV.2;. Stadializarea cancerului

V2 - invazie venoasS macroscopic#


Clasificarea tumorii reziduale
Absenja sau prezenja tumorii reziduale dupS tratament este
ilescrisS prin simbolul R.
RX - prezenta tumorii reziduale nu poate fi evaluate
RO - fSrS tumorS reziduale
R1 - tumorS rezidualS microscopies
R2 - tumorS rezidualS macroscopic#
Clasificarile TNM i pTNM descriu extensia anatomies a
cnncerului fSrS a tine cont de tratament. Suplimentarea clasificSrii
prin categoria R se poate face avSnd in vedere cS aceasta reflect#
Mlatusul tumorii dupS tratament i constituie un putemic indicator al
prognosticului.
IV.2.7. Stadializarea pe grupe
Prin aceastS clasificare se face o descriere a extensiei bolii cat
mai precis#. Cu cele 4 categorii T, trei de N i douS de M rezultS 24
tie categorii care sunt sintetizate in cadrul stadiilor TNM.
Carcinomul in situ este catalogat ca stadiii 0 iar cel cu
metastaze la distant# ca stadiu IV (cu exceptia carcinomului papil'ar
yi folicular de tiroidS), astfel inc&t i ratele de supraviepiire de la
stadiul 0 pana la stadiul IV diferS semnificativ.
Daca metastaza la distant# are exprimare microscopies, atunci
clasificarea va fi anstomo-patologicS (pMl), indiferent de expximarea
clinicS.
Stadiul 0 - carcinom in situ - nu este depSyit# membrana
bazalS, nu prezintS invazie locals, fSrS adenopatie sau metastazS.
* Stadiul I - tumorS de voluni mic, fSrS adenopatie sau
metastazS
Stadiul II - tumora este extinsS local i se asociaza cu invazie
ganglionarS minima
Stadiul III - tumora depayeyte organul afectat yi/sau
adenopatie important#.
Stadiul IV - tumora prezintS exterisie locals importantS
asociatS sau nu cu adenopatie regionalS importantS sau metastazS la
distanJS.
54

Oncologie generala

Cap. IV.2. Stadializarea cancerului

IV.2.8. Rolul i semnificatia stadializarii TNM


Stadializarea TNM joacS un rol important in studiile de
eficacitate a metodelor terapeutice oncologice, in evaluarea
eficacitStii programelor de combatere a cancerului ca fi in studii
epidemiologice i de istorie naturals.
Stadializarea TNM permite compararea rezultatelor
terapeutice ale diferitelor protocoale i asigurS echilibrul factorilor
prognostici in fiecare subgrup de pacienja in studiu. Inregistrarea de
rutinS a stadiilor de boala in centre de tratament a cancerelor permite
fi aprecierea numSrului de pacienti eligibili intr-un studiu.
Raportarea rezultatelor in functie de stadiu=determine date foarte
clare despre subgrupurile de pacienti ce au urmat anumite tipuri de
tratament.. Utilizarea universala a aceluiafi sistem permite i
integrarea informajiilor din surse diferite despre pacienti sirrdlari.
- stadiul bolii reprezintS un limbaj de comunicare iritre
medici, poate deveni un limbaj de invStare in educajia medicals
continuS;
Rolul stadializSrii in practica clinicS
- evaluarea implies colectarea datelor despre extensia bolii din
datele anamnestice, examenul fizic^ investigajiile endoscopice i/ sau
imagistice fi datele de evaluare histologies.
Stadializarea este un instrument de decizie terapeuticS (dar nu
este singurul) fi influen^eazS diferitele sale aspecte, dacS intentia
terapeuticS este curativS sau paliativS.
Stadializarea clinics este un element de decizie in alegerea
unui tratament primar la pacientii cu cancere potential curabije.
Astfel, clasificarile T fi N reflects, de multe ori limitele de
rezecabilitate chirurgicala, Pentru cazurile la care s-a efectuat
interventia chirurgicalS, stadializarea pTNM aduce inform al despre
prognosticul pacienjilor fi orienteazS administrarea tratamentelor
adjuvante, respectiv radioterapie i chimioterapie.
Sistemul de stadializare TNM permite proiectarea resurflelor
destinate cancerului alSturi de evaluarea i ameliorarea programelor
de control ale cancerului, in acest sens stadializarea avand rol fi in
controlul programelor najionale de cancer.
55

Oncologie generals

Cap. 1V.2. Stadializarea canceruliti

Concluzii. Sistemul TNM este un sistem complex care


realizeazS o legStura esenjialS intre cercetarea tiintificS i practica
medicala i oferS o contribujie majors la stadializarea bolii
neoplazice.

Bibliografie:
.1.
Sobin L.H., Wittekind Ch., UICC - Uniunea
Internationals de LuptS impotriva Cancerului - TNM,
Glasificarea tumorilor maligne, Edifia a asea, 2002. John
Wiley & Sons, INC.
2. . Ghilezan N. - Oncolpgie Generals, Editura Medicals,
Bucuregti, 1992.
~
3.
JOHNSON. RA, ROODMAN GD - hematologic
manifestations of malignancy. Disease a Month, 1989,35,11.
4.
LARRA F (red.) - Manuel de cancerologie, Doin Paris,
1989.
5.
MERKEL DE, Me GUIRE - Ploidy, proliferative activity
and prognosis: DNA flow citometry of solid tumors, Cancer,
1990,65,1194-1205.
6.
'DE VITA VT, HELLMAN S, ROSENBERG SA - Cancer:
Principles and practice of oncology, ed. a III-a, JB Lippincott
Comp,; Philadephia, 1989.
7.
MURRAY JL, UNGER MW - radioimunodetection of
cancer with monoclonal antibodies: current status, problems
and future direction, CRC Crit. Rev. Oncol./Hematol., 1988,8,
227-253.' mm

I Hi

56

Oncologie generals

Cap; V. Marked tumorall

CAPITOLUL V
MARKERI TUMORALI
Tumorile se caracterizeaza prin diferiji parametri biochimici,
citogenetici, morfologici sau imunologici care reprezinti markerii
tumorali (MK). Prin markeri tumorali se inteleg substanfele produse
direct de tumora sau ca r&spuns la prezenta ei, care pot fi dozate in
diversele lichide biologice, in special sange i urin&.
V.l. CLASIFICAREA MARKERILOR TUMORALI
Markerii tumorali pot fi grupati in douS mari categorii:
1. produi directi ai celulelor tumorale i
2. reactivi, produi de organism ca rezultat al prezenjei
neoplaziei.
Markeri produi direct de tumora
in marea majoritate a cazurilor markerii tumorali sunt produi
direct de celulele tumorale i reprezint& diferiti constituent ai
membranei celulare sau pot fi sintetizati activ de cStre celule.
Markerul tumoral poate fi un produs metabolic anormal sau ectopic
dar in acelai timp poate fi parte integrants a celulelor normale, dar
prezent in exces (tabel V. 1).
1)
Antigene oncofetale: cuprind urmStdrii markeri tumorali:
antigenul carcinoembrionar (CEA), alfa-fetoproteina (AFP) i
antigenul oncofetal pancreatic (POA), substante intalnite in mod
normal inicursul dezvolt&rii embrionare i care dispar in viaja
adultului.
Antigen carcioembrionar (CAE) este o glicoproteinS care
prezintS valori cresciite la pacientii cu:
- adenocarcinoame de colon i rect, s&n, stomac, piamSn,
esofag, vezicS urinara, i pancreas in stadii avansate, niciodatS in
stadii incipiente,
- hepatite, ciroz&, icter obstructiv, colite ulcerative
- fum&tori
57

t iniiiilogie generals

Cap, V. Markeri tumorali

- pancreatita, bronita, emfizem


Valori normale: <3ng/ml la nefum&tori i <5ng/ml la
fum&tori
Postoperator nivelul CAE revine la normal in 4-6 saptam&ni.
' if recomanda in monitorizarea tratamentului i in supravegherea
puHtterapeuticS, din 3 in 3 luni timp de 2 ani.
Alfa - fetoproteina (AFP) este o protein^ plasmatic^ fetaia
mnjora, cu structure similar^ sero-albuminei. Valori crescute au fost
fmagistrate in:
- cancere hepatice,
- tumori germinale testiculare i ovariene
- anomaliile congenitale ale tubului neural
- hepatita viraia, ciroza hepatic^,
- metastaze hepatice de carcinom gastric, pancreas, biliar
- sarcinS.
Pentru carcinomul hepatocelular sensibilitatea este de 80%.
Consensul de gastroenterologie din 2001 stipuleaza ca, la un pacient
cunoscut cu ciroza, la care investigatiile imagistice sunt sugestive
pentru tumora, prezenta unei valori a AFP peste 400 ng/m l sau doua
creteri succesive ale markerului sunt suficiente pentru a formula
diagnosticul de hepatocarcinom chiar fara a efectua biopsie hepatica.
Dupa natere nivelul scade p&na la < 10 ng/m l intr-un interval
de timp de 2 saptamjani p&na la 18 luni.
Antigen oncofetal pancreatic (POA) este semnificativ corelat
cu cancere pancreatice i gastrointestinale, dar prezinta valori
crescute i in pancreatite.

2)
Mucin glicoproteine: sunt structuri antigenice de greutate
moleculara ridicata al caror prototip este antigenul de grup sanguin
Lewis.
~"
~
CA 15-3, marker foarte sensibil in cancerul mamar, dar
prezinta valori crescute i in adenocarcinoame de pancreas,
pulmonar, digestiv, ovar
- CA 19-9, prezinta valori crescute in tumorile maligne
gastrointestinale - pancreas, colon, stomac, tract biliar dar
i in pancreatite, icter, fibroza chistica, colangita;
- CA 125, foarte specific in adenocarcinomul ovarian, dar i
in adenocarcinoame de s<Hn, bronhopulmonar, esofag,
58

Oncologie generals

Cap. V. Markeri tumorali

ciroza hepatic^, endometrioz&, boalS inflamatorie pelvinS;


reducerea CA-125.de ordinul 50-75% postterapeutic este
un factor de prognostic pozitiv.
Nivelul crescut al CA-125 dup& intervenia
chirurgicalS pentru cancer ovarian sugereazS boalM
rezidualS; poate semnala rec&derea bolii cu 3 luni
inaintea co'nfirmarii imagistice.
- TAG 72, prezinta valori crescute in tumori epiteliale: s&n,
ovar, tub digestiv.
3) Alte glicoproteine: reprezinta antigene specifice de organ
sau de diferenfiere, prient&nd diagnosticul in cazurile cu metastaze
cu punct de plecare neprecizat. Printre cele mai specifice este
antigenul prostatic specific (PSA), pentru cancerul de prostata.
e PSA prezinta valori crescute in:
- adenocarcinomul de prostata
hipertrofiabenignaaprostatei
- prostatite
- TUR-P, ejaculare
- se recomanda in screening la pacientii cu ydrste > 50ani
SCC (squamos cell carcinoma associated antigen) este un
marker tumoral obinut din celulele canceroase ale tesutului uman
scuamos al cavitatii uterine. Este utilizat ca marker tumoral principal
pentru cancerul de col sau corp-uterin cu celule scuamoase, atat
pentru diagnostic, cat i pentru monitorizarea raspunSului
terapeutie.
4) H orm on i

Pot exista secretiir normale dar in exces sau exists produepe


ectopica in organe care sunt non-endocrine:
in tumorile trofoblastice i testiculare, gonadotropina
corionica umana, fractiunea (3-HCG prezinta valori crescute, acest
hormon fiind produs in mod normal de c&tre placenta,
calcitonina b tirogolbulina sunt markeri specifici
cancerului tiroidian medular, formelor bine diferentiate,
glucagonul,
insulina,
polipeptida
vasoactiva,
polipeptida gastrointestinal^ (GIP) etc. prezinta valori crescute in
59

Oncologie general^

Cap. V. Markeri tumorali

tumori digestive. In tumorile carcinoide dozarea series sau urinarS a


serotoninei sau a acidului 5-hidroxiindolacetic, catabolit al
serotoninei, precursor al 5-hidroxitriptofanului, permite diagnosticul,
i monitorizarea evolutiei bolii,
catabolitii urinari ai catecolaminelor: acidul
vanilmandelic (VMA) pentru adrenaline i noradrenaline sau acidul
homovanilic (HVA) pentru dopamine siunt crescuti in neuroblastom
i feocromocitom,
ACTH, ADH, parathormon etc. hormoni ectopici, apar
tn sindroame paraneoplazice, cel mai freevent In evolujia cancerelor
bronhopxilmonare.

5)
Enzime: creterea enzimelor sau a izoenzimelor este in
multe cazuri suficient de specifice pentru orientarea diagnosticului.
Cele mai utilizate sunt:
fosfatazele alcaline: prezinte valori crescute in
metastazele osoase sau hepatice indiferent de originea tumorii
primare sau in osteosarcomT~Fosfataza alcaline ~~placentar este
intelnita in concentrajii ridicate in tumorile ovariene i seminom,
fosfataza acide prostatica: prezinta valori crescute in
cancerul de prostate, in special in formele in care este depeite
capsula,
lacticdehidrogenazaza (LDH): reprezinte un indicator
util dar nu absolut al volumului tumoral in limfoame i metastaze
hepatice,
-.
gamma-glutami! transpeptidaza (GGT): crescute in
metastazele hepatice, aportul ei diagnostic crete in combinatie cu.
LDH i fosfataza alcaline,
.__enolaza neuro-specifica (NSE):
este o enzime
glicolitfce, introduse in diagnosticul . i momtorizarea cancerului
pulmonar cu celule mici, este corelate cu volumul tumoral.

60

Oncologie generate

Cap. Vi Markeri tumorall

Tabel V. 1 - Priticipalii markeri produi direct de celula


tumorald
Localizarea sau tipul tumorii
stomac, colon, rect, san .
Antigen carcinoembrionar (CEA)
pl&in&n, tumori hepatice,
Alfa-fetoproteina (AFP)
testioilaire, (tumori
nonseminomatoase)
pancreas
Antigen oncofetal pancreatic
(POA) .
san, ovar, pancreas
CA15-3
pancreas, tub digestiv
CA19-9
ovar, uter
CA 125
tumori epiteliale, san, ovar,
TAG 72
tub digestiv
prostata
Antigen prostatic specific (PSA)
col uterin, piaman, ORL
Antigen carcinom spino-celular
neuroblastom, piaman
(SCC-A)
Enolaza neuron specific^ (NSE)
testicul, ovar, piaman
Fosfataza alcalin& placentarS.
prostata
(PLAP)
metastaze hepatice, osoase
Fosfataza aeida prostatica
limfoame
Fosfataza alcalina
metastaze hepatice
Dehidrogenaza lactici (LDH)
tumori germinale, tumori
Gamma-glutamil transpeptidaza
trofoblastice
(GGT)
Gonadotrofina corionica umana
(HCG)
tiroida
Calcitonina, tiroglobtilina
neuroblastom
Adrenalina, noradrenalina
[cataboliti urinari: acid
feocromocitom
vahilmandelic (VMA)]
Peptida intestinal^ vasoactiva
(VIP) ______________________
6)
Oncogene: reprezinta cea mai recenta categorie a
markerilor biologici i caracterizeazS cel mai fidel tumorile.
Amplificarea oncogenelor N-myc, HER-2-ms sau C-erb corespunde
61

1
Imuilosie generals

Cap. V. Markeri tumorali

yflil Hgresivit&ti crescute in neuroblastom, cancere pulmonare sau


iunnuire.
Fat& de ceilalti markeri biologici, oncogenele caracterizeazS
nml fidel potenjialul evolutiv al tumorii respective i nu sunt at&t de
i!mpendente de volumul sau extinderea tumoralS.

7)
Markeri tumorali divergi: din aceastS categorie fac part
poliamidele i imunoglobulinele. Concentratia lor este crescutS in
diverse lichide biologice i sunt un indice nespecific al agresiyit&jii
nantru tumori digestive, mamare, ovariene, prostatice, sarcoame,
laucemii sau limfoame.
Imunoglobulinele de tip monoclonal, prezintS valori crescute
rtlecjiuni limfoproliferative. 1
V.2. PRODUI REACTIVI, INDICATORI Al
R&SPUNSULUIORGANISMULUI
Ca r&spuns al prezentei tumorii organismul elibereazS o serie
de substante care reflects reacjiile de apSrare, de tipul mecanismelor
inflamatorii nespecifice, sau reprezintS mediatori imimologici
specific!.
Prezenta unui neoplasm determina o serie de reactii locale i
generate ale organismului gazda, care pot fi evidentiate biochimic.
Cele mai frecvent intSlnite aparjin grupului mare de proteine
Inflamatorii de fazS acutS: ai-, a 2- i p-globulinele, proteina C
reactivS, f eritina etc.
Monitorizarea reactiei imune antitumorale este posibila prin
determinarea unor citokine, din acestea cele mai folosite sunt
receptorii pentru IL 2, neopterina gi factorul de necrozS tumor ala
(TNF), acegti markeri fiind considerap. markeri ai rSspunsului
imunologic.

62

Oncologie generate

Cap. V. Markeri tumorali

V.3. UTILITATEA CLINICA A MARKERILOR TUMORALI


Nici un marker biologic nu are specificitate i sensibilitate
absolute care sS permits un diagnostic de malignitate la un individ
asimptomatic.
V.3.1. Rolul markerilor in diagnostic
MK tumorali prezinta valori crescute i in afectiuni benigne
f i nu sunt utilizati in depistarea neoplaziilor. In anumite situajii
clinice este.recomandabi! a fi dozati pentru c& reprezintS singura
posibilitate de stabilire a unui diagnostic de neoplazie in stadiu
incipient cum este determinarea HCG in sarcinile molare, devine
obligatorie pentru diagnosticul de coriocarcinom. Persistenta unor
valori ridicate reprezintS o indicate fermSde chimioterapie, chiar i
in absenta unei confirmSri histologice.
;'
.'
'
...
Supravegherea pacientilor cu polipozS familiara include i
dozarea periodic^ a CEA pentru depistarea unei posibile
transformari, pe langS efectuarea periodica a endoscopiei digestive.
Dozarea calcitoninei in familiile cu cancer tiroidian medular sau a
AFP la pacieritii cu cirozS hepaticS sau purtStori cronici ai virusului
hepatitei B poate identifica leziunile maligne in stadii incipiente.
Exists situatii clinice care sugereaza un cancer sau cand existS
metastaze cu punct de plecare neprecizat determinare markerilor
tumorali pot orienta diagnosticul.
Determinarea PSA (antigenului prostatic specific) la un
pacient cu metastaze osoase cu punct de plecare neprecizat, poate
confirma un punct de plecare prostatic. Dozarea VMA i HVA in
tumorile abdominale la copii, este- o indicatie de rutinS pentru
diagnosticul de neuroblastom.
Valorile inijiale crescute ale markerilor se coreleazS cu un
prognostic nefavorabil i corespund in general unui volum tumoral
mare. De exemplu, creterea CEA in tumorile de rect i colon este
corelatS cu severitatea prognosticului. Prognosticul este i mai
rezervat dacS 2 sau mai mulfi markeri sunt concomitent crescuji.

63

Oncologie generals

Cap. V. Markeri tumoral!

V.3.2. Rolul markerilor in monitorizarea tratamentului i


supravegherea postterapeutica
Determinarea periodica a markerilor tumorali permite
corelarea valorilor lor cu evolujia bolii. Un tratament eficace local
sau sistemic ar trebui sa duca la normalizarea valorilor markerilor.
Markerii tumorali revin la normal dup& un anumit interval de timp,
care este important de cunoscut, dar mai ales util In monitorizarea
tratamentului. CEA revine la normal dupS o perioadS intre 15 zile i
2 luni dupS interventia chirurgicalS radicals. HCG se normalizeazS
dupS 3-4 sSptSmSni dupS orhiectomie, iar AFP revine la valorile
normale in aproximativ 2 sSptSmSni. Dupa chinuoterapie sau
radioterapie dacS tumora raspunde la tratament ar trebui sS
observSm o scSdere a markerilor tumorali. O cretere a MK nu
inseamnS neapSrat reutS, creteri inifiale pot fi determinate de
necroza tumoralS, care sS elibereze in circulate MK.
Valorile sta^ionare corespund unei rezistente la tratament care
trebuie . modificat pentru a objine rezultatul dorit. Creterea
markerilor dupa o perioadS de nbrmalizare semnaleazS o reutS a
bolii care poate preceda, cu cateva luni chiar, manifestarea clinicS.
Exista i situafii cnd MK sunt normalizati iar imagistic se
evidenJiazS masa tumoralS restantS. In aceste cazuri de multe ori este
o tumorS neviabilS care necesitS confirmare fie biopticS, fie utilizand
PET- scann-ul.
Pentru screening in populatia generala nici un marker tumoral
nu a demonstrat o ameliorare a supraviejuirii globale. Pentru a fi
utilizaji in screening trebuie sS aibS sensibilitate mare necesarS
detectSrii neoplaziei in stadii precoce i o specificitate mare pentru a
evita mariopere diagriostice inutile la cei fals pozitivi. Markeri
tumorali nu pot diagnostica singuri in absenja histologiei prezerita
unei tumori maligne cu excepjia hepatocarcihomului unde exists
consensuri Internationale.

64

Oncologie generala

..

Cap. V. Markeri tumorali

Bibliografie:
1. Radioterapie si Oncologie Medicals - Revista.. Societatii
Rom&ne de Radioterapie OncologicS, Voiumul XIII, NumSrul.
3, 2007, ISSN 1224-4252, pg: 257-261 - Indicatii de utilizare
clasice i noi a markerilor tumorali. C. Cainap, G. Kacs6.
2. MALKIN A - Tumor markers, in The basis science oncologz,
Tannock IF, Hill RP (red.), p. 192-203, Pergamon Press, New
York, 1987.
3. NEVILLE AM - The clinical use; of human tumor markers,
Am. Chir. Gynecol. 1989,78, 7-12.
4. GHILEZAN N. - Markeri tumorali hi Oncologie Generals, p.
232-238. Editura Medicals, Bucureti, 1992
5. MIRON L. - Markeri tumorali in Oncologie Generals, p. 168.169. Editura Egal, Bucureti, 2000.
6. TSUDA H, HIROHASHI H, SH3MOSATO Y.i colab: Correlation between histologic grade Of malignancy and copy
member of c-erlTB-2 gene in breast carcinoma, Cancer, 1990,
65,1794-1800.
7. Mao YS, Zhang DC si colab. - Significance of CEA,.SCC and
Cyfra21-1 serum test in esophageal cancer. Zhonghua Zhorig
Liu Za Zhi, 2003 Sep; 25(5): 457-60.

65

Oncologie generala

Cap. VI. Sindroame paraneoplazice

CAPITOLUL V I.
SINDROAME PARANEOPLAZICE

Sindroamele paraneoplazice (SP) reprezinta o asociere de


simptome i semne, fSrS legSturS directs cu manifestSrile locale ale
tumorii primare, adenopatiei sau metastazelor.
SP pot insojd evolujia neoplaziei, sS disparS dupS tratamentul
acesteia i sa reaparS in momentul recidivei bolii. Frecvenja in clinicS
este de 7-10% dar dacS sunt diagnosticate, frecvenja ajunge la 3050%. Cancere mai frecvent asociate cu SP sunt cancerul pulmonar, in
special cu celulS micS, cancerul mamar, cancerul de colon, prostatS,
neuroblastomul.
Importanja practicS a sindroamelbr paraneoplazice rezidS din
UrmStoarele:
- pot reprezenta primul semn al bolii, deci permit un diagnostic
precoce,
'
- pot fi utilizate ca markeri tumorali pentru morritorizarea
evolujiei,
- pot fi confundate cu evolujia metastaticS a bolii i astfel se
poate renunta la tratamente curative sau invers, manifestarile
metastatice sa fie considerate SP i tratate ca atare,.
- SP sunt o problems clinicS cu impact asupra starii generate i
calitSJii vietii bolnavilor, al cSror tratament poate oferi
ameliorSri importante ale calitSjii viejii.
SP sunt produse prin diverse mecanisme, dintre care cele mai
importante sunt secrefia de Tfactori polipeptidici i leziunile
autoimune.
Principalul mecanism i cel mai bine cunoscut este secrejia de
cStre tumori non-endocrine a unor proteine biologic active sau
polipeptide, care actioneazS asupra unor organe situate la distanJS.
Aceste proteine pot fi hormoni peptidici sau precursorii lor, factori'
de cretere, proteine fetale, interleukine, enzime, citokine,
prostaglandine, imunoglobuline, etc.
67

Oncologie generala

Cap. VI. Sindroame paraneoplazice

Producerea hormonilor ectopici este similar^ secrejiei de c&tre


glandele endocrine. Hormonii polipetidici se formeazS dintr-un
precursor,, care in cursul unui ciclu sau cascada peptidicS" trece
prin fazele de secrete, stocare i secretie:
fragment carboxil (inert)
pre-prohormon

prohonnon

hormon
fragment amino (activ)

Din hormonul activ biologic, in urma unor procese enzimatice,


se elibereaza grupul carboxil, In general inert, i cel amino, activ.
Spre deosebire de procesele care se desf&oar& normal in glandele
endocrine, !n tumori degradarea este foarte variabil& i se reflects in
diversitatea produilor hormonali secretaji ectopic, dei precursorul
lor este comUn.
Un alt mecanism al aparitiei SP este cel imunologic, prin
leziuni autoimune indiise de complexe antigen-anticorp. Acest
mecanism se pare c& este r&spunz&tor in special de SP neurologice,
renale sau oculare i a fost demonstrat prin evidenperea de anticorpi
cu reactivitate incruciat& fa& de celule tumorale i normale ale
tesutului de provenienjia.
VI.1. CLASIFICAREA 1FORMELE CLINICE ALE
SINDROAMELOR PARANEOPLAZICE
Sindroamele paraneoplazice prezinta o mare diversitate de
manifestari endocrine, neurologice, cutanate, hematologice, renale,
digestive, osteoarticulare i generate.
VI.1.1. Sindroamele paraneoplazice endocrine
Cele mai cunoscute sunt SP endocrine i sunt produse de
diverse peptide circulante.
a)
Sindromul Gushing este determinat de concentratii
crescute de ACTH.
Frecvenja sindromului Cushing ectopic este apreciata la cca.
15-80% din cancerele bronhopulmonare, dar nu intotdeauna este i
^ .recunoscut.
._-68 -

Oncologie generals

Cap. VI. Sindroame paraneoplazice

Se int&lnete in:
- carcinomul bronhopulmonar cu celule mici
- tumori carcinoide - ...
- feocromocitomul
- neuroblastomul
- cancerul tiroidian medular
Cauza sindromului Cushing ectopic este un exces de ACTH cu
alta origine decat hipofiza. Nivelul constant merit de ACTH product*
o hiperplazie suprarenale, cu secretie crescutS de mineralocorticolzi,
glucocorticoizi i androgeni, care explica tabloul clinic. Bolnavul
prezintS:
- hipokalemie,
- h ip erglicem ie,

- hipertensiune arteriala,
- edeme, astenie i scadere in greutate.
Semnele clasice (hiperpigmentare, striuri cutanate, obezitnte
caracteristice, facies lunar) su n t. mai putin frecvente, datorltfl
evolu^iei clinice de scurte durate la bolnavii cu sindromul hormonal
ectopic.
Diagnosticul de sindromului Cushing este precizat prin
determinarea nivelului plasmatic al ACTH i in cazurile incerte prin
urmerirea variapei diume a cortizonului. Important practice a
diagnosticului corect rezide in posibilitatea administrerii unul
tratament specific asociat cu tratamentul tumorii primare. tn cazurile?
operabile este indicate chirurgia i tratament medicamentos tn
celelalte situatii, administrarea de aminoglutetimida (Orimeten,
Rogluten), ketokonazol. Reaparitia sindromului dupe o perioade dc
remisiune clinice indica reluarea evolupei bolii.
b)
Sindromul secrefiei tumor ale inadecvate de hormon
antidiuretic (SIADH) sau sindromul Schwartz Bartter
Hormonul antidiuretic (ADH) sau arginin-vasopresina (AVP),
produs in mod normal de hipotalamus i inmagazinat in hippfizo
posterioare, este eliberate in caz de hipovolemie sau
hiperosmolaritate plasmatice. ADH acjioneaze asupra tubilor renali
inhiMnd excreta apei i astfel se reface volumul plasmatic 1
osmolaritatea.
69

i(lie ticneralfi

Cap. VI. Sindroame paraneoplazice

i il ADH se manifest^ cu:

- hiponatremie,
hipoosmolaritate plasmatica
- hiperosmolaritate urinara
natriureza.
( linic, combinatia hiponatremiei cu hipoosmolaritatea
[drtBinflticS determine intoxicate cu apS i tulburSri neuropsihice
liverscare se pot manifesta cu: cefalee, stSri confuzionale, letargie,
it ii mIIficMri psihice, convulsii.i chiar. comS datoritS edemului cerebral
ft ftit* pot fi confundate cu metastazele cerebrale. Diagnosticul se
itaHtlflffe de obicei cu mult inainte de tabloul clinic, dacS se face
iIf Iorm inarea electrolitilor serici. Cele mai frecvente tumori asociate
i u MlADH sunt:
'
>
cancerul pulmonar cu celule mici
limfoamele maligne
- ,afectiuni benigne neurologice (traumatisme, infectii) '*
infecjii pulmonare
medicamente (clorpromazina, ciclofosfamida etc.)
- Citostatice: ciclofosfamida,
ifosfamida, vincristina,
vinblastina, cispiatinul.
Tratamentul SIADH urmSrete refacerea echilibrului
nleetrolitic. La valori ale. Na<130mEq/l se instituie restrictia hidricS
In cca. 500ml/24h, incazurile uoare i administrarea de solutiisaline
111pertone, cu furosemid, in cele grave.
c)
Hipercalcemia. Aproximativ 10-20% dinbolnavii oncologici
Iuit evolua cu hipercalcemie. Hipercalcemiile se intSlnesc la bolnavii
cu metastaze osoase care celTnai freevent au un punct de plecare
mnmar, pulmonar sau renal, sau in cursul evolujiei unui mielom
multiplu sau limfom non-Hodgkin. 5-20% .din hipercalcemii apar in
ribsenja metastazelor osoase :1a bolnavi cu tumori pulmonare, renale,.
( )RL, esofagiene sau hepatlce. .
Tabloul. clinic al hipercalcemiei, prezintS urmStoafele
inanifestSri:
- gastrointesiinale: ariorexie, greturi, varsaturi, constipatie;
- renale: poliurie, polidipsie, insuficienta renal S;
- neurologice: oboseala, astenie, depresie, letargie;
- cardiace: tulburari de ritm, stop cardiac..
70

Oncologie generals

Cap. YLSindroame paraneoplazice

Caracteristica hipercalcemiei, este debutul acut i evolujia


rapidS, care impune un tratament de .urgentS. TratamentuI vizeazS
rehidratarea bolnavului- i '-mobilizarearlui la valori ale calcemiei.
>13mg/ dl. Se hidrateazS pacientul (se administreazS minim 2 1 ser
fiziologic in 2 ore) i se administreazS furosemid. AtSt ctt este posibil
se trece la mobilizarea pacientului care reduce resorbtia osoasS.
MSsurile specifice, in afara tratamentelor turnorale, sunt
administrairea de bifosfonati, medicamente ce inhibS osteoclastul.
d) Hipoglicemia asociatS insulinoarrielor, tumorilor
gastrointestinale, de pSrji moi, hepatice; hipoglicemia este In general
severs. Manifestarile clinice includ stSri de agitatie psihomotorie,
convulsii chiar comS. Cauza acestui SP este eliberarea de cStre
tumorS a unor hormoni peptidici din grupa somatomedinei, care pot
avea actiuni insiilin-like". TratamentuI in urgents constS in
administrarea de.glucozS 33%, doze mari. de cortizon, glucagon dacS.
interventia chirurgicalS riu este poisibila.
e) Hipocalcemia apare mai ales la pacien^ii cu metastaze
osoase, maii freevent in cancerele de sSn i prostatS. Simptomatologia
consta in tetanie, iritabilitate, aritmii, .insuficientS ' cardiacs.
TratamentuI consta in adininistrarea de preparate din calciu.
) Hipertiroidismul apare in cursul evolutiei unor tumori
trofoblastice (coriocarcinom, mola hidatiformS) pot apSrea semnele
unui hipertiroidism produs printr-un exces de TSH ectopic sau de
HCG carestimuleazS i tiroida.
TabelVI.1 - Sindroame paraneoplazice endocrine
Tuihorapriniara

l; Siridrom.Cushing
2. Sindromul secrejiei inadeevate de hormon
antidiuretic (SIADH)
3. Hipercalcemie
4. Hipoglicemie
5. Hipocalcemia
6. Hipertiroidism

cc. pulmonar, feocromocitom,


tumori cardrioide
cc. pulmonar, limfoame maligne
cc. pulmonar
jnsulinom, hepatom
cc. mamar, cc. prostatS
cc. pulmonar, tumori trofoblastice

Oncologie generals

Cap. VI. Sindroame pa'raneoplazice.

VI.1.2. SINDROAMELE PARANEOPLAZICE NEUROLOGICE


SP neurologic^ sunt produse prin mecanism autoimun i se
int&lnesc cu o frecventa de 4-14%. in funcjie de segmentul interesat,
pot fi:
- cerebrale,
-spinale,
- ale nervSor periferici sau~joncj;iunilor neuromusailare.
Cele mai importante sunt: "
a)
Sindromul miastenic Eaton-Lambert constk In sckderea fortei
musculare in special la Centura pelvina i coapse, usc&ciunea gurii,
disfagie, disartrie, diplopie i parestezii periferice; este asociat
frecvent unui carcinom bronic cu celule mici.
*b) Degenerescenta cerebeloasa subacuta se manifesta prin
tulburari de mers, cdnstS. in pierderea acuitStii vizuale, vertij, ataxie.
Se fnt&Ii1ete mai frecvent in adenocarcinomul glandei mamare,
cancere de ovar i endometru.
c) Neuropatia senziiiva se manifesta prin tulburari serizitive
progresive ale membrelor inferioare, sensibilitatea superficial^ este
afectata, i cu abolirea reflexelor osteotendinoase. m serul pacienfilor
s-au g&sit anticorpi antineuronali. Tratamentul este simptomatic i
consta. in analgetice majore, sedative.
d) Dermatomiozite i pblimiozite: sc&derea progresivS, in curs
de s&pt&ixillni sau. luni, a fortei musculare pentru grupele musculare
proximale, cu modificSri enzimatice musculare i VSH crescut;
e) Neuropatii senzoriale i motorii.
f) Disjunctie neuromusculara

72

Oncologie general^

Cap. VI. Sindroame paraneoplnzice

. yi.1.3. SINDROAME PARANEOPLAZICE HEMATOLQGICE


Modific&ri hematologice au fost descrise practic in fiecare tip
de tumorS malign& (tabel VI.2.)
a) Eritrocitoza prin hipereritrbpoetina apare in cancerele
renale dar i in tumora Wilmms, hemangiom, tumori de suprarenal*,
__
Clinic intalnim creterea: masei eritrocitare; in absents
splenomegalies a trombocitozei i reaepei leucocitare. Dae*
hematocritul este peste 55% se impur.e efectuarea flebotomiei.
b) Anemia
Anemia normocrom* normocitarS. este rezultatul aepunii TNP
alfa, de scSdere a actiunii eritropoetinei.
Anemia hemoliticS autoimunS apare in cursul bolilor malign*
limfoproliferative de tip B, mecanismul fiziopatologic eat*
iiecunoscut, tratamentul este reprezentat de tratamentul neoplaziei.
Anemia hemolitic* microangiopatica se . intainete in
sindromul hemolitic uremic dar apare i in tumoril*
gastrointestinale, pl&nlin, prostata.
c) Granulocitoza apare in cursul evolutiei limfoamelor,
tumOrilor solide gastrointestinale, melanomului malign.
d) Granulocitopenia este secundarS chimioterapiei yt
radioterapiei' i impime administrarea de factori de crefttr*
leucocitari.
,

e) Trombocitoza este intalnitS. in limfoame, leucemii.


Tratamentul cu antiagregante este indicat la valori >800000/mm3.
f) Trombocitopenia poate apare secundar tratamentului sau
coagulare intravascular* diseminat* (CID).
g) Tromboflebita
Cel mai mare rise de tromboz* il are cancerul de pancreas.
Trombozele repetate, care nu r&spund la tratament anticoagulant ar
trebui sa ridice suspiciunea de neoplazie la un pacient la care nu este
inc* stabilit diagnosticul de boal* oncologic*.
h) Coagularea intravascular* diseminata {CID)
Se int*lnete cel mai frecvent in leucemia.acuta mieloblastic*,
cancere gastrice, limfoame. Semne biologice ale CID sunt

Iiiglft generals

Cap. VI. Sindroame paraneoplazice

miibacitopenie/ T Quick i APTT (timp de activare a


fMinin>plastinei) crescute, fibrinogen so^zut.
i'ratamentul consta in administrarea de plasma, concentrate
^iit *11Anchetare, heparinoterapie.

Tabel VT.2 - - Sindroame paraneoplazice hemaiologice


Iiritrocitoza
Anemie (cu tipuii de ariemii)
N e u t r o f i i i e __
..
Neutropenie
Eozinofilie
Trombocitoza , Trombocitopenie
Mipercoagulabilitate: tromboflebita migratorie, coagulare
11\travasculara, endoeardita trombotica nebacteriana.____ '
V 1.1.4. SINDROAME PARANEOPLAZICE DERMATOLOGICE '
Expresia dermatologfca a malignitatii este foarte diversa i se
Ikmte manifesta sub forma de. leziuni pigmentare, eritematoase sau
IIictabolice (tabel VI.3). Cele mai freevente sunt:
- Acanthosis nigricans: caracterizata prin hipeirkeratoza i
hiperpigmentare localizate in axile, pe zonele de flexura, in regiunea
ccrvicala i anogenitaia. Majoritatea- bolnavilor cu aceasta leziune
prezinta un adenocarcinom digestiv, de obicei gastric sau de pieman,
ovar.
'
.
- erythema: gyratum repens: se asociaza cu cancerele mamare,
uterine sau pulmonare i se manifesta sub forma unei erupii
nrciforme care progreseaza rapid, spre periferie, in timp ce zona
centraia, foarte pruriginoasa, se descuameaza;
- eritemul migrator necrotic: patognomonic pentru un cancer
pancreatic, se prezinta sub forma unor zone cu eritem veziculos i
erozivpe membre, asociat freevent customati^a.
Keratoza seboreicM eruptivS' este asociata cancerului gastric,
cancerelor cutanate.'
Ihtioza paraneoplazica se asociaza evolujiei limfoamelor
maligne, uneori precede aparijia clinica a tumorii. Qinic pielea este
74

Oncologic generals '

.' Cap. VI. Sindroame paraneoplazice

uscatS, cu eroziuni, acoperite cu descuafnatii fine. Se int&lnete cel


mai frecvent in limfoame Hodgkin.
Sindroame pemfigus-like se asociaza cu limfoame maligne,
timoame, sarcoame, leucemia limfatic& cronica. Clinic apar eroziuni
ale mucoaselor, erupjii cutanate, pustule localizate pe tegumentele
trunqhiului i la nivelul extremitatilor.
Tabel VI.3. Sindroame paraneoplazice dermatologice
Tumora primara
1. Acanthosisnigricans
Stomac, ORL, tumori abdominale
diverse
2. Keratoza seboreica eruptivS Limfoame, tumori digestive
(semnul Leser-Trelat)
ORL, plaman, tub digestiv
3. Erythema gyratum repens San, pieman
4. Dermatita exfoliativa
limfoame
5. Eritemul migrator necrotic 1 Pancreas
6. Paniculita nodular^
sistemicS '
7. Porfiria cutanata
8. Hirsutismul.

Ficat
Ovare, suprarenale

9. Hipertricoza
10. Ichtioza
11. Pemfigus-like

Pl&m&n, colon
Limfoame
. "
Limfoame, sarcoame

Pancreas^

Biopsia cutanata este indicate uneori pentru a exclude


prezenfa unor metastaze cutanate.
VX.1.5. SINDROAME PARANEOPLAZICE DIGESTIVE

a) Enteropatia cu pierdere de proteine


Datorita ulceratiilor, obstrucjiei limfatice, s-a evidentiat o
permeabilitate crescuta a mucoasei intestinale la proteine. in
tumorile
carcinoide,
limfoame,
se
intalnete
frecvent
hipoalbuminemia. Diagnosticul presupune determinarea proteinelor
i albuminei serice prin excluderea altor cauze de hipoproteinemie.
75

Oncologie

Cap. VI. Sindroame paraneoplazice

b) Anorexia i casexia tumorala, afecteazS 50% din pacienti;.


cunosc&ndu-se c& pierderea peste 10% din greutatea. corporals
reprezintS un factor de prognostic nefavorabil. Clinic se manifesto
prin anorexie, scadere in greutate, anemie, atrofia muchilor, astenie.
TNF alfa pare a fi principalul factor responsabil. Tratamentul constS
in administrarea de suplimente nutritive:
- corticoizi
- agenji progestativi
:- - - antidepresive

:
- analgetice
VI.1.6. ALTE SINDROAME PARANEOPLAZICE
a) osteoartropafia hipertrofianta Pierre Marie Bamberger se
intalnete in cancerele pulmonare saw de rinofaringe, dar i In boli
cardiovasculare, fibroza chisticS, ciroza hepatica, afecjiuni
mediastinale, boli de esut conjtifictiv-boala Grave;
b) hepatopatia in canceriil renal;
. c) manifestari renale paraneoplazice - sindromul nefrotic
este cel mai frecvent sindrom renal paraneoplazic, diagnosticul .este
sustinut de prezenja unei proteinurii >3g /2 4 ore. Este int&lnit
frecvent in limfomul Hodgkin; leziunile glomerulare se datoreazS
prezentei complexelor imune circulante.
d) febra poate fi de cauzS infectioasS, ca reacjie la transfuzii, la
medicamentele administrate, sau febra paraneoplazice. Foarte
important este recoltarea hemogramei pentru a decela o eventual*!
neutropenie, iar in cazul unei temperaturi corporeale mai mari de
38,5C se administreazS antibiotice.
Localiz&rile neoplazice asociate frecvent cu febra sunt boala
Hodgkin, leucemiile acute, sarcoamele osoase, tumorile renale.
Cunoaterea sindroamelor paraneoplazice este de mare
utilitate in clinica oncologic^ i ele trebuie diagnosticate i
interpretate atent, atSt in momentul prezentarii bolnavului c&t i in
cursul evolutiei bolii. DatoritS polimorfismului clinic sub care poate
evolua un cancer problema diagnosticului deferential este foarte
important^ mai ales pentru cazurile in care un tratament simplu dar
76

Gncologie generals

Cap. VI. Sindroame paraneoplazice

specific poate sS aducS o ameliorare important^ a calit&tii vietii


pacientului.

tsibliografie
1. THIRKILL CE, FITZGERALD P, SERGOTT RC i colab. Cancer - associated retinopathy (CAR syndrome) with
antibodies reacting with retinal optic nerve and cancer cells,
N ew Engl. J. Med., 1989,325,1589-1594. .
2.. GHILEZAN N. - Sindroame Paraneoplazice, in Oncologic
Generals, p. 223- 231, Editura Medicals, Bucureti, 1992. <
3. MIRON L. - Sindroamele Paraneoplazice, in Oncologl
Generals, p. 148-167, Editura Egal, Bu.cureti, 2000.
4. VIORICA NAGY - Sindroame Paraneoplazice, in Principti
de cancerologie generals, p. 89-97. Editura Medicals
UniversitarS Iuliu Haeganu, Cluj Napoca, 2007.
5. BUNN PA, RIDGWAY EC - Paraneoplastic syndromes tn
Cancer: Principles and practice of oncology, De Vita VT,
Heilman S, Rosenberg SA (red.), ed. a-III-a JB Lippincolt
Comp., Philadelphia, 1989.
6. GHERMAN G - Clinica paraneoplaziilor, in Cancerologie,
Chiricuta I (red.), vol. XXI, p. 631-642, Edit. Medicals, 1980.

77

I
I

i
I
i

i
i
i
l
i
I
C
I

Oncologie generals

Cap.VII. Local chirurgiei In oncologie

CAPITOLULVn
i
I

'' . . . / / ; . v,

f'

.....
;

LOCUL CHIRURGIEI IN ONCOLOGIE

**

..

Chirurgia reprezinta cel mai vechi tratament al cancerelor


care, p ina irx.urmS cu cateva decenii a fost i singurul tratament.
NumSrul bolnavilor vindecati prin chirurgie exclusive nu dep&ete
30% din totalitatea cazurilor oncologice, pentru ceilalti pacienti boala
evolueazS In continuare cu metastaze. la distanfa. In secolul XXI
chirurgia trebuie privity din perspective progreselor realizate in
dezvoltarea unor tehnici chirurgicale specifice fiecarei localizSri
neoplazice/ bazat& pe cunoaterea istoriei naturale a cancerului.
Chirurgia a c&tigat u n rol important at&t in profilaxie, c&t i in
diagnostic, stadializare, dar i in reabilitare i reconstructie.
Chirurgia intervine at&t in diagnostic^ stadializare, tratament
curativ sau paliativ, dar i in tratamentul urgenjelor oncologice,
reabilitare i profilaxie.
Indicatiile tratainentului chirurgical:
- chirurgia profilactidi intervine in tratarea unor leziuni .cu
inalt potential de transformare maligna
- rol in diagnostic - stabilirea diagnosticului de certitudine a
; bolii i al tipului histopatologic
-rol. in stadializare - stadializarea neoplaziei prin determinarea
extensiei reale a bolii
- rol in tratamentul tumorilor maligne:
a) cu intentie de radicalitate oncologies in boala
localizatS .
b) in scop citoreductiv sau de bulking in
formele avansate
c) in scop paliativ pentru combaterea unor
simptome grave care. pericliteazS viata
'
pacientilor i are ca scop ameliorarea calit&tii
vietii
- chirurgia urgenjelor oncologice
-" tratamentul reddivelor tumorale i rezeefia metastazelor
79

Oncologie generala

Cap.VII. Locul chirurgiei m oncologie

- cu intentie de control (second-look)


- in sc'Op de reconstructie a defectelor anatomice dupa terapia
curative
Chirurgia prezintS o singurS contraindicatie absolute:
neoplasmele in puseu evolutiv. In aceste situatii se recurge la metode
terapeutice' cum ar fi radioterapia sau chimioterapia, intervenjia
chirurgicalS, urm anda fi efectuat^ dupS remiterea puseului acut
1.

Rol terapeutic
Chirurgia este In continuare tratamentul cel mai important In
vindecarea cancerelor, valabil insS numai pentru tuxnorile localizate
la organul de origine. Din pScate, aproximativ 70% din pacienti
prezintS micrometastaze in afara sediului de origine.
Rolul terapeutic al chirurgiei in cancere este unul esenfial i
poate fi: .
tratamentul curativ, radical al tumorilor primare,
- scop cito-reductiv al formelor avansate,
- paliativ,
- chirurgia urgentelor,
- . rezectia metastazelor,
..
.
- de bilant post-terapeutic,
- scop de reconstructie i reabilitare.
A. Tratament chirurgical curativ
Stadiul bolii definete operabilitatea tumorilor maligne. In
general stadiile I i II sunt operabile, iar cele III i IV sunt inoperabile.
Chirurgia radicals a fumorii primare
Principalele intervenjii radicale curent utilizate in oncologie
sunt:
- Iaringectomia'i fanngo-laringectomia t
- mastectomia radicals sau modificatS
- lobectorriia
sau * pneumectomia . cu
evidarea
(limfadenectomie) ganglionarS
- esofagectomia cu esofagoplastie
- gastrectomia totals i duodenopacreatectomie
- . histerectomia radicals cu anexectomie bilateralS
- vulvectomia cu limfadenectomie ganglionarS ingHinalS.
- hemicolectomia dreaptS sau stSngS
80

Oncologie generala

Cap.VH. Locul chirurgieHnoncologio

rezectia anterioarS. de rect


amputafia abdominoperineal^
cistectomia radicala cu derivajie
prostatectomia radicala

Am enumerat c&teva din interventiile radicale utilizate In


tratamentul bolii canceroase, intervenjdile sunt mutilante i so
irisotesc adesea de sechele severe. Tending actuala se IndreaptS cfltro
O chirurgie coniservatoare, In anumite situafii-bine precizate, In
condijiile
posibilitatii
efeetu&rii . tratamentelor
adjuvant*
-postoperatorii respectiv radioterapia i chimioterapia.
In evolujia tratamentului chirurgical al cancerului mamar,
primul tratament radical a fost elaborat de c&tre chirurgul American
Halsted, care a aplicat rezectia apicalS axilarS cU excizia In bloc a
ganglionilor limfatici regionali, fiind o chirurgie. atat a organulul,
respectiv glanda mamara, cat i a teritoriului liihfatic de drenaj,
respectiv, gangliOnii axilari, aceastS chirurgie, fu nd'o chirurgie
mutilanta Ins& la vremea respective se observa c& dei rezultatele
erau ameliorate loco-regional, erau nesafisf&cStoare privind controlul
la distanta. S-a introdus modelul sistemi'c care susjdne ctt In
fnomentul diagnosticului, la majoritatea pacienjilor exists cleja
micrometastaze. Ca o consecintS a introduced! tratamentului
sistemic s-a -recurs la prezervarea la maxim a funcjiei anumltor
organe i de exemplu, In cancerul mamar de la chirurgia radicals
Halsted se utdlizeazS. ast&zi interventii conservato'are de tipul
sectorectomiei cu limfadenectomie axilarS.
Interventiile chinirgicale pot fi extinse sau conservatorii.
Un alt exemplu de interventie chirurgicale lSrgitft este
exenteratia pelvinS care constS In extirparea organelor pelvine
vezicS, uter, rect i a Intregului jesutmoale pelvin. Funcjia colonului
este. restabilite prin colostomie; tractui urinar va fi asigurat prin
anastomoza ureterelor la nivel intestinal, de preferat, sau la nivel
tegumentar.
Interventiile chirurgicale conservatorii
Scopul tratamentului conservator este de a objine vindecarea
sau controlul local, cu evitarea situatiilor mutilante. Interventii*
chirurgicale conservatorii presupun o exerezS tumoralS. urmatS de
radioterapie locoregionalS i chimioterapie.
81

lit* Hincraia

Csp.VII. Locui chirurgiei in'oncologic

It. Chirurgia citoreductiva - urmrete reducerea volumului


mi 11riI pentru a rr$ri' eficacitatea chimio- i radioterapiei care vor fi
(mil(titrate ulterior. Este indicata in cancerul de ovar, chirurgia
iMloductivl nu are rol in eradicarea cancerului ci in obtinerea
alimtilui de "boal& minimi chirurgicala". Ulterior prin
ill idot erapie i radioterapie se intervine pe boala reziduala.
Inlerventiile chirurgicale de "second-look" - suntr
il**i vintiile de control care se practice in absenta semnelor clinice,
lull jgice $i imagistice de boalM. S-au -utilizat in cancerele de colon i
ii ovar, unde, in absenfa semnelor clinice. de boal^Srau descoperit
lunl peritoneale in 50% din cazuri. La ora actuala se discuta daca
ilwrvfhtiile de tip ^second-look" contribuie la prelungirea
u indicatives. a supraviepiirii in cancerele ovariene. Studiile clinice
limit; nu atest& acest aspect i nu sunt considerate un standard
in| ieutic in cancerele ovariene.
Un capitol nou il constituie interventiile laparoscopice, sunt
IIIIAnte' at&t in scop diagnostic cat i, terapeutic. Datorita
ip.umentelor pro i contra aceste interventii sunt considerate
-1mrimentale i nu se recomanda de rutin&. Exists teorii care sustin
ualbilitatea implant&rii cu celule neoplazice la poarta de intrare a
iii'nrelor in abdomen, preCum i diseminarii peritoneale.
C.
Chirurgia paliativa - are ca scop ameliorarea calitatii vietii
m'lentului, permijiand ameliorarea tulbur&rilor functionale. Sunt
aii rile avansate locoregional sau la distanta in care suferintele
iflcientului afecteazS grav calitatea vietii. O interventie paliativl este
citificatS pentru a elimina durerea,- hemoragia, infectia, ocluzia
ili\stinal& sau complicatiile lor. Exemple de interventii chirurgicale
inllative sunt:
- mastectomia simple sau de toaleta, in cazul tumoriior
ulcerate suprainfectate ale sanului care se poate practica i
in prezen^a metastazelor la distant^,
- colostomia,
- gastroenteroanastomoza,
cistectomia.

Oncologie generals

Cap.VII. Locul.diirurgieiin oncologies

D. Chirurgia urgentelor oncologice - aceasta implies


tratamentul:
- hemoragiilor,

- perforatiilor,
- obstruc^iilor,
- infectiilor.
De exemplu insuficientele respiratorii in cancerul laringian
sau tiroidian, hemoragii in cancerele ORL. Fiecare categorie de
urgehtS chirurgicalS esteunicS i necesitS o abordare individualizata.

E. Chirurgia metastazelor - a fost aplicatS cu scop paliativ,


reprezintS un important progres al oncologiei. Se tie ca unii pacien^i
cu cancere colorectale i metastaze hepatice, pot supraviejm mai
mult dupa rezeejia hepaticS a metastazelor. Pacientilor care prezintS
un singur sediu metastatic li se recomandS interventia chirurgicalS.
De asemenea, metastazele unice cerebrale, hepatice, pulmonare, au.
indicatie pentru metastazectonflei ' *>
2.
Rol profilactic
.
. Situatiile. in care chirurgia are un rol profilactic sunt stSrile
precanceroase, sau leziunile precursoare unui cancer invaziv,
Exemple:
criptorhidia - este asociata cu rise crescut de cancer
testicular, care poate fi-prevenit prin efectuarea orhidOpexiei la varste
precoce;
carcinomul mamar - pacientele cu antecedente =
heredocolaterale de cancere mamare, in prezenta linui cancer mamar
in antecedente, sau in prezenta unui carcinom lobular in situ, sau in
cazul mutatiilor genei BRCA-1; la aceste padente se poate efectua
terapie profilacticS'- mastectomie bilateralS la femeile careo accepts.
Leziunile displazice mairiare, de tipul hiperplaziei ductale atipice,
neciesita urmSrire riguroasS i uri tratament chirurgical
corespunzStor panS la mastectomie profilacticS;
Polipoza adenomatoasS colonica familiala, colita
ulcerativa - sunt asodate cu rise crescut de cancer colon. Colectomia
profilacticS este tratamentul polipozei colonice i a colitei ulcerative,
fiind o altemativS profilacticS;

Oncologie generals

......

Cap.VII. Locul chirurgiei in Qhcologie

Caxicerele tiroidiene medulare familiale - ar putea fi


evitate prin tratamentul chirurgical al hiperplaziei celulelor
parafoliculare, diagnosticate la persoanele cu rise familial;
Cancerul ovarian familial - se poate sugera
posibilitatea unei ovarectomii bilaterale profilactice la femeile in
postmenopauzS in prezenta acestor factor de rise;
Cancerul esofagian - metaplazia cilindricS a esofagului
distal se coreleazS cu dezvolfarea displaziei i a cardnomului
esofagian. Pacientii pot fi monitorizati prin endoscopii seriate cu
prelevari bioptice multiple astfel incat la aparitia carcinoirrului in situ
se impune esofago-gastrectomie polarS superioarS;
Neoplazia cervicalS intraepiteliala poate evolua c&tre
un cancer de col uterin invaziv, tratamentul chirurgical poate corecta
aceasta leziune precanceroasS.
3. Rol diagnostic
Aportul chirurgiei ih diagnostic este important i constit In.
objinerea de jiesut tumoral in vederea examenului histopatologic
(HP). Exists mai multe metode prin care se pot objine tesuturi
suspeete pentru examenul HP:
- punctia biopsie cu ac subtire - presupune introducerea unui
ac subjire la nivelul Jesutului suspect i aspirarea materialului pentru
examenul HP. Este o metodS diagnostics, uor de efectuat i prezintS
valoare crescutS numai in prezenta unui rezultat pozitiv dar nu
exclude malignitatea in cazul unui rezultat negativ.
- punctia biopsie cu ac gros - este utilizatS pentru diagnosticul
tumorilor suspeete ale s&nului, prostatei, uter, ficat, os; sfera ORL,'
cavitate peritoneal^, i presupune obtinerea unui material tisular
prin introducerea unui ac special cu lumen mai mare, pentru
efectuarea prelev&rii jesuturilor prin punejie bioptieft. -....
- biopsie incizional& - presupune extirparea unui fragment
tumoral pentru examenul HP .la parafini. Este de preferat pentru
diagnosticul tumorilor de p&rji moi i al sarcoamelor osoase sau cand
punctia aspirativS cu ac fin este insuficiehtS pentru. stabilirea
diagnosticului. Biopsia incizional& prezinta aceleai dezavantaje ca
. acela al punefiei aspirative cu ac fin, adica Jesutul extirpat s& nu fie
reprezentativ pentru intregul jesut implicat astfel inc&t biopsia nu
exclude prezenja cancerului in tumora restantS.
84

Oncologie'generals

'

Cap. VII. Lpcul chirurgiei in oncologic

- biopsie excizionala - se poate efectua dac& tumora are


dimensiuni de 2-3cm i presupune indepSrtarea complete a
formatiunii tumorale, astfel incit, marginile de rezectie sa fie in Jesut
sSnStos. Se prefer^ biopsia excizionala cind este posibil, deoarece,
extirparea intregii zone suspeete asigura tesut suficient pentru
examenul HP.
Selectarea procedeului de diagnostic depinde de condijrtila
anatomice, de biologia tumorii i de' necesitajile anatomopatologului.
_
Principiilecare stau la baza biopsiilor chirurgicale sunt:
- tesutul extirpat trebuie sa fie reprezentativ pentru intreaga
leziune, implic&nd i prelevarea mai multor mostre, atuncl
cind se impune;
- se recomandi a se evita zonele hemoragice, necrotice MU
infectate in momentul alegerii locului biopsiei;
- regiunea biopsiei trebuie aleasi astfel incit; cicatrices
' ulterioari s i poata fi inlaturiti printr-o procedurfi
chirurgicali definitive;
-. biopsia unei: tumori profunde impune evitarea
posibiliti^ilor de implantare directa a celulelor maligna
eliberate din tesutul tumoral;
- trebuie evitate biopsiile repetate la nivelul aceleiai leziuni.
4. Rol in stadializarea neoplasmelor
Precizarea exfensiei reale a bolii reprezinta o etapi obligator la
dupa stabilirea - diagnosticului. Cu . tot aportul imagistic,
ultrasonografie, computer tomografie, rezonanja magnetic^ nuclearfl,
tomografie cu emisie de pozitroni, exista doui localiziri neoplazica,
cancerul de endometru i ovar, in care stadializarea chirurgicalH
reprezinta standardul.
Exemple ale rolului chirurgiei in stadializarea neoplasmelor
sunt:
- laparatomia exploratorie pentru identificarea gi
.inventarierea leziunilor metastatice; de exemplii in
cancerul ovarian, chirurgia inijiaia reprezinta o metoda de
stadializare bine codificata cu recoltarea biopsiilor multiple
de pe suprafaja abdominaia a diafragmului, spajiile
parieto-colice;
85

goncraia

Cap.VII. LocCil chinirgiei in oncologic

biopsierea ganglionilor loco-regionali in cancerele de s&n,


colon, testicul cu intense prognostica. De exemplu,
slatusul ganglionilor regionali axilari in cancerul mamar,.
reprezinta cel mai important factor de prognostic dupa
stadiul bolii.

5.
Chirurgia de reco n stru ct i recuperare - poate fi propusS
^At lenlilor care au suferit mutilSri i amputari, i urmarete
iiHiMlIorarea calitajii vietii pacienjilor oncologid. Exemple^ale^
. Iilrurgiei.de reconstrucpe; reconstruct sanului dupa mastectomie,
liii hlderea fistulelor vezico-rvaginale prin utilizarea epiplonului,
Miimtmcj:iile cervico-faciale cu lambouri musculo-cutanate in
chirurgia ORL, reconstrucjiile osoase.
In concluzie, conceptele noi tind sa impuna noi strategic,
lumorile, care p&na in urma cu c^teva decerui erau considerate.
Im umbile, sau cu rise crescut de recidiva, dupa chirurgia singura,
luMU'ficiaza astazi de avantajele tratamentului multimodal. In funejie
Me Nladiul bolii;- de iocalizarea anatomica de tipul histopatologic,
m Iul chirurgical poate sa nu fie primul in succesiunea metodelor
ii'inpeutice. In multe situatii, cum sunt cancerele mamare localav unsafe, cancerele.sferei ORL, cancerele esofagiene, tumorile trebuie
iivonvertite la interventia chirurgicaia. Chirurgia poate fi precedatailr* radioterapie sau chimioterapie, secvene terapeutice ce pot
imeliora rezultatele pe termen lung.
Chirurgia cancerelr poate fi terapeutica (curative, paliativa),
dlngnostica, reconstructiva, hormono-supresiva.
In concluzie stabilirea fiecarei secvene terapeutice se face in
unna deciziei comune a chirurgului, oncologului, radioterapeutului.

Oncologiegenerals

Cap.VII. Loculchirurgieiinoncologie

Bibliografie:
1. GHILEZAN N. - Metode. de tratament - Chirurgia, in
Oncologie Generala, p. 240-243, Editura Medicala, Bucureti,
1992.
2. MIRON L. - Principiile tratamentului chirurgical in oncologie,
in Oncologie Generals, p. 226. ~ 236,Editura Egal, Bucureti,
-
2000. :---------- 3. VIORICA NAGY - ; Principiile chirurgiei oncologice, in
Principii de cancerologie generals, p. 98 - 105, Editura
Medicals UniversitarS Iuliu Hatieganu, Cluj Napoca, 2007,
4. ROSENBERG SA - Principles of surgical oncology in De Vita
Jr, Heilman S, Rosenberg SA - JB Lippincott Raven, 5$ edition,
Philapephia 1997: 375-544.

.Oncologie generate

Cap. VIII. Rolul radioterapiei In oncologie'

CAPITOLUL VIII
ROLUL RADIOTERAPIEI IN ONCOLOGIE

Radioterapia utilizeaz& ca agent terapeutic radiatiile ionizante,


este o specialitate -clinic^ iar Inceputurile radioterapiei (RT) sunt
legate de descoperirea radiajiilor X in 1895 de c&tre Rdntgen i a
radiatiilor gamma in 1898 de c&tre Marie i Pierre Curie.
Radioterapia urmSrete distrugerea tumorii in volumul iradiat
sau altfel spus controlul evolutiei locale sau locoregionale a tumorii.
. Radiatiile ionizante se grupeazS in douS categorii:
1. electromagnetice
'
2. corpusculare.
DupS. modul de producere, radiatiile electromagnetice sunt;
- fotoni sau raze X, care sunt produse artificial . in aparatt*
speciale precum aparate Rontgen clasice, accelerator! liniari,
betatroane, ciclotroane.
- radiatii gamma, emise. de elemente radioactive naturak*
Radiu, Poloniu, Radon, sau artificiale: Cobalt-60 (Co-60), Cesiu-137
(Cs-137).
Radiajii corpusculare sunt:
- electronic
- neutronii,

- protonii,
- m ezoniipi,
particule alfa sau nuclee atomice (Heliu, Argon).
Principalele particule iradiante in RT de-a lungul timpului
sunt:
| -

radiatiile X de energie joasS (din ce in. ce mai pujln


utilizate);
- . radiatiile gamma emise de Co-60, izotop artificial
radioactiv care are o energie m edie de 1.25 MeV;
~ T radiatii X de energie tnalta, 5, 10,18, 25 MeV produse de
accelerator^
- electronii produi de aceleai tip de accelerator!;'

- ......-....

'Mi'*ijeneralJl . . v- - -r ~-."r

- -____.
f
Cap. VIII. Rolul radioterapiei in oncologic

--z r r - - -

----------t -

neutroni, protoni, particule grele, produi in ciclotroane.

'
)j
.
Vffi.l. RADIOTERAPIA EXTERNA
in radioterapia extern^ (RTE), sursa de iradiere este situate la
llaliinftt de volumul tumoral. Doza In mediu iradiat depinde d e .
I'Hiumi sursei, exprimatS prin debitul fasciculului i de energia lui,.
ttiliuratft In KeV sau MeV care determine puterea de pStrundere in
ImIniizime. Debitul radiafiei.scade.invert proportional cu pairajfcuL
dlatimtei .i pentru eliberarea -dozelor necesare, sursele de radiatii
I"I*mite In radioterapia extern^ trebuie s&fie foarte puternice.
Exists, mai multe' tipuri de RTE, in raport cu nivelul de .
Margie:
RT' superficial,a cu energie .60-160 KV V puterea de
I'tiimndere a acestor radiaiii este -limitatS.' la estiva milimetri;
8para tele care produc aceste radiajii sunt de tip Chaoul, utilizate
I'" 111ru iradierea tumorilor cutanate, superficial;
RT de ortovoltaj sau convenpionala cu energie intre 160-300
I*V a fost in anii '50 principala formS de tratainent; la 10cm
iHiulmnentul in profunzime este de 30%, ceea ce face difieila .
Milmlrvistrarea unor doze suficient de m an pentru obtinerea
"illrolului tumoral;indicate in tratamentul tumorilor cutanate i azi
""til din ce in ce mai putin utilizate;
RT de supravoltaj, cu energie de 300-500 KV, cu
iiii klument in profunzime de 35-40% la 10cm;
RT de megavoltaj, sau cu radiatii de mare energie intre
0,r MeV i 35-45 MeV. La acceleratoarele de 20-25 MeV, randamentul
In profunzime este de 50-80% la 10cm.
Avantajele radiatiilor de mare energie sunt:
-.. randament in profunzime crescut,
.
- protectia tegumentelor,
- simplificarea dozimetriei,
- utilizarea de fascicule colimate (imprimarea unei anumite
ir| iuni geometrice in vederea adaptarii fasciculului cat mai strict la
111mensiunile volumul tumoral),
r fasciculele de electroni sunt produse de acceleratori liniari
Mnu betatroane; caracteristicile fasciculelor de electroni se bazeazS pe
aracteristicile procesului de absorbtie: doza este ridicata incS de la
go '
"
. '****''' '
. .... ..

I
I

Oncologie generals

Cap. VIII. Rolul radioterapiei !n oncologie

nivelul porjii de intrare i se menjine intr-un platou dup# care scade


brusc.
Indicative fasciculelor de electroni sunt iradierea
postoperatorie a peretelui toracic postmastectomie, a gariglionilor
mamari interni, tumori superfidale cutanate de glande salivare,
adenopatii.
*
Telecobaltoterapia cu radiajii gamma, are energie inalt# de
1,25 MeV, doza maxima se situeaz# la 5mm profunzime sub piele i
randamentul in profunzime este de 55% la 10cm. In figura VIII.l este
prezentata o instalajie de telecobaltoterapie.
Telecobaltoterapia permite iradierea majorMjii tumorilor
solide, mai ales celor putin profunde p&n# la 10cm precum cele ale
' sferei ORL, encefal, san, tumorile membrelor.
Fotonii de 18 MeV, sunt produi in acceleratoare i prezinta
urm#toarele caracteristici:
- au doza maxim# la 3cm sub piele, .
iradiere omogenS,
: . - . absenta fenomenului de penumbr#,
- permit posibilitatea de a iradia tumori mid,
Fasdcolele de iradiere sunt colimate, prin aceasta .
determinind o anumit# secjiune geometric# in vederea adapt#rii lor
la dimensiunile volumului tumoral.

F ig .V III.L Instalafie d e telecobaltoterapie

91

O n c o lo g ie g e n e r a ls .

C a p . V III. R o lu l r a d io te ra p ie i iii

oncologie

Tehnidle de tratament au evoluat de la tehriica 2D la tehnica


3D (tridimensional#) cu scopul reducerii volumului de tesut normal
iradiat. Pentru obtinerea controlului tumoral este necesara creterea
dozelor aceasta put#nd fi realizat# ins# cu pretul tmei toxicit#ti
secundare crescute.'
. Radioterapia. cu intensitate modulata - IMRT reprezint$ una
din cele.mai importante inovatii tehnice in radioterapia modem#. In
aceasta-tebnica

.......... fascicolul
.... . . de radiatii
/ este divizat intr-o multitudine
de fasdcole (fig.VIII.3) mai mid variabile fri intensitate, adaptate
pentru a elibera dozele necesare in volumul tint#, in acelagi timp cu
evitarea structurilor normale, in interiorul volumului tint#. Rezultatul const# in optimizarea i miniinizarea volumelor de
tratament.

F ig . V JJI.2. A c ce le ra to r lin ia r d e
p a rticu le c u d p fiu n elM R T

F ig . V m .3 . Ira d ierea cu fa scicu le


m ultiple in IM R T

*
&'
KS

Oncologie generate

Cap. VIII. Rolul radioterapiei in oncologie

VHL2. BRAHITERAPIA

Sursele de radiatii utilizate in brahiterapie (BT) sunt situate In


contact cu tesutul tumoral. Doza eliberatS depinde de cantitaten
totals amaterialului radioactiv, preciim i de repartizarea in volumul
tuffioral i de durata expunerii. Un rol foarte important il joacft
distributia sau geometria surselor datorita scSderii intensitSjii dozei
invers proportional cu pStratul distantei, de exemplu, la o distanjS de
2cm de sursS, doza scade astfel la 25% fata de doza mSsuratS la 1cm.
AceastS particularitate a BT reprezinta un mare avantaj prin faptul eft
permite admirdstrarea unei doze ridicate intr-un volum limitnl CU
scSderea dozei la periferie, de 50% - 100% mai mari decSt dozele
administrate in radioterapia externS. 3ndicatiile,BT sunt tumorile de
mici dimensiuni cutanate, sfera ORL, col uterin, cancer mamar. All
indicajii mai recente sunt cancerele de canal anal i rect, eaofntf,
bronice,
pentru
care
BT
completeazS
tratamentdn
radiochimioterapice. Principalii factori limitativi sunt localizaren
anatomicS accesibilS i volumul tumoral: .
Sursele utilizate sunt de Cs-137, Ir-192, .1-125, Au-198, Pd-103.
Spre deosebire de RTE, BT nu este fractionatS i furnizeazS o iradlrm
continuS cu debit scSzut.
In functie de debitul dozei (doza eliberata in unitatea de timp)
definim:
- BT cu debit scazut (Low Dose Rate, LDR) - debitul dozei
fund cuprins intre 0.4-2 Gy/h, iradierea fiind continuS pe
durata a cSteva zile.
- BT cu debit mediu (Medium Dose Rate, MDR) - intre 2-12
Gy/h. :
''
i
- BT cu debit cresciit (High Dose Rate, HDR), > 12Gy/h.
Iradierea este fractionatS, de obicei, sub lOmin. lntr -0
gedinta pe sSptSmanS.
- BT cu debit pulsat (Puls Dose Rate, PDR) - debitul dozei
este de tip LDR dar admirdstrarea iradierii este similarS HDR, circn
lOmin., dar pulsatil, in fiecare orS, timp de cSteva zile, intr-un mod
hiperfractionat.
95

Oncologie generals

'

Cap. VUI. Holul radioterapiei jn oncologic

Dup& modul de amplasare a surselor m raport cu tesut


tumoral exists urm&toarele forme de BT:
- Endocavitard - sursele radioactive sunt plasate In diverse
cavit&Ji ale organismului cu ajutorul unor aplicatoare - cel
mai frecvent in cancerul de col uterin;
- Interstifiala - sursele sunt sub forma unor ace rigide sau
Sclrme flexibile implantate direct in tesutul tumoral;
p'rincipalele localizari sunt: s&nul, vezica urinarS, cancerele
cavita^ii bucale^prostata.; ........... \

- De contact sau-de suprafatd - sursele sunt montate intr-un


mulaj care se aplica pe leziune.
Tumorile cu indicatie pentru BT curativS. trebuie s&fie: .
- bine delimitate geometric, clinic si imagistic,
s& aibS dimensiuni maxime de 5cm,
- sfie accesibila implantSrii^
- s& nu fie in contact larg cu structure critice (os, plexuri
nervoase, trurichiuri vasculare majore, a c&ror radionecroza ar fi
extrem de invalidanta pentru pacient sau chiar letala.

F ig . VIII. 4 . Im agin e 3D a implcmtultn interstitial de


su rse radioactive in ca n ceru l d e prostata localizat

Oncologie generala

, ..

Cap. VIII. Rolul radioterapiei in oncOlogie.

VIIL3. RADIOTERAPIA METABOLICA


Utilizarea izotopilor in practice se bazeazS pe fixarea selective
a acestora pe Jesutul tumoral.-Dezintegrarea izotopilor i eliberarea
de radia^ii determine efectele clinice urmarite. Cele mai frecvente.
tratamente folosite sunt administrarea de:
.
- Strontiur89, (Sr-89) pentru tratamentrd metastazelor-osoase
din cancerul de prostate " ' ~ ------ Iod-131, (1-131) oral pentru tratamentul anumitor
carcinoame tiroidiene,
........
- Fluqr-32, (F-32) pentru anumite mieloame proliferative.
VIIL4. ALTEINDICATIISPECIALE
RT corporals. totala este utilizata in asociere sau riu cu
chimioterapia cu doze mari urmate de transplanted de mSdiivS
osoasa in leucemiile acute i limfoamele maligne.
Iradierea hemicorporealS este utilizatS. in scop antiaigic pe
hemicorp inferior panS la hivel L4-L5 cu doza totals de 8Gy i pe
hemicorp superior, cu doza totals de 6 Gy. IndicaJiUe iradierii
hemicorporeale sunt metastazele osoase multiple simptomatice cu
puncte de plecare prostata sau glands mamarS.
RT cu neutroni este utilizata in tumori iiioperabile cu hipoxie
tisularS importanta: cancere ORL, de prostatS, sarcoamele fejei.
RT cu protoni are indicatii in melanom coroidian, cordoame
de clivus, tumori cerebrale. ~
VIII.5. EFECTELE BIOLOGICE ALE RADXATXILOR
Efectele biologice sunt rezultatele iomzSrilor produse in urma
interactiunii radiajiei cu materia. Materia biologies absoarbe fotonii
prin:
- -efect fotoelectric,
- efect Compton,
- generarea de perechi.
95

Oncologie generals .

Cap. VTII. Rolul radioterapiei in oncologie

Efectele biologice sunt determinate in mare parte de cantitatea


de energie care este administrate materiei vii. Din acest motiv,
trebuie masuratS aceasta energie cu precizie.
Cantitatea de energie administrate se numete doza. Doza
absorbitS se mSsoara in Gy(Gray) = IJ/kg sau energia necesarS
pentru a produce 2 1014ionizSri / gram. Energia cedatS de un fascicul
corespunde numSrului de ionizSri produse i din acest punct de
vedere, radia.tiile se caracterizeazS prin riotiiinea. de transfer liniar de
energie, -care reprezintS energia transferatS mediului. pe unitatea de .
lungimea traiectoriei.
VIII.5.1. Efecte radiobiologice .
Absorbjia sau interacjiunea cu materia se realizeazS inurm a
coliziunii dintre radiatia incidents i electronii din mediu, cSrora li se
cedeaza o mare parte din energia cineticS a fascicolului de-radiajii.
DacS aceastS energie este superioarS energiei de legSturS a
electromilui, acesta va fi expulzat pe o orbits producSndu-se o
iorrizare; cand electronul este plasat pe o orbits superioarS atomul'
respectiv va fi excitat.
Leziunile celulare pot fi produse direct, prin degradarea
ADN-ului de cStre radiajii/ sau indirect prin acjiunea radicalilor
liberi derivajji din oxigen, forma^i prin radioliza apei,. care altereazS
In mod secundar, structuri moleculare cu rol vital pentru celulS.
Leziunile produse pot fi:
-letale, dacS acestea sunt ireparabile i privesc functiile vitale
ale celulei. Moartea celularS nu este imediatS decat in cazul unor
iradieri cu doze mari (cSteva sute de Gray) administrate intr-o
singurS edin$S.
-subletale - care nu conduc imediat la moartea celulei ci, prin
acumulSri succesive determine moartea dupa o^peridada de timp.
.. -potential letale, pot fi letale daca diviziunea celularS urmeazS
imediat (in Jesuturile cu rata crescutS de proliferare 1 tumori
germinale) i care pot fi reparate dacS sunt conditii favdrabile. Celula
canceroasS nu i$i reparS complet leziunile (apar mutajii) spre
deosebire de celula normals, determinSnd moartea, preponderent in
celulelemaligne faS de cele normale-(efect selectiv).
Efectul biologic principal in RT este moartea celularS, aceasta
nu survine imediat, in sensul cS o celulS iradiatS ii continuS

Oncologie generals

Cap. VIII. Rolul radioterapiei in oncologie

existenja aparent normal, p&nS. In momentul mitozei.- Datorilfl


rupturii ADN-ului, celula are dificult&ti in repartizarea egalfl n
cromatinei intre cele douS celule fiice, fapt care se manifesto prin
aparitia unor cromozomi anormali (simetrici, acentrici). Actltt
modific&ri sunt fatale i moartea se produce in momentul incerclrli
mitozei, cu ocazia primei mitoze dupS. iradiere sau <dup& un nurnfir
variabil de diviziuni.
Deoarece efectul iradierii devine manifest in momentul
diviziunii celulare, ^esuturile cu activitate. proliferativcl IfltCfllA
raspund mai rapid functional i morfologic decat cele cu activity te
mitotica redusS sau absenta.
Astfel se pot clasifica. populatiile. celulare in funcfle <lt
caracteristicile lor cinetice:
- tesuturi cu turn-over rapid, cu index mitotic ridicat: pldii'Wl,
epiteliu intestinal, mSduva osoasS, gonadele;
- tesuturi cu turn-over absent sau lent, cu index mitotic icAzuil
ficat, tiroida> endoteliu vascular, tesut conjunctiv;
- tesuturi cu turn-over absent, cu index mitotic absent: Slatvm
Nervos Central, organe de sirrit, medular& suprarenal^.
fesuturile cu turn-over rapid raspund foarte prompt la
iradiere deoarece mitozele sunt frecvente iar reacjiile acute Mi ni
irarizitorii i foarte manifeste,. De. exemplu, reacjii acute ca dilfugiit,
odinofagia in RT cancerelor de cap i g&t sau polakiurie, diflU'if,
diaree in RT cancerelor pelvine, reactii de organ specifice.
In tesuturile cu turn-oyer lent, moartea mitotic! este utl
fenomen rar, care nu se va manifesta functional decftt la mol mult
timp de la iradiere. Din acest motiv, reacjiile acute sau imediat dupft
iradiere sunt absente, dar sechelele i cQmplicaJiile tardivo pot II
foarte grave.
Organismul nu. r&mSne pasiv. . la acjdunea iradierii yi
declaneaz& o serie -de mecanisme de ap&rare care caut& Set limite/.e
intensitatea i extinderea leziunilor, Reactiile de apftrare nle
organismului au . fost schematizate sub forma celor 4R aI
radiobiologiei:
- resincronizare adica progresia celulelor supraviejuitoare In
ciclul celular i are ca rezultat o variate ciclicS. a radiosensibilitft)ll,
este de fapt o manifestare a refacerii leziunilor celulare subletale
97

<Jiicoi^gieg^oera^.

Cap. VIII. Rolul radioterapiei in oricologie

- reparare - procesele de reparare due la inlocuirea celulelor


Iuirenchimatoase cu. celule diferite de cele .de origine, in special de
nature conjunctiva, fapt care in final va duce la o fibrozS. a zonei
Iradiate.
- repopulare se realizeaz! prin proliferarea tesuturilor
sftn!toase de la periferia zonei iradiate i migrarea celulelor normale
de la distant!, in zona iradiate, cregterea compartimentului celulelor
sue, respectiv a compartimentului de proliferare, prin recrutarea
celulelor aflate injGQ.,.. A
_*

r reoxigenareProcesul de reparare incepe imediat dup! iradiere i pentru


dozele uzuale in RT este probabil complet dup! 3 ore. Repararea
intracelular! este*mai evident! spre sfritul fazei S a ciclului celular
i este expresia unui proces metabolic. Celulele bine oxigenate se
refac mai rapid i mai complet dec!t cele in hipoxie.
VIII.5.2. Radiosensibilitatea celulara este definite ca
susceptibilitatea cehilara la acjiiinea letal! a radiajiilor.
Radiosensibilitatea inerenta sau esenjial! este determinate de
constitutia celulara, respectiv continutul in ADN al celulei, i este
identic! pentru toate celulele de mamifere, indiferent dace sunt
tumorale sau normale. Variaze cu fazele ciclului celular; fazele G2 i .
M sunt radiosensibile, faza S este rezistenta. Radiosensibilitatea unei
celule este maxime in faza G2, faze premitotic!, minime in faza S de
replicare a ADN-ului i intennediar! in Gl.
vm.5.3. Radiosensibilitatea aparenta sau conditional! este
radiosensibilitatea determinate de conditiile in care se efectueaze
iradierea.
Vin.5.4 Factori care influenteaza efectul biologic al
radiatiilor ionizante:
"
*1. Factorul timp
Orice iradiere se definite prin doza total! -exprimate in
Gray, ce exprime cantitatea de energie absorbite de mediul iradiant
sau densitatea masica a energiei absorbite.
Etalarea care reprezinte durata total! a RT, exprimate in
num!rul de zile de la debutul la incheierea RT. Etalarea are un roT
important in tolerant! imediat! la RT.
Fractionarea reprezint! num!rul de edin^e in care este
divizat! doza total!. Fracjionarea in mai multe edin^e permite o

Oncologie generate

Cap. VIE. Rolul radioterapiei in oncologie |

reparare partial^ a leziunilor subletale produse de fiecare edinja.


Jesuturile sanatoase se repar< mai rapid. Doza clasicS sau .
conventional^ administrate pe edintS este de 1,8-2 Gy/zi.
2. Gradul de oxigenare al tesuturilor
Celulele in hipoxie sau anoxie sunt mai putin radiosensibile.
Oxigenul prezent in celule in momentul iradierii crete efectul
acesteia, combinandu-se cu radicalii liberi pentru a forma molecule
hiperoxigenate:
In-Jesuturile normale toate jesuturile sunt bine oxigenate. In
tumori, oxigenarea este neomogenS datOritS anarhiei vasculare,
procentul de celule hipoxice intr-o tumorS variazS intre 1-50% in
functie de tipul histologic, i mai ales de volumul tumoral. Procentul
de celule hipoxice crete cu volumul tumoral. Hipoxia constitiiie
astfel un factor de radiorezisten&.
3. Calitatea radiatiilor ionizante
Puterea de ionizare a diferitelor tipuri de radiatii este diferita:
este mai mic& pentru radiajiile electromagnetice (fotonii gamma), in
timp ce radiajiile corpusculare (neutronii, nuclee de heliu sau
particule alfa) determifia un num5r mare de ionizari. Energia cedata
de un fascicol corespunde numarului de ionizari produse, in funcjie
de care radiatiile sunt caracterizate prin TLE (transfer liriiar' de
energie) - energia transferals mediului pe umtatea de 'lungime a
traiectoriei. Cu cat acest transfer este mai ridicat, cu at&t efectul
biologic al radiatiei respective este mai important. Particulele grele
(neutronii, protonii, particulele alfa) determinind mai multe ionizari
au un efect biologic mai pronuntat.fata de fotoni.
4. Debitul dozei
Reprezinta doza administrate pe unitatea de timp; este
exprimata in cGy/minut. In RTE, debitul dozei este'ridicat 75-120
cGy/minut. Pentru tratamentul cu'Co-60, cucat. debitul dozei este
mai ridicat, cu timpul de expunere al pacientului la tratameht este
maimic. ,
5. T emperatura
Creterea temperaturii inhiba repararea leziunilor subletale.
Pe acest principiu functioneaza hipertermia asociatS radioterapiei
concomitente.

99

Oncologie

Cap. VIII. Rolul radioterapiei in oncologie

VIII.6. r As p u n s u l l a ir a d ie r e
Raspunsul la iradiere definete ritmul regresiei tumorale
dupS. o anmnit& dozd de radia^ii, sau rata de aparitie a unor leziuni
specifice dup& iradiere, iar radiocurabilitatea se refers la controlul
local al tumorii prin iradiere, indiferent de ritmul ei de regresiune.
'
In baza observatiilor clinice, o ierarhizare in ordinea
radiosensibilitStii Jesuturilor este: hemopatiile maligne, (leiicemii^.
limfoame, boala Hodgkin);~seminoame, disgerminoame, sarcomul
Ewing, carcinoamele microcelulare pulmOnare, carcinoamele
epidermoide cutanate, adenocarcinoamele de endometru, san,
digestiy, glande endocrine, sarcoamne de parji moi, osteosarcoame,
melanomul malign.
Doza necesarS. controlului tumoral corespunde valorii care
asigurS. distrugerea celulelor tumorale in 90% din cazuri i depinde
de3.factori.:
' ' " >
.?,v
- caracterul macroscopic al crefterii tumorale. Lezitinile
proliferative, vegetante r&spund mult mai favorabil la iradiere decat
cele infiltrative. R&spunsul diferit se explicS prin vascularizajia locals
deficitara in tumorile. infiltrative care creeazS zone de hipoxie,
hipoxia fiind cimoscut ca factor de radiorezistentS;
- tipul histologic; limfoamele i seminomul rSspund foarte
bine la iradiere faa de tumorile epiteliale sau sarcoame i in
consecinJS dozele pentru controlul tumoral sunt mai reduse;
- volumul tumoral - cu c&t o tumorS este mai voluminoasa,
cu atSt sunt mai reduse gansele de a fi controlata prin RT. Boala
suhclinicS poate fi sterilizata in 90% din cazuri cu doze de 4050Gy/20-25fr/4-5 s&pt&m&m/ Leziunile tumorale avansate T3-T4
necesita doze mai ridicate, 60-80Gy dar.care totugi nu pot asigiira .
controlul decat in proportiede 15-30% din cazuri. .
'* In practicS este imposibil sS se iradieze numai tumora; i
Jesuturile sSnStoase din vecinState vor primi o anumitS doza, dar
care trebuie menfinutS. la un nivel cSt mai scSzut. Creterea
voluimului iradiat determine reactii acute intense i un rise mare de
complicajii sau sechele' tardive. Planul de tratament trebuie sS
aprecieze cu mare acuratefe doi parairietri volumul iradiat i doza
administrate, de care depinde succesul te'rapeutic. .

Oncologie generals

Cap. VIII. Rolul r&dioterapiei In oncolaglfl

VIH.7. XNDXCATXXLE GENERATE ALE RADIOTERAPIEI


RT curativa poate fi:
-exclusiva este indicate in funcjie de: ,
- istoria naturals a tumorii, se considers ca acele. tumori cu
evolujie loco-regionala pot beneficia de RT in volum limitat, cum
sunt cancerele de col uterm, sfera ORL, rect, prostatS.
- tumorile. radiosensibile sunt tumori cu indicate; de RT
primarS -metastaze -ganglionare ale unei tumori __germinale,
testiculare, neoplasme brorihopulmonare cu celule mici.
- caracterul de inoperabilitate al unei tumori datoritS
localizarii anatomice i extensiei loco-regionale de ex.: cancerul de
rinofaringe, mSduva spin'alS, trunchi cerebral sau datoritS statusului
biologic depreciat a l' pacientului (pacienji varstnici, multiple
comorbiditSti).
- citoreductivS - RT poate converti la-operabilitate tumori fSrS
indicatie chirurgicalS: cancere de col uterin, rect, glanda riiamarS. Se
efectueaza preoperator.
j - complementary chimrgiei sau chimioterapiei atunci cSnd
actui chirurgical este considerat incomplet datoritS restanjielor
tumorale macroscopice) sau dupS ce s-a ob^inut remisiunea clinicii
dupa chimioterapie in neoplazia diseminata, tumori embrionare,
cancere pulmonare microcelulare.
-preyentiva sau profilacticS cu scopul de a impiedica 0
recidiva locals .sau aparitia .metastazelor prin distrugerea
micrometastazelor. In d ica te cele frecvente sunt: RT encefalului, !n
cancerele microcelulare pulmonare in leucemiile acute limfoblastice.
RTpaliativS
- antalgicS - in metastazele osoase, hepatice

- decompresivS in metastazele cerebrate, medulare, siridromul


de compresiune de vena cavS superioarS
- hemostaticS - in hematurii, hemoragii.
- citoreductivS i de confort - la pacienji vSrstnici (blocuri
ganglionare compresive)

101

tin ologie generals

Cap. V m . Rolul radioterapiei In oncologie

VIII.8. LOCUL RADIOTERAPIEI IN TRATAMENTUL


MULTIDISCIPLINAR
RT urmarete asigurarea contr'olul locoregional al tumorii cu
minime reactii acute i tardive. Sunt cancere care pot fi vindecate
Iii in RT exclusiva.
Indicative RT exclusive sunt:
- tumorile mid, _
cancerele radiosensibile (limfoame, seminoame),
- cancere inoperabile (prin topografie, leziuni cu extensie
loco-regional^)/
varstnici,
- refuzul pacientilor la tratamente chirurgicale invalidante.
RT reprezinta i un mijloc terapeutic de paliatie: antalgicS,
lecompresivS, hemostatic^, citoreductiva.
Asocieri radio^hirurgicale
:
Scopul asocierii RT cu chirurgia rezida din mecanismele de
eec diferite ale celor doua metode terapeutice: chirurgia permite
exereza masei tumorale centrale, mai pujin a j:esuturilor periferice
ndiacente tumorii, RT are limite in controlul Centrului tumorii
datoritM caracterului voluminos al. tumorii centrale, cu yascularizajie
8&rac&, deci hipoxic&.
RT preoperatorie
- .
Avantajele RT preoperatorii sunt:
- scSderea viabilit&Jii celulelor tumorale, .
- sterilizarea celulelor tumorale la periferia tumorii,
- reducerea disemin&rii tumorale in. timpul intervened
chirurgicale, .

- reducerea volumului in cazul tumorilor voluminoase,.pentru


a permite rezectia ulterioar&v.
Dezavantajele sunt:
.
- t .
- int&rzierea intervened chirurgicale cu.riscul de .a l&sa sa
evolueze leziunea tumorala nedetectabilS la bilanjul initial,
' - dificultatea chirurgiei pe un tesut iradiat,
. - ;creterea riscului complicatiilor postoperatorii, int&rzierea
cicatriz&rii pl&gii, fibroza, limforagie postradici, ,dac&
ihtervalul intre RT i chirurgie ; dep&ete 2 luni/
102

. |

Oncologie generals

Cap;..VTII. Rolul radioterapiei in oncologic

modificarile vasculare sunt definitive i se instaleaze


fibroza post radioterapie care reprezinte un factor
defavorabil pentru interventia chirurgicale.
Indicatii ale RT preoperatorii sunt:
- cancere de col uterin, corp uterin,
- cancere rectale cu extensie la tesuturile vecine,
- cancere de vezicS urinary
- sarcoame de parti moi, cand tumora dep&ete 5-1Ocm.
RT postoperatorie
..
Are urmatoarele avantaje:
- indicatie mai precise, avantajul stabilirii extensiei
tumorale i prin aceasta individualizarea factorilor de rise
cu evitarea unor iradieri inutile in special in localizerile in
care stadializarea clinica este insuficiente (tumori rectale,
ovariene, cerebrale),
- se pot lesa repere intraoperatorii (clipsuri metalice).
Dezavantajele constau in absenta efectului asupra
insemantarii celulelor maligne in timpul interventiei chirurgicale i
complicatiile sunt mai mari mai ales in. RT postoperatorie dupe
. interventii chirurgicale in sfera pelvina i abdominaie.
RT reduce riscul de recidive locale de 2-3 ori> este indicate in
tumorile ORL tratate chirurgical radical initial, cancere mamare
tratate prin mastectomie radicala, cancere de corp uterin cu invazia
miometrului, cancere de rect cu extensie parietale, sarcoame de peri
rrioi cu rise de recidive, tuntori cerebrale.
In general, asociajiile radio-chirurgicale cresc riscul efectelor
. secundare (ex. in cancerul mamar riscul de limfedem al membrului
superior este de 5% dupe interventia chirurgicale d e evidare
ganglionare singure i 25% dupe asocierea celor doue metode).
RT intrabperatorie
Conste in iradierea cu abdomenul deschis pe masa de operate
a unor tumori profunde dupe expunerea chirurgicale, RT
intraoperatorie necesita echipameht particular: sale de operate
apropiate de sale de iradiere, conclitii speciale de sterilitate.
Indic-apile sale ' reman inse, experimentale pentru cancerele de
stomac, rect.
. ..

103

Oncologie generals

Cap. VIIL Rolul radioterapiei in oncologie

Bibliografie
1. Prof. Dr. Rodica Anghel, Prof. Dr. Alexandru Blidaru.
Oncologie generals - Curs pentru studenji. Bazele
tratamentului radiolo^C-JEditura^nlX-ersitarS Carol Davila,
-Bucuregti, 2007, ISBN 978-973-708^207^7.. M
2. GHILEZAN N .
Cobaltoterapia, Editura M edicals,
Bucureti, 1983. .
3. VIORICA NAGY - Principiile i in d ic a te radioterapiei, in
Principii de cancerologie generals, p.106-117. Editura
M edicals UniversitarS Iuliu Hatiegariu, Cluj Napoca, 2007.
4. MIRON L. - Principiile i locul radioterapiei in cancer, in
Oncologie Generals, p.237-260. Editura Egal, Bucureti, 2000.
5. G. Kacso. Curiterapia. Radioterapie si Oncologie M edicals
- Revista SocietSjii RomSne de Radioterapie Oncologies,
Volumul HI, NumSrul 2,2002, ISSN 1224-4252.

Oncologie generate

. Cap.DC. CMmioteVapia

CAPITOLULIX
CHIMIOTERAPIA

IX. 1. NOTIUNIGENERALE.
CLASEFICAREA CHIMIOTERAPICELOR

.... Chimioterapia (CMT) este m i txatammit general, utilizeazS


medicamente care prin iriterferarea lor cu metabolismul celular i
citoliza produsS determine inhibarea creterii tumorale. Scopul
principal al tratamentelor cu agenti chimioterapici. este prevenirea
multiplicSrii celulelor canceroase, invadSrii i metastazSrii.
Majoritatea citostaticelor actuale ii exercita efectele asupra
multiplicSrii celulare i creterii tumorale; multiplicare. celularS este
o cSractefistica atctt a celulelor normals-cSt'i a celor neoplazice,
citostaticele exercitS efecte toxiCe asupra tuturor celulelor cu rats
rapids de diviziune: mSdiivS osoasS, celulele mucoaselor, celulele
germinale.
Scopul selectiei Unui citostatic eficace, este acela de a identifica;
agenti citostatici cu efect inhibitor al creterii tumorale dar cu efecte
minime asupra celulelor normale.
.
Agentii chimioterapici pot fi clasificati in func^ie de ac|iunea
lor in ciclul celular; dacS celulele sunt in ciclul celular. activitatea
acestora este mai crescutS in anumite faze ale ciclului.
Clasa I. Citostaticele ciclo-nespecifice actioneaza In toate
fazele ciclului celular, inclusiv in GO. Citostaticele din aceasta grupS
au Q actiune. similars cu a radiatiilor. ionizante,' ambele modalitSji,
fund eficace independent de prezenta.sau nu.a celulelor in ciclul de.
diviziune. Din aceastS clasS fac parte: antraciclinele, cisplatinul.
Clasa a Il-a. Citostaticele fazo-specifice actioneazS intr-o
anumitS fazS a ciclului celular:
faza S - antimetaboliji, (Metotrexat (MTX) sau camptotecine
faza M - alcaloizii de vinca-Vincristina, Vinblastina, sau
taxariii.
-

Oncoiogie generala

" - *1'

Ounmoteripia' ^

faza Gl- asparaginaza


faza G2 - Bleomicina
. Celulele care in cursul tratamentului nu ajung in fazele
respective ale ciclului, nu vor fi afectate. O'dozS crescutS nu distruge
mai multe celule.
Eficacitatea tratamentului poate fi insS crescutS prin
expunerea prelungita la citostatic, deoarece un num&r mai mare de
celule va intra in faza in care sunt sensibile la actiunea
medicamentului respectiv.
._

Clasa a Ill-a. Citostaticele cu actiune ciclo-specifice cuprind


majoritatea agenjilor alchilanti, antibioticele antitumorale, acti'oneazS .
in toate fazele ciclului celular, dar nu i faza GO.
Pentru citostaticele din aceastS clasa, ca i pentru cele ciclonespecifice se descrie o curbs dozS - r&spuns liniarS; cu cSt cantitatea ' de citostatic administrate este mai mare, cu atat este mai mare
populaliade celule distnise.
Se cuhoagte, din practica clinicS, cS o reducere chiar minimS a
dozei, determine o reducere substantial^ a uciderii celulelor I
tumorale, aceasta a condus la notiunea de intensitate a
tratamentului, exprimatS ca o medie a dozei pe s&pt&m&nS, in cursul.
tratamentului.
Clasificarea citostaticelor
_ Citostaticele sunt dasificate in functie de modul de actiune in:
Agent! alchilanti
Antimetaboliti
Antibiotice i intercalante
Derivati de platinS
- .
Produi naturalivegetali
. Enzime

I.
AGENTII ALCHILANTI ac^ioneazS prin transformareai lo
metabolicS in produi intermediari reactivi electrofilici (avizi de
electroni), proces numit alchilare care formeaza legSturi covalente cu
moleculelebiologic nucleofilice (care au un exces de electroni). finta
preferentiala S procesului de alchilare sunt bazele ADN. Agentii
alchilanti determine.toxicitate predominent hematogenS i sunt:
106

Oncologifr generals

Cap.IX. Chimioterapia

1. Derivati de nitrogen mu tar:


- Ciclofosfamida este unul din cele mai utilizate citostatice in .
monoterapie sau !n polichimioterapie. - Are toxicitate vezicaia,
determinS grejuri v&rs.&turi, alopecie;
- Mecloretamina (mtistargen) este utilizatS limitat in
tratamentul bolii Hodgkin, in schema MOPP, este unul din primele
citostatice utilizate;
-Ifosfamida se utilizeaza hi sarcoamele de pSr^i moi, LMNH,
tumori germinale testiculare;
Clorambucilul se utilizeazS in leucemia limfaticS. cronica,
Boala Hodgkin;
- Melfalan in mielomul multiplu, cancer deovar, mamar.

2. Nitrozureele
- carmustin (BCNU);
- lomustin (CCNU) - se indict in tumorile SNC datorita
proprieta^ii singtilare de traversare a barierei hematoencefalice;
- Streptozocin este eficace in carcinomul celulelor insulare
pancreatice (insulinoame).
3. Alchil sulfonati:
- Busulfan este indicat in leucemia mieloidS cronica..

4. Alti agenti alchilanti


- Dacarbazina in melanomul malign, sarcoame de pSr^imoi,
limfoame, prezinta toxicitate digestivai mielotoxicitate;
- Procarbazina (Natulan), in Boala Hodgkin in protocolul
MOPP;
- Temozolorriida .(Temodal) indieat in tumorile cerebrale:
glioblastomul multiform, astrocitomul anaplazic;
II. DERIVAJII DE PLATINA;
1. Cisplatinul care actioneazS in modalitatea unui agent
alchilant fazo-nespecific, este activ in majoritatea tumorilor solide,
cancer de testicul, vezica urinara, ovar, ORL, bronhopulmonar; are
activitate i de radiosensibilizator dar prezinta toxicitate renaia.

Oncologie generala

Cap.K. Chimiota

2. Carboplatinul analog al cisplatinului a tost dezvoltatpen


a diminua efectele toxice renale ale cisplatinului este mielotox
determine trombocitopenie.
III. ANTIBIOTICE ANTITUMORALE
AcponeazS p m intercalate tntre haze perechi de ADN
. impiedicand replicarea i /sau transcrierea ADN, de asemenea prin
formare de radicali liberi de oxigen.
-. Antraddinele, sunt printre cele mai active citostatice i
cuprind:
> D oxorubicina (A driam icina - A D R ), este activS in

foarte multe tu m ori solide: cancer m am ar, vezica urinarS,


sarcoame de p iirp m oi, osteosarcoam e, carcinom
bronhopulmonar cu celule m id dar i in leucem ii a cu te/
limfoame m aligne. Dezavantajul m ajor al doxorubicinei este
reprezentat de efectele secundare cardiace, acute i cronice,
dependente de doz&
.
;
> Epirubiciria sau Farmorubicin. A re indicape in
neoplasm ul mamar, ovarian, lim foam e maligne, cancere >
bronho-pulmonare microcelulare.
>

Daunorubincina este utilizat& in leucemii acute

nonlimfocitare.
- Bleonticina - indicate in tumori testiculare, cancere ORL,
limfoame, vulv&, col uterin. Dintre -efectele secundare menponim:
leziuni pulmonare i fibroz& care sunt dependente de doz&,
sindroame febrile, .hipotensiune;
- Mitomicina C - este active in tumorile solide ale tubului
digestiv, cancerele bronhopulmonare;
- Mitoxantron - indicat in leucemii, limfoame, cancere
marnare, deprostate hormonorezistente, ovariene;
. - Mithramicina - utilizat in tratamentul hipercalcemiilor din .
metastazele osoase, in tumori germinale testiculare;
- Actinomiciria D - utilizatS in coriocarcinom, nefroblastom.
r IV. ANTIMETABOLITI - au fost printrejpximele citostatice

introduse in clinicM, exercita efect citostatic interfered competitiv fie *


cu metabolijii normali, precursorii ADN $i ARN, fie cu enzimele
catalitice care conduc la sinteza ARN i ADN:

Oncologie genaral8v-? ; - '; '

Cap.DC. Chimioterapia

- A nalogi folati - M e to tr e x a t - poate fi administrat i.v,


intratecal, intrarterial, indicat In limfoame, osteosarcoame i este
utilizat eel mai frecventin asociatii de citostatice;
- A ntifolati cu finte m ultiple- p em etrexed (A lim ta ) adenocarcinoame pulmonare;
- A nalogi pirim idinid:
> 5 -F lu o ro u ra cilu l (5FIX) - utilizat in cancerele.de
colon, prezintS toxicitate gastro-intestinalS,. care se poate
m anifestoprinstom atite,esofagite,diaree;.
> C a p ecita b in a (X elo d a ) - indicate in cancere de colon
i mamare. Determine toxicitate hematologic^ Uoar&,
stomatite, diaree; ,
,
> G em c ita b in a
este utilizatS in canterele
bronhopulmonare non - microcelular, cancere ORL, pancreas,
vezica'urinara, ovar, pancreas, prostate;
> U ra cil-T eg a fur (UFT) se recomanda in tratamentul
cancerului colo-rectal.

Analogi purinici:
- 6 - M e rca p to p u rin a - se utilizeazS in leucemii,
- 6 - T io g u a n in a - areiiidicatie in leucemii,.
- F lu d a ra b in a - este indicatih leucemia limfatica cronicS,
limfoame non-hodgkiniene de malignitate joasS.
- Uree substituite. - H yd xo xiu reea - utilizat in leucemia
*mieloidi-lcronica;
- A nalogi de adenozina - C la d rib in a are indicate in
hemopatii limfoide.L
. Antimetaboli^ii prezinte o curbs dozS-r&spuns de aspect
neliniar, adicS dupS o anumita doza 'nu sunt distruse mai multe
celule in duda creterii dozelor (5 FtJ este o exceptie), spre deosebire
de alchilanfi. AntimetaboliJii determinS rar mielosupresie severs
prelungitS i nu cresc riscul de malignitate secundara.
V. Produfi natural! vegetal!
V .l. Citostatice cu actiune pe microtubulii fusului de
diviziune:

- A lcaloizii de Vinca impiedicS diviziunea celularS actionSnd asupra


fusului de diviziune prin legarea de proteinele mifcrotubulilor:
109

Oncologiegeneiala

..

Cap.IX. Chimioferapia

Vincristina este active in leucemii, hmfoame maligne,


j
Determine toxicitate neurologic^ severS: neuropatie !
periferica, ileus paralitic;
- Viriblastiria are indicatie in cancerul bronhopulmonar,
.
hemopatii maligne, cancer mamar, coriocarcinom;
Vindesina (Eldesine) este utilizatS in special in cancerul
bronhopulmonar;
- Vinorelbitia (Navelbin) se indic& in cancerele pulmonare
_noniriicrocelulare.
.
. 7~~~
....: .
_....
- Taxanii; impiedica de polimerizarea tubulilor.
- Paclitaxel este derivat din scoarta arboriTor din Pacific,
TAXUS BREVIFOUA; are activitate in cancere
bronhopulmonare, ovariene, ORL;
- Docetaxel indicat in cancerul bronhopulmonar, san,
- '
pancreas, ovar.
-

V.2. Antitopoizomerazice impiedica replicarea i iranscrierea.


ADN. Topoizoinerazele sunt enzime care mentin configuratia 1
spafiala a ADN in cursul repairSrii i replicarii.
- Antitopoizomeraze tip h
, *
. - Irmotecan, - utilizat in .cancerele de colon i rect
v metastazate. Toxicitatea secundara principals, care .
limiteaza. doza administrate este reprezentata de
diaree.
*
- Topotecan sail Hycamtin - *formeaza legaturi
covalente cu topoizomeraza I in momentul clivarii
. ADN-ului, bloc^nd procesul de reparare al ADN
bicatenar care prin rupere conduce la moartea
celulei-. Se utilizeaza in cancerele ovariene
- .metastatice rezistente la alte tratamente, tratamentul
cancerelor bronhopulmonare microcelulare i nonmicrocelulare.
- Antitopoizonieraze tip IT;
- Etoposid (VP16) - Se indica in cancerele testiculare,
bronhopulmonare non-microcelulare, limfoame
maligne.

Oncologie generate

.Cap.IX: Chimioterapia

-Enziihe:
- L-asparaginaza impiedic& proliferarea limfoblatiior .
prin degradarea L-asparaginazei din sin g e ..
IX. 2. CINETICA CELULARA 1VOLUMUL TUMORAL
Eficacitatea i administrarea citostaticelor sunt influenjate de
-diferenjfcle cinetice intre tesuturile normale i tumorale ca i de
volumul tumoral.
Celulele In proliferare sunt mai sensibile la actiunea
citostaticelor iar diferentele cinetice intre tesuturile tumorale i cele .
normale conditioneazS. marimea dozelor administrate i implicit
intensitatea fenomenelor toxice sau gradul de distrugere celulara/
Tesuturile normale cu turn-over rapid, cum sunt maduva
hematopoetica, mucoasele digestive, pirul sau gonadele, sunt foarte
sensibile la actiunea citostaticelor, pentru' care sunt adev&rate
tesutuiri tints. Reactiile \acestor esuturi sunt cele careflimiteaza
' Kiarimea dozelor i .ritmul deadministrare, Numarul celulelor stem
proliferative in jiesuturile normale este mai redus dec&t in tumori, dar
dupS o distrugere celularS masivS., ele.vor reintra in ciclu. Din acestS
cauzS., administrarea citostaticelor se recomandS sa se facS in
perioade scurte, de 24-48 ore, deoarece in cazul unor tratamente
prelungite celulele stem atrase in ciclu vor fi distruse in proporjie
mult mai mare i efectul diferenjial intre Jesutul tumoral i Jesutiirile
normale se pierde i eficacitatea chimioterapiei va fi diminuatS.
Citostaticele se administreazS imediat cand jiesuturile tints normale
- s-au ref&cut, intervalul de timp fiihd determinat de citostaticul folosit
i toxicitatea lui specific^, de exemplu: 6 sSpt&m&ni pentru CCNU
(care -prezinti toxicitate trombocitarS), 2 s&pt&mani pentru
ciclofosfamida, care prezintS toxicitate hematopoetica> 3 s&ptSmSni
pentru farmorubicin..
Moartea celulelor intr-o proporjie intotdeauna constants,
pentru aceeai doz& i unitate de timp definegte fenomenul de
ucidere sau moarte logaritmicft, log Kill, identic cu moartea celulara
prin iradiere. Din acest fenomeh rezultS. legea jundamentala a
chimioterapiei. (CMT), i anume proporjionaliiatea inverse intre
:

ill

Qncologie generals___

'T; 7

Cap.IX. Chimioterapia

num&rul de celule sau volumul tumoral .i curabilitatea prin


citostatice.'
Caracteristicile cinetice ale tumorii determine alegerea
citostaticultri. Tumorile cu proliferare rapids sunt mai bine
influentate de citostaticele de clasa a Il-a, fazo-specifice i a Ill-a ciclo- |
specifice (ciclofosfamida) pentru a nu afecta. celulele stem normale,
care in mod obinuit se afl& in faza GO. Tumorile lent proliferative |
r&spund.Ia citostatice din clasa I, ciclo-nespecifice (agenti alchilanii/ !
cisplatin) cu tratamente prelungite'i intermitente.
1 IX.3. REZISTENJA LA CITOSTATICE
Rezistenta la citostatice este unul din cele mai frustrante aspecte
ale CMT: dupa evolujii extrem de favorabile, de lungS duratS,
asistam frecvent la reute ale bolii care nu mai rSspund la nid. un
citostatic, in timp ce efectul lor asupra tesuturilor normale este la fel
de putermc ca i cel initial.
Rezistenta la citostatice poate fi temporara sau permanenta.
Rezistenta temporary este expresia unor sanctuarii
farmacologice create in anumite zone .(spatiu extravascular, tesut .
cerebral), datorita unor particularitS^i ale microvascularizatiei, care
se opun difuziunii drogului. Rezistenta temporary poate fi secundar&
unor modificSri in cinetica celularS, cunoscand c& sensibilitatea lor
este conditional de pozitia in ciclul celular.
Rezistenta permanenta, de natura genetica, este cea mai
important^, fiind principala cauzS a eecurilor CMT. Rezistenta
permanents. poate caracteriza de novo celulele tumorale sau sa fie
indusa de o expunere prealabilS. la unul sau mai multe citostatice.
Celulele tumorale> dupa expunere la un citostatie> pot sa dezvolte
rezistenta fata de altele, neinrudite din punct. de vedere chimic sau al
actiunii lor. Acest.-fenomen constituie rezistenta multidrog sau
pleiotropicci, care poate aparea spontan, far& un contact prealabil cu
un citostatic.
Doza de citostatice este un factor decisiv in CMT care, corect
utilizat, obtine efectuT terapeutic maxim. Doza de citostatice _se
calculeaza in raport cu suprafata corporaia a bolnavului, este corelata *
cu debitul cardiac i rata de perfuzare a rinichilor i ficatului,
".^principalele organe care intervin in detoxifiere i eliminare. Doza se
dfcg

"

- ;-

Oncologie generals

. Cap.IX: Chimioterapin

calculeazS in mg/m2. Sc&derea dozelor poate avea efecti


dezastruoase in ceea ee privete rezultatul terapeiitic, iar doze cu
20% inferioare valorilor optime reduc cu mai mult de 50% rata
vindec&rilor. In acelagi timp, este valabil i fenomenul inverfl:
cregterea dozelor cu 30-50% poate produce diferenje substanjiale In
raspuns at&t pentru tumorile voluminoase, cat mai ales pentru CMT
adjuvants, situatie in care pot crete semnificativ frecven^a i durata
supraviepntcrilor fSrS reute.
Intensitatsa dozei este definite . ca nivelul ; d.e_. citostatic
administrat pe unitatea de timp, exprimat in mg/mm 2/sSptSmAntt,
in functie de calea de administrare..
, ...
Intensitatea dozei in polichimioterapie se raporteazS fafS de o
schema standard.
IX.4. PRINCIPXXLE ASOCXERXICHXMIOTERAFXCELOR
sa determine efect tumoricid maxim, cu o toxicitatc
mininiS pentru gazdS, pentru fiecare citostatic din asociatie;
sa ofere un spectru de acjiune care s,S includS i subpopulatiile chimiorezistente dintr-o tumoare;
sS previnS sau sa intarzie apari^ia -unor noi clone
celuiare citostatic-irezistente;
alegerea unei scheme de chimioterapie este condUNfl
dupa urmatoarele principii:
- In asocierile de citostatice se aleg cei mai activi
agenji,.. in monochimioterapie, de preferinj# acele
citostatice care indue remisiune completS;
Se aleg citostatice cu mecanisme diferite de aejiune
pentru a obtine efecte aditive sau sinergice asupra
tumorib
.--v;.."
- Citostaticele trebuie administrate in doze i scheme
optime;
- Intervalele de timp intre administr&ri vor fi cUt mai
scurte posibil dar f&r&a determina toxicitate asupra
tesuturilor sensibile;

Oncologie generate

' CapilX. Chimioter apia

Contraindicatiile tratamentului chimioterapic


Contraindicatii absolute
'
boala neoplazic in stadiu terminal; \
- '
administrarea la gravide (se initiazS tratamentul. numai
dupa intreruperea sarcinii);
bolnavii denutriji, cagectici, comatogi;
- . pacientii cu neoplasme curabile priniritervenjie
chirurgicaie sau radioterapie curative.;
__ ___i ___*
Contraindicatii relative
_____
_____
in anumite situaii in careboala neoplazic este'asociat
cu grade severe de irisuficienje renaie, hepatic^, cardiacs dozele de
citostatice se administreazS in funcjie de valoarea constantelor
bialogice;
.
asocierea bolii neoplazjce cu coagulopatii, infectii
severe, tulburari psihice;
. in caz de asociere cu boala neoplazica a unof afecjiUni
care pot fi agravate de administrarea citostaticelor (de ex. fibroza
pulmonary poate fi agravate de administrarea Bleomicinei);
chimiorezistenta tumorii;
copiide vrste sub 3 luni;
pacienji ne-cooperanti;
persoane vSrstnice, debilitate;
depresie psihica sau lipsa de cooperare; * .
vSrsta mai mare de 75 ani;
anemie sub 8g/dl, hiponatremie. .
,

IX.5. TOXICITATE ACUTA A MEDICATIEI CITOSTATICE

O anumita toxicitate este inerenta i trebuie acceptata datorit&


lezarii cu predilecjie a- Jesuturilor rapid proliferative, respectiv,
m iduva hematopoeticS, mucpasele digestive, tegumentele i fanerele
.sau gonadele. *
. Fenomenele toxice sunt in mare parte reversibile, in general
cele la nivelul Jesuturilor cu turn-bver crescut gi organismul se reface
mai mult sau piijin rapid in- functie de . particularit&tile r>
farmacodinamice ale citostaticului. Sunt insa gi citostatice. care
produc o toxicitate cumulative gi ireversibila cum sunt Adriamicina,

.. .

Oncologie generals

'ap.IX. Ciiimioterapia

Bleomicina sau Nitrozureele care determina leziuni cardiace


; pulmonare sau plachetare. in aceste cazuri este necesar s& se
urm&reasdi dozele totale administrate pentru a nu se depSi limitele
de tolerant^, dup& care accidentele pot fi grave i irecuperabile.
Fenomenele toxice determine limitarea at&t a dozei cdt i a ritmului
de administrare a citostaticului, dar fard aceste reac^ii secundare o
chimioterapie nu poate fi eficace.
1.
Toxicitatea hematologic^, este cea mai frecventS din
-=: toxicitafi si este4egat& de utilizarea-majoritStii citostaticelor. Acesta
. afecteazS: toate liiiiile hematopoetice. Dupd administrarea
citostaticului, leucocitele scad cel mai rapid datoritd duratei'de viaa
foarte scurt. de 1-2 zile, dupS care urmeaza trombocitele de 4-7 zile i
foarte rar eritrocitele cu durata d e . viatS de 120 zile, scaderea
leucocitelor are loc progresiv, incep&nd din zilele 3-4, pin&. cand
ajunge la o valoare minimi sau nadir, in zilele 7-10. dupa care se refac
treptat. Revenirea. la normal. a num&rului de leucocite se face in 3-4
saptam&ni, cu exceptia nitrozureelor,. pentru care este necesar&.o
perioadS mai lunga de 6-7 s&pt&m&nL
Pe linie eritrocitara se produc anemii . (ce impune
administrarea de concentrat eritrocitar, eritropoetina).-
Pe linia albS apar neutropenii care pot determina infectii.
Pe linie plachetarS survin trombocitopenii care implica rise de .
. hemoragii (valori intre 30-100000/mm justified administrarea de
concentrate plachetare); pan& la valori de 50000 nunecesita tratament
specific.- Cel mai des se inregistreaza leucopenie cu neutropenie.
Prognpsticul . aplaziilor medulare
determinate
de
chimioterapie a fost ameliorat prin administrarea precoce empiric^ a
. antibioticelor cu spectra larg in caz de neutropenie febrilS; utilizarea.
factorilor de cretere hematopoetici: G -CSF (factor de stimulare a
; . colormlor granulocitare), pentru profilaxia neutroperriilor. severe,.
eritropoetina pentru anemia postchimioterapie.
2.
Toxicitatea digestiva, este mai putin grav& decat toxicitatea
hematologic^, rareori impune suspendarea tratamentului, dar poate
fi foarte. supar&toare pentru pacient, meat sa determine pacientul s&
refuzeScl continue tratamentul, respectiv lipsa de compliant^.
Se manifesto fie cu:
- greturi, v&rs&turi mai ales d u p a. cisplatin (CDDP),
dacarbazina (DUC); vSrsaturile sunt acute, intdrziate, care

Oncologie generals

apar dup! 48 i anticipatorii (liiainte de a tncepe


chimioterapia);
*
- diaree dup! 5-FU, irinotecan (CPT-11);
- constipate dup! alcaloizii de .Vinca, Care produc un ileus
paralitic prin toxicitate neurologic!;
- toxicitate mucoas!, mariifestat! ca stomatit! mai ales dup!
MTX, fluorouracil.
_Toxicitatea digestiva este datorat! lezSrii constante de c&tre
cifCfstatice a mucoasei intestinului subtire, ale earui celule epiteliale
prezint! un turn-over rapid.
3. Toxicitatea cardiac! este mai frecvent cronic! i mai rar }
acut!. Antraciclinele sunt citostaticele cele mai cardiotoxice. Pot.
apare aritmii cu modific!ri ECG la peste 40% din pacientii la care se
administreaz! in bolus adriamicina i de obicei sunt tranzitorii.
4,. Toxicitatea pulmonara - complicatia cea mai grav! estefibroza pulmonara produs! de Bleomicina.
5. Nefrotoxicitatea fi cistita hemoragic! ;
Toxicitatea vezical! este frecvent! dup! ciclofosfamida, i mai
ales dup! ifosfamida, datorit! produsului lor metabolic, acroleina.
j
Acumularea in vezic! determin! toxicitate local!, care se manifest! . ;
sub forma unei cistite banale cu disurie, polakiurie, dar f!r! febr! sau
hematurie.
6. Toxicitatea genital!. La femei, CMT inhib! partial sau
complet functia ovarian!. Efectul citostaticelor este proporjional cu
vSrsta pacientei i poate fi reversibil. Dac! ciclurile se reiau,
bolnavele pot p!stra o eventual! sarcin! dupa 18-24 luni de la
terminarea CMT. CMT diminueaza fertilitatea i la barbaji, merg!nd
pan! la azoospermie, de cele mai multe ori ireversibil!.
7. Alopecia este semnul cel evident al toxicit!tii dar i al
eficacit!jii. chiinioterapiei?;este -temporar!/ cu-durat! variabila in
funcjdede administrare.
8. Toxicitatea mucoaselor:
- stomatita cavit!Jii bucale, cea mai evident! reacjie produs!
de metotrexat;
- candidoza este cea mai frecvent! suprainfectie bucal! la
bolnavii sub chimioterapie;
alterarea guatului.

Oncologie generals

Cap.IX.-Chimioterapia

9,
Modificari cutanate - leziuni eritematoase sau
urticariforme, pot - fi generalizate sau localizate in zona de
administrare. Ele apar la. c&teva ore dupe injectare i dispar apoi
spontan. Alte leziuni pot fi hiperpigment&ri care pot persista 2-3
s&pt&mlni dupechimioterapie.
DC.6. TOXICITATE CRONICA
Apare dupe administrari repetate a unuia sau mai multor
medicamente.
"
.
1. Toxicitate hematologic a - agentii alchilanp sunt
responsabili pentru epuizarea potentialului hematopoetic medular
determin&rid citopenii prelungite.
Un alt aspect al toxicitepi cronice este riscul carcinogenetic,
riscul de dezvoltare al leucemiei secundare, favorizat de medicapa
alchilarite sau prin asociere cu RT. Adesea pot sUrvern leucemii
mieloide la 5% din cei vindecap de boala Hodgkin.
2.
: Toxicitate cardiaca determinate de antracicline este
cumulative. Disfuncpa cardiaca se manifesto ca insuficienf& cardiac^,
aritmii.. Ciclofosfamida -i 5-FU la doze crescute pot determiiia
necroza miocardicS. acute (foarte rare). Riscul de a apare
cardiomiopatie este, in relape cu doza totala cumulative de
antracicline, alp factori de rise sunt i v^rsta avansata i radioterapia
mediastinului.
3. Manifested neurotoxice cronice, sunt observate dupe
administrarea de Metotrexat i constau in atrofie corticale i aparipa
tardive de calcificSri in substanta alba. Ulterior se poate instala un
tablou de atrofie corticala.
4. Manifested toxice hepatice determinate de Metotrexat i
Citarabina. Manifestkrile constau.in dureri abdominale, superioare,
hepatomegalie, ascite, icter, cretere ponderaie.
5. Toxicitate neurologica periferica se manifests sub forma
pplinevritei i sindroamelor subocluzive-*. dupe administrarea
alcaloizilor de Vinca.
6. Toxicitate dermatologies - necroza la locul adimnistrSrii
determinate de extravazarea citostaticului poate apare dupe
Adnamicina, Melfalan, Taxol.
'
117

Oncologie generals

Cap.DC. Chimioterapia

7. Fotosensibilizare
La nivelul tegumentelor poate apare eritem, hiperpigmentare,
descuamare, .vezicule. Reacjii fotoalergice pot surveni dupa 5-FU,
MTX, DTIC, VLB
DC.7. LOCUL CHIMIOTERAPIEI IN TRATAMENTUL
MULTIMODAL
__ Dupa locul pe care il ocupa in taratamentul oncologic, CMT
poate fi:
- Primara sau de inductie este tratamentul principal al acelor tum ori'
chimiosensjbile, indiferent de stadiu, in timp ce celelalte m odality
terapeutice loco-regionale (chirurgia i RT joacS un rol secundar).1
- Adjuvant^- presupune administrarea citostaticelor dupa ce tumora
primara a fost tratata radical printr-o alta modalitate terapeutica
(chirurgie . sau - radioterapie).
Scopul . este
eradicarea
micrometastazelor. Se recomanda la pacien^ii cu faictOri de rise
crescuti pentru aparijia metastazelor la distanja.
- Neoadjuvanta precede tratamentul . loco-regional i este
recomandata tumoriior avansate, cu rise metastatic crescut datorita
volumuhii tumoral mare. Se adreseaza atat tumorii priinare cat i
micrometastazelor.
- Paliativa - -se urmarete prelungirea supraviejuirii i/sau
ameliorarea calita^ii viejii la pacienjii in stadii avansate locoregional
i la distanta la care nu mai exista posibilitatea vind,ecarii.

IX.8 m o d a l it At i
...T-

s p e c ia l e d e a d m in is t r a r e a

GMT

...

CMT I n PERFUZIE CONTINUA se administreaza tiirip de


48-120 ore, cu sisteme de poinpa programabiia care creeaza
posibilitatea
menjdnerii unei expuneri prelungite a i celulelor
tumorale la agenjii citotoxici i totodata o .ameliorare a tolerantei
pacientului la efectele secundare imediate ale citostaticelor (mai ales 0
toxicitatea hematologica). Citostaticele utilizate sunt 5-FU, G-DDP,
ADR.
. t:

Oncologie generala

'

.Cap.DC: Chimioterapia

CMT INTRAPERITONEALA este un mijloc de a otyine o


concentrate' crescut^ de substante citotoxice .in contact direct cu
seroasa peritoneal^. Sunt utilizate in special in cancere digestive i
ovariene: 5-FU, C-DDP, Taxol, Thiotepa.
CMT INTRAARTERIALA consta in administrarea
citostaticului direct in artera nutritive a tumorii, dupS introducerea
unui cateter intra-arterial pe cale chirurgicalS sau radiologies,
permit&nd cregterea concentratiei intratumorale a citostaticului i
=expuner.ea mimmS sistemica la efectele secundare. Cele mai utilizate
localizSri sunt metastazele hepatice, tumorile hepatice primitive,
tumorile cerebrale recidivate, sarcoamele extremitStilor.
CMT ORALA. Scopul acestei modalitSti terapeutice este acela
de a obtine o durata de expunere mai lungS la medicament i
reprezinta o modalitate ugoara de administrare in conditiile de
ambulator la pacientii cu indice de performanJS depreciat. Cele mai
freevente citostatice utilizate sunt Lomustina (CCNU), Capecitabina
(Xeloda)^ VP-16.
' ;
CMT INTENSIVA (high dose) se bazeaza pe cregterea
carititafii de citostatic administrate pe unitatea de tirnp (saptamanS)
pentru. a permite ameliorarea -nivelurilor de raspuns-. i. prelungirea
supraviepiirii. Se poate realiza fie prin cregterea dozelor . de
medicament, fie prin-. scurtarea intervalului dintre administrSri sau
asociind cele doua modalitati.
Administrarea factorilor de cregtere hematopoetici i a
celulelor stem hematopoetice periferice a permis cregterea dozelor
unor agenji citostatici. Dezavantajul const# in morbiditate crescutS
postchimioterapie ce implica masuri deosebite de ingrijire i
echipamente costisitoare.

. ; IX. 9. ASOCIEREA CHIMIOTERAPIEI CU


\ RADIOTERAPIA

ASOCIERE SECVENTXALA.,
Se administreaze succesiv, fiecare tratament pe r&nd, la
maximul dozei tolerate, f&r a cregte toxicitatea secundai#.
ASOCIERE CONCOMITENTA.
* Se bazeaza pe efectul de radiosensibilizare, (adicS. a cregterii
radiosensibilit^ii' celulelor hipoxice . care sunt cunoscute ca
119

Oncologie generals -

Cap-IX. Chimioterapia

radiorezistentej a unor citostatice cum sunt cisplatinul, hidroxiuree,


taxanii. .
Cancerele ORL, bronhopulmonare, col uterin, rect, vezica
urinarS sunt localizSrile neoplazice in care radio-chimioterapia
concomitants determina o supraviepiire i un control local superior
administrSrii secventiale.

B ibliografie

----- .

1. GHILEZAN N . - Metode de tratament - chimioterapia in


. Oncologie General^, p.255 - 296, Editura M edicals, Bucureti,
1992
2. VIORICA
NAGY
Principiile
chimioterapiei
i
hormonoterapie, in Principii de cancerologie generals, p.118138. Editura M edicals UniversitarS Iuliu Hafieganu, Cluj
Napbca,2067.
>
3. MIRON L. - Principiile chimioterapiei anticancero&se, in
Oncologie Generals, p. 261-302. Editura Egal, Bucureti, 2000.

.1 2 0 .;.

Oncologie generals

CUp.. X. Hormonoterapia

CAPITOLULX
HORMONOTERAPIA

Este definite ca tratamentul tumorilor hormono-dependente


prin suprimarea surselor de hormoni sau prin. blocarea actiuriii
acestora la ravel ceiular.
Principalele cancere hormono-dependente sunt cancerele de
san, prostate, .endometru, in mai, mica. mSsurS de tiroida.
Diversele metode de hormonoterapie (HT) pot fi grupate in
urm&toarele categorii:
- HT ablativS pentru cancerele de s&n i prostata,
- HT aditiva (sin , prostata, endometru),
- HT de frenare in cancerul tiroidian.
Hormonoterapia ablativa sau subpresivS consta*; in
suprimarea unei secretii horinonale prin chirurgie sau iradiere, i pot
fi; castrarea ovariana sau radiologica in cancerele mamare i
orhiectomia in cancerele de prostata.
In cancerul de prostate orhiectomia este indicate in cazurile
avansate cu metastaze osoase. Interventia chirurgicala suprimS 95%
_din secretia de testosteron iar rezultatele sunt asem&n&toare
tratamentelor cu estrogeni dar fSr8. efectele secundare ale acestora. In
50% din cazuri se obtine involutia prostatei i un efect antialgic
asupra metastazelor osoase. Durata remisiunii este ins& limitatS la 12anL.
Suprarenalectomia i hipofizectom ia nu se mai practice,
altemativele medicamentoase ^existente fiind m ult mai eficace i cu
mai pujineefecte secundare. . '
Hormonoterapia aditiva utilizeazS hormoni sexuali i
derivajii lor de sintez8 sau compuii nesteroidici. Actiunea lor poate
fi competitive sau privative.
1. HT com petitive. Se realizeaz& cu compui care au afinitate
crescuta pentru receptorii citozolici, ceea ce le permite s& se
substituie hormonilor respectivi. In acelai timp, aceasta substituire
121

Oncologie generala .

Cap. X. Hormonoterapia.

declaneaza al doilea mecanism de inhibitie a stimulilor hipofizari


tropi corespunzatori.
estrogenii - au fost folositi mult in trecut in.tratamentul *,
eancerelor mamare metastazate i in cancerele de prostata *
metastazate; azi se folosesc mult mai putin datorita efectelor
secimdare
cardiovasculare.
Preparate
utilizate:
estradiol,
dietilstilbestrol i clorotrianisen (TACE); Estramustin este o '
combinatie de estrogen + agent alchilant.
- androgenii: au fost utilizaji in cancerul mam ar insa_
datorita rezultatelor modeste i efectelor^ secundare (virilizare, _
trombembolii), nu-.se mai folosesc. Mecanismul prin care dozele
crescute de androgeni inhiba cancerul mamar este necunoscut dei
dovezi experimentale i clinice evideniaza inhibitia hormonilor
gonadotrofinici hipofizari i producjia de estrogeni. Preparatele
disponibile sunt: testosteron propionat
progestativi - modul de actiune este indirect asupra |
axului hipotalamo-hipofizar i consta in inhibarea prohormoiiilor.
gonadotrofinici hipofizari i o actiune directa de inhibare a
proliferarii celulare. Megestrol acetat (Megace), medroxiprogesteron
acetat (Farlutal) sunt preparatele cele mai utilizate in linia a-II-a i aIll-a de tratament hormonal. Medroxiprogesteronul determine i o
cretere a apetitului i c&tig. ponderal, motiv pentru care sunt . .
utilizate i in terapia simptomatica.
antiestrogenii - inhiba proliferarea celulara printr-un
mecanism de competijie bloc&nd receptorii de. estrogeni.
Medicamentul cel mai utilizat este Tamoxifen, cu indicate in cancere .
mamare cu receptor! estrogenici pozitivi. Alte preparate de generajia
a-II-a sunt Toremifen, Raloxifen. In cancerele mamare avansate,
Tamoxifenul este utilizat ca HT de prima linie la pacientele cu
receptori de estrogeni i progesteroni i determina rate der&spuns d e '.
60-70%. Administrarea de lungSdurata a fost corelatS. cu o incident
crescuta a adenocarcinoamelor de endometru.
antiandrogenii - sunt steroidieni (acetatul de
cyproteron) i nesteroidieni: flutamid, bicalutamid); acetia
actioneaza asupra dihidfOtestosteronului prin blocarea receptorilor
citozolici i nucleari. Se indicS. in cancerele de prostate.
i

122

Oacologie geiieral ^

" ,I

Cap. X. Honnonoterapia

2. Hormonoterapia privativS determina o blocare a surselor


de hormoni prin; suprimarea stimulilor hipofizari prin acelai
mecanism de reglare (analogii LH-RH), fie prin blocarea sintezei
hormonilor la nivel suprarenal (inhibitorii antiaromatazici).

Inhibitorii functiei hipofizare i gonadice (analogi LH-RH)


determina o forma de castrare chimicS ce poate fi reversibilS dacS s e .
aplicS pe 6 perioadS limitatS de timp (sub un an). Analogii LH-RH
disponibili sunt Leuprolid acetat, Goserefih acetat (Zoladex).
Indicajiile analogilpr LH-RHsunt cancerele de"*prostata_avansate,
cancerele mamare avansate la femeile In premenopauzS, determina
scSderea nivelelor .testosteronului i estrogenilor c u . rezultate
echivalente cu cele objinute prin castrare chirurgicala.
Inhibitor! ai functiei suprarenale i inhibitorii aromatazei
Androgenii circulanji secretaji de suprarenal^ sunt convertiti
in estrogeni sub actiuftea enzimei aromataza care convertefte
, androgenii la estrogeni.. Aromataza se gSsefte nu numai in
suprarenale dar i in unele jesuturi precum tesutul adipos, ovare,
muchi, glands mamara. Antiaromatezele determine o
suprarenalectomie chimicS.fi in.acelafi timp blocarea aromatazei
periferice a estrogenilor. Din. aceftia . fac parte: inhibitorii
nesteroidieni de generatia I sunt aminoglutetimid, i generajjia a Il-a:
Fadrozol, Anastrazol (Arimidex). Inhibitorii steroidieni .. sunt
formestan, exemestan.
*
r Se administreaza ca tratament hormonal .de linia a' Il-a in
cancerele mamare stadii IV cu metastaze osoase in special.
Hormonoterapia frenatorie - dupS tiroidectomie, pentrii
cancer tiroidian, se administreazS hormoni tiroidieni cu scopul' de a
inhiba secretia hipofizarS de TSH (care reprezintS un factor de
cregtere pentru carcinoamele tiroidiene).

123

Oncologie generals '

Cap. X; Hormonoterapia

Bibliografie
1. MIRON L. - Hormonoterapia cancerelor in Oncologie
Generali, p.303-308, Editura Egal, Bucurejti, 2000.
2. VIORICA NAGY - Principiile chimioterapiei $i
hormonoterapie, in Principii de cancerologie generals, p.129150 in Principii de cancerologie generals. Editura Medicals
UniversitarS Iuliu Hajieganu, Cluj-Napoca, 2007.
j
. 3. GHILEZAN N. - Principii de tratament - Hormonoterapia in
Oncologie Generals, p.300-332. Editura Me'dicala, Bucuregti,
1992.

Oncologie generals :

Cap. XI. Hiperteitnia |

CAPITOLULXI
HIPERTERMIA
Efecteie terapeutice ale hipertermiei au inceput s&fie studiate
in secolul XX, dei influenza favorabilS a temperaturilor crescute
peste 40C asupra evolutiei unui num&r mare de tumori maligne a
fost cunoscutS din antichitate. Crile este cel Care a. demonstrat
potentarea radioterapiei de cStre hipertermie la nivelul celulelor de
melanom implantate la oareci.
Bazele biologice pentru combinarea hipertermiei cu iradierea
in tratamentul cancerului constS in douS mecanisme biologice:
radiosensitivitatea i citotoxicitatea directs a hipertermiei. Se poate
emite urmStoarea ipotezS: celulele hipoxice din centrul tumorii sunt
relativ radiorezistente dar sunt termosensibile, in timp ce porjiunile
periferice bine vascularizate ale tumcarii sunt mult mai sensibile la '
radiatii. Aceasta susline utilizarea terapiei combinate; iradierea i
cSldura; hipertermia este eficientS, in special impotriva celulelor
hipoxice localizate in centrul tumorii, iar iradierea eliminS -celulele
tumorale de la periferia tumorii, unde c&ldura ar fi mai putin
eficientS. In experimentele lui Overgard pe neoplasme mamare
acesta a raportat absents vindee&rii in cazul iradierii in doz& unicS de
1600 cGy, 22% curabilitate in cazul utiliz&rii hipertermiei (43C, 60
minute) i 77% curabilitate cnd s-au utilizat ambele metode de
tratament. Exists mai multe tehnici de termoterapie:
- superficial^ care se adreseazS profunzimilor de p&n&la 6cm,
- hipertermia interstitials in combinajie cUbrahiterapia,
. - hipertermia profunda (regional^),
.-.lupertermiaintregului-organism.
T
;
Hipertermia whole-body a .fost utilizatS pentru tratamentulbolii disemiriate, ca tratament unic sau In . combinatie cu
chimipterapia. Poate . avea valoare nu doar in tratamentul bolii
metastatice ci de asemenea, ca adjuvant, hr combinatie cu
chimioterapia, pentru tratamentul micrometastazelor.

125

Oncologie generate

mu* '

Cap. XL Hipertermia

Bibliografie
1. CARLOS PEREZ, LUTHER W. BRADY, Principles and Practice of
Radiation Oncology 1992, Second edition, Cap. 16, pag. '396,
Lippincott Williams and Wilkins, 1992.

Oncologie generala

Cap. XII. Terapiile biologice

CAPITOLUL XII
TERAPIILE BIOLOGICE
Terapiile biologice se refera la acele tratamente antitumorale
care utilizeaza acjiunea mecanismelor naturale de apSrare ale
organismului impotriva tumorii i/ sau substante implicate in
diferentierea,proliferarea i activitatea celulelor imune.
1. INTERLEUKINE
^
Interleukina 1 cuprinde 2 forme a i p, joacii un rol important
in procesele inflamatorii, indueand febra i este implicate in
inducerea caexiei neoplazice.
Interleukina 2 este o citokina produsS de limfocitele T activate
care dupS. ce se leagS de un receptor specific de supraf'ata limfocitelor
T, mentine i activeaza proliferarea limfocitelor T. De asemeijea
crete activitatea limfocitelor *T killer i induce activarea
subpopiilatiei LAK '(limfocite Killer activate). Induce secretia altor
citoldne, inclusiv IL1, interferon, y, INF a. Tumorile cele mai
responsive la interleukina 2 sunt melanomul malign, cancerul renal
. i de colon. Problema cea mai important^, intratam entul cu
interleukina este toxicitatea dependents de doza, manifestata prin
febrS, emezS, oligurie, hipotensiune, efecte cardiovasculare: .
, 2. INTERFERONII - sunt glicoproteine ca produs al celulelor
infectate virale care protejeazS impotriva altor infeejii virale..
Mecanismele de actiune sunt:
- actiune directs antivirals - efecte angiogeneti.ee
^
. .
- . efecte de stimulare a; apoptozei.
- antiproliferative
Interferonii cresc expresia antigenelor majore de
histocomptatibilitate i a antigenelor tumorale asociate.
Interferonul alfa (IFN alfa) indicat in leucemia cu celule
1 paroase, melanomul metastatic.
Interferonul beta este utilizat - in' trzrtamentul sclerozei
multiple.
127

Oncologiegenerals

CapTXII.Terapiilebiologice *

Interferonul gainma prezinta o activitate antitumoralS slabs..


3. FACTORII DE NECROZA TUMORALA - sunt citokine
produse de macrofagul activat.
Determine efecte imunomodulatorii, activeazS procuagulaza
la niveltd celulelor endoteliale, determine o actiune antivirals i o
actiune citotoxicS directs, posibil prin inducjia radicalilor oxigen.
Tratamentul melanoamelor extremitStilor i a saxcoamelor de pSrji
moi,~ in adrmmstrarea ca perfuzii pe membru hipertermic iz o la t-a determinat rate crescute derSspuns.
'
4. FACTORII DECRETERE HEMATOPOETICI
Eritropoetina determine stimularea proliferarii, diferentierii i
recrutarea precursorilor eritroizi. Se indica in anemiile post xhlmioterapie.
Factorii de stim ulate a coloniilor hematopoetice
granulocitare (G-CSF) (Neupogen) are activitate proliferative pentru
precursorii medulari ai liniei neutrofile. Suiit utilizaji in practicS
pentru a reduce efectele neutroperuei secundare tratamentului
citostatic.
Factorii hematopoetici - de^_ stim ulate__ a.__ coloniilor
granulocitare i macrofagice (GM-CSF) au acjiune de stimulare a
celulelor stem hematopoetice, a funcjiei neutrofilelor i macrofagelor.
5. VACCINURILE TUMORALE - Debutul neoplaziei ar
putea fi prevenit prin utilizarea unor vaccinuri derivate sau
preparate din antigene, pentru acele cancere care sunt initiate sau
provocate de virusuri. Dintre acestea virusul hepatitei B, implicat in
etiologie hepatocarcinomului i virusul HTLV 1 asociat etiologiei
leucem iei cu celule T, ar putea fi.tinta unor vaccin&ri. De asemenea
printre primele vaccinuri testate au fost i cele .antiviruis Epsteiri-Barr
i anti H PV16; pentru canceru! de col uterin.
6. ANTICORPI MONOCLONALl sunt, molecule IgG,
determina distrugerea celularS fie prin citotoxicitate dependents de
anticbrpi sau dependents de complement.
~, .
UrmStorii anticorpr monoelonali sunt utilizati in tratamentele
oncologice:
.

Oncologie general^

Cap. XJL Terapiile biologiee '

Transtuzumab este un anticorp monoclonal umanizat care


blocheazS domeniul extracelular al receptorului HER-2/neu. Este .
indicat la pacientele cu neoplasm, mamax metastatic cu
supraexpresie a proteinei HER-2/ neu.
Bevacizumab este un anticorp monoclonal anti-VEGF
(vascular endotelial growth factor = factorul de cretere vascular
endotelial). Este indicat In cancerele de colon metastatice, cancerele
bronhopulmonare "non small cell".
Rituxinrab~este un anticorp- monoclonal, -himericr Este indicat .
in tratamentul limfoamelor non-Hodgkin cu celule B, CD20 pozitive.
Cefuximab blocheazS receptorul factorului de crgtere
.epidermic (EGFR, epidermal growth factor receptor ),' i este utilizat
in tratamentul cancerelor de colon metastatice, in cancerele ORL in
asociere cu radioterapia.
AGENJIIANTIANGIOGENETICI
Angiogeneza tumoralS crescuta se coreIeaz< cu un prognostic
nefavorabil. Agenjii antiangiogenetici sunt reprezentati de:
Bevacizumab, anticorp monoclonal anti-VEGF.
Tatalidomida
este
un
medicament ?cu
actiune
antiangiogenetici i imundmodulatoare.,
v
-'
Sunitinib, medicament cu jinte multiple (VEGFR, c-Kit) este
indicat in cancerele renale metastatice i in. tumorile stromale
intestinale rezistente la imatinib.
Sorafenib (Nexavar) - inhibitor multikinazic. actjV in
administrare orala cu activitate anti-angiogenic& i antiproliferative.
Are actiune asupra receptorului pentru factorul de cretere endotelial
vascular (VEGFR) i asupra receptorului pentru factorul de cretere
derivat din trombocite (PDGFR). Are indicate in carcinomul'
hepatocelulax i in cancerul renal-in stadiul avansat..
7.

Oncologie generals

' Cap. XII. Terapiile biologice

Bibliografie
1. GHILEZAN N. - Imunoterapia i tratamentelehiologice, in
Oncologie Generals, p. 314-332. Editura Medicals,
Bucureti, 1992.
2. MIRON L. - Terapiile biologice in cancer, in Oncologie
Generala, p.308-318. Editura Egal, Bucureti, 2000.
3. VIORICA NAGY - Terapia molecularS tintitS i alte
tratam ente biologice, in Principii- de cancerologie generals,
p. 139-154. Editura Medicals UniversitarS Iuliu Hatieganu,
;Cluj-Napoca, 2007.
4. CASC3ATO D.A.: Manual of Clinical Oncology,b^Edition,
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004,49-101.
5. Liu L, i altii. Cancer Res 2006; 66:11851-8
6. Llovet j/g i altii. J Clin Oncol 2007; 25 0une 20 Suppl): Is
(A bstract LBA1)

130

Oncologie g

e r a l s

'*

Cap: XfflT Evaluarea rezultatelor terapeutice.


iig g g ^
Urmarirea pacientului oncologic

CAPITOLULXIII
EVALUAREA k EZULTATELOk TERAPEUTICE
u r m Ar ir e a p a c ie n t u l u i o n c o l o g ic
E valuarea rasp u n su lu i p ostterap eu tic

Evaluarea poate fi:


- SubiectivS - clinica
-- ObiectivS:
B imagisticS
biochimicS
Definiiile OMS referitoare la rSspunsurile terapeutice pentru
leziunile mSsurabile sunt: .
R&spuns complet = disparijia tuturor semnelor de boalS
determinat de 2 obs6rvaii independente, la interval de cel pujin 4
sSpt&inarii de la mcheierea tratapaentului.
Raspuns partial = reducerea dimensiunilor tum orii cu peste
50% f&r& nici o altS rrianifestare tuniorala in timpul terapiei dupS. un
interval de minim 4 saptSmani.
Boala stationara sau lipsa raspunsului = nu se constata o
reducere a tum orii mai mica de 50% a dimensiunilor maxime, nu
sunt intrunite conditiile pentru boalS in evolujie sau rSspuns partial.
Boala evolutiva sau progresiva = creterea dimensiunilor
tumorii cu peste 25-% sau apariia de noi leziuni.
Reluarea de evolutiea boliiprogresia bolii dupS o perioada
de boalS stationara sau r&spuns partial.
Recidiva = evolutia bolii intr-o zona initial afectat& dar dupd
ce in prealabil a fost obtinuta remisiune complete.
Urmarirea postterapeutica
Urmarirea postterapeutic^ este important^ pentru c& permite
pe de o parte depistarea in tim p a evenimentelor recidive locale,
regionale sau la distant^ ins& permite i evaluarea complicajiilor
acute i cronice (tardive) ale tratamentelor oncologice.
131

Oncologie generals.

Cap. XU!. Evaluarea rezultatelor terapeutice.


' UrmSrirea pacientului oncologic

Cuprinde 3 perioade distihcte de la incheierea tratamentelor


oncologice:

.
.

Perioada im ediat postterapeuticS incepe din prima zi de


tratament i dureaza circa 2 luni, este dominata de reactiile acute,
incidentele f i complicafiile induse de tratainent, precum i de
recuperarea organismuluidupS efectele secundare diferitelor metode
terapeutice (chimioterapie, chirurgie, radioterapie);
. Evaluarea eficacit&tii tratamenfului este posibiia numar la
saritul acestei perioade, dup& atenuarea reac^iilor acute, care
trebuie cunoscute-pentru fiecare metoda de tratament in parte pentru
a nu fi confundate cu o posibiia evolutie a bolii. Nu trebuie
confundate.cu evolujia bolii neoplazice infectiile intercurente care
apar pe foritiul unei granulocitopenii dup& chimioterapie, scaderea in .
greutate datoritS unei stomatite orale sau enterocolite dupa
radioterapie.
Primul control postterapeutic se fixe'aza'la 2 luni, moment in
care leziuriile tisulare dupa chirurgie, RT sau CMT sunt in generalcicatrizate i permit evaluarea r&spunsului la tratament.
Ferioada. de rise este. cuprinsa intre 2 luni i 5 ani, cnd
frecverita reutelor bolii este maxima. !n, general 80-90% din
recidivele loco-regionale se manifesta clinic in primii 3 ani, iar
metastazele sunt mai freevent inregistrate, in aproximativ 80% din
cazuri in primii 2 ani.
Ferioada de securitate relativa: dupa 5 ani, pentru marea
majoritate a localizSrilor, posibilitatea decesului prin cancer devine
. tot mai redus&. Liiriita de 5 ani introdusa de Greenwood tn 1926 este
o m&sur& conventional^ larg.utilizatS. in practica de rutiriS, dar are
numeroase exceptii care trebuie cunoscute pentru a putea stabili un
ritm de supraveghere in continuare. Curbele de supravieprire a
bolnavilor oncologici pot fi incadrate in 3 tipuri: .
- tumori cu rSspuns favorabil la tratament i imediat: cancer
.
.testicular, limfom Hodgkin, limfom non-Hodgkin agresiv;
...
- tumori cu rSspuns moderat la tratament: cancer mamar,
_ .
renal sau de prostate;

....

Oncologie generals
' *

>.

Cap'.' XEQ? Evaluarea. rezultatelor terapeutice.,^


_
UrmSrirea pacientului oncologic'

'ry1

tumori practic f&ra rSspuns la tratament: cancer pulmonar, ,


glioblastom multiform, tumori digestive.
In perioada de securitate relativa se mentine riscul aparijiei
celui de-al doilea cancer. Anumite localizari neoplazice se recomanda
a fi urmarite i dupa acest interval.
-

Bibliografie
1. VIORICA NAGY - ' Urmarirea bolnavului- oncologic
Evaluarea tratamentelor In oncologie in Principii do
cancerologie generaia, p.155-166. Editura Medical!
Universitara Iuliu Hajdegarm, Cluj Napoca, 2007.
2. GHILEZAN N . - Evolutia i urmarirea bolnavului oncologic,
Evaluarea tratamentelor in oncologie in Oncologie General!,
p. 346-382, Editura Medicaia, Bucureti, 1992.
3. MIRON L. - Oncologie Generaia, Editura Egal, Bucure^tl,
2000.

Oncologie general^

Cap. XTV. Profilaxia cancerului

CAPITOLUL XIV
PROFILAXIA CANCERULUI
Profilaxia cancerului se bazeazS pe cunoaterea factorilor
etiologici ai bolii neoplazice. DupS scopul urmSrit i momentul
interventiei, acjiunile de prevenire a cancerului se pot grupa In 3
actiuni principale:
- profilaxie primara,
.
profilaxie secundarS,
- profilaxie ter^iara. . ; _
DupS datele din 1983 ale SocietStii Americane de Cancer se
estimeaza cS aplicarea mSsurilor de profilaxie conform cunotin^elor
actuale ar putea avea ca rezultat o diminuare cu aproape. douS treimi
a morbiditStii i mortalitStii oncologice.
Profilaxia' primara- urmarete identificarea i "controlul
factorilor de m ediu sau ai organismului care influenj;eazS aparitia
cancerului i include actiunile pe care o colectivitate sau un individ le
pot tntreprinde pentru a-i evita.
Principalul factor etiologic al cancerului este. tutunul, al cSrui
totals eliminare ar avea ca rezultat o scSdere important# a
morbiditStii i mortalitStii oncologice, in special pentru cancerele
pulmonare i pentru cancerele de cap i gt. In prezent, in intreaga
lume se desfaoarS adevSrate campanii im potriva fum atului, dar
rezultatele, cu pujine excepjii sunt modeste, deoarece gradul de
dependents la nicotinS. este mai putem ic decat la alcool. Societatea
Americans; de Cancer recomanda un regim alimentar de protecjie
impotriva bolilor neoplazice..
Alte recomandSri:
v
Evitarea .obezitSjii: se cunoate cS in cid en t caricerelor
de corp uterin, vezicS biliarS rinichi, stpmac, colon, sSn este crescutS
la persoanele obeze;.
- * Diminuarea consumului total de'grSsim i: excesul de
grSsimi din alimentatie este asociat cu canter de sSn, colon sau
prostatS;
135

Oncologie generals

Cap: XIV. Profilaxiacancerului

- . Consum mai mare in fibre alimentare: cereale, fructe,


zarzavaturi. Incidenta cancerului de colon este mai scSzuta la
persoanele cu regim vegetarian;
Evitarea ingerarii de lichide fierbinji;
Consum zilnic de alimente bogate in vitamina A i C.
Vitamiria A scade riscul . cancerelor pulmonare, laringiene,
esofagiene;
- Includerea in alimentatie de zarzavaturi din familia
cruciferelor (var|&, conopida), care reduc ~riscul cancerelorgastrointestinale $fale aparatului respirator;"
Consumul de alcool cu moderate. Cei care consume
excesiv alcool, in special fum&torii, prezintd un rise crescut de
aparitie a cancerelor cavit&tii bucale, laringelui; esofagului;
Consum moderat de alimente pregatite sau conservate
in fum, sare, mitriti. Aceste alimente sunt cimoscute ca favoriznd
cancerul de stomac i esofag;
*
- ' Efectuarea cu regularitate a exercifitilui fizic; exercitiul
fizic, prin consumul de energie i prin efectul imunomodulator,
poate sS aibS o aejiune de profilaxie primar&;
Evitarea expunerilor la soare, in. special intre orele 1015, c&nd intensitatea radiatiei ultraviolete este maximS.
Profilaxia secundara constS in identificarea i modificarea
prin aejiuni adeevate a semnelor i simptomelor care cu mare
probabilitate sugereazS probabilitatea aparitiei uniii cancer invaziv.
In acest cadru sunt cuprinse:
- actiunile de depistare i urm&rire a grupelor de rise
crescut pentru antrmite localiz&ri,
- chimioprofilaxia,

- tratamentul precursorilor tumorali,


- modificarea modului de viatS la persoanele cu factori de
rise.
Profilaxie secundarS inseamnd mSsuri de depistare a
leziunilor precanceroase, diagnosticul precoce la persoane
asimptomatice.
Acjiunile de screening au fost initiate pentru mai multe
.localiz&ri, dar singurele cu adevSrat eficace sunt cele pentru cancerul
de col uterin, s&n, neconcludente pentru cele digestive, (cu excepjia
.136

fj'vii inM-'ii'ii"W

Cap. XTV. Profiiaxia caricerului'

cancerului gastric In Japonia) cavitate bucala, vezica urinara, prostate


i frS valoare pentru cancerul pulmonar.
.
Pentru cancerul de col uterin se utilizeazS examenul citologic
vaginal, care permite depistarea leziunilor precanceroase ale colului
uterin, care cu tratamente minime, sunt vindecabile in proportie de
100%. Screening-ul in cancerul de col uterin se recomanda a se
efectua dupa 18 ani, pnS la v&rsta de 65 arii.
Pentru cancerul mamar se utilizeazS ca metoda de screening
mamografia, examenul clinic efectuat de medic specialist i.
autopalparea.' Intervalul dintre examinari depinde de v&rsta femeii i
de grupa de rise. .
Cancerul de prostata este o un alt exemplu de screening i se
realizeazS prin utilizarea testului PSA combinat cu tueul rectal
recomandat 1a-bSrba^ii peste 50 ani.
In Japonia, unde cancerul gastric este o problems, important^
de sSnState publics, ac^iunile de depistare folosind examenul baritat
cu radiografii in 6 incidente standard s-au soldat cu. rezultate
favorabile, dar care in alte JSri> de exempiu in Finlanda nu au putut fi
reproduse.
Depistarea cancerelor de colon i rect cu ajutorul testului
hemocult nu a dat rezultate: in mSsurS sa. justifice organizarea unor
aejiuni de masa.
Diagnosticul precoce la persoane asimptomatice
Impedimentul major al actiunilor de depistare este costul
crescut atunci c&nd prevalenta bolii nu este at&t de ridicatS inc&t
numSrul de bolnavi identificafi sS justifice prejul pe care comurtitatea
este obligate sa il suporte.
Cunoaterea grupelor de rise i mai ales a factorilor de rise
individuali oferS medicuiui posibilitatea de a pune un diagnostic
precoce la persoane asimptomatice cu ajutorul controalelor periodice.
Anumite investigajii sunt efectuate in functie de; v&rstS i se
repetS cu o anumitS periodicitate, sunt orientate spre principalela
organe susceptibile de a face un cancer.
Dintre recomandSrile SocietStii Americane de Cancer pentru
diagnosticul precoce la persoane asimptomatice, jnentionSm:
- Rectoscopie, M,F, persoane peste 50 ani,.dupS 2 examinari
anuale negative, se repeta la 3-5 ani
- Testul hemocult - M, F, peste 50 ani, se repeta anual
t n .3 S ^ S S ; i3 7

.... !'>)'" j.oneralS

Cap. XIV. Profilaxia cancerului

Tueul rectal - M, F, peste 40 ani, anual


lixamen citologic vaginal - F, peste 18 ani, dupa 3 sau mai
1111 <*\. irninari consecutive negative se repeta la interval de 2-3 ani
luopsie de endometru - F, la menopauza pentru femeile cu
mi t ivscut (nulipare, obezitate, metroragii, cicluri anovulatorii,
t* a mii-Mle cu estrogeni)
Autopalpare san - F, peste 20 ani - lunar
Examen clinic al sanului - F, 20-40 ani, se repeta la 3 ani
interval
Marnografie - F, 35-39 ani - mamografie initials, de referinta
40-49 ani - se repeta la 1-2 ani,
peste 50 ani - anual
(. 'onsultatii periodice si educatie sanitara M, F, peste 40 ani,
mi ll (include examenul tiroidei, ganglionilor limfatici, testicol,
l* imi11innle, cavitate orala).
I )iagnosticul precoce al cancerului la bolnavii asimptomatici
in 11ml(* cazurf inseamna vindecarea, dar pentru aceasta este nevoie
i' " .1111Licline activa, informativa din partea medicului i de aderare
i i IH. PMumul de control periodic din parte bolnavului.
i 'hirurgia profilactica
( ) alta modalitate de profilaxie secundara consta in
i nl. |.irUirea chirurgicala a anumitor leziuni cunoscute prin
i 'ii hi inIul lor de malignizare. De exemplu, corectarea criptorhidiei
a mi exemplu, la fel mastectomia' biiaterala in cazul unui
it <iiimn lobular in situ.
Chirnioprofilaxia
Chimioprofilaxia reprezinta un aspect aparte al prolilaxiei
* iiiM-mlui, prin care intelegem posibilitatea de prevenire a
un <i ului cu ajutorul unor agenti chimici cu actiune inhibitorie sau
iimi di' reversie a procesul.ui de cancerogeneza.
Chimioprofilaxia se bazeaza pe numeroase date de
l!I<111iologie care au relevat rolul protector sau favorizant al unor
1 im i existenti
/ in alimentatie
/ 3si au demonstrat interferenta
/ lor cu
...... inismele biochimice ale cancerogenezei.
Din cei 600 agenti chiniioprotectori identificati, numai cativa
mi urut inetapa de apiicare clinica, din care amintim:
Arrdinflamatoarele nesterbidiene actioneaza probabil
m. In ret prin inhibitia prostaglandinelor, sunt analizati in

Oncologie generals

Cap. XIV: Piofilaxia cancerului

chimioprofilaxia cancerului de colon la persoane cu istoric de


polipoza familiala.
Retinoizii includ toti analogii naturaii i sintetici ai vitaminei
A bsunt implicati in inducerea diferentierii celulare prin mecanisme
multiple. Sunt cei mai utilizati agenti chimioprotectori, sunt foartc
eficace in diverse etape ale cancerogenezei,. se pare prin activarea i
supresia oncogenelor specifice, i au efecte protectoare asupra unor
organe: glanda mamara, esofag, aparat respirator, pancreas, vezica
urinara. Retinoizii isi exercita erectul protector impotriva cancerului
prin alte mecanisme decat cele care intervin in procesele fiziologice
normale i pentru a fi activi in ace&t sens, trebuie adrninistrati in doze
superioare cel or fiziologice, respectiv doze farmacologice.
Sarurile de seleniu i calciu au efecte protectoare asupra
mucoasei digestive.
Acidul ascorbic si a-lfa-tocoferol (vitamina E) fac parte din
grupa agentilor antioxidanti care inhiba formarea carcinogenilor din
grupul nitroso, factori cauzali in cancere esofagiene i gastrice.
Fenolii actioneaza prin mecanism antioxidant, fiind inhibitori
ai cancerogenezei.
Indolii se gasesc in cantitati rnari in crucifere, -au capacitatea
de a bloca actiunea cancerigena a hidrocarburilor aromatice
policiclice.
Inhibitori ai pjroteazei. Sunt sintetici (leupeptin) sau naturaii
(orez, porumb, cereale) au o puternica actiune anticancerigenS
pentru san, colon, prostata, cavitate bucala, faringe.
Modulator! selectivi ai receptc-rilor de estrogeni
Tamoxifenul este utilizat in tratamentul cancerului mamar.
Chimiprofilaxia timp de 5 ani, reduce* riscul de cancer mamar
controlateral primar la paciente cu cancer mamar in antecedente.
Marea majoritate a agentilor chimioprotectori sunt activi in
carcinoame i de aceea studiile in curs de desfaurare se adreseaza
cavitatii bucale, cailor aero-digestive superioare i plamanului,
esofagului, colonului, stomacului, glandei mamare, colului uterin i
tegumentului. Dintre rezultatele publicate mentionam eficacitatea
retinoizilor de a reduce metaplazia epiteliului bronic la fumatori i
de diminuare a recidivelor in cancerul pulmonar, diminuarea
polipilor colorectali dupa vitamina C, beta-caroten, vitamina E,
piroxicam, si calciu, ameliorarea displaziilor cervicale dupa retinoizi.
139

^ i^ W Wi'iWWtr^rsiiiHl C ap. XTVvProfilaxia cancerului

Un rol aparte' ocupS chimioprofilaxia cancerului mamar cu


tamoxifen/ singur sau asociat cu retinoizi. La femeile cu leziuni
benigne.sau bolnave cu cancer mamar in antecedente, diminueazS
frecvenfa bilateralizSrii. De asemenea in cancerele ORL pentru
profilaxia celui de al 2-lea cancer de administreaza retinol palmitat i
N-acetil cisteina.
Profilaxia tertiary

' UrmSrete identificarea ~ir modificarea consecinjelor i


sechelelor psihologice, sociale, economice i fizice asociate cu
diagnosticul, tratamentul, recuperarea i urmSrirea continue a
bolnavilor i familiilor lor.
Readaptarea pacientului cu boalS neoplazicS implicS:
- recuperarea fizicS
- readaptare psihicS

- reintegrare socio-profesionalS
Este de preferat de a fi realizatSde o eclupS multidisciplinary.

B ibliografie:

1. GHILEZAN N. - Profilaxia cancerului in Oncologie Generals,


p. 392-411. Editura Medicals, Bucureti, 1992
2.. MIRON L. - Oncologie Generals, Editura Egal, Bucureti,

2000.

3. VIORICA NAGY - Profilaxia cancerului in Principii de


cancerologie generals, p. 208-219. Editara _ Medicala
. UniyersitarS Iuliu Ha^ieganu/Quj-Napoca, 20w.

140