1

NOIUNI DE ONCOLOGIE GENERAL

Cuprins
Definire
Clasificarea i nomenclatura tumorilor
Epidemiologia afeciunilor neoplazice
Etiologia afeciunilor neoplazice
Tabloul morfoclinic general al tumorilor
Dinamica dezvoltrii tumorale
Dinamica morfoclinic a proceselor tumorale
Metastazarea
Simptomatologia comun tumorilor
Simptomatologia local
Simptomatologia general
Stadializarea tumorilor
Diagnosticul oncopatiilor
Prognosticul oncopatiilor
Terapeutica oncologic i imunoterapia
Terapeutica oncologic
Consideraii generale
Chirurgia oncologic
Principii generale n chirurgia oncologic
Criochirurgia
Terapia prin hipertermie
Chimioterapia
Principalele tipuri de citostatice i mecanismul general de aciune
Principiile generale ale chimioterapiei
Chimioterapia ca mijloc adjuvant profilactic i curativ
Clinica chimioterapiei
Radioterapia
Fototerapia
Imunoterapia
Imunoterapia activ
Imunoterapia pasiv
Imunoterapia adoptiv
Imunoterapia restaurativ

Oncologia este tiina i specialitatea medical n care se studiaz etiopatogenia,
epidemiologia, morfo- i histopatologia, clinica i terapeutica bolilor neoplazice.
Neoplasmele, tumorile sau cancerele sunt neoformaii tisulare care iau natere printr-o
proliferare celular ce se sustrage mecanismelor homeostazice ale multiplicrii normale,
conferindu-le treptat o independen biologic fa de substratul n care se dezvolt. Spre deosebire
de proliferrile inflamatorii, regenrative sau cicatriceale, care au caracter reactiv i se integreaz n
mecanismele homeostazice implicate n morfogeneza, aprarea i adaptarea esuturilor, proliferarea
tumoral este primitiv, anarhic, nelimitat i nociv.

Clasificarea i nomenclatura tumorilor

La clasificarea tumorilor se are n vedere, n principal, comportamentul biopatologic i
originea histologic a acestora.
Dup comportamentul biopatologic, tumorile se mpart n benigne i maligne.
Tumorile benigne sau de bun natur se caracterizeaz printr-o cretere lent, net delimitat de
esuturile n care se dezvolt i recidiveaz excepional de rar. Din punct de vedere structural sunt
formate din celule bine difereniate i cu un coeficient mitotic sczut.
2
Tumorile maligne, denumite i cancere se caracterizeaz prin cretere rapid i infiltrativ, cu
invazie loco-regional i la distan prin metastazare (tabelul 1).
Tabelul 1.
Principalele caracteristici ale tumorilor
(dup Robbins, 1974)

Caracteristicile Benigne Maligne
- cretere -lent, progresiv, se
pot stabiliza, pot
regresa;
- variabil, n general
rapid
Comportament
local:
- extensie - dislocant, fr
distrucii
- invazie, distructiv
- delimitare - circumscris,
incapsulat
- infiltrativ, fr
incapsulare
- recidive - excepionale - obinuite
- diseminare - inexistent - metastazare
Comportament
general:
- efect asupra
organismului
- fr efect, cu
excepia
complicaiilor
(compresiuni,
ocluzii etc.)
- toxic, spoliere, frecvent
evoluie letal


Structura histologic:
- bine difereniat;
celule mature foarte
asemntoare
structurii esuturilor
de origine
- puin difereniate, celulele
n diferite stadii evolutive
- reproduc parial i
anormal structura esutului
de origine

Multiplicarea (mitoza)
- coeficient mitotic
sczut
- coeficient mitotic crescut,
anarhic;
- celule fiice cu
aspect normal
celule anormale, atipice

Dup comportamentul histologic, respectiv dup histogenez, tumorile se clasific n
urmtoarele categorii:
1. Tumorile mezenchimale sunt caracterizate printr-o structur celular asemntoare cu cea a
celulelor adulte mezenchimale, putndu-li-se uor identifica originea. Denumirea lor se d prin
adugarea sufixului om n cazul celor benigne, i a cuvntului sarcom n cazul celor
maligne, la numele esutului din care s-au format (tabelul 2).
2. Tumorile epiteliale, dup tipul i proveniena epiteliului, se clasific astfel:
- adenoame tumori benigne ale epiteliilor secretante glandulare;
- polipi i papiloame tumori benigne cu structura variat, dezvoltate pe suprafee tapetate
de epitelii cubo-cilindrice, pavimentoase i tranziionale.
- carcinoame (adenocarcinoame, carcinoame pavimentoase, tranziionale, carcinoame
nedifereniate formele maligne. n unele situaii la denumirea de carcinom se asociaz i cea
a esutului sau organului implicat (carcinom tiroidian, cariocarcinom). (tabelul 1.2.).
Denumirea este dependent de particularitile morfostructurale i funcionale ale celulelor,
astfel: dup dimensiune carcinoame cu celule mici i cu celule gigante; dup form cu
celule n bob de ovz; dup proprietile funcionale carcinoame secretante, dup histo-
arhitectura parenchimului carcinoame trabeculare, foliculare, acinoase, medulare; dup
gradul de difereniere carcinoame difereniate i nedifereniate; dup gradul de invazie
3
carcinoame intraepiteliale i microinvazive; dup structura stromei carcinoame sciroase,
limfoepitelioame etc.
3. Tumorile de origine neuroblastic grupeaz tumorile nevrogliei (glioame), ependimului
(ependimoane), plexurile coroide i meningiene (meningioame), ganglionilor (simpatoame i
ganglioneuroame), chemoreceptorilor vasculari (chemodectioame), tecilor nervilor periferici
(neurilemoane, neurofibroame) i ale esutului melanic (nevi, melanoame maligne). Tot n
aceast categorie sunt incluse tumorile celulare ce secret amine cu efecte vasoactive i
hormonale, respectiv ale sistemului APUD (Amine Precursors Uptdake and
Decarboxylation)(Pearse, 1966). Aceste tumori sunt responsabile de numeroase tulburri clinice
datorate producerii de hormoni ectopici.
4. Tumorile embrionare (disembrioplaziile) au denumirea de blastoame (nefroblastom).
Termenul de blastom este atribuit i tumorilor cu celule nedifereniate, mai ales ale sistemului
nervos. Dintre disembrioplazii, teratocarcinoamele i teratoamele ocup un loc important.
5. Tumorile mixte se caracterizeaz prin prezena mai multor tipuri de celule n acelai focar
tumoral. Dup predominana celulelor pot fi grupate n: tumori mixte epiteliale (adeno-
acantocarcinoamele), mezenchimale (mio-fibroame, fibro-lipoame, osteocondroame etc.) i
tumori mixte epiteliale i mezenchimale (adeno-sarcoame, carcino-sarcoame).

Tabelul 2.
Clasificarea tumorilor dup histogenez
(dup WHO International Classification of Tumors of Domestic animals)

I. TUMORI ALE ESUTURILOR EPITELIALE
A. Tumori epiteliale cu histogenez care poate fi recunoscut

Benigne: Maligne:
a. ale epiteliului de
acoperire
- papilomul
- fibropapilomul
- bazaliomul
a - carcinomul epiteliului
pavimentos
- carcinomul epiteliului
cilindric
- carcinomul celulelor de
trecere (cilor urinare)
b. ale epiteliului
glandular
- adenomul
- cistadenomul
b - adenocarcinomul

B. Tumori epiteliale maligne la care nu se poate recunoate histogeneza

- carcinomul medular solid (carcinoma solidum medullare)
- carcinomul solid simplu (carcinoma solidum simplex)
- carcinomul scirros (carcinoma scirrhosum)

C. Tumori epiteliale tipice pentru anumite organe

- carcinomul hepatic (ntlnit la cine, incriminat n etiologia ascitei)
- feocromocitomul medulosuprarenalei (la cine)
- seminomul (tumora testicular)
- tumora celulelor Sertoli
- tumora celulelor Leydig (la cine)
- tumori ovariene (la cea i iap)
- tricoepiteliomul (la cine i cal)
- adamantiomul (tumora dentinei la cal)


4
II. TUMORI ALE ESUTULUI PIGMENTAR
Benigne: - melanomul
Maligne: - melanosarcomul

III. TUMORI DE ORIGINE MEZENCHIMAL
A. Tumori ale esutului conjunctiv
Benigne: Maligne:
- fibromul dur - sarcomul
- fibromul moale - fibrosarcomul
- mixomul - hemangiopericitomul (tumor
vascular format din pericite)
- lipomul - miosarcomul
- liposarcomul

B. Tumori ale esutului cartilaginos i osos

Benigne: Maligne:
- condromul
- osteomul
- osteocondromul
- odontomul
- condrosarcomul
- osteosarcomul
- osteocondrosarcomul

C. Tumori ale esutului muscular

Benigne: Maligne:
rabdomiomul (musculatura striat) rabdomiosarcomul
leiomiomul (musculatura neted) leiomiosarcomul

D. Tumori ale esutului vascular

Benigne: Maligne:
- hemangiomul - hemangioendoteliomul malign
(angiosarcomul)
- limfangiomul - limfangiosarcomul

E. Tumori ale esutului hematopoetic

Benigne: Maligne:
- limfomul (limfocitomul) - limfosarcomul
- histiocitomul - reticulosarcomul
- sarcomul Stiker - plastocitomul
(tumora venerian a cinelui) - leucoza - limfoid
- mieloid
- eritroid

F. Tumori ale esutului nervos

a. de origine mezoectodermic b. de origine mezodermic
- meduloblastomul - meningomul
- gliomul - fibroblastomul perineural
- gangliocitomul


5
III. TUMORI MIXTE, formate din mai multe tipuri de celule):
- tumori mixte epiteliale: adenoacantocarcinomul
- tumori mixte mezenchimale: miofibromul, fibrolipomul
- tumori mixte epiteliale i mezenchimale: adeno-sarcomul

IV. TUMORI EMBRIONARE (blastoamele): - neuroblastomul
- retinoblastomul



Epidemiologia afeciunilor neoplazice

Boala neoplazic se ntlnete la toate speciile de animale domestice i slbatice i are
caracter de universalitate, interesnd deopotriv regnul animal i vegetal. Studiul statistic al
frecvenei cancerelor la animale prezint importan tiinific n primul rnd prin furnizarea de
date pentru oncologia comparat i n al doilea rnd d posibilitatea evalurii implicaiilor
zooeconomice i sociale ale acestor boli i stau la baza elaborrii unor strategii de prevenire i
combatere.
Dei, n toate monografiile de oncologia veterinar sunt numeroase date statistice, valoarea
lor rmne relativ, datorit heterogenitii culegerii acestor date. Acest motiv a determinat
organizarea unui sistem unitar de nregistrare a cazuisticii care funcioneaz cu promptitudine n
mai multe ri, inclusiv n Romnia. Din aceste date rezult c exist diferene semnificative de la o
specie la alta n raport de ras, vrst, culoare i condiii de via. Dintre speciile de animale, dup
om, frecvena cea mai ridicat a afeciunilor neoplazice se ntlnete la cine, cal, pisic, apoi la
bovine, oi, porcine. Exist asemnri n ceea ce privete frecvena tumorilor mamare ntre primate
i carnasiere i ntre relaia acestei frecvene cu vrsta, echivalent n ani biologici.
Fiecare specie are un anumit profil tumoral sau neoplazic, astfel:
- la bovine predomin tumorile epiteliale i hemolimfatice, cu localizri oculare, cutanate,
organe genitale i sistem hemolimfatic;
- la cal tumorile epiteliale i ale esutului conjunctiv cu localizri cutanate, oculare i
genitale;
- la pisic ale sistemului hemolimfatic i epiteliale;
- la cine exist o variaie mult mai mare att sub aspect histogenic ct i sub aspectul
localizrii. Comparativ cu celelalte specii tumorile pielii i cele de origine epitelial ocup
primul loc.
Rasa poate constitui o predispoziie n mbolnvire mai ales la unele specii. Astfel, la cine
s-au identificat 14 rase, ntre care Boxer i Boston terrier sunt cele mai susceptibile la tumorile
mezenchimale ale pielii i mucoasei; la bovine, rasa Hereford este predispus la cancerul ocular. n
general la rasele de cini (Dog, Saint Bernard etc.) de talie mare este mai frecvent osteosarcomul.
Frecvena tumorilor spontane crete odat cu vrsta, cretere ce este n corelaie cu
malignitatea. Aceasta se pune pe seama duratei de expunere la factorii cancerigeni endogeni i
exogeni, pe dozajul critic maxim de ageni cancerigeni, care este atins numai la o vrst mai
naintat i pe faptul c mbtrnirea implic schimbri n organism care favorizeaz mbolnvirea.
Din punct de vedere al tipului tumoral, la animalele tinere sunt mai frecvente
hemolimfoamele cu etiologie virotic i tumorile embrionare.
Predispoziia de sex este evident, atunci cnd se ia n considerare frecvena la acelai organ
sau de acelai tip tumoral. Spre exemplu, tumorile perianale sunt de 5-10 ori mai frecvente la cini
fa de cele, fiind n legtur cu androgeneza corticosuprarenal; lipomul canin la cele, lucemia
felin la motani etc.
Culoarea (pigmentaia) determin o susceptibilitate cert n cteva cazuri de tumori, ca spre
exemplu pisicile albe sunt mai susceptibile la carcinomul spinocelular; bovinele cu faa alb i cu
lipsa pigmentului conjunctivo-scleral la epiteliomul spinocelular ocular, iar caii vinei la melanom
i melanosarcom.
6
ntr-o serie de studii s-a asociat frecvena cancerului cu factorii de mediu, rezultatele fiind
extrapolabile la om. n acest sens se descrie mezoteliomul canin i azbestoza, cancerul vezicii
urinare la cinele din mediu industrial, carcinomul tonsilelor la cinii din mediul urban.


Etiologia afeciunilor neoplazice

Rmne i n prezent incomplet elucidat, dei s-au fcut importante progrese n genetica
molecular, care permit identificarea fenomenelor aberante ale structurilor de la acest nivel. Nu pot
fi ns ndeajuns explicate mecanismele prin care se produc. S-a conturat tot mai mult concepia
polifactorial, n care un factor oncogen recunoscut acioneaz ntr-o dependen mai mult sau mai
puin direct de ali factori favorizani sau determinani, fapt ce explic n parte dificultile de
reproductibilitate i de transmisibilitate de la un individ la altul i de la o specie la alta, excepie
fcnd tumorile cu etiologie viral.
Apariia cancerului este un proces care are loc n mai multe etape i care presupune
acumularea unor schimbri sau erori n structura ADN-ului celular. Paii care conduc la
transformarea malign a unei celule nu sunt complet nelei dar schimbrile fundamentale implic
dezagregarea genelor care controleaz creterea i multiplicarea celular. Genele specifice pot fi fie
activate (oncogenele), inactivate (genele supresoare tumorale) sau se poate produce alterarea
nivelului lor de expresie.
Uneori oncogenele sau genele supresoare tumorale pot fi indirect alterate prin schimbrile
genetice ce afecteaz genele cu rol n repararea ADN ului. Aceasta permite secvenelor anormale
s se acumuleze, unele din acestea fiind importante pentru creterea celular.
Tranziia de la creterea celular normal, controlat, la cea malign presupune astfel mai
multe mutaii. Cel mai adesea schimbrile genetice n celulele somatice au loc spontan, ca parte a
procesului de mbtrnire. Acumularea mutaiilor spontane are loc lent dar factori externi de risc
cresc rata de acumulare.
Astfel, cancerogeneza este un proces cu etiologie multifactorial i o evoluie multistadial.
Operaional se desfoar n trei etape:
- de iniiere n care se produce lezionarea AND-ului, modificarea permanent i
transmisibil
- de promoie n care are loc transformarea celulelor proneoplazice n celule neoplazice,
care prezint imperfeciuni n controlul proliferrii i diferenierii, avnd ca rezultat
producia autocrin de factori de cretere i o sensibilitate redus sau absena la factorii de
inhibiie a creterii ;
- de progresie care cuprinde procesul complex de dezvoltare a focarului neoplazic malign.

Factorii implicai n oncogenez pot fi grupai n factori intrinseci i extrinseci. Din
categoria celor intrinseci fac parte toi factorii ce constituie terenul biologic de susceptibilitate:
disfunciile hormonale, particularitile de culoare, comportamentul alimentar, predispoziiile
ereditare .a. Din categoria celor extrinseci fac parte: agenii biotici (virusuri, bacterii, parazii,
micei), agenii fizici (radiaiile ultravioltele i ionizante) i agenii chimici (substane oncogene
industriale care polueaz mediul, substane oncogene consumabile odat cu alimentele poluate sau
prin consumul direct al unor furaje sau medicamente).

1. Factorii intrinseci
Modificrile genetice spontane
Majoritatea tumorilor rezult n urma unor modificri genetice spontane ce pot avea loc fie
la nivel cromozomial fie la nivel celular. Dei cancerul ca modificare genetic spontan este asociat
obinuit cu animalele n vrst datorit timpului necesar acumularii acestora, exist i cteva
excepii n care sunt afectate i animalele tinere cum ar fi histiocitomul cutanat la cine, unele tipuri
de limfom felin i unele sarcoame anaplastice.


7
Alterrile structurale moleculare
Cnd celula se divide i are loc replicarea ADN-ului pot avea loc erori care conduc la
alterarea structurii acestuia. Obinuit mecanismele de reparare ADN-ului acioneaz foarte eficient
dar pe msura naintrii n vrst tot mai multe modificri structurale pot scpa mecanismului de
reparare. Acestea devin permanente i se acumuleaz. Acumularea n mai multe etape predispune la
transformare i dezvoltarea celulelor canceroase. Dei schimbrile cheie au loc n structura ADN-
lui, schimbri adiionale pot avea loc n transcripie (conversia ADN ului la ARN) sau in sinteza
de proteine (translaie).
Schimbrile care afecteaz funcia genele includ:
- mutaii punctuale pierderea sau substituirea unei baze cu o alta n structura elicoidal a
ADN- ului i ca urmarea codificarea pentru sinteza unui alt aminoacid sau absena
codificrii.
- deleii mai mici sau mai largi de la un numr redus pn la cteva sute de perechi de baze
azotate, alternd sau stopnd producia genelor
- amplificarea repetarea unor seciuni a ADN-ului, prin creterea numrului de copii a unei
poriuni din gen sau a ntregii gene fr a crete neaparat nivelul de exprimare al acesteia.
ntr-o serie de tumori la cine (osteosarcoame, carcinoame ale celulelor scvamoase,
adenocarcinoame ale glandelor perianale, adenoame i carcinoame mamare, limfoame) i pisic
(carcinoame mamare, fibrosarcoame, osteosarcoame) au fost evideniate mutaii ale genei tumorale
supresoare p53 care codific o protein care la om s-a demonstrat c joac un rol cheie n
carcinogeneza multor tumori.

Modificri cromozomiale
Modificrile n structura ADN ului se pot produce i la nivel cromozomial i pot fi de tip
numeric sau structural. Pierderea sau apariia unui cromozom suplimentar altereaz coninutul total
al ADN ului n acea celul i numrul genelor prezente n cromozomi. Aceasta poate fie s reduc
fie s amplifice nivelul expresiei unei anumite gene n celul. Alterri structurale cromozomiale
care pot s apar se refer al deleii, inserii, inversii, translocaii sau amplificri locale i se
soldeaz cu alterarea funciei genelor localizate n regiunea alterat a cromozomului.

2. Factorii extrinseci

Factorii biologici
Virusurile
Acestea pot influena dezvoltarea tumoral att prin afectarea direct a ADN-ului ct i prin
creterea ratei de diviziune celular astfel c mutaiile spontane pot avea loc mult mai repede n
celul iar repararea eficient poate s nu mai aib loc. Numeroase virusuri sunt responsabile pentru
dezvoltarea tumorilor la animale.
Virusurile ADN se multiplic de obicei separat i doar rareori i integreaz parial sau total
genomul n cel al celulelor gazdei. Integrarea stabil poate s predispun la transformare celular
cnd genele virale care controleaz mecanismul de replicare a celulei gazd sunt transcrise i
acioneaz ca oncogene. Ocazional expresia mai multor oncogene virale sau oncogene celulare este
necesar pentru transformarea complet.
Puine virusuri ADN cauzeaz tumorii la cine i pisic. ntre acestea se afl n principal
virusurile Papilloma, fiind chiar raportat, la cine, transformarea papiloamelor n carcinoame ale
celulelor scvamoase iar la pisic, de asemenea, implicarea virusurilor papilloma n etiologia unui
tip de carcinom ale celulelor scvamoase. Cele izolate de la cine, pisic, bovine i om nu prezint
reactivitate serologic ncruciat.
Din grupa virusurilor ARN retrovirusurile joac un rol mult mai important n apariia
neoplaziilor la pisic. Virusul leucemiei feline este responsabil de apariia limfomului i leucemiei
la pisic dei nu toate cazurile sunt virus-pozitive. Mai multe tulpini de virus sarcoma felin sunt
responsabile de apariia de sarcoame i la pisicile tinere dar animalele afectate sunt pozitive i
pentru virusul leucemiei feline. Virusul sarcomului felin nu se transmite la alte pisici sau la alte
specii. ARN mesager retroviral este transcris la ADN proviral ce poate fi inserat n genomul gazdei.
8
Unele retrovirusuri conin de asemenea oncogene ce nlocuiesc unele gene virale i care sunt
incorporate de genomul gazdei printr-un fenomen numit tranducie. Aceste virusuri nu se pot
multiplica fr ajutorul unui helper virus deoarece oncogenele nlocuiesc o parte a genomului
necesar pentru replicare. Odat inserate n genom acestea induc transformarea rapid a celulelor.
Un astfel de exemplu l reprezint virusul sarcomului felin care are nevoie pentru replicare de un
helper virus reprezentat de virusul leucemiei feline.
Alte retrovirusuri cum ar fi cel al leucemiei feline sau virusul leucozei bovine nu conin
oncogene. Inserarea genomului viral n cel al gazdei cauzeaz activarea oncogenelor celulare.
Aceste retrovirusuri au laten mare i se pot replica.

Paraziii
Puini parazii pot fi responsabili de apariia tumorilor la animale. Cel mai cunoscut
exemplu este reprezentat de Spirocerca lupi care poate cauza tumori esofagiene la cine, vulpe i
lup. Larvele tinere ajunse din circulaia sangvin n esofag se transform n aduli i dezvolt n jur
o reacie inflamatorie sub form de noduli cu proliferare fibroblastic intens ce poate uneori s
sufer transformare tumoral cu apariia de fibrosarcoame.

Hormonii
Anumii hormoni pot influena dezvoltarea cancerului prin intensificarea multiplicrii
celulare i progresiei celulelor care au acumulat anumite modificri. Estrogenii i ntr-o msur mai
mic progesteronul influeneaz apariia i dezvoltarea tumorilor mamare la cine i pisic.
Ovariohisterectomia timpurie, pentru eliminarea fluctuaiilor hormonale, reduce semnificativ riscul
tumorilor mamare. Estrogenii influeneaz de asemenea apariia fibroamelor vaginale benigne la
cea. La cine testosteronul este implicat n apariia adenoamelor perianale n timp ce n cazul
tumorilor prostatei participarea acestuia este incert.

Factorii fizici
Razele ultraviolete (UV)
Expunerea ndelungat la radiaii UV favorizeaz apariia tumorilor cutanate cum ar fi
carcinomul celulelor scvamoase n special n zonele cutanate lipsite de pigment. Regiunile mai
frecvent afectate sunt cea nazal dorsal, trufa, buzele, regiunea periorbital sau cea abdominal
ventral.
UV de tip B i n msur mai mic cele de tip A induc modificri specifice n ADNul
celulelor pielii. Mutaiile caracteristice, care nu au fost observate n celulele tumorilor profunde,
sunt reprezentate de conversia citozinei n timin, i dimerizarea a dou timine adiacente cu
distrugerea astfel a legturilor de baz. n plus supresia rspunsului imun de ctre UV poate juca,
de asemenea, un rol n dezvoltarea tumorilor.

Radiaiile ionizante
Expunerea la radiaii n cazul animalelor se poate face n mai multe moduri. Dozele
rezultate n urma expunerii la radiaii X n scop de diagnostic sunt reduse i reprezint un risc
minim de apariie al tumorilor. Cele folosite n scop terapeutic se aplic pe o regiune n care exist
deja o tumor malign iar riscul apariiei de noi tumori ca urmare a expunerii la dozele terapeutice
este mic n condiiile n care oricum sperana de via n astfel de situaii este n general una redus.
Expunerea la radiaiile din mediu (n doza normal) reprezint un risc redus de apariie a
cancerului la animale. Expunerile experimentale la stoniu 90 cauzeaz osteosarcom i tumori
limfoide iar la plutoniu i radium osteosarcoame i carcinoame bronhoalveolare.
La nivel celular radiaiile corpusculare acioneaz direct asupra ADN-ului prin ruperea
legturilor chimice iar radiaiile electromagnetice pot afecta ADN-ul i prin producerea de radicali
liberi. Afectarea ARN-ului celular i a proteinelor poate fi de asemenea important.




9
Traumatismele i inflamaia cronic
Faptul c sarcoamele sau carcinoamele se pot dezvolta la locul arsurilor termice sau chimice
sau al inflamaiilor cronice sugereaz faptul c aceste condiii predispun ntr-un anumit mod la
apariia cancerului.
Microtraumele repetate asupra metafizelor oaselor lungi produse n timpul sprijinului poate
juca un rol n apariia osteosarcomului la rasele mai i foarte mari de cine. Acelai efect l poate
avea i implanturile metalice la locul fracturii oaselor lungi. Acestea pot cauza osteomielit
subclinic i stimuleaz o inflamaie cronic ce predispune la formarea de tumori adesea dup o
perioad latent de mai muli ani.
i n etiologa fibrosarcoamelor postvaccinale la pisic inflamaia cronic pare s aib un rol
important. Histologic multe apar pleomorfice i agresive cu infiltrat celular inflamator cronic,
macrofagele marginale sugernd o reacie de corp strin la vaccin.

Factorii chimici
Prezena agenilor chimici cancerigeni n mediu este un fapt dovedit i rolul lor n
etiopatogeneza mai multor tipuri de cancer este unanim recunoscut. Multe informaii referitoare la
substanele chimice cu efect carcinogen provin din medicina uman dei multe dintre aceste
substane au fost testate n laborator pe animale. Unele substane sunt inactive pn cnd are loc
convertirea la forma activ n organism ceea ce face ca diferenele legate de specie s fie frecvente.
Dup modul de aciune, agenii chimici se clasific n:
a. cancerigeni direci cnd interacioneaz cu ADN sau cu alte componente celulare, inducnd
leziunea biochimic primar, premutaional, iniierea i transformarea neoplazic (azoperitele,
etilenaminele, nitrozoureele);
b. cancerigeni indireci care induc o activitate enzimatic din care rezult metabolii care
interacioneaz cu ADN i consecutiv modific structura acestuia (hidrocarburile policiclice
aromate, aflatoxinele, colorani azoici, N-nitrozaminele) etc.
Hidrocarburile policiclice aromate provin din procesele tehnologice ale industriei
petroliere, din gazele de combustie (vulcani, focuri naturale, fumul de igar) i din diferite procese
de biosintez vegetal i bacterian.
N-Nitrozaminele din compuii azotai (nitrii) sunt folosite ca ngrminte chimice sau ca
aditivi alimentari.
Micotoxinele generate n special de Aspergillus flavus, paraziticum sau fusarium provind in
furajele i/sau alimentele mucegite.
Mediul cu poluani chimici este n corelaie direct cu frecvena mbolnvirilor de cancer.
Msura n care poluarea aerului favorizeaz apariia cancerului la animale nu este complet elucidat
chiar dac spre exemplu n cazul carcinomului celulelor scvamoase cu localizare tonsilar i
lingual incidena este mai mare n mediul industrial poluat. Inhalarea prafului de azbest produce
mezotelioame la animalele de companie i adesea apare i la om n acelai timp datorit sursei
comune de expunere. Experimental, la cine, s-a reuit inducerea cancerului vezicii urinare n
urma expunerii la amine aromate, fapt corelat cu frecvena mai mare a unei forme similare la
muncitorii din industria coloranilor.



Tabloul morfoclinic general al tumorilor

Dinamica dezvoltrii tumorale

n organismele vii, dup capactatea celulelor de a sintetiza ADN i de a diviza, esuturile se
mpart n trei categorii: statice (nervos, muscular striat), compuse din celule care sunt att de
complet difereiate, nct nu se mai pot divide; aceste celule triesc att timp ct supravieuiete
organismul; temporar regenerative (hepatic, renal, endocrin) compuse din celule care nu-i pierd
niciodat capacitatea lor pentru mitoz; aceste organe in pasul cu creterea somatic i cu
capacitatea s regenereze cnd au loc distrucii accidentale; - permanent regenerative (sangvin,
10
epidermal, epitelial intestinal, germinativ ovarian i testicular) compuse din celulare care sunt ntr-o
continu proliferare i care se afl permanent n stare de ciclu i au o via scurt. Ultimele dou
categorii sunt evident mai susceptibile bolilor neoplazice. ntr-un mod similar populaiile celulare
dintr-o mas tumoral pot fi grupate n cele trei categorii celulare care cantitativ i calitativ pot
trece dintr-o categorie n alte. Definitoriu pentru tumori este faptul c multiplicarea nu este
controlat i persist pn la moartea gazdei.
n principiu, celulele tumorale se divid n progresie geometric (creterea exponenial sau
logaritmic). Aceast progresie este liniar n stadiul incipient deoarece, o dat cu creterea masei
tumorale crete i timpul necesar pentru dublarea ei, progresia urmnd o curb.

Dinamica morfoclinic a proceselor tumorale

De la debutul procesului neoplazic celular pn la apariia tumorii i apoi a bolii neoplazice
exist un drum relativ lung. O mare parte din focarele neoplazice sunt estompate de organism nc
din stadiile de debut. Mecanismul acestei estompri este complex i nc puin cunoscut. Pentru
apatiia unei tumori sau a unui foar neoplazic vizibil este necesar s se ajung la o populaie mare
de celule patologice (10
9
). n locurile accesibile unui examen clinic direct (piele, mucoas bucal,
conjunctival, vulvar etc.) aceste focare pot fi observate n stadii iniiale, n timp ce n organele
interne numai atunci cnd ating mrimi care atrag dup ele tulburri funcionale.
Ritmul de cretere de la stadiul unicelular (10
0
) pn la stadiul de tumor detectabil prin
examene clinice sau prin vizualizare ecografic, tomografic sau prin RMN este extrem de variabil
i de neuniform, chiar i n cazul tumorilor de acelai tip histologic. n unele cazuri focarul tumoral
poate s parcurg perioade de inactivitate dormant, sau de aparent stagnare a proliferrii
celulare, n timp ce n alte cazuri pot exista perioade de cretere exploziv numite pusee evolutive.
Aprecierea ritmului de proliferare se face dup timpul de dublare a masei celulare tumorale.
Acest timp de dublare, realizat prin diviziunea mitotic a generaiilor succesive de celule, este
inconstant i supus influenei unor factori specifici de inhibare a mitozei celulelor neoplazice,
denumii generic halone. n afara halonelor, n controlul creterii tumorale intervin nucleotidele
ciclice, poliaminele i prostaglandinele.
Durata timpului de dublare a masei celulare tumorale este apreciat la om ntre 50 i 200
zile pentru proliferrile maligne lente i ntre 10 i 50 zile pentru cele rapide. Aceti timpi prezint
importan pentru diagnosticul precoce i mai ales pentru instituirea terapiei. La animale sunt
relativ bine stabilii timpii de dublare pentru tumorile expertimentale, dar nu i pentru cele spontane
aprute ndeosebi la animalele de ferm. Astfel, timpul de dublare n sarcomul venerian la cine
este de patru zile n primul stadiu dup transplantare i de peste 20 zile n al doilea stadiu, n
cancerul ocular la bovine este, de asemenea, variabil ntre 6 i 165 zile, iar n osteosarcomul indus
la cine prin iradiere variaz ntre 4,7-60,3 zile.
Timpul de dublare a fost cel mai bine urmrit n metastazele pulmonare, deoarece volumul
lor poate fi msurat prin vizualizare radiografic, meninndu-i n general forma n timpul
creterii, iar procesul de necroz este mai puin prezent. Msurtorile efectuate arat c la cine, ca
i la om, creterea este exponenial, iar timpul de dublare variaz ntre 8 i 150 zile.
n prezent este unanim acceptat faptul c una din diferenele eseniale dintre celulele
normale i cele maligne o constituie capacitatea de proliferare mult mai mare a celor din urm, dei
ciclul lor de multiplicare este egal. Criteriile de apreciere a capacitii proliferative a unui esut se
bazeaz pe urmtorii parametri: - durata ciclului de diviziune (Tc); - procentul de celule n ciclu
(CP) sau coeficientul de proliferare i rata pierderilor celulare prin migrare spre alte esuturi sau
prin moarte. Dac P reprezint numrul de celule n ciclu, Q
1
numrul de celule n stadiul temporar
neproliferative (G
0
), Q
2
numrul de celule pe cale de degenerescen i Q
3
numrul de celule
moarte sau migrate, atunci coeficientul de proliferare (CP) se poate defini prin raportul: CP =
3 2 1 Q Q Q P
P
+ + +
. De la aceste date se poate calcula timpul de dublare (TD) a tumorilor. ntr-o
populaie celular cu diviziune la intervale regulate de timp numrul de celule se mrete prin
cretere de tip exponenial (logaritmic). Acest tip de proliferare se respect n general n fazele
11
timpurii ale proliferrii tumorale. Pe msur ce aceasta evolueaz, apar dezechilibre ntre raportul
de celule, astfel creterea numeric devine de tip geopertizian.
Pe baza dinamicii populaiei celulare totale i difereniate, avndu-se n vedere cele dou
tipuri de cretere numerice, se pot stabili dou perioade relativ distincte n evoluia unui focar
neoplazic:
- perioada preclinic, care corespunde creterii exponeniale;
- perioada clinic, cnd tumora este perceptibil i macroscopic cnd are loc creterea
motilitii celulelor tumorale i distrugerea esuturilor gazdei prin elaborarea de enzime
litice, peptide toxice etc.
Dinamica i caracterul proliferrii difer semnificativ i n raport cu tipul tumorii. Astfel, n
cazul tumorilor benigne, creterea este lent, cu perioade de stagnare i uneori de regresie; focarul
proliferativ este net delimitat, dezvoltndu-se prin dislocare tisular, fr distrucie; nu disemineaz
n organism i nu influeneaz funciile acestuia dect prin aciuni indirecte (compresiuni, ocluzii
etc.). n cazul tumorilor maligne creterea este n general rapid, cu caracter invaziv- distructiv i
infiltrant n esutul n care se dezvolt i n cele adiacente; metastazeaz i recidiveaz; are efect
toxic specific i nespecific, cu evoluie letal.
n evoluia dezvoltrii tumorale transferul de celule i proliferarea acestora la distan de
locul de origine constituie evenimentul cel mai dramatic, de trecere de la categoria patologic de
focar tumoral sau focar neoplazic local la categoria de boal neoplazic sau
canceroas. Acest eveniment este, de asemenea, precedat i condiionat de procesul de
vascularizare a focarului neoplazic. Se tie c orice proliferare celular este dependent de aportul
continuu i suficient de oxigen. Capacitatea limitat spaial, de difuzare a oxigenului de la capilarul
sangvin n masa celular, de aproximativ 150 microni, face ca celulele tumorale situate la o distan
mai mare s sufere procese degenerative, respectiv de necroz.
Dependena proliferrii tumorale de procesul de vascularizare mparte evoluia tumorilor
solide n dou etape distincte: avascular i vascular. Momentul de trecere la etapa de
vascularizare este apreciat ca decisiv pentru convertirea masei de celule tumorale aberante, dar n
stare dormant ntr-o mas malign cu cretere invaziv-infiltrativ. Cercetrile experimentale i
observaiile clinice arat c tumora determin gazda s-i furnizeze vase sangvine, proces ce este
declanat prin eliberarea de ctre celulele tumorale a unui factor de angiogenez tumoral (FAT).
Sub influena acestui factor procesul de neocapilarogenez se accelereaz, se formeaz muguri
capilari care converg spre focarul tumoral din toate direciile, tumora devine roie, i celulele
tumorale se infiltreaz ntre cele endoteliale, crendu-se astfel condiia diseminrii n spaiul
sangvin i limfatic. Rezult de aici c o dat cu vascularizarea crete rata proliferrii, iar tumora
comprim, invadeaz i distruge esuturile nvecinate. Acest rol crucial al vascularizrii a
determinat ndreptarea ateniei spre gsirea unor mijloace sau ci de inhibare a neovascularizrii
focarului tumoral.
Creterea invaziv-infiltrativ, caracteristic pentru tumorile maligne, se consider c are la
baz urmtoarele procese eseniale:
- neovascularizarea;
- proliferarea rapid i continu i, consecutiv, creterea presiunii intratisulare locale;
- scderea adezivitii care le secret, sunt capabile s degradeze matricea extracelular,
crend astefl posibilitatea invaziei infiltrative.
Creterea invaziv este, de asemenea, condiionat de distrugerea membranelor bazale de
ctre celulele tumorale maligne, a cror activitate colagenolitic este exacerbat.
Din mediul de cultur al celulelor tumorale cu potenial ridicat de metastazare s-a reuit s
se izoleze i purifice o proteaz neutr cu activitate litic pentru colagenul de tip IV, acesta fiind
considerat elementul predominant n compoziia membranei bazale propriu-zise (lamina densa). De
asemenea, s-a dovedit experimental c celulele canceroase au capacitate sporit de a produce i
elibera activatori ai plasminogenului n plasmin, rspunztoare de activitate fibrinolitic.
esuturile normale din vecintatea tumorii maligne nu rmn indiferente, dei tumora
prolifereaz autonom. Acestea reacioneaz, punnd n libertate factori biochimici asemntori cu
cei din inflamaie. Comportamentul difer de la un esut la altul. Spre exemplu, invazia cartilajelor
articulare n osteosarcom la om i cine este mpiedicat de un factor antiinvaziv.
12

Metastazarea

Este un proces complex n care celulele dintr-un focar tumoral disemineaz regional sau la
distan unde se multiplic, dnd noi focare tumorale independente, denumite metastaze. Acest
proces se desfoar n mai multe etape, ncepnd cu desprinderea de celule din tumora primar,
penetrarea lor activ sau pasiv prin structurile adiacente (membrane bazale, matrice intercelulare),
invadarea vaselor limfatice sau sangvine, a unor caviti naturale sau spaii intertisulare, continund
cu diseminarea lor la distan n alte esuturi sau organe, unde se fixeaz i se multiplic, pstrnd,
n general, biologia caracteristic tumorii primare.
Metastazarea, fiind o caracteristic a malignitii, presupune existena unor subpopulaii de
celule tumorale cu potenial de invazie crescut , capabile s utilizeze mijloacele homeostazice ale
gazdei n scopul propriei lor supravieuiri i creteri.
Procesul de metastazare se poate realiza pe mai multe ci: limfogen, hematogen, cavitar,
canalicular, prin spaii interstiiale, prin implantare sau prin inoculare spontan (exemplu prin
actul montei n cazul tumorilor veneriene la cine, sau prin intermediul insectelor hematofage, n
cazul carcinomului ocular la bovine) sau accidental n timpul unor explorri sau al interveniilor
chirurgicale).

Metastazarea pe cale limfogen.
Este aproape tipic pentru tumorile maligne epiteliale (carcinoamelor), dei nu este exclus
posibilitatea metastazrii pe aceast cale i a altor tipuri de tumori, i mai ales a sarcoamelor,
avndu-se n vedere existena unor comunicaii vasculare limfo-venoase.
Diseminarea celulelor tumorale pe cale limfatic se realizeaz fie sub form de mase
celulare care invadeaz vasele limfatice din imediata apropiere a focarului tumoral, fie sub form
de eliminri celulare libere, care sunt vehiculate de limf spre limfonodulul regional. Deoarece
capilarele limfatice se gsesc numai la periferia focarului tumoral, este necesar ca celulele
periferice adiacente vaselor limfatice s exercite micri active n spaiul perilimfatic i s ptrund
prin spaiile interendoteliale deschise sau prin spaiile produse ca urmare a aciunii distructive a
acestora. De regul, invadarea limfonodurilor de ctre celulele neoplazice se realizeaz prin vasele
aferente, ce dreneaz limfa din teritoriul n care se afl focarul tumoral. Celulele tumorale ajunse n
limfonoduli pot fi reinute i distruse de celulele imunologic competente, sau pot rmne viabile dar
n stare dormant, ori pot traversa limfonodulul i intrnd n circulaia limfatic i s ajung n
canalul toracic, cu sau fr oprire n ali limfonoduli, sau pot s se multiplice i s dea metastaze.
Metastazele sunt situate iniial n corticala limfonodulului, de unde prin proliferare se extind i
nlocuiesc treptat ntreg esutul intracapsular i penetreaz capsula, dnd periadenita neoplazic.
Persist controverse cu privire la reacia i rolul limfonodulilor n expansiunea neoplazic.
Majoritatea cercetrilor susin c limfonodulii regionali sunt sediul unei bogate activiti
imunologice cu rol important n dezvoltarea reaciilor antitumorale, cel puin n fazele incipiente.
Un studiu fcut n acest sens la cea, n cazul tumorilor mamare, demonstreaz rolul de barier al
limfonodulilor ingvinali. Acest fapt constituie sursa de controverse atunci cnd se pune problema
actului chirurgical care, dup opinia celor mai muli chirurgi oncologi, trebuie s vizeze i
extirparea limfonodulilor regionali.
Chiricu i col., 1984, sintetiznd datele actuale cu privire la metastazarea pe cale
limfatic, subliniaz urmtoarele aspecte:
a. limfonodulii acioneaz ca o barier provizorie, mai mult imunologic dect mecanic fa
de fluxul de celule canceroase din circulaia limfatic;
b. capacitatea limfonodulilor de a limita exterminarea procesului canceros este incomplet;
c. dac limfonodulii sunt capabili la nceput s reacioneze mpotriva celulelor tumorale,
aceast capacitate este mai curnd sau mai trziu depit i limfonodulii afectai devin esi
nii staii de difuziune a celulelor tumorale.

13
n mod obinuit metastaze primare apar n primul limfonodul regional i ulterior de aici
celulele tumorale pot s disemineze n vasele aferente i s dea metastaze secundare n staiile
limfatice urmtoare sau s ajung n canalul toracic care se dreneaz n vena cav.
Exist ns i alte posibiliti date de prezena unor vase intercomunicante limfatice i a
anastomozelor dintre vasele limfatice i vene.
n alte situaii fluxul limfatic poate fi modificat prin nsi prezena focarului tumoral sau a
altor procese inflamatorii. Ca i la om, nici la animale nu se poate stabili o schem exact a cilor
de drenare limfatic. Pentru oncologii veterinari este necesar cunoaterea particularitilor
anatomice ale fiecrei specii, date fiind diferenele, att n ceea ce privete topografia ct mai ales
numrul i mrimea limfonodulilor regionali.
Depistarea metastazelor i a reaciilor limfonodulilor regionali prezint importan pentru
oncologia clinic, deoarece st la baza clasificrii stadiale i a evalurii prognosticului, precum i
pentru oncologia terapeutic deoarece de prezena sau absena limfopatiei neoplazice depinde
atitudinea terapeutic, extensiunea interveniei chirurgicale sau a radioterapiei.

Metastazarea hematogen
Calea hematogen de metastazare, fie c este primar, fie secundar, respectiv continuarea
celei limfogene, duce la generalizarea bolii tumorale, fiind specific sarcoamelor. Ca i cea
limfogen, se produce ca urmare a ptrunderii celulelor tumorale n spaiul vascular i vehicularea
lor de ctre snge n diferite organe la distan, unde se opresc, extravazeaz capilarele i invadeaz
parenchimul organului gazd. Prin proliferare autonom dau un nou focar tumoral.
Ptrunderea celulelor tumorale n sistemul circulator este rezultatul creterii invaziv-
infiltrative a tumorilor maligne i a vascularizri lor. Sunt mai vulnerabile vene mici dect arterele,
aceasta datorit structurii mai puin rezistente a pereilor i presiunii sangvine sczute.
Citemia apare foarte timpuriu, mai ales n sngele regional, ns o mare parte din celulele
tumorale dispar din circuitul sangvin, fiind distruse n scurt timp. Cele ce rmn sunt capabile s
formeze prin agregare, fie ntre ele (agregate homotipice), fie cu elementele figurate (agregate
heterotipice) trombusuri din care se desprind mici emboli care sunt vehiculai la distan, oprindu-
se n capilarele sangvine ale aa-ziselor organe-filtru, plmn i ficat. n capilare, datorit
activitii tromboplastice i a formrii unei reele de fibrin, celulele tumorale se nglobeaz ntr-un
microcoagul fibrino-trombocitar care ader la endoteliul capilar, de unde, alturi de leucocite,
strbat endoteliul lezat. Se consider c alipirea celulelor tumorale la endoteliul capilar constituie
un moment esenial n dezvoltarea metastazelor i aceasta depinde de mai muli factori, ntre care:
dimensiunea emboliilor, viabilitatea celulelor tumorale, proprietile de membran,
deformabilitatea i mobilitatea celular, interaciunea cu celulele normale ale gazdei, factorii de
coagulare, prostaglandine etc.
Extravazarea capilarelor de ctre celulele tumorale, aa cum susin studiile histologice i de
microscopie electronic, se realizeaz prin:
- migrare activ prin spaiile lacunare dintre celulele endoteliale, asemntoare diapedezei
leucocitare;
- comprimarea i ruperea endoteliului vascular n locurile lezate sau unde datorit aderenei
embolusului de celule tumorale se produc leziuni;
- proliferarea celular a embolusului la locul de oprire i consecutiv se ajunge la distrugerea
pereilor vasculari.
n ceea ce privete distribuia metastazelor n diferite organe s-au emis dou teorii. Prima,
nsmnarea n sol fertil, scoate n eviden afinitile dintre celulele tumorale i anumite
organe (exemplu dintre celulele carcinomului prostatic i coloane vertebral) i a doua,
hemodinamic, are la baz corelaia dintre sediul focarului tumoral primar i fluxul sangvin.
i la animale, pe baza legilor hemodinamicii, a sediului focarului tumoral primar i a organelor
filtru se pot ntlni cele patru tipuri generale de metastazare stabilite de Walther n 1948.
1. tipul venelor cave, cuprinde toate organele din care se dreneaz sngele n aceste vene, de
unde embolii tumorali ajung n inima dreapt i apoi n filtrul capilar pulmonar unde vor da
metastaze, sau vor trece prin structurile veno-arteriale i vor ajunge n marea circulaie,
putnd da metastaze n toate organele sau esuturile corpului;
14
2. tipul pulmonar, cnd tumora primar se afl n pulmoni sau n pleur, iar diseminarea se
face centrifug pe cale arterial i se produc metastaze hepatice prin artera hepatic,
metastaze n diferite teritorii la distan prin invadarea venelor pulmonare, de unde embolii
ajung n inima stng i apoi n circulaia mare. Uneori cnd celulele tumorale invadeaz
venele bronice, acestea ajung n inima dreapt, apoi din nou n pulmon, realizndu-se astfel
o metastaz pulmonar provenit dintr-o tumor primar pulmonar;
3. tipul hepatic, cnd tumora primar este situat n ficat, de unde prin venele hepatice celulele
sau embolii tumorali pot ajunge n vena cav i de aici n inima dreapt i apoi n pulmon;
4. tipul venelor porte, cnd embolii tumorali provin din organele din aria de colectare a venei
porte i vor da metastaze primare hepatice, i de aici metastaze secundare pulmonare, apoi
metastaze la distan n alte pri ale organismului.

n afara acestor tipuri se mai pot produce metastaze prin plexul venos vertebral, ndeosebi n
cazul carcinoamelor de prostat, dar i a glandelor perianale la cini, avndu-se n vedere
anastomozele existente n plexul venos al bazinului. De asemenea, i la animale ca i la om, pot
apare metastaze cu topografie neobinuit, favorizate de existena anastomozelor dintre venele cave
prin venele epigastrice, pudent i iliacele externe i dintre vena port i cav.

Alte ci de metastazare
Metastazarea n cavitile seroase se produce n cazul cnd tumorile primare se dezvolt la
suprafaa organelor din spaiile seroase (pleur, peritoneu, pericard) i disemineaz celule sau
fragmente tumorale n aceste spaii, de unde prin intermediul coleciei lichidiene sunt vehiculate,
mai ales n prile declive, unde se fixeaz i dau reacii de tip inflamator (pleurite, peritonite) care
vor favoriza dezvoltarea stromei tumorale.
Metastazarea canalicular i de-a lungul spaiilor intertisulare se produce prin diseminarea
celulelor n canalele naturale (trahee, tub digestiv, uretere, uretr, oviduct, canalul rahidian etc.) sau
n spaii conjunctive intermusculare, periesofagiene, subcutanate etc.
Metastazarea implantaional i transplantaional se poate produce printr-un contact mai
ndelungat al suprafeei (cutanat sau mucoase) sntoase cu cea tumoral sau prin actul
chirurgical, cnd celulele tumorale ajung accidental n alte esuturi. La cine se apreciaz c
tumorile veneriene pot fi transmise prin fragmente sau celule tumorale n timpul montei. De
asemenea, se afirm c n carcinomul ocular la bovine mutele pot juca un rol n transportul
celulelor tumorale viabile de la vacile bolnave la cele sntoase i de a le inocula n sacii
conjunctivali, unde la fel ca n cazul seroaselor, se pot fixa i multiplica.

SIMPTOMATOLOGIA COMUN TUMORILOR

Simptomatologia local

Tumorile solide au un polimorfism extrem de variat, n funcie de tipul tumoral (benign sau
malign), de localizare, de funcia i ierarhia biologic a esutului sau organului afectat, de stadiul
evolutiv i uneori de particularitile etiopatogenice. Datorit acestui fapt, n cele ce urmeaz se vor
prezenta numai unele aspecte de ordin comun, iar cele de ordin particular vor fi prezentate n
capitolele rezervate oncologiei pe esuturi i organe (vezi capitolele de oncologie special).
Creterea tumoral apare de cele mai multe ori spontan, fr a se putea identifica o cauz
anume sau simptome de debut, fapt pentru care boala nu este sesizat de proprietar sau ngrijitor
dect ntr-un stadiu clinic evoluat, cnd, fie c proliferarea este morfoclinic evident, fie c aceasta
determin tulburri funcionale ce impun examinarea animalului.
Spre deosebire de alte tipuri de proliferri (inflamatorii, cicatriceale), proliferarea tumoral
are caracter de persisten i de cretere evolutiv de tip benign sau malign.

Tumorile benigne
n general, au un comportament morfoclinic caracterizat prin cretere lent i bine
delimitat de o barier tisular care, n cazul tumorilor esuturilor de acoperire, este reprezentat de
15
membrana bazal, iar n cazul tumorilor dezvoltate n parenchimul sau n profunzimea esutuilor,
de o capsul conjunctiv, prin intermediul creia tumora disloc, comprim sau deplaseaz
esuturile nvecinate, dar niciodat nu le distruge i nu le invadeaz. Aspectul lor variaz
considerabil, de asemenea, n raport cu locul de formare. Astfel, cele ce se dezvolt n parenchime
au aspectul de noduli sperifici, ovoizi, i pot fi uni sau polilobate, iar cele ce se dezvolt pe piele
sau mucoase au aspectul papiloamelor, vegetaiilor, polipilor etc. O parte din tumorile benigne
pstreaz culoarea, textura i consistena esutului de origine. Procesul tumoral nu afecteaz
limfonodulii regionali, cu excepia situaiilor n care apar complicaii inflamatorii specifice.
Exereza lor se realizeaz, n general, uor i atunci cnd tumora este extirpat n totalitate, cu
nveli cu tot, nu recidiveaz.
Tumorile benigne, indiferent de volumul lor, nu afecteaz direct starea general (nu au aciune de
spoliere sau toxic), dar pot stingheri prin comprimare, dislocare, ocluzie etc. organe eseniale
(creier, mduv, vase mari, canale secretorii sau excretorii etc.), iar atunci cnd afecteaz glande
endocrine sau sistemul endocrin difuz, pot produce cantiti patologice de hormoni, cu repercusiuni
specifice asupra strii generale. Spre exemplu, ataxie i colaps hipoglicemic n adenomul celulelor
insulinice-pancreatice, osteodistrofii generalizate n adenomul paratiroidei, sindromul Cushing n
adenomul corticosuprarenalei etc.

Tumorile maligne
Se caracterizeaz printr-o proliferare variabil ca ritm de cretere, de regul mult mai rapid
n stadiul evolutiv clinic, puin sau deloc delimitat, cu tendina de invadare i infiltrare n esuturile
adiacente, asupra crora au evident aciune distructiv. Sub aspect morfoclinic au contur neregulat
i greu precizabil, deoarece invadarea se realizeaz n toate direciile, anarhic, fr a ine cont de
existena unor delimitri anatomice, afectnd aproape n egal msur toate formaiunile, indiferent
de structura lor histologic. Polimorfismul este i mai variat dect n cazul tumorilor benigne,
putndu-se totui diferenia cteva trsturi generale. Astfel, carcinoamele organelor cavitare
tubulare (tub digestiv, ci genito-urinare etc.) au forme vegetante, cu baz larg de implantare i cu
tendina evident de invadare a peretelui, i ulcerante, rezultate n urma procesului de necroz i de
eliminare a unei pri din masa tumoral. n raport cu gradul de afectare pot fi superficiale, cnd
intereseaz numai mucoasa i profunde, infiltrative, cnd ptrund n grosimea peretelui,
modificndu-i volumul i consistena. Sunt cu aspect organoid formate din epiteliu neoplazic i
esut conjunctiv puternic vascularizat. n concordan cu stroma colagenic acestea se mpart n
carcinoame schiroase, cu strom foarte bogat, simple, cu strom moderat i medulare (cu puin
strom). Sarcoamele mbrac forme diferite, n general, au consisten i aspect comparabil cu cel
al crnii de pete nefiert, aspect ce sufer uneori modificri date de necroz sau de procesele
distrofice.

Simptomatologia general

Tumorile maligne, spre deosebire de cele benigne, pe lng simptomele locale induc
tulburri sistemice, a cror gravitate crete progresiv o dat cu evoluia, ducnd inevitabil la moarte
n toate formele generalizate. i n prezent, din punct de vedere clinic, se mai utilizeaz
sistematizarea evoluiei n cele trei faze: local (infraclinic i clinic), de extensie loco-regional
i de generalizare, care presupune apariia de tumori multiple, n cazul celor benigne, i
metastazarea, n cazul tumorilor maligne, dnd starea de boal neoplazic sau canceroas, cu
denumiri diferite n raport cu tipul tumoral, ca de exemplu papilomatoz, carcinomatoz,
limfomatoz etc.

Sindroamele paraneoplazice

n efectele sistemice multiple ale tumorilor maligne i la animale sunt ncadrate
sindroamele paraneoplazice. Sunt reprezentate de simptome cauzate de anumite tumori i care nu
sunt n legtur cu localizarea sau dimensiunea tumorii primare sau metastazelor acesteia.
16
Aceste manifestri se consider c au ca substrat patogenic producerea de polipeptide cu
activitate biologic asemntoare sau identic cu a unor hormoni i de prostaglandine,
imunoglobuline, enzime sau proteine fetale. La acestea se adaug i alte mecanisme patogenice ca:
modificri ale imunitii (autoagresiune, producerea de complexe imune, imunodepresive);
producerea de receptori ectopici sau blocarea receptorilor obinuii prin ocuparea competitiv a
acestor receptori de ctre like-hormoni biologic inactivi, produi de tumor; invazia i
vascularizaia anormal cu posibilitatea trecerii n circulaia sangvin a unor enzime (de exemplu
fosfataza alcalin placentar) sau a altor substane care determin fenomene toxice sau alte stri
fiziopatologice mai mult sau mai puin specifice bolii canceroase.
Sunt cel mai bine cunoscute la cine. Incidena exact a acestora nu este cunoscut.
Recunoaterea sindroamelor paraneoplazice este important din mai multe considerente:
- pot aprea timpuriu n evoluia bolii neoplazice i astfel recunoaterea unui sindrom specific
poate facilita stabilirea precoce a diagnosticului;
- tratamentul tulburrilor metabolice asociate sindroamelor poate fi necesar pentru pentru a
sigura un management eficient al bolii neoplazice;
- severitatea tulburrilor asociate sindroamelor paraneoplazice reflect gavitatea tumorii.
Monitorizarea acestora permite aprecierea rspunsului la terapie, nregistrarea recidivelor
sau a metastazelor;
- sindroamele paraneoplazice se pot constitui n semne clinice grave ce reprezint urgene
medicale.

Endocrinopatiile paraneoplazice

Hipercalcemia
Hipercalcemia asociat neoplaziilor este cea mai frecvent form de hipercalcemie. n
producerea ei pot fi implicate diferite mecanisme:
1. Hipercalcemia malign umoral. n acest caz tumora produce factori umorali ce au
efect asupra esutului osos, rinichiului i tractului gastrointestinal. Un exemplu n acest sens l
reprezint peptidele cu structur apropiat parathormonului care prezint cteva caracteristici
similare acestuia dar difer din punct de vedere imunologic. Aceste peptide sunt prezente n
concentraii reduse n unele categorii de esuturi, cum ar fi cel epitelial dar este produs n cantiti
mari de unele limfoame maligne i carcinoame ale glandelor perianale. n ultimul caz exist o
corelaie linear ntre concentraia de peptide i hipercalcemie. n cazul limfoamelor aceast
corelaie este mai sczut sugernd i existena unor factori hormonali secundari. La cine
hipercalcemia este ntlnit n special n cazul limfoamelor cu celule T.
2. Metastazele osoase ale tumorilor solide. Distrugerea esutului osos de ctre metastaze
poate cauza hipercalcemie n special n cazul metastazelor osoase ale carcinoamelor mamare. La
cine i pisic acest tip de hipercalcemie este puin frecvent.
3. Neoplazii maligne ale liniei eritrocitare, altele dect limfoamele maligne. n acest caz
hipercalcemia este cauzat de factorii de activare osteoclastic cum ar fi interleukina 1 (IL-1) sau
factorul de necroz tumoral (FNT) produse de celulele neoplazice.
La pisic poate fi asociat i cu melanoamele iar la cal poate s apar n cazul carcinoamelor
celulelor scvamoase.
Clinic se manifest prin slbire muscular, aritmie cardiac, vom, tulburri renale cu
poliurie i polidipsie.

Hipertiroidismul
Se ntlnete la pisic n tumorii ale glandei tiroide.
Hiperadrenocorticismul (sindromul Cushing), datorat tumorilor glandei hipofiza sau
corticosuprarenale poate fi ntlnit la mai multe specii.

Hiperhistaminemia
Mastocitoamele cauzeaz frecvent sindroame paraneoplazice la cine simptomele fiind n
legtur cu eliberarea de histamin, heparin i enzime proteolitice. Histamina se fixeaz la
17
receptorii H-1 i H-2 prezeni n diferite esuturi. Prin legarea la receptorii H-2 din mucoasa
gastric crete secreia de acid gastric, are loc congestia i edemul mucoasei, cu hemoragii, ulcere i
durere gastric, slbire (sindromul Zollinger-Ellison). n alte esuturi poate produce, de asemenea
edem, eritem, hemoragii i prurit. Prin eliberarea de heparin crete timpul de sngerare.

Caexia canceroas
Multe animale cu boli neoplazice prezint o pierdere marcant a greutii corporale.
Etiologia este complex iar factorii care contribuie la instalarea acesteia includ anorexia, alterarea
digestiei, cerinele nutriionale ale tumorii, pierderea de nutrieni prin efuziuni i exudate i
tulburri ale metabolismului glucidic, protidic i lipidic i tulburri endocrine. Caexia canceroas
afecteaz negativ calitatea vieii, reuita tratamentului i durata de supravieuire. Administrarea
suplimentar de calorii nu asigur revenirea din starea de caexie.
La cazurile cu cancere a fost demonstrat faptul c are loc o alterare a metabolismului
glucidic soldat cu pierdere de energie pentru organism i ctig energetic pentru tumor. Glucoza
este principala surs de energie pentru celulele tumorale. n esutul normal o molecul de glucoz
este transformar pe calea ciclului Krebs n CO2, H2O i 32 de molecule de ATP. Celulele
tumorale glicolizeaz glucoza la lactat pe cale anaerob cu un ctig energetic de doar dou
molecule de ATP. Pentru satisfacerea necesarului de energie al tumorii organismul transform
lactatul n glucoz pe calea ciclului Cory. Acest proces se face cu consumul a 4 molecule de ATP i
2 de GPT pentru fiecare molecul sintetizat. Finalul este reprezentat de o balan energetic
negativ pentru organism i de una pozitiv pentru tumor.
n plus la cazurile cu neoplazii a fost constatat o rezisten relativ la insulin. Aceasta este
explicat print-un defect al receptorilor pentru insulin sau o anomalie in transmiterea semnalului
dup legarea insulinei la receptori. Rezultatul este o intoleran la glucoz care este prezent
naintea altor simptome ale caexiei canceroase. Studii efectuate la cini cu limfom malign arat c
intolerana la insulin este un defect de tip post-receptor. Testul de toleran la glucoz la aceste
cazuri arat o cretere semnificativ a lactatului i a insulinei att dup ct i n timpul testrii.
Aceast anormalitate nu revine la normal n timpul administrrii de citostatice sau dup remisia
complet clinic. Ca urmare cazurile cu neoplazii nu pot fi perfuzate cu soluie Ringer lactat
deoarece duce la creterea lactatului n plasm cu agravarea i mai intens a balanei energetice
negative. Nivelul plasmatic al lactatului poate s creasc i prin administrarea de glucoz. Dieta
bogat n carbohidrai poate s agraveze caexia canceroas.
Consumul de proteine depete sinteza ceea ce conduce la o balan negativ a azotului.
Pierderea de proteine influeneaz negativ sistemul imun i funcia gastrointestinal. n plus nivelul
plasmatic al aminoacizilor utilizai n neoglucogenez a este mai sczut la cinii cu boli neoplazice
(arginin, glutamin, gicin, cistin, valin). Din acest considerent deriv necesitate administrri
unei diete cu proteine cu valoare biologic ridicat, dar se va evita diete bogate n proteine deoarece
tumora le poate folosi ca o surs de energie.
Cinii cu cancer prezint un nivel plasmatic semnificativ mai redus al grsimilor cu
densitate mare. n schimb, acizii grai liberi, trigliceridele totale i lipoproteinele cu densitate
redus prezint valori ridicate. Aceste aspecte sunt n legtur cu lipogeneza redus i lipoliza
intens. Rezistena la insulin poate agrava acest aspect. Dieta poate influena semnele cauzate de
metabolismul anormal al grsimilor. esutul neoplazic poate utiliza glucidele i proteinele ca surs
de energie nu ns i lipidele. n consecin dieta bogat n lipide prezint potenial benefic pentre
cazurile cu caexie canceroas. n plus anumite trigliceride i acizi grai au prezentat un potenial
de a combate caexia canceroas experimental i de a avea proprieti antitumorale. De exemplu,
dieta bogat n ulei de pete care are un coninut ridicat n acizi polinesaturai omega 3 cresc
greutatea corporal i au efect antitumoral. Dimpotriv, acizii grai omega 6 cresc intensific
oncogeneza.

Sindroamele hematologice i vasculare
Anemia
Exist mai multe cauze ale anemiei la cazurile cu cancer.
18
1. Anemia datorat bolii cronice este explicat prin reducerea vieii eritrocitelor de la circa
120 la 60-90 de zile i este caracterizat printr-o anemie normocitar normocromic neregenerativ
de intensitate redus. Cauza exact a acestuii tip de anemie nu este cunoscut. Afectarea
eritrocitelor datorit structurilor vasculare anormale, inflamaiei sau complexelor imune poate s
conduc la o intensificarea fagocitozei n sistemul reticuloendotelial. i metabolismul anormal al
fierului poate s conduc la acest tip de anemie.
2. Anemia datorat mieloftiziei apare consecutiv reducerii cantitii de mduv hemato-
formatoare prin invadarea acesteia de ctre esutul neoplazic. Este de regul ntlnit doar n
stadiile avansate ale bolii neoplazice.
3. Anemia prin hemoliza mediat imun se ntlnete la cine i pisic n tumori ale
sistemului hematopetic.
4. Anemia hemolitic microangiopatic este asociat de obicei cu tumorile microvasculare.
Urmare a coagulrii intravasculare i a depozitelor anormale de fibrin de pe pereii vaselor sau
proliferrii intimei vaselor pulmonare dup fenomene de embolism tumoral pulmonar se produce
fragmentarea eritrocitelor i a plachetelor. Hemangiosarcomul este cea mai frecvent tumor
asociat cu acest tip de anemie la cine.

Policitemia
Este un sindrom paraneoplazic rar ntlnit la cine i pisic. De obicei tumorile renale
primare sau secundare sunt responsabile de policitemie. Mecanismul este reprezentat de producerea
ectopic de eritropoetin de ctre esutul neoplazic sau chiar de ctre rinichi datorit hipoxiei renale
datorate compresiunii cauzate de ctre tumor.
Semnele clinice sunt cauzate de hipervscozitate i dilataia i reducerea perfuziei vaselor
mici rezultnd hipoxie tisular, hemoragie i tromboz.

Pancitopenia
Intoxicaiile cu estrogeni pot produce pancitopenie datorit aciunii mielosupresive. nafara
cauzelor iatrogene tumorile celulelor Sertoli i a celulelor granuloasei ovariene pot produce
extrogeni ce pot conduce la depresie medular. Acest tip este intlnit exclusiv la cine.

Trombocitopenia
Este una dintre cele mai frecvente cauze ale tulburrilor hemostazei fiind raportat la 40%
din cinii cu boli neoplazice. Cauze posibile sunt:
1. Reducerea perioadei de via ca urmare a aderrii la endoteliul modificat al vaselor din
tumor;
2. Trombocitopenia mediat imun, cauzat de anticorpii antiplachetari produi de tumor,
reactivitatea ncruciat ntre antigenii plachetari i cei tumorali i legarea de complexe antigen
anticorpi la plachete.
Un numr de plachete sub 75.000/l poate duce la apariia semnelor clinice.

Tulburrile de coagulare
Afeciunile neoplazice maligne agresive se nsoesc adesea, n stadiile avansate, de tulburri
de coagulare. Dup hipocoagulabilitatea datorat trombocitopenie, coagularea intravascular
diseminat este cea mai frecvent i este determinat de un complex de factori. esutul tumoral
poate produce substanele ce activeaz coagularea. Hemangiosarcomul elibereaz tromboplastin,
n timp ce factorul de necroz tisular produs de macrofagele activate poate cauza modificri ale
endoteliului vascular predispunnd la coagulare intravascular. CID este adesea asociat cu
hemangiosarcoame, carcinoame tiroidiene sau carcinoame mamare, n special cele de tip anaplastic.

Hipervscozitatea
Creterea vscozitii plasmei poate fi realizat att de ctre componenta celular ct i de
cea solubil. Este adesea observat la pacienii cu policitemie dar i la cei cu creterea concentraiei
proteinelor serice.
19
Cazurile cu hipervscozitate datorit creterii concentraiei de proteine, n special datorat
IgA i IgM, prezint tendin crescut spre sngerare. Aceasta este determinat de o funcie
plachetar anormal datorit legrii proteinelor la membrana acestora. n plus paraproteinele pot
lega factorii de coagulare sau inhib funcia acestora.
Hipervscozitatea influeneaz sistemul cardiovascular, rinichiul i sistemul nervos central.
Creterea concentraiei proteinelor plasmatice conduce la creterea osmolaritii ceea ce cauzeaz
hipervolemie cu solicitarea activitii cardiace. Hipervscozitatea reduce perfuzia miocardic;
hipoxia miocardic se instaleaz rapid i este urmat de suferin cardiac.
Depresia sever a SNC cu ataxie i com poate fi observat la cazurile cu sindrom de
hipervscozitate. Aceasta este cauzat de hipoxia cerebral prin reducerea perfuziei cerebrale.
Proteinuria predispune la alterarea funciei renale prin lezarea tubilor renali secundar
degradrii metabolice a monomerilor cu lan scurt n celulele tubilor renali. O cauz secundar a
afectrii renale o reprezint hipoxia ca urmare a hipervscozitii serului.
Sidromul poate fi asociat i cu tulburri vasculare. Congestia i tendina spre sngerare
predispune la edemul papilei optice, hemoragii i decolare retinian. Aceste modificri conduc la
instalarea progresiv a piederii acuitii vizuale.

Sindroamele scheletale
Osteoartropatia hipertrofic (hipertrofia periostal progresiv a extremitilor)
Se caracterizeaz prin inflamaia periostal intens dureroas a oaselor membrelor.
Modificrile radiografice sunt caracteristice i costau n formarea de esut osos nou cu plecare de la
stratul profund al periostului sub form de nodului neregulai perpendiculari pe suprafaa corticalei
sau depozite subiri paralele pornind din regiunea metacarpian sau metatarsian distal cu
extindere proximal.
Este adesea asociat cu procese neoplazice n cavitatea toracal, n special poriunea
periferic a pulmonilor. i cancerele cu localizare n cavitatea abdominal n special la rinichi,
vezica urinar pot conduce la fenomene hipertrofice.
Cauza exact a osteoartropatiei rmne necunoscut. Se presupun c substane vasoactive
sau stimulare neuronal (nervul vag sau a celor intercostali) intensific circulaia predispunnd la
proliferarea periostului i esutului conjunctiv.

Sindroamele neurologice
La animale sunt frecvente n legtur cu hipercalcemia, hipoglicemia i sindromul de
hipervscozitate. Afectarea primar a sistemului nervos periferic a fost, de asemenea, raportat.

Miastenia gravis
Poate s apar n legtur cu tumori cu localizare mediastinal de tipul timoamelor (la 50%
din cazuri). Efectul este reprezentat de eecul transmiterii influxului nervos la nivelul jonciunii
neuromusculare. Ca rezultat al producerii de anticorpi mpotriva receptorilor acetilcolinici este
blocat transmiterea neuromuscular. Aceasta poate mbrca forme generalizate cu debut supraacut
cu tetraparez i dispnee, sau lent cu slbire muscular progresiv generalizat sau cu afectare
localizat la musculatura facial, faringian, laringian i esofagian. n toate formele se insoete
de prezena megaesofagului.

Neuropatia periferic poate fi decelat microscopic la multe cazuri cu neoplazii dar
semnele clinice sunt rare. Poate s apar n legtur cu limfoame, mieloame multiple dar i
diferitetipuri de sarcoame sau carcinoame. Cauza pare s fie o reacie antigenic ncruciat ntre
auto antigenii celulele tumorale i nervilor periferici.

Polineuroparia poate s apar rar la cinii cu insulinoame.

Sindroamele cutanate
Exist puine raportri privind manifestarea cutanat a sindroamelor paraneoplazice la cine
i pisic. Simptome nespecifice cum ar fi pruritul, alopecia, amiloidoza, dermatita exfoliativ,
20
vasculitele, dermatomicozele i dermatita necrolitic au fost asociate cu o varietate de tipuri de
tumori. Cele mai importante sindroame cutanate paraneoplazice sunt:
1. Alopecia paraneoplazic felin, caracterizat printr-o pierdere progresiv simetric a
prului pornind de la poriunea ventral cu extindere ctre cap i poriunea medial proximal a
membrelor. Frecvent i starea prezent apare alterat.
2. Dermatita exfoliativ asociat timomului felin este caracterizat prin eritem difuz i i
exfolierea stratului cutanat superficial cu ncepere de la cap i pavilionul urechii pentru ca apoi s
se generalizeze. Mecanismul de producere nu este cunoscut.
3. Dermatofibroza nodular este descris n special la ciobnescul german i const n
noduli dermali multipli cu structur colagenic. Este asociat chitilor renali sau adenocarcinoamelor
i chiar tumorilor uterine.
4. Sindromul de feminizare este asociat tumorilor celulelor Sertoli i afecteaz ntre 24-57%
din cinii cu acest tip de tumor. Este descris i n cazul tumorilor celulelor interstiiale sau al
seminoamelor. Se asociaz cu ginecomastie, atracie fa de ali masculi, furou pendulant, atrofie
penian, metaplazie scvamoas a prostatei, mielosupresie. Modificrile dermatologice cele mai
importante sunt reprezentate de alopecie simetric i subierea pielii. Poate s apar modificarea
culorii prului, melanoz macular i dermatoz prepuial.
5. Dermatita necrolitic superficial apare la cine obinuit n lagtur cu hepatopatii fiind
cunoscut i sub denumirea de sindrom hepatocutanat. Acest sindrom necrolitic superficial poate fi
asociat i cu tumori productoare de glucagon. Examenul clinic evideniaz eroziuni i ulceraii,
alopecie, exudat, cruste, hipercheratoz i fisuri ale pernielor.
6. Dermatita atrofic
nsoete sindromul Cushing i se caracterizeaz prin alopecie, reducerea n grosime a pielii,
hiperpigmentaie.

Stadializarea tumorilor

Pentru clinicianul chirurg veterinar, precum i pentru toi medicii veterinari practicieni,
problema evalurii stadiului evolutiv al bolii tumorale, dup criterii ct mai obiective, este de prim
importan la precizarea prognosticului i la adoptarea unei conduite terapeutice. Folosirea unor
criterii unitare faciliteaz n acelai timp acumularea de informaii, observaii i date de interes
tiinific i practic, care pot servi la evaluarea rezultatelor unor procedee terapeutice, la cunoaterea
aspectelor epizootologice i de patogenez i, nu n ultim instan, la dezvoltarea oncologiei
comparate. Pornindu-se de la aceste consideraii, n cadrul OMS, nc din 1974, s-a fcut primul
pas n programul cercetrilor de oncologie comparat i s-a elaborat sistemul internaional de
clasificare histologic a tumorilor la animalele domestice, iar n 1975 s-a constituit grupul de
coordonare a cercetrilor privind comportamentul biologic i terapeutic al tumorilor la animelele
domestice ca model pentru cancerul uman. n 1978 s-au publicat, n acelai cadru, stadializarea
clinic a tumorilor la cine i pisic dup sistemul TNM, adoptat de Uniunea Internaional Contra
Cancerului (UICC), dup care se pot stadializa peste 26 de localizri tumorale.

Sistemul TNM are marele avantaj c poate fi aplicat la toate tumorile maligne care sunt
explorabile prin metode clinice (inspecie, palpaie, msurare), operatorii, radiologice i
endoscopice, suplimentare i de alte metode care furnizeaz date asupra prezenei i dimensiunilor
tumorii primare i a raporturilor acesteia cu esuturile adiacente, notate cu iniiala T, asupra
implicrii nodulilor limfatici regionali N i asupra prezenei metastazelor M.
Regulile generale de aplicare a sistemului, valabile pentru toate localizrile, sunt urmtoarele:
1. Toate cazurile trebuie s fie confirmate histopatologic. Cazurile care nu au aceast
confirmare vor fi nregistrate i raportate separat.

2. Se descriu dou clasificri pentru fiecare localizare, i anume:
a) Clasificarea clinic preterapeutic, desemnat prin simbolurile TNM. Ea este bazat pe
constatrile fcute anterior deciziei terapeutice definitive, aceste constatri fiind rezultatul
examinrilor clinice, radiologice, endoscopice .a. n anumite cazuri se pot folosi i
21
informaiile suplimentare obinute cu ajutorul explorrii chirurgicale prealabile deciziei
terapeutice definitive.
b) Clasificarea postoperatorie i histopatologic, desemnat prin simbolul pTNM, este bazat
pe datele obinute anterior deciziei asupra tratamentului definitiv, mbogite sau modificate
prin constatrile adiionale, fcute cu ocazia interveniei chirurgicale definitive sau rezultate
din examinarea piese extirpate n scop terapeutic. Atunci cnd actul chirurgical definitiv a
fost precedat de alte tratamente, se adaug prefixul y naintea simbolului pTNM respectiv.

3. Categoriile TNM o dat stabilite trebuie s rmn neschimbate.

4. Evaluarea clinic a unui animal se poate face prin numeroase investigaii. Pentru clasificare
este necesar s se disting investigaiile obligatorii de cele care aduc doar o aprofundare a
cunoaterii extinderii bolii. Pentru aceasta, n toate localizrile se vor enumera examenele
minimale necesare pentru aprecierea tumorii primare, a strii nodulilor limfatici regionali,
juxtaregionali i a metastazelor la distan, n msura n care ele se aplic clasificrii TNM
preterapeutice (clinice).

5. Numai dup determinarea categoriilor de T, N i M, cu gradele lor de extindere, acestea pot
fi grupate n stadii clinice.

6. Este adevrat c sistemul TNM a fost elaborat ca o clasificare dubl clinic preterapeutic
i postoperatorie i histopatologic ultima dintre acestea putnd identifica gradele de
extindere anatomic care difer de cele observate clinic, totui clasificarea preterapeutic
este de maxim importan pentru necesitile de descriere i evaluare.

7. Dac exist vreo ndoial asupra categorie de T, N sau M n care trebuie ncadrat un anume
caz, se va alege ntotdeauna categoria inferioar (adic cea mai puin avansat). Acest lucru
se va reflecta, de asemenea, i n gruparea pe stadii.

Pentru clasificarea clinic preterapeutic (TNM) se folosesc urmtoarele definiii generale:
T = Tumora primar
Tis: carcinom preinvaziv (carcinom in situ)
To: fr semne de tumor primar
T1, T2, T3, T4: grade crescnde de mrime i/sau de extindere local a tumorii primare.
Tx: nu s-au realizat examinrile minime necesare pentru caracterizarea tumorii primare.
N Nodulii limfatici regionali
Se folosesc urmtoarele definiii generale:
N0: fr semne de invadare a nodulilor limfatici regionali
N1, N2, N3: trepte crescnde de invadare a nodulilor limfatici regionali.
N4: semne eventuale de invadare a nodulilor limfatici juxtaregionali.
Nx: nu s-au realizat examinrile minime necesare pentru caracterizarea nodulilor limfatici regionali
M Metastaze la distan
Se folosesc urmtoarele definiii generale:
M0: fr semne de metastazare la distan
M1: prezena de metastaze la distan
Categoria M poate fi subdivizat dup notaia urmtoare:
Pulmonare: PUL Medulare osoase: MAE
Osoase: OSS Pleurale: PLE
Hepatice: HEP Cutanate: SKI
Cerebrale: BRA Oculare: EYE
Ganglionare: LYM Altele: OTH
Mx: nu s-au realizat examinrile minime necesare pentru stabilirea prezenei metastazelor la
distan
Pentru clasificarea postoperatorie i histopatologic se folosesc urmtoarele definiii generale:
22
pT Tumora primar
pTis: carcinom preinvaziv (carcinom in situ)
pT0: fr semne de tumor la examenul histopatologic al piesei
pT1, pT2, pT3, pT4: grade crescnde de extindere a tumorii primare constatate cu ocazia
interveniei chirurgicale i a examenului histopatologic al piesei operatorii
pTx: nu se poate aprecia extinderea invadrii prin constatrile intraoperatorii i examenul
histopatologic al piesei.
n anumite localizri se pot obine date complementare privind tumora primar, astfel:
G Gradul de difereniere histopatologic
G1: grad nalt de difereniere
G2: grad mediu de difereniere
G3: grad slab de difereniere sau nedifereniat
Gx: gradul de difereniere nu poate fi evaluat
L Invadarea limfaticelor
L0: fr semne de invazie a limfaticelor
L1: invadarea limfaticelor superficiale
L2: invadarea limfaticelor profunde
Lx: invadarea limfaticelor nu poate fi evaluat
V Invadarea venoas
V0: venele nu conin esut tumoral
V1: prezena de tumori n venele aferente
V2: prezena de tumori n venele distale
Vx: invadarea venoas nu poate fi evaluat
pN Nodulii limfatici regionali
Se folosesc urmtoarele definiii generale:
pN0: fr semne de invadare a nodulilor limfatici regionali
pN1, pN2, pN3: grade progresive de extindere a invadrii nodulilor limfatici regionali
pN4: semne de invadare a nodulilor limfatici juxtaregionali (atunci cnd este cazul)
pNx: extinderea invadrii nodulilor nu poate fi apreciat
pM Metastaze la distan
Se folosesc urmtoarele definiii generale:
pM0: fr semne de metastaze la distan
pM1: semne de metastaze la distan
Categoria pM1 poate fi subdivizat n M1 i pMx: (nu se poate stabili existena metastazelor la
distan.
Simboluri suplimentare:
n cazurile n care intervenia chirurgical de exerez este efectuat dup un tratament
prealabil fcut prin alte metode, categoriile pTNM pot fi marcate cu simbolul y aezat ca prefix
(ex.: ypT2 pN1 pM0). Aceste cazuri trebuie raportate separat.
r Recidivele tumorale pot fi descrise n sistemul INM, dar trebuie identificate prin simbolul
r aezat naintea categorie TNM sau pTNM corespunztoare.
Se recomand folosirea, cu caracter facultativ, a unui sistem elastic de indicare a modului
cum au fost obinute datele pe care se bazeaz ncadrarea ntr-o anumit categorie TNM. Denumit
simbol al gradului de certitudine; sau simbol C, el reflect natura informaiilor existente la un
moment dat, rezultate din metodele de diagnostic folosite.
Definiiile diferitelor categorii ale simbolului C sunt urmtoarele:
C1: date obinute numai prin examenul clinic
C2: date obinute prin metode speciale de diagnostic
C3: date obinute numai prin explorarea chirurgical
C4: date privind extinderea bolii, obinute prin intervenia chirurgical de exerez cu examenul
complet al piesei operatorii extirpate cu scop terapeutic
C5: date obinute cu prilejul necropsiei.
Gradele de certitudine pot fi aplicate fiecreia din categoriile TNM. Un caz poate fi descris
ca T3, C2, N2, C1, M0, C2. Clasificarea clinic TNM preterapeutic este, de aceea, echivalent cu
23
C1, C2 i C3, cu grade variabile de certitudine, n timp ce clasificarea pTNM postoperatorie i
histopatologic este echivalent cu C4. Meritul clasificrii dup simbolul C const n faptul c
un caz dat poate fi reconsiderat din nou dup un timp, pe msur ce apar fapte noi. ntreaga evoluie
n timp a unei tumori maligne poate fi astfel exprimat n mod cronologic, permind
computerizarea datelor.

Gruparea pe stadii

Clasificarea n sistemul TNM atinge un grad suficient de precizie n descrierea i
nregistrarea extinderii anatomice aparente a bolii. O tumor cu patru categorii de T, patru categorii
de N i dou de M ar putea avea 32 categorii TNM. n scopul prezentrii schematice i al analizei
este necesar s se limiteze aceste categorii la un numr convenabil de grupri pe stadii, deobicei
patru.
Gruparea astfel adoptat este de natur s asigure pe ct posibil omogenitatea fiecrui grup
n ceea ce privete supravieuirea, iar ratele de supravieuire n cadrul acestor grupri s aib valori
distincte pentru fiecare localizare a cancerului.
Avnd n vedere multitudinea posibilitii de ncadrare a cazurilor (peste 32) s-a considerat util s se
redea n partea de oncologie special notaiile i stadializarea pentru principalele tipuri de localizri
tumorale.
Stadializarea TNM, dei perfectibil pentru a putea fi aplicat n oncologia veterinar, la
toate speciile, permite cea mai obiectiv evaluare, mai ales n ceea ce privete stabilirea indicaiei
terapeutice, a amploarei exerezei chirurgicale. Importana pentru prognostic este relevat de
corelaia ce se constat ntre durata supravieuirii i stadiul stabilit, fiind semnificativ mai mare la
indivizii ncadrai n stadiul I, fa de ceidin stadiile III i IV. Spre exemplu, din 36 de cele cu
carcinom mamare complex, stadiul I, supravieuiesc dup 1 an 80%, iar din 15 ncadrate n stadiul
III supravieuiesc 20% (vezi prognosticul). Unde exist posibilitatea, sistemul TNM se completeaz
cu grading-ul histopatologic prin care se stabilete gradul de malignitate a focarului tumoral (vezi
diagnostic citologic).

Stadializarea bolii canceroase dup starea prezent a animaleului este, de asemenea, de real
importan pentru clinician, deoarece are n vedere terenul patologic general i mai ales poziia
ierarhic n biologia sistemic a organelor sau esuturilor afectate defocarul tumoral. Este cunoscut
faptul c starea prezent a animalului canceros poate fi influenat de:
- tumora primar ca atare, prin produsele toxice rezultate din procesul de necroz sau din
complicaiile septice; - existena metastazelor cu localizri n organe vitale (ex. Rinichi,
creier, pulmon), de sindroamele paraneoplazice (gastro-intestinale, endocrine, neuronale,
hematologice sau metabolice); i de boli preexistente sau intercurente (nefroz, piometrit
etc.).

Statusul prezent se stabilete prin examen clinic general i prin teste paraclinice. Pe baza
investigaiilor i a datelor obinute se poate stabili cu aproximaie o scar de performan biologic
i la animale ca i la om, dup cum urmeaz:
- stadiul O: stare prezent bun (normal), animalul este capabil s se deplaseze, s alerge
fr semne evidente de oboseal; stare de ntreinere bun;
- stadiul I: stare prezent bun, normal, apare oboseal i dispnee la eforturi intense, uoar
slbire;
- stadiul II: stare prezent uor modificat, animalul prefer repausul, pierde din vioiciune, se
obosete la exerciiu moderat, slbire moderat;
- stadiul III: stare prezent modificat, cu facies suferind, adinamic, somnolent, obosete la
eforturi obinuite, dispnee spontan (n repaus), prefer decubitul;
- stadiul IV: animalul este incapabil s se deplaseze;
- stadiul V: stare muribund.

24
Aceast stadializare este, desigur, uor de realizat, expeditiv i ajut, de asemenea, la decizia
terapeutic i atenioneaz medicul asupra riscurilor, accidentelor i complicaiilor procedeului
terapeutic care urmeaz a fi aplicat (gradul de toleran, dozare etc.). La cazurile aflate n stadiul IV
i V, de regul, se recurge la eutanasie sau la tiere de necesitate n cazul animalelor de ferm (fig.
1).


TUMORI MAMARE CANINE Numrul cazului ............. Data
...........................
STADIALIZARE CLINIC TNM Numele proprietarului
...........................................
...............................................................................
Vrst ............. Sex ............ Ras .........................
Numrul de tumori primare ................. Greutate ....................... (kg)
Localizarea tumorilor primare la glandele mamare




Lanul drept
1 2 3 4 5

Diametrul singular cel mai mare
(cm)
C = ........ cm
Lanul stng
1 2 3 4 5


Tumori primare
To Fr semne de tumor primar
T1 Tumor cu diametrul maxim mai mic de 1 cm
a) nefixat b) fixat de piele c) fixat de muchi
T2 Tumor cu diametrul maxim de 1-2 cm
a) nefixat b) fixat de piele c) fixat de muchi
T3 Tumor cu diametrul maxim mai mare de 3 cm
a) nefixat b) fixat de piele c) fixat de muchi
T4 Tumor de orice mrime, carcinom inflamator
-

N Nodulii limfatici regionali (NLR)

Diagnosticul oncopatiilor

Diagnosticul oncopatiilor i la animale ridic aceleai probleme complexe ca i la om,
deoarece caracteristica lor general indiferent de malignitate, este apariia insidioas, fr
manifestri clinice evidente, care s motiveze investigaia de diagnostic. La aceasta se adaug i
faptul c la o mare parte din procesele tumorale momentul exprimrii clinice, respectiv a atingerii
unei mase de celule tumorale de 10
9
, este deja tardiv pentru a influena evoluia lor. Aceasta
presupune c diagnosticul precoce ar trebui s precead acest moment, respectiv boala s fie
depistat n faza infraclinic, fapt ce a determinat i determin o continu perfeciune i mai ales
lrgire a metodelor de investigaie, care n prezent pot fi sistematizate n: clinice directe i
endoscopice, histologice, citologice, endocrinologice, imunologice, - radiologice, ultrasonografice,
rezonanei magnetice i metodele medicinei nucleare.
n cele ce urmeaz se prezint toate aceste metode, mai mult sau mai puin detaliat, dup cum s-a
apreciat accesibilitatea lor n practica medicinei veterinare, dar nepierznd din vedere perspectiva
aproapiat a alinierii medicinei veterinare la nivelul celei umane, fapt realizat n numeroase ri i
motivat, n primul rnd, de interesul tiinific pentru oncologia comparat.
25

NRL evaluat Metoda de evaluare a NLR


Inghinal Axilar Clinic

Histologic

--
N0 Fr semne de
invadare a NLR

N1 NLR implicat
unilateral

a) nefixat
b) fixat

N2 NLR implicat
bilateral

a) nefixat
b) fixat

M Metastaza
M0 Nu sunt dovezi de Clinic Radiografic HIstologic
metastaz la distan

M1 Metastaz la
distan


Specificai locul (locurile) ............................................................................................................
Grupare pe stadii

T N M
I. T1
a, b sau c
N0
(-)
sau N1
a(-)
sau N2
a(-)
M0
II. T0 N1
(+)
M0
T1
a, b sau c
N1
(+)

T2
a, b sau c
N0
(+)
sau N1
a(+)
III. Oricare T3 Oricare N M0
Oricare T Oricare N
b

IV. Oricare T Oricare N M1
Stadiul clinic final
T N M
Evaluare T N M ............................................. Stadiul ................
Comentarii:
................................................................................................................................................................
.....
................................................................................................................................................................
.....
................................................................................................................................................................
.....
................................................................................................................................................................
.....
Fig. 1. Formular TNM




26

Diagnosticul clinic
Este raltiv uor de preciyat n procesele tumorale externe, accesibile investigaiilor uzuale
(inspecie, palpaie), avndu-se n dere simptomele principale ca: apariia spontan, creterea
variabil dar constant, fr a fi n legtur cu un proces inflamator (acesta nu este exclus pe
parcursul evoluiei, cnd tumora sufer complicaii necro-septice), absena durerii i prezena
formaiunii tumorale propriu-zise care, n raport de malignitate, prezint interrelaii cu esuturile
adiacente i cu nodulii limfatici regionali (vezi simptomatologia).
Pentru diagnosticul tumorilor cu localizare pe cile respiratorii, ale tubului digestiv superior
(faringe, esofag, stomac), pe cile genito-urinare sunt de mare utilitate endoscoapele flexibile, care
permit vizualizarea leziunilor i prin procedee i instrumente adecvate se pot recolta concomitent
biopsii.
Anamneza corect luat dezvluie preioase informaii cu privire la vechimea i evoluia
tumorii i mai ales cu privire la factorii sau condiiile cancerigene. Dei nici unul din factorii de risc
cancerigen nu a fost pe deplin demonstrat, trebuie s ne gndim la posibilitatea unui risc crescut la
leucemie n cazul pisicilor, dei majoritatea pisicilor viremice nu vor face boala niciodat; la
predispoziia cinilor de ras Boxer, precum i a bovinelor i la caii vinei pentru melanom sau
melanosarcom. Atenionarea proprietarului asupra acestor predispoziii crete ansa diagnosticrii
tipurii a bolii.
Prin examenul clinic se vor diferenia fa de alte procese proliferative (inflamatorii sau
cicatriceale) i se vor avea n vedere afeciunile precancerigene, care, de asemenea, trebuie
difereniate prin examen histo-citologic. Cele mai frecvente i recunoscute stri precancerigene
includ cheratoza actinic i papiloamele pentru carcinomul pielii, displaziile epiteliale i
hiperplaziile n neoplasmul mamar la cea, hiperplazia endometrial pentru adenocarcinom la
iepure, cicatricele hipertrofe pentru fibrom, displaziile hematopoetice n leucemia mielogen acut
la cine i pisic. n acest sens Societatea Veterinar de Cancerologie din SUA a formulat o list cu
leziuni care avertizeaz apariia cancerului la animalele mici, dup cum urmeaz:
1 - orice proliferare anormal care continu s se dezvolte i care afecteaz n special
nodulii limfatici;
2 - inflamaii i rni persistente;
3 - sngerri sau supuraii repetate din gur, nas, uretr, vagin, rect;
4 - miros neplcut al aerului expirat;
5 - tulburri de masticaie i deglutiie;
6 - dificulti respiratorii, de urinare sau de defecare;
7 ezitarea micrii i oboseala;
8 reducerea apetitului i a greutii corporale;
9 chiopturi persistente sau rigiditate n micri;
10 tumefacii (noduli) n zona mamar;
11 creterea in volum testiculelor.
La aceast list se pot aduga i tulburrile de comportament, de cretere sau de
metabolism, alopecia, care nsoesc tumorile endocrine.
Pentru diagnosticul clinic se vor avea n vedere i manifestrile generale, respectiv
sindroamele paraneoplazice, i n orice suspiciune se vor face investigaii adecvate (hematologice,
endocrinologice, metabolice etc.).
n concluzie, valoarea diagnosticului clinic se limiteaz de cele mai multe ori la suspiciunea
bolii neoplazice i servete ghidrii celorlalte investigaii. Medicul veterinar clinician sau
practician, pentru precizarea diagnosticului de certitudine, va trebui s colaboreze n continuare cu
histopatologul, radiologul i, acolo unde exist laboratoare de medicin nuclear, cu specialitii din
acest domeniu.

Diagnosticul prin metode de vizualizare
Radioscopia i radiografia n diagnosticul oncologic este larg rspndit i n medicina
veterinar, cu deosebit utilitate mai ales la animalele mici i mijlocii. Furnizeaz detalii preioase
27
n oncopatiile scheletului i toracelui, avnd o gam larg de sporire a detaliilor i n cazul
celorlalte organe, atunci cnd se recurge la substanele de contrast. Se obin informaii cu privire la
mrimea formaiunii tumorale, arhitectur, contur, densitate, poziie i funcie. Exist n prezent
numeroase procedee exploratorii radiologice particularizate la diferite esuturi sau organe, ca spre
exemplu, expunerea n dublu contrast a tractusului digestiv superior pentru diagnosticul
neoplasmelor timpurii.
Tomografia computerizat este o perfecionare a investigaiei radiologice, relativ nou
pentru medicina veterinar, i const n computerizarea i reconstituirea datelor rezultate din
diferenele de densitate ale fraciunilor tisulare traversate de curente extrem de fine de radiaii X.
Din punct de vedere tehnic se realizeaz prin expunerea regiunii corporale la un fascicul ngust de
raze X, care se rotete ncet, n sincronie cu detectori sensibili. Datele sunt prelucrate de computer
i imaginile redate pe un tub catodic sunt fotografiate; fiecare fotografie reprezint o seciune prin
regiunea corporal examinat. Investigaia poate fi amplificat calitativ prin folosirea substanelor
de contrast, ca de exemplu, injectarea intravascular de compui iodai.
Rezonana magnetic permite vizualizarea esuturilor moi, ndeosebi ale ancefalului i
mduvei, iar n ultimul timp, prin perfecionarea tehnicii, i a sistemului vascular i musculo-
scheletic. Metoda este nedistructiv pentru esuturile vii, putnd fi aplicat fr riscuri biologice. Se
obin concomitent informaii structurale i funcionale asupra organului sau esutului examinat,
fiind superioar din aceste puncte de vedere tomografiei cu raze X. Sub aspect tehnic se recurge
la rezonana magnetic protonenuclear pentru formaiunile anatomice moi i la cmpuri magnetice
i unde de radiofrecven, pentru reprezentarea structurilor interne.
Ultrasonografia sau ecografia se bazeaz pe reflexia de ctre corp a impulsurilor sonore,
care sunt preluate din nou de mitor i care, prin prelucrarea special, reproduce imaginea
organului reflectorizant pe un ecran. Diagnosticul se precizeaz prin compararea imaginii cu esutul
sntos. Se preteaz pentru diagnosticul tumorilor de splin, ficat, rinichi, uter, pancreas i prostat.
Tumorile solide apar pe sonogram ca mase ecogenice (care reproduc ecoul) diferite de ale
esuturilor nstoase. Nu se poate preciza tipul tumoral (malign sau benign), ns faciliteaz
executarea biopsiilor cu ace ultrafine. Este superioar metodelor de vizualizare radiologice
deoarece nu are efecte distructive, putnd fi aplicat repetat, i d unele detalii de apreciere a
structurii organului sau esutului examinat; permite o difereniere a tumorilor de formaiunile
chistice, de hematoame i abcese. Aparatura este relativ ieftin, accesibil unitilor de asisten
sanitar veterinar, unde se poate folosi i n diagnosticul gestaiei i n diagnosticul parazitologic
(chitilor hidatici) Prezint dezavantajul c nu se poate utiliza pentru diagnosticul afeciunilor
pulmonare, precum nici n medii gazoase (ex. urechea intern).
Diagnosticul prin metodele medicinei nucleare. Medicina nuclear include toate
procedeele de utilizare a radionuclizilor (radioizotopilor) in vivo i in vitro pentru diagnostic
i terapie. n diagnosticul cancerului aceasta include n primul rnd scintigrafia, apoi determinrile
imunologice, hormonale i medicamentoase (RIA). Aceste tehnici larg utilizate n medicina uman
au cptat interes tot mai mare i n cea veterinar.
Scintigrafia este tehnica de evideniere a unui produs farmaceutic radioactiv n zona
corporal supus examinrii i vizualizarea acesteia cu ajutorul unui detector de radiaii.
Componentele i principiul chematic de funcionare a unei instalaii pentru scintigrafie sunt redate
n figura 7. Imaginea care se obine este un scan sau o imagine a distribuiei produsului
radiofarmaceutic n esutul sau organul examinat, pentru care are o afinitate sporit. Aparatele
dotate cu computere cu prelucrare digital ofer posibiliti multiple i rapide de secvenializare a
imaginilor, ceea ce permite i vizualizarea proceselor dinamice (ex. Fluxul sangvin, secreia
glandular etc.). Fa de imaginile ecografice, care arat seciuni anatomice din organe i esuturi,
imaginile radionucleare (scintigrafice) arat ntreg organul i uneori zone limitrofe. Identificarea
focarelor tumorale sau a altor leziuni se realizeaz prin diferenele de distribuie a radionuclidului
n masa esutului sau organului examinat. Exist dou posibiliti, i anume: s se acumuleze mai
mult n leziuni zone calde, cum este cazul tumorilor cerebrale sau osoase, sau s se acumuleze
mai puin fa de esutul nvecinat (zone reci), fapt observat n tumorile pulmonare, hepatice,
splenice, renale sau pancreatice.
28
La alegerea radionuclizilor se are n vedere afinitatea pentru organul sau esutul examinat i
timpul de njumtire T
1/2
. Cei mai convenabili sunt cei cu T
1/2
scurt. Produsul Technetium 99
este cel mai utilizat, avnd un T
1/2
de 6 ore, i afinitate de marcare a mai multor organe i esuturi.
Emite o singur radiaie gamma i prin absena radiaiei beta, iradierea pacientului este foarte
sczut. Se mai utilizeaz n medicina veterinar i radionuclizii
131
I,
123
I,
67
Ga i
111
In.
Imaginea scintigrafic ofer informaii n primul rnd funcionale i apoi anatomice. Nu ofer
detaliile structurale pe cale le ofer radiografiiel, de aceea cele dou metode de diagnostic sunt
complementare. Sunt situaii cnd scintigrafia este preferabil i din punctul de vedere al
inofensivitii.
n practica oncologic se folosete curent pentru diagnosticul tumorilor tiroidiene, cerebrale,
pulmonare, hepatice, suprarenale, renale, limfatice i osoase.
Evaluarea scintigrafic a tiroidei ofer informaii asupra mrimii glandei sau a tumorii, a localizeii
i funciei acesteia. Se realizeaz prin injectarea i.v. a radionuclidului Iod
131
(T
1/2
= 8,06 zile) sau
Iod
123
(T
1/2
= 13 ore) care se leag activ de T
1
i T
4
. De asemenea, se folosete i T
c
pertechnetatul,
un analog al iodului, care este fixat de celulele foliculare ale tiroidei, dar nu este legat de T
4
sau T
3

i prezint avantajul c este mai ieftin.
Pentru scintigrafia creierului se folosesc radionuclizi T
c
glucoheptonatul, T
c
DTPA i T
c

ascorbatul de fier. Vizualizarea se produce n 2-4 pn la 24 ore postinjecional. Izotopii nu se
acumuleaz n masa cerebral, fiind oprii de bariera hemato-encefalic. n strile patologice i mai
ales n tumori, se perturb bariera i, consecutiv, la locul lor se vor produce acumulri mai mari
(zone sau puncte calde), care pot fi uor identificate i localizate. Deoarece nu sunt specifice
imaginile, ele putnd fi identice cu cele date de inflamaii, hematoame, datele se vor corela i cu
examenul clinic.
Scintigrafia osului este deosebit de valoroas i n medicina veterinar deoarece detecteaz
tumorile asimptomatice nainte de a aprea demineralizarea, cnd sunt detectabile rediologic. Ca
radionuclid se folosete
99
T
c
(Tenectin-99) i izotopi de Galliu (
67
Ga).
Asupra scintigrafiei pulmonare n scopul diagnosticrii tumorilor nu sunt date concludente.
Tumorile hepatice pot fi detectate scintigrafic, dar, la fel ca la plmni, sunt necesare
cercetri suplimentare, i se pare c metoda nu este superioar ecografiei.
Vasele i nodulii limfatici pot fi explorai scintigrafic, folosind injectarea de coloizi n
spaiul interstiial. Astfel s-au putut identifica tulburri i metastaze n limfonodulii regionali la
cele cu tumori mamare cu fidelitatea de 87%.
Suprarenalele sunt explorabile cu
131
I-19-iodocolesterol. Experienele pe cini au
demonstrat valoarea metodei n diagnosticul tumorilor.


Metode de laborator utilizate pentru demonstrarea imunitii anticanceroase

Tehnici de evideniere a reactivitii imunitii antitumorale
Dei majoritatea cercettorilor consider reactivitatea imun de tip umoral mult mai puin
important n boala canceroas dect imunitatea celulel, n special n formele avansate ale ei,
totui n scopul evidenierii acestei reactiviti imune, se folosesc o serie e tehnici. Ele au scopul de
a urmri n primul rnd anticorpii serici antitumorali, titrul lor n diferite etape de evoluie ale
neoplaziei, reaciile dintre antigene i anticorpi, efectul lor atitumoral in vitro, i in vivo.

Anticorpii monoclonali; fenomenul hibridrii celulare
n mod normal, un organism cu afeciuni neoplazice nu poate produce prin celulele sale
imunocompetente dect o cantitate foarte mic de anticorpi specifici antitumorali, insuficieni de a
putea fi uneori detectai prin metode curente de imunodiagnostic sau de a fi capabili s inhibe
creterea neoplaziei n cursul evoluiei sale.
Obinerea artificial in vitro, a unor cantiti mai mari de anticorpi antitumorali specifici,
nu a fost posibil dect n urma realizrii pe cale experimental a fenomenului hibridrii, a fuziunii
a dou celule diferite ca tip i funcie, ntr-o singur celul (hibridom), care va moteni o serie de
proprieti specifice ale ambelor celule. Spre exemplu, o celul imunocompetent (limfocit) cu
29
proprieti anticorpoformatoare, n cazul fuzionrii cu o celul tumoral cu proprietatea de a se
difuza perpetuu, va da natere unui hibridom, care va ntruni proprietile ambelor celule: funcie
secretorie de anticorpi i capacitatea de nmulire nelimitat.
Aceste hibridoame celulare pot apoi prolifera i secreta n cantiti nelimitate, anticorpi de o
mare puritate. De la celula imunocompetent normal hibridomul a motenit n cazul de fa
programul de a secreta anticorpi iar de la celula canceroas proprietatea de a se nmuli necontenit,
deci de a secreta continuu anticorpi monospecifici (monoclonali).
n momentul de fa, fenomenul hibridrii celulare este n mod curent folosit att n
cercetrile cu caracter fundamental ct i n cele cu caracter aplicativ. El a permis obinerea pentru
prima dat a anticorpilor monoclonali n cantiti suficiente pentru abordarea unor cercetri privind
structura molecular a acestor anticorpi, asupra codului genetic care determin sinteza lor, asupra
controlului secreiei lor, asupra naturii exacte a reaciei antigen-anticorp, asupra deteciei i
determinrii antigenelor. Anticorpii monoclonali prin specificitatea lor deosebit au permis
identificarea i caracterizarea antigenelor asociate tumorilor, utilizarea lor n cercetare i n clinic
putnd completa cu deosebit succes metodele clasice de diagnostic.

Prognosticul oncopatiilor

Este n general greu de stabilit, deoarece, aa cum s-a artat n capitolele precedente, exist
o multitudine de factori i de interrelaii ntre organismul animal gazd i procesul tumoral, la care
se adaug variabilitatea tipurilor tumorale i a localizrii lor.
La stabilirea prognosticului se are n vedere: tipul tumoral, localizarea, stadiul evolutiv,
malignitatea celular, starea general a pacientului, tratamentul, condiiile de ngrijire intra i
postterapeutice i rata de supravieuire dup descoperirea bolii neoplazice.
n principiu, tumorile benigne au prognostic favorabil, iar cele maligne defavorabil, n ambele
cazuri prognosticul depinde de localizarea lor (supericial sau profund, circumscris sau invaziv-
infiltrativ), de accesibilitatea terapeutic i de potenialul lor de metastazare. n acest sens Misdorp
(1987) a grupat tumorilr dup cum urmeaz:
a. Tumori situate superficial, accesibile pentru tratamentul chirurgical, n care intr tumorile
pielii, esutului subcutanat, glandei mamare, tiroidei i testiculelor, care la rndul lor pot fi:
- tumori invazive local fr potenial de metastazare cu prognostic favorabil, n cele benigne,
i rezervat n cele maligne (n raport de gradul malignitii);
- tumori local invazive cu potenial metastatic limitat, cu prognostic rezervat n raport de
posibilitatea ndeprtrii prin chirurgie radical, inclusiv a limfonodulilor regionali;
- tumori local invazive cu potenial ridicat de metastazare cu prognostic n general
defavorabil, durata de supravieuire este dependent de stadiul evolutiv al tumorii primare i
de posibilitatea aplicrii unei terapii complexe (chirurgie+radio- i/sau chimioterapie).
b. Tumori situate profund (abdomen, torace, creier)
- prognostic rezervat, n cazul celor bine circumscrise i cu metastazare limitat, fiind n
general operabile, mai ales dac sunt diagnosticate n stadii timpurii
- prognostic defavorabil n cazul celor invaziv-infiltrative cu potenial ridicat de metastazare
(ex. carcinoza pleural sau peritoneal), care sunt de regul incurabile, recomandndu-se
eutanasia.
c. Tumori generalizate, cnd sunt implicate mai multe organe, cu prognostic defavorabil grav.

ntr-o serie de studii de prognostic efectuate n carcinoamele mamare la feline se consider
c au semnificaie urmtorii factori: vrsta, volumul i diametrul tumorii primare, afectarea
limfonodulilor, rata de multiplicare, necroza i extinderea rezeciei chirurgicale.
La cea, tot n carcinomul mamar, s-a dovedit c prognosticul este n strns dependen de
gradul de malignitate, care a fost mai mare n cazurile cu carcinom simplu dect n cele cu
carcinom complex. Caracterul infiltrativ i afectarea limfonodulilor semnific n toate cazurile un
prognostic mai grav.
30
Gradul de difereniere celular semnific o supravieuire mai lung cnd acesta este mai
mare i invers, fapt dovedit mai ales n mastocitomul pielii la cine. Indexul mitotic este de
asemenea un important parametru de prognostic, astfel, tot la cine n fibrosarcomul pielii rata de
supravieuire este semnificativ mai scurt dect n hemangiopericitom. n ambele tumori indexul
mitotic <9 indic un timp de supravieuire n medie de 48 sptmni, fa de 118 la cazurile la care
a fost >9, fr a se ine seama de aspectul morfoclinic al tumorii, fapt ce se coreleaz i cu rata de
recidiv de 62 i respectiv 25%.
n melanoamele maligne prognosticul este mai grav n cele cu localizare oral dect n cele
cutanate.
n osteosarcom, localizrile la membrele posterioare, diametrul i extensia tumorii n
esuturile adiacente sunt cu prognostic mai grav datorit potenialului ridicat de metastazare
pulmonar. Comparativ, osteosarcomul fibroblastic are prognostic mai puin grav.
Prezena metastazelor i a recidivelor, apariia clinic a sindroamelor paraneoplazice
semnific n toate cazurile un prognostic grav. Evoluia bolii este accelerat la animalele n vrst
la care sunt prezente i alte boli intercurente.
n concluzie, datorit heterogenitii cazurilor, medicul veterinar cnd stabilete
prognosticul va trebui s rein cele mai importante elemente de prognoz i general valabile, cum
ar fi: creterea invaziv-infiltrativ, care ntotdeauna semnific o malignitate cu potenial de
metastazare i de recidivare crescut, gradul de afectare limfonodular regional i stadiul evolutiv
al tumorii (prognosic grav n stadiile III i IV).
Prognosticul poate fi exprimat i prin rata de supravieuire, care nseamn procentul de
animale cu o anumit boal neoplazic care a supravieuit un anumit numr de ani dup
descoperirea bolii sau de la aplicarea tratamentului. Acest timp la animale este n general de maxim
1-2 ani n tumorile maligne, putnd fi influenat de factori obiectivi legai de tipul tumoral,
posibilitile de tratament, dar mai ales de factori subiectivi, care includ eutanasia sau scarificarea.

Terapeutica oncologic i imunoterapia
Terapeutica oncologic

Consideraii generale

Terapeutica oncologic veterinar prezint interes att pentru medicina veterinar, avnd ca
obiectiv prevenirea i tratamentul oncopatiilor la animale, ct i pentru medicina uman pentru care
furnizeaz date clinice, dar mai ales experimentale cu privire la eficiena unor noi procedee
terapeutice extrapolabile la om. Se poate afirma c oncologia comparat este mai mult dect
oricnd n atenia tuturor domeniilor de cercetare oncologic, i cu siguran c cel terapeutic ocup
un prim loc.
n ultimii ani, dei au persistat i mai persist nc multe opinii contradictorii, oncologii
umani i veterinari au fcut progrese, elabornd noi concepte cu privire la profilaxia i terapia
oncopatiilor, care se bazeaz n principal pe urmtoarele considerente de ordin general:
- oncopatiile nu sunt simple tulburri ale multiplicrii locale a celulelor, ci expresia unei tulburri
a homeostaziei sistemice, fapt ce explic euarea terapiei locale i unilaterale n majoritatea
formelor maligne;
- focarul neoplazic, dei constituie o categorie biologic independent, sub aspectul proliferrii
aberante, el este ntr-o strns interdependen cu ntregul organism, ale crui mecanisme ce
guverneaz proliferarea celular (ereditatea, imunitatea i metabolismul), sunt perturbate;
- caracteristica general a oncopatiilor, indiferent de malignitatea lor, este apariia insidioas,
precedat de o lung perioad infraclinic, greu sau imposibil de diagnosticat;
- pentru majoritatea tumorilor maligne solide momentul exprimrii clinice sau a detectabilitii
prin mijloacele actuale de diagnostic, care corespunde cu atingerea unei mase celulare tumorale
importante, este deja tardiv pentru a influena evoluia lor;
31
- focarul neoplazic odat constituit are un remarcabil potenial de malignizare, ce se autontreine,
i se auutoagraveaz, n raport de o constelaie de factori intri- i extrinseci, ceea ce d un
caracter individual (aproape de unicat) al aceleiai oncopatii la indivizi sau specii diferite.
Pornind de la aceste considerente rezult c tratamentul actual al oncopatiilor trebuie s fie
complex i individualizat, recurgndu-se la o gam variat de mijloace i tehnici judicios alese,
combinate i etapizate n raport de particularitile concrete ale fiecrui animal bolnav, respectiv de
tipul tumoral, stadiul evolutiv i de comportamentul la aciunea terapeutic.
Pentru reuita terapeutic este necesar s ne formm o optic oncologic bazat pe
urmtoarele fapte:
- succesul este condiionat de un diagnostic ct mai precoce, deziderat posibil pentru localizrile
externe, cel mai frecvent ntlnite la animale;
- simptomele de debut sunt de mic intensitate i uneori mascate, ceea ce presupune descoperirea
lor, pornind de la suspiciune i, cu insisten i competen, ajungnd la confirmare; un
diagnostic infirmat nu exclude supravegherea n continuare a animalului sau a animalelor,
atunci cnd este vorba de oncopatiile enzootice;
- punerea diagnosticului prespune pentru fiecare tip i localizare neoplazic o anumit
metodologie, o ierarhizare a mijloacelor de investigaie i a competenelor, care trebuie bine
cunoscute i riguros respectate;
- selectarea individual a cazurilor i alegerea tacticii i strategiei care s corespund
dezideratelor urmrite i particularitilor comportamentale ale fiecrui tip de tumor la o
anumit terapie sau profilaxie.
Indiferent de tactic i strategia aplicat, scopul urmrit se concretizeaz n dou obiective:
1. Prevenirea mbolnvirii, a transformrii terenului precancerigen n teren cancerigen, a
contaminrii n oncopatiile virotice enzootice i a aciunii factorilor cancerigeni identificabili.
Acest obiectiv se realizeaz prin: chirurgie profilactic, imunoterapie specific i nespecific i
prin adoptarea unei tehnologii de cretere i de exploatare corespunztoare, cu nlturarea
factorilor oncogeni (chimici, toxici, mecanici, nutriionali), aplicarea msurilor generale i
speciale de profilaxie n oncopatiile enzootice i excluderea prin selecie a animalelor, familiilor
sau liniilor susceptibile la mbolnvirile neoplazice.
2. Combaterea oncopatiei se realizeaz prin tratament local care const n extirparea i/sau
distrugerea focarului tumoral pe cale operatorie, folosind instrumente clasice (bisturiu, foarfece)
sau moderne (bisturiu eletric, laser) sau prin criochirurgie, hipertermie, iradiere, cauterizare
chimic etc., i tratament sistemic cu citostatice sau citotoxice i prin imunoterapie specific
sau nespecific.
Cele dou modaliti terapeutice se aplic difereniat n raport de natura tumorii.

Chirurgia oncologic

Exereza chirurgical rmne i n prezent metoda de tratament cea mai eficace i cel mai
mult aplicat pentru multe oncopatii benigne i maligne. Chirurgia ocup astfel un loc prioritar n
istoria tratrii bolii canceroase iar chirurgul reprezint un juctor cheie n stabilirea planului
terapeutic optim pentru fiecare caz. Implicarea chirurgului oncolog n managementul pre i
postoperator este esenial. Cunoaterea principiilor i tehnicilor chirurgiei generale i a celor
specifice chirurgiei oncologice trebuie s fie nsoit de deprinderea modalitilor terapeutice
nechirurgicale.
Progresele noi n nelegerea biologiei tumorilor continu s redefineasc rolul chirurgiei n
tratamentul afeciunilor neoplazice. Tendina de conservare a esuturilor i a funciei acestora, prin
combinarea exciziei cu alte metode terapeutice cum ar fi chimioterapia sau radioterapia, reprezint,
similar situaiei din oncologia uman, direcia actual i de viitor n oncologia veterinar.
Beneficiile tratamentului chirurgical trebuiesc raportate la potenialele riscuri. Clinicianul
trebuie s explice proprietarului scopul cruia i servete actul operator i complicaiile posibile.
Vor fi conturate consecinele posibile n cazul n care tratamentul operator nu se efectueaz i de
asemenea, trebuiesc prezentate i alte posibile opiuni terapeutice.
32
Selectarea variantei terapeutice optime este influenat de muli factori. Acetia includ
stadiul evolutiv al bolii, prognosticul prin terapia chirurgical, ateptrile proprietarului privind
tratamentul i costurile implicate. Trebuie luate n considerare afeciunile coexistente ce pot agrava
riscul asociat anesteziei sau actului operator. Clinicianul are responsabilitatea de a da proprietarului
ct mai multe informaii exacte i de a oferi acestuia posibilitatea de a lua decizia final privind
conduita terapeutic.

Aplicaiile chirurgiei n tratamentul i prevenirea cancerului
Pentru multe forme de cancer excizia chirurgical ofer cea mai bun ans de tratament.
Este important s se contientizeze faptul c prima intervenie chirurgical asigur perspectiva cea
mai bun i de obicei singura, pentru vindecarea unui animal cu cancer. Dac se efectueaz o
excizie neadecvat i este necesar o a doua intervenie datorit esutului neoplazic rezidual ansa
de a obine vindecarea se reduce.
Pentru unele cazuri cu neoplazii excizia nu reprezint opiunea terapeutic care s conduc
la vindecare dar chirurgia poate servi altor scopuri, cum ar fi stabilirea diagnosticului, ameliorarea
simptomelor, sau reducerea masei tumorale cea ce poate s conduc, pentru o anumit perioad, la
mbuntirea calitii vieii animalului. n alte cazuri chirurgia este utilizat pentru prevenirea
apariiei cancerului. Este de asemenea indicat pentru tratamentul leziunilor metastatice i pentru
tratamentul de urgen a unor stri patologice secundare unor forme de cancer sau tratamentului
acestora. Chirurgia joac astfel un rol cheie i n managementul multidisciplinar al cancerului.

Chirurgia exploratoare i diagnostic
Este de o importan deosebit pentru precizarea diagnosticului i uneori a stadiului evolutiv
al bolii canceroase. n special la cancerele cu localizare cavitar explorarea chirurgical permite
vizualizarea direct i stabilirea extinderii i a prezenei metastazelor.
Prelevarea de esut neoplazic n vederea realizrii examenului histopatologic sau biopsia
poate fi realizat naintea tratamentului operator mai ales dac rezultatul poate influena tipul sau
extinderea terapiei sau atitudinea proprietarului referitoare la realizarea sau nu a terapiei.
Preterapeutic este efectuat de obicei dup realizarea investigaiilor imagistice deoarece acestea
servesc la stabilirea tipului i a locului optim de efectuare al biopsiei. Dup modul i momentul
efecturii n raport de tratamentul operator aceasta poate fi: puncional (puncia biopsic),
incizional, i excizional.

Biopsia puncional (puncia biopsic)
Examenul citologic al probei de esut obinut prin puncia biopsic aspirativ sau prin
folosirea acelor de biopsie, dei frecvent utilizat, nu permite ntotdeauna stabilirea diagnosticului de
certitudine. Acele de biopsie permit obinerea unei poriuni reduse de esut neoplazic care poate s
nu fie reprezentativ pentru toat tumora. n unele cazuri sunt necesare poriuni mai mari de esut
pentru stabilirea diagnosticului definitiv iar n altele tumorile nu sunt uor accesibile biopsiei
puncionale fiind necesar biopsia chirurgical.

Biopsia incizional
Presupune prelevarea unei poriuni care apare ca fiind mai reprezentativ din tumor. Se va
evita prelevarea doar din suprafa deoarece aici pot predomina zone de necroz sau de reacie
inflamatorie. Dac este posibil va fi inclus o poriune aflat la jonciunea tumorii cu esutul
adiacent, ntr-o zon care s poat fi ulterior uor inclus n excizia. Marginea tumorii este adesea
sediul cu activitatea celular cea mai intens ceea ce permite obinerea de informaii referitoare la
indexul mitotic. Disecia n vederea prelevrii esutului trebuie s fie minim i hemostaza eficient
pentru a evita diseminarea iatrogen implantaional a tumorii. n acelai scop traumatizarea
restului masei de esut neoplazic i a esutului limitrof trebuie s fie, de asemenea, minim. Ideal
este ca medicul care va realiza terapia s efectueze i biopsia pentru a exista o certitudine n plus c
ntregul traiect biopsic va fi excizat n bloc odat cu tumora. Utilizarea bisturiului electric se
consider improprie pentru realizarea biopsiei incizionale deoarece altereaz morfologia celular i
tisular, ceea ce poate complica interpretarea.
33

Biopsia excizional
Const n extirparea ntregii mase tumorale fr a exista un criteriu clar de stabilire a
dimensiunii marginilor de esut normal adiacente tumorii i care de regul nu sunt foarte largi. O
astfel de biopsie are avantajul c pune la dispoziia morfopatologului ntreaga mas de esut
neoplazic n vederea stabilirii diagnosticului. De asemenea elimin riscul emboliilor cu celule
tumorale aspect demonstrat adesea dup biopsia incizional. Biopsia excizional are astfel
potenialul de a avea n acelai timp caracter diagnostic i curativ. Din acest considerent se
consider c reprezint tehnica biopsic ideal.
Indiferent de tipul biopsiei se va evita traumatizarea esutul prelevat pentru a se asigura
meninerea citoarhitecturii iniiale.
Este important ca medicul care realizeaz biopsia trebuie s dein cunotine despre
majoritatea tipurilor de tumori care ar putea s evolueze n regiunea respectiv, comportamentul
acestora i tipul de tratament chirurgical pe care l impune fiecare n parte. Biopsia preoperatorie
este total contraindicat n cazul tumorilor cu potenial crescut de diseminare (melanosarcom la cal,
adenocarcinom la cea i pisic), recomandndu-se, dac este posibil, biopsia extemporanee la
ghea, urmat apoi, dac este cazul, de extirparea radical. Materialul biopsic recoltat, atunci cnd
nu este examinat imediat, se va fixa n soluie tamponat de formol 10%, respectndu-se raportul de
1 la 10. Pentru o bun fixare, tumora nu va avea o grosime mai mare de 1cm. n cazul biopsiei
excizionale se va solicita evaluarea marginilor pentru a se stabili dac rezecia a fost sau nu
complet. Informaiile care nsoesc proba pot fi importante pentru stabilirea histopatologic a
diagnosticului.

Buletinul de analiz al biopsiei

Ideal este ca buletinul de al biopsiei s conin o descriere microscopic detaliat a
esutului, o evaluare a gradului de malignitate prin stadializare bazat pe criterii definite i n final
diagnosticul. Descrierea detaliat a leziunilor ajut clinicianul n stabilirea limitelor evalurii
clinice, a opiunilor terapeutice optime i a prognosticului adecvat.
Muli clinicieni minimalizeaz posibilitile multiple de interpretare ale examenului
anatomopatologic. Unele tumori sunt att de anaplastice nct este dificil stabilirea esutului de
origine. Altele prezint o heterogenitate mare chiar n cadrul aceluiai tip. Prin examinare unor
cmpuri diferite ale aceleiai probe aspectul se poate schimba de la unul primar inflamator la unul
predominant neoplazic. Erori de diagnostic pot rezulta ca urmare a unor probe neadecvate, erori de
prelucrare sau ale patologului, interpretarea incorect a aspectelor clinice sau prezentare atipic a
bolii. Dac exist discrepane ntre raportul biopsic i aspectul clinic este important consultarea
direct a patologului. Uneori este necesar realizarea de seciuni suplimentare, realizarea de noi
biopsii sau consultarea unui al patolog.
Criteriile histologice utilizate pentru stabilirea tipului tumoral benign sau malign sunt
reprezentate de raportul nucleu-citoplasm, diferenierea celular, numrul i dimensiunea
nucleolilor, variaiile dimensiunii (anisocarioz) i formei nucleilor i a dimensiunii citoplasmei
(anisocitoz).
Aspecte microscopice cum ar fi diferenierea celular, caracterul invaziv al celulelor
tumorale, a cror apreciere este subiectiv i ncadrarea depinde de experiena i filozofia
patologului i indicele mitotic, care poate fi evaluat diferit dependent de preferinele patologului,
pot fi i ele cuprinse n rezultatul examenului histopatologic. Dac criteriile patolologului sunt clare
i nelese de clinician stadializarea histopatologic a tumorilor poate contribui cu informaii
suplimentare la diagnostic, emiterea prognosticului i a rspunsului la tratament.
Cu toate acestea, nu exist scheme de stadializare pentru toate tumorile iar cele existente nu
sunt agreate de ctre toi patologii. Astfel de scheme au fost validate la pisic n cazul
carcinoamelor mamare i pulmonare iar la cine pentru mastocitoame, sarcoamele esuturilor moi,
carcinoamele mamare, melanoamele cutanate i oculare, tumori pulmonare, hemangiosarcoame
splenice, sarcoame splenice cu alt origine dect hematogen i limfogen, sarcoame ale celulelor
sinoviale, carcinoamele celulelor scvamoase, osteosarcom apendicular i mandibular,
34
osteocondrosarcomul multilobular, carcinomul celulelor scvamoase linguale, limfoame. Atunci
cnd sunt diagnosticate astfel de tumori gradul histologic de difereniere trebuie s nsoeasc
diagnosticul.
Cel mai elocvent exemplu n acest sens l reprezint cel al mastocitomului, carcinoamelor
mamare i pulmonare, adenocarcinoamelor primare pulmonare puin difereniate la cine a cror
evoluie se caracterizeaz printr-o perioad de supravieuire mai redus dect n cazul celor bine
difereniate.

Evaluarea marginilor exciziei chirurgicale
n cazul biopsiei excizionale evaluarea histopatologic a marginilor chirurgicale este
esenial pentru aprecierea riscului recidivelor locale i metastazelor, planificarea mai departe a
tratamentului dac este necesar i informarea proprietarului asupra prognosticului.
Examinarea microscopic a marginilor tumorii reprezint cea mai obinuit metod n
ncercarea de a stabili dac excizia a fost sau nu complet. Prezena sau absena celulelor
neoplazice la marginea exciziei chirurgicale adesea influeneaz decizia privind excizie
suplimentar, chimioterapie adjuvant (poatoperatorie) sau radioterapie. Raportarea unei margini
complete sau curate poate fi eronat atunci cnd este raportat la ntreaga pies excizat deoarece
obinuit doar o poriune redus este evaluat.
Riscul recidivei locale nu este complet eliminat nici atunci cnd celulele tumorale lipsesc de
pe suprafaa esutului prelevat (rezecie complet) deoarece patologul poate examina doar o
poriune considerat reprezentativ i nu ntregul esut marginal. O recidiv de 8% este raportat
pentru sarcoamele esuturilor moi dup rezecie aparent complet.
Ca o alternativ la expedierea incomplet, mai ales pentru piesele mari, marginile pot fi
trimise separat. Pentru o mai bun nelegere de ctre patolog a orientrii spaiale a piesei prelevate,
marginile tumorii pot fi marcate cu puncte de sutur sau prin colorare. Marcarea prin colorare
faciliteaz stabilirea tipului de rezecie practicat. Culoarea prezint remanen n timpul procesrii
pieselor i permite evitarea erorilor ce ar putea rezulta mai ales n urma separrii n piese mai mici.
Albastrul Alcian poate fi utilizat n acest scop. Dup colorare, nainte de introducerea n formol,
piesa trebuie uscat ntre 5-20 de minute.
Marcarea esutului excizat permite identificarea marginilor ce necesit o evaluare mai atent
iar excizia ulterioar poate fi concentrat pe zona pe care au fost evideniate celule tumorale
remanente.
Referitor la remanena sau nu a esutului tumoral, marginal, patologul apreciaz excizia ca
fiind complet sau incomplet. n cazul exciziei complete piesa va fi catalogat ca fiind curat sau
curat dar apropiat ultima catogorie incluznd situaiile n care celulele neoplazice se gsesc la o
distan cuprins ntre 1 i 10 mm de marginea piesei. Dac piesa nu este marcat prin colorare la
dimensiunile iniiale contractarea esuturilor poate s conduc la ncadrarea eronat n categoria
curat dar apropiat n loc de curat ceea ce poate ulterior genera dileme privind deciziile
terapeutice. Fa de conduita n cazul rezeciei complete sau incomplete cea n cazul rezeciei
curate dar apropiate este controversat i nu a fost clar definit. O margine chirurgical care
conine celule neoplazice este denumit ca fiind contaminat sau murdar i indic faptul c este
nevoie de terapie suplimentar.

Chirurgia paleativ
Exist multe circumstane n care tumorile maligne solide nu pot fi vindecate dar excizia
radical poate ameliora calitatea vieii sau elimina complicaiile. Scopul chirurgiei paleative este
astfel ameliorarea semnelor clinice, restaurarea sau mbuntirea funciei i prelungirea sau
ameliorarea calitii vieii. n unele cazuri tumora are dimensiuni prea mari pentru a fi complet
ndeprtat dar excizia incomplet poate fi benefic chiar dac nu prelungete neaparat i
supravieuirea. i n unele cazuri cu metastaze, la care tumora primar poate cauza semne clinice
importante n timp ce metastazele sunt subclinice, rezecia tumorii primare poate fi paleativ.



35
Chirurgia citoreductiv
Const n reducerea masei tumorale prin excizia incomplet a tumorii. Realizat mai
frecvent dect este cu adevrat recomandat este uneori indicat pentru creterea eficienei altor
tipuri de tratament cum ar fi radioterapia sau chimioterapia. Are ca scop reducerea masei tumorale
pentru a uura aplicarea i a mri eficiena altor mijloace terapeutice.

Chirurgia preventiv
n anumite situaii chirurgia poate s reduc probabilitatea apariiei anumitor forme de
cancer. Cel mai cunoscut exemplu l reprezint castrarea. Riscul apariiei tumorilor la celele
castrate nainte de primul estru este de 0,5% din cel al celor necastrate. i castrarea pn la vrsta
de doi ani i jumtate reduce riscul apariiei tumorilor mamare dar efectul este mai puin evident.
Ovariohisterectomia elimin riscul tumorilor ovariene i uterine iar orhidectomia n cazul
masculilor criptorhizi previne dezvoltarea neoplasmelor testiculare.

Chirurgia curativ

Evaluarea preoperatorie i planificarea
Deoarece prima intervenie chirurgical asigur perspectiva cea mai bun pentru vindecarea
unui animal cu o tumor ea trebuie atent planificat pentru a ne asigura c masa tumoral este
complet ndeprtat sau celulele tumorale remanente pot fi tratate prin terapie adjuvant.
Cheia reuitei n chirurgia oncologic este reprezentat de evaluarea preoperatorie, de
pregtire i planificarea interveniei. Evaluarea complet a cazului, stadializarea clinic precis a
tumorii inclusiv a extinderii locale i la distan este esenial. Dimensiunea tumorii, adesea
neglijat, va avea n vedere lungimea, limea i adncimea. Extinderea exact mai ales n
profunzime poate fi dificil de stabilit prin inspecie i palpaie i n cazul tumorilor accesibile,
datorit aderenelor la structurile nvecinate. Astfel, extinderea unor tumori este adesea subestimat.
Metodele imagistice de investigaie permit uneori stabilirea mai exact a extinderii locale a
tumorii reprezentnd astfel un instrument util pentru stabilirea limitelor exciziei.
Planificarea depinde (i) de cunoaterea tipului tumoral i a comportamentul biologic
ateptat al acesteia. Dac acestea nu sunt cunoscute operaia poare fi planificat cu condiia s se
asigure posibilitatea de investigare citologic intraoperatorie sau de realizare a seciunilor
histopatologice la ghea.

Structura tumorii
nelegerea modului de organizare al tumorii este important pentru planificarea adecvat a
exciziei.
O tumor cu structur tip este nconjurat de o membran vizibil macroscopic numit
pseudocapsul. Aceasta este format dintr-un strat de esut normal i celule neoplazice i rezult n
urma creterii rapide a esutului neoplazic care deplaseaz i invadeaz esutul normal adiacent. La
periferia pseudocapsulei, n imediata ei vecintate se afl zona reactiv alctuit din celule
mezenchimale proliferate, vase de neoformaie i infiltrat inflamator.
Tumora este localizat ntr-un compartiment tisular reprezentat de o arie anatomic definit
prin bariere naturale mai mult sau mai puin rezistente la extinderea tumorii. Exemple de bariere
naturale mpotriva extinderii tumorii sunt fasciile i articulaiile. Un compartiment tisular poate
varia n dimensiuni de la cea a unui lob pentru organele lobulare, un muchi sau un compartiment
fascial.
Chirurgul trebuie s fie familiarizat cu conceptul de tumori satelite sau marginale i cel de
tumori regionale, aflate n vecintatea tumorii.
Tumorile satelite sunt tumori nodulare n zona reactiv separate de masa tumoral primar.
Se presupune c acestea rezult din microextindere extravascular (metastazare prin contiguitate) a
tumorii primare.
Tumorile regionale sunt de asemenea tumori nodulare separate e tumora primar i care
sunt situate n esutul normal i n afara zonei reactive dar n acelai compartiment. Se presupune c
acestea apar n urma micrometastazelor intravasculare.
36
Dependent de extinderea exciziei exist patru grade de agresivitate pentru chirurgia n scop
curativ: radical, larg, marginal i intralezional. Cele patru categorii, (agresivitatea exciziei
chirurgicale, doza chirurgical), au fost iniial propuse pentru tumorile musculo-scheletale (sistem
utilizat iniial la om), dar au fost acceptate ulterior pentru toate tumorile solide. Cea mai frecvent
eroare n chirurgia oncologic este utilizarea unei doze chirurgicale prea mici mai ales de teama
imposibilitii de a nchide defectul tisular creat n urma exciziei.

Excizia larg i radical

Exciziile radicale i largi sunt considerate intervenii chirurgicle practicate n scop curativ
avnd ca obiectiv excizia complet a esutului tumoral (macroscopic i microscopic), inclusiv a
traiectului de biopsie prevenind recidiva local i mbuntind perioada de supravieuire. O astfel
de rezecie este recomandat pentru majoritatea tumorilor solide. n acest scop o poriune de esut
aparent sntos trebuie excizat n bloc odat cu tumora pentru ndeprtarea oricrei extinderi
microscopice a tumorii cu ndeprtarea complet a tuturor celulelor neoplazice. Nu se va ndeprta
mai nti tumora i apoi esutul din jurul acesteia deoarece acest mod de lucru se poate solda cu
diseminarea celulelor neoplazice.
Rezecia radical reprezint ndeprtarea n bloc a tumorii i ntregului compartiment
tisular. Planul de disecie este extra compartimental pe esut normal. Este indicat pentru tumorile
puin circumscrise i cele cu malignitate mare. Un exemplu de rezecie radical l reprezint
amputaia membrelor n cazul osteosarcomului cu localizare apendicular sau splenectomie n cazul
hemangiosarcoamelor. Teoretic ansa de eec dup rezecia radical poate fi datorat metastazelor
la distan.
Rezecia larg presupune, de asemenea, excizarea tumorii cu pseudocapsul, zona reactiv
i o margine de esut normal. Planul de disecie este intracompartimental prin esut normal. Este
recomandat pentru tumori bine circumscrise cu grad redus de malignitate (de exemplu amputaia
pavilionului urechii n cazul carcinomului celulelor scvamoase. Metastazele regionale pot fi
prezente i predispun la recidive.
Marginile chirurgicale trebuiesc stabilite pe baza tipului, gradului de difereniere
histologic, compartimentului biologic, i localizarea anatomic a tumorii i bariera reprezentat de
esutul nconjurtor. Pentru multe categorii de tumori nu au fost stabilite repere precise pentru a se
obine margini chirurgicale adecvate. Se utilizeaz de ctre muli chirurgi distana diferit,
dependent de tipul de tumor, de la marginea acesteia la locul de practicare a inciziei. Trebuie ns
inut cont de faptul c dimensiunea tumorii influeneaz i extinderea microscopic, tumorile mai
mari de acelai tip avnd o extindere histologic mai mare i prin urmare necesit margini mai mari
dect una de acelai tip dar de dimensiuni mai reduse.
Marginile chirurgicale laterale pentru tumorile benigne i majoritatea carcinoamelor
maligne este recomandat s fie de 1 cm. Pentru sarcoamele esuturilor moi sunt necesare margini
laterale de 3 cm.
n profunzime excizia trebuie extins cu cel puin un plan fascial peste extinderea maxim a
tumorii dar sunt recomandate dou pentru rezecia sarcoamelor post vaccinale.
esuturile cu structur dens din colagen, puin vascularizate cum sunt tendoanele,
ligamentele, fasciile i cartilajul sunt relativ rezistente la invazia tumoral n timp ce esutul gras,
conjunctiv subcutanat, muchii i esutul parenchimatos sunt uor invadate de esutul neoplazic.
Toate marginile trebuie s fie mai mari dac tumora este invaziv, recidivant sau
inflamat.
Pseudocapsula, n special pentru sarcoamele esuturilor moi, nu se va deschide.
Pseudocapsula nu este o margine de rezecie adecvat deoarece conine celule tumorale viabile care
pot fi antrenate n plaga operatorie.

Excizia marginal
Este definit ca fiind o excizie incomplet a unei tumori, cu remanena marginal de esut
neoplazic evideniabil microscopic. Se caracterizeaz prin aceea c planul de rezecie este prin zona
reactiv. Tumora i pseudocapsula sunt excizate n bloc. Este recomandat pentru tumorile benigne
37
(lipoame). Practicat pentru tumorile maligne face posibil dezvoltarea metastazelor satelite sau
marginale i a celor din vecintate.
O astfel de rezecie poate fi planificat sau neplanificat (accidental).
Rezecia marginal planificat este realizat atunci cnd se cunoate tipul tumoral pe baza
biopsiei preoperatorii. Reprezint o tehnic util care permite conservarea unor regiuni corporale n
special extremitatea membrelor n cazul mastocitoamelor sau sarcoamele esuturilor moi la cine
cnd excizia (poate fi) se combin cu radioterapia postoperatorie.
Rezecia marginal neplanificat este cea n care excizia este realizat fr cunoaterea
prealabil a tipului tumoral, rezultatul fiind o excizie incomplet. Un astfel de tip de excizie poate fi
evitat prin biopsie preoperatorie adecvat, stadializare clinic i planificarea operaiei. Rezeciile
neplanificate sunt asociate cu un risc crescut al unei excizii incomplete i poate avea un impact
negativ asupra tratamentului ulterior prin necesitatea unor metode mult mai agresive sau chiar
imposibilitatea realizrii unei terapii ulterioare eficiente. Procentual, controlului local al tumorii
este semnificativ mai redus n cazul rezeciilor neplanificate.
n cazul rezeciilor incomplete exist patru tipuri de conduit ce pot fi urmate: sistarea
continurii tratamentului; rezecie - dependent de stadiul evolutiv; rezecie larg i rezecie
combinat cu radioterapia.
Opiunea de a nu se mai institui nici un fel de tratament poate fi eficient i fr
repercusiuni asupra calitii vieii animalului n cazul tumorilor a cror posibilitate de recidiv este
redus, sau pentru tumorile care nu prezint un impact major asupra calitii vieii animalului.
Examenul histologic al esutului excizat permite stabilirea tipului de celule prezente n
cmpul operator i necesitatea realizrii unei terapii ulterioare. O astfel de rezecie, realizat dup
stadializarea plgii, presupune exciza plgii operatorii cu margini de pn la 10 mm. n pofida unei
rezecii incomplete stabilit histologic dup prima intervenie circa 75% din mastocitoame i
sarcoamele esuturilor moi pot s nu prezinte esut rezidual neoplazic dup rezecia plgii
operatorii. O astfel de rezecie poate astfel fi utilizat pentru a decide care caz trebuie tratat mai
departe cu o medicaie de lung durat, costisitoare i adesea i cu efecte nocive.

Excizia (chirurgia) intralezional
Este definit ca o excizie incomplet cu remanena macroscopic de esut neoplazic.
Disecia este realizat n interiorul pseudocapsulei. Este rareori considerat ca fiind un tratament
acceptabil pentru bolile neoplazice deoarece recidiva tumoral este de obicei rapid iar prezena
esutului neoplazic face ca terapia adjuvant s fie puin eficient. Este utilizat uneori n cazul
tumorilor benigne. Aplicat planificat se suprapune ca i obiectiv chirurgiei citoreductive.

Principiile chirurgiei curative
Chirurgia oncologic trebuie s combine principiile chirurgiei generale, cum ar fi
manipularea esuturilor, hemostaza adecvat, tehnica aseptic, cu tehnicile specifice pentru
prevenirea diseminrii chirurgicale ale celulelor tumorale.
Un plan clar de lucru trebuie formulat nainte de nceperea interveniei. Aceasta va cuprinde
dou etape: ndeprtarea tumorii i reconstrucia esuturilor. Chirurgul trebuie s rmn flexibil i
s fie capabil s modifice planul interveniei dac intraoperator sunt constatate extinderi
neprevzute ale tumorii.
Complicaiile cele mai importante ale tratamentului operator al tumorilor includ recidiva
local, metastazarea transplantaional i metastazarea la distan.
Recidivele locale, consecina unor excizii incomplete, au adesea un caracter mult mai
agresiv datorit alterrii vascularizaiei i rspunsului imun local iar modificarea planurilor
anatomice normale face ca exciziile ulterioare s fie mai dificile i obligatoriu mai extinse. ansa
de a obine vindecare este mult mai redus n cazul recidivelor locale ce apar dup o rezecie
iniial puin extins.
Riscul acestor complicaii poate fi redus prin respectarea strict a principiilor chirurgiei
oncologice.


38
Conduita intraoperatorie

Pregtirea cmpului operator se va face pe o zon cutanat larg n jurul tumorii ceea ce
faciliteaz att prelungirea neprevzut a inciziei ct i realizarea diferitelor tehnici de plastie
cutanat n vederea suturii plgi operatorii.
Indiferent de scopul operator urmrit, trebuie s se respecte principiul ablastiei i
antiblastiei, principiu rezultat din analogia cu chirurgia focarelor septice, n care extirparea trebuie
s se fac cu vas nchis n aa fel nct s se evite diseminarea intravascular a germenilor
respectiv a celulelor tumorale n cazul neoplaziilor. Realizarea acestui deziderat impune respectarea
urmtoarelor reguli:
- n timpul pregtirii cmpului operator se vor reduce la minim manevrele traumatizante
asupra tegumentul ce acoper tumora
- se va evita anestezia local deoarece poate favoriza diseminarea celulelor tumorale i prin
modificarea planurilor anatomice poate face dificil identificarea marginilor tumorii
- manipularea tumorii n timpul examenului clinic i intraoperator trebuie s fie minim
(compresiune, traciune, secionare, dilacerare, strivire etc.), cunoscut fiind faptul c citemia
tumoral posttraumatic crete semnificativ n venele aferente; implantarea de fire n esutul normal
limitrof i utilizarea acestora pentru tractare poate substitui mobilizarea direct a tumorii
- vasele sanguine i limfatice ce asigur irigaia tumorii vor fi ligaturate imediat ce acest
lucru este posibil. Se recomand ca izolarea vascular a focarului tumoral, s se realizeze nainte de
a trece la extirparea lui mai ales n sectorul venos, prin ligaturi sau cauterizri. Trebuie evitat
puncia, pensara esutului tumoral i pe ct posibil orice sngerare din tumor. Firelor n vederea
realizrii ligaturilor vasculare pentru hemostaz definitiv nu se vor plasa n imediata vecintate a
tumorii deoarece exist riscul diseminrii microscopice a esutului tumoral. Ligaturile aplicate pe
suprafaa tumorii pot comprima sau seciona esutul cu rspndirea de celule neoplazice pe
suprafaa plgii. Pentru tumorile cu pedicul vascular mare, aa cum este cazul celor cu localizare
splenic, recomandarea este ca ligaturile s fie aplicate iniial pe artere. Se obine astfel colapsul
rapid al circulaiei venoase tumorale i se reduce astfel ansa emboliei venoase. Acest mod de lucru
evit congestia masiv consecutiv ligaturii venoase primare pn cnd se ligatureaz i arterele.
Nerespectarea acestui principiu duce la creterea anselor de recidiv i metastazare, actul operator
n sine putnd reprezenta factorul determinant;
- folosirea bisturiului electric sau a exciziilor prin cauterizare termic este recomandat n
tumorile cu potenial ridicat de metastazare (cancerul vulvovaginal, adenocarcinomul perianal,
mamar, cancerul ocular, melanosarcomul etc.);
- tumorile trebuiesc tratate ca pe un esut contaminat astfel c trebuie prevenit contactul
dintre esutul tumoral i cel nvecinat sntos. Se va evita contactul zonelor ulcerate ale tumorii cu
orice alt esut, mnui sau instrumentar. Traiectul de realizare a biopsiei trebuie de asemenea inclus
n excizie. Disecia ascuit trebuie realizat ori de cte ori este posibil. Tumora nu trebuie separat
bont de esutul nconjurtor. Bisturiul este instrumentul de elecie pentru separarea esuturilor cu
producerea unui traumatism minim. Diereze prin incizie poate fi mult mai precis controlat dect
cea prin secionare. Dac tumora este localizat ntr-o cavitate i prezint aderene acestea vor fi
separate prin manopere tioase i nu prin tracionare de pe suprafaa acesteia. Folosirea bisturiului
electric sau a exciziilor prin cauterizare termic are dezavantajul unei necroze termic a marginilor
plgii ce ntrzie vindecarea plgii i poate crete riscul de infecie. Chirurgia laser vaporizeaz
esutul i produce o necroz mult mai redus dect bisturiul electric dar are dezavantajul c este
scump.
- splarea cu soluii antiseptice a plgii operatorii, cunoscut fiind faptul c prezena i
remanena n plag a celulelor tumorale favorizeaz recidiva. Pentru splare se recomand
hipocloritul de sodiu 0,5% (soluia Dakin), percloritul de mercur i monoxicloroza. Lavajul cu
soluii hipotone (ap distilat) este considerat mai efficient dect cel cu soluii izotone in vitro
absorbia osmotic n celulele tumorale soldndu-se cu moartea acestora. Eficiena lavajului
plgilor operatorii n prevenirea recidivelor rmne ns controversat.
- folosirea terapiei combinate n cazurile la care riscul diseminrii chirurgicale este mare,
recurgndu-se la iradiere i/sau citostatice, administrate preoperator.
39

Ruperea intraoperatorie a tumorii
Atunci cnd se produce se soldeaz cu diseminarea celulelor tumorale pe ntregul cmp
operator i cu anularea potenialului curative al exciziei. Cnd marginile tumorii sunt compromise
suprafaa expus se va sutura sau va fi electrocauterizat plaga operatorie va fi splat masiv iar
instrumentarul, mnuile i cmpurile vor fi schimbate. Se recomand ca atunci cnd este posibil
plaga operatorie s fie rezecat cu margini adecvate. Dac nu este posibil, se va recurge la ablaia
esutului neoplazic vizibil i la radioterapie postoperatorie.

Managementul limfonodurilor regionale
Limfonodurile regionale sunt considerate o barier mpotriva metastazelor acionnd ca un
filtru i contribuind la rspunsul imun al gazdei mpotriva afeciunii neoplazice. Capacitatea de
reinere a celulelor neoplazice descrete n timp sau pe msur ce numrul acestora crete.
Tratamentul cu corticosteroizi reduce capacitatea de reinere a celulelor tumorale. Atitudinea
intraoperatorie fa de limfonodurile regionale este controversat. n general se accept c cele
aflate n legtur direct cu tumora (mrite n volum, consisten ferm, aderente sau cele cu celule
neoplazice la puncia aspiratoare) trebuie s fie ndeprtate, chiar dac excizia acestora nu crete
ansa de vindecare. Creterea n volum nu este ntotdeauna elocvent pentru prezena sau absena
celulelor tumorale (metastazelor). Disecia va ncepe din de la zona cea mai periferic a
limfonodurilor i va progresa n direcia tumorii incluznd o poriune de esut normal. n timpul
diseciei nu se va traumatiza limfonodulul deoarece poate uor s conduc la fragmentarea esutului
i diseminarea celulelor tumorale.

Sutura plgii
Se vor folosi instrumente diferite pentru etapa de excizie i pentru cea de refacere a
planurilor anatomice, similar cu modul de lucru n interveniile cu timp septic. Mnuile vor fi
schimbate de ctre tot personalul implicat n operaie. Un cmp nou va fi aplicat peste cel iniial
dac acesta este potenial contaminat cu celule neoplazice.
Dac procedura de refacere a continuitii esuturilor se realizeaz imediat dup excizie se
va schimba obligatoriu instrumentarul i mnuile pentru a reduce riscul metastazrii
implantaionale i astfel compromiterea marginile exciziei.
Uneori se recurge la tratarea deschis a plgilor pn cnd se stabilete pe criterii
histologice remanena sau nu a esutului neoplazic n cmpul operator. Dac excizia a fost
incomplet o alt excizie este necesar.
Sutura primar este preferat dar excizia nu trebuie compromis din considerente legate de
sutur, respectiv vindecarea plgii operatorii.
nchiderea primar fr certitudinea exciziei complete poate s compromit efortul
terapeutic n cazul remanenei esutului neoplazic. Cu toate acestea muli oncologi prefer s
realizeaz reconstrucia tisular imediat n continuarea ablaiei.
Tehnicile de plastie cutanat utilizate includ proceduri de reducere a tensiunii (suturi de
rezisten, incizii de slbire), tehnici de plastie cu pedicul local (prin avansare, transpoziionare),
pedicul axial (toracodorsal epigastric caudal) i autogrefe libere de piele.

Tratamentul postoperator
n perioada imediat postoperatorie se va realiza monitorizarea pentru identificarea
eventualelor complicaii date de procedurile specifice de anestezie i de cele operatorii. Tipul, calea
i durata analgeziei va fi determinat de agresivitatea actului operator i rspunsul la medicaie.
Hrnirea parenteral sau enteral poate fi nceput dac este necesar.
Dup vindecarea plgii operatorii este important evaluarea la intervale regulate de timp n
vederea identificrii precoce a recidivelor locale sau a metastazelor. Intervalul dintre dou evaluri
succesive i tipul de investigaie realizat la fiecare examinare depinde de tipul de tumor, stadiul
clinic i tipul de tratament. n general animalele trebuie examinate lunar n primele trei luni,
trimestrial n urmtorul an i apoi o dat la ase luni. Anamneza (istoricul), examenul clinic general
(examenul fizic) examenul prin inspecie i palpaie a regiunii i a limfonodurilor vor fi avute n
40
vedere de fiecare dat. Pentru evidenierea metastazelor se va recurge la examen radiografic de
torace, ecografie abdominal, examen hematologic i eventual alte modaliti de investigare
imagistic.
Proprietarul trebuie ncurajat s accepte necropsia n scopul obinerii de date exacte i
evaluarea critic a limitelor terapiei. Aceste date permit apoi ajustarea investigaiilor i a terapiei
pentru un anumit tip de tumor.

Chirurgia esutului tumoral rezidual microscopic
Boala neoplazic rezidual microscopic se refer la situaia exciziilor chirurgicale
considerate complete macroscopic dar care prezint histopatologic celule tumorale la marginile
inciziei.
Se consider c dac pe o poriune a fost identificat esut neoplazic rezidual exist probabilitatea de
a se afla i n alte locaii sau chiar pe ntreaga poriune a plgii operatorii.
De regul extinderea cmpului operator este identificat ulterior prin intermediul
cicatricei. Celulele tumorale pot fi prezente dea lungul cicatricei dar i la distan de aceasta
dependent de profunzimea i direcia diseciei iniiale.
Prezena esutului tumoral rezidual marginal constituie o indicaie pentru excizia n bloc a
plgii operatorii mai degrab dect a unei singure poriuni a acesteia chiar i atunci cnd acesta
poate fi localizat cu precizie pe plag.

Chirurgia recidivelor
Toate principiile aplicate pentru tratamentul cazurilor cu esut tumoral rezidual microscopic
se vor aplica i pentru tratamentul recidivelor macroscopice. Este necesar estimarea extinderii
diseciei iniiale i s se excizeze ntreaga zon odat cu esutul neoplazic recurent.

Terapia multimodal
Cuprinde combinaii ale terapiei chirurgicale, chimioterapiei, radioterapiei, imunoterapiei i
terapiilor alternative. Scopul este acela de a obine un maxim de beneficii terapeutice respectiv a
potenialului curativ i de a reduce la minim efectele adverse. Planificarea acestor terapii n raport
de rezecia chirurgical este un considerent important atunci cnd se planific terapia deoarece
terapia preoperatorie (neoadjuvant) i postoperatorie (adjuvant) prezint avantaje i dezavantaje
specifice.
Terapia neoadjuvant este rar folosit n medicina veterinar cu excepia tumorii
veneriene transmisibile. Cea realizat cu ajutorul radioterapiei poate reduce dimensiunea tumorii,
reduce riscul metastazelor satelite sau regionale i elimin extinderea microscopic a tumorii n
esutul normal. Ca urmare poate reduce extinderea exciziei necesar pentru rezecia complet a
tumorii sau face posibil excizia pentru unele tumori n prealabil inoperabile i reduce incidena
metastazrii implantaionale i a recidivelor locale. Radioterapia este teoretic mult mai eficient n
varianta preoperatorie (neoadjuvant) deoarece datorit vascularizaiei intacte tumora este bine
irigat i oxigenat i ca urmare celulele neoplazice mult mai sensibile la radiaii. Cu toate acestea
radioterapia preoperatorie are consecine negative asupra vascularizaiei locale i este asociat cu o
rat crescut a ntrzierii vindecrii plgilor operatorii comparativ cu cea aplicat postoperator.

Terapia adjuvant are ca scop eliminarea esutului neoplazic marginal rezidual
microscopic. Radioterapia adjuvant este recomandat pentru esutului tumoral rezidual
microscopic n plaga operatorie iar chimioterapia adjuvant ndeosebi pentru tumorile cu risc
metastatic crescut i tumori la care exist suspiciunea diseminrii microscopice. Excizia poate
facilita terapia adjuvant prin reducerea masei de esut neoplazic, identificarea marginilor tumorii,
ndeprtarea celulelor tumorale rezistente la citostatice i radiaii, reducerea complexelor imune
circulante i factorilor imunosupresori asociai tumorii.
Pentru majoritatea cazurilor chimioterapia adjuvant este administrat ncepnd cu 10-14
zile postoperator dei au fost raportate i situaii n care a fost instituit imediat postoperator sau
dup 21 de zile. Chimioterapia poate avea efect local i sistemic. Teoretic agenii alkilani,
antimetaboliii, antibioticele antitumorale, i corticosteroizii prezint efect advers asupra vindecrii
41
locale. Cu toate acestea datele clinice nu susin aceste aspecte. Chimioterapia poate fi ntrziat
pn cnd plaga este vindecat cnd riscul efectelor adverse este mic. Acest timp permite nceperea
neovascularizaia pgii i fibroplazia dar menine n acelai timp un mediu favorabil efectuluii
antineoplazic al citostaticelor cum ar fi ncrcarea tumoral redus i puine celule rezistente la
citostatice.

Criochirurgia
Criochirurgia este metoda de exerez lent a esuturilor prin utilizarea controlat a
substanelor care produc congelarea sever, dar limitat a acestora.
n prezent sunt bine cunoscute efectele biologice ale congelrii i fac obiectul de studiu al
criobiologiei, care s-a dezvoltat n ultimele decenii, ca urmare a descoperirii tehnologiilor de
congelare rapid i la temperaturi joase. Efectul terapeutic are la baz distrugerea focarului tumoral
prin congelare rapid i controlat la temperaturi de 50 60C timp de cteva minute, cu
decongelare lent i recongelare.
Tehnica de realizare, relativ simpl, const n aplicarea pe suprafaa tumoral sau
introducerea n masa acesteia a unui criogen puternic: azot lichid, freon, oxid de azot sau dioxid de
carbon. n primul caz se poate recurge la aspersare, la tamponament sau la preierea lichidului
criogen, iar n al doilea caz se utilizeaz criosonde. Cnd criogenul lichid se aplic pe suprafaa
tumoral se va avea grij ca acesta s nu se reverse n zonele de esut normal. Dac masa tumoral
este mare se va manevra criosonda astfel ca s prind toat masa tumoral.
Pentru reuita tratamentului este necesar ca sfera de congelare s cuprind ntreaga mas
tumoral, n care trebuie s se realizeze temperatura de 50-60C. Se va avea n vedere c n jurul
sondei se vor forma mai multe zone termice, care sunt influenate de tipul de esut i mai ales de
vascularizaia acestuia. Pentru controlul acestor zone se recurge la indicatori de temperatur
tisular, folosindu-se n acest scop termocupluri sub form de ace, care se implanteaz n masa
tumoral i la periferia acesteia. De asemenea, un indicator l constituie cunoaterea gradientului
termic de aproximativ 10C/mm, ceea ce nseamn c ntr-o zon de congelare cu temperatura de
50 -60C i esuturile necongelate va fi o distan de 5-6 mm.
Indicaiile criochirurgiei vizeaz n primul rnd neoplasmele oculare, ale cavitii bucale,
cutanate, recto-anale i vulvare. Cele mai optimiste rezultate s-au publicat n cancerul ocular la
bovine, unde vindecrile s-au ridicat la 85-97%.
n tumorile benigne cutanate se obine rezultate bune la temperatura de congelare de 22C,
n timp ce pentru tumorile maligne rezultatele par a fi condiionate de o scdere a temperaturii la
50C. n prezent se sper ntr-un echipament care s permit efectuarea concimitent a endoscopiei
(fibroscopiei), crio- sau hipotermiei, utilizabil mai ales n tumorile interne.
Avantajele criochirurgiei sunt:
- relativ uor i rapid de aplicat deoarece ea permite o vizualizare imediat a efectului; - nu
este hemoragic, fiindc textura conjuntiv vascular nu este distrus;
- se poate efectua sub anestezie local;
- nu are efecte sistemice imediate i nici tardive grave;
- nu are efect cumulativ, se poate aplica i dup alte procedee care nu au dat rezultate; n
tumorile osoase este mai puin riscant dect celelalte metode, osul i pstreaz arhitectura, chiar
dac compartimentele celulare sunt distruse.
La aceste avantaje se adaug i posibila imunostimulare, dovedit experimental la iepure i
observat clinic la pacienii umani cu cancer prostatic metastazat i cu carcinom al cavitii bucale
precum i cai cu sarcoid cutanat.
Dezavantaje, riscuri i complicaii:
- cicatrizarea de foarte lung durat, esuturile congelate se elimin lent, prezint miros
respingtor;
- este deocamdat costisitoare;
- la animalele de ras expoziionabile las leziuni inestetice i depigmenteaz prul;
- cnd nu este aplicat controlat duce la rniri grave cu afectarea esuturilor profunde (oase,
articulaii, nervi) i consecutiv, chiopturi, fracturi, paralizii;
42
- utilizarea azotului lichid n caviti sau pe oase poate duce la embolie, plgile de congelare
necesit tratament de durat, fiind susceptibile la hemoragii (n primele zile), la complicaii septice
i la cicatrizri anormale.

Terapia prin hipertermie
Terapia prin hipertermie n cancer a fcut obiectul a numeroase cercetri i studii.
Actualizarea i interesul crscut este motivat de o serie de rezultate optimiste i mai ales de efectele
de complementaritate cu radio- i chimioterapia.
n raionamentul terapeutic prin hipertermie se pornete de la aciunea citodistructiv a
temperaturilor din domeniul de 41-43C asupra tumorilor fa de esuturile normale. Rata de
distrugere sau de supravieuire este n relaie cu timpul de expunere, ceea ce a permis estimarea
rezultatelor sub forma unor curbe doz efect, asemntoare cu cele folosite la aprecierea dozelor
radiaiilor ionizante. Astfel, rata de citodistrugere crete ca o funcie a temperaturii, fiind maxim la
43C, dup care ncetinete, observndu-se un fenomen de termotoleran. Grafic fenomenul se
nscrie ntr-o diagram denumit Arrhenius. Schimbarea diagramei ntre 42 i 43C este cunoscut
ca punct de rupere, iar relaia lui Arrhenius se folosete pentru optimizarea combinaiilor de
timp i temperatur, mergndu-se pn la stabilirea unui echivalent n minute la o temperatur
standard. Aceast relaie este utilizat n clinic pentru a transforma datele de timp-temperatur n
minute echivalente la 43C. Acest echivalent de dozare permite evaluarea efectelor din mai multe
puncte de msur pe baza relaiei urmtoare: Eq43 = E(At)R
(43-T)
(Eq43 echivalente minute la
43c, t interval de selectare n timpul nclzirii; T interval de selectare; R = 0,25 cnd T s 43 i
R = 0,5 cnd T > 43C). Aceast ncercare de a gsi o unitate de doz termic a adus un real
progres, ns nu a depit cadrul teoretic i experimental.
Termotolerana i termosensibilitatea variaz n limite relativ restrnse i depind de o serie
de factori legai n primul rnd de particularitile biologice i structurale ale esuturilor, i n al
doilea rnd de modul cum se aplic hipertermia i gradul de afectare a masei tisulare sau tumorale.
Termosensibilitatea tumoral este atribuit tulburrilor microcirculaiei, hipoxiei i
acidozei. Microcirculaia tumorilor este att structural ct i fiziologic anormal, caracterizndu-se
n principal prin vascularizare venoas, hipotensiv, cu flux lent i intermitent. Structural
predomin sinusoide venoase cu ectazii, fr endoteliu complet, ceea ce explic fragilitatea i
hemoragiile spontane. Tulburrile de flux sanguin dau starea de hipoxie i consecutiv de acidoz,
care este amplificat i de ineficiena epurrii metaboliilor. Aceti factori de termosensibilizare
tumoral au fost demonstrai experimental astfel:
- temperaturile ridicate sunt preferenial citodistructive pentru celulele dintr-un mediu de
acidoz;
- temperaturile de 42-43C vor afecta preferenial vasele tumorii i consecutiv accentuarea
hipoxiei, acidozei i necrozei ischemice;
- tumorile se nclzesc mai repede i temperatura ridicat se menine mai constant fa de
esuturile adiacente datorit faptului c fluxul sangvin este redus i contribuie insuficient la
schimbul termic.
Cunoaterea aspectelor fiziopatologice ale focarului tumoral i relaia lor cu
termosensibilitatea au dus la cutarea unor posibiliti de potenare a efectului citodistructiv al
hipertermiei. n acest sens s-au folosit urmtoarele procedee:
- administrarea de glucoz care accentueaz scderea pH-ului intratumoral, potennd att efectul
hipertermiei ct i al unor citostatice (ciclofosfamidei);
- anestezice, n special lidocaina, care s-a folosit ca anestezic local, mai ales n tratarea prin
hipertermie a cancerului ocular la cteva sute de bovine, obinndu-se remisiuni n aproximativ
90% din cazuri;
- substane vasoactive;
- creterea depleiei poliaminelor de glutation.
De asemenea, se mai folosete inducerea ischemiei temporare i hipotermia alternant cu
hipertermia.
43
Un loc aparte l ocup asocierea cu radioterapia. Raionamentul asocierii celor dou
mijloace are la baz sinergismul de aciune care se bazeaz pe urmtoarele aspecte:
- ambele mijloace au aciune preferenial asupra celulelor tumorale; radioterapia creeaz condiii
de hipoxie i consecutiv crete citosensibilitatea la hipertermie;
- hipertermia aplicat dup radioterapie raduce efectele secundare ale acesteia i nltur
neajunsul radiorezistenei celulelor hipoxice;
- hipertermia este preferenial citodistructiv pentru celulele aflate n faza S a ciclului mitotic,
care sunt de regul mai radiorezistente;
- hipertermia distruge tumora n zonele mai puin perfuzate, n timp ce radiaiile distrug zonele
marginale bine vascularizate, cu celule oxigenate.
Efectul terapeutic se estimeaz printr-un factor de potenare TER (Thermal enhancement
ratio), care este raportul dintre doza necesar pentru obinerea unui anumit efect n cazul unei
iradieri i doza necesar pentru a obine acelai efect n cazul unei iradieri asociate cu hipertermia
TER =
e hipertermi x doza
singur x doza
+ TR
RT
.
Pentru a evalua gradul de reducere a efectelor nedorite ale iradierii asupra esuturilor
sntoase se calculeaz factorul de eficien terapeutic TGR (therapeutic gain factor), care
reprezint raportul dintre factorul TER n esuturile tumorale i TER n esuturile normale, fapt
ilustrat printr-un exemplu n fig. 10.
n ultima vreme s-au comunicat rezultate favorabile obinute prin asocierile cu
chimioterapice, justificate, de asemenea, printr-un sinergism de aciune. Hipertermia crete
semnificativ citosenibilitatea fa de majoritatea chimioterapicelor, ceea ce d posibilitatea
reducerii dozelor, a duratei tratamentului i a efectelor secundare ale acestora. n prezent sunt
elaborate protocoale precise de tratament, respectiv de asociere cu majoritatea citostaticelor,
stabilindu-se parametri optimi de dozare i de secvenializare.
Mecanismul terapiei prin hipotermie are la baz modificrile histopatologice i biochimice induse
de aceasta.
Mijloace i modaliti de aplicare a hipertermiei
Dup modul i locul de aciune hipertermia poate fi aplicat local (extern, intratisular i
endocavitar) i general (nclzirea ntregului corp). La animale, de interes pentru clinic sunt
procedeele locale realizate prin expunerea formaiunilor tumorale la ultrasunete i la undele
electromagnetice (ultrasunete i la microunde). Hipertermia regional sau sistemic prezint doar
interes experimental tiinific i se realizeaz fie prin tehnica imersiei totale a corpului ntr-un
lichid, fie prin perfuzia cu lichide nclzite.
n practica medicinei veterinare pn n prezent s-au folosit cu succes, fr a fi prea
costisitoare i fr riscuri deosebite, hipertermia indus cu unde ultrascurte i cu ultrasunete.
Aparatura utilizat poate fi simpl, utilizabil pentru tumorile externe i extrem de sofisticat
pentru cele interne, unde de regul se asociaz cu mijloace de vizualizare (tomografie n rezonan
magnetic sau cu ultrasunete).


Chimioterapia


Este recunoscut faptul c n medicina veterinar chimioterapia este asociat mai frecvent cu
prelungirea vieii dect cu vindecarea. Cu toate acestea, medicul veterinar nu trebuie s fie
descurajat de posibilitatea curativ relativ redus a chimioterapiei. Tumorile care beneficiaz de
aceast modalitate terapeutic sunt adesea extinse i dificil sau imposibil de tratat pe alte ci. Chiar
i atunci cnd evoluia bolii neoplazice conduce n cele din urm la exitus dup o lung perioad de
chimioterapie aceasta poate fi considerat o reuit att pentru medicul veterinar ct i pentru
proprietar, n condiiile n care controlul semnelor clinice prin chimioterapie permite, pentru ct
mai mult timp, asigurarea unei bune caliti a vieii. Multe alte categorii de afeciuni, cum ar fi cele
cardiace sau renale, sunt, de asemenea, incurabile. Tratamentul paleativ cu chimioterapice
44
reprezint un obiectiv realizabil n multe cazuri i se deosebete de tratamentul altor afeciuni
severe doar prin denumire.
Substanele utilizate sunt denumite i citotoxice, antitumorale sau antineoplazice.

Creterea tumoral i rspunsul la chimioterapie

Chimioterapia i ciclul celular
nelegerea creterii celulare, a comportamentului biologic i caracteristicilor de metastazare
a diferitelor tipuri de cancere este esenial nainte de formularea unui plan terapeutic.
Proliferarea populaiilor de celule normale i canceroase trec prin aceleai faze ale activitii
celulare. Ciclul multiplicrii celulare este descris ca avnd loc n faze distincte. La nceputul
mitozei celulele ncep o faz, G1, caracterizat prin sinteza de ARN i proteine intracelulare
urmat apoi de sinteza de ADN (faza S). Cnd celula nceteaz sinteza de ADN ncepe o nou faz
G2, de sintez a ARN i a proteinelor intracelulare. Mitoza (M) urmeaz fazei G2. Durata fiecrei
faze difer dependent de tipul de celul. Astfel faza M este de obicei scurt (3090 minute), S poate
dura ntre 8 i 30 de ore n timp de G2 nu depete de regul 60 de minute. Durata fazei G1
variaz n limite mai largi. Termenul G0 descrie celulele ce nu se afl n proces de diviziune,
considerate ca fiind n repaus. O parte din aceste celule pot fi potenial pierdute pentru diviziune
sau pot muri. Populaiile de celule normale i neoplazice sunt compuse att din celule aflate n
proces de multiplicare ct i din celule aflate n repaus. Procentul i rata morii celulare difer cu
tipul de esut. Celulele tumorale slab oxigenate se afl, de asemenea, n aceast faz. Populaia de
celule G0 reprezint cheia n determinarea creterii tumorale acestea fiind capabile s nceap ciclul
de diviziune n faza G1 n cazul unei stimulri adecvate.
Cinetica ciclului celular joac un rol determinant n ce privete sensibilitatea populaiei de
celule la agenii chimioterapici. Distribuia celulelor n diferitele faze ale ciclului celular poate avea
poteniale implicaii pentru terapie deoarece pentru majoritatea citostaticelor, pentru exercitarea
efectului citotoxic, este necesar multiplicarea celular activ.
Fraciunea n cretere reprezint proporia unei populaii de celule aflat n proces de
diviziune, n contrast cu cele viabile dar aflat n repaus. Fraciunea n cretere trebuie difereniat
de rate de cretere ce reprezint creterea dimensiunii tumorii ntr-un anumit interval de timp.
Creterea tumorii se consider c este mai util s fie exprimat prin timpului de dublare dect prin
raportarea dimensiunii la un anumit interval de timp. Timpul de dublare se refer la intervalul
necesar pentru dublarea numrului de celule care este clinic evident ca volum. Att creterea
tumoral ct i timpul de dublare au implicaii clinice importante.
Volumul cel mai mic de celule tumorale uor de detectat clinic este de 1 cm
3
ceea ce
reprezint echivalentul a un bilion (10
9
) de celule. Dac toate celulele dintr-o tumor sunt n proces
de diviziune activ (nici una nu se afl n repaus) creterea tumoral va fi una exponenial i rata
de dublare a populaiei celulare rmne fix n timp. Plecnd de la premisa c tumora i are
originea ntr-o singur celul, sunt necesare 30 de intervale de dublare, ca s ajung la aceast
dimensiune care cntrete aproximativ 1 gram. Ca s ajung la un kilogram, n condiiile n care
toate celulele supravieuiesc, sunt necesare nc 10 intervale de dublare ceea ce nseamn c cea
mai lung perioad este petrecut de o tumor n faz subclinic.

Principiile farmacologice ale chimioterapiei

Modelul Skipper-Schabel-Wilcox a creterii tumorale i regresiei terapeutice ia n
considerare creterea exponenial cu un timp de dublare egal indiferent de dimensiunea iniial a
populaiei de celule maligne. Conform modelului, dac o tumor este sensibil n mod omogen la
un protocol terapeutic cu citostatice acestea vor distruge aceeai fraciune de celule indiferent de
mrimea iniial a populaiei, efectul fiind unul de tip logaritmic.
De exemplu, dac tumora conine iniial 10
11
celule i este tratat cu un citostatic fa de
care este sensibil acesta va reduce numrul de celule cu 99 %. n acest caz 1% sau 0,01 din
celulele tumorale vor supravieui. Teoretic dup aceast prim doz numrul de celule rmase va fi
de 10
11
x 0,01 sau 10
9
. Dac mai sunt administrate nc cinci doze de citostatic numrul de celule
45
tumorale rmase va fi de 10
7
,

10
5
,

10
3
,

10
1
(o celul) i 10
-1
(zero celule). Experiena clinic arat c
aceast teorie se regsete rareori n terapeutica oncologic dintr-o multitudine de considerente
dependente de tumor sau de ordin farmacologic.
Unul din motivele sustragerii tumorii de la modelului exponenial al evoluiei este acela c
unele populaii de celulelor tumorale cresc i regreseaz ntr-un mod mai apropiat de cel
Gompertzian dect de cel exponenial. Conform acestui model fraciunea de celule aflate n proces
de proliferare i deci sensibil la citostatic nu este constant. In cinetica Gompertzian fraciunea n
diviziune descrete exponenial cu timpul. Maximul creterii se nregistreaz cnd tumora atinge
circa 39% din dimensiunea maxim dup care urmeaz o faz de platou. Aceasta se datoreaz mai
mult reducerii fraciunii n cretere datorit hipoxiei, deficienelor de nutriie i creterii ratei morii
celulare dect unei creteri de durat a ciclului celular. Modelul Gompertizian este important pentru
chimioterapie deoarece rspunsul la tratament depinde de poziia tumorii n raport de curba ei de
cretere. n momentul n care o tumor este evident clinic aceasta se afl deja ntr-o faz de
reducere a creterii avnd celule n faza G0, cu o sensibilitate mai redus la aciunea citostaticelor.
O tumor de mici dimensiuni cu cretere Gompertzian se dezvolt sau se va repopula mai repede
dect o tumor mare.
n general, cu ct ntr-o populaie de celule fraciunea n cretere este mai mare cu att
sensibilitatea la chimioterapie este mai mare. Aceasta explic de ce efectele adverse ale
chimoterapiei sunt reprezentate de tulburri gastrointestinale i supresia mduvei hematoformatoare
ntruct att tractul gastroinestinal ct i mduva osoas hematogen conin populaii celulare care
prolifereaz constant.
Remisia complet n urma chimioterapiei este definit ca inabilitatea de a detecta clinic
tumora. Aceasta nu nseamn ns c toate celulele tumorale au fost distruse. Celulele rmase
reprezint sursa potenialei recidive. Cnd recidiveaz tumora este rezistent la agentul
chimioterapic deja utilizat.
Prima cerin pentru ca citostaticul s poat aciona asupra esutului neoplazic este
asigurarea unei concentraii adecvate n structura tumorii. Acest aspect depinde n principal de
circulaia sanguin i de caracteristicile de difuziune ale citostaticului n esuturi. Atingerea unei
concentraii adecvate poate fi influenat de legarea la proteinele plasmatice i metabolizarea
iniial n ficat. Circulaia sanguin n reeaua capilar este direct proporional cu diferena
presiunii arterio-venoase i invers proporional cu rezistena mecanic i vscoas. Creterea
rezistenei mecanice asociat cu creterea dimensiunii tumorii poate limita circulaia sngelui i
consecutiv fluxul de citostatic. Teoretic, cu ct dimensiunea tumorii este mai mare cu att eficiena
chimioterapiei poate fi mai mult diminuat.
Citostaticele pot traversa membrana celular prin difuziune pasiv, difuziune facilitat de un
purttor sau molecul receptor, sau prin transport activ. Difuziunea pasiv este nespecific i
ineficient dar permite creterea concentraiei intracelulare a citostaticului s urmeze concentraia
extracelular fr limitele impuse de saturaie. Sistemul cu transportor este specific i asigur
creterea ratei influxului citostaticului n celul, dar transportul poate fi limitat de saturarea
moleculelor transportoare. Transportul transmembranar poate fi bidirecional, concentraia final
intracelular de citostatic reprezentnd echilibrul ntre influx i eflux.
Multe dintre citostaticele utilizate necesit activare intracelular nainte s devin
citotoxice. Rata activrii n celul depinde de rata influxului transmembranar, cantitatea i afinitate
enzimelor activatoare din celul, existena competiiei pentru enzime ntre substratul celular natural
i rata de degradare a citostaticelor de ctre enzimele catabolice activate.
Deoarece rspunsul tumorilor la chimioterapie depinde de factori farmacocinetici precum
absorbia, metabolismul i eliminarea chimioterapicelor acetia sunt importani n orientarea dozei,
ritmului i ratei de administrare.
Aciunea citotoxic a agenilor chimioterapici depinde mai mult de concentraia n timp
dect de nivelul plasmatic. Nivelul plasmatic determin adesea efectele adverse asupra esutului
normal. Aceasta face ca utilizarea perfuziei lente s fie tehnica recomandat pentru administrarea
intravenoas.


46
Rspunsul doz-efect

Pentru toate citostaticele eficiente fa de o anumit tumor se constat o relaie direct
proporional ntre doza administrat i efect exprimat prin procentul celulelor distruse. Un efect
similar exist i pentru celulele normale. Un citostatic ideal se caracterizeaz prin aceea c o
cretere redus a dozei aduce o cretere mare a rspunsului antitumoral i o cretere redus a
toxicitii.
Pentru a putea fi folosite n terapie fr s prejudicieze organismul chimioterapicele trebuie
s afecteze mai mult celulele tumorale dect cele normale.

Indexul terapeutic

Citostaticele prezint un index terapeutic (raportul ntre doza toxic i cea eficient
antitumoral) mai redus dect marea majoritate a medicamentelor. Consecina este reprezentat de
faptul c supradozarea sau subdozarea poate cauza tulburri importante. n medicina veterinar un
parametru care a fost determinat pentru multe citostatice este doza maxim tolerat. Aceasta
reprezint doza maxim recomandat, evaluat pe baza toxicitii, ce poate fi administrat n
condiii de siguran. n cazul terapiei cu citostatice poate fi necesar s fie acceptat o anumit
toxicitate, riscul unui rspuns incomplet sau ambele simultan. Dac obiectivul este vindecarea
chimioterapia va fi cu certitudine asociat cu toxicitate. Dac obiectivul terapiei este mai degrab
unul paleativ toxicitatea poate fi evitat dar de obicei rspunsul este unul incomplet.
Rspunsul esutului normal la citostatic determin limitele superioare ale dozelor, efectele
secundare ale citostaticelor fiind, cu cteva excepii, rezultatul distrugerii celulelor normale.
Intervalul dintre dou administrri succesive este determinat de fapt de timpul necesar pentru
refacerea esutului normal al organismului (mduva osoas i epiteliul gastrointestinal), afectat i el
de citostatic. Creterea la maxim a expunerii la doza maxim tolerat prin reducerea intervalului
dintre administrri este important n vederea obinerii rezultatelor clinice scontate.

Fenomenul de rezisten la citostatice

Apariia rezistenei la citostatice este un alt considerent, dependent de tumor, pentru care
experiena clinic nu confirm predicia modelului logaritmic al creterii i distrugerii celulelor
canceroase. Datorit instabilitii genetice rata mutaiilor spontane n celulele tumorale este
ridicat. Acesta este apreciat la 10
-7
-10
-5
att n populaiile de celule normale ct i cele
neoplazice. Ca urmare cu ct populaia de celule este mai mare cu att mai mare este i
probabilitatea apariiei rezistenei spontane. Aceste mutaii predispun la o heterogenitate
populaional responsabil la rndul ei de creterea rezistenei celulelor tumorale. Realitatea clinic
este descris de ipoteza Goldie-Coleman care pleac de la faptul c n momentul detectrii clinice
tumora conine deja o populaie de celule (10
3
-10
4
) rezistente la citostatice.
Heterogenitatea celular tumoral este astfel caracteristica creterii canceroase care
contribuie frecvent la eecul chimioterapiei. n timpul remisiei tumorii, sensibil iniial la citostatic,
are loc proliferarea acestor celule rezistente care prezint astfel un avantaj n ceea ce privete
creterea. Ele devin eventual tipul celular dominant n tumor datorit avantajelor de a se putea
multiplica n prezena citostaticelor. Aceasta las loc probabilitii ca un numr redus de celule
rezistente, care nu sunt afectate de ceea ce pare a fi o chimioterapie de succes, s supravieuiasc.
Cnd acestea se divid i repopuleaz tumora, clinic sunt observate recidive. Acest comportament
este constatat la cine i pisic la multe tumori care rspund la chimioterapie. Ipoteza Goldie-
Codman predicioneaz faptul c rezistena poate fi o problem i pentru tumorile mici i ca urmare
cea mai bun ans pentru terapie este atunci cnd toate citostaticele eficiente sunt administrate
simultan. Dei, din considerente legate de sigurana pacientului nu se recurge la aceast
administrare simultan ipoteza a influenat modul de combinare alternativ a citostaticelor n
diferite protocoale terapeutice.
Rezistena la antineoplazicele eficiente anterior reprezint unul dintre cele mai periculoase
i dezarmante aspecte ale chimioterapiei. Exist mai multe mecanisme de instalare a rezistenei
47
responsabile de eecul terapeutic. Rezistena poate fi de novo, prin apariia transformrii maligne
sau achiziionat, dup expunere la citostatic. Cele care prezint rezistena de novo sunt prin
definiie refractare la citostatice i au un prognostic defavorabil. Cele cu rezisten dobndit
rspund iniial la tratament dar remisia clinic iniial este urmat de o recidiv incurabil.
n cazul rezistenei la un singur citostatic mecanismul de rezisten nu este eficient
mpotriva altor citostatice din clase diferite. Mecanismul rezistenei unice include reducerea
prelurii citostaticului de ctre mecanismele de transport specific, alterarea metabolismului
citostaticului, alterri ale intelor enzimatice celulare ale citostaticului, alterri n metabolismul
celular de aprare i intensificarea inactivrii. Att mutaia genetic ct i amplificarea sunt
cunoscute ca fiind responsabile pentru unele din aceste schimbri.
Fenomenul rezistenei multiple la citostatice n care rezistena dobndit la un singur
citostatic confer simultan rezisten la un grup mare de citostatice diferite structural i funcional
este o problem clinic major. Mecanismul major al rezistenei multiple n unele celule implic
supraexpresia unei glicoproteine membranare, glicoproteina P, codificat de o gen specific
cunoscut ca mdrl. Glicoproteina P fixeaz ATP-ul , fiind o molecul transmembranar de fixare a
acestuia i formeaz o pomp prin care elimin activ din celul citostaticele i alte toxine n
condiiile n care rata intrrii acestora rmne aceeai. Fenomenul este considerat ca fiind un
mecanism de protecie celular normal. Acelai mecanism funcioneaz n celulele normale i
asigur protecia mpotriva compuilor toxici. Alte exemple ale acestui fenomen sunt reprezentate
de mutaii ale genelor supresoare tumoarale P 53, perturbri ale balanei pro- i antiapoptoz
activarea unor factori de cretere (epidermal) sau similar insulinei, apariia moleculelor rezistente la
chimioterapice prin activarea anumitor gene. Rezistena la un citostatic inhibitor de topoizomeraz
se poate instala dac producia de topoizomeraz se altereaz.

Dozarea chimioterapicelor
Prescrierea dozelor de citostatice pe unitatea de suprafa corporal este obinuit n
medicina veterinar dar nu ntotdeauna justificat. Suprafaa corporal este utilizat pentru calculul
dozei deoarece se obine astfel o mai bun corelare cu rata metabolismului bazal, volumul sanguin
i dispoziia farmaco-cinetic a citostaticelor dect dac s-ar folosi greutatea corporal. Calcularea
suprafeei corporale se face cu ajutorul ecuaiei m
2
= k
m
x

(greutatea n grame)
2/3
/10
4
. Factorul k
m

este o constant diferit n funcie de specie: la cine este de 10,1; pisic 10,0; bovine 9,4; cal 10,5;
maimu 11,8; oarece 7,9; obolan 9,5.
n tabelele 3 i 4 este prezentat corespondena dintre greutate i suprafa corporal n m
2

la cine i pisic.
Pentru citostaticele pentru care rinichiul sau pulmonul reprezint organele ce limiteaz
doza, utilizarea suprafeei corporale este mai bun pentru calculul dozei. Pentru citosticele pentru
care factorul de limitare a dozei este mduva osoas hematopoetic utilizarea greutii corporale
pare s aib un risc mai redus de a produce toxicitate asociat.
Intensitatea dozei, exprimat prin cantitatea de citostatic administrat n timp
(mg/m
2
/sptmn), trebuie s fie maxim, aspect realizat prin administrarea dozei maxime tolerate
pentru fiecare citostatic att de des ct este posibil. Astfel exist o ans mai mare de a distruge att
celulele sensibile ct i cele moderat rezistente din populaia heterogen tumoral.

Cronobiologia

i n medicina veterinar se constat un interes tot mai mare n ceea ce privete influena
momentului administrrii zilnice asupra toxicitii i eficienei chimioterapicelor. Cel mai adesea
administrarea se face la un moment ce convine medicului sau proprietarului. Momentul
administrrii este totui unul important. Astfel farmacocinetica multor citostatice prezint variaii
circadiene dependente de momentul administrrii. Au fost demonstrate variaii n ce privete
absorbia, distribuia, metabolismul i excreia. esutul normal prezint sensibilitate diferit la
efectele citostaticelor n diferite momente ale zilei. Aceste variaii pot fi explicate i cuantificate n
termenii schimbrilor bioperiodice n concentraia receptorilor membranari pentru citostatice.

48
Tabelul 3
Corespondentele dintre greutate i suprafa corporal n m
2
la cine.

kg m
2
kg m
2
kg m
2

0,5 0,06 22 0,78 44 1,25
1 0,10 23 0,81 45 1,26
2 0,15 24 0,83 46 1,28
3 0,20 25 0,85 47 1,30
4 0,25 26 0,88 48 1,32
5 0,29 27 0,90 49 1,34
6 0,33 28 0,92 50 1,36
7 0,36 29 0,94 52 1,41
8 0,40 30 0,96 54 1,44
9 0,43 31 0,99 56 1,48
10 0,46 32 1,01 58 1,51
11 0,49 33 1,03 60 1,55
12 0,52 34 1,05 62 1,58
13 0,55 35 1,07 64 1,62
14 0,58 36 1,09 66 1,65
15 0,60 37 1,11 68 1,68
16 0,63 38 1,13 70 1,72
17 0,66 39 1,15 72 1,75
18 0,69 40 1,17 74 1,78
19 0,71 41 1,19 76 1,81
20 0,74 42 1,21 78 1,84
21 0,76 43 1,23 80 1,88

Tabelul 4
Tabel de reconversie a greutii corporale n suprafa corporal la pisic

kg m
2
kg m
2
2,0 0,159 3,6 0,235
2,2 0,169 3,8 0,244
2,4 0,179 4,0 0,252
2,6 0,189 4,2 0,260
2,8 0,199 4,4 0,269
3,0 0,208 4,6 0,277
3,2 0,217 4,8 0,285
3,4 0,226 5,0 0,292

Variaiile circadiene n mecanismul de aprare celular, cum ar fi cel al radicalilor liberi de
oxigen, pot juca de asemenea un rol. Unele tumori prezint un tip aritmic similar al susceptibilitii
n timp ce altele prezint diferene minime n timpul ciclului circadian. Unele studii efectuate la om
arat c n cazul unei tumori exist un asincronism n sinteza ADN ului ntre esutul tumoral i cel
normal. n medicina veterinar au fost ntreprinse puine studii pentru evaluarea efectului circadian
al citostaticelor. Cisplatina de exemplu apare cu toxicitate mai mare cnd se administreaz
dimineaa, n timp ce alte studii arat c n cazul doxorubicinei toxicitatea este mai mare n cazul
administrrii de dup amiaz.



49
Evaluarea rspunsului la terapia cu citostatice

Rspunsul la tratament poate fi evaluat ca fiind complet, parial, leziune neoplazic stabil
i leziune progresiv. Unele tumori sunt dificil de caracterizat anatomic; pentru majoritatea
calcularea dimensiunii este ns posibil.
Rspunsul complet este definit ca o dispariie a tuturor semnelor clinice evidente ale
tumorii. Cazurile care prezint un rspuns la chimioterapie supravieuiesc o perioad mai lung n
comparaie cu cele care nu rspund, beneficiile pentru prima categorie fiind evidente.
Rspunsul parial este definit ca o regresie cu cel puin 50% a unei leziuni msurabile.
Evaluarea beneficiilor pentru cazurile cu rspuns parial este ns dificil.
Leziunea stabil este caracterizat printr-o cretere cu mai puin de 50% a volumului
tumorii msurabile, fr apariia de noi leziuni tumorale.
Leziunea progresiv se caracterizeaz printr-o cretere n volum cu mai mult de 50% a unei
leziuni msurabile sau apariia de noi leziuni tumorale.
Diferite studii ale eficienei chimioterapiei pot defini aceti termeni uor diferit astfel c este
important s se precizeze ntotdeauna clar modul n care au fost interpretate rezultatele.

Clasificare chimioterapiei
n raport de scop, n cadrul chimioterapiei pot fi descrise urmtoarele categorii: inductiv,
de consolidare, de meninere i de salvare.
Chimioterapia inductiv este utilizat cel mai adesea pentru tumorile limfoide. Se bazeaz
pe aplicarea unor protocoale intensive ce implic combinaii agresive de citostatice administrate la
intervale scurte. Scopul este obinerea remisiei complete.
Chimioterapia de consolidare este o terapie mai puin agresiv bazat sau nu pe un citostatic
sau o combinaie similar variantei precedente. Scopul este acela de a menine citoreducia atunci
cnd inducia conduce doar la rezultate pariale.
Chimioterapia de meninere reprezint continuarea terapiei ce are ca rezultat remisia
complet n scopul meninerii acesteia i a prevenirii recidivelor.
Chimioterapia de salvare este utilizate la cazurile la care protocoalele standard nu mai
menin remisia complet sau parial. n general chimioterapicele utilizate nu sunt cele de prim
intenie i uneori prezint o toxicitate mai mare.
Rspunsul depinde i de momentul administrrii citostaticului n raport cu instituirea altor
modaliti terapeutice. Din acest punct de vedere chimioterapia poate fi utilizat n form
neoadjuvant sau adjuvant.
Chimioterapia neoadjuvant se refer la situaia n care aceasta este aplicat ca i tratament
primar n cancer, naintea altor modaliti terapeutice cum ar fi chirurgia sau radioterapia. Remisia
complet este puin probabil deoarece sunt deja prezente multe celule rezistente.
Chimioterapia adjuvant const n administrarea chimioterapicelor dup un alt tip de
tratament.

Clasele de citostatice

Principalele clase de chimioterapice sunt agenii alchilani, antimetaboliii, inhibitorii
mitozei i antibioticele antitumorale dintre care cel mai frecvent utilizate sunt antraciclinele. De
asemenea, doi ageni importani sunt reprezentai de compuii cu platin i enzima L-asparaginaza.
Agenii alchilani reprezint cea mai veche i n acelai timp cea mai numeroas clas. Prezint
dou faze de activitate antimitotic una aproape de tranziia ntre G 1 i S i alta nainte de G2 sau
M i astfel nu au practic specificitate de faz. Multe dintre citostaticele utilizate prezint activitate
n faze limitate ale ciclului celular. De exemplu antimetaboliii sunt mai activi n faza S n timp ce
antimitoticele n faza M.




50
Mecanismele de aciune ale citostaticelor

Aciunea agenilor chimioterapici are la baz citotoxicitatea al crui mecanism difer cu
fiecare clas de chimioterapice. Cunoaterea mecanismelor generale de aciune este esenial n
vederea utilizrii n tratamentul oncopatiilor.
Cele patru inte principale ale aciunii citostaticelor n celulele neoplazice sunt: ADN-ul,
enzimele, membranele organitelor citoplasmatice i microtubulii. Receptorii hormonali i ai
factorilor de cretere sunt, de asemenea, inte poteniale. Multe citostatice utilizate n oncologia
veterinar acioneaz prin alterarea structurii ADN-ului. Alchilarea conduce la formarea de legturi
ntre braele moleculelor de ADN fcnd imposibil multiplicarea acestuia i cauznd moartea
celular. Ciclofosfamida, cisplatina, clorambucilul sunt exemple de citostatice care acioneaz prin
alchilare. i inseria unei structuri inelare ciclice ntre dou baze nucleotidice adiacente ale ADN-
ului, cunoscut ca intercalare, poate conduce la alterarea funciei ADN-ului.
Anionul superoxid i radicalul hidroxil rezultai prin reducerea moleculelor de oxigen de
ctre citostatice altereaz de asemenea structura ADN-ului.
Citostaticele din grupul antimetaboliilor au ca i int enzimele necesare pentru sinteza
bazelor purinice i pirimidinice sau acioneaz ca inhibitori ai ADN-polimerazei. Datorit acestui
fapt antimetaboliii au tendina de a fi activi doar n anumite faze ale ciclului celular.
Inhibitorii topoizomerazei, enzim necesar n procesul de replicaie i transcripie a ADN-
ului, se leag la aceasta i nu mai permit separarea i fragmentarea ADN-ului, modificare care este
letal pentru celul atunci cnd persist. Actinomicina Doxorubicina, Etoposidul sunt poteniali
inhibitori pentru topoizomeraza 2.
Formarea microtubulilor din tubulin n scopul constituirii fusului mitotic este necesar
pentru diviziunea celular normal. Alcaloizii acioneaz prin legarea situsurilor specifice ale
tubulinei i mpiedic astfel asamblarea microtubulilor normali conducnd la moartea celular prin
disoluia fusului mitotic.
Taxolul inhib diviziunea celular i provoac moartea celular stimulnd formarea i
stabilitatea microtubulilor i stimulnd sinteza de tubulin care se acumuleaz n celul.

1. Antibioticele antitumorale

Antibioticele antitumorale, antraciclinele sau compui similari ai acestora, sunt derivate din
specii de Streptomyces spp. n medicina veterinar sunt utilizate mai frecvent Doxorubicina,
Epirubicina, Mitoxantrona i Idarubicina.
Majoritatea activitii antitumorale i citostatice este rezultatul formrii de radicali liberi sau
inhibrii topoizomerazei 2 avnd drept consecin fragmentarea ADN-ului. n plus alterarea
structurii helicoidale a ADN-ului poate crete activitatea topoizomerazei 2 oferind astfel o int
mult mai vulnerabil activitii antraciclinelor. Pentru multe citostatice care cauzeaz fragmentrea
ADN-ului asociat toptoizomerazei 2 exist o relaie strns ntre frecvena ruperii legturilor i
proporia celulelor distruse.
Radicalilor liberi sunt un produs al activitii celulare normale dar nu sunt atinse
concentraii care s afecteze celula datorit enzimelor de tipul superoxid dismutazei, glutation
peroxidazei i catalazei care anuleaz activitatea acestora. Expunerea la citostatice suprim
activitatea enzimelor antioxidante avnd drept rezultat efecte celulare nocive induse de aceti
radicali. Formarea lor din perogen depinde de prezena fierului i cuprului. Unul din motivele
pentru care cordul este sensibil la radicalii liberi n urma expunerii la antracicline este faptul c
esutul miocardic are activitate redus a catalazelor i gluation peroxidazei.

Doxorubicina (Adriamicina)
Reprezint unul dintre citostaticele utilizate cel mai frecvent n oncologia veterinar.
Reprezint o pies de baz n chimioterapie deoarece este eficient i utilizat cu o monitorizare
atent nu duce la afecte adverse severe. Poete fi administrat singur sau n combinaie cu alte
citostatice. S-a dovedit eficient mpotriva unei varieti mari de carcinoame i sarcoame inclusiv
limfosarcom, hemangiosarcom, tumori mamare, carcinoamele celulelor scvamoase, osteosarcom.
51
Doza standard este de 30 mg/m
2
intravenos la 3 sptmni la cinii peste 10 kg. La cinii sub 10 kg
i pisic doza standard este considerat 1 mg/kg IV la 21 de zile. Dac la aceast din urm
categorie dozarea se face n mg/m
2
exist tendina spre o supradozare relativ la dimensiunea
corporal i ca urmare riscul de toxicitate este mai mare. Doza total cumulativ este ntre 180-240
mg/m
2
la cine i 150 mg/m
2
la pisic. Este administrat uzual ca o soluie 2 % IV lent n decurs de
20 de minute. Doxorubicina reprezint baza multor protocoale terapeutice pentru limfosarcom la
cine i pisic pentru care frecvent sunt folosite acronime: VCAA - Vincristina, Ciclofosfamid,
Adriamicin i Asparaginaz; COPA-Ciclofosfamid, Oncovin (Vincristin), Prednison,
Adriamicin; ACOPA - Adriamicin, Ciclofosfamid, Oncovin, Prednison, Asparaginaz.
Fenomenele toxice cardiace cele mai frecvente sunt aritmia, congestia, microcitoliza,
vacuolizare sarcoplasmatic, distrugeri mitocondriale, edem interstiial, fibroz. De asemenea prin
atingerea unor concentraii mari n cord induce degradarea mastocitelor cu eliberare de histamin
care predispune la afectare cardiac funcional. Exist variaii individuale semnificative privind
sensibilitatea la cine. Metoda optim de monitorizare a efectelor cardiace este biopsia cardiac, rar
utilizat n medicina veterinar. Ameliorarea efectelor cardiotoxice se poate realiza cu dexrazoxane,
analog al EDTA care previne cardiototxicitatea prin chelatarea fierului i reducerea astfel
semnificativ a formrii radicalilor hidroxil. Acesta se administreaz intravenos n doz de 0,8
mg/kg cu 30 de minute nainte de citostatic.
Anemia progresiv, posibil n urma utilizrii doxorubicinei, are rar semnificaie clinic. Se
poate nsoi de neutropenie i trombocitopenie.
Efectele toxice sistemice se pot manifesta prin anorexie, cu pierdere n greutate iar la doze
totale de peste 150 mg/m
2
, poate s apar voma i diareea. Uneori se constat disfuncie renal cu
azotemie.
Alopecia este un efect secundar neobinuit al administrrii doxorubicinei, unele studii
artnd c poate s apar la aproximativ 3% din cazurile tratate. La cine a fost observat, de
asemenea, melanoz dup administrarea doxorubicinei.
Ciclul fiziologic de cretere al firului de pr cuprinde trei faze: anagen sau de cretere,
catagen sau intermediar caracterizat prin degenerarea i reducerea volumului foliculului i
telogen sau de repaus n care firul rmne ataat foliculului dar nu mai crete. Durata unui ciclu
complet de cretere al unui fir de pr este dat de n mare msur de durata fazei anagene. La om,
din totalul firelor de pr 90% se afl la un moment dat n faz de cretere.
Unele rase de cini, cum ar fi pudelul, prezint un ciclu de cretere al prului de tip
anagenic inconstant. O cretere constant cu ciclu anagenic, similar cu situaia de la om, poate s
conduc ocazional la alopecie sever ca rezultat al expunerii foliculului sau celulelor foliculare n
faz de diviziune la aciunea citostaticului. Multe rase prezint ns ciclul de cretere al prului
caracterizat prin faz anagenic i telogenic.
Infeciile pot s apar cnd flora gastrointestinal normal, ca urmare a modificrilor
epiteliale induse de citostatice, traverseaz aceast barier i prolifereaz, favorizat fiind de
neutropenia indus de citostatic.
Antibioticoterapia profilactic cu spectru larg este recomandat la cazurile afebrile cu
neutropenie. Febra la astfel de cazuri poate avea semnificaia unei complicaii septice. Se va prefera
n astfel de situaii administrarea parenteral pentru a evita concentraiile serice mai reduse
consecutive unei posibile malabsorbiei. Potenialul complicaiilor septice nu trebuie subestimat
nici la cazurile cu diaree chiar n absena neutropeniei.

Epirubicina
Este un analog al doxorubicinei care are un mecanism de aciune similar. Singura diferen
ntre cele dou este o schimbare structural n poziia gruprii hidrioxil ceea ce face ca la om
efectele cardiotonice i mielosupresive s fie mai reduse. Eficiena i spectrul de activitate la cine
este similar cu cel al doxorubicinei. Utilizarea primar la cine este pentru tratmentul
limfosarcomului ca unic agent terapeutic. Doza la cine este de 30 de mg/m
2
intravenos la fiecare
21 de zile.


52
Idarubicina
Reprezint un alt analog al doxorubicinei fiind singurul citostatic din grupul antraciclinelor
care i pstreaz activitatea antitumoral i dup administrarea oral. Este rapid convertit la
idarubicinol, ambele fiind citotoxice. A fost utilizat mai ales la pisic n limfosarcom n doz de 2
mg/zi, 3 zile la fiecare 3 sptmni.

Mitoxantrona este o dihidroxicilin, derivat antracenic nrudit cu doxorubicina i
daunorubicina. Este un compus sintetic care nu produce radicali liberi.

Bleomicina este utilizat rar n medicina veterinar, n tratamentul carcinoamelor celulelor
scvamoase. Remisia, indus la doze de 10 20 U/m
2
subcutanat o dat pe sptmn, este scurt iar
efectele adverse sunt reprezentate de pneumonie interstiial i fibroz pulmonar n cazul utilizrii
pe termen lung.

Actinomicina D este un antibiotic antitumoral care acioneaz prin intercalare ADN-ului,
mpiedicnd sinteza de ADN, ARN i proteine. A fost utilizat mai ales la cine cu limfosarcom n
doze de 0,5 0,7 mg/m
2
intravenos la interval de 3 sptmni.


2. Antimetaboliii
Citostaticele din acest grup acioneaz prin inhibarea enzimelor cu rol cheie n sinteza
ADN ului ARN ului sau proteinelor intracelulare.

Metotrexatul este un antifolat care a demonstrat activitate antitumoral n multe tipuri de
cancere. Acioneaz prin inhibarea enzimei dihidrofolat reductaza care n mod normal are rol n
asigurarea folatului intracelular n forma redus de tetrahidroflat. Acesta din urm este necesar
pentru sinteza de novo a bazelor purinice i pirimidinice care intr n structura ADN ului.
Mecanismul primar de aciune se bazeaz pe reducerea depozitului de folat intracelular dar
efectul citotoxic adiional vine i de la acumularea poliglutamatului activat form a metotrexatului
care inhib de asemenea dihidrofolatreductaza i alte enzime dependente de folat.
Efectele adverse majore sunt mielosupresia i inflamaia cataral gastro-intestinal.
Administrarea folatului redus ca leucovorinul previne efectele adverse.. In medicina veterinar este
utilizat n combinaii pentru tratamentul limfosarcoamelor i osteosarcoamelor.

6 - mercaptopurinul
Este un alt antimetabolit, cu mecanism similar de aciune, dar care este rar folosit n
medicina veterinar n componena unor protocoale mai vechi pentru tratamentul limfo- i
osteosarcomului.

Cytozin-arabinoza
Intr n protocoale pentru tratamentul leucemiilor cu localizarea la SNC i limfosarcoame la
cine i pisic. Mecanismul de aciune se bazeaz pe ncorporarea n ADN-ul gazdei a crei
funcionare va fi afectat. La doz de 600 mg/m
2
intravenos, depete bariera SNC fr semne de
toxicitate dovedindu-se util la cinii cu limfosarcom care a dezvoltat rezisten la alte citostatice.

5 - fluorouracilul
Este un antimetabolit frecvent utilizat n medicina uman dar rar utilizat n oncologia
veterinar. Acioneaz prin inhibarea unor enzime afectnd stabilitatea i funcionarea ADN-ului.
Este considerat intens neurotoxic la pisic i deci contraindicat. i la cine poate s provoace la
circa 1 or de la ingestie vom, tremur, diaree, ataxie, depresie i moarte la 6-16 ore.




53
3. Alcaloizii

Multe citostatice din aceast grup sunt derivai din plante i inhib formarea tubulinei
i/sau asamblarea microtubulilor n timpul diviziunii celulare.
Vincristina
Este un citostatic frecvent utilizat n medicina veterinar i fa de alte citostatice este bine
tolerat i la pisic. Are un spectru larg i este cu succes folosit n tumora venerian transmisibil la
cine, mastocitom la cine, fibrosarcoame la pisic, liposarcoame metastatice la cine ca singur
agent terapeutic. Doza uzual este de 0,5-0,7 mg/m
2
intravenos o dat pe sptmn. Mielosupresia
este o complicaie rar iar la doze mari la cine pot s apar efecte adverse gastrointestinale.

Vinblastina
Este mai puin utilizat in medicina veterinar, indicaia primar fiind cea de substituire a
vinblastinei. Are acelai mecanism de aciune cu efecte adverse mai intense asupra mduvei
hematoformatoare i tractului digestiv. Doza este de 2,0 mg/m
2
intravenos la 10-14 zile.

Etoposide (VP 16) este un derivat semisintetic de podofilotoxin derivat din plante din
genul Mandragora, familia Solanaceae i utilizat mai ales la cinii cu limfosarcom.

Taxolul a fost utilizat mai ales n tratamentul tumorilor ovariene la pisic.


4. Agenii alchilani

Reprezint un alt grup de ageni antitumorali de importan vital pentru succesul
chimioterapiei.
Ciclofosfamida
Este cel mai reprezentativ citostatic din aceast grup utilizat n medicina veterinar. Este
utilizat rar singur, de obicei este inclus n combinaii pentru tratamentul limfosarcoamelor i
leucemiilor. Necesit un proces de activare n mai multe etape n ficat nainte de a putea aciona ca
agent alchilant. Sistemul de oxidare microzomal l convertete n numeroi metabolii activi cei
mai importani fiind: fosfamid mustard, componenta ce efect citostatic i acroleina care se elimin
ca atare prin urin. Inhib sinteza ADN-ului putndu-i exercita efectul n orice faz a ciclului
celular. Doza, att la cine ct i al pisic, este de 50 mg/m
2
administrat pe cale oral 4 zile
consecutiv pe sptmn n combinaii cu alte citostatice sau de 200 mg/m
2
intravenos sptmnal.
Efectele adverse sunt mielosupresia i tulburri gastro-intestinale, reversibile dup sistarea
administrrii. Fenomenele toxice cronice sunt reprezentate de cistita hemoragic ca urmare a
efectului iritant al metabolitului acroleina, care induce eroziuni ale uroteliului, edem,
teleangiectazie, fibroz a peretelui vezical. Poate debuta ca o inflamaie steril dar se complic
uzual septic i se manifest prin hematurie, disurie, polakiurie. Obinuit cedeaz la tratamentul
adecvat rareori fiind necesar recurgerea la tratamentul prin irigaie vezical cu formol 1%, sub
anestezie, sau DMSO 25-50% pentru controlul hemoragiei mucoasei.

Ifosfamida
Este foarte apropiat ciclofosfamidei. La om are acelai spectru de aciune, la aceleai doze
ifosfamida prezentnd un efect mai intens. Provoac o mielosupresie mai redus dar toxicitatea
asupra epiteliului urinar este mai mare. Pentru reducerea efectului toxic se recurge la administrarea
de 2-mercaptoetansulfonat. Ifosfamida este considerat eficient n limfosarcom la cine n doz de
350 375 mg/m
2
intravenos.

Chlorambucilul
Se utilizeaz n doz de 5 mg/m
2
de regul ca i substituent pentru ciclofosfamid atunci
cnd aceasta d efecte adverse. Este bine tolerat la cine i pisic.

54
Nitrozoureea
Carmustina (BCNU) i lomustina (CCNU) sunt liposolubile i eficiente fa de tumori
maligne ale sistemului nervos central la cine, n doz de 50 mg/m
2
la fiecare 6 sptmni.
Conduce doar la remisie parial.
Pentru a contracara efectele adverse convulsivante i inflamatorii se recurge la
administrarea de prednison i fenobarbital.

Citostaticele pe baz de platin

Cisplatina i carboplatina sunt citostaticele utile din aceast grup. Activitatea lor se
bazeaz pe formarea de legturi covalente stabile cu apa n moleculele structurale iniiale prin
nlocuirea ionilor de clor din molecul. Reacia este favorizat de coninutul mare de ap din
esuturi i coninutul mare de clor din plasm. Complexul Ap-Platin este reactiv i se poate lega
la ADN. Acesta legturi mpiedic ulterior replicarea acestuia.
Cisplatina poate fi administrat intravenos sau intralezional. Intralezional poate fi utilizat
ca atare sau sub form de suspensii uleioase (n ulei de susan sau de migdale) preparate nainte de
administrare. Tot pentru tratamentul local poate fi folosit combinat cu matrici proteice sau
polimeri biodegradabili, din care este eliminat lent, pentru a fi incluse n cmpul operator. Este de
regul recomandat timpuriu n tratamentul carcinoamelor care nu pot fi complet excizate.
Este contraindicat la pisic deoarece la dozele eficiente clinic cauzeaz toxicitate
respiratorie cu hidrotorax, edem pulmonar i mediastinal atribuite microangiopatiei vasculare
pulmonare.
La cine doza uzual este de 60-70 mg/m
2
intravenos la trei sptmni. Trebuie administrat
n soluie salin pentru stimularea diurezei i prevenirea nefropatiei severe. Efectele adverse cu
vom i toxicitate renal cumulativ pot fi controlate. Emeza tranzitorie poate s apar la dou ore
dup administrare i dispare dup 2-3 ore. Poate fi prevenit cu butorfanol 0,4 mg/kg administrat
intramuscular naintea cisplatinei. Alte antiemetice sunt considerate ineficiente. Datorit emezei
predictibile se recomand internarea.
Monitorizarea creatinei serice i a sedimentului urinar permite detectarea incipient a
modificrilor funciei renale. Numrul mare de celule inflamatorii n sedimentul urinar i azotemia
sugereaz toxicitate care impune suspendarea sau ntreruperea tratamentului.
Cisplatina a fost utilizat singur la cine cu carcinoame ale celulelor tranziionale ale
vezicii urinare dar remisia complet este rar. Obinuit se obine un rspuns parial i stabilizarea
bolii. Nici un studiu privind eficiena n melanoame maligne nu arat obinerea unei remisii
complete.

Carboplatina
Este un analog al cisplatinei i spre deosebire de aceasta nu este asociat cu nefrotoxicitate.
Poate fi utilizat la cazurile cu afeciuni renale preexistente i poate fi folosit, de asemenea, la pisic.
Diferena de toxicitate pare a se explica prin rata diferit a reactivitii spontane. Legarea cisplatinei
la proteinele plasmatice are loc la 90 de minute de la administrare i este apoi repede filtrat
glomerular prin transport tubular activ. Carboplatina este legat mai lent la proteinele plasmatice iar
epurarea renal se deruleaz la jumtate din viteza cu care are loc n cazul cisplatinei.
La cine doza de carboplatin este de 300 mg/m
2
intravenos la fiecare 3 sptmni. Se
consider mai puin eficient fa da carcinomul celulelor tranziionale ale vezicii urinare. n
osteosarcom, utilizate dup amputaie, cele dou citostatice conduc la rezultate similare.
Complicaiile date de carboplatin sunt mai puin severe i reversibile.

Alte citostatice

L-asparaginaza
Este utilizat n medicina veterinar n primul rnd n tratamentul limfosarcomului, al
leucemiilor limfocitare i mastocitomului. Celulele neoplazice care depind de aportul extracelular
de L-asparaginaz pentru metabolismul lor normal datorit imposibilitii sintezei proprii, mor dac
55
circulaia acestui aminoacid este ntrerupt. L-asparaginaza acioneaz prin distrugerea L-
asparaginei circulante i predispun celulele sensibile la incapacitatea sintezei proteinelor, ADN-ului
sau ARN-ului. L-asparaginaza este obinut din Escherichia coli sau Erwinia carotovora. Cea
provenit din Erwinia este preferat deoarece este mai puin imunogenic i este asociat cu reacii
de hipersensibilitate mai reduse comparativ cu cea provenit din E. coli. Utilizarea clinic este
oarecum limitat de fenomenele toxice asupra gazdei. Toxicitatea primar este n legtur cu
sensibilizarea imunologic la proteinele strine i apoi cu reducerea sintezei de proteine. Prin
conjugarea la polietilenglicol se reduce reacia anafilactic asociat dar se menine efectul
terapeutic. Efectele adverse ca urmare a inhibrii sintezei de proteine include n primul rnd
reducerea fibrinogenului seric, protrombinei, antitrombinei III, proteinei C, proteinei S i a altor
factori care predispun la complicaii hemoragice respectiv coagulopatii. Cea mai frecvent
complicaie este tromboza vaselor mari i pancreatita.
Administrat subcutanat i nu intramuscular sau intraperitoneal a L-asparaginazei derivate
din Erwinia carotovora conjugat polietilenglicolul d rareori complicaii.

Corticosteroizii
Utilizarea corticosteroizilor, cum ar fi prednisonul reprezint parte integrant a
protocoalelor antitumorale. Sunt puine date privind modul de aciune asupra celulelor neoplazice.
Acioneaz asupra receptorilor celulari specifici i cauzeaz fragmentarea ADN-ului. Sunt utili n
managementul hipercalcemiei, durerii, presiunii intracraniene crescute sau hipoglicemiei asociate
cu unele tumori.

Decarbazina
n medicina veterinar este utilizat mai ales n tratamentul limfosarcoamelor i
melanoamelor maligne. Pare a distruge celulele n toate fazele ciclului celular printr-o combinaie
ntre alchilare i o activitate de tip antimetabolitic.

Hidroxiureea
Este citostaticul de elecie pentru tratamentul policitemiei vera la cine i pisic n doz de
20-50 mg/kg. Inhib sinteza de ADN dar nu inhib sinteza ARN ului. Mecanismul prin care
acioneaz nu este cunoscut. Poate cauza mielosupresie fiind astfel necesar monitorizarea.

Msuri de sigurana privind administrarea citostaticelor chimioterapia

Multe citostatice utilizate curent prezint potenial mutagen, teratogen iar unele sunt
cunoscute ca fiind carcinogenice. Personalul medical veterinar este astfel supus unor riscuri
poteniale n urma expunerii cronice la doze reduse de citostatice n timpul preparrii i
administrrii acestora la cazurile cu neoplazii. Riscurile deriv dintr-o combinaie a toxicitii
citostaticelor, susceptibilitii individuale, expunerea la ali carconogeni i amploarea i tipul
expunerii.
Msuri simple i uor de aplicat trebuiesc adoptate de toi cei care prepar i administreaz
citostatice.
Depozitarea citostaticelor se va face (ideal) separat de celelalte medicamente iar pentru cele
care necesit refrigerare se vor folosi frigidere separate. Accesul n zona de depozitare va fi limitat
la personalul specializat.

Recomandri pentru prepararea i administrarea citostaticelor

ntregul personal care manipuleaz i prepar citostatice n vederea administrrii trebuie s
aib cunotine adecvate i exerciiul necesar pentru a fi capabil de a practica o tehnica responsabil
i sigur.
Prepararea
Inhalarea aerosolilor i contactul cu pielea sau mucoasa urmate de resorbia sistemic a
citostaticului, reprezint cele mai frecvente riscuri de expunere profesional i necesit efortul de a
56
fi evitate. Acest lucru a condus la recomandarea de utilizare a unei hote sau a unui cabinet de
securitate biologic de tip II cu flux vertical pentru prepararea citostaticelor injectabile. n absena
hotei se va utiliza o masc de respiraie cu filtru de eficien mare. Masca chirurgical nu asigur
nici un fel de protecie mpotriva particulelor de aerosoli. Se vor mbrca dou perechi de mnui
de examinare sau o pereche de mnui de autopsie. Indiferent de tip trebuie s fie fr talc deoarece
acesta se poate combina cu particulele de citostatic i astfel acestea pot deveni mai uor de inhalat.
Cea mai bun opiune ar fi reprezentat mnuile din latex cu perete foarte gros la vrful degetelor,
destinate anume pentru prepararea i administrarea citostaticelor. Se va asigura, de asemenea,
protecia ochilor. Prepararea citostaticelor n vederea administrrii se va face ntr-o zon cu puin
trafic, bine ventilat. Zona de lucru se va acoperi cu un pat absorbant impermeabil pe o parte pentru
a reduce la minimum contaminarea cu a aerosoli a suprafeei care ar putea fi destinat ulterior unui
alt scop. Formarea aerosolilor rezult din diferena de presiune ntre cea atmosferic i cea din
interiorul flaconului de citostatic n urma introducerii solventului n vederea dilurii, la extragerea
acului din flacon. Se va evita formarea unei presiuni prea mari n recipient i cu aceeai sering cu
care s-a introdus solventul se va realiza reducerea presiunii din flacon, prin extragerea aerului,
nainte de extragerea acului. Fiolele se vor deschide la distan de fa iar ruperea acestora se va
face innd n mn o compres steril ce va fi aplicat pe gtul fiolei. Minile vor fi splare cu ap
i spun dup preparare. Femeile gravide sau cele care i propun s devin, nu vor sta n zona de
preparare sau administrare a citostaticelor
n cazul citostaticelor pentru administrare oral, cum ar fi ciclofosfamida, este important
evitarea inhalrii particulelor de praf rezultat din abraziunea comprimatelor. La administrarea pe
cale oral a citostaticelor se vor utiliza mnui de cauciuc. Tabletele se vor administra intacte
nefiind permis fragmentarea acestora.

Administrarea
Utilizarea msurilor din tipul preparrii sunt obligatorii i n timpul administrrii. Alcoolul
poate s fac mnuile permeabile la citostatic de aceea se recomand utilizarea altor categorii de
antiseptice pentru antisepsia la locul administrrii. Se recomand ca un pat absorbant s fie plasat
sub linia venoas pentru a prelua eventualele scurgeri de citostatic. n ncperea n care se
administreaz sau se prepar nu se vor consuma alimente sau lichide i nu se va fuma. Toate
materialele utilizate vor fi depuse ntr-un container special.

ngrijirea pacientului
Aproape toate citostaticele se elimin prin urin n decurs de 48 ore unele sub form de
metabolii toxici altele sub form activ original. Dei nu sunt recomandri directe n acest sens
este totui indicat evitarea contactului cu corpul animalului Urina, fecalele, voma i saliva conin
concentraii mai mari sau mai mici de citostatic i sunt considerate potenial periculoase.
ndeprtarea lor se va face cu mnui iar igienizrii cutilor nu se va face cu instalaii sub presiune
deoarece conduce la formarea de aerosoli care ar putea s conin i citostatic. n cazul litierelor,
coninutul acestora va fi zilnic schimbat timp de 48 de ore. Atunci cnd este cazul, pisicile care nu
se afl sub tratament cu citostatice pot fi lsate s foloseasc fr riscuri aceeai litier cu cea aflat
sub tratament.
Razele solare inactiveaz agenii chimioterapici. Se recomand, din acest considerent, ca
afar plimbarea animalelor tratate cu citostatice s se fac n primele 48 de ore, dac este posibil, pe
zone ale curii aflate sub expoziie solar. De preferat, animalul nu va avea acces n spaiul de joac
al copiilor.

Cile de administrare a citostaticelor
Cele mai multe chimioterapice sunt administrate pe cale intravenoas. Alte modaliti de
administrare include calea intramuscular, subcutanat, intralezional, intracavitar i oral. Calea
de administrare depinde de agentul chimioterapic utilizat, afeciunea neoplazic i de pacientul care
urmeaz a fi tratat. Este important familiarizarea cu calea de administrare sigur i recomandat
pentru fiecare citotatic (tab. 5).

57
Tabelul 5
Principalele citostatice i calea lor de administrare
Calea de administrare Citostaticul
Intravenoas Actinomicina D, Carboplatina, Cisplatina, Ciclophosphamida,
Doxorubicina, Gemcitabina, Mitoxantrona, Vinblastina,
Vincristina, 5-Fluorouracilul
Intramuscular L-asparaginaza
Subcutanat L-asparaginaza, Citozine arabinoside, Bleomicina
Intracavitar Carboplatina, Cisplatina, Mitoxantrona, 5-Fluorouracilul
Intralezional Cisplatina, 5-Fluorouracilul, Bleomicina
Oral Ciclophosphamida, Chlorambucilul, Lomustina (CCNU),
Procarbazina

Administrarea intravenoas
Venele periferice sunt preferate pentru administrarea intravenoas a citostaticelor. Acestea
sunt uor de monitorizat pentru a preveni extravazarea. Se recomand ca membrele s fie alternate
n cazul administrrilor multiple. Dac citostaticul este iritant sau administrarea se face lent ntr-un
interval mare de timp se va recurge la folosirea unui cateter intravenos corect plasat.
Extravazarea agenilor chimioterapici poate s conduc la durere i necroza local a
esuturilor. Se suspicioneaz atunci cnd nu se poate obine retur venos n urma aplicrii stazei i
cnd apare tumefacie sau durere local n timpul administrrii. Necesitatea instituirii terapiei n
astfel de situaii depinde proprietile vezicante specifice ale chimioterapicului utilizat. Dup
proprietile vezicante acestea pot fi clasificate n urmtoarele trei grupe:
1. Citostatice cu potenial vezicant ridicat: Dactinomycin, Daunorubicin,
Doxorubicin, Epirubicin, Mitomicin C, Vinblastine, Vincristine;
2. Citostatice cu potenial vezicant redus: Cisplatin, Etoposide, Decarbazine, 5-
Fluorouracil, Mitoxantrone;
3. Citostatice iritante: Bleomycin, Carboplatin, Cyclophosphamide, Gemcitabine,
Melphalan, Strptozocin.

Tratamentul specific n cazul extravazrii citostaticelor vezicante sau iritante se bazeaz pe
folosirea urmtoarelor protocoale i antidoturi:
1. Hialuronidaza
Indicaii: Vincristin, Vinblastin, epipodophilotoxin
Mecanismul de aciune: favorizeaz difuziunea n spaiul interstiial i crete astfel absorbia
substanei extravazate
Contraindicaii: in cazul extravazrii citostaticelor din grupa antraciclinelor
Administrare: se va administra dup diluarea unei fiole (150 uniti) cu un mililitru de ser
fiziologic. Din acest amestec se va injecta intravenos n abordul existent sau subcutanat n prima
or de la extravazare un mililitru pentru fiecare mililitru de soluie extravazat. n jurul zonei
afectate se vor injecta 5x30 uniti (0,2 ml pe loc de administrare) fiind recomandat schimbarea
acului de fiecare dat.
2. Dexrazozane (Zinecard)
Indicaii: antracicline: doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin
Mecanismul de aciune: este necunoscut; s-ar putea datora interaciunilor de tip topo II, nu
acioneat prin reducerea radicalilor liberi, leziunile se reduc cu pn la 70% n intensitate.
Contraindicaii: aclarubicin, merbarone
Prepararea soluiei se face iniial, folosind diluantul productorului, la o concentraie de 10 mg/ml.
Este adus apoi la una de 1,3-5 mg/ml cu ser fiziologic sau dextroz 5%. Soluia este stabil pn la
ase ore.
Administrarea se va face strict intravenos, soluia n sine fiind iritant. Prima doz se va administra
ca o perfuzie separat n primele ase ore de la extravazare, ideal n primele 2-5 ore. Doza este de
aproximativ 300 mg/m2 i se va repeta pentru nc dou zile.

58
3. Tiosulfatul de sodiu
Indicaii: mechlorethamine (nitrogen mustard), cisplatin
Mecanismul de aciune: ofer o int alternativ pentru alchilare cu formarea de tioesteri netoxici ce
pot fi excretai prin urin.
Contraindicaii: Dactynomicina
Prepararea soluiei: din diluia de 10% 4 ml se amestec cu 6ml de ap distilat iar din cea 25%, 1.6
ml se amestec cu 8,4 ml. Soluia este instabil i trebuie administrat imediat. Pentru fiecare ml
soluie extravazat se va administra un ml de soluie pe abordul venos existent. Circular un ml de
soluie va fi injectat n cantitate de 0,1 ml pe loc de administrare i repetat de mai multe ori n
primele 3-4 ore.
4. DMSO
Indicaii: Mitomicina-C
Mecanismul de aciune: crete permeabilitatea pielii i favorizeaz absorbia citostaticului. Are de
asemenea proprieti antioxidante i reduce cantitatea de radicali liberi.
Aplicare: local sub form de gel sau 1-2 ml soluie 50-90 % prin badijonare. Seva repeta la 6-8 ore
pentru 1-2 sptmni. Regiunea nu se va pansa.
5. Terapia prin rcirea local a regiunii
Indicaii: Dactinomycin, Mitomicina-C
Mecanismul de aciune: cauzeaz vasoconstricie i previne diseminarea citostaticului
Contraindicaii: Nitrogen mustard, decarbazin, alcaloizi (Vinca)
Aplicare: cu ghea, criogel 15-30 de minute de patru ori pe zi timp de dou zile dup extravazare.
6. Hipertermia local (doar cldura uscat)
Indicaii: Vincristin, vinblastin, vinorelbine
Mecanismul de aciune: favorizeaz circulaia local prin efect vasodilatator
Contraindicaii: nitrogen mustard, antracicline
Aplicare: cu un pat cald de patru ori pe zi 15-30 de minute timp de dou zile.
7. Dexametazon, hidrocortizon
Indicaii: reacie inflamatorie dup extravazarea doxorubicinei sau alcaloizilor cnd nu se dispune
de hialuronidaz.
Mecanism de aciune: reduce inflamaia
Administrare: 4 mg de dexameatzon n 10 ml de ser fiziologic subcutanat proximal de locul
extravazrii. Hidrocortizonul poate fi, de asemenea, folosit n doz de pn la 50 mg.

Administrarea intramuscular, subcutanat sau intralezional
Locurile de elecie pentru administrarea subcutanat sau intramuscular a altor categorii de
medicamente sunt adecvate i pentru citostatice.
Administrarea intralezional este ocazional utilizat pentru tratamentul tumorilor epiteliale
sau conjunctive superficiale care din diferite considerente nu pot beneficia de tratamentul
chirurgical. Citostaticele administrate pe aceast cale nu trebuie s fie iritante pentru esuturi i nu
trebuie s aib nevoie de metabolizare pentru a deveni active. Cisplatina i 5-fluorouracilul sunt
cele dou citostatice administrate pe aceast cale n oncologia veterinar. Este important s se
asigure o distribuie ct mai egal a citostaticului n leziune

Administrarea intracavitar
Chimioterapia intracavitar este recomandat pentru tratamentul tumorilor care cauzeaz
efuziune. Doza este identic cu cea din administrarea intravenoas. Citostaticul trebuie diluat ntr-o
cantitate de 250 ml/m
2
nainte de administrare. Cavitatea trebuie drenat nainte de administrarea
citostaticului. Soluia se va administra n decurs de 15 minute. Pentru o mai bun difuzie se
recomand rotirea animalului.

Administrarea bucal
Numeroase chimioterapice sunt administrate pe cale bucal n tratamentul cancerului la
animale. Avantajele sunt reprezentate de posibilitatea realizrii terapiei la domiciliu, reducerea
frecvenei administrrilor, eliminarea posibilului disconfort prilejuit de administrarea intravenoas.
59
Alturi de preferina proprietarului i considerentele farmacologice pot constitui o motivaie pentru
administrarea oral. Astfel, este posibil o expunere pe durat mai lung la o doz mai mic de
citostatic. Pentru citostaticele cu specificitate de faz (cele care inhib topoizomeraza 1) aceasta
poate asigura o eficien antitumoral mai mare dect administrarea intermitent intravenoas n
bolus care asigur un nivel ridicat al citostaticului dar pe o durat scurt. Pentru citostaticele cu
specificitate de faz expunerea la o concentraie de citostatic sub nivelul celui toxic este considerat
mult mai important dect atingerea unui anumit nivel al acesteia al un moment dat.
Riscul unor concentraii subterapeutice este cel mai mare dezavantaj al administrrii orale al
citostaticelor. Dei unele citostatice prezint aceeai farmacocinetic dup administrarea
intravenoas i cea oral totui unele prezint o biodisponibilitate variabil dup administrarea
oral.
Hrana poate s afecteze ntr-o msur considerabil profilul farmacocinetic al citostaticelor
administrate pe cale bucal astfel c recomandrile productorului trebuie respectate de ctre
proprietar pentru a evita posibilele interaciuni dintre hran i citostatice.
Mai frecvent admistrate pe cale bucal sunt, sunt citostaticele din grupa agenilor alchilani:
- CCNU (LOMUSTINE), n tratamentul limfoamelor i mastocitoamelor. Prezint teoretic
absorbie complet dup administrare bucal. Este disponibil n tablete de 10, 40 i 100 de
mg.
- CLORAMBUCILUL (Leukeranul) este aproape complet absorbit dup administrare bucal.
Este utilizat pentru tratamentul leucemiei i a limfomului la cine i pisic i pentru
nlocuirea ciclofosfamidei atunci cnd dup administrarea acesteia apare cistita hemoragic.
Se recomand administrarea cu 30-60 de minute nainte de hran deoarece administrarea
simultan reduce absorbia. Este disponibil sub fom de tablete de 2 mg.
- CICLOPHOSPHAMIDA (Citoxan) este disponibil sub form de tablete de 25 i 50 de mg
i se recomand a se administra odat cu hrana sau dup administrarea acesteia. La om,
biodisponibilitatea poate fi de 90%.

Protocoalele chimioterapeutice

n medicina uman utilizarea unui singur agent chimioterapic este un fapt neobinuit
deoarece cu puine excepii nu poate conduce la vindecare. i n medicina veterinar exist
protocoale optime de tratament bine definite pentru numeroase tumori. Argumentul utilizrii unui
singur citostatic n medicina veterinar este reprezentat n principal de necesitatea stabilirii
eficienei acestuia nainte de includerea ntr-o combinai. Sunt i studii a cror rezultate arat c
utilizarea unui singur chimioterapic este la fel de eficient cu utilizarea unei combinaii de
chimioterapice.
Multe protocoale terapeutice combin mai multe citostatice fiecare fiind administrat la
interval minim unul fa de cellalt.
La selectarea citostaticelor trebuiesc aplicate trei principii:
1. fiecare citostatic trebuie s aib activitate citostatic recunoscut fa de tumor;
2. toxicitatea suprapus ntre citostatice trebuie evitat;
3. fiecare citostatic trebuie folosit la o doz ct mai apropiat de doza maxim tolerat
pentru a obine un efect maxim asupra celulelor neoplazice;
n plus fiecare trebuie s posede mecanisme diferite de aciune s poat s i extind gradul
eficienei terapeutice asupra unor populaii celulare diferite din structura tumorii.

Protocoale chimioterapeutice utilizate curent n chimioterapie
Rezultatele obinute pe cazuri clinice i experiena proprie a permis elaborarea unor
protocoale terapeutice cu eficiensporit. HAHN (tab. 6) prezint zece protocoale
chimioterapeutice utilizate curent n chimioterapie. n urma aplicrii acestora se ateapt o rata
remisiei (suma rspunsurilor complete i pariale) mai mare de 50% cu o durat de minimum 6 luni
a rspunsului clinic. Unele protocoale prezint o rat a remisiei peste 80% pentru o durat ce
depete 2 ani. Pentru majoritatea rata complicaiilor depete rareori 20%, Creterea dozelor i
60
scurtarea frecvenei ntre administrri sau includerea de noi citostatice pot crete eficiena
protocoalelor i toxicitatea clinic. Administrarea n timp a citostaticelor este prezentat n tabelul
Protocolul 1: este unul de inducie pentru osteosarcom la cine, hemangiosarcom
carcinoame ale esuturilor moi i adenocarcinoame (tiroid, glande sudoripare, glande perianale).
Odat obinut remisia protocolul 10 pentru meninere pentru nc 6-9 luni. Local se poate recurge
la radioterapie. Mitoxantrona poate constitui o alternativ la cazurile suspecte afeciuni cardiace.
Preotocolul 2: este un protocol de inducie pentru osteosarcom i tumorile vezicale la
cine. Odat obinut remisia protocolul 10 pentru meninere pentru nc 6-9 luni. Mitoxantrona
poate constitui o alternativ la cazurile suspecte afeciuni cardiace.
Protocolul 3: este protocol de inducie pentru osteosarcom, carcinomul tiroidian i tumori
pulmonare la cine. Odat obinut remisia protocolul 10 pentru meninere pentru nc 6-9 luni.
Protocolul 4: tumori vezicale la cine, sarcoame postinjecionale la pisic. Odat obinut
remisia protocolul 10 pentru meninere pentru nc 6-9 luni.
Protocolul 5. Melanoame cu localizare oral i digital (carboplatina 90 mg/m2 IV
sptmnal). Tamoxifenul poate fi de asemenea indicat.
Protocolul 6: Limfomul canin i felin
Protocolul 7: Limfomul canin i felin, tumori ale esuturilor moi la cine i pisic
Protocolul 8: Mastocitom la cine i pisic. Pentru tumorile de grad III redioterapie local
Protocolul 9: este unul de inducie pentru carcinomul celulelor scvamoase cu localizare
tonsilar la cine i pisic. Radioterapia trebuie avut n vedere.
Protocolul 10: este unul de meninere pentru diferite tumori maligne inclusiv
hemangiosarcom la cine, carcinoame i adenocarcinome ale esuturilor moi i limfoame la cine i
pisic

Chimioterapia i tipul tumoral
De mportan maxim pentru decizia de aplicare sau nu a chimioterapiei este tipul tumoral.
Tipul i gradul de malignitate poate ajuta la evaluarea comportamentului biologic. Aceasta include
modul de cretere, infiltrativ sau expansiv i capacitatea de metastazare. Mai mult exist corelaie
ntre tipul tumoral i sensibilitatea la o form specific de chimioterapie. n ciuda progreselor
considerabile din ultimele decenii, cunoaterea acestor corelaii este incomplet pentru multe tipuri
de tumori la animale. Pentru ca tratamentul s prezinte ans de reuit tipul tumoral trebuie s fie
sensibil la citostaticele selectate i s nu fie nsoit de fenomene citotoxice care s compromit
calitatea vieii.
Sensibilitatea diferitelor tipuri de tumori la chimioterapie (dup Teske):
A. Tumori care sunt adesea sensibile la citostatice, remisia fiind adesea obinut i viaa
prelungit:
- Limfoame maligne (cine i pisic)
- Tumora venerian transmisibil (cine)
4. Tumori care sunt uneori sensibile la citostatice, remisia are loc i viaa poate fi
prelungit:
- Carcinoamele mamare (pisic)
- Carcinoamele tiroidiene (cine)
- Carcinoamele tiroidiene (cine)
- Melanomul (cine)
- Osteosarcomul (cine)
- Hemangiosarcomul (cine)
- Micoza fungoid localizare cutanat a limfomului (cine)
5. Tumori la care dei rspunsul la chimioterapie este prezent prelungirea vieii este
incert:
- Melanoame (cine)
- Carcinoame mamare(cine)
- Carcinoamele celulelor scvamoase (cine/pisic)
- Mastocitoame (cine/pisic)
61
6. Tumori la care rspunsul la chimioterapie este rareori constatat iar durata de
supravieuire nu este prelungit:
- Fibrosarcoame (cine)
- Histiocitoame maligne (cine)
- Mezotelioame (cine)








































62
Tabelul 6
Citostaticul utilizat sptmnal n cadrul protocoalelor propuse de Hahn

A- Adriamicina, CB- carboplatina, M- mitoxantrona, P- Piroxicam, V- Vincristina, C- Citoxan, E- Elspar, MT- Methotrexat, L- Leukeran, BL- Bleomicina










Protocolul Sptmna
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
1 A A A A A
2 A CB A CB A CB
3 CB CB CB CB CB
4 M P P M P P M P P M P P M P P P P P P P P P P P P
P P P P P
5 CB CB CB CB CB CB P P P P P P P P P P P P P P P P P P P
6 V C V C V C V C V C V C V C V C V
E E E E E
7 V C A V C A V C V MT V C V MT A
8 V V V V V V V V V V V
L L L L L L L L L L L
9 BL BL BL BL BL
10 V C V C V C V C V C V C V
63
Radioterapia

Radioterapia, ramur bine definit a oncologiei terapeutice, se bazeaz pe utilizarea
radiaiilor ionizante, care absorbite de esuturi interacioneaz activitatea celular, provocnd
fenomene citodistructive, care n mod contorlat pot fi folosite n scop terapeutic.
Este larg utilizat n medicina uman, unde peste 50% din bolnavii de cancer beneficiaz de
metodele acesteia. n medicina veterinar utilizarea ei este nc relativ limitat, dei sub aspect
istoric au acelai trecut. Iniiatorul radioterapiei este considerat Eberlein, care ntre anii 1906-1912
a publicat primele lucrri asupra utilizrii ei la animale. Au urmat lucrrile lui Little (1927) care a
utilizat radioterapia n sarcomul esuturilor moi i a adenocarcinomului la cine i cal. Cu toate
acestea, bazele tiinifice i practice ale radioterapiei n oncologie s-au pus n ultimii 30 de ani. n
acest sens, pentru medicina veterinar o contribuie de seam o aduc cercetrile lui Pommer (1958)
cu privire la cunoaterea efectelor biologice ale iradierii i se stabilesc adevrate protocoale de
radioterapie a tumorilor la animale. Actualizarea radioterapiei n medicina veterinar este
determinat, pe de o parte, de producerea unor izotopi radioactivi mai manevrabili, att sub
aspectul secutirii, ct i sub aspectul economic i, pe de alt parte, de succesul obinut n
tratamentul unor neoplazii, ca spre exemplu, n cancerul ocular la bovine, n sarcoidul cutanat la cal
i n tumorile maligne nazale la cine. n general, n ultimii ani tot mai mult atenie este acordat
radiobiologiei, care are tot mai multe aplicaii i n medicina veterinar.

Noiuni de radiobiologie
Iradierea unui mediu biologic, indiferent de natura radiaiilor, se manifest prin mecanisme
de ionizare i de excitare molecular ce intereseaz structurile critice ale sistemului biologic
respectiv ale ADN-ului i ale membranei celulare, avnd consecine directe asupra performanelor
de proliferare i de viabilitate. Leziunile pot fi directe, ca urmare a interaciunii radiaiei cu
moleculele biologic importante, sau indirecte, prin produii de radioliz a apei, ducnd n ambele
cazuri la modificrile de grade diferite (letale, subletale sau reparabile) ale structurii ADN-ului.
Leziunile celulare rezultate dup iradiere se manifest prin fenomenul de inhibiie i de
ntrziere a mitozelor, de modificare cromozomial i de difereniere i moarte celular. Efectul
letal este dat n primul rnd, de pierderea capacitii reproductive, ceea ce nseamn sterilizare sau
moarte reproductiv i, n al doilea rnd, de distrucia sau necroza celular propriu-zis. Moartea
celular se produce de regul n timpul mitozei i, excepional, la doze mari de iradiere, n timpul
interfazei, fiind afectate doare limfocitele i timocitele, a cror radiosensibilitate este foarte
crescut. Mecanismul intim al morii celulare prin iradiere nu este nc pe deplin elucidat. Se tie c
se produce ruperea lanurilor de ADN, i consecutiv nu poate avea loc o repartizare egal a
cromatinei nucleare la celulele fiice fapt ce explic apariia aberaiilor cromozomiale (cromozomi
dicentricii sau acentrici, micronuclei etc.). De aici rezult c moartea celular are loc n mitoz,
necesitnd un oarecare interval de la iradiere (moarte ntrziat). Particularitile cinetice ale
diviziunii celulare, diferite de la un esut la altul, explic diferenele de radiosensibilitate ale
esuturilor.
Efectul citodistructiv al iradierii demonstrat in vitro, mbrac forma unei curbe
exponeniale, ceea ce nseamn c o anumit doz de radiaii distruge o proporie constant de
celule i nu acelai numr, existnd totdeauna posibilitatea ca o celul s supravieuiasc.
Caracterul aleator (ntmpltor) al aciunii radiaiilor face ca ntr-o populaie de celule iradiate s
existe celule cu leziuni letale, subletale i fr leziuni (indemne). Proporia de celule fr leziuni
sau cu leziuni subletale, care supravieuiesc, este egal cu e
-1
sau 37% (e este baza logaritmilor
naturali, egal cu 2,71828, de unde e
-1
= ,71828=0,366=0,37=37%).
S-au stabilit curbe de supravieuire dup iradiere pentru diferite celule att in vitro ct i
in vitro. Pnetru majoritatea celulelor maniferelor curbele de supravieuire prezint, la doze mici,
o ncurbare iniial denumit umr, urmat la doze mari, de o poriune exponenial. Curba de
supravieuire este caracterizat de doi parametri: lrgimea umrului curbei i panta exponenial. n
zona umrului supravieuirea celulelor iradiate este apropiat de 100%, ceea ce arat c celulele au
o caacitate de a acumula o anumit cantitate de leziuni subletale. Dup ce toate celulele au
acumulat aceast cantitate, scderea supravieuirii devine exponenial. D
0
este egal cu doza de
64
iradiere pentru a reduce supravieuirea la 37% pe panta linear a curbei i constituie o unitate de
msur a radiosensibilitii celulare. Cu ct panta este mai nclinat i D
0
mai mic, cu att
radiosensibilitatea este mai mare.
Curbele de supravieuire sunt rezultatul asocierii celor dou mecanisme de distrugere
celular, respectiv prin leziuni letale unice, ireparabile, i prin acumularea unui numr suficient de
leziuni subletale. Ele reflect situaiile dinamice existente ntre producerea leziunilor i repararea
lor, care au loc concomitent. Relaia dintre distrugere i reparare a fost demonstrat experimental i
interpretat matematic i a condus la concluzii de interes practic privind dozarea i modul de
administrare a radiaiilor.
Rspunsul la iradiere este complex i dependent de mai muli factori ca: radiosensibilitatea,
capacitatea de vindecare-reparare a leziunilor radioinduse, oxigenarea celular, structura populaiei
celulare n raport de fazee ciclului celular etc.
Radiosensibilitatea, definit ca susceptibilitatea celular la aciunea letal a radiaiilor, poate
fi: intrinsec, inerent sau esenial, cnd este determinat de constituia celular, respectiv de
coninutul n ADN al celulei, fiind practic identic pentru toate celulele mamifere, indiferent dac
sunt normale sau tumorale, i variaz cu fazele ciclului celular, fiind cele mai sensibile celulele
mitotice (spre sfritul fazei G
1
) i aparent sau condiionat, respectiv determinat de anumii
factori sau condiii de iradiere ca: oxigenarea celular (concentraia de oxigen), tipul radiaiei,
factori radiosensibilizatori sau radioprotectori, fracionarea i etalarea iradierii etc.
Oxigenarea celular influeneaz semnificativ radiosensibilitatea, astfel o scdere a concentraiei
de O
2
sub 0,1% duce la o cretere de aproximativ trei ori a radiorezistenei. Dipoxia tumoral
constituie factorul esenial de scdere a eficienei radioterapiei. La evaluarea radioterapiei se
folosete raportul dintre doza necesar pentru acelai efec citodistructiv n absena oxigenului i
doza necesar n condiiile oxigenrii normale. Valorile acestui raport exprimate sub noiunea OER
(oxigen enhancement ratio) variaz ntre 2,5 i 3,0, ceea ce nseamn c n hipoxie doza necesar
pentru obinerea unui efect identic trebuie crescut de 2,5-3,0 ori fa de condiiile normale de
oxigenare.
Cunoscndu-se acest fapt se ncearc a se asocia radioterapia cu factori care intensific
oxigenarea (administrare de metronidazol) sau cu factori citodistructivi prefereniali pentru celulele
hipoxice (hipertermia, chimioterapia).
Tipul radiaiei: distribuia spaial a ionizrii de-a lungul traiectoriei unei radiaii este
caracterizat de transferul liniar de energie (TLE), care reprezint energia transferat mediului pe
unitatea de lungime a traiectoriei, exprimat n KeV/m; eficacitatea citodistructiv crete o dat cu
TLE, respectiv o dat cu creterea gradului de ionizare, crete i gradul de lezionare a structurilor
biologice iradiate. Din acest punct de vedere exist radiaii cu TLE ridicat, care produc leziuni
letale i radiaii cu TLE sczut. Aceste diferene de eficacitate sunt exprimate prin noiunea de
eficacitate biologic relativ (EBR), care reprezint raportul dintre doza de radiaii gamma a
cobaltului sau a fotonilor de mare energie (6-40 MeV) i doza de radiaii considerat necesar
pentru obinerea unui efect biologic identic. Acesta variaz ntre 1 i 4, n funcie de tipul radiaiei
i este n corelaie cu valorile TLE i OER. Trebuie precizat faptul c eficacitatea biologic nu este
identic cu cea terapeutic, aceasta din urm fiind influenat i de ali factori fizici i biologici.
Factorii radiosensibilizatori sunt reprezentai de substane chimice care, intrnd n combinaie cu
produii de radioliz, pot aciona n sensul creterii sensibilitii sau scderii ei. Dup cum
acioneaz pot fi: - radiosensibilizatori ai celulelor hipoxice (metronidazolul i misoniozolul);
ageni care scad cantitatea celular de grupri tiol, n special a glutationului (dietilmaleat DEM,
buthion SR sulfoximin- BSO); inhibitori ai proceselor de reparare a leziunilor subletale (3-
deoxiadenozin, Ara-A); analogi pirimidinici halogenai, care se ncorporeaz n structura ADN-ului
i l fac mai vulnerabil (bromdeoxiuriuridin-BudR, ioddeoxiuridin, IudR).
Factorii radiopprotectori sunt reprezentai de compui sulfhidrilici de tipul cisteinei i
cisteaminei, care protejeaz selectiv celulele normale nu i pe cele tumorale i hipoxice.
Radiosensibilitatea i rspunsul la iradiere sunt influenate de tehnica iradierii. Cunoaterea acestor
factori st n prezent la baza radioterapiei tumorale i mai ales la asocierea acesteia cu celelalte
mijloace terapeutice.

65
Rspunsul esuturilor normale la iradiere
Este foarte diferit, deoarece acestea cuprind clase de celule cu caracteristici cinetice proprii.
Cunoscut fiind faptul c efectul iradierii este manifestat aproape n exclusivitate n timpul mitozei,
rezult c esuturile din categoria celor cu activitate mitotic permanent rspund primele i invers,
esuturile stabile, definitive cu activitatea mitotic redus sau absent.
Rspunsul apare la un interval de timp de la iradiere n raport de rezerva funcional a esutului sau
organului i de complicaiile care survin pe fondul leziunilor provocate de iradierea ppropriu-zis.
esuturile cu turnover rapid rspund foarte prompt, dar efectele iniiale sunt tranzitorii datorit ratei
mari de nlosuire, astfel c funcia esutului nu va fi dect temporar compromis. La esuturile cu
turnover lent sau absent, maortea mitotic este relativ rar i se va manifesta funcional la mult timp
dup iradiere, dac acestea nu au fost compromise prin lezarea reelei vasculare i stromei de
susinere.
Leziunile dup iradiere se dezvolt progresiv, astfel c rspunsul maxim poate fi apreciat pe
baza gradului de hipoplazie, observat pn la dou luni, timp dup care modificrile devin cronice
i supraadugate la cele indirecte conjunctiv-vasculare. Leziunile tardive sunt date de insuficiena
funcional cu caracter progresiv a reelei vascular-conjunctive, care nu mai este capabil s fac
fa unei noi solicitri i astfel orice nou agresiune (infecie, traumatism) poate declana o
radionecroz tardiv.
Concomitent cu producerea leziunilor se declaneaz mecanismele de aprare tisular local
care, tind s limiteze i s contracareze aciunea distructiv. Aceste mecanisme de aprare i de
restituie sunt cunoscute n literatura radiologic sub denumirea celor 4 R. Resincronizare,
repopulare, reparare i reoxigenare i se nscriu, n mare parte, n dinamica general a procesului de
vindecare sau de cicactrizare care, n raport de capacitatea reparativ a esuturilor, poate fi de durat
mai scurt sau mai lung. Sub aspect histopatologic procesul se desfoar n patru faze,
caracterizate dup Rubin i Casarett (1968) astfel: I leziuni acute celulare i iniierea
mecanismelor de refacere celular i reparare tisular; II procesele de reparare devin evidente, dar
se schieaz leziuni cronice; III numrul celulelor parenchimatoase rmne constant, dar
progreseaz esutul cicatriceal (fibroza arterio-capilar i interstiial); IV fibroza progreseaz i
poate determina insuficiena funcional sau poate crea susceptibilitatea fa de alte agresiuni sau la
fenomenele de uzur biologic.

Rspunsul tumorilor la iradiere
Este aproape idetnic cu cel al esuturilor normale, difernierile, n principal, se datoreaz
particularitilor vasculare i strilor de hipoxie celular care, aa cum s-a artat anterior, dau o
rezisten sporit celulelor tumorale la iradiere. Distribuia oxigenrii face ca efectele iradierii
asupra populaiei celulare din masa tumoral s fie diferite, la aceasta se adaug i prezena unor
subpopulaii celulare aflate n interfaz sau n G
0
, care ulterior pot s treac n alt categoriesau
faz.
Dup iradiere i n tumori se pot observa aceleai fenomene de rspuns local ce se nscriu n
cei 4 R, dar numai atunci cnd radioterapia este ineficient.
n concluzie se poate afirma c pentru radioterapie sunt necesare investigaii care s aduc
informaii ct mai apropiate de realitatea biologic cu privire la statusul oxigenrii masei tumorale
i la dinamica subpopulaiilor celulare normale i tumorale, care s permit stabilirea momentului i
a tipului de iradiere, a dozelor i a modului de fracionare i de etalare a lor, precum i pentru
stabilirea medicaiei sau terapiei adjuvante.

Mijloace i tehnici practice de iradiere
Radiaiile ionizante pot figrupate n dou mari categorii: electromagnetice i corpusculare.
Radiaiile electromagnetice n raport cu modul de producere sunt:
A. fotoni sau raze X, care sunt produse extranuclear i n mod artificial cu ajutorul unor
generatoare clasice de tip Rntgen sau moderne de tipul acceleratorilor liniari, betatroane sau
ciclotroane;
B. raze gamma, de origine intranuclear, produse de elemente radioactive naturale (Radium,
Radon, Poloniu) sau artificiale (izotopii radioactivi Cobalt
60
, Cesiu
137
, Iod
131
, Fosfor
32
etc.).
66
C. radiaiile corpusculare cuprind particulele subatomice ca electroni, protoni, neutroni, pimezoni,
particule alfa sau nuclee atomice (Heliu, Argon).
Tehnicile de radioterapie dup cum este situat sursa de iradiere, se clasific n:
teleradioterapie, cnd iradierea se face de la distan, i brachiterapie, cnd iradierea se realizeaz
prin contact.
Teleradioterapia se realizeaz cu fascicule de energie msurat n kiloelectrovoli (keV) sau
megaelectrovoli (MeV), care penetreaz n esuturi. n raport cu nivelul de energie se pot distinge
mai multe forme: radioterapia superficial, cnd energia este ntre 60-160 keV i puterea de
penetrabilitate se limiteaz la civa centimetri, recomandat pentru tratarea leziunilor superficiale
cutanate sau din caviti accesibile (bucal, vaginal); radioterapia de ortovoltaj, aplicat
tradiional la animale, folosete fascicule de energie ntre 100-300 keV, generate de aparate de tip
Rntgen. Puterea de penetrabilitate este, de asemenea, mic (aproximativ 5 cm) i prezint
dezavantajul c absorbia nu este uniform, cea osoas depind de patru ori pe cea a esuturilor
moi. Este indicat pentru tumori cutanate i ale esuturilor subcutanate; radioterapia de megavoltaj,
realizat cu radiaii de mare energie de la 0,6 pn 45 MeV. Pentru obinerea acestor radiaii se
folosesc elemente radioactive ntre care: Cobalt
60
cu T
1/2
de 5,25 ani i cu putere radioactiv de
1,25 MeV; i Cesiu
137
(T
1/2
= 300 ani, 0,66 MeV). Ambele se caracterizeaz printr-o absorbie
uniform a energiei de ctre esuturi, cu protecia pielii. Este preferat cobaltul deoarece are o rat de
dozaj controlabil i o distribuie mai bun. Se recomand pentru terapia tumorilor osoase, a
esuturilor moi care invadeaz oasele i n tumorile profunde.
n prezent exist acceleratoare liniare electronice pentru producerea radiaiilor ntre 4 i 35
MeV i betatroane cu putere pn la 42 MeV. Avantajul radioterapiei de megavoltaj este dat de
faptul c absorbia maxim de energie poate fi localizat la orice adncime a tumorii, protejndu-se
esuturile normale din jur. Indiferent cum se obine sau ce nivel de energie se folosete, fasciculul
de radiaii trebuie delimitat sau colimat pentru a da o anumit form i dimensiune, potrivit
geometriei i volumului tumoral. Fasciculul sufer un proces de difuziune sau de mprtiere a
radiaiei, din aceast cauz limitele iradierii sunt difuze; n centru valorile sunt maxime i scad la
periferie, formnd o zon de penumbr. Prin colimatarea adecvat se poate asigura o iradiere
corect a focarului tumoral.
Teleradioterapia se aplic n doze fragmentate pentru a fi ct mai bine tolerate de piele i
pentru a aciona progresiv, pe msur ce o nou rat de celule tumorale se reoxigeneaz. Experiena
a dus la urmtoarea schem: pentru majoritatea tumorilor maligne se folosete iradierea cu 4 Gy
(Gy = 100 rad) n 10-12 edine, plasate luni, miercuri i vineri, fr a se depi doza total de 40-
48 Gy.
Iradierea ntregului corp, variant a teleradioterapiei, s-a ncercat n tratamentul
limfoamelor la cine i pisic, folosindu-se doze de 10-12 Gy ntr-o singur edin, sau 7-9 Gy
repetat la dou zile. Pentru supravieuire este necesar transplantul de mduv osoas. Dei se obin
remisiuni, procedeul este laborios i rezultatele nu sunt net superioare chimioterapiei.
Iradierea intraoperatorie, aplicat la om, este evident mai practic, avnd n vedere
posibilitatea controlrii locului de iradiere, dar nu poate fi fracionat.
Brachiterapia const n aplicarea sursei de radiaie pe suprafaa sau n procesul tumoral
extern sau intern. Se folosesc radioizotopi ncapsulai sub forme diferite. Cei mai uzuali i n
medicina veterinar sunt: - Iridium
192
(T1/2 =74,3 zile), emite radiaii gamma de energie mare,
poate fi ncapsulat n ace sau bile de oel inoxidabil; se implanteaz n tumor i dup o iradiere de
aproximativ de aproximativ 50-70 Gy (5-7 zile) se nltur; Iodul
125
(T
1/2
= 60 zile), emite raze de
energie mic i se implanteaz pentru un timp ndelungat; Cesiu
137
i Cobaltul
60
, prezint
dezavantajul c sunt ncapsulai n ace lungi, greu manevrabile la mrimea unor tumori; Stroniu
90
,
emite radiaii beta de 2,27 MeV, limitate la o absorbie n esuturi de 4 mm, fapt pentru care a fost
utilizat n tumori oculare; Iodul
131
(T
1/2
= 8 zile) este cel mai frecvent utilizat n radioterapia
tumorilor tiroidine, putnd fi administrat sistemic; Fosforul
32
poate fi utilizat pe cale sistemic i
sub form desuspensie coloidal n terapia neoplaziilor cavitii pleurale i peritoneale.
n viitor se pun mari sperane n posibilitatea administrrii pe cale sistemic a radioizotopilor, care
vor putea fi ttot mai dirijabili spre focarele tumorale. Aceste sperane sunt legate de descoperirea
anticorpilor monoclonali i a liposomilor specifici tumorilor. Acetia legai de radioizotopii alfa vor
67
fi captai selectiv de tumori, pe care le vor distruge mult mai eficient dect electronii i razele X sau
gamma.
Asocierea terapiei cu alte mijloace terapeutice este larg utilizat la om. n medicina
veterinar nc nu sunt descrise protocoale specifice. Date mai concrete s-au raportat asupra
asocierii cu hipertermia.
Rezultatele aplicrii radioterapiei n principalele tumori la animale sunt redate n tabelul 7.

Tabelul 7
Tehnicile de utilizare i rezultatele terapiei la animale

Tumora Tehnica i doza
radiaiei
Rezultate Referina
bibliografic
Epulisul
acantomatos;
adamantinomul
Canine
Teleterapie cu
ortovoltaj
doze 36 Gy
La 1 an 85% control
al tumorilor
Langham i col.,
1977
Thrall, 1984
Tumori ale sistemului
nervos central
(meningiomul
astrocitomul,
gliomul,
oligodendrogliomul;
Tumora plexului
coroid;
Tumora pituitar)
Co
60
doz total de
30-40 Gy
Supravieuire n
medie de 5 luni;
40% supravieuiesc
peste 1 an
Turrel i col., 1984
Chemodectomul
(tumora aortei)
nainte de iradiere
trebuie executat
pericardiectomie
pentru a preveni
pericardita de iradiaie
Turrel, 1987
Fibrosarcomul Terapie cu ortovoltaj
de raze X cu raze
gamma


Hipertermie asociat
cu radiaii
Slabe,
supravieuiesc ntre
2-6 luni sub 50%
din cini
supravieuiesc 6
luni
70% supravieuiesc
peste 1 an
Gillette, 1976,
Hilmas i Gillette,
1976; Gillette, 1979;
Thrall, 1981; Brewer
ui Turrel, 1982;
Creasey i Thrall,
1982
Hemangiopericitomul Teleterapie cu
ortovoltaj

Brachiterapie
interstiial
Hipertermie n
asociere cu iradiere de
ortovoltaj cu doze mici
Control tumoral
50% pe timp de 1
an
Rezultate similare
Regresii tumorale
observate n 91%
din cazuri cu un
control de 54%
Richardson i col.,
1984
Limfomul Radioterapie n
asociere cu medicaie
citostatic doze = 5-20
Gy
La 12 ore se
observ o regresie
masiv a tumorii
Weiden i col., 1978
Melanomul malign Doz = 6 Gy,
fracionare
Regresie complet
la 88% din cazuri
controlul tumorii
McClelland, 1967
68
75%
Nu mpiedic
metastazare
Tumora celulelor
adipoase
Radioterapie simpl


Radioterapie
postoperator
Rata de control
tumoral la 1 an 51-
100%
Timp de
supravieuire 22,7-
23,3 luni, eecuri
17% din cazuri
Allan i Gillette,
1979; Banks i
Morris, 1975;
Gillette, 1979;
Slusher i col., 1967
Tumorile nazale Ortovoltaj raze X Timp mediu de
supravieuire 25
luni, rata
supravieuire la 1 an
57%
Beck i Withrow,
1985; Bradley i
Harvey, 1973;
Norris, 1979; Thrall
i Harvey, 1985
Adenomul i
adenocarcinomul
glandelor perianale
Doze reduse de
radiaii; radioterapie
postorhidectomie
Radioterapie
postoperatorie

Control tumoral
56% pe 1 an
Control tumoral
60% la 1 an
Gillette, 1976
Carcinomul prostatei Radioterapie
intraoperatorie
Doza: 20-30 Gy
Timp mediu de
supravieuire 6 luni;
regresia tumorii se
observ dup 2
sptmni
Turrel, 1987
Carcinomul dermic
scuamo-celular
Radioterapie cu raze X
sau electroni Iridium
192

Control tumoral 2
luni n localizarea
nazal
Control tumoral 23-
33 luni
Turrel, 1987; Thrall
i Adams, 1982
Carcinomul scuamo-
celular oral
Doze de peste 40 Gy
Teleterapie fracionat
n localizare tonsilar
Control tumoral la
un an 46% din
cazuri
Gillette, 1976, 1979;
Mac Millan i
Withrow, 1982
Adenomul i
adenocarcinomul
tiroidei
Iod radioactiv; n
tumorile maligne
tratamentul cu Iod
radioactiv nu este
indicat
Iradiere cu fascicul
extern postoperator
Slabe



Satisfctoare
Mitchell i col., 1979
Tumora veneric
transmisibil
Doze de 10-30 Gy
n alte localizri sunt
necesare doze mai
mari
Control tumoral de
100%
Turrel, 1987; Thrall,
1982
Limfomul Feline
Tratament adjuvant
pentru cel operator;
doze 5-20 Gy
n limfomul histiocitic
localizat doza = 40 Gy

Relativ
satisfctoare
Walker, 1982
Tumorile intranazale Doze mici

Radioterapie
Control tumoral la 1
an 75% din cazuri
Bune
Lord i col., 1982
69
postoperatorie
Tumorile celulelor
adipoase
Teleterapie
superficial.
Granulomul eozinofilic
se iradiaz tot
superficial
Turrel, 1987
Carcinomul scuamo-
celular dermic
Stroniu
90
ace
implantate;
Teleterapie
superficial cu fascicul
ortovoltaic de raze X
sau cu accelerator
liniar de electroni.
Doze mari fracionate
Rate de control la 1
an 70%
Turrel, 1986
Carcinomul oral
scuamo-celular
Doze mari;


Rezultate mai bune se
obin n asociere cu
hipertermia
Rata de control
tumoral la 1 an 10-
20%
Neconcludent
Turrel, 1987
Adenomul i
adenocarcinomul
tiroidei
Iodul radioactiv
administrat ntr-o
singur injecie;
n dou injecii
85% din cazuri se
remit

100% din cazuri
devin eutiroide
Turrel i col., 1984
Tumorile osoase
(osteom, fibrom
osificant,
osteosarcom,
chondrosarcom,
adaumantinomul,
odontomul
Ecvine
Iradiere cu fascicul
extern pentru tumori
greu de rezecat
Iradiere postoperatorie



Controlul tumorii la
1 an
Dixon, 1967
Sarcoidul Brachiterapie
Doze = peste 40 Gy cu
Radon
222
Cobalt
60

Aur
198
, Iridium
192
Rate de control
tumoral 83-96%
Frauenfelder i col.,
1982; Turrel i col.,
1985; Wyn-Jones,
1983
Carcinomul scuamo-
celular
n tumorile
superficiale
Stroniu
90
, cu doze =
100-250 Gy;
n localizrile vulvare,
prepuiale, peniene
iradiere interstiial
asociat frecvent cu
metode chirurgicale
Penetrabilitate
redus; control
tumoral pentru
tumorile oculare
este de 80%;
Control tumoral la 1
an la peste 60% din
cazuri
Frauenfelder i col.,
1982; Dixon, 1962;
Gavin i Gillette,
1978; Owen i
Barnatt, 1984
Carcinomul scuamo-
celular
Bovine
Radiere interstiial cu
Aur
198
Iridium
192
n
carcinoamele regiunii
periorbitare;
Radioterapie cu
Iridium
192
dup

90% remisiuni

Control tumoral la 1
an 50%



Banks i England,
1973; Turrel, 1987
70
enucleere de glob
ocular
Tumorile superficiale
ale ochiului i
pleoapelor Stroniu
90

- doze 100-250 Gy

Eficien ridicat
Alte tumori Cobalt
60
postoperator
n tratamentul
odontomului
Bune Turrel, 1987

Carcinomul scuamo-
celular
Ovine
Iradieri iterstiiale

bune
Turrel, 1987


Fototerapia

Este o form particular de diagnostic i de terapie a tumorilor bazat pe utilizarea
derivatului de hematoporfirin (HpD) care administrat i.v. are proprietatea de a se acumula
preferenial n esutul tumoral, unde poate fi detectat prin expunere la lumin.
Derivatul de hematoporfirin, preparat dup un procedeu original, se prezint n soluie izotonic
salin 0,5% sub denumirea comercial de PHOTOFRIN II livrabil de firma Photomedica Inc.
Rariton, N.Y.
Mecanismul de aciune este nc neelucidat, se tie doar c HpD la o iluminare cu o lumin
de 405-630 nm devine fluorescent i permite astfel detectarea tumorii i n mod special a
carcinomului in situ. La aceast interaciune important pentru diagnostic se adaug i efectul
terapeutic rezultat din reacia fotochimic ce are loc n urma expunerii tumorii la lumina de 632
nm.
n scop de diagnostic se pot utiliza surse de lumin obinuite de 405 nm. n cazul tumorilor
superficiale (externe) se folosete iluminarea ntr-o camer ntunecat, iar pentru cele profunde se
recurge la cit- sau endoscopie convenional, cu laser sau fibroscoape cu cuar.
n scop terapeutic pentru leziuni superficiale s-au utilizat lmpi cu xenon (2,5-5kW) prevzute cu
filtre pentru selectarea lungimilor de und necesare. Uzual se poate folosi o lamp cu un fascicul de
intensitate mare (100 mW/cm
2
) n spectru de 620-650 nm. Pentru leziuni profunde se utilizeaz
fascicule de laser distribuite special prin filtre optice de sticl.
Dei n literatur se aduc unele precizri cu privire la tehicile de lucru i la aplicarea lor n
clinic, metoda este nc n stadiul experimental. La animale Hetzel n 1987 citeaz primele
rezultate obinute de Thoma n clinic oncologic la cine i pisic. Metoda const n injectarea i.v.
a 5 mg/kg de HpD, dup care animalul se ine n condiii lipsite de lumin solar timp de 2-4
sptmni. ncepnd cu ziua a 3-a de la administrare se execut tratamentul propriu-zis, care const
n pregtirea adecvat a animalului pentru a putea fi expus la iluminare (anestezie, cmp operator i
operaie pentru accesul la tumor, n cazul celor din adncime). Iluminarea se face cu filtre optice,
sterilizate n prealabil n alcool, care sunt introduse n focarul tumoral prin lumenul acelor obinuite
pentru injecii, de dimensiuni adecvate. Se controleaz poziionarea filtrei i se evit acoperirea
captului de iluminare cu snge. Dup expunerea la o doz adecvat de lumin, animalul se
menine sub supraveghere. Remisia tumorii are loc prin inflamaie i necroz, de aceea este
necesar uneori protejarea cu antibiotice. Se afirm c remisia tumorii este mai sigur dac se
repet iluminarea i dup 10 zile. La nevoie tratamentul se poate repeta dup trei sptmni. Din
cazurile tratate (n total 75) la 90% s-au observat remisii, din care la 17 au fost complete i fr
reactiv dup un an de control.





71
Imunoterapia

Este definit ca o modalitate terapeutic realizat prin stimularea activitii mecanismelor
imune ale organismului gazd n vederea sistrii, respingerii sau regresiei pe cale imunologic a
procesului neoplazic.
Actualizarea imunoterapiei cancerului este determinat de noile progrese realizate n
imunologia oncologic i de rezultatele optimiste obinute n tratamentul mai multor tumori la
animale i la om. La acestea se adaug i faptul c cele trei modaliti clasice de tratament
(chirurgia, radioterapia, chimioterapia) au ajuns la o limit de la care, cel puin acum, nu se mai
ntrevd progrese.
Utilizarea imunoterapiei este susinut i de urmtoarele argumente:
- tratamentele clasice chirurgicale sau iradiante nu au reuit s ating rata scontat de
vindecri, dect n fazele incipiente ale cancerului, recunoscut fiind faptul c prin exerez sau
iradiere nu se poate realiza o sterilizare a cancerului, aceasta deoarece peste 50% dn formele
clinice manifestate sunt cu metastaze;
- chimioterapia este toxic i, de asemenea, cu eficien limitat; n majoritatea neoplaziilor
se instituie alterarea imunocompetenei, care crete proporional cu creterea masei tumorale, iar
modalitile terapeutice lcasice, mai ales radio i chimioterapia, sunt imunodepresive.
Cercetrile experimentale asupra citokinelor, anticorpilor monoclonali i a altor
imunomodulatori ai rspunsului biologic au condus la rezultate ncurajatoare, aplicate deja n
clinic. De asemenea, rezultatele obinute cu o serie de imunostimulatori chimici sintetizai, precum
i cu interferonul, factorul de necroz al tumorii i cu anticorpii factorului de cretere tumoral
determin intensificarea cercetrilor n acest domeniu. Recent s-a introdus n practic
imunoabsorbia de complexe imune circulante de la pacieni cu tumori progresive, care s-a dovedit
eficient n refacerea echilibrului imunologic.
Ontogeneza imunitii i interaciunile imunologiei ntre procesul tumoral i organismul
gazd sunt complexe, implicnd o serie de mecanisme celulare specifice. n prezent sunt dovezi
clare c tumorile se comport ca elemente strine de organismul gazd, elabornd antigeni cu o
specificitate particular, capabili de a declana reacii imunologice. Aceti antigeni tumorali au
putut fi identificai i se ncearc utilizarea lor pentru diagnostic i terapie.
Din studiul complex al interaciunilor dintre procesul tumoral i organismul gazd se
desprinde concluzia c prin eliminarea unora dintre aceste interaciuni, organismul poate reveni,
chiar dac numai temporar, asupra controlului imun. Una dintre principalele eliminri se consider
a fi reducerea masei tumorale, respectiv citoreducia, fapt de altfel subliniat n capitolul de chirurgie
oncologic. S-a observat c imunoterapia are succes dac masa celular tumoral este redus la 10
6

la alte animale i om. Aceste observaii aduc argumente pentru terapia asociat sau complex a
cancerului, susinut n prezent de numeroi cercettori.
Entuziasmul iniial acordat imunoterapiei treptat a diminuat, n primul rnd datorit
rezultatelor inconstante obinute pe cazuri clinice att la om ct i la animale i, n al doilea rnd,
datorit nelegerii mai profunde a fenomenelor imunooncologice, care a impus o clarificare i o
definire a modalitilor i mijloacelor utilizate n raport de particularitile proceselor tumorale,
nlturndu-se tratamentele empirice. Astfel, n ultimele dou decenii s-au adus importante
clarificri cu privire la mecanismul imunoterapiei active nepecifice i s-au introdus i definit
termeni noi. S-au identificat un numr mare de ageni imunostimulatori nespecifici care, datorit
efectelor bivalente de stimulare sau supresie n raport de doz, de condiiile de administrare i a
ariei lor de aciune, au fost denumii imunomodulatori sau modulatori ai rspunsurilor imune.
n ultimii ani s.a introdus i termenul de modificatori ai rspunsului biologic, termen cu sens
mult mai larg care cuprinde totalitatea agenilor terapeutici care modific raporturile dintre tumor
i organismul gazd, n special prin modificarea rspunsului biologic al gazdei fa de celulele
tumorale n scopul obinerii unui rezultat terapeutic benefic. n aceast categorie intr agenii
terapeutici care dup Chirigos i Talmadg, 1985, Herberman, 1985 i Mitchell, 1986, citai de
Crian, 1988) au urmtoarele aciuni:
a) creterea rspunsului antitumoral al organismului gazd prin augmentarea i/sau refacerea
mecanismelor efectoare de aprare;
72
b) scderea acelor reacii ale organismului care suprim activitatea antitumoral (reacii
supresoare);
c) creterea direct a activitii antitumorale prin administrarea unor efectori antitumorali sau a
unor substane care ordon intrarea n funciune a mecanismelor efectoare (mediatori);
d) creterea sensibilitii celulelor tumorale la mecabismele endogene de distingere sau de
control al proliferrii (de ex. Prin creterea permeabilitii membranelor celulare
tumorale);
e) creterea capacitii organismului de a suporta mai uor efectele detrimetale toxice ale
tratamentelor ocnvenionale, mai ales ale chimioterapiei i iradierii;
f) scderea sau prevenirea transformrii celulelor (malignizarea celulelor) i/sau creterea
reversiei, adic a diferenierii, a maturrii celulelor canceroase, pentru a deveni
benigne.

Folosirea unor antigene puternice care s creasc rspunsul imun al organismului fa de
alte antigene nenrudite a dus la introducerea termenului de imunoadjuvani sau adjuvani ai
imunitii i a termenului de imunopotenializator atribuit acelor ageni care poteneaz efectele
imunologice ale altor ageni imunostimulatori sau imunogeni.
n prezent imunoterapia n cancer, dup modalitile de aplicare poate fi clasificat astfel:
activ, pasiv, adoptiv i restaurativ.

Imunoterapia activ

Cuprinde procedeele terapeutice prin care se activeaz sau se stimuleaz sistemul imun al
animalului bolnav. Pentru a se obine rezultate sunt necesare condiii imunologice specifice:
- tumora trebuie s fie antigenic i consecutiv s declaneze reacii imunogene minime;
- organismul gazd s fie imunocompetent, capabil s rspund la ncercrile de stimulare sau de
reactivare a mecanismelor de aprare imunologic.
Imunocompetena este dependent de masa tumoral existent n momentul nceperii
tratamentului (cu ct aceasta este mai redus, cu att reaciile imune antitumorale sunt mai
eficiente) i de prezena factorilor imunodepresori generai de tumor.

1. Imunoterapia activ nespecific
Se bazeaz pe stimularea imunocompetenei i consecutiv a rezistenei organismului de
ctre o serie de bacterii, virusuri, fungi sau extracte ale acestora i pe anumii ageni naturali sau
sintetici care nu au nici o legtur cu tumora sau cu antigenele tumorale. Metoda a preocupat un
numr mare de cercettori pe parcursul a peste 100 de ani de experimentri i ncercri clinice i are
marele merit,cert recunoscut, de a menine n actualitate i de a adnci cercetrile de
imunooncologie. Observaiile clinice cu privire la imunoterapia n papilomatoze la animale au
constituit nc din secolul trecut un mobil al cercetrii n acest sens. Folosirea infeciilor acute
interucrente, dar mai ales a abcesului de fixaie i a inflamaiei acute provocate empiric cu spnz
sunt cunoscute n practica medicinei veterinare populare tradiionale i n terapia unor procese
neoplazice.
Au fost numeroase observaiile cu privire la evoluia favorabil a unor tumori maligne la
animale sau oameni care au fcut diferite infecii interucrente. Sunt celebre lucrrile de pionierat
efectuate n acest sens de Coley (1893-1911) care a provocat infecii erizipeloide n jurul tumorilor
mari i a folosit cu rezultate bune filtratele de Streptococcus pyogenes i Serratia marcescens,
cunoscute sub denumirea de xtoxinele Coley. Au fost studiate ulterior efectele diferitelor produse
bacteriene sau a bacteriilor vii. Astfel, lipopolizaharidul extras din S. arcescens injectat la obolani
n doz subletal, a 6-a zi dup grefarea limfosarcomului Murphy-Sturm, a produs regresia
complet a tumorii la un numr semnificativ de animale, iar poliribozomii izolai de la acelai
germen s-au dovedit eficieni n diferite alte tumori la oareci.
Infecia cu Salmonella enteritidis 11 Rx poate induce rezistena la oareci fa de tumora
ascitic Erlich, ascitele Kreps, sarcomul S-180 i plasmocitomul P
6
-6.
73
Sporii nepatogeni de Clostridium butyricum, denumit n 1970 Clostridium oncolyticum M
55

injectai i.v. germineaz numai n condiiile de anaerobioz ale masei tumorale pe care o distruge
prin aciunea litic a unei kinaze secretat de formele vegetative. Nu distrug ns periferia
vascularizat a tumorii, fapt pentru care metoda poate deveni eficient dac se asociaz cu
radioterapia sau poate fi potenat de hipertermie.
Cu privire la utilizarea unor vaccinuri bacteriene sunt demne de citat cercetrile Helenei
Nauts (1976-1982), care obine rezultate favorabile n 430 cazuri. Aceeai autoare ntr-un studiu
retrospectiv pe 896 cazuri tratate cu toxinele Coley, comercializate sub denumirea de Mixed
Bacterial Vaccines, apreciaz eficiena metodei prin creterea numrului bolnavilor care au
supravieuit i subliniaz c cele mai bune rezultate s-au obinut n sarcoamele esuturilor moi i n
limfoamele maligne, inclusiv n reticulosarcoamele oaselor i ale esuturilor moi. Efectele
terapeutice au fost dependente de stadiul i mrimea tumorii, starea bolnavului, potena vaccinului,
doza, frecvena i durata tratamentului i de contactul dintre celulele tumorale i vaccin.
Multitudinea de ageni imunostimulatori nespecifici folosii n clinica oncologic pot fi
ncadrai n urmtoarele grupe: ageni biologici (microbieni sau extracte microbiene), substane
naturale i substane sintetice.

A. Ageni biologici utilizai n clinica oncologic veterinar

Bacillus Calmette Guerin (BCG) constituie capul de serie al agenilor imunostimulatori,
fiind cel mai mult studiat. Mecanismul de aciune, dei nc incomplet elucidat, are la baz:
stimularea ciotoxicitii tumorale de ctre celulele efectoare (macrofage, celule natural ucigae,
limfocite T citotoxice); a sistemului reticulo-histiocitar i anticorpogenezei, creterea produciei
mediatorilor rspunsului imun (limfokine i citokine, interleukine, factorul de necroz tumoral
etc.) i restaurarea imunodepresiei indus de masa tumoral i de citostatice. Dozele mari,
dimpotriv, au efect imunosupresor. Rezultatul cercetrilor experimentale i clinice relev o
eficien sporit atunci cnd BCG s-a administrat intralezional, ndeosebi n fazele incipiente ale
dezvoltrii focarului tumoral. Regresia tumoral este aproape constant la animelele de experien,
n timp ce la animalele de ferm cu tumori spontane rezultatele sunt inconstante. Rezultate de
interes clinic (practic) s-au obinut n terapia cancerului ocular la bovine, n sarcoidoza calului, n
osteosarcom la cine i n cancerul mamar la cine i pisic.
Dup injecia intralezional se produce n cteva zile liza tumoral, acompaniat de reacie
inflamatorie regional limfonodular i de reacie febril general. Pn n prezent nu sunt
comunicate rezultate pe trialuri de cazuri care s permit elaborarea unor protocoale terapeutice.
Singura lucrare n care se prezint eficiena imunoterapiei cu BCG viu i cu citoschelet membranal
de BCG, comparativ cu tratamentul criochirurgical, este cea a lui Klein i col., 1986 n sarcoidul
ecvin.
Pentru diminuarea efectelor toxice s-au folosit n acelai scop i reziduurilede extracie cu
metanol ale peretelui celular bacterian, remarcndu-se efecte terapeutice asemntoare n
tratamentul cancerului ocular bovin i n sarcoidul ocular ecvin.
Corynebacterium parvum este utilizat sub form de bacterii inactivate, avnd efect
imunostimulant prin creterea activitii macrofagelor i a leucocitelor i prin stimularea sistemului
reticuloendotelial. Macrofagele activate exercit aciune citotoxic i citostatic, producnd
uciderea celulelor tumorale, exocitoza enzimatic lizozomal i determin n acelai timp creterea
anticorpilor fa de antigenii tumori. Induce imunitate ncruciat, i consecutiv stimuleaz
imunitatea specific antitumoral. Dei a fost mult cercetat imunoterapia cu C. Parvum, la om i la
animalele de experien, utilizarea n clinica oncologic veterinar se limiteaz la cteva cazuri.
Recent, ntr-un studiu comparativ pe 89 de cini cu melanom oral se susine efectul benefic al
asocierii terapiei chirurgicale cu imunoterapia cu C. Parvum.
La noi n ar nu s-a comunicat utilizarea n terapia tumorilor spontane la animale, dei
exist importante studii epxerimentale i observaii clinice pe pacieni umani, iar din 1979 Institutul
Cantacuzino pune la dispoziia practicii medicale un preparat imunostimulent de Corynebacterium
parvum standardizat.
74
S-au mai ncercat i alte modaliti de imunoterapie nespecific folosind preparate sau
extracte microbiene ca: toxinele lui Coley, lipozaharidele i polizaharidele, endotoxine de
Escherichia coli etc., fr a li se acorda o atenie deosebit n oncologia clinic veterinar.

B. Imunomodulatori chimici sintetici i naturali
n aceast categori au fost inclui numeroi produi sau substane dintre care pn n prezent
un interes practic prezint levamisolul, dinitroclorbenzenul i acizii nucleici sintetici.
Levamisolul (izomer al tetramisolului) (DECARIS), folosit ca antihelmintic, s-a constatat c
are efecte imunostimulatoare, potennd efectul unor vaccinuri i rezistena fa de diferite infecii.
Efectul are caracter restaurativ al funciilor imunologice deprimate, mai ales ale imunitii mediate
celular. Reface funcia macrofagelor i a limfocitelor T i intensific producia de limfokine i de
interferon, cu activarea chemotaxiei i fagocitozei polimorfonuclearelor i a macrofagelor. Nu
afecteaz direct celulele tumorale, fapt ce impune asocierea lui cu terapia citoreductiv, n special
dup tratamentul chirurgical, chimioterapic sau prin iradiere.
n clinic (la animale) a fost utilizat cu succes n tratamentul granuloamelor eozinofilice la pisic n
asociere cu corticostimul.
Dinitroclorbenzenul are aciune hipersensibilizant de tip ntrziat mediat celular care
duce la distrugerea celulelor tumorale ale pielii i esutului subcutant. A fost utilizat cu succes n
tratamentul carcinomului celulelor scuamoase la cini care sunt sensibilizai prin aplicaii locale, la
interval de 10-14 zile, de soluii 1% sau unguente 1.
Din lista substanelor naturale, aflate n faz experimental, pentru oncologia veterinar
clinic prezint interes: Azimexon, Tufsin, polinucleotidele sintetice i Timozina. Mai sunt
numeroi compui ce sunt intens studiai i la animale, fr a se ajunge la rezultate concludente care
s permit recomandarea lor pentru practica larg.

2. Imunoterapia activ speific
Cuprinde metodele de terapie n care se folosesc celule tumorale autologe sau alogene,
extracte antigene sau celule tumorale tratate special pentru creterea antigenitii lor (tabelul 10).

Mijloace i metode de imunoterapie activ specific n cancerul clinic i experimental

1. Celule tumorale
1. 1. Celule tumorale viabile nemodificate
a. autologe (crioprezervate sau culturi in vitro)
b. alogene (acrioprezervate, culturi in vitro sau linii stabilizate)

1.2. Celule tumorale, inactivate (incapabile s se nmuleasc) prin:
a) iradiere )X, UV, gamma)
b) citostatice; - mitomicin C
- bromodezoxiuridin
- colorani nucleici + lumin
- ribonucleaz
c) nclzire
d) congelare, decongelare
e) pH-nefiziologic
f) omogenizare i dezagregare

1.3. Celule tumorale, modificate, pentru creterea imunogenitii
I. fixarea antigenelor de membran sau demascarea antigenelor
II.- cuplare chimic cu alte antigene mai imunogene
III.-infectarea cu virusuri care modific antigenitatea celulelor
Metode:
A. fizice
- omogenizare i izolare de organite celulare
75
- solubilizarea antigenelor de membran prin:
- extracie de detergeni
- digestie parial
B. chimice:
- proteaze: tripsin, chimiotripsin, colagenaz, papain, bromelain, ficin,
pancreatin
- reactivi ai gruprilor sulfhidril: iodacetat, iodacetamid, N-etil-maleimid, p-
hidroximercuribenzoat
- reactivi pentru gruprile amino: formaldehid, anhidrida acetic, acid nitros,
fluorodinitrobenzen, 1,5-difluoro-2,4-dinitrobenzen, diketene, glutaraldehid
- reactivi pentru glucide: neuraminidaz, hialuronidaz, beta glucozidaz, beta
glucuronidaz, concavalina A, fitohemaglutinin (PHA), periodat de sodiu
C. biologice:
- oncoliz viral (cu virusuri oncolizante, ex. Virusul bolii Newcastle, virusul
variolei etc.)
- hibridizare celular
D. Alte metode:
leucocite umane normale dinitrofenilate, proteine strine, azot-mutar, azot-mutar N-
oxid, polipropilenimin, acid p-aminobenzoic diazotat, metacrilat, derivai de metacrilat,
tratamentecu nerohaminidaz, adugare de lecitine de plante
2. Extracte celulare
a) extracte din celule integre
b) preparate de membran celular
c) antigene tumorale izolate i purificate

Dintre numeroasele procedee, n oncologia veterinar s-au utilizat mai frecvent vaccinurile
cu celule tumorale autogene inactivate cu formaldehid, neuraminidaz sau prin congelare i
decongelare repetat. Rezultate de interes practic, dei inconstante, s-au obinut n tratamentul
papilomatozei, folosindu-se vaccinul autogen preparat astfel: esutul tumoral se tritureaz i se
congeleaz i decongeleaz de 2-3 ori, apoi se omogenizeaz n soluie de NaCl 0,85% n raport de
1/10, se filtreaz i se pstreaz la 4C pn la utilizare. Pentru pstrare se mai adaug 0,5% fenol
sau formaldehid. Vaccinul astfel preparat se administreaz, n doz de 0,5-1 ml la cine i 1-5 ml
la bovine sau cabaline, intradermic de 3 ori la interval de o sptmn.
n focarele de papilomatoz se poate face profilaxia prin vaccinarea vieilor la 2-3 luni cu 5-
10 ml filtrat administrat s.c. sau i.m. de 3 ori la interval de 10 zile.
Dup un procedeu asemntor s-a preparat i autovaccinul pentru tratamentul carcinomului
celulelor scuamoase a cornului la zeb i pentru carcinomul ocular la bovine. Regresia complet are
loc n decurs de 1-2 sptmni pn la 1-2 luni, i este semnificativ n cancerul ocular bovin, unde
regresia spontan este extrem de rar. Mai recent se recomand folosirea de extract tumoral
liofilizat i stocat la -169C. Doza recomandat este echivalentul unui gram de tumor. De
asemenea, extractul poate fi fcut n soluie salin fenolat, la temperatura camerei, centrifugat la
45000 turaii i stocat n azot lichid. Tumorile cu =4-5 cm regreseaz cmpet numai atunci cnd
extractul a fost stocat la -169C. Rezultate asemntoare au fost obinute n tratementul sarcoidozei
ecvine i a papilomatozei orale la cine.
Imunoterapia cu celule tumorale tratate cu neuraminidaz, enzim capabil s altereze
reziduurile acidului sialic din membrana celular i consecutiv expunerea antigenilor, a fost
utilizat cu succes n tumorile mamare la cea, reducnd apariia recidivelor dup exereza
chirurgical.
Eficiena imunoterapiei active specifice crete semnificativ n condiiile n care se asociaz
cu chirurgia citoreductiv, care probabil provoac o eliberare spontan de complexe antigen-
anticorp. De asemenea, s-a remarcat c n tratamentul carcinomului ocular bovin este semnificativ
mai eficient n asociere cu radioterapia, hipertermia sau criochirurgia.
76
n prezent cercetrile de imunoterapie specific sunt ndreptate n direcia identificrii cu
ajutorul anticorpilor monoclonali a antigenelor prezente pe suprafaa celulelor tumorale. S-au
identificat trei clase de antigene:
- antigene tumorale specifice, existente numai pe celulele tumorale ale individului, absente de pe
celulele normale sau tumorale de acelai tip de la alt individ;
- antigene tumorale comune, prezente la toi indivzii cu acelai tip de tumori, dar absente de pe
suprafaa celulelor normale;
- antigene membranale comune celulelor tumorale i normale ca: antigene de grup sanguin, de
histocompatibilitate, de specie, de esut etc.
Primele dou clase de antigene tumorale sunt considerate specifice i ar putea fi folosite ca
mijloace de terapie specific dac nu ar prezenta o mare heterogenitate, att n ceea ce privete cele
dou clase, ct i n ceea ce prvete tumora primar i metastazele acesteia. Se studiaz
posibilitile de depire a dificultilor date de heterogenitatea antigenic prin utilizarea unor
amestecuri de antigene identificate cu ajutorul anticorpilor monoclonali. n oncologia clinic
veterinar se bucur de o atenie sporit imunochimioterapia, obinndu-se rezultate n tratamentul
limfomului canin. S-a folosit vaccin autolog cu celule stimulate n prealabil cu adjuvantul Freund.
De asemenea, se comunic succese prin administrarea intranodular limfatic de culturi de
celule autohtone de limfom i de BCG.
n asocierea cu chimioterapicele se vor avea n vedere particularitile de aciune ale fiecrui
tip de substan: de ex. Adriamicina nu pare s slbeasc funcia celulelor killer i a
macrofagelor, n timp ce ciclofosfamida are efect depresor evident.

Imunoterapia pasiv
Cuprinde modalitile de transfer de la un animal la care exist sau sunt induse prin mijloace
specifice, componentele imunitii fa de antigenele tumorale. Transferul imun se poate realiza fie
prin ser sau anticorpi izolai din ser (seroterapie), fie prin celule imune efectoare (imunoterapie
adoptiv). Seroterapia, dei a constituit promotorul ideii de imunoterapie, ea nu a intrat n practica
curent datorit, n primul rnd, faptului c n multe cazuri s-a constatat o exacerbare a proliferrii
tumorale, la animalul tratat i, n al doilea rnd, datorit dificultilor de obinere a serurilor cu
anticorpi specifici antigenelor tumorale. n oncologia uman seroterapia a fost practic abandonat
dup publicarea cercetrilor lui Hellstrm privind efectul anticorpilor antitumorali de blocare a
distrugerii celulelor maligne de ctre celulele citotoxice in vitro i de facilitare a creterii
tumorilor in vivo. n acelai timp cercetrile experimentale privind posibilitatea folosirii
anticorpilor antitumorali n ghidarea selectiv a unor citostatice sau izotopi radioactivi au deschis
noi perspective. Seroterapia a fost n principal limitat de lipsa unor anticorpi specifici cu afinitate
ridicat i n cantiti suficient de mari care s reacioneze exclusiv cu celulele tumorale.
Descoperirea i producerea anticorpilor monoclonali nltur aceste limite.
Tehnica obinerii anticorpilor monoclonali, dei creat nc din 1975-1976 este laborioas i
costisitoare. Introducerea lor n terapie rmne o problem de perspectiv, nedepind tatonrile
experimentale, iar trialurile de faz I sunt fcute att la om ct i la animale pe un numr redus de
cazuri. Datele preliminare atest superioritatea lor terapeutic.
Se pun mari sperane n utilizarea anticorpilor monoclonali pentru diagnosticul precoce att
al tumorii primare ct i mai al metastazelor (vezi diagnosticul). Efectele terapeuticeale anticorpilor
monoclonali sunt de tipul citotoxicitii dependente de anticorpi i de tip inhibitor direct. n
prezent exist anticorpi monoclonali fa de melanoamele maligne, leucemii i limfoame, cancere
digestive, pulmonare, mamare, ovariene, fa de glioame i neuroblastoame.
Rezultate deosebit de optimiste s-au comunicat n tratementul leucemiilor i mai ales al
limfoamelor cu limfocite B, cu anticorpi antiidiotip, dezavantajul tratamentului este dat de
necesitatea producerii anticorpilor antiidiotip separat pentru fiecare individ bolnav, ceea ce
limiteaz aplicarea pe scar larg.
n general se consider c anticorpii antitumorali singuri au o slab eficien n terapia
cancerului, fapt pentru care n prezent se ncearc legarea lor de alte substane citotoxice. Terapia
cu anticorpi monoclonali in vitro n transplantele medulare ocolete o parte din obstacolele
77
terapiei in vivo, oferind una dn perspectivele reuitei n terapia radical a leucemiilor i
limfoamelor.
Imunoconjugatele cu anticorpi monoclonali constituie preocuparea febril a mai multor
centre de cercetare, ntrezrindu-se tot mai clar posibilitile de folosire a anticorpilor monoclonali
pe post de ghid capabili s dirijeze selectiv agenii citostatici exclusiv spre celulele tumorale. n
acest sens cercetrile vizeaz urmtoarele obiective principale: caracterizarea antigenelor tumorale
(topografie, densitate, pe membranele celulare, heterogenitate antigenic, structur chimic etc.);
producerea cu randament sporit de anticorpi monoclonali i selectarea de noi tipuri cu afiniti
sporite i pretabili pentru realizarea de imunoconjugate; identificarea de noi citostatice
(chimioterapice, izotopi sau toxine) care s se preteze mai bine imunoconjugatelor de anticorpi
monoclonali; gsirea modelelor optime de cuplare, fr alterarea capacitilor funcionale ale
moleculei de anticorp i ale celei efectoare citotoxic; experimentarea eficienei imunoconjugatelor
n distingerea selectiv a celulelor maligne pe diferite specii de animale i n culturi de celule;
studierea pe cazuri clinice a eficienei anticorpilor monoclonali marcai cu izotopi n depistarea
focarelor tumorale.
Primele ncercri de utilizare a imunoconjugatelor s-au fcut in vitro n tratarea mduvei
nainte de transplantare. Imunotoxinele i imunoconjugatele s-au dovedit eficiente i pentru tratarea
mduvei autologe n prevenirea recidivelor n leucemii i limfoame. Pn n prezent s-a reuit
obinerea de conjugate cu planitoxin i ricin i se tinde spre obinerea unor amestecuri de
anticorpi monoclonali cu eficien sporit.

Imunoterapia adoptiv
Este o variant a imunoterapiei pasive n care se recurge la transferarea de celule imune
(limfocite, monocite) sau de produi celulari, molecule informaionale sau mesageri (factori de
transfer, interferoni, ARN imun, interleukina-2, factorul de necrozare tumoral etc.) care transmit
informaia imun sau mesajul de activare celulelor efectoare ale organismului.
Aceast modalitate terapeutic, dei nc departe de a fi utilizat n clinica oncologic
veterinar, prezint importan deosebit pentru oncologia experimental.
Imunoterapia adoptiv cu celule este susinut de rezultatele experimentale prin care s-a
demonstrat c infecia cu celule limfatice de la un animal imunizat fa de o tumor, la un alt
animal la care s-a grefat aceeai tumor, animaul grefat nu mai face cancer. Pentru reuit sunt
neceare o serie de condiii i anume: celulele trebuie s provin de la animale hiperimunizate fa
de tumora care trebuie tratat i s aib aceleai antigene de histocompatibilitate ca i celulele
animaului primitor cu tumor; sunt necesare cantiti mari de celule imune, fapt pentru care n
tumorile mari este ineficient sau necesit n prealabil terapie citoreductiv.
n practica veterinar se practic cu relativ succes un mod de imunoterapie adoptiv prin transfuzia
de snge heparinizat la pisicile cu leucemie i prin transplantele medulare hematoformatoare la
cine.
Imunoterapia adoptiv cu produse celulare sau cu fraciuni subcelulare (mediatori i
efectori) ocup n prezent locul predominant n cercetrile de oncologie experimental. Se pornete
de la cercetrile recente care arat c i n cazul sistemului imun exist unele substane produse mai
ales de limfocite (limfokine) i de monocite i macrofage (monokine) cu efecte mediatoare i/sau
efectoare. n cursul reaciei imune limfocitele i macrofagele transmit mesajul imun, altor celule
sensibilizante prin aceste substane, denumite n sens mai larg citokine. Deficienele n producerea
i/sau receptarea lor vor afecta profund rspunsul imun, de aici ideea administrrii lor din surse
exogene pentru restaurarea funciei imune alterate, evitndu-se multiplele dezavantaje ale
transferului de celule.
Pn n prezent s-a experimentat mai multe substane mai puin purificate ca interferonul
ARN-imun, iar n ultimii 10-15 ani s-au fcut progrese n direcia identificrii i izolrii de noi
mediatori ai informaiilor interleucocitare interleukine i a producerii lor prin inginerie genetic.
I nterferonii sunt glicoproteine care dup modul de producere sunt de tip 1, induse viral i
de tip 2, eliberate de celulele T. Interferonul imun oate fi indus prin: parazii intracelulari (virusuri,
ricketsii, chlamidii, micoplasme, bacterii); acizi nucleici naturali sau sintetici (ARN dublu catenar);
poliribonucleotide sintetice (poli I; G-acid apoliinosinic-policitidinic, poli U:A=acid poliuridinic-
78
poliadenilic, complexe cu poli L-lizin, substane chimice diferite ca: polimeri organici (acid
poliacrilic, polimetacrilic, polisulfai, fopifosfai) substane cu greutate molecular mic
(isoprinosin, tiloron, cicloheximind, kanamici, albastru de toluidin etc.).
Interferonul este produs de limfocitele T n urma contactului cu antigene fa de care au
fost snesibilizate i prin tratarea limfocitelor T cu mitogeni, forbolesteri, ser gammaglobulina-
antilimfocitar, anticorpi monoclonali antilimfocite T, aloantigene de tip HLA-A, HLA-B, HLA-
DR, mitogene de origine bacterian (enterotoxina A i B de stafilococ, mitogen din mycoplasma
arthritidis, agei oxidani (galactoxidaza) i ionoforii de calciu.
Interferonii influeneaz procesele subcelulare, ncetinesc proliferarea i afecteaz diviziunea
celular. Moduleaz rspunsurile imune prin creterea numrului de celule formatoare de anticorpi
i a activitii ADCC a acelulelor Killer i a celulelor Killer naturale, fapt ce st la baza utilizrii lui
n terapia cancerului.
Pe lng efectele antiproliferative (citostatice) au pi o activitate distructiv, selectiv
citolitic asupra celulelor tumorale. Crete n acelai timp exprimarea antigenelor de pe suprafaa
celulelor ceea ce ntrete efectul imunomodulator i capacitatea funcional a celulelor efectoare a
citotoxicitii.
Pe baza diferenelor fizico-chimice, antigenice i biologice se difereniaz mai multe clase
de interferoni (o,|,). n prezent rin utilizarea tehnicilor de recombinare a ADN-ului sunt cunoscute
secvenele de nucleotide ale interferonilor o i | iar prin analizele de restricie de endonucleaz a
ADN-ului clonat s-au identificat mai multe subclase de interferoni o. Prin tehnologia ADN-ului
recombinat obinut prin introducerea de gene specifice pentru fiecare clas n E.coli s-au obinut
cantiti mari omogene i pure. Graie acestor produse s-a putut experimenta n fazele I i II terapia
cancerului cu interferon, iar n prezent sunt n plin desfureare cercetrile clinice (faza III) pentru
identificarea tipurilor tumorale care rspund la acest tip de terapie. Au fost determinate efectele
secundare ale interferonilor puri, constatndu-se c acestea n raport de doz pot induce anorexie,
oboseal, febr, pierderea greutii corporale, leucopenie.
Sub aspect terapeutic interferonii induc regresii pariale sau complete ale tumorilor la
pacienii umani i animali cu diferite tipuri de tumori (carcinoame, limfoame, melanoame) i au
efecte sinergice cu alte modaliti antitumorale, ceea ce permite s se ntrevad perspectiva unei
terapii asociate.
Citokinele reprezint o nou clas de ageni terapeutici n cancer, disponibili datorit
progreselor remarcabile ale biologiei moleculare i ale ingineriei genetice. Celulele mamiferelor
produc mai multe citokine, fiind expresia rspunsului la diferii stimuli. Pn n prezent s-a
identificat peste 100 de substane citokine, majoritatea fr limit de histocompatibilitate i
nespecifice antigenic.
Pentru terapia oncologic, dintre citokine n prezent au importan urmtoarele: interleukina-2 (IL-
2), factorul de necroz tumoral (TNF) i factorul de cretere antitumoral (TGF).
I nterleukina-2 (I L-2) este produs de limfociteleT helper i induce proliferarea limfocitelor T dup
activarea lor prin antigen. n prezent, s-a reuit obinerea limfochinei recombinate (rIL-2) i s-a
demonstrat c in vitro induce proliferarea limfocitelor T antitumorale. Recent s-a constatat c
limfocitele T stimulate in vitro cu antigen tumoral i proliferate cu IL-2 sunt eficiente n
tratamentul unor leucemii i limfoame i n corectarea dezechilibrului imun produs de SIDA.
La om se comunic rezultate pozitive n limfoamele cutanate i ale vezicii urinare dup
administrare intratumoral, n cancerele maxilare i n unele forme de leucemii dup administrare
i.v. Tot recent s-a recurs la obinerea de limfocitein vitro cu concentraii foarte mari de IL-2
(LAK=Lymfokine Activated Killer), capabile s lizeze celulele tumorale autologe. Acestea,
adminitsrate mpreun cu IL-2 recombinat, au fost semnificativ efciente pe dou trialuri de bolnavi.
n clinica oncologic la animale nu s-a comunicat nc utilizarea preparatelor pe baz de IL_2.
Factorul de necroz tumoral (TNF) a fost identificat n serul de iepure, oarece sau obolan
tratai cu endotoxine i sensibilizai n prealabil cu BCG.
Pn n prezent s-au identificat dou tipuri de TNF: o produs de macrofage denumit i casectin
datorit scderii n greutate i | pprodus de limfocite (limfotoxina). Se poate obine TNF
recombinat care are efecte necrolitice n sarcoamele induse cu meticolantren la oareci. TNF-ul a
79
putut fi purificat i testat sub aspectul citotoxicitii tumorale in vitro i in vivo, nefiind toxic
pentru celulele normale.
Antiorpi specifici fa de factorul de cretere tumoral (TGF). TGF a fost descoperit n
diferite tumori i este produs dediferite celule transformate retroviral. A fost purificat i conine 50
de aminoacizi i 3 legturi disulfit. Stimuleaz diviziunea celulelor, fiind legat de receptorii
factorului de cretere epidermic (FGF) i activeaz un receptor asociat cu tirosinkinaza. Acest
factor de cretere devine antigen de suprafa n cazul celulelor tumorale i declaneaz elaborarea
de antiorpi specifici fa de TGF, inhibnd creterea tumoral. Obinerea de anticorpi TGF pare a fi
o alt ans n terapia antitumoral.



Imunoterapia restaurativ
Are ca scop restaurarea funciilor imunogene prin ndeprtarea factorilor supresori solubili,
inhibarea celulelor supresoare (monocite, macrofage, limfocite T supresoare) i prin utilizarea unor
ageni imunorestauratori naturali (hormonii i factorii timici), sintetici (Levamosiol, isoprinosin)
sau prin alte substane cu aciuni similare hormonilor timici. Din multiplele cercetri rezult c
imunoterapia restaurativ cu hormonii timici, singuri au asociai cu IL-2 sau cu alte limfokine,
poate fi considerat o alt speran a tratamentului cancerului n viitor.



Bibliografie selectiv
1. Manolescu N., Bolte S., Traian A., Elena Baracu, Barna I., Bengescu R., Agripina Lungeanu,
Voiculeiu N. - Oncologie veterinar, Ed. Ceres, Bucureti, 1991
2. Manolescu N., Miclu I., Bolte S., Barna I., Bengescu R. - Oncologie veterinar, Ed. Ceres,
Bucureti, 1993
3. Morrison B. W. Cancer in dogs and cats, medical and surgical management, Second edition,
Teton NewMedia, Jackson, Wzoming, 2002
4. Hahn, A. K. Veterinary Oncology, Butterworth Heinemann, Boston, Oxford, Auckland, 2002
5. Auer, A. J., Stick A. J. - Equine Surgery, Auer& Stick, Thrid Edition Ed. Saunders, 2006