1

Catedra de Oncologie- UMF GR.T. Popa Iai

NDRUMTOR DE LUCRRI PRACTICE DE ONCOLO IE ENERAL

Con! Dr L"cian Miron A#i#t Dr Mi$ai Marinca A#i#t %ogdan a!ton

IA&I - '()*

C"+rin#, L"crarea +ractic- ),

Cancer"l, de!initii. loc"l /n +atologia conte0+orana1 E+ide0iologie de#cri+ti2- 3 Definitia cancerului. Locul cancerului in patologia contemporan. Fenotipul malign, caracteristicile celulei canceroase; clasificarea tumorilor maligne Epidemiologia descriptiv a cancerelor: incidenta, prevalenta, mortalitate. Registrul de Cancer,sistemede supraveghere a cancerului

L"crarea +ractic- ',

Etiologia cancerelor. !actorii de ri#c1 Cancerogene5a - +roce# #tadial Factorii de risc n cancer Carcinogene!a " proces #iologic stadial; carcinogene!a fi!ica, chimica, #iologica $tadiile carcinogene!ei: initierea, promotia si progresia

)4

L"crarea +ractic- *,
In2a5ia #i 0eta#ta5area - #e0ni!icatie clinica. ti+"ri de 0eta#ta5are semnificatia clinica si terapeutica a inva!iei si metasta!arii etapele metasta!arii angiogene!a tumorala tipuri de metasta!are clinica

67

L"crarea +ractic- 3,

86 De+i#tarea +recoce si #creening /n cancere, +rinci+ii. te$nici. +ractica preventia primar% defini&ii, mi'loace screeningul cancerelor% principii principii si tehnici de screening n diferite cancere: col uterin, mamar, acolo% rectal, prostatic, cancere cutanate

L"crarea +ractic- 9, Manage0ent"l +acient"l"i c" cancer, eta+a diagno#tic

)(8

etapa suspiciunii diagnostice in cancer: semnele loco%regionale (i sistemice in cancer; principiile diagnosticului in cancer foaia de o#servatie n oncologie; tehnica e)amenului fi!ic etapa sta#ilirii e)tensei #olii: stadiali!area cancerelor% principii si reguli ale sistemului *+, prognosticul si deci!ia terapeutic in cancer

LUCRAREA PRACTICA 6.

1.1

Princi+ii de trata0ent oncologic loco-regional chirurgia oncologica: indicatii, recomandari, limite radioterapia: pre!entarea aparaturii de radioterapie, norme de radioprotectie, efecte secundare chimioterapia, hormonoterapia, terapiile #iologice n cancer: clasificare, indicatii, re!ultate, precautii, efecte secundare LUCRAREA PRACTICA 8 Princi+iile trata0ent"l"i +aliati2 in oncologie ce este tratamentul paliativ/ o#iectivele tratamentului paliativ, mi'loace de reali!are. tratamentul simptomatic si suportiv ngri'irea pacientului terminal '(3

<

LUCRAREA PRACTIC ) Te0atica,

Definitia cancerului. Locul cancerului in patologia contemporan. Fenotipul malign, caracteristicile celulei canceroase; clasificarea tumorilor maligne Epidemiologia descriptiv a cancerelor: incidenta, prevalenta, mortalitate. Registrul de Cancer,sistemede supraveghere a cancerului .

Cancerul- o patologie mondial 1menirea se gse(te n fa&a unei pro#leme de sntate critice: n urmtoarele decade, cancerul va deveni cea mai important #oal mondial. 2n anul -313, cancerul a dep(it #olile cardio%vasculare, devenind uciga(ul numrul unu, cu o tendin& de du#lare a numrului ca!urilor (i deceselor n anul -303. 4ctual, cancerul omoar mai multe persoane dec5t $6D4, tu#erculo!a (i malaria la un loc, fiind respons#il de .,7 decese n anul -33., din care .-8 n &rile mediu (i n curs de de!voltare. Cancerul continu s repre!inte o pro#lem glo#al ce determin5nd circa )'.9: din toate decesele pretudindeni n lume. Ctre anul -3-3 sunt estimate 19 milioane de ca!uri noi n fiecare an din care .38 n &rile n curs de de!voltare, unde guvernele sunt mai pu&in pregtite s fac fa& pro#lemei de!voltrii cancerului (i unde ratele de supravie&uire sunt adesea cu 938 mai reduse dec5t cele nregistrate n &rile de!voltate. :resupun5nd o cre(tere a inciden&ei anuale (i o moralitate anual de 18, ctre anul -303 ar putea e)ista -;,< milioane de noi pacien&i cu cancer, )8. ) milioane de decese anual (i =3 de milioane de persoane cu cancer n via& dup cinci ani de la diagnostic. Fenotipul malign Hanahan i Weinberg au definit n anul -333 cele (ase capacit&i >hallmarks? ale cancerului: 1. $emnali!are proliferativ sus&inut -. $ustragerea >insensi#ilitatea? la semnalele inhi#itorii ale cre(terii >supresorii cre(terii? 0. Re!isten&a la moartea celular <. 6mortalitatea replicativ >replicare nelimitat?

<

9 9. 6nduc&ia angiogene!ei >neoangiogene!a tumoral? ;. 6nva!ia si metasta!area. Constat5nd c aceste ; trsturi au re!istat n timp, n anul -311, aceia(i autori au adugat ale - noi @ capacit&iA dar (i dou condi&ii ale fenotipului malign: .. Eludarea > scparea? mecanismelor de distrugere imune =. 6nflama&ia ce promovea! tumora (i dou C1+D6B66: a?. insta#ilitatea genomic (i muta&iile #?. reorgani!area meta#olismului energetic *umorile sunt clasificate n func&ie de &esuturile din care se formea!, tipurile principale fiind: - Carcinoa0ele derivate din epiteliile de nveli(, carcinoamele sunt cele mai frecvente tipuri de cancere >repre!int =9%738?; dinte acestea, cancerele cu originea n &esutul glandular (e). mamar, colorectal, prostat, etc.? sunt denumite adenocarcinoame - &arcoa0ele > derivate din &esurile con'unctive, mu(chi, oase? - Li0!oa0ele i le"ce0ile derivate din &esuturile hematopoietice - T"0ori deri2ate din cel"lele ;e#"t"l"i ner2o#. - T"0orile ger0inale Pro+riet-;i caracteri#tice cel"lei canceroa#e $e desemnea! su# termeul de transformare celular malign ansam#lul de evenimente care fac ca celula normal s treac la un status malign. 4cesta se poate manifesta n principal prin diverse modificri: morfologice #iochimice > pierderea mecanismlor de reglare a proliferrii, dereglarea apopto!ei? - #iologice > do#5ndirea unui fenotip transformat? - capacitatea de a induce tumori in vitro la animale imunocompetente. Celulele maligne pre!int urmtoarele trsturi: )1 Celulele canceroase pot fi identificate prin morfologia lor anormal. ,orfologia celulelor maligne este o#i(nuit diferit de celula corespondent normal a &esutului de origine. Celulele canceroase tind s

; fie varia#ile n dimensiune (i form. 4stfel, celula malign tinde s pre!inte nucleul mai mare, cu mai mul&i nucleoli, cromatina pre!int aspectul aparent de @hipercromaticA dec5t n nucleul normal, cu mai pu&in citoplasm dec5t celula normal, raportul nucleuCcitoplasm este frecvent mai mare iar n celula canceroas nucleolii sunt mai mari (i mai proeminen&i. Celulele canceroase demonstrea! o mare varia#ilitate n dimensiuni (i form. 4cestea sunt de!organi!ate n rela&ie cu celelalte celule (i pierd unele trsturi caracteristice celulelor normale. '1 Celulele canceroase tind s fie mai pu&in diferen&iate dec5t &esuturile ncon'urtoare. :ot pre!enta unele asemnri cu &esuturile ncon'urtoare dar pot fi (i nediferen&iate, fc5nd dificil identificarea &esutului de origine. Celulele canceroase pierd capacitatea de a%(i ndeplini func&iile normale dar c5(tig func&ii diferite >capacitate de migrare, sinte! de factori hormonali care amplific activit&i specifice organice?. *1 Celulele canceroase (i pierd capacitatea de recunoa(tere (i aderen& la celulele aceluia(i &esut. De asemenea, (i pierd capacitatea de ancorare la &esutul similar, permi&5nd migrarea spre alte sedii ale organismului.Celulele maligne sunt capa#ile s creasc fr s fie ata(ate de un su#strat, e)prim5nd independen&a de anocora'. 31 Celulele canceroase pierd marDeri (i receptori de pe suprafa&, modific5ndu%(i activit&ile normale (i devenind de nerecunoscut de ctre sistemul imun, care nu le percepe ca anormale. 91 :rocentul de celule care proliferea! ntr%o tumor este mult mai crescut dec5t cel al celulelor normale cu aceea(i origine tisular. +umrul de celule n mito! este frecvent mai crescut fa& de celulele normale; astfel, n celula canceroas frecvent se pot identifica -3 sau mai multe mito!e la 1333 de celule n timp ce n &esutul #enign sau normal, numrul mito!elor este de mai pu&in de 1 la 1333 de celule. +umrul de celule n &esutul malign este o#i(nuit mai crescut fa& de &esutul normal iar frac&ia >rata? de proliferare este mai crescut > e). mduva osoas hematogen, celule criptelor glandulare din mucoasa gastro%intestinal. Eolumul tumoral de dedu#lare n timp este varia#il (i reflect tipul tumoral, vasculari!a&ia, pierderile celulare (i influen&ele hormonale. 61 Celulele canceroase se divid n manier nt5mpltoare, de!organi!at, cre5nd celule cu le!iuni genetice (i alterri structurale (i func&ionale. ,ito!ele anomale (i aspectul de @ celule giganteA cu

. pleomorfism crescut > varia#ilitate n form (i dimensiuni? sau nuclei multipli sunt mult mai frecvente n &esutul malign fa& de cel normal. 81 Celulele maligne devin nemuritoare prin alterarea mor&ii programate >pierderea func&iilor genelor supresoare?. 4ceste nu mai devin suscepti#ile s sufere apopto!a, o func&ie care limitea! numrul divi!iunilor pe care le sufer o celul normal. 4ceast func&ie previne ca celulele cu defect s se mai replice ulterior. Celulele normale pre!int un program autonom de control a numrului finit de divi!iuni dup care devin senescente. ,ecanismul de control a numrului de divi!iuni este efectuat prin scurtarea unor regiuni terminale de la captul cromo!omilor numi&i telomeri, care se scurtea! cu oca!ia fiecrei divi!iuni. Celuleler canceroase men&in de lungimea telomerilor iar alterarea reglrii men&inerii telomerilor determin un poten&ial replicativ nelimitat. 71 ,a'oritatea celulelor canceroase sunt capa#ile s supravie&uiasc cu o)igenare mai redus dec5t celulele normale, permi&5nd proliferarea chiar n condi&ii de deficit de nutrimente. 41 Cre(terea celulelor canceroase depinde de hormoni specifici >ex. estrogeni n cancerul mamar, testosteron n cancerul de prostat?, factori de cre(tere >ex. factor de cre(tere epidermal " EFF?, sau en!ime > ex. cicline, sau ciclin%Dina!e?. )(1 Evident, pre!en&a inva!iei n &esutuile normale poate fi frecvent nt5lnit indic5nd c tumora a devenit inva!iv (i poate de'a metasta!a. ))1 *umorile re!ultate prin proliferarea necontrolat sunt numite n func&ie de &esutul de origine. *umorile maligne (i deriv numele n func&ie de locali!are, comportament, &esut (i grad de stimulare a celulelor normale >diferen&iere?. Alte trsturi unice ale celulelor canceroase sunt: a. Originea clonal " ma'oritatea celulelor canceroase par s ai# originea ntr%o singur celul anormal. Gnelele cancere provin din clone maligne multiple fie ca efect a canceri!rii @ n c5mpA > n care mai multe celule ale &estului sunt es)puse la carcinogen > e). mucoasa cilor aierene la fumtori? sau ca re!ultat a defectelor mo(tnite la nivelul anumitor gene. #. Instabilitatea genetic % datorit defectelor n repararea 4D+ a le!iunilor 4D+ care conduc la heterogenicitatea popula&iei de celule tumorale la nivelul tumorii. Celulele canceroase produc clone active devin progresiv mai pu&in responsive la mecanismele de control ale

= proliferrii pre!ent5nd o capacitae crescut de a supravie&ui n mediu strin,precum n ca!ul metasta!elor. c. Pierderea inhibi iei de contact !i cre!terea independent de substrat% celulele normale din &esuturile de cultur nu se pot divide dac nu pre!int un ancora' la un su#strat solid de care acestea ader. Celulele normale (i #lochea! divi!iunea dac ating un su#strat confluent monocelular, chiar dac mediul de cultur con&ine to&i factorii de cre(tere (i su#stan&ele nutritive necesare pentru divi!iunile ulterioare. Celulele canceroase pot cre(te independent ntr%un mediu semisolid fr necesitatea unui su#strat de aderen&; acestea continu s prolifere!e chiar nafara unui su#strat monostrat n cultura celular. d. Proli"erarea progresi# independent de "actorii de cre!tere !i substan ele nutriti#e a fost o#servat n celulele de cultur. Celulele canceroase se pot autodistruge prin continuarea divi!iunii chiar (i dup consumarea factorilor nutritivi din mediu de cultur, necesari pentru supravie&uire. T"0ori 0aligne 2er#"# <enigne Grmtoarele trsturi diferen&ia! o tumor malign de una malign: 1. Celulele maligne invadea! (i distrug &esuturile normale din 'ur. *umorile #enigne cresc prin e)pansiune (i sunt o#i(nuit ncapsulate, fr inva!ia &esuturilor vecine, pe care ns le pot comprima, prin efectul de mas, cu consecin&e negative asupra func&iei acestora put5nd pune n pericol via&a prin compresiunea nervilor, vaselor de s5nge sau prin sece&ia unor susstan&e #iologic active, precum hormonii, care modific mecanismele homeostatice normale. -. *umorile maligne tind s migre!e pe calea vaselor limfatice (i hematogene spre ganglionii limfatici (i spre alte &esuturi ale corpului uman. *umorile maligne rm5n locali!ate (i nu metasta!ea! sau pe calea seroaselor n marile cavit&i. Ta<el"l )1 Diferen&e ntre tumorile #enigne (i cele maligne
TUMORI %ENI NE Diferen&iate histologic ,ito!e rare Cre(tere lent Circumscrise (i ncapsulate +einva!ive (i compresive TUMORI MALI NE +ediferen&iate >anapla!ice? ,ito!e frecvente Cre(tere rapid 6nfiltrative (i ne ncapsulate 6nva!ive (i distructive

7
+emetasta!ante ,etasta!ante

0. Celulele maligne tind s fie @anapla!iceA sau mai pu&in diferen&iate dec5t celulele normale din &esuturile de origine. Este posi#il ca celulele anapla!ice s provin dintr%un progenitor tisular pluripotent >celul stem? care a fost #locat ntr%o etap precoce de diferen&iere. *umorile #enigne sunt de o#icei asemntoare cu &esuturile n care iau na(tere. Gnele celule maligne, ini&ial se aseamn structural (i func&ional cu &esutul de origine. Glterior, pe msura progresiei procesului malign prin inva!ia local (i metasta!are, celulele maligne (i pierd asemnarea cu &esutul de origine. De!voltarea unei popula&ii de celule maligne mai pu&in diferen&iate ntr%o popula&ie de celule normale diferen&iate se nume(te uneori dedifereniere. *ermenul nu ese pro#a#il corect penru a denumi implicca o celul de'a #ine diferen&iat d revin n ecursul procesului de carcinogene! la un status de nediferen&iat. Este mai pro#a#il ca originea celulei maligne s fie ntr%un progenitor comun tisular numit celul stem > su(? cae pre!int capacitatea de autore5noire (i nu este nc complet diferen&iat? care este #locat sau diverted n calea de diferen&iere. +umeroase neoplasme, particular cele cu cre(tere rapid (i inva!ive se aseamn pu&in cu &esutul de origine, structural (i func&ional. $unt cu alte cuvinte @ nediferen&iateA sau @ pu&in diferen&iateA. <. *umorile maligne pre!int o rat de cre(tere mai rapid dec5t tumorile #enigne. 1dat ce a'ung ntr%un stadiu detecta#il clinic, celulele maligne pre!int o rat rapid de cre(tere, cu inva!ia &esuturilor ncon'urtoare n decurs de sptm5ni sau luni, spre deose#ire de cele #enigne care pre!int o cre(tere lent pe parcursul a mai multor ani. 9. *umorile maligne continu s creasc chiar (i n condi&iile spolierii nutritive a ga!dei, duc5nd n cele din urm la decesul acesteia. 4ceste tumori comprim (i invadea! &esuturile vecine, metasta!ea! n organele vitale >creier, mduv, pulmon, ficat? determin5nd compromite% rea func&iilor vitale ale ga!dei. Efectele cele mai frecvente sunt: ca(e)ia, hemoragia (i infec&iile. Confirmarea diagnosticului de tumor malign se o#&ine pe #a!a e)amenului anatomo%patologic macro% (i microscopic, completat dac este ca!ul de investiga&ii de imunohistochimie sau microscopie electronic. Fiecare tumor pre!int istoria sa natural >numit (i progresie #iologic, adic evolu&ia unei tumori de la de#ut (i p5n la decesul ga!dei fr interven&ia medical?, ce depinde de sediul anatomic al tumorii

13 primare, cile anatomice de rsp5ndire, de vite!a cu care celulele canceroase diseminea! n organism >metasta!ea!?, mecanismele de aprare ale ga!dei (i al&i factori coe)isten&i. H EPIDEMIOLO IA CANCERELOR UMANE Epidemiologia este tiina studiului distribuiei i determinanilor bolilor (factori de rspndire, condiii, cau e! "n populaia uman i a factorilor individuali (mod de via, caractere generale! sau colective ( risc individual, mediu, etc!# Epidemilogia cancerelor studia! distri#u&ia cancerelor n popula&ie (i modificrile acestora n timp, privind la caracteristicile diferitelor grupe de popula&ie, nu numai a celor persoanae care pre!int #oal ci (i a celor sntoase (i caut s identifice care sunt difereren&ele ntre aceste grupe. Epidemiologia pre!int mai multe aspecte: 1. Demonstrarea varia&iilor inciden&ei geografice (i temporale; -. Corelarea inciden&ei n diferite comunit&i, cu prevalen&a agen&ilor de mediu (i sociali; 0. Compararea grupurilor de persoane cu (i fr cancer; <. 6nterven&ia privind nlturarea >prevenirea primar? agen&ilor suspec&i (i o#servarea re!ultatelor; 9. 1#serva&ii cantitative care testea! aplica#ilitatea la om a modelelor (i mecanismelor prin care este produs #oala. $chematic, epidemilogia este divi!at n trei categorii n func&ie de scopul su prinicipal: descriptiv >studiul distri#u&iei cancerelor n popula&ie?, analitic >studiul rela&iilor cau!ale a unor factori de mediu asupra cancerelor? (i experimental sau de evaluare >studiul rela&iilor cau!ale, verific prin e)perimente pe animale ipote!ele identificate, prin studii teraputice, epidemioogie clinic, ac&iuni de sntate pu#lic?. Ele0ente de e+ide0iologie oncologic- de#cri+ti2- - indicatorii de #-n-tate Epidemilogia descriptiv face apel la indicatori de sntate care permit aprecierea status%ului de sntate a popula&iilor. ,surarea numrului de cancere >sau de deces ? sunt #a!ate trei tipuri de informa&ii diferite: numrul persoanelor afectate de #oal, lungimea perioadei de timp

13

11 studiate > n general, un an? (i popula&ia studiat. 4ceste informa&ii permit o#&inerea unor nivele >procente cu o dimensiune dinamic > unitatea de timp?. Clasic, o#iectivele epidemiologiei descriptive au constat ini&ial din studiul numrului de persoane afectate de cancerinciden&?, mortalitatea (i mor#iditatea prin cancer. ,ai recent, o#iectivele de studiu ale epidemiologiei au inclus date de supravie&uire a pacien&ilor cu cancer (i modelele de eviden& (i e urmrire a acestor pacien&i. ,onitori!area tendin&elor n frecven&a #olii este esen&ial n studiile descriptive. $unt diferite msuri a frecven&ei #olii n principal: inciden&a, prevalen&a (i mortalitatea. Indicatori de morbiditate $de boal%
4.

$ncidena este cea mai #un msur a frecven&ei cancerului repre!int numrul ca!urilor noi >inciden&a? ce survin ntr%o popula&ie, e)primat ca numr de ca!uri la 133.333 de persoane anual1

6nciden&a repre!int" numrul de ca!uri noi ce apar ntr%o popula&ie cu risc de #oal ntr%o anumit perioad de timp >de o#icei 1 an?, (i este e)primat u!ual la 133.333 locuitori. La co+ii. cancerele !iind !oarte rare. inciden;a #e e=+ri0- ca n"0-r de ca5"ri la )1(((1((( loc"itori1 Inciden;a 0-#oar- +ro<a<ilitatea de52olt-rii <olii i co0+ar- ratele de52olt-rii <olii /ntre +o+"la;ii1 Ratele de inciden;- +ot !i calc"late /n !"nc;ie de, #e=. 2>r#t- #+eci!ic-. +ro!e#ie. di#tri<";ie geogra!ic- i te0+oral- #a" ra#-.
+umr de ca!uri noi de cancer ntr%o popula&ie 6nciden&a = 133.333 :opula&ia total n acel moment

Inciden a msoar riscul de cancer, indicator "oarte sensibil &n practica diagnostic !i'sau depistare. Cele mai importante neopla!ii umane n termenii inciden&ei, prevalen&ei (i mortalit&ii sunt: cancerul #ronho%pulmonar, mamar, colo%rectal, cancerele genitale feminine >col, corp uterin (i ovar? (i de prostat.

11

1%# &revalena Pre#alen a repre(int estimarea numrului total de persoane $ca(uri noi !i pree)istente% cu cancere care sunt &n #ia la un moment dat $pre#alen a puncti"orm% sau dup o perioad de"init de timp $pre#alen a periodic?. 2n mod curent, prevalen&a reflect rsp5ndirea unei #oli ntr%o popula&ie (i este utili!at pentru a planifica distri#u&ia seviciilor de sntate. Cancerele cu mortalitate redus pre!int o prevalen& crescut. De asemenea, cancerele n care mi'loacele terapeutice actuale permit o prelungire important a supravie&uirii pre!int o prevalen& crescut coresun!tor unor costuri de ngri'ire crescute. :revalen&a poate fi e)primat ca numr de ca!uri la 133.333 de indivi!i. :revalen&a cre(te odat cu inciden&a >numrul de ca!uri? ce survin ntr%o comunitate (i cu durata #olii, descre(te cu mortalitatea (i cu ratele de vindecare. 2n mod simplist, prevalen&a poate fi o#&inut nmul&ind inciden&a cu durata medie a #olii.
+umrul de persoane cu cancer ntr%un anumit moment :revalen&a 133.333 :opula&ia total n acel moment

' (ortalitatea 6nforma&iile cu privire la mortalitate sunt o#&inute n general av5nd ca surs certificatele de deces completate de medici. Datele de mortalitate sunt mai e)ahaustive ca cele furni!ate ca datele de inciden&. +ivelul de mortalitate este definit o#i(nuit pe o perioad de un an. 4cesta este un criteriu important pentru terapeut, iar sta#ilirea ratei de mortalitate prin cancer depinde de e)actitatea cu care sunt nregistrate decesele. Ratele de mortalitate sunt e)primate ca numr de decese la 133.333 de locuitori pe an. 6nciden&a este un parametru mai fidel dec5t mortalitatea privind evolu&ia numrului de ca!uri n func&ie de timp, ntr% un anumit teritoriu sau &ar urmrite.
,ortalitatea = +umr decese prin cancer ntr%un anumit moment 133.333 :opula&ia total n acel moment

Co0+ararea ni2elelor de 0ortalitate #a" 0or<iditate, ni2elele #tandardi5ate1

1-

10 1dat cu scderea mortalit&ii prin #olile infec&ioase >e). tu#erculo!a? n &rile Europei de Eest, #olile cardiovasculare (i cancerul repre!int principalele cau!e de deces. Cre(terea constant a numrului de decese prin cancere n numeroase &ri este dependent de o serie de factori demografici >cre(terea popula&iei v5rstnice?, diagnostici >e)isten&a facilit&ilor diagnostice? (i terapeutici >procedurile de tratament a cancerului nainte de deces?. +ivelele de mortalitate sunt foarte convingtoare pentru cancerele de prognostic nefavora#il c5t (i pentru evaluarea impactului real al strategiilor de preven&ie (i depistare. $e disting rate de mortalitate brut (i specific) % nivelele #rute de mortalitate anual sunt raportate pentru un anumit an, decesele prin cancer raportate la numrul mediu al popula&iei din anul considerat. % nivelele de mortalitate specific permit studiul varia&iilor de mortalitate n func&ie de caracteisticile popula&iei sau pentru o locali!are dat >de e)emplu, nivelele de mortalitate pentru cancerul pulmonar la #r#a&ii cu v5rste ntre <9%;3 de ani?; datele de mortalitate sunt pre!entate pe grupe de v5rst de 9 ani. :entru a compara inciden&a sau mortalitatea n diferite popula&ii nu se pot utili!e nivlele #rute deoarece, acestea nu &in cont de diferen&ele de structur de v5rst a popula&iei. :entru a elimina acest efect legat de v5rst se utili!ea! I nivelele standardai!ateA. E)ist dou metode de standardi!are: metoda direct sau metoda popula&iei%tip >calculul nivelelor comparative? (i medode indirect > calculul raportului ntre numrul o#servat (i numrul a(teptat n popula&ia studiat?. 2n metoda de standardi!are direct, nivelele pot fi a'ustate la o popula&ie%tip > e). popula&ia Rom5nia? sau I standardul EuropeiA sau standardul mondial?. $e utili!ea! deci nivele care s%ar putea o#serva n popula&ia de studio dac aceasta ar pre!enta structura de v5rst a popula&iei standard utili!ate. (ortalitatea msoar uneori riscul de cancer i supravieuirea dup diagnostic 2n locali!rile rapid letale, inciden&a (i mortalitatea determin indica&ii similare. $unt utili!a&i (i al&i indicatori precum mortalitatea (i costurile pe care aceasta o pre!iint pentru societate precum mortalitatea prematur ca decesele survenite naintea v5rstei de ;9 de ani? ce repre!int un indicator pertinent pentru evaluarea ac&iunilor de preven&ie (i a anilor de via poteniali*pierdui >4E::? care repre!int numrul de ani pierdu&i

10

1< de un pacient care a decedat naintea v5rstei de ;9 de ani. 2n &rile de!voltate, mortalitatea prin toate cancerele este mai crescut la se)ul masculin dec5t la cel feminin. Ratele de mortalitate mai crescute la se)ul masculin sunt datorate diferen&elor n locali!area anatomic a cancerelor la cele dou se)e. La #r#a&i e)ist o inciden& mai crescut a cancerelor cu vindeca#ilitate sc!ut >plm5n, prostat, esofag, stomac? n timp ce la femei cancerele cele mai frecvente au un prognostic mai #un >s5n, uter?.. 6ndicii de mor#iditate (i mortalitate pot fi aprecia&i n func&ie de structura popula&iei luate n studiu: categoriile de v5rst, reparti&ia pe se)e, profesia, distri#u&ia geografic (i temporal. Dac seconsider inciden&a (i mortalitatea pe sediul de organ al fiecrui cancer, ignor5nd alte diferen&e clinice (i #iologice, cancerele se pot mpr&i n trei categorii: 4. Cancerele care provin din epitelii numite carcinoame sunt cele mai prevalente cancere pretutindeni. :atru cancere sunt cele mai mai importante n termenii de inciden& (i mortalitate. Cancerele #ronho%pulmonare, colorectale la an#ele se)e (i cancerul mamar, la femei (i prostat la #r#a&i repre!unt @ cei patru mariA J. 4l doilea grup nu at5t de prevalent ca @ grupul celor patru mariA includ: cancerele de stomac, ficat, ve!ic urinar, pancreas, rinichi, esofag, col uteri (i ovar la femei, numr c5teva procente fiecare don mortalitate (i prevalen&. Cele mai prevalente cancere sunt cele cutanate, care sunt rareori letale > cu e)cep&ia melanomului malignK?. C. Frupul al treilea include: cancerele de pr&i moi,cere#ral, testicul (i os sunt rare dar care repre!int pro#leme semnificative de sntate la grupe specifice de v5rst (i n anumite regiuni. De e)emplu, cancerul de testicul repre!int -%08 din totalul neopla!iilor dar este cea mai frecvent neopla!ie a adultului t5nr de se) mascullin cu v5rste ntre 19%09 de ani. *upra#ie uirea cancerelor 6nforma&iile de supravie&uire sunt indispensa#ile pentru o interpretare #un a o#serva&iilor efectuat asupra varia&iilor indiatorilor de mortalitate care depind de nivelul de inciden& (i evolu&ie a supravie&uirii. Cunoa(terea supravie&uirii n cancer permite de asemenea estimarea prevalen&ei sau, cel pu&in numrul de persoane cu un cancer anumit n via&. ,surarea supravie&uirii este esen&ial pentru a 'udeca eficacitaea

1<

19 lurii n eviden& a pacien&ilor cu cancer. $e poate evalua supravie&uirea dup diagnosticul de cancer la pacien&ii lua&i n eviden& dup registrele de spital sau inclu(i n studii clinice dar re!ultatele nu sunt generali!a#ile deoarece sunt efectuate pe popul&ii selec&ionate n func&ie de stadiul #olii sau de sistemul de luare n eviden&. +upravieuirea specific const n a eviden&ia cau!a fiecrui de deces (i a nu conta#ili!a dec5t decesele atri#uite afec&iunii studiate > cancerului?. Decesele de alte cau!e ca (i ca!urile pierdute din evide& sunt considerate ca cen!urate. Calculul supravie&uirii speifice poate fi efectauatcu a'utorul metodelor actuariale sau medoda Laplan% ,eier. $upravie&uirea la 9 ani a fost utili!at mult timp ca etap%cheie a vindecrii n cancere (i poate rm5ne un criteriu glo#al%vala#il, ce poate fi nuan&at n func&ie de fiecare situa&ie. 4stfel un pacient este considerat vindecat c5nd riscul su de deces este acela(i cu al popula&iei fr cancer de aceia(i v5rst (i se) pe ansam#lu. 4cesat defini&ie conduce natural la calculul supravie&uirii relative: +upravieuirea relativ , supravieuirea pacienilor cu cancer supravieuirea populaiei generale# $upravie&uirea relativ poate fi e)primat corect prin registre care &in cont de de supravie&uirea atins n popula&ia general pentru aceia(i perioad (i n aceia(i regiune, n popula&ia de aceia(i v5rst (i acela(i se) > supravie&uirea relativ care e)prim riscul de deces legat de cancer? dar n acest ca!, frecvent nu se poate &ine cont de stadiul #olii la momentul diagnosticului. $upravie&uirea relativ poate fi superioar la 1 > sau 1338?, adic supravie&uirea va fi mai #un n grupul de pacien&i dec5t n popla&ia de referin&. 6nvers, o supravie&uire relativ inferioar la 1 > M1338? semnific la o pro#a#ilitate de deces mai crescut (i, deci la o supravie&uire mai redus a grupului de pacien&i fa& de popula&ia de referin&. *isteme de supra#eghere a cancerului +ursa datelor asupra cancerelor +ecesitatea unor date precise despre pacien&ii cu cancer (i certificarea diagnosticului de cancer prin e)amenul histopatologic a condus la de!volarea sistemelor de eviden& #a!ate pe registrele spitalice(ti (i popula&ionale de cancer. .egistrul teritorial de cancer Registrele de cancer rere!int un sistem comple) de colectare, nregistrare (i prelucrare a datelor legate de inciden&a ca!urile de cancer dintr%un teritoriu sau spital.

19

1; Registrele de cancer pot fi populaionale sau spitaliceti. Registrele spitalice!ti au fost #a!a de date n care s%au colectat toate informa&iile despre pacien&ii cu cancer inclusiv datele privind re!ultatele tratamentelor la pacien&ii cu cancer dintr%n anumit spital. Deoarece registrele spitalice(ti nu pot msura dimensiunea cancerului pentu ntreaga popula&ie s%a trecut la colectarea datelor n registrele popula&ionale. Registrele popula ionale con&in datele unui 'ude& sau de pe ansam#lul unei &ri. 4ceste registre furni!ea! informa&ii despre o anumit popula&ie prin nregistrarea riguroas a unui set de date standard despre fiecare ca! nou de cancer aprut n teritoriul acoperit de registru. Registrele popula&ionale colectea! datele despre toate ca!urile noi survenite ntr%o perioad #ine definit ntr%o anumit perioad de timp. :rimul registru popula&ional a luat na(tere n 17<3 n $tatele Gnite n statul Conecticut ce a nregistrat datele retrospectiv din 1709. 2n Europa, primul registru de cancer a nceput s opere!e n danemarca n 17<pentru ca n 1799 s e)iste circa -3 de registe n variate regiuni (i &ri > 4nglia, $lovenia, Finlanda etc.?. 2n unele &ri, registrele de cancer sunt na&ionale; n altee registrele de cancer acoper numai anumite propor&ii de popula&ie. Rolul principal al registrelor este eviden&a datelor de inciden& (i prevalen&, pentru unele (i datele de supravie&uire (i mortalitate. 4ceast activitate a fost atri#uit registrelor popula&ionale de cancer n cente de monitori!are a pogramelor de cancer alturi de alte programe care monitori!ea! (i alte #oli crnice > dia#et, #olile psihice, tu#erculo!a etc?. Din 17;<, datele tuturor registrelor de cancer au fost unificate (i pu#licate mpreun n pu#lica&ia @ Cancer 6ncidence in Five ContinentsA. Din -33-, un volum a fost pu#licat de 6nternational 4gencN for Reserch on Cancer Registres >4RCR? care nregistrea! peste 93 de tipuri decancer n -19 popula&ii din 99 de &ri. +umeroase registre de cancer disponi#ile actual sunt capa#ile s urmreasc pacien&ii cu cancer (i s furni!e!e informa&ii despre supravie&uirea pacien&ilor cu cancer. Cercetrile actuale au condus la studii comparative de supravie&uire ntre popula&ii de e)emplu studiile EG1R1C4RE. 1#iectivele registrului popula ional al cancerului sunt: cunoa(terea inciden&ei cancerului (i a locali!rilor anatomice pe se)e, grupe de v5rst (i mediu socio%economic; eviden&ierea unor schim#ri de inciden& a cancerului (i sta#ilirea tendin&elor evolutive;

1;

1. determinarea supravie&uirii prin confruntarea deceselor cu ca!urile noi nregistrate. 2n unele &ri e)ist registre spitalice(ti de cancer care permit urmrirea evolu&iei mortalit&ii n timp, n func&ie de tratamentele urmate. Datele colectate din aceste registre sunt utili!ate pentru alctuirea unui fi(ier spitalicesc european de cancer. 2n Rom5nia , datele de mortalitate sunt sunt sta#ilite pe #a!a certificatelor de deces (i sunt disponi#ile aula pentru ansam#lul popula&iei. 2n Rom5nia datele privind nregistrarea pe #a!e popula&inonale a datelor #olnavilor de cancer (i nfin&area Registrelor Regionale de Cancer sunt legiferate prin 1rdinul ,$ nr -3-.C-33. in -;C11C-33., pu#licat n ,onitorul 1ficial :artea 6, nr. =-- din 30C1-C-33. privind I activitatea de nregistrare pe #a!e popula&ionale a datelor #olnavilor de cancer (i nfiin&area registrelor regionale de cancerA. 4cesta a apro#at restructurarea (i reorgani!area activit&ii de nregistrare pe #a!e popula&ionale a datelor #olnavilor cu cancer n vederea alinierii acestei activit&i la standardele Re&elei Europeene a Registrelor de cancer > E+CR? (i 4gen&iei 6nterna&ionale pentru Cercetarea Cancereor de la LNon > 64RC? a 1rgani!a&iei ,ondiale a $nt&ii >1,$?. :e #a!a acestui ordin se prevede nfiin&area #a!elor de date regionale care cuprind evide&ele #olnnavilor de cancer, numite Registre Regionale de Cancer grupate n = regiuni > Registrul Regional de Cancer Jucure(tu%6lfov, +ord Est, $ud Est, $ud ,untenia, $ud Eest 1ltenia, cancer de Eest, Cancer +ord Eest, Cancer Centru?. La aceste nivele func&ionea! Centre de implementarea a Registrelor Regionale de Cancer ce asigur implementarea, coordonarea activit&ii de nregistrare pe #a!e popula&inale a datelor #olnavilor cu cancer la nivelul regiunilor de de!voltare men&ionate. Comitetul +a&ional de Coordonar pentru Registrele de Cancer din Rom5nia coordonea! Registrele Regionale. /n ca raportabil "l constituie orice tumor primar nou*diagnosticat pentru care prin metode clinice i- sau de laborator s*a stabilit un diagnostic raportabil definit "n pre entul ordin; este o#ligaorie raportarea nominal a tuturor tumorilor primare care fac parte din lista diagnosticelor raporta#ile: toate cancere in situ sau maligneC inva!ive conform Clasificrii 6nterna&ionalle a ,aladiilor pentru 1ncologie , Edi&ia a treia > C6,%3%0? a 1rgani!a&iei ,odiale a $nt&ii, toate tumorile intracraniene (i intraspinale indiferent

1.

1= de comportament > #enignC incerC malign?, afec&iunile #oder line, iniferent de topografie. $e o#serv o cre(tere a inciden&ei pentru plm5n, stomac, s5n, cancer colorectal, cu diferen&e ntre &rile de!voltate (i cele n curs de de!voltare, unde sunt mai frecvente cancerele de ficat, esofag, cap%g5t, col uterin. Riscul de cancer cre(te cu v5rsta, v5rsta medie a deceselor prin cancer fiind de apro)imativ ;- de ani. La copil, predomin tumorile em#rionare care au o reparti&ie tricincinal: 3%9 ani >938 din ca!uri?, 9%7 ani >-98? (i 13%1< ani >-98?. '# &robabilitatea de a de volta cancer :ro#a#ilitatea ca un individ s de!volte cancer sau s moar de cancer la o v5rst dat este de asemenea utili!at pentru a descrie riscul de cancer n popula&ia general. 4ceasta repre!int pro#a#ilitatea ca o persoan s fac cancer n cursul vie&ii sale. 4ceast pro#a#ilitate este e)primat ca procente%v5rst sau ca o persoan din O persoane. De e)emplu, riscul de a de!volta cancer #ronho%pumonar n $G4 la #r#a&i este de .,.8, ceea ce este echivaent cu 1 din 10 #r#a&i de a de!volta cancer #ronho%pulmonar n perioada de via& estimat. Rata de risc este cumulativ, ceea ce permite calcularea sa n func&ie de v5rst. 4ceasta repre!int suma ratelor specifice pentru fiecare an de via& > n practic, aprecierea ratelor se face pe intervale de 9 ani?, de la na(tere p5n la v5rsta de .< de ani. De e)emplu, rata cumulativ pentru cancerul mamar la peste .< de ani este pentru femeile americane n 'ur de 7 la 133.333 locuitori; aceasta nseamn c o femeie nscut n $G4 are o (ans de 1C11 de a de!volta un cancer mamar nainte de .9 de ani. Ratele cumulative 3%.< de ani pentru toate formele de cancer privite mpreun sunt cuprinse ntre 13 (i 1-8 n 6ndia, 09 (i <38 n Canada la #r#a&i (i respectiv la femei. 2n general, una din trei persoane pre!int riscul de a de!volta un cancer >e)clu!5nd pe cele cutanate? naintea v5rstei de .9 de ani n &rile de!voltate.

1=

17

LUCAREA PRACTICA NR ', Etiologia cancerelor, !actorii de ri#c e=ogen i endogen1 Cancerogene5a - +roce# #tadial Te0atica, factorii de risc e)ogen (i endogen carcinogene!a " proces #iologic stadial; carcinogene!a fi!ica, chimica, #iologica fa!ele carcinogene!ei: ini&iere, promo&ie, progresie. Gn factor de risc este definit ca @un eveniment bine*definit sau o caracteristic care a fost asociat cu creterea ratelor de apariie a unei boli subsecvente01 astfel, termenul este limitat la pacien&ii care nu pre!int #oala. 1pinia c agen&ii mediului ncon'urtor sunt cau!a principal a cancerelor umane este derivat din urmtoarele o#serva&ii epidemiologice: De(i inciden&a general a cancerelor este constant la nivelul tuturor &rilor n lume, inciden&a unor tipuri specifice de cancer poate varia de mai multe sute de ori. E)ist diferen&e considera#ile ntre inciden&a unor tumori n s5nul popula&iilor unei singure &ri. :opula&iile de emigran&i (i asum inciden&a cancerului a noului mediu de via& dup una sau dou genera&ii. 6nciden&a cancerelor ntr%o popula&ie se poate schim#a rapid. $tudiile epidemiologice, e)perimentale (i clinice au condus la identificarea unui numr mare de factori etiologici ai cancerului; n func&ie de natura lor, ace(tia se pot mpr&i n: exogeni, din mediul ncon'urtor >responsa#ili pentru 738 din cancerele umane?

17

-3 endogeni, proprii organismului: genetici, imunologici, endocrine (i meta#olici. 2n func&ie de posi#ilitatea aplicrii strategiilor de preven&ie, ace(tia se mpart n: modificabili: comportamentali, de mediu nemodificabili: #iologici >v5rst, se)?, genetici. 4u fost demonstrate asocia&ii ntre factorii e)ogeni>de mediu? (i frecven&a cancerelor. Factorii e=ogeni Factorii e)ogeni pot fi grupa&i n cinci categorii: a. Factori ai +stilului de #ia A><98?% 2 factori lifest3le confirmi precum: fumatul, consumul de alcool, alimente >pe(te srat?, o#e!itatea, e)erci&iul fi!ic, factori reproductivi. #. Factori de mediu ambiental ><8? include < factori confirma&i: aflato)ina, erionit, radon, radia&iile solare. c. Factorii ocupa ionali, rela&ie cu mediul profesional ><8?%09 de factori confirma&i precum: <%aminofenil, #en!idina, #en!en, vinil clorid, etilen o)id, ga!ul a!ot iperita, arsenic, cadmiu, crom, niDel, #eriliu , a!#est, siliciu, talc, uleiuri minerale, prafl de rumegu(, ga!e de co)ificare, industria de coloran&i, acid sulfuric, etc. d. Factori medicamento!i !i iatrogeni $,-% -45 factori confirmai) su#stan&ele citostatice citoto)ice >cloram#ucil, ciclofosfamida, melfalan, metil%CC+G; ,1::, mileran thioepa treosulfan?, imunosupresoare >a!atioprina, ciclosporina?, hormoni >estrogeni nesteroidieni (i steroidieni, contracepive orale, tamo)ifen?, altele >meto)ipsoralen, analge!ice mi)te?, e. Factorii biologici ><8?* 6 factoi precum : Helicobacter pilor3, virusul hepatitei J, hepatitei C, Human &apilloma 7irus >P:E? tipurile 1;,1=, 00, P*LE%1,-, para!i&i > 8pisthorchis viverrini, +chistosoma haematobium?. 6. Factori ai ?#til"l"i de 2ia;Factorii stilului de via& precum fumatul, dieta, o#e!itatea (i e)erci&iul fi!ic sunt implica&i n etiologia a <38 din canncerelor umane. Fumatul Fumatul repre!int uciga(ul numrul unu n lume, principala

-3

-1 cau! de deces la mai mult de 038 din decesele prin cancerele umane > -9%098 din mortalitatea masculin (i 9%138 din cea feminin?. Fumatul ucide anual peste < milioane de persoane fiind de a(tepta ca spre anul -3-3 ca acest numr s se du#le!e. Tipurile de cancer asociate puternic cu consumul de tabac sunt. cancerul bronho-pulmonar, laringian, eso"agian, oro-"aringian, #e(ic urinar, pancreatic, renal !i stomac/ cancerele probabil asociate cu "umatul sunt. leucemia mieloid acut, cancerul de col uterin, colorectal !i hepatic. Rela&ia cau!al ntre fumat (i cancer a fost prima oar sta#ilit n 17;< c5nd fumatul a fost implicat n de!voltarea cancerelor de laringe (i #ronho%pulmonar.
6mplicarea fumatului n de!voltarea cancerului este sus&inut de urmtoarele argumente:

1. E)isten&a unei rela&ii puternice ntre fumatul de &igarete (i mortalitatea prin cancer pulmonar, riscul de cancer pentru to&i fumtorii fiind de 11%-- de ori mai crescut fa& de nefumtori. -. E)isten&a unei rela&ii do!%rspuns ntre fumatul de &igarete (i riscul de a de!volta cancer pulmonar la am#ele se)e, fapt demonstrat de numeroase studii, cu riscul mai crescut la femeile (i #r#a&ii mari fumtori fa& de non%fumtori; fumtorii modera&i pre!int un risc intermediar. 0. ,ortalitatea prin cancer pulmonar care este atri#uit direct fumatului de &igarete este crescut n pre!en&a ur#ani!rii, a unor factori profesionali precum muncitorii n minele de uraniu, e)punerea la a!#est. <. 4#andonarea fumatului determin o descre(tere semnificativ a riscului (i a mortalit&ii prin cancer pulmonar n compara&ie cu persoanele care continu s fume!e. 9. $tudiile pe autopsii arat c modificrile mucoasei #ron(ice care sunt presupus a preceda de!voltarea carcinomului #ronho%pulmonar >displa!ie? sunt mult mai frecvente la fumtori dec5t la nefumtori (i e)ist o rela&ie do!%rspuns pentru aceste modficri. ;. 6nhalarea cronic a fumului de &igarete sau instilarea intratraheal a diferitelor frac&ii din fumul de &igar determin cancer pulmonar la animalele de e)perien& >c5ini (i hamsteri?; .. $tudiile pe celule n cultur demonstrea! c diver(ii constituen&i din ta#ac (ii fumul de &igar ca (i e)trasele condensate din acesta determin transformarea malign a celulelor normale.

-1

-=. 6!olarea din fumul de &igar a unor carcinogeni chimici comple&i (i a unor cocarcinogeni >promotori tumorali? au fost i!ola&i din condensaea fumului de &igar >cu activitate cert n determinarea cancerului: hidrocar#uri aromatice policiclice, nitro!amine, amine aromatice, hidra!ina, nichel, cadmiu, poloniu?. Cre(terea spectaculoas a inciden&ei cancerului pulmonar la se)ul feminin este n rela&ie direct cu adoptarea o#iceiului fumatului de ctre acest se). Din acest moment, ratele de inciden& a cancerului pulmonar la se)ul feminin sunt n cre(tere, iar previ!iunile sunt n continuare sum#re n deceniile urmtoare. De(i inciden&a fumatului este n scdere la #r#a&i din 177<, cancerele pulmonare au dep(it cancerele mamare la se)ul masculin n anumite &ri industriali!ate. La se)ul feminin, rata deceselor prin cancere #ronho%pulmonare este n cre(tere continu ddin 17.9 p5n n -330 de(i rata inciden&ei este n declin din 1771. Alimenta ia 0 dieta $e aprecia! c dieta, inactivitatea fi!ic (i o#e!itatea sunt responsa#ile de 038 dintre cancere. Deficien&ele alimentare sunt implicate in etiologia cancerelor n regiunile n curs de de!voltare, unde e)ist un de!echili#ru ntre activitatea fi!ic (i aportul energetic, n timp ce con&inutul crescut de !ahr si grsimi repre!int principalii factori incrimina&i n &rile de!voltate. E)ist numeroase date n favoarea ideii c dieta este un factor implicat n etiologia unor cancere precum cele de colon, stomac, pancreas, s5n, ovar, corp uterin, prostat. 4u fost formulate mai multe ipote!e cu privire la factorii alimentari pentru a e)plica varia&iile inciden&ei unui anumit neoplasm n diferite &ri. Consumul de pe(te afumat (i carne conservat prin fum >Qaponia? a fost incriminat n producerea cancerului de stomac. Factorii de alimenta&ie sunt aprecia&i a contri#ui la apro)aimatuiv <38 din toate cancerele &rilor Eestice (i chiar la ;38 din cancerele femeilor din &rile cu inciden& crescut a cancerelor mamare. 4limenta&ia poate interveni n procesul de carcinogene! n circumstan&e precum: a? 4sigurea unei surse de carcinogeni sau procarcinogeni: alimente ce con&in su#stan&e cancerigene sau acestea pot apare n procesul de prelucare a alimentelor sau prin pocesul de conservare. #? Favori!area formrii de su#stan&e cancerigene: nitra&ii (i nitri&ii a cror concentra&ie poate fi ridicat n unele alimene sau n apa

--

-0 pota#il sunt transforma&i n nitro!amine. c? ,odificarea efectelor carcinogenilor: alimenta&ia poate avea un rol protector mpotriva carcinogenilor prin con&inutul n fi#re, vitamine (i su#stan&e antio)idante >vitaminele C,E,4, coen!ima R13, melatonina, seniul, !incul?. $eleniul (i vitamina E reduc riscul de cancer de prostat. d? Gn regim alimentar #ogat n fi#re vegetale scade riscul de cancere de colon, cavitate oral, esofag, stomac (i plam5n. e? Gn numr de studii au sugerat efectul protectiv al acidului folic n reducerea riscului de cancer de colon. 4cest efect poate fi e)plicat de dou teorii: >1? sinte!a de donori de grupri metil mediat de folat pentru metilarea 4D+%ului (i reglarea e)presiei genice; >-? e)ist o conversie a uracilului la tiamin facilitat de folat, mecanism implicat n repararea 4D+%ului. Datele epidemiologice sugerea! c un consum crescut de grsimi, proteine, sare (i o diet srac n fi#re vegetale >$G4, Europa vestic? sunt asociate cu un risc crescut pentru cancerul de colon. 6nciden&a cancerului mamar este de asemenea crescut n &rile unde e)ist un consum crescut de grsimi saturate >$G4, $candinavia?. 6nciden&a cancerului mamar la descenden&ii emigran&ilor 'apone!i n $G4 este la fel de mare ca (i la popula&ia american autohton (i mult mai mare fa& de locuitorii din Qaponia, fapt ce sugerea! un rol important al dietei. :rocesul de preparare al alimentelor poate determina su#stan&e cu poten&ial carcinogen. 4stfel, ben spirenul (i alte hidrocar#uri policiclice aromatice pot re!ulta dup procesul de prelucrare termic > piroli!a? alimenteor de e)emplu c5nd carnea este fript sau afumat. Legume precum &elina, andivele, var!a, spanacul, gulia, con&in mari cantit&i de nitra&i, n mod special dac sunt conservate mai mult de dou !ile, dac sunt preparate termic sau dac sunt com#inate cu proteine, re!ult5nd nitro!amine, care pre!int poten&ial carcinogenic. 1 serie de su#stan&e precum conservan&ii sau pentru a le conferi culoare, gust, arom sau o anumit consisten& pot determina efecte poten&ial mutagene, motiv pentru care unele au fost chiar ndeprtate de pe pia&. De e)emplu, un con&inut crescut de aharin determin la (oareci, cancer ve!ical. La oameni nu e)ist dove!i epidemiologice clare privind implicarea !aharinei n etiologia cancerelor. Con&inutul de nitri&i sau nitra&i >nitra&ii pot fi redu(i n nitri&i n tractusul gastro%intestinal prin interven&ia Helicobacter p3lori? al alimentelor, (i n special al crnii, repre!int un alt su#iect controversat.

-0

-< Faptul c nitri&ii se com#in cu aminele secundare pentru a forma nitro!amine n tractul gastrointestinal, repre!int un argument esen&ial pentru diminuarea consumului de nitri&i ca aditivi alimentari. Factorii din diet pot 'uca (i un rol protector. 4stfel, un consum crescut de legume (i fructe cu con&inut ridicat de fi#re a fost asociat constant cu un risc sc!ut pentru cancerul de colon. 4semenea argumente sunt disponi#ile (i pentru cancerele de stomac (i alte cancere epiteliale precum cele de plm5n, faringe, laringe, esofag (i s5n. $%a indicat c strategiile ce implic modificarea alimenta&iei implic5nd modulatori estrogenici > modulatori estrogenici precum fitoestrogenii? pot oferi strategii eficace de preven&ia cancerelor mediate de mecanisme endocrine 9flatoxina, micoto)ina 9spergillus flavus (i 9# parasiticus ce contaminea! cerealele > ore!ul? stocat n condi&ii improprii a demonstrat un poten&ial carcinogen, particular pentru aflato)ina J n inducerea cancerului hepatic.Rolul co%carcinogen a virusului hepatitic J (i pre!en&a aflato)inei n alimente se corelea! cu inciden&a cancerelor hepatice. :ieta este un factor implicat n etiologia unor cancere precum cele de colon, stomac, pancreas, s5n, ovar, corp uterin, prostat. 4u fost formulate mai multe ipote!e cu privire la factorii alimentari pentru a e)plica varia&iile inciden&ei unui anumit neoplasm n diferite &ri.
$u#stan&ele din alimente au fost asociate cu cancere n urmtoarele sedii:

% consumul crescut de grsimi: cancere de colon, prostat, endometru (i mamare. % aminele policiclice identificate n carnea #ine pr'it au fost implicate n de!voltarea cancerelor gastrice, colo%rectale, pancreatice (i mamare. % dietele cu con&inut caloric crescut: cancere de s5n, endometru (i colon, prostat (i ve!icul #iliar % proteinele animale, particular carnea ro(ie: cu cancere de s5n, endometru (i colon % alcool: particular la fumtori: cancerele de cavitate #ucal, faringe, laringe, esofag (i ficat % dietele srate, cu alimente afumate: cancere de esofag (i stomac % nitra&ii (i aditivii alimentari: cancerul de intestin. Obe(itatea $nternational 9genc3 for .eserch on 'ancer >64RC? dup revi!uirea

-<

-9 tuturor studiilor epidemiologice din ultimii 03 de ani a'unge la conclu!ia c o#e!itatea determin o legtur cau!al cu forme variate de cancer. $e consider c o#e!itatea determin decesul la unu din (apte #r#a&i (i una din cinci femei n $.G.4. iar n Gniunea European rere!int <8 din canceele la #r#at (i .8 din cancerele la femei. 4socia&ia dintre o#e!itae (i variate cancere este comple). Cr(terea ponderal cu fiecare 9Lg cre(te riscul relativ de de!voltare a cancerului mamar la femeile n postmenopau! cu 1,3=. Cre(terea 6nde)ului de ,as Corporal > 6,C? cu o unitate cre(te riscul de cancer mamar cu 08. 2n $.G.4, o#e!itatea contri#uie la de!voltarea a -38 din toate cancerele mamare la postmenopau! (i cu 938 din totalitaea deceselor prin cancer mamar n postmenopau!.
4lte cancere n rela&ie cu o#e!itatea sunt:

a? cancerul de endometru% e)ist o rela&ie putrnic ntre o#e!itate (i cancerul de corp uterin Riscul de cancer endometrial la femeile cu un c5(tig ponderal de S -3Lg dup v5rsta de 1= ani este de 9. 4t5t o#e!itatea c5t (i c5(tigul ponderal sunt asociate cu un risc crescut de cancer endometrial. #? cancerul de colon " inciden&a cancerului de colon cre(te la #r#a&ii (i femeile o#e!e. c? carcinomul renal% o#e!itaea pre!int un mecanism nc nee)plicat de cre(tere a cancerului renal , mai ales la femei. d? cancerul esofagian de tip adenocarcinom% o#e!itaea est considerat a cre(te riscul de cancer de adencarcinom esofagian odat cu cre(terea prevalen&ei reflu)ului gastro%esofagian (i de!voltarea consecutiv a esofagului Jarett > le!iune metapla!ic precusoare? a adenocarcinoamelor. GneDle studii au indica c o#e!itatea contri#uiie la cre(terea carcinomului esofagian independent de #oala de reflu). e? 4lte cancere care asocia! un risc mai sc!ut cu o#e!itatea sunt: cancerul pancreatic > risc ) -?, carcinomul hepato%celular, cancerul gastric cardial > datorat (i metapla!iei Jarett?, canceru ovarian (i de col uterin >date lmitate? (i limfoame; sunt necesare alte studii pentru a defini complet aceste rela&ii. ,ecanismele fi!iopatologice prin care o#e!itatea cre(te riscul de apari&ie a cancerelor sunt pu&in n&elese. E)ist dove!i care asocia! inactivitatea fi!ic (i o#e!itatea cu cre(terea riscului de de!voltare a cancerului de colon. ,ai multe studii sugerea! c asocierea dinte factorii stilului de via& (i cancerul de colon este

-9

-; mediat de hiperinsulinemia (i re!isten&a la insulin via a)ul care implic insulin like gro;th factor > 6FF? Cre(terea nivelului plasmatic a gluco!ei (i dia#etl de tip 66 sunt de asemenea recunoscu&i ca factori de risc pentru cancerul de colon. Dou mecanisme principale sunt incriminate: :ertur#ri endocrine cum ar fi instalarea re!isten&ei la insulin ,odificri meta#olice >sindrom O meta#olic? Factori care influen&ea! rela&ia cancer%o#e!itate: . Acti#itatea "i(ic 4ctivitatea fi!ic optim este relevant n preven&ia primar (i secundar a cancerelor colorectale (i de s5n. E)punerea la factorii e)igeni inclu!5nd produse naturale sau agen&i produ(i de om pre!en&i n ap, sol aer (i alimente cresc riscul de cancer (i, de(i cancerele determinate de ace(ti agen&i sunt n numr redus n compara&ie cu factorii datora&i stilului de via&, percep&ia pu#lic a riscului de cancer datorat polurii mediului rm5ne foarte puternic. Alcoolul Jr#a&ii consum mai frecvent (i n cantit&i mai mari #uturi alcoolice. De asemenea, consumul de etanol este n rela&ie cu v5rsta: mai crescut la adult (i n descre(tere la v5rstnici. Clasele sociale economimce vitregite tind s consume produse alcoolice ieftine. 2n Europa, limita recomandat a consumului de etanol este de -3g la #r#a&i (i 13g la femei >1 drinDT13g?. Conform 1,$, consumul de alcool este n primii 13 factori de risc fiind n rela&ie cau!al cu cancerele cavit&ii orale, faringelui, laringelui, esofagului (i ficatului. 4lcoolul ac&ionea! sinergic n asociere cu fumatul n determinarea unora din cancerele men&ionate. 2n ca!ul cancerelor de ficat, e)ist argumente puternice c acesta determin ciro!, care este un factor determinant al hepatocarcinoamelor, datorit ac&iunii le!iunilor cronice determinate de a#u!ul de alcool. 1 asocia&ie po!itiv ntre alcool (i riscul decancer mamar a fost semnalat n uele studiii dar nu n toate. En!imele ma'ore implicate n meta#oli!area etanolului sunt: alcool dehidrogena!a> 4DP? ce o)idea! etanolul la acetaldehid, (i 4LDP >aldehid dehidrogena!a? care meta#oli!ea! acetaldehida la acetat. Pomo!igo&ii alelei 4LDP-, a crei produs este inactiv, sunt, de o#icei,

-;

-. a#stinen&i, deoarece a#sen&a en!imei determin eritem facial important, discomfort fi!ic (i reac&ii to)ice severe. Petero!igo&ii nu pre!int efecte adverse severe dar au un risc crescut pentru neopla!ii determinate de consumul de alcool. 4lcoolul pur nu este carcinogen prin el nsu(i (i pare s%(i e)ercite efectele carcinogene secundar le!iunilor tisulare >precum n ciro!a hepatic? sau prin facilitarea asimilrii carcinogenilor n &esuturile e)puse > n cancerele cavit&ii #ucale (i a celui esofagian?. 4lte mecanisme posi#ile sunt: a?con&inutul de +%nito!amine din #uturile alcoolice, #? ac&iunea de solvent ce facilitea! a#sor#&ia carcinogenilor din fumul de &igar, (i 0? efectul carcinogenic datorat acetaldehidei, meta#olitul ma'or al etanolului. La un consum !ilnic de 93g de alcool pur, e)ist un risc relativ de 1,9 de cancer mamar, fa& de femeile neconsumatoare. 4ceea(i cantitate de etanol cre(te riscul relativ de cancer de colon (i rect cu 1,<. +u pare s e)iste nici o rela&ie cu cancerele de stomac, colon, pancreas sau pulmon. II1 Factori de 0edi" a0<iental includ: :oluarea atmosferic E)punerea re!iden&ial la produ(ii radonului Fumatul pasiv C5mpuri electromagnetice E)punerea re!iden&ial la a!#est :esticidele organoclorurate (i alte pesticide Compu(i de arsen anorganici din apa de #ut Compu(i de de!infec&ie din apa de #ut :oluan&i de mediu Poluarea atmos"eric% 'oac un rol minim, intervine n etiologia a mai pu&in de 18 din cancere. Riscul de cancer pulmonar n Europa atri#uit polurii atmosferice este de 9%.8. 4lte componenete ale polurii includ: nitrogen dio)id, hidrocar#urile policiclice aromatice > P:4?, formaldehida, 1%0 #utadiena (i #en!enul, mul&i dintre ace(tia cataloga&i ca (i carcinogeni uani de clasa 6. De(i sun dove!i asupra efectelor genito)ice ale acestor compu(i, datele privind e)punrea popula&iei la ace(ti agen&i n aerul am#iental (i cre(terea riscului de cance sunt limitate.

-.

-= &oluarea atmosferic i a apelor % dovada c poten&ialii carcinogeni con&inu&i n aer sau ap pot determina cancere este #a!at pe unele date epidemiologice. Gnul dintre aceste argumente este sus&inut (i de rela&ia liniar ntre do!a de carcinogen (i numrul ca!urilor de cancere. $tudiile actuale au estimat ns rolul polurii atmosferice la procente mai reduse. De(i n unele &ri au fost raportate diferen&e ntre mediul rural (i cel ur#an pentru c5teva cancere umane, acestea tind s dispar n condi&iile n care ceilal&i factori de mediu sunt asemntori. Poluarea atmos"eric !i a apelor Dovada c poten&ialii carcinogeni con&inu&i n aer sau ap pot determina cancere este #a!at pe unele date epidemiologice. Gnul dintre aceste argumente este sus&inut (i de rela&ia liniar ntre do!a de carcinogen (i numrul ca!urilor de cancere. $tudiile actuale au estimat rolul polurii atmosferice la procente mai reduse. 2n metropolele cu poluare atmosferic intens determinat de con&inutul crescut n #en!piren al ga!elor de e(apament, nu s%a consemnat o inciden& mai crescut a cancerelor pulmonare fa& de mediul rural. De(i au fost o#servate corela&ii clare ntre e)punerile profesionale la carcinogenii chimici (i unele cancere, inciden&a total a cancerelor n !onele industriali!ate nu este mai mare. ,ai mult, de(i n unele &ri au fost raportate diferen&e ntre mediul rural (i cel ur#an pentru c5teva cancere umane, acestea tind s dispar n condi&iile n care ceilal&i factori de mediu sunt asemntori. Contaminarea apei de #ut cu arsenic repre!int un factorde risc al cancerului de piele, plm5n, ve!ic urinar, av5nd un mecanism sinergic cu fumul de &igar. Conform Uorld Pealth 1rgani!ation, concentra&ia ma)im de arsen admis este de 13VgCL, de(i n !one ca estul Gngariei concentra&ia este n 'ur de 933VgCL. Deasemenea, clorinarea apei a fost ncriminat n cre(terea inciden&ei cancerului de ve!ic urinar prin apari&ia unor produ(i to)ici re!ulta&i din reac&iile clorului cu materii organice. Concentra&ia acestor produ(i este dependent de se!on, temperatur, !ona geografic, con&inutul de materii organice (i metodele depo!itrii apei. Radia iile ioni(ante Radia&iile ioni!ante intervin n producerea cancerelor umane n circa

-=

-7 08 din cancerele umane. Efectele carcinogenice ale radia&iilor ioni!ante au fost descoperite n urma studiilor asupra persoanelor supuse e)punerii ocupa&ionale, n scop diagnostic sau terapeutic la radia&ii precum (i la supravie&uitorii #om#ardamentelor atomice de la Piroshima (i +agasaDi din 17<9. Jom#ardamentele de la Piroshima (i +agasaDi au demonstrat c radia&iile ioni!ante repre!int @carcinogeni universaliA induc5nd cancere n ma'oritatea &esuturilor. 2n urma accidentului nuclear de la Cerno# l s%a o#servat cre(terea inciden&ei leucemiei (i a cancerului tiroidian. Efectul cancerigen al radia&iilor ioni!ante este corelat cu tipul radia&iei, do!a a#sor#it > cumulativ? (i frac&ionarea. Depinde, de asemenea de organismul iradiat: v5rsta, se)ul, factorii genetici (i organismul iradiat. *ipul de neoplasm aprut la indivi!ii e)pu(i radia&iilor ioni!ante depinde de do!a de iradiere, v5rsta n momentul e)punerii (i se)ul persoanei. 4stfel, la -9%03 de ani dup iradierea total a trunchiului, se o#serv o cre(tere a inciden&ei cancerelor de s5n, tiroid, plm5n, stomac, glande salivare, tract gastrointestinal (i limfoame. Caracteristica radia&ilor radioinduse este perioada de laten& lung de la c5teva luni la c5&iva ani, ntre e)punerea la aradia&ii(i apari&ia cancerului. :erioada dintre iradiere (i apari&ia cancerului depinde de mrimea suprafe&ei iradiate. *umorile solide (i leucemiile asociate cu iradierea prenatal devin evidente n primii -%0 ani dup na(tere. :erioada de laten& postiradiere n ca!ul unei e)puneri postnatale este de 9%13 ani pentru leucemii (i de peste -3 de ani pentru tumorile solide. Cre(terea inciden&ei leucemiilor (i tumorilor solide este mai evident dup iradierea prenatal dec5t n ca!ul celei postnatale. Datele actuale sugerea! c riscul descre(te odat cu cre(terea v5rstei n momentul iradierii. .adiaiile ultraviolete Radia&iile ultraviolete >GE? 173%0-3 nm sunt ncriminate n producerea cancerelor cutanate.Este cunoscut de mai mult timp c e)punerea la radia&iile ultraviolete determin cancere la oameni. 4socierea ntre cancerele cutanate (i e)punerea la lumina solar a fost o#servat n 173. de ctre dermatologul Uilliam Du#reWith. Radia&iile ultraviolete pre!inta energie 'oas (i penetran& redus. Deoarece pielea este cea care a#soar#e radia&iile, aceasta repre!int prima &int pentru carcinogene!. Efectul cancerigen depinde de lungimea de und, durata (i intensitaea e)punerii (i factori genetici prcum: grosima tegumentelor

-7

03 (i pigmentarea cutanat > invers propor&ional cu gradul de pigmentare a pielii care filtrea! radia&iile. 4rgumentele care sus&in asocierea ntre cancerele cutanate (i radia&iile ultraviolete sunt urmtoarele: cancerele cutanate apar predominant n regiunile e)puse la lumina solar: cap, g5t, #ra&e, m5ini (i #u!e la femei, torace la #r#a&i; cancerele de piele sunt relativ rare la rasa neagr la care pigmentul cutanat prote'ea! pielea de radia&iile ultraviolete; inciden&a cancerelor cutanate (i nivelul de e)punere la ra!ele solare sunt ntr%o corela&ie direct; cancerele cutanate pot fi induse n la#orator pe animale de e)perien& prin e)punerea repetat la radia&iile ultraviolete; afec&iunile asociate cu incapacitatea de reparare a le!iunilor 4D+ determinate de radia&iile ultraviolete sunt asociate cu o frecven& crescut a cancerelor de piele. De e)emplu, pacien&ii cu o #oal ereditar numit xeroderma pigmentosum >#oal ereditar caracteri!at prin deficite genetice de reparare a 4D+%ului celular? de!volt frecvent cancere cutanate. E)ist o rela&ie liniar ntre riscul de cancer cutanat (i e)punerea la radia&ii GE. *otu(i, rela&ia ntre melanom, cea mai agresiv form de cancer de piele, (i e)punerea la radia&ii ultraviolete, este comple). 4stfel, e)punerea intermitent la copii, cu arsuri severe, repre!int cel mai important factor de risc e)ogen, n timp ce o e)punere cronic poate avea un efect protectiv. 2n mod adi&ional, factori endogeni precum tipul de piele, culoarea prului (i numrul de nevi pigmentari normali sau atipici sunt implica&i n gene!a (i preven&ia cancerului de piele. Cele mai frecvente tipuri de cancere cutanate sunt carcinoamele #a!ocelulare care sunt inva!ive local dar nu devin aproape niciodat metastatice. Carcinoamele spinocelulare, mai agresive (i cu metasta!are mai frecvent, ca (i melanomul malign cutanat care este rapid metasta!ant, sunt cancere cutanate induse mai rar de radia&iile ultraviolete. $tudii recente au artat c radia&iile ultraviolete pot reduce riscul de cancer de colon, mamar (i prostat. 4cest efect preventiv poate fi e)plicat de rolul 'ucat de radia&iile ultraviolete J n sinte!a vitaminei D. ,a'oritatea oamenilor (i asigur =3%738 din necesarul de vitamin D prin e)punerea la RGE solare. Eitamina D 0 este sinteti!at din precursorul su .%dehidrocolesterol la nive cutanat su# ac&iunea RGE.

03

01 1,-9>1P?-D0 este mult mai activ dec5t precursorul su (i este produs prin hidro)ilarea la C-9 al vitaminei D0 la nivel hepatic, ulterior prin 1X hidro)ilare renal. Recent s%a descoperit c o variatate de celule, at5t normale, c5t (i maligne, locali!ate n prostat, s5n, colon, au capacitatea de a sinteti!a 1,-9>1P?-D0 din -9>1P?D0. Eitamina D0 are un important rol reglator n proliferarea, diferen&ierea, apopto!a celular, c5t (i n inva!ia tumoral (i angiogene!. Rate nalte ale mortalit&ii prin cancer au fost o#servate printre 4fro%4mericanii o#e!i, to&i asociind un nivel circulant sc!ut de vitamina D. Datele care eviden&ia! c gene!a cancerului colorectal, mamar (i de prostat poate fi inhi#at de vitamina D, sunt su#stan&iale. .adonul Radonul este o cau! sta#ilit de cancer #ronho%pulmonar. Radonul apare ca un compus de descompunere a uraniului%-0= pre!ent n sol (i ca ga! radioactiv u#icvitar n atmosfera terestr. Concentra&iile n aerul re!idual sunt mai sc!ute fa& de mediul ocupa&ional dar durata e)punerii poate fi considera#il mai lung n !onele cu ventila&ie sc!ut. Cre(terea inciden&ei cancerelor pulmonare la minerii din e)ploatrile de uraniu din Fermania (i Cehia a fost o#servat nc de acum ;3 de ani. Glterior, cre(terea inciden&ei cancerelor pulmonare a fost semnalat (i la minerii din e)ploatrile de !inc, fier (i fluor. 2n aceste mine nivelul de radon era, de asemenea, crescut. Riscul de cancer pulmonar cre(te la minerii fumtori. 9 bestul Epunerea la a!#est poate apare n mediul am#iental din poluarea aerului n vecintatea minelor sau din alte surse. E)punerea poate apare n cursu instalrii, repara&iiilor, demolrilor sau descompnerii n produ(ii de a!#est. E)punerea re!iden&ial este cu mult mai redus (i de durat scurt dec5t n situ&ia polurii profesionale. 4!#estul este asociat cu de!voltarea me!oteliomului pleural (i a cancerului #ronho%pulmonar. 1 meta%anali! a studiilor e)punerii casnice, ma'oritatea cu e)pneri foarte crescute, au apreciat rate de risc de me!oteliom de =,1. (i pentru cancerul #ronho%pulmonar de 1,1.
I1.

Factorii de risc asocia i locului de munc - cancerele ocupa ionale

:rocesele chimice industriale sunt recunoscute sau suspectate ca av5nd un rol etiologic n de!voltarea unor cancere. Factorul ocupa&ional

01

0ar fi responsa#il de circa -%<8 din totalitatea deceselor prin cancer. 4ce(ti factori au fost identifica&i datorit asocierii str5nse ntre unele cancere (i e)punerea la factorii ocupa&ionali sau la no)ele industriale. Deci aceste cancere pot fi prevenite dac sunt aplicate msuri adecvate de siguran&. Rela&ia de asociere este sus&inut de urmtoarele argumente: cre(terea inciden&ei cancerelor de ve!ic urinar la muncitorii e)pu(i la compusul chimic <%amino%difenil; e)punerea ocupa&ional la fi#rele de a!#est determin o cre(tere a inciden&ei cancerelor pulmonare, me!otelioamelor, cancerelor gastro%intestinale (i cancere laringiene. Fumatul de &igarete (i e)punerea la a!#est ac&ionea! sinergic n producerea cancerelor; cre(terea frecven&ei leucemiei la muncitorii e)pu(i la #en!en; muncitorii e)pu(i la #is%clorometileter pre!int un risc crescut pentru cancerul pulmonar microcelular >small cell?; e)ist un risc crescut de cancer pulmonar la cei din industria cromului; e)punerea profesional la -%naftilamin este cunoscut de mai mult timp a determina cancer de ve!ic urinar; profesiile care presupun e)puneri la cr#une, gudron, vaselin (i ulei ars >cu con&inut ridicat de hidrocar#uri aromatice policiclice? sunt asociate cu un risc crescut pentru cancerele de piele, plm5n, ve!ic urinar (i tract gastrointestinal; inciden&a crescut a osteosarcoamelor la muncitorii din industria reclamelor fluorescente >unde se utili!ea! vopsele fosforescente ce con&in radiu (i me!othoriu?; inciden&a crescut a cancerului #ronho%pulmonar la anga'a&ii care (i desf(oare activitatea n medii cu e)punere important la fumul de &igar >#aruri, restaurante,etc.?; cre(terea inciden&ei cancerului na!al, na!ofaringian la cei e)pu(i la formaldehid, folosit ca fi)ator n la#oratoarele de anatomie patologic, la sterili!area echipamentelor medicale sau la nhumarea cadavrelor; studiile epidemiologice au demonstrat implicarea dio)inei n cancerele #ronho%pulmonare (i limfoame non%PodgDin. er#icidele (i pesticidele % sunt un grup heterogen de su#stan&e chimice larg utili!ate n agricultur, silvicultur (i grdinrit, implicate n cre(terea inciden&ei unor cancere precum cele de colon, plm5n,

0-

00 rinofaringe, prostat, ovar, a sarcoamelor de pr&i moi precum (i a unor hemopatii maligne ntre care leucemiile, mielomul multiplu (i limfoamele maligne non%hodgDiniene >L,+P?. praful de lemn a fost implicat la muncitorii n industria lemnului > t5mplari, tietori de lemne, fa#rici de cherestea? n e)cesul de adenocarcinoame na!ale, cancere laringiene, #ronho%pulmonare (i #oal PodgDin la aceste profesii > perioada de laten& de 03 de ani?. :ioxina este un carcinogen cunoscut (i un factor cau!ator ntr%o varietate de cancere, produs industrial n procesele industriale care implic clorina (i hidrocar#onii precum inciniratoarele (i fa#ricile de h5rtie (i pulp. 4 fost identificaat o rela&ie do!%dependent semnificativ "statistic ntre e)punerea la dio)in (i cancerele #ronho%pulmonare, limfoamele non%hodgDin. &rodusele de snge infectat% medicii, personalul sanitar pot fi e)pu(i la la umori ale organismului infectate care cresc riscul de infec&ie u virusurile hepatitei J (i C. 4cestea pot determina ciro! hepaic, insufiien& hepatic (i cresc riscul de cancer hepatic. Eirusul imunodeficien&ei umane >P6E? poate determina sindromul imunodeficien&ei umane do#5ndite > $6D4? cu cre(terea riscului la o varietate de tumori maligne. Cancerele n rela&ie cu locul de munc > ocupa&ionali? tre#uie prevenite prin adoptarea msurilor adecvate e preven&ie (i educa&ie a celor implica&i la locul de munc.> a se vedea capitolul @ :revenirea canceruluiA?. Ta<el '. Cancerele ocupa&ionale. 4numite ocupa&ii sunt asociate cu nivele crescute de e)punere la influen&ele unor carcinogeni specifici. 4ce(ti agen&i determin le!iuni 4D+ prin intermediul factorilor fi!ici (i chimici.cancerele induse de ace(ti carcinogeni pre!int o inciden& mai mare la muncitorii e)pu(i. YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
4gent 1cupa&ie $ediul cancerului YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY YYYYY Radia&i "O radiologi, radiografi(ti piele Radia&iile ultraviolete > GE? marinari, fermieri piele Pidrocar#urile policiclice aromatice muncitori industrie piele #ron(ii, scrot 4!#est industrii de materiale ignifuge #ronhii, pleur, peritoneu Radon mineri n mine de uraniu sau flura&i #ronhii

00

0<
Jis>clorometil? #ron(ii Fa! a!ot%iperit laringe +aftil%amina urinar <%amino#ifenil urinar Einil%clorid > angiosarcoma? Jen!en osoas > leucemie? Radium epidermoide (i #a!ale 4rsenic ficat, ve!ic muncitoriin n fa#rici cu r(ini schim#toare de ioni fa#rici de ga!e to)ice fa#rii de coloran&i, sau ga!e de sond muncitorii din industria chimic fa#ricile de :EC fa#rici de lipici pictrori cu vosele radioactive minerii din minele de aur #ron(ii, ve!ica ve!ica ficat mduv celulele #ron(ii,

YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY 2rbicidele organoclorate Fermierii, lucrtorii n agricultur care sunt e)pu(i perioade lungi de timp la er#icide (i pesticide pre!int un risc crescut de leucemie (i limfoame. Er#icidele (i pesticidele sunt asociate cu de!voltarea limfoamelor, astfel nc5t muncitorii impplica&i n produc&ia acestora sunte)pu(i la un risc crescut. Copiii e)pu(i regulat la pesticide sunt semnificativ mai e)pu(i la un risc crescut de a de!volta limfoame hodgDiniene dec5t copii care nnu sunt e)pu(i. Cancerul pancreatic pare asocviat cu e)punerea semnificativ la pesticide, anumi&i coloran&i (i su#stan&e chimice identificate n ga!olin. Compu(ii organoclorina&i includ #ifenilii policlorura&i, pesticde precum DD* (i dio)ine clorinate (i furani. 4ce(ti compu(i pe!int un inters particular datorit persisten&ii n micromediu (i concentra&iei n alimente (i propriet&ilor endocrinodisruptive. Cu toate acestea nu sunt dove!i consistente cu privire la rolula acestora n a induce cancerul. *etrahidrocloridul a a fost clasificat ca un carcinogen dar nu a fost identificat ca un factor de risc pentru un tip particular de cancer. 4u fost o#servate ca!uri sporadice de cancere #ronho%pulmonare, limfoame non% hodgDin, mielom multiplu (i cancere digestive dar efectul do! "efect lipse(te. 4ceste date sugerea! poten&ialul limitat carcinogen, partucular pentrugrupurile e)puse la concentra&ii reduse de dio)in n mediu. 4lte

0<

09 pesticide precum feno)ier#icidele au fost asociate cu un risc crescut de cancer de prostat (i hemopatii maligne de(i aceste date sunt limitate de lipsa de specificitate a aer#icidelor. Compu(ii anorganici de apa de #ut repre!int o cau! sta#ilit de cancere de piele, plm5n (i cancere deve!ic urinar (i pre!int un risc efecte sinergice cu fumatul. C3mpul electromagnetic C5mpurile electromagnetice pot fi mp&ite de e)trem de 'oas frecven& > ELF, 1 P! p5n la 1DPZ? (i microunde > 1%133 FP!?, radiofrecven& > 1 ,P! la 1 FP! (i microunde > 1%033 FP!?. E)punerea la c5mpurile electromagnetice poate fi re!ultatul la vecintatea cu re&elele electrice de nalt tensiune, sursele medicale (i industriale, aparatele electro%casnic, emisiile radio% (i de televi!uine (i telefoanele mo#ile. C5mpurile electromagnetice au fost implicate ca un poten&ial carcinogen umn datorit asocirii cu leucemia acut la copil. *otu(i, numai 18 din din copii din Europa sunt e)pu(i la c5mpurile electromagnetice la un nivel mediu de 3,31%3,- [*. $tudii recente continu s e)plore!e o posi#il asocia&ie ntre telefoanele mo#ile (i riscul de apari&ie a tumorilor cere#rale, dar p5n n pre!ent nivelul de eviden& nu sus&ine aceast asocia&ie. Gtili!area telefoanelor mo#ile a crescut rapid n ultimii ani. *elefoanele mo#ile emit semnale de radiofrecven& > RF? de =33 (i -33 de ,P!, care plasea! microundele n spectrul eletromagnetic. Radia&ia RF pre!int cldur induc5nd curen&i defrecven& 'oas. Gn telefon celular detrmin o cre(tere ma)im de temperatur de ma)im 3,1\C are ar putea avea un oarecare efect #iologic. Datorit efectului sla# termic (i a poten&ialului sla# ioni!ant a R pare impro#a#il c acestea induc cancerul. C5mpurile electrice (i magnetice sunt produse de instrumentele (i mecanismele mecanice. ,ai multe studii au investigat rolul duntor asupra snt&ii la oameni. Re!ultatele cercetrilor continu s fie controversate: unele au artat o cre(tere a inciden&ei cancerelor, n timp ce altele nu identificat aceast asocia&ie. III. Cancere induse de medicamente Gn numr de su#stan&e chimice din medicamente sunt cunoscute a 'uca un rol n etiologia cancerelor. Rolul acestor medica&ii n de!voltarea cancerului este foarte redus (i riscul este dep(it de #eneficiile tratamentului. :acien&ii tre#uie totu(i informa&i despre aceste riscuri (i

09

0; deci!ia informat > consim&m5ntul informat? se recomand a fi luat > e). n ca!ul tratamentului cu su#stan&e chimioterapice citoto)ice?. 4cestea medica&ii includ: ,a'oritatea citostaticelor din clasa agen&ilor alDilan&i pot determina a doua malignitate hematologic > e). leucemie? dar ( tumori solide. Gtili!area hormonilor pot conduce la un risc crescut de cancer mamar > contraceptivele orale, terapia de su#stitu&ie estrogenic? (i cancer endometrial > estrogeni%tamo)ifen?. $u#stan&ele imunosupresive sunt asociate cu de!voltarea cu apari&ia limfoamelor, cancerelor cutanate > ciclosporina?, hepatocarcinoamelor (i tumorilor me!enchimale > a!atioprina?. Gn efect carcinogenic a fost demonstrat cu dietilstilbestrol > cancer vaginal?, gudron "tar, cancere cutanate?, sruri de arsenic > piele, plm5n, digestiv, ficat, ve!ic urinar, rinichi, sistem limfatic (i hematopoietic?, meto)i%psorale n asocia&ie cu lumina ultraviolet >carcinoamele scuamoase cutanate?, fenacetina > tumori uroteliale?. *ubstan e chimice di#erse Dintre mai multe clase de medicamente care au fost suspicionate a avea un rol carcinogen, medica&ia citoto)ic anticanceroas >citostaticele? este apreciat a avea un risc crescut de cancer. 4stfel, agen&ii alDilan&i >de e)emplu Ciclofosfamida, Cloram#ucilul, ,elphalanul (i Jusulfanul? sunt cunoscu&i a ac&iona asupra 4D+%ului ntr%o manier similar cu aceea a carcinogenilor chimici. 4lte citostatice, precum antraciclinele >Do)oru#icina etc.? (i Cisplatinul, au efecte mutagenice la animalele de e)perien& dar acestea nu au fost demonstrate (i la om. Cancerele secundare survin dup o perioad de laten&, n special n urma tratamentelor citostatice efectuate n perioada copilriei. $%a estimat c 0]1-8 din copiii trata&i pentru cancere vor de!volta un nou cancer ntr%un interval de -3 de ani de la momentul primului diagnostic. Riscul este de 13 ori mai mare fa& de persoanele fr un asemenea tratament. E)punerea la radioterapie (i la citostatice precum agenii alkilani >+itrogen mu(tar, Ciclofosfamid, :rocar#a!in sau nitro!uree? este

0;

0. cunoscut ca fiind un factor de risc important pentru cancer. Circa -98 din cei ce de!volt un al doilea cancer pot pre!enta un sindrom de suscepti#ilitate genetic precum sindromul Li Fraumeni sau neurofi#romato!a. Cea mai frecvent malignitate care este asociat cu alte cancere secundare pare s fie retino#lastomul >la cei cu aceast afec&iune sunt frecvente ca a doua malignitate osteosarcoamele (i sarcoamele de pr&i moi?. *umorile cere#rale sunt semnalate la cei la care s%a efectuat radioterapie cranian. 1 inciden& crescut a limfoamelor maligne a fost o#servat la cei la care s%a efectuat un transplant de organ, pentru care au primit o perioad mai lung de timp medica&ie imunosupresoare. Cel mai utili!at medicament cu efect imunosupresor este Ciclofosfamida care poate determina limfoproliferri maligne, inclusiv limfoame. 4lte medicamente au fost suspicionate pentru capacitatea lor de a determina cancere. De e)emplu, au fost comunicate ca!uri de tumori hepatice la pacien&i cu afec&iuni hematologice trata&i perioade lungi de timp cu steroi!i androgenici precum o)imetholona. ,ai multe studii indic faptul c a#u!ul de analgetice con&in5nd fenacetin determin necro! papilar renal. $%a sugerat c aceasta este n legtur cu de!voltarea ulterioar a carcinomului renal ntr%un numr de ca!uri. $tudiile epidemiologice au urmrit sta#ilirea unei rel&ii ntre chemopreven&ia prin vitamine (i inciden&a neopla!iilor. 2n unele studii, inciden&a neopla!iilor a fost mai mare n grupul ce utili!a vitamine sau suplimente nutritive >^%caroten, acid retinoic, isotretinoin?. $uplimentele vitaminice tre#uie utili!ate cu pruden& n chemopreven&ie. Ta<el *. % Carcinogeni umani cunoscu&i, tipul de neoplasm indus
4gen&i antineopla!ici Jusulfan Cloram#ucil Lomustina Ciclofosfamida ,elfalan Dietilstil#estrolul $u#stitu&ia hormonal cu estrogeni Contraceptive orale *amo)ifen 4!athioprina Ciclosporina 4 Leucemii Leucemii Leucemii Leucemii, Ee!ica urinar Leucemii Cervi), vagin ,amar, uter Ficat, uter Gter Limfoame, piele, ficat Limfoame, sarcom Laposi

Pormoni sau precursori

6munosupresori

0.

0=
4nalge!ice Fenacetina Renal

Ta<el 3. % ,edicamente presupuse a fi implicate n carcinogene!

4nalge!ice 4ntiepileptice 4nti#iotice 4gen&i antineopla!ici Fena!opiridin hidroclorid Fenitoin Cloramfenicol ,etronida!ol Cisplatin Dacar#a!in Do)oru#icin +itrogen mu(tar :rocar#a!in $trepto!ocin :rogesteron 1)Nmetholona Cloroform Re!erpina Feno)i#en!amina Fier%de)tran Lindan

Pormoni Diverse

I1. Factorii biologici Cancerele datorate factorilor infec&io(i repre!int -=8 din ca!urile nregistrate n &rile pu&in de!voltate (i mai pu&in de =8 n &rile de!voltate. Cancerul nu este o #oal infec&ioas n adevratul sens al cuv5ntului. Gnele cancere sunt asociate cu infec&ii predominant virale, dar (i de alte etiologii. 4mintim asocierea ntre infec&ia cu virusul Epstein*%arr >EJE? (i limfomul JurDitt sau ntre virusul hepatitei J (i cancerele de ficat, ntre infec&ia cu P*LE%1 (i leucemie sau ntre infec&ia cu virusurile :apilloma (i cancerele de col uterin. ,ai multe neopla!ii sunt asociate cu infec&ia P6E precum sarcomul Laposi, limfoamele non% hodgDiniene cere#rale (i #oala PodgDin care survin frecvent la #olnavii afla&i n stadiul $6D4. Eirusurile herpetice umane av5nd ca prototip virusul EJE sunt implicate n gene!a limfomului JurDitt (i a cancerului rinofaringelui. 6nfec&iile cu anumi&i para!i&i par s fie capa#ile s ini&ie!e o serie

0=

07 de evenimente celulare care culminea! cu de!voltarea neopla!iei la anumi&i indivi!i. Cea mai cunoscut asociere este aceea dintre cancerul de ve!ic urinar (i infec&ia cu +chistosoma haematobium sau ntre infec&iile para!itare cu 'lonorchis sinensis (i 8pistorchis felineus (i cancerele de ci #iliare >colangiocarcinom? frecvente n unele regiuni din China. 4lte infec&ii schistosomiale >+# mansoni (i +# <aponicum? au fost asociate cu un risc crescut de cancer rectal, dar aceste asocieri nu sunt clar demonstrate. Dintre infec&iile #acteriene, tre#uie amintit asocierea ntre Helicobacter p3lori (i riscul crescut de cancer gastric. $%a estimat c c 1;8 din inciden&a cancerelor este datorat infec&iilor. 2n &rile de!voltate propor&ia este de 78 iar n &rile n curs de de!voltare, mai mult de -38. Eirusurile oncogene se mpart n dou grupe mari: % a? virusuri 4D+ > onocadnvirusuri?: virusul hepatitei 4,J, virusul Epstein Jarr > EJE?, papilloma virusurile umane > P:E? % #? virusuri 4R+ > retrovirusuri oncogene ?: virusurile leucemiei umane cu celule * >P*LE%1, P*LE "66?, virusul hepatitei C. Dintre virusurile 4D+, cel mai important este virusul hepatietei epidemice > PJE?, mem#ru a familiei hepadnvirus, principal factor cancerigen pentru ficat > hepatocarcinoame?. Cancerul hepatic recunoa(te etiologia viral n .9%738 din ca!uri. &apilloma virusurile umane > P:E? pre!int un rol n producerea de tumori #enigne (i maligne locali!ate n regiunile ano%genitale. +umai dou su#tipuri P:E au fost asociate puternic cu cancerul cervical, P:E% 1; (i 1=. 6nfec&ia cu P:E 1; este cea mai agresiv (i a fost identificat n peste =38 din cancerele colului uterin (i -98 din cancerele peniene (i vulvare. Dove!ile prinind rolului etioplogic al P:E n etiologia cancerului de col uterin include: a? 4D+ viral al P:E este identificat n circa 738 din cancerele cervicale. #? n ma'oritatea ca!urilor, o por&iune din genomul viral este integrat n genomul ga!dei. c? celulele cancerelor cervicale con&in celule care e)prim dou gene de transcrip&ie viral E; (i E.. d? displa!ia uterin poate fi indus prin inocularea unui retrovirus reom#inant purttor a genelor E; (i E..

07

<3

%1 Factorii endogeni Factorii endogeni sunt repre!enta&i de terenul genetic, starea imunologic (i factorii endocrini. Dove!ile actuale indic c un anumit tip de cancer provine dintr%o singur celul care sufer muta&ii ce conduc la fenotipul malign. Fenotipul malign confer un avanta' de cre(tere (i supravie&uire fa& de celulele normale.

Factorii genetici Cancerul este o #oal cu mecanism genetic la nivel celular adic o @ #oal a genelorA. :rogresia de la un &esut normal spre un cancer inva!iv are loc n decurs de 9%-3 de ani (i este influen&at de factori genetici ereditari precum, modificrile genetice somatice (i mecanisme epigenetice. (utaiile somatice re!ult din le!iunile genetice care nu sunt reparate (i permit modificarea func&iilor celulare. 4ceste le!iuni somatice sunt nefamiliale (i datorate factorilor de mediu. -. (utaiile celulelor germinale sunt la nivelul 4D+%ului, sunt mo(tenite (i manifest tendin& familial. $unt necesare multiple muta&ii ale genelor celulare pentru a da na(tere unui cancer. 4ceste muta&ii nu necesit apari&ia ntr%o anumit ordine dar tre#uie s afecte!e tipuri specifice de gene pentru ca malignitatea s apar. Deoarece sunt necesare muta&ii multiple pentru ca un cancer s se de!volte, riscul de a de!volta cancere cre(te pe msur ce o persoan devine tot mai v5rstnic. ,uta&iile genetice pot fi mo(tenite, dar mai frecvent survin dup e)punerea la varia&i agen&i cancerigeni. *erenul genetic intervine n etiologia cancerelor imane n apro)imativ 9% 138 a ca!urilor. 2n cadrul cancerelor determinate genetic pot fi distinse forme ereditare (i forme cu predispo!i&ie genetic. $ingurele forme cu adevrat ereditare sunt retino#lastomul (i nefro#lastomul > tumora Uilms?, la care a fostt identificat locali!area cromo!omial a genelor a cror muta&ie conduce la apari&ia cancerului.

<3

<1 De e)emplu, circa <38 din retinoblastoame >tumori oculare ale copilului? (i -3%<38 din tumorile Wilms >tumori renale em#rionare la copil? (i neuroblastoame pre!int o transmitere autosomal dominant. Gn alt e)emplu de #oal ereditar cu transmitere mendelian dominant este polipo a adenomatoas familial >&9=?, cu o rat de penetran& de =38 ntre mem#rii familiei. Cancerele de colon pot surveni la aproape to&i pacien&ii cu :4F netrata&i. 4ce(ti pacien&i pre!int o predispo!i&ie crescut la de!voltarea (i a altor tipuri de cancere precum tumori su#cutanate (i osteosarcoame. Cancerul de s5n a fost de mult timp considerat ca fiind un cancer familial. 4socia&ii similare au fost notate (i n cancerele ovariene. $tudiile genetice au relevat asocierea cancerului de s5n cu alte cancere precum cele de ovar, endometru, colon, sarcoame de pr&i moi, tumori cere#rale sau leucemii. +indromul >i*=raumeni const n asocierea unor cancere de s5n, tumori cere#rale, sarcoame de pr&i moi, leucemii ce afectea! mem#ri diferi&i ai unei familii. 4cestea sunt legate de pierderea >dele&ia? genei supresoare p90 locali!ate pe cromo!omul 1. >numit (i @ gardianul genomului celularA?, cu rol n semnalarea defectelor 4D+ (i n inducerea apopto!ei. Gn alt sindrom familial cunoscut este sindromul neopla iilor endocrine multiple tip $$ >(E? $$? ce implic mo(tenirea unei gene mutate numit RE* care conduce la un risc crescut de cancer tiroidian de tip medular.
Cancerul este o #oal genetic n originile sale. :rogresia de la un &esut normal la cancer inva!iv are loc n circa 9 p5n la -3 de ani (i este influen&at de factori genetici ereditari ca (i de modificri genetice somatice.

(odificrile epigenetice se refer la modificarea ereditar a func&iei genelor care nu implic o modificare a secven&ei 4D+. ,odificrile epigenetice precum: metilarea 4D+, acetilarea histonelor sau imprintarea genelor pot altera e)presia genelor contri#uind la cre(terea necontrolat. 6nforma&iile genetice a'ut la identificarea persoanelor cu risc crescut de cancere ereditare (i ofer posi#ilitatea strategiilor de screening (i preven&ie. Factorii imunologici
6mplicarea factorului imun n etiopatogenia cancerelor este sus&inut de dove!i e)perimentale precum: % frecven&a cancerelor o#servate n cursul diferitelor situa&ii clinice asociate unui deficit imunitar de tip celular. 4ceste pot fi deficite imunitare primare cu origine genetic:

<1

<+indromul de ataxie teleangiecta ie > anomalii cantitative (i calitaive ale limfocitului * ca urmare a hiopla!iei timice?, pacien&ii foarte sensi#ili la radia&iile ioni!ante (i pre!int o inciden& crescut a limfoamelor (i leucemiilor cu celule *. +indromul Wiskott*9ldrich, #oal genetic n rela&ie cu factorul 6O manifestat prin e)eme, trom#openie (i infec&ii repetate prin anergia limfocitelor * contra diferitelor antigene; muta&ia genei U4$: este la originea sindromulu sociat (i cu un ris crescut de limfoame (i leucemii. @risomia A4 este cea mai frecvent dintre toate deficitele func&ionale ale limfocitelor * asociat cu o involu&ie timic precoce. 4e"icitele imune dob3ndite: +indromul imunodeficienei imune dobndite >$6D4? unde sarcomul Laposi, limfoamele non%hodgDiniene (i limfoamele JurDittsunt frecvent o#servate,risc crescut odat cu intensitatea imundepresei >CD< mai pu&in de -33Cmm0?. @ratamentele imunosupresoare > corticosteroi!i perioade lungi, ciclosporina, a!atioprina? sunt asociate cu inciden&a crescut a unor cancere precum: limfoame non%hodgDiniene, cancere de col uteri, cancere cutanate > frecven& de 9%;8?. inciden&a cancerelor este crescut_ la cei cu deficite imune si e)ista o crestere a inciden&ei tumorilor maligne la pacientii care urmea!_ un tratament cronic imunosupresiv pentru men&inerea allogrefelor de organ. =enomenul de gref contra ga d > graft versus host? survenit n cursul alogrefelor de mduv fr deple&ia de limfocite * este asociat cu un risc mai sc!ut de recidiv leucemic fa& de alogrefele cu deple&ia de celule imune. :are, astfel c limfocitele * citoto)ice (i celulele +L ale donatorului e)ercit un efect antileucemic care reduce riscul de recidiv. .egresia spontan a tumorilor asociat unui rspuns imunitar par&ial sau complet a putut fi o#servat la 18 p5n la -8 din pacienii cu cancer renale sau melanoame. 2n anumite situa&ii clinice a putut fi eviden&iat pre!en&a unei reac&ii citoto)ice care a indus regresia spontan a tumorii. Deficien&ele imune congenitale sau do#5ndite sunt cunoscute ca un factor favori!ant al apari&iei cancerului. ,ulte afec&iuni congenitale asociate cu diverse deficite imune cum sunt ata)ia%telangiecta!ia, trisomia -1 pre!int o tendin& marcat pentru apari&ia limfoamelor maligne. 6nsuficien&ele imunologice do#5ndite sunt mai frecvente, rolul acestora fiind atestat de frecven&a ridicat a tumorilor la ca!urile cu $6D4, la persoanele n v5rst sau de pre!en&a locali!rilor multiple. 2n favoarea rolului etiologic al statusului imunologic pledea! (i frecven&a cancerelor, n speciale a limfomului non%PodgDin, la persoanele cu grefe de organ, la care s%a aplicat un tratament imunosupresor ndelungat. :ersoanele cu #oli autoimune tratate cronic cu corticosteroi!i pre!int un risc mai crescut pentru neopla!ii. Tratamentele imunosupresoare > corticosteroi!i perioade lungi, ciclosporina, a!atioprina? sunt asociate cu inciden&a crescut a unor cancere precum: limfoame non% hodgDiniene, cancere de col uteri, cancere cutanate > frecven& de 9%;8?. inciden&a

<-

<0
cancerelor este crescut_ la cei cu deficite imune si e)ista o crestere a inciden&ei tumorilor maligne la pacientii care urmea!_ un tratament cronic imunosupresiv pentru men&inerea allogrefelor de organ. 6mplicarea sistemului imun n cancerogene! este sus&inut de multiple date e)perimentale (i clinice. 2n&elegerea parado)ului dintre poten&ialul procarcinogenic (i anticarcinogenic ale mecanismelor imune repre!int una dintre cele mai importante frontiere ale imunologiei cancerului. Capacitatea rspunsului imun > do#5nit? de a cre(te carcinogene!a a devenit evident odat cu o#serva&iei clinice conform creia in!ec;ia cronic- induce ce induce inflama&ia cronic poate conduce la cancer. Gnul dintre cele mai #une e)emple este infec&ia cu virus hepatitc C > PEC? 6nfec&ia cu PEC conduce la un status cronic persistent la ma'oritatea pacien&ilor infecta&i asociat cu hepatita cronic. Pepatita cronic este asociat cu cu de!voltarea carcinomului hepatocelular la o rat de de 18 pe an. $pre deose#ire de alte infec&ii cronice procarcinogenice cu virusuri precum P:E care pre!innt propriile gene, genomul PEC nu pre!int oncogenr sau gene care pt inactiva genele supresoare. De aici dovda c rspunsul inflamator cronic este responsa#il pentru gene!a cancerului hepatocelular. $imilar, rspunsul inflamator asociat cu cu infec&i gastric cu H# p3lori pare s 'oace un rol central n gene!a cancerelor de stomac. 4lte dove!i n favoarea efectului procarcinogenetic a inflama&iei cronice provin din informa&iile c medica&ia anti%inflamatorie precum inhi#itorii de C1O%- pot determina scderea inciden&ei cancerelor de colon. :e modele animale, inducerea inflama&iei cronice la nivelul colonului (i ficatului este asociat cu cre(terea inciden&ei cancerului. 4stfel, dac inflama&ia acut ar avea un efect anticarcinogenetic, inflama&ia cronic este implicat la mai multe niveluri ale carcinogene!ei (i progresei tumorale. Le!iunile tisulare secundare secundare unei infec&ii cronice sau inflama&ii crea! un micromediu local care poate induce direct transforamarea celular (i su&inerea unei cre(teri celulare necontrolate. 6nflama&ia cronic poate induce o stare de imunosupresie care #lochea! procesul imun fa& de celulele transformate. 6munosupresia poate fi re!ultatul diret a ac&iunii celulelor imune sau indirect prin produ(ii sinteti!a&i > citoDine, chemoDine prostaglandine R1$C+1? mediatori care pot fi eli#era&i chiar (i de celulele tumorale.*recerea de la un mediu inflamator acut, #enefic, la unul cronic,nociv este un proces gradual care depinde de locali!area (i tipul tumorii, terenul genetic, durata e)punerii nocive din mediul ncon'urtor, vasculari!a&ia, dar dac se reali!ea! un echili#ru, aceasta va favori!a supraveghere imun. $e poate vor#i astfel depre un rol a sistemului imun > rspunsul imun poate promova sau inhi#a de!voltarea cancerului?.

Factorii endocrini
Pormonii pot 'uca un rol n stimularea (i cre(terea tumoral n unele tumori hormonosensi#ile >s5n, prostat, endometru?.

>1? Estrogenii sunt cunoscu&i un rol n de!voltarea (i cre(terea cancerului mamar (i endometrial. ,edica&ia antiestrogenic precum *amo)ifen sau Ralo)ifen au

<0

<< demonstrat capacitatea de a scdea riscul de de!voltare a cancerului mamar. >-? @estosteronii au fost implica&i n de!voltarea (i cre(terea cancerului de prostat.
$tudiile epidemiologice e)perimentale (i clinice au demonstrat c hormonii 'oac un rol ma'or n etiologia unor cancere. :rintre factorii de risc asocia&i cancerului de s5n sunt inclu(i: v5rsta n momentul menarhi, v5rsta la prima sarcin (i v5rsta la menopau!. 4ceste date sugerea! un rol al estrogenilor (i prolactinei n apari&ia cancerul mamar. :roduc&ia acestor hormoni cre(te n apropierea menarhi (i ncepe s descreasc la femeie dup prima sarcin, ceea ce pro#ea! un efect protector al sarcinii. Estrogenii au fost utili!a&i e)tensiv n tratamentul simptomelor postmenopau!ale (i pentru profila)ia osteoporo!ei. E)ist o asociere evident ntre utili!area terapiei estrogenice @netamponateA cu progesteron (i cre(terea riscului de cancer endometrial. Gnele date sugerea! c tratamentul ciclic cu do!e reduse de estrogeni urmat de progestine la femeile n postmenopau! nu ar cre(te riscul de carcinom endometrial. ,edica&ia antiestrogenic cu *amo)ifen >#locant al receptorilor periferici ai estrogenilor? utili!at n tratamentul cancerelor mamare avansate (i precoce >ca tratament ad'uvant? pre!int un risc crescut de de!voltare a carcinomului endometrial. Rolul terapiei de su#stitu&ie hormonal n cancerul mamar este controversat. Datele disponi#ile indic faptul c riscul asociat utili!rii pe termen scurt >mai pu&in de 7 ani? a estrogenilor este minim. Gn risc de 1,9%- ori mai crescut apare dup tratamentul continuu timp de 19%-3 de ani. ,ai multe studii epidemiologice au indicat c utili!area contraceptivelor orale nu influen&ea! semnificativ riscul de cancer mamar. *otu(i, se men&ionea! o u(oar cre(tere a acestui risc la unele su#grupe de femei: cele care au utili!at contraceptive timp de mai mul&i ani naintea v5rstei de -9 de ani sau naintea primei sarcini, ce continu s utili!e!e contraceptive orale la v5rste de peste <9 de ani, femeile cu menarh precoce (i cele cu istoric familial de cancer mamar. ,ai multe studii au raportat c utili!area dietilstilbestrolului >DE$? n timpul sarcinii este asociat cu un risc de circa 1,9 ori mai mare fa& de popula&ia general pentru de!voltarea cancerului de s5n. 4pari&ia adenocarcinoamelor vaginale la femeile a cror mame au fost tratate cu DE$ n cursul perioadei precoce a sarcinii cu inten&ia de a preveni avortul este un alt e)emplu de neoplasm indus hormonal.

La #r#at, criptorhidia >a#sen&a co#or5rii testiculului n scrot? este asociat cu un risc foarte crescut pentru cancerul testicular. Corectarea chirurgical a criptorhidiei determin ntr%o mic msur scderea acestui risc. 6nciden&a crescut a cancerelor testiculare la rasa neagr a fost asociat cu nivele mai crescute ale testosteronului la mame n timpul sarcinii.

<<

<9 Factorii reproductivi sunt asocia&i cancerelor de endometru, ovar (i s5n. Factorul metabolic ,eta#olismul normal generea! componente carcinogene precum nitro!aminele precum nitro!amine, aminele aromatice, `uinonele, aldehidele reactive (i speciile reactive de o)igen. Concentra&ia acestor carcinogeni poten&iali poate varia n func&ie de factori precum: dieta, activitatea fi!ic, dar un ivel minim este asociat cu un anumit nivel de activitate meta#olic (i un anumit tip de diet. 1 e)plica&ie a cre(terii inciden&ei canceului odat cu v5rsta poate fi datorat acumulrii le!iunilor 4D+ de%a lungul e)punerii la carcinogeni n cursul vie&ii cu scderea caapacit&i de reparare a 4D+; o alt e)plica&ie, mai pu&in pro#a#il este aceea a le!iunilor celulare produse de le!iuni endogene de su#stan&ele o)idante acumulate n timp n organism ca urmare a proceselor meta#olice. ai capacitatea de reparare a acestor le!iuni ce scade cu v5rsta. Le!iunile o)idative ale 4D+ pot surveni n cursul meta#olismului proteinelor, lipidelor (i altor macromolecule. :roduse o)idative care pot apare n cursul proceselor meta#olice normale includ radicali o)idativi > R1? precum: supero)id > 1- %?, hidrogen pero)id >P-1-? (i radicalii hidro)il >1P?. 4ce(ti radicali produ(i (i de radia&iile ioni!ante sunt capa#ili s determine le!iuni ale 4D+ (i s produc mutagene!a. Radicalii 1P sunt cei mai frecvent implica&i n le!area 4D+ dar semivia&a acestoa este scurt. 4tomul de o)igen singur > 1-%? care este produs de pero)idarea lipidelor sau de procesele de ardere respiratorie din neutrofile pot 'uca un rol mutagenic (i pre!int o semivia& mai lung dec5t radicalii hidro)il. 1)idan&ii endogeni pot determina lipidele (i proteinele.Restric&ia caloric sau proteic din diet poate ncetini le!iunile o)idative ale 4D+ (i scade rata formrii neoplasmelor la la ro!toare. Re!ultate similare sunt o#&inute prin suplimentarea dietei cu antio)idan&i precum: tocoferol > vitamina E?, ascor#at > vitamina C? (i carotenoi!i precum b%caroten conduc5nd la ipote!a sugerat de studiile epidemiologice umane confornm crora un anumit tip de diet ar putea scdea riscul de cancere umane. *re#uie reaminintit c o surs e)ogen de o)idan&i e)ogeni este repre!entat de de o)i!ii de nitrogen din fumul de &igar. Celulele pre!int, de asemenea, mecanisme multiple de a se prote'a de le!iunile o)idative inclu!5nd supero)id dismuta!a, catala!a, glutation pero)ida!a (i gluation "$ transfera!a > F$*?. *otu(i, unele le!iuni

<9

<; o)idative (i defecte ale mecanismelor de reparare pot persista (i cre(te odat cu cre(terea v5rstei. $%a apreciat c genomul uman sufer circa 13.333 @le!iuni o)idativeAale 4D+ pe !i. Gnele condi&ii patofi!iologice pot cre(te riscul pot cre(te riscul de de!voltare a cancerului. 6nflama&ia cronic, n particular asocia! riscul de cancer n mai multe organe > e). cancer de colon, stomac?. ,ai mul&i factori sunt implica&i precu cre(terea produc&iei de radicali o)igen reactivi >R1R?cu rol mutagen de ctre celulele inflamatorii, ca (i sinte!a de protea!e, citoDine (i factori decre(tere de ctre variate tipuri de celule tisulare car favori!ea! cre(terea (idiseminarea tumorilor. 4stfel, procesel e de reparare (i regenerare tisular sunt asociate cu un risc de cancer > paricular este e)emplificativ procesul de remodelare din ciro!a hepatic sau din rinichiul chistic?.
Concl"5ii

$tudiile epidemiologice au demonstrat c factorii de mediu concreti!a&i n a(a%numitul @stil de via&A sunt responsa#ili de etiologia a =38 din totalitatea cancerelor umane. De aici, conclu!ia c aceea(i propor&ie de cancere ar putea fi prevenite. 4t5t factorii e)ogeni c5t (i endogeni pot fi responsa#ili de de!voltarea cancerelor umane. 2n ca!ul a numeroase cancere, aceste dou categorii de factori interac&ionea!, at5t de str5ns nc5t contri#u&ia fiecruia este dificil de individuali!at. 2n unele ca!uri, implicarea anumitor carcinogeni determin determin muta&ii caracteristice. 2n alte ca!uri, a#sen&a acestor @ marDeri geneticiA (i dove!ile epidemiologice conduc ctre preponderen&a proceselor endogene. Fumatul rm5ne cau!a numrul unu a cancerlor determin5nd circa 038 din toate neopla!iile umane; rolul alimenta&iei n riscul de cancer este su#stan&ial. 6nfec&iile sunt componenete importante ale riscului de cancer > 13%198? (i agen&ii etiologici ma'ori pentru diferite organe precum virusurile > hepatitice J (i C > carcinomul hepatocelular?, virusul uman papilloma > cancerul de col uterin (i unele cancere orale?, virusul Epstein Jarr > carcinomul nasofaringeal?, #acterii

<;

<. >Helicobacter p3lori >gastric? (i unii para!i&i > +chistostoma hematobium%ve!ica urinar?, 'lonarchis sinensis > choloangiocarcinomul?. 4v5nd n vedere c poluarea atmosferic nu poate fi evitat n totalitate >de altfel este responsa#il numai de -8 din totalul cancerelor? (i c al&i factori necunoscu&i >inclusiv cei genetici? determin circa <8 din cancere, se presupune c s%ar putea descre(te mortalitatea prin cancere cu circa =<8 prin simple ac&iuni de profila)ie individuale.

CARCINO ENE@A Carcinogene(a este definit ca procesul stadial prin care o celul normal dob3nde!te propriet i care permit de(#oltarea "enotipui malign $proli"erarea necontrolat, in#a(ia local !i metasta(area% sau cascada de e#enimente ce conduc la trans"ormarea unei celule normale, adesea o celul clonogenic $celula stem%,&n cancer. Carcinogenul poate fi definit ca agentul a crui administrare determin la animalele de experien o inciden semnificativ crescut statistic a neopla iilor, de unul sau mai multe tipuri histologice, fa de animalele care nu sunt expuse la aceti carcinogeni# $tudiile epidemiologice au dovedit c apari&ia neopla!iilor este re!ultatul agresiunii unor agen&i carcinogeni care pot fi chimici, fi!ici (i virali, asocia&i n msur mai mare sau mai mic cu ac&iunea factorilor endogeni. Princi+iile carcinogene5ei % carcinogene!a este un proces multistadial n care, n fiecare etap au loc numeroase evenimente genetice. % e)ist o larg varia&ie ntre indivi!i n rspunsul la e)punerea de carcinogeni. % e)punerea la carcinogeni este difu! afect5nd suprafe&e mari >epitelii? care vor fi predispuse la carcinogene! n sedii multile av5nd ca re!ultat apari&ia unor cancere multiple sau teoria @ carcinogene ei "n cmpA > descris ini&ial n 1793 n cancerele sferei 1RL? .

<.

<= Carcinogene5a !i5icCarcinogene!a fi!ic este implicat n etiologia a 98 din cancerele umane.Rolul radia&iilor n producerea cancerlor este unul #ine cunoscut. Radia&iile ioni!ante (i ultraviolete >GE? sunt componente ale mediului ncon'urtor. Radia&ia este energie. $unt dou forme de energie: energia prin unde sau ca facicule de particule. Dup natura lor, radia&iile ioni!ante se clasific n: Radia&ii electromagnetice: radia&iile O (i c >cu caracteristicile enun&ate anterior?; Radia&iile corpusculare ncrcate electric: protoni, particule alfa (i #eta. Radia&iile ^ sunt electroni cu vite! mare de deplasare compara#il cu a radia&iilor electromagnetice; Radia&iile corpusculare neutre electric >cu mas de repaus (i sarcin electric nul? sunt repre!entate de neutroni. :rin interac&iunea cu nucleii atomilor crora le cedea! energia, produc protoni de recul, particule alfa (i fragmente nucleare grele ce vor ioni!a materia. 4#sor&ia rada&iilor ioni!ante n materie se face prin intermediul electronilor pu(i n mi(care de fotonii faciculului incident prin trei mecanisme: efect fotoelectric, efect Compton (i generarea de perechi. Electronii re!ulta&i prin oricare din aceste mecanisme pot provoca le!iuni ale 4D+ printr%o interac&iune direct (i una indirect prin intermediul radicalilor 1P re!ulta&i prin hidroli!a apei cu prodc&ia a#ereant de ardicali de 3- care le!ea! 4D+. Le!iunile 4D+ sunt rupturi ale catenelor de 4D+ ce pot fi simple > simple strand break *++%? c5nd interesea! o singur caten sau du#le c5nd sunt ntrerupte am#ele catene >D$J: dou#le strand #r#reaD?. Rupturile situate fa& n fa& sau cele separate de numai c5teva #a!e perechi nu sunt repara#ile (i D$J devin cau!a principal a efectelor #iologice ale radia&iilor. Le!iunile directe ale 4D+ induse de radia&iile ioni!ante sunt: dele&ia primar, transloca&ia, inversia seven&elor de 4D+, rupturi cromo!omiale cu defecte de reparare, transloca&ii sau amplificarea secven&elor de 4D+ > mecanisme de activare a oncogenelor?. 4ceste muta&ii pot afecta fie gene de control a sinte!ei 4D+ sau de reparare a 4D+, inducerea insta#ilit&ii genice. :entru radia&iile ioni!ante, le!iunea critic conduce pro#a#il la insta#ilitatea 4D+ iar aceasta, la r5ndul su la cre(terea pro#a#ilit&ii erorilor n replicarea 4D+ n cursul ciclurilor su#sevvente. 4ceasta are

<=

<7 ca finalitate modificri n e)presia oncogenelor sau activarea genelor supresoare tumoral .adiaiile ultraviolete (./7! Cancerele de piele sunt cele mai frecvente neopla!ii datorate radia&iilor ultraviolete >RGE?. :e plan mondial, tumorile cutanate constituie una dintre cele mai frecvente locali!ri, n special n regiunile geografice cu cantit&i crescute de RGE. La gruprile etnice cu pigmentare cutanat melanic crescut, inciden&a cancerului cutanat este redus datorit efectului protector al melaninei fa& de RGE. GE solare repre!int un factor de mediu potent care determin le!iuni ale 4D+% ului, induc5nd cancere de piele. $tudiile epidemiologice eviden&ia! o rela&ie puternic de cau!alitate ntre e)punerea la RGE > n special RGE%J? (i inciden&a crescut a epitelioamelor cutanate, n special a carcinoamelor #a!ocelulare >inciden& de 9%; ori mai crescut comparativ cu tipurile scuamocelulare?. 6mportan&a RGE n etiologia cancerelor de piele la om a fost recunoscut nc din secolul al O6O%lea c5nd e)perimentele pe (o#olani (i (oareci au indicat faptul c RGE sunt pre!ente (i n radia&iile solare (i sunt responsa#ile de cancerogene!. $tudiile pe animale au indicat c RGE >-=3%9-3nm? sunt responsa#ile de induc&ia cancerelor de piele atunci c5nd sunt administrate timp ndelungat. Radia&iile GE nu pre!int energie suficient pentru a produce ioni!area &esuturilor. ,ecanismul carcinogen invocat este unul direct prin dimeri!area pirimidinelor care determin muta&ii la nivelul genei supresoare p90 (i un efect imunosupresor prin distrugerea celulelor Langerhans din stratul dermic pofund care 'oac rol d celule pre!entatoare de antigen > 4:C?.
Efectele cancerigene ale RGE depind de lungimea de und a RGE > risc ma)im ntre 173%0-3nm?, durata (i intensitatea e)punerii (i de anumi&i factori genetici: grosimea tegumentelor, pigmentarea cutanat care filtrea! radia&iile?.

Radia&iile ultraviolete induc muta&ii caracteristice proceselor de fotoreac&ie, su# forma dimeri!rii pirimidinellor de tipul CC%**, la care se asocia! importante mecanisme de supresie imun . 6nduc&ia tumoral cre(te odat o do!a administrat n manier do!%lungime de und dependent imilar cu situa&ia din arsurile solare (i porin inducerea dimerilor de pirimidin n 4D+.Carcinogene!a indus de radia&iile GE

<7

93 necesit spre deose#ire de cea indus de radia&ii ioni!ante, e)punri multiple. +umeroase tumori cutanate con&in muta&ii la nivelul genei p90 care are ca (i consecin& deficitul de reparare a dimerilor%perechi de pirimidin. .adiaiile infraroii Radia&iile infraro(ii au fost incriminate n apari&ia cancerelor cutanate prin hipertermie cronic >Lhangri cancer? n La(mir, aprut n !ona de eritem produs prin aplicarea unui vas cu cr#uni pentru ncl!irea corpului.

'mpurile magnetice i electrice C5mpurile electromagnetice de 'oas frecven& au fost implicate n riscul de leucemii la cei e)pu(i profesional. (ecanismele carcinogene ei radice Cancerele umane re!ult ca urmare a activrii unor oncogene sau prin dele&ia unor gene supresoare de tumori. 1ncogenele pot fi activate prin muta&ii punctiforme, transloca&ii cromo!omice sau prin amplificare genic. Radia&iile sunt cunoscute ca fiind foarte eficace n determinarea dele&iilor (i transloca&iilor cromo!omice (i mai pu&in a muta&iilor punctiforme. 4ceste mecanisme, de(i seductoare ca posi#ilitate de e)plicare a cancerelor induse de radia&ii, nu au fost demonstrate n malignit&ile umane induse de acestea. :rintre mecanismele de aprare mpotriva ac&iunii carcinogene a radia&iilor se numr (i mecanismul eficient al reparrii le!iunilor 4D+% ului. Cel mai #ine cunoscut mecanism este repre!entat de mecanismul de e)ci!ie a nucleotidelor le!ate. 4cesta este un fenomen de tiere (i lipire prin care #a!ele (i nucleotidele le!ate sunt nlturate. Expunerea la fibre minerale* rolul asbestului Cea mai frecvent form de cancer asociat cu e)punerea la a!#est este me!oteliomul malign dar riscul de cancer #ronho%pulmonar este de asemenea crescut. 4!#estul este un grup comple) de fi#re minerale

93

91 fiecare cu structur unic (i compo!i&ie chimic diferit. Fiecare grup difer prin reactivitatea chimic.2n compo!i&ia a!#estului sunt dou su#grupe principale distincte de fi#re: grupul chrisotil > fi#re sepentinate, lungi? (i su#grupul amfi#oli >fi#re scurte, drepte cu aspect de #aghet? ce includ: crocidolit, amosit, tremolit, antofilit i atinolit. Fi#rele de a!#est sunt u#icvitare n anumite arii geografice (i devin pro#lematice pentru sntatea uman atunci c5nd sunt inhalate. +u este foarte clar prin ce mecanism a'ung pe suprafa&a pleurei (i ini&ia! carcinogene!a. Fi#ele de a!#est sunt citoto)ice (i genoto)ice. 4ceste pot induce le!iuni ale 4D+, inclusiv muta&ii prin tip rupturi du#le catenare ( double strand breaks% D$J? $unt dove!i c fi#ele de a!#est pertur# mito!a (i segregarea cromo!omilor care determin aneuploidie. ,a'oritatea acestor efecte sunt datorate prceselor o)idoreductive care eli#erea! radicalii o)igen reactivi. $uportul acestor modificri este datorat ionilor de fier pre!ent n structura chimic a fi#relor de a!#est. :e l5ng efectul direct a radicalilor de o)igehn reactivi, e)ist un efect indirect ca re!ultat a fagcito!ei fi#relor de a!#est (i inducerea unui rspuns inflamator ca re!ultat a eli#errii de citoDinel. 4cest rspuns inflamator poate facilita cre(terea, selec&ia clonal (i e)pansiunea celulelor ini&iate. :ierederea unei copii a cromo!omului -- este una din cele mai frecvente alterri cromo!omiale n me!oteliomul malign. 4u fost de asemenea cmunicate alte modificri cromiomiale inclu!5nd dele&ii ale cromo!omilor 1p, 0p,;`,7`,10`, 19 (i --`. 4nali!a tumorilor induse de a!#est determin re!ultate comune. :rima, este dele&ia unei gene numite CDL+-4, locali!at pe cromo!omul 7p. 4 doua muta&ie important afectea! gena +F- >gena neurofi#romato!ei tip -, locali!at pe cromo!omul --p? muta&ii care sunt adesea asociate cu pierderea alelei genei +F- normale ca re!ultat a unei singure copii a cromo!omuli --. Carcinogene(a #iral Cancerele datorate factorilor infec&io(i repre!int -=8 din ca!urile nregistrate n &rile pu&in de!voltate (i mai pu&in de =8 n &rile de!voltate. Eirusurile oncogene se pot clasifica n dou mari categorii: virusuri 4D+ >sau oncoadnvirusuri? (i virusuri 4R+ >numi&i ini&ial oncoarnvirusuri iar ast!i retrovirusuri oncogene?. Dintre familiile de

91

9virusuri 4D+ descrise, patru sunt mai frecvent asociate cu cancerele umane. Air"#"ri ADN Eirusurile 4D+ determin de regul infec&ii cu caracter litic. Re!ultatul integrrii genomului viral n cel al ga!dei este declan(area proliferrii celulare, oncogenele implicate sunt specifice virusurilor, fr e)isten&a unor corespondente celulare. 4cestea vor determina transcrip&ia unor proteine ce interfer cu func&iile normale ale celulei >antigenul * al virusului $E<3, proteinele E14 sau E1J produse de adenovirusuri?.

9# 7irusul Epstein*%arr Eirusul Epstein Jarr >EJE? este un mem#ru al su#familiei herpes virusurilor numit gammaherpesviridae, cu un 4D+ viral du#lu catenar, cu un genom de 1.- de Dilo#a!e > D#? con&in5nd mai mult de 133 de gene. Este unul dintre primele virusuri cancerigene umane, descris ini&ial de D. JurDitt n 179= la copiii cu limfoame din 4frica de Est. E)ist unele argumente puternice pentru asocierea EJE cu carcinomul na!o%faringian. 6nfec&ia cu EJE nu determin direct cancerul. 2n ntreaga lume, peste 738 din popula&ie poate fi infectat cu EJE naintea v5rstei adulte. 2n unele &ri endemice, ratele de inciden& se apropie de 1338. 2n &rile n curs de de!voltare, infec&ia cu EJE apare concomitent sau ulterior malariei, induc5nd proliferarea limfocitelor J (i o stare de imunodeficien& ce este n rela&ie cu transformarea malign (i progresia tumoral. E)ist (i o alterare cromo!omic constant care implic genele imunoglo#ulinelor locali!ate pe cromo!omul 1< ce sunt translocate la nivelul secven&elor adiacente sau n interiorul locusului c%m3c de pe cromo!omul =. Dove!i similare sugerea! o asociere ntre infec&ia EJE (i inducerea unor limfoame J sau unele su#tipuri de #oal PodgDin la indivi!ii imunodeprima&i, de(i rolul EJE rm5ne s fie preci!at. 6nfec&ia latent a EJE determin imortali!area limfocitelor J care pierd capacitatea diferen&iere terminal. 2n perioada infec&iei latente EJE e)prim gene: (ase proteine locali!ate n nucleu > EJ+4? care contri#uie la dereglarea cre(terii celulare (i oncogene!. %# 7irusul hepatitic % (7H%!

9-

90 Eirusul hepatitei J > PJE? (i virusul hepatitei C infectea! peste 033 de milioane de persoane (i 1.3 de milioane, respectiv, pretudindeni n lume, mai ales n 4sia (i 4frica. Dove!ile epidemiologice sus&in cu trie o legtur ntre infec&ia cu PJE (i carcinomul hepatocelular. Dove!ile privind rolul etiologic a PJE n inducerea hepatocarcinomului sunt: Fenomul PJE poate fi identificat n ma'oritatea cancerelor hepatice la pacien&ii din !onele geografice endemice. Rata de purttor a PJE >PJs 4g? se suprapune pe inciden&a geografic a carcinomului hepatocelular. 2n ariile geografice unde infec&ia cu PJE este endemic >precum *aiWan, $enegal, 4frica de $ud, PonD Long, China (i Filipine? inciden&a hepatocarcinomului este crescut fa& de &rile unde infec&ia cu PJE este mai pu&in frecvent. Carcinomul hepatocelular survine o#i(nuit dup decade de la infec&ia cronic hepatic cu PJE care induce le!iuni hepatice urmate de regenerare. 6nfec&ia cronic cu PJE (i ciro!a sunt condi&ii care conduc la de!voltarea hepatocarcinomului. ,ecanismul carcinogene!ei prin PJE este direct (i indirect. ,ecanismul direct este n rela&ie cu integrarea genomulu PJE n 4D+ celular (i poten&ialul func&iilor oncogenice e)primate de unele gene virale. Efectul direct relevant este n rela&ie cu e)presia genei PJE numit gena O. 4ceast gen codific o protein mic cu rol reglator implicat n transduceea semnalului (i activarea transcrip&iei.Fena O poate activa transcrip&ional un spectru larg de gene inclu!5nd factorul de cre(tere epidermal (i protooncogenele celulare c%m3c, c%fos (i c%<un. :roteina O PJEse leag de gena supresoare p90 (i inhi#5nd transcrip&ia p90 (i apopto!a; de asemenea se leag de componentele comple)ului de reparare 4D+. ,ecanismul indirect este n rela&ie cu imunopatogene!a infec&ei cronice PJE. 2n cursul procesului inflama&iei coe)istente (i regenerarea hepatocitelor generea! pre!en&ei inflama&ei favori!5nd acumularea de le!iuni gnetice care pot conduce la transformarea hepatcitelor. '# &apiloma virusurile umane ,ai mult de 09 de tulpini virale cu tropism genital au fost identificate dintre care tipurile P:E 1;, 1=,01,00,<- (i <9 sunt asociate cu neeopla!iaintraepitelial >C6+?sau cu cancerul de col uteri inva!iv.

90

9< Cancerul cervical este determinat de tipurile P:E de @ risc crescutA> alfa%9,;,.,7,11? mucosotropic genus alfa. *ipurile implicate cel mai frecvent n cancerele de col > P:E%1;,1=,01,00,09,<9,9-,9=? (i patru tipuri mai pu&in constante > P:E%07,91,9;,97? sunt clasificate a apar&ine grupei 1 de carcinogene!; riscul cel mai crescut de malignitate este cel mai crescut pentru tipul P:E%1;. Dove!ile pentru aceast asociere re!id din urmtoarele argumente: 4D+%ul viral al P:E este eviden&iat n 738 din cancerele cervicale; 2n ma'oritatea ca!urilor un fragment de 4D+ viral este integrat n genomul ga!dei. Eirusurile P:E au tropism crescut pentru celulele epiteliului scuamos, iar diferitele tipuri de P:E au specificitate pentru diferite situsuri anatomice. 4ceast capacitate a P:E de a prolifera ntr%un situs anatomic particular poate reflecta o interac&iune specific ntre factorii genetici reglatori (i cei virali implica&i n transcrip&ie. ,a'oritatea infec&iilor P:E rm5n asimptomatice (i sunt eliminate din tractusul genital n interval de 1%- ani. :ersisten&a virusurilor n Deratinocite este necesar pentru transformarea malign. *este actuale de eviden&iere a P:E au demonstrat asocierea cancerului de col uterin n peste 798 din ca!uri, dintre care infec&ia P:E 1; (i 1= repre!int apro)imaiv ;=8 din cancerele epidermoide de col uterin (i =08 din adenocarcinoame. *oate tipurile histologice sunt asociate cu infec&ia cu P:E. 6nfec&ia cu su#tipuri multiple de P:E nu confer riscuri suplimentare. *otu(i, infec&ia P:E persistent (i ncrctura viral crescut cre(te riscul de de!voltare a cancerului de col uterin. Fenomul P:E poate fi mpr&it n dou regiuni distincte: % o regiune ini&ial de unde ncepe transcrip&ia E >@ earlNA?, care codific proteinele virale necesare replicrii 4D+, reglrii transcrip&iei (i transformrii celulare (i con&ine . gene numerotate de la E1 la E.. % o regiune tardiv a replicrii L>@lateA? cu dou gene L1 (i L-. % Regiunea reglatoare LCR >>ong 'entral .egion? sau GCR > Gpstrem RegulatorN Region? care con&ine originea replicrii 4D+ (i importante elemente reglatoare ale transcrip&ei. :rincipalele gene transforamante aleP:E 1; sunt genele E; (i E..

9<

99 Regiunea @earlNA, E1%E. codific proteina viral, implicate n replicarea 4D+%ului viral, reglarea transcrip&iei (i transformarea celular. 1 regiune tardiv @ lateA, L1 (i L- care codific proteinele capsidei virale. $tudiile conduse pe papilloma virusurile #ovine au demonstrat capacitatea transformant a dou gene: E; (i E.. 4stfel: E9 pare s ac&ione!e n cooperare cu factorul derivat din plachete > :DFF? b. Fena P:E, E9 este incorporat n genomul celular (i este postulat a scdea necesarul de factori de cre(tere a Deratinocitelor infectate. Fenele E6 (i E8 'oac un rol n imortali!area Deratinocitelor: % proteina E; se com#in cu protein%liga! celular, u#icviina E;4: (i comple)ul re!ultat E;CE;4: care ac&ionea! ca o u#icvitin%liga! specific pentru care media! degradarea genei supresoare p90. $emivia&a #iologic a proteinei p90 este redus de la c5teva ore la -3 de minute in vitro celulele imortali!ate de E;. % :roteina E. ac&ionea! prin intermmediul genei supresoare R#. 2n starea normal, forma hipofosforilat a R#, care este forma activ previne intrarea celulei n fa!a $ a ciclului celular. :roteina E. se leag de forma hipofosforilat > activ? (i o inactivea!, permi&5nd intrarea celulei n fa!a $ (i oncogene!a.

Ta<el '1 4gen&i #iologici evalua&i de 6nternational 4gencN for Reserch on Cancer
> 64RC? UorDing Froup% raport special fe#ruarie -337. 4gent Cancere cu dove!i suficiente Carcinom na!o faringian, limfom JurDitt, limfom non% hodgDin, limfom hodgDin limfom na!al cu celule *,+L 4lte cancere cu dove!i incerte Carcinom gastric, carcinom limfom% liDe ,ecanisme% evenimente implicate sta#ilite :roliferare celular, inhi#i&ia apopto!ei, insta#ilitate genomic, migrare celular

Eirus Esptein Jarr >EJE?

99

9;
Eirusul hepatitei J > PJE? Eirus hepatitei C > PCE? Eirusul herpetic al sarcomului Laposi >L$PE? Carcinom hepatocelular Carcinom hepatocelular, limfom non%hodgDin $arcom Laposi, limfom primar Coloangicarcinom, limfom non%hodgDin colangiocarcinom 6nflama&ie, ciro! hepatic, hepatit cronic 6nflama&ie, ciro! hepatic, fi#ro! hepatic :roliferare celular, inhi#i&ia apopto!ei, insta#ilitate genic, migra&ie celular 6munosupresie >ac&iune indirect?

Joala Castelman multicentric

Eirusul imunodeficien&ei umane tip%1 > P6E%1?

$arcoul Laposi, limfom non%hodDin, limfom PodgDin, @ cancer cervicalA, anus, con'unctiv Carcinom de col uterin, vulv, vagin,penis, anus, cavitate oral

Cancer de vulv, vagin, penis,,cancere cutanate non melanice, carcinom hepatocelular Cancer de laringe

Eirusul uman papilloma tip 1; > P:E%1;?S

6mortali!are, insta#ilitate genomic, inhi#i&ia rspunsului la le!area 4D+,activitate antiapoptotic 6mortali!area (i transformarea celulelor * 6nflama&ia, stres o)idativ, tourn over celular accelerat (i e)presie genic, metilare, muta&ii

Eirusul uman limfotropic pentru celulele * >P*LE% 1? Helicobacter pilori

Leucemia (i limfoame cu celule *

Carcinom gastric non% cardial, limfomul gastric cu celule J de 'oas malignitate asociat &esutului limfoid a mucoaselor > ,4L*? Coloangiocarcinomul Colangiocarcinom

Clonarchis sinensis 8pisthorhis viverini

6nflama&ia, stres o)idativ, proliferare

9;

9.
celular +chistostoma haemtobium Cancer de ve!ic urinar 6nflama&ie, stres o)idativ

Air"#"ri ARN Bretro2ir"#"ri "0aneC 4ceste virusuri alctuiesc un grup vast care are drept caracteristic activarea reverstranscripta!ei, en!im implicat n transcrierea copiei lan&ului 4R+ monocatenar viral ntr%un provirus 4D+ ce se integrea! apoi n genomul celulei infectate. ,ecanismele cancerogene!ei virale au fost elucidate ini&ial dup studiul retrovirusurilor. 4cestea includ 0 familii: 8ncovirusurile >P*LE%1 (i -?, >entivirusurile (i +pumavirusurile. Eirusul este format dintr%o caten 4R+ care se replic prin generarea unui provirus 4D+ su# ac&iunea en!imei virale, transcripta!a invers. Fenomul proviral este apoi integrat n 4D+ cromo!omial al celulei ga!d (i va persista pe toat durata vie&ii. ,odul de ac&iune este genetic, prin integrare n genomul celulei. Replicarea retrovirusurilor se face prin reverstranscripta! >4D+ polimera!a? dependent de 4R+ care va transcrie informa&ia viral su# form de 4D+. Glterior genomul viral se integrea! n cel al ga!dei, n mod semirandomi!at, persist5nd su# form de provirus. Retrovirusurile nu determin de regul uciderea ga!dei >P6E este o e)cep&ie? (i numai rareori o transform tumoral. ,ecanismele posi#ile de oncogene! sunt: aC direct, n ca!ul virusurilor acut transformante, clasa 6 >sarcom Rous?, care posed oncogene >v%onc? (i care produc rapid canceri!area. 4c&iunea direct a retrovirusurilor se #a!ea! pe mecanismul de transfer >transduc&ie? a oncogenelor virale ce determin do#5ndirea fenotipului malign de ctre celula infectat. De regul, oncogena nlocuie(te una sau mai multe gene virale esen&iale, astfel c aceste virusuri au o replicare deficitar. :entru replicare ele necesit infectare simultan cu un virus helper, cu replicare competent, care s suplineasc func&ia lips. <C indirect, la virusurile lent transformante, >clasa a 66%a, P6E, P*LE? cu perioada de laten& mare, de ani, c5nd virusul se inser aproape de o oncogen celular pe care o activea!. ,ecanismul activrii indirecte >cis? la retrovirusurile lent transformante este mutagene!a inser&ional >promotorCenhancer insertion?. 4ceste virusuri nu transform

9.

9= celulele din culturi de &esuturi. ,utagene!a inser&ional ac&ionea! prin promovarea (i facilitarea inser&iei, cedea! factori ce stimulea! L*R >Long *erminal Repeats? viral, care promovea! transcrierea genei C * onc (i deci, e)presia direct a genei de 19%133 ori mai mare dec5t nivelul normal. cC tran#acti2area retrovirusurilor, mecanism vala#il pentru P*LE l >infec&ie frecvent n sudul Qaponiei?; celulele * poart marDerul CD<. 4ctivarea transcrip&iei virale este reali!at de proteina *a) care, concomitent interferea! transcrip&ia unor factori celulari *a), determin supresia genei 6L%- (i a receptorilor pentru 6L%-, duc5nd la o stimulare autocrin, necontrolat a celulei. La om, singurele retrovirusuri cunoscute cu ac&iune cert carcinogen sunt: 7irusul leucemiei umane cu celule @ tip 1 >P*LE%1?. 4cest virus a fost identificat n limfocitele * stimulate cu interleuDin%- >6L%-? (i la pacien&ii cu leucemii (i limfoame * ale adultului. 4ceste afec&iuni au constituit prima dovad c un retrovirus poate determina o neopla!ie la oameni. Eirusul se transmite pe linie vertical (i ori!ontal prin alptare, transfu!ii de s5nge (i contact se)ual. Leucemia cu celule * a adultului este endemic n insulele Fu'i (i Carai#e unde infec&ia interesea! 9%138 din popula&ie. Leucemia acut cu celule * survine la -3%03 de ani de la infec&ia primar, perioada de laten& fiind de 13%<3 de ani. +umai -9% 038 din indivi!ii infecta&i cu P*LE%1 fac leucemie acut. 1 rela&ie cau!al ntre P*LE%1 (i leucemia cu celule * a adultului >4*L? a fost eviden&iat ini&ial prin studiile epidemiologice ce au demonstrat concentrri n anumite !one geografice, fapt ce a presupus (i interven&ia unui agent infec&ios. P*LE tip - >17=-?. Cele dou tipuri de genom viral codific o protein viral @coreA similar, numit p-< (i pre!int un mecanism comun de activare genic indic5nd apartenen&a la aceea(i familie. Eirusul leucemiei umane cu celule * tip - >P*LE%-? infectea! la om limfocitele * (i J. Este un agent presupus a fi implicat n etiologia leucemiilor cu celule proase >hairN cell leuDemia? cu linie celular *. :re!int analogie structural cu P*LE%1 n propor&ie de ;38 (i manifest preferin& pentru celulele * CD=S. 2n conclu!ie, este nc dificil a afirma cu certitudine c infec&ia cu virusuri 4R+ este clar asociat cu anumite tipuri de cancere. Cu toate acestea, chiar (i n acele ca!uri n care infec&ia viral pare s fie un factor

9=

97 predispo!ant, prin ea ns(i aceasta este insuficient pentru a determina cancerul. 2n orice ca!, e)ist (i al&i factori ce contri#uie la apari&ia cancerului, care includ stimularea mitogenic specific a celulelor, supresia rspunsului imun (i posi#il (i factori genetici. Este clar c o asociere ntre o infec&ie cu anumite virusuri oncogene, stimularea mitogenic cronic (i o stare concomitent de deficit imun determin o pro#a#ilitate crescut de apari&ie a cancerelor la om. *re#uie remarcat c P6E care determin $6D4 este, de asemenea, un retrovirus lent >lentivirus? ce infectea! limfocitele *, pre!ent5nd similitudini structurale cu P*LE. Eirusul P6E infectea! limfocitele CD<S (i determin #oala prin efectele imunosupresive. :acien&ii cu $6D4 au risc crescut de a de!volta sarcom Laposi (i limfoame nonhodgDin. 4ceste cancere survin ca urmare a efectelor supresive ale #olii $6D4 (i nu ca urmare a ac&iunii directe a virusului transformant, de(i pot fi o#servate (i unele efecte directe de tranformare celular. 6ndiferent de tipul virusului, capacitatea oncogen a acestora este dat de posi#ilitatea integrrii n genomul celular a materialului genetic viral. Cancerele umane nu sunt n general carcinogen%eficiente. +umeroase celule sunt infectate dar pu&ine vor de!volta cancere Carcinogene(a chimic Carcinogenii chimici sunt cunoscu&i c afectea! 4D+%ul celular (i induc mutagene!a n anumite condi&ii. De(i din secolul OE666 s%a descoperit faptul c organismul e)pus la factori chimici complec(i poate de!volta cancer, doar dup .9 de ani au fost o#&inute modele animale pentru studiul carcinogene!ei. :rima o#serva&ie ce a permis asocierea unei su#stan&e chimice cu un cancer a fost fcut de Qohn Pill care n 1.;1 a sesi!at o frecven& crescut a cancerului na!al la cei ce pri!au e)cesiv tutunul (i de!voltarea @ polipilorA na!ali. 2n 1..7, :ercivall :ott comunica o inciden& crescut a cancerului de scrot la persoanele care n copilrie au fost co(ari. 133 de ani mai t5r!iu, von EolDmann n Fermania (i Jell n $co&ia au o#servat cancere de piele la muncitorii a cror tegumente au venit n contact cu taninul sau cu uleiul de parafin >ce con&in hidrocar#uri policiclice aromatice?. 2n 1=79, Rehn a raportat de!voltarea cancerelor de ve!ic urinar la muncitorii din industria coloran&ilor din Fermania. 2n 1719 damagiWa (i 6chiDaWa au indus cancere de piele la iepuri prin aplicarea repetat pe pielea urechii acestora

97

;3 a gudronului. 4ceast o#serva&ie (i altele similare au dus la cutarea agentului activ din praful de cr#une, fiind astfel identificate hidrocar#urile policiclice aromate >P4:?. (ecanismele de aciune ale carcinogenilor chimici Carcinogenii descoperi&i p5n n pre!ent se pre!int ca o varietate de structuri chimice fr similitudini aparente. ,a'oritatea carcinogenilor chimici tre#uie mai nt5i s sufere meta#oli!area de ctre organism pentru ca ulterior ace(ti meta#oli&i chimici activi s reac&ione!e cu 4D+%ul, 4R+%ul (i proteinele celulare. Cea mai mare parte a xenobioticelor >su#stan&e chimice nealimentare provenite din mediul e)terior, inclusiv carcinogenii chimici? sunt pu&in solu#ile n ap (i nu pot fi eliminate direct de ctre rinichi. E)cre&ia )eno#ioticelor depinde de meta#oli!area acestora care comport n general dou etape de meta#oli!are: 6. 2tapa de acti#are % au loc o serie de reac&ii chimice numite reac&ii de fa! unu care constau n o)idarea su#stan&elor chimice, fenomene ce se petrec cu a'utorul en!imelor o)idative ale sistemului citocromilor :%<93. 2n cursul acestor reac&ii iau na(tere produ(i activi intermediari >precum epo)i!ii? care vor reali!a legturi covalente cu 4D+%ul celular. $istemul citocromic :%<93 este o superfamile de en!ime de monoo)igena! care cuprinde -33 de gene a cror activitate principal este participarea la activarea su#stan&elor procarcinogeene > e). din fumul de &igar?. 4ceste en!ime sunt grupate n 1. familii cu numeroase su#grupe identificate pe #a!a secven&ei de aminoaci!i omologi umani!a&i; familiile Cd:1, Cd:- (i Cd:0 sunt implicate n vasta ma'oitate a reca&ilor de meta#oli!are a )eno#ioicelor dintre care isoformele Cd:04< (i Cd:049 fiind responsa#ile de apro)imativ 98 din meta#olismul uman al su#stan&elor. Formele isoforme ale :%<93 pre!int profile caracteristice de induc&ie dar (i de inhi#i&ie. 4ceste en!ime sunt implicate (i n sinte!a endogen (i de(i sut implicate n mecanismele protectoare ale )eno#oticelor ca reac&ii de deto)ifiere, totu(i sistemul citocromic :%<93 pot induce activarea de carcinogeni la specii intens elecronofile. $unt circa 9. de gene ae genomului uman care codific en!imele o)ida!elor > familia Cd:?, mai frecvent implicate n activarea carcinogenic sunt Cd:141, 14-, 1J1,-4; (i 04<.

;3

;1 1 mare varietate de carcinogeni chimici precum: aminele aromatice heterociclice, amian!o coloran&ii, :4P, +%nitro!amine (i oleofinele halogenate sunt activate de una din aeste en!ime ale familei Cd:. 66. 2tapa de metaboli(are >de con'ugare? % n care are loc transformarea su#stan&elor o)idate anterior n deriva&i glucuronid (i sulfat sau con'ugarea cu acid mercaptopuric, compu(ii re!ulta&i fiind apoi rapid elimina&i. +ivelul acestor en!ime este controlat de mecanisme genetice. Distri#u&ia cancerelor la nivelul diferitelor organe reflect at5t nivelul acestor en!ime n &esuturi c5t (i nivelul e)punerii la carcinogenii chimici. La om e)ist o puternic varia#ilitate individual a activit&ii acestor en!ime, ceea ce indic un polimorfism genetic al meta#olismului care se manifest prin faptul c numai o anumit propor&ie a indivi!ilor e)pu(i la agresiunea )eno#iotic vor de!volta o neopla!ie. $uscepti#ilitatea individual pentru diverse cancere a putut fi corelat cu unele particularit&i meta#olice. E)emplu este rela&ia dintre degradarea de#riso`uinei >medicament antihipertensiv utili!at n anii 17;3 n $G4? (i riscul pentru cancerul pulmonar. 6ndivi!ii cu o meta#oli!are lent a de#riso`uinei >proces controlat de en!imele sistemului citocromilor :% <93? pre!int o pro#a#ilitate de ; ori mai redus fa& de cei cu meta#o% li!are rapid. Gn aspect asemntor a fost descris (i n cancerele de s5n (i colorectale la care apare un e)ces de tumori printre indivi!ii cu o meta#oli!are rapid a arilaminei. F"0at"l de ;igarete re+re5int- "n 0odel de carcinogene5clinicEpidemiologii atri#uie mai mult de -9%<38 din totalitatea deceselor prin cancer fumatului (i n principal fumatului de &igarete. 4cesta se corelea! n special cu neoplasmul #ronho%pulmonar, dar (i cu alte tipuri de cancer precum cel al cavit&ii #ucale, faringelui, ve!icii urinare, laringelui, esofagului. ,ai mult de 0333 de su#stan&e chimice au fost identificate n fumul de &igarete dintre care cel pu&in ;3 sunt cunoscute ca (i carcinogene pe animale dintre care mai mult de -3 sunt foarte puternic asocia&i cu de!voltarea cancerului #ronho%pulmonar. Cele mai cunoscute dintre aceste componente includ: hidrocar#urile aromatice policiclice (i nitro!aminele ta#acospecifice > <%metilnitro!amino?1%>0%piridNl?%1 #utanon, am#ele conduc5nd la muta&ii genetice prin formarea de legturi >adducts?.cu 4D+. $unt dou grupe de en!ime sunt implicate n formarea

;1

;de adducts cu 9:?: sistemul en!imatic al citocromilor > cicloo)igena!e?, :<93 codificat de familia genelor Cd:; (i glutation B+ transfera e >F$*?. Carcinogenii sunt activa&i de en!imele :%<93 (i sunt fie sinteti!a&i, fie se leag de 4D+ conduc5nd la formarea de adduct cu 4D+. $pre deose#ire de ace(tia, F$* deto)ific carcinogenii intermediari care prote'ea! mpotriva formrii de adducts. 2n ma'oritatea ca!urilor adducts sunt repra&i sunt repara&i dar uneori c5nd muta&iile 4D+ sunt severe, conduc la declan(area apopto!ei. E)punerea cronic la componentele fumului de &igar induce muta&iile critice la nivelul p90 sau R4$, care conduc la ini&iere sau progresie a #olii neopla!ice. Fumul de &igar induce le!iuni o)idative ale 4D+. =% o)oguanina 4D+ +%glico!ila!a 1 >1FF1? (i, astfel polimorfismul la nivelul 1FF1 va determina reducerea activit&ii en!imatice a 1FF1 care estre asociat cu cre(terea riscului de cancer pulmonar. De(i este acceptat c fumul de &igar determin cancerul pulmonar nu to&i fumtoii de!volt cancer pulmonar. $tudiile epidemiologice au demonstrat c fumtorii pre!int un risc de )3 ori mai crescut de cancer #ronho%pulmonar fa& de nefumtori, dar numai circa 118 din marii fumtori vor de!volta cancer #ronho%pulmonar n decursul vie&ii. Ca re!ultat, unii cercettori au sugerat c factorii genetici predispun la cancer pulmonr. Rela&ia dintre variantele polimorfice ale genelor implicate meta#olismul componentelor fumului de &igar (i cile de reparare, inclu!5nd :<93 (i familia genelor F$* (i 1FF1, (i riscul de cancer pulmonar dar re!ultatele acestor studii nu sunt concludente. 4ctivitatea redus a 1FF1 se corelea! cu riscul crescut de cancer pulmonar suger5ndu%se c acele persoane cu activitate redus a 1FF1 ar pute fi #une candidate pentru programele anti%fumat.
E)cep&ia de la activarea meta#olic e)pus anterior o pre!int unele su#stan&e numite agen&i alDilan&i >care eli#erea! radicalul alDil n mediul solu#il? precum a!ot mu(tarul >mecloretamina? sau nitro!ureea, care sunt electrofile @per seA (i capa#ile s reac&ione!e covalent cu 4D+%ul fr a necesita meta#oli!are celular. De(i carcinogenii se pot lega de diferite !one ale 4D+%ului sau acela(i agent poate produce mai multe tipuri de legturi, tipul le!iunilor 4D+ este destul de caracteristic pentru a identifica carcinogenii implica&i. :rincipalul sediu de legare este la nivelul po!i&iei 1; al guaninei, situs implicat n mperecherea #a!elor, ceea ce duce la erori de cuplare n momentul replicrii 4D+. Gn alt situs de legare preferen&ial este cel al aminelor aromatice la nivelul C = al guaninei, care determin distorsiuni n orientarea spa&ial a catenelor 4D+. +atura muta&iilor reflect specificitatea chimic a cancerigenilor (i, n acela(i timp, o anumit

;-

;0
gen poate pre!enta muta&ii diferite n func&ie de cancerigenii implica&i n producerea unor tumori specifice.

'arcinogene a chimic * proces multistadial Carcinogene!a uman este un proces multistadial at t la nivel fenotipic c5t (i genetic care reflect alterrile genetice conduc5nd la transformarea progresiv a celulei normale spre o celul malign# 4cest proces este unul de durat care include mai multe stadii ce pot fi ar#itrar mpr&ite n: ini&ierea tumoral, promo&ia tumoral, conversia malign (i progresia tumoral. 2n urma acestor e)perimente pe pielea de (oarece, ficatul de (o#olan (i utili!5nd (i alte modele, s%a a'uns la conclu!ia c intervalul de timp dintre administrarea carcinogenului (i apari&ia tumorii poate fi mpr&it n cel pu&in trei etape distincte: Ini ierea este primul stadiu, care re!ult din administrarea direct a carcinogenului chimic. 6ni&ierea este procesul rapid ireversibil prin care se produc modificri CdiscreteD dar permanente ale 9:?Bului celular sau alterarea ireversibil a structurii genetice a unei celule, re ultnd o celul cu potenial evolutiv spre o clon malign . Dat fiind a#unden&a agen&ilor ini&iatori din mediul e)tern >alimentari, chimici, fi!ici? sau intern >hormoni, particulari&ti meta#olice? apari&ia uneia sau mai multor celule ini&iate devine o posi#ilitate evident n toate &esuturile cu rat crescut de proliferare, fiind necesar cel pu&in o mito! pentru @fi)areaA unei le!iuni. Cel pu&in trei func&ii celulare sunt importante n ini&iere: meta#oli!area carcinogenului, repararea 4D+%ului (i proliferarea celular. :rin meta#oli!are, carcinogenii chimici pot fi activa&i sau inactiva&i, repararea 4D+%ului poate corecta sau introduce o #a! alterat n genom iar proliferarea celular este necesar pentu @fi)areaA le!iunii. 6ni&ierea este un proces ireversibil dar nu toate celulele ini&iate vor evolua spre formarea unei neopla!ii, deoarece multe vor muri prin apopto!. 1 celul ini&iat +G este o celul tumoral deoarece nu a do#5ndit, nc, autonomie n ceea ce prive(te cre(terea. 4lterarea 4D+%ului poate rm5ne n stare dormant toat via&a, dac nu va fi promovat de evenimentele ulterioare >fig. <.1?.

;0

;< Promo ia este al doilea pas al carcinogene!ei. :romo&ia este procesul prin care celula iniiat dobndete capacitatea de divi iune selectiv i de expansiune clonal prin dereglarea creterii i diferenierii. Cu alte cuvinte, promo&ia este procesul n care este stimulat formarea tumorii n &esuturile ce au fost e)puse n preala#il la un agent @ini&iatorI. 2n general, promo&ia poate fi privit ca o e)pansiune clonal a celulei ini&iate, promov5nd genele alterate, celula do#5ndind un avanta' selectiv de cre(tere. Promorii celulari pre!int urmtoarele trsturi +u sunt mutageni (i nu sunt per se carcinogeni 2(i media! efectele #iologice fr activare meta#olic Determin reducerea perioadei de laten& pentru formarea tumoral dup e)punererea la un ini&iator tumoral. Cresc numrul tumorilor formate Determin gene!a tumori n asocia&ie cu un ini&iator a crui ac&iune nu este suficient singur s induc carcinogene!a. 2n teoria carcinogene!ei generale este implicat o a treia fa! numit generic +rogre#ie, "n decursul creia celulele iniiate i promovate achi iionea propritile malignitii ( inva ivitatea local, angiogene a, metasta area?. &rogresia tumoral cuprinde e)pansiunea fenotipului malign (i tendin&a celulelor tumorale de a achi!i&iona caracteristici mai agresive. 2n timpul progresiei, tumorile do#5ndesc a#ilitatea de a cre(te, de a invada &esuturile locale (i de a metasta!a. 4ccentuarea insta#ilit&ii genice (i alterarea cariotipului repre!int em#lemele progresiei. Fenomenul #iologic al progresiei este n rela&ie cu apari&ia secven&ial a unor su#popula&ii celulare care difer n func&ie de mai multe atri#ute ale fenotipului malign precum: inva!ivitatea, rata de cre(tere, capactatea de metasta!are, angiogene!, cariotip, responsivitatea hormonal (i suscepti#ilitata de rspuns la agen&ii antineopla!ici. 4cestea n ciuda faptului c ma'oritatea tumorilor umane sunt monoclonale n origine, dar cu timpul devine evident clinic c devin e)trem de heterogene. 4ngiogene!a (i modificrile stromei sunt de asemenea componente ale progresiei tumorale. La nivel molecular, progresia (i heterogenitatea asociat este suscepti#il s re!ulte prin acumularea independent a unor muta&ii multiple care se acumulea! independent n diferite celule, ceea

;<

;9 ce generea! su#clone cu diferite caracteristici. *otu(i, progresia tumoral depinde de asemenea de micromediul tumoral (i este foarte mult influen&at de modficri ale stromei inclu!5nd angiogene!a care modulea! e)tensia proliferrii celulare, inva!ivitatea (i poten&ialul mtastatic. 4ceste stadii ale carcinogene!ei au fost identificate (i n alte &esuturi dec5t pielea de (oarece >ce a devenit un model al evolu&iei tumorale n trepte? precum: ficatul, colonul, ve!ica urinar (i pulmonul. >ta#el < ?.
INIDIEREA 6reversi#il, @cu memorieA PROMODIA Reversi#il, non%aditiv PRO RE&IA 6ni&ial reversi#il (i influen&at de factorii de mediu, apoi ireversi#il ,odificri morfologice distincte Dependent de administra%rea su#stan&ei promotor Dependent de factori e)ogeni sau endogeni promotori :rag msura#il, dar efectul depinde de do!a agen&ilor ini&iatori (i promotori +eoplasmul promovat este identifica#il

1riginea ntr%o celul stem Divi!iunea celular necesar pentru @fi)areaA le!iunilor :osi#ilitatea spontane apari&iei

Fr rspuns sau prag ma)im

,anifestarea le!iunilor depinde de condi&iile ulterioare de promo&ie

*umori #enigne sau mali

Ta<el"l 31 Caracteristicile #iologice ale stadiilor preclinice ale carcinogene!ei

Carcinogenii chimici sunt identifica&i prin capacitatea lor de a determina tumori maligne dup administrare. $u#stan&ele care ac&ionea! at5t ca ini&iatori c5t (i ca promotori sunt numi&i carcinogeni complei. Cancer"l. <oal- c" 0ecani#0e genetice i e+igenetice De!voltarea cancerului este un proces multistadial caracteri!at de acumularea unui numr de alterri genetice. :rocesul este numit oncogene!. 4lterrile genetice pot lua forma muta&iilor > modificarea n secven& codului 4D+?, dele&ii > pierederea une sec&iuni a 4D+?,

;9

;; amplificri >copii multiple ale aceleia(i secven&e de 4D+?, dar (i modificri epigenetice > modificri n statusul de metilare a 4D+, re!ultnd n activarea sau supresia unor gene n regiune?. C5teva din principiile fundamentale ale #a!elor moleculare ale cancerului descifrate p5n n pre!ent merit re&inute: 6. >e iunile genetice neletale repre int nucleul carcinogene ei. Le!iunile genetice > muta&ii? pot fi do#5ndite dup e)punerea ac&iunii factorilor de mediu precum: su#stan&e chimice, radia&ii sau virusuri, sau sunt mo(tenite pe linie germinal. *ermenul @ mediuA utili!at n conte)t semnific orice defect cau!at fie de factorii e)ogeni sau endogeni > genetici, hormonali, imuni? concreti!a&i n produ(ii meta#olismului celular. +u toate muta&iil sunt datorate mediului, ci unele pot fi spontane (i stocastice. 66. @umora poate lua natere prin expansiunea clonal a unei singure celule precursoare care pre int le iuni genetice incurabile ( tumorile sunt monoclonale# Gn neoplasm malign pre!int mai multe atri#ute fenotipice precum: cre(terea e)cesiv, inva!ia local, capacitatea de metasta!are la distan&. 4ceste caracteristici sunt do# ndite n manier treptat, n procesul numit progresia tumoral. La nivel molecular, progresia re!ult din acumularea le!iunilor genetice care n unele circumstan&e sunt favori!ate de defectele n mecanismele de reparare ale 4D+. $tudiul recent a celulelor stem >matc, su(? au condus la contri#u&ii importante la n&elegerea carcinogenne!ei. Celulele stem sunt nediferen&iate (i pre!int capacitatea de autore noire produc5nd la progenitori diferen&ia&i. Celulele stem normale pot repre!enta punctul de plecare a procesului de carcinogee! pentru unele cancere at ta timp c5t at t celula canceroas c5t (i cea stem utili!ea! acela(i progam molecular de autore noire. Celulele stem ar putea dir'a procesul carcinogene!ei. De altefel, cancerul este mai suscepti#il s se de!volte n celulele cu poten&ial replicativ >capacitate de divi!iune? mai crescut., av5nd o (ans mai crescut de acumulare a mua&iilor; celulele stem normale continu s prolifere!e perioade lungi de timp. Concepele descrise p n acum sugera! c neoplsmul >cancerul? este o #oal genetic la nivel celular. 'ancerul este o boal poligenic "n care progresia tumoral este re ultatul unor combinaii infinite i continuui de alterri genetice i epigenetice "ntr*o selecie dar;inian care converg spre instalarea fenotipului malign#

;;

;. Concep&ia actual consider cancerogene!a ca un proces multistadial ce ncepe odat cu interven&ia unui anumit agent carcinogen (i include totalitatea transformrilor, de la apari&ia primelor celule neopla!ice, p5n la moartea ga!dei. :rocesul transformrii maligne parcurge mai multe etape, fiecare dominat de factori multipli, unii genetici al&ii epigenetici. Carcinogene!a uman este un proces multistadial at t la nivel fenotipic c5t (i genetic care reflect alterrile genetice ce conduc la transformarea progresiv a celulei normale spre o celul malign# 4cest proces este unul de durat care include mai multe stadii ce pot fi ar#itrar mpr&ite n: ini&ierea tumoral, promo&ia tumoral, conversia malign (i progresia tumoral. 6ni&ierea (i progresia spre malignitate este #a!at pe acumularea defectelor sau muta&iilor n anumite gene ce codific factorii de cre(tere tumorali. Cancerul este o #oal a alterrii e)presiei genice cu o arie comple) de evenimente epignetice, muta&ii genice, rearan'ri cromo!omiale (i alterare a numrului de cromo!omi. Cancerul este o #oal cu mecanism genetic la nivel celular. :rogresia de la un &esut normal spre un cancer inva!iv are loc n decurs de 9%-3 de ani (i este influen&at de factori genetici ereditari precum, modificrile genetice somatice (i mecanisme epigeneice. De!voltarea cancerului este un proces multistadial caracteri!at de acumularea unui numr de alterri genetice. :rocesul este numit oncogene!. 4lterrile genetice pot lua forma muta&iilor > modificarea n secven&a codului 4D+?, dele&ii > pierederea une sec&iuni a 4D+?, amplificri >copii multiple ale aceleia(i secven&e de 4D+?, dar (i modificri epigenetice > modificri n statusul de metilare a 4D+, re!ultnd n activarea sau supresia unor gene n regiune?. Repararea 4D+ (i rspunsul celular la modificarea 4D+ datorat surselor e)ogene sau endogene determin rata crescut de muta&ii, conduc5nd frecvent la producerea cancerului. ,uta&iile mo(tenite ale 4D+ determin frecfvent suscepti#ilitatea la cancer.

;.

;=

LP *1 In2a5ia #i 0eta#ta5area - #e0ni!icatie clinic-. ti+"ri de 0eta#ta5are

*ematica: semnificatia clinica si terapeutic a inva!iei si metasta!arii etapele metasta!arii angiogene!a tumorala tipuri de metasta!are clinica (etasta area este procesul de rspndire (diseminare! a celulelor maligne din tumora primar "n alte compartimente (organe, esuturi, umori! ale organismului sau transferul bolii maligne de la un organ (sau de la o parte a acestuia! la un alt organ sau esut cu care acesta nu este "n contact anatomic# &e0ni!ica;ie clinic ,etasta!area (i inva!ia local repre!int trsturile #iologice esen&iale ale fenotipului malign, responsa#il pentru ma'oritatea e(ecurilor terapeutice (i a deceselor prin cancer. 4pro)imativ 038 din pacien&ii cu cancer pre!int metasta!e la momentul diagnosticului. Dintre pacien&ii oncologici fr metasta!e aparente clinic, numai 938 pot fi vindeca&i prin tratamente loco%regionale >chirurgie (i radioterapie? iar, conform datelor actuale re!ult c apro)imativ ;38 din #olnavi pre!int micrometasta!e n momentul diagnosticului. ,etasta!area devine o #oal distinct, comun ma'orit&ii cancerelor umane, responsa#il pentru decesul a 738 din pacien&ii cu cancer. ,etasta!are repre!int procesul fundamental care diferen&ia! tumorile #enigne de cele maligne (i principala pro#lem terapeutic, deoarece transform un cancer de organ ntr%o #oal a ntregului organism >sistemic?; din acest motiv, terapia de succes

;=

;7 a unui cancer tre#uie s includ (i tratamente sistemice > chimioterapia, terapii moleculare, hormonoterapia?.

5etasta(area- proces biologic ine"icient ,etasta!area este un proce multistadial, dinamic (i comple) const5nd dintr%o serie de procese #iologice su#tile interconectate, re!ultate din interac&iunea ntre ga!d (i celulele tumorale. Fiecare pas n secven&a metastatic >@cascada metastatic? este su#iectul unor influen&e multiple, n care, odat lan&ul ntrerupt, celula malign nu poate supravie&ui. *eoretic, toate neoplasmele pre!int capacitatea de a produce metasta!e, dar aceast trstur esen&ial a fenotipului malign pre!int o varia#ilitate considera#il. Din punct de vedere #iologic, metasta!area este un proces pu&in eficient, fapt demonstrat de o#serva&iile clinice (i e)perimentale. $tudiul celulelor tumorale murine cu anticorpi marca&i a artat c mai pu&in de 3,18 din totalitatea celulelor maligne intrate n circula&ie supravie&uiesc (i devin capa#ile s forme!e tumori metastatice secundare. De asemenea, studiile efectuate au indicat c, de(i metasta!ele au o origine clonal >provin dintr%o singur celul?, nu toate celulele sunt capa#ile s parcurg toate etapele necesare pentru a da na(tere tumorilor metastatice. Etapa considerat a fi cea mai important pentru eficacitatea metasta!rii este supravie&uirea celulelor tumorale n circula&ia limfatic sau sanguin. Relativ pu&ine celule a'ung la organul &int dup ce au supravie&uit sechestrrii ini&iale (i distruc&iei circulatorii precum (i altor interac&iuni poten&ial letale puse n ac&iune de organismul ga!d. Eta+ele 0eta#ta5-rii ,etasta!area implic patru etape implicate n @cascada metastaticA derivate din o#serva&iile clinice, anatomice (i patologice: 1. In#a(ia !i motilitatea; &esuturile normale necesit ca celulele componente s adere la mem#ranele #a!ale (iCsau la &esuturile vecine, s comunice unele cu altele pe calea unor semnale care asigur men&inerea homeosta!iei. Celulele tumorale pre!int diminuarea ade!iunii celulare, ceea ce le face mo#ile, o proprietate fundamental a celulelor metastatice. Celulele

;7

.3 tumorale utili!ea! capacit&ile migratorii (i inva!ive pentru a acceda stroma e)tracelular (i a intra n vasele de s5nge (i limfatice. -. Intra#a(area !i supra#ie uirea &n circula ie . 1dat ce celulele tumorale penetrea n vasele de s5nge (i limfatice > inrava!are? acestea tre#uie s fac fa& #arierelor fi!ice (i imune. Circula&ia celulelor maligne se face frecvent su# forma em#olilor tumorali care presupune inerac&iunea cu elementele sancvine. 0. 6locarea $arestul% !i e)tra#a(area. Dup #locarea n sistemul capilar al diferitelor organe la distan&, celulele m,aligne tre#uie s e)trava!e!e sau s prsasc circula&ia. 4ceasta presupune prin mi'loacele fi!ice care pot rupe capilarele mici ar, mai ales prin e)presia unor proprir&i inva!ive pe cae celulele le do#5ndesc. <. Cre!terea &n organe la distan . 4daptarea cu succes la noul micromediu de organ determin cre(terea celulelor maligne n sediile metastatice.Capacitatea de a cre(te n organele la distan& pre!int cel mai mare impact practic dintre toate etapele cascadei metastatice. Capacitatea tumorii de a adoopta sau a coopta noi semnale determin ca evolu&ia s fie spre recive la distan& sau celule maligne s treac nstadiul de dorman&. Clinic, numero(i pacien&i trata&i prin e)ci!ia tumorii primare dar cu #oal micrometastatic la momentul diagnosticului vor pre!enta o perioad de laten& lung nainte ca metasta!ele la distan& s se de!volte >0?. Didactic, etapele @cascadei metastaticeA sunt: 1. :roliferarea tumoral necontrolat; -. Deta(area celulelor din tumora primar; 0. 6nva!ia matricei e)tracelulare;
4ta(area >ancorarea?; Distrugerea proteolitic a ,J; ,igrarea celulelor maligne prin #re(a mem#ranei #a!ale n strom. 4ngiogene!a; :trunderea celulelor tumorale n vasele de s5nge (i limfatice >metasta!are limfatic (i hematogen?% intrava!area; Circula&ia celulelor tumorale (i oprirea lor n organe aflate la distan&; ,etasta!area limfatic; ,etasta!area hematogen. $upravie&uirea (i transportul celulelor n circula&ie; E)trava!area >scparea celulelor tumorale din circula&ie?;

<. 9. ;. .. =.

.3

.1 7. Cre(terea (i de!voltarea celulelor su# forma unor tumori secundare; 13. 6nterac&iunea cu mecanismele imune ale ga!dei (i re!isten&a la tratament; 11. Fenerali!area metasta!elor

In#a(ia local Conform ipote(ei celor trei etape, secven&a evenimentelor #iochimice din cursul inva!iei tumorale n matricea e)tracelular este urmtoarea: 4. ,odificri de ade!iune celular% deta(area >@ loosing upA? celulelor tumorale din conglomeratul tumoral (i ata(area >ancorarea? de componentele matrici e)tracelulare; J. Degradarea matricii e)tracelulare prin distrugerea proteolitic a ,J; C. ,igrarea celulelor maligne n strom.
4ngiogene!a este un proces secven&ial, ce porne(te de la celulele endoteliale ale microcircula&iei. :entru a genera noi vase >angiogene!? sunt necesare trei etape: Distrugerea local a laminei #a!ale endoteliale; :roliferarea celulelor endoteliale; ,igrarea celulelor endoteliale de%a lungul laminei densa a ,J. cascade.

Cascada angiogene(ei
1. -. 0. Celulele hipo)ice sau &euturile le!ate produc (i elei#erea! factori de cre(tere angiogenetici > proteine? care difu!ea! n &esuturile de vecintate. Factorii de cre(tere angiogenetici > e) EEFF? se leag de receptorii endoteliali locali!a&i pe celulele endoteliale sau de vasele de s5nge pree)istente n vecintate. 1dat ce factorii proangiogenetici se leag de receptorii lor, celulele endoteliale devin activate. $emnalele sunt transmise de la suprafa&a celulei endoteliale la nucleu. ,a(inria celulei endoteliale ncepe s sinteti!e!e noi molecule, inclusiv en!ime. En!imele di!olv mici orificii n mem#rana #a!al a tuturor vaselor de s5nge de vecintate. Celulele endoteliale ncep s se divid > proliferea!? (i migrea! prin fantele create n mengrana #a!al a vaselor e)istente spre &esutul tumoral > tumora?.

<. 9.

.1

.;. ,oleculele speciali!ate numite molecule de ade!iune > C4,? sau integrinele > av#0, av#9? servesc ca (i crampoane pe care se de!volt mugurii vasculari care sunt mpin(i nainte. .. 4lte en!ime > meraloproteina!e sau ,,:? sunt produse local (i di!olv &esuturile din fa&a mugurilor vasculari pe care ace(tia se acomodea!. :e msur ce vasele se e)tind, &esutul este remodelat n 'urul vaselor. =. Celulele endoteliale su# form de muguri sunt remodelate pentru a forma un tu# vascular de s5nge. 7. *u#ii vasculari individuali se conectea! la ansele vasculare prin care ncepe s circule s5ngele. 13. 2n final, vasele de s5nge nou%formate sunt sta#ili!ate de celulele musculare speciali!ate > celule musculare netede, pericitele? care ofer un suport structural. Curgerea sanguin prin vase ncepe >0?.

Ti+"rile de 0eta#ta5are 5etasta(ele pre!int o tendin& de afinitate tisular (i de organ: Distri#u&ia de organ a metasta!elor nu este nt5mpltoare. $unt necesare modificri specifice de micromediu pentru a coloni!a organe specifice. 1. 5etasta(ele osoase sunt o#i(nuite pentru cancerele: pulmonar, mamar, renal, prostatic, repre!ent5nd 998 din total. $unt dou tipuri de metasta!e osoase: osteo#lastice (i osteolitice. Le!iunie osteo#lastice sunt o#servate n cancerele prostatice avansate; cele osteolitice sunt frecvente n cancerele pulmonare (i mielomul multiplu. ,ecanismele patogenice ale celor dou tipuri sunt diferite. -. 5etasta(ele pulmonare sunt mai frecvent o#servate la pacien&ii cu sarcoame, cancerele mamare, melanom, gastro%intestinal (i rinichi. care totali!ea! mai mult de 938, urmate de melanom, osteosarcom, corioepiteliom. 0. 5etasta(ele hepatice sunt o#servate la pacien&ii cu cancere mamare, #ronho%pulmonare, colorectale, gastrice (i pancreatice. :articular, metasta!ele hepatice sunt foarte frecvente la pacien&ii cu cancere colo%rectale, deoarece ficatul ofer primul pat capilar pentru celulele metastatice. $istemul circulator al ficatului, n particular sinusoidele hepatice nu pre!int o #arier care slimite!e flu)ul de molecule fiind #ine perfu!at (i nalt permea#il, ceea ce permite metasta!area (i cre(terea celulelor maligne.4stfel, inva!ia tumoral (i

.-

.0 supravie&uirea sunt pro#a#il determinan&ii%cheie ai coloni!riimetastatice n ficat. $unt dou tipuri de metasta!e hepatice: unele nonangiogenetice n care celulele maligne conserv stroma (i, un al doilea tip, n care metasta!le @ mpingA parenchimul cu proliferarea celulelor endoteliale> molecule importante: EEFF, C1O%-, integrine (i oncogena +rc?. < 5etasta(ele cerebrale sunt mai frecvent o#servate la pacien&ii cu cancere de s5n, #ronho%pulmonar microcelular (i melanom; pot fi mai des solitare.2n general , pacien&ii cu metasta!e cere#rale pre!int un prognostic e)trem de nefavora#l. 9. 5etasta(e cu punct de plecare nepreci(at sediile primare cele mai frecvente rm5n: pulmon, pancreas, colon, ovar, stomac, rinichi. ;. Diseminarea n cavit&i (i suprafe&e% nsm5n&area cait&ilor (i suprafe&elor organismului pot apare ori de c5te ori celulele maligne penetrea! ntr%o @ c5mp naturalA deschis. Cea mai frecvent este implicat cavitatea peritoneal > e) . n cancerul de ovar? dar orice alt cavitate natural > pleural, pericardic, su#arahnoidian (i spa&iul articular? pot fi afectate. 4cest tip de diseminare este caracteristic unor carcinoamelor ovariene, c5nd toate suprafe&ele peritoneale devin acoperite de celulele maligne. Ceea ce este interesant, celulele tumorale rm5n limitate la suprafa&a seroaselor fr a penetra n viscerele a#dominalle. Gneori carcinoamele apendiculare secretoare dee mucus diseminea! pe suprafa&a peritoneal cu aspectul unei mase neopla!ice numite pseudomixoma peritonei ><,1<?. Alte locali5-ri 0eta#tatice 0ai +";in o<in"ite i 0ai +";in !rec2ente 1. (etasta ele mediastinale se manifest su# forma sindromului de compresiune a venei cave superioare, compresiune esofagian, pleure!ii (iCsau pericardite. C5nd ganglionii mediastinali sunt #loca&i, tratamentul local intrapleural este ineficace. -. (etasta e intraoculare i orbitare. ,etasta!ele coroidiene se nt5lnesc n cancerul mamar, pulmonar, melanom, cancerul tiroidian, renal. Clinic de#utea! cu scotoame, uneori glaucom secundar. ,etasta!ele or#itare apar mai frecvent n leucemii, limfoame,

.0

.< neuro#lastoame, sarcom EWing (i se pre!int su# form de e)oftalmie unilateral cu pto!, diplopie, pierderea vederii. 0. (etasta e "n glandele endocrine, cel mai frecvent n suprarenal >-.8?, apoi ovar >118?, tiroid su# forma unui nodul solitar >18?, lo#ul posterior al hipofi!ei >1,-8?, n cancerul mamar, pulmonar, renal, gastrointestinal, melanom, prostat. <. (etasta ele gastrointestinale apar mai rar >-8?, n cancerul mamar, pulmonar, ovarian, melanom su# form de metasta!e su#mucoase metacrone. Clinic reali!ea! sindroame oclu!ive prin steno! locali!at sau ni( malign. 9. (etasta ele cutanate, subcutanate i musculare multiple sunt asociate cu alte locali!ri metastatice. :ot apare la nivelul peretelui toracic, a#dominal posterior, scalp, mem#re. 4par >19%-38? n cursul evolu&iei cancerului mamar, pulmonar, colon, renal, col uterin, ve!ic, ovar, esofag. 1 form particular este metasta!a om#ilical >$ister ,arN Qoseph +odule? n cancerul ve!ical, ovarian, pe calea uracei. ;. (etasta e ovariene. 2n 1C0 ca!uri, metasta!ele ovariane se eviden&ia! naintea tumorii primare ca n tumora LruDen#erg >metasta!e ovariene de la un neoplasm gastrointestinal?. $unt cunoscute metasta!ele ovariene n cancerul mamar. .. (etasta e genito*urinare. La nivelul rinichiului e)ist .,;8 metasta!e eviden&iate necroptic, dup cancerul pulmonar, mamar, colon, rinichi opus, tiroid, melanom, orofaringe, n special la nivelul corte)ului renal, clinic reali!5nd aspect de infarct (i hematurie. =. (etasta e cardiace. 4par la nivelul pericardului (i miocardului >rar? n melanoame, cancerul #ron(ic, mamar, limfoame, leucemii, mai mult prin e)tensie direct. +umai 138 au manifestri clinice su# form de pancardit acut cu tamponad cardiac (i mult mai rar pseudoangor, tahiaritmii ectopice, #loc atrio%ventricular, insuficien& cardiac congestiv nee)plica#il. Este necesar diferen&ierea de efectele cardiace ale chimioterapiei (i radioterapiei. 7 . (etasta ele epidurale, intradurale, peridurale. Calea de e)tensie a cancerelor toracice, a#dominale (i pelviene este repre!entat de sistemul venos periverte#ral, prin care se pot reali!a metasta!e epidurale cu compresiune medular. 13. Extensia limfoamelor maligne se poate efectua de la ganglionii mediastinali (i preaortici spre spa&iul epidural. 11. $nva ia perineural este nt5lnit n cancerul ape)ului pulmonar, mamar, de prostat (i ve!ic. Compresiunea medular este reali!at cel

.<

.9 mai frecvent de metasta!ele verte#rale (i epidurale n canalul medular; un numr redus se datorea! metasta!elor intradurale arahnoidale de la tumori cere#rale: medulo#lastom, glio#lastom, ependimom malign (i foarte rar, metasta!elor intramedulare#

Re5"0at, Joala metastatic determin decesul ma'orit&ii pacien&ilor cu cancer. Fenomenul de metasta!are transform cancerul dintr%o #oal de organ ntr%una sistemic. ,uta&iile genetice, micromediul tumoral (i interac&iunile cu celulele ga!dei diri'ea! diseminarea metastatic a celulelor tumorale. :rocesul de metasta!are este un proces comple), selective (i ineficient care poate fi mpr&it n patru etape: inva!ia, intrava!area, supravie&uirea n circula&ie (i e)trava!area. Coloni!area celulelor tumorale necesit capacitatea de a prolifera n &esuturi strine (i angiogene!a. Cre(terea metasta!elor repre!int etapa final a numeroase evenimente letale n urma crora supravie&uiesc un numr redus de celule. Formarea unei ni(e premetastatice este esen&ial pentru cre(terea celulelor maligne e)trava!ate. $pecificitatea metasta!elor de organ este determinat at5t de flu)ul sangvin c5t (i de factorii specifici de organ. *umorile primare pre!int celule stem care recapitulea! formarea tumorilor dintr%o singur celul, celule care pre!int e)presia modificrilor genetice cu cre(terea poten&ialului metastatic. *erapiile sistemice antiimetastatic vor tre#ui s anihile!e numeroase ci #iologice care controlea! proliferaraea, inva!ia (i angiogene!a.

.9

.;

LUCRAREA PRACTICA NR 3, De+i#tarea +recoce si #creening /n cancere, +rinci+ii. te$nici. +racticTe0atic-, :rofila)ia cancerelor% defini&ii, mi'loace $creeningul cancerelor% principii :rincipii si tehnici de screening n diferite cancere: col uterin, mamar, acolo%rectal, prostaic, cancere cutanate ,ortalitatea crescut este asociat cu mor#iditate semnificativ (i cancerul va deveni o uria( pro#lem economic. $e parecia! c <38 din cancere pot fi prevenite prin modificarea mai multor factori de risc modifica#ili. +ivelele de preven&ie sunt identificate, corespun!5nd fa!elor diferite a istorei naturale a #olii: preven&ie primar, secundar (i ter&iar. :rofila)ia cancerului semnific totalitatea metodelor de prevenire a apari&iei #olii (i este un concept n continu schim#are n ultimii ani, datorit progreselor efectuate n cunoa(terea #iologiei tumorale precum (i a noilor date re!ultate din identificarea mecanismelor genetice (i epigenetice implicate n cancerogene!. Lupta mpotriva cancerului se face la trei nivele: )1 &revenia >tre#uie s fie prioritar K?: fumatul " este responsa#il de apro)imativ 038 din decesele prin cancer alimenta&ia cu evitarea e)cesului de grsimi (i aport crescut de fi#re evitarea e)punerii la: a!#est, coloran&i de anilin, #en!en, etc. reducerea consumului de alcool

.;

.. evitarea e)punerii e)cesive la ultraviolete (i alte radia&ii '1 :iagnosticarea precoce a cancerului :ermite vindecarea n ma'oritatea locali!rilor printr%o strategie terapeutic corect. 4ceasta impune, ns, educarea popula&iei pentru cunoa(terea semnelor precoce ale #olii, o instruire oncologic corespun!toare a medicului de familie (i o pregtire oncologic optim a specialistului de organ, precum (i ac&iuni de screening pentru anumite locali!ri neopla!ice (i categorii de pacien&i. *1 @ratamentul " are ca principale o#iective: vindecarea; prelungirea vie&ii; asigurarea calit&ii vie&ii. 4sigurarea asisten&ei oncologice se face prin re&eaua oncologic, structurat pe trei nivele: 1. Asisten a primar " prin medicul de familie, care are o#liga&ia de a efectua o consulta&ie gratuit cu scop profilactic. Re!ultatele acesteia sunt confirmate n re&eaua de asisten& oncologic prin e)amene histopatologice. -. Asisten a de specialitate " reali!at de specialistul de organ, chirurgul general (i oncologul din spitalul 'ude&ean, n conformitate cu recomandarea Comisiei de diagnostic (i tratament. 0. Asisten a oncologic n centre nalt speciali!ate >institute, centre inter'ude&ene?. $unt identificare trei nivele de preven&ie corespun!toare fa!elor istoriei naturale a cancerelor: primar, secundar (i ter&iar. Pre2en;ia +ri0ar-, conform defini&iei 8rgani aiei (ondial a +ntii >8(+? este @depistarea pacien&ilor nainte de declan(area #oliiA. $copul principal al preven&iei primare l repre!int diminuarea frecven&ei cancerelor prin identificarea (i, eventual, suprimarea factorilor de risc. 4ce(tia sunt foarte diver(i >inclu!5nd: modul de via&, o#iceiurile alimentare, factori de mediu, profesionali, hormono%genitali (i genetici? cu pondere diferit de la un individ la altul (i de la o locali!are canceroas la alta > a se vedea capitolu @ :reven&ia canceruluiA?.. Pre2en;ia #ec"ndar- presupune tratamentul unor le!iuni precanceroase sau cancere n stadii precoce, fr e)presie clinic, a cror eradicare poate suprima evolu&ia spre neopla!ie inva!iv (i metasta!ant,

..

.= ceea ce corespunde depistrii precoce. :reven&ia secundar detectea! #oala dup de#utul patogene!ei (i include screening%ul > diagnosticul #olii n fa!a asimptomatic ? (i depistarea precoce > diagnosticul n fa!a simptomelor minime de #oal? (i supravegherea ca scopuri ale prevenirii de!voltrii #olii spre stadiile avansate, incura#ile. $e aprecia! c circa 1C0 din cancere ar fi vindecate dac ar fi depistate precoce. +o&iunea de depistare precoce este deci diferit de aceea de diagnostic precoce sau screening, care semnific descoperirea #olii asimptomatice, ntr%un stadiu ini&ial, asimptomatic. Pre2en;ia ter;iar- este definit u!ual ca preven&ia recidivei loco% regionale (iCsau a #olii metastatice dup terapia ini&ial cu inten&ie curativ prin chirurgie (i radioterapie ca (i tratamentul cancerelor de'a avansate >inva!ive?, dar asimptomatice sau n fa!a a#sen&ei complica&iilor. 4ceasta ar permite o diminuare a sechelelor post% terapeutice (i o scdere a nivelelor de mortalitate. :articular, n oncologie, preven&ia ter&iar este definit u!ual prin preven&ia recidivei loco%regionale (iCsau a #olii metastatice dup tratamentul curativ primar prin chirurgie, radioterapie. :reven&ia ter&iar presupune terapiile ad'uvante > chimio%radio% (i hormonoterapia?, cu scopul prelungirii intervalului li#er de #oal (i evental, la prelungirea supravie&uirii. Gnii autori includ (i msurile de de rea#ilitare care pot conduce la ameliorarea calit&ii vie&ii; n termenul de preven&ie ter&iar; e)per&ii 1,$ includ men&inerea calit&ii vie&ii pacien&ilor ca o#iectiv a preven&iei suferin&ei > prin durere, #oal (i com#aterea efectelor secundare datorate tratamentului (i complica&iilor? concepuute de unii ca @ nivelul patruA a preven&iei cancerului. Pre2en;ia +ri0ar$copul preven&ei primare este reducerea inciden&ei cancerelor prin controlul > ndeprtarea? factorilor de risc sau prin cre(terea re!isten&ei individuale la factorii de risc > prin imuni!are sau chemopreven&ie?. Este evident c primul pas n preven&ia primar este identificarea e)punerilor relevante (i evaluarea impactului acestora asupra riscului de #oal, at5t la nivel individual c5t (i popula&ional. 1dat ce e)punerea este sta#ilit ca fiind cau!al asociat cu #oala canceroas este important identificarea unor metode fie pentru a reduce fie a elimina aceast e)punere. :reven&ia primar se poate concentra pe ntreaga popula&ie >strategia popula&ional? ca (i spre popula&iile cu risc >strategii popula&ionale cu risc

.=

.7 crescut (i strategii individuale la persoanele cu risc crescut?. +trategiile individuale sunt orientate spre protec&ia indivi!ilor mai suscepti#ili la factorii de risc pot fi foarte eficace la persoanele cu risc crescut > e). pacien&ii cu transplant de organ sunt suscepti#ili la cancere cutanate non%melanice?. *otu(i, campaniile de preven&ie primar &intesc popula&iile de risc > pacien&ii cu organe transplanta#ile, implic reducerea e)punerea la radia&iile solare (i protec&ia prin creme anti%solare? de(i suscepti#il de #eneficii mari, pot avea un #eneficiu redus asupra reducerii frecven&ei #olii n popula&ia total, datorit faptului c indivi!ii cu risc crescut adesea repre!int o frac&iune redus din ntreaga popula&ie. +trategia populaional este suscepti#il s determine #eneficii mai mari la nivel popula&ional nu necesit identificarea indivi!ilor cu risc crescut. 4ceast strategie necesit implicarea unor grupr mari popula&ionale cu #eneficii relativ pu&ine. $e recomand c studiile interven&ionale tre#uie aplicate naintea implementrii strategiilor primare. 4ceste studii interven&ionale tre#uie focali!ate asupra faptului dac aceste strategii (i ating primul o#iectiv > e). reducerea e)punerii, (i dac aceast e)punere conduce la o reducere a riscului de cancer?. De%a lungul anilor s%au acumulat dove!i despre asocierea anumitor factori care modulea! de!volarea cancerelor. 4ce(tia se numesc factori de risc. Dac se consider factorii de risc principali se pot considera: % factori de risc modificabili la nivel individual: ta#agismul, alcoolismul, alimenta&ia de!echili#rat, e)punerea solar, o#e!itatea, a#sen&a e)erci&iului fi!ic, e)punerea la hormoni e)ogeni, elemente de risc din via&a se)ual (i reproductiv (iC sau e)punereea la infec&ii virale, #acrteriene sau para!itare; factorii modifica#ili sunt deci: comportamentali sau am#ientali > de mediu?. % factorii de risc modificabili la nivel colectiv , precum: e)puneerea la agen&ii cancerigeni sau a locului de munc, n mediul general > radia&ii ioni!ante, cancerogene!a chimic, c5mpuri electromagnetice, etc.?;

.7

=3 % factorii de risc nemodificabili n stadiul actual al cuno(tiin&elor actuale, care ar putea fi modifica&i ntr%un viitor precum: factorii genetici, statusul hormonal endogen sau cre(terea n v5rst?; ace(ti factori pot fi #iologici% >v5rsta, se)ul comple)itatea? , genetici;

Efectele factorilor de risc asupra cancerogene!ei sunt n rela&ie cu: % durata de e)punere la risc % e)tensia cantitativ a e)punerii % efectele cumulative (i sinergice ale altor factori % evolu&ia 'uantificarea factorilor de risc Ric"l a<#ol"t msoar riscul actual de cancer sau rata de cancer ntr%o popula&ie sau su#grup. Ri#c"l de cancer /n c"r#"l 2ie;ii repre!int (ansa unei persoane de a pre!enta un cancer n cursul vie&ii sale. Foarte frecvent, riscul duratei de via& se raportea! la o durata a vie&i de =9 de ani. Rata de ri#c aE"#tat- este adesea > rata a'ustat n func&ie de v5rst, se)? pentru a compara ratele n timp sau printre grupurile popula&ionale prin a'ustarea datelor pentru a face grupurile cu respectul caracteristicilor importante care pot afecta conclu!iile. Ri#c"l relati2 BRRC co0+ar- ri#c"l de de52oltare a cancerelor printre acei indivi!i care pre!int caracteristici particulare sau e)punerea la acei fr risc. Riscul relativ este e)primat ca un procent de risc. Ri#c"l #a" rata di!eren;ei compar riscul actual de cancer sau raportul dintre grupe de popula&ie, pe #a!a unei caracteristici importante sau e)punerea, prin su#stragerea riscurilor sau ratelor de la unul la altul. Ri#c"l +o+"la;ional atri#ui#il msoar propor&ia cancerelor care pot fi atri#uite unei e)puneri particulare sau caracteristici. Factorii de #"#ce+ti<ilitate #"#ce+ti<ilitatea indi2id"ali !actorii care in!l"en;ea5-

$uscepti#ilitatea la factorii de risc poate fi definit ca:

=3

=1 Riscul relativ de a de!volta cancer la cei care sunt e)pu(i la un anumit factor comparativ cu cei nee)pu(i. Do!ele de depunere sau factor de ha!ard care induce acela(i nivel de rspuns la diferite grupuri poula&ionale sau grupuri e)perimentale. :erioada de timp n care se de!volt efectul n ferite grupuri e)puse gal la aceia(i factori de risc. 2n acest ca!, un su#grup popula&ional este mai suscepti#il dec5t altul, dac de#utul esste semnificativ mai precoce n primul su#grup fa& de mai tardiv, mn al doilea. Factorii care influen&ea! riscul individual de cancer includ: Earia#ilitatea individual a e)presiei en!imelor care meta#oli!ea! su#stan&ele chimice implicatte n carciniogene! Le!area 4D+ (i a sistemelor genetice de reparare 'oac un rol ma'or n determinarea diferen&elor de suscepti#ilitate de risc de cancer, prin afectarea capacit&ii de a induce (i reduce rata muta&iilor: e)ist o asocia&ie po!itiv (i consitent ntre eficaitaea mecanismelor de reparare (i riscul decancer. :re!en&a modificrilor specifi)ce mo(tenite care codific diferse proteine reglatorii implicate n reglarea cre(terii celulare, diferen&ierea (i senescen&a. $uscepti#ilitatea @do#5nditA ca o consecin& a unor evenimente patologice cunocute a cre(te riscul de cancer, precum infec&ia cu virus Epstei%Jarr, P:E, hepatitic J (i C, e)isten&a unor cancere n antecedente sau #oli inflamatorii cronice precum colita ulceroas. :reven&ia este o parte esen&ial a controlului cancerului (i tre#uie integrat n fiecare plan de control a cancerului. $unt mai implica&i mai mul&i factori. Organi(a iile gu#ernamentale 1rgani!a&iile guvernamentale pre!int o#liga&ia de a sus&ine preven&ia cancerului prin legislatur. 4cestea pot promova un trai sntos (i evitarea riscului de carcinogene! prin: De!voltarea programelor na&ionale de control a cancerelor care integrea! preven&ia. De!voltarea programelor de screening pentru cancerele de Col

=1

=uteri, s5n sau cancer colo%rectal cu condi&ia e)isten&ei infrastructurii, implementarea sa (i diagnosticul su#secvent (i de tratament a pacientului. ,suri legislative care s prote'e!e mediul ncon'urtor de agen&ii carcinogeni. Legisla&ie care s prote'e!e muncitorii de agen&ii carcinogeni. Restric&ionarea e)punerii la carcinogeni n locurile pu#lice (i la locul de munc. Reglarea manipulrii (i utili!rii su#stan&elor carcinogene (i drogurilor. Restric&ii pu#licitare la factorii carcinogeni > e). inter!icerea reclamelor la &igri? Crearea unor msuri financiare > msuri de pre& pentru a promova un mod de via& sntos > e) consumul de fructe (i vegetale? (i desura'area comportamentelor de risc > e). consumulD dede ta#ac?. Cre(terea gradului de alert a consumatorului prin informa&ie. Diseminarea informa&iilort (tiin&ifice. Restric&iile temporo%spa&iale a consmului de to)ice > inter!icerea fumatului n locurile pu#lice?. &rogramele de prevenie :reven&ia este definit ca o reducere a mortalit&ii cancerului via reducerea inciden&ei cancerului. :reven&ia poate fi o#&inut prin: ,odificarea stilului de via& sau a dietei ca reducere a e)punerii la factorii cau!atori de cancer. 6dentificarea acelor indivi!i cu predispo!i&ie la formarea cancerelor (i screnarea acestora pentru le!iunile precanceroase (i depistarea precoce a cancerelor. Chemopreven&ia prin su#satan&e naturale sau sintetice pentru a reduce riscul de!voltrii cancerelor sau a reduce (ansa ca un cancer s recidive!e. Organi(a iile !tiin i"ice 1rgani!a&iile (tiin&ifice tre#uie implicate nn crearea unui fond de cun(tiin&e de #a! pentru riscul carcinogenic (i evaluarea msurilor preventive. 4cestea avi!ate de organismele guvernamentale pe #a!a strategiilor preventive care tre#uie s fie scop%eficiente. 4cestea vor promova preven&ia ntre mememrii si.

=-

=0 Cod"l E"ro+ean de l"+t- contra cancerelor 1ragani!a&ia Europe 9gainst 'ancer a de!voltat un program numit @ Codul anticancerA care stipulea!: 1. 4 nu fuma. Dac fuma&i, opri&i fumatul c5t mai repede. Dac nu put&i opri fumatul, nu fuma&i n pre!en&a nefumtorilor. -. Evita&i o#e!itatea 0. 6ntreprinde&i activitate fi!ic n fiecare !i. <. Cre(terea consumului !ilnic de legume, fructe proaspete; m5nca&i frecvent cereale; limita%&i consumul de alimente con&in5nd grsimi din surs animal. Dac consuma&i alcool, #ere, vin sau #uturi tari, l(imita&i consumul la dou #uturi pe !i dac sunt sunte&i #r#at (i numai odat pe !i dac sunte&i femeie; m5nca&i de cel pu&in cinci ori pe !i.. 9. $e va evita e)punerea e)cesiv la radia&iile solare. Este important a se prote'a n special copii (i adolescen&ii. La indivi!ii care e)ist tendin&a de a se arde la soare mai cur5nd dec5t a se #ron!a se vor intreprinde msuri active de protec&ie pe tot parcusrul vie&ii. ;. 4plicarea msurilor stricte (i reglementrilor de evitare a e)punerilor la su#stan&ele carcinogene cunoscute. Grma&i toate msurile de igien (i securitate privind su#satan&ele care ar putea cau!a cancere. .. Consulta&i un medic dac se remarc pre!en&a unei tumori, o plag care nu se vindec > inclusiv la nivelul cavit&ii orale?, un nev pigmentar care (i schim# forma, dimensiunile, culoare sau n pre!en&a oricrei pierderi de s5nge anormale. =. Consulta&i un medic n pre!en&a unor simptome precum:persisten&a unei tuse, a unei modificri a vocii >disfonii?, tul#urri de tran!it intestinal sau urinare a unei piereri ponderale ine)plica#ile. &entru femei: 7. $upune&i%v regulat controlului medical ginecologic cu frotiu cito%vaginal. :articipa&i la campaniile de depistare n mas a cancerului de col uterin. Femeile cu v5rste cu v5rste del -9 de ani tre#uie s participe la screeningul cancereului de col uterin. 13. Femeile cu v5rste de peste 93 ani tre#uie s participe la screeningul cancerului mamar. 11. Femeile (i #r#a&ii cu v5rste de peste 93 de ani tre#uie s participe

=0

=< la screeningul cancerului colo%rectal. 4cesta va fi efectuat n cadrul programelor cu asigurarea procedurilor de calitate. 1-. :articpa&i la la programele de vaccinare mpotriva hepaitei J. Fiecare +er#oan- tre#uie s se simpt responsa#il pentru a preveni anumite cancere care pot fi disponi#ile. 2n ndeplinirrea acestui scop organi!a&ia numit Europe 4gainst Cancer a ela#orat un @ Cod mpotriva CanceruluiA care prevede: +umeroase aspecte de sntate general pot fi ameliorate dac sunt adoptate urmtoarele msuri care vi!ea! stilul de via&: 4 nu fuma; dac e(ti fumtor, ncetea! s mai fume!iK Dac nu renun&a&i la fumat nu fuma n pre!en&a nefumtorilor. Evitarea o#e!it&ii 6a unele msuri rapide, activitate fi!ic n fiecare !i Cre(te consumul !inic de legume (i fructe variate: mn5nc cel pu&in cinci mese pe !i. Limitea! consumul de alimente care con&in grsimi din surs animal. Dac consumi alcool, fie #ere, vin sau #uturi > alcooluri? tari redu consumul la dou #utuiri pe !i dac e(ti #r#at (i la o singur #utur pe !i dac e(ti femeie. $e va evita e)punerea e)cesiv la soare. Este foarte important protec&ia copiilor (i adolescen&ilor. :entru indivi!ii cu ten deschis, cu tendin&a de arsur solar se vor intreprinde msuri active de protec&ie pe tot parcursul vie&ii. 4plic regulile stricte de protec&ie care au a scop prevenirea la orice e)punere la toate su#stan&ele cunoscute ca fiind cancerigene. Grmea! instruc&iunile de sntate (i protec&ie la su#stan&ele care pot determina cancerul. Grmre(te (i respect legisla&ia na&ional > oficiului ? de protec&ie contra radia&iilor. Grmea! programe na&ionale de sntate care pot preveni cancerele, pot evita de!voltarea acestora sau care cresc posi#ilitatea unui cancer de a fi vindecat: - Femeile ncep5nd cu v5rsta de -9 de ani tre#uie s participe la programele de screening ale cancerului de col uterin. 4cesta tre#uie intreprinse n cadrul programelor de control a procedurilor n acord cu European Fuidelines for RualitN 4ssurance in Cervical $creening.

=<

=9 Femeile cu v5rteste de la 93 de ani tre#uie s participe n programele de screening a cancerului mamar. 4ceasta se va face n cadrul progrmelor de control intreprinse conform procedurilor ele#orate de European Fuidlines for RualitN 4surance ,amographN $creening. Femeile (i #r#a&ii cu v5rste de peste 93 de ani tre#uie s participe la programele de screening pentru cancerele colo%rectale. 4ceasta se va face n cadrul programelor na&ionale cu asigurarea calit&ii. :articipa&i n programele de vaccinar mpotriva infec&ei cu virus hepatitic J.

Ca"5ele e2ita<ile +rin +ro!ila=ie $tudiile epidemiologice au preci!at n urm cu peste dou decenii c 938 p5n la .38 din toate cancerele umane ar putea fi preveni#ile. Factorii ma'ori de risc care pot fi evita&i pot fi larg separ&i n patru categorii: fumatul, infec&iile, su#satn&ele chimice >inclusiv hormonii? (i factorii lega&i de alimenta&ie. =umatul Fumatul repre!int de departe cel mai important carinogen la care fin&a uman este e)pus. ,ortalitatea (i mor#iditatea indus de fumat este uria( (i repre!int cau!a ma'or preveni#il nu numai pentru cancer. $e aprecia! actual c peste 933 milioane de fumtori triesc actual cu #oli datorate fumatului. Este o varietate larg de le!iuni moleculare care pot fi datorate fumatului ca (i un numr mare de organe%&int care pot fi afectate de fumatul de &igarete. E)ist o varietate larg de cancere la etiologia crora contri#uie fumatul: cancerele de orofaringe > .98?, ve!ic urinar >938?, esofag >938?, pancreas >-98?, col uterin >-38?, rinchi >198? (i mduva osoas >138?. Fumatul determin insta#ilitatea genic (i facilitea! carcinogene!a malign la nivele diferite > ini&iere, promo&ie, progresie? inclusiv afect5nd evolu&ia cancerelor diagnosticatee n stadii precoce, re!eca#ile. De(i inciden&a fumatului este n scdere la #r#a&i din 177<, cancerele pulmonare au dep(it cancerele mamare la se)ul masculin n anumite &ri industriali!ate. La se)ul feminin, rata deceselor prin cancere #ronho%pulmonare este n cre(tere continu ddin 17.9 p5n n -330 de(i rata inciden&ei este n declin din 1771.

=9

=; 4u fost de!voltate interven&ii care s reduc amploarea fenomenului fumatului.E)inderea fumatului poate fi redus prin numeraose tipuri de interven&ii inclu!5nd: % cre(trea accesului la terapii de sistare a fumatului > forme diverse de nicotin> gum, patch, inhalatoare, sparN na!al? (i terapii comportamentale > #upropion? (i% au demonstrat eficacitatea n rata de a#andon a fumatului la costuri reduse. % diseminarea informa&iilor privind riscurile pentru snatate dup fumat % restric&iile privind fumatul n locurile pu#lice (i la locul de munc % anun&uri (i avertismente scurte, mesa'e penetrante de pachetele de &igri % legisla&ie (i regulamente care limitea! accesul tinerilor la produsele din tutun (i e)punerea acestora la fumul de &igar. % campanii anti%fumat inclu!5nd conferin&e (tiin&ifiice, sfaturi din parte a pesonalului medical, promovarea mi'loacelor farmacologice de com#atere a adic&iei la nicotin. In"ec iile Dove!il privin implicarea factorului infec&ios n etioloigia cancerelor au crescut spectaculos n ultimii 19 ani. 6nfec&iile cu virusurile hepatitice (i papilloma > P:E? 'oac evident un rol ma'or n de!voltarea (i evolu&ia hepatocarcinoamelor (i, carcinoamelor cervicale cervicale, respectiv. 4u fost intreprinse eforturi considera#ile pentru a de!volta vaccinuri pentru a preveni infec&iile cu agen&i infec&io(i oncogenici specifici > human papilloma virus%P:E? (i virusul hepatiteiu J >PJE? sau a cre(te rspunsul imun ctre eptopi specifici. 2n pre!ent, numeroase &ri ntre care (i Rom5nia desf(oar campanii de vaccinare anti%P:E la fetele (i femeiele tinere. Eaccinurile utili!5nd componente variate ca &inte moleculare au fost recent testate. Re!ultatele studiilor actuale sus&in c at5t cancerul hepatic c5t (i cel de col uterin ar putea fi prevenite. *otu(i, dat fiind costul actual al vaccinrilor, raportul

=;

=. costC#eneficiu a acestor strategii de preven&ie este foarte nefavora#il, n special pentru c #eneficiile vaccirii va fi reali!at la mare distan& n timp c5nd este incert care va fi eficacitatea (i costul cancerului de col uterin. Alimenta ia $e estimea! c nutri&ia , lipsa de efort fi!ic (i o#e!itatea sunt responsa#ile pentru pentru 038 din toate cancerele. Deficien&ele alimentarea sunt respons#ile pentru de!voltarea cancerelor n &rile su#de!voltate economic, n tmp ce un de!echili#ru al #alan&ei dintre activitatea fi!ic (i aportul energetic, e)punerea la carcinogeni (i cre(terea cantit&iide !aharuri (i grsimi sunt factori implica&i n etiologia unor cancre. Gn numr de studii sus&in ipote!a c dieteler cu con&inut crescut de grsimi (i con&inut sc!ut de car#ohidra&i din fructe, fructe, legume cresc riscul decancer de colon. Gn numr considera#il de dove!i deriv din studiile intreprinse at5t pe animalele de e)perien& c5t (i epidemiologice au sugerat c dietele #ogate n grsimi (i dietele hipercalorice cresc riscul de cancer. Restric&ia caloric, efortul fi!ic au demonstrat scderea riscului de apari&ie a cancerelor chimic%induse la nivelul pielii, pancreasului (i colonului. De asemenea sunt un numr de ingredient alimentare cu rol poten&ial carcinogen care pot ac&iona n stadiile variate ale ini&ierii (i promo&iei. 4ceste informa&ii (i alte datesuplimentare privind rolul constituen&ilor naturali alimentari (i vitaminelor au condus la ideea c modificarea dietei este o care de a preveni cancerul. . Recomandri nutri ionale pentru pre#en ia cancerului. 4ctivitate fi!ic constant >1=%-. oreCsptm5n, echivalente meta#olice >,E*Csptm5n?. ,en&inerea indexului de mas corporal la valori ntre 1=,9%-9. Fluctua&iile greut&ii corporale tre#uie s fie su# 9 Dg. Consumul a <33%=33g de vegetale crude sau u(or preparate (i dou fructe, !ilnic. Consumul a ;33%=33g de cereale integrale, legume, semin&e, rdcinoase, !ilnic. Evitarea !ahrului rafinat. Evitarea crnii ro(ii.

=.

== Limitarea grsimilor la 198 din aportul energetic (i folosirea grsimilor polinesaturate. 2nlocuirea srii cu alte mirodenii. Elemente de diet care ar reduce riscul de cancer sunt:

% dietele #ogate n fi#re vegetale % con&inutul #ogat n legume, fructe (i cereale integrale. % con&inut crescut n calciu >cancer de colon?, seleniu >cancer de prostat?, vitaminele 4, C (i E >cancere orale, #ronho%pulmonare, faringe, esofag, colo%rectale, mamare, pancreatice (i de ve!ic urinar?. % legumele #ogate n indol >e). var!, conopid, #roccoli?, numite (i legume crucifere, scad riscul de cancer de colon, dar ar putea cre(te riscul de cancer gastricK % alimentele ce con&in soia, mai ales semin&ele de soia % utili!area !ilnic de do!e reduse >0-9 mg? de aspirin scade riscul de cancer de colon % e)erci&iul fi!ic >o#e!itatea este asociat cu riscul crescut de cancer mamar la femeile cu v5rstee<3 ani; riscul de cancer mamar cre(te la femeile supraponderale cu e 138 din greutatea ideal; e)erci&iul fi!ic regulat scade riscul de cancer de colon?. . Conclu(ii :reven&ia cancerului este #a!at pe n&elegerea etiologiei (i patogene!ei neopla!iilor individuale pe organ. Fumatul rm5ne cau!a numrul unu a cancerlor determin5nd circa 038 din toate neopla!iile umane; rolul alimenta&iei n riscul de cancer este su#stan&ial. 6nfec&iile sunt componenete importante ale riscului de cancer > 13%198? (i agen&ii etiologici ma'ori pentru diferite organe precum virusurile > hepatitice J (i C > carcinomul hepatocelular?, virusul uman papilloma > cancerul de col uterin (i unele cancere orale?, virusul Epstein Jarr > carcinomul nasofaringeal?, #acterii > Helicobacter p3lori >gastric? (i unii para!i&i > +chistostoma hematobium%ve!ica urinar?, 'lonarchis sinensis > choloangiocarcinomul?. :reven&ia primar a cancerelor a determinat re!ultate convingtoare n cancerul mamar >tamo)ifen (i ralo)ifen?, carcinomul hepatocelular > vaccinarea antihepatitic antivirus J? (i carcinomul cervical > vaccinarea antipapilloma virusul uman?.

==

=7 Chemopreven&ia a demonstrat unele re!ultate n: Derato!a actinic >diclofenac?, leuDoplaDia oral > retinoi!ii?, neopla!iile intraepiteliale cervicale> acid retinoid topic?, polipii adenomato(i colonici > calciu, aspirina, celeco)i#? (i displa!ia gastric > terapia anti H# p3lori?, antio)idan&ii?; cancerele aerodigestive ar pute fi prevenite cu do!e crescute de 10%acid cis%retinoic? dar cu pre&ul unei to)icit&i crescute inacepta#ile?. *o)icitatea cardiovascular demonstrat de inhi#itorii selectivi de cicloo)igena! %demonstrat n studiile de chemopreven&ie n polipii colonici au condus la precau&ii particulare n utili!area acestor agen&i ca (i riscul crescut de cancere #ronho%pulmonare secundare dup suplimentarea dietei cu b%caroten (i acid 10%cisretinoici.. Cuno(tin&ele epidemioogice au ca finalitate a propune ac&iuni de preven&ie, depistarea sau noi modalit&i de supraveghere a pacien&ilor cu cancer. Re!ultatele studiilor actuale confirm o mare varia#ilitate n supravie&uirea cancerelor datorate mai ales diferen&ei n screening, timpul p5n la diagnostic (i calitatea tratamentelor. $copul principal al epidemiologiei este de a furni!a informa&iile necesare pentru preven&ie. :entru acele cancere asociate cau!elor incluse n a(a numitul @stil de via&I, factorii de risc cunoscu&i nu sunt suficient de #ine caracteri!a&i pentru a permite msuri preventive eficace. Este important a se recunoa(te c identificarea cau!elor unui cancer dat nu este suficient prin ea ns(i pentru a 'ustifica eforturile preventive. Educa&ia >at5t a profesioni(tilor c5t (i a pu#licului larg? asociat cu eforturi sus&inute de preven&ie sunt msurile recomandate chiar (i n ca!urile c5nd cau!ele cancerelor nu sunt #ine cunoscute. Datele actuale sus&in necesitatea unor programe na&ionale comprehensive care s se e)tind de la preven&a primar (i screening la tratamentul #olii canceroase, rea#ilitare (i terapie suportiv. Este necesar a dispune de un sistem fia#il de supraveghere a cancerelor care s furni!e!e date de inciden& (i mortalitate studiate pe o perioad de lung durat (i pentru aceia(i regiune. Gtili!area datelor (i tehnicilor epidemilogice ar permite guvernelor, institu&iilor (i indivi!ilor pentru a defini necesitatea unor programe de preven&ie, screening (i a evelua eficacitatea

=7

73 unor programe care urme! a fi de!voltate. &creening"l cancerelor Lupta mpotriva cancerului se face la trei nivele: )1 &revenia >tre#uie s fie prioritar K?: fumatul " este responsa#il de apro)imativ 038 din decesele prin cancer alimenta&ia cu evitarea e)cesului de grsimi (i aport crescut de fi#re evitarea e)punerii la: a!#est, coloran&i de anilin, #en!en, etc. reducerea consumului de alcool evitarea e)punerii e)cesive la ultraviolete (i alte radia&ii '1 :iagnosticarea precoce a cancerului :ermite vindecarea n ma'oritatea locali!rilor printr%o strategie terapeutic corect. 4ceasta impune, ns, educarea popula&iei pentru cunoa(terea semnelor precoce ale #olii, o instruire oncologic corespun!toare a medicului de familie (i o pregtire oncologic optim a specialistului de organ, precum (i ac&iuni de screening pentru anumite locali!ri neopla!ice (i categorii de pacien&i. *1 @ratamentul " are ca principale o#iective: vindecarea; prelungirea vie&ii; asigurarea calit&ii vie&ii. Caracteri#ticile "n"i cancer +ro+"# +entr" #creening De(i ma'oritatea cancerelor pre!int un prognostic mai #un dac sunt diagnosticate precoce n istoria lor natural, aceast o#serva&ie nu este suficient pentru a 'ustifica screening pentru cancer la o popula&ie asimptomatic. Gn numr de criterii tre#uie ndeplinite pentru ca un cancer s poat fi scrinat. Din nefericire, nu toate cancerele pot fi supuse screening%ului. Cum se poate decide dac un cancer poate depistat prin screening/ 2n 17;=, Uilson (i Qungner au pu#licat criteriile pentru un program de screening n 13 puncte adoptat de 1rgani!a&ia ,ondial a $nt&ii >1,$? privind condi&iile pe care #oala ar tre#ui s le ndeplineasc pentru a fi apt de screenig eficace:

73

71
7.

,.

8. 9.

:. ;.

<. =. >.

7@.

s repre(inte o problem serioas de sntate public la popula ia #i(at pentru screening. ,ortalitatea este cea mai frecvent (i mai serioas consecin&, dar dac aceasta survine numai la o popula&ie v5rstnic, rata de mortalitate este o msur mai pu&in relevant a gravit&ii #olii. istoria natural a cancerului respecti# s includ progresia de la o perioad latent la una simptomatic de boal, care trebuie &n eleas adec#at !i s permit detectarea bolii prin screening &naintea diagnosticului clinic sau a apari iei metasta(elor . De e)emplu, cancerele #ronho%pulmonare pot fi depistate precoce naintea apari&iei simptomelor clinice, dar ma'oritatea acestora pre!int metasta!e la acest momentul diagnosticului. s e)iste o perioad latent, asimptomatic $preclinic% recognoscibil sau un stadiu simptomatic precoce de boal. s e)iste un tratament acceptabil !i e"icace pentru pacien ii cu boal recognoscibil. 2n pre!ent, depistarea precoce este eficace din acest punct de vedere n cancerele de s5n, col uterin, colon, melanom malign (i mai pu&in adecvat pentru cancerele de plm5n, prostat, tiroid, ve!ic urinar, stomac, uter, ovar, orofaringe, testicul (i limfoame maligne. De altfel, detectarea precoce nu implic o#ligatoriu (i efectuarea unui tratament mai eficace. s e)iste teste corespun(toare sau e)aminare disponibil. s e)iste "acilit i diagnostice !i de tratament, s "ie respectat calitatea metodelor de depistare. ,edicii tre#uie s fie informa&i de condi&iile de aplicare a metodelor >testelor? de depistare, a performan&elor (i limitelor acestora. testul de e)aminare trebuie s "ie acceptabil at3t pentru popula ie c3t !i pentru pro"esini!tii implica i &n screening. trebuie s e)iste o strategie de tratament a pacien ilor depista i prin screening, inclusi# a bolii premaligne sau borderline. costurile ca(urilor depistate precoce $inclu(3nd diagnosticul !i tratamentul pacien ilor diagnostica i% trebuie s "ie echilibrat economic &n rela ie cu costurile posibile ale &ngri?irii medicale a ca(ului &n totalitate. depistarea ca(urilor &nt3mpltoare $case finding % trebuie s "ie un proces continuu !i un proiect de tipul + odat pentru totdeaunA>0?.

:rincipiile actuale de screening sunt.

71

7Cancerul s repre!inte o important pro#lem de sntate n termenii frecven&ei (iC sau severit&ii la care, depistarea precoce s conduc la reducerea mortalit&ii (i s un #eneficiu de ani% via& salva&i. 6storia natural a #olii s pre!inte o oportunitate de @fereastrA pentru depistarea precoce adic cancerul s pre!inte o perioad de preclinic detectabil > ::D? ca interfa& ntre caracteristicile #olii (i tehnologia de screening. :entru ca un screenig s fie eficace este recomanda ca intervalul de screening s fie mai scurt dec5t ::D detecta#il. Cancerul s dipun de terapii eficace care s influen&e!e istoria natural a #olii n sensul unei reduceri a mortalit&ii cau!al% specifice. *ratamentul s fie mai eficace n fa!elee presimptomatice > precoce ? de #oal dec5t n fa!a simptomatic > tardiv? astfel nc5t costurile (i riscurile screeningului s fie 'ustificate. $ e)iste teste de screening disponi#ile care s fie eficace, acceptat de popula&ie, u(or de administrat, sigur (i, relativ necostisitor. $ e)iste o strategie de screening adevta pentru popula&ia% &int > v5rsta de de#ut (i intervalul de screening?.

1aliditatea testelor 4legerea unei locali!ri neopla!ice pentru depistare precoce presupune e)isten&a unor teste de depistare cu urmtoarele calit&i: a? confort (i acceptabilitate de ctre pacient " orice disconfort determin un o#stacol ma'or n repetarea e)aminrii. #? sensibilitate " repre!int procentul de indivi!i cu un e)amen po!itiv >numi&i @adevra&i po!itiviA? dintr%o popula&ie de adevra&i #olnavi sau procentul de pacien&i cu testul negativ din cei eticheta&i ca @fali negativiA. Gn e)amen este considerat cu o #un sensi#ilitate c5nd nivelele de @adevrai po itiviA sunt crescute (i c5nd @falii negativiA sunt pu&ini ntr%o popula&ie ce nu cuprinde dec5t #olnavi > ex. mamografia " e)amen relativ sensi#il pentru cancerul de s5n; radiografia pulmonar " sensi#ilitate redus n cancerele pulmonare?. c? specificitatea semnific pro#a#ilitatea ca un test s fie negativ ntr%o popula&ie fr #oal. 2ntr%o popula&ie, indivi!ii al cror test este negativ repre!int @adevra&ii negativiA, n timp ce acei ce pre!int testele

7-

70 po!itive repre!int @fal(ii po!itiviA. Gn e)amen este caracteri!at printr%o #un specificitate c5nd nivelul de @adevra&i negativiA este crescut (i acela de @fali po itiviA este sc!ut ntr%o popula&ie fr #oal >ex. frotiul cito%vaginal " e)amen foarte specific pentru cancerul de col uterin; mamografia " nu este specific pentru cancerul de s5n pentru c adesea identific (i le!iunile #enigne fmicrocalcificrileg?. 2n practica depistrii, o modificare n sensi#ilitate este o#&inut n detrimentul specificit&ii (i invers. d? valoarea predictiv po itiv " repre!int procentul de indivi!i #olnavi dintre cei ce pre!int un test negativ. 7aloarea predictiv negativ " repre!int procenta'ul pacien&ilor fr #oal dintre indivi!ii pre!ent5nd un test negativ. 4stfel, n timp ce sensi#ilitatea (i specificitatea sunt fi)e, deoarece evaluea! o popula&ie de #olnavi sau snto(i, valorile predictive negative (i po!itive depind de frecven&a #olii, adic de prevalen&a sa n popula&ia supus investiga&iei. e? randamentul bun depistarea tre#uie s posede un #un randament, adic un raport satisfctor ntre numrul le!iunilor descoperite (i numrul pacien&ilor e)amina&i. f? fe abilitatea " prive(te posi#ilitatea de a aplica cu adevrat un program prev!ut. *re#uie s se &in cont (i de gradul de accepta#ilitate a testului de ctre popula&ie, dar (i de evolu&ia mi'loacelor tehnice e)istente. Te$nicile i re5"ltatele de+i#t-rii +recoce /n "nele cancere Cancerul de col uterin Rolul depistrii precoce (i tratamentul adecvat este #ine sta#ilit n cancerul de col uterin. ,ortalitatea cancerului de col uterin a sc!ut de la .38 n ultimii 93 de ani n &rile cu programe de screening eficiente. $creningul cancerului de col uterin const din e)aminarea citologic de rutin cu frotiu :apanicolaou >&ap smear?. *he 4merican College of 1#stetricians and FNnecologists > 4C1F?, @he 9merican 'ancer +ociet3 >4C$? (i G$ :reventive $ervices *asD Force > G$:$*F? recomand ca screeningul canceului de col uterin tre#uie nceput la 0 ani dup de#utul activit&ii se)uale dar nu mai t5r!iu de v5rsta de -1 de ani (i recomand e)aminarea periodic la fiecare 0 ani sau mai repede dac este indicat pe #a!a citologiei preala#ile.

70

7< Cancerul de col uterin tre#uie efectuat anual prin citologie cervical conven&ional sau la fiecare - ani utili!5nd citologia pe lichid p5n la v5rsta de 03 de ani. Dup v5rsta de 03 de ani se poate aduga, ca alternativ, e)aminarea citologic anual de rutin, asociat cu testare 4D+ P:E. :ersoanele cu re!ultate negative la cele dou teste nu vor fi rescrinate nainte de de 0 ani. Femeile cu re!ultate negative la la citologie dar cu risc crescut la testul P:E 4D+ > frecvent, tipurile 1;, 1=? sunt de risc sc!ut a avea neopla!ie cervical de grad crescut iar colposcopia nu se recomand de rutin la acest grup de femei. C5nd testarea P:E 4D+ (i citologia cervical tre#uie repetate la aceste femei la interval de ;%1- luni. Dac re!ultatele testului sau fiecare modalitate este po!itiv, se va rercomanda colposcopia. Dac o femeie pre!int 0 controale anual normale prin frotiu cito%vaginal atunci, poate fi e)aminat ulterior la intervale mai mari de -%0 ani. +u e)ist date actuale care s demonstre!e utilitatea controlului mai frecvent. 2n schim#, femeile ce pre!int un istoric de displa!ie de col uterin tre#uie e)aminate cel pu&in o dat pe an. E5rsta ma)im pentru screeningul colului uterin nu este clar definit. 4spectele citologice sunt clasificate dup sistemul Jethesda >displa!ie, C6+? sau sistemul :apanicolaou. Le!iunile colului cu aspect de grad redus de risc sunt o#servate (i urmrite periodic prin e)amen citologic p5n la progresie. Le!iunile cu grad crescut de malignitate sunt tratate prin proceduri loco%regionale a#lativeC e)ci!ionale. 2n &rile su#de!voltate, unde testul :apanicolaou nu este aplicat de rutin au fost propuse alternative de depistare precum: inspec&ia vi!ual > 6E?, inspec&ia vi!ual cu acid acetic > 64?, inspec&ia vi!ual cu testul cu Lugol iodin > E6L6? (i inspec&ia vi!ual cu acid acetic (i magnefiscen& > E64,?. $nspecia vi ual singur este considerat inadecvat c5t vreme nu identific un cancer microscopic dar aceast strtegie poate a'uta la scderea srtadiului > doWnstaging? #olii. ,ai multe studii, inclusiv cele prospective, randomi!ate au demonstrat c ratele de mortalitate asociate cu cancerul de col uterin sunt cu peste 738 mai reduse la paciente cu screening fa& de cele fr screening. Cea mai important pro#lem n depistarea precoce a cancerelor de col uterin rm5ne aceea legat de atragerea unui numr c5t mai mare de femei n ac&iunea de screening, mai cu seam din categoria celor cu factori de risc crescut.

7<

79 Cancerul de s3n Cancerul mamar repre!int cea mai important neopla!ie (i principala cau! de mortalitate prin cancer la se)ul feminin. Din acest motiv, interesul pentru depistarea precoce este n mod special crescut. Detec&ia precoce este esen&ial deoarece tumorile de mici dimensiuni permit interven&ii chirurgicale conservatorii. $creenigul n cancerul mamar se #a!ea! pe conceptul c depistarea precoce a #olii este capa#il s modifice progresia natural a #olii spre deces n timp ce diagnosticul tardiv nu mpiedic un prognostic nefavora#il. :rocedurile actuale de screening n cancerul mamar > ta#el -? includ: a# 9utoexaminarea s5nilor, care este (i cea mai controversat. Femeile tre#uie instruite n aceast tehnic (i informate. ,ai multe studii sugerea! c femeile care (i autoe)aminea! atent s5nii pot descoperi tumorile de mici dimensiuni. :ro#lema ma'or a autoe)aminrii ca e)amen de screening este aceea c rareori, autoe)aminarea este practicat corect. +umai -%08 din femei practic o e)aminare ideal dup un instructa' corect. Factori cu impact negativ asupra autoe)aminrii s5nilor, includ: % teama de autoe)aminare; % su#iectivismul e)amenului; % natura intim a gestului; % disconfortul produs de e)aminarea s5nilor; % frica de amputa&ie a s5nului. 6nstruirea n vederea autoe)aminrii tre#ui s prevad aceste o#stacole (i s familiari!e!e femeia cu propria anatomie. $e vor identifica reperele anatomice normale >marginile coastelor, aria glandular, (an&ul su#mamar (i v5rful a)ilei?. $e va insista asupra tehnicii e)ecu&iei >presiuni adecvate (i anomaliile &esuturilor su#iacente? (i a necesit&ii de a se aloca un timp adecvat acestui e)amen. $e recomand ca acest e)amen s ai# loc la sf5r(itul fiecrui ciclu (i medicul de familie tre#uie consultat n fa&a descoperirii oricrei anomalii. b# 2)amenul clinic al s3nului (de ctre personalul medical antrenat!

79

7; E)amenul clinic are un rol esen&ial n cancerul mamar datorit eficacit&ii (i simplit&ii sale, fiind fia#il (i fe!a#il cu condi&ia ca regulile inspec&iei (i palprii s fie #inecunoscute. E)aminarea clinic a s5nilor se va practica mpreun cu anamne!a detailiat (i va consta din inspec&ie, palparea s5nilor (i a regiunilor ganglionare regionale. E)aminarea clinic poate depista ntre 1<8 (i -18 cancere mamare. Datele actuale pledea! pentru ideea c aplicarea e)aminrii corecte a s5nilor determin un impact po!itiv asupra mortalit&ii prin cancer mamar. Este de re&inut c e)aminarea clinic este #enefic numai dac este efectuat foarte atent. *he 4merican Cancer $ocietN > 4C$? recomand ca femile s nceap e)aminarea clinic la v5rsta de -3 de ani, o e)aminare la 0 ani ntre v5rstele de -3%07 de ani (i anual, de la v5rsta de <3 de ani; e)amenul clinic se va asocia e)amenului mamagrafic. Dac clinicianul identific o modificare mamar se va recomanda mamaografia diagnostic mai cur5nd dec5t de screening. c# 2)amenul mamogra"ic >e)aminarea s5nului cu ra!e O? este o mtod de screening #ine sta#ilit, practicat pentru a depista un cancer mamar ocult la femeia asimptomatic. Fia#ilitatea mamografiei e)celent, fiind capa#il s depiste!e cancere mamare oculte, asimptomatice clinic (i nedetecta#ile la palpare. ,amografia poate diagnostica un cancer n 03%=38 din ca!urile c5nd este pre!ent >sensi#ilitatea sa nu este de 1338?. $pecificitatea la femeile sntoase este de 71%798. 4ceasta nseamn c 9%78 din toate femeile ce efectuea! o mamografie vor avea un re!ultat po!itiv, n timp ce numai una p5n la 13 din 133 persoane vor avea cancer mamar adevrat. ,amografia pre!int o sensi#ilitate de =98%738 ceea ce nseamn c va rata 138%198 din tumorile mamare clinic evidente, depist5nd ma'oritatea ca!urilor cu circa - ani, n medie naintea percep&iei oricrui simptom sau semn clinic. 4t5t sensi#ilitatea c5t (i specificitatea mamografiei cresc pe msur ce femeia este mai v5rstnic, pentru c s5nul capt un caracter mai fluid >mai ncrcat cu grsime?. *creenigul mamaogra"ic la "emeile cu #3rste &ntre 9@-:@ de ani. $creening%ul femeilor cu v5rste ntre <3%93 a fost timp de mul&i ani disputat datorit aspectelor radiologice de @s5n densA la femeile tinere. ,eta%anali!ele recente au demonstrat o reducere cu 198 a mortalit&ii la caest su#grup de femei. 4lte studii ce au confirmat reducerea mortalit&ii

7;

7. prin cancer mamar la grupa de v5rst de <3%<7 de ani au identificat o rat crescut de re!ultate mamografice fals%po!itive > -3%938? ce au condus la mai multe proceduri inva!ive (i au crecut gradul de an)ietate la acest grup de femeii care nu au pre!entat cancer mamar. $e consider actual c la femeile din acest su#grup de v5rst, riscul screeningului pentru cancer mamar dep(e(te #eneficiile. 2n trecut, repetarea e)agerat a mamografiei la femeile tinere sau pe s5nii cu aspect dens a fost acu!at a predispune la cancer datorit e)punerii la radia&ii. *ehnicile actuale, cu noile mamografe digital care limitea! e)amenul la dou cli(ee fac aceast suspiciune ne'ustificat. .ecomandrile actuale de screening# +u e)ist o v5rst limit superioar de practicare a amamografei. $e recomand ca de#utul screening%ului mamaografic anual s fie la v5rsta de <3 de ani la femeile cu risc mediu de cancer mamar. 2n a#sen&a unor studii speciale se admite ca periodicitatea e)amenelor de s5n s fie: n a#sen&a factorilor de risc: autoe)aminare lunar, e)amen clinic anual (i un e)amen mamografic la -%0 ani. n pre!en&a factorilor de risc crescu&i: e)amen clinic anual (i mamografie anual, mai ales la femei cu v5rsta peste 93 de ani. Jeneficiile scontate prin depistarea cu a'utorul mamografiei sunt cel pu&in 0: - cre(terea pro#a#ilit&ii de vindecare; - lini(tirea pacientelor >confort psihic?; - un posi#il #eneficiu de cost prin depistarea #olii n stadiile ce necesit proceduri terapeutice (i ngri'ire postoperatorie minim. Cel mai important #eneficiu scontat prin depistarea precoce a cancerului mamar este cre(terea pro#a#ilit&ii de vindecare la femeile cu v5rste peste 93 ani, <38 din cancerele la aceast grup put5nd fi identificate mamografic. Datele actuale demostrea! c numrul de cancere mamare depistate este ntre -%; la 1333 persoane. $e aprecia! n general c 13% 198 din toate cancerele mamare pot fi omise utili!5nd numai e)amenul mamografic. *re#uie fcut distinc&ia ntre mamaografia de screening (i diagnostic. :etecia este procesul de identificare a anomaliilor mamare cu risc de a se transforma n cancer.

7.

7= :iagnosticul este procesul de identificare, a anomaliile de'a e)istente n s5n, a le!iunilor care sunt de'a un cancer. Diferen&a dintre aceste no&iuni este capital pentru utili!area optim a mamografiei. 2n pre!ent, sunt necesare noi eforturi pentru a face ca personalul medical, (i nu numai, s n&eleag rolul autoe)aminrii, e)amenului clinic al s5nului (i mamografiei n ac&iunile de depistare precoce a cancerului mamar. E=a0inarea RMN a #>nilor E)amenul n re!onan& magnetic nuclear > R,+? a s5nilor ca metod de screening este n curs de evaluare la femeile cu risc crescut de a de!volta cancer mamar. :are s pre!inte o specificitate de 798. La femeile purttoare de muta&ii JRC4, e)amenul R,+ poate depista de dou ori mai multe cancere dec5t mamografia, de(i unele cancere care sunt depistate prin mamografie nu sunt identificate pe R,+. E)aminarea R,+ a s5nilor este o metod sensi#il n depistarea cancerelor mamare oculte. $ensi#ilitatea e)amenului R,+ a s5nului este de mai mult de .98, n contrast cu mamografia (i ecografia mamar, cvare este de apro)imativ de 038, fiecare. Datorit specificit&ii limitate (i costului crescut, e)amenul R,+ a s5nilor este dificil de presupus ca acesta s devin un instrument de screeninig la femeile cu risc mediu de cancer mamar. 2n pre!ent, e)amenul R,+ (i mamografia sunt privite ca metode complementare de screening la femeile tinere, cu muta&ii ale genei JRC4%1 (i la un su#rup de femei cu muta&ii ale JRC4%- care pre!int la mamografie aspecte de @ s5ni den(iA. $ensi#ilitaea asociat a R,+ (i mamaografia este de circa 798 suger5nd c asocierea poate fi o strategie via#il pentru screeningul cancerului mamar la femeile tinere cu risc crescut. *otu(i , rolul e)amenului R,+ n depistarea cancerelor mamare la femeile cu risc crescut > e). cu muta&ii JRC4? continu s evolue!e. Cancerele colo-rectale 2n multe &ri europene occidentale, cancerele colo%rectale > CCR? repre!int cea de%a 66%a cau! de deces prin neopla!ii, a#sen&a unor semne cardinale conduc5nd frecvent la diagnosticul #olii n fa!e

7=

77 avansate. $unt cunoscute < grupe de risc crescut pentru cancerele colo% rectale: persoanele cu istoric personal (iCsau familial sau cancer colo% rectal; pacien&ii cu sindroame polipo!ice >genetic #ine caracteri!ate?, care n a#sen&a tratamentului chirurgical profilactic pre!int un risc foarte crescut de cancer; pacien&ii cu colit ulcerativ; cei cu polipi adenomato(i (i vilo(i; polipii vilo(i se pot transforma malign n 1C0 din ca!uri. Distri#u&ia topografic tumoral este util n ac&iunea de screening a cancerelor colo%rectale: % .98 din cancerele colonului sunt situate deasupra unghiului splenic; % ;38 deasupra 'onc&iunii recto%sigmoidiene (i accesi#ile sigmoidoscopului; % 038 din tumori accesi#ile tu(eului rectal. 1p&iunile poten&iale de screening pentru CCR inlud: - testul pre!en&ei hemoragiilor oculte n materiile fecale > F1J*% fecal ocult blood testing? - testarea 4D+ n materiile fecale - endoscopia% proctosigmoidoscopia rigidC sigmoidoscopia fle)i#il - colonoscopia - colonografia tomografic computei!at > colonoscopia virtual? - e)aminarea digital retal > tu(eul rectal? - irigoscopia cu #ariu n du#lu contrast Fiecare op&iune pre!it avanta'ele (i de!avanta'ele care pot varia n func&ie de factori individuali ai pacientului (i e)perien&a practic. 4legerea unei strategii specifice de screening va fi #a!at pe preferin&a pacientului, categoria de risc, contraindica&iile medicale, cooperarea pacientului (i resursele disponi#ile. *erapeu&ii vor informa pacien&ii asupra #eneficiilor (i de!avanta'ele poten&iale asociate fiecrei modalit&i naintea alegerrii stratgiei descreening. :ebutul screeningului

77

133 La persoanele fr factori de risc, screening%ul CCR va de#uta la v5rsta de 93 de ani. La persoanee cu risc crescut > istoric famiial de cancere colo%rectale, antecedente familiale de CCR sau adenoame colo%rectale la rude de gradul 6, diagnosticate nainte de ;3 de ani?, screeningul CCR va fi nceput la v5rste mai precoce. La persoanele cu risc foarte crescut >istoric de polipo! familial sau CCR non polipo!ic familial, sau cei cu istoric personal de #oal infamatorie? se va ncepe screeningul foarte precoce cu colonoscopia (i consiliere genetic > la cei cu sindroame genetice?. ,i'locul optim de depistare a cancerelor colo%rectale este cutarea unei hemoragii oculte ce poate fi reali!at prin testul hemocult cu guaiac >mai ieftin dec5t colonoscopia, dar se asocia! cu numeroase re!ultate fals po!itive (i negative? sau testul imunohistochimic. 4proape to&i polipii de colon (i peste 938 din toate cancerele colo%rectale nu pot fi detectate cci nu s5ngerea!. +oile teste >Hemmocult*sensa (i testele imunochimice pentru hemoglo#in Heme*select? par s ai# o mai #un sensi#ilitate, fr ca aceasta s fie n dauna specificit&ii. @estele de screenig i intervale $unt disponi#ile mai multe teste de screenig a CCR (i intervalele de timp la care acestea sunt recomandate depind de test: - *u(eul rectal (i testul hemoragiilor oculte n mateiile fecale >F1J*?pre!int #eneficii limitate ca metode de screenig deoarece: % mai pu&in de 138 din CCR sunt accesi#ile la tu(eul rectal % sensi#ilitateaF1J* este su#stan&ial mai redus dec5t testele multiple de screenig. - :racticarea testului de cutare a hemoragiilor oculte n mateiile fecale >F1J*? anual a demonstrat o reducere a mortalit&ii dar determin mai multe re!ultate fals%po!itive fa& de testarea #ianual. F1J* reduce riscul de CCR cu 1;8. *estul cu guaiac, imunohistochimic > utili!ea! anticorpi monoclonaliC ppoliclonali care detectea! por&iunea de proteina glo#in intact din hemoglo#ina uman. Este posi#il identificarea muta&iilor specifice 4D+, asociate carcinogene!ei detecta#ile n materiile fecale prin reacia de

133

131 polimeri are "n lan >:CR?. Este posi#il cu o mare sensi#ilitate pentru cancer (i adenoamele mari. C5nd toate testele sunt po!itive se va proceda la efectuarea coonoscopiei. - $igmoidoscopia fle)i#il este recomandat la fiecare 9 ani. $igmoidoscopia fle)i#il asociat cu testul F1J* este prefera#il fiecrei din celer dou metode separat. - Colonoscopia la interval de fiecare 13 ani a fost recomandat datorit istoriei naturale a polipilor adenomato(i. - E)amenul #aritat cu insuflare de aer ste recomandat la fiecare 9 ani deoarece pre!int o sensi#ilitate redus. C5nd toate testrile sunt po!itive se recomand colonoscopia. - Colonografia computeri!at >colonoscopia virtual? este o tehnologie nou considerat foarte promi&toare, dar nu a fost nc studiat ca tehnic de screening n popula&ie Din 1777, Gniunea European >GE? a preconi!at ca programele des screeening implementate s utili!e!e testele de depistare a hemoragiilor oculte n materiile fecale (i colonoscopia ca metode de urmrire a ca!urilor po!itive. 4lte metode de screening precum: teste imune, sigmoidoscopia fle)i#il (i colonoscopia nu sunt recomandate n pre!ent pentru screening%ul popula&ional. a# .ecomandrile de screening pentru cei cu risc mediu de cancer de colon +ocietatea 9merican de 'ancer recomand ca persoanele asimptomatice s ai# un e)amen rectal anual cu ncepere de la 93 ani; tot de la 93 ani se introduce un test hemocult anual (i sigmoidoscopia la fiecare 0%9 ani. Gn studiu sugerea! c sigmoidoscopia poate reduce mortalitatea prin cancer de rect (i colon distal, iar e)aminarea odat la fiecare 13 ani poate fi aproape la fel de eficace ca e)amenele mai frecvente. b# .ecomandrile de screening pentru cei cu risc crescut de cancer de colon Este re!ona#il a se ncepe screening%ul mem#rilor familiilor pacien&ilor cu polipo! familial, prin sigmoidoscopie fle)i#il anual ntre 13%1- ani. Cei cu una sau mai multe rude de gradul 6 >prin&i, fra&i? ce de!volt cancer colo%rectal la v5rste de 99 ani, tre#uie s ai# un test hemocult fecal anual (i o colonoscopie sau o irigoscopie >clism #aritat? cu du#lu contrast la fiecare 9 ani, cu ncepere de la 09%<3 ani. ,em#rii

131

13familiilor cu polipo! ereditar nefamilial necesit e)aminri colonoscopice mai frecvente. ,em#rii familiilor cu istoric de cancere colo%rectale ereditare non* polipo ice >P+:CC? tre#uie s ai# un test hemocult anual (i o e)aminare colonoscopic complet la fiecare - ani, cu ncepere de la -< de ani, sau de la o v5rst cu 9 ani mai devreme dec5t v5rsta persoanei cea mai recent diagnosticat cu cancer familial. Colonoscopia tre#uie efectuat anual dup v5rsta de 0= de ani. $igmoidoscopia de screening >cea fle)i#il prefera#il celei rigide? este recomandat de numero(i e)per&i la popula&ia de peste 93 de ani. Reduceri cu peste 038 a mortalit&ii prin cancere de colon, la persoanele urmrite prin sigmoidoscopie periodic la intervale de peste 13 ani, a fost sugerat de unele studii. :5n n pre!ent nu e)ist marDeri #iologici sensi#ili pentru acest cancer. $e impune necesitatea unor metode mai #une pentru cei cu risc crescut (i ceilal&i. 4nali!a 4D+ din materiile fecale pentru depistarea muta&iilor oncogenei L%ras (i altor anomalii genetice pot fi utili!ate n viitor pentru detec&ia precoce a cancerelor colo%rectale. $trategia de screening ideal pentru grupurile popula&ionale mari rm5ne un suv#iect n de!#atere >7?. Una dintre +rogre#ele 0aEore /nregi#trate /n an"l '()' a !o#t con#iderat !a+t"l c- #ig0oido#co+ia !le=i<il- red"ce ri#c"l dece#elor +rin cancere colo-rectale1 4stfel, un mare studiu american pe 19<.333 de pacien&i urmri&i pe o perioad de 11,7 ani a demonstrat o reducere a inciden&ei cancerelor colo% rectale cu -18 (i a riscului de deces cu -;8. 4cest studiu a confirmat re!ultatele altor studii #ritanice (i italiene (i a relevat rolul sigmoidoscopiei fle)i#ile comparativ cu colonoscopia care rm ne metoda de screening preferat n $tatele GniteF Cancerul de prostat 'ancerul de prostat >C:? este unl din cele mai frecvente cancere (i a doua cau! de deces prin cancer la se)ul masculin n Europa, unde se estimea! la -,; milioane numrul ca!urilor noi diagnosticate n fiecare an.> 118 din toate cancerele (i 78 din decesele prin cancer n Europa?. $creeningul C: se efectuea! prin do!area antigenului prostatic speci"ic >:$4? (i tu(eul rectal >*R?. Cu aceste metode, sunt diagnosticate mai multe C: (i se asist la o modificare a a stadiului clinic. 2n trecut,

13-

130 nainte de screening mai multe C: erau diagnosticate n fa!a a simptomelor locale (i metasta!elor. :unc&ia #iopsie dup identificarea de modificri la *R > nodularit&i sau indura&ia prostatei? a condus la diagnostic n numai 198%-98 din ca!uri comparativ cu 98 la #r#a&ii cu v5rste similare fr modificri la *R. P&A este o serin protea! sinteti!at de epiteliul prostatic (i secretat n lichidul seminal. +ivelul :$4 seric ste crescut n iinflaama&ii, reten&ie urnar, infec&ii proistatice, hiperpla!ia #enign (i tu(eu prostatic. :ragul optim de la care se recomand efectuarea #iopsei este controversat. La un prag de <,1 ngCml, ma'oritatea cancerelor la #r#atul cu v5rste de su# ;3 de ani pot fi omise. La un prag de :$4 de <,1ngCml, 038 din cancere pot fi diagnosticate, la mai mult de <,1 ngCml :$4 li#er se pot diagnostica 93%;38 C: prin #iopsie. @he 9merican 'ancer +ociet3 recomand ca la #r#a&ii de ras al#, cu istoric negativ de cancer de prostat (i speran&a de via& de e 13 ani, depistarea precoce s nceap de la v5rsta de 93 ani prin do!area anual de :$4 (i tu(eu rectal. :entru cei ce pre!int un risc crescut, precum negrii americani sau cei cu o rud de gradul 6 cu cancer de prostat, v5rsta de ncepere a supravegherii este de <3%<9 ani cu e)aminri anuale ale :$4 (i *R. Recomandrile 9merican /rological 9ssociation sunt: fiecare #r#at cu v5rste e 93 ani s participe la screening dac speran&a sa de via& este e 13 ani. $e recomand, de asemenea, ca #r#a&ii cu risc crecut >rude de gradul 6 cu istoric de cancer de prostat, rasa afro%american? s efectue!e un test de screening la o v5rst mai t5nr. 2n Europa, recomandrile minime de screening ale European +ociet3 of (edical 8ncolog3( E+(8!:: diagnosticul precoce >screening%ul? n cancerul de prostath, la #r#atul asimptomatic, se va reali!a prin: evaluarea periodich a :$4, e)aminarea rectalh digitalh >ERD? (iCsau e)aminarea ecografich endorectalh; screening%ul n C: nu a pro#at o ameliorare a supravie&uirii; valorile serice ale :$4 tre#uie msurate la pacien&ii care se pre!int cu simptome urinare; dach valorile serice totale ale :$4 sunt de 3%-VgCl, pro#a#ilitatea de a avea cancer de prostath este de 18; dach

130

13< :$4 e 13VgCl, pro#a#ilitatea de cancer de prostath este de 938; diagnosticul patologic se va efectua din specimenele de &esut prostatic o#&inut prin #iopsie pe ac, echoghidath; anatomo%patologul tre#uie sh raporte!e grading%ul tumoral utili!5nd fie scala 1,$, fie clasificarea Fleason. Eficacitatea mi'loacelor actuale de screening n C: este departe de a fi clar definit: apro)imativ -38 din #r#a&ii cu cancer de prostat pot fi diagnostica&i prin e)aminarea rectal singur, <98 vor pre!enta *R normal dar cu cre(terea valorilor :$4 (i apro)imativ 0.8 vor avea anomalii ale am#elor teste; valori predictive po!itive ale :$4 peste <ngCml sunt constatate la 098, n timp ce valorile predictive po!itive ale :$4 de peste <ngCml mpreun cu e)aminarea rectal po!itiv se nt5lnesc la 938 din ca!uri. $creeningul cancerului de prostat utili!5nd :$4 la #r#atul sntos a condus la cre(terea inciden&ei >supradiagnostic?. Efectul screeningului (i interven&iei precoce asupra mortalit&ii prin cancerului de prostat este necunoscutK >-? Cancerul testicular E)aminarea fi!ic la cei de v5rst medie >-9%09 de ani? scrotul tre#uie e)aminat pentru forma&iuni tumorale. 4utoe)aminarea este simpl (i u(or de nv&at. Raritatea #olii pune n discu&ie valoarea altor proceduri mai agresive n practica clinic >precum #iopsia testicular?. Recomandrile 9merican 'ancer +ociet3 >9'+? de autoe)aminare a testiculului prevd ca to&i #r#a&ii cu v5rste e 19 ani s practice autoe)aminarea testicular n fiecare lun, n timpul sau imediat dup un du( cald: 1. $e va o#serva (i se va compara fiecare parte a scrotului. $e va nota orice modificare n form (i dimensiune. -. $e va prinde scrotul cu o m5n. 6nde)ul (i degetul mi'lociu al celeilalte m5ini se plasea! n partea superioar a scrotului iar degetul mare dedesu#t. Foarte #l5nd se rulea! fiecare testicul ntre degete, o#serv5nd fiecare nodul sau !on care pare de consisten& sau de volum crescut. 0. $e va identifica epididimul (i se va notifica c acesta este moale (i u(or mai ferm. $e va e)amina spa&iul dintre fa&a testiculului (i partea posterioar a epididimului. $e va nota fiecare nodul.

13<

139 <. $e va identifica cordonul spermatic (i se va constata c acesta este neted, ferm (i mo#il. $e va consemna fiecare nodul. 9. $e va adresa medicului n ca ca!ul c5nd se onstat orice nodul sau modificri survenite Cancerele cutanate !i melanomul malign 2n unele &ri vestice melanomul malign pre!int o rat crescut de inciden& mai ales la se)ul feminin. 2n ultimii ani s%au nmul&it cuno(tin&ele despre aspectele melanoamelor precoce (i ale le!iunilor precursoare ce pot fi folosite n depistarea precoce. . :entru alte cancere cutanate, e)per&ii nu au c!ut de acord asupra unui ghid de recomandri de screening. Recomandrile 4C$ includ o e)aminare a tegumentelor la fiecare 0 ani, iar la persoanele cu risc >persoanele cu risc familial sau care au pre!entat le!iuni precanceroase sau cancere cutanate n antecedente, e)puneri crescute la ra!ele solare? mai frecvent. :5n n pre!ent un singur studiu clinic a eviden&iat valoare autoe)aminrii ca metod de screening n cancerele cutanate. Elementele esen&iale ale screenig%ului melanomului malign sunt incluse n @regula A%CDEA: A % asimmetr3 % le!iune asimetric % % border % margini neregulate C % color % culoare neomogen, #run%maronie nchis, cu !one depigmentate, form5nd cruste, s5nger5nd D % dimension % diametru e ; mm E % elevation, enlargement % supradenivelare e 1 mm, cre(tere recent e 1 cm Concl"5ii +crening*ul ofer cel mai mare poten&ial de reducere a deceselor prin cancerele de: s5n, col uterin, colon (i rect. $unt n curs studii care urmresc #eneficiile screeninului la reducerea mortalit&ii prin cancere precum: prostat, plm5n (i cancere ovariene. Depistarea precoce nu poate fi aplicat tuturor su#iec&ilor indiferent de cancer (i v5rst. 4ceasta ar tre#ui precedat de un studiu de mor#iditate n func&ie de v5rst (i se) pentru a permite un randament mai crescut.

139

13; 2ntr%o campanie de depistare a unui cancer este util a se defini popula&iile cu risc crescut, v5rstele cele mai e)puse, locali!rile tumorale cele mai frecvente (i cancerele cele mai accesi#ile la e)amenele de depistare simple (i pu&in costisitoare. $creeningul eficace (i depistarea precoce include: e)amen clinic cu inspec&ia >piele, cancer de col uterin, cancerele orale?, citologie > cancer de col uterin?, mamografia >cancerul mamar? (i testul de depistare a hemoragiilor oculte n materiile fecale, sigmoidoscopia (i colonoscopia > cancerul colorectal?. $creeningul pentru cancerul de prostat prin msurarea anigenului specific prostatic >:$4? a fost larg adoptat de(i impactul acestuia asupra supravie&uirii generale rm5ne incert. +u a fost nc identificat o metod eficace de screening n cancerul #ronho%pulmonar. Eforturile tre#uie diri'ate spre cancerele pentru care e)ist (i mi'loacele terapeutice mai eficace (i o cre(tere a supravie&uirii. Este necesar ca ac&iunile de depistare (i de preven&ie s implice medicul de medicin general. 4cesta poate face educa&ie (i reali!a acte de detec&ie (i de preven&ie adaptat situa&iei pacien&ilor si. ,edicii tre#uie s%(i a'ute pacien&ii s n&eleag importan&a depistrii precoce (i s contri#uie prin educa&ie sanitar la ac&iunile de preven&ie primar.

13;

13.

LUCRARE PRACTICA NR 91

Manage0ent"l +acient"l"i c" cancer, eta+a diagno#tic*ematica: Manage0ent"l +acient"l"i c" cancer, eta+a diagno#tic etapa suspiciunii diagnostice in cancer: semnele loco%regionale (i sistemice in cancer; principiile diagnosticului in cancer foaia de o#servatie n oncologie; tehnica e)amenului fi!ic etapa sta#ilirii e)tensei #olii: stadiali!area cancerelor% principii si reguli ale sistemului *+, prognosticul si deci!ia terapeutic in cancer Etapele de management a pacientului oncologic sunt: 6. $uspiciunea diagnostic% semne de pre!entare 66. Certiicarea diagnosticului de cancer " #iopsie% e)amen P: 666. $ta#ilirea e)tensei reale a #olii 6E. 2ncadrarea prognostic (i terapeutic% evaluarea preterapeutic E. *ratament activCpaliatvC de sus&inere

13.

13= E6. Evaluarea rspunsului la tratament

I1 Eta+a #"#+ici"nii diagno#tic"l"i de 0alignitateG diagno#tic"l clinic Diagnosticul repre int procesul prin care se urmrete stabilirea certitudinii pre enei bolii# Diagnosticul repre!int elementul de #a! deoarece permite tratamentul (i evaluarea prognostic a pacien&ilor. 6storicul #olii, e)aminarea fi!ic, formularea ipote!elor, e)amenele de la#orator, studiile imagistice pe locali!ri, diagnosticul patologic, stadiali!area (i evaluarea factorilor prognostici repre!int pa(ii procesului diagnostic n oncologie. 2n clinica oncologic, importan&a diagnosticului are o dimensiune particular deoarece orice eroare sau nt5r!iere n diagnosticului pre!int repercusiuni nefavora#ile pentru pacien&i. Eia&a acestora depinde de precocitatea diagnosticului (i de corectitudinea sa. &i0+to0ele cancer"l"i, locale i generale +emne de debut% u!ual, efectele locale ale tumorii sunt primele. Efectele principale locale pot include unul din urmtoarele simptome: o tumor, o ulcera&ie care nu se vindec, o tuse persistent posi#il cu struri sancvinolente, o durere local persistent, o s5ngerare anormal de la nivel gastric, intestinal, ve!ic urinar, vagin sau de oriunde; pertur#area func&ei unui organ sau &esut precum: semne de oclu!ie intestinal, dificultate respiratorie > dispnee? dificultatea de a nghi&i > disfonia? sau modificarea caracterului vocii > disfonia? persistent. A. *imptomele locale directe de suspiciune $emnele directe sunt e)presia unei cre(teri tumorale anormale care poate fi tumora primar, adenopatia regional sau metasta!area $emnele directe sunt (i cele mai sugestive fiind e)presia pre!en&ei tumorii. 4denopatia regional tumoral repre!int cel mai frecvent semn direct nt5lnirt la ;3%.38 din pacien&ii cu cancer, repre!ent5nd motivul principal de pre!entare la medic. De e)emplu, cancerele sferei 1RL, sau cancerul mamar sunt frecvent depistate prin aceste adenopatii periferice. ,asa tumoral poate corespunde tumorii primare, adenopatiilor regionale sau metasta!elor (i poate fi depistat nt5mpltor sau n conte)tul altor afec&iuni >traumatisme minore, durere nespecific. 4denopatiile tumorale sunt cele mai frecvente semne directe la ;3% .38 din pacien&i. Circumstan&ele cele mai frecvente ale adenopatiilor

13=

137 periferice sunt: limfoamele maligne, cancerele 1RL, cancere mamare, #ronho%pulmonare, melanoame (i cancerele digestive. :alparea tumorii primare este o circumstan& relativ rar, cu e)cep&ia tumorilor n stadiile avansate sau a organelor accesi#ile: s5n, testicul, sarcoamele de pr&i moi ale trunchiului sau e)tremit&ilor, sistem osos, tegumente (i mucoase. Le!iunile tumorale cutanate de mici dimensiuni, ce cresc rapid n dimensiuni, (i schim# culoarea sau ulcerea!, fr tendin& de vindecare, sunt accesi#ile inspec&iei (i se pot identifica relativ u(or. Gn semn important care tre#uie #ine cunoscut de ctre medici dar (i de pacien&i este caracterul indolor al le!iunilor canceroase n stadiile ini&iale >tumora primar (i adenopatii indiferent de sediu?, fiind una din cau!ele principale de nt5r!iere a diagnosticului. 2nt5r!ierea pre!entrii la medic poate avea cau!e multiple ntre care: aspectul anodin al semnelor clinice >caracterul indolor al le!iunilor? precum (i frica pacien&ilor de a fi diagnostica&i cu cancer. :rincipalele efecte locale includ una din urmtoarele: o tumefac&ie > tumor?, locali!at n orice segment; o ulcera&ie care nu se vindec, o tuse persistent, durerea local persistent, s5ngerri anormale din: stomac, intestin, ve!ic urinar, vagin sau de oriunde sau modificri func&ionale ale organelor (i &esuturilor afectate >-,0?. J. *emne locale indirecte $emnele indirete ale unui cancer sunt mai frecvente dec5t cele directe (i au un caracter func&ional, nelini(tesc pacientul (i l determin s se pre!inte la consulta&ie. $e pot manifesta prin: scurgeri anormale >seroase, hemoragice, purulente? la nivelul mamelonului, vaginului, foselor na!ale, semne de compresiune diverse > la nivel mediastinal, sindrom de compresiune de cav inferioar, limedem de mem#re, semne de compresiune intracranian?, neurologice > sindroame de compresiune de nervi cranieni, prali!ii, nevralgii re#ele, tul#urri sfincteriene?. $emnele indirecte mai frecvente sunt: a? secre&ii anormale cu aspect seros, hemoragic, purulent la nivelul vaginului, rectului, foselor na!ale, cavit&ii #ucale. $curgerile hemoragice sunt cele ce sunt patognomonice >metroragii dup menopau! n cancerul de corp uterin?. #? semne de compresiune sunt diverse: mediastinale >sindromul de compresiune de cav superioar: edem @ n pelerinA, turgescen&a 'ugularelor, ecta!ii cutanate venoase? (i neurologice etc.

137

113 c? la nivel a#dominal, tul#urri de tran!it, icter mecanic, disfagie, dispnee, sindroame hemoroidale, polaDiurie, nicturie. d? la nivel cranian " sindroame de hipertensiune intracranian. e? semne neurologice: nevralgii, pare!e, tul#urri sfincteriene, dureri de tip sciatic asociate cu edemul unui mem#ru inferior (i tul#urri urinare. *imptome sistemice Efectele generale principale notate de pacientul cu cancer sunt: astenia, sen!a&ia general de ru, o#oseala sau pierderea de energie, anore)ia (i piederea general. :ierdere ponderal este pre!ent la circa -C0 din pacien&ii cu cancer (i n multe ca!uri este primul simptom care determin pre!entarea la medic. 1 pierdere involuntar mai mare de 98 din greutatea ini&ial n decurs de ; luni este adesea un indicator prognostic pentru cancer. :ierderea ponderal este frecvent asociat cu anore)ia > sen!a&ia de sa&ietate prematur sau a#sen&a interesului pentru m5ncare. Cancerele precum cele: pancreatice, esofagiene, #ronho%pulmonare asocia! frecvent sindromul de anore)ie ca(e)ie. 4lte simptome sistemice pot fi: fe#ra prelungit, transpira&ii profu!e, anore)ie, prurit, sunt determinate de su#stan&ele #iologic active eli#erate de tumor. 2n limfoamele maligne, a(a numitele Isimptome %A sunt: fe#ra, transpira&iile nocturne, scderea ponderal (i pruritul sunt e)presia unei #oli maligne agresive. 1rice suspiciune de malignitate tre#uie s declan(e!e investiga&ii diagnostice centrate pe simptom > e). durerile osoase ntr%un cancer mamar vor indica sugera efectuarea scintigrafiei osoase?. mi'loacelor de diagnostic. E)amenul direct al le!iunii urmat de e)amenul microscopic este esen&ial pentru diagnosticul de certitudine. :rocedurile diagnostice folosesc mi'loacele paraclinice inva!ive (i neinva!ive. 4merican Cancer $ocietN a completat o list de . simptome precoce cu care medicul de familie tre#uie s fie familiari!at. Cele 8 #i0+to0e ?de alar0-A cnsiderate in #oala canceroasa sunt: 1? modificri ale tran!itului intestinal o#i(nuit, tul#urri func&ionale digestive sau urinare; -? modificarea aparent a unei le!iuni cutanate congenitale >nev pigmentar sau @aluni&A?;

113

111 0? o plag care nu se vindec, o tumefac&ie care nu dispare; <? hemoragii digestive, urinare, hemopti!ii sau metroragii >orice pierdere de s5nge neo#i(nuit?; 9? un nodul palpa#il sau o indura&ie n s5n sau oriunde altundeva; ;? tul#urri permanente de degluti&ie; .? persisten&a disfoniei sau tusei iritative 2)amen "i(ic general *re#uie e)ecutat complet, sistematic (i metodic. 6ni&ial se consemnea! nl&imea, greutatea, suprafa&a corporal >pentru calcularea do!ei de chimioterapice?. La nceputul e)amenului se preci!ea! statusul ponderal >starea general a pacientului? apreciat fie pe scala LarnofsDN, fie pe cea 1,$ >ta#el 1?><?.
Indicele Harno!#IJ ECO GOM&G@"<rod )(( T normal; fr simptome, fr semne de #oal ( T activitate normal, capa#il de 4( T capa#il de activitate normal dar cu semne minore performante fi!ice similare perioadei de #oal dinainte de m#olnvire, fr restric&ii. 7( T activitate normal cu efort; unele semne de #oal pre!ente 8( T capa#il s se ngri'easc singur, ) T simptome u(oare incapa#il de activitate normal sau de munc activ activitatea fi!ic restric&ionat la cea sedentar: casnic, de #irou >capa#il s triasc cu semne tolera#ile de #oal? 6( T am#ulator; reclam asisten& oca!ional auto ngri'ire posi#il, n activit&ile !ilnice (i n ngri'irea proprie 9( T necesit frecvent asisten& medical 'Kactivitate de

M 938 din timp n pat

111

11-

3( T invalid; necesit ngri'ire special (i asisten& * T simptome severe, e 938 permanent din timp n pat sau fotoliu, incapa#il de activitate fi!ic
*( T invalidare sever; este indicat spitali!area, totu(i

moartea nu este iminent '( T foarte #olnav; spitali!area de severe, (i tratament de sus&inere activ necesar

3 T simptome e)trem nu se poate ngri'i, 1338 din timp n pat

)( T muri#und >proces fatal cu evolu&ie rapid? ( T moarte 9= decedat Ta<el )1 6ndicii de performan& conform scalelor LarnofsDN (i 1,$ (Eubrod! Princi+iile diagno#tic"l"i /n cancer 2n oncologie, condi&ii esen&iale: diagnosticul tre#uie s ndeplineasc urmtoarele certitudinea diagnosticului de cancer; precocitatea diagnosticului; formularea complet a diagnosticului.

Certit"dinea diagno#tic"l"i de cancer Diagnosticul tre#uie s identifice pre!en&a cancerului, n ma'oritatea ca!urilor prin e)aminarea patologic sau e)aminare citologic. Diagnosticul definitiv de tumor malign sau #enign va depinde de e)amenul patologic al unui specimen de &esut > tumor, adenopatie, metasta!?. Echipa de tratament va depinde de confirmarea pre!en&ei cancerului, tipului de cancer (i al altor trsturi ale cancerului. Diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice >antecedente, istoricul ce include date despre de#ut (i evolu&ie?, este susinut de mi'loacele de e)plorare imagistic > e). ecografic, computer tomografic,

11-

110 re!onan& magnetic nuclear (i de e)amenul histopatologic. *ratamentele oncologice specifice >chimioterapia, radioterapia? sunt tratamente agresive nso&ite de numeroase efecte secundare de ordin func&ional, estetic (i psihologic. 4dministrarea unor secven&e terapeutice unor pacien&i care nu e)ist confirmarea histologic a #olii maligne (i care n realitate pre!int o alt entitate implic consecin&e severe de ordin medical (i 'uridic. Din contra, la pacien&ii diagnostica&i cu le!iuni #enigne, care n realitate sunt cancere (i nu au efectuat tratamentul specific, #oala va continua s evolue!e p5n la stadiile tardive. E)cep&iile de la aceast regul sunt unele cancere cu locali!ri dificil de a#ordat #ioptic sau n stadiile avansate ce impun nceperea unui tratament. 2n aceste situa&ii se impune practicarea cel pu&in a unui e)amen citologic o#&inut prin puncie aspirativ cu ac subire. Dac citologia indic pre!en&a unor celule cu caractere certe de malignitate asociate cu elementele furni!ate de datele e)amenului clinic (i paraclinic sugestive pentru un cancer, se poate dec nde tratamentul antineopla!ic. &recocitatea diagnosticului ,edicul poate influen&a prognosticul prin rapiditatea cu care sta#ile(te diagnosticul n momentul n care pacientul se pre!int cu primele simptome. 6mportan&a diagnosticului precoce nu este proprie numai cancerelor ci si altor #oli. Conceptul de i precocitatei diagnostic_ se datorea!_ evolu&iei aparent stadiale a cancerelor (i a notiunii c ma'oritatea neopla!iilor pre!int_ n cursul evolutiei o fa!a locali!at, suficient de lung pentru a permite un diagnostic si un tratament precoce, cu o#tinerea de re!ultate mai #une. 4stfel, (ansele de vindecare, de e)emplu, ntr%un cancer de col uterin tratat in stadiul 6 sunt de =3%738 n timp ce n stadiul 6E 4 >e)tensie la ve!ica si rect ? supravietuirea este de 13%198. 4cest concept implic_ precocitatea diagnosticului ca factor principal ce conditionea!_ re!ultatele terapeutice si sansele de vindecare. 6n clinc_, diagnosticul precoce semnific_ sta#ilirea certitudinii diagnosticului de cancer n stadiile cura#ile ale acestuia. :iagnosticul oncologic complet 6n oncologie, nu este suficient s se sta#ileasc numai certitudinea pre!en&ei #olii pentru luarea unei deci!ii terapeutic corecte. $unt necesare mai multe informatii asupra e)tinderii si agresivitatii tumorii.

110

11< Diagnosticul de sta#ilire a e)tensiei #olii >stadiali!are? este o etapa o#ligatorie si tre#uie preci!at n cadrul fiecarei investigatii. $unt necesare: preci!area tipului histologic si alti factori morfopatologici cu valoare prognostica precum: starea ganglionilor limfatici regionali si 'u)taregionali, inva!ia intravasculara, gradul de inva!ie in profun!ime >melanom malign, tu# digestiv, ve!ica urinara?, gradul de diferentiere tumoral >F ? sau alti marDeri tumorali cu valoare prognostica (i in supravegherea recidivei tumorale. Diagnostic clinic Gn simptom este ceea ce este raportat sau ceea ce pacientul simte. Gn semn este ceea ce poate fi o#servat, msurat sau demonstrate de o alt persoan. $imptomele pot re!ulta ca urmare a dou efecte ale cancerului% mai nt5i, efectele locale ale cancerului nsu(i, (i, a doua, efecte generale ale cancerului care afectea! corpul n totalitate > simptome sistemice? >1,-?. 1 tumor malign se poate manifesta prin semene de suspiciune care pot fi directe sau indirecte. II1 Eta+a de #ta<ilire a e=ten#ei reale a <olii 4precierea e)tensei loco%regionale urmre(te preci!area locali!rii (i dimensiunii tumorii, rela&ia cu &esuturile (i organele nvecinate, interesarea ganglionar loco%regional. $tadiali!area e)tensiei #olii >stadiali!are? este o etap o#ligatorie (i tre#uie preci!at n cadrul fiecrei investiga&ii. $unt necesare: preci!area tipului histologic (i al&i factori morfopatologici cu valoare prognostic precum: starea ganglionilor limfatici regionali (i 'u)taregionali, inva!ia intravascular, gradul de inva!ie n profun!ime >melanom malign, tu# digestiv, ve!ic urinar?, gradul de diferen&iere tumoral >F? sau al&i marDeri tumorali cu valoare prognostic (i n supravegherea recidivei tumorale. 4ntecedentele personale sugerea! apartenen&a la o grup de risc crescut pentru cancer. *tadiali(area cancerelor Cancerul repre!int termenul generic pentru un grup de peste -33 de #oli care pot afecta orice sediu anatomic. Evaluarea e)tensiei #olii canceroase, care repre!int stadiali!area cancerului, repre!int una din activit&ile esen&iale n oncologie.

11<

119 Cunoa(terea e)tensiei anatomice este esen&ial pentru a caracteri!a cancerul naintea nceputul tratamentului. ,ai multe metode de stadiali!are sunt disponi#ile actual dar numai cele relevante se recomand a fi utili!ate. $tadiali!area repre!int procedeul de sta#ilire a e)tensiei anatomice a #olii maligne# C+tadiul unui cancer este descripia acestuia ( u ual "n stadii de la $ la $7! a ct de mult s*a extins acest cancer# +tadiul ia adesea "n consideraie mrimea tumorii, ct de profund a penetrat, dac a afectat organe adiacente# +tadiali area cancerului este important deoarece stadiul bolii la momentul diagnosticului este cel mai important factor predictor pentru supravieuire i tratament, care se schimb frecvent "n funcie de stadiu ...A > defini&ia stadiali!rii cancerului enun&at n enciclopedia UiDipedia?. 1dat diagnosticul de malignitate certificat >numai histopatologic?, sta#ilirea stadiului #olii, care define(te mrimea (i e)tensia unei tumori repre!int al doilea timp o#ligator; stadiul #olii este cel mai important factor prognostic (i de deci!ie terapeutic. Gn sistem de clasificare stadial #a!at pe e)tensia anatomic a #olii este util pentru a crea grupe de #oal cu similitudini clinice. $tadiali!area unei tumori particulare; tipul (i gradul de diseminare sunt utili!ate pentru a defini gradul de e)tindere a unui cancer. 4ceasta va include: a. inva!ia local prin e)tensie direct n &esuturile de vecintate #. e)tensia regional pe calea vaselor limfatice > aprecierea numrului de ganglioni limfatici invada&i?, sau prin nsm5n&area n cavit&ile organismului precum peritoneul. c. diseminarea la distan&, o#i(nuit prin vasele sistemului circulator1 5etode de stadiali(are $tadiali!area define(te e)tensia unei tumori, cre(terea (i progresia acesteia la un moment dat n timp; n acest scop sunt utili!ate patru metode diferite: 1. *tadiali(area clinic: aprecierea e)tensei (i progresiei #olii #a!at pe e)aminarea fi!ic, datele de la#orator clinic, imagistica (i e)aminarea endoscopic.

119

11; Examinarea fi ic poate determina informa&ii despre locali!area tumoral (i dimensiunea tumorii ca (i diseminarea posi#il la ganglionii limfatici regionali (iCsau diseminarea la alte organe. -. Imagistica tumoral: evaluarea tumorii: evaluarea progresei #a!at pe mi'loace radiografice sofisticate > computer tomografie, arteriografie, limfografie, scanning i!otopic, R,+ (i tomografie cu emisie de po!itroni > :E*?. +tudiile imagistice precum cele cu radia&ii O, ecografia, computer tomografia (i tomografia cu emisie de po!itroni > :E*?, re!onan&a magnetic nuclear > R,+? pot preci!a locali!area cancerului, dimensiunea tumorii (i diseminarea cancerului (i, unde a avut loc diseminarea cancerului >ta#el -?. De asemenea, odat diagnosticul de cancer confirmat, imagistica 'oac un rol important n definirea e)tensiei tumorale locale, regionale (i metastatice, anomaliile identificate fiind foarte sugestive pentru a fi considerate metasta!e >imagini lacunare osoase (i hepatice, imagini rotunde pulmonare, adenopatii limfatice sau tomodensitometrice etc.?, fr a necesita adeseori #iopsierea pentru confirmare histologic. 2n sf5r(it, tehnicile de a#ord #ioptic sau citologic se con'ug cu imagistica pentru efectuarea de prelevri #ioptice ghidate din organele profunde, n vederea diagnosticului. Ta<el '1 E)plorri imagistice cu rol n stadiali!are Metoda
E)aminare cu ra!e O

Utili5are /n oncologie
*orace >le!iuni pulmonareCmediastinale? 4#domen >suspiciune de ileus sau perfora&ie? 1ase >primul e)amen n ca! de le!iuni suspecte? $5n >screening, diagnostic? *orace >esofag, tiroida? 4#domen >e)tensia neoplasmelor gastro% posi#il a doua neopla!ie, unde endoscopia este limitat, posi#ile fistule? Diagnostic: e).angioame, angiosarcoame,tumori neuroendocrine, neovasculari!a&ie tumoral :reoperator: e). varia#ilitatea vasculari!a&iei anatomice, infiltrarea neopla!ic a vaselor mari Diagnostic: tumori solide, metasta!e :reoperator: ureterCve!ica urinar, anatomia

E)aminare cu ra!e O S su#stan&e de contrastC intestinale, du#lu contrast 4ngiografia

Grografie

11;

11.
E)amenul computer%tomografic cuCfr >C*? fin, evaluarea adenopatiilor a#dominale? 4vanta'e: diagnosticul limitat al tumorilor mici De!avanta'e: alergie la su#stan&a de contrast, costul crescut Re!onan&a magnetic numeroase, nuclear >R,+? scheletic (i Diagnostic (i #ilan& preoperator: indica&ii n special locali!ri $+C, sistem musculo% pelvis 4vanta'e: imagini multiplane Limitri: vi!uali!area sla# a ganglionilor, nu pre!int avanta'e fa& de C* la: torace, mediastin, timp de nregistrare mai lung, posi#ile interferen&e cu $cintigrafie osoase (i
101

ureterului, posi#ilele fistule Diagnostic (i preoperator: indica&ii numeroase su#stan& de contrast >intravenos, angiografic, intratecal?, utili!are n ghidarea #iopsiilor cu ac

mi(crile pacientului Diagnostic, stadiali!are, monitori!are: tumori metasta!e >techne&iu: 77*c?, cancer tiroidian >6od:

6?, 4vanta'e: sensi#ilitate crescut Limite: cost crescut, specificitate sc!ut,

radioactivitate. Ecografie

Diagnostic, preoperator, intraoperator: e)tern (i intern, ghidarea #iopsiilor cu ac fin Cap: vase, sinusuri, ganglioni F5t: ganglioni, tiroid, paratiroid $5n: tumori palpa#ile >solidCchistice? *oraceCe)tremit&i: &esuturi moi, ganglioni, vase cord, esofag >endosonografie? 4#domen: ficat, ve!ic #iliar, rinichi,splin, $tomac >ultrasonografie%endoscopic?, pancreas,ovare,rect,vase. :elvis: ve!ic urinar, prostatCve!icule

mari,

seminale, vaginCcol uterinCuter >transvaginal? E)tremit&i: tumori de &esuturi moi >sarcoam de pr&i moi?,

11.

11=
adenopatii, cutanate. 4vanta'e: cost sc!ut, sigur, stadiali!are #un pentru infiltra&ia profund (i adenopatii n endosonografie De!avanta'e: utili!are limitat n e)plorarea tractusului Computer tomografia cu emisie principiul c celule celulele normale. de po!itroni > :E* scan? activitatea tumoral tumorii dup tratament? adic o imagine func&ional spre deose#ire de imagistica anatomic. 4vanta'e: sensi#ilitate crescut, diferen&ierea necro!ei tumorale, edemului de recidiva tumoral. De!avanta'e: pre& de cost crescut. respirator (i digestiv. Determin imagini tridimensionale #a!ate pe canceroase utili!ea! mai mult gluco! dec5t :E* este frecvent capa#il s ofere date despre > rat de cre(tere tumoral, modificri ale inva!ia vascular, metasta!e

0. *tadiali(area chirurgical: e)plorarea direct a e)tensei #olii prin proceduri chirurgicale. .aportul chirurgical va tre#ui s descrie mrimea tumorii, o#serva&ii despre ganglionii limfatici (i organele vecine ca (i opinia chirurgului privind radicalitatea interven&ei > dac tumora este lsat pe loc, mrimea tumorilor restane?. <1 *tadiali(area patologic: utili!area procedurilor de #iopsie pentru a sta#ili gradul de diseminare, profun!imea inva!ei (i afectarea ganglionilor limfatici., %uletinele histopatologice tre#uie s includ informa&ii despre dimensiunea tumorii, cre(terea tumoral n &esuturi n alte &esuturi (i organe, tipul histologic, gradul de diferen&iere tumoral, marginile de re!ec&ie ale specimenului chirurgical > margini li#ere, distan&a de la tumor la marginile cele mai apropiate, inva!ia. Tipuri de stadiali(are

11=

117 Fiecare locali!are canceroas va cuprinde dou tipuri de stadali!are: a! +tadiali area clinic 2n decursul timpului au fost ela#orate diferite sisteme de stadiali!are (i clasificri stadiale (i chiar (i ast!i acestea continu s fie rafinate n func&ie de noile date privind evolu&ia neopla!iilor. Clasificarea *+, se #a!ea! pe descrip&ia tumorii primare >*3%*<?, diseminarea la ganglionii regionali >+3%0? (i diseminarea la distan& >,3%1?. $tadilia!area *+, se utili!ea! pentru carcinoame. 4lte sisteme de stadiali!are sunt utili!ate pentru sistemul nervos centraal, limfoame > stadilia!area 4nn 4r#or?, leucemii, mielomul multiplu (i cancerele ginecologice > 6nternational Federation of FNnecologN and 1#stetricsC stadii F6F1?. b! +tadiali area patologic Clasificarea patlogic > postchirurgical, histopatologic?%p*+, este #a!at pe datele achi!i&ionate naintea tratamentului, suplimentat sau modificat n func&ie de datele do#5ndite dup interven&ia chirurgical (i e)aminarea patologic. Clasificarea patologic poate fi determinat n tumora primar > p*O, c5nd tumora primar nu poate fi evaluat?; p*3 fr eviden&a tumorii primare; carcinomul in situ, p*1%p*< n func&ie de mrime (iC sau e)tensia tumorii primare?, ganglionii limfatici > :+O, c5nd ganglionii limfatici nu pot fi evalua&i histologici; p+3 fr inva!ia ganglionilor limfatici; p+1%p+0, afectarea ganglionar a ganglionilor regionali (i a metasta!elor la distan& nu poate fi documentat histologic; p,3 fr metasta!e la distan&; p, cu pre!en&a metasta!elor la distan&. Evaluarea ganglionilor limfatici a fost adaptat odat cu introducerea procedurilor de ganglion sentinel (i determinarea celulelor tumorale i!olate. 1dat cu introducerea clasificrii *+, cu mai mult de 93 de ani, sistemul *+, a devenit cel mai important factor prognostic n managementul cancerului. 2n aceast perioad, sistemul *+, a fost revi!uit periodic pentru a incorpora noile eviden&e (i a corecta deficien&ele identificate n practica clinic. :rocesul de revi!ie nsu(i a fost modificat pentru a incorpora colectarea sistematic a dove!ilor din literaur spea de!volta o re&ea de comitete na&ionale (i pentru a asigura un consens ntre cele dou organi!a&ii ma'ore care administrea! sistemul de stadili!are 9merican Foint 'omitee on 'ancer ( 4QCC? (i Gnion 4gainst Cancer > G6CC?.

117

1-3 *copul stadiali(rii 4 furni!a o descriere precis a e)tensiei #olii maligne poate servi util la urmtoarele o#iective: a# a'ut clinicianul la planificarea terapeutic b# furni!ea! informa&ii prognostice importante c# a'ut la evaluarea re!ultatelor terapeutice d# nlesne(te schim#ul de informa&ii dintre centrele de tratament diferite asupra unor gupe de pacien&i similari dar trata&i cu metode diverse e# contri#uie la cercetarea tumorilor umane &tadiali5area +e gr"+e :rin aceast clasificare se face o descriere a e)tensiei #olii c5t mai precis. Din cele < categorii *, 0 categorii + (i - categorii , re!ult -< de com#ina&ii care sunt sinteti!ate n cadrul stadiilor *+,. Carcinomul in situ este catalogat ca stadiu 3 iar cel cu metasta!e la distan& ca stadiul 6E >cu e)cep&ia carcinomului papilar (i folicular de tiroid?, astfel nc5t (i ratele de supravie&uire de la stadiul 3 p5n la stadiul 6E difer semnificativ. Dac metasta!a la distan& are e)primare microscopic, atunci clasificarea va fi anatomo%patologic >p,1?, indiferent de e)primarea clinic. De(i, criteriile e)acte varia! cu fiecare locali!are de organ, categoriile stadiale sunt mpr&ite n patru stadii: Carcino0"l in situ este catalogat ca stadiu 3. $tadiul unui cancer este descrip&ia acestuia > u!ual n stadii de la 6 la 6E? a c5t de mult s%a e)tins acest cancer. $tadiul ia adesea n considera&ie mrimea tumorii, c5t de profund a penetrat, dac a afectat organe adiacente. $tadiali!area cancerului este important deoarece stadiul #olii la momentul diagnosticului este cel mai important factor predictor pentru supravie&uire (i tratament, care se schim# frecvent n func&ie de stadiu ...A > defini&ia stadiali!rii cancerului enun&at n enciclopedia UiDipedia?. Regulile generale pentru stadialiarii TB5 $istemul interna&ional de stadiali!are *+, a tumorilor maligne, folosit actual, este un sistem de clasificare a cancerelor #a!at pe e)tensia anatomic, ce satisface criteriile men&ionate anterior. $istemul de

1-3

1-1 clasificare *+, a tumorilor maligne a evoluat din studiile ntreprinse de :ierre Denoi) >Fran&a? ntre anii 17<0%179-, pentru ca n 1793 Gniunea 6nterna&ional Contra Cancerului >G6CC? s%l adopte n definirea general a e)tensiei locale a tumorilor maligne. 2n 1793, la nt5lnirea G6CC cu Comisia 6nterna&ional a $tadiali!rii n Cancer s%a sta#ilit o tehnic general de clasificare a e)tensiei anatomice, folosindu%se reperele furni!ate de tumora primar >*?, adenopatie >+? (i metasta! >,? sistemul *+,. &rincipii de stadiali are "n sistemul @?( Gtilitatea clasificrii tumorilor n diverse grupe a pornit de la o#serva&ia practic a supravie&uirii mai crescute n ca!ul #olii locali!ate, fa& de ca!urile cu #oala e)tins. $ta#ilirea stadiului #olii este necesar at5t pentru definirea ratei de cre(tere (i e)tensie tumoral c5t (i pentru tipul tumoral (i rela&ia ga!d% tumor. 2n clasificarea *+, intervin mai mul&i factori printre care: - sediul anatomic, e)tensia clinic, tipul histologic; - durata simptomelor sau semnelor; - se)ul, v5rsta pacientului; - gradul de diferen&iere. Clasificarea *+, se #a!ea! pe locali!area clinic (i e)amenul histologic. Dup clasificare, principala preocupare a clinicianului este sta#ilirea prognosticului (i a celei mai eficace metode de tratament.
.egulile generale ale sistemului @?(

$istemul *+, este e)presia e)tensiei anatomice a #olii maligne, #a!at pe evaluarea a trei parametri: T >tumora? % e)tensia tumorii primare N >engl. node T ganglion? % a#sen&a C pre!en&a e)tensiei la ganglionii limfatici regionali M >metasta!a? % a#sen&a C pre!en&a metasta!elor la distan& de tumora primar (i ganglionii regionali
$istemul *+, se #a!ea! pe un set de reguli ce au fost modificate pentru aplicarea la nivelul unor locali!ri tumorale primare care evaluea! cele 0 componente *, + (i ,.

1-1

1-Clasificarea *+, se aplic numai carcinoamelor. Regulile generale care se aplic tuturor locali!rilor sunt urmtoarele:

1. *oate ca!urile tre#uie s fie confirmate microscopic; ca!urile nedemonstrate pe aceast cale tre#uie raportate separat. -. :entru fiecare locali!are sunt descrise dou clasificri, anume:
a# 'lasificarea clinic >pretratament? numit (i cTNM se #a!ea! pe eviden&e re!ultate n urma e)amenului clinic, imagistic, endoscopie, #iopsie, e)plorare chirurgical etc. b# 'lasificarea anatomo*patologic >postchirurgical? notat +TNM se #a!ea! pe e)aminarea anatomo%patologic. Evaluarea se face din punct de vedere al tumorii >p*? prin re!ec&ia sau #iopsia tumorii, a ganglionilor regionali >p+? (i a metasta!elor la distan& >p,?.

0. Fruparea pe stadii se face dup desemnarea categoriilor *,+ (i , (iCsau p*,p+ (i p,. 1dat sta#ilit clasificarea (i stadiali!area *+, tre#uie s rm5n aceia(i n toate nregistrrile medicale. $tadiul clinic este een&ial n alegerea (i evaluarea tratamentului n timp ce stadiul patologic furni!ea! cele mai mai precise date pentru evaluarea prognosticului (i pentru anali!a re!ultatelor finale. <. Dac e)ist du#ii privind corectitudinea categoriilor *, + sau , n care tre#uie ncadrat un ca! anume, atunci se va alege categoria cea mai 'oas > adic cele mai pu&in avansate?; acest fapt se va reflecta (i n stadiali!are. 9. 2n ca!ul tumorilor multiple simultane n acela(i organ se va clasifica tumora cu cea mai nalt categorie iar numrul tumorilor este indicat n parante!e fex. *->m? sau *>9?g iar multiplicitatea este un criteriu pentru clasificarea *. 2n tumorile #ilaterale n organe pereche >ovar, trompe uterine, tiroid, ficat? fiecare tumor tre#uie clasificat independent. ;. Definirea categoriilor *+, (i stadiali!area pot fi restr5nse sau e)tinse n scopuri clinice sau de cercetare, at5ta timp c5t nu sunt schim#ate defini&iile de #a! recomandate. De e)emplu, orice *,+ sau , poate fi divi!at n su#grupur >;?i.
Regiuni anatomice i localizri Locali!rile din clasificri sunt codificate numeric conform @Clasificrii 6nterna&ionale a Jolilor 1ncologiceA >6CD%3, a doua edi&ie, 1,$, Feneva, 1773?.

1--

1-0 Fiecare locali!are cuprinde urmtoarele preci!ri: reguli de clasificare n vederea evalurii *, +, ,; locali!rile (i su#tipurile; definirea ganglionilor regionali; clasificarea c*+,; clasificarea p*+,; grading%ul histologic; stadiali!area; re!umatul pe locali!ri (i sedii.De fapt sunt dou clasificri *+,, descrise pentru fiecare locali!are neopla!ic: clasificarea clinic >cTNM " se #a!ea! pe date o#&inute n urma e)amenului clinic, imagistic, endoscopic, #iopsiei, e)plorrii chirurgicale (i altor determinri preterapeutice relevante pentru fiecare sediu? (i clasificarea patologic >+TNM?.
:entru clasificarea *+, sunt folosite urmtoarele nota&ii: T L t"0ora +ri0ar-

*) " tumora primar nu poate fi evaluat; *3 " nu e)ist dovada tumorii primare; *is " carcinom in situ; *1, *-, *0, *< " cre(terea (i inva!ia tumorii primare.
N L ganglionii regionali

+) " ganglionii regionali nu pot fi evalua&i; +3 " nu e)ist metasta!e ganglionare regionale; +1, +-, +0 " invadarea ganglionilor regionali n diferite grade. Not-: e)tensia direct a tumorii primare n ganglionii regionali nu este considerat metasta! limfatic ganglionar. ,etasta!a n oricare alt ganglion cu e)cep&ia celor regionali se consider metasta! la distan&.
M L 0eta#ta5a la di#tan;-

,) " metasta!ele nu pot fi evaluate; ,3 " nu e)ist metasta!e; ,1 " metasta!e la distan&. Categoriile ,1 pot fi adnotate dup cum urmea!: &ulmonar :GL (duva osoas 8sos 1$$ &leura Hepatic PE: &eritoneu 'erebral JR4 +uprarenale Ganglioni limfatici Ld, &iele 9ltele 1*P :entru locali!rile cu mare specificitate e)ist su#categorii n stadiali!are >e). *1a, *1# etc.?>;,.?.

, : : 4 $

1-0

1-<
4lte clasificri corespondente 2n paralel cu clasificarea *+, circul (i alte sisteme de clasificare. 4stfel, mai vechile clasificri DuDes > n cancerele colo%rectale? (i ClarD > n mela% noamele maligne? sunt utili!ate (i n pre!ent n clinic. Clasi"icarea 4uCes modi"icat Astler Coller &n cancerele de colon. - stadiu 4 limitat la mucoas; - stadiu J1 inva!ia muscularis mucosae, su#mucoas (i musculara propria dar fr su#seroas; - stadiul J- inva!ia su#seroasei, seroasei (i a organelor nvecinate; - stadiul C1 inva!ia din stadiul J1, plus ganglionii limfatici invada&i; - stadiul C- cuprinde stadiul J- plus ganglionii limfatici invada&i; - stadiul D repre!int #oala diseminat la distan&. :entru melanoamele maligne se folose(te (i clasi"icarea ClarC, pe 9 nivele: - nivelul 6 " inva!ia cuprinde epidermul dar fr penetrarea mem#ranei #a!ale >in situ?; - nivelul 66 " inva!ia este dincolo de mem#rana #a!al, n dermul papilar; - nivelul 666 " inva!ia este la 'onc&iunea dintre dermul papilar (i dermul reticular; - nivelul 6E " inva!ia dep(e(te dermul reticular; - nivelul E " le!iunea invadea! grsimea su#cutanat. 2n limfoamele maligne, clasi"icarea Ann Arbor din 17.1 rm5ne de utilitate n #oala PodgDin (i limfoamele non%hodgDiniene. 4lte clasificri sunt utili!ate n hemato% oncologie pentru mielomul multiplu, leucemiile acute mieloide >clasificarea L4,? (i limfoide >clasificarea L4L?, sindromul mielodispla!ic etc. Clasificarea 4nn%4r#or din 17.1 a fost modificat n 17=7 la Conferin&a de la CotsWold (i este cea care se folose(te n pre!ent. % $tadiul 6 " afectarea unei singure regiuni ganglionare limfatice sau a unei singure structuri limfoide >splin, timus, inelul UaldeNer? sau a unei singure regiuni e)tralimfatice >6 E?. - $tadiul 66 " afectarea a dou sau mai multe regiuni limfatice ganglionare de aceea(i parte a diafragmului >inva!ia ganglionilor hilari #ilateral constituie stadiul 66?; locali!area ntr%un organ e)traganglionar (i afectarea unei regiuni ganglionare de aceea(i parte a diafragmului >66 E?. - $tadiul 666 " afectarea ganglionilor limfatici de am#ele pr&i ale diafragmului, cu implicarea splinei sau locali!area prin contiguitate a unui organ e)tranodal >666 E sau am#ele 666 $E?. % 666 1 cu sau fr afectarea ganglionilor splenici, celiaci sau portali; % 666 - cu afectarea ganglionilor paraaortici, iliaci sau me!enterici. - $tadiul 6E " le!iuni diseminate n unul sau mai multe organe e)tralimfatice sau &esuturi cu sau fr implicare ganglionar. La fiecare din categoriile stadiale de mai sus se pot aduga: - 4 " fr alte simptome;

1-<

1-9
- J " cu fe#r peste 0=oC, transpira&ii nocturne, scdere ponderal cu e 138 n ultimele ; luni. De(i G6CC a fcut eforturi pentru a o#&ine un consens interna&ional pentru toate clasificrile ela#orate, totu(i n locali!rile cancerelor genitale feminine >col uterin, corp uterin, vagin (i vulv?, Federa&ia 6nterna&ional de Finecologie (i 1#stetric >F6F1? (i%a pstrat propria clasificare, n care se &ine seama numai de tumor. Din acest motiv G6CC a ncercat s%(i adapte!e propriul sistem la cel propus de F6F1, pu#lic5nd am#ele clasificri.

Diagno#tic"l <iologic E)aminrile paraclinice neinva!ive vor fi selec&ionate n ordinea informa&iilor pe care le aduc. :rintre acestea sunt: testele #iologice (i de la#orator ce includ e)aminrile u!uale >hemo%leucograma, E$P, fi#rinogen, etc.?, marDerii tumorali >va tre#ui cunoscut valoarea diagnostic a marDerilor tumorali pentru fiecare locali!are separat? pro#ele specifice tumorii respective >e). 4F:, 4CE, PCF, +$E, fosfata!a acid (i :$4?, e)plorri radiologice u!uale, de rutin >radiografia toracic? (i cele specifice n locali!rile respective: e)aminri endoscopice, i!otopice (i radiologice. ,etodologia de investiga&ie a unui pacient cu cancer n etapele diagnostice men&ionate este sinteti!at n r5ndurile de mai 'os: %io0arIerii t"0orali ,anagementul optim a pacien&ilor cu diferite tipuri de neopla!ii reclam utili!area #iomarDerilor tumorali. ,arDerii tumorali, numi&i (i markerii cancerului sau, n anumite circumstan&e, antigene asociate cancerului sunt su#stan&e pre!ente sau sinteti!ate de tumora ns(i sau produs de ga!da ca rspuns la tumor care poate fi msurat n s5nge sau secre&iii (i utili!at pentru a diferen&ia o tumor de &esutul normal sau pentru a determina pre!en&a tumorii. /n biomarker repre int o caracteristic care poate fi msurat obiectiv i evaluat ca indicator a unui proces biologic normal, proces patologic sau ca rspuns farmacologic la o intervenie terapeutic >11?. *ermenul de marker tumoral descrie o varietate de molecule care ar putea diferi de normal n celulele maligne, n &esuturi sau fluide la pacien&ii cu neopla!ii. Gn marDer tumoral este util clinic dac re!ultaul su este util n a separa popula&iile mari heterogene n grupuri mai mici, omogene cu re!ultate mai precise (i predicti#ile.

1-9

1-; JiomarDerii pot re!ulta din modificrile &esutului malign comparativ cu &esutul normal, sau modificri care poate diferen&ia un tip de malignitate de altul. ,arDerii tumorali pot fi msura&i la nivele multiple: 4D+, 4R+, protein, celul (i &esut. JiomarDerul poate fi identificat (i evaluat n &esutul de origine, sau n ganglionii regionali sau &esuturi la distan& > metasta!ea?. ,arDerii pot fi de asemenea identifica&i n circula&ie,fie ca molecule solu#ile > precum 4D+,4R+ sau proteine? la la nivelul tuturor celulelor. Gnii I#iomarDeri pot avea implica&ii > roluri? diferite n func&ie de ce molecul este murat, cum este msurat (i unde este msurat. De(i se poate vor#i de o adevrat revou&ie a marDerilor tumorali n ultimile decade, n ciuda progreselor impresionante n #iologia tumoral, utilitatea clinic a marDerilor este de!amgitoare . *re#uie fcut distinc&ia ntre rolul prognostic (i predictiv. Gn marDer prognostic este o caracteristic a pacientului sau un factor tumoral care previ!ionea! evolu&ia > o#i(nuit supravie&uirea? independent de tratamentul admnistrat. Gn marDer predictiv este marDerul clinic sau #iologic care previ!ionea! re!ultatele unui tratament specific > fie n termenii rspunsului tumorii sau supravie&uirii dup o terapie particular?>=,7?. :rima recunoa(tere a unui marDer tumoral a fost proteina Jence% Qones descoperit n 1=<. prin precipitarea unei proteine n urina acidifiat adus la fier#ere. Descoperirea hormonilor ca marDeri tumorali datea! din 1703 c5nd ZondeD a pus n eviden& pre!en&a gonadotrofinei corionice umane n urina unei femei cu coriocarcinom placentar. 2n 170= E. R. Futman (i 4. J. Futman au eviden&iat pre!en&a unei fosfata!e acide n &esuturile umane, confirm5nd supo!i&iile lui U. Lutscher (i P. Uol#erg ce identificaser de'a din 1709 o e)cre&ie urinar crescut a fosfata!elor acide la pacien&ii cu cancere de prostat. Descoperirea alfa fetoproteinei > 4F:? (i antigenului carcinoem#rionic >4CE? n anii 17;3 a condus la utili!area marDerilor tumorali pentru monitori!area (i introducerea termenului de marDeri% oncoproteine deoarece ace(ti marDeri sunt produ(i at5t de &esutul fetal c5t (i de tumori.*ermenul de marDeri #iologici a fost preci!at de Per#erman la Conferin&a +C6 4dvances in Cancer ,anagement 1 nou er n domeniul marDerilor tumorali a aprut odat cu introducerea tehnicilor imunohistochimice n anii 17;3. 2n anii 17.3 de!voltarea tehnicilor de immunoa#sor#ed assaNs > EL6$? (i

1-;

1-. descoperirea anticorpilor monoclonali a condus la cre(terea acurate&ii tehnicilor de msurare (i descoperirea de noi marDeri. 4ntigenele de suprafa& celular au nceput a fi identifica&icu a'utorul anticorpilor monoclonali precum antigenele car#ohidrat precum C41-9 (i C419%0 determin5nd o cre(tere a sensi#ilit&iiclinice comparativ cu antigenele oncoftale. Recent, studiile de oncogene! ce au identificat oncogenele (i genele supresare de rumori ca (i de!voltarea tehnicilor molecualre precum tehnologia de recom#inare 4D+, reac&ia dee polimeri!are n lan& a polimera!ei >:CR? (i secven&iali!area automat au contri#ui la n&elegerea utili!rii marDerilor tumorali la nivel molecular. +oile metode de genomic (ii proteomic precum microarraN (i matrix assisted laser desorption-ionisation* time* of flight > ,4LD6%*1F? mass spectroscop3 vor contri#ui nu numai la descoperirea de noi marDeri dar (i a noi metode de msurare a acestora . %io0arIerii #erici /n t"0orile #olide *ermenul de marDer tumoral a fost utili!at pentru prima dat de Pe#erman n 17.9 n cadrul conferen&ei +C6 A4dvances in cancer managementA, care a definit caracterele marDerului tumoral ideal:
a+licare !acil-: do!a' simplu, reproducti#ilitate, cost redus

detecti<ilitate, e)isten&a unei metode de do!a' care s permit eviden&ierea unei diferen&e cantitative semnificative ntre valorile su#iec&ilor normali (i ai celor cu neopla!ii #en#i<ilitate, permite recunoa(terea tuturor pacien&ilor cu neopla!ii >e)ist un numr redus de @fals negativiA? #+eci!icitate, permite e)cluderea ca!urilor negative (i indic locali!area primar >specificitate de organ? e=i#ten;a "nor corela;ii c" 0a#a de cel"le t"0orale pentru a permite @msurareaA eficien&ei terapiei, monitori!area #olii re!iduale prin do!ri repetate (i detec&ia precoce a recidivei sau metasta!rii. 2n practic se atrage aten&ia asupra lipsei reculului clinic al marDerilor tumorali (i pre!en&ei anumitor limite: a#sen&a unei specificit&i adevrate, fiind asocia&i frecvent (i unor patologii non%neopla!ice

1-.

1-= a#sen&a unui paralelism adevrat ntre valoarea seric (i volumul masei tumorale 2n pre!ent, nici o molecul nu posed caracteristicile unui marDer tumoral ideal. Caracteri#ticile 0arIer"l"i t"0oral ideal Caracteristicile principale ale unui marDer ideal sunt: % s pre!int o acurate&e de 1338 n diferen&ierea dintre celulele normale ale organismului (i cele canceroase; % s posede capacitatea de a depista toate tumorile n stadiile microscopice; % s pre!inte specificitate de organ; % s fie eli#erat de ctre celulele maligne ntr%un mediu u(or accesi#il precum serul sau urina >fr s necesite o prelucrare la#orioas?; % s indice capacitatea de rspuns a pacientului la tratament; % din punct de vedere #iologic, testul de depistare a marDerului nu tre#uie s dea nici un re!ultat fals po!itiv (i nici fals negativ, cu alte cuvinte s posede o valoare predictiv po!itiv (i o valoare predictiv negativ egal cu 1338; % s ai# valoare prognostic; % s ai# un pre& de cost accesi#il.
4(a cum s%a artat, validitatea marDerului tumoral depinde de o serie de parametri pe care acesta tre#uie s%i pre!inte, precum:

1. &en#i<ilitatea " desemnea! raportul dintre numrul de pacien&i cu re!ultat po!itiv (i numrul de pacien&i la care a fost efectuat testul >acest numr cuprinde pe cei cu re!ultate adevrat po!itive (i cele fals negative?; prin pacien&i se n&elege persoane cu cancer.
numr de re!ultate adevrat po!itive $ensi#ilitate = 133 numr de re!ultate adevrat po!itive S numr de re!ultate fals negative

-. &+eci!icitatea % repre!int raportul dintre numrul de su#iec&i snto(i, cu re!ultat negativ, (i numrul de su#iec&i snto(i la care s%a efectuat testul pentru marDeri >acest numr de su#iec&i grupea! re!ultatele cu adevrat negative (i re!ultatele fals po!itive?.
numr re!ultate adevrat negative

1-=

1-7
$pecificitate = 133 numr de re!ultate adevrat negative S numr de re!ultate fals po!itive >popula&ia fr #oal?

Aaloarea +redicti2- +o5iti2- repre!int pro#a#ilitatea pre!en&ei #olii maligne la cei cu teste po!itive. Aaloarea +redicti2- negati2- repre!int pro#a#ilitatea ca valori negative ale testului s corespund a#sen&ei tumorii. 4ceste caracteristici sunt importante pentru c permit o alegere a testelor n func&ie de patologie. De e)emplu, pentru a se confirma #iologic un diagnostic clinic se procedea! la alegerea unui marDer cu sensi#ilitate ridicat. :entru un diagnostic de e)cludere, se prefer un test cu specificitate crescut >10?.

Clasi"icarea marCerilor tumorali ,arDerii tumorali serici pot fi mpr&i&i n numeroase clase n func&ie de natura lor #iochimic: antigene tumorale sau antigene car#ohidra&i > C4?, en!ime (i formele lor iso%en!imatice, hormonii > ta#el -?. 4ceast list nu poate fi e)haustiv pentru c actual sunt propu(i noi marDeri. Ta<el '1 Clasificarea marDerilor tumorali serici I clasiciA YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
1. 1 :rodu(ii celulari @specificiA >proteine tisulare?: 1. &roteine oncofetale: % alfa fetoproteine >4F:?: hepatom, teratom, adenocarcinom; % antigenul carcinoem#rionar >CE4? " tumori germinale, em#rionare, adenocarcinoa%me mamare, digestive, plm5n, ficat, ve!ic, genitale; % proteina $%133 " tumori melanice, salivare, histiocito!a O, condrom; % 4g factor E666 " hemangiom, sarcom Laposi; % 4lfa%1%antitripsin, Jeta%1%antitripsin " hepatom; % Fonadotrofina corionic >PCF? " tumori trofo#lastice, testicul. -. Hormoni cu secreie normal non*ectopic: % *iroglo#ulina " cancer tiroid, mielom, s5n; % *irocalcitonina " neopla!iile multiple endocrine; % ,ioglo#uline " sarcoame; % $:1 " placenta; % *ransferina " hepatom; % 4g specific prostatic >:$4? cancer de prostat; % Jeta - microglo#uline " mielom, limfoame;

0 < 9 ; . = 7

1-7

103
13 % $urfactant " cancer #ron(ioloalveolar. 0. $munoglobulinele " limfoame, mielom. A# En ime specifice de esut) % Fosfata!a acid prostatic; % +euronspecificenola!a >+$E? " neuro#lastom, cancer pulmonar cu celule mici, melanom, hipernefrom; % 6!oen!ima Reagan >fosfata!a alcalin placentar " :L4:? n cancer de s5n, ovar, testicul, seminom; % Famma%glutamil%transpeptida!a >F*:? n metasta!e hepatice, o#struc&ii #iliare. 0. 9lte antigene neopla ice asociate tumorii >glicoproteine, marDeri de grup sau a unor tumori individuali!ate?: % C4 19%0 " s5n, plm5n, ficat, ovar; % C4 17%7 " adenocarcinoame digestive; % C4 .-%< >*4F%.-? " gastric, colon, plm5n, s5n, ovar, prostat; % C4 1-9 " ovar, s5n, plm5n, pancreas, ciro!, pancreatit; % +L6CC0 sau ,J%9 " melanom. <# 8ncogene i produsul final: <.1. Factori de cre(tere: 11 % &i# cu omologul lan&ului :DFF >:latelet Derivated FroWth Factor? n sarcomul simian, leucemia mieloid cronic; 1- % int%- cu EFF >Epidermal FroWth factor? " n tumori mamare la (oarece. <.-. Receptori celulari: 10 % erb%4 cu receptor al hormonului tiroidian n eritro#lasto!a aviar, hepatom; 1< % erb%J cu receptor EFF n #oli mieloproliferative; 19 % PER 1%- cu receptori EFF n cancerul mamar; 1; % frs cu receptor C$F >ColonN $timulating Factor? n sarcoamele feline. <.0. :roteinDina!e: 1. % src cu tiro!inDina!a n sarcomul Rous; 1= % abl cu tiro!inDina!a n limfom cu celule J, leucemie mieloid cronic; 17 % mos cu tiro!inDina!e n sarcom murin ,oloneN. <.<. F*: >guano!in%9%trifosfat? legat: -3 % P%ras cu treoninDina!a legat F*: n sarcoame umane, carcinoame, leucemii; -1 % L%ras, n limfoame, leucemii, carcinoame; -- % +%ras, n neuro#lastom.

YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY Rol"l 0arIerilor t"0orali #erici $uccesul terapiei antitumorale depinde cel mai mult de precocitatea diagnosticului. :rin urmare, este necesar de!voltarea unor metode fia#ile i simple pentru a identifica tumorile n stadiile incipiente. 4ceast necesitate repre!int fundamentul cercetrii marDerilor tumorali #iologici (i msurarea acestora n fluidele organismului uman.

103

101 Gtili!area marDerilor importante > ta#le 0?:

n clinic are c5teva aplica&ii foarte

n diagnosticul precoce, screening

diagnosticul neopla!ei > e). C41-9 n cancerull ovarian n postmenopau!, PCF n #oala trofo#lastic? supravegherea eficacit&ii terapeutice (i monitori!area clinic selectarea proceselor patologice Icu risc naltA care produc marDeri tumorali tisulari, n stadiile precoce prognosticul (i predic&ia rspunsului la tratament ca &inte terapeutice, studiul sistematic al marDerilor tumorali a permis msurarea &intelor terapeutice intratumorale, o nou a#ordare a farmacologiei clinice

Ta<el *1 :rincipalii marDeri utili!a&i n diferite locali!ri tumorale

:rincipalii marDeri utili!a&i ,arDerul C4 19%0 Cancer ,amar >monitori!are postoperatorie, monitori!area tratamentului? 1var >monitori!area tratamentului, diagnostic diferen&ial cu tumori #enigne sau maligne la femeia n postmenopau!? 1var *esticul >prognostic, supraveghere postoperatorie, monitori!area tratamentului? Pepatic >sus&inerea diagnosticului, prognostic, supraveghere postoperatorie, monitori!area tratamentului? 1var 4lte patologiiCcancere 1varian Gterin :ancreatic Colo%rectal Jronho%pulmonar ,amar Colo%rectal :ancreas Jronho%pulmonar Cre(teri nespecifice Ciro!a hepatic Pepatite

*impul de +ormali!area v tratamentul chirurg 9%. !ile. +ormali!a

C4 1-9

4F: >4lfa fetoproteina?

Ciro!a hepatic Pepatite :ancreatit Endometrio! $ero!ite :erioada menstrual $arcin Joli hepatice #enigne

9%13 !ile. +ormali!

<%9 !ile

^PCF

1%- !ile

101

10>gonadotropina corionic uman? *esticul >prognostic, supraveghere postoperatorie, monitori!area tratamentului? Coriocarcinom >specificitate 1338? Col uterin

$CC%*4 < >s`uamous cell carcinoma % tumor associated <? 4CE >antigen carcinoem#rionar?

Esofag 1RL CJ: anapla!ic Fastric 1var Pepatic Jronho%pulmonar ,amar :ancreas $tomac ,amar 1var 1var Jronho%pulmonar Colon 1var

:atologie #enign ginecologic 1RL *a#agism :atologie #enign: respiratorie, digestiv, insuficien& renal :ancreatit Colecistit Ciro! :atologie ovarian, respiratorie, pancreatit +ormali!are: =%03

Colo%rectal >prognostic, supraveghere postoperatorie, monitori!are? *iroidian medular Colo%rectal :ancreas :ancreas Colo%rectal Fastric Jronho%pulmonar anapla!ic cu celule mici +euro#lastom Jronho%pulmonar: epidermoid, cu celule mari, adenocarcinoame, anapla!ic cu celule mici *umori germinale :rostat >screening, prognostic, supraveghere postoperatorie, monitori!area tratamentului?

C4 17%7 C4 93

- !ile. +ormali!are #enign:

C4 .-%< +$E >neuron specific enola!a? CZFR4 -1%1 CitoDeratina 17

:atologie #enign respiratorie Feocromocitom 6nsuficien& renal

LDP :$4 >prostate specific antigen T Dalicrein? :$4 total: M < ngCml Raport :$4LC:$4* M 138 F4: >fosfata!a acid prostatic? *irocalcitonin *iroglo#ulina

Rol numai prognos ,amar Colo%rectal :ancreas Jronho%pulmonar :ermanent: prostatite, adenoame *ran!itor: dup tu(eul rectal, dup mar(uri prelungite, dup e'aculare, dup re!ec&ie transuretral, dup reten&ie acut de urin 6dem :$4 Piperparatiroidie 6nsuficien& renal :atologie tiroidian #enign

0 !ile. +ormali!are

:rostat *iroidian medular *iroidian diferen&iat >supraveghere postoperatorie, monitori!area tratamentului? *umori endocrine Feocromocitom

Reg"li +ractice de "tili5are ale 0arIerilor t"0orali

10-

100 Gn marDer tre#uie anali!at (i evaluat n func&ie de interesul pe care l pre!int din punct de vedere clinic:
- diagno#tic. deci eficien&a depinde de sensi#ilitate (i specificitate;

- de+i#tare, sensi#ilitatea tre#uie sa fie semnificativ la o mas mic de celule tumorale, ntr%un stadiu preclinic sau c5nd tratamentul curativ este nc posi#il; - +rogno#tic, necesit e)isten&a unei #une corela&ii ntre valoarea marDer%ului (i perioada de supravie&uire a pacien&ilor; - #"+ra2eg$ere (i detectarea recidivelor, deci valoarea marDerului tre#uie s se corele!e cu evolu&ia tumorii: do!rile repetate s fie utile n detec&ia precoce a recidivelor (i metasta!elor. MarIerii ti#"lari ai cancer"l"i 0a0ar %iomarkeri prognostici* (de supravieuire! Factorii de risc ai diseminrii metastatice infraclinice, cei mai studiai, aparin familiei protea!elor i inhi#itorilor acestora. Cei mai performani, la anali!a multifactorial, sunt activatorul uroDina!ic al plasminogenului >u:4? i inhi#itorii activatorilor plasminogenului >:461 i :46-?. 4nsam#lul acestor parametri >u:4, :461, :46-?, permit definirea unei su#populaii purttoare a unei neopla!ii fr interesare ganglionar >+3?. 2n cancerul mamar, populaia +3 repre!int o populaie cu un risc redus, n care 038 dintre pacieni au o evoluie ctre metasta!are la 13 ani. 2n contrast, la pacienii cu interesare ganglionar >+S?, concentraia redus a acelorai parametri, definete o su#populaie cu evoluie lent, care rspunde #ine la terapie.
A<ordarea +roteo0ic*ehnologiile IomiceA implic genomica >studiul genomului n totalitate?, transcriptomica >studiului ntregului 4R+m? (i proteomica >studiul tuturor proteinelor organismului?. Dintre aceste trei tehnologii, transcriptomica sau determinarea profilului e)presiei genetice, este cea mai util n practic. Determinarea e)presiei profilului genetic implic msurarea multiplelor specii de 4R+m. 4ceasta poate fi reali!at prin dou tehnici: ImicroarraNA >cipuri genetice? sau Imultiple) reverse transcriptase% polNmerase chain reactionA >R*%:CR?.

100

10<
:rincipala utilitate clinic o repre!int determinarea prognosticului la pacien&ii care sunt diagnostica&i cu neopla!ii. De(i au fost raportate Isemnturi geneticeA pentru c5teva tipuri de neopla!ii, cancerul mamar este cel mai studiat. Dou profiluri au fost studiate n detaliu: ,amma:rintj (i 1ncotNpe DOj. ,amma:rint este un profil alctuit din .3 de gene care erau cunoscute ca factori predictori la pacientele cu cancer mamar fr implicare ganglionar >+3?, cu v5rste su# 99 de ani. 2n -33., FD4 a apro#at folosirea ,amma:rintj pentru sta#ilirea prognosticului la pacientele mai tinere de ;1 de ani. 1ncotNpe DOj msoar e)presia a -1 de gene >1; n rela&ie cu neopla!ia (i 9 de control? folosind R*%:CR pentru &esuturile tumorale fi)ate la parafin sau prin formaldehid. 2n pre!ent, principalul rol al testului este repre!entat de predic&ia recuren&ei la pacientele cu cancer mamar nou diagnosticat cu +3 (i ERS tratate cu *amo)ifen n ad'uvan&. Eficacitatea poate fi e)primat n termenii #eneficiului a#solut sau relativ. Jeneficiul relativ, referindu%ne la supravieuire, este e)primat ca un risc relativ >cunoaterea riscului de deces ntr%un grup? sau n Iodds ratioA >ansa de a supravie ui ntr%un grup controlat?. :ro#a#ilitatea sau rata de ha!ard este utili!at pentru a e)prima riscul relative .

%io0arIeri +redicti2i B r-#+"#"l"i la trata0entC .eceptorii hormonali :rima do!are a receptorilor hormonali a fost reali!at n 17.pentru a seleciona pacienii suscepti#ili de a rspunde la castrare, care repre!enta, la acea dat, singura modalitate de hormonosupresie, n cadrul tratamentului paliativ. ,ultiple studii au artat relaiile e)istente ntre pre!ena receptorilor hormonali i rspunsul la hormonoterapia antiestrogenic, asociat ,sau nu, chimioterapiei. ,ai mult, durata rspunsului este n relaie direct proporional cu concentraia receptorilor. Gtili!area receptorilor estrogenici >RE? permite o predicie a rspunsului la tratament n .98 din ca!uri. Lipsa de preci!ie este dat de a#sena rspunsului anumitor tumori RES. 4cest fenomen poate fi e)plicat prin heterogenicitatea e)presiei RE n celulele tumorale sau de pre!ena unor receptori deprivai de aciunea #iologic. Receptorii progesteronici >R:? a cror sinte! este indus de RE, sunt utili!ai pentru a crete valoarea predictiv a RE. Gn parado) aparent a fost descris n ca!ul tumorilor aprute n postmenopau!, care pre!int un nivel foarte ridicat de RE; aceste tumori pre!int o evolu&ie natural rapid dar rspund e)trem de #ine la hormonoterapie, suger nd e)isten&a unei stimulri tumorale de ctre factori endocrini endogeni, asocia&i unei activit&i aromata!ice tisulare peritumorale. Do!area receptorilor hormonali continu s 'oace un rol central n orientarea tratamentului hormonal. $e consider, n pre!ent, c receptorii

10<

109 hormonali se corelea! n special cu rspunsul la tratament (i mai pu&in cu evolu&ia #olii. 4numite tumori RES nu rspund la tratamentul hormonal, ceea ce face necesar do!area secven&ial a receptorilor at5t din tumora primitiv, c5t (i din metasta!e, pentru a'ustarea protocoalelor terapeutice.
2R6-6, sau D2R,'neu :rima descriere a suprae)presiei ERJ%J- a fost efectuat n 17=. de $almon. Gtilitatea acestei amplificri a fost eviden&iat de apari&ia unui anticorp uman ce #lochea! eficient activitatea acestui receptor. Evaluarea (i validarea determinrii ERJ% J- are mai mult rol predictiv, dec5t prognostic. Dou metode sunt utili!ate de rutin n determinarea ERJ%J-: metoda de referin& F6$P >fluorescence in situ h!#ridi!ation?, care permite cuantificarea numrului de copii ale genei ERJ%J- (i metoda imunohistochimic, mai simpl (i mai ieftin >11,1<?. .

Foaia de o<#er2atie a +acient"l"i oncologic Capacitatea practicianului oncolog, ce ngri'este pacientul cu cancer de a colecta, ordona datele, de a ntelege si de a trata #olile maligne cu caracter imprevi!i#il, haotic, fara reguli #ine conturate, constituie una din ndem5n_rile spre care se tinde prin studiul intens si e)ercitiu clinic. =oaia de observatie a pacientului cu cancer, pe l5ng_ documentul medico%legal si de evidenta conta#il_, tre#uie s_ repre!inte si un model de structurare a g5ndirii medicale, de ordonare a mi'loacelor de investigatie, de strategie terapeutic_ re!ultat_ n urma cunoasterii #iologiei tumorale (i a factorilor prognostici.

109

10; Foaia de o#servatie respecta marile principii ale diagnosticului clinic iar evidenta oncologica impune anumite particularit_ti. 4stfel, de o#icei n serviciile de oncologie sunt internati pacientii diagnosticati de'a cu cancer, ceea ce nu tre#uie sa determine o diminuare a rationamentelor diagnosticului diferential, ci o amplificare a procedurilor de stadiali!are (i ncadrare prognostic. 4cest fapt nu tre#uie s_ scad_ efortul de a reface rationamentul diagnostic de neopla!ie si de a%l reverifica. 6n acest conte)t, n cadrul unei pre!entari de ca! oncologic, rationamentul medical este mai putin dedicat diagnosticului diferential > in fata certituditudinii histologice H!c5t ordonarii si selectarii mi'loacelor de stadiali!are, de evidentiere a categoriei de risc n care se ncadrea!a pacientul pentru a sta#ili n final strategia terapeutic_ adecvat_ si programul de urmarire >supraveghere ulterioar_?. Foaia de o#servatie a pacientului oncologic cuprinde aceleasi parti componente ca ale unei foi de o#servatie clasice > ta#el 1.?: Ta<el ). 4#ordul clinic al pacientului cu cancer
Datele personale 4namne!a (i e)amenul fi!ic complet Diagnosticul de certitudine: demonstrarea histologic a pre!en&ei neopla!iei > varietatea histologic, grading? $ta#ilirea e)tensiei anatomice a #oli > stadiul #olii? (i a statusului de performan& Determinarea statusului #iologic al pacientului 6ndividuali!area complica&iilor determinate de pre!en&a neopla!iei a.? datorat inva!iei locale sau sistemice #.? secundar activit&ii #iologice a neopla!iei 6ndividuali!area complica&ilor independente de pre!en&a neopla!iei 6dentificarea factorilor prognostici > sta#ilirea categoriei de risc pentru recidiv si supravietuire ? $ta#ilirea strategiei terapeutice a. specific > primar (i singular? #. de sus&inere 6ndividuali!area complica&iilor secundare tratamentului > iatrogenic? $ta#ilirea e)amenului periodic > folloW%up?

YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY :atele personale

10;

10. a.% numele si prenumele pacientului " poate atrage atentia asupra unor familii cu nalt_ frecvent_ a ca!urilor de cancer. #.%sexul pacientului poate constitui elementul de orientare rapid_ spre cele mai frecvente neopla!ii feminine > cancer de san , colon, ovar ? sau masculine > cancer #ronhopulmonar, prostat_, colon , 1RL?. c. %vrsta este cel mai important determinant al riscului de cancer. :entru ma'oritatea cancerelor epiteliale incidenta creste constant de%a lungul vietii. Earstele cele mai e)puse sunt cele din decadele 9%; . E5rstele tinere M <3 de ani atrag atentia posi#ilitatii e)istentei unor: agregari familiale, tumori germinale, limfoame, carcinoame nediferentiate. E5rsta este un element de prognostic semnificativ pentru anumite locali!_ri neopla!ice. E5rsta avansat este, n general un element de prognostic nefavora#il > e).limfoamele de agresivitate crescut_ ? pentru unele locali!ari si favora#il pentru altele >cancerele mamare, ovariene?. E5rstele tinere sunt asociate cu o frecvent_ mai crescut_ a tumorilor nediferentiate >limfoame si tumori germinala?, cu evolutie rapida agresiv_, dar responsive adesea la tratament. d. %regiunea geografica fiecare tip de tumor_ pre!int_ o distri#utie geografica particulara. 4stfel, n timp ce unele cancere sunt uniform distri#uite n toate regiunile geografice, altele relev_ o incidente crescute in unele !one si sca!ute in altele. e.%profesia este un element important; atrag atentia cei ce lucrea!a in industriile de coloranti > anilin?, cu radiatii, industria a!#estului. 4pro)imativ <8 din totalitatea cancerelor sunt datorate factorului ocupational. Cele mai frecvente cancere ocupationale sunt: cele de ve!ica urinara >coloranti?, me!otelioame pleurale >a!#est?, tumori de cavitate na!ala >aci!i? , leucemii > #e#!en? etc. (otivele internIrii ,otivele internarii privesc semnele directe ca e)presie a unei cresteri tumorale >tumora primara, adenopatia regionala sau metasta!a?. 4denopatia tumorala este unul din cele mai frecvente semne directe >;3% .38? la #olnavii oncologici. $emnele indirecte sunt mai frecvente si prin persistenta acestora, nelinistesc pacientul. 4cestea se manifesta su# forma celor . simptome ide alarm_i mentionate. ,edicul oncolog va tre#ui sa evidentie!e prin ntre#ari evenntuala pre!en&_ a sindromului J n limfoame dar cu valoare prognostica si n tumorile solide >fe#ra, transpiratiile si pierderea ponderal_?.

10.

10= 9ntecedentele personale 4ntecedentele heredo%colaterale " pre!enta cancerelor familiale tre#uie identificata. $e cauta sa se mentione!e varsta de aparitie la rude, gradul de rudenie la care este semnalat, tipul neopla!iilor. Din categoria factorilor de risc pre!enta cancerelor familiale la rudele de gradul 6 si 66 este un element foarte important. 6dentificarea unor aglomerari familiale in cancere de pulmon, s5n, sarcom de parti moi, limfoame, leucemii si tumori cere#rale sugerea!_ pre!enta unui sindrom Li "Fraumeni. >p90?. Cautarea unor neopla!ii nrudite de tipul: cancer mamar, ovarian, endometru sugerea!a participarea onogenei supresoare >JRC4 1, JRC4 ? sau cancer de ovar , endometru si colon >sindrom LNnch 66 ?. A1 Antecedentele +er#onale !i5iologice Earsta de de#ut a menarhei >factori de risc in cancerele mamare si ovariene, limita de varsta e 1- ani?. % numarul sarcinilor % numarul avorturilor % status%ul menopau!al > menstruata sau nu? sunt elemente care duc la conturarea unor grupe de risc pentru ; cancerele ovariene, mamare si endometriale?. %medicatia hormonal_ contraceptiv_ " de e)emplu grupa de risc crescut pentru cancer mamar cuprinde: %varsta mai mare de <9 de ani %factorii hormonali, activitate ovariana prelungit_, pu#ertate precoce M 1ani , menopau!a tardiva e 93, celi#atul, nuliparitatea, prima sarcina dupa v5rsta de -9 de ani. %predispo!itia familiala: cancer mamar la rudele de gradul 6 , 66 >mama, #unica , matusa? %modul de viata "standardul social economic ridicat %factorii igieno%dietetici, supraalimentatia si o#e!itatea > &esutul gras este o surs de estogeni K?. %antecedentele patologice: cancer la s5nul cotrolateral, hiperpal!ia ductal_ atipica , carcinomul ductal si lo#ular in situ . 6. Antecedentele personale patologice

10=

107 fumatul repre!int_, de departe cel mai important factor de risc pentru mai multe neopla!ii: pulmonare, sfera 1RL, ve!ica urinara (i altele. Ea tre#ui preci!ata perioada de fumat, masurat in pachete an # :achetul%an este o unitate artificial de msur a into)ica&ei ta#acice cumulative. Gn pachet%an este cantitatea de ta#ac corespun!toare unei into)ica&ii active reali!at prin consumul a unui pachet de &igarete, n fiecare !i, timp de un an. De e)emplu, un pacient de <3 de ani, care a fumat 1 pachet de tigarete pe !i, de la v5rsta de -3 de ani va avea un ta#acism de -3 pachete "an; un pacient de 93 de ani care a fumat un pachet pe !i de la 19 la 03 de ani, apoi - pachete pe !i de la 03 la 93 de ani va inhala: 19 S <3 T 99 pachete%an. %se vor preci!a pre!enta #olilor infectioase >mai ales virale, hepatite, Epstein Jarr, P6E? , #acteriene >*JC?, #oli cronice >tratamente medicamentoase ndelungate?, interventii chirurgicale, into)icatii, traumatisme %se vor cauta si recunoaste strarile precanceroase ale diferitelor locali!ari , tratamentele >durata si tipul ? - istoric de medicatii hormonale > e). Dietilstil#estrol si cancerelevaginaleC cervi) uterin?, medicatii imunosupresive > cancere cu orice locali!are?, steroi!i ana#olici >neoplasme hepatice?, a#u! de fenacetina > cancere uroteliale? etc. - istoricul de #oala autoimuna se poate dovedi un element diagnostic% cheie: tiroidita Pashimoto > cancer tiroidian?, mNastenia gravis > timoame?, ciro!a #iliara primara > hepatocarcinom, cancere de cai #iliare? si colita ulcerativa > cancer rectal?. 'onditiile de viata ,ediul social determina anumite tipuri de mor#iditate. ,ediile cu nivel crescut socio%economic sunt asociate cu cancerele ovariene, mamare, testiculare, #oala PodgDin, cancere de colon. ,ediile defavori!ante asociate cu consumul crescut de alcool si fumat favori!ea!a neoplasmele #ronhopulmonare si 1RL. Consumul de alcool si fumatul sunt no)e e)ogene care vor fi clar preci!ate >a se vedea etiopatogenia cancerelor?. Conditiile de viata vor releva pro#lemele de: locuint_, alimentatie, e)punerea la radiatii solare,intemperii etc. 9namne a

107

1<3 Repre!int_ unul din momentele% cheie ale e)amenului clinic. 1#tinerea unor date cu privire la istoricul #olii maligne furni!ea!a elemente de prognostic si terapeutice de o importanta incontesta#il_. :entru o anamne!a corecta, interogatoriul va urm_ri o serie de repere o#ligatorii precum: %de#utul #olii > consemnat c5t mai e)act luna, an? se vor evita formul_rile temporale vagi de tipul: I de#ut cu c5teva luni n urmkA , % modul de de#ut >insidios sau #rusc? % circumstantele de aparitie % timpul de la momentul de#utului #olii la cel al diagnosticului numit itimp de latent_i >delaN? cu o mare importanta prognostica % succesiunea noilor simptome, evolutia preterapeutic_ a le!iunilor % data si locul primului diagnostic % tratamentele efetuate " secventele terapeutice, do!e, etalarea n timp, to)icitate posterapeutic_ imediat_ si tardiv_, r_spunsul la tratament, data ultimului tratament % evolutia ulterioar_ p5n_ la momentul intern_arii actuale % momentul actualei intern_ri > #ilan&, intentie terapeutic_?. Examen fi ic general *re#uie e)ecutat complet, sistematic si metodic. 6nitial se consemnea!_ naltimea, greutatea, suprafata corporala >pentru calcularea do!ei de chimioterapice?. La inceputul e)amenului se preci!ea!_ statusul ponderal >starea generala a pacientului? apreciat fie pe scala LarnofsDN, fie pe cea 1,$ > ta#el 13.0?. a.@egumentele si mucoasele * $e e)aminea!a tegumentele si mucoasele cu atentie (i se consemnea!a: culoarea, forma, marginile, aspectul le!iunilor cutanate >melanom, sindroame paraneopla!ice dermatologice, le!iuni infiltrative?, cicatricile postoperatorii, marca'ele radiologice, . ,odific_rile fanerelor > alopecia, coilonichia? sunt datorate tratamentelor oncologice > dup chimio%radioterapie? si sunt o dovad_ a intensitatii tratamenelor urmate. #.Ganglionii limfatici% e)aminarea sistematica a tuturor grupelor ganglionare periferice : su#occipitali, laterocervicali, su#ma)ilari, a)ilari, supraclaviculari, trohleari, inghinali. $e preci!ea!a sediul eventualelor adenopatii, numarul dimensiunile, consistenta , mo#ilitatea, sensi#ilitatea.

1<3

1<1 c. @esutul celulo*adipos% evaluarea glo#ala >starea de nutritie?, aprecierea pliului a#dominal, distri#utia.> case)ia neopla!ic_? d. +istemul osteoarticular% inspectie, palparea >punctele dureroase?, percutia apofi!elor spinoase verte#rale, pro#a la mers >metasta!ele osoase?, mo#ilitatea miscarilor. e. +istemul muscular " aprecierea to)icitatii musculare. f. 9paratul respirator% torace inspectie, aspectul tegumentelor toracice, circulatia superficiala, fosele supraclaviculare, miscarile respiratorii, percutia >matitatea in pleure!ii? , ascultatia pulmonara #ilateral_. g. 9paratul cardiovascular% inspectia regiunii precordiale, ascultatia: !gomotele cardiace >pericardita?, pulsul periferic, aprecierea tensiunii arteriale, e)aminarea pulsului pedioasei. h. 9paratul digestiv: e)amenul cavitatii #ucale >dentitie, aspectul mucoaselor 'ugale, lim#a, faringe, e)amenul amigdalelor?; inspectia a#domenului >circulatia colateral_ a#dominal_?; aprecierea tran!itului intestinal > ncetinit n tratamentul cu analgetice tmorfinice?; palparea ficatului >limite, form_ , margini, consistent_, sensi#ilitate?; palparea splinei >pecutie si palpare?; tuseu anorectal >aspectul mucoasei , hemoroi!i , ulceratii?. i. 9paratul urinar " se aprecia!_: mictiunea, diure!a, aspectul macroscopic al urinei , lo'e le renale se palpea!a >dificil? manevra Fiordano, punctele durereroase renoureterale. '. 9paratul genital " tuseu genital . D. Examenul neurologic% important prin eventualele le!iuni neurologice > sindroame de compresiune, metasta!e cere#rale, tul#ur_ri sen!itive dup_ medicatia citostatic_ neurotrop_?. +u se uita e)amninarea refle)elor osteotendinoase, manevrele de elonga&ie. l. +tarea psihicI " se urm_re(te orientarea, comportament, stari de an)ietate.4fectiunile maligne determina un profund impact psihic si o modailitatea diferit_ de a a#orda #oala. m. Examenul endocrinologic are n vedere depistarea unui sindrom paraneopla!ic endocrino%meta#olic, le!iunile modificarile, la persoanele care consum_ cronic corticoi!i. Finecomasia poate surveni n cancerele #rnho%pulomonare si testiculare. Examenul local :entru fiecare locali!are a cancerului sunt reguli de e)ecutie a e)amenului local: :

1<1

1<%se orientea!a asupra le!iunilor primare. E)amenul local va respecta etapele e)amenului clinic: inspectia, palparea, percutia si asculta&ia. %se urmareste s_ se reali!e!e conditia unei ItinteA terapeutice, masura#ile >aprecierea celor doua diametre ma)ime masura#ile?. E)amenul local este momentul c5nd se cauta alegerea itinteii terapeutice de preferinta masura#ila ce va fi urmarita in vederea evaluarii rapsunsului. Dupa e)amenul clinic se formulea!a un diagnostic clinic >unul sau mai multe ? de supo itie care va orienta e)plorarile ulterioare. 6n fata suspiciunii de malignitate, etapele ulterioare ce tre#uie urmate sunt: %confirmare diagnosticului de malignitate %sta#ilirea e)tensiei reale a #olii %aprecierea agresivitatii #olii %reactivitatea pacientului >starea aparatelor si sistemelor? %stadiali!aerea #olii maligne % ncadrarea ntr%o grupa prognostic_ %formularea unei strategii terapeutice %principiile de urm_rire n teritoriu, frecventa controalelor periodice si revenirea la tratament E)amenele paraclinice u!uale sunt comune tuturor locali!arilor; se solicita: % cur#a termic_, cur#a diure!ei, cur#a ponderala, tensiunea arteriala, tran!itul intestinal. :ro#ele #iologice curente cuprind : % E$P, glicemia, uree, creatinina, sumar de urina , hemoleucograma si radiografia toracica. :iagnosticul de malignitate $e afirm_ prin semnele de suspiciune directe si indirecte ale e)amenului clinic si paraclinic (i datele e)amenului local . % diagnosticul de certitudine este determinat de e)amenul histologic al le!iunii. 4cesta se va consemna su# forma #uletinului histopatologic cu data, numr, locul unde a fost efctuat si numele anatomo%patologului. Este important de reamintit ca diagnosticul de malignitate tre#uie fondat pe argumentele incontesta#ile si certitudinea este data numai de e)amenul histologic.

1<-

1<0 Juletinul histologic tre#uie s furni!e!e ma)imul de informatii posi#ile cu valoare prognostica >numar de ganglioni regionali invadati, gradul de diferentiere tumorala, pre!enta inva!iei vasculare si limfatice si marginile de re!ectie chirugicala?. 1ncologul va tre#ui sa (tie s_ interprete!e acest #uletin histo%patologic n sensul o#tinerii unor informatii prognostice (i predictive ale r_spunsului si supravie&uirii > marDerii histo%patologici ?. $ta#ilirea e)tensiei #olii maligne +ecesit_ o serie de e)plorari imagistice care tre#uie solicitate rational fara a se face polipragma!ie, tin5ndu%se cont de inten&ia diagnostic sau de depistare a fiecarei metode. :entru ma'oritatea neopla!iilor sunt invetigatiile u!uale sunt: %radioiografia toracica fata si profil %e)amenul ecografic a#domnal %e)amenul computer tomografic (i eventual R,+ E)tensia cancerului primar >sediul locali!are e)tensie? repre!inta un element de mare importanta prognostica, determinant pentru modalitatea de tratament adecvata #olii maligne. 4ceasta informatie este sinteti!ata din datele: e)amenului clinic >palpare directa?, procedurile radiologice >radiografia toracica, C* ?, R,+, ecografie a#dominala , e)amenele radionucli!i >sccintgrafia osoasa?, evaluarea endoscopica, #ronhoscopia, endoscopia digestiva si a#dominala,

Etapa examenelor paraclinice Grmare(te sta#ilirea : % status%ului #iologic al ga!dei % starea aparatelor si sistemelor ce vor suporta agresivitatea unei terapii> v5rst_, status de performan&_ fi!ic_, statusul organelor vitale, etc? %sta#ilirea agresivitatii tumorale >stadiul #olii, gradul de diferentiere, su#tipul histologic, pre!enta marDerilor serici , pre!enta marDerilor histopatologici de agresivitate?

1<0

1<< Reactivitatea pacientului este apreciat_ n urma e)amenelor #iologice ale organelor tinta vi!ate, de eventualele metasta!e >in functie de istoria naturala a cancerului? dar si de simptomele pe care le acu!a pacientul. $e solicita e)plorarile complementare adecvate, e)amenul 1RL, cardiologic > cu ELF?, sccintigrafia osoas. 2n logica solicitarii e)amenelor paraclinice se urmaresc o#iectivele: %pro#area certitudinii #olii maligne >#iopsii tumorale, punctie aspirative, e)amenul citologic?. %sta#ilirea agresivitatii #olii >forma histologica, gradul de diferentiere ,stadiul #olii, marDerii tumorali?. %evaluarea starii aparatelor si sistemelor ga!dei, care sa suporta agresivitatea unui tratament oncologic. - #ta<ilirea e=ten#iei <olii 0aligne Diagnosticul complet va preci!a: locali!area tumorala, tipul histologic, stadiul clinic al #olii, stadiul evolutiv,> remisiune complet_, recidiva, continuare de evolutie? procedura terapeutica ?, diagnosticul #olilor asociate. 4firmarea diagnosticului tre#uie sa satisfac_ principiile esentiale: precocitate, certitudine (i sa fie complet. 4socierea sindroamelor paraneopla!ice ce reali!ea!a Imasti A ale cancerului face oportuna discutarea diagnosticelor diferentiale; atat cu scop diagnostic cat si terapeutic cunoasterea sindroamelor paraneopla!ice este foarte utila > a se vedea capitolul I $indroamele paraneopla!iceA? Re!ultatele terapiilor aplicate se e)prim n termenii raspunsului terapeutic, ai supravietuirii fara semne de #oala si ai timpului general de supravietuire.. Evaluarea rpunsului posterapeutic Definitii ale 1,$ ale raspunsurilor terapeutice pentru le!iuni masura#ile sunt: RC " rspuns complet T disparitia tuturor semnelor de #oala determinat de - o#servatii independente, la interval de cel pu&in < saptamani. R:% rspuns partial T reducerea dimensiunilor tumorii cu peste 93 8 >sau a celor doua diametre perpendiculare? fara nici o alta manifestare tumorala in timpul terapiei dup un interval de minimun < saptam5ni. J$% #oala stationar sau lipsa raspunsului T nu se constata o reducere mai mic de 93 8 a dimensiunilor ma)ime tumorale.

1<<

1<9 JE% #oala evolutiva T cresterea dimensiunilor tumorii cu peste -9 8 sau aparitia de noi le!iuni. De asemenea, se folosec termenii de: % Ireluarea de evolutie a boliiA n ca!ul progresiei #olii dupa o perioad de #oala stationara >J$?, rspuns partial >R:? sau rspuns complet > RC?. %Icontinuarea de evoluieA " evolutia #olii la pacien&ii la care nu a e)istat o perioada de RC sau R:, cu durata de minim < sptam5ni. % recidiva " evolutia #olii ntr%o !ona initial afectat_ dar dupa ce in preala#il a fost o#tinuta RC sau R:. Epicri a Epicri!a, la terminarea tratamentului consemnea! succint, datele referitoare la situatia #olnavului > prima internare, revenirea?, tratamentul efectuat >metoda unic de tratament sau in cadrul unor asociatii terapeutice cu scop curativ sau paleativ, incidentele si complicatiile terapeutice?. La cei operati este o#ligatorie preci!area naturii si e)tensiei interventiei >tipul ?, radicalitatea macro si microscopica. Chirurgul este recomandat s furni!e!e aceste date detailiat, fr a recurge la simple formulri lapidare, incomplete. 2n ca! de radioterapie se va preci!a metoda de iradiere > e)terna, #rahiterapie, etc?, do(a total de iradiere administrata, numarul fractiilorC !i si perioada de iradiere in !ile pentru fiecare volum iradiat. 6n ca!ul tratamentului multimodal, se va descrie modalitatea de asociere >secventialitatea?, relatia temporara, etalarea > durata n timp? a fiecarei sevente terapeutice. C5nd pacientul a efectuat in preala#il ,chimioterapia va preci!a protocolul utili!at >schema? do!ele administrate, intervalul de timp >intensitatea do!ei?, efectele to)ice imediate si tardive > codificate dup_ scala 1,$?. 2n re!umat, epicri!a cuprinde date despre: - scurt istoric al pacientului - motivele internarii n serviciu >prima oara sau revenire? - momentul diagnosticului >sustinere certitudinii? - planul de tratament propus - secventa terapeutica aplicata >protocol, do!e, etalare? - toleranta tratamentului: efectele secundare, gradul de to)icitate de preferinta dupa scala 1,$

1<9

1<; % r_spunsul la tratament n termenii celor < tipuri standardi!ate: r_spuns complet, r_spuns partial, #oala sta&ionara (i #oal_ progresiv_ date despre tratamentul indicat la domiciliu recomandari de dispensari!are: frecventa si datele controalelor ulterioare >folloW% up? tratamentul recomandat la domiciliu > do!e, ritm de administrare? data viitoarei reveniri in serviciul spitalicesc sau am#ulator.

Diagnosticul oncologic este momentul cheie al managementul pacientului oncologic ce impune confruntarea cu un spectru larg de pro#leme medicale pe care acestia le pre!int, ndrept&ind aforismul I cunoa(terea tumorilor maligne semnific, ast!i cunoa(terea mediciniiA. Re5"0at 6storicul #olii, e)aminarea fi!ic, formularea ipote!elor, e)amenele de la#orator, studiile imagistice pe locali!ri, diagnosticul patologic, stadiali!area (i evaluarea factorilor prognostici repre!int pa(ii procesului diagnostic n oncologie. Diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice >antecedente, istoricul ce include date despre de#ut (i evolu&ie?, este susinut de mi'loacele de e)plorare imagistic > e). ecografic, computer tomografic, re!onan& magnetic nuclear (i de e)amenul histopatologic. 2n oncologie, diagnosticul tre#uie s ndeplineasc condi&ii de: precocitate, certitudine (i s fie complet. Recunoa(terea precoce se refer la recunoa(terea #olii de la primele semne care, n cancer sunt frecvent necaracteristice. 1rice medic, n fa&a @simptomelor de alarmA tre#uie s se g5ndeasc (i la posi#ilitatea unei tumori maligne ceea ce ar permite, diagnosticu unui cancer n stadii incipiente, c5nd tratamentul o#&ine vindecarea. $tadiali!area cancerului 'oac un rol esen&ial n practica oncologic. :entru a fi relevant n practica clinic, stadiali!area cancerului tre#uie s previ!ione!e evolu&ia #olii sau s poat fi utili!at pentru a selecta metode de tratament. Este de a(teptat ca n urma progreselor n tratament, ameliorrii re!ultatelor (i identificrii altor factori prognostici ca tratamentul s devin tot mai individuali!at, adaptat fiecrui pacient.

1<;

1<. Cunoa(terea e)tensei anatomice este de asemenea necesar pentru a minimali!a efectele secundare ale tratamentului, a ameliora metodele de diagnostic (i, n special caracteri!area mai e)act a e)tensiei microscopice a #olii care ar putea a'uta la la definirea unor grupe mai omogene de pacien&i cu caracteristici similare de #oal (i factori de prognostic asemntori pentru o #oal specific. 2n ciuda deficien&elor inerente, sistemul *+, este un sistem comple) ce reali!ea! o legtur esen&ial ntre cercetarea (tiin&ific (i practica medical (i ofer o contri#u&ie ma'or la stadiali!area #olii neopla!ice. (arkerii tumorali, sunt su#stan&e pre!ente sau sinteti!ate de tumora ns(i sau produs de ga!da ca rspuns la tumor care poate fi msurat n s5nge sau secre&iii (i utili!at pentru a diferen&ia o tumor de &esutul normal sau pentru a determina pre!en&a tumorii. Gn marDer tre#uie anali!at (i evaluat n func&ie de interesul pe care l pre!int din punct de vedere clinic: diagno#tic. de+i#tarea #olii, prognostic (i supravegherea pacien&ilor cu cancer. Gtilitate cea mai mare a marDerilor tumorali este n supravegherea postoperatorie (i monitori!area tratamentului la pacicen&ii cu #oal avansat.
Cu e)cep&ia bolii trofoblastice >PCF?, nici un marDer nu este crescut n ser la to&i pacien&ii, chiar (i n pre!en&a #olii avansate. :rin urmare, n anumite situa&ii tre#uie utili!a&i (i marDeri de linia a 66%a. Deci!ia de modificare a terapiei nu va fi #a!at numai pe modificarea singular a valorii unui marDer tumoral.*oate modificrile >cre(tere sau scdere? marDerilor tumorali tre#uie confirmate printr%o nou determinare.

III1 Eta+a /ncadr-rii +rogno#tice i deci5ia tera+e"ticFactorii prognostici &n oncologie

1<.

1<= &ractica clinic "n cancer este ba at pe prevenie, diagnostic i tratament# 9cestea se ba ea pe previ iunea re ultatelor, adic prognostic# *ermenul de +rogno#tic n oncologie acoper un domeniu foarte vast: de la practica clinic curent de anali! comple) a unor parametri >varia#ile: clinice, #iologice, terapeutice? suscepti#ili s influen&e!e evolu&ia #olii, deci!ia terapeutic sau interpretarea re!ultatelor unor studii clinice. Evaluarea prognosticului pacientului repre!int o practic curent (i studiul factorilor prognostici este integrat n cercetarea (tiin&ific. Dup sta#ilirea diagnosticului cert de malignitate (i a e)tensiei #olii >stadiali!are?, un alt moment important, naintea deci!iei terapeutice l repre!int identificarea factorilor prognostici. $tadiul #olii nu este ns suficient pentru a determina un prognostic complet. Gn factor sau un test prognostic repre!int o condi&ie, o caracteristic a pacientului sau a #olii, disponi#il la momentul diagnosticului care se corelea! cu intervalul li#er de #oal, supravie&uirea general (i istoria natural a #olii. :ractic, factorii prognostici sunt utili!a&i pentru a estima (ansa de recuperare sau (ansa de recuren& a #olii. 4ceast no&iune este diferit de cea de factor predictiv, care e)prim posi#ilitatea de rspuns la un anumit tratament. Gn !actor +rogno#tic este definit ca acea variabil clinic, biologic sau terapeutic existent la momentul diagnosticului sau a tratamentului iniial, care este asociat cu o influen semnificativ statistic asupra supravieuirii generale sau a supravieuirii fr semne clinice de boal# (deci, "n contextul srns a probabilitii de vindecare sa uprelungire a supravieuitrii!# Gn e)emplu de factor prognostic care nu este predictiv este numrul de ganglioni a)ilari invada&i n cancerul mamar. Gn numr mare de ganglioni invada&i este asociat cu o supravie&uire mai redus, dar numrul de ganglioni a)ilari invada&i are un impact minim asupra rspusului la tratment. $pre deose#ire de acesta, "n !actor +redicti2 este definit ca orice variabil asociat cu rspunsul sau absena rspunsului dup o anumit terapie# Gn e)emplu de factor predictiv este pre!en&a receptorilor estrogenici (i progesteronici >RE, R:g?, la nivelul unei tumori mamare, ca indicator al rspunsului la terapia hormonal. $unt factori care pot fi, n acela(i timp (i prognostici (i predictivi. De e)emplu, status%ul Per%- "n cancerul mamar care are semnifica&ie prognostic nefavora#il dar este (i

1<=

1<7 predictiv pentru rspunsul la terapia molecular &intit cu #locan&i ai factorului de cre(tere epidermal. Distinc&ia dintre factorii prognostici (i predictivi este necesar n stadiali!area (i prognosticul cancerului. Rolul factorilor prognostici n oncologie este concreti!at n: - sta#ilirea unei progno!e de supravie&uire a pacien&ilor, de predic&ie a rspunsului la tratament; - identificarea unor su#grupe de pacien&i cu evolu&ie particular care s #eneficie!e de o anumit terapie >@individuali!areaA tratamentului?; - interpretarea critic a studiilor clinice prin identificarea unor factori ce pot influen&a re!ultatele finale n termenii rspunsurilor terapeutice (i a datelor de supravie&uire; - diminuarea efectelor secundare prin aplicarea unor tratamentele oncologice minime la pacien&ii cu prognostic favora#il. Gn marDer prognostic ar tre#ui s fie accesi#il, do!at printr%o metod standardi!at, reproducti#il (i independent de al&i marDeri. Factorii prognostici sunt dependen&i de pacient sau de caracteristicile tumorii, unii fiind vala#ili pentru ma'oritatea pacien&ilor neopla!ici >e). statusul de performan&, stadiul #olii?, al&ii fiind specifici. $trategiile terapeutice sunt dependente de factorii prognostici ce &in de pacient, tumor (i de mediul medical, prin oportunitatea ini&ierii precoce a tratamentului (i posi#ilit&ile de urmrire. :rin urmare, factorii prognostici pre!int valoare deoarece: 1. 1rientea! clinicianul n alegerea terapiei individuali!ate -. :ermit compararea tratamentelor ntre grupuride pacien&i cu risc similar de recuren& sau deces. 0. :ermit de!voltarea unor noi strategii de tratament

Cla#i!icarea !actorilor +rogno#tici E)ist factori prognostici co0"ni ma'orit&ii neopla!iilor >gradul de diferen&iere tu%moral, e)tensia anatomic, v5rsta, etc.?, #+eci!ici pentru anumite tipuri de tumori >histo%logia, locali!area, gradul de

1<7

193 re!eca#ilitate? (i factori a#solut specifici unei singure le!iuni >tipul de imunoglo#ulin secretat n anumite tipuri de tumori, marDeri tumorali etc?. Gnii factori generali precum stadiul #olii, gradul de diferen&iere tumoral pot avea o importan& varia#il n func&ie de tipul histologic sau sediul tumorii. Re!ult astfel o con%stela&ie varia#il (i heterogen de factori prognostici care caracteri!ea! fiecare neopla!ie. Frupul larg al factorilor prognostici includ: factori lega&i de #oal sau tumor; factori asocia&i pacientului > ga!dei?; factori n rela&ie cu terapia >factori iatrogeni?; Fiecare din aceste categorii pot fi su#divi!ate n mai multe su#grupe, de(i nici o clasificare nu poate fi definitiv. +ici unul din factorii prognostici men&iona&i nu influen&ea! independent tratamentul ci, numai n conte)tul unor interac&iuni concomitente: prin sumarea ac&iunilor sau anul5ndu%(i reciproc efectele, ac&ion5nd direct sau indirect. 2n managementul pacien&ilor cu cancer, determinarea prognosticului este necesar repetat, n multiple situa&ii de%a lungul evolu&iei #olii.2n plan practic, tre#uie fcut distinc&ia ntre factorii prognostici, identifica#ili la momentul primului contact cu pacientul >se)ul, v5rsta, factorii de risc, stadiul clinic etc.?, factori care sunt releva&i odat e)plorarea chirurgical, factori releva&i de e)amenul histo%patologic al tumorii >dimensiuni, limite de re!eca#ilitate, inva!ia vaselor, numrul ganglionilor invada&i? (i factorii ce se verific la sf5r(itul tratamentului >modificrile clinice, histologice, dup chimio%radioterapie, rspunsul la tratament etc?. *re#uie amintit c unii factori prognostici pot fi indentifica&i n cursul evolu&iei #olii maligne, al&ii n ca! de recidiv sau metasta!e. 2n teorie, diversitatea factorilor prognostici face dificil sta#ilirea ponderii, a gradului de independen& a factorilor prognostici ntr%un studiu clinic. De asemenea, re!ultatele unei terapii pot fi semnificativ influen&ate de ac&iunea factorilor prognostici. Re!ultatele vor fi ntotdeauna mai #une la pacien&ii cu factori prognostici favora#ili. Din acest motiv, factorii prognostici tre#uie cunoscu&i (i ierarhi!a&i ca putere de a influen&a supravie&uirea. Factorii n rela&ie cu re!en&a tumorii > ta#el 1? includ: histologia, stadiul sau factori care reflect #iologioa tumoral. Dac histologia formea! #a!a clasificrilor actuale, progresele n medicina molecular

193

191 au condus la redifinirea a numeroase cancere n func&ie de caracteristicile moleculare (i genetice tumorale. Ta<el )1 E)emple de factori tumorali n rela&e cu tumora YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
Patologie Caracteristici moleculare tumorale; patern%ul e)presiei genice Clasificarea morfologic% e). adenocarcinomul, carcinom epidermoid Fradul histologic >F? :attern de cre(tere tumoral >Li;., papilar versus solid, cri#riform versus tu#ular versus solid. :attern de inva!ie% e) perineural, vase mici, inva!ie. E=ten#ie anato0ic$tadiul *+, Eolum, dimensiune tumoral Gnic versus multifocal +umrul sediilor invadate ,arDerii tumorali: e). :$4, 4F:, 4CE LDP etc. %iologie t"0oral,arDeri tumorali "e). Per%-Cneu, CD-3 6ndici de proliferare: Li;., fa!a $, ,iJ%1 ,arDeri moleculari: p90, L%ras, Jcl%-, c%kit

$imptome% asociate pre!en&ei tumorii YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY I1 Factori +rogno#tici /n rela;ie c" t"0ora Histologia# >varietatea morfologic? repre!int cu siguran& unul din factorii cei mai importan&i prognostici pentru numeroase neopla!ii, independent de stadiul clinic (i locali!are. 4proape toate studiile clinice controlate tind s indice o semnifica&ie important a su#tipului histologic. *otu(i, n unele neopla!ii ponderea prognostic a histiotipului este minor fiind devansat de al&i factori precum gradul de diferen&iere tumoral >sarcoamele de pr&i moi ale adultului, carcinoamele mamare sau ale tu#ului digestiv?. o 4numite tipuri tumorale pre!int un prognostic negativ >neoplasm #ronho%pulmonar microcelular? spre deose#ire de altele >carcinom #a!ocelular?. o Fradul de diferen&iere are impact asupra prognosticului: tumorile #ine diferen&iate au un prognostic mai #un dec5t cele nediferen&iate.

191

19Gradul de difereniere histologic 2n unele locali!ri, n ciuda unei diversit&i hiosto%patologice, elementul prognostic principal l repre!int gradul de diferen&iere histologic. Relevan&a prognostic a acestuia poate s%(i asume o valoare diferit, de la o neopla!ie la alta. 4numite su#tipuri histologice pre!int istorii naturale similare, ceea ce le diferen&ia! este gradul de diferen&iere tumoral. De e)emplu, cancerele pulmonare non%small sau tumorile germinale testiculare nonseminomatoase, tumorile germinale ovariene etc. 4natomo%patologic s%au identificat caracteristicile histologice sau citologice a cror grupare n grade pre!int o valoare prognostic. 4stfel, n cancerele mamare, gradingul $carff Jloom (i Richardson reune(te: gradul de diferen&iere, gradul de activitate mitotic (i pleomorfismul nuclear celular. 4nali!ele multifactoriale au indicat c gradul de diferen&iere tumoral este un factor prognostic independent (i un element de deci!ie terapeutic > n cancerele mamare stadiul 6, cu a)il negativ?. 2n cancerele de prostat, scorul histologic Fleason sau gradul de diferen&iere histologic >F? din sarcoamele de pr&i moi sunt factori de mare importan& prognostic (i contri#uie la stadiali!are n multe neopla!ii. 'lasificarea @?(. 6nva!ia masiv a tumorii primare, interesarea unui numr mare de ganglioni limfatici (i pre!en&a #olii metastatice repre!int factori de prognostic negativ. (arkerii serici. 4numi&i marDeri tumorali serici se corelea! cu prognosticul unor neopla!ii solide (i hematologice, cum ar fi: al#umina, lactat dehidrogena!a, ^-%microglo#ulina, interleuDina ;, antigenul carcinoem#rionar, gonadotropina corionic uman, alfa fetoproteina. (arkerii moleculari. 2n pre!ent, utilitatea clinic a marDerilor moleculari n sta#ilirea prognosticului este limitat, dar pot fi utili!a&i n sta#ilirea conduitei terapeutice >e). ER, :R, suprae)presia Per-Cneu?. +ivelele crescute ale marDerilor tumorali semnific caracterul progresiv al #olii (i poart o semnifica&ie prognostic peiorativ >de e)emplu n coriocarcinom, cancerul de testicul, limfoame maligne etc.?. *re#uie su#liniat c pentru ma'oritatea marDerilor tumorali valoarea prognostic este inconstant (i nedemonstrat. :rincipalii marDeri tumorali cu valoare prognostic sunt:

19-

190 imunoglo#ulinele monoclonale n mielomul multiplu; asocia&iile de: LDP, 4F: (i PCF cu o valoare prognostic n cancerele testiculare nonseminomatoase; antigenul specific prostatic >:$4? n cancerele prostatice; catepsina : >endoglico!ida!a? n cancerele mamare; do!area receptorilor estrogenici (i progesteronici cu valoare prognostic semnificativ mai ales la pacientele cu cancere mamare n postmenopau!; citometria de flu) >flo; citometr3? evaluea! activitatea unei tumori prin calculul procentului de celule n fa!a $ >de sinte! a 4D+ (i con&inutul normal sau nu de 4D+ al celulelor ploidia?. Datele pe care aceast metod le aduce n numeroase tipuri de tumori au o valoare prognostic semnificativ; interesul prognostic al e)presiei cantitativeCcalitative a anumitor oncogene celulare >c%erbJ, c%m3c, c%raf etc.? sau a produ(ilor acestora >e). a receptorilor factorilor epidermali de cre(tere? este n curs de evaluare. Gna dintre oncogenele cu rol prognostic mai #ine studiat este c%erbJ-. 4stfel, numeroase studii implic5nd mii de pacien&i au artat c anomalii ale c%erb- >amplificare genic (i suprae)presia proteinei? sunt asociate cu un prognostic nefavora#il la pacientele cu cancer mamar. Recent, date surprin!toare e)perimentale sugerea! c (i e)presia 'oas a proteinei c%erb- este un puternic factor prognostic negativ la femeile cu cancer mamar cu tumori receptori%estrogen negativi. Extensia ganglionar Repre!int un factor prognostic de o importan& cov5r(itoare. 4stfel, n cancerele mamare, pre!en&a metasta!elor ganglionare este n mod semnificativ corelat cu diseminarea metastatic la distan&. De e)emplu, studiile multifactoriale n cancerul mamar au indicat importan&a valorii prognostice specifice e)tensiei ganglionare mai ales la femeile n premenopau!. *ratamentele ad'uvante >chimio%hormonoterapie? sunt administrate n func&ie de acest parametru prognostic. :entru melanoamele maligne cutanate, supravie&uirea la 9 ani este de 9-8 c5nd ganglionii sunt negativi, de 0;8 c5nd sunt microscopic po!itivi (i 108 c5nd sunt clinic invada&i.

190

19< :iseminarea la distan Descoperirea metasta!elor la momentul #ilan&ului preterapeutic >circa 038 din toate ca!urile? repre!int un factor prognostic nefavora#il care anulea! semnifica&ia ma'orit&ii altora. De mul&i ani, pre!en&a metasta!elor semnific a#sen&a posi#ilit&ii de vindecare. 4st!i, anumite cancere metastatice >nefro#lastom, coriocarcinom placentar, cance%rele testiculare? pot fi vindecate (i n stadii metasta!ate. ,etasta!ele diferite nu au ntotdeauna aceea(i semnifica&ie. 4stfel, n cancerul mamar metasta!ele cutanate (i osoase sunt hormonoresponsive (i pre!int un prognostic mai #un fa& de metasta!ele viscerale >pulmon, ficat, creier?. +umrul metasta!elor agravea! prognosticul. Descoperirea celei de a doua locali!ri canceroase nu semnific neaprat o locali!are metastatic, dar agravea! prognosticul >e). n cancerele mamar sau ovarian asociat cu cancer de colon?. II1 Factori +rogno#tici /n rela;ie c" +acient"l +tatusul socio*economic. Gn status socio%economic sc!ut se corelea! cu un prognostic negativ, repre!ent5nd, frevent o cau! de nt5r!iere a diagnosticului (i a accesului la tratament. +tatusul de performan. :acien&ii cu un status de performan& redus pre!int un prognostic nefavora#il, indiferent de tipul de tratament. 7rsta. 2n anumite neopla!ii, v5rsta t5nr se asocia! cu un prognostic negativ >e). cancerul mamar?. +tatusul nutriional. Gn indice de mas corporal mare se asocia! cu un prognostic negativ n anumite tipuri de tumori >e). cancrul mamar, colorectal?. 9ctivitatea fi ic. :acien&ii cu activitate fi!ic recrea&ional sus&inut au un prognostic mai #un, fiind #enefic asupra snt&ii generale. 'omorbiditile. Comor#idit&ile afectea! at5t tratamentul c5t (i prognosticul. 4numite tumori au un prognostic negativ atunci

19<

199 c5nd pacientul asocia! comor#idit&i precum dia#et !aharat, o#e!itate, hiperinsulinemie cu insulinore!isten&. =umatul# :acien&ii care nu au fost fumtori (i sunt diagnostica&i cu neoplasm #ronho%pulmonar n stadiile incipiente au o supravie&uire semnificativ mai #un dec5t cea a fumtorilor; un numr de pachete%an l -3 se asocia! cu un prognostic negativ. Continuarea fumatului, dup diagnosticarea unei neopla!ii induce scderea eficien&ei tratamentului (i cre(te riscul complica&iilor acestuia. Fumatul poate afecta, n mod semnificativ, re!ultatele tuturor tipurilor terapeutice antineopla!ice >chirurgie, radioterapie, chimioterapie, etc.?. Continuarea fumatului poate fi un important predictor al recidivei, riscului de de!voltare a celei de%a doua neopla!ii, supravie&uirii specifice #olii (i supravie&uirii generale. +u n cele din urm, continuarea fumatului se asocia! cu un status de performan& precar (i cu deprecierea calit&ii vie&ii. +tatusul imun. La pacien&ii cu deficien& imun datorat infec&iei cu virusul imunodeficien&ei umane, prognosticul limfomului PodgDin (i a cancerelor pulmonare, laringiene (i de prostat este negativ, comparativ cu pacien&ii cu un sistem imun imunocompetent. 9nemia# 4nemia este un factor de prognostic negativ ntr%o varietate mare de tumori >cancer cervical, cap (i g5t?, n principal, datorit rolului su n hipo)ia tumoral. +tarea general a pacientului este unul din cele mai importante elemente prognostice. E)ist cel pu&in dou scale de apreciere a strii generale >numit @status de performan&A? a pacien&ilor: scala LarnovschN (i cea 1,$ >Zu#rod?. $tatusul de performan& s%a demonstrat a fi un factor prognostic important mai ales n neopla!iile n fa!e local%avansate sau diseminate la momentul diagnosticului, de e)em%plu: n limfoamele non%hodgDiniene sau n carcinoamele #ronho%pulmonare ce necesit tratamente agresive >chimioterapie, radioterapie pe c5mpuri largi sau pe !one critice?. $tatusul de performan& (i conserv valoarea sa de factor prognostic important (i n ca!ul c5nd survin (i alte asocia&ii patologice.

199

19; *e)ul. cu e)cep&ia tumorilor care nu sunt se)%dependente >ovar, uter, prostat, testicul? ma'oritatea celorlalte neopla!ii demonstrea! un comportament diferen&ial n func&ie de se). 2n linii generale, prognosticul tumorilor solide la femei pare s fie mai pu&in sever fa& de #r#at >melanoamele, sarcomul EWing, carcinoamele cervico%faciale, #oala PodgDin?; fac e)cep&ie anumite locali!ri ca stomacul, glanda mamar, unde semnifica&ia prognostic este invers. 2n alte neopla!ii, precum limfoamele non%PodgDin, mielomul multiplu, carcinomul pulmonar, pancreatic nu se o#serv o diferen& su#stan&ial ntre se)e. 7rsta# influen&a v5rstei asupra tratamentului (i tehnicilor diagnostice ale neopla!iilor este mai mic dec5t este o#i(nuit presupus. *otu(i, pentru numeroase cancere, v5rsta constituie un factor prognostic independent fa& de alte varia#ile, de e)emplu varietatea histologic n leucemiile acute >leucemia acut are un prognostic invers propor&ional n func&ie de v5rst?. :entru unele neoplasme v5rsta apare ca un element prognostic favora#il >limfoamele maligne non%hodgDin, cancerele #ronhopulmonare?. Din contra, n unele neopla!ii, v5rsta apare ca un element de prognostic nefavora#il. De e)emplu: femeile cu neopla!ii mamare cu tumori mai mari de 1cm n diametru, cu receptori estrogen negativi, de v5rste su# 09 de ani repre!int grupa de prognostic nefavora#il n cadrul grupei de paciente fr inva!ia ganglionilor a)ilari. Din punct de vedere al practicii clinice v5rstele avansate sunt mai frecvent asociate cu alte #oli cronice care limitea! posi#ilitatea administrrii unui tratament agresiv. &re ena simptomelor :re!en&a unor simptome de #oal sunt dovada afectrii unor organe vitale, n unele ca!uri e)ist5nd semne de importan& prognostic precum: fe#ra, transpira&iile, pierderea ponderal n limfoame >sindromul J?. Factorii n rela&ie cu pacientul > ga!da? pot pre!enta un impact semnificativ asupra asupra re!ultatelor finale. 4cestea includ factori demografici > v5rta, se)ul, originea rasial? comor#idit&i (i #oli coe)istente, status mental (i social, complian&. 6storicul preala#il de

19;

19. cancer (i tratament plasea! supravie&uitorii la risc pentru alte evenimente. +arcina la o pacient cu cancer mamar, pre!en&a sarcinii poate influen&a negativ prognosticul prin limitarea posi#ilit&ii optime de tratament. $arcina determin o influen& nefavora#il asupra evolu&iei cancerelor avansate de col uterin (i a melanoamelor maligne. 2n neoplasmele mamare, sarcina are un caracter prognostic peiorativ c5nd neopla!ia survine la sf5r(itul sarcinii sau n perioada de alptare. $arcina nu pare s fie de prognostic nefavora#il n formele fr inva!ie a)ilar dac se aplic tratamentul chiar dac e)ist recomandarea de evitare a sarcinilor n cursul primilor -%0 ani ce survin dup terapie =actorii psihologici i nivelul socio*cultural Factorii psihologici condi&ionea! acceptarea tratamentului (i participarea pacientului la programul terapeutic. Complian&a pacientului e)prim ade!iunea sa la tratamentul propus (i cooperarea cu medicul curant. 4ceasta depinde adesea de calitatea dialogului medic%pacient. +ivelul socio%cultural condi&ionea! gradul de n&elegere a aplicrii tratamentelor (i a urmririi pacien&ilor. Educa&ia poate fi o #arier la mai multe nivele n aplicarea unor tratamente. Ta<el '. Factori prognostici n rela&ie cu pacientul > ga!da? YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
&ta"# de +er!or0an;- > scala LarnofsDN, EC1FC1,$? De0ogra!ici E5rsta $e)ul +ivel de educa&ie $taus socio%economic Religie Co0or<idit-;i $tatus pe aparate (i organe > respirator, cardio%vascular, hepatic, renal etc.? Joli coe)istente Freutate Deficien&e imune mo(tenite, do#5ndite 6nfec&ii $tatus mental Co0+lian;Reac&ie social la #oal

19.

19=
6nfluen&a o#iceiurilor, droguri alcool, fumat Credin&a n terapiile alternative

YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY III1 Factorii /n rela;ie c" trata0ent"l Corectitudinea primei secven&e terapeutice prere!int o mare importan& n sta#ilirea evolu&iei ulterioare a pacien&ilor. Este cunoscut principiul oncologic al semnifica&iei hotr5toare a primei secven&e terapeutice: indica&ie, oportunitate, inten&ie curativ. Trata0entele anterioare 2n linii generale, terapia unei recidive tumorale determin re!ultate inferioare celor o#&inute dup tratamentul ini&ial al tumorii primare. 4cest factor include implicit (i corectitudinea tratamentelor precedente >do!e, interval de timp, e)perien&a echipei terapeutice?. Dintre factorii iatrogeni se pot men&iona: a. precocitatea diagnosticului; medicul poate influen&a prognosticul prin aplicare principiului de precocitate diagnostic n momentul n care pacientul se pre!int cu primele simptome. *re#uie amintit c anumite cancere cu evolu&ie lent (i conserv un #un prognostic chiar (i dup un diagnostic tardiv, n timp ce alte cancere evolutive, descoperite precoce au un prognostic nefavora#il >cancerele #ronho%pulmonare?. #. corectitudinea tratamentului ini&ial (i pluridisciplinar. Ealoarea primului gest terapeutic este esen&ial n oncologie. Gn protocol terapeutic neadecvat sau incomplet poate determina nu numai cre(terea posi#ilit&ilor de recidiv, dar mpiedic posi#ilitatea ulterioar de a administra tratamentul optim. 4#ordarea multidisciplinar repre!int un aport esen&ial pentru definirea secven&elor terapeutice cele mai eficace (i pentru limitarea sechelelor unui tratament neadecvat. E)perien&a medical do#5ndit de o echip medical care a tratat un numr mare de neoplasme de un anumit tip poate conferi o competen& care influen&ea! prognosticul. Calitatea rela&iei medic%pacient repre!int un element prognostic. Capacitatea de a lua o anamne! detaliat, de a e)ecuta un e)amen clinic competent, instruc&ia adecvat a medicului curant conduc la o mai #un

19=

197 respectare a protocolului de tratament propus (i facilitea! urmrirea periodic >supravegherea? pacientului. :otarea tehnici experiena# dac un centru de tratament oncologic nu dispune de dotrile necesare pentru un a#ord diagnostic (i terapeutic adecvat, pro#a#ilitatea introducerii unui element prognostic nefavora#il este crescut. 2n situa&ia aplicrii unui tratament pluridisciplinar, posi#ilitatea de a ndeplini secven&ele terapeutice adecvate poate fi reali!at n condi&iile e)isten&ei unor speciali(ti (i a unor mi'loace adecvate. 'ondiiile terapeutice :rognosticul unui neoplasm depinde foarte mult de tratamentul aplicat. 4stfel, n actul chirurgical calitatea e)ere!ei n &esutul sntos, inten&ia curativ sau paleativ, acurate&ea e)amenului anatomo%patologic al piesei de e)ere! sunt factori prognostici determinan&i. 2n radioterapie, posi#ilitatea de sterili!are loco%regional depinde de factori precum tipul histologic >radiosensi#ilitatea tisular?, do!a de radioterapie, frac&ionarea do!ei (i calitatea planului de iradiere, factori care tre#uie avu&i n vedere n discutarea unor re!ultate terapeutice. :entru chimioterapie, factori precum chimiosensi#ilitatea, efectul do!ei, ritmul de administrare, protocoalele utili!ate, toleran&a la citostatice (i rspunsul la tratament sunt factori ce condi&ionea! re!ultatele terapeutice. Posibili lle de control a re(ultatelor Controlul re!ultatelor >rspunsul la tratament? c5t (i urmrirea pacien&ilor constituie premi!a diagnosticului (i tratamentului precoce ale unei recidive. :osi#ilitatea de control eficace a pacien&ilor dup tratament (i urmrirea lor n teritoriu devine un factor prognostic foarte important care depinde de centrul oncologic respectiv. De e)emplu, un factor dependent de pacient este accesi#ilitatea la institu&iile sanitare n func&ie de teritoriul geografic, nivelul cultural (i posi#ilit&ile economice.

197

1;3 2n conclu!ie, factorii prognostici constituie un ansam#lu de elemente adesea inderpendente (i de comple)itate varia#il n func&ie de tipul neopla!ic. Tabel 8# Factorii n rela&ie cu tratamentul YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY
timpul de la debutul simptomelor pn la tratament prima secven& de tratament rspunsul la la prima linie de tratament intervalul p5n la recidiv tipul dela recidiv > chimioresponsiv vs. chimioreftactar? intervalul li#er de #oal > simptom? e)prien&a echipei de tratament pluridisciplinar dotarea centrului de tratament

YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYY Anali5a !actorilor +rogno#tici Factorii prognostici sunt foarte numero(i; unii sunt n rela&ie cu factorul uman, precum cei care depind de pacient sau de medic, (i sunt de natur calitativ. 4nali!a cantitativ a acestora este foarte dificil, de(i importan&a lor este mare. 4numi&i factori prognostici sunt asocia&i condi&iilor terapeutice (i incit la ameliora%rea tehnicilor de tratament. 4l&ii sunt n rela&ie cu caracteristicile clinice, histologice sau #iologice ale tumorilor. $ta#ilirea ponderii fiecrui factor n ela#orarea prognosticului poate face o#iectul unor anali!e precise. 4ceast evaluare conduce la evitarea n #ilan&ul preterapeutic a factorilor redundan&i care antrenea! un cost psihologic (i material inutil pentru #olnav (i societate. Anali5a 0"lti!actoriali ,etodele statistice actuale au propus evaluarea riscului relativ de deces sau de recidiv n func&ie de diver(i factori prognostici. 2n acest scop se utili!ea! o anali! de tip multifactorial, cea mai cunoscut n oncologie fiind anali!a plurifactorial dup modelul regresional Co). ,etoda cunoscut ca @modelul Co)A sau a ha!ardelor propor&ionale este una dintre cele mai utili!ate ast!i n oncologie (i este considerat ca

1;3

1;1 o metod accepta#il pentru a determina importan&a relativ a poten&ialilor factori prognostici la un grup de pacien&i dintr%un studiu clinic av5nd ca o#iectiv supravie&uirea. Conform acestei metode, ratele de deces pentru cei afla&i n lotul de studiu sunt egale cu ale celor ce pre!int valori minime ale factorilor de risc. Gn important re!ultat, dup modelul regresional Co) este aprecierea riscului relativ de deces la cei ce pre!int un nivel al factorilor de risc compara#il cu cei cu nivel #a!al al acestor factori de risc. :ractic, modelul Co) permite identificarea factorilor prognostici semnificativi n condi&iile ac&iunii simultane a tuturor celorlal&i factori. 4plicarea acestui model de anali! multifactorial a permis identificarea unor a(a numite grupe de risc. Aplicarea anali(elor multi"actoriale Gtili!area acestor anali!e a permis identificarea unor su#grupe prognostice n cadrul acelora(i stadii de #oal, cu o mare importan& terapeutic. De e)emplu, pot fi citate: limfoamele maligne non%hodgDin de nalt malignitate unde anali!a multifactorial a permis ela#orarea unui model de factori prognostici cu nalt semnifica&ie. 4stfel, caracteristicile clinice ce sunt independent asociate cu supravie&uirea (i recidiva postterapeutic sunt: v5rsta peste ;3 ani, statusul de performan& M .38, valorile crescute ale LDP, stadiile 4nn 4r#or 666 (i 6E, pre!en&a afectrii e)traganglionare. 4ceste trsturi au fost ncorporate ntr%un model ce identific grupele de pacien&i cu riscuri diferite de deces. Riscul relativ individual pentru deces este determinat prin adugarea numrului de factori de prognostic adver(i pre!en&i la momentul diagnosticului. $e determin riscul relativ de deces n func&ie de grupa de risc n care se ncadrea! pacientul: risc sc!ut, mediu >intermediar? (i nefavora#il. 2n tumorile testiculare, un indice prognostic similar a fost ela#orat n urma eviden&ierii prin anali!a multifactorial a urmtoarelor varia#ile prognostice negative: 4F: e 1333ngCml, PCF e 9333G6Cl, LDP e 1,9)+ (i pre!en&a metasta!elor viscerale e)trapulmonare.

1;1

1;$%au identificat n #a!a acestor varia#ile 0 grupe de risc: risc sc!ut%cu =-%=78 supravie&uire la 9 ani; risc mediu%cu supravie&uire de ;9%.98 la 9 ani (i risc nefavora#il > nalt? % cu <3%<=8 supravie&uire la 9 ani. :rognosticul pacientelor cu cancer mamar este n mod curent #a!at pe sta#ilirea marDerilor prognostici, n mod special pe: stausul ganglionilor a)ilari, dimensiunea tumorii, gradul de diferen&iere histologic, su#tipul histologic (i rata de proliferare. 4l&i factori prognostici #iologici (i moleculari precum: p90, catepsina D (i factori angiogenetici sunt n curs de studiu. Contri#u&ia genomicii a fost utili!at pentru identificarea utilit&ii clinice a unui profil genetici care ar putea previ!iona cu acurate&e prognosticul pacientelor cu cancer mamar. 2n cancerul mamar cu a)il negativ >+3?, identificarea unor su#grupe de risc cu a'utorul factorilor prognostici identifica&i prin anali!a multifactorial a permis elucidarea unei dileme terapeutice importante: la care dintre aceste paciente este necesar sau nu un tratament chimioterapic ad'uvant. 4stfel, factorii de prognostic cu valoare semnificativ negativ la pacientele cu cancere mamare (i a)ila negativ sunt: - pacientele cu v5rste su# 09 de ani; - tumori cu dimensiuni de peste 1cm; - gradul de diferen&iere sc!ut >gradul 0%<?; - a#sen&a receptorilor estrogenici (i progesteronici >ER (i :gR?. 4u fost identificate 0 su#grupe de risc: risc sc!ut, intermediar (i crescut >cu cel pu&in unul din factorii men&iona&i pre!en&i? % ve!i ta#elul <

Factori

Risc sczut

Risc intermediar

Risc crescut

,rimea tumorii M1cm 1%-cm e-cm ER (i :gR + + Fradul diferen&ierii 1 1%0 E5rsta e09ani M09ani Ta<el 3. Definirea categoriilor de risc la pacientele cu a)ila negativ

-%

1;-

1;0 Din punct de vedere practic, pacien&ii din grupa risc crescut pre!int indica&ii pentru tratamentul chimioterapic ad'uvant, n timp ce n grupa cu risc intermediar, tratamentul ad'uvant este op&ional. La femeile cu a)il po!itiv, n func&ie de numrul de ganglioni invada&i pacientele se mpart n 0 su#grupe: 1%0 ganglioni invada&i; e < ganglioni invada&i; =%13 ganglioni invada&i >cu prognostic nefavora#il?. *ratamentul ad'uvant se recomand la femeile cu cancer mamar cu a)il po!itiv, v5rst M 09 de ani, tumor e 1cm, grad de diferen&iere 0%<, receptori ER (i :gR negativi. Recent, n cancerele renale avansate >studiu pe ;.3 de pacien&i?, anali!a multivariat a identificat cinci factori preterapeutici asocia&i cu o supravie&uire mai scurt: statusul de per%forman& sc!ut >6LM =38?, valori crescute ale lacticdehidrogena!ei serice >LDP e1,9) valorile normale?, nivele sc!ute de hemoglo#in, pre!en&a hipercalcemiei >e 13mgCdl? (i a#sen&a nefrectomiei preala#ile. ,edia de supravie&uire este de -3 de luni la pacien&ii cu 3 factori de risc, de 13 luni la pacien&ii cu 1%factori prognostici pre!en&i (i de < luni la cei cu 0 sau mai mul&i factori prognostici pre!en&i. 2n oncologie, studiul factorilor prognostici (i asum un rol important prin ncadrarea pacien&ilor n diverse su#grupe terapeutice unde tratamentul agresiv, greu tolerat de pacient, nu este necesar iar diminuarea intensit&ii tratamentelor determin re!ultate similare, cu o diminuare ns a efectelor secundare cu impact asupra calit&ii vie&ii. Cu alte cuvinte, devine posi#il visul oncologilor de pretutindeni de @individuali!areA a tratamentelor oncologice. 4nali!a factorilor prognostici a permis re!ultate remarca#ile contri#uind la optimi!area indica&iilor terapeutice (i, indirect, la succesele oncologiei moderne. Comunicarea prognosticului pacientului oncologic repre!int un aspect important al rela&iei medic%pacient (i ar pre!enta efecte #enefice cu condi&ia respectrii urmtoarelor norme etice: % a se evita a se face progno!e cu privire la durata de via& % a se pstra datele prognostice (i de prediic&ie pentru sine % informa&iile nu se adresea! pacientului dec5t dac acesta o cere % a nu fi foarte specific % a nu fi e)trem

1;0

1;< % a fi optimistK

Eta+e de deci5ie tera+e"tica ,anagementul general al pacientului oncologic presupune urmtoarele etape: - sta#ilirea diagnosticului cerificat de neopa!ie - sta#ilirea e)tensei #olii - #ilan&ul preterapeutic (i ncadrarea prognostic - deci!ia (i strategia terapeutic >ta#el ;?. Ta<el 6. Etapele mamagementul pacientului oncologic
ETAPE I1 ACDIUNI Diagno#tic de #"#+ici"ne Con!ir0are diagno#tic %ilan; tera+e"tic Deci5ie tera+e"ticIII1 Trata0ent Ur0-rire G E2al"are re5"ltate Rec"+erare i rea<ilitare ngriEiri +aliati2e i ter0inale PARTICIPANDI ,edic generalist: .98 $pecialist de organ: 198 1ncolog medical, radioterapeut: 138 Chirurg general $pecialist de organ 4natomo%patolog >$pital general? 1ncolog medical, radioterapeut Chirurg general $pecialist de organ 1ncolog % $pital general: 038 ,ultidisciplinar n servicii speciali!ate: -38 1ncolog " $ervicii integrate radioterapie: cca. 938 $pital general CentruC$ervicii speciali!ate Domiciliu: 738 Hospice: mai pu&in de 18

II1

IA1

A1

Deci5ia tera+e"ticDeci!iile n terapia cancerului sunt luate dup evaluarea pacientului (i tumorii, utili!5nd numeroase metode care includ frecvent proceduri tehnice sofisticate. :entru ma'oritatea cancerelor, e)tensia anatomic a #olii repre!int pro#a#il cel mai important factor n determinarea prognosticului (i

1;<

1;9 tre#uie luat printe primii n considerare pentru evaluarea (i compararea diferitelor regimurilor terapeutice Evaluarea cu acurate&e a tumorii repre!int un element esen&ial n deci!ia terapeutic. :entru anumite tipuri de cancer, determinrile #iochimice, moleculare, genetice sau imunologice au devenit elemente importante n evaluarea tumoral precis. $e poate anticipa c tehnici speciale precum cele imunohistochimice, citogenetice (i moleculare vor tre#ui s fie utili!ate de rutin pentru caracteri!area tumorilor (i comportamentului acestora. 4legerea tratamentului oncologic tre#uie s &in cont de factori multipli. 2n pre!en&a neopla!iei netratate n preala#il, nalt chimio%Cradiosensi#il chiar dac nu ntotdeauna poten&ial cura#il, tratamentul primar tre#uie ales cu ma)im aten&ie. 2n ca!urile pretratate, la pacien&ii v5rstnici, cu comor#idit&i asociate, cu speran& de via& limitat, alegerea terapiei tre#uie s fie particular 'ustificat n tentativa de a oferi o palia&ie consistent, cu un #un control al simptomelor datorate tumorii, dar fr efecte colaterale de#ilitante. 4eci(ia terapeutic repre!int evenimentul cel mai important n toat terapia medical, necesit5nd competen&, e)perien& (i informare permanent. Factorii de care depinde alegerea tratamentului oncologic sunt multipli >ta#el 9?. 2ngri'irea optim a pacientului cu cancer necesit o cola#orare interdisciplinar str5ns, at5t n procesul diagnosticului c5t (i al sta#ilirii strategiilor terapeutice. Ta<el 9# Factori de deci5ie /n alegerea trata0ent"l"i
Neoplazie Gradul de certitudine diagnostic Varietatea histologic Stadiul clinic i patologic Viteza de cretere tumoral Rezultatul testelor de laborator cu semnificaie prognostic Prezena complicaiilor (ex. fractura patologic obstrucia !isceral metastaze S"#$ Rspunsul efecti! preconizat la chimio% i&sau radioterapie Pacient V'rsta (( )* ani + ,*%-. ani$ Statusul funcional Statusul psihologic gradul de cunoatere a diagnosticului i prognosticului Patologia concomitent (examen diabetologic cardiologic boli infecioase$ /uncia medular i a altor organe !itale (ex. rinichi ficat$ Prezena toxicitii la tratamentele citostatice prealabile

1;9

1;;
Tratament Sensibilitatea general a neoplaziei la citostaticele citotoxice Sensibilitatea specific a tipului de neoplazie la un anumit citostatic & asociaie de citostatice 0ndicele terapeutic1 raportul 2ntre posibilitile de ameliorare clinic i toxicitatea secundar se!er Stadiul neoplaziei la care se administreaz tratamentul1 % #34 primar 2n prezena neoplaziei 2n faz local%a!ansat sau clinic diseminat % #34 2n asociaie cu R4 sau cu chirurgia 2n stadiile intermediare % #34 i&sau R4 ad5u!ant la pacienii din grupele cu risc crescut

$unt trei nivele de deci!ie utili!ate atunci c5nd este formulat strategia terapeutic: deci!ia a trata sau nu preci!area inten&ei terapeutice, dac tratamentul este radical sau paliativ aspectele specifice ale strategei terapeutice privind tratamentul local sau sistemic (i introducerea tratamentului suportiv. A trata sau a nu trata +u fiecare pacient diagnosticat cu cancer va #eneficia de un tratament @activA > chirurgia, radioterapia, chimioterapia? cu inten&ie curativ. De e)emplu, tratamentul activ locoregional n unele cancere local% avansate > e). radioterapia ntr%un cancer #ronho%pulmonar local% aavansat? nu va avea un impact asupra supravie&uirii pacientului. Deci!ia actual de a trata pacientul se va #a!a nu numai pe statusul clinic c5t (i disponi#ilitatea facilit&ilor terapeutice (i rspunsului emo&ional al pacien&ilor (i familiilor acestora. :entru a propune o#iective terapeutice corecte n #oala neopla!ic, terapeutul tre#uie: s cunoasc istoria natural (i responsivitatea cancerului la terapia propus; s ai# cuno(tin&e despre principiile (i utili!area practic a fiecrei modalit&i terapeutice posi#il eficace n cancerul respectiv; s fie familiari!at cu teoria (i practica utili!rii chimio% (iCsau a radioterapiei; s fie informat cu privire la strategia terapeutic (i particularit&ile de rspuns al cancerului tratat;

1;;

1;. s o#&in datele esen&iale cu privire la histologia, stadiul #olii, statusul de performan&, comor#idit&ile asociate (i chiar situa&ia socio% economic a pacientului; s &in cont de op&iunile pacientului, s aplice tratamentul unui pacient informat (i responsa#ili!at de efectele secundare ale terapiei. Componentele unui plan terapeutic vor include urmtoarele ntre#ri: *re#uie tratat cancerul respectiv (i dac da, care este scopul tratamentului: vindecarea, prelungirea supravie&uirii sau palia&ia simptomelor/ C5t de agresiv tre#uie s fie terapia pentru atingerea o#iectivului propus/ Care vor fi modalit&ile terapeutice utili!ate (i n ce secven&/ Cum (i c5nd va fi evaluat eficacitatea tratamentului/ Care vor fi criteriile de deci!ie asupra duratei (i ntreruperii terapiei/ 4#ordul ra&ional al pacientului cu cancer este unul pluridisciplinar. Jeneficiile poten&iale vor fi apreciate n func&ie de cre(terea tumoral (i vor fi fi)ate o#iective realiste de ngri'ire care s urmreasc n primul r5nd calitate vie&ii. De(i pacientul repre!int ar#itrul final, familia (i medicul terapeut tre#uie s participe (i s comunice n cursul procesului deci!ional terapeutic. Preci(area scopurilor terapeutice ,anagementul pacientului cu cancer este un proces comple) care implic numero(i profesioni(ti (i o varitater de func&iuni interconectate. *ratamentul tre#uie s ai# totdeauna un impact po!itiv asupra pacientului dar re!ultatele tratamentului nu sunt totdeauna previ!i#ile. Este important pentru terapeut s (tie ce tip de tratament administrat pacientului respectiv ar avea ca re!ultat o supravie&uire mai lung (i o calitate a vie&ii mai #un. 4semenea informa&ii a'ut terapeutul s aleag programul terapeutic, (i pacientul s l accepte. $e recomand ca pacientul s fie informat cu privire la scopul tratamentului, la faptul c se &ine cont de dorin&ele sale n legtur cu acesta (i dac o#iectivele acestuia sunt realiste, ceea ce ar contri#ui la evitarea neplcerilor (i an)iet&ii, ce survin uneori c5nd pacientul nu cunoa(te posi#ilit&ile (i efectele secundare ale terapiei. $copul terapiei, definit la momentul #ila&ului preterapeuticpoate fi

1;.

1;= 6. Curati#% c5nd pacientul pre!int o pro#a#ilitate crescut de supravie&uire pe termen lung compara#il cu supravie&uirea unui su#iect normal dup terapia adecvat. 1ncologii tre#uie s fie capa#ili s c5ntreasc riscurile complica&iilor acute (i cronice cu scopul de eradica #oala malign. 2n terapia curativ, unele efecte secundare, de(i indesira#ile sunt accepta#ile. Paliati#% com#aterea simptomelor (i prelungirea unei #une calit&i a vie&ii determin alegerea tratamentului la acele persoane pentru care vindecarea nu poate fi do#5ndit. 2n situa&ia a#sen&ei speran&ei de vindecare, de supravie&uire pe termern lung; tratamentul se va concentra pe com#aterea simptomelor care provoac disconfort sau a unor condi&ii independente care pot afecta confortul sau posi#ilitatea de auto ngri'ire a pacientului. 2n tratamentul paliativ nu sunt accepta#ile efecte secundare ma'ore. Gneori, n palia&ia tumorilor solide este necesar utili!area unor mi'loace terapeutice mai agresive pentru a o#&ine controlul tumorii (i o supravie&uire mai lung. Rareori, sunt necesare do!e crescute de radioterapie n palia&ie >e). pacien&ii cu hemoragii la nivelul colului uterin, limfoamele sau mielomul multiplu?. C5nd inten&ia este palia ia, o#iectivul principal este calitatea vie&ii (i prelungirea supravie&uirii, iar to)icitatea tratamentului va repre!enta factor esen&ial n alegerea terapiei; c5nd vindecarea nu mai este posi#il, scopul re!ona#il este cel de a permite pacientului s supravie&uiasc c5t mai mult cu o calitate a vie&ii convena#il.

66.

I0+le0entarea +lan"l"i tera+e"tic 2n ca!ul ma'orit&ii cancerelor n stadii precoce, am5narea tratamentului poate compromite (ansele de vindecare > e). tumorile germinale? iar n tumorile cu proliferare rapid >e). limfomul JurDitt, cu un timp de dedu#lareM-< de ore?, am5narea chiar cu c5teva !ile a nceperii tratamentului este detrimental. Este deci important nceperea a tratamentului curativ c5t mai devereme posi#il. Gradul de acceptare a to)icit ii secundare
De e)emplu, n ca!ul CP* ad'uvante, ma'oritatea pacien&ilor vor accepta to)icitatea secundar ca pre& al unei posi#ile vindecri a cancerului, ns aceast atitudine depinde totu(i de severitatea (i durata simptomelor, afectarea func&ional (i percep&ia #olii n fa!a acut. C5nd CP* este

1;=

1;7
administrat cu inten&ie paliativ, at5t pacien&ii, c5t (i terapeu&ii sunt mai pu&in dispu(i s tolere!e efectele secundare asociate anumitor protocoale. :ractic, chiar dup CP* paliativ se pot o#&ine ameliorri o#iective, adesea asociate cu ameliorri su#iective.

Fradul de tolera#ilitate a efectelor secundare varia!, fiind necesar o evaluare continu a oportunit&ii continurii programului terapeutic. 2n asemenea situa&ii, se va &ine cont de dorin&a pacientului (i de condi&iile economice, psihologice (i sociale ale familiei (i pacientului, deci!ia fiind #a!at (i pe e)perien&a medicului oncolog. Deci!ia asupra momentului opririi tratamentului este de asemenea de importan& vital. 1ncologul medical poate fi adesea criticat pentru c, dorind foarte mult s salve!e pacientul, nu a (tiut s aprecie!e corect momentul ntreruperii tratamentului citoto)ic. Calitatea vie&ii este adesea ameliorat la pacien&ii responsivi la CP* (i alte tratamente oncologice, dar se poate deteriora mai rapid c5nd tumora nu rspunde la terapie (i pacientul pre!int to)icitate secundar. 2n circa 938 din ca!urile nevindeca#ile, deci!ia de oprire a terapiei este la fel de important ca (i selectarea tratamentului ini&ial. 2n conclu!ie, alegerea tratamentului oncologic tre#uie s &in cont de factori multipli. 2n pre!en&a neopla!iei netratate n preala#il, nalt chimio%Cradiosensi#il chiar dac nu ntotdeauna poten&ial cura#il, tratamentul primar tre#uie ales cu ma)im aten&ie. 2n ca!urile pretratate, la pacien&ii v5rstnici, cu comor#idit&i asociate, cu speran& de via& limitat, alegerea terapiei tre#uie s fie particular 'ustificat n tentativa de a oferi o palia&ie consistent, cu un #un control al simptomelor datorate tumorii, dar fr efecte colaterale de#ilitante. Componentele unui plan terapeutic vor include urmtoarele ntre#ri: *re#uie tratat cancerul respectiv (i dac da, care este scopul tratamentului: vindecarea, prelungirea supravie&uirii sau palia&ia simptomelor/ C5t de agresiv tre#uie s fie terapia pentru atingerea o#iectivului propus/ Care vor fi modalit&ile terapeutice utili!ate (i n ce secven&/ Cum (i c5nd va fi evaluat eficacitatea tratamentului/ Care vor fi criteriile de deci!ie asupra duratei (i ntreruperii terapiei/ 4#ordul ra&ional al pacientului cu cancer este uul pluridisciplinar. Jeneficiile poten&iale vor fi apreciate n func&ie de cre(terea tumoral (i vor fi fi)ate o#iective realiste de ngri'ire care s urmreasc n primul

1;7

1.3 r5nd calitate vie&ii. De(i pacientul repre!int ar#itrul final, familia (i medicul terapeut tre#uie s participe (i s comunice n cursul procesului deci!ional terapeutic. Chimioterapia (i noile terapii moleculare alimentea! o speran& fervent pentru pacien&i (i familiile lor dar, de(i vindecarea este posi#il pentru c5teva neopla!ii, inten&ia tratamentului rm5ne paliativ n marea ma'oritate a ca!urilor. 4 supraevalua rolul chimioterapiei, a persista cu @cureA nenumrate repre!int de multe ori un alt pericol. 4dministrarea chimioterapiei @la cerereA reflect cedarea oncologului medical n fa&a presiunii pacientului (i a antura'ului, care caut speran& n situa&ii disperate. C5nd vindecarea sau diminuarea progresiei #olii nu poate fi o#&inut, un tratament paliativ competent tre#uie s devin scopul medicului oncolog. Re5"0at 6mportan&a factorilor prognostici este n cre(tere n rela&ie cu deci!ia de tratament, unii au intrat n practica clinic curent, iar al&ii sunt utili!a&i numai n studiile clinice. Factorii prognostici sunt n rela&ie cu tumora, pacientul (i tratamentul #olii. 2n oncologie, studiul factorilor prognostici (i asum un rol important prin ncadrarea pacien&ilor n diverse su#grupe terapeutice unde tratamentul agresiv, greu tolerat de pacient, nu este necesar iar diminuarea intensit&ii tratamentelor determin re!ultate similare, cu evitarea efectelor secundare cu impact asupra calit&ii vie&ii. Factorii de care depinde alegerea tratamentului oncologic sunt multipli. 2ngri'irea optim a pacientului cu cancer necesit o cola#orare interdisciplinar str5ns, at5t n procesul diagnosticului c5t (i al sta#ilirii strategiilor terapeutice (i urmririi re!ultatelor.

L"crarea +ractic- 6, Princi+ii de trata0ent oncologic acti2

Te0atica,
*ratamentele loco%regionale: chirurgia oncologica: indicatii, recomandari, limite

1.3

1.1
Radioterapia: pre!entarea aparaturii de radioterapie, norme de radioprotectie, efecte secundare *ratamentele sistemicce in camcer: chimioterapia, hormonoterapia, terapiile #iologice n cancer: clasificare, indicatii,efecte secundare Re!ultate, rspunsul la tratament

Princi+ii de trata0ent i #trategie tera+e"tic- /n cancer 'ancerul este un termen generic care define(te o varietate e)trem de larg de #oli caracteri!ate prin alterarea proceselor de cre(tere (i proliferare. 2n general, cancerul este un grup de #oli caracteri!ate prin cre(terea necontrolat a celulelor care invadea!, distrug &esuturile din 'ur (i capt propriet&i de a coloni!a organe (i &esuturi la distan&. Cancerul devine o #oal poligenic n care progresia tumoral este re!ultatul unor com#ina&ii infinite (i continue de alterri genetice (i epigenetice ntr%o selec&ie darWinian cu instalarea unui fenotip malign. 2n #oala canceroas, cele dou categorii: #oala loco%regional (i metastatic sunt tratate prin: de tratamente: loco*regionale >chirurgia (i radioterapia? (i sistemice >chimioterapia, hormonoterapia, tratamentele #iologice (i terapia genic?. Chirurgia oncologic repre!int aplicarea principiilor chirurgicale la situa&iile oncologice. 4ceste principii sunt derivate din adaptarea procedurilor chirurgicale standard la situa&iile particulare survenite n tratamentul pacien&ilor cu cancer. Chirurgia repre!int cel mai vechi tratament al cancerelor, p5n recent, singurul care asigur vindecarea la unii pacien&i cu cancer. 4ctual, chirurgia (i men&ine locul de cel mai important tratament loco%regional al cancerelor. *ratamentul chirurgical continu s ofere singura speran& de vindecare pentru ma'oritatea pacien&ilor cu tumori solide maligne. De asemenea, interven&ia chirurgical poate oferi o palia&ie optim la pacien&ii cu #oal malign avansat. Chirurgia rm5ne tratamentul de elec&ie n cancerele pentru care nu e)ist alternative mai eficace (i mai sigure. I1 Trata0entele loco-regionale, c$ir"rgia i radiotera+ia1 Chirurgia *ratamentul chirurgical este actual utili!at n asocia&ii cu alte forme de tratament. *ratamentul multimodal a condus la tratamente mai

1.1

1.conservatorii, la mai pu&ine interven&ii radicale pentru unele cancere precum cel mamar. De asemenea, e)ist o tendin& de a apela la interven&ii agresive ma'ore pentru unele cancere sau de interven&ii conservatorii n stadii ini&iale. Re!ec&iile comple)e de pancreas (i ficat pot fi practicate actual cu risc mai redus datorit cre(terii tehnologiei (i tehnicit&ii actului chirurgical oncologic. *ratamentul chirurgical rm5ne metoda terapeutic loco%regional primar a ma'orit&ii tumorilor solide. 2n unele ca!uri, chirurgia rm5ne singura (ans de vindecare. $e aprecia! c la e 738 din pacien&ii cu cancer se efectuea! unele tipuri de proceduri chirurgicale n scop diagnostic, tratament sau ngri'irea #olii (i complica&iilor acesteia. Chirurgia oncologic 'oac un rol important n tratamentul multimodal al cancerului: diagnostic, profilactic (i terapeutic. $copul ma'or al terapiei chirurgicale este de a re!eca n ntregime tumora (i de a ma)imali!a conservarea func&iei organului (i formei, n msura posi#ilului. Re!ec&iile curative implic e)tirparea tumorii mpreun cu margini de &esut sntos (i a ganglionilor regionali. 4cest tip de re!ec&ie ofer (ansele cele mai mari de vindecare (i informa&iile histologice cele mai precise pentru prognostic >9?. .olul chirurgiei "n cancer 2n lumina acestor date, o#iectivele chirurgiei n cancere sunt: tratarea unor le!iuni cu un nalt poten&ial de transformare malign " rol profilactic; sta#ilirea diagnosticului de certitudine (i a tipului histologic de malignitate " rol diagnostic; stadiali!area neopla!iei prin determinarea e)tensiei reale a #olii B rol "n stadiali are; tratamentul ma'or al tumorilor maligne " rol terapeutic) cu inten&ie de radicalitate oncologic, n #oala locali!at sau cu e)tensie loco%regional % rol curativ n scop citoreductiv n formele avansate; n scop paliativ, pentru com#aterea unor simptome grave ce periclitea! via&a pacien&ilor, vi!5nd ameliorarea calit&ii vie&ii. tratamentul recidivelor tumorale (i re!ec&ia metasta!elor; cu inten&ie de control >second look? sau de screening terapeutic; n scop de reconstruc&ie a defectelor anatomice dup terapia curativ.

1.-

1.0 *ratamentul chirurgical pre!int o singur contraindica;ie a<#ol"t-: neoplasmele n puseu evolutiv. 2n cancerele evolutive tre#uie aplicate metodele terapeutice capa#ile s diminue!e fa!a acut a #olii maligne pentru reali!area unei interven&ii chirurgicale ulterioare >;?. Radioterapia Radioterapia $RT% este o specialitatea clinic al crei scop este distrugerea total sau par&ial a unei tumori maligne cu a'utorul radia&iilor. :rincipiul de #a! al radioterapiei este acela de a administra o do! tumoricid de radia&ii ntr%un volum%&int foarte #ine preci!at, prote'5nd &esuturile normale adiacente tumorii. :rin radia&ie se n&elege producerea (i propagarea prin spa&iu sau printr%un mediu oarecare a unei energii cu anumite caracteristici. Radia&iile ioni!ante sunt acele radia&ii care sunt capa#ile s produc ioni la trecerea printr%un mediu. 4st!i, peste 938 din canceele nou%diagnosticate primesc R* ca o parte component a tratamentului multimodal. :rimul tip de radia&ii aplicat n practica clinic >mai nt5i n diagnostic (i apoi n tratament? au fost radia&iile Roentgen >radia&ii O? descoperite de ctre Uilhelm Roentgen >1=<9%17-0? care, n 1=79 anun&a descoperirea unui nou tip de radia&ii ce permitea Ifotografierea invi!i#iluluiA. La doar c5teva luni dup descrierea radia&iilor O de ctre Roentgen, Emil Fru##e a propus folosirea radia&iilor n tratamentul cancerului (i a iradiat o pacient cu cancer mamar recidivat. Radioterapia a fost, astfel cea de%a doua metod de tratament a tumorilor maligne dup chirurgie. Re!ultatele radioterapiei n primele sale decade de de!voltare au fost modeste (i marcate de efecte numeroase efecte secundare severe, n special cutanate >dermatite, epilarea tegumentelor?. 4meliorarea re!ultatelor (i diminuarea efectelor secundare s%a produs treptat, prin descoperirea tu#ului Coolidge n 17-3 (i mai ales dup apari&ia instala&iilor de radioterapie cu radia&ii de mare intensitate >aparate de co#altoterapie, acceleratori liniari? dup 1793. :oten&ialul deplin al R* a fost atins ulterior o dat cu progresele rapide ale tehnicilor de iradiere, frac&ionrii (i calculului do!ei n volumele tumorale &int. 4st!i, R* se aplic n peste 938 din totalitatea cancerelor, contri#uind la vindecarea a circa <3%938 din pacien&ii cu cancer.

1.0

1.< Bo iuni de "i(ic a radia iilor Radia&iile O (i c sunt fac parte din spectrul electromagnetic al radia&iilor alturi de undele radio, infraro(ii (i ultraviolete. Radia&iile sunt imaginate ca mici pachete de energie numite fotoni# 2n urma impactului unui fascicul de radia&ie cu un &esut energia fotonilor este cedat acestuia, produc5ndu%se e'ectarea electronilor or#itali din atomi, ceea ce determin formarea de ioni, de unde (i termenul de radiaii ioni ante. 4ce(ti ioni sunt compu(i insta#ili, to)ici capa#ili s produc distruc&ii la nivelul unor structuri vitale (i moartea celulelor. Cantitatea de energie cedat de ctre un fascicul de radia&ie unui &esut se aprecia! prin calculul do!ei a#sor#ite care repre!int cantitatea de energie a#sor#it raportat la unitatea de mas. 2n pre!ent, unitatea de msur utili!at este Gra3%ul >1 FN este egal cu energia a#sor#it de 1 QouleCLg?. Do!ele necesare pentru tratamentul unei tumori maligne sunt sta#ilite de ctre medicul radioterapeut n func&ie de mai mul&i factori, dintre care cei mai importan&i sunt: @ipul histologic (i gradul de difereniere: cu c5t tumora este mai nediferen&iat cu at5t este mai radiosensi#il >cu at5t do!a util va fi mai sc!ut? (i invers. 9spectul macroscopic: le!iunile vegetante rspund la do!e mai reduse dec5t tumorile infiltrative sau ulcerate. 7olumul tumoral: cu c5t o tumor este mai voluminoas, cu at5t do!a tumoricid este mai crescut. 8rganele critice: pre!en&a unor organe sensi#ile la ac&iunea radia&iilor n apropierea tumorii limitea! do!ele aplicate >=?.

Elemente de radiobiologie :rin ac&iunea radia&iilor sunt pertur#ate func&ii celulare importante precum apopto!a, semnalele de transduc&ie (i sistemul lipid% pero)ida!elor. Rupturile du#lu%catenare ale 4D+ sunt printre cele mai critice le!iuni induse de radia&iile ioni!ante, care, dac nu sunt corect (i prompt reparate, conduc la moartea celulei. Deoarece organismul uman pre!int un con&inut #ogat de ap, energia a#sor#it conduce la producerea unor reac&ii n lan& care se finali!ea! cu

1.<

1.9 producerea unor radicali li#eri (i intermediari multiplu%reactivi ai apei care le!ea! numeroase componente celulare >proteine, lipide, 4R+, 4D+?. Efectele clinice ale R* apar la captul unui proces multistadial, comple), care poate fi mpr&it din punct de vedere didactic n trei etape: etapa fi ic >13%1; sec? " apar fenomene de ioni!are; etapa fi ico*chimic >13%1- sec? " cuprinde dou mecanisme distincte: ac&iune direct " rupturi simple sau du#le ale lan&urilor 4D+; ac&iune indirect " formarea radicalilor li#eri ai apei; etapa biologic " are trei componente: etapa #iochimic >13%;%13 sec.? " apari&ia reac&iilor de o)ido% reducere; etapa celular ><%1< !ile? " apari&ia modificrilor genetice (i fenomenelor de moarte celular; etapa tisular (i organic >< !ile %1 lun? " modificri vi!i#ile clinic. Radiosensi#ilitatea unui &esut este propor&ional cu numrul celulelor aflate n ciclul de divi!iune. Din acest motiv, radioterapia este mai eficace mpotriva tumorilor cu cre(tere rapid, de dimensiuni reduse (i #ine o)igenate, dar (i asupra &esuturilor sntoase cu rat crescut de multiplicare >e). piele, tract gastro%intestinal, folicul pilos?>7?. 'lasificarea metodelor radioterapeutice Radioterapia e)tern: radioterapie superficial " energie mic >93%193 DeE? radioterapie convenional " energii ntre 193%933 DeE; radioterapie de mare energie:
telegammaterapie >;3Co, 10.Ce? % radia&ii c de 1,1.%1,-3 ,eE; accelerator liniar % radia&ii O cu energie <%<3 ,eE; % fascicule de electroni ;%-3 ,eE ciclotron " radia&ii corpusculare >protoni, deuteroni, nuclee Peliu etc.?;

Jrahiterapia: de contact:
endocavitar >col uterin?; endoluminal >#ron(ii?; intraluminal >intravascular?;

interstiial " implantarea de surse radioactive n &esuturi; Radioterapia meta#olic:

1.9

1.; in'ectarea endovenoas a unor radionucli!i lega&i de o molecul care se fi)ea! preponderent n &esutul &int >neoplasme tiroidiene?. Radiotera+ia e=ternRepre!int iradierea unui &esut cu un fascicul de radia&ie emis de o surs aflat la o distan& oarecare de acesta. Din punct de vedere clinic radioterapia e)tern poate fi: .adioterapie curativ " c5nd se urmre(te vindecarea pacientului prin aplicarea unei do!e corespun!toare de radia&ie. $e poate aplica singur sau concomitent cu chimioterapia. .adioterapia ad<uvant " aplicat nainte sau dup o interven&ie chirurgical radicala n scopul de a m#unt&i re!ultatele acesteia. .adioterapia paliativ L nu urmre(te vindecarea sau cre(terea supravie&uirii pacientului ci doar m#unt&irea calit&ii vie&ii prin com#aterea principalelor simptome date de evolu&ia cancerului. 2n pre!ent, n clinic, se folosesc radia&ii de diferite energii n func&ie de profun!imea la care se gse(te volumul%&int >tumora?. 4stfel, fasciculele de fotoni cu energie 'oas >93%193 DeE? sau medie >1-9%933 DeE? sunt folosite, mpreun cu fasciculele de electroni, n ca!ul tumorilor locali!ate superficial deoarece cea mai mare parte a energiei este cedat la o profun!ime mic. *umorile profunde sunt iradiate folosind fascicule cu energie mare >e1 ,eE?. ,arele avanta' al fotonilor de megavolta' este acela c pe msur ce energia fascicolului cre(te, penetrarea radia&iilor O este mai mare iar do!a la nivelul pielii este mai mic >13?. %ra$itera+ia Bc"rietera+iaC Const n utili!area n scop curativ a unor surse radioactive plasate fie n &esutul &int >curieterapia intersti&ial?, sau n contact cu tumora >curieterapia de contact?. $ursele utili!ate sunt materiale radioactive care emit n 'ur >prin de!integrare? radia&ii c cu energii cuprinse 3,;;%1,3. ,eE. Jrahiterapia se poate aplica ca metod unic sau asociat cu radioterapia e)tern >11,1-?. Radiotera+ia c" i5oto+i B0eta<olic-C

1.;

1.. Gtili!ea! i!otopi pentru radioterapia tumorilor care pre!int afinitate de fi)are selectiv a acestora. De!integrarea su#secvent a i!otopilor (i eli#erarea de radia&ii determin efectele clinice terapeutice urmrite. Cele mai frecvente e)emple de terapie i!otopic includ: administrarea 6.E. de $tron&iu%=7 pentru tratamentul metasta!elor osoase din cancerele de prostat, 6od%101 oral pentru tratamentul cancerelor tiroidiene diferen&iate (i a hipertiroidiilor. 6!otopul Fosfor%0- este utili!at pentru tratamentul anumitor sindroame mieloproliferative. Radioterapia devine un e)emplu actual al progresului enorm n n&elegerea acestei ramuri foarte tehnologi!ate a tratamentului cancerului (i a progreselor semnificative survenite n acesat specialitate n numai c5&iva ani >10?. II1 Tera+iile #i#te0ice, c$i0iotera+ia. tera+iile <iologice i $or0onotera+ia 'lasificarea terapiilor sistemice n cancer: Chimioterapia citosraic citoto)ic *erapiile #iologice n cancer % *erapia moledular &intit >molecular targeted therapN? % 6munoterapia: cNtoDine% 6L%-, interferons, vaccines % *erapiile hormonale % *erapia genic +umeroase neopla!ii, precum leucemiile (i limfoamele, se manifest ca #oli neopla!ice generali!ate la momentul diagnosticului ce nu pot fi controlate prin terapiile locale. 4lte cancere metasta!ea! nainte ca acestea s fie diagnosticate, iar terapiile chirurgicale (i radioterapia nu pot controla #oala. 1 situa&ie frecvent este aceea n care numeroase tumori solide pre!int caracteristici #iologice de agresivitate nalt (i de!volt metasta!e la momentul diagnosticului. :entru pacien&ii din categoria de risc crescut este necesar administrarea unei terapii sistemice dup un tratament local radical > 1<?. *ratamentele sistemice includ actual terapiile cu citostatice citotoxice, ageni hormonali, modificatori biologici ai rspunsului imun sau terapii pe inte moleculare ce pot afecta supravieuirea celulelor canceroase din "ntreg organismul#

1..

1.= *ermenul clasic utili!at pentru tratamentul cancerelor cu agen&i citostatici sau citoto)ici este chimioterapia# 6ni&ial, chimioterapia a fost tratamentul de elec&ie al metasta!elor. $copul principal al tratamentelor cu agen&i chimioterapici este de a preveni ca celulele canceroase s se multiplice, s invade!e, s metasta!e!e (i n final s ucid ga!da. Chimioterapia cancerului, precum aceea a #olilor infec&ioase, se #a!ea! pe principiul toxicitii selective, dup care o su#stan& anti%tumoral se define(te ca o su#stan& citoto)ic care ucide selectiv celulele tumorale, fr a afecta celulele normale. ,a'oritatea citostaticelor actuale (i e)ercit efectele asupra multiplicrii celulare (i cre(terii tumorale. Deoarece multiplicarea celular este o caracteristic a ma'orit&ii celulelor normale (i canceroase, citostaticele (i e)ercit efectele to)ice asupra tuturor celulelor cu o rat rapid de divi!iune, precum mduva osoas, celulele germinale sau celulele mucoaselor . $copul selec&iei unui citostatic eficace este acela de a identifica agen&i cu efect puternic inhi#itor asupra cre(terii celulelor tumorale, dar cu efecte minime asupra celulelor normale. ,edica&ia citostatic clasic cuprinde acei compu(i care administra&i la animalele de e)perien& sau la om pre!int capacitatea de a #loca proliferarea tumoral. 6nforma&iile do#5ndite (i descoperirea primelor citostatice a stat, cu rare e)cep&ii, su# semnul empirismului, erorilor (i a#sen&ei studiilor dedicate. 1dat cu cre(terea rapid a numrului informa&iilor despre #iologia celular (i factorii care controlea! cre(terea celular s%a deschis perspectiva descoperirii unor ci mai selective (i mai specifice de a controla cre(terea celular. De e)emplu, anticorpii monoclonali anti%proteine ale unor oncogene e)primate n e)ces >e). PER%-Cneu? se dovedesc eficace pentru a controla celulele metastatice de cancer mamar. 'himioterapia repre int una din modalitile ma<ore de tratament sistemic a cancerului, a crei scop principal este distrugerea tuturor celulelor maligne fr a afecta excesiv celulele normale sau a perturba procesele celulare normale 4gen&ii chimioterapici citoto)ici repre!int o medica&ie intens agresiv, grevat de numeroase efecte secundare. Besuturile normale n divi!iune sunt particular vulnera#ile, inclu!5nd celulele mduvei hematopoietice, foliculului pilos (i celulele mucoase. 4lte forme de to)icitate survin fr rela&ie cu cre(terea celular (i sunt specifice agentului citostatic. Efectele secundare se pot su# mpr&i n acute, subacute (i cronice. Cunoa(terea (i tratarea acestora este precedat de o a#ordare metodic de evaluare a

1.=

1.7 fiecrui pacient. 2naintea nceperii tratamentului este necesar evaluarea factorilor de risc, care s permit individuali!area unui program terapeutic adaptat n func&ie de stadiul #olii. 9dministrarea medicaiei citotoxice de ctre un personal fr experien poate conduce la compromiterea efectului benefic al 'H@ i refu ul pacientului de a mai urma acest tratament care poate repre enta ultima sa ans. 2n&elegerea conceptelor de #a! ale chimioterapiei este necesar pentru personalul medical care manevrea! aceste medicamente. Cla#i!icarea agen;ilor c$i0iotera+ici citoto=ici Clasificarea principalelor citostatice se face n func&ie de mecanismul de ac&iune (i structura chimc. $unt trei clase ma'ore de agen&i chimioterapici: 6. 4gen&ii alDilan&i 66. 4ntimeta#oli&ii 666. Deriva&ii naturali % anti#iotice antitumorale % inhi#itorii de topoi!omera!a % compu(i cu ac&iune pe microtu#ulii fusului de divi!iune

Ta<el 1 Cla#i!icarea agen;ilor c$i0iotera+ici citoto=ici "5"ali )1 Agen;i alc$ilan;i

* ?itrogen mutari ,ecloretamina, Cloram#ucil, ,elfalan, Estramustin

1.7

1=3
* 8xa ofosforine Ciclofosfamida, 6fosfamida * :erivai de etile*amine *rietilenthiofosfamid >*hiotepa? * 9lchilsulfonai Jusulfan * @ria ene Dacar#a!in >D*6C?, *emo!olamid * :erivai de nitro uree Carmustin, Lomustin, $trepto!otocin * +ruri metalice Cisplatin, Car#oplatin, 1)aliplatin, $atraplatin, :icoplatin '1 Anti0eta<oli;i * 9ntagoniti de acid folic ,etotre)at, Ralitre)ed, *rimitre)at, Edatre)at, :iritre)im, Lometro)ol * 9nalogi purinici ;%*ioguanina, ;%,ercaptopurina, 4!atioprina, 4llopurinol, Fludara#in * 9nalogi adeno inici Cladri#in, :entostatin * 9nalogi pirimidinici Cito!inara#ino!in, 9%4!acitidin * =luoropirimidine 9%Fluorouracil, Gracil%ftorafur, Flo)uridin, Femcita#in * /ree substituit Pidro)iuree *1 Deri2a;ii nat"rali A1 Antibiotice antineopla(ice * 9ntibiotice ce interfer cu transcripia Dactinomicina >4ctinomicina D? * 9ntracicline i analogii antraciclinelor Do)oru#icin, Daunoru#icin, Epiru#icin, 6daru#icin, 4mru#icin, Ealru#icin, ,ito)antron * 9ntibiotice cu aciune parial alchilant ,itomicina C * 9ntibiotice radiomimetice Jleomicina %. Inhibitori de topoi(omera( * Inhibitori de topoi(omera( I % deriva&i de Camptothecin:6rinotecan, *opotecan * Inhibitori de topoi(omera( II - deriva&i din epipodofiloto)in:Etoposid, *eniposid % antracicline C. Compu!i cu ac iune pe microtubulii "usului de di#i(iune * $nhibitorii mitotici % alcaloi!i de Einca Eincristin, Ein#lastin, Eindesin, Einorel#in, Ein!olidin * +tabili atori ai polimerilor microtubulari % ta)ani :aclita)el, Doceta)el 31 En5i0e. retinoi5i i agen;i anti-t"0orali di2eri % L%4sparagina!; 6sotretionoin, Je)aroten; Pe)ametilmelamin; ,itotan >1pm%DD:?; :rocar#a!in

Principiile chimioterapiei Celulele aflate n divi!iune parcurg mai multe fa!e, care se regsesc at5t la celulele normale c5t (i la cele maligne.

1=3

1=1 4gen&ii chimioterapici ai cancerului ac&ionea! n special asupra fa!elor ciclului celulelor >F1, $, Fo (i ,?. Efectele antineopla!ice ale chimioterapiei se datorea! n principal faptului c tumorile maligne tind s se divid mai rapid dec5t celulele &esuturile normale (i pre!int o frac&ie mai mare de celule aflate n ciclul celular reproductiv dec5t acestea. 2n general, agen&ii chimioterapici sunt mult mai eficace n fa!ele proliferative ale ciclului celular. 2ntr%adevr, o tumor cre(te n fa!ele definite de modelul Fompert!: fa!a lent: pierderi celulare crescute, necro! fa!a e)ponen&ial: cre(tere foarte rapid, accelerat fa!a de platou: cre(tere ncetinit 4gen&ii chimioterapici ac&ionea! asupra fa!ei de cre(tere e)ponen&ial >1=?. @impul de dedublare a unei tumori este timpul necesar unei tumori pentru a%(i du#la volumul. Cinetica tumoral varia! n func&ie de histologie: tumorile em#rionare: 03 de !ile sarcoame <3 de !ile cancerele epidermoide: ;3 de !ile cancerele glandulare: =3%73 de !ile ,etasta!ele pre!int un timp de dedu#lare de dou ori mai crescut dec5t tumora primitiv. 4c&iunea chimioterapicelor asupra tumorilor se face conform @legilor lui $DipperA care, de(i aplica#ile numai par&ial tumorilor solide maligne, au impus o serie de principii practice valoroase: agen&ii citoto)ici ac&ionea! conform principiului @cineticii de ordinul unuA, adic o do! de citostatic administrat va distruge un procent constant de celule tumorale (i nu un anumit numr a#solut de celule; efectul distructiv nu va fi niciodat de 1338 cu c5t timpul de dedu#lare a unei tumori la nceputul tratamentului este mai scurt, cu at5t rspunsul la CP* este mai #un timpul de dedu#lare a unei tumori cre(te odat cu cre(terea masei tumorale, (i eficacitatea CP* scade deci cu cre(terea volumului tumoral citostaticele fa o*dependente sunt mai active n tumorile cu ritm rapid de cre(tere

1=1

1= rspunsul la tratament este direct propor&ional cu numrul de celule aflate n fa!ele ciclului celular citostaticele manifest o selectivitate pentru celulele tumorale, n msura n care tumora posed o frac&ie mai mare de celule aflate n divi!iune; cu alte cuvinte sensi#ilitatea tumorilor maligne la citostatice (i selectivitatea lor depinde de caracteristicile de cre(tere a &esutului tumoral e(ecul ac&iunii terapeutice a citostaticelor este datorat instalrii re!isten&ei #iochimice e)ist o rela&ie invers propor&ional ntre numrul de celule tumorale (i posi#ilitatea de vindecare a tumorii maligne prin CP* scopul alegerii unui citostatic eficace este acela de a identifica acei agen&i cu efect puternic inhi#itor asupra cre(terii celulelor tumorale, dar cu efecte minime asupra celulelor normale >1.?. &rincipiile asocierii chimioterapicelor Gtili!5ndu%se principiile cineticii celulare, au fost ela#orate principiile asocierilor moderne ale chimioterapicelor. :olichimioterapia tre#uie s ndeplineasc trei importante o#iective ce nu pot fi o#&inute prin monochimioterapie: s determine un efect tumoricid ma)im, cu o to)icitate minim pentru ga!d, pentru fiecare citostatic din asocia&ie; s ofere un spectru de ac&iune care s includ (i su#popula&iile chimiore!istente dintr%o tumor; s previn sau s nt5r!ie apari&ia unor noi clone celulare citostatic% re!istente. 4legerea unui protocol de chimioterapie este condus de urmtoarele principii: n asocia&iile citostatice se aleg cei mai activi agen&i n monochimioterapie, de preferin& acele citostatice ce induc remisiunea complet; se aleg citostatice cu mecanisme diferite de ac&iune pentru a o#&ine efecte aditive C sinergice asupra tumorii; se aleg citostaticele cu to)icitate diferit pentru a permite asocierea n do!e optime sau aproape optime ale fiecrui citostatic; citostaticele tre#uie administrate n do!e (i scheme optime;

1=-

1=0 citostaticele se vor administra la intervalele optime de timp, intervalele dintre cicluri vor fi c5t mai scurte posi#il dar fr a determina to)icitate asupra &esuturilor sensi#ile; se vor asocia, pe c5t posi#il, citostatice cu mecanisme diferite de re!isten&, pentru a minimali!a instalarea re!isten&ei ncruci(ate >1;?. >ocul chimioterapiei "n tratamentul multimodal Dup 93 de ani de de!voltare terapeutic, citostaticele (i%au demonstrat utilitatea prin: capacitatea de a vindeca singure un numr de cancere: leucemii acute, limfoame, #oal PodgDin, cancere ale sferei 1RL la adult; capacitatea de a contri#ui la vindecarea unor cancere, n asocia&ie cu radioterapia (i chirurgia, n stadii precoce de #oal >cancere de s5n, ovar, osteosarcoame?; capacitatea de a cre(te speran&a de via& a pacien&ilor cu tumori maligne n stadii avansate >cancere de pulmon, sfer 1RL?. 9plicaiile clinice ale chimioterapiei Chimioterapia are n pre!ent urmtoarele forme clinice: &rimar, de inducie " pentru tratamentul #olii avansate sau pentru cancerele pentru care nu e)ist un alt a#ord terapeutic eficace. ?eoad<uvant " pentru pacien&ii cu #oal locali!at pentru care e)ist forme de terapie loco%regional >chirurgia, radioterapia, sau am#ele?, dar acestea nu vor fi complet eficace 9d<uvant " asociat tratamentelor loco%regionale cu scop radical, pentru com#aterea apari&iei micrometasta!elor $nstilarea direct n sediile sanctuar sau perfu ii directe de organ sau regiuni ale organismului afectate direct de cancer. +copurile chimioterapiei sunt) curativ: unele tumori pot fi vindecate prin utili!area CP*, singur sau n asocia&ie cu alte modalit&i terapeutice. control) c5nd vindecarea nu mai este un o#iectiv realist, CP* poate fi utili!at pentru controlul #olii >oprirea e)tensiei? sau ameliorarea calit&ii vie&ii >prevenirea unor noi pro#leme (i simptome?. paliativ: c5nd nici vindecarea nici controlul malignit&ii nu este posi#il, CP* poate fi utili!at pentru reducerea de!voltrii tumorii (i a simptomelor secundare (i, posi#il de cre(tere a calit&ii vie&ii sau

1=0

1=< beneficiu clinic >ameliorarea statusului de performan&, diminuarea durerilor, cre(tere ponderal?. $ndicaiile chimioterapiei Chimioterapia este utili!at n urmtoarele circumstan&e, pentru a vindeca anumite neopla!ii >a se vedea mai 'os? pentru palia&ia anumitor simptome la pacien&ii cu cancer diseminat, c5nd #eneficiile poten&iale dep(esc efectele nefavora#ile ale tratamentului tratamentul pacientului asimptomatic n urmtoarele circumstan&e: c5nd cancerul este agresiv (i trata#il >e). leucemia acut, cancerul pulmonar cu celule mici? c5nd tratamentul este dovedit a scdea rata de recidiv (i cre(te intervalul li#er de #oal sau supravie&uirea general >cancere de colon stadiu 666, cancere mamare stadiile 6%66, sarcoame osteogene?. pentru a permite o interven&ie chirurgical conservatorie n locul uneia mutilante, prin CP* neoad'uvant singur sau n asocia&ie cu radioterapia >e). cancere de laringe, esofag, carcinoame anale, osteosarcoame?>1=?. Gtili!area CP* n tratamentul neopla!iilor tre#uie s &in cont de contraindica&ii: a# 'ontraindicaii absolute) #olile neopla!ice n stadiul terminal administrarea la gravide >numai dup ntreruperea sarcinii sau dup primul trimestru de sarcin? #olnavii denutri&i, ca(ectici, comato(i sau cu func&ie hematologic deprimat pacien&ii cu neopla!ii demonstrat cura#ile prin interven&ie chirurgical cu inten&ie de radicalitate sau radioterapie curativ insuficien&a medular recent b# 'ontraindicaii relative) n situa&ii n care #oala neopla!ic este asociat cu grade severe de insuficien& renal, hepatic sau cardiac >do!ele de citostatic se administrea! in func&ie de valoarea constantelor #iologice? asocierea #olii neopla!ice cu coagulopatii, infec&ii severe sau tul#urri psihice chimiore!isten&a tumorii

1=<

1=9 n ca! de asociere cu #oala neopla!ic a unor afec&iuni care pot fi agravate de administrarea citostaticelor >e).: fi#ro!a pulmonar poate fi agravat de administrarea #leomicinei? copii de v5rste su# 0 luni persoanele v5rstnice, de#ilitate pacien&ii necooperan&i depresie psihic sau lips de cooperare v5rst e .9 de ani indicele de performan& 0% < >6L M.38? anemie M =g8, hiponatremie. 4ceste contraindica&ii impun adaptarea do!elor sau nlocuirea unor citostatice cu altele. 6ndica&iile (i re!ultatele CP* sunt pre!entate n ta#elul 1. Tabel . E!icacitatea glo<ala a c$i0iotera+iei antineo+la5ice

I. Neoplazii cu posibilitate de vindecare numai prin chimioterapie citotoxic 6eucemie limfoblastic acut "eoplazie testicular 6eucemie mieloblastic acut 4umor 9ilms 6eucemie mieloid cronic Rabdomiosarcom embrionar 6eucemie limfatic cronic Sarcom :;ing 7oal 3odg8in #arcinom pulmonar microcelular (boal limitat$ #oriocarcinom II: Neoplazii n care tratamentul multidisciplinar intensiv cu polichimioterapie + ! radioterapie este susce amelioreze supravie"uirea #r boal $i adesea $i supravie"uirea %eneral 4umor 9ilms 6imfoame cu grad crescut de malignitate Rabdomiosarcom embrionar "eoplazii testiculare Sarcom :;ing #arcinomul colo%rectal <steosarcom #arcinom anal =eduloblastom #arcinomul esofagian "euroblastom #arcinom bronho%pulmonar non%microcelular 7oala 3odg8in >nele cancere <R6 #arcinom de col uterin III. Neoplazii n care tratamentul chimioterapic primar este n msur s scad numrul interven"iilor chir mutilante n #aza local!avansat #arcinom mamar #arcinom laringian <steosarcom #arcinom de !ezic urinar Sarcom de pri moi #arcinom anal #arcinom esofagian

?Cele )( +rinci+ii ale trata0ent"l"i c$i0iotera+ic )1Existena unei echipe speciali ate: tratamentul chimioterapic corect necesit pre!en&a unei echipe speciali!ate multidisciplinare, pacien&ii

1=9

1=; urm5nd a fi trata&i numai dup investigarea complet (i doar dac e)ist accesul total la serviciile clinice (i de la#orator. '1 Existena unei responsabiliti definite: chimioterapia citoto)ic tre#uie rescris, preparat (i administrat de medici, personal mediu (i farmaci(ti speciali!a&i. *oate aspectele tratamentului chimioterapic tre#uie s fie su#iectul unor proceduri (i standarde controlate de medicii seniori. *1 Existena unor protocoale scrise: prescrierea tratamentelor standard sau n conte)tul trial%urilor clinice tre#uie #a!at pe protocoalele vi!ate de medicii seniori. Copiile protocoalelor tre#uie s fie accesi#ile ntregului corp medical, prescrierea unor tratamente n afara lor tre#uind autori!at de medici seniori cu mare e)perien&. 31 &rescripii clare: prescrip&iile tre#uie s fie clare, detaliate (i tre#uie s specifice: data nceperii tratamentului; identitatea pacientului; numele (i do!ele medicamentelor administrate; schemele de administrare; timpul, frecven&a (iCsau durata administrrii. 91 Existena unui personal de laborator speciali at: do!ele de chimioterapie tre#uie s fie preparate de un personal speciali!at, prefera#il n farmacia spitalului. *oate do!ele tre#uie s specifice: data preparrii (i momentul e)pirrii; identitatea pacientului; numele medicamentului, numele (i volumul dilu&iei; do!a (i modul de administrare; 61 Existena unui personal antrenat "n administrarea medicaiei: medicii (i personalul mediu tre#uie s fie familiari!a&i cu agen&ii chimioterapici, do!ele (i schemele de administrare. 81 Evaluarea pacienilor la debutul tratamentului: valorile hematologice (i #iochimice tre#uie verificate naintea nceperii chimioterapiei. 4cestea, mpreun cu evaluarea toleran&ei pacientului la terapia prescris, tre#uie s repre!inte #a!a eventualelor modificri ale tratamentului. 71 $nformarea pacienilor asupra tratamentului: pacien&ii tre#uie s fie informa&i adecvat n scris (i ver#al pentru a aprecia n mod real #eneficiile tratamentului.

1=;

1=. 41 $nstruciuni clare pentru aparintori: pacien&ii (i rudele lor tre#uie instrui&i asupra administrrii chimioterapiei orale (i a altor medicamente >antiemetice, 9cid folinic dup (etotrexat etc.? dup e)ternare. :acien&ii tre#uie aten&iona&i asupra apari&iei efectelor secundare nea(teptate sau a infec&iilor. )(. 'omunicarea cu medicul de familie: medicul de familie tre#uie informat prompt n momentul nceperii chimioterapiei. 1#iectivele tratamentului, detaliile relevante (i efectele secundare posi#ile tre#uie e)plicate, informa&iile tre#uind actuali!ate permanent >1.?. 2n conclu!ie, alegerea tratamentului chimioterapic tre#uie s &in cont de factori multipli. 2n pre!en&a neopla!iei netratate n preala#il cu citostatice, nalt chimiosensi#il chiar dac nu ntodeauna poten&ial cura#il, tratamentul tre#uie ales Tera+iile <iologice @ermenul de terapie molecular intit ( molcular targeted therapN! desemnea o nou clas din ce "n ce mai numeroas de ageni care intesc specific mecanismele moleculare ale celulei canceroase precum) cile biologice de semnal, expresia genelor, reglarea creterii, controlul ciclului celular, proteinle, apopto a i angiogene a. 4ceste terapii nu sunt n general curative (i sunt asociate cu de!voltarea re!isten&ei. 4ceasta a condus la eforturi de asociere cu agen&ii chimioterapici conven&ionali pentru a capitali!a eficacitaea acestora Clasi"icarea intelor moleculare

4ctual, e)ist un numr n continu cre(tere de @&inte moleculareA, clasificate n func&ie de propriet&ile genetice sau func&ionale n: produ(i ai genelor activate, transloca&ii, factori de cre(tere (i receptori ai acestora, ci a#erante de semnal de transduc&ie, ci ale apopto!ei, factori ce controlea! angiogene!a, micromediul tumoral, proteine dereglate, mecanisme de reparare a 4D+ (i mecanisme epigenetice a#erante. :ractic, medica&ia molecular disponi#il actual sau aflat n curs de evaluare vi!ea! n principal evenimente #iologice precum: &e0nali5area cel"larfactorii de cre(tere (i tiro!inDina!ele receptorilor factorilor de cre(tere; oncogene (i farnesil%transfera!a;

1=.

1==
proteine ale ciclului celular >ciclina d1?; proteinDina!ele >:LC, :L4, ,4:L?; C1O%-.

Apopto(a
,dm-; Jcl%-, Jcl%)L

Transcrip ia genelor
deacetilarea histonelor 4D+%metiltransfera!a

Angiogene(a !i metasta(area factorii proangiogenetici (i receptorii acestora: ex. factorul de cre(tere vascular endotelial >eng. 7ascular Endothelial Gro;th =actor, EEFF?, sau receptorul acestuia >EEFFR?; proliferarea celulelor endoteliale; metaloproteina!ele 4ceast clasificare a medica&iilor #iologice este foarte dificil n realitate, iar dinamica sa o face suscepti#il la modificri frecvente. Cele mai promi&tore &inte moleculare sunt cele care sunt integral responsa#ile pentru sus&inerea cre(terii (i supravie&uirii tumorale. 1rice agent >poten&ial? care inhi# selectiv aceste &inte critice poate pre!enta un impact clinic ma'or. Categoriile de medica&ii moleculare mai frecvent utili!ate actual includ n principal anticorpi monoclonali (i a(a%numitele @molecule miciA >inhi#itori tiro!inDina!ici (i multiDina!ici?, care vi!ea!: #locarea semnali!rii celulare induse via receptor; #locarea semnalelor de transduc&ie intracelulare; inhi#area angiogene!ei; inhi#area proteasomului; inhi#area histon%deacetila!ei, demetilarea 4D+ etc. >terapia epigenetic?; induc&ia apopto!ei (i diferen&ierii; alte strategii.

Mor0onotera+ia antineo+la5ic-

1==

1=7 Hormonoterapia antineopla ic sau manipularea endocrin repre int tratamentul tumorilor hormono*dependente prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea aciunii lor la nivel celular# *erapia hormonal a cancerelor repre!int un mi'loc important (i eficace pentru acele tumori ce provin din &esuturi a cror cre(tere este controlat de ctre hormoni >hormono%dependente?, precum cancerele mamare, prostatice, endometriale, neuroendocrine (i tiroidiene. Bintirea cilor de cre(tere de cre(tere hormonal repre!int strategii eficacede tratament n tumorile mamare, prostatice (i endometriale. 2n ultimii 03 de ani, un numr crescut de agen&i medicali au devenit disponi#ili odat cu cre(terea n&elegerii mecanismelor endocrinologiei moleculare. $trategiile medicale endocrine n cancerul mamar sunt desemnate s #lohe!e efectele proliferative ale estrogenilor n tumorile mamare ER po!itive, fie cu medica&ii competitiv cu estrogenii pentru #locarea RE > e) antiestrogenii? sau strategii ce induc privarea de estrogeni (i nlturarea semnalului proliferativ > e). ovariectomia sau agoni(tii gonadotrofin realising hormoni% FnRP la femeile n premenopau! (i inhi#itorii de aromata! la femeile n postmenopua!?. Ta<el )1 Cla#i!icarea $or0onotera+iei NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN
$# Hormonoterapia supresiv >a#lativ?: 4#la&ia glandelor endocrine% castrarea% ovarectomie cancer mamar?, orhiectomie >cancer de prostat? $$# Hormonoterapia aditiv : 4. Competitiv) a! (odulatorii selectivi ai receptorilor estrogeni (+E.() tamo)ifen, toremifen, ralo)ifen b! %locani puri de receptor) formestan c! 9ntiandrogenii) Flutamid, #icalutamid >'asodexJ?, nilutamid d! &rogestive) (E:.8K$&.8GE+@E.8> 'E@9@, (EGE+@.8> e! Estrogens) :$E@$>+@$>%E+@.8>, E+@.9:/.$?, '>8.@.$9?$+E? f! 9ndrogens) (E@$>@E+@8+@E.8?, =>/8K$(E+@E.8? J. :rivative) a! $nhibitoii funciei hipofi are) analogii de .H*>G (Gn*.H!) goserlelin > Zolade)?, #userlelin, triptorelin, leuprolid b# $nhibitorii de aromata ($9?: aminoglutetimid >genera&ia 6!, anastra!ol (9rimidex?, letro!ol (nonstreoidieni, generaia $$$l!, exemetan (9romasninJ, , abiraterone (generaia $7! C. 6nhi#itorie *iroidian hormons

1=7

173
9nalogii somatostainici LLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLLL

*erapiile hormonale pot fi #"+re#i2e chirurgical sau radioterapic >a<lati2e, $or0ono+ri2ati2e?, precum castrarea >ovarectomieCorhiectomie?, adrenalectomia, hipofi!ectomia, sau aditi2e. Celulele prostatice normale (i celulele tumorale sunt sen!itive la androgeni care sunt produse de dou surse ma'ore: testicul > 798? (i glandele suoprarenale pentru androstendion. 4m#ele sunt su# influen&a hormonilor luteini!an&i > LP? care sunt controla&i de FnRP de ctre hipotalamus. *erapia endocrin medical &intit n cancerul de prostat are ca scop scderea activit&ii androgenilor sau a receptorilor androgeni fie cu antiandrogeni > e).cu agen&ii nesteroidieni flutamid, #icalutamid? care #lochea! competitiv dihidrotstosteronul sau prin supresia secre&iei de LP > utili! nd ahoni&tii LP specifici? inhi# secre&ia de LP cu agoni(ti LP specifici ce scade secre&ia de LP (i consecutiv reduc sinte!a de androgeni. Rspunsurile la terapia hormonal n #oala metastaica determin diminuarea simptomelor >palia&ie? (i nu tind s modifice sau s vindece #oala. 4ceste rspunsuri sunt limitate n timp (i ameliorea! numai calitatea vie&ii De e)emplu, n cancerul de prostat tre#uie avut n vedere c : hormonoterapia nu prelunge(te supravie&uirea hormonoterapia a#lativ chirurgical (i medicamentoas se aplic numai n stadiul de #oal simptomatic efectele secundare ale hormonoterapiei nu sunt de negli'at. Alegerea tratamentului medical constituie evenimentul cel mai important din toat terapia medical, necesit5nd competen&, e)perien& (i informare permanent. Factorii de care depinde alegerea tratamentului oncologic sunt multipli >*a#el 1 (i -?. 2ngri'irea optim a pacientului cu cancer necesit o cola#orare str ns interdisciplinar, at5t n procesul diagnosticului c5t (i a strategiilor terapeutice. ,edicul oncolog tre#uie mai nt5i s preci!e!e, cu a'utorul elementelor disponi#ile, diagnosticul de neopla!ie (i diagnosticul de sediu primar al tumorii, naintea variet&ii histologice.

173

171 &ta<ilirea diagno#tic"l"i de neo+la5ie este momentul crucial: de(i diagnosticul de neopla!ie tre#uie sta#ilit cu certitudine naintea chimioterapiei sau a oricrui alt tratament oncologic, acesta tre#uie verificat. Ca regul general, tre#uie s e)iste dovada histologic sau citologic a #olii maligne, asociat ta#loului clinic, imagistic (i #iologic de neopla!ie. Este foarte important de reamintit valoarea diagnosticului histopatologic n alegerea unui tratament sistemic adecvat. 1dat diagnosticul histologic confirmat, clinicianul tre#uie s fie convins c acesta este concordant cu datele clinice. Gn diagnostic patologic ca (i cel clinic este o opinie cu diverse nivele de certitudine. :rima parte a diagnosticului de cancer >care este (i cea mai u(oar? este, o#i(nuit, sta#ilirea faptului dac &esutul e)aminat este neopla!ic. Deoarece ma'oritatea patologilor nu afirm diagnosticul de cancer dac acesta nu este unul cu grad nalt de certitudine, n general, diagnosticul de neopla!ie este unul credi#il. Clinicianul tre#uie ns s fie circumspect n fa&a formulrilor de tipul @trsturi care sugerea!A sau @ nalt sugestivA, @aspecte atipiceA, @discario! ma'orA etc. 2n asemenea situa&ii este recomanda#il a se revedea e)amenul histopatologic, eventual de ctre un al doilea anatomo%patolog >solicitarea celei de%a @doua opiniiA?. 9bsena diagnosticului de cancer nu semnific neaparat c acesta nu este pre entH 4#sen&a diagnosticului final de cancer semnific c acesta nu a putut fi sta#ilit cu certitudine pe &esutul disponi#il (i necesit repetarea e)amenului, eventual cu integrarea datelor clinice. Gnele cancere necesit material #iologic mai consistent pentru colora&ii speciale, evaluri imunohistologice, citometrie de flu), e)aminare n microscopia electronic sau studii mai sofisticate, ca evaluarea rearan'rii genelor sau profilul genetic. 4 doua parte a diagnosticului histologic este opinia asupra tipului de cancer (i a &esutului de origine. 4ceast preci!are nu este ntodeauna necesar n toate circumstan&ele, dar o#i(nuit este util n sta#ilirea tratamentului adecvat (i prognosticului. +eopla!iile pentru care medicul oncolog se poate gsi n fa&a diagnosticului generic care face necesar preci!area variet&ii histologice, indispensa#il pentru sta#ilirea conduitei terapeutice sunt repre!entate de: limfoame >#oala PodgDin sau non%PodgDin?, neopla!iile testiculare >tumori seminomatoase pure sau non%seminomatoase?, carcinoamele #ronho%pulmonare >microcelulare sau non%microcelulare?, sarcoamele de pr&i moi >su#tipuri histologice mai pu&in chimioresponsive?, osteosarcoamele, sarcomul EWing (i neoplasmele tiroidiene >carcinoame foliculare, papilare, nediferen&iate?.

171

172n afara tipurilor histologice, care pre!int @reputa&iiA diferite n termenii chimiosensi#ilit&ii, mai multe detalii predictive >de rspuns la chimioterapie? sunt atri#uite gradului de difereniere tumoral % element pre&ios n 'ustificarea administrrii chimioterapiei, de e)emplu n adenocarcinomul colonic >gradul redus de diferen&iere se corelea! cu rate de rspuns crescute la chimioterapia cu 9%Fluorouracil >9%FG? sau n ca!ul sarcoamelor de pr&i moi >gradul de diferen&iere este un element predictiv mai important dec5t su#tipul histologic?. Gn element util ar fi preci!area vite ei de cretere a tumorii, sta#ilit fie anamnestic, fie prin compararea e)amenelor imagistice anterioare, (tiut fiind c chimioterapicele citoto)ice sunt mai eficace n tumorile cu ritm rapid de cre(tere. Ta<el '. Factori con#idra;i /n alegerea tera+iilor #i#te0ice
Neoplazie Gradul de certitudine diagnostic Varietatea histologic i stadiul bolii Viteza de cretere stadiul clinic i patologic Rezultatul testelor de laborator cu semnificaie prognostic Prezena complicaiilor (ex. fractura patologic obstrucia unui !iscer metastaze S"#$ Rspunsul la chimioterapie Pacient V'rsta (( )* ani + ,*%-. ani$ Status funcional Statusul psihologic gradul de cunoatere a diagnosticului i prognosticului Patologia concomitent (examen diabetologic cardiologic boli infecioase$ /uncia medular i funcia altor organe !itale (ex. rinichi ficat$ Prezena toxicitii la tratamentele citostatice prealabile

&tadiali5area i deci5ia tera+e"tic- - preci!area stadiului bolii este instrumentul de deci!ie n privin&a tipului de chimioterapie: ad'uvant, neoad'uvant, paliativ. E)tensia tumoral contri#uie la alegerea unei terapii oncologice n general >e). n cancerul mamar % nivelul de inva!ie a ganglionilor a)ilari >+OC+(?, n melanomul malign % nivelele ClarD, n carcinoamele gastro%intestinale % nivelul de inva!ie a peretelui etc.? $ta#ilirea stadiului bolii repre!int (i momentul cel mai important n sta#ilirea planului terapeutic individual. Este cunoscut c n general stadiile 6 (i 66 sunt cele n care inten&ia terapiei este curativ, n timp ce n stadiile 666 (i 6E, scopul terapiei este, n principal, paliativ. 6ni&ial, chimioterapia era utili!at numai cu scop paliativ, atunci c5nd chirurgia (i radioterapia nu mai erau considerate eficace. 1dat cu progresul cuno(tiin&elor despre #iologia tumoral (i cu demonstrarea conceptului conform cruia metasta!area poate fi un eveniment precoce n istoria natural a unei tumori maligne, chiar de mici dimensiuni, a devenit evident conceptul de chimioterapie ad'uvant, care s%a dovedit eficace n

17-

170 stadiile cura#ile, contri#uind la cre(terea semnificativ a numrului de pacien&i vindeca&i. Conceptul de chimioterapie ad<uvant este un standard de tratament n cancerele mamare, de testicul, neoplasmele de colon n stadiul 666, osteosarcoame etc. 2n aceste situa&ii, oncologul medical tre#uie s verifice pe #a!a dove!ilor disponi#ile dac actul chirurgical a fost radical sau nu, pentru a preci!a rolul chimioterapiei >ad'uvant sau primar?. Cu alte cuvinte, se vor cuta dove!i n spri'inulul faptului c tumora a fost re!ecat "n limite de siguran chirurgical (iCsau radioterapic naintea prescrierii unui tratament oncologic. 2n ca! de du#iu este #ine de a se consulta un oncolog medical (iCsau un radioterapeut nainte de a se prescrie cu de!involtur un tratament oncologic. $tadiul #olii neopla!ice repre!int (i elementul principal de discriminare >dar nu (i singurulK? n algoritmurile terapeutice propuse de ghidurile oncologice. Ta<el *1 Factori con#idea;i /n alegerea "n"i trata0ent cito#tatic citoto=ic?
Sensibilitatea general a neoplaziei la citostaticele citotoxice Sensibilitatea specific a unui tip de neoplazie la un anumit citostatic sau o anumit asociaie citostatic 0ndicele terapeutic1 raportul 2ntre posibilitile de ameliorare clinic i toxicitatea secundar se!er Stadiul neoplaziei la care se administreaz tratamentul1 % #himioterapia primar 2n prezena neoplaziei 2n faz local%a!ansat sau clinic diseminat % #himioterapia 2n asociaie cu radioterapia sau cu chirurgia 2n stadiile intermediare % #himioterapia ad5u!ant i&sau radioterapia la pacienii din grupele cu risc crescut

*tatus-"l de +er!or0an;- B #tat"# +onderal- P&C % se refer la nivelul de activitate de care pacientul este capa#il. 4cesta s%a dovedit un indicator prognostic (i predictiv independent de stadiul #olii (i tipul histologic, care reflect condi&iile de comor#iditate ce influen&ea! evolu&ia su# tratament. ,edicul oncolog este familiari!at cu dou scale de apreciere a status% ului de performan& : #cala Harno!#IJ pre!int 13 nivele de activitate, cu avanta'ul unei aprecieri mai nuan&ate, dar cu de!avanta'ul de a fi mai dificil de memorat (i de a face discriminri mai pu&in utile clinic. #cala #tat"#-"l"i de +er!or0an;- Ea#tern Coo+erati2e OncologJ ro"+ BECO ? pre!int avanta'ul de a fi u(or de memorat, iar categoriile discriminative sunt utile clinic >-<?. Criteriile de apreciere a scalelor men&ionate discriminea! pacien&ii n cei cu status #un de performan& (i cei cu status depreciat. :acien&ii din

170

17< prima categorie rspund mai frecvent la tratament (i supravie&uiesc mai mult dec5t pacien&ii cu activitate fi!ic redus cu simptome severe pre!ente. $tatusul de performan& este un criteriu foarte important de deci!ie de administrare a chimioterapiei. 4cesta permite terapeutului s decid dac pacientul va #eneficia de chimioterapie sau va evolua nefavora#il. 6ndiferent de stadiul #olii (i tipul histologic, un status de performan depreciat este un o#stacol ma'or, care contraindic chimioterapia. :rintre facorii care depind de pacient, v5rsta de .3 ani repre!int un element de alegere a protocolului de chimioterapie. La persoanele cu v5rste e.3 ani sunt frecvente asocia&iile patologice concomitente care repre!int elemente fundamentale pentru alegerea tratamentului farmacologic. 2n general, la v5rstele avansate, n func&ie de statusul func&ional, se recomand monochimioterapia >e). cancerele #ronho% pulmonare non%microcelulare tratate cu Einorel#in sau Femcita#in?. +eopla!ia de v5rst pediatric va fi tratat cu asocia&ii chimioterapice diferite de neopla!ia adultului; e)cep&ia unic este repre!entat de #oala PodgDin, care la copilul de v5rst inferioar la 13 ani va fi vindecat cu programe de chimioterapie mai pu&in agresive pentru a nu interfera cu procesele de de!voltare corporal. La pacientul v5rstnic, deci!ia de administrare a chimioterapiei este dictat n primul r5nd de statusul de performan (i nu de varia#ila vrst. Chiar (i n acele cancere la care rspunsul la chimioterapie este spectaculos >cancerele #ronho%pulmonare microcelulare, cancerul de testicul?, tratamentul nu se recomand deoarece efectele secundare to)ice sunt frecvente (i #eneficiul terapeutic este redus. +tatusul de performan este un element de urmrire a re!ultatelor terapiei ca o parte component a no&iunii de beneficiu clinic >a se vedea mai 'os?. :re!en&a eventualelor complica ii cau!ate de locali!rile neopla!ice n sedii strategice poate contri#ui la alegerea unui tratament local de urgen& >de e)emplu, chirurgia sau radioterapia paliativ? naintea instituirii unui tratament farmacologic specific. Este e)emplul clasic al fracturilor pe os patologic >e). n carcinomul mamar, #ronho%pulmonar, renal, mielom?, al metasta!elor cere#rale >carcinom #ronho%pulmonar microcelular, melanom? sau al sindromului de compresiune de cav superioar >carcinom #ronho%pulmonar, limfom malign?: controlul simptomelor (i a semnelor de complica&ie este oportun c5nd e)ist premi!a fundamental

17<

179 pentru a putea continua o terapie farmacologic care poate avea un impact semnificativ. :acientul pretratat cu chimioterapie tre#uie considerat diferit de pacientul netratat. *re#uie efectuat evaluarea critic a evolu&iei #olii dup chimioterapie. 2n a doua inten&ie este evaluarea no&iunii de neopla(ie +re(istentA, utili!at n alegerea tratamentului de salvare >linia a doua?. La pacientul netratat >chimionaiv?, terapia tre#uie s induc regresia ma)im tumoral (i, n anumite tipuri histologice, vindecarea. Din contra, la pacientul la care #oala progresea!, n alegerea celei de%a doua linii de tratament tre#uie s se &in cont de faptul c procentele de regresie atinse sunt net inferioare > n general, de ordinul a -3%038? fa& de cele o#&inute cu linia 6. :entru mai multe neopla!ii, no&iunea de chimoterapie de linia a doua >sau @de salvareA? nu e)ist >e). sarcoamele de pr&i moi, osteosarcoame etc?. *ratamentul #olii recidivate impune (i preci!area no&iunii de recidi# chimiore(istent > n general, c5nd #oala este fr rspuns sau recidivea! la un interval M 0 luni dup completarea primei linii de terapie? sau recidi# chimiosensibil >recidiva la un interval e 0 luni dup completarea primei linii de terapie?. 6ntervalul de timp p5n la recidiv repre!int un element deci!ional al tipului de chimioterapie n cancerele ovariene (i #ronho%pulmonare small cell >1;?. 2n sf5r(it, eficacitatea unui protocol de chimioterapie ales tre#uie verificat n cadrul unui #ilan&, o#ligatoriu pentru continuarea sau oprirea ei. 4cest #ilan& necesit identificarea unor parametri msura#ili de #oal, precum rspunsul la tratament, supravie&uirea general, supravie&uirea fr progresie a #olii, #eneficiul terapeutic, calitatea vie&ii etc > 1.?. Evaluarea eficacitii terapiei 1dat chimioterapia ini&iat, se impune evaluarea periodic a eficacit&ii sale. 4legerea unui protocol de chimioterapie are n vedere un anumit re!ultat care tre#uie msurat imediat sau tardiv. Re!ultatele imediate ale unui protocol de chimioterapie vor tre#ui apreciate dup primele -%0 cicluri de chimioterapie, c5nd se va efecta un #ilan& n termenii rspunsului la tratament >dimensiunilor tumorale sau a marDerilor tumorali?, ai altor modificri o#iective care repre!int #eneficiul terapeutic, sau ai unor modificri su#iective. Rspunsul la tratament poate fi msurat prin modificrile obiective ale dimensiunilor tumorale sau ale unor markeri tumorali, modificri subiective (calitatea vieii! sau supravieuirea pacienilor.

179

17; 4# .spunsul terapeutic % regresia tumoral este un parametru imediat de msurare a eficacit&ii chimioterapiei. Evaluarea rspunsului este evaluarea chimioterapiei neoad'uvante, nu (i a celei ad'uvante. :acien&ii pot n&elege mai u(or no&iunea de rspuns tumoral dec5t cea de pro#a#ilitate de vindecare. Regresia tumorii este determinat de diminuarea mrimii tumorii sau de reducerea marDerilor tumorali. :5n recent, n tumorile msura#ile au fost utili!ate tipurile de rspuns preconi!ate de 1rgani!a&ia ,ondial a $nt&ii >1,$?. C5nd mrimea tumoral este msura#il, rspunsurile sunt o#i(nuit clasificate dup noul sistem de evaluare a criteriilor n tumorile solide % R2CI*T >Response 2#aluation Criteria In *olid Tumors, metodologie pu#licat n Fournal of the ?ational 'ancer $nstitute n -333 % *herasse et al., -333? >a se vedea 4ne)a E?. $pecificrile pentru evaluarea rspunsului tumorilor solide pot fi re!umate astfel: toate msurtorile tumorilor solide sunt #a!ate numai pe msurarea celui mai mare diametru tumoral >numai msurare unidimensional K?. Le!iunile canceroase sunt considerate ca msura#ile numai c5nd diametrul celei mai mari dimensiuni tumorale msura#ile prin tehnicile conven&ionale este de cel pu&in 'c0. sau de cel pu&in )c0 c5nd este msurat cu computer tomograful spiral. :reci!ia determinrilor este dependent de alegerea metodei de investiga&ie utili!ate (i de felul cum este aceasta utili!at. ncrctura tumoral general este repre!entat de totalitatea le!iunilor tumorale alese ca &inte terapeutice msura#ile, n timp ce toate celelalte le!iuni >msura#ile sau nemsura#ile? sunt consemnate dar nu msurate >-<?. ,odificrile n suma celor mai mari diametre tumorale ale tuturor le!iunilor alese ca &int vor defini statusul de rspuns par&ial sau #oal sta#il Categoriile de rspuns sunt #a!ate pe msurarea le!iunilor%&int: Rspunsul complet $RC% repre!int dispari&ia tuturor le!iunilor%&int. Rspunsul par ial $RP% este definit c5nd suma celor mai mari diametre tumorale ale le!iunilor alese ca &int ale tuturor le!iunilor% &int a sc!ut cu cel +";in *(: $tatusul de rspuns tumoral tre#uie confirmat dup un interval minim de < sptm5ni.

17;

17. Rspunsul stabil $R*% este definit dup - evaluri separate de un interval de timp care este specific fiecrui protocol > n func&ie de #oala studiat? $tatusul de boal progresi# $6P% este definit de o cre(tere cu '(: a sumei celor mai mari diametre ale tuturor le!iunilor%&int, de constatarea unei progresii inechivoce la nivelul le!iunilor%&int sau de apari&ia de noi le!iuni :reci!ia determinrii rspunsului este dictat de modalitatea de interpretare a evalurilor succesive, astfel nc5t s se defineasc cel mai #un rspuns general. Defini&iile celor dou sisteme >1,$ (i REC6$*? sunt evidente n ta#elul <. Ta<el 31 Co0+aratie intre criteriile de ra#+"n# t"0oral d"+a "n trata0ent oncologic
4ip de rspuns Rspuns obiecti! (diametrul maxim$ #R R:#0S4 6eziune int1 modificare 2n suma 6?s maxim * pentru un organ p'n la ). 2n total (mai mult dec't un organ$ ?ispariia tuturor leziunilor int confirmat la @ sptm'ni Scderea A.% confirmat la @ sptm'ni #reterea B.% fa de cea mai mic sum obser!at sau apariia de noi leziuni "ici un criteriu PR/P? <=S 7oal msurabil1 modificri 2n suma produselor 6?s i cele mai mari diametre perpendiculare fr specificarea numrului maxim de leziuni 0dem

PR P?

Scderea sptm'ni

*.%

confirmat

la

#reterea B*% la una sau mai multe leziuni sau apariia de noi leziuni "ici o schimbare semnificati!

S?

-. MarIerii t"0orali % n numeroase cancere, modificrile tumorale o#iective sunt dificil, dac nu imposi#il de documentat. :entru unele cancere, produ(ii tumorali >hormoni, antigene, anticorpi? msura#ili pot deveni un #un o#iectiv pentru a evalua rspunsul tumoral. 4stfel, n dou neopla!ii este e)emplificat aproape ideal rolul de monitori!are a recidivei cu a'utorul unui marDer tumoral: evaluarea imunoglobulinelor n mielomul multiplu (i a gonadotrofinei corionice umane >M*h'G? n coriocarcinom (i cancerul testicular non%seminomatos. 4l&i marDeri precum antigenul specific prostatic >&+9? pot fi mai pu&in fideli (i utili n msurarea rspunsului tumoral dup tratament. (arkerul CA-7,: poate fi

17.

17= utili!at ca indicator care determin singur progresia #olii dup linia 6 de tratament n cancerul ovarian avansat. 2n <oala e2al"a<il-. alte modificri o#iective pot apare (i pot fi u(or apreciate. C5nd aceste modificri nu sunt u(or de msurat sunt denumite evaluabile# De e)emplu, modificrile neurologice secundare tumorilor cere#rale primare nu pot fi msurate dar pot fi evaluate prin teste neurologice. Gn sistem ar#itrar de clasificare a severit&ii afectrii neurologice poate fi acela utili!at n clasificarea efectelor to)ice ale chimioterapiei >sistemul 1,$ sau al +ational Cancer 6nstitute?. Joala evalua#il nu este o categorie a criteriilor REC6$*. +o&iunea de <ene!ici" clinic reune(te 0 parametri o#iectivi care sunt u(or de evaluat: statusul de per"orman >apreciat pe scala LarnofsDN?, durerea (i pierderea ponderal. 4precierea unuia singur din cei trei pe o durat de cel pu&in < sptm5ni fr deprecierea celorlal&i repre!int @beneficiul clinicA, care este o modalitate o#iectiv de evaluare a eficacit&ii unui protocol de chimioterapie > -9?. 0. 5odi"icrile subiecti#e !i calitatea #ie ii % o evaluare su#iectiv a statusului de performan& este adesea utili!at de clinician ca parametru de deci!ie dac pacientul va pre!enta sau nu un #eneficiu dup tratament sau va pre!enta o evolu&ie nefavora#il, su# forma percep&iei asupra calit&ii vie&ii. :arametrii de evaluare a calit&ii vie&ii s%au dovedit a fi un factor independent de predic&ie a rspunsului tumoral (i supravie&uirii anumitor cancere (i sunt componente importante ale rspunsului la terapie. :entru unele cancere, ameliorarea calit&ii vie&ii este cel mai fidel indicator al supravie&uirii. 1 modificare su#iectiv este una perceput de pacient, dar nu neaprat (i de ctre clinician sau de alte persoane din antura'ul pacientului. De multe ori, ameliorrile su#iective (i o calitate accepta#il a vie&ii prin tratament paliativ sunt de mai mare importan& dec5t ameliorrile o#iective dup un tratament chimioterapic. Dac ameliorrile o#iective nu sunt asociate (i cu cele su#iective, pacientul nu va fi convins c tratamentul este util. *otu(i, datorit agresivit&ii chimioterapiei, pacientul va tre#ui informat c dup o deteriorare pasager a strii de #ine poate surveni o ameliorare su#stan&ial pe termen lung dup chimioterapie. 4cest fapt este ilustrat de chimioterapia ad'uvant, care poate temporar provoca o accentuare a simptomelor su#iective, dar va contri#ui eventual la vindecarea cancerului. ,a'oritatea pacien&ilor accept to)icitatea secundar a chimioterapiei ca un pre& al posi#ilit&ii de vindecare a cancerului.

17=

177 4ceast acceptare depinde totu(i de severitatea (i durata simptomelor, afectarea func&ional (i percep&ia #olii n fa!a acut. C5nd chimioterapia este administrat cu inten&ie paliativ, pacien&ii (i terapeu&ii sunt mai pu&in dispu(i s tolere!e efectele secundare care se asocia! unor protocoale de chimioterapie. :ractic, chiar dup chimioterapia paliativ se o#&in ameliorri o#iective adesea asociate cu ameliorri su#iective care conving pacientul de utilitatea tratamentului. Gradul de toleran a efectelor secundare ale chimioterapiei varia! (i terapeutul tre#uie s evalue!e dac programul de chimioterapie tre#uie continuat. 2n asemenea situa&ii, se va &ine cont de dorin&a pacientului, de gradul su de acceptare, de condi&iile economice, psihologice (i sociale ale familiei (i pacientului. Deci!ia asupra tipului de chimioterapie administrat (i agresivit&ii aceasteia se va #a!a pe parametrii o#iectivi e)pu(i, dar (i pe e)perien&a medicului oncolog. Deci!ia asupra momentului opririi tratamentului este de asemenea de importan& vital. 1ncologul medical poate fi adesea criticat pentru c, dorind foarte mult s salve!e pacientul, nu a (tiut s aprecie!e corect momentul ntreruperii tratamentului citoto)ic. 'alitatea vieii este adesea ameliorat la pacien&ii responsivi la chimioterapie (i la alte tratamente oncologice, dar se poate deteriora mai rapid c5nd tumora nu rpunde la terapie (i pacientul pre!int to)icitate secundar acesteia. La circa 938 dintre pacien&ii cu cancer care nu pot fi vindeca&i, deci!ia de oprire a chimioterapiei este la fel de important ca (i selectarea unui tratament chimioterapic ini&ial. $unt momente c5nd cele mai #une sfaturi ale oncologului medical pot consta fie n continurea chimioterapiei, fie n oprirea oricrui tratament oncologic activ. <. *upra#ie uirea % unul din scopurile tratamentului este acela de a permite pacientului s supravie&uiasc mai mult cu aceea(i calitate a vie&ii ca (i indivi!ii fr cancer. Ca parametru de evaluare a eficacit&ii unui tratament, supravie&uirea, de(i cel mai important, este dificil de evaluat. Din punct de vedere practic, este dificil s se a(tepte perioade lungi de timp pentru aprecierea supravie&uirii. 4stfel, pentru chimioterapia ad'uvant, unde nu e)ist &inte terapeutice de apreciere a rspunsului la tratament, supravie&uirea rm5ne cea mai #un msur a eficacit&ii terapeutice, dar acest parametru necesit ani p5n la o#&inerea unor re!ultate definitive. Din acest motiv, alte o#iective pot fi msurarea supravieuirii fr boal, sau a supravieuirii fr recidiv. :entru chimioterapia neoad<uvant >administrat ini&ial, naintea chirurgiei sau radioterapiei?, rspunsul tumoral (i re!eca#ilitatea sunt

177

-33 determinan&i par&iali ai eficacit&ii tratamentului, de(i supravie&uirea general rm5ne (i n aceste ca!uri o#iectivul principal ale terapiei anti% neopla!ice. &co+"l trata0ent"l"i 2nainte de a decide asupra tratamentului recomandat pacientului cu cancer, tre#uie preci!at scopul lui. Dac acesta este vindecarea, strategia terapeutic este diferit de strategia aleas n scop paliativ >simptomatic?. C5nd scopul este vindecarea, se va opta pentru un tratament multimodal agresiv, n ciuda efectelor secundare pe termen lung (i scurt, care tre#uie acceptate de ctre pacient. Dac scopul principal este paliaia, o#iectivul principal este repre!entat de calitatea vie&ii (i cel secundar de prelungirea supravie&uirii, iar to)icitatea secundar va repre!enta parametrul esen&ial n alegerea terapiei. Dac vindecarea nu este posi#il, scopul re!ona#il este de a permite pacientului s supravie&uiasc c5t mai mult cu o calitate a vie&ii convena#il. Este important pentru terapeut s (tie ce tip de tratament administrat pacientului respectiv ar avea ca re!ultat o supravie&uire mai lung. 4semenea informa&ii a'ut terapeutul s aleag tratamentul (i pacientul s accepte programul terapeutic. Este recomandat ca pacientul s fie informat cu privire la scopul tratamentului, faptul c se &ine cont de dorin&ele sale cu privire la acesta (i dac aceste o#iective sunt realiste. 4cest fapt ar contri#ui la evitarea surpri!elor neplcute (i a an)iet&ii ce survine uneori c5nd pacientul nu cunoa(te posi#ilit&ile (i efectele secundare ale terapiei. :entru a propune un o#iectiv corect al tratamentului #olii canceroase, terapeutul tre#uie: s fie familiari!at cu istoria natural (i responsivitatea cancerului la terapia propus >*a#el ;?; s ai# cuno(tin&e despre principiile (i utili!area practic a fiecrei modalit&i terapeutice care poate fi eficace n cancer; s fie familiari!at cu teoria (i pratica utili!rii agen&ilor antineopla!ici; s fie informat cu privire la strategia terapeutic (i particularit&ile de rspuns al cancerului tratat; s o#&in datele esen&iale cu privire la histologia, stadiul #olii, statusul de performan&, situa&ia social (i comor#idit&ile asociate; s &in cont de op&iunile pacientului, s aplice tratamentul unui pacient informat (i responsa#ili!at de efectele secundare ale terapiei >-;?.

-33

-31 :eci ia terapeutic ba at pe dove i *o&i oncologii consider studiile clinice (i terapiile e)perimentale ca o parte integral (i insepara#il a oncolgiei. 4ceptarea larg a necesit&ii studiilor clinice prospective (i testarea continu de noi terapii, noi strategii (i concepte clarific necesitatea unor ipote!e diferen&iate de la fapte, e)perien& la re!ultatelee e)perimentale (i opinii asupra re!ultatelor. 4ceast separa&ie repre!int #a!a medicinei #a!at pe eviden&e, iar oncologia este una din specialit&ile cu ele mai #ogate tradi&ii n practicarea acesteia. 6deea central a medicinei #a!ate pe eviden&e este ierarhi!area calit&ii eviden&ei care este relevant n ela#orarea deci!iei terapeutice> -;?. C5nd va alege un tratament, oncologul acesta va face apel la cuno(tin&e #a!ate pe standardele de terapie actuale (i mai pu&in pe e)perien&a personal. $tandardele de tratament sunt #a!ate pe studii clinice, modele practice concepute pentru a elimina posi#ilitatea unor erori sistematice >-.?. :rincipiul medicinei #a!ate pe dove!i tinde s constituie #a!a formrii oncologiei, fiind totodat e)trem de util pentru prote'area pacien&ilor de e)cesele medicinei anecdotice. :rimul stadiu a deci!iei%#a!ate pe eviden&e este de a o#serva atent la o#serva&iile dipono#ile. C5nd se conturea! un scenaru clinic #a!at pe un set de date clinice se va proceda la identificarea punctelor sla#e n cunoa(terea necesit&ii completrii cu informa&ii clinice adi&ionale, sau prin cutarea n literatur, sau am#ele. 4ceste etape sunt: 1? asocierea datelor clinice,-? etiologia, 0? manifestrile clinice ale #olii,<? diagnosticul diferen&ial,9? testele diagnostice,;? prognostic, .? terapie, =? preven&ie, 7? e)perien&a pacientului (i 13? amelioraea practic. Glterior se pot formula etapele e tratament (i care for con&ine patru componente: descrierea &intelor terapeutice ale pacientului de interes, tipurile de interven&ie terapeutic, compararea interven&iilor (i re!ultatele >-=?. Cunosc5nd cel mai indicat protocol pentru tratarea unui cancer nu nseamn, totu(i, c facem fa& tuturor pro#lemelor terapeutice secundare acestuia, emo&ionale (i de adaptare la #oal ale pacien&ilor. ,odelul #olii propriu%!ise, care presupune diagnostic clinic, histologic, e)plicarea mecanismului fi!iopatologic, tre#uie s se suprapun peste cel al suferin&ei, care se refer la percep&ia afec&iunii de ctre #olnav. ,a'oritatea protocoalelor actuale standardi!ea!, pe c5t posi#il diversele aspecte diagnostice, terapeutice (i de urmrire pentru a reduce

-31

-3heterogenitatea caracteristicilor #iologice ale unui pacient oncologic > -7?. 1ncologia #a!at pe dove!i este definit ca @utili!area con(tient, e)plicit (i 'udicioas a celor mai #une dove!i despre tratamentul individual al pacien&ilorA. Deci!ia se #a!ea! pe nivelele de eviden >*a#el 9?>03?. :entru ma'oritatea neopla!ilor, numai studiile mari randomi!ate tre#uie considerate ca #a! pentru modificarea practicilor standard. E)ist o tendin& n cre(tere n utili!area ghidurilor #a!ate pe dove!i care asist n selectarea variatelor opinii de tratament n situa&iile frecvente. Fhidurile #a!ate pe dove!i au fost ela#orate de 4merican $ocietN of Clinical 1ncologN >4$C1?, European $ocietN for ,edical 1ncologN >E$,1? (i de alte organi!a&ii >01?. Fhidurile #a!ate pe dove!i (i grade de recomandare nu tre#uie confundate cu consensurile terapeutice >care sunt recomandrile colectivelor de e)per&i?. Consensurile nu sunt #a!ate pe dove!i (i au o valoare mult mai redus. $e prefer administrarea tratamentului standard (i nu a celui care pare seductor n lumina re!ultatelor @ultimuluiA studiu din literatur >-7?. Ta<el 91 Bi#ele de e#iden
Nivelul I % do!ezi obinute din studiile mari de 2nalt calitate i cu mare putere statistic randomizate sau din meta%analizele studiilor randomizate care prezint rezultate statistice consistente Nivelul II C do!ezi obinute din studii cu putere redus inadec!ate cu posibile erori sau care prezint rezultate statistic inconsistente Nivelul III C do!ezi obinute din studii nerandomizate cu controale concomitente Nivelul IV C do!ezi obinute din studii nerandomizate cu un bra de control istoric (studii de faz 00 cu un singur bra$ Nivelul V C do!ezi deri!ate din comitetele de experi (consensuri$ comunicri de cazuri studii retrospecti!e
dup 4anno8 0./. % 2n :ducational 7oo8 :##<%)B B..A1 DA ( A.$

radele de reco0andare
Grad A B Grad de recomandare :xist do!ezi de tip 0 sau date consistente din studii multiple de tip 00 000 sau 0V :xist do!ezi de tip 00 000 sau 0V i datele sunt 2n general concordante

-3-

-30
C D :xist do!ezi de tip 00 000 sau 0V dar datele sunt 2n general neconcordante :xist do!ezi reduse sau empirice nesistematice

.ecunoaterea i evaluarea toxicitii secundare a chimioterapiei 1ncologul medical tre#uie s fie familiari!at cu to)icitatea secundar cea mai pro#a#il ntr%un anumit protocol, dar (i cu efectele secundare mai pu&in frecvente. 2n acela(i timp, terapeutul tre#uie s fie pregtit s previn to)icitatea sever (i s trate!e complica&iile to)ice care nu pot fi prevenite. :redic&ia to)icit&ii secundare poate fi un element de alegere a protocolului de chimioterapie, mai ales la pacien&ii v5rsnici sau care au pre!entat antecedente de to)icitate sever. *o)icit&ile specifice (i cele mai frecvente efecte secundare ale chimioterapiei sunt detaliate n capitolul 0. Jenefiicind de aceste informa&ii (i cunosc5nd scopul tratamentului propus, oncologul medical poate trece la indicarea chimioterapiei (i la recomandarea unui protocol, fiind instruit cu no&iuni teoretice ce permit clasificarea cancerelor n func&ie de responsivitatea la chimioterapie >*a#el ; (i .?. Plan"l tera+e"tic in oncologie Componentele unui plan terapeutic vor include urmtoarele ntre#ri: 1. *re#uie tratat cancerul respectiv (i dac da, care este scopul tratamentului n ca!ul respectiv: vindecarea, prelungirea supravie&uirii sau palia&ia simptomelor/ -. C5t de agresiv tre#uie s fie terapia pentru atingerea o#iectivului propus/ 0. Care vor fi modalit&ile terapeutice utili!ate (i n ce secven&/ <. Cum va fi evaluat eficacitatea tratamentului (i dup c5te cure/ 9. Care vor fi criteriile de deci!ie a duratei terapiei (i c5nd va fi ntrerupt aceasta/. 4legerea tratamentului tratamentului oncologic tre#uie s &in cont de factori multipli. 2n pre!en&a neopla!iei netratate n preala#il cu citostatice, nalt chimiosensi#il chiar dac nu ntodeauna poten&ial cura#il, tratamentul tre#uie ales cu ma)im aten&ie. 2n ca!urile pretratate, la pacien&ii v5rstnici, cu comor#idit&i asociate, cu speran& de via& limitat, alegerea chimioterapiei tre#uie s fie particular 'ustificat n tentativa de a oferi o palia&ie consistent, cu un #un control al simptomelor datorate tumorii, dar fr efecte colaterale de#ilitante.

-30

-3<

LUCRAREA PRACTICA 81

Princi+ii de trata0ent i ingriEire +aliati2- a +acient"l"i c" cancer1

-3<

-39 &"0ar,
ce este tratamentul paliativ/ o#iectivele tratamentului paliativ, mi'loace de reali!are. tratamentul simptomatic si suportiv ngri'irea pacientului terminal

Princi+iile de trata0ent i /ngriEire +aliati2- a +acien;ilor oncologici Controlul durerii (i al altor simptome repre!int o prioritate n asisten&a pacien&ilor cu cancer n stadii avansate. La aceast categorie de pacien&i pentru care, vindecarea nu mai este posi#il, ngri'irea paliativ repre!int modalitatea prin care se asigur confort, demnitate (i o c5t mai #un calitate a vie&ii. *ratamentul paliativ >de la latinescul pallium T manta protectoare, tog? semnific ngri'irea activ, holistic a pacien&ilor cu #oal avansat, progresiv. *ratamentul durerii (i altor simptome, asigurarea sus&inerii psihologice, sociale (i spirituale este o#ligatorie. $copul tratamentului paliativ este o#&inerea celei mai #une calit&i a vie&ii pacien&ilor (i familiilor acestora. CNngri<irea paliativ este "ngri<irea activ total a pacienilor a cror boal nu mai rspunde la tratamentul curativ# 'ontrolul durerii i a simptomelor, asistena psihologic, social i spiritual sunt eseniale# +copul "ngri<irii paliative este asigurarea calitii viii pacientului i familiei acestuia0# >defini&ia 1,$%1773?>1?. *erapia paliativ include trei concepte care nu sunt clar%distincte: a. *ermenul de terapie de suport >supporting care sau terapie centrat pe simptom? include acele interven&ii necesare sus&inerii pacientului n cursul terapiei active > administrarea de factori de cre(tere, transfu!ii de s5nge (i antiemetice?, la care recent s%au adugat componenta psiho%social (i spiritual a ngri'irii. 4ctual, terapia de susinere >supportive care? este acea terapie care are ca scop optimi!area, confortului, func&iei, (i sus&inerii sociale a pacientului, familiei sale n toate stadiile #olii sale >defini&ie E$,1?. #. *ermenul de ngri'ire tip hospice >termen din latinescul hospitum% ospitalitate?, care se refer la ngri'irea pacien&ilor (i familiilor acestora n stadiile finale de #oal, relamand asisten& domiciliar. 2ngri'irile de tip hospice se refer la ngri'irea persoanelor cu stare

-39

-3; terminal > n curs de a muri?, c5nd organismul nu mai poate sus&ine func&iile vitale. Cre(terea tehnicit&ii ngri'irilor medicale a determinat ca moartea n sine s devin un eveniment medical care poate s #eneficie!e de ngri'irile unei echipe medicale profesioniste ma cur5nd dec5t de familie. c. 2ngri'ire paliativ >paliative care? care conform defini&iei 1,$ repre!int: @un abord care ameliorea calitatea vieii pacienilor i familiilor acestora "n faa problemelor determinate de boli care amenin viaa, prin prevenia i "nlturarea suferinei pe calea identificrii precoce, evaluarea impecabil i tratamentul durerii i altor probleme, psihice, psihosociale i spiritualeA. 2ngri'irea paliativ ncepe prin identificarea ini&ial a unei #oli incura#ile (i continu p5n la finalul suferin&ei prin moarte (i perioada de doliu. 2n aceste situa&ii, ngri'irera paliativ urmea! principii prin care nu se am5n sau nu se prelunge(te moartea, dar permit individului @s triasc cu #oala saA, c5t mai mult posi#il nainte @ de a muri datorit #olii saleA. Rela&ia dintre aceste trei modele de terapie paliativ se suprapun (i, oca!ional sunt su#iect de de#atere. Tera+ia +aliati21#iectivul comun al terapiei paliative este asigurarea calitii vietii pacientului cu cancer. Cea mai rsp5ndit este defini&ia formulat de Cella potrivit creia: Icalitatea vie&ii (Oualit3 of life * P8>! repre int evaluarea pacien&ilor (i satisfac&iei acestora "n ceea ce prive(te func&ionalitatea curent a activitatii lor ilnice "n compara&ie cu ceea ce ace(tia percep ca posibilul ideal de via&A. +umeroase alte defin&ii au fost formulate. De e)emplu, aceea a RualitN of Life Froup al 1rgani!a&iei ,ondiale a $nt&ii: calitate vie&ii este: Ao @percep&ie individual a po!i&iei sale n via& n conte)tul sistemului valoric (i cultural n care trie(te (i rela&ia sa cu scopurile, speran&ele, standardele la care aspir. 4cesta este un concept influen&at n moduri multiple de sntatea fi!ic a persoanei, de statusul psihologic, nivelul de independen&, rela&iile sociale (i rela&iile sale preponderente cu mediul sau am#ientalA. *ermenul de calitate a vie&ii n oncologie este practic utili!at pentru a se concentra pe efectele secundare ale #olii (i tratamentului. Calitatea vie&ii este starea de #ine care include dou componente: >1? capacitatea de activitatea !ilnic ceea ce reflect statusul de #ine fi!ic, psiologic (i social, (i

-3;

-3. >-? satisfac&ia pacientului fa& de nivelul de func&ionalitate (i control a #olii (iCsau simptomelor asociate tratamentului >0?. @erapia paliativ este o specialitate realativ nou, recunoscut formal ca o specialitate medical din anii 17=3 (i definit ca studiul (i managementul pacien&ilor cu #oal activ, avansat pentru care prognosticul este re!ervat (i o#iectivul principal este calitatea vie&ii (i, eventual, prelungirea superavie&uirii. 2ngri'irea paliativ este un domeniu distinct de practic medical care tre#uie care include (i ngri'irile tip hospice# :entru oncologul implicat n practica !ilnic, printre responsi#ilit&ile ngri'irii pacien&ilor cu cancer presupun evaluarea (i tratamentul unei mari categorii de simptome. Conceptul de terapie paliativ nglo#ea! non%e)haustiv tratamentul unor categorii largi de simptome precum: Durerea Fre&uri (i vrsturi Constpa&ia, diareea 4stenia $uferin&a fi!ic; 6nfec&ia *ul#urrile de nutri&ie; $imptomele somatice: tul#urri respiratorii > e). dispnee?, digestive, genito%urinare; Readaptare func&ional: tul#urri motorii (i handicapuri Dificult&i sociale :ertur#ri de imagine corporal 2ngri'irea strii terminale :ro#leme odontologice $imptomele pacientul cu cancer pot fi atri#uite: direct evolu&iei cancerului ca efecte secundare sau to)icit&ii tratamentului paliativ psihice, psiho%sociale, emo&ionale sau spirituale datorate unor condi&ii nepreci!ate. Din aceste motive, fiecare simptom necesit o evaluare atent nainte a se adopta strategia adecvat de tratament. 4omenii:

-3.

-3= Joal avansat, progresiv fr tratament curativ eficace. $peran& de via& n 1- luni; status de performan& EC1F l 0; 6.L. n 93 $imptome ce necesit palia&ie sunt: durerea dispnee; grea& C vrsturi; constipa&ie C diaree; anore)ie C ca(e)ie; astenie; tul#urri de somn; tul#urri psihice >delir, an)ietate,depresie? $emnele prognosticului re!ervat : metasta!ele cere#rale; compresie medular; hipercalcemie; #iliru#in (i creatinin crescute; ca(e)ie; #oli asociate. -. *ratament *ratamentul oncologic depinde de: istoria natural a tumorii; statusul de performan&; poten&ialul rspuns la tratamentul anterior; modificrile func&ionale vitale *ratamentul simptomatic depinde de: anamne!a de a#u! de opioide (i pre!en&a tul#urrilor psihiatrice; dificult&ile privind adaptarea la tratamentul anterior >tul#urri cognitive, #ariere de comunicare?; lipsa suportului social >financiar?; comor#idit&i; v5rsta naintat; suportul psihologic >inclusiv educa&ional privind sf5(itul vie&ii?;

-3=

-37 administrarea resurselor. *er#iciile de &ngri?iri paliati#e ofer: cuno(tiin&e (i e)perti! n controlul simptomelor asociate cancerelor avansate (i recunoa(terea faptului c simptome precum: durerea pot avea componente fi!ice, psiho%sociale (i spirituale. ngri'iri centrate pe ng'ri'irea la domiciliu (i n familie. ngri'irile s fie furni!ate de o echip multidisciplinar inclu!5nd medicfi, asistente, infirmiere, asisten&i sociali, psihologi, fi!ioterapeu&i care s fi #eneficita de pregtire special de ngri'iri paliative. se recunoa(te un rol educa&ional (i de cercetare a ngri'irilor paliative. @ratamentul simptomelor 4#ordarea terapeutic a simptomelor se poate stipula n formula mnemotehnic @ FE,,4A: Evaluare: diagnosticul fiecrui simptom nainte de tratament > cau!e% datorat evolu&iei #olii sau tratamentului? E)plicare: e)plica&iile oferite pacientului nainte de tratament *ratament: tratamentul va fi individuali!at ,onitori!are: revi!uirea continu a impactului tratamentului >calitatea vie&ii, #enefeciu clinic? 4ten&ie la detalii: fr presupneri anticipate. Principii de medicin paliati# 2ngri'irea paliativ are urmtoarele caracteristici: 4meliorea! durerea (i alte simptome. 4firm via&a (i prive(te moartea ca pe un proces normal. 6ntegrea! aspectele psihologice (i spirituale. 1fer un suport vie&ii pacientului p5n la moarte. Gtili!ea! munca n echip pentru asigurarea nevoilor pacientului. Cre(te calitatea vie&ii, av5nd o influen& asupra evolu&iei #olii. Este aplica#il precoce n evolu&ia #olii n asociere cu alte terapii care au ca scop prelungirea vie&ii (i include investiga&iile

-37

-13 necesare pentru o mai #un n&elegere a complica&iilor clinice stresante. 2n cadrul oncologiei clinice e)ist o larg arie a interesului diferitelor discipline medicale, dar (i crearea n cadrul lor a unor competen&e speciale oncologice. 4pare necesitatea, negli'at de multe ori n Rom5nia, a cone)iunii interdisciplinare. 4ceasta este pro#lema esen&ial care, n final, dac va fi re!olvat, va duce la o#&inerea unui control eficient asupra unui #olnav individuali!at. 4sisten&a holistic a devenit o realitate n oncologia din &rile de!voltate. 2ngri'irea #olnavilor de cancer integrea!, n afara asisten&ei medicale propriu%!ise, asisten&a psihologic (i social. 4ceasta se adresea! pacientului cu scopul de a cre(te calitatea vie&ii n general. 6ndicatori cheie asupra valorii ngri'irilor paliative includ: eficacitatea accepta#ilitatea echitatea (i accesi#ilitatea eficien&a > valoarea n #ani? >9?. 4urerea este unul dintre simptomele comple)e cele mai frecvente la peste =38 din pacien&ii cu #oal avansat metastatic sufer de durerea determinat de infiltrarea neopla!ic. Durerea alterea! considera#il calitatea vie&ii (i repre!int un indicator clinic important de progresiei tumorale. Durerea poate fi acut sau cronic; -3 8 din durere poate fi atri#uit efectelor chirurgei, radioterapei sau chimioterapei.
Defini&ia durerii ncepe de la simpla e)plica&ie a acestui simptom ca pur fenomen fi!iologic p5n la imaginea o#i(nuit cu caracter multidimensional. E)presia clinic a durerii poate fi influen&at de factori multipli >culturali, sociali, comportamentali, etc.?. Din acest motiv tratamentul durerii necesit o a#ordare comple) a pacientului ca persoan. *he 6nternational 4ssociation for the $tudN of :ain >17=;? define(te durerea ca o @experien sen orial i emoional asociat cu o le iune tisular actual sau potenial sau descris "n termenii unei asemenea le iuniA.

,a'oritatea pacien&ilor cu cancere avansate (i ;3%=38 din pacien&ii cu orice stadiu de cancer pre!int durere important. Cel pu&in -98 din to&i pacien&ii cu cancer mor cu durere netratat. Calitatea vie&ii unor pacien&i cu speran& de via& de luni sau ani poate fi compromis de pre!en&a durerii insuficient controlat. :acien&ii din clasele sociale defavori!ate, femeile (i v5rstnicii pre!int un risc crescut de durere insuficient tratat.
4legerea tratamentului depinde de tipul (i severitatea durerii, fiecare pre!ent5nd un tratament specific. Este de asemenea necesar ca durerea s fie adus su# control c5t mai

-13

-11
repede posi#il, de aceea se ini&ia! tratamentul cu antalgice puternice, dup care pacientul este trecut pe un analge!ic mai u(or. Evaluarea durerii canceroase necesit urmtorii pa(i: a. a crede n acu!ele su#iective pacientului #. a intreprinde anamne!a durerii ce va include: modalitatea de de#ut, sediul, calitatea, condi&ii de e)acer#are, caractere, simptomele asociate, durata. c. evaluarea durerii ca: acut, cronic, intermitent, incidental sau breakthrough d. prioriti!area oricrei suferin&e relatat de pacient e. evaluarea istoricului personal de consum de alcool sau dependen&a de droguri f. intreprinderea e)aminrii medicale (i neurologice g. considerarea unor proceduri diagnostice h. evaluarea rspunsului la tratament i. individuali!area terapei '. comunicarea cu pacientul prin intermediul scalelor de evaluare a intensit&ii durerii. @ratamentul multimodal i multidisciplinar al durerii 4nalge!icele repre!int piatra de hotar n tratamentul durerii, dar acestea nu repre!int singura modalitate terapeutic. *ratamentul optim necesit: folosirea simultan a mai multor modalit&i de tratament a#ordarea multidisciplinar, care permite terapia factorilor e)acer#an&i (i agravan&i ai durerii tratamentul durerii se face conform celor trei trepte ale analge!ieiH: Trea+ta ). Tratamentul durerii u!oare 0 >analge!ia non opioid? este tratat cu analgetice non%opoide precum: acetaminofenCparacetamol sau antiinflamatorii non steroidiene% 46+$ >i#uprofen, Detoprofen, diclofenac, napro)en?; ncepe cu un analge!ic non opioid (i un ad'uvant, adaptat individual. Trea+ta '1 Tratamentul durerii moderate sau cei la care nu se o#&ine analge!ia cu agen&ii de treapta 1este tratat cu com#ina&ii de acetaminofen, aspirin sau 46+$ (i un opioid @ sla#A ce eli#erare rapid precum: codein, dihidrocodein, tramadol sau propo)ifen sau un opoid puternic precum morfina, o)icodon n do!e reduse. *ramadolul, un opoid sla# cu efecte pe serotonin (i captarea norepinefrinei este agentul de elec&ie n treapta -. 4gen&ii din treapta - pot fi com#ina&i cu ad'uvante pentru a individuali!a managementul durerii n func&ie de necesit&ile individuale. Trea+ta *. 4urerea se#er sau non responsi# la medica i de treapta ,% se tratae! cu opoide puternice, morfina este cel mai frevcvent utili!at n durerea sever; calea oral este de preferatK Pidromorfon (i o)icodon cu eli#erare imediat sunt alternative eficace la morfina oral. Fentanil transdermal >path? (i #uprenorfina transdermal sunt re!ervate pentru pacien&ii cu necesit&i sta#ile de opoi!i; metadona este rar folosit. 1pioi!ii puternici pot fi asocia&i cu analge!icele nonopoide > treapta 1?. :acien&ii care se pre!int cu durere sever care necesit tratament urgent tre#uie trata&i cu opioide parenteral, administra&i u!ual su#cutan > $.C.? sau intravenos > 6.E.?; in'ec&iile intramusculare > 6.,.? sunt dureroase (i nu pre!int un avanta' farmacologic >;?. :rincipiile de #a! ale tratamentului durerii n cancer sunt: a#ordul durerii n trepte > scala 1,$?

-11

-1individuali!are terapiei administrarea la orar fi)e > around the clock? utili!area unor do!e adecvate utili!are administrrii orale ori de c5te ori este posi#il tratamentul activ al efectelor secundare ><?.

4lte situa&ii frecvente la pacientul cu cancer care necesit tratament paletiv frecvent sunt: gre&urile (i vrsturile, constipa&ia, astenia, dispneea, ngri'irea plgilor(i colostomelor, limfedemul, asita malign, mielosupresia > infec&iile (i s5ngerrile?, tul#urrile de nutri&ie, an)ietatea, depresia, confu!ia, alterri de imagine corporal, tul#urrile se)uale (i urgen&ele oncologice >sindromul de compresiune de cav superioar, compresiunea medular, sindromul de hipertensiune intracranian, oclu!ia, sindromul hemoragic, neutropenia fe#ril, urgen&e meta#olice > hipercalcemia, hiperuricemia, acido!a lactic, hipoglicemia, insuficien&a suprarenalian etc ><?. 2ngri'irea paliativ include (i inter#en ii psiho-sociale care sunt necesare deoarece. )1 Efectele psihice n etapa diagnosticului generea! emo&ii negative, datorit percep&iei cancerului ca #oal incura#il. '1 2n etapa tratamentului >opera&ie, radioterapie, chimioterapie? apar solicitri noi datorit efectelor secundare nocive ale acestuia. *1 Etapa de remisiune este dominat de frica de recidiv >sindromul Damocles? iar eventuala recidiv este cea mai stresant situa&ie posi#il. 31 Etapa #olii avansate (i terminale este dominat de frica de moarte, de durere, ce impune " alturi de controlul curent al simptomatologiei chinuitoare " (i o asisten& spiritual corespun!toare. 1 necesitate a#solut o repre!int identificarea, evaluarea (i controlul suferin&elor psihice precum (i a tul#urrilor afective severe de ctre psihologul speciali!at, dar (i de cei care asigur ngri'irile concrete, inclusiv asistenta medical >=?. &tarea ter0inal1 form particular de ngri'iri palative este repre!entat de starea terminal a pacientuli oncologic. Conceptul ngri'irilor paliative la persoanele muri#unde >hospice? a fost introdus pentru a promova calitatea vie&ii la pacien&ii care sunt n curs de a muri cu #oal avansat, ma)imali!5nd c5t mai mult posi#il capacitatea

-1-

-10 persoanei de a func&iona c5t mai mult posi#il (i a sus&ine familia (i prietenii. C5nd #oala malign atinge stadiul terminal, scopul tratamentului ncetea! s mai fie vindecarea sau prelungirea supravie&uirii. 2n aceast perioad stresant (i dificil, terapeu&ii tre#uie s%(i continue eforturile pentru a trata suferin&a pacientului (i a com#ate simptomele principale. :rincipalul o#iectiv este tratamentul simptomatic, com#aterea suferin&ei, ameliorarea calit&ii vie&ii, at5t a pacientului c5t (i a familiei sale. 4ceasta presupune ac&iuni n < direc&ii: fi!ic, emo&ional, spiritual (i socialg. ,edicii oncologi ngri'esc aproape e)clusiv pacien&i cu #oli severe care amenin& via&a, numero(i dintre ace(tia fiind n stare terminal. +tarea terminal poate fi definit atunci cnd pierderea ponderal este Q5 kg "n ultimele R luni, valorile proteinelor totale scad S RTg-l i ale >:H sunt Q UVV /$-l# &rincipalul obiectiv este tratamentul simptomatic, combaterea suferinei, ameliorarea calitii vieii, att a pacientului ct i a familiei sale# 9ceasta presupune aciuni "n W direcii) fi ic, emoional, spiritual i social >=?. 2n ultimele !ile naintea mor&ii, un numr mare de pacien&i pre!int una sau mai multe din urmtoarele simptome: o#oseal, durere, nelini(teC agita&ieC delir, incontinen& sau reten&ie urinar, gre&uri (i vrsturi, dispnee, respira&ie !gomotoas sau umed >7?.
'# @abel 4# *imptome "rec#ente &n ultimile 9= de ore de #ia $9%. Durere Dispnee Respira&ie !gomotoas Frea& (i vrsturi Confu!ie 4gita&ie ,i(cri necontrolate 6ncontinenta Reten&ie urinar *ranspira&ie 4nore)ie 918 --8 9;8 1<8 78 <-8 1-8 0-8 -18 1<8 =38

4propierea decesului se asocia! cu astenie marcat, fatiga#ilitate e)trem, somnolen& sau reducerea func&iilor cognitive, scderea ingestiei de alimente (i lichide, nghi&irea dificil a medica&iei >pierderea refle)ului de degluti&ie?.

-10

-1< 2ngri'irile strii terminale sunt multilaterale, dar se concentrea! pe controlul medical al simptomelor (i semnelor fi!ice, elementele principale fiind: necesitatea com#aterii optime a durerii necesitatea com#aterii altor simptome cau!atoare de disconfort (i suferin& aplicarea ngri'irilor de ctre medici (i personal sanitar antrenat care manifest o atitudine po!itiv pentru ngri'irea paliativ respectul pentru dorin&ele pacientului rela&ia de ncredere (i comunicare deschis ntre medic"pacient" familie, ce permite dep(irea an)iet&ii (i pregte(te familia (i pacientul pentru deces. :rincipii de mangement a pacientului nstare terminal sunt: a privi via&a (i moartea ca evenimente normale mai cur5nd dec5t ca un proces #ilogic nu se evit (i nu se ac&ionea! n scopul am5nriii mor&ii se ac&ionea! n scopul com#aterii durerii (i altor simptome. se ofer asisten& indivi!ilor pentru a traversa #ariera dintr via& (i moarte (suri paliative "n starea terminal *ratarea simptomelor tre#uie s rm5n o prioritate n evolu&ia final a cancerelor. :e msur ce starea general a pacientului devine mai grav, cau!ele simptomelor finale devin tot mai comple)e (i limitea! capacitatea clinicianului de a trata factorii etiologici primari. 4desea, etiopatogenia simptomelor este multifactorial sau neclar (iCsau cau!ele nu pot fi corectate prin tratament . Evaluarea fi ic i diagnosticul :acien&ii suferind de #oal avansat reclam evaluare statusului fi!ic la nivele diferite pe msur ce #oala progresea!. 4ceste momente includ: diagnoticul ini&ial (i la momentul c5nd survin modificri al stausului ini&ial. *erapeutl va tre#ui s a(tepte pentru a identific cau!a responsa#il penru orice deteriorare a stausuli fi!ic (i c5nd senifi noi pro#a#ilit&i de modiicare a stausului de #oal sau a stausului mental, astfel ca

-1<

-19 tratamentul odat instituit, familia (i pacientul s fie informa&i asupra situa&iei. $peran&le re#uie convertite indiferent de natura pro#lemei fi!ice ivite. *estele diagnostice se vor recomanda numai n ca!urile strict necesare. $e va anali!a cu gri' asupra #eneficiilor (i agresivit&ii acesra (i a utilit&ii acestora n a ghida consistent deci!ia terapeutic. Gn su#iect important n ngri'irea terminal este reali!area unei comunicri consistente ntre mem#rii echipei de ngri'ire, pacien&i (i familia acestora. Cele ; su#iecte de importan& n comunicarea cu pacientul cu cancer n stare terminal sunt urmtoarele : 1. conversa&ia cu pacien&ii n manier sincer (i onest -. a fi capa#il s vor#e(ti despre moarte 0. a da ve(tile proaste ntr%o manier sensi#il <. a asculta pacien&ii 9. a ncura'a ntre#rile pacien&ilor ;. a fi sensi#il la momentul c5nd pacientul este pregtit s vor#easc despre moarte Familia necesit un contact str5ns (i comunica&ie cu medicul (i personalul medical de ngri'ire atunci c5nd sf5r(itul pacientului este aproape. *erapeu&ii tre#uie s ndrume familia prin momentul dificil pe care mem#rii familiei l parcurg, cu empatie (i n&elepciunea e)perien&ei. Fiecare e)perien& de moarte este unic, individuali!at n func&ie de ata(amentul fa& de persoana care moare (i poate afecta comportamentul personalului medical de ngri'ire. ,edicul care ngri'e(te pacientul cu stare termina va fi frecvent supus la cea mai frecvent ntre#are care i se pune naintea mor&ii este: @C5t timp mai are de trit pacientul/A Cel mai #un rspuns este e)plicarea n termeni simpli a semnifica&iei fiecrui semn care apare: modificrile respiratorii, modificarea culorii pielii, sl#irea pulsului, starea de somnolen& etc. 4ceste e)plica&ii pot a'uta (i ghida familia n deci!ia asupra timpului de petrecut mpreun cu pacientul (i a dorin&ei de a%(i lua rmas%#un. Cel mai important indicator al fa!ei terminale este rata de deteriorare clinic. :rincipiile etice cardinale care stau la #a!a practicii clinice, inclu!5nd ngri'irea paliativ sunt: .espectul autonomei pacientului >alegerea pacientului! se refer la procesul de a a'uta pacientul n a lua cea mai #un deci!ie

-19

-1; pentru el. Respectul pentru autonmia pacientului are la #a! practica informri pacientului. ,edicii sunt n po!i&ia de fi avocatul pacien&ilor. Este n responsa#ilitatea medicului de a asigura c pacientul pre!int cuno(tiin&ele necesare care s%i permit o deci!ie terapeutic cu argumente pro (i contra. Cu alte cuvinte a permite controlul vie&ii n toate aspectele posi#ile. (inimali area efectelor secundare >nonmalefiscena? presupune evitarea tuturor practicilor care pot compromite calitatea vie&ii. +on%malefiscen&a (i 'usti&ia presupun ca pacientului s nu i se fac ru. 4ceasta presupune evitarea testelor diagnostice care cau!ea! disconfort (i nu pre!int un rol clinic real. 9 face bine >benefiscena! nseamn a a'uta pacientul s decid n favoarea procedurilor #enefice care s nu%i pertur#e confortul. De e)emplu, mo#ili!area unui pacient n stare terminal pentru a preveni escarele poate determina durere sever la mo#ili!are n ca! de etasta!e osoase multiple. Fustiia > utili!area 'ust a resurselor disponi#ile? se refer la distri#u&ia echita#il a resurselor n manier echita#il (i re!ona#il. Cum tre#uie cheltuite resursele destinate ngri'irii paliative/ *re#uie destinate mai multe fonduri pentru ngri'irea strii terminale/ *re#uie un pacient cu diagnostic terminal s #eneficie!e de mai multe teste diagnostice/ Care este opinia echipei de ngri'ire cu privire la cererea pacientuli de eutanasie/ >13?. 4ceste patru principii necesit a fi aplicate pe fundalul respectului pentru via& (i al acceptrii mor&ii ca inevita#il. De aceea n pratic sunt tri dihotomii care tre#uie echili#rate: % #eneficiile poten&ialeale tratamentului versus riscurile nedorite ale acestuia % lupta pentru a men&ine via&a, dar n momentul n care tratamentele care sus&in via&a devin o povar pentru pacient, dep(ind #eneficiile poten&iale, oprirea sau re&inerea de a administra aceste tratamente (i asigurarea confortului % nevoile individuale versus nevoile societ&ii. Deoarece pacien&ii cu stare terminal sunt vulnera#ili, medicul est o#ligat nu numai s nu fac ru ci s (i promove!e cele mai #une interese ale

-1;

-1. pacientului, prote'5nd calitatea vie&ii pacientului (i lini(tea sufleteasc a acestuia at5t c5t este posi#il. 6nflue&ele ma'ore n deci!ia privind via&a pacientului n starea terminal includ: - discu&iile cu familia >;08?, - calitatea vie&ii >9;8?, - e)perien&a personal >938?, - credin&ele religioase, - argumentele financiare ><18?, - discu&iile cu medicul (i - specificul individual >138? . 'omunicarea cu pacientul* principii etice Comunicarea informa&iei presupune patru componente: % tre#uie efectuat la timp (i c5nd este dorit > solicitat de pacient? % tre#uie s fie e)act >cu acurate&e? % tre#uie efectuat ntr%un lim#a' accesi#il pacientului (i familiei % tre#uie efectuat cu #l5nde&e, (i n manier respectuas, cu compasiune. @ 4devrulA spus cu #l5nde&e repre!int e)emplificarea cea mai #un, esen&acomunicrii cu pacientul (i familia. 6nforma&iile tre#uie adaptate pe parcursul evolu&iei #olii, de la e)plica&iile ini&iale asupa #olii (i poten&ialului acsteia de a amenin&a via&a p5n la adaptri succesive n func&ie de progresia #olii, particular la momentul modificrilor fi!ice semnificative. Comunicarea implic nu numai transmiterea de informa&ii dar (i sus&inere emo&ional. *erapeutul (i echipa de ngri'ire va identifica oportunit&i periodice pentru pacient (i familie pentru a comnica (i a rspunde la ntre#rile practice (i filo!ofice. :entru ma'oritatea pro#lemelor pacien&ilor n stadiu terminal, atitudinea este utili!area unui numr limitat de medicamente administrate pe cale rectal, transdermic sau, numai dac este a#solut necesar, pe cale parenteralK Discu&ia asupa prognosticului pre!int #enefice cu condi&ia respectrii urmtoarelor norme etice: % a se evita a se face progno!e cu privire la durata de via& % a se pstra datele prognostice (i de prediic&ie pentru sine % informa&iile nu se ofer pacientului dec5t dac acesta o cere

-1.

-1= % a nu fi foarte specific % a nu fi e)trem % a fi optimistK. :acientul terminal tre#uie asistat cu dragoste (i devotament. +u va fi for&at s mn5nce (i nu se vor indica manevre agresive de resta#ilire a aportului nutritiv >gava', tu#a', nutri&ie parenteral pe vene centrale?. 2n func&ie de deci!ia pacientului (i a familiei se poate recurge eventual la o perfu!ie de solu&ii i!otone pe ven periferic sau la hipodermocli!. Deci!ia va &ine cont n primul r5nd de confortul pacientului, n condi&iile n care ncercrile de suplimentare caloric a pacien&ilor cu cancer n fa! terminal nu au demonstrat un impact semnificativ asupra supravie&uirii (i a calit&ii vie&ii. $e va insista predominant asupra ameliorrii simptomelor dominante >durere, dispnee, somnolen&, vrsturi, hipersecre&ii cu respira&ie !gomotoas, insuficien& sfincterian?, ls5nd aportul alimentar n plan secundar. E)plicarea situa&iei (i implicarea, pe c5t posi#il, a pacientului (i familiei n deci!iile terapeutice ameliorea! stresul psihologic resim&it de ace(tia . Re5"0at 2ngri'irea paliativ este ngri'irea activ total a pacien&ilor a cror #oal nu mai rspunde la tratamentul curativ, av5nd ca o#iectiv men&inerea (i cre(terea calit&ii vie&ii pacien&ilor. :rincipalul o#iectiv este tratamentul simptomatic, com#aterea suferin&ei, ameliorarea calit&ii vie&ii, at5t a pacientului c5t (i a familiei sale. 4ceasta presupune ac&iuni n patru direc&ii: fi!ic, emo&ional, spiritual (i social. g. 4ceasta include: terapie de suport >supporting care sau terapie centrat pe simptom? ce include acele interven&ii necesare sus&inerii pacientului n cursul terapiei active >administrarea de factori de cre(tere, transfu!ii de s5nge (i antiemetice?, la care recent s%au adugat componenta psiho% social (i spiritual a ngri'irii (i ngri'irle tip hospice adic c5nd organismul nu mai poate sus&ine func&iile vitale. Conceptul ngri'irilor paliative la persoanele muri#unde > hospice? a fost introdus pentru a promova calitatea vie&ii la pacien&ii care sunt n curs de a muri cu #oal avansat, ma)imali!5nd c5t mai

-1=

-17 mult posi#il capacitatea persoanei de a func&iona c5t mai mult posi#il (i a sus&ine familia (i prietenii. :lanurile na&ionale de control ale cancerului tre#uie s includ asisten&a paleativ drept component de rutin a asisten&ei medicale comple)e n cancer la to&i pacien&ii. $erviciile paliative vor fi disponi#ile n toate centrele oncologice iar asisten&a paliativ tre#uie asigurat n echip pluridisciplinar (i concordan& cu evolu&ia #o(ii pentru a preveni (i a ameliora suferin&a pacien&ilor, a familiilor acestora nc din prima !i a diagnosticului de cancerK ,edica&a necesar tre#uie s fie u(or disponi#il, fr costuri pentru pacient sau familie.

-17

--3

--3

--1

--1

---

---