CURS Celula neoplazica Factori care determina cresterea tumorilor umane Evolutia locala Metastazarea Carcinogeneza CELULA CANCEROASA

(MALIGNA) Originea si selectia clonala Evolutia celulelor stem (suse) din tesuturile organismului are in mod obisnuit 3 etape:

Diferentierea la forme mature Autoreplicarea

Moartea Datorita unor mutatii genetice, din celulele suse rezulta celule cu forme si proprietati deosebite de cele normale celule transformate, sau celule maligne. Cancerele apar ca urmare a alterarilor functiilor de baza intr!o singura celula, care prin replicare da nastere unui clon celular, clon malign teorie monoclonala" Acestea sunt cele mai multe dintre cancere" #n anumite situatii cancerele pot apare din mai multe celule transformate simultan, care produc mai multe clonuri policlonal$ unii autori sustin ca acestea ar fi cancerele de natura virala" E OLU!IA CANCERULUI "IN!R#O SINGURA CELULA %data cu dezvoltarea cancerului se produc mutatii a$itionale in celulele fiice, cu aparitia unor subgrupuri de celule maligne $ominante, care supravietuiesc si sunt foarte agresive, cu cel mai mare potential de metastazare si cu rezistenta la tratament, a unor subgrupuri cu agresivitate mai redusa, iar alte subgrupuri vor muri Celulele fiice ale unor clonuri celulare isi pot sc&imba gradul de diferentiere

MO"I%ICARILE CELULEI MALIGNE IN RA&OR! CU CELULA NORMALA Celula canceroasa ' caracteristici generale

(ipercromatism Modificari de forma si volum ale diverselor componente celulare Mai multe mitoze, indici mitotici anormali #ndependenta fata de factorii de crestere, cu proliferare anar&ica

Diferentiere mai slaba, c&iar lipsa diferentierii Celula normala se inmulteste ca urmare a unor factori ai proliferarii, unii stimulatori (e) factor de crestere transformat tip alfa *+F!alfa), altii in&ibitori (*+F!beta), aflati in ec&ilibru: De tip endocrin (emitere la distanta) De tip paracrin (emitere in ,urul celulelor secretante)

De tip autocrin (emitere in propria celula) Celula canceroasa ' caracteristici generale (eterogenitate celulara, datorata instabilitatii genomului cu diviziune asimetrica (permite selectia clonelor celor mai agresive)

Capacitatea de a invada tesuturile din ,ur, de a migra in lungul vaselor limfatice si in cavitati naturale si de a metastaza la distanta CARAC!ERIS!ICI SI MO"I%ICARI ALE CELULEI CANCEROASE *ransformarea Alterarea in&ibitiei de contact Modificari ale membranelor celulare Modificari antigenice Modificari genice Modificari cromozomiale Modificari bioc&imice

'. !RANS%ORMAREA Modificare fenotipica celulara obligatorie, transmisibila celulelor descendente (progeni), tradusa prin modificari morfologice si capacitatea de a produce noi tumori daca celulele respective sunt transplantate la un primitor singenic" (. AL!ERAREA IN)I*I!IEI "E CON!AC! Alterarea in+i,itiei $e contact a miscarii ' celulele canceroase nu se opresc la contactul cu alte celule si astfel nu mai au o orientare precisa si se suprapun" Alterarea in+i,itiei $e contact a $i-i.iunii ' la celulele normale diviziunea se opreste cand se a,unge la o anumita densitate celulara, la cele canceroase cresterea este nelimitata$ Celulele normale cresc numai in mediu solid, cele canceroase si in mediu lic&id" /. MO"I%ICARI ALE MEM*RANELOR CELULARE Cancerul considerat boala a membranelor celulare modificari functionale

alterari ale permeabilitatii si transportului transmembranar alterarile ,onctiunilor intercelulare alterarea sarcinilor electrice ale suprafetei celulare alterari ale enzimelor de suprafata alterari in compozitia membranelor

0. MO"I%ICARI AN!IGENICE -n cancer poate declansa un raspuns imun" Antigene recunoscute la aceleasi specii celulare aloantigene, e)" antigenele din sistemul ma,or de &istocompatibilitate si antigenele pentru leucocite din sistemul (.A Antigene care nu sunt recunoscute decat la alte specii de celule antigene +eterologe Antigene specifice tumorale care nu se gasesc asociate pe celulele normale Antigene asociate tumorilor care se gasesc si pe celulele normale dar cu e)presie redusa ' Acestea se pot determina cu a,utorul anticorpilor monoclonali si pot fi folosite ca mar/eri tumorali care concura la depistare, diagnostic, monitorizare postterapeutica" (E)" 01A, CA23!3, CA243, CA25!5)

Antigene oncofetale, care in mod obisnuit se gasesc in viata embrionara, dupa nastere e)primarea lor fiind represata de anumite gene (alfafetoproteina1 antigenul carcinoem,rionic) Antigene -irale, cand in procesul de cancerizare intervin anumite virusuri

3"MO"I%ICARI GENICE Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o gena normala, protooncogena, se transforma intr!o oncogena, care poate declansa transformarea maligna a celulelor suse) 1e cunosc in prezent peste 266 de oncogene$ de obicei pentru aparitia unui fenotip tumoral este nevoie de interventia mai multor oncogene, dar uneori o singura oncogena este suficienta pentru a declansa evenimentele ce duc la formarea tumorii" +enele implicate intr!o susceptibilitate individuala crescuta pentru cancer se impart in trei categorii: ' gene $e reparare a A"N#ului ' gene propriu.ise ale cancerului ' oncogene ' gene implicate in meta,olismul carcinogenilor e2ogeni 3. MO"I%ICARI CROMO4OMIALE Celulele somatice umane contin 78 cromozomi, adica 43 perec&i, adica un numar $iploi$ de cromozomi (49)" Euploi$ia, adica prezenta unui numar multiplu de 9 (numarul de cromozomi ai unui gamet), caracterizeaza celulele normale" Dezordinile cromozomiale preced si predispun la aparitia unor forme specifice de cancer" Celula canceroasa poate prezenta

Anomalii cromozomiale de numar si:sau

Anomalii cromozomiale de structura Mo$ificari cromo.omiale $e numar Celula canceroasa poate fi diploida (numar normal de cromozomi) sau aneuploi$a (numar diferit de cromozomi care nu este multiplu de 9)$ aneuploidia apare frecvent in celulele maligne dar nu este obligatorie, putand fi intalnita si in alte boli sau sindroame (sindrom Da;n, sindrom *urner)" Mo$ificari cromo.omiale $e structura 0ot implica unul sau mai multi cromozomi" Cele mai frecvente alterari structurale sunt: "eletia Aparitia cromo.omilor inelari In-ersiile Amplificarea genica !ranslocatiile ' implica participarea a doi cromozomi neomologi, pot fi ' translocatii reciproce ' translocatii nereciproce 5. MO"I%ICARI *IOC)IMICE 0erturbarile bioc&imice vizeaza in proportii variabile metabolismul glucidelor, proteinelor si acizilor nucleici si mai putin metabolismul lic&idelor si lipidelor" Celulele maligne au un meta,olism glicolitic si anaero, (cresterea glicolizei este consecinta cresterii ratei diviziunii celulare)" E)ista in celula canceroasa o rata crescuta a sinte.ei $e proteine1 $e A"N si ARN " De asemenea e)ista un cata,olism -iciat al ARN, cu eliberarea de proteine si acizi nucleici in spatiul e)tracelular"

#n mod normal pielea, ficatul, rinic&iul si alte tesuturi contin substante c&imice specifice numite c+alone care opresc cresterea acestor organe" Celulele canceroase fie nu mai au capacitatea de a produce c&alone, fie nu mai raspund la semnalele induse de acestea"

MO"I%ICARI MOR%OLOGICE ALE CELULEI # Nucleul Mo$ificari $e forma sunt totdeauna prezente, produse mai ales prin alterarea configuratieie membranei nucleare$ cea mai importanta este protru.ia nucleara$ mai apare lo,ulare si .imtuire" Mo$ificarile $imensiunii ' in celulele canceroase de obicei volumul este crescut$ cariomegalia este cel mai important criteriu de malignitate$ poate apare si in regenerarile &epatice, dupa iradiere, dupa c&imioterapie, dupa cauterizare" Anomalii $e $istri,utie a cromatinei si +ipercroma.ia nucleara ' de regula creste +eterocromatina, dispusa in apropierea membranei nucleare sub forma de granule, interpretate ca cromocentri anormali" )ipercroma.ia, o coloratie mai intensa decat normal a nucleilor, reflecta cantitatea de AD9 din nucleu si starea fizica a acestuia" Mo$ificarile $e numar ' multinucleerea este prezenta in unele cancere$ anomaliile de numar sunt mai frecvente in cancerele anaplazice, cu un prognostic defavorabil"

NUCLEOLUL #n mod obisnuit vizibil la sfarsitul telofazei" Mo$ificari $e forma ' cea mai sugestiva caracteristica a celulei canceroase, prezentandu!se sub aspectul neregularitatii$ corelata cu rata de crestere a tumorilor$ celulele cu nucleol in inel au crestere mai redusa, cele cu nucleoli densi au crestere mai rapida" Mo$ificari $e $imensiuni ' dimensiuni crescute, corelat cu gradul de anaplazie si cu prognostic defavorabil$ apare si in anumite procese inflamatorii" Mo$ificari $e structura ' vacuolizarea centrala a nucleolului Mo$ificari $e numar ' numarul nucleolilor creste, corelat cu gradul de anaplazie si cu prognosticul defavorabil" MEM*RANA CELULARA 0rezinta unele neregularitati si uneori lipsuri, cu pierderea unor parti din citoplasma fragilitate celulara. CI!O&LASMA Mo$ificari $e $imensiuni 6 dimensiunea citoplasmei determina de fapt dimensiunea celulei$ celulele canceroase prezinta diferite grade de ani.ocito.a (polimorfism marcat)" Mo$ificari $e forma ' forma citoplasmei poate fi foarte variata (celula fuziforma, celula fus, celula mormoloc, celula pseudofus, celula paroasa), ca urmare a unor deviatii ale procesului de maturare celulara si a aglomerarii celulelor$ cresterea celulelor este determinata de forma lor si de aportul sanguin$ celulele tumorale elibereaza un factor angiogenetic ce stimuleaza formarea de neocapilare" Mo$ificari functionale 6 cu consecinta asupra formei

eliberarea unor produse: /eratina, mucus, pigment melanic

fagocitoza ' inglobarea unei celule maligne in citoplasma alteia (canibalism celular) Mo$ificari ,ioc+imice ' sinteza sporita de proteine, intr!un ritm mai rapid$ degradare proteica scazuta$ modificari enzimatice ce intervin in procesul de invazie locala" RA&OR!UL NUCLEU7CI!O&LASMA

#n celulele normale este un raport variabil dar permanent subunitar$ in celulele canceroase acest raport este crescut, corelat cu gradul de anaplazie celulara"

CARAC!ERIS!ICILE CELULEI CANCEROASE 6 CONCLU4II <emanieri genomice (pierderi de alele, modificari ale &artii cromozomiale) Activarea unor oncogene si represarea unor antioncogene #nstabilitate cariotipica, genomica si fenotipica 0roliferare necontrolata Capacitate metastatica cu ac&izitionarea unor fenotipuri noi (pierderea adeziunii, ac&izitionarea de rezistente noi) E OLU!IA NA!URALA A CANCERULUI #n general comuna maiultor cancere Determinata de: ' Factori carcinogenici ' 0osibilitati de aparare ale gazdei ' Entitati morbide coe)istente ' Celulele si tesutul de origine ' Factori imunologici ' Factori genetici CRES!EREA CELULARA NORMALA Cresterea celulelor poate fi: ' 9umerica (cand este in e)ces &iperplazie) ' #n dimensiuni (cand este in e)ces &ipertrofie) ' Combinarea celor doua De obicei cresterea numerica este mai importanta decat cresterea in dimensiuni -n adult mediu ca varsta si greutate are apro)imativ 26 3 celule" 9umarul total de celule la maturitate este apro)imativ constant" Celulele din tractul intestinal, maduva osoasa, piele sunt inlocuite permanent Celulele din musculatura neteda, tesutul con,unctiv, endoteliul capilar, parenc&imul &epatic sufera un proces de inlocuire mai redus Musc&ii striati si neuronii nu mai prolifereaza CICLUL CELULAR fa.ele ciclului +2 ' de presinteza$ durata variabila$ se sintetizeaza A<9 si enzime necesare sintezei AD9$ sub actiunea unui stimul (&ormon sau factor de crestere) se trece de punctul de restrictie in faza 1 1 ' de sinteza a AD9$ dureaza =!36 oreatat pentru celulele normale cat si pentru cele neoplazice +4 ' sinteza AD9 se opreste dar sinteza de A<9 si proteine continua$ dureaza apro)imativ o ora M ' faza de mitoza, dureaza 36!56 minute"

CICLUL CELULAR Daca nu acumuleaza suficient pentru depasirea punctului de restrictie (carente in elemente nutritive esentiale, privatie de ioni de calciu, in&ibitia transcriptiei si:sau translatiei) ea nu se va mai replica" 1e degradeaza elementele acumulate si ramane in afara ciclului celular, in faza +6 (dormanta)$ poate ramane in aceasta faza c&iar zeci de ani$ prin interventia unor stimuli pot reintra in ciclul celular Fiecare populatie celulara cuprinde trei subpopulatii: Celule aflate in ciclul celular (in replicare sau reinnoire) Celule care a,ung la diferentiere si maturitate si apoi mor Celule in compartimentul nonproliferativ +6, care pot reintra in ciclul celular Ciclul celular este caracterizat prin timpul $e $u,lare1 bine reglat in celulele normale, variabil si relativ autonom in celulele canceroase (progene sau metastaze) *impul de dublare determina agresivitatea tumorii$ cele cu *d foarte mic (24!47 ore) au evolutie foarte rapida, unele reprezinta adevarate urgente oncologice$ altele au *d lung (2> zile ' sarcom E;ing, 866 zile ! adenocarcinoame colorectale) 9u e)ista paralelism perfect intre *d si indicele de proliferare (e)ista pierderi celulare ' unele celule mor fara a se divide, altele dau nastere la progene neviabile)

E OLU!IA !EM&ORALA A CANCERELOR #nitierea ' determina modificari ireversibile in celulele normale, de obicei in celulele stem 0romotia ' determina transformarea celului normale in celula maligna 0roliferarea (progresia) ' da nastere unui anumit tip de cancer 1umarea acestor procese reprezinta istoria naturala sau progresia biologica a cancerului %a.a preclinica ' perioada de latenta sau de inductie tumorala ' au loc fenomene moleculare si celulare intr!o ordine determinata$ nu e)ista manifestari clinice si nici imagistice$ >3? din durata de evolutie a cancerului" %a.a clinica ' 43? din durata$ cancer clinic manifest, ce poate fi detectat prin metode specifice" 0ana la carcinomul in situ (263 celule) este imposibila detectarea unor anomalii moleculare sau celulare sugestive de cancer$ sunt necesare apro)imativ 36 dedublari .a 265 celule (2cm3) pot apare simptome clinice si se poate evidentia imagistic" #ncepand de la 263 celule anumite cancere mai agresive pot produce micrometastaze E OLU!IA NA!URALA A CANCERULUI # E!A&E Cancerul este o afectiune multistadiala, in evolutia sa distingandu!se mai multe stadii de dezvoltare determinate de modificari genetice si epigenetice: ' #nitierea ' Cresterea ' 0romotia (promovarea) ' Conversia (presc&imbarea) ' 0ropagarea ' 0rogresia @ #nvazie @ Metastazare INI!IEREA !Eveniment pur genetic !Mutatii care apar de obicei in celulele stem dupa e)punere la un agent carcinogen incomplet (initiator): fizic, c&imic, viral !De regula se modifica AD9!ul nuclear si modificarile sunt ireversibile

!-nii autori considera ca ar putea fi reversibila prin repararea AD9 (e)cizia si reinlocuirea nucleotidelor alterate) !1e produce rapid si este memorizata ca stare premaligna (se transmite celulelor fiice) !1e incearca blocarea initierii cu a,utorul unor antiinitiatori CRES!EREA Mai putin studiata, informatii limitate E)pansiune clonala selectiva a celulelor initiate, favorizata de agenti fizici, c&imici, microbieni, virali &ROMO!IA Apare ca urmare a actiunii unui agent promotor asupra celulei initiate Agentul promotor nu este carcinogen pentru celula neinitiata Este un fenomen epigenetic #mplica alterari ale e)presiei genice, fara modificari ale AD9!ului, cu proliferarea celulelor initiate si selectarea clonala a acestora 0romotia nu este aditiva, poate fi reversibila Are evolutie lunga, poate evolua in trepte Depinde de doza prag a agentului promotor <ezultatul este vizibil, transformarea celulei normale in celula maligna INI!IERE#CRES!ERE#&ROMO!IE Aceste prime 3 etape au durata variabila, 23!36 ani pentru anumite tumori (epiteliale) si mult mai scurta pentru alte tumori (tesut con,unctiv, &ematopoetic) 0entru aparitia unui cancer sunt necesare 8 sau mai multe evenimente mutationale independente #nitierea si promotia sunt dependente una de alta si complementare" #nitierea trebuie sa preceada promotia CON ERSIA !#nformatii limitate !1e presupune ca e)ista 26 ' 2666 celule maligne care ar putea avea o evolutie reversibila$ prin factori ce tin de gazda (interni) evolueaza ireversibil spre un cancer manifest" !9u se poate detecta prin metode de analiza cantitativa sau calitativa !Este putin dependenta de factori e)terni &RO&AGAREA SAU "E4 OL!AREA # E!A&A "E CARCINOM IN SI!U !Creste numarul de celule canceroase in tesutul de origine !Factorii e)terni au o influenta mica !Este conditionata de factori interni (e)" (ormonali ' san, prostata) !Durata variabila de la cateva luni la 3!26 ani 9umarul celulelor creste de la 263 la 263 !Fara semne sau simptome de boala !*umora este avasculara, nu este depasita membrana bazala !Celulele tumorale se &ranesc prin imbibitie si difuziune (tumora alba) !.a 263 celule sunt suficiente elemente pentru diagnosticul microscopic &ROGRESIA Modificari masurabile ale cariotipului, care concura la: ' Dezvoltarea masei celulare neoplazice ' Cresterea autonomiei celulare ' Cresterea capacitatii invazive si de metastazare *recerea dintre etapa oculta si cea clinica

#ntre carcinomul in situ si carcinomul clinic manifest e)ista faza de microcancer ' cu diagnostic de certitudine numai &istologic (de la 26 3 la 265 celule) Cuprinde: !#nvazia locala ! metastazarea IN A4IA LOCALA 2"DepABirea de cAtre celulele maligne a mebranei bazale, cu infiltrarea structurilor sub,acente (Cn carcinoame) sau distrugerea stromei interstiDiale (la sarcoame) 4"Are loc multiplicarea celulelor maligne, infiltrarea Bi distrucDia Desutului normal, fenomene datorate e)tensiei locale din aproape Cn aproape (contiguitate) prin permeaDie Bi embolizare" *umora poate Cnlocui organul Cn totalitate Bi se poate e)tinde Cn Desuturile vecine prin acelaBi mecanism" IN A4IA LOCALA Dezvoltarea localA depinde de:

*impul de dublare caracteristic tumorii Agresivitatea celularA Capacitatea de apArare a gazdei

Compartimentele ciclului celular la nivelul tumorii (celule Cn repaus +6, celule Cn diviziune +2, 1, +4, M Bi celule care mor ' datoritA inegalitADii de vascularizaDie)" Etapele in-a.iei locale 2"1cAderea adezivitADii celulelor maligne 4"AtaBarea (ancorarea) celulelor maligne la membrana bazalABi degradarea acesteia 3".ocomoDia celulelor maligne 7"#nteracDia dintre celulele maligne Bi Desutul gazdA" 3"Dezvoltarea localA a tumorii ! factor angiogenic (*AF) Eol/man care stimuleazA neoangiogeneza tumoralA" Complica8ii ale e-olu8iei locale Complica8ii $irecte (emoragia %bstrucDia Fistulizare Compresiune de vecinAtate Complica8ii in$irecte #nfecDii ModificAri de coagulabilitate 0araneoplazii ME!AS!A4AREA 0rocesul de rAspFndire (diseminare) a celulelor maligne din tumora primarA Cn alte compartimente (organe, Desuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un organ la alt organ sau Desut cu care nu este Cn raport anatomic" <eprezintA migrarea celulelor maligne de la nivelul tumorii primare la distanDA unde se fizeazA Bi se dezvoltA pe cont propriu" Etape ale metasta.9rii 2"Desprinderea celulelor maligne din masa tumoralA primarA 4"0Atrunderea Cn vase sanguine sau:Bi limfatice 3"Ee&icularea Cn torentul circulator 7"%prirea Cn microcirculaDia organelor sau Desuturilor 3"E)travazarea din microcirculaDie 8"9idarea celulelor maligne Cn Desutul sau organul respectiv

>"Dezvoltarea coloniilor de celule tumorale Cn noua locaDie C9i $e metasta.are Calea vascularA Calea limfaticA Calea peritonealA Calea tubarA Calea bron&ogenA Calea lic&idului cefalo!ra&idian E)tensia de!a lungul tecii nervilor Bi a rAdAcinilor nervoase Momentul apari8iei metasta.elor 0oate fi: ' #n timpul prezentei tumorii ' Dupa indepartarea ei De obicei metastazarea apare dupA o perioadA de evoluDie localA, dupA ce tumora a a,uns la un anumit volum 1unt situaDii cFnd apar precoce, CncFt constituie primul semn al uni cancer -neori tumora primarA nu se poate determina nici la necropsie" DupA tratamentul local Bi regional al tumorii primare se admite cA e)istA o perioadA criticA de apro)imativ 3 ani cFnd riscul de metastazare este ma)im" De aici necesitatea controalelor periodice" *oala minim9 re.i$ual9 1unt situaDii cFnd CndepArtarea tumorii primitive are intenDie de radicalitate, dar pot e)ista micrometastaze care nu pot fi decelate cu metodele imagistice 0rezenDa lor poate fi suspicionatA pe baza unor factori prognostici de agresivitate$ de aici necesitatea tratamentului ad,uvant"