Facultatea

Fenotipul malign

Oncologie, anul V.

Dr.Togănel Cornelia

Pentru uz intern
Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.
• Neoplazia este un proces
patologic de formare a
unui țesut nou, tumoral,
prin înmulțirea celulară
exagerată care alterează
structura normală a
țesutului originar și este:

 nereglementată,
Aceste caracteristici le
 ireversibilă, disting de hiperplazie și
reparație
 monoclonală.
 Monoclonal înseamnă că celulele neoplazice sunt
derivate dintr-o singură celulă-mamă.
 Cancerul este o supracreștere a celulelor care
suferă de leziuni genetice cumulate care conferă
un avantaj de creștere față de celulele
normale.[legea lui Nowell]
• Oncologie (Grec oncos = tumor) este
studiul tumorilor sau neoplasmelor.
• Cancer : este termenul comun pentru
toate tumorile maligne.
• Deși originile antice ale acestui termen
sunt oarecum nesigure, probabil că derivă
din Latină pentru crab/rac, cancer —
pentru că " aderă la orice ţesut pe care îl
lezează precum crabul."
 Actualitatea lecturii
Dupa prognosticul WHO morbiditatea și rata
mortalității globale cu cauză oncologică va crește de
două ori în perioada 1999 – 2020 :de la 10 până la 20
de milioane de cazuri noi și de la 6 până 12 miloane de
decese noi înregistrate.
Ținând seama de faptul că în țările dezvoltate există
tendința de a decelera creșterea morbidității și a ratei
de deces din cauza tumorilor maligne (datorită
profilaxiei și datorită îmbunătățirii diagnosticării timpurii
și a tratamentului), putem presupune cu certitudine,ca
creșterea cazurilor se va întâmpla în țări în curs de
dezvoltare. De aceea, medicii trebuie să se aștepte la o
creștere serioasă a morbidității și a ratei mortalității de
cauză oncologică.
Din datele Comitetului pentru profilaxia cancerului
90% din tumorile sunt legate de influența factorilor
externi, și 10% - depind de factori genetici.
 Terminologi
e

Hiperplazie -
creșterea numărului de celule ,
 Hipertrofie - creșterea
dimensiunii celulelor individuale.
 Atrofie este un răspuns adaptativ
în care există o scădere a
dimensiunii și a funcției celulelor.
 Anaplazia- lipsa diferențierii.
Metaplazie :
Transformarea
unui anumit tip
de țesut
diferențiat într-
un alt tip de
țesut
diferențiat.
Heteroplazie :
Apariția
țesuturilor
non-
neoplazice
într-un loc în
care nu ar
trebui să fie în
mod normal.
 TUMORI

MALIGN

Toate tumorile ,benigne, precum și

cele maligne, au 2 componente de
bază :
PARENCHIMUL- “Stroma de susținere”
compus din celule compus din țesut
tumorale proliferante; conjunctiv fibros și vase
Parenchimul determina de sânge; aceasta
natura si evolutia oferă cadrul în care
tumorii. celulele tumorale
parenchimatoase cresc.
Sarcom metastatic uterin

"Knapsack” tumor: lipoma

Sarcomatoză pleurală
CELULE CANCEROASE ȘI
CELULE NORMALE
CELULE CANCEROASE
MITOZE CELULE NORMALE
FRECVENTE

Celulă
normală

Nucleus

Puține
Vase de sânge mitoze

Celule abnormale
heterogene

Nici o inhibiție Expresie oncogenică rară

Creșterea secretiei factorilor de creștere
Creștere în expresie oncogenică
Lipsa genelor tumor supresoare.
Secretie intermitentă sau
coordonată a factorilor de
creștere
Prezența genelor tumorale
supresoare
 Caracteristicii de Neoplasme Benigne și Maligne
Caracteristici Benign Malign
Caracteristice Celule bine diferențiate, care seamănă Celulele sunt nediferențiate și adesea prezintă o
celulare cu celulele normale ale țesutului de la mică asemănare cu celulele normale ale
care provine tumora țesutului din care au apărut
Tumora se dezvoltă prin expansiune și nu
se infiltrează țesuturile înconjurătoare; de Crește la periferie și trimite procese care
Metoda obicei incapsulata de o capsula fibroasa(o infiltrează și distrug țesuturile
creșterii excepție – leiomyoame uterine nu au o înconjurătoare
capsulă fibroasă tisulară
Rata de creștere este variabilă și depinde de nivelul de
diferențiere; cu cât tumora este mai anaplastică, cu
Rata creșterii Rata creșterii este de obicei
atât viteza de creștere este mai mare
încet.
Obține acces la vasele de sânge și la vasele limfatice și
Metastaze Nu metastazează metastazează către alte zone ale corpului

De obicei este un fenomen localizat

care nu produce efecte generalizate Adesea provoacă efecte generalizate, cum ar fi
Efecte
decât dacă locația sa interferează cu anemie, slăbiciune și pierderea în greutate
generale
funcțiile vitale.
Adesea provoacă leziuni tisulare importante pe măsură
De obicei nu cauzează leziuni ale țesutului ce tumora depășește nivelul de aprovizionare cu
Distrucție ,dacă locația acesteia nu interferează cu sânge; de asemenea, pot produce substanțe care
tisulară
fluxul sanguin provoacă leziuni celulare

Abilitate de a De obicei nu provoacă deces decât dacă De obicei, provoacă moartea, cu excepția
cauza deces locația interferează cu funcțiile vitale cazului în care creșterea poate fi controlată
CARACTERISTICILE
CANCERULUI
• Clonalitate

• Autonomie

• Anaplazie

• Metastazare
Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.
Caracteristicele cancerului
•Clonalitatea poate fi
determinată prin glucozo-6-
•fosfat dehidrogenază (G6PD)
izoforme enzimatice.
•1. Există izoforme multiple (de
exemplu, G6PDA, G6PDB și
G6PDC); un singur izoform este
moștenit de la fiecare părinte.
•2. La femei, un izoform este
inactivat aleatoriu în fiecare
celulă prin lionizare (G6PD este
prezent pe cromozomul X).
•3. Raportul normal al
izoformelor active în celulele
Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.
Caracteristicile neoplaziei
•1.Leziunile genetice neletale sunt inima carcinogenezei. Mutaţii
•dobândite de la mediu- exogene și endogene.

•2.Clonalitate
•Tumorile apar ca niște clone dintr-o singură celulă care a suferit
daune genetice. [Tumorile sunt monoclonale]
•Dezvoltarea clonei maligne se datorează mutațiilor ADN-ului
datorită:
• Erorilor de reproducere aleatoare
• Expunerii la agenți cancerigeni
• Procesului defectuos de reparare a ADN-ului
Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.
 Caracteristicele cancerului
• Autonomie

• Celulele canceroase sunt capabile să prolifereze în ciuda

•Mecanismelor de reglementare a creşterii celulare.
• Proliferarea celulară nerestricționată duce la formațiuni
tumorale.

•Mecanisme:
• - Secreția factorului de creștere
• - Creșterea numărului de receptori celulari
• - Activarea independentă a procesului biochimic cheie

• Proliferarea depinde de ciclul celular.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.
 Etapele creșterii
•- O tumoare, de obicei,
este nedetectabilă până
când s-a dublat de 30
de ori și conține mai
mult de 1 miliard (10 *
9) de celule. În acest
moment, este de
aproximativ 1 cm în
dimensiune.

•- După 35 de dublări,
•masa conține mai mult
de 1 trilion (10 * 12)
celule, care este un
număr suficient pentru a
ucide gazda. Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.
 Limita Hayflick (fenomen)
Limita Hayflick este de câte ori o populație normală de
celule umane se va divide până când diviziunea
celulară se oprește.

•Conceptul de limită Hayflick a fost avansat de Leonard Hayflick în 1961, la Institutul Wistar din
Philadelphia. Hayflick a demonstrat că o populație de celule fetale umane normale într-o cultură
celulară se va divide de 40-60 de ori. Celulele vor intra apoi într-o fază de senescență, care respinge
afirmația laureatului Premiului Nobel Alexis Carrel că celulele normale sunt nemuritoare.
•Hayflick a descoperit că celulele trec prin trei faze:
• Prima este diviziiunea rapidă, sănătoasă
• În a doua fază, mitoza încetinește.
• În a treia etapă, senescența, celulele nu se mai divid complet. Odată ce o celulă ajunge la sfârșitul
duratei sale de viață, ea suferă o moarte celulară programată numită apoptoză.
•Fiecare mitoză scurtează ușor telomerele de pe ADN-ul celulelor.
•Scurtarea telomerilor la om face în cele din urmă diviziunea celulară imposibilă, iar această
îmbătrânire a populației celulare pare să se coreleze cu îmbătrânirea fizică globală a corpului uman.
•Acest mecanism, de asemenea, pare să prevină instabilitatea genomică.
•Scurtarea telomerelor poate preveni, de asemenea, dezvoltarea cancerului în celulele umane în
vârstă prin limitarea numărului de diviziuni celulare.
•Cu toate acestea, telomerele scurtate afectează funcția imunitară, care ar putea crește, de
Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.
 Reglarea creșterii tumorii se află sub
controlul factorilor de creștere secretați
de celulele tumorale.

I. Factorul de creștere epidermică (FEG)

II. Factorul de creștere a fibroblastelor (FGF)
III. Factorul de creștere derivat din trombocite (PDGF)
IV. Factor de stimulare a coloniilor (LCR)
V. Transformarea factorilor de creștere-β (TGF-β)
VI. Interleukine (IL)
VII. Factorul de creștere endotelială vasculară (VEGF)

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

 Carcinogeneză moleculară

•Mutaţie
• semnul distinctiv molecular al cancerului

•Familii de gene în dezvoltarea cancerului

•1 - Oncogene
•2 - Genele supresoare tumorale
•3 - Gene mutante
Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.
 + oncogenes

Oncogene

 Promovează proliferarea celulară

 dominant & foarte conservat
 tipuri: oncogene virale [v-oncs]
oncogene celulare [c-oncs]
Proto-oncogene  “Mutație”  Oncogene
 •Clasificarea oncogenelor celulare:

Factori de crestere: c-sis, hst

Receptori ai factorilor de crestere
tirozinkinazici - proteinkinaze cu sau fara
functie de receptor: erb B1, fms, ret, trk, fes,
fms Componentele caii
de transducere a
Proteine G membranare: c-src, c-abl, mst, signalului
ras
Factori de transcriere: produc legarea la
ADN si activarea trascriptiei: myc, jun, fos
Serin/treonin kinaze citoplasmatice:
Genele c-mos au rol in reglarea meiozei iar
genele c-raf stimuleaza mitoza. Bcl, bax, bad
Genele supresoare ale tumorilor

• Sinonim: anti-oncogene
• Definitie: Reprezinta un grup de gene, a caror functie este inhibarea
proliferarii celulare, promovarea diferentierii celulare si supresia unor pasi
in tumorogeneza sau in metastaza.
• A. Regularea cresterii celulare, prin urmare reduce riscul formarii tumorilor
• Ex: gena p53 si Rb ( retinoblastoma )
• p53: are rol in reglarea cresterii si diviziunii celulare de la faza G1 pana la
faza S. Ca un raspuns la deteriorarea AND ului, p53 incetineste ciclul celular
si activeaza enzimele ce repar AND-ul. Daca refacerea AND ului nu este
posibil, se initiaza apoptoza. P53 activeaza BAX care distruge Bcl2.
• Cytochrome-c se elibereaza din mitocondrii si are rol in activarea apoptozei
• Pentru formarea unor tumori, ambele copii ale genei p53 trebuie sa prezinte
mutatii- hipoteza Knudson two-hit
• >50% dintre cancere se gaseste aceasta mutatie
• Sindromul Li-Fraumani este rezultatul mutatiei, care se caracterizeaza prin
formarea unor carcinoame si sarcoame de mai multe tipuri.
Reglarea ciclului celular

• Ciclul celular este secvența complexă de evenimente prin care celulele

cresc si se divid.
• Checkpointuri importante sunt: G1 si G. Sunt reglate de protein kinaze-
cicline
Reglatori ai apoptozei

•Genele antiapoptotice: BcL2

•In celule normale previn apoptoza dar in celule mutante, a caror ADN nu
se poate repara, produce moartea celulara. Previn eliberarea
cytochromului c din mitocondrii. Cytocromul c in citosol activeaza caile
de initiere a procesului de apoptoza.
•Mutatia produce cresterea activitatii acestor gene (over expression) care
previn apoptoza. ex: Limfom folicular cu celule B
•Familia genelor BcL2: (cromozomul 18)- previn eliberarea cytochromului
c din mitocondrii- previn apoptoza
•Translocatia t(14;18) cauzeaza supraexpresia de BcL2- previne apoptoza
•Genele proapoptotice:
•Regleaza moartea celulara programata (ex: gene BAX)
•Sunt activate de genele supresoare ale tumorii (p53) daca ADN-ul este
deteriorat in exces.
•Proteinele produse de gena BAX inactiveaza genele antiapoptotice (BcL2)
•In mutatia genelor p53, nu este activata gena BAX
Anaplazia

• Anaplazia este un proces de diferentiere al celulelor, cand ele devin

asemanatoare cu cele embrionare. Celulele pierd capacitatea de a se
diferentia in celule de tip adult si sunt inlocuite cu altele tinere,
nediferentiate, in care apar proprietati biologice embrionare.
• Tumorile apar dintr-o celula materna mutanta.
• Tipuri de anaplazii: - morfologice
• - biologice
• - fiziologice si chimice
• - functionale
• - imunologice
•Anaplaziile morfologice se divid in 2 subtipuri: atipii celulare si atipii
tisulare
Atipii celulare:

•Polimorfism celular
•Cresterea dimensiunii nucleare
•Celule polinucleare
•Hipercromatoza nucleara
•Nucleoli crescuti
•Schimbari mitochondriale: descreste marimea cantitativa
•Disparitia crestelor

•Atipii tisulare:
• Structurile tisulare se schimba in marime si in forma, cateodata cu
pierderea totala a morfologiei tesutului respectiv.
•Anaplazii biochimice: sunt particularitatile metabolismului
celulelor tumorale, cauzate de schimbari genetice si
enzimatice.
•Particularitatile metabolismului proteic:
•Activarea sintezei de acizi nucleici
•Inactivarea polimerazei de ADN
•Cresterea sintezei de proteine
•Scaderea dezintegrarii proteinelor
•Metabolismul carbohidratilor si energia celulelor
tumorale difera de normal. Sursele majore de energie a
celulelor normale sunt metabolizarea carbohidratilor in mod
aerob si anaerob. (glicoliza, ciclul Krebs).
•In celule neoplazice glicoliza anaerobă are un rol mai
important.
•Glicoliza aerobă este blocată în mare printr-un sistem
enzimatic glicolitic puternic.
•Anaplazii functionale: pierderea sau
alterarea functiei celulare in celulele
neoplazice.

•Ex. In celulele tiroidiene neoplazice se

acumuleaza un surplus de hormoni
(tiroxiina, triiodotironina) -> apare
tireotoxicoza
•In alte cazuri: unele functii ale celulelor
tumorale se pierd: in hepatocite bilirubina
nu va fi conjugata
•In celulele neoplazice cu caracter foarte
malign, functia celulara este in totalitate
pierduta, sau in alte cazuri au alte functii
care nu sunt specifice pentru ele: ex. in
cancer bronhopulmonar, celulele neoplazice
incep sa sintetizeze hormoni
gastrointestinali
•Anaplazii imunologice: schimbari in proprietatile
antigenelor celulelor tumorale. In majoritatea celulelor este
schimbată expresia antigenelor. Deviatiile cele mai frecvente
sunt: simplificarile antigenelor, divergenta antigenelor,
reversia antigenelor.
•Simplificarile antigenelor: este scaderea in general a
numarului de antigeni exprimati in celulele tumorale. Din ex:
celulele normale ale unui tesut normal sintetizeaza peste 7
antigene specifice, in timp ce celulele tumorale din acelas
tesut sintetizeaza maxim 2-3 antigene specifice.
•Divergenta antigenelor: celulele neoplazice incep sa
sintetizeze antigeni heterologi. Din exemplul in tumorile
hepatice, celulele incep sa sintetizeze antigene splenice sau
antigene ale oricarui alt organ.
•Reversia antigenelor inseamna ca celulele tumorale incep
sa sintetizeze antigene embrionare. Ex. In tumorile hepatice
incep sa sintetizene alfa-fetoproteine, o proteina specific
embrionara
 Angiogeneză
•Formarea vaselor noi de sânge din
patul vascular preexistent
•Este realizat de celulele endoteliale
și de matricea extracelulară
•Este reglat de factori angiogenici
(stimulatori și inhibitori)
•Tumora nu poate crește peste
dimensiunea de 1 mm, fără
dezvoltarea vaselor noi de sînge
 Componentele angiogenezei
1) Celulele endoteliale
Fenestrate
Molecule de aderență celulară crescute (E-
selectină)
Integrine crescute αγβ3 esențiale pentru
viabilitatea în timpul angiogenezei
Celule endoteliale eliberează :bFGF, PDGF,
IGF-1
Componentele
angiogenezei
2) Inductori al angiogenezei
VEGF – stimulator principal
TGF- β
TNF-α concentrații mici –stimulator
concentrații mari- inhibitor
PDGF/thymidine phosphorylase
TGF-α
EGF
IL-8
 Componetele angiogenezei
3) Molecule de adhezie celulară
Mediază procesele de adeziune între celule
Selectine
IG Supergene family- ICAM, VCAM
Cadherine
Integrine- receptor de vitronectin
4) PROTEAZE
Degradează matricea extracelulară pentru
a oferi un mediu adecvat pentru migrația
celulelor endoteliale (de ex
metaloproteinaze)
 Componentele
angiogenezei
5) Inhibitorii angiogenici
Interferon
TSP-1
Angiostatina
Endostatina
Vasostatina
Significaţia clinică:
Angiogeneza este declanșată de
pierderea echilibrului între factorii inhibitori
și stimulatori.
Invazia si metastazarea

• Sunt criterii de malignitate ale procesului tumoral.

• Invazia este translocatia activa a celulelor tumorale peste
barierele tisulare.
• Procesele patologice critice sunt: invazia locala si
neovascularizaţia.
• In cele mai multe cazuri aceste fenomene pot sa apara
inainte de detectia clinica a tumorii.
 Invazia si metastazarea:
 Caracteristici biologice a tumorilor maligne.
 Invazivitatea este o caracteristica specifica care diferentiaza
tumorile maligne de cele benigne.

 Metastazele – sunt implanturi tumorale discontinue de tumora

primara.
 Diseminarea poate fi:
 a. Hematogena
 b. Limfatica
 c. Insamantare directa in cavitati sau suprafete

 Cascada metastazarii poate fi impartita in 2 faze:

i. Invazia matricei extracelulare
ii. Diseminarea vasculara si implantarea celulelor
tumorale
Invazia matricei extracelulare

Proces activ care implica urmatorii

pasi

1. Scaderea coeziuni intercelulare

tumorale.
Down-regulation de E Caderine.

2. Degradarea matricei extracelulare

Enzime proteolitice
MMP, Catepsin D, UPA.

Alte modalitati- Migratie amiboida:

celula se strecoara prin spatiile
matricei
3. Atasarea celulelor tumorale de noi
proteine ECM
Pierderea adeziunii intre celulele
normale provoaca moarte celulara
(Apoptoza). Celulele tumorale sunt
rezistente la apoptoza si pe deasupra
produc modificarea matricei
extracelulare. Metaloproteinazele
MMP2, MMP 9 produc situsuri noi
care se leaga de celulele tumorale si
stimuleaza migratia.

4. Migratia:
In etapa finala a migratiei, celula
tumorala se propulseaza prin
membrana bazala. Este un proces
complex cu mai multi pasi. Celulele se
ataseaza la marginea proximala, se
detaseaza la marginea distala si
contractă actina pentru a inainta.
Diseminarea vasculara si insamantarea celulara tumorala:

 In circulatia vasculara celulele

tumorale formeaza grupuri
prin adeziune homotopica
sau heterotopica.
 Se formeaza emboli tumorali.

 In site-urile distale celulele

tumorale se ataseaza de
endoteliu si progreseaza prin
membrana bazala.
 E favorizata de molecule de

adeziune integrine, receptori

de laminina
 Metastazarea
 Stadiul final de progresie al oricarei
tumori este transformarea maligna.
Caracteristica principala a tumorilor
maligne este capacitatea de
generalizare - metastazare.
 Metastazarea are 3 stadii:
 Invazia neoplazica a tesutului
inconjurator,
 Diseminarea tumorala prin vasele
sanguine sau limfatice.
 Implantarea in diverse organe si tesuturi
 Eliberarea celulelor tumorale
individuale din nodulii neoplazici are loc
in caz de relaxarea adeziunii
intercelulare.
 Tumora pierde Ca, rezultand in
compactarea spatilor intercelulare in
malignizare. Numarul scazut de
desmozomi, care creeaza contactele
intercelulare, creste in neoplasmele
grave. Numarul de gangliozide este
scazut pe suprafata celulelor tumorale.
CARACTERISTICI ALE
CANCERULUI

Metastazare
 Doi pasi principali:
Distrugerea membranei bazale
Atasarea la lamina distala a membranei bazale

Gene care dau metastaze in caz de up-

regulation patologic
Receptori EDGF
Basic Fibroblast Growth Factor
Colahenaze de tip IV
-Cateepsine (sub-exprimate) B Catepsine (a lamininaze)
Heparanase
Distrucție
celulară
carcinom Metastaze: noduli limfatici
de sinus cervicali

maxilar
Metastaze
hepatice

Metastaze în noduli
Defecte de reparare ADN
 Un numar ridicat de carcinogeni care cauzeaza lezarea
ADN-ului se afla in mediul inconjurator
 Radiatii Ionizante
 Razele solare
 Carcinogeni din dieta
 Radicalii de oxigen produsi de metabolismul celular

 Aceste leziuni sunt reparate in mod normal de sistemele de

reparare ADN. Daca aceste sisteme nu functioneaza
corespunzator se acumuleaza mutatii si se produce
transformarea neoplazica.

 In cazul unor tulburari genetice mostenite sistemele de

reparare ADN sunt defecte, crescand astfel riscul de
carcinogeneza.- ”Sindroame de instabilitate genomica”
Instabilitate microsatelitara
 Microsateliti-
Sunt repetari de secvente bazice, scurte din genom.
 Instabilitatea Microsatelitara-
 In timpul diviziunii celulare ,ADN polimeraza creeaza o alta copie a ADN-
ului din helixul original. ADN polimeraza insera perechi de baze gresite;
erori corectate in mod normal de un set de sisteme – Mismatch repair
system (MRS).
 Daca exista mutatie la nivelul MRS sau acesta nu functioneaza in mod
corespunzator se produce o stare de instabilitate microsatelitara.
 Apare in cc. colorectal (15-20%).
 2 dintre principalele mutatii MSR sunt MLH1 & MSH2.
Acțiune neoplazică sistemică
asupra organismului
Tumora nu este un proces izolat local, este un proces, care
influențează diverse funcţii ale organismului (ex de afectare sistemică
este cașexia).
Tumora absoarbe intens glucoza, cea ce duce la o hipoglicemie
cronică. Glicogenul se dezintegrează în ficat și mușchi în mod
constant. Gliconeogeneza crește. Acest mecanism compensator are
influențe negative asupra organismului, în primul rând glucocortizoizii
cauzează dezintegrarea albuminelor în organele imunocompetente
(timus, splină, țesut limfoid ), în al doilea rând o cantitate mare de
aminoacizi se formează în cursul gluconeogenezei, cea ce inhibă
sinteza albuminelor, și provoacă distrofia diferitelor organe (de ex
mușchi).
Creșterea neoplazică poate fi menţinută cu ajutorul proceselor sintetice
intense. Sinteza proteică (aminoacizi, acizi nucleici) este necesară
pentru cancerogeneză. Celulele tumorale utilizează aminoacizii și
acizii nucleici, și absorb și alte nutriente de la organele gazdei. Acest
proces se numeşte nitrogen snare, şi duce la deficiență de aminoacizi
în organism (celulele tumorale nu își pot sintetiza propriile proteine în
cantitățile necesare).