VIRUSURILE

ONCOGENE

https://www.youtube.com/watch?v=vKyWO3Hrx4w
https://www.youtube.com/watch?v=rSSdZZsXmzo
https://www.youtube.com/watch?v=5AXApBbj1ps
https://www.youtube.com/watch?v=bgUGMCuDtR0
https://www.youtube.com/watch?v=NSa7Jq7SrgY
https://www.youtube.com/watch?v=M7YcKtncTwc
 CE ESTE CANCERUL ?
 Cancerul întruneşte boli caracterizate printr-o
proliferare dezordonată, necontrolată şi continuă a
celuleor. Cancerului i se asociaza, in general, numele
organului pe care-l afecteaza (cancer de ficat, plămâni,
rinichi, etc).
 Cancerigeneza reprezintă ansamblul de mecanisme
care conduc la transformarea unei celule normale în
una canceroasă, permiţând proliferarea anarhică şi
necontrolată a acestora precum şi diseminarea lor în
organism (metastaze), formând tumori maligne.
TUMORILE MALIGNE ŞI VIRUSURILE ONCOGENE

SE DEOSEBESC TUMORI:
BENIGNE, MALIGNE.
LOCUL 3 DUPĂ CAZURILE DE MORTALITATE (CATASTROFE, AFECŢIUNI CARDIO-VASCULARE)
 DIVERSITATEA TUMORILOR
Henry Pitot (1986):
tumora - o dezvoltare
alterată ereditară, relativ
autonomă a unui ţesut.
 Sunt identificate 171 de forme histologice de tumori
ale ţesuturilor, din care 111 benigne, 52 maligne si 8
intermediare.
 Diversitatea tumorilor maligne este determinată de
tipul ţesutului şi a organelor afectate.
TUMORILE CANCEROASE
 Maligne și benigne, distincția între ele
constă în funcție de măsura în care se
răspândesc în organism prin invazie și
metastază.
 Tumorile benigne se dezvolta local, iar
cele maligne (canceroase) invadează
alte tipuri de celule adiacente și se
raspândesc în organism.
 Tumorile premaligne indică un risc
sporit de cancer, fără să fie obligatoriu
ca acestea să invadeze alte organe.
 Clasificarea tumorilor
1. Tumorile celulelor epiteliale (cele mai frecvente)
a)Tumorile epiteliale benigne pot proveni din:
- glande (adenoame)
- structurile epiteliale superficiale:
- polip - o tumora în formă de ciomag ce ia naştere prin
intermediul unui peduncul,
- polip sesil – polip lipsit de peduncul,
- polip adenomatos – conține şi o componentă glandulară,
- papilom - o excrescenţă a suprafeţei epiteliale, care prezintă
ramuri lungi şi subţiri.
b)Tumorile epiteliale maligne (carcinoame, adenocarcinoame):
- carcinoamele celulelor bazale,
- carcinoamele celulelor scuamoase,
- cistadenocarcinoame (carcinoame ce prezintă cavităţi),
- carcinoame secretoare de mucus.
2. Tumori ale ţesuturilor conjunctive
a) tumorile benigne :
- fibrom, lipom
- hemangiom, limfangiom
- osteom, condrom
- mielom
- mixom (tumori ale fibroblastelor embrionare ce produc o substanţă
fundamentală de tip mucus – mixoid)
b) tumorile maligne ale ţesutului conjunctiv – sarcoame:
- fibrosarcom, condrosarcom, liposarcom etc.
 3. Tumori ale organelor limfoide
a) limfom (limfosarcom)
b) leucemiile = singurele tumori lichide
4. Tumori ale ţesuturilor musculare
- leiomioame (tumori ale celulelor musculare netede)
- rabdomioame (tumori ale celulelor musculare striate)
5. Tumori de origine neurală
- neuroblastom
- glioblastom
 6. Tumori mixte
- derivă din celule imature care pot să diferenţieze în câteva direcţii:
Fibroadenoamele sânilor: glandele proliferante sunt înconjurate de o
manta de ţesut conjunctiv,
Teratoamele derivă dintr-un tip celular atât de primitiv încât produc
celule fiice ce reprezintă toate cele trei foiţe embrionare: un ovar care
conţine o masă de sebum, țesut protector, ţesut osos, bucăţi de creier şi
foliculi tiroidieni complet funcţionali care pot genera un hipertiroidism.
7. Tumori nodulare
Choristomul - reprezentată de noduli foarte mici de ţesut normal dar
care nu aparţine organului în care sunt prezenţi (o masa mica de tesut
pancreatic prezentă in mucoasa duodenală, ce este denumita incluziune
pancreatica).
 ONCOGENEZA – PROCES COMPLEX CU
PARTICIPAREA VIRUSURILOR ONCOGENE
 Din momentul descoperirii şi cercetării sarcomei la păsări de către Rous
(1911), studierea VO ocupă un loc de frunte:
- VO reprezintă modele adecvate pentru cercetarea biologiei moleculare şi a
proceselor de transformare a celulelor.
- Diversitatea VO:

 1. ARN-Oncovirinae

- Retroviridae,
- Papovaviridae – Papiloma HPV, care determină cancer la persoanele
imunocompromise în cazul transplantului de organe inclusiv şi la
persoanele HIV+,
- γ-herpesvirusurile (EBV, HHV8).
2. ADN-Oncovirinae
- Hepadnavirusurile – HVB.
 RETROVIRUSURILE
Agenți patogeni ai animalelor și omului; larg răspândiți; manifestări
diverse (asimptomatice – boli grave) cu evolutii acute sau lente.

Clasificare
a. Subfamilia Oncornavirinae: afecțiuni neoplazice (leucemii,
limfoame umane de tip T) = HTLV (human T limphotropic virus)
I si II.
b. Subfamilia Lentivirinae: boli cu evoluție lentă cu afectare
neurologică sau pulmonară = HIV I și HIV II, agenți etiologici ai
SIDA (sindromul de imunodeficiență dobândită).
c. Subfamilia Spumavirinae: boli la om și animale, vacuolizări celule
în culturi celulare (aspect spumos).
RETROVIRUSURILOR
PARTICULARITĂŢI MORFOLOGICE
ALE ONCOVIRUSURILOR
 TRANSFORMAREA CELULEI
 Ceulele transformate pot fi obţinute la
infectarea celulelor normale vu VO. Au
următoarele proprietăţi:
 1. Schimbări morfologice şi etologice a celulelor:
- Celulele devin mai rotunde şi mai slab se
fixează de substrat,
- Se dereglează orientarea celulelor pe substrat,
- Celulele se dispun în mai multe straturi,
- Celulele cresc necontrolat în mediul lichid,
- Creşterea necontrolată a densităţii celulelor,
-Creştereacelulelor nu depinde de
conţinutul serului în mediu,
-Celulele capătă capacitatea de invazie
 TRANSFORMAREA CELULEI II
 2. Schimbări ale suprafeţei celulelor:
- Se înregistrează creşterea conţinutului de acid hialuronic,
- Scade conţinutul acidului sialic,
- Creşte intensitatea transportului de glucide,
- Dispar fibrele actinice şi şe scindează microtubuşoarele,
- Pe suprafaţa celulelor apar antigeni specifici embrionilor,
- Pe suprafaţa celulelor apar antigeni de transplant specifici
virusurilor.
 3. Schimbarea proprietăţilor biochimice ne legate de suprafaţa
celulelor
- eliminarea proteazelor,
- transcripţia genelor embrionare.
 CUM ARE LOC TRANSFORMAREA CELULEI
 La faza iniţierii replicării ADN are loc expresia genelor,
care, conform particularităților, nu duc la moartea
celulelor.
Se înregistrează la:
-inocularea VO în celulele nepermisive,
-la inocularea celulelor semipermisive, când virusurile se
reproduc în cantităţi atât de mici, încât nu cauzează
moartea celulelor,
- Infectarea celulelor permisive cu virusuri defectate.
 În practică transformarea are loc la infectarea celulelor
semipermisive cu cantităţi mari de VO.
 CUM ARE LOC TRANSFORMAREA
CELULEI II
 La această fază celulele conţin nu tot genomul
celular, ci doar fragmente de ADN, deci este vorba de
2 factori:
- Conţinutul fragmentelor de genom,
- Blocarea parţială a sistemei de reproducere.
Retrovirusurile duc la transformarea celulelor din
cauza virionilor defectaţi. La pătrunderea lor în
celule, aceasta se transformă, iar virusurile nu se
formează. Doar aplicarea V. nedefectate în calitate de
helper duce la salvarea V. transformator defectat.
 ROLUL ONCOPROTEINELOR
 Un interes deosebit prezintă produsele genelor,
care induc modificări moleculare cu urmări grave
în viaţa celulei, pe care o parazitează.
 Proteinele produse timpuriu, cu rol bine stabilit
în ciclul viral, sunt cele cu efecte de transformare
a celulelor.
 Genele E timpurii (early) şi dintre acestea E1 (cu
E1A şi E1B) sunt cele cu roluri importante în
iniţierea replicării virale sau în cancerizare.
 Generarea tumorilor
Tumora este produsă întotdeauna de la o singură celulă capabilă
să se dividă (monoclonală)
• VO induc apariţia unei celule
modificate în ţesut,
• celula tumorală inițială se
divide, deşi celulele din jur - nu,
rezultând o tumoră localizată.
Această tumoră este încă
benignă, iar
în cursul progresiei spre
malignizare, tumora inva-dează
membrana bazală,
• Celulele tumorale invadează
vasele sangvine diseminând
 DINAMICA ONCOGENEZEI
1. Iniţierea – modificări genetice determinate de dozele unor agenţi
transformanţi:
 agenţi fizici: radiaţii penetrante, raze UV.

 agenţi chimici: aditivi alimentari, compuși chimici,

 biologici: virusurile.

2. Promovarea – indispensabilă dezvoltării ulterioare a tumorilor.

 factori necancerogeni - ce cresc frecvenţa sau scad latenţa apariţiei tumorilor;

 agenţi transformanți - induc modificări genetice care pot evolua spre cancer
sau spre alte afecţiuni, care iniţiază cancerul.
 Co-factori – promovează dezvoltarea canceroasă.

3. Progresia – acţiunea persistentă sau expunerea la agenţii transformanți –

pierderea controlului ciclului de diviziune celulară.
PARTICULARITĂȚILE INVAZIVE A CELULELOR TUMORALE
Tumorile maligne trec granița în spațiul
vital al altor țesuturi, prin 2 mecanisme:
 - infiltrarea în țesuturile din
vecinătate (infiltrare locală),
 - migrarea în vasele sangvine sau
limfatice dând naștere la metastaze.
MECANISMUL DE INVAZIE ȘI METASTAZARE A CELULELOR MALIGNE
Invazia și metastazarea celulelor maligne presupun capacitatea acestora de
a depăși o serie de obstacole, ce constituie cascada metastazică.
 Metastazarea pe cale hematogenă:
- o celulă se poate desprinde din masa tumorală și se deplasează digerând
calea sa prin matricea extracelulară și apoi prin membrana bazală pentru a
penetra în lumenul unui vas. La acest nivel, ea trebuie sa scape de diferitele
sisteme de protecție din sânge, inclusiv:
- anticorpii,

- macrofagi,
- celule chileri de diferite origine,
- limfocite T.
Ajungând la un vas suficient
de mic pentru a fi embolizat,
celula tumorală trebuie să
supravietuiască impactului si
presiunii mecanice, după ce
ea:
- penetreaza endoteliul,
- extravazeaza din vas,
- se multiplica la locul nou,
- induce oncogeneza,
- instaurează tumora
secundară Invazia și metastazarea
celulelor maligne
 Factori epidemiologici ai cancerelor umane
- Predispoziţie genetica
- Factori fizici
- Factori chimici
- Factori biologici: virali, bacterieni şi parazitari
- Alimentaţia
- Factori ambientali; ocupaţionali şi asociați stilului de viaţă
1. Substantele chimice cancerigene
- tutunul, alcoolul, negrul de fum, gudronul si derivații săi, fenolul, derivaţi ai
anilinei etc.
2. Alimentaţia
- nitrozaminele, nitritul de sodiu (aditiv alimentar în procesul de conservare a
cărnii) au rol cancerigen.
Hrana vegetală conţine nitraţi care sunt reduşi la nitriţi de către bacteriile din
cavitatea bucală a vegetarienilor, care astfel nu-s protejaţi de cancerele cauzate
de dietă.
Dar, vegetarienii se bucură de o rată mai scăzută a cancerelor de sân, colon şi
prostată datorită efectului protector al anumitor semințe: de grâu, soia,
porumb, fasole etc. (conţin din abundenţă inhibitori proteazici, unii dintre ei
având rol anti-cancerigen)
3. Cancerigene de natura hormonală
Hormonii nu sunt genotoxici, deoarece nu se comporta ca agenți de modificare
a ADN, dar starea hormonală a organismului îndeplineşte un rol major în
cancerigeneză.
Exemple:
Sarcina şi naşterea (cu lactaţie) au un efect protector faţă de cancerul mamar
(prin lactaţie glanda mamară este diferențiată)
Tratamentul de substituţie cu estrogeni la femeile aflate în post-menopauză
creşte riscul cancerului, în timp ce dozele contraceptive la femeile aflate în
perioada pre-menopauzală, pot induce adenom de ficat.
 4. Cancerigene ocupaționale
- gudronul determină cancerul intestinal.
- nichelul si cromul: au fost asociaţi cu cancerul de plămâni.
5. Radiaţiile ionizante şi UV
Determină aproape 3% din decesele datorate cancerului. Radiaţiile UV
modifică ADN prin formare de dimeri. Sunt asociate cu cancerele de piele
(carcinoame ale celulelor bazale)
Radiaţiile ionizante
O singură expunere la radiaţiile ionizante este suficientă pentru a genera
cancere (diferenţierea de radiaţiile UV)
EX: supravieţuitorii bombei atomice de la Nagasaki şi Hiroshima au
manifestat:
- leucemii la un interval de mai mare de 6 ani de la expunere,
- Tumori maligne după 30-40 de ani.
 ORIGINEA TUMORILOR MALIGNE
 Acţiunea factorilor mediului înconjurători.
 Acţiunea mutaţiilor (teoria mutagenă a C.).

 Absenţa ereditară a antioncogenilor, care explică

predispoziţiile familiale pentru unele cancere.
 Teoria viro-genetică (acad. Zilber L.A., 1945).

 Teoria epigenetică – bazată de acţiunea factorilor

mediului extern din anumite zone, care provoacă
dereglări în fiecare celulă, ce uneori pot deveni
canceroase. Deci celula devine modificată epigenetic,
păstrându-şi capacitatea de a reveni la starea iniţială.
 ANTIONCOGENII
 Antioncogenii celulari – gene supresoare ale tumorilor, care acţionează la
anumite puncte de control ale ciclului celular. Determină inhibarea ciclului
celular a celulelor care prezintă modificări de ADN.
 Receptori pentru hormoni ce inhibă proliferarea celulară.

 Proteine ce acţionează la punctele de control ale ciclului celular.

 Proteine ce promovează apoptoza – moartea celulei infectate.

 Enzime ce participă la repararea ADN lezat - asigură stabilitatea genică.

 Antioncogeni: TSG – tumor suppresor genes.

 Rb – gena retinoblastului asigură funcţii reglatorii normale. Inactivarea implică

în retinoblastom, carcinom pulmonar, cancer de sân.
 PS3 – regiuni hipermutabile, inactivate prin deleții, mutaţii punctiforme,
implicate în cancer colorectal, cancer de prostată.
 PREVENIREA PRIMARĂ
- Educarea unui stil activ de viaţă, alimentaţie corectă
fără abuz de alcool, ievitând fumatul, folosirea
drogurilor etc.
- Reducerea expunerii la diferiţi factori de risk, cum

sunt bunăoară aplicarea drogurilor, hormonilor,

radiaţiilor.
- Aplicarea permanentă a măsurilor de prevenire.

- Monitorizarea diferitor tipuri de cancer.

DIAGNOSTICAREA – BAZA COMBATERII
TUMORILOR
 Mamogragia,
 Tehnicile imagistice moderne:
- radiografia,
- tomografia computerizată,
- rezonanţa magnetică,
- arterio-grafia,
- scintigrafiile osoase.
 Microscopia electronică, histiochimia.
 FITOTERAPIA AFECȚIUNILOR
CANCEROASE
 Deşi cancerul nu poate fi tratat integral, există
vindecări individuale care atestă că această
boală poate fi învinsă prin mijloace naturiste.
 Tratament cu ierburi, care durează 6 luni,
perioadă care se împarte în 3 reprize a câte 2
luni fiecare. Cura se poate repeta după 1-2 luni
de pauză. O repriză terapeutică se compune din
3 etape.
 TERAPIA GENICĂ A CANCERULUI
 Terapia genică "ex vivo" - transferul unor gene clonate în
prealabil în culturi de celule, prezintă posibilitatea selecţiei
celulelor în care transfecția s-a realizat cu succes şi care exprimă
gena şi amplificarea ei în cultură înainte de transfer.
 Terapia genică "in vivo" - reprezintă un vehicul de tip lipozomic
sau vectori virali recombinați, care produc şi transferă gena în
celulele învecinate. Eficienţa transferului şi expresiei genei – fără
posibilitatea selecţiei şi amplificării celulelor ce preiau şi
expresează gena de interes.
 Gena transferată, ca o genă punctuală artificială, reprezintă o
secvenţă de ADN complementar celei de interes și se poate integra
în cromozomii celulei.
 VIROTERAPIA - ONCOLIZA VIRALĂ
 Genele de oncoliză, prin transfecție, se replică și
lizează doar celulele tumorale și nu se replică în
celulele normale ale organismului.
 Determină cel mult simpomatologie limitată și stau la
baza medicamentelor antivirale specifice eficiente.
 Sunt stabile din punct de vedere genetic, dar nu se
integrează în genomul celular.
 Pot fi produse în concentrații mari după protocoale
GMP recunoscute.
 CAPACITATE CITOTOXICĂ FOCALIZATĂ NUMAI ASUPRA CELULELOR
CANCEROASE

 Deleția structurilor care leagă receptorul natural și

redirecționarea adsorbției către proteine biosintetizate de
celulele canceroase- Adenovirus delta -24 RDG.
 Reprezintă mutații virale cu gene timpurii deletate. Astfel au
fost selectate mutații virale, care se replică numai în celulele
tumorale ce au alterată expresia unor antioncogene.
 Sunt dependente de promotori activi doar intra-tumorali
(Adenovirus reglat de PS la adeno si herpesvirusuri).
TERAPIA CANCERULUI PRIN MIJLOACE DE IMUNIZARE
ACTIVĂ. VACCINURILE ANTITUMORALE
Utilizarea vaccinurilor în cancere au fost experimentate de mai mult de un
secol. Teoria supravegherii imune şi rezultatele reinjectării extractelor
tumorale, bine demonstrate pe modele animale, au motivat strategiile de
vaccinare umană. În ultimii 10 ani, au fost caracterizate numeroase Ag
tumorale umane (şi răspunsul imun umoral şi celular la acestea).
 Iniţial, vaccinurile tumorale au utilizat extracte tumorale mixate cu un
agent adjuvant, în speranţa că unele vor determina un răspuns imun eficace.
 Pentru cancerele iniţiate de virusuri este posibil ca un vaccin derivat din
virusurile inactivate sau preparat din Ag să prevină debutul bolii maligne.
Printre primele vaccinuri testate au fost şi cele antivirus Epstein-Barr.
Virusul HVB, (implicat în etiologia hepatocarcinomului) şi virusul leucemiei
ar putea fi ţinta unor vaccinări.
 MONOCLONALI
 Celulele tumorale pot exprima antigene specifice care sunt
diferite sau într-o densitate mai mare faţă de celulele normale.
Aceste antigene pot fi utilizate pentru a produce anticorpi
monoclonali specifici (AcMo), utilizate pentru imunoterapie.
Aceşti anticorpi pot fi utilizaţi ca vectori pentru radioizotopi,
toxine sau citostatice, cu toxicitate sistemică minimă, ceea ce
contribuie la identificarea şi diagnosticul tumorilor și studiul
antigenelor tumorale.
 AcMo prezintă diferite efecte: citotoxicitatea celulară
dependentă de anticorpi (ADCC) sau de complement (CDC),
alterarea semnalelor de transducţie (transmitere) în celulele
tumorale, eliminarea antigenelor critice de suprafaţa celulelor.
 COMPANII CE DEZVOLTĂ TERAPII GENICE ÎN
CANCER

“Cell Genesis” - www.cellgenesys.com

“Crusade”-
http://www.crusadelabs.com/cancer
“Medigene”-www.medigene.com
“Oncolytics”-www.oncolyticsbiotech.com
 APLICAREA RADIAŢIILOR
 Tehnici de iradiere:
- curiterapie interstiţiala- asigurarea serviciilor
de radioterapie (radioterapie cu ortovoltaj,
cobaltoterapie, radioterapie cu accelerator liniar
2D, radioterapie cu accelerator liniar 3D),
- iradiere cu neutroni rapizi,
- iradierea profilactică pulmonară pentru
stoparea metastazelor subclinice.
 INTERVENŢII CHIRURGICALE
Tratamentul chirurgical - excizii cu
margini de securitate.
 Bisturiul laser cu bioxid de carbon și
argon.
Terapia adjuvantă prin bararea
micrometastazării şi reducerea
edemului postoperator.
 CHIMIOTERAPIA ANTIVIRALĂ
Mijloacele chimioterapeutice antivirale utilizate acţionează la
unul sau mai multe niveluri ale reproducerii virale:
 Inhibitori ai iniţierii infecţiei virale previn ataşarea de celula
gazdă şi decapsidarea virusurilor (Amantadina şi
Remantadina).
 Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici (Adenin-arabinozid
(Vidarabina).
 Inhibitorii polimerazelor (Acyclovir, Gancyclovir, Famcyclovir,
Ribavirin).
 Inhibitori ai ARNm (Fascarnet).
 Inhibitori ai reverstranscriptazei
(Zidovudin, Retrovir).
 TIPURI DE CHIMIOTERAPIE
 Reprezintă tratamentul sistemic medicamentos al cancerului care se bazează pe
utilizarea unor substanţe care interferă metabolismul celular, determinând moartea
celulei.
 Termenul de chimioterapie a fost introdus de către Paul Erlich la începtul secolului XX,
care observă că anumite coloraţii histologice se concentrau selectiv în microrganisme,
proprietate ce ar putea fi utilizată terapeutic ca toxice pentru bacterii.
 Iniţial, chimioterapia a fost tratamentul de elecţie al metastazelor, iar acum stopează
creşterea celulelor canceroase în baza acțiunii citotoxice.
 Constă în administrarea de medicamente citostatice, cu scopul de a opri diviziunea
celulară și a distruge celulele canceroase, administrându-se intravenos, în regim
ambulatoriu.
 Se aplică în cicluri, după care urmează o pauză. După sesiunea de 2 sau 3 săptămâni
urmează o pauză de la 4 la 8 luni, pentru a-i oferi corpului o pauză între tratamente.
CLASIFICAREA PRINCIPALELOR CITOSTATICE
ÎN RAPORT CU MECANISMUL DE ACŢIUNE
 Agenţii chimioterapici sunt împărţiţi în mai multe
clase, în funcţie de mecanismul de acţiune şi structura
biochimică.
 Se cunosc:

- alkilanţi,
- antimetaboliţi,
- antibiotice antitumorale,
- inhibitorii de topoizomerază,
- alcaloizi de origine vegetalǎ.
 TIPURILE DE CHIMIOTERAPIE
 Chimioterapia preadjuvantă. Este aplicată înainte de operație și
reprezintă o terapie primară orientată la micșorarea nodulului
încât, la intervenția operativă să sporească șansele ei.
 Chimioterapia adjuvanta. Ciclurile de citostatice sunt
administrate după operație, cu scopul de a distruge celulele
canceroase care nu au fost vizibile în timpul intervenției
chirurgicale, împiedicând astfel dezvoltarea metastazelor, dar și
prevenirea recidivei cancerului. Aceasta reduce riscul de recidiva
cu 25% și riscurile anuale de deces cu 15% la pacienți.
 Chimioterapia paliativă. Este recomandată persoanelor cu boala
avansată, având o tumora metastazată și are drept scop stoparea
avansării bolii, ameliorarea simptomelor precum și oferirea unei
Vă mulţumesc pentru
atenţie