1

CURS 1

CANCERUL: DEFINITII, FENOTIPUL MALIGN, EPIDEMIOLOGIA

CANCERULUI, FACTORII DE RISC

Sumar:

definiiile cancerului, istoric, locul cancerului n patologia contemporan

fenotipul malign, celula malign: trsturi morfologice i funcionale
epidemiologia cancerelor: inciden, prevalen, mortalitate, aspecte de epidemiologie descriptiv
(distribuia cancerelor n funcie de vrst, sex, distribuie geografic)
factorii de risc n cancere: factori de risc exogeni (fumatul, alimentaia, obezitatea factorii ambientali) i
endogeni ( genetici, hormonali, imunologici i metabolici).

La ncepuul secolului XXI, cancerul continu s rmn o problem global de

sntate. n ntreaga lume, cancerul reprezint principal cauz de deces, dup bolile cardio-
vasculare att n societile dezvoltate ct i n cele n curs de dezvoltare.
n anul 2000 au fost nregistrate 10,4 milioane de cazuri noi de cancere pe an i 6,5 milioane
de decese anuale prin cancer i, peste 25 milioane de persoane cu cancer n via. Lund n
considerare o cretere anual a incidenei i mortalitii de 1%, se apreciaz c n anul 2030
vor fi 25,4 milioane de cazui noi prin cancere, 16,4 milioane de decese anual i 75 milioane
persoane cu cancer n via. Cancerul este o cauz major de deces, ocupnd locul al doilea
dup bolile cardio-vasculare, pentru ca din 1999, ncepe s depeasc bolile cardio-vasculare
ocupnd locul nti ca o cauz de desces la persoanele mai tinere de vrsta de 85 de ani.
Circa 50% dintre cancere sunt n rile cu nivel mediu i sczut economic, n care cancerul nu
este declarabil. Odat cu creterea duratei medii de via se estimeaz c peste jumtate din
populaie ar putea fi diagnosticat cu o form sau alta de cancer ntr-un anumit moment al
vieii.
n 2003, n Romnia au fost nregistrate 58.251 de cazuri noi (268,02%ooo) fa de 40.317
(177,37%ooo) n 1994 i 43.330 decese prin cancer (199,37%ooo) fa de 36.519
(60,66%ooo) n 1994.
Cancerul poate apare la orice vrsta i poate interesa orice esut sau organ, determinnd o
varietate de forme clinice.
Circa 50% dintre cancere survin n rile cu nivel economic mediu i sczut, n care declararea
cazurilor de cancer nu este efectuat cu regularitate. Odat cu creterea duratei medii de via se
estimeaz c peste jumtate din populaie ar putea fi diagnosticat cu o form de cancer ntr-un anumit
moment al vieii [1].

Ce este cancerul ?
n termeni descriptivi, cancer este un termen-umbrel utilizat pentru a desemna un mare grup de boli
(mai mult de 200) cu caracteristici comune, care pot apare la orice vrst i pot interesa orice esut sau
organ, determinnd o varietate de forme clinice i histologice, foarte diferite ca modalitate de debut,
posibiliti de detectare precoce i diagnostic, stadiu de difereniere celular, rat de cretere, potenial
de invazie i metastazare, prognostic, opiuni terapeutice, evoluie i complicaii.
Dificultatea utilizrii acestui termen rezid astfel n ncrctura sa complex de semnificaii, inevitabil
negative.
Pentru clinician, cuvntul cancer sugereaz evoluia unei tumori ce invadeaz local i poate disemina
la distan (metastaza) n orice sediu din corpul uman, determinnd o varietate enorm de aspecte
clinice.
Pentru anatomopatolog cancerul evoc un esut de neoformaie, cu caracteristici morfologice
particulare, ce infiltreaz structurile normale din care ia natere.
Pentru biolog, cancerul reprezint un grup relativ redus de boli determinate de defecte moleculare
similare n funcionarea celular, rezultnd defecte comune prin alterri ale genelor celulare.
 2

Datorit acestor sensuri multiple, o definiie ideal, comprehensiv, a cancerului este n continuare
dificil de formulat [2].

Trsturi definitorii ale neoplaziei. Fenotipul malign

Ca i condiie patologic i fiziopatologic, noiunea de tumor malign pune problema definirii
criteriilor ce caracterizeaz orice proliferare anormal, indiferent de esutul de origine.
Una dintre cele mai populare definiii ale cancerului a fost formulat de eminentul oncolog britanic R.
A. Willis n 1951: O mas anormal de esut a crei cretere se produce n exces fa de normal,
este necontrolat i neconcordant cu cea a esuturilor normale, i care continu n acelai mod
progresiv chiar dup ncetarea stimulului care a determinat-o. Definiia pune accentul pe una din
caracteristicile eseniale ale fenotipului malign, autonomia (independena fa de stimulii fiziologici de
cretere), dei tumorile rmn totui dependente de organismul-gazd prin nutriie i aport sangvin.
Tabel 1Caracteristicile cancerelor umane [2,3]
Proliferare celular Intensificat (i frecvent autonom)
Apoptoz insuficient
Difereniere celular alterat
Metabolism alterat
Instabilitate genic
Imortalizare (cretere continu, n absena senescenei replicative)
Invazie n diferite straturi celulare i alte esuturi (cu perturbarea arhitecturii celulare)
Metastazare n ganglionii limfatici regionali i n esuturi la distan

Progresele explozive n domeniul biologiei celulare i moleculare au condus la ideea c la

nivel biologic i molecular, cancerul este un termen generic care definete o gam extrem de
larg de boli caracterizate prin alterarea proceselor de cretere i proliferare celular.
Ceea ce este comun tuturor cancerelor este capacitatea acestor boli de a induce fenotipul
malign.
In anul 2000, Hanahan i Weinberg au definit iniila 6 capaciti (hallmarks) ale
cancerului:
1. Semnalizare proliferativ susinut
2. Sustragerea ( insensibilitatea) la supresorii creterii
3. Capacitatea de invazie i metastazare
4. Imortalitatea replicativ ( replicare nelimitat)
5. Inducia angiogenezei
6. Rezistena la moartea celular.
Constatnd c aceste 6 trsturi au rezistat n timp, n anul 2011 aceiai autori au adugat alte
2 noi capaciti i 2 condiii care definesc fenotipul malign:
7. Eludarea (scparea) mecanismelor de citotoxicitate imun
8. Inflamaia ce promoveaz tumora
9. Instabilitatea genomic i mutaiile
10.Reorganizarea metabolismului energetic
Fiecare localizare canceroas prezint istoria sa natural (numit i progresie biologic), ce
depinde de sediul anatomic al tumorii primare, cile anatomice de rspndire, de viteza cu
care celulele canceroase disemineaz n organism, de mecanismele de aprare ale gazdei i de
ali factori coexisteni.
n acelai timp, celulele tumorale prezint numeroase defecte la nivelul cilor de semnalizare
(transducie), care comand prolifeararea, repararea defectelor genetice, capacitatea de
apoptoz atunci cnd devin periculoase pentru organism datorit alterrilor. Astfel, la nivel
celular, cancerul apare ca o boal determinat de pierderea funciilor de reglare. Celulele nu
mai rspund de manier adaptat la necesitile i variaiile micromediului n care
supravieuiesc, rezultaul fiind autonomia.
Trsturile complete ale fenotipului malign sunt:
 3

1. tendina crescut de a se manifesta ca o celul cu fenotip asemntor celulei

progenitorii stem (capacitate de autorenoire, difereniere, organogenicitate, diviziune
asimetric).
2. rspuns crescut la factorii stimulatori ai creterii
3. rezistena relativ la stimulii inhibitori ai creterii
4. creterea rapid a ratei mutaiilor care permit generarea rapid a unor noi variante de
celule fice.
5. capacitatea de a atrage i sintetiza o reea vascular proprie ( angiogeneza)
6. capacitatea de a minimaliza un rspuns imun i/sau evitarea distugerii de ctre celulele
efectorii ale sistemului imun
7. capacitatea de diviziune nelimitat
8. incapacitatea de a respecta barierele tisulare, fapt ce permite invazia n esuturile
nconjurtoare i organe, vase de snge i limfatice
9. capacitatea de a crete n organe diverse, ntr-un micronmediu foartediferit de acela
din care celulele tumorale provin.
Aceste criterii sunt larg utilizate n cercetarea experimental i dezvoltarea preclinic a
terapiilor anticanceroase, fiecare din aceste trsturi devenind o int terapeutic..
Aceste proprieti pot fi dobndite treptat, devenind mai evidente n stadii variate ale progresiei
cancerului. Privite separat, nici una dintre acestea nu este specific cancerului, i sunt exprimate n
proporii diferite n tumori diferite. Majoritatea acestor procese pot fi de asemenea identificate
individual n boli non-neoplazice, iar unele pot fi exprimate n cursul rspunsurilor normale
(fiziologice) adaptative, avnd un corespondent n esutul normal, cum ar fi:
Alterarea mecanismelor de control al creterii este un fenomen central n formarea de cicatrici
cheloide, sau n tumori benigne (ex. fibrom uterin).
Fenomenul precoce de implantare a embrionului n peretele uterin i dezvoltarea placentei sunt
similare invaziei tumorale locale.
Motilitatea celular permite celulelor neurale s migreze de la nivelul crestei neurale de origine
pentru a forma sistemul nervos.
Migrarea la distan prin circulaia n vasele sangvine i limfatice, extravazarea i colonizarea
neutrofilelor, monocitelor i limfocitelor n diverse leziuni este unul dintre evenimentele critice ale
inflamaiei, oferind un model de metastazare.
Numai asocierea dintre proliferarea celular necontrolat, alterarea diferenierii i metabolismelor,
instabilitatea genomic i invazivitatea local i eventual metastazarea definete n ansamblu
cancerul.
Fiecare localizare neoplazic prezint istoria sa natural (numit i progresie biologic), ce depinde de
sediul anatomic al tumorii primare, cile anatomice de rspndire, de viteza cu care celulele
canceroase disemineaz n organism, de mecanismele de aprare ale gazdei i de ali factori
coexisteni.
n acelai timp, n lumina progreselor actuale n studiul biologiei tumorale, cancerul poate fi privit ca o
boal rezultat prin dereglarea sistemelor de control al celulei, care acioneaz la nivelul transduciei,
reglrii proliferrii i a diferenierii. Celulele tumorale prezint numeroase defecte la nivelul cilor de
semnalizare (transducie), ce comand n mod normal ntreruperea proliferrii, repararea defectelor
genetice i iniierea apoptozei atunci cnd alterrile celulare devin periculoase pentru organism.
Celulele neoplazice, considerate imature funcional, nu mai rspund la semnalele biologice ntr-o
manier adaptat la necesitile i variaiile micromediului n care supravieuiesc, rezultatul fiind
autonomia celular.
O tentativ de definiie complet ar putea fi urmtoarea:
Cancerul este un grup de boli ale organismelor nalt pluricelulare, care reprezint o cretere
anormal de celule cauzat de modificri n expresia a multiple gene, conducnd la dereglarea
balanei dintre proliferarea i moartea celular, evolund n final spre o populaie de celule cu
defecte genetice, care invadeaz esuturile i metastazeaz n sedii la distan, cauznd o morbiditate
semnificativ i n absena tratamentului moartea gazdei [3].
 4

Elemente descriptive ale cancerului

Cancerul caracterizat de alterri n expresia a multiple gene, care conduc la dereglarea programului
normal de diviziune celular i difereniere, cu un dezechilibru ntre replicarea i moartea celular care
favorizeaz creterea unei populaii celulare cu defecte genetice. Principalele caracteristici ce
difereniaz o tumor malign de una benign sunt: capacitatea de a invada local, de a disemina n
ganglionii limfatici regionali i de a migra i coloniza organe i esuturi la distan n organism.
Tumorile sunt clasificate i denumite n funcie de esutul din care se formeaz (localizare),
comportament, histologie i grad de stimulare a celulelor normale (difereniere), tipurile principale
fiind:
carcinoame (derivate din epiteliile de nveli), cele mai frecvente (85-90%); de exemplu, cancerele
cu originea n esutul glandular (mamar, colo-rectal, prostat etc.) sunt denumite adenocarcinoame.
sarcoame (derivate din esuturile conjunctive, muchi, oase)
limfoame i leucemii (derivate din esuturile hematopoietice)
astrocitoame/glioblastoame (derivate din celulele esutului nervos)
Perspectiva iniial, mai general, asupra neoplaziilor, prezint astfel nivele de complexitate care pot
deveni insurmontabile [4,5].

Proprieti caracteristice celulei maligne

Se desemneaz sub termenul de transformare celular malign ansamblul de evenimente care fac ca
celula normal s treac la un status malign. Acesta se poate manifesta n principal prin diverse
modificri:
morfologice (pierderea asemnrilor cu esutul de origine)
biochimice (dereglarea proliferrii i a apoptozei)
biologice (dobndirea unui fenotip transformat)
imunologice (inducerea in vitro de tumori la animale imunocompetente)
Celulele maligne prezint urmtoarele trsturi:
1. Provin dintr-o singur celul care conin o acumulare de mutaii cu rol iniiator, cu alte cuvinte
cancerul are origine i dezvoltare clonal.
Majoritatea tipurilor celulare maligne par s aib originea ntr-o singur celul anormal, care a acumulat o serie de
mutaii cu rol iniiator; se accept n general c este suficient transformarea uneia dintre cele 1014 celule ale
organismului. Clona neoplazic n formare continu s acumuleze alterri genetice i epigenetice ce conduc la modificri
fenotipice, este supus seleciei, pentru ca, n final, teritoriul tisular respectiv s devin un cancer.
Unele cancere provin din clone maligne multiple, fie ca efect al aa-numitei cancerizri n cmp, n care mai multe
celule ale esutului sunt expuse la aciunea unui carcinogen (ex. mucoasa cilor aeriene la fumtori), fie ca rezultat al
defectelor motenite la nivelul anumitor gene [6].
2. Sunt instabile genetic datorit defectelor n repararea leziunilor ADN, conducnd la
heterogenitatea populaiei celulare de la nivelul tumorii.
Celulele maligne produc clone active care devin din ce n ce mai puin responsive la mecanismele de control ale
proliferrii i prezint o capacitate crescut de a supravieui n mediu strin, precum n cazul metastazelor.
3. Pot fi identificate prin morfologia lor anormal, de obicei diferit de celula corespondent
normal a esutului de origine.
Celulele tind s fie variabile ca dimensiuni i form, au nuclei mari, cu nucleoli mai muli i proemineni, i cromatin cu
un aspect mai hipercromatic; citoplasma este mai redus cantitativ dect n celula normal, raportul nucleu/citoplasm
fiind frecvent supraunitar.
4. Tind s fie mai puin difereniate dect esuturile nconjurtoare, cu care pot prezenta unele
asemnri, dar pot fi i nedifereniate, fcnd dificil identificarea esutului de origine.
5. Sunt dezorganizate n relaie cu celelalte celule i pierd capacitatea de a-i ndeplini funciile
normale, dar ctig funcii diferite capacitate de migrare, sintez de molecule biologic active
(enzime, hormoni etc.) care amplific activiti organice specifice.
6. Pierd capacitatea de recunoatere i aderen la celulele aceluiai esut, permind migrarea
spre alte sedii ale organismului.
Faptul c sunt capabile s creasc fr s fie ataate de un substrat exprim independena celulelor maligne de ancorarea
la esutul similar.
 5

7. Pierd sau i altereaz markeri i receptori de pe suprafaa membranei, modificndu-i

activitile normale i devenind de nerecunoscut de ctre sistemul imun, care nu le percepe ca
anormale (non-self).
8. Devin nemuritoare ca urmare a alterrii susceptibilitii la apoptoz (moartea celular
programat) prin pierderea funciilor genelor supresor.
Apoptoza are rolul de a limita numrul diviziunilor pe care le sufer o celul normal, prevenind replicarea ulterioar a
unor eventuale defecte genetice/structurale.
9. Prezint un potenial replicativ nelimitat.
Celulele normale prezint un program autonom de control a numrului de diviziuni (finit) dup care devin senescente.
Acest mecanism de control implic regiunile terminale de la capetele cromozomilor numite telomere, care se scurteaz cu
ocazia fiecrei diviziuni. n celula malign, acest mecanism lipsete, ducnd la meninerea lungimii telomerelor.
10. Numrul total i procentul de celule care prolifereaz (fracia sau rata de proliferare) ntr-o
tumor este mult mai crescut dect cel al celulelor normale cu aceeai origine tisular.
Numrul de celule n mitoz este frecvent mai crescut fa de celulele normale; astfel, frecvent se pot identifica 20
mitoze la 1000 de celule maligne, n timp ce n esutul benign sau normal, numrul mitozelor este <1 la 1000 de celule.
Volumul tumoral de dedublare n timp este variabil i reflect tipul tumoral, vascularizaia, pierderile celulare i
influenele hormonale i de micromediu.
11. Se divid n manier ntmpltoare, dezorganizat, rezultnd celule cu leziuni genetice i
alterri structurale i funcionale.
Mitozele anomale i aspectul de celule gigante cu pleiomorfism crescut i/sau nuclei multipli sunt mult mai frecvente
n esutul malign fa de cel normal.
12. Pierd inhibiia de contact.
Aceast proprietate face ca n cultur celulele normale s i blocheze diviziunea dac ajung s formeze un strat
confluent monocelular, chiar dac mediul de cultur conine toi factorii de cretere i substanele nutritive necesare
pentru diviziunile ulterioare.
13. Prolifereaz independent de substrat.
Celulele normale din esuturile de cultur nu se pot divide dac nu prezint un ancoraj la un substrat solid. Celulele
neoplazice pot crete independent ntr-un mediu de cultur semisolid, fr a necesita un substrat de aderen.
Mai mult, majoritatea clonelor celulare maligne sunt capabile, spre deosebire de cele normale, s supravieuiasc n hipo-
/anoxie, ceea ce le permite proliferarea chiar n condiii de deficit de nutrimente, i se pot autodistruge prin continuarea
diviziunii chiar i dup ce au consumat factorii nutritivi din mediul de cultur.
Creterea celular malign poate fi ns stimulat de hormoni specifici (ex. estrogenii n cancerul mamar, testosteronul n
cancerul de prostat), factori de cretere (ex. factorul de cretere epidermal [EGF]), sau enzime (ex. ciclinkinaze, cicline).
14. Invadeaz frecvent esuturile normale, depind membrana bazal [7,8].

Tumori maligne vs. benigne

Termenii de neoplasm sau neoplazie (lat. neo=nou, plasio=cretere) sunt utilizai curent ca
sinonime celui de tumor malign.
Este foarte important de reinut aceast difereniere ntre cele dou tipuri de baz ale tumorilor: benign
i malign crucial n stabilirea tratamentului i prognosticului unui pacient care se poate face pe
baza urmtoarelor trsturi:
1. Celulele maligne invadeaz i distrug esuturile normale din jur. Tumorile benigne cresc prin
expansiune i sunt obinuit ncapsulate, fr invazia esuturilor vecine, pe care ns le pot
comprima, prin efectul de mas, cu consecine negative asupra funciei acestora i putnd chiar
pune n pericol viaa prin compresiunea nervilor, vaselor de snge sau prin secreia unor
substane biologic active, precum hormonii, care modific mecanismele homeostatice normale.
2. Tumorile maligne tind s migreze pe calea vaselor limfatice i sangvine spre ganglionii
limfatici i spre alte esuturi ale corpului uman, sau pe calea seroaselor n marile caviti.
Tumorile benigne rmn localizate i nu metastazeaz.
Tabel 1.2. Diferene ntre tumorile benigne i cele maligne
TUMORI BENIGNE TUMORI MALIGNE
Difereniate histologic Nedifereniate (anaplazice)
Mitoze rare Mitoze frecvente
Cretere lent Cretere rapid
 6

Circumscrise i ncapsulate Infiltrative i nencapsulate

Neinvazive i compresive Invazive i distructive
Non-metastazante Metastazante

3. Tumorile benigne sunt de obicei asemntoare cu esuturile n care iau natere. Iniial, unele
tumori maligne (n particular cele cu cretere mai lent i mai puin invazive, cu alte cuvinte
bine difereniate) se aseamn structural i funcional cu esutul de origine, pentru ca ulterior,
pe msura progresiei procesului malign prin invazie i metastazare s piard aceste
similitudini.
Dezvoltarea unei populaii de celule maligne (mai puin difereniate) ntr-o populaie de celule normale (difereniate) este
numit uneori dedifereniere. Termenul nu este probabil corect, deoarece implic ca o celul deja bine difereniat d
revin n cursul procesului de carcinogenez la un statut de nedifereniat. Este mai probabil ca originea celulei maligne s
fie ntr-un progenitor comun tisular numit celul stem (su) care prezint capacitatea de autorennoire i este blocat (sau
deturnat) ntr-o etap precoce de difereniere.
4. Odat ce ajung ntr-un stadiu detectabil clinic, tumorile maligne prezint o rat rapid de
cretere (sptmni-luni), spre deosebire de cele benigne care prezint o cretere lent pe
parcursul a mai multor ani.
5. Tumorile maligne continu s creasc chiar i n condiiile spolierii nutritive a gazdei, ducnd
n cele din urm la decesul acesteia. Aceste tumori comprim i invadeaz esuturile vecine,
metastazeaz n organele vitale (creier, mduv, pulmon, ficat) determinnd compromiterea
funciilor vitale ale gazdei. Efectele cele mai frecvente sunt: caexia, hemoragia i infeciile.
Confirmarea diagnosticului de tumor malign se obine pe baza examenului anatomo-patologic macroscopic i
microscopic, completat (dac este cazul) prin investigaii de imunohistochimie sau microscopie electronic [9,10,11].

Istoric
Cancerul nu este o boal modern, cu certitudine exist de mii de ani, dei astzi este mult mai
frecvent dect n trecut.
Cea mai veche descriere a cancerelor umane se refer la opt cazuri de tumori mamare descrise n papirusul egiptean
Edwin Smith (cca. 3000-1500 Hr) iar la mumiile egiptene au fost diagnosticate cancere ovariene i nazofaringiene.
Cel mai vechi specimen histologic de cancer uman a fost depistat pe craniul unei femei datnd din epoca bronzului
(1900-1600 Hr). Scheletele mumificate ale incailor peruvieni, datnd de circa 2400 ani, conin leziuni sugestive de
melanom malign.
n codul lui Hammurabi (Mesopotamia antic) se specifica: [...] dac un doctor a tratat o ran grav cu un instrument de
bronz i bolnavul a murit, s i se taie minile. [] un doctor d dovad de nelepciune dac las cancerul n pace.
Cuvntul cancer deriv din grecescul karkinos (rac, crab) menionat n scrierile lui Hippocrate din Kos (460-375 .Hr.), ca
i din latinescul cancrum utilizat de ctre Galen din Pergam (129-199), care mprea tumorile n forme ulcerate
(karkinos) i forme solide (karkinomas).
Dup cderea Imperiului Roman, concepiile lui Hipocrate i Galen sunt preluate de colile bizantine, persane i arabe.
Aetius din Amideea (medicul mpratului bizantin Iustinian) las o descriere excelent a carcinomului uterin, considerat
incurabil. Rufus din Efes descrie cancerele cutanate i melanoamele, iar Arhigenes pe cel mamar. Abu-Ali al-Husayn,
crturar persan mai cunoscut sub numele de Avicenna (980-1037) scrie o enciclopedie monumental numit Al-Qnm
(Canon), codificare final a principiilor medicinei greco-arabe care sumeaz toate cunotinele medicale ale timpului,
inclusiv cele oncologice.
Aspecte de anatomie patologic ale cancerelor (esofagiene, gastrice, rectale, pancreatice) sunt descrise de ctre G.
Morgagni, ilustru reprezentant al colii italiene de la Padova (sec. XIV). Descoperirea microscopului a contribuit decisiv
la stabilirea bazelor histologice de ctre M. Malpighi (1628-1694) deschiznd o perioad nou n cercetarea cancerului.
Primul studiu sistematic despre cancer a fost publicat de ctre Peyriche la Academia din Lyon, sub titlul Quest-ce que
cest le cancer? Cancerul, ca boal degenerativ, este descris i n lucrarea lui C.Gendron (1663-1750), Recherches sur
la nature et guerison des cancers.
n 1851, W. Marsden fondeaz la Londra primul Spital de cancer (Hospice), cu dou obiective: ngrijirea bolnavilor de
cancer i cercetarea cancerului.
Procesul metastazrii este abordat de o pleiad de medici din secolul XIX precum J. Muller, Th. Schwann i Henle. n
1881, Billroth efectueaz cu succes prima gastrectomie pentru un cancer de stomac, iar n 1884 Godle extirpa o tumor
cerebral.
Secolul XIX se ncheie cu descoperirile lui Rntgen i ale soilor Curie, ce au condus la naterea radiodiagnosticului i
radioterapiei, i cu cercetrile lui Beatson, ce efectueaz prima ovarectomie ca metod de hormonoterapie n cancerul
mamar (1895).
R. Virchow (1821-1902) a formulat concepiile moderne asupra histogenezei cancerului.
 7

Dup 1900 sunt puse bazele reelei sanitare oncologice i este fundamentat sistemul oncologic modern. Conceptul lui W.
Halsted privind radicalitatea interveniilor chirurgicale a dominat chirurgia n prima jumtate a secolului XX; radioterapia
se dezvolt dup 1920, iar chimioterapia dup 1945.
Dup anul 2000, odat cu descifrarea codului genetic uman, se deschide o nou er n cercetarea cancerului prin
descoperirea metodelor de msurare a expresiei a mii de gene tumorale i normale. Printre acestea, determinarea nivelelor
de ARN prin metoda microarray este cunoscut ca semntura expresiei genice sau profilul molecular al tumorii
respective.
n ultima decad, progresele majore n genetica, biologia i capacitatea de a caracteriza cancerele la nivel molecular au
creat numeroase oportuniti pentru ameliorarea tratamentelor i accelerarea dezvoltrii noilor terapii moleculare intite
mult mai selective i mai puin toxice dect chimioterapia convenional deschiznd drumul medicinei individualizate
[13].

Rezumat
Cancerul este o boal planetar, component foarte important a patologiei umane, i una din
cauzele majore de deces dup bolile cardio-vasculare.
Cancerul este un termen generic care definete o gam extrem de larg de boli caracterizate prin
alterarea proceselor de cretere i proliferare celular.
n ciuda aspectelor clinico-patologice foarte diverse, toate cancerele prezint mai multe trsturi
similare, fapt care sugereaz c leziunile moleculare ce conduc la transformarea malign i
progresie sunt rezultatul unor alterri genetice comune, dar nu identice; n consecin, cancerul
reprezint o boal a expresiei anormale a genelor.

EPIDEMIOLOGIA CANCERELOR

Epidemiologia este tiina care studiaz frecvena, distribuia (n funcie de sex, vrst, profesie,
spaiu, timp etc.), precum i determinanii bolilor (cauze, factori de risc individuali i colectivi,
condiii de rspndire) n populaia uman.
Din punct de vedere practic epidemiologia studiaz bolile n relaie cu populaia i scopul su este
prevenia sau controlul bolilor sau problemelor de sntate. Informaiile obinute din studiile
epidemiologice pot fi utilizate pentru a explica cauzele i mecanismele unor boli, a evalua consistena
ipotezelor etiologice dezvoltate clinic/experimental, a stabili riscurile de cancer, a furniza date pentru
dezvoltarea i evaluarea procedurilor preventive, programelor de screening i a msurilor de sntate
public.
Epidemiologia s-a dezvoltat iniial ca domeniu n legtur cu bolile infecioase, i abia ulterior al
bolilor cronice. Dei epidemiologia cancerului nu este o tiin nou, a ajuns la maturitate doar n a
doua jumtate a secolului XX, cnd bolile infecioase (ex. tuberculoza) au nregistrat un declin de
inciden i mortalitate, iar dezvoltarea de noi mijloace de comunicare i statistice, ca i centralizarea
evidenelor globale, a fcut posibil studiul incidenei i mortalitii prin cancer.
Primele constatri epidemiologice au aparinut clinicienilor. De exemplu, B.Ramazzini (1713) observ frecvena crescut
a cancerului mamar la clugrie, legnd-o de celibat; medicul englez P. Pott (1775) subliniaz apariia mai frecvent a
cancerului scrotului la tinerii hornari, iar R. Stern (1844) public un raport referitor la cancerul uterin i mamar n
Verona, artnd relaia dintre starea marital i boal. Odat cu dezvoltarea industriei i lrgirea spectrului profesional au
fost observate tot mai multe asocieri ntre diveri factori de mediu i cancer.
Cercetarea epidemiologic include mai multe aspecte:
Demonstrarea variaiilor incidenei geografice i temporale;
Corelarea incidenei n diferite comuniti cu prevalena agenilor de mediu i factorii sociali;
Compararea grupurilor de persoane cu i fr cancer;
nlturarea agenilor suspeci (prevenia primar) i observarea rezultatelor;
Observaii cantitative care testeaz aplicabilitatea la om a modelelor i mecanismelor prin care este
produs boala.
Schematic, dup obiectivul principal, epidemiologia este divizat n 3 categorii:
6. descriptiv studiul distribuiei cancerelor n populaie)
7. analitic studiul relaiilor cauzale a unor factori de mediu cu cancerele
8. experimental verificarea ipotezelor identificate prin primele dou modaliti de studiu, prin:
experimente pe modele animale
 8

studii terapeutice
observaie clinic
aciuni de sntate public

Elemente de epidemiologie descriptiv

Epidemiologia descriptiv urmrete identificarea proceselor epidemiologice, i ulterior msurarea i
descrierea acestora. n acest scop se nregistreaz cazurile, se reconstituie evoluia fenomenului
epidemiologic pn la depistare i se stabilesc criteriile de distribuie ale bolii n colectivitatea
implicat; raportarea se refer la indicatori de sntate care permit aprecierea statusului de sntate a
populaiilor.
Obiectivele epidemiologiei descriptive oncologice au constat iniial din studiul numrului de persoane
afectate de cancer (inciden, morbiditate i mortalitate). Mai recent, obiectivele de studiu ale
epidemiologiei au inclus date de eficien a tratamentului, de supravieuire, precum i diverse modele
de eviden i de urmrire a acestor pacieni. Investigaiile statistice se bazeaz pe registrele naionale,
regionale i instituionale de cancer. Sunt urmrite trei categorii de informaii diferite: numrul
persoanelor afectate de boal, lungimea perioadei de timp studiate (n general, un an) i caracteristicile
populaiei studiate. Aceste informaii permit obinerea unor nivele (procente) cu o dimensiune
dinamic (unitatea de timp). n studiile descriptive este esenial monitorizarea tendinelor n frecvena
bolii, care poate fi cuantificat cu ajutorul a diferii indicatori; n principal, sunt utilizate incidena,
prevalena i mortalitatea.

Indicatori de morbiditate: Incidena

Incidena msoar probabilitatea dezvoltrii bolii (riscul de cancer) i compar ratele acesteia ntre
populaii; este cel mai bun indicator al frecvenei cancerului, foarte sensibil n practica diagnostic
i/sau depistare.

Figura 1. Ratele de inciden standardizate cu vrsta ale tuturor localizrilor neoplazice (excepie: cancerele
cutanate non-melanice), brbai (GLOBOCAN 2009) [11]
 9

Figura 2. Ratele de inciden standardizate cu vrsta ale tuturor localizrilor neoplazice (excepie: cancerele
cutanate non-melanice), femei (GLOBOCAN 2009) [11]
Incidena reprezint numrul de cazuri noi ce apar ntr-o populaie cu risc de boal ntr-o anumit
perioad de timp (de obicei 1 an), i este exprimat uzual ca numr de cazuri la 100.000 de persoane.
La copii (cancerele fiind foarte rare), incidena se exprim ca numr de cazuri la 1.000.000 de
persoane.
Numr de cazuri noi de cancer ntr-o
Incidena populaie
= 100.000
Populaia total n acel moment* /
interval de timp
* n general, numrul de cazuri noi se mparte la numrul total de persoane calculat la mijlocul anului respectiv

Indicatori de morbiditate: Prevalena

n mod curent, prevalena reflect rspndirea unei boli ntr-o populaie i este utilizat pentru a
planifica distribuia resurselor i serviciilor de sntate (crete odat cu incidena i cu durata bolii n
comunitate, i descrete cu mortalitatea i cu ratele de vindecare. Cancerele cu mortalitate redus, i
cele n care metodele terapeutice actuale permit o prelungire important a supravieuirii, prezint o
prevalen mare, care ns asociaz costuri de ngrijire crescute.
Prevalena reprezint estimarea numrului total de persoane cu cancer (cazuri noi i preexistente)
aflate n via la un moment dat (prevalena punctiform) sau dup o perioad definit de timp
(prevalena periodic), i se exprim ca numr de cazuri la 100.000 de persoane.
Numr total de cazuri de cancer ntr-
Prevalena o populaie
= 100.000
Populaia total n acel moment* /
interval de timp
* n general, numrul de cazuri se mparte la numrul total de persoane calculat la mijlocul anului respectiv

Mai simplu, valoarea prevalenei unui cancer poate fi aproximat nmulind incidena cancerului
respectiv cu durata medie a bolii.

Indici de mortalitate
Informaiile cu privire la mortalitate sunt obinute n general de la serviciile de eviden a populaiei,
avnd ca surs certificatele de deces completate de medic.
Ratele de mortalitate sunt exprimate ca numr de decese prin cancer la 100.000 de persoane pe an.
Numr total de decese prin cancer ntr-
o populaie
Mortalitatea
100.00
=
Populaia total n acel moment* / 0
interval de timp
* n general, numrul de decese se mparte la numrul total de persoane calculat la mijlocul anului respectiv
 10

Figura 3. Rate de mortalitate standardizate cu vrsta ale tuturor localizrilor neoplazice (excepie: cancerele
cutanate non-melanice), brbai (GLOBOCAN 2009) [11]

Figura 4. Rate de mortalitate standardizate cu vrsta ale tuturor localizrilor neoplazice (excepie: cancerele
cutanate non-melanice), femei (GLOBOCAN 2009) [11]

Creterea constant a numrului de decese prin cancere n numeroase ri este dependent de o serie de
factori demografici (creterea populaiei vrstnice), diagnostici (faciliti adecvate) i terapeutici
(tratamentul oncologic disponibil).
De exemplu, mortalitatea prin toate cancerele este mai crescut la sexul masculin dect la cel feminin, datorit
diferenelor n localizarea anatomic a cancerelor: la brbai exist o inciden mai crescut a cancerelor cu curabilitate
sczut (plmn, prostat, esofag, stomac) n timp ce la femei cancerele cele mai frecvente (sn, uter) au un prognostic
mai bun.
Calcularea nivelelor de mortalitate este foarte util mai ales n cazul cancerelor de prognostic
nefavorabil, ct i pentru evaluarea impactului real al strategiilor de prevenie i depistare. Incidena
este ns un parametru mai fidel privind evoluia n timp a numrului de cazuri de cancer ntr-un
anumit teritoriu. n localizrile rapid letale, incidena i mortalitatea au valori similare.
Mortalitatea prematur (definit ca decesele survenite naintea vrstei de 65 ani n termeni de ani de
via poteniali-pierdui AVPP) este un indicator pertinent pentru evaluarea eficienei aciunilor de
prevenie i costurilor socio-economice.
n general, una din trei persoane prezint riscul de a dezvolta un cancer (excluznd pe cele cutanate)
naintea vrstei de 75 de ani n rile dezvoltate.
Studiile descriptive realizeaz o simpl descriere a frecvenei de apariie a bolii neoplazice prin
intermediul a trei parametri: persoana, locul i timpul.
 11

Caracteristici de persoan (variaii individuale)

Vrsta
Vrsta reprezint cel mai important factor pentru riscul de cancer. Dei cancerul poate apare n orice
moment al vieii, este considerat o boal a vrstnicului. Pentru majoritatea cancerelor epiteliale, ratele
de inciden cresc constant de-a lungul vieii, relaia fiind explicat prin cumularea efectului
carcinogenic al expunerii la diferite substane exogene. Creterea speranei de via crete deci ansa
unei lovituri care s lezeze structura genetic, iniiind carcinogeneza.
Nu toate cancerele exemplific ns aceast caracteristic; cancerele testiculare cunosc un vrf de inciden ntre 20-34 de
ani, iar leucemiile acute limfoblastice sunt mai frecvente ntre 3-4 ani. Cancerele pediatrice prezint un profil de inciden
specific: leucemii/limfoame pe primul loc, urmate de tumori cerebrale i cancere specifice: neuro-, retino-, hepato- sau
nefroblastom (tumora Wilms), rabdomiosarcom. Incidena cancerelor la vrstnici crete adesea mai lent dect la tineri,
dar exist diferene geografice (ex.: incidena postmenopauz a cancerului mamar crete continuu n Europa, ns este n
descretere n SUA, Canada sau Japonia.

Sexul
Una dintre trsturile cele mai evidente ale cancerului este profilul incidenei n funcie de sex: ratele
de inciden i mortalitate specifice vrstei sunt mai mari la sexul masculin dect la cel feminin. Cu
excepia unor variaii explicabile prin nivelul diferit al expunerii la carcinogeni, acest fapt nu poate fi
atribuit dect participrii unor factori biologici nc obscuri.
n afar de cel ovarian i mamar, cancerul de colon, vezic urinar, tiroid i melanomul malign sunt mai frecvente la
femei, iar incidena cancerului bronho-pulmonar a crescut cu 73% n ultimii 30 de ani, probabil din cauza adoptrii de
ctre femei a fumatului, n multe regiuni ale lumii. Cancerul ocular, de glande salivare i colon drept au frecvene
aproximativ egal la ambele sexe, n timp ce cancerele de prostat, bronho-pulmonare sau de sfer ORL sunt cele mai
frecvente localizri la brbai. n termeni de mortalitate, cancerul bronho-pulmonar rmne cel mai frecvent la ambele
sexe, urmat de cel colo-rectal, mamar i gastric.

Rasa i etnicitatea
Diferenele mari observaie n incidena cancerelor i ratele de deces n funcie de ras i etnicitate
reflect mai degrab influena factorilor socio-economici i culturali, dect diferene n
susceptibilitatea genetic. n cadrul aceleai rase, incidena cancerului variaz considerabil de la o
regiune geografic la alta, sugernd rolul preponderent a factorilor exogeni n etiologia cancerelor.
Mortalitatea prin toate cancerele este cu 30% mai mare la rasa alb dect la cea neagr, i mai mult dect dubl dect cea
a populaiilor hispanice i asiatico-pacifice. Pe de alt parte, afro-americanii au rate de inciden mai ridicate pentru unele
cancere (ex. prostat, esofag, laringe, pancreas, mielom multiplu), i cea mai nalt mortalitate prin cancere de pe glob.
Mortalitatea prin cancer gastric i hepatic este mult mai crescut n Japonia, n timp ce cancerele mamare sau colo-rectale
sunt mult mai rare dect n restul lumii; emigranii japonezi n California au prezentat ns (dup a doua generaie) un
profil de inciden asemntor cu cel al nativilor. Astfel, riscul de cancer de colon i mamar se dubleaz, i ratele de
deces devin mai mari dect la populaia alb, reflectnd participarea unor factori din diet i activitatea fizic.
Caracteristici de loc (variaii geografice)
Fiecare tumor malign are distribuia sa geografic particular. Unele cancere sunt distribuite n mod
egal n ntreaga lume, n timp ce altele prezint incidene crescute n unele regiuni i sczute n altele.
De exemplu, cancerele bronho-pulmonare sunt frecvente la brbaii albi din America de Nord (109%ooo pe an) i foarte
rare n India (15,7%ooo). Cancerul de stomac este frecvent n Japonia (79,6%ooo) i rar n India (8,9%ooo). Cancerul de sn
are o inciden crescut la femeile albe din Europa i SUA (82,7%ooo), medie n Danemarca (63,1%ooo) i sczut n
Japonia (22%ooo). Mai mult dect oricare altul, cancerul esofagian este caracterizat printr-o enorm variaie a incidenei n
ntreaga lume (ex. de la 200%ooo femei i 165%ooo brbai n regiunile caspice ale Iranului, pn la 0,2%ooo femei i
1,2%ooo brbai n judeul Cluj, Romnia).
n general, se apreciaz c numrul de persoane care mor anual prin cancer pretutindeni n lume va
crete de la 7,6 milioane n 2007 la peste 16 milioane n 2050, datorit creterii speranei globale de
via i adoptrii de ctre rile mai puin dezvoltate a stilului de via occidental, inclusiv fumatul,
consumul de grsimi saturate i alimente caloric-dense, i reducerii activitii fizice.
 12

Caracteristici de timp (variaii temporale)

Ratele de inciden i mortalitate printr-o anumit localizare neoplazic variaz n timp, pe termen
lung.
Mortalitatea prin cancer bronho-pulmonar a crescut cel mai mult n ultimele decenii (+185% la brbat i +239% la femei,
plecnd ns de la cifre mult mai joase). Mortalitatea prin cancer colo-rectal a rmas stabil la sexul masculin i este n
scdere uoar (n unele ri) la sexul feminin; de asemenea, cea prin cancer mamar nu s-a modificat foarte mult (10%
dintre decese la femei), dei o discret scdere (5%) a fost semnalat ncepnd din anii 90. Decesele prin cancer cervical
au sczut considerabil (cu >50% dac depistarea precoce este bine aplicat), ca i cele prin cancer gastric (la ambele
sexe). Alte forme de cancer a cror inciden a crescut semnificativ sunt cele de prostat, vezic urinar, ORL, melanom
malign i limfoamele (mai ales non-Hodgkin). Dei n unele cazuri poate fi implicat precizia crescut a metodologiei de
diagnosticare, exist totui i o real component etiologic. Mortalitatea prin cancer gastric a nceput s scad
semnificativ din anii 90, prezumtiv datorit metodelor mai bune de conservare a alimentelor. Frecvena cancerelor
jonciunii gastro-esofagiene a continuat, totui, s creasc constant n ultimii ani, probabil datorit obezitii i creterii
incidenei RGE.
Actual, din ce n ce mai multe persoane diagnosticate cu cancer sunt vindecate. Lund n calcul o
speran de via normal, rata de supravieuire relativ este de circa 64% pentru toate cancerele luate
mpreun.
De exemplu, n 1940, unul din patru pacieni (25%) supravieuia la 5 ani dup tratament; n 1990,
acest procent a crescut la 40%. Acest ctig de supravieuire (de la 1 din 3, la 4 din 10 persoane)
nseamn c aproape 100.000 de pacieni dintre cei astzi n via ar fi murit de cancer n mai puin de
5 ani dac ar fi trit n anii 40.
Acest progres este datorat apariiei unor tehnici de diagnostic mai bune, dar i a unor mijloace noi de
tratament, dintre care multe au fost posibile doar odat cu acumularea cunotinelor despre biologia
celulei maligne.

Elemente de epidemiologie analitic

Observaia c incidena cancerelor este diferit n lume, c sufer modificri n timp i c emigranii
din rile cu risc redus de cancer ating riscul de cancer al rii de imigrare au contribuit la ideea
conform creia cancerele apar ca o consecin la aciunea combinat a diferii factori de mediu fizici,
chimici, biologici, ocupaionali, comportamentali, socio-culturali etc.
Morbiditatea important se asociat cu mortalitate crescut, cancerul prezentnd un impact economic
enorm. Se apreciaz c circa 40% din cancere ar putea fi prevenite prin modificarea factorilor de risc.
Epidemiologia analitic contribuie la descoperirea i cunoaterea factorilor implicai n etiologia
cancerului, la depistarea i cuantificarea factorilor de risc, la ameliorarea nelegerii mecanismelor
carcinogenezei, precum i la evaluarea msurilor preventive i a modalitilor de tratament.
Culegerea datelor epidemiologice se poate face prin:
1. Anchete epidemiologice retrospective au fost capabile s demonstreze, de exemplu, creterea
real a frecvenei cancerului bronho-pulmonar i a celui mamar, respectiv scderea incidenei
cancerului gastric. Rezultatele studiilor retrospective trebuie privite ns cu reinere, deoarece
elementele urmrite sunt nregistrate neuniform i nestandardizat, i pot determina erori
semnificative de interpretare a rolului i importanei anumitor factori pentru afeciunea studiat.
2. Anchete epidemiologice prospective au rolul de a identifica grupele cu risc crescut de apariie
a cancerului, pe diferite localizri, n funcie de factori de risc diveri; de fapt, depistarea n
mas (screening) i diagnosticul precoce se rezum la identificarea i precizarea grupelor de
populaie cu risc crescut.
Dei primele studii epidemiologice au fost iniiate nainte de secolul XX, epidemiologia analitic a
cunoscut o dezvoltare rapid abia dup al doilea rzboi mondial. n 1950, trei studii caz-control au
demonstrat indubitabil asociaia dintre fumat i incidena cancerelor bronho-pulmonare.
n prezent, factorii de risc poteniali pentru diferite cancere sunt studiai de ctre instituii individuale, grupuri de experi,
grupuri de lucru interdisciplinare i/sau multinaionale coordonate de International Agency for Research on Cancer
(IARC), U.S. National Cancer Institute (NCI) sau alte organizaii similare.
Epidemiologia analitic se bazeaz pe studii de tip caz-control i de cohort. De asemenea, studiile
moleculare i genetice includ elemente att de tip caz-control ct i de cohort pentru a dezvolta
nelegerea rolului variaiilor genetice i mutaiilor n dezvoltarea cancerelor.
 13

Studiile de tip caz-control examineaz n paralel date (chestionare, istoric medical, specimene biologice) colectate att de
la persoane diagnosticate deja cu cancer (caz), ct i de la persoane cu caracteristici demografice similare, dar fr
boal (control); pot fi att retro-, ct i prospective.
Studiile de cohort sunt n general prospective, i necesit observarea unei populaii fr boal, definite prin caracteristici
(sau expuneri), care survin nainte de apariia neoplaziei de cercetat, pentru perioada de timp necesar (teoretic) apariiei
bolii n acea cohort.
Riscul relativ este raportul dintre frecvenele bolii n populaia neexpus i n cea expus la factorul
studiat; este supraunitar cnd riscul crete cu expunerea.
Riscul atribuabil este diferena dintre frecvenele bolii n populaia expus i n cea neexpus.
Rezultatele studiilor pot fi falsificate prin erori metodologice, de nclinaie (bias) sau datorit
caracteristicilor neuniforme ale lotului studiat.
Criteriile pozitive privind asocierea epidemiologic a unui anumit cancer cu o cauz posibil sunt
urmtoarele:
Exist studii asupra unor factori potenial protectori fa de efectul agentului cancerigen (avnd n
vedere faptul c evidene privind experimente cu ageni cancerigeni pe om nu pot exista).
Puterea asocierii (cuantificarea riscului relativ) este suficient de mare.
Exist o asociere temporal (expunerea a precedat boala).
Gradientul de risc este pozitiv (exist o relaie direct ntre creterea riscului i creterea nivelului
expunerii).
Pe baza pe cunotinelor clinice i experimentale actuale, exist att un sens biologic, ct i unul
epidemiologic al asocierii respective.
Specificitatea asocierii este satisfctoare (cancerul studiat se datoreaz clar cauzei/cauzelor
respective).

Tendine actuale de evoluie a cancerelor n lume

Evoluia cancerelor n Europa

Exist diferene importante n incidena i mortalitatea general i specific de organ prin cancere n
Europa, unde survin circa 1/3 din cazurile noi de cancer din lume i circa 1/4 dintre decese. Circa 60%
din cancere sunt n rile cu nivel mediu i sczut economic, mai ales deoarece n aceste regiuni
declararea cazurilor nu este suficient de strict. n 2006, n Europa s-au estimat 3.191.600 cazuri noi
de cancer (excluznd cancerele cutanate non-melanice) i 1.703.000 decese prin cancer.
Cele mai frecvente forme sunt: cancerul de sn (430.000 cazuri, 13,5% din toate cancerele), colo-
rectal (412.900, 12,9%), bronho-pulmonar (386.800, 12,1%) i prostatic. Cancerul bronho-pulmonar a
fost cea mai important cauz de deces prin cancer (334.800 decese, 19,7% din total), urmat de cel
colo-rectal (207.400 decese), mamar (131.900) i gastric (118.200). n Europa anului 2015 sunt
estimate 1.405.000 decese prin cancer.
Ratele de mortalitate sunt mai crescute pentru un numr de ri din centrul i estul Europei n ciuda
ratelor de inciden sczute, fapt ce reflect distribuia predominant n aceste regiuni a unor cancere
mai agresive, precum i diagnosticul n general mai tardiv. Dei majoritatea datelor despre tendinele
de mortalitate publicate n ultimii 30 de ani indic c o tendin de scdere a mortalitii n majoritatea
rilor Uniunii Europene (UE), ncepnd din anii 80, situaia este mai puin favorabil n majoritate
rilor est-europene.
Tendine epidemiologice europene n ultimii ani:
Cancerul de prostat a nlocuit cancerul bronho-pulmonar de pe primul loc la brbai, urmat de
cancerul colo-rectal pe locul al treilea.
 14

La femei, cancerul mamar reprezint cel mai frecvent cancer, urmat de cel colo-rectal i uterin.
Figura 5. Numrul total de cazuri de cancer (la toate vrstele), n Europa Occidental (GLOBOCAN 2009) [11]

Figura 6. Numrul total de cazuri de cancer (la toate vrstele), n Europa Central i de Est (GLOBOCAN 2009)
[11]

Epidemiologia a contribuit la cunoaterea diferenelor regionale ale evoluiei cancerelor i

tendinelor acestora n lumea ntreag, ajutnd la identificarea factorilor de risc n relaie cu mediul
i stilul de via, care pot explica parial diferenele de inciden a cancerelor.
Epidemiologia a adus argumente puternice pentru identificarea unor factori etiologici, furniznd
dovezi eseniale privind implicarea factorilor de mediu.
Studiile epidemiologice au furnizat informaii remarcabile cu privire la dinamica evoluiei cancerelor
n diferite populaii ale lumii, care au contribuit la progresele terapiei cancerului din ultimii 30 de ani.

FACTORII DE RISC IN CANCER

Cauzalitatea majoritii cancerelor umane rmne nedefinit, totui studiile epidemiologice,

experimentale i clinice au condus la identificarea unui numr crescut de dovezi care sugereaz
contribuia unor factori extraconstituionali sau de mediu, asociai n special cu stilul de via
individual, care particip la etiologia neoplaziilor. Aceste elemente sunt numite factori de risc, definii
n literatura epidemiologic ca evenimente sau caracteristici bine definite, care au fost asociate cu
creterea subsecvent a ratelor de apariie a unei boli; astfel, termenul este limitat la pacienii care
nu prezint boala.
Opinia c unii ageni din mediul nconjurtor sunt cauza principal a cancerelor umane a fost derivat din urmtoarele
observaii epidemiologice:
- Dei incidena mondial a cancerului este constant la nivelul fiecrei ri, incidena unor tipuri specifice de cancer
poate varia de mai multe sute de ori. De asemenea, exist diferene considerabile ntre incidenele unei anumite tumori n
populaia unei singure ri.
- Incidena cancerelor ntr-o populaie se poate schimba rapid. De exemplu, dup dor una sau dou generaii, populaiile
de emigrani vor avea aceleai incidene ale anumitor cancere ca i populaia nativ, dei acestea erau net diferite n
mediul iniial.
n funcie de natura lor, factorii de risc pentru cancer se pot mpri n:
exogeni, din mediul nconjurtor (90% din cancerele umane)
 15

endogeni, proprii organismului: genetici, imunologici, endocrini, metabolici.

n funcie de posibilitatea aplicrii strategiilor de prevenie, factorii de risc sunt:
modificabili: comportamentali, de mediu
nemodificabili: biologici (vrst, sex), genetici
Tabel 7.1. Aprecierea procentual a numrului total de decese atribuite cancerului, n funcie de agentul cauzal
al acestuia (Harvard Center for Cancer Prevention)
Factor de risc Procent de decese
Fumatul 30%
Alimentaia (dieta) i obezitatea 30%
Modul de via sedentar 5%
Factori ocupaionali 5%
Istoricul familial de cancer 5%
Virusuri i ali ageni biologici 5%
Factori perinatali i ai creterii 5%
Factori reproductivi 3%
Factori geofizici 3%
Statusul socio-economic 3%
Alcoolul 3%
Poluarea mediului 2%
Radiaii ionizante i ultraviolete 2%
Medicamente i proceduri medicale (iatrogeni) 1%
Sare, ali aditivi i contaminani alimentari 1%

n principiu, termenii agent carcinogen i factor de risc exogen sunt utilizai ca sinonime, riscul
derivnd din expunerea repetat/prelungit la carcinogen.
Majoritatea cancerelor umane (80-90%) sunt determinate de factori exogeni, dei amplitudinea
contribuiei fiecrui carcinogen uman rmne de stabilit. Nici un cancer nu are ns o cauz unic (cu
posibila excepie a celui bronho-pulmonar, a crui etiologie este n relaie cu fumatul n 80% din
cazuri).
Analiza extensiv a cauzelor cunoscute ale cancerelor, efectuat n urm cu mai mult de dou decade
n urm (1981) de ctre R. Doll i R. Peto, a relevat c 50% pn la 70% dintre cancerele umane ar
putea fi prevenite prin ndeprtarea factorilor de risc.

Factorii exogeni
Factorii de risc exogeni pot fi grupai n cinci categorii:
ai stilului de via (6 factori confirmai, 45% din cancere):
fumatul, consumul de alcool, dieta, obezitatea, sedentarismul, factori reproductivi
de mediu ambiental (4 factori confirmai, 4% din cancere):
aflatoxina, erionitul, radiaiile solare (RUV), radonul
ocupaionali (35 factori confirmai, 4% din cancere):
4-aminofenil, benzen, benzidin, clorur de vinil, etilenoxid, gazul azot iperita, gaze de coxificare,
colorani, acid sulfuric, arsenic, cadmiu, crom, nichel, beriliu; azbest, siliciu, talc, uleiuri
minerale, praf de rumegu, etc.
biologici (9 factori confirmai, 4% din cancere): virusuri (HVB/HVC, EBV, HPV-16/-18/-33,
HTLV-1/-2 etc.), bacterii (Helicobacter pylori), parazii (Opistorchis viverinii, Schistosoma
haematobium)
iatrogeni (18 factori confirmai, 2% din cancere):
citostatice (melfalan, clorambucil, ciclofosfamid etc.)
imunosupresoare (azatioprina, ciclosporina)
preparate hormonale (estrogenii, contraceptivele orale, tamoxifen)
alte medicamente (metoxipsoralen, analgezice mixte)
radioterapia i alte surse de radiaii ionizante.
 16

Factori de risc ai stilului de via

Fumatul
Fumatul ucide anual peste 4 milioane de persoane (prin cancer, afeciuni cardio-vasculare etc.), fiind
de ateptat ca acest numr s se dubleze spre anul 2020. Dintre decesele de cauz neoplazic, peste
30% sunt prin tumori determinate de fumat (25-35% din mortalitatea masculin i 5-10% din cea
feminin).
Prevalena fumatului variaz semnificativ cu sexul, vrsta, etnicitatea, statusul socio-economic i
nivelul de educaie.
n Europa, aproximativ 30% din populaia adult (38% dintre brbai, i 23% dintre femei) fumeaz regulat. Frecvena
fumatului la persoanele de vrst tnr este de circa 27-30%, iar indivizii cu vrste peste 65 de ani prezint cea mai
redus prevalen dintre aduli.
Cancerele asociate puternic cu consumul de tutun sunt: bronho-pulmonar, oro-faringian, laringian,
esofagian, de vezic urinar (relaie direct), precum i cele pancreatice, renale i gastrice.
Cancerele probabil asociate cu fumatul sunt: leucemia mieloid acut, cancerul de col uterin, colo-
rectal i hepatic.
INSERT 7.1. IMPLICAREA FUMATULUI N DEZVOLTAREA CANCERULUI
Relaia cauzal fumat-carcinogenez a fost stabilit abia n 1964, fumul de igar fiind implicat prin urmtoarele
argumente n dezvoltarea cancerului laringian i a celui bronho-pulmonar:
- Creterea spectaculoas a incidenei i deceselor prin cancer bronho-pulmonar la sexul feminin (ncepnd din
anii 70), n relaie direct cu adoptarea obiceiului fumatului de ctre femei.
- Existena unei relaii doz-rspuns ntre fumatul de igarete i riscul de a dezvolta cancer bronho-pulmonar la
ambele sexe (de 11-22 ori mai mare fa de nefumtori, mai crescut la mari fumtori i cu valoare intermediar
la fumtorii moderai).
- Existena unei relaii directe, puternice, ntre fumatul de igarete i mortalitatea prin cancer pulmonar, crescut
suplimentar prin urbanizare i prezena unor factori profesionali (munca n minele de uraniu, expunerea la
azbest etc.).
- Descreterea semnificativ a riscului i a mortalitii prin cancer bronho-pulmonar prin abandonarea fumatului.
- Frecvena mult mai mare la fumtori a modificrilor mucoasei bronice (displazie) care preced (teoretic)
dezvoltarea carcinomului bronho-pulmonar, i existena unei relaii doz-rspuns pentru aceste modificri (studii
necroptice).
- Apariia cancerului bronho-pulmonar la animale de experien (cini, hamsteri) prin inhalarea cronic a fumului
de igar, sau instilarea intratraheal a diferitelor fraciuni ale acestuia.
- Transformarea malign a celulelor normale n urma expunerii acestora la diveri constitueni din tutun i fumul
de igar, ca i la extrasele condensate din acestea, (studii pe celule n cultur).
- Izolarea din condensarea fumului de igar a unor carcinogeni chimici complei i a unor co-carcinogeni
(promotori tumorali) cu activitate cert n apariia cancerului: hidrocarburi aromatice policiclice, nitrozamine,
amine aromatice, hidrazina, nichel, cadmiu, poloniu).

Fumatul pasiv implic de asemenea o cretere relativ a riscului de cancer.

Dieta (alimentaia)
Se apreciaz c dieta, inactivitatea fizic i obezitatea sunt responsabile de 30% dintre cancere (pn la
40% dintre toate cancerele n rile vestice).
Deficienele alimentare sunt implicate n etiologia cancerelor mai ales n regiunile n curs de dezvoltare, unde exist un
dezechilibru ntre activitatea fizic i aportul energetic, n timp ce consumul crescut de zahr si grsimi este principalul
factor incriminat n rile dezvoltate.
Exist numeroase date n favoarea ideii c dieta este implicat n etiologia unor cancere precum cele
de colon, stomac, pancreas, sn, ovar, corp uterin, prostat. Au fost formulate mai multe ipoteze cu
privire la factorii alimentari pentru a explica variaiile incidenei unui anumit neoplasm n diferite ri.
Ex. Consumul crescut de pete afumat i carne conservat prin fum (Japonia) a fost incriminat n producerea cancerului
de stomac i esofag.
Alimentaia poate interveni n procesul de carcinogenez, n circumstane cum sunt cele ce urmeaz:
asigurarea unei surse de carcinogeni sau co-carcinogeni: substane chimice coninute de alimente
sau care apar n procesul de prelucrare / conservare a acestora.
 17

Ex. Datele epidemiologice sugereaz c un consum crescut de grsimi, proteine, sare i o diet srac n fibre vegetale
(SUA, Europa vestic) sunt asociate cu un risc crescut pentru cancerul de colon. Incidena cancerului mamar este de
asemenea crescut n rile unde exist un consum crescut de grsimi saturate (SUA, Scandinavia).
De asemenea, incidena cancerului mamar la descendenii emigranilor japonezi n SUA devine la fel de mare ca i la
populaia american autohton i mult mai mare fa de locuitorii din Japonia, fapt ce sugereaz un rol important al dietei.
Prepararea alimentelor poate determina apariia de substane cu potenial carcinogen. Astfel, benzpirenul i alte
hidrocarburi policiclice aromatice pot rezulta dup procesul de prelucrare termic (piroliza) a alimentelor.
Legume precum elina, andivele, varza, spanacul, gulia, conin mari cantiti de nitrai, mai ales dac sunt conservate
pentru mai mult de dou zile, dac sunt preparate termic sau dac sunt combinate cu proteine, rezultnd nitrozamine cu
potenial carcinogenic.
O serie de substane precum conservanii sau cele utilizate pentru a le conferi culoare, gust, arom sau o anumit
consisten alimentelor pot determina efecte potenial mutagene, motiv pentru care unele au fost chiar ndeprtate de pe
pia. De exemplu, un coninut crescut de zaharin determin cancer vezical la oareci, ns nu exist dovezi
epidemiologice clare privind implicarea zaharinei n etiologia cancerelor umane.
favorizarea formrii de carcinogeni: transformarea nitrailor i nitriilor (concentraie ridicat n
unele alimente sau n apa potabil) n nitrozamine.
Ex. Coninutul de nitrii sau nitrai (nitraii pot fi redui n nitrii n tractusul gastro-intestinal prin intervenia
Helicobacter pylori) al alimentelor, i n special al crnii, reprezint un alt subiect controversat. Faptul c nitriii se pot
combina cu aminele secundare, pentru a forma nitrozamine n tractul gastrointestinal, reprezint un argument esenial
pentru diminuarea consumului de nitrii ca aditivi alimentari.
modificarea efectelor carcinogenilor (posibil rol protector): coninut bogat n
fibre vegetale
vitamine (C, E, A, coenzima Q10)
substane antioxidante (melatonin, seleniu, zinc)
Ex. Un consum crescut de legume i fructe cu coninut ridicat de fibre a fost asociat constant cu un risc sczut pentru
cancerul de colon. Asemenea argumente sunt disponibile i pentru cancerele de stomac i alte cancere epiteliale (plmn,
faringe, laringe, esofag, sn).
Un numr de studii au sugerat efectul protectiv al acidului folic n reducerea riscului de cancer de colon, explicabil prin
dou teorii:
(1) sinteza de donori de grupri metil, mediat de folat, utilizai pentru metilarea ADN
i reglarea expresiei genice;
(2) conversia uracil la tiamin, facilitat de folat, mecanism implicat n repararea ADN.
Administrarea de seleniu i vitamin E este capabil s reduc riscul de apariie a cancerului de prostat.
Modificarea alimentaiei implicnd modulatori estrogenici (ex. fitoestrogenii) poate oferi strategii eficace de prevenie a
cancerelor mediate de mecanisme endocrine (cum ar fi cancerul mamar sau cel de prostat).
INSERT 7.2. ASOCIEREA ALIMENT SPECIFIC SEDIU NEOPLAZIC
Substanele din alimente au fost asociate cu cancere n urmtoarele sedii:
- consum crescut de grsimi: colon, prostat, endometru, sn.
- amine policiclice (carne prjit): stomac, colo-rectal, pancreas, sn.
- coninut caloric crescut: sn, endometru, colon, prostat, colecist.
- proteine animale (n special carnea roie): sn, endometru, colon.
- alcool (n particular la fumtori): cavitate oral, faringe, laringe, esofag, ficat.
- sare, alimente afumate: esofag, stomac.
- nitraii i aditivii alimentari: intestin.

Sedentarismul i obezitatea
Activitatea fizic optim (minimum 30 minute pe zi) este relevant n prevenia primar i secundar a
cancerelor colorectale i de sn.
Revizuind datele tuturor studiilor epidemiologice din ultimele trei decade, The International Agency
for Research on Cancer (IARC) a ajuns la concluzia c obezitatea are o legtur cauzal cu forme
variate de cancer. Actual se consider c obezitatea determin decesul a 1 din 7 brbai i 1 din 5
femei n SUA, iar n Uniunea European este asociat cu 4% din cancerele la brbat i 7% din cele la
femei. Asociaia dintre obezitate i variate cancere este complex, mecanismele fiziopatologice
perturbri endocrine (ex. rezistena la insulin), modificri metabolice (ex. sindrom X metabolic) etc.
rmnnd ns puin nelese.
 18

Ctigul ponderal crete riscul relativ de a dezvolta cancer mamar la femeile n postmenopauz cu
1,08 pentru fiecare 5 kg, n timp ce creterea indicelui de mas corporal (IMC) cu o unitate crete
acest risc cu 3%. n SUA, obezitatea contribuie la dezvoltarea a 20% din cancerele mamare la
postmenopauz i la 50% din decesele de aceast cauz.
Alte cancere n relaie cu obezitatea sunt:
cancerul de endometru risc x 5 la femeile cu un ctig ponderal 20 kg dup vrsta de 18 ani, sau
la cele obeze.
cancerul de colon inciden crescut att la brbaii ct i la femeile obeze; interaciunea cu
sedentarismul i obezitatea este mediat de hiperinsulinemie i rezistena la insulin, via factor de
cretere insulin-like (IGF), creterea nivelului plasmatic al glucozei i diabetul zaharat de tip II
fiind de asemenea recunoscui ca factori de risc.
carcinomul renal mecanism nc neexplicat, mai ales la femei.
adenocarcinom esofagian prin creterea prevalenei bolii de reflux gastro-esofagian (BRGE) i a
esofagului Barett (leziune metaplazic precursoare); unele studii indic i o contribuie a obezitii
independent de BRGE.
cancerul pancreatic (risc x 2), carcinomul hepatocelular, cancerul gastric cardial (datorat i
metaplaziei Barett), cancerul ovarian i de col uterin (date limitate), limfoamele risc mai redus;
sunt necesare ns studii suplimentare pentru a defini complet relaia acestor neoplazii cu
obezitatea.

Alcoolul
Consumul de etanol este n relaie cu vrsta: mai mare la adult i n descretere la vrstnici; de
asemenea, brbaii consum buturi alcoolice mai frecvent i n cantiti mai mari. n Europa, limita
recomandat a consumului de etanol este de 20g la brbai i 10g la femei (1 drink = 10g).
Enzimele implicate n metabolizarea etanolului sunt alcooldehidrogenaza (ADH oxideaz etanolul la acetaldehid) i
aldehiddehidrogenaza (ALDH metabolizeaz acetaldehida la acetat). Homozigoii ALDH2 sunt, de obicei, abstineni,
deoarece absena enzimei determin eritem facial important, disconfort fizic i reacii toxice severe la consumul de
alcool. Heterozigoii nu au aceste efecte adverse, dar au risc crescut pentru neoplazii alcool-induse.
Conform OMS, consumul de alcool este unul dintre primii 10 factori de risc pentru cancer, n relaie
cauzal cu tumorile sferei ORL, esofagului, ficatului; unele studii semnaleaz asocierea pozitiv ntre
alcool i riscul de cancer de sn.
La un consum zilnic de 50g de alcool pur, exist un risc relativ de 1,5 de cancer mamar, fa de femeile neconsumatoare,
i de 1,4 pentru cancerele de colon i rect. Nu pare s existe nici o relaie cu cancerele de stomac, pancreas sau plmn.
Alcoolul chiar pur nu este carcinogen per se, i pare s-i exercite efectele carcinogene secundar
leziunilor tisulare cronice pe care le induce (ca n ciroza hepatic) sau prin facilitarea absorbiei i
asimilrii carcinogenilor n esuturile expuse (aciune de solvent, sinergic cu fumatul, n cancerele
sferei ORL sau esofagiene). Alte mecanisme posibile sunt cele directe, ce implic coninutul de N-
nitrozamine sau acetaldehida, metabolitul major al etanolului.

Factori de risc ambientali (de mediu)

Poluarea atmosferic, a apelor i solului

Ipoteza conform creia aerul atmosferic, apa potabil sau solul conin poteniali carcinogeni se
bazeaz i pe unele date epidemiologice, inclusiv relaia liniar ntre doza de carcinogen i numrul
cazurilor de cancer. Totui, incidena total a cancerelor n zonele industrializate nu este mai mare,
variaiile ntre mediul rural i cel urban tinznd s dispar n condiiile n care ceilali factori de mediu
sunt asemntori.
Dei conine carcinogeni umani de clasa I (benzpiren, benzen, dioxid de azot, hidrocarburi aromatice
policiclice, formaldehid, 1-3-butadien etc.), poluarea atmosferic joac un rol minim, intervenind n
etiologia a mai puin de 1% dintre cancere (risc de cancer bronho-pulmonar de 5-7%).
Contaminarea apei de but cu arsen i ali compui anorganici reprezint un factor de risc al
cancerelor de piele, plmn, vezic urinar, avnd un mecanism sinergic cu fumul de igar.
Conform OMS, concentraia maxim de arsen admis este de 10 g/l, dei n zone cum ar fi estul Ungariei concentraia
este n jur de 500 g/l.
 19

Clorinarea apei a fost ncriminat n creterea incidenei cancerului de vezic urinar (produi toxici
rezultai din reaciile clorului cu materii organice, a cror concentraie este dependent de sezon,
temperatur, zona geografic, coninutul de materii organice i metodele de depozitare a apei).

Radiaiile ultraviolete
Radiaiile ultraviolete (RUV) cu = 190-320 nm au fost ncriminate pentru prima dat de ctre
dermatologul W.Dubrewith (1907) n producerea cancerelor cutanate. Deoarece RUV prezint energie
joas i penetran redus (0,5-1 cm), sunt absorbite la nivelul pielii (prima int pentru carcinogenez)
n funcie de lungimea de und, durata i intensitatea expunerii, i factori genetici (grosimea
tegumentelor, pigmentarea cutanat).
Argumentele ce susin asocierea ntre RUV i cancerele cutanate sunt:
apar predominant n regiunile expuse la lumina solar: cap, gt, brae, mini i buze la femei, torace
la brbai
sunt relativ rare la rasa neagr (pigmentul cutanat protejeaz pielea de RUV)
incidena cancerelor i nivelul de expunere la raze solare sunt direct corelate
pot fi induse prin expunerea repetat la RUV a animalelor de experien
afeciunile datorate incapacitii de reparare a leziunilor ADN determinate de RUV (ex. boala
ereditar numit xeroderma pigmentosum) sunt asociate cu o frecven crescut a cancerelor
cutanate.
Cel mai frecvent, RUV determin carcinoame bazocelulare (invazive local, dar aproape niciodat
metastatice) i mai rar carcinoame spinocelulare (agresive, cu metastazare mai frecvent) i
melanoame malign (rapid metastazante).
Relaia ntre riscul de cancer cutanat i expunerea la RUV este n general liniar, dar devine mai complex n cazul
melanomului. Astfel, la copii, expunerea intermitent, cu arsuri severe, reprezint cel mai important factor de risc exogen,
n timp ce o expunere cronic poate avea efect protectiv. n plus, n geneza i prevenia melanoamelor sunt implicai
factori endogeni cum ar fi tipul de piele, culoarea prului, numrul de nevi pigmentari normali sau atipici.
Studii recente au artat c RUV-B pot reduce riscul de cancer de colon, mamar i prostat, efect
explicabil prin rolul lor n sinteza la nivel cutanat a vitaminei D3 (80-90% din necesar); aceasta are un
important rol reglator n proliferarea i diferenierea celular, apoptoz, n invazia tumoral i
angiogenez. Recent s-a descoperit c o varietate de celule (normale, dar i maligne) localizate n
colon, prostat, i sn, sunt dependente de vitamina D, avnd capacitatea de a sintetiza 1,25(OH)2D3
din 25(OH) D3. La afro-americanii obezi, cu nivel circulant sczut de vitamina D au fost observate rate
nalte ale mortalitii prin cancer.

Radonul
Radonul este una dintre cauzele bine stabilite ale cancerelor bronho-pulmonare (9% n Europa). Apare
ca un compus de descompunere a uraniului-238 (238U) prezent n sol, i ca gaz radioactiv ubicuitar n
atmosfer.
Creterea incidenei cancerelor pulmonare la minerii din exploatri de uraniu (Germania, Cehia) a fost
observat nc de acum 60 de ani, fiind ulterior semnalat i la cei din exploatri de zinc, fier i fluor
(mai ales la fumtori); riscul exist ns chiar i n zonele rezideniale, durata expunerii putnd fi
considerabil mai lung n condiii de ventilaie sczut.
Se apreciaz c o expunere de peste 100 Bq/m2 determin o cretere cu 8-11% a riscului de cancer pulmonar.
Concentraiile medii rezideniale n Europa sunt de 59 Bq/m2, cu o variaie larg, n funcie de concentraia de 238U n sol,
de la 7 Bq/m2 n Cipru la 140 Bq/m2 n Cehia.

Aflatoxina
Aflatoxina (n particular forma B), micotoxin produs de Aspergillus flavus i A. parasiticus fungi
care contamineaz orezul stocat n condiii improprii a demonstrat un potenial carcinogenic la nivel
hepatic (co-carcinogen cu HVB).

Azbestul
Azbestul este asociat cu dezvoltarea mezoteliomului pleural i a cancerului bronho-pulmonar;
acioneaz sinergic cu fumul de igar. Expunerea la azbest poate apare n vecintatea minelor sau din
 20

alte surse instalaii, reparaii, demolri (azbociment) sau descompunerea a diveri produi ce conin
azbest.
Expunerea rezidenial este cu mult mai redus i de durat mai scurt dect n situaia polurii
profesionale.
Meta-analiza studiilor epidemiologice efectuate, majoritatea privind expuneri casnice foarte crescute, a apreciat rate de
risc de 8,1 pentru mezoteliom i de 1,1 pentru cancerul pulmonar.

Cmpurile electromagnetice
Expunerea la cmpurile electromagnetice poate fi rezultatul vecintii cu reele electrice de nalt
tensiune, aparatura electro-casnic, medical i industrial, antenele de radio i televiziune, telefoanele
mobile.
Radiaia electromagnetic pot fi de frecven joas (ELF/SLF/VLF/LF, 1Hz-300kHz), medie (MF, 300kHz-3MHz),
nalt (HF, 3-50MHz), radiofrecven (VHF/UHF, 50MHz-1GHz) i microunde (SHF/EHF, 1-300 GHz), dup care
urmeaz radiaiile infraroii (RIR), vizibile (lumina), ultraviolete (RUV), X i gamma (>1019 Hz).
Cmpurile electromagnetice sunt considerate un potenial carcinogen uman datorit asocierii cu
leucemia acut infantil; totui, numai 1% dintre copii din Europa sunt expui la cmpuri
electromagnetice, la un nivel mediu de 0,01-0,2 THz. Studii recente continu s exploreze posibila
asociere ntre telefonia mobil (semnale de radiofrecven de 800-2000 MHz, cu potenial ionizant i
efect termic slab maxim 0,1C) i riscul de apariie a tumorilor cerebrale, dar nivelul de eviden
actual nu susine aceast ipotez.
Factori de risc asociai locului de munc (ocupaionali)
Substanele rezultate din procese chimice industriale sunt cunoscute/suspectate ca avnd un rol
etiologic n dezvoltarea anumitor cancere; factorul ocupaional ar fi responsabil de circa 2-4% din
totalitatea deceselor prin cancer.
Cancerele n relaie cu locul de munc (ocupaionale) pot fi prevenite prin adoptarea de msuri
adecvate de prevenie primar i educaie a celor implicai (a se vedea capitolul Profilaxia
cancerului).
O meniune special este necesar n ceea ce privete sngele, produsele de snge i alte lichide
biologice infectate medicii i personalul sanitar mediu au un risc crescut de infecie cu virusurile
hepatitice B i C; acestea pot determina ciroz hepatic, insuficien hepatic i cresc riscul de
carcinom hepatocelular. De asemenea, virusul imunodeficienei umane (HIV) poate determina
sindromul imunodeficienei umane dobndite (SIDA), asociat cu o cretere a riscului la o varietate de
tumori maligne. Din acest punct de vedere, aceste tumori pot fi incluse n categoria cancerelor
ocupaionale la personalul din domeniul sanitar.
Tabel 2. Factori de risc i cancere ocupaionale
Agent Ocupaie Sediu tumoral
4-aminodifenil industria chimic vezic urinar
Arsenic mineri (aur) bronii, ficat, vezic
Azbest construcii, materiale ignifuge bronii, pleur, peritoneu
Azot-iperit gaze toxice bronii, laringe
Benzen fabrici de lipici mduv osoas (leucemii)
Bis-clorometil-eter rini schimbtoare de ioni bronii (small cell)
Clorur de vinil mase plastice (PVC) ficat (angiosarcom)
Crom placaj, carton, metalurgie bronii
Dioxin hrtie, celuloz, incineratoare bronii, LMNH
Formaldehid fixator tisular, sterilizare nazofaringe
Hidrocarburi policiclice aromatice crbune, gudron, vaselin piele, bronii, vezic urinar
Naftilamin colorani, gaze de sond vezic urinar
Pesticide, erbicide organo-clorurate silvi-/agricultur, grdinrit bronii, ovar, prostat, colon,
faringe; leucemii, LMNH, MM
Praf de lemn cherestea, tmplrie nazofaringe (adenocarcinom)
laringe, bronii, BH
Radiaii X radiologi piele
Radiaiile ultraviolete (UV) marinari, fermieri piele
 21

Radiu, mezothoriu reclame fluorescente os (osteosarcom), piele

Radon mineri (uraniu, fluorai) bronii
LMNH, limfom malign non-Hodgkin; BH, boal Hodgkin; MM, mielom multiplu.

Factorii biologici
Cancerele datorate factorilor biologici (infecioi) reprezint 28% din cazurile nregistrate n rile
puin dezvoltate, i mai puin de 8% n restul lumii.
Cancerul nu este o boal infecioas n adevratul sens al cuvntului, ns unele cancere sunt asociate
cu infecii (predominant virale, dar i de alte etiologii). Sunt cunoscute asocierile existente ntre
infecia cu virusul Epstein-Barr (EBV) i limfomul Burkitt sau cancerul de rinofaringe, ntre virusurile
hepatitice B/C i cancerele de ficat, ntre HTLV-1 i leucemie sau ntre virusurile Papilloma (HPV) i
cancerul cervical. Mai multe neoplazii (sarcomul Kaposi, limfoamele non-hodgkiniene cerebrale,
boala Hodgkin) sunt asociate cu infecia cu HIV, survenind frecvent la bolnavii aflai n stadiul SIDA.
Dintre infeciile bacteriene, trebuie amintit asocierea ntre Helicobacter pylori i riscul crescut de
cancer gastric.
Infestrile cu anumii parazii par s fie capabile s iniieze o serie de evenimente celulare care
culmineaz cu dezvoltarea unei neoplazii. Cele mai cunoscute asocieri sunt cele dintre cancerul de
vezic urinar i Schistosoma haematobium, sau ntre cancerul de colecist/ci biliare
(colangiocarcinom) i Clonorchis sinensis, Opistorchis felineus sau O. viverinii (frecvente n China).
Alte infestri schistosomiale (S. mansoni i S. japonicum) au fost asociate cu un risc crescut de cancer
rectal, fr ca aceast relaie s fie ns clar demonstrat.

Virusurile oncogenice
Virusurile implicate n carcinogenez se mpart n dou mari grupe:
virusuri ADN (oncodnavirusuri): HVB, HPV, unele virusuri herpetice (al cror prototip este EBV)
virusuri ARN (retrovirusuri oncogene): HVC, virusurile leucemiei umane cu celule T (HTLV-1 i
-2).
Dintre virusurile ADN, cel mai important este virusul hepatitei epidemice (HBV), membru a familiei
Hepadnaviridae, principal factor cancerigen pentru ficat (75-90% dintre cazurile de hepatocarcinom).
Papilloma virusurile umane (HPV) prezint un rol n producerea de tumori benigne i maligne
localizate n regiunile ano-genitale. Dou subtipuri ale HPV (16 i 18) au fost asociate puternic cu
cancerul cervical (70% din cazuri), alte tulpini (HPV-31, -33, -45, -52 etc.) fiind ns de asemenea
implicate n apariia acestuia (pn la 85-90% dintre cazuri au etiologie viral). Infecia cu HPV-16 a
fost identificat i n peste 25% dintre cancerele peniene i vulvare.
Dovezile privind rolului etiopatogenic al HPV n etiologia cancerului de col uterin includ identificarea unei poriuni de
ADN viral al HPV (integrat n genomul gazdei) n circa 90% din aceste tumori, i expresia n celulele maligne a dou
gene de transcripie viral (E6 i E7); mai mult, s-a demonstrat c inocularea unui retrovirus recombinant purttor al
acestor dou gene poate induce leziuni premaligne (displazie cervical).

Cancere induse iatrogen

Radiaiile ionizante
Radiaiile ionizante intervin n producerea a circa 3% din cancerele umane.
Bombardamentele atomice de la Hiroshima i Nagasaki (1945) au demonstrat c radiaiile ionizante sunt carcinogeni
universali (induc cancere n majoritatea esuturilor). n urma accidentului nuclear de la Cernobl (1986) s-a observat o
cretere (minor) a incidenei leucemiei i cancerului tiroidian.
Efectul cancerigen i tipul de neoplasm aprut la indivizii expui radiaiilor ionizante depinde de tipul
de radiaie, doza absorbit (cumulativ), fracionare i cmpul de iradiere; de asemenea, sunt corelate
cu caracteristicile intrinseci ale organismului iradiat (vrst, sex, factori genetici etc.).
Experiena actual privind cancerele produse de radiaii este ilustrat prin cazuri datorate expunerii
profesionale sau accidentale, dar mai ales prin cele survenite dup expuneri medicale, n contextul:
radiologiei diagnostice/intervenionale explorrile repetate pot induce (rar) leucemii, cancere de
piele sau alte tumori solide; unele substane de contrast (Thorotrast emite particule ) asociaz
un risc crescut de cancer hepatic.
 22

radioterapiei (radiaii X, , electroni etc.) pentru afeciuni oncologice (mai ales la vrste tinere:
limfoame, sarcoame etc.) i non-oncologice (spondilit anchilopoietic, mastit algic postpartum,
hipertrofie timic sau micoze ale scalpului la copil) induce, tardiv, neoplazii secundare n
teritoriul iradiat: leucemii i limfoame, cancere de tract digestiv (stomac, rect), vezic urinar,
vagin, sn, plmn, glande salivare, cavitate bucal, nazofaringe, tiroid, creier, os, piele etc.
Caracteristica cancerelor radioinduse este perioada de laten lung (pn la 25-30 de ani) ntre
expunerea la radiaii i apariia tumorii, interval ce depinde ns de momentul iradierii, de tipul de
radiaii i de mrimea suprafeei iradiate.
Tumorile solide i leucemiile asociate cu iradierea prenatal devin evidente n primii 2-3 ani dup natere, n timp ce
perioada de laten postiradiere n cazul unei expuneri postnatale este de 5-10 ani pentru leucemii i peste 20 ani pentru
tumorile solide. Datele actuale (creterea mai rapid i evident a incidenei leucemiilor i tumorilor solide dup iradierea
prenatal) sugereaz c riscul variaz invers proporional cu vrsta n momentul iradierii.

Terapii medicamentoase
Un numr de substane chimice medicamentoase au un rol bine stabilit, dei redus, n etiopatogenia
cancerelor.
Cancerele secundare (metacrone) survin rar, i dup o lung perioad de laten, n special n urma
tratamentelor citostatice efectuate n perioada copilriei. S-a estimat c 3-12% din copiii chimiotratai
vor dezvolta un nou cancer ntr-un interval de 20 de ani de la momentul primului diagnostic. Riscul
este de 10 ori mai mare fa de persoanele fr un asemenea tratament.
Chiar dac beneficiul terapeutic depete riscurile, pacienii trebuie informai ntotdeauna asupra
acestora nainte de a lua o decizie (consimmnt informat).
Medicaiile potenial carcinogene includ, n principal (Tabel 3):
citostatice citotoxice
agenii alchilani (ciclofosfamida, nitrozuree, melfalan, busulfan etc.)
derivaii de platin (cisplatin) i antraciclinele (doxorubicin, epirubicin) au efecte mutagenice la
animalele de experien, dar nedemonstrate la om
preparate hormonale sau modulatori ai activitii hormonale
steroizii sexuali (estrogeni, progesteron, androgeni); tamoxifen
substane imunosupresive
ciclosporina, azatioprina (n transplantul de organe, afeciuni autoimune)
Un efect carcinogen a fost demonstrat i pentru terapia PUVA (metoxipsoralen n asociaie cu lumin
ultraviolet utilizat pentru eczeme, psoriazis, vitiligo i mycosis fungoides), care poate induce
carcinoame scuamoase cutanate.
Mai muli autori indic faptul c abuzul de analgezice coninnd fenacetin determin necroz
papilar renal; s-a sugerat c aceasta este n legtur cu dezvoltarea ulterioar a carcinomului renal
ntr-un numr de cazuri.
Studiile epidemiologice au urmrit stabilirea unei relaii ntre chemoprevenia prin vitamine i
antioxidani i incidena neoplaziilor. n unele studii, incidena neoplaziilor a fost chiar mai mare n
grupul ce utiliza vitamine sau suplimente nutritive (-caroten, acid retinoic, isotretinoin etc.), astfel
nct se recomand ca suplimentele vitaminice s utilizate cu pruden n chemoprevenie.
Dintre clasele de medicamente suspectate, medicaia citotoxic antineoplazic (citostaticele) implic
probabil cel mai crescut risc de cancer secundar. Circa 25% dintre pacienii chimiotratai ce dezvolt
un al doilea cancer pot prezenta i un sindrom de susceptibilitate genetic (Li-Fraumeni,
neurofibromatoza etc.).
Malignitatea asociat cel mai frecvent cu alte cancere secundare (osteosarcoame i sarcoame de pri
moi) pare s fie retinoblastomul.
Tabel 3. Carcinogeni umani cunoscui
Clas farmacologic Medicament Neoplazii induse
Chimioterapice Agenii alchilani (ciclofosfamid, Leucemie i limfom, vezic
clorambucil, busulfan, melfalan, urinar, alte tumori solide
lomustin [CCNU], procarbazin,
mecloretamin [nitrogen mutar])
Cisplatin
 23

Antracicline (doxorubicin, epirubicin)

Streptozotocin
Hormoni sau precursori Dietilstilbestrol Col uterin, vagin
Terapia de substituie hormonal Sn, uter
Contraceptive orale Ficat, uter
Tamoxifen Uter
Progesteron
Steroizi androgenici (oximetolon) Ficat
Imunosupresoare Azatioprina Limfom, ficat, piele, sarcom
Ciclosporina A Limfom, piele, sarcom Kaposi
Analgezice Fenacetina Urotelii
Fenazopiridin HCl
Antiepileptice Fenitoin
Antibiotice Cloramfenicol, metronidazol
Diverse Cloroform , rezerpin, fier-dextran,
fenoxibenzamin, lindan etc.

Factorii endogeni
Factorii endogeni sunt reprezentai de terenul genetic, statusul imunologic i factorii endocrini.

Factorii genetici i epigenetici

Cancerul este o boal cu mecanism genetic la nivel celular. Un anumit tip de cancer provine dintr-o
singur celul, care sufer mutaii ce conduc n final la fenotipul malign, acesta conferind un avantaj
de cretere i supravieuire fa de celulele normale. Progresia de la un esut normal spre un cancer
invaziv are loc n decurs de 5-20 de ani i este influenat de factori genetici, ereditari sau nu
(modificrile genetice germinale/somatice), dar i de mecanisme epigenetice.
Factorii genetici sunt reprezentai de:
1. Mutaiile somatice non-familiale (leziuni genetice datorate factorilor de mediu care, rmase
nereparate, permit modificarea funciilor celulare).
2. Mutaiile germinale motenite (ereditare), manifest tendin pregnant de agregare familial.
Sunt necesare mutaii multiple (uneori motenite, sau mai frecvent survenind dup expunerea la variai
ageni cancerigeni) ale unor tipuri specifice de gene celulare (dar nu ntr-o anumit ordine) pentru a da
natere unui cancer; riscul de a dezvolta o neoplazie crete pe msur ce persoana nainteaz n vrst.
Terenul genetic (ereditatea) intervine n etiologia cancerelor umane n circa 5-10% din cazuri, n
aproximativ 50 de tipuri tumorale putnd fi distinse forme ereditare sau cu predispoziie genetic.
Astfel, pentru unele cancere exist dovezi concludente ale participrii factorului familial, iar altele
survin la indivizi cu anumite defecte genetice ce i fac susceptibili la ageni carcinogeni.
Informaiile genetice ajut la identificarea persoanelor cu risc crescut de cancere ereditare i ofer
posibilitatea strategiilor de screening/prevenie (sfat genetic).
Singurele cancere cu adevrat ereditare sunt cele caracteristice vrstei copilriei, la care a fost identificat localizarea
cromozomial a genelor cu mutaii, a cror transmitere conduce la apariia tumorii la descendeni: neuroblastomul
(tumor cerebral) i nefroblastomul (tumor renal embrionar, tumora Wilms) transmitere autosomal dominant n
20-40% din cazuri; retinoblastomul (tumor ocular) transmitere autosomal dominant n circa 40% din cazuri.
Un alt exemplu de boal ereditar cu transmitere mendelian dominant (cu rat de penetran de 80% la membrii
familiei), considerat o afeciune premalign, este polipoza adenomatoas familial (PAF); cancerele colo-rectale pot
surveni la aproape toi pacienii cu PAF netratai, care prezint o predispoziie marcat i pentru dezvoltarea de sarcoame
de pri moi i os.
Cancerul de sn a fost mult timp considerat un cancer familial, mai ales la purttorii de mutaii ale genelor BRCA1 i 2.
Studiile genetice au relevat asocierea cancerului mamar cu alte neoplazii (ovar, endometru, colon, sarcoame de pri moi,
tumori cerebrale, leucemii).
Sindromul Li-Fraumeni const n asocierea familial a unor cancere de sn, tumori cerebrale, sarcoame de pri moi,
leucemii legate de deleia genei supresor p53 (17q21q22), numit gardianul genomului datorit rolului n
semnalarea defectelor ADN i inducerea apoptozei.
Un alt sindrom predispozant familial cunoscut este cel al neoplaziei endocrine multiple tip II (MEN II), implicnd
motenirea unei gene mutate numit RET care conduce la un risc crescut de cancer tiroidian de tip medular.
 24

Modificrile epigenetice (ex. metilarea ADN, acetilarea histonelor, imprintarea genelor) se refer la
alterri ale funciei genelor (ce nu implic ns modificarea secvenei ADN), contribuind la creterea
necontrolat. Susceptibilitatea pentru un cancer este modificat i de variabilitatea (polimorfismul)
genelor implicate n metabolizarea xenobioticelor, repararea ADN i supresia tumoral.
Ex. Genele glutation S-transferazei sunt implicate n metabolismul unor substane xenobiotice precum pesticidele i
solvenii.

Factorii imunologici
Rspunsul imun poate inhiba sau, dimpotriv, promova dezvoltarea cancerului (vezi capitolul 5,
Rolul sistemului imun n cancer). Frecvena anumitor tumori este mai mare n cursul diferitelor
situaii clinice asociate unui deficit imunitar de tip celular, care poate fi:
primar, cu origine genetic (sindrom ataxie-telangiectazie, sindrom Wiskott-Aldrich etc.)
asociaz n special hemopatii maligne; sindromul Down (trisomia 21) reprezint o situaie
particular, deoarece asociaz o inciden redus a tuturor neoplaziilor, cu excepia leucemiei i
cancerului testicular.
dobndit (sindromul imunodeficienei imune dobndite [SIDA], tratamentele imunosupresoare)
este mai frecvent, i asociaz incidena crescut a unor neoplazii (LMNH, cancere cervicale,
cancere cutanate); rolul acestor deficite este atestat de frecvena ridicat a tumorilor i/sau prezena
localizrilor multiple, de exemplu n cazurile cu SIDA sau la persoanele n vrst.

Factorii endocrini i reproductivi

Hormonii pot juca un rol n stimularea i creterea tumorilor hormono-sensibile (care exprim
receptori hormonali sn, prostat, endometru).

Estrogenii
Sunt recunoscui ca factor etiopatogenic al cancerului mamar i endometrial.
Rolul terapiei de substituie hormonal (TSH), utilizat extensiv pentru tratarea simptomelor
postmenopauzale i profilaxia osteoporozei, este controversat n prezent. Astfel, riscul asociat utilizrii
estrogenilor pe termen scurt (mai puin de 9 ani) ar fi minim, crescnd ns de 1,5-2 ori dup
tratamente continui timp de 15-20 ani. Exist o asociere evident ntre terapia estrogenic
netamponat cu progesteron i creterea riscului de cancer endometrial, ns unele date sugereaz c
tratamentul ciclic preparate estrogenice n doze reduse, urmate de progestine la femeile n
postmenopauz, nu ar crete acest risc.
Factorii de risc care au fost asociai cancerului de sn n studiile clinice includ vrsta n momentul
menarhi, la prima sarcin i la menopauz; aceste date sugereaz de asemenea rolul estrogenilor i
prolactinei n apariia cancerului mamar, dar i a celor de endometru sau ovar (prin expunerea mai
ndelungat a organului-int la aciunea hormonilor). Producia hormonal crete treptat n apropierea
menarhi i va ncepe s descreasc dup prima sarcin, ceea ce probeaz un efect protector al sarcinii.
Mai multe studii epidemiologice au indicat c utilizarea contraceptivelor orale nu influeneaz
semnificativ riscul de cancer mamar. Totui, se menioneaz o uoar cretere a acestui risc la unele
subgrupe de femei: cele care au utilizat contraceptive timp ndelungat naintea vrstei de 25 de ani /
primei sarcini, sau continu s le utilizeze la vrste de peste 45 ani, precum i femeile cu menarh
precoce i cele cu istoric familial de cancer mamar.
Administrarea de dietilstilbestrol (DES) n cursul perioadei precoce a sarcinii (cu intenia de a preveni
avortul spontan) se asociaz cu un risc de aproximativ 1,5 ori mai mare pentru dezvoltarea de cancere
mamare, sau adenocarcinoame vaginale la descendente.
Medicaia antiestrogenic (tamoxifen, raloxifen) a demonstrat capacitatea de a scdea riscul de
dezvoltare a cancerului mamar, ns reprezint un risc crescut pentru carcinoamele endometriale.

Testosteronii
Testosteronul i dihidrotestosteronul sunt implicai n dezvoltarea cancerului de prostat. De
asemenea, incidena crescut a tumorilor germinale testiculare la rasa neagr a fost asociat cu nivele
mai crescute ale testosteronului la mame n timpul sarcinii.
 25

Criptorhidia (necoborrea testiculului n scrot n cursul dezvoltrii intrauterine, sau n primele 3 luni
dup natere) este asociat cu un risc foarte crescut pentru cancere testiculare. Corecia chirurgical a
criptorhidiei (orhiopexie n primii 2 ani dup natere, sau orhiectomie ulterior) determin scderea
acestui risc ntr-o mic msur.

Factorul metabolic
O explicaie a creterii incidenei cancerului n paralel cu naintarea n vrst este acumularea
mutaiilor i scderea capaciti de reparare a ADN; o alta, mai puin probabil, dar nu mai puin
important, este cea legat de leziuni celulare endogene, produse de substanele oxidante acumulate
prin procesele catabolice.
Metabolismul normal al xenobioticelor genereaz carcinogeni: amine aromatice, nitrozamine, quinone,
aldehide i mai ales radicali liberi de oxigen (RLO), a cror concentraie variaz cu dieta, activitatea
fizic, activitatea metabolic.
Dintre RLO (ap oxigenat [H2O2], superoxid [O2], hidroxil [OH], ozonid [O3], peroxid [O22], dioxigenil [O2+] etc.),
radicalii OH sunt cel mai frecvent implicai n lezarea ADN i mutagenez, ns au o semivia scurt. Anionul
superoxid (O2), produs prin peroxidarea lipidelor sau prin procesele de ardere respiratorie din neutrofile, poate de
asemenea juca un rol mutagen i prezint o semivia mai lung dect radicalii OH.
Unele condiii fiziopatologice pot crete riscul de dezvoltare a unui cancer. n particular, inflamaia
cronic implic mai muli factori procarcinogeni, cum ar fi creterea sintezei de RLO de ctre celulele
inflamatorii, sau a celei de proteaze, citokine i factori de cretere de ctre alte tipuri de celule. n acest
context, se discut riscul de cancer legat de procesele de reparare i regenerare tisular (ex. procesul de
remodelare din ciroza hepatic sau din rinichiul polichistic).
Celulele prezint mecanisme multiple de a se proteja fa de leziunile oxidative, inclusiv enzimele
superoxid-dismutaza, catalaza, glutation-peroxidaza, glutation S-transferaza. Totui, s-a apreciat c
genomul uman sufer aproximativ 10.000 de leziuni oxidative pe zi; unele dintre acestea pot
persista, ca i defectele mecanismelor de reparare a ADN, i se vor acumula n timp.
O diet cu restricii calorice i/sau proteice poate ncetini leziunile oxidative ale ADN i reduce rata
formrii neoplasmelor la roztoare, rezultate similare fiind obinute prin suplimentarea dietei acestora
cu antioxidani (vitamina E, vitamina C) i carotenoizi (-caroten), de unde i ipoteza conform creia
un anumit tip de diet ar putea scdea i riscul de cancere umane.

Rezumat
n general, numrul de persoane care mor prin cancer pretutindeni n lume va crete continuu,
datorit creterii speranei globale de via i adoptrii de ctre rile mai puin dezvoltate a stilului
de via occidental.
Studiile epidemiologice au demonstrat c factorii de mediu concretizai n aa-numitul stil de via
sunt implicai n etiologia a 80% din totalitatea cancerelor umane de aici ipoteza c acestea ar
putea fi prevenite.
n cazul a numeroase cancere, factorii exogeni i endogeni interacioneaz att de strns, nct
contribuia fiecruia este dificil de individualizat. n unele cazuri, implicarea anumitor carcinogeni
determin mutaii caracteristice; n altele, absena acestor markeri genetici i dovezilor
epidemiologice conduc ctre preponderena proceselor endogene.
Fumatul rmne cauza numrul unu a cancerelor umane (30% din toate neoplaziile; rolul
alimentaiei n riscul de cancer este substanial, iar infeciile sunt de asemenea componente
importante ale acestui risc (10-15%).
 26

CURS 2.

Istoria natural a cancerelor: cancerogeneza, prevenia cancerelor

Sumar:

cancerogeneza prin ageni fizici, biologici i chimici.

fazele carcinogenezei: iniiere, promoie i progresie tumoral
genetica cancerului: oncogene, gene supresoare de tumori, genele de reparare a ADN

CARCINOGENEZA

Cancerul poate fi considerat o alterare a sistemelor care controleaz i regleaz diviziunea celular,
determinnd apariia unor generaii de celule cu modificri fenotipice progresive, care se multiplic
continuu i anarhic. Ca urmare, una dintre problemele eseniale ale oncologiei este elucidarea
mecanismelor prin care celula normal este transformat n celul malign, scpat de sub controlul
proliferrii normale i a limitrii teritoriale.
Carcinogeneza este definit ca procesul multistadial prin care o celul normal dobndete
proprieti ce permit dezvoltarea fenotipului malign, ca rezultat al interaciunilor multiple ntre
factori exogeni i endogeni (genetici, hormonali, imunologici, metabolici). Carcinogeneza este cascada
de evenimente ce conduc la transformarea unei celule normale, adesea clonogen (stem), n malign.
Carcinogenul poate fi definit ca un agent a crui administrare la animalele de experien determin o
inciden semnificativ crescut statistic a neoplaziilor, de unul sau mai multe tipuri histologice, fa de
animalele neexpuse.
Studiile epidemiologice au demonstrat c apariia neoplaziilor este rezultatul agresiunii unor ageni
carcinogeni extrinseci (chimici, fizici sau virali), asociai n msur mai mare sau mai mic cu aciunea
factorilor endogeni.

Principiile carcinogenezei
carcinogeneza este un proces multistadial, n fiecare etap a sa avnd loc numeroase evenimente
genetice
exist o larg variaie ntre indivizi n rspunsul la expunerea de carcinogeni
expunerea la carcinogeni este difuz, afectnd suprafee (epitelii) mari care vor fi predispuse la
carcinogenez n sedii multiple, avnd ca rezultat posibilitatea apariiei unor cancere multiple
(teoria carcinogenezei n cmp descris iniial n 1950, pentru cancerele sferei ORL) [1].

Carcinogeneza fizic
Carcinogeneza fizic este implicat n etiologia a 5% din cancerele umane.
Cel mai bine cunoscui carcinogeni fizici sunt radiaiile (ionizante, ultraviolete i altele, componente
ale mediului nconjurtor), i azbestul.
Radiaiile ionizante
Dup natura lor, radiaiile ionizante se clasific n:
electromagnetice: radiaiile X i
corpusculare ncrcate electric: protoni, particule alfa () i beta ()
Radiaiile sunt electroni cu vitez mare, comparabil cu a radiaiei electromagnetice.
corpusculare cu mas de repaus i sarcin electric nul: neutroni
Prin interaciunea cu nucleii atomilor crora le cedeaz energia, aceste radiaii produc protoni de recul, particule alfa i
fragmente nucleare grele ce vor ioniza materia.
 27

Mecanismele carcinogenezei radice

Cancerele umane apar ca urmare a activrii unor protooncogene, transformate astfel n oncogene
(mutaii punctiforme, translocaii cromosomiale, amplificare genic) sau prin deleia unor gene
supresor tumorale (GST).
Radiaiile sunt eficace n a determina deleii i translocaii cromosomiale (mai puin mutaii
punctiforme). Aceste mecanisme, dei promitoare ca posibilitate de explicare a cancerelor induse de
radiaii, nu a fost demonstrat n malignitile umane radioinduse.
Printre mecanismele de aprare mpotriva aciunii carcinogenice a radiaiilor se numr i cele ale
reparrii leziunilor ADN, cel mai bine cunoscut fiind excizia nucleotidelor lezate (Nucleotide Excision
Repair, NER).
Absorbia energiei radiaiilor ionizante n materie se face prin intermediul electronilor pui n micare
de fotonii fasciculului incident prin 3 mecanisme: efect fotoelectric, efect Compton i generarea de
perechi de baze. Electronii rezultai pot provoca leziuni ale ADN printr-o interaciune direct i/sau
una indirect (producia aberant a radicalilor de O2, prin hidroliza apei). Leziunile ADN sunt rupturi
simple sau duble ale catenelor (simple/ double strand break, SSB/ DSB). Rupturile situate fa n fa
sau cele separate de numai cteva baze perechi nu sunt reparabile, astfel nct DSB devin cauza
principal a efectelor biologice ale radiaiilor.
Leziunile directe ale ADN induse de radiaiile ionizante sunt: deleia primar, translocaia, inversiunea secvenelor ADN,
rupturi cromozomiale cu defecte de reparare, sau amplificarea secvenelor de ADN (mecanisme de activare a
oncogenelor). Aceste mutaii pot afecta gene de control al sintezei sau reparrii ADN, inducnd instabilitate genic, iar
aceasta, la rndul su la creterea probabilitii erorilor n replicarea ADN n cursul ciclurilor subsecvente. Aceasta are ca
finalitate modificri n expresia oncogenelor sau activarea genelor supresoare tumoral. Evenimentele finale sunt activarea
protoncogenelor i/sau inactivarea GST [2].

Cancerele induse de radiaii ionizante

Experimentele pe animale ca i cele (istorice) pe subieci umani au artat c expunerile la radiaii
ionizante n doze suficiente poate determina inducerea cancerului. Susceptibilitatea diferitelor esuturi
este variat, dar riscul de cancerizare este prezent n toate cazurile; intensitatea este independent de
doz (efect stocastic). Exist ntotdeauna o perioad de laten ntre iradiere i momentul apariiei
malignitii; pentru tumorile solide, aceasta este mai lung (pn la 40 de ani postiradiere), n timp ce
leucemiile prezint cele mai scurte intervale de laten.
n unele boli genetice (sindromul ataxie-telangiectazie, cancer mamar familial, retinoblastomul
ereditar, sindromul carcinomului bazocelular nevoid), mutaiile unei GST se asociaz cu creterea
susceptibilitii la cancere n zonele iradiate.
Mutaiile induse de radiaii pot fi punctiforme, ns frecvent sunt rearanjri sau deleii (chiar lipsa unei
gene n ntregime). n locusuri heterozigote autosomale, pierderea unei alele n ntregime are ca
rezultat pierderea heterozigozitii (loss of heterozigosity, LOH) la acel locus, eveniment care survine
ntr-un procent ridicat n cazul radiaiilor ionizante i ultraviolete.
Radiaiile ultraviolete
Tumorile maligne cutanate sunt cele mai frecvente neoplazii datorate radiaiilor ultraviolete (RUV),
care determin leziuni ale ADN. La gruprile etnice cu pigmentare melanic crescut, incidena
cancerului cutanat este redus datorit efectului protector al melaninei fa de RUV.
Studiile epidemiologice evideniaz o relaie puternic de cauzalitate ntre expunerea la RUV (n
special de tip B) i incidena crescut a epitelioamelor cutanate, n special pentru carcinoamele
bazocelulare (inciden de 5-6 ori mai crescut comparativ cu cele spinocelulare). Spre deosebire de
carcinogeneza indus de radiaii ionizante, cea indus de RUV necesit expuneri multiple.
Efectele cancerigene ale RUV depind de lungimea de und (risc maxim pentru =190-320nm), doza
administrat, durata i intensitatea expunerii, i de anumii factori genetici: grosimea tegumentelor,
pigmentarea cutanat care filtreaz radiaiile. RUV nu au energie suficient pentru a produce ionizarea
esuturilor. Mecanismul carcinogenic invocat este unul direct, prin procesele de fotoreacie, sub forma
dimerizrii pirimidinelor (tip CC-TT); mutaiile la nivelul genei p53, prezente n numeroase tumori
cutanate, au ca i consecin deficitul de reparare a acestor dimeri. De asemenea, se recunoate i un
efect imunosupresor al RUV prin distrugerea celulelor Langerhans (celule prezentatoare de antigen
[APC] din stratul dermic profund) [3].
 28

Alte forme de radiaie

Radiaiile infraroii (RIR) au fost incriminate n apariia cancerelor cutanate prin hipertermie cronic
(Khangri cancer) n Kamir, aprut n zona de eritem produs prin aplicarea unui vas cu crbuni pentru
nclzirea corpului.
Cmpurile electromagnetice de joas frecven au fost implicate n riscul de leucemii la persoanele
expuse profesional.
Expunerea la fibre minerale. Rolul azbestului
Cea mai frecvent form de cancer asociat cu expunerea la azbest este mezoteliomul malign, dar
riscul de cancer bronho-pulmonar este de asemenea crescut. Azbestul este un grup complex de fibre
minerale, fiecare cu structur unic, compoziie i reactivitate chimic diferite. Cele dou subgrupe
distincte principale de fibre sunt chrisotil (serpentinate, lungi) i amfiboli (scurte, drepte). Dup
inhalare, fibrele ajunse pe suprafaa pleurei (prin mecanisme nc neclare) iniiaz carcinogeneza. Sunt
cito- i genotoxice, putnd induce leziuni ale ADN (inclusiv mutaii tip DSB i deleii ale crs. 1p, 3p,
6q, 9q, 13q, 15 i 22q), perturb mitoza i segregarea cromozomilor (ex. pierderea unei cpii a crs.
22), determinnd aneuploidie. n consecin, survine fie inactivarea unor GST cu rol crucial n
controlul ciclului celular i apoptozei, fie activarea de protooncogene (fos, jun, met, fra-1); acestea
stimuleaz proliferarea celulelor mezoteliale prin mecanisme auto-/paracrine ce implic
supraproducia factorilor de cretere tisulari: factor de necroz tumoral alfa (TNF), factor de
cretere epidermal (EGF), plachetar (PDGF), hepatocitic (HGF), keratinocitic (KGF) etc.
Majoritatea acestor efecte sunt datorate proceselor oxido-reductive (avnd ca suport ionii de fier din
structura chimic a fibrelor de azbest), care elibereaz radicali liberi de oxigen (RLO) reactivi. Pe
lng efectul direct al acestora (stresul oxidativ), exist i unul indirect, ca rezultat a fagocitozei
fibrelor de azbest i eliberrii de citokine, cu inducerea unui rspuns inflamator. Inflamaia poate la
rndul su facilita creterea, selecia clonal i expansiunea celulelor cu mutaii, precum i
angiogeneza [4].

Carcinogeneza biologic
Cancerele datorate factorilor infecioi (n marea lor majoritate virusuri, dar i bacterii sau parazii)
reprezint 28% dintre cazurile nregistrate n rile puin dezvoltate, dar mai puin de 8% n cele
dezvoltate.
Tabel 1. Ageni biologici evaluai de ctre International Agency for Research on Cancer (IARC) Working Group
pentru potenialul lor carcinogen (raport special, 2009)

Agent infecios Cancere cert induse Alte cancere Mecanisme / evenimente

(dovezi suficiente) (dovezi incerte)
Virus Epstein-Barr Carcinom nazofaringian; Carcinom gastric, Proliferare celular, inhibiia
(EBV) Limfom Burkitt, LMNH, carcinom limfom-like apoptozei, instabilitate
BH, limfom nazofaringian genomic, migrare celular
cu celule T/NK.
Virusul hepatitei B CHC Colangiocarcinom; Inflamaie, ciroz hepatic,
(HBV) LMNH hepatit cronic
Virus hepatitei C CHC; Colangiocarcinom Inflamaie, ciroz hepatic,
(HCV) LMNH fibroz hepatic
Virusul herpetic al SK Boala Castelman Proliferare celular, inhibiia
sarcomului Kaposi LMNH multicentric apoptozei, instabilitate
(KSHV) genomic, migrare celular
Virusul SK, carcinom cervical, Carcinoame de Imunosupresie
imunodeficienei de anus, de conjunctiv; vulv, vagin, penis, (aciune indirect)
umane tip 1 (HIV1) LMNH, BH cancere cutanate
non-melanice, CHC
Virusul uman Carcinoame de col uterin, Carcinom de laringe Imortalizare, inhibiia
papiloma tip 16 vulv, vagin, penis, anus, apoptozei i a rspunsului
(HPV16) cavitate oral la lezarea ADN, instabilitate
genomic
Virusul uman Leucemia i limfoame cu Imortalizare i transformare
limfotropic pentru celule T a celulelor T
celulele T (HTLV1)
Helicobacter pylori Carcinom gastric; Inflamaie, stres oxidativ,
Limfom gastric tip MALT turn-over celular accelerat,
 29

(mucosa-associated hiperexpresie genic,

lymphoid tissue) metilare, mutaii
Clonorchis sinensis Colangiocarcinom Inflamaie, stres oxidativ,
Opistorchis viverinii proliferare celular
Schistosoma Carcinom de vezic Inflamaie, stres oxidativ
haematobium urinar
LMNH, limfom malign non-Hodgkin; BH, boal Hodgkin; SK, sarcom Kaposi; CHC, carcinom hepatocelular; limfom MALT, limfom cu celule B de
joas malignitate al esutului limfoid asociat mucoaselor
Propus ca i concept de ctre Amedee Borell, i demonstrat nc din 1909 de W. Ellerman i O.
Bang (transmiterea leucemiei aviare prin filtrate acelulare), carcinogeneza viral a fost ulterior
confirmat epidemiologic ca mecanism valabil att n cazul neoplaziilor hematologice, ct i al
tumorilor solide.
Virusurile umane cu proprieti oncogene alctuiesc un grup foarte heterogen, cu cteva trsturi
comune precum prezena n structura lor a unui acid nucleic (ADN sau ARN), producerea unor infecii
permanente n form latent clinic, capacitatea de a imortaliza celulele-gazd prin integrarea n
genomul acestora.
Virusurile oncogenice se pot clasifica n dou mari categorii: virusuri ADN (sau oncodnavirusuri) i
virusuri ARN (numite iniial oncornavirusuri, iar actual retrovirusuri oncogene) [5].
Virusuri ADN oncogenice
Virusurile ADN determin de regul infecii cu caracter litic, integrarea genomului viral n cel al
gazdei rezultnd n declanarea proliferrii celulare. Oncogenele implicate sunt specifice virusurilor,
fr a exista corespondente celulare ale acestora, i vor determina transcripia unor proteine ce
interfer cu funciile normale ale celulei (ex. antigenul T al virusului SV40, proteinele E1A sau E1B
produse de adenovirusuri).
Dintre familiile de virusuri ADN descrise, patru sunt mai frecvent asociate cu cancerele umane:
papiloma virusurile umane (Human Papilloma Virus, HPV), virusurile hepatitice B i C (HBV, HCV)
i virusul Epstein-Barr (EBV).

Papiloma virusurile umane

Au fost identificate mai mult de 35 tulpini de virus papiloma cu tropism genital, dintre care subtipurile
HPV mucosotropic genus alfa de risc crescut 16, 18, 31, 33, 45 (i mai puin constant HPV-35, 39,
51, 52, 53, 56, 58, 66, 68, 73, 82) se asociaz cu neoplazia intraepitelial (CIN) sau carcinomul
scuamos invaziv de col uterin.
Un fragment de ADN viral al HPV (n majoritatea cazurilor integrat n genomul gazdei) este evideniat
prin PCR n 90% dintre cancerele cervicale; riscul de malignitate este maxim pentru subtipurile HPV-
16 i 18, identificate n proporii variind ntre 5% (persoane sntoase) i 68% pn la 83% (paciente
cu cancere epidermoide, respectiv adenocarcinoame cervicale invazive).
Virusurile HPV au tropism crescut pentru celulele epiteliului scuamos, iar diferitele subtipuri au
specificitate pentru diferite localizri. Aceast capacitate a HPV de a prolifera ntr-un situs anatomic
particular poate reflecta o interaciune specific ntre factorii genetici reglatori i cei virali implicai n
transcripie.
Majoritatea infeciilor HPV rmn asimptomatice i sunt eliminate din tractusul genital n interval de
1-2 ani. Persistena virusului n keratinocite este necesar pentru transformarea malign, ns toate
tipurile histologice de cancer cervical se pot asocia cu infecia HPV. Identificarea concomitent a mai
multe subtipuri de HPV nu confer riscuri suplimentare; totui, infecia HPV persistent i ncrctura
viral crescut cresc riscul de dezvoltare a cancerului de col uterin.
INSERT 3.1. CARCINOGENEZA: ROLUL INFECIEI CU HPV
Genomul HPV const ntr-un lan ADN circular bicatenar, alctuit din circa 8000 de perechi de baze (40-50%
guanin/citozin), putnd fi mprit n 2 regiuni distincte:
- Regiunea activ ORF (Open Reading Frame) are la rndul su 2 subuniti:
- iniial, de unde ncepe transcripia (E, early) - conine 7 gene numerotate E1-E7, ce codific proteinele
virale necesare replicrii ADN, reglrii transcripiei i transformrii celulare.
- tardiv, a replicrii (L, late) - conine 2 gene numerotate L1 i L2, care codific proteinele capsidei virale.
 30

- Regiunea reglatoare LCR (Long Central Region) sau URR (Upstream Regulatory Region) se gsete ntre
ORF-E i ORF-L i conine originea replicrii ADN (ori), promotorul genelor E6/E7, i importante elemente
reglatoare ale transcripiei.
Principalele gene transformante ale HPV-16 sunt E6 i E7, care joac un rol central n imortalizarea
keratinocitelor:
- proteina E6 se combin cu o proteinligaz celular, ubiquitina E6AP, complexul rezultat (E6/E6AP) acionnd
ca o ubiquitin-ligaz specific ce mediaz degradarea genei supresor p53; astfel, semiviaa biologic a proteinei
p53 este redus in vitro de la cteva ore la 20 de minute, n celulele imortalizate de ctre E6.
- proteina E7 acioneaz prin intermediul genei supresor Rb; n mod normal, forma hipofosforilat (activ) a Rb
previne iniierea fazei S a ciclului celular, ns legarea E7 de aceasta o inactiveaz, permind intrarea celulei n
faza S i oncogeneza.
De asemenea, gena E5 este incorporat n genomul celular i pare s acioneze n cooperare cu factorul de
cretere derivat din plachete, subtip beta (PDGF-) pentru a scdea necesarul de factori de cretere al
keratinocitelor infectate.

Virusul Epstein-Barr
Virusul Epstein-Barr (EBV) este un membru al subfamiliei herpes virusurilor numit
Gammaherpesviridae, cu un ADN viral dublu catenar, cu un genom de 172 kilobaze (Kb) coninnd
peste 100 gene. Este unul dintre primele virusuri cancerigene umane descoperite, descris iniial de
ctre chirurgul D. P. Burkitt (1958) la copiii cu limfoame din Africa de Est.
Exist unele argumente puternice pentru asocierea EBV cu carcinomul nazo-faringian, ns infecia cu
EBV nu determin direct cancerul. n ntreaga lume, peste 90% din populaie poate fi infectat cu
EBV naintea vrstei adulte, iar n unele ri endemice ratele de inciden se apropie de 100%. n rile
n curs de dezvoltare, infecia cu EBV apare concomitent sau ulterior malariei. n perioada infeciei
latente, EBV exprim ase gene localizate n nucleu (EBNA), care contribuie la dereglarea creterii
celulare i oncogenez. Induce proliferarea i imortalizarea limfocitelor B, care i pierd capacitatea de
difereniere terminal, i o stare de imunodeficien ce este n relaie cu transformarea malign i
progresia tumoral. Este descris i o alterare cromosomial constant, care implic genele
imunoglobulinelor localizate pe crs. 14; acestea sunt translocate la nivelul secvenelor adiacente sau n
interiorul locusului c-myc de pe crs. 8. Dovezi similare sugereaz o asociere ntre infecia EBV i
inducerea unor limfoame B (ex. limfom Burkitt) sau unor subtipuri de boal Hodgkin la indivizi
imunodeprimai, dei rolul exact al EBV rmne s fie precizat.

Virusurile hepatitice B i C
Virusul hepatitei B (HBV) i virusul hepatitei C (HVC) infecteaz peste 300 de milioane i respectiv
170 de milioane de persoane pretutindeni n lume, mai ales n Asia i Africa. Dovezi epidemiologice
susin legtura ntre infecia cronic cu HBV, ciroza hepatic i carcinomul hepatocelular
(hepatocarcinomul, CHC):
Genomul HBV poate fi identificat n majoritatea CHC la pacienii din zonele geografice endemice
(Taiwan, Senegal, Africa de Sud, Hong Kong, China i Filipine); geografic, ratele crescute de
purttori HBV (Ag HBs) coincid cu incidena crescut a CHC.
CHC survine obinuit dup decade de la infecia cronic hepatic cu HBV care induce leziuni
hepatice urmate de regenerare.
Carcinogeneza prin HBV are att un mecanism direct, ct i unul indirect.
Mecanismul direct este n relaie cu integrarea genomului HBV n ADN celular i potenialul
funciilor oncogenice exprimate de unele gene virale. Efectul direct relevant este n relaie cu expresia
unei gene a HBV, numit gena X, ce codific o protein mic cu rol reglator implicat n transducerea
semnalului i activarea transcripiei.
Gena X poate activa transcripional un spectru larg de alte gene incluznd EGF i protooncogenele celulare c-myc, c-fos
i c-jun. Proteina X HBV se leag de gena supresor p53 i inhib transcripia acesteia i, consecutiv, apoptoza; de
asemenea, se leag de componentele complexului de reparare a ADN.
Mecanismul indirect este n relaie cu imunopatogeneza infeciei cronice cu HBV. n cursul procesului
infecios, inflamaia coexistent i regenerarea hepatocitelor favorizeaz acumularea de leziuni
genetice care pot conduce la transformarea malign.
 31

Virusuri ARN (retrovirusuri) oncogenice

Elucidarea mecanismelor cancerogenezei virale a fost iniiat prin studiul retrovirusurilor oncogene.
Aceste virusuri alctuiesc un grup vast caracterizat prin activarea reverstranscriptazei (ADN-
polimeraza), enzim implicat n transcrierea copiei lanului ARN monocatenar viral ntr-un provirus
ADN ce se integreaz apoi n mod semirandomizat n genomul celulei infectate, unde va persista pe
toat durata vieii gazdei. Retrovirusurile includ trei familii: Oncoviridae (HTLV-1 i 2), Lentiviridae
i Spumaviridae.
Retrovirusurile nu determin de regul moartea gazdei (HIV este o excepie), i numai rareori o
transform tumoral. Mecanismele posibile de oncogenez sunt:
3. directe, n cazul virusurilor acut transformante clasa I (ex. virusul sarcomului aviar Rous)
care posed oncogene proprii (v-onc) al cror transfer (transducie) produce rapid cancerizarea
celulei infectate. De regul, oncogena nlocuiete una sau mai multe gene virale eseniale, astfel
c aceste virusuri au o replicare deficitar; n acest scop, ele necesit infectare simultan cu un
virus helper, cu replicare competent, care s suplineasc funcia lips.
4. indirecte (cis), la virusurile lent transformante, cu perioad de laten mare (ani) clasa a II-a
(ex. HIV, HTLV) care se inser aproape de o protooncogen celular pe care o activeaz;
stimularea segmentului LTR (Long Terminal Repeats) viral promoveaz transcrierea oncogenei
c-onc corespunztoare, ceea ce face ca expresia direct a acestei gene la persoanele infectate s
fie de 15-100 ori mai mare dect nivelul su normal. Acest mecanism oncogenic, numit i
mutagenez inserional (promotor/enhancer insertion), nu afecteaz celulele din culturi
tisulare.
5. de transactivare, valabil pentru infecia celulelor T cu Human T-cell Leukemia Virus (HTLV-1,
2). Activarea transcripiei virale este realizat de proteina Tax, care concomitent interfereaz
transcripia unor factori celulari i determin supresia genei IL-2 i a receptorilor pentru IL-2,
ducnd la o stimulare autocrin, necontrolat a celulei.
Singurele retrovirusuri cu aciune carcinogen cert la om cunoscute sunt:
HTLV-1, identificat n limfocitele T (LyT) CD4+ stimulate cu interleukin-2 (IL-2) i la pacienii
cu leucemii i limfoame T ale adultului.
Virusul se transmite vertical i orizontal prin alptare, transfuzii de snge i contact sexual. Leucemia acut cu celule T a
adultului (ATL) este endemic n sudul Japoniei, insulele Fuji i Caraibe, unde infecia intereseaz 5-10% din populaie,
ns numai 25-30% din indivizii infectai fac leucemie, perioada de laten fiind de 10-40 de ani de la infecia primar.
HTLV-2, ce infecteaz la om LyT (preferenial CD8+) i LyB. Se presupune a fi implicat n
etiologia leucemiei cu celule proase (hairy cell leukemia).
Prezint analogie structural cu HTLV-1 n proporie de 60%, cele 2 tipuri de genom viral codificnd o protein viral
core similar (p24) i avnd acelai mecanism de activare genic.
Trebuie remarcat c HIV este, de asemenea, un retrovirus lent transformant (lentivirus) care infecteaz
LyT CD4+, prezentnd similitudini structurale cu HTLV, ns determin apariia de neoplazii (sarcom
Kaposi sau limfoame maligne non-Hodgkin) prin efectele imunosupresive ale bolii SIDA, i nu ca
urmare a aciunii directe a virusului, dei pot fi observate i unele efecte de transformare celular.
n concluzie, este nc dificil a se afirma cu certitudine c infecia cu virusuri ARN este clar asociat
cu anumite tipuri de cancer.
Indiferent de tipul virusului, capacitatea sa oncogenic este dat de posibilitatea integrrii
materialului genetic viral n genomul celular. Cu toate acestea, chiar i n cazurile n care infecia
viral pare s fie un factor predispozant, aceasta este de obicei insuficient pentru a determina apariia
unui cancer prin ea nsi.
Ali factori ce contribuie la apariia cancerului includ stimularea mitogenic specific a celulei,
supresia rspunsului imun i posibil factori genetici.
Mai mult, oncogeneza uman nu este (n general) carcinogen-eficient; dintre numeroasele
celule infectate, foarte puine vor achiziiona n final fenotipul malign [5].
 32

Carcinogeneza chimic
Carcinogenii chimici afecteaz ADN celular i induc mutageneza n anumite condiii. Dei faptul c
un organism expus la factori chimici compleci poate dezvolta cancer a fost descoperit din secolul
XVIII, abia 75 de ani mai trziu au putut fi obinute modele animale pentru studiul carcinogenezei.
Prima observaie ce a permis asocierea unei substane chimice cu un cancer a fost fcut de John Hill (1761), care a
sesizat dezvoltarea polipilor nazali i o frecven crescut a cancerului nazal la cei ce prizau tutun excesiv. n 1779, sir
Percival Pott comunica o inciden crescut a cancerului de scrot la persoanele care n copilrie au fost coari. 100 de ani
mai trziu, von Volkmann n Germania i Bell n Scoia au observat cancere de piele la muncitorii a cror tegumente au
venit n contact cu tanin sau ulei de parafin. n 1895, Rehn a raportat dezvoltarea cancerelor de vezic urinar la
muncitorii din industria coloranilor din Germania. Yamagiwa i Ichikawa (1915) au indus cancere de piele la iepuri prin
aplicaii repetate de gudron pe urechile acestora. Aceast observaie i altele similare au dus la cutarea agentului activ
din praful de crbune, astfel fiind identificate hidrocarburile policiclice aromatice (HAP). De-a lungul a 2 secole, au fost
identificate sute de substane chimice cu potenial carcinogen. Unele sunt produse sintetice industriale (ex. ardere
incomplet a combustibililor fosili), altele fiind identificate n plante i microorganisme. De asemenea, au fost implicate
multe substane chimice i hormonale (inclusiv unele medicamente).

Mecanismele de aciune ale carcinogenilor chimici

Carcinogenii descoperii pn n prezent au o mare varietate de structuri chimice, fr similitudini
aparente. Marea majoritate trebuie iniial descompui chimic pentru ca, ulterior, metaboliii lor activi
s reacioneze cu ADN, ARN, proteinele celulare. Mai mult, cele mai multe xenobiotice (substane
chimice nealimentare provenite din mediul extern, inclusiv carcinogenii chimici) sunt puin solubile n
ap i nu pot fi eliminate renal ca atare (direct).
Rolul normal al enzimelor ce acioneaz n carcinogeneza chimic este de a converti componentele
strine, lipofile, care s-ar acumula n organism, n forme hidrofile rapid excretabile. Enzimele
implicate n metabolismul xenobioticelor se comport ns ca o sabie cu dou tiuri. Astfel, dei
activarea metabolic este esenial pentru epurarea componentele toxice, metaboliii generai sunt
uneori nalt reactivi, i determin leziuni celulare. Metabolizarea xenobioticelor comport n general 2
etape:
6. Etapa de activare (oxidare). Prin intermediul enzimelor oxidative ale sistemului citocromilor
P450 (CYP450) au loc o serie de reacii chimice numite de faz 1 n cursul crora iau natere
produi activi intermediari (ex. epoxizii) ce vor realiza legturi covalente cu ADN celular.
CYP450 este o superfamilie de mono-/ciclooxigenaze (200 gene) cu profiluri de inducie dar i de inhibiie
caracteristice; dei sunt n principiu implicate n mecanismele de protecie fa de xenobiotice (detoxifiere), pot induce
activarea procarcinogenilor (amine aromatice heterociclice, aminazo-colorani, HAP, N-nitrozamine, oleofine
halogenate) la specii intens electronofile. Aceste enzime sunt grupate n 17 familii identificate pe baza secvenei de
aminoacizi omologi umanizai; familiile CYP1, 2 i 3 sunt implicate n vasta majoritate a reaciilor de metabolizare a
xenobioticelor, dar i n sinteza endogen, izoformele CYP3A4 i 5 fiind responsabile de circa 5% din reaciile
metabolice umane. Mai frecvent implicate n activarea carcinogenic sunt CYP1A1, 1A2, 1B1, 2A6 i 3A4.
7. Etapa de metabolizare (conjugare). Compuii rezultai din transformarea substanelor oxidate
anterior n derivai glucuronid i sulfat, sau din conjugarea cu acid mercaptopuric, sunt apoi
rapid eliminai. Nivelul tisular al enzimelor implicate este controlat prin mecanisme genetice,
distribuia cancerelor la nivelul diferitelor organe reflectnd att aceste nivele, ct i ce al
expunerii la carcinogenii chimici. La om exist o puternic variabilitate individual a activitii
acestor enzime, ceea ce indic un polimorfism genetic al metabolismului manifestat prin faptul
c numai o anumit proporie a indivizilor expui la agresiunea xenobiotic vor dezvolta o
neoplazie.
Susceptibilitatea individual pentru diverse cancere a fost corelat cu unele particulariti metabolice. Un bun exemplu n
acest sens este relaia dintre degradarea debrisoquinei medicament utilizat n anii 60 n SUA ca antihipertensiv i
riscul de cancer bronho-pulmonar. Indivizii cu o metabolizare lent a debrisoquinei (proces controlat de enzimele
sistemului CYP450) prezint o predispoziie de 6 ori mai redus fa de cei cu metabolizare rapid. Un exemplu
asemntor a fost descris i n cancerele de sn i colo-rectale, la care apare un exces de tumori printre indivizii cu o
metabolizare rapid a arilaminei.
INSERT 3.2. CARCINOGENEZA: ROLUL FUMATULUI
Fumatul reprezint un model de carcinogenez chimic (dar i fizic). Epidemiologii atribuie mai mult de 25-
40% din totalitatea deceselor prin cancer fumatului, i n principal fumatului de igarete. Acesta se coreleaz n
special cu neoplasmul bronho-pulmonar (NBP), dar i cu alte tipuri de cancer (de cavitate bucal, faringe,
laringe, esofag, vezic urinar).
 33

Mai mult de 3000 de substane chimice au fost identificate n fumul de igar, dintre care cel puin 30 sunt
cunoscute ca i carcinogene pe animale, mai mult de 20 fiind foarte puternic asociate cu dezvoltarea NBP. De
exemplu, nitrozaminele tabaco-specifice ([4-metil-nitrozamino]-1-[3-piridil]-1-butanon) i HAP determin mutaii
prin formarea de legturi covalente (adduci) cu ADN, prin intermediul a 2 sisteme enzimatice: CYP450 i
glutation-S-transferaza (GST). Enzimele CYP450 activeaz sau sintetizeaz carcinogeni, n timp ce GST
detoxific carcinogenii intermediari care protejeaz mpotriva formrii de adduci. n mod normal, aceti adduci
sunt reparai, sau dac mutaiile ADN sunt severe determin declanarea apoptozei.
Expunerea cronic la componentele fumului de igar induce mutaii critice la nivelul p53 sau RAS, ce conduc la
iniierea sau promoia bolii neoplazice. Fumul de igar induce leziuni oxidative i polimorfism al 8-oxoguanin-
ADN-N-glicozilazei-1 (OGG1); reducerea activitii enzimatice a OGG1 este asociat cu creterea riscului de
NBP.
Dei se accept c fumul de igar determin NBP, nu toi fumtorii dezvolt aceast neoplazie. Studiile
epidemiologice au demonstrat c fumtorii prezint un risc de 14 ori mai crescut fa de nefumtori, dar numai
circa 11% din marii fumtori vor dezvolta NBP n decursul vieii. Ca rezultat, unii cercettori au sugerat existena
unei predispoziii genetice ce implic relaia dintre riscul de cancer i variantele polimorfice ale genelor implicate
n metabolizarea componentelor fumului de igar i n cile de reparare a leziunilor ADN (inclusiv CYP450,
GST i OGG1), dar rezultatele acestor studii nu sunt concludente.

O excepie de la modelul de activare metabolic expus mai sus o reprezint agenii alchilani
substane citostatice citotoxice cum ar fi azot mutarul (mecloretamina) sau nitrozureea, care
elibereaz n mediul solubil un radical alchil, electrofil per se, i ca atare capabil de a reaciona
covalent cu ADN fr a necesita metabolizare intracelular.
Dei carcinogenii se pot lega de diferite zone ale ADN, sau acelai agent poate produce mai multe
tipuri de legturi, tipul leziunilor ADN este n general destul de caracteristic pentru a identifica
carcinogenii implicai. Natura mutaiilor reflect specificitatea chimic a carcinogenilor i, n acelai
timp, o anumit gen poate prezenta mutaii diferite n funcie de carcinogenii implicai n producerea
unor tumori specifice.
Principalul sediu de legare al xenobioticelor se afl la nivelul poziiei O6 al guaninei, situs implicat n mperecherea
bazelor, ceea ce duce la erori de cuplare n momentul replicrii ADN. Un alt situs de legare preferenial este cel al
aminelor aromatice la nivelul C8 al guaninei, ceea ce determin distorsiuni n orientarea spaial a catenelor ADN [6].

Carcinogeneza chimic proces multistadial

Carcinogeneza uman este un proces multistadial (att la nivel genetic, ct i fenotipic), de durat, ce
reflect alterrile genomice conducnd la transformarea progresiv a celulei normale ntr-o celul
malign.
Prin metabolizare, carcinogenii chimici pot fi activai sau inactivai; repararea ADN poate corecta sau
introduce o baz alterat n genom, iar proliferarea celular este necesar pentru fixarea leziunii.
n urma experimentelor pe pielea de oarece, ficatul de obolan sau alte modele biologice, s-a ajuns la
concluzia c intervalul de timp dintre administrarea carcinogenului i apariia tumorii poate fi mprit
n cel puin 3 etape distincte:
Iniierea (stadiul I, consecutiv administrrii directe a carcinogenului chimic), este procesul rapid,
ireversibil, prin care se produc modificri discrete dar permanente ale ADN celular, sau alterarea
ireversibil a structurii genetice a unei celule, rezultnd o celul cu potenial evolutiv spre o clon
malign.
Cel puin trei funcii celulare sunt importante pentru iniiere: metabolizarea carcinogenului, repararea
ADN i proliferarea celular.
Dat fiind abundena agenilor iniiatori din mediul extern (chimici, fizici) sau intern (hormoni,
particulariti metabolice), apariia uneia sau mai multor celule iniiate devine o posibilitate evident n
toate esuturile cu rat crescut de proliferare, pentru fixarea leziunii fiind necesar ns minim o
mitoz. Agenii iniiatori nu pot determina de unii singuri malignizarea, ns unii pot juca i rol de
promotor, fiind considerai carcinogeni complei (ex. fumul de igar).
Dei procesul este ireversibil, nu toate celulele iniiate vor evolua spre formarea unei neoplazii, i
multe vor intra n apoptoz. O celul iniiat nu este o celul tumoral deoarece nu a dobndit, nc,
autonomie n ceea ce privete creterea. Alterarea ADN poate rmne n stare dormant toat viaa,
dac nu va fi promovat de evenimentele ulterioare (Fig. 1).
Promoia (stadiul II) este procesul prin care o celul deja iniiat dobndete capacitatea de diviziune
selectiv i de expansiune clonal, prin dereglarea creterii i diferenierii, sau, cu alte cuvinte,
procesul prin care este stimulat apariia de celule tumorale n esuturile ce au fost expuse n prealabil
 34

la un agent iniiator. n general, promoia poate fi privit ca o expansiune clonal a celulei iniiate; prin
promovarea genelor alterate, celula dobndete un avantaj selectiv de cretere. Spre deosebire de
iniiere, promoia implic o serie de modificri celulare i tisulare ce au loc n cursul perioadei de
laten tumoral i care au ca rezultat apariia unei celule autonome.
Agenii promotori sunt complet lipsii de activitate cancerigen sau mutagen, dar cnd sunt
administrai n asociere cu co-carcinogenii efectul este sinergic. Promotorii tumorali determin
creterea, dar nu i diferenierea celular, rezultnd proliferri preneoplazice (papiloame, polipi etc.).
Multe dintre aceste leziuni vor regresa, dar cteva celule pot dobndi mutaii adiionale critice i vor
evolua ctre malignitate. Spre deosebire de iniiatori, majoritatea promotorilor nu realizeaz legturi
covalente cu ADN i, n general, nu determin mutaii i nu manifest genotoxicitate n administrarea
pe termen scurt. Trebuie amintit c hormonii, i n special estrogenii, exercit aciuni promotoare i nu
de iniiere.
Promotorii celulari:
nu sunt mutageni i nu sunt per se carcinogeni (determin geneza tumoral i reducerea perioadei
de laten a acesteia, dar numai dup expunerea celulei la un agent iniiator)
cresc numrul tumorilor (benigne, premaligne sau maligne) formate
i mediaz efectele biologice fr a necesita activare metabolic
Progresia (stadiul III) este procesul n decursul cruia celulele iniiate i promovate achiziioneaz
proprietile fenotipului malign (invazivitate local, angiogenez, metastazare, responsivitate
hormonal i la citostatice etc.), apar secvenial subpopulaii celulare care exprim n grade diferite
aceste trsturi i ncepe expansiunea clonelor maligne agresive.
Dei majoritatea tumorilor umane sunt monoclonale ca origine, n aceast etap a dezvoltrii lor pot
deveni extrem de heterogene la nivel molecular, prin acumularea independent a unor mutaii multiple
n diferite celule.
Accentuarea instabilitii genomice i alterarea cariotipului celular reprezint emblemele progresiei,
ns neoangiogeneza, modificrile stromei (micromediul tumoral) i cele epigenetice sunt de asemenea
componente importante, ntruct moduleaz extensia proliferrii celulare, invazivitatea i potenialul
metastatic.
Instabilitatea poate surveni att la nivel macrosomal (cariotipul cromosomial) ct i microsomal (secvenierea ADN,
copierea, fidelitatea reparrii).
Motenirea sau dobndirea de mutaii ale genelor p53, Rb sau genelor de reparare a ADN pot crete rata mutaiilor altor
gene (rezultnd un fenotip mutator), deci pot accelera acumularea de mutaii eseniale. Substanele chimice care lezeaz
ADN i acioneaz ca iniiatori pot accelera progresia tumoral prin creterea probabilitii de apariie a acestor mutaii-
cheie.
Unele modificri oncogenice contribuie la instalarea creterii necontrolate i pierderea apoptozei i senescenei. Alte
modificri genetice (n afara celor enumerate mai sus) sunt necesare pentru instaurarea fenotipului invaziv, angiogenic
i/sau metastazant; aceste procese (precis controlate cnd survin n mod fiziologic) includ cascade multifazice ce implic
dereglarea unor ci de reglare pozitive i negative [7,8].
Tabel 4. Caracteristicile biologice ale stadiilor preclinice ale carcinogenezei
INIIEREA PROMOIA PROGRESIA
Ireversibil, aditiv Reversibil, non-aditiv Iniial reversibil i influenat de
(cu memorie) factorii de mediu, apoi ireversibil
Originea ntr-o celul stem Modificri morfologice distincte
Necesit diviziune celular Dependent de administrarea
pentru fixarea leziunilor substanei promotor
Apariie spontan posibil Dependent de factori promotori
exo-/endogeni
Fr rspuns sau prag Prag msurabil, dar efect
maxim dependent de doza agenilor
iniiatori i/sau promotori
Manifestarea leziunilor Leziunea promovat este Tumori benigne sau maligne
depinde de condiiile identificabil
ulterioare de promoie

Cancerul boal cu mecanisme genetice i epigenetice

Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea unui numr de alterri
genetice (mutaii - modificri n secvena codului ADN, deleii - pierderea unei seciuni a ADN,
 35

amplificri - cpii multiple ale aceleiai secvene de ADN), dar i epigenetice (modificri n statusul
de metilare a ADN, rezultnd n activarea sau supresia unor gene n regiune).
Cteva dintre principiile fundamentale descifrate pn n prezent, referitor la bazele moleculare ale
cancerului, merit reinute:
8. Leziunile genetice (mutaii) non-letale reprezint nucleul carcinogenezei; acestea pot fi
dobndite dup expunerea la aciunea factorilor de mediu, sau sunt motenite pe linie germinal.
Termenul mediu utilizat n context semnific orice defect cauzat de factorii exogeni sau endogeni (genetici, hormonali,
imunologici) concretizat n produi de metabolism celular. Nu toate mutaiile sunt datorate mediului, unele putnd fi
spontane i stocastice.
9. Tumora poate lua natere prin expansiunea clonal a unei singure celule precursoare care
prezint leziuni genetice incurabile (monoclonalitate).
Recent, studierea celulei stem a adus contribuii importante la nelegerea carcinogenezei. Celulele stem normale sunt
nedifereniate i prezint capacitate de autorennoire, producnd n acelai timp progenitori difereniai. Continu s
prolifereze perioade lungi de timp i pot reprezenta punctul de plecare a procesului de carcinogenez pentru unele
cancere, dac att celula malign ct i cea stem utilizeaz acelai program molecular de autorennoire. Se presupune c
celulele stem ale unui organ ar putea fi implicate n dirijarea procesului de carcinogenez n organul respectiv. De altfel,
cancerul este mai susceptibil s se dezvolte n celulele cu potenial replicativ (capacitate de diviziune) mai crescut, avnd
o ans mai mare de acumulare a mutaiilor [9,10].
Rezumat
Carcinogeneza uman este un proces multistadial att la nivel fenotipic ct i genotipic, care
reflect acumularea unui numr de alterri genetice ce conduc la transformarea progresiv a
celulei normale spre o celul malign.
Acest proces de durat poate fi arbitrar mprit n mai multe etape: iniierea tumoral, promoia
tumoral, conversia malign i progresia tumoral.
Cancerul este o boal cu mecanism genetic activ la nivel celular. Alterrile genetice pot lua forma
mutaiilor, deleiilor sau amplificrilor ADN, dar pot fi ntlnite i rearanjri cromozomiale sau
alterarea numrului de cromozomi.
n acelai timp, cancerul este o boal a alterrii expresiei genice, incluznd o arie complex de
evenimente epigenetice (modificri n statusul de metilare a ADN, rezultnd n activarea/supresia
unor gene din regiunea respectiv).
Progresia de la un esut normal spre un cancer invaziv are loc n decurs de 5-20 ani i este
influenat att de factori de mediu, ct i de factori genetici (ereditari sau nu), metabolici,
hormonali sau imunologici.
Cauzele care conduc la apariia cancerelor sunt numeroase i variate, incluznd factori de mediu
(factori exogeni, 75% din cazuri) pe de o parte, i vrsta, predispoziia genic, statusul hormonal i
imunologic (factori endogeni, 25% din cazuri), pe de alt parte. Prin perturbarea unui spectru larg de
ci de semnal fiziologice, aceti factori determin, sau contribuie la, transformarea celulelor normale
n celule maligne.

Bazele genetice ale transformrii maligne- Genele cancerului

Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea unui numr de alterri
ale codului ADN, numit carcinogenez. Aceste alterri, care se produc n majoritate n cursul vieii
individului, la nivelul celulelor somatice pot fi genetice sub form de mutaii (modificarea secvenei
ADN), deleii (pierderea unei secvene), sau amplificri (cpii multiple ale aceleiai secvene) sau
epigenetice (modificri n statusul de metilare a ADN, care rezult n activarea sau supresia unor gene
n regiunea afectat) [1].
Acidul deoxiribonucleic (ADN) conine informaia genetic codificat necesar pentru realizarea caracterelor specifice
unui organism, a crei unitate fundamental este gena segment de ADN care determin un caracter fenotipic (o gen
o protein un caracter). Modificarea structurii unei gene normale (mutaia), produce o variant genic (alel), a
crei funcie poate rmne normal, sau se poate modifica (deseori cu repercusiuni patologice).
Pentru ca o celul normal s se transforme ntr-o celul malign sunt necesare n medie 6 mutaii.
Rata medie a mutaiilor este de aproximativ 10-6 per gen i per celul. Probabilitatea ca oricare celul
din cele 1014 ale unui organism uman s sufere succesiv cele ase mutaii este de aproximativ 1014 x
10-36 (adic 10-22). Apariia cancerului (chiar n aceste condiii) este explicat prin 2 mecanisme:
Unele categorii de mutaii stimuleaz proliferarea celular, determinnd o populaie numeroas de
celule-int pentru mutaiile urmtoare;
 36

Alte categorii de mutaii afecteaz stabilitatea ntregului genom, determinnd astfel creterea ratei
globale a mutaiilor.
n cazul deficienei/absenei reparrii ADN i/sau apoptozei, mutaiile somatice (dobndite) se vor
transmite celulelor-fiice conducnd la formarea unei clone celulare modificate ns nu sunt
ereditare, deoarece nu afecteaz de obicei celulele germinale. Dac acest eveniment se produce totui,
mutaiile respective se vor transmite de la o generaie la alta, avnd ca rezultat agregarea familial a
unor cancere specifice. Indiferent dac mutaiile survin (spontan) la un individ sau (ereditar) la mai
multe persoane dintr-o familie, cancerul este considerat o boal cu mecanism genetic prin excelen,
deoarece iniierea i dezvoltarea unei tumori implic producerea n cascad a unor mutaii multiple n
diferite gene care controleaz proliferarea, repararea ADN, ciclul mitotic i moartea celular.
Majoritatea cancerelor sunt monoclonale (o tumor este format de expansiunea clonal a unui singur
precursor celular care a suferit mutaii la nivelul acestor gene-cheie, care pot fi separate n cel puin
dou categorii majore: oncogenele i genele supresoare ale creterii tumorale [2].

Oncogenele
Oncogenele celulare (c-onc) codific factori de cretere, de difereniere i de transcripie. Aceste gene
joac un rol esenial n stimularea proliferrii celulare necontrolate, promovnd creterea autonom,
continu, a celulelor maligne (n absena semnalelor mitogenice normale).
Oncogenele apar prin activarea protooncogenelor (corespondentele lor celulare normale), ca rezultat al
unor mutaii cu ctig de funcie. Produii de sintez ai oncogenelor (oncoproteine) sunt asemntori
ca structur i funcie cu cei normali (protooncoproteine), care pot funciona ca liganzi sau receptori
pentru factorii de cretere, molecule de semnal al transduciei, factori de transcripie i/sau
componente ale ciclului celular.
Activarea protooncogenelor se poate realiza prin mai multe mecanisme:
mutaii punctiforme (ex. genele familiei Ras)
Protooncogena Ras codific o protein G membranar responsabil pentru transducia semnalului celular. Produii genei
Ras rmn activai n absena unui semnal adecvat din partea factorului de cretere corespunztor; mutaiile genei Ras
sunt implicate n 30% dintre cancere (inclusiv melanomul malign, cancerul bronho-pulmonar sau de pancreas).
translocaii cromozomiale (ex. t(9,22) cromosomul Philadelphia)
Au fost descrise peste 40 de asemenea translocaii cu potenial activator al unor oncogene, n special n limfoame i
leucemii.
amplificare genic (ex. genele familiilor Myc i Erb)
Acest fenomen are ca rezultat producerea mai multor cpii ale unor oncogene normale structural.
inserie viral
Acest proces (denumit i mutagenez inserional) este implicat n cazul carcinogenezei biologice, prin retrovirusuri
oncogene (ex. HTLV1).
n prezent, sunt cunoscute peste 100 oncogene, clasificate n mai multe categorii n funcie de nivelul
celular la care acioneaz proteinele pe care le codific:
factori de cretere celulari (ex. PDGF);
receptori ai factorilor de cretere (ex. EGFR, Ret);
componente ale cilor de semnalizare intracelular (ex. Ras, Abl);
proteine nucleare (n special factori de transcripie) (ex. Myc);
proteine implicate n controlul ciclului celular (ex. MDM2).
Oncogenele se transmit autosomal dominant, ca atare mutaia (activarea) unei singure alele a
protooncogenei respective este suficient pentru a modifica fenotipul celular.
ntruct sunt gene dominante, majoritatea mutaiilor responsabile de activitatea oncogenelor survin la
nivelul celulelor somatice, mutaiile germinale fiind probabil incompatibile cu dezvoltarea
embrionului [3,4].
 37

Genele supresoare de tumori (genele supresoare ale creterii tumorale,

gatekeper)
n condiii normale, genele supresoare ale creterii tumorale (GST) determin inhibarea proliferrii
celulare (antiproliferative). n urma alterrii ambelor cpii alelice (inactivare alelic, necesar
deoarece aceste gene sunt transmise autosomal recesiv), versiunile mutante ale GST din celulele
maligne sunt inactive, rezultnd absena uneia sau mai multor proteine normale inhibitorii ale creterii
celulare sau promotoare ale apoptozei. n general, prima mutaie este motenit, iar cea de-a doua
apare ca urmare a aciunii unui factor exogen (teoria celor dou lovituri a lui Knudson) dar este
posibil i ca ambele mutaii s se datoreze unor influene externe.
Studiile de citogenetic au permis identificarea mai multor mecanisme de inactivare a GST:
recombinri somatice prima dovad a existenei acestui fenomen
deleii
pierderea unei cpii funcionale a unei GST, adic pierderea heterozigozitii (loss of
heterozygosity, LOH) mecanismul cel mai frecvent
pierderea unui cromozom, asociat cu duplicarea cromozomului restant.
GST codific proteine cu funcii extrem de diverse: receptori membranari (ex. PTCH), proteine
citoplasmatice (ex. APC, NF1), proteine nucleare (ex. p53, Rb1, VHL, WT1, TM, BRCA1) etc.
INSERT 2.1. GENE SUPRESOARE DE TUMORI
Genele gatekeeper (ex. APC, VHL, TP53, NF1, PTEN) codific proteine implicate direct n controlul creterii
celulare (ex. inhib mitoza, sau promoveaz apoptoza), funcia lor fiind critic pentru supresia tumoral.
Mutaiile germinale ale oricreia dintre acestea determin producerea unor boli genetice cu transmitere
dominant, ce asociaz un risc crescut de dezvoltare a cancerului (ex. sindromul Li-Fraumeni).
Genele caretaker codific proteine implicate n meninerea stabilitii genomului, care controleaz procese cum
ar fi: condensarea cromozomial, activitatea centromerilor, kinetocorilor sau punctelor de control ce previn
separarea prematur a cromatidelor pn cnd cromozomii sunt corect aliniai la nivelul fusului de diviziune.
Alterrile acestor gene au drept consecin creterea frecvenei mutaiilor la scara ntregului genom, inclusiv la
nivelul protooncogenelor i/sau al GST, i determin fenomenul numit instabilitate cromozomial/genomic.
ntre genele gatekeeper i genele caretaker nu exist o delimitare precis. Astfel, genele BRCA1 i 2 sunt gene
gatekeeper prin activitatea de control al transcripiei, dar i caretaker prin intervenia n calea de reparare a
rupturilor ADN bicatenare. De asemenea, gena supresor APC poate fi implicat i n controlul stabilitii
genomice.

Exist trei categorii majore de anomalii cromozomiale (citogenetice) care pot fi ntlnite n cancer ca
o consecin a instabilitii genomice, caracteristic tuturor cancerelor: anomalii numerice, anomalii
structurale i amplificri genice. Indiferent de categoria din care fac parte, acestea induc activarea
persistent a cilor semnalelor de transducie a creterii, supresia morii celulare programate
(apoptoza), senescena, i alterarea punctelor-cheie de control al ciclului celular, conferind celulei
maligne supravieuire pe termen lung sau imortalitate [4,5].

Genele de stabilitate (genele de reparare ADN))

Genele de stabilitate codific proteine implicate n meninerea stabilitii genomului au mai fost
denumite gene caretaker- ngrijitor. Alterrile acestora conduc la creterea frecvenei mutaiilor la
scala ntregului genom, inclusiv a protooncogenelor i a genelor supresoare de tumori, precum i la
apariia instabilitii cromozomilale. Toate c`ile de reparare ale leziunilor ADN sunt implicate n
producerea cancerelor dar consecinele sunt diverse.
n funcie de severitate, leziunile ADN pot fi letale (determin apoptoza) sau non-letale (pot
determina alterri funcionale, dar se i transmit celulelor-fiic).
Repararea leziunilor non-letale ale ADN este o barier important mpotriva mutaiilor determinate de
carcinogeni i prin mecanismele endogene.
 38

Genomul celular este vulnerabil la influenele unei largi categorii de factori exogeni i endogeni.
Actual, sunt recunoscute peste 100 de forme distincte de leziuni ADN, de la modificarea bazelor la
rupturile intracatenare. Mutaiile i alterrile celulare identificate n celulele maligne reprezint numai
o fracie din totalul celor care survin n cursul vieii umane, deoarece marea majoritate sunt
nlturate/reparate prin unul dintre multiplele mecanisme de reparare a ADN.
Genele de reparare ale ADN afecteaz indirect proliferarea sau supravieuirea celular, prin
influenarea capacitii organismului de a repara leziuni non-letale n alte gene, incluznd
protooncogenele, GST i genele care regleaz apoptoza. Pentru a menine integritatea genomic,
celulele utilizeaz sistemele de reparare ale ADN i punctele de control ale ciclului celular (cell cycle
checkpoints), care asigur repararea rupturilor lanurilor de ADN nainte ca celula s progreseze n
ciclul celular, pentru a preveni carcinogeneza.
Cile majore de reparare a leziunilor ADN sunt:
repararea prin excizia nucleotidelor (nucleotide excision repair, NER)
repararea prin excizia bazelor (base excision repair, BER)
repararea erorilor de mperechere (mismatch repair, MMR)
Unul dintre cele mai importante sisteme de reparare, cel al MMR, intervine dup replicare i este responsabil pentru
meninerea stabilitii genice. Acesta elimin mutaiile unice la nivelul bazelor purinice i pirimidinice, precum i
leziunile prin inserii/deleii care pot surveni n cursul replicrii ADN prin ctigul sau pierderea unitilor din interiorul
secvenelor repetitive de ADN numite microsatelii (microsatelite instability, MSI).
sinteza de ADN translezional
recombinarea secvenelor terminale omologe/neomologe n cazul rupturilor dublu catenare (DSB).
Mutaiile funcionale ale genelor de reparare a ADN accelereaz acumularea mutaiilor la nivelul
GST i protooncogenelor.
Defectele aprute n majoritatea acestor ci de reparare determin predispoziia la cancer (numit i
fenotip mutator; genele implicate n repararea ADN sunt numite i gene mutator). Cu unele excepii,
sunt necesare mutaii n ambele alele ale acestor gene mutator pentru a induce instabilitatea genomic
adic capacitatea de a achiziiona (sau incapacitatea de a repara) mutaii, n absena unor factori
cauzatori ai acestora. n acest sens, se poate considera c genele mutator fac parte dintre GST [6].
Ex. Gena ATM (ataxia-telangiectasia mutated, crs. 11) codific o protein implicat n detecia leziunilor ADN, cu rol
important n progresia celulei n ciclul celular. Rupturile dublu-catenare (DSB) multiple determin creterea ratei
rearanjamentelor cromozomiale, i consecutiv sindromul ataxie-telangiectazie (ataxie cerebeloas progresiv, creterea
incidenei anumitor maligniti [limfoame, leucemii], dar i ameliorarea rspunsului la radioterapie).
Genele landscaperes ( peisagist , arhitecturale)
Un al patrulea grup de gene ale cror mutaii conduc la creterea semnificativ a susceptibilitii
pentru dezvoltarea unui cancer este cel al genelor landscaper, care pot fi de asemenea considerate ca
fcnd parte dintre GST. Sunt genele care determin relaile cu micromediul ( stroma).
Cascada biochimic stromal const din proteine de semnal care apar la nivelul matricei extracelulare,
i joac un rol foarte important n reglarea a numeroase aspecte ale vieii celulare. Creterea unei
celule depinde att de interaciunile intercelulare, ct i de cele dintre aceasta i proteinele matricei
extracelulare; aceasta se realizeaz fie prin contact direct, fie prin intermediul moleculelor implicate n
transducia semnalului biologic. Anomaliile celulelor stromale i membranelor biologice care apar
datorit defectelor n unele gene landscaper pot perturba creterea celular n epitelii, conducnd
astfel la apariia diverselor carcinoame.
Ex.: Proteinele membranare cu greutate molecular mare (glicoproteinele, proteoglicanii) au rol structural, dar sunt i
asociate transduciei. n matricea extracelular exist enzime proteolitice cu rol n degradarea (clearing) moleculelor din
spaiul intercelular, ce nu mai sunt necesare celulelor. n anumite condiii, celule specifice, precum cele ale sistemului
imun, pot s penetreze matricea extracelular i s emit semnale care induc proliferarea celular anormal i fenotipul
malign.
Prin supravegherea micromediului stromal, produii codificai de ctre genele landscaper (proteine ale
matricei extracelulare, markeri celulari de suprafa, molecule de adeziune, factori de cretere)
contribuie la controlul proliferrii i diferenierii celulare [6].

E. Gene de reglare numite i genelor microARN ( oncomics)

Genele micro ARN (ARNmi) codific molecule mici de ARN necodant (de circa 22 nucleotide) cu
rol n reglarea posttranscripional a expresiei genice. ARNmi se cupleaz pe baz de
 39

complementaritate a secvenei cu regiunile netranslate 3 ale moleculelor ARNm inducnd degradarea

ARNm sau inhibarea translaiei. Genele microARN pot funciona att ca gene supresoare de tumori ct
i ca oncogene, n funcie de genele lor int. n plus, aceeai gen ARNmi poate funciona att ca
ncogen, ct i ca gen supresoare de tumori n esuturi diferite. De exemplu, miR+221 i miR-222
regleaz expresia oncogenei c+Kit n celulele eritroblastice, acionnd ca o gen supresoare de tumori.
Aceleai ARNmi pot controla activitatea unor gene supresoare de tumori precum PTEN sau TIMP3 n
diverse tumori solide.
Rolul geneleor ARNmi const n :
Reducerea nivelelor proteinelor codificate de unele gene supresoare de tumori
Creterea nivelului proteinelor codificate de unele oncogene
Alteraraea activitii unor componente implcate n reglarea mecanismelor epigenetice. De
exemplu, gena miR-29 de pe cromozomul 7q32 reglez direct ADN metiltransferazele
DNMT3A i DNMT3H. Pierderea acestei gene are ca rezultat final metilarea
promotorilor ca mecanism de inactivare a unor gene supresoare de tumori.

Evenimente epigenetice implicate n transformarea malign

Termenul de epigenetic se refer la orice informaie care influeneaz reglarea expresiei genelor i a
unor procese intracelulare critice, modificnd informaia genetic n genom (fr ns a codifica
secvena nsi a ADN), i care poate fi transmis n succesiunea generaiilor de celule, odat cu
diviziunea celular. Motenirea epigenetic pare s joace un rol esenial n reglarea a numeroase
procese celulare (creterea, metabolismul, diferenierea etc.), i de asemenea a modalitii n care
celulele rspund la agresiunea diverilor ageni citotoxici (inclusiv chimioterapicele sau radiaiile
ionizante).
Reglarea epigenetic implic cel puin trei mecanisme interconectate:
10. hipermetilarea ADN
11. modificrile post-translaionale ale histonelor
12. alterrile cromatinei de la distan (ex. modificrile proteinelor specifice care se leag de
secvenele insulatorii)
Modificarea covalent a ADN, n care un grup metil este transferat de la S-adenozid-metionin la
poziia C5 a citozinei de ctre o familie de citozin-ADN-5-metiltransferaze (DNMT), este cea mai bine
studiat alterare epigenetic n cancer. De exemplu, a devenit evident c anumite GST pot fi inactivate
nu numai prin modificri structurale, ci i prin hipermetilarea secvenei promotoare a genei, fr
modificri n secvena bazelor din structura ADN.
 40

CURS 3
INVAZIA LOCAL I METASTAZAREA, PREVENTIA SI SCREENING-UL
CANCERELOR

Sumar:
invazia local
metastazarea- proces biologic esenial: fazele i mecanismele metastazrii
angiogeneza tumoral: fazele cascadei metastatice, semnificaie, implicaii practice
depistarea precoce i screening-ul cancerelor principii, practic, rezultate

Invazia local, dar mai ales metastazarea, sunt trsturile biologice eseniale ale fenotipului malign,
responsabile pentru majoritatea eecurilor terapeutice i 90% dintre decesele prin cancer.

Invazia local

Organismul mamiferelor este alctuit dintr-o serie de compartimente tisulare separate unele de altele
prin matricea extracelular (MEC), format la rndul ei din membrana bazal (MB) i stroma
interstiial.
MB este o barier biologic foarte eficace, fiind alctuit din dou poriuni:
colagenic colagen de tip IV, rareori de tip V
non-colagenic fibronectin, laminin, proteoglicani (lanuri de glicoz-aminoglicani [cel mai
frecvent heparan] legai la un nucleu protidic).
Primul pas n procesul invaziei locale i metastazrii este interesarea MEC, proces activ avnd ca
rezultat ptrunderea celulelor maligne prin MB i infiltrarea structurilor adiacente. Achiziionarea
fenotipului invaziv reclam modificri n controlul genelor care controleaz adeziunea intercelular i
degradarea MEC. Conform ipotezei celor trei etape, secvena evenimentelor biochimice din cursul
invaziei locale este urmtoarea:
1. Modificarea adeziunii celulare detaarea celulelor din conglomeratul tumoral (loosing up) i
ataarea (ancorarea) de componentele MEC;
2. Degradarea MEC prin distrugerea proteolitic a MB;
3. Migrarea celulelor maligne n strom.

I. Adeziunea (aderearea)
Celulele maligne trebuie s interacioneze cu componentele MEC (colagen, glicoproteine i
proteoglicani) n diferite etape ale cascadei metastatice. Fenomenele de ataare se manifest n
principal la nivelul MB, dar i n timpul circulaiei celulelor tumorale n vasele de snge i al
extravazrii acestora. Interaciunile intercelulare alctuiesc reele care mediaz funciile intracelulare.
Adeziunea celulei maligne la structurile MB se produce prin intermediul unor structuri numite
molecule de adeziune (cell adhesion molecules, CAM), familie de proteine care mediaz
recunoaterea homeotipic (celule de acelai tip) i heterotipic (diferite tipuri celulare). Dintre CAM
exprimate la suprafaa celulei normale, ce se regsesc i pe suprafaa celulei maligne, cele mai
cunoscute sunt:
 41

Receptorii pentru laminin

n contrast cu celulele normale, n cele intens invazive receptorii pentru laminin sunt amplificai i distribuii pe ntreaga
suprafa celular. Numeroase celule maligne (cancer de colon, sn) conin un numr mare de receptori proteici de nalt
afinitate pentru laminin (neocupai).
Integrinele
Sunt exprimate i de ctre celulele normale, avnd rol n alinierea CAM de la suprafaa celulei (ex. fibronectin,
vitronectin, laminin, colagen) cu componentele citoscheletului (ex. talin, actin), ceea ce duce la modificarea formei
celulei. Celulele epiteliale neoplazice pot exprima nivele crescute de integrine normale, i produc altele, ce nu sunt
prezente i n esuturile non-neoplazice. Ca i n cazul receptorilor de laminin, pare s existe o corelaie ntre expresia
anumitor integrine (ex. integrinele 41 n melanom) i capacitatea celulelor de a metastaza.
Caderinele
Sunt o familie de CAM calciu-dependente, mprit n trei subclase: caderine E (epiteliale), N (neurale) i P (placentare).
Caderinele interacioneaz cu citoscheletul celular via catenine (leag celulele prin interaciuni protein-protein: un
capt pe domeniul intracelular la catenin, i cellalt la actina din citoschelet). Cateninele se leag de asemenea de
factorii de transcripie i induc expresia genelor n nucleu. Adeziunile intercelulare sunt mediate de E-caderinele
exprimate la nivelul jonciunilor intercelulare; modificrile n expresia acestora permite celulelor s se detaeze din
tumor i s nceap migrarea ctre sistemul vascular sau limfatic. Reducerea expresiei E-caderinelor este adesea
observat n cancerele agresive, ca rezultat al mecanismelor epigenetice de inactivare, degradrii proteasomilor, clivajului
proteolitic sau mutaiilor. Celulele tratate cu anticorpi care blocheaz funcia caderinelor devin invazive n geluri de
colagen, ceea ce indic o cretere a potenialului metastatic [1,3,5].

II. Distrugerea proteolitic a membranei bazale

Membrana bazal (MB) este o barier fizic ntre celulele epiteliale i strom. Componentele non-
colagenice (glicoproteine, proteoglicani) sunt liganzi pentru integrine, permind controlul orientrii i
semnalizrii din interiorul spre exteriorul celulei. Celulele epiteliale i stromale produc o mixtur din
aceste componente care formeaz o reea dens funcional n jurul celulelor epiteliale.
Proteoliza barierelor tisulare nu este o proprietate unic a celulelor tumorale, fiind utilizat i n unele
procese normale cum ar fi implantarea trofoblastului, morfogeneza embrionar, remodelarea tisular
(cicatrizarea) sau angiogeneza dar este limitat ca durat i ca intensitate i este controlat la mai
multe nivele.
Celulele tumorale traverseaz aceast barier modificnd expresia receptorilor lor de suprafa, astfel
nct s poat adera de componentele MB.
De exemplu, va crete expresia integrinelor care se leag de laminin i colagenul de tip IV. Creterea expresiei
moleculei CD4 permite legarea de hialuronan, un proteoglican din structura MB, fenomen observat n mai multe cancere
umane, inclusiv cel de colon metastatic. De asemenea, n carcinomul de colon slab difereniat apare reducerea expresiei
de laminin.
Dup ataarea celulelor tumorale la MB, acestea elibereaz enzime hidrolitice (proteaze specifice) ce
vor degrada MEC (inclusiv glicoproteinele de adeziune) i stroma. Liza MB are loc ntr-o poriune
localizat foarte aproape de zona de adeziune celular, unde cantitatea de enzime proteolitice o
depete pe aceea a inhibitorilor proteazici prezeni n matrice i ser. Sistemele enzimatice implicate
n proteoliz sunt direcionate spre cele dou componente diferite ale MB poriunea colagenic i cea
non-colagenic i se pot mpri n:
metaloproteinaze matriciale (Matrix MetalloProteinases, MMP);
proteaze serice (serin-proteaze);
cistein-proteaze i endoglicozidaze;
aspartaze i treoninaze [5].
INSERT 4.1. PROTEAZE SPECIFICE IMPLICATE N LIZA MEMBRANEI BAZALE
Metaloproteinazele (MMP). Sunt o familie de proteine transmembranare capabile s distrug n anumite
condiii MEC i MB. n funcie de substratul pe care acioneaz, exist 3 subgrupe majore de MMP:
colagenazele (degradeaz colagenul fibrilar); stromelizinele (degradeaz proteoglicanii i glicoproteinele);
gelatinazele (sunt active n mod particular asupra colagenului denaturat [gelatina]). Sinteza i activitatea acestor
proteinaze zinc-dependente n esuturile normale este foarte strict reglat, la mai multe nivele, de ctre
substane biologic activi (factori de cretere, hormoni, oncogene sau promotori tumorali), i n special de
inhibitorii naturali ai proteazelor (Tumor Inhibitory MetalloProteinases, TIMP1 i 2 identificai la nivelul celulelor
endoteliale) sau inhibitorii activatorilor de plasminogen (PAI-1); acetia pot funciona ca proteine supresoare ale
invaziei tumorale i metastazrii. Creterea activrii acestor enzime (MMP sunt sintetizate n stare latent, i
necesit un clivaj proteolitic pentru activare) sau expresiei lor n MEC stimuleaz motilitatea celular,
degradeaz componentele structurale ale MEC, genernd o palet larg de peptide bioactive (ex. forme active
 42

de proteoglicani heparin, hialuronat, condroitinsulfat), dar i factori de cretere (ex. VEGF) sau chemokine
extracelulare, intervenind astfel i n proliferarea celular sau neoangiogenez.
Proteazele serice. Particip la invazia local prin aciunea asupra componentei non-colagenice a MB. Tumorile
maligne (mai ales sarcoame de pri moi [fibrosarcoame], melanoame, cancere bronho-pulmonare i mamare)
determin activarea factorilor plasmatici, printre care i cele 2 forme de activatori ai plasminogenului: de tip
urokinaz (uPA, descoperii n urina uman) i tisulari (tPA, extrai din esuturile umane).
Cistein-proteazele i endoglicozidazele. Cistein-proteazele sunt reprezentate de catepsinele B, L i D
(enzime lizozomale). Endoglicozidazele sunt enzime active asupra proteoglicanilor din structura MEC, a cror
aciune a fost evideniat, n mod particular, n celulele de melanom. Prin intermediul acestor enzime, la punctul
de contact cu celula malign se produce o degradare localizat a MB, ntr-un interval de 2 pn la 8 ore dup
adeziune [5,6].

III. Locomoia celulelor maligne n strom

Mobilizarea celulelor maligne n strom, prin brea provocat la nivelul MB, este un proces de mare
importan pentru invazia local, ns capacitatea lor de locomoie va juca un rol esenial i n ceea ce
privete migrarea lor ulterioar la distan.
Primul eveniment important este emiterea unui pseudopod la nivelul polului inferior al celulei. Acesta
servete ca organit de direcionare a micrii celulei i ca senzor de chemotaxie. Inducia
pseudopodului este direcionat i reglat de suprafaa celulei i implic mobilizarea coordonat a
elementelor citoscheletului ce interacioneaz cu suprafaa intern a MB.
Celula malign trebuie s-i adapteze forma la textura tisular adiacent i s genereze o for de
propulsie necesar ptrunderii i migrrii locale. Aceste dou activiti sunt ndeplinite cu ajutorul
unor organite celulare fibrilare care intr n alctuirea citoscheletului:
actin (filamente lungi care au proprieti contractile)
vinculin (plci care leag filamentele de actin n punctele de contact)
n culturi de celulele epiteliale colice s-a demonstrat c pierderea organizrii fibrelor de actin marcheaz tranziia de la
forme tumorale non-invazive spre cele invazive, maligne. Variantele celulare nalt metastazante i pierd punctele de
adeziune determinate de plcile de vinculin.
Locomoia celulelor tumorale se produce i prin intermediul unor factori diferii ca origine, care joac
rolul de chemoatractani. Chemotaxia (chemotactismul) semnific mobilizarea celular direcionat
prin factori solubili, spre deosebire de haptotaxie, ce presupune i intervenia unor factori insolubili
(laminina, fibronectina), sau chemokinezie, care indic o motilitate ntmpltoare. Aceste proprieti
sunt mediate printr-o varietate de factori derivai din tumor i din esuturile gazdei, precum:
fragmente de colagen, fragmente de complement, factori de cretere tumoral (FGF, PDGF, TGF,
IFN i , autotaxina etc.), fragmente sau molecule intacte din MEC (fibronectin, laminin, colagen).
Celulele maligne sunt capabile s sintetizeze diveri factori de autostimulare a locomoiei (autocrine
motility factors, AMF), sintez care implic activarea fosfolipazelor C i A2 i este controlat de
produsul oncogenei H-ras.
n cursul etapelor invaziei locale (ataare, proteoliz i locomoie) se selecteaz o populaie de celule
cu fenotip invaziv, capabile s reacioneze prin adeziune la colagenul de tip IV, fibronectin i
laminin, i s migreze intens ca rspuns la gradientele de laminin i fibronectin solubile i
insolubile [7,8].

Angiogeneza
Angiogeneza este un proces biologic normal, care ncepe n timpul vieii fetale susinnd creterea
esuturilor. n condiii normale, angiogeneza este iniiat n anumite procese fiziologice (ovulaie,
ciclul menstrual, sarcin, dezvoltarea placentei, vindecarea plgilor) sau patologice (inflamaie,
retinopatie). n aceste condiii, angiogeneza este nalt reglat, fiind activat numai pentru perioade
foarte scurte de timp i apoi oprit.
Dar angiogeneza joac un rol esenial i n creterea tumoral i metastazare. Proliferarea i
supravieuirea celulelor tumorale, ca i a celor normale, este dependent de un aport corespunztor de
oxigen i factori nutritivi, precum i de eliminarea cataboliilor toxici.
Dup o faz de cretere avascular (pn la circa 2 mm diametru), n care MB rmne intact i nutriia celulelor
maligne s-a fcut prin difuziune simpl, tumora are nevoie de propriile vase de snge pentru nutriie i dezvoltare, dar i
(ulterior) pentru iniierea cascadei metastatice. Cnd celulele tumorale sunt localizate la o distan mai mare de 200 m
 43

de un capilar, exist posibilitatea ca acestea s moar; aceast teorie explic de ce, n tumorile solide de mari dimensiuni,
centrul formaiunii este adesea necrotic.
Angiogeneza este un proces multistadial, secvenial, ce pornete de la celulele endoteliale ale
microcirculaiei (studii recente, de exemplu n cancerul mamar, au condus chiar la ideea c o cretere a
densitii microvascularizaiei n ariile de angiogenez tumoral constituie un factor important de
prognostic negativ). Implic 2 elemente distincte: proliferarea celular endotelial i supravieuirea
vaselor de neoformaie, i necesit trei etape:
Distrugerea local a laminei bazale endoteliale;
Proliferarea celulelor endoteliale;
Migrarea celulelor endoteliale de-a lungul laminei densa a MB.
Mecanismele angiogenezei tumorale (neovascularizaie, formarea unei reele vasculare tumorale
proprii) sunt asemntoare cu cele ale procesului normal, ns necontrolate i activate aleator.
Angiogeneza este indus i mediat printr-o varietate de molecule descrise iniial (1995) de ctre J. Folkman sub
numele generic de factori angiogenici tumorali (TAF) eliberate att de ctre tumor, ct i de celulele gazdei (epiteliale,
endoteliale, mezoteliale, leucocite). Printre aceste molecule se regsesc membri ai familiei factorilor de cretere
(fibroblastici [FGF], epidermali [EGF], transformani [TGF/], insulinici [IGF], derivai din trombocite [PDGF], sau ai
endoteliului vascular [VEGF]), factori de permeabilitate vascular (VPF), angiogenina, angiotropina, factorul de necroz
tumoral (TNF), fibrina, IL8, nicotinamidele etc.
FACTORI DE CRETERE I RECEPTORI IMPLICAI N ANGIOGENEZ
Factorii de cretere vasculari endoteliali (VEGF) i derivai din trombocite (PDGF) sunt produi de celulele
tumorale, i joac un rol esenial n angiogenez.
Familia VEGF cuprinde 5 membri, notai de la A la E. VEGF-A (alfa) este cel mai bine studiat, i care pare a fi
cel mai puternic stimulator al angiogenezei, inductor al proliferrii celulelor endoteliale i inhibitor al apoptozei.;
acioneaz, n principal, n fazele iniiale ale angiogenezei. Familia receptorilor pentru VEGF (VEGFR) are 3
componeni. VEGFR-1 este exprimat pe celulele endoteliale (genereaz semnale proangiogenice), macrofage
(promoveaz inflamaia, deci i metastazarea, rolul su proinflamator fiind incriminat i n alte procese
patologice de exemplu poliartrita reumatoid) i celulele tumorale (stimuleaz supravieuirea acestora).
VEGFR-2 (receptorul predominant) este implicat n proliferarea i migrarea celular, inducnd semnale de
supravieuire a celulelor endoteliale i a mugurilor vasculari; blocarea sa induce apoptoza celulelor endoteliale.
VEGFR-3 induce semnale ce stimuleaz proliferarea i creterea vaselor limfatice, ceea ce poate amplifica
metastazarea ganglionar (local) i la distan.
Familia receptorilor pentru PDGF este alctuit din 2 membri, notai alfa i beta. PDGFR- iniiaz
proliferarea pericitelor i migrarea lor ctre vasele nou formate, i induce semnale de maturare, ntreinere i
supravieuire a acestora.
Inhibarea angiogenezei poate fi realizat att extra-, ct i intracelular. Au fost sintetizai receptori solubili care
se pot lega direct de factorul de cretere, sau anticorpi monoclonali care se leag de domeniul extracelular al
receptorului su, blocnd interaciunea factorului de cretere respectiv (i eventual al altora) cu receptorul
acestora. De asemenea, inhibitorii TKR se leag de domeniul intracelular al receptorilor, blocnd transducia
semnalului; avantajul acestora este c aciunea lor nu depinde de factorul de cretere cu care interacioneaz
receptorul Inhibiia semnalelor de supravieuire induse de VEGF blocheaz creterea tumorii, iar blocarea
PDGFR- amplific apoptoza celulelor endoteliale. n modele animale, blocarea simultan a VEGFR-2 i
PDGFR- a rezultat n regresia semnificativ a neovascularizaiei i reducerea dimensiunilor tumorale [1,9].

Angiogeneza este un proces complex, coordonat prin echilibrul de factori pro- i anti-angiogenici; n
condiii normale, predomin fenotipul anti-angiogenic.
Hipoxia reprezint principalul stimul al switch-ului angiogenic. n condiii hipoxice, proteina hypoxia-
inducible factor 1 (HIF1) nu mai este degradat, inducnd expresia crescut a anumitor gene:
CXCR4 (promoveaz metastazarea organ-specific), LOX (gena lisinoxidaz indus de hipoxie), c-
met, VEGF etc. De asemenea, gena von Hippel-Lindau (VHL), responsabil n mod normal de
supresia expresiei genice induse de hipoxie, prezint adesea mutaii la nivelul celulele tumorale. Ali
determinani ai neoangiogenezei sunt: pH-ul sczut, inflamaia (sinteza de ciclooxigenaz-2 [COX2],
prostaglandine), hipoglicemia.
n condiii hipoxice, pentru a iniia i regla angiogeneza, tumora produce mai muli factori de cretere
(VEGF, bFGF, PDGF, TGF-1, PlGF, angiopoietin-2), ce interacioneaz cu receptori tirozinkinazici
(TKR) de pe suprafaa a multiple tipuri celulare, incluznd celulele endoteliale i pericitele (celule din
peretele vascular, diferite de celulele endoteliale i musculare, avnd n principal rol de susinere;
contribuie i la supravieuirea celulelor endoteliale, prin semnale de contact i paracrine). De obicei,
mai muli factori de cretere se pot lega la acelai TKR. Datorit acestei complexiti, angiogeneza
poate fi inhibat pe multiple ci, ns, pe de alt parte, nu este suficient inhibarea unei singure astfel
de ci de semnal biologic pentru a stopa formarea de noi vase.
 44

Etapele angiogenezei
Vasodilataia i permeabilizarea vascular
Seria de evenimente ce alctuiesc neoangiogeneza debuteaz cu vasodilataia i creterea
permeabilitii vasculare, ca rspuns la eliberarea de oxid nitric (NO). Supraexpresia VEGF (stimulat
de NO) crete permeabilitatea vascular prin intermediul redistribuirii moleculelor PECAM-1 (platelet
endothelial cell adhesion molecule) i a caderinelor VE (vasculo-endoteliale). Acest fenomen permite
extravazarea proteinelor plasmatice n spaiul extracelular i determin formarea unei matrice necesare
nmuguririi celulelor endoteliale.

Degradarea membranei bazale

Pentru a putea migra, celulele endoteliale trebuie s piard contactul cu celulele suportive (pericitele),
iar matricea extracelular nconjurtoare trebuie lizat, cu ajutorul unor enzime specifice, printre care
i metaloproteinazele (MMP). Angiopoietina-1 amplific expresia genelor MMP-2, -3 i -9 i inhib
TIMP-2.

Proliferarea endotelial i migrarea celulelor

Dup liza MEC, celulele endoteliale prolifereaz sub forma unei coloane care ptrunde n spaiul
extravascular. Aceti muguri endoteliali se dezvolt iniial ca nite corzi fr lumen, formarea acestuia
fiind un proces nc neclar. Formarea lumenului poate fi inhibat, natural, de ctre trombospondina-1.

Recrutarea de celule suportive i fuziunea vascular

Celulele vaselor de snge mature necesit formarea unei noi MB i prezena de celule suportive
(pericite n vasele mici, celule musculare netede n celelalte) pentru ca noul vas s se stabilizeze i
proliferarea endotelial s fie inhibat. Acest proces este mai puin exprimat n angiogeneza tumoral,
ceea ce explic structura anormal a vaselor i formarea de reele anarhice.
Faza final a angiogenezei, i anume fuziunea vaselor de snge (pentru a crea circuite nchise) nu este
neleas, mai ales c unele vase de snge se termin totui n deget de mnu (dead ended).
Prezena de celule endoteliale aberante i pericite anormale (slab ataate, uneori absente), i
neregularitile MB, contribuie la formarea de vase dezorganizate, dilatate i tortuoase. esutul
tumoral poate forma un exces de capilare cu flux sangvin lent, uneori intermitent, ce pot avea n
componen i celule tumorale.
CASCADA ANGIOGENEZEI
1. Celulele hipoxice sau esuturile lezate (inclusiv de tumori) produc i elibereaz factori de cretere angiogenici
(proteine) care difuzeaz n esuturile de vecintate.
2. Factorii de cretere angiogenici (ex. VEGF) se leag de receptorii localizai pe celulele endoteliale ale vaselor
de snge preexistente n vecintate.
3. Formarea complexului ligand-receptor determin activarea celulelor endoteliale, transmiterea semnalelor de
la suprafaa celulei la nucleu, i iniierea sintezei de noi molecule, inclusiv enzime.
4. Enzimele dizolv mici orificii n MB a tuturor vaselor de snge de vecintate.
5. Celulele endoteliale ncep s se divid (prolifereaz) i migreaz, prin fantele din MB, spre esutul tumoral.
6. Moleculele de adeziune specializate (CAM) i integrinele (avb3, avb5) servesc ca i crampoane pe care se
dezvolt mugurii vasculari, mpini astfel nainte.
7. Alte enzime (MMP) produse local dizolv esuturile din faa mugurilor vasculari. Pe msur ce vasele se
extind, esutul este remodelat n jurul lor.
8. Mugurii endoteliali sunt remodelai pentru a forma un tub vascular.
9. Tubii vasculari individuali se interconecteaz, formnd anse vasculare prin care ncepe s circule sngele.
10. Vasele de snge nou-formate sunt stabilizate de ctre celule specializate (celule musculare netede, pericite)
ce ofer un suport structural. ncepe circulaia sangvin propriu-zis prin vase [3].

Vascularizaia tumoral (anormal din punct de vedere structural i funcional) este rezultatul
dereglrii expresiei factorilor de cretere proangiogenici i a celor inhibitori (Tabel 4.1), al recrutrii
 45

de progenitori celulari ai angiogenezei din mduva hematogen, i al memoriei vasculare a celulelor

tumorale.
Tabel 4.1. Factori pro- i antiangiogenici
FACTORI PROANGIOGENICI
Vascular endothelial growth factor (VEGF)
Basic fibroblast growth factor (bFGF)
Acidic fibroblast growth factor (aFGF)
Platelet-derived growth factor (PDGF)
Hepatocyte growth factor (HGF)
Epidermal growth factor (EGF)
Transforming growth factor , (TGF-, -)
Tumor necrosis factor (TNF-)
Placental growth factor (PGF)
Angiopoietina-1 (Ang-1)
Interleukina-8 (IL-8)
FACTORI ANTIANGIOGENICI
Trombospondina-1 (TSP-1)
Angiostatin
Endostatin
Angiopoietina-2 (Ang-2)
Interferon-,- (IFN-, IFN-)
Interleukina-12 (IL-12)
Fibronectina
Tissue inhibitors of metalloproteinase (TIMP)
Plasminogen activating inhibitor 1 (PAI-1)
Acidul retinoic
Dopamina

Micromediul tumoral este caracterizat de hipertensiune interstiial (datorat hiperpermeabilitii

vasculare), vasele tumorale fiind ineficiente n meninerea gradientului dintre presiunea intravascular
i cea interstiial; mpreun cu compresiunea vascular dat de tumor, lipsa acestui gradient poate
mpiedica fluxul fluidelor i macromoleculelor.
n aceste condiii, celulele tumorale devin hipoxice, ceea ce induce rezisten att la chimio-, ct i la
radioterapie.
Hipoxia crete capacitatea celulei maligne de a supravieui perioade de timp suficiente pentru a intra n circulaie i deci
potenialul metastatic prin creterea rezistenei la apoptoz, datorat: pierderii funciei p53, scderii expresiei
moleculelor proapoptotice, i respectiv creterii expresiei celor antiapoptotice (familia Bcl2) i a factorului de hipoxie
tisular (HIF).
n schimb, terapia antiangiogenic poate normaliza vascularizaia tumoral (ameliornd accesul O2 i
agenilor antineoplazici la celulele tumorale), concept ce poate explica efectul sinergic al terapiei
antiangiogenice i citostatice.
Terapia antiangiogenic ilustreaz perfect progresele terapeutice substaniale ce pot rezulta din cunotinele fundamentale
despre cancer. Descoperirea cilor de semnal angiogenic i a modurilor de reglare a acestora a permis obinerea de noi
ageni antineoplazici (bevacizumab, sorafenib, sunitinib) cu mecanisme de aciune diferite fa de chimioterapia
clasic.
Celula malign poate dezvolta ns mecanisme de rezisten i la terapiile antiangiogenice, prin
supraexpresia factorilor proangiogenici sau activarea unor ci alternative, mutaia p53 (confer
rezisten la hipoxie, amplificnd instabilitatea genic), mimarea structurii vasculare sau inducerea
de mutaii n celulele endoteliale.
Dezvoltarea conceptului de normalizare a vascularizaiei ilustreaz faptul c oncologia (i de altfel
medicina, n general) rmne, nc, o disciplin empiric, i ipoteze chiar aparent simpliste pot
conduce la terapii eficiente.

Metastazarea
Metastazarea poate fi definit ca procesul de rspndire (diseminare) a celulelor maligne din tumora
primar n alte compartimente (organe, esuturi, fluide) ale organismului, sau transferul bolii maligne
de la un organ la altul, fr ca ntre acestea s existe contact anatomic. Actual, metastazarea este
considerat o afeciune distinct, comun majoritii cancerelor umane, care transform o tumor de
organ ntr-o boal a ntregului organism (sistemic).
Circa 30% dintre pacienii cu cancer au metastaze aparente clinic, i (teoretic) 60% prezint micrometastaze la momentul
diagnosticului. Doar jumtate dintre pacienii fr metastaze evaluabile pot fi vindecai prin terapii loco-regionale
(chirurgie, radioterapie); din acest motiv, tratamentul oncologic activ trebuie s includ de cele mai multe ori intervenii
sistemice (chimioterapie, terapii moleculare, hormonoterapie) [1].
Metastazarea este un proces multistadial, dinamic i complex, constnd dintr-o serie de procese
biologice subtile, interconectate, rezultate din interaciunile gazdei cu tumora. Fiecare pas n secvena
metastatic (cascada metastatic) este subiectul unor influene multiple, toate fiind indispensabile
celulei maligne pentru a supravieui variaiilor de mediu (prin dobndirea de noi mutaii), i
permindu-i s invadeze esuturi vecine, s parcurg sistemul circulator, s extravazeze n esuturi
 46

noi, s dezvolte un sistem vascular propriu care s i susin creterea, i uneori s permit metastazei
s dea natere la noi metastaze.
Teoretic, toate neoplasmele prezint capacitatea de a produce metastaze, dar aceast trstur esenial
a fenotipului malign are o variabilitate considerabil.
Din punct de vedere biologic, metastazarea este un proces puin eficient, fapt demonstrat de
observaiile clinice i experimentale.
Etapa cea mai important pentru o diseminare eficace este supravieuirea celulelor maligne n circulaia
sangvin/limfatic. Relativ puine celule (0,1%) ajung la organul-int, dac rezist sechestrrii i distruciei circulatorii,
dar i altor interaciuni potenial letale cu organismul.
Celule maligne se pot rspndi la distan de-a lungul planurilor tisulare sau n caviti, dar cile
majore de metastazare sunt vasele de snge i/sau limfatice. Diferite tipuri de tumori prezint
particulariti specifice de diseminare.
Ex. Cancerul ovarian disemineaz cu predilecie pe seroasa peritoneal, n timp ce sarcomul de pri moi metastazeaz
aproape numai visceral (plmn). Cancerele sferei ORL sau cele de col uterin disemineaz spre ganglionii limfatici
regionali i doar rareori spre sedii la distan. Cancerul mamar sau melanomul malign pot s disemineze (chiar precoce)
n ambele sensuri.
nelegerea bazelor moleculare ale metastazrii reprezint un moment crucial pentru dezvoltarea i
utilizarea clinic a unor noi mijloace terapeutice destinate prevenirii metastazrii i, implicit,
potenialei vindecri a pacienilor [2].

Bazele genetice ale metastazrii

Ipoteza conform creia ar fi necesar doar mutaia unei singure gene pentru configurarea fenotipului metastazant a fost
repede combtut prin identificarea (anii 70) a unui numr crescut de oncogene implicate n invazie i metastazare (ras,
erbB2, myc, hst, mdm2, VEGF, Mts1, Mta1, Tiam1, mos, raf, src, fes etc.) Dup ali 10 ani au fost descoperite i GST
(p53, Rb1, NME1, KiSS1, KAT1, caderina E, MKK4), sugernd c anomaliile celulare din cancer survin i prin scderea
intensitii semnalelor ce se opun proliferrii i invaziei, fiind mai degrab rezultatul instabilitii genetice globale dect
al unui semnal de proliferare intens.
Datele actuale sugereaz c expresia genelor care contribuie la buna funcionare a cascadei metastatice
este reglat de oncogene i GST diferite, ntr-o manier dependent de particularitile esutului n care
are loc metastazarea [14].

Etapele metastazrii sangvine i limfatice

Motilitatea i invazia esutului-gazd

Funcionalitatea esuturilor normale implic ca celulele componente s adere la membranele bazale
i/sau ntre ele, i s comunice prin semnale care asigur meninerea homeostaziei. Diminuarea
adeziunii celulelor tumorale le permite s devin mobile i invazive, proprieti fundamentale pentru
penetrarea MB i stromei extracelulare, intrarea n vasele sangvine sau limfatice, i metastazare.
Celulele maligne se pot mobiliza att datorit presiunii proliferrii, ct i prin chemotaxie sau emiterea
de pseudopode.

Intravazarea
n stroma interstiial, celulele tumorale ajung n vecintatea vaselor limfatice i sangvine mici
(capilare, venule) ale gazdei, sau n vasele de neovascularizaie cu perei defectuoi. Intrarea n
sistemul circulator (intravazarea) ca i ieirea n alte esuturi dect cel de origine (extravazarea)
reprezint etape critice n procesul metastazrii. Intravazarea are mai multe etape: ataarea celulei de
faa stromal a vasului, degradarea MB vasculare (foarte subire/absent n vasele limfatice),
retractarea celulelor endoteliale (1-4 ore de la adeziune) i depirea lor (migrarea transendotelial).
Dei rolul celulelor tumorale circulante (CTC) este mult discutat n prezent, identificarea lor n snge
(citemia malign) nu este sinonim cu metastazarea i are o valoare neclar ca factor prognostic pentru
metastazele clinic aparente.

Supravieuirea n circulaie (citemia malign)

 47

Dup ce au penetrat n vase, celulele maligne trebuie s fac fa barierelor fizice (ex. fluxul turbulent
la confluena vaselor sau n cord) i imunologice (celulare/umorale) din circulaie, mediu ostil n care
peste 80% vor fi distruse. Distrucia n timpul citemiei poate fi atribuit att unor caracteristici ale
celulei tumorale (deformabilitate, agregabilitate de suprafa, molecule de adeziune), ct i unor factori
din mediu-gazd (turbulene sangvine, celule NK, macrofage, trombocite). Trecerea prin patul capilar
implic noi solicitri datorit forelor de friciune i oxidului nitric (NO) produs de celulele
endoteliale. n mod special, NO determin efecte multiple ce pot influena soarta metastazrii:
vasodilataie, agregare plachetar i efecte citotoxice asupra macrofagelor.
Celulele maligne se protejeaz exprimnd pe suprafa diverse molecule care le identific ca self
fa de sistemul imun sau, frecvent, se leag de factori de coagulare (trombin, fibrinogen, factorul de
cretere tisular, fibrin) i circul sub form de microemboli tumorali asociate ntre ele (agregare
homeotipic) sau ataate de trombocite, eritrocite, limfocite etc. (agregare heterotipic). Aceste
embolusuri tumorale, acoperite de o pelicul de fibrin cu rol protector, vor fi sechestrate ulterior la
nivelul micii circulaii a organului-int.
Rezistena la anoikis (moartea indus prin pierderea adeziunii celulare) este important att n timpul invaziei locale, ct
i n intravazare i circulaie. Dei n anoikis sunt implicai i o varietate de receptori tirozinkinazici, celulele maligne
rezist cel mai probabil prin formarea de agregate homeo- i heterotipice [10].
n vasele limfatice, diseminarea se produce prin locomoia celulelor maligne i sub forma unor emboli
tumorali compaci ce invadeaz limfaticele din aproape n aproape (permeaia limfatic).
Caracteristica acestui sistem circulator este prezena ganglionilor limfatici, a cror invazie le urmeaz
(teoretic) dispoziia anatomic, n sensul drenrii limfei.
Dei au fost considerai iniial o barier mecanic i imun eficient n calea diseminrii tumorale, s-a
evideniat ulterior c exist mai multe posibiliti evolutive ale neoplaziei la nivelul ganglionilor
limfatici:
distrugerea celulelor maligne de ctre celulele imunocompetente
colonizarea malign a ganglionilor regionali (metastaze ganglionare), i eventual trecerea ulterioar
a celulelor tumorale n circulaia sangvin
depirea primei (primelor) staii ganglionare regionale, cu colonizarea unor ganglioni situai la
nivele superioare
Ganglionii regionali sufer reacii importante n cursul evoluiei tumorii; iniial, apare hiperplazia histiocitar
(histiocitoza sinusal), asociat cu apariia celulelor dendritice i a macrofagelor foliculare care prolifereaz n centrii
germinativi. Exist corelaii ntre modificrile ganglionare i prognosticul neoplaziei; astfel, predominana limfocitar i
hiperplazia centrilor germinativi ar reprezenta prezena unei activiti imunogene mai eficiente, cu prognostic mai bun
dect n cazul ganglionilor cu depleie limfocitar.
Metastazarea n ganglionii limfatici regionali este unul din primele semne ale potenialului de
diseminare la distan. Problema limfadenectomiei regionale la momentul chirurgiei tumorii primare a
cunoscut diferite atitudini. Actual, se consider c limfadenectomia sau prelevarea adenopatiilor
regionale (sampling) n cancerele colo-rectale, mamare, melanomul malign etc. nu are rol terapeutic,
ns ofer un bun element prognostic i poate servi la individualizarea terapiilor antineoplazice [11].

Blocarea (arestul) n circulaie

Celulele tumorale se ataeaz foarte ferm de peretele intern vascular dac exist leziuni discrete ale
acestuia i/sau prin mecanisme similare cu acelea utilizate de leucocite n cursul inflamaiei.
Interaciunea dintre celulele maligne circulante i endoteliul vascular implic mai multe tipuri de
molecule de adeziune, exprimate sau nu sub aciunea IL-1, TNF (similar procesului inflamator) i a
altor stimuli. Astfel, s-a elaborat teoria conform creia celula endotelial poate selecta anumite
variante metastatice prin intermediul glicoproteinelor sale de suprafa, cum ar fi:
selectine (L-, E- i P-selectine ultimele exprimate pe celulele endoteliale i n cursul inflamaiei,
permind legarea monocitelor, macrofagelor i LyT)
membri specifici ai superfamiliei imunoglobulinelor (ex. L-CAM, N-CAM)
integrine (51, 61, 4)
lectine (substane asemntoare celor vegetale, legate de structuri glucidice bine definite ce
regleaz aglutinarea trombocitelor)
proteine-receptor bogate n carbohidrai (ex. CD44)
receptori chemochimici
 48

galactozil-galactina 3.

Extravazarea
Modalitile de migraie extravascular a celulelor tumorale au fost prezentate n mai multe etape ale
metastazrii i au loc i acum dup acelai scenariu.
Celulele tumorale arestate n circulaia sangvin pot supravieui pn la 2-3 sptmni. Dup
blocarea n sistemul capilar al unor organe la distan, celulele maligne vor parcurge n sens invers
etapele intravazrii: aderena la endoteliu, retracia celulelor endoteliale, distrugerea laminei bazale
vasculare i a MB, i locomoia n parenchimul organului-gazd.
Extravazarea (prsirea sistemului circulator) se face fie prin mijloace fizice (ruperea capilarelor)
fie, mai ales, prin expresia unor enzime sau molecule de semnal invaziv.
Celulele tumorale nalt metastazante elibereaz o baterie de enzime proteolitice (colagenaze de tip I i
III, stromelizin, elastaz, heparinaz, catepsin D i activatori de plasminogen). De asemenea, dup
retracia celulelor endoteliale, expresia altor integrine favorizeaz invazia n esuturile nconjurtoare.
Mecanismele de retracie a celulelor endoteliale i cele de degradare a MB sunt similare cu cele
descrise n cadrul invaziei locale.

Creterea n organe la distan

Adaptarea cu succes la noul micromediu de organ permite creterea celulelor maligne n sediile
metastatice etapa cascadei metastatice cu cel mai mare impact n practica medical.
n funcie de noile semnale biologice primite, celulele metastazate i pot relua creterea (i chiar,
teoretic, da natere la noi metastaze), sau trec n stadiul de dorman. n orice caz, numeroi pacieni
vor prezenta o perioad de laten clinic lung, nainte ca metastazele la distan s se dezvolte [3].
INSERT 4.4. CASCADA METASTATIC
1. Proliferarea tumoral necontrolat
2. Detaarea celulelor din tumora primar
3. Invazia matricei extracelulare
4. Ataarea (ancorarea) la MB
5. Distrugerea proteolitic a MB
6. Migrarea celulelor maligne prin brea MB n strom
7. Angiogeneza
8. Intravazarea ptrunderea celulelor tumorale n vasele de snge i limfatice (metastazare limfatic i
hematogen)
9. Supravieuirea i transportul celulelor n circulaie
10. Extravazarea ieirea celulelor tumorale din sistemul circulator i oprirea lor n organe aflate la distan
11. Creterea i dezvoltarea celulelor sub forma unor tumori secundare
12. Interaciunea cu mecanismele imune ale gazdei i rezistena la tratament
13. Generalizarea metastazelor [1,2,3].

Diseminarea n caviti i pe suprafee anatomice (prin contiguitate)

nsmnarea cavitilor i suprafeelor organismului pot apare ori de cte ori celulele maligne
penetreaz ntr-un cmp natural deschis. Cel mai frecvent, acesta este cavitatea peritoneal (ex.
cancer ovarian), dar poate fi afectat orice alt spaiu (pleural, pericardic, subarahnoidian, articular).
Nodulii tumorali rmn ns limitai la suprafaa seroaselor, fr a penetra n viscere. O neoplazie
particular, carcinomul apendicular mucosecretant, poate disemina pe ntreaga suprafa peritoneal,
ca o mas neoplazic de aspect gelatinos numit pseudomixoma peritoneii [4,14].

Metastazarea secundar
Etapa final a cascadei metastatice este reprezentat de proliferarea tumoral n sedii secundare.
Celulele care au colonizat cu succes aceste sedii sunt subiectul unui stres (din partea micromediului)
 49

similar cu cel suferit la nivelul tumorii primare, dar trebuie s se adapteze obstacolelor din noul teren.
Acestea sunt ns capabile s metastazeze i n alte organe, capacitatea lor intrinsec de colonizare
permindu-le s reia diseminarea spre sedii teriare.
n cursul procesului de metastazare, interaciunea dintre celulele diseminate i organismul-gazd este
continu. Semnalele biologice ale cilor auto-, para- sau endocrine, singure sau asociate, stimuleaz
sau inhib celulele tumorale n sens proliferativ, ca urmare a echilibrului pozitiv sau negativ dintre
reglatori.
Prezena factorilor tisulari inhibitori sau stimulatori ai creterii metastatice (dintre care puini sunt cunoscui actual) este
corelat cu organul specific de metastazare. Astfel, a fost identificat un factor stromal ce stimuleaz creterea celulelor
prostatice n os; au fost izolai, de asemenea, o serie de inhibitori tisulari (TGF, monostatina, amfiregulina, produsul
genei nm23 [antimetastatic], WDNM-1, -2). Factorii autocrini i paracrini ce controleaz repararea leziunilor tisulare
(TGF, factorul de cretere al hepatocitelor [HGF], factorul de cretere a celulelor epiteliului de colon) sunt implicai n
stimularea proliferrii n sediile secundare.
Celule tumorale invadeaz stroma organului gazd i dezvolt o reea vascular prin fenomenul
angiogenezei, apoi reintr n circulaie, determinnd metastaze secundare (metastazele metastazelor)
[12,13].

Teoriile metastazrii
De-a lungul timpului s-au confruntat dou teorii cu privire la specificitatea distribuirii metastazelor n
organe:

Teoria specificitii de organ (seed and soil)

n 1889, S. Paget publica n revista Lancet un studiu pe 73 de paciente decedate prin cancer mamar,
semnalnd c metastazele cele mai numeroase se ntlneau n ficat, pulmon, os, creier i suprarenale,
fiind ns absente n alte organe ca rinichii, cordul, splina i muchii. Paget stipula c distribuia
metastazelor nu este ntmpltoare, ci favorizat de anumite particulariti ale organelor [1,3,4].

Teoria hemodinamic (anatomic)

n 1929, J. Ewing combtea teoria specificitii de organ, sugernd c specificul circulaiei dintre
tumora primar i sediul de metastazare, ca rezultat al structurii anatomice a sistemului vascular, este
suficient pentru a explica distribuia metastazelor (teoria hemodinamic).
Ambele ipoteze sunt corecte, dar insuficiente; dac metastazele regionale pot fi atribuite
particularitilor mecanice i anatomice, metastazele la distan sunt n relaie clar cu tipul de cancer.
Direcia de diseminare a celulelor tumorale poate fi influenat de anatomia vaselor i de
microvascularizaia de organ, dar extravazarea n parenchim i creterea secundar este dictat de o
multitudine de factori, inclusiv cei specifici de organ. Date recente susin c metastazarea este un
proces nalt selectiv (i nu adaptativ) n ce privete angiogeneza, motilitatea, embolizarea,
intravazarea, supravieuirea n circulaie, sechestrarea n patul capilar i extravazarea celulelor maligne
n parenchimul organului-int.
Introducerea unturilor peritoneo-venoase pentru paliaia ascitei maligne a creat un experiment natural de studiu al
factorilor ce afecteaz metastazarea. n ciuda intrrii n circulaie a milioane de celule tumorale, autopsia nu a relevat o
cretere a frecvenei metastazelor pulmonare. Rezultatele acrediteaz ipoteza seed and soil promovat de Paget.
n prezent, se presupune c exist o modulare specific de organ a fenotipului metastatic individual al
celulelor tumorale [3,4].

Micromediul tumoral
Proliferarea tumoral necontrolat este rezultatul proceselor de carcinogenez care se desfoar n
cursul etapei premaligne (iniierea i promoia) i maligne (progresia tumoral). Micromediul creeaz
fore externe care o limiteaz pe aceasta din urm, incluznd bariere fizice (componentele MEC),
biochimice, fiziologice (limitarea difuzrii O2 i nutrimentelor, modificrile pH-ului etc.), i imune.
Celulele maligne rspund la aceast presiune de selecie prin modificri ale expresiei genelor implicate
n transportul glucozei, angiogenez, metabolism anaerob, rezisten la apoptoz, invazie i
metastazare, devenind astfel capabile s se adapteze i s supravieuiasc [4].
 50

Nia premetastatic
Precondiionarea esuturilor reprezint o etap-cheie, care ghideaz formarea metastazelor ctre
organele specifice. Date recente au sugerat c formarea unei nie premetastatice este esenial pentru
colonizare i creterea celulelor tumorale extravazate. Factorul-cheie n acest proces nu a fost nc
identificat, dar a fost demonstrat rolul altora, precum TNF, TNF, VEGF.
De exemplu, factori secretai de tumora primar pot stimula mobilizarea de celule derivate din mduva osoas, care dup
intrarea n circulaie vor ocupa sediile viitoarelor metastaze, unde cresc angiogeneza (exprim VEGFR-1, c-kit, CD133,
CD134). Inhibarea VEGFR-1 ar putea astfel preveni formarea niei premetastatice i progresia subsecvent a leziunilor
secundare. S-a nregistrat i creterea expresiei de fibronectin de ctre fibroblatii i celulele fibroblast-like rezidente n
sediile premetastatice. Metaloproteinazele stromale (MMP-2 i MMP-9) joac de asemenea roluri multiple n acest
proces. De exemplu, VEGFR-1 realizeaz inducia premetastatic a expresiei MMP-9 n celulele endoteliale i
macrofagele pulmonare, ceea ce pare s fac micromediul din plmn mai compliant pentru invazia celulelor metastatice
[13].

Celulele dormante
Persistena n organism (snge, limf, esuturi) a unor celule maligne singulare (sau micrometastaze)
care nu prezint o progresie aparent este cunoscut sub numele de dorman. Celulele dormante
(frecvent observate n cancere mamare, prostatice sau melanom malign) pot rezida n plmn, ficat,
mduva osoas, i rezult din ineficacitatea procesului metastatic (desfurat doar pn la etapa de
extravazare). Incompatibilitatea celul tumoralmicromediu, sau capacitatea insuficient de
angiogenez, determin arestul n ciclul celular i dormana.
Genele i cile de semnal care controleaz fenomenul de dorman nu sunt cunoscute, dar reprezint un potenial
mecanism supresor metastatic. Experimentele in vitro au demonstrat c stimulii angiogenici, nivelele sczute de factori
de cretere i citokinele joac un rol important n fenomenul de dorman [3].
Izolarea i reimplantarea acestor celule la animale de experien a generat apariia de noi tumori, ceea
ce demonstreaz c sunt viabile. Prezena celulelor dormante se asociaz cu un prognostic nefavorabil
pe termen lung, deoarece acestea sunt n general rezistente la tratamentele oncologice active, i explic
apariia metastazelor la intervale foarte lungi de timp de la vindecarea aparent. De exemplu, la unele
paciente cu cancer de sn pot fi detectate celule maligne circulante (n stare de dorman) chiar i dup
20 de la mastectomie!

Rezumat
Boala metastatic determin decesul majoritii pacienilor cu cancer.
Fenomenul metastazrii transform cancerul dintr-o boal de organ ntr-una sistemic.
Mutaiile genetice, micromediul tumoral i interaciunile cu celulele gazdei dirijeaz diseminarea
metastatic a celulelor tumorale.
Tumorile primare prezint celule stem care recapituleaz embriogeneza, expresia modificrilor lor
genetice crescnd potenialul metastatic al tumorii.
Metastazarea este un proces complex, selectiv i ineficient, care poate fi divizat n patru etape
(invazia, intravazarea, supravieuirea n circulaie i extravazarea), i implic supravieuirea
(redus) a celulelor tumorale la numeroase evenimente letale, proliferarea n esuturi strine i
angiogeneza.
Specificitatea metastazelor este determinat att de fluxul sangvin, ct i de factorii specifici de
organ (formarea unei nie premetastatice este esenial pentru creterea celulelor maligne
extravazate).
Terapiile sistemice antimetastatice ar trebui s poat anihila numeroase ci biologice care
controleaz proliferarea, invazia i angiogeneza.
 51

PROFILAXIA CANCERULUI

Conform datelor Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS), din totalul mondial de 58 de milioane de
decese n anul 2005, cancerul a determinat 7,6 milioane (13%). Se estimeaz c acest numr va
continua s creasc pn la 9 milioane n 2015 i 11,4 milioane n 2030, cancerul devenind prima
cauz de deces i, prin morbiditatea semnificativ asociat, o uria problem economic.
Prevenia cancerului semnific totalitatea metodelor de prevenire a apariiei, evoluiei i complicaiilor
bolii i este un concept n continu schimbare n ultimii ani, datorit progreselor biologiei tumorale i
noilor date rezultate din identificarea mecanismelor genetice i epigenetice implicate n carcinogenez.
Se apreciaz c 40% dintre cancere ar putea fi prevenite prin intermediul mai multor factori de risc
(FR) modificabili (radiaii UV, fumat, diet, infecii etc.).
Abordarea preventiv a unui cancer necesit luarea n considerare a cauzelor acestuia, a
particularitilor sale epidemiologice, ca i a modului n care tumora progreseaz, pornind de la un
stadiu precoce, neinvaziv, indolent, la formele local invazive i metastatice.
Nivelele de prevenie identificate corespund diferitelor faze ale istoriei naturale a bolii neoplazice (la
fel ca i n cazul altor afeciuni):
Prevenia primar (profilaxie, sau prevenie complet) se adreseaz persoanelor fr tumori
sau leziuni premaligne, dar cu unul sau mai muli FR modificabili pentru acestea; scopul principal
al preveniei primare este reducerea frecvenei cancerelor prin identificarea i ndeprtarea acestor
FR, sau eventual prevenirea (imunizare, chemoprevenie) aciunii lor.
Prevenia secundar presupune identificarea (i tratarea) unor leziuni premaligne (depistare
precoce, sau screening) sau unor cancere n stadii iniiale, fr expresie clinic sau cu
simptomatologie minim (diagnostic precoce), a cror eradicare ar putea suprima evoluia
invaziv i/sau metastatic a bolii. Scopul screening-ului este, de asemenea, scderea morbiditii
i/sau a mortalitii prin cancer ntr-o populaie.
Aciunea de depistare se poate face prin prevenie individual (n cadrul creia medicul de familie joac un rol foarte
important), sau prin control colectiv (depistarea de mas) ce implic intervenia guvernamental este mai eficace
pentru c exclude, n parte, opiunea individual i implic o modificare a comportamentelor. Eficiena aciunilor de
informare a publicului se bazeaz pe puterea de convingere a instanelor implicate n asistena i politica sanitar (fumat,
alimentaie).
Prevenia teriar se adreseaz pacienilor cu cancere manifeste, fiind definit uzual ca aciune ce
urmrete prevenirea recidivei loco-regionale i/sau a bolii metastatice, dar i diminuarea frecvenei
i/sau severitii sechelelor post-terapeutice sau complicaiilor, i reducerea nivelelor de mortalitate
a bolii. Practic, n oncologie, termenul este similar cu terapia activ a neoplaziei (chirurgie, chimio-
/radio- i/sau hormonoterapie etc.)
Epidemiologia descriptiv permite conturarea unui tablou al cancerelor i formularea unor ipoteze
etiologice (diferene de expunere la factorii de mediu, variabilitate genetic etc.). Aceste ipoteze pot fi
testate n studii epidemiologice analitice (de tip caz-control i cohort), pentru a cuantifica asocierea
eventual dintre un cancer i factorul (factorii) si de risc. Studiile epidemiologice au devenit
instrumente de evaluare a impactului a numeroase cancere pretutindeni n lume, avnd ca finalitate
propunerea de aciuni de prevenie i depistare, sau noi modaliti de supraveghere a pacienilor cu
cancer. Rezultatele studiilor actuale confirm marea variabilitate n supravieuirea pacienilor cu
cancer, datorate mai ales diferenelor n screening, timpul pn la diagnostic i calitatea tratamentelor.
Toate aceste date susin necesitatea unor programe naionale comprehensive, ale cror obiective s se
extind de la prevenia primar i screening la tratamentul activ sau suportiv al neoplaziilor, incluznd
reabilitarea fizic i socio-economic a pacienilor.

Clasificarea factorilor de risc

Principali FR care moduleaz dezvoltarea cancerelor pot fi clasificai ca:
FR modificabili comportamentali sau ambientali (de mediu)
 52

la nivel individual: tabagismul, alcoolismul, alimentaia dezechilibrat, expunerea solar,

obezitatea, absena exerciiului fizic, expunerea la hormoni exogeni, elemente de risc din viaa
sexual i reproductiv i/sau unele infecii virale/bacteriene sau infestaii parazitare
la nivel colectiv: expunerea la ageni cancerigeni la locul de munc sau n mediul general
(substane chimice, radiaii ionizante sau ultraviolete, cmpuri electromagnetice etc.)
FR nemodificabili (n stadiul actual al cunotinelor medicale)
genetici (predispoziia genetic, mutaiile dobndite; ereditatea)
constituionali (sexul, rasa, naintarea n vrst)
biologici (statusul imunitar, metabolic sau cel hormonal endogen)
Tabel 1. Proporiile deceselor prin cancer ce pot fi atribuite diferiilor factori de risc
Factori sau clase de factori de risc Procentul deceselor prin cancer
(estimare)
Tutun 25 40%
Alcool 2 4%
Diet (inclusiv obezitate) 10 70%
Comportament reproductiv i sexual 1 13%
Ocupaie 1 8%
Poluare 1 5%
Factori iatrogeni (medicamente) 0,5 3%
Factori geofizici 2 4%

Efectele acestor FR asupra carcinogenezei umane, foarte frecvent cumulative i sinergice, sunt n
relaie direct cu durata i extensia cantitativ a expunerii.

Susceptibilitatea individual
Susceptibilitatea la FR poate fi definit ca:
Riscul relativ de a dezvolta cancer la persoanele expuse la un anumit FR, comparativ cu cele
neexpuse.
Factorul de hazard care induce acelai nivel de rspuns carcinogen la grupuri populaionale sau
experimentale diferite, expuse la acelai FR.
Perioada de timp n care se dezvolt efectul (neoplazia) n diferite grupuri expuse n mod egal la
aceiai FR. n acest caz, un subgrup populaional este mai susceptibil dect altul, dac debutul este
semnificativ mai precoce n primul subgrup fa de al doilea.
Factorii care influeneaz riscul individual de cancer includ:
Variabilitatea individual a expresiei enzimelor ce metabolizeaz substanele chimice implicate n
carcinogenez.
Lezarea ADN i a sistemelor genetice de reparare a acestor leziuni, care afecteaz capacitatea de a
induce apoptoza i de a reduce rata mutaiilor.
Prezena unor modificri specifice, motenite, ale genelor ce codific diverse proteine reglatorii
implicate n creterea, diferenierea i senescena celular.
Susceptibilitatea dobndit ca o consecin a unor evenimente patologice cunoscute a crete
riscul de cancer diverse infecii (EBV, HPV, HVB etc.), antecedente neoplazice, boli inflamatorii
cronice (colita ulceroas).

Metodologia profilaxiei
Studiile epidemiologice au demonstrat c aa-numitul stil de via al fiecrui individ este implicat n
pn la 80% din totalitatea cancerelor. Scopul preveniei primare este reducerea incidenei cancerelor
(teoretic, cu un procent similar) prin controlul sau ndeprtarea FR respectivi, sau prin creterea
rezistenei individuale la acetia (imunizare sau chemoprevenie).
Prima etap n prevenia primar este identificarea expunerilor relevante i evaluarea impactului
acestora asupra riscului de boal, att la nivel individual ct i populaional. Odat stabilit legtura sa
cauzal cu neoplazia respectiv, este important identificarea unor metode de a reduce/elimina aceast
expunere.
Datele asupra FR deriv din:
 53

- Studii epidemiologice observaionale, pentru a identifica FR i/sau relaia ntre expunerea la aceti factori i cancerele
specifice, utiliznd variate metode statistice.
- Studii experimentale (pe animale sau modele biologice in vitro), pentru a evalua potenialul carcinogenic al unui FR.
- Studii de genetic molecular, pentru a identifica factorii genetici sau biologici care pot modula dezvoltarea cancerului.
- Studii randomizate controlate, pentru a testa dac ndeprtarea FR modificabili sugerai sau cunoscui actual pot
determina reducerea incidenei i mortalitii cancerelor.
n plus, naintea implementrii, o strategie de prevenie primar trebuie evaluat prin studii intervenionale, care s
rspund la dou ntrebri fundamentale: este atins obiectivul primar al profilaxiei (reducerea expunerii), i dac da,
conduce aceasta i la o reducere a riscului de cancer n populaia vizat?
Prevenia primar se poate concentra pe ntreaga populaie a zonei geografice respective (strategii
populaionale) ca i spre subpopulaiile sau indivizii cu risc crescut (strategii de grup sau individuale).
Strategiile individuale sau de grup sunt orientate spre protecia indivizilor mai susceptibili la FR.
n general, campaniile de prevenie primar intesc populaiile de risc (ex. pacienii cu transplant de
organ sunt susceptibili la cancere cutanate non-melanice, ceea ce implic necesitatea de a reduce
expunerea acestora la radiaiile solare). Dei pot aduce mari beneficii, aceste strategii au deseori un
impact minor asupra reducerii frecvenei absolute a bolii (n populaia general), datorit faptului
c indivizii/subgrupurile cu risc crescut reprezint adesea doar o fraciune redus din ntreaga
populaie.
Strategiile populaionale nu necesit identificarea indivizilor cu risc crescut, avnd astfel avantaje
mai mari la nivel global. Deoarece implic evaluarea unor grupuri populaionale mari, aceast
strategie poate necesita ns fonduri substaniale (n mare majoritate din surse publice), aducnd
beneficii relativ puine n comparaie cu costurile sociale i economice.
Aciunile de prevenie urmresc reducerea mortalitii prin neoplazii, via reducerea incidenei acestora,
i n acest sens reprezint o component esenial care trebuie integrat n orice plan regional/naional
de control al cancerului, fcnd necesar implicarea activ a mai multor factori de decizie.

Organizaiile guvernamentale
Guvernele au obligaia de a promova un stil de via sntos i de a reduce riscul de carcinogenez
prin dezvoltarea de programe naionale de control al cancerelor, susinnd prevenia cancerului prin
msuri legislative care s:
protejeze mediul nconjurtor mpotriva deversrii de ageni carcinogeni
restricioneze temporo-spaial consumul de substane toxice i expunerea la carcinogeni n locurile
publice i la locul de munc (ex. limitarea/interzicerea fumatului), precum i publicitatea pentru
astfel de factori carcinogeni (ex. interzicerea reclamelor la igri); de asemenea, s creasc gradul
de alert a consumatorului, prin diseminarea informaiilor tiinifice
regleze manipularea i utilizarea substanelor carcinogene i drogurilor
creeze msuri financiare i faciliti fiscale pentru a promova un mod de via sntos (ex.
consumul de fructe i vegetale) i pentru a descuraja comportamentele de risc (ex. consumul de
alcool i tutun)
reglementeze dezvoltarea de programe de screening pentru cancere cum ar fi cele cervicale,
mamare, prostatice sau colo-rectale, cu condiia existenei infrastructurii, dar i a culturii
preventive, precum i a unor posibiliti adecvate de diagnostic i de tratament subsecvent al
pacientului.

Organizaiile tiinifice i corpul medical

Oamenii de tiin i medicii trebuie implicai n crearea unui fond de cunotine de baz asupra
riscului carcinogenic i evalurii msurilor preventive, care urmeaz a fi avizate i utilizate de ctre
organizaiile guvernamentale, n cadrul strategiilor de prevenie.
Profesionitii din domeniul sanitar vor participa activ la identificarea i ndeprtarea factorilor de risc
exogeni i comportamentali; acetia trebuie s cunoasc beneficiile i riscurile preveniei primare i
secundare, ntruct joac un rol important n informarea pacienilor i promovarea strategiilor
preventive (ex. programe de screening, campanii anti-fumat).

Societatea civil
 54

Fiecare individ trebuie s acioneze responsabil pentru prevenirea cancerelor.

INSERT 8.1. CODUL ANTICANCER AL ORGANIZAIEI EUROPE AGAINST CANCER
1. Nu fumai. Dac suntei fumtor(fumtoare), ntrerupei fumatul ct mai repede. Dac nu putei opri fumatul,
nu fumai n prezena nefumtorilor.
2. Evitai obezitatea.
3. ntreprindei activitate fizic n fiecare zi.
4. Cretei consumul zilnic de legume, fructe proaspete; mncai frecvent cereale; limitai consumul de alimente
coninnd grsimi din surs animal. Dac consumai alcool (bere, vin, buturi tari) limitai consumul la dou
buturi pe zi dac sunt suntei brbat i una pe zi dac suntei femeie; mncai de cel puin cinci ori pe zi.
5. Evitai expunerea excesiv la radiaiile solare (important n special la copii i adolesceni. Indivizii care au
tendina de a se arde la soare mai curnd dect a se bronza vor ntreprinde msuri active de protecie pe tot
parcursul vieii.
6. Aplicai cu strictee msurile de protecie i reglementrile de evitare a expunerii la substanele carcinogene
cunoscute. Urmai toate msurile de igien i securitate privind substanele care ar putea cauza cancere.
7. Consultai un medic dac remarcai prezena unui nodul, unei plgi care nu se vindec (inclusiv la nivelul
cavitii orale), unui nev pigmentar care i schimb forma/dimensiunile/culoarea, oricrei hemoragii anormale.
8. Consultai un medic n prezena unor simptome precum: persistena unei tuse, unei modificri a vocii
(disfonie), unei tulburri de tranzit intestinal sau urinar, a unei pierderi ponderale susinute inexplicabile.
9. Dup vrsta de 50 ani trebuie s participai la screening-ul cancerului colo-rectal, n cadrul unor programe cu
asigurarea procedurilor de calitate.
10. Participai la programele de vaccinare mpotriva hepatitei B.
Pentru femei:
11. Dup nceperea vieii sexuale, efectuai regulat (cel puin anual) un control ginecologic, cu efectuarea de
frotiuri cito-vaginale Babe-Papanicolau. Participai la campaniile de depistare n mas a cancerului de col
uterin; dup vrsta de 25 ani trebuie s participai obligatoriu la screening-ul cancerului cervical, conform
European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Screening.
12. Dup vrsta de 50 ani trebuie s participai la screening-ul cancerului mamar, conform European Guidelines
for Quality Assurance in Mamography Screening.

Ideal, brbaii nu trebuie s bea i s fumeze, trebuie s aib o diet hipolipidic dar bogat n fibre
vegetale, s evite consumul neraional de medicamente i examenele radiologice prea dese, precum i
expunerea excesiv la soare. Femeile ar trebui s urmeze aceleai recomandri, dar i sugestiile de a
avea mcar o sarcin la vrst tnr (sub 30 ani) i de a nu ntreine relaii sexuale cu parteneri
multipli.

SCREENING UL CANCERELOR

Screening-ul cancerului (engl. to screen = a cuta) este oarecum sinonim cu prevenia secundar, i
presupune depistarea unor leziuni preneoplazice (sau a unui cancer) ntr-o populaie asimptomatic,
ntr-un stadiu mai precoce de boal dect n absena acestor intervenii. Se realizeaz prin aplicarea
sistematic, repetat, la nivelul unei ntregi populaii aparent sntoase, a unor teste clinice, imagistice
i/sau biologice, ale cror rezultate pot fi normale, pot indica leziuni premaligne (displazii) sau chiar
diagnostica un cancer in situ sau invaziv [1,2].
Lupta mpotriva cancerului se face la trei nivele:
Prevenia (trebuie s fie prioritar!) impune evitarea factorilor de risc pentru cancer, msuri
educative pentru populaie, intervenii active n mediu sau la locul de munc etc.
Diagnosticarea precoce ar permite vindecarea n majoritatea localizrilor neoplazice, prin strategii
terapeutice corecte; impune educarea populaiei pentru recunoaterea semnelor precoce ale bolii,
instruirea oncologic corespunztoare a medicilor, indiferent de specialitate, precum i aciuni de
screening pentru anumite localizri neoplazice i categorii de pacieni.
Tratamentul are ca principale obiective vindecarea pacientului, prelungirea supravieuirii, sau
asigurarea calitii vieii sale n funcie de stadiul bolii, vrst, comorbiditi, i ali factori clinici
i paraclinici individuali.
 55

Principiile screening-ului n cancere

Din punct de vedere practic, activitatea de screening al unui cancer corespunde n general fie
preveniei secundare (leziune premalign) fie celei teriare (cancer invaziv asimptomatic). Conceptul
de screening se bazeaz deci pe dou ipoteze:
Prevenia secundar este posibil datorit faptului c neoplaziile evolueaz dup un model liniar
pluristadial, de la o celul iniiat (cu anomalii ADN) la cancerul invaziv; astfel, n general,
intervalul dintre apariia displaziei i cea a carcinomului in situ ar fi de 5-6 ani, iar cel pn la
invazia membranei bazale (cancer invaziv) de ali 7-10 ani. Acest model presupune existena unei
faze preclinice iniiale: astfel, cu ct aceast faz este mai lung, cu att posibilitatea de depistare
este mai mare.
Prevenia teriar este posibil deoarece n cursul evoluiei cancerelor exist o faz localizat, de
durat suficient de lung pentru a permite diagnosticarea precoce i un tratament mai eficace;
astfel, de exemplu, ansele de vindecare a cancerului de col uterin sunt de 80-100% n stadiul I,
scznd ns la 10-15% n stadiul IV. Acest concept este discutabil pentru unele cancere, al cror
diagnostic coincide practic cu descoperirea metastazelor [3].

Condiiile de depistare
n aciunile ce vizeaz anumite cancere pentru depistare trebuie avute n vedere 3 categorii de condiii,
care privesc caracteristicile cancerului, testele de screening disponibile, i evaluarea programelor de
screening.
Caracteristicile unui cancer propus pentru screening
Dei majoritatea cancerelor prezint un prognostic mai bun atunci cnd sunt diagnosticate precoce n
istoria lor natural, aceast observaie nu este suficient pentru a justifica screening-ul pentru orice
cancer la o populaie asimptomatic. Mai mult, din nefericire, nu toate cancerele pot fi supuse
screening-ului datorit, n principal, absenei unor teste eficiente.
Cum se poate decide dac un anumit cancer trebuie, sau poate fi, depistat printr-o activitate de
screening?
n 1968, J. Wilson i G. Jungner au publicat 10 criterii pentru un program de screening eficace,
adoptate ulterior de Organizaia Mondial a Sntii (OMS) i revizuite n anul 2003:
1. Neoplazia cutat trebuie s reprezinte o problem important de sntate public (prin inciden
i consecine) la populaia vizat.
2. Mortalitatea este cea mai frecvent i mai serioas consecin a unei boli (mai ales n neoplazii),
eficiena screening-ului msurndu-se n general n termenii beneficiului n ani-via salvai. Dac
boala are o evoluie lent, sau survine numai la populaia vrstnic, rata de mortalitate este o
msur mai puin relevant a gravitii sale.
3. Etapele istoriei naturale a cancerului respectiv trebuie s fie bine studiate i clar identificate.
4.Neoplazia trebuie s aib o perioad de laten asimptomatic (preclinic) recognoscibil, sau un
stadiu simptomatic de boal precoce detectabil.
5.Oportunitatea de fereastr pentru depistarea precoce implic testarea populaiei la risc la
intervale de timp mai scurte dect perioada preclinic detectabil (PPD) a bolii.
6.Trebuie s existe un tratament acceptabil i eficace pentru pacienii cu boal precoce, iar
rezultatele acestui tratament trebuie s le depeasc pe cele obinute n boala avansat.
7.Depistarea precoce este eficace din acest punct de vedere n cancerele de sn, col uterin, colon,
melanom malign, i mai puin adecvat pentru cancerele de plmn, prostat, tiroid, vezic
urinar, stomac, uter, ovar, sfer ORL, testicul, limfoame maligne.
8.Trebuie s fie disponibile teste sau metode de examinare corespunztoare inclusiv pentru
leziunile premaligne sau borderline
9.Testul sau examinarea utilizat trebuie s fie acceptabile att pentru populaie (sigure, non-
invazive) ct i pentru profesionitii din domeniul sanitar implicai n activitatea de screening
(simple, reproductibile).
 56

10.Trebuie s existe o strategie unitar de screening (metodologie, vrst de debut, intervale de

testare) al populaiei vizate.
Trebuie s fie alocate resurse umane/financiare adecvate la nivel naional.
Sunt necesare faciliti diagnostice (i de tratament) i o compensare a timpului i volumului de
munc depus. Pentru a se respecta calitatea metodelor/testelor de depistare, medicii trebuie s fie
informai asupra condiiilor de aplicare, precum i a performanelor i limitelor acestora.
Riscurile i incovenientele derivate din activitatea de screening, att cele fizice ct i cele
psihologice, trebuie s fie depite de beneficiile testrii.
Costurile screening-ului, att cele sociale ct i cele financiare (incluznd ns i costurile
diagnosticului cert de boal i tratamentului pacienilor diagnosticai) trebuie s fie ct mai reduse.
Mai exact, costurile depistrii precoce a unor pacieni oncologici ar trebui echilibrate din punct de vedere economic n
relaie cu costurile posibile ale ngrijirii medicale, n cazul n care pacienii respectivi ar fi diagnosticai dup apariia
simptomelor (n stadii mai avansate de boal) [3].
INSERT 1. CONDIIILE DE SCREENING ALE UNUI CANCER
Prevalen mare, morbiditate i mortalitate crescut;
Frecven crescut a formelor cu istorie natural lung (n special etapa preclinic);
Etap premalign/asimptomatic/non-metastatic detectabil;
Existena unor teste de screening fezabile, sensibile, specifice i cost-eficiente;
Posibiliti de ameliorare a rezultatelor terapeutice (cel puin pentru stadiile iniiale).

Recomandrile i programele de screening trebuie s fie bazate pe dovezi tiinifice solide (rezultate
ale unor studii clinice randomizate) i s fie fezabile att din punct de vedere practic, ct i economic:
s permit o rat crescut de participare din partea populaiei eligibile.
trebuie s fie cost-eficiente, regiunea geografic implicat trebuind s poat asigura resurse
suficiente pentru a aplica recomandrile optime de screening (i inclusiv pentru urmrirea,
diagnosticul i tratamentul cazurilor depistate).
trebuie s fie monitorizate extern i evaluate regulat.
modul de organizare a programelor de screening trebuie s fie sensibil la necesitilor logistice, ale
pacienilor, dar i la cele ale profesionitilor din domeniul sanitar implicai n activitatea de
depistare [4].
Validitatea testelor de screening
Posibilitatea de depistare precoce presupune existena unor teste evaluate prin intermediul
urmtoarelor proprieti:
acceptabilitate de ctre pacient
Gradul de invazivitate a unui test, i n general orice disconfort este un obstacol major n repetarea examinrii.
sensibilitate reprezint procentul de indivizi cu un examen pozitiv (numii adevrai pozitivi)
dintr-o populaie de adevrai bolnavi.
Se consider c un test are sensibilitate bun cnd numrul de adevrai pozitivi este mare, i respectiv falii negativi
sunt puini, ntr-o populaie care are boala ce ar trebui depistat.
specificitate semnific probabilitatea ca un test s fie negativ ntr-o populaie fr boal.
ntr-o populaie, indivizii sntoi al cror test este negativ reprezint adevraii negativi, iar cei cu teste pozitive
reprezint fali pozitivi. Un examen este caracterizat printr-o bun specificitate cnd nivelul de adevrai negativi
este crescut, i acela de fali pozitivi este sczut, ntr-o populaie fr boal. n practic, ameliorarea sensibilitii unui
anumit test este de obicei obinut n detrimentul specificitii testului respectiv, i invers.
valoare predictiv (pozitiv sau negativ) reprezint estimarea procentului de indivizi bolnavi
dintre cei cu teste pozitive (respectiv fr boal i cu teste negative).
n timp ce sensibilitatea i specificitatea sunt fixe, deoarece evalueaz o populaie de bolnavi sau sntoi, valorile
predictive depind de prevalena bolii n populaia supus investigaiei.
randament depistarea trebuie s ating un raport satisfctor ntre numrul leziunilor descoperite
i cel al pacienilor examinai.
fezabilitate posibilitatea de a implementa un program planificat [4].
 57

Tabel 1. Parametrii standard de performan a unui test de screening

Status de boala preclinic
Prezent Absent Total Sensibilitate = A / AB
Depistare pozitiv A B SP Specificitate = A / BN
Depistare negativ C D SN Valoare predictiv pozitiv = A / SP
AB BN Valoare predictiv negativ = D / SN
A, adevrai pozitivi; B, fali pozitivi; C, fali negativi; D, adevrai negativi.
AB, adevrai bolnavi; BN, indivizi fr boal; SP, bolnavi cu depistare pozitiv; SN, bolnavi cu depistare negativ.

INSERT 3. CARACTERISTICILE UNUI TEST DE SCREENING IDEAL

Sensibilitate i specificitate crescut;
Costuri convenabile (psiho-social i financiar);
Invazivitate minim, absena riscurilor, simplitate, reproductibilitate;
Posibilitatea utilizrii ca test de mas (numr mare de persoane);
Conducerea la un tratament precoce, reducnd mortalitatea specific prin cancer.

Factori de eroare n programe de depistare

Evaluarea ameliorrii supravieuirii prin intermediul programelor de depistare precoce trebuie s in
cont de mai multe tipuri de erori, printre care cele:
legate de timpul de avans-diagnostic (lead-time bias)
legate de viteza creterii tumorale (length bias)
de selecie a subiecilor (selection bias)
de supradiagnostic (overdiagnosis bias)

Timpul de avans-diagnostic
Pacienii diagnosticai cu cancer n urma unui test de screening par s triasc mai mult dect cei
diagnosticai n faza simptomatic a bolii. n unele cazuri, aceast aparent cretere a supravieuirii se
datoreaz pur i simplu depistrii mai precoce a cancerului (devansrii diagnosticului) dect
posibilitii de a aplica un tratament mai eficace pentru stadiile iniiale ale neoplaziei respective.
Interval de
detecie
Natere Deces

Detecie prin Simptome

screening
Supravieuire
normal

Supravieuire
dup screening
Figura 1. Influena timpului de avansdiagnostic

Dac decesul survine la acelai moment n timp la care ar fi survenit oricum, atunci depistarea nu face
dect s creasc timpul n care pacienii i medicii cunosc diagnosticul de cancer (pacientul triete
aceeai perioad de timp, tiind ns c are cancer!), mortalitatea general rmnnd de fapt
neschimbat.

Viteza creterii tumorale

Influena vitezei de cretere tumoral se reflect n tendina testelor de screening disponibile actual de
a depista precoce mai ales cancerele mai puin agresive, cu cretere lent i deci cu un prognostic
oricum mai favorabil; acestea nu sunt ns reprezentative pentru toate cancerele ce survin n populaia
studiat. Pe de alt parte, cancerele diagnosticate n faza clinic (ntre aciunile de screening sau n
afara acestora) sunt cele susceptibile de evoluie rapid i mortalitate ridicat.

Selecia subiecilor
 58

Indivizii care particip voluntar la screening sunt n general diferii de cei care nu ader la aceste
aciuni, i aceste diferene pot afecta rezultatele n termenii eficacitii testrii, ai tratamentului i ai
supravieuirii pacienilor. Compararea celor dou populaii relev c subiecii compliani la screening
sunt mai grijulii i mai contiincioi cu privire la starea lor de sntate, mai ateni la apariia semnelor
i simptomelor de alarm, au de obicei acces la o ngrijire medical mai bun i sunt mult mai
compliani la tratament.

Creterea incidenei cancerelor (supradiagnosticarea)

Una dintre consecinele negative ale screening-ului este supradiagnosticarea, concept teoretic i
statistic care reprezint depistarea unui cancer ce nu va progresa n cursul vieii subiectului ctre
stadiul simptomatic (ex. cancerul de prostat), dar va fi astfel diagnosticat i tratat n aceeai manier
i urgen ca un cancer agresiv. Consecinele pot fi serioase, incluznd toxicitatea secundar a terapiei
(imediat i tardiv), costurile inutile etc. La aceti pacieni, beneficiul real al screening-ului n
termenii calitii vieii rmne incert, dei se poate presupune o evoluie favorabil n termenii
supravieuirii [5].
Evaluarea eficacitii programelor de screening
Rezultatele pozitive ale depistrii precoce se transleaz n:
reducerea nivelelor de mortalitate
ameliorarea calitii vieii supravieuirilor
Cancerele diagnosticate n stadii localizate necesit tratamente mai puin agresive, mutilante i costisitoare fa de
tumorile avansate, diagnosticate tardiv.
identificarea leziunilor premaligne (tratabile profilactic) sau tumorilor in situ (operabile
conservator), cu scderea incidenei cancerelor invazive.
Tabel 2. Testele de screening frecvent utilizate (n cadrul unor programe naionale)
Neoplazie Test de screening
Cancer mamar Autoexaminare i examen obiectiv medical al snilor
Mamografie [echografie mamar] [examen IRM al snilor]
Cancer de prostat Tueu rectal
Ecografie transrectal (TRUS)
Dozarea antigenului prostatic specific (PSA)
Cancere colo-rectale Identificarea de hemoragii oculte n materiile fecale (test Hemoccult)
Colonoscopie [recto-sigmoidoscopie]
Cancer de col uterin Frotiu citodiagnostic cervico-vaginal (testul Babe-Papanicolau)

Depistarea precoce poate fi efectuat ca:

depistare de mas (screening polivalent populaional), care poate fi inclus ntr-o evaluare general
a strii de sntate; comport obligatoriu un examen clinic general, ca aciune intit pe localizri
(sn, col uterin, prostat).
depistare individual de ctre medicul de familie, n cadrul unei consultaii motivate; prezint
dezavantajul imposibilitii desfurrii de metode i teste caracteristice unei aciuni sistematizate,
i rezultatele nu trebuie generalizate.

Metode de optimizare a testelor de screening

Unele metode de maximalizare a beneficiului programelor de screening sunt:
aplicarea optim a testelor de depistare; sensibilitatea unui test clinic depinde de priceperea cu care
acesta este efectuat (manualitate, experien).
focalizarea programelor de screening pe grupele de mare risc (ex.: brbai n vrst de 50-60 ani,
fumtori, pentru cancerele bronho-pulmonare; femei cu antecedente familiale, pentru cancerele
mamare).
stabilirea unui interval optim ntre testri, n funcie de istoria natural a neoplaziei respective.
identificarea dificultilor i pregtirea aciunii de screening, ce presupune o bun informare a
publicului (prin mass-media sau prin campanii naionale); participarea slab a populaiei-int este
datorat:
 59

fricii de boal sau de o eventual intervenie chirurgical consecutiv diagnosticrii acesteia

blocajelor psihologice i comportamentale fa de anumite examinri (palparea snilor, examen
ginecologic, tueu rectal, radiografii etc.)
obstacolelor socio-economice (populaia din medii defavorizate este mai puin accesibil, n
condiiile n care reprezint adesea grupul cu riscul cel mai crescut).
Progresele n acest domeniu sunt nc insuficiente deoarece informaia nu a fost bine adaptat, fiind
bazat numai pe noiunea de risc, n loc s fie focalizat pe valorizarea individului; mesajul mass-
media nu este bazat pe aspectul educativ, util publicului, ci spre subiectele de senzaie, considerate mai
spectaculoase [6].

Tehnicile i rezultatele depistrii precoce n unele cancere

Cancerul de sn
Cancerul mamar este principala cauz oncologic de deces la sexul feminin. Detecia sa precoce este
esenial deoarece este capabil s modifice progresia natural a bolii i, mai mult, permite intervenii
chirurgicale conservatorii. Procedurile actuale de screening n cancerul mamar includ:
4. Autoexaminarea snilor
Este cea mai simpl, dar i cea mai controversat metod. Mai multe studii sugereaz c femeile care
i autoexamineaz atent snii pot descoperi tumori de mici dimensiuni. Problema major este aceea c
autoexaminarea este practicat corect de numai 2-3% dintre femei, chiar dup un instructaj
corespunztor.
Factorii cu impact negativ asupra autoexaminrii snilor includ: teama de boal, subiectivismul, natura
intim a gestului, disconfortul produs, frica de amputaia snului. Instruirea n vederea autoexaminrii
trebuie s prevad aceste obstacole i s familiarizeze femeia cu propria anatomie.
Se recomand ca acest examen s aib loc la sfritul fiecrui ciclu menstrual, i medicul de familie /
specialist trebuie consultai n privina oricrei anomalii. Se vor identifica modificrile de ansamblu
ale snului (simetrie, form, dimensiuni etc., n relaie cu reperele anatomice normale marginile
coastelor, aria glandular, anul submamar i vrful axilei), i de asemenea modificrile tegumentelor
i/sau regiunii mamelonare (culoare, infiltraie, retracie, secreii anormale). Se va insista asupra
principiilor i tehnicii execuiei (bilateralitatea, examinarea tuturor celor 5 cadrane ale glandei,
presiuni adecvate, evidenierea anomaliilor esuturilor subjacente i regiunilor ganglionare) i a
necesitii de a se aloca un timp adecvat acestui examen.
5. Examenul clinic al snilor
Examinarea de ctre personalul medical antrenat are un rol important n cancerul mamar datorit
eficacitii i simplitii sale, fiind fiabil i fezabil cu condiia ca regulile inspeciei i palprii s fie
bine cunoscute i corect aplicate.
Examinarea clinic a snilor va fi nsoit de obinerea unei anamneze detaliate i va consta din
inspecia i palparea snilor i ariilor ganglionare regionale (axilar, supraclavicular).
Examinarea clinic corect i atent poate depista ntre 14 i 21% dintre tumori, datele actuale plednd pentru impactul
su pozitiv asupra mortalitii prin cancer mamar.
6. Examenul mamografic
Examinarea snului cu raze X este o metod de screening bine stabilit, cu o fiabilitate i eficacitate
excelent, capabil s depisteze cancere mamare oculte, cu circa 2 ani nainte de a deveni
simptomatice sau detectabile la palpare.
Mamografia poate diagnostica un cancer n 85-90% din cazurile cnd acesta este prezent, i are o specificitate de 91-95%
la femeile sntoase. Aceasta nseamn c examinarea va rata 10-15% dintre tumorile mamare, n timp ce 5-9% dintre
femeile ce efectueaz o mamografie vor avea un rezultat pozitiv fr a avea n realitate un cancer mamar.
Att sensibilitatea ct i specificitatea mamografiei cresc direct proporional cu vrsta pacientei, pentru
c snul capt un caracter mai fluid (radiotransparent) pe msur ce se ncarc cu grsime i esutul
glandular se atrofiaz. Screening-ul mamografic al femeilor cu vrste cuprinse ntre 30-35 i 50 de ani
a fost mult timp controversat, datorit aspectului radiologic de sn dens la femeile tinere. La acestea,
ecografia mamar poate de multe ori oferi date mai complete dect mamografia, dei sensibilitatea i
specificitatea sa sunt net inferioare.
 60

Dei majoritatea studiilor au confirmat reducerea mortalitii prin cancer mamar cu circa 15% la grupa de vrst de 40-49
de ani prin mamografia de screening, acestea au identificat i o rat crescut de rezultate mamografice fals-pozitive (20-
50%) ce au condus la mai multe proceduri invazive i au crescut gradul de anxietate la acest grup de femei (care nu au
prezentat cancer mamar). Mai mult, n trecut, repetarea exagerat a mamografiei la femeile tinere a fost acuzat a
predispune la cancer (datorit expunerii la radiaii); tehnicile actuale (mamografia digital) fac aceast suspiciune
nejustificat.
7. Examinarea snilor prin imagistic n rezonan magnetic (IRM)
Examenul IRM al snilor este o metod sensibil (75%) n depistarea cancerelor mamare oculte, n
curs de evaluare (ca metod de screening) la femeile cu risc crescut de a dezvolta cancer mamar. Pare
s prezinte o specificitate de 95%, n special la femeile purttoare de mutaii BRCA, la care poate
depista de dou ori mai multe cancere dect mamografia (dei unele cancere care sunt depistate prin
mamografie nu sunt identificabile pe IRM).
Datorit limitelor de accesibilitate i costului crescut, examenul IRM al snilor nu este un instrument
de screening uzual la femeile cu risc mediu de cancer mamar. n prezent, examenul IRM i
mamografia sunt privite ca metode complementare de screening (cu o sensibilitate combinat de circa
95%) la femeile tinere cu risc crescut. n acest context, ghidurile American Cancer Society (ACS)
recomand efectuarea anual a IRM la femeile care:
au mutaii la nivelul genelor BRCA-1, sau BRCA-2 (n special subgrupul cu aspect de sn dens
mamografic)
au rude de gradul I cu mutaii BRCA-1 sau -2, dar care nu au fost testate
au un risc cu 20-25% mai mare de a dezvolta un cancer de sn, folosind modelele standard de
stabilire a riscului
au efectuat radioterapie la nivelul toracelui, ntre vrstele de 10-30 ani (ex. pentru boala Hodgkin)
sunt purttoare sau au o rud purttoare a unei mutaii a genelor TP53 sau PTEN (sindroamele Li-
Fraumeni, Cowden, Bannayan-Riley-Ruvalcaba).
De asemenea, IRM ar putea detecta precoce un proces neoplazic la nivelul snului controlateral (la
pacientele cu cancer mamar n antecedente), care scap examenului fizic sau mamografiei. ntr-un alt
studiu, IRM a fost superioar mamografiei n detecia carcinomului ductal in situ, n mod special a
tumorilor mai agresive din punct de vedere biologic [7].
Recomandrile actuale de screening n cancerul mamar prevd ca periodicitatea examenelor s fie
urmtoarea:
n absena factorilor de risc, i ntre vrstele de 20-40 de ani: autoexaminare lunar, examen clinic
anual, mamografie i/sau ecografie mamar la 2-3 ani.
n prezena factorilor de risc, sau dup vrsta de 50 de ani: examen clinic i mamografie anual. Nu
exist o limit superioar de vrst pentru practicarea mamografiei.
Beneficiile scontate prin aplicarea msurilor de depistare precoce n cancerul mamar sunt cel puin
trei:
creterea probabilitii de vindecare;
Screening-ul determin creterea probabilitii de vindecare n special la femeile cu vrste de peste 50 ani, 40% din
cancerele mamare putnd fi identificate mamografic n acest subgrup.
linitirea pacientelor (confort psihic);
un posibil beneficiu n termeni economici, prin depistarea bolii n stadiile ce necesit proceduri
terapeutice i ngrijiri postoperatorii limitate, cu costuri minime pentru sistemul sanitar.

Cancerul de col uterin

Rolul depistrii precoce este bine stabilit n cancerul de col uterin, mortalitatea prin acest tip de cancer
scznd cu circa 70% n ultimii 30 de ani n rile cu programe de screening eficiente.
Screening-ul cancerului de col uterin const din examinarea de rutin a frotiului citologic cervico-
vaginal Babe-Papanicolau (Pap-test). Aceasta trebuie iniiat la maximum 3 ani dup debutul
activitii sexuale, dar nu mai trziu de vrsta de 21 ani, i se va efectua la fiecare 2 ani (prin citologie
cervical convenional sau pe lichid) pn la vrsta de 30 de ani. Ulterior, femeile care au avut trei
frotiuri negative consecutive pot fi retestate la fiecare 3 ani prin oricare dintre aceste dou metode,
opional asociat cu testarea ADN pentru HPV. Persoanele cu anumii factori de risc (infecie cu HIV,
imunosupresie, expunerea in utero la dietilstilbestrol, tratament prealabil pentru o displazie
neoplazie intraepitelial cervical [CIN] de grad 2/3, sau pentru cancer cervical) trebuie screenate la
 61

intervale mai reduse. Nu exist date actuale care s demonstreze utilitatea unor controale mai
frecvente. Vrsta maxim pentru screening-ul cancerului de col uterin nu este clar definit.
Aspectele citologice (normal, displazie/CIN, malign) sunt clasificate actual dup sistemul Bethesda.
Dac rezultatele unui test Papanicolau sunt pozitive, se va recomanda colposcopia, eventual cu
utilizare de acid acetic glacial. Leziunile epiteliului cervical (displaziile) cu grad redus de risc vor fi
urmrite periodic, pn la remisiune/progresie, iar cele cu risc crescut trebuie tratate prin proceduri
loco-regionale ablative/excizionale.
Cea mai important problem n depistarea precoce a cancerelor de col uterin rmne aceea legat de
atragerea unui numr ct mai mare de femei n aciunea de screening, mai cu seam din categoria celor
cu factori de risc crescut [8].

Cancerele colo-rectale
n cea mai mare parte a lumii, cancerele colo-rectale (CCR) reprezint cea de-a doua cauz de deces
prin neoplazii la ambele sexe, absena unor semne clinice specifice conducnd frecvent la
diagnosticarea n faze avansate/metastatice.
Cunoaterea distribuiei topografice tumoral este util n alegerea opiunii de screening, 75% din
CCR fiind situate deasupra unghiului splenic, 60% deasupra jonciunii recto-sigmoidiene (vizibile prin
sigmoidoscopie), i doar 10% dintre tumori fiind accesibile la tueul rectal.
Sunt cunoscute 4 grupe de risc crescut pentru cancerele colo-rectale:
persoanele cu istoric personal i/sau familial de CCR;
persoanele cu sindroame genetice (polipoza adenomatoas familial [PAF], cancerul colo-rectal
ereditar non-polipozic [HNPCC]), care n absena tratamentului chirurgical profilactic prezint un
risc foarte crescut de cancer;
persoanele cu boli inflamatorii intestinale (colit ulcerativ, boal Crohn), mai ales dac au fost
diagnosticate la vrste tinere;
persoanele cu polipi adenomatoi i viloi sporadici; polipii viloi se pot transforma malign n 1/3
din cazuri.
Opiunile poteniale de screening pentru CCR includ:
evidenierea hemoragiei oculte n materiile fecale (fecal occult blood testing, FOBT)
[recto-/sigmoido-/]colonoscopia
colonografia tomografic computerizat (colonoscopia virtual)
examinarea digital rectal (tueul rectal)
irigoscopia cu bariu n dublu contrast
testarea ADN n celulele descuamate n materiile fecale
Alegerea unei strategii specifice de screening va fi bazat pe preferina pacientului, categoria de risc,
contraindicaiile medicale, cooperarea pacientului i resursele disponibile. Cele mai larg acceptate sunt
FOBT i/sau colonoscopia, ns fiecare opiune prezint avantaje i dezavantaje care pot varia n
funcie de localizarea leziunii, factori individuali ce in de pacient, i experiena practic.
Se poate utiliza FOBT cu guaiac (Hemoccult, metoda clasic), ns actual sunt disponibile teste de generaie nou
(Hemoccult-sensa) sau imunohistochimice (Heme-select, utiliznd anticorpi mono-/policlonali care detecteaz poriunea
de globin intact din hemoglobina uman), care par s aib o mai bun sensibilitate, fr ca aceasta s fie n dauna
specificitii.
Practicarea anual a FOBT a demonstrat reducerea riscului de CCR cu 16% i o reducere a
mortalitii, dar determin i mai multe rezultate fals-pozitive fa de testarea bianual. De asemenea,
testul nregistreaz i o proporie mare de rezultate fals-negative, ntruct aproape toi polipii de colon
i peste 50% din cancerele colo-rectale nu sngereaz.
Mai ales la grupele de risc crescut, FOBT trebuie asociat altor teste de screening cum ar fi tueul rectal sau examenul
baritat cu insuflare de aer (beneficii limitate), dar mai ales sigmoido-/colonoscopia. De asemenea, este posibil
identificarea mutaiilor ADN specific asociate carcinogenezei (ex. mutaiile protooncogenei K-ras) n celulele descuamate
n materiile fecale, prin reacii de polimerizare n lan (PCR). Colonografia computerizat (colonoscopia virtual) este o
nou tehnologie considerat extrem de promitoare, dar nu a fost nc studiat ca tehnic de screening n populaie.
n Uniunea European se preconizeaz actual ca programele de screening implementate s utilizeze
testele de depistare a hemoragiilor oculte n materiile fecale, i colonoscopia ca metod de urmrire a
cazurilor pozitive. Alte metode de screening (teste imunologice, recto- i/sau sigmoidoscopia flexibil
nu sunt recomandate n prezent pentru screening-ul populaional [9].
 62

La persoane fr factori de risc, screening-ul CCR va debuta de la vrsta de 50 ani, prin examen rectal
anual, FOBT anual i colonoscopie la fiecare 10 ani.
La persoane cu risc mediu (istoric familial/personal de CCR sau adenoame colo-rectale, diagnosticate
nainte de 60 ani), screening-ul CCR va fi iniiat mai precoce, constnd n tueu rectal i FOBT anual
i colonoscopie la fiecare 5 ani.
La persoanele cu risc crescut (istoric de PAF/HNPCC, sau boal inflamatorie intestinal) screening-ul
se va ncepe foarte precoce, de la 30-35 de ani sau la o vrst cu circa 5-10 ani mai mic dect cea la
care a fost diagnosticat cel mai recent o rud de gradul I, prin FOBT anual i colonoscopie la fiecare
1-2 ani; consultaia poate include i consiliere genetic (la cei cu sindroame genetice).

Cancerul de prostat
Cancerul de prostat (CP) este foarte frecvent (11%), i a doua cauz de deces prin cancer (9%) la
sexul masculin (2,6 milioane cazuri noi pe an n Europa).
Screening-ul CP se efectueaz prin dozarea antigenului prostatic specific (PSA), tueu rectal (TR) i
ecografie endorectal (TRUS).
PSA este o serinproteaz sintetizat de epiteliul prostatic i secretat n lichidul seminal. Nivelul PSA seric poate fi
crescut i n inflamaii/infecii ale prostatei, retenie urinar, hiperplazia benign de prostat (adenom periuretral, HBP) i
dup tueu prostatic. Pragul optim de la care se recomand efectuarea biopsiei este controversat: utiliznd valoarea-limit
standard de 4,1 ng/ml a PSA total, pot fi diagnosticate prin biopsie 30% dintre tumori; dac se utilizeaz fraciunea
liber (free PSA) sau se adaug i TR, se pot diagnostica 50-60% dintre CP. Actual se consider c, la o valoare seric a
PSA total de 0-2 g/l, probabilitatea de a avea CP este de 1%; dac PSA >10g/l, aceast probabilitate crete pn la 50%.
La brbaii de ras alb, cu istoric familial de CP negativ i o speran de via >10 ani, depistarea
precoce va ncepe de la vrsta de 50 ani, prin dozarea anual a PSA, TR i/sau TRUS. Pentru cei ce
prezint un risc crescut, precum negrii americani sau cei cu o rud de gradul I cu CP, vrsta de iniiere
a supravegherii este de 40-45 ani, prin examinri anuale ale PSA, TR i TRUS.
Puncia-biopsie prostatic dup creterea PSA sau identificarea de modificri la TR (noduli sau
induraia prostatei) a condus la diagnostic n 15-25% din cazuri, comparativ cu 5% la brbaii cu vrste
similare fr modificri la TR. Totui, eficacitatea i metodologia screening-ului este departe de a fi
clar definit: circa 20% dintre brbaii cu CP pot fi diagnosticai prin TR singur, 45% vor avea TR
normal, dar valori ale PSA crescute, i restul vor prezenta anomalii ale ambelor teste. Triplul screening
(PSA+TR+TRUS) are ns o sensibilitate i specificitate de peste 90%. Mai mult, screening-ul pentru
CP nu a demonstrat o ameliorare a supravieuirii specifice de boal (obiectivul esenial al oricrei
aciuni de screening). Dozarea PSA la brbatul sntos a condus la creterea incidenei CP
(supradiagnostic), ns efectul screening-ului i interveniei terapeutice precoce asupra mortalitii prin
CP rmne incert [2].

Cancerele cutanate i melanomul malign

Biologia particular a melanomului malign (MM) implic existena unei lungi perioade
premaligne/preclinice (mai ales n tumori superficiale 70% din MM), caracterizat de modificri ce
pot fi uor recunoscute de un clinician antrenat. Aceste caracteristici, ca i prognosticul bun dup
excizia chirurgical (n stadii localizate), sunt argumente puternice n favoarea aciunii de depistare
precoce n MM, care prezint un impact favorabil asupra mortalitii prin aceast boal.
Recomandrile actuale de screening n MM stipuleaz o examinare complet a tegumentelor i
mucoaselor la fiecare 3 ani; la persoanele cu risc (antecedente familiale, leziuni precanceroase sau
cancere cutanate n antecedente, expuneri intense i prelungite la soare) examinarea va fi efectuat mai
frecvent (anual). Pn n prezent un singur studiu clinic a evideniat valoarea autoexaminrii ca
metod de depistare precoce. Pentru alte cancere cutanate (spino-/bazocelulare), experii nu au czut
pn n prezent de acord asupra unui ghid de screening.
Tabel 3. Caracteristicile MM i leziunilor cutanate benigne (nevi pigmentari etc.)
Melanom malign Leziuni benigne
Mrimea: peste 1 cm, cu cretere n dimensiuni sub 1 cm, cu dimensiuni stabile
Culoarea: variabil, aspect de frunz de toamn cafenie, palid (cu naintarea n vrst)
Suprafaa: dur, rugoas, supradenivelat, ulcerat neted, aspect moale, catifelat
Conturul: neregulat rotund, ovalar
 63

Pielea din jur: prelungiri pigmentare, aspect eritematos
Senzaie: prurit, apsare
Localizarea: n special torace posterior, scalp
Precursori: nevi displazici, nevi congenitali, nevi
proi gigani, leziuni actinice, aspect
de predispoziie la arsuri de soare
limita net, halou alb
absente
ntreg corpul (zone expuse la soare)
exces de expunere la soare a pielii de
tineree i istoric familial de leziuni i
imagini simetrice

innd cont de faptul c evoluia n dinamic a leziunilor cutanate este mult mai important dect
aspectul acestora la un moment dat, elementele eseniale ale screening-ului MM au fost sintetizate n
regula ABCDE.
INSERT 4. DIAGNOSTICUL DIFERENIAL AL MM: REGULA ABCDE
A asymmetry form asimetric, suprafa neregulat, cruste, ulceraii, sngerri
B border margini neregulate
C color culoare neomogen, brun-maronie nchis, cu zone depigmentate
D dimension diametru > 1 cm, cretere recent > 5 mm
E elevation supradenivelare > 1 mm

Cancerul testicular
Recomandrile de screening al cancerului testicular prevd ca toi brbaii cu vrste > 15 ani (i n
special ntre 25-35 de ani) s practice autoexaminarea testicular n fiecare lun, n timpul sau imediat
dup un du cald, urmrindu-se eventualele modificri sau noduli la nivelul scrotului, testiculului,
epididimului i cordonului spermatic; n aceste cazuri, trebuie consultat un medic specialist. Raritatea
bolii pune n discuie valoarea altor proceduri mai agresive (precum biopsia testicular) n practica
clinic [10].

Cancerul bronho-pulmonar
Cancerul bronho-pulmonar (CBP) este actual cea mai frecvent neoplazie la nivel mondial.
Teoretic, prevenia primar (neiniierea/abandonarea fumatului) poate conduce la eliminarea CBP; dei eficiente, aceste
msuri prezint ns probleme semnificative de implementare.
La marii fumtori (>10 pachete-an), de la vrste peste 45 de ani, este raional efectuarea unei
radiografii toracice anual, n absena altor investigaii/markeri specifici. Cu toate acestea nu exist date
care s susin c o asemenea conduit ar putea determina o reducere a mortalitii prin CBP.
Dei screening-ul nu este recomandat la indivizii asimptomatici, chiar cu risc crescut (fumat, antecedente patologice sau
expunere ocupaional), acetia pot solicita s fie supui unor investigaii n scop de diagnosticare precoce a CBP, de
ctre o echip multidisciplinar, inclusiv prin utilizarea computer tomografiei (CT) spirale de mare rezoluie [11].

Cancerul ovarian
Cancerul ovarian (CO) este o neoplazie frecvent, ale crei rate de supravieuire sunt determinate de
stadiul bolii la momentul diagnosticului (circa 80% din CO fiind diagnosticate n stadii avansate, cu
prognostic nefavorabil), pn n prezent nu sunt disponibile metode de screening populaional pentru
aceast neoplazie.
Tehnicile imagistice, incluznd ecografia abdominal/endovaginal, au fost studiate extensiv, ca i markerul seric CA125
(inclusiv rata sa de modificare n timp). Nici una din aceste metode, singure sau n asociaie, nu este suficient de specific
pentru a servi ca test de screening, chiar i la o populaie selecionat n funcie de vrst. Studii recente, utiliznd
proteomica seric pentru screening-ul CO, au obinut ns rezultate promitoare n acest sens.
Ca prevenie primar, majoritatea experilor recomand ovarectomia profilactic dup vrsta de 35 de
ani la femeile cu risc familial crescut de CO (deleii ale genelor BRCA1/2, sindrom Lynch etc.), care
au nscut deja sau nu doresc copii.

Cancerul gastric
Depistarea precoce a cancerului gastric nu este preconizat n Europa, deoarece nu mai este o
afeciune frecvent n aceste zone.
Screening-ul prin studii radiologice i endoscopice este utilizat ns n Japonia la persoanele cu risc crescut, dovedind un
beneficiu n depistarea neoplaziei gastrice n stadii curabile.
 64

Cancerul hepatic
La persoanele cu risc crescut de hepatocarcinom (ciroz hepatic, purttori de virus hepatitic tip B/C) se recomand o
supraveghere periodic a valorilor AFP, ns aceast abordare nu este larg acceptat ca test de screening i nu modific
supravieuirea.

Cancerul de tiroid
La persoanele cu istoric de iradiere a regiunii cervicale n copilrie/tineree (ex. pentru boal Hodgkin) trebuie ntreprinse
controale clinice periodice ale glandei tiroide. Nu se recomand scintigrafia tiroidian sistematic n scop de screening.

Rezumat
Screening-ul (depistarea precoce) ofer cel mai mare potenial de reducere a deceselor prin
cancer (n special de sn, col uterin, colon i rect), ns nu poate fi aplicat eficient tuturor subiecilor
i n orice neoplazie.
ntr-o campanie de depistare a unui cancer este util a se defini populaiile cu risc crescut, vrstele
cele mai expuse, localizrile tumorale cele mai frecvente i accesibile la examene de depistare
simple i puin costisitoare.
Metodele de screening disponibile actual includ: examenul clinic (cancer de piele, col uterin,
cavitate oral), citologia (cancer de col uterin), mamografia (cancer mamar), testul de depistare a
hemoragiilor oculte n materiile fecale, sigmoido-/colonoscopia (cancer colo-rectal), dozarea de
markeri tumorali (ex. PSA pentru cancerul de prostat). Nu a fost nc identificat o metod eficace
de screening n cancerul bronho-pulmonar.
Eforturile de prevenie trebuie dirijate spre cancerele pentru care exist i mijloace terapeutice mai
eficace, ducnd la o cretere a supravieuirii.
Este esenial ca personalul sanitar (i n primul rnd medicii de familie) s-i ajute pacienii s
neleag importana depistrii precoce i s contribuie prin educaie sanitar la aciunile de
prevenie primar.
 65

CURS 4

DIAGNOSTICUL. STADIALIZAREA. MARKERII TUMORALI SI

SINDROAMELE PARANEOPLAZICE

Sumar:
principiile diagnosticului clinic i imagistic n cancer
semne clinice de alarm n cancer i sindroamele paraneoplazice-semnificaie clinic
stadializarea n cancere: sistemul TNM (obiective, principii, rol, importan practic)
markerii tumorali: clasificare, rol, valoare practic

Plecnd de la o singur celul, transformarea malign parcurge mai multe etape, dintre care cele mai
multe nu prezint o expresie clinic (perioada de laten sau asimptomatic). Dei cea mai mare parte a
creterii tumorale (circa dou treimi) este clinic inaparent, la un moment dat, aceasta determin
semne i simptome care conduc la suspiciunea diagnostic.

Diagnosticul de malignitate
Diagnosticul este procesul prin care se stabilete certitudinea prezenei bolii, element de baz ce
permite tratamentul i evaluarea prognostic a pacienilor.
Istoricul bolii, examinarea fizic, formularea ipotezelor, examenele de laborator, studiile imagistice pe
localizri, diagnosticul anatomo-patologic, stadializarea i evaluarea factorilor prognostici reprezint
etapele (teoretic consecutive) ale procesului diagnostic n oncologie.
n clinica oncologic, importana diagnosticului are o dimensiune particular: orice eroare/ntrziere n
stabilirea acestuia prezint repercusiuni nefavorabile pentru pacieni; n majoritatea cazurilor, viaa
acestora depinde de precocitatea diagnosticului i de corectitudinea acestuia. Aceste deziderate sunt
condiionate att de comportamentul bolnavului, ct i de gradul de instruire a medicului.
Pe de o parte, pacientul trebuie s fie contient c prezena unor simptome de alarm (ex. tulburri funcionale,
sngerri, noduli), nu trebuie ignorate, iar medicul trebuie s aib cunotine suficiente pentru a suspecta existena unui
proces neoplazic i poart direct responsabilitatea de a declana procedurile utile unui diagnostic ct mai precoce [1,2].

Principiile diagnosticului n oncologie

Diagnosticul de cancer trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii eseniale:
precocitate;
certitudine;
formulare complet.

Precocitatea diagnosticului de cancer

Conceptul de precocitate diagnostic (dei propriu i altor boli) se datoreaz evoluiei aparent
stadiale a neoplaziilor, n cursul creia exist o faz localizat, suficient de lung pentru a permite
diagnosticul i tratamentul precoce, potenial curativ (rezecia chirurgical radical, asociat sau nu
altor metode terapeutice radio-, chimio-, hormonoterapie etc.).
Medicul poate influena prognosticul pacientului prin stabilirea ct mai rapid a diagnosticului de
neoplazie (dac este posibil, n perioada preclinic, sau cel puin ntr-un stadiu iniial al bolii, la
apariia primelor simptome), ceea ce ofer cea mai bun ans de vindecare n marea majoritate a
tumorilor solide.
Ex.: ansele de vindecare ale unui cancer de col uterin tratat n stadiul I sunt de 80-90%, n timp ce n stadiul IVA
(extensie la vezic i rect) supravieuirea este de doar 10-15%.

Certitudinea diagnosticului de cancer

Tratamentele specifice cancerului (chirurgia, chimioterapia, radioterapia) sunt agresive i nsoite de
numeroase efecte secundare de ordin funcional, estetic i psihologic. Administrarea unor astfel de
secvene terapeutice unor pacieni pentru care nu exist confirmarea histologic a bolii maligne, i care
 66

n realitate prezint o alt entitate patologic, implic riscuri i consecine severe de ordin medical i
juridic. Din contra, la pacienii diagnosticai cu leziuni benigne, care n realitate sunt cancere i nu au
efectuat tratamentul specific, boala va continua s evolueze pn la stadiile tardive.
n consecin, diagnosticul de cancer trebuie s fie sugerat prin anamnez (antecedente, date despre
debutul i evoluia bolii), susinut de mijloacele de explorare imagistic (radiografii, ecografii,
computer tomografie, imagistic n rezonan magnetic, scintigrafie etc.) i confirmat de examenul
histopatologic. Diagnosticul definitiv de tumor malign (respectiv benign) va depinde deci de
examinarea macro- i microscopic (i eventual imunohistochimic etc.) a unui specimen de esut
(tumor, adenopatie, metastaz).
Excepiile de la aceast regul sunt reprezentate de unele tumori solide cu localizri dificil de abordat bioptic/chirurgical
i/sau n stadii avansate, necesitnd iniierea rapid a terapiei. n aceste situaii se impune cel puin practicarea unei
puncii aspirative cu ac subire (fine needle aspiration biopsy, FNAB); dac examenul citologic evideniaz celule cu
caractere certe de malignitate, coroborate cu elementele sugestive furnizate de examenul clinic i paraclinic, se poate
decide tratamentul antineoplazic.

Formularea complet a diagnosticului

n oncologie, nu este suficient stabilirea cu certitudine a prezenei bolii pentru luarea unei decizii
terapeutice corecte. Evaluarea extensiei bolii (stadializarea) este o etap obligatorie a diagnosticului,
fiind de asemenea necesar precizarea tipului histologic i altor factori cu valoare prognostic: statusul
ganglionilor limfatici regionali i juxtaregionali, invazia intravascular, gradul de invazie n
profunzime (melanom malign, cancere de tub digestiv, vezic urinar, uter etc.), gradul de difereniere
tumoral (G), markerii tumorali etc.
De asemenea, identificarea complicaiilor bolii, a antecedentelor patologice i a comorbiditilor
pacientului prezint o mare importan n decizia terapeutic.
Etapele diagnosticului de cancer
n faa suspiciunii clinice de cancer, etapele ulterioare ale diagnosticului sunt:
susinerea i confirmarea diagnosticului de neoplazie (examene imagistice, i respectiv anatomo-
patologice);
aprecierea extensiei reale (stadializarea) i a agresivitii bolii;
evaluarea statusului i reactivitii pacientului (funcionalitatea diferitelor aparate i sisteme);
ncadrarea cazului ntr-o grup prognostic;
formularea unei strategii terapeutice;
stabilirea principiilor de monitorizare, a frecvenei controalelor periodice, diagnosticarea unor
posibile recidive i revenirea la tratament.

Diagnosticul clinic
Un simptom este, n mare, o senzaie sau un eveniment patologic raportat de ctre pacient. Un semn este un element clinic
ce poate fi observat, msurat sau demonstrat de o alt persoan.
Nu exist semne sau simptome patognomonice, sau cel puin particulare unei anumite neoplazii.
Semnele i simptomele oncologice pot rezulta ca urmare a dou categorii de efecte ale cancerului:
locale, ale formaiunii n sine (tumor, adenopatie, metastaz)
generale, ale bolii neoplazice afecteaz ntregul organism (sistemice) [1,2].
Simptomele i semnele (de suspiciune) prin care o tumor malign se poate manifesta iniial pot fi
clasificate i ca directe sau indirecte.

Semnele de suspiciune locale

8. Semnele directe sunt expresia unei creteri tumorale anormale care poate fi tumora primar, o
adenopatie regional sau o metastaz. Sunt frecvent primele care apar, dar i cele mai sugestive;
pot fi depistate ntmpltor sau n contextul altor afeciuni (traumatisme minore, durere
nespecific).
Principalele semne directe sunt: un nodul (tumor, induraie, tumefacie); o ulceraie/plag fr
tendin de vindecare; o leziune cutanat ce crete rapid n dimensiuni, i schimb culoarea sau
ulcereaz [2,3].
 67

Palparea tumorii primare este o circumstan de diagnostic relativ rar, cu excepia tumorilor n stadiile avansate sau a
organelor accesibile examenului clinic: snul, testiculul, prile moi ale trunchiului sau extremitilor, sistemul osos,
tegumentele i mucoasele.
Adenopatia regional tumoral reprezint cel mai frecvent semn direct, ntlnit la 60-70% dintre pacienii cu cancer,
reprezentnd motivul principal de prezentare la medic. De exemplu, limfoamele maligne, cancerele de sfer ORL,
melanomul malign sau cancerul mamar sunt frecvent diagnosticate pornind de la apariia unei adenopatii periferice.
Un element important care trebuie bine cunoscut de ctre medici i pacieni este caracterul indolor,
n stadiile iniiale, al leziunii maligne (tumora primar i adenopatii, indiferent de sediu), aceasta fiind
una din cauzele principale de ntrziere a diagnosticului, alturi de frica pacienilor de a fi
diagnosticai cu cancer i de sperana de (auto)vindecare.
9. Semnele indirecte ale unui cancer sunt mai frecvente dect cele directe i au caracter
funcional.
Se pot manifesta prin: secreii anormale (seroase, hemoragice, purulente) la nivelul
mamelonului, vaginului, foselor nazale, rectului, cavitii bucale etc.; semne de compresiune
(ex. sindromul de compresiune a venei cave inferioare, hipertensiunea intracranian,
sindroamele de paralizie a unor nervi cranieni, pareze/paralizii, nevralgii rebele, limfedem,
tulburri de tranzit intestinal, diverse tulburri sfincteriene, icter mecanic, disfagie, disfonie,
dispnee, polakiurie, nicturie etc.) [3].
Dinte acestea, hemoragiile (ex. metroragii postmenopauz, hemoragii digestive, hematurie, hemoptizii, epistaxis) sunt
patognomonice, nelinitind pacientul i determinndu-l s se prezinte la consultaie.

Semnele i simptomele de suspiciune sistemice

Efectele generale principale notate cel mai frecvent de pacientul cu cancer sunt: senzaia general de
ru, astenia, oboseala, strile febrile/subfebrile prelungite, transpiraiile profuze, anorexia i scderea
n greutate. n limfoamele maligne, aa-numitele simptome tip B (febr, transpiraii nocturne,
scdere ponderal, prurit) sunt expresia unei boli maligne agresive. De asemenea, o mare varietate de
semne i simptome sistemice se pot datora unui sindrom paraneoplazic, n funcie de organul/sistemul
afectat de ctre acesta.
Pierderea ponderal important i/sau rapid (frecvent asociat cu anorexia senzaia de saietate prematur / lipsa
apetitului mai ales n cancerele bronho-pulmonare, esofagiene, pancreatice) este prezent la circa 2/3 din pacienii
oncologici n diferite stadii ale evoluiei bolii, i, dei n general survine tardiv, n multe cazuri este primul simptom ce
determin prezentarea la medic. O pierdere involuntar mai mare de 5% din greutatea iniial n decurs de 6 luni este i
un indicator prognostic pentru evoluia cancerului.
Dintre toate acestea, American Cancer Society a identificat 7 semne/simptome numite de alarm
care (dei nu sunt nici caracteristice unei anumite neoplazii, i nici nu apar neaprat n stadiile iniiale
ale evoluiei acesteia) trebuie s ridice suspiciunea de apariie/progresie a unui cancer (mai ales dac
sunt progresive sau repetitive) i s declaneze investigaii diagnostice centrate pe simptom (ex.
durerile osoase ntr-un cancer mamar vor indica efectuarea scintigrafiei).
INSERT 9.1. CELE 7 SEMNE I SIMPTOME DE ALARM ALE CANCERULUI
1. noduli sau induraii palpabile la nivelul prilor moi;
2. plgi care nu se vindec, tumefacii care nu dispar;
3. modificri ale aspectului unei leziuni cutanate preexistente (nev pigmentar etc.);
4. modificri ale tranzitului intestinal sau urinar;
5. pierderi de snge (hemoragii) non-fiziologice;
6. tulburri progresive/permanente de deglutiie/alimemtaie (disfagie);
7. persistena disfoniei sau tusei, modificarea caracterului tusei la un fumtor

Examenul fizic trebuie executat complet, sistematic i metodic.

Dei este necesar o anamnez minuioas, indiferent de acuzele pacientului, se vor evalua toate
aparatele i sistemele, inclusiv tegumentele i mucoasele, statusul psihic i neurologic etc. Iniial se
consemneaz curba termic, tensiunea arterial, diureza, tranzitul intestinal, curba ponderal,
nlimea, greutatea, suprafaa corporal (pentru calcularea corect a dozei de citostatic), i se va
preciza statusul de performan (starea general a pacientului) apreciat fie pe scala Karnofsky, fie pe
cea ECOG/OMS (Tabel 1).
 68

Pentru fiecare localizare oncologic abordabil, examenul local se va orienta asupra leziunilor primare
i va urma anumite reguli particulare de execuie, respectnd etapele clasice: inspecia, palparea,
percuia i (rar) auscultaia. Examenul local (al leziunii tumorale) va urmri realizarea condiiei unei
inte terapeutice, msurabile (aprecierea celor dou diametre maxime), ce va fi urmrit n vederea
evalurii rspunsului la tratament [4].
Tabel 1. Indicii de performan conform scalelor Karnofsky i OMS (ECOG, Zubrod)
Indicele Karnofsky Indicele ECOG/OMS/Zubrod
100% = normal; fr simptome, fr semne de boal 0 = activitate normal, capabil de
90% = capabil de activitate normal i munc activ, performante fizice similare perioadei
dar cu semne minore de boal dinainte de mbolnvire, fr restricii

80% = activitate normal, cu efort; unele semne de 1 = simptome uoare, activitatea

boal prezente fizic restricionat la cea sedentar:
70% = capabil s se ngrijeasc singur, incapabil de casnic, de birou
activitate normal, cu semne tolerabile de boal

60% = ambulator; reclam asisten ocazional 2 = activitate de autongrijire posibil,

n activitile zilnice i n ngrijirea proprie < 50% din perioada activ a zilei n pat
50% = necesit frecvent asisten medical

40% = invalid; necesit ngrijiri speciale i asisten 3 = simptome severe, > 50% din
permanent perioada activ a zilei n pat, incapabil
30% = invaliditate sever; este indicat spitalizarea, de activitate fizic
totui decesul nu este iminent

20% = foarte bolnav; necesit spitalizare i tratament 4 = simptome extrem de severe, nu se

de susinere activ poate ngriji, petrece ntreaga perioada
10% = muribund (proces fatal cu evoluie rapid) activ a zilei n pat

0% = decedat 5 = decedat

Examenul clinic este finalizat prin formularea unui (sau mai multor) diagnostice clinice de supoziie
(diagnostic diferenial) care au rolul de a orienta explorrile ulterioare.

SINDROAMELE PARANEOPLAZICE
.
Sinroamele paraneoplazice (syn = acelai, dromos = cale, para = alturi) sunt un grup
heterogen de semne i simptome asociate cu evoluia bolii maligne care nu sunt datorate
efectelor fizice directe ale tumorii primare, adenopatiilor sau metastazelor. Sunt semne i
simptome care nu reprezint efectul direct al tumorii primare, adenopatiilor sau metastazelor.
n ciuda raritii relative, recunoaterea SP este important deoarece:
a) pot reprezenta manifestrile precoce a unui neoplasm ocult, recunoaterea SP
permite diagnosticul ntr-un stadiu iniial (SP nu sunt dependente de stadiul evolutiv al
bolii);
b) pot mima boala metastatic i descurajeaz astfel aplicarea unui tratament
curativ pentru un cancer localizat;
c) complicaiile unui cancer pot fi confundate cu un SP (metastaze, infecii)
contribuind la ntrzierea tratamentului;
d) pot fi utilizai ca markeri tumorali pentru a urmri evoluia sub tratament sau
pentru a detecta o recidiv;
e) uneori, pot reprezenta o problem clinic semnificativ, care poate deveni uneori
chiar letal.
 69

SP pot evolua paralel cu boala neoplazic i tratamentul eficace al malignitii poate

conduce la dispariia acestor sindroame. Totui, multe sindroame paraneoplazice, n special,
cele cu etiologie imun sau neurologic nu se rezolv predictibil dup tratamentul neoplaziei
(1).

Etiologia i patogeneza sindroamelor paraneoplazice

Sindroamele paraneoplazice pot avea urmtoarele mecanisme:

1. tumora pune n libertate proteine active biologic sau polipeptide, precursori
hormonali, factori de cretere, citokine, prostaglandine, proteine fetale (ACE, AFP) sau
imunoglobuline i enzime produse i eliberate de tumor;
2. fenomene autoimune sau producerea de complexe imune i supresie imunologic;
3. producia de receptori ectopici sau sinteza de hormoni biologic inactivi;
4. realizarea unor contacte interzise prin ruperea unor structuri sau bariere
anatomice, permind reacii antigenice neadecvate;
5. cauze necunoscute.

Pentru un diagnostic cert de SP, sunt necesare minim 3 din urmtoarele trsturi:
A. SCDEREA NIVELULUI MEDIATORULUI BIOLOGIC SECRETAT,
OBSERVAT DUP NDEPRTAREA SAU TRATAMENTUL TUMORII;
B. DEMONSTRAREA EXISTENEI UNUI GRADIENT ARTERIO- VENOS
AL CONCENTRAIEI SERICE DE MEDIATOR DE-A LUNGUL PATULUI
TUMORAL I CONCENTRAIA CRESCUT A MEDIATORULUI N
TUMOR;
C. DEMONSTRAREA SINTEZEI I SECREIEI HORMONULUI DE
CTRE ESUTUL TUMORAL IN VITRO;
D. DEMONSTRAREA SINTEZEI MEDIATORULUI SAU
PRECURSORULUI SU DE CELULELE TUMORALE N CULTUR;
E. EXISTENA UNEI CORELAII TEMPORARE NTRE MRIMEA
TUMORII I NIVELELE SERICE ALE MEDIATORULUI (2).

Importana i frecvena sindroamelor paraneoplazice

Sindroamele paraneoplazice trebuie s beneficieze de un diagnostic adecvat. Dac cauza

SP este necunoscut, acestea trebuie s fac obiectul unui diagnostic de excludere. n
general, SP trebuie difereniate de:
- prezena unei invazii directe de ctre tumora primar sau a metastazelor sale;
- distrucia determinat de tumor sau produsele sale;
- anomalii vasculare;
- infecii;
- anomalii hidroelectrolitice intercurente;
- toxicitatea terapiei anticanceroase, inclusiv radio- i chimioterapia (3).

Manifestrile sindroamelor paraneoplazice

SP cele mai frecvente i de importan clinic sunt prezentate n funcie de sistemele

afectate:
 70

Manifestrile enocrine i metabolice ale cancerelor

Cancerele pot determina sindroame endocrine sau sindroame asociate eliberrii de

hormoni ectopiciprin sinteza producia de citokine, proteine, hormoni sau precursori
hormonali eliberai de tumor. Rareori, cancerele pot metaboliza steroizii n forme biologice
active care determin SP. n general, tratamentul neoplaziei existente pot determina rezoluia
SP. (tabel 1). Manifestarea determinate de hipersecreia hormonal a anumitor cancere ale
glandelor endocrine (precum hipoglicemie, n cursul insulinoamelor) trebuie excluse conform
definiiei SP.
Studiile experimentale pe culturile celulare au pus n eviden secreia in vitro a mai
multor hormoni de ctre celulele tumorale. Aceste observaii susin ipoteza unei diferenieri
celulare ale clonei tumorale maligne.
Tabel 1. Sindroamele endocrine i metabolice paraneoplazice mai frecvente

Sindrom Secreia hormonal Neoplazii (frecven)

Sindromul Schwartz Bartter ADH Cancere bronho-pulmonar: 70%
(carcinom cu celule mici)

Sindrom Cushing ACTH Cancere bronho-pulmonar: 50%

(evoluie rapid, melanodermie) (carcinoame cu celule mici)

Hipoglicemie Insulin-like = Tumori mezenchimatoase: 40-60%

NSILA - intra-abdominale (65%)
- intra-toracice (35%)

Pubertate precoce HCG Hepatoblastom

(numai la biei)

Ginecomastie HCG i/sau Cancere bronho-pulmonare

(moderat uni- sau bilateral) HCS

Galactoree Prolactin Cancere bronho-pulmonare

(rar paraneoplazic) Carcinom renal
HCS: hormon somatotrofinic corionic, NSILA: non supressive insuline like activity; HCG: hormon
gonatrotrofinic corionic.

A. Sindromul secreiei inadecvate de hormon antidiuretic (sindromul Schwartz Bartter)

Acest sindrom este cu mult mai frecvent dect numrul de cazuri citate n literatur. Se traduce clinic prin tabloul
intoxicaiei cu ap, asociind tulburri digestive (anorexie, greuri, vrsturi) cu manifestri neuropsihice (euforie,
agresivitate, confuzie mental).
Crizele comiiale pot completa tabloul clinic atunci cnd sodiul plasmatic scade drastic
(< 120mEq/l). Simptomele severe pot culmina prin com, datorit edemului cerebral.
Sindromul biologic este caracterizat de:
- hiponatriemie de diluie (constant);
- natriurez;
- hipoosmolaritate sanguin cu hiperosmolaritate urinar.
Sindromul Schwartz-Bartter este datorat secreiei ADH paraneoplazic (Si-ADH). ADH
sau arginin-vasopresina este un peptid format din 9 aminoacizi secretat de hipotalamus, cu rol
n meninerea osmolaritii plasmatice (normal 286-294mOsm/l).
Principala malignitate asociat cu SIADH este cancerul bronho-pulmonar microcelular
( small cell) n 75% din cazuri dei au fost descrise i n alte maligniti ( cancere bronho-
pulmonare non-microcelulare, cancerele ORL i altele asociate cu SI-ADH.
 71

Sindromul se observ i n alte neoplazii precum: sarcoamele Ewing, timoame, cancere

pancreatice, duodenale i cancere ale sferei ORL.
Majoritatea pacienilor sunt asimptomatici, dar cnd apar simptomele, acestea reflect
toxicitatea la nivelul sistemului nervos central. n stadiile precoce, pacienii acuz astenie,
anorexie, cefalee i alterarea discret a statusului mental. Pe msur ce sindromul progreseaz
se asociaz: delirul, confuzia i convulsiile, com i, rareori deces. Majoritatea pacienilor
prezint simptome minime i descoperirea hiponatremei se face la evaluarea bichimic de
rutin.
Criteriile de diagnostic ale sindromului de secreie inadecvate de ADH sunt:
- sodiu seric < 135mEq/l;
- osmolaritate plasmatic <280mOsm/l;
- osmolaritate urinar >100mOsm/l;
- natriurez crescut (Na+ > 20mEq/l).
Diagnosticul diferenial include:
- hiponatremia de laborator (eroare de msurare);
- hiponatremia asociat cu depleia volemic (vrsturi, sechestrare de lichide, diaree i
transpiraii excesive).
Valorile sodiului urinar> 20mEq/l cu depleie volemic pot fi consecina folosirii
diureticelor, pierderii nefrogene de sare, deficienei de minerale, administrrii de corticoizi,
diurezei osmotice, alcalozei metabolice i acidozei tubulare renale.
- hiponatriemia asociat expansiunii volemice cu sodiu urinar <20mEq/l din insuficiena
renal acut sau cronic.
n unele cazuri rare, chimioterapia poate releva, contribui sau agrava acest sindrom.
Tratamentul simptomatic se bazeaz nainte de toate pe restricie. n caz de eec se recurge la
diuretice de ans (furosemid) (1,2).

B. Sindromul Cushing paraneoplazic sau secreia ectopic de hormon

adenocorticotrofinic (ACTH)
Astzi, frecvena sa este subestimat deoarece sindromul este frust n 95% din cazuri.
Apare la brbai i la femei, cu frecven egal la vrste de 40 60 ani, mai tardiv ca n boala
Cushing clasic.
n forma sa tipic, sindromul Cushing prezint o evoluie clinic rapid (HTA, anomalii
SNC cu psihoz, intoleran la glucoz, distribuie anormal a esutului adipos, sindrom de
catabolism proteic, striuri cutanate, echimoze, atrofie muscular proximal) i o alcaloz
metabolic hipokaliemic. Simptomele frecvente n boala Cushing, pituitar-dependent,
precum: obezitatea facio-troncular, osteoporoza, prezena vergeturilor, sunt adesea absente n
sindromul paraneoplazic.
n alte cazuri, tabloul clinic este acela al unei boli Cushing, n timp ce pentru unele cazuri este
recunoscut numai pe baza datelor biologice: alcaloza metabolic, hipokaliemia, kaliureza
crescut, diabet precoce i intens. Distincia dintre adenomul pititar i producia de ACTH i
adenomul primar adrenal este prima problem diagnostic.
Diagnosticul se bazeaz pe bilanul hormonal: hipersecreia de glucocorticoizi i
mineralocorticoizi (cortizolemie, 17-OH steroizi urinari, cortizol liber urinar, 17-
cetosteroizi urinari) i creterea nivelelor de ACTH. Msurarea secreiei urinare pe 24 de ore a
cortizolului ( cortizol liber urinar) reprezint standardul de aur diagnostic pentru verificarea
existenei unei hipercortizolemii endogene.
Tehnicile de radioimunodiagnostic au permis identificarea specific i rapid a ACTH-
ului biologic activ, distinct de moleculele de ACTH normal, cu greutate molecular nalt (big
 72

ACTH), provenit din degradarea enzimatic a precursorului ACTH numit

proopiomelanocortin (POMC).
Aproape toate neoplaziile produc cantiti crescute de POMC. Sindromul Cushing clinic
se observ numai n acele tumori de obicei cu histologie distinct care sunt capabile s
converteasc enzimatic POMC n ACTH biologic activ.
Trei mari localizri maligne sunt responsabile de 80% din sindroamele de hipercorticism
paraneoplazic: cancerele bronhopulmonare (50%), n special cu celule mici, cancerele timice
(15%) i pancreatice (10-15%).
Evoluia hipercorticismului paraneoplazic este paralel cu neoplazia: cnd cancerul este
vindecabil, tratamentul antineoplazic antreneaz dispariia complet, clinic i biologic a
sindromului Cushing.
n formele metastatice de boal, chimioterapia poate determina regresia uneori complet
a secreiei hormonale. Valorile ACTH sunt de un interes limitat n urmrirea pacienilor
(creterea valorilor este inconstant n prezena recidivei).
Tratamentul sindromului ACTH ectopic cuprinde tratamentul malignitii i al
anomaliilor metabolice care, adesea, sunt cauzele dominante ale morbiditii clinice.
Utilizarea adrenalectomiei laparoscopic determin o paliaie eficace asimptomelor la
pacienii cu sindrom Cushing.
Tratamentul chirurgical este tratamentul de elecie la pacienii n stadii localizate de
boal asociate cu sindromul Cushing determinnd nlturarea simptomelor.
Terapia medical pentru producia ectopic de ACTH include medicaii care controleaz
excesul de glucocorticoizi precum: metopirona (250-600mg/zi), cu aciune pe glanda
adrenal, ketoconazol (400-800mg/zi p.o.), asociat cu substituie de glucocorticoizi,
Aminoglutetimid (1000-1500mg/zi p.o.), octreotid (100-300mg/s.c la 8 ore zilnic) cu aciune
pe receptorii somatostatinici tisulari i Bromocriptina (20-30mg/zi) pe receptorii
dopaminergici. n absena terapiei oncologice eficace, se poate opta pentru tratamentul
simptomatic cu anticortizolicele amintite (1).

C. Hipercalcemia paraneoplazic
Dup descoperirea n 1987 a unui analog al parathormonului (PTH), parathormon peptid like (PTH-rf),
hipercalcemiile paraneoplazice cu sau fr metastaze osoase au devenit cauza principal a hipercalcemiilor maligne
atingnd, dup unii autori, 80-90% din totalitatea cazurilor.
Dac se respect definiia sindroamelor paraneoplazice, hipercalcemia poate fi
considerat paraneoplazic doar dac survine ntr-un cancer n absena metastazelor osoase,
cu semne biologice de hiperparatiroidism care regreseaz dup tratamentul tumorii i reapare
n cazul recidivei. Hipercalcemia datorat metastazelor osoase nu este un sindrom
paraneoplazi!.
Sunt 4 elemente principale ce difereniaz hipercalcemia tumoral de hipercalcemia prin
hiperparatiroidie:
- alcaloza metabolic;
- diminuarea nivelului seric de 1,25 - (OH)2 vitamina D;
- diminuarea osteocalcinei serice;
- nivele normale sau sczute de PTH (msurate prin dozare radioimunologic) n
contrast cu creterea AMP ciclic crescut;
- dozarea PTH-rf ar facilita diagnosticul diferenial.
Hipercalcemia paraneoplazic este ntlnit n majoritatea neoplaziilor, mai ales n:
- carcinoamele epidermoide de plmn i sfera ORL, cancerele ovariene;
- cancerele tiroidiene;
- cancerele de prostat;
- cancerele mamare;
- hemopatii maligne.
 73

Dac pacienii cu asemenea cancere prezint semene de hipercalcemie, n absena

metastazelor osoase, va trebui exclus posibilitatea prezenei unui adenom parotidian.
Ali factori osteolitici cunoscui sunt: prostaglandinele PGE-1 i PGE-2, factorul de
cretere tumoral (TGF), 1,25 - (OH)2 vitamina D i interleukinele IL-1, IL-6.
Tratamentul hipercalcemiilor neoplazice a beneficiat de progresul important reprezentat
de introducerea bisfosfonailor de generaia I i II (clodronat i pamidronat).
Pamidronat (bifosfonat) singur sau n asociaie cu calcitonina ofer cel mai eficient
tratament al hipercalcemiei n situaiile clinice de urgen, tratamentul cu Octreotid 150mg la
8 ore este de asemenea eficace.

D. Hipocalcemia
Tumorile asociate cu metastaze osoase precum mamar, prostat, renal i bronho-
pulmonar conduc la hipocalcemie. Pacienii cu hipocalcemie metastaze osteoblastice prezint
o afinitate crescut pentru calciu cu depunerea calciului n oase ii hipocalcemie. Factori care
contribuie la hipocalcemie includ deficitul de vitamina D, asociat cu neoplazii n stare grav
i hipomagneziemia i dezechilibrul hormonului paratiroidian.
n neoplazii, hipoglicemia apare ca o manifestare clinic rar, diagnosticul este mai
frecvent biologic (calciu mai mic de 2,25- 2,65 mmol/l).
Hipocalcemia poate avea mecanisme multiple precum: malnutriie, sepsis,
hipomagneziemie i dup tratamentele citostatice.
Simptomatologia clinic const n: iritabilitate, tetanos, aritmii, insuficien cardiac,
hipotensiune arterial, manifestri EKG (creterea intervalului ST).
Hipocalcemia se poate asocia frecvent cu hipomagneziemie.
Scderea semnificativ a calciului seric este asociat cu fenomenul de liz tumoral din
leucemii i limfoame precum: limfomul Burkitt, leucemia T i diferite alte maligniti B
(tablou de hiperpotasemie, azotemie, acidoz, hiperfosfatemie i hiperuricemie).
Terapia sindromului se face cu soluii perfuzabile (dextroz n soluii saline 4-6l/zi) i
alopurinol (600mg/zi iniial, apoi 30mg/zi timp de 7 zile).

E. Osteomalacia
Se datoreaz factorilor osteolitici tumorali circulani i se caracterizeaz prin
hipofosfatemie, hipocalcemie asimptomatic, nivele sczute de 1,25 - (OH)2 vitamina D3.
Osteomalacia este asociat foarte rar cu tumori benigne i maligne: la tineri, apare la 90% din
tumorile capului i gtului i la 50% din tumorile osului; la aduli se ntlnete n: mielom,
neurofibromatoz i cancer al prostatei.
Terapia definitiv const din excizia tumorii, dac este posibil caree conduce la
vindecarea clinic i biochimic. n caz contrar, tratamentul necesit doze crescute de
vitamina D i fosfai administrai oral.

F. Hipoglicemia
Insulinoamele ( tumori neuroendocrine ale celulelor insulare pancreatice) determin
hipoglicemie, totui hipoglicemia neasociat tumorilor insulare pancreatice este neobinuit
ca sindroam paraneoplazic.
Hipoglicemia a fost identificat n neoplasme sub forma sindromului Doege Potler.
De obicei survine la cei cu tumori de origine mezenchimal, n 80% din tumorile
voluminoase. La 40% din pacieni tumorile sunt retroperitoneale, intratoracice (30%) i mai
rar intraperitoneale (29%).
Aceste tumori secret un factor de cretere insulin-like II (IGF-II); raportul plasmatic
IGF-II/IGF-I este crescut rezultnd hipoglicemia, asociat cu o scdere a insulinei plasmatice,
a peptidului C plasmatic i a proinsulinei. Cauzele hipoglicemiei paraneoplazice sunt variate:
 74

producia factorului insulinic-1( IGF-1) i IGF-2, hipermetaboismul glucozei, producia unor

hormoni ectopici insulinici, producia de inhibitori ai sintezei hepatice de glucoz i, rareori,
producia de insulin ectopic.
Simptomatologia clinic este aceea a unei hipoglicemii clasice (hipotensiune,
transpiraii, tremurturi), dar fr modificrile neurologice i psihice. Tratamentul este
paleativ i chirurgical.
Tratamentul hipoglicemei paraneoplazice se tratez n urgen prin perfuzia de glucoz.
Tratamentul chirurgical este indicat dei efectul pe termen lung al debulking-ului nu este
cunoscut. Dac tratamentul chirurgical nu este posibil se va utiliza administrarea
intramuscular sau subcutan de glucagon cu aciune lung, doze crescute de corticoizi sau
analogii de somatostatin ( octreotid) sunt recomandai.

Sindroame paraneoplazice neurologice

SP neurologice sunt numeroase, variate i se ntlnesc cu o frecven de 4-14% din

cancere. Pot afecta toate structurile nervoase periferice sau centrale.
Fiziopatologia acestora nu este deplin cunoscut, fiind discutate mecanisme autoimune
i/sau infecii virale. Caracterul paraneoplazic al manifestrilor neurologice n sensul strict al
definiiei este adesea discutabil.
Pentru diagnosticul SP neurologice se vor avea n vedere cele 4 criterii de definiiei:
a) frecvena asociaiei sindrom-neoplazie, statistic superioar sindromului (ca frecven n populaia general)
este dificil de apreciat;
b) excluderea altor cauze de sindrom neurologic: localizrile metastatice (responsabile de peste 75% din
semnele neurologice la neoplazici), complicaii iatrogene (ex. dup chimioradioterapie, radioterapie), complicaiile
infecioase (leucoencefalopatia multifocal progresiv, considerat nainte de 1965 ca sindrom paraneoplazic este astzi
definit a fi o encefalit viral), complicaiile metabolice i careniale, boli necanceroase (diabet, HTA, etilism cronic,
ateroscleroz);
c) paralelismul evolutiv relativ; SP neurologice nu regreseaz dect rar dup tratamentul neoplaziei datorit
caracterelor definitive ale leziunilor neurologice;
d) evidenierea de autoanticorpi antinucleari neuronali (anticorpi anti-HU) n ser i LCR-ul pacienilor atini de
encefalomielit. Aceti anticorpi sunt foarte specifici pentru encefalomielitele paraneoplazice.
Tabel 2. Sindroamele neurologice paraneoplazice

Sindrom Neoplazie frecvent Comentarii

Sindromul Lambert-Eaton Cancer bronic cu celule mici blocaj neuromuscular periferic
ameliorat prin guanin

Neuropatia senzitiv Cancer pulmonar cu celule mici uneori asociat cu alte

subacut afeciuni SNC
(Denny-Brown)

Encefalomielita subacut Cancer pulmonar cu celule mici sindroame neurologice

multifocale

Degenerescena cerebeloas Ovar- sn- uter sindroame cerebeloase

subacut bilaterale survenite rapid

Retinopatie paraneoplazic Cancer bronic cu celule mici cecitatea, rapid instalat,

precede apariia cancerului
 75

Manifestrile neorologice se pot mpri n:

Neuropatii senzitive subacute i encefalomieloneurite, mai frecvent asociate cu
cancerele bronho-pulmonare microcelulare ( SCLC), poate afecta sedii multiple n
interiorul sistemului nervos central i periferic.
Encefalita limbic- perturbri de memorie, agitaie i convulsii ( diagnostic diferenial
cu encefalita herpetic), majoritatea cazurilr sunt asociate cu SCLC.
Neuropatia autonom- tulburri urinare, intestinale, vezicale i hipotensiune postural.
Degenerararea cerebeloas progresiv- dificultate progresiv la mers, diplopie i
vertije.
Pierederea de vedere paraneoplazic- perturbri retineiene cu hiperpigmentare
retinianasociat cu melanoame sau adenocarcinoame de intestin subire.
Opistotonus-mioclonus perturbare de motilitate ocular i mioclonus focal descris
iniial la copii cu neuroblastom.
Tulburri de neuron motor periferic paraneoplazice ( n limfoamele maligne
hodgkiniene i non hodgkiniene.
Neuropatii sensomotorii periferice, cu piederea sensibilitii distale progresiv la
nivelul membrelor inferioare ( SCLC, prostat, endometru, limfoame i carcinom
renal)
Dezordini ale joncimunii neuro-musculare- sindromul miastenic Lambert Eaton,
frecvent n SCLC.
Sindroame paraneoplazice asociate cu rigiditate muscular- neuromiotonia
paraneoplazic, sindrom de contracurii spontane i continuui cu origine periferic.
Sindroame dermatomiozitice- asociat cu cancere mamare la femei, cu cancere
bronho-pulmonare i gastro-intestinale la brbai.
Tulburri de micare sindroame predominent hiperkinetice, chorea ( SCLC, LLC,
carcinom renal i limfom Hodgkin).

Dintre SP neurologice mai frecvente n practic sunt:

A. Neuropatia senzitiv Denny-Brown

Este o afeciune rar (36 cazuri publicate pn n 1977), cauzat de atingerea
ganglionilor i a cordoanelor posterioare medulare i reprezint un SP autentic.
Tabloul clinic este marcat de:
- tulburri senzitive progresive la nivelul membrelor inferioare cu caracter
pseudotabetic. Sensibilitatea superficial este perturbat, cu topografie metameric. Reflexele
osteotendinoase sunt abolite.
Sindromul este asociat frecvent unui cancer bronho-pulmonar cu celule mici. Evoluia
neuropatiei tinde s se stabilizeze n decurs de cteva luni.
Corticoterapia este ineficace i tratamentul este exclusiv simptomatic (antalgice majore,
sedative, terapie de suport).
Neuropatia senzitiv este o form de encefalomielit paraneoplazic, cu prezena de
anticorpi anti-HU (autoanticorpi antineuronali) n serul pacienilor.

B. Sindromul pseudomiastenic Lambert-Eaton

Este un sindrom rar ce se datoreaz unui bloc neuromuscular presinaptic cu mecanism
autoimun, asociat foarte frecvent unui cancer.
Se manifest prin dureri musculare pe un fond de astenie general predominent la
nivelul poriunii proximale a membrelor, ptoz palpebral, diplopie i tulburri de deglutiie.
 76

Semnele neurologice constau din abolirea reflexelor osteotendinoase (ROT), tulburri

senzitive de tip parestezic distal, peribucal, tulburri vegetative i uscciunea gurii. Acest
sindrom, frecvent paraneoplazic este asociat unui carcinom bronic cu celule mici. Evoluia sa
este dominat de prognosticul neoplaziei: rareori, blocajul neuro-muscular poate dispare.
Tratamentul esenial este reprezentat de guanidin.

C. Degenerescena cerebeloas subacut

Degenerescena cerebeloas subacut apare datorit pierderii celulelor Purkinje din
cortexul cerebelos i se manifest prin pierderea acuitii vizuale, vertij, ataxie de trunchi.
Este asociat cu adenocarcinomul glandei mamare i mai rar cu cancerele endometriale,
de ovar.
Cancerul pulmonar microcelular este asociat rareori cu acest sindrom, dar n acest caz
exist frecvent semne de encefalit sau neuropatii periferice.

Sindroamele paraneoplazice dermatologice

Au fost descrise numeroase asemenea SP dermatologice asociate neoplaziilor. Acestea

sunt cele mai autentice SP. Apariia lor este precoce permind descoperirea neoplaziei ntr-un
stadiu precoce, limitat de boal.
Biopsia cutanat este util pentru a exclude prezena unei infiltraii tumorale sau a unei etiologii nemaligne.
Evoluia este paralel cu aceea a neoplaziei, diminund odat cu tratamentul curativ al procesului tumoral i reaprnd
n caz de recidiv sau metastaz.

Caracterul paraneoplazic al unor dermatoze ca lupusul, sclerodermia i anumite boli

buloase este discutabil.
Mecanismele etiopatogenice ale acestor dermatoze n cursul procesului neoplazic rmn
puin cunoscute. n general, n patogenia sindroamelor paraneoplazice cutanate, pot fi
discutate urmtoarele mecanismele:
- n relaie cu un produs de secreie a tumorii: hormoni, enzime;
- martor al unei reacii imune, legate de prezena tumorii;
- de originea carenial;
- n relaie cu o tulburare neurovascular.
Dintre SP dermatologice mai frecvente n practica clinic sunt:

A. Acantosis nigricans
Acantosis nigricans (AN) apare aproape numai la aduli i aspectul su clinic
este foarte caracteristic. Leziunile tipice sunt: hiperpigmentarea cutanat (culoare gri
murdar) sub forma unor pete confluente n placarde, rugoase, ce apar progresiv i
simetric n axile, pliurile mari, gt, ombilic, anul submamar.
Uneori se asociaz i leziuni papilomatoase ale regiunilor periorificiale i ale
mucoaselor, sau cu o keratodermit palmo-plantar cu pahidermatoglifie.
Histologia dei nespecific (hiperplazia epidermului) este util pentru a exclude o
infiltraie tumoral. Trebuie fcut diferena ntre AN familial, benign (nainte de
adolescen), bolile benigne, endocrinopatii (ex. acromegalie, diabet insulino-rezistent,
distiroidie) sau pseudo acantosis nigricans survenit la obezi sau dup corticoizi sau
androgeni. AN malign este cel mai frecvent asociat unui neoplasm gastric (64%) i
cancerelor pulmonare (5%). Precede rareori neoplazia (17%), cel mai frecvent aprnd n
acelai timp cu tumora primar (61%). Pare s constituie un element prognostic peiorativ.
 77

Frecvent se pot asocia simptome precum: palmele mozaicate ce sunt o ngroare a

dermului (dermatoglifie exofitic). Sindromul palmelor mozaicate, izolat, este frecvent n
carcinoamele scuamoase ale limbii i mai rar, n carcinomul gastric i pulmonar.

A. KERATOZA SEBOREIC ERUPTIV

Kerotoza seboreic eruptiv numit i semnul Leser-Trlat este asociat cu cancerul
gastro-intestinal n 43% din cazuri, dar se poate ntlni i n cancere cutanate (acrocordoame
asociate cu cancerele de colon i polipii colici) i AN.

C. Ihtioza paraneoplazic (IP)

Aspectul clinic al IP este adesea foarte asemntor cu acel al ihtiozelor vulgare
congenitale: pielea este uscat, cu eroziuni i acoperit cu descuamaii fine.
Particular se localizeaz la nivelul pliurilor mari de flexie ce sunt respectate n ihtioza
vulgar (diagnostic diferenial). O hiperkeratoz palmo-plantar este frecvent asociat.
Formele localizate sunt rare. Neoplaziile asociate frecvent sunt limfoamele hodgkiniene
(70%), mai rar cele non-hodgkiniene. Ihtioza, n general precede apariia clinic a tumorii.
Diagnosticul diferenial are n vedere: ihtioza vulgar congenital (survenit nainte de
20 de ani), sindromul de ihtioz ntlnit n sindromul imunodeficien dobndit i pielea
uscat din caexia frecvent la cei cu cancer. Incidena altor afeciuni de tipul pelagrei, leprei
sau a sarcoidozei este mai mic.

D. Acrokeratoza Bazex (AB)

Acest SP cutanat numit i acrokeratoza paraneoplazic survine la sexul masculin de
ras alb la vrste de peste 50 de ani. Caracterul su obligatoriu paraneoplazic, permite
diagnosticul cancerului ntr-un stadiu precoce.
Tabloul clinic este dominat de leziuni eritemato-scuamoase (psoriaziforme), indolore,
nepruriginoase ce apar pe extremitile membrelor bilateral, rdcina nasului, a pavilionului
urechilor, coate, unghii, genunchi. Localizarea unghial (onicoliza i coilonichia) este
frecvent.
Histologia nu este specific dar permite eliminarea unor alte afeciuni dermatologice
precum: psoriazis, lupus eritematos, eczeme, onicomicoz. Evoluia spontan este cronic, cu
progresia lent a leziunilor.
Acrokeratoza paraneoplazic Bazex precede descoperirea unui cancer la 60% din
pacieni.
n 90% din cazuri este asociat unui carcinom epidermoid bronhopulmonar.
De remarcat c evoluia AB este constant paralel cu evoluia bolii.

E. Sindroamele pemfigus- like

Sunt afeciuni paraneoplazice frecvente, care se caracterizeaz prin eroziuni ale
mucoaselor, erupii cutanate polimorfe cu pustule localizate pe tegumentele trunchiului i ale
extremitilor. Frecvent survin pustule la nivelul palmelor conferind aspectul de lichen plan
sau eritem multiform. Histologic, se remarc o vacuolizare epidermoid la interfaa epiderm-
derm, acantoz, keratinoacantoz i detaarea celular intradermic.
Pemfigusul paraneoplazic se asociaz cu: limfoame maligne, timoame, sarcoame,
leucemie limfatic cronic (LLC) i, rar, tumori benigne.
Principalele sindroame dermatologice frecvent paraneoplazice sunt prezentate n tabelul 3.
Tabel 3. Sindroame dermatologice frecvent paraneoplazice
Boala Neoplasme asociate Comentarii
Acanthosis nigricans Cancere gastrice (60%) hiperkeratoz i pete
Carcinoame gastro-intestinale hiperpigmentare n axile,
 78

pliuri
Sindromul Bazex Carcinoame scuamoase leziuni papulo-pruriginoase
ale sferei O.R.L. predominant pe palme i plante

Dermatomiozita Carcinoame gastro-intestinale papule Gottron, rash-uri heliotrope

i alte carcinoame i miopatie proximal

Erythema gyratum Carcinoame mamare pete eritematoase sub forma unor

repens Carcinoame bronho-pulmonare semine de lemn

Amiloidoza cutanat Mielom multiplu purpura periorbital, noduli

albicioi
subcutanai

Hipertrichosis Carcinoame pulmonare i peri lungi, albi, crescui n urechi i

pe
lanuginosa de colon fa
dobndit

Melanoza generalizat Limfoame, hepatoame pete pigmentare cenuii

Metastaze hepatice de melanom

Semnul Leser-Trlat Limfoame, cancere gastro-intestinal debutul rapid al unui numr mare de
veruci seboreice
Sindrom Torre Cancere viscerale excepional; tumori multiple
sebacee benigne sau maligne
Sindromul Sweet Hemopatii maligne (85%) papule roii, dureroase pe fa,
membre
Mielom multiplu IgA secretant gt, asociate cu febr

Sindromul Trousseau Cancer pancreatic i pulmonar tromboflebit migratorie i

vasculit

Sindromul Weber-Christian Adenocarcinom pancreatic noduli subcutanai pe faa de

extensie a
membrelor, evolund spre
ramolisment
sau fistulizare
Sindromul unghiilor galbene Cancere bronho-pulmonare coloraie galben a unghiilor,
limfedem
al membrelor inferioare i leziuni
pulmonare
Pemfigus paraneoplazic Limfoame vezicule dureroase ale mucoaselor

Vasculite (leucocitoclastice) Leucemia hairy cell, papule/noduli eritematoi n

esutul
Carcinoame adipos
 79

Sindroamele paraneoplazice cardiovasculare

Sunt reprezentate n special de tromboflebitele paraneoplazice i sindroamele carcinoide

n general foarte rare, dar ntotdeauna paraneoplazice.
Ansamblul acestor simptome sunt prezentate n tabelul urmtor:

Tabel 4. Sindroame paraneoplazice cardiovasculare

Sindrom Neoplasme mai frecvente Comentarii

Tromboflebite Cancer bronhopulmonar (26%) multiple i

recidivante
Cancer pancreatic (17%)

Sindr. carcinoid Tumora carcinoid digestiv (95%)

(intestin subire) atingere cardiac

Sindrom Raynaud
Endocardita marastic sau
endocardita trombozant Adenocarcinom bronhopulmonar atingere cardiac
nebacterian preferenial a inimii
stngi
Cancer gastric
Cancer pancreatic

Hipotensiune Carcinoame intatoracice rare

ortostatic

Hipertensiune Cancer pulmonar HTA + hipokaliemie

Cancer renal producie de renin
Tumora Wilms regresie dup cura
neoplaziei

A. SINDROMUL CARCINOID

Sindromul carcinoid asociat neoplaziilor, descris iniial de Bjorck i Thorson n 1952,

este datorat hipersecreiei de serotonin i/sau a metaboliilor si.
Survine n 95% din cazuri n cursul unei tumori carcinoide digestive (n special de
intestin subire), mai ales n stadiul metastazelor hepatice.
Rareori apare n cursul altor tumori carcinoide (pulmon, stomac) i n cursul
carcinoidului tiroidian medular, al anumitor teratoame ovariene i a cancerului pulmonar cu
celule mici.
Se pare c numai carcinoidele bronice i ovariene determin un sindrom carcinoid n
absena metastazelor.
Tabloul clinic asociaz fenomene diverse precum: rash-ul cutanat (bufeuri vasomotorii,
paroxistice ale feei i gtului) i diareea sunt cele mai frecvente.
Diareea este cronic i de tip motor, imperioas i independent de bufeuri.
 80

Atingerea cardiac este tardiv: insuficien cardiac valvular (tricuspidian, inima

stng). Alte simptome mai rare sunt: eritemul cronic, telangiectazia feei, bronhospasm,
tulburri psihice, foarte rar manifestri articulare.
Diagnosticul este confirmat de prezena nivelelor serice crescute de acid hidroxi-5 indol
acetic urinar, metabolitul principal al serotoninei.
Prognosticul depinde de evoluia tumorii primare i de atingerea cardiac (mortalitate
50% la 3 ani). Evoluia este lent: supravieuirea la 5 ani de 80% i de 36% la 15 ani.

B. Tromboflebitele paraneoplazice (TP)

Reprezint una dintre manifestrile foarte sugestive n anumite circumstane pentru un
cancer. Pot fi superficiale i profunde, survenind dup vrstele de 50 de ani, fr cauze
favorizante cunoscute.
Pentru a evoca un mecanism paraneoplazic ntr-o tromboflebit trebuie eliminat un
mecanism tumoral direct (compresie extrinsec, invazie venoas) i alte circumstane precum
radioterapia. TP preced descoperirea unui cancer n 50% din cazuri. Originea cea mai
frecvent este neoplasmul bronhopulmonar (26%) sau pancreatic (17%).
Cauzele mai puin frecvente sunt: cancerele de colon, prostat, uter, hemopatii maligne.
Patogenia rmne incert. Diagnosticul diferenial trebuie s elimine un sindrom de coagulare
intravascular diseminat, frecvent n patologia neoplazic.
Tratamentul face apel la anticoagulante, dar eficacitatea acestora este inconstant.
Tratamentul neoplaziei determin prevenirea eventualelor recidive.

Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare

Interesul pentru sindroamele paraneoplazice osteo-articulare (reumatologice) const n

faptul c, survenind precoce, pot releva tumora.
Cele mai importante SP reumatologice sunt osteoartropatia hipertrofic pneumic
Pierre-Marie Bamberger i hipercalcemia paraneoplazic.
Alte sindroame mai rare sunt mult mai puin frecvente. Acestea sunt prezentate n
tabelul 5.

Tabel 5. Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare

SINDROM NEOPLASME MAI FRECVENTE COMENTARII

Osteoartropatia Cancer bronhopulmonar Periostoza radiologic este

hipertrofic pneumic indispensabil diagnosticului
(Pierre-Marie Bamberger)

Hipercalcemia Cancer bronho-pulmonar Diagnostic diferenial:

umoral Cancere ale sferei ORL -metastaze osoase
-adenom paratiroidian
Algodistrofia Cancer bronhopulmonar Rezisten la tratamentele uzuale

Cancere ORL

Fasciita palmar Ovare Inflamaia minilor,

Pancreas retracia flexorilor palmari
 81

Colon

Sindromul
Weber-Christian Pancreas Artrit, noduli subcutanai, febr,
Artropatia amiloid Mielom osteomalacie vitamino-rezistent

Osteomalacia Prostata Hipofosforemie

hipofosforemic Tumori mezenchimatoase maligne

OSTEOARTROPATIA HIPERTROFIC PNEUMIC PIERRE-MARIE

BAMBERGER

Osteoartropatia hipertrofic pneumic (OHP) este frecvent i caracteristic, afectnd sexul

masculin (85%), dup vrstele de 40 de ani (75%). Caracterul paraneoplazic este unanim
recunoscut. Se asociaz n 80% din cazuri cu un cancer bronho-pulmonar primitiv, cel mai
frecvent epidermoid.
n forma sa clinic complet, OHP asociaz: sindromul articular, un sindrom morfologic
disacromelic, tulburri vasomotorii i periostoz radiologic.
Manifestrile articulare sunt polimorfe: artralgii simple (cu aspect inflamator), artrite
subacute i cronice (simuleaz o poliartrit reumatoid).
Hipocratismul digital uneori absent la debut, este constant dup o perioad de evoluie.
Minile i picioarele sunt hipertrofiate, pseudoacromegaloide.
Tulburrile vasomotorii i o hiperplazie cutanat sunt frecvente.
Periostoza se poate evidenia radiologic i prezena sa este socotit ca indispensabil
pentru diagnostic, pentru cei mai muli autori (aspect radiografic de manon fin osos la nivelul
corticalei de care rmne separat printr-un lizereu clar).
Aceste modificri radiologice nu sunt ntotdeauna evidente.
Dup eradicarea neoplaziei, simptomele articulare dispar rapid, n timp ce hipocratismul
digital persist mai mult timp.
Diagnosticul diferenial se face cu: hipocratismul digital simplu (fr artralgii i
periostoz) secundar unor afeciuni benigne bronhopulmonare cronice, cardiopatii cianogene,
reumatism inflamator cronic.

V. Sindroamele paraneoplazice hematologice- manifestrile

hematologiice ale cancerelor

SP hematologice survin n cursul patologiei neoplazice i sunt mai curnd datorate

efectului direct al tumorii i al metastazelor, infeciei, sau toxicitii medicamentoase, dect
unui adevrat sindrom paraneoplazic.
O condiie important pentru diagnosticul unui SP hematologic este excluderea unei alte
cauze dect aceea cu caracter cert paraneoplazic. Evoluia SP hematologice este paralel cu
aceea a neoplaziei.
Cele mai caracteristice SP hematologice sunt: anemia hemolitic autoimun (AHAI),
hipereozinofilia, coagularea intravascular diseminat (CID), poliglobulia paraneoplazic i
trombocitozele. Ansamblul acestor sindroame este prezentat n tabelul 9.
 82

SP hematologice se ntlnesc cel mai frecvent n cursul limfoproliferrilor maligne ale limfocitelor
B i mult mai rar n unele tumori solide (2%).

Anemia
Cea mai frecvent form de anemie la pacienii cu cancer este anemia normocitar,
normocrom din bolile cronice, secundar invazei medulare chimio- i radioterapei.
Anemia normocrom, normocitar din cancere este cel mai frecvent sindrom paraneoplazic,
caracterizat de nivelele sczute de fier, feritina normal sau crescut i nivele serice reduse de
eritropietin. O cauz rar de anemie la pacienii cu cancer este aplazia medular asociat cu o
varietate de maligniti limfoide, inclusiv leucemia limfatic cronic ( LLC).
Mecanismul anemiei hemolitice autoimune (AHAI) rmne necunoscut; se pare c
imunoglobulinele monoclonale produse de limfocitele B pe suprafaa lor nu sunt responsabile
de hemoliz. Hemoliza, n principal cu sediu splenic, determin o anemie periferic cronic
cu reticuloz i splenomegalie; testele Coombs direct sunt pozitive.
AHAI este rareori asociat tumorilor solide: ovar, tract gastro-intestinal, mamar i renal.
Tratamentul principal al AHAI este reprezentat de cura neoplaziei. n caz de recidiv
tumoral AHAI poate reapare. Tratamentul cu corticosteroizi pare s fie mai puin eficace n
anemia hemolitic autoimun asociat carcinoamelor fa de AHAI idiopatic asociat
limfoamelor. Testul Coombs poate vira spe negativ odat cu controlul tumorii.
Tabel 6. Sindroamele paraneoplazice hematologice

SINDROAME NEOPLAZII MAI FRECVENTE

A. Anomalii de linie roie

Anemii
Anemii hemolitice autoimun (AHAI) Limfoproliferri B
Eritroblastopenie Timom 50%
Anemie hemolitic microangiopatic Adenocarcinoame (gastric 55%)
Poliglobulie Hemangioblastom cerebelos
Hemangiocarcinom

CARCINOM PRIMITIV RENAL

B. Anomalii de line alb

Hiperleucocitoza Cancere de stomac, plmn

Pancreas, sn, melanom
Limfom Hodgkin i non Hodgkin

NEUTROPENIE PLMN

Hipereozinofilie Adenocarcinoame
Hemopatii
C. Anomalii de hemostaz

Trombocitemie Carcinoame
Leucemii
Limfoame
Trombocitopenie Limfoame maligne nonhodgkiniene
 83

Plmn, sn, rect, testicul

Anomalii de coagulare Bronhopulmonar 26%
Pancreas 17%
Coagulare intravascular Leucemia acut (promielocitar)
diseminat (CIVD) Prostat, pancreas, pulmon
Anticoagulante circulante Hemopatii, uneori tumori solide

Eritrocitoza- poliglobulia
Eritrocitoza este caracterizat de o cretere a masei eritrocitare secundar unei creteri a nivelului eritropoietinei
serice.

n cadrul patologiei neoplazice, mai muli factori concur la hipersecreia de

eritropoietin, printre care: hipoxia local, secreia de ctre tumor a unui factor stimulant,
modificarea tumoral a metabolismului eritropoietinei i producia de ctre tumor a
ertropoietinei. Unele observaii identific prezena unor nivele crescute de eritropoietin fr
poliglobulie.
Tabloul clinico-biologic este reprezentat d prezena unei poliglobulii tipice: creterea
masei eritrocitare, fr splenomegalie, fr trombocitoz sau reacie leucocitar (spre
deosebire de policitemia vera).
Cea mai frecvent tumor solid care conduce la eritrocitoz este carcinomul renal care
asociaz frecvent nivele crescute de eritropoietin. Alte neoplasme aociate cu eritrocitoz
sunt: hemangioblastomul cerebelos, hepatocarcinomul (prin producia eritropietin),
hemangioblastomul, tumora Wilms la copil, sarcomul uterin, tumorile adrenale,
feocromocitomul, tumorile ovariene virilizante i cancerele bronho-pulmonare.
Eritrocitoza paraneoplazic necesit rareori tratament specific altele dect controlul
neoplasmului asociat , ocazional flebotomia, cnd estte necesar. Tratamentul se bazeaz pe
rezecia tumoral ceea ce duce la regresia policitemiei n peste 95% din cazuri. Evoluia
poliglobuliei este paralel cu aceea a neoplaziei, recidiva tumoral duce la reapariia SP.
Granulocitoza
Granulocitoza cu creterea valorilor globulelor albe peste 15 x 10 la 9/L fr infecie sau
leucemie este frecvent n neoplzii. Cele mai frecvente cancere asociate cu granulocitoz
includ: limfoamele hodgkin, limfoame i diverse tumori solide, inclusiv cancerul gastric,
plmn, pancreas, tumori cerebrale i melanomul malign. Granulocitoza paraneoplazic
const din neutrofile mature, n contrast cu leucemia mieloid cronic n care se observ
forme imature cu bazofile, eozinofilie i creterea nivelelor de fosfataz alcalin. Mecanismul
frcvent al granulocitozei paranoplazice este producia tumoral de factori de cretere.
Granulocitopenia
Granulocitopenia este tipic, secundar chimioterapiei, radioterapiei sau infiltrrii tumorale a
mduvei osoase.. Rareori, tumorile pot produce un factor supresor al granulopoiezei
interfernd aciiunea factorilor de cretere; rareori, apar anticorpi antigranulocite la pacienii
cu boal Hodgkin i neutropenie care nu este indus de chimioterapie.
Terapie de elece a granulopeniei severe este stimularea direct cu factori de cretere, inclusiv
factori stimulatori ai creterii coloniilor granulocitare ( G-CSF) granulocitar-macrofagice
(GM-CSF).
Eozinofilia i bazofilia
Hipereozinofilia paraneoplazic se poate observa rareori n cursul adenocarcinoamelor
(mai ales pulmonare, intestinale, pancreas, corp uterin) obinuit n stadiul metastatic i n
hemopatii maligne ( boala Hodgkin i mycosis fungoid), rareori n cursul anumitor leucemii i
limfoame nonhodgkiniene.
 84

Incidena real a eozinofiliiei nu este cunoscut. Eozinofilia nu relev practic neoplazia,

aceasta survenind cnd volumul tumoral este crescut. n general reprezint un factor de
prognostic nefavorabil. Celulele tumorale pot sintetiza un factor specific care stimuleaz
producia de eozionofile precum: GM-CSF, IL-3 sau IL-5. Nivelele foarte crescute de
eozinofile sunt asociate cu simptome similare cu cele din sindromul Loffler ( imagini de
infiltrate pulmonare cu tuse i febr n rare cazuri).
Tratamentul neoplaziei de baz poate determina o normalizare a valorilor
polimorfonuclearelor eozinofile. Eozinofilia poate apare sau se poate accentua dup o cur de
radioterapie datorit fenomenului de liz tumoral.
Aceste tulburri hematologice sunt asociate secreiei unui peptid la nivelul tumorii ce
reacioneaz ca o eozinopoietin.
Bazofilia este asociat cu leucemia mieloid cronic ( LMC) i o varietate de boli
mieloproliferative dar care nu determin simptomr.
Trombocitoza
Trombocitoza poate surveni n cursul evoluiei limfoamelor maligne (mai ales
Hodgkin), a cancerelor pulmonare, gastrice, colon, ovar, sn, retinoblastoame.
Apariia trombocitozelor maligne se datoreaz unui factor de cretere megacariocitar secretat
de tumor, trombopoietina sau IL-6; poate fi asociat sau nu proliferrii altor elemente din
mduva osoas. Trombocitozele din tumorile maligne sunt moderate (trombocite ~
300.000/mm3). Uneori, trombocitoza poate preceda apariia cancerului (exemplu n cancerul
esofagian).
Orice trombocitoz inexplicabil trebuie s conduc la cutarea unui cancer !
Tromboza i hemoragia sunt rareori asociate cu sindromul paraneoplazic i tratamentul nu
este n general indicat.
Trombocitopenia
Trombocitopenia la pacienii cu cancer este tipic secundar terapiei oncologice sau infiltrrii
mduvei osoase sau sindromului de coagulare diseminat ( CCVD). Un sindrom similar cu
purpura trombocitopenic idiopatic este frecvent observat n neoplaziile limfoide inclusiv
LLC i limfoamele, inclusiv boala Hodgkin. Rareori, trombocitopenia apare n tumoi solide
precum: cancerele mamare, bronho-pulmonare i gastro-intestinale. Pacienii prezint
sngerri, peteii, echimoze i purpur; aceti pacieni rspund bine la tratamentul cu doze
crescute de prednison, la splenectomie sau la ambele. Trebuie excluse i alte cauze de
trombocitopenie precum tratamentul cu heparine, diuretice tiazidice i o varietate de
medicamente. Tipic pentru purpura trobocitopenic idiopatic, pacienii prezint
megakariocite crescute n mduva osoas i nu rspund la transfuzia de plachete.

Coagulopatiile

B. Coagularea intra-vascular diseminat (CIVD)

Coagularea intravascular diseminat (CIVD) poate apare n cursul tuturor afeciunilor
maligne, dar este mai frecvent ntlnit n: leucemia acut (n special leucemia promielocitar
- LAM 3), cancerul de prostat, cancerul de pancreas sau bronho-pulmonar. CIVD este
particular asociat interveniilor chirurgicale pe prostat.
Tabloul clinio-biologic este variabil; CIVD poate surveni sub forma manifestrilor
hemoragice acute (n cursul leucemiei acute, chirurgiei prostatei) dar i ca forme cronice, fie
simptomatice (asociate cu trombocitopenie) sau relevate de testele biologice (activarea
coagulrii).
Alte cauze neoplazice de CIVD sunt mai rare i trebuie cutai i ali factori asociai
(infecii, accidente transfuzionale).
 85

Terapia se bazeaz pe tratamentele de substituie (plasm proaspt, concentrate

leucoplachetare) i heparinoterapia (1000 UI/h cu controlul testelor de coagulare la fiecare 8
ore).

Sindroamele paraneoplazice digestive

Sunt cele mai frecvente SP ntlnite n practica curent i sunt reprezentate de

anorexie,tulburri de gust, caexie paraneoplazic, etc.

A. Sindroamele de malabsorbie sunt frecvente n cursul patologiei tumorale dar rareori

sunt paraneoplazice. Sindromul Zollinger Ellison i sindromul carcinoid sunt mai
rare dar, ntotdeauna de origine paraneoplazic.
Sindroamele de malabsorbie, ce survin n cursul patologiei canceroase pot avea cauze:
iatrogene (chirurgie digestiv, radio- i chimioterapie), tumorale directe, prin insuficien
biliar (cancere hepatice, cancere i compresiuni tumorale ale cilor biliare), hiposecreii
gastrice, cancere de stomac, cancere de pancreas exocrin), prin infiltraie intestinal
(limfoame) sau obstacol limfatic (cancer de pancreas, adenopatii tumorale abdominale,
carcinoz peritoneal).
Tabel 7. Sindroamele digestive frecvent paraneoplazice

Sindrom Neoplasme mai frecvente Comentarii

Sindrom Zollinger- Elison Gastrinom pancreatic Cel mai adesea este malign
Ulcere multiple, sediu
atipic, evoluie sever
i recidivant

Sindromul carcinoid Tumor carcinoid digestiv Metastaze hepatice,

> 95% (intestin subire) diaree cronic motorie,
Prognostic determinat
de atingerea cardiac;
Diagnostic biologic:
acid OH-indolacetic
crescut n urin

Etiologiile paraneoplazice cele mai bine individualizate sunt reprezentate de sindromul

Zollinger Ellison (diminuarea pH-ul intestinal), amiloidoza pancreatic i sindromul
carcinoid.
Adevratele SP de malabsorbie pot surveni n: cancerele renale pielo-caliceale,
cancerele pulmonare, prostatice, pancreatice i limfoame.
Anomalia histologic cea mai frecvent este o atrofie vilozitar parial, uneori asociat
cu leziuni ale submucoasei. Atrofia vilozitar total este mai puin frecvent. Gravitatea
malabsorbiei nu este corelat cu severitatea atingerii histologice. Tratamentul cuprinde, pe
lng cura neoplaziei i administrarea de vitamine, oligoelemente i substane nutritive.
Mecanismele fiziopatologice nu sunt cunoscute.

B. Anorexia i tulburrile de gust

Anorexia, anomaliile de gust, scderea ponderal, caexia sunt frecvent prezente la pacienii cu cancer.

Caracterul paraneoplazic este evident deoarece acestea apar naintea descoperirii

neoplaziei i dispar odat cu exereza tumorii. Aceste simptome pot rezulta i ca urmare a
 86

aciunii tumorale directe. Anumite date experimentale sugereaz faptul c malnutriia singur
nu poate explica caexia la canceroi.
Consecina fiziologic a malnutriiei const ntr-o reducere a metabolismului bazal i a
consumului caloric. Tulburrile de gust sunt n general reprezentate de o aversiune fa de
carne, alimente proteice.
Reglarea senzaiei de foamei i a saietii implic mecanisme complexe ce sunt
perturbate la pacienii cu cancer.
Sunt implicate substane active biologic eliberate de tumor i intestin implicate n
mecanismele de reglare ale foamei, saietii, gustului i metabolismelor.
Tratamentul cel mai eficace rmne cel etiologic reprezentat de cura neoplaziei primare.

C. Sindromul Zollinger Ellison

Poate fi evocat n prezena unui ulcer duodenal (datorat secreiei autonome de gastrin)
dar i n prezena unor cancere pancreatice, intestinale i a metastazelor hepatice.
Tratamentul presupune exereza chirurgical a gastrinomului (cnd este posibil),
tratament cu antisecretorii i chimioterapie n caz de metastaze hepatice.

Manifestrile renale paraneoplazice

Afectarea renal sunt frecvente la pacienii cu cancer.Mai frecvent, se ntlnesc afeciuni

neparaneoplazice precum: aciunea direct tumoral (obstrucie de ci urinare, invazie renal),
dezechilibre electrolitice (calciu, acid uric, potasiu) i volemice legate de tumor sau de
tratamentele oncologice. SP sunt reprezentate n special de leziuni glomerulare. Aceste SP se
manifest cel mai frecvent printr-un sindrom nefrotic. Diagnosticul este relevat de prezena
unei proteinurii mai mari de 3g pe 24 ore. SP precede, de obicei descoperirea neoplaziei ce
trebuie obligatoriu suspectat i cutat n prezena unui sindrom nefrotic ce survine la
vrstele de 50-60 de ani, vrste mai avansate dect cele de apariie a sindroamelor nefrotice
idiopatice. Sindromul nefrotic se poate rezolva dup tratamentul cu succes a maligitii de
baz. Monitorizarea atent pentru dezvoltarea trombozei, mai ales tromboza de ven renal
este necesar mai ales n pierderile proteice severe.
Dezordini glomerurale
Nefrpatiile membranoase sunt evident asoiate cu neoplaziile. Dei majoritatea cazurilor sunt
idiopatice, vrstnicii mai ales asociaz nefropatii glomerurale cu frcven de circa 22%.
Cancerele frecvent asociate cu leziuni glomerulare sunt: cancerele pulmonare (mai ales
microcelulare), colon, stomac, cancerele uroteliale, mamare, ovariene i uterine.
Leziuni glomerulare survin i n limfoamele non-Hodgkin dar i n boala Hodgkin.
Leziunile gromeluare din tumorile solide (80%90%) se prezint sub form de:
glomerulonefrit extramembranoas caracterizat prin ngroarea membranei bazale i
prezena depozitelor granuloase extramembranoase de IgG i complement (C3), evideniate
n imunofluorescena direct. Poate exista un paralelism ntre activitatea limfomului i gradul
de proteinurie. Tratamentul curativ a limfoamelor hodgkiniene este urmat de remisiua bolii iar
tratamentul chirurgical al tumorilor solide poate conduce la resoluia hematuriei. Proteinuria
tinde s reapar cnd boala recidiveaz i se remite odat cu reluarea tratamentului.
n alte cazuri, leziunile glomerulare pot fi: scleroza focal sau glomerulonefrita
mebranoproliferativ.
Anumite aspecte histologice sunt mai rar ntlnite precum nefroza lipidic i
glomerulonefrita proliferativ.
Diagnosticul SP nefrologice este unul de excludere; nu poate fi afirmat dect dup
eliminarea altor cauze precum: sindromul nefrotic, metastazele, tulburrile venoase renale.
 87

Evoluia sa este paralel cu cea a neoplaziei, diminund dup terapia acesteia i reaprnd
dup recidiva tumoral. Alte manifestri paraneoplazice sunt amiloidoza renal (mielom
multiplu), nefropatiile cu pierdere de potasiu i calciu (leucemiile monocitare i
mielomonocitare), obstruciile intrarenale prin mucoproteine (n cancerele pancreatice), diabet
insipid nefrogenic (leiomiosarcom).

Manifestri sistemice (generale) paraneoplazice

SP sistemice, asociate cancerului sunt reprezentate de: febr, amiloidoz, scdere

ponderal, prurit, transpiraii.

A. Sindromul anemie-caexie
Prezena sindromului anorexie-caexie, descris la SP digestive, este inegal; sindromul
sistemic de anorexie-caexie nu trebuie confundat cu cel determinat de aciunea direct a
tumorii sau de toxicitatea tratamentelor. Acest sindrom pare datorat secreiei de interleukin-1
(IL-1) i a factorului de necroz tumoral - TNF (caexina).
Se datoreaz modificrilor metabolice/ rspunsului inflamator al tumorii, determinate de efectul direct
al citokinelor, altor mediatori ai procesului inflamator sau proteinelor de faz acut. Este dificil de
tratat sau ameliorat fiind accentuat de procedurile chirurgicale sau de radioterapie deoarece nu
este rezultatul privrii nutritive, ci al:
creterii consumului energetic
creterii sintezei de proteine de faz acut, ca urmare a consumului proteinelor musculare
creterii proteolizei, lipolizei i turn-over-ului glucozei
scderea proteinelor musculare, glicogenoliz i creterea corpilor cetonici
induciei de ctre tumor a unor factori precum factorul inductor al lipolizei (PIF) i factorul de
mobilizare lipidic (FML)
disfunciei autonome care apare n cancere avansate, determinat de: gastroparez, sindromul pseudo-
obstructiv, diaree i constipaie.
Cancerele care asociaz frevent sindromul de caexie anorexie, n stadii avansate includ: cancerul
pancreatic (80%), esofagian, cancerele sferei O.R.L.

B. FEBRA

Febra este un simptom frecvent la pacienii cu cancer. Cauza este adesea infecioas
sau medicamentoas.
Febra paraneoplazic este definit ca prezena creterii temperaturii corporale fr o
cauz aparent n cursul unei neoplazii evolutive; este rebel la tratamentele antitermice i
antiinfecioase i dispare rapid dup cura neoplaziei, reaprnd n cazul recidivelor.
n cazul tumorilor maligne avansate, persistena unei febre n absena unei alte cauze
este considerat ca fiind paraneoplazic.
Fiziopatologia presupune posibilitatea interveniei unor substane pirogene eliberate de
celulele tumorale, leucocite i alte celule (n special celulele Kupffer n hepatoame sau
metastaze hepatice). Cancerele cele mai frecvent responsabile pentru inducerea febrei sunt:
boala Hodgkin (existena febrei constituie un semn de evolutivitate), leucemiile acute,
sarcoamele osoase, tumorile renale, mixoamele atriale. n unele cazuri i cancerele viscerale
(gastrice i hepatice primitive sau secundare) pot determina febr dar mult mai rar.
Tratamentul este etiologic.
Remisiunile cele mai spectaculoase ale febrei paraneoplazice sunt observate dup
tratamentul bolii Hodgkin i al tumorilor renale.
Tabel 8. Manifestri paraneoplazice generale
 88

Sindrom Neoplazie
Febr Limfoame: Hodgkin, non-hodgkin
Leucemie acut
Sarcoame osteogenice
Carcinom renal
Mixom auricular
Amiloidoz Mielom multiplu
Boala Waldestrom
Boala Hodgkin
Limfoame non-hodgkin
Carcinom renal
Col uterin
Carcinoame de ci biliare
Sindromul Poems Plasmocitom solitar (50%)
Mielom multiplu
Prurit Boala Hodgkin
Limfom non-hodgkin
Leucemii
Tumori cerebrale, abdominale

C. Amiloidoza
Aa cum s-a artat anterior amiloidoza este legat de acumularea n esuturi a
amiloidului (proteine de compoziie variabil n funcie de etiologie).
Amiloidoza recunoate numeroase cauze non-neoplazice: TBC, sifilis, infecii cronice,
colagenoze. n 15% din cazuri poate surveni n cursul unor tumori maligne:
macroglobulinemie Waldenstrom, boala Hodgkin, limfoame non hodgkiniene, carcinoame
renale, de vezic i col uterin.
Tabloul clinic este reprezentat de atingerea polivisceral: purpur cutanat, noduli
subcutanai, macroglosie, alopecie, neuropatie periferic i tulburri neuro-vegetative.
Diagnosticul este bazat pe punerea n eviden a depozitelor de amiloid (coloraie n
rou de Congo) pe biopsiile de mucoas rectal i mucoas gingival.
Apariia unei amiloidoze n cursul unei neoplazii influeneaz prognosticul. Tratamentul
amelioreaz inconstant tabloul clinic ncetinind probabil evoluia leziunilor.

D. Sindromul Poems (sindromul Crow- Fukase)

Sindromul Poems definete asocierea dintre polineuropatie, organomegalie, gamapatie

monoclonal i modificri cutanate. Este frecvent asociat unei proliferri plasmocitare
monoclonale, vrsta medie de apariie fiind 47 de ani. Tabloul clinic este dominat de
neuropatie: o poliradiculonevrit cronic predominant la nivelul membrelor inferioare cu
progresie simetric i ascendent. Organomegalia afecteaz: ficatul, splina i ganglionii
limfatici.
Modificrile cutanate sunt reprezentate de o hiperpigmentare difuz a tegumentelor,
infiltrarea lor, hipocratism digital i angioame cutanate.
Alte manifestri posibile sunt: febra, transpiraiile, sindromul Raynaud i ischemia
arterial.
Imunoglobulina monoclonal este ntotdeauna prezent. Tabloul hematologic asociaz
frecvent: trombocitoz, uneori poliglobulie, hiperleucocitoz i anemie hemolitic autoimun.
Acest sindrom este asociat unei proliferri plasmocitare monoclonale (plasmocitom solitar)
sau mielom multiplu. Leziunile osoase frecvente sunt osteocondensante. Tratamentul este n
 89

principal etiologic (radioterapia n plasmocitomul solitar, chimioterapia n cursul proliferrilor

multiple), asociind corticoizi n caz de neuropatie.

Concluzii practice

Sindroamele paraneoplazice sunt numeroase i variate, cele mai sus prezentate nefiind
exhaustive. Cel mai frevent, apariia unui SP este independent de stadiul evolutiv al bolii.
Din punct de vedere practic, este de multe ori dificil a se afirma caracterul paraneoplazic al
unui sindrom. Unele dintre aceste sindroame sunt ntotdeauna sau foarte frecvent
paraneoplazice (tabel 9).

Tabel 9. Sindroame ntotdeauna sau frecvent paraneoplazice

Sindrom Neoplazie mai frecvent

Acrokeratoza Bazex Carcinoame epidermoide pulmonare (90%)

Eritema gyratum repens (Gammel)
Eritemul necrotic migrator
Sindromul Lambert- Eaton
Neuropatia senzitiv subacut
(Denny-Brown)
Encefalomielita subacut
Degenerescena cerebeloas subacut
Osteoartropatia hipertrofic
pneumic Pierre-Marie
Sindrom carcinoid
Sindromul Zollinger- Ellison
Sindromul Poems (sau Crow-Fukase)
Foarte rar, n cancerele gastrice (41%)
Cancere vezic urinar, limfoame
Carcinom pulmonar cu celule mici
Carcinom pulmonar cu celule mici
Carcinom pulmonar cu celule mici
Carcinom bronic cu celule mici
Carcinom bronic epidermoid (80%)
Tumor carcinoid digestiv (> 95% la nivelul
intestinului subire)
Gastrinom pancreatic
Proliferare plasmocitar malign:
plasmocitom solitar (50%), mielom multiplu

d. dac toate criteriile sunt absente (scor 0) etiologia paraneoplazic este improbabil.
Asocierea tuturor criteriilor menionate permite afirmarea caracterului paraneoplazic al
unui sindrom. Nici unul din aceste criterii, cu excepia invaziei tumorale directe (invazie,
obstrucie, anomalii vasculare) nu este indispensabil pentru diagnostic!

Sindroame paraneoplazice- rezumat

Sindroamele paraneoplazice sunt numeroase i variate, frecvent, apariia unui

asemenea sindrom este independent de stadiul evolutiv al bolii; din punct de
vedere practic, este de multe ori dificil a se afirma caracterul paraneoplazic al
unui sindrom.
Sindroamele paraneoplazice sunt dificil de diagnosticat dar prezint un interes
practic major deoarece permit:
- depistarea unui cancer ntr-un stadiu precoce, deci curabil;
- urmrirea evoluiei bolii sub tratament;
- detectarea eventualelor recidive.
 90

n cazul tumorilor maligne incurabile, tratamentul simptomatic al

sindroamelor paraneoplazice reprezint cea mai bun alternativ.

Stadializarea cancerelor

Stadializarea (aprecierea extensiei anatomice loco-regionale i la distan a unui cancer) urmrete:

precizarea localizrii i dimensiunilor tumorii (proliferarea)
relaia tumorii cu esuturile i organele nvecinate (invazia local)
interesarea ganglionar loco-regional (adenopatii)
interesarea altor organe la distan (metastazare pe cale limfatic, hematogen sau prin
contiguitate).
Clasificarea corect pe stadii (uzual, de la I la IV) a unui cancer este esenial, deoarece stadiul bolii la
momentul diagnosticului este cel mai important factor prognostic (supravieuire) i predictiv (decizia
terapeutic, rezultatele terapiei). Un sistem de clasificare stadial bazat pe extensia anatomic a bolii
este util pentru a crea grupe de boal cu similitudini clinice.
Actual sunt disponibile mai multe metode de stadializare, dar se recomand a fi utilizate numai cele
relevante.
Metode de stadializare
Stadializarea definete extensia unei tumori, creterea i progresia acesteia la un moment dat n timp;
n acest scop sunt utilizate trei metode diferite:

Stadializarea clinico-imagistic
Reprezint aprecierea extensiei i progresiei bolii bazat pe examinarea fizic i datele de laborator,
explorri imagistice i/sau evaluare endoscopic.
Anamneza i examenul obiectiv pot furniza informaii asupra localizrii i dimensiunii unei tumori
palpabile, ca i asupra posibilei diseminri n ganglionii limfatici regionali i/sau n alte organe la
distan.
n unele neoplazii (ex. cancerul testicular), valorile anumitor teste de laborator (markeri tumorali) sunt
incluse ntre criteriile de stadializare a bolii neoplazice.
Studiile imagistice cu radiaii X (radiografii, computer tomografie), ecografia, imagistica n rezonan
magnetic (IRM) i tomografia cu emisie de pozitroni (PET) sau mai rar scintigrafia, urografia,
arteriografia, limfografia etc. pot preciza prezena, localizarea, dimensiunea tumorii, precum i
rapoartele acesteia cu organele din jur i la distan. De asemenea, tehnicile de abord bioptic sau
citologic se conjug cu explorrile imagistice pentru efectuarea de prelevri tisulare ghidate din
organele profunde, greu accesibile, n vederea certificrii malignitii. n sfrit, odat ce cancerul a
fost confirmat histologic, imagistica joac un rol important n urmrirea i identificarea eventualei
recidive tumorale locale, regionale i/sau la distan; anomaliile identificate fiind n general foarte
sugestive n contextul neoplaziei preexistente, nu necesit biopsierea obligatorie a fiecrei leziuni.
Totui, o anumit explorare imagistic nu trebuie n general recomandat de rutin, ci numai n funcie
de acuzele pacientului.
Evaluarea endoscopic (rinoscopie, cistoscopie, histeroscopie, rectosigmoido-/ colonoscopie,
endoscopie digestiv superioar, etc.) ofer, pe lng vizualizarea direct a formaiunii tumorale,
avantajul posibilitii de biopsiere a acesteia [6].

Stadializarea chirurgical
Reprezint explorarea direct a extensiei bolii prin diverse proceduri/intervenii chirurgicale.
Protocolul operator va trebui s descrie att tipul de intervenie, ct i mrimea tumorii, invazia de
organ, vas, trunchi nervos etc., observaii despre ganglionii limfatici, ca i opinia chirurgului privind
radicalitatea interveniei (dac rezecia nu este complet, trebuie precizat dimensiunea tumorii
restante).
 91

Stadializarea patologic
Se realizeaz prin intermediul procedurilor de biopsie/rezecie chirurgical i subsecvent a examenului
histologic, imunohistochimic etc.
Buletinele histopatologice trebuie s includ informaii despre aspectul i dimensiunile tumorii,
limitele de siguran oncologic (marginile de rezecie ale piesei operatorii libere, distana de la
tumor la marginile cele mai apropiate), tipul histologic, gradul de difereniere, agresivitatea
neoplaziei (profunzimea invaziei, afectarea ganglionilor limfatici, diseminarea la distan), precum i
alte caracteristici cu rol prognostic/predictiv specifice fiecrui tip tumoral.
Tipuri de stadializare
n decursul timpului au fost elaborate diferite sisteme de stadializare, a cror perfecionare continu i
astzi.
Clasificarea TNM (utilizat pentru majoritatea tumorilor solide) se bazeaz pe descripia tumorii
primare (Tumor, T0-T4), diseminrii la ganglionii regionali (Node, N0-3) i a diseminrii la distan
(Metastasis, M0-1).
Sisteme de stadializare complementare (sau diferite) sunt utilizate pentru sarcoame, tumorile
sistemului nervos central, cancerele colo-rectale (Dukes sau Astler-Coller), melanoame (Clark),
limfoame (Ann Arbor, Cotswolds), leucemii (Rai, Binet), mielomul multiplu (Durie-Salmon, sau
International Multiple Myeloma Staging System), cancerele ginecologice (International Federation of
Gynecology and Obstetrics FIGO).
Sistemul de clasificare TNM a tumorilor maligne a evoluat din studiile ntreprinse de Pierre Denoix (Frana, 1943-1952),
pentru ca n 1950 s fie adoptat n definirea general a extensiei anatomice a tumorilor maligne; acest sistem de
stadializare a devenit cel mai important factor prognostic n managementul cancerului. Sistemul TNM a fost reevaluat
periodic (cea mai recent revizie, a aptea, aprnd n 2009), pentru a ncorpora noile evidene i a corecta deficienele
identificate n practica clinic. Procesul de revizie nsui a fost modificat n sensul colectrii sistematice a datelor din
literatur i al dezvoltrii unei reele de comitete naionale, asigurnd consensul ntre cele 2 mari organizaii ce
administreaz sistemul TNM: American Joint Committee on Cancer (AJCC) i Union Internationale Contre le Cancer
(UICC) [6,7].
Orice localizare neoplazic poate, teoretic, beneficia de dou tipuri (sau etape) de stadializare TNM:

Stadializarea clinic
Clasificarea clinic (preterapeutic, cTNM) se bazeaz pe evidene rezultate n urma examenului
clinic i explorrilor imagistice, endoscopice sau chirurgicale asupra localizrii, dimensiunilor i
extensiei tumorii primare, adenopatiilor i/sau metastazelor decelabile prin aceste metode (vizibile,
macroscopice).

Stadializarea patologic
Clasificarea patologic (postintervenional, histo-/anatomo-patologic, pTNM) este bazat pe datele
achiziionate naintea tratamentului (cTNM), suplimentate sau modificate n funcie de datele obinute
prin biopsierea/rezecia chirurgical a formaiunii(lor) tumorale i examinarea microscopic a
acesteia(acestora).
Scopurile stadializrii
Furnizarea unei descrieri precise a extensiei macro- i microscopice a bolii maligne poate servi
urmtoarelor obiective:
completeaz diagnosticul de boal
furnizeaz informaii asupra evoluiei (naturale) a tumorii (rol prognostic)
asist clinicianul n decizia i planificarea terapeutic i ajut la anticiparea i evaluarea rezultatelor
tratamentului (rol predictiv)
nlesnete schimbul de informaii (dintre centrele de tratament) asupra unor gupe de pacieni
similari, dar tratai cu metode diferite, i contribuie astfel la cercetarea oncologic i comunicarea
rezultatelor acesteia [8,9].
 92

Grupe de stadializare (gruparea pe stadii)

Utilitatea clasificrii tumorilor n diverse grupe deriv din observaia n practic a unei supravieuiri
mai crescute n cazul bolii localizate, fa de cea extins.
Prin aceast clasificare se urmrete n primul rnd o descriere ct mai precis a extensiei bolii, dar
stabilirea stadiului bolii este necesar att pentru definirea ratei de cretere i extensie tumoral ct i a
relaiei gazd-tumor. Stadializarea TNM joac un rol important n studiile de eficacitate a metodelor
terapeutice oncologice, n evaluarea eficacitii programelor de combatere a cancerului ca i n studiile
epidemiologice i de istorie natural.
n clasificarea TNM intervin mai muli factori, cum ar fi sediul anatomic (inclusiv rapoartele acestuia
cu organele din jur), particularitile de extensie clinic (vascularizaie, drenaj limfatic), tipul
histologic (clasificarea TNM se aplic numai carcinoamelor!)
Din cele 4 categorii T, 3 categorii N i 2 categorii M rezult 24 de combinaii care sunt sintetizate n
cadrul stadiilor TNM. Dei criteriile exacte variaz cu fiecare localizare de organ, tumorile invazive
pot fi n general clasificate (didactic) n patru stadii, carcinomul in situ fiind catalogat ca stadiu 0.
Stadiul I (ex. T0N0M0): tumora primar este limitat la organul de origine (cancer precoce); nu sunt
dovezi de extensie ganglionar sau vascular. Tumora poate fi uzual extirpat chirurgical;
supravieuirea pe termen lung este 70-90%.
Stadiul II (ex. T1-2N1M0): tumora primar a invadat esuturile din jur i ganglionii regionali din aria
de drenaj a tumorii (staia I ganglionar). Tumora este operabil, dar datorit extensiei locale nu
poate fi ntotdeauna complet rezecat, pstreaz un risc crescut de metastazare la distan, iar
supravieuirea este de 45-55%.
Stadiul III (ex. T3N2M0): tumora primar este de mari dimensiuni, invadeaz structurile profunde.
Adenopatiile regionale sunt mai mari de 3 cm n diametru i/sau fixate la structurile nconjurtoare.
Tumora nu este de obicei rezecabil n totalitate, iar supravieuirea pe termen lung este de 15-25%.
Stadiul IV (ex. T4N3M1): tumora primar este extins (>5-10 cm n diametru); invazia n esuturile
subjacente, ganglionii limfatici i uneori organele din jur este prezent, i exist o eviden a
metastazelor la distan de tumora primar. Supravieuirea este de mai puin de 5% [9].
Principii de stadializare
Sistemul TNM se bazeaz pe un set de reguli generale, care se aplic tuturor localizrilor tumorale:
10. Toate cazurile trebuie s fie confirmate microscopic (histologic, sau cel puin citologic);
cazurile nedemonstrate astfel trebuie raportate separat.
11. Pentru fiecare localizare tumoral trebuie descrise, dac este posibil, cele dou clasificri:
clinic (cTNM) i anatomo-patologic (pTNM). Odat stabilite, stadializarea i clasificarea
TNM trebuie s rmn nemodificate n toate nregistrrile medicale referitoare la pacientul
respectiv.
12. Gruparea pe stadii se face dup desemnarea categoriilor cT, cN i cM i/sau pT, pN i pM.
Stadiul clinic este esenial n alegerea i evaluarea tratamentului n timp ce stadiul patologic
furnizeaz cele mai precise date pentru evaluarea prognosticului i eventual alegerea terapiei
adjuvante.
13. Dac exist dubii privind ncadrarea un caz anume n categoria T, N sau M, se va alege
categoria cea mai joas (adic forma mai puin avansat).
14. n cazul tumorilor multiple simultane n acelai organ, se va atribui cea mai nalt categorie
dintre acestea pentru T, iar numrul tumorilor va fi indicat n paranteze [ex. T2(m) sau T(5)];
multiplicitatea este un criteriu pentru clasificarea T. n cazul tumorile bilaterale n organe
pereche (ovar, trompe uterine, sni), sau n organe bilobate (tiroid, ficat), fiecare tumor
trebuie clasificat independent.
15. Definirea categoriilor TNM i stadializarea pot fi restrnse sau extinse n scopuri clinice sau de
cercetare, atta timp ct nu sunt schimbate definiiile de baz recomandate. De exemplu, orice
categorie T, N sau M poate fi divizat n subgrupuri (ex. T1a, T1b etc.) [6,7].
Pentru clasificarea TNM sunt folosite urmtoarele notaii:
T tumora primar
Tx tumora primar nu poate fi evaluat;
 93

T0 nu exist dovada existenei tumorii primare;

Tis carcinom in situ;
T1, T2, T3, T4 stadii consecutive de cretere i invazie a tumorii primare.
N ganglionii regionali
Nx ganglionii regionali nu pot fi evaluai;
N0 nu exist metastaze ganglionare regionale;
N1, N2, N3 invadarea ganglionilor regionali n diferite grade.
Not: extensia tumorii primare n primele staii de drenaj limfatic nu este numit metastazare limfatic (ganglionar), ci
adenopatie regional; interesarea oricrui alt ganglion dect cei regionali se consider ns metastaz la distan.
M metastazele la distan
Mx metastazele nu pot fi evaluate;
M0 nu exist metastaze;
M1 metastaze la distan prezente.
Not: Categoriile M1 pot fi adnotate dup cum urmeaz: pulmon PUL; mduva osoas MAR; os OSS; pleur
PLE; ficat HEP; peritoneu PER; creier BRA; suprarenale ADR; ganglioni limfatici LYM; piele SKI; alte
OTH.

Rolul i semnificaia stadializrii TNM

n practic, stadializarea implic 3 momente separate: evaluarea, clasificarea i nregistrarea datelor
asupra extensiei anatomice a neoplaziei. Evaluarea implic colectarea datelor despre extensia bolii din
datele anamnestice, examenul fizic, investigaiile endoscopice i/sau imagistice i a datelor de evaluare
histologic. Clasificarea impune analiza informaiei i reconcilierea datelor conflictuale. nregistrarea
datelor trebuie s in cont de regulile TNM, ceea ce ncurajeaz un abord multimodal i disciplinat al
evalurii pacienilor.
Stadializarea este un instrument principal (dei nu unicul) n decizia terapeutic, n primul rnd
referitor la intenia curativ sau paliativ a tratamentului; astfel, se exclude expunerea inutil a
pacienilor la morbiditatea secundar unor acte terapeutice ce nu ofer anse reale de vindecare. n al
doilea rnd, stadializarea clinic este un element de decizie n alegerea secvenei terapeutice (tratament
local/sistemic, adjuvant/neoadjuvant/definitiv/concomitent etc.).
Pe lng rolul su predictiv, stadiul bolii este i un important factor prognostic n aproape toate tipurile
de cancer.
Procesul de stadializare reprezint un mijloc de a rezuma statusul pacienilor, ceea ce faciliteaz
abordul multidisciplinar prin dezvoltarea unui limbaj de comunicare (medic-medic, medic-pacient) i
de nvare, cu condiia asigurrii unei utilizri uniforme a sistemului TNM.
Mai mult, stadializarea permite proiectarea resurselor destinate preveniei i terapiei cancerului, alturi
de evaluarea i ameliorarea programelor de control ale cancerului [8,9,10].

Diagnosticul biologic
Examinrile paraclinice non-invazive vor fi selecionate n ordinea informaiilor pe care le aduc:
examinrile uzuale (hemoleucograma, VSH, fibrinogen, etc.), markerii tumorali (ex.: AFP, CEA,
HCG, CA125, CA15.3, CA19.9, NSE, fosfataza acid, PSA etc.), explorrile radiologice de rutin
(radiografia, ecografia) i speciale (CT, IRM, PET), examinri endoscopice i izotopice.
Biomarkerii tumorali
Markerii tumorali, numii n anumite circumstane antigene asociate cancerului, sunt substane
prezente n mod normal n organism, sintetizate de tumora nsi sau produse de gazd ca rspuns la
agresiunea tumoral care pot fi msurate n snge sau secreii i utilizate n principal pentru
monitorizarea evoluiei bolii (rolul prognostic) i a rspunsului la tratament (rolul predictiv), dar i
pentru a asista n determinarea prezenei tumorii [8,9].
Un biomarker reprezint o caracteristic care poate fi msurat obiectiv i evaluat ca indicator a unui proces
biologic normal, proces patologic sau ca rspuns farmacologic la o intervenie terapeutic [11].
Primul marker tumoral recunoscut ca atare a fost proteina Bence-Jones (1847). Descoperirea rolului
hormonilor ca markeri tumorali dateaz din 1930, cnd Zondek a pus n eviden prezena
 94

gonadotrofinei corionice umane n urina unei femei cu coriocarcinom placentar. n 1938, E.R. i A.B.
Gutman au evideniat prezena unei fosfataze acide n esuturile pacienilor cu cancere de prostat.
Descoperirea alfa-fetoproteinei (AFP) i antigenului carcino-embrionar (CEA) n anii 60 a condus la
utilizarea markerilor tumorali pentru monitorizarea i introducerea termenului de oncoproteine fetale,
deoarece aceti doi markeri sunt produi att de esutul fetal ct i de tumori. n anii 70 dezvoltarea
tehnicilor imunohistochimice, de immunoadsorbed assay (ELISA), i descoperirea anticorpilor
monoclonali a condus la creterea acurateei detectrii i msurrii de noi markeri, cum ar fi antigenele
de suprafa celulare (ex. CA125, CA15.3). Mai recent, studiile genetice ce au identificat oncogenele
i genele supresor tumorale, ca i dezvoltarea tehnicilor moleculare (tehnologia de recombinare ADN,
reacia de polimerizare n lan a polimerazei [RT-PCR], secvenierea automat etc.) au contribui la
nelegerea utilizrii markerilor tumorali la nivel molecular. Noile metode de genomic i proteomic
precum microarray, matrix assisted laser desorption/ionisation time of flight (MALDI-TOF), mass
spectroscopy vor contribui nu numai la descoperirea de noi markeri dar i a noi metode de cuantificare
a acestora [12].
Termenul de marker tumoral a fost utilizat pentru prima dat n 1975 de Heberman, care a definit
caracterele ideale ale unei astfel de substane:
aplicare facil: dozaj simplu, reproductibilitate a rezultatelor, cost redus
detectabilitate (existena unei metode de dozaj): permite evidenierea unei diferene cantitative
semnificative ntre valorile la subieci normali i la cei cu neoplazii
sensibilitate: permite recunoaterea tuturor pacienilor cu neoplazii (exist un numr redus de fals
negativi)
specificitate: permite excluderea cazurilor negative i indic localizarea primar (specificitate de
organ)
corelare cu masa de celule tumorale: permite cuantificarea eficienei terapiei, monitorizarea bolii
reziduale (dozri repetate) i detecia precoce a recidivei sau metastazrii.
n practic se atrage atenia asupra prezenei anumitor limite n impactul clinic i utilizarea markerilor tumorali:
absena specificitii absolute (asociai frecvent i cu patologii non-neoplazice)
absena unui paralelism real ntre valoarea seric i volumul masei tumorale
Nici o molecul cunoscut actual nu posed toate caracteristicile unui marker tumoral ideal.

Astfel, dei se poate vorbi de o adevrat revoluie a markerilor tumorali n ultimele decade, i n ciuda
progreselor impresionante n biologia tumoral, utilitatea clinic a markerilor este dezamgitoare [11].
Caracteristicile markerului tumoral ideal
Caracteristicile principale ale unui marker ideal sunt:
s prezint o acuratee de 100% n diferenierea dintre celulele normale ale organismului i cele
maligne;
din punct de vedere biologic, testul de depistare a markerului nu trebuie s dea nici un rezultat fals
pozitiv i/sau fals negativ, cu alte cuvinte s posede o valoare predictiv pozitiv i o valoare
predictiv negativ egale cu 100%;
s posede capacitatea de a depista toate tumorile n stadiile microscopice;
s aib valoare prognostic (s permit anticiparea evoluiei naturale a bolii) i predictiv (s indice
capacitatea de rspuns a pacientului la tratament);
s prezinte specificitate de organ;
s fie eliberat de ctre celulele maligne ntr-un mediu uor accesibil precum serul sau urina (fr s
necesite o prelucrare laborioas);
s aib un pre de cost accesibil.
Aa cum s-a artat, validitatea markerului tumoral depinde de o serie de parametri pe care acesta
trebuie s-i prezinte, precum:
1. Sensibilitatea desemneaz raportul dintre numrul de pacieni cu rezultat pozitiv i numrul de
pacieni la care a fost efectuat testul (acest numr cuprinde pe cei cu rezultate adevrat pozitive i cele
fals negative); prin pacieni se nelege persoane cu cancer.

numr de rezultate adevrat pozitive

 95

Sensibilitate = 100
numr de rezultate (adevrat pozitive + fals negative)

2. Specificitatea - reprezint raportul dintre numrul de subieci sntoi, cu rezultat negativ, i

numrul de subieci sntoi la care s-a efectuat testul pentru markeri (acest numr de subieci
grupeaz rezultatele cu adevrat negative i rezultatele fals pozitive).

numr rezultate adevrat negative

Specificitate = 100
numr de rezultate (adevrat negative + fals pozitive)

Valoarea predictiv pozitiv reprezint probabilitatea prezenei bolii maligne la cei cu teste pozitive.
Valoarea predictiv negativ reprezint probabilitatea ca valori negative ale testului s corespund
absenei tumorii.
Aceste caracteristici sunt importante pentru c permit o alegere optim a testelor disponibile, n funcie
de patologie.
De exemplu, pentru a se susine (din punct de vedere biologic) un diagnostic clinic se procedeaz la
alegerea unui marker cu sensibilitate ridicat. Pentru un diagnostic de excludere, se prefer un test cu
specificitate crescut [13].
Clasificarea markerilor tumorali
Markerii tumorali serici pot fi mprii n numeroase clase n funcie de natura lor biochimic;
evident, aceast list (Tabel 2) nu poate fi exhaustiv, pentru c permanent sunt propui noi markeri
pentru practica clinic.

Tabel 2. Clasificarea markerilor tumorali serici clasici

Produii celulari specifici (proteine tisulare):
1. Proteine oncofetale:
- alfa-fetoproteina (AFP): hepatom, teratoame, adenocarcinoame;
- antigenul carcinoembrionar (CEA) tumori germinale, embrionare, adenocarcinoame mamare, digestive, plmn, ficat, vezic,
genitale;
- proteina S-100 tumori melanice, salivare, histiocitoza X, condrom;
- factorul VIII hemangiom, sarcom Kaposi;
- alfa-1/beta-1-antitripsin hepatom;
- gonadotropina corionic (HCG) tumori trofoblastice, testicul.
2. Hormoni cu secreie normal non-ectopic:
- tiroglobulina cancer tiroid, mielom, sn;
- tirocalcitonina neoplaziile multiple endocrine;
- mioglobuline sarcoame;
- SP1 placenta;
- transferina hepatom;
- antigenul specific prostatic (PSA) cancer de prostat;
- beta2-microglobuline mielom, limfoame;
- surfactant cancer broniolo-alveolar.
3. Imunoglobulinele limfoame, mielom.
4. Enzime specifice de esut:
- fosfataza acid prostatic;
- neuron-specific-enolaza (NSE) neuroblastom, cancer pulmonar cu celule mici, melanom,;
- izoenzima Reagan (fosfataza alcalin placentar PLAP) cancer de sn, ovar, seminom;
- gamma-glutamil-transpeptidaza (GTP) metastaze hepatice, obstrucii biliare.
Alte antigene asociate tumorii (glicoproteine, markeri de grup sau ai unor tumori individualizate):
- CA.15-3 sn, plmn, ficat, ovar;
- CA.19-9 adenocarcinoame digestive;
- CA.72-4 (TAG-72) stomac, colon, plmn, sn, ovar, prostat;
- CA 125 ovar, sn, plmn, pancreas;
- NKI/C3 sau MIB-5 melanom.
Oncogene i produii lor finali:
1. Factori de cretere:
- sis cu omologul lanului PDGF (Platelet Derivated Growth Factor) n sarcomul simian, leucemia mieloid cronic;
 96

- int-2 cu EGF (Epidermal Growth Factor) n tumori mamare la oarece.

2. Receptori celulari:
- erb-A cu receptor al hormonului tiroidian n eritroblastoza aviar, hepatom;
- erb-B cu receptor EGF n boli mieloproliferative;
- HER 1-2 cu receptori EGF n cancerul mamar;
- frs cu receptor CSF (Colony Stimulating Factor) n sarcoamele feline.
3. Proteinkinaze:
- src cu tirozinkinaza n sarcomul Rous;
- abl cu tirozinkinaza n limfom cu celule B, leucemie mieloid cronic;
- mos cu tirozinkinaze n sarcom murin Moloney.
4. GTP (guanozin-5-trifosfat) legat la:
- H-ras cu treoninkinaza sarcoame, carcinoame, leucemii;
- K-ras limfoame, leucemii, carcinoame;
- N-ras neuroblastom.

Rolul markerilor tumorali serici

Succesul terapiei antitumorale depinde cel mai mult de precocitatea diagnosticului. Prin urmare, este
necesar dezvoltarea unor metode fiabile i simple pentru a identifica tumorile n stadiile incipiente,
ceea ce reprezint fundamentul cercetrii markerilor tumorali biologici.
Utilizarea markerilor n clinic are cteva aplicaii foarte importante:
depistarea precoce (screening) (ex. PSA n cancerul de prostat, calcitonina n carcinomul medular
tiroidian forma familial)
diagnostic foarte rar (ex. AFP n hepatocarcinom, HCG n coriocarcinom)
stadializare (ex. AFP, HCG i LDH n tumorile germinale testiculare)
selectarea proceselor patologice cu risc nalt care produc markeri tumorali tisulari, n stadiile
precoce
prognostic i predicia rspunsului la tratament, supravegherea eficacitii terapeutice,
monitorizarea clinic a evoluiei bolii
msurarea intelor terapeutice intratumorale (nou abordare a farmacologiei clinice) [11].
Cinetica markerilor tumorali
Adeseori, cinetica concentraiilor markerilor tumorali este mai important dect valoarea absolut.
Prin urmare, o cretere rapid a concentraiilor serice, ntr-un anumit interval de timp, poate avea
valoare clinic superioar unei valori unice, chiar mult crescute. n anumite situaii creterea unui
concentraiei unui marker poate diferenia o patologie benign, caracterizat de augmentri tranzitorii
i limitate, de o boal malign, caracterizat de cretere rapid sau lent, dar persistent a concentraiei
markerului respectiv.
Valoarea prognostic a unui marker depinde i de componena antigenic a celulelor tumorale. De
exemplu, anumite metastaze ale aceleiai tumori primare nu secret antigenele tumorale datorit
pierderii unor caracteristici iniiale. Prin urmare, exprimarea markerilor tumorali n lichidele biologice
depinde de producia, secreia, eliberarea sau timpul de njumtire al antigenelor tumorale,
vascularizaia tumorii etc.
Interferene n dozarea markerilor serici
Dozarea anumitor markeri poate fi influenat de anumii factori, precum:
disfuncii hepatice i renale care modific formarea urinei sau bilei;
momentul chirurgical (eliberare acut n timpul manipulrii chirurgicale) sau chimio- i/sau
radioterapia (liz celular);
anumite medicamente (ex. antiandrogenii pot inhiba sinteza de PSA n cancerul de prostat);
anumite manevre medicale (tueul rectal, biopsiile) pot induce eliberarea tranzitorie a markerului
prin microleziuni ale organului respectiv;
dificulti tehnice (ex. existena n ser a anticorpilor mpotriva reactivilor specifici utilizai la
dozare, proasta conservare a eantioanelor).

Abordarea -omic
Tehnologiile omice implic genomica (studiul genomului), transcriptomica (studiului ARNm) i
proteomica (studiul tuturor proteinelor organismului). Dintre acestea, transcriptomica (determinarea
 97

profilului expresiei genetice) este cea mai util n practic. Aceast abordare implic msurarea
multiplelor specii de ARNm, prin dou tehnici: microarray (cipuri genetice) sau reverse
transcriptasepolymerase chain reaction (RT-PCR) multiplex.
Principala utilitate clinic o reprezint determinarea prognosticului la pacienii care sunt diagnosticai
cu neoplazii. Dei au fost raportate semnturi genetice pentru cteva tipuri de neoplazii, cancerul
mamar este cel mai studiat, dou profiluri fiind incluse n practica clinic n aceast neoplazie:
MammaPrint i OncotypeDX [11,13].
MammaPrint este un profil alctuit din 70 gene cunoscute ca factori predictori la pacientele cu cancer mamar
fr interesare ganglionar (N0), cu vrste sub 55 ani.
OncotypeDX msoar expresia a 21 gene (16 n relaie cu neoplazia i 5 de control) n esuturile tumorale
fixate la parafin sau formaldehid. n prezent, principalul rol al testului este reprezentat de predicia recurenei
la pacientele cu cancer mamar nou diagnosticat cu N0 i RE+ tratate cu tamoxifen n adjuvan.

n concluzie, cea mai mare utilitate a markerilor tumorali este reprezentat de supravegherea
postoperatorie i monitorizarea tratamentului la pacienii cu boal avansat. Totui, atunci cnd
utilizm markerii tumorali, trebuie amintite anumite aspecte particulare:
Cu excepia bolii trofoblastice (HCG), nici un marker nu este crescut n ser la toi pacienii, chiar i
n prezena bolii avansate. Prin urmare, n anumite situaii trebuie utilizai i markeri de linia a
doua.
Decizia de schimbare/reintroducere a terapiei nu va fi bazat numai pe modificarea singular a
valorii unui marker tumoral, ci i pe o nou determinare, precum i criterii clinice i/sau imagistice
suplimentare.
Creteri tranzitorii ale concentraiilor pot fi observate dup introducerea unei noi metode
terapeutice (datorit apoptozei sau necrozei induse de terapie i nu progresiei bolii).
Bolile benigne pot induce creteri ale valorilor markerilor tumorali.
Aceste creteri pot fi trectoare sau persistente, dar sunt rareori de magnitudinea celor observate n contextul bolii
maligne.
Impactul determinat de msurarea seriat a markerilor tumorali (precum i intervalele de dozare) n
ceea ce privete rezultatul terapiei nu este clar, ns aceast abordare rmne un standard n multe
neoplazii.
Muli dintre markerii disponibili n prezent nu satisfac criteriile bazate pe dovezi ale utilitii
clinice. Printre acetia sunt inclui CA 19-9 n cancerul de pancreas, SCC n carcinoamele
scuamocelulare, NSE, cromogranina i calcitonina n tumorile neuroendocrine i citokeratinele
specifice n diferite tipuri de carcinoame [11,14].

Rezumat
Istoricul bolii, examinarea fizic, formularea ipotezelor, examenele de laborator, studiile imagistice,
diagnosticul histologic de certitudine, stadializarea i evaluarea factorilor prognostici reprezint
paii procesului diagnostic n oncologie.
Diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice (antecedente, istoricul ce include date
despre debut i evoluie), susinut de mijloacele de explorare imagistic i confirmat de examenul
histopatologic.
n oncologie, diagnosticul trebuie s fie precoce (semne de alarm), cert (histologie) i complet
(caracteristicile bolii neoplazice, comorbiditi).
Stadializarea cancerului joac un rol esenial n practica oncologic, prinanticiparea evoluiei bolii
i/sau selectarea metodelor de tratament. n ciuda deficienelor inerente, sistemul TNM realizeaz
o legtur esenial ntre cercetarea tiinific i practica medical.
Markerii tumorali sunt substane (prezente n mod normal n organism, sintetizate de tumora nsi
sau produse de ctre gazd ca rspuns la prezena tumorii) care pot fi msurate n snge sau
secreii i utilizate pentru a diferenia o tumor de esutul normal sau pentru a urmri evoluia bolii.
Cu o singur excepie (HCG), nici un marker nu este crescut n ser la toi pacienii, chiar i n
prezena bolii avansate.
Decizia de schimbare a protocolului terapeutic nu va fi niciodat bazat numai pe modificarea
singular a valorii unui marker tumoral.
 98

PROGNOSTICUL I DECIZIA TERAPEUTIC

Factorii prognostici n oncologie

Practica clinic n cancer este bazat pe prevenie, diagnostic i tratament. Acestea se

bazeaz pe previziunea rezultatelor, adic prognostic.
Termenul de prognostic n oncologie acoper un domeniu foarte vast: de la practica clinic
curent de analiz complex a unor parametri (variabile: clinice, biologice, terapeutice)
susceptibili s influeneze evoluia bolii, decizia terapeutic sau interpretarea rezultatelor unor
studii clinice. Evaluarea prognosticului pacientului reprezint o practic curent i studiul
factorilor prognostici este integrat n cercetarea tiinific. Dup stabilirea diagnosticului cert
de malignitate i a extensiei bolii (stadializare), un alt moment important, naintea deciziei
terapeutice l reprezint identificarea factorilor prognostici. Stadiul bolii nu este ns suficient
pentru a determina un prognostic complet.
Un factor sau un test prognostic reprezint o condiie, o caracteristic a pacientului sau a bolii,
disponibil la momentul diagnosticului care se coreleaz cu intervalul liber de boal,
supravieuirea general i istoria natural a bolii. Practic, factorii prognostici sunt utilizai
pentru a estima ansa de recuperare sau ansa de recuren a bolii. Aceast noiune este
diferit de cea de factor predictiv, care exprim posibilitatea de rspuns la un anumit
tratament.
Un factor prognostic este definit ca acea variabil clinic, biologic sau terapeutic
existent la momentul diagnosticului sau a tratamentului iniial, care este asociat cu o
influen semnificativ statistic asupra supravieuirii generale sau a supravieuirii fr semne
clinice de boal. (deci, n contextul srns a probabilitii de vindecare sa uprelungire a
supravieuitrii).
Un exemplu de factor prognostic care nu este predictiv este numrul de ganglioni axilari
invadai n cancerul mamar. Un numr mare de ganglioni invadai este asociat cu o
supravieuire mai redus, dar numrul de ganglioni axilari invadai are un impact minim
asupra rspusului la tratment.
Spre deosebire de acesta, un factor predictiv este definit ca orice variabil asociat cu
rspunsul sau absena rspunsului dup o anumit terapie. Un exemplu de factor predictiv
este prezena receptorilor estrogenici i progesteronici (RE, RPg), la nivelul unei tumori
mamare, ca indicator al rspunsului la terapia hormonal. Sunt factori care pot fi, n acelai
timp i prognostici i predictivi. De exemplu, status-ul Her-2 n cancerul mamar care are
semnificaie prognostic nefavorabil dar este i predictiv pentru rspunsul la terapia
molecular intit cu blocani ai factorului de cretere epidermal.
Distincia dintre factorii prognostici i predictivi este necesar n stadializarea i prognosticul
cancerului.
Rolul factorilor prognostici n oncologie este concretizat n:
- stabilirea unei prognoze de supravieuire a pacienilor, de predicie a rspunsului la
tratament;
- identificarea unor subgrupe de pacieni cu evoluie particular care s beneficieze de o
anumit terapie (individualizarea tratamentului);
- interpretarea critic a studiilor clinice prin identificarea unor factori ce pot influena
rezultatele finale n termenii rspunsurilor terapeutice i a datelor de supravieuire;
- diminuarea efectelor secundare prin aplicarea unor tratamentele oncologice minime la
pacienii cu prognostic favorabil.
 99

Un marker prognostic ar trebui s fie accesibil, dozat printr-o metod standardizat,

reproductibil i independent de ali markeri.
Factorii prognostici sunt dependeni de pacient sau de caracteristicile tumorii, unii
fiind valabili pentru majoritatea pacienilor neoplazici (ex. statusul de performan, stadiul
bolii), alii fiind specifici.
Strategiile terapeutice sunt dependente de factorii prognostici ce in de pacient, tumor
i de mediul medical, prin oportunitatea iniierii precoce a tratamentului i posibilitile de
urmrire. Prin urmare, factorii prognostici prezint valoare deoarece:
1. Orienteaz clinicianul n alegerea terapiei individualizate
2. Permit compararea tratamentelor ntre grupuride pacieni cu risc similar de recuren
sau deces.
3. Permit dezvoltarea unor noi strategii de tratament

Clasificarea factorilor prognostici

Exist factori prognostici comuni majoritii neoplaziilor (gradul de difereniere tu-

moral, extensia anatomic, vrsta, etc.), specifici pentru anumite tipuri de tumori (histo-
logia, localizarea, gradul de rezecabilitate) i factori absolut specifici unei singure leziuni
(tipul de imunoglobulin secretat n anumite tipuri de tumori, markeri tumorali etc).
Unii factori generali precum stadiul bolii, gradul de difereniere tumoral pot avea o
importan variabil n funcie de tipul histologic sau sediul tumorii. Rezult astfel o con-
stelaie variabil i heterogen de factori prognostici care caracterizeaz fiecare neoplazie.
Grupul larg al factorilor prognostici includ:
factori legai de boal sau tumor;
factori asociai pacientului ( gazdei);
factori n relaie cu terapia (factori iatrogeni);
Fiecare din aceste categorii pot fi subdivizate n mai multe subgrupe, dei nici o
clasificare nu poate fi definitiv. Nici unul din factorii prognostici menionai nu influeneaz
independent tratamentul ci, numai n contextul unor interaciuni concomitente: prin sumarea
aciunilor sau anulndu-i reciproc efectele, acionnd direct sau indirect.
n managementul pacienilor cu cancer, determinarea prognosticului este
necesar repetat, n multiple situaii de-a lungul evoluiei bolii.n plan practic, trebuie
fcut distincia ntre factorii prognostici, identificabili la momentul primului contact
cu pacientul (sexul, vrsta, factorii de risc, stadiul clinic etc.), factori care sunt
relevai odat explorarea chirurgical, factori relevai de examenul histo-patologic al
tumorii (dimensiuni, limite de rezecabilitate, invazia vaselor, numrul ganglionilor
invadai) i factorii ce se verific la sfritul tratamentului (modificrile clinice,
histologice, dup chimio-radioterapie, rspunsul la tratament etc). Trebuie amintit c
unii factori prognostici pot fi indentificai n cursul evoluiei bolii maligne, alii n
caz de recidiv sau metastaze. n teorie, diversitatea factorilor prognostici face
dificil stabilirea ponderii, a gradului de independen a factorilor prognostici ntr-un
studiu clinic. De asemenea, rezultatele unei terapii pot fi semnificativ influenate de
aciunea factorilor prognostici. Rezultatele vor fi ntotdeauna mai bune la pacienii cu
factori prognostici favorabili. Din acest motiv, factorii prognostici trebuie cunoscui
i ierarhizai ca putere de a influena supravieuirea.
Factorii n relaie cu rezena tumorii ( tabel 1) includ: histologia, stadiul sau factori care
reflect biologioa tumoral. Dac histologia formeaz baza clasificrilor actuale, progresele n
medicina molecular au condus la redifinirea a numeroase cancere n funcie de
caracteristicile moleculare i genetice tumorale.
 100

Tabel 1. Exemple de factori tumorali n relae cu tumora

___________________________________________________________
Patologie
Caracteristici moleculare tumorale; patern-ul expresiei genice
Clasificarea morfologic- ex. adenocarcinomul, carcinom epidermoid
Gradul histologic (G)
Pattern de cretere tumoral (Ki67, papilar versus solid, cribriform versus tubular versus solid.
Pattern de invazie- ex perineural, vase mici, invazie.
Extensie anatomic
Stadiul TNM
Volum, dimensiune tumoral
Unic versus multifocal
Numrul sediilor invadate
Markerii tumorali: ex. PSA, AFP, ACE LDH etc.

Biologie tumoral
Markeri tumorali ex. Her-2/neu, CD20
Indici de proliferare: Ki67, faza S, MiB-1
Markeri moleculari: p53, K-ras, Bcl-2, c-kit
Simptome- asociate prezenei tumorii
___________________________________________________________

I. Factori prognostici n relaie cu tumora

Histologia. (varietatea morfologic) reprezint cu siguran unul din factorii cei mai
importani prognostici pentru numeroase neoplazii, independent de stadiul clinic i localizare.
Aproape toate studiile clinice controlate tind s indice o semnificaie important a subtipului
histologic.
Totui, n unele neoplazii ponderea prognostic a histiotipului este minor fiind
devansat de ali factori precum gradul de difereniere tumoral (sarcoamele de pri moi ale
adultului, carcinoamele mamare sau ale tubului digestiv).
o Anumite tipuri tumorale prezint un prognostic negativ (neoplasm bronho-
pulmonar microcelular) spre deosebire de altele (carcinom bazocelular).
o Gradul de difereniere are impact asupra prognosticului: tumorile bine
difereniate au un prognostic mai bun dect cele nedifereniate.

Gradul de difereniere histologic

n unele localizri, n ciuda unei diversiti hiosto-patologice, elementul prognostic
principal l reprezint gradul de difereniere histologic. Relevana prognostic a acestuia
poate s-i asume o valoare diferit, de la o neoplazie la alta.
Anumite subtipuri histologice prezint istorii naturale similare, ceea ce le difereniaz
este gradul de difereniere tumoral. De exemplu, cancerele pulmonare non-small sau
tumorile germinale testiculare nonseminomatoase, tumorile germinale ovariene etc.
Anatomo-patologic s-au identificat caracteristicile histologice sau citologice a cror grupare
n grade prezint o valoare prognostic. Astfel, n cancerele mamare, gradingul Scarff Bloom
i Richardson reunete: gradul de difereniere, gradul de activitate mitotic i pleomorfismul
nuclear celular. Analizele multifactoriale au indicat c gradul de difereniere tumoral este un
factor prognostic independent i un element de decizie terapeutic (n cancerele mamare
stadiul I, cu axil negativ).
 101

n cancerele de prostat, scorul histologic Gleason sau gradul de difereniere histologic

(G) din sarcoamele de pri moi sunt factori de mare importan prognostic i contribuie la
stadializare n multe neoplazii.

Clasificarea TNM. Invazia masiv a tumorii primare, interesarea unui numr mare de
ganglioni limfatici i prezena bolii metastatice reprezint factori de prognostic
negativ.

Markerii serici. Anumii markeri tumorali serici se coreleaz cu prognosticul unor
neoplazii solide i hematologice, cum ar fi: albumina, lactat dehidrogenaza, 2-
microglobulina, interleukina 6, antigenul carcinoembrionar, gonadotropina corionic
uman, alfa fetoproteina.
Markerii moleculari. n prezent, utilitatea clinic a markerilor moleculari n stabilirea
prognosticului este limitat, dar pot fi utilizai n stabilirea conduitei terapeutice (ex. ER, PR,
supraexpresia Her2/neu). Nivelele crescute ale markerilor tumorali semnific caracterul
progresiv al bolii i poart o semnificaie prognostic peiorativ (de exemplu n
coriocarcinom, cancerul de testicul, limfoame maligne etc.).
Trebuie subliniat c pentru majoritatea markerilor tumorali valoarea prognostic este
inconstant i nedemonstrat. Principalii markeri tumorali cu valoare prognostic sunt:

imunoglobulinele monoclonale n mielomul multiplu;

asociaiile de: LDH, AFP i HCG cu o valoare prognostic n cancerele testiculare
nonseminomatoase;

antigenul specific prostatic (PSA) n cancerele prostatice;

catepsina D (endoglicozidaza) n cancerele mamare;

dozarea receptorilor estrogenici i progesteronici cu valoare prognostic semnificativ
mai ales la pacientele cu cancere mamare n postmenopauz;

citometria de flux (flow citometry) evalueaz activitatea unei tumori prin calculul
procentului de celule n faza S (de sintez a ADN i coninutul normal sau nu de ADN
al celulelor ploidia). Datele pe care aceast metod le aduce n numeroase tipuri de
tumori au o valoare prognostic semnificativ;

interesul prognostic al expresiei cantitative/calitative a anumitor oncogene celulare (c-
erbB, c-myc, c-raf etc.) sau a produilor acestora (ex. a receptorilor factorilor
epidermali de cretere) este n curs de evaluare. Una dintre oncogenele cu rol
prognostic mai bine studiat este c-erbB2. Astfel, numeroase studii implicnd mii de
pacieni au artat c anomalii ale c-erb2 (amplificare genic i supraexpresia proteinei)
sunt asociate cu un prognostic nefavorabil la pacientele cu cancer mamar. Recent, date
surprinztoare experimentale sugereaz c i expresia joas a proteinei c-erb2 este un
puternic factor prognostic negativ la femeile cu cancer mamar cu tumori receptori-
estrogen negativi.

Extensia ganglionar
Reprezint un factor prognostic de o importan covritoare. Astfel, n cancerele
mamare, prezena metastazelor ganglionare este n mod semnificativ corelat cu diseminarea
metastatic la distan.
De exemplu, studiile multifactoriale n cancerul mamar au indicat importana valorii
prognostice specifice extensiei ganglionare mai ales la femeile n premenopauz.
Tratamentele adjuvante (chimio-hormonoterapie) sunt administrate n funcie de acest
parametru prognostic.
 102

Pentru melanoamele maligne cutanate, supravieuirea la 5 ani este de 52% cnd

ganglionii sunt negativi, de 36% cnd sunt microscopic pozitivi i 13% cnd sunt clinic
invadai.

Diseminarea la distan
Descoperirea metastazelor la momentul bilanului preterapeutic (circa 30% din toate
cazurile) reprezint un factor prognostic nefavorabil care anuleaz semnificaia majoritii
altora. De muli ani, prezena metastazelor semnific absena posibilitii de vindecare.
Astzi, anumite cancere metastatice (nefroblastom, coriocarcinom placentar, cance-rele
testiculare) pot fi vindecate i n stadii metastazate.
Metastazele diferite nu au ntotdeauna aceeai semnificaie. Astfel, n cancerul mamar
metastazele cutanate i osoase sunt hormonoresponsive i prezint un prognostic mai bun fa
de metastazele viscerale (pulmon, ficat, creier).
Numrul metastazelor agraveaz prognosticul. Descoperirea celei de a doua localizri
canceroase nu semnific neaprat o localizare metastatic, dar agraveaz prognosticul (ex. n
cancerele mamar sau ovarian asociat cu cancer de colon).

II. Factori prognostici n relaie cu pacientul

Statusul socio-economic. Un status socio-economic sczut se coreleaz cu un

prognostic negativ, reprezentnd, frevent o cauz de ntrziere a diagnosticului i a
accesului la tratament.

Statusul de performan. Pacienii cu un status de performan redus prezint un
prognostic nefavorabil, indiferent de tipul de tratament.

Vrsta. n anumite neoplazii, vrsta tnr se asociaz cu un prognostic negativ (ex.
cancerul mamar).

Statusul nutriional. Un indice de mas corporal mare se asociaz cu un prognostic
negativ n anumite tipuri de tumori (ex. cancrul mamar, colorectal).

Activitatea fizic. Pacienii cu activitate fizic recreaional susinut au un prognostic
mai bun, fiind benefic asupra sntii generale.

Comorbiditile. Comorbiditile afecteaz att tratamentul ct i prognosticul.
Anumite tumori au un prognostic negativ atunci cnd pacientul asociaz comorbiditi
precum diabet zaharat, obezitate, hiperinsulinemie cu insulinorezisten.

Fumatul. Pacienii care nu au fost fumtori i sunt diagnosticai cu neoplasm bronho-
pulmonar n stadiile incipiente au o supravieuire semnificativ mai bun dect cea a
fumtorilor; un numr de pachete-an 20 se asociaz cu un prognostic negativ.
Continuarea fumatului, dup diagnosticarea unei neoplazii induce scderea eficienei
tratamentului i crete riscul complicaiilor acestuia. Fumatul poate afecta, n mod
semnificativ, rezultatele tuturor tipurilor terapeutice antineoplazice (chirurgie,
radioterapie, chimioterapie, etc.). Continuarea fumatului poate fi un important
predictor al recidivei, riscului de dezvoltare a celei de-a doua neoplazii, supravieuirii
specifice bolii i supravieuirii generale. Nu n cele din urm, continuarea fumatului se
asociaz cu un status de performan precar i cu deprecierea calitii vieii.

Statusul imun. La pacienii cu deficien imun datorat infeciei cu virusul
imunodeficienei umane, prognosticul limfomului Hodgkin i a cancerelor pulmonare,
 103

laringiene i de prostat este negativ, comparativ cu pacienii cu un sistem imun

imunocompetent.

Anemia. Anemia este un factor de prognostic negativ ntr-o varietate mare de tumori
(cancer cervical, cap i gt), n principal, datorit rolului su n hipoxia tumoral.
Starea general a pacientului este unul din cele mai importante elemente prognostice. Exist
cel puin dou scale de apreciere a strii generale (numit status de performan) a
pacienilor: scala Karnovschy i cea OMS (Zubrod).
Statusul de performan s-a demonstrat a fi un factor prognostic important mai ales n
neoplaziile n faze local-avansate sau diseminate la momentul diagnosticului, de exem-plu: n
limfoamele non-hodgkiniene sau n carcinoamele bronho-pulmonare ce necesit tratamente
agresive (chimioterapie, radioterapie pe cmpuri largi sau pe zone critice).
Statusul de performan i conserv valoarea sa de factor prognostic important i n
cazul cnd survin i alte asociaii patologice.

Sexul. cu excepia tumorilor care nu sunt sex-dependente (ovar, uter, prostat, testicul)
majoritatea celorlalte neoplazii demonstreaz un comportament diferenial n funcie de sex.
n linii generale, prognosticul tumorilor solide la femei pare s fie mai puin sever fa de
brbat (melanoamele, sarcomul Ewing, carcinoamele cervico-faciale, boala Hodgkin); fac
excepie anumite localizri ca stomacul, glanda mamar, unde semnificaia prognostic este
invers.
n alte neoplazii, precum limfoamele non-Hodgkin, mielomul multiplu, carcinomul
pulmonar, pancreatic nu se observ o diferen substanial ntre sexe.

Vrsta. influena vrstei asupra tratamentului i tehnicilor diagnostice ale neoplaziilor

este mai mic dect este obinuit presupus. Totui, pentru numeroase cancere, vrsta
constituie un factor prognostic independent fa de alte variabile, de exemplu varietatea
histologic n leucemiile acute (leucemia acut are un prognostic invers proporional n
funcie de vrst).
Pentru unele neoplasme vrsta apare ca un element prognostic favorabil (limfoamele
maligne non-hodgkin, cancerele bronhopulmonare).
Din contra, n unele neoplazii, vrsta apare ca un element de prognostic nefavorabil. De
exemplu: femeile cu neoplazii mamare cu tumori mai mari de 1cm n diametru, cu receptori
estrogen negativi, de vrste sub 35 de ani reprezint grupa de prognostic nefavorabil n cadrul
grupei de paciente fr invazia ganglionilor axilari.
Din punct de vedere al practicii clinice vrstele avansate sunt mai frecvent asociate cu
alte boli cronice care limiteaz posibilitatea administrrii unui tratament agresiv.

Prezena simptomelor
Prezena unor simptome de boal sunt dovada afectrii unor organe vitale, n unele
cazuri existnd semne de importan prognostic precum: febra, transpiraiile, pierderea
ponderal n limfoame (sindromul B).
Factorii n relaie cu pacientul ( gazda) pot prezenta un impact semnificativ asupra asupra
rezultatelor finale. Acestea includ factori demografici ( vrta, sexul, originea rasial)
comorbiditi i boli coexistente, status mental i social, complian. Istoricul prealabil de
cancer i tratament plaseaz supravieuitorii la risc pentru alte evenimente.
 104

Sarcina la o pacient cu cancer mamar, prezena sarcinii poate influena negativ

prognosticul prin limitarea posibilitii optime de tratament. Sarcina determin o influen
nefavorabil asupra evoluiei cancerelor avansate de col uterin i a melanoamelor maligne.

n neoplasmele mamare, sarcina are un caracter prognostic peiorativ cnd neoplazia

survine la sfritul sarcinii sau n perioada de alptare. Sarcina nu pare s fie de prognostic
nefavorabil n formele fr invazie axilar dac se aplic tratamentul chiar dac exist
recomandarea de evitare a sarcinilor n cursul primilor 2-3 ani ce survin dup terapie

Factorii psihologici i nivelul socio-cultural

Factorii psihologici condiioneaz acceptarea tratamentului i participarea pacientului la
programul terapeutic. Compliana pacientului exprim adeziunea sa la tratamentul propus i
cooperarea cu medicul curant. Aceasta depinde adesea de calitatea dialogului medic-pacient.
Nivelul socio-cultural condiioneaz gradul de nelegere a aplicrii tratamentelor i a
urmririi pacienilor. Educaia poate fi o barier la mai multe nivele n aplicarea unor
tratamente.
Tabel 2. Factori prognostici n relaie cu pacientul ( gazda)
______________________________________________________
Staus de performan ( scala Karnofsky, ECOG/OMS)
Demografici
Vrsta
Sexul
Nivel de educaie
Staus socio-economic
Religie
Comorbiditi
Status pe aparate i organe ( respirator, cardio-vascular, hepatic, renal etc.)
Boli coexistente
Greutate
Deficiene imune motenite, dobndite
Infecii
Status mental
Complian
Reacie social la boal
Influena obiceiurilor, droguri alcool, fumat
Credina n terapiile alternative
___________________________________________________________

III. Factorii n relaie cu tratamentul

Corectitudinea primei secvene terapeutice prerezint o mare importan n stabilirea

evoluiei ulterioare a pacienilor. Este cunoscut principiul oncologic al semnificaiei
hotrtoare a primei secvene terapeutice: indicaie, oportunitate, intenie curativ.

Tratamentele anterioare
n linii generale, terapia unei recidive tumorale determin rezultate inferioare celor
obinute dup tratamentul iniial al tumorii primare.
Acest factor include implicit i corectitudinea tratamentelor precedente (doze, interval
de timp, experiena echipei terapeutice).
 105

Dintre factorii iatrogeni se pot meniona:

a. precocitatea diagnosticului; medicul poate influena prognosticul prin aplicare
principiului de precocitate diagnostic n momentul n care pacientul se prezint cu primele
simptome. Trebuie amintit c anumite cancere cu evoluie lent i conserv un bun
prognostic chiar i dup un diagnostic tardiv, n timp ce alte cancere evolutive, descoperite
precoce au un prognostic nefavorabil (cancerele bronho-pulmonare).
b. corectitudinea tratamentului iniial i pluridisciplinar. Valoarea primului gest
terapeutic este esenial n oncologie. Un protocol terapeutic neadecvat sau incomplet poate
determina nu numai creterea posibilitilor de recidiv, dar mpiedic posibilitatea ulterioar
de a administra tratamentul optim.
Abordarea multidisciplinar reprezint un aport esenial pentru definirea secvenelor
terapeutice cele mai eficace i pentru limitarea sechelelor unui tratament neadecvat.
Experiena medical dobndit de o echip medical care a tratat un numr mare de
neoplasme de un anumit tip poate conferi o competen care influeneaz prognosticul.
Calitatea relaiei medic-pacient reprezint un element prognostic. Capacitatea de a lua o
anamnez detaliat, de a executa un examen clinic competent, instrucia adecvat a medicului
curant conduc la o mai bun respectare a protocolului de tratament propus i faciliteaz
urmrirea periodic (supravegherea) pacientului.

Dotarea tehnici experiena. dac un centru de tratament oncologic nu dispune de

dotrile necesare pentru un abord diagnostic i terapeutic adecvat, probabilitatea introducerii
unui element prognostic nefavorabil este crescut. n situaia aplicrii unui tratament
pluridisciplinar, posibilitatea de a ndeplini secvenele terapeutice adecvate poate fi realizat
n condiiile existenei unor specialiti i a unor mijloace adecvate.

Condiiile terapeutice Prognosticul unui neoplasm depinde foarte mult de tratamentul

aplicat.
Astfel, n actul chirurgical calitatea exerezei n esutul sntos, intenia curativ sau
paleativ, acurateea examenului anatomo-patologic al piesei de exerez sunt factori
prognostici determinani.
n radioterapie, posibilitatea de sterilizare loco-regional depinde de factori precum tipul
histologic (radiosensibilitatea tisular), doza de radioterapie, fracionarea dozei i calitatea
planului de iradiere, factori care trebuie avui n vedere n discutarea unor rezultate
terapeutice.
Pentru chimioterapie, factori precum chimiosensibilitatea, efectul dozei, ritmul de
administrare, protocoalele utilizate, tolerana la citostatice i rspunsul la tratament sunt
factori ce condiioneaz rezultatele terapeutice.

Posibilille de control a rezultatelor

Controlul rezultatelor (rspunsul la tratament) ct i urmrirea pacienilor constituie
premiza diagnosticului i tratamentului precoce ale unei recidive.
Posibilitatea de control eficace a pacienilor dup tratament i urmrirea lor n teritoriu
devine un factor prognostic foarte important care depinde de centrul oncologic respectiv.
De exemplu, un factor dependent de pacient este accesibilitatea la instituiile sanitare n
funcie de teritoriul geografic, nivelul cultural i posibilitile economice.
n concluzie, factorii prognostici constituie un ansamblu de elemente adesea
inderpendente i de complexitate variabil n funcie de tipul neoplazic.
 106

Tabel 3. Factorii n relaie cu tratamentul

___________________________________________________________
timpul de la debutul simptomelor pn la tratament
prima secven de tratament
rspunsul la la prima linie de tratament
intervalul pn la recidiv
tipul dela recidiv ( chimioresponsiv vs. chimioreftactar)
intervalul liber de boal ( simptom)
expriena echipei de tratament pluridisciplinar
dotarea centrului de tratament
___________________________________________________________

Analiza factorilor prognostici

Factorii prognostici sunt foarte numeroi; unii sunt n relaie cu factorul uman, precum
cei care depind de pacient sau de medic, i sunt de natur calitativ. Analiza cantitativ a
acestora este foarte dificil, dei importana lor este mare.
Anumii factori prognostici sunt asociai condiiilor terapeutice i incit la ameliora-rea
tehnicilor de tratament. Alii sunt n relaie cu caracteristicile clinice, histologice sau biologice
ale tumorilor.
Stabilirea ponderii fiecrui factor n elaborarea prognosticului poate face obiectul unor
analize precise. Aceast evaluare conduce la evitarea n bilanul preterapeutic a factorilor
redundani care antreneaz un cost psihologic i material inutil pentru bolnav i societate.

Analiza multifactoriali
Metodele statistice actuale au propus evaluarea riscului relativ de deces sau de recidiv
n funcie de diveri factori prognostici.
n acest scop se utilizeaz o analiz de tip multifactorial, cea mai cunoscut n oncologie
fiind analiza plurifactorial dup modelul regresional Cox.
Metoda cunoscut ca modelul Cox sau a hazardelor proporionale este una dintre cele
mai utilizate astzi n oncologie i este considerat ca o metod acceptabil pentru a
determina importana relativ a potenialilor factori prognostici la un grup de pacieni dintr-un
studiu clinic avnd ca obiectiv supravieuirea. Conform acestei metode, ratele de deces pentru
cei aflai n lotul de studiu sunt egale cu ale celor ce prezint valori minime ale factorilor de
risc. Un important rezultat, dup modelul regresional Cox este aprecierea riscului relativ de
deces la cei ce prezint un nivel al factorilor de risc comparabil cu cei cu nivel bazal al acestor
factori de risc. Practic, modelul Cox permite identificarea factorilor prognostici semnificativi
n condiiile aciunii simultane a tuturor celorlali factori.
Aplicarea acestui model de analiz multifactorial a permis identificarea unor aa
numite grupe de risc.

Aplicarea analizelor multifactoriale

Utilizarea acestor analize a permis identificarea unor subgrupe prognostice n cadrul
acelorai stadii de boal, cu o mare importan terapeutic.
De exemplu, pot fi citate: limfoamele maligne non-hodgkin de nalt malignitate unde
analiza multifactorial a permis elaborarea unui model de factori prognostici cu nalt
semnificaie.
 107

Astfel, caracteristicile clinice ce sunt independent asociate cu supravieuirea i recidiva

postterapeutic sunt: vrsta peste 60 ani, statusul de performan < 70%, valorile crescute ale
LDH, stadiile Ann Arbor III i IV, prezena afectrii extraganglionare.
Aceste trsturi au fost ncorporate ntr-un model ce identific grupele de pacieni cu riscuri
diferite de deces.
Riscul relativ individual pentru deces este determinat prin adugarea numrului de factori de
prognostic adveri prezeni la momentul diagnosticului. Se determin riscul relativ de deces n
funcie de grupa de risc n care se ncadreaz pacientul: risc sczut, mediu (intermediar) i
nefavorabil.
n tumorile testiculare, un indice prognostic similar a fost elaborat n urma evidenierii prin
analiza multifactorial a urmtoarelor variabile prognostice negative: AFP > 1000ng/ml, HCG
> 5000UI/l, LDH > 1,5xN i prezena metastazelor viscerale extrapulmonare.
S-au identificat n baza acestor variabile 3 grupe de risc: risc sczut-cu 82-89% supravieuire
la 5 ani; risc mediu-cu supravieuire de 65-75% la 5 ani i risc nefavorabil (nalt) - cu 40-48%
supravieuire la 5 ani.
Prognosticul pacientelor cu cancer mamar este n mod curent bazat pe stabilirea markerilor
prognostici, n mod special pe: stausul ganglionilor axilari, dimensiunea tumorii, gradul de
difereniere histologic, subtipul histologic i rata de proliferare. Ali factori prognostici
biologici i moleculari precum: p53, catepsina D i factori angiogenetici sunt n curs de
studiu. Contribuia genomicii a fost utilizat pentru identificarea utilitii clinice a unui profil
genetici care ar putea previziona cu acuratee prognosticul pacientelor cu cancer mamar.
n cancerul mamar cu axil negativ (N0), identificarea unor subgrupe de risc cu ajutorul
factorilor prognostici identificai prin analiza multifactorial a permis elucidarea unei dileme
terapeutice importante: la care dintre aceste paciente este necesar sau nu un tratament
chimioterapic adjuvant. Astfel, factorii de prognostic cu valoare semnificativ negativ la
pacientele cu cancere mamare i axila negativ sunt:
- pacientele cu vrste sub 35 de ani;
- tumori cu dimensiuni de peste 1cm;
- gradul de difereniere sczut (gradul 3-4);
- absena receptorilor estrogenici i progesteronici (ER i PgR).
Au fost identificate 3 subgrupe de risc: risc sczut, intermediar i crescut (cu cel puin
unul din factorii menionai prezeni) - vezi tabelul 4

FACTORI RISC SCZUT RISC INTERMEDIAR RISC CRESCUT

Mrimea tumorii <1cm 1-2cm >2cm

ER i PgR + +
Gradul diferenierii 1 1-2 2-3
Vrsta >35ani <35ani
Tabel 4. Definirea categoriilor de risc la pacientele cu axila negativ

Din punct de vedere practic, pacienii din grupa risc crescut prezint indicaii pentru
tratamentul chimioterapic adjuvant, n timp ce n grupa cu risc intermediar, tratamentul
adjuvant este opional.
La femeile cu axil pozitiv, n funcie de numrul de ganglioni invadai pacientele se
mpart n 3 subgrupe:
1-3 ganglioni invadai;
> 4 ganglioni invadai;
8-10 ganglioni invadai (cu prognostic nefavorabil).
 108

Tratamentul adjuvant se recomand la femeile cu cancer mamar cu axil pozitiv, vrst

< 35 de ani, tumor > 1cm, grad de difereniere 3-4, receptori ER i PgR negativi.
Recent, n cancerele renale avansate (studiu pe 670 de pacieni), analiza multivariat a
identificat cinci factori preterapeutici asociai cu o supravieuire mai scurt: statusul de per-
forman sczut (IK< 80%), valori crescute ale lacticdehidrogenazei serice (LDH >1,5x
valorile normale), nivele sczute de hemoglobin, prezena hipercalcemiei (> 10mg/dl) i
absena nefrectomiei prealabile. Media de supravieuire este de 20 de luni la pacienii cu 0
factori de risc, de 10 luni la pacienii cu 1-2 factori prognostici prezeni i de 4 luni la cei cu 3
sau mai muli factori prognostici prezeni.
n oncologie, studiul factorilor prognostici i asum un rol important prin ncadrarea
pacienilor n diverse subgrupe terapeutice unde tratamentul agresiv, greu tolerat de pacient,
nu este necesar iar diminuarea intensitii tratamentelor determin rezultate similare, cu o
diminuare ns a efectelor secundare cu impact asupra calitii vieii. Cu alte cuvinte, devine
posibil visul oncologilor de pretutindeni de individualizare a tratamentelor oncologice.
Analiza factorilor prognostici a permis rezultate remarcabile contribuind la optimizarea
indicaiilor terapeutice i, indirect, la succesele oncologiei moderne.
Comunicarea prognosticului pacientului oncologic reprezint un aspect important al relaiei
medic-pacient i ar prezenta efecte benefice cu condiia respectrii urmtoarelor norme etice:
- a se evita a se face prognoze cu privire la durata de via
- a se pstra datele prognostice i de prediicie pentru sine
- informaiile nu se adreseaz pacientului dect dac acesta o cere
- a nu fi foarte specific
- a nu fi extrem
- a fi optimist!

Etape de decizie terapeutica

Managementul general al pacientului oncologic presupune urmtoarele etape:

- stabilirea diagnosticului cerificat de neopazie
- stabilirea extensei bolii
- bilanul preterapeutic i ncadrarea prognostic
- decizia i strategia terapeutic (tabel 6).

Decizia terapeutic

Deciziile n terapia cancerului sunt luate dup evaluarea pacientului i tumorii, utiliznd numeroase
metode care includ frecvent proceduri tehnice sofisticate.
Pentru majoritatea cancerelor, extensia anatomic a bolii reprezint probabil cel mai important factor
n determinarea prognosticului i trebuie luat printe primii n considerare pentru evaluarea i
compararea diferitelor regimurilor terapeutice Evaluarea cu acuratee a tumorii reprezint un element
esenial n decizia terapeutic.
Pentru anumite tipuri de cancer, determinrile biochimice, moleculare, genetice sau imunologice au
devenit elemente importante n evaluarea tumoral precis. Se poate anticipa c tehnici speciale
precum cele imunohistochimice, citogenetice i moleculare vor trebui s fie utilizate de rutin pentru
caracterizarea tumorilor i comportamentului acestora.
Alegerea tratamentului oncologic trebuie s in cont de factori multipli. n prezena
neoplaziei netratate n prealabil, nalt chimio-/radiosensibil chiar dac nu ntotdeauna
potenial curabil, tratamentul primar trebuie ales cu maxim atenie. n cazurile pretratate, la
pacienii vrstnici, cu comorbiditi asociate, cu speran de via limitat, alegerea terapiei
trebuie s fie particular justificat n tentativa de a oferi o paliaie consistent, cu un bun
control al simptomelor datorate tumorii, dar fr efecte colaterale debilitante.
 109

Decizia terapeutic reprezint evenimentul cel mai important n toat terapia medical,
necesitnd competen, experien i informare permanent. Factorii de care depinde alegerea
tratamentului oncologic sunt multipli (tabel 5). ngrijirea optim a pacientului cu cancer
necesit o colaborare interdisciplinar strns, att n procesul diagnosticului ct i al stabilirii
strategiilor terapeutice.

Tabel 5. Factori de decizie n alegerea tratamentului

Neoplazie
Gradul de certitudine diagnostic
Varietatea histologic
Stadiul clinic i patologic
Viteza de cretere tumoral
Rezultatul testelor de laborator cu semnificaie prognostic
Prezena complicaiilor (ex. fractura patologic, obstrucia visceral, metastaze SNC)
Rspunsul efectiv preconizat la chimio- i/sau radioterapie

Pacient
Vrsta (< 15 ani, > 65-70 ani)
Statusul funcional
Statusul psihologic, gradul de cunoatere a diagnosticului i prognosticului
Patologia concomitent (examen diabetologic, cardiologic, boli infecioase)
Funcia medular i a altor organe vitale (ex. rinichi, ficat)
Prezena toxicitii la tratamentele citostatice prealabile

Tratament
Sensibilitatea general a neoplaziei la citostaticele citotoxice
Sensibilitatea specific a tipului de neoplazie la un anumit citostatic / asociaie de citostatice
Indicele terapeutic: raportul ntre posibilitile de ameliorare clinic i toxicitatea secundar sever
Stadiul neoplaziei la care se administreaz tratamentul:
- CHT primar n prezena neoplaziei n faz local-avansat sau clinic diseminat
- CHT n asociaie cu RT sau cu chirurgia n stadiile intermediare
- CHT i/sau RT adjuvant la pacienii din grupele cu risc crescut

Sunt trei nivele de decizie utilizate atunci cnd este formulat strategia terapeutic:
decizia a trata sau nu
precizarea intenei terapeutice, dac tratamentul este radical sau paliativ
aspectele specifice ale strategei terapeutice privind tratamentul local sau sistemic i
introducerea tratamentului suportiv.
A trata sau a nu trata
Nu fiecare pacient diagnosticat cu cancer va beneficia de un tratament activ ( chirurgia,
radioterapia, chimioterapia) cu intenie curativ.
De exemplu, tratamentul activ locoregional n unele cancere local-avansate ( ex. radioterapia
ntr-un cancer bronho-pulmonar local-aavansat) nu va avea un impact asupra supravieuirii
pacientului.
Decizia actual de a trata pacientul se va baza nu numai pe statusul clinic
ct i disponibilitatea facilitilor terapeutice i rspunsului emoional al pacienilor i
familiilor acestora.
Pentru a propune obiective terapeutice corecte n boala neoplazic, terapeutul trebuie:
s cunoasc istoria natural i responsivitatea cancerului la terapia propus;
 110

s aib cunotine despre principiile i utilizarea practic a fiecrei modaliti terapeutice

posibil eficace n cancerul respectiv;
s fie familiarizat cu teoria i practica utilizrii chimio- i/sau a radioterapiei;
s fie informat cu privire la strategia terapeutic i particularitile de rspuns al cancerului
tratat;
s obin datele eseniale cu privire la histologia, stadiul bolii, statusul de performan,
comorbiditile asociate i chiar situaia socio-economic a pacientului;
s in cont de opiunile pacientului, s aplice tratamentul unui pacient informat i
responsabilizat de efectele secundare ale terapiei.

Componentele unui plan terapeutic vor include urmtoarele ntrebri:

Trebuie tratat cancerul respectiv i dac da, care este scopul tratamentului: vindecarea,
prelungirea supravieuirii sau paliaia simptomelor?
Ct de agresiv trebuie s fie terapia pentru atingerea obiectivului propus?
Care vor fi modalitile terapeutice utilizate i n ce secven?
Cum i cnd va fi evaluat eficacitatea tratamentului?
Care vor fi criteriile de decizie asupra duratei i ntreruperii terapiei?
Abordul raional al pacientului cu cancer este unul pluridisciplinar. Beneficiile poteniale vor
fi apreciate n funcie de creterea tumoral i vor fi fixate obiective realiste de ngrijire care
s urmreasc n primul rnd calitate vieii. Dei pacientul reprezint arbitrul final, familia i
medicul terapeut trebuie s participe i s comunice n cursul procesului decizional terapeutic.

Precizarea scopurilor terapeutice

Managementul pacientului cu cancer este un proces complex care implic numeroi

profesioniti i o varitater de funciuni interconectate.
Tratamentul trebuie s aib totdeauna un impact pozitiv asupra pacientului dar rezultatele
tratamentului nu sunt totdeauna previzibile.
Este important pentru terapeut s tie ce tip de tratament administrat pacientului respectiv ar
avea ca rezultat o supravieuire mai lung i o calitate a vieii mai bun. Asemenea informaii
ajut terapeutul s aleag programul terapeutic, i pacientul s l accepte. Se recomand ca
pacientul s fie informat cu privire la scopul tratamentului, la faptul c se ine cont de
dorinele sale n legtur cu acesta i dac obiectivele acestuia sunt realiste, ceea ce ar
contribui la evitarea neplcerilor i anxietii, ce survin uneori cnd pacientul nu cunoate
posibilitile i efectele secundare ale terapiei.
Scopul terapiei, definit la momentul bilaului preterapeuticpoate fi
I. Curativ- cnd pacientul prezint o probabilitate crescut de supravieuire pe termen
lung comparabil cu supravieuirea unui subiect normal dup terapia adecvat.
Oncologii trebuie s fie capabili s cntreasc riscurile complicaiilor acute i
cronice cu scopul de eradica boala malign. n terapia curativ, unele efecte
secundare, dei indesirabile sunt acceptabile.
II. Paliativ- combaterea simptomelor i prelungirea unei bune caliti a vieii determin
alegerea tratamentului la acele persoane pentru care vindecarea nu poate fi dobndit.
n situaia absenei speranei de vindecare, de supravieuire pe termern lung;
tratamentul se va concentra pe combaterea simptomelor care provoac disconfort sau
a unor condiii independente care pot afecta confortul sau posibilitatea de autongrijire
a pacientului. n tratamentul paliativ nu sunt acceptabile efecte secundare majore.
Uneori, n paliaia tumorilor solide este necesar utilizarea unor mijloace terapeutice
mai agresive pentru a obine controlul tumorii i o supravieuire mai lung. Rareori,
sunt necesare doze crescute de radioterapie n paliaie (ex. pacienii cu hemoragii la
 111

nivelul colului uterin, limfoamele sau mielomul multiplu). Cnd intenia este paliaia,
obiectivul principal este calitatea vieii i prelungirea supravieuirii, iar toxicitatea
tratamentului va reprezenta factor esenial n alegerea terapiei; cnd vindecarea nu
mai este posibil, scopul rezonabil este cel de a permite pacientului s supravieuiasc
ct mai mult cu o calitate a vieii convenabil.

n concluzie, alegerea tratamentului oncologic trebuie s in cont de factori multipli. n prezena

neoplaziei netratate n prealabil, nalt chimio-/radiosensibil chiar dac nu ntotdeauna potenial
curabil, tratamentul primar trebuie ales cu maxim atenie. n cazurile pretratate, la pacienii vrstnici,
cu comorbiditi asociate, cu speran de via limitat, alegerea terapiei trebuie s fie particular
justificat n tentativa de a oferi o paliaie consistent, cu un bun control al simptomelor datorate
tumorii, dar fr efecte colaterale debilitante.
Componentele unui plan terapeutic vor include urmtoarele ntrebri:
Trebuie tratat cancerul respectiv i dac da, care este scopul tratamentului: vindecarea, prelungirea
supravieuirii sau paliaia simptomelor?
Ct de agresiv trebuie s fie terapia pentru atingerea obiectivului propus?
Care vor fi modalitile terapeutice utilizate i n ce secven?
Cum i cnd va fi evaluat eficacitatea tratamentului?
Care vor fi criteriile de decizie asupra duratei i ntreruperii terapiei?
Abordul raional al pacientului cu cancer este uul pluridisciplinar. Beneficiile poteniale vor fi
apreciate n funcie de creterea tumoral i vor fi fixate obiective realiste de ngrijire care s
urmreasc n primul rnd calitate vieii. Dei pacientul reprezint arbitrul final, familia i medicul
terapeut trebuie s participe i s comunice n cursul procesului decizional terapeutic.
Chimioterapia i noile terapii moleculare alimenteaz o speran fervent pentru pacieni i familiile
lor dar, dei vindecarea este posibil pentru cteva neoplazii, intenia tratamentului rmne paliativ n
marea majoritate a cazurilor. A supraevalua rolul chimioterapiei, a persista cu cure nenumrate
reprezint de multe ori un alt pericol. Administrarea chimioterapiei la cerere reflect cedarea
oncologului medical n faa presiunii pacientului i a anturajului, care caut speran n situaii
disperate. Cnd vindecarea sau diminuarea progresiei bolii nu poate fi obinut, un tratament paliativ
competent trebuie s devin scopul medicului oncolog.

Rezumat
Importana factorilor prognostici este n cretere n relaie cu decizia de tratament, unii
au intrat n practica clinic curent, iar alii sunt utilizai numai n studiile clinice.
Factorii prognostici sunt n relaie cu tumora, pacientul i tratamentul bolii.
n oncologie, studiul factorilor prognostici i asum un rol important prin ncadrarea
pacienilor n diverse subgrupe terapeutice unde tratamentul agresiv, greu tolerat de
pacient, nu este necesar iar diminuarea intensitii tratamentelor determin rezultate
similare, cu evitarea efectelor secundare cu impact asupra calitii vieii.
Factorii de care depinde alegerea tratamentului oncologic sunt multipli. ngrijirea optim a
pacientului cu cancer necesit o colaborare interdisciplinar strns, att n procesul
diagnosticului ct i al stabilirii strategiilor terapeutice i urmririi rezultatelor.
 112

CURS 5

PRINCIPIILE TRATAMENTELOR LOCO-REGIONALE IN CANCER

Sumar:
principiile i indicaiile tratamentului chirurgical n cancere
rolul chirurgei n cancer: profilactic, diagnostic, de stadializare i terapeutic
principiile i indicaiile radioterapiei n cancere- bazele fizico-chimice, biologice i clinice ale
radioterapiei
locul i efectele secundare ale radioterapiei antineoplazice

PRINCIPIILE TRAMENTULUI CHIRURGICAL N ONCOLOGIE

Tratamentul pacienilor cu tumori maligne reprezint un efort multidisciplinar care combin

dou sau mai multe discipline clasice: chirurgia, radioterapia i chimioterapia.
Istoric, chirurgia este cel mai vechi tratament i, pn recent, singurul cu anse de vindecare
a pacienilor cu cancer. Tratamentul chirurgical al cancerelor a evoluat considerabil n
ultimile decade de la o terapie curativ unic la o seven esenial n panoplia terapiilor
oncologice.
Prima excizie a unei tumori este menionat n Papyrusul Edwin Smith (circa 1600 Ch) dar se crede
a fi bazat pe o meniune din anul 3000 .Ch). naite de introducerea anestezei, chirurgia a fost
rezervat pentru tratamentul abceselor i traumatismelor. Modaliti mai moderne de abord chirurgical
au fost descries n 1809 cnd o tumor ovarian de foarte mari dimensiuni a fost excizat cu success.
n 1890, William Halstedt a rezvoltat procedura mastectomiei radicale care a devenit prima procedur
chirurgical utilizat frecvent n cancer. n ultimile decade ale secolului XX, progresele n tehnicile
chirurgicale i o mai bun nelegere a diseminrii tumorale au schimbat rapid tratamentul chirurgical
al cancerului. Cele cteva intervenii practicate n tumori erau amputaiile. Dezvoltarea anestezei i
introducerea asepsei au condus la tehnici chirurgicale mai elective pentru tratamentul cancerului mai
acceptabile i dezvoltarea rapid a chirurgei cancerului a survenit n a doua parte a secolului XIX ca o
chirurgie onclogie efectiv i rafinat.
Odat cu introducerea radiaiilor ionizante i pe msura dezvoltrii medicaei anticanceroase, terapia
cancerului a progresat rapid prin integrarea unei arii extensive de opiuni terapeutice n tratament att a
tumorilor primare ct i a celor recidivate. Ca urmare, chirurgul nu mai lucreaz singur ci ca o parte
component a unei echipe pluridisciplinare implicate n tratamentul marii majoriti a tumorilor solide
ct i n cercetarea clinic.

Rolul chirurgiei continu a continuat s evolueze pe msur ce managementul cancerului este

influenat de creterea cunotiinelor n domeniul geneticii, biologei moleculare i imunologiei
tumorale. Din aceste motive, chirurgul oncolog tinde spre nelegerea biologiei cancerului, a
istoriei sale naturale, este antrenat n procedurile tehnice oncologice necesare pentru
diagnosticul i rezecia tumorilor primare i cnd este indicat, n rezecia cancerului recidivat
i a tumorilor metastatice. Astfel, radiologia intervenional, endoscopia terapeutic,
radioterapia i chimioterapia ofer opiuni potenial mai puin invazive ce realizeaz o bun
paliaie a simptomelor determinate de tumor. De asemenea, progresele n tehnicile
chirurgicale i o nelegere mai complex a biologiei tumorale au permis evoluia strategiilor
terapeutice chirurgicale n cancer.
Rolul chirurgului a evoluat de la acela de chirurgie a tumorii maligne la acela de chirurg
oncolog iar cunotiinele chirurgicale s-au mbogit incluznd cunotiinelor n domeniul
genetcii, biologiei moleculare i imunologiei tumorale.
Se apreciaz c mai mult de 90% dintre pacienii cu cancer prezint o procedur chirurgical
pentru diagnostic, tratament sau managementul bolii i complicaiilor bolii. Tratamentul
 113

chirurgical continu s ofere singura speran de vindecare la majoritatea pacienilor cu

tumori solide maligne. De asemenea, intervenia chirurgical poate oferi o paliie optim la
pacienii cu boal malign avansat. Chirurgia rmne tratamentul de elecie n cancerele
pentru care nu exist alternative mai eficace i mai sigure.
Chirurgul continu s joace un rol central n prevenia, diagnosticul, tratamentul, paliaia i
reabilitarea pacienilor cu cancer. n lumina acestor date, chirurgia prezint trei roluri n
managementul pacienilor cu cancer:
profilaxie
diagnostic i stadializare
terapeutic
Obiectivele chirurgiei n cancere sunt:
tratarea unor leziuni cu un nalt potenial de transformare malign chirurgia cu scop
profilactic;
stabilirea diagnosticului de certitudine a bolii i a tipului histologic de malignitate: rol
diagnostic;
stadializarea neoplaziei prin determinarea extensiei reale a bolii rol n stadializare;
tratamentul major al tumorilor maligne:
- cu intenie de radicalitate oncologic, n boala localizat sau cu extensie loco-
regional;
- n scop citoreductiv n formele avansate;
- n scop paliativ, pentru combaterea unor simptome grave ce pericliteaz viaa
pacienilor, viznd ameliorarea calitii vieii.
- tratamentul recidivelor tumorale i rezecia metastazelor;
cu intenie de control (second look) sau de screening terapeutic;
n scop de reconstrucie a defectelor anatomice dup terapia curativ.
Tratamentul chirurgical prezint o singur contraindicaie absolut: neoplasmele n puseu
evolutiv. n aceste cancere trebuie aplicate metodele terapeutice capabile s diminueze faza
acut a bolii maligne pentru realizarea unei intervenii chirurgicale ulterioare ( 1,2).

Rolul chirurgiei n prevenia cancerului

Chirurgia prezint un rol major n prevenia cancerului la anumii pacieni.

Cea mai eficace arm mpotriva cancerului este prevenia i depistarea precoce.
Chirurgia prezint un rol bine definit n prevenirea cancerului la anumii pacieni selectai.
Astfel, sunt un numr de condiii dobndite sau motenite n care chirurgia poate preveni
cancerul iar chirrgul trebuie s fie educai n spiritul recunoaterii leziunilor ce prezint un
risc crescut de evolutivitate ctre malignitate. Chirurgia profilactic pentru prevenia
cancerului la anumii pacieni este benefic n urmtoarele situaii:
Colectomia profilactic la pacienii cu polipoz colic sau, ocazional, la pacienii cu
risc familial de cancer de colon nepolipozic (sindromul Lynch II) care necesit
colectomia profilactic. Colectomia total prin procedura pounch este actual acceptat
n practic pentru a preveni dezvoltarea inevitabil a carcinoamelor colorectale la
indivizii cu polipoza colic adenomatoas familial, dup diagnosticul acestei condiii
( peste 100 adenoame); pacienii cu colit ulcerativ, cu afectarea ntregului colon, cu
evoluie de peste 10 ani, cu displazie la biopsia mucoasei ar putea beneficia de
colectomia total.
La pacienii cu esofag Barett (extensia mucoasei de tip jonciune eso-gastric), n
special la cei cu displazie de grad crescut se poate practica rezecia esofagian
profilactic.
 114

La pacienii cu antecedente familiale de cancerul gastric difuz (cu mutaii ale genei
CDH1), gastrectomia total poate fi recomandat pentru prevenia cancerului gastric.
Pacienii trebuie prevenii asupra complicaiilor gastrectomiei totale (diareea,
dumping, pierderea ponderal i dificultatea de nutriie)
Pacienii cu sindromul neoplaziilor endocrine multiple (MEN) tip 2, particular la
rudele pacienilor cu sindroame MEN-2A i 2B. prezint un risc crescut de carcinom
tiroidian medular. Sindromul MEN tip 2 este un sindrom endocrin autosomal
dominant caracterizat prin carcinoame tiroidiene medulare, feocromocitom adrenal i
hiperplazie paratiroidian, gena responsabil fiind o protein-receptor tirozinkinazic
transmembranar numit RET. Riscul de carcinom tiroidian este efectuat prin
tirodectomie total profilactic la pacienii cu mutaia oncogenei RET la vrste de mai
mult de 5 ani.
Chirurgia profilactic reduce riscul de cancer mamar i ovarian la femeile cu mutaii
ale genelor BRCA. Studiile din ultima decad (1999-2007) confirm faptul c
ovarectomia i anexectomia reduce riscul de cancer mamar cu 51% i ovarian cu 79%
la femeile cu mutaii ale genelor BRCA. Femeile cu mutaii motenite ale genelor
BRCA1 i BRCA2 prezint un risc de 84% de cancer mamar n cursul vieii i mai
mult de 46% risc de cancere ovariene i de trompe uterine.
Pacientele cu cancer mamar cu tumori care prezint mutaii ale genei BRCA1 pot necesita
mastectomie profilactic bilateral (i reconstrucie); similar i pacientele cu risc familial crecut de
cancer ovarian pot beneficia de ovarectomie laparoscopic. Salpingo-ovarectomia bilateral la
femeile cu mutaii la nivelul genelor BRCA1 i BRCA2 pot fi considerat, iar aceast procedur a
demonstrat o reducere a riscului de cancer mamar cu circa 50%. Aceasta este particular adevrat
la femeile cu mutaii la nivelul BRCA2 care tind s dezvolte cancere mamare hormono-
pozitive.Femeile cu mutaii la nivelul genelor BRCA1 i BRCA2 prezint i un risc crescut de
cancer ovarian. Riscul de cancer ovarian este de la 60% la 85%; unele paciente care dup
consiliere genetic pot opta pentru ovarectomie profilactic laparoscopic. Salpingo-ovarectomia
profilactic este se recomandat la femeile cu mutaii la nivelul genei BRCA datorit ratelor
crescute de mortalitate ale cancerului ovarian i absenei unui screening i profilaxii eficace.
Orhidopexie sau, ocazional, orhiectomie la pacienii cu testicul ectopic, 10% din
tumorile testiculare survin pe testicul ectopic. Orchidopexia este n general
recomandat n primul sau al doilea an de via. Totui, acesat procedur nu abolete
total riscul de cancer testicular. Orhidopexia este de asemenea agreat la biatul n
postpubertate cu testicul nepalpabil, necobort; testiculul necobort trebuie extirpat.
Este n general recomandat c la biatul postpuber cu un testicul necobort, acesta
trebuie excizat (3).

Rolul diagnostic al chirurgiei

Unul din principiile diagnosticului n cancer este reprezentat de certitudinea diagnostic

bazat pe examenul histo-patologic. n acest sens, rolul diagnostic al chirurgiei este major i
const din obinerea de esut tumoral n vederea examenului histologic. Examenul
histopatologic este singurul care confer certitudinea diagnostic de malignitate, fapt ce face
ca procedurile bioptice s necesite, de multe ori, intervenia chirurgului.
Tehnici chirurgicale diagnostice
Exist mai multe metode prin care se pot obine esuturi suspecte pentru examenul
histopatologic. Patru tehnici sunt disponibile actual pentru obinerea de esut tumoral pentru
diagnostic:
a. Biopsia aspirativ cu ac subire (fine needle aspiration biopsy-FNAB) permite obinerea
de suspensii de celule necesare pentru citologie sau examenul n flow citometrie. Acest
procedeu presupune aspirarea de celule i fragmente tislare prin intermediul unui ac cu lumen
 115

fin (calibru de la 22 la 25), eventual ghidat imagistic n aria cu boala suspectat. Diagnosticul
este bazat pe trsturile citologice celulare incluznd coeziunea celular, morfologia nuclear
i citoplasmatic i numrul. Biopsia aspirtativ este cea mai simpl metod diagnostic i
este uor de efectuat, nu necesit ntodeauna anestezie local. Aceast tehnic pote fi util n
puncia unui nodul tiroidian, uneori a unui nodul mamar sau a unui ganglion limfatic. Puncia
aspirativ poate fi ghidat prin tehnici variate imagistice incluznd examenu computer
tomografic i ecografia abdominal. De exemplu, puncia leziunilor mici pulmonare ghidat
computer tomografic prezint sensibilitate de 82%, 100% specificitate i 88% acuratee.
Avantajele puncei aspirative sunt: absena cicatricii, absena necesitii anestezei, tolerana
bun a pacienilor i timpul rapid de obinere a rezultatului. Dezavantajele includ:
a) cantitatea mic de esut obinut, b) absena informaei cu privire la arhitectura histologic
care nu poate distinge ntre carcinomul in situ i tumorile invasive (sn, tiroid),
c) incapacitatea de obime gradul tumoral i d) lipsa interpretrii anumitor markeri
imunohistochimici, receptori i moleculele de suprafa. E) nu poate diferenia subtipurile
histologice i f) prezint o marj larg de eroare, examenul histlogic detailiat este usual
necesar. Dei o evaluare a anomaliilor celulare i a malignitii poate fi apreciat, examenul
citologic nu este suficient pentru diagnosticul definitiv al neoplasmului primar, cu excepia
posibil a anomaliilor citologice dup periajl bronic dup examinarea endoscopic bronho-
pulmonar sau n masele tmorale pancreatice sau de tub digestive. Datorit posibilitii de
rezultate fals-pozitive, citologia nu este considerat suficient pentru decizia n favoarea unei
rezecii chirrgicale majore (ex. mastectomie) n aceste situaii se impune obinerea de material
tumoral mai consistent n vedere histologei definitive.
Puncia aspirativ are o valoare crescut numai n prezena unui rezultat pozitiv i nu exclude
prezena malignitii n caz de rezultat negativ.
Analiza citologic a materialului poate reprezenta o tentativ diagnostic rapid, accesibil,
ieftin i nu exclude posibilitatea unei biopsii excizionale n cazurile cu rezultat negative.
Totui, rezeciile chirurgicale majore nu trebuie ntreprinse numai pe baza unei biopsii
aspirative.
b. Puncia-biopsie cu ac special ( core-needle biopsy) este tehnica prin se extrage un fragment
de esut tumoral utiliznd un ac special special (core-cutting) care permite evaluarea
citoarhitecturii tumorale. Acest specimen este suficient pentru diagnosticul histologic a
majoritii tumorilor solide. Puncia poate fi efectuat percutan prin palparea unei mase
tumorale, a unei adenopatii sau prin ghidaj imagistic; se obine un nucleu tisular consistent
prin introducerea unui ac special cu lumen mai mare ( 14-16), prevzut cu dispozitiv de tiere
(ex. Bioptry, Vim-Silverman, Tru Cut sau High Speed Drill). Biopsiile sunt executate
endoscopic la nivelul cavitilor. Permite un diagnostic histologic complet ( tipul histologic,
gradul de difereniere, statusul receptoilor hormonali, diagnosticul diferenial,
imunohistochimi, etc.). Precum n cazul biopsiei aspirative, acest tehnicte cost-eficient i
poate fi practicat uzual numai cu anestezie local.
Core biopsy permite prelevarea de material bioptic ce permite aprecierea arhitecturii tisulare,
inclusive diagnosticul de malignitate. Aceast metod de prelevare tisular se poate utiliza
pentru diagnosticul tumorilor suspecte ale snului, prostatei, uterului, sfera ORL, ficat, os i
esut moale, vezic urinar, cavitate peritoneal. Este deci procedura uzual pentru examenul
histoaptologic n multiple arii ale oncologei. Permite planificarea terapeutic fie pentru
terapiia neoadjuvant, terapia adjuvant sau pentru rezecia chirurgical. Pentru tumorile mari
de pri moi i leziunile osoase, core-biopsy va fi prima metod considerat pentru obinerea
diagnosticului. Cea mai frecvent complicaie a core biopsy este sngerarea, care poate fi
evitat prin atenie la pacienii cu coagulopatii, tumori intens vacularizate, hollow organ i la
nivelul SNC unde aceast procedur nu se recomand.
 116

Cantitatea de material tisular prelevat cu acul cu lumen mare este suficient pentru
diagnosticul histologic al majoritii tipurilor tumorale. Totui core biopsy nu obine suficient
esut pentru a permite un diagnostic de limfom primar, care necesit bipsie incizional sau
excizional.
c. Biopsia incizional implic prelevarea chirurgical a unui mic fragment dintr-o tumor
mare n scop diagnostic. Avantajul acestei proceduri este acela c permite examenul histo-
apatologic i markerii tumorali. Utiliznd anestezia local, biopsia inizional este efectuat de
obicei cnd biopsia aspirativ este nondiagnostic sau tehnic nefesabil.
Biopsia incizional este adesea necesar pentru diagnosticul maselor tumorale mari, care
reclam proceduri chirurgicale majore chiar pentru excizia local. Biopsia incizional este
adesea de preferat pentru diagnosticul tumorilor de pri moi i al sarcoamelor osoase.
Biopsiile incizionale sunt particular utile n diagnosticul sarcoamelor de pri moi i a
tumorilor voluminoase i nerezecabile i cnd tratamentul chirurgical iniial nu este preferat.
Biopsia incizional este indicat i pentru formaiunile tumorale subcutanate profunde sau
musculare atunci cnd biopsia aspirativ cu ac fin sau core biopsy este insuficient pentru
stabilirea diagnosticului. Exemplul tipic este biopsia unei mase tumorale pancratice pentru
care punciile biopsie nu au fost relevante sau pentru o mas tumoral etroperitoneal care
potenial poate fi un limfom. Pentru masele tumorale intraabdominale biopsiile laparoscopice
ofer avantajul obinerii unei mase tisulare consistente pentru stadializare i diagnostic. Pentru
tumorile extraabdominale este indicat biopsia incizional larg localizat la n interiorul ariei
preconizate pentru o posibil excizie larg. Hemostaza impecabil este frecvent necesar.
Tratamentul carcinoamelor cu punct de plecare la nivelul mucoasei viscerelor cavitare nu
poate fi iniiat dect dup o biopsie incizional. Se vor lua msuri de precauie speciale pentru
evitarea contaminrii esuturilor nconjurtoare n momentul prelevrii biopsiei.
Incizia impus de biopsia incizional trebuie efectuat astfel nct o intervenie chirurgical
ulterioar s ridice n bloc cicatricea postrezecie, datorit riscului de diseminare tumoral
de-a lungul traiectului incizional.
Biopsia incizional sufer de acelai dezavantaj ca acela al punciei aspirative cu ac fin sau al
punciilor bioptice: poriunea extirpat poate s nu fie reprezentativ pentru ntreg esutul
implicat, astfel nct biopsia nu exclude prezena cancerului n masa tumoral restant.

d.Biopsia excizional presupune ndeprtarea complet a ntrgului esut suspect, astfel nct
marginile de rezecie s fie n esut sntos. Sunt susceptibile pentru biopsia excizional
tumorile mai reduse ca dimensiuni care sunt dificil de abordat prin biopsia aspirativ cu ac
fin. Tumorile mici ale pielii sau ale trunchiului care sunt potenial maligne sunt frecvent
abordate prin biopsie excizional care permite un diagnostic definitiv fr riscul violrii
planurior tisulare. Circumstanele acestei proceduri fac necesar utilizarea anestezei locale sau
generale. Aceast procedur este mijlocul diagnostic cel mai bun pentru diagnosticul definitiv
din cele patru descrise. Dezavantajele includ: prezena unei cicatrici postoperatorii,
necesitatea anestezei i necesitatea potenial a reexcizei marginilor, este limitat la tumori
mici ( ex. ganglioni limfatici, tumori paratiroide); implic planuri mai pofunde de disecii care
necesit margini largi de excizie. Este important ca excizia s fie orientat n trei dimensiuni
pentruca anatompatologul s-i poat aprecia marginile dac reexcizia chirurgical este
necesar. Este un tratament pentru tumorile nemaligne i implic un traumatism minim pentru
pacienii cu cancer.
Biopsia excizional se realizeaz n sala de operaie i ofer material suficient pentru
diagnosticul histopatologic i evaluarea markerilor histopatologici. Precauiile n ceea ce
privete orientarea incizei, neviolarea planurilor tisulare i hemostaza sunt aceleai ca la
biopsia incizional. Cnd sunt biopsiate mai multe leziuni la acelai pacient se vor utiliza
 117

instrumentar chirurgical separat pentru a evita contaminarea ncruciat cu celule maligne

ntre sediile lezionale.
Biopsia excizional este de preferat celei incizionale, cnd este posibil, deoarece extirparea
ntregii zone asigur esut suficient pentru examenul anatomo-patologic.
Alegerea procedeului diagnostic este dictat de:
condiiile anatomice;
biologia tumorii;
necesitile anatomo-patologului.
Urmtoarele principii stau la baza tuturor biopsiilor chirurgicale:
locul biopsiei trebuie ales astfel nct cicatricea ulterioar s poat fi excizat printr-o
procedur chirurgical definitiv. Localizarea optim a sediului biopsiei este vital.
Plasarea sa defectuas poate compromite procedura chirurgical ulterioar deoarece
intervenia definitiv va trebui s includ locul biopsiei incizionale sau excizionale.
Locul biopsiei trebuie orientat longitudinal pentru a se obine o sutur optim;
esutul extirpat trebuie s fie reprezentativ pentru ntreaga leziune, implicnd i
prelevarea mai multor mostre atunci cnd se impune;
n abordarea tumorii trebuie evitate zonele hemoragice necrotice sau cert infectate;
manipularea atent a formaiunii tumorale pentru evitarea contaminrii esuturilor sntoase
(pensarea pediculilor vasculari, schimbarea cmpurilor), se vor evita zdrobirea sau morselarea
frgmentului bioptic;
fragmentele bioptice trebuie s includ i o zon de esut sntos peritumoral.
includerea n limitele de rezecie i a unor margini de esut sntos sau a esutului de la baza
leziunii n cazul biopsierii unor leziuni polipoide sau proliferative;
biopsia unei tumori profunde impune evitarea posibilitii de implantare direct a
celulelor maligne eliberate din esutul tumoral;
se vor evita biopsiile repetate la nivelul aceleai leziuni; se va face tot efortul de a
obine material adecvat dup prima prelevare bioptic;
biopsia din formaiuni polipoide trebuie s cuprind i esut de la baza de implantare a
leziunii;
drenajul cu tuburi a plgii de biopsie trebie evitat pe ct posibil, iar efectuara acestuia
prin contraincizie este prohbit;
Chirurgia joac de asemenea un rol diagnostic al unor alte leziuni suspecte, la pacienii cu
cancer (biopsierea unor leziuni necanceroase) ( 1,4)

Rol de stadializare (bilan preterapeutic)

Stadializarea reprezint clasificarea extensei anatomice a unui cancer la un individ.

Stadializarea specific grupeaz pacienii pe categorii n funcie de sediul anatomic tumoral.
Stadializarea este una esenial pentru tratament i necesit nelegerea biologiei tumorakle ca
i extensia bolii.
Actul chirurgical deine un rol important n stadializarea bolii neoplazice.
Definirea precis a extensiei reale a bolii maligne constituie a doua etap obligatorie dup cea
diagnostic.
Exemple ale rolului chirurgiei n stadializarea neoplasmelor sunt:
laparotomia exploratorie pentru identificarea i inventarierea leziunilor metastatice;
exemplul cel mai bun l reprezint cancerul ovarian unde chirurgia iniial ca mijloc
de stadializare este structurat n timpi, bine codificai, cu recoltarea biopsiilor
multiple de pe faa abdominal a diafragmului i spaiile parieto-colice.
 118

biopsierea ganglionilor loco-regionali n cancerele de sn, colon, testicul, vezic

urinar, cu intenie n primul rnd prognostic.
De exemplu, statusul ganglionilor axilari n cancerul mamar reprezint cel mai important
factor prognostic dup stadiul bolii, la femeile n premenopauz.
Laparotomia exploratorie pentru biopsierea ganglionilor celiaci este util n stadializarea
cancerului esofagian i implicit n stabilirea oportunitii esofagotomiei la pacienii cu cancere
esofagiene.
Laparotomia exploratorie face parte din bilanul limfoamelor i permite marcarea zonelor care
trebuie iradiate.
Diferite metode de biopsie sunt utile pentru confirmarea diagnosticului i pentru stadializarea
bolii neoplazice i se pot realiza n neoplaziile viscerelor toracice sau abdomino-pelvine, att
prin tehnicile clasice (toracotomie, laparotomie) ct i prin tehnicile minim-invazive
(toracoscopie), laparoscopie etc.
Chirurgia de bilan are ca scop principal aprecierea stadiului evolutiv i a extensiei bolii, n
vederea deciziei terapeutice.
Aceasta poate fi util n evaluarea rezultatelor chimioterapiei (reinterveniile exploratorii tip
second look n cancerul ovarian). Una dintre tendinele actuale estea cea de a evita procedurile
chirurgicale nenecesare la pacienii cu cancer. Cu 20 de ani n urm, laparoscopia exploratorie
era foarte frecvent asociind o morbiditate i mortalitate ocazional, Actual, odat cu
progresele imagisticii preoperatorii precum CT, RMN i PET scan ca i a biopsiei cu ac fin
ghidat au sczut necesitatea inervenilor exploratorii care nu sunt neaparat necesare.
Laparoscopia este actual larg utilizat n stadializarea malignitilor i face parte din din
proocoalele de stadializare ale cancerelor: gastrice, pancreatice, hepatobiliare i tumorilor
urologice.
Laparascopia- este acceptat ca un instrument diagnostic i de stadializare n cancer. Cnd
biopsia ghidat imagistic nu poate furniza diagnosticul n cazul unei largi categorii de pacieni
deoarece unele zone nu sunt accesibile biopsiei, bipopsia laparoscopic poate frecvent
reprezenta soluia. Aceasta poate include tumorile situate a nivelul mezenterului i spaiului
retroperitoneal. Un alt beneficiu al laparascopiei este faptul c poate utiliza ultasonografia
intraoperatorie via lparoscop. Acesta permite depistarea i biopsia ( stadializarea) n organele
solide precum ficatul care nu a fost posibil prealabil.
Leziunile mai mici de 1cm pot fi identificate i biopsiate i chiar tratate prin tehnicile ablative.
Asocierea echo-doppler permite identificarea i tratarea structurilor vasculare i ablaia
acestora, intraoperator. Va trebui s se manifeste precauie asupra posibilitii de recidiv
chiar la sedul de intratre a laparoscopului n cazul asitei sau carcinomatozei pritoneale.
Laparaoscopia este utilizat pentru stadializare naitea chirugiei definitive in urmtoarele
maligniti:
- cancer esofagian
- cancer gastric
- cancer pancreatic
- cancer hepatic
- cancer prostatic
- cancer ovarian
laparascopia poate fi util n stadializarea anumitor cazuri selectate cu limfom.
Chirurgi va furniza informaii cu privire anatomo-patologului inclusiv situaia ganglionilor
loco-regionali care vaajuta n stadializarea tumorilor. Biopsia ganglionului santinel este
utilizat actual n cancerele mamare imelanomul malign permind stadializarea acestora cu
morbiditate mai redus. Biopsia ganglionuli santinel este n curs de studiu i n alte neoplazii
inclusiv cancerul gastric i cancerul de colon (1,2, 5).
 119

Biopsia ganglionului santinel

Una din interveniile minime pentru stadializarea limfatic este efectuat prin
limfadenectomia selectiv. Procedeul cunoscut ca biopsia ganglionului santinel. Principiul
care st la baza acestei proceduri se bazeaz ideea c un cancer va metastaza ctre unul sau
mai muli ganglioni numii santinel n bazinul de drenaj a ganglionilor limfatici regionali.
Definit prin distribuia anatomic a vaselor limfatice prezente adiacent tumorii. Se poate
aprecia dac ganglionul limfatic este invadat tumoral prin excizia ganglionului santinel i
examenul histopatologic (6).

Rolul terapeutic al chirurgiei

Chirurgia poate fi o metod sigur pentru a vindeca pacienii cu tumori solide cu condiia ca
tumorile s fie limitate numai la sediul de origine. Chirurgia rmne metoda principal de
tratament a majoritii tumorilor solide. Pentru unele cazuri rmne singura ans de
vindecare. Aceasta este posibil numai cnd tumorile sunt limitate la organul de origine. Din
nefericire, circa 70% din pacieni se prezint cu micrometastaze n afara sediului de origine.
Extensia bolii neoplazice prin afectare ganglionar locoregional este un factor de risc pentru
boala metastatic. n aceste situai, chirurgia nu mai poate obine singur vindecarea, fiind
necesar asocierea altor proceduri terapeutice adjuvante.
Rolul chirurgiei n tratamentul pacienilor cu cancer poate fi mprit n ase arii:
chirurgia definitiv pentru tratamentul tumorilor primare, chirurgia singur sau
integrat cu alte modaliti adjuvante.
chiurgia de reducere a volumului tumoral- citoreducie ( ex. cancerul ovarian)
rezecia chirurgical a metastazelor ( metastazectomie) cu intenie curativ ( ex.
metastazele pulmonare la pacienii cu sarcoame, metastazele hepatice de la un cancer
colo-rectal)
chirurgia pentru tratamentul urgenelor oncologice.
chiurgia paliativ
chirurgia de reconstrucie i reabilitare

Principiul radicalitii

Obiectivul major al chirurgiei tumorii primare n cancer este a se obine controlul local optim
al leziunii. Controlul local este definit ca eliminarea procesului neoplazic i realizare unui
micromediu n care recidiva tumoral este minimalizat. Scopul final este acela de rezeca n
totalitate tumora i a maximaliza conservarea funcei de organ.
Termenul de chirurgie radical este fondat pe principiul exerzei extinse a unui organ n
ntregime i a ganglionilor loco-regionali. Principiul se bazeaz pe conceptul evoluei bolii
maligne n etepe succesive, cu posibilitatea de a fi controlata prin excizii largi. Conceptul de
radicalitate este depit de situaiile n care n ciuda unei mutilri severe nu se asigur
vindecarea, n special chirurgia radical nu poate preveni apariia metastazelor la distan.
Principiul radicalitii sau exerezei radicale s-a impus de manier empiric: pentru a evita
recidivele locale n patul operator, exereza tumorii trebuie s fie total adic s fie efectuat n
esut sntos: fr efracia tumorii. Marginile de securitate definesc distana dintre esutul
canceros i trana de seciune. Marginile de securitate sunt variabile n funcie de sediul
tumorii. n majoritatea cazurilor, o margine de la 1 cm la mai muli centimetri este suficient.
Marginile adecvate de rezecie sunt definite n funcie de tipul tumorii i de experiena clinic.
De exemplu, margini de rezecie de 5 cm sunt adecvate pentru cancerele de colon primare, n
 120

timp ce pentru cancerele rectale sunt acceptate margini de rezeci la 2 cm distal de marginea
cancerelor rectale.

Calitatea exerezei este controlat prin examenul histo-patologic al piesei operatorii. Prezena
invazei tumorale n tranele de rezecie reprezint un factorde recidiv local i justific
indicarea unei reintervenii mai largisau radioterapia postoperatorie. Rezecia chirurgical a
tumorilor solide determin rezultate excelente n controlul local dac tumora este cu adevrat
localizat i reprezint actual singura opiune curativ n majoritatea tumorilor solide.
Unul dintre obiectivele majore ale terapiei chirurgicale a tumorii primare o reprezint
obinerea marginilor de rezecie negative- nlturarea leziunii primare cu margini adecvate n
esutul sntos nconjurtor pentru a minimaliza riscul de recidiv local. Obinerea
marginilor de rezecie negative ( neinvadate tumoral) presupune:
- margini complete de rezecie n esut sntos n jurul leziunii primare
- seciunile la ghea utilizate pentru a evalua marginile de rezecie n
circumstane de dubiu
- limfadenctomia complet a adenopatiilor regionale suspecte a fi invadate
- rezecia organelor adiacente invadate
- rezecia n bloc sau biopsii pe traiectul de biopsie i a sinusurilor tumorale.
Rezeciile locale largi, n care formaiunea tumoral este extirpat n esut normal pn la o
limit de securitate oncologic, poate reprezenta mijlocul terapeutic adecvat pentru
neoplasmele cu ritm lent de cretere, grad de difereniere nalt, fr metastaze n ganglionii
regionali.
Extensia interveniei va fi aleas cu mare atenie pentru a obine margini de siguran n esut
sntos, problema sechelelor postoperatorii rmnnd n plan secundar.
Definirea acestei margini va fi n funcie de biologia tumoral, gradul de difereniere tumoral
i localizarea anatomic. Magnitudinea intervenei chirurgicae este modificat n tratamentul a
numeroase cancere prin utilizarea tratamentului chirurgical. Cnd limitele de rezecie libere
nu sunt obinute ( verificare histologic) se vor lua n discuie alte opiuni postoperatorii (
adjuvante) precum:
supravegherea clinic;
reintervenia ulterioar;
chimioterapia adjuvant sau radioterapia.
Interveniile cu intenie curativ presupun ndeprtarea tumorii macroscopic i, pe ct posibil
extensiile loco-regionale microscopice ale acestuia. Marginile de rezecie sunt controlate de
obicei, microscopic. n funcie de starea macroscopic i microscopic, rezecia poate fi de
tip:
R0- margini de rezecie microscopic negative;
R1- margini de rezecie macroscopic negative dar microscopic positive;
R2- margini de rezecie macroscopic positive.

Principalele intervenii radicale curent utilizate n chirurgia oncologic sunt:

laringectomia i faringo-laringectomia;
mastectomia radical sau modificat;
lobectomia sau pneumectomia cu evidare ganglionar;
esofagectomia cu esofagoplastie;
gastrectomia total i duodenopancreatectomia;
hemicolectomia dreapt sau stng;
rezecia anterioar de rect;
amputaia abdominoperineal;
 121

cistectomia radical cu derivaie;

prostatectomia radical;
histerectomia radical cu anexectomie bilateral;
vulvectomia cu evidare (excizie) ganglionar inghinal.
Aceste intervenii chirurgicale sunt mutilante i nsoite de sechele severe. Actual, dei
radicalitatea ampl rmne scopul major n orice situaie, acest concept este astzi mai elastic,
adic presupune luarea n calcul a riscului complicaiilor mai curnd dect a consideraiilor
oncologice.
nainte de intervenia chirurgical se va ine cont de: mecanismul extensei locale tumorale,
morbiditatea i motalitatea nante de a intreprinde prcedura chirurgicale. La pacienii cu boal
metastatic, controlul local pe termen lung poate deveni mai puin important fa de pacienii cu boal
localizat, unde chirurgia poate fi curativ i nu paliativ. Cunoaterea cilor de diseminare tumoral,
a variatelor subtipuri histologice de cancer este senial pentru pentru succesul controlului local. n
funcie de celula de origine, cancerele pot disemina mucos, submucos, de-alungul planurilor fasciale
sau de-a lungul nervilor. Odat cu progresele nregistrate n anestezie, ngrijire postoperatorie i
proceduri reconstructive, procedurile de rezecie larg chirurgical pot fi practicate chiar i la pacienii
vrstnici i la pacienii cu multiple comorbiditi asociate.
Intraoperator, succesul rezecei radicale depinde de cmpul larg de acces, expunrea larg, excizia
sediilor prealabile ale biopsiei, meninerea unui cmp chirurgical curat nesngernd care s permit
vizualizarea extensiei tumorale, i rezecia n bloc a tumorii i esuturilor nconjurtoare normale.
Recidiva local sau nsmnarea tumoral poate fi teoretic minimalizat prin manipularea cu grij a
tumorii, verificarea diseciei n esut sntos i ligatura precoce a pediculilor vasculari la originea
acestora. Disecia tumoral complet prezint multiple avantaje cu minimalizarea riscului de boal
minim rezidual i eliminarea celuleor hipoxice, slab vacularizate, care sunt chimio- i
radiorezistente.
Istoric, aceasta poate fi obinut prin chirurgia radical expansiv care se adreseaz organuluisediu a
tumorii i adenopatiilor loco-regionale. Conceptul radicalitii preconizat de W. Halstedt a fost
adoptat ca o procedur standard deoarece determin controlul local a tumorii la 90 % din pacieni n
ciuda faptului c supravieuirea general a pacinilor nu este ameliorat. Acesta a fost larg acceptat i
extins la majoritatea tumorior solide: conceptual radicalitii presupune c tumora primar se extinde
centrifug, ordonat prin limfatice i intervenia trebuie s ndeprteze organul malignizat i cile
limfaticeaferente ( limfadnectomie)- chirurgie de organ i de teritoriu limfatic.

Chirurgia conservatorie

n opoziie cu conceptual chirurgei radicale, interveniile conservative ( ex. sectorectomie ,

tumorectomie, quadrantectomie n cancerul mamar, gastrectome parial, lobectomie, rezecie
cu anastomoz gastrojejunal) caut tehnici care asigur att controlul loco-regional ct i
conservarea anatomic sau funcional a organului. Acestea se bazeaz pe asocierea
tratamentelor adjuvante postoperatorii ( ex. chimioterapia, radioterapia).
Alegerea chirurgiei conservatorii se face conform unor criterii precise susinute de rezultatele
unor studii comparative cu chirurgia nonconservatorie care au demonstrat c:
- supravieuirea fr recidiv i supravieuirea global sunt echivalente la acelai
stadium de boal;
- chirurgia conservatorie n limite de siguran obine un control loco-regional
echivalent;
- conservarea are un impact real asupra imaginii corporale, confortul i calitatea
vieii pacienilor;
- n caz de recidiv local dup chirurgia conservatorie, reintervenia radical
este posibil cu rezultate echivalente.
Interveniile limitate sau conservatorii se bazeaz pe o mai bun cunoatere a evoluiei naturale a
bolii i a factorilor prognostici. Intervenia Halstedt a fost mai nti nlocuit de intervenia tip Pattey
 122

n cancerul mamar (cu conservarea muchiului mic pectoral) i ulterior cu chirurgia conservatorie
(tumorectomie, lumpectomie, sectorectomie, segmentectomie) cu rezultate de supravieuire pe termen
lung (la10-20 de ani) identice, cu condiia respectrii indicaiilor operatorii.
Amputaia abdomino-perineal pentru cancerul colorectal este n declin fa de tehnicile conservatoare
fr colostomie (cu anastomoz colo-rectal), lobectomia este preferat n locul pneumectomiei n
cancerele pulmonare rezecabile.

Tendina actual evolueaz spre o chirurgie limitat sau conservatorie, n anumite situaii
bine precizate, innd cont de posibilitile altor modaliti terapeutice disponibile dup actul
chirurgical, susceptibile s amelioreze supravieuirile pe termen lung. Conceptul tratamentului
conservator este posibil numai prin integrarea de la nceput a gestului chirurgical ntr-o
strategie global ce asociaz radio- i chimioterapia.
Chirurgul care va intreprinde tratamenul definitiv al unei tumori solide va parcurge etapele:
identificarea pacienilor care pot fi vindecai numai prin tratament local ;
alegerea i planificarea unui tratament local care s reprezinte opiunea cea mai echilibrat
ntre rata de vindecare i impactul morbiditii postoperatorii asupra calitii vieii
administrarea unui tratament adjuvant care poate ameliora controlul local,
invazivitatea i diminua riscul de metastazare.
alegerea tratamentului local adecvat a unui cancer variaz n funcie de: stadiul i
localizarea tumorii, starea general de sntate a pacientului, morbiditatea anticipat i
mortalitatea procedurii, probabilitatea de success a tratamentului, disponibilitatea i
eficacitatea altor mijloace terapeutice.

Operabilitatea
Oprabilitatea rezult din determinarea riscului operator i a beneficiului aeptat dup chirurgia
oncologic. Un pacient este operabil cnd condiia sa fizic i capacitatea funcional permit
intervenia cu un risc vital moderat sau nul. Operabilitatea este apreciat de ctre medicul
anestezist dup un bilan al strii generale i a comorbiditilor existente.Metodele actuale de
anestezie au permis creterea indicaiilor chirurgei oncologice. Sunt utilizate toate tehnicile de
anestezie: local, regional ( epidural sau rahianestezia) i general.
Rezecabilitatea
Noiunea de rezecabilitate definete capaciatatea de a realiza o exerez cu intenie radical. n
anumite situaii, o exeerez radical nu este indicat n prima linie de tratament, dac
intervenia chirurgical comport un risc vital sau probabilitatea unei recidivelocale precoce
precum:
- cancerul infllamator de sn cu noduli de permeaie;
- sindromul Pancoast Tobias;
- carcinomatoza peritoneal de origine digestiv sau ovarian;
- adenopatia fix la marile vase ale mediastinului sau lombo-aortici,
- cancerul pelvin fixat la perete sau invadnd plexul sacrat;
- tumora infiltrant a trunchiului cerebral;

Tehnici chirurgicale

A. Tehnica diseciei in bloc este cea mai frecvent utiliza n cancerele cu diseminare
predominent limfatic i este cel mai bine dezvoltat n cancerele capului i gtului, cancerele
gastrice i esofagiene. Nu a demonstrat avantaje n cancerele intestinale unde disecia in bloc
agresiv cu limfadenectomie .
Chirugi ganglionului santinel
Chirurgia minim invaziv
 123

Chiurgia conservativ versus radical (6).

B. Rezecia radical a ganglionilor loco-regionali

Ganglionii loco-regionali reprezint cel mai frecvent sediu de metastazare al tumorilor solide.
Deoarece, invazia ganglionilor loco-regionali reprezint un factor important prognostic n
stadializarea pacienilor cu cancer. Din acest motiv, excizia ganglionilor regionali (
limfadenectomia) este frecvent efectuat la momentu rezeciei tumorii primare: Pe lng rolul
informaiilor de stadializare, limfadenectomia loco-regional determin un control loco-
regional al cancerului. Un exemplu n acest sens sunt pacieniii cu melanom malign metastatic
n ganglionii loco-regionali; este bine documentat c nlturarea ganglionilor loco-regionali
poate determina un beneficiu de supravieuire pe termen lung de aproximativ 20-40% la
pacieni n funcie de extensia ganglionar. Excizia ganglionilor regionali poate fi terapeutic.
Exist controverse cu privire la rolul limfadenectomiei n chirurgia tumorilor solide privind
momentul limfadenectomiei ca i la extensia acestei proceduri. Cu ct este mai extins
limfadenectomia cu att este posibil o stadializare mai precis dar cu preul unei mobiditi
crescute. n tumorile solide precum: melanoame, cancee mamare i cancerele sferei ORL,
limfadenectomia selectiv la momentul rezecei tumorii primare a fost preconizat pentru
ameliorarea supravieuirii. Introducerea limfadenectomiei selective bazat pe conceptul
ganglionului santinel a ameliorat spectaculoscapacitatea de stadializare a ganglionilor
limfatici regionalin anumite cancere. Se pare c este mai important, ca excizia iniial a
gaglionilor regionali este mai important pentru stadializare dect pentru efectul terapeutic.
Cnd boala malign este localizat, scopul este curativ i radical: ndeprtarea complet a
tumorii locale i a ganglionilor loco-regionali.
Condiiile optime pentru acest tip de intervenie sunt ndeplinite cnd ganglionii limfatici sunt
situai adiacent de tumora primar, sau cnd exist o cale de drenaj limfatic ce poate fi
extirpat fr afectarea organelor vitale.
Prototipul acestui tip de intervenie este cel preconizat de W. Halstedt ce a aplicat principiul
exciziei n bloc a ganglionilor limfatici n cancerul mamar.
Aceast tehnic a constituit un principiu care a dominat chirurgia oncologic n trecut.
n prezent, se accept ca indicaie disecia n bloc a ganglionilor limfatici regionali atunci
cnd exist interesarea clinic a ganglionilor de ctre tumora metastazat.
Prezena invaziei ganglionilor regionali reprezint o indicaie major pentru chimioterapia
sistemic adjuvant.
Exereza unei tumori este considerat radical dac intreprinde o margine adecvat de esut
sntos, n afara pseudocapsulei tumorale (n cazul sarcoamelor de pri moi) dovedit prin
verificri multiple bioptice n patul de exerez.

C. Disecia profilactic a ganglionilor limfatici loco-regionali (de principiu)

Extirparea ganglionilor loco-regionali ce pot fi sediul micrometastazelor, naintea progresiei
spre un stadiu ganglionar se face n scop de stadializare i prognostic. Extirparea ganglionilor
regionali este aplicat n cancerele mamare, melanomul malign, cancerele de colon.
Din punct de vedere clinic sunt considerai ca invadai acei ganglioni ce au depit
dimensiunile de 2 cm n diametru.
n scopul ameliorrii preciziei depistrii ganglionilor invadai i diminurii riscului efectelor
secundare ale limfadenectomiei s-a introdus tehnica ganglionului santinel. Aceasta
presupune injectarea intratumoral a unui colorant vital i prelevarea la momentul diseciei
numai a ganglionilor marcai (melanom malign, cancerele mamare).
n mod clasic, se difereniaz evidarea ganglionar de necesitate (extirparea ganglionilor
clinic invadai), cu rol curativ, de aceea de principiu (extirparea ganglionilor fr semne
evidente de invazie), cu rol prognostic.
 124

D. Interveniile chirurgicale lrgite (extinse)

Conform concepiei halstediene, interveniile chirurgicale lrgite au fost preconizate cu
intenia de a crete controlul local i de a ameliora supravieuirea.
n cancerele avansate sau recidivate, exereza chirurgical poate fi extins la organele vecine,
cu sechele variabile n funcie desacrificiile anatomice. Intenia intervenei rmne curativ i
tumora este extirpabil n limite de esut sntos cu condiia ca metastazele s nu existe.
Progresele tehnicilor chirurgicale, de anestezie i ngrijire postoperatorie, au fcut posibile
interveniile radicale lrgite care uneori pot oferi o ans pentru vindecare, imposibil de
obinut prin alte mijloace terapeutice. Un exemplu este exenteraia pelvin, ce const n
extirparea organelor pelvine (vezic, uter, rect) i a ntregului esut moale pelvin. Funcia
colonului este restabilit prin colostomie; tractul urinar va fi asigurat prin anastomoza
ureterelor, de preferat la nivel intestinal (ileon sau sigmoid), sau la nivel tegumentar.
Dup interveniile chirurgicale extinse (supraradicale), supravieuirea la 5 ani fr recidive nu
o depete pe aceea a interveniilor radicale obinuite, adic 20-25% (legea tot sau nimic).
Treptat, aceste exereze largi au fost nlocuite de interveniile limitate cu pstrarea minim a
anatomiei i funciei organului respectiv.
Trebuie fcut distincia ntre exereza larg, cu intenie curativ (macroscopic complet) i
exereza paleativ care las pe loc esutul tumoral nerezecabil. Aceast noiune de exerez
curativ este pur macroscopic, n realitate prezena bolii microscopice decide evoluia
pacientului.
Trebuie avut n vedere distincia dintre noiunea de inoperabilitate (pacieni ce nu au fost
propui pentru intervenie chirurgical datorit altor afeciuni asociate) i cea de
nerezecabilitate chirurgical (ce se refer la imposibilitatea tehnic de a efectua o rezecie
tumoral complet).

F. Chirurgia citoreductiv
n unele situaii, tratamentul extensiei locale a bolii maligne necesit nlturarea tuturor
tumorilor voluminase prin chirurgie. Rezecia chirugical parial a bolii reziduale
voluminoase la anumii pacieni selectai poate ameliora capacitatea altor modaliti
terapeutice de a combate boala rezidual nerezecabil. Chirurgia citoreductiv urmrete
reducerea volumului tumoral (debulking surgery) pentru a crete eficacitatea chimio- i
radioterapiei ulterioare. Aceasta nu are rol n eradicarea tumorii ci n obinerea status-ului de
boal minim rezidual. Chirurgia citoreductiv rmne limitat n tumorile pentru care
exist alte metode eficace de control a leziunilor reziduale nerezecabile, precum cancerul
ovarian, unele tumori ale copilului i n fazele avansate ale bolii neoplazice. Standardele
actuale de tratament ale pacientelor cu cancere ovariene epiteliale avansate presupun chirurgia
cu efort citoreductiv maxim (ceea ce presupune absena tumorilor restante macroscopic
evidente) urmat de ase cicluri de chimioterapie.
Definiia citoreduciei optime s-a schimbat n timp, de la nici un nodul cu diametru > 2 cm
la absena nodulilor tumorali cu diametrul de > 1 cm.
Entuziasmul pentru chirurgia citorductiv a condus n unele circumstane la utilizarea
inadecvat a chirurgei pentru contrlolul bolii voluminoase.
Cu excepia unor rare situaii de paliaie, chirurgia citoreductiv nu are un rol la pacienii
pentru care nu exist alte terapii eficace.

H. Chirurgia paliativ
Chirurgia paliativ urmrete ameliorarea calitii vieii pacientului, permite ameliorarea strii
generale i a tulburrilor funcionale. Chirurgia paliativ este ntreprins pentru a ameliora
 125

simptimele n absena ansei de vindeare. Aceasta este desemnat pentru a ameliora calitatea
vieii.
O intervenie paleativ este justificat pentru a elimina: durerea, hemoragia, infecia, ocluzia
intestinal sau complicaiile lor.
Exemple de intervenii chirurgicale paliative sunt:
- colostomia;
- gastro-entero-anastomoza;
- cistectomia pentru controlul tumorilor vezicale infectate, hemoragice;
- mastectomia simpl (de toalet) n tumorile ulcerate, suprainfectate ale snului, care se poate
practica i n prezena metastazelor la distan;
- amputaia toracic sau pelvin pentru tumorile dureroase ale extremitilor;
- interveniile efectuate pentru controlul durerii.
Exemple de simptome care pot fi paliate chirurgical:
Icterul poate fi paliat chirurgical prin coledocoenterostomie sau colecistenterostomie, bypass
biliaro-enteric.
Ascita montarea unor unturi peritoneal-venos ( Leveen) ce poate fi inserat pntru a nltura
ascita.
Durerea opiuni chirurgicale oncologice pentru a ajuta pacientul cu durere:
citoreducia chirurgical a unei tumori voluminoase ( ex. intraabdominal, sarcoame de pri
moi)
stabilizarea fracturilor patologice i fizarea profilactic a metastazelor osoase medulare;
abordul neurochirurgical al durerii inclusiv cordotomia;
splanchnectomia toracoscopic pentru durerea intratabil secundar cancerului pancreatic.
Sngerarea gastrointestinal - pentru care se aplic o varietate de tehnici endoscopice i
radiologice, scleroterapia ( ulceria benign) coagularea laser etc.

I. Chirurgia metastazelor
Valoarea chirurgiei n vindecarea pacienilor cu boal metastatic tinde s fie supraestimat.
Ca un principiu general, pacienii cu un singur sediu metastatic care poate fi rezecat fr o
morbiditate semnificativ trebuie s fie supui metastazectomiei. Unii pacieni cu metastaze
limitate la plmn sau ficat pot fi vindecai prin rezecie chirurgical. Aceast modalitate este
adecvat la pacienii care nu rspund bine la terapia sistemic ( ex. melanomul malign).
Rezecia metastazelor hepatice la pacieniii cu canceel colo-rectale determin creterea
supravieuirii. Numeroi pacieni cu un numr redus de metastaze pulmonare, hepatice,
cerebrale pot fi propui pentru metastazectomie. Aceast modalitate este o alternativ, mai
ales la pacientii care nu rspund la chimioterapie.
Rezecia metastazelor pulmonare, n sarcoamele de pri moi i cele osoase poate asigura
supravieuiri pe termenlung peste 30% din pacieni. Curele de vindecare pot crete atunci
cnd sunt susinute de chimioterapia sistemic.imilar, rezecia metastazelor hepatice, n
special n cancerele colo-rectale poate conduce la vindecri pe termen lung la 25% dintre
pacieni.
Metastazectomia leziunilor cerebrale solitare se poate considera la pacienii la care, creierul
reprezint singurul sediu de metastazare. Localizare metastazei unice i sechelele funcionale
vor fi evaluate n decizia terapeutic.
Interveniile chirurgicale n boala metastatic pot avea loc i n scopul plasrii unor catetere
pentru perfuzia loco-regional tumoral a citostaticelor (administrarea de 5-FU la nivelul
arterei hepatice n metastazele hepatice).
Laparoscopia poate oferi mai multe avantaje n plasarea cateterelor.

J. Chirurgia urgenelor oncologice

 126

n multe situaii de urgen la pacienii oncologici este necesar intrvenia chirurgical.

Urgenele oncologice necesit uneori intervenia chirurgical.
Acestea implic tratamentul hemoragiilor, perforaiilor, drenajul abceselor, dezobstrucia sau
decomprimarea organelor vitale, tratamentul insuficienelor respiratorii n cancerul laringian
sau tiroidian, al perforaiilor n cancerele digestive, hemoragiilor din cancerele ORL, oprirea
distruciei organelor vitale de ctre tumor. Fiecare categorie de urgen este unic i reclam
un bord terapeutic individualizat. Pacientul oncologic este frecvent neutropeni i
trombocitoenic, cu risc crescut de hemoragie sau sepsis. Perforaiile de organ pot fi
determinate de invazia direct tumoral sau liz tumoral post tratament sistemic. Perforaia
tractului digestiv dup tratamentul eficace pentru limfoame implicnd intestinul este frecvent.
Chirurgia decompresiv dup invazia tumorii la nivelul sistemului nervos central reprezint o
alt procedur chirurgical de urgen care poate conduce la conservarea funciei.
K. Chirurgia de reconstrucie i reabilitare
Calitatea vieii este un obiectiv important n ngrijirea pacienilor cu cancer.Tehnicile
chirurgicale de reconstrucie au progresat astfel nct pot fi propuse i pacienilor cu cancer
ce au suferit mutilri i amputri.
Tehnicile chirurgicle au evoluat i spre ajutorul la reconstrucia i reabilitarea pacienilor cu
cancr dup terapia definitiv. Capacitatea de reconstucie a defectelor anatomice poate
ameliora substanial funcia i aparena cosmeic. Restaurarea unei funcii pierdute ( mai ales
la exremiti) poate fi adesea refcut prin bord chirugical. Aceasta include liza contracturilor
pentru restaurarea funcei musculae lezate de intervenii chirurgicale prealabil e sau
radioterapie.
Chirurgia reparatorie a devenit o parte integrant a chirurgiei oncologice. Diversele plastii
utilizeaz lambouri cutanate sau din marele epiplon. Alte exemple de chirurgie oncologica
reparatorie includ: reconstrucia snului dup mastectomie, nchiderea fistulelor vezico-
vaginale, reconstruciile cervico-faciale n chirurgia ORL, reconstruciile osoase.
Pierderea funciilor, mai ales a extremitilor, poate fi adesea reabilitat prin proceduri
chirurgicale. Acestea includ liza contracturilor sau transpoziii musculare pentru a restaura
funcia muscular ce a fost compromis prin chirurgie radical sau radioterapia prealabil.
Accesul vascular
Montarea unor catetere pe cile vasculare venoase centrale au devenit proceduri frevente la
pacienii cu cancer. Aceste catetere ofer un aces venos permanent pentru administrarea
chimioterapiei i recoltarea probelor de snge. Mai multe tehnici de implantare i design-ul
cateterelor au evoluat n ltimul timp ( 4,5,7).

Locul chirurgiei n strategia terapeutic oncologic- pluridisciplinaritatea

Chirurgia este o modalitate esenial de tratament a cancerului.

La nceputul secolului, chirurgia reprezenta singurul mijloc de vindecare a pacienilor cu
tumori benigne i maligne. Astzi, rolul chirurgiei rmne considerabil (evaluat n 1983 la
60% vindecri a cancerelor la 5 ani prin chirurgie singur).
Morbiditatea actelor chirurgicale s-a redus considerabil datorit progreselor mijloacelor
diagnostice i terapeutice, dei uneori pentru tumorile voluminoase numai o intervenie
mutilant poate asigura un control local i chiar o vindecare.
Chirurgia cancerelor poate fi curativ, paleativ, diagnostic (explorativ), reconstructiv i
hormonosupresiv.
Deoarece 70% din pacienii cu cancer prezint la momentul diagnosticului micrometastaze
i/sau extensie loco-regional ce face ineficace actul chirurgical izolat, acesta nu trebuie s
rmn singura modalitate terapeutic ci trebuie integrat ntr-o strategie mutimodal, cu
asocierea tratamentelor adjuvante.
 127

Chirurgul ce trateaz cancerul trebuie s fie familiarizat cu istoria natural a formelor majore
de cancer, cu principiile i posibilitile chirurgiei, radioterapiei, chimio-, hormono- i
imunoterapiei.
n multe situaii, chirurgul este n situaia de a decide i aciona singur, fie datorit
caracterului imprevizibil al unei tumori descoperit intraoperator (situaia interveniilor
efectuate n urgene), fie datorit indicaiei efective a chirurgiei ca modalitate consacrat de
tratament a cancerului. Cu toate acestea, elaborarea strategiei terapeutice globale se face n
urma consultului cu specialitii din departamentul de radio- i chimioterapie.
Conceptele noi tind permanent s impun noi strategii, care le nlocuiesc pe cele considerate
clasice i cu care chirurgul trebuie s fie familiarizat. Tumori care pn ieri erau considerate
fie incurabile, fie cu risc crescut de recidiv dup chirurgie, beneficiaz azi de avantajele
tratamentului multimodal. Existena unui compartiment de anatomo-patologie experimentat n
diagnosticul tumorilor maligne este fundamental.
Chirurgul trebuie s cunoasc metodologia prelevrii bioptice att a tumorii ct i a
ganglionilor din staiile anatomice locoregionale. Orice tratament chirurgical al unei tumori
trebuie nsoit de examenul histopatologic.
Chirurgul trebuie s cunoasc o serie de indici de agresivitate tumoral semnalai n buletinul
histopatologic. Astfel prezena invaziei tumorale n vase (emboli tumorali), absena
marginilor de rezecie tumoral indemne, prezena metastazelor ganglionare etc. sunt
indicatori ceri c tratamentul oncologic nu trebuie limitat la simpla rezecie chirurgical,
chiar dac aceasta a fost executat n cele mai optime condiii de securitate oncologic.
n intervalul postoperator, pacientul va fi supus consultului oncologului medical i
radioterapeutului ce vor decide conduita ulterioar.
Sunt de preferat interveniile n esuturile nemodificate de alte tratamente anterioare deoarece:
sunt mai uor de recunoscut limitele macroscopice ale neoplaziei n toate
compartimentele;
procesele de cicatrizare i evoluia postoperatorie pot evolua optim;
recunoaterea planurilor anatomice este mai puin dificil.
Cu toate acestea, n funcie de stadiul bolii maligne, localizarea anatomic i tipul histologic,
gestul chirurgical poate s nu fie primul n succesiunea modalitilor terapeutice preconizate.
n multe situaii, precum cancerele mamare local-avansate, cancerele sferei ORL, cancerele
esofagiene, tumorile trebuie convertite la intervenia chirurgical.
Chirurgia poate fi precedat de radio- sau chimioterapie, (neoadjuvant) ce poate ameliora
considerabil rezultatele pe termen lung. Gestul chirurgical necesit o precizare iniial a unei
strategii globale, urmat ulterior de o supraveghere oncologic riguroas.
Chirurgia oncologic, datorit multiplelor implicaii n profilaxia, diagnosticul i tratamentul
cancerelor se constituie ca o specialitate distinct de chirurgia general. Aceasta necesit
cunotine de biologie tumoral, istorie natural, factori prognostici, radio- i chimioterapie
care trebuiesc permanent actualizate i integrate n cadrul unui program pluridisciplinar.
Ghidul pentru formarea unui chiurg oncolog n Europa presupune:
O pregtire de nivel tehnic crescut care s permit abilitile necesare pentru
managementul complex a majoritii cancerelor.
A primi cunotiinele care s permit nelegerea biologiei tumorale, mecanismele
necesare diseminrii bolii i alte principii oncologice
nelegerea principiilor, scopurilor i limiteor formelor diferite de radioterapie
A fi familiaizat cu aplicaiile teoretice i practice ale chimioterapiei citotoxice.
A fi pregtit pentru a studia i evalua rezultatele studiilor clinice i a aplica noile
tehnologii n tatamentul cancerului.
A fi antrenat s aplice i s discrimineze ntre noile tehnologii n cercetarea i
tratamentul cancerului.
 128

A fi implicat ca membru a echipei de tratament, a fiecrui pas n procesul de decizie,

n planificarea decizei de tratament a pacienilor cu cancer (8).

Rezumat:

Chirurgia este una din modalitile eseniale de tratament loco-regional a cancerelor.

Rezecia chirurgical este o parte integrat a tratamentului multidisciplinar a
majoritii pacienilor cu tumori solide.
Abordul chirurgical poate fi utilizat cu trei scopuri n managementul pacienilor cu
cancer: a) diagnostic i stadializare, b) intenie curativ i c) paliaie.
Exist un rol profilactic al chirurgei n anumite tumori: de exemplu la pacienii cu
poliposis coli pentru riscul de cancer de colon sau la purttori de mutaii ale genei
BRCA 1 ( cancer mamar) i unele sindroame de neoplazie endocrin multipl ( MEN)
( cancerul tiroidian).
n general, scopul chirurgiei cu intenie curativ include rezecia complet a tumorii
primare cu margini negative), stadializarea intraoperatorie adecvat a tumorii, n
funcie de tipul tumoral.
 129

PRINCIPIILE I INDICAIILE RADIOTERAPIEI

Radoterapia (RT) este o disciplin specializat n utilizarea radiaiilor ionizante n

scopuri terapeutice, la pacienii cu cancere i alte boli.

Radioterapia este o disciplin clinic i tiinific dedicat tratamentului pacienilor cu cancer

cu radiaii ionizate singure sau n asociai cu alte modaliti terapeutice, studiului bazelor
fizice i biologice ale radioterapiei i formrii profesionitilor n domeniu.

Prin radiaie se nelege producerea i propagarea prin spaiu sau printr-un mediu oarecare a
unei energii cu anumite caracteristici. Radiaiile ionizante sunt acele radiaii care sunt capabile
s produc ioni la trecerea printr-un mediu.
Printre mijloacele terpeutice eseniale n cancere, radioterapia i chirurgia asigur controlul
loco-regional n timp ce chimioterapia se adreseaz meastazelor sistemice servind ca
radiosensibilizator.
Scopul radioterapiei este administarea unei doze precise de radiaie ntr-un volum tumoral
foarte bine-definit cu un minimum de efecte toxice posibile pe esuturile sntoase de
vecintate, avnd ca rezultat: eradicarea tumori, creterea calitii vieii i prelungirea
supravieuirii cu efecte secundare rezonabile. De asemenea, pe lng rolul curativ,
radioterapia joac un rol paliativ n prevenia sau paliaia eficace sau prevenirea unor
simptome precum: durerea, restaurarea funciei luminale ( dezobstrucie), integritatea
scheletului i a organelor cu morbiditate minim.
Radioterapia este una din principalele metode de tratament loco-regional al cancerului, 50-60% din
pacieni beneficiaz de radioterapie n timpul bolii, 40-50% fiind curabili n condiiile n care
tratamentul sistemic este ineficace n majoritatea tumorilor solide. Exist o relaie strns ntre
controlul local i supravieuire. Dei nu ntotdeauna controlul local conduce la vindecare, se pot obine
supravieuiri pe termen lung la un numr important de pacieni. Asocierea radioterapiei cu chirurgia
face posibil existena tratamentelor conservatoare cu prezervarea organului i a funciei sale.
Comparnd chirurgia cu radioterapia, se poate observa c efecte curative mai mari sunt obinute prin
asocierea metodelor. Prima utilizare terapeutic a radiailor dateaz din 1896, aproape imediat
dup descoperirea radiaiilor X. Timp de mai mult de un secol, RT a continuat s joace un rol
semnificativ n tratamentul cancerelor, beneficiind de considerabile progrese tehnice i
conceput actual ca unul dintre cele mai importante tratamente loco-regionale ale cancerului
de care pot beneficia mai mult de 50% din pacienii cu boal malign.
Primul tip de radiaii aplicat n practica clinic (mai nti n diagnostic i apoi n
tratament) au fost radiaiile Roentgen (radiaii X) descoperite de ctre Wilhelm Roentgen
(1845-1923) care, n 1895 anuna descoperirea unui nou tip de radiaii ce permitea
fotografierea invizibilului. La doar cteva luni dup descrierea radiaiilor X de ctre
Roentgen, Emil Grubbe a propus folosirea radiaiilor n tratamentul cancerului i a iradiat o
pacient cu cancer mamar recidivat. Radioterapia a fost, astfel cea de-a doua metod de
tratament a tumorilor maligne dup chirurgie. Iniial, rezultatele radioterapiei n primele sale
decade de dezvoltare au fost modeste i marcate de numeroase efecte secundare severe, n
special cutanate (dermatite, epilarea tegumentelor). Ameliorarea rezultatelor i diminuarea
efectelor secundare s-a produs treptat, prin descoperirea tubului Coolidge n 1920 i mai ales
dup apariia instalaiilor de radioterapie cu radiaii de mare intensitate (aparate de
cobaltoterapie, acceleratori liniari) dup 1950.

Potenialul deplin al RT a fost atins ulterior o dat cu progresele rapide ale tehnicilor
de iradiere, fracionrii i calculului dozei n volumele tumorale int. Astzi, RT se aplic n
 130

peste 50% din totalitatea cancerelor, contribuind la vindecarea a circa 40-50% din pacienii cu
cancer.
Repere istorice
1896 descoperirea radiaiilor X
1998 descoperirerea radiumului
1899 tratamentul cu succes a cancerelor de piele utiliznd radiaiile X
1915 tratamentul cancerelor de col uterin uutiliznd implante de radium
1922 tratamentul curativ a cancerului laringian utiliznd radiaii X
1928 este definit unitatea de expunere la radiaii numit roengen-ul
1934 sunt propuse principiile fracionrii dozei
anii 1950 teleterapia cu cobalt radioactiv ( energie de 1 MV)
anii 1960 producia radiaiilor X de megavoltaj cu ajutorul acceleratorului liniar
anii 1990 planningul radioterapiei conformale tridimensionale 3-D ( CRT)
anii 2000- tratamentul radioterapic intensity modulat ( IMART) i radioderapia ghidat imagistic ( IGRT).

Radioterapeutul este un clinician oncolog specializat n ratamentul cancerului cu radiaii.

Sarcinile radioteraptului includ stabiliea riscului i beneficiului tratamentului cu radiaii
propus, desemneaz i controleaz procesul tratamentului, supravegheaz i trateaz efectele
secundare i continu monitorizarea stausului pacienilor n cursul radioterapiei.

1. Bazele fizico- chimice ale aciunii radiaiilor

Efectele biologice ale radiaiilor att asupra esuturilor sntoase ct i asupra celulelor
tumorale se bazeaz pe capacitatea acestora de a induce ionizarea atomilor sau moleculelor
materiei prin care trec.
Surse de radiaii
Radiaile ionizante sunt fascicule de energie utilizate pentru radioterapie (RT) care determin
ejecia unor electroni orbitari avnd ca rezultat ionizarea atomilor i moleculelor.
Radiaile ionizante se pot mpri n dou mari categorii: electromagnetice i corpusculare.
Radiaiile electromagnetice dup modul de producere se mpart n:
- fotoni sau raze X, produse artificial de aparate Roengen, acceleratori liniari, betatroane,
ciclotroane.
- raze gamma, emise prin dezintegrarea nucleelor radioactive naturale ( Radiu, Radon,
Poloniu) sau artificiale ( izotopi radioactivi de cobalt Co 60 sau Cesiu 137).
Cea mai frecvent form de radiaie electromagnetic utilizat actual sunt fotonii sau radiaiile
x. Similar cu distincia dintre radiaile-x i , termenul de electron este utilizat pentru a
descrie radiaia produs de dispozitive iar particulele descriu electronii emii de izotopii
radioactivi
Radiaiil corpusculare utilizate n radioterapie sunt: electronii, protonii, neutronii, pi-mezonii,
particule alfa sau nuclee atomice (Heliu, Argon). Acestea sunt utilizate n numai cteva centre
specializate din lume. Protonii (p) neutronii (n), particulele , mezonii i ionii grei ( nuclee
de carbon, neon sau argon) sunt particule de cel puin 2000 de ori mai grele ca electronii.
Cu excepia neutronilor (lipsii de sarcin electric), celelalte particule pot fi accelerate prin
cmpuri electromagnetice, n instalaii complexe.
Puterea de ionizare a diferitelor tipuri de radiatii nu este identic: este mai mic pentru
radiatiile eletromagnetice (fotonii gamma), n timp ce radiaiile corpusculare ( neutroni alfa)
determin un numr mai mare de ionizri. Energia cedat de un fascicul corespunde
numrului de ionizri produse, n functie de care radiaiile sunt caracterizate prin transfer
liniar de energie (TLE definit ca transferul de energie transportat pe unitatea de lungime a
radiaiei, echivalent cu ct de frecvent un tip de radiaii determin ionizri n esutul pe care l
traverseaz.
 131

Cantitatea de energie cedat de ctre un fascicul de radiaie unui esut se apreciaz prin
calculul dozei absorbite care reprezint cantitatea de energie absorbit raportat la unitatea de
mas. Nivelul de energie depozitat n esuturi este definit de doza absorbit msurat n
unitatea numit gray ( 1 Gy = 1 joule / KG).
n prezent, unitatea de msur utilizat este Gray-ul (1 Gy este egal cu energia absorbit de 1
Joule/Kg). Doza de radiaii corespunde densitii masice a energiei absorbite i se msoar n
Gray ( Gy) unitate echivalent cu 1 joul/Kg sau 2 x 10 la 14 ionizri/gram ap. Vechea
unitate de msureste numit rad este echivalent cu 1 centigray (cGy; 1 rad = 1 cGy).
Tipurile de radiaii utilizate frecvent n clinic sunt:
1. Fotonii sunt identici cu undele electromagnetice. Fascicolul de energie utilizat
pentru RT include radiaiile-x, care sunt cel mai frecvent produse de un accelerator liniar
(LINAC) sau radiaii- care sunt emise de isotopi radioactivi. Fotonii de diferite energii
interacioneaz cu materia difereniat: de la energiile joase la energiile nalte, mecanismul de
aciune variaz de la efectul fotoelectric, efectul Compton al generrii de perechi de electroni.
Pentru energii mai mari (200kV-2MV) absoria fotonilor se realizeaz prin efect Compton, cu
smulgerea unui electron periferic, cruia i transfer doar o parte din energia sa, fotonul continundu-i
traiectoria, deviat cu energie diminuat, dar capabil a elibera ali electroni prin legturi succesive,
electronii secundari fiind responsabili de efectele biologice.
Mijloace tehnice moderne produc fascicole de fotoni de energie nalt de megavoltaj (sau
milioane de electroni-voli - MeV), energii cu mult mai mari dect cele utilizate n
radiobiologia diagnostic. n general, cu ct energia facicolului de fotoni este mai mare, cu
att mai mare este nivelul de penetraie n esuturi i cu att mai mare este efectul de protecie
(skin-sparing) a pielii de dermatit radic!
2. Fasciculele de electroni i disperseaz rapid energia imediat ce intr n esuturi.
Din acest motiv, prezint o penetraie n proufunzimea esuturilor mai redus i , n general
sunt utilizate pentr a trata leziunile superficiale. Efectul biologic este dependent de energia
acestora. Fiecare LINAC modern poate produce una sau ambele tipuri de energie: fotoni sau
facicule de electroni.
Electroni sau particulele , nencrcate electric a cror energie se disipeaz lent atunci cnd intr n
corpul uman. Electronii sunt n prezent cea mai larg utilizat form de radiaie pentru tumorile
superficiale. Electronii care sunt sunt produi de acceleratoarele liniare standard pot penetra n jur de
6cm n esuturi i, astfel sunt foarte eficace n tratamentele superficiale precum: cancerele cutanate,
ganglionii superficiali, cancerul analk sau vulvar.
Electronii i depoziteaz maximul de energie imediat sub tegumente i prezint un umr abrupt de
scdere a energiei n profunzime. Electronii sunt utilizai n special n tratamentul leziunilor cutanate i
a tumorilor superficiale.
n funcie de localizarea tumoral i unghiul facicolului de iradiere i alte structuri sntoase sunt
iradiere i aceasta conduce la efecte secundare. Majoritatea fascicolelor de fotoni necesit traversarea
ntre 1 i 1,5 cm de esut normal pentru a ajunge la int i a atinge maximul de doz-efect, dup care
doza diminueaz de la 2 la 5 cm lungime de esut dincolo de tumora int.
Principala form de tratament pentru tumorile profunde sunt fotonii; acetia protejeaz pielea,
depozitnd ntreaga energia de-a lungul traseului pn ce fascicolul prsete corpul. Utilizarea
fasciculelor multiple care se interseteaz n tumoare permit admnistrarea de doze crescute cu protecia
relativ a esuturilor normale.
Alte surse de radiaie extern sunt protonii i neutronii. Protonii sunt particule ncrcate care prezint
avantajul de a depozita energie cu o rat constant pe tot pacrursul fascicolului dar cu depozitarea
maxima de enegie la sfritul distanei (vrf Bragg). Avantajul protonilor fa de fotoni ar fi, cu
excepia Bragg peak, faptul c evit depozitare energiei n jurul intei. n ciuda costului crescut de
producere, protonii sunt utilizai n tumorile adiacente esuturilor normale critice precum: ochiul,
creierul sau mduva spinrii. Exemple de utilizarea a protonilor includ: melanomul ocular, cordoma
sau tumorile craniene. Datorit preului de cost crescut, puine uniti permit dotarea cu dispozitive
de iradiere cu protoni.
 132

3. Alte particule de radiaii utilizate n RT includ: protonii, neutronii i ioni grei,

precum anionii de carbon. Ionii grei prezint un TLE crescut i sunt dens ionizante
comparativ cu TLE sczut ( fotoni, electroni) care sunt slab ionizante.
n prezent, n clinic, se folosesc radiaii de diferite energii n funcie de profunzimea
la care se gsete volumul-int (tumora). Astfel, fasciculele de fotoni cu energie joas (50-
150 keV) sau medie (125-500 keV) sunt utilizate, mpreun cu fasciculele de electroni, n
cazul tumorilor localizate superficial deoarece cea mai mare parte a energiei este cedat la o
profunzime mic. Tumorile profunde sunt iradiate folosind fascicule cu energie mare (>1
MeV). Marele avantaj al fotonilor de megavoltaj este acela c pe msur ce energia
fascicolului crete, penetrarea radiaiilor X este mai mare iar doza la nivelul pielii este mai
mic.
Neutronii sunt particule grele, neutre produse de o varietate de dispozitive. Cea mai frecvent surs de
neutroni este prin acceleararea protonilor pentru a lovi o int de beriliu.
Neutronii i protonii prezint o eficacitate biologic relativ (relative biological efectiveness -RBE)
crescut comparativ cu fotonii ceea ce presupune o eficacitate de a ucide celulele tumorale mai
crescut. Neutronii se obin n reactoare nucleare prin procese de fisiune sau dezintegrare ori prin
bombardare cu particule alfa sau protoni a unei specifice ( ex. beriliu).
Iradierea cu neutroni a atras n anii 1980 bazat pe principiul c aceasta ar fi mai eficace dect protonii
mpotriva celulelor hipoxice, responsabile pentru radiorezistena tumorilor. Eficacitatea terapiei cu
neutroni a fost limitat de dificultile iniiale privind colimarea i direcionarea, n ciuda rolului n
tratamentul unor tumori refractarea. Experiena privind iradierea cu neutroni este limitat la cteva
centre datorit preului de cost crescut n producerea i ntreinerea instalaiilor de neutroni. Studiile
clinice n curs investigheaz alte domenii n care neutonii ar prezenta avantaje asupra iradierii cu
protoni.

Dispozitive de producere a radiaiilor

Numeroase tipuri de radiaii sunt utilizate n tratamentul tumorilor benigne i maligne.

Cea mai frecvent form de iradiere utilizat este iradierea extern cu fotoni sau electroni.
Fotonii sunt radiaii-x sau radiaii- i pot fi considerate pachete de energie care transfer
energia pe msura ce traverseaz materia. Termenul de radiaii x este utilizat pentru a
descrie radiaia produs de dispozitive speciale, n timp ce radiaiile- sunt emise de izotopi
radioactivi. n radioterapia actual, radiaiile x utilizate sunt: de contact ( 40-50 kilovoltaj
potenial sau kV), supeficiale (50-150kV), ortovoltaj ( 150-500kV) i acceleratori liniari ( 4-
25 milioane de voli sau V). Radiaiile-X msurate n kV prezint o utilizare limitat n
tratamentul esuturilor superfiiale precum pielea sau mucoasele. Utilizarea energiilor de kV
sunt n scdere n ultimii ani. Sunt puine uniti actuale care menin dispozitivele cu radiaii x
superficiale sau de ortovoltaj. Energiile de megavoltaj sunt utilizae pentru a trata inte
tumorale mai pofunde ( la circa 3-4 cm profunzime) cu avantajul protejrii pielii. Cea mai
frecvent surs de radiaii externe este Cobaltul 60 (C0-60).
Istoric, cobaltul -60 este un radioizotop foarte important deoarece este utilizat in teleterapie.
Cobalturile au fost primele dispozitive care au utilizat energiile de megavoltaj.
Descompunerea radioizotopului Co-60 determin formarea de radiaii cu energie de
aproximativ de 1,2 megavoli (MeV). Dispozitivele cu Co-60 sunt simple ca design, foarte
robuste astfel nct au revoluionat practica radioterapiei i au fost utilizate timp de decade.
Cobaltroanele tind s fie actual nlocuite de acceleratoarele liniare, datorit dificultii de
depozitare a deeurilor radioactive i necesitii recalculrii sursei epuizate. Actual, cobaltul
60 mai este utilizat pentru paliaie n radiochirurgia stereotaxic cu gamma knife ( leziuni
mici cerebrale) i brahiterapia ( a se vedea mai jos).
 133

Acceleratorul liniar
Radioterapia modern este administrat printr-un dispozitiv complex numit acceleratorul
liniar. Acesta se bazeaz principul accelerrii electronilor pn la o frecven de 3000 de
megacicli/secund i sunt apoi intii pe o int de oel de tungsten. Electronii ncrcai negativ
sunt apoi respini de electrnii orbitali ai intei de tungsten i fiind defelectai, schimb direcia
i pierd energie. Conform legii lui Newton de conservare a energei, energia pierdut prin
deflecia electronului este convertit ntr-o alt form de energie, numit radiaie x. Radiaiile
x ( fotonii) obinute sunt aruncai nafara capului spre pacient. Sunt multe tipuri de colimatori
(wedges, compensatori i blocurii de plumb) care plasai ntre accelerator i pacient pentru a
conforma (modela) fascicolul de radiaii n scopul principal de a inti esuturile maligne (
tumora) i a proteja n ct mai mare msur esuturile normale.
Acceleratorul liniar produce fotoni X cu energie ntre 3-45MeV cu penetraie profund n
esuturi i electroni cu energie ntre 3-30MeV utilizai n terapia superficial i semiprofund.
Principiul de funcionare const n accelerarea multipl succesiv a electronilor emii de un
filament conductor electric, prin efect termoelectric. Accelerarea se face n trei etape cu
ajutorul unei unde electromagnetice de frecven i putere mare, n caviti rezonante, pn
aproape de viteza luminii. Dac fascicolul de electroni lovete o int de tungsten se obin
fotoni X. Un alt tip de radiaii produs de acceleratorul liniar este faciculul de electroni, obinut
cnd faciculul de electroni lovete o folie special care mprtie electronii pentru utilizare
terapeutic. Electronii sunt utilizai pentru a tumorile cutanate superficiale ( noduli de
permeaie) sau ca suplimentare n patul tumoral ( ex. cancerul mamar).
Acceeratoarele liniare moderne utilizeaz microunde (cu o frecven de ~3000MHz) pentru a
accelera electroni la energii foarte crescute. Aceti electroni lovesc o int ( obinuit tungsten) pentru a
produce facicole de radiaii-x prin efect de frnare. Fasciculul de radiaii x este flattened cu un filtru
astfel nct facicolul devine uniform, i configurat cu ajutorul unor colimatori astfel nct mrimea
filtrului devine adecvat intei de iradiat.

II. Bazele biologice ale radioterapiei

Interaciunea radiaiilor X cu materia

Radiaiile X interacioneaz cu materia prin mai multe procese diferite. Probabilitatea fiecrui
tip de interaciuni depinde de compoziia materiei i de energia radiaiilr-x utilizat. Aceste
interaciuni pot determina ca fotonii ( radiaii x) s fie nlturate din fasciculul n micare
rapid determinnd un efect de atenuare care n termeni nseamn scderea intensitii
depozitrii dozei. Sunt cinci posibile tipuri de interaciuni descrise ale radiaiilor-x: 1)
schimbarea coerent a direciei fasciculului, 2) efectul fotoelectric, 3) efectul Compton, 4)
producerea de perechi, 5) fotodezintgrarea.

Mecanismele i consecinele aciunii radiaiilor ionizante

Radioterapia (RT), n oricare din formele sale reprezint radiaie ionizant deoarece energia
transferat prin RT esuturilor este suficient s determine smulgerea unui electron orbital din
cmpul nuclului i apariia unui electron liber i a unui atom (molecul) ionizat(), ambele
fiind specii reactive, instabile, agresive chimic care vor forma legturi chimice cu diveri
atomi sau molecule, genernd radicali liberi care vor atca legturi ale ADN sau alte structuri
chie celulare determinnd leziuni letale.
Radiaia este administrat n celule fie sub forma de fotoni (ex. raze-x, raze gama) sau
particule protoni, neutroni, electroni). Cnd fotonii sau particulele interacioneaz cu
materialul biologic determin ionizarea care poate interaciona direct sau indirect cu
constituentele majore celulare. ADN cromozomial este inta critic a pentru efectele biologice
ale radiaiilor. Msurarea leziunior ADN dup radioterapie se coreleaz strns cu letalitatea
 134

celular. ADN poate fi lezat direct sau indirect. Dac radiaia este absorbit direct de ADN,
atomii din structura ADN devin ionizai i pot rezulta leziuni. Acesta este numit efectul direct
al radiaiilor. Deoarece lungimea ADN este de numai 1-4 nm, relativ redus n celul,
leziunile directe sunt un eveniment relativ rar. Mecanismul major direct de lezare a ADN de
ctre protoni i neutroni se face datorit transferului liniar de energie (LET-liniar transfer
energy) nalt. Mai frecvent, moleculele de ap nconjurtoare ADN (esuturile conin 80%
ap) sunt ionizate de radiaii. Ionizarea apei determin radicali liberi de hidroxil, hidrogen
peroxid, electroni hidratai i ali radicali liberi de oxigen care fiind nali reactivi, cu via
suficient de lung s interacioneze cu ADN din cromozomi i s determine leziuni. Acest
mecanism este denumit lezare indirect. Mecanismul major alterrii ADN indus de radiaiile
x este denumit LET sczut. Deoarece 80% din compoziia celulei este reprezentat de ap,
sugereaz c mecanismul indirect de lezare a ADN este mai frecvent. Modificrile
radioinduse la nivel celular sunt rupturi uni- sau bicatenare ale ADN, modificri de
permeabilitate membranar, alteri ale reticulului endoplasmatic sau ribozomilor.
Mecanismele directe i indirete de lezare a ADN determin rupturi ale legturilor ADN
concretizate prin pierderea unei baze sau a nucleotidului ntreg sau ruptura complet a uneia
sau ambelor catene de ADN. Radiaile ionizante determin rupturi simple, unicatenare (SSB-
simple strands breack) sau duble, bicatenare (DSB- double strand break) ale ADN, modificri
ale glucidelor i legturilor ADN-protein i ADN-ADN.
Rupturile unicatenare sunt relativ uor de reparat utiliznd lanul ADN opus ca matrice.
Efectul major de distrugere celular este provocat de rupturile dublu-catenare ( DSB). DSB
reprezint cea mai important leziune care determin moartea celulei.
n celule eucariotelor, rupturile dublu-catenare (DSB) pot fi reparate prin dou procese:
procesul de reparare prin recombinare homolog (HRR) ce necesit un lan al ADN intact ca
participant la procesul de reparare i repararea prin alipirea terminaiilor neomologe (
NHEJ-nonhomologous end joining) care mediaz alipirea termio-terminal.
Dac n celulele eucariotelor inferioare (ex. viermi), mecanismul de reparare tip HRR este
este predominent, mecanismul de reparare prin recombinare omolog (HRR), la mamifere
celulele repar leziunile tip DSB prin mecanisme omologe i neomologe (NHEJ). Procesul
de reparare tip HRR este utilizat primar n faza S/G2 a ciclului celular i este considerat
performant fr erori, n timp ce repararea prin NHEJ, predominent n faza G1 genereaz erori
i contribuie la formarea leziunilor mutagene.
Aberaiile cromozomiale rezult prin defectul mecanismelor de reparare ale rupturilor dublu-
catenare.
Prin aciunea radiaiilor sunt perturbate funcii celulare importante precum apoptoza,
semnalele de transducie i sistemul lipid-peroxidazelor. Rupturile dublu-catenare ale ADN
sunt printre cele mai critice leziuni induse de radiaiile ionizante, care, dac nu sunt corect i
prompt reparate, conduc la moartea celulei.
Deoarece organismul uman prezint un coninut bogat de ap, energia absorbit
conduce la producerea unor reacii n lan care se finalizeaz cu producerea unor radicali liberi
i intermediari multiplu-reactivi ai apei care lezeaz numeroase componente celulare
(proteine, lipide, ARN, ADN).
Radiosensibilitatea unui esut este proporional cu numrul celulelor aflate n ciclul
de diviziune. Din acest motiv, radioterapia este mai eficace mpotriva tumorilor cu cretere
rapid, de dimensiuni reduse i bine oxigenate, dar i asupra esuturilor sntoase cu rat
crescut de multiplicare (ex. piele, tract gastro-intestinal, folicul pilos).
Dac celulele repar cu succes leziunile ADN induse de radiaii, procesul de proliferare se
reia. Alternativ, radiaia determin uciderea celulelor canceroase prin trei ci:
1. Inducerea apoptozei pe calea intrinsec ( dependent de p53) sau pe cale extrinsec
2. Cauznd blocarea permanent a ciclului celular sau diferenieea terminal
 135

3. Determin moartea celular mitotic prin mitoze aberante rezultnd catastrofa

mitotic

III. Bazele clinice ale radioterapei

Principii fundamentale de radiobiologie

Mecanismele care contribuie la diferenierea rspunsului la dozele fracionate, ntre

diferitele feluri de esuturi sunt cunoscute sub forma celor 4 R ai radiobiologiei: repararea,
repopularea, redistribuia i reoxigenarea celular.

1. Repararea celular - capacitatea celulelor de a repara leziunile potenial letale

induse de RT rmne una dintre dintre cele mai importante diferene de baz ntre esuturile
maligne i normale.Reparaia leziunilor ADN apare la cteva minute-ore de la iradiere,
capacitatea de reparare nu este egal pentru toate esuturile; n general, cele cu rspuns lent au
capacitate de reparare mai mare dect esuturile maligne sau dect cele cu
rspuns rapid.
Celulele normale i menin capacitatea crescut de a repara leziunile induse de RT, n timp
ce celulele maligne, n general nu prezint aceast capacitate. Cu toate acestea, la anumite
praguri de doz a RT, i esuturile nonmaligne pierd capacitatea de reparare, motiv pentru
care trebuie atenie la doza critic atins pe esuturile neinvadate tumoral.
2. Repopularea - repopularea este un fenomen observat frecvent dup iniierea RT.
esutul tumoral se poate repopula din fraciunea de celule clonogene rmase viabile,
observndu-se chiar o accelerare a creterii la dou sptmni de la nceperea tratamentului,
prin ameliorarea vascularizaiei locale i factorii de cretere tisulari pe msur ce masa
tumoral se reduce. Toate celulele vii prezint proprietatea de a repopula prin cretere
clonagenic. Fenomenul este numit repopulare accelera i este stimulat de intervenile
citotoxice precum radioterapia, descris n celulele maligne cu cretere rapid i n celulele
normale.Fenomenul s-ar datora faptului c un procent de celule sunt distruse de RT, n timp
celule restante prezint acces la surse sancvine cu o cretere crescut a fracei de celule
restante.
Dac progenitorii celulari normali repopuleaz mai adevat dect celulele maligne n
cursul RT atunci se poate conta pe un ctig terapeutic prin fracionare. esuturile normale cu
rspuns rapid (mucoasa respiratorie i digestiv), se refac cu o rat de repopulare mai mare
dect cea a tumorii, aceast diferen determinnd avantajul terapeutic i scderea toxicitii
n tratamentele fracionate. Astfel, timpul total de tratament este o variabil clinic important
care poate afecta ansa de control local.
Cnd celulele canceroase repopuleaz mai rapid protraharea (alungirea) timpului de tratament
va fi dezavantajoas. Practic, doza total de RT trebuie completate ct mai devreme posibil,
evitndu-se ntreruperile de tratament.
3. Redistribuia n ciclul mitotic este proprietatea prin care celulele exprim
sensibilitate difereniuat n funcie de fazele ciclulzi celular. Redistribuirea celular se refer
la faza ciclului celular n care celulele rezid la un anumit timp. Tumorile se divid n poriuni
ale ciclului celular care sunt radiosensibile inegal la RT. Notabil, RT este mai eficace la
joncnea dintre faza G2-M, n timp ce poriunea S1 a ciclului celular sunt relativ
radiorespnsive. Iradierea determin supravieuirea selectiv a celulelor aflate n fazele
radiorezistente. Celulele supravieuitoare i scurteaz apoi trecerea prin fazele urmtoare i
pot progresa spre faze mai radiosensibile. Celulele sunt mai sensibile n mitoz i n faza G2;
Rezistena crete n timpul fazei S, la maximum ctre S tardiv, care este partea cea mai
rezistent a ciclului. Dup o fracionare iniial a dozei, celulele aflate n fazele mai rezistente
 136

ale cicului celular (ex. faza tardiv a S) pot supravieui i apoi pot progresa n timp ctre faze
mai sensibile permind o distrugere mai mare n cursul fraciei urmtoare. Astfel, celulele din
esuturi cu ritm crescut de cretere ( ex. piele sau mucoase) sunt mai expuse la distrugere
dect cele cu ritm lent de cretere sau cele dormante ( ex celulele din muchi, schelet).

Beneficiile i scopurile exploatrii conceptului de redistribuie celular susin conceptul

fracionrii RT. Diviznd doza zilnic de RT pe mai multe sptmni vor crete ansele de a
surprinde celulele n poriunea responsiv a ciclului celular, determinnd o mai mare
distrugere a celulelor. Ca un corolar, agenii citostatici pot aresta n anumite poriuni ale
cicluli celular (ex. tamoxifen) cu posibilitatea teoretic de a reduce beneficiile RT, fapt
neconfirmat de studiile clinice.

Radiosensibilitatea unei celule este maxima n faza G2 (faza premitotica), minim n faza S
(de replicare a ADN) i intermediara n faza G1 (postmitotica).

Iradierea determina o ncetinire a sintezei ADN-ului celular deci o alungire a fazei S si un

blocaj temporar a celulelor in faza G2, rezultatul fiind o ncetinire a mitozei si o
"sincronizare" celular.

Efectul biologic principal este moartea celular care se produce n momentul ncetrii mitozei
( moartea mitotic sau ntrziat). Celula iradiat poate muri cu ocazia primei mitoze, dup
iradiere sau dup un numr variabil de diviziuni, n raprt cu importanta leziunilor produse,
respectiv a dozei administrate.

4. Reoxigenarea celular
Reoxigenarea celular rmne unul din elementele cele mai critice ale efectelor RT.
Lezarea tisular de ctre radiaii depinde foarte mult de radicalii hidroxil (OH) care, la rndul lor
depinde de cantitatea de molecule de oxigen din vecintatea imediat. Ionizarea indirect apare cnd
radiaiile electromagneice ( razele x) intrnd n esuturile int determin excitarea electronilor la
statusul de radical liberi. Aceti radicali liberi afecteaz direct ADN tumoral determinnd injurii
potenial letale. Sursa principal a acestor electroni este concentraia oxigenului circulant tisular iar
hipoxia tisular reduce efectul de ucidere celular a RT n multe porinui ale tumorii. Celulele hipoxice
sunt de 2-3 ori mai radiorezistente, fracia de celule hipoxice din tumori variind ntre 1-30% pn la
100% din celulele din ascit.n multe localizri tumorale, incluznd colul uterin, tumorile sferei ORL,
nivelele reduse sau relativ reduse de hemoglobin reduc beneficiile RT. Alte dovezi c radicalii liberi
sunt bombele inteligent generate de RT sunt derivate din observaiile c atunci cnd antioxidanii (
precum megadoze de vitamina C i E) ingerate concomitent cu RT determin o diminuare a
controlului local. Fracionarea permite oxigenului s difuzeze n centrul tumoral hipoxic n intervalul
dintre fracii permind unui numr mai mare de celule s fie distruse de ctre tratamemntele
subsecvente.
 137

Gradul de oxigenare a tesuturilor ( efectul oxigen)

Rspunsul celulelor la radiaiile ionizante este puternc dependent, celulele bine-oxigenate

prezentnd o sensibilitate la distrugerea celular de rei ori mau crescut fa de aceleai celule
n condiii hipoxice. Micromediul influeneaz rspunsul tumoral la radiaii prin oxigenul
molecular. Scdere nivelului de oxigen ( hipoxia) n celulele de cultur, scade efectul de
distrugere celular dup radioterapie exprimat prin efectul de stimulare oxigen ( OER- oxigen
enhancement ratio).

Este cunoscut c celulele in hipoxie sau anoxie sunt mai putin radiosensibile.

Oxigenul prezent in celule la momentul iradierii creste efectul acesteia, combinandu-se cu radicalii
liberi pentru a forma molecule hiperoxigenate.
In tesuturile sntoase, vascularizaia este normal i toate celulele sunt bine oxigenate. Acest
fapt nu se ntampl n tumorile unde exist o oxigenare neomogen datorit anarhiei vasculare.
Oxigenarea unei celule este invers proportionala cu distana ce o separa de capilarul sau nutritiv.
Procentajul celulelor hipoxice in ansamblul tumoral variaza intre 1-50% in functie de tipul histologic
si mai ales de volumul tumoral. Procentajul de celule hipoxice creste cu volumul. Hipoxia constituie
astfel un factor important de radiorezistenta. Etalarea dozei favorizeaz reoxigenarea celulelor
hipoxice prin migrarea celulelor hipoxice in zonele bine oxigenate.
Radiosensibilitatea depinde de concentraia oxigenului celular: distana celulei fa de capilar
(distana de difuziune a O2 este 120 ), presiune parial de oxigen de 4 mmHg. Hipoxia n esuturi
tumorale determin radiorezisten i poate avea dou forme:
a) cronic: dac oxigenul nu difuzeaz dect la 120 de vas, n centru rmn ariile de necroz,
cronic hipoxice i radiorezistente. Creterea difuziunii oxigenului prin administrarea unui
sensibilizator difuzibil este favorabil;
b) acut: intermitent n care celulele anoxice vor depinde de perfuzia local; n acest caz,
creterea fluxului sanguin local este favorabil prin hipertermie.

Fracionarea elimin celulele normoxice iar cele hipoxice sunt reoxigenate devenind
radiosensibile. Radiaiile cu TLE crescut elimin efectul oxigen distrugnd att celulele
oxigenate ct i pe cele hipoxice.

Fracionarea

Dou trsturi princpale pot influena eficacitatea dozei de radiaii: fracionarea i timpul
total necesar pentru completarea curei de radioterapie.
 138

Factorul timp este un element fundamental in radioterapie. Orice iradiere se defineste prin :

a.- doza total, exprimat n Gray ( Gy) ce exprima cantitatea de energie absorbita de mediul
iradiant sau densitatea masic a energiei absorbite.

b. -etalarea, care reprezint durata total a radioterapiei, exprimat n zilele de la debutul la

sfrsitul radioterapiei. Etalarea joaca un rol esential in toleranta imediata a radioterapiei: la
doze egale, reactiile acute la radioterapie vor fi cu att mai reduse cu cat etalarea este mai
lunga. Etalarea clasic a unui tratament radioterapic const n administreaza unei doze totale
de 40 Gy n 4-5 sptmni.

Etalarea permite multiplicarea celulelor ce supravietuiesc, favoriznd esuturile a caror

proliferare este mai rapid i care repopuleaz repede zona iradiat.

c.-fractionarea reprezint numarul de fractiuni (edine de iradiere) in care este divizata doza
totala. Fracionare a standard n radioterapie este de definit ca administrarea unei doze de la
1,8 la 2,25Gy pe zi. Aceast fracaionare permite o ans relativ bun de control local i
diminuarea leziunilor esuturilor normale ( n funcie de volumul tumoral). Prin modificarea
schemelor de fracionare se pot ameliora rezultatele la pacienii cu RT curativ sau se poate
simplifica tratamentul pacienilor care primesc terapie paliativ.

Dou forme de modificare a fracionrii dozei au fost testate la pacienii n curs de tratament
curativ: fracionarea accelerat i hiperfracionarea. Fractionarea n mai multe edinte permite
o reparare partial a leziunilor subletale produse de fiecare sedinta. Aceasta antreneaza o
protectie a celulelor sanatoase, ce pot tolera o mai importanta acumulare a leziunilor datorit
mecanismelor enzimatice de reparare mai eficace. Tesuturile sanatoase se repara mai rapid
datorita fenomenelor de restauratie.
Fracionarea accelerat const din administrarea unei doze standard administrate pe
ntregul cmp, dimineaa i administrrea unui al doilea tratament pe un cmp limitat ( boost
field) dup-amiaza ( concomitent booost). Metoda se poate aplica n cancerele sferei ORL i
scurteaz tratamentul de la 7 sptmni la 5 sptmni. n acclerarea fracionat, scopul este
completarea iradierii nainte de apariie a fenomenului de proliferare celular tumoral
accelerat.
 139

Hiperfracionarea este definit de utilizarea a mai mult de o fracie pe zi, cu o doz per
fracie care este mai mic de ct cea standard. Hiperfracionarea este ateptat s produc mai
puine comlicaii tardive pentru aceleai efecte acute att n esuturile cu rat rapid de
diviziune ct i n vele normale. Hiperfracionarea pur ar consta din administrarea unei
doze de 1Gy de dou ori pe zi, astfel nct doza total pe zi este de 2 Gy echivalent cu
frcionarea standard. n practic, hiperfracionarea, const din administrarea dozei uzuale de
1,2Gy ceea ce comparativ cu fracionarea standard nseamn doze mai mari administrate
naceiai perioad de timp. Efectul gerneral este creterea txicitii aute acute i a rspunsului
tumoral fr creterea efectelor tadive ceea ce conduce la creterea ratelor de vindecare. i
hiperfracionarea este indicat n cancerele sferei ORL.

Hipofracionare se refer la administrarea unui numr mai mic de de fracii mai mari dect
cele standard. Hipofracionarea este de ateptat s determine o toxicitate tardiv mai crescut
cu acei efect antitumoral. Ca fracionarea standard i hiprfracionarea. Hipofracionarea a fost
utilizat clasic pentru cazurile paliative cu scopul unei toxiciti tardive crescute, mai puin
important la pacieniicu speran de via redus.

Riscul major l constituie riscul complicatiilor tardive majore.

Radioterapia hipofractioanta este preconizata in tratamentul paleativ in timp ce radioterapia

standard este recomandata pentru tratamentele cu scop curativ.

III. Bazele clinice ale radioterapiei

Evaluarea rspunsului la tratament- radiosensibilitatea si radiocurabilitatea
Odat ce RT este terminat, sau n cursul tratamentului, evaluarea rspunsului tumoral este de dorit.
Totui, eficacitatea distrugerii celulare induse de radiaii nu este n relaie direct cu rata de regresie
tumoral datorit heterogenicitii cienticii subpoulaiilor tumorale. Ermenii de radiorezisten i
radiosensibilitate sunt frecvent utilizai.

Termenul de radiosensibilitate semnific sensibilitatea nativ a celulelor la radioterapie.

Radioresponsivitatea desemeaz efectul de regresie clinic rapid a tumorii dup doze

moderate de radioterapie; aceasta poate fi n functie de de radiosensibilitatea celulelor dar i
de cinetica tumoral ( existena relaiei dintre rata de proliferare i rspunsul esuturior
normale la radioterapie).

Radiocurabilitatea presupune existena relaiei tumor esut normal de asemenea natur

nct doze curative de radioterapie s poat fi aplicate obisnuit fr a determina leziuni
importante ale esuturilor normale ( de exemplu n cancerele de laringe col uterin, sn i
prostat fata de boala Hodgkin i seminoamele testiculare).

Doza pentru controlul clinic al unei tumori corespunde dozei necesare pentru a obtine in 90%
din cazuri sterlizarea definitiva a tunorii. Aceasta depinde de urmatorii factori :

a) volumul tumoral (cu ct volumul este mai mare sunt necesare doze mai mari )

b) caracterul macrscopic al tumorii; tumorile vegetante sunt mai radiosensibile fata de cele
infiltrante

c) tipul histologic precizarea gradului de diferentiere histologica (G). Astfel, in functie de

tipul histologic exista o radiosensibilitate intrinseca. In baza observatiilor clinice, o ierarhizare
 140

n ordinea radiosensibilitatii tesuturilor este: hemopatiile maligne (leucemii,limfoame, boala

Hodgkin) seminoame si disgerminoame, sarcomul Ewing , carcinoamele microcelulare
pulmonare, carcinoamele epidermoide cutanate, adenocarcinoamele (endometru, san, digestiv,
glande endocrine), sarcoamele de parti moi , osteosarcoamele si melanomul malign( tabel .3.).

Dozele necesare controlului tumoral sunt stabilite orientativ in functie de tipul histologic

Tabel 3. Doze de radioterapie necesare pentru sterilizarea tumorilor

______________________________________________________________
Tip histologic Doza medie pentru sterlizare tumorala n 90% din cazuri

(Gy)

____________________________________________________________________

Leucemia acuta 15-25

Boala Hodgkin 25-35

Limfom non-hodgkin 35-45

Seminom 25-35

Carcinom epidermoid 50-70

Adenocarcinom 50-80

Carcinom urotelial 50-75

Glioblastom 60-80

Sarcom parti moi 55-80

Melanom 60-85

________________________________________________________________

Tipul histologic, volumul tumoral i caracterul macroscopic ofer posibilitatea orientrii

asupra alegerii dozei de radioterapie de administrat n practica curenta. In mod, curent doza
poate varia intre 25-75 Gy.

Aceste doze permit un control tumoral local in 90% precum tumorile germinale testiculare
seminomatoase, limfoame de malignitate nalt, epitelioame cutanate, tumori mici ale sferei
ORL.

Din nefercire, rezultatele radioterapiei locale in termenii controlului local sunt uneori
dezamgitoarei n ciuda reputaiei de radiosensibilitate local ( exemplu: cancerele de col
uterin, cancerul esofagian, microcelular pulmonar).
 141

Alte tumori sunt considerate clasic radiorezistente precum adenocarcinoamele digestive,

cancerele bronsice non-microcelulare, glioblastoamele cerebrale, sarcoamele adultului,
osteosarcoamele, melanomul i tumorile testiculare nonseminomatoase.

Ocazional se pot obtine sterlizri locale chiar si in tumorile reputate ca radiorezistente cnd
iradierea este administrata n scop paleativ.
Diferenele de radiocurabilitate ntre tumori cu aceeai origine histologica sunt
datorate i altor factori precum: volumul tumoral, gradul de oxigenare, gradul de diferentiere
histologica si altor parametri biologici necunoscuti
Dozele necesare pentru tratamentul unei tumori maligne sunt stabilite de ctre medicul
radioterapeut n funcie de mai muli factori, dintre care cei mai importani sunt:
Tipul histologic i gradul de difereniere: cu ct tumora este mai nedifereniat cu att este mai
radiosensibil (cu att doza util va fi mai sczut) i invers.
Aspectul macroscopic: leziunile vegetante rspund la doze mai reduse dect tumorile infiltrative sau
ulcerate.
Volumul tumoral: cu ct o tumor este mai voluminoas, cu att doza tumoricid este mai crescut.
Organele critice: prezena unor organe sensibile la aciunea radiaiilor n apropierea tumorii
limiteaz dozele aplicate.

4. Utilizarea clinic a radiaiilor

Clasificarea metodelor radioterapeutice

A. Radioterapia extern:
a. radioterapie superficial energie mic (50-150 keV)
b. radioterapie convenional energii ntre 150-500 keV;
c. radioterapie de mare energie:
i. telegammaterapie (60Co, 137Ce) - radiaii de 1,17-1,20 MeV;
ii. accelerator liniar - radiaii X cu energie 4-40 MeV;
- fascicule de electroni 6-20 MeV
iii. ciclotron radiaii corpusculare (protoni, deuteroni, nuclee Heliu etc.);
B. Brahiterapia:
a. de contact:
i. endocavitar (col uterin);
ii. endoluminal (bronii);
iii. intraluminal (intravascular);
b. interstiial implantarea de surse radioactive n esuturi;
C. Radioterapia metabolic: injectarea endovenoas a unor radionuclizi legai de o
molecul care se fixeaz preponderent n esutul int (neoplasme tiroidiene).

5. Aplicaiil clinice ale tipurilor de radioterapie.

A. Radioterapia extern
Reprezint iradierea unui esut cu un fascicul de radiaie emis de o surs aflat la o
distan oarecare de acesta.
n prezent, n clinic, se folosesc radiaii de diferite energii n funcie de profunzimea
la care se gsete volumul-int (tumora). Astfel, fasciculele de fotoni cu energie joas (50-
150 keV) sau medie (125-500 keV) sunt utilizate n cazul tumorilor localizate superficial
deoarece cea mai mare parte a energiei este cedat la o profunzime mic. Tumorile profunde
sunt iradiate folosind fascicole cu energie mare (>1 MeV). Marele avantaj al fotonilor de
megavoltaj este acela c pe msur ce energia fascicolului crete, penetrarea radiaiilor X este
mai mare iar doza la nivelul pielii este mai mic.
 142

Electronii sunt actual cea mai frecvent form de radiaie pentru tumorile supeficiale.
Electronii sunt produi de un accelerator standard liniar i pot penetra la circa 6 cm n
profunzime i din acest motiv sunt foarte eficace n tratamentele suprficiale precum: cancerele
de piele, dup lumpectomie n cancerele mamare sau adenopatiile loco-regionale superficiale
(ex. ganglionii inghinali n cancerul vulvar). Deoarece profunzimea penetrrii n profunzime
poate bine controlat de facicolul de iradiere, este posibil a se trata o mic parte a nului,
protejnd plmnul sau adenopatiile latero-cervicale dar nu i coloana vertebral care se
gsete la civa centimetri mai profund.
Prncipala form de tratament pentru tumorile profunde sunt fotonii.

B. Brahiterapia ( sinonim cu curieterapia)

Brahiterapia ( grecescul. brahy- distan scurt) este o form de tratament care utilizeaz
plasarea direct a unor surse radioactive sau materiale n interiorul tumorii (brahiterapia
interstiial) sau n interiorul corpului sau a cavitilor chirurgicale ( permite plasarea surselor
materiale radioactive cu semivia scurt) sau temoprar (ntr-una sau mai multe aplicaii).
Practic brahiterapia const din utilizarea n scop curativ a unor surse radioactive plasate n
contact cu tumora prin lumenul unor ace vectoare n plin tumor (brahiterapia interstiial),
sau n contact cu tumora prin aplicatoare (sonde, mulaje) endocavitare (uterin, vagin, bronii,
esofag, rect ci biliare), respectiv pe suprafaa leziunii (coroid, cutanat). -curieterapia de
contact. Sursele utilizate sunt materiale radioactive care emit n jur (prin dezintegrare) radiaii
cu energii cuprinse 0,66-1,07 MeV. Brahiterapia poate fi administrat prin implant
permanent sau temporar. Brahiterapia se poate aplica ca metod unic sau asociat cu
radioterapia extern.
Avantajul brahiterapiei este acela c doza de la surs scade rapid ( proporional cu pratul
distanei). Aceast tehnic ofer potenialul administrrii unor doze mai crescute n tumor
dect radioterapia extern. Dezavantajele includ faptl c sursele sunt plasate n corpul
pacientului creaz disconfort i doza administrat n tumor este heterogen.

Brahiterapia interstiial
Sursele radioactive selectate sunt inserate n esuturi de exemplu: cavitatea oral, piele anus.
Sursa cea mai frecvent uutilizat este iridium 192. Iridium este introdus ca fire sun aranjate n
sisteme precum manchester sau Paris, ultimul prezentnd un avantaj mai mare pentru
radionuclid. Scopul este tratamentul tuturor prilor din volumul de iradiat n cadrul dozei de
10% din doza precris. Aceast form de brahiterapie poate fi submprit n dou tipuri:
a) permanent, n care sursele selectate rmn n interiorul corpului pacientului i
b) temporar n care sursele sunt nlturate din organism dup tratament. Cancerele tratate cu
implante temporare includ: sarcoamele de pri moi, carcinoaele scuamoase ale cavitii
oorale. n tratamentul cancerului de prostat, seminele radioactive ( ex. iodina 125) de
mrimea bobului de orez rmn n zona de iradiat ( prostat) permanent. Cu timpul, poate
apare migrarea granulelor radioactive.
C. Radioterapia cu izotopi (metabolic)
Utilizeaz izotopi pentru radioterapia tumorilor care prezint afinitate de fixare
selectiv a acestora. Dezintegrarea subsecvent a izotopilor i eliberarea de radiaii determin
efectele clinice terapeutice urmrite.
Cele mai frecvente exemple de terapie izotopic includ: administrarea I.V. de Stroniu-
89 pentru tratamentul metastazelor osoase din cancerele de prostat, Iod-131 oral pentru
tratamentul cancerelor tiroidiene difereniate i a hipertiroidiilor. Izotopul Fosfor-32 este
utilizat pentru tratamentul anumitor sindroame mieloproliferative.
 143

Combinarea modalitilor terapeutice

A. Iradierea i chirurgia
B. Iradierea i chimioterapia
C. Terapia sistemic intit cu radionuclizi (sistemic targeted radionuclide therapy)

Scopurile radioterapei

Utilizarea clinic a rardioterapiei este un proces complex care implic numeroi profesioniti
i o varitater de funciuni interconectate. Scopul terapiei tebuie definit la debutul
tratamentului.
Curativ- cnd radioterapia este aleas pentru a maximaliza ansa de control tumoral fr a
determina o toxicitate inaceptabil. Radioterapia este adesea utilizat cu intenie curativ
pentru tumorile localizate; decizia de a utiliza chirurgia sau RT implic factori care depind de
tumoare ( ex. dac tumora este rezecabil fr un compromis serios al funciei ?) i de pacient
( este pacientul un bun candidat pentru intervenia chirurgical?). Radioterapia poate
contribui la vindecarea pacienilor cnd este utilizat ca adjuvant, atunci cnd riscul de
recidiv dup chirurgia curativ ( radical sau conservativ) este crescut ( tumori mari, cu
invazie ganglionar). Radioterapeuii trebuie s fie capabili s cntreasc riscurile
complicaiilor acute i cronice cu scopul de eradica boala malign. n terapia curativ, unele
efecte secundare, dei indesirabile sunt acceptabile. Este important de a considera
radioterapia curativ n conceptul de conservare de organ ( ex. asocierea chimio-radioterapei
pentru a nlocui laringectomia total n tratamentul cancerelor laringiene avansate).
Paliative- n situaia absenei speranei de vindecare, de supravieuire pe termern lung; astfel
tratamentul se va concentra pe combaterea simptomelor care provoac disconfort sau a
aunor condiii independente care pot afecta confortul sau posibilitatea de autongrijire a
pacientului. n tratamentul paliativ nu sunt acceptabile efecte secundare majore. Uneori, n
paliaia tumorilor solide este necesar utilizarea unor doze crescute de radioterapie (75-
80% din dozele curative) pentru a obine controlul tumorii i o supravieuire mai lung.
Rareori, sunt necesare doze crescute de radioterapie n paliaie (ex. pacienii cu hemoragii
la nivelul colului uterin, limfoamele sau mielomul multiplu). Rolul paliativ al RT est bine
ilustrat n tratamentul metastazelor osoase dureroase i cu risc de fractur ca i n scop de:
citoreducie a masei tumorale, obinerea unei perioade fr simptome (durere, obstrucie,
hemoragii), supravieuire prelungit, confortabil.

Radioterapia n practica clinic

A. Radioterapia singur
Cele mai frecvente indicaii ale radioterapiei curative sunt:
-boala Hodgkin, stadiile I i II A;
-cancerele laringelui;
-cancerele de col uterin;
-cancer de prostat;
-tumorile seminomatoase testiculare stadiile I i IIA;
-cancerul rectal i canal anal;
-cancerul pielii ( cu excepia melanoamelor).
Principalele recomandri ale curieterapiei ce permite administrarea unei doze crescute ntr-
un volum tumoral redus, ntr-un timp scurt (2-7 zile) sunt:
-cancerele gineocologice (col, corp uterin, vagin);
- cancerele mamare dup tratamentul chirurgical consevator;
- cancerele ORL (limb, planeu bucal, orofaringe);
- cancerele de vezic urinar;
 144

- cancerele pielii n anumite zone;

- cancerele bronice endoluminale;
- cancerele esofagiene.

B. n asociaie cu chirurgia: -preoperator; postoperator; pre-,postoperatorie i

intraoperatorie.
Radioterapia preoperatorie ( neoadjuvant)
Avantajele teoretice ale radioterapiei preoperatorii sunt:
- sterilizarea celulelor tumorale la periferia tumorii, celule ce sunt cele mai susceptibile de a fi
dizlocate i nsmnate cu ocazia interveniei chirurgicale.
- reducerea riscului diseminrii tumorale n cursul interveniei chirugicale.
- reducerea de volum a unor tumori voluminoase, pentru a permite rezecia ulterioar.
Dezavantajele radioterapiei preoperatorii sunt:
- modificarea extensiei reale a tumorii sub aspect anatomo-patologic i aprecierea mai dificil
a factorilor prognostici: pacientul este iradiat naintea unei stadializari posibile la momentul
explorrii chirurgicale.
- ntrzierea interveniei chirugicale cu riscul de a lsa s evolueze leziunea tumoral
nedetectabil la bilanul iniial i aflat n afara cmpurilor de iradiere.
- creterea riscului complicaiilor postoperatorii: ntrzierea cicatrizrii plgilor postoperatorii,
fibroza, limforagie postradic; dac intervalul de timp ntre radioterapie i chirurgie depete
2 luni modificrile vasculare sunt definitive i fibroza postradic reprezint un factor
defavorabil pentru intervenie. Este demonstrat astzi c o doz de 40-45Gy preoperatorie, nu
mpiedic mult gestul chirurgical, dei uneori implic o ntrziere a cicatrizrii.

Radioterapia postoperatorie (adjuvant)

Prezint o serie de avantaje precum: indicaie mai precis, n funcie de datele
explorrii chirurgicale i anatomopatologice, volumul tumoral de iradiat este mai bine definit
prin constatrile chirugicale i uneori de unele repere intraoperatorii (clipsuri metalice), se
poate administra dup cicatrizarea plgii i exclude acel grup de pacieni ce nu ar prezenta un
beneficiu datorit absenei radiosensibilitii sau indicaiei radioterapiei postoperatorii.
Dezavantajele acestei proceduri sunt: absena efectului asupra nsmnrii celulelor
maligne cu ocazia gestului chirugical. Alterarea vascularizaiei tumorale i creterea riscului
de radiorezisten, posibilitatea riscului complicaiilor postradioterapie pelvin i abdominal
(alterri sclerotice cicatriciale cu blocarea circulaiei venoase limfatice i suferina
trunchiurilor venoase).

Radioterapia intraoperatorie
Radioterapia intraoperatorie const n iradierea, cu abdomenul deschis, pe masa de
operaie a unor tumori profunde dup expunerea chirugical. Radioterapia intraoperatorie a
fost redescoperit odat cu utilizarea energiilor nalte cu electroni sau fotoni i necesit un
echipament particular: sal de operaie apropiat de sala de iradiere, condiii speciale de
sterilitate, echipe antrenate de chirurgi, anesteziti, radioterapeui. Indicaiile sale rmn nc
experimentale pentru cancerele de stomac i rect.
C. n asociaie cu chimioterapia
Asocierea chimio-radioterapiei n tumorile solide poate fi:
1. Secvenial, n care crete att controlul local, ct i cel sistemic: neoplasm mamar,
carcinom pulmonar cu celule mici i tumorile pediatrice, n limfoame n scopul creterii
controlului local.
 145

2. Concomitent, favorabil n cancerul anal, vezical, localizri ORL i sarcoamele de pri

moi;
Radiosensibilitatea
Radiosensibilizatorii se refer la creterea rspunsului clinic a unei tumori prin utilizarea unor
combinaii de ageni administrai concomitent cu RT. Aproape fiecare citostatic citotoxic
prezint capacitatea de a sensibiliza tumorile la aciunea RT, dar noiii ageni moleculari
(molecular targeted therapy) i unele citostaticelre nu cresc rspunsul la chimioterapie.
Chimioterapia poate crete eficacitatea radioterapiei prin:
- efectul de radiopotenializare - mpiedicarea reparrii leziunilor celulare induse de radioterapie
(RT)
- efectul de radiosensibilizare - creterea radiosensibilitii celulelor hipoxice, ce sunt cunoscute
ca radiorezistente
- efectul de cooperare spaial - eliminarea celulor tumorale aflate n afara volumului iradiat.
Practic exist dou modaliti de asociere CHT-RT: secvenial i concomitent.
Cooperarea spaial se refer la puncte de atac diferite local sau la distan (controlul heterotopic)
i, concomitent, n acelai loc (controlul idiotopic). Chimioterapia poate steriliza extensia
microscopic din afara volumului iradiat, iar radioterapia poate steriliza celulele tumorale din
focarele sanctuar, unde citostaticul nu ajunge n cantitate suficient.
Mecanisme de interaciune independente (independent cell kill) aditive i sinergice sau diferite
reduc apariia celulelor rezistente la fiecare modalitate terapeutic aplicat separat, fr creterea
n paralel a efectelor toxice pe esuturile normale.
Creterea indicelui terapeutic, prin sensibilizarea celulelor hipoxice, fracionare, oxigenare tisular.
Cele mai potente citostatice cu efect de radiosensibilizare sunt: antraciclinele, srurile de
platin, posibil taxanii i gemcitabina. Mecanismul prin care chimioterapia ar induce
sensibilizarea la RT ar fi determinat prin incorporarea pirimidinelor halogenate n ADN
tumoral care mpiedic repararea injuriilor induse de RT. Studiile experimentale au indcat
numai substituii succesive la nivelul ADN poate induce acest tip de injurii, astfel c cel mai
eficace efect de radiosensibilizare aparecnd agentul sistemic este administrat concomitent cu
RT, timp de mai multe cicluri naintea RT. Administrarea concomitent a chimio-radioterapei
se asociaz i cu efecte toxice secundare pe esuturile normale. Mai multe studii au
demonstrat o cretere a morbiditii fr un beneficiu clinic evident.
Localizrile neoplazice n care asociaiile CHT-RT au relevat rezultate promitoare sunt obinute
n: cancerul de col uterin (asocierea concomitent a RT cu Cisplatin+5-FU a determinat rezultate
superioare fa de RT singur), cancerul anal, cancerul gastric, pancreatic, esofagian, rectal, vezic
urnar, bronho-pulmonare microcelulare ( stadii limitate la torace) i non-microcelulare local-
avansate.

Bazele prescrierii radioterapiei

A. Evaluarea extensiei tumorale (stadializare), inclusiv radiografii, radioisotopi i alte

investigaii.
B. Cunoaterea caracteristicilor patologice ale bolii
C. Definirea scopurilor terapiei ( curativ versus paliaie)
D. Alegerea modalitii terapeutice adecvate ( radioterapie singur sau asociaii cu
chirurgia, chimioterapia sau ambele
E. Deteminarea dozei optime de de iradiere i a volumului tumoral care va fi tratat n
funcie de: localizarea anatomic, tipul histologic, stadiul, gradul potenial de afectare
ganglionar i alte caracteristici tumorale i structuri anatomice normale radiosensibile
prezente n regiune.
 146

F. Evaluarea condiei generale ale pacienilor, evaluarea periodic a toleranei la tratament, a

rspunsului tumoral i statusul esuturilor normale tratate.

3. Practica clinic a radioterapei

Etapele planificrii radioterapiei

Preplan terapeutic:
Evaluarea clinic i stadializare TNM.
Intenia terapeutic: radical sau paleativ.
Alegerea tratamentului: chirurgie, radioterapie, chimioterapie.
Planul de radioterapie:
Descrierea tratamentului.
Metoda de imobilizare a pacientului.
Achiziia de imagini a volumului tumoral (VT) i a datelor despre pacient
Delimitarea volumelor int (clinic tumoral, prelungiri microscopice i volumul
planificat, volumul tratat) la simulator.
Alegerea tehnicii de iradiere i setarea parametrilor de iradiere (colimare,
gantry).
Trasarea izodozelor
Administrarea tratamentului:
Prescrierea dozei.
Implementarea planului pe masa de tratament, efectuarea de filme de control.
Verificari: suprapunerea cmpurilor (simulator-aparat de radioterapie), dozimetrie
clinic pentru determinarea distribuiei dozei n volumul int.
Asigurarea unei reproductibiliti a administrrii zilnice a tratamentului.
Monitorizarea tratamentului: sptmnal se evalueaz rspunsul tumoral i efectele
secundare.
nregistrarea i raportarea tratamentului administrat.
Asigurarea controlului calitii pe tot parcursul procesului.
Evaluarea supravieuirii fr semne de boal i a recidivei loco-regionale

Planul terapeutic

Odat ce pacientul accept i semneaz consimmntul informat pentru radioterapie,

urmtorul pas este obinuit, procesul de simulare i planifcarea ( planning) tratamentului.
Planificarea tratamentului n radioterapie este sinonim cu localizarea tridimensional a
volumului int, prescripia dozei, tehnica de iradiere, doza zilnic, doza la structurile critice,
fracionarea dozei, doza total, modalitile de administrare pentru a obine distribuia dorit
n volumul int i documentarea dozei.
Simularea este procedura prin care radioterapeutul oncolog ncearc s determine cum
fascicolul de RT este adaptat la anatomia pacientului, lcalizar tumorilor int i organele de
risc. Se utilizeaz un dispozitiv numit simulator n care planningul terapeutic este efectuat cu
ajutorul unui computer tomograf (CT) unde scanerul tomograf formeaz baza planificrii
tridimensionale ( 3-D) a tratamentului. n cursul simulrii, pacientul este plasat cu anumite
msuri de imobilizare deoarece poziionarea pacientului trebuie s fie reproductibil pentru
tratamentele sbsecvente zilnice cu precizie acceptabil. Uneori se utilizeaz tatuaje
permanente pe tegumentele pacientului.
 147

Planificarea tratamentului n radioterapie este sinonim cu localizarea tridimensional a

volumului int, prescripia dozei, tehnica de iradiere, doza zilnic, doza la structurile critice,
fracionarea dozei, doza total, modalitile de administrare pentru a obine distribuia dorit
n volumul int i documentarea dozei.
Volumul-int clinic include volumul tumoral format din tumora macroscopic i extensia
sa microscopic la care se adaug o margine biologic care cuprinde posibila extensie
subclinic, nedetectabil.
a. Primul pas al plasnning- ului terapeutic este identificarea structurilor anatomice
eseniale relevante scopurilor tratamntului. Extensia fiecrei structuri de interes pot fi trasate
n formele conturate, seciune cu seciune, n imaginile tomografice. Delimitarea tumorii i a
volumelor-int este un pas crucial n planningul RT.
3. Volumul tumoral este un volum-int clinic de ordinul I; dac ganglionii regionali sunt
sau se presupune c ar putea fi invadai, vor forma un volum int de ordinul II. Dac tumora
a fost ndeprtat chirurgical i se efectueaz radioterapie postoperatorie, atunci volumul int
include patul tumoral cu posibile restane macro- sau microscopice i/sau ganglionii regionali.
Conceptual, volumul de tratat incorporeaz volumul tumoral maximal (GTV-gross tumor
volume) care reprezint extensia total a bolii incluznd adenopatiile regionale adic a
volumului tumoral total detectabil, volumul-int clinic ( CTV- clinical target volume) care
include GTV plus regiunile considerate a adposti boala microscopic potenial i volumul
int planificat (PTV-plannig target volume) care include marginile n jurul CTV pentru a
permite variaia n planificare i micarea unor structuri anatomice precum respiraia. PTV nu
depindede caracteristicile de tratament ale dispozitivului de iradiere.
Volumul-int planificat cuprinde n afara volumului tumoral si microextensiile
(marginea biologic) i o alt margine de siguran care este necesar s fie iradiat pentru a
limita erorile datorate poziionrii, imobilizrii, micrilor organelor n timpul respiraiei.
Volumul de tratament ar trebui s corespund n condiii ideale cu volumul int; datorit
posibilitilor aparatului de terapie i a energiei fotonilor, este necesar de a iradia cu doza prescris,
volume mai mari ca volumul int.

Selecia dozei depinde de probabilitatea vindecrii fa de probabilitatea apariiei

complicaiilor (indicele terapeutic), de scopul propus: curativ sau paleativ.
- Doza curativ .Doza curativ n volumul int pentru tumori clinic demonstrabile (108
celule) variaz de la 60Gy (T1) la 70-80Gy (T4 peste 5 cm) n administrare i fracionare
convenional, 200cGy/fraciune, 5 zile pe sptmn. Boala microscopic subclinic (105
celule) necesit pentru sterilizare 45-50Gy.
- Doza paleativ reprezint 75-80% din cea curativ.
Geometria fascicolului de radiaii
- Fascicolul de radiaii se definete ca fiind radiaia primar emis de o surs creia i se pot
impune dimensiuni i forme variabile printr-un sistem de colimare.
- Cmpul de iradiere corespunde suprafeei de seciune a fascicolului de radiaii,
perpendicular pe axul central; poate fi precis delimitat.
- Distana surs-tumor (DST) corespunde distanei ntre planul frontal al sursei i centrul
tumorii; ea poate fi la aparatele cu montaj izocentric 80-100 cm.
- Axa fascicolului este axa de trecere prin centrul geometric al sursei i prin centrul geometric
al colimatorului.
 148

Noi modaliti de radioterapiei

1. Three-dimensional treatment planning- RT conformal
2. Intensity modulated radiation therapy ( IMART)
3. Radioterapia stereotaxic

Planning-ul terapeutic permite actual administrarea RT cu precizie crescut:

Poate c cea mai semnificativ modificare a practicii radioterapice n ultimii 15 ani o

reprezint utilizarea imagisticii de seciune (CT scanning) n planning-ul RT. Progresele n
planificarea CT sunt semnificative:
Definirea mai precis a tumorii i a structurilor critice
Calcularea dozei este mult mai precis
Planningul terapeutic devine cu adevrat 3D oferind mai multe opiuni pentru
optimizarea planului de tratament.
Principala form de radiaii n tumorile profunde sunt fotonii. Fotonii nu afecteaz pielea i
transmit energia pe toat lungimea facicolului pn ce acsta prsete corpul.
Utilizarea unor fascicole multiple care intersectndu-se n tumor permit administrarea de
doze foarte crescute n tumor cu protecia relativ a esuturilor normale. n decursul ultimilor
20 de ani acest concept a fost exploatat n etape progresive de la iradierea bidimensional (
2D) la 3D i actual la IMRT.

1. RT conformational

Tratamentul conformativ/ colimatoarele multiliniare

Deoarece structurile de interes sunt adesea neregulate n form au fost iniial utilizate blocuri
de metal construite manual i adaptate conformaei pacientului, lanul de zratament mai curnd
rudimentar utiliznd dozimetria dup inplan 2-D utilizat ca extrapolare 3-D.Odat cu
imagistica computer tomograf (CT) a devenit disponibil planificare adevrat 3-D n
practica radioterapei conformaionale.
Tehnologia CT a permis un plan terapeutic 3-D foarte precis utiliznd un dispozitiv de
colimare a facicolului de iradiere utiliznd un dispozitiv al acceleratorului liniar numit
colimatr multiliniar Astfel, facicolul poate fi conformat sub controlul computerului prin
seciuni n serie de 0,5cm lime, n facicolul. Minimalizarea nivelellor de iradiere n
esutulrile normale face posibil administrarea de doze mari n volumul-int, astfel crescnd
controlul tumorii fr creterea morbiditii. Un instrument util este simulatorul care
simuleaz privirea axelor multiple de iradiere pentru a planifica cel mai bun aranjament. n
cursul tratamentului, colimatorul multiliniar automat limiteaz administrarea dozei foarte
aproape de doza planficat adapat intei. Astfel, determinarea precis dosimetric 3-D pentru
orice int tumoral neregulat n conformaie sau ctre orgamele de risc este teoretic fesabil.
Instrumentele disponibile actual fac posibil optimizarea parametrilor terapeutice i creterea
indexului terapeutic.

2. Radioterapia cu intensitate modulat IMRT (intensity-modulated radiation therapy)

IMRT este o tehnic care permite modulare fascicolului de fotoni utiliznd un colimator
multilamnar pentru a administra doze specifice adaptate la configuraiile neregulate ale
volumelor int protejnd n acelai timp organele normale cu risc. Aceast nou modalitate
de tratament pe 3-D i terapia conformaional opimizeaz administrarea RT pe volume
neregulateprintr-un proces complex de planning invers i administrarea dinamic a radiaiilor
 149

care determin n modularea fluctuenei ( intensitatea) faciculului de fotoni. Variind

fluctuena prin multiple cmpuri de tratament, doza de radiaii poate fi modulat la o
configuraie neregulat ( ex. concav), configurnd distribuia heterogen a dozei. Baza IMRT
este aceast planificare invers n care plecnd de la informaiile anatomice i organele de risc
ale fiecrei structuri de intres i apoi computerul este lsat s caute cea mai bun soluie
pentru atingerea scopului propus. Actual, sunt disponibile comercial mai multe programe i
soft-uri de administrare a dozelor prin IMRT incluznd: rotational slice-by-slice, dynamic
multilef, static (step and shoot) multilef, milled compensator and helical tomotherapia. n
centrul metodei IRT este este colimtorul multilamelar i conceptul planningului invers.
Colimatorul multiliniar este un set de vane msurnd dimensiuni de la 0,5-1cm n grosime
localizat n capul acceleratorului liniar i configureaz portalul de iradiere.

3. Radioterapia cu particule facicule de protoni i ioni grei prezint caracteristici dozimetrice

(peack Bragg) care pot fi exploatate n trtamentul de precizie cu intensitate modulat ( dose
painting). Aceasta ar putea reprezenta cea mai sofisticat form de radioterapie de precizie,
dei detaliile mai trebuie puse nc la punct. Cel mai important dezavantaj al iradierii cu
particole este costul extrem de crescut. Iradierea SRS a ctigat popularitate n tratamentul
tumorilor sistemului nervos central (att maligne ct i maligne) precum i alte boli
neuropsihice precum nevralgia trigeminal. Utilizarea SRS n tumorile sferei ORL este uzual
limitat de necesitatea administrrii unui boost dincolo de radioterapia convenional sau ca
tratament de salvare n caz de recidiv.

4. Radioterapia stereotactic- radiochirurgia stereotactic( SRS)- pentru relativ puine

tumori de mici dimensiuni exist posibilitatea de excizie precis a fiecrei leziuni cu un
facicul de radiaii de energie foarte crescut utiliznd tehnica numit radiochirurgia
stereotactic. Actual sunt dou modaliti comerciale de administrare a SRS unul prin sisteme
Gamma Knife cu radioizotopi de cobalt 200 care emit radiaii- orientate n manier
hemisferic i alte construcii geometrice care concentreaz fascicolul de iradiere ntr-un
punct central.cu ajutorul unui acelerator liniar care genereazp adiaii- x ca surs unic i care
se poate roti sau mica n jurul unui punct central. intele recomandate pentru radioterapia
stereotactic sunt tumori de mici dimensiuni (<3cm) n diametru (iar numrul leziunilor de
tratat trebuie s fie mai redus (< 4).

5. Radioterapia ghidat imagistic (IGRT)- noile mijloace imagistice precum computer

tomografia spiral, rezonana magnetic spectroscopic permit trasarea cu precizie a intei de
iradiere pentru a compensa incertitudinea determinat de micrile fiziologice ale organelor.
Un exemplu este implementarea tehnicii de repiratory gating pentru tumorile trunchiului n
cursul fiecrei fraciuni de iradiere prin sincronizarrea tratamentului pe cmp cu acoperirea
precis a intei care se mic cu respiraia.

Efectele secundare ale radioterapiei

esuturile organismului sunt structuri complexe alctuite din mai multe tipuri de celule care
depind unele de altele din punct de vedere funcional. Numrul de celule ale unui esut
oarecare este meninut relativ constant prin intermediul unor mecanisme complexe care
regleaz moartea i regenerarea celular. Sensibilitatea unui esut la iradiere depinde de
organizarea tisular, cinetica celular i gradul de difereniere a celulelor. n funcie de aceti
trei parametrii esuturile se clasific n trei categorii:
esuturile de clas I leziunile lor produc moartea sau sechele severe.
 150

esuturile de clas II asociate cu morbiditate moderat.

esuturile de clas III leziunile sunt rapid reparate, sechelele fiind
minime.
Probabilitatea de distrugere a unui esut (normal sau tumoral) crete odat cu doza
aplicat, iar pentru doze egale radiosensibilitatea unui esut i efectele secundare variaz n
funcie de tipurile celulare din care este format. Celulele tumorale radiosensibile sunt distruse
la doze mai mici dect celulele normale, datorit ratei de multiplicare mai crescute la nivelul
acestora i ineficienei mijloacelor de reparare celular. Rezultatele radioterapiei depind de
indexul terapeutic care reprezint diferena dintre efectul letal al radiaiei la nivelul tumorii
i tolerana tisular, adic diferena dintre probabilitatea de control a tumorii i complicaiile
terapiei. Tolerana la iradiere a esuturilor normale se definete ca doza de radiaie care
determin o probabilitate acceptabil a complicaiilor.
 151

esut normal Efecte acute Simptome i semne Tratament

Piele/fanere eritem eritem talc

descuamare uscat/ prurit steroizi topici
umed
durere antibiotice topice
epilare
(suprainfecii)

Mucoasa oro- mucozit disfagie igiena oral

faring
hipersecreie gel xilocain,
ian
odinofagie, analgezice
halitoz cu antibiotice pentru suprainfecii
suprainfecii

Esofag esofagit disfagie xilocain

odinofagie analgezice
antibiotice

Plmn pneumonit tuse, observaie

dispnee corticosteroizi n stri grave
durere pleurala

Intestin gastroenterit greuri, antiemetice

vrsturi antidiareice
crampe, dieta
diaree

Vezica urinar cistit disurie analgezice locale

polakiurie

Rect proctit tenesme anticonstipante

analgezice

Mduv citopenie astenie transfuzii,

osoa
hemoragii reducerea timpului i volumului
s
de iradiere
neutropenie febril

Cronologic, efectele radioterapiei au fost mprite n acute ( primele 6 luni), subacute (

urmtoarele 6 luni) sau tardive, n funcie de tipul la care acestea sunt observate.Aceste efecte
secundare de proprietile cinetice ale celulelor ( refacere rapid sau lent) i doza de iradiere
administrat.
Efectele secundare ce apar la nivelul structurilor normale vecine unor tumori dup aplicarea unor doze tumoricide se
clasific n funcie de momentul apariiei n trei clase:
a. Efectele acute apar n timpul iradierii sau imediat dup tratament n special la nivelul
esuturilor cu multiplicare rapid: mucoasa oro-faringian (mucit, eritem), mucoasa digestiv
 152

(diaree, dureri abdominale, vrsturi), esut hematopoietic (anemie, neutropenie,

pancitopenie), fanere (alopecie). n multe cazuri vindecarea leziunilor acute este incomplet
fiind urmate de sechele permanente (Tabel 6.1). Dei n prezent, prin utilizarea noilor
mijloace de radioterapie, reaciile cutanate i mucoase sunt mai rare i mai puin severe,
supravegherea pielii rmne o sarcin important a asistentei medicale care ngrijete pacienii
iradiai. Dou efecte secundare nu sunt datorate modelului asociat distrucei celulare:
greurile i astenia.
b. Efectele intermediare survin la cteva sptmni dup iradiere i sunt n general
permanente.
c. Efectele tardive se datoreaz distrugerii celulelor funcionale cu multiplicare lent.
Efectele tardive ale radioterapiei sunt n relaie doza total de radiaii primit i pot apare cel
mai devreme la cteva luni sau mai trziu dup iradierea iniial. Acestea urmeaz unor reacii
subacute, specifice fiecrui organ sau esut lipsite de manifestri clinice i se manifest prin
necroz, fibroz, ulceraie, formare de fistule sau insuficiente de organ. Mecanismele
patogenice ce stau la baza acestor modificri sunt alterrile stromei vasculo-conjunctive,
urmate de perturbri trofice i scderea numrului celulelor parenchimatoase (funcionale) i
nlocuirea acestora cu esut conjunctiv fibros. Tratamentele complicaiilor tardive postradice
disponibile sunt puin eficace. O clas particular de efecte tardive sunt cele mutagene/
cancerigene, radioterapia fiind ncriminat n producerea unor cancere secundare ce survin
dup un interval liber de la iradiere (leucemii acute, mielodisplazii, sarcoame, limfoame etc.).
Sechelele pe termen lung dup radioterapie sunt mai severe la copil i se manifest prin
tulburri de cretere care au la baz modificri osoase, cartilaginoase, endocrine i ale
sistemului nervos central.

Tabel 6. Efectele tardive ale radioterapiei

esut normal Efecte tardive Doza maxim tolerat (Gy)

Creier Necroz 50
Ochi (cristalin) Cataract 10
Ochi (retin) Retinopatie 50
Gland salivar Xerostomie 32
Mandibula Osteoradionecroz 60
Mduva spinrii Paralizie 50
Plmn Pneumonit/ fibroz 17
Cord Pericardit 40
Esofag Strictur 55
Ficat Hepatit 30
Rinichi Nefrit 25
Intestin subire Stricturi 45
th
dup Pollock RE (ed). UICC - Manual of Clinical Oncology, 7 edition, Willey-Liss, 1999:268.
 153

Tratamentele de asociaie a radioterapiei cu chimioterapia (mai ales concomitent) cresc riscul

complicaiilor precoce si tardive. De asemenea, riscul complicaiilor digestive este mai important dac
pacientul a suferit una sau mai multe intervenii chirurgicale anterioare.
Dup ce RT este terminat sau n cursul tratamentului este necesar evaluarea rspunsului.
Radioterapia a progresat enorm de la descoperiea radiaiilor-X n urm cuu 100 de ani.
Descifrarea proprietilor fizice i chimice ale radiailor au condus la progrese mari n cmpul
radioterapiei, fcnd posibil vindecarea a mii de pacieni pretutindeni i evitarea
consecinelor mutilante ale radioterapiei. Introducerea computerelor i a planningului
terapeutic 3-D au determinat la accelerarea acestor progrese n ultimile decade. Indexul
terapeutic a crescut prin creterea dozelor i protejare esuturilor sntoase. Inovaiile recente
precum terapia sistemic cu radionuclizi, noi modaliti de brahiterapie precum escaladarea
dozelor prin tehnica IMART ofer sperane pentru noi ameliorri la pacienii cu cancer.
Studiile clinice care au investigat aceste strategii de combinare a modlitilor de utilizare
radiaiilor la pacienii cu cancer. Studiile clinice care au investigat aceste strategii de dezvltare
n combinarea tratamentelor, particular cu chimioterapia citotoxic i cu biologia moleculare
vor asigura progresul continuu n domeniul radioterapiei n anii urmtori.

Idei-cheie
Radoterapia (RT) este o disciplin specializat n utilizarea radiaiilor n scopuri
terapeutice, o modalitate de tratament loco-regional al cancerului, n care radiaiile
ionizante sunt utilizate la pacienii cu cancere i alte boli.
Radioterapia (RT) este actual o specialitatea clinic al crei scop principal este
distrugerea total sau parial a unei tumori maligne cu ajutorul radiaiilor. Principiul
de baz al radioterapiei este acela de a administra o doz tumoricid de radiaii ntr-un
volum-int foarte bine precizat, protejnd esuturile normale adiacente tumorii.
Leziunile directe i indirecte ale ADN n celule, n special cele dublu-catenare (DSB)
sunt considerate forma-dominant de distrugere celular indus de radiaii.
Procesul de planificare a tratamentului i controlul calitii este esenial pentru
siguranai eficacitatea radioterapei.
Noile modaliti de radioterapie precum: radioterapia conformativ, radioterapia cu
modularea intensitii (IMRT), radioterapia cu protoni, bragiterapia permit utilizarea
unor doze mari de radiaii cu protecia crescut a esuturilor sntoase, cu efecte
radiobiologice avantajoase.
Radioterapia este utilizat la mai mult de 50% din pacienii cu cancer, fie ca tratament
adjuvant sau neoadjuvant, n asociaie cu chirurgia ca tratament definitiv, sau n
combinaaie cu chimioterapia ca terapie pentru conservarea organului, sau ca paliaie a
simptomelor.
 154

CURS 6

PRINCIPIILE I INDICAIILE CHIMIOTERAPIEI ANTINEOPLAZICE

Sumar :

chimioterapia antineoplazic: principii, clasificarea agenilor citotoxici, indicaii, efecte secundare

hormonoterapia cancerelor: principii, indicaii
terapiile biologice: imunoterapia, terapiile moleculare intite, terapia genic n cancerr
strategia terapeutic global n cancere: tratamentul multimodal

Tratamentele sistemice, ce pot afecta supravieuirea celulelor canceroase din ntregul organism, includ
actual citostaticele citotoxice (chimioterapia), agenii hormonali (hormonoterapia), agenii moleculari
intii (terapiile biologice), citokinele i vaccinurile tumorale (imunoterapia).
Chimioterapia reprezint tratamentul sistemic medicamentos al cancerului care se bazeaz pe
utilizarea unor substane care interfer metabolismul i ciclul celular, determinnd moartea celulei.
INSERT 16.1. NCEPUTURILE CHIMIOTERAPIEI
Termenul a fost introdus la nceputul secolului XX de ctre Erlich, care observ c unele coloraii histologice se
concentrau selectiv n microorganisme, i avanseaz ideea c aceast proprietate ar putea fi util terapeutic ca
toxin antibacterian.
Iniial, n oncologie, chimioterapia a fost tratamentul de elecie al metastazelor. Prima clas de chimioterapice,
agenii alchilani, a aprut consecutiv observaiei c gazul toxic azot iperit (utilizat ca arm de lupt n primul
rzboi mondial) determin modificri ale esutului limfoid i scderea globulelor albe, ca i alte efecte. n 1942,
la Universitatea Yale, Goodman i Gilmandar au introdus nitrogen mutarul (un derivat de azot iperit) n
tratamentul limfoamelor maligne non-hodgkiniene avansate . Rspunsul spectaculos al acestora, i dezvoltarea
antifolailor de ctre Sidney Faber n tratamentul leucemiei la copil la mijlocul anilor 1940 au deschis era
chimioterapiei moderne.

Scopul principal al tratamentelor cu ageni chimioterapici este de a preveni ca celulele canceroase s

se multiplice, s invadeze, s metastazeze i n final s ucid gazda. Majoritatea citostaticelor i
exercit efectele asupra proliferrii celulare i creterii tumorale. Chimioterapia cancerului se bazeaz
pe principiul toxicitii selective, conform cruia o substan anti-tumoral ucide selectiv celulele
maligne, fr a afecta celulele normale, ns acest principiu nu este respectat n totalitate de nici unul
dintre citostaticele citotoxice disponibile pn n prezent. Deoarece multiplicarea celular este o
caracteristic a majoritii celulelor normale i canceroase, citostaticele i exercit efectele toxice
asupra tuturor celulelor cu o rat rapid de diviziune, inclusiv mduva osoas, celulele germinale sau
celulele mucoaselor. O caracteristic esenial a chimioterapiei clasice este de fapt absena
specificitii absolute asupra celulei maligne [1].

Clasificarea citostaticelor
Agenii chimioterapici pot fi clasificai dup urmtoarele criterii:
proprietile chimice sau mecanismul de aciune;
sursa (ex. produse naturale sau de sintez);
mecanismul diviziunii celulare.
Clasificarea citostaticelor dup surs i mecanismul de aciune
n funcie de modul de obinere, de mecanismul de aciune i de structura lor biochimic,
agenii chimioterapici sunt mprii n mai multe clase.

Ageni alchilani
Aceti compui organici acioneaz prin eliberarea de componente electronofile ce se vor lega covalent
de sedii nucleofile, inclusiv de bazele ADN, i formeaz astfel monoadduci sau puni (crosslinks)
ntre dou catene/puncte ale unei catene de ADN, blocnd procesul de replicare ADN. Alchilanii
(Tabel 16.1) acioneaz asupra celulelor aflate n toate fazele ciclului celular, inclusiv n G0.
 155

Antimetabolii
Sunt analogi structurali ai metaboliilor implicai n sinteza ADN i ARN, ce acioneaz prin
competiie cu aceti metabolii normali pentru un sediu catalitic sau regulator al unor enzime-cheie,
sau prin substituirea lor i ncorporarea n ADN sau ARN, n faza de sintez (S) a ciclului celular
(Tabel 16.1).

Produi naturali vegetali

Includ trei subcategorii: a)antibioticele antitumorale,b) antitopoizomerazele I ( ce acioneaz la
nivelul unei singure catene de ADN) i II (derivaii din epipodofilotoxine, dar i antraciclinele i c)
derivaii cu aciune pe microtubulii fusului de diviuiune, antimitoticele (acioneaz asupra fusului
de diviziune prin legarea de proteinele microtubulilor, mpiedicnd diviziunea celular n faza M a
ciclului celular).) (Tabel 6.1).
1. Antibioticele antitumorale antracicline: Doxorubicina Epirubicina, Daunorubicina,
Idarubicina
- non antracicline: Mitomicina C, Actinomicina D, Bleomicina
Antibioticele antitumorale sunt derivate din microorganisme i acioneaz prin: a) intercalarea ntre
bazele ADN perechi, mpiedicnd replicarea i/sau transcrierea ADN; b) formarea de radicali liberi de
oxigen ulterior peroxidrii lipidelor membranare; i c) inhibarea topoizomerazelor (enzime cu rol n
meninerea configuraiei spaiale a ADN n cursul replicrii) cu care realizeaz un complex clivabil cu
perturbarea transcrierii i replicrii ADN (Tabel 16.1).

2. Inhibitorii antitopoizomerazici- anti topoizomeraza I : CPT 11, Irinotecan, Topotecan

- anti topoizomeraza II : Etoposid, Tenoposid

3. Agenii anitubulii fusului mitotic - derivaii de Vinca: Vincristina, Vinblastina, Vinorelbina

- taxanii: Paclitaxel (Taxol) i Docetaxel (Taxotere)

Enzime, retinoizi i ali compui

Acestea sunt reprezentate, de exemplu, de L-asparaginaz (care degradeaz L-asparagina din snge
mpiedicnd astfel proliferarea limfoblatilor), retinoizi (ex. bexaroten, isotretinoin) i ali compui cu
mecanisme de aciune diverse (mitotan inhibitor steroidian adrenocortical, procarbazin etc.) (Tabel
16.1).
Tabel 16.1. Clasificarea principalelor citostatice utilizate n oncologie [4,6]
1. Ageni alchilani
- Nitrogen mutari Mecloretamina, Clorambucil, Melfalan, Estramustin
- Oxazofosforine Ciclofosfamida, Ifosfamida
- Derivai de etile-amine Trietilenthiofosfamid (Thiotepa)
- Alchilsulfonai Busulfan
- Triazene Dacarbazin (DTIC), Temozolamid
- Derivai de nitrozuree Carmustin, Lomustin, Streptozotocin
- Sruri metalice Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Satraplatin, Picoplatin

Tabel 16.1. Clasificarea principalelor citostatice utilizate n oncologie [4,6] (continuare)

2. Antimetabolii
- Antagoniti de acid folic Metotrexat, Ralitrexed, Trimitrexat, Edatrexat, Piritrexim, Lometroxol
- Analogi purinici 6-Tioguanina, 6-Mercaptopurina, Azatioprina, Allopurinol, Fludarabin
- Analogi adenozinici Cladribin, Pentostatin
- Analogi pirimidinici Citozinarabinozin, 5-Azacitidin
- Fluoropirimidine 5-Fluorouracil, Uracil-ftorafur, Floxuridin, Gemcitabin
- Uree substituit Hidroxiuree

3. Derivaii naturali

A. Antibiotice antineoplazice
 156

- Antibiotice ce interfer cu transcripia Dactinomicina (Actinomicina D)

- Antracicline i analogii antraciclinelor Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Amrubicin, Valrubicin,
Mitoxantron
- Antibiotice cu aciune parial alchilant Mitomicina C
- Antibiotice radiomimetice Bleomicina
B. Inhibitori de topoizomeraz
- Inhibitori de topoizomeraz I - derivai de Camptothecin Irinotecan, Topotecan
- Inhibitori de topoizomeraz II - derivai din epipodofilotoxin Etoposid, Teniposid
- antracicline

C. Compui cu aciune pe microtubulii fusului de diviziune

- Inhibitorii mitotici - alcaloizi de Vinca Vincristin, Vinblastin, Vindesin, Vinorelbin, Vinzolidin
- Stabilizatori ai polimerilor microtubulari - taxani Paclitaxel, Docetaxel

4. Enzime, retinoizi i ageni anti-tumorali diveri

- L-Asparaginaz; Isotretionoin, Bexaroten; Hexametilmelamin; Mitotan (Op-DDP); Procarbazin

Clasificarea citostaticelor n raport cu aciunea n ciclul celular

Agenii chimioterapici pot fi grupai n funcie de aciunea asupra celulelor aflate sau nu n ciclul
celular (nu n G0); dac celulele sunt n cursul parcurgerii ciclului celular, activitatea lor este mai
crescut n anumite faze ale ciclului. Majoritatea citostaticelor nu aparin exclusiv unei singure
categorii, totui aceast clasificare (n 3 clase) poate fi util pentru nelegerea activitii lor:
Clasa I: ciclo-nespecifice (ciclo-independente) (ex. agenii alchilani) acioneaz n toate fazele
ciclului celular, inclusiv pe celulele care nu sunt n diviziune (faza G0).
Clasa II: ciclo-specifice, fazo-nespecifice sunt eficace numai dac celulele sunt n cursul
parcurgerii fazelor active ale ciclului mitotic, dar induc leziuni celulare indiferent de punctul din
ciclu n care se gsete celula la momentul respectiv (ex. antibioticele antitumorale, cu excepia
bleomicinei).
Clasa III: ciclo-specifice, fazo-specifice eficacitatea lor depinde de starea proliferativ a celulei
(nu i n faza G0), i n plus sunt eficace numai dac sunt prezente ntr-o anumit faz a ciclului
celular (ex. G1 [L-asparaginaza], S [antimetaboliii], G2 [bleomicina] sau M [alcaloizii de Vinca,
taxanii]).
Pentru citostaticele fazo-nespecifice (clasele I i II) exist o curb doz-rspuns liniar: cu ct este mai mare cantitatea de
citostatic administrat, cu att crete fracia de celule distrus.
Pentru citostaticele fazo-specifice (clasa III), creterea dozei peste anumite limite nu va ameliora efectul antitumoral, dar
expunerea prelungit poate crete eficacitatea (un numr mai mare de celule va intra, n timp, n faza n care sunt
sensibile la citostaticul respectiv).
Astfel, din punct de vedere al practicii clinice, n tumorile rapid proliferative este justificat utilizarea chimioterapicelor
ciclo- i fazo-dependente, n timp ce n cele lent proliferative este mai avantajoas utilizarea citostaticelor ciclo-
nespecifice [5].

Principiile biologice ale chimioterapiei antineoplazice

Celulele aflate n diviziune (att cele normale, ct i cele maligne) parcurg mai multe etape (faze) pn
la apariia celulelor-fiic. Efectele antineoplazice ale chimioterapiei se datoreaz n principal faptului
c tumorile maligne tind s se divid mai rapid dect esuturile normale i prezint o fracie mai mare
de celule aflate n fazele active ale ciclului celular (G1, S, G0 i M).
Principiile-cheie ale chimioterapiei citotoxice au fost iniial definite de H.E. Skipper n 1967, utiliznd
celulele murine de leucemie L1210 (o leucemie cu un procentaj crescut de celule ce sintetizeaz
ADN). Experimentele sale clasice au stabilit un set de reguli privind aciunea citostaticelor, numite
legile lui Skipper:
toate celulele unei populaii tumorale se gsesc n ciclul celular i sunt egal sensibile la citostaticul
citotoxic;
accesibilitatea citostaticului i sensibilitatea celulelor sunt independente de localizarea lor n
organism i de factorii locali ai gazdei, cum ar fi aportul sangvin sau fibroza micromediului;
sensibilitatea celular nu se schimb n cursul chimioterapiei.
 157

Dei aceste postulate sunt rareori valabile n cazul tumorilor solide, au contribuit la impunerea unor
concepte importante pentru chimioterapia actual:
16. Legea fundamental a chimioterapiei presupune o corelaie invers ntre volumul tumoral i
curabilitatea prin aciunea substanelor citostatice citotoxice, care este dependent de cinetica
creterii tumorale (mai eficace n tumorile cu fracie de cretere crescut). Spre deosebire de
leucemii, tumorile solide nu sunt caracterizate printr-o curb de cretere de tip logaritmic, ci
gompertzian (de aspect grafic sigmoid, faza iniial de cretere exponenial corespunznd
tumorilor de dimensiuni mici). Coeficientul de cretere variaz cu volumul tumoral, fiind
maxim la 37% din valoarea maxim posibil a acestuia (situat n partea exponenial a curbei),
cnd eficacitatea chimioterapiei este mai mare. Aceast situaie survine n fazele iniiale i cele
subclinice de dezvoltare a unei tumori, n leziunile reziduale dup chirurgie i n
micrometastaze, justificnd chimioterapia adjuvant i neoadjuvant. Coeficientul de cretere
diminu pe msur ce tumora crete n volum, i chimioterapia devine tot mai puin eficace.
Fracia de celule distruse (log-cell kill) va fi astfel mai mare pentru tumorile mici, dect pentru
cele de mari dimensiuni.
17. Citostaticele acioneaz printr-o cinetic celular de ordinul I (moarte celular logaritmic,
log-cell kill). Aceasta presupune c o anumit doz de citostatic determin la fiecare
administrare distrugerea aceleiai fracii (i nu a aceluiai numr) de celule tumorale. Cu alte
cuvinte, procentul de celule ucise de o anumit doz de citostatic este constant, independent de
creterea tumoral. Astfel, un citostatic care are capacitatea de a omor 99% din celulele
tumorale (ceea ce nseamn uciderea unui numr cu logaritm 2-4), omoar aceast fracie de
celule indiferent de mrimea tumorii.
De exemplu, dac volumul tumoral poate fi aproximat (de exemplu, o tumor de 1 cm/1g mrimea minim
diagnosticabil conine circa 109 celule), i se cunoate eficiena teoretic a citostaticului (ce procent de celule ar fi
distrus la fiecare ciclu de chimioterapie), devine posibil a se calcula cte cicluri de chimioterapie sunt necesare pentru
distrugerea tuturor celulelor tumorale.
18. Fraciunea de celule tumorale distruse este independent de numrul iniial de celule i nu este
niciodat de 100% (ipoteza Goldie-Coldman). Un important corolar al creterii tumorale este
dezvoltarea rezistenei la medicaie (ca urmare a mutaiilor spontane ce survin odat cu
proliferarea celular), independent de rezistena datorat heterogenicitii cineticii tumorale
descris anterior.
De exemplu, dac tumora de 1g exemplificat mai sus conine 109 celule, i dac 10-5 este rata de mutaie per gen, atunci
o asemenea tumor ar conine 104 clone celulare rezistente la orice citostatic administrat.
19. O singur celul malign poate da natere prin diviziune unui numr de celule tumorale letal
pentru gazda tumorii [1,3].

Doza i ritmul de administrare

Intensitatea dozei
Studiile experimentale au stabilit c aciunea log-kill este mai mare pentru regimurile de chimioterapie
cu o intensitate superioar a dozei (creterea dozei administrate ntr-un interval standard de timp). De
asemenea, umrul curbei doz-rspuns (poriunea convex) este adesea mai ridicat pentru tumorile
cu o fracie de cretere mai mare. Aceste observaii subliniaz unul din principiile fundamentale ale
chimioterapiei: administrarea dozelor maxime posibile, n intervale ct mai scurte posibil de timp.
Astfel, pentru cancerele sensibile la chimioterapie, factorul ce limiteaz capacitatea de vindecare n
condiii cinetice favorabile (cretere rapid) este intensitatea dozei. Acest concept a fost definit, n anii
80, de ctre W. Hryniuk, ca fiind nivelul de citostatic administrat n unitatea de timp, exprimat n
mg/m2/sptmn, n funcie de calea de administrare; i este o funcie a mrimii nivelului dozei, fiind
influenat att de doza ct i de intervalul de timp dintre administrri. Conceptul de intensitate a dozei
st la baza terapiilor cu doze foarte mari de chimioterapice (high dose) asociate cu transplantul autolog
de mduv osoas hematogen.
Posibilitatea aplicrii relaiei doz-rspuns la majoritatea citostaticelor rmne ns un subiect
controversat. Dei n practica clinic exist tendina de a reduce toxicitatea citostaticelor prin
diminuarea dozelor sau creterea intervalelor dintre ciclurile de tratament, se cunoate c o reducere
 158

(chiar minim) a dozelor determin o reducere substanial a distrugerii celulelor tumorale, dar acest
fapt nu este dovedit n toate neoplaziile, chiar dac au o rat de proliferare nalt.

Densitatea dozei
n contrast, densitatea dozei se refer la nivelul total de medicament administrat pe o perioad de timp
variabil. Aceast strategie, ca i utilizarea (secvenial sau concomitent) a citostaticelor fr
rezisten ncruciat, sunt derivate logice ale ipotezei Norton-Simon, opus modelului log-cell kill
(presupunnd existena concomitent n orice tumor a dou populaii celulare, una sensibil, cu
cretere rapid, i o alta rezistent, cu cretere lent, chimioterapia determin o rat de regresie a
volumului tumoral proporional cu rata de cretere a unei tumori netratate de aceeai dimensiune).
Teoretic, densitatea dozei poate inhiba reluarea creterii tumorale ntre cicluri i limiteaz apariia
populaiilor celulare rezistente la chimioterapie. Practic, densiti mari de doz se obin n regimurile
chimioterapice n care se dorete i atingerea unei intensiti a dozei, prin reducerea intervalului dintre
doze. Acest deziderat a devenit posibil, fr a implica i o cretere semnificativ a toxicitii, prin
disponibilitatea factorilor de cretere hematopoietici.
Regimurile doz-dense au fost testate cu un beneficiu potenial n chimioterapia cancerelor mamare
(ex. administrarea sptmnal de paclitaxel).
De asemenea, studiile preclinice au demonstrat c administrarea frecvent in vivo de doze mici de
chimioterapie, aa-numita terapie metronomic, determin afectarea endoteliului vaselor tumorale i
inhibarea angiogenezei, rezultnd un index terapeutic mai bun i o reducere semnificativ a efectelor
secundare [4].

Toxicitatea
Chimioterapia este un tratament sistemic, care determin un numr mare de efecte secundare variate
asupra organismului, toxicitate inerent datorit insuficientei specificiti a citostaticelor pentru
celulele tumorale. Aceste efecte toxice limiteaz att doza, ct i ritmul de administrare al
citostaticelor, i le pot compromite eficacitatea.
Efectele secundare ale chimioterapiei pot fi divizate n trei categorii, n funcie de momentul de debut:
efecte toxice imediate, care pot surveni n decurs de 30 de minute de la iniierea chimioterapiei;
efecte toxice pe termen scurt, care survin ntre 3 i 7 zile dup debutul terapiei citotoxice;
efecte toxice pe termen lung, care survin dup mai mult de 7 zile de la administrarea citostaticului
i sunt adesea cumulative.

Toxicitatea acut

Toxicitatea hematologic
Mielosupresia asociat chimioterapiei a reprezentat efectul secundar limitant major al toleranei la
tratament. Cu excepia bleomicinei, asparaginazei sau vincristinei, marea majoritate a citostaticelor
sunt mielosupresive. Consecinele mielosupresiei (anemia, neutropenia, trombocitopenia) sunt
reducerea dozelor de citostatice sau creterea intervalelor de administrare a chimioterapiei, cu efect
negativ asupra calitii vieii pacienilor i chiar a rspunsului la tratament. Cel mai frecvent se
constat apariia leucopeniei cu neutropenie, mai rar a trombopeniei i anemiei. Mielosupresia
comport un risc vital n cazul instalrii trombopeniei <1000 celule/mm3 (hemoragii), neutropeniei
<500 celule/mm3 (neutropenie febril i oc septic) sau aplaziei medulare propriu-zise.
Neutropenia este definit ca valoare absolut a neutrofilelor <1500/mm3 (VAN, determinat prin
nmulirea valorilor globulelor albe cu procentajul polimorfonuclearelor) , situaie n care pacientul
prezint risc de a dezvolta infecii a cror severitate este n relaie cu gradul i durata
granulocitopeniei. Riscul este crescut mai ales cnd VAN scad sub 500 celule/mm3, n aceste
circumstane putnd surveni infecii cu germeni oportuniti, frecvent endogeni.
Factorii de cretere hematopoietici eritrocitari (eritropoietine), granulocitari (G-CSF) i macrofagici
(GM-CSF) sunt larg utilizai, n scop preventiv, mpreun cu tratamentul citostatic, pentru a accelera
producerea de eritrocite i respectiv neutrofile i a reduce astfel simptomele sindromului anemic i
riscul de infecii . Prognosticul aplaziei medulare poate fi ameliorat, n unele cazuri, prin: (i) utilizarea
 159

precoce, empiric, de antibiotice cu spectru larg pentru neutropenia febril, (ii) utilizarea factorilor de
cretere hematopoietici, i (iii) administrarea de snge integral sau derivate (concentrat leuco-
plachetar, mas eritrocitar).

Toxicitatea mucoas
Este manifestat mai frecvent ca stomatit (dup metotrexat, 5-fluorouracil etc.), i mai rar ca o
alterare a gustului, xerostomie, esofagit.
Stomatita este un termen n general folosit pentru afeciunile inflamatorii, erozive i ulcerative ale
mucoasei bucale. Tratamentul poate fi specific sau simptomatic, ns abordarea de baz este n primul
rnd profilactic.

Toxicitatea digestiv
Att emeza, ct i tulburrile de tranzit intestinal sunt alte forme clinice de manifestare ale toxicitii
acute la nivelul mucoasei tractului digestiv.
Greurile i vrsturile (emeza) sunt adesea asociate chimioterapiei. Acestea pot induce pacientului
un stress suficient ca s creeze disconfort, mergnd pn la refuzul tratamentului. Scopul terapiei
antiemetice este s previn cele 3 tipuri de emez provocate de chimioterapie:
acute: debut la 24 ore dup chimioterapie;
tardive: debut la 24 ore dup chimioterapie;
anticipative: debut cu ore i zile nainte de chimioterapie.
Pentru stabilirea unui tratament eficace, trebuie cunoscut potenialul emetogen al citostaticelor din
protocolul utilizat. Clasificarea citostaticelor n funcie de potenialul emetogen include 3 grupe:
a) risc emetogen crescut (emez la >75% dintre pacieni): cisplatin, ifosfamid, carmustin,
ciclofosfamid (doz >1500mg/m2), dacarbazin;
b) risc emetogen moderat (emez la >50-75% dintre pacieni): citarabin, carboplatin, oxaliplatin,
ifosfamid, doxorubicin, ciclofosfamid;
c) risc emetogen redus (emez la 25-50% dintre pacieni): topotecan, irinotecan, procarbazin,
mitoxantron, paclitaxel, etoposid, metotrexat), i fr potenial emetogen: bleomicin, busulfan,
vincristin, hidroxiuree.
Aceast ncadrare este util pentru a stabili un regim antiemetic la pacienii care primesc chimioterapie
pentru prima oar sau n tratamente subsecvente [6,7].
Diareea (definit prin creterea frecvenei actelor de defecaie i/sau a fluiditii materiilor fecale,
manifestat n cazuri foarte severe ca incontinen fecal) i, mai rar, constipaia, sunt alte forme de
toxicitate digestiv postchimioterapie.
Principalele cauze ale diareii n cancerul avansat sunt numeroase, dar chimioterapicele ca 5-
fluorouracil, mitomicina C, metotrexat, doxorubicina, citozin-arabinozida, etoposid, L-asparaginaza
pot fi responsabile de sindroame diareice care pun adesea n pericol administrarea i rezultatele
terapiei.

Reaciile de hipersensibilizare i anafilactice

Anumite citostatice pot induce reacii de hipersensibilizare cu/fr rspuns anafilactic, de obicei cu
debut imediat, motiv pentru care trebuie administrate de un personal sanitar mediu antrenat, n
permanent contact cu oncologul medical, de preferin n timpul zilei. Anamneza este important, ns
un istoric prealabil de alergie nu este obligatoriu predictiv pentru reacia alergic la chimioterapie.
Citostatice ca paclitaxel sau asparaginaza, dar i unii anticorpi monoclonali (ibritumomab tiuxetan) au
riscul cel mai crescut de reacii de hipersensibilizare.
Antraciclinele, bleomicina, cisplatin, carboplatin, docetaxel, melfalan, sau anticorpii monoclonali
umanizai (trastuzumab, rituximab) prezint un risc sczut/moderat de apariie a unor reacii alergice la
momentul administrrii sau ulterior acesteia.

Toxicitatea cutanat
Administrat n doze terapeutice, medicaia antineoplazic determin n mod excepional efecte toxice
la nivelul pielii.
 160

Reaciile de fotosensibilizare reprezint aspectul unor injurii chimice a tegumentelor i se manifest

prin eritem, vezicule, hiperpigmentare i descuamare. Pot surveni dup administrarea de dacarbazin,
5-FU, metotrexat, vinorelbin, procarbazin; bleomicina poate fi asociat cu hiperpigmentare cutanat,
ca i busulfan.
Alopecia (total dup antracicline sau etoposid, parial dup taxani etc., dar reversibil) rmne un
motiv de suferin mai puin fizic, ct mai curnd psihologic, n special pentru femei.
Sindromul mn-picior (eritrodisestezia palmo-plantar, EPP) a fost semnalat n trecut dup
perfuzia continu cu 5-fluorouracil, dar apare relativ frecvent i dup citostatice mai noi, cum ar fi
capecitabina, doxorubicina clasic sau liposomal. EPP este o reacie toxic medicamentoas care
debuteaz ca o erupie cutanat descuamativ a palmelor i suprafeei plantare a tlpilor, asociat cu
parestezii, putnd ajunge n situaii severe pn la eroziuni i ulceraii profunde cu impoten
funcional total.
Toxiciti cutanate mai rar observate dup administrarea de doxorubicin liposomal includ: rash, ulceraii, dermatit,
depigmentare, eritem multiform, psoriazis, urticarie i necroz.
Extravazarea citostaticului (n special doxorubicin, actinomicin D, melfalan, paclitaxel) la locul
administrrii determin necroz aton, a crei severitate i extensie depinde de cantitatea extravazat,
dar necesit de cele mai multe ori gref cutanat.

Toxicitatea vascular
Tromboembolismul este o complicaie frecvent la pacienii cu cancer. Riscul crescut de tromboz
este datorat eliberrii de ctre tumor a unui factor tisular cu efect procoagulant, responsabil pentru
declanarea cascadei de coagulare extrinsec. De la manifestarea cea mai frecvent (tromboza venoas
acut, TVA) pn la cele mai severe (tromboza venoas profund, TVP, i embolia pulmonar, EP),
boala tromboembolic reprezint o problem asociat n primul rnd bolii neoplazice, dar i
administrrii chimioterapiei (risc de TVP de 2-30%). Ali factori particular favorizani la pacientul
oncologic sunt: repausul la pat prelungit, utilizarea cateterelor centrale intravenoase sau intra-arteriale,
interveniile chirurgicale prelungite (TVP 10-50%, EP 1-15%), radioterapia (TVP 3-8%),
hormonoterapia.
Astfel, numeroi ageni chimioterapici determin frecvent flebit chimic i TVA: mecloretamina,
antraciclinele, nitrozureele, mitomicina C, 5-fluorouracil, dacarbazina i epipodofilotoxinele; L-
asparaginaza inhib sinteza proteic (inclusiv a factorilor de coagulare sau a antitrombinei III),
determinnd fie hemoragie fie tromboz, n special la pacienii cu tulburri ale hemostazei.
Tratamentul empiric cu heparine scade riscul de tromboz, fr a induce un risc de hemoragie
suplimentar, n absena altor factori de risc; nu este necesar monitorizarea timpilor de sngerare i de
coagulare n cursul tratamentului.

Toxicitatea specific de agent

Pentru diferii ageni, calea de detoxifiere i eliminare (hepatic, renal) sau o afinitate particular
pentru un anumit esut determin o toxicitate (n general cronic) dependent de doza-cumulativ
(total) de citostatic:
hepatic (metotrexat n doze mari);
renal (cisplatin, metotrexat n doze mari);
cardiac (antracicline: cardiomiopatie; 5-fluorouracil: spasm coronarian);
pulmonar (bleomicin);
neurologic (vincristin, cisplatin, oxaliplatin, taxani);
otic (cisplatin) etc.
Tabel 16.2. Efectele secundare ale chimioterapiei
Efecte secundare imediate
Durerea la locul perfuziei
Durerea venoas
Senzaia de rece de-a lungul venei
Eritem cutanat de-a lungul i adiacent venei
Eritem facial
Eritem generalizat
 161

Hipotensiune
Reacii de hipersensibilizare
Anafilaxia
Gust i miros anormal
Efecte secundare pe termen scurt
Anorexia
Greaa i vrsturile
Stomatita, mucozita
Posibila recidiv a reaciilor cutanate la radioterapie
Durere la nivelul tumorii sau a articulaiilor vecine
Senzaie de ru
Sindrom gripal incluznd febra
Cistita chimic
Hematuria
Urina roi/ urina verde
Constipaia
Diareea
Efecte secundare pe termen lung (cumulative)
Supresia mduvei osoase hematogene
Alopecia
Reaciile cutanate: rash, inflamaie, pigmentare, fotosensibilitate
Modificri ale unghiilor
Fibroza pulmonar
Tromboflebita
Insuficiena cardiac congestiv
Disfuncia hepatic
Toxicitatea renal
Tulburrile sexuale: amenoreea, sterilitatea, posibile leziuni cromozomiale
Probleme neurologice: neuropatia periferic, astenia muscular, diminuarea auzului, ileus
paralitic, atonia vezicii urinare
Toxicitatea SNC: astenia, letargia, depresia, cefaleea.

Efectele toxice tardive ale chimioterapiei pot fi, n general, diminuate prin limitarea dozei totale de
citostatic, acolo unde pragul toxicitii tardive este cunoscut (ex. doxorubicina are o doz-prag pe via
de 450 mg/m2, n timp ce pentru epirubicin aceasta este dubl) [6,7,8].
Toxicitatea tardiv

Carcinogeneza secundar (apariia celui de-al doilea cancer)

Leucemia mieloid acut poate apare dup chimio-radioterapie concomitent, sau ca urmare a
chimioterapiei cu ageni alchilani (ex. mielomul multiplu); administrarea de epipodofilotoxine
(etoposid) a fost asociat de asemenea cu apariia leucemiei acute non-limfocitare, refractare chiar i la
un tratament intensiv. Acest eveniment advers este mai evident, dup intervale de timp variabile (5-30
ani) la supravieuitorii unui cancer diagnosticat la vrste tinere (ex. limfoame, tumori germinale).
De exemplu, incidena maxim a leucemiei acute la pacienii vindecai de boal Hodgkin se regsete la 5-7 ani dup
tratament, cu un risc actuarial de 6-12% n decurs de 15 ani. Prezena unui sindrom anemic cronic la aceti pacieni
trebuie s atrag atenia asupra posibilitii evoluiei unui sindrom mielodisplazic sau unei leucemii.

Toxicitatea cardiac
Este frecvent cronic (alterri cronice ale fibrei miocardice, asociate cu insuficien cardiac
congestiv) i, mai rar, acut (injurii directe, cu disritmii).
Cele mai cardiotoxice citostatice sunt antraciclinele (doxorubicin, epirubicin, daunorubicin), a cror
patogenez este parial mediat de radicalii liberi, prin perturbarea funciilor mitocondriale.
Toxicitatea antraciclinelor se poate manifesta ca disfuncie cardiac acut, particular supraventricular, sau tahiaritmii
(administrarea n bolus), inclusiv la pacieni asimptomatici. Aritmiile pot fi asociate cu alte modificri ECG, inclusiv
modificri ale segmentului ST, microvoltaj, unde T de flutter, ectopie ventricular i atrial. Aceste efecte acute pot
surveni la peste 40% dintre pacienii ce primesc doxorubicin i sunt frecvent tranzitorii.
 162

Riscul de a dezvolta cardiomiopatie este n relaie cu doza total cumulativ de antracicline, astfel, riscul de a dezvolta
cardiomiopatie clinic semnificativ este de 7% la doze de 550 mg/m2, de 15% la 600 mg/m2 i de 30-40% la 700 mg/m2
de doxorubicin. Ali factori de risc includ iradierea mediastinal (reduce dozele-prag totale acceptabile i poate, de
asemenea, accelera procesul de aterogenez, conducnd prematur la cardiopatie ischemic cronic dureroas) i vrsta
avansat.
Dozele foarte mari de ciclofosfamid i ifosfamid utilizate n protocoalele de transplant pot contribui
la cardiomiopatia dilatativ; 5-fluorouracil este asociat cu apariia durerilor precordiale prin mecanism
coronarotoxic (spasm) [7,8].

Disfuncia gonadic
Unele citostatice (n special alchilanii) determin (mai ales la brbai) alterarea funciilor de
reproducere, cu:
azoospermie (frecven pn la 100% din cazuri, uneori reversibil dup terminarea terapiei;
impune prelevarea i conservarea prealabil a spermei la pacienii tineri);
amenoree secundar (survine la 3-4 luni dup chimioterapie; recuperarea este variabil i depinde
de vrsta la care a fost nceput tratamentul citostatic la femeia tnr, poate ajunge la peste 50%
din cazuri).
Nu au fost semnalate anomalii particulare fetale la copii nscui din prinii cu neoplasme vindecate cu
chimioterapie.

Toxicitatea pulmonar
Toxicitatea la nivelul aparatului respirator este datorat leziunilor (directe sau indirecte) att
endoteliale, ct i epiteliale (pneumocitare), datorate agenilor citotoxici (bleomicina, mitomicina C,
busulfan, derivaii de nitrozuree). Prezentarea clinic se poate ncadra n 3 categorii majore:
pneumonita/fibroza pulmonar (cea mai frecvent), pneumonita de hipersensibilizare i edemul
pulmonar non-cardiogen, ns acestea nu sunt reciproc exclusive.

Toxicitatea neurologic
Se manifest prin alterri ale contienei, disfuncii cerebeloase, ototoxicitate sau neuropatie periferic
datorat inflamaiei, leziunilor sau degenerrii fibrelor neurale. Cauza cea mai frecvent de
neurotoxicitate la pacienii neoplazici este chimioterapia cu alcaloizi de Vinca, cisplatin, carboplatin,
paclitaxel, docetaxel, procarbazin, doze mari de metotrexat, ifosfamid, citarabin, ageni biologici
(interferoni, interleukin-2, thalidomid).
Toxicitatea neurologic periferic poate surveni dup administrarea alcaloizilor de Vinca, ce pot determina manifestri de
tipul polinevritei i sindroamelor pseudo-ocluzive. Derivaii de platin determin o neurotoxicitate periferic important,
de tip cumulativ.
Manifestrile neurologice de tip central (manifestri convulsive) observate dup vincristin sunt rare. Administrarea de 5-
fluorouracil i citarabin n doze crescute poate fi responsabil de sindroame cerebeloase uneori ireversibile.
Administrarea intratecal de metotrexat poate fi responsabil (dup administrri repetate) de arahnoidit, iar
administrarea i.v. de metotrexat simultan cu radioterapia determin uneori atrofie cortical cu dilataie ventricular i
apariie tardiv de calcificri n substana alb.

Toxicitatea endocrinologic
Dup tratamentul cancerului pot surveni disfuncii endocrine. De exemplu, menopauza precoce poate
apare la pacientele tratate adjuvant pentru cancer mamar i poate fi considerat un semn de eficacitate
a chimioterapiei. Riscul este n relaie cu vrsta, mai mare la femeile cu vrste peste 30 ani la
momentul tratamentului.

Chimiorezistena
Rezistena la citostatice reprezint obstacolul major al succesului terapeutic, i unul din motivele
majore ale discordanei observate ntre chimiosensibilitatea modelelor experimentale i eecurile
clinice. Chimiorezistena poate fi:
a) temporar (conjunctural) celulele nu posed mecanisme proprii de rezisten, ns
medicamentul nu poate atinge inta celular [8].
 163

b) permanent celulele tumorale dispun de mecanisme biologice proprii de rezisten (condiionare

genetic), care poate fi:
intrinsec (de novo, constituional, primar, natural) se refer la rezistena (non-
responsivitatea) iniial (nainte de orice tratament) a unei tumori (ex. cancerele renale, melanomul
malign)
secundar (ctigat) cel mai secundar unor mutaii aprute n urma expunerii la un citostatic,
dup un tratament iniial de succes.
Mecanismele rezistenei la citostatice
Exist trei categorii de baz (cinetic, biochimic, farmacologic) ale rezistenei la chimioterapie, ale
crei mecanisme generale sunt prezentate n Tabelul 16.3.
Tabel 16.3. Mecanismele generale ale rezistenei la citostatice
Mecanisme celulare i biochimice
Descreterea acumulrii de citostatic: descreterea influxului sau creterea efluxului; perturbarea
circulaiei intra-celulare a citostaticului
Scderea activrii metabolice, sau creterea inactivrii citostaticului sau a metaboliilor intermediari
Creterea reparrii leziunilor ADN, proteinelor i membranelor induse de citostatice
Alterarea (cantitativ i calitativ) a intelor citostaticelor
Modificarea nivelelor de cofactor sau a nivelelor de metabolii
Alterarea expresiei genelor: mutaii ADN, amplificri, deleii; alterarea transcripiei, translaiei sau
procesrii post-transcripie; alterarea stabilitii macromoleculelor
Mecanisme relevate numai in vivo
Existena barierelor farmacologice i anatomice (sanctuarele tumorale)
Interaciuni gazd-citostatic: creterea inactivrii sau scderea activrii citostaticului n esuturile
normale; creterea relativ a sensibilitii la citostatice a esuturilor
normale (toxicitate)
Interaciuni gazd-tumor

Rezistena temporar (conjunctural)

Sanctuarele farmacologice (SNC, testicul)
Se consider c bariera hemato-encefalic (BHE), precum i aa-numita barier hemato-
testicular delimiteaz sanctuare farmacologice.
BHE este constituit de peretele endotelial continuu al capilarelor cerebrale, caracterizat de jonciuni intercelulare foarte
strnse, i prezint o permeabilitate selectiv, dependent de energie, n timp ce capilarele sistemice permit difuzarea
oricrei molecule cu greutatea molecular (GM) <30kDA. Mai mult, glicoproteina P (Pgp-170, cunoscut i ca proteina
multidrog rezistenei, MDR1) este exprimat n celulele endoteliale din BHE.
Pentru a difuza pasiv prin BHE, citostaticele trebuie s aib GM <200 kDa, s fie neionizabile i liposolubile. De
exemplu, doxorubicina nu difuzeaz ntruct are GM crescut, este hidrosolubil i legat de proteinele plasmatice n
proporie de 50-90%; etoposid este lipofil, dar cu molecula prea voluminoas i de asemenea legat de proteinele
plasmatice, n timp ce nitrozureele, busulfan, ciclofosfamida, cisplatin difuzeaz mai uor prin BHE.
BHE nu este eficient dect n mic msur n cazul metastazelor cerebrale macroscopice (sau a tumorilor cerebrale
primitive). S-a demonstrat c atunci cnd metastazele cerebrale sunt sincrone cu boala sistemic, rata de rspuns este
aceeai pentru metastazele SNC i sediile extracerebrale. Excepia o reprezint metastazele cerebrale ale sarcoamelor de
pri moi n care citostaticul de elecie, doxorubicina, este reputat pentru accesul cerebral redus. Pe de alt parte, BHE
este real n cazul metastazelor cerebrale microscopice, chimioterapia sistemic nefiind eficace pentru reducerea apariiei
metastazelor cerebrale clinic manifeste; aceasta justific iradierile craniene profilactice [7,8].

Rezistena datorat fenomenului de cinetic celular

Tumorile voluminoase sunt n general refractare la chimioterapie, n principal datorit modificrii
cineticii celulare (scderea fraciei de proliferare, creterea numrului de celule n faza G0, reducerea
vascularizaiei).
 164

Rezistena permanent
Poate fi primar (de la prima expunere la citostatic) sau secundar (celulele maligne sunt iniial
sensibile la citostatic, chimiorezistena instalndu-se ulterior).

Rezistena primar (general)

Heterogeneitatea celulelor tumorale
n diferitele subpopulaii de celule tumorale pot apare mutaii spontane naintea expunerii la
chimioterapie. Unele dintre aceste subpopulaii sunt rezistente nativ la medicaie, iar proliferarea
acestora poate deveni predominant dup ce chimioterapia a eliminat liniile celulare sensibile.
Ipoteza Goldie-Coldman presupune c dezvoltarea rezistenei la drog survine invariabil, ca urmare a mutaiilor spontane
care apar n cursul proliferrii celulare, independent de rezistena motenit (nativ), datorit instabilitii genice i
heterogenicitii celulare a unei tumori anumite. Aceste mutaii care confer rezisten la chimioterapie ar aprea atunci
cnd numrul de celule ajunge la 103-106, numr substanial mai mic dect limita detectabilitii clinice (109 celule,
pentru o tumor de 1 cm3).
Probabilitatea ca o tumor s conin subpopulaii celulare iniial rezistente ar varia deci direct proporional cu
dimensiunea acesteia i cu rata de mutaii inerente. Astfel, dac o tumor se dezvolt dintr-o singur celul
chimiosensibil va avea 90% anse de a fi curabil la o populaie de 105 celule, dar aproape nici o ans de vindecare
cnd aceasta atinge 107 celule. Deci, o tumor de 1cm3 ar trebui s fie virtual incurabile, cel puin prin monoterapie.
Modelul Goldie-Coldman sugereaz c ansele maxime de vindecare pot apare cnd toate citostaticele active disponibile
sunt administrate simultan (practic imposibil!).
Consecina logic a acestei teorii este aceea c cea mai bun strategie terapeutic n cancer este iniierea tratamentului n
stadii tumorale ct mai precoce, nainte ca celulele maligne s-i dobndeasc capacitatea de chimiorezisten [8,9].

Rezistena secundar (specific)

Numeroi ageni (n special antimetaboliii) pot determina modificri mutaionale unice specifice
acelui agent, i n consecin o rezisten particular la acesta. n alte situaii ns, o modificare
mutaional dup expunerea la un singur drog poate conduce la rezisten i fa de altele, aparent fr
relaie cu expunerea iniial.
Enzimele catabolice
Expunerea la drog poate induce producia enzimelor catabolice care determin rezistena la drog.
Drogul este catabolizat mai rapid n celul prin mecanismul de amplificare genic a ADN pentru
enzimele catabolice specifice.
Ex.: deaminaza dezactiveaz citarabina, glutationul (GSH) inactiveaz agenii alchilani, dihidrofolat-reductaza (DHFR)
metabolizeaz metotrexatul.
Enzimele de detoxifiere intracelular
Activitatea crescut a unor enzime implicate n mod normal n metabolismul compuilor intermediari
sau al xenobioticelor poate fi responsabil de apariia rezistenei la unele citostatice.
Glutationul (GSH) este esenial pentru sinteza precursorilor ADN. Creterea nivelelor de GSH a fost identificat n
diferite cancere, dar nu i n esuturile normale din jur. GSH i enzimele nrudite (glutation-transferazele [GST], glutation-
peroxidaza) inactiveaz radicalii liberi i par s joace de asemenea un rol n inactivarea agenilor alchilani (prin legare
direct) crescndu-le metabolizarea i detoxifierea, sau prin repararea mutaiilor ADN induse de ctre acetia [8].
Enzimele-int ale citostaticului
Rezistena se poate dezvolta prin scderea accesului citostaticului la aceste enzime, alterarea structurii
sau activitii lor, i creterea ratei de reparare a ADN.
Ex. Sistemul topoizomerazei II genereaz un model de rezisten numit impropriu rezistena pleotropic atipic sau
multidrog rezistena (MDR) atipic, crendu-se confuzii cu sistemul Pgp-170 (MDR1). Rezistena tip anti-topoizomeraz
II (AT-II) intereseaz ageni intercalani (antracicline, mitoxantron, acridine, dactinomicina) i neintercalani (etoposid,
teniposid). Trebuie remarcat faptul c unii dintre acetia fac parte i din sistemul MDR1. Pe de alt parte, alcaloizii de
Vinca, de exemplu, nu sunt inclui n tipul de rezisten MDRAT-II.
Proteinele de transport
Expunerea la drog poate induce modificri adaptative de tipul hiperproduciei proteinelor de transport
transmembranar, care poate conduce la rezisten la acel drog (cantiti mai reduse intr n celul, sau
cantiti crescute sunt transportate n afara acesteia) (ex. proteina de transport a metotrexatului sau
Pgp-170).
Gena MDR1 (Pgp-170)
 165

Procesul rezistenei multidrog apare ca rezultat al induciei sau amplificrii genei MDR1, al crei
produs este o glicoprotein membranar cu greutatea de 170 kDa (Pgp-170) care funcioneaz ca
pomp de export rapid al substanelor chimice hidrofobe n afara celulei.
Pgp-170 este un produs celular normal, fiind ca atare implicat n chimiorezistena primar a unor tumori cum ar fi
cancerul renal, de colon i al celulelor adrenale. Pe de alt parte, aceast glicoprotein poate fi indus de, i mediaz
efluxul membranar al unor citostatice (alcaloizi de Vinca, antracicline, dactinomicin, epipodofilotoxine); celulele expuse
devin rezistente la acestea, dar rmn sensibile la alte clase de citostatice (ex. agenii alchilani, antimetaboliii).
Blocantele canalelor de calciu, amiodarona, chinidina, ciclosporina, fenotiazinele au fost studiate pentru aciunea lor de a
bloca efectele induciei Pgp-170.
Pierderea apoptozei
Toate celulele, inclusiv cele maligne, prezint un mecanism intact de replicare i reparare, pentru a
conserva informaiile necesare propriei supravieuiri. Pierderea apoptozei se manifest prin creterea
frecvent a aneuploidei n cancerele care devin mai agresive i care prezint o frecven mai mare a
mutaiilor genei supresoare p53 sau altor gene implicate n apoptoz.
Proteina TP53, sintetizat de gena p53, este un inductor puternic al apoptozei n celulele care prezint mutaii severe,
ireparabile. Dac n celula normal, citostaticele ce determin leziuni ale ADN induc creterea nivelelor TP53 normal
(wild type) i inhibarea promoter-ului genei MDR1, proteina mutant TP53 (50% din toate tumorile) l poate chiar
stimula. Dereglarea cii p53 reprezint un mecanism important de rezisten i datorit supraexpresiei produilor genelor
responsabile pentru intrarea celulelor n faza S, de cretere celular rapid. Totui, deleia p53 sau pierderea funciei TP53
nu se asociaz ntotdeauna cu chimiorezistena.
Bcl-2 este un supresor puternic a morii celulare apoptotice. Mutaiile inactivatoare ale genei Bcl-2 (sau a genelor
nrudite, cum ar fi Bcl-xL, un omolog structural al Bcl-2) poate determina inhibarea apoptozei declanate de radioterapia
cu radiaii sau de ctre unii ageni chimioterapici (bleomicin, cisplatin, etoposid, vincristin).
NF-B (factorul kappa-B nuclear) determin prin activare o supresie puternic a numeroi stimuli interni i externi
proapoptotici, incluznd diverse citokine, TNF- i radioterapia. Activarea expresiei NF-B ca rspuns la chimioterapie
reprezint un mecanism important de inducere a chimiorezistenei.
Rezistena la medicaie este o problem major n oncologie i beneficiul clinic al depirii acesteia ar
fi enorm.
Relaia dintre statusul p53, NF-B, Bcl-2, cascada caspazelor, sensibilitatea i rezistena la
chimioterapie este evident foarte complex, iar mecanismul chimiorezistenei este multifactorial; nu
este clar care dintre tipurile expuse mai sus contribuie predominant la instalarea rezistenei la fiecare
pacient individual. Alte mecanisme de chimiorezisten vor fi probabil identificate pe msura
acumulrii cunotinelor despre reglarea ciclului celular, viaa i moartea celular [8,9].

Principiile asocierii agenilor citostatici

Pentru a crete eficacitatea chimioterapiei este necesar ca: a) mai muli ageni activi s fie administrai
ntr-o perioad ct scurt de timp posibil i ct mai precoce, la nceputul creterii tumorale i b)
ageni multipli s fie administrai simultan, fiind astfel mai eficieni dect n administrare secvenial,
n doze crescute individual.
Combinarea agenilor citostatici s-a efectuat att empiric, ct i raional, prin aplicarea principiilor
cineticii celulare i rezistenei la drog (modelul Goldie-Coldman) ntr-un set de reguli care stau la baza
regimurilor polichimioterapice:
20. Se combin numai ageni cu eficacitate probat n monoterapie.
21. Citostaticele se aleg astfel nct s nu-i suprapun (sumeze) toxicitatea i s se evite toxicitatea
critic pe anumite organe.
22. Citostaticele trebuie s aib mecanisme de aciune diferite sau sinergice. Aceasta permite atacul
celulelor maligne simultan la nivelul mai multor molecule-int sau la ci biologice diferite,
ceea ce ajut la diminuarea posibilitii de instalare a chimiorezistenei.
23. Citostaticele alese trebuie s prezinte mecanisme diferite de rezisten, ceea ce permite ca
celulele tumorale care au dezvoltat chimiorezisten (spontan sau i prin presiunea de selecie
exercitat de un citostatic) s poat fi atacat de alte citostatice pentru care aceasta nu s-a
instalat.
24. Citostaticele trebuie administrate n doze optime, i n scheme de manier ciclic, cu intervale
ct mai scurte posibil ntre cicluri, pentru a optimiza intensitatea/densitatea dozei, permind
totui refacerea esuturilor normale. Aceasta permite distrugerea unei fracii mari de celule
 166

maligne cu o singur doz de citostatic i mpiedic apariia eecului cinetic i

chimiorezistenei.
25. Doza de citostatic este un factor decisiv pentru succesul terapiei i trebuie calculat
individualizat pentru fiecare pacient, innd cont de toxicitatea cumulativ de organ
(hematopoietic, gastro-intestinal, neurologic, cutanat etc.) a citostaticelor din protocol
[1,2,3].

Indicaii i rezultate
Chimioterapia este indicat n urmtoarele circumstane:
pentru a vindeca anumite neoplazii (ex. tumorile germinale);
pentru a palia unele simptome la pacienii cu cancere diseminate, cnd beneficiile poteniale ale
tratamentului i depesc efectele secundare;
pentru a trata pacientul asimptomatic:
cnd neoplazia este agresiv i tratabil (ex. cancerul pulmonar small cell, leucemia acut,
limfoamele)
cnd tratamentul va scdea rata de recidiv i crete intervalul liber de boal sau supravieuirea
absolut (cancerul de colon stadiul III, cancerul mamar stadiile I i II, sarcoamele osteogene).
n scopul de a permite o intervenie chirurgical conservatorie, mai puin mutilant (ex. cancerul de
sn, laringe, esofag, anus, osteosarcoamele).
Chimioterapia este relativ sau absolut contraindicat n urmtoarele situaii, care impun fie abstenia
complet, fie adaptarea dozelor (n funcie de situaia clinic sau valoarea constantelor biologice) sau
nlocuirea unor citostatice cu altele:
Contraindicaii absolute:
bolile neoplazice n stadiul terminal;
gravide (tratamentul se iniiaz numai dup ntreruperea sarcinii sau dup primul trimestru de
sarcin);
bolnavi denutrii, caectici, comatoi, cu funcie hematopoietic deprimat sau insuficiena
medular recent;
neoplazii curabile prin intervenie chirurgical radical sau radioterapie curativ.
Contraindicaii relative:
indice de performan ECOG 3-4 (Karnofsky <70%);
comorbiditi severe (ex. insuficien renal/hepatic/cardiac, infecii severe, coagulopatii sau
tulburri psihice), alte afeciuni care pot fi agravate de administrarea citostaticelor (ex. fibroza
pulmonar n cazul administrrii bleomicinei), sau perturbri serioase ale valorilor unor
constante hematologice sau biochimice (ex. anemie <8g%, hiponatremie);
chimiorezistena evident a tumorii;
copii <3 luni, persoane vrstnice (>75 ani), debilitate sau necooperante;
inexistena condiiilor pentru a evalua rspunsul tumorii la tratament i a urmri i trata efectele
toxice secundare;
sperana de via mult prea redus pentru a permite obinerea efectului citoreductiv tumoral al
chimioterapiei;
calitatea vieii, chiar n cazul prelungirii supravieuirii, insuficient pentru a se putea afirma
obinerea unui beneficiu (pacieni cu debiliti severe);
tumor cu cretere lent, incurabil, dar asimptomatic (chimioterapia ar trebui amnat, pentru a
putea fi folosit n scopul obinerii paliaiei simptomelor) [5].

Aplicaii clinice
n prezent, chimioterapia este utilizat n patru domenii clinice, dup locul pe care-l ocup n
secvena terapeutic:
26. tratament primar sau de inducie n cancerele chimiosensibile, sau n tumorile avansate sau
pentru care nu exist un alt tratament eficace;
 167

27. tratament iniial sau neoadjuvant n boala localizat, pentru care formele locale de tratament
(chirurgia, radioterapia sau ambele) sunt ineficace prin ele nsele, sau n care acestea ar putea fi
aplicate ulterior ntr-un mod mai conservator (prezervarea organului afectat);
28. tratament adjuvant concomitent sau secvenial dup metodele locale de tratament (chirurgia,
radioterapia sau ambele);
29. tratament loco-regional instilarea direct n sanctuare sau ca perfuzie direct ale sediilor
specifice ale corpului afectate de cancer.
Chimioterapia primar (de inducie)
Chimioterapia primar (de inducie) se refer la medicaiile administrate ca tratament iniial la
pacienii care se prezint cu boal avansat sau metastatic pentru care nu exist alternative
terapeutice, respectiv la cei cu neoplazii, chiar avansate, curabile sau ocazional curabile prin tratament
sistemic. Practic se administreaz, indiferent de stadiu, ca tratament principal n neoplaziile reputate ca
fiind chimiosensibile, n care celelalte modaliti terapeutice loco-regionale (chirurgia i radioterapia)
joac un rol ocazional. Astfel, chimioterapia primar sistemic este utilizat n tratamentul marii
majoriti a cancerelor metastatice, chiar i a celor considerate moderat chimiosensibile.
Se utilizeaz asociaii de chimioterapice cunoscute ca active, administrate n doze optime, pe perioade
variabile de timp.
Exemple de neoplasme pentru care chimioterapia este principala modalitate terapeutic sunt
urmtoarele:
Leucemiile acute
Limfoamele Hodgkin i non-Hodgkin, limfomul cerebral primar
Mielomul multiplu
Tumorile cu celule germinale (ex. cancerele de testicul)
Coriocarcinomul placentar
Tumorile Wilms
Rabdomiosarcomul embrionar
Cancerul ovarian
Cancerul bronho-pulmonar cu celule mici (small cell) etc.
Pe de alt parte, cancerele renale, melanoamele maligne sau cancerele digestive sunt considerate puin
chimiosensibile, strategia terapeutic iniial n aceste tumori tinznd s includ alte modaliti de
abordare, dac acestea sunt aplicabile [1,5].
Chimioterapia neoadjuvant
Neoadjuvana se refer la utilizarea la utilizarea chimioterapiei ca tratament primar (anterior celui
loco-regional) la pacienii care se prezint cu un cancer localizat pentru care terapiile locale (chirurgia,
radioterapia sau ambele), dei aplicabile, sunt mai puin sau incomplet eficace, sunt dificile, sau riscul
metastatic este important datorit volumului tumoral crescut.
Exemple de neoplasme pentru care chimioterapia neoadjuvant este indicat n boala local-avansat
sunt:
Cancerul anal
Cancerul de vezic urinar
Cancerul mamar
Cancerul de col uterin
Cancerele gastro-esofagiene
Cancere bronho-pulmonare
Cancerele ORL (ex. cancerul laringian)
Cancerul ovarian
Sarcomul osteogenic
Cancerul rectal
Sarcoamele de pri moi etc.
Avantajele chimioterapiei neoadjuvante sunt multiple:
reduce potenialul de diseminare metastatic al tumorii, prin aciunea asupra micrometastazelor
presupuse ca existente deja la momentul diagnosticului;
 168

obine n general o diminuare local a volumului tumoral care crete ansa chirurgului de a practica
o rezecie complet (n limite de siguran) i faciliteaz utilizarea unor intervenii chirurgicale
conservative din punct de vedere funcional i/sau estetic (reconvertirea chirurgical);
permite aprecierea chimiosensibilitii tumorii, obiectivat ulterior prin examenul histologic al
piesei prelevate chirurgical (ex. osteosarcoame)
Inconvenientele acestei opiuni, n cazul unui rspuns terapeutic nesatisfctor sau incomplet (datorit
volumului crescut tumoral sau chimiorezistenei), const n faptul c nu aduce nici un beneficiu de
supravieuire pacientului, putnd chiar favoriza diseminarea malign prin amnarea tratamentelor
locale.
Chimioterapia adjuvant
Una dintre cele mai importante roluri ale chimioterapiei este ca adjuvan dup tratamentul loco-
regional radical cu viz curativ (chirurgia i/sau radioterapia). Scopul chimioterapiei adjuvante este
eradicarea celulelor restante i/sau a micrometastazelor, pentru a reduce incidena recidivei locale i
sistemice, i a ameliora astfel supravieuirea pacienilor. Atunci cnd este administrat n doze i
scheme optime, are un rol potenial curativ (viz curativ) dup rezecia chirurgical complet a
tumorii primare; beneficiile clinice sunt optime cnd chimioterapia este administrat n asociere cu
radioterapia, concomitent sau secvenial, ns aceast asociere nu este aplicabil n toate tipurile de
cancer.
Tratamentele adjuvante reprezint o opiune n special pentru acele cancere la care s-au obinut
rspunsuri la terapia neoadjuvant n formele avansate sau metastatice de boal (chimiosensibile).
Deoarece eradicarea tumoral local a fost obinut deja printr-o alt metod terapeutic, scopul
principal al terapiei adjuvante l reprezint ameliorarea supravieuirii fr recidiv, dar i a celei
globale. Chimioterapia adjuvant este indicat n programul terapeutic al acelor cancere local-avansate
ce prezint un risc crescut de metastazare i pentru care exist citostatice eficace (cancer mamar, de
colon, gastric, bronho-pulmonar non-microcelular, ovarian etc.).
Scopurile chimioterapiei adjuvante pot fi:
curativ: unele tumori pot fi vindecate prin utilizarea chimioterapiei, singur sau n asociere cu alte
modaliti terapeutice.
de control: cnd vindecarea nu mai este un obiectiv realist, chimioterapia poate fi utilizat pentru
controlul bolii (oprirea extensiei) sau ameliorarea calitii vieii (prevenirea apariiei unor noi
probleme i simptome).
paliativ: cnd nici vindecarea nici controlul malignitii nu sunt posibile, chimioterapia poate
obine reducerea dezvoltrii tumorii i a simptomelor secundare i, posibil, creterea calitii vieii
(beneficiu clinic: ameliorarea statusului de performan, diminuarea durerilor, creterea ponderal)
[11].
Exemple de neoplasme pentru care chimioterapia adjuvant este indicat cu viz curativ (dup
chirurgie sau radioterapie) sunt:
Cancerul mamar
Cancerul colo-rectal stadiu III
Osteosarcomul
Tumora Wilms
Cancerul gastric stadiul II-III
Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular stadiul II-III
Melanomul malign stadiu III
Cancerul pancreatic
Astrocitomul anaplazic/glioblastomul etc.
Pentru alte localizri neoplazice precum sarcoamele de pri moi cu grade crescute de malignitate,
cancerele sferei ORL, alte cancere digestive, beneficiile chimioterapiei adjuvante urmeaz a fi
demonstrate de studiile comparative. n absena unor astfel de evidene, chimioterapia adjuvant
pentru aceste cancere nu se recomand ca tratament de rutin.
Condiiile de eficacitate a chimioterapiei adjuvante sunt:
disponibilitatea unor citostatice eficace ntr-o anumit localizare;
excizia chirurgical a formaiunilor tumorale cunoscute;
iniierea ct mai rapid posibil postoperator (la 3-4 sptmni);
 169

administrarea n dozele maxime tolerate;

continuarea pentru o perioad de timp limitat;
administrarea intermitent (atunci cnd este posibil), pentru a minimaliza imunosupresia.

Modaliti de administrare
Chimioterapia intravenoas
Este modalitatea principal de administrare a marii majoriti a citostaticelor, fie pe ven periferic,
fie, mai frecvent n prezent, prin cateter venos central, cu sau fr pomp de infuzie.
Chimioterapia n perfuzie continu
Se administreaz timp de 48-120 ore, cu sisteme de pomp programabil care permit meninerea unei
expuneri prelungite a celulelor tumorale la agenii citotoxici i totodat o ameliorare a toleranei
pacientului la efectele secundare imediate ale citostaticelor (mai ales cele hematologice). Aceast
modalitate este indicat n tumorile cu o cinetic lent i puin chimiosensibile. Citostaticele frecvent
utilizate n perfuzie continu sunt 5-fluorouracil, cisplatin, citarabina.
Chimioterapia intraperitoneal
Chimioterapia intraperitoneal (CIP) reprezint o modalitate de a obine o concentraie crescut de
substane citotoxice n contact direct cu seroasa peritoneal, care posed un clearance sczut fa de
circulaia sistemic. Substanele cu greutate molecular crescut i lipofilie sczut prezint un avantaj
farmacologic. Cancerele ovariene i unele cancere digestive cu diseminare peritoneal sunt principalul
domeniu de aplicare a CIP, a crei utilizare rmne nc experimental. Citostaticele utilizate sunt
cisplatin (cel mai frecvent), 5-fluorouracil, paclitaxel , thiotepa, mitoxantron. Eficacitatea lor este
crescut cnd leziunile peritoneale au dimensiuni reduse (diametru <1cm).
Chimioterapia intra-arterial
Const n administrarea chimioterapicelor direct n circulaia nutritiv a tumorii, dup introducerea
unui cateter intra-arterial (CIA). Aceast modalitate permite creterea concentraiei intratumorale a
produselor citotoxice i expunerea minim sistemic la efectele secundare. Cele mai frecvente
localizri neoplazice n care se folosete CIA sunt:
metastaze hepatice (cancere de colon): perfuzii continue cu 5-fluorouracil sau floxuridin (FUDR);
tumori hepatice primitive: chemoembolizare cu doxorubicin i lipiodol;
melanoame maligne, sarcoame de pri moi i osteosarcoame ale extremitilor: perfuzie de
membru izolat;
tumorile cerebrale recidivate: administrare intracarotidian de carmustin (BCNU) i cisplatin;
tumori pelvine (cancere de col uterin i vezic urinar).
Studiile clinice privind CIA demonstreaz procente semnificativ crescute ale rspunsului local al
tumorii, comparativ cu administrarea intravenoas a citostaticelor, dar nu au relevat nc avantaje
substaniale n ceea ce privete supravieuirea general. Toxicitatea tratamentului intra-arterial poate fi
crescut.
Chimioterapia oral
Scopul acestei modaliti terapeutice este de a obine o durat de expunere mai lung la medicament i
reprezint o modalitate comod de administrare n condiii de ambulator la cei cu status biologic
depreciat. Chimioterapia oral poate juca un rol n tratamentul limfoamelor non-hodgkiniene,
cancerelor de sn, cancerelor de ovar i a celor bronho-pulmonare cu celule mici. Tolerana digestiv
este strict legat de produsul utilizat. Printre citostaticele orale mai frecvent utilizate sunt:
capecitabina, UFT, vinorelbina, temozolomid, etoposid, hexametilmelamina, lomustin (CCNU),
idarubicin, procarbazina.
Chimioterapia intensiv (high dose)
Chimioterapia cu doze foarte mari (high dose) se bazeaz pe conceptul de cretere a intensitii dozei
relative, adic a cantitii de citostatic administrate n unitatea de timp (sptmna), pentru a permite
ameliorarea nivelelor de rspuns i prelungirea supravieuirii. Creterea intensitii dozei se poate
 170

realiza fie prin creterea dozelor unitare de medicament, fie prin scurtarea intervalului dintre
administrri, fie asociind cele dou modaliti.
Administrarea de factori de cretere hematopoietici (eritropoietine, G-CSF, GM-CSF) i a
transplantului celulelor stem hematopoietice periferice CD34+ (recoltate dup citaferez) a permis
creterea dozelor unor ageni citostatici (din clasa alchilanilor) pn la doze ce pot depi de 5-20 de
ori cele convenionale. Aceste tratamente sunt astzi preconizate n hemopatiile maligne (limfoame de
malignitate crescut).
Toxicitatea chimioindus dup chimioterapia high dose este foarte important i necesit msuri
energice de ngrijire, condiii i echipamente costisitoare.
Asociaia chimio-radioterapie
Chimio- i radioterapia sunt complementare; integrarea celor dou modaliti terapeutice conducnd la
succese terapeutice ntr-un numr de tumori. Chimioterapia poate reduce evoluia bolii locale i
eradica micrometastazele, dar controlul eficace a bolii loco-regionale n unele situaii reclam
radioterapia (cooperare spaial).
De peste un sfert de secol, cele dou modaliti au fost frecvent asociate n variate secvene
terapeutice, n sperana ameliorrii controlului local ct i prevenirii apariiei metastazelor dup
tratamentul tumorii primitive. Chimioterapia poate crete eficacitatea radioterapiei prin:
efectul de radiopotenializare mpiedicarea reparrii leziunilor celulare induse de radioterapie
efectul de radiosensibilizare creterea radiosensibilitii celulelor hipoxice, ce sunt cunoscute ca
radiorezistente
efectul de cooperare spaial eliminarea celulelor tumorale aflate n afara volumului iradiat.
Practic, exist dou modaliti de asociere a chimio-radioterapiei: secvenial i concomitent.
Administrarea secvenial
Radio- i chimioterapia se succed n timp, dar sunt administrate la intervale apropiate, n scopul
aplicrii celor dou tratamente la maximul dozei tolerate, fr a crete toxicitatea secundar (n special
cea hematologic). Este utilizat n tumorile puin sensibile la radioterapie, cnd riscul de diseminare
este crescut (ex. cancere pulmonare non-microcelulare, boala Hodgkin). n administrarea secvenial,
chimioterapia precede de obicei radioterapia, deoarece necesit un pat vascular tumoral adecvat i o
chimiosensibilitate nealterate de iradiere.
Administrarea concomitent
Asocierea chimio- cu radioterapia se bazeaz pe efectul de radiosensibilizare al unor citostatice
(cisplatin, hidroxiuree, taxani, 5-fluorouracil, mitomicina C, gemcitabina), ceea ce determin efecte
antitumorale crescute comparativ cu radio- sau chimioterapia singur. Dozele de citostatic sunt
diminuate n acest caz, datorit riscului crescut al efectelor secundare sumate. Capecitabina este o
fluoropirimidin oral (prodrog) care imit farmacocinetica 5-fluorouracil n perfuzie continu i este
convertit activ n acest metabolit activ de ctre enzima timidilat fosforilaz (care prezint activitate
crescut n esutul tumoral, comparativ cu esuturile normale). Localizrile neoplazice n care
asocierea concomitent chimio-radioterapie a relevat rezultate promitoare sunt: cancerul de col
uterin, anal, gastric, pancreatic, esofagian, rectal, de vezic urinar, bronho-pulmonar microcelular
(stadii limitate la torace) i non-microcelular local-avansat.
Cronoterapia
Pare s fie una din modalitile de ameliorare a indexului terapeutic (reducerea toxicitii i posibil
creterea eficacitii) pentru cel puin 20 de citostatice. Explicaia ar consta n existena unor
bioritmuri ale sistemelor enzimatice hepatice de metabolizare (glucuronidare, sulfatare, conjugarea
glutationului), ale susceptibilitii la citostatice (concentraia receptorilor, aprarea contra leziunilor
provocate de radicalii liberi, sistemul GSH), al diviziunilor celulare (medulare i gastro-intestinale).
Cronoterapia se bazeaz pe posibilitatea de a exploata un asincronism citokinetic ntre tumor i
esutul gazd. Alegerea momentului administrrii chimioterapiei s-ar baza pe determinarea
momentului n care exist, de exemplu pentru antimetabolii, cel mai mare procent de celule tumorale
n faza S [5,7].
 171

TERAPIILE BIOLOGICE

n ultimele dou decade, cercetarea n domeniul biologiei moleculare a condus la o cretere enorm a
volumului de informaii cu privire la evenimentele care conduc la dezvoltarea cancerului la nivel
subcelular. Interferarea unor ci specifice moleculare prin care celulele maligne prolifereaz i
supravieuiesc ofer avantajul atractiv al unor terapii antineoplazice specifice care nu implic
toxicitatea semnificativ a chimioterapiei asupra esuturilor normale. Acest tip de tratamente sunt
denumite terapii moleculare intite (targeted therapies) deoarece vizeaz mecanisme celulare
specifice i sunt mai puin nocive pentru celula normal.
INSERT 17.1. DEFINIIA TERAPIILOR MOLECULARE INTITE
Acest termen desemneaz o nou clas, din ce n ce mai numeroas, de ageni care intesc specific
mecanismele moleculare ale celulei neoplazice: cile biologice de semnal, expresia genelor, reglarea creterii,
controlul ciclului celular, proteinele, apoptoza i angiogeneza.

Terapiile biologice nu sunt (n general) curative, iar celula malign poate s dezvolte rezisten
mpotriva lor. Aceasta a condus la eforturi de asociere cu agenii chimioterapici convenionali, pentru
a cumula eficacitatea acestora [1].

Clasificarea intelor moleculare

Actual, exist un numr n continu cretere de inte moleculare, clasificate n funcie de
proprietile genetice sau funcionale n: produi ai genelor activate, translocaii, factori de cretere i
receptori ai acestora, ci aberante de semnal de transducie, ci ale apoptozei, factori ce controleaz
angiogeneza, micromediul tumoral, proteine dereglate, mecanisme de reparare a ADN i mecanisme
epigenetice aberante. Practic, medicaia molecular disponibil actual sau aflat n curs de evaluare
vizeaz n principal evenimente biologice precum:
Semnalizarea celular
factorii de cretere i tirozinkinazele receptorilor factorilor de cretere;
oncogene i farnesil-transferaza;
proteine ale ciclului celular (ciclina d1);
proteinkinazele (PKC, PKA, MAPK);
COX-2.
Apoptoza
Mdm2;
Bcl-2, Bcl-xL
Transcripia genelor
deacetilarea histonelor
ADN-metiltransferaza
Angiogeneza i metastazarea
factorii proangiogenetici i receptorii acestora: ex. factorul de cretere vascular endotelial (eng.
Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF), sau receptorul acestuia (VEGFR);
proliferarea celulelor endoteliale;
metaloproteinazele [2].
Aceast clasificare a medicaiilor biologice este foarte dificil n realitate, iar dinamica sa o face
susceptibil la modificri frecvente.
Cele mai promitore inte moleculare sunt cele care sunt integral responsabile pentru susinerea
creterii i supravieuirii tumorale. Orice agent (potenial) care inhib selectiv aceste inte critice poate
prezenta un impact clinic major.

Medicaia biologic n cancer

Categoriile de medicaii moleculare mai frecvent utilizate actual includ n principal anticorpi
monoclonali i aa-numitele molecule mici (inhibitori tirozinkinazici i multikinazici), care vizeaz:
blocarea semnalizrii celulare induse via receptor;
blocarea semnalelor de transducie intracelulare;
 172

inhibarea angiogenezei;
inhibarea proteasomului;
inhibarea histon-deacetilazei, demetilarea ADN etc. (terapia epigenetic);
inducia apoptozei i diferenierii;
alte strategii.
INSERT 17.2. TIPURI MAJORE DE MEDICAIE BIOLOGIC
Anticorpii monoclonali (desemnai prin sufixul -mab) acioneaz extracelular, prin blocarea interaciunii ligand-
receptor (att prin legarea de ligand ct i prin blocarea receptorului), prezentnd o nalt specificitate; necesit
administrare intravenoas.
Moleculele mici (desemnate prin sufixul -ib), interacioneaz direct cu domeniul kinazic intracelular al
receptorului, ca inhibitori competitivi ai legrii de ATP; sunt disponibile n forme de administrare orale.

Strategiile de terapie genic, imunoterapia (modularea rspunsului imun) i vaccinurile sunt alte
modaliti de abordare biologic a anumitor neoplazii [3].
Blocarea semnalizrii celulare induse via receptor
Inhibitorii tirozinkinazici
Fosforilarea poriunii tirozinkinazice (TK) sau protein-tirozinkinazice (PTK) a receptorilor
transmembranari reprezint un mecanism central esenial de control al semnalizrii celulare,
conducnd la proliferare, migrare i difereniere.

Blocarea receptorilor factorilor de cretere epidermali

Receptorii factorilor de cretere epidermali (eng. Epidermal Growth Factor Receptors, EGFR,
cunoscui i ca HER) sunt membrii celei mai bine studiate familii de receptori glicoproteici
transmembranari ErbB care include EGFR/ErbB1, HER-2/ErbB2, HER-3/ErbB3 i HER-4/ErbB4.
EGFR const dintr-un domeniu de legare extracelular, unul transmembranar i unul intracelular (ce
include o regiune TK). Liganzii cunoscui pentru EGFR includ factorul de cretere epidermal (eng.
Epidermal Growth Factor, EGF), factorul de transformare alfa (eng. Transforming Growth Factor
Alfa, TGF-) i amfiregulina.
Dup cuplarea cu ligandul, EGFR formeaz homo- sau heterodimeri cu ali membrii ai familiei de
receptori rezultnd fosforilarea TK i activarea secundar a cilor de semnal intracelular, care
provoac n aval (downstream) o cascad de evenimente cum ar fi inhibarea apoptozei i promovarea
creterii tumorale, proliferarea, invazia, metastazarea, angiogeneza. Alterarea sau amplificarea
expresiei EGFR, frecvent n tumorile solide (ex. mamare, bronho-pulmonare etc.) este asociat cu un
prognostic nefavorabil.
Inactivarea EGFR se poate efectua utiliznd inhibitorii tirozinkinazici (TKI), molecule mici care
depesc membrana celular i inactiveaz regiunea TK a domeniului intracelular al receptorului (prin
mpiedicarea fosforilrii acesteia) (ex. erlotinib, gefitinib, lapatinib).
Erlotinib (Tarceva) este un TKI anti-EGFR aprobat n terapia cancerului bronho-pulmonar non-microcelular local
avansat sau metastatic rezistent la chimioterapie i al celui pancreatic local-avansat nerezecabil sau metastatic, n linia II
i III de tratament. Studiile actuale au demonstrat c erlotinib este mai activ la pacienii cu amplificare sau activarea
mutaional a EGFR. Doza este de 400 mg/m2 n ziua 1 i ulterior 250 mg/m2/zi, pn la progresia bolii.
Gefitinib (Iressa) inhib selectiv activitatea tirozinkinazic a EGFR i blocheaz consecutiv creterea celular. Este
indicat n doza de 250 mg/zi n cancerul bronho-pulmonar non-microcelular care exprim mutaii ale EGFR, dup eecul
chimioterapiei cu sruri de platin i docetaxel, i posibil n alte carcinoame care exprim EGFR. Reaciile adverse sunt
rash acneiform, eritem multiform, piele uscat, diaree (doz-limitant!), emez, anorexie, prurit [3].

Inhibitorii multikinazici
Unii TKI au capacitatea de a se lega simultan de mai muli receptori din familia erb-B, inactivndu-i,
ceea ce i face extrem de atractivi n diferite forme de neoplazie.

Blocarea receptorilor factorilor de cretere epidermali

Lapatinib (Tykerb [UE] sau Tyverb [SUA]) este un TKI reversibil att pentru receptorul ErbB1 ct i pentru ErbB2
(Her2/neu) cu administrare oral, cu indicaii n cancerul mamar care supraexprim proteina Her-2, n doze de 1500
mg/zi p.o. n monoterapie, sau 1250 mg/zi p.o. n asociere cu ali ageni (capecitabin). Diareea i eritrodisestezia palmo-
plantar (EPP, sindromul mn-picior)vsunt efecte secundare frecvente dup administrarea de lapatinib.
 173

Neratinib este un inhibitor dual cu administrare oral al receptorilor TK erbB1 (EGFR) i erb-B2 (HER-2/neu).
Neratinib inhib proliferarea n celulele EGFR-dependente, i se leag ireversibil de receptorul HER-2 la nivelul
reziduului de cistein, reducnd autofosforilarea TK intracelular, ceea ce inhib semnalele de transducie n aval i
reglarea ciclului celular, determinnd blocarea celulei n faza de sintez a ADN (G1-S). Activitatea sa antitumoral este
testat actual n cancerul mamar local avansat sau metastatic trastuzumab-rezistent, tratat n prealabil cu trastuzumab,
antracicline i taxani i n alte tumori solide care prezint nivele de erb-B2 apreciate imunohistochimic (i/sau n
imunofluorescen) ca pozitive.
Canertinib este un TKI multiplu al EGFR (erb-B1), erb-B2 i erb-B3, testat actual n terapia cancerelor bronho-
pulmonare non-microcelulare avansate [2,3,4].

Blocarea tirozinkinazelor c-Kit i Bcr-Abl

Translocaia specific ntre cromozomii 9 i 22 (din care rezult cromozomul Philadelphia, Ph1,
t(9:22) fuzioneaz genele Bcr i Abl conducnd la o protein himeric cu funcie de tirozinkinaz
activ ce dirijeaz proliferarea necontrolat a celulelor mature din leucemia mieloid cronic (LMC).
Aceast TK, ca i receptorul CD117 pentru factori de cretere granulocitari (codificat de gena c-Kit)
care este implicat n oncogeneza tumorilor gastro-intestinale stromale (GIST) sau a
dermatofibrosarcoma protuberans pot fi eficient inhibate de o serie de molecule intite (ex.
imatinib).
Imatinib mesilat (Glivec) este primul membru al acestei clase terapeutice (i standardul actual) aprobat n tratamentul
LMC Ph1+ i al GIST cu mutaii c-Kit nerezecabile, metastatice sau cu risc mare de metastazare sau recidiv
postoperatorie. n afar de activitatea kinazic a tirozinkinazei Bcr-Abl i c-Kit (CD117), imatinib inhib i receptorii
factorului de cretere derivat din plachete (PDGFR- i -). Studiile clinice cu urmrire pe termen lung au demonstrat o
supravieuire la 5 ani de aproximativ 90% la pacienii cu LMC care urmeaz tratament cu imatinib, n doza zilnic de
400-800 mg. Efectele secundare acute ale terapiei sunt febra, frisonul, congestia nazal, diareea, astenia, iar cele cronice
sunt anorexia, astenia, pierderea ponderal i depresia; neutropenia i trombocitopenia apar numai la doze mari, iar
toxicitatea cardiac (inclusiv insuficien cardiac congestiv, aritmii) este rar i ntotdeauna reversibil.
Dasatinib (Sprycel) prezint efecte inhibitorii pentru Bcr-Abl, ca i pentru alte TK. Aceast molecul este de 325 de ori
mai potent dect imatinib n tratamentul LMC i este activ i mpotriva mutaiilor Bcr-Abl rezistente la imatinib (a se
vedea capitolul 17.II.C. Inhibarea angiogenezei).
Nilotinib (Tasigna) este un derivat modificat structural al imatinib, inhibitor multi-TKI (inclusiv Bcr-Abl), conceput
pentru a ameliora afinitatea de legare la Bcr-Abl de aproximativ 30 de ori, cu meninerea unei activitii similare cu
imatinib mpotriva PDGFR i c-Kit. Indicaia sa actual se refer la pacienii cu LMC n faza cronic, accelerat sau
blastic, n eec dup terapia cu imatinib (prin rezisten sau intoleran).
Bosutinib este un inhibitor al Bcr-Abl i SFK cu activitate inhibitorie minim asupra PDGFR i c-Kit. Studiile de faz II
au sugerat c acesta este activ la pacienii cu LMC n faza cronic aflai n eec dup terapia cu imatinib, cu avantajul
unei toxiciti mai reduse (mielosupresie i pleurezie) atribuite efectelor off target [3,4].

Inhibitorii kinazelor Src

Familia Src const dintr-un grup de serin/treoninkinaze (receptori nontirozin-kinazici). Aceste kinaze
(Src, Lyn, Hck, Yes) sunt implicate n diverse procese celulare critice (supravieuirea celular,
proliferarea, motilitatea, adeziunea i transformarea). Activarea constitutiv a Src, ca i supraexpresia
lor asociat carcinogenezei, sunt frecvent observate n tumorile epiteliale (n special carcinoame de
colon, sn, bronho-pulmonare i pancreatice).
Activarea familiei kinazelor Src promoveaz creterea celular i supravieuirea (prin reglarea expresei
moleculelor proangiogenice) i determin progresia tumoral, invazia i metastazarea (prin creterea
capacitii de migraie).
Dasatinib este utilizat n tratamentul LMC i leucemiei acute limfoblastice cu cromozom Ph+ i, posibil, al GIST (a se
vedea capitolul 17.II.C. Inhibarea angiogenezei).
AP23846 este un inhibitor potent a familiei Src care reduce expresia VEGF i a interleukinei-8 (IL-8) n tumorile umane
solide inhibnd procesul angiogenic.
Anticorpii monoclonali
O modalitate important de inhibare a receptorilor transmembranari este blocarea domeniului
extracelular al acestora prin anticorpi monoclonali, ceea ce mpiedic legarea ligandului natural.
Exploatarea terapeutic a acestui mod de aciune este deosebit de bine reprezentat la nivelul familiei
de receptori erb-B (ex. trastuzumab, cetuximab, panitumumab), dar i al receptorilor implicai n
angiogenez (a se vedea capitolul 17.II.C. Inhibarea angiogenezei).
Trastuzumab (Herceptin) este un anticorp monoclonal umanizat care se leag de receptorul 2 al factorului de cretere
epidermal (HER-2, cunoscut i ca protooncogena neu). Mecanismul exact de aciune al trastuzumab nu este exact
cunoscut, dar se pare c blocarea acestui receptor pe suprafaa celulei tumorale previne transmiterea semnalelor de
 174

cretere HER-2-dependente i inhibarea potenialului metastatic. Receptorul HER-2/neu este supraexprimat n 20-30%
dintre cancerele mamare, blocarea sa determinnd rate de rspuns de 20% la aceti pacieni. Trastuzumab apare eficace i
cancerele gastrice avansate care supraexprim HER-2 (23%), n asociaie cu chimioterapia. Toxicitatea terapiei anti-HER
este n general redus: administrarea este asociat cu hipotensiune i dispnee, iar riscul de anafilaxie crete odat cu
repetarea dozelor, ceea ce impune necesitatea unei testri prealabile.
Pertuzumab (Omnitarg) este un anticorp anti-pan-Her-2 care inhib direct dimerizarea receptorului Her-2/neu,
independent de nivelul de expresie a acestuia; este studiat n prezent n tratamentul cancerelor mamare rezistente la
trastuzumab i lapatinib [5,6].
Panitumumab (Vectibix) este un anticorp monoclonal (IgG2) care se leg de domeniul extracelular al receptorului
factorului de cretere epidermal (EGFR) prevenind activarea sa. Aceasta determin blocarea cascadei de semnal biologic
intracelular dependente de acest receptor; de asemenea, activeaz calea complementului determinnd citotoxicitatea
celular mediat de anticorpi (ADCC). Este aprobat pentru tratamentul cancerului de colon metastatic EGFR pozitiv, cu
oncogena K-ras non-mutant (wild type), refractar la tratamentele cu fluoropirimidine, oxaliplatin, i irinotecan la
pacienii. Doza recomandat este de 6mg/kg la fiecare 14 zile. Toxicitatea sever (de grad 3-4) const n astenie, durere
abdominal, diaree, constipaie, emez, hipomagneziemie, efecte cutanate (rash, eritem acneiform, dermatit, prurit,
descuamaie/exfoliere, fisuri), pronikie.
Cetuximab (Erbitux) este un anticorp monoclonal himeric (uman/murin) tip IgG1 dezvoltat prin tehnologia ADN-ului
recombinant, ce are ca int domeniul extracelular al EGFR. Gena K-ras codific guanozintrifosfatul care funcioneaz ca
activator a protein-kinazei mitogen-activatoare (MAPK) de semnal n aval de EGFR; mutaiile acesteia n multiple tipuri
tumorale (ex. colon, bronho-pulmonar) sunt asociate cu un prognostic nefavorabil. Cetuximab este indicat, n asociere cu
chimioterapia, pentru tratamentul pacienilor cu cancer colorectal metastatic care prezint gena K-ras de tip slbatic
(non-mutant, wild type) i care exprim EGFR, precum i n tratamentul pacienilor cu cancer cu celule scuamoase al
capului i gtului (n asociere cu radioterapia pentru boala local avansat, sau n asociere cu chimioterapia pe baz de
platin pentru boala recurent i/sau metastatic). Este activ i n n linia I de tratament a cancerelor bronho-pulmonare
non-microcelulare scuamocelulare avansate, n asociere cu chimioterapia. n toate indicaiile, se administreaz o dat pe
sptmn, doza iniial utilizat fiind de 400 mg/m de suprafa corporal, iar fiecare dintre dozele sptmnale
ulterioare de cte 250 mg/m. Toxicitatea include un posibil rash cutanat acneic sever, n general reversibil dup
ntreruperea tratamentului, i poate fi marker-ul unui bun rspuns la terapie. De asemenea, cetuximab poate determina
reacii acute de hipersensibilizare la momentul perfuziei (febr, frison, urticarie, prurit, rash, hipotensiune, bronhospasm,
dispnee, wheezing, angioedem i chiar stop cardiac); din acest motiv, pretratamentul cu antihistaminice (difenhidramina)
este standard; alte efecte secundare (mai rare) pot fi fotosensibilizarea, hipomagneziemia i (foarte rar) toxicitate tardiv
pulmonar i cardiac [2,3,4].
Blocarea semnalelor de transducie intracelulare
Pn n prezent, au fost caracterizate dou ci principale de transmitere a semnalului provenit de la
factorii de cretere prin intermediul receptorilor transmembranari:
calea RAS-RAF-MEK-ERK-MAPK;
calea PTEN-P13K-Akt-mTOR.
n plus, activarea, i respectiv inhibiia poli(ADP-ribose)-polimerazei (PARP) pare s joace un rol
important n reglarea ambelor ci de semnal.

Inhibitorii cii Ras-Raf-MEK-ERK-MAPK

Inhibiia kinazelor RAF
Calea serin/treoninkinazei RAF/mitogen extracelular kinazei (MEK)/kinazei extracelulare de semnal
(ERK)/proteinkinazei activate de mitogeni (MAPK) este supraactivat n diferite cancere (tiroidian,
hepatic, pancreatic, colorectal, ovarian, prostatic, mamar, renal, bronho-pulmonar, melanom, leucemie
acut mieloid). Odat ce ligandul extracelular (TGF-, EGF, VEGF, PDGF- etc.) se leag de
receptorul corespunztor, calea RAF/MEK/ERK/MAPK este activat i transmite (prin
autofosforilare) semnale de la suprafaa celulei ctre nucleu, determinnd modificri n transcripie,
metabolism i remanierea citoscheletului; aceste semnale sunt implicate n reglarea proliferrii,
diferenierii, supravieuirii, angiogenezei, i mai puin a motilitii, aderrii celulare i metastazrii.
Exist diverse izoforme de kinaze RAF (A, B, i C) iar unele molecule intite (ex. sorafenib,
vemurafenib) au demonstrat efecte inhibitorii notabile asupra uneia sau mai multora dintre acestea n
diverse neoplazii.

Inhibitorii farnesil-transferazei (FTI)

Inhibitorii farnesil-transferazei (FTI) au fost dezvoltai pentru a preveni legarea covalent (activatoare)
a gruprii farnesil de familia de proteine RAS.
 175

Tipifarnib (R115777) este un analog de imidazol-chinolon cu administrare oral ce acioneaz ca un FTI selectiv potent
n mai multe neoplazii umane (cancerul mamar, bronho-pulmonar non-micro- i microcelular, pancreatic, LMC,
sindromul mielodisplazic).
Lonafarnib (SCF 66336) este un compus non-pepetidomimetic care acioneaz ca FTI, activ mai ales n hemopatiile
maligne i cancerele bronho-pulmonare non-microcelulare.

Inhibitorii cii PTEN-P13K-Akt-mTOR

Calea omologului de fosfataz i tensin (PTEN)/fosfoinozitol-3-kinazei (P13K)/serin/treoninkinazei
Akt/mammalian target of rapamycin (mTOR) joac un rol central n diferite funcii celulare
(supravieuire, proliferare, progresia n ciclul celular i neovascularizaie). Hiperactivarea aberant este
frecvent selectat n cursul tumorigenezei. Akt funcioneaz ca un nod cardinal spre care converg n
aval semnale implicnd receptori tirozinkinazici bine cunoscui (HER-2, VEGF, c-Kit, PDGF i IGF-
1), care la rndul lor recruteaz P13K i subsecvent Akt la nivelul membranei. Activarea Akt
promoveaz supravieuirea prin inhibarea transcripiei i proteinelor proapoptotice (ex. p53, Bax i
caspaza-9) i stimuleaz sinteza proteinelor i creterea celular via activarea cii rapamicinei
(mTOR).

Inhibitorii cii rapamicinei (mTOR)

Analogii rapamicinei (ex. temsirolimus, everolimus) sunt cei mai studiai dintre inhibitorii cii PI3K-
Akt; inhib serin/treonin kinaza care reprezint inta rapamicinei la mamifere (mammalian target of
rapamycin, mTOR). Aceast protein reglatorie, ce face parte din calea de transmisie P13K-Akt,
recunoate semnalele de stres (depleia de nutrieni i energie, stresul hipoxic i oxidativ), i cele de
proliferare i supravieuire.
Semnalizarea via mTOR este iniiat prin fosforilarea substratului p70 ribozomal S6 kinaza i factorului iniiator 4E din
celulele eucariote, permind iniierea procesului de translaie n sinteza proteinelor. De asemenea, kinazele mTOR sunt
activatori ai factorului inductibil de ctre hipoxie 1 (eng. hypoxia inducible factor 1 alfa, HIF-1), controlnd astfel
cile de semnal ale angiogenezei. HIF-1 acioneaz ca un cofactor de transcripie ce activeaz aa-numitele gene induse
de hipoxie (VEGF, PDGF, transportorii de glucoz, TGF, eritropoietina). Activarea HIF poate aprea i ca rezultat al
anomaliilor de hipermetilare sau al mutaiilor de la nivelul genei supresoare von Hippel-Lindau (VHL).
Cile de activare ale mTOR, i mTOR nsui, sunt implicate ntr-o varietate de neoplazii umane, n
aval de semnalele reglatorii centrale ale creterii celulare. Acioneaz inducnd sinteza proteinelor
eseniale pentru controlul proliferrii celulare, a metabolismului celular i angiogenezei, inhibarea lor
determinnd blocarea celulelor in faza G1 a ciclului celular, ceea ce le face atractive ca inte
terapeutice: inhibitorii mTOR sunt actual evaluai n numeroase tipuri de cancer, fie ca monoterapie,
fie n asociere cu ali ageni antineoplazici [3,4,7].
Temsirolimus (Torisel) este un exemplu de TKI non-receptor; acest derivat de rapamicin realizeaz mpreun cu
FKBT-12 un complex care inhib fragmentul kinazic al mTOR. Este indicat, n doza de 25 mg i.v. sptmnal, n
tratamentul cancerelor renale metastatice. Poate avea reacii adverse hematologice (anemie, trombopenie), digestive
(anorexie, emez, diaree), cutaneo-mucoase (mucozite, rash maculo-papular, acnee, modificri trofice ungveale),
imunologice, reacii la locul injectrii, astenie, hiperglicemie, hipofosfatemie, hipertrigliceridemie, dispnee, alterarea
gustului.
Everolimus (Afinitor) se leag de receptorul intracelular FKBP12; complexul rezultat interacioneaz cu mTOR,
inhibnd n aval evenimentele de semnal proliferativ ntr-o varietate de tumori solide, cum ar fi cancerul renal metastatic
refractar la TKI [8,9].

Inhibitorii cii PARP

Poli(ADP-riboza)polimerazele (PARP) sunt o familie de enzime de reparare a ADN, bine conservate
filogenetic. Cea mai bine reprezentat este PARP-1, o enzim nuclear activat de ruptura lanurilor de
ADN ce joac un rol-cheie n repararea leziunilor monocatenare prin procesul de excizie a bazelor-
perechi. Dovezi recente au demonstrat c liniile celulare cu defecte ale genelor BRCA-1 i BRCA-2
sunt exclusiv sensibile la inhibarea PARP comparativ cu cele cu BRCA normal (wild type), datorit
acumulrii leziunilor ADN monocatenare dup inhibarea PARP ceea ce determin etalarea furcilor
de ADN i apariia de rupturi duble ADN (double strand breaks, DSB) n cursul fazei S a ciclului
celular. DSB ar putea fi reparate prin recombinare omolog, dar aceasta este dependent de
funcionalitatea BRCA, pierdut ntr-o proporie semnificativ de cancere (prin mecanisme epigenetice
 176

sau mutaii ereditare), ceea ce crete populaia de celule potenial sensibile la terapia cu inhibitori
PARP.
AG014699 este un inhibitor triciclic al PARP-1 i PARP-2, i primul inhibitor PARP care a fost testat n studii de faz I
i II la pacienii cu cancer mamar i ovarian cu mutaii cunoscute ale BRCA-1 sau BRCA-2.
KU-0059436 este un alt inhibitor testat n studii de faz I i II n tratamentul cancerelor mamare (triplu negative, cu
mutaii BRCA) i n cancerele ovariene, inclusiv cele rezistente la chimioterapia cu sruri de platin [8,9].
Inhibarea angiogenezei
Angiogeneza reprezint un proces complex, multistadial, cu rol esenial n creterea i metastazarea
tumorilor. Factorii de cretere a celulei endoteliale (VEGF) i receptorii acestora (VEGFR) joac un
rol central n proliferarea, migrarea i supravieuirea celulelor endoteliale. De asemenea, semnalele
induse de PDGFR- n pericite permit maturarea, meninerea i supravieuirea vaselor de neoformaie
deja constituite. n prezent, sunt disponibile medicaii ce blocheaz funcia VEGF, VEGFR-1, -2, -3 i
PDGFR- i -, iar efectele clinice au artat c aceti receptori reprezint inte terapeutice importante.

Inhibitorii VEGF i VEGFR

Bevacizumab (Avastin) leag VEGF, blocndu-i interaciunea cu receptorii de la suprafaa celulelor endoteliale. Este
inhibat, astfel, proliferarea celulelor endoteliale i formarea de vase noi, respectiv creterea tumoral i metastazarea.
Este utilizat n terapia carcinoamelor colo-rectale, mamare, renale i bronho-pulmonare non-microcelulare metastatice, n
doze 5 mg/kg i.v. (n cancerele de colon) sau 10 mg/kg/corp (n cancerele bronho-pulmonare) o dat la dou sptmni.
Unele efecte secundare pot avea potenial fatal (perforaia gastric sau intestinal la 4% dintre pacieni, sau hemoptizia
sever, mai ales n cancerele bronho-pulmonare scuamoase). ngreunarea procesului de vindecare poate duce, rar, la
dehiscene anastomotice, astfel nct administrarea se face la minim 28 de zile dup o intervenie chirurgical major. n
timpul administrrii, se recomand monitorizarea tensiunii arteriale i sumarului de urin la fiecare 2-3 sptmni
(datorit riscului de hipertensiune arterial, i respectiv proteinurie).
Sunitinib (Sutent) este un inhibitor oral a multiple tirozinkinaze (VEGFR 1-3, PDGFR, c-Kit, Flt-3, CSF-1R) ce
determin blocarea proliferrii celulare i a angiogenezei. Se recomand, n doza de 50 mg/zi p.o. timp de 4 sptmni,
urmate de o pauz de 2 sptmni, ca tratament de linia I la pacienii cu cancere renale metastatice i de linia II la cei cu
tumori gastro-intestinale stromale (GIST) avansate ce prezint progresie sau intoleran la imatinib.
Sorafenib (Nexavar) inhib inte multiple tirozin- i serin/treoninkinazice din celulele i vasele tumorale, incluznd
CRAF, RET, CSF-1R, i factori proangiogenici (VEGFR-2, -3 i PDGFR-), determinnd reducerea proliferrii celulare
i a angiogenezei. Sorafenib prelungete intervalul liber de boal i supravieuirea la pacienii cu carcinom hepatocelular
local avansat/metastazat clasa Child-Pugh A i B, carcinomul renal avansat i/sau metastatic, i este activ n GIST
rezistente la imatinib. Dozele recomandate, 400 mg p.o. zilnic pot crete riscul de sngerare (prelungete timpul de
protrombin. Alte efecte secundare pot fi hematologice (n special limfopenie, ocazional neutropenie, anemie i
trombocitopenie), digestive (diaree, grea, vrsturi, anorexie i constipaie; posibile creteri ale amilazei, lipazei i
transaminazelor, sau rareori pancreatit), cutaneo-mucoase (sindrom mn-picior i alopecie n 25-30% din cazuri,
ocazional prurit), hipertensiune arterial, fatigabilitate, neuropatie senzitiv, hipofosfatemie.
Vandetanib (Zactima) este un TKI oral al cilor inhibitorii dependente de VEGFR , EGFR i RET, de care depinde
proliferarea celular i supravieuirea. Este utilizat, n doze de 100-300 mg/zi, n cancerul bronho-pulmonar non-
microcelular avansat, ameliornd supravieuirea fr progresie.
Dasatinib (Sprycel) este un TKI oral cu int multipl, afectnd kinazele BCR-ABL, din familia SRC, c-Kit, EPHA2 i
PDGFR-, aprobat n tratamentul fazei accelerate sau blastice a LMC i al leucemiei limfoblastice acute (LAL) cu
cromozom Ph+, rezistente sau cu intoleran la terapiile anterioare, inclusiv imatinib; este activ n GIST. Toxicitatea
include frecvent mielosupresia, retenia lichidian/edeme, emez, diaree, durere abdominal, cefalee, hemoragii, dureri
toracice, aritmii, astenie, pirexie, rash, prurit, mucozit, constipaie, mialgii, dispnee, tuse, infecii i neuropatie;
ocazional pot surveni insuficiena cardiac congestiv, pericardit lichidian, edem pulmonar, ascit, neutropenie febril,
tulburri electrolitice, creteri ale transaminazelor, i rareori prelungirea intervalului QT sau creterea bilirubinei.
Pazopanib (Votrient) este o molecul mic ce inhib selectiv receptorii factorului de cretere vascular (VEGFR-1, -2 i
-3), c-Kit i PDGF, ceea ce determin inhibarea angiogenezei n tumorile care supraexprim aceti receptori. Pazopanib
este indicat n tratamentul cancerului renal metastatic rezistent la tratamentul cu citokine i al cancerului ovarian rezistent
la chimioterapia cu sruri de platin. Efectele adverse cele mai frecvente sunt diareea, astenia, modificarea culorii prului,
greuri i hipertensiune. Sindromul mn-picior, rash-ul cutanat, hemoragie i mucozita prezint incidene reduse (5-
10%).
Axitinib (AG-013736) este un inhibitor oral potent al TK VEGF, PDGFR i Kit, exercitnd un efect antiangiogenic. A
demonstrat activitate n cancerele renale metastatice refractare la terapia cu citokine, tiroidiene, pancreatice, bronho-
pulmonare non-microcelulare i mamare.
Cediranib (AZD2171) este o molecul mic ce inhib cei trei receptori VEGF, cu efecte de normalizare a vascularizaiei
n glioblastomul recidivat; a demonstrat rezultate ncurajatoare i n cancerele bronho-pulmonare microcelulare sau cele
colo-rectale metastatice [1].
 177

Tabel 1. Exemple de terapii intite ale cilor de semnal, de uz clinic curent

Medicament Tip inta celular Indicaii principale
Trastuzumab Anticorp HER2 (ErbB2) Cancer mamar metastatic HER2+
Imatinib Molecul mic Bcr-Abl (celule leucemice) Leucemia cronic mieloid
c-Kit (epiteliul tumoral) GIST
Erlotinib Molecul mic EGFR (epiteliul tumoral) Cancer pulmonar chimiorezistent
Cetuximab Anticorp EGFR (epiteliul tumoral) Cancer colorectal chimiorezistent
Cancere de sfer ORL
Bevacizumab Anticorp VEGF (celule endoteliale) Cancer colo-rectal metastatic
Sorafenib Molecul mic VEGF (celule endoteliale) Carcinom hepatocelular
PDGFR (pericite) Carcinom renal avansat
c-RAF (epiteliul tumoral)
Sunitinib Molecul mic VEGF (celule endoteliale) Carcinom renal avansat
PDGFR (pericite)
c-Kit (celule tumorale) GIST rezistente la imatinib

Thalidomida (Thalomid ) este un agent oral cu proprieti angiogenice i imunomodulatorii, aprobat n tratamentul
mielomului multiplu refractar, carcinomului renal cu celule clare metastatic i glioamelor maligne; este utilizat i n
caexie datorit proprietilor anabolizante i de stimulare a apetitului. Riscul istoric de teratogenicitate reclam
monitorizarea atent a tratamentului; astenia i toxicitatea neurologic sunt cele mai importante toxiciti, rash-ul,
mielosupresia i cefaleea fiind puin frecvente. A doua generaie de ageni imunomodulatori include lenalidomida
(Revlimid), aprobat n tratamentul sindromului mielodisplazic cu deleia 5q-, al mielomului multiplu i altor maligniti
limfoide cu celule B (ex. LMC) i pomalidomida. Mecanismele de aciune antitumoral ale acestor ageni rmn vag
cunoscute. Este posibil ca activitatea antitumoral a lenalidomidei s fie mediat prin activarea de ci proapoptotice i
inhibarea unor citokine cu rol cheie n supravieuire, proliferare i rezistena celulelor tumorale la tratament, precum
TNF-, IL-6, IL-8 i VEGF [7,8,9].
Inhibarea proteasomului
Sistemele intracelulare de proteoliz recunosc i distrug proteinele pliate defectuos, lanurile proteice
neansamblate i proteinele reglatorii cu semivia scurt. Calea proteasom-ubiquitinei este principalul
mecanism prin care are loc catabolismul proteinelor intracelulare (din citosol i nucleu) la mamifere.
Dereglarea degradrii acestor proteine poate determina un efect profund asupra controlului ciclului
celular i creterii celulare, i conduce celulele spre apoptoz, avnd un rol critic n meninerea
homeostaziei celulare prin reglarea factorilor transcripionali, a semnalelor celulare i a apoptozei.
INSERT 17.3. CALEA PROTEASOM-UBIQUITINEI
Ubiquitina este o protein de 76 de aminoacizi, a cror secven iniial este nalt conservat ontogenetic, de la
viermi la mamifere. Adiia de ubiquitin la proteinele intracelulare (ubiquitin-etichetarea) realizeaz marcarea
acestora pentru degradare (la peptide cu greutate molecular [GM] mic) de ctre complexul proteasomic
intracelular 26S.
Proteasomul 26S este un complex proteic (compus din dou proteine reglatorii 19S ataate de un cilindru
proteolitic 20S) care se leag prin legturi covalente de proteinele ubiquitinate i le degradeaz. Inhibiia sa
conduce la activarea mai multor puncte-cheie de control (checkpoints) ale ciclului celular, n particular a p53, ce
induce blocarea ciclului celular n faza G0/G1 prin acumularea inhibitorilor CDK p27 i p21, a ciclinelor A, B, D
i E i a factorilor de transcripie E2F i Rb.

Produse naturale precum lactacystin-1 (extras din Strepomyces lactacysnarius), epoxomicin sau -
epoxiketona intesc specific proteasomul 20S, inducnd eficient moartea celular. Primul din seria
inhibitorilor proteasomici sintetici aprobai pentru uz clinic a fost acidul boronic bortezomib (PS-341,
Velcade).
Bortezomib (Velcade) este un inhibitor reversibil prin legare non-covalent al 26S, proteasom cu activitate
asemntoare chemotripsinei, care mediaz degradarea proteic, jucnd un rol esenial in reglarea sintezei proteice
intracelulare, i deci n reglarea transduciei semnalelor intracelulare i homeostazia celulei. Bortezomib crete nivelul
inhibitorului ciclin-dependent (CDK) p21, i astfel mpiedic proteoliza i afecteaz multiple cascade de semnal
intracelulare, ceea ce conduce n final la blocarea (arestul) ciclului celular n faza G2-M i, subsecvent, apoptoz. Este
indicat n tratamentul mielomul multiplu rezistent la terapiile citostatice anterioare la cel puin o linie de terapie primar,
limfomul cu celule de manta la pacienii cu cel puin o terapie primar.
n cadrul clasei epoxomicin, studiile preclinice au indicat o activitate notabil a CEP-18770, carfilozomib (PR171,8) i
NPI-0052 (singure sau n asocieri) ntr-o varietate de neoplazii ca mielomul multiplu, limfoamele maligne non-
hodgkiniene, boala Hodgkin, macroglobulinemia Waldenstrom, leucemii, cancere colorectale, pancreatice, de prostat,
bronho-pulmonare i n mezotelioame. Dintre acestea, carfilozomid este actual n curs de studiu clinic [9].
 178

Terapiile epigenetice

Agenii de demetilare
Metilarea ADN de ctre metiltransferaza ADN (DNMT) poate suprima transcripia genelor supresoare
native. Inhibarea DNMT sau a histon-deacetilazelor (HDAC) care catalizeaz compui n asociere cu
metilarea ADN ce determin represia transcripional n celulele maligne poate restaura activitatea
acestora.

Inhibitorii DNMT
5-azacitidina (Vidaza), un analog citozinic care se incorporeaz n structura ADN i ARN inhibnd ireversibil
metiltransferaza ADN, este activ n leucemiile mieloblastice acute (LAM) i sindroamele mielodisplazice (SMD) att
prin mecanism citotoxic direct (determin mielosupresie) ct i prin hipometilare.
Decitabina (5-aza-2-deoxicitidina, Dacogen), asemntoare structural cu 5-azacitidina, care inhib ireversibil
metiltransferaza ADN prin ncorporarea n ADN a deoxiribozei (form a azacitidinei). Se administreaz intravenos n
SMD i LAM, i determin de asemenea mielosupresie [6,7].
Molecule cum ar fi 5-fluoro-2-deoxicitidina (n asociere cu citidindeaminaza), procainamida, hidralazina sau MG98
(oligodeoxinucleotid antisens care intete direct mARN-ul DNMT) sunt actual n curs de studiu.

Inhibitorii histon-deacetilazei
Inhibitorii HDAC determin re-exprimarea genelor inactivate prin procesul de acetilare. Histon-
acetilarea este un important proces organizator a expresiei genice, determinat de ctre 2 clase de
enzime (histon-acetiltransferaza, HAT; histon-deacetilaza, HDAC), a crui alterare a fost implicat n
dezvoltarea mai multor maligniti (cancerul gastric, colo-rectal, hepatocelular, glioblastomul
multiform, LAM, SMD). Familia HDAC catalizeaz reziduurile de lizin de pe substratele proteice
(inclusiv histonele i factorii de transcripie), controlnd expresia unor gene supresore i a genelor
implicate n difereniere, proliferare i controlul ciclului celular. Inhibiia HDAC n celulele maligne
duce la blocarea ciclului celular i apoptoz.
Prima generaie de inhibitori ai HDAC au fost molecule mici de acizi grai precum butiratul de arginin, fenilbutiratul de
sodiu sau acidul valproic. A doua generaie de inhibitori HDAC include acizi hidroxaminici, depsipeptide i benzamide.
Vorinostat (Zolinza) este un inhibitor HDAC oral cu spectru larg, activ n limfoamele cutanate cu celule T refractare.

Inhibitorii proteinei de oc termic (Heat Shock Protein 90, HSP90)

Proteina de oc termic 90 (HSP90) este o chaperon molecular responsabil pentru meninerea
structurii i funciei unei varieti de complexe proteice (care, fiind transductori de semnal, sunt
ereditar instabile), inclusiv Her-2/neu (este printre cele mai sensibile proteine-client ale HSP90, fiind
degradat via calea ubiquitinei n decurs de 2h), AKT, Bcr-Abl, c-Kit, EGFR i PDGFR-. Astfel,
reprezint o singur int molecular, integrator central a unor ci multiple importante n cancer.
Compui precum geladanamycin, tanespimycin sau alvespimycin au demonstrat activitate antitumoral i tolerabilitate
n asociere cu trastuzumab n cancer mamar metastatic HER-pozitive, refractare la terapia iniial cu trastuzumab [3,4,6].
Inductorii de apoptoz

Agenii care intesc Bcl-2

Proteinele Bcl-2 i BclxL inhib apoptoza pe cale mitocondrial (prin blocarea factorilor
proapoptotici Bid i Bax, ce previn eliberarea citocromului c i activarea caspazei), reducnd astfel
eficacitatea chimioterapiei citotoxice, radioterapiei i anticorpilor monoclonali. Supraexpresia lor a
fost observat n malignitile hematologice, nazofaringiene, colo-rectale, prostatice.
Oblimersen (G3139) este oligonucleotid fosforotioat care se leag de primii ase codoni ai ARN Bcl-2, scznd
concentraia intracelular. n studii preclinice, acest agent amelioreaz efectele chimioterapiei pe modele animale
(xenogrefe de cancer bronho-pulmonar i mamar). Studiile prclinice au demonstrat c oblimersen acioneaz sinergic att
cu chimioterapia ct i cu agenii biologici n limfoamele maligne non-Hodgkin, iar un studiu de faz III evalueaz
asocierea docetaxel cu oblimersen ca terapie de linia a doua n cancerul mamar.
Obatoclax mesilat (Gx-15-070) este un blocant sintetic al domeniului BH3 al Bcl-2, i deci al interaciunii dintre Bcl-2
i Bax i dintre Mcl-1 i Bak, inhibnd creterea unui spectru larg de linii celulare i xenogrefe; este actual testat n
tratamentul cancerelor bronho-pulmonare microcelulare i prezint doar toxicitate neurologic (ataxie, disartrie).
 179

AT-101 este un enantiomer negativ de gassipol (extras iniial din seminele de bumbac, utilizate n medicina tradiional
chinez ca tratament al endometriozei i a leiomiomului uterin). Blocheaz de asemenea domeniul BH3 i este testat
actual n linia a doua de tratament al cancerelor bronho-pulmonare microcelulare.
ABT-737 este un derivat sintetic care mimeaz BH3 cu afinitate crescut pentru Bcl-2, Bcl-xL i Bcl-w [6,7].
Agenii de difereniere
Agenii de difereniere celular pot inhiba creterea, induce diferenierea i declana apoptoza n
diferite tipuri de celule. Sunt reprezentai de retinoizii naturali i sintetici, pentru care exist dou
subfamilii de receptori nucleari specifici, receptorii acidului retinoic (RAR) i receptorii X retinoizi
(RXR).
Isotretinoin (acidul 13-cis retinoic) este un derivat de vitamina A care induce modificarea expresei genice, conducnd la
apoptoz sau difereniere n numeroase linii de celulele maligne sau premaligne. Prezint indicaii n reversarea
leucoplakiei orale i chemoprevenia unor maligniti ale aparatului aero-digestiv.
Acidul retinoic (Alltretinoin) acioneaz pe RAR, afectnd expresia genelor ce controleaz creterea i diferenierea
celular. Este indicat n tratamentul sarcomului cutanat Kaposi la pacienii cu SIDA.
Tretinoin (acid all-trans retinoic, t-RNA, ATRA, Vesanoid, Retin-A) formeaz complexe cu proteine citosolice i
este transportat intranuclear unde se leag specific la nivelul RAR, interfernd expresia unor gene care controleaz
creterea i diferenierea celular. Este indicat n inducia remisiunii n leucemia acut promielocitar.
Bexarotene (Targretin) este un retinoid cu administrare oral, nalt selectiv pe RXR, cu activitate pleiotropic,
incluznd efecte propapoptotice, imunoactivatoare, i inhibatoare a mecanismelor de proliferare i difereniere celular;
este indicat n limfomul cutanat cu celule T (mycosis funcoides/sindrom Sezary) avansat sau refractar la prima linie de
tratament [2,3,4].

Alte abordri terapeutice biologice

Inhibitorii cicloxigenazei-2 (COX-2)
Ciclooxigenaza (COX) coexist n dou izoforme (COX-1 i COX-2), care transform acidul
arahidonic ntr-o serie de acizi de prostanoizi bioactivi.
COX-1 joac un rol de paznic ntr-o varietate de esuturi, iar COX-2 induce rspunsul la o varietate de stimuli i este
frecvent suprastimulat n inflamaii i tumori, i de asemenea n circa 50% dintre adenoamele colo-rectale. n
carcinoame se semnaleaz un turn-over crescut al fosfolipidelor membranare, care sunt metabolizate de COX la acid
arahidonic, i ulterior la prostaglandinele A2 (PGA2) sau H2 (PGH2). Supraexpresia COX-2 pare s fie funcional
important pentru progresia neoplazic. Pe lng scderea sintezei prostaglandinelor n aval, inhibiia COX-2 conduce i
la reducerea nivelului de VEGF (efect antiangiogenic).
Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) au fost studiate de mai mult de 25 ani, pe baza efectului de
inhibiie a aciunii promotoare a prostaglandinelor n carcinogenez. Mai mult de 40 de studii
retrospective au demonstrat efectul AINS (n special al aspirinei) n reducerea cu 50% a incidenei
adenoamelor i cancerelor colo-rectale. Inhibitorii selectivi ai COX-2 (sulindac, celecoxib, rofecoxib)
reduc de asemenea acest risc. De exemplu, administrarea celecoxib timp de 6 luni la pacienii cu
adenomatoz familial (PAF) determin reducerea semnificativ a numrului i mrimii adenoamelor
intestinale.
Medicaii anti-matrice extracelular
Metaloproteinazele de matrice extracelular (matrix metalo-proteinazele, MMP) sunt o familie de
endopeptidaze zinc-dependente sintetizate ca zimogeni inactivi (pro-MMP) i activate de clivajul
proteinazei, care mediaz degradarea acestei matrice exprimate de stroma tumoral. La rndul ei,
degradarea proteinelor extracelulare faciliteaz creterea, invazia, metastazarea i angiogeneza.
Medierea interaciunilor intercelulare i a celor celul-matrice extracelular se realizeaz prin
intermediul unui grup de receptori transmembranari denumii integrine. Activitatea MMP este reglat
de inhibitori endogeni cum ar fi -macroglobulina, trombospodina-2, inhibitorii tisulari ai
metaloproteinazele (TIMP) i molecule mici cu domenii TIMP-like. Au fost studiate mai multe metode
diferite de a inhiba activitatea MMP, inclusiv strategii antisens ARN sau tehnologii ribosomale.
Vitaxin (LM609Mab) este un anticorp murin umanizat dezvoltat pentru a inhiba interaciunea MMP-2 cu integrina v3;
dei prezint dezavantajul instabilitii, este studiat n trial-uri clinice.
Cilengitide (EMD 12191974) este un pentapeptid ciclic sintetic, molecul mic cu rol inhibitor a integrinelor v3 i
v5 care a determinat un rspuns tumoral stabil.
Marimastat, primul inhibitor enzimatic de MMP (MMPI), administrat oral, nu a nregistrat rezultate superioare fa de
placebo sau chimioterapia standard n studii de faz III n glioblastoame, cancere mamare, ovariene i bronho-pulmonare
non-micro- i microcelulare; n cancerul gastric avansat, a ameliorat ns supravieuirea la 2 ani (5% versus 18%).
 180

Prinomastat, MMPI selectiv pentru gelatinaza A, stromelizina-1 i colagenaza-3, a fost testat n cancerul bronho-
pulmonar non-microcelular avansat, n asociere cu chimioterapia, fr a demonstra o ameliorare a rezultatelor terapeutice
[3].
Celulele stem
n ultimii ani a aprut o nou ipotez, conform creia proliferarea clonelor neoplazice este meninut
exclusiv printr-un procent redus de celule cu proprieti de celule stem, ce prezint capacitate de
autorennoire i recapitulare exact a tumorii originale. Prezena celulelor tumorale iniiatoare a fost
sugerat n studiile preclinice pe tumori cerebrale, cancere de colon, adenocarcinoame pancreatice i
melanom; existena lor este bine stabilit, de exemplu, n leucemia uman, i exist dovezi asupra
rolului acestora n tumorile solide, cu excepia cancerului mamar. Celulele stem tumorale reprezint un
substrat major pentru leziunile genetice care conduc la dezvoltarea tumorilor solide, dat i o int
celular promitoare pentru viitoare terapii [1,7].

IMUNOTERAPIA (TERAPIA CU MODIFICATORI BIOLOGICI AI RSPUNSULUI

IMUN)

Imunoterapia adoptiv
Este modalitatea terapeutic prin care celule cu reactivitate antitumoral sunt administrate la un
organism purttor de tumor, i mediaz direct sau indirect regresia tumorii respective. Sfera sa de
aplicare n oncologie apare actual din ce n ce mai limitat, datorit succeselor nregistrate de terapia
molecular intit.

Modificatorii biologici ai rspunsului imun (BRM)

Sunt ageni care utilizeaz aciunea mecanismelor naturale de aprare ale organismului mpotriva
tumorii, i/sau substane implicate n diferenierea, proliferarea i activitatea celulelor imune. Practic
BRM desemneaz un grup heterogen de mediatori imuni normali n organismul mamiferelor sau care
stimuleaz activitatea antitumoral a mecanismelor endogene de aprare ale gazdei. Agenii biologici
utilizai n clinic sunt variante obinute genetic ale proteinelor naturale sau molecule similare acestora
din punct de vedere biochimic.
Citokinele
Proteinele de reglare numite citokine sunt proteine solubile produse de celulele normale, ce afecteaz
creterea i metabolismul propriei celule (autocrinie), a celulelor vecine (paracrinie) sau a altor celule
la distan (inclusiv cele tumorale), prin interaciunea cu receptorii de suprafa ai celulelor sistemului
limfoid i hematopoietic. Pn n prezent, dei au fost izolate peste 50 de citokine, numai un numr
redus dintre acestea au ptruns n practica clinic.
Interleukina-2 (IL-2) este o citokin produs de limfocitele T (LT) activate care, dup ce se leag de un receptor specific
de suprafa al LT (factori de cretere ai celulelor T), menine i activeaz proliferarea acestora. Crete, de asemenea,
activitatea LT killer, induce activarea subpopulaiei LAK (limfocite killer activate), faciliteaz proliferarea i secreia
imunoglobulinelor de ctre celulele B (LB) i induce secreia altor citokine, inclusiv IL-1, IL-6, TNF- i IFN-. Datorit
proprietilor sale puternic imunostimulatorii, IL-2 este, pn n prezent, cea mai studiat (i utilizat) citokin. Indicaiile
clinice actuale ale IL-2 se refer la carcinoamele renale i melanoamele maligne metastatice; efectul anti-tumoral optim
este obinut la doze nalte, ce prezint ns i o toxicitate important, cu risc letal.
Interferonii
Interferonii (IFN) sunt glicoproteine descrise iniial n 1957, de ctre Isaacs i Lindenmann, ca produs
al celulelor infectate viral, care protejeaz mpotriva altor infecii virale. Mecanismele de aciune ale
IFN sunt:
efectul direct antiviral;
creterea expresiei antigenelor majore de histocompatibilitate (MHC) i a antigenelor tumorale
asociate (modificator biologic al rspunsului imun);
efectele antiangiogenice i de stimulare a apoptozei.
Este posibil ca efectul antitumoral principal al IFN s fie unul antiproliferativ.
Sunt cunoscute 3 clase majore de IFN: alfa (), beta () i gamma ().
 181

IFN- este indicat n tratamentul leucemiei mielocitare cronice, melanomului malign (att n tratamentul adjuvant, ct i
n terapia bolii metastatice), limfoamelor non-Hodgkin cu grad sczut de malignitate, mycosis fungoides, mielomului
multiplu, leucemiei cu celule proase, cancerului renal, sarcomului Kaposi asociat SIDA, condyloma acuminatum
(injectare intralezional). Efectele secundare ale IFN- pot fi severe, i includ: febr, mialgii, edeme (sindromul
pseudogripal), n relaie cu doza administrat.
IFN- pare s aib proprieti similare cu cele ale IFN- deoarece acioneaz pe acelai receptor. Este utilizat ns doar
n tratamentul sclerozei multiple, i exist puine date cu privire la activitatea sa anti-tumoral.
IFN- prezint o activitate antitumoral mult mai slab, dar o gam mai larg de proprieti imunobiologice dect IFN-
(activeaz monocitele i macrofagele, regleaz expresia receptorului Fc i crete expresia MHC i a antigenelor asociate
tumorii). Este utilizat n profilaxia infeciilor din bolile cronice ale polimorfonuclearelor [2,3,4].

Imunoterapia pasiv (anticorpii monoclonali)

Anticorpii monoclonali
Terapiile cu anticorpi monoclonali (AcMo) sunt terapii intite care utilizeaz anticorpi sintetizai
pentru a se lega specific de factori solubili din snge sau molecule de suprafa (antigene), a cror
funcie normal o blocheaz, ceea ce conduce la eliminarea acestor inte (situate particular pe suprafaa
celulelor maligne) prin mecanisme imune.
Deoarece majoritatea lor sunt versiuni de anticorp umanizai, himerici, sau murini (de oarece), acetia
prezint riscul de reacii transfuzionale, incluznd urticarie, hipotensiune sau, rareori, anafilaxie.
n prezent sunt utilizate i proceduri transgenice, pentru a produce anticorpi umani recombinai
complei.
INSERT 17.4. NOMENCLATURA ANTICORPILOR MONOCLONALI
AcMo sunt desemnai generic cu sufixul mab (eng. Monoclonal AntiBody), i sunt difereniai suplimentar n
funcie de originea (cei de provenien murin primind sufixul momab, cei himerici (murini-umani) ximab,
cei umanizai zumab iar cei umani mumab) i eventual de inta lor terapeutic.

Mecanisme de aciune
Anticorpii monoclonali care se leag de antigenele celulare de suprafa pot determina distrugerea
celulelor tumorale prin:
citotoxicitatea celular dependent de anticorpi (ADCC);
citotoxicitatea dependent de complement (CDC);
alterarea semnalelor de transducie (transmitere) n celulele tumorale;
eliminarea antigenelor critice de pe suprafaa celular.
De asemenea, aceti anticorpi pot fi utilizai ca vectori pentru radioizotopi, toxine sau citostatice, cu
toxicitate sistemic minim.
n prezent sunt utilizate clinic trei clase principale de anticorpi monoclonali: neconjugai, conjugai i
radio-imunoconjugai.

Anticorpii monoclonali neconjugai

Anticorpii monoclonali neconjugai (mpotriva receptorilor sau a liganzilor acestora) afecteaz direct
cile de semnal prin inhibarea interaciunilor ligand-receptor. Pot stimula indirect mecanismele de
aprare ale gazdei, precum citotoxicitatea celular mediat de anticorpi (ADCC) sau liza mediat de
complement, avnd astfel activitate antitumoral. Obstacolele majore ale aciunii AcMo rmn:
antigenicitatea tumoral heterogen;
fraciunea redus din AcMo injectai care se leag de tumor;
incapacitatea AcMo de a penetra n masele tumorale solide voluminoase;
legarea AcMo de antigene precirculante (legarea ncruciat a AcMo).
Rituximab (MabThera, Rituxan) este un anticorp anti-CD20. Este indicat n tratamentul limfoamelor maligne non-
Hodgkin cu celule B, de joas malignitate sau foliculare, cu antigen CD20+ i refractar la tratamentul convenional, n
asociere cu chimioterapia. La 70-80% din aceti pacieni, rituximab induce depleia LB CD20+, cu scderea nivelului
imunoglobulinelor serice. Efectele secundare principale sunt hematologice, digestive, reacii de hipersensibilizare,
sindromul de liz tumoral.
Alemtuzumab (MabCampath) este un anticorp monoclonal himeric complementar antigenului CD52, ce se gsete pe
suprafaa a 95% din LB i LT. Efectul citotoxic se produce prin liz celular mediat de complement i inducia
apoptozei. Este indicat n tratamentul leucemiei limfatice cu celule B n eec la fludarabin, sau leucemia prolimfocitic
 182

cu celule T. Ca efecte secundare hematologice, limfopenia apare de regul, iar neutropenia, anemia i trombocitopenia
sunt frecvente i deseori severe (grad III-IV). Principala complicaie este ns dezvoltarea infeciilor oportuniste
(pneumonii cu Pneumocystis carinii [P. jirovecii], Herpes zoster), la 10-15% din pacieni.
Ipilimumab (Yervoy) este un anticorp murin citolitic direcionat mpotriva antigenului limfocitic CTLA-4. A fost
aprobat n 2011 ca tratament al melanomului malign metastatic, datorit rezultatelor excepionale obinute n studiile
clinice de faz III (inclusiv de prelungire a supravieuirii generale), iar n prezent este cercetat ca terapie adjuvant n
aceast neoplazie, dar i n neoplasmul bronho-pulmonar non-microcelular sau ovarian. Toxicitatea principal (dermatit,
colit etc.) este mediat prin mecanism autoimun, i poate fi letal n unele cazuri.

Anticorpii monoclonali conjugai (imunoconjugatele, toxinele himerice)

Agenii conjugai rezult prin legarea unui anticorp sau proteine de o toxin sau un radioizotop.
Aceast clas de ageni confer specificitate prin localizarea citotoxicitii direct pe inta celular de
interes.
Ingineria genetic a fcut posibil obinerea de gene de fuziune ce asociaz poriunea citotoxic a
genelor bacteriene (ex. toxina difteric sau exotoxina speciilor de Pseudomonas) sau antibiotice
antitumorale cu liganzi-int (ex. citokinele IL-2, TGF-), aceste proteine himerice localizndu-se
specific la nivelul celulelor care exprim receptori de nalt afinitate.
Denileukin diftitox (Ontak) este un exemplu de protein de fuziune IL-2/toxin difteric recombinat, foarte activ n
neoplaziile solide ale cror celule exprim receptorul IL-2 i limfoamele maligne T cutanate (n special mycosis
fungoides), unde induce apoptoza.
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) este un anticorp anti-CD33 conjugat cu un antibiotic antitumoral (calicheamicin)
direcionat ctre linia mieloid. Dup internalizarea complexului antigen-anticorp, calicheamicin este eliberat n celule
unde determin rupturi ADN dublu-catenare i moartea celulei. Este utilizat n leucemia mieloid acut (LAM)
recidivat.

Anticorpii radio-imunoconjugai
90
Y-Ibritumomab tiuxetan (Zevalin) este un anticorp murin marcat cu ytriu radioactiv, utilizat la pacienii cu limfom
malign non-Hodgkin (LMNH) folicular CD20+, rezistent la terapia cu rituximab. Ibritumomab, legat prin legturi
covalente de tiuxetan (agent chelator), la rndul su strns legat de radioizotopul 90Y, se ataeaz de antigenul CD20
identificat pe LB normale, permind emiterea de radiaii doar la nivelul celulelor nconjurtoare; determin citotoxicitate
dependent de anticorpi i mediat prin complement, i induce apoptoza.
131
I-Tositumomab (Bexxar) este un anticorp murin legat covalent de iod radioactiv (131I). Este de asemenea indicat n
LMNH foliculare de grad jos de malignitate CD20+. Radiaia emis este citotoxic la distana de 1-2 mm, determinnd i
moartea celulelor tumorale CD20-negative (prin apoptoz sau ADCC). Toxicitatea include: mielosupresie, evenimente
hemoragice, infecii, efecte gastro-intestinale, febr, astenie, cefalee, mialgii [2,3,6,7].

Imunoterapia activ (vaccinoterapia)

n terapia cancerului, scopul imunoterapiei active (vaccinarea) este reprezentat de generarea sau
amplificarea rspunsului imun mpotriva celulelor tumorale. Majoritatea tumorilor exprim antigene
specifice tumorale care pot deveni inte specifice pentru sistemul imun. Acestea sunt reprezentate de
proteine exprimate doar ntr-un anumit stadiu al diferenierii celulare (ex. AFP, CEA), sau exprimate n
cantiti reduse n celulele normale, dar la un nivel superior n cele tumorale, cum sunt factorii de
cretere, receptorii lor i proteinele codate de oncogene.
Tabel 17.1. Mecanisme de aciune ale vaccinoterapiei
Vaccin Avantaje Dezavantaje
Celule tumorale Pot fi procesate pentru a amplifica Sunt necesare linii celulare
integrale prezentarea antigenelor tumorale autologe sau
Toate antigenele specifice tumorale alogenice pentru a identifica
semnificative sunt, virtual, exprimate antigenele specifice tumorale
Nu este necesar definirea antigenelor
Celule tumorale Aceleai avantaje Aceleai dezavantaje
modificate genetic Pot fi modificate n vederea co-expresiei Sunt necesare culturi celulare
moleculelor imunostimulatorii tumorale ex vivo
Sunt scumpe, cronofage
Peptide Sunt posibile amplificri ale epitopilor Sunt necesare cunotine
Sunt uor de produs i sunt stabile despre epitopi
Diferite peptide pot fi combinate ntre ele Restricii HLA
sau cu molecule imunostimulatorii
 183

Celule dendritice Sunt celule prezentatoare de antigen
puternice
Producia pe scar larg este fezabil
Pot fi combinate cu antigene specifice
tumorale sub multiple forme
Sunt necesare culturi celulare
ex vivo
Sunt scumpe i cronofage
Nu exist o tehnic optim
pentru ncrcarea antigenelor

Nu exist, ntotdeauna, un rspuns imun spontan mpotriva antigenelor specifice tumorale sau, dac
exist, acesta nu poate inhiba proliferarea celulelor tumorale, deoarece acestea au dobndit multiple
mecanisme de eludare a sistemului imun. Pentru a fi eficient, rspunsul imun trebuie s fie dirijat
mpotriva antigenelor specifice tumorale (self), tranziia de la tolerana imun la imunogenicitate
fiind esenial.
Atingerea scopului unui vaccin antitumoral (generarea unui rspuns imun eficient antitumoral i unei
memorii imunologice de lung durat) necesit deci ndeplinirea urmtoarelor condiii:
direcionarea componentei celulare a sistemului imun ctre antigenele specifice tumorale;
alterarea toleranei fa de self;
combaterea mecanismelor tumorale de eludare a sistemului imun.
Vaccinarea terapeutic (vaccinurile anti-tumorale)
Utilizarea vaccinurilor n cancere a fost experimentat de mai mult de un secol. Teoria supravegherii
imune i rezultatele reinjectrii extractelor tumorale, bine demonstrate pe modele animale, au motivat
strategiile de vaccinare uman. n ultimii 10 ani, au fost caracterizate numeroase antigene tumorale
umane (antigene asociate tumorilor, TAA), precum i rspunsul imun umoral i celular la acestea.
Iniial, vaccinurile tumorale au utilizat extracte tumorale mixate cu un agent adjuvant, n sperana c unele TAA vor
determina un rspuns imun eficace.
Alte opiuni sunt stimularea expresiei antigenului-int (n asociere cu antigenele de tip MHC) de ctre celula
tumoral, pe baza transfeciei de material genetic utiliznd virusuri recombinate, sau transferul unor gene care codific
TAA, pentru a scdea tolerana imun.
O alt modalitate de abord este administrarea de celule efectorii activate sau a unor celule prezentatoare ncrcate
cu antigen specific. Eficacitatea acestora poate fi crescut dac sunt manipulate genetic s exprime antigene, citokine sau
molecule co-stimulatorii (terapia genic ex vivo). Astfel, pentru activarea eficient a celulelor efectorii pot fi utilizate
celulele dendritice autologe, care exprim molecule co-stimulatorii (ex. CD80 sau MHC clasa I i II).
Rezultatele vaccinoterapiei sunt, pn n prezent, dezamgitoare la pacienii cu cancer. Mai multe
vaccinuri antineoplazice, potenial eficace, sunt ns evaluate actual n studii de faz III.
Vaccinarea profilactic (vaccinurile de prevenie a cancerului)
Pentru cancerele iniiate sau promovate de virusuri, este posibil ca un vaccin derivat din aceste virusuri
inactivate sau preparat din antigene virale s previn debutul bolii maligne. Au fost ntreprinse eforturi
considerabile pentru a dezvolta vaccinuri pentru a preveni infeciile cu ageni oncogenici specifici.
Printre primele vaccinuri testate au fost i cele anti-virus Epstein-Barr (EBV).
Recenta introducere a vaccinrii anti-human papiloma virus (HPV) pentru a preveni cancerele de col uterin asociate
acestei infecii, reprezint prima aplicare de succes a unui vaccin n profilaxia cancerelor. n prezent, numeroase ri
(ntre care i Romnia) desfoar campanii de vaccinare anti-HPV la fetele i femeile tinere. Totui, n ciuda prezenei
epitopilor HPV nalt imunogeni n cancerele de col uterin, vaccinarea este ineficace n tratamentul pacientelor cu boal
deja existent.
Virusul HVB (implicat n etiologia hepatocarcinomului) i virusul HTLV-1 (asociat leucemiei cu celule T a adultului)
ar putea fi de asemenea inta unor vaccinri.
Pn n prezent, evoluia vaccinrii preventive antineoplazice a demonstrat doar capacitatea sistemului
imun de a controla dezvoltarea cancerelor viral-induse [1].

TERAPIA GENIC

Terapia genic presupune o larg varietate de utilizri ale materialului genetic n tratamentul
cancerului, care pot fi ntreprinse att ex vivo (modificarea celulelor n afara organismului sau in vivo
(n organism). Aplicarea clinic a tehnologiei de transfer genetic este actual o form acceptat, chiar
dac nu n totalitate, de tratament medical experimental, incluznd elaborarea unor metode de inserare
a unor gene n genomul celulelor maligne, cu ajutorul a diverse sisteme de transport, sau folosirea altor
tehnici care permit anularea expresiei genelor implicate n carcinogenez sau utilizarea de acid nucleic
 184

(ADN sau ARN) pentru a influena sinteza proteinelor. n teorie este posibil transformarea celulelor
fie somatice sau germinale prin terapia genic, iar terapia genic.
Terapia genic poate fi utilizat pentru a:
restaura genele mutate: terapia cu gene supresoare, oncogene;
induce aciuni fiziologice, cum ar fi creterea imunosupresiei;
inhiba expresia anumitor gene.
n practic se realizeaz:
transferul unor gene supresor tumorale (GST) sau inactivarea oncogenelor prin mecanisme
antisens;
activarea selectiv a prodrogurilor prin inserarea n celulele tumorale a unor gene sensibile la aceste
medicamente, numite i gene suicidare;
metode de terapie imunogenic reprezentate de transferul unor gene pentru citokine, vaccinarea cu
celule tumorale modificate genetic sau utilizarea de molecule costimulatoare;
anularea expresiei genelor prin intermediul ribozimelor [1,10].

inte ale terapiei genice

Genele supresor tumorale (GST)
Terapia genic este utilizat pentru restaurarea funciei GST, determinnd refacerea controlul ciclului
celular, care a demonstrat n condiii experimentale capacitatea de a reversa fenotipul malign.
Pierderea funciei anumitor GST este considerat responsabil de pierderea semnalelor apoptotice n
celulele tumorale i, ca urmare, de proliferarea lor necontrolat. De exemplu, multe tumori umane
prezint mutaii ale genei supresoare p53. Reinocularea p53 wild-type (non-mutate) n celulele maligne
(ex. prin injectarea de vectori adenovirali AdV-p53 direct n tumor) este o modalitate terapeutic
eficace.
Cteva gene, cum ar fi nm-23, receptorul pentru fibronectin, conexina sau caderina E pot inhiba
selectiv potenialul metastatic al celulelor tumorale. De exemplu, gena nm-23 regleaz o alt gen,
care codific probabil proteine nrudite cu ras, iar reducerea expresiei sau deleia unei alele a acestei
gene este asociat cu un potenial metastatic crescut n cancerele de sn i colorectale.
Oncogenele
Scopul terapiei genice direcionate ctre oncogene este corectarea echilibrului dintre semnalele
proliferative i cele proapoptotice prin inhibarea funciei unor gene implicate n meninerea proliferrii
nerestricionate i dobndirea fenotipului metastatic.
Oncogenele dominante pot fi inactivate prin utilizarea de secvene genice scurte (oligonucleotide
antisens, care mpiedic transcripia prin legarea la alela sens sau blocheaz transcripia prin legarea la
ADN bicatenar, cu formarea unui triplu helix), utilizarea unor molecule mARN antisens sau chiar
ADN.
Au fost dezvoltate aplicaii clinice ale acestor metode pentru inhibarea transcrierii ARN al genei hibride Bcr-Abl (ex.
oblimersen a fost studiat n leucemia limfoid cronic [LLC], melanom etc. ca strategie de a crete sensibilitatea la
apoptoza indus de ageni chimioterapici convenionali), sau pentru inhibarea cii ras cu ajutorul unor alele dominante
negative.
Eliberarea ARNm antisens n interiorul unei celule tumorale pare mai eficient dect utilizarea
oligonucleotidelor antisens. Sunt investigate actual posibiliti de inhibare a oncogenei RAS, a PTTG1
(eng. Pituitary Tumor Transforming Gene 1) i subunitii catalitice a TERT (eng. Telomerase Reverse
Transcriptase).
Construcia retroviral de molecule ARN antisens, injectate direct intratumoral, a fost utilizat pentru a induce activitate
tumoricid pe liniile celulare de cancer bronho-pulmonar ce exprim o mutaie homozigot a K-ras la oarecii nud. Un
adenovirus anti-K-ras a demonstrat activitate antitumoral pe modele murine inoculate cu linii celulare maligne umane.
O alt tehnic, injectarea ADN n tumor i transfecia ex vivo n celulele tumorale selectate, celulele
imune sau progenitorii medulari, a demonstrat o oarecare eficacitate pe modele animale, iar studiile
clinice sunt n curs.
Genele ce codific enzime (terapia pro-drog, cu gene suicidare
Genele suicidare codific de regul enzime care transform un pro-drog inert ntr-o molecul
citotoxic. Cele mai studiate au fost gena pentru citozin-deaminaz (CD) a E. coli, asociat cu 5-
 185

fluorocitozin (5-FC), i gena pentru timidinkinaz a virusului H. simplex (HSV-TK) asociat cu

ganciclovir (GCV).
Gena CD (care convertete 5-FC la 5-fluorouracil) a fost utilizat n tratamentul metastazelor hepatice ale cancerelor
gastro-intestinale. Pentru transportul intit al acesteia la nivelul metastazelor se pot utiliza promotori cu specificitate
tisular cum ar fi gena pentru -fetoprotein (AFP) sau cea pentru antigenul carcinoembrionar (CEA).
Celulele mamiferelor conin o timidinkinaz care poate fosforila numai nucleotidul timidin. Gena HSV-TK poate
fosforila ns i baza nucleozidului GCV, celulele transfectate cu HSV-TK putnd fi ucise prin expunerea acestora la
GCV. Aceast terapie a fost utilizat pentru numeroase tipuri de neoplazii (mezoteliom, metastaze hepatice i peritoneale
etc.).
Expresia unor gene citotoxice sau proapoptotice
Stimularea transferului selectiv al genelor care pot determina distrucia celulelor maligne prin
mecanisme specifice este posibil fr a depinde de medicaii exogene. Acest sistem utilizeaz liganzi
specifici sau promotori cum ar fi factorul de necroz tumoral (TNF) i a ligandului su implicat n
inducerea apoptozei (TRIAL).

Probleme n terapia genic

Sigurana utilizrii terapiei genice este esenial, principala precauie viznd mpiedicarea transferului
efectelor manipulrii genice a celulelor somatice ctre celulele germinale i a influenrii
descendenilor pacientului(ei) respectiv(e).
Alte cteva probleme rmn de asemenea nerezolvate n terapia genic:
durata scurt de aciune gena terapeutic introdus n celula-int trebuie s rmn funcional,
iar celulele care conin gena terapeutic trebuie s funcioneze mai mult i s fie stabile; astfel,
pacienii trebuie supui unor cicluri multiple de terapie genic.
rspunsul imun exist un risc de stimulare a sistemului autoimun, cu scderea consecutiv a
eficacitii terapiei genice; mai mult, sistemul imun i amplific rspunsul la vectorii virali, fcnd
dificil terapia genic.
utilizarea vectorilor virali virusurile prezint o varietate de probleme poteniale, legate att de
int, ct i de pacient (inducerea de morbiditate, toxicitate, rspuns imun i inflamator neadecvat,
controlul genelor).
oncogeneza multigenic tumorile survenit n urma mutaiilor ntr-o singur gen reprezint cea
mai bun aplicaie a terapiei genice; de obicei ns, cancerele sunt efectul unor variaii genetice
multiple, fiind astfel dificil de tratat eficient prin terapia genic.
potenialul carcinogenic avnd n vedere c includerea n genom este n general un proces
aleatoriu, o gen terapeutic integrat ntr-un loc inadecvat (ex. n locul/apropierea unei GST)
poate cpta un potenial mutagen i induce tumori [1,10,11,12].

Rezumat
Termenul ageni moleculari intii (targeted) se refer la o clas modern de medicaii care intesc
la nivel molecular ci specifice de semnal biologic vitale pentru supravieuirea celulei maligne
incluznd expresia genelor, reglarea creterii, controlul ciclului celular, apoptoza i angiogeneza,
cu toxicitate redus asupra esuturilor normale (comparativ cu chimioterapia).
Acest grup vast de ageni include moleculele mici tirozinkinazice i inhibitorii multikinazici, anticorpii
monoclonali, inhibitorii proteasomici i ai histon-deacetilazei, agenii de difereniere, terapia genic
i vaccinurile.
Dei experiena clinic actual consistent cu inhibitorii kinazici i anticorpii monoclonali a
demonstrat capacitatea lor de a induce rspunsuri tumorale, acetia nu sunt n general curativi i
asociaz dezvoltarea rezistenei.
Asocierea chimioterapiei clasice cu terapia molecular intit reprezint o nou strategie n
oncologia clinic i a devenit un standard de tratament n practica clinic pentru mai multe tipuri de
neoplazii.
Terapia genic poate fi utilizat n cancer pentru a interfera direct cu genele supresoare sau
oncogenele, sau pentru a sensibiliza celulele maligne la tratamentele antineoplazice sau la
aciunea sistemului imun. Utilitatea clinic a terapiei genice rmne limitat n prezent, dar este n
curs de studiu.
 186

PRINCIPIILE I INDICAIILE HORMONOTERAPIEI ANTINEOPLAZICE

Hormonoterapia reprezint tratamentul cancerelor hormono-dependente (hormono-sensibile) prin

suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea aciunii acestora la nivel celular. Este un mijloc
important i eficace pentru a opri evoluia tumorilor ce provin din esuturi a cror cretere este
controlat de ctre hormoni sexuali (cancerul mamar, prostatic, endometrial; cancerul renal,
meningioamele) sau peptidici (tumorile neuroendocrine, carcinoide, tiroidiene).
INSERT 16.2. RECEPTORII HORMONALI
Hormonii i exercit efectele biologice prin legarea de sedii celulare (att la nivelul celulei normale, dar i al
unor celule neoplazice) de recunoatere specific, numite receptori hormonali; rspunsul caracteristic implic
activarea unei enzime care declaneaz un al doilea mesager celular, ce induce transcripia ARN i sinteza
proteic. n funcie de prezena sau absena receptorilor, celulele tumorale pot rspunde sau nu la manipularea
hormonal. n cancerul mamar, de endometru sau prostatic, de obicei n formele difereniate de
adenocarcinoame, celula tumoral exprim n mare msur diferii receptori hormonali, dintre care cei mai
cunoscui sunt cei care leag androgenii, glucocorticoizii, estrogenii i progesteronul.

De exemplu, evaluarea receptorilor estrogeni (RE) i progesteronici (RPg) este un factor esenial n managementul
cancerelor mamare. Dintre metodele de cuantificare a RE i RPg, se prefer actual metoda imunohistochimic (IHC).
Statusul receptorilor hormonali nu este un factor prognostic, ci cel mai relevant factor predictiv pentru
hormono-responsivitate (endocrino-sensibilitate) [1].

Principiile hormonoterapiei
Reducerea sau blocarea aciunii hormonilor sau a legrii acestora de receptorul celular specific rezult
n inhibarea proliferrii celulare i/sau promovarea morii celulare programate (apoptoza).
Terapiile hormonale pot fi aditive sau supresive (ablative, hormonoprivative) cum ar fi castrarea
chirurgical (ovarectomie/orhiectomie) sau prin radioterapie.
Chirurgia hormonosupresiv este eficace n cancerele mamare (ovarectomie) i prostatice (orhiectomie subcapsular).
Alte proceduri chirurgicale hormonosupresive (ex. hipofizectomia i adrenalectomia), sunt astzi abandonate, fiind
nlocuite cu tratamente medicamentoase la fel de eficace. De exemplu, cancerul mamar ce prezint receptori estrogenici
i progesteronici pozitivi (RE+ >50 fmoli/mg protein, RPg+) are o mare probabilitate de a rspunde la terapia
antiestrogenic cu tamoxifen, fulvestrant sau inhibitori de aromataz.
Rspunsurile la terapia hormonal determin diminuarea simptomelor (paliaie) i nu tind s modifice
sau s vindece boala. Aceste rspunsuri sunt limitate n timp i amelioreaz numai calitatea vieii.
Trebuie avut n vedere c:
hormonoterapia nu prelungete supravieuirea
hormonoterapia ablativ chirurgical i medicamentoas se aplic numai n stadiul de boal
simptomatic
efectele secundare ale hormonoterapiei nu sunt de neglijat.
Tabel 16.4. Tumorile hormono-sensibile i mijloace terapeutice hormonale
Tumora Mijloace terapeutice hormonale
Cancer mamar ovariectomie
analogi de LH-RH (goserelin)
antiestrogeni (tamoxifen, toremifen)
inhibitori de aromataz (aminoglutetimid, anastrazol etc.)
progestine (megestrol)
Cancer prostatic orhiectomie
analogi de LH-RH (buserelin, goserelin, leuprorelid)
antiandrogeni (flutamid)
estrogeni (dietilstilbestrol)
Cancer endometrial progestine (megestrol)
 187

Tumori neuroendocrine (carcinoid) analogi de somatostatin (octreotid)

Leucemii limfocitare i limfoame glucocorticoizi (prednison)

Hormonoterapia supresiv (ablativ)

Hormonoterapia ablativ const n suprimarea sursei principale de hormoni (ovar, testicul) prin
chirurgie sau radioterapie. Principalele avantaje ale acestei metode const n obinerea rapid a
efectului terapeutic, absena fenomenului de exacerbare simptomatic (flare up) i preul de cost
sczut.
INSERT 16.3. FORME DE HORMONOTERAPIE SUPRESIV UTILIZATE CURENT N PRACTIC
n cancerele mamare avansate, rezultatele ovarectomiei bilaterale sunt echivalente cu castrarea radiologic.
Ratele de rspuns depind de statusul receptorilor hormonali (RE, RPg), n tumorile cu RE+ fiind nregistrate rate
de rspuns de 60-75% (cu durata medie de 6 luni), fa de 30% n totalitatea cazurilor neselectate. Indicaiile
principale ale hormonoterapiei supresive n cancerele mamare sunt formele metastatice (cutanate, osoase i
pleuro-pulmonare) i cele local-avansate la femeile n premenopauz. Hormono-responsivitatea este sugerat
de evoluia lent a bolii, rspunsul favorabil la hormonoterapiile anterioare i localizrile metastatice
extraviscerale (cutanate i osoase).
n cancerul de prostat, orhiectomia bilateral se recomand la pacienii cu metastaze osoase sau cu evoluie
loco-regional, manifestat prin tulburri de miciune. Orhiectomia determin scderea rapid, cu pn la 95%
(pn la un nivel bazal) a nivelelor de testosteron circulant, o ameliorare evident a simptomelor n peste 50%
dintre cazuri i un efect antalgic evident asupra metastazelor osoase. Durata remisiunii este n medie de 9-12
luni (cu extreme care dureaz ani). Castrarea chirurgical tinde s fie actual nlocuit de terapia cu analogi de
LH-RH care obine castrri temporare pe cale medical [4,6].

Hormonoterapia aditiv
Hormonoterapia aditiv const din utilizarea hormonilor sexuali exogeni i a derivailor lor de sintez
sau a compuilor nesteroidieni cu efect de antagonizare competitiv sau privativ.

Hormonoterapia competitiv
Hormonoterapia competitiv se realizeaz cu compui care au o afinitate crescut pentru receptorii
hormonali i se substituie hormonilor respectivi, determinnd inhibiia hormonilor tropi hipofizari
corespunztori.

Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici (antiestrogenii)

Antiestrogenii (tamoxifen, toremifen, raloxifen, fulvestrant) sunt substane ce pot inhiba proliferarea
celular printr-o varietate de mecanisme: blocheaz creterea tumoral mediat prin RE, blocheaz
creterea mediat prin factorii de cretere tumorali (antiangiogenetici i apoptozici). Modulatorii
selectivi ai RE (eng. Selective Estrogen Receptor Modulators, SERM), dintre care cel mai utilizat
rmne tamoxifen, cresc intervalul liber de boal i supravieuirea general cnd sunt administrai ca
tratament adjuvant la paciente n postmenopauz cu RE pozitivi (RE+). Generaia a II-a de
antiestrogeni este reprezentat de toremifen (Fareston), raloxifen, fulvestrant (Faslodex) etc.
Tamoxifen este utilizat n linia I de tratament la pacientele cu cancer mamar cu RE+ i RPg+, determinnd rate de
rspuns de 60-70%. Administrarea sa (n special pe durate mai mari de 5 ani) a fost incriminat n apariia
adenocarcinoamelor endometriale secundare. Rolul SERM la femeile n postmenopauz este mai puin cunoscut. Efectele
secundare sunt reduse: bufeuri, greuri, vrsturi (fenomen flare up, care apare n primele 2 sptmni de la
administrare), metroragii, trombocitopenie, edeme, leziuni cervicale.
Toremifen prezint o afinitate crescut pentru RE, dar i efecte citostatice pe celulele RE. Efectele secundare sunt
asemntoare cu tamoxifen, minus riscul de cancerogenez uterin.
Spre deosebire de tamoxifen, fulvestrant este un antagonist pur, ce inhib complet expresia RE, determinnd att blocarea,
ct i accelerarea degradrii i pierderea acestora din celul. Se administreaz intramuscular, la femeile n postmenopauz,
n cazul progresiei/recidivei n timpul sau dup terapia antiestrogenic. Efectele secundare sunt reprezentate de simptome
constituionale, incluznd bufeuri, edeme periferice, greuri i vrsturi [7].

Antiandrogenii
Antiandrogenii sunt utilizai n terapia carcinomului de prostat metastazat, cu efecte secundare
minime: ginecomastie, diaree, toxicitate hepatic reversibil. Sunt mprii n dou mari categorii:
nesteroidieni (puri) i steroidieni.
Antiandrogenii nesteroidieni (ciproteron acetat [Androcur]) nu suprim gonadotropinele i
testosteronul, dar sunt puternici inhibitori ai atarii nucleare a androgenilor.
 188

Antiandrogenii steroidieni (flutamid, bicalutamid [Casodex]) sunt compui progestaionali ce

exercit efecte duale: de blocare a receptorului citosolic de androgen i de supresie a produciei de
gonadotropine printr-un mecanism de feed-back similar cu cel al estrogenilor.
Bicalutamid este activ la pacienii cu cancere prostatice avansate, dar fr efectele secundare digestive ale flutamid; are
T1/2 de 6 zile, fapt ce face posibil administrarea intermitent [6].

Estrogenii
Estrogenii au fost folosii mult n trecut n tratamentul cancerelor mamare metastazate la femeile n
postmenopauz (dietilstilbestrol [DES], estradiol, clorotrianisen [Tace]), i n cancerele de prostat
metastazate (clorotrianisen, poliestradiol [Estradurin], Estramustin [Estracyt, combinaie de estrogen
cu alchilant]). Utilizarea acestora este restrns n prezent, n primul rnd datorit efectelor secundare
cardiovasculare.

Progestinele
Progestinele exercit asupra axului hipotalamo-hipofizar o aciune indirect (inhibarea prohormonilor
gonadotrofinici hipofizari) i una direct (inhibarea proliferrii celulare). Au demonstrat o activitate
important n cancerele mamare (liniile II i III de tratament) i endometriale i au de asemenea unele
rezultate n tumorile ovariene i prostatice; au fost utilizate, dar cu rate de rspuns modeste (16%), i
n terapia cancerelor renale metastatice. Progestinele determin creterea apetitului i ctig ponderal,
motiv pentru care sunt utilizate i ca terapie simptomatic. Efectele secundare sunt feminizarea (mai
puin ca DES), obezitatea, unele efecte cardiovasculare. Preparatele uzuale sunt medroxiprogesteron
acetat (Farlutal, Provera) i megestrol acetat (Megace).

Androgenii
Mecanismul prin care dozele crescute de androgeni inhib cancerul mamar este necunoscut, dei
dovezile experimentale i clinice evideniaz inhibiia hormonilor gonadotrofinici hipofizari i
producia crescut de estrogeni, precum i blocarea RE (dar la concentraii de 1000 ori mai crescute
dect estrogenii). Androgenii sunt utilizai astzi n tratamentul cancerelor mamare doar n mod
excepional, datorit rezultatelor modeste i efectelor secundare importante (virilizare,
hepatotoxicitate, hipercalcemie, tromboembolii). Un efect favorabil este cel anabolizant. Preparatele
disponibile sunt testosteron propionat (Testosterone), metiltestosteron (Oreton), fluoximesteron
(Halotestin) [6,7].

Hormonoterapia privativ
Hormonoterapia privativ determin blocarea surselor de hormoni prin suprimarea stimulilor
hipofizari (analogii Gn-RH), fie prin blocarea sintezei hormonilor la nivel suprarenal (inhibitorii
aromatazici).

Inhibitorii funciei hipofizare i gonadice (analogi Gn-RH)

Analogii Gn-RH (practic ai LH-RH) determin o form de castrare chimic, ce poate fi reversibil
dac se aplic o perioad limitat de timp (de obicei mai puin de un an). Acetia determin n 10-30%
din cazuri o faz iniial de stimulare (fenomenul de flare up: bufeuri, exacerbarea durerii la
pacienii cu boal diseminat osos etc.) ce dureaz 1-2 sptmni, ulterior producndu-se inhibiia i
supresia sensibilitii hipofizei. Scderea nivelului testosteronului i estrogenilor este asemntoare cu
cea obinut prin castrare. Indicaiile analogilor Gn-RH sunt cancerele de prostat avansate i
cancerele mamare avansate la femeile n premenopauz. Analogii LH-RH disponibili sunt: leuprolid
acetat (Lupron), goserelin acetat (Zoladex), buserelin, triptorelin.

Inhibitorii suprarenalei i inhibiia aromatazei

Androgenii circulani secretai de suprarenal sunt convertii n estrogeni sub aciunea enzimei
aromataza, ce se gsete nu numai n suprarenale, ci i n alte esuturi (ovar, glanda mamar, muchi,
esut adipos). Inhibitorii de aromataz (IA) pot fi steroidieni sau nesteroidieni; determin o
suprarenalectomie chimic i, n acelai timp, blocarea aromatizrii periferice a estrogenilor.
 189

IA nesteroidieni de generaia I (aminoglutetimid) blocheaz conversia colesterolului n 5-pregnenolon (etap precoce

n steroidogeneza adrenal) prin inhibiia competitiv a citocromului P450, afectnd producia de aldosteron, cortizol i
androgeni; blocheaz i aromatizarea androgenilor la estrogeni. Este utilizat ca tratament hormonal de linia II-III n
cancerele mamare metastatice (n special osoase); trebuie administrat n asociere cu hidrocortizon i este necesar
monitorizarea electroliilor.
IA nesteroidieni de generaia II (fadrazol) i de generaia III (anastrazol, letrozol) opereaz o inhibiie mai selectiv
asupra aromatazei i nu necesit administrarea concomitent de hidrocortizon.
IA steroidieni de generaia II (formestan) i de generaia III (exemestan) determin ca efecte secundare rash cutanat,
somnolen, ameeli, ataxie, leucopenie, febr.
IA de generaia III, att steroidieni ct i non-steroidieni, au fost aprobai ca tratament de prima linie la
pacientele cu cancere mamare n postmenopauz, cu RE+, mai multe studii randomizate mari
demonstrnd c acetia sunt cel puin la fel de eficace ca i tamoxifen [13].

Hormonoterapia frenatorie

Hormonii tiroidieni
Se administreaz dup tiroidectomia pentru carcinom tiroidian, cu scopul de a inhiba secreia
hipofizar de TSH (care reprezint un factor de cretere pentru carcinoamele tiroidiene) i totodat n
scop substitutiv.

Analogii somatostatinici
Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid, pasitreotid) sunt utilizai n tratamentul tumorilor
neuroendocrine (pe baza identificrii receptorilor pentru somatostatin n 80-90% dintre acestea), mai
ales al celor care se manifest prin sindromul carcinoid; reprezint tratamentul de elecie pentru
pacienii cu tumori carcinoide.
Doar un numr limitat de pacieni au prezentat regresie tumoral parial dup tratament, i numai
cteva cazuri remisiune complet. Totui, muli pacieni (70-90%) prezint boal stabil, cu ameliorare
simptomatic a sindromului carcinoid (diaree, flush etc.), i reducerea la jumtate a secreiei urinare de
acid 5-hidroxi-indolacetic (5-HIAA) n 50-70% din cazuri.
Cel mai eficace analog de somatostatin este octreotid, disponibil n dou forme: cu eliberare rapid
(octreotid acetat [Sandostatin]) i cu eliberare lent (Octreotid LAR [Long Acting Repetable]).
Octreotid acetat se administreaz n doza iniial de 100-600 g/zi S.C. n 2-4 prize (dozele vor fi titrate n funcie de
simptomele pacientului). Determin rspunsuri clinice simptomatice n 60%, rspunsuri biochimice n 70% i rspunsuri
tumorale n 8% din cazuri.
Utilizarea formei cu eliberare lent n doz de 20-30 mg/lun I.M. sau a somatotubulinei (Somatuline Autogel) 60-120
mg/lun I.M. prezint o eficacitate echivalent cu cea a octreotid acetat.
Octreotid radioactiv poate fi administrat numai n cadrul studiilor clinice.
SOM230 este un nou analog de somatostatin, n curs de testare clinic; prezint un timp de njumtire prelungit (~ 24h)
i efect inhibitor crescut pe receptorii de somatostatin de tip 1, 2 i 3 [1,4,7].

Corticoterapia
Corticosteroizii prezint indicaii multiple n oncologie, cum ar fi:
includerea n protocoalele de tratament citostatic n leucemii i limfoame (efect limfolitic)
paliaia sindroamelor febrile paraneoplazice (efect antiinflamator)
paliaia metastazelor cerebrale i sindrom de compresiune de ven cav superioar (efect
antiedematos i antalgic)
ameliorarea hipercalcemiei neoplazice (metastaze osoase) i paraneoplazice
prevenia i tratamentul greurilor i vrsturilor (efect antiemetic sau de potenare a medicaiei
antiemetice)
tratament de susinere (efect anabolic)
Hormonoterapia metabolic
Progestativele i corticoizii n doze mici pot influena favorabil anorexia i caexia la pacienii
neoplazici n fazele terminale. Metiltestosteronul (androgen sintetic) n doze reduse determin efecte
somatice favorabile la pacienii de sex masculin, fr contraindicaii oncologice sau urologice.
 190

REZUMAT
Terapia sistemic n cancer include: chimioterapia, hormonoterapia, terapia molecular intit,
imunoterapia.
Istoric, chimioterapia citotoxic a fost utilizat ca tratament principal, dup eecul terapiilor locale
(primar sau paliativ), actual rolul su fiind extins la tumorile local-avansate (neoadjuvant) i
boala rezecabil chirurgical dar cu risc crescut de metastazare (adjuvant).
Chimioterapia citotoxic nu prezint o specificitate absolut asupra celulelor maligne; eficacitatea
sa se bazeaz pe diferena cineticii de cretere dintre celulele tumorale i cele normale,
chimioterapia fiind n special activ asupra n esuturile cu rat mare de cretere; lipsa de
specificitate determin un grad de toxicitate n esuturile normale, n special cele cu turn-over rapid
(mduva hematogen, mucoase, tegumente i fanere, gonade).
Obstacolele eseniale n utilizarea chimioterapiei se datoreaz dezvoltrii fenomenului de
chimiorezisten i toxicitii secundare n esuturile normale.
Alegerea chimioterapiei la un anumit pacient va ine cont de vrst, statusul de performan i cel
nutriional, terapiile anterioare i comorbiditi.
Caracteristicile individuale ale agenilor citostatici includ clasa farmacologic, mecanismul de
aciune, forma de prezentare, dozajul, calea de administrare, farmacocinetica, interaciunile
medicamentoase, indicaiile metabolice i profilul de toxicitate.
Terapia hormonal este o metod de tratament important i eficace n tumorile hormono-
sensibile, ce provin din esuturi a cror cretere este controlat de ctre hormoni (hormono-
dependente); se administreaz cu intenie n special paliativ, i aciunea sa (suprimarea surselor
de hormoni sau blocarea aciunii acestora la nivel celular) are durat limitat n timp.

Bibliografie

1. Oncologie General Miron L, Marinca M. ediia IIa, Editura Gr.T. Popa Iai 2012., ISBN 978-606-
544-092-0
2. Oncologie general curs pentru studeni. Bild E, Miron L. 2001 Litografia UMF Gr. T. Popa Iai
3. Oncologie general. Miron L. 2000 Editura Egal Bacu
4. Introducere n radioterapie i radiooncologie. Bild E. 2000 Editura Sperana Iai
5. Oncology basic concepts for students. Miron L. 2002 Editura Sperana Iai
6. Terapia cancerului Ghid practic Elemente fundamentale de diagnostic i tratament multimodal.
Miron L,Bild E.. 2003 Editura Tehnopress Iai
7. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, ed. DeVita, Hellman, and Rosenbergs
Cancer - Principles and practice of oncology. 9th edition, Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams &
Wilkins, 201108: 385- 456.
8. Hladnik LH, Wills AR, Augustin KM. Systemic chemotherapy: special considerations. In Govindan R, ed. The
Washington Manual of Oncology. 2nd edition, Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008:
15-30.
9. Dy GK, Ajei AA. Principles of chemotherapy. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidence-based approach. New
York: Springer, 2006: 14-40.
10. Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 7th edition, Philadelphia: Wolters Kluwer/ Lippincott Williams &
Wilkins, 2007: 53-169.
11. Freter CE, Perry MC. Systemic therapy. In: Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna
WG, ed. Abeloffs Clinical Oncology. 4th edition, Phildelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 449-483.
12. Ciuleanu TE. Principiile chimioterapiei i hormonoterapiei. In: Nagy V, ed. Principii de cancerologie general.
Curs pentru studeni. Cluj-Napoca: Editura Medical Universitar Iuliu Haeganu, 2007: 118-138.
13. Miron L, Miron I, ed. Chimioterapia cancerului: principii i practic. Iai: Editura Kalos, 2005: 3-75.
14. Casciato DA, Territo MC, ed. Manual of clinical oncology. 6th edition, Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott
Williams & Wilkins, 2009: 46-99.
15. Lyman GH, Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payene M, ed. Oxford Handbook of oncology. 2nd edition, Oxford:
Oxford University Press, 2009: 99-178.
16. Tannock IF, Hill RP, Bristow RG, Harrington L, ed. The basic science of oncology. 4th edition, New York:
McGraw-Hill Medical Publishing Divison, 2005: 431-452.
17. Freter CE, Perry MC. Principles of chemotherapy. In: Perry MC, ed. The chemotherapy source book. 4th edition,
Philadelphia: Wolters Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins 2008: 30-36.
18. Wilkes GM, Barton-Burke M, ed. Oncology Nursing Drug Handbook. Sudbury: Jones and Bartlett Publishers,
2009: 2-329.