Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Circa 50% dintre cancere survin în ţările cu nivel economic mediu şi scăzut, în
care declararea cazurilor de cancer nu este efectuată cu regularitate. Odată cu
creşterea duratei medii de viaţă se estimează că peste jumătate din populaţie ar
putea fi diagnosticată cu o formă de cancer într-un anumit moment al vieţii [1].
I. Ce este cancerul ?
În termeni descriptivi, cancer este un termen-umbrelă utilizat pentru a desemna
un mare grup de boli (mai mult de 200) cu caracteristici comune, care pot apare
la orice vârstă şi pot interesa orice ţesut sau organ, determinând o varietate de
forme clinice şi histologice, foarte diferite ca modalitate de debut, posibilităţi de
detectare precoce şi diagnostic, stadiu de diferenţiere celulară, rată de creştere,
potenţial de invazie şi metastazare, prognostic, opţiuni terapeutice, evoluţie şi
complicaţii.
Dificultatea utilizării acestui termen rezidă astfel în încărcătura sa complexă de
semnificaţii, inevitabil negative.
Pentru clinician, cuvântul cancer sugerează evoluţia unei tumori ce invadează
local şi poate disemina la distanţă (metastaza) în orice sediu din corpul uman,
determinând o varietate enormă de aspecte clinice.
Pentru anatomopatolog cancerul evocă un ţesut de neoformaţie, cu caracteristici
morfologice particulare, ce infiltrează structurile normale din care ia naştere.
Pentru biolog, cancerul reprezintă un grup relativ redus de boli determinate de
defecte moleculare similare în funcţionarea celulară, rezultând defecte comune
prin alterări ale genelor celulare.
Datorită acestor sensuri multiple, o definiţie ideală, comprehensivă, a cancerului
este în continuare dificil de formulat [2].
1
Celula neoplazică. Fenotipul m align
II. Trăsături definitorii ale neoplaziei. Fenotipul malign
Ca şi condiţie patologică şi fiziopatologică, noţiunea de tumoră malignă pune
problema definirii criteriilor ce caracterizează orice proliferare anormală,
indiferent de ţesutul de origine.
Una dintre cele mai populare definiţii ale cancerului a fost formulată în 1951 de
oncologul britanic R. A. Willis: „O masă anormală de ţesut a cărei creştere se
produce în exces faţă de normal, este necontrolată şi neconcordantă cu cea a
ţesuturilor normale, şi care continuă în acelaşi mod progresiv chiar după
încetarea stimulului care a determinat-o”. Definiţia pune accentul pe una din
caracteristicile esenţiale ale fenotipului malign, autonomia (independenţa faţă
de stimulii fiziologici de creştere), deşi tumorile rămân totuşi dependente de
organismul-gazdă prin nutriţie şi aport sangvin.
Tabel 1.1. Caracteristici celulare în cancerele umane (fenotipul malign) [2,3]
Instabilitatea genomică şi susceptibilitate crescută la mutaţii spontane
Proliferarea intensificată (şi frecvent autonomă, prin semnalizare proliferativă susţinută şi
insensibilitatea la supresorii creşterii) şi diferenţiere alterată
Imortalizarea (replicare nelimitată, prin absenţa senescenţei şi apoptoză insuficientă)
Inducţia angiogenezei
Invazia locală, în diferite straturi celulare şi alte ţesuturi (cu perturbarea arhitecturii celulare)
Metastazarea în ganglionii limfatici regionali şi în organe/ţesuturi la distanţă
Reprogramarea metabolismului energetic
Eludarea distrugerii imune şi promovarea creşterii tumorale de către răspunsul inflamator
2
ONCOLOGIE GENERALĂ
Aceste criterii sunt larg utilizate în cercetarea experimentală şi dezvoltarea
preclinică a terapiilor antineoplazice, fiecare dintre aceste trăsături devenind o
potenţială „ţintă” terapeutică.
Aceste proprietăţi pot fi dobândite treptat, devenind mai evidente în stadii
variate ale progresiei cancerului. Privite separat, nici una dintre acestea nu este
specifică cancerului, şi sunt exprimate în proporţii diferite în tumori diferite.
Majoritatea acestor procese pot fi de asemenea identificate individual în boli
non-neoplazice, iar unele pot fi exprimate în cursul răspunsurilor normale
(fiziologice) adaptative, având un corespondent în ţesutul normal, cum ar fi:
• Alterarea mecanismelor de control al creşterii este un fenomen central în
formarea de cicatrici cheloide, sau în tumori benigne (ex. fibrom uterin).
• Fenomenul precoce de implantare a embrionului în peretele uterin şi
dezvoltarea placentei sunt similare invaziei tumorale locale.
• Motilitatea celulară permite celulelor neurale să migreze de la nivelul crestei
neurale de origine pentru a forma sistemul nervos.
• Migrarea la distanţă prin circulaţia în vasele sangvine şi limfatice,
extravazarea şi colonizarea neutrofilelor, monocitelor şi limfocitelor în
diverse leziuni este unul dintre evenimentele critice ale inflamaţiei, oferind
un model de metastazare.
Numai asocierea dintre proliferarea celulară necontrolată, alterarea diferenţierii
şi metabolismelor, instabilitatea genomică şi invazivitatea locală – şi eventual
metastazarea – defineşte în ansamblu cancerul.
Fiecare localizare neoplazică prezintă istoria sa naturală (numită şi progresie
biologică), ce depinde de sediul anatomic al tumorii primare, căile anatomice de
răspândire, de viteza cu care celulele canceroase diseminează în organism, de
mecanismele de apărare ale gazdei şi de alţi factori coexistenţi.
În acelaşi timp, în lumina progreselor actuale în studiul biologiei tumorale,
cancerul poate fi privit ca o boală rezultată prin dereglarea sistemelor de control
al celulei, care acţionează la nivelul transducţiei, reglării proliferării şi a
diferenţierii. Celulele tumorale prezintă numeroase defecte la nivelul căilor de
semnalizare (transducţie), ce comandă în mod normal întreruperea proliferării,
repararea defectelor genetice şi iniţierea apoptozei atunci când alterările celulare
devin periculoase pentru organism. Celulele neoplazice, considerate imature
funcţional, nu mai răspund la semnalele biologice într-o manieră adaptată la
necesităţile şi variaţiile micromediului în care supravieţuiesc, rezultatul fiind
autonomia celulară.
O tentativă de definiţie completă ar putea fi următoarea:
Cancerul este un grup de boli ale organismelor înalt pluricelulare, care
reprezintă o creştere anormală de celule cauzată de modificări în expresia a
multiple gene, conducând la dereglarea balanţei dintre proliferarea şi moartea
celulară, evoluând în final spre o populaţie de celule cu defecte genetice, care
invadează ţesuturile şi metastazează în sedii la distanţă, cauzând o morbiditate
semnificativă şi – în absenţa tratamentului – moartea gazdei [3].
3
Celula neoplazică. Fenotipul m align
III. Elemente descriptive ale cancerului
Cancerul caracterizat de alterări în expresia a multiple gene, care conduc la
dereglarea programului normal de diviziune celulară şi diferenţiere, cu un
dezechilibru între replicarea şi moartea celulară care favorizează creşterea unei
populaţii celulare cu defecte genetice. Principalele caracteristici ce diferenţiază
o tumoră malignă de una benignă sunt: capacitatea de a invada local, de a
disemina în ganglionii limfatici regionali şi de a migra şi coloniza organe şi
ţesuturi la distanţă în organism.
Carcinogeneza desemnează procesul de transformare a unei celule normale din
organism într-una canceroasă, ca un proces complex pluristadial. Pe măsură ce
tumora evoluează, populaţia celulară care proliferează exprimă o heterogenitate
crescândă în caracteristici cum ar fi: antigenicitatea, invazivitatea, potenţialul
metastatic, rata de proliferare celulară, statusul de diferenţiere şi răspunsul la
agenţii citotoxici.
Neoplasmele maligne au trăsături morfologice particulare, care permit anatomo-
patologului sau biologului să le caracterizeze ca anormale. Cancerele cu origini
diferite prezintă caracteristici distincte.
De exemplu, factorii majori implicaţi în producerea lor la nivelul ţestului de origine sunt
diferiţi: radiaţiile ultraviolete (RUV) pentru cancerele cutanate, fumul de ţigară pentru
cancerul bronho-pulmonar. Sunt de asemenea diferenţe în mecanismul molecular implicat în
carcinogeneza fiecărui tip de cancer, în modalitatea de diseminare de la nivelul tumorii
primare etc. Tratamentul va fi aplicat diferenţiat; de exemplu, rezecţia chirurgicală a tumorii
maligne este posibilă mai frecvent pentru cancerele de piele decât pentru tumorile pulmonare.
Tumorile sunt clasificate şi denumite în funcţie de ţesutul din care se formează
(localizare), comportament, histologie şi grad de stimulare a celulelor normale
(diferenţiere), tipurile principale fiind:
• carcinoame (derivate din epiteliile de înveliş), cele mai frecvente (85-90%);
de exemplu, cancerele cu originea în ţesutul glandular (mamar, colo-rectal,
prostată etc.) sunt denumite adenocarcinoame.
• sarcoame (derivate din ţesuturile conjunctive, muşchi, oase)
• limfoame şi leucemii (derivate din ţesuturile hematopoietice)
• astrocitoame/glioblastoame (derivate din celulele ţesutului nervos)
Perspectiva iniţială, mai generală, asupra neoplaziilor, prezintă astfel nivele de
complexitate care pot deveni insurmontabile [4,5].
4
ONCOLOGIE GENERALĂ
Celulele maligne prezintă următoarele trăsături:
1. Provin dintr-o singură celulă care conţin o acumulare de mutaţii cu rol
iniţiator, cu alte cuvinte cancerul are origine şi dezvoltare clonală.
Majoritatea tipurilor celulare maligne par să aibă originea într-o singură celulă anormală, care
a acumulat o serie de mutaţii cu rol iniţiator; se acceptă în general că este suficientă
transformarea uneia dintre cele 1014 celule ale organismului. Clona neoplazică în formare
continuă să acumuleze alterări genetice şi epigenetice ce conduc la modificări fenotipice, este
supusă selecţiei, pentru ca, în final, teritoriul tisular respectiv să devină un cancer.
Unele cancere provin din clone maligne multiple, fie ca efect al aşa-numitei „cancerizări în
câmp”, în care mai multe celule ale ţesutului sunt expuse la acţiunea unui carcinogen (ex.
mucoasa căilor aeriene la fumători), fie ca rezultat al defectelor moştenite la nivelul anumitor
gene [6].
INSERT 1.2. EVALUAREA CLONALITĂŢII TUMORILOR MALIGNE
Originea clonală a unei tumori poate fi confirmată prin studiul mutaţiilor oncogenelor
specifice, al mutaţiilor genelor supresor tumorale, sau al unor markeri genetici
(anomalii cromosomiale).
De exemplu, clonalitatea poate fi evaluată la femeile heterozigote pentru markeri
genetici localizaţi pe cromosomul X, cum ar fi gena glucozo-6-fosfat-dehidrogenazei
(G6PD), iduronat-2-sulfatazei sau gliceratkinazei.
Cea mai frecventă metodă pentru a determina clonalitatea tumorală implică analiza
tipului de metilare adiacentă locusului înalt polimorfic al genei receptorului
androgenic (HUMARA). Frecvenţa polimorfismului HUMARA în populaţia generală
este mai mare de 90%, astfel încât devine uşor de stabilit clonalitatea dacă toate
celulele într-o tumoră exprimă aceleaşi alele.
Pentru neoplaziile cu anomalii cromosomiale specifice (deleţii, translocaţii), cum ar
fi cromosomul Philadelphia în leucemia mieloidă cronică (LMC), analiza cariotipică
poate fi utilizată pentru a investiga clonalitatea. De asemenea, rearanjarea genelor
receptorului imunoglobulinic şi a genei receptorului celulei T poate servi ca marker
de clonalitate a limfoamelor maligne B şi T.
5
Celula neoplazică. Fenotipul m align
6. Pierd capacitatea de recunoaştere şi aderenţă la celulele aceluiaşi ţesut,
permiţând migrarea spre alte sedii ale organismului.
Faptul că sunt capabile să crească fără să fie ataşate de un substrat exprimă independenţa
celulelor maligne de ancorarea la ţesutul similar.
7. Pierd sau îşi alterează markeri şi receptori de pe suprafaţa membranei,
modificându-şi activităţile normale şi devenind de nerecunoscut de către
sistemul imun, care nu le percepe ca anormale (non-self).
8. Devin nemuritoare ca urmare a alterării susceptibilităţii la apoptoză
(moartea celulară programată) prin pierderea funcţiilor genelor supresor.
Apoptoza are rolul de a limita numărul diviziunilor pe care le suferă o celulă normală,
prevenind replicarea ulterioară a unor eventuale defecte genetice/structurale.
9. Prezintă un potenţial replicativ nelimitat.
Celulele normale prezintă un program autonom de control a numărului de diviziuni (finit)
după care devin senescente. Acest mecanism de control implică regiunile terminale de la
capetele cromozomilor numite telomere, care se scurtează cu ocazia fiecărei diviziuni. În
celula malignă, acest mecanism lipseşte, ducând la menţinerea lungimii telomerelor.
10. Numărul total şi procentul de celule care proliferează (fracţia sau rata de
proliferare) într-o tumoră este mult mai crescut decât cel al celulelor
normale cu aceeaşi origine tisulară.
Numărul de celule în mitoză este frecvent mai crescut faţă de celulele normale; astfel,
frecvent se pot identifica ≥20 mitoze la 1000 de celule maligne, în timp ce în ţesutul benign
sau normal, numărul mitozelor este <1 la 1000 de celule. Volumul tumoral de dedublare în
timp este variabil şi reflectă tipul tumoral, vascularizaţia, pierderile celulare şi influenţele
hormonale şi de micromediu.
11. Se divid în manieră întâmplătoare, dezorganizată, rezultând celule cu
leziuni genetice şi alterări structurale şi funcţionale.
Mitozele anomale şi aspectul de „celule gigante” cu pleiomorfism crescut şi/sau nuclei
multipli sunt mult mai frecvente în ţesutul malign faţă de cel normal.
12. Pierd inhibiţia de contact.
Această proprietate face ca – în cultură – celulele normale să îşi blocheze diviziunea dacă
ajung să formeze un strat confluent monocelular, chiar dacă mediul de cultură conţine toţi
factorii de creştere şi substanţele nutritive necesare pentru diviziunile ulterioare.
13. Proliferează independent de substrat.
Celulele normale din ţesuturile de cultură nu se pot divide dacă nu prezintă un ancoraj la un
substrat solid. Celulele neoplazice pot creşte independent într-un mediu de cultură semisolid,
fără a necesita un substrat de aderenţă.
Mai mult, majoritatea clonelor celulare maligne sunt capabile, spre deosebire de cele normale,
să supravieţuiască în hipo-/anoxie, ceea ce le permite proliferarea chiar în condiţii de deficit
de nutrimente, şi se pot autodistruge prin continuarea diviziunii chiar şi după ce au consumat
factorii nutritivi din mediul de cultură.
Creşterea celulară malignă poate fi însă stimulată de hormoni specifici (ex. estrogenii în
cancerul mamar, testosteronul în cancerul de prostată), factori de creştere (ex. factorul de
creştere epidermal [EGF]), sau enzime (ex. ciclinkinaze, cicline).
14. Invadează frecvent ţesuturile normale, depăşind membrana bazală [7,8].
6
ONCOLOGIE GENERALĂ
V. Tumori maligne vs. benigne
Termenii de „neoplasm” sau „neoplazie” (lat. neo=nou, plasio=creştere) sunt
utilizaţi curent ca sinonime celui de tumoră malignă.
Este foarte important de reţinut această diferenţiere între cele două tipuri de
bază ale tumorilor: benign şi malign – crucială în stabilirea tratamentului şi
prognosticului unui pacient – care se poate face pe baza următoarelor trăsături:
1. Celulele maligne invadează şi distrug ţesuturile normale din jur.
Tumorile benigne cresc prin expansiune şi sunt obişnuit încapsulate, fără
invazia ţesuturilor vecine, pe care însă le pot comprima, prin efectul de
masă, cu consecinţe negative asupra funcţiei acestora şi putând chiar
pune în pericol viaţa prin compresiunea nervilor, vaselor de sânge sau
prin secreţia unor substanţe biologic active, precum hormonii, care
modifică mecanismele homeostatice normale.
2. Tumorile maligne tind să migreze pe calea vaselor limfatice şi sangvine
spre ganglionii limfatici şi spre alte ţesuturi ale corpului uman, sau pe
calea seroaselor în marile cavităţi. Tumorile benigne rămân localizate şi
nu metastazează.
Tabel 1.2. Diferenţe între tumorile benigne şi cele maligne
TUMORI BENIGNE TUMORI MALIGNE
Diferenţiate histologic Nediferenţiate (anaplazice)
Mitoze rare Mitoze frecvente
Creştere lentă Creştere rapidă
Circumscrise şi încapsulate Infiltrative şi neîncapsulate
Neinvazive şi compresive Invazive şi distructive
Non-metastazante Metastazante
7
Celula neoplazică. Fenotipul m align
5. Tumorile maligne continuă să crească chiar şi în condiţiile spolierii
nutritive a gazdei, ducând în cele din urmă la decesul acesteia. Aceste
tumori comprimă şi invadează ţesuturile vecine, metastazează în
organele vitale (creier, măduvă, pulmon, ficat) determinând compromite-
rea funcţiilor vitale ale gazdei. Efectele cele mai frecvente sunt: caşexia,
hemoragia şi infecţiile.
Confirmarea diagnosticului de tumoră malignă se obţine pe baza examenului anatomo-
patologic macroscopic şi microscopic, completat (dacă este cazul) prin investigaţii de
imunohistochimie sau microscopie electronică [9,10,11].
VI. Istoric
Cancerul nu este o boală modernă, cu certitudine există de mii de ani, deşi astăzi
este mult mai frecventă decât în trecut.
Cea mai veche descriere a cancerelor umane se referă la opt cazuri de tumori mamare descrise
în papirusul egiptean Edwin Smith (cca. 3000-1500 ÎHr) iar la mumiile egiptene au fost
diagnosticate cancere ovariene şi nazofaringiene.
Cel mai vechi specimen histologic de cancer uman a fost depistat pe cranul unei femei datând
din epoca bronzului (1900-1600 ÎHr). Scheletele mumificate ale incaşilor peruvieni, datând de
circa 2400 ani, conţin leziuni sugestive de melanom malign.
În codul lui Hammurabi (Mesopotamia antică) se specifica: „[...] dacă un doctor a tratat o rană
gravă cu un instrument de bronz şi bolnavul a murit, să i se taie mâinile. […] un doctor dă
dovadă de înţelepciune dacă lasă cancerul în pace”.
Cuvântul cancer derivă din grecescul karkinos (rac, crab) menţionat în scrierile lui Hippocrate
din Kos (460-375 Î.Hr.), ca şi din latinescul cancrum utilizat de către Galen din Pergam (129-
199), care împărţea tumorile în forme ulcerate (karkinos) şi forme solide (karkinomas).
După căderea Imperiului Roman, concepţiile lui Hipocrate şi Galen sunt preluate de şcolile
bizantine, persane şi arabe. Aetius din Amideea (medicul împăratului bizantin Iustinian) lasă
o descriere excelentă a carcinomului uterin, considerat incurabil. Rufus din Efes descrie
cancerele cutanate şi melanoamele, iar Arhigenes pe cel mamar. Abu-Ali al-Husayn, cărturar
persan mai cunoscut sub numele de Avicenna (980-1037) scrie o enciclopedie monumentală
numită „Al-Qānūm” („Canon”), codificare finală a principiilor medicinei greco-arabe care
sumează toate cunoştinţele medicale ale timpului, inclusiv cele oncologice.
Aspecte de anatomie patologică ale cancerelor (esofagiene, gastrice, rectale, pancreatice) sunt
descrise de către G. Morgagni, ilustru reprezentant al şcolii italiene de la Padova (sec. XIV).
Descoperirea microscopului a contribuit decisiv la stabilirea bazelor histologice de către M.
Malpighi (1628-1694) deschizând o perioadă nouă în cercetarea cancerului.
Primul studiu sistematic despre cancer a fost publicat de către Peyriche la Academia din
Lyon, sub titlul „Qu’est-ce que c’est le cancer?” Cancerul, ca boală degenerativă, este descris
şi în lucrarea lui C.Gendron (1663-1750), „Recherches sur la nature et guerison des cancers”.
În 1851, W. Marsden fondează la Londra primul „Spital de cancer” (Hospice), cu două
obiective: îngrijirea bolnavilor de cancer şi cercetarea cancerului.
Procesul metastazării este abordat de o pleiadă de medici din secolul XIX precum J. Muller,
Th. Schwann şi Henle. În 1881, Billroth efectuează cu succes prima gastrectomie pentru un
cancer de stomac, iar în 1884 Godle extirpa o tumoră cerebrală.
Secolul XIX se încheie cu descoperirile lui Röntgen şi ale soţilor Curie, ce au condus la
naşterea radiodiagnosticului şi radioterapiei, şi cu cercetările lui Beatson, ce efectuează prima
ovarectomie ca metodă de hormonoterapie în cancerul mamar (1895).
R. Virchow (1821-1902) a formulat concepţiile moderne asupra histogenezei cancerului.
8
ONCOLOGIE GENERALĂ
După 1900 sunt puse bazele reţelei sanitare oncologice şi este fundamentat sistemul oncologic
modern. Conceptul lui W. Halsted privind radicalitatea intervenţiilor chirurgicale a dominat
chirurgia în prima jumătate a secolului XX; radioterapia se dezvoltă după 1920, iar
chimioterapia după 1945.
După anul 2000, odată cu descifrarea codului genetic uman, se deschide o nouă eră în
cercetarea cancerului prin descoperirea metodelor de măsurare a expresiei a mii de gene
tumorale şi normale. Printre acestea, determinarea nivelelor de ARN prin metoda microarray
este cunoscută ca semnătura expresiei genice sau profilul molecular al tumorii respective.
În ultima decadă, progresele majore în genetica, biologia şi capacitatea de a caracteriza
cancerele la nivel molecular au creat numeroase oportunităţi pentru ameliorarea tratamentelor
şi accelerarea dezvoltării noilor terapii moleculare ţintite – mult mai selective şi mai puţin
toxice decât chimioterapia convenţională – deschizând drumul medicinei individualizate [13].
Rezumat
• Cancerul este o boală mondială, componentă foarte importantă a patologiei
umane, şi una din cauzele majore de deces după bolile cardio-vasculare.
• Cancerul este un termen generic care defineşte o gamă extrem de largă de
boli caracterizate prin alterarea proceselor de creştere şi proliferare celulară.
• În ciuda aspectelor clinico-patologice foarte diverse, toate cancerele prezintă
mai multe trăsături similare, fapt care sugerează că leziunile moleculare ce
conduc la transformarea malignă şi progresie sunt rezultatul unor alterări
genetice comune, dar nu identice; în consecinţă, cancerul reprezintă o boală
a expresiei anormale a genelor.
Bibliografie
1. Stephens FO, Aigner KR, eds. Basics of oncology. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag, 2009:
3-16.
2. Schultz AW. Molecular biology of human cancers – An advanced student’s textbook. New
York: Springer, 2007: 1-23.
3. Ruddon RW, ed. Cancer biology, 4th edition. New York: Oxford University Press, 2007:3-16.
4. Weber GF. Molecular mechanisms of cancer. New York: Springer, 2007: 45-214.
5. Tannock IF, Hill PR, Bristow RG, Harrington F. The basic science of oncology, 4th edition.
New York: McGraw Hill Medical Division Publishing, 2005: 1-249.
6. Pecorino L. Molecular biology of cancer – mechanisms, targets and therapeutics. New York:
Oxford University Press, 2005: 1-20.
7. Melstedt H, Schrijvers D, Bafaloukos D, Greil R, eds. ESMO Handbook of Principles of
translational research. Geneva: Informa Healthcare, 2007: 1-22.
8. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita,
Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles and practice of oncology, 8th edition.
Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 3-12.
9. Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal, 2000: 9-15.
10. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloff’s
Clinical Oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 3-20.
11. Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura
Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 37-47.
12. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancérologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext,
2005: 293-303.
13. Nery R. Cancer: An enigma in biology and society. London-Sydney: Croom Helm, 1986: 1-5.