SCOALA POSTLICEALA SANITARA FUNDENI

ELEV :BABIAC IONUT MIHAI

CLASA AMG 3C

Cancerul hepatic -
Hepatocarcinomul

Cancerul hepatic (hepatocarcinomul sau carcinomul
hepatocelular) consta intr-o tumora maligna primara a
ficatului.

Cancerul hepatic reprezinta in prezent a treia cauza de deces

prin cancer in lume. Incidenta de cancer hepatic este crescuta
in Asia si Africa unde prevalenta hepatitei B si C endemice
predispune la dezvoltarea de afectiuni hepatice cronice si
secundare pentru carcinomul hepatocelular.

Prezentarea pacientilor cu hepatocarcinom la medic a evoluat

semnificativ in ultimele decade. In timp ce in trecut tabloul
clinic aferent cuprindea semnele unui cancer hepatic avansat:
scadere in greutate severa, durere in hipocondrul drept si
decompensare hepatica, astazi afectiunea este recunoscuta
mult mai devreme datorita screeningului bolnavilor de ciroza,
folosind scanarea computer tomografica si alfa-proteina serica.

Factorii de risc in dezvoltarea de cancerul hepatic

cuprind: hepatita B si C, consumul de alcool, aflatoxina B1,
consumul abuziv de medicamente si
toxice, hemocromatoza si ciroza hepatica.

Durerea abdominala este cel mai intilnit simptom in cancerul

hepatic si semnifica prezenta unei tumori voluminoase sau
diseminarea cancerului. La un pacient cu ciroza compensata
debutul simptomelor cuprinde aparitia ascitei, a icterului,
emanciere musculara. La examenul fizic marirea de volum a
ficatului poate fi singura manifestare.

Diagnosticul de certitudine pentru cancerul hepatic se pune pe

baza examenului anatomipatologic al mostrelor de tesut
hepatic prelevate prin biopsie din tumora.

Tratamentul pentru cancerul hepatic consta in rezectia tumorii.

Multi pacienti nu sunt candidati ai acestei metode dat fiind
stadiul avansat in care sunt diagnosticati. Ideal acestia ar putea
fi vindecati prin transplant hepatic. Doar o fractiune din
pacienti au acces la transplant si chiar in statele dezvoltate
donarea de organe ramine un factor limitant major. La acesti
pacienti terapiile locale de ablatie, incluzind ablatia prin
radiofracventa, chemoembolizarea si agentii chimioterapeutici
pot mari speranta de viata si constitui metode paliative.

Patogenie si cauze
Patogenie
Carcinomul hepatocelular este un cancer primar al ficatului si
se dezvolta mai ales la pacientii care prezinta boli hepatice
cronice si ciroza. Celula de origine se presupune ca este celula
stem hepatica. Tumora progreseaza prin expansiune locala,
diseminare intrahepatica si metastazare la distanta.

In general tumorile sunt descoperite la un examen de rutina

sau cind devin simptomatice prin volumul lor sau relatia cu
organele vecine. Se pot prezenta ca o singura masa lezionala
sau o cresterea difuza a ficatului care poate fi greu de
diferentiat de tesutul cirotic si nodulii de regenerare din jur la
testele imagistice.

Manifestarile clinice se datoreaza obstructiei biliare sau

afectarii vascularizatiei hepatice.
Fara tratament de ablatie, rezectie sau transplant, carcinomul
hepatocelular cauzeaza insuficienta hepatica si deces.

Patogenia cancerului hepatic nu este elucidata inca, dar este

clara interdependenta multifactoriala. Dupa unii cercetatori
infectia cu virusul hepatitic B este factorul principal.
Majoritatea cazurilor de carcinom hepatocelular au fost la
pacienti cu ciroza hepatica de diverse etiologii, incluzind si pe
cei cu markeri negativi pentru infectia cu HVB, dar care s-a
descoperit ca au integrat in genomul hepatocitar ADN-viral.

Inflamatia, necroza, fibroza si regenerarea continua

caracterizeaza ficatul cirotic si contribuie la dezvoltarea
carcinomului hepatic.
Procesul de transformare maligna include o varietate de cai
patogenice care pot fi modificate de interventia factorilor din
mediul inconjurator si duce la alterari genetice care sa
diminueze apoptoza si sa favorizeze proliferarea celulara.
Printre genele candidate la implicarea in declansarea unui
carcinom hepatocelular se numara: p53, PIKCA si gena beta-
catenin. Acestea par a suferi cel mai frecvent mutatii.

Cauze si factori de risc

Carcinomul hepatocelular este o afectiune multifactoriala.
Factorii de risc care predispun la declansarea proceselor
maligne cuprind:
 sexul masculin si virsta peste 60 de ani
 expunerea la substante chimice toxice din mediu
 utilizarea de estrogeni pentru anticonceptie
 hemocromatoza ereditara
 istoric familial pozitiv de cancer hepatic
 bolile alcoolice hepatice
 bolile virale hepatice: hepatita B si C.

Infectia hepatitica B
Rolul virusului hepatitic B in dezvoltarea cancerului hepatic
este bine stabilit. La pacientii cu cancer si hepatita cronica B,
materialul genetic viral este frecvent gasit in celulele tumorale.
Se presupune ca acest material genetic altereaza structura
normala a genomului celulelor hepatice, determinind
transformarea lor maligna.
Cancerul hepatic apare la persoanele care au fost infectate
devreme, in viata de adult tinar.

Infectia hepatitica C
Este de asemenea asociata cu dezvoltarea unui cancer hepatic.
Majoritatea bolnavilor au asociata ciroza hepatica. Studiile au
aratat ca durata de declansare a cancerului dupa infectare este
de 28 de ani si la 8-10 ani de la instalarea cirozei. Pentru
infectia cu HVC factorii de risc pentru dezvoltarea unui
carcinom hepatocelular sunt: ciroza, virsta inaintata, sexul
masculin, factorul tumoral alfa-proteina crescut, abuzul de
alcool si co-infectia cu HVB.
Fata de HVB materialul genetic viral C nu este inserat in
genomul hepatocitelor. Se considera ca proteina core
virala este factorul declansator prin interferarea cu functia
normala a genei p53 supresoare a tumorilor, permitind
hepatocitelor sa prolifereze anormal.
Alcoolul
Ciroza cauzata de consumul cronic de alcool este asocierea cea
mai comuna a cancerului hepatic in lumea dezvoltata. Frecvent
bolnavii sunt consumatori abuziv de alcool care s-au oprit de
citiva ani si se prezinta cu cancer hepatic. Este rara
descoperirea unui bolnav de ciroza care consuma activ alcool
cu cancer hepatic. Atunci cind consumul de alcool este stopat,
celulele hepatice incearca se se vindece prin regenerare. In
timpul regenerarii apar mutatiile genetice care explica aparitia
cancerului dupa ce s-a oprit alcoolul. Pacientii care continua sa
bea decedeaza mai degraba din complicatiile ficatului alcoolic
non-canceroase.

Aflatoxina B1
Este cel mai potent agent cancerigen hepatic cunoscut. Este
produsul unei ciuperci numite Aspergillus flavus care se
gaseste in alimentele depozitate in mediu cald si umed.
Exemple de astfel de alimente sunt: alunele, orezul, soia,
porumbul si griul. Se presupune ca acestea cauzeaza cancerul
prin mutatii ale genei p53 si interfera cu functia acesteia de
supresare tumorala.

Medicamentele, drogurile si chimicalele

Nu exista medicamente care sa determina cancerul hepatic, dar
hormonii feminini-estrogenii si steroizii anabolici sunt asociati
cu dezvoltarea adenoamelor hepatice. Acestea sunt tumori
benigne cu potential crescut de malignizare.
Anumite chimicale au fost asociate cu alte tipuri de cancer
hepatic, de exemplu thorotrast, un agent de contrast utilizat in
trecut, determina cancerul vaselor hepatice - angiosarcomul.
Cloratul de vinil, un compus utilizat in industria maselor
plastice poate cauza angiosarcom dupa ani de la expunere.

Hemocromatoza
Cancerul hepatic se va declansa la 30% din pacientii cu
hemocromatoza ereditara. Riscul este crescut la cei care
dezvolta ciroza secundara hemocromatozei.
Cancerul hepatic mai este asociat si cu deficienta de alfa1-
antitripsina, tirozemia ereditara, ciroza biliara primara,
colangita scleroasa primara, afectiuni care determina ciroza.

Semne si simptome
Simptomele de debut pentru cancerul hepatic sunt vagi si
nespecifice afectiunilor hepatice. Perioada lunga intre cresterea
tumorala si primele semne de cancer hepatic este prima cauza
a mortalitatii crescute in rindul pacientilor. La momentul
diagnosticului acestia prezinta fatigabilitate, febra, durere
abdominala si anorexie. Pot parea emaciati si cu stare de rau
general. Pe masura ce tumora creste in volum, intinde capsula
care acopera ficatul la exterior, determinind durere in
hipocondrul drept. Durerea se poate extinde in spate si umeri.

Unii pacienti pot dezvolta ascita in cavitatea abdominala. Altii

pot prezenta semne de hemoragie in tractul digestiv.

Tumora poate bloca ductele biliare sau hepatice, conducind la

icter scleral, tegumentar, urina si scaune inchise la culoare.
La examenul fizic se gaseste un ficat mare, sensibil. Cancerele
hepatice sunt bine vascularizate si un flux crescut de singe
tumoral se descarca in artera hepatica determinind turbulente.
Acestea pot fi auzite la auscultatie cu stetoscopul la jumatate
dintre pacienti.

Orice semn al diseminarii tumorale: ascita, icter, emanciere

musculara, atrage un prognostic nefavorabil.
In cancerul avansat tumora se intinde local la tesuturile vecine
sau prin vasele de singe la distanta. Local poate invada venele
de drenaj hepatic, le blocheaza, determinind congestia
hepatica. Vena cava inferioara este de asemenea blocata
frecvent. Aceste blocaje au drept consecinta formarea de lichid
de ascita si cresterea in volum a ficatului.

Metastazele la distanta se regasesc in plamini, oase si

ganglionii limfatici regionali.

Cancerul hepatic mai este numit si „boala silentioasa”

deoarece simptomele apar tardiv. Durerea este primul simptom
care apare de obicei si este indicatia stadiului avansat al
cancerului.

Diagnostic
Majoritatea pacientilor prezinta testele functionale
hepatice modificate datorita cirozei. Daca acestea se
inrautatesc poate fi suspicionat un cancer hepatic in
evolutie.

Studii de laborator
 testarea pentru infectia cu HVB, HVC
 anemia, trombocitopenie ce sugereaza hipertensiune
portala si splenomegalie
 hiponetremia este decoperita la ciroticii cu ascita si
sugereaza afectare hepatica avansata
 creatinina serica crescuta poate arata un sindrom
hepato-renal sau boala renala intrinseca
 indicele INR este semnificativ pentru o posibila
rezectie hepatica
 hipoglicemia poate fi prezenta prin terminarea
rezervelor de glicogen
 nivel scazut de alfa1-antitripsina sugereaza deficienta
de alfa1-antitripsina
 hipercalcemia prin productie ectopica de hormon
paratiroidian e posibila la 10% din pacienti
 hipercolesterolemia este prezenta la peste 10% dintre
bolnavi
 bilirubinemia, bilirubina in urina, urobilinogenul
urinar
 cresterea FA este sugestiva pentru carcinomul hepatic
primar
 cresterea 5-nucleotidazei, ALT si AST
 in ciroze scad serumalbuminele, factorii de coagulare
 evaluarea depozitelor de fier din organism in
hemocromatoza.

Studiul alfa-proteinei serice este o optiune pentru

screeningul populational pentru detectarea cancerelor
hepatice precoce. Este senzitiva in 40-64% din cazuri
deoarece nu toate tumorile produc AFP. Proteina este
rezultatul sintezei tumorale sau aregenerarii hepatocitelor.
Astfel se pot produce confuzii in hepatita cronica activa C,
dupa un transplant hepatic, secundar toxicitatii hepatice
sau seroconversiei dupa infectia hepatitica B.
Atunci cind este crescuta la valori de peste 400 ng/mL are
o specificitate de 75-91% in diagnosticarea carcinomului
hepatocelular, in contextul clinic si imagistic adecvat.
Exista si alti markeri tumorali care nu sunt utilizati la
scara larga inca. Acestia cuprind: des-gamma-
carboxiprotrombina-DCP, o varianta a enzimei GGT si
alfa-L-fucosidaza.

Studii imagistice
Computer tomografia axiala este un studiu frecvent
utilizat pentru tumorile hepatice. Procedeul ideal este cel
multi-faza, scanarea utilizind substante de contrast orale si
intravenoase. Pozele sunt luate in trei faze:
 fara contrast intravenos
 cu contrast intravenos care evidentiaza sistemul
arterial - faza arteriala
 cu contrast venos - faza venoasa.
Tumora este detectata pe baza vascularizarii arteriale
bogate si eliminarea rapida a contrastului in faza venoasa
portala. In contrast nodulii regenerativi apar atenuati in
comparatie cu parenchimul vecin. Alte caracteristici includ
vizualizarea capsulei tumorale, a mozaicului intern si
invadarea venoasa portala. Leziunile mici sunt scapate la
CT.
Radiologia toracica poate detecta metastazele pulmonare.

Ecografia abdominala hepatica poate fi dificila datorita

nodulilor de regenerare prezenti in ciroza. In general
hepatocarcinomul apare ca mase rotunde sau ovale cu
margini netede. Leziunea este variabil hipoecogenica sau
hiperecogenica, in functie de tesutul din jur si gradul de
infiltrare grasa. Granita dintre carcinom si tesutul nodular
cirotic este greu de distins. Utilizarea tehnicii Doppler este
folositoare in determinarea vascularizatiei arteriale bogate
a tumorii fata de nodulii de regenerare.

Biopsia hepatica prin aspirare pe ac fin a unei portiuni

hepatice tumorale prin ghidaj echografic sau laparoscopie
este necesara pentru examenul anatomopatologic. In cazul
tumorilor mari care nu sunt candidate la rezectie biopsia
nu este indicata deoarece este riscanta. La pacienti cu
leziuni mai mici de 1 cm peste 50% dintre acestea vor fi
maligne, de aceea biopsia nu este indicata. Leziunile de 1-2
cm necesita biopsie. In cazul leziunilor de peste 2 cm, AFP
crescut si ciroza biopsia nu este indicata.

Tratament
Terapia medicala
Este indicata la pacientii care nu sunt candidati la rezectie
chirurgicala sau transplant hepatic. Ablatia tumorala este
o optiune de prelungire a vietii si de incadrare intr-un
stadiu tumoral mai favorabil pentru rezectie - micsorarea
tumorii.

Terapia cea mai folosita este chemoembolizarea

arteriala prin trancateterizare. Aceasta presupune
canularea arterei care hraneste tumora si eliberarea de
doze crescute de chimioterapice local: doxorubicina,
cisplatin, Mitomicina C. Studiile au aratat o crestere a
ratei de supravietuire la 2 ani de la 27% la 63% prin
aceasta metoda.
Deoarece terapia este bine tolerata si are o morbiditate
minima poate fi optiunea pacientilor cu ciroza compensata
pentru a reduce volumul tumoral si prelungirea vietii.
Complicatia cea mai comuna este sindromul
postembolizare caracterizat de febra, ALT crescut si durere
abdominala, aparand la 30-80% din cazuri.

O noua metoda este TheraSphere. Aceasta iradiaza in doze

mici prin brahiterapie. Utilizeaza sfere de 20-40
micrometri de sticla incarcate cu ytriu radioactiv si
eliberate prin angiografie. Radioterapia consta in iradierea
tumorala cu 150 Gray in total pe 10-12 zile. Distanta de
iradiere maxima este de 1 cm. Astfel pacientilor le poate fi
redusa tumora si reincadrata in stadializarea tumorala
pentru o noua sansa la rezectie si transplant. Riscurile
constau in iradierea tractului digestiv.

Sorafenib este un agent oral nou introdus in terapia

medicala, antiangiogenic, pro-poptotic si cu proprietati
raf-kinazice. Activitatea kinazei raf-1 este crescuta la
persoanele infectate cu HVC si creste riscul de neoplazie
hepatica. Sorafenib inhiba activitatea acestei kinaze si a
factorului de crestere endoteliala care detremina
neovascularizatia carcinomului.

Controlul durerii poate provoca agravarea encefalopatiei

portosistemice. Unii pacienti sunt sensibili la
benzodiazepine altii la narcotice. Insomnia poate fi
consecinta depresiei si fricii dar si a
encefalopatiei. Encefalopatia este inrautatita
de constipatia indusa de narcotice. Aceasta poate fi
prevenita sau tratata cu lactuloza.

Asiprina si medicamentele asemanatoare aspirinei sunt

contraindicate la bolnavii cu retentie lichidiana deoarece
inhibitorii prostaglandinici cresc retentia de apa si sare.
Incarcarea lichidiana este controlata prin combinatia
spironolactona si furosemid, spironolactona este inlocuita
cu amilorid in caz de ginecomastie dureroasa.

Terapia chirurgicala
Extirparea completa a tumorii este singura sansa de
vindecare pe termen lung.
Rezectia este optiunea pentru tumorile mai mici de 5 cm
fara ciroza. Poate fi tolerata o rezectie hepatica de 50%.
La cei cu ciroza rezectia este mai limitata, iar
supravietuirea la 5 ani este de 74%.
Dupa rezectie 75% vor dezvolta recurente intrahepatice in
5 ani. Poate fi de novo sau prin diseminarea locala
anterioara.

Transplantul hepatic ortotopic ofera avantajele eliminarii

recurentei din marginile rezectiei si inlaturarea ficatului
cirotic, predispus la malignizare. Inlatura si grijile
secundare capacitatii de regenerare post-rezectie a
ficatului pentru a ajunge la un volum adecvat.
Prognosticul infaust al transplantului a fost corelat cu
respingerea grefei, distributia bilobara a tumorii, invazia
vasculara, gradul histologic inalt si nivele de alfa-
fetoproteina peste 300 ng/ml. La acesti bolnavi recurenta
este crescuta.

Terapiile de ablatie
Pot fi folosite pentru a reduce riscul progresiei tumorale
sau in scop paliativ. Aceste procedee pot fi efectuate
percutan, laparoscopic sau chirurgical.
Injectarea percutana de etanol a fost prima tehnica de
ablatie utilizata. Presupune injectarea de alcool direct in
tumora, prin ghidaj echografic. Sunt necesare 46 sedinte.
Procedeul are insa o rata mare de recurenta tumorala.
Ablatia prin radiofrecventa introduce un ac in tumora iar
un curent circula la un electrod. Curentul duce la agitatia
ionilor in celule, generare de caldura locala si desicarea
tesutului tumoral. Cimpul de tesut poate fi extins prin
racire cu apa. Terapia necesita o singura sedinta.
Complicatiile sunt determinate de vascularizatia bogata si
hemoragiile intratumorale, care scad temperatura locala in
tesut si diminueaza eficacitatea tehnicii.
Crioterapia este o alta tehnica utilizata.

Prognostic
In ciuda tratamentului optim, carcinomul hepatocelular
continua sa prezinte o rata a recurentei crescuta. Acesta
reapare la 50-80% dintre pacienti dupa o rezectie la
distanta de 2 ani. Factorii care cresc recurenta sunt invazia
capsulei, marimea tumorei peste 5 cm, invazia vasculara si
localizarea multipla.
Un examen CT este necesar la o luna dupa rezectie pentru
a asigura extirparea completa a tumorii. Masurarea alfa-
fetoproteinei si alte teste imagistice ar trebui efectuate la
fiecare 3-6 luni in functie de riscul de recurenta. Dupa 2-3
ani intervalul de monitorizare poate fi largit.